(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к производным пирроло[3,2-d]пиримидина, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению в лечении и/или терапии заболеваний.
5 Производные пирроло[3,2-с/]пиримидина для лечения вирусных инфекций и других заболеваний
Настоящее изобретение относится к производным пирроло[3,2-с/]пиримидина, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению в лечении и/или терапии заболеваний.
10 Настоящее изобретение относится к применению производных пирроло-пиримидина, более конкретно к применению производных пирроло[3,2-с/]пиримидина в лечении вирусных инфекций, иммунных или воспалительных нарушений, в которые вовлечена модуляция или агонизм толл-подобных рецепторов (TLR). Толл-подобные рецепторы
15 представляют собой первичные трансмембранные белки, характеризующиеся внеклеточным лейцин-богатым доменом и цитоплазматическим расширением, которое содержит консервативную область. Врожденная иммунная система может распознавать патоген-ассоциированные молекулярные паттерны посредством данных TLR,
20 экспрессируемых на клеточной поверхности определенных типов иммунных клеток. При распознавании чужеродных патогенов активируется выработка цитокинов и повышается экспрессия ко-стимулирующих молекул на фагоцитах. Это приводит к модуляции поведения Т-клеток.
Большинство видов млекопитающих имеют от десяти до пятнадцати 25 типов толл-подобных рецепторов. В общей сложности у людей и мышей было идентифицировано тринадцать TLR (называемых просто TLR1 -TLR13), и эквивалентные формы многих из них были обнаружены у других видов млекопитающих. Тем не менее, эквиваленты определенных TLR, обнаруженных у человека, не присутствуют у всех млекопитающих. 30 Например, ген, кодирующий белок, аналогичный TLR10 человека, присутствует у мышей, но, по-видимому, в некоторый момент в прошлом он был поврежден ретровирусом. С другой стороны, у мышей экспрессируются TLR 11, 12 и 13, ни один из которых не представлен у человека. У других млекопитающих могут экспрессироваться TLR, 35 которые не обнаружены у человека. Другие виды, не являющиеся
5 млекопитающими, могут иметь TLR, отличные от таковых у млекопитающих, доказательством этому служит TLR14, обнаруженный у рыбы фугу. Это может осложнить процедуру использования экспериментальных животных в качестве моделей врожденного иммунитета человека.
10 Для обзора толл-подобных рецепторов см. следующие публикации в журналах: Hoffmann, J.A., Nature, 426, рЗЗ-38, 2003; Akira, S., Takeda, К., and Kaisho, Т., Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p512-520, 2004.
Ранее были описаны соединения, проявляющие активность в отношении 15 толл-подобных рецепторов, такие как гетероциклические производные в WO2000006577, производные аденина в WO 98/01448 и WO 99/28321, а также пиримидины в WO 2009/067081.
При лечении определенных вирусных инфекций могут использоваться постоянные инъекции интерферона (IFN-альфа), как в случае с вирусом
20 гепатита С (HCV), (Fried et. al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82). Низкомолекулярные индукторы IFN, доступные для перорального применения, предлагают потенциальные преимущества в виде сниженной иммуногенности и удобства введения. Таким образом, новые индукторы
25 IFN представляют собой потенциально эффективный новый класс лекарственных средств для лечения вирусных инфекций. Пример низкомолекулярного индуктора IFN, обладающего противовирусным эффектом, см. в литературном источнике De Clercq, Е.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565.
30 Интерферон альфа также вводят пациентам в комбинации с другими лекарственными средствами при лечении определенных типов рака (Eur. J. Cancer (46) р 2849-57 и Cancer Res. 1992 (52) p. 1056). Агонисты TLR7/8 также представляют интерес как вакцинные адъюванты благодаря своей способности индуцировать ярко выраженный Th1-ответ (Hum.Vaccines,
35 2009 (5), 381-394).
5 Тем не менее, существует острая потребность в новых модуляторах толл-подобных рецепторов, обладающих предпочтительной селективностью, а также улучшенным профилем безопасности по сравнению с соединениями из известного уровня техники.
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение 10 формулы (I),
и его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство сольват, его стереоизомеры или полиморф, где
Ri представляет собой Н, фтор или метил;
15 R2 представляет собой Н, галоген или d-залкил;
R3 представляет собой d-валкил, необязательно замещенный арилом, который необязательно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из арилокси, галогена, арила, алкиламино, диалкиламино, гетероциклоалкила, C-i-бЦиклоалкила, d-20 балкила, карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты, нитрила или Ci-балкокси; или
R3 представляет собой d-валкил, необязательно замещенный d-балкеном, Сз-7Циклоалкилом или Сз-7гетероциклоалкилом; или
R3 представляет собой d-балкил, необязательно замещенный d-25 6алкокси, который необязательно дополнительно замещен арилом;
R4 представляет собой d-залкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, d-6алкокси, d-балкила, Сз-7Циклоалкила, d-валкенила, арила, гетероарила, который необязательно дополнительно замещен d-валкилом, и Сз-
5 /циклоалкила, который необязательно дополнительно замещен d-6ал килом;
при условии, что 2-амино-4-(г\1-бутиламино)-5-
(альфаметилбензил)пирроло[3,2-с1]пиримидин исключен.
Предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), 10 где R3 представляет собой d-залкильную группу, замещенную арилом (замещенным или незамещенным), a Ri, R2 и R4 являются такими, как описано выше.
Во втором варианте осуществления представлены соединения формулы (I), где R3 и R4 представляют собой d-залкил, замещенный арилом, 15 который необязательно дополнительно замещен, как описано выше.
В дополнительных вариантах осуществления представлены те соединения формулы (I), где Ri представляет собой водород, R2 представляет собой фтор, a R3 и R4 являются такими, как описано выше.
Другими предпочтительными вариантами осуществления являются те 20 соединения формулы (I), где Ri представляет собой фтор, R2 представляет собой водород, a R3 и R4 являются такими, как описано выше.
Соединения, перечисленные в таблицах I и II, имеющие следующие номера: № 89, 94, 101, 144, 154, 156, 175, 192, 209, 213 и 215, 25 представляют особый интерес в связи с их свойствами согласно настоящему изобретению, раскрываемому в данном документе.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемая соль, их сольват или полиморф обладают активностью как фармацевтические препараты, в частности, как модуляторы активности толл-подобного 30 рецептора (в особенности, TLR7 и/или TLR8).
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I)
5 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или носителями.
Кроме того, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф в соответствии с настоящим 10 изобретением или фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф, можно применять в качестве лекарственного препарата.
Другой аспект настоящего изобретения состоит в том, что соединение 15 формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф или указанную фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф, можно, соответственно, применять в лечении какого-либо нарушения, в которое вовлечена модуляция TLR7 20 и/или TLR8.
Термин "алкил" относится к насыщенному алифатическому углеводороду с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащему определенное количество атомов углерода.
Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.
25 Термин "алкенил" относится к алкилу, определяемому выше и содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь.
Термин "циклоалкил" относится к карбоциклическому кольцу, содержащему определенное количество атомов углерода.
30 Термин "алкокси" относится к алкильной группе (цепи из атомов углерода и водорода), связанной одинарной связью с кислородом, как, например, метоксигруппа или этоксигруппа.
5 Термин "арил" означает ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, в частности, из N и О. Указанная ароматическая кольцевая структура может содержать 5, 6 или 7 кольцевых атомов. В частности, указанная ароматическая кольцевая структура может содержать 5 или 6 10 кольцевых атомов. Указанная ароматическая кольцевая структура также может быть конденсирована с другим арильным кольцом с образованием бициклической структуры (примеры включают без ограничения хинолин, изохинолин, хиназолин, бензоксазол).
Термин "арилокси" относится к ароматической кольцевой структуре. 15 Указанная ароматическая группа связана одинарной связью с кислородом (например, фенокси).
Термин "алкен" относится к ненасыщенной углеводородной цепи, содержащей определенное количество атомов углерода, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь.
20 Термин "гетероцикл" относится к молекулам, которые являются насыщенными или частично насыщенными и включают тетрагидрофуран, диоксан или другие циклические простые эфиры. Гетероциклы, содержащие азот, включают, например, азетидин, морфолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин и т.п. Другие гетероциклы включают, например,
25 тиоморфолин, диоксолинил и циклические сульфоны.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их соли присоединения кислоты и основные соли. Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Подходящие основные соли образуются из оснований, 30 которые образуют нетоксичные соли.
Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в несольватированной и сольватированной формах. Термин "сольват" используется в данном документе для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по настоящему изобретению и одну
5 или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола.
Термин "полиморф" относится к способности соединения по настоящему изобретению существовать в более чем одной форме или кристаллической структуре.
10 Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердой прессованной массы, порошков или пленок посредством таких способов, как осаждение, кристаллизация, лиофильная сушка, сушка распылением или сушка выпариванием. Их можно вводить
15 отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами. Как правило, их будут вводить в виде состава в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Термин "наполнитель"
20 используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличного от соединения (соединений) по настоящему изобретению. Выбор наполнителя в большей степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние наполнителя на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.
25 Соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по
30 настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы
35 препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические
5 композиции предпочтительно представлены в виде единичной лекарственной формы, подходящей, например, для перорального, ректального или чрескожного введения. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как,
10 например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.
15 Благодаря простоте их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные формы единиц дозирования, в случае которых, разумеется, применяют твердые фармацевтические носители. Также включены препараты в твердой форме, которые могут быть преобразованы непосредственно перед применением в препараты в
20 жидких формах. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного
25 вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, в форме трансдермального пластыря, в форме точечного нанесения, в форме мази. Соединения по настоящему изобретению
30 можно также вводить посредством ингаляции или инсуффляции с помощью способов и составов, применяемых в данной области для введения таким путем. Таким образом, в основном соединения по настоящему изобретению можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка.
35 Особенно предпочтительно составление вышеуказанных фармацевтических композиций в виде единичной лекарственной формы
5 для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, используемая в данном документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения
10 необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и т.п., а
15 также их отдельные множества.
Специалисты в области лечения инфекционных заболеваний смогут определить эффективное количество, исходя из результатов тестов, представленных далее в данном документе. В целом, предполагается, что эффективное суточное количество будет составлять от 0,01 мг/кг до 50
20 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы с соответствующими интервалами в течение суток. Указанные части дозы могут быть составлены в виде единичных лекарственных форм, например,
25 содержащих от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению,
30 возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также другой лекарственной терапии, которую может получать индивидуум, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта
35 и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Таким образом, вышеупомянутые диапазоны
5 эффективного количества являются только рекомендациями и не предназначены для ограничения в той или иной мере объема или применения настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Схема 1. Общая схема реакции
Соединения типа А на схеме 1 могут быть алкилированы с помощью бромистых бензилов с использованием полярного апротонного растворителя, например, DMF. Для реакции галоидных алкилов с промежуточным соединением А требуется более сильное основание
15 (например, карбонат цезия) и, вероятно, более длительное время реакции и/или более высокая температура. Для замещения хлора амином в промежуточном соединении В с образованием соединений типа С может потребоваться дополнительное нагревание или увеличение времени реакции, как наблюдается с аминоспиртами (получение аминоспиртов см.
20 в WO2009067081 и WO2008147697). Замещение хлора амином в промежуточном соединении В также может осуществляться при комнатной температуре в полярном растворителе (например, DMF или ацетонитриле). Для обеспечения реакции получения С из В можно
5 использовать ряд оснований, включая без ограничений следующие: триэтиламин, диизопропиламин, карбонат цезия, карбонат калия или гидрид натрия. Восстановление азидогруппы в соединениях, представленных промежуточным соединением D выше, может также осуществляться над Pd/C в атмосфере водорода. Промежуточные 10 соединения В, С и D, содержащие фтор, могут быть замещены в соответствии с теми же протоколами, что и незамещенные аналоги, таким образом, описанные схемы реакций применимы к обоим типам соединений.
Получение промежуточного соединения В
А В
В 50 мл сосуд помещали 2,4-дихлор-5Н-пирроло[3,2-с/]пиримидин [CAS 63200-54-4] (1 г, 5,319 ммоля), DMF (10 мл), DIPEA (2,75 мл, 16 ммолей) и бромистый бензил (0,7 мл, 5,85 ммоля). Сосуд герметично закрывали и встряхивали в течение 16 часов при комнатной температуре. 20 Растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением В.
25 LC-MS (М+Н) масса/заряд = 278
В 50 мл сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали А (50 мг, 0,27 ммоля), безводный DMF (1 мл), карбонат цезия (0,259 г, 0,8 ммоля), а затем 2-бромэтилметиловый эфир (0,03 мл, 0,29 ммоля). Колбу герметизировали и обеспечивали перемешивание реакционной смеси при 70°С в течение 2 часов. Растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением В2.
LC-MS (М+Н) масса/заряд = 246
Получение промежуточного соединения С
5 В 50 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, помещали В (1,4 г, 5,03 ммоля), н-бутиламин (0,59 мл, 6,04 ммоля) и 1,4-диоксан (5 мл). Колбу оснащали обратным холодильником и обеспечивали нагревание с перемешиванием при 100°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворители 10 удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением С.
LC-MS (М+Н) масса/заряд = 315
15 Получение промежуточного соединения D
В стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали С (1 г, 3,18 ммоля), азид натрия (0,62 г, 9,53 ммоля) и ЫМР:вода (9:1, 4 мл). Стеклянный сосуд герметично закрывали и смесь нагревали до 170°С с
20 перемешиванием в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (5x15 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с
25 помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением D.
LC-MS (М+Н) масса/заряд = 322
- 14-
РСТУЕР2013/070990
В стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали D (100 мг, 0,311 ммоля), 1,4-диоксан (4 мл), воду (1 мл) и трифенилфосфин (245 мг, 0,93 ммоля). Стеклянный сосуд герметично закрывали и смесь
10 нагревали до 120°С с перемешиванием в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметан/10% метанола в дихлорметане. Наиболее подходящие
15 фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением 1.
LC-MS (М+Н) масса/заряд = 296 Получение 86
20 В стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали 1 (110 мг, 0,372 ммоля), нитрометан (1,5 мл) и Selectfluor (198 мг, 0,56 ммоля).
5 Стеклянный сосуд герметично закрывали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с 10 получением 86.
Получение промежуточного соединения Е
В стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали А (600 мг, 3,19 ммоля), нитрометан (10 мл) и Selectfluor (5,67 г, 16 ммолей).
15 Стеклянный сосуд герметично закрывали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. ЫаНСОз (насыщ. водн., 10 мл) добавляли и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворитель фильтрата удаляли при
20 пониженном давлении с получением неочищенного Е, используемого без дополнительной очистки на следующей стадии.
LC-MS (М+Н) масса/заряд = 206
Получение промежуточного соединения G
N О
НО N N
ВОР, DBU
безводный DMF
к. т., 16 ч.
5 F G
Этап 1
Промежуточное соединение F получали в соответствии со способом, используемым для получения соединения 9 на схеме 3 на странице 44 в WO2010006025. За исключением того, что использовали ацетильную 10 группу вместо триметилацетильной группы.
Этап 2. Получение промежуточного соединения G
В 50 мл стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали F (200 мг, 0,97 ммоля), безводный DMF (5 мл), DBU (0,435 мл, 2,91 ммоля) и ВОР (536 мг, 1,2 ммоля). Реакционная смесь становилась раствором 15 после перемешивания в течение нескольких минут, затем добавляли н-бутиламин (0,48 мл, 4,85 ммоля) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии.
20 LC-MS (М+Н) масса/заряд = 262
Схема 2. Общая схема реакции
PS-PPh3, DIAD THF К. Т., I Ч.
^Yny^y°"" lH-NaOH
60°C. 5 ч.
N^\j^N 0 1,4-диоксан
R-t CI
H,N-~\
(IprfeEtN MMP
130°C. 16 ч.
HNV
5 Общая процедура. Соединения типа X на схеме 2 могут быть функционализированы с помощью спиртов с использованием условий реакции Мицунобу в полярном апротонном растворителе, например, THF. Расщепление метилкарбамата осуществляли при основных условиях в 1,4-диоксане с образованием промежуточного соединения Z. 10 Осуществляли замещение хлора амином и основанием в промежуточном соединении Z (например, NaH) в полярном растворителе (например, NMP) с образованием соединений формулы (I).
Получение промежуточного соединения X
15 Разделяли З-амино-2-этоксикарбонилпиррола гидрохлорид (25,8 г, 135,3 ммоля) между дихлорметаном и насыщ. ЫаНСОз, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток растворяли в метаноле (500 мл) вместе с 1,3-бис(метоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевиной (32,1 г, 156 ммолей) и уксусной кислотой (39 мл, 677
20 ммолей) и перемешивали 1 час при комнатной температуре. Появлялся осадок и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли метилат натрия (73,1 г, 1353 ммоля). Наблюдали экзотермический эффект и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Доводили рН реакционной смеси до 5 посредством добавления уксусной кислоты и
25 осадок отфильтровывали, растирали с водой (2 х 350 мл), ацетонитрилом (1 х 350 мл) и диизопропиловым эфиром (1 х 350 мл). Полученный метил-г\1-(4-гидрокси-5Н-пирроло[3,2-а!]пиримидин-2-ил)карбамат сушили в печи.
Метил-1\1-(4-гидрокси-5Н-пирроло[3,2-а!]пиримидин-2-ил)карбамат (25 г, 120 ммолей) вносили в ацетонитрил (350 мл) в 500 мл колбе с 30 несколькими горлышками при комнатной температуре. Добавляли POCI3
5 (22,1 мл, 238,2 ммоля) и реакционную смесь нагревали до 70°С при перемешивании верхнеприводной механической мешалкой (300 грт). С помощью шприцевого насоса добавляли по каплям основание Хунига (41,4 мл, 240,2 ммоля) при скорости потока 0,2 мл/мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в
10 перемешанный раствор ацетата натрия (78,8 г, 961 ммоль) в воде (500 мл) при 45°С. Органические вещества выпаривали и оставшуюся жидкость перемешивали и охлаждали в ледяной бане. Образовавшееся твердое вещество выделяли посредством фильтрации, промывали ацетонитрилом и растирали с диизопропиловым эфиром с получением промежуточного
15 соединения X в виде твердого вещества, которое сушили в вакууме.
5 Получение промежуточного соединения Y
PS-PPh3
DIAD
THF
к. т., 30 мин.
К суспензии промежуточного соединения X (5 г, 22 ммоля), 2-пиридинметанола (2,6 мл, 26,5 ммоля) и трифенилфосфина, связанного с полистиролом, (18,4 г, 55,2 ммоля) в безводном THF (153 мл) добавляли
10 DIAD (6,9 мл, 33 ммоля) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметан:метанол с градиентом от 100:0 до 90:10. Фракции продукта
15 собирали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт перекристаллизовывали в ацетонитриле, выделяли посредством фильтрации и сушили в вакууме с получением Y в виде белого твердого вещества.
Получение промежуточного соединения Z
Y (4,5 г, 14,2 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (68 мл) в 100 мл круглодонной колбе и добавляли 1 н. NaOH (34 мл). Смесь нагревали до 60°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали водой и осадок выделяли посредством
Z (175 мг, 0,67 ммоля), изоксазол-3-ил-метиламина гидрохлорид (136 мг, 1,0 ммоля) и диизопропилэтиламин (173 мг, 1,3 ммоля) растворяли в NMP
10 (2,4 мл) в 7 мл стеклянном сосуде. Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч., затем охлаждали и концентрировали in vacuo. Ее очищали с помощью препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP Vydac Denali С18 -10 мкм, 200 г, 5 см), подвижная фаза: 0,25% раствор NH4OAc в воде, метанол), желательные фракции собирали и концентрировали in vacuo.
15 Продукт растирали в ацетонитриле, выделяли посредством фильтрации и сушили в вакууме с получением 155 в виде белого твердого вещества.
Таблица 1. Соединения формулы (I) и соответствующие данные анализа.
Соединения получали в соответствии со способами, описанными в экспериментальной части. *R означает чистый энантиомер с неизвестной 20 конфигурацией, изображенный в R-конфигурации. *R означает чистый энантиомер с неизвестной конфигурацией, изображенный в S-конфигурации.
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(400МГц,
В, 0,88
296
DMSO-cy6) 5 ppm 0,77
(t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,98
- 1,11 (m, 2 H), 1,33
(dt, J=14,5, 7,2 Гц, 2
H), 3,25 -3,30 (m, 2
H), 5,23 (s, 2 H), 5,48
(s, 6 2 H), 5,75 (t,
J=5,5 Гц, 1 H), 5,98 (d,
J=3,0 Гц, 1 H), 6,97 (d,
J=7,0T4, 2H), 7,19-
7,35 (m, 4 H)
Структура
НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ррт 0,76 (t, J=7,2 Гц, 3 Н), 1,07 (dq, J=14,9, 7,3 Гц, 2 Н), 1,231,35 (т, 2 Н), 3,31 (td, J=6,8, 5,6 Гц, 2 Н), 4,90 (t, J=4,9 Гц, 1 Н), 5,12 (br. s., 2 Н), 5,31 (S, 2 Н), 6,21 (d, J=3,0 Гц, 1 Н), 6,71 - 6,79 (т, 1 Н), 6,86-6,94 (т, ЗН), 6,97 -7,05 (т, 2 Н), 7,06-7,14 (т, 1 Н), 7,20-7,27 (т, 1 Н), 7,27 - 7,36 (т, 2 Н)
А, 2,82
388
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(400МГц,
A, 2,49
393
DMSO-cy6) 5 ppm 0,75
I > =N'
(t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,96
- 1,09 (m, 2 H), 1,28 -
1,41 (m, 2 H), 3,25 -
3,33 (m, 2 H), 5,55 (s,
4 H), 5,85 (dd, J=9,7,
2,6 Гц, 1 H), 5,98 (t,
J=5,0 Гц, 1 H), 6,08 (d,
и=3,0Гц, 1 H), 7,11
(td, J=8,5, 3,1 Гц, 1 H),
7,30 (d, J=3,0 Гц, 1 H),
7,70 (dd, J=8,8, 5,3 Гц,
1 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(300МГц,
А, 1,95
264
ХЛОРОФОРМ-d) 5
ррт 0,91 (t, J=7,2 Гц,
3 Н), 1,30 - 1,44 (т, 2
Н), 1,49 - 1,61 (т, 2
Н), 3,34 (s, 3 Н), 3,43
(td,J=7,1,5,3 Гц,2Н),
3,69- 3,77 (т, 2Н),
4,20 - 4,29 (т, 2 Н),
5,73 (br. s., 1 Н), 6,20
(d, J=3,0 Гц, 1 Н), 6,86
(d, J=3,2 Гц, 1 Н), 7,11
(br. s., 1 Н)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(300МГц,
A, 2,29
314
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
/ N
ppm 0,74 (t, J=7,2 Гц,
3 H), 0,90 - 1,07 (m, 2
H), 1,11 - 1,17 (m, 2
H), 3,18-3,28 (m, 2
H), 4,40 (br. s., 1 H),
4,94 (br. s., 2 H), 5,30
(s, 2 H), 6,23 (d, J=3,0
Гц, 1 H), 6,70 (d, J=8,8
Гц, 1 H), 6,79 (d, J=7,7
Гц, 1 H), 6,94 - 7,03
(m, 2 H), 7,30 (td,
J=8,0, 5,8 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(300МГц,
A, 2,47
375
П 1 \_
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
ppm 0,72 (t, J=7,2 Гц,
3 H), 0,88 - 1,03 (m, 2
H), 1,14-1,27 (m, 2
H), 3,24 (td, J=6,7, 5,3
Гц, 2 H), 4,29 (br. s., 1
H), 4,89 (br. s., 2 H),
5,33 (s, 2 H), 6,24 (d,
J=3,0 Гц, 1 H), 6,46 -
6,53 (m, 1 H), 6,99 (d,
J=3,0r4, 1 H), 7,10-
7,22 (m, 2 H), 7,55 -
7,60 (m, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
CUH,
1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 0,74 (t, J=7,2 Гц, 3 H), 0,86 - 1,01 (m, 2 Н), 1,06 - 1,18 (m, 2 Н), 3,12-3,22 (m, 2 Н), 4,31 (t, J=5,0 Гц, 1 H), 5,18 (br. s., 2 H), 5,19-5,24 (m, 2 H),
6.20 (d, J=3,0 Гц, 1 H),
6,71 (d, J=7,7 Гц, 1 H),
6,96 (d, J=3,0 Гц, 1 H),
7.21 - 7,47 (m, 8 H)
A, 2,78
372
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
p-S?v
1НЯМР(300МГц,
A, 2,28
262
DMSO-cy6) 5 ppm 0,84
/-N
(t, J=7,4 Гц, 3 H), 0,93
(t, и=7,ЗГц, ЗН), 1,06
- 1,27 (m, 2 Н), 1,27 -
1,44 (m, 2 Н), 1,50 -
1,66 (m,4H),3,44-
3,54 (m, 2 H), 4,28 (t,
J=6,9 Гц, 2 H), 5,99 (d,
и=2,9Гц, 1 H), 6,17
(br. s., 2 H), 6,79 (br.
s., 1 H), 7,28 (d, J=2,9
Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(300МГц,
A, 2,06
248
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
J IN
r-w
ppm 0,86 (t, J=7,4 Гц,
3 H), 0,91 (t, J=7,3 Гц,
3 H), 1,36 (dq, J=15,0,
7,4 Гц, 2 H), 1,52-
1,65 (m, 2 H), 1,76
(sxt, J=7,3 Гц, 2 H),
3,52 (td, J=7,1,5,6 Гц,
2H), 4,07 (t, J=7,1 Гц,
2 H), 5,17 - 5,30 (m, 1
H), 5,52 (br. s., 2 H),
6,09 (d, J=3,0 Гц, 1 H),
6,88 (d, J=3,0 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(300МГц,
A, 2,14
297
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
ppm 0,92 (t, J=7,3 Гц,
3 H), 1,38 (dq, J=15,0,
7,3 Гц, 2 H), 1,56-
1,68 (m, 2 Н), 3,49 (td,
J=7,1,5,1 Гц,2Н),
5,28 (s, 2 H), 5,78 (br.
s., 2 H), 6,18 (d, J=3,0
Гц, 1 H), 7,06 (d, J=3,0
Гц, 1 H), 7,25 - 7,32
(m, 1 H), 7,34 (d, J=7,7
Гц, 1 H), 7,74 (td,
J=7,7, 1,7 Гц, 1 H),
8,48 (d, J=4,4 Гц, 1 H),
8,58 (br. s., 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
1НЯМР(300МГц,
A, 2,42
310
DMSO-cy6) 5 ppm 0,94
(t, J=7,4 Гц, 3H), 1,39
(dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2
H), 1,63 (quin, J=7,3
Гц,2Н), 2,90 (t, J=7,1
Гц, 2 H), 3,46 - 3,55
(m, 2 H), 4,55 (t, J=7,1
Гц, 2 H), 5,94 (d, J=3,0
Гц, 1 H), 6,33 (br. s., 2
H), 6,97 (br. s., 1 H),
7,02 - 7,12 (m,3H),
7,16-7,29 (m, 3H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(300МГц,
A, 2,6
324
DMSO-cy6) 5 ppm 0,90
(t, и=7,ЗГц, 3H), 1,34
(dq, J=14,9, 7,3 Гц, 2
H), 1,57 (quin, J=7,3
Гц, 2H), 1,91 (quin,
J=7,5 Гц, 2 H), 2,41 -
2,48 (m, 2 H), 3,41 -
3,49 (m, 2 H), 4,29 (t,
J=7,0 Гц, 2 H), 5,57 (s,
2 H), 5,94 (d, J=2,9 Гц,
1 H), 6,32 (t, J=5,4 Гц,
1 H), 7,10 - 7,22 (m, 4
H), 7,22-7,31 (m, 2 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(300МГц,
A, 2,47
330
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
ppm 0,81 (t, J=7,2 Гц,
3 H), 1,06 (dq, J=14,9,
7,3 Гц, 2 H), 1,22-
1,35 (m, 2 H), 3,32 (td,
J=6,7, 5,4 Гц, 2 H),
4,20 (br. s., 1 H), 4,51
(br. s., 2 H), 5,44 (s, 2
H), 6,31 (d, J=3,2 Гц, 1
H), 6,63 (d, J=7,4 Гц, 1
H), 7,07 (d, J=3,0 Гц, 1
H), 7,16-7,25 (m, 1
H), 7,29 - 7,34 (m, 1
H), 7,47 (dd, J=8,0, 1,2
Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) ррт
0,89 (t, J=6,9 Гц, 3 Н), 1,20- 1,27 (т, 1 Н), 1,28-1,41 (т, 4Н), 1,64 (q, и=7,0Гц,2Н), 3,61 (dd, J=11,2, 6,9 Гц, 1 Н), 3,77 (dd, J=11,0,2,8 Гц, 1 Н), 4,24 (td, J=6,9, 2,8 Гц, 1 Н), 4,57 (br. s., 2 Н), 5,48 - 5,68 (т, 2 Н), 6,21 (d, J=3,0 Гц, 1 Н), 6,74 (d, J=6,8 Гц, 1 Н), 7,10 (d, и=3,0Гц, 1 Н), 7,35 (dd, J=8,5, 1,3 Гц, 1 Н), 7,51 (dd, J=8,4, 4,9 Гц, 1 Н), 9,16 (dd, J=5,0, 1,3 Гц, 1 Н)
В, 0,63
342
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(400МГц,
В, 0,55
328
МЕТАНОЛ-сУ4) 5 ppm
0,88 (t, J=7,3 Гц, 3 H),
1,13- 1,32 (m, 3 H),
1,46- 1,69 (m, 3 H),
2,39 (t, J=6,8 Гц, 1 H),
3,61 (d, J=5,5 Гц, 2 4
H), 4,31 (dd, J=8,8, 5,0
Гц, 1 H), 5,62 - 5,87
(m, 2 H), 6,13 (d, J=3,0
Гц, 1 H), 7,39 (d, J=3,0
Гц, 1 H), 7,46 (dd,
J=8,5, 1,8 Гц, 1 H),
7,70 (dd, J=8,5, 5,0 Гц,
1 H), 9,14 (dd, J=4,9,
1,6 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(300МГц,
A, 2,5
348
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
/-N
ppm 0,77 (t, J=7,2 Гц,
3 H), 1,02 (dq, J=14,9,
7,3 Гц, 2 H), 1,15-
1,29 (m, 2 Н), 3,25 (td,
J=6,8, 5,4 Гц, 2 H),
4,08 - 4,22 (m, 1 Н),
4,42 (br. s., 2 H), 5,23
(s, 2 H), 6,20 (d, J=3,0
Гц, 1 H), 6,83 (ddd,
J=8,5, 4,3, 2,2 Гц, 1
H), 6,95 (d, J=3,0 Гц, 1
H), 7,04-7,12 (m, 2 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(400МГц,
В, 0,79
326
4^ п I \_
DMSO- d6) 5 ppm 0,69
(t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,80
-0,93 (m,2H), 1,05-
1,17 (m, 1 H), 1,34-
1,45 (m, 1 H), 3,24 (br.
s., 2 H), 4,06-4,16 6
(m, 1 H),4,63 (br. s., 1
H), 5,03 (d, J=8,6 Гц, 1
H), 5,24 (s, 2 H), 5,40 -
5,57 (m, 2 H), 5,99 (d,
J=3,1 Гц, 1 H), 6,98 (d,
J=7,0 Гц, 2 H), 7,22 -
7,35 (m, 3 H), 7,36 (d,
J=2,9 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(300МГц,
А, 1,68
311
DMSO-сУб) 5 ррт 0,89
у-N
(t, J=7,4 Гц, ЗН), 1,18
- 1,39 (т, 2 Н), 1,45 -
1,63 (т, 2 Н), 2,50 (s,
ЗН), 3,36 -3,46 (т,2
Н), 5,33 (S, 2 Н), 5,41
(S, 2 Н), 5,96 (d, J=2,9
Гц, 1 Н), 7,03 (d, J=7,6
Гц, 1 Н), 7,23 (d, J=7,7
Гц, 1 Н), 7,28 (t, J=5,2
Гц, 1 Н), 7,40 (d, J=3,0
Гц, 1 Н), 7,71 (t, J=7,7
Гц, 1 Н)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
^--/-N
1НЯМР(300МГц, DMSO-cy6) 5 ppm 0,99 (t, J=7,4 Гц, ЗН), 1,26 - 1,43 (m, 2 H), 1,45 (d, и=6,ЗГц,6Н), 1,67 (quin, J=7,3 Гц, 2 H), 3,54- 3,63 (m, 2 H), 4,95 (dt, J=12,9, 6,4 Гц, 1 H), 6,18 (d, J=3,2 Гц, 1 H), 6,73 (br. s., 2 H), 7,29 (br. s., 1 H), 7,57 (d, J=3,2 Гц, 1 H)
A, 1,51
248
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(300МГц,
A, 1,45
301
NT Л_ J-N
DMSO-cy6) 5 ppm 0,89
J N
(t, и=7,ЗГц, ЗН), 1,27
(dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2
H), 1,51 (quin, J=7,2
Гц, 2 H), 2,32 (s, 3 H),
3,26 - 3,44 (m, 2 H),
5,33 (s, 2 H), 5,51 (s, 2
H), 5,83 -5,87 (m, 1
H), 5,97 (d, J=3,0 Гц, 1
H), 6,11 (t, J=5,3T4, 1
H), 7,29 (d, J=3,0 Гц, 1
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(400МГц,
В, 0,83
340
DMSO-afe) 5 ppm 0,70
(t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,82
-0,98 (m, 2 H), 1,17-
1,36 (m,2H), 1,37-
1,48 (m, 1 H), 1,51 -
1,63 (m, 1 H),3,21 -6
3,31 (m,2 H),4,17-
4,29 (m, 1 H), 4,49 (br.
s., 1 H), 5,24 (d, J=8,5
Гц, 1 H), 5,30 (s, 2 H),
5,41 - 5,58 (m, 2 H),
6,00 (d, J=3,0 Гц, 1 H),
6,95 (s, 1 H), 6,96 (s, 1
H), 7,20-7,27 (m, 1
H), 7,27 - 7,34 (m, 2
H), 7,36 (d, J=3,0 Гц, 1
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(400МГц,
В, 0,69
327
DMSO-afe) 5 ppm 0,87
(t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,15
- 1,32 (m, 2 H), 1,45 -
1,59 (m, 1 H), 1,64 (td,
J=8,0, 5,0 Гц, 1 H),
3,50- 3,54 (m, 2 H),
3,72 - 3,79 (m, 1 H),
4,35 (td, J=8,5, 4,8 Гц,
1 H), 5,45 - 5,64 (m, 2
H), 6,14 (d, Л=3,0Гц, 1
H), 6,77 (br. s., 2 H),
7,43 (ddd, J=7,7, 4,9,
1,0 Гц, 1 H), 7,51 (d,
J=7,8 Гц, 1 H), 7,63 (d,
J=3,0 Гц, 1 H), 7,91
(td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H),
8,42 (d, J=7,8 Гц, 1 H),
8,50 - 8,58 (m, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 0,67 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,25 (sxt, J=7,3 Гц, 2 H), 3,24 (td, J=7,0, 5,4 Гц, 2 H), 4,65 (br. s., 1 H), 5,16 (br. s., 2 H), 5,39 (s, 2 H), 6,30 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,03 - 7,13 (m, 3 H), 7,32 - 7,47 (m, 3 H)
A, 2,15
282
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(400МГц,
В, 0,71
341
DMSO-afe) 5 ppm 0,82
(t, J=7,40 Гц, 3 H) 1,13
- 1,24 (m, 2 Н) 1,43 -
1,54 (m, 2 Н) 1,55 -
1,76 (m, 2 Н) 3,38 -
3,46 (m, 2 Н) 4,28 -
4,37 (m, 1 Н) 4,47 (br.
s., 1 H) 5,35 (s, 2 H)
5,43-5,51 (m, 2 H)
5,97 (d, J=3,01 Гц, 1
H) 6,88 (d, J=8,28 Гц,
1 H) 7,26 (d, J=7,78
Гц, 1 H) 7,37 (ddd,
J=7,53, 5,02, 1,00 Гц,
1 H) 7,43 (d, J=3,01
Гц, 1 H) 7,84 (td,
J=7,65, 1,76 Гц, 1 H)
8,53 (dt, J=4,00, 0,80
Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
1НЯМР(400МГц, DMSO-afe) 5 ppm 0,74 -0,85 (m,3H) 1,091,18 (m, 2 H) 1,18 -1,30 (m, 2 H) 1,40 -1,56 (m, 2 H) 1,56 -1,65 (m, 1 H) 1,65 -1,76 (m, 1 H) 3,343,45 (m, 2 H) 4,24 -4,34 (m, 1 H) 4,47 (br. s., 1 H) 5,22 (s, 2 H) 5,39 - 5,53 (m, 2 H) 5,96 (d, J=2,76 Гц, 1 H)6,75 (d, J=8,28 Гц, 1 H) 7,23 (d, J=7,78 Гц, 1 H) 7,37 (ddd, J=7,53, 4,89, 1,13 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=3,01 Гц, 1 H) 7,83 (td, J=7,72, 1,88 Гц, 1 H) 8,50 - 8,55 (m, 1 H)
В, 0,8
355
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
1НЯМР(400МГц, DMSO-cy6) 5 ppm 0,73 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 0,77 -0,93 (m,2 H), 1,01 -1,19 (m, 3 H), 1,38 -1,51 (m, 1 H), 3,23 -3,30 (m,2 H), 4,04-6 4,17 (m, 1 H),4,66 (br. s., 1 H), 5,12 (d, J=8,5 Гц, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,40 - 5,60 (m, 2 H), 6,01 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,95- 7,03 (m, 2H), 7,22 - 7,35 (m, 3 H), 7,38 (d, J=3,0 Гц, 1 H)
В, 0,86
340
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(400МГц,
В, 0,76
292
DMSO-afe) 5 ppm 0,74
(d, J=6,52 Гц, 3 H)
0,82 (d, J=6,78 Гц, 3
H) 0,92 (t, J=7,28 Гц, 3
H) 1,30 - 1,46 (m, 2 Н)
1,50- 1,69 (m, 2 Н)
1,87-2,01 (m, 1 Н)
3,43 - 3,58 (m, 2 Н)
3,88 (dd, J=14,68, 8,16
Гц, 1 H) 4,12 (dd,
J=14,56, 6,53 Гц, 1 H)
4,28 (m, J=8,40, 3,90
Гц, 1 H)4,79 (br. s., 1
H) 5,22 (s, 2 H) 5,41
(d, J=8,53 Гц, 1 H)
5,89 (d, J=3,01 Гц, 1
H)7,15(d, J=3,01 Гц,
1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
1НЯМР(400МГц, DMSO-afe) 5 ppm 0,69 (d, J=6,9 Гц, 3 H), 0,79 (d, J=6,9 Гц, 3 H), 0,82 -0,91 (m,3H), 1,201,39 (m,4H), 1,491,65 (m, 2 H), 1,66-6 1,79 (m, 2 H), 1,83 -1,97 (m, 1 H), 3,43 -3,58 (m, 2 H), 3,86 (dd, J=14,5, 8,5 Гц, 1 H), 4,12 (dd, J=14,5, 6,5 Гц, 1 H), 4,27 -4,44 (m, 1 H), 4,71 (br. s.,1 H), 5,21 (s,2H), 5,75 (d, J=8,5 Гц, 1 H), 5,87 (d, J=2,8 Гц, 1 H), 7,12 (d, J=3,2 Гц, 1 H)
В, 0,89
320
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
ЯМР (300 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 0,75 -0,85 (m, 3 H), 1,02 (d, J=7,0 Гц, 2 H), 1,11 - 1,26 (m, 2 H), 1,34 (d, J=7,6 Гц, 2 H), 3,28 (s, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 5,49 (s, 2 H), 5,76 (s, 1 H), 5,98 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,97 (d, J=6,7 Гц, 2 H), 7,17 - 7,35 (m, 4 H)
A, 2,47
310
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
/-> N
1НЯМР(400МГц, DMSO-afe) 5 ppm 0,76 (dd, J=11,42, 6,65 Гц, 6 H) 0,90 (t, J=7,28 Гц, 3 H) 1,26 - 1,37 (m, 2 H) 1,53 - 1,63 (m, 1 H) 1,63- 1,73 (m, 1 H) 1,74- 1,90 (m, 3 H) 3,49 - 3,62 (m, 2 H) 4,11 - 4,22 (m, 2 H) 4,55 (m, J=6,50 Гц, 1 H) 4,79 (t, J=4,52 Гц, 1 1-1)6,16 (d, J=3,01 Гц, 1 H) 7,24 (d, J=8,28 Гц, 1 H) 7,33 (br. s., 2 H) 7,44 (d, J=2,76 Гц, 1 H) 12,35 (br. s., 1 H)
В, 0,82
306
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
1НЯМР(300МГц, DMSO-afe) 5 ppm 0,64
- 0,75 (m, 3 Н), 0,77 -0,97 (m, 2 Н), 1,02 -1,21 (m, 1 Н), 1,30 -1,50 (m, 1 Н), 3,33 (d, J=4,3 Гц, 2 Н), 4,15 (dd, J=9,2, 4,5 Гц, 1 H), 4,69 (br. s., 1 H), 5,34 (d, J=8,5 Гц, 1 H), 5,42 - 5,64 (m, 2 H), 5,71 (br. s., 2 H), 6,06 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,99 (d, J=6,6 Гц,2Н), 7,17
- 7,37 (m, 3 H), 7,44 (d, J=3,0 Гц, 1 H)
A, 2,07
326
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 0,57 (d, J=6,6 Гц, 6 H), 1,19 (s, 2 H), 1,33- 1,52 (m, 1 H), 3,05 (dd, J=6,8, 5,6 Гц, 2 H), 4,61 -4,78 (m, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 6,25 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,97 - 7,06 (m, 3 H), 7,26 -7,39 (m, 3 H)
A, 2,25
296
1НЯМР(300МГц,
A, 2,4
310
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 0,74 - 0,82 (m, 3 H), 0,86 (d, J=6,5 Гц, 3 H), 0,93 - 1,28 (m, 4 H), 4,01 -4,22 (m, 1 H), 4,39 (d, J=7,8 Гц, 1 H), 5,05 (br. s., 2 H), 5,37 (s, 2 H), 6,29 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,02 -7,13 (m, 3 H), 7,32 -7,47 (m, 3 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
1НЯМР(300МГц,
A, 1,81
298
DMSO-dfe) 5 ppm 3,24
J-N
(s, 3 H), 3,35 - 3,44
(m, 2 H), 3,57 (q, J=5,6
Гц, 2 H), 5,55 (s, 2 H),
5,97 (br. s., 2 H), 6,09
(d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,30
(br. s., 1 H), 7,05 -
7,14 (m, 2 H), 7,25 -
7,41 (m, 3 H), 7,46 (d,
J=3,0 Гц, 1 H)
у N
1НЯМР(300МГц, DMSO-afe) 5 ppm 0,98 (t, J=7,1 Гц, ЗН), 3,23 - 3,44 (m, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 5,49 (s, 2 H), 5,96- 6,07 (m, 2H), 7,02 (d, J=6,7 Гц, 2 H), 7,17-7,38 (m, 4 H)
A, 1,96
268
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
1НЯМР(300МГц,
A, 1,61
298
DMSO-dfe) 5 ppm 1,56
/¦-N
(quin, J=6,4 Гц, 2 H),
3,24-3,44 (m, 4 H),
4,45 - 4,58 (m, 1 H),
5,49 (s, 2 H), 5,61 (br.
s., 2 H), 6,03 (d, J=2,9
Гц, 1 H), 6,19 (t, J=5,0
Гц, 1 H), 6,96 - 7,04
(m, 2 H), 7,19-7,34
(m, 3 H), 7,37 (d, J=3,0
Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
1НЯМР(400МГц, DMSO-dfe) 5 ppm 0,74 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,80 -0,95 (m,2H), 1,021,17 (m, 2 H), 1,19 -
1.48 (m, 3 H), 1,51 -
1,64 (m, 1 H), 3,21 -6
3,27 (m, 2 H), 4,20 (tt,
J=8,5, 4,0 Гц, 1 H),
4.49 (br. s., 1 H), 5,18
- 5,32 (m, 3 H), 5,40 -
5,59 (m, 2 H), 6,00 (d,
J=3,1 Гц, 1 H), 6,96 (d,
и=7,ЗГц,2Н), 7,19-
7,39 (m, 4 H)
В, 0,92
354
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
1НЯМР(400МГц,
В, 0,84
340
DMSO-dfe) 5 ppm 0,62 (d, J=4,0 Гц, 3 H), 0,65
(d, J=6,8 Гц, 3 H), 0,95 - 1,04 (m, 1 H), 1,35 -1,47 (m, 1 H), 1,89 (s, 3 H), 3,35 - 3,46 6 (m, 2 H), 3,98-4,07 (m, 1 H), 5,06 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 5,42 -5,60 (m,4 H), 6,01 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,94-6,98 (m, 2 H), 7,23 -7,28 (m, 1 H), 7,29 -7,35 (m, 2 H), 7,38 (d, J=3,1 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
1НЯМР(400МГц, DMSO-Oe ) 5 ppm 0,63 - 0,73 (m, 3 H), 0,75 -0,95 (m, 2 H), 1,18 -1,36 (m, 2 H), 1,48 (dd, J=8,9, 4,7 Гц, 1 H), 1,53 - 1,64 (m, 1 H), 3,20 6 -3,28 (m,2 H), 4,13-4,29 (m, 1 H), 4,50 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 5,37 (d, J=8,6 Гц, 1 H), 5,47 -5,69 (m,2H), 6,04 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,81 (d, J=5,9 Гц, 2 H), 7,36 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 8,40 -8,50 (m, 2 H)
В, 0,57
341
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
'И ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 0,76 - 0,82 (m, 3 Н), 0,87- 1,00 (m, 2 Н), 1,02 - 1,22 (m, 5 Н), 1,28 - 1,41 (m, 1 Н), 1,72 - 1,85 (m, 1 Н), 3,34 (td, J=11,6, 2,4 Гц, 1 Н), 3,44 -3,55 (m, 1 Н),4,12-4,27 (m, 2 Н), 4,58 (br. s., 2 Н), 5,26 - 5,45 (m, 2Н), 6,27 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,89 -6,97 (m, 2 Н), 7,06 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 8,55 -8,62 (m, 2 Н)
В, 0,64
355
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 0,65 - 0,80 (m, 3 Н) 0,89 - 1,07 (m, 2 Н) 1,11-1,22 (m, 2 Н) 3,14-3,28 (m, 2 Н) 3,73 (s, 3 Н) 4,76 (br. s., 1 Н) 5,08 -5,24 (т, 2 Н) 5,27 (s, 2 Н) 6,18 (d, J=3,02 Гц, 1 Н) 6,84 (d, J=8,66 Гц, 2 Н) 6,94 (d, J=8,66 Гц, 2 Н) 7,00 (d, J=3,02 Гц, 1 Н)
А, 2,26
326
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
ПН ЯМР (300 МГц,
А, 2,23
314
DMSO-dfe) 5 ppm 0,70
у N
- 0,87 (m, 3 Н) 0,97 -
1,14 (m, 2 Н) 1,31 -
1,46 (m, 2 Н) 3,36 -
3,40 (m, 2 Н) 5,52 (s, 2
Н) 5,62 (s, 2 Н) 6,05
(d, J=3,02 Гц, 1 H)
6,11 (s, 1 Н) 6,90 -
7,09 (m, 2 Н) 7,09 -
7,24 (m, 2 Н) 7,39 (d,
J=3,02 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
ЯМР (300 МГц,
A, 2,27
314
4r п 1 \
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
ppm 0,67 - 0,85 (m, 3
H) 0,94- 1,13 (m, 2 H)
1,16-1,33 (m, 2 H)
3,16-3,43 (m, 2H)
4,33 (br. s., 1 H) 4,54
(br. s., 2 H) 5,32 (s, 2
H) 6,21 (d, J=3,02 Гц,
1 H) 6,67 (t, J=7,35 Гц,
1 H) 6,99 (d, J=3,02
Гц, 1 H) 7,00-7,13
(m, 2 H) 7,22 - 7,32
(m, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
'И ЯМР (300 МГц,
A, 2,46
322
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
ppm -0,07 - 0,07 (m, 2
Н) 0,21 -0,43 (m,3H)
0,66 - 0,75 (m, 3 Н)
0,76 - 0,95 (m, 1 Н)
3,22-3,51 (m, 2 И)
4,86 (br. s., 1 H) 5,15
(br. s., 2 H) 5,41 (s, 2
H) 6,33 (d, J=3,02 Гц,
1 H) 7,07 (br. s., 1 H)
7,10 (s, 2 H) 7,35 -
7,47 (m, 3 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
у N
'И ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 ppm 4,21 (d, J=4,95 Гц, 2 Н)4,48 (br. s., 1 Н) 4,70 (br. s., 2 H) 5,18-5,30 (m, 2H) 5,97 (s, 1 H) 6,22 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,90 (dd, J=6,53, 2,13 Гц, 2 H) 6,98 (s, 1 H) 7,02 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,20 - 7,29 (m, 4 H)
A, 2,09
320
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
ЯМР (300 МГц,
A, 2,26
308
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
ppm -0,12 - 0,09 (m, 2
H) 0,24 - 0,46 (m, 2 H)
0,89 (d, J=5,64 Гц, 3
H) 2,84-3,06 (m, 1 H)
3,08 - 3,25 (m, 1 H)
4,51 (br. s., 1 H) 4,63
(br. s., 2 H) 5,34 (s, 2
H) 6,23 (d, J=3,02 Гц,
1 H) 7,03 (d, J=2,75
Гц, 2 H) 7,06 (br. s., 1
H) 7,27 - 7,40 (m, 3 H)
1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 1,42 (s, 3 H) 1,58 (s, 3 H) 3,66 - 3,80 (m, 2 H) 4,42 (br. s., 1 H) 4,71 - 4,88 (m, 1 H) 5,02 (br. s., 2 H) 5,28 (s, 2 H) 6,21 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,96 - 7,01 (m, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 7,24-7,41 (m, 3 H)
A, 2,32
308
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
ЛН ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 2,28 (s, 3 Н) 4,46 (d, J=5,22 Гц, 2 Н) 4,65 (br. s., 2 Н) 4,92 (br. s., 1 Н) 5,30 (S, 2 Н) 5,54 (s, 1 Н) 6,22 (d, J=3,02 Гц, 1 Н) 6,89-7,01 (m, 2Н) 7,03 (d, J=3,16 Гц, 1 Н) 7,21 - 7,27 (т, 3 Н)
А, 1,97
335
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
<"=f
ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 3,79 (s, 3 H) 4,44 (d, J=4,67 Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 5,60 (br. s., 1 H) 5,84 (d, J=2,06 Гц, 1 H) 6,28 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,43 (br. s., 2 H) 6,96 (dd, J=6,53, 2,82 Гц, 2 H) 7,02 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,18 (d, J=2,20 Гц, 1 H) 7,21 - 7,28 (m, 3 H)
A, 1,83
334
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
'И ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 0,83 - 0,91 (m, 3 Н) 1,30 - 1,41 (m, 2 Н) 1,57- 1,67 (m, 2 Н) 3,44 - 3,60 (m, 2 Н) 5,41 (s, 2 Н) 6,22 (br. s, 2 Н) 6,21 (d, J=3,02 Гц, 1 Н) 7,05 (d, J=3,02 Гц, 1 Н) 7,55 -7,65 (т, 2 Н) 7,70 (t, J=7,49 Гц, 1 Н) 7,76 -7,86 (т, 1 Н) 7,95 (d, J=8,11 Гц, 1 Н) 8,23 (br. s., 1 Н) 9,12 (s, 1 Н)
А, 2,52
347
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
'И ЯМР (300 МГц,
A, 2,45
310
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
ppm 0,71 (d, J=6,32
Гц, 6 Н) 0,74 - 0,86
(m, 1 Н) 0,93 - 1,05
(m, 2Н) 3,15-3,28
(m, 2 Н) 4,59 (br. s., 1
Н) 5,29 (s, 2 Н) 6,18
(br. s., 2 H) 6,27 (d,
J=3,02 Гц, 1 H) 6,97 -
7,01 (m, 2 H) 7,02 (br.
s., 1 H) 7,26 - 7,42 (m,
3 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
л\\ ЯМР (300 МГц,
A, 2,68
302
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
ppm 0,89 - 0,95 (m, 1
Н) 0,92 (t, J=7,35 Гц, 3
Н) 1,00 - 1,26 (m,4H)
1,31 - 1,44 (m, 2 Н)
1,47- 1,75 (m, 8 Н)
3,43 - 3,59 (m, 2 Н)
3,83 (d, J=7,29 Гц, 2
H) 4,73 (br. s., 1 H)
4,93 (br. s., 2 H) 6,08
(d, J=3,02 Гц, 1 H)
6,81 (d, J=3,02 Гц, 1
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
ЯМР (300 МГц,
A, 2,19
260
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
/-N
ppm 0,19 - 0,35 (m, 2
Н) 0,50 -0,65 (m,2H)
0,69 - 0,86 (m, 1 Н)
0,91 (t, J=7,29 Гц, 3 H)
1,33- 1,45 (m, 2 Н)
1,49- 1,65 (m, 2 Н)
3,50 (td, J=7,11, 5,57
Гц, 2 H) 4,00 (d,
J=6,05 Гц, 2 H) 4,68
(br. s., 2 H) 4,80 (br.
s., 1 H) 6,10 (d, J=3,02
Гц, 1 H) 6,93 (d,
J=3,02 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
ЯМР (300 МГц,
A, 2,46
310
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
/-N
ppm 0,69 - 0,74 (m, 3
Н) 0,89 -0,97 (m,2 Н)
1,07- 1,13 (m, 2 Н)
2,21 (s, 3 Н) 3,14 -
3,27 (m, 2 Н) 4,66 (br.
s., 1 Н) 5,24 (s, 2 Н)
6,40 (br. s., 2 H) 6,78 -
6,86 (m, 1 H) 6,92 -
7,05 (m, 2 H) 7,26 -
7,41 (m, 3 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
ЯМР (300 МГц,
А, 2,47
326
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
/=N
У-N
ppm 0,96 (t, J=7,29 Гц,
3 Н) 1,38 - 1,57 (т, 2
Н) 1,58 - 1,75 (т, 2 Н)
3,54-3,64 (т, 2 Н)
4,29 - 4,42 (т, 2 Н)
4,56 (t, J=4,88 Гц, 2 Н)
4,59 (br. s., 2 Н) 5,96
(br. s., 1 Н) 6,26 (d,
J=3,02 Гц, 1 Н) 6,79 -
6,91 (т, 2 Н) 6,99 (d,
J=3,02 Гц, 1 Н) 7,00 -
7,08 (т, 1 Н) 7,28 -
7,34 (т, 2 Н)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
ЯМР (300 МГц,
С, 4,68
298
N \. /N
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
J-N
ppm 0,93 (t, J=7,35 Гц,
3 H) 1,36 - 1,52 (m, 2
H) 1,52 - 1,71 (m, 2 H)
3,46 - 3,65 (m, 2 H)
5,35 (s, 2 H) 6,06 (br.
s., 2 H) 6,22 (d, J=3,02
Гц, 1 H)7,13(d,
J=3,02 Гц, 1 H) 7,31 (t,
J=5,02 Гц, 1 H) 8,02
(br. s., 1 H) 8,71 (d,
J=5,09 Гц, 2 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
/=\
ПН ЯМР (300 МГц,
А, 2,49
347
^ /=\
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
ppm 0,79 (t, J=7,29 Гц,
3 Н) 1,22 (dd, J=15,19,
7,49 Гц, 2 Н) 1,39 -
1,56 (т, 2 Н) 3,29 -
3,45 (т, 2 Н) 4,63 (br.
s., 2 Н) 5,44 (s, 2 Н)
6,17 (d, J=3,02 Гц, 1
Н) 7,00 (br. s., 1 Н)
7,09 (d, J=3,02 Гц, 1
Н) 7,18-7,28 (т, 1 Н)
7,42 - 7,57 (т, 1 Н)
7,62 - 7,83 (т, 2 Н)
7,97 (d, J=8,39 Гц, 1
Н) 8,10 (d, J=8,39 Гц,
1 Н)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
/)=N
л\\ ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 0,69 - 0,74 (m, 3 Н) 0,89 -0,97 (m,2 Н) 1,07- 1,13 (m, 2 Н) 2,21 (s, 3 Н) 3,14 -3,27 (m, 2 Н) 4,66 (br. s., 1 Н) 5,24 (s, 2 Н)
6.40 (br. s., 2 H) 6,78 -
6,86 (m, 1 H) 6,92 -
7,05 (m, 2 H) 7,26 -
7.41 (m, 3 H)
A, 2,56
310
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
^ /-N
ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 0,89 (t, J=7,22 Гц, 3 H) 1,26 - 1,40 (m, 2 H) 1,41 - 1,57 (m, 2 H) 1,70- 1,77 (m, 6 H) 3,32-3,51 (m, 2H) 4,47 (br. s., 2 H) 4,66 (d, J=5,64 Гц, 2 H) 4,98 (br. s., 1 H) 5,28 -5,41 (m, 1 H) 6,06 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,84 (d, J=3,02 Гц, 1 H)
A, 2,37
274
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
N=/
'И ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 4,47 (br. s., 2 Н) 4,74 (d, J=5,50 Гц, 2 H)5,15(t, J=5,16T4, 1 H) 5,32 (s, 2 H) 6,22 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,94-7,01 (m, 2 H) 7,03 (d, J=3,02 Гц, 1 H)7,14(d, J=3,30 Гц, 1 H) 7,17 - 7,27 (m, 3 H) 7,58 (d, J=3,30 Гц, 1 H)
A, 1,86
337
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
1-N
л\\ ЯМР (300 МГц, хлороформ-с/) 5 ppm 4,38 (d, J=5,36 Гц, 2 Н) 4,49 (br. s., 2 Н) 4,54 - 4,66 (m, 1 Н) 5,26 (s, 2 Н) 6,21 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,84 -6,92 (m, 2 Н) 7,00 -7,08 (m, 2 Н) 7,08 -7,14 (m, 1 Н) 7,14 -7,23 (m, 3 Н) 8,15 -8,23 (m, 1 Н) 8,36 -8,44 (m, 1 Н)
А, 1,28
331
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
ПН ЯМР (300 МГц,
A, 2,33
274
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
/ N
ppm 0,92 (t, J=7,35 Гц,
3 Н) 1,37 (dq, J=14,90,
7,31 Гц, 2 Н) 1,52 -
1,63 (m, 2 Н) 1,65 -
1,78 (m, 2 Н) 1,78 -
1,90 (m, 2 Н) 1,91 -
2,05 (m, 2 Н) 2,47 -
2,83 (m, 2 Н) 3,41 -
3,54 (m, 1 Н) 4,05 (d,
J=7,01 Гц, 2 Н)4,73
(br. s., 1 Н) 4,89 (br.
s., 2 H) 6,09 (d, J=3,02
Гц, 1 H) 6,85 (d,
J=3,02 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
л\\ ЯМР (400 МГц,
В, 0,97
310
DMSO- d6) 5 ppm 0,75
у-N
(t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,98
- 1,06 (m, 2 Н), 1,32
(quin, J=7,2 Гц, 2 H),
2,27 (s, 3 Н), 3,24 -
3,28 (m, 2 Н), 5,25 (br.
s., 6 2 H), 5,44 (s, 2
H), 5,75 (t, J=5,4 Гц, 1
H), 5,87 (s, 1 H), 6,87
(d, и=7,0Гц,2Н), 7,19
- 7,25 (m, 1 H), 7,25 -
7,32 (m, 2 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
ЛН ЯМР (300 МГц,
С, 4,21
297
N*v^/ д, J-N
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
ppm 0,75 (t, J=7,30 Гц,
3 H) 0,89 - 1,06 (m, 2
Н) 1,11 - 1,29 (m, 2 Н)
3,24-3,34 (m, 2 Н)
5,16 (br. s., 1 H) 5,47
(s, 2 H) 5,96 (br. s., 2
1-1)6,21 (d, J=3,02 Гц,
1 H) 7,00 (d, J=3,02
Гц, 1 H) 7,18-7,26
(m, 2 H) 8,33 - 8,42
(m, 1 H) 8,49 - 8,59
(m, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
ЛН ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 0,95 (t, J=7,29 Гц, 3 Н) 1,30 - 1,54 (m, 2 Н) 1,70 (quin, J=7,32 Гц, 2 Н) 3,50 (td, J=7,11,5,02 Гц,2Н) 4,76 (br. s., 2 H) 5,77 (s, 2 H) 6,14 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,17 - 7,21 (m, 1 H) 7,62 - 7,73 (m, 3 H) 7,80 - 7,87 (m, 1 H) 8,25 - 8,34 (m, 1 H) 8,37 (d, J=5,77 Гц, 1 H) 8,59 (br. s., 1 H)
A, 2,61
347
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
ЛН ЯМР (300 МГц,
А, 2,15
299
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
ppm 0,90 (t, J=7,22 Гц,
3 Н) 1,25 - 1,40 (m, 2
Н) 1,43 - 1,54 (m, 2 Н)
3,29 (td,J=7,11,5,57
Гц, 2 Н) 3,87 (br. s., 1
Н) 4,07-4,22 (т,2Н)
4,23 - 4,31 (т, 2 Н)
4,61 (br. s., 2 Н) 6,06
(t, J=2,06 Гц, 2 1-1)6,14
(d, J=3,02 Гц, 1 Н)
6,29 (t, J=2,06 Гц, 2 Н)
6,70 (d, J=3,02 Гц, 1
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
л\\ ЯМР (300 МГц,
A, 1,16
319
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
i i /~~n
ppm 0,92 (t, J=7,29 Гц,
3 Н) 1,26 - 1,47 (m, 2
Н) 1,49 - 1,67 (m, 2 Н)
2,34 - 2,46 (m, 4 Н)
2,72 - 2,81 (m, 2 Н)
3,52 (td, J=7,22, 5,77
Гц, 2 Н) 3,57 - 3,64
(m,4H) 4,17-4,24
(m, 2 Н) 5,75 - 6,08
(m, 2 Н) 6,19 (d,
J=3,02 Гц, 1 H) 6,87
(d, J=3,02 Гц, 1 H)
8,19 (br. s., 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
fry
'H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 0,90 (t, J=7,29 Гц, 3 H) 1,30 - 1,46 (m, 2 H) 1,58 - 1,73 (m, 2 H) 3,53 (td, J=7,01,5,22 Гц, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,78-6,11 (m, 2H) 6,18 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,78 - 6,84 (m, 1 H) 7,01 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 2 H) 7,46 (d, J=9,07 Гц, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 8,06 (d, J=6,74 Гц, 1 H) 8,92-9,11 (m, OH)
A, 1,76
336
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
ЛН ЯМР (300 МГц,
А, 2,44
326
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
ppm 0,74 (t, J=7,30 Гц,
3 Н) 0,90 - 1,12 (m, 2
Н) 1,14-1,27 (m, 2 Н)
3,20 - 3,28 (m, 2 Н)
3,85 (s, 3 Н) 4,55 (br.
s.,3H) 5,22 -5,27 (m,
2 Н) 6,18 (d, J=3,02
Гц, 1 H) 6,62 (d,
J=7,01 Гц, 1 H) 6,82 (t,
J=7,56 Гц, 1 H) 6,87
(d, J=8,25 Гц, 1 H)
6,98 (d, J=3,02 Гц, 1
H) 7,20 - 7,27 (m, 1 Н)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
л\\ ЯМР (300 МГц,
A, 1,14
297
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
/-N
ppm 0,74 (t, J=7,40 Гц,
3 Н) 0,88 - 1,09 (m, 2
Н) 1,10-1,25 (m, 2 Н)
3,18-3,28 (m, 2Н)
4,21 (br. s., 1 Н) 4,66
(br. s., 2 H) 5,23 (s, 2
H)6,22 (d, J=3,16 Гц,
2 H) 6,89 (d, J=5,77
Гц, 1 H) 6,96 (d,
J=3,02 Гц, 1 H) 8,51 -
8,59 (m, 2 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
л\\ ЯМР (300 МГц,
А, 2,17
290
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
/-N
ppm 0,91 (t, J=7,29 Гц,
3 Н) 1,27 - 1,45 (m, 2
Н) 1,49 - 1,67 (m, 3 Н)
1,85 (d, J=7,01 Гц, 1
Н) 1,91 - 2,12 (m, 2 Н)
3,39 - 3,49 (m, 2 Н)
3,72 (t, J=6,67 Гц, 2 Н)
4,02 (dd, J=15,81, 4,54
Гц, 1 Н) 4,12 - 4,23
(m, 1 Н) 4,42 (dd,
J=15,74, 1,72 Гц, 1 Н)
5,76 - 6,13 (m, 2 Н)
6,23 (d, J=3,02 Гц, 1
Н) 6,82 (d, J=3,02 Гц,
1 Н) 7,61 - 7,79 (m, 1
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
ЯМР (300 МГц,
A, 2,27
302
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
/--N
ppm 0,78 (t, J=7,30 Гц,
3 H) 1,00 - 1,15 (m, 2
H) 1,16-1,29 (m, 2 H)
3,19-3,31 (m, 2H)
4,46 (br. s., 1 H) 4,59
(br. s., 2 H) 5,27 (s, 2
1-1)6,17 (d, J=3,02 Гц,
1 H) 6,82 (dd, J=4,95,
1,10 Гц, 1 H) 6,91 -
6,95 (m, 1 H) 6,97 (d,
J=3,02 Гц, 1 H) 7,34
(dd, J=4,95, 2,89 Гц, 1
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
ЛН ЯМР (300 МГц,
A, 2,28
302
S Д у-N
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
У-N
ppm 0,79 (t, J=7,20 Гц,
3 Н) 1,02 - 1,33 (m,4
Н) 1,90 -2,08 (m,2H)
3,27 (td, J=6,80, 5,36
Гц, 2 H) 4,58 (br. s.,2
H) 5,41 (s, 2 H) 6,19
(d, J=3,02 Гц, 1 H)
6,67-6,84 (m, 1 H)
6,93 (dd, J=5,02, 3,51
Гц, 1 H) 6,98 (d,
J=3,16 Гц, 1 H) 7,26
(dd, J=5,09, 0,96 Гц, 1
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
ЯМР (300 МГц,
A, 2,53
328
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
ppm 0,73 (t, J=7,20 Гц,
3 H) 0,89 (d, J=6,46
Гц, 3 1-1)0,93- 1,07
(m, 2 H) 1,07-1,29
(m, 2 H) 4,05-4,20
(m, 1 H) 4,43 (d,
J=7,84 Гц, 1 H) 5,16 -
5,29 (m, 2 H) 5,33 (s, 2
H) 6,25 (d, J=3,02 Гц,
1 H) 6,68 (t, J=7,49 Гц,
1 H) 7,02-7,13 (m,3
H) 7,23 - 7,34 (m, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
л\\ ЯМР (300 МГц,
А, 2,58
340
ХЛОРОФОРМ-сУ) 5
ppm 0,72 (t, J=7,00 Гц,
3 Н) 0,83 (d, J=6,46
Гц, 3 Н) 0,86 - 1,07
(m, 2 Н) 1,08 - 1,22
(m, 2 Н) 3,74 (s, 3 Н)
4,07 (s, 1 Н)4,57-
4,62 (т, 1 Н) 5,23 (s, 2
Н) 5,30 -5,55 (т,2Н)
6,24 (d, J=3,02 Гц, 1
Н) 6,82 -6,89 (т,2Н)
6,90 - 6,97 (т, 2 Н)
7,02 (d, J=3,02 Гц, 1
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
'И ЯМР (300 МГц, DMSO-ofe) 5 ppm 0,68 (t, J=7,20 Гц, 1 H) 0,81 -0,95 (m,2H) 0,961,14 (m, 2 H) 1,16 -1,36 (m, 2 H) 1,36 -1,62 (m, 2 H) 3,21 -3,28 (m, 2 H) 4,09 -
4.25 (m, 1 H) 4,39 -
4,48 (m, 1 H) 5,15 -
5.26 (m, 2 H) 5,32 -
5,39 (m, 1 H) 5,40 -
5,50 (m, 1 H) 5,55 -
5,65 (m, 1 H) 5,96 (d,
J=2,90 Гц, 1 H) 6,34 -
6,44 (m, 1 H) 6,97 -
7,05 (m, 1 H) 7,10 -
7,30 (m, 3 H)
A, 2,34
372
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
'И ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) 5 ppm 0,73 (t, J=7,20 Гц, 3 Н) 0,80 - 1,00 (m,4 Н) 1,00 - 1,33 (m, 2 Н) 1,47- 1,83 (m, 3 Н) 3,15-3,26 (m, 1 Н) 3,32 - 3,43 (m, 1 Н) 3,72 (s, 3 Н) 4,01 -4,14 (т, 1 Н) 4,22 (d, J=8,25 Гц, 1 Н) 4,40 (br. s., 2 Н) 5,16 - 5,29 (т, 2 Н) 6,18 (d, J=3,02 Гц, 1 Н) 6,80 -6,95 (т, 4 Н) 7,03 (d, J=3,02 Гц, 1 Н)
А, 2,34
384
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
'И ЯМР (300 МГц, CDCI3)5 7,31 (t, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,12 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 6,95 (d, J= 8,5 Гц, 1Н), 6,89 (d, J =7,6 Гц, 1Н), 6,63 (d, J =6,9 Гц, 1Н), 6,29 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 5,33 (d, J = 6,0 Гц, 2Н), 5,02 (s, 2Н), 4,60 (s, 1Н), 4,20 (S, 1Н), 3,92 (S, ЗН), 3,50-3,35 (m, 1Н), 3,24 (td, J= 11,6, 2,7 Гц, 1Н), 1,86-1,69 (т, 2Н), 1,44-1,29 (т, 1Н), 1,29-0,92 (т, 6Н),0,81 (t, J=7,2 Гц, ЗН).
А, 2,42
384
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
'И ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,34 (t, J =
7.8 Гц, 1H), 7,10 (d, J
= 3,0 Гц, 1H), 6,97 (d,
J= 8,5 Гц, 1H), 6,91
(d, J =7,4 Гц, 1H),
6,65 (d, J= 7,4 Гц,
1H), 6,31 (d, J=3,0
Гц, 1H), 5,33 (s,2H),
4,76 (d, J =7,2 Гц,
1H), 4,18 (dt, J= 14,2,
6.9 Гц, 1H), 3,93 (s,
ЗН), 1,24-0,95 (m,
6H), 0,91 (d, J=6,5
Гц, ЗН), 0,79 (t, J =7,0
Гц, ЗН).
A, 2,60
340
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
'H ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,24 (t, J =
А, 2,25
370
7,8 Гц, 1Н), 7,05 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 6,88 (d, J=8,3r4, 1Н), 6,83 (t, J= 7,8 Гц, 1H), 6,56 (d, J =7,3 Гц, 1H), 6,21 (d, J =3,0 Гц, 1H), 5,26 (2d, J =6,0 Гц, 2Н), 4,90 (s, 2Н), 4,52 (d, J =8,3 Гц, 1Н), 4,17 (dd, J=9,1, 6,4 Гц, 1Н), 3,86 (s, ЗН), 3,36 (ddd, J = 11,8, 5,0, 2,7 Гц, 1Н), 3,17 (td, J= 11,5, 2,7 Гц, 1Н), 1,77-1,60 (m, 1Н), 1,37-1,13 (т, 2Н), 1,09-0,75 (т,4Н),0,71 (t, J=7,0 Гц, ЗН).
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
^/Д у-N
F 0-°
'H ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,27 (dd, J = 13,6, 6,2 Гц, 1H), 7,09 (d, J= 10,1 Гц, 1H), 7,05 (d, J= 3,1 Гц, 1H), 7,02 (d, J =7,7 Гц, 1H), 6,63 (t, J =7,2 Гц, 1H), 6,24 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 5,425,25 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,48-3,36 (m, 1H), 3,25 (td, J= 11,6, 2,5 Гц, 1H), 1,821,65 (m, 2H), 1,390,86 (m, 5H), 0,71 (t, J = 7,1 Гц, ЗН).
A, 2,19
358
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
ЯМР (300 МГц, CDCI3)5 6,92 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 6,16 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 5,85 (s, 1Н), 5,51 (s, 2Н), 4,60 -4,39 (m, 1Н), 4,244,04 (т, 2Н), 3,81 (d, J = 6,6 Гц, 2Н), 2,71 (dt, J=14,9, 7,5 Гц, 1Н), 2,15-1,32 (т, 13Н), 0,97 (t, J= 7,3 Гц, ЗН).
А, 2,22
318
'Н ЯМР (300 МГц, CDCI3)5 7,44-7,28
А, 2,55
296
(т, 5Н), 6,93 (d, J =
3,0 Гц, 1Н), 6,17 (d, J
= 3,0 Гц, 1Н), 4,95 (s,
1Н), 4,83 (s, 2Н), 4,78 (d, J =5,2 Гц, 2Н), 4,03 (t, J =7,2 Гц, 2Н), 1,85- 1,59 (т, 2Н), 1,35-1,10 (т, 2Н), 0,84 (t, J =7,3 Гц, ЗН).
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
'H ЯМР (300 МГц,
A, 2,65
332
CDCI3) 5 6,94 (d, J =
3,0 Гц, 1H), 6,17 (d, J
= 3,0 Гц, 1H), 5,08 (s,
2H), 4,46 (S, 1H), 4,27
-3,99 (m, 2H), 3,72
(d, J =6,9 Гц, 2H),
8,12--0,50 (m, 60H),
2,71 (dd, J= 14,9, 7,4
Гц, 1H), 2,13-1,31
(m, 16H), 0,92 (t, J =
6,8 Гц, ЗН).
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
'И ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 8,75 (d, J = 1,9 Гц, 1Н), 7,19 (s, J = 1,9 Гц, 1Н), 7,02 (d, J= 3,0 Гц, 2Н), 6,19
(d, J =3,0 Гц, 1Н),
5,36 (s, 2Н), 5,224,88 (m, 2Н), 4,37 (s, 2Н), 3,48 (dd, J =23,1, 14,8 Гц, ЗН), 2,031,83 (т, 2Н), 1,81 -1,05 (т, 5Н), 0,82 (dt, J=19,4, 7,1 Гц, ЗН).
А, 1,35
347
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
^/^•^ Л у-N
ЯМР (300 МГц, CDCI3)5 7,48-7,28 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,8 Гц, 2H), 5,72 (d, J = 3,3 Гц, 1H), 5,25 (s, 2H),4,44 (s, 2H),4,16 (s, 1H), 3,23 (dd, J = 12,0, 6,8 Гц, 2H), 1,18 (dd, J =14,4, 7,1 Гц, 2H), 1,03 (dd, J= 15,0, 7,1 Гц, 2H), 0,79 (t, J = 7,1 Гц, ЗН).
A, 2,58
314
4-v/^-/ \ V-N
/-_> N
'H ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 6,88 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 6,13 (d, J = 2,9 Гц, 1H), 5,60 (s, 1Н), 5,46 (s, 2Н), 4,57 -4,45 (m, 1Н), 4,00 (dd, J =15,0, 6,2 Гц, 1H), 3,89-3,69 (m, ЗН), 2,10-1,91 (m, 2Н), 1,85-1,06 (m, 16Н), 0,95 (dd, J = 15,9, 8,6 Гц, ЗН).
A, 1,89
346
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
'H ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 8,79 (d, J =
I, 9 Гц, 1H), 7,19 (d, J
= 1,6 Гц, 1H), 7,07 (s,
1H), 6,25 (d, J=8,1
Гц, 1H), 6,22 (d, J =
3,0 Гц, 1H), 5,43 (d, J
= 1,3 Гц, 2H), 4,42 (s,
2H), 4,34 (ddd, J =
II, 0, 5,5, 2,9 Гц, 1H),
3,57 (dd, J= 11,8, 2,6
Гц, 1H), 3,44 (td, J =
11,7, 2,4 Гц, 2H), 2,03
-1,87 (m, 2H), 1,70-
1,45 (m, 2H), 1,41 -
1,18 (m,4H), 0,87 (t, J
= 6,5 Гц, ЗН).
A, 1,51
361
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
'Н ЯМР (300 МГц,
А, 1,25
336
CDCI3) 5 9,55 (s, 1Н),
/-N
8,34 (d, J =4,5 Гц,
1Н), 7,70 (td, J =7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,30 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J=7,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,04 (d, J =3,0 Гц, 1Н), 6,21 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 5,92 (s, ЗН), 5,25 (s, 2Н), 4,75 (d, J = 5,5 Гц, 2Н), 2,32 (s, ЗН).
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
/-N
ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 9,39 (s, 1H), 7,63 (t, J =7,7 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,10 (d, J =3,2 Гц, 1H), 6,24 (d, J =3,0 Гц, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,83 (d, J =5,6 Гц, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
A, 1,37
350
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
/==N
'И ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 6,90 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 6,26 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 5,49 (s, 1Н), 5,34 (d, J =23,9 Гц, 2H), 4,55-4,31 (m,2H),4,23 (s, 1H), 4,09 (dd, J= 15,8,4,2 Гц, 1H), 3,85-3,49 (m,4H), 2,15-1,81 (m, 6H), 1,75-1,54 (m,4H), 1,54-1,30 (m, 3H), 0,89 (dd, J = 14,3, 7,3 Гц, ЗН).
A, 2,22
348
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
'И ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 6,70 (d, J = 2,9 Гц, 1Н), 6,06 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 5,43 (s, 1Н), 5,31 (S, 2Н),4,26 (t, J= 12,8 Гц, 2Н), 4,03 (s, 1Н), 3,89 (dd, J =15,8, 4,3 Гц, 1Н), 3,69-3,24 (т,4Н), 2,09-1,61 (т,4Н), 1,60- 1,33 (т, 4Н), 1,31 - 1,09 (т, ЗН), 0,74 (t, J= 7,2 Гц, ЗН).
А, 2,00
334
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
'H ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,37 (t, J = 7,4 Гц, ЗН), 7,08 (d, J
A, 2,40
314
= 6,6 Гц, 2H), 6,90 (d,
J =2,7 Гц, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,25 (dd, J= 12,1, 6,8 Гц, 2H), 1,32-1,13 (m, 2H), 1,04 (dq, J= 13,9, 7,1 Гц, 2H), 0,79 (t, J =7,2 Гц, ЗН).
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
'H ЯМР (300 МГц,
A, 2,24
358
CDCI3) 5 7,38 (q, J =
I \
6,2 Гц, ЗН), 7,07 (d, J
= 6,5 Гц, 2H), 6,97 (d,
J =2,7 Гц, 1H), 5,26
(d, J =2,4 Гц, 2H),
4,52 (s, 2H), 4,20 (d, J
= 11,6 Гц, 1H), 3,42 (d,
J= 11,7 Гц, 1H), 3,22
(td, J=11,7, 2,4 Гц,
2H), 1,85-1,66 (m,
2H), 1,24 (d, J=7,1
Гц, 2H), 0,95 (ddd, J =
24,8, 13,8, 9,0 Гц, ЗН),
0,75 (t, J =6,8 Гц, ЗН).
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
л\\ ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,46-7,31 (m, ЗН), 7,07 (d, J = 6,5 Гц, 2Н), 6,97 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 5,26 (d, J= 3,3 Гц, 2Н), 4,55 (s, 2Н), 4,32-4,02 (т, 1Н), 3,53-3,33 (т, 1Н), 3,22 (td, J= 11,7, 2,5 Гц, 2Н), 1,74 (ddd, J=^,2, 8,6, 4,1 Гц, 2Н), 1,38-1,08 (т, ЗН), 0,93 (ddd, J = 13,8, 11,7, 4,3 Гц, 4Н), 0,80 (t, J= 7,2 Гц, ЗН).
А, 2,44
372
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
ЛН ЯМР (300 МГц,
A, 2,55
328
CDCI3) 5 7,49-7,30
(m, ЗН), 7,08 (d, J =
Л v.
6,3 Гц, 2H), 6,91 (d, J
= 2,7 Гц, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,28 -3,96 (m, 1H), 1,08 (dddd, J= 18,0, 16,8, 13,6, 10,8 Гц, 7H), 0,85 (d, J =6,4 Гц, ЗН), 0,77 (dd, J =9,4, 4,5 Гц, ЗН).
'И ЯМР (300 МГц,
A, 2,79
356
V-NH2 =N
DMSO-dfe) 5 ppm 0,94 (t, J=7,4 Гц, ЗН), 1,29
-1,47 (m,2H), 1,61 (t, J=7,1 Гц,2Н), 3,46 (q, J=6,7 Гц, 2 H), 3,80 (s, 6 H), 5,17 (s, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 5,80 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,33 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 6,66 -6,83 (m, 3 H), 7,38 (t, J=8,5 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
'И ЯМР (300 МГц, DMSO-Oe) 5 ppm 0,91 (t, J=7,29 Гц, 3 H) 1,14 - 1,43 (m, 5 Н) 1,46 -1,72 (m, 2 Н) 3,79 (s, 6 Н)4,41 -4,60 (m, 1 Н) 5,32 - 5,49 (m, 2 Н) 6,02 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,72 -6,88 (m,5H) 6,92 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,40 (t, J=8,39 Гц, 1 H)
A, 2,97
370
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
ЯМР (300 МГц, DMSO-dfe) 5 ppm 0,79 -0,93 (m,3H) 1,181,39 (m,4H) 1,491,86 (m, 4 H) 3,41 -3,54 (m, 2 H) 3,78 (s, 6 H) 4,30-4,48 (m, 1 H) 4,56 - 4,70 (m, 1 H) 5,10-5,24 (m, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,78 -5,83 (m, 1 H) 5,85 -5,93 (m, 1 H) 6,76 (s, 3 H) 7,30 - 7,44 (m, 1 H)
A, 2,70
414
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
100
ЯМР (300 МГц,
А, 2,49
386
DMSO-Oe) 5 ppm 0,74 - 1,01 (m, 3 Н) 1,19 -
1,44 (m, 2 Н) 1,46 -
1.74 (m, 2 Н) 3,45 -
3,58 (m, 2 Н) 3,80 (s, 6
Н) 4,24-4,43 (m, 1 Н)
4.75 - 4,88 (m, 1 Н)
5,11 - 5,22 (m, 2 Н)
5,23 - 5,36 (m, 2 Н)
5,74-5,81 (m, 1 Н)
5,81 - 5,85 (m, 1 Н)
6,78 (s, 3 Н) 7,29 -
7,44 (m, 1 Н)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
101
/гл
\ OH
ЯМР (300 МГц, DMSO-dfe) 5 ppm 0,75 -0,93 (m,3H) 1,191,40 (m,4H) 1,451,61 (m, 1 H) 1,61 -1,78 (m, 1 H) 3,443,63 (m, 2 H) 3,80 (s, 6 H) 4,31 (d, J=4,95 Гц, 1 1-1)4,81 (br. s., 1 H) 5,17 (s, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 5,78 (d, J=8,52 Гц, 1 H) 5,83 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,69 - 6,82 (m, 1 H) 6,69 - 6,82 (m, 2 H) 7,37 (t, J=8,39 Гц, 1 H)
A, 2,69
400
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
102
ЯМР (300 МГц,
A, 2,57
400
DMSO-Oe) 5 ppm 0,89
(t, J=7,40 Гц, 3 H) 1,20
- 1,42 (m, 2 H) 1,44 -
1,85 (m,4H) 3,42-
3,54 (m, 2 H) 3,78 (s, 6
H) 4,32-4,51 (m, 1 H)
4,56 - 4,69 (m, 1 H)
5,12-5,23 (m, 2 H)
5,32 (s, 2 H) 5,81 (d,
J=2,90 Гц, 1 H) 5,85 -
5,93 (m, 1 H) 6,71 -
6,79 (m, 3 H) 7,31 -
7,44 (m, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
103
^5 &/^^N^^ -NH2 /° /-NH N
/0-У
ЯМР (400 МГц, DMSO-Oe) 5 ppm 3,17 (s, 3 H) 3,31 - 3,42 (m, 3 H) 3,45 - 3,56 (m, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 5,11 (br. s., 2 H) 5,35 (s, 2 H) 5,62 (t, J=5,05 Гц, 1 H) 5,97 (d, J=2,83 Гц, 1 H) 6,60 -6,69 (m, 1 H) 6,84 (td, J=7,47, 0,81 Гц, 1 H) 7,05 (d, J=8,07 Гц, 1 H) 7,18 (d, J=3,23 Гц, 1 H) 7,22 - 7,33 (m, 1 H)
D, 0,74
328
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
104
/feNH
ПН ЯМР (300 МГц, DMSO-dfe) 5 ppm 1,56 (d, J=6,87 Гц, 3 H) 4,01 (s, 3 H) 5,26 (s, 2 H) 5,49 (t, J=7,01 Гц, 1 H) 5,89 (d, J=2,89 Гц, 1 H) 6,67 (d, J=7,42 Гц, 1 H)7,14(d, J=2,89 Гц, 1 H) 7,28 (dd, J=7,01, 5,22 Гц, 1 H) 7,50 (d, J=7,84 Гц, 1 H) 7,78 (td, J=7,70, 1,65 Гц, 1 H) 8,56 (d, J=4,67 Гц, 1 H)
A, 1,23
269
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
105
/Ц/т
ЛН ЯМР (300 МГц, DMSO-dfe) 5 ppm 1,53 (d, J=6,87 Гц, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,68 (t, J=4,81 Гц, 2 H) 4,42 (t, J=4,81 Гц, 2 H) 5,24 (s, 2 H) 5,47 (t, J=7,01 Гц, 1 H) 5,94 (d, J=2,89 Гц, 1 H) 6,93 (d, J=7,42 Гц, 1 H) 7,20 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,26 (dd, J=7,22, 5,02 Гц, 1 H) 7,47 (d, J=7,84 Гц, 1 H) 7,75 (td, J=7,63, 1,37 Гц, 1 H) 8,55 (d, J=4,81 Гц, 1 H)
A, 1,45
313
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
106
^^^^^^^ У~нн2
ЛН ЯМР (400 МГц, DMSO-dfe) 5 ppm 0,95 (t, J=7,37 Гц, 3 H) 1,37 - 1,46 (m, 2 Н) 1,64 (quin, J=7,26 Гц, 2 H) 3,42 (td, J=6,93, 5,28 Гц, 2 H) 3,90 (s, 3 Н) 5,18 (s, 2 Н) 5,38 (s, 2 Н) 5,89 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,21 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,42 (dd, j=8,47, 4,73 Гц, 1 H) 7,54 - 7,60 (m, 2 Н) 8,11 (dd, J=4,73, 1,21 Гц, 1 H)
D, 0,90
327
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
107
ЯМР (400 МГц,
D, 0,71
328
DMSO-dfe) 5 ppm 3,20
0-/
(s, 3 H) 3,36 (t, J=6,05
Гц, 2 H) 3,47 - 3,54
(m, 2 H) 3,71 (s, 3 H)
5,29 (s, 2 H) 5,42 (s, 2
H) 5,88 (t, J=5,50 Гц, 1
H) 6,00 (d, J=2,86 Гц,
1 H) 6,61 (d, J=7,48
Гц, 1 H) 6,63 - 6,66
(m, 1 H) 6,83 (dd,
J=8,14, 2,20 Гц, 1 H)
7,23 (t, J=7,92 Гц, 1 H)
7,35 (d, J=3,08 Гц, 1
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
108
/-NH
ЛН ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 1,21 (d, J=7,04 Гц, 6 H) 3,02 (m, J=6,60, 6,60, 6,60, 6,60, 6,60, 6,60 Гц, 0 H) 4,64 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,35 (s, 2 H) 5,56 (s, 2 H) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 1-1)6,01 (d, J=0,66 Гц, 1 H) 7,24 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,32 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,40 (d, J=1,98 Гц, 1 H) 9,03 (d, J=1,76 Гц, 1 H)
D, 0,77
370
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
109
ЯМР (400 МГц,
D, 0,8
370
DMSO-dfe) 5 ppm 0,70
> NH
(t, J=7,04 Гц, 3 H) 0,84
-0,95 (m, 2 H) 1,17-
1,35 (m, 2 H) 1,38 -
1,46 (m, 1 H) 1,53 -
1,62 (m, 1 H) 3,23 -
3,34 (m, 2 H) 3,68 (s, 3
H) 4,22 (dt, J=8,53,
4,43 Гц, 1 H) 4,49 (t,
J=5,50 Гц, 1 H) 5,14
(d, J=8,58 Гц, 1 H)
5,23 (s, 2 H) 5,45 (q,
J=16,95 Гц, 2 H) 5,98
(d, J=2,86 Гц, 1 H)
6,48 (d, J=7,70 Гц, 1
H) 6,56 -6,58 (m, 1 H)
6,82 (dd, J=8,14, 2,20
Гц, 1 H) 7,21 (t, J=7,92
Гц, 1 H) 7,34 (d,
J=3,08 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
110
NH2^ N V N
ЯМР (400 МГц, DMSO-Oe) 5 ppm 2,30 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 4,55 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,34 (s, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 5,71 (d, J=0,88 Гц, 1 H) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,44 (dd, J=7,59, 1,43 Гц, 1 H) 6,50 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 6,80 (td, J=7,43, 0,99 Гц, 1 H) 7,01 (d, J=7,48 Гц, 1 H) 7,21 -7,27 (m, 2 H)
D, 0,79
365
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
111
/~ NH
л\\ ЯМР (400 МГц, DMSO-dfe) 5 ppm 1,59 - 1,70 (m,4 Н) 2,28 -2,39 (m,4 Н) 3,18 (s, 3 Н) 3,32 (t, J=6,46 Гц, 2 H) 3,44 - 3,50 (m, 4 Н) 5,26 (s, 2 Н) 5,43 (s, 2 Н) 5,86 (t, J=4,84 Гц, 1 H) 5,97 (d, J=2,83 Гц, 1 H) 6,84 - 6,90 (m, 0 Н) 7,03 (s, 1 Н) 7,15 (m, J=7,67 Гц, 1 H) 7,22 (t, J=7,30 Гц, 1 H) 7,32 (d, J=3,23 Гц, 1 H)
Е, 1,18
381
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
112
/- NH
л\\ ЯМР (300 МГц, DMSO-Oe) 5 ppm 2,29 (s, 3 Н) 4,55 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,55 (s, 1 Н) 5,61 (s, 2 Н) 5,68 (br. s., 2 H) 6,11 (d, J=2,89 Гц, 1 H) 6,83 (d, J=5,64 Гц, 2 H) 6,92 (t, J=5,43 Гц, 1 H) 7,43 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 8,44 (d, J=5,77 Гц, 2 H)
A, 0,994
336
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
113
ЯМР (400 МГц,
E, 1,28
313
DMSO-dfe) 5 ppm 2,60
/-NH
(s, 3 H) 3,22 (s, 3 H)
3,52 (t, J=5,70 Гц, 2 H)
3,72 (q, J=5,58 Гц, 2
H) 5,71 (br. s., 2 H)
6,26 (d, J=3,08 Гц, 1
H) 7,21 (d, J=7,48 Гц,
1 H) 7,34 - 7,58 (m, 3
H) 7,72 (d, J=2,86 Гц,
1 H) 7,94 (t, J=7,70 Гц,
1 1-1)8,81 -8,97 (m, 1
H) 12,60 (br. s., 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
114
ЛН ЯМР (400 МГц, DMSO-dfe) 5 ppm 0,87 (t, J=7,37 Гц, 3 H) 1,18 - 1,32 (m, 2 H) 1,50 (quin, J=7,21 Гц, 2 H) 3,33 - 3,38 (m, 2 H) 5,27 (s, 2 H) 5,79 (s, 2 H) 5,99 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,47 (t, J=5,28 Гц, 1 H) 7,35 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,67 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,77 (d, J=3,30 Гц, 1 H)
E, 1,6
303
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
115
/° /-NH
z0-7
ЯМР (400 МГц, DMSO-Oe) 5 ppm 3,30 (s, 3 Н) 3,52 - 3,57 (m, 2 Н) 3,57 - 3,64 (m, 2 Н) 3,90 (s, 3 Н) 5,23 (s, 2 Н) 5,37 (s, 2 Н) 5,90 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,21 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,41 (dd, J=8,36, 4,62 Гц, 1 H) 7,54 (dd, J=8,58, 1,10 Гц, 1 H) 7,80 (t, J=4,95 Гц, 1 H) 8,12 (dd, J=4,73, 1,21 Гц, 1 H)
D, 0,68
329
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
116
'И ЯМР (400 МГц,
D, 0,73
379
DMSO-dfe) 5 ppm 0,78
у-У*""
(t, J=7,30 Гц, 3 H) 1,01
- 1,11 (m, 2 Н) 1,33
(quin, J=7,26 Гц, 2 H)
1,62- 1,68 (m,4H)
2,31 - 2,37 (m, 4 H)
3,25 - 3,29 (m, 2 H)
3,48 (s, 2 H) 5,21 (s, 2
H) 5,47 (s, 2 H) 5,69 (t,
J=5,39 Гц, 1 H) 5,97
(d, J=2,86 Гц, 1 H)
6,79 (d, J=7,48 Гц, 1
H) 7,01 (s, 1 H) 7,15
(d, J=7,70 Гц, 1 H)
7,21 (t, J=7,59 Гц, 1 H)
7,31 (d, J=2,86 Гц, 1
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
117
ЯМР (400 МГц,
D, 0,77
367
DMSO-afe) 5 ppm 3,15
(s, 3 H) 3,35 (t, J=5,83
Гц, 2 H) 3,50 (q,
J=5,65 Гц, 2 H) 5,30
(s, 2 H) 5,63 (s, 2 H)
6,01 (d, J=3,08 Гц, 1
H) 6,56 (t, J=5,39 Гц, 1
1-1)7,17 (d, J=8,36 Гц,
1 H) 7,39 (d, J=3,08
Гц, 1 H) 8,21 (dd,
J=8,36, 1,98 Гц, 1 H)
8,91 - 8,94 (m, 1 H)
118
/-NH
/0-У
1НЯМР(300МГц, DMSO-Gfe) 5 ppm 3,15 (s, 3 H) 3,25 - 3,31 (m, 2 H) 3,47 (d, J=5,77 Гц, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,53 (s, 2 H) 5,97 (s, 1 H) 6,03 (d, J=2,89 Гц, 1 H) 6,91 (d, J=5,91 Гц, 2 H) 7,36 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 8,47 (d, J=5,91 Гц, 2 H)
A, 0,83
299
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
119
ЯМР (300 МГц,
A, 0,83
299
DMSO-dfe) 5 ppm 3,26
/-NH
(s, 3 H) 3,44 - 3,52 (m,
2 H) 3,52 -3,62 (m,2
H) 5,30 (s, 2 H) 5,44
(s, 2 H) 5,96 (d, J=3,02
Гц, 1 H) 7,29 (d,
J=7,70 Гц, 1 H) 7,33 -
7,45 (m, 1 H) 7,33 -
7,45 (m, 2 H) 7,83 (td,
J=7,70, 1,65 Гц, 1 H)
8,56 (d, J=4,26 Гц, 1
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
120
л\\ ЯМР (400 МГц, DMSO-dfe) 5 ppm 3,25 - 3,29 (m, 3 Н) 3,47 -
D, 0,65
329
/~ NH
л-7
3,54 (m, 2 Н) 3,54 -
3,61 (m, 2 Н) 3,81 (s, 3 Н) 5,25 (s, 2 Н) 5,33 (s, 2 Н) 5,94 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,95 (dd, J=5,72, 2,64 Гц, 1 H) 6,98 (d, J=2,42 Гц, 1 H) 7,39 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,74 (t, J=5,06 Гц, 1 H) 8,37 (d, J=5,72 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
121
/0-У
ЛН ЯМР (400 МГц, DMSO-dfe) 5 ppm 3,18 (s, 3 H) 3,38 (t, J=5,70 Гц, 2 H) 3,51 (q, J=5,65 Гц, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 5,31 (s, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 5,95 -6,00 (m, 2 H) 7,08 (d, J=5,72 Гц, 1 H) 7,21 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 8,38 (d, J=5,72 Гц, 1 H)
D, 0,52
329
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
122
/-NH
ЯМР (400 МГц, DMSO-ofe) 5 ppm 2,28 (s, 3 H) 4,56 (d, J=5,94 Гц, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 5,68 (s, 2 H) 5,76 (d, J=0,88 Гц, 1 H) 6,05 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,04 (d, J=8,36 Гц, 1 H) 7,08 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 8,16 (dd, J=8,36, 1,98 Гц, 1 H) 8,82 -8,85 (m, 1 H)
D, 0,80
404
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
123
/=N
Г N-' О-
/Ц/Т
NH2 N V м
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,31 (s, 3 Н) 3,85 (s, 3 Н) 4,56 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,37 (s, 2 Н) 5,44 (s, 2 Н) 5,82 (s, 1 Н) 6,01 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,70 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 7,05 (d, J=5,72 Гц, 1 H) 7,22 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,53 (s, 1 Н) 8,37 (d, J=5,50 Гц, 1 H)
D, 0,58
366
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
124
ЯМР (400 МГц,
D, 0,70
396
Г N-' /Ц/Т
DMSO-ofe) 5 ppm 2,31 (s, 3 H) 3,71 (s, 3 H)
3,72 (s, 3 H) 4,60 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,32 -5,37 (m, 4 H) 5,86 (s, 1 H) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,55 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 6,83 (t, J=5,83 Гц, 1 H)7,19(d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,34 (d, J=2,86 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
125
F t- NH
ЯМР (400 МГц, DMSO-ofe) 5 ppm 2,34 (s, 3 H) 4,63 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 5,58 (d, J=1,76 Гц, 2 H) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,06 (d, J=0,88 Гц, 1 H) 7,26 (dd, J=3,08, 0,88 Гц, 1 H) 7,44 - 7,49 (m, 1 H) 7,62 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 7,78 (ddd, J=9,90, 8,47, 1,21 Гц, 1 H) 8,21 - 8,24 (m, 1 H)
D, 0,67
354
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
126
r~ NH
л\\ ЯМР (400 МГц, DMSO-ofe) 5 ppm 0,76 - 0,83 (m, 2 Н) 0,99 -1,04 (m, 2 Н) 2,06 (tt, j=8,47, 4,95 Гц, 1 H) 4,59 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,36 (s, 2 Н) 5,48 (s, 2 Н) 5,90 (s, 1 Н) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,14 - 7,17 (m, 1 Н) 7,31 - 7,35 (m, 1 Н) 7,40 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,74 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,76 - 7,82 (m, 1 Н) 8,40 - 8,43 (m, 1 Н)
D, 0,74
362
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
127
Г~ NH
л\\ ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 1,19 (d, J=7,04 Гц, 6 H) 2,94- 3,08 (m, 1 H) 4,63 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,49 (s, 2 H) 5,93 (s, 1 H) 5,99 (d, J=3,08 Гц, 1 H)7,15(d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,32 (dd, J=7,04, 5,06 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,74 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,78 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H)8,40 (d, J=4,18T4, 1 H)
D, 0,79
364
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
128
NH2 N V N.
^^N0
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,35 (d, J=0,66 Гц, 3 H) 3,15 (s, 3 H) 3,55 (t, J=5,06 Гц, 2 H) 4,36 (t, J=4,95 Гц, 2 H) 4,62 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,31 (s, 2 H) 5,92 (d, J=3,08 Гц, 1 1-1)6,18 (d, J=0,88 Гц, 1 H) 6,84 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,17 (d, J=3,08 Гц, 1 H)
E, 1,09
303
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
129
'H ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 1,38 (t, и=6,9Гц, ЗН), 3,15 (s, 3 H), 3,27 - 3,33 (m, 2 H), 3,47 (q, J=5,6 Гц,2Н), 4,10 (q, J=7,0 Гц, 2 H), 5,29 (s, 2 6 H), 5,37 (s, 2 H), 5,72 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 5,97 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,59 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1 H), 6,79 -6,85 (m, 1 H), 7,02 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,20-7,27 (m, 2 H)
E, 1,52
342
Структура
НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
130
'И ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 0,71 -0,78 (m,3H), 0,961,08 (m, 2 H), 1,28 -1,38 (m, 2 H), 3,22 -3,29 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,59 (s, 2 H), 5,77 6 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 6,03 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,35 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,19 - 7,25 (m, 1 H), 7,28 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,35 - 7,40 (m, 2 H) SLAST_1343_1,1.esp
Е, 1,84
380
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
131
ЯМР (400 МГц,
D, 0,74
366
DMSO-afe) 5 ppm 2,29
-2,33 (m,3H) 3,71 (s,
NH2 V ж
3 H) 4,59 (d, J=5,72
Гц, 2 H) 5,36 (s, 2 H)
5,44 (s, 2 H) 5,82 -
5,85 (m, 1 H) 6,01 (d,
J=3,08 Гц, 1 H) 6,50
(d, J=7,26 Гц, 1 H)
6,70 (d, J=8,14 Гц, 1
H) 6,90 (t, J=5,72 Гц, 1
H) 7,36 (d, J=2,86 Гц,
1 H) 7,62 (dd, J=8,25,
7,37 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
132
ЯМР (300 МГц, хлороформ-с/) 5 ppm 3,30 (s, 3 H) 3,47 -
A, 1,61
305
/-NH
3,60 (m, 2 H) 3,68 (m,
J=5,10, 5,10, 5,10 Гц, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,77 (br. s., 2 H) 6,20 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,02 (d, и=3,16Гц, 1 H) 7,23-7,31 (m, 1 H) 7,85 (br. s., 1 H) 8,78 (d, J=1,79 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
133
ЛН ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 0,79 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,09 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2 H), 1,30 - 1,35 (m, 2 H), 1,38 (t, и=6,9Гц, 3 H), 3,24-3,29 (m, 2 6 Н), 4,10 (q, J=6,9 Гц, 2 H), 5,22 (s, 2 Н), 5,39 (s, 2 Н), 5,50 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 5,96 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,48 (dd, J=7,5, 1,3 Гц, 1 H), 6,77-6,84 (m, 1 Н), 7,03 (d, J=7,9 Гц, 1 H), 7,20 - 7,26 (m, 2 Н)
D, 1,0
340
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
134
'H ЯМР (400 МГц,
D, 0,82
413
DMSO-afe) 5 ppm 0,91
(t, J=7,4 Гц, ЗН), 1,29 - 1,39 (m, 2 H), 1,54 -
1,65 (m,2H), 1,841,94 (m, 1 H),2,17-2,30 (m, 1 H), 3,37-6 3,44 (m, 2 H), 3,70 -3,79 (m, 2 H), 3,82 (s, 3H), 3,83 -3,90 (m,2 H), 4,97 - 5,04 (m, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,93 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,40 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 7,47 (t, J=5,1 Гц, 1 H), 8,10 (s, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
135
'И ЯМР (400 МГц,
D, 0,64
415
DMSO-afe) 5 ppm 0,91
(t, J=7,4 Гц, ЗН), 1,29
- 1,39 (m, 2 Н), 1,54 -
/-NH
1,65 (m,2H), 1,841,94 (т, 1 Н), 2,17 -2,30 (т, 1 Н), 3,37-6 3,44 (т, 2 Н), 3,70 -3,79 (т, 2 Н), 3,82 (s, ЗН), 3,83 -3,90 (т,2 Н), 4,97 - 5,04 (т, 1 Н), 5,22 (s, 2 Н), 5,30 (S, 2 Н), 5,93 (d, J=3,1 Гц, 1 Н), 7,03 (s, 1 Н), 7,40 (d, J=2,9 Гц, 1 Н), 7,47 (t, J=5,1 Гц, 1 Н), 8,10 (S, 1 Н)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
136
/- NH
N=(
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 4,94 (d, J=5,9 Гц, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,53 (s, 2 H), 6,01 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,15 (d, J=7,7T4, 1 H), 7,31 (ddd, J=7,7, 6 4,8, 1,1 Гц, 1 H), 7,43 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,52 (d, J=3,3 Гц, 1 H), 7,71 (d, J=3,3 Гц, 1 H), 7,78 (td, J=7,7, 2,0 Гц, 1 H), 8,10 (t, и=5,8Гц, 1 H), 8,42 - 8,46 (m, 1 H)
D, 0,60
338
137
1НЯМР(400МГц, DMSO-afe) 5 ppm 1,05 (d, J=6,2 Гц, 6 H), 3,46 -3,59 (m,5H), 5,27 (s, 2 H), 5,44 (s, 2 H), 5,96 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,17-7,25 (m, 2 H), 6 7,31 - 7,39 (m, 2 H), 7,77-7,85 (m, 1 H), 8,51 - 8,59 (m, 1 H)
D, 0,73
327
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
138
ЛН ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 1,78 (quin, J=6,6 Гц, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,28 -3,32 (m,2H),3,37-3,44 (m, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 5,96 (d, 6 J=2,9 Гц, 1 H), 7,01 (t, J=5,2 Гц, 1 H), 7,16 (d, J=7,9 Гц, 1 H), 7,32 - 7,39 (m, 2 H), 7,81 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 8,53 - 8,56 (m, 1 H)
D, 0,63
313
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
139
/- NH
л\\ ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 1,47 - 1,58 (m, 1 Н), 1,72 -1,88 (m, 3 Н), 3,39 -
3.54 (m, 2 Н), 3,58 -
3,66 (m, 1 Н), 3,70 -
3,78 (m, 1 Н),4,00
(quin, 6 J=6,2 Гц, 1 H),
5,26 (s, 2 Н), 5,38 -
5,50 (m, 2 Н), 5,96 (d,
J=2,9 Гц, 1 H), 7,24 (d,
J=7,7 Гц, 1 H), 7,30 (t,
J=5,4 Гц, 1 H), 7,35
(ddd, J=7,6, 5,0, 1,1
Гц, 1 H), 7,39 (d, J=3,1
Гц, 1 H), 7,82 (td,
J=7,7, 1,8 Гц, 1 H),
8.55 (ddd, J=4,8, 1,5,
0,9 Гц, 1 H)
D, 0,65
325
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
140
> =N/^H2
<
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 1,08 (t, J=7,0 Гц, 3 H), 3,43 (q, J=7,0 Гц, 2 H), 3,48 -3,59 (m, 4 H), 5,27 (s, 2 H), 5,44 (s, 2 H), 5,96 (d, J=3,1 Гц, 1 6 H), 7,23-7,31 (m, 2 H), 7,35 (ddd, J=7,6, 5,0, 1,1 Гц, 1 H), 7,38 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,81 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 8,53 - 8,57 (m, 1 H)
D,0,66
313
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
141
f~ NH
'H ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 0,87 (t, J=7,4 Гц, ЗН), 1,21 - 1,33 (m, 1 H), 1,33 -1,45 (m, 1 H), 3,26 -
3.33 (m, 1 H), 3,45 (dt,
и=13,1,5,4Гц, 1 H),6
3,50- 3,60 (m, 1 H),
4,81 (br. s., 1 H), 5,27
(s, 2 H), 5,47 (s, 2 H),
5,96 (d, J=3,1 Гц, 1 H),
7,17-7,26 (m, 2 H),
7.34 (ddd, J=7,7, 4,8,
1,1 Гц, 1 H), 7,38 (d,
J=3,1 Гц, 1 H), 7,81
(td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H),
8,52 - 8,56 (m, 1 H)
D,0,58
313
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
142
/-NH
'И ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 4,79 (d, J=5,7 Гц, 2 H), 5,31 (s, 2 Н), 5,47 (s, 2 Н), 5,99 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 7,14 (d, и=0,7Гц, 1 Н), 7,28 - 7,36 (m, 2 6 Н), 7,42 (d, J=2,9 Гц, 1 Н), 7,81 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 Н), 7,99 (d, J=0,9 Гц, 1 Н), 8,06 (t, J=5,6 Гц, 1 Н), 8,40 - 8,45 (m, 1 Н)
D,0,57
322
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
143
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,23 - 2,32 (m, 3 H) 4,53 (d, J=5,94 Гц, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 5,67 - 5,71 (m, 3 H) 6,07 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,90 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 6,96 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,81 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 8,01 (t, J=7,92 Гц, 1 H)
E,1,43
404
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
144
/-NH
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,31 - 2,35 (m, 3 H) 4,59 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 5,52 (s, 2 H) 5,89 (d, J=0,88 Гц, 1 H) 6,00 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,11 (dd, J=8,69, 4,51 Гц, 1 H) 7,28 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,39 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,70 (td, J=8,80, 2,86 Гц, 1 H) 8,42 (d, J=2,86 Гц, 1 H)
E.1,49
354
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
145
/- NH
'И ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,31 (d, J=0,66 Гц, 3 H) 4,59 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 5,64 (s, 2 H) 5,84 (d, J=0,66 Гц, 1 H) 6,02 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,29 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 7,42 -7,45 (m, 2 H) 7,69 -7,72 (m, 1 H) 8,71 (d, J=5,06 Гц, 1 H)
D,0,79
404
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
146
'H ЯМР (400 МГц,
E.1,83
355
DMSO-afe) 5 ppm 0,93
/-NH
(t, и=7,ЗГц, ЗН), 1,37
(dq, J=15,0, 7,3 Гц, 2
H), 1,56 - 1,66 (m, 2
H), 2,21 (s, 3 H), 2,33
(s, 3 H), 3,36 - 3,42
(m, 6 3 H), 3,72 (s, 3
H), 5,21 (s, 2 H), 5,44
(s, 2 H), 5,92 (d, J=3,1
Гц, 1 H), 7,30 (d, J=3,1
Гц, 1 H), 7,85 (t, J=5,1
Гц, 1 H), 8,21 (s, 1 H)
SLAST_1354_1,1.esp
M07(s)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
147
ЯМР (400 МГц,
E,1,45
357
DMSO-afe) 5 ppm 2,21
/-NH
(s, 3 H), 2,34 (s, 3 H),
3,28 (s, 3 H), 3,50 -
3,60 (m,4H),3,72 (s,
3 H), 5,25 (s, 2 H),
5,42 (s, 2 H), 5,92 (d,
J=3,1 6 Гц, 1 H), 7,31
(d, и=2,9Гц, 1 H), 8,14
(t, J=4,7 Гц, 1 H), 8,22
(s, 1 H)
SLAST_1354_2,1.esp
M04(m)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
148
/==N
ЛН ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 0,93 (t, J=7,4 Гц, ЗН), 1,38 (dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2 H), 1,47- 1,67 (m,4 H), 1,69 - 1,84 (m, 1 H), 1,85 - 1,99 (m, 1 H), 6 3,34 - 3,42 (m, 2 H), 3,56-3,74 (m, 2 H), 4,01 -4,11 (m, 1 H), 4,17 (dd, J=15,2, 6,2 Гц, 1 H), 4,37 (dd, J=15,2, 2,9 Гц, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 5,91 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,51 (t, J=5,2 Гц, 1 H), 7,14 (d, J=2,9 Гц, 1 H)
D.0,81
290
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
149
ЛН ЯМР (400 МГц,
Е.1,72
338
DMSO-afe) 5 ppm 0,83
S г
(t, J=7,4 Гц, ЗН), 1,17
1 N
NH / i\
\==N NH2
(dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2 H), 1,42 (quin, J=7,3 Гц, 2 H), 3,21 (t, J=8,7 Гц, 2 H), 3,29 - 3,35 6 (m, 2 Н), 4,60 (t, J=8,7 Гц, 2 H), 5,23 (s, 2 Н), 5,34 (s, 2 Н), 5,71 (t, J=5,3 Гц, 1 H), 5,95 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,46 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 6,72 (t, J=7,6 Гц, 1 H), 7,14 (d, J=6,6 Гц, 1 H), 7,23 (d, J=3,1 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
150
1 N-
NH / (1
\s=iN NH2
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 3,16 - 3,24 (m, 5 H), 3,40 (t, J=5,8 Гц, 2 H), 3,52 (q, J=5,6 Гц, 2 H), 4,60 (t, J=8,7 Гц, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,31 (s, 2 6 H), 5,92 (t, J=5,5 Гц, 1 H), 5,95 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,58 (d, J=7,5 Гц, 1 H), 6,73 (t, J=7,5 Гц, 1 H), 7,14 (d, J=6,6 Гц, 1 H), 7,22 (d, J=2,9 Гц, 1 H)
E.1,4
340
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
151
ЯМР (400 МГц, хлороформ-с/) 5 ppm
E.1,2
313
N.H.* , N
1,58 (d, J=6,8 Гц, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 3,70 -
3,79 (m,2H),4,32-4,41 (m, 2 H), 4,50 (br. s., 2 H), 5,49 (t, J=6,8 Гц, 1 H), 6,17 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,91 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,14 (ddd, J=7,5, 4,8, 1,1 Гц, 2 H), 7,33 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,61 (td, J=7,6, 1,8 Гц, 1 H), 8,50 - 8,60 (m, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
152
Wkl/^NH
1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-с/) 5 ppm 1,59 (d, J=6,8 Гц, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,71 -3,82 (m,2H),4,39 (d, J=5,1 Гц,2Н), 4,42 (br. s., 2 H), 5,50 (t, и=6,7Гц, 1 H), 6,18 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,93 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,107,20 (m, 2 H), 7,35 (d, J=7,9 Гц, 1 H), 7,63 (td, J=7,6, 1,8 Гц, 1 H), 8,53 - 8,60 (m, 1 H)
E,1,44
313
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
153
ЯМР (400 МГц,
E.1,07
418
DMSO-afe) 5 ppm 1,63
/-NH H /
(dt, J=6,66, 3,16 Гц, 4
H) 2,27 (s, 3 H) 2,28 -
2,34 (m, 4 H) 3,44 (s, 2
H) 4,54 (d, J=5,72 Гц,
2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,48
(s, 2 H) 5,56 (d, J=0,88
Гц, 1 H) 6,01 (d,
J=2,86 Гц, 1 H) 6,61 (t,
J=5,94 Гц, 1 H) 6,76
(d, J=7,26 Гц, 1 H)
6,98 (s, 1 H) 7,12 -
7,20 (m, 2 H) 7,35 (d,
J=2,86 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
154
/- NH
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,34 (s, 3 H) 4,62 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,34 (s, 2 H) 5,55 (s, 2 H) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,02 (s, 1 H) 7,28 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,32 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,40 (d, J=1,98 Гц, 1 H) 9,04 (d, J=1,98 Гц, 1 H)
E.1,14
342
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
155
ЯМР (400 МГц,
Е,1,34
322
DMSO-afe) 5 ppm 4,70
/~НН
(d, J=5,72 Гц, 2 H)
5,37 (s, 2 Н) 5,48 (s, 2
Н) 5,98 (d, J=3,08 Гц,
1 H) 6,38 (d, J=1,76
Гц, 1 H) 7,20 (d,
J=7,70 Гц, 1 H) 7,32
(ddd, J=7,54, 5,01,
1,10 Гц, 1 H) 7,41 (d,
J=3,08 Гц, 1 H) 7,79
(td, J=7,70, 1,76 Гц, 1
H) 7,87 (t, J=5,61 Гц, 1
H) 8,39 - 8,42 (m, 1 Н)
8,77 (d, J=1,76 Гц, 1
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
156
CL /-NH
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,34 (d, J=0,66 Гц, 3 H) 4,62 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,36 (s, 2 Н) 5,62 (s, 2 Н) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,03 (d, J=0,66 Гц, 1 H) 7,29 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,42 (dd, J=8,14, 4,84 Гц, 1 H) 7,68 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 8,00 (dd, J=8,14, 1,54 Гц, 1 H) 8,32 (dd, J=4,73, 1,43 Гц, 1 H)
D,0,74
370
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
157
ЯМР (400 МГц,
D,0,65
375
DMSO-afe) 5 ppm 2,27
(s, 3 H) 4,68 (d, J=5,72
Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 H)
5,48 (s, 2 H) 5,94 (d,
J=2,86 Гц, 1 H) 6,01
(s, 1 H) 6,89 (td,
J=6,77, 1,21 Гц, 1 H)
7,26 (ddd, J=9,08,
6,66, 1,21 Гц, 1 H)
7,35 - 7,38 (m, 2 H)
7,79 (S, 1 H) 8,30 (t,
J=5,72 Гц, 1 H) 8,51
(dt, J=6,82, 1,10 Гц, 1
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
158
t- NH
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,33 (s, 3 H) 4,60 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 5,52 (s, 2 H) 5,89 (s, 1 1-1)6,01 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,18 - 7,22 (m, 1 H) 7,39 - 7,50 (m, 3 H) 8,41 (d, J=5,50 Гц, 1 H)
E.1,35
370
159
/-NH
ЛН ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,31 (s, 3 H) 4,56 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,39 (s, 2 H) 5,56 (s, 2 H) 5,75 (s, 1 H) 6,05 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,68 (d, J=7,48 Гц, 1 H) 6,99 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,38 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,78 (t, J=7,81 Гц, 1 H)
D,0,73
370
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты )
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
160
/- NH /0-/
'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 1,46 - 1,70 (m, 2 Н), 1,70 -1,83 (m, 1 Н), 1,871,99 (m, 1 Н), 3,29 (s, ЗН), 3,48 -3,56 (m,3 Н), 3,56 -3,65 (m, 2 Н), 6 3,68 - 3,77 (m, 1 Н), 4,05 (qd, J=6,7, 2,8 Гц, 1 H), 4,14 (dd, J=15,1,6,5r4, 1 Н), 4,35 (dd, J=15,1, 2,8 Гц, 1 Н), 5,23 (s, 2 Н), 5,92 (d, J=2,9 Гц, 1 Н), 6,61 (t, J=4,8 Гц, 1 Н), 7,15 (d, J=3,1 Гц, 1 Н)
D,0,58
292
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
161
ЯМР (400 МГц,
D,0,94
362
DMSO-afe) 5 ppm 0,76
(t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,05
T /
(dq, J=15,0, 7,3 Гц, 2
H), 1,30 - 1,40 (m, 2
H), 3,24-3,30 (m, 2
H), 5,26 (s, 2 H), 5,51
(s, 6 2 H), 5,70 (t,
J=5,5 Гц, 1 H), 6,00 (d,
J=2,9 Гц, 1 H), 6,36 -
6,41 (m, 1 H), 7,06 -
7,12 (m, 1 H), 7,20 -
7,25 (m, 2 H), 7,29 (t,
J=73,8 Гц, 1 H), 7,30 -
7,36 (m, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
162
'И ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 3,13 (s, 3 Н), 3,32 - 3,35 (m, 2 Н), 3,46 (q, J=5,6 Гц, 2 H), 5,32 (s, 2 Н), 5,48 (s, 2 Н), 5,80 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 6,01 (d, 6 J=3,1 Гц, 1 H), 6,51 (dd, J=7,7, 1,3 Гц, 1 H), 7,08-7,14 (m, 1 Н), 7,20 - 7,25 (m, 2 Н), 7,28 (t, J=73,8 Гц, 1 H), 7,31 -7,36 (m, 1 Н)
D,0,78
364
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
163
'И ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 0,80 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,12 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2 H), 1,34- 1,44 (m, 2 Н), 3,26-3,31 (m, 2 Н), 4,23-4,30 (m, 2 Н), 6 4,30-4,37 (m,2 Н), 5,24 (s, 2 Н), 5,38 (s, 2 Н), 5,59 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 5,96 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,02 (dd, J=7,6, 1,4 Гц, 1 H), 6,68 (t, J=7,8 Гц, 1 H), 6,77 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1 H), 7,20 (d, J=2,9 Гц, 1 H)
D,0,9
354
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
164
л\\ ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 3,16
D,0,74
356
\==/ NH
(s, 3 Н), 3,35 - 3,40
(m, 2 Н), 3,51 (q, J=5,6 Гц, 2 H), 4,24 - 4,31 (m, 2 Н), 4,31 -4,37 (m, 2 Н), 5,35 (s, 2 Н), 6 5,37 (br. s., 2 H), 5,78 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 5,97 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,16(dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1 H), 6,70 (t, J=7,8 Гц, 1 H), 6,76-6,81 (m, 1 H), 7,22 (d, J=2,9 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
165
у-У~т
'И ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 3,16 (s, 3 Н), 3,35 - 3,40 (m, 2 Н), 3,51 (q, J=5,6 Гц, 2 H), 4,24 - 4,31 (m, 2 Н), 4,31 -4,37 (m, 2 Н), 5,35 (s, 2 Н), 6 5,37 (br. s., 2 H), 5,78 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 5,97 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,16(dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1 H), 6,70 (t, J=7,8 Гц, 1 H), 6,76-6,81 (m, 1 H), 7,22 (d, J=2,9 Гц, 1 H)
D.0,6
277
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
166
'H ЯМР (400 МГц,
D,0,42
293
DMSO-afe) 5 ppm 0,92
/-NH
(t, J=7,4 Гц, ЗН), 1,37
(dq, J=15,0, 7,3 Гц, 2
H), 1,51 - 1,62 (m, 2
H), 2,63 (d, J=4,6 Гц, 3
H), 3,33-3,41 (m, 2 6
H), 4,74 (s, 2 H), 5,40
(br. s., 2 H), 5,94 (d,
J=2,9 Гц, 1 H), 6,93 (t,
J=5,2 Гц, 1 H), 7,11 (d,
J=3,1 Гц, 1 H), 8,31 (d,
j=4,4 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
167
мГУо/
'И ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,34 (s, 3 Н) 3,78 (s, 3 Н) 4,63 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,33 -5,39 (m,4H) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,02 (s, 1 H) 6,90 (d, J=2,42 Гц, 1 H) 6,93 (dd, J=5,72, 2,42 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 8,16 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 8,22 (d, J=5,94 Гц, 1 H)
D,0,7
366
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
168
NH2 N V .N.
ПН ЯМР (400 МГц, DMSO-dfe) 5 ppm 2,36 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,66 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 5,94 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,18 (s, 1 H) 7,14 (d, J=5,72 Гц, 1 H) 7,23 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 8,00 (d, J=5,50 Гц, 1 H) 8,50 (t, J=5,50 Гц, 1 H)
E.1,62
396
169
1НЯМР(400МГц,
E.1,76
394
DMSO-dfe) 5 ppm 2,17
(s, 3 H) 2,31 (s, 3 H)
NH2 N V Ж
2,35 (s, 3 H) 3,71 (s, 3 H) 4,63 (d, J=5,50 Гц,
2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,44 (s, 2 H) 5,94 (d, J=3,08 Гц, 1 H)6,10(s, 1 H) 7,33 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,49 (t, J=5,50 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
170
I N-' О- NH2 N V м
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,35 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H)
E.1,59
366
4,66 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 5,93 (d, J=2,86 Гц, 1 H)6,13(s, 1 H) 7,23 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,38 (dd, J=8,36, 4,62 Гц, 1 H) 7,52 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,92 (dd, J=4,62, 1,10 Гц, 1 H) 8,19 (t, J=5,50 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
171
I N-'
NH2 H \ N
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,33 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 4,63 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,34 (s, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 5,96 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 5,98 (d, J=0,88 Гц, 1 H) 7,20 (d, J=8,58 Гц, 1 H) 7,37-7,41 (m, 2 H) 7,79 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 8,09 (d, J=2,64 Гц, 1 H)
E,1,53
366
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
172
ЯМР (400 МГц,
E.1,1
379
DMSO-afe) 5 ppm 2,27
0 ^NH
(s, 3 H) 4,56 (d, J=5,72
Гц, 2 H) 5,35 (s, 2 H)
5,59 - 5,64 (m, 3 H)
6,04 (d, J=3,08 Гц, 1
H) 6,84 (t, J=5,83 Гц, 1
H) 7,03 (dd, J=6,05,
2,75 Гц, 1 H) 7,45 (d,
J=2,86 Гц, 1 H) 7,65
(br. s., 1 H) 7,80 (br.
s., 1 H) 7,86 -7,92 (m,
2 H)
173
/-NH
1НЯМР(400МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,55 (s, 3 H) 4,76 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 5,98 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,31 -7,36 (m, 2 H) 7,42 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,81 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 8,06 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 8,44 - 8,47 (m, 1 H)
E.1,34
337
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
174
ЯМР (400 МГц,
D,0,66
352
DMSO-afe) 5 ppm 2,63
(s, 3 H) 4,67 (d, J=5,28
^~NH S ^.N
Гц, 2 H) 5,32 (s, 2 H)
5,49 (s, 2 H) 5,98 (d,
J=2,86 Гц, 1 H) 7,02
(s, 1 H) 7,23 (d, J=7,70
Гц, 1 H) 7,33 (dd,
J=6,93, 5,17 Гц, 1 H)
7,40 (d, J=3,08 Гц, 1
H) 7,75 - 7,83 (m, 2 H)
8,43 (d, J=4,40 Гц, 1
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
175
ЯМР (400 МГц,
D,0,72
350
DMSO-afe) 5 ppm 2,25
r~ NH
(s, 3 H) 2,34 (s, 3 H)
4,62 (d, J=5,50 Гц, 2
H) 5,34 (s, 2 H) 5,42
(s, 2 H) 5,96 - 5,99 (m,
2 H) 7,12 (d, J=7,92
Гц, 1 H) 7,39 (d,
J=2,86 Гц, 1 H) 7,60
(dd, J=8,03, 2,09 Гц, 1
H) 7,84 (t, J=5,61 Гц, 1
H) 8,22 -8,25 (m, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
176
ЛН ЯМР (400 МГц,
E.1,35
402
DMSO-afe) 5 ppm 2,22
(s, 3 H) 4,67 (d, J=5,72
r- NH
,N=(
Гц, 2 H) 5,35 (s, 2 H)
5,63 (s, 2 H) 5,98 (d,
J=3,08 Гц, 1 H) 6,07 -
6,09 (m, 1 H) 7,07 (t,
J=5,83 Гц, 1 H) 7,34
(d, J=3,08 Гц, 1 H)
7,46 - 7,51 (m, 1 H)
7,55 - 7,61 (m, 2 H)
7,79 - 7,84 (m, 2 H)
8,57 (s, 1 H)
177
1НЯМР(400МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,25 (s, 3 H) 2,32 (s, 3 H) 4,37 (d, J=5,06 Гц, 2 H) 5,26 (s, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 5,95 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,31 - 7,37 (m, 2 H) 7,39 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,77 -7,82 (m, 2 H) 8,45 -8,48 (m, 1 H)
E.1,23
350
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
178
S- NH
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,30 (s, 3 H) 4,56 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 5,54 (s, 2 H) 5,75 -5,80 (m, 1 H) 6,04 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,66 (dd, J=7,37, 2,31 Гц, 1 H) 6,87 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,06 (dd, J=8,14, 2,20 Гц, 1 H) 7,36 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,85 -7,92 (m, 1 H)
F,4
354
№ Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
179
'И ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,30 (s, 3 Н) 3,90 (s, 3 Н) 4,53 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,38 (s, 2 Н) 5,42 (s, 2 Н) 5,72 (s, 1 Н) 6,03 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,60 -6,65 (m,2H) 6,84 (dd, J=7,26, 5,06 Гц, 1 H) 7,27 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 8,05 (dd, J=4,95, 1,65 Гц, 1 H)
Е,1,27
366
180
'НЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,31 (s, 3 Н) 3,69 (s, 6 Н) 4,58 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 Н) 5,43 (s, 2 Н) 5,92 (s, 1 Н) 5,99 (d, J=2,64 Гц, 1 H) 6,11 (s, 1 Н) 6,80 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,27 (d, J=2,64 Гц, 1 H)
Е,1,34
397
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
181
/- NH
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,30 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 4,61 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 5,52 (s, 2 H) 5,83 (s, 1 H) 6,00 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,04 (s, 1 H) 6,85 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 7,29 (d, J=3,08 Гц, 1 H)
E.1,17
340
182
\=N' ^NH hJ
ЛИ ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,20 (s, 3 H) 4,63 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,34 (s, 2 H) 5,64 (s, 2 H) 5,82 (s, 1 1-1)6,01 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,45 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,66 - 7,70 (m, 1 H) 7,75 - 7,80 (m, 2 H) 7,85 - 7,89 (m, 1 H) 8,13 (d, J=8,14 Гц, 1 H) 9,20 (s, 1 H)
E,1,47
386
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
183
'И ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,07 (s, 1 H) 2,14 (s, 3 H) 4,57 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,35 (s, 1 H) 5,77 -5,82 (m, 3 H) 6,06 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,18 (d, J=8,36 Гц, 1 H) 7,51 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,56 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 7,64 (dd, J=8,14, 4,18 Гц, 1 H) 8,45 (d, J=8,36 Гц, 2 H) 9,09 (dd, J=4,07, 1,65 Гц, 1 H)
E,1,03
387
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
184
S-NH
'И ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,16 (s, 3 H) 4,71 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,50 (s, 2 H) 5,95 (s, 1 H) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,18 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,35 (dd, J=6,82, 5,06 Гц, 1 H) 7,42 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,81 (td, J=7,65, 1,65 Гц, 1 H)7,88 (t, J=5,50 Гц, 1 H) 8,47 (d, J=4,40 Гц, 1 H)
E.1,11
336
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
185
ЛН ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,34
Е.1,35
350
/-NH
(s, 3 Н) 2,42 (s, 3 Н)
4,63 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,34 (s, 2 Н) 5,49 (s, 2 Н) 5,95 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,07 (s, 1 Н) 7,27 (dd, J=7,70, 4,84 Гц, 1 H) 7,32 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,66 (d, J=7,48 Гц, 1 H) 8,17 (dd, J=4,73, 0,99 Гц, 1 H) 8,35 (t, J=5,61 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
186
f~ NH
ЛН ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,31 - 2,36 (m, 3 H) 4,58 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,34 (s, 2 H) 5,62 (s, 2 H) 5,93 (d, J=0,66 Гц, 1 H) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,13 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,30 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,43 (t, J=4,95 Гц, 1 H) 8,72 (d, J=5,06 Гц, 2 H)
E,0,98
337
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
187
/-NH
К -Y
ЯМР (400 МГц, DMSO-a^apprr^,^ (s, 3 H) 3,65 (s, 3 H) 4,46 (d, J=5,28 Гц, 2 H) 5,29 (s, 2 H) 5,44 (s, 2 H) 5,76 (s, 1 H) 5,96 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,20 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,30 - 7,34 (m, 1 H) 7,38 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,51 (t, J=5,28 Гц, 1 H) 7,78 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 8,39 (d, J=4,18 Гц, 1 H)
E.1,16
349
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
188
ЯМР (400 МГц,
E,0,92
335
DMSO-afe) 5 ppm 3,57
/-NH
(s, 3 H) 4,45 (d, J=5,06
l=\
Гц, 2 H) 5,34 (br. s., 2
H) 5,44 (s, 2 H) 5,97
(d, J=2,86 Гц, 1 H)
6,76 (s, 1 H) 7,24 (d,
J=7,70 Гц, 1 H) 7,33
(dd, J=7,04, 5,28 Гц, 1
H) 7,39 (d, J=2,86 Гц,
1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,64
(t, J=4,84 Гц, 1 H) 7,77
- 7,83 (m, 1 H) 8,43 (d,
J=4,40 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
189
N )=/^Н2 /-NH
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,25 (s, 3 H) 4,67 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,26 (s, 2 H) 5,54 (s, 2 H) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,97 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,13 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,32 (ddd, J=6,93, 5,61, 0,88 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,43 (dd, J=8,14, 1,98 Гц, 1 H)7,62 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,79 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 8,30 -8,32 (m, 1 H) 8,43 (dd, J=4,95, 0,77 Гц, 1 H)
E.1,27
346
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
190
гГ N
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 1,52 (d, J=6,82 Гц, 3 H) 5,21 (s, 2 Н) 5,43 (quin, J=6,82 Гц, 1 H) 5,48 - 5,60 (m, 2 Н) 5,97 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,18-7,25 (m, 1 Н) 7,27-7,39 (m, 3 Н) 7,44 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,63 - 7,69 (m, 1 Н) 7,76 (d, J=7,26 Гц, 1 H) 7,80 - 7,88 (m, 1 Н) 8,46 - 8,52 (m, 2 Н)
Е.1,31
346
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
191
€ХХУх
Г~ NH
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,23 (d, и=1,ЮГц,ЗН) 4,72 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,31 (s, 2 H) 5,47 (s, 2 H) 5,98 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,73 (d, J=1,10 Гц, 1 H) 7,28 -7,36 (m, 2 H) 7,42 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,81 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 7,99 (t, J=5,50 Гц, 1 H) 8,40 - 8,44 (m, 1 H)
E.1,11
336
192
/=N /-NH
1НЯМР(400МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,34 (d, J=0,7 Гц, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 4,64 (d, J=5,7 Гц, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 5,95 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6 6,08 (d, J=0,7 Гц, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,31 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,57 (t, J=5,7 Гц, 1 H)
D.0,7
356
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
193
/-NH
ПН ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 3,98 (s, 3 H) 4,62 (d, J=5,28 Гц, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 5,44 (s, 2 H) 5,96 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,25 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,31 - 7,35 (m, 1 H) 7,38 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,77 - 7,83 (m, 2 H) 7,89 (t, J=5,39 Гц, 1 H) 8,41 (dd, J=4,84, 0,66 Гц, 1 H)
E,0,93
336
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
194
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 1,52 (d, J=7,04 Гц, 3 H) 5,21 (s, 2 H) 5,43 (quin, J=7,04 Гц, 1 H) 5,47-5,58 (m, 2 H) 5,97 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,19-7,23 (m, 1 H) 7,28 - 7,38 (m, 3 H) 7,44 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,66 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H)7,76 (d, J=7,26 Гц, 1 H) 7,84 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 8,47-8,51 (m, 2 H).
E.1,27
346
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
195
*S> -NH
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 1,52 (d, J=6,82 Гц, 3 H) 5,21 (s, 2 H) 5,42 (quin, J=6,99 Гц, 1 H) 5,47-5,58 (m, 2 H) 5,97 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,19-7,23 (m, 1 H) 7,28 - 7,38 (m, 3 H) 7,44 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,66 (td, J=7,65, 1,65 Гц, 1 H)7,77 (d, J=7,26 Гц, 1 H) 7,84 (td, J=7,59, 1,32 Гц, 1 H) 8,47-8,51 (m, 2 H)
E.1,27
346
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
196
N-0
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,56 (s, 3 Н) 3,90 (s, 3 Н) 4,81 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,27 (s, 2 Н) 5,40 (s, 2 Н) 5,93 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,25 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,40 (dd, J=8,36, 4,84 Гц, 1 H) 7,52 - 7,56 (m, 1 Н) 7,98 (dd, J=4,84, 1,10 Гц, 1 H) 8,41 (t, J=5,50 Гц, 1 H)
Е,1,24
367
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
197
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 1,55 (d, J=7,0 Гц, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 5,22 (s, 2 H), 5,41 - 5,49 (m, 1 H),
5.46 (d, J=6,8 Гц, 2 H),
5,94 (d, J=3,1 Гц, 1 6
H), 7,23 (ddd, J=7,5,
4,8, 0,9 Гц, 1 H), 7,34
(d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,38
(d, J=8,1 Гц, 1 H), 7,40
(s, 1 H), 7,47 (d, J=7,5
Гц, 1 H), 7,69 (td,
J=7,7, 1,8 Гц, 1 H),
8.47 - 8,54 (m, 1 H)
E.1,37
366
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
198
ЯМР (400 МГц,
E.1,09
327
DMSO-afe) 5 ppm 1,15
(s, 6 H) 1,69 - 1,74 (m,
2 H) 3,57 - 3,64 (m, 2
H) 5,62 (s, 2 H) 6,22
(d, J=2,86 Гц, 1 H)
7,34 - 7,48 (m, 4 H)
7,67 (d, J=3,08 Гц, 1
H) 7,91 (td, J=7,70,
1,76 Гц, 1 H) 8,56 -
8,59 (m, 1 H) 8,79 (t,
J=4,80 Гц, 1 H) 12,51
(br. s., 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
199
/-0
/Ц/Т NH2^ V N
'И ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 1,21 (d, J=7,04 Гц, 6 H) 2,97-3,10 (m, 1 Н) 3,14-3,18 (m, 3 Н) 3,56 (t, J=4,95 Гц, 2 H) 4,37 (t, J=5,06 Гц, 2 H) 4,65 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,37 (s, 2 Н) 5,93 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,18 (s, 1 Н) 6,86 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,17 (d, J=3,08 Гц, 1 H)
D,0,74
331
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
200
"ом!*.
л\\ ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 0,78 - 0,90 (m, 2 H) 0,94 -1,06 (m, 2 H) 2,03 -
2.17 (m, 1 H) 3,11 -
3.18 (m, 3 H) 3,55 (t,
J=5,06 Гц, 2 H) 4,36 (t,
J=5,06 Гц, 2 H) 4,61
(d, J=5,72 Гц, 2 H)
5,36 (s, 2 H) 5,92 (d,
J=3,08 Гц, 1 H) 6,15
(s, 1 H) 6,84 (t, J=5,72
Гц, 1 H)7,17(d,
J=3,08 Гц, 1 H)
D,0,69
329
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
201
г^Ч /-0
ЯМР (400 МГц,
D.0,6
313
DMSO-afe) 5 ppm 1,54
(d, J=7,04 Гц, 3 H) 3,20 (s, 3 H) 3,63 (dt, J=5,94, 3,19 Гц, 2 H) 4,32 - 4,50 (m, 2 H) 5,23 (s, 2 H) 5,42 (t, J=7,04 Гц, 1 H) 5,92 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,68 (d, J=7,04 Гц, 1 H)7,18(d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,34 (ddd, J=7,87, 4,68, 0,66 Гц, 1 H) 7,84 (dt, J=7,92, 1,76 Гц, 1 H) 8,42 (dd, J=4,62, 1,54 Гц, 1 H) 8,68 (d, J=2,20 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
202
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,27 (s, 3H) 3,17-3,19 (m, 3 H) 3,61 (t, J=5,06 Гц, 2 H) 4,40 (t, J=5,06 Гц, 2 H) 4,70 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,23 (s, 2 H) 5,92 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,96 (t, J=5,61 Гц, 1 H)7,17(d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,27 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,55 (dd, J=8,03, 1,65 Гц, 1 H) 8,26 - 8,42 (m, 1 H)
D,0,64
313
203
/-NH
1НЯМР(400МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,54 (s, 3 H) 4,72 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 5,59 (s, 2 H) 5,98 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,30 -7,35 (m, 2 H) 7,45 (t, J=4,95 Гц, 1 H) 8,75 (d, J=4,84 Гц, 2 H)
D,0,48
338
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
204
/- NH
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,54 (s, 3 H) 4,71 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 5,63 (s, 2 H) 6,02 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,22 -7,30 (m, 1 H) 7,41 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,52 (dd, J=2,42, 1,54 Гц, 1 H) 8,56 (d, J=2,42 Гц, 1 H)
E,0,92
338
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
205
N-0
ЛН ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,57 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 4,85 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,56 (s, 2 H) 6,24 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,84- 6,90 (m, 2 H) 7,03 (d, J=8,14 Гц, 1 H) 7,28 - 7,34 (m, 1 H) 7,40 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,49 (br. s., 2 H) 8,22 - 8,28 (m, 1 H) 12,89 (br. s., 1 H)
E.1,31
366
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
206
'И ЯМР (400 МГц,
Е.1,33
333
DMSO-afe) 5 ppm 1,21
(d, J=6,6 Гц, 3 H), 2,65
(s, 3 Н), 3,27 (s, 3 Н),
3,32- 3,35 (m, 1 Н),
3,47 (dd, J=9,2, 5,1 Гц,
1 H), 4,35-4,55 (m, 6
1 Н), 5,25 (s, 2 Н),
5,36 (d, J=4,8 Гц, 2 H),
5,92 (d, J=3,1 Гц, 1 H),
6,76 (d, J=7,5 Гц, 1 H),
7,30 (d, J=3,1 Гц, 1 H),
7,40 (s, 1 Н)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
207
'И ЯМР (400 МГц,
E.1,21
352
DMSO-afe) 5 ppm 2,37
sV~NH
(s, 3 H) 4,97 (d, J=5,06
Гц, 2 H) 5,81 (s, 2 H)
6,31 (d, J=2,86 Гц, 1
H) 7,37 (d, J=7,70 Гц,
1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,47
- 7,52 (m, 1 H) 7,57
(br. s., 1 H) 7,75 (d,
J=3,08 Гц, 1 H) 7,97 (t,
J=7,70 Гц, 1 H) 8,53
(d, J=4,62 Гц, 1 H)
9,50 (br. s., 1 H) 12,88
(br. s., 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
208
4^^ ^, у-*"*
S~ NH
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 3,37 (s, 3 H) 4,72 (s, 2 H) 4,82 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,29 (s, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 5,96 - 6,00 (m, 1 H) 7,29 - 7,37 (m, 2 H) 7,42 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,81 (td, J=8,00, 1,50 Гц, 1 H) 8,12 (t, J=6,16 Гц, 1 H) 8,45 -8,50 (m, 1 H)
E.1,15
367
209
<
N-0
1НЯМР(400МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,49 (s, 3 H) 3,71 (s, 6 H) 4,70 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,27 (s, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 5,98 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,11 (s, 1 H) 6,79 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,28 (d, J=2,86 Гц, 1 H)
E.1,23
398
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
210
'И ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,19 (d, J=1,10 Гц, 3 H) 3,68 (s, 6 Н) 4,77 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,68 (s, 2 Н) 6,12 (s, 1 Н) 6,28 (d, J=3,08 Гц, 1 H)6,70 (d, J=1,32 Гц, 1 H) 7,45 (br. s., 1 H) 7,59 (d, J=3,08 Гц, 1 1-1)8,12 (t, J=5,50 Гц, 1 H) 12,59 - 12,72 (m, 1 H)
E.1,27
397
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
211
S)-NH
Л-7
'И ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 1,17 (d, J=6,60 Гц, 3 H) 3,23 - 3,30 (m, 4 H) 3,43 (dd, J=9,02, 5,06 Гц, 1 H) 4,36 - 4,44 (m, 1 H) 5,27 (br. s., 2 H) 5,36 - 5,47 (m, 2 H) 5,95 (d, J=2,64 Гц, 1 H)7,19(d, J=7,04 Гц, 1 H) 7,33 - 7,43 (m, 3 H) 7,85 (t, J=7,37 Гц, 1 H) 8,55 (d, J=3,96 Гц, 1 H)
E.1,21
313
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
212
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 1,18 (d, J=6,60 Гц, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 3,29 (s, 3 H) 3,32 -3,35 (m, 1 H) 3,45 (dd, J=9,35, 5,17 Гц, 1 H) 3,61 (t, J=4,73 Гц, 2 H) 4,28 - 4,39 (m, 2 H) 4,44 (dt, J=12,71, 6,30 Гц, 1 H) 5,32 (br. s., 2 H) 5,93 (br. s., 1 H) 6,24 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,16 (s, 1 H)
E.1,21
280
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
213
ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,25 (d, J=1,10 Гц, 3 H)
Е,1,29
366
3,89 (s, 3 Н) 4,76 (d,
J=5,50 Гц, 2 H) 5,29 (s, 2 Н) 5,40 (s, 2 Н) 5,93 (d, J=3,08 Гц, 1 H)6,76 (d, J=1,10 Гц, 1 H) 7,25 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,39 (dd, J=8,36, 4,62 Гц, 1 H) 7,53 (dd, J=8,36, 1,10 Гц, 1 H) 7,94 (dd, J=4,73, 1,21 Гц, 1 H) 8,36 (t, J=5,61 Гц, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
214
'H ЯМР (400 МГц,
E.1,17
336
> =N/~NHz
DMSO-afe) 5 ppm 2,05
/-NH
(d, J=1,32 Гц, ЗН)
4,73 (d, J=5,72 Гц, 2
H) 5,31 (s, 2 H) 5,47
(s, 2 H) 5,98 (d, J=3,08
Гц, 1 H) 7,29 - 7,35
(m, 2 H) 7,42 (d,
J=3,08 Гц, 1 H) 7,67
(d, J=1,10 Гц, 1 H)
7,81 (td, J=7,70, 1,76
Гц, 1 H) 7,99 (t, J=5,61
Гц, 1 H) 8,41 - 8,45
(m, 1 H)
Структура
'НЯМР
Способ LC, Rt (минуты
Получ енное с
помощ ью LC-MS
значен ие
массы
215
'И ЯМР (400 МГц, DMSO-afe) 5 ppm 2,31 (s, 3 Н) 3,80 (s, 3 Н) 4,77 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,34 (s, 2 Н) 5,43 (s, 2 Н) 6,01 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,46 - 6,50 (m, 1 Н) 6,80 (t, J=7,26 Гц, 1 H) 6,90 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,00 (d, J=8,14 Гц, 1 H) 7,20 -7,27 (m, 2 Н) 7,31 (d, J=1,10 Гц, 1 H)
Е,1,42
381
Структура
'НЯМР
Способ
Получ
LC, Rt
енное
(минуты
помощ
ью LC-
значен
массы
216
ЯМР (400 МГц,
E,0,98
337
DMSO-afe) 5 ppm 2,43
/~ NH
(s, 3 H) 4,85 (d, J=5,72
M N
Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 H)
5,49 (s, 2 H) 5,99 (d,
J=3,08 Гц, 1 H) 7,24
(d, J=7,70 Гц, 1 H)
7,34 (ddd, J=7,54,
4,90, 0,99 Гц, 1 H)
7,43 (d, J=3,08 Гц, 1
H) 7,80 (td, J=7,70,
1,76 Гц, 1 H)8,03 (t,
J=5,61 Гц, 1 H) 8,44 -
8,47 (m, 1 H)
5 Аналитические способы.
Характеристики всех соединений были получены с помощью LC-MS в соответствии со следующими способами LC-MS.
Способ А. Использовали колонку Phenomenex Kinetex (ХВ-С18, 50 х 4,6 мм, внутренний диаметр 2,6 мкм), поддерживаемую при 35°С. MS-10 определение: API-ES в режиме положительной ионизации, диапазон масс 100-1200. PDA-определение (А=190-400 нм). Использовали следующий градиент с вводимым объемом 2 мкл.
Растворитель А
Н2О + 0,1% муравьиная кислота
Растворитель В
Ацетонитрил
Время (мин.)
Поток (мл/мин.)
0,0
3,0
4,2
3,0
4,9
3,0
5,0
3,0
Способ В. Обращенно-фазовую UPLC (сверхпроизводительную 15 жидкостную хроматографию) проводили на колонке С18 с мостиковым гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (ВЕН) (1,7 мкм, 2,1 х 50 мм; Waters Acquity) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (10 мМ ацетата аммония в НгО/ацетонитриле 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) использовали для выполнения условия градиента от 95% А 20 и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 минуты при удерживании в течение 0,7 минуты. Использовали объем вводимой пробы 0,75 мкл. Напряжение на конусе составляло 30 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
5 Способ С. Анализ выполняли на колонке Waters XTerra С18 (100 х 4,6 мм, внутренний диаметр частиц 3,5 мкм) при 40°С, со скоростью потока 1,6 мл/минута. Элюирование с градиентом выполняли следующим образом: 100% раствор ацетата аммония (25 мМ) в вода/ацетонитрил 90:10 - смесь ацетонитрил/метанол 50:50 за 7,5 минуты; полученная в результате 10 композиция - 100% ацетонитрил за 1,0 минуты; 100% ацетонитрил за 1,5 минуты; 100% ацетонитрил - 100% раствор ацетата аммония (25 мМ) в вода/ацетонитрил 90:10 (25 мМ) за 3,0 минуты. Стандартный объем вводимой пробы составлял 3 мкл. Диапазоны определения устанавливали на 200-400 нм для УФ.
15 Способ D. Измерения с помощью LC осуществляли с использованием системы Acquity UPLC (Waters), содержащей насос для двухкомпонентных смесей, камеру для образцов, нагреватель колонки (установленный на 55°С), диодно-матричный детектор (DAD) и колонку, как определено в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для MS-
20 спектрометра. MS-детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,18 секунды с использованием времени выдержки 0,02 секунды. Напряжение капиллярной иглы составляло 3,5 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°С. В качестве газа-распылителя
25 использовали азот. Обращенно-фазовую UPLC (сверхэффективную жидкостную хроматографию) осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1 х 50 мм; Waters Acquity) с мостиковым гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (ВЕН) при скорости потока 0,8 мл/минута. Две подвижные фазы (10 мМ ацетата аммония в НгО/ацетонитриле 95/5; подвижная фаза В:
30 ацетонитрил) использовали для выполнения условия градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 минуты при удерживании в течение 0,3 минуты. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
5 Способ E
Прибор
Колонка
Подвижная фаза
Градиент
Пото к
Темп
ерату
коло
нки
Врем я
анал иза
Waters:
A: 10 мМ
Waters:
От 100% А до
HSS T3
CH3COONH4 в
Acquity(r)
(1,8
5% А за 2,10
0,8
95% H20 + 5%
UPLC(r)-
мин., до 0% А за
3,5
MKM,
CH3CN
DAD и
0,90 мин., до 5%
2,1*100
SQD
B: CH3CN
А за 0,5 мин.
MM)
Alltech
мм)
CH3CN, и 40%
за 1 мин. с
СНЗОН, и 20%
поддержанием в
H20 с 0,25%
течение 1,0 мин.
СНЗСООН
до 100% Аза 0,5
мин. и
поддержанием в
течение 1,5 мин.
Биологическая активность соединений формулы (I)
Описание анализов биологической активности
Оценка активности TLR7 и TLR8
10 Способность соединений активировать TLR7 и TLR8 человека оценивали в анализе репортерного гена с использованием клеток НЕК293, временно трансфицированных вектором экспрессии TLR7 или TLR8 и репортерной конструкцией NFKB-IUC.
Вкратце, клетки НЕК293 выращивали в культуральной среде (DMEM, 15 дополненной 10% FCS и 2 мМ глутамина). Для трансфекции клеток в 10см чашках клетки отслаивали трипсином-EDTA, трансфицировали смесью CMV-TLR7 или плазмиды TLR8 (750 нг), плазмиды NFB-люцифераза (375 нг) и трансфекционного реагента и инкубировали 24 часа при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СОг. Трансфицированные клетки затем 20 отделяли трипсином-EDTA, промывали в PBS и ресуспендировали в среде до плотности 1,67 х 105 клеток/мл. Тридцать микролитров клеток затем распределяли в каждую лунку в 384-луночных планшетах, где уже содержалось 10 мкл соединения в 4% DMSO. После 6 часов инкубации при 37°С, 5% СО2, определяли люциферазную активность путем 25 добавления 15 мкл субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) в каждую лунку и считывали показания, полученные на устройстве для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Кривые зависимости
5 доза-эффект были построены на основе измерений, выполненных в четырех повторах. Для каждого соединения определяли значения наиболее низких эффективных концентраций (LEC), определяемых как концентрация, которая вызывает эффект, который по меньшей мере в два раза превышает допустимое отклонение анализа.
10 Токсичность соединений определяли параллельно с использованием одинаковых серий разведений соединения с 30 мкл на лунку с клетками, трансфицированными только конструкцией CMV-TLR7 (1,67 х 105 клеток/мл), в 384-луночных планшетах. Жизнеспособность клеток измеряли после 6 часов инкубирования при 37°С, 5% СОг путем
15 добавления 15 мкл ATP lite (Perkin Elmer) на лунку и считывания показаний устройством для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Данные указывали как СС50,
Параллельно использовали подобные серии разведений соединения (10 мкл соединения в 4% DMSO) с 30 мкл на лунку клеток,
20 трансфицированных только репортерной конструкцией NFKB-IUC (1,67 х 105 клеток/мл). Через шесть часов после инкубации при 37°С, 5% С02, определяли люциферазную активность путем добавления 15 мкл субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) в каждую лунку и считывали показания, полученные на устройстве для считывания микропланшетов
25 ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Данные обратного скрининга регистрировали как LEC.
Активация промоторных элементов ISRE
Способность соединений индуцировать IFN-I также оценивали посредством определения активации интерферон-зависимых
30 регуляторных элементов (ISRE) при использовании сред, кондиционированных РВМС (мононуклеарные клетки периферической крови). Элемент ISRE последовательности GAAACTGAAACT высокочувствителен к фактору транскрипции STAT1-STAT2-IRF9, активированному при связывании IFN-I с его рецептором IFNAR (Clontech,
35 PT3372-5W). Плазмида pISRE-Luc от Clontech (образец 631913) содержит
5 5 копий данного элемента ISRE, за которыми следует ORF люциферазы светлячка. Получали устойчивую клеточную линию НЕК293, стабильно трансфицированную pISRE-Luc (HEK-ISREluc) для выращивания в средах, кондиционированных культурой клеток РВМС.
Вкратце, РВМС получали из лейкоцитарных пленок от по меньшей мере
10 двух доноров с использованием стандартного протокола центрифугирования с фиколлом. Выделенные РВМС ресуспендировали в среде RPMI, дополненной 10% сывороткой АВ человека, и 2 х 105 клеток/на лунку распределяли в 384-луночных планшетах, содержащих соединения (общий объем 70 мкл). После инкубации в течение ночи 10
15 мкл надосадочной жидкости переносили в 384-луночные планшеты, содержащие 5 х 103 HEK-ISREluc клеток/лунка в 30 мкл (высеянных за день до этого). После 24 часов инкубации активацию элементов ISRE определяли посредством проведения анализа люциферазной активности с использованием 40 мкл/лунка субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) и
20 определяли с помощью устройства для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Стимулирующую активность каждого соединения в отношении клеток HEK-ISREluc отмечали в виде величины LEC, определенной как концентрация соединения, используемого в отношении РВМС, которая обуславливает люциферазную активность,
25 превышающую по меньшей мере в два раза допустимое отклонение анализа. LEC в свою очередь указывает степень активации ISRE при переносе определенного количества культуральной среды РВМС. Рекомбинантный интерферон а-2а (Roferon-A) использовали в качестве стандартного контрольного соединения.
30 Таблица 2. Активность соединений формулы (I). Все соединения показали отсутствие активности (LEC > 25 мкМ) в анализе обратного скрининга на НЕК 293 NF-kB, описанном выше.
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
0,20
> 25
0,20
0,50
> 25
0,60
2,6
> 25
1,2
0,60
13,5
0,4
у-У-N
0,30
> 25
0,2
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
QAЈy
1,3
> 25
0,7
0,61
> 25
0,8
0,49
1,7
0,15
0,53
2,1
0,22
0,15
> 25
0,06
1,5
3,5
0,56
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
^-У-N
0,14
0,7
0,05
0,80
> 25
0,89
fxxy~\
> =N/~"N
0,52
6,57
0,01
5,84
> 25
0,1
0,89
> 25
0,6
/-> N
0,07
12,5
0,01
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
y-N
0,07
> 25
0,01
у-У-N
2,5
7,06
0,62
у-У N
0,14
1,3
0,02
/-> n
0,009
7,4
0,0007
/-> N
0,48
9,2
0,02
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
^/^У Л у-N N
0,83
> 25
0,27
/-> N
0,02
6,47
0,0007
\ /N
0,01
2,84
0,001
0,03
1,95
0,002
/-> N
0,15
0,85
0,17
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
0,11
1,1
0,03
0,15
> 25
0,04
/-> N
0,16
0,67
0,05
°-\ )=/
^-Z N
0,22
> 25
0,16
0,91
> 25
0,52
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
0,03
> 25
0,04
OJZy
/-N
0,91
> 25
0,54
О^Уу
1,49
> 25
0,70
OJZy
r- N
1,06
> 25
0,59
0,005
> 25
0,007
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
0,54
> 25
0,63
/-> N
0,17
> 25
0,009
0,12
24,61
0,004
у-У-N
0,09
> 25
0,11
у-У N
0,28
> 25
0,16
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
0,11
> 25
0,17
1,51
> 25
2,45
i N
19,9
> 25
0,74
/ N
0,83
> 25
0,17
17,5
> 25
1,79
LEC
LEC
TLR8
LEC
TLR7
(MKM
PBMC
Структура
(MKM)
(MKM)
OJ^y
/ N
0,05
> 25
0,03
OJZy
J N
22,43
> 25
2,34
1,01
> 25
0,13
5,14
> 25
0,59
J N
0,12
> 25
0,09
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
у-У~~ц
0,38
2,78
0,07
у-/ N
1,68
> 25
0,90
у-У~~н
0,08
0,81
0,06
N N. /N
0,99
17,5
0,07
0,33
> 25
0,28
Структура
LEC TLR7 (мкМ)
LEC TLR8 (мкМ )
LEC PBMC
(MKM)
аЛу
0,24
> 25
0,90
у-У N
0,37
> 25
0,22
i N
0,39
> 25
0,33
/ N
1,01
> 25
1,95
0,06
0,993 4
0,06
Структура
LEC TLR7 (мкМ)
LEC TLR8 (мкМ )
LEC РВМС
(мкМ)
0,67
> 25
0,18
у-У~~н
1,36
> 25
0,26
0,1687
> 25
0,08
2,57
3,96
0,91
0,056
6,71
0,04
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
0,19
> 25
0,04
0,004
0,71
0,002
у-У-N
1,53
> 25
0,75
y-/ N
0,32
4,68
0,24
y-/-N
0,13
> 25
0,04
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
J-N
0,28
> 25
0,13
0,10
> 25
0,04
0,04
> 25
0,04
^=1/Л у-N
F /N
0,01
4,09
0,007
0,008
2,62
0,002
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
0,0004
0,557 7
<0,000 4
0,004
0,94
0,001
<0,000 6
0,689
<0,000 4
0,01
22,02
0,002
/-> N
0,07
0,57
0,01
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
1,57
> 25
2,3
0,04
1,14
0,01
/-> N
0,03
10,14
0,002
1,63
> 25
0,47
/-> n
0,01
> 25
0,008
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
0,01
2,46
0,0006
N \_ /~-N /--N
0,04
> 25
0,006
/--N
0,03
> 25
0,01
0,05
2,17
0,02
/-> N
0,10
4,46
0,02
LEC
LEC
TLR8
LEC
TLR7
(MKM
PBMC
Структура
(MKM)
(MKM)
I \ /*==л
0,26
> 25
0,12
0,01
> 25
0,01
0,01
3,26
0,007
0,05
> 25
0,04
<0,01
0,23
0,001
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
<0,01
0,22
0,001
\ ^-он
<0,01
0,1
<0,001
100
<0,01
0,04
<0,001
101
/гл
\ OH
<0,01
0,08
<0,001
102
s Ni_y~0H
<0,01
0,14
<0,001
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
103
^iJ^^N^^ ^-NH2
/° S-NH /0-V
0,032
> 25
0,018
104
11,960
> 25
1,980
105
0,827
> 25
0,194
106
0,008
0,59
0,005
107
\0^C^^N^^ ^-NH2 /-NH
A-7
2,030
> 25
2,130
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
108
/-NH
0,126
> 25
0,070
109
/-> NH
0,005
7,17
0,003
110
raQ
I N-' 0
NH2 N V
0,002
> 25
0,001
111
/-NH
0,637
> 25
0,293
112
^-NH2
I- NH
0,741
> 25
0,209
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
113
/-NH
1,320
> 25
0,807
114
^r-/~NH
0,186
2,27
0,133
115
/° /-NH ^ /0-/
0,241
7,93
0,079
116
0,049
> 25
0,022
117
/-NH /0-/
2,950
> 22,7
1,430
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
118
/- NH /0-/
1,650
> 25
3,010
119
/- NH /0-/
1,810
> 25
2,180
120
/-NH
/0-/
3,220
> 25
2,160
121
/° /-NH
0,172
> 25
0,046
122
/-NH
0,050
> 25
0,030
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
123
/=N
0,026
> 25
0,002
124
/Ц/Т
0,003
> 22
0,001
125
F /-NH
0,086
> 25
0,009
126
/-NH
0,054
> 25
0,008
127
/-NH
0,337
> 25
0,019
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
128
/Ц/т
NHЈ N V Ж
0,342
> 25
0,062
129
0,670
> 25
0,122
130
\s° /-NH
1,940
> 25
0,804
131
Г N-'
/Ч/Т
NH2^ V > L
0,004
24,6
0,001
132
/-NH
/0-/
5,99
> 25
0,879
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
133
0,07
> 25
0,023
134
1,20
> 25
0,104
135
/- NH
12,5
> 25
4,050
136
/--NH
N=(
3,04
> 25
0,559
137
13,8
> 25
2,030
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
138
4,45
> 25
0,502
139
/-NH
1,41
> 25
0,588
140
<
1,24
> 25
0,513
141
/-NH
0,43
> 25
0,048
142
/-NH
0,52
> 25
0,134
Структура
LEC TLR7 (мкМ)
LEC TLR8 (мкМ )
LEC РВМС
(мкМ)
143
^ /-NH
0,10
> 25
0,016
144
/- NH
0,07
> 25
0,009
145
/==N у-NH
0,05
> 25
0,021
146
0,20
> 25
0,139
147
/-NH
/0-У
4,49
> 25
2,020
LEC
LEC
TLR8
LEC
TLR7
(MKM
PBMC
Структура
(MKM)
(MKM)
О XhL.
y=N /-NH
148
0,16
3,93
0,056
149
/ N-
NH2
0,02
> 25
0,006
150
S \
/ Ы
NH2
0,25
> 25
0,054
151
12,8
> 25
2,580
152
0,73
> 25
0,142
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
153
/-NH
0,05
> 25
0,002
154
/=N /-NH
0,08
> 25
0,017
155
/-NH
0,90
> 25
0,415
156
CL /-NH
0,05
> 25
0,040
157
Ч/Ч/ ^-NH N <\
0,03
> 25
0,003
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
158
Г- NH
0,05
> 25
0,020
159
СГ> Г ^ V_N/ 2 /-NH
0,05
> 25
0,019
160
o. /Q^v.
/-NH
8,07
> 25
1,810
161
F> ^°^y--NH
0,02
> 25
0,009
162
Fv° y-NH \/~^
0,32
> 25
0,128
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
163
\==/ ^NH
<0,01
0,75
0,001
164
0,04
15,93
0,025
165
у-/~Ш
4,94
> 25
0,957
166
/-NH
4,88
167
уЦо/^NH NH2 N V
V"^40
0,09
> 25
0,008
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
168
0,09
> 25
0,011
169
0,04
> 25
0,011
170
1 N-' 0-
0,01
> 25
0,002
171
/Ц/т
NH2 V JL
0,02
> 25
172
0 /-NH
1,40
> 25
0,017
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
173
N=\
°Yn
0,53
> 25
0,066
174
6,13
> 25
2,200
175
/-NH
0,02
> 25
0,009
176
/-NH
0,04
> 25
0,009
177
°Yn
8,67
> 25
3,930
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
178
/"-NH
0,15
> 25
0,014
179
NH2' N V JL
0,02
> 25
0,003
180
0,01
> 25
0,004
181
/-NH
0,06
20,2
0,015
182
\=N' ^NH N^\
0,05
> 25
0,018
Структура
LEC TLR7 (мкМ)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
183
0,59
> 25
0,009
184
/- NH
0,49
> 25
0,131
185
/-NH
0,07
> 25
0,018
186
/-NH
0,14
> 25
0,035
187
> =N/^H2
/-NH
4,78
> 25
0,520
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
188
/=Г N
7,62
> 25
0,047
189
/- NH
0,40
> 25
0,074
190
0,26
> 25
0,038
191
/-NH
0,06
> 24
0,006
192
/=N /-NH
0,07
> 25
0,030
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
193
/-NH
11,3
> 25
0,447
194
*^~NH
2,38
> 25
0,507
195
*S> -NH
0,16
> 25
0,024
196
N-0
0,01
12,6
0,002
197
N^S
0,39
> 25
0,040
LEC
LEC
TLR8
LEC
TLR7
(MKM
PBMC
Структура
(MKM)
(MKM)
NH )
198
8,76
> 25
0,617
^\ /-0 /Ц/Т
NH2 N V Ji.
199
0,60
23,5
0,032
у 0
NH2' V ы
200
0,17
11,4
0,035
201
ii-.kl/^NH
7,30
> 25
0,978
202
1,61
> 25
0,580
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
203
/-NH N=\
1,04
> 25
0,138
204
/-NH
°Yn
1,78
> 25
0,188
205
J^N-^O-NH2^T
N-0
<0,01
7,7
0,001
206
/Г-NH
0,74
0,129
207
/-NH
0,06
0,009
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
208
^NH
5,14
> 25
0,402
209
N-0
0,04
> 25
0,008
210
Уу/ ъУ
0,02
> 25
0,003
211
s> --NH
6,94
0,470
212
NH2 N
7,60
> 25
2,090
Структура
LEC TLR7 (MKM)
LEC TLR8 (MKM
LEC PBMC
(MKM)
213
<0,01
> 25
0,001
214
/- NH
1,16
> 25
0,151
215
J^N-^O-^S-'-NH
<0,01
> 25
0,001
216
/-NH
1,24
> 25
0,091
Формула изобретения
Соединение формулы (I),
(I),
и его фармацевтически приемлемая соль, его сольват или полиморф, где
Ri представляет собой Н, фтор или метил;
10 R2 представляет собой Н, галоген или d-залкил;
R3 представляет собой С^алкил, необязательно замещенный арилом, который необязательно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из арилокси, галогена, арила, алкиламино, диалкиламино, С^балкила, карбоновой кислоты, сложного 15 эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты, нитрила или С-|. балкокси; или
R3 представляет собой С-^алкил, необязательно замещенный Ci-6алкеном, Сз_7Циклоалкилом или Сз_7гетероциклоалкилом; или
R3 представляет собой d-балкил, необязательно замещенный С-|. 20 бЭлкокси, который необязательно дополнительно замещен арилом;
R4 представляет собой С-^алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, С-|. 6алкокси, Ci-балкила, Сз_7Циклоалкила, Сг-бЭлкенила, арила, гетероарила, который необязательно дополнительно замещен d-балкилом, и Сз-25 7Циклоалкила, который необязательно дополнительно замещен С <\. 6ал килом;
при условии, что 2-амино-4-(1Ч-бутиламино)-5-
(альфаметилбензил)пирроло[3,2-с1]пиримидин исключен.
5 2. Соединение формулы (I) по п. 1, где R3 представляет собой метильную группу, замещенную арилом (замещенным или незамещенным), a Ri, R2 и R4 описаны в п. 1.
3. Соединение формулы (I) по п. 1, где R3 и R4 представляют собой d-залкил, замещенный арилом, который необязательно дополнительно
10 замещен, как описано в п. 1.
4. Соединение формулы (I) по п. 1, где Ri представляет собой фтор, R2 представляет собой водород, a R3 и R4 описаны в п. 1.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф по
15 п. 1 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или носителями.
6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф по п. 1, или фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение формулы (I) или его фармацевтически
20 приемлемую соль, сольват или полиморф, по п. 5 для применения в качестве лекарственного препарата.
7. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф по п. 1 или указанная фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение формулы (I) или его
25 фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф, по п. 5 для применения в лечении какого-либо нарушения, в которое вовлечена модуляция TLR7 и/или TLR8.
По доверенности
WO 2014/056953
-2-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-3-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-4-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-5-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-6-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-7-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-8-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 9 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
- 10-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
- 11 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
- 12-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
- 13 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
- 15 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
- 15 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
- 15 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
- 16-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
- 16-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
- 16-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
- 17-
PCT/EP2013/070990
WO 2014/056953
- 18 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
- 19-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
- 19-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
- 19-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-20-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 21 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 23 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 24 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 25 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 26 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 27 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 28 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 29 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 30 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 31 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 32 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 33 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 34 - PCT/EP2013/070990
WO 2014/056953 - 35 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 36 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 37 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 38 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 39 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 40 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 -41 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 42 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 43 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 44 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 45 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 46 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 47 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 48 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 49 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 50 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 51 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 52 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 53 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 54 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 55 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 56 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 57 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 58 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 59 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 60 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 61 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 62 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 63 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 64 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 65 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 66 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 67 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 68 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 69 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 70 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 -71 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 72 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 73 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 74 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 75 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 76 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 77 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 78 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 79 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 80 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 81 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 82 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 83 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 84 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 85 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 86 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 87 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 88 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 89 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 90 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 91 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 92 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 93 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 94 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 95 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 96 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 97 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 98 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 99 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 100 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 101 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 102 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 103 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 104 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 105 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 106 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 107 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 108 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 109 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 110- РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 -111- РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 112- РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 113 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 114- РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 115 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 116- РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 117- РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 118 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 119- РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 120 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 121 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 122 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 123 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 124 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 125 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 126 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 127 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 128 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 129 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 130 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 131 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 132 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 133 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 134 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 135 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 136 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 137 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 138 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 139 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 140 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 141 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 142 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
143
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 144 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 145 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 146 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 147 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 148 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 149 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 150 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 151 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 152 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 153 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 154 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 155 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 156 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 157 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 158 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 159 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 160 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 161 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 162 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 163 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 164 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 165 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 166 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 167 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 168 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 169 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 170 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 171 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 172 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 173 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 174 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 175 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 176 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 177 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 178 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 179 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 180- РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 181 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 182- РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 183 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 184- РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 185 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 186- РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
187
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 188 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 189- РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 190 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 191 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 192 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 193 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 194 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 195 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 196 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 197 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 198 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 199 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 200 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 201 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 202 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 203 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 204 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 205 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 206 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 207 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 208 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 209 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 210 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 -211 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 212 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 213 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 214 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 215 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 216 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 217 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 -218 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 219 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-220-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953 - 221 - РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-222-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-223 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-224-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-225-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-226-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-227-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-228-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-229-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-230-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-231 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-232-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-233 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-234-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-235 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-236-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-237-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-238 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-239-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-240-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-241 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-242-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-243 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
244-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-245-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-246-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-247-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-248 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-249-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-250-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-251 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-252-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-253 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-254-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-255 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-256-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-257-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-258 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
259-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-260-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-261 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-262-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-263 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
264-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-265 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-266-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-267-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
268 -
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-269-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-269-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-269-
РСТУЕР2013/070990
WO 2014/056953
-270-
РСТУЕР2013/070990
