[RU]

Заявка описывает сжимаемую композицию для доставки через слизистую по крайней мере одного соединения, содержащего базовый микронизированный порошок, и высушенного липосомного препарата, содержащего по крайней мере одну липосому, содержащую по крайней мере одно соединение, способ её изготовления и способ изготовления лекарственной формы из этой композиции.

(57) Реферат / Формула:

Заявка описывает сжимаемую композицию для доставки через слизистую по крайней мере одного соединения, содержащего базовый микронизированный порошок, и высушенного липосомного препарата, содержащего по крайней мере одну липосому, содержащую по крайней мере одно соединение, способ её изготовления и способ изготовления лекарственной формы из этой композиции.

---

[01] ПОДГОТОВКА ВЫСОХШЕГО ЛИПОСОМА ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ в СЖИМАЕМОЙ СИСТЕМЕ ДОСТАВКИ
Область техники, к раскрытой технологии
[02] Предмет изобретения раскрытый в зявке в общем, относится к композиции и способу доставки активного ингредиента и в процессе его изготовления. Более конкретно, раскрытый предмет изобретения относится к композиции, содержащей обезвоживаннные липосомы для доставки активного ингредиента через слизистую, и способу его изготовления.
Предпосылки к созданию раскрытой технологии
[03] Технология производства липосом является довольно зрелой. Действительно, различные пищевые добавки были разработаны в сочетании с липосомами для обеспечения улучшенных способов доставки эффективных доз пищевых добавок. Может Еффективность многих пищевых добавок может быть снижена при приеме внутрь таким образом, что их поставка не будет терапевтически эффективным, Инкапсуляции пищевых добавок с одним или более фосфолипидами с образованием липосом обеспечивает определенную защиту для пищевых добавок и может повысить их терапевтический эффект. Другие формы капсул и таблеток
защищающие пищевые добавки существуют, но когда эти капсулы или таблетки распадаются в пищеварительной системе, пищевые добавки не могут быть получены и доставлены к органам-мишеням, так как комбинации инкапсулируемых липосомальных пищевых добавок. Эти комбинации могут быть в жидкой или аэрозольной форме слишком зависимой от лучшего желаемого способа введения таких фармацевтически активных ингредиентов.
[04] Кроме того, такие активные фармацевтические ингредиенты могут быть также введены в телесную систему, проходя через кожу, и, таким образом, войти в muscles tissues и системный кровоток, где в момент целевые органы могут извлечь выгоду из еще один способ введения активных фармацевтических ингредиентов. Как известно в данной области, кожа, как правило, считается достаточно непроницаем для воды. Тем не менее, в соответствующие условия, как известно в данной области, некоторые фармацевтически активные ингредиенты действительно способны проникать через кожу и войти в мышцы и кровотоки тканей, чтобы облегчить недуги, такие как артрит и даже боли в мышцах из-за чрезмерного использования такой ткани. Соответствующие упражнения и соответствующие продукты и напитки также считаются важными компонентами поддержания хорошего здоровья в иммунно скомпрометированных лиц. В самом деле, даже тогда, когда здоровье человека не раходится в плохом состоянии, иммунная система в любой момент может быть под угрозой. Таким образом, здоровый образ жизни плюс комбинации соответствующая липосомов и пищевых
добавок, содержащих фармацевтически активные ингредиенты могут быть весьма желательными, для поддержания здоровье в целом в хорошем сотоянии.
[05] Оказалось достаточно сложным обеспечить стабильные формы инкапсулированного в липосомы пищевых добавок, потому что технология изготовления стабильных липосом с долговременной стабильностью экспериментально сложна. Часто, инкапсулированные пищевые добавки выпадают из компонентов липосом и, следовательно, более не инкапсулированы. Условия хранения должны строго контролироваться. Кроме того, попытки улучшить стабильность таких липосом инкапсулированных комбинаций пищевых добавок доказали что они являются специфическими для видов пищевых добавок которые должны быть доставлены и требуют значительного рецептурного опыта.
[06] Следовательно, существует потребность в улучшенных продуктах и способах доставки эффективного количества одного или нескольких пищевых добавок (или фармацевтически активных ингредиентов), в котором одна или несколько пищевых добавок достигают своего целевого местоположениея до какой-либо значительной деградации. Конечно, любая приемлемая доставка липосом фармакокинетического методом может также обеспечить улучшенные продукты и также способы ориентации в отношении соответствующих мест в иммунной системы .
[07] Энтеральный путь введения является одним из наиболее распространенных путей введения для фармацевтических соединений и продуктов питания или пищевых добавок. Однако, не все вещества, попадающие через энтеральнный маршрут в равной степени метаболизируется, и многие из этих веществ в значительной степени метаболизируется в желудочно-кишечном тракте. Этот эффект обычно называют в эффектом первого прохождения (также известный как первый проход обмена или пред-системного
метаболизма). Эффект первого прохождения вызывает значительное снижаение концентрация препарата, прежде чем он попадает в системный кровоток. Это часть потерянного препарата в процессе поглощения, который, как правило, связанная с печенью и стенкой кишечника. Известны препараты, которые испытывают существенное влияние первого прохождения, как например, имипрамин, морфин, пропранолол, бупренорфин, диазепам, мидазолам, демерол, циметидин, и лидокаин.
[08] После проглатывания препарата, он поглощается пищеварительной системе и входит в печеночную портальную систему. Это осуществляется через воротную вену в печень, прежде чем он достигнет остальной части тела. Печень усваивает многие лекарства, иногда до такой степени, что только небольшое количество активного лекарства выходит из печени к остальной части системы кровообращения. Это первый проход через печень, таким образом, значительно уменьшает биодоступность лекарственного средства. Альтернативные способы
введения, такие как суппозитории, внутривенное внутримышечное введение, ингаляционного аэрозоля и сублингвального избегают эффект первого прохождения, поскольку они позволяют препаратам быть поглощенным непосредственно в общую ссистему кровообращения.
[09] Таким образом, существует потребность в композициях для доставки через слизистую активных ингредиентов непосредственно в общую систему кровообращения. Кроме того, существует потребность в способах получения композиции для доставки через слизистую активных ингредиентов в общую систему кровообращения.
Сущность Раскрытой Технологии
[010] В соответствии с одним из вариантов предусмотрен сжимаемый состав для доставки через слизистую, по крайней мере, одного соединение, содержащего: микронизированное или размолотое порошкообразное основание; и высушенной липосомной композиции, содержащей по крайнеййней мере одину липосому, содержащую, по меньшей мере, одно соединение в количестве, достаточном, чтобы сформировать единую лекарственную форму, содержащую приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг соединения, в зависимости от молекулы. Соединение может быть активным ингредиентом, усилителем абсорбции слизистой, или их комбинации.
[Oil] Микронизированное порошоковое или измельченное основание может быть выбрано из инертного порошкообразного основания, активного порошкообразного основания с улучшенным проникновением через слизистую, или их комбинации. Инертный порошкообразного основание может быть выбрано из мальтодекстрина, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, сахарозы, ксилита, сорбита, маннита, сжимаемой основы жевательной резинки, или их комбинации. Активное порошкообразное основание может быть выбрано из кофеина, теобромина, теофиллина, растительного экстракта биологически доступных компонентов, креатина и / или основания лекарственных средств. Растительный экстракт биологически доступных компонентов может быть выбран из экстракта зеленого кофе, экстракта гуараны, мате экстракта, чайного экстракта, цитрусовых Aurantium экстрактов, или/ или других растений с пищевыми или оздоровительными лачествами. Активное порошкообразное основание может быть выбрано из кофеина, теобромина, креатина и / или базы лекарственных средств. Кофеин может быть солью кофеина, и соль кофеина может быть выбрана из декофеиного малата, цитрата кофеина, гидрохлорида кофеина, или их комбинации.
[012] Состав может дополнительно содержать ароматизаторные и вкусовые вещества, может быть выбран из апельсинового аромата, лимоного аромата, грейпфрутового аромата , аромата черники, аромата малины , аромата клубники, аромата персика, аромата винограда, аромата яблока, аромата манго , аромата банановый , аромата мяты, аромата корицы, аромата ванили, аромата ириса,
карамельного аромата, шоколадного аромата, а также их комбинации. Аромат мяты может быть выбран из аромата кудрявой мяты аромата перечной мяты, а также их комбинаций.
[013] Состав может дополнительно содержать подсластитель и подсластитель, может быть выбран из глюкозы, фруктозы, аспартама, цикламат, сахарина, сукралоза, стевии, браззеина, куркулина, эритрита, глицирризина, глицерина, гидрированных гидролизатов крахмала, инулина, изомальта, лактита Ло-Хань-Го, mabinlin, мальтита, Malto-олигосахарида, маннита, Миракулина, монатина, монеллина, осладина, пентадина, сорбита, тагатозы, тауматина, ксилита, ацесульфам калия, алитама, соли ацесульфама-аспартама, дульцина, глюцинаА неогесперидина дигидрохалькона, неотама и их комбинаций.
[014] По крайней мере, один активный ингредиент может быть выбран из фармацевтических лекарств, пищевых добавок, фенилэтиламина, усилителяей обмена веществ , растительных экстрактов, травяной медицины, ферментов, пептида, или их комбинации. Состав может дополнительно содержать, по меньшей мере, один второй активный ингредиент. По меньшей мере, один второй активный ингредиент может быть выбран из фармацевтических лекарств, пищевых добавк, фенилэтиламина, усилителяей обмена веществ, растительных экстрактов, соединений травенной меаецины, фермента, пептида или их комбинации.
[015] Фармацевтическое средство может быть выбрано из донора оксида азота, антагониста альдостерона, антагониста рецептора альфа-адренергетика, антагониста ангиотензина II, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента, противодиабетического соединения, анти-гиперлипидемика, антиоксиданта, антитромботического и сосудорасширяющего соединения, Р-адренергического антагониста, блокатора кальциевых каналов, дигиталиса, мочегонного, антагониста эндотелина, гидралазинового соединения, антагониста Н2-рецептора, ингибитора активности моноаминоксидазы, ингибитора нейтральной эндопептидазы, нестероидного противовоспалительного соединениея, ингибитора фосфодиэстеразы, блокатора тромбоцитов, ингибитора протонового насоса, ингибитора ренина, селективного ингибитора циклооксигеназы-2, психоактивных наркотиков, стимуляторов, или их комбинации. Пищевая добавка может быть выбрана из витаминов, кофермента, кофактора, или их комбинации.
[016] Фенилэтиламин может быть выбран из фенилэтиламина,
Р-метилфенилэтиламина, Р-кетоамфетамина, Р-гидроксиамфетамина,
Р-4-дигидроксифенилэтиламина, Р-4-дигидрокси-3-гидроксиметил-М-третбутилфенилэтиламина, Р,3-дигидроксифенилэтиламина, Р-З-дигидрокси-N
метилфенилэтиламина, Р,3,4-тригидроксифенилэтиламина, Р,3,4-тригидрокси-М-метилфенилэтиламина, а-метилфенилэтиламина, а,а-диметилфенилэтиламина, N-метилкатинона, N-метиламфетамина, N-метил-гидроксиамфетамина, N-этилкатинона, 4-метилметкатинона, 4-гидроксифенилэтиламина, 3-трифторометил-N-этиламфетамина, 3-трифторметил-амфетамина, 3-гидроксифенилэтиламина, 3-хлоро-К-третбутил-кетоамфетамина,
3.4- дигидроксифенилэтиламина, 3,4,5-триметоксифенилэтиламина,
2.4- диметокси-4-хлорфенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-третбутилтио-фенилэтиламина,
2,5-диметокси-4-пропилтио-фенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-пропилфенилэтиламина,
2,5-диметокси-4-нитрофениламфетамина, 2,5-диметокси-4-нитроамфетамина, 2,5-
д иметокси-4-метилфенилэтиламина, 2,5 - диметокси-4-метилфетамина,2,5 -
диметокси-4-изопропилтиофенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-иод офенилэтиламина, 2,5 - диметокси-4-иод оамфетамина, 2,5 -д иметокси-4-флюорофенилэтиламина, 2,5 -диметокси-4-этилтиофенилэтиламина, 2,5 -диметокси-4-этилфенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-циклопропилметилтио-фенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-хлорофенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-хлороамфетамина, 2,5-диметокси-4-бромофенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-бромоамфетамина, 2,5-диметокси-4-(2-фтороэтилтио)-фенилэтиламина, 2,4,5-тригидроксифенилэтиламина, 3,4-метилендиоксиметкатинона, 3,4-метилендиокси-
N-метил амфетамина, 1Ч,а-бутилен-пара-метоксикарбонилфенилэтиламина, 3,4-метилендиокси-М-этиламфетамина, 3,4-метилендиоксиамфетамина.
[017] Фенилэтиламин может быть выбран из фенилэтиламина, Р-фенилэтиламина, Р-метилфенилэтиламина, пара, дигидроксифенилэтиламина, 3-хлор-1Ч-третбутил -пара-кетоамфетамина фенелзин, транилципромин.
[018] Усилитель метаболизма может быть по крайней мере как из самой эфедры, так и экстракта из неё, эфедрина, синефрина, Aurantium экстракт цитрусовых, экстракт Pausinystalia йохимбе, и йохимбин. Ингибитор моноаминоксидазы может быть по крайней мере одним из Piperine, метил piperate, а также экстракты зверобоя, американского и азиатского женьшеня, 5 - гидрокси триптофана, горького апельсина, пивных дрожжей, витамина В6, L - тирозина и йохимбина.
[019] Состав может дополнительно содержать усилитель абсорбции слизистой для улучшения проникновения через слизистую. Усилитель абсорбции слизистой может содержать по меньшей мере один из эфиров лауриловой кислоты, апротинина, азона, хлорида бензалкония, хлорида цетилпиридиния , бромида цетилтриметиламмония, циклодекстрина, декстра-сульфата, лауриновую кислоту и её смесь с пропиленгликолем, лизофосфотидилхолином, ментол, метоксисалицилат, метилолеата , олеиновую кислоту, пиперин, фосфатидилхолин, полиоксиэтилен, полисорбат 80, ЭДТА, натриевая соль, гликохолат натрия,
гликодеоксихолат натрия, лаурилсульфат натрия, салицилат натрия, таурохолат натрия, тауродезоксихолат натрия, дезоксихолат натрия, диметилсульфоксид, соли желчной кислоты и алкилгликозиды. Согласно другому варианту, предусмотрена дозированная форма для доставки через слизистую, по меньшей мере, одного соединения, включающего: композиции по настоящему изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
[020] Лекарственная форма может быть выбрана из жевательной таблетки, быстро распадающейся таблетки, жевательной резинки 190, гранулы, и суппозиториев. Лекарственная форма может быть выбран из желе, геля, пленки, пастилки, зубной пасты, мази, жидкости и брызг.
[021] Фармацевтически приемлемый носитель может быть гидроколлоид и такой гидроколлоид может быть выбран из агары, агарозы, альгинатов, каррагинина (йота, каппа, лямбда), целлюлозы, хитозан, желатин, геллановая камедь, гуаровая камедь, гуммиарабик, камедь рожкового дерева, пектин, соевое гель, крахмал, белок молочной сыворотки, ксантановая камедь, жевательная резинка, основа жевательной резинки и их производные и их комбинации. Согласно другому варианту осуществления, предусмотрен способ получения твердой лекарственной формы, содержащей: а) сжатие композиции по настоящему изобретению в
сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, без тепла обработки способной вызывать деградацию препарата.
[022] В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения
обеспечивается способ получения композиции для доставки через слизистую, по
меньшей мере, одного соединения, включающего: а) распыления липосомной
композиции суспендированной на основании водного растворителя
используещего микронизированную порошкообразную основу, липосомный препарат, содержащий по меньшей мере одину липосому содержащую, по меньшей мере, одно соединение в количестве, достаточном, чтобы сформировать единую лекарственную дозу, содержащую от 10 мкг до приблизительно 500 мг соединения, при температуре в отверстии головного сопла около 60 ° С или меньшей температуры для испарения растворителя на водной основе и высушивания липосомы где композиция липосомы содержит соединение.
[023] Соединение может быть активным ингредиентом, усилителем абсорбции слизистой, или их комбинации. Микронизированный порошок основания может
быть выбран из инертного порошкообразного основания, активного порошкообразного основания с улучшенным проникновением через слизистую, или их комбинации. Инертное порошкообразное основание может быть выбрано из мальтодекстрина, микрокристаллической целлюлозы, сахарозы, ксилита, сорбита, маннита, или их комбинации. Активное порошкообразное основание может быть выбрано из кофеина, теобромина, теофиллина, растительного экстракта с биологически доступных компонентов и креатина. Растительный экстракты из биологически доступных компонентов могут быть выбраны из экстракта зеленого кофе, экстракт гуараны, Yerba Mate экстракта, экстракта чая, экстракта цитрусовых Aurantium, или их комбинации. Активное порошкообразного основание может быть выбрано из кофеина, теобромина и креатина. Кофеин может быть в виде соли кофеина. Соль кофеина может быть выбраны из декофеинового малата, цитрат кофеина, гидрохлорид кофеина, или их комбинации.
[024] Растворитель на водной основе может дополнительно содержать
ароматизатор, и ароматизатор может быть выбран из апельсинового аромата, вкуса лимона, грейпфрута вкус, аромат черники, малины вкус, аромат клубники, вкусом персика, винограда, яблока аромат, манго аромат, вкус банана, мяты, корицы аромат, вкус ванили, вкус карамели, шоколада, его аромата, а также их комбинации. Растворитель на водной основе может дополнительно содержать подсластитель, и подсластитель можно выбрать из глюкозы, фруктозы, аспартама, цикламата, сахарина, сукралозы, стевии, браззеина, турмерика, эритрита,
глицирризина, глицерина, гидрированных гидролизатов крахмала, инулина, изомальтола, лактитола, Ло-Хань-Го, мабинлина, мальтитола, мальтоолигосахарида, маннита, миракулина, монатина, монеллина, осладина, пентадина, сорбита, тагатозы, тауматина, ксилита, ацесульфама калия, алитама, соли ацесульфама-аспартама, дульцина, глюцина, неогесперидин дигидрохалькона, неотама и их комбинации. Растворитель на водной основе может представлять собой смесь воды и спирта, и спирт может быть этанолом.
[025] По крайней мере, один активный ингредиент может быть выбран из фармацевтического лекарства, пищевой добавкой, фенилэтиламина, усилителя обмена веществ, растительного экстракта, травяной медицины, ферментов, пептида, или их комбинации.
[026] Способ может дополнительно содержать по меньшей мере один второй активный ингредиент. По меньшей мере, один второй активный ингредиент может
быть выбран из фармацевтического лекарства, пищевой добавки, в фенилэтиламина, усилителя обмена веществ, растительного экстракта, соединений травяной медицины, фермента, пептида или их комбинации.
[027] Фармацевтическое средство может быть выбрано из донора оксида азота, антагониста альдостерона, антагониста альфа-адренергических рецепторов, ангиотензина II, антагониста, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, противодиабетических и анти-гиперлипидемических соединениий, антиоксидантов, антитромботических и сосудорасширяющих соединениий и Р-адренергических соединений.
В этот список включены также антагониста, блокатор кальциевых каналов, дигиталиса, мочегонное, антагонист эндотелина, гидралазин, антагонист Н2-рецепторов, ингибитор активности моноаминоксидазы, нейтральный ингибитор эндопептидазы, нестероидные противовоспалительные соединения, ингибитор фосфодиэстеразы, калиевых каналов блокатор, вещества, снижающеу активность тромбоцитов, ингибитор протонного насоса, ингибитор ренина, селективный ингибитор циклооксигеназы-2, психоактивным-препарат , стимулятор, или их комбинации. Пищевая добавка может быть выбрана из витаминов, коферментов, кофакторов, или их комбинации.
[028] Фенилэтиламин может быть выбран из фенилэтиламина, бета-
метилфенилэтиламина, бета-кето-амфетамина, бета-гидроксифметамина,
бета-4-дигидроксифенилэтиламина, бета-4-дигидрокси-3-гидроксиметил-1Ч-третбутилфенилэтиламина, бета-3-дигидроксифенилэтиламина, бета-3-дигидрокси-N-метилфениламина, бета-3,4-тригидроксифенилэтиламина, бета-3,4-тригидрокси-N-метилфенилэтиламина, метилфенилэтиламин... диметилфенилэтиламина, N-метилкатинона,
N-метамфетамина, N-метил -гидроксиамфетамина, N-этилкатинона, 4-метилметкатинона,
4-гидроксифенилэтиламина, 3- трифторметил-1 N-этил- амфетамина,
3-трифторметиламфетамина, 3-гидроксифенилэтиламина, З-хлор-М-трет-бутил
кетоамфетамина, 3,4-дигидроксифенилэтиламина, 3,4,5-
триметоксифенилэтиламина, 2, 5 диметокси-4- третбутилтио-фенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-пропилтио-фенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-пропилфенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-нитрофенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-нитроамфетамина, 2,5-диметокси-4-метилфенилэтиламина,
2,5-диметокси-4-метамфетамина , 2,5-диметокси-4-изопропилтиофенилэтиламина,
2,5-диметокси-4-иодофенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-иодоамфетамина,
2,5 диметокси-4-фторфенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-этилтиофенилэтиламина,
2,5-диметокси-4, 2,5 -этилфенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-циклопропилметилтио-фенилэтиламина, 2, 5 диметокси-4-хлорофенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-хлорамфетамина, 2,5-диметокси-4-бромфенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-бромоамфетамина, 2,5-диметокси-4- (2-фторэтилтио) -фенилэтиламина, 2,4,5-тригидроксифенилэтиламина, 3, 4-метилендиоксиметилкатинона, 3,4-метилендиокси-М-метамфетамина,
N-альфа-бутилен-пара-метоксикарбонилфенилэтиламина, 3, 4-метилендиокси-М-этиламфетамина, 3, 4-метилендиоксиамфетамина.
[029] Фенилэтиламин может быть выбран из фенилэтиламина, Р-
ф ени лэтиламина,
Р-метилфенилэтиламина, Р, 4-дигидроксифенилэтиламина, З-хлор-М-трет-бутил-п-
кетоамфетамина, фенелзина, транилципромина. Ингибитором
моноаминоксидазной активности может быть по крайней мере один из производных пиперина, метил пиперата, экстракта перца, метил производное семицинкта, Санкт- Иоанна сусла, американский женьшень, азиатский женьшень, 5 - гидрокси триптофан, горький апельсин, пивные дрожжи, витамин В6, L - тирозин
и йохимбе. Усилителем метаболизма может быть по крайней мере одно из следующих производных эфедры: её экстракт эфедрин, синефрин, Aurantium экстракт цитрусовых, экстракт йохимбе, и йохимбина. Способ может дополнительно содержать усилитель абсорбции слизистой для улучшения проникновения через слизистую.
[030] Усилитель абсорбции слизистой может содержать, по меньшей мере, один из производных: лаурилового эфира, апротинина азона, хлорида бензалкония, хлорида цетилпиридиния, бромид ацетилтриметиламмония, циклодекстрина, декстрана сульфата, лауриновой кислоты, лауриновой кислоты / пропиленгликоль, лизофосфатидилхолина, ментол, метоксисалицилата, метилолеата, олеиновой кислоты, пиперина, метилпиперата, фосфатидилхолина, полиоксиэтилена, полисорбата , ЭДТА натрия, гликохолат натрия, гликодеоксихолат натрия, лаурилсульфат натрия, салицилат натрия, таурохолат натрия, тауродезоксихолата натрия, дезоксихолат натрия, диметилсульфоксида, соли желчных кислот и алкил гликозида.
[031] В соответствии с другим вариантом, предусмотрена сжимаемая композиция доставки для доставки через слизистую, по меньшей мере, одного активного ингредиента, полученного способом по настоящему изобретению. Согласно другому варианту , предусмотрена твердая дозированная форма, приготовленная прессоианием композиции настоящего изобретения, без тепловой обработки, способной вызывать разрушение композиции.
[032] Следующие термины определены ниже. Термин "микронизированный" или "микронизация" предназначены для обозначения процесса сокращения среднего диаметра частиц твердого материала, чтобы произвести частицы, которые имеют всего лишь в несколько микрометров в диаметре.
[033] Термин "липосом" означает искусственно созданная полость, состоящий из липидного бислоя. Липосомы могут быть использованы в качестве средства для введения питательных веществ и лекарственных препаратов, и могут быть полученными путем разрушения биологические мембраны (например, с помощью ультразвука). Липосомы состоят из природных фосфолипидов, а также может содержать смешанные липидов цепи с поверхностно-активными свойствами (например, яичный фосфатидилэтаноламин ). Основными типы липосомов являются мультиламеллярная полости (MLV), небольшие однослойные полости/ везикулы (SUV), и большие однослойные полости/ везикулы (LUV).
[034] Следует понимать, что использование "и / или" определяется включительно, так что термин "и / или " следует понимать включающие в себя наборы: "А и В", "А или В", "А", "Б". Особенности и преимущества предмета настоящего изобретения станут более очевидными в свете следующего подробного описания отдельных вариантов осуществления, как показано на прилагаемых чертежах. Как будет понятно, предмет раскрытого и заявленного изобретения может быть модифицироианн в различных отношениях, не выходя за рамки объема формулы изобретения. Соответственно, чертежи и описание должны рассматриваться как пояснительные по характеру, а не как ограничительные, и в полном объеме предмета изложено в формуле изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ РАСКЫТОЙ ТЕХНОЛОГИИ
[035] В первом варианте изобретения раскрыта сжимаемая композиции для доставки через слизистую, по крайней мере одного соединения, содержащего: микронизированное порошкообразное основание; высушенный препарат липосомы, содержащего по меньшей мере одну липосому, содержащую, по крайней мере мере, одно соединение. Во втором варианте, раскрыта лекарственная форма для доставки через слизистую, по крайней мере, одного соединения, содержащего композицию по настоящему изобретению в
сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, и лекарственной дозы, может содержать от приблизительно 10 мкг до приблизительно 500 мг соединения. В третьем варианте изобретения, раскрыт способ получения твердой дозированной формы прессованием композиции по настоящему изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, без тепловой обработки способной вызывать разрушение композиции.
[036] В четвертом варианте изобретения раскрыт способ получения композиции для доставки через слизистую, по крайней мере, одного соединения, содержащего распыленную липосомннную композицию, суспендированную в воде на основе растворителя с микронизированным порошкообразным основанием. Препарат липосомы содержит, по меньшей мере, одну липосому, содержащую, по меньшей мере, одно соединение. Распыление осуществл ют при температуре в головном сопловом отверстии около 60 ° С или менее, чтобы высушивать липосом. В пятом варианте изобретения раскрыт препарат для слизистую доставки по меньшей мере одного соединения, полученного по способу настоящего изобретения. В шестом варианте осуществления раскрывается твердая лекарственная форма полученная прессованием композиции настоящего изобретения, без тепловой обработки, способном вызывать разрушение композиции.
[037] В соответствии с первым вариантом изобретения, раскрыт состав для доставки через слизистую, по меньшей мере, одного соединения, содержащего: микронизированное порошкообразное основания; препарат обезвоживанной липосомы, содержащий по крфйней мере одну липосому, содержащую, по меньшей мере, одно соединение. В соответствии с этим вариантом, высу шенная липосомная композиция содержит соединение в количестве, достаточном для образования единой лекарственной формы, содержащей от около 10 мкг до около 360 500 мг соединения. Соединение может быть активным ингредиентом, усилителем абсорбции слизистой, или их комбинацией.
[038] В соответствии с вариантом, микронизированнщу порошкообраяное основание может быть инертнным порошкообразным основанием, активное порошкообразное основанием с улучшенным проникновением через слизистую, или их комбинацией . Примеры инертного порошкообразного основания включают, без ограничений, мальтодекстрины, микрокристаллическая целлюлоза, сахароза, ксилит, сорбит и маннит. Используемый термин инертный означает, что порошкообразная база не производит любоу терапевтическое физиологическое действие на организм потребляющий композицию.
[039] Мальтодекстрины являются полисахаридами, которые используются в качестве пищевой добавки. Они изготавливаются из крахмала путем частичного гидролиза и, как правило, встречаются в виде белых гигроскопичных, полученных в распылительной сушке, порошков. Мальтодекстрины легко усваиваются,
поглощаются так быстро, как глюкоза, и могут быть либо умеренно сладкими или почти без вкуса. Они широко используются для производства газированных напитков и конфет, а также могут быть найдены в качестве ингредиента в различных других пищевых продуктах.
[040] Микрокристаллическая целлюлоза это термин используемый для рафинированной древесной массы и используется в качестве вещества предотвращающего слипание , заменителя жира, эмульгатора, удлинителя и наполнителя в производстве пищевых продуктов.В качестве наиболее распространенной формой используется в витаминных добавоках или таблетоках. Сахароза это органическое соединение широко известный как столовый сахар и иногда называют сахарозой. Белый, без запаха, кристаллический порошок со сладким вкусом, он является самым известным из за его питательной роли. Ксилит, сорбит и маннит являются сахарными спиртами используемые в качестве подсластителя используемого как природный заменитель сахара.
[041] Используемый здесь, термин "активный" означает, что порошкообразное основание производит терапевтический физиологическое действие в организме потребляющего композицию. Неограничивающие примеры активного порошкообразного основания являются кофеин, теобромин, теофиллин, растительный экстракт с биологически доступных компонентов и креатина.
Примеры растительного экстракта с биодоступными компонентами включают экстракт зеленого кофе, гуараны экстракты, Yerba Mate экстракты, экстракт чая, цитрусовые экстракты и их комбинации. Предпочтительно активные порошкообразные основания включают кофеин, теобромин, и креатин. Предпочтительно, кофеин соль кофеина, такие как, например dicaffeine малат, цитрат кофеина, гидрохлорид кофеин, или их комбинации.
[042] В соответствии с другим вариантами, композиция по настоящему изобретению может содержать высушенные липосомные композиции, которые, содержат по крайней мере одину липосому, содержащую, по крайней мере, одно соединение. Липосомные составы могут содержать более одного типа липосом, каждый из которых может содержать одним или более различных соединения. В соответствии с вариантом, липосом (ы) загружаются с соединением (ями) с достаточным количеством соединений, чтобы достичь унитарные дозы (лекарственные формы), способные доставлять от примерно 10 мкг до примерно 500 мг соединения (ий), или от примерно 100 мкг до примерно 500 мг, или от примерно 200 мкг до примерно 500 мг,, или от примерно 300 мкг до примерно 500 мг, или от примерно 400 мкг до примерно 500 мг, или от примерно 500 мкг до примерно 500 мг, или от примерно 600 мкг до примерно 500 мг, или от примерно 700 мкг до примерно 500 мг, или от примерно 800 мкг до примерно 500 мг, или от
405 о 900 мкг до примерно 500 мг, или от примерно 1 мг до примерно 500 мг, или от примерно 10 мг до примерно 500 мг, или от примерно 10 мг до примерно 400 мг,
или от примерно 10 мг до примерно 300 мг, или от приблизительно 10 мг до приблизительно 200 мг, или от примерно 10 мг до примерно 100 мг, или от примерно 10 мг до примерно 50 мг, или от примерно 10 мг до примерно 25 мг, или от примерно 25 мг до примерно 500 мг, или от приблизительно 25 мг до приблизительно 400 мг, или от примерно 25 мг до примерно 300 мг, или
410 от примерно 25 мг до примерно 200 мг, или от примерно 25 мг до примерно 100 мг, или от примерно 25 мг до примерно 50 мг, или от примерно 50 мг до примерно 500 мг, или от примерно 50 мг до примерно 400 мг, или от примерно 50 мг до примерно 300 мг, или от примерно 50 мг до примерно 200 мг, или от примерно 50 мг до примерно 100 мг, или от примерно 100 мг до примерно 500 мг, или от примерно 100 мг до примерно 400 мг, или от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг, или от примерно 100 мг до примерно 200
415 мг, или от примерно 200 мг до примерно 500 мг, или от примерно 200 мг до примерно 400 мг, или от примерно 200 мг до примерно 300 мг, или от примерно 300 мг до примерно 500 мг, или от примерно 300 мг до примерно 400 мг, или от примерно 400 мг до примерно 500 мг. Не желая быть связанными теорией, количество соединений будет изменяться в зависимости от выбранного соединеня, а также желаемой дозы, необходимой для получения желаемого состояния здоровья, положительного эффекта или терапевтического эффекта.
Специалист в данной области науки способен определить количество соединений, необходимых для загрузки в липосомы с целью достижения желаемых количеств в конечных лекарственных формах.
[043] Использование сушеных липосом в препарате настоящего изобретения позволяет подготовить составы, имеющие низкое содержание воды, которые имеют длительный срок хранения. Кроме того, при контакте с жидкостями в полости тела в непосредственной близости от целевой слизистой оболочки (например, щечной, вагинальной или анальной), высушенные липосомы, присутствующие в композиции по настоящему изобретению увлажняются и липосом рассматриваемые под микроскопом, являются нормальными сферическими (т.е. заполнеными водой), чтобы обеспечить один или более инкапсулированные в липосомы соединений 430 на месте. Не желая быть связанными теорией, предполагается, что при контакте со слизистой оболочкой, содержание липосомы доставляется через слизистую непосредственно в большой круг кровообращения. Кроме того, использование высушенных липосом также способствует маскировки вкуса некоторых соединений, которые они содержат, таким образом, это помогает обеспечить более вкусной системы доставки.
[044] В качестве варианта, могут быть использованы однослойные липосомы, чтобы удержать растворимые водорастворимые соединения для более высокой биодоступности и быстрой абсорбции. Например, такие липосомы могут быть использованы для инкапсуляции фенилэтиламиновых солей. Согласно другому
варианту, биламеларные (т.е. многослойные липосомы) также могут быть использованы для жирорастворимых соединений, таких как экдистероидов или кофермента Q10.
[045] В соответствии с другим вариантом, композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать ароматизаторы и подсластители. В вкусовые агенты и подсластители дополнительно улучшают вкусовые ощущения во рту и в композиции по настоящему изобретению.
Например, ароматизатор может быть выбран из апельсинового аромата, вкуса лимона, грейпфрута вкус, аромат черники, малины вкус, аромат клубники, вкусом персика, винограда, яблока аромат аромата, вкуса манго, банан вкус, аромат мяты, корицы аромата, ароматизатор ванильный, ириски вкус, карамельный вкус шоколада аромата, а также их комбинации. Предпочтительно, ароматизатор может быть мятный вкус. Наиболее предпочтительно, ароматические вещества могут быть выбраны из аромата
курчавой мяты, из аромата перечной мяты, а также их комбинации.
[046] Примеры подсластителей включают, но не ограничиваются глюкозой, фруктозой, аспартамом, цикламатом, сахарином, стевией, сукралозой, браззеином, куркумином, эритритом, глицирризином, глицерином, гидрированными гидролизатами крахмала, инулином, изомальтолом, лактитолом, Ло-Хань-Го, мабинлином, мальтитолом, мальтоолигосахаридом, маннитом, миракулином,
монатином, монеллином, осладином, пентадином, сорбитом, тагатозой, тауматином, ксилитом, ацесульфамом калия, алитамом, солями ацесульфама-аспартама, дульцином, глюцином, неогесперидин дигидрохальконом, неотамом и их комбинациями.
[047] В соответствии с другим вариантом осуществления, композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать усилитель абсорбции слизистой для улучшения проникновения через слизистую. В соответствии с вариантом, усилитель абсорбции слизистой может быть одним из соединений, включенных в один из липосомной композиции, используемой в настоящем изобретении. Согласно другому варианту, усилитель абсорбции слизистой может быть добавлен в качестве дополнительного ингредиента композиции по настоящему изобретению, без использования липосом инкапсуляции.
[048] Ограниченные примеры усилителей поглощения слизистой включают, но не ограничиваются 23-лауриловым эфиром, апротинином, азоном, хлоридом бензалкония, хлоридом цетилпиридиния, бромидом цетилтриметиламмония, циклодекстрином, декстрана сульфатом, лауриновой кислотой, лауриновой кислотой / пропиленгликолем, лизофосфатидилхолином, ментол метоксисалицилатом, метилолеатом, олеиновой кислотой, пиперином, фосфатидилхолином, полиоксиэтиленом, полисорбатом 80, ЭДТА натрия, гликохолатом натрия, гликодеоксихолатом натрия, лаурилсульфатом натрия, салицилатом натрия, таурохолатом натрия, тауродезоксихолатом натрия, дезоксихолатом натрия, сульфоксидом, солями желчных кислот и
алкилгликазидами. Предпочтительный, усилитель абсорбции слизистой оболочки -это пиперин. Наиболее предпочтительный усилитель абсорбции слизистой оболочки инкапсулированного в липосомы - это пиперин. Наиболее предпочтительно, инкапсулированного в липосомы пиперина следует использывать примерно от 100 мкг до 200 мкг в одной лекарственной дозе.
[049] В соответствии с другим вариантом, высушенные липосомы могут быть загружены с активным ингредиентом. Согласно другому варианту осуществления, активный ингредиент может быть также добавлен в композицию настоящего изобретения без использования липосомальной инкапсуляции. В соответствии с вариантом, активный ингредиент может иметь хорошую биодоступность после первого прохода метаболизма. Тем не менее, композиция по настоящему изобретению увеличивает скорость, с которой активный ингредиент достигает системный кровоток в течение энтерального введения.
[050] В соответствии с другим вариантом осуществления, активный ингредиент представляет собой активный ингредиент, имеющий низкую биодоступность. В таком случае, считается, что композиция по настоящему изобретению может увеличить скорость, с которой активный ингредиент достигает системный кровоток в течение энтерального введения, а также увеличивает количество активного ингредиента, которое биодоступно и течении энтерального введения.
Примеры соединений, имеющих низкое биодоступность включают в себя, но не ограничиваются ими, коэнзим Q10, глутатион, стероиды, стерины, и т.д.
[051] Активным ингредиентом может быть любой из фармацевтических препаратов, пищевых добавк, растительных экстрактов фитотерапии, ферментов, пептидов или их комбинаций. Неограничивающие примеры фармацевтических препаратов включают окись азота с альдостероном , антагонисты, антагонисты рецепторов альфа-адренергические, ангиотензин II, антагонисты, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, противодиабетические соединения, анти-гиперлипидемические соединения, антиоксиданты, противотромбозные и сосудорасширяющие вещества, Р-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, дигиталиса, мочегонные, антагонисты эндотелина , гидралазиновые соединения, антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, нестероидные противовоспалительные соединения, ингибиторы фосфодиэстеразы, антагонисты блокаторов калиевых канальцев, вещества, снижающие образование тромбоцитов, ингибиторы протонного насоса, ингибиторы ренина, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, психотропные препараты, стимуляторы или их комбинации. Неограничивающие примеры пищевых добавок включают витамины, коферменты, кофакторы или их комбинации.
[052] В соответствии со вторым вариантом осуществления, композиции настоящего изобретения может быть включена в лекарственные формы, вместе с подходящими фармацевтически приемлемыми носителями, и лекарственная форма содержит от примерно 10 мкг до примерно 500 мг соединения. Примеры подходящих лекарственных форм для доставки через слизистую включают в себя, но не ограничиваются, жевательными таблетками, быстро распадающимися таблетками, желе, гелием, жевательной резинкой, гранулами, пленками, таблетками, зубной пастой и жидкостями (например, жидкости для полоскания рта), которые могут быть введены через щеку (т.е. через слизистую оболочку рта), а также мази, суппозитории и, которые могут быть введены с помощью вагинального и анального слизистой оболочки. Предпочтительные лекарственные формы выбраны из жевательных таблеток, быстро распадающиеся таблеток, жевательной резинки, гранулами, и суппозиториями.
Другие подходящие лекарственные формы включают желе, гель, пленку, ромб, зубную пасту, мазь, жидкость и спрей.
[053] В соответствии с вариантом, лекарственная форма по настоящему изобретению может содержать любые подходящие фармацевтически приемлемые носители, известные в данной области техники. В соответствии с вариантом осуществления , предпочтительно, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой гидроколлоид. Используемые здесь, гидроколлоиды представляют собой вещества, которые образуют гель в присутствии воды. Примеры гидроколлоидов включают, но не ограничиваются, агарозой, альгинатами, каррагинан (йота, каппа, лямбда), целлюлозой, хитозаном, желатином, геллановой камедью, гуаровой камедью, гуммиарабиком, камедью рожкового дерева, пектином, соевый гелью, крахмалом, сывороточным белоком, ксантановой камедью, жевательной резинкой, основой жевательной резинки и производными и их комбинации.
[054] В соответствии с другим вариантом осуществления раскрывается способ получения композиции для доставки через слизистую, по меньшей мере, одного активного ингредиента путем распыления композиции липосомы суспендированной в воде на основе растворителя на основании микронизированного порошка (как описано выше). Препарат липосомы содержит, по меньшей мере, одину липосому, содержащую, по меньшей мере, одно соединение (как описано выше). Опрыскивание осуществляется предпочтительно в псевдоожиженном слое, или любом подходящем устройстве. Распыление
осуществляется при температуре в головной соплового отверстие около 60 ° С или менее. Опрыскивание композиции липосомы таким образом приводит к испарению водной основы растворителя, а также к рассеиванию тепла, присутствующих в растворителе на водной основе и приводит к иссушению липосом, не повреждая их.
[055] В соответствии с вариантом, приблизительно от 0,4 л до примерно 1,0 л
липосомной композиции, суспендированноой в растворителе на водной основе
распыляется на каждый 1 кг микронизированного порошкообразного основания.
Таким образом, объем липосомной композиции, взвешенной в растворителе на
водной основе распыляется на каждый 1 кг микронизированного
порошкообразного основания может составлять от около 0,4 л до примерно 0,5 л, или от примерно 0,4 л до примерно 0,6 л, или от примерно 0,4 л до примерно 0,7 л, или от примерно 0,4 л до примерно 0,8 л , или от примерно 0,4 л до примерно 0,9 л, или от примерно 0,4 л до примерно 1,0 л, или от примерно 0,5 л до примерно 0,6 л, или от примерно 0,5 л до примерно 0,7 л, или от примерно 0,5 л до примерно 0,8 л , или от примерно 0,5 л до примерно 0,9 л, или от примерно 0,5 л до примерно 1,0 л, или от примерно 545 0,6 л до примерно 0,7 л, или от примерно 0,6 л до примерно 0,8 л, или от примерно 0,6 л до примерно 0,9 л, или от примерно 0,6 л до примерно 1,0 л, или от примерно 0,7 л до примерно 0,8 л, или от 0,7 л до примерно 0,9 л, или от примерно 0,7 л до примерно 1,0 л, или от примерно 0,8 л до примерно 0,9 л, или от примерно 0,8 л до примерно 1,0 л, или от примерно 0,9 л до примерно 1,0 л.
Предпочтительно, объем составляет от примерно 0,4 л до примерно 0,7 л на каждый 1 кг микронизированного порошкообразного основания .
[056] В соответствии с вариантом, липосомной композиции содержат соединение в количестве, достаточном для образования единичной дозированной формы, содержащие примерно от 10 мкг до примерно 500 мг соединения. Не желая быть связанными теорией, препологается что количество соединения будет меняться в зависимости от выбранного соединени, а также от желаемой дозы, необходимой для получения желаемого положительного эффекта здоровья или терапевтического эффекта. Специалист в данной области техники способен определить количество соединени, необходимое для загрузки в липосомы с целью достижения желаемых количеств в конечных лекарственных форм.
[057] В соответствии с вариантом, растворителем на водной основе может быть водой или смесью воды и спирта. Например, спирт может быть этанолом. Согласно другому варианту осуществления, растворителем на водной может дополнительно содержать ароматизаторы, подсластители, вещества или их комбинации. Согласно другому варианту, растворитель на водной основе может дополнительно содержать вторые активные ингредиенты, усилитель абсорбции слизистой, или их комбинации. Кроме того, в соответствии с другим вариантом
осуществления второй активный ингредиент, усилитель абсорбции слизистой или их комбинации могут быть включены основу базирующуюся на микронизированном порошке, и опрыскивают липосомным составом.
[058] В соответствии с другим вариантом обеспечивается способ получения твердой лекарственной формы прессованием композиции настоящего изобретения, как описано выше, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, как описано выше, без тепловой обработки способной вызывать разрушение композиции. Фраза используемая здесь, без тепловой обработки способной вызывать разрушение композиции означает, что только сжатие используется во время приготовления лекарственной формы. Тепловая обработка способная повредить липосом присутствующий в композиции по настоящему изобретению не должна быть использована. Липосомы, как известно, чувствительны к повышенным температурам, которые повреждают фосфолипиды, составляющие их двухслойных; и, следовательно, температура должна быть настолько низким, насколько это возможно, и не более 60 ° С при получении лекарственной формы из композиции по настоящему изобретению.
[059] Настоящее изобретение будет более понятно со ссылкой на следующий пример, который иллюстрирует изобретение, а не ограничивает его объем. Пример 1: рецептура 7-метоксифлавон. 7-метоксифлавон имеет плохую биодоступность приблизительно на 5%. Липосомы, содержащие 7-метокссифлавон смешивают с липосомой, содержащей пиперин, и смесь распыляют на микрокристаллической
целлюлозе или мальтодекстрин в псевдоожиженном слое. Полученный порошок смешивают с дополнительными наполнителями и прессуют в таблетки.
[060] В то время как раскрытая технология раскрыта с конкретной ссылкой на вышеупомянутых варианты специалисту обычной квалификации в данной области будет понятно, что изменения могут быть выполнен в форме и деталях без отступления от сущности и объема раскрытой технологии. Описанные варианты осуществления должны рассматриваться во всех отношениях только как иллюстративные и не ограничивающие. Все изменения, которые подпадают под значение и диапазон эквивалентности формулы изобретения, должны быть включены в ее объем. Комбинации любых из способов и устройств, описанных выше, также рассматриваются и в рамках согласно изобретению. Следует также понимать, что термин "примерно" определяется в пределах стандартного уровня толерантности известным в данной области, или, если такое определение считается неточным, затем в течение 5% от суммы, на которую "примерно" модифицирующего. Все термины, приведенные с модификатором "о" могут быть также востребованы и считаются раскрытыми в точном указанном размере.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Я утверждаю,:
1. Сжимаемая композиция для доставки через слизистую , по меньшей мере, одного соединения содержащего:
микронизированную. порошкообразную базу; и
высушенный препарат липосомы, содержащий по меньшей мере одну липосому, содержащую, по меньшей мере, одно соединение в количестве, достаточном, чтобы сформировать единую лекарственную форму, содержащую от 10 мкг до 500 мг указанного соединения.
2. Композиция по п. 1, где указанное соединение представляет собой активный ингредиент, усилитель абсорбции слизистой, или их комбинацию.
3. Композиция по п.1, отличающийся тем, что измельченное порошокообразное основание выбрано из инертного порошкообразного основания, активного порошкообразного основания с улучшенным проникновением через слизистую, или их комбинации.
4. Композиция по п.З, отличающийся тем, что инертное порошкообразное основание выбирают из мальтодекстрина, микрокристаллической целлюлозы, сахароза, ксилита,
сорбита, маннита или их комбинации
5. Композиция по п.З, отличающийся тем, что активное порошкообразное основание выбирают из кофеина, теобромина, теофиллина, растительного экстракта с биологически доступных компонентов и креатина.
6. Композиция по п.5, отличающийся тем, что растительный экстракт из биологически доступных компонентов выбирают из экстракта зеленого кофе, экстракта гуараны, Yerba Mate экстракт, экстракта чая, экстракта цитрусовых , или их комбинации.
7. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что активное порошкообразное основание выбирают из кофеина, теобромина, и креатина.
8. Композиция по любому из пп.5 или 7, отличающийся тем, что кофеин является солью кофеина.
9. Композиция по п.8, отличающийся тем, что соль кофеина, выбрается из декофеиного малата, цитрата кофеина, гидрохлорида кофеина, или их комбинации.
10. Композиция по любому из пп.1 9, дополнительно содержащая ароматизатор.
11. Композиция по п. 10, отличающийся тем, что ароматизатор выбран из апельсинового аромата, аромата лимона, аромата грейпфрута , аромата черники, аромата малины,
10.
аромата клубники, аромата персика, винограда, аромата яблока, аромата манго, аромата банана, аромата мятьг , аромата корицьг, аромата ванили, аромата ирисок, карамельньгй аромата, аромата шоколада, а также их комбинации.
12. Композиция по п. 10, отличающийся тем, что ароматизатор мяты вьгбран из аромата кудрявой мятьг и аромата перечной мяты, а также их комбинации.
13. Композиция по любому из пп.1 9, дополнительно содержащая подсластитель.
14. Композиция по п. 13, отличающийся тем, что подсластитель выбирают из глюкозы, фруктозы, аспартама, цикламата, сахарина, сукралоза, стевии, браззеина, куркулина, эритрита, глицирризина, глицерина, гидрированного гидролизата крахмала, инулина, изомальта, лактита, Ло Хань-Го, мабинлинА, мальтита, мальто олигосахаридф, маннита, Миракулина, монатина, монеллина, осладина, пентадина, сорбита, тагатозы, тауматина, ксилит, ацесульфам калия, алитам, соли ацесульфама-аспартам, дульцина, глюцина, неогесперидин дигидрохалькона, неотама и их комбинаций.
15. Композиция по любому из пп.2 12, отличающийс тем, что по меньшей мере один активный ингредиент, выбрается из фармацевтической препарата, пищевой добавки, фенилэтиламина, бустера метаболизма, растительного экстракта, фитотерапии, фермента, пептида или их комбинаций.
16. Композиция по любому из пп.1 15, дополнительно содержащая по меньшей мере один
12.
второй активный ингредиент.
17. Композиция по п. 16, в котором указанный по меньшей мере один второй активный
ингредиент выбран из фармацевтического лекарства, пищевой добавки, фенилэтиламина,
бустера метаболизма, растительного экстракта, фитотерапии, фермента, пептида или
комбинаций их.
18. Композиция по п. 15 или 17, отличающийся тем, что фармацевтическая препарат
выбран из азотной донора оксида, антагониста альдостерона, антагонистов рецепторов
альфа-адренергические, ангиотензина II, антагонист ангиотензина-превращающего
фермента, в противодиабетического соединения, анти гиперлипидемией соединения,
антиоксиданта, антитромботического и сосудорасширяющего соединения, Р-
адренергических антагонистов, блокатора кальциевых каналов, дигиталиса, мочегонное,
антагонист эндотелина, гидралазин соединение, антагонист Н2-рецепторов,
моноаминоксидазы, ингибитора активности, нейтрального ингибитора эндопептидазы,
нестероидного противовоспалительного соединения, ингибитора фосфодиэстеразы,
блокатора калиевых каналов, восстановителей тромбоцитов, ингибитора протонного
насоса, ингибитора ренина, селективный ингибитора циклооксигеназы-2, психоактивных
наркотиков, стимуляторов, или их комбинации.
19. Композиция по п. 15 или п. 17, отличающийся тем, что пищевая добавка выбрана из
витаминов, кофермента, кофактора, или их комбинации.
20. Композиция по п. 15 или п. 17, отличающийся тем, что фенилэтиламин может быть выбран из фенилэтиламина,
Р-метилфенилэтиламина, Р-кетоамфетамина, Р-гидроксиамфетамина,
Р-4-дигидроксифенилэтиламина, Р-4-дигидрокси-3-гидроксиметил-гЧ-
третбутилфенилэтиламина, Р,3-дигидроксифенилэтиламина, Р-З-дигидрокси-N-
метилфенилэтиламина, Р,3,4-тригидроксифенилэтиламина, Р,3,4-тригидрокси-гЧ-
метилфенилэтиламина, а-метилфенилэтиламина, а,а-диметилфенилэтиламина, N-
метилкатинона, N-метиламфетамина, N-метил-гидроксиамфетамина, N-этилкатинона, 4-
метилметкатинона, 4-гидроксифенилэтиламина, З-трифторометил-гЧ-этиламфетамина, 3-
трифторметил-амфетамина, 3-гидроксифенилэтиламина, З-хлоро-гЧ-третбутил-
кетоамфетамина,
3.4- дигидроксифенилэтиламина, 3,4,5-триметоксифенилэтиламина,
2.4- диметокси-4-хлорфенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-третбутилтио-фенилэтиламина,
2,5-диметокси-4-пропилтио-фенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-пропилфенилэтиламина,
2,5-диметокси-4-нитрофениламфетамина, 2,5-диметокси-4-нитроамфетамина, 2,5-
диметокси-4-метилфенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-метилфетамина,2,5-диметокси-4-
изопропилтиофенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-иодофенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-
иод оамфетамина, 2,5 -д иметокси-4-ф люорофенилэтиламина, 2,5 - диметокси-4-
этилтиофенилэтиламина, 2,5 -д иметокси-4-этилфенилэтиламина, 2,5 - диметокси-4-
циклопропилметилтио-фенилэтиламина, 2,5 - диметокси-4-хлорофенилэтиламина, 2,5-
диметокси-4-хлороамфетамина, 2,5-диметокси-4-бромофенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-
бромоамфетамина, 2,5-диметокси-4-(2-фтороэтилтио)-фенилэтиламина, 2,4,5-
тригидроксифенилэтиламина, 3,4-метилендиоксиметкатинона, 3,4-метилендиокси-гЧ-метиламфетамина, К,а-бутилен-пара-метоксикарбонилфенилэтиламина, 3,4-метилендиокси-гЧ-этиламфетамина, 3,4-метилендиоксиамфетамина.
21. Композиция по п. 15 или 17, отличающийся тем, что фенилэтиламин выбран из фенилэтиламина, Р-фенилэтиламина, Р-метилфенэтиламина,
Р, 4-дигидроксифенилэтиламина, З-хлор-гЧ-трет-бутил-п- кетоамфетамина, фенелзина, транилципромина.
22. Композиция по пп.15 или 17, отличающийся тем, что усилитель метаболизма состоит по крайней мере одиной эфедры, экстракта эфедры, эфедрина, синефрин, Aurantium
22.
экстракта цитрусовых, Йохимбе,и экстракта йохимбина.
23. Композиция по п. 18, где указанный ингибитор моноаминоксидазы активности состоит по меньшей мере, из одиного из пиперина, метил пиперета, пиперин производное, производное метила, Иоанна сусла, американского женьшеня, азиатского женьшеня, 5-гидрокси триптофана, горького апельсина, пивных дрожжей, витаминф В6, L - тирозина и йохимбе.
24. Композиция по любому из пп.2 19, дополнительно содержащфя усилитель абсорбции слизистой для улучшения проникновения через слизистую.
25. Композиция по п.2 или 24, отличающийся тем, что усилитель поглощение через слизистую оболочку содержит, по меньшей мере, один из лаурилового эфира, апротинина, озон, хлорид бензалкония, хлорид цетилпиридиния, бромид цетилтриметиламмония, циклодекстрина, декстрана сульфата, лауриновую кислоту, лауриновая кислота / пропиленгликоль, лизофосфатидилхолин, ментол, метоксисалицилат, метилолеата, олеиновая кислота, пиперин, фосфатидилхолин, полиоксиэтилен, полисорбат , ЭДТА натрия, гликохолат натрия, гликодеоксихолат натрия, лаурилсульфат натрия, салицилат натрия, таурохолат натри, тауродезоксихолат натрия, дезоксихолат натрия, диметилсульфоксид, соли желчных кислот и алкилгликозид ,
26. Лекарственная форма для доставки через слизистую, по меньшей мере, одного
соединения, включающфя состав по любому из пп.1 25, в сочетании с фармацевтически
приемлемым носителем.
27. Лекарственная форма по п.26, отличающийся тем, что лекарственная форма выбрана из жевательной таблетки, быстро распадающейся таблетки, жевательной резинки, гранулы, и суппозиториев.
28. Лекарственная форма по п.26, отличающийся тем, что лекарственная форма выбрана из желе, геля, пленки, пастилки, зубной пасты, мази, жидкости и брызг
29. Лекарственная форма по п.26, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель представляет собой гидроколлоид.
30. Лекарственная форма по п.29, отличающийся тем, что гидроколлоид выбран из агар, агароза, альгинаты, каррагинан (йота, каппа, лямбда), целлюлозы, хитозана, желатина, геллановой камеди, гуаровой камеди, гуммиарабика, камеди рожкового дерева, пектина, соевое гели, крахмала, белока молочной сыворотки, ксантановой камеди, жевательной резинки, основы жевательной резинки и их производных и их комбинаций.
31. Способ получения твердой лекарственной формы, содержащий:
а) сжатие композиции по любому одному из пп.1 ,25, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, без тепловой обработки, способной вызывать разрушение указанного препарата.
32. Способ получения композиции для доставки через слизистую, по меньшей мере,
32.
одного соединения, включающий:
распыление липосомной композиции, суспендированный в воде на основе растворителя с микронизированным порошкообразным основанием, указанный препарат липосомы, содержащий по меньшей мере одину липосому, содержащую, по меньшей мере, одно соединение в количестве, достаточном, чтобы сформировать единую лекарственную форму, содержащую приблизительно от 10 мкг до примерно 500 мг указанного соединения, при температуре в головной сопла отверстие около 60 0 С или менее для испарения указанной воды на основе растворителя и высушивать липосомы, в котором приблизительно от 0,4 л до приблизительно 1,0 л указанного состава липосомы суспендируют в растворителе на водной основе распыл етс на около 1 кг указанного измельченного порошка базу.
33. Способ по п.32, где указанное соединение представляет собой активный ингредиент, усиливающий поглощение через слизистую оболочку, или их комбинации.
34. Способ по п.32, отличающийся тем, что измельченноое порошокообразное основание выбирают из инертного порошкообразного основания, активное порошкообразное базовой улучшив через слизистую проникновение, или их комбинации.
35. Способ по п.34, отличающийся тем, что инертное порошкообразное основание
выбирают из мальтодекстрина, микрокристаллической целлюлозы, сахароза, ксилита,
сорбита, маннита, или их комбинации.
36. Способ по п.34, отличающийся тем, что активное порошкообразное основание выбирают из кофеина, теобромина, теофиллина, растительного экстракта с биологически доступных компонентов и креатина.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что растительный экстракт из биологически доступных компонентов выбирают из экстракта зеленого кофе, экстракт гуараны, Yerba экстракта матэ, экстракта чая, экстракат цитрусовых , или их комбинации.
38. Способ по п.36, отличающийся тем, что активное порошкообразное основание выбирают из кофеина, теобромина и креатина.
39. Способ по любому из пп 36 или 38, отличающийся тем, что кофеин является солью кофеина.
40. Способ по п.39, отличающийся тем, что соль кофеина выбирают из
декофенированного маната, цитрата кофеина, гидрохлорида кофеин, или их комбинации.
41. Способ по любому из пп 32 до 40, отличающийся тем, что растворитель на водной основе дополнительно содержит ароматизатор.
42. Способ по п.41, отличающийся тем, что ароматизатор выбран из апельсинового аромата, аромата лимона, аромата грейпфрута , аромата черники, аромата малины , аромата клубники, аромата персика, винограда, аромата яблока , аромата вкуса манго, аромата вкуса банана, аромата мяты , аромата вкуса корицы, аромата вкуса ванили , аромата ирисок, карамельного аромата, шоколадного аромата, а также их комбинации.
41.
43. Способ по п.42, отличающийся тем, что ароматизатор мяты выбран из кудрявой мяты,
перечного аромата, а также их комбинации.
44. Способ по любому из пп 32 до 40, отличающийся тем, что растворитель на водной основе дополнительно содержит подсластитель.
45. Способ по п.44, отличающийся тем, что подсластитель, выбрается из глюкозы, фруктозы, аспартама, цикламат, сахарин, сукралоза, стевии, браззеин, куркулин, эритрит, глицирризин, глицерина, гидрированные гидролизаты крахмала, инулина, изомальта, лактита, Ло-Хань-Го, мабинлина, мальтита, мальто олигосахарид, маннита, миракулина, монатина, монеллина, осладина, пентадина, сорбита, тагатозу, тауматина, ксилита, ацесульфама калия, алитама, соли аспартам-ацесульфама, дульцина , глюцина , неогесперидин дигидрохалькона, неотама и их комбинации.
46. Способ по п.32, в 45, в котором указанный растворитель на водной основе представляет собой смесь воды и спирта.
47. Способ по п.46, отличающийся тем, что спиртом является этанол.
48. Способ по любому из пп 33 до 45, в котором указанный по меньшей мере один активный ингредиент, выбрается из фармацевтической препарата, пищевой добавки, в фенилэтиламина, метаболизма бустер, растительного экстракта, в фитотерапии, фермента, пептид или их комбинации.
47.
49. Способ по любому из пп 32 до 48, дополнительно содержащий по меньшей мере один второй активный ингредиент.
50. Способ по п.49, отличающийся тем, что по меньшей мере один второй активный ингредиент выбран из фармацевтического лекарства, пищевой добавки, в фенилэтиламина, усилителя метаболизма, растительного экстракта, фитотерапия, фермента, пептида или их комбинации.
51. Способ по любому из 48 или п.50, в котором указанная фармацевтическая препарат выбирают из азотной донора оксида, антагониста альдостерона, антагонистов рецепторов альфа-адренергические, ангиотензина II, антагониста ангиотензина-превращающего фермента, противодиабетического соединения, анти-гиперлипидемического соединения, антиоксиданта, антитромботического и сосудорасширяющего соединение, Р-адренергических антагонистов, блокатора кальциевых каналов, дигиталиса, мочегонное, антагонист эндотелина, соединения гидралазина, антагонист Н2-рецепторов, моноаминов оксидазы ингибитора, нейтральный ингибитор эндопептидазы, нестероидным противовоспалительным соединением, ингибитор фосфодиэстеразы, блокатор калиевых каналов, восстановителя тромбоцитов, ингибитора протонного насоса , ингибитора ренина, селективного ингибитора циклооксигеназы-2, психоактивных наркотиков, стимулятора, или их комбинации.
52. Способ по п.48 или п.50, отличающийся тем, что пищевая добавка выбрана из витаминов, кофермента, кофактора, или их комбинации.
53. Способ по п.48 или п.50, отличающийся тем, что фенилэтиламин может быть выбран
47.
из фенилэтиламина, бета-метилфенилэтиламина, бета-кето-амфетамина, бета-гидроксифметамина,
бета-4-дигидроксифенилэтиламин, бета-4-дигидрокси-3-гидроксиметил-гЧ-
третбутилфенилэтиламина, бета-3-дигидроксифенилэтиламина, бета-З-дигидрокси-N-
метилфениламина, бета-3,4-тригидроксифенилэтиламина, бета-3,4-тригидрокси-гЧ-
метилфенилэтиламина, метилфенилэтиламина... диметилфенилэтиламина, N-
метилкатинон,
N-метамфетамина, N-метил А -гидроксиамфетамина, N-этилкатинона, 4-метилметкатинона, 4-гидроксифенилэтиламина, 3- трифторметил-1 N-этил- амфетамина,
3-трифторметиламфетамина, 3-гидроксифенилэтиламина, З-хлор-гЧ-трет-бутил А кетоамфетамина,
3.4- дигидроксифенилэтиламина, 3,4,5-триметоксифенилэтиламина, 2, 5 диметокси-4-третбутилтио-фенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-пропилтио-фенилэтиламина,
2.4- диметокси-4-пропилфенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-нитрофенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-нитроамфетамина, 2,5-диметокси-4-метилфенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-метамфетамина, 2,5-диметокси-4-изопропилтиофенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-иодофенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-иодоамфетамина,
2,5 диметокси-4-фторфенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-этилтиофенилэтиламина,
2,5-диметокси-4 ,2,5 -этилфенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-циклопропилметилтио-фенилэтиламина, 2, 5 диметокси-4-хлорофенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-хлорамфетамина, 2,5-диметокси-4-бромфенилэтиламина, 2,5-диметокси-4-бромоамфетамина, 2,5-диметокси-4- (2-фторэтилтио) -фенилэтиламина, 2,4,5-тригидроксифенилэтиламина, 3, 4-метилендиоксиметилкатинона, 3,4-метилендиокси-гЧ-метамфетамина,
N-альфа-бутилен-пара-метоксикарбонилфенилэтиламина, 3, 4-метилендиокси-гЧ-этиламфетамина, 3, 4-метилендиоксиамфетамина.
54. Способ по п.48 или п.50, отличающийся тем, что фенилэтиламин выбирают из
фенилэтиламина, Р-фенилэтиламина, Р-метилфенэтиламина, Р, 4-
дигидроксифенилэтиламина, З-хлор-гЧ-трет-бутил-п- кетоамфетамина, фенелзина, и транилципромина.
55. Способ по п.51, отличающийся тем, что ингибитор активности моноаминоксидазы по
меньшей мере, один из пиперин, метил пиперейт, производное пиперина, производное метил пиперейта , зверобой, женьшень Американский, Азиатский женьшень, 5 - гидрокси триптофан, горький Orange, пивные дрожжи, витамин В6, L - тирозин и йохимбе.
56. Способ по п.48 или п.50, отличающийся тем, что усилитель метаболизма выбирается по меньшей мере, из эфедры, экстракта эфедры, эфедрина, синефрин, экстракта цитрусовых, экстракта йохимбе, и йохимбина.
57. Способ по любому из пп 33 до 52, дополнительно содержащий усилитель абсорбции слизистой для улучшения проникновения через слизистую.
58. Способ по п.33 или п.57, отличающийся тем, что поглощение через слизистую оболочку энхансер содержит, по меньшей мере, один из - лауриловый эфира, апротинина, азона, хлорида бензалкония, цетилпиридиния хлорида, бромида цетилтриметиламмония, циклодекстрина, сульфат декстрана, лауриновая кислота, лауриновая кислота / пропиленгликоль, лизофосфатидилхолина , ментола, метоксисалицилаа, метилолеата, олеиновая кислота, пиперин, фосфатидилхолин, полиоксиэтилен, полисорбат 80, ЭДТА натрия, гликохолат натрия, гликодеоксихолат натрия, лаурилсульфат натрия, салицилат натрия, таурохолат натрия, тауродезоксихолат натрия, дезоксихолат натрия, диметилсульфоксида, желчные соли и алкилгликозида.
59. Композиция сжимаемый доставки для доставки через слизистую, по меньшей мере, одного активного ингредиента, полученного способом по любому из пунктов от 32 до 58.
56.
60. Твердая лекарственная форма получены прессованием композицию по п 59, без тепловой обработки, способной вызывать разрушение указанного препарата.