EA201590379A1 20150630 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2015\PDF/201590379 Полный текст описания [**] EA201590379 20130816 Регистрационный номер и дата заявки US61/683,780 20120816 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2013/055275 Номер международной заявки (PCT) WO2014/028805 20140220 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [pdf] eaa21506 Номер бюллетеня [**] ПИРРОЛОПИРАЗОЛЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ N-ТИПА Название документа [8] C07D487/04, [8] A61K 31/4162, [8] A61P 29/00 Индексы МПК [US] Уинтерс Майкл П., [US] Суй Чжихуа Сведения об авторах [BE] ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201590379a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Описаны соединения, композиции и способы лечения различных заболеваний, синдромов, состояний и расстройств, включая боль. Такие соединения представлены следующей формулой (I):

где R 1 , R 2 , R 3 , Q и G определены в настоящем документе.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Описаны соединения, композиции и способы лечения различных заболеваний, синдромов, состояний и расстройств, включая боль. Такие соединения представлены следующей формулой (I):

где R 1 , R 2 , R 3 , Q и G определены в настоящем документе.


2420-522936ЕА/20
ПИРРОЛОПИРАЗОЛЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ
КАНАЛОВ N-ТИПА
Перекрестные ссылки на смежные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США сер. № 61/683780, поданной 16 августа 2012 г. Полные описания вышеупомянутой соответствующей патентной заявки США включены в настоящий документ путем ссылки для всех целей.
Заявление относительно финансирования исследования или разработки из федерального бюджета
Финансирование исследования и разработки настоящего изобретения, описанного ниже, осуществлялось не из федерального бюджета.
Предпосылки создания изобретения
Ионы кальция играют фундаментальную роль в физиологии и биохимии организмов и клеток. Вход кальция в клетки через ионные каналы обусловливает различные клеточные и физиологические ответы, включая экспрессию генов, трансдукцию сигналов, высвобождение нейромедиаторов, сокращение мышц и секрецию гормонов. Ионные каналы классифицируются по способу открытия, т.е. по тому, что открывает и закрывает канал для тока ионов. Потенциал-зависимые ионные каналы открываются или закрываются в зависимости от разницы потенциалов на плазматической мембране, тогда как лиганд-зависимые ионные каналы открываются или закрываются в зависимости от связывания лигандов с каналом. Классификация потенциал-зависимых кальциевых каналов делит их на три группы: (i) каналы, активируемые высоким потенциалом, которые включают каналы L-, N-, Р- и Q-типов; (ii) каналы, активируемые промежуточным потенциалом, которые включают каналы R-типа; и (iii) каналы, активируемые низким потенциалом, которые включают каналы Т-типа.
Кальциевые каналы N-типа распространены главным образом в центральных и периферических нейронах, локализуясь в первую очередь в пресинаптических нервных окончаниях. Канал такого
типа регулирует ток кальция, необходимый для потенциал-зависимого высвобождения нейромедиаторов из синаптических окончаний. Передача болевых сигналов от периферической к центральной нервной системе (ЦНС) обусловлено, inter alia, кальциевыми каналами N-типа, размещенными в спинном мозге. Ингибирование кальциевого канала N-типа на поверхности дорзального рога ведет к уменьшению возбудимости мембраны и высвобождения нейромедиаторов, что приводит к облегчению боли. Кроме того, у нокаутных мышей с отсутствующим кальциевым каналом N-типа проявляется сниженное болевое поведение в болевых моделях на животных.
Показано, что кальциевые каналы N-типа обусловливают развитие и поддержание процессов сенсибилизации нейронов, связанных с нейропатической болью, и, следовательно, они являются привлекательными мишенями для разработки анальгетиков. В настоящее время для лечения боли утверждены три типа модуляторов кальциевых каналов N-типа: со-конотоксин MVTIA (зиконотид), продаваемый под торговой маркой Prialt(r), который эффективно и избирательно блокирует кальциевый канал N-типа и предназначен для облегчения сильной хронической боли; габапентин, продаваемый под торговой маркой Neurontin(r), и прегабалин, продаваемый под торговой маркой Lyrica(r), которые с высокой аффинностью связываются с субъединицей a2d кальциевого канала N-типа и предназначены для облегчения фибромиалгии, диабетической невралгической боли и/или постгерпетической невралгической боли.
Предметом настоящего изобретения является создание блокаторов кальциевых каналов N-типа. Также предметом настоящего изобретения является создание способа лечения, облегчения симптомов или предотвращения боли путем назначения соединения формулы (I). Предметом настоящего изобретения также является создание фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), подходящее для лечения, облегчения симптомов или предотвращения боли.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),
Формула (I)
где
R1 выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкила, С1-4 алкокси, 2,2-дифторэтокси, ди(С1-4 алкил)амино, трифторметокси, фтора и трифторметила;
R2 представляет собой водород; или R2 может использоваться с R1 и фенильным кольцом, к которому присоединены как R1, так и R2 с образованием 2,З-дигидробензофуран-7-ила или 1,3-бензодиоксол-4-ила;
R3 представляет собой водород, метил, метокси, хлор или
фтор;
Q выбирают из группы, состоящей из Ql, Q2 и Q3;
где
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, циано, фтора и хлора;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, циано, хлора и ди(С1-4 алкил)амино;
G выбирают из группы, состоящей из 4-метилфенила, 3-
цианофенила, 4-цианофенила, 4-метоксикарбонилфенила, 2-
хлорхинолин-б-ила, морфолин-4-илсульфонила, морфолин-4-ил(С1-4
алкил)аминосульфонила, 2,б-диметилморфолин-4-илсульфонила, Св-ю
арил (С1-4) алкил суль фонила, Св-ю арилокси (С1-4) алкил суль фонила,
3, 5-диметилизоксазол-4-ил-сульфонила, С1-4 алкоксикарбонил (С1-4
алкил суль фонила, трифторметилсульфонила, С3-7
циклоалкилсульфонила, 2,2,2-трифторэтилсульфонила, ди(С1-4
алкил) амино суль фонила, ди (Ci-4 алкил) амино суль фонил амино (Ci_
4) алкил суль фонила, С1-4 алкил суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила,
2,5-дион-пирролидин-1-ил-(С1-4)алкилсульфонила, (2Н)-1,3-дион-
1Н-ИЗОИНДОЛ-1-ИЛ- (С1-4) алкил суль фонила, 1, 1-
диоксидотетрагидротиофен-3-илсульфонила, Ci-6 алкилсульфонила,
ди(С1_4 алкил)аминосульфонила, пирролидин-1-илсульфонила,
пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-илсульфонила, где
R6 представляет собой С1-4 алкоксикарбонил или С1-4 алкил;
азепан-1-илсульфонила, метоксиметилкарбонила,
трифторметилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг-
4)алкилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламинометилкарбонила,
трифторметилсульфониламинометилкарбонила,
трифторметилкарбонила, С1-4 алкилсульфониламинометилкарбонила, С1-4 алкоксикарбонила, ди(С1-4 алкил) аминокарбонила, С1-4 алкоксикарбонила, пиридинилкарбонила, фуранилкарбонила и 5-метилизоксазол-3-илкарбонила;
и их энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.
В настоящем изобретении также предложены, inter alia, фармацевтическая композиция, содержащая, состоящая и/или по существу состоящая из фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого эксципиента и/или фармацевтически приемлемого разбавителя, и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая солевая форма.
Также предложены способы получения фармацевтической композиции, содержащей, состоящей и/или по существу состоящей из смешения соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого эксципиента и/или фармацевтически приемлемого разбавителя.
В настоящем изобретении дополнительно предложены, inter alia, методы лечения или облегчения симптомов расстройств, опосредованных кальциевыми каналами N-типа, у субъектов, включая человека и других млекопитающих, у которых заболевание, синдром или состояние зависят от модуляции кальциевых каналов N-типа, таких как боль и заболевания, ведущие к такой боли, с
использованием соединения формулы (I).
В настоящем изобретении также предложены, inter alia, способы получения настоящих соединений и фармацевтических композиций и лекарственных средств, представленных в настоящем документе.
Подробное описание изобретения
Со ссылкой на заместители термин "независимо" относится к ситуации, когда при возможности присутствия более одного заместителя заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
Термин "алкил", используемый самостоятельно или в составе группы заместителей, обозначает прямую и разветвленную углеродные цепи, имеющие от 1 до 8 атомов углерода. Следовательно, указанное число атомов углерода (например, Ci-s) независимо обозначает число атомов углерода в алкильном фрагменте или алкильной части большего алкилсодержащего заместителя. В замещающих группах с множеством алкильных групп, таких как (Ci-б алкил) 2 амино -, Ci-б алкильные группы диалкиламино могут быть одинаковыми или разными.
Термин "алкокси" обозначает -О-алкильную группу, причем термин "алкил" соответствует приведенному выше определению.
Термины "алкенил" и "алкинил" обозначают прямые и разветвленные углеродные цепи, имеющие 2 или более атомов углерода, причем алкениловая цепь содержит по меньшей мере одну двойную связь, а алкиниловая цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь.
Термин "циклоалкил" обозначает насыщенные или частично насыщенные, моноциклические или полициклические углеводородные кольца, имеющие от 3 до 14 атомов углерода. Примеры таких колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил.
Термин "бензоконденсированный циклоалкил" обозначает 5-8-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Члены углеродного кольца, образующие циклоалкильное кольцо, могут быть полностью или частично насыщенными.
Термин "гетероциклил" обозначает неароматическую
моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, включающую
от 3 до 10 атомов и содержащую атомы углерода и от 1 до 4
гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О
и S. Определение термина "гетероциклил" также включает
неароматическое циклическое кольцо, состоящее из 5-7 членов, из
которых 1-2 члена - атомы азота, или неароматическое
циклическое кольцо, состоящее из 5-7 членов, из которых 0, 1
или 2 члена представляют собой атомы азота, до 2 членов
представляют собой атомы кислорода или серы, и по меньшей мере
один атом должен быть либо атомом азота, либо атомом кислорода,
либо атомом серы; причем кольцо необязательно содержит от нуля
до одной ненасыщенной связи и причем кольцо необязательно
содержит до 2 ненасыщенных связей, когда оно состоит из б или 7
членов. Члены углеродного кольца, образующие гетероциклическое
кольцо, могут быть полностью насыщенными или частично
насыщенными. Термин "гетероциклил" также включает две 5-членные
моноциклические гетероциклоалкильные группы, соединенные
мостиковой связью с образованием бициклического кольца. Такие
группы не считаются полностью ароматическими и не обозначаются
как гетероарильные группы. Если гетероцикл является
бициклическим, оба кольца гетероцикла являются
неароматическими, и по меньшей мере одно из колец содержит гетероатомный член кольца. Примеры гетероциклических групп включают, без ограничений, пирролинил (включая 2Я-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил. Если не указано иное, гетероцикл присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.
Термин "бензоконденсированный гетероциклил" обозначает 5-
7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо,
конденсированное с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо содержит углеродные атомы и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Члены углеродного
кольца, образующие гетероциклическое кольцо, могут быть
полностью насыщенными или частично насыщенными. Если не указано
иное, бензоконденсированное гетероциклическое кольцо
присоединено к своей боковой группе на атоме углерода бензольного кольца.
Термин "арил" обозначает ненасыщенное ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо из 6-10 углеродных членов. Примеры арильных колец включают фенил и нафталенил.
Термин "гетероарил" относится к ароматической моноциклической или бициклической ароматической кольцевой системе с 5-10 кольцевыми членами, которая содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Термин "гетероарил" также обозначает ароматические 5- или б-членные кольца, причем кольцо состоит из атомов углерода и имеет по меньшей мере один гетероатом. Подходящие гетероатомы включают азот, кислород и серу. В случае 5-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит один азот, кислород или серу, а также до 3 дополнительных азотов. В случае б-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит от 1 до 3 атомов азота. Если б-членное кольцо имеет 3 азота, чаще всего 2 атома азота являются смежными. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил. Если не указано иное, гетероарил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.
Термин "галоген" или "гало" обозначает фтор, хлор, бром и
йод.
Термин "формил" обозначает группу -С(=0)Н. Термин "оксо" обозначает группу (=0).
Если термин "алкил" или "арил", либо любой из образованных
от данных корней префиксов, появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), подразумевается, что все указанные выше ограничения для терминов "алкил" и "арил" относятся и к производным названиям. Указанное количество атомов углерода (например, Ci-Сб) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильном фрагменте, арильном фрагменте или в алкильной части большего заместителя, в котором алкил стоит в начальной части в месте соединения. Для алкильных и алкокси-заместителей указанное число атомов углерода включает все независимые члены, входящие в установленный диапазон. Например, Ci-б алкил включает по отдельности метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их подкомбинации (например, Ci_2, Ci_3, Ci_4, Ci_5, C2-6, C3_6, C4_6, C5_6, C2-5r и т.п.) .
В целом, согласно стандартным правилам наименования, используемым при составлении настоящего описания, сначала описывается конечная часть указанной боковой цепи, а затем смежные функциональные группы по направлению к точке присоединения цепи. Таким образом, например, заместитель "Ci-Сб алкилкарбонил" обозначает группу формулы:
, О
-S~C - Q-Сб алкил
Термин "R" в стереоцентре означает, что стереоцентр имеет абсолютную Я-конфигурацию согласно определению в данной области, аналогично термин S означает, что стереоцентр имеет
абсолютную 5-конфигурацию. В настоящем документе термины "*R" или "*S" в стереоцентре используются для обозначения того, что стереоцентр имеет абсолютную, но неизвестную конфигурацию. В настоящем документе термин "RS" обозначает стереоцентр, существующий в форме смеси R- и S-конфигураций. Аналогично термины "*RS" или "*SR" обозначают стереоцентры, существующие в форме смеси R- и S-конфигураций и имеющие неизвестную конфигурацию относительно другого стереоцентра в молекуле.
Соединения, содержащие один стереоцентр без обозначения стереосвязи, представляют собой смесь 2 энантиомеров.
Соединения, содержащие 2 стереоцентра без обозначения
стереосвязи для каждого из них, представляют собой смесь 4
диастереомеров. Соединения с 2 стереоцентрами, оба из которых
обозначены "RS" и имеют обозначения стереосвязи, представляют
собой 2-компонентную смесь, обладающую соответствующими
стереохимическими характеристиками, как показано в структурной
формуле. Соединения с 2 стереоцентрами, оба из которых
обозначены "*RS" и имеют обозначения стереосвязи, представляют
собой двухкомпонентную смесь с соответствующими неизвестными
стереохимическими характеристиками. Необозначенные
стереоцентры, указанные в структурной формуле без обозначения стереосвязей, представляют собой смесь R- и S-конфигураций. Для необозначенных стереоцентров, структурная формула которых приводится с обозначениями стереосвязей, абсолютные стереохимические характеристики соответствуют показанной формуле.
Если не указано иное, предполагается, что определение какого-либо заместителя или переменной на определенной позиции в молекуле не зависит от соответствующих определений на других участках данной молекулы. Следует понимать, что заместители и схемы замещения соединений формулы (I) могут быть выбраны специалистом в данной области для обеспечения химически стабильных соединений, которые легко синтезировать по известным в данной области методикам, а также в соответствии со способами, указанными в настоящем документе.
Термин "субъект" обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющегося объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество активного соединения или фармацевтического агента, включая соединение настоящего изобретения, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе животного или человека, необходимую исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту, включая облегчение или частичное облегчение симптомов заболевания, синдрома, состояния или
расстройства, требующего лечения.
Термин "композиция" обозначает продукт, включающий установленные ингредиенты в терапевтически эффективных количествах, а также любой продукт, полученный (непосредственно или опосредованно) из комбинаций установленных ингредиентов в установленных количествах.
Термин "блокатор кальциевого канала N-типа" подразумевает соединение, которое взаимодействует с кальциевым каналом N-типа для существенного снижения или устранения его функциональной активности, тем самым снижая ток ионов кальция через канал и повышая внутриклеточную концентрацию кальция.
Термин "опосредованный кальциевым каналом N-типа" используют для обозначения состояния, зависящего от модуляции кальциевого канала N-типа, включая состояние, зависящее от ингибирования кальциевого канала N-типа, например такое как боль, заболевания, ведущие к возникновению такой боли, и способы лечения, ведущие к снижению такой боли.
Используемый в настоящем документе, если не указано иное, термин "зависеть" или "зависящий" (когда речь идет о заболевании, синдроме, состоянии или расстройстве, зависящих от ингибирования кальциевого канала N-типа) включает снижение частоты и/или тяжести одного или более симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или расстройства и/или включает предотвращение развития одного или более симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или расстройства или развития заболевания, состояния, синдрома или расстройства.
Соединения формулы (I) подходят для способов лечения, облегчения симптомов и/или предотвращения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависящего от ингибирования кальциевого канала N-типа. Такие способы содержат, состоят и/или по существу состоят из введения субъекту (включая животное, млекопитающее и человека), требующему такого лечения, облегчения симптомов и/или предотвращения, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его энантиомера, диастереомера,
сольвата или фармацевтически приемлемой соли. В частности, соединения формулы (I) подходят для лечения, облегчения симптомов и/или предотвращения боли, а также болезней, синдромов, состояний или расстройств, вызывающих такую боль. Конкретнее, соединения формулы (I) подходят для лечения, облегчения симптомов и/или предотвращения острой боли, воспалительной боли и/или нейропатической боли путем введения субъекту, требующему этого, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как представлено в настоящем документе.
Острой болью в настоящем документе обозначается быстро возникающая боль, которая может быть различной тяжести, но является самоограничивающейся и имеет относительно краткую продолжительность. Примеры острой боли включают, без ограничений, послеоперационную боль, боль после процедур, зубную боль, ожоги, солнечные ожоги, укусы и ужаления насекомых/животных, головную боль и/или любую боль, связанную с острой травмой или повреждением.
Воспалительная боль обозначает боль, возникающую из-за воспалительного заболевания, состояния, синдрома или расстройства, включая, без ограничений, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, висцеральную боль, мигрень, послеоперационную боль, остеоартрит, ревматоидный артрит, боль в спине, боль в пояснице, боль в суставах, боль в животе, боль в груди, родовые схватки, заболевания опорно-двигательного аппарата, кожные заболевания, зубную боль, изжогу, ожог, солнечный ожог, укус змеи, укус ядовитой змеи, укус паука, ужаление насекомого, нейрогенный или гиперактивный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, инфекции мочевыводящих путей, ринит, контактный дерматит/гиперчувствительность, зуд, экзему, фарингит, мукозит, энтерит, синдром раздраженного кишечника, холецистит, панкреатит, постмастэктомический болевой синдром, менструальную боль, эндометриоз, боль вследствие физической травмы, головную боль, синусовую головную боль, головную боль напряжения или арахноидит.
Дополнительный вариант осуществления настоящего
изобретения относится к способу лечения, облегчения симптомов
и/или предотвращения нейропатической боли. Нейропатическая боль
обозначает болезнь, синдром, состояние и/или расстройство,
вовлекающее повреждение периферической или центральной нервной
системы, включая раковую боль, неврологические расстройства,
операции на спинном и периферическом нерве, опухоль головного
мозга, травматическое повреждение головного мозга (ТПГМ), боль,
вызванную химиотерапией, хронификацию боли, боль, вызванную
радикулитом, боль, вызванную ВИЧ, травму спинного мозга,
хронический болевой синдром, фибромиалгию, синдром хронической
усталости, волчанку, саркоидоз, периферическую нейропатию,
двустороннюю периферическую нейропатию, диабетическую
нейропатию, боль центрального генеза, нейропатии, связанные с
повреждениями спинного мозга, инсульт, амиотрофический боковой
склероз (АБС), болезнь Паркинсона, рассеянный склероз,
седалищный неврит, невралгию подчелюстного сустава,
периферический неврит, полиневрит, боль после ампутации,
фантомную боль, переломы костей, нейропатическую боль в полости
рта, боль Шарко, комплексный регионарный болевой синдром I и II
стадии (КРБС I/II), радикулопатию, синдром Гийена-Барре,
парестетическую мералгию, синдром жжения в полости рта,
оптический неврит, постфебрильный неврит, мигрирующий неврит,
сегментарный неврит, неврит Гомбо, нейронит, шейно-плечевую
невралгию, черепную невралгию, невралгию коленчатого узла,
языкоглоточную невралгию, мигренозную невралгию, идиопатическую
невралгию, межреберную невралгию, невралгию молочных желез,
невралгию Мортона, назоцилиарную невралгию, затылочную
невралгию, постгерпетическую невралгию, каузалгию,
эритромелалгию, невралгию Сладера, основно-небную невралгию, надглазничную невралгию, невралгию тройничного нерва, вульводинию или невралгию крыловидного канала.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I),
где
a) R1 выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкила, С1-4 алкокси, 2,2-дифторэтокси, ди(С1-4 алкил)амино и трифторметокси;
b) R1 выбирают из группы, состоящей из этила, метокси, этокси, изопропилокси, дифторэтокси, диметиламино и трифторметокси;
c) R3 представляет собой водород, метил, хлор или фтор;
d) Q выбирают из группы, состоящей из Ql, Q2 и Q3;
где
R4 представляет собой хлор;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкила, С1-4 алкокси и хлора;
е) Q выбирают из группы, состоящей из Ql, Q2 и Q3;
где
R4 представляет собой хлор;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси и хлора;
f) G выбирают из группы, состоящей из 4-метилфенила, 2-
хлорхинолин-б-ила, С6-ю арил (С1-4) алкил суль фонила, С6-ю
арилокси (С1-4) алкил суль фонила, 3, 5-диметилизоксазол-4-ил-
сульфонила, трифторметилсульфонила, С1-4 алкоксикарбонил(CV
4) алкил суль фонила, С3-7 циклоалкилсульфонила, 2,2,2-
трифторэтилсульфонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, ди(С1-4
алкил) амино суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила, С1-4
алкилсульфониламино(С1-4)алкилсульфонила, 2,5-дион-пирролидин-1-
ил- (С1-4) алкил суль фонила, (2Н) -1, 3-дион-1Н-изоиндол-1-ил- (Ci_
4)алкилсульфонила, 1, 1-диоксидотетрагидротиофен-З-илсульфонила,
Ci-б алкил суль фонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, пирролидин-
1-илсульфонила, пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-
илсульфонила, где R6 представляет собой С1-4 алкоксикарбонил или
С1-4 алкил; азепан-1-илсульфонила, морфолин-4-илсульфонила, 2,6-
диметилморфолин-4-илсуль фонила, метоксиметилкарбонила,
трифторметилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг-
4) алкилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламинометилкарбонила, С1-4 алкилсульфониламинометилкарбонила, С1-4 алкоксикарбонила, ди(С1-4 алкил)аминокарбонила, С1-4 алкоксикарбонила, пиридинилкарбонила и фуранилкарбонила;
g) G выбирают из группы, состоящей из метилфенила, 2-
хлорхинолин-б-ила, Св-ю арил (С1-4) алкил суль фонила, Св-ю
арилокси (С1-4) алкил суль фонила, 3, 5-диметилизоксазол-4-ил-
сульфонила, 4-С1-4 алкоксикарбонил (С1-4) алкил суль фонила,
трифторметилсульфонила, С3-7 циклоалкилсульфонила, 2,2,2-
трифторэтилсульфонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, ди(С1-4
алкил) амино суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила, С1-4
алкилсульфониламино(С1-4)алкилсульфонила, 2,5-дион-пирролидин-1-
ил- (С1-4) алкил суль фонила, (2Н) -1, 3-дион-1Н-изоиндол-1-ил- (Ci-
4)алкилсульфонила, 1, 1-диоксидотетрагидротиофен-З-илсульфонила,
Ci-б алкил суль фонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, пирролидин-
1-илсульфонила, пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-
илсульфонила, где R6 представляет собой С1-4 алкоксикарбонил или
С1-4 алкил; азепан-1-илсульфонила, морфолин-4-илсульфонила, 2,6-
диметилморфолин-4-илсуль фонила, метоксиметилкарбонила,
трифторметилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг-
4) алкилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламинометилкарбонила, С1-4
алкоксикарбонила, ди(С1-4 алкил) аминокарбонила, С1-4
алкоксикарбонила и пиридинилкарбонила;
h) G выбирают из группы, состоящей из 2-хлорхинолин-б-ила,
Сб-ю арил (С1-4) алкил суль фонила, Св-ю арилокси(С1-
4)алкилсульфонила, 3,5-диметилизоксазол-4-илсульфонила, С1-4
алкоксикарбонил (Ci-4) алкил суль фонила, С3-7 циклоалкилсульфонила,
2, 2, 2-трифторэтилсульфонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила,
ди (С1-4 алкил) амино суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила, С1-4
алкилсульфониламино(С1-4)алкилсульфонила, 2,5-дион-пирролидин-1-
ил- (С1-4) алкил суль фонила, (2Н) -1, 3-дион-1Н-изоиндол-1-ил- (CV
4)алкилсульфонила, 1, 1-диоксидотетрагидротиофен-З-илсульфонила, Ci-б алкил суль фонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, пирролидин-1-илсульфонила, пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-илсульфонила, где R6 представляет собой С1-4 алкоксикарбонил или С1-4 алкил; азепан-1-илсульфонила, морфолин-4-илсульфонила, 2,6-диметилморфолин-4-илсульфонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг-4) алкилкарбонила и С1-4 алкоксикарбонила;
и любую комбинацию вариантов осуществления a)-h) при условии, что предполагается, что исключены комбинации, в которых будут объединены различные варианты осуществления с одинаковыми заместителями;
и их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I),
где
R1 выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкила, С1-4 алкокси, 2,2-дифторэтокси, ди(С1-4 алкил)амино, трифторметокси, фтора и трифторметила;
R2 представляет собой водород; или R2 может использоваться с R1 и фенильным кольцом, к которому присоединены как R1, так и R2, с образованием 2,З-дигидробензофуран-7-ила или 1,3-бензодиоксол-4-ила;
где
R4 выбирают из группы, состоящей из хлора;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси и хлора;
G выбирают из группы, состоящей из 4-метилфенила, 2-
хлорхинолин-б-ила, Св-ю арил (С1-4) алкил суль фонила, Св-ю
арилокси (С1-4) алкил суль фонила, 3, 5-диметилизоксазол-4-ил-
сульфонила, трифторметилсульфонила, С1-4 алкоксикарбонил (CV
4) алкил суль фонила, С3-7 циклоалкилсульфонила, 2,2,2-
трифторэтилсульфонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, ди(С1-4
алкил) амино суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила, С1-4
алкилсульфониламино(С1-4)алкилсульфонила, 2,5-дион-пирролидин-1-
ил- (С1-4) алкил суль фонила, (2Н) -1, 3-дион-1Н-изоиндол-1-ил- (CV
4)алкилсульфонила, 1, 1-диоксидотетрагидротиофен-З-илсульфонила,
Ci-б алкил суль фонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, пирролидин-
1-илсульфонила, пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-
илсульфонила, где R6 представляет собой С1-4 алкоксикарбонил или
С1-4 алкил; азепан-1-илсульфонила, морфолин-4-илсульфонила, 2,6-
диметилморфолин-4-илсуль фонила, метоксиметилкарбонила,
трифторметилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг-
4) алкилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламинометилкарбонила, С1-4 алкилсульфониламинометилкарбонила, С1-4 алкоксикарбонила, ди(С1-4 алкил)аминокарбонила, С1-4 алкоксикарбонила, пиридинилкарбонила и фуранилкарбонила;
и их энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I),
где
R1 выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкила, С1-4 алкокси, 2,2-дифторэтокси, ди(С1-4 алкил)амино, трифторметокси, фтора и трифторметила;
R2 представляет собой водород; или R2 может использоваться с R1 и фенильным кольцом, к которому присоединены как R1, так и R2, с образованием 2,З-дигидробензофуран-7-ила или 1,3-бензодиоксол-4-ила;
R3 представляет собой водород, метил, метокси, хлор или
фтор;
Q выбирают из группы, состоящей из Ql, Q2 и Q3;
где
R4 представляет собой хлор;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси и хлора;
G выбирают из группы, состоящей из метилфенила, 2-
хлорхинолин-б-ила, Св-ю арил (С1-4) алкил суль фонила, Св-ю
арилокси (С1-4) алкил суль фонила, 3, 5-диметилизоксазол-4-ил-
сульфонила, 4-С1-4 алкоксикарбонил (С1-4) алкил суль фонила,
трифторметилсульфонила, С3-7 циклоалкилсульфонила, 2,2,2-
трифторэтилсульфонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, ди(С1-4
алкил) амино суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила, С1-4
алкилсульфониламино(С1-4)алкилсульфонила, 2,5-дион-пирролидин-1-
ил- (С1-4) алкил суль фонила, (2Н) -1, 3-дион-1Н-изоиндол-1-ил- (Ci-
4)алкилсульфонила, 1, 1-диоксидотетрагидротиофен-З-илсульфонила,
Ci-б алкил суль фонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, пирролидин-
1-илсульфонила, пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-
илсульфонила, где R6 представляет собой Ci-4 алкоксикарбонил или
Ci-4 алкил; азепан-1-илсульфонила, морфолин-4-илсульфонила, 2,6-
диметилморфолин-4-илсуль фонила, метоксиметилкарбонила,
трифторметилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг-
4) алкилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламинометилкарбонила, С1-4
алкоксикарбонила, ди(С1_4 алкил) аминокарбонила, С1-4
алкоксикарбонила и пиридинилкарбонила;
и их энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I),
Формула (I)
где
R1 выбирают из группы, состоящей из этила, метокси, этокси, изопропилокси, дифторэтокси, диметиламино и трифторметокси;
R2 представляет собой водород; или R2 может использоваться с R1 и фенильным кольцом, к которому присоединены как R1, так и R2, с образованием 2,З-дигидробензофуран-7-ила или 1,3-бензодиоксол-4-ила;
R3 представляет собой водород, метил, хлор или фтор;
Q выбирают из группы, состоящей из Ql, Q2 и Q3;
где
R4 представляет собой хлор;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси и хлора;
G выбирают из группы, состоящей из 2-хлорхинолин-б-ила, CV
ю арил (С1-4) алкил суль фонила, С6-ю арилокси (С1-4) алкил суль фонила,
3, 5-диметилизоксазол-4-ил-сульфонила, С1-4 алкоксикарбонил (CV
4) алкил суль фонила, С3-7 циклоалкилсульфонила, 2,2,2-
трифторэтилсульфонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, ди(С1-4
алкил) амино суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила, С1-4
алкилсульфониламино(С1-4)алкилсульфонила, 2,5-дион-пирролидин-1-
ил- (С1-4) алкил суль фонила, (2Н) -1, 3-дион-1Н-изоиндол-1-ил- (CV
4)алкилсульфонила, 1, 1-диоксидотетрагидротиофен-З-илсульфонила, Ci-б алкил суль фонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, пирролидин-1-илсульфонила, пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-илсульфонила, где R6 представляет собой С1-4 алкоксикарбонил или С1-4 алкил; азепан-1-илсульфонила, морфолин-4-илсульфонила, 2,6-диметилморфолин-4-илсульфонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг-4) алкилкарбонила и С1-4 алкоксикарбонила;
и их энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I),
где
R1 выбирают из группы, состоящей из этила, метокси, этокси, изопропилокси, дифторэтокси, диметиламино и трифторметокси;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород, метил, хлор или фтор; Q выбирают из группы, состоящей из Ql, Q2 и Q3;
где
R4 представляет собой хлор;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси и хлора;
G выбирают из группы, состоящей из 2-хлорхинолин-б-ила, CV
ю арил (С1-4) алкил суль фонила, Св-ю арилокси (С1-4) алкил суль фонила,
3, 5-диметилизоксазол-4-ил-сульфонила, С1-4 алкоксикарбонил (CV
4) алкил суль фонила, С3-7 циклоалкилсульфонила, 2,2,2-
трифторэтилсульфонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, ди(С1-4
алкил) амино суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила, С1-4
алкилсульфониламино(С1-4)алкилсульфонила, 2,5-дион-пирролидин-1-
ил- (С1-4) алкил суль фонила, (2Н) -1, 3-дион-1Н-изоиндол-1-ил- (CV
4)алкилсульфонила, 1, 1-диоксидотетрагидротиофен-З-илсульфонила, Ci-б алкил суль фонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, пирролидин-1-илсульфонила, пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-илсульфонила, где R6 представляет собой С1-4 алкоксикарбонил или С1-4 алкил; азепан-1-илсульфонила, морфолин-4-илсульфонила, 2,6-диметилморфолин-4-илсульфонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг-4) алкилкарбонила и С1-4 алкоксикарбонила;
и их энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединению формулы (I),
выбранному из группы, состоящей из:
соединение 1, трет-бутил 3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-
2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-карбоксилата;
соединение 2, 3- (4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5
(метилсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 3, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5
(трифторметил)сульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 4, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5-(пиридин
3- илкарбонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 5, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5-(пиридин
4- илкарбонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение б, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5
(трифторацетил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 7, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5-(пиридин 2-илкарбонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 8, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5-(фуран-2 илкарбонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 9, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-[5-(5
метилизоксазол-3-ил)карбонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 10, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5
(метоксиацетил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 11, трет-бутил {2-[3-(4-хлорфенил)-2-(2 этилфенил)-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]-2-оксоэтил}карбамата;
соединение 12, N-{2-[3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-2, б дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]-2-оксоэтил}метансульфонамида;
соединение 13, N-{2-[3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-2, б дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]-2-оксоэтил}-1,1,1-трифторметансульфонамида;
соединение 14, трет-бутил 3-(4-хлорфенил)-2-[2
(трифторметил)фенил]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-карбоксилата;
соединение 15, 3-(4-хлорфенил)-5-(метилсульфонил)-2-[2 (трифторметил)фенил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола; соединение 16, 3-(4-хлорфенил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]
2-[2-(трифторметил)фенил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3, 4-с]пиразола;
соединение 17, 3-(4-хлорфенил)-5-[(4-метилэтил)сульфонил]-2-[2-(трифторметил)фенил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3, 4-с]пиразола;
соединение 18, трет-бутил {2-[3-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметил)фенил]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]-2-оксоэтил}карбамата;
соединение 19, трет-бутил 3-(4-хлорфенил)-2-[2-
(трифторметокси)фенил]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-карбоксилата;
соединение 20, 3-(4-хлорфенил)-5-(метилсульфонил)-2-[2-(трифторметокси)фенил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 21, 3-(4-хлорфенил)-5-(трифторацетил)-2-[2-(трифторметил)фенил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 22, трет-бутил {2-[3-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметокси)фенил]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]-2-оксоэтил}карбамата;
соединение 23, 3-[3-(4-хлорфенил)-2-[2-
(трифторметокси)фенил]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]бензонитрила;
соединение 24, метил 4-[3-(4-хлорфенил)-2-[2-
(трифторметокси)фенил]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]бензоата;
соединение 25, 4-[3-(4-хлорфенил)-2-[2-
(трифторметокси)фенил]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]бензонитрила;
соединение 26, 4-[3-(4-хлорфенил)-2-[2-
(трифторметокси)фенил]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамида;
соединение 27, 2-хлор-б-[3-(4-хлорфенил)-2-[2-
(трифторметокси)фенил]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]хинолина;
соединение 28, трет-бутил 3-(4-хлорфенил)-2-(2-
метоксифенил)-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)
карбоксилата;
соединение 29, трет-бутил {2-[ 3-(4-хлорфенил)-2-(2 метоксифенил)-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]-2-оксоэтил}карбамата;
соединение 30, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5
(метилсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 31, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-[(1 метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 32, 3-(4-хлорфенил)-5-(циклопропилсульфонил)-2 (2-метоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 33, 3- (4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-N, N-диметил-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
соединение 34, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-N, N-диметил-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-карбоксамида;
соединение 35, 3-(4-хлорфенил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил] 2-[2-(трифторметокси)фенил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3, 4-с]пиразола;
соединение 36, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5
[(2,2,2-трифторэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 37, 3-(4-хлорфенил)-5-(циклогексилсульфонил)-2 (2-метоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 38, 2-(2-{[3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил) 2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]сульфонил}этил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона;
соединение 39, 5-(бензилсульфонил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2 метоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 40, 3-(4-хлорфенил)-5-(циклопентилсульфонил)-2 (2-метоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 41, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-[(1 метилбутил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 42, 1-(2-{[3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил) 2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]сульфонил}этил)пирролидин-2,5-диона;
соединение 43, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-[(2 феноксиэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4
с]пиразола;
соединение 44, N-(2-{[3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил) 2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]сульфонил}этил)метансульфонамида;
соединение 45, N-(2-{[3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил) 2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]сульфонил}этил)пропан-2-сульфонамида;
соединение 46, N'-( 2-{[3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил) 2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]сульфонил}этил)-N,N-диметилсульфамида;
соединение 47, метил 3-{[3-(4-хлорфенил)-2-[2
(трифторметокси)фенил]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]сульфонил}пропаноата;
соединение 48, 3-(4-хлорфенил)-5-[(1, 1
диоксидотетрагидротиофен-3-ил)сульфонил]-2-[2-(трифторметокси)фенил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 49, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-5
(метилсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 50, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-[(1 метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 51, 3-(4-хлорфенил)-5-(циклопентилсульфонил)-2 (2-этоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 52, 3-(4-хлорфенил)-5-(циклогексилсульфонил)-2 (2-этоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 53, 5-(бензилсульфонил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2 этоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 54, 3- (4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-N, N-диметил-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
соединение 55, 5-(азепан-1-илсульфонил)-3-(4-хлорфенил)-2 (2-метоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 56, 3-(4-хлорфенил)-N,Ы-диэтил-2-(2
метоксифенил)-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
соединение 57, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-[(4 метилпиперидин-1-ил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4
с]пиразола;
соединение 58, метил 1-{[ 3-(4-хлорфенил)-2-(2
метоксифенил)-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]суль фонил}пиперидин-4-карбоксилата;
соединение 59, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5
(морфолин-4-илсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 60, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5
(пирролидин-1-илсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 61, 3-(4-хлорфенил)-5-{[(2S,6S)-2, б
диметилморфолин-4-ил]сульфонил}-2-(2-метоксифенил)-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 62, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5
(пиперидин-1-илсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 63, 3-(4-хлорфенил)-N,Ы-диметил-2-[2-(1
метилэтокси)фенил]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
соединение 64, 2-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(4
метоксифенил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 65, 2-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(4-хлорфенил) N,Ы-диметил-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
соединение 66, 3-(4-хлорфенил)-2-(4-метокси-2-метилфенил) 5-(метилсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 67, 3-(4-хлорфенил)-2-(4-метокси-2-метилфенил) 5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 68, 3-(4-хлорфенил)-5-(циклогексилсульфонил)-2 (4-метокси-2-метилфенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 69, 3-(4-хлорфенил)-2-(4-метокси-2-метилфенил) N,Ы-диметил-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
соединение 70, 3- (4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-метоксифенил 5-(метилсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 71, 3-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-метоксифенил 5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 72, 3-(4-хлорфенил)-5-(циклогексилсульфонил)-(4-фтор-2-метоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 73, 3-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-метоксифенил 5-[(4-метилпиперидин-1-ил)сульфонил]-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 74, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-метилфенил 5-(метилсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 75, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-метилфенил 5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 76, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-метилфенил 5-[(1-метилбутил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 77, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-метилфенил 5-[(4-метилпиперидин-1-ил)сульфонил]-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 78, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил 5-(метилсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 79, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил 5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 80, 3-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил 5-[(4-метилпиперидин-1-ил)сульфонил]-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 81, 2-(1,З-бензодиоксол-4-ил)-3-(4-хлорфенил 5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 82, 2-(1,З-бензодиоксол-4-ил)-3-(4-хлорфенил 5-[(2-метилпропил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 83, 2-(1,З-бензодиоксол-4-ил)-3-(4-хлорфенил) 5-[(4-метилпиперидин-1-ил)сульфонил]-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 84, 3-(4-хлорфенил)-2-(2,З-дигидро-1
бензофуран-7-ил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 85, 3-(4-хлорфенил)-2-(2,З-дигидро-1
бензофуран-7-ил)-5-[(2-метилпропил)сульфонил]-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 86, 3-(4-хлорфенил)-2-(2,З-дигидро-1
бензофуран-7-ил)-5-[(4-метилпиперидин-1-ил)сульфонил]-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 87, 3-(4-хлорфенил)-5-[(3,5-диметилизоксазол-4 ил)сульфонил]-2-(2-метоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 88, 2-[ 3-(4-хлорфенил)-5-[(1
метилэтил)сульфонил]-5,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил]-N,N-диметиланилина;
соединение 89, 2-[3-(4-хлорфенил)-5-(этилсульфонил]-5, б дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил]-N,N-диметиланилина;
соединение 90, 3- (4-хлорфенил)-N,Ы-диметил-2-[2-(2, 2, 2 трифторэтокси)фенил]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
соединение 91, 2-(2-трет-бутоксифенил)-3-(4-хлорфенил) N,Ы-диметил-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
соединение 92, 3-(б-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-метоксифенил) 5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 93, 3-{2-(2-метоксифенил)-5-[(1
метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-Зил }хинолина;
соединение 94, 2-(2-метоксифенил)-5-[(1
метилэтил)сульфонил]-3-(б-метилпиридин-3-ил)-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 95, 3-(4-хлорфенил)-2-[2-(2, 2
дифторэтокси)фенил]-N,Ы-диметил-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
соединение 96, 2-(2-метоксифенил)-3-[б-(1-
метилэтокси)пиридин-3-ил]-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
соединение 97, 2-(2-метоксифенил)-3-(б-метоксипиридин-3-ил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
и его фармацевтически приемлемым солевым формам.
Для применения в медицине соли соединений формулы (I)
относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям".
Однако другие соли могут подходить для получения соединений
формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие
фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают
соли присоединения кислоты, которые, например, могут быть
образованы при смешивании раствора соединения с раствором
фармацевтически приемлемой кислоты, как например соляной
кислоты, серной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты,
янтарной кислоты, уксусной кислоты, бензойной кислоты, лимонной
кислоты, винной кислоты, углекислоты или фосфорной кислоты.
Более того, когда соединения формулы (I) несут кислотный
фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут
включать соли щелочных металлов, такие как натриевые или
калиевые соли; соли щелочноземельных металлов, такие как
кальциевые или магниевые соли; а также соли с подходящими
органическим лигандами, такие как четвертичные аммонийные соли.
Таким образом, типичные представители фармацевтически
приемлемых солей включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат,
бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальция
эдетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат,
дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат,
глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат,
гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкамина
аммониевая соль, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
Типичные примеры кислот и оснований, которые можно
использовать для получения фармацевтически приемлемых солей,
включают кислоты, включая уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную
кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту,
альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую
кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-
ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту,
камфорсульфокислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфокислоту,
каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту,
коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту,
додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту,
этансульфокислоту, 2-гидроксиэтансульфокислоту, муравьиную
кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую
кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-
глюкуроновую кислоту, L-глютаминовую кислоту, а-оксоглутаровую
кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту,
бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту,
(±)-DL-миндальную кислоту, метансульфокислоту, нафталин-2-
сульфокислоту, нафталин-1,5-дисульфокислоту, 1-гидрокси-2-
нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту,
олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту,
пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, L-
пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-
аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту,
(+)-Ъ-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-
толуолсульфокислоту и ундециленовую кислоту; а также основания, в том числе аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, 2
(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метил-глюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, L-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают пролекарства соединений формулы (I). В целом такие пролекарства будут функциональными производными соединений, которые in vivo легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в вариантах осуществления настоящего изобретения, раскрывающих способы лечения или профилактики, термин "введение" охватывает лечение или профилактику различных описанных болезней, состояний, синдромов и расстройств либо с использованием конкретно описанного соединения, либо с использованием соединения, которое не было конкретно описано, но которое превращается в установленное соединение in vivo после введения его пациенту. Стандартные процедуры отбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Когда соединения в соответствии с вариантами осуществления
данного изобретения имеют по меньшей мере один хиральный центр,
они могут соответственно существовать как энантиомеры. Когда
соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они
дополнительно могут существовать в форме диастереомеров.
Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси охватываются
рамками настоящего изобретения. Более того, некоторые из
кристаллических форм соединений могут существовать в виде
полиморфов и в таком качестве подразумевают включение в
настоящее изобретение. В дополнение, некоторые из соединений
могут формировать сольваты с водой (т.е. гидраты) или с
обычными органическими растворителями, и такие сольваты также
подразумевают охватывание рамками настоящего изобретения.
Специалистам в данной области будет понятно, что используемый в
настоящем документе термин "соединение" включает
сольватированные соединения формулы (I).
Когда способы получения соединений в соответствии с
некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения приводят к образованию смеси стереоизомеров, данные изомеры можно изолировать стандартными способами, такими как препаративная хроматография. Соединения можно получить в рацемической форме, либо отдельные энантиомеры можно получить как энантиоспецифическим синтезом, так и путем разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие их энантиомеры стандартными методиками, такими как формирование диастереомерных пар путем формирования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-Б-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ъ-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также могут быть разделены путем формирования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного соединения. Альтернативно соединения могут также быть разделены с помощью хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографической (ВЭЖХ) колонки.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции, включая фармацевтическую композицию, содержащую, состоящую и/или по существу состоящую из (+)-энантиомера соединения формулы (I), причем указанная композиция по существу не содержит (-)-изомер указанного соединения. В контексте настоящего документа термин "по существу не содержит" означает содержание (-)-изомера в концентрации менее приблизительно 25%, предпочтительно менее приблизительно 10%, более предпочтительно менее приблизительно 5%, еще более предпочтительно менее приблизительно 2% и еще более предпочтительно - менее приблизительно 1% при вычислении по следующей формуле:
(масс(+)-энантиомер)
%(+)-энантиомер= хЮО
(масс(+)-энантиомер) + (масс(-)-энантиомер)
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, включая фармацевтическую композицию, которая содержит, состоит и по существу состоит из
(-)-энантиомера соединения формулы (I), причем указанная композиция по существу не содержит (+)-изомер указанного соединения. В данном контексте "по существу не содержит" означает содержание менее приблизительно 25%, предпочтительно менее приблизительно 10%, более предпочтительно менее приблизительно 5%, еще более предпочтительно менее приблизительно 2% и еще более предпочтительно менее приблизительно 1% (+)-изомера при вычислении по следующей формуле:
(масс(- )-энантиомер)
%(-)-энантиомер= хЮО
(масс(+)-энантиомер) + (масс(-)-энантиомер)
В ходе применения любого из способов получения соединений различных вариантов осуществления настоящего изобретения может быть необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей можно использовать стандартные защитные группы, например описанные в книгах Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Защитные группы можно удалить на последующей и подходящей для этого стадии с применением способов, известных в данной области.
Хотя соединения вариантов осуществления настоящего изобретения (включая их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты) можно вводить отдельно, как правило, их будут вводить в виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым эксципиентом и/или фармацевтически приемлемым разбавителем, выбранным с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической или ветеринарной практики. Таким образом, конкретные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтическим и ветеринарным композициям, содержащим соединения формулы (I) и по меньшей мере один
фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент и/или фармацевтически приемлемый разбавитель.
В качестве примера, в фармацевтических композициях вариантов осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) могут быть смешаны с любым(-ми) подходящим(-ми) связующим(-ми) веществом(-ами), смазывающим(-ми) веществом(-ами), суспендирующим(-ми) агентом(-ами), покрывающим(-ми) агентом(-ами), солюбилизирующим(-ми) агентом(-ами) и их комбинациями.
Твердые пероральные дозированные формы, такие как таблетки или капсулы, содержащие соединения настоящего изобретения, можно вводить по меньшей мере по одной дозированной форме за раз, в зависимости от ситуации. Соединения также возможно вводить в виде составов с замедленным высвобождением.
Дополнительные формы для перорального применения, в которых можно вводить соединения настоящего изобретения, включают эликсиры, растворы, сиропы и суспензии, каждые из которых могут необязательно содержать вкусовые агенты и красители.
Альтернативно соединения формулы (I) можно вводить в виде ингаляции (интратрахеальной или интраназальной) или в форме суппозитория или пессария, либо их можно наносить топически в форме лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Например, их можно включить в крем, содержащий, состоящий и/или по существу состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Данные соединения также могут вводиться, в концентрации от приблизительно 1% до приблизительно 10% от массы крема, в состав мази, содержащей, состоящей и/или по существу состоящей из белого воска или белого полутвердого парафина в качестве основы вместе с любыми необходимыми стабилизаторами и консервантами. Альтернативный способ введения включает трансдермальное введение с использованием накожного или трансдермального пластыря.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения (также
как соединения настоящего изобретения по отдельности) также
можно инъецировать парентерально, например путем
внутриполостного, внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутрикожного или интратекального введения. В данном случае композиции также будут включать по меньшей мере один подходящий носитель, подходящий эксципиент и подходящий разбавитель.
Для парентерального введения фармацевтические композиции настоящего изобретения лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли и моносахариды в достаточном количестве, чтобы раствор был изотоничным с кровью.
Для буккального или сублингвального введения фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить в форме таблеток или пастилок, полученных стандартным способом.
В качестве дополнительного примера, фармацевтические
композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по
меньшей мере одно из соединений формулы (I), можно приготовить
путем смешивания соединения(-ий) с фармацевтически приемлемым
носителем, фармацевтически приемлемым разбавителем и/или
фармацевтически приемлемым эксципиентом в соответствии со
стандартными технологиями получения фармацевтических
соединений. Носитель, эксципиент и разбавитель могут принимать широкое разнообразие форм в зависимости от желательного способа введения (например, перорального, парентерального и т.п.). Таким образом, для жидких лекарственных форм для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, подходящие носители, эксципиенты и разбавители включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; для твердых лекарственных форм для перорального введения, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители, эксципиенты и разбавители включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, скользящие вещества, связывающие вещества, вещества для улучшения распадаемости таблеток и т.п. Твердые пероральные лекарственные формы также можно необязательно покрывать веществами, такими как сахара, или кишечнорастворимым покрытием, чтобы модулировать основное место абсорбции и
расщепления. Для парентерального введения носитель, эксципиент и разбавитель, как правило, включают стерильную воду; для повышения растворимости и консервирования композиции можно добавлять и другие ингредиенты. Суспензии или растворы для инъекций также можно получать с использованием носителей на водной основе вместе с соответствующими добавками, такими как солюбилизаторы и консерванты.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением включает дозу в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг, или любое конкретное количество или диапазон в указанных пределах, предпочтительно от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг, или любое конкретное количество или диапазон в указанных пределах, или более предпочтительно от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг, или любое конкретное количество или диапазон в указанных пределах для активного ингредиента при схеме приема от приблизительно 1 до приблизительно 4 раз в сутки для среднего человека (массой 7 0 кг) , тем не менее специалистам в данной области очевидно, что терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) будет варьироваться в зависимости от заболеваний, синдромов, состояний и расстройств, для лечения которых применяется данное соединение.
Для перорального введения фармацевтическая композиция предпочтительно представлена в форме таблеток, содержащих приблизительно 0,01, приблизительно 10, приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250 и приблизительно 500 миллиграммов соединения формулы (I).
Преимуществом является то, что соединение формулы (I) можно вводить в виде однократной суточной дозы или что суточную дозу можно разделить на два, три или четыре приема в сутки.
Оптимальные дозы для введения соединения формулы (I) могут быть легко определены и будут варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, концентрации препарата и течения заболевания, синдрома,
состояния или расстройства. В дополнение, на необходимость корректировки дозы для достижения соответствующего терапевтического уровня и желаемого терапевтического эффекта будут влиять факторы, связанные с конкретным субъектом, проходящим лечение, включая пол субъекта, возраст, массу тела, особенности диеты и время введения. Следовательно, приведенные выше дозировки являются примерными для некоторого среднего случая. Возможно, разумеется, могут существовать отдельные случаи, требующие применения более высокого или более низкого диапазона доз, и такие случаи входят в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) можно вводить в форме любой из описанных выше композиций и при любом из описанных выше режимов дозирования, либо с использованием любых общепринятых в данной области композиций и режимов дозирования в любых случаях, когда требующему приема субъекту требуется введение соединения формулы (I).
В качестве блокаторов кальциевых каналов N-типа соединения формулы (I) применимы в лечении и/или профилактике болезни, синдрома, состояния или расстройства у субъекта, включая животное, млекопитающее и человека, при которых болезнь, синдром, состояние или расстройство чувствительны к модуляции кальциевого канала N-типа. Такие способы включают, состоят и/или по существу состоят из введения требующему лечения или профилактики субъекту, включая животное, млекопитающее и человека, терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I) . В частности, соединения формулы (I) применимы для профилактики или лечения боли, такой как воспалительная боль или нейропатическая боль, или болезней, синдромов, состояний или расстройств, вызывающих такую боль.
ОБЩИЕ СПОСОБЫ СИНТЕЗА
Типичные соединения настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии с общими способами синтеза, описанными ниже и показанными на приведенных ниже схемах и в примерах. Поскольку схемы приводятся в качестве иллюстрации, настоящее изобретение не следует толковать как ограниченное
химическими реакциями и условиями, описанными в схемах. Различные исходные материалы, используемые на схемах и в примерах, доступны в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области. Переменные таковы, как определено в настоящем документе.
В настоящем описании, в частности в схемах и примерах, используются следующие сокращения:
ACN ацетонитрил
АсОН ледяная уксусная кислота
водн. водный
Вп или Bzl бензил
Вое трет-бутилоксикарбонил конц. концентрированный
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCC N,N''-дициклогексилкарбодиимид
DCE 1,2-дихлорэтан
DCM дихлорметан
DIBALH гидрид диизобутилалюминия
DIPEA или DIEA диизопропилэтиламин
DMF Л^ЛЬдиметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
ЕА этилацетат
EDCI 1-этил-З-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
EGTA этиленгликольтетрауксусная кислота
ESI электрораспылительная ионизация
EtOAc или ЕА этилацетат
EtOH этанол
ч час или часы
НЕК мезонефрос человека
HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-
пиперазинэтансульфокислота
ВЭЖХ
высокоэффективная жидкостная хроматография
LAH
алюмогидрид лития
LDA
диизопропиламид лития
LHMDS
бис(триметилсилил)амид лития
mCPBA
MeOH
МГц
мин
NMM
ЯМР
PCC
Rt с
TBDMS
TEA или Et3N
TFA
THF
TIPS
TCX
TMS
мета-хлорпероксибензойная кислота
метанол
мегагерц
минута или минуты
масс-спектрометрия
Me тансульфонил
N-метилморфолин
ядерный магнитный резонанс
хлорхромат пиридиния
с обращенной фазой
комнатная температура
время удержания
секунда или секунды
трет-бутилдиме тилсилил
триэтиламин
трифторуксусная кислота тетрагидрофуран триизопропилсилил тонкослойная хроматография тетраметилсилан
На схеме А показан путь синтеза соединений формулы (1)-А и промежуточного соединения А9, причем Q, R1, R2 и R3 определены в
настоящем документе, а бутоксикарбонильную группу.
представляет
собой
трет-
Схема А
НО"
Вое
0 Г
Вое
НО'^^Вос
Соединение А1 доступно в продаже, или его можно получить способами, известными в научной литературе. Соединение А1 можно алкилировать пропаргилбромидом в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, для получения соединения A3. Соединение A3 можно подвергнуть перекрестному соединению с йодистым арилом или гетероарилом формулы А4 (где Q описан в настоящем документе) в присутствии палладиевого катализатора, соответствующих лигандов, соответствующих связующих реагентов, таких как йодид меди, и в присутствии третичного азотосодержащего основания, такого как триэтиламин, для получения соединения формулы А5. Соединение формулы А5 можно связать с замещенным гидразином формулы А6 в присутствии соответствующих связующих реагентов амидного типа, таких как EDC и HOBt, или с DCC для получения соединения формулы А7. Обработка соединения формулы А7 трифенилфосфином и тетрахлорметаном или Р0С1з позволяет получить соединение формулы А8, которое после нагревания до приблизительно 10 0°С в присутствии третичного азотосодержащего основания, такого как триэтиламин, позволяет получить соединение формулы (1)-А. Функциональную группу Вое соединения формулы (1)-А можно удалить путем обработки сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или минеральной кислотой, такой как соляная кислота, для получения промежуточного соединения формулы А9.
На схеме В показан путь синтеза соединений формулы (1)-В, в которой Q, R1, R2 и R3 определены в настоящем документе, a G представляет собой сульфонильную группу, в которой RB представляет собой заместитель, описанный в настоящем изобретении, включая, без ограничений, Ci-б алкил, Св-ю арил(С1
4) алкил, Сб-ю арилокси (С1-4) алкил, 3, 5-диметилизоксазол-4-ил, С1-4
алкоксикарбонил (Ci-4) алкил, трифторметил, С3-7 циклоалкил, 2,2,2-
трифторэтил, ди(С1_4 алкил) амино, ди(С1-4
алкил) амино суль фонил амино (С1-4) алкил, С1-4 алкил суль фониламино (Ci_ 4) алкил и 2, 5-дион-пирролидин-1-ил-(С1-4) алкил.
Схема В
Соединение формулы А9 можно обработать Кв-замещенным сульфонилхлоридом в присутствии органического азотосодержащего основания, такого как триэтиламин, для получения соединения формулы (I)-В.
На схеме С показан путь синтеза соединений формулы (1)-С, в которой Q, R1, R2 и R3 определены в настоящем документе, a G представляет собой карбонильную группу, в которой Rc представляет собой заместитель, описанный в настоящем изобретении, включая, без ограничений, метоксиметил,
трифторметил, С1-4 алкоксикарбониламино (С2-4) алкил,
алкоксикарбониламинометил, С1-4 алкилсульфониламинометил, алкокси, ди(С1-4 алкил) амино и пиридинил.
Схема С
С1-4
С1-4
Формула (1)-С
Соединение формулы А9 можно связать с R -замещенной
карбоновой кислотой формулы С1 в присутствии соответствующего связующего реагента амидного типа, такого как CDI на полистирольной подложке, и в присутствии связующего активирующего реагента, такого как HOBt, для получения соединения формулы (1)-С.
На схеме D показан путь синтеза соединений формулы (I)-D, в котором Q, R1, R2 и R3 определены в настоящем документе, a G представляет собой гетероарильное или арильное кольцо (ArD) , описанное G настоящего изобретения.
Схема D
Соединение формулы А9 можно связать с йодистым арилом или гетероарилом (ArD) формулы D1 в присутствии катализатора в виде переходного металла, такого как палладий (II), соответствующих лигандов и неорганического основания, такого как калий или карбонат цезия, для получения соединения формулы (I)-D.
На схеме Е показан путь синтеза соединений формулы (1)-Е, в котором Q, R1, R2, R3 и G определены в настоящем документе.
Схема Е
N, Формула (I)-E
Соединение A3 можно бромировать в присутствии бромирующего реагента, такого как бром, для получения соединения Е1. Соединение Е1 можно связать, как и в случае формулы А6, используя способы, описанные в схеме А, для получения соединения формулы Е2. Соединение формулы Е2 можно превратить в соединение формулы ЕЗ, используя способы, описанные в настоящем
документе, и после нагревания до приблизительно 100°С в присутствии основания соединение формулы ЕЗ можно циклизовать с соединением формулы Е4. После снятия аминозащиты традиционными способами, известными специалистам в данной области, группу G настоящего изобретения можно ввести одним из способов, описанных в приведенных выше схемах, для получения соединения формулы Е6. Соединение формулы Е6 можно подвергнуть перекрестному соединению с арильной или гетероарильной бороновой кислотой формулы Е7 в присутствии катализатора в виде переходного металла, такого как ацетат палладия (II), соответствующих лигандов и неорганического основания, такого как карбонат натрия, для получения соединения формулы (1)-Е. Конкретные примеры
Пример 1
НО ^ Вое 1а
Вое
'хх,
Id С| Cul TEA, 80 °С
NHNHj
EDC, HOBt
A. К раствору N-Boc-глицина (la) (3,0 г, 17,1 ммоль, 1,0 экв. ) в DMF (40 мл) при 0°С в аргоновой атмосфере добавили гидрид натрия (60% дисперсии в масле, 2,12 г, 53,1 ммоль, 3,5 экв.) 2 частями с интервалом 10 минут. После перемешивания в течение 1,5 ч барботирование замедлилось и добавили пропаргилбромид (lb) (80% в толуоле, 3,24 мл, 29,1 ммоль, 1,7 экв.). Серому раствору позволили остыть до комнатной температуры в течение ночи. Осторожно добавили воду и довели раствор до рН 3 с помощью 1н НС1. Водную фазу экстрагировали DCM, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали. Очистку проводили хроматографированием на колонке (80 г) с элюированием градиентом 30-50% этилацетат/гексаны + 0,1% НОАс с получением соединения 1с (3,17 г, 87%). 1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 4,06-4,28 (м, 4Н), 2,27 (т, J=2,4 Гц, 1Н), 1,42-1,52 (м, 9Н).
B. К раствору соединения 1с (2,83 г, 13,3 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (30 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (30 мл), затем добавили 4-хлор-1-йодбензол (Id) (3,49 г, 14,6
ммоль, 1,1 экв.), (РпзР) 2PCICI2 (467 мг, 0,67 ммоль, 0,05 экв.) и йодид меди (253 мг, 1,33 ммоль, 0,1 экв.). Раствор поместили в
аргоновую атмосферу и нагревали до 8 0°С. Через 2 ч раствор концентрировали, растворяли в DCM, последовательно промывали 1н НС1 и насыщенным ЫаНСОз, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали. Очистку проводили хроматографированием на колонке (150 г) с элюированием градиентом 20-40% этилацетат/гексаны с получением соединения 1е (2,65 г, 62%). 1Н
ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 30-7, 36 (м, 2Н) , 7, 27-7, 30 (м, 2Н) , 4,39 (д, J=30,8 Гц, 2Н), 4,19 (д, J=25,5 Гц, 2Н), 1,42-1,52 (м, 9Н).
C. К раствору соединения 1е (1,33 г, 4,10 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (30 мл) добавили EDCI (1,18 г, 6,15 ммоль, 1,5 экв.) и гидрат гидроксибензотриазола (831 мг, 6,15 ммоль, 1,5 экв.) . Через 15 мин добавили 2-этилфенилгидразин (If) (976 мг,
C.
7,17 ммоль, 1,7 5 экв.). После перемешивания в течение 1 ч добавили воду и 1н НС1, водную фазу экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические фазы промывали NaHC03, высушивали над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали. Очистку проводили хроматографированием на колонке (115 г) с элюированием градиентом от 10-30% до 40% ЕА/гексаны с получением соединения lg (1,19 г, 66%). ESI-MS (m/z): рассчитано для C24H28C1N303: 464,2 (М+23); получено: 464,0.
D. К раствору соединения lg (1,19 г, 2,69 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (75 мл) добавляли трифенилфосфин (2,11 г, 8,06 ммоль, 3,0 экв.), затем добавили тетрахлорметан (0,78 мл, 8,06 ммоль, 3,0 экв.). Через 2 ч добавили соляной раствор и реакционную смесь экстрагировали ЕА. Объединенные органические фазы высушили над MgS04, профильтровали и сконцентрировали. Очищение проводили хроматографированием на колонке (80 г) с элюированием градиентом 0-10% ЕА/гексаны с получением соединения lh (718 мг, 58%). гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,74 (уш.с, 1Н) , 7,37 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7, 27-7, 33 (м, 2Н) , 7,19-7,27 (м, 2Н) , 7,07-7,19 (м, 2Н) , 6, 85-6, 93 (м, 1Н) , 4, 22-4, 57 (м, 4Н) , 2,54 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 1,42-1,58 (м, 9Н), 1,25 (т, J=7,5 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C24H27C12N302: 482, 2 (М+23); получено: 4 81,9.
E. Раствор соединения lh (718 мг, 1,5 6 ммоль, 1,0 экв.) и
триэтиламин (0,87 мл, 6,25 ммоль, 4,0 экв.) в толуоле (20 мл)
нагревали до 100°С в течение ночи. Раствор охлаждали, добавляли
воду и водную фазу экстрагировали ЕА. Органические фазы
объединили, высушили над MgS04, профильтровали и
сконцентрировали. Очищение проводили хроматографированием на
колонке (40 г) с элюированием градиентом 0-15% ЕА/гексаны с
получением соединения 1 (600 мг, 91%) . 1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5:
7,36-7,42 (м, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 7,17-7,28 (м, 4Н), 6,95-
7,01 (м, 2Н) , 4, 54-4, 68 (м, 4Н) , 2, 30-2, 40 (м, 2Н) , 1,54 (с,
9Н) , 1,01 (т, J=7,6 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для
C24H26C1N302: 424,2 (М+1); получено: 424,0.
F. К раствору соединения 1 (600 мг, 1,42 ммоль, 1,0 экв.)
в DMF (20 мл) добавили трифторуксусную кислоту (2 мл). Через 2 ч раствор сконцентрировали. Добавили DCM, раствор промыли ЫаНСОз, высушили над MgSC> 4, отфильтровали и сконцентрировали с получением соединения li (396 мг, 8 6%). 1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,35-7,41 (м, 1Н) , 7,32 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 7,16-7,26 (м, 4Н) , 6,95-7,01 (м, 2Н) , 4,22 (с, 2Н) , 4,14 (с, 2Н) , 2,38 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 0,98-1,04 (м, ЗН). ESI-MS (m/z): рассчитано для C19H18C1N3: 324,1 (М+1); получено: 324,2.
Следуя процедуре, описанной выше в примере 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие соединения:
Соед. 19
Соединение 19: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,55 (ддд, J=10,0, 7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,43-7,49 (м, 1Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 7,217,33 (м, ЗН) , 6, 98-7, 06 (м, 2Н) , 4,62 (с, 2Н) , 4,57 (д, J=4,3 Гц, 2Н) , 1,53 (д, J=2,0 Гц, 9Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C23H21C1F3N303: 480,1 (М+1); получено: 480,1.
Соед. 28
Соединение 28: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 34-7, 43 (м, 2Н) , 7,23 (дд, J=8,5 Гц, 6,7 Гц, 2Н) , 7,01-7,09 (м, ЗН) , 6,88-6,94 (м, 1Н) , 4,62 (с, 2Н) , 4,56 (д, J=9, 6 Гц, 2Н) , 3,52 (с, ЗН) , 1,53 (с, 9Н). ESI-MS (m/z): рассчитано для C23H24C1N303: 426,2 (М+1); получено: 42 6,2.
Пример 2
К раствору соединения li (18,5 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (1,5 мл) добавили метансульфонилхлорид (6,7 мкл, 0,09 ммоль, 1,5 экв.) и триэтиламин (15,9 мкл, 0,12 ммоль, 2,0 экв.) . Через 1 ч добавили DCM и промывали раствор насыщенным водным раствором ЫаНСОз. Органическую фазу высушили над MgS04, отфильтровали и сконцентрировали. Очистку проводили хроматографированием на колонке (8 г) с элюированием градиентом 20-40% ЕА/гексаны с получением соединения 2 (12,8 мг, 56%) . 1Н
ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,32-7,37 (м, 1Н), 7,177,30 (м, 4Н) , 6, 93-6, 99 (м, 2Н) , 4,70 (с, 2Н) , 4,63 (с, 2Н) , 2,98 (с, ЗН) , 2,35 (кв, J=7,6 Гц, 2Н) , 1,02 (т, J=7,6 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С20Н20C1N3O2S: 402, 1 (М+1); получено: 4 02,1.
Следуя процедуре, описанной выше в примере 2, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие соединения:
Соединение 3: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 39-7, 46 (м, 1Н) , 7,35 (д, J=6,6 Гц, 1Н) , 7,17-7,31 (м, 4Н) , 6, 92-6, 98 (м, 2Н) , 4,88 (с, 2Н) , 4,82 (с, 2Н) , 2,35 (кв, J=7,6 Гц, 2Н) , 1,03 (т, J=7,6 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C20H17C1F3N3O2S: 4 5 6,1 (М+1); получено: 456,1.
Соед. 15
Соединение 15: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,84 (дд, J=5, 8 Гц, 3,8 Гц, 1Н) , 7, 58-7, 65 (м, 2Н) , 7,29 (дд, J=5, 6 Гц, 3,5 Гц, 1Н) , 7,21-7,26 (м, 2Н) , 6, 93-7, 00 (м, 2Н) , 4,68 (с, 2Н) , 4,64 (т, J=l,5 Гц, 2Н) , 2,98 (с, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C19H15C1F3N302S: 442,1 (М+1); получено: 442,1.
Соед. 16
Соединение 16: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,83 (дд, J=5, 6 Гц, 3,8 Гц, 1Н) , 7, 57-7, 64 (м, 2Н) , 7,29 (дд, J=5,4 Гц, 3,7 Гц, 1Н) , 7, 20-7,25 (м, 2Н) , 6, 93-6, 99 (м, 2Н) , 4,75 (уш.с, 2Н) , 4,70 (с, 2Н) , 3,40 (квин, J=6, 8 Гц, 1Н) , 1,46 (д, J=6, 8 Гц, 6Н). ESI-MS (m/z): рассчитано для C21H19C1F3N302S: 470,1 (М+1); получено: 4 7 0,1.
Соед. 17
Соединение 17: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 75-7, 85 (м, ЗН) , 7, 53-7, 63 (м, 2Н) , 7,36 (д, J=8,l Гц, 2Н) , 7,17-7,25 (м, ЗН) , 6, 87-6, 95 (м, 2Н) , 4,59 (с, 2Н) , 4,56 (с, 2Н) , 2,44 (с, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C25H19C1F3N302S: 518,1 (М+1); получено: 518,1.
Соед. 20
Соединение 20: гЕ ЯШ (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,54 (дд, J=7,7 Гц,
1,9 Гц, 1Н) , 7,48 (тд, J=7,9 Гц, 1,9 Гц, 1Н) , 7, 38-7, 45 (м,
1Н) , 7, 23-7, 33 (м, ЗН) , 6, 97-7, 03 (м, 2Н) , 4,65 (д, J=4,8 Гц,
4Н) , 2,97 (с, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для
C19H15C1F3N303S: 458, 1 (М+1); получено: 458, 1.
Соед. 30
Соединение 30: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 36-7, 44 (м, 2Н) , 7,21-7,26 (м, 2Н) , 7, 00-7, 09 (м, ЗН) , 6,92 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 4, 58-4, 72 (м, 4Н) , 3,53 (с, ЗН) , 2,95 (с, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для CI9Н18C1N303S: 404,1 (М+1); получено: 404,1.
Соед. 31
Соед. 32
Соединение 31: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 35-7, 44 (м, 2Н) , 7,19-7,25 (м, 2Н) , 6, 99-7, 09 (м, ЗН) , 6, 88-6, 95 (м, 1Н) , 4,634,79 (м, 4Н), 3,54 (с, ЗН), 3,38 (квин, J=6,8 Гц, 1Н), 1,45 (д, J=6,8 Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С21H22C1N303S: 4 32,1 (М+1); получено: 4 32,1.
Соединение 32: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 36-7, 43 (м, 2Н) , 7, 20-7, 26 (м, 2Н) , 7, 00-7, 09 (м, ЗН) , 6, 89-6, 95 (м, 1Н) , 4,644,77 (м, 4Н) , 3,54 (с, ЗН) , 2,42-2,51 (м, 1Н) , 1, 26-1, 32 (м, 2Н) , 0, 99-1, 06 (м, 2Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C21H20C1N3O3S: 430,1 (М+1); получено: 430,1.
Соед. 33
Соединение 33: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 36-7, 43 (м, 2Н) , 7, 20-7, 25 (м, 2Н) , 7, 00-7, 08 (м, ЗН) , 6, 89-6, 94 (м, 1Н) , 4,63 (с, 2Н) , 4,59 (с, 2Н) , 3,53 (с, ЗН) , 2,90 (с, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С20Н21C1N403S: 433, 1 (М+1); получено: 433, 1.
Соед. 35
Соединение 35: 1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,55 (дд, J=7,6, 1,8 Гц, 1Н) , 7,48 (тд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н) , 7, 38-7, 44 (м, 1Н) , 7, 22-7, 33 (м, ЗН) , 6, 96-7, 03 (м, 2Н) , 4,71 (д, J=10,6 Гц, 4Н) , 3,39 (квин, J=6,8 Гц, 1Н) , 1,46 (д, J=6, 8 Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С21Н19C1F3N303S: 486,1 (М+1); получено: 486, 1.
Соед. 36
Соединение 36: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 37-7, 44 (м, 2Н) , 7,21-7,26 (м, 2Н) , 6, 99-7, 09 (м, ЗН) , 6, 89-6, 95 (м, 1Н) , 4,624,81 (м, 4Н) , 3,88 (кв, J=9,3 Гц, 2Н) , 3,53 (с, ЗН) . ESI-MS
(m/z): рассчитано для C20H17C1F3N3O3S: 472,1 (М+1); получено: 472, 1.
Соед. 37
Соединение 37: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 35-7, 44 (м, 2Н) , 7,19-7,25 (м, 2Н) , 6, 99-7, 08 (м, ЗН) , 6, 89-6, 95 (м, 1Н) , 4,614,79 (м, 4Н) , 3,53 (с, ЗН) , 3,04-3,16 (м, 1Н) , 2,17-2,27 (м, 2Н) , 1,91 (д, J=12,9 Гц, 2Н) , 1, 59-1, 76 (м, ЗН) , 1,17-1,37 (м, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С24Н26C1N303S: 472, 1 (М+1); получено: 4 72,1.
Соед. 38
Соединение 38: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 82-7, 89 (м, 2Н) , 7, 68-7, 76 (м, 2Н) , 7, 35-7, 44 (м, 2Н) , 7, 20-7, 26 (м, 2Н) , 6,987,09 (м, ЗН) , 6,91 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 4, 60-4, 76 (м, 4Н) , 4,23 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,47-3,57 (м, 5Н). ESI-MS (m/z): рассчитано для C28H23C1N405S: 563, 1 (М+1); получено: 563, 1.
Соед. 39
Соединение 39: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 30-7, 44 (м, 7Н) ,
7,17-7,23
2Н) , 7, 02-7, 08 (м, 1Н) , 6,89-6,95
ЗН), 4,47
(с, 2Н) , 4,37 (с, 4Н) , 3,54 (с, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C25H22C1N303S: 480,1 (М+1); получено: 480,1.
Соед. 40
Соединение 40: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,36-7,43 (м, 2Н), 7, 20-7, 25 (м, 2Н) , 6, 99-7, 08 (м, ЗН) , 6, 89-6, 95 (м, 1Н) , 4,654,77 (м, 4Н) , 3, 59-3, 70 (м, 1Н) , 3,54 (с, ЗН) , 1, 98-2, 20 (м, 4Н) , 1,78-1,91 (м, 2Н) , 1, 59-1, 73 (м, 2Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C23H24C1N303S: 458,1 (М+1); получено: 458,1.
Соед. 41
Соединение 41: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 36-7, 44 (м, 2Н) , 7, 20-7, 25 (м, 2Н) , 7, 00-7, 08 (м, ЗН) , 6,92 (дд, J=8,7 Гц, 1,1 Гц, 1Н) , 4, 64-4, 78 (м, 4Н) , 3,54 (с, ЗН) , 3,21 (тд, J=6, 7 Гц, 3,5 Гц, 1Н) , 1, 96-2, 08 (м, 1Н) , 1, 49-1, 69 (м, 2Н) , 1,43 (д, J=6,8 Гц, ЗН) , 1,32-1,41 (м, 1Н) , 0,96 (т, J=7,2 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С23Н26C1N303S: 460,1 (М+1); получено: 460,1.
Соед. 42
Соединение 42: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 37-7, 44 (м, 2Н) , 7,21-7,26 (м, 2Н) , 7,01-7,08 (м, ЗН) , 6, 89-6, 94 (м, 1Н) , 4,604,75 (м, 4Н) , 4,04 (т, J=6, 6 Гц, 2Н) , 3,53 (с, ЗН) , 3,44 (т, J=6,7 Гц, 2Н) , 2,73 (с, 4Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C24H23C1N405S: 515,1 (М+1); получено: 515,1.
Соед. 43
Соединение 43: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 37-7, 45 (м, 2Н) , 7,15-7,24 (м, 4Н) , 7,03-7,10 (м, 1Н) , 6, 88-6, 97 (м, 4Н) , 6,71 (д, J=7,8 Гц, 2Н) , 4,68 (д, J=12,6 Гц, 4Н) , 4,44 (т, J=5, 6 Гц, 2Н), 3,62 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,56 (с, ЗН). ESI-MS (m/z): рассчитано для С26H24C1N304S: 510,1 (М+1); получено: 510,1.
7,37-7,45
Соед. 44
ЗН) , 6,92 (д, J=
Соединение 44: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5:
7,24 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,00-7,10
1Н) , 5,19-5,28 (м, 1Н) , 4,61-4,75 (м, 4Н) , 3,65-3,74 3,54 (с, ЗН) , 3,34 (дд, J=6, 6 Гц, 4,8 Гц, 2Н) , 3,01 ESI-MS (m/z): рассчитано для C21H23C1N405S2: 511,1 получено: 511,1.
(м, 2Н) , = 8,3 Гц, (м, 2Н) , (с, ЗН) . (М+1) ;
Соед. 45
Соединение 45: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 37-7, 45 (м, 2Н) , 7,21-7,26 (м, 2Н) , 7,00-7,10 (м, ЗН) , 6,92 (д, J=8,6 Гц, 1Н) , 5,02 (уш.с, 1Н) , 4,68 (д, J=ll,9 Гц, 4Н) , 3, 65-3, 75 (м, 2Н) , 3,54 (с, ЗН) , 3,33 (дд, J=6,6 Гц, 4,8 Гц, 2Н) , 3,15-3,25 (м, 1Н) , 1,40 (д, J=6,8 Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для
Соед. 46
Соединение 46: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 37-7, 44 (м, 2Н) , 7,21-7,26 (м, 2Н) , 7, 00-7, 09 (м, ЗН) , 6,92 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 5,06 (т, J=6,4 Гц, 1Н) , 4, 62-4, 73 (м, 4Н) , 3, 58-3, 66 (м, 2Н) , 3,54 (с, ЗН) , 3,35 (дд, J=6, 6 Гц, 4,8 Гц, 2Н) , 2,83 (с, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С22Н26C1N505S2: 540,1 (М+1); получено: 54 0,1.
Соед. 47
Соединение 47: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,54 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н) , 7,48 (тд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н) , 7, 38-7, 45 (м, 1Н) , 7, 23-7, 33 (м, ЗН) , 6, 97-7, 03 (м, 2Н) , 4,66 (д, J=4,5 Гц, 4Н) , 3,66 (с, ЗН) , 3,47 (т, J=7,3 Гц, 2Н) , 2,91 (т, J=7,3 Гц, 2Н). ESI-MS (m/z): рассчитано для С22Н19C1F3N305S: 530,1 (М+1); получено: 530,1.
Соед. 48
Соединение 48: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 52-7, 57 (м, 1Н) , 7,49 (тд, J=7,9, 1,9 Гц, 1Н) , 7,42 (тд, J=7,6 Гц, 1,4 Гц, 1Н) , 7,24-7,34 (м, ЗН), 6,96-7,02 (м, 2Н), 4,65-4,79 (м, 4Н), 4,024,16 (м, 1Н) , 3,47 (д, J=9,l Гц, 2Н) , 3, 36-3, 45 (м, 1Н) , 3,16 (дт, J=13,4 Гц, 8,0 Гц, 1Н) , 2, 60-2, 76 (м, 2Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С22Н19C1F3N305S2: 562,0 (М+1); получено: 562,0.
Соед. 49
Соединение 49: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,47 (дд, J=7,8 Гц, 1,5 Гц, 1Н) , 7,34-7,41 (м, 1Н) , 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,007,10 (м, ЗН) , 6,87 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 4,63 (уш.с, 4Н) , 3,75 (уш.с, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 1,01 (т, J=6,9 Гц, ЗН). ESI-MS (m/z): рассчитано для С20Н20C1N3O3S: 418,1 (М+1); получено: 418,1.
Соед. 50
Соединение 50: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,47 (дд, J=7,7 Гц, 1,6 Гц, 1Н) , 7, 34-7, 40 (м, 1Н) , 7,19-7,25 (м, 2Н) , 7,00-7,09 (м, ЗН) , 6, 84-6, 89 (м, 1Н) , 4,69 (уш.с, 4Н) , 3,75 (уш.с, 2Н) , 3,39 (квин, J=6,8 Гц, 1Н) , 1,45 (д, J=6, 8 Гц, 6Н) , 1,02 (т, J=7,l Гц, ЗН). ESI-MS (m/z): рассчитано для C22H24C1N303S: 4 4 6,1 (М+1); получено: 446,1.
Соед. 51
Соединение 51: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,47 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н) , 7,37 (тд, J=8,0 Гц, 1,8 Гц, 1Н) , 7,19-7,25 (м, 2Н) , 7,01-7,09 (м, ЗН) , 6, 83-6, 90 (м, 1Н) , 4,68 (уш.с, 4Н) , 3,59-3,91 (м, ЗН), 1,99-2,21 (м, 4Н), 1,78-1,92 (м, 2Н), 1,591,71 (м, 2Н) , 1,01 (т, J=6,9 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C24H26C1N303S: 472, 1 (М+1); получено: 472, 1.
Соед. 52
Соединение 52: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,47 (дд, J=7,7 Гц, 1,6 Гц, 1Н) , 7,37 (тд, J=8,0 Гц, 1,8 Гц, 1Н) , 7,19-7,25 (м, 2Н) , 7, 00-7, 09 (м, ЗН) , 6, 84-6, 89 (м, 1Н) , 4,54-4,91 (м, 4Н) , 3,74 (уш.с, 2Н) , 3,11 (тт, J=12,l Гц, 3,4 Гц, 1Н) , 2,16-2,26 (м, 2Н), 1,91 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 1,59-1,76 (м, ЗН), 1,15-1,38 (м, ЗН) , 1,01 (т, J=6,9 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C25H28C1N303S: 486,2 (М+1); получено: 486,2.
Соед. 53
Соединение 53: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,4 6 (дд, J=7,7 Гц, 1,6 Гц, 1Н) , 7, 29-7, 42 (м, 6Н) , 7,16-7,23 (м, 2Н) , 7,06 (тд, J=7,6 Гц, 1,1 Гц, 1Н) , 6, 90-6, 97 (м, 2Н) , 6, 84-6, 90 (м, 1Н) , 4, 23-4, 56 (м, 6Н) , 3,76 (уш.с, 2Н) , 1,04 (т, J=7,l Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С26H24C1N303S: 494,1 (М+1); получено: 4 94,1.
Соед. 54
Соединение 54: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,47 (дд, J=7,8 Гц, 1,5 Гц, 1Н) , 7, 34-7, 40 (м, 1Н) , 7,19-7,25 (м, 2Н) , 7,01-7,09 (м, ЗН) , 6, 84-6, 89 (м, 1Н) , 4,59 (уш.с, 4Н) , 3,74 (уш.с, 2Н) , 2,90 (с, 6Н) , 1,02 (т, J=7,l Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C21H23C1N403S: 447, 1 (М+1); получено: 447, 1.
Соед. 55
Соединение 55: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 36-7, 43 (м, 2Н) , 7, 20-7, 25 (м, 2Н) , 7, 00-7, 07 (м, ЗН) , 6, 88-6, 94 (м, 1Н) , 4,484,65 (м, 4Н) , 3,53 (с, ЗН) , 3, 40-3, 47 (м, 4Н) , 1, 72-1, 83 (м, 4Н) , 1, 62-1, 70 (м, 4Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C24H27C1N403S: 487,2 (М+1); получено: 487,2.
Соед. 56
Соединение 56: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 35-7, 43 (м, 2Н) , 7,19-7,25 (м, 2Н) , 7, 00-7, 07 (м, ЗН) , 6,91 (дд, J=8,7 Гц, 1,1 Гц, 1Н) , 4, 49-4, 65 (м, 4Н) , 3,53 (с, ЗН) , 3,35 (кв, J=7,2 Гц, 4Н) , 1,23 (т, J=7,2 Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C22H25C1N403S: 461,1 (М+1); получено: 461,1.
Соед. 57
Соединение 57: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 35-7, 43 (м, 2Н) , 7, 20-7, 25 (м, 2Н) , 6, 99-7, 08 (м, ЗН) , 6, 89-6, 94 (м, 1Н) , 4,524,68 (м, 4Н) , 3, 70-3, 80 (м, 2Н) , 3,53 (с, ЗН) , 2, 78-2, 90 (м, 2Н) , 1, 68-1, 77 (м, 2Н) , 1, 43-1, 57 (м, 1Н) , 1, 20-1, 34 (м, 2Н) , 0,97 (д, J=6,6 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C24H27C1N403S: 487,2 (М+1); получено: 487,2.
Соед. 58
Соединение 58: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 36-7, 43 (м, 2Н) , 7, 20-7, 25 (м, 2Н) , 7, 00-7, 08 (м, ЗН) , 6,92 (дд, J=8,7 Гц, 1,1 Гц, 1Н) , 4, 54-4, 68 (м, 4Н) , 3, 67-3, 77 (м, 5Н) , 3,53 (с, ЗН) , 2,92-3,03 (м, 2Н), 2,41-2,51 (м, 1Н), 1,97-2,06 (м, 2Н), 1,751,88 (м, 2Н). ESI-MS (m/z): рассчитано для C25H27C1N405S: 531,1 (М+1); получено: 531,1.
Соед. 59
Соединение 59: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 36-7, 44 (м, 2Н) , 7, 20-7, 26 (м, 2Н) , 6, 99-7, 08 (м, ЗН) , 6,92 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 4, 57-4, 72 (м, 4Н) , 3, 73-3, 80 (м, 4Н) , 3,53 (с, ЗН) , 3,27-3,35 (м, 4Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C22H23C1N404S: 475,1 (М+1); получено: 4 7 5,1.
Соед. 60
Соединение 60: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 36-7, 43 (м, 2Н) , 7, 20-7, 25 (м, 2Н) , 7, 00-7, 08 (м, ЗН) , 6,92 (дд, J=8,7 Гц, 1,1 Гц, 1Н) , 4, 52-4, 70 (м, 4Н) , 3,53 (с, ЗН) , 3, 36-3, 43 (м, 4Н) , 1,91-1,99 (м, 4Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C22H23C1N403S: 459,1 (М+1); получено: 459,1.
Соед. 61
Соединение 61: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 36-7, 44 (м, 2Н) ,
7, 20-7, 26 (м, 2Н) , 6, 99-7, 08 (м, ЗН) , 6,92 (д, J=7,8 Гц, 1Н) ,
4, 53-4, 70 (м, 4Н) , 3,70 (ддд, J=10,4 Гц, 6,3 Гц, 2,3 Гц, 2Н) ,
3, 50-3, 58 (м, 5Н) , 2,60 (дд, J=12,l Гц, 10,6 Гц, 2Н) , 1,21 (д,
J=6,3 Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C24H27C1N404S:
503,2 (М+1); получено: 503,2.
Соед. 62
Соединение 62: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 36-7, 43 (м, 2Н) , 7, 20-7, 25 (м, 2Н) , 7, 00-7, 08 (м, ЗН) , 6,92 (дд, J=8,7 Гц, 1,1 Гц, 1Н) , 4, 53-4, 69 (м, 4Н) , 3,53 (с, ЗН) , 3, 24-3, 33 (м, 4Н) , 1,52-1,71 (м, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C23H25C1N403S: 4 7 3,1 (М+1); получено: 473,1.
Соед. 63
Соединение 63: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,51 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н) , 7,35 (тд, J=8,0 Гц, 1,8 Гц, 1Н) , 7,19-7,25 (м, 2Н) , 7,01-7,08 (м, ЗН) , 6,84 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 4,59 (уш.с, 4Н) , 4,28 (дт, J=12,l Гц, 6,1 Гц, 1Н) , 2,91 (с, 6Н) , 0,67-1,17 (м, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C22H25C1N403S: 461,1 (М+1); получено: 4 61,1.
Соед. 87
Соединение 87: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 34-7, 43 (м, 2Н) , 7, 20-7, 26 (м, 2Н) , 6, 97-7, 07 (м, ЗН) , 6, 87-6, 93 (м, 1Н) , 4,544,66 (м, 4Н) , 3,52 (с, ЗН) , 2,72 (с, ЗН) , 2,48 (с, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C23H21C1N404S: 485, 1 (М+1); получено: 485,1.
Соед. 88
Соединение 88: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 36-7, 43 (м, 1Н) , 7,31 (тд, J=7,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н) , 7,16-7,22 (м, 2Н) , 7,02 (тд, J=7,6 Гц, 1,3 Гц, 1Н) , 6, 93-6, 99 (м, 2Н) , 6,84 (дд, J=8,2 Гц, 1,1 Гц, 1Н) , 4, 72-4, 92 (м, 2Н) , 4,62 (д, J=ll,9 Гц, 2Н) , 3,39 (квин, J=6,8 Гц, 1Н) , 2,22 (с, 6Н) , 1,45 (д, J=6, 8 Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C22H25C1N402S: 445,1 (М+1); получено: 4 45,1.
Соед. 89
Соединение 89: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,4 0 (дд, J=7,7 Гц, 1,6 Гц, 1Н) , 7, 28-7, 34 (м, 1Н) , 7,17-7,22 (м, 2Н) , 6,99-7,06 (м, 1Н) , 6, 94-6, 99 (м, 1Н) , 6,84 (дд, J=8,2 Гц, 1,1 Гц, 1Н) , 4, 68-4, 86 (м, 2Н) , 4, 52-4, 65 (м, 2Н) , 3,15 (кв, J=7,4 Гц, 2Н) , 2,22 (с, 6Н) , 1,45 (т, J=7,5 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C21H23C1N402S: 431,1 (М+1); получено: 431,1.
Соед. 90
Соединение 90: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,52 (дд, J=7,7 Гц, 1,6 Гц, 1Н) , 7,43 (тд, J=8,0 Гц, 1,8 Гц, 1Н) , 7,17-7,25 (м, ЗН) , 6, 98-7, 04 (м, 2Н) , 6,93 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 4, 54-4, 69 (м, 4Н) , 4,05 (кв, J=8,2 Гц, 2Н) , 2,91 (с, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С21Н20C1F3N4O3S: 501,1 (М+1); получено: 501,1.
Соед. 91
Соединение 91: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,58 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н) , 7,33 (тд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н) , 7,16-7,24 (м, ЗН) , 6, 97-7, 03 (м, ЗН) , 4,59 (уш.с, 4Н) , 2,90 (с, 6Н) , 0,971,04 (м, 9Н). ESI-MS (m/z): рассчитано для C23H27C1N403S: 475,2 (М+1); получено: 4 7 5,2.
Соед. 95
Соединение 95: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,4 9 (дд, J=7,7 Гц, 1,6 Гц, 1Н) , 7, 38-7, 44 (м, 1Н) , 7, 20-7, 25 (м, 2Н) , 7,16 (тд, J=7,6 Гц, 1,1 Гц, 1Н) , 7, 00-7, 05 (м, 2Н) , 6,91 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 5,50-5,81 (м, 1Н) , 4, 55-4, 68 (м, 4Н) , 3,89 (уш.с, 2Н) , 2,91 (с, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С21Н21C1F2N403S: 4 8 3,1 (М+1); получено: 483,1.
Пример 3
COCI
К раствору соединения li (18,5 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (1,5 мл) добавили никотиноилхлорид (15,2 мг, 0,09 ммоль, 1,5 экв.) и триэтиламин (23,8 мкл, 0,18 ммоль, 3,0 экв.). Через 1 ч добавили DCM, раствор промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз, высушивали над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали. Очистку проводили хроматографированием на колонке (8 г) с элюированием градиентом 1-3% MeOH/DCM с получением соединения 4
(12,2 мг, 50%). гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 8,89 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 8,74 (дд, J=4,9 Гц, 1,6 Гц, 1Н) , 7, 89-7, 97 (м, 1Н) , 7,31-7,48
(м, ЗН) , 7,13-7,30 (м, 4Н) , 6, 97-7, 06 (м, 1Н) , 6, 85-6, 94 (м, 1Н) , 4,99 (д, J=24,0 Гц, 2Н) , 4,73 (д, J=10,6 Гц, 2Н) , 2,292,41 (м, 2Н) , 1,02 (тд, J=7,6 Гц, 3,0 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C25H21C1N40: 429,1 (М+1); получено: 429,1.
Пример 4
К раствору 2-пирослизевой кислоты (7 мг, 0,06 ммоль, 1,5
экв.) и HOBt (9 мг, 0,07 ммоль, 1,7 экв.) в DMF (0,33 мл)
добавляли (PS)-карбодиимид на полистирольной подложке (64 мг,
1,2 5 ммоль/г, 0,0 8 ммоль, 2 экв.) . Через 10 мин добавили
соединение li (13 мг, 0,04 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (1 мл). Через
1,5 ч добавили макропористую (MP)-карбонатную смолу (65 мг) .
Через 1,5 ч смолы собирали фильтрованием, промывали DCM и
фильтрат концентрировали. Очистку проводили
хроматографированием на колонке (8 г) с элюированием градиентом 25-45% ЕА/гексаны с получением соединения 8 (12,5 мг, 75%) . 1Н
ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,57-7,64 (м, 1Н), 7,38-7,46 (м, 1Н), 7,317,38 (м, 1Н) , 7,19-7,31 (м, 5Н) , 6, 98-7, 06 (м, 2Н) , 6,53-6,59 (м, 1Н) , 5,19 (д, J=20,5 Гц, 2Н), 4, 89-5, 02 (м, 2Н) , 2,38 (кв,
J=7,6 Гц, 2H), 0,98-1,08 (м, ЗН). ESI-MS (m/z): рассчитано для C24H20C1N3O2: 418,1 (М+1); получено: 418,1.
Следуя процедуре, описанной выше в примере 4, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие соединения:
Соед. 5
Соединение 5: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 8, 72-8, 83 (м, 2Н) , 7,37-7,50 (м, ЗН), 7,31-7,37 (м, 1Н), 7,14-7,30 (м, 4Н), 6,977,04 (м, 1Н) , 6, 86-6, 92 (м, 1Н) , 5,00 (с, 1Н) , 4,94 (с, 1Н) , 4,65 (д, J=4,0 Гц, 2Н), 2,29-2,41 (м, 2Н), 1,02 (тд, J=7,6 Гц, 2,8 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C25H21C1N40: 429,1 (М+1); получено: 42 9,1.
Соед. 6
Соединение 6: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 39-7, 4 6 (м, 1Н) , 7, 32-7, 38 (м, 1Н) , 7,18-7,30 (м, 5Н) , 6,95-7,01 (м, 2Н) , 4,98 (д, J=19,2 Гц, 2Н) , 4,87 (д, J=23,0 Гц, 2Н) , 2,35 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 1,03 (тд, J=7,6 Гц, 1,0 Гц, ЗН). ESI-MS (m/z): рассчитано для C21H17C1F3N30: 420,1 (М+1); получено: 420,1.
Соед. 10
Соединение 10: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 37-7, 45 (м, 1Н) ,
7,31-7,37 (м, 1Н) , 7,18-7,30 (м, 4Н) , 6, 95-7, 02 (м, 2Н) , 4,83 (д, J=8,l Гц, 2Н), 4,75 (д, J=14,l Гц, 2Н), 4,17-4,22 (м, 2Н), 3,49-3,55 (м, ЗН), 2,35 (кв, J=7,4 Гц, 2Н), 1,02 (тд, J=7,6 Гц, 1,3 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C22H22C1N302: 396,1 (М+1); получено: 3 9 6,1.
Соед. 11
Соединение 11: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 38-7, 4 6 (м, 1Н) , 7, 32-7, 37 (м, 1Н) , 7, 24-7, 30 (м, 2Н) , 7,19-7,24 (м, 2Н) , 6,937,01 (м, 2Н) , 5,53 (уш.с, 1Н) , 4, 66-4, 84 (м, 4Н) , 4,05 (д, J=4,5 Гц, 2Н) , 2,35 (кв, J=7,7 Гц, 2Н) , 1,47 (с, 9Н) , 1,01 (т, J=7,6 Гц, ЗН). ESI-MS (m/z): рассчитано для С26Н29C1N403: 481,2 (М+1); получено: 4 81,2.
Соед. 12
Соед. 18
Соединение 18: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 79-7, 87 (м, 1Н) ,
Соединение 12: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 39-7, 4 6 (м, 1Н) , 7, 32-7, 38 (м, 1Н) , 7,18-7,31 (м, 4Н) , 6, 94-7, 02 (м, 2Н) , 5,50 (кв, J=4,5 Гц, 1Н) , 4, 66-4, 86 (м, 4Н) , 4,07 (т, J=5,4 Гц, 2Н) , 3,05 (д, J=2,5 Гц, ЗН) , 2,35 (кв, J=7,6 Гц, 2Н) , 1,02 (т, J=7,6 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C22H23C1N403S: 459,1 (М+1); получено: 4 59,1.
7,61 (тд, J=4,7 Гц, 1,3 Гц, 2Н) , 7, 28-7, 34 (м, 1Н) , 7,21-7,25 (м, 2Н) , 6, 93-7, 02 (м, 2Н) , 5,53 (уш.с, 1Н) , 4, 66-4, 83 (м, 4Н) , 3,99-4,10 (м, 2Н) , 1,47 (с, 9Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C25H24C1F3N403: 521,2 (М+1); получено: 521,2.
Соед. 21
Соединение 21: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 52-7, 59 (м, 1Н) , 7, 46-7, 52 (м, 1Н) , 7, 39-7, 45 (м, 1Н) , 7, 23-7, 34 (м, ЗН) , 6,987,05 (м, 2Н) , 4,97 (д, J=3,8 Гц, 2Н) , 4,85 (д, J=5, 6 Гц, 2Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С20H12C1F6N3O2: 476,1 (М+1); получено: 4 7 6,1.
Соед. 22
Соединение 22: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 52-7, 59 (м, 1Н) , 7,45-7,51 (м, 1Н) , 7, 38-7, 45 (м, 1Н) , 7, 23-7, 33 (м, ЗН) , 6,977,04 (м, 2Н) , 5,52 (уш.с, 1Н) , 4, 66-4, 79 (м, 4Н) , 4,04 (т, J=4,8 Гц, 2Н) , 1,47 (с, 9Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C25H24C1F3N404: 537,2 (М+1); получено: 537,2.
Соед. 29
Соединение 29: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 36-7, 44 (м, 2Н) , 7, 20-7, 28 (м, 2Н) , 7, 00-7, 09 (м, ЗН) , 6,92 (дд, J=8,l Гц, 5,3 Гц, 1Н), 5,53 (уш.с, 1Н), 4,65-4,81 (м, 4Н), 4,00-4,07 (м, 2Н), 3,53 (д, J=3,0 Гц, ЗН), 1,47 (с, 9Н). ESI-MS (m/z): рассчитано для C25H27C1N404: 483,2 (М+1); получено: 483,2.
Соед. 34
Соединение 34: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 35-7, 42 (м, 2Н) , 7,19-7,25 (м, 2Н) , 7, 00-7, 09 (м, ЗН) , 6,91 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 4,74 (с, 2Н) , 4,67 (с, 2Н) , 3,53 (с, ЗН) , 2,93 (с, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С21Н21C1N402: 397,1 (М+1); получено: 397,1.
A. Соединение 5а получали в соответствии с процедурами, описанными для синтеза соединения li в примере 1, используя 2-трифторметоксифенилгидразин вместо 2-этилфенилгидразина (If) на стадии С.
B. К раствору соединения 5а (18 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (1 мл) добавляли 2-хлор-б-йодхинолин (29 мг, 0,12 ммоль, 2 экв.), Pd2dba3 (5,5 мг, 0, 00 6 ммоль, 0,1 экв.), BINAP (11 мг, 0,018 ммоль, 0,3 экв.) и карбонат цезия (78 мг, 0,24 ммоль, 4 экв.) и смесь нагревали до 100°С в течение 3 суток. Затем добавили воду и экстрагировали реакционную смесь EtOAc. Объединенные органические фазы высушили над MgS04, профильтровали и сконцентрировали. Очистку проводили
хроматографированием на колонке (8 г) с элюированием градиентом 15-30% ЕА/гексаны с получением соединения 27 (9,0 мг, 28%). 1Н
ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,95 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,60 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,45 (дк, J=15,l Гц, 7,7 Гц, 1Н), 7,46 (дк, J=15,3 Гц, 7,7 Гц, 1Н), 7,27-7,35 (м, 5Н), 7,06-7,14 (м, 2Н), 6,78 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,70 (д, J=4,3 Гц, 4Н). ESI-MS (m/z): рассчитано для C27H17C12F3N40: 541,1 (М+1); получено: 541,1.
A. К раствору КОН (3,27 г, 58,3 ммоль, 7 экв.) в НгО (50 мл) при 0°С добавляли бром (1,33 г, 8,32 ммоль, 1 экв.) . Через 15 мин соединение 6а (1,77 г, 8,32 ммоль, 1 экв.) в метаноле
(15 мл) добавляли по каплям в течение 2 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Раствор подкисляли концентрированным НС1, затем экстрагировали с помощью ЕА. Объединенные органические фазы высушили над MgS04, профильтровали и сконцентрировали. Очистку проводили хроматографированием на колонке (160 г) с элюированием градиентом 25-50% ЕА/гексаны + 0,1% НОАс с получением соединения 6Ь (1207 мг, 47%). гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 4,00-4,32
(м, 4Н), 1,35-1,52 (м, 9Н).
B. К раствору соединения 6Ь (1189 мг, 4,07 ммоль, 1 экв.) в THF (20 мл) при комнатной температуре в аргоновой атмосфере добавили ЛЬметилморфолин (0,47 мл, 4,27 ммоль, 1,05 экв.), затем добавили изобутилхлорформиат (0,56 мл, 4,27 ммоль, 1,05 экв.) . Через 30 мин добавили раствор 2-метоксифенилгидразина-НС1 (74 6 мг, 4,2 7 ммоль, 1,05 экв.) и ЛЬметилморфолина (0,47 мл, 4,27 ммоль, 1,05 экв.) в THF (20 мл) (предварительно перемешанного в течение 2 0 мин) и раствор перемешивали в течение 60 мин. Последовательно добавили насыщенный водный раствор ЫаНСОз и соляной раствор и водную смесь экстрагировали ЕА. Объединенные органические фазы высушили над MgS04,
B.
профильтровали и сконцентрировали. Очистку проводили хроматографированием на колонке (40 г) с элюированием градиентом 25-50% ЕА/гексаны с получением соединения 6с (1,29 г, 77%). ESI-MS (m/z): рассчитано для C17H22BrN304: 412,1 (М+1); получено: 412,1.
C. К раствору соединения 6с (1,29 мг, 3,14 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре добавили тетрахлорметан (0,91 мл, 9,41 ммоль, 3 экв.), затем трифенилфосфин (2,47 г, 9,41 ммоль, 3 экв.). Через 2 ч добавили соляной раствор и водный раствор экстрагировали ЕА. Объединенные органические фазы высушили над MgS04, профильтровали и сконцентрировали. Очистку проводили хроматографированием на колонке (40 г) с элюированием градиентом 3-8% ЕА/гексаны с получением соединения 6d (604 мг,
45%). гЕ ЯШ (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 8,17 (уш.с, 1Н) , 7,34 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 6,81-6,98 (м, ЗН) , 4,33-4,51 (м, 2Н) , 4, 02-4, 28 (м, 2Н) , 3,90 (с, ЗН) , 1, 39-1, 60 (м, 9Н) .
D. Раствор соединения 6d (604 мг, 1,4 ммоль, 1 экв.) и триэтиламин (0,78 мл, 5,6 ммоль, 4 экв.) в толуоле (12 мл) нагревали до 110°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои высушили над MgS04, профильтровали и сконцентрировали. Очистку проводили хроматографированием на колонке с элюированием градиентом 15-30% ЕА/гексаны с получением соединения бе (411 мг, 74%). 1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 43-7, 50 (м, 1Н) , 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,02-7,10 (м, 2Н) , 4,59 (с, 1Н) , 4,53 (с, 1Н) , 4,47 (с, 1Н) , 4,44 (с, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 1,52 (д, J=l,8 Гц, 9Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C17H20BrN3O3: 394,1 (М+1); получено: 394,0.
E. Раствор соединения бе (411 мг, 1,04 ммоль, 1 экв.) в трифторуксусной кислоте (1 мл) и DCM (5 мл) перемешивали в течение 3 ч и концентрировали. Остаток растворяли в DCM и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз. Органическую фазу высушили над MgS04, профильтровали и сконцентрировали до получения соединения 6f (290 мг, 95%) . 1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5:
D.
7,45 (тд, J=7,9 Гц, 1,6 Гц, 1Н) , 7,34 (дд, J=8,l Гц, 1,8 Гц, 1Н) , 7,01-7,09 (м, 2Н) , 4,11 (с, 2Н) , 4,04 (с, 2Н) , 3,83 (с, ЗН), 2,97 (уш.с, 1Н). ESI-MS (m/z): рассчитано для C12H12BrN30: 2 94,0 (М+1); получено: 2 94,0.
F. К соединению 6f (2 90 мг, 0,99 ммоль, 1 экв.) в DCM (5 мл) при комнатной температуре добавляли диизопропилэтиламин
(0,52 мл, 2,96 ммоль, 3 экв.), затем изопропилсульфонилхлорид (0,22 мл, 1,97 ммоль, 2 экв.) в течение приблизительно 18 ч. Добавили насыщенный водный раствор ЫаНСОз и смесь экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы высушили над MgS04, профильтровали и сконцентрировали. Очистку проводили хроматографированием на колонке (24 г) с элюированием градиентом 2 0-4 0% ЕА/гексаны с получением соединения 6д (281
мг, 71%). гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,48 (тд, J=8,0 Гц, 1,8 Гц, 1Н) , 7, 30-7, 36 (м, 1Н) , 7,02-7,10 (м, 2Н) , 4,67 (с, 2Н) , 4,58 (д, J=l,5 Гц, 2Н) , 3,84 (с, ЗН) , 3,37 (квин, J=6, 8 Гц, 1Н) , 1,44 (д, J=7,l Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C15H18BrN303S: 400,0 (М+1); получено: 400,0.
G. К раствору соединения 6д (16 мг, 0,04 ммоль, 1 экв.) в диметоксиэтане (1 мл) и 2 М карбонату натрия (0,25 мл) во флаконе добавляли 2-хлор-5-пиридинбороновую кислоту (19 мг, 0,12 ммоль, 3 экв.), ацетат палладия (1 мг, 0,004 ммоль, 0,1 экв.) и три-о-толилфосфин (1,2 мг, 0, 004 ммоль, 0,1 экв.) . Смесь нагревали при 8 0°С в течение 15 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы высушили над MgS04, профильтровали и сконцентрировали. Очистку проводили хроматографированием на колонке (8 г) с элюированием градиентом от 20-40 до 50% ЕА/гексаны с получением соединения 92 (6,5 мг,
36%). гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 8,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,31-7,39 (м, 2Н) , 7,27 (дд, J=8,3 Гц, 2,5 Гц, 1Н) , 7,16 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 6, 96-7, 04 (м, 1Н) , 6,86 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 4,65 (д, J=14,9 Гц, 4Н) , 3,50 (с, ЗН) , 3,32 (квин, J=6, 8 Гц, 1Н) , 1,38 (д, J=6,8 Гц, 6Н). ESI-MS (m/z): рассчитано для С20Н21C1N403S: 433,1 (М+1); получено: 433,1.
Соед. 93
Соединение 93: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 8,67 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 8,04 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,86 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,65-7,77
(м, 2Н) , 7,51-7,59 (м, 1Н) , 7,46 (дд, J=7,8 Гц, 1,5 Гц, 1Н) , 7, 37-7, 44 (м, 1Н) , 7,06 (тд, J=7,6 Гц, 1,1 Гц, 1Н) , 6,91 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 4,84 (с, 2Н) , 4,75 (с, 2Н) , 3,50 (с, ЗН) , 3,41
(квин, J=6,8 Гц, 1Н) , 1,47 (д, J=7,l Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C24H24N403S: 449,2 (М+1); получено: 449,2.
Соед. 96
Соединение 96: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,96 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 7, 34-7, 44 (м, 2Н) , 7,22 (дд, J=8,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н) , 7,04 (т, J=7,7 Гц, 1Н) , 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 6,54 (д, J=8,6 Гц, 1Н) , 5,24 (квин, J=6,2 Гц, 1Н) , 4,71 (д, J=14,l Гц, 4Н) , 3,60 (с, ЗН) , 3,38 (квин, J=6,9 Гц, 1Н) , 1,45 (д, J=6, 8 Гц, 6Н) , 1,31 (д, J=6,3 Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z) : рассчитано для C23H28N404S: 457,2 (М+1); получено: 457,2.
Соед. 97
Соединение 97: 1Е ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,98 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 7, 33-7, 45 (м, 2Н) , 7,21-7,27 (м, 1Н) , 7,04 (т, J=7,7 Гц, 1Н) , 6,94 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 6,62 (д, J=8,6 Гц, 1Н) , 4,71 (д, J=12,4 Гц, 4Н) , 3,90 (с, ЗН) , 3,60 (с, ЗН) , 3,38 (квин, J=6, 9 Гц, 1Н) , 1,45 (д, J=6,6 Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для
C21H24N404S: 429,2 (М+1); получено: 429,2.
Пример 7
.ОМе
N02
Н2,5% Pt/C
MeOH
•0Ме 1) NaN02, HCI, HOAc, HzO
NH2 2) SnCI2
.OMe
A. Суспензию 5-хлор-2-нитроанизола (7a) (2,67 г, 14,2 ммоль) и 5% Pt/C (200 мг) в метаноле (60 мл) поместили в водородную атмосферу и перемешивали в течение 3 суток. Суспензию отфильтровали через диатомит и сконцентрировали. Очистку проводили хроматографированием на колонке (40 г) с элюированием градиентом 15-3 0% ЕА/гексаны с получением соединения 7Ь (1,69 г, 76%). гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 6,70-6,83 (м, 2Н) , 6, 58-6, 64 (м, 1Н) , 3,84 (с, ЗН) , 3,76 (уш.с, 2Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C7H8C1NO: 158,0 (М+1); получено: 158,0.
B. К суспензии соединения 7Ь (1,69 г, 10,7 ммоль, 1 экв.) в концентрированном НС1 (25 мл) и уксусной кислоте (10 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор нитрита натрия (740 мг, 10,7 ммоль, 1 экв.) в воде (10 мл) . Суспензию нагревали до 60°С в
течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли раствор ЭпС1г (5,32 г, 23,6 ммоль, 2,2 экв.) в концентрированном НС1 (25 мл) . Через 30 мин осадок собирали фильтрованием с получением соединения 7с (2,06 г, 93%). 1Н ЯМР (flMCO-d6) 8: 9,94
(уш.с, 2Н) , 7,72 (уш.с, 1Н) , 7,07 (с, 1Н) , 7,00 (с, 2Н) , 3,85
(с, ЗН) .
Следуя процедуре, описанной выше для примера 7, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие промежуточные соединения настоящего изобретения:
Соединение 7d: 1Н ЯМР (свободное основание, ХЛОРОФОРМ-d) 5: 6,89 (дд, J=8,7 Гц, 5,7 Гц, 1Н) , 6, 60-6, 69 (м, 1Н) , 6,52
б,60 (м, 1Н), 3,0-5,0 (уш.с, ЗН), 3,82 (с, ЗН).
-HCI
Соединение 7е: гЯ ЯМР (ДМСО-о!6) 5: 9,38 (уш.с, 2Н) , 7,36 (уш.с, 1Н) , 6,88 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 6, 80-6, 84 (м, 1Н) , 6,696,75 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН).
Соединение If: гЯ ЯМР (ДМСО-о!6) 5: 9,96 (уш.с, 2Н) , 7,82 (уш.с, 1Н) , 7,16 (т, J=9,3 Гц, 1Н) , 6,92 (дд, J=13,l, 2,8 Гц, 1Н), 6,79 (дт, J=8,8 Гц, 1,4 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН).
Соединение 7g: Н ЯМР (свободное основание, ХЛОРОФОРМ-d) 5: 6,78 (т, J=8,0 Гц, 1Н) , 6,56 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 6,40 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 5,89 (с, 2Н).
Соединение 7h: гЯ ЯМР (flMCO-d6) 5: 9,97 (уш.с, 2Н) , 7,75 (уш.с, 1Н) , 6,90 (д, J=7,l Гц, 1Н) , 6,85 (д, J=8,l Гц, 1Н) ,
6, 77-6, 82 (м, 1Н) , 4,58 (т, J=8,7 Гц, 2Н) , 3,19 (т, J=8,8 Гц,
2Н) .
С помощью промежуточных соединений, полученных в примере
7, и процедур, описанных в примерах 1 и 2, получили следующие
соединения настоящего изобретения:
Соед. 64
Соединение 64: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,34 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7, 22-7,29 (м, 2Н) , 6, 99-7, 07 (м, ЗН) , 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 4,70 (д, J=12,9 Гц, 4Н) , 3,53 (с, ЗН) , 3,38 (квин, J=6, 8 Гц, 1Н) , 1,45 (д, J=7,l Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C21H21C12N303S: 466,1 (М+1); получено: 466,1.
Соед. 65
Соединение 65: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,34 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7, 24-7, 26 (м, 2Н) , 7, 00-7, 07 (м, ЗН) , 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 4,58 (с, 4Н) , 3,53 (с, ЗН) , 2,90 (с, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С20Н20C12N4O3S: 467,1 (М+1); получено: 467,1.
Соед. 67
Соединение 67: 1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 20-7, 26 (м, 2Н) , 7,14-7,19 (м, 1Н) , 6, 94-7, 02 (м, 2Н) , 6,74-6,81 (м, 2Н) , 4,75 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 3,40 (квин, J=6,8 Гц, 1Н), 1,96 (с, ЗН) , 1,46 (д, J=6,8 Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C22H24C1N303S: 446,1 (М+1); получено: 446,1.
Соед. 68
Соединение 68: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 20-7, 25 (м, 2Н) , 7,14-7,20 (м, 1Н) , 6, 94-7, 00 (м, 2Н) , 6, 75-6, 80 (м, 2Н) , 4,74 (с, 2Н) , 4,67 (с, 2Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,05-3,17 (м, 1Н) , 2,172,28 (м, 2Н) , 1,96 (с, ЗН) , 1,91 (д, J=13,l Гц, 2Н) , 1,60-1,77 (м, ЗН), 1,19-1,38 (м, 4Н). ESI-MS (m/z): рассчитано для C25H28C1N303S: 486,2 (М+1); получено: 486,2.
Соед. 69
Соединение 69: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 20-7, 26 (м, 2Н) , 7,14-7,19 (м, 1Н) , 6,94-7,01 (м, 2Н) , 6, 74-6, 80 (м, 2Н) , 4,66 (с, 2Н) , 4,58 (с, 2Н) , 3,83 (с, ЗН) , 2,91 (с, 6Н) , 1,96 (с, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C21H23C1N403S: 447, 1 (М+1); получено: 4 47,1.
Соед. 70
Соединение 70: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,3 6 (дд, J=8, 6 Гц, 6,1 Гц, 1Н) , 7, 23-7, 29 (м, 2Н) , 7, 00-7, 06 (м, 2Н) , 6,76 (тд, J=8,2 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 6,65 (дд, J=10,2 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 4,564,72 (м, 4Н), 3,55 (с, ЗН), 2,96 (с, ЗН). ESI-MS (m/z): рассчитано для C19H17C1FN303S: 422,1 (М+1); получено: 422,1.
Соед. 71
Соединение 71: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,3 6 (дд, J=8,8 Гц, 6,1 Гц, 1Н) , 7, 22-7, 29 (м, 2Н) , 6, 98-7, 06 (м, 2Н) , 6,75 (тд, J=8,2 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 6,65 (дд, J=10,2 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 4,614,80 (м, 4Н), 3,55 (с, ЗН), 3,38 (квин, J=6,9 Гц, 1Н), 1,45 (д, J=6,8 Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С21Н21C1FN303S: 450,1 (М+1); получено: 450,1.
Соед. 72
Соединение 72: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,3 6 (дд, J=8, 6 Гц, 6,1 Гц, 1Н) , 7,21-7,29 (м, 2Н) , 7,02 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 6,75 (тд, J=8,2 Гц, 2,5 Гц, 1Н) , 6,65 (дд, J=10,4 Гц, 2,5 Гц, 1Н) , 4, 59-4, 80 (м, 4Н) , 3,55 (с, ЗН) , 3,04-3,16 (м, 1Н) , 2,22 (д, J=ll,6 Гц, 2Н) , 1,91 (д, J=12,9 Гц, 2Н) , 1, 60-1, 77 (м, ЗН) , 1,15-1,37 (м, ЗН). ESI-MS (m/z): рассчитано для C24H25C1FN303S: 490,1 (М+1); получено: 490,1.
Соед. 73
Соединение 73: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,3 6 (дд, J=8, 6 Гц, 6,1 Гц, 1Н) , 7, 22-7, 28 (м, 2Н) , 7,03 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,716,78 (м, 1Н) , 6,64 (дд, J=10,l Гц, 2,5 Гц, 1Н) , 4, 50-4, 69 (м, 4Н) , 3,75 (д, J=12,l Гц, 2Н) , 3,55 (с, ЗН) , 2, 78-2, 90 (м, 2Н) , 1, 67-1, 77 (м, 2Н) , 1, 42-1, 55 (м, 1Н) , 1,27 (кв.д, J=12,3 Гц,
4,0 Гц, 2Н) , 0,97 (д, J=6,3 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C24H26C1FN403S: 505,1 (М+1); получено: 505,1.
Соед. 74
Соединение 74: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,21-7,26 (м, ЗН) , 7,01-7,07 (м, 2Н), 6,84 (д, J=8,l Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,554,71 (м, 4Н) , 3,52 (с, ЗН) , 2,95 (с, ЗН) , 2,40 (с, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для С20Н20C1N3O3S: 418,1 (М+1); получено: 418,1.
Соед. 75
Соединение 75: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,24 (дд, J=8,2 Гц, 5,9 Гц, ЗН) , 7,03 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 6,84 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 6,72 (с, 1Н), 4,61-4,80 (м, 4Н), 3,52 (с, ЗН), 3,38 (дт, J=13,7 Гц, 6,9 Гц, 1Н) , 2,40 (с, ЗН) , 1,44 (д, J=6, 8 Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C22H24C1N303S: 446, 1 (М+1); получено: 446, 1.
Соед. 76
Соединение 76: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 20-7, 26 (м, ЗН) , 7,01-7,07 (м, 2Н) , 6,84 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 6,72 (с, 1Н) , 4,634,77 (м, 4Н) , 3,52 (с, ЗН) , 3,16-3,26 (м, 1Н) , 2,40 (с, ЗН) , 1, 96-2, 07 (м, 1Н) , 1, 49-1, 68 (м, 2Н) , 1,42 (д, J=6, 8 Гц, ЗН) , 1,31-1,40 (м, 1Н), 0,93-1,00 (м, ЗН). ESI-MS (m/z): рассчитано для C24H28C1N303S: 474,2 (М+1); получено: 474,2.
Соед. 77
Соединение 77: гН ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 20-7, 26 (м, ЗН) , 7, 00-7, 07 (м, 2Н) , 6,83 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 6,71 (с, 1Н) , 4,514,68 (м, 4Н) , 3,75 (д, J=12,4 Гц, 2Н) , 3,52 (с, ЗН) , 2,78-2,90
(м, 2Н) , 2,40 (с, ЗН) , 1,68-1,76
2Н) , 1,49 (ддд, J=14,3,
7,2, 3,5 Гц, 1Н) , 1,20-1, 34 (м, 2Н) , 0,97 (д, J=6,3 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C25H29C1N403S: 501,2 (М+1); получено: 501,2.
Соед. 78
Соединение 78: гН ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,34 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (м, 2Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 6,77 (ддд, J=8,8 Гц, 2,7, 1,1 Гц, 1Н) , 6,66 (дд, J=ll,6 Гц, 2,8 Гц, 1Н) , 4,63 (д, J=4,8 Гц, 4Н), 3,84 (с, ЗН), 2,96 (с, ЗН). ESI-MS (m/z): рассчитано для C19H17C1FN303S: 422,1 (М+1); получено: 422,1.
Соединение 79: 1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,34 (т, J=8, 6 Гц, 1Н) , 7, 24-7, 30 (м, 2Н) , 7, 02-7, 09 (м, 2Н) , 6,76 (ддд, J=8,8 Гц, 2,7 Гц, 1,1 Гц, 1Н) , 6,65 (дд, J=ll,6, 2,5 Гц, 1Н) , 4,70 (дд, J=10,4 Гц, 1,5 Гц, 4Н) , 3,84 (с, ЗН) , 3,38 (квин, J=6, 8 Гц, 1Н) , 1,45 (д, J=7,l Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для
Соед. 80
Соединение 80: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,34 (т, J=8,7 Гц, 1Н) , 7, 24-7, 30 (м, 2Н) , 7, 02-7, 09 (м, 2Н) , б,76 (ддд, J=8,8 Гц, 2,7, 1,1 Гц, 1Н) , б, 65 (дд, J=ll,6 Гц, 2,8 Гц, 1Н) , 4,59 (дд, J=9,9 Гц, 1,5 Гц, 4Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,75 (д, J=12,l Гц, 2Н) , 2,78-2,91 (м, 2Н), 1,67-1,78 (м, 2Н), 1,42-1,55 (м, 1Н), 1,201,34 (м, 2Н), 0,97 (д, J=6,6 Гц, ЗН). ESI-MS (m/z): рассчитано для C24H26C1FN403S: 505, 1 (М+1); получено: 505, 1.
Соед. 81
Соединение 81: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 27-7, 33 (м, 2Н) ,
7,07-7,15 (м, 2Н) , 6, 82-6, 90 (м, 2Н) , 6, 78-6, 82 (м, 1Н) , 5,83
(с, 2Н) , 4,70 (д, J=3,5 Гц, 4Н) , 3,37 (квин, J=6, 8 Гц, 1Н) ,
1,44 (д, J=6,8 Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для
C21H20C1N3O4S: 446,1 (М+1); получено: 446,1.
Соед. 82
Соединение 82: 1Е ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 20-7, 25 (м, 2Н) , 7,01-7,07 (м, 2Н) , 6, 75-6, 82 (м, 2Н) , 6,73 (дд, J=6,3 Гц, 3,3 Гц, 1Н) , 5,75 (с, 2Н) , 4,57 (д, J=l,8 Гц, 4Н) , 2,87 (д, J=6, 6 Гц, 2Н) , 2,28 (дт, J=13,3 Гц, 6,8 Гц, 1Н) , 1,07 (д, J=6, 8 Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C22H22C1N304S: 460, 1 (М+1);
получено: 4 60,1.
Соед. 83
Соединение 83: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 27-7, 32 (м, 2Н) , 7,08-7,15 (м, 2Н) , 6, 83-6, 89 (м, 2Н) , 6, 77-6, 83 (м, 1Н) , 5,82 (с, 2Н) , 4,59 (д, J=2,8 Гц, 4Н) , 3,74 (д, J=12,l Гц, 2Н), 2,84 (тд, J=12,2 Гц, 2,4 Гц, 2Н) , 1, 65-1, 77 (м, 2Н) , 1, 42-1, 57 (м, 1Н) , 1,19-1,33 (м, 2Н) , 0,96 (д, J=6,6 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C24H25C1N404S: 501,1 (М+1); получено: 501,1.
Соед. 84
Соединение 84: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,19-7,33 (м, ЗН) , 7,02-7,16 (м, ЗН) , 6, 84-6, 94 (м, 1Н) , 4,70 (д, J=9, 1 Гц, 4Н) , 4,44 (т, J=8,7 Гц, 2Н) , 3,31-3,46 (м, 1Н) , 3,23 (т, J=8,6 Гц, 2Н) , 1,44 (д, J=6,8 Гц, 6Н) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C22H22C1N303S: 444,1 (М+1); получено: 444,1.
Соед. 85
Соединение 85: гЕ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7, 20-7, 29 (м, ЗН) ,
7,03-7,12
ЗН) , 6,84-6,90
1Н) , 4,64 (д, J=4,8 Гц, 4Н) ,
4,44 (т, J=8,7 Гц, 2Н) , 3,23 (т, J=8,7 Гц, 2Н) , 2,94 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,35 (дт, J=13,3, 6,6 Гц, 1Н), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 6Н). ESI-MS (m/z): рассчитано для C23H24C1N303S: 458,1 (М+1);
получено: 4 58,1.
Соед. 86
Соединение 86: гЯ ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7,19-7,29 (м, ЗН) , 7,02-7,13 (м, ЗН) , 6,83-6,91 (м, 1Н) , 4,59 (д, J=6, 1 Гц, 4Н) , 4,44 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 3,74 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 3,23 (т, J=8,7 Гц, 2Н) , 2,83 (тд, J=12,2 Гц, 2,4 Гц, 2Н) , 1, 67-1, 75 (м, 2Н) , 1,41-1,57 (м, 1Н) , 1,19-1,33 (м, 2Н) , 0,96 (д, J=6,3 Гц, ЗН) . ESI-MS (m/z): рассчитано для C25H27C1N403S: 499,2 (М+1); получено: 4 99,2.
Указанные в таблице 1 соединения, приведенные ниже в качестве примера, получены в соответствии со схемами и конкретными примерами, описанными в настоящем документе.
трифторметил
4-хлорфенил
трет-бутилоксикарбониламинометилкарбонил
трифторметокси
4-хлорфенил
трет-бутоксикарбонил
трифторметокси
4-хлорфенил
метансульфонил
трифторметокси
4-хлорфенил
трифторметилкарбонил
трифторметокси
4-хлорфенил
трет- бутилоксикарбониламинометилкарбонил
трифторметокси
4-хлорфенил
3-цианофенил
трифторметокси
4-хлорфенил
4-метоксикарбонилфенил
трифторметокси
4-хлорфенил
4-цианофенил
трифторметокси
4-хлорфенил
4-(2-(морфолин-4-
ил)этиламиносульфонил)фенил
трифторметокси
4-хлорфенил
2-хлорхинолин-б-ил
метокси
4-хлорфенил
трет-бутоксикарбонил
метокси
4-хлорфенил
трет-бутоксикарбониламинометилкарбонил
метокси
4-хлорфенил
метансульфонил
метокси
4-хлорфенил
изопропилсульфонил
метокси
4-хлорфенил
циклопропилсульфонил
метокси
4-хлорфенил
диметиламиносульфонил
метокси
4-хлорфенил
диметиламинокарбонил
трифторметокси
4-хлорфенил
изопропилсульфонил
метокси
4-хлорфенил
2,2,2-трифторэтилсульфонил
метокси
4-хлорфенил
циклогексилсульфонил
метокси
4-хлорфенил
2-(1Н-1, З-диоксоизоиндол-2-ил)этилсульфонил
метокси
4-хлорфенил
фенилметилсульфонил
метокси
4-хлорфенил
циклопентилсульфонил
метокси
4-хлорфенил
1(R,S)-метилбутил)сульфонил
метокси
4-хлорфенил
2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этилсульфонил
метокси
4-хлорфенил
2-(фенилокси)этилсульфонил
метокси
4-хлорфенил
2-(метансульфониламино)этилсульфонил
метокси
4-хлорфенил
2-(изопропилсульфониламино)этилсульфонил
метокси
4-хлорфенил
2-(диметиламиносульфониламино)этилсульфонил
трифторметокси
4-хлорфенил
2-(метоксикарбонил)этилсульфонил
трифторметокси
4-хлорфенил
1,1-диоксидотетрагидротиофен-З(R,S)-илсульфонил
этокси
4-хлорфенил
метансульфонил
этокси
4-хлорфенил
изопропилсульфонил
этокси
4-хлорфенил
циклопентилсульфонил
этокси
4-хлорфенил
циклогексилсульфонил
этокси
4-хлорфенил
фенилметилсульфонил
этокси
4-хлорфенил
диметиламиносульфонил
метокси
4-хлорфенил
азепан-1-илсульфонил
метокси
4-хлорфенил
диэтиламиносульфонил
метокси
4-хлорфенил
4-метилпиперидин-1-илсульфонил
метокси
4-хлорфенил
4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-илсульфонил
метокси
4-хлорфенил
морфолин-4-илсульфонил
метокси
4-хлорфенил
пирролидин-1-илсульфонил
метокси
4-хлорфенил
(2S,6S)-2,б-диметилморфолин-4-илсульфонил
метокси
4-хлорфенил
пиперидин-1-илсульфонил
изопропилокси
4-хлорфенил
диметиламиносульфонил
метокси
хлор
4-хлорфенил
изопропилсульфонил
метокси
хлор
4-хлорфенил
диметиламиносульфонил
метил
метокси
4-хлорфенил
метансульфонил
метил
метокси
4-хлорфенил
изопропилсульфонил
метил
метокси
4-хлорфенил
циклогексилсульфонил
метил
метокси
4-хлорфенил
диметиламиносульфонил
метокси
фтор
4-хлорфенил
метансульфонил
метокси
фтор
4-хлорфенил
изопропилсульфонил
метокси
фтор
4-хлорфенил
циклогексилсульфонил
метокси
фтор
4-хлорфенил
4-метилпиперидин-1-илсульфонил
метокси
метил
4-хлорфенил
метансульфонил
метокси
метил
4-хлорфенил
изопропилсульфонил
метокси
метил
4-хлорфенил
1 (R^S) -метилбутил) сульфонил
метокси
метил
4-хлорфенил
4-метилпиперидин-1-илсульфонил
фтор
метокси
4-хлорфенил
метансульфонил
фтор
метокси
4-хлорфенил
изопропилсульфонил
фтор
метокси
4-хлорфенил
4-метилпиперидин-1-илсульфонил
R2 в совокупности с R1 и фенильным кольцом, к которому присоединены как R1, так и R2, с образованием 1,З-бензодиоксол-4-ила
4-хлорфенил
изопропилсульфонил
R2 в совокупности с R1 и фенильным кольцом, к которому присоединены как R1, так и R2, с образованием 1,З-бензодиоксол-4-ила
4-хлорфенил
(2-метил)пропилсульфонил
R2 в совокупности с R1 и фенильным кольцом, к которому присоединены как R1, так и R2, с образованием 1,З-бензодиоксол-4-ила
4-хлорфенил
4-метилпиперидин-1-илсульфонил
R2 в совокупности с R1 и фенильным кольцом, к которому присоединены как R1, так и R2, с образованием 2,З-дигидробензофуран-7-ила
4-хлорфенил
изопропилсульфонил
R2 в совокупности с R1 и фенильным кольцом, к которому присоединены как R1, так и R2, с образованием 2,З-дигидробензофуран-7-ила
4-хлорфенил
(2-метил)пропилсульфонил
R2 в совокупности с R1 и фенильным кольцом, к которому присоединены как R1, так и R2, с образованием 2,З-дигидробензофуран-7-ила
4-хлорфенил
4-метилпиперидин-1-илсульфонил
метокси
4-хлорфенил
(3,5-диметилизоксазол-4-ил)сульфонил
диметиламино
4-хлорфенил
изопропилсульфонил
диметиламино
4-хлорфенил
этилсульфонил
2,2,2-
трифторэтокси
4-хлорфенил
диметиламиносульфонил
трет-бутокси
4-хлорфенил
диметиламиносульфонил
метокси
б-хлорпиридин-3-ил
изопропилсульфонил
метокси
хинолин-3-ил
изопропилсульфонил
метокси
6-метилпиридин-З-ил
изопропилсульфонил
2,2-
дифторэтокси
4-хлорфенил
диметиламиносульфонил
метокси
6- (изопропилокси)-пиридин-3-ил
изопропилсульфонил
метокси
б-метоксипиридин-3-ил
изопропилсульфонил
Биологические примеры Анализы in vitro Пример 1
Функциональный анализ. Антагонизм к кальциевому каналу N-
типа
Использовали стабильную клеточную линию (производную от НЕК) , коэкспрессирующую осш (Cav2.2), (Зз и агб субъединицы кальциевого канала N-типа. Данные клетки типичным способом выращивали в содержащей низкое количество глюкозы модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM) с добавлением 10% FBS, 2 мМ L-глутамина, 100 МЕ/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 400 мкг/мл G418 и 200 мкг/мл Zeocin (кратность пересева = 1:5) . Клетки инкубировали в условиях 5% СОг при 37°С. Соединения формулы (I) получали в виде базовых растворов 10 мМ в ДМСО, полученных из чистого вещества, при его наличии. В противном случае использовали базовые растворы 5 или 10 мМ в ДМСО, полученные самостоятельно.
Оценивали реакции кальциевой мобилизации в ответ на деполяризацию КС1 путем измерения интенсивности опосредованного кальцием флуоресцентного сигнала в присутствии красителя BD Calcium Assay Dye (BD Biosciences, г.Франклин Лейке, штат Нью-Джерси, США) с использованием функциональной системы скрининга лекарственных средств (Functional Drug Screening System, FDSS) производства Hamamatsu Corporation (г.Бриджуотер, штат Нью-Джерси, США) .
За двадцать четыре часа до анализа клетки высеивали в 384-луночные планшеты с прозрачным дном с покрытием из поли-D-лизина (BD Biosciences) с плотностью 5000 клеток на лунку в культуральную среду и инкубировали в течение ночи в условиях 5%
СОг при 37°С. В день анализа культуральную среду убирали, к клеткам добавляли краситель для анализа кальция (BD
Biosciences) и инкубировали в течение 35 мин при 37°С в условиях 5% СОг и затем 25 мин при комнатной температуре. При помощи FDSS на клетки воздействовали репрезентативными соединениями формулы (I) в различных концентрациях и измеряли
внутриклеточный кальций в течение 5 мин, после чего добавляли 50 мМ КС1 и вели измерения в течение еще 3 мин. Расчеты и формулы
Значения IC50 для репрезентативных соединений формулы (I) определяли в экспериментах с шестью точками концентрация/ответ и определяли концентрацию, необходимую для 50% ингибирования максимального ответа. Максимальную интенсивность флуоресценции
(FI), достигаемую после добавления 50 мМ КС1, экспортировали из программного обеспечения FDSS и дополнительно анализировали в пакете GraphPad Prism 3.02 (компания Graph Pad Software Inc., г.Сан-Диего, штат Калифорния, США). Данные нормализовали к максимальным средним значениям для четырех повторяющихся лунок для каждого условия в присутствии 50 мМ КС1 и к минимальным средним значениям в присутствии буфера. Теоретические кривые сгенерировали с использованием подбора аппроксимирующей кривой нелинейной регрессии, используя сигмоидальную кривую концентрация/ответ или сигмоидальную кривую концентрация/ответ
(переменный наклон), и в отчет вносили значения IC50 для наиболее соответствующей кривой, вычисленные программой GraphPad Prism. Полученные данные показаны в таблице 2.
0, 160
0,300
0,480
0,300
0, 040
0,300
0,240
0, 093
0, 073
0, 180
0, 021
0, 010
0, 021
0, 009
0, 170
0, 027
0, 015
0, 016
0, 053
0, 027
0, 012
0, 019
0, 048
0, 100
0, 009
0, 013
0, 005
0, 031
0, 077
0, 002
0, 003
0, 005
0, 002
0, 007
0, 002
0, 007
0, 003
0, 008
0, 005
0, 002
0, 002
0, 005
0, 004
0, 003
0, 033
0, 150
0, 190
0, 130
0, 130
0, 075
0, 021
0, 095
0, 024
0, 047
0, 032
0, 021
0, 056
0,200
0, 180
0, 140
0, 020
0, 028
0, 020
0, 010
0, 014
0, 007
0, 017
0, 005
0, 028
0, 085
0, 063
0, 016
0, 100
0, 050
0, 130
0, 043
Пример 2
Автоматизированный электрофизиологический анализ
Клетки выращивали во флаконах Т175 до конфлюентности 50
90%. В момент использования клетки подвергали ферментативной
обработке препаратом Detachin (Genlantis, г.Сан-Диего, штат
Калифорния, США) , центрифугировали, промывали и
ресуспендировали в среде 293 SFM II (Life Technologies, г. Гранд-Айленд, штат Нью-Йорк, США) с добавлением 25 мМ HEPES
(Sigma-Aldrich, г.Сент-Луис, штат Миссури, США) до концентрации 2-Зх106 клеток/мл. Клетки добавляли в станцию для автоматической подготовки клеток на приборе QPatch-HT (Sophion Biosciences, г.Норт-Брунсвик, штат Нью-Джерси, США) и после 10-30-минутного периода адаптации при осторожном перемешивании запускали протокол анализа. В процессе автоматической подготовки клетки собирали, центрифугировали и ресуспендировали во внутриклеточном (ЕС) растворе, содержащем 132 мМ NaCl, 1,8 мМ, СаС12, 5,4 мМ КС1, 0,8 мМ МдС12, 10 мМ глюкозы и 10 мМ HEPES
(рН=7,4), доведенном сахарозой приблизительно до 315 mOsm. Прибор QPlate праймировали внутриклеточным раствором, содержащим 135 мМ CsCl, 10 мМ EGTA, 4 МдАТР, 0,3 NaGTP и 20 мМ HEPES (рН=7,2), доведенным приблизительно до 290 mOsm деионизированной водой и раствором ЕС. Клетки добавляли к подготовленным лункам QPlate роботизированными пипетками прибора QPatch-HT.
Для клеток, которые были стабильны в условиях цельноклеточного пэтч-клампа, раствор ЕС заменяли раствором бария (Ва)/триэтиламмония (TEA), содержащим 14 0 мМ ТЕА-С1, 10 мМ ВаС12, 0,8 мМ МдС12, 10 мМ глюкозы и 10 мМ HEPES (рН=7,4). Готовили высокие (40 мМ) концентрации ВаС12 с корректировкой содержания ТЕА-С1 (90 мМ) для сохранения осмотической концентрации. Начиная от уровня потенциала покоя -80 мВ, на клетку подавали серию деполяризующих импульсов (15 импульсов с частотой 5 Гц + 20 мВ) один раз каждые 30 с, всего восемь серий
(суммарной длительностью 4 мин) и измеряли полученные токи в течение контрольного периода (без соединения). Данный протокол повторяли для каждого последующего добавления контрольного буфера, с соединением или без него (всего три периода, в каждом по четыре серии) . Ток, образующийся при 1 и 15 импульсах
последней серии каждого периода в присутствии каждой концентрации лекарственных средств нормализовали к току, образующемуся при соответствующих импульсах контрольного периода (что соответствовало низкочастотной и высокочастотной стимуляции соответственно). Для каждой клетки анализировали данные, полученные как во втором, так и в третьем периоде подачи лекарственного средства. В конце добавляли раствор Ва/ТЕА, содержащий 60-100 мкМ Со!С1г, для блокирования всех токов N-типа и "обнуления" токов в каждой клетке. Все добавления буфера/соединений проводили с использованием функции "впрыска" (spitting) QPatch-HT, при которой использовали три повтора добавления раствора 5 мкл в начале каждого периода регистрации.
Для изучения инактивации в закрытом состоянии на клетки воздействовали активирующим канал 50-мс деполяризующим ступенчатым импульсом от -8 0 до +10 мВ с последующим 5-секундным неактивирующим импульсом в диапазоне от -130 до -60 мВ с инкрементом 10 мВ и затем 50-мс импульсом от -80 до +10 мВ для оценки оставшегося тока. Токи, возникающие при активирующем импульсе потенциала, нормализовали к пиковому значению тестового импульса после ступенчатого скачка -130 мВ и аппроксимировали к уравнению Больцмана, получая значение V1/2. Росковитин (Sigma-Aldrich) получали в виде базового раствора 100 мМ в диметилсульфоксиде и разводили до обозначенных рабочих концентраций. Тетрандрин (Sigma-Aldrich) получали в виде базового раствора 4 мМ в подкисленной воде (рН=2,0) и затем разводили до рабочих концентраций внеклеточным раствором, со-Конотоксин MVTIA (Sigma-Aldrich) получали в виде базового раствора 0,3 мг/мл в воде с добавлением 0,1% бычьего сывороточного альбумина V (Life Technologies). Соединения формулы (I) сначала разводили в диметилсульфоксиде и затем в 10% растворе плюроника F-127 в воде (Life Technologies), подвергали ультразвуковой обработке в течение 1 мин и разводили буфером ЕС. Параллельно во всех экспериментах исследовали контроли с растворителями.
Если не указано иное, для статистического сравнения
электрофизиологических результатов использовали
QPatch при низкой частоте
однопараметрический дисперсионный анализ с тестом наименьших квадратов по Фишеру при попарном сравнении. Полученные данные показаны ниже в таблицах 3 и 4.
-30
-34
-19
-28
Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах настоящего изобретения и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение настоящего изобретения охватывает все обычные вариации, адаптации и/или модификации в соответствии с объемом следующей формулы изобретения и ее эквивалентов.
где
R1 выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкила, С1-4 алкокси, 2,2-дифторэтокси, ди(С1-4 алкил)амино, трифторметокси, фтора и трифторметила;
R2 представляет собой водород; или R2 может быть взят с R1 и фенильным кольцом, к которому присоединены как R1, так и R2, с образованием 2,З-дигидробензофуран-7-ила или 1,3-бензодиоксол-4-ила;
R3 представляет собой водород, метил, метокси, хлор или
фтор;
Q выбирают из группы, состоящей из Ql, Q2 и Q3;
где
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, циано, фтора и хлора;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, циано, хлора и ди(С1-4 алкил) амино;
G выбирают из группы, состоящей из 4-метилфенила, 3-
цианофенила, 4-цианофенила, 4-метоксикарбонилфенила, 2-
хлорхинолин-б-ила, морфолин-4-илсульфонила, морфолин-4-ил(С1-4
алкил)аминосульфонила, 2,б-диметилморфолин-4-илсульфонила, Св-ю
арил (С1-4) алкил суль фонила, Св-ю арилокси (С1-4) алкил суль фонила,
3, 5-диметилизоксазол-4-ил-сульфонила, С1-4 алкоксикарбонил (Ci-
4) алкил суль фонила, трифторметилсульфонила, С3-7
циклоалкилсульфонила, 2,2,2-трифторэтилсульфонила, ди(С1-4
алкил) амино суль фонила, ди (Ci-4 алкил) амино суль фонил амино (Ci_
4) алкил суль фонила, С1-4 алкил суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила,
2,5-дион-пирролидин-1-ил-(С1-4)алкилсульфонила, (2Н)-1,3-дион-
1Н-ИЗОИНДОЛ-1-ИЛ- (С1-4) алкил суль фонила, 1, 1-
диоксидотетрагидротиофен-3-илсульфонила, Ci-6 алкилсульфонила,
ди(С1_4 алкил)аминосульфонила, пирролидин-1-илсульфонила,
пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-илсульфонила, где
R6 представляет собой С1-4 алкоксикарбонил или С1-4 алкил;
азепан-1-илсульфонила, метоксиметилкарбонила,
трифторметилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг-
4)алкилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламинометилкарбонила,
трифторметилсульфониламинометилкарбонила,
трифторметоксикарбонила, С1-4 алкилсульфониламинометилкарбонила, С1-4 алкоксикарбонила, ди(С1-4 алкил) аминокарбонила, С1-4 алкоксикарбонила, пиридинилкарбонила, фуранилкарбонила и 5-метилизоксазол-3-илкарбонила;
и его энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором R1 выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкила, С1-4 алкокси, 2,2-дифторэтокси, ди(С1-4 алкил)амино и трифторметокси.
3. Соединение по п.2, в котором R1 выбирают из группы, состоящей из этила, метокси, этокси, изопропилокси, дифторэтокси, диметиламино и трифторметокси.
4. Соединение по п.1, в котором R3 представляет собой водород, метил, хлор или фтор.
5. Соединение по п.1, в котором Q выбирают из группы, состоящей из Ql, Q2 и Q3;
2.
где
R4 представляет собой хлор;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкила, С1-4 алкокси и хлора.
б. Соединение по п. 5, в котором Q выбирают из группы, состоящей из Ql, Q2 и Q3;
где
R4 представляет собой хлор;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси и хлора.
7. Соединение по п.1, в котором G выбирают из группы,
состоящей из 4-метилфенила, 2-хлорхинолин-б-ила, Св-ю арил(С1-
4) алкил суль фонила, С6-ю арилокси (С1-4) алкил суль фонила, 3,5-
диметилизоксазол-4-илсульфонила, трифторметилсульфонила, С1-4
алкоксикарбонил (Ci-4) алкил суль фонила, С3-7 циклоалкилсульфонила,
2, 2, 2-трифторэтилсульфонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила,
ди (С1-4 алкил) амино суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила, С1-4
алкилсульфониламино(С1-4)алкилсульфонила, 2,5-дион-пирролидин-1-
ил- (С1-4) алкил суль фонила, (2Н) -1, 3-дион-1Н-изоиндол-1-ил- (Ci_
4)алкилсульфонила, 1, 1-диоксидотетрагидротиофен-З-илсульфонила,
Ci-б алкил суль фонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, пирролидин-
1-илсульфонила, пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-
илсульфонила, где R6 представляет собой С1-4 алкоксикарбонил или
С1-4 алкил; азепан-1-илсульфонила, морфолин-4-илсульфонила, 2,6-
диметилморфолин-4-илсуль фонила, метоксиметилкарбонила,
трифторметилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг-
4) алкилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламинометилкарбонила, С1-4
алкилсульфониламинометилкарбонила, С1-4 алкоксикарбонила, ди(С1-4
алкил)аминокарбонила, С1-4 алкоксикарбонила, пиридинилкарбонила
и фуранилкарбонила.
8. Соединение по п. 7, в котором G выбирают из группы, состоящей из метилфенила, 2-хлорхинолин-б-ила, С6-ю арил(С1-4) алкил суль фонила, С6-ю арилокси (С1-4) алкил суль фонила, 3,5
7.
диметилизоксазол-4-илсульфонила, 4-С1-4 алкоксикарбонил (Ci-
4) алкил суль фонила, трифторметилсульфонила, С3-7
циклоалкилсульфонила, 2,2,2-трифторэтилсульфонила, ди(С1-4
алкил)аминосульфонила, ди(Ci-4 алкил)аминосульфониламино(Ci_
4) алкил суль фонила, С1-4 алкил суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила,
2,5-дион-пирролидин-1-ил-(С1-4)алкилсульфонила, (2Н)-1,3-дион-
1Н-ИЗОИНДОЛ-1-ИЛ- (С1-4) алкил суль фонила, 1, 1-
диоксидотетрагидротиофен-3-илсульфонила, Ci-6 алкилсульфонила,
ди(С1_4 алкил)аминосульфонила, пирролидин-1-илсульфонила,
пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-илсульфонила, где
R6 представляет собой С1-4 алкоксикарбонил или С1-4 алкил;
азепан-1-илсульфонила, морфолин-4-илсульфонила, 2,6-
диметилморфолин-4-илсуль фонила, метоксиметилкарбонила,
трифторметилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг-
4) алкилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламинометилкарбонила, С1-4
алкоксикарбонила, ди(С1-4 алкил) аминокарбонила, С1-4
алкоксикарбонила и пиридинилкарбонила.
9. Соединение по п. 8, в котором G выбирают из группы,
состоящей из 2-хлорхинолин-б-ила, Св-ю арил(С1-
4) алкил суль фонила, Св-ю арилокси (С1-4) алкил суль фонила, 3,5-
диметилизоксазол-4-ил-сульфонила, С1-4 алкоксикарбонил (Ci-
4) алкил суль фонила, С3-7 циклоалкилсульфонила, 2,2,2-
трифторэтилсульфонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, ди(С1-4
алкил) амино суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила, С1-4
алкилсульфониламино(С1-4)алкилсульфонила, 2,5-дион-пирролидин-1-
ил- (С1-4) алкил суль фонила, (2Н) -1, 3-дион-1Н-изоиндол-1-ил- (Ci-
4)алкилсульфонила, 1, 1-диоксидотетрагидротиофен-З-илсульфонила,
Ci-б алкил суль фонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, пирролидин-
1-илсульфонила, пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-
илсульфонила, где R6 представляет собой С1-4 алкоксикарбонил или
С1-4 алкил; азепан-1-илсульфонила, морфолин-4-илсульфонила, 2,6-
диметилморфолин-4-илсульфонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг-
4) алкилкарбонила и С1-4 алкоксикарбонила.
10. Соединение формулы (I) по п.1,
где
R1 выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкила, С1-4 алкокси, 2,2-дифторэтокси, ди(С1-4 алкил)амино, трифторметокси, фтора и трифторметила;
R2 представляет собой водород; или R2 может быть взят R1 и фенильным кольцом, к которому присоединены как R1, так и R2, с образованием 2,З-дигидробензофуран-7-ила или 1,3-бензодиоксол-4-ила;
R3 представляет собой водород, метил, метокси, хлор или
фтор;
Q выбирают из группы, состоящей из Ql, Q2 и Q3;
где
R4 выбирают из группы, состоящей из хлора;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси и хлора;
G выбирают из группы, состоящей из 4-метилфенила, 2-
хлорхинолин-б-ила, Св-ю арил (С1-4) алкил суль фонила, Св-ю
арилокси (С1-4) алкил суль фонила, 3, 5-диметилизоксазол-4-ил-
сульфонила, трифторметилсульфонила, С1-4 алкоксикарбонил(CV
4) алкил суль фонила, С3-7 циклоалкилсульфонила, 2,2,2-
трифторэтилсульфонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, ди(С1-4
алкил) амино суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила, С1-4
алкилсульфониламино(С1-4)алкилсульфонила, 2,5-дион-пирролидин-1-
ил- (С1-4) алкил суль фонила, (2Н) -1, 3-дион-1Н-изоиндол-1-ил- (Ci-
4)алкилсульфонила, 1, 1-диоксидотетрагидротиофен-З-илсульфонила,
Ci-б алкил суль фонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, пирролидин-
1-илсульфонила, пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-
илсульфонила, где R6 представляет собой Ci-4 алкоксикарбонил или
Ci-4 алкил; азепан-1-илсульфонила, морфолин-4-илсульфонила, 2,6-
диметилморфолин-4-илсуль фонила, метоксиметилкарбонила,
трифторметилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг-
4) алкилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламинометилкарбонила, С1-4 алкилсульфониламинометилкарбонила, С1-4 алкоксикарбонила, ди(С1_4 алкил)аминокарбонила, С1-4 алкоксикарбонила, пиридинилкарбонила и фуранилкарбонила;
и его энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли.
11. Соединение формулы (I) по п.1,
Формула (I)
где
R1 выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкила, С1-4 алкокси, 2,2-дифторэтокси, ди(С1_4 алкил)амино, трифторметокси, фтора и трифторметила;
R2 представляет собой водород; или R2 может быть взят с R1 и фенильным кольцом, к которому присоединены как R1, так и R2, с образованием 2,З-дигидробензофуран-7-ила или 1,3-бензодиоксол-4-ила;
R3 представляет собой водород, метил, метокси, хлор или
фтор;
Q выбирают из группы, состоящей из Ql, Q2 и Q3;
где
R4 представляет собой хлор;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси и хлора;
G выбирают из группы, состоящей из метилфенила, 2-
хлорхинолин-б-ила, С6-ю арил (С1-4) алкил суль фонила, С6-ю
арилокси (С1-4) алкил суль фонила, 3, 5-диметилизоксазол-4-ил-
сульфонила, 4-С1-4 алкоксикарбонил (С1-4) алкил суль фонила,
трифторметилсульфонила, С3-7 циклоалкилсульфонила, 2,2,2-
трифторэтилсульфонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, ди(С1-4
алкил) амино суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила, С1-4
алкилсульфониламино(С1-4)алкилсульфонила, 2,5-дион-пирролидин-1-
ил- (С1-4) алкил суль фонила, (2Н) -1, 3-дион-1Н-изоиндол-1-ил- (Ci_
4)алкилсульфонила, 1, 1-диоксидотетрагидротиофен-З-илсульфонила,
Ci-б алкил суль фонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, пирролидин-
1-илсульфонила, пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-
илсульфонила, где R6 представляет собой С1-4 алкоксикарбонил или
С1-4 алкил; азепан-1-илсульфонила, морфолин-4-илсульфонила, 2,6-
диметилморфолин-4-илсуль фонила, метоксиметилкарбонила,
трифторметилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг-
4) алкилкарбонила, С1-4 алкоксикарбониламинометилкарбонила, С1-4
алкоксикарбонила, ди(С1-4 алкил) аминокарбонила, С1-4
алкоксикарбонила и пиридинилкарбонила;
и его энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли.
12. Соединение формулы (I) по п.1,
где
R1 выбирают из группы, состоящей из этила, метокси, этокси, изопропилокси, дифторэтокси, диметиламино и трифторметокси;
R2 представляет собой водород; или R2 может быть взят с R1
и фенильным кольцом, к которому присоединены как R1, так и R2, с образованием 2,З-дигидробензофуран-7-ила или 1,3-бензодиоксол-4-ила;
R3 представляет собой водород, метил, хлор или фтор; Q выбирают из группы, состоящей из Ql, Q2 и Q3;
где
R4 представляет собой хлор;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси и хлора;
G выбирают из группы, состоящей из 2-хлорхинолин-б-ила, CV
ю арил (С1-4) алкил суль фонила, С6-ю арилокси (С1-4) алкил суль фонила,
3, 5-диметилизоксазол-4-ил-сульфонила, С1-4 алкоксикарбонил (Ci_
4) алкил суль фонила, С3-7 циклоалкилсульфонила, 2,2,2-
трифторэтилсульфонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, ди(С1-4
алкил) амино суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила, С1-4
алкилсульфониламино(С1-4)алкилсульфонила, 2,5-дион-пирролидин-1-
ил- (С1-4) алкил суль фонила, (2Н) -1, 3-дион-1Н-изоиндол-1-ил- (Ci_
4)алкилсульфонила, 1, 1-диоксидотетрагидротиофен-З-илсульфонила, Ci-б алкил суль фонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, пирролидин-1-илсульфонила, пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-илсульфонила, где R6 представляет собой С1-4 алкоксикарбонил или С1-4 алкил; азепан-1-илсульфонила, морфолин-4-илсульфонила, 2,6-диметилморфолин-4-илсульфонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг-4) алкилкарбонила и С1-4 алкоксикарбонила;
и его энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли.
13. Соединение формулы (I) по п.1,
где
R1 выбирают из группы, состоящей из этила, метокси,
этокси, изопропилокси, дифторэтокси, диметиламино и
трифторметокси;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород, метил, хлор или фтор;
Q выбирают из группы, состоящей из Ql, Q2 и Q3;
где
R4 представляет собой хлор;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси и хлора;
G выбирают из группы, состоящей из 2-хлорхинолин-б-ила, CV
ю арил (С1-4) алкил суль фонила, Св-ю арилокси (С1-4) алкил суль фонила,
3, 5-диметилизоксазол-4-ил-сульфонила, С1-4 алкоксикарбонил (Ci-
4) алкил суль фонила, С3-7 циклоалкилсульфонила, 2,2,2-
трифторэтилсульфонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, ди(С1-4
алкил) амино суль фонил амино (С1-4) алкил суль фонила, С1-4
алкилсульфониламино(С1-4)алкилсульфонила, 2,5-дион-пирролидин-1-
ил- (С1-4) алкил суль фонила, (2Н) -1, 3-дион-1Н-изоиндол-1-ил- (Ci_
4)алкилсульфонила, 1, 1-диоксидотетрагидротиофен-З-илсульфонила, Ci-б алкил суль фонила, ди(С1-4 алкил) амино суль фонила, пирролидин-1-илсульфонила, пиперидин-1-илсульфонила, 4- (R6)-пиперидин-1-илсульфонила, где R6 представляет собой С1-4 алкоксикарбонил или С1-4 алкил; азепан-1-илсульфонила, морфолин-4-илсульфонила, 2,6-диметилморфолин-4-илсульфонила, С1-4 алкоксикарбониламино (Сг
4) алкилкарбонила и С1-4 алкоксикарбонила;
и его энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли.
14. Соединение формулы (I) по п.1,
выбранное из группы, состоящей из:
трет--3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-карбоксилата;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5-(метилсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5-[(трифторметил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5-(пиридин-3-илкарбонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5-(пиридин-4-илкарбонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5-(трифторацетил)-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5-(пиридин-2-илкарбонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5-(фуран-2-илкарбонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5-[(5-метилизоксазол-З-ил)карбонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-5-(метоксиацетил)-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
трет--{2-[3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]-2-оксоэтил}карбамата;
N- {2 - [3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]-2
оксоэтил}метансульфонамида;
N- {2 - [3-(4-хлорфенил)-2-(2-этилфенил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]-2-оксоэтил}-1,1,1-трифторметансульфонамида;
трет--3-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметил)фенил]-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-карбоксилата;
3-(4-хлорфенил)-5-(метилсульфонил)-2-[2-(трифторметил)фенил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-5-[ (1-метилэтил)сульфонил) ]-2- [2-(трифторметил)фенил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-5-[ (4-метилфенил)сульфонил) ]-2- [2-(трифторметил)фенил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
трет--{2-[3-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметил)фенил)]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]-2-оксоэтил}карбамата;
трет-бутил-3-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметокси)фенил]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-карбоксилата;
3-(4-хлорфенил)-5-(метилсульфонил)-2-[2-(трифторметокси)фенил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-5-(трифторацетил)-2-[2-(трифторметокси)фенил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
трет-бутил-{2-[3-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметокси)фенил)]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]-2-оксоэтил}карбамата;
3- [3-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметокси)фенил)]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]бензонитрила;
метил-4-[3-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметокси)фенил)]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]бензоата;
4- [3-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметокси)фенил)]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]бензонитрила;
4- [3-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметокси)фенил) ]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамида;
2-хлор-б-[3-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметокси)фенил)]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]хинолина;
трет--3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-карбоксилата;
трет--{2-[3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]-2-оксоэтил}карбамата;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-(метилсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-5-(циклопропилсульфонил)-2-(2-метоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-N,Ы-диметил-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-N,Ы-диметил-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-карбоксамида;
3-(4-хлорфенил)-5-[ (1-метилэтил)сульфонил) ]-2- [2-(трифторметокси)фенил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-[(2,2,2-трифторэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-5-(циклогексилсульфонил)-2-(2-метоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
2- (2-{ [3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]сульфонил}этил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона;
5-(бензилсульфонил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3- (4-хлорфенил)-5-(циклопентилсульфонил)-2-(2-метоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-[(1-метилбутил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
1- (2-{ [3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]сульфонил}этил)пирролидин-2,5-диона;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-[(2-феноксиэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4
с]пиразола;
N- (2-{ [3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]сульфонил}этил)метансульфонамида;
N- (2-{ [3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]сульфонил}этил)пропан-2-сульфонамида;
N' - (2-{ [3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]сульфонил}этил)-N,N-диметилсульфамида;
метил-3-{[3-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметокси)фенил)]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]сульфонил}пропаноата;
3-(4-хлорфенил)-5-[(1,1-диоксидотетрагидротиофен-З-илсульфонил)]-2-[2-(трифторметокси)фенил]-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-5-(метилсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-5-(циклопентилсульфонил)-2-(2-этоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-5-(циклогексилсульфонил)-2-(2-этоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
5-(бензилсульфонил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-N,Ы-диметил-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
5-(азепан-1-илсульфонил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-N,Ы-диэтил-2-(2-метоксифенил)-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-[(4-метилпиперидин-1-ил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
метил-1-{[3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]сульфонил}пиперидин-4-карбоксилата;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-(морфолин-4-илсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-(пирролидин-1-илсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-5-{[(2S,6S)-2,б-диметилморфолин-4-ил]сульфонил}-2-(2-метоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-(пиперидин-1-илсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-2-[2-(1-метилэтокси)фенил]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
2-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(4-хлорфенил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
2- (4-хлор-2-метоксифенил)-3-(4-хлорфенил)-N,Ы-диметил-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
3- (4-хлорфенил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)-5-(метилсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-5-(циклогексилсульфонил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)-N,N-диметил-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
3-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-5-(метилсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-5-(циклогексилсульфонил)-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-5-[(4-метилпиперидин-1-ил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-метилфенил)-5-(метилсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-метилфенил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-метилфенил)-5-[(1-метилбутил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-метилфенил)-5-[(4-метилпиперидин-1-ил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-(метилсульфонил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-[(4-метилпиперидин-1-ил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3, 4-с]пиразола;
2- (1,З-бензодиоксол-4-ил)-3-(4-хлорфенил)-5-[ (1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
2- (1,З-бензодиоксол-4-ил)-3-(4-хлорфенил)-5-[ (2-метилпропил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
2- (1,З-бензодиоксол-4-ил)-3-(4-хлорфенил)-5-[ (4-метилпиперидин-1-ил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3- (4-хлорфенил)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-5-[(2-метилпропил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3, 4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-5-[(4-метилпиперидин-1-ил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-(4-хлорфенил)-5-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)сульфонил]-2-(2-метоксифенил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
2-[3-(4-хлорфенил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил]-N,N-диметиланилина;
2- [3- (4-хлорфенил)-5-(этилсульфонил)-5, б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил]-N,N-диметиланилина;
3- (4-хлорфенил)-N,N-диметил-2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)
2-
сульфонамида;
2- (2-трет-бутоксифенил)-3-(4-хлорфенил)-N,Ы-диметил-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
3- (б-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-метоксифенил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3-{2-(2-метоксифенил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил}хинолина;
2- (2-метоксифенил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-3-(б-метилпиридин-3-ил)-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
3- (4-хлорфенил)-2-[2-(2,2-дифторэтокси)фенил]-N,N-диметил-2,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
2-(2-метоксифенил)-3-[б-(1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола;
2-(2-метоксифенил)-3-(б-метоксипиридин-3-ил)-5-[(1-метилэтил)сульфонил]-2,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразола; и его фармацевтически приемлемых солевых форм.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 14 и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого эксципиента и фармацевтически приемлемого разбавителя.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, причем композиция представляет собой твердую дозированную форму для перорального введения.
17. Фармацевтическая композиция по п.15, причем композиция представляет собой сироп, эликсир или суспензию.
По доверенности
100
100