[RU]

Настоящее изобретение относится к способу лечения PC у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному пациенту терапевтической комбинации в единичной лекарственной форме для перорального применения (например, таблетке или капсуле) диметилфумарата и одного агента, выбранного из терифлуномида (или его пролекарства лефлуномида), финголимода и лахинимода. Указанная комбинация эффективнее отдельных агентов и/или имеет меньше побочных эффектов и лучшую переносимость, чем агенты по отдельности, и/или может вводиться с меньшей частотой. Кроме того, настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, подходящую для перорального лечения рассеянного склероза, состоящую из диметилфумарата и одного агента, выбранного из терифлуномида, финголимода и лахинимода в качестве активных ингредиентов, и одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к способу лечения PC у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному пациенту терапевтической комбинации в единичной лекарственной форме для перорального применения (например, таблетке или капсуле) диметилфумарата и одного агента, выбранного из терифлуномида (или его пролекарства лефлуномида), финголимода и лахинимода. Указанная комбинация эффективнее отдельных агентов и/или имеет меньше побочных эффектов и лучшую переносимость, чем агенты по отдельности, и/или может вводиться с меньшей частотой. Кроме того, настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, подходящую для перорального лечения рассеянного склероза, состоящую из диметилфумарата и одного агента, выбранного из терифлуномида, финголимода и лахинимода в качестве активных ингредиентов, и одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

---

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к фармацевтическим композициям для перорального применения, содержащим фиксированную комбинацию первого активного фармацевтического 5 ингредиента диметилфумарата или его фармацевтически приемлемой формы для введения и второго активного фармацевтического ингредиента, выбранного из терифлуномида, финголимода и лахинимода или его фармацевтически приемлемой формы для введения, и использованию таких композиций для лечения рассеянного склероза. Использование диметилфумарата в сочетании с терифлуномидом или финголимодом, или лахинимодом в
10 соответствии с настоящим изобретением позволяет снизить дозу диметилфумарата и/или агента, выбранного из терифлуномида, финголимода и лахинимода ниже уровня, как ранее считалось, необходимого для эффективного действия, при достижении более высокой эффективности с сопоставимыми побочными эффектами, наблюдаемыми для агентов по отдельности. В зависимости от выбранных доз комбинированная терапия
15 может также достичь не уступающей эффективности по сравнению с каждым из агентов при введении по отдельности в оптимально эффективной дозе, но будет связана с меньшими побочными эффектами по сравнению с отдельными агентами при введении в покое при оптимально эффективной дозе. Комбинации в соответствии с настоящим изобретением могут учитывать поправку на снижение частоты дозирования.
20 УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рассеянный склероз (PC) является хроническим воспалительным заболеванием, которое поражает миелинизированные аксоны в центральной нервной системе (ЦНС). Считается, что PC вызван запускаемой Т-клетками аутоиммунной воспалительной реакцией с дополнительной активацией В-клеток, привлечением моноцитов и макрофагов, секрецией 25 цитокинов и нарушением гематоэнцефалического барьера. При потере миелина нервы больше не могут эффективно передавать сигналы, что может привести к множеству клинических симптомов, включая сенсорные дефекты, моторные дисфункции, нарушения зрения, проблемы с мочевым пузырем и кишечником, сексуальную дисфункцию, усталость и даже когнитивные нарушения.
30 Первоначально, в большинстве случаев PC развивается по возвратно-ремиттирующему типу, где короткие эпизоды неврологических обострений устраняются полностью, но происходят рецидивы (возвратно-ремиттирующий PC, ВРРС). Позже, у примерно половины пациентов развивается непрерывно прогрессирующий тип, зачастую с
постоянной инвалидностью (вторичный прогрессирующий PC, ВПРС). Некоторые случаи PC развиваются по непрерывно прогрессирующему типу уже без стадии ремиссии с самого начала (первично-прогрессирующий PC, 111 IPC). В других случаях бывают периоды обострений, при постепенном увеличении неврологического дефицита без 5 ремиссий (прогрессивно-рецидивный PC, ПРРС). Болезнь проявляется, как правило, у молодых людей, и чаще встречается у женщин. Около 2-2,5 млн. человек живут с PC по всему миру.
Выбранное лечение обострений, как правило, представляет собой высокие дозы кортикостероидов. Лечение хронического прогрессирования рассеянного склероза 10 нацелено на основное иммунное нарушение с целью снижения частоты рецидивов, уменьшения прогрессирования инвалидности и сохранения структуры мозга. Доступные методы лечения, как правило, основаны на иммуносупрессивных и иммуномодулирующих механизмах, а для некоторых лекарств постулируются дополнительные прямые нейропротекторные эффекты.
15 Успех лечения в клинических испытаниях, в первую очередь, измеряется снижением годовой частоты рецидивов (ГЧР), а также другие часто используемые конечные точки включают время до прогрессирующей нетрудоспособности, оцененное по Расширенной Шкале Статуса Инвалидности (РШСИ), или уменьшение новых поражений головного мозга, что измеряется магнитной резонансной томографией (МРТ) мозга.
20 Все имеющиеся в настоящее время агенты утверждаются только для возвратно-ремиттирующего типа PC, все первые агенты были инъекционными лекарствами (лекарствами, одобренными управлением по контролю за продуктами и лекарствами, являются Интерферон бета-la (Avonex, Rebif), интерферон бета-lb (Betaseron, Extavia), глатирамера ацетат (Copaxone) и натализумаб (Tysabri)), и только недавно два
25 пероральных лекарства получили маркировку PC (финголимод (Gilenya) в 2010 году и терифлуномид (Aubagio) в 2012). Кроме того, PC лечат с помощью химиотерапевтических агентов, таких как одобренный управлением по контролю за продуктами и лекарствами Митоксантрон (Novantrone), или, не по прямому назначению, азатиоприном, метотрексатом, кладрибином и циклофосфамидом.
30 Кроме утвержденных пероральных лекарственных средств финголимода и терифлуномида различные другие пероральные лекарственные средства находятся в клинической разработке для PC, наиболее перспективные из которых диметилфумарат
(Panaclar (BG-12), Biogen Idee) и лахинимод (SAIK-MC, Active Biotech), все прошли исследования III стадии.
Диметилфумарат ("ДМФ"; диметиловый эфир транс-1,2-этилендикарбокси кислоты) (формула 1) принадлежит к классу сложных эфиров фумаровой кислоты (FAE) и, 5 возможно, обладает самыми привлекательными показателями безопасности и хорошей эффективностью на основе двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, со сравнением доз исследований Ш стадии в общей сложности на свыше 2600 пациентов (DEFINE исследование (Gold R. et al., N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12):1098-107) и CONFIRM исследование (Fox RJ et al., N Engl J Med . 2012 Sep 10 20;367( 12): 1087-97). Оба исследования оценивали действие диметилфумарата (BG-12) 240 мг дважды в день (BID) и три раза в день (TID) по сравнению с плацебо, a CONFIRM исследование также включало активную, сравнительную группу подкожного введения глатирамера ацетата (GA) 20 мг в день.
Что касается эффективности 240 мг BID и 240 мг ТШ, диметилфумарат, возможно, 15 оказался эффективнее самых широко используемых обычных агентов интерферонов (основано на косвенном сравнении) и глатирамера ацетата (на основе прямого сравнения в CONFIRM исследовании), но все еще много пациентов действительно подвержены рецидивам и прогрессированию нетрудоспособности и могут потребовать последующей терапии с более эффективными, но также, возможно, более вредными внутривенными 20 агентами, такими как натализумаб (Tysabri, Biogen Idee) или, не по прямому назначению, алемтузумаб (Campath, Sanofi).
Что касается безопасности, исследования показали, что частота побочных эффектов, серьезных нежелательных явлений, в том числе серьезных инфекций, и прекращений исследований из-за побочных эффектов была схожа во всех группах исследования,
25 включая плацебо. Эти отличные показатели безопасности подтверждаются опытом более чем 150000 пациенто-лет, с другим ДМФ-ссодержащим лекарством, Фумадермом, который был одобрен для лечения псориаза в Германии в 1994 году (Morwietz et al., J Dtsch Dermatol Ges. 2007 Aug;5(8):716-7). Несмотря на перспективные долгосрочные данные безопасности, диметилфумарат связан с некоторыми вопросами переносимости в
30 краткосрочной перспективе, главным образом, диареей и гиперемией, которые могут привести к отказу от лечения некоторых пациентов.
Более подробно, CONFIRM исследование, в котором проанализировали эффективность и безопасность диметилфумарата 240 мг в капсуле перорально (через рот = орально) BID
или TID по сравнению с плацебо против глатирамера ацетата 20 мг подкожно один раз в день на 1430 пациентах с РРС, показало, что диметилфумарат достиг первичной конечной точки, значительно снижая в годовом исчислении рецидив на 44% и 51% для BID и TID, соответственно, по сравнению с плацебо. Он достиг также всех конечных точек 5 вторичных рецидивов и МРТ в обоих режимах дозы. Диметилфумарат BID и ТШ сократил число новых или вновь увеличивающихся Т2-гиперинтенсивных поражений на 71 и 73%, новых Т1-гипоинтенсивных очагов на 57 и 65%, а долю больных с рецидивами на 34 и 45% по сравнению с 54, 41 и 29% глатиромера ацетата, соответственно. Диметилфумарат также снижает 12-недельное подтвержденное прогрессирование
10 инвалидности по измерениями РШСИ на 21% для BID и 24% для ТШ за 2 года по сравнению с 7% для плацебо и глатиромера ацетатом. Наиболее частыми побочными эффектами в группе диметилфумарата являются гиперемия и поражения желудочно-кишечного тракта (GI). Не было никаких злокачественных новообразований в группе диметилфумарата. Частота этих событий существенно снизилась в группе
15 диметилфумарата после 1-го месяца приема. Наиболее часто сообщаемым серьезным неблагоприятным эффектом был рецидив PC, без других событий, о котором сообщили бы более 2 пациентов в любой группе (пресс-релизы, Biogen, and Fox RJ et al., N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12): 1087-97).
DEFINE анализ, в котором проанализировали эффективность и безопасность 20 диметилфумарата 240 мг в капсуле перорально BID и TID на 1237 пациентах с РРС, показал значительное снижение доли пациентов с РРС, у которых возник рецидив в течение 2 лет по сравнению с плацебо (первичная конечная точка, снижение на 49% по сравнению с плацебо для BID и снижение на 50% по сравнению с плацебо для TID). Обе дозы диметилфумарата показали значительное снижение рецидива в годовом исчислении 25 (снижение на 53% по сравнению с плацебо для BID и снижение на 48% по сравнению с плацебо для TID), в числе новых или вновь увеличивающихся Т2-гиперинтенсивных поражений, новых гадолиний-повышающих (Gd+) поражений, в скорости прогрессирования нетрудоспособности, рассчитанной по Расширенной Шкале Статуса Инвалидности (РШСИ) на 2 года (вторичной конечной точки) (Gold R. et al., N Engl J Med. 30 2012 Sep 20;367(12):1098-107).
Точный механизм действия ДМФ не был установлен, но, по общему мнению, эффекты опосредованы истощением запасов внутриклеточного глутатиона (GSH), связанным с переходом от воспалительного ТЫ к более противовоспалительному Th2 иммунному ответу, уменьшением количества периферийных CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов вследствие
апоптоза, а также зависимой от ядерного фактора каппа В (NF-кВ) снижения экспресии воспалительных цитокинов и молекул адгезии (Mrowietz et al., Trends Mol. Med. 2005 Jan;ll(l):43-8). Совсем недавно было предложено, что ДМФ может также действовать через индукцию дендритных клеток типа П (Ghoreschi et al., J Exp Med. 2011; 208(ll):2291-303). 5 Наконец, данные также предполагают прямое антиоксидантное и нейропротекторное действие, которое опосредуется через nrf2 (Gold et al., Clin Immunol. 2012 Jan; 142(1 ):44-
8).
Формула 1: диметилфумарат.
10 Один из кандидатов, терифлуномид (Genzyme) (^)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еновой кислоты-(4'-трифтор-метилфенил)-амид) (формула 2), который, в соответствии с настоящим изобретением, может быть использован в сочетании с ДМФ, также имеет отличные показатели безопасности в испытаниях III стадии, где уже были представлены данные о более чем 2500 пациентах (TEMSO исследование, O'Connor et al, N Engl J Med.
15 201;365(14): 1293-303, TENERE исследование, Пресс релиз Sanofi, 20 Dec 2012, TOWER исследование Пресс резлиз, Sanofi, 1 Jun 2012). Наиболее значительными побочными эффектами, наблюдаемыми при испытаниях III стадии, были диарея, истончение волос и повышение трансаминаз.
Безопасность терифлуномида подтверждается за счет широкого применения его 20 пролекарства лефлуномида (Arava) при ревматоидном артрите с момента его первоначального утверждения в 1998 г. Однако клиническая эффективность терифлуномида против PC находится только в пределах обычных агентов (косвенное сравнение с интерферонами и прямое сравнение с глатирамера ацетатом), и многие пациенты испытывают рецидивы и прогрессирование инвалидности. В самом деле, для 25 дозы 7 мг, исследование TENERE обнаружило более высокую частоту рецидивов по сравнению с интерфероном, а исследование TOWER даже не обнаружило никакого существенного различия на 12 неделе по устойчивому накоплению инвалидности по сравнению с плацебо.
Более конкретно, исследование TEMSO, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-30 контролируемое со сравнением доз исследование III стадии терифлуномида 7 мг и 14 мг перорально один раз в день на 1088 пациентов с РРС, показало, что терифлуномид 7 мг и
14 мг значительно снижает годовую частоту рецидивов (ГЧР) на 31,2% и 31,5% через 2 года по сравнению с плацебо (первичная конечная точка). Риск прогрессирования нетрудоспособности сократился на 24% и 30% для терифлуномида 7 мг и 14 мг, соответственно. Терифлуномид также снижает активность заболевания головного мозга в 5 диапазоне измерений магнитно-резонансной томографии, в том числе сокращает тяжесть болезни на 39% и 67% для терифлуномида 7 мг и 14 мг, соответственно, по сравнению с плацебо. Терифлуномид в дозах 7 мг и 14 мг был хорошо переносим, с возникшими в результате лечения побочными эффектами, включая диарею, тошноту и увеличение аланин-трансферазы, о которых сообщалось у аналогичного количества пациентов.
10 Никаких серьезных оппортунистических инфекций не возникало у пациентов, получавших терифлуномид. Дальнейшие результаты показали, что терифлуномид 7 мг и 14 мг значительно увеличивал время до первого рецидива, на 53,7% и 56,5% в течение двух лет исследования по сравнению с 45,6% в группе плацебо, соответственно (TEMSO исследование, O'Connor et al, N Engl J Med. 201 ;365(14): 1293-303 и Пресс релиз, Sanofi-
15 Aventis, 30 Aug 2010 и Пресс релиз, Sanofi, 5 Oct 2011).
С другой стороны, исследование TENERE, рандомизированное, открытое, испытание III стадии на 324 пациентах с РРС, для оценки эффективности 2 доз терифлуномида 7 мг и 14 мг перорально в капсулах один раз в день против интерферона-pia, не показало статистического превосходства между группами Ребифа и терифлуномида (7 мг и 14 мг)
20 по риску неудачи лечения, который был определен как возникновение подтвержденного рецидива или постоянного прекращения лечения по любой причине, в зависимости от того, что происходило раньше. Тем не менее, доза терифлуномида 7 мг показала более высокую частоту рецидивов (0,410), чем 14 мг суточная доза (0,259) и Ребиф (0,216). Большинство побочных эффектов, наблюдаемых в группе терифлуномида, были легкими
25 по тяжести, в том числе назофарингит, диарея, истончение волос и боль в спине. Они происходили с более высокой частотой, чем в группе Ребифа. Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдаемыми в группе Ребифа, были увеличение аланин аминотрансфераз, головная боль и гриппо-подобные симптомы. Они происходили с более высокой частотой, чем в группе терифлуномида. Не было ни одного смертельного случая
30 в ходе исследования (Пресс релиз, Sanofi, 20 Dec 2012).
Исследование TOWER, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое испытание Ш стадии на 1169 пациентах с ВРРС, для оценки 2 доз терифлуномида 7 мг и 14 мг перорально в капсулах один раз в день по сравнению с плацебо, показало, что пациенты, получающие терифлуномид 14 мг, показали
значительное уменьшение рецидива на 36,3% в годовом исчислении и снижение риска 12-недельного устойчивого накопления инвалидности по сравнению с плацебо на 31,5%. В группе 7 мг значительное снижение в годовом исчислении рецидива было отмечено по сравнению с плацебо, но не было никакого существенного различия, наблюдаемого по 5 риску 12-недельного устойчивого накопления инвалидности. Наиболее распространенными типами неблагоприятных событий, сообщаемыми чаще в группе терифлуномида, были головная боль, подъем АЛТ, истончение волос, диарея, тошнота и нейтропения (Пресс-релиз, Sanofi, 1 Jun 2012). Хотя в вышеупомянутых испытаниях доза 7 мг, возможно, имела несколько меньшую эффективность, чем доза 14 мг, где обе дозы 10 одобрены управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения РРС в 2012 году.
Другое исследование III стадии, TOPIC, проводится на ранней стадии PC или клинически изолированного синдрома. Терифлуномид также оценивается вместе с интерфероном-Р в испытании III стадии TERACLES. При 10-летнем непрерывном использовании в 15 расширении II фазы терифлуномид имеет самый большой клинический опыт среди всех исследуемых пероральных лекарственных средств для терапии PC.
Терифлуномид был также использован в комбинации клинических испытаний II стадии в качестве дополнительной терапии к IFN, где значительное влияние на конечные точки МРТ наблюдали при дозах 7 мг и 14 мг, в то время как никакого существенного эффекта 20 не наблюдали на снижение годовой частоты рецидивов (Freedman, Neurology. 2012 Jun 5;78(23}:1877-1885). В другом комбинированном испытании II стадии терифлуномид 7 мг или 14 мг, добавленный к глатирамера ацетату, был более эффективным, чем при добавлении к плацебо, в снижении поражения Tl-Gd (Freedman et at. Neurology. 2010;74(9):A293).
25 Терифлуномид избирательно и обратимо ингибирует дигидро-оротат-дегидрогеназу (DHOOH), митохондриальный фермент, необходимый для синтеза пиримидина de novo. Синтез пиримидина de novo требуется для быстро пролиферирующих клеток, таких как активированные лимфоциты, для удовлетворения своих потребностей в ДНК, липидах и метаболизме сахара. Эти эффекты в конце концов приводят к сильным
30 противовоспалительным свойствам за счет снижения активации и увеличения количества Т- и В-клеток в ответ на аутоантигены без видимой цитотоксичности. Терифлуномид также продемонстрировал эффективность в ингибировании продукции Т-клеток в зависимости от антитела, предположительно, он модулирует взаимодействие между Т
клетками и В-клетками. Другие эффекты включают снижение миграционной способности Т-клеток, уменьшение способности доступных Т-клеток активировать моноциты, индукцию наивных Т-клеток в сторону противовоспалительной Th-2 дифференциации. Клетки, которые полагаются на DHODH-независимые спасательные пути синтеза 5 пиримидинов (например, клетки кроветворной системы и обкладки желудочно-кишечного тракта) практически не подвержены влиянию антипролиферативного действия терифлуномида.
Формула 2: терифлуномид
10 Еще одним кандидатом, который может быть использован в сочетании с ДМФ, в соответствии с настоящим изобретением, является финголимод (формула 3). Финголимод уже одобрен для РРС в США, многих европейских странах и Японии в дозе 0,5 мг перорально один раз в день (Gilenya, Novartis). Финголимод является оральным модулятором рецептора сфингозин-1-фосфата (S1PR), который блокирует выход
15 лимфоцитов из вторичных лимфоидных органов. После поглощения, финголимод фосфорилируется сфингозинкиназой, переходя в активную форму, которая теперь может связываться с высоким сродством с S1PR. Связывание фосфорилированного финголимода приводит к интернализации и деградации рецептора, а также супрессии S1PR РНК. Это приводит к уменьшению количества S1PR на клеточной поверхности с последовательным
20 ингибированием выхода лимфоцитов из лимфоидных тканей в периферическую кровь и снижением уровня лимфоцитов в спинномозговой жидкости (ликворе), что, в конце концов, способствует снижению воспалительных явлений в центральной нервной системе. В дополнение к его влиянию на лимфоциты периферической крови, предполагается, что финголимод также имеет прямое нейропротекторное действие через взаимодействие с
25 S1PR на олигодендроцитах, астроцитах и микроглии.
В широкой программе клинических испытаний Ш стадии финголимод на РРС демонстрировал сильные по эффективности результаты и общие приемлемые показатели безопасности.
Подробнее, 12-месячное активно-сравнительное испытание Ш стадии, TRANSFORMS, которое рандомизировало 1292 больных с РРС и историей по крайней мере одного рецидива при пероральном приеме финголимода (0,5 или 1,25 мг/сут.) или внутримышечно (вм) IFN-b-la-(Avanex, 30 мкг/нед), обнаружило, что за 1 год частота 5 рецидивов с финголимодом была на 52% (0,5 мг/день) и 38% (1,25 мг/день) ниже, чем с Avonex, и 83% (0 5 мг/день) и 80% (1,25 мг/сут) больных, принимающих финголимод, остались без рецидивов против только 69% с Avonex. Кроме того, пациенты, принимающие финголимод, имели значительно меньше новых или увеличенных гиперинтенсивных Т2-поражений и Гадолиний-повышающих поражений Т1 на МРТ по
10 сравнению с пациентами IFN-b-la. Не было никаких существенных различий между группами в отношении баллов РШСИ. Финголимод хорошо переносится без существенных различий в общем количестве ПЭ между группами финголимода и IFN-b-la, однако общее количество СПЭ в группе 1,25 мг оказалось повышенным (10,7% для 1,25 мг по сравнению с 7,0%, по сравнению с 0,5 мг 5,8% для IFN-b-la). ПЭ, ведущие к
15 прекращению приема исследуемого лекарственного средства, были также наиболее частыми в группе 1,25 мг (10,0% для 1,25 мг по сравнению с 5,6% для 0,5 мг по сравнению с 3,7% для IFN-b-la), в основном состоящие из брадикардии и атриовентрикулярной блокады. В целом, наблюдали временное дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений, которое развивалось в течение 1 часа после первоначального введения
20 финголимода, что согласуется с выводами, содержащимися в предыдущих испытаниях, у 1% пациентов в группе 1,25 мг и 0,5% пациентов в группе 0,5 мг развился отек макулы. Количество лимфоцитов, отражающее действие финголимода, снизилось после 1 месяца на 77% в группе 1,25 мг и на 73% в группе 0,5 мг. Инфекции легкой и средней степени верхних и нижних дыхательных путей происходили несколько чаще среди пациентов,
25 получающих финголимод (Пресс-релизы Novartts and Cohen JA et al., N Engi J Med. 2010 Feb4;362(5):402-15).
24-месячное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование FREEDOMS изучило 1272 пациентов со значениями РШСИ 0-5.5 и, по крайней мере, одним рецидивом в предыдущем году или по крайней мере двумя рецидивами в предыдущие 2 года и дозами 30 финголимода 0,5 мг/день и 1,25 мг/день по сравнению с плацебо. В этом исследовании финголимод снижал частоту рецидивов PC на 54% и 60%, а риск прогрессирования нетрудоспособности на 30% и 32%, что было подтверждено после 3 месяцев в течение 24-месячного периода, и на 37% и 40%, что было подтверждено после 6 месяцев, в течение 24-месячного периода, соответственно, по сравнению с плацебо. Эти результаты были
подтверждены положительными эффектами на поражения головного мозга при сканировании МРТ. Финголимод хорошо переносился без разницы в общей численности ПЭ, СПЭ и смертей между группами финголимода и плацебо. Тем не менее, ПЭ, которые привели к прекращению приема исследуемого лекарственного средства, чаще 5 наблюдались при дозе финголимода 1,25 мг (14,2% больных), чем при дозе финголимода 0,5 мг (7,5% больных) или плацебо (7,7 % больных), и в основном состояли из брадикардии, атриовентрикулярной блокады проводимости, отека макулы, повышенных уровней печеночных ферментов и гипертонии. Также, как показано в более раннем испытании, был повышенный риск эпизодов брадикардии в двух группах финголимода,
10 но только после введения первой дозы. Воздействие на частоту сердечных сокращений и желудочкового проведения, по-видимому, связано с дозой, и является результатом модуляции рецепторов сфингозин-1-фосфата типа 1 в ткани сердца. Макулярный отек был диагностирован у семи пациентов, все из которых получали 1,25 мг финголимода. Лимфопения менее чем 0.2х109 на литр развивалась у 5,4%, 3,5% и 0,5% для дозы 1,25 мг,
15 дозы 0,5 мг и плацебо, соответственно. Инфекции нижних дыхательных путей были более характерны для группы финголимода, чем для группы плацебо, в противном случае частота инфекций была одинаковой (Пресс релизы Novrtis and Kappos L et al., N Engl J Med, 2010 Feb 4;362(5):387-401 и Gergely P, Mult Scler 2009;15:Suppl 2:S125-S126.).
Последующее исследование FREEDOMS-II и продленное испытание TRANSFORMS в 20 целом подтвердили данные, описанные выше (Пресс-релизы Novartis and Kathri В et al., Lancet Neurol. 2011 Jun;10(6):520-9), с общей низкой частотой побочных эффектов при 0,5 мг и статистически значимыми различиями в эффективности, эта доза была выбрана в качестве предпочтительной дозы для дальнейшей разработки и была, в конце концов, одобрена регулирующими органами.
Формула 3: финголимод
Еще одним кандидатом, который может быть объединен с ДМФ, в соответствии с настоящим изобретением, является лахинимод (формула 4). Лахинимод прошел два широких клинических испытания III стадии (испытания ALLEGRO и BRAVO с более чем 30 2400 пациентами с РРС) и был заявлен для разрешения продажи в ЕС в 2012 году, в то время как подтверждающие исследования III стадии (CONCERTO на 1800 пациентах с
ВРРС) для подтверждения представления в США продолжаются (Пресс-релизы Teva and Active Biotech and Comi G et al., N Engl J Med. 2012 Mar 15;366(11): 1000-9).
В ALLEGRO, первом из двух готовых исследований III стадии, пациенты были рандомизированы для получения раз в день перорально 0,6 мг лахинимода или плацебо в 5 течение 24 месяцев. Первичной конечной точкой было число подтвержденных рецидивов в течение 24 месяцев двойного слепого периода исследования, а вторичные конечные точки включали подтвержденное прогрессирование нетрудоспособности и изменения в МРТ. В исследование были включены 1106 пациентов с РРС (Пресс-релизы Teva and Active Biotech and Comi G et al., N Engl J Med. 2012 Mar 15;366(11): 1000-9). В ALLEGRO
10 лахинимод показал статистически значимое снижение ГЧР на 23% (р = 0,0024) и сокращение на 36% риска прогрессирования по РШСИ (р = 0,0122}, а также значительное 33% снижение прогрессирования атрофии мозга (р <0,0001). Лахинимод в целом безопасен и хорошо переносится. Общая частота нежелательных явлений была одинаковой для активной группы и группы плацебо, с 87% для лахинимода и 81% в
15 группе плацебо. Четыре наиболее распространенных побочных эффекта в группе лахинимода группы были повышение ALT (аланинаминотрансферазы) более, чем в 3 раза верхнего предела нормального диапазона, но меньше или равно 5-кратному верхнему пределу (3,6% для лахинимода против 0,4% в группе плацебо), боли в животе (5,8% против 2,9%, соответственно), боли в спине (16,4% против 9,0%, соответственно) и
20 кашель (7,5% против 4,5%, соответственно). СПЭ происходили у 11,1% больных, получавших лахинимод, и 9,5% пациентов, получавших плацебо.
Фаза III испытания BRAVO была снова двухгодичным, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием лахинимода один раз в день перорально в дозе 0,6 мг больным с ВРРС (N = 1331), однако в этот раз была добавлена поисковая
25 группа интерферон бета-1а. В BRAVO первичная конечная точка сокращения ГЧР по сравнению с плацебо не достигла статистической значимости (р = 0,075), и только после выполнения предварительно заданного анализа чувствительности для исправления исходных характеристик диспропорций между активной группой и группой плацебо, статистическая значимость была достигнута с пониженным ГЧР 21%. В этом
30 исправленном анализе лахинимод также продемонстрировал снижение на 34% риска развития прогрессирования РШСИ (р-0,044) и снижение на 28% потери объема мозга (р = <0,0001). Безопасность и переносимость лахинимода была схожа с ALLEGRO без признаков иммунодефицита. С интерфероном бета-1а ГЧР была снижена на 29% по сравнению с плацебо (р = 0,002) и прогрессирование нетрудоспособности уменьшилось на
29% (р = 0,089), в то время как никакого лечебного эффекта на атрофию мозга не наблюдали.
В связи с тем, что BRAVO не достигло своей главной конечной точки, начали испытание III стадии CONCERTO 0,6 мг или 1,2 мг лахинимода на 1800 пациентах с ВРРС.
5 Вторая фаза испытаний также установила клиническую эффективность более низкой дозы 0,3 мг (Comi G et al., Lancet. 2008 Jun 21;371{9630):2085-92 и Polman С et al., Neurology. 2005 Mar 22;64(6):987-91). Однако доза 0,1 мг была не в состоянии существенно повлиять на активность заболевания, что измеряется общим числом активных поражений ЦНС (Polman С et al.. Neurology. 2005 Mar 22;64(6):987-91).
10 Что касается механизма действия, считается, что лахинимод обладает иммуномодулирующими свойствами центральной нервной системы, а также может иметь прямое нейропротекторное действие (обзор в Giacomini PS, Clin Immunol. 2012 Jan; 142(l):38-43). Молекулярная мишень лахинимода не является четко определенной, однако некоторые исследования показывают, что он может связываться с S100A9, кальций-
15 связывающим белком, который влияет на клеточный сигналинг. Доклиническими исследованиями удалось показать, что эффекты лахинимода заключаются в частичном опосредованном снижении ТЫ и Th2 ответов и увеличении количества регуляторных Т-клеток с уменьшением количества провоспалительных цитокинов IFN-y и ФНО при совместном действии производных противовоспалительных цитокинов IL-4, IL-10 и TGF-
20 р. Кроме того лахинимод, по-видимому, способен препятствовать миграции лимфоцитов в центральную нервную систему за счет взаимодействия с конкретными молекулами адгезии. Другие данные показывают, что лахинимод также может напрямую снижать демиелинизацию и вызывать защиту аксонов, потенциально через повышающую регуляцию нейротрофических факторов, таких как мозговой нейротрофический фактор
Формула 4: лахинимод
25 (BDNF) (Thone J, Am j Pathol. 2012 Jan; 180( l):267-74 и Schulze-Topphoff U, PLoS One. 2012; 7(3): e33797. Published online on March 30, 2012. doi:10.1371/journal.pone.0033797).
Несмотря на указанные выше работы и (частичный) прогресс, по-прежнему все доступные агенты лишь частично эффективны в предотвращении постоянного воспалительного повреждения тканей и клинического прогрессирования рассеянного склероза. Причина, по которой терапии лишь умеренно эффективны, может заключаться в сложном и 5 гетерогенном патогенезе PC, где ориентация только на один аспект заболевания не может быть достаточна, чтобы полностью остановить патологический процесс. Одной стратегией с потенциалом для повышения эффективности лечения является сочетание двух или более лекарственных средств с различными механизмами действия, такие комбинации были, например, описаны в целом в WO2007/006307 (соли моноалкилэфиров 10 фумаровой кислоты с множеством других лекарственных средств, на страницах 20-25) и, в частности, заявленные в WO 2011/100589 (эфиры фумаровой кислоты, такие как диметилфумарат либо с глатиромера ацетатом или бета-интерфероном). Описанные выше экспериментальные комбинированные терапии терифлуномидом являются примерами, описанными далее, но они не привели к однозначно положительным результатам.
15 Таким образом, в то время как крупные успехи в терапии PC уже достигнуты, есть еще большая неудовлетворенная потребность в лекарственных средств с повышенной эффективностью, меньшим количеством побочных эффектов, лучшей переносимостью и большим удобством. Настоящее изобретение для лечения PC фиксированной комбинацией терифлуномида и диметилфумарата, или комбинацией финголимода и
20 диметилфумарата, или комбинацией лахинимода и диметилфумарата, соответствует этим требованиям.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение в самом широком аспекте направлено на новую комбинацию пероральных препаратов для лечения рассеянного склероза, то есть комбинацию 25 терифлуномида, финголимода или лахинимода с диметилфумаратом.
Терифлуномид, финголимод и лахинимод были выбраны в качестве мощных партнеров в сочетании с диметилфумаратом из-за частично непересекающихся с диметилфумаратом механизмов действия, а также в целом не перекрывающимся профилем побочных эффектов.
30 Два активных ингредиента, содержащихся в комбинированной лекарственной форме, т.е. диметилфумарат в комбинации с терифлуномидом, финголимодом или лахинимодом, могут присутствовать в любой фармацевтически приемлемой форме для введения. Такие
фармацевтически приемлемые лекарственные формы, как они использованы в настоящем изобретении, включают любые фармацевтически приемлемые и терапевтически эффективные кристаллические и некристаллические формы, сольваты или гидраты, и в случае терифлуномида Z- и Е-енольные формы и их смеси, а также его пролекарство 5 лефлуномид. Еще один компонент заявленной пероральной фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением представляет собой один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Термин "наполнитель", используемый в данной заявке, следует понимать в широком смысле, и он охватывает любое фармацевтически приемлемое неактивное вещество, которое может присутствовать 10 в пероральной форме для фармацевтического введения, в том числе (но не ограничиваясь этим) наполнители, разбавители, связующие вещества, матричные формирователи, разрыхлители, смазывающие вещества, устойчивые агенты высвобождения, покрывающие агенты и тому подобное.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей 15 диметилфумарат в сочетании с терифлуномидом, или финголимодом или лахинимодом в качестве единственных активных ингредиентов, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, которая подходит для введения один раз в день.
В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложено 20 введение новой комбинации с фиксированной дозой для перорального применения один раз в день первого активного компонента, представляющего собой диметилфумарат, в дозе, которая является терапевтически эффективной при использовании в отдельности, и второго активного компонента, терифлуномида, в дозе, которая не продемонстрировала терапевтическую эффективность при использовании в отдельности. Таким образом, в 25 соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит диметилфумарат в диапазоне доз от 500 мг до 750 мг и терифлуномид в диапазоне доз от 1 мг до 6 мг.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложено введение новой комбинации с фиксированной дозой для перорального применения один 30 раз в день первого активного компонента, диметилфумарата, в дозе, которая является терапевтически эффективной, при использовании в отдельности, и второго активного компонента, финголимода, в дозе, которая не продемонстрировала терапевтическую эффективность при использовании в отдельности. Таким образом, в соответствии с
предпочтительным аспектом настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит диметилфумарат в диапазоне доз от 500 мг до 750 мг и финголимод в диапазоне доз от 0,05 мг до 0,45 мг.
Кроме того, в другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения 5 предложено введение новой комбинации с фиксированной дозой для перорального применения один раз в день первого активного компонента, диметилфумарата, в дозе, которая является терапевтически эффективной, при использовании в отдельности, и второго активного компонента, лахинимода, в дозе, которая не продемонстрировала терапевтическую эффективность при использовании в отдельности. Таким образом, в 10 соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения эта фармацевтическая композиция содержит диметилфумарат в диапазоне доз от 500 мг до 750 мг и лахинимод в диапазоне доз от 0,05 мг до 0,25 мг.
В соответствии с настоящим изобретением, комбинированные продукты, описанные здесь, будут демонстрировать лучшую эффективность (как измерено по уменьшению 15 годовой частоты рецидивов и/или прогрессированию инвалидности и/или аналогичной принятой конечной точки), чем диметилфумарат в отдельности. Кроме того, согласно изобретению, комбинированные препараты не демонстрируют увеличение тяжелых побочных эффектов по сравнению с диметилфумаратом и отдельных комбинированных партнеров в отдельности.
20 В еще одном варианте реализации изобретения предложено введение новой комбинации с фиксированной дозой для перорального применения один раз в день первого компонента, диметилфумарата, в суточной дозе ниже суточных доз, показанных как терапевтически эффективных для PC в исследованиях DEFINE и CONFIRM, и второго активного компонента, терифлуномида, финголимода или лахинимода в дозе, которая не показана
25 как терапевтически эффективная при использовании их в отдельности. Комбинированный продукт, согласно этому предпочтительному аспекту данного изобретения, будет демонстрировать неуступающую эффективность (как измерено по уменьшению годовой частоты рецидивов и/или прогрессированию инвалидности и/или аналогичной принятой конечной точки) по сравнению с каждым из сочетаний диметилфумарата и
30 терифлуномида, финголимода и лахинимода, соответственно, при использовании в отдельности в терапевтически эффективных дозах, но будет связан с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с отдельными агентами при введении в отдельности в соответствующей дозе. Таким образом, в предпочтительном аспекте
настоящего изобретения композиция содержит диметилфумарат в диапазоне доз от 125 мг до 500 мг и терифлуномид в диапазоне доз от 1 мг до 6 мг. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения композиция содержит диметилфумарат в диапазоне доз от 125 мг до 500 мг и финголимод в диапазоне доз от 0,05 мг до 0,45 мг. В еще одном 5 предпочтительном аспекте настоящего изобретения композиция содержит диметилфумарат в диапазоне доз от 125 мг до 500 мг и лахинимод в диапазоне доз от 0,05 мг до 0,25 мг.
В еще одном варианте реализации изобретения предложено введение новой комбинации с фиксированной дозой для перорального применения два раза в день первого активного
10 компонента, диметилфумарата, в дозе, которая является терапевтически эффективной при использовании в отдельности, и второго активного компонента, терифлуномида, финголимода или лахинимода при абсолютной суточной дозе, для которой не показана терапевтическая эффективность при использовании в отдельности. В соответствии с изобретением, комбинированный продукт будет демонстрировать значительно более
15 высокую эффективность (при измерении годовой частоты рецидивов и/или прогрессирования инвалидности и/или аналогичной принятой конечной точки), чем диметилфумарат в отдельности, кроме того, эта комбинация не покажет статистически значимого увеличения количества тяжелых побочных эффектов по сравнению с диметилфумаратом в отдельности.
20 В еще одном варианте реализации изобретения предложено введение новой комбинации с фиксированной дозой для перорального применения два раза в день первого компонента, диметилфумарата, в дозе ниже указанных как терапевтически эффективные, в исследованиях DEFINE и CONFIRM, и второго активного компонента, терифлуномида, финголимода или лахинимода при абсолютной суточной дозе, для которой не показана
25 терапевтическая эффективность при использовании в отдельности. Этот комбинированный продукт будет демонстрировать неуступающую эффективность (как измерено по уменьшению годовой частоты рецидивов и/или прогрессирования инвалидности и/ или аналогичной принятой конечной точки) по сравнению с каждым из сочетаний диметилфумарата и терифлуномида, финголимода и лахинимода,
30 соответственно, при использовании в терапевтически эффективных дозах в отдельности, но будет связан с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с отдельными агентами при введении в отдельности в соответствующей дозе.
В других вариантах реализации изобретения терифлуномид заменен во всех из вышеуказанных комбинаций на соответствующее пролекарство, лефлуномид, в биоэквивалентной дозе (как измерено по фармакокинетике терифлуномида).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
5 Настоящее изобретение относится к способу лечения PC у пациента-человека при необходимости такого лечения и включает введение указанному пациенту комбинированной терапии в виде однократной пероральной лекарственной формы (например, таблетки или капсулы) диметилфумарата в комбинации с терифлуномидом (или его пролекарством лефлуномидом), финголимодом или лахинимодом. Состав 10 комбинации более эффективен, чем агенты по отдельности и/или обладает пониженными побочными эффектами и повышенной переносимостью, чем агенты по отдельности и/или может приниматься с пониженной частотой.
Хотя диметилфумарат, а также терифлуномид, финголимод и лахинимод по отдельности использовались для лечения рассеянного склероза, агенты ранее не использовались в
15 комбинации для лечения рассеянного склероза. Авторы изобретения установили, что дополнительный или синергический эффект диметилфумарата с одной стороны, и терифлуномида, финголимода или лахинимода, с другой стороны, скорее всего, будет связан с тем, что диметилфумарат и остальные три агента имеют различные молекулярные мишени и многие неперекрывающиеся способы действия в
20 патофизиологии PC. Диметилфумарат действует через истощение запасов GSH и активацию nrf2, которая опосредует значительные нейропротекторные свойства в дополнение к его ведущим иммуномодуляторным эффектам с вмешательством в Thl /Th2 дифференциацию, при этом не наблюдали никакого серьезного подавления иммунной системы. С другой стороны, терифлуномид, действуя через селективное ингибирование
25 дигидрооротат дегидрогеназы (DHODH), и финголимод, действуя через подавление S1PR на поверхности клеток, и лахинимод, потенциально действуя через S100A9, как предполагается, оказывают влияние на дополнительные аспекты иммунного ответа, такие как миграция лимфоцитов, регуляция ответов Т-клеток и производство антител, что приводит к потенциально более широким ингибирующим действиям с соответствующей
30 иммуносупрессивной активностью. В соответствии с настоящим изобретением конкретный спектр деятельности этих соответствующих агентов и выбор оптимальных доз ведет к особенно предпочтительным показателям эффективности и побочных эффектов комбинации.
В предпочтительной комбинированной терапии в соответствии с настоящим изобретением лекарство, такое как терифлуномид, финголимод или лахинимод в дозе, для которой не было показано значительного клинического эффекта при использовании в отдельности, по-прежнему имеет значительный дополнительный эффект при 5 использовании в комбинации с другим лекарственным средством (диметилфумаратом), в дозе, которая эффективна при введении в отдельности. Кроме того, указанная комбинация будет ассоциирована с такими же или даже более мягкими показателями побочных эффектов по сравнению с отдельными лекарственными средствами. Наконец, комбинирование лекарственного средства, обычно вводимого в режиме два раза в день,
10 например, диметилфумарата, с лекарственным средством, обычно вводимым в режиме один раз в день, например, терифлуномидом, финголимодом или лахинимодом, позволяет создать комбинированное лекарственное средство для однократного введения с неуступающей эффективностью обоих лекарственных средств при использовании в отдельности, и, в зависимости от конкретных показателей побочных эффектов и дозы, без
15 увеличения побочных эффектов.
Одна предпочтительная композиция согласно настоящему изобретению предназначена для использования один раз в день и состоит из компонента 1) диметилфумарата в диапазоне доз от 500 мг до 750 мг, и компонента 2) терифлуномида в диапазоне доз от 1 мг до 6 мг и компонентов 3) (наполнителей), которые требуются для фармацевтического
20 состава. Особенно предпочтительная комбинация в соответствии с этим аспектом изобретения будет содержать 625 мг диметилфумарата и 5 мг терифлуномида. Кроме того, предпочтительные комбинации содержат 500 мг диметилфумарата и 6 мг терифлуномида, 500 мг диметилфумарата и 5 мг терифлуномида, 500 мг диметилфумарата и 4 мг терифлуномида, 500 мг диметилфумарата и 3 мг терифлуномида, 625 мг диметилфумарата
25 и 4 мг терифлуномида, 625 мг диметилфумарата и 3 мг терифлуномида, 625 мг диметилфумарата и 2 мг терифлуномида и 625 мг диметилфумарата и 1 мг терифлуномида. Другие предпочтительные варианты содержат 750 мг диметилфумарата в сочетании с 1, 2, 3, 4 или 5 мг терифлуномида.
Другая предпочтительная композиция согласно изобретению предназначена для 30 использования один раз в день и состоит из компонента 1) диметилфумарата в диапазоне доз от 125 мг до 500 мг, и компонента 2) терифлуномида в диапазоне доз от 1 мг до 6 мг, и компонентов 3) (наполнителей), которые требуются для фармацевтического состава. Предпочтительно, композиция в соответствии с этим аспектом настоящего изобретения предназначена для использования один раз в день и состоит из компонента 1)
диметилфумарата в диапазоне доз от 125 мг до 375 мг и компонента 2) терифлуномида в диапазоне доз от 1 мг до 6 мг и компонентов 3) (наполнителей), которые необходимы для фармацевтического состава. Особенно предпочтительные комбинации в соответствии с этим аспектом настоящего изобретения содержат 375 мг диметилфумарата в сочетании с 5 2, 3, 4, 5 или 6 мг терифлуномида или 375 мг диметилфумарата в сочетании с 1, 2, 3, 4 или 5 мг терифлуномида, или 375 мг диметилфумарата в комбинации с 5 мг терифлуномида, или 250 мг диметилфумарата в сочетании с 2, 3, 4, 5 или 6 мг терифлуномида, или 125 мг диметилфумарата в сочетании с 3, 4, 5 или 6 мг терифлуномида.
Третья предпочтительная композиция предназначена для использования два раза в день и 10 состоит из компонента 1) диметилфумарата в диапазоне доз от 250 мг два раза в день до 375 мг два раза в день, и компонента 2) терифлуномида в диапазоне доз от 0,5 мг дважды в день до 3 мг дважды в день и компонентов 3), которые необходимы для фармацевтического состава. Особенно предпочтительная комбинация в соответствии с этим аспектом настоящего изобретения будет содержать 375 мг диметилфумарата и 2,5 мг 15 терифлуномида. Кроме того, предпочтительные комбинации содержат 250 мг диметилфумарата и 3 мг терифлуномида, 250 мг диметилфумарата и 2,5 мг терифлуномида, 250 мг диметилфумарата и 2 мг терифлуномида, 250 мг диметилфумарата и 1,5 мг терифлуномида, 375 мг диметилфумарата и 2 мг терифлуномида, 375 мг диметилфумарата и 1,5 мг терифлуномида, 250 мг диметилфумарата и 1 мг 20 терифлуномида и 375 мг диметилфумарата и 0,5 мг терифлуномида. Кроме того, предпочтительные варианты содержат 375 мг диметилфумарата в сочетании с 0,5, 1, 1,5, 2 или 2,5 мг терифлуномида.
Четвертая композиция предназначена для использования два раза в день и состоит из компонента 1) диметилфумарата в диапазоне доз от 60 мг два раза в день до 250 мг два
25 раза в день, и компонента 2) терифлуномида в диапазоне доз от 0,5 мг дважды в день до 3 мг два раза в день и компонентов 3), которые необходимы для фармацевтического состава. Особенно предпочтительная комбинация в соответствии с этим аспектом настоящего изобретения будет содержать 150 мг диметилфумарата и 2,5 мг терифлуномида. Кроме того, предпочтительные комбинации содержат 125 мг
30 диметилфумарата и 5 мг терифлуномида, 150 мг диметилфумарата и 3 мг терифлуномида, 125 мг диметилфумарата и 2,5 мг терифлуномида, 125 мг диметилфумарата и 2 мг терифлуномида, 125 мг диметилфумарата и 1,5 мг терифлуномида, 150 мг диметилфумарата и 2 мг терифлуномида, 150 мг диметилфумарата и 1,5 мг терифлуномида, 125 мг диметилфумарата и 1 мг терифлуномида и 150 мг
диметилфумарата и 0,5 мг терифлуномида. Кроме того, предпочтительные варианты реализации содержат 180 мг диметилфумарата в сочетании с 0,5, 1, 1,5, 2, или 2,5 мг терифлуномида.
Композиции в соответствии с изобретением, предназначенные для однократного или 5 двухкратного ежедневного введения, в соответствии с настоящим изобретением, включают те, в которых терифлуномид присутствует в виде биоэквивалентных доз (при измерении фармакокинетики терифлуномида) его пролекарства лефлуномида. Терифлуномид образуется из лефлуномида через перестройку и открытие кольца.
10 Лефлуномид Е-терифлуномид Z-терифлуномид
Что касается финголимода, одна предпочтительная композиция согласно настоящему изобретению предназначена для использования один раз в день и состоит из компонента 1) диметилфумарата в диапазоне доз от 500 мг до 750 мг, и компонента 2) финголимода в диапазоне доз от 0,05 мг до 0,045 мг и компонентов 3) (наполнителей), которые требуются
15 для фармацевтического состава. Особенно предпочтительные комбинации в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения будут содержать 625 мг диметилфумарата и 0,4 мг финголимода. Кроме того, предпочтительные комбинации содержат 500 мг диметилфумарата и 0,4 мг финголимода, 500 мг диметилфумарата и 0,3 мг финголимода, 500 мг диметилфумарата и 0,2 мг финголимода, 500 мг диметилфумарата и 0,1 мг
20 финголимода, 625 мг диметилфумарата и 0,3 мг финголимода, 625 мг диметилфумарата и 0,2 мг финголимода, 625 мг диметилфумарата и 0,1 мг финголимода, и 625 мг диметилфумарата и 0,05 мг финголимода. Кроме того, предпочтительные варианты реализации содержат 750 мг диметилфумарата в комбинации с 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,45 мг финголимода.
25 Другая предпочтительная композиция согласно изобретению предназначена для использования один раз в день и состоит из компонента 1) диметилфумарата в диапазоне доз от 125 мг до 460 мг, и компонента 2) финголимода в диапазоне доз от 0,05 мг до 0,45 мг и компонентов 3) (наполнителей), которые требуются для фармацевтического состава. Предпочтительная композиция в соответствии с этим аспектом настоящего изобретения
предназначена для использования один раз в день и состоит из компонента 1) диметилфумарата в диапазоне доз от 125 мг до 375 мг, и компонента 2) финголимода в диапазоне доз от 0,05 мг до 0,045 мг и компонентов 3) (наполнителей), которые необходимы для фармацевтического состава. Особенно предпочтительные комбинации в 5 соответствии с этим аспектом настоящего изобретения содержат 375 мг диметилфумарата в сочетании с 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,45 мг финголимода, или 250 мг диметилфумарата в сочетании с 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,45 мг финголимода, или 125 мг диметилфумарата в комбинации с 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,45 мг финголимода.
Еще одна предпочтительная композиция предназначена для использования два раза в день 10 и состоит из компонента 1) диметилфумарата в диапазоне доз от 250 мг два раза в день до 375 мг два раза в день, и компонента 2) финголимода в диапазоне доз от 0,025 мг два раза в день до 0,2 мг два раза ежедневно и компонентов 3), которые необходимы для фармацевтического состава. Особенно предпочтительная комбинация в соответствии с этим аспектом настоящего изобретения будет содержать 375 мг диметилфумарата и 0,2 мг 15 финголимода. Кроме того, предпочтительные комбинации содержат 250 мг диметилфумарата и 0,1 мг финголимода, 250 мг диметилфумарата и 0,3 мг финголимода, 250 мг диметилфумарата и 0,4 мг финголимода, 250 мг диметилфумарата и 0,45 мг финголимода, 375 мг диметилфумарата и 0,2 мг финголимода, 375 мг диметилфумарата и 0,3 мг финголимода. Кроме того, предпочтительные варианты реализации содержат 375 20 мг диметилфумарата в комбинации с 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,45 мг финголимода.
Четвертая композиция предназначена для использования два раза в день и состоит из компонента 1) диметилфумарата в диапазоне доз от 60 мг два раза в день до 230 мг два раза в день, и компонента 2) финголимода в диапазоне доз от 0,025 мг два раза в день до 0,2 мг дважды в день и компонентов 3), которые необходимы для фармацевтического
25 состава. Особенно предпочтительная комбинация в соответствии с этим аспектом настоящего изобретения будет содержать 150 мг диметилфумарата и 0,2 мг финголимода. Кроме того, предпочтительные комбинации содержат 125 мг диметилфумарата и 0,2 мг финголимода, 150 мг диметилфумарата и 0,3 мг финголимода, 125 мг диметилфумарата и 0,3 мг финголимода, 125 мг диметилфумарата и 0,1 мг финголимода, 125 мг
30 диметилфумарата и 0,05 мг финголимода, 150 мг диметилфумарата и 0,4 мг финголимода, 150 мг диметилфумарата и 0,45 мг финголимода, 125 мг диметилфумарата и 0,45 мг финголимода. Кроме того, предпочтительные варианты реализации содержат 180 мг диметилфумарата в сочетании с 0,025 до 0,2 мг финголимода дважды в день.
Что касается лахинимода, следующие композиции являются особенно предпочтительными. Один предпочтительный состав согласно настоящему изобретению предназначен для использования один раз в день и состоит из компонента 1) диметилфумарата в диапазоне доз от 500 мг до 750 мг, и компонента 2) лахинимода в 5 диапазоне доз от 0,05 мг до 0,25 мг и компонентов 3) (наполнителей), которые требуются для фармацевтического состава. Особенно предпочтительная комбинация в соответствии с этим аспектом настоящего изобретения будет содержать 625 мг диметилфумарата и 0,25 мг лахинимода. Кроме того, предпочтительные комбинации содержат 500 мг диметилфумарата и 0,25 мг лахинимода, 500 мг диметилфумарата и 0,2 мг лахинимода,
10 500 мг диметилфумарата и 0, 15 мг лахинимода, 500 мг диметилфумарата и 0,1 мг лахинимода, 625 мг диметилфумарата и 0,2 мг лахинимода, 625 мг диметилфумарата и 0,15 мг лахинимода, 625 мг диметилфумарата и 0,1 мг лахинимода и 625 мг диметилфумарата и 0,05 мг лахинимода. Кроме того, предпочтительные варианты реализации содержат 750 мг диметилфумарата в сочетании с 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, и 0,25 мг
15 лахинимода.
Другая предпочтительная композиция согласно изобретению предназначена для использования один раз в день и состоит из компонента 1) диметилфумарата в диапазоне доз от 125 мг до 460 мг, и компонента 2) лахинимода в диапазоне доз от 0,05 мг до 0,25 мг и компонентов 3) (наполнителей), которые требуются для фармацевтического состава.
20 Предпочтительная композиция в соответствии с этим аспектом настоящего изобретения предназначена для использования один раз в день и состоит из компонента 1) диметилфумарата в диапазоне доз от 125 мг до 375 мг, и в компонента 2) лахинимода в диапазоне доз от 0,05 мг до 0,25 мг и компонентов 3) (наполнителей), которые необходимы для фармацевтического состава. Особенно предпочтительная комбинация в
25 соответствии с этим аспектом настоящего изобретения содержит 375 мг диметилфумарата в сочетании с 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25 мг лахинимода или 250 мг диметилфумарата в сочетании с 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25 мг лахинимода, или 125 мг диметилфумарата в комбинации с 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25 мг лахинимода.
Еще одна предпочтительная композиция предназначена для использования два раза в день 30 и состоит из компонента 1) диметилфумарата в диапазоне доз от 250 мг два раза в день до 375 мг два раза в день, и компонента 2) лахинимода в диапазоне доз от 0,025 мг два раза в день до 0,125 мг два раза в день и компонентов 3), которые требуются для фармацевтической композиции. Особенно предпочтительная комбинация в соответствии с этим аспектом настоящего изобретения будет содержать 375 мг диметилфумарата и 0,125
мг лахинимода. Кроме того, предпочтительные комбинации содержат 250 мг диметилфумарата и 0,125 мг лахинимода, 250 мг диметилфумарата и 0,1 мг лахинимода, 250 мг диметилфумарата и 0,05 мг лахинимода, 250 мг диметилфумарата и 0,025 мг лахинимода, 375 мг диметилфумарата и 0,1 мг лахинимода, 375 мг диметилфумарата и 5 0,05 мг лахинимода и 375 мг диметилфумарата в сочетании с 0,025 мг лахинимода.
Еще одна композиция предназначена для использования два раза в день и состоит из компонента 1) диметилфумарата в диапазоне доз от 60 мг два раза в день до 230 мг два раза в день, и компонента 2) лахинимода в диапазоне доз от 0,025 мг два раза в день до 0,125 мг два раза в день и компонентов 3), которые необходимы для фармацевтического
10 состава. Особенно предпочтительная комбинация в соответствии с этим аспектом настоящего изобретения будет содержать 150 мг диметилфумарата и 0,125 мг лахинимода. Кроме того, предпочтительные комбинации содержат 125 мг диметилфумарата и 0,125 мг лахинимода, 125 мг диметилфумарата и 0,1 мг лахинимода, 125 мг диметилфумарата и 0,05 мг лахинимода, 125 мг диметилфумарата и 0,025 мг лахинимода, 150 мг
15 диметилфумарата и 0,1 мг лахинимода, 150 мг диметилфумарата и 0,05 мг лахинимода, 150 мг диметилфумарата и 0,025 мг лахинимода.
В соответствии с предпочтительными аспектами настоящего изобретения терифлуномид или финголимод, или лахинимод используется при дозах, которые продемонстрировали пониженную терапевтическую эффективность при использовании в отдельности. Таким
20 образом, терапевтический эффект предпочтительных комбинаций по изобретению обусловлен неожиданным дополнительным эффектом, обусловленным терифлуномидом или финголимодом, или лахинимодом, в дозах, считающихся, вероятно, неэффективными. Диметилфумарат, как это было продемонстрировано, вызывал эффекты модификации заболевания и эффекты вмешательства в заболевание, что было измерено по ГЧР и
25 прогрессированию инвалидности у больных. Исходя из наблюдений в сочетании с другим (ортогональным) механизмом действия, чем таковой терифлуномида или финголимода, или лахинимода, и в контексте демонстрируемой безопасности, с побочными эффектами, в первую очередь, состоящими из мягких случаев переносимости, таких как диарея, тошнота, боли в желудке, диметилфумарат является идеальным партнером для
30 комбинации с терифлуномидом или финголимодом, или лахинимодом. Большинство фармацевтических препаратов имеют S-образные кривые доза-реакция или колоколообразные кривые доза-ответ. Добавление другого фармакологического агента, такого как терифлуномид или финголимод, или лахинимод, таким образом, позволяет
ожидать смещения агрегированной кривой доза-ответ благоприятным образом, и, таким образом, иметь широкое клиническое и терапевтического применение.
Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой подходящий фармацевтический состав для перорального введения один или два раза в день 5 комбинации согласно настоящему изобретению диметилфумарата и терифлуномида или финголимода, или лахинимода. Состав может представлять собой любой состав для перорального введения, но предпочтительно представляет собой состав в таблетки или пеллет или состав в виде капсулы, например, желатиновой капсулы. Таблетки, пеллеты или капсулы могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием или без 10 энтеросолюбильнго покрытия.
Согласно конкретному аспекту настоящего изобретения, два активных ингредиента могут присутствовать в различных частях состава для перорального введения, которые предназначены для освобождения соответствующего активного ингредиента с разными скоростями.
15 Таким образом, согласно этому аспекту, изобретение также относится к фармацевтической композиции для перорального применения в отношении PC, содержащей диметилфумарат и терифлуномид или финголимод, или лахинимод в качестве активных ингредиентов, в котором диметилфумарат содержится в такой части состава, которая обеспечивает пролонгированное высвобождение активного ингредиента,
20 и терифлуномид или финголимод, или лахинимод, содержится в такой части в композиции, которая обеспечивает быстрое высвобождение активного ингредиента.
В конкретном варианте реализации настоящего изобретения диметилфумарат содержится в матричной части таблетки для пролонгированного высвобождения, а терифлуномид или финголимод или лахинимод, содержится в покрытии, окружающем указанную матричную
25 часть, в конкретном варианте реализации терифлуномид или финголимод или лахинимод, содержится в наружном энтеросолюбильном покрытии, окружающем матричную часть таблетки, которая заключает в себе и окружает диметилфумарат. В альтернативном варианте терифлуномид или финголимод, или лахинимод, содержится в отдельном водорастворимом или легко водно-распадающемся слое между ядром и наружным
30 энтеросолюбильным покрытием, или в качестве внешнего слоя. Подходящие таблетки в соответствии с изобретением могут содержать лактозу (например, таблеттозу), или микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя, гидроксипропилцеллюлозу или гидпроксипропилметилцеллюлозу в качестве замедляющего агента, формирующего
матрицу, и стеарат магния в качестве смазывающего вещества, и они могут быть покрыты, например, пленочным покрытием или энтеросолюбильным покрытием, или слоем, содержащим лекарственное средство. Полезные агенты покрытия включают акриловые полимеры, например, из серии Eudragit, такой как Eudragit L30D, и сложные эфиры 5 целлюлозы, такие как гипромеллоза.
Составы с матрицей с пролонгированным или замедленным высвобождением, которые подходят для пролонгированного высвобождения частей матрицы таблеток согласно изобретению, раскрыты в WO 2010/079222, содержание которого включено в настоящее описание во всей своей полноте. Такие составы с матрицей с пролонгированным 10 высвобождением могут быть снабжены дополнительным покрытием для быстрого высвобождения, содержащим терифлуномид или финголимод, или лахинимод. Кроме того, терифлуномид или финголимод, или лахинимод, могут быть добавлены к энтеросолюбильным покрытиям, как это предусмотрено во многих примерах WO 2010/079222.
15 Таким образом, таблетки с эродируемой матрицей, имеющие покрытие, могут быть использованы для получения комбинации диметилфумарата и терифлуномида, или финголимода, или лахинимода в соответствии с настоящим изобретением. Альтернативно, два активных ингредиента также могут быть введены в соответствующие микротаблетоки или пеллеты с контролируемым высвобождением (KB) и с немедленным высвобождением
20 (НВ), которыми затем могут быть наполнены желатиновые капсулы или саше. В таком варианте реализации диметилфумарат снова будет в микротаблетке или пеллете с KB, в то время как терифлуномид или финголимод, или лахинимод, будет в микротаблетке или пеллете с НВ.
Таблетки с ядром из ДМФ также могут состоять из 2 слоев, один из которых с 25 контролируемым высвобождением (KB) и второй с немедленным высвобождением (НВ); в таблице представлен типичный состав для выбранного распределения ДМФ в KB и НВ слое; другое распределение ДМФ также возможно.
На описанные двухслойные ядра таблеток может быть нанесено покрытие, также как на таблетки ДМФ, описанные в любом месте в патенте, для получения комбинированных 30 продуктов.
Композиция/Доза
125 мг
250 мг
500 мг
КВ-слой
ДМФ
120
240
Лактоза
65,85
131,70
263,40
HPCSL
Аэросил
0,15
0,30
0,45
Стеарат магния
Масса KB
133
266
532
НВ-слой
ДМФ
130
260
Лактоза
30,85
61,7
263,40
Авицел
HPCSL
Кроссповидон
Аэросил
0,15
0,30
0,45
Стеарат магния
Масса НВ
120
240
480
Масса КВ+НВ
253
506
1012
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры представлены для иллюстрации различных аспектов изобретения и не должны истолковываться как ограничения изобретения каким-либо образом.
Примеры 1-3. Дизайн клинического исследования для демонстрации предлагаемых 5 синергетических эффектов.
Клиническое исследование будет включать больных с рассеянным склерозом ремиссивно-возвратного типа, диагностированного по критериям Макдональда, с базовым значением расширенной шкалы инвалидности (РШСИ) между 0 и 5, и либо, по крайней мере, одним рецидивом в течение последних 12 месяцев рандомизации и предыдущим сканированием
10 МРТ, демонстрирующим поражения, согласующиеся с рассеянным склерозом, или GdE поражения на МРТ, сделанной в течение 6 месяцев рандомизации. Исключены будут пациенты с рецидивом в течение 50 дней рандомизации или при отсутствии стабилизации предыдущего рецидива. Пациенты, которые в течение последнего года получали лечение Т-клетками или вакцинацией Т-рецепторов, общим лимфоидным облучением, или
15 терапевтическое лечение моноклональными антителами, которых лечили митоксантроном или циклофосфамидом в течение последнего года рандомизации, были исключены. Также пациенты, которых в течение 6 месяцев рандомизации лечили циклоспорином, азатиоприном, метотрексатом или плазмаферезом, будет исключены. Пациенты с предшествующими желудочно-энтеросолюбильными заболеваниями, такие как язвенный
20 дуоденит, гастрит, или заболеваниями поджелудочной железы, будут исключены. А также пациенты с лимфоцитопенией, низким содержанием белых кровяных телец или расчетным клиренсом креатинина <60 мл/мин на базовом уровне также будут исключены.
Исследование будет одобрено всеми соответствующими компетентными ведомствами, а также всеми соответствующими комитетами по этике. Исследование будет 25 рандомизированным, двойным слепым, с двойной имитацией, плацебо-контролируемого дизайна с параллельными группами тестирования из 3 активных групп лечения и группы плацебо:
Пример 1:
1.1: комбинированная таблетка, состоящая из 500 мг ДМФ с пролонгированным 30 высвобождением и 6 мг терифлуномида с немедленным высвобождением, в одной сформулированной таблетке с энтеросолюбильным покрытием;
1.2: таблетка 6 мг терифлуномида плюс плацебо ДМФ с энтеросолюбильным покрытием;
1.3: таблетка с дозой 500 мг ДМФ с плацебо терифлуномидом с энтеросолюбильным покрытием;
1.4: таблетка ДМФ плацебо с плацебо терифлуномидом с энтеросолюбильным покрытием. Пример 2:
5 2.1: комбинированная таблетка, состоящая из 500 мг ДМФ с пролонгированным высвобождением и 0,3 мг финголимода с немедленным высвобождением, в одной сформулированной таблетке с энтеросолюбильным покрытием;
2.2: таблетка 0,3 мг финголимода плюс плацебо ДМФ с энтеросолюбильным покрытием;
2.3: таблетка с дозой 500 мг ДМФ с плацебо финголимодом с энтеросолюбильным 10 покрытием;
2.4: таблетка ДМФ плацебо с плацебо финголимодом с энтеросолюбильным покрытием. Пример 3:
3.1: комбинированная таблетка, состоящая из 500 мг ДМФ с пролонгированным высвобождением и 0,25 мг лахинимода с немедленным высвобождением, в одной 15 сформулированной таблетке с энтеросолюбильным покрытием;
3.2: таблетка 0,25 мг лахинимода плюс плацебо ДМФ с энтеросолюбильным покрытием;
3,3: таблетка с дозой 500 мг ДМФ с плацебо лахинимодом с энтеросолюбильным покрытием;
3.4: таблетка ДМФ плацебо с плацебо лахинимодом с энтеросолюбильным покрытием.
20 Группы плацебо 1,4, 2,4 и 3,4 будут также показывать чувствительность всех трех активных групп 1.1-1.3, 2.1-2.3 и 3.1-3.2.
Первичные конечные точки будут основаны на МРТ с помощью количества и объема новых Gde-поражений на пост-контрастных Т1-измеряющих последовательностях, а также количества Т2-измеряющих увеличенных повреждений. Вторичными конечными 25 точками будет число рецидивов, контролируемых ежемесячно, и РШСИ, которые будут оцениваться в 12-недельном интервале от исходного уровня, а также атрофия мозга. Безопасность будет исследоваться, в частности, по дифференциальному подсчету лейкоцитов, показателям ферментов печени, желудочно-кишечным побочным эффектам и инфекциям. Лабораторные исследования будут проводиться каждые 4 недели с общими
требованиями безопасности по оценке отчетности СПЭ и ПЭ и неврологического и физического обследования. Период лечения будет составлять 24 недели первоначально для оценки первичной конечной точки с последующим слепым 24-недельным наблюдением, где группы активного лечения будут продолжать свое рандомизированное 5 лечение, а пациенты, получавшие плацебо, будут переведены на активное лечение с неизменным слепым дозированием, где они будут получать активную комбинированную таблетку, состоящую из 500 мг ДМФ с пролонгированным высвобождением и немедленным высвобождением терифлуномида финголимода, или лахинимода в таблетке с энтеросолюбильным покрытием. Число пациентов будет составлять 400 с 10 рандомизацией 1: 1: 1: 1 между группами на основе ранее полученных данных МРТ по восстановлению поражений с лечением ДМФ и лечением либо терифлуномидом финголимодом или лахинимодом, при условии 20% уменьшения количества новых GdE-поражений, мощности 80% для обнаружения эффекта лечения на основе двустороннего 5% уровня значимости.
15 Все МРТ измерения будут выполняться централизованно опытным нейрорадиологом. Промежуточный анализ планируется после того, как все пациенты прошли первые 24 недели, при сравнении каждой активной группы против группы плацебо и, кроме того, группы лечения комбинированной таблеткой по сравнению с каждой из отдельной групп лечения. Анализ будет производиться с помощью адаптивного дизайна и закрытого
20 анализа без регулировки уровня значимости.
Пациенты, которые участвуют в исследовании после скрининга и рандомизации, будут следовать графику исследований, начиная на 2 неделе с рандомизации/основного уровня, на 4 неделе, а затем каждые 4 недели для всего испытательного срока, с 8 недельным наблюдением для каждого пациента в конце лечения. Образцы плазмы для кинетики 25 популяции будут тестировать на базовом уровне, на 4, 8, 12, 24, 36 и 48 неделях по расписанию исследования.
Пациентам, которые преждевременно прекратили исследования, будет предложено альтернативное лечение по усмотрению исследователей. Независимый комитет по мониторингу данных по безопасности будет контролировать данные по безопасности на 30 ежемесячной основе, просматривая все СПЭ и возможные инфекции и принимая решение о лаборатории вне расписания или о других мерах безопасности, включая преждевременное прекращение лечения пациентов по соображениям безопасности. Исследование будет осуществляться в приблизительно 50-60 центрах в 6-8 странах.
Примеры 4-6. Примеры составов
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие эродируемое матричное ядро с пленочным покрытием, использовали для получения комбинации диметилфумарата и терифлуномида (пример 4), диметилфумарата и финголимода (пример 5) и 5 диметилфумарата и лахинимода (пример 6), соответственно, в соответствии с настоящим изобретением.
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием состояли из эродируемого матричного ядра, содержащего диметилфумарат, покрытые пленочным покрытием, содержащим терифлуномид, (пример 4), финголимод (пример 5) и лахинимод (пример 6),
10 соответственно, и тонким наружным энтеросолюбильным покрытием. Энтеросолюбильное покрытие быстро растворяется при достижении тонкого кишечника и высвобождает терифлуномид финголимод и лахинимод, соответственно, в двенадцатиперстную кишку при слабощелочных значениях рН. В отличие от этого, из-за эродируемой матрицы диметилфумарат высвобождается пролонгированным образом
15 (контролируемое высвобождение) в течение нескольких часов.
Композиция ядра таблетки с нагрузкой в 125 мг ДМФ показана в следующей таблице (одинакова для Примера 4, Примера 5, и Примера 6).
Ингредиент
Кол-во ингредиента/275 мг массы ядра таблетки (мг)
Кол-во ингредиента/массу ядра таблетки (масса-%)
Диметилфумарат
125
45,45
Лактоза (Таблеттоза 100)
135,7
49,35
Гидроксипропилцеллюлоза (HPC-SL)
4,36
Диоксид кремния (Aerosil)
0,3
0,11
Стеарат магния
0,73
Эти 275 мг ядра затем покрывали 5 % (мае.) водным ПВС-раствором, содержащим, 20 например, 5 мг терифлуномида или, например, 0,3 мг финголимода или, например, 0,25 мг лахинимода таким образом, чтобы получить терифлуномид-, либо финголимод-, либо лахинимод-содержащий слой, который быстро растворяется при приведении в контакт с водой.
Затем наносили на указанные ядра с покрытием тонкое энтеросолюбильное покрытие . Покрытие имело следующий состав:
Eudragit L30D55*
7,56 мг (2,75%**)
Триэтилцитрат
0,76 мг
Cutina GMS V
0,23 мг
Tween 80
0,09 мг
* Перечислены содержащиеся твердые вещества (Eudragit является суспензией с 30% 5 твердых веществ),
* * Теоретически нанесенная композиция покрытия, в действительности применяется покрытие примерно 2% по массе.
Будут подходить следующие содержания активных веществ с различными комбинациями ядра таблетки состава с пролонгированным высвобождением ДМФ, содержащими 60 мг,
10 125 мг, 150 мг, 250 мг, 375 мг и 500 мг, в сочетании с 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг и 6 мг терифлуномида, встроенного в пленочное покрытие. Что касается финголимода, следующие комбинации предусмотрены: различные комбинации ядра таблетки состава с пролонгированным высвобождением ДМФ, содержащие 60 мг, 125 мг, 150 мг, 250 мг, 375 мг и 500 мг, в сочетании с 0,05 мг, 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,45 мг финголимода,
15 встроенного в пленочное покрытие. Что касается лахинимода, следующие комбинации предусмотрены: различные комбинации ядра таблетки состава с пролонгированным высвобождением ДМФ, содержащие 60 мг, 125 мг, 150 мг, 250 мг, 375 мг и 500 мг, в сочетании с 0,025 мг, 0,05 мг, 0,1 мг, 0,2 мг, 0,25 мг лахинимода, заключенного в пленочное покрытие, будут применяться.
20 Этапы производства и нанесения покрытий осуществляли с помощью известных методов, таких как, например, описанных в WO 2010/079222, примеры 21 и 22.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, подходящая для перорального лечения рассеянного склероза, состоящая из диметилфумарата и одного агента, выбранного из терифлуномида, финголимода и лахинимода в качестве активных ингредиентов, и одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая подходит для введения один раз в день.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая диметилфумарат в диапазоне доз от 500 мг до 750 мг и терифлуномид в диапазоне доз от 1 мг до 6 мг.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая диметилфумарат в диапазоне доз от 500 мг до 750 мг и финголимод в диапазоне доз от 0,05 мг до 0,45 мг,
5. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая диметилфумарат в диапазоне доз от 500 мг до 750 мг и лахинимод в диапазоне доз от 0,05 мг до 0,25 мг.
6. Фармацевтическая композиция по п.З, содержащая диметилфумарат в дозе, составляющей 625 мг, и терифлуномид в дозе, составляющей 5 мг.
7. Фармацевтическая композиция по п.4, содержащая диметилфумарат в дозе, составляющей 625 мг, и финголимод в дозе, составляющей 0,3 мг.
8. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая диметилфумарат в дозе, составляющей 625, мг и лахинимод в дозе, составляющей 0,25 мг,
9. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая диметилфумарат в диапазоне доз от
125 мг до 500 мг и терифлуномид в диапазоне доз от 1 мг до 6 мг.
10. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая диметилфумарат в диапазоне доз от 125 мг до 500 мг и финголимод в диапазоне доз от 0,05 мг до 0,45 мг.
11. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая диметилфумарат в диапазоне доз от 125 мг до 500 мг и лахинимод в диапазоне доз от 0,05 мг до 0,25 мг.
12. Фармацевтическая композиция по п.9, содержащая диметилфумарат в дозе, составляющей 375 мг, и терифлуномид в дозе, составляющей 5 мг,
13. Фармацевтическая композиция по п. 10, содержащая диметилфумарат в дозе, составляющей 375 мг, и финголимод в дозе, составляющей 0,3 мг.
12.
14. Фармацевтическая композиция по п. 11, содержащая диметилфумарат в дозе,
составляющей 375 мг, и лахинимод в дозе, составляющей 0,25 мг.
15. Фармацевтическая композиция по п.1, которая подходит для введения два раза в день.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая диметилфумарат в диапазоне доз от 250 мг до 375 мг и терифлуномид в диапазоне доз от 0,5 мг до 3 мг, или финголимод в диапазоне доз от 0025 мг до 0,20 мг, или лахинимод в диапазоне доз от 0,025 мг до 0,125 мг.
17. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая диметилфумарат в дозе,
составляющей 375 мг, и терифлуномид в дозе, составляющей 2 мг, или финголимод в
дозе, составляющей 0,2 мг, или лахинимод в дозе, составляющей 0,25 мг.
18. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая диметилфумарат в диапазоне доз
от 60 мг до 250 мг и терифлуномид в диапазоне доз от 0,5 мг до 3 мг, или финголимод в
диапазоне доз от 0,025 мг до 0,20 мг, или лахинимод в диапазоне доз от 0,025 мг до 0,125
мг.
19. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая диметилфумарат в дозе,
составляющей 125 мг, и терифлуномид в дозе, составляющей 5 мг, или финголимод в
дозе, составляющей 0,2 мг, или лахинимод в дозе, составляющей 0,125 мг.
20. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой диметилфумарат содержится в части композиции, которая обеспечивает пролонгированное высвобождение активного ингредиента, и один агент, выбранный из терифлуномида, финголимода и лахинимода, содержится в части композиции, обеспечивающей быстрое высвобождение активного ингредиента.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, где диметилфумарат содержится в матричной части с пролонгированным высвобождением таблетки, и один агент, выбранный из терифлуномида, финголимода и лахинимода, содержится в покрытии, окружающем указанную матричную часть.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, где один агент, выбранный из терифлуномида, финголимода и лахинимода, содержится в наружном энтеросолюбильном покрытии, окружающем матричную часть таблетки.
20.
23. Способ лечения рассеянного склероза (PC) у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей диметилфумарат и один агент, выбранный из терифлуномида (или его пролекарства лефлуномида), финголимода и лахинимода.