|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Настоящее изобретение касается твердых, принимаемых орально фармацевтических лекарственных форм, содержащих 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофен-карбоксамид (ривароксабан, действующее вещество (I)), отличающихся тем, что часть действующего вещества (I) высвобождается быстро, а другая часть высвобождается контролируемо (модифицированно, замедленно, отсроченно), а также способа их получения, применения в качестве лекарственного средства для профилактики, вторичной профилактики или лечения заболеваний.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение касается твердых, принимаемых орально фармацевтических лекарственных форм, содержащих 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофен-карбоксамид (ривароксабан, действующее вещество (I)), отличающихся тем, что часть действующего вещества (I) высвобождается быстро, а другая часть высвобождается контролируемо (модифицированно, замедленно, отсроченно), а также способа их получения, применения в качестве лекарственного средства для профилактики, вторичной профилактики или лечения заболеваний.
Фармацевтические лекарственные формы, содержащие 5-хлор-Л^-({(55)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-
тиофен-карбоксамид
Настоящее изобретение касается твердых, принимаемых орально фармацевтических лекарственных форм, содержащих 5-хлор-Л^-({(55)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофен-карбоксамид (ривароксабан, действующее вещество(1)), отличающихся тем, что часть действующего вещества (I) высвобождается быстро, а другая часть высвобождается контролируемо (модифицированно, замедленно, отсроченно), а также способа их получения, применения в качестве лекарственного средства для профилактики, профилактики рецидивов или лечения заболеваний.
5-хлор-Л^-({(55)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофен-карбоксамид ((ривароксабан, действующее вещество (I)) - низкомолекулярный, принимаемый орально ингибитор фактора Ха свертывания крови, который можно использовать для профилактики, профилактики рецидивов и/или лечения различных тромбоэмболических заболеваний [WO 01/47919]. Если в дальнейшем речь идет о действующем веществе (I), то при этом подразумевают кристальную модификацию I 5-хлор-/У-({(55)-2-оксо-3- [4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил] -1,3-оксазолидин-5-ил} -метил)-2-тиофен-карбоксамида (I).
При заболеваниях, лечение которых должно проводиться длительное время, или при долгосрочной профилактике заболеваний желательно соблюдать как можно более низкую частоту приема медикаментов. Это не только удобнее для пациентов, но и повышает безопасность лечения, уменьшая последствия нерегулярного приема (улучшение соблюдения режима терапии). Желаемое
снижение частоты приема, например, с двух раз в день - до одного, можно достичь путем поддержания терапевтически эффективного уровня препарата в плазме благодаря контролируемой подаче действующего вещества в лекарственных формах.
После приема лекарственных форм с контролируемым высвобождением действующего вещества, кроме того, можно снизить наступление нежелательных, коррелируемых пиками концентрации, побочных воздействий, путем сглаживания профиля уровня концентрации в плазме (минимизации так называемого соотношения пиков концентрации), то есть избежания высокой концентрации действующего вещества в плазме, зачастую возникающих после приема быстро высвобождающихся лекарственных форм.
В частности, для длительного лечения или профилактики и профилактики рецидивов артериальных и/или венозных тромбоэмболических заболеваний (например, глубокие тромбозы вен, инсульт, инфаркт миокарда и тромбоэмболия легочной артерии) предпочтительно иметь в распоряжении действующее вещество (I) в такой форме, которая, благодаря контролируемому высвобождению действующего вещества, ведет к снижению пиков плазмы и тем самым к уменьшению соотношения пиков концентрации и делает возможным однократный прием при возможно низкой пищевой зависимости фармакокинетических параметров (в частности, сшах и AUC) и возможно высокой оральной биодоступности по сравнению с формами, быстро высвобождающими действующее вещество (I).
При разработке препаративных форм необходимо принимать во внимание физико-химические характеристики в комбинации с особыми биологическими качествами действующего вещества (I). К физико-химическим характеристикам относятся, например, низкая растворимость действующего вещества (I) (примерно 7 мг/л). Особые биологические качества действующего вещества (I) - это пищевая зависимость, биодоступность (так называемый пищевой эффект), распознается при быстро высвобождающихся препаративных формах таблеток при дозировках от примерно 15 мг, а также ограниченная абсорбция из глубоких отделов кишечника. Поэтому для желаемого одноразового суточного приема необходимы специальные галеновые препаративные формы, которые высвобождают действующее вещество (I) с учетом его биофармацевтических характеристик так,
что действующее вещество (I), с одной стороны, получают в достаточном для его фармацевтического воздействия количестве и, с другой стороны, так, что ликвидируются его агрессивные качества, касающиеся растворимости, эффекта пищевой зависимости и абсорбции.
Как описано в ЕР 1 830 855 В1, для этой цели использовали различные подходы, среди которых осмотические двухкамерные системы. Они отличаются профилем высвобождения in-vitro и фармакокинетическими исследованиями на здоровых обследуемых (п=12) по сравнению с препаративной формой таблеток с быстрым высвобождением действующего вещества (I).
Согласно ЕР 1 830 855 В1 полученные и более подробно описанные в экспериментальной части как сравнительные формы А - С осмотические двухкамерные системы показывают желаемые сглаживания профиля уровня в плазме по сравнению с препаративными формами таблеток с быстрым высвобождением действующего вещества, однако, показывают удивительным образом выраженную пищевую зависимость (Food-Effect). Если прием следовал после приема американского завтрака, то, например, повышались максимально измеримые значения плазмы крови (cmaxnorm) по фактору 2.08 - 3.19 по сравнению с приемом натощак. Этот сильно выраженный эффект пищевой зависимости особенно необычен для осмотических систем. Так, например, в "Biopharmazie -Pharmakokinetik - Bioverfiigbarkeit - Biotransformation" (Langner/Borchert/Mehnert; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Штутгарт, 4. издание, 2011, стр. 245) и в "Formulation-dependent food effects demonstrated for Nifedipine modified-release preparations marketed in the European Union" (Schug B.S., Brendel E., Wolf D., Wonnemann M., Wargenau M., Blume H.H.; European Journal of Pharmaceutical Sciences, 15, 2002, 279-285) указывается на низкую пищевую зависимость осмотических систем как на особое преимущество.
Целью разработки поэтому является установление соответствующих препаративных форм, которые, по сравнению с препаративными формами таблеток с быстрым высвобождением действующего вещества (I), показывают по возможно высокую относительную биодоступность, по сравнению с препаративными формами таблеток с быстрым высвобождением действующего
вещества (I), и более низкие пики уровня содержания вещества в плазме и позволяют однократный прием при возможно низком пищевом влиянии.
Неожиданно было установлено, что лекарственные формы, которые высвобождают часть действующего вещества быстро, а часть контролируемыми (модифицированными, замедленными) дозами, позволяют одноразовый суточный прием с низко выраженным пищевым влиянием (Food-Effect) и лучшей оральной биодоступностью, в частности, натощак.
Под контролируемым высвобождением понимают характеристику действующего вещества согласно изобретению, которая после приема относительно времени, протекания и/или места в желудочно-кишечном тракте устанавливается таким образом, которого невозможно достичь после приема конвенционных препаративных форм, таких как, например, оральные растворы или лекарственные формы с быстрым высвобождением действующего вещества, как, например, описано в ЕР 1 689 370 В1. Наряду с термином "контролируемое высвобождение" зачастую используют также альтернативные термины, такие как "модифицированное", "замедленное" или "отсроченное" высвобождение. Они включены также в объем настоящего изобретения.
Под фармацевтической лекарственной формой с комбинированным быстрым и контролируемым высвобождением понимают, что содержащаяся в лекарственной форме доза действующего вещества разделена на, по меньшей мере, две части, а именно, по меньшей мере, на одну быстро высвобождающуюся дозу действующего вещества и, по меньшей мере, одну дозу контролируемо высвобождающегося действующего вещества, которые содержатся, по меньшей мере, в двух различных отделениях в лекарственной форме.
Таким образом, достигается, что 10 - 45% действующего вещества (I) (из расчета на заявленное общее количество действующего вещества (I)) высвобождается в течение 1 часа, 40 - 70% действующего вещества (I) - в течение 4 часов и, по меньшей мере, 80% действующего вещества (I) - в течение 10 часов согласно методу высвобождения USP с использованием аппаратуры 2 (Paddle) при 50 - 100 оборотов в минуту (об/мин), предпочтительно 75 об/мин, в 900 мл соответствующей среды высвобождения, предпочтительно фосфат-цитратной
буферной смеси, с рН 6,8, и с использованием осаждающего средства согласно Японской фармакопеи.
Комбинация части быстро высвобождающегося действующего вещества (IR = immediate release (быстрое высвобождение)) с контролируемо высвобождающимся действующим веществом (CR = controlled release (контролируемое высвобождение)) принципиально известна. Это подходит также и для осмотических двухкамерных систем.
В Connor, D.F. und Steingard, R.J., "New Formulations of Stimulants for Attention-Deficit Hyperactivity Disorder", CNS Drugs 18 (2004), 1011-1030 или Coghill, D., Seth, S., "Osmotic, controlled-release methylphenidate for the treatment of ADHD", Expert Opinion Pharmacotherapy 7 (2006), 2119-2136 описаны различные возможности комбинации IR и CR, кроме прочего, комбинация гранул с различными видами высвобождения (SODAS(tm)) или OROS(r) -технология (осмотические системы) в комбинации с пленочным покрытием с содержанием действующего вещества, из которого быстро высвобождается часть действующего вещества. В таком случае одноразовый суточный прием осуществляют, чтобы урегулировать очень короткий период полураспада действующего вещества, редуцировать побочные воздействия, а также избежать второго приема во время посещения школы заболевшими детьми. Комбинация с частью IR показывает непосредственное наступление действия. В отличие от действующего вещества (I) используемые субстанции имеют хорошую растворимость.
WO 1993/000071 описывает осмотическую систему, которая покрыта пленкой, содержащей действующее вещество, чтобы после начала высвобождения действующего вещества в течение первых 5-15 минут после приема замедлить дальнейшее высвобождение действующего вещества на 30 минут - 4,5 часов (желательно, по меньшей мере, на 2 часа). Акцент данного применения - медицинские показания, при которых необходимо учитывать циркадный ритм, например, при наступлении сердечного инфаркта, частота заболеваний которого наиболее велика в утренние часы. Прием препарата вечером должен снизить риск возникновения сердечного инфаркта в ранние утренние часы при помощи второй подачи действующего вещества после достаточно продолжительного разрыва во времени. Применение включает,
поэтому, в частности, антагонист кальция и, в частности, верапамил гидрохлорид. В отличие от действующего вещества (I) растворимость верапамил гидрохлорида очень хорошая.
Настоящее изобретение делает возможным приготовление стабильной фармацевтической лекарственной формы, которая, с одной стороны, содержит достаточное количество действующего вещества для данного фармацевтического воздействия и, с другой стороны, высвобождает действующее вещество таким образом, что учитываются необходимые биофармацевтические качества действующего вещества (I), касающиеся растворимости, пищевой зависимости и абсорбции. Для этого действующее вещество (I) высвобождается из фармацевтической лекарственной формы как быстро, так и контролируемо (модифицированно, замедленно) и делает возможным тем самым после одноразового суточного приема по сравнению с лекарственными формами с быстрым высвобождением действующего вещества согласно ЕР 1 689 370 В1 уменьшение пиков уровня плазмы, по сравнению с осмотическими двухкамерными системами без быстро высвобождающейся части согласно ЕР 1 830 855 В1 менее сильно выраженную пищевую зависимость фармакокинетических параметров, как особенно максимальные значения уровня содержания в плазме (сшах) и биодоступность (AUC) и к тому же по сравнению с лекарственными формами с быстрым высвобождением действующего вещества согласно ЕР 1 689 370 В1 высокую относительную биодоступность предпочтительно, по меньшей мере, 80% после приема натощак.
Действующее вещество (I) находится в кристаллической модификации, в которой действующее вещество (I) получают способом, описанным в WO 01/47919 в примере 44, и которая обозначена в дальнейшем как модификация I.
Действующее вещество (I) содержится в фармацевтических лекарственных формах согласно изобретению в кристаллической форме. В особенно предпочтительной форме осуществления настоящего изобретения действующее вещество (I) содержится в микронизированной форме кристаллической модификации. При этом действующее вещество (I) имеет предпочтительно средний размер частиц Х50 менее 10 мкм, в частности, менее 8 мкм, а также значение Х90 менее 20 мкм, в частности, менее 15 мкм.
Согласно изобретению твердые, принимаемые орально фармацевтические лекарственные формы, содержащие 5-хлор-Л^-({(55)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил] -1,3-оксазолидин-5-ил} -метил)-2-тиофен-карбоксамид (I), отличаются тем, что они состоят из комбинации быстрого и контролируемого высвобождения, причем
• контролируемо высвобождаемое действующее вещество включено в осмотическую систему высвобождения, предпочтительно в осмотическую двухкамерную систему.
• осмотическая система высвобождения соединена с системой, быстро высвобождающей действующее вещество (I), предпочтительно пленочным покрытием, содержащим действующее вещество, или покрытием в виде порошка или гранулята, содержащим действующее вещество (таблетки с оболочкой и сердцевиной).
Твердые, принимаемые орально фармацевтические лекарственные формы согласно изобретению, содержащие 5-хлор-/У-({(55)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил] -1,3-оксазолидин-5-ил} -метил)-2-тиофен-карбоксамид (I), отличаются тем, что они состоят из комбинации быстрого и контролируемого высвобождения, причем
из фармацевтической лекарственной формы
10 - 45% действующего вещества (I) заявленного общего количества действующего вещества высвобождаются через 1 час, 40 - 70% действующего вещества (I) - через 4 часа и, по меньшей мере, 80% действующего вещества (I) -через 10 часов согласно методу высвобождения USP с помощью аппаратуры 2 (Paddle).
Согласно изобретению твердые, принимаемые орально фармацевтические лекарственные формы, содержащие 5-хлор-/У-({(55)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил] -1,3-оксазолидин-5-ил} -метил)-2-тиофен-карбоксамид (I), отличаются тем, что они состоят из комбинации из быстрого и контролируемого высвобождения, причем
• контролируемо высвобождаемая доза действующего вещества содержится в осмотической системе высвобождения, предпочтительно
осмотической двухкамерной системе, и содержит 55 - 90% заявленного общего количества действующего вещества,
• осмотическая система высвобождения соединена с системой, быстро высвобождающей действующее вещество (I), предпочтительно пленочным покрытием, содержащим действующее вещество, или покрытием в виде порошка или гранулята, содержащим действующее вещество (таблетки с оболочкой и сердцевиной), содержит 10 - 45% заявленного общего количества действующего вещества.
и причем из фармацевтической лекарственной формы
• 10 - 45% действующего вещества (I) заявленного общего количества действующего вещества высвобождаются через 1 час, 40 - 70% действующего вещества (I) - через 4 часа и, по меньшей мере, 80% действующего вещества (I) -через 10 часов согласно методу высвобождения USP с помощью аппаратуры 2 (Paddle).
В фармацевтических лекарственных формах согласно изобретению общая доза действующего вещества (I) составляет 2,5 мг - 30 мг, предпочтительно 5 мг -25 мг, особенно предпочтительно 5 мг, 6 мг, 10 мг, 12 мг, 15 мг, 20 мг или 24 мг.
Общее количество действующего вещества распределено на часть быстро высвобождающейся дозы действующего вещества и часть контролируемо высвобождающейся дозы действующего вещества. Быстро высвобождающаяся доза действующего вещества составляет 10 - 45% действующего вещества (I). Контролируемо высвобождающаяся доза действующего вещества составляет 55 - 90% действующего вещества (I).
Подходящие лекарственные формы, которые делают возможным высвобождение действующего вещества (I) быстрым и контролируемым способами, базируются на осмотической системе высвобождения в комбинации с оболочкой, содержащей действующее вещество, либо как пленочное покрытие, содержащее действующее вещество, либо как покрытие в виде порошка или гранулята, быстро высвобождающее действующее вещество (таблетка с оболочкой и сердцевиной):
1. Контролируемое высвобождение с помощью осмотической системы высвобождения
Для реализации осмотической системы высвобождения таблетки преимущественно покрывают полупроницаемой мембраной, имеющей, по меньшей мере, одно отверстие, предпочтительно одно отверстие. Водопроницаемая мембрана непроницаема для компонентов сердцевины, однако позволяет доступ воды снаружи через осмос в систему. Поступающая вода растворяет под возникающим осмотическим давлением действующее вещество (I) или суспендирует его из отверстия (отверстий) в мембране. Общее высвобождение действующего вещества и количество высвобождения можно регулировать при помощи толщины и пористости проницаемой мембраны, состава сердцевины и количества и размеров отверстия(ий). Аспекты препаративной формы, формы применения и информация о способе получения описаны в следующих публикациях:
• Santus, G., Baker, R.W., "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release 35 (1995), 1-21
• Verma, R.K., Mishra, В., Garg, S., "Osmotically controlled oral drug delivery", Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (2000), 695-708
• Verma, R.K., Krishna, D.M., Garg, S., "Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems", Journal of Controlled Release 79 (2002), 7-27
• Verma, R. K., Arora, S., Garg, S., "Osmotic Pumps in drug delivery", Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21 (2004), 477-520
• Malaterre, V., Ogorka, J., Loggia, N., Gurny, R., "Oral osmotically driven systems: 30 years of development and clinical use", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 73 (2009), 311-323
• US 4,327,725, US 4,765,989.
Для действующего вещества (I) особенно подходят двухкамерные системы (push-pull-система). Действующее вещество (I) находится в осмотической двухкамерной системе в кристаллической, предпочтительно микронизированной форме. Преимуществом данной осмотической двухкамерной системы в связи с действующим веществом (I) является регулируемое равномерное на протяжении длительного время поступление вещества.
При осмотической двухкамерной системе сердцевина состоит из двух слоев, слоя действующего вещества и осмотического слоя. Такая осмотическая двухкамерная система, например, подробно описана в DE 34 17 113 С2.
Слой действующего вещества в осмотической двухкамерной системе, содержащей 55 - 90% общего количества действующего вещества, предпочтительно состоит из
• 2 - 25% действующего вещества (I) и
• 60 - 95% одного или более осмотически активных полимеров, предпочтительно полиэтиленоксида средней вязкости (40 - 100 мПа*с; 5%-ный водный раствор, 25°С).
Осмотический слой осмотической двухкамерной системы предпочтительно состоит из
• 40 - 90% одного или более осмотически активных полимеров, предпочтительно полиэтиленоксида высокой вязкости (5000 - 8000 мПа*с; 1%-ный водный раствор, 25°С).
• 10 - 40% осмотически активных добавок.
Разница до 100% в отдельных слоях осмотической двухкамерной системы (слой действующего вещества и осмотический слой) образуется независимо друг от друга соответственно при помощи одного или более дополнительных составляющих в форме обычных фармацевтических вспомогательных веществ. Процентные данные касаются соответственно общей массы соответствующего слоя сердцевины.
Слой действующего вещества в осмотической двухкамерной системе, содержащей 55 - 90% общего количества действующего вещества, предпочтительно состоит из 5 - 15% действующего вещества (I).
Слой действующего вещества в осмотической двухкамерной системе особенно предпочтительно состоит из 75 - 90% одного или более осмотически активных полимеров, предпочтительно полиэтиленоксид средней вязкости (40 -100 мПа*с; 5%-ный водный раствор, 25°С).
Следующий предмет настоящего изобретения - это твердые, принимаемые орально фармацевтические лекарственные формы, характеризуемые тем, что они состоят из комбинации быстрого и контролируемого высвобождения, причем осмотическая двухкамерная система, содержащая 55 - 90% действующего вещества (I), состоит из
A) слоя действующего вещества с составом
• 2 - 25% действующего вещества (I)
• 60 - 95% одного или более осмотически активных полимеров,
B) осмотического слоя с составом
• 40 - 90% одного или более осмотически активных полимеров,
• 10 - 40% осмотически активных добавок.
C) оболочки, состоящей из водопроницаемого, однако, непроницаемого
для компонентов сердцевины материала с, по меньшей мере, одним отверстием со
стороны действующего вещества.
В сердцевине осмотической двухкамерной системы могут быть использованы в качестве осмотически активных добавок, например, все водорастворимые вещества, применение которых в фармацевтике безопасно, как, например, упомянутые в Фармакопее или "Hager" и "Remington Pharmaceutical Science" водорастворимые вспомогательные вещества. В частности, можно использовать водорастворимые соли неорганических и органических кислот или неионные органические вещества с высокой водорастворимостью, как, например, углеводы, в частности, сахар, многоатомные спирты или аминокислоты. Согласно изобретению особенно предпочтительно использовать хлорид натрия.
При необходимости, присутствующие в сердцевине гидрофильные набухающие полимеры представляют собой, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натриумкарбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметиловый крахмал натрия, полиакриловые кислоты и/или их соли.
вещества, такие как карбонат натрия, связывающие вещества, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и/или поливинил-пирролидон, смазывающие вещества, такие как магния стеарат, увлажнители, такие как лаурилсульфат натрия, регуляторы текучести, такие как высокодисперсный диоксид кремния, а также краситель, такой как оксид железа в одном из слоев для цветового разделения действующего вещества и осмотического слоя.
Полупроницаемая мембрана осмотической системы высвобождения лекарственного средства состоит из водопроницаемого, но непроницаемого для компонентов сердцевины, материала. Такие материалы для мембраны, в принципе, известны и, например, описаны в ЕР 1 024 793 В1, страницы 3 - 4, на которые сделана соответствующая ссылка. Согласно изобретению предпочтительно в качестве мембранного материала используют ацетат целлюлозы или смеси ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля. Полупроницаемая мембрана содержит предпочтительно 5 - 20% порообразователей относительно сухой массы полупроницаемой мембраны. Доля полупроницаемой мембраны (сухая масса) составляет в осмотической препаративной форме согласно изобретению, как правило, 2 - 15%.
Следующим предметом настоящего изобретения является способ получения осмотической двухкамерной системы согласно изобретению, причем компоненты слоя действующего вещества смешивают и предпочтительно гранулируют, компоненты осмотического слоя смешивают и предпочтительно гранулируют, причем при получении обоих слоев предпочтительным является сухой гранулят полученный путем компактирования, и в заключение оба гранулята спрессовывают на прессе для двухслойных таблеток в двухслойную таблетку. Полученную таким образом сердцевину покрывают полупроницаемой мембраной, а оболочку снабжают одним или более отверстиями со стороны действующего вещества.
Чтобы обеспечить управляемое высвобождение действующего вещества, необходимо нанести верхний слой или оболочку осмотической системы высвобождения в виде пленочного покрытия, содержащего действующее вещество, или покрытия в виде порошка или гранулята, содержащего
действующее вещество. Специально в осмотических системах высвобождения действующего вещества на основе ацетата целлюлозы при нанесении следующего слоя необходимо, независимо от того, какое это покрытие - пленочное или в виде порошка или гранулята, содержащее действующее вещество, на основании гладкой и гидрофобной поверхности осмотической системы найти оптимальное соотношение между гомогенным распределением действующего вещества в конечном покрытии (пленочное или в виде порошка или гранулята, содержащее действующее вещество), его толщиной и длительностью процесса, а также стабильностью.
2. Быстро высвобождающая действующее вещество оболочка 2.1 Действующее вещество в пленочном покрытии
В качестве образующих пленку полимеров для нанесения пленочных покрытий, содержащих действующее вещество, можно использовать дериваты целлюлозы, синтетические полимеры и из смеси. В качестве дериватов целлюлозы можно назвать метилцеллюлозу, гидроксиметилпропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксиэтилцеллюлоза и их смеси. В качестве синтетических полимеров можно назвать поливинилпирролидон, винилпирролидон-винилацетат-сополимер, поливиниловый спирт (PVA), поливинилацетат, парциальный гидролизованный поливиниловый спирт, поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль (РЕО)-сополимер и их смеси. Предпочтительные образователи пленок в данном случае - поливиниловый спирт, поливинилацетат, парциальный гидролизированный поливиниловый спирт, поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль-сополимер и их смеси.
Пленочное покрытие может содержать другие вспомогательные вещества, как, например, увлажнители (например, соли натрия из алкилсульфатов, как лаурилсульфат натрия, сульфосукцинаты, как диоктилсульфосукцинат натрия, частичные эфиры жирных кислот многозначных спиртов, как глицеролмоностеарат или частичные эфиры жирных кислот сорбитана, как сорбитанмонолаурат), пигменты (например, диоксид титана, тальк), пигменты цвета (например, оксид железа красный, желтый или черный или их смеси), смазка (например, каолин, тальк, высокодисперсный диоксид кремния, стеарат магния,
глицеролмоностеарат), и/или смягчители (например, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, пропиленгликоль, глицерол, триацетин, триэтилцитрат).
Также можно использовать коммерчески доступные препараты, так называемые, готовые лаки, которые уже содержат фармацевтические вспомогательные вещества и могут быть просто растворены в воде. Например, можно назвать:
• Колликоат IR готовый лак (BASF; PVA-co-PEG-основанный), состоящий из коликоата IR, колидона VA64, каолина, лаурилсульфат натрия и при необходимости, других пигментов цвета и
• Opadry II лак (Colorcon; PVA-основанный), состоящий из PVA (частично гидролизированный), тальк, полиэтиленгликоль, диоксид титана, а также, при необходимости, оксидов железа и лецитина.
В пленочном покрытии, содержащем действующее вещество, доля действующего вещества (I) составляет предпочтительно 5 - 30%, особенно предпочтительно 10 - 25%, а доля увлажнителей предпочтительно 0,1 - 2%, особенно предпочтительно 0,25 - 1% из расчета на сухую массу пленочного покрытия. Доля пленочного покрытия в препаративной форме согласно изобретению находится в диапазоне 5 - 15%.
2.2. Покрытие в виде порошка или гранулята в качестве оболочки (таблетки с оболочкой и сердцевиной)
Покрытие (=покрытие в виде порошка или гранулята) должно быть достаточно подобрано по размеру, обусловлено неблагоприятных поверхностных свойств лакированной осмотической системы высвобождения, чтобы обеспечить достаточную стабильность покрытия. Быстро высвобождающее действующее вещество (I) покрытие в виде порошка или гранулята содержит обычные, известные специалистам вспомогательные вещества, например, увлажнители в форме ПАВов (например, лаурилсульфат натрия, полисорбаты), связывающие вещества (например, сахар, многозначные спирты, крахмалы, дериваты целлюлозы, альгинаты, пектины, полиэтиленгликоли или поливинилпирролидон), наполняющее вещество в форме дериватов целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза), крахмалы (натуральные или модифицированные, например, картофельный крахмал), сахар (например, лактоза),
многозначные спирты (например, маннит, сорбит), а также неорганические наполнители (например, фосфат кальция, оксид магния), взрывные вещества в форме дериватов крахмала (например, поперечно связанный крахмал карбоксиметил натрия, гликоат крахмала натрия), дериваты целлюлозы (например, поперечно связанная карбоксиметилцеллюлоза) или поперечно связанный поливинилпирролидон, и смазка (здесь общее понятие для смазывающих, скользящих и текущих средств), например, стеарат магния, стеарат кальция, тальк и высокодисперсный диоксид кремния.
Получение оболочки согласно изобретению осуществляют известными специалистам методами, предпочтительно как описано в ЕР 1 689 370 В1 путем вихревой грануляции. Грануляты, быстро высвобождающие действующее вещество (I), используют включительно как покрывающий гранулят и с осмотической двухкамерной системой в качестве сердцевины на таблеточном прессе оболочка-сердцевина в таблетку.
В покрытии доля действующего вещества (I) составляет предпочтительно 0,5 - 10%, особенно предпочтительно 1 - 5%, относительно веса покрытия в виде порошка или гранулята. Увлажнитель можно добавить на выбор - 1% и доля покрытия в виде порошка или гранулята составляет предпочтительно, по меньшей мере, 50%.
Следующим предметом настоящего изобретения являются оральные, принимаемые один раз в сутки лекарственные средства, содержащие лекарственную форму согласно изобретению.
Следующим предметом настоящего изобретения является способ получения твердых, орально принимаемых фармацевтических лекарственных форм согласно изобретению с комбинированным быстрым и контролируемым высвобождением, характеризующихся тем, что компоненты слоя действующего вещества смешивают и предпочтительно гранулируют, компоненты осмотического слоя смешивают и предпочтительно гранулируют, в заключении оба гранулята спрессовывают в двухслойную таблетку на специальном прессе и полученную таким образом сердцевину покрывают полупроницаемой мембраной, а оболочка со стороны действующего вещества имеет одно или более отверстий, и
в заключении полученную таким образом покрытую мембраной сердцевину покрывают слоем с быстрым высвобождением действующего вещества, либо наносят пленочное покрытие, содержащее действующее вещество, или вокруг сердцевины спрессовывают полученный путем вихревой грануляции гранулят, содержащий действующее вещество.
Следующим предметом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие твердые, орально принимаемые, содержащие действующее вещество (I) фармацевтические лекарственные формы согласно изобретению с комбинированным быстрым и контролируемым (модифицированным, замедленным) высвобождением действующего вещества (I).
Следующим предметом настоящего изобретения является применение твердых, орально принимаемым, содержащих действующее вещество (I) фармацевтических лекарственных форм с комбинированным быстрым и контролируемым высвобождением для получения лекарственного средства для профилактики, профилактики рецидивов и/или лечения заболеваний, особенно артериальных и/или венозных тромбоэмболических заболеваний.
Следующим предметом настоящего изобретения является применение твердых, орально применяемых фармацевтических лекарственных форм согласно изобретению с комбинированным быстрым и контролируемым высвобождением, содержащих действующее вещество (I) для профилактики, профилактики рецидивов и/или лечения заболеваний, особенно артериальных и/или венозных тромбоэмболических заболеваний как инфаркт миокарда, коронарной недостаточности (включая нестабильную стенокардию), реокклюзии и рестенозы после ангиопластики или аортокоронального шунтирования, инсульта, транзиторной ишемической атаки, окклюзии периферических артерий, легочной эмболии или глубоких венозных тромбозов.
Следующим предметом настоящего изобретения является применение твердых, орально применяемых фармацевтических лекарственных форм согласно изобретению с комбинированным быстрым и контролируемым высвобождением, содержащих действующее вещество (I) для профилактики, профилактики рецидивов и/или лечения заболеваний, особенно артериальных и/или венозных
тромбоэмболических заболеваний как инфаркт миокарда, коронарной недостаточности (включая нестабильную стенокардию), реокклюзии и рестенозы после ангиопластики или аортокоронального шунтирования, инсульта, транзиторной ишемической атаки, окклюзии периферических артерий, легочной эмболии или глубоких венозных тромбозов.
Следующим предметом настоящего изобретения является применение 5-хлор-Л^-({(55)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофен-карбоксамида (I) для получения твердых, орально применяемых фармацевтических лекарственных форм согласно изобретению с комбинированным быстрым и контролируемым высвобождением.
Следующим предметом настоящего изобретения является способ для профилактики, профилактики рецидивов и/или лечения артериальных и/или венозных тромбоэмболических заболеваний путем приема твердых, орально принимаемых, содержащих действующее вещество (I), фармацевтических лекарственных форм согласно изобретению с комбинированным быстрым и контролируемым высвобождением.
Изобретение представлено далее предпочтительными примерами выполнения, однако, не ограничивается ими. Если не указано иное, все указанные далее количественные данные приведены в массовых процентах.
Экспериментальная часть
Если иное не указано, далее описаны исследования по высвобождению in vitro согласно методу высвобождения USP с помощью аппаратуры 2 (Paddle). Скорость оборотов мешалки находится в диапазоне 75 об/мин (оборотов в минуту) в 900 мл фосфат-цитратной буферной смеси с рН 6,8, полученного из 1,25 мл ортофосфорной кислоты, 4,75 г моногидрата лимонной кислоты и 27,47 г дигидрата гидрогенфосфата динатрия в 10 л воды. Для получения условий погружения добавляют раствор лаурилсульфат натрия. В зависимости от дозировки варьируется количество, предпочтительно добавленное количество составляет 0,05 - 0,5% лаурилсульфат натрия, особенно предпочтительно 0,2 -0,4% лаурилсульфат натрия. Предпочтительно добавляют при действующей дозе в 5 - 10 мг ривароксабана 0.2% лаурилсульфат натрия, при дозе от 11 - 15 мг
ривароксабана 0,3% лаурилсульфат натрия и при дозе от 16 - 24 мг ривароскабана 0.4% лаурилсульфат натрия. Специалисты знают, что необходимое минимальное количество лаурилсульфат натрияа зависит от дозы действующего вещества, чтобы достичь условий погружения. При дальнейшем повышении количества лаурилсульфат натрияа выше минимального значения профиль высвобождения изменяется несущественно. Высвобождение таблеток происходит из специального прибора согласно Японской фармакопее.
Пример препаративной формы 1 (заявленное содержание =12 мг/таблетка) Сердцевина
Слой действующего вещества:
действующее вещество (I), микронизированное 8.4 мг
гидроксипропилметилцеллюлоза (5 ср) 5.7 мг
полиэтиленоксид * 94.8 мг
высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil 200) 0.9 мг
стеарат магния 0.3 мг
110.1 мг
Осмотический слой:
гидроксипропилметилцеллюлоза (5 ср) 3.69 мг
хлорид натрия 21.51мг
полиэтиленоксид ** 47.60 мг
красный оксид железа 0.72 мг
стеарат магния 0.18 мг
73.70 мг
Мембранное покрытие
ацетат целлюлозы 17.16 мг
полиэтиленгликоль 3350 2.28 мг
19.44 мг
Пленочное покрытие
действующее вещество (I), микронизированное 2.5 мг
натрийлаурилсульфат 0.1 мг
Opadry II 85G35294 pink *** 17.4 мг
20.0 мг
* Вязкость 5%-ный жидкий раствор (25°С, вискозиметр Брукфильда, модель RVT, стержень № 1, количество оборотов: 50 об/мин): 40-100 мПа*с (например, POLYOX(tm) Water-Soluble Resin NF WSR N-80; Dow)
** Вязкость 1%-ный жидкий раствор (25 °С, вискозиметр Брукфильда, модель RVF, стержень № 2, количество оборотов: 2 об/мин): 5000-8000 мПа*с (например, POLYOX(tm) Water-Soluble Resin NF WSR коагулянт; Dow)
*** поливиниловый спирт (частично гидролизированный), тальк, полиэтиленоксид 3350, лецитин, диоксид титана, оксид железа
Получение
Компоненты слоя действующего вещества перемешивают и гранулируют сухими (грануляция измельчением). Также компоненты осмотического слоя перемешивают и гранулируют сухие (грануляция измельчением). На двустороннем таблеточном прессе оба гранулята спрессовывают в двуслойную таблетку (диаметр 8 мм). Таблетки покрывают ацетоновым раствором ацетата
целлюлозы и полиэтиленгликоля и высушивают. В заключение на каждой таблетке со стороны действующего вещества делают отверстие диаметром 0,9 мм при помощи ручного бура. Для заключительной лакировки таблеток приготавливают суспензию, причем сначала растворяют лаурилсульфат натрия в воде, далее добавляют действующее вещество (I) и после этого диспергируют в суспензию Opadry лак для окончательного покрытия.
In vitro высвобождение в лекарственной форме 1
Время (мин)
120
240
360
480
600
Высвобождение [%]
100
102
(USP-Paddle, 75 об/мин, 900 мл фосфатного буферного раствора рН 6.8 + 0.3% NaLS, JP-sinker)
Пример препаративной формы 2 (заявляемое содержание =14 мг/таблетка) Сердцевина
8.4 мг 5.7 мг 94.8 мг 0.9 мг 0.3 мг 110.1 мг
3.69 мг 21.51 мг 47.60 мг 0.72 мг 0.18 мг 73.70 мг
22.5 мг 2.25 мг 24.75 мг
Слой действующего вещества: действующее вещество (I), микронизированное гидроксипропилметилцеллюлоза (5 ср) полиэтиленоксид *
высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil 200) стеарат магния
Осмотический слой: гидроксипропилметилцеллюлоза (5 ср) хлорид натрия полиэтиленоксид ** красный оксид железа стеарат магния
Мембранное покрытие
ацетат целлюлозы полиэтиленгликоль 3350
Пленочное покрытие
действующее вещество (I), микронизированное
6.0 мг
гидроксипропилметилцеллюлоза, 5 сР
14.4 мг
натрийлаурилсульфат
0.9 мг
микрокристаллическая целлюлоза
192.0 мг
моногидрат лактозы
177.4 мг
кроскармеллоза натрия
14.4 мг
стеарат магния
2.9 мг
408.0 мг
* Вязкость 5%-ный жидкий раствор (25°С, вискозиметр Брукфильда, модель RVT, стержень № 1, количество оборотов: 50 об/мин): 40-100 мПа*с (например, POLYOX(tm) Water-Soluble Resin NF WSR N-80; Dow)
** Вязкость 1%-ный жидкий раствор (25 °С, вискозиметр Брукфильда, модель RVF, стержень № 2, количество оборотов: 2 об/мин): 5000-8000 мПа*с (например, POLYOX(tm) Water-Soluble Resin NF WSR Coagulant; Dow)
Получение
Сердцевина: Компоненты слоя действующего вещества перемешивают и гранулируют сухими (грануляция измельчением). Также компоненты осмотического слоя перемешивают и гранулируют сухие (грануляция измельчением). На двустороннем таблеточном прессе оба гранулята спрессовывают в двуслойную таблетку (диаметр 8 мм).
Мембранное покрытие Таблетки покрывают ацетоновым раствором ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля и высушивают. В заключение на каждой таблетке со стороны действующего вещества делают отверстие диаметром 0,9 мм при помощи ручного бура.
Оболочка: Гидроксипропилметилцеллюлоза, 5 сР и лаурилсульфат натрия растворяют в воде. В данный раствор добавляют микронизированное действующее вещество (I). Полученную таким образом суспензию распыляют в виде гранулированной жидкости в рамках вихревой грануляции на подложку из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы и кроскармеллозы натрия. После сушки и просеивания (0.8 мм размер ячейки) полученного гранулята добавляют стеарат магния перемешивают.
Полученный таким образом гранулят и уже покрытые мембраной сердцевины спрессовывают в специальном прессе в таблетки с оболочкой и сердцевиной (диаметр 12 мм)
(USP-Paddle, 75 об/мин, 900 мл фосфатного буфера рН 6.8 + 0.3% NaLS, JP-sinker)
Пример препаративной формы 3 (заявленное содержание =12 мг/таблетка) Сердцевина
10.0 мг 5.7 мг 93.2 мг 0.9 мг 0.3 мг 110.1 мг
3.69 мг
21.51 мг 47.60 мг 0.72 мг 0.18 мг 73.70 мг
14.58 мг 1.94 мг
16.52 мг
2.5 мг 0.1 мг 17.4 мг 20.0 мг
Слой действующего вещества: действующее вещество (I), микронизированное гидроксипропилметилцеллюлоза (5 ср) полиэтиленоксид *
высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil 200) стеарат магния
Осмотический слой: гидроксипропилметилцеллюлоза (5 ср) хлорид натрия полиэтиленоксид ** красный оксид железа стеарат магния
Мембранное покрытие
ацетат целлюлозы полиэтиленгликоль 3350
Пленочное покрытие
действующее вещество (I), микронизированное натр ийлаур ил сульфат Opadry II 85G35294 pink ***
** Вязкость 1%-ный жидкий раствор (25 °С, вискозиметр Брукфильда, модель RVF, стержень № 2, количество оборотов: 2 об/мин): 5000-8000 мПа*с (например, POLYOX(tm) Water-Soluble Resin NF WSR Coagulant; Dow)
*** поливиниловый спирт (частично гидролизированный), тальк, полиэтиленоксид 3350, лецитин, диоксид титана, оксид железа
Получение происходит аналогично примеру 1. Высвобождение In vitro препаративной формы примера 3
Время (мин)
120
240
360
480
600
Высвобождение [%]
(USP-Paddle, 75 об/мин, 900 мл фосфатного буфера рН 6.8 + 0.3% NaLS, JP-sinker) Пример препаративной формы 4 (заявленное содержание =12 мг/таблетка) Сердцевина
10.0 мг 5.7 мг 93.2 мг 0.9 мг 0.3 мг 110.1 мг
3.69 мг 21.51 мг 47.60 мг 0.72 мг 0.18 мг 73.70 мг
17.16 мг 2.28 мг 19.44 мг
2.5 мг 0.1 мг 17.4 мг 20.0 мг
Слой действующего вещества: действующее вещество (I), микронизированное гидроксипропилметилцеллюлоза (5 ср) полиэтиленоксид *
высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil 200) стеарат магния
Осмотический слой: гидроксипропилметилцеллюлоза (5 ср) хлорид натрия полиэтиленоксид ** красный оксид железа стеарат магния
Мембранное покрытие
ацетат целлюлозы полиэтиленгликоль 3350
Пленочное покрытие
действующее вещество (I), микронизированное натр ийлаур ил сульфат Opadry II 85G35294 pink ***
** Вязкость 1%-ный жидкий раствор (25 °С, вискозиметр Брукфильда, модель RVF, стержень № 2, количество оборотов: 2 об/мин): 5000-8000 мПа*с (например, POLYOX(tm) Water-Soluble Resin NF WSR Coagulant; Dow)
*** поливиниловый спирт (частично гидролизированный), тальк, полиэтиленоксид 3350, лецитин, диоксид титана, оксид железа
Получение осуществляют аналогично примеру 1.
(USP-Paddle, 75 об/мин, 900 мл фосфатного буфера рН 6.8 + 0.3% NaLS, JP-sinker)
Пример препаративной формы 5 (заявленное содержание =12 мг/таблетка) Сердцевина
слой действующего вещества:
действующее вещество (I), микронизированное 10.0 мг
гидроксипропилметилцеллюлоза (5 ср) 5.7 мг
полиэтиленоксид * 93.2 мг
высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil 200) 0.9 мг
стеарат магния 0.3 мг
110.1 мг
осмотический слой:
гидроксипропилметилцеллюлоза (5 ср) 3.69 мг
хлорид натрия 21.51мг
полиэтиленоксид ** 47.60 мг
красный оксид железа 0.72 мг
стеарат магния 0.18 мг
73.70 мг
Мембранное покрытие
ацетат целлюлозы 19.73 мг
полиэтиленгликоль 3350 2.62 мг
22.35 мг
Пленочное покрытие
действующее вещество (I), микронизированное 2.5 мг
натр ийлаур ил сульфат 0.1 мг
Opadry II 85G35294 pink *** 17.4 мг
20.0 мг
** Вязкость 1%-ный жидкий раствор (25 °С, вискозиметр Брукфильда, модель RVF, стержень № 2, количество оборотов: 2 об/мин): 5000-8000 мПа*с (например, POLYOX(tm) Water-Soluble Resin NF WSR Coagulant; Dow)
*** поливиниловый спирт (частично гидролизированный), тальк, полиэтиленоксид 3350, лецитин, диоксид титана, оксид железа
Получение осуществляют аналогично примеру препаративной формы 1.
(USP-Paddle, 75 об/мин, 900 мл фосфатного буфера рН 6.8 + 0.3% NaLS, JP-sinker)
In vivo результаты: Изучение фармакокинетики воздействия на человека
Пример препаративной формы 1 согласно изобретению протестировали в фармакокинетических исследованиях в здоровых испытуемых (п = 11) перекрестно по сравнению с препаративными формами таблеток с быстрым высвобождением действующего вещества (I) (лекарственная форма описана как пример 5.1 / таблетка В в ЕР 1 689 370 В1), причем пример препаративной формы 1 принимали натощак и после американского завтрака, чтобы проверить пищевую зависимость биодоступности (AUC) и значения пиков уровня в плазме(сшах-значения). В качестве относительных фармакокинетических параметров в таблице 1 приведены относительные значения AUCnorm- и Стах поГт (отношение пример препаративной формы 1 (CR = контролируемое высвобождение) для лекарственных форм таблеток с быстрым высвобождением (IR = быстрое высвобождение)) каждый раз натощак (fasted) и после приема американского завтрака, а также отношение данных значений.
CR fasted / IR fasted
0 582
CR fed / IR fasted
0 879
CR fed / CR fasted
1:51
CR = контролируемое высвобождение = пример препаративной формы 1; IR = таблетка с быстрым высвобождением,
По сравнению с этим, результаты из аналогично проведенных фармакокинетических исследований со сравнительными лекарственными формами А - С приведены в таблице. Данные осмотические двухкамерные системы без доли быстро высвобождающегося действующего вещества имеют следующий состав (данные в мг/таблетка):
Сравнительная лекарственная форма
заявляемое содержание (мг/таблетка)
Сердцевина:
Слой действующего вещества
действующее вещество (I), микронизированное
11.0
22.0
12.5
гидроксипропилметилцеллюлоза (5 сР)
9.1
8.5
5.7
оксид полиэтилена *
138.1
127.7
90.7
высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil 200 Degussa)
1.3
1.3
0.9
стеарат магния
0.6
0.6
0.3
160.1
160.1
110.1
Осмотический слой
гидроксипропилметилцеллюлоза (5 сР)
4.1
4.1
3.69
хлорид натрия
23.9
23.9
21:51
оксид полиэтилена **
52.9
52.9
47.6
красный оксид железа
0.8
0.8
0.72
стеарат магния
0.2
0.2
0:18
81.9
81.9
73.7
Осмотическая мембрана
ацетат целлюлозы
18.0
18.0
14.3
Полиэтиленгликоль 400
3.0
3.0
Полиэтиленгликоль 3350
1.9
21.0
21.0
16.2
не функциональный цветной лак
6.0
6.0
* Вязкость 5%-ный жидкий раствор (25°С, вискозиметр Брукфильда, модель RVT, стержень № 1, количество оборотов: 50 об/мин): 40-100 мПа*с (например, POLYOX(tm) Water-Soluble Resin NF WSR N-80; Dow)
** Вязкость 1%-ный жидкий раствор (25°С, вискозиметр Брукфильда, модель RVF, стержень № 2, количество оборотов: 2 об/мин): 5000-8000 мПа*с (например, POLYOX(tm) Water-Soluble Resin NF WSR Coagulant; Dow)
Получение таблеток A - С происходило аналогично примеру препаративной формы 3.2 из ЕР 1 830 855 В1. Избранные форматы таблеток были спрессованы для сравнительных лекарственных форм А и В 8.7 мм; сравнительные формы С -8 мм.
In vitro степень высвобождения [%] в сравнительной препаративной форме
А-С:
Фармакологически значимые параметры AUCnorm- и Cmax norm-относительных значений приведены в таблице 2 HaTOinaK(fasted) и после приема американского завтрака(1Ы) (отношение сравнительных лекарственных форм А, В и С (CR) к формам выпуска таблеток с быстрым высвобождением (IR),a также отношение этих значений).
Тем самым показано преимущество примера препаративной формы 1 по сравнению с лекарственными формами А - С. В то время как сравнительные лекарственные формы А - С показывают сшах погт-факторы fed/fasted (после приема американского завтрака по сравнению с приемом натощак) от 2.08 - 3.19, данное значение для примера препаративной формы находится в диапазоне 1 только при
1.51 - пищевой зависимости значений cmax norm, то есть выражено существенно менее сильно.
Пищевая зависимость значимой биодоступности примера препаративной формы 1 также выражено менее сильно (фактор 1.17 по сравнению с 1.32 - 1.61 в сравнительных препаративных формах А - С). Далее значимая биодоступность после приема натощак для примера препаративной формы 1 может быть повышена - 87% по сравнению с 61,5 - 73% сравнительных лекарственных форм А-С.
Формула изобретения
1. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма, содержащая 5-хлор-Л^-({(55)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофен-карбоксамид (I), отличающаяся тем, что она состоит из комбинации быстрого и контролируемого высвобождения, причем
контролируемо высвобождаемая доза действующего вещества включена в осмотическую двухкамерную систему, и
осмотическая система высвобождения соединена с быстро высвобождающей действующее вещество (I) системой с пленочным покрытием, содержащим действующее вещество, или с покрытием в виде порошка или гранулята, содержащим действующее вещество (таблетки с оболочкой и сердцевиной).
2. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что 55 - 90% действующего вещества (I) включены как контролируемо высвобождаемая часть дозы действующего вещества в осмотическую двухкамерную систему, и 10 - 45% действующего вещества (I) включены как быстро высвобождаемая часть дозы действующего вещества в быстро высвобождающее, содержащее действующее вещество пленочное покрытие или покрытие в виде порошка или гранулята, содержащее действующее вещество (таблетка с оболочкой и сердцевиной).
3. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что осмотическая двухкамерная система, содержащая 55 - 90% действующего вещества (I), состоит из
A) слоя действующего вещества с составом
• 2 - 25% действующего вещества (I)
• 60 - 95% одного или более осмотически активных полимеров,
B) осмотического слоя с составом
• 40 - 90% одного или более осмотически активных полимеров,
С) оболочки, состоящей из водопроницаемого, однако непроницаемого для компонентов сердцевины материала с, по меньшей мере, одним отверстием со стороны действующего вещества.
4. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что 10 - 45% пленочного покрытия, содержащего действующее вещество (I), состоит из 5 - 30% действующего вещества (I) и 0,1 - 2% увлажнителя из расчета на сухую массу пленочного покрытия.
5. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что 10 - 45% покрытия в виде порошка или гранулята, содержащего действующее вещество (I), состоит из 0,5 - 10% действующего вещества (I) и 0,1 - 2% увлажнителя из расчета на сухую массу покрытия в виде порошка или гранулята.
6. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по пп. 1-5, отличающаяся тем, что из фармацевтической лекарственной формы 10 - 45% действующего вещества (I) заявленного общего количества действующего вещества высвобождаются через 1 час, 40 - 70% действующего вещества (I) - через 4 часа и, по меньшей мере, 80% действующего вещества (I) -через 10 часов согласно методу высвобождения USP с помощью аппаратуры 2 (Paddle).
7. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по п. 6, отличающаяся тем, что метод высвобождения USP с помощью аппаратуры 2 (Paddle) осуществляют при 75 об/мин в 900 мл фосфат-цитратной буферной смеси со значением рН 6,8 с добавкой 0,4% лаур ил сульфата натрия в качестве среды высвобождения и при использовании осаждающего средства согласно Японской фармакопее.
8. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по пп. 1-7, отличающаяся тем, что общая доза действующего вещества (I) составляет 2,5 мг - 30 мг.
4.
9. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по пп. 1-8, отличающаяся тем, что действующее вещество (I) находится в кристаллической форме.
10. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по пп. 1-9, отличающаяся тем, что действующее вещество (I) находится в микронизированной форме.
11. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по пп. 1 - 10, отличающаяся тем, что слой действующего вещества осмотической двухкамерной системы содержит полиэтиленоксид с вязкостью 40 - 100 мПа*с (5%-ный водный раствор, 25°С) в качестве осмотически активного полимера, а осмотический слой осмотической двухкамерной системы содержит полиэтиленоксид с вязкостью 5000 - 8000 мПа*с (1%-ный водный раствор, 25°С) в качестве осмотически активного полимера.
12. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по пп. 1-11, отличающаяся тем, что мембранная оболочка осмотической двухкамерной системы состоит из ацетата целлюлозы или смеси ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля.
13. Способ получения твердой, орально принимаемой фармацевтической лекарственной формы по одному из пп. 1 - 12, отличающийся тем, что компоненты действующего вещества смешивают и предпочтительно гранулируют, компоненты осмотического слоя смешивают и предпочтительно гранулируют, в заключение оба гранулята спрессовывают в двухслойную таблетку на прессе для двухслойных таблеток, и полученную таким образом сердцевину покрывают полупроницаемой мембраной, а оболочку со стороны действующего вещества снабжают одним или более отверстиями, и в заключение полученную таким образом покрытую мембраной сердцевину покрывают слоем действующего вещества с быстрым высвобождением, между тем, либо наносят пленочное покрытие, содержащее действующее вещество, либо спрессовывают вокруг сердцевины полученный путем вихревой грануляции гранулят, содержащий действующее вещество.
4.
14. Лекарственное средство, содержащее твердую, принимаемую орально фармацевтическую лекарственную форму по одному из пп. 1 - 12.
15. Применение твердой, принимаемой орально фармацевтической лекарственной формы по одному из пп. 1 - 12 для получения лекарственного средства для профилактики, профилактики рецидивов и/или лечения тромбоэмболических заболеваний.
При необходимости, присутствующие в сердцевине фармацевтически принятые вспомогательные вещества представляют собой, например, буферные
* Вязкость 5%-ный жидкий раствор (25°С, вискозиметр Брукфильда, модель RVT, стержень № 1, количество оборотов: 50 об/мин): 40-100 мПа*с (например, POLYOX(tm) Water-Soluble Resin NF WSR N-80; Dow)
* Вязкость 5%-ный жидкий раствор (25°С, вискозиметр Брукфильда, модель RVT, стержень № 1, количество оборотов: 50 об/мин): 40-100 мПа*с (например, POLYOX(tm) Water-Soluble Resin NF WSR N-80; Dow)
• 10 - 40% осмотически активных добавок.
|
