EA201500830A1 20160531 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2016\PDF/201500830 Полный текст описания [**] EA201500830 20140123 Регистрационный номер и дата заявки US61/761,953 20130207 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2014/051288 Номер международной заявки (PCT) WO2014/122024 20140814 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21605 Номер бюллетеня [**] ПРОТИВОГРИБКОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНИХОМИКОЗА Название документа [8] A61K 31/137, [8] A61K 47/10, [8] A61K 47/36, [8] A61K 9/08, [8] A61P 31/10 Индексы МПК [CH] Майлланд Федерико, [IT] Легора Микела, [IT] Чериани Даниэла, [CH] Йоб Джулиана Сведения об авторах [LU] ПОЛИХЕМ С.А. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201500830a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Данное изобретение относится к композиции для лечения онихомикоза в виде лака для ногтей, состоящей, главным образом, из тербинафина в качестве противогрибкового агента, гидроксипропил хитозана в качестве пленкообразующего агента, воды и низшего алканола в качестве растворителей. Изобретение, кроме того, относится к способу лечения онихомикоза пациентов, нуждающихся в указанном лечении, посредством наружного применения упомянутого лака для ногтей.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Данное изобретение относится к композиции для лечения онихомикоза в виде лака для ногтей, состоящей, главным образом, из тербинафина в качестве противогрибкового агента, гидроксипропил хитозана в качестве пленкообразующего агента, воды и низшего алканола в качестве растворителей. Изобретение, кроме того, относится к способу лечения онихомикоза пациентов, нуждающихся в указанном лечении, посредством наружного применения упомянутого лака для ногтей.


РСТ/ЕР2014/051288
WO 2014/122024 Al
Противогрибковая композиция для наружного применения для лечения онихомикоза
Заявленное изобретение относится к лаку для ногтей, состоящему главным образом из тербинафина в качестве основного противогрибкового агента, гидроксипропил хитозана в качестве пленкообразующего агента, воды и низшего алканола в качестве растворителей. Также заявленное изобретение относится к способу лечения онихомикоза у пациентов, нуждающихся в таком лечении, посредством наружного применения указанного лака для ногтей.
Предпосылки создания изобретения
Онихомикоз представляет собой инфекцию ногтей, являющуюся наиболее распространенным заболеванием ногтей во всем мире. В начале прошлого века указанная грибковая инфекция еще считалась очень редкой, но рост заболеваемости ей резко увеличился в течение последних десятилетий столетия, достигнув очень высокого уровня в Соединенных Штатах (до 14% включительно всего населения) и в Европейском Союзе (около 30% выбранных для исследования наций) (Baran R, Hay R, Haneke Е, Tosti A (Eds), Epidemiology. In: Онихомикоз - современный подход к диагностике и терапии. London, Martin Dunitz, 1999: pp. 6-9). В настоящее время на онихомикоз приходится приблизительно 50% всех заболеваний ногтей. Указанное грибковое заболевание вызвано, главным образом, дерматофитами, такими как Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes и Epidermophyton floccosum, и намного чаще поражает ногти стоп, чем кистей.
Оба пола подвержены заболеванию в равной степени. Онихомикоз может появиться в любом возрасте, но его появление редко наблюдается до подросткового периода и возрастает у пожилого населения. Факторами риска заболевания онихомикозом являются диабет, псориаз ногтей, гипергидроз, нарушение периферического кровообращения, повреждение ногтя, дерматофития стоп и иммунодефицитные состояния (Tosti A, Hay R, Arenas-
Guzman R, Пациенты с риском заболевания онихомикозом - определение факторов риска и активное предупреждение. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2005, 19:13-16).
Фармакологическую терапию указанного трудно излечимого и часто рецидивирующего заболевания осуществляют тербинафином, принимаемым перорально, что считается золотым стандартом лечения онихомикоза во всем мире и, согласно исследованиям, полное излечение достигается 38% пациентов. Тербинафин является противогрибковым агентом с сильной активностью по отношению к дерматофитам и плесневым грибкам. Коммерческие препараты для лечения онихомикоза, содержащие тербинафин, доступны во всем мире в виде таблеток 250мг. Стандартная доза приема - одна таблетка в день перорально в течение 12 недель.
Интраконазол и флуканозол менее эффективны. Ни один из указанных препаратов, ни тербинафин, ни интраконазол или флуконазол не лишены редких, но серьезных, иногда фатальных, побочных эффектов (Ajit С, Suvannasankha А, Zaeri N, Munoz SJ, Тербинафин-ассоциируемая гепатоксичность. Am J Med Sci. 2003; 325:292-5; Slordal L, Spigset О. Нарушение работы сердца, вызванное приемом некардиологических препаратов. Drug Saf. 2006; 29:567-86). Нельзя допускать, чтобы пациент подвергался риску появления угрожающих жизни побочных эффектов при лечении ногтевой инфекции. По этой причине для лечения онихомикоза также применяют наружные препараты, включая циклопирокс, аморолфин и тиоконазол, хотя их эффективность еще ниже. Среди препаратов для наружного применения наиболее эффективным является циклопирокс, входящий в специально разработанный состав для нанесения на ногти, при применении которого наблюдается полное излечение у 13% пациентов и почти 30% достигают стадии стойкого улучшения после 48 недель ежедневного применения препарата с последующим 12 недельным посттерапевтическим наблюдением без лечения (Baran R, Tosti A, Hartmane I et al. Инновационный водорастворимый биополимер повышает эффективность лака для ногтей с содержанием циклопирокса при лечении онихомикоза. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2009, 23:773-781).
С точки зрения медицины все еще существует огромная потребность в лечении онихомикоза, включая повышение уровня эффективности лечения с одновременным уменьшением рисков токсичности. Очевидно, что при системном лечении пациент систематически принимает большое количество препарата (21000 мг на пациента в случае терапии тербинафином), однако менее 1/1000 количества принятого препарата достигает цели лечения, т.е. ногтей. Если существует возможность осуществлять нанесение препарата непосредственно на место лечения, его систематическое воздействие и, как следствие, истинная токсичность лечения значительно уменьшаются, при этом эффективность сохранена.
В области техники известны попытки применить тербинафин в составе композиции для нанесения непосредственно на пораженные участки. ЕР0515312 раскрывает композиции для нанесения на пораженные ногти, содержащие тербинафин в соединении с водонерастворимыми полимерными пленкообразующими агентами из группы поливинил ацетатов или сополимеров алкил эфира акриловой и метакриловой кислоты с веществами группы четвертичного аммония или сополимерами моноалкилового эфира метилвинилэфир-малеиновой кислоты.
Информация об эффективности указанных композиций не обнародована, однако факт, что в результате исследований композиций по прошествии более 20 лет не появилось соответствующего коммерческого препарата, позволяет сделать вывод, что описанный выше продукт оказался неэффективен. US2012/0128612А1 раскрывает композиции для нанесения на пораженные ногти содержащие, как минимум, один летучий растворитель, как минимум, один пленкообразующий компонент и, как минимум, одно производное пиримидона с противогрибковым действием, при этом тербинафин можно факультативно добавлять в композицию в качестве дополнительного активного ингредиента. US5681849 раскрывает способ повышения растворимости активного ингредиента тербинафина и улучшения способности к растеканию посредством добавления водорастворимого или способного смешиваться с водой неионогенного поверхностно-активного вещества.
Недостатком такой композиции является то, что она больше подходит для нанесения на кожу, чем на ногти, поскольку затруднительно сохранить упомянутую композицию на ногтевой пластине в течение длительного времени. US7462362B2 раскрывает противогрибковое покрытие для ногтей, усиливающее всасывание тербинафина ногтевой пластиной. К сожалению, лак для ногтей, содержащий 10% тербинафина в покрытии для ногтей согласно указанному изобретению неэффективен по сравнению с плацебо, наносимым на ногтевую пластину пациентов, страдающих оникомикозом, ежедневно в течение 48 недель, при этом процент излечения пациентов, подвергаемых ежедневному лечению в течение 48 недель не превышает 2,2% (Elewski В, Ghannoum MA, Mayser Р et al. Эффективность, безопасность и переносимость раствора тербинафина для ногтей для наружного нанесения для лечения пациентов с тяжестью поражения ногтей пальцев ног от легкой до средней: результаты трех рандомизированных исследований с использованием двойного слепого плацебо-контролируемого и открытого контролируемого по действующему препарату методов. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2011, DOI: 10.1111/j. 1468 3083.2011.04373.x).
US2008/0261986A1 раскрывает композицию для проведения ионтофореза, содержащую тербинафин, растворители и усилитель всасывания из группы бензойной кислоты, олеиновой кислоты, салициловой кислоты, цистеина, ацетилцистеина и мочевины.
WO02/11764A2 раскрывает способ для усиления всасывания тербинафина в ногтевую пластину в соответствии с которым при помощи лазера в ногтевой пластине образуют несколько отверстий, что способствует всасыванию тербинафина из композиции, наносимой на ноготь.
Ни одно из приведенных выше изобретений предшествующего уровня техники не демонстрирует эффективность применения представленных композиций и методов, более того, последние два кажутся невыполнимыми в клинических условиях с практической точки зрения. WO02/07683A1 раскрывает противогрибковую композицию для покрытия ногтей, содержащую противогрибковый агент, водорастворимый полимерный пленкообразующий
агент, выбираемый из гидроксалкила и карбоксиалкила хитозанов, этил ацетат (в
качестве усилителя всасывания), цетостеарил алкоголь (в качестве пластифицирующего агента), этанол и воду.
Неожиданно обнаружили, что более простая композиция, содержащая тербинафин в качестве единственного противогрибкового ингредиента, низкую концентрацию пленкообразующего агента и подходящие компоненты для растворения, является эффективной в лечении онихомикоза даже в том случае, если ее наносят на ногти один раз в неделю. Более того, оказалось, что композиция еще более эффективна при нанесении на ногти один раз в день в течение первого месяца, затем один раз в неделю до окончания лечения. ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Объектом заявленного изобретения является способ лечения онихомикоза пациентов, нуждающихся в упомянутом лечении, включающий нанесение один раз в неделю на пораженные участки (ногтей) композиции, содержащей, как минимум, около 9% по весу тербинафина или его фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропил хитозан, низший алканол и воду.
Также объектом заявленного изобретения является способ лечения онихомикоза пациентов, нуждающихся в упомянутом лечении, включающий нанесение на пораженные ногти указанных пациентов композиции, состоящей, главным образом, из:
a) тербинафина и/или, как минимум, его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 9 до 11% по весу композиции,
b) гидроксипропил хитозана в количестве от 0,1 до 0,6% по весу композиции,
c) воды в количестве от 10,0 до 40,0% по весу композиции,
d) как минимум, низшего алканола в количестве от 60 до 80% по весу
композиции.
Также объектом заявленного изобретения является инновационная композиция для нанесения на ногти, состоящая, главным образом, из:
a) тербинафина и/или, как минимум, его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 9 до 11% по весу композиции,
b) гидроксипропил хитозана в количестве от 0,1 до 0,6% по весу композиции,
c) воды в количестве от 10,0 до 40,0% по весу композиции,
d) как минимум, низшего алканола в количестве от 60 до 80% по весу композиции.
Более того, заявленное изобретение направлено на способ лечения онихомикоза, при котором указанную композицию местно наносят на пораженные участки ногтя с периодичностью один раз в неделю еженедельно на протяжении всего лечения, продолжающегося до года. Предпочтительно, еженедельному нанесению композиции предшествует период насыщения, во время которого композицию наносят ежедневно в течение от двух недель до двух месяцев включительно, предпочтительно, одного месяца, после чего композицию наносят еженедельно. Неожиданно обнаружили, что при применении заявленной композиции нет необходимости наносить медпрепарат ежедневно на протяжении всего периода лечения во избежание потери лечебного эффекта из-за попадания воды на ногти. Таким образом, в течение периода лечения используется значительно меньшее количество препарата. Это является преимуществом не только с точки зрения удобства пациента, но также с точки зрения стоимости лечения и воздействия химического агента на пациента и окружающую среду. Более того, композиция согласно заявленному изобретению не нуждается в присутствии усилителя всасывания для проникновения активного ингредиента в ногтевую пластину и сквозь нее, поскольку в результате проведения как in vitro, так и in vivo исследований обнаружено, что активный ингредиент, тербинафин, достигает очень высокой концентрации в ткани ногтя.
Композиция согласно заявленному изобретению, предпочтительно, содержит тербинафин в виде тербинафина гидрохлорида.
Компонент а) в составе композиции содержится в количестве от 9 до 11% мае, предпочтительно, от 9,5 до 10,5% мае, и более предпочтительно, около 10% мае. композиции.
Композиция согласно заявленному изобретению также содержит гидроксипропил хитозан, а именно, водорастворимый пленкообразующий агент в качестве компонента Ь). Пленкообразующие агенты по определению (см., например, DIN 55945 (12/1988)) являются компонентами связки, необходимыми
для образования пленки, т.е. тонкого слоя или покрытия. Термин
"водорастворимый" в данном контексте означает, что пленкообразующий агент полностью совместим с водой, так, что при температуре 20°С одна часть пленкообразующего агента растворима в 100 частях или меньше, предпочтительно 50 частях или меньше, более предпочтительно, 30 частях или меньше, наиболее предпочтительно, 10 или меньше частях воды. Компонент Ь) содержится в количестве от 0,1 до 0,6% мае, предпочтительно, от 0,2 до 0,4% мае. и, более предпочтительно, около 0,3% мае. композиции. Композиция согласно заявленному изобретению также содержит воду в качестве компонента с). Компонент с) в соответствии с заявленным изобретением содержится в количестве от 10 до 40% мае, предпочтительно, от 18 до 30% мае, более предпочтительно, от 18 до 22% мае композиции.
Композиция согласно заявленному изобретению также содержит низший алканол или смесь низших алканолов к качестве растворителя, компонента d). Низший алканол, предпочтительно, представлен С1-С4-алканолом и его выбирают из этанола, пропанола, изопропанола или бутанола. Предпочтительно, общее количество низшего алканола, содержащегося в композиции в соединении с водой, является достаточным для обеспечения приемлемого времени высыхания композиции, нанесенной на ногти. Приемлемое время высыхания, т.е. время, за которое композиция станет сухой на ощупь, предпочтительно, менее двух минут.
Компонент d) обычно используют в количестве, необходимом для придания композиции вышеуказанных свойств. Предпочтительно, что компонент d) содержится в композиции в соответствии с заявленным изобретением в количестве от 60 до 80% мае, более предпочтительно, от 65 до 75% мае, и наиболее предпочтительно, около 70% мае композиции.
В соответствии с воплощением заявленного изобретения композиция состоит из а) от 9,5 до 10,5% по весу тербинафина гидрохлорида, Ь) от 0,2 до 0,4% по весу гидроксипропил хитозана, с) от 18 до 30% по весу деионизированной воды и d) от 65 до 75% по весу этанола.
В соответствии с другим воплощением заявленного изобретения композиция состоит из а) около 10% по весу тербинафина гидрохлорида, Ь) около 0,3% по
весу гидроксипропил хитозана, с) около 19,7% по весу деионизированной воды и d) около 70% по весу этанола.
Для целей настоящего изобретения выражение "состоит, главным образом, из" означает, что заявленная композиция, в дополнение к компонентам а), Ь), с) и d), может факультативно содержать другие эксципиенты и/или адъюванты, которые, однако, не должны содержаться в количестве больше 8% по весу композиции; при этом пластификаторы и/или усилители всасывания исключены из таких дополнительных факультативных эксципиентов и адъювантов. Согласно представленному воплощению композиция заявленного изобретения состоит из компонентов а), Ь), с) и d), сумма которых в процентах мае. составляет 100%.
Композиция заявленного изобретения проиллюстрирована, но не ограничена, следующими примерами. Количество всех компонентов указано в % мае. Пример 1.
В соответствии с описанием заявленного изобретения приготовлены следующие образцы Р-13-004, Р-13-005, Р-13-008 и Р-13-009 со следующим % мае. составом композиций:
Ингредиент
Номер образца
Р-13-004 Р-13-008
Р-13-005 Р-13-009
Тербинафина гидрохлорид
5, 0
10, 0
Гидроксипропил хитозан
0,3
0,3
Этанол 96%
70, 0
70, 0
Вода
24,7
19, 7
Приготовление
Композиции приготовлены с использованием закрытого сосуда с мешалкой. Помещенные в сосуд этанол, вода и тербинафина гидрохлорид образуют гомогенную смесь. После этого добавляют гидроксипропил хитозан и полученную смесь перемешивают до полного растворения.
Пример 2 (сравнительный)
В соответствии с композицией, раскрытой в WO02/07683A1, приготовлены образцы Р-13-006, Р-13-007, Р-13-010 и Р-13-011 со следующим составом в % мае:
Ингредиент
Номер образца
Р-13-006 Р-13-010
Р-13-007 Р-13-011
Тербинафина гидрохлорид
5, 0
10, 0
Гидроксипропил хитозан
0,3
0,3
Этанол 96%
73, 0
73, 0
Вода
16,0
11, 0
Этил ацетат
4,0
4,0
Цетостеарил алкоголь
1,0
1,0
Приготовление
Композиции приготовлены с использованием закрытого сосуда с мешалкой. Помещенные в сосуд этанол, этил ацетат, цетостеарил алкоголь, тербинафина гидрохлорид и вода образуют гомогенную смесь. После этого добавляют гидроксипропил хитозан и полученную смесь перемешивают до полного растворения. Пример 3
Композиции, приготовленные по примеру 1 (образец Р-13-008 и образец Р-13-009) и по примеру 2 (образец Р-13-010 и образец Р-13-011) выдерживали в указанных температурных условиях (5°С и 10°С), в течение, как минимум, 1 часа. Образцы, сфотографированные до и после выдержки при каждой из температур для оценки внешнего вида раствора, представлены на фиг. 1 и фиг.2. Наблюдения приведены в таблице 1.
Как легко можно заметить, растворы, приготовленные в соответствии с заявленным изобретением (образец Р-13-008 и образец Р-13-009), превосходят растворы, приготовленные в соответствии с изобретением, раскрытым в WO02/07683A1 (образец Р-13-010 и образец Р-13-011) при воздействии на них температур ниже 10°С, поскольку в них не наблюдается выпадение осадка в виде белых хлопьев. Отсутствие белых хлопьев позволяет транспортировать приготовленные в соответствии с заявленным изобретением композиции без необходимости контроля температуры окружающей среды во время холодного времени года. Пример 4
Композиции, приготовленные по примеру 1 (образец Р-13-004 и образец Р-13-005) и по примеру 2 (образец Р-13-006 и образец Р-13-007) подвергли ускоренному испытанию на стабильность, выдерживая при температуре выше 40°С в течение одной недели в камере с регулируемой температурой, для оценки технологической устойчивости.
Образцы сфотографировали до и после выдержки, как представлено на фиг.З и фиг. 4, для оценки цвета раствора в соответствии с Европейской Фармакопеей (монография 2.2.2, метод II, 7-й выпуск- 7,0) для желтого цвета (Y) и коричнево-желтого (BY). В соответствии с указанной монографией Европейской фармакопеи для оценки цвета растворов применяют 7-бальную шкалу, где Y1 соответствует наиболее насыщенному желтому и Y2, Y3 и т.д. соответствуют менее и менее насыщенному желтому, Y7- наименее желтый, не желтый сравним по цвету с водой. Аналогично, BY1 соответствует наиболее насыщенному коричнево-желтому, a BY7- наименее насыщенному коричнево-желтому. Не коричнево-желтый сравним по цвету с водой. Для исследований использовали одинаковые пробирки из бесцветного прозрачного нейтрального стекла с плоским дном и внутренним диаметром от 15 мм до 25 мм, исследуемые жидкости сравнивали с водой или соответствующим цветным раствором. Цвета сравнивали при рассеянном дневном свете, в вертикальном положении на белом фоне. Результаты представлены в таблице 2. Таблица 2
Номер образца
t=l неделя
Как легко можно заметить, растворы, приготовленные в соответствии с заявленным изобретением (образец Р-13-008 и образец Р-13-009), превосходят растворы, приготовленные в соответствии с изобретением, раскрытым в WO02/07683A1 (образец Р-13-010 и образец Р-13-011) при воздействии на них температур ниже 10°С, поскольку в них не наблюдается выпадение осадка в виде белых хлопьев. Отсутствие белых хлопьев позволяет транспортировать приготовленные в соответствии с заявленным изобретением композиции без необходимости контроля температуры окружающей среды во время холодного времени года. Пример 4
Композиции, приготовленные по примеру 1 (образец Р-13-004 и образец Р-13-005) и по примеру 2 (образец Р-13-006 и образец Р-13-007) подвергли ускоренному испытанию на стабильность, выдерживая при температуре выше 40°С в течение одной недели в камере с регулируемой температурой, для оценки технологической устойчивости.
Образцы сфотографировали до и после выдержки для оценки цвета раствора в соответствии с Европейской Фармакопеей (монография 2.2.2, метод II, 7-й выпуск- 7,0) для желтого цвета (Y) и коричнево-желтого (BY). В соответствии с указанной монографией Европейской фармакопеи для оценки цвета растворов применяют 7-бальную шкалу, где Y1 соответствует наиболее насыщенному желтому и Y2, Y3 и т.д. соответствуют менее и менее насыщенному желтому, Y7- наименее желтый, не желтый сравним по цвету с водой. Аналогично, BY1 соответствует наиболее насыщенному коричнево-желтому, a BY7- наименее насыщенному коричнево-желтому. Не коричнево-желтый сравним по цвету с водой. Для исследований использовали одинаковые пробирки из бесцветного прозрачного нейтрального стекла с плоским дном и внутренним диаметром от 15 мм до 25 мм, исследуемые жидкости сравнивали с водой или соответствующим цветным раствором. Цвета сравнивали при рассеянном дневном свете, в вертикальном положении на белом фоне. Результаты представлены в таблице 2. Таблица 2
Номер образца
t=l неделя
Р-13-004
Y7; BY7
Y7; BY7
Р-13-005
Y7; BY7
Y7; BY7
Р-13-006
Y7; BY7
Y6; BY6
Р-13-007
Y7; BY7
Y5; BY5
Заключение. Растворы, приготовленные в соответствии с заявленным изобретением (образец Р-13-004 и образец Р-13-005) превосходят растворы, приготовленные в соответствии с изобретением, раскрытым в WO02/07683A1 (образец Р-13-006 и образец Р-13-007) при воздействии на них температуры выше 40°С, поскольку не происходит обесцвечивание растворов. Отсутствие обесцвечивания позволяет хранить приготовленные в соответствии с заявленным изобретением композиции без необходимости контроля температуры.
Пример 5
Приготовлены композиции лака для ногтей следующего состава в мае.долях:
Тербинафина гидрохлорид
10,0%
Гидроксипропил хитозан
0,3%
0,3%
0,3%
0,3%
0,3%
0,3%
Деионизированная вода
28,7%
27,7%
25,7%
24,7%
21,7%
19,7%
Этанол
70,0%
70,0%
70,0%
70,0%
70,0%
70,0%
Композиции приготовлены с использованием закрытого сосуда с мешалкой. Помещенные в сосуд этанол, деионизированная вода и тербинафина гидрохлорид образуют смесь. После этого добавляют гидроксипропил хитозан и полученную смесь перемешивают до полного растворения.
Полученные композиции лака для ногтей на вид прозрачные и однородные и остаются совершенно прозрачными и бесцветными даже после продолжительного хранения. Пример 6 (In Vitro активность)
Экспериментальное исследование онихомикоза in vitro было проведено для
оценки превентивной и лечебной активности композиций, содержащих
тербинафина гидрохлорид в количестве 1%, 4% и 8% по примеру 5. Композиции
сравнивали с необработанным контролем и с плацебо. В качестве тестовых
организмов использовали клинические штаммы Trichophyton rubrum,
Тербинафина гидрохлорид 1%
Т. mentagrophytes
Т. rubrum
М. canis
Тербинафина гидрохлорид
Т. mentagrophytes
Т. mentagrophytes
Т. rubrum
М. canis
Тербинафина гидрохлорид
Т. mentagrophytes
Т. mentagrophytes
Т. rubrum
М. canis
Необработан ный контроль
Т. mentagrophytes
Т. mentagrophytes
Т. rubrum
М. canis
Плацебо
Т. mentagrophytes
Т. mentagrophytes
Т. rubrum
М. canis
°= среднее 4 измерений + = рост; - = отсутствие роста
> = контрольный кольцевидный слой больше 40 мм
* рост или отсутствие роста грибка оценивали через три недели после перемещения
Таблица 4- исследование In Vitro лечебной активности композиций, содержащих 1%, 4% и 8% тербинафина гидрохлорида по примеру 5 при проведении эксперимента in vitro на образцах онихомикоза
ВЕЩЕСТВО
ШТАММ
Вывод из исследования нелеченых ногтей после к-ва недель:
12 3 Рост*после к-ва дней Рост*после к-ва дней Рост*после к-ва дней 7 14 21 7 14 21 7 14 21
Тербинафина гидрохлорид 1%
Т. mentagrophytes
Т. mentagrophytes
Т. rubrum
М. canis
Тербинафина гидрохлорид
Т. mentagrophytes
Т. mentagrophytes
Т. rubrum
М. canis
Тербинафина гидрохлорид 8%
Т. mentagrophytes
Т. mentagrophytes
Т. rubrum
М. canis
Необработанн ый контроль
Т. mentagrophytes
Т. mentagrophytes
Т. rubrum
М. canis
Плацебо
Т. mentagrophytes
Т. mentagrophytes
Т. rubrum
М. canis
рост грибка на леченых ногтях
ПРИМЕР 7 (Клинические результаты - наружное применение препарата один раз в неделю еженедельно)
Оценку эффективности проводили на пациентах со степенью поражения онихомикоза от легкой до средней степени тяжести в зависимости от дерматофитов, подвергаемых при лечении воздействию композиций в соответствии с заявленным изобретением.
Пациентов распределили случайным образом на три группы, осуществляя лечение параллельно в течение 24 недель композициями с 10% или 5% тербинафина гидрохлорида по примеру 5. Композицию с содержанием 10% тербинафина гидрохлорида наносили на ногти один раз в день ежедневно (10% o.d., п=19) или один раз в неделю еженедельно (10% o.w., п=20), а композицию с содержанием 5% тербинафина гидрохлорида наносили на ногти один раз в день ежедневно (5% o.d., п=18). Эффективность оценивали по уменьшению площади поражения ногтя в конце лечения по сравнению с начальным измерением, и результаты сравнивали с результатами, полученными в группе, применяющей композицию по примеру 5 с содержанием более низкой концентрации тербинафина гидрохлорида (1-2%,п=31).
Всего 88 пациентов были задействованы в оценке эффективности. Исследование было направлено на сравнение уменьшения площади пораженного ногтя при
применении 1-2% o.d. и 5% o.d., 10% o.d., 10% o.w. Задачей исследования также являлось определение наиболее эффективного режима дозирования. Внешний вид пораженных ногтей пальцев ног оценивали методом независимого слепого исследования и планиметрию измеряли при помощи компьютерного анализа изображений. Соотношение площади поражения и общей площади ногтя в различные промежутки времени выбрали в качестве показателя эффективности.
Указанный показатель уменьшился на 11,1% в конце лечения по сравнению с начальным уровнем в группе пациентов, получающих композиции с содержанием 5 и 10% тербинафина гидрохлорида, в то время как положительный результат не был отмечен в группе лечения 1-2% o.d. (+2,4%), разница статистически значима (р=0,001, А1ЧСОУА(анализ ковариации)). Дополнительно, среди различных режимов дозирования был проведен сравнительный анализ пар. Статистически значимая зависимость эффективности от режима дозирования наблюдалась через 24 недели: статистически значимая разница отмечена между 10% o.w. и 1-2% o.d. (-12.8% по сравнению с +2.4%, р= 0.0383) и между 5% o.d. и 1-2% o.d. (-11.1% по сравнению с +2.4%, р=0.0254). Разница между 10% o.d. и 1-2% o.d. (-9.7% по сравнению с +2.4%) незначительна. Представленные результаты свидетельствуют о том, что композиции по примеру 1 с более высокой концентрацией тербинафина гидрохлорида превосходят композиции с его низкой концентрацией с точки зрения эффективности лечения онихомикоза. Неожиданно, наилучшие результаты получены при применении композиции с 10% содержанием тербинафина гидрохлорида при нанесении один раз в неделю еженедельно. Пример 8 (Дермальная переносимость, исследуемая на крысах)
Приготовили две композиции в виде лака для ногтей с содержанием следующих компонентов по весу:
Ингредиент
Композиция А
Композиция В
Тербинафина гидрохлорид
10, 0%
15, 0%
Гидроксипропил хитозан
0,3%
2,0%
Деионизированная вода
19, 7%
13, 0%
Этанол
70, 0%
70, 0%
Дермалыгую переносимость обеих композиций оценивали на крысах обоих
полов при проведении двух идентичных 28-дневных исследований. Препарат
наносили ежедневно, накладывали полузакрытую повязку и оставляли на 6
часов. Процедуру повторяли ежедневно в течение 28 дней.
Переносимость оценивали по внешнему виду и степени дермальных изменений.
При нанесении композиции А, содержащей 10% тербинафина и 0,3%
гидроксипропил хитозана отмечены лишь незначительные локализованные
нежелательные проявления (покраснения, корки и шелушение).
При нанесении композиции В, содержащей 15% тербинафина гидрохлорида и
2,0% гидроксипропил хитозана отмечены следующие локализованные побочные
эффекты: язвы/эрозии, образование корок, эпителиальная гиперплазия,
инфильтрация клеток воспаления, фиброз и паракератоз, с увеличением степени
тяжести и интенсивности проявлений у животных женского пола.
В заключение необходимо отметить, что при испытании на животных
композиция А переносима лучше, чем композиция В.
Пример 9 (ускоренное испытание на стабильность)
Композиции, приготовленные согласно заявленному изобретению по примеру 1 (образец Р-13-004 и образец Р-13-005) и композиции, приготовленные согласно WO02/07683A1 по примеру 2 (образец Р-13-006 и образец Р-13-007) подвергли ускоренному испытанию на стабильность, выдерживая при температуре выше 40°С в течение одной недели в камере с регулируемой температурой для оценки технологической устойчивости.
Вязкость определяли при помощи вискозиметра размера 1 с подвешенным уровнем, согласно Европейской Фармакопее (7-е выпуск, монография 2.2.9) при температуре 25± 0,1 °С.
Вискозиметр с подвешенным уровнем, в соответствии с упомянутым источником, заполнили подходящим количеством жидкости (примерно 17 мл). Время вытекания жидкости от отметки вискозиметра Е до отметки F измерили секундомером; при этом временем вытекания исследуемой жидкости считали среднее трех измерений.
Кинематическую вязкость т|, выраженную в миллипаскалях на секунду (мПа) вычисляют по формуле:
v = kt,
где к- постоянная вискозиметра, в миллиметрах квадратных на секунду в квадрате, определяемая с использованием соответствующей фармакопейной жидкости для калибровки вискозиметров, t - время вытекания испытуемой жидкости, в секундах.
Данные кинематической вязкости, полученные на момент начала исследований (tO, т.е. до воздействия температуры выше 40°С), сравнили с данными, полученными через 2 недели после воздействия температуры выше 40° С, разницу определяли в %.
Для целей заявленного изобретения приемлемым уменьшением вязкости считается определяемая в % разница в вязкости относительно начальной отметки, не превышающая значения 10%.
Результаты представлены в таблице 5. Таблица 5
Номер образца
Кинематическая вязкость (мПа)
% разница
t=2 недели
Р-13-004
375,17
353,40
-5,8036
Р-13-005
396,37
363,75
-8,2305
Р-13-006
645,40
558,64
-13,443
Р-13-007
650,07
557,67
-14,213
Заключение. Растворы, приготовленные в соответствии с заявленным изобретением (образец Р-13-004 и образец Р-13-005) превосходят растворы, приготовленные в соответствии с изобретением, раскрытым в WO02/07683A1 (образец Р-13-006 и образец Р-13-007) при воздействии на них температуры выше 40°С, поскольку наблюдается допустимое уменьшение вязкости. Указанное допустимое уменьшение вязкости свидетельствует о повышенной технологической устойчивости. Пример 10 (продолжительность высыхания)
Композиции, приготовленные согласно заявленному изобретению по примеру 1 (образец Р-13-004 и образец Р-13-005) и композиции, приготовленные согласно WO02/07683A1 по примеру 2 (образец Р-13-006 и образец Р-13-007) сравнивали с целью определения продолжительности высыхания при нанесении на ногти, т.е. времени, за которое растворитель испаряется, при этом поверхность ногтя становится сухой на ощупь.
Время испарения определяли посредством измерения уменьшения массы композиции, нанесенной в определенном количестве на предметное стекло заданного размера, через определенное количество времени. Пять микролитров препарата нанесли на поверхность площадью 2см . Эксперименты проводили при комнатной температуре. Для каждого образца произвели три измерения, для расчета взяли среднее значение. Высыхание зафиксировали, когда количество нанесенного препарата уменьшилось, как минимум, на 80% по весу. Результаты представлены в таблице 6.
Растворы, приготовленные в соответствии с заявленным изобретением (образец Р-13-004 и образец Р-13-005) превосходят растворы, приготовленные в соответствии с изобретением, раскрытым в WO02/07683A1 (образец Р-13-006 и образец Р-13-007) в том, что время их высыхания меньше, что делает препарат удобным для использования: пациенту необходимо меньшее количество времени для высыхания нанесенного на ногти препарата прежде, чем задействовать свои руки/ноги в обычной ежедневной деятельности. Пример 11 (Клинические результаты- нанесение препарата один раз в неделю еженедельно с предварительным лечением насыщающей дозой)
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое с одинаковой кратностью нанесения, плацебо-контролируемое, с выбором оптимального режима дозирования, ислледование в параллельных группах было проведено на пациентах с от легкой до средней степенью тяжести поражения дерматофитным онихомикозом (дистальным латеральным подногтевым онихомикозом с клиническим вовлечением в процесс 25%-60% площади целевых ногтей ног, без образования дерматофитов или поражения дермального матрикса/ногтевой лунки) в течение 52 недель в соответствии с одной из следующих схем лечения:
1) 10% тербинафина гидрохлорид один раз в день ежедневно по примеру 1 на протяжении всего периода лечения(Р-3058 10% o.d., п= 93),
2) 10% тербинафин один раз в день ежедневно по примеру 1 в течение первого месяца, с последующим нанесением 10% тербинафина один раз в неделю до окончания лечения,(Р-3058 10% o.w., п=91),
3) 5% тербинафина гидрохлорид один раз в день ежедневно по примеру 1 (Р-3058 5% o.d., п=94),
4) носитель, не содержащий ни тербинафин, ни любой другой противогрибковый агент (п= 92: 58 o.d. и 34 o.w.).
За периодом лечения следовал 24- недельный период пост-терапевтического наблюдения.
Исследование направлено на оценку влияния различных доз исследуемого препарата Р-3058, по сравнению с носителем, при лечении онихомикоза, определяемую в конце периода последующего наблюдения (неделя 76). Первичным критерием оценки эффективности была доля пациентов достигших уровня "ремиссии и улучшения состояния" в конце периода отмывки (неделя 76), определяемом как комбинированный показатель клинического вовлечения в процесс <10% целевых пораженных ногтей пальцев ног и микологического излечения (отрицательное микроскопическое КОН исследование и культура с отсутствием роста) в различные периоды времени в течение лечения и в течение периода отмывки.
В итоге, в исследовании эффективности принимали участие 370 пациентов
(модифицированная популяция ITT). На исходном уровне процент площади
поражения целевых ногтей пальцев ног составлял в среднем 40,7% (min: 14, max:
70). Результаты были следующие: в отношении первичного критерия оценки эффективности в конце периода пост-терапевтического наблюдения (неделя 76) доля пациентов, достигших уровня ремиссии и улучшения состояния составляла: 16,13% при применении Р-3058 10% o.d., 15,96% при применении Р-3058 5% o.d., 23,08% при применении Р-3058 10% o.w., 20,65% в группе, получающей носитель. По отношению к ключевой вторичной конечной точке оценки эффективности в конце периода пост-терапии (неделя 76), доля полностью излеченных пациентов составляла: 8,6% при применении Р-3058 10% o.d., 7,45% при применении Р-3058 5% o.d., 10,99% при применении Р-3058 10% o.w., 6,52% в группе, получающей носитель.
Неожиданно, что и в первичной, и вторичной точках оценки эффективности в группе пациентов, применяющих для лечения композицию 10% тербинафина o.w. в соответствии с заявленным изобретением, наблюдались самые лучшие показатели по сравнению со схемами лечения и 10% и 5% тербинафином o.d.
РСТ/ЕР2014/051288
WO 2014/122024 Al
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Композиция для наружного применения для лечения онихомикоза пациентов, содержащая, как минимум, 9% по весу тербинафина или его фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропил хитозан, низший алканол и воду, характеризующаяся периодичностью местного нанесения на пораженные участки один раз в неделю еженедельно.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что еженедельному нанесению предшествует период лечения насыщающей дозой.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что период лечения насыщающей дозой включает ежедневное нанесение на протяжении от двух недель до двух месяцев включительно.
4. Композиция по п.З, отличающаяся тем, что период лечения насыщающей дозой включает ежедневное нанесение в течение одного месяца.
5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что тербинафин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в количестве от 9,5% до 10,5% по весу.
6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный низший алканол является этанолом.
7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль является тербинафина гидрохлоридом.
8. Композиция для лечения онихомикоза, состоящая из:
a) тербинафина и/или, как минимум, его фармацевтически приемлемой соли в
количестве от 9 до 11% по весу композиции,
b) гидроксипропил хитозана в количестве от 0,1 до 0,6% по весу композиции,
c) воды в количестве от 10,0 до 40,0% по весу композиции,
d) как минимум, низшего алканола в количестве от 60 до 80% по весу
композиции.
9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что компонент а) является тербинафина гидрохлоридом.
9.
10. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что компонент Ь)присутствует в количестве от 0,2% до 0,4% по весу композиции.
11. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что компонент с) присутствует в количестве от 18% до 30% по весу композиции.
12. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что компонент d) выбирают из этанола, пропанола, изопропанола, бутанола и их смесей.
13. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что компонент d) является этанолом.
14. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что состоит из а) от 9,5 до 10,5% по весу тербинафина гидрохлорида,
b) от 0,2 до 0,4% по весу гидроксипропил хитозана,
c) от 18 до 30% по весу деионизированной воды, и
d) от 65 до 75% по весу этанола.
15. Композиция по п. 14, отличающаяся тем, что состоит из а) около 10% по весу тербинафина гидрохлорида,
b) около 0,3% по весу гидроксипропил хитозана,
c) около 19,7% по весу деионизированной воды, и
d) около 70% по весу этанола.
16. Композиция п.8, отличающаяся тем, что композиция представлена в виде лака для ногтей.
17. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что композицию наносят один раз в неделю еженедельно.
18. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что композицию наносят один раз в день ежедневно в течение первого месяца, затем один раз в неделю еженедельно до окончания лечения.
19. Композиция для лечения онихомикоза, состоящая из:
a) тербинафина и/или, как минимум, его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 9 до 11% по весу композиции,
b) гидроксипропил хитозана в количестве от 0,1 до 0,6% по весу композиции,
c) воды в количестве от 10,0 до 40,0% по весу композиции,
d) как минимум, низшего алканола в количестве от 60 до 80% по весу композиции.
20. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что компонент а) является тербинафина гидрохлоридом.
21. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что компонент Ь) присутствует в количестве от 0,2% до 0,4% по весу композиции.
22. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что компонент с) присутствует в количестве от 18% до 30% по весу композиции.
23. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что компонент d) выбирают из этанола, пропанола, изопропанола, бутанола и их смесей.
24. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что компонент d) является этанолом.
25. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что состоит из:
a) от 9,5 до 10,5% по весу тербинафина гидрохлорида,
b) от 0,2 до 0,4% по весу гидроксипропил хитозана,
c) от 18 до 30% по весу деионизированной воды, и
d) от 65 до 75% по весу этанола.
26. Композиция по п.25, отличающаяся тем, что состоит из:
a) около 10% по весу тербинафина гидрохлорида,
b) около 0,3% по весу гидроксипропил хитозана,
c) около 19,7% по весу деионизированной воды, и
d) около 70% по весу этанола.
27. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что представлена в виде лака для ногтей.
27.
Евразийский патентный поверенный
Владимир В. Гончаров
Регистрационный номер 184
Фиг.1. Образцы Р-температуры 5°С.
-008, Р-13-009, Р-13-010 и Р-13-011 до воздействия на них
Фиг.2. Образцы Р-13-008, Р-13-009, Р-13-010 и Р-13-011 после воздействия них температуры 5°С в течение 1 часа.
Фиг.3.Образцы Р-13-005 и Р-13-007 после воздействия на них температуры выше 40°С в течение 1 недели.
Фиг.4. Образцы Р-13-004 и Р-13-006 после воздействия на них температуры выше 40°С в течение 1 недели.