[RU]

Изобретение касается: L-малатной соли 2-амино-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, L-малатной соли 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида и L-малатной соли 2-амино-N-{[(R)-1-бензилоксиметил-2-((45,5R)-4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}2-метилпропионамида и их кристаллических форм; фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, и таких соединений для лечения нарушения или заболевания, опосредованного грелиновым рецептором.

(57) Реферат / Формула:

Изобретение касается: L-малатной соли 2-амино-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, L-малатной соли 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида и L-малатной соли 2-амино-N-{[(R)-1-бензилоксиметил-2-((45,5R)-4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}2-метилпропионамида и их кристаллических форм; фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, и таких соединений для лечения нарушения или заболевания, опосредованного грелиновым рецептором.

---

2420-518976ЕА/022
L-МАЛАТНАЯ СОЛЬ 2,7-ДИАЗАСПИРО[4.5]ДЕЦ-7-ИЛОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ И ИХ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ ГРЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается 3-спироциклических
пиперидиновых производных; способов получения таких 3-
спироциклических пиперидиновых производных; фармацевтических
композиций, содержащих такие 3-спироциклические пиперидиновые
производные, необязательно в комбинации с одним или более
другими фармацевтически активными соединениями; таких 3-
спироциклических пиперидиновых производных, необязательно в
комбинации с одним или более другими фармацевтически активными
соединениями, в качестве лекарственного средства; таких 3-
спироциклических пиперидиновых производных, необязательно в
комбинации с одним или более другими фармацевтически активными
соединениями, для лечения нарушений/заболеваний,
характеризующихся дискинезией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); и применения таких 3-спироциклических пиперидиновых производных для получения фармацевтической композиции (лекарственного средства) для лечения нарушений/заболеваний, характеризующихся дискинезией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Уровень техники изобретения
Грелин представляет собой гормон, который, как было показано, является эндогенным лигандом сопряженного с G-белком рецептора (GPCR), рецептора стимулятора секреции гормона роста типа 1 (hGHS-Rla) (Howard et al., Science, 1996, 273, 974-977).
Грелин преимущественно синтезируется в желудке (Kojima et al. , Horm. Res., 2001, 56 (Suppl. 1), 93-97. Обнаружено, что уровни грелина повышаются в ответ на голодание или длительное ограничение питания (Nakazato et al. , Nature, 2001, 409, 194198) . Сообщается о многочисленных действиях грелина в организме человека (см., например, заявку на патент США US2008/0194672, раздел уровень техники).
Установлено, что грелин улучшает моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (Murray et al. , Gastroenterology, 2003,
125, 1492-1502) и симптомы, связанные с состояниями измененного транзита по ЖКТ, типа гастропареза (например, Tack et al., Aliment Pharmacol Ther, 2005, 22: 847-853) и функциональной диспепсии (например, Akamizu et al., Eur J Endocrinol. 2008, 158, 491-498). Таким образом, агонисты грелина могут быть полезны в лечении состояний, связанных с пониженной или ограниченной моторикой ЖКТ.
Установлено, что грелин обладает дополнительными эндокринными эффектами, включающими модуляцию уровней гормонов роста (GH) (Howard et al. , Science, 1996, 273, 974-977; Kojima et al. , Nature 1999, 402, 656-660), а также контроль аппетита, насыщения и энергетического гомеостаза (Cummings, Physiol Behav, 2006, 89, 71-84). Поэтому агонисты грелиновых рецепторов могут быть полезны в качестве терапевтических средств при состояниях, где может быть полезна модуляция высвобождения GH и/или поглощения пищи, например, при таких состояниях, как задержка развития, нарушения, связанные с мышечной атрофией (например, саркопения или кахексия, связанная, например, со злокачественным новообразованием, хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ), застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), почечной недостаточностью или болезнью Паркинсона), анорексия и восстановление после острой травмы (например, ожога, повреждения спинного мозга, перелома шейки бедра, травмы головы и обширного оперативного вмешательства) или критических состояний (DeBoer, 2011, Mol Cell Endocrinol).
Следовательно, цель настоящего изобретения состоит в разработке новых агонистов грелиновых рецепторов.
WO 97/11697 (Merck) описывает 3-спиролактам-, 3-спироамино-, 3-спиролактон- и 3-спиробензопиран- пиперидины и пирролидины для высвобождения гормона роста.
Краткое описание изобретения
В первом аспекте предложено соединение формулы (I),
где
означает одинарную связь или двойную связь;
X1 означает (CRxlH)n и X2 означает (СН) или X1 означает (CRxlH)n и X2 означает N; или X1 означает NRxl и X2 означает (СН) ; или X1 означает NRxl и X2 означает N; или
X1 означает N и X2 означает С; где связь между X1 и X2 является двойной связью, если X1 означает N и X2 означает С; п равно 0 или 1;
Rxl выбирают из водорода и Ci-6-алкила; m равно 1 и р равно 0 или m равно 1 и р равно 1; или m равно 2 и р равно 1; Y означает NR1 или О;
R1 выбирают из водорода, Ci-6-алкила, -Ci-4-алкилС (О) NR~aRlb, -Ci-4-алкилС (О) OCi-4-алкила, -Ci-4-алкилС (О) OCi-4-галогеналкила, -С1-6~галогеналкила, -С3-6-циклоалкила, Ci-4-алкил- 5-6-замещенного гетероарила, гидроксиС1-б-алкила, Ci-6-алкокси и -С1-4-алкоксиС1-4-алкила;
где 5-б-членный гетероарил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена и Ci-6-алкила;
Rla и Rlb независимо выбирают из водорода, С1-б-алкила и С1-б-галогеналкила; или Rla и Rlb вместе с азотом, к которому присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; R2a выбирают из
(i) -А-фенила;
(ii) -А-5-б-членного гетероарила;
(i)
(iii) -A-4-б-членного гетероциклила;
(iv) -А-С5-б-Циклоалкила;
(v) -D-8-Ю-членной конденсированной бициклической системы колец;
где фенил, 5-б-членный гетероарил, 4-б-членный гетероциклил, С5-б~Циклоалкил и 8-10-членная конденсированная бициклическая система колец являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена, гидрокси,
Ci-6-алкила, Ci-6-алкокси и Ci-6-галогеналкила;
А выбирают из связи, -(CRA1RA2)-, - (CRA1RA2) (CRA1RA2)-,
- (CRA1RA2)-0-, -0-(CRA1RA2)-, - (CRA1RA2)-S-, - (CRA1RA2) -S (0)-,
- (CRA1RA2)-S (0) 2-, -S-(CRA1RA2)-, -S (0) - (CRA1RA2)-, -S(0)2-(CRA1RA2) -, -NRA3- (CRA1RA2) -, - (CRA1RA2) -NRA3- и - (CRA1) = (CRA1) - ;
D означает связь, -О- или -(CRD1RD2)-;
RA1, RA2 и RA3 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и галогена;
RD1 и R02 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и галогена;
R2b означает водород или Ci-4-алкил;
R3 и R4 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и
Сз-б~Циклоалкила; либо R3 и R4 вместе с азотом, к которому присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; указанное 4-б-членное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 галогеновыми заместителями;
R6 и R7 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила,
Ci-6-гидроксиалкила и Ci-6-галогеналкила;
R5 выбирают из фенила, 5-б-членного гетероарила,
Сз-б-Циклоалкила и 4-б-членного гетероциклила; указанный фенил, 5-б-членный гетероарил, Сз-б-циклоалкил и 4-б-членный гетероциклил являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена, Ci-6-алкила, С1-6~алкокси и С1-6~галогеналкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Во втором аспекте предложено соединение формулы (I),
где
означает одинарную связь или двойную связь;
X1 означает (CRxlH)n и X2 означает (СН) или X1 означает (CRxlH)n и X2 означает N; или X1 означает NRxl и X2 означает (СН) ; или X1 означает NRxl и X2 означает N; или
X1 означает N и X2 означает С; где связь между X1 и X2 является двойной связью, если X1 означает N и X2 означает С; п равно 0 или 1;
Rxl выбирают из водорода и Ci-6-алкила; Y означает NR1 или О;
R1 выбирают из водорода, Ci-6-алкила, -Ci-4-алкилС (О) NR~aRlb, -Ci-4-алкилС (О) OCi-4-алкила, -Ci-4-алкилС (О) OCi-4-галогеналкила, -С1-6~галогеналкила, -С3-6-циклоалкила, гидроксиС^-алкила, С1-6~алкокси и -С1-4-алкоксиС1-4-алкила;
Rla и Rlb независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и С1-б-галогеналкила; или Rla и Rlb вместе с азотом, к которому присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо; R2a выбирают из
(i) -А-фенила;
(ii) -А-5-б-членного гетероарила;
(iii) -А-4-б-членного гетероциклила;
(iv) -А-С5-б_Циклоалкила;
(v) -D-8-Ю-членной конденсированной бициклической системы колец;
где фенил, 5-б-членный гетероарил, 4-б-членный гетероциклил, С5-б-Циклоалкил и 8-10-членная конденсированная бициклическая система колец являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена, С1-б~алкила, Ci-6-алкокси и Ci-6-галогеналкила;
А выбирают из связи, -(CRA1RA2)-, - (CRA1RA2) (CRA1RA2)-, - (CRA1RA2)-0-, -0-(CRA1RA2)-, - (CRA1RA2)-S-, -S- (CRA1RA2) -, -NRA3- (CRA1RA2) -, - (CRA1RA2) -NRA3- и - (CRA1) = (CRA1) - ; D означает связь, -О- или - (CRD1RD2)-;
RA1, RA2 и RA3 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и
галогена;
RD1 и R02 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и галогена;
R2b означает водород или Ci-4-алкил;
R3 и R4 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и Сз-б~Циклоалкила; либо R3 и R4 вместе с азотом, к которому присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо, указанное 4-б-членное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 галогеновыми заместителями; R6 и R7 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила, С1-б~гидроксиалкила и Ci-6-галогеналкила или R6 и R7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
Сз-б~Циклоалкил, указанный Сз-б-циклоалкил является
незамещенным или замещенным 1 или 2 галогеновыми заместителями;
или R6 вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, R3 и
азотом, к которому R3 присоединен, образует 4-б-членное
гетероциклическое кольцо; указанное 4-б-членное
гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 галогеновыми заместителями;
R5 выбирают из фенила, 5-б-членного гетероарила, Сз-б~Циклоалкила и 4-б-членного гетероциклила; указанный фенил, 5-б-членный гетероарил, Сз-б-циклоалкил и 4-б-членный гетероциклил являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена, Ci-6-алкила, Ci-6-алкокси и Ci-6-галогеналкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В третьем аспекте предложено соединение формулы (I),
где
означает одинарную связь или двойную связь;
X1 означает (CRxlH)n и X2 означает (СН) или X1 означает (CRxlH)n и X2 означает N; или X1 означает NRxl и X2 означает (СН) ; или X1 означает NRxl и X2 означает N; или
X1 означает N и X2 означает С; где связь между X1 и X2 является двойной связью, если X1 означает N и X2 означает С; п равно 0 или 1;
Rxl выбирают из водорода и Ci-6-алкила; Y означает NR1 или О;
R1 выбирают из водорода, Ci-6-алкила, -Ci-4-алкилС (О) NR~aRlb, -Ci-4-алкилС (О) OCi-4-алкила, -Ci-4-алкилС (О) OCi-4-галогеналкила, С1-6~галогеналкила, С3-6-циклоалкила, гидроксиС^-алкила, С1-6~алкокси и -С1-4-алкоксиС1-4-алкила;
Rla и Rlb независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и С1-б~галогеналкила; или Rla и Rlb вместе с азотом, к которому присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо; R2a выбирают из
(i) -А-фенила;
(ii) -А-5-б-членного гетероарила;
(iii) -А-5-б-членного гетероциклила;
(iv) -А-С5-б_Циклоалкила;
(v) -D-8-Ю-членной конденсированной бициклической системы колец;
где фенил, 5-б-членный гетероарил, 4-б-членный гетероциклил, С5-б-Циклоалкил и 8-10-членная конденсированная бициклическая система колец являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена, С1-б~алкила, С1-б-алкокси и С1-6~галогеналкила;
А выбирают из связи, -(CRA1RA2)-, - (CRA1RA2) (CRA1RA2)-,
- (CRA1RA2)-0-, -0-(CRA1RA2)-, - (CRA1RA2) -S-, -S- (CRA1RA2) -, -NRA3- (CRA1RA2) -, - (CRA1RA2) -NRA3- и - (CRA1) = (CRA1) - ; D означает связь, -О- или - (CRD1RD2)-;
RA1, RA2 и RA3 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и
галогена;
RD1 и R02 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и галогена;
R2b означает водород или Ci-4-алкил;
R3 и R4 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и Сз-б~Циклоалкила; либо R3 и R4 вместе с азотом, к которому присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо; указанное 4-б-членное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 галогеновыми заместителями; R6 и R7 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила, С1-б~гидроксиалкила и Ci-6-галогеналкила; или R6 и R7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
Сз-б~Циклоалкил, указанный Сз-б-циклоалкил является
незамещенным или замещенным 1 или 2 галогеновыми заместителями;
или R6 вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, R3 и
азотом, к которому R3 присоединен, образует 4-б-членное
гетероциклическое кольцо; указанное 4-б-членное
гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 галогеновыми заместителями;
R5 выбирают из фенила, 5-б-членного гетероарила, Сз-б~Циклоалкила и 4-б-членного гетероциклила; указанный фенил, 5-б-членный гетероарил, Сз-б-циклоалкил и 4-б-членный гетероциклил являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена, Ci-6-алкила, Ci-6-алкокси и Ci-6-галогеналкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом аспекте предложено соединение, как определено в первом, втором и третьем аспектах, для применения в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения нарушения или заболевания, опосредованного грелиновым рецептором.
В дальнейшем аспекте предложен способ лечения нарушения или заболевания, опосредованного грелиновым рецептором, включающий
введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по первому, второму и третьему аспектам.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы I L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
Фиг. 2 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы II L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
Фиг. 3 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы III L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
Фиг. 4 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы IV L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
Фиг. 5 представляет дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА) кристаллической формы I L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
Фиг. б представляет дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА) кристаллической формы II L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
Фиг. 7 представляет дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА) кристаллической формы III L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
Фиг. 8 представляет термогравиметрический анализ (ТГА)
кристаллической формы IV L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
Фиг. 9 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы I L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-
(бензилокси)-1-((4S,5R)4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида.
Фиг. 10 представляет дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА) кристаллической формы I L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-
(бензилокси)-1-((4S,5R)-4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида.
Фиг. 11 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы I L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-
(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2, 7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида.
Фиг. 12 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы II L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-
(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида.
Фиг. 13 представляет дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА) кристаллической формы I L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-
(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида.
Фиг. 14 представляет дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА) кристаллической формы II L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-
(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте предложено соединение формулы (I),
где
означает одинарную связь или двойную связь;
X1 означает (CRxlH)n и X2 означает (СН) или X1 означает (CRxlH)n и X2 означает N; или X1 означает NRxl и X2 означает (СН) ; или X1 означает NRxl и X2 означает N; или
X1 означает N и X2 означает С; где связь между X1 и X2 является двойной связью, если X1 означает N и X2 означает С; п равно 0 или 1;
Rxl выбирают из водорода и Ci-6-алкила; m равно 1 и р равно 0 или m равно 1 и р равно 1; или m равно 2 и р равно 1; Y означает NR1 или О;
R1 выбирают из водорода, Ci-6-алкила, -Ci-4-алкилС (О) NR~aRlb, -Ci-4-алкилС (О) OCi-4-алкила, -Ci-4-алкилС (О) OCi-4-галогеналкила, -С1-6~галогеналкила, -С3-6-циклоалкила, -Ci-4-алкил 5-6-замещенного гетероарила, гидроксиС^-алкила, Ci-6-алкокси и -С1-4-алкоксиС1-4-алкила;
где 5-б-членный гетероарил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена и С1-б-алкила; Rla и Rlb независимо выбирают из водорода,
С1-б-алкила и С1-б-галогеналкила; или Rla и Rlb вместе с азотом, к которому присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы;
R2a выбирают из
(i) -А-фенила;
(ii) -А-5-б-членного гетероарила;
(i)
(iii) -A-4-б-членного гетероциклила;
(iv) -А-С5-б-Циклоалкила;
(v) -D-8-Ю-членной конденсированной бициклической системы колец;
где фенил, 5-б-членный гетероарил, 4-б-членный гетероциклил, С5-б-Циклоалкил и 8-10-членная конденсированная бициклическая система колец являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена, гидрокси,
Ci-6-алкила, Ci-6-алкокси и Ci-6-галогеналкила;
А выбирают из связи, -(CRA1RA2)-, - (CRA1RA2) (CRA1RA2)-,
- (CRA1RA2)-0-, -0-(CRA1RA2)-, - (CRA1RA2)-S-, - (CRA1RA2) -S (0)-,
- (CRA1RA2)-S (0) 2-, -S-(CRA1RA2)-, -S (0) - (CRA1RA2)-, -S(0)2-(CRA1RA2) -, -NRA3- (CRA1RA2) -, - (CRA1RA2) -NRA3- и - (CRA1) = (CRA1) - ;
D означает связь, -О- или -(CRD1RD2)-;
RA1, RA2 и RA3 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и галогена;
RD1 и R02 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и галогена;
R2b означает водород или Ci-4-алкил;
R3 и R4 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и
Сз-б~Циклоалкила; либо R3 и R4 вместе с азотом, к которому присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; указанное 4-б-членное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 галогеновыми заместителями;
R6 и R7 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила,
Ci-6-гидроксиалкила и Ci-6-галогеналкила;
R5 выбирают из фенила, 5-б-членного гетероарила,
Сз-б-Циклоалкила и 4-б-членного гетероциклила; указанный фенил, 5-б-членный гетероарил, Сз-б-циклоалкил и 4-б-членный гетероциклил являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена, Ci-6-алкила, С1-6~алкокси и С1-6~галогеналкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Термин "галоген" используется здесь для обозначения, если не
указано иное, группы, выбираемой из фтора, хлора, брома или иода.
Термин "С1-б-алкил" или "Ci-4-алкил", как используется здесь в качестве группы или части группы, означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от 1 до б или от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное. Если конкретная структура не указана, термины пропил, бутил и т.д. включают все линейные и разветвленные формы цепей, содержащие соответствующее число углеродных атомов, например, пропил включает н-пропил и изопропил.
Термин "С1-б-алкокси", как используется здесь, означает
-0-С1-б~алкильную группу, где Ci-6-алкил является таким, как определено здесь. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и тому подобное. Как в случае алкила, если конкретная структура не указана, термины пропокси, бутокси и т.д. включают все линейные и разветвленные формы цепей, содержащие соответствующее число углеродных атомов, например, пропокси включает н-пропокси и изопропокси.
Термин "С1-б~галогеналкил" или "Ci-4-галогеналкил", как используется здесь, означает Ci-6-алкильную или Ci-4-алкильную группу, как определено здесь, замещенную одной или более галогеновыми группами, указанные галогеновые группы могут быть одинаковыми или различными, например, -CF3, -CF2H или -CH2CF3.
Термин "Сз-б~Циклоалкил" или "С5-б-Циклоалкил", как используется здесь, означает насыщенное моноциклическое углеводородное кольцо из З-б атомов углерода или 5-6 атомов углерода, соответственно. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Когда m равно 1 и р равно 0, соединение формулы (I) представляет собой
Термин "гидроксиС1-б-алкил", как используется здесь, означает С1-б-алкильную группу, как определено здесь, замещенную одной гидроксигруппой, например, -СН2СН2ОН.
Термин "5-б-членный гетероарил" означает 5- или б-членную ароматическую, циклическую систему, которая содержит 1-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы. Примеры 5-членных гетероарильных циклов в данном случае включают фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, изотиазолил, изоксазолил, тиенил, пиразолил и тетразолил. Примеры б-членных гетероарильных циклов включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил.
Термин "4-б-членное гетероциклическое кольцо" или "4-б-членный гетероциклил" означает 4-, 5- или б-членное, насыщенное или частично ненасыщенное, алифатическое моноциклическое кольцо, которое содержит 1-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы. Подходящие примеры таких групп включают азетидинил,
пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил,
тетрагидропиранил и тиоморфолинил.
Термин "8-10-членная конденсированная, бициклическая система
колец" включает, но не в порядке ограничения, следующие
циклические системы индолинил, индолил, изоиндолинил,
изоиндолил, инденил, бензофуранил, бензотиофенил, индазолил,
бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксазинил,
бензопиранил, бензотиопиранил, хинолинил, изохинолинил,
тетрагидрохинолинил, тетрагидронафталенил, дигидробензопиранил, дигидробензотиофенил, дигидроинденил, дигидропирролопиримидинил, дигидропирролопиридазинил,
хроменил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, фуропиридинил, нафтил, дигидробензоксазинил, дигидрохроменил, дигидробензодиоксинил, тетрагидрохиноксалинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиопиранил, дигидродиоксинопиридинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиразинил,
пирролопиридазинил, фуропиразинил, тиенопиразинил, пир а з олопиридинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридазинил, тиазолопиразинил, оксазолопиридинил, оксазолопиримидинил, пиридопиримидинил, пиридазинооксазинил, дигидропиридооксазинил, дигидропиридазинооксазинил, дигидропиранопиридинил, дигидропиранопиридазинил,
дигидропиримидинил, пиранопиридинил, пиранопиримидинил,
пиранопиразинил, пиранопиридазинил, дигидродиоксинопиридинил,
дигидродиоксинопиразинил, дигидродиоксинопиридазинил,
дигидродиоксинопиримидинил, тетрагидронафтиридинил,
тетрагидропиридопиридазинил, тетрагидропиридопиразинил,
тетрагидропиридопиримидинил, тетрагидропиразинопиридазинил,
тетрагидроптеридинил, тетрагидропиразинопиразинил,
тетрагидрохинолинил, тетрагидроциннолинил,
тетрагидрохиназолинил, тетрагидрохиноксалинил, тиинопиридинил,
тиинопиразинил, тиинопиридазинил, тиинопиримидинил,
дигидротиинопиридинил, дигидротиинопиразинил,
дигидротиинопиридазинил, дигидротиинопиримидинил,
дигидрофуропиридинил, дигидрофуропиразинил,
дигидрофуропиридазинил, дигидрофуропиримидинил,
дигидротиенопиридинил, дигидротиенопиразинил,
дигидротиенопиридазинил, дигидротиенопиримидинил,
дигидроциклопентапиридинил, дигидроциклопентапиразинил,
дигидроциклопентапиридазинил, дигидроциклопентапиримидинил,
хинолинонил, нафтиридинонил, пиридопиразинонил,
пиридопиридазинонил и пиридопиримидинонил.
Термин "замещенный 1-3 заместителями", как используется здесь, означает замещенный 1, 2 или 3 заместителями.
Термин "который содержит 1-3 гетероатома", как используется здесь, означает содержащий 1, 2 или 3 гетероатома.
Термин "полиморф", как используется здесь, означает кристаллические формы, имеющие одинаковый химический состав, но различные пространственные расположения молекул, атомов и/или ионов, образующих кристалл.
Термин "сольват", как используется здесь, означает кристаллическую форму соединения по настоящему изобретению (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или более молекулами растворителя, включенными в кристаллическую решетчатую структуру. Такими молекулами растворителя являются те, что обычно используются в данной области и, как известно, безвредны для реципиента, например, вода, этанол и т.п. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в упорядоченном расположении и/или неупорядоченном расположении. Сольват может включать или стехиометрическое, или нестехиометрическое количество молекул растворителя. Например, сольват с нестехиометрическим количеством молекул растворителя может
образовываться в результате частичной потери сольватом растворителя. Сольваты могут существовать в виде димеров или олигомеров, включающих более одной молекулы соединения в структуре кристаллической решетки.
Термин "гидрат", как используется здесь, означает сольват, как определено здесь, в котором растворителем является вода.
Термин "аморфный", как используется здесь, означает твердую форму молекулы, атомов и/или ионов, которая не является кристаллической. Аморфное твердое вещество не имеет характерной рентгеновской дифрактограммы.
В одном из вариантов осуществления (i) по первому аспекту соединение имеет формулу (1а)
(la),
где X1 означает (CRxlH)n и X2 означает (СН) или X1 означает NRxl и X2 означает (СН) .
В одном из вариантов осуществления (ii) по первому аспекту соединение имеет формулу (lb)
(lb),
где X1 означает (CRxlH)n и X2 означает (СН) или X1 означает NRxl и X2 означает (СН) .
В одном из вариантов осуществления (iii) по первому аспекту соединение имеет формулу (1с)
(1С).
В одном из вариантов осуществления (iv) по первому аспекту
В одном из вариантов осуществления (v) по первому аспекту соединение имеет формулу (1е)
где X означает (CRX Н)п и X означает (СН) или X означает NRxl и X2 означает (СН) .
В одном из вариантов осуществления (vi) по первому аспекту соединение имеет формулу (If)
где X означает (CRX Н)п и X означает (СН) или X означает NRxl и X2 означает (СН) . Соединение формулы (I), представляющее собой соединение формулы (If), заслуживает особого внимания.
В одном из вариантов осуществления (vii) по первому аспекту соединение имеет формулу (Ig)
где X означает (CRX Н)п и X означает (СН) или X означает NRxl и X2 означает (СН) .
В одном из вариантов осуществления (viii) по первому аспекту соединение имеет формулу (In)
где X1 означает (CRxlH)n и X2 означает (СН) или X1 означает NRxl и X2 означает (СН) .
В одном из вариантов осуществления (ix) по первому аспекту, второму или третьему аспекту или в варианте осуществления (i) или (viii) по третьему аспекту Y означает NR1.
В одном из вариантов осуществления (х) по первому аспекту или в вариантах осуществления (i)-(ix) по первому аспекту Y означает NR1 и R1 выбирают из водорода, Ci-6-алкила,
Ci-6-галогеналкила, -Ci-4-алкилС (О) NRlaRlb,
-Ci-4-алкилС (О) OCi-4-алкила и Ci-4-алкил- 5-б-замещенного гетероарила, где 5-б-членный гетероарил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена и Ci-6-алкила.
В одном из вариантов осуществления (xi) по второму или третьему аспекту или варианту осуществления (ix) по второму или третьему аспекту Y означает NR1 и R1 выбирают из водорода,
Ci-6-алкила, -Ci-4-алкилС (О) NRlaRlb и -Ci-4-алкилС (О) ОС1-4-алкила.
В одном из вариантов осуществления (xii) по первому аспекту или вариантов осуществления (i)-(x) по первому аспекту Y означает NR1 и R1 выбирают из водорода, метила, изопропила, этила, 2, 2-диметилпропила, изобутила, 2, 2, 2-трифторэтила, метилизоксазолилметила, оксазолилметила и - (СН2)С(О)N(СН3) 2 •
В одном из вариантов осуществления (xiii) по второму или третьему аспекту или в варианте осуществления (ix) или (xi) по второму или третьему аспекту Y означает NR1 и R1 выбирают из водорода, метила, изопропила, этила, - (СН2)С(О)N(СН3) 2 и
- (СН2)С(0)0(СН2) (СН3) .
В одном из вариантов осуществления (xiv) по первому, второму или третьему аспекту или в вариантах осуществления (i)-(xiii) по первому, второму или третьему аспекту, в зависимости от
конкретного случая, X1 означает (CRxlH)n и п равно 1.
В одном из вариантов осуществления (xv) по первому, второму или третьему аспекту или в вариантах осуществления (i)-(xiv) по первому, второму или третьему аспекту, в зависимости от конкретного случая, Rxl выбирают из водорода и Ci-6-алкила.
В одном из вариантов осуществления (xvi) по первому, второму или третьему аспекту или в вариантах осуществления (i)-(xv) по первому, второму или третьему аспекту, в зависимости от конкретного случая, R5 выбирают из фенила и пиридинила, указанный фенил или пиридинил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена и Ci-6-алкила.
В одном из вариантов осуществления (xvii) по первому или второму аспекту или в вариантах осуществления (i)-(xvi) по первому или второму аспекту, в зависимости от конкретного случая, R2a выбирают из -А-фенила, -А-5-б-членного гетероарила,
-А-4-б-членного гетероциклила, -А-С5-б-Циклоалкила и -D-8-10-членной конденсированной бициклической системы колец, указанный фенил, 5-б-членный гетероарил, 4-б-членный гетероциклил, Сз-б-циклоалкил и 8-10-членная конденсированная бициклическая система колец являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из Ci-6-алкила, Ci-6-алкокси и галогена.
В одном из вариантов осуществления (xviii) по третьему
аспекту или в вариантах осуществления (ix)-(xvi) по третьему
аспекту, в зависимости от конкретного случая, R2a выбирают из -А-
фенила, -А-5-б-членного гетероарила, -А-4-б-членного
гетероциклила, -А-С5-б-Циклоалкила и -D-8-Ю-членной
конденсированной бициклической системы колец, указанный фенил, 5-б-членный гетероарил, 4-б-членный гетероциклил, Сь-б-циклоалкил и 8-10-членная конденсированная бициклическая система колец являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из Ci-6-алкила, Ci-6-алкокси и галогена.
В одном из вариантов осуществления (xix) по третьему аспекту или в вариантах осуществления (ix)-(xvi) по третьему аспекту, в зависимости от конкретного случая, R2a выбирают из -А-фенила и
-D-8-Ю-членной конденсированной бициклической системы колец, указанный фенил и 8-10-членная конденсированная
бициклическая система колец являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из Ci-б-алкила, Ci-6-алкокси и галогена.
В одном из вариантов осуществления (хх) по первому аспекту
или в вариантах осуществления (i)-(xvii) по первому аспекту, в
зависимости от конкретного случая, R2a выбирают из -А-фенила, -А-
пиридила, -А-тетрагидропиранила, -А-циклогексила, -D-индолила и
-D-дигидроинденила, указанные фенильные, пиридильные,
тетрагидропиранильные, циклогексильные, дигидроинденильные и индолильные группы являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из Ci-6-алкила, Ci-6-алкокси и галогена.
В одном из вариантов осуществления (xxi) по второму или третьему аспекту или в вариантах осуществления (ix)-(xix) по второму или третьему аспекту, в зависимости от конкретного случая, R2a выбирают из -А-фенила и -D-индолила, указанные фенильные и индолильные группы являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из
С1-б-алкила, Ci-6-алкокси и галогена.
В одном из вариантов осуществления (xxii) по первому аспекту или в вариантах осуществления (i)-(xx) по первому аспекту, в зависимости от конкретного случая, R2a выбирают из -А-фенила,
-А-пара-метилфенила, -А-орто-метилфенила, -А-мета-
метилфенила,
-А-мета-метоксифенила, -А-пара-метоксифенила,
-А-пара-хлорфенила, -А-пара-фторфенила, -А-орто,пара-
дифторфенила, -А-мета,пара-дифторфенила, -А-циклогексила, -А- тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, -А-пиридин-2-ила, -А-пиридин-З-ила, -D-дигидроинденила, -D-lH-индол-З-ил или -0-1-метил-1Н-индол-3-ила, предпочтительно из -А-фенила. В одном из вариантов осуществления (xxiii) по второму или третьему аспекту или в вариантах осуществления (ix)-(xxi) по второму или третьему аспекту, в зависимости от конкретного случая,
R2a означает
и R2c выбирают из водорода, Ci-6-алкила, Ci-6-алкокси и
галогена.
В одном из вариантов осуществления (xxiv) по второму или
третьему аспекту или в вариантах осуществления (ix)-(xxi) по
второму или третьему аспекту, в зависимости от конкретного
случая,
R2a означает
и R2d выбирают из водорода, Ci-6-алкила и галогена. В одном из вариантов осуществления (xxv) по первому аспекту
или в вариантах осуществления
1 - XXII
по первому аспекту, в
зависимости от конкретного случая, -А- означает - (CRA1RA2J
; CRA1RA2) (CRA1RA2) -, - О- (CRA1RA21
¦, - (CRA1RA2)-0-, -S-(CRA1RA2) - и -
(CRA1) = (CRA1) -; D означает связь и RA1, RA2 оба означают водород.
В одном из вариантов осуществления (xxvi) по первому, второму или третьему аспекту или в вариантах осуществления (i)-
(xxv) по первому, второму или третьему аспекту, в зависимости от
конкретного случая, R2b означает водород или метил, особенно
предпочтительно, водород.
В одном из вариантов осуществления (xxvii) по первому, второму или третьему аспекту или в вариантах осуществления (i)-
(xxvi) по первому, второму или третьему аспекту, в зависимости
от конкретного случая, R3 и R4 оба означают водород.
В одном из вариантов осуществления (xxviii) по первому
аспекту или в вариантах осуществления
;xxvii) по первому
аспекту, в зависимости от конкретного случая, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и Ci-6-гидроксиалкила.
В одном из вариантов осуществления (xxix) по второму или
третьему аспекту или в вариантах осуществления (ix)-(xxvii) по второму или третьему аспекту, в зависимости от конкретного случая, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и CV б-галогеналкила.
В одном из вариантов осуществления (ххх) по первому, второму или третьему аспекту или в вариантах осуществления (i)-(xxix) по первому, второму или третьему аспекту, в зависимости от конкретного случая, R6 и R7 оба означают метил.
В одном из вариантов осуществления соединение выбирают из
2-Амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-Амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-оксо-1-(1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)пропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-Амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-изопропил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-Амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-хлорфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-Амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-Амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)пропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-этил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-Амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1
оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
N-((2R)-3-(Бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метил-2-(метиламино)пропанамида;
2-Амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-Амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
N-((2R)-3-(lH-индол-З-ил)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-амино-2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-5-фенилпентан-2-ил)пропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-этил-1-оксо-4-фенил-2, диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил)пропанамида
2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(4-метилбензилокси)-1-оксопропан-2 ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(3-метоксибензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-5-фенилпентан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-5-фенилпентан-2-ил)пропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил) 2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-3-фенил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-ил)-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)пропанамида;
2-Амино-Ы-{(R)-1-бензилоксиметил-2-[2-(2,2-диметилпропил)-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилпропионамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксобутан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(1-(4-фторфенил)-2-метил-оксо-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид;
2-Амино-Ы-{(R)-1-бензилоксиметил-2-(2-изобутил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-{(R)-1-бензилоксиметил-2-[4-(4-хлор-фенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-(2-изопропил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-(3-метил-4-оксо-1-фенил 2,3,7-триазаспиро[4.5]дец-1-ен-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-(3-метил-4-оксо-1-фенил 1,3,7-триазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида
2-Амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-оксо-2-(1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)этил]-2-метилпропионамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-о-толшг 2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толшг 2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(4-метилбензилокси)-1-оксопропан-2
ил)пропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(4-хлорбензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-
2- метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-(пиридин-
3- ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(циклогексилметокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,7-триазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-3-фенил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-3-фенил-
2.6- диазаспиро[3.5]нонан-б-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
N-((2R)-3-(lH-Индол-З-ил)-1-(2-изопропил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-амино-2-метилпропанамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-
2.7- диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-З-гидрокси-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-(4-метоксибензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-2-[4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил]-1-(4-этоксибензилоксиметил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-(4-фторбензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо-
4- фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-
метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-(3,4-дифторбензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2
метилпропионамида;
2-AMMHO-N-[(R)-1-(2,4-дифтор-бензилоксиметил)-2-(2-метил-1 оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(3-метоксибензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(2,4-дифторбензилокси)-1-(4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(4-фторбензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(3,5-дифторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(3,4-дифторбензилокси)-1-(4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(4-фторбензилокси)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-(1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бутан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-(оксазол-2-илметил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(2-метилбензилокси)-1-оксопропан-2
ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(4-фторбензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
N-((2R)-3-(4-фторбензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метил-2-(метиламино)пропанамида;
N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метил-2-(метиламино)пропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(3-метилбензилокси)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-5-фенилпентан2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-4-циклогексил-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксобутан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(2-метилбензилокси)-1-оксопропан-2-ил)пропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-5-фенилпент-4-ен-2-ил)пропанамида;
2-амино-Ы-((S)-3-(бензилтио)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
N-((2R)-3-(4-фторбензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метил-2
(метиламино)пропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксобутан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-З-(пиридин-2-илметокси)пропан-2-ил)пропанамида;
2-амино-Ы-((R)-3-(бензилокси)-1-оксо-1-(1-оксо-4-фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)пропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилбутанамида;
N-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(4-метилбензилокси)-1-оксопропан-2-ил)-2-метил-2-(метиламино)пропанамида;
2-Амино-2-метил-Ы-((R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-4-феноксибутан-2-ил)пропанамида
или их фармацевтически приемлемых солей.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединение представляет собой одно из соединений по примерам, где каждый хиральный центр, если присутствует, имеет (R)- или (S)- форму.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединение выбирают из
2-Амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4R,5S)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-((4S,5R)-4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R,3S)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксобутан-2-ил)-2-метилпропанамида;
(R)-2-AMHHO-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-3-гидрокси-2-метилпропионамида;
(R)-2-AMHHO-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4R,5S)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-3-гидрокси-2-метилпропионамида;
(S)-2-AMHHO-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-3-гидрокси-2-метилпропионамида;
(S)-2-AMHHO-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4R,5S)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-3-гидрокси-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-(4-метоксибензилоксиметил)-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-(4-метоксибензилоксиметил)-2-((4R,5S)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-(4-фтор-бензилоксиметил)-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-(4-фтор-бензилоксиметил)-2-((4R,5S)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-амино-Ы-((R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((R,Z)-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-5-фенилпент-4-ен-2-ил)пропанамида;
2-амино-Ы-((S)-3-(бензилтио)-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R,3S)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксобутан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((R)-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-З-(пиридин-2-илметокси)пропан-2-ил)пропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((R)-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-З-(пиридин-3-илметокси)пропан-2-ил)пропанамида;
2-амино-Ы-((R)-3-(бензилокси)-1-оксо-1-((4S,5R)-1-оксо-4-фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)пропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
(R)-2-амино-Ы-((R)-3-(бензилокси)-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилбутанамида;
2-Амино-2-метил-Ы-((R)-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-4-феноксибутан-2-ил)пропанамида
или их фармацевтически приемлемых солей.
В другом аспекте предложен способ получения соединения по первому, второму или третьему аспекту.
Соединения формулы (I), где R3 и R4 означают водород, могут быть получены по следующей схеме 1.
Схема 1
X1, X2 и Y определены как во втором или третьем аспекте, и Р1 означает подходящую защитную группу, например, ВОС (трет-бутоксикарбонильную) группу.
Стадия (а) включает взаимодействие соединения формулы (II) в подходящем растворителе, таком как ДМФА, в присутствии подходящего связующего амид реагента, например, (r)ТЗР, и подходящего основания, такого как DIPEA, с соединением формулы (III) при подходящей температуре, такой как комнатная температура.
Стадия (Ь) включает удаление подходящей защитной группы Р1, хорошо известной из уровня техники. Например, когда Р1 означает ВОС, соединение формулы (IV) обрабатывают в подходящем растворителе, например, DCM, в кислотных условиях, например, добавлением TFA, при подходящей температуре, такой как комнатная температура.
Соединения формулы (III), где X1 означает (CRxlH)n, п равно 1, X2 означает СН и Y означает NR1, могут быть получены по следующей схеме 2.
Схема 2
(VI)
Стадия (а)
(VII) О
Стадия (Ь)
где R1, R5, m, р и Rxl определяются как в первом аспекте или где тир оба равны 1 и R1, R5 и Rxl определяются как во втором или третьем аспекте, Р1 означает подходящую защитную группу, например, ВОС группу, и L означает подходящую уходящую группу, например, галогеновую группу, такую как хлор.
Стадия (а) включает депротонирование соединения формулы (V)
подходящим основанием, таким как бис (триметилсилил)амид лития, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при соответствующей низкой температуре, с последующим гашением образовавшегося аниона соединением формулы (VI).
Стадия (Ь) включает восстановление соединения формулы (VII) в подходящем растворителе, таком как МеОН, подходящим восстанавливающим агентом, таким как борид никеля, при подходящей температуре, такой как 0°С.
Стадия (с) включает циклизацию соединения формулы (VIII) нагреванием до температуры кипения с обратным холодильником в подходящем растворителе, таком как толуол.
Стадия (с!) включает депротонирование соединения формулы (IX) подходящим основанием, таким как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, с последующим гашением образовавшегося аниона соединением формулы (X).
Стадия (е) включает удаление подходящей защитной группы Р1, хорошо известной из уровня техники. Например, когда Р1 означает ВОС, соединение формулы (XI) обрабатывают в подходящем растворителе, например, DCM, в кислотных условиях, например, добавлением TFA, при подходящей температуре, такой как комнатная температура.
Соединения формулы (III), где X1 означает (CRxlH)n, п равно О, X2 означает СН и Y означает NR1, могут быть получены по следующей схеме 3.
(XVI)
где R1, R5 и m определяются как в первом аспекте или где m и р оба равны 1 и R1 и R5 определяются как во втором или третьем аспекте, Р1 означает подходящую защитную группу, например, ВОС группу, и L означает подходящую уходящую группу, например, галогеновую группу, такую как хлор.
Стадия (а) включает депротонирование соединения формулы (V) подходящим основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей низкой температуре, такой как -78°С, с последующим гашением образовавшегося аниона соединением формулы XIII.
Стадия (Ь) включает депротонирование соединения формулы (XIV) подходящим основанием, таким как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, с последующим гашением образовавшегося аниона соединением формулы (X).
Стадия (с) включает удаление подходящей защитной группы Р1, хорошо известной из уровня техники. Например, когда Р1 означает ВОС, соединение формулы (XV) обрабатывают в подходящем растворителе, например, DCM, в кислотных условиях, например, добавлением TFA, при подходящей температуре, такой как комнатная температура.
Соединения формулы (II) могут быть получены по известным методикам. Например, когда R2a означает бензилокси или индолил,
могут быть использованы такие методики, как описанные в W01998/58949 (Pfizer).
Соединения формул (V), (VI) и (XIII) являются коммерчески доступными или могут быть получены по методикам, известным специалисту в данной области.
Соединения по первому, второму или третьему аспекту могут
существовать в виде стереоизомеров. Как используется здесь,
термин "оптический изомер" или "стереоизомер" относится к любой
из разнообразных стереоизомерных конфигураций, какие могут
существовать для данного соединения по настоящему изобретению, и
включает геометрические изомеры. Подразумевается, что
заместитель может быть присоединен по хиральному центру
углеродного атома. Термин "хиральный" относится к молекулам,
обладающим свойством несовмещаемости при наложении со своим
зеркальным отражением, тогда как термин "ахиральный" относится к
молекулам, совмещаемым при наложении со своим зеркальным
отражением. Таким образом, изобретение включает энантиомеры,
диастереомеры или рацематы соединения. "Энантиомеры"
представляют собой пару стереоизомеров, зеркальные отражения
которых не совмещаются при наложении. Смесь 1:1 пары
энантиомеров представляет собой "рацемическую" смесь. Термин
используется для определения рацемической смеси в
соответствующих случаях. "Диастереомеры" являются
стереоизомерами, которые содержат, по меньшей мере, два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия указывается в соответствии с R-S номенклатурой Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия на каждом хиральном углероде может быть указана посредством R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие) , в котором они вращают плоскость поляризованного света при длине волны D-линии натрия. Некоторые описанные здесь соединения содержат один или более асимметрических центров или осей и поэтому могут давать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы,
которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S) - .
В зависимости от выбора исходных материалов и методик соединения могут быть представлены в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например, как чистые оптические изомеры или как смеси изомеров, такие как рацематы и диастереомерные смеси, в зависимости от числа асимметрических углеродных атомов. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (R) - и (S)- изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделены с использованием общепринятых способов. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может быть расположен в Е или Z конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь транс-конфигурацию. Все таутомерные формы, как предполагается, также включены.
Как используются здесь, термины "соль" или "соли" означают кислотно-аддитивную или основно-аддитивную соль соединения по изобретению. "Соли" включают, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые сохраняют биологические эффективности и свойства соединений по данному изобретению и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны к образованию кислотных и/или основных солей по причине присутствия амино- и/или карбоксильных групп или тому подобных групп.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены с неорганическими кислотами или органическими кислотами, например, ацетатные, аспартатные, бензоатные, безилатные, бромидные/гидробромидные, бикарбонатные/карбонатные, бисульфатные/сульфатные, камфорсульфонатные, хлоридные/хлористоводородные, хлоротеофиллинатные, цитратные, этандисульфонатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глюкуронатные, гиппурат, гидроиодидные/иодидные, изетионатные,
лактатные, лактобионатные, лаурилсульфатные, малатные, L-
малатные, малеатные, малонатные, манделатные, мезилатные,
метилсульфатные, нафтоатные, напсилатные, никотинатные,
нитратные, октадеканоатные, олеатные, оксалатные, пальмитатные,
памоатные, фосфатные/гидрофосфатные/дигидрофосфатные,
полигалактуронатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, субсалицилатные, тартратные, тозилатные и трифторацетатные соли.
Неорганические кислоты, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное.
Органические кислоты, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислота, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и тому подобное. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть получены с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, соли аммония и металлов I-XII колонок периодической таблицы. В некоторых вариантах осуществления соли образованы с натрием, калием, аммонием, кальцием, магнием, железом, серебром, цинком и медью; в особенности подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, с которыми образуются соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая замещенные амины природного происхождения, циклические амины, катионогенные обменные смолы и тому подобное. Конкретные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по первому, второму или третьему аспекту могут быть синтезированы из
основной или кислотной составляющей общепринятыми химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием форм свободных кислот этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как Na-, Са-, Мд- или К- гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.д.) или взаимодействием форм свободных оснований этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие взаимодействия обычно осуществляют в воде или в органическом растворителе, или в смеси обоих. Обычно желательно, по возможности, использование неводной среды, такой как диэтиловый эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Подразумевается, что любая приведенная здесь формула также представляет немеченные формы, а также изотопно-меченные формы соединений. Изотопно-меченные соединения имеют структуры, изображенные приведенными здесь формулами, за тем исключением, что один или более атомов заменены атомами, имеющими выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора,
т^тлт,^ тл"тл 2тт Зтт 11^, 13^, 14^, 15лт 18т-, 31-п 32-п 350 Зб^п 125т
такие как Н, Н, С, С, С, N, F, Р, Р, S, CI, I, соответственно. Изобретение включает различные изотопно-меченные соединения, как определено здесь, например, те, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, или те, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как 2Н и 13С. Такие изотопно-меченные соединения полезны в метаболических исследованиях (с помощью 14С), изучениях кинетики реакций (с помощью, например, 2Н или 3Н) , способах детектирования или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая анализы распределения в тканях лекарственных средств или субстратов, или в лечении пациентов радиоактивными препаратами.
В частности, 18Е-меченное соединение может быть в особенности желательно для ПЭТ- или ОФЭКТ-исследований. Изотопно-меченные соединения формулы (I) обычно могут быть получены общепринятыми способами, известными квалифицированному специалисту в данной области, или способами, аналогичными описанным в прилагаемых примерах и разделах "получения" с использованием соответствующего изотопно-меченного реагента вместо ранее используемого немеченного реагента.
Далее, замена более тяжелыми изотопами, в особенности
дейтерием (т.е. 2Н или D) может предоставить определенные
терапевтические преимущества, следующие из большей
метаболической стабильности, например, увеличенный период полураспада in vivo или пониженные требуемые дозировки или улучшение терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается как заместитель соединения формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может определяться фактором изотопного обогащения. Термин "фактор изотопного обогащения", как используется здесь, означает соотношение между изотопным содержанием в соединении и природным содержанием в соединении конкретного изотопа. Если в качестве заместителя в соединении по данному изобретению указан дейтерий, такое соединение имеет фактор изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия, по меньшей мере, 3500 (52,5% включение дейтерия на каждый указанный атом дейтерия), по меньшей мере, 4000 (60% включение дейтерия), по меньшей мере, 4500 (67,5% включение дейтерия), по меньшей мере, 5000 (75% включение дейтерия), по меньшей мере, 5500 (82,5% включение дейтерия), по меньшей мере, 6000 (90% включение дейтерия), по меньшей мере, 6333,3 (95% включение дейтерия), по меньшей мере, 6466,7 (97% включение дейтерия), по меньшей мере, 6600 (99% включение дейтерия), по меньшей мере, 6633,3 (99,5% включение дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают те сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например, D20, с!б-ацетон, с!б-ДМСО.
Соединения по изобретению, т.е. соединения по первому,
второму или третьему аспекту, которые содержат группы, способные
к действию в качестве доноров и/или акцепторов в отношении
водородных связей, могут быть способны к образованию
сокристаллов с подходящими сокристаллическими каркасами. Эти
сокристаллы могут быть получены из соединений по первому,
второму или третьему аспекту известными способами формирования
сокристаллов. Такие способы включают измельчение, нагревание,
совместное сублимирование, совместное плавление или
контактирование в растворе соединений по первому, второму или третьему аспекту с сокристаллическим каркасом в условиях кристаллизации и выделения образующихся при этом сокристаллов. Подходящие сокристаллические каркасы включают описанные в WO 2004/078163. Следовательно, в дальнейшем изобретение касается сокристаллов, включающих соединение по первому, второму или третьему аспекту.
Как используется здесь, термин "фармацевтически приемлемый
носитель" включает все и любые растворители, дисперсионную
среду, оболочки, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты,
консерванты (например, антибактериальные средства,
противогрибковые средства), изотонические агенты, замедляющие всасывание средства, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие вещества, эксципиенты, дезинтегранты, лубриканты, подсластители, вкусовые добавки, красители и тому подобное, и их комбинации, как известно специалисту в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329) . За исключением случаев, когда общепринятый носитель несовместим с активным ингредиентом, предполагается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения, как определено в первом, втором и третьем аспектах, означает количество соединения по первому, второму или третьему аспекту, которое вызывает биологический или терапевтический отклик субъекта, например, возрастание ферментативной или белковой активность, или улучшение симптомов, приостановку или замедление развития болезни, или предупреждение заболевания и т.д. В
неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по данному изобретению, которое, при введении в клеточный или тканевый, или неклеточный биологический материал, или среду, эффективно для, по меньшей мере, частичного повышения активности грелинового рецептора или, по меньшей мере, частичного увеличения экспрессии грелина.
Как используется здесь, термин "субъект" означает животное. Как правило, животное - млекопитающее. Субъект также относится, например, к приматам (например, человек, мужчина или женщина), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В отдельных вариантах осуществления субъект - примат. В еще иных вариантах осуществления субъект - человек.
Как используется здесь, термин "ингибировать",
"ингибирование" или "ингибирование" означает ослабление или подавление данного состояния, симптома или нарушения, или заболевания, или значительное снижение исходного уровня биологической активности или процесса.
Как используется здесь, термин "лечить" или "лечение" любого заболевания или нарушения означает, в одном из вариантов осуществления, улучшение состояния при заболевании или нарушении (т.е. замедление прогрессирования или купирование, или замедление развития болезни или, по меньшей мере, одного из ее клинических симптомов).
В другом варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает облегчение течения или улучшение, по меньшей мере, одного физического параметра, включая те, которые не могут быть различимы пациентом.
В дальнейшем варианте осуществления "лечить" или "лечение"
означает модулирование заболевания или нарушения либо физически
(например, стабилизация различимого симптома), либо
физиологически (например, стабилизация физического параметра) , либо то и другое. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает предупреждение или замедление наступления или развития, или прогрессирования болезни или нарушения.
Как используется здесь, субъект является "нуждающимся" в лечении, если такой субъект извлек бы пользу от такого лечения с биологической, медицинской точки зрения или по качеству жизни.
Как используются здесь, термины, применяемые в контексте настоящего изобретения (в особенности в контексте формулы изобретения) должны быть истолкованы, как охватывающие форму единственного числа и множественного числа, если здесь не указано иное или это явно не противоречит контексту.
Все описанные здесь способы могут быть выполнены в любой подходящей последовательности, если здесь не указано иное или это иначе явно не противоречит контексту. Подразумевается, что использование всех и любых примеров или типичной формулировки (например, "такой как") приводится здесь просто для лучшего пояснения изобретения и не налагает ограничение на объем изобретения, заявленный иначе.
Любой асимметрический атом (например, углерод или тому подобный) соединения (соединений) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (Я)-, (S)- или (R,S)-, конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом имеет, по меньшей мере, 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере, 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере, 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере, 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере, 90% энантиомерный избыток, по меньшей 95% энантиомерный избыток или по меньшей 99% энантиомерный избыток в (R)- или (S)- конфигурации. Заместители на атомах с ненасыщенными двойными связями, при наличии такой возможности, присутствуют в цис- (Z)- или транс- (Е) - форме.
Таким образом, как используется здесь, соединение по настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде по существу чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые образующиеся смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий составляющих на чистые или по
существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией.
Любые образующиеся рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и выделением оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основная составляющая может таким образом быть использована для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты могут также быть разделены хиральной хроматографией, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с применением хирального адсорбента.
Кроме того, соединения по первому, второму или третьему аспекту, включая их соли, могут также быть получены в форме их гидратов, или включать другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут сами по себе, или это осуществляется с определенной целью, образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому предполагается, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты, могут сами по себе, или это осуществляется с определенной целью, образовывать полиморфы.
Соединения по первому, второму или третьему аспекту являются агонистами грелиновых рецепторов. Следовательно, соединения по первому, второму или третьему аспекту могут быть полезны в лечении нарушений/заболеваний, при которых агонисты грелина или грелиновых рецепторов оказывают положительный эффект.
Таким образом, соединения по первому, второму или третьему
аспекту могут быть полезны в лечении нарушений/заболеваний, характеризующихся дискинезией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
(Sanger, Drug Discov Today, 2008, 13, 234-239; De Smet et al. Pharmacol Ther, 2009, 123, 207-22; Camilleri et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2009, 6, 343-352) . В частности, соединения по первому, второму или третьему аспекту могут быть полезны в лечении нарушений/заболеваний, характеризующихся дискинезией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), выбираемых из гастропареза (например, диабетического, идиопатического или хирургического происхождения), кишечной непроходимости (включая послеоперационную кишечную непроходимость, а также кишечную непроходимость медикаментозного, ишемического, инфекционного и воспалительного происхождения), функциональной диспепсии, синдрома укороченной тонкой кишки, констипации, такой как связанная с гипокинезической фазой синдрома раздраженного кишечника (СРК), хронической интестинальной псевдообструкции, замедления эвакуации содержимого желудка, связанного с атрофическими состояниями, ГЭРБ, язвенной болезни желудка, болезни Крона и рвоты. Сообщалось, что агонисты грелина и грелиновых рецепторов оказывают положительные терапевтические действия как на дикинезию, так и сопутствующие симптомы при функциональных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (Murray et al. Gastroenterology, 2003, 125, 1492-1502; Tack et al. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 22: 847-853; Akamizu et al. Eur J Endocrinol. 2008, 158, 491-498; Ejskaer et al. 2009 29, 11791187; Popescu et al. 2010, 53, 126-134; Ejskjaer et al. Neurogastroenterol Motil, 22, 1069-e281).
Соединения по первому, второму или третьему аспекту могут
также быть полезны в лечении связанных с мышечной атрофией
нарушений типа кахексии, возникающей в результате, например,
злокачественного новообразования, застойной сердечной
недостаточности, СПИДа, хронической печеночной недостаточности, почечной недостаточности, болезни Паркинсона или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и возрастной слабости
(т.е. саркопении) (DeBoer, 201 1 Mol Cell Endocrinol); кахексии при диете для похудения и потери белков вследствие острого или
хронического заболевания (США 6194578); лечении или предупреждении слабости, связанной с возрастом или ожирением
(США 6194578); для улучшения мышечной силы и подвижности (США 6194578); для лечения нарушений со стороны эндокринной системы, вызванных дефицитом GH, например, фибромиалгии (Cuatrecasas, Pediatr Endocrinol Rev. 2009, 4, 529-533), болезни Альцгеймера
(Sevigny et al. 2008 71, 1702-1708) и низкого роста/карликовости
(Pihoker et al. 1997, J Endocrinol, 155, 79-86) и лечения "расстройства пищевого поведения", включая нервную анорексию
(Hotta et al. 2009, 56, 1119-1128).
Соединения по первому, второму или третьему аспекту могут также оказывать кардиозащитные действия, обеспечивающие терапевтическую пользу при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (например, для предупреждения застойной сердечной недостаточности (США 6329342; США 6194578)) и атерогенеза
(Garcia and Korbonits, Curr Opin Pharmacol 2006, 6, 142-147; Cao et al. Trends Endocrinol Metab, 2006, 17, 13-15; Isgaard and Granata, Mol Cell Endocrinol 2011) . Кроме того показано, что грелин оказывает защитные действия посредством ингибирования апоптоза кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток (Baldanzi et al. J Cell Biol, 2002, 159, 1029-1037) и улучшения функции левого желудочка (ЛЖ) при ишемически-реперфузионном повреждении (И/Р)
(Frascarelli et al. Basic Res Cardiol, 2003, 98, 401-405). Показано, что у крыс с сердечной недостаточностью (СН) грелин ослабляет дисфункцию ЛЖ и подавляет развитие сердечной кахексии
(Nagaya et al. Circulation, 2001, 104, 1430-1435). Аналогично непродолжительными исследованиями показано, что грелин улучшает сердечную функцию и снижает системное сосудистое сопротивление у пациентов с хронической СН (Nagaya et al. Endocrinol Metab, 2001, 86, 5854-5859) . Показано, что грелин оказывает сосудорасширяющие действия на сосудистую систему (Nagaya et al. Am J Physiol Regul integr Comp Physiol, 2001, 280, R1483-R1487) и возможно противовоспалительные действия, которые могут иметь потенциальное значение в развитии атеросклероза (Dixit et al. J Clin Invest, 2004, 114, 57-66).
Соединения по первому, второму или третьему аспекту могут
также обладать лечебными возможностями защиты от сепсиса (Chorny et al. 2008, J Immunol, 180, 8369-8377) и сопутствующих повреждений, например, легких (Wu et al., 2007, 176, 805-813); защиты желудка от повреждения слизистой оболочки и ускорения излечивания, например, вызванного кислотой образования язвы (Ceranowicz et al. J Physiol Pharmacol, 60, 87-98); стимуляции роста волос (EP1818061 Al) ; ингибирования роста опухолевых клеток (Ghe et al. J Endocrinol, 2000, 165, 139-146; Cassoni et al. J Clin Endocrinol, 2002, 143, 484-491); ускорения восстановления пациентов после обширного оперативного вмешательства (США 6194578); ускорения восстановления ожоговых больных (США 6194578); ослабления катаболических откликов на белок после обширного оперативного вмешательства (США 6194578); лечения нарушений центральной нервной системы пациентов, подвергающихся медицинской процедуре в комбинации с антидепрессантами (US 2002/0002137 Al) ; ускорения восстановления при переломе кости и роста хрящевой ткани (США 6194578); лечения или предупреждения остеопороза; стимуляции иммунной системы; ускорения заживления мелких ран (США 6194578); лечения внутриутробной задержки развития; лечения задержки развития, связанной с синдромом Прадера-Вилли, синдрома Тернера и синдрома Нунана; лечения шизофрении, депрессии и болезни Альцгеймера; лечения легочной дисфункции и вентиляционной зависимости; лечения гиперинсулинемии, включая незидиобластоз; лечения адъювантами для стимуляции овуляции; предупреждения возрастного снижения функции тимуса; поддержания толщины кожи (США 6194578); улучшения качества сна (США 6071926); метаболического гомеостаза или гомеостаза почек (например, у ослабленных пожилых, США 6194578); улучшения гликемического контроля (США 6251902); лечения эритематозной волчанки и воспалительного заболевания кишечника (US 2002/0013320); а также стимуляции остеобластов.
Следовательно, изобретение касается во втором аспекте соединений по первому, второму или третьему аспекту для применения в медицине. В частности, соединения по первому, второму или третьему аспекту обладают ценными фармакологическими свойствами, как описано выше и ниже. Таким образом, изобретение
предлагает:
¦ соединение по первому, второму или третьему аспекту, как определено здесь, в качестве фармацевтического препарата/для применения в медицине;
¦ соединение по первому, второму или третьему аспекту, как определено здесь, в качестве лекарственного средства/для применения в качестве лекарственного средства;
¦ соединение по первому, второму или третьему аспекту, как определено здесь, для лечения/для применения в лечении нарушений/заболеваний, при которых агонисты грелина или грелиновых рецепторов оказывают положительное действие;
¦ соединение по первому, второму или третьему аспекту, как определено здесь, для лечения/для применения в лечении нарушений/заболеваний, характеризующихся дискинезией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);
¦ соединение по первому, второму или третьему аспекту, как
определено здесь, для лечения/для применения в лечении нарушения
или заболевания, выбираемого из гастропареза (например,
диабетического, идиопатического или хирургического
происхождения), кишечной непроходимости (включая
послеоперационную кишечную непроходимость, а также кишечную
непроходимость медикаментозного, ишемического, инфекционного и
воспалительного происхождения), функциональной диспепсии,
синдрома укороченной тонкой кишки, констипации, такой как
связанная с гипокинезической фазой синдрома раздраженного
кишечника (СРК) , хронической интестинальной псевдообструкции,
замедления эвакуации содержимого желудка, связанного с
атрофическими состояниями, ГЭРБ, язвенной болезни желудка,
болезни Крона и рвоты;
¦ соединение по первому, второму или третьему аспекту, как определено здесь, для лечения/для применения в лечении гастропареза;
¦ применение соединения по первому, второму или третьему аспекту, как определено здесь, для изготовления лекарственного средства для лечения нарушений/заболеваний, при которых агонисты грелина или грелиновых рецепторов оказывают положительное
¦
действие;
¦ применение соединения по первому, второму или третьему аспекту, как определено здесь, для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения или заболевания, выбираемого из гастропареза (например, диабетического, идиопатического или хирургического происхождения), кишечной непроходимости (включая послеоперационную кишечную непроходимость, а также кишечную непроходимость медикаментозного, ишемического, инфекционного и воспалительного происхождения), функциональной диспепсии, синдрома укороченной тонкой кишки, констипации, такой как связанная с гипокинезической фазой синдрома раздраженного кишечника (СРК) , хронической интестинальной псевдообструкции, замедления эвакуации содержимого желудка, связанного с атрофическими состояниями, ГЭРБ, язвенной болезни желудка, болезни Крона и рвоты;
¦ применение соединения по первому, второму или третьему аспекту, как определено здесь, для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения или заболевания, выбираемого из гастропареза (например, диабетического, идиопатического или хирургического происхождения), кишечной непроходимости (включая послеоперационную кишечную непроходимость, а также кишечную непроходимость медикаментозного, ишемического, инфекционного и воспалительного происхождения) , функциональной диспепсии, синдрома укороченной тонкой кишки, констипации, такой как связанная с гипокинезической фазой синдрома раздраженного кишечника (СРК), хронической интестинальной псевдообструкции, замедления эвакуации содержимого желудка, связанного с атрофическими состояниями, ГЭРБ, язвенной болезни желудка, болезни Крона и рвоты;
¦ применение соединения по первому, второму или третьему аспекту, как определено здесь, для лечения одного или более нарушений/заболеваний, при которых агонисты грелина или грелиновых рецепторов оказывают положительное действие;
¦ применение соединения по первому, второму или третьему аспекту, как определено здесь, для лечения гастропареза (например, диабетического, идиопатического или хирургического
¦
происхождения), кишечной непроходимости (включая
послеоперационную кишечную непроходимость, а также кишечную непроходимость медикаментозного, ишемического, инфекционного и воспалительного происхождения), функциональной диспепсии, синдрома укороченной тонкой кишки, констипации, такой как связанная с гипокинезической фазой синдрома раздраженного кишечника (СРК) , хронической интестинальной псевдообструкции, замедления эвакуации содержимого желудка, связанного с атрофическими состояниями, ГЭРБ, язвенной болезни желудка, болезни Крона и рвоты;
¦ применение соединения по первому, второму или третьему
аспекту, как определено здесь, для лечения нарушения или
заболевания, выбираемого из гастропареза (например,
диабетического, идиопатического или хирургического
происхождения), кишечной непроходимости (включая
послеоперационную кишечную непроходимость, а также кишечную
непроходимость медикаментозного, ишемического, инфекционного и
воспалительного происхождения), функциональной диспепсии,
синдрома укороченной тонкой кишки, констипации, такой как
связанная с гипокинезической фазой синдрома раздраженного
кишечника (СРК), хронической интестинальной псевдообструкции,
замедления эвакуации содержимого желудка, связанного с
атрофическими состояниями, ГЭРБ, язвенной болезни желудка,
болезни Крона и рвоты;
¦ способ лечения нарушений/заболеваний, при которых агонисты грелина или грелиновых рецепторов оказывают положительное действие, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по первому, второму или третьему аспекту, как определено здесь;
¦ способ лечения нарушения или заболевания, выбираемого из гастропареза (например, диабетического, идиопатического или хирургического происхождения), кишечной непроходимости (включая послеоперационную кишечную непроходимость, а также кишечную непроходимость медикаментозного, ишемического, инфекционного и воспалительного происхождения), функциональной диспепсии, синдрома укороченной тонкой кишки, констипации, такой как
¦
связанная с гипокинезической фазой синдрома раздраженного кишечника (СРК) , хронической интестинальной псевдообструкции, замедления эвакуации содержимого желудка, связанного с атрофическими состояниями, ГЭРБ, язвенной болезни желудка, болезни Крона и рвоты, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по первому, второму или третьему аспекту, как определено здесь;
¦ способ модулирования активности грелинового рецептора у субъекта, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по первому, второму или третьему аспекту, как определено здесь;
При использовании в качестве лекарственного средства соединение по первому, второму или третьему аспекту или его фармацевтически приемлемую соль обычно формулируют в виде фармацевтической композиции. Следовательно, изобретение касается в третьем аспекте фармацевтических композиций, содержащих соединение по первому, второму или третьему аспекту и один или более фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных способов введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, интраназальное, сублингвальное и ректальное введение, и т.д., в особенности, интраназальное и сублингвальное введение. При этом фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в твердой форме (включая, в том числе, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории), или в жидкой форме (включая, в том числе, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты общепринятым фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать общепринятые инертные разбавители, лубриканты или буферные вещества, а также эксципиенты, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы и буферы, и т.д.
Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с
а) разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой,
маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; Ь) лубрикантами, например, диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также
с) со связующими веществами, например, алюмосиликатом
магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантовой камедью,
метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой и/или
поливинилпирролидоном; если желательно,
с!) с дезинтегрантами, например, крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями и/или
е) с абсорбентами, красителями, вкусоароматическими добавками и подсластителями.
Таблетки могут быть покрыты пленочной или энтеросолюбильной оболочкой известными из уровня техники способами.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по первому, второму или третьему аспекту в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения любым известным из уровня техники способом изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбираемых из группы, состоящей из подсластителей, вкусовых добавок, красителей и консервантов в целях обеспечения фармацевтически элегантных и привлекательных на вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент с добавкой нетоксичных, фармацевтически приемлемых эксципиентов, подходящих для изготовления таблеток. Этими эксципиентами являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие вещества, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например, крахмал, желатин или камедь; и лубриканты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не имеют оболочек или покрыты оболочками известными способами для
замедления распадаемости и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, обеспечения пролонгированного действия в течение длительного периода. Например, может быть использован обеспечивающий временную задержку материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Композиции для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.
Некоторые инъецируемые композиции представляют собой водные
изотонические растворы или суспензии, а суппозитории
предпочтительно получают из жирных эмульсий или суспензий.
Указанные композиции могут быть стерилизованными и/или могут
содержать эксципиенты, такие как консервирующие,
стабилизирующие, увлажняющие средства или эмульгирующие средства, промоторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того они могут также содержать другие терапевтически важные вещества. Указанные композиции получают общепринятыми способами смешения, гранулирования или нанесения оболочек, соответственно, и такие композиции содержат приблизительно 0,1-75% или содержат приблизительно 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для трансдермального применения содержат эффективное количество соединения по изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу хозяина. Например, трансдермальные устройства существуют в форме бандажа, включающего опорный элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно, с носителями, необязательно, регулирующий скорость барьер для доставки соединения через кожу хозяина с контролируемой и предварительно заданной скоростью в течение продолжительного периода времени и приспособления для
закрепления устройства на коже.
Подходящие композиции для местного нанесения, например, на кожу и глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для доставки в форме аэрозоля или тому подобного. Такие системы для местного нанесения в особенности уместны для нанесении на кожу, например, для лечения кожного злокачественного новообразования, например, для профилактического использования в кремах от солнца, лосьонах, спреях и тому подобном. Таким образом, они в особенности подходят для применения в топических, включая косметические, композициях, хорошо известных из уровня техники. Таковые могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, усилители тоничности, буферы и консерванты.
Как используется здесь, местное применение может также относится к ингаляции или интраназальному применению. Они могут быть удобно доставлены в форме сухого порошка (или сами по себе, или в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, или в качестве фракции смешанного компонента, например, с фосфолипидами) посредством ингалятора сухого порошка или в форме спрея-аэрозоля, поставляемого резервуаром под давлением, насосом, струйным распылителем или ингалятором с применением или без применения подходящего пропеллента.
Настоящее изобретение далее касается безводных фармацевтических композиций и дозированных форм, содержащих соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать разложению некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы по изобретению могут быть получены с использованием ингредиентов безводных или с низким содержанием влажности и в условиях низкого увлажнения или низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно получать и хранить так, чтобы сохранялся ее безводный характер. Поэтому безводные композиции упаковывают, используя материалы, которые, как известно, предотвращают воздействие воды, так что они могут быть включены в подходящие наборы, входящие в формуляр лекарственных средств.
Примеры подходящей упаковки включают, но не в порядке ограничения, герметически запаянные фольгой, пластиковые контейнеры с одноразовой дозой (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные упаковки.
Далее изобретение касается фармацевтических композиций и дозированных форм, которые содержат одно или более средств, снижающих скорость, с которой будет разлагаться соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Такие средства, называемые здесь "стабилизаторы", включают, но не в порядке ограничения, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН-буферы или солевые буферы и т.д.
Таким образом, изобретение предлагает
¦ фармацевтическую композицию, содержащую соединение по первому, второму или третьему аспекту и один или более носителей/эксципиентов ;
¦ фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по первому, второму или третьему аспекту и один или более фармацевтически приемлемых носителей/эксципиентов.
Лечение, как определено здесь, может касаться монотерапии или может включать, в дополнение к соединению по первому, второму или третьему аспекту, введение других активных ингредиентов. Такая терапия может, например, включать в комбинации с соединением по первому, второму или третьему аспекту одну или более следующих категорий активных ингредиентов:
антагонисты D2 допамина, например, домперидон, метоклопрамид и итоприд;
агонисты рецепторов 5НТ4, например, цисаприд, цинитаприд, мозаприд, рензаприд, прукалоприд, тегасерод и соединения, описанные в W0 2005068461, США 2005228014 и WO 2005080389, США 2006100426, США 2006100236, США 2006135764, США 2005277671, WO 2005092882, WO 2005073222, JP 2005104896, JP 2005082508, WO 2005021539, JP 2004277319, JP 2004277318, WO 2004026869, ЕР 1362857;
агонисты 5НТ3, например, пумосетраг;
антагонисты рецепторов ССКА, например, локсиглумид и декслоксиглумид;
агонисты мотилиновых рецепторов, например, мотилин, атилмотилин, эритромицин, алемцинал, митемцинал, KOS-2187 и соединения, описанные в W0 2005060693;
ц-опиоидные антагонисты, например, алвимопан и
метилналтрексон;
опиоидные агонисты, например, асимадолин, лоперамид и кодеин;
антагонисты рецепторов CRF-1, например, GSK87 6008 и соединения, описанные в WO 2004069257, WO 9940089, США 6844351, WO 2005013997, WO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, WO 2005028480, WO 2005044793, WO 2005051954, WO 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806, WO 2006044958, WO 2010015655 и WO 2010015628;
антагонисты глутаматных рецепторов, например, AZD9272 и соединения, описанные в WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 и WO 2005030723;
антагонисты нейрокининовых рецепторов, например, касопитант, непадутрент, саредутант, DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317 и соединения, описанные в ЕР 96-810237;
антагонисты рецепторов 5НТ3, например, алосетрон, цилансетрон, рамосетрон, азасетрон, ондансетрон, гранисетрон, трописетрон и DDP225;
антагонисты Н2 гистамина, например, фамотидин, циметидин, рантидин и низатидин;
антагонисты Щ гистамина, например, JNJ7777120, JNJ10191584 и соединения, описанные в США 2006111416, WO 2006050965, WO 2005092066, WO 2005054239 США 2005070550, США 2005070527, ЕР 1505064;
ингибиторы протонового насоса, например, омепразол, лансопразол, рабепразол, тенатопразол, пантопразол, эзомепразол, ревапразан, сорапразан и AGN201904;
активаторы хлоридных каналов, например, лубипростон;
активаторы гуанилатциклазы, например, линаклотид;
мускариновые антагонисты, например, дарифенацин,
солифенацин, атропин, дицикловерин, гиосцина бутилбромид, пропантелин, оксибутинин, циметропия бромид, пинаверия бромид и отилония бромид;
спазмолитики, например, мебеверин, тиропрамид, алверин и масло мяты перечной;
стимулирующие слабительные средства, например, бисакодил;
осмотические слабительные средства, например, активированный уголь с сорбитом, лактулоза, гидроксид магния и забуференный фосфатом физиологический раствор;
размягчители каловых масс, например, концентрат сенны, вазелиновое масло и арахисовое масло;
абсорбенты и добавки на основе пищевых волокон, например, е слабительные средства на основе крупных волокон, такие как отруби, метилцеллюлоза, шелуха исфагулы и стеркулия;
антацидные средства, например, препараты, содержащие алюминиевые, магниевые и кальциевые антациды, симетикон и альгинат;
ЖК-релаксанты, например, холестираминовая смола;
соединения висмута, например, висмута субсалицилат;
антагонисты ваниллоидных рецепторов, например, соединения, описанные в W0 2002076946, WO 2004033435, WO 2005121116 и WO 2005120510;
противосудорожные средства, например, карбамазепин, окскарбамазепин, ламотриджин, габапентин и прегабалин;
НПВС, например, аспирин, ацетометафен, ибупрофен, диклофенак, напроксен, флурбипрофен, индометацин, пироксикам, кетопрофен, сулиндак и дифлунизал;
ингибиторы СОХ-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, лумиракоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб и соединения, описанные в WO 2004048314;
опиаты, например, морфин, бупренорфин, диаморфин, дигидрокодеин, фентанил и петидин;
модуляторы GABAb, например, рацемический и (R)-баклофен, AZD3355, ХР19986 и соединения, описанные в WO 2006001750 и WO 2004000856;
лиганды рецепторов СВ, например, соединения, описанные в WO
2002042248 и WO 2003066603;
блокаторы кальциевых каналов, например, зиконотид, AGIO-0 03, PD-217014 и соединения, описанные в WO 2006038594, WO 2006030211 и WO 2005068448;
блокаторы натриевых каналов, например, ламотриджин и соединения, описанные в WO 2006023757, WO 2005097136, JP 2005206590 и WO 2005047270;
трициклические антидепрессанты, например, кломипрамин, амоксапин, нортриптилин, амитриптилин, имипрамин, дезипрамин, доксепин, тримипрамин и протриптилин;
селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, например, флуоксетин, пароксетин, цитапролам, сертралин, флувоксамин, дулоксетин;
анксиолитические средства, например, милнаципран, тианептин, MCI-225 и декстофизопам;
антагонисты CGRP, например, олцегепант и цизолиртин;
антагонисты 5HTid, например, алмотриптан, элетриптан, фроватриптан, наратриптан, ризотриптан, суматриптан и золмитриптан;
антагонисты брадикининовых рецепторов, например, соединения, описанные в WO 2000075107, WO 2002092556 и WO 20050851298.
Соединения по первому, второму или третьему аспекту могут
быть также использованы в комбинации с другими фармакологически
активными веществами для увеличения абсорбции или активности
совместно применяемого лекарственного средства посредством
улучшений эвакуации содержимого желудка, например, для
увеличения скорости воздействия противомигренозных лекарственных
средств типа триптанов (суматриптана, золмитриптана,
авитриптана, ризатриптана и т.д.) или противодиабетических препаратов (например, стимуляторов секреции инсулина или усилителей чувствительности рецепторов к инсулину и т.п.
Соединения по первому, второму или третьему аспекту могут также быть использованы в комбинации с ингибиторами протонного насоса (PPIs), например, эзомепразолом, лансопразолом, омепразолом, пантопразолом и рабепразолом, блокаторами гистаминовых рецепторов Н2 (такими как ранитидин, фамотидин и
циметидин) или антацидными средствами для лечения желудочно-кишечных заболеваний типа ГЭРБ.
Агонист грелиновых рецепторов по первому, второму или третьему аспекту можно также комбинировать с другим терапевтическим средством, полезным при лечении нарушений, связанных с ожирением, таких как гипертензия, гиперлипидемия, дислипидемия, диабет, апноэ во сне, астма, сердечные нарушения, атеросклероз, макро- и микрососудистые заболевания, стеатоз печени, злокачественное новообразование, суставные нарушения и нарушения желчного пузыря. Например, модулятор грелиновых рецепторов формулы I может быть использован в комбинации с другим терапевтическим средством, которое снижает кровяное давление или которое снижает соотношение ЛПНП:ЛПВП, или средством, которое вызывает снижение уровней циркулирующего в крови холестерина ЛПНП, таким как ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА
(З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы). Пригодным ингибитором редуктазы ГМГ-КоА является статин. В данной заявке термин "снижающее холестерин средство" также включает химические модификации ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, такие как сложные эфиры, пролекарства и метаболиты, как активные, так и неактивные. Для пациентов с сахарным диабетом соединения по изобретению могут также быть комбинированы с терапевтическими средствами, используемыми для лечения осложнений, связанных с микроангиопатиями.
Агонист грелиновых рецепторов по первому, второму или третьему аспекту может быть также использован в дополнение к другим препаратам для лечения ожирения и связанных с ним осложнений, метаболического синдрома и диабета 2-го типа. Эти препараты включают, но не в порядке ограничения, бигуанидные препараты (например, метформин), пероральные гипогликемические средства на основе инсулина (синтетических инсулиновых аналогов)
(они подразделяются на прандиальные регуляторы глюкозы и
ингибиторы а-глюкозидазы) и сульфонилмочевины, например:
глимепирид, глибенкламид (глибурид), гликлазид, глипизид,
гликвидон, хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид,
гликопирамид, карбутамид, глибонурид, глизоксепид, глибутиазол,
глибузол, глигексамид, глимидин, глипинамид, фенбутамид, толциламид и толазамид.
Агонист грелиновых рецепторов по первому, второму или третьему аспекту может быть также использован в комбинации с ингибитором системы транспорта желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT-ингибитором). Настоящее изобретение также включает агонист грелиновых рецепторов по первому, второму или третьему аспекту в комбинации со связывающей желчные кислоты смолой. Настоящее изобретение также включает агонист грелиновых рецепторов по первому, второму или третьему аспекту в комбинации со средством, связывающим желчные кислоты, например, колестиполом или холестирамином или холестагелем.
Согласно дальнейшему дополнительному аспекту настоящего
изобретения предложено комплексное лечение, включающее введение
эффективного количества соединения по первому, второму или
третьему аспекту, или его фармацевтически приемлемой соли,
необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем
или носителем, с одновременным, последовательным или раздельным
введением одного или более следующих средств, выбираемых из:
ингибитора СЕТР (транспортного белка холестериновых эфиров);
антагониста абсорбции холестерина; ингибитора МТР
(микросомального транспортного белка); производного никотиновой
кислоты, включая медленное высвобождение и комбинированные
лекарственные средства; фитостеринового соединения; пробукола;
антикоагулянта; жирной кислоты омега-3; другого лекарственного
средства против ожирения, например, сибутрамина, фентермина,
орлистата, бупропиона, эфедрина, тироксина; гипотензивного
лекарственного средства, например, ингибитора ангиотензин-
конвертирующего фермента (АСЕ), антагониста рецепторов
ангиотензина II, адреноблокатора, альфа-адреноблокатора, бета-
адреноблокатора, смешанного альфа/бета-адреноблокатора,
адренергического стимулятора, блокатора кальциевых каналов, блокатора AT-I, салуретика, диуретика или вазодилататора; антагониста/обратного агониста рецепторов CBI; модулятора меланиноконцентрирующего гормона (МСН); агониста рецепторов меланокортина-4; модулятора рецепторов NPY; модулятора
орексиновых рецепторов; ингибитора
диацилглицеринацилтрансферазы-1; ингибитора
диацилглицеринацилтрансферазы-2; модулятора фосфоинозитид-
зависимой протеинкиназы (PDK) или модуляторов ядерных рецепторов, например, LXR, FXR, RXR, GR, ERR[альфа], [бета], PPARa, [бета], [гамма] и RORальфа; модулятора трансмиссии моноаминов, например, селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSRI), ингибитора обратного захвата норадреналина (NARI), ингибитора обратного захвата норадреналина-серотонина (SNRI), ингибитора моноаминооксидазы (MAOI), трициклического антидепрессанта (ТСА), норадренергического и специфического серотонинергического антидепрессанта (NaSSA); антипсихотического средства, например, оланзапина и клозапина; модулятора серотониновых рецепторов; лептина/модулятора лептиновых рецепторов; грелина/модулятора грелиновых рецепторов; ингибитора DPP-IV, например, саксаглиптина, ситаглиптина, вилдаглиптина или алоглиптина; ингибитора SGLT-2, например, дапаглифлозина; активатора GLK; или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или их пролекарства, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, пациенту.
Следовательно, изобретение касается, в четвертом аспекте, комбинаций, включающих соединение по первому, второму или третьему аспекту и один или более дополнительных активных ингредиентов. Таким образом, изобретение предлагает
¦ комбинацию, в частности фармацевтическую комбинацию, включающую терапевтически эффективное количество соединения по первому, второму или третьему аспекту и одно или более терапевтически активных средств;
¦ комбинированную фармацевтическую композицию,
адаптированную к одновременному или последовательному введению,
включающую терапевтически эффективное количество соединения по
первому, второму или третьему аспекту, как определено здесь;
терапевтически эффективное количество (количества) одного или
более сокомпонентов комбинации; одно или более фармацевтически
приемлемых эксципиентов;
¦ комбинированную фармацевтическую композицию, как определено здесь, (i) в качестве фармацевтического препарата, (ii) для применения в лечении опосредованного грелином заболевания, (iii) в способе лечения опосредованного грелином заболевания.
Согласно дальнейшему дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено комплексное лечение, включающее введение терапевтически эффективного количества агониста грелиновых рецепторов по первому, второму или третьему аспекту, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, при одновременном, последовательном или раздельном введении очень малокалорийных диет (VLCD) или малокалорийных диет (LCD).
Таким образом, далее изобретение касается способа лечения ожирения и связанных с ним осложнений у пациента, который включает введение эффективного количества соединения по первому, второму или третьему аспекту при одновременном, последовательном или раздельном введении эффективного количества соединения из одного из иных классов соединений, предусмотренных для этой комбинации.
Структура действующих веществ, идентифицируемых по кодовым номерам, тривиальным или коммерческим названиям, может быть взята из текущего издания стандартного справочника "The Merck Index" или из баз данных, например, Patents International (например, IMS World Publications).
Вышеупомянутые соединения, которые могут быть использованы в комбинации с соединением по первому, второму или третьему аспекту, могут быть получены и введены согласно уровню техники, например, как указано в приведенных выше документах.
В еще одном варианте осуществления дополнительный активный ингредиент представляет собой гормональное лекарственное средство.
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению обычно представлена в стандартной дозировке около 11000 мг активного ингредиента (активных ингредиентов) для пациента в пределах 50-70 кг или около 1-500 мг, или около 1-250
мг, или около 1-150 мг, или около 0,5-100 мг, или около 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная дозировка соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, излечиваемого нарушения или заболевания, или его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар, специалист в данной области, легко может определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания.
Вышеупомянутые лекарственные свойства демонстрируются испытаниями in vitro и in vivo с использованием преимущественно млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян, или изолированных органов, тканей и препаратов из них. Соединения по настоящему изобретению могут применяться in vitro в форме растворов, например, водных растворов, и in vivo энтерально, парентерально, преимущественно внутривенно, например, в виде суспензии или в водном растворе. Дозировка in vitro может изменяться приблизительно в диапазоне молярных концентраций от 10~3 до 10~9. Терапевтически эффективное количество in vivo может изменяться в зависимости от способа введения приблизительно в диапазоне 0,1-500 мг/кг или приблизительно в диапазоне 1-100 мг/кг.
Активность соединения по настоящему изобретению может быть оценена следующими способами in vitro и in vivo. Экспериментальная часть
Что касается нижеследующих примеров, соединения по предпочтительным вариантам осуществления синтезируют, используя описанные здесь способы или иные способы, известные из уровня техники.
Следует понимать, что органические соединения по предпочтительным вариантам осуществления могут проявлять таутомеризм. Поскольку химические структуры в данном описании могут отображать только одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что предпочтительные варианты осуществления охватывают любую таутомерную форму изображенной структуры.
Следует понимать, что изобретение не ограничивается вариантами осуществления, приведенными в настоящем документе с целью иллюстрации, а охватывает все такие формы вариантов осуществления как входящие в рамки объема приведенного выше описания.
ПРИМЕРЫ
Общие условия:
Масс-спектр снимают на системах ЖХ-МС, используя ионизацию электрораспылением. Это или комбинации ВЭЖХ Agilent 1100/масс-спектрометр Micromass Platform или СВЭЖХ Waters Acquity с масс-спектрометром SQD. [М+Н]+ означает моноизотопные молекулярные массы.
ЯМР-спектр снимают на легкодоступных ЯМР-спектрометрах Bruker, AVANCE 400, используя ICON-NMR. Спектры измеряют при 2 98К и за начало отсчета принимают пик растворителя.
XRPD измерения выполняют на Bruker D8 GADDS Discover с излучением меди Ка. Длина волны: 1,54056 А (Си); настройка параметров генератора: 40,00 кВ, 40,00 мА; монохроматор; детектор: HI-STAR; формат кадра: 1024 пикселя, прямой пучок X: 513,5 пикселя, прямой пучок Y: 515,50 пикселя; расстояние от детектора до образца 30,35 см, двухкадровое кодирование. Испытуемое соединение в количестве 2-5 мг помещают на предметное стекло объектива, располагая по центру пучка рентгеновских лучей. Метода эксперимента: начальный 2-тета: 4,0 градуса; конечный 2-тета: 35,6 градуса; размер шага интегрирования: 0,05 градуса; время шага: 12 0 секунд; температура: комнатная температура.
Любому квалифицированному специалисту в данной области понятно, что рентгеновская дифрактограмма может быть получена с ошибкой измерения, которая зависит от используемых условий измерения. В частности, общеизвестное, что интенсивности на рентгеновской дифрактограмме могут колебаться в зависимости от используемых условий измерения. Кроме того, должно быть понятно, что относительные интенсивности также могут изменяться в зависимости от экспериментальных условий и, следовательно, точный порядок интенсивности не следует учитывать. Кроме того,
ошибка измерения дифракционного угла для обычной рентгеновской
дифрактограммы, как правило, составляет приблизительно 5% или
менее, и такая степень ошибки измерения следует учитывать в
отношении к вышеупомянутым дифракционным углам. Следовательно,
понятно, что кристаллические формы настоящего изобретения не
ограничены кристаллическими формами, которые дают рентгеновские
дифрактограммы, абсолютно идентичные рентгеновским
дифрактограммам, изображенным на раскрытых здесь прилагаемых чертежах. Любые кристаллические формы, которые дают рентгеновские дифрактограммы, по существу идентичные раскрытым в прилагаемых чертежах, входят в рамки объема данного изобретения. Способность установить существенные идентичности рентгеновских дифрактограмм относится к пределам компетенции среднего специалиста в данной области.
ТГА-измерения производят на приборе ТА Instrument Q5000. Термограмму ТГА записывают следующим образом: 0,5-2 мг испытуемого вещества взвешивают в открытой кювете для образцов. Образец загружают в термокамеру, температуру уравновешивают к 30°С и нагревают до 300°С при скорости нагревания 10°С/мин и токе азота 25 мл/мин.
ДСК-измерения производят на приборе ТА Instrument Q1000. Если в документе не указано иное, термограмму ДСК записывают следующим образом: 0,5-2 мг испытуемого вещества взвешивают в закрытой кювете для образцов. Пустую кювету для образцов используют в качестве эталона. Температуру прибора устанавливают приблизительно на 4 0°С и нагревают до 300°С при скорости нагревания 10°С/мин и токе азота 50 мл/мин. Прибор калибруют по температуре и энтальпии с помощью индия, по меньшей мере, 99,9999% чистоты. Строят зависимость теплового потока, нормализованного по массе образца, от измеренной температуры образца. Данные приведены в единицах ватты/грамм ("Вт/г"). Получают график с эндотермическими пиками, направленными вниз. Эндотермический пик плавления оценивают экстраполяцией начальной температуры, максимальной температуры и теплоты плавления в данном анализе.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения
и не должны рассматриваться как ограничивающие его. Температуры даны в градусах по Цельсию. Если не указано иное, все выпаривания выполняют при пониженном давлении, предпочтительно приблизительно между 15 мм Нд и 100 мм Нд (=20-133 мбар) . Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждена стандартными аналитическими методами, например, микроанализом и спектроскопическими характеристиками, например, МС, ИК, ЯМР. Используемые сокращения являются общепринятыми в данной области. Если не приведено определение, термины имеют общепринятые значения.
Сокращения:
АА ацетат аммония
ВОС третичный карбоксибутил
уш. уширенный
конц. концентрированный
д дублет
дд дублет дублетов
DBU 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCM дихлорметан
DEA диэтиламин
DIPEA диизопропилэтиламин
DMF N,N-диметилформамид (ДМФА)
DMSO диметилсульфоксид (ДМСО)
ДСК дифференциальная сканирующая калориметрия EtOAc этилацетат EtOH этанол h час(ы) (ч)
НС1 хлористоводородная кислота
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография Int. промежуточное соединение
ЖХМС жидкостная хроматография и масс-спектрометрия
LDA диизопропиламид лития
LHMDS бис(триметилсилил)амид лития
МеОН метанол
MS масс-спектрометрия (МС) м мультиплет
мин минуты
мл миллилитр(ы)
m/z соотношение массы к заряду
NBS N-бромсукцинимид
NH4CI хлорид аммония
ЯМР ядерный магнитный резонанс
0/N в течение ночи
М.д. миллионные доли
PS на полимерной подложке
РЕ-AX РЕ-анионообменный (например, колонки Isolute(r) РЕ-AX от Biotage)
RT комнатная температура Rf фактор удерживания Rt время удерживания с синглет
СКЖХ сверхкритическая жидкостная хроматография SCX-2 сильный катионообменный (например, колонки Isolute(r) SCX-2 от Biotage) т триплет
(r)ТЗР пропилфосфоновый ангидрид
ТВМЕ простой трет-бутилметиловый эфир
TBSCI трет-бутилдиметилсилилхлорид
TEA триэтиламин
TFA трифторуксусная кислота
ТГА термогравиметрический анализ
ТГФ тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
XRPD порошковый рентгеноструктурный анализ
Что касается последующих примеров, соединения по предпочтительным вариантам осуществления синтезируют, используя описанные здесь способы или иные способы, известные из уровня техники.
Различные исходные материалы, промежуточные соединения и соединения по предпочтительным вариантам осуществления могут быть выделены и очищены, при необходимости, с применением общепринятых способов, таких как осаждение, фильтрование,
кристаллизация, выпаривание, перегонка и хроматография.
Если не указано иное, все исходные материалы получают от коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки. Соли могут быть получены из соединений известными способами образования солей. Если не указано иное, условия аналитической ВЭЖХ следующие:
Метод LowpH_v002
Колонка Phenomenex Gemini С18, 50x4,6 мм, 3,0 мкм Температура колонки 50°С
Элюенты А: Н20, В: метанол, оба содержащие 0,1% TFA Скорость потока 1,0 мл/мин
Градиент 5-95% В в течение 2,0 мин, 0,2 мин - 95% В Метод 2minLC_v003
Колонка Waters ВЕН С18, 50x2,1 мм, 1,7 мкм Температура колонки 50°С
Элюенты А: Н20, В: ацетонитрил, оба содержащие 0,1% TFA Скорость потока 0,8 мл/мин
Градиент 0,20 мин 5% В; 5-95% В в течение 1,30 мин, 0,25 мин - 95% В
Метод LowpH_30_v001
Колонка Phenomenex Gemini С18. 50x4,6 мм, 3,0 мкм Температура колонки 4 0°С
Элюенты A: Н20, В: ацетонитрил, оба содержащие 0,1% TFA Скорость потока 1,2 мл/мин
Градиент 30-95% В в течение 2,0 мин, 0,2 мин - 95% В Метод LowpH_30_v002
Колонка Phenomenex Gemini С18, 50x4,6 мм, 3,0 м Температура колонки 50°С
Элюенты А: Н20, В: метанол, оба содержащие 0,1% TFA Скорость потока 1,0 мл/мин
Градиент 30-95% В в течение 2,0 мин, 0,2 мин - 95% В Метод IC45MeOH_DEA
Колонка: Chiralpak IC-H, 250x10 мм, 5 мкм Подвижная фаза: 45% МеОН + 0,1% DEA/55% С02 Детектирование: УФ при 22 0 нм
Скорость потока: 10 мл/мин Метод LUXC2_45MeOH_AA
Колонка: Phenomenex Lux-C2, 250x10 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 45% МеОН (20 мМ ацетат аммония)/55% С02
Детектирование: УФ при 22 0 нм
Скорость потока: 10 мл/мин
Метод LUXC2_50MeOH_AA
Колонка: Phenomenex LUX С2, 250x10 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 50% метанол + 20 мМ ацетат аммония/50% С02
Поток: 10 мл/мин
Детектирование: УФ при 22 0 нм
Метод 1С35МеОН_АА
Колонка: Chiralpak 1С, 250x10 мм, 5 мкм (2 колонки соединенные вместе)
Подвижная фаза: 35% метанол + 2 0мМ ацетат аммония/65% С02 Поток: 10 мл/мин Детектирование: УФ при 22 0 нм Метод 1С40МеОН_АА
Колонка: Chiralpak 1С, 250x10 мм, 5 мкм (2 колонки соединенные вместе)
Подвижная фаза: 4 0% метанол + 2 0мМ ацетат аммония/60% С02 Поток: 10 мл/мин Детектирование: УФ при 22 0 нм Метод AD25MEOH_DEA
Колонка: Chiralpak AD-H, 250x10 мм, 5 мкм (2 колонки соединенные вместе)
Подвижная фаза: 25% метанол + 0,1% DEA/75% С02 Поток: 10 мл/мин Детектирование: УФ при 22 0 нм Метод IC35IPA_DEA
Колонка: Chiralpak 1С, 250x10 мм, 5 мкм (2 колонки расположенные последовательно)
Подвижная фаза: 35% метанол + 0,1% о/о DEA/65% С02 Поток: 10 мл/мин Детектирование: УФ при 22 0 нм
Метод AD301 PA_AmmAc
Колонка: Chiralcel AD-H, 250x10 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 30% изопропанол + 20 мМ ацетат аммония/70
Поток: 10 мл/мин Детектирование: УФ при 22 0 нм Метод AD40IPA_AmmAc
Колонка: Chiralcel AD-H, 250x10 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 4 0% изопропанол + 2 0 мМ ацетат аммония/60
Поток: 10 мл/мин Детектирование: УФ при 22 0 нм Метод OD3ОМЕОН_АА
Колонка: Chiralcel OD-H, 250x10 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 30% метанол + 20 мМ ацетат аммония/70% С02
Поток: 10 мл/мин
Детектирование: УФ при 22 0 нм
Метод OD30MEOH_AA_1
Колонка: OD-H, 250 х 20 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 30% метанол + 20 мМ ацетат аммония/70% С02 Поток: 70 мл/мин Метод OD4 ОМЕОН_АА
Колонка: Chiralcel OD-H, 250x10 мм, 5 мкм Подвижная фаза: 40% метанол + 0,1% DEA/60% С02 Поток: 10 мл/мин Детектирование: УФ при 22 0 нм Метод OD5 0МеОН_АА
Колонка: Chiralcel OD-H, 250x10 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 50% метанол + 20 мМ ацетат аммония)/50% С02 Поток: 10 мл/мин Детектирование: УФ при 22 0 нм Метод AD451PA_DEА
Колонка: Chiralcel AD-H, 250x10 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 45% изопропанол + 0,1% о/о DEA/55% С02
Поток: 10 мл/мин
Детектирование: УФ при 22 0 нм Метод OD40IPA_AA
Колонка: Chiralcel OD-H, 250x10 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 4 0% изопропанол + 2 0мМ ацетат аммония/60%
Поток: 10 мл/мин Детектирование: УФ при 22 0 нм Метод OD30MEOH_DEA
Колонка: Chiralcel OD-H, 250x10 мм, 5 мкм Подвижная фаза: 30% метанол + 0,1% о/о DEA/70% С02 Поток: 10 мл/мин Детектирование: УФ при 22 0 нм Метод OD_35_MEOH_DEA
Колонка: Chiralpak AD-3, 150x2,1 мм, 3 мкм Подвижная фаза: 5% метанол + 0,1% о/о DEA/95% С02 Поток: 0,4 мл/мин
Детектирование: УФ при 220 нм и 254 нм Метод OD4 5МЕОН_АА
Колонка: OD-H, 4,6x100 мм, 5 мкм,
Подвижная фаза: 45% МеОН (20 мМ ацетат аммония)/55% С02, Скорость потока: 60 мл/мин, Метод OD45MEOH_AA_l
Колонка: OD-H, 20x250 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 45% МеОН (20 мМ ацетат аммония)/55% С02 Поток: 60 мл/мин Метод: ОЛ5МЕОН_АА
Колонка: Chiralcel OJ-H, 250x10 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 15% метанол + 20мМ ацетат аммония/85% С02 Поток: 10 мл/мин Детектирование: УФ при 22 0 нм Метод AD501PA_DEА
Колонка: Chiralcel AD-H, 250x10 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 50% изопропанол + 0,1% о/о DEA/50% С02
Поток: 10 мл/мин
Детектирование: УФ при 22 0 нм
Метол OD35IPA_AA
Колонка: Chiralcel OD-H, 250x10 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 35% 2-пропанол + 2 0мМ ацетат аммония/65% С02 Поток: 10 мл/мин Детектирование: УФ при 22 0 нм Метод OD4 0MeOH_DEA
Колонка: Chiralcel OD-H, 250x10 мм, 5 мкм Подвижная фаза: 40% метанол + 0,1% DEA/60% С02 Поток: 10 мл/мин Детектирование: УФ при 22 0 нм Метод OD25IPA_DEA
Колонка: Chiralcel OD-H, 250x10 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 25% изопропанол + 0,1% о/о DEA/75% С02
Поток: 10 мл/мин
Детектирование: УФ при 22 0 нм
Метод OD30IPA_DEA
Колонка: Chiralcel OD-H, 250x10 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 30% изопропанол + 0,1% о/о DEA/70% С02
Поток: 10 мл/мин
Детектирование: УФ при 22 0 нм
Метод OD45IPA_DEA
Колонка: Chiralcel OD-H, 250x10 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 45% изопропанол + 0,1% о/о DEA/55% С02
Поток: 10 мл/мин
Детектирование: УФ при 22 0 нм
Получение конечных соединений
Примеры 1.0(i) и l.O(ii)
Диастереомеры 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4R,5S)-2-метил-1-оксофенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида и амино-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида
\/ н ft V\ \У н ft V"
(4R,5S)- стереоизомер (4S, 5R)- стереоизомер
Стадия 1: трет-бутил-1-( (2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат
Смесь, включающую (R)-3-(бензилокси)-2-(2-(трет-
бутоксикарбониламино)-2-метилпропанамидо)пропановую кислоту
(промежуточное соединение ЗА) (800 мг, 2,103 ммоль) и
рацемическую смесь (4R,5S)-2-метил-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-она и (4S,5R)-2-метил-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-она (промежуточное соединение 1А) (514 мг, 2,103 ммоль) в ДМФА (10 мл) обрабатывают DIPEA (1,102 мл, 6,31 ммоль) и (r)ТЗР (связующий амид агент, 50% в ДМФА, 2, 455 мл, 4,21 ммоль) и перемешивают при RT в течение 1 часа. Полученную смесь концентрируют в вакууме и остаток суспендируют в воде (50 мл) и экстрагируют EtOAc (2x100 мл) . Объединенные органические экстракты сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на диоксиде кремния при элюировании 0-100% EtOAc в изо-гексане дает указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
ЖХ-МС: Rt 2,59 мин; МС m/z 60 8[М+Н]+; Метод LowpH_v0 02.
Стадия 2 : 2-амино-Ы-( (2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
трет-Бутил-1-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат (1,18 г, 1,945 ммоль) в DCM (15 мл) обрабатывают TFA (7 мл, 91 ммоль) и перемешивают при RT в течение 1 часа. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между EtOAc (2 00 мл) и насыщенным раствором
бикарбоната натрия (100 мл) . Органическую часть сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде диастереомерной смеси;
ЖХ-МС: Rt 2,0 9 мин; МС m/z 50 8[М+Н]+; Метод LowpH_v0 02.
Разделение диастереомеров сверхкритической жидкостной хроматографией с использованием следующих условий дает нижеперечисленные соединения:
Подвижная фаза: 45% МеОН +20мМ ацетат аммония/65% С02
Колонка: Chiralcel OD-H, 250x10 мм вн.д., 5 мкм
Детектирование: УФ при 22 0 нм
Скорость потока: 10 мл/мин
Пример 1.0 (i) Первый элюируемый пик, Rt = 3,31 минуты. Диастереомер 1:
2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4R,5S)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид
ЖХ-МС: Rt 2,10 мин; МС m/z 508 [М+Н]+; Метод LowpH_v002 Пример 1.0 (ii) Второй элюируемый пик Rt = 7,31 минуты. Диастереомер 2:
2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид
Rt 2,09 мин; МС m/z 508 [М+Н]+; Метод LowpH_v002
гЕ ЯМР (C16-DMSO, 500 МГц, 398К) 5 1, 09-1, 23 (2Н, м) , 1,26 (ЗН, с), 1,27 (ЗН, м) , 1,40-1,51 (1Н, м) , 1, 58-1, 69 (1Н, м) , 2,86 (ЗН, с), 3,02-3,13 (1Н, уш.м), 3,19 (1Н, ддд) , 3,25-3,36 (2Н, м) , 3, 60-3, 87 (4Н, м) , 3, 90-4, 03 (1Н, уш.м), 4,53 (2Н, м) , 4,97 (1Н, дд), 7,10-7,18 (2Н, м) , 7,19-7,36 (8Н, м) .
Стереохимия для примеров 1.0 (i) и 1.0(ii) установлена с применением рентгеноструктурного анализа кристаллов.
В другом варианте осуществления изобретения представлены
кристаллические формы I, II, III и IV L-малатной соли соединения
по примеру 1.0 (ii), 2-амино-Ы-[ (R)-1-бензилоксиметил-2-( (4S,5R)-
2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-
2-метилпропионамида, и способ получения указанных
кристаллических форм. Описанные кристаллические формы L-малатных солей обеспечивают значительное улучшение технологических свойств по сравнению с аморфной формой свободных оснований и физико-химических свойств (например, более высокая температура плавления, повышенная растворимость в воде).
Способ получения кристаллических форм L-малатной соли соединения по примеру 1.0 (ii) :
Способ А:
20 мг 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида отбирают в ампулу. Добавляют 5,б мг L-яблочной кислоты. Добавляют 500 мкл этилацетата и твердые вещества растворяют осторожным нагреванием. Кристаллы начинают появляться при стоянии при комнатной температуре, суспензия проходит температурный цикл в пределах 5-50°С. Добавляют дополнительно 400 мкл этилацетата, затем жидкость декантируют после центрифугирования. Твердые вещества сушат в вакуумном сушильном шкафу при 4 0°С в течение 3 0 мин. XRPD-дифрактограмма показывает кристаллические твердые вещества с уникальной дифракционной картиной (Фиг. 1).
Кристаллическая форма I получена в виде сольвата.
Способ В:
20 мг 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида отбирают в ампулу. Добавляют 5,б мг L-яблочной кислоты. Добавляют 500 мкл ацетона и твердые вещества растворяют осторожным нагреванием. Кристаллы начинают появляться при стоянии при комнатной температуре, суспензия проходит температурный цикл в пределах 5-50°С. Добавляют дополнительно 400 мкл ацетона, затем жидкость декантируют после центрифугирования. Твердые вещества сушат в вакуумном сушильном шкафу при 4 0°С в течение 3 0 мин. XRPD-дифрактограмма показывает кристаллические твердые вещества с уникальной дифракционной картиной (Фиг. 2). Получена кристаллическая форма II.
Способ С:
Около 30 6 мг соли получают введением эквимолярных количеств
2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-
метилпропионамида и L-яблочной кислоты; затем соль растворяют в смеси MeOH/BuOAc. Образовавшиеся твердые вещества удаляют затем фильтрованием в вакууме при 100°С в течение 2 ч, получая 22 0 мг белого порошка. Получена кристаллическая форма III (Фиг. 3). Способ D:
100 мг 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида отбирают в ампулу и добавляют 2 7,1 мг L-яблочной кислоты. Компоненты растворяют добавлением 2 мл этилацетата при осторожном нагревании. Кристаллы начинают появляться быстро. Суспензию перемешивают при 45°С в течение 10 ч. Затем ее охлаждают до RT и к кристаллам дополнительно добавляют 2 мл этилацетата. После чего суспензию фильтруют и сушат в вакууме. Результаты XRPD и ТГА указывают наличие сольвата. Твердые вещества дополнительно сушат при 100°С еще 60 мин. Кристаллический десольват выделяют с чистотой около 97%. Получена кристаллическая форма IV (Фиг. 4).
Таблица А:
XRPD-данные для кристаллической формы I L-малатной соли по примеру 1.0 (ii) (способ А)
Угол 2-Тета °
d-Значение Ангстрем
8, 493
10,40220
15,574
5,68525
19,339
4,58586
20,842
4,25847
ошибка +/-0,2°
Таблица В:
XRPD-данные для кристаллической формы II L-малатной соли по примеру 1.0 (ii) (способ В)
Угол 2-Тета °
d-Значение Ангстрем
8,383
10,53930
11,724
7,54226
Таблица С:
XRPD-данные для кристаллической формы III L-малатной соли по примеру 1.0 (ii) (способ С)
Таблица D:
XRPD-данные для кристаллической формы IV L-малатной соли по примеру 1.0 (ii) (способ D)
Угол 2-Тета °
d-Значение Ангстрем
10,039
8,80389
16,169
5,47723
17,333
5,11200
20,130
4,40759
ошибка +/-0,2° Пример 1.2
2-AMHHO-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-((4S,5R)-4-(4-фторфенил)-2-метил-1-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
Стадия
трет-бутил-1-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-
фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат
К перемешиваемому раствору (R)-З-бензилокси-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)пропионовой кислоты
(промежуточное соединение ЗА) (344 мг, 0,904 ммоль) и 4-(4-фторфенил)-2-метил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (270 мг, 0,904 ммоль) в MeCN (4 мл) добавляют по каплям раствор (r)ТЗР (50% в EtOAc) (1,055 мл, 1,807 ммоль) при комнатной температуре. Полученный бесцветный раствор перемешивают 2 0 час, реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия
(10 мл) и DCM (10 мл) . Водную фазу отделяют и экстрагируют, используя DCM (3x10 мл), объединенные органические фракции промывают 10% лимонной кислотой (10 мл), сушат (MgSO,}) и затем концентрируют при пониженном давлении, получая трет-бутил-1-
((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат (54 6 мг, 97%) в виде белого аморфного, твердого вещества.
ЖХ-МС, Метод 2minLC_v003, Rt 1,24 мин; МС m/z 625,8 [М+Н]+ Стадия 2: 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
К перемешиваемому раствору трет-бутил-1-((2R)-3-
(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (540 мг, 0, 864 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям TFA (0,666 мл, 8,64 ммоль). Полученный бледно-желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и DCM (10 мл) . Водную фазу отделяют и экстрагируют, используя DCM (3 х 10 мл), объединенные органические фракции сушат (MgSO,}) , затем концентрируют при пониженном давлении, получая 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-
(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-
1- оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид в виде бесцветного масла. Указанное в заголовке соединение выделяют СКЖХ хроматографией.
СКЖХ: Rt 5,75 мин; метод AD25ME0H_DEA
ЖХ-МС, Метод 2minLC_v003; Rt 0,97 мин; МС m/z 525 [М+Н]+;
гЕ ЯМР (с!б-ДМСО, 500 МГц, 398К) 5 1,01-2,52 (2Н, уш. сигнал), 1,11-1,21 (2Н, м) , 1,26 (ЗН, с), 1,27 (ЗН, с), 1,431,52 (1Н, м) , 1,61-1,70 (1Н, м) , 2,86 (ЗН, с), 3,02-3,14 (1Н, м) , 3,14-3,26 (1Н, дт) , 3, 29-3, 37 (2Н, м) , 3,65 (1Н, дд), 3,683,84 (ЗН, м), 3,90-4,08 (1Н, уш.м), 4,50-4,60 (2Н, м), 4,96 (1Н, т), 7,05 (2Н, дд), 7,19 (2Н, дд) , 7, 23-7, 38 (5Н, м) .
Абсолютная стереохимия определена по рентгенограмме 4-(4-фторфенил)-2-метил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она.
В другом варианте осуществления изобретения предложена кристаллическая форма I L-малатной соли соединения по примеру 1.2, 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-l-((4S,5R)-4-(4-фторфенил)-
2- метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-
ил)-2-метилпропанамида, и способ получения указанной
кристаллической формы. Описанная кристаллическая форма L-
малатной соли обеспечивает значительное улучшение
технологических свойств по сравнению с аморфной формой свободных оснований и физико-химических свойств (например, более высокая температура плавления, повышенная растворимость в воде).
Способ получения кристаллической формы L-малатной соли соединения по примеру 1.2:
50 мг 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-((4S,5R)-4-(4-
фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида отвешивают в стеклянную ампулу, 12,8 мг L-яблочной кислоты (противоион) отвешивают в каждую ампулу. Затем твердые вещества растворяют в 0,2 мл метанола, который затем выпаривают в вакууме. В каждую ампулу добавляют 50 0 мкл ацетона. Затем ампулы проходят температурный цикл в пределах 5-35°С в течение 2 дней. Твердые вещества из ампул выделяют центрифугированием и сушат в вакууме, затем характеризуют (фиг. 9)
Таблица А:
XRPD-данные для кристаллической формы I L-малатной соли по примеру 1.2.
Соединения следующих сведенных в таблицу примеров (таблица
1) получают способом, аналогичным способу по примеру 1.0, из
промежуточных соединений ЗА, ЗВ, ЗС, 3D, ЗЕ, 3F, 3G, ЗН, ЗК, 4G,
3J и соответствующего спиропиперидина (либо коммерчески
доступного, либо получаемого, как описано ниже), или с
применением промежуточного соединения 5А в качестве
соответствующей, коммерчески доступной ВОС-защищенной
аминокислоты (способом, очевидным для специалиста в данной области).
1.2
°v /
(У Ф
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-
(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида (выделенный СКЖХ)
Метод 2minLC V003R Rt 0, 97 мин; МС m/z 525 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 5,75 мин; Метод AD2 5MEOH DEA
1.3
. н
^ N
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-оксо-
1- (1-оксо-4-фенил-
2,7-
диазаспиро[4.5]декан -7-ил)пропан-2-ил)-
2- метилпропанамида
(выделенный СКЖХ)
Метод 2minLC v003 Rt 0, 93 мин; МС m/z 493 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 7,74 мин; Метод IC4 5MeOH DEA
1.4
\ н
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-оксо-
1- (1-оксо-4-фенил-
2,7-
диазаспиро[4.5]декан -7-ил)пропан-2-ил)-
2- метилпропанамида
(выделенный СКЖХ)
СКЖХ: Rt 9,39 мин;
Метод IC4 5MeOH DEA
1.5
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-изопропил-1-оксо-4-
фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида (выделенный СКЖХ)
Метод 2minLC_v003 Rt 1,02 мин; МС m/z 535 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 5,72 мин; Метод IC35IPA DEA
1 . б
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-изопропил-1-оксо-4-
фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида (выделенный СКЖХ)
Метод 2minLC_v003 Rt 1,02 мин; МС m/z 535 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 7,07 мин; Метод IC35IPA DEA
1.7
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-
(4-хлорфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида (выделенный СКЖХ)
Метод 2minLC_v003 Rt 1,01 мин; МС m/z 541 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 5,43 мин; Метод IC4 5MEOH DEA
1 . 8
о /
(У Ф
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-
(4-хлорфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида (выделенный СКЖХ)
Метод 2minLC v003 Rt 1,00 мин; МС m/z 541 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 7,8
мин; Метод IC4 5MEOH DEA
1 . 9
N /
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-
1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-3-(lH-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод LowpH v002 Rt 2,1 мин; МС m/z 534 [М+Н]+;
1.10
N /
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дека н-7-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида (выделенный СКЖХ)
Метод LowpH v002
Rt 2,0 9 мин; МС m/z 534 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 7,13 мин; Метод AD3 0IPA Amm Ас
1.11
N /
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2, 7-диазаспиро[4.5]дека н-7-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида (выделенный СКЖХ)
Метод LowpH v002
Rt 2,0 8 мин; МС m/z 534 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 3,б мин; Метод AD3 0IPA Amm Ас
1 . 12
N--/
Диастереомерная смесь 2-амино-2-метил-N-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-3-(1-метил-lH-индол-З-ил)-1-оксопропан-2-ил)пропанамида
Метод LowpH v002
Rt 2,15 мин; МС m/z 53 0 [М+Н]+;
1 .13
сУ 6
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-
((2R)-3-(бензилокси)-1- (2-этил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дека
н-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLC v003
Rt 0,9 8 мин; МС m/z 521 [М+Н]+;
1 .14
N 1
Отдельный диастереомер 2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дека н-7-ил)-3-(1-метил-lH-индол-З-ил)-1-оксопропан-2-ил)пропанамида (выделенный СКЖХ)
Метод LowpH v002
Rt 2,13 мин; МС m/z 53 0 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 4,29 мин; Метод AD4 0IPA Amm Ас
1 .15
N --/
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-
диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-3-(1-метил-lH-индол-З-ил)-1-
оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида (выделенный СКЖХ)
Метод LowpH v002
Rt 2,2 7 мин; МС m/z 57 6 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 3,57 мин; Метод OD30MEOH АА
1.16
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1-ОКСО-4-
фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида (выделенный СКЖХ)
Метод LowpH v002 Rt 2,11 мин; МС m/z 578 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 6,4 мин; Метод OD50MeOH АА
1 . 17
Отдельный диастереомер N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-
2-ил)-2-метил-2-(метиламино)пропанам ида (выделенный СКЖХ)
Метод LowpH_v0 02 Rt 2,12 мин; МС m/z 521 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 5,13 мин; Метод OD3 0MEOH АА
1 . К
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-
(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-
диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида (выделенный СКЖХ)
Метод LowpH_v0 02 Rt 2,2 мин; МС m/z 553 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 8,91 мин; Метод 1С40МеОН АА
1 .19
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-
(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-
диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод LowpH_v0 02 Rt 2,21 мин; МС m/z 553 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 11,54 мин;
Метод 1С40МеОН АА
[выделенный СКЖХJ
1.20
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида (выделенный СКЖХ)
Метод LowpH_v0 02 Rt 2,07 мин,
m/z 507,5 [М+Н]+ СКЖХ: Rt 5,04 мин;
Метод ШХС2_4 5МеОН АА
1.21
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида (выделенный СКЖХ)
Метод LowpH_v0 02 Rt 2,07 мин,
m/z 507,5 [М+Н]+ СКЖХ: Rt 6,47 мин;
Метод ШХС2_4 5МеОН АА
1 .22
Отдельный диастереомер N-((2R)-3-(lH-индол-З-ил)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-амино-2-метилпропанамида
Метод LowpH_v0 02 Rt 2,04 мин,
m/z 516,5 [М+Н]+ СКЖХ: Rt 4,55 мин; Метод AD3 0IPA АА
1.23
Отдельный диастереомер N-((2R)-3-(lH-индол-З-ил)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-амино-2-метилпропанамида
Метод LowpH_v0 02 Rt 2,06 мин,
m/z 516,5 [М+Н]+ СКЖХ: Rt 7,42 мин; Метод AD3 0IPA АА
1.24
Диастереомерная смесь 2-амино-2-метил-N-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-ОКСО-5-фенилпентан2-ил)пропанамида
Метод LowpH_v0 02 Rt 2,15 мин, m/z 505,53
[М+Н] +
1.25
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-этил-1-оксо-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLC_v003 Rt 0,99 мин,
m/z 521.4 [М+Н]+ СКЖХ:
Rt 12,51 мин; Метод 1С35МеОН АА
1.26
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-этил-1-оксо-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан
Метод 2minLC_v003 Rt 0,99 мин,
m/z 521,4 [М+Н]+ СКЖХ:
Rt 14,64 мин; Метод
-7-ил)-1-оксопропан-
1С35МеОН АА
2-ил)-2-
метилпропанамида
Отдельный
диастереомер 2-
Метод
0 0 J
\/ H V-N
H2N XX Y N Г\ X
амино-N-((2R)-3-
2minLC v003
(бензилокси)-1-(2-
Rt 0,99 мин,
1.27
с У
этил-1-оксо-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
m/z 521,4 [М+Н]+ СКЖХ:
Rt 19,00 мин; Метод 1С35МеОН АА
Отдельный
Метод
0 0/
XX н \-N
> С /N\ XX /\ / \ H2N |^ ^ N
диастереомер 2-амино-2-метил-Ы-
2minLC v003 Rt 0,9 6 мин,
((2R)-1-(2-метил-1-
m/z 491,4
1.28
0 к^Х 1
оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-ОКСО-4-фенилбутан-2-ил)пропанамида
[М+Н]+ СКЖХ: Rt 5,31 мин;
Метод LUXС2 50МеОН АА
1.29
о о /
X KJ XX
H2N |р ^ N ^--~_/
1° 0
/^У^Х'^'^ F
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2, 7-диазаспиро[4.5]декан
-7-ил)-3-(4-метилбензилокси)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод lOminLC v003 Rt 3,41 мин; МС m/z 539,4 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 4,84 мин; Метод OD50MeOH АА
1 .30
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-((2R)-3-(3-метоксибензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-
фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод LowpH_v0 02 Rt 2,12 мин, т/ z
537,52[М+Н]+
1 .31
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-
1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан
-7-ил)-1-ОКСО-5-фенилпентан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLC_v003 Rt 0,98 мин, m/z 523,4 [М+Н] +
1 . 32
Отдельный диастереомер 2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-ОКСО-5-фенилпентан-2-ил)пропанамида
Метод LowpH_v0 02 Rt 2,22 мин, m/z 505,47 [М+Н]+ СКЖХ: Rt 5,38 мины
Метод ШХС2_4 5МеОН АА
1 . 33
Отдельный диастереомер 2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-ОКСО-5-
Метод LowpH_v0 02 Rt 2,22 мин,
m/z 521,4 [М+Н]+ СКЖХ: Rt 8,32 мины Метод
фенилпентан-2-ил)пропанамида
LUXС2 4 5МеОН АА
1 . 34
H2N-^T"
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R,3S)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксобутан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод LowpH2minLC v003 Rt 0,98
мин, m/z 521,4 [М+Н]+ AD30IPA AmmA с
1 . 35
/^^Л Г \ NH2
й 0^ ^N- \
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-
диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-3-(lH-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод LowpH v002 Rt 2,18 мин,
m/z 562,5 [M+H]+ СКЖХ: Rt 4,66 мин;
Метод OD3 0MEOH АА
1 .36
Н °
-~-_^N"-^
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-
диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-3-(lH-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод LowpH v002 Rt 2,19 мин,
m/z 562,5 [М+Н]+ СКЖХ: Rt 3,27 мин;
Метод OD3 0MEOH АА
1 . 37
/^^л Г \ Nh2
Отдельный диастереомер 2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-З-фенил-2,6-диазаспиро[3.5]нонан -б-ил)-3-(1-метил-lH-индол-З-ил)-1-оксопропан-2-ил)пропанамида
Метод LowpH v002 Rt 2,16 мин,
m/z 516,5 [М+Н]+ СКЖХ: Rt 8,73 мин;
Метод LUXС2 50МеОН АА
1 .38
Отдельный диастереомер 2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-З-фенил-2, 6-диазаспиро[3.5]нонан -б-ил)-3-(1-метил-lH-индол-З-ил)-1-оксопропан-2-ил)пропанамида
Метод LowpH v002 Rt 2,15 мин,
m/z 516,5 [М+Н]+ СКЖХ: Rt 5,33 мин;
Метод LUXС2 50МеОН АА
1 .39
0 - 1 ] /
H2N ii N /'-^\
/ \ н 1 /
7 4 II X N /
Отдельный диастереомер 2-амино-N-{(R)-1-бензилоксиметил-2-
[2- (2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилпропионамида
Метод LowpH v002 Rt 2,34 мины
m/z 563,5 [М+Н]+ СКЖХ: Rt 2,35 мин;
Метод 0J15ME0H АА
1 .40
0 - II/
Отдельный диастереомер 2-амино-N-{(R)-1-бензилоксиметил-2-
[2- (2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилпропионамида
Метод LowpH v002 Rt 2,34 мин M/z 563,61 [МН+] СКЖХ: Rt 4,6 мин;
Метод OJ15MEOH АА
1 .41
Oy^YNH
Отдельный диастереомер 2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-3-(1-метил-lH-индол-З-ил)-1-оксопропан-2-ил)пропанамида
Метод LowpH v002 Rt 2,14 мин,
m/z 530,5 [М+Н]+ СКЖХ: Rt 9,06 мин;
Метод AD40IPA AmmA с
1 . 42
\/ H
H2 N ^| N p
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-
((2R,3R)-3-(бензилокси)-1- (2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксобутан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод LowpH v002 Rt 2,12 мин, m/z 521,56
[М+Н] +
1 .43
^[ \ NH 2
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-(1-(4-фторфенил)-метил-3-
Метод LowpH v002 Rt 2,13 мин, m/z 511,45
[М+Н] +
оксо-2,6-диазаспиро[3.5]нонан -б-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
1 .44
0 ^ XX /
Отдельный диастереомер 2-амино-N-{(R)-1-бензилоксиметил-2-(2-изобутил-1-оксо-
4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида
Метод LowpH v002 Rt 2,28 мин M/z 549,56 [М+Н]+ СКЖХ: Rt 3,7 мин;
Метод LUXС2 50МЕОН АА
1 .45
°х /
\/ н II Г N\
H2N у N
° Х^Х
^\^У^ CI
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-
{(R)-1-бензилоксиметил-2-[4- (4-хлорфенил)-2-метил-1-оксо-2, 7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилпропионамида
Метод LowpH 3 0 vOO 2 Rt 1,67 мин, m/z 541,59 [М+Н]+
1.46
0 °ч\ / H2N p| у N f""X
0^°
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-
[(R)-1-бензилоксиметил-2-(2-изопропил-1-оксо-
4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида
Метод LowpH 3 0 vOO 2, Rt 1,7 7 мин, m/z 535,62 [М+Н]+
1 .47
0 0/
\/ н Y-N
,кк, хкк /\ / \
H2N ч^ '^k"fN
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-
[(R)-1-бензилоксиметил-2-(3-метил-4-оксо-1-фенил-2,3,7-триазаспиро[4.5]дец-1-ен-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида
Метод LowpH v002 Rt 2,10 мин, m/z 506,46
[М+Н] +
1 .48
х / И °\\ /
\/ й Г N\ H2N тк' N^^kk. /
41
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-
[(R)-1-бензилоксиметил-2-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,7-триазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида
Метод LowpH v002 Rt 2,10 мин, m/z 508,48
[М+Н] +
1 .49
\ н
H2N у ^Y-^ N p\/
Отдельный диастереомер 2-амино-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-оксо-2-(1-оксо-4-
фенил-2,7-спиро[4.5]дец-7-
ил)этил]-2-метилпропионамида
СКЖХ: Rt 5,61 мин; Метод IC4 5MeOH DEA
1 . 50
\ H
\/ н 1| V^k
H2N || N p\/
0^°
Отдельный диастереомер 2-амино-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-оксо-2-(1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-
СКЖХ: Rt 6,14 мин; Метод IC4 5MeOH DEA
7-ил)этил]-2-
метилпропионамида
1 . 51
\/ н 4
H2N у
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-о-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLC v003 Rt 0,99 мин; МС m/z 521,5 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 2,23 мин; Метод AD50IPA DEA
1 . 52
х.л " :
H2N pp у N ^
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-о-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLC v003 Rt 1,00 мин; МС m/z 521,5 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 3,31 мин; Метод AD50IPA DEA
Отдельный
диастереомер 2-
Метод
амино-N-((2R)-3-
2minLC v003
1 . 53
\ / н
н2 N p| y^ N
0^ ^
(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Rt 0,99 мин; МС m/z 521,5
[М+Н]+; СКЖХ: Rt 3,4 мин; Метод OD4 5MEOH АА
1 . 54
Отдельный диастереомер 2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан
-7-ил)-3-(4-метилбензилокси)-1-оксопропан-2-ил)пропанамида
Метод 2minLC_v003 Rt 1,00 мин, МС m/z 521,5
[М+Н]+; СКЖХ: Rt 2,2
мин; Метод OD4 5MEOH_AA_ 1
1 . 55
Отдельный диастереомер 2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан
-7-ил)-3-(4-метилбензилокси)-1-оксопропан-2-ил)пропанамида
Метод 2minLC_v003 Rt 0,99 мин, МС m/z 521,2
[М+Н]+; СКЖХ: Rt 4,7 мин; Метод OD4 5MEOH_AA_ 1
1 .56
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(4-хлорбензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLC_v003 Rt 1,05 мин; МС m/z 559,3
[М+Н]+; СКЖХ: Rt 2,3
мин; Метод OD3 0MEOH_AA_ 1
1 . 57
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(4-хлорбензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-
Метод 2minLC_v003 Rt 1,05 мин; МС m/z 559,4 [М+Н]+;
метил-1-оксо-2, 7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-
метилпропанамида
СКЖХ: Rt 3,1
мин; Метод OD3 0MEOH_AA_ 1
1 . 58
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-
метил-1-оксо-4-(пиридин-3-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLC_v003 Rt 0,72 мин,
m/z 508,7 [М+Н]+ СКЖХ: Rt 3,84 мин;
Метод OD35MeOH DEA
1 . 59
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(циклогексилметокси) -1-(2-метил-1-оксо-
4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLC_v003 Rt 1,04 мин,
m/z 513,б [М+Н]+ СКЖХ: Rt 3,24 мин; Метод OD35IPA АА
1 . 60
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(циклогексилметокси) -1-(2-метил-1-оксо-
4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLC_v003 Rt 1,06 мин,
m/z 513,б [М+Н]+ СКЖХ: Rt 6,31 мин; Метод OD35IPA АА
1.61
0 0/ H2N N 1\ /
0 ' !
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,7-триазаспиро[4.5]дека
н-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
СКЖХ: Rt 4,37 мин; Метод AD4 5IPAJDEA
1 . 62
хХ ^
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-( (2R)-3-(2,4-дифторбензилокси)-1-(4- (3,4-дифторфенил)-2-метил-1-оксо-2, 7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLC v003; Rt 1,00 мин; МС m/z 579, 2
[М+Н] +
1 . 63
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(4-фторбензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-
толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLowpH; Rt 0,80 мин; МС m/z 539, 7 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 11,12 мин;
Метод OD2 5IPA DEA
1 . 64
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-
((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(3,5-дифторфенил)-2-
метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLC_v0 03; Rt 0,98 мин; МС m/z 543, 4
[М+Н] +
1 . 65
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-( (2R)-3-(3,4-дифторбензилокси)-1-(4- (3,4-дифторфенил)-2-метил-1-оксо-2, 7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLC_v0 03; Rt 1,00 мин; МС m/z 579, 4
[М+Н] +
1 . 66
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(3,4-дифторфенил)-2-
метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLC_v0 03; Rt 0,78 мин; МС m/z 543, 1 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 4,94 мин; Метод OD4 5IPA DEA
1 . 67
Отдельный диастереомер 2-амино-N-((2R)-1-(4-(3,4-дифторфенил)-2-
метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-3-(4-фторбензилокси)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLowpH; Rt 0,78 мин; МС m/z 562,3 [М+Н]+; СКЖХ: Rt 4,95 мин; Метод OD3 0IPA DEA
1 . 68
, о О
6 '
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-(1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-ОКСО-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бутан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLowpH; Rt 0,70 мин, МС m/z 517,6
[М+1]+
1 . 69
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-
((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-1-оксо-2,7-
диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLowpH; Rt 0,81 мин; МС m/z 606, 1
[М+Н+]
1 .70
° M-Jl
N -
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-
((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-(оксазол-2-илметил)-
1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLowpH; Rt 0,77 мин; M/z 592,4 [М+Н] +
1 .71
^ ^ 0\
H2N / н 1 |
2-амино-Ы-((R)-3-
(бензилокси)-1-( (4S, 5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-этилбутанамид
Метод 2minLowpH Rt 3,43 мин; M/z 535,4 [М+Н] +
1 . 72
0 °Ч /
\ / И 'Ч---14
\/ н Г \
/Ч/М\Х\ /-\ >
H2N у ^ N ^-_/ /^^У^^ F
2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан
-7-ил)-3-((4-метилбензил)окси)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
Метод lOminLC v003 Rt 0,76 мин; M/z 561,3
[М+Н]+
1 .73
ЬЧ °
/ н °
Н2 N
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-3,3,3-трифтор-2-метилпропанамид
Метод 2minLC v003 Rt 1,05 мин; M/z 561,3 [М+Н] +
1 .74
V н ii у-л УУХ\УУ /-\/ \
Н2 N у |\У
° УУ
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-метоксифенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
Метод LowpH v002 Rt 2,11 мин; M/z 537,6 [М+Н] +
1 .75
0 - [ 1 / Х " I оЧ /
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-неопентил-1-оксо-4-
фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан -7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
Метод LowpH v002 Rt 2,34 мин; M/z 563,6 [М+Н] +
Пример 1.9
Диастереомерная смесь 2-амино-Ы-[(R)-2-[4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил]-1-(1Н-индол-3-илметил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида
Стадия 1: трет-бутил-1-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-
Смесь, включающую 4-(4-фторфенил)-2-метил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-он (ASW MedChem) (269 мг, 0,899 ммоль), (R)-2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропанамидо)-3-(1Н-индол-3-ил)пропановой кислоты (промежуточное соединение ЗС) (350
мг, 0, 899 ммоль) и DIPEA (0, 628 мл, 3,59 ммоль) в ДМФА (4 мл) обрабатывают (r)ТЗР (50% в ДМФА, 0,525 мл, 1,797 ммоль) и перемешивают при RT в течение 2 4 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют EtOAc. Органическую часть сушат (MgS04) и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния при элюировании 1% МеОН в DCM дает указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt 2,57 мин; МС m/z 634 [М+Н]+; Метод LowpH_v002.
Стадия 2: 2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
Смесь, включающую трет-бутил-1-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат (312,3 мг, 0, 4 93 ммоль) (стадия 1) и TFA (0, 38 0 мл, 4,93 ммоль) в DCM (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляют TFA (1 мл, 13 ммоль). Спустя 3 ч 4 5 мин растворитель удаляют в вакууме, получая бесцветное масло. Масло растворяют метанолом (3 мл) пропускают через Юг- SCX-2-картридж, элюируя 2М NH3 в метаноле (70 мл) . Растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде диастереомерной смеси.
ЖХ-МС: Rt 2,1 мин; МС m/z 534 [М+Н]+; Метод LowpH_v002.
Примеры 1.10 и 1.11
Разделение диастереомеров по примеру 1.9 сверхкритической жидкостной хроматографией дает соединения по примерам 1.10 и 1.11.
Пример 1.10
Отдельный диастереомер 2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
ЖХ-МС: Rt 2,09 мин; МС m/z 534[М+Н]+; Метод LowpH_v002. СКЖХ. Второй элюируемый пик Rt 7,13 мин; Метод AD30IPA_AmmAc Пример 1.11
Отдельный диастереомер 2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
ЖХ-МС: Rt 2,08 мин; МС m/z 534[М+Н]+; Метод LowpH_v002.
СКЖХ. Первый элюируемый пик Rt 3,6 мин; Метод AD30IPA_AmmAc
гЕ ЯМР (о!6-ДМСО, 500 МГц, 398К) 5 0, 98-1, 14 (2Н, м) , 1,21 (ЗН, с), 1,23 (ЗН, с), 1, 32-1, 42 (1Н, м) , 2,84 (ЗН, с), 2,882,97 (1Н, м) , 3,05 (1Н, дд) , 3,16-3,27 (2Н, м) , 3, 55-3, 64 (1Н, м) , 3, 65-3, 76 (1Н, м) , 5,02 (1Н, т), 6,95-7,10 (6Н, м) , 7,12 (1Н, д), 7,33 (1Н, д), 7,33 (1Н, д), 7,58 (1Н, д) , 10,44 (1Н, уш.с).
Пример 1.15
Отдельный диастереомер 2-амино-Ы-[(R)-2-[4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил]-1-(1-метил-1Н-индол-3-илметил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид
Стадия 1: трет-бутил-1-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат
Смесь, включающую 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-он (ASW MedChem) (243 мг, 0,744 ммоль), (R)-2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропанамидо)-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пропановую кислоту (промежуточное соединение 3D) (300 мг, 0, 744 ммоль) и DIPEA (0,519 мл, 2,97 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) обрабатывают (r)ТЗР (50% в ДМФА, 0,868 мл, 1, 4 87 ммоль) и перемешивают при RT в течение 19 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, растворяют в EtOAc и промывают водой. Органическую часть сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния при элюировании 2% МеОН в DCM дает указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt 2,67 мин; МС m/z 67 6 [М+Н]+; Метод LowpH_v002.
Стадия 2 : 2-амино-Ы-( (2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
Смесь, включающую трет-бутил-1-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат (378 мг, 0,559 ммоль) (стадия 1) и TFA (0,431 мл, 5,59 ммоль) в DCM (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляют в вакууме, получая
бесцветное масло. Масло растворяют метанолом (3 мл) и пропускают через Юг- SCX-2-картридж, элюируя 2М NH3 в метаноле (70 мл) . Растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде диастереомерной смеси.
Разделение диастереомеров сверхкритической жидкостной хроматографией дает отдельный диастереомер 2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида как пик 1.
ЖХ-МС: Rt 2,27 мин; МС m/z 576 [М+Н]+; Метод LowpH_v002. СКЖХ, первый элюируемый пик Rt 3,57 мин; Метод OD30MeOH_AA гЕ ЯМР (о!6-ДМСО, 500 МГц, 398К) 5 1,14 (ЗН, д) , 1,23 (ЗН, д) , 1,32 (ЗН, с), 1,34 (ЗН, с), 1, 49-1, 66 (2Н, м) , 1,73-1,82 (1Н, м) , 2,04-2,16 (1Н, м) , 2, 52-2, 62 (1Н, м) , 2,85-3,10 (ЗН, м) , 3,21 (1Н, дд) , 3, 30-3, 40 (1Н, м) , 3, 44-3, 64 (2Н, м) , 3,71 (ЗН, с), 4,21 (1Н, м) , 4,78 (1Н, уш.м), 6,96-7,18 (7Н, м) , 7,37 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 7,78 (1Н, уш.сигнал). Пример 1.16
2-Амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
Стадия lj_ трет-бутил-1- ( (2R) -3- (бензилокси) -1- (2- (2-
(диметиламино)-2-оксоэтил)-1-оксо-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат
Рацемическую смесь (4R,5S)-N,Ы-диметил-2-(1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)ацетамида и (4S,5R)-N,Ы-диметил-2-(1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)ацетамида
(промежуточное соединение ID) (193 мг; 0,612 ммоль) солюбилизируют в ацетонитриле (3 мл). (R)-З-Бензилокси-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)пропионовую кислоту (промежуточное соединение ЗА) (233 мг; 0,612 ммоль) обрабатывают DIPEA (0,427 мл; 2,448 ммоль) и (r)ТЗР (50% в EtOAc),
(0,714 мл; 1,22 4 ммоль). Смесь перемешивают при RT в течение 2 часов и концентрируют в вакууме. Сырой остаток солюбилизируют в этилацетате и промывают водой (3x50 мл) . Органические фракции промывают насыщенным раствором соли, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 2,56 мин; МС m/z 678[М+Н]+; Метод LowpH_v002.olp.
Стадия 2 : 2-Амино-Ы-( (2R)3-(бензилокси)-1-(2-(2-
(диметиламино)-2-оксоэтил)-1-оксо-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
Диастереомерную смесь трет-бутил-1-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (386 мг; 0,569 ммоль) солюбилизируют в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре. Добавляют трифторуксусную кислоту (439 мкл; 5,69 ммоль) и смесь перемешивают при RT в течение 72 часов. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт растворяют в метаноле и загружают на предварительно увлажненный 10 г- SCX-2-картридж. Через картридж пропускают метанол (50 мл) и продукт элюируют 2М NH3 в метаноле. Концентрирование фракции аммония дает указанное в заголовке соединение в виде диастереомерной смеси. Диастереомеры разделяют хиральной СКЖХ, собирая второй пик.
СКЖХ Метод OD50MeOH_AA, Rt 6,40 мин
ЖХМС Метод LowpH_v002, Rt 2,11 мин; МС m/z 578[М+Н]+ У ЯМР (о!6-ДМСО, 500 МГц, 398К) 5 1,01-2,52 (2Н, уш.сигнал), 1,12-1,27 (2Н, м) , 1,29 (ЗН, с), 1,30 (ЗН, с), 1, 65-1, 74 (1Н, м), 2,95 (6Н, с), 2,99-3,11 (1Н, м), 3,14-3,24 (1Н, уш.м), 3,33 (1Н, дд), 3,44 (1Н, дд), 3,66 (1Н, дд), 3, 68-3, 80 (2Н, м) , 3,89 (1Н, дд) , 4, 07-4, 25 (2Н, м) , 4, 49-4, 59 (2Н, м) , 5,00 (1Н, дт),
7, 20-7, 38 (ЮН, м) .
Примеры 1.18 и 1.19
2-AMMHO-N-{(R)-1-бензилоксиметил-2-[4-(4-фтор-фенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилпропионамид
Стадия 1: трет-бутил-1-( (2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-
фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат.
Смесь, включающую 4-(4-фторфенил)-2-метил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-он (ASW MedChem) (258 мг, 0,789 ммоль), (R)-З-бензилокси-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-
метилпропиониламино)пропионовую кислоту (промежуточное
соединение ЗА) (300 мг, 0, 789 ммоль) и DIPEA (0,551 мл, 3,15 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) обрабатывают (r)ТЗР (50% в ДМФА, 0,921 мл, 1,577 ммоль) и перемешивают при RT в течение 19 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, растворяют EtOAc и промывают водой. Органическую часть сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния при элюировании 2% МеОН в DCM дает указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt 2,65 мин; МС m/z 653 [М+Н]+; Метод LowpH_v002.
Стадия 2: 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
Смесь, включающую трет-бутил-1-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1
оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат (378 мг, 0, 579 ммоль) (стадия 1) и TFA (0, 892 мл, 11,58 ммоль) в DCM (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляют в вакууме, получая бесцветное масло. Масло растворяют метанолом (3 мл) и пропускают через 10 г- SCX-2-картридж, элюируя 2М NH3 в метаноле (70 мл). Растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде диастереомерной смеси.
Разделение диастереомеров сверхкритической жидкостной хроматографией дает следующее:
Пример 1.18
Отдельный диастереомер 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
ЖХ-МС: Rt 2,2 мин; МС m/z 553[М+Н]+; Метод LowpH_v002. СКЖХ. Первый элюируемый пик Rt 8,91 мин; Метод 1С40МеОН_АА Пример 1.19
Отдельный диастереомер 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
ЖХ-МС: Rt 2,2 мин; МС m/z 553[М+Н]+; Метод LowpH_v002.
СКЖХ. Второй элюируемый пик Rt 11,54 мин; Метод 1С40МеОН_АА
гЕ ЯМР (о!б-ДМС0, 500 МГц, 398К) 5 1,15 (ЗН, д) , 1,21 (ЗН, с), 1,22 (ЗН, д) , 1,23 (ЗН, с), 1, 53-1, 62 (1Н, м) , 1,63-1,70 (1Н, м) , 1, 75-1, 82 (1Н, м) , 2,00-2,10 (1Н, м) , 2, 79-2, 89 (1Н м) , 3, 00-4, 00 (1Н, v уш.сигнал), 3,15-3,27 (2Н, м) , 3, 42-3, 66 (6Н, м) , 4,22 (1Н, м) , 4, 42-4, 52 (2Н, м) , 4,53-4,71 (1Н, м) , 7,04 (2Н, дд), 7,23 (2Н, дд), 7,25-7,36 (5Н, м).
Пример 1.32
2-Амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-5-фенилпентан-2-ил)пропанамид
Стадия 1: трет-бутил-2-метил-1-( (2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-5-фенилпентан-2-иламино)-1-оксопропан-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получают с (R)-2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропанамидо)-4-фенилпентановой кислотой (промежуточное соединение 3F) по методике, описанной в стадии 1 примера 2, используя (r)ТЗР (50% в EtOAc) и CH3CN в качестве растворителя.
ЖХ-МС: Rt 2,62 мин; МС m/z 605,57 [М+Н]+; Метод LowpH_v002
Стадия 2: Диастереомерная смесь 2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-5-фенилпентан-2-ил)пропанамида
Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в стадии 2 примера 2.
ЖХМС: Rt 2,15 мин; МС m/z 505,53 [М+Н]+; Метод LowpH_v002
Разделение диастереомеров сверхкритической жидкостной хроматографией дает указанное в заголовке соединение как первый элюируемый пик.
СКЖХ, Метод ШХС2_4 5МеОН_АА, Первый элюируемый пик Rt = 5,38 минуты
ЖХМС: Rt 2,22 мин; МС m/z 505,47 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003 гЕ ЯМР (о!б-ДМСО, 500 МГц, 398К) 5 1,11-1,25 (2Н, м) , 1,26 (ЗН, с), 1,28 (ЗН, с), 1, 45-1, 54 (1Н, м) , 1, 58-1, 73 (4Н, м) , 1, 75-1, 84 (1Н, м) , 2,0-2,73 (2Н, v уш.сигнал), 2, 57-2, 70 (2Н, м) , 2,86 (ЗН, с), 3,07-3,16 (1Н, м) , 3,17-3,24 (1Н, м) , 3,27 (1Н, дд), 3,34 (1Н, дд), 3, 57-3, 68 (1Н, м) , 3,81 (1Н, дд) , 3,853,99 (1Н, м) , 4, 75-4, 80 (1Н, м) , 7,10-7,33 (ЮН, м) , 7,36-8,88 (1Н, v уш.сигнал). Пример 1.53
2-Амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
Стадия 1: трет-бутил-1-( (2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат.
К перемешиваемому раствору (R)-З-бензилокси-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)пропионовой кислоты (промежуточное соединение ЗА) (259 мг, 0,681 ммоль) в ДМФА (5
мл) добавляют промежуточное соединение 1L (176 мг, 0,681 ммоль) и DIPEA (47 6 л, 2,72 ммоль) с последующим добавлением 50% (r)ТЗР в ДМФА (795 мкл, 1,362 ммоль) и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь добавляют к DCM (15 мл) и промывают водой (15 мл) . Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл), насыщенным раствором соли (2x15 мл) , сушат (MgSO,}) и концентрируют, получая сырой продукт в виде желтого масла. Сырой материал очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 30-100% смесью изо-гексан/EtOAc. Соответствующие фракции концентрируют, получая заданный продукт. ЖХ-МС Метод 2minLC_v003; Rt 4,74 мин; МС m/z 621,8 [М+Н].
Стадия 2 : 2-амино-Ы-( (2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
К перемешиваемому раствору трет-бутил-1-((2R)-3-
(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (302 мг, 0, 486 ммоль) в DCM (3 мл) добавляют TFA (5 62 л, 7,3 0 ммоль) при 5°С. Затем реакционную смесь оставляют перемешиваться при 5-10°С в течение ночи. Реакционную смесь добавляют к 2М NaOH (2 мл) и экстрагируют DCM (3 х 5 мл) . Экстракты промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат (MgSO,}) и концентрируют, получая смесь диастереомеров. Заданный изомер выделяют СКЖХ-хроматографией.
СКЖХ Метод OD45МЕОН_АА, пик 2, Rt 3,4 мин.
ЖХ-МС Метод 2minLC_v0 03; Rt 0,99 мин; МС m/z 521,5 [М+Н]+; гЕ ЯМР (d6-DMSO, 500 МГц, 398К) 5 1,13-1,24 (2Н, м) , 1,26 (ЗН, с), 1,27 (ЗН, с), 1,42-1,51 (1Н, м) , 1, 58-1, 69 (1Н, м) , 2,28 (ЗН, с), 2,70-2,92 (2Н, уш.сигнал), 2,85 (ЗН, с), 3,02-3,14 (1Н, м) , 3,15-3,23 (1Н, м) , 3,26 (1Н, дд) , 3,30 (1Н, дд) , 3,64 (1Н, дд), 3,66-3,73 (1Н, м), 3,76 (1Н, дд), 3,79 (1Н, дд), 3,894,03 (1Н, м) , 4, 48-4, 59 (2Н, м) , 4,98 (1Н, дд) , 7,03 (2Н, д) , 7,09 (2Н, д) , 7, 23-7, 38 (5Н, м) .
В другом варианте осуществления изобретения предложены
кристаллические формы I и II L-малатной соли соединения по примеру 1.53, 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил) -2-метилпропанамида, и способ получения указанных кристаллических форм. Описанные кристаллические формы L-малатных солей обеспечивают значительное улучшение технологических свойств по сравнению с аморфной формой свободных оснований и физико-химических свойств (например, более высокая температура плавления, повышенная растворимость в воде).
Способ получения кристаллических форм L-малатной соли соединения по примеру 1.53:
Метод А:
50 мг 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида отвешивают в стеклянную ампулу, по 12,8 мг L-яблочной кислоты (противоион) отвешивают в каждую ампулу. Затем твердые вещества растворяют в 0,2 мл метанола, который затем выпаривают в вакууме. В каждую ампулу добавляют 500 мкл ацетона. Затем ампулы проходят температурный цикл в пределах 5-35°С в течение 2 дней. Твердые вещества из ампул выделяют центрифугированием и сушат в вакууме, затем характеризуют.
Таблица А:
XRPD-данные для кристаллической формы I L-малатной соли по примеру 1.53
Метод В:
250 мг 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида отвешивают в стеклянную ампулу, 64,4 мг L-яблочной кислоты (противоион) отвешивают в каждую ампулу. В
каждую ампулу добавляют 2 мл бутилацетата. Затем ампулы проходят температурный цикл в пределах 5-35°С в течение 2 дней. Твердые вещества из ампул выделяют центрифугированием и сушат в вакууме, затем характеризуют.
Таблица В:
XRPD-данные для кристаллической формы II L-малатной соли по примеру 1.53
2-Амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-3-фенил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
Стадия 1: трет-бутил-1-( (2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-З-фенил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат
Смесь, включающую (R)-3-(бензилокси)-2-(2-(трет-
бутоксикарбониламино)-2-метилпропанамидо)пропановую кислоту (промежуточное соединение ЗА) (300 мг, 0,789 ммоль), рац-2-метил-З-фенил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-1-он (промежуточное соединение 2А) (182 мг, 0, 789 ммоль) и DIPEA (0,551 мл, 3,15 ммоль) в ДМФА (4 мл) обрабатывают (r)ТЗР (связующим амид агентом, 50% в ДМФА, 0, 460 мл, 1, 577 ммоль) и перемешивают при RT в
течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют EtOAc. Органическую часть сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния при элюировании 1% МеОН в DCM дает указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt 2,45 мин; МС m/z 594[М+Н]+; Метод LowpH_v002.
Стадия 2 : 2-амино-Ы-( (2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-З-фенил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
Смесь, включающую трет-бутил-1-( (2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-3-фенил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат (290,8 мг, 0,491 ммоль) и TFA (0, 378 мл, 4,91 ммоль) в DCM (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут. Растворитель удаляют в вакууме, получая бесцветное масло. Масло растворяют метанолом (3 мл) и пропускают через 10 г- SCX2-картридж, элюируя 2М NH3 в метаноле (70 мл). Растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде диастереомерной смеси.
Пример 2 . 0 (i) : 2-AMHHO-N-( (2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-З-фенил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид; ЖХ-МС: Rt 1,99 мин; МС m/z 493 [М+Н]+; Метод LowpH_v0 02.
Разделение диастереомеров сверхкритической жидкостной хроматографией.
Пример 2 . 0 (ii) :
Первый элюируемый пик, Rt = 3,45 минуты. Диастереомер 1 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-3-фенил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
У ЯМР (о!б-ДМСО, 500 МГц, 398К) 5 0, 87-0, 98 (1Н, м) , 1,26 (6Н, с), 1, 28-1, 42 (2Н, м) , 1, 53-1, 63 (1Н, м) , 2,75 (ЗН, с), 3,12-3,24 (1Н, м) , 3, 58-3, 68 (м, ЗН) , 3,75 (1Н, дд) , 4,09 (1Н, дд) , 4, 48-4, 62 (2Н, м) , 5,07 (1Н, уш.т), 7,18-7,23 (2Н, м) , 7, 25-7, 30 (1Н, м) , 7, 30-7, 40 (7Н, м) .
ЖХ-МС: Rt 0,95 мин; МС m/z 4 93[М+Н]+; Метод 2minLC v003.
СКЖХ: Rt 3,4 5 мин; Метод 0D40МеОН_АА Пример 2.0(iii):
Второй элюируемый пик, Rt = 6,76 мин. Диастереомер 2 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-3-фенил-2,6-диазаспиро[3.5]нонан-б-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
ЖХ-МС: Rt 0,95 мин; МС m/z 4 93[М+Н]+; Метод 2minLC_v003.
СКЖХ: Rt б.7 6 мин; Метод OD40МеОН_АА
Пример 3.0(i), 3.0(ii) и 3.0(iii)
N-((2R)-3-(lH-индол-З-ил)-1-(2-изопропил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-амино-2-метилпропанамид
Стадия lj_ трет-бутил-1- ( (2R) -3- (1Н-индол-3-ил) -1- (2-
изопропил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат
Смесь, включающую 2-изопропил-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-он (ASW MedChem) (278 мг, 0,899 ммоль), (R)-2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропанамидо)-3-(1Н-индол-3-ил)пропановую кислоту (промежуточное соединение ЗС) (350 мг, 0, 899 ммоль) и DIPEA (0, 628 мл, 3,59 ммоль) в ДМФА (4 мл) обрабатывают (r)ТЗР (50% в ДМФА, 0,525 мл, 1,797 ммоль) и перемешивают при RT в течение 2 ч 2 0 мин. Реакционную смесь разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют EtOAc. Органическую часть сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния при элюировании 1% МеОН в DCM дает указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt 2,63 мин; МС m/z 645 [М+Н]+; Метод LowpH_v002.
Стадия 2: N-((2R)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-(2-изопропил-1-оксо-4
фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-амино-2-метилпропанамид
Смесь, включающую трет-бутил-1-((2R)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-(2-изопропил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат (450,21 мг, 0, 699 ммоль) (стадия 1) и TFA (0, 539 мл, 6,99 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель удаляют в вакууме, получая масло пурпурного цвета. Масло растворяют метанолом (3 мл) и пропускают через 10 г- SCX-2-картридж, элюируя 2М NH3 в метаноле (70 мл) . Растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде диастереомерной смеси.
Пример 3.0 (i) : ЖХ-МС: Rt 2,19 мин; МС m/z 545 [М+Н]+; Метод LowpH_v0 02.
Разделение диастереомеров сверхкритической жидкостной хроматографией.
Пример 3 . 0 (ii) :
Первый элюируемый пик, Rt = 3,83 минуты. Диастереомер 1 N-((2R)-3-(lH-индол-З-ил)-1-(2-изопропил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-амино-2-метилпропанамида
ЖХ-МС: Rt 2,16 мин; МС m/z 545[М+Н]+; Метод LowpH_v002.
СКЖХ: Rt 3,83 мин; Метод AD3 01PA_AmmAc
Пример 3 . 0 (iii) :
Второй элюируемый пик, Rt = 8,33 минуты. Диастереомер 2 N-((2R)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-(2-изопропил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-амино-2-метилпропанамида
гЕ ЯМР (о!6-ДМСО, 500 МГц, 398К) 5 1,02-1,14 (2Н, м) , 1,16 (ЗН, д) , 1,18 (ЗН, д) , 1,21 (ЗН, с), 1,23 (ЗН, с), 1,30-1,40 (1Н, м) , 1, 52-1, 63 (1Н, м) , 2, 64-3, 43 (6Н, м) , 3, 56-3, 74 (2Н, м) , 4,22 (1Н, м) , 5,05 (1Н, дд) , 6,94-7,11 (5Н, м) , 7,18-7,27 (ЗН, м) , 7,33 (1Н, д) , 7,59 (1Н, д) , 7, 30-8, 29 (1Н, уш.сигнал), 10,44 (1Н, уш.с).
ЖХ-МС: Rt 2,18 мин; МС m/z 545[М+Н]+; Метод LowpH_v002.
СКЖХ: Rt 8,33 мин; Метод AD3 01PA_AmmAc Примеры 4 . О (i) и 4.0(ii)
(R)-2-AMHHO-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-
оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-3-
гидрокси-2-метилпропионамид и (R)-2-амино-Ы-[(R)-1-
бензилоксиметил-2-((4R,5S)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-З-гидрокси-2-метилпропионамид
Стадия 1: 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(трет-
бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропановая кислота
Смесь, включающую D-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-
гидрокси-2-метилпропановую кислоту (1 г, 4,56 ммоль) и DBU (1,031 мл, 6,84 ммоль) в MeCN (6 мл) обрабатывают TBSCI (1,031 г, 6,8 4 ммоль) в MeCN (1 мл), по каплям, при 0°С. Полученный бесцветный раствор перемешивают и подогревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт разбавляют МеОН (4 мл), 6М NaOH раствором (4 мл) и водой (4 мл) и затем перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Сырой раствор нейтрализуют 10% раствором лимонной кислоты и экстрагируют DCM
(20 мл) . Водную фазу далее экстрагируют DCM (3x2 0 мл) . Объединенные органические части промывают водой (10 мл), сушат
(MgSO,}) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. Никакой очистки указанного в заголовке соединения не производят.
гЕ ЯМР (CDC13, 400 МГц) 5 5, 28 (1Н, уш.с), 3,85 (1Н, д) , 3,76 (1Н, д), 1,45 (ЗН, с), 1,38 (9Н, с), 0,81 (9Н, с), 0,00 (6Н, с) .
Стадия 2 : трет-бутил-(2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо
4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-илкарбамат
Смесь, включающую (R)-3-(бензилокси)-2-(трет-
бутоксикарбониламино) пропановую кислоту (Sigma-Aldrich) (1,052 г, 3,56 ммоль) и (r)ТЗР (50% в EtOAc) (4,16 мл, 7,12 ммоль) в MeCN (20 мл) обрабатывают по каплям DIPEA (2,488 мл, 14,25 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 0 минут, затем добавляют порциями рацемическую смесь (4R,5S)-2-метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она и (4S,5R)-2-Метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (промежуточное соединение 1А) (1 г, 3,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 2 0 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 0,1 М НС1 (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл) . Водную фазу дополнительно экстрагируют DCM (3x2 0 мл) . Объединенные органические части промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) , водой (20 мл) , сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. Никакой очистки указанного в заголовке соединения не производят.
ЖХ-МС: Rt 1,2 6 мин; МС m/z 522,7 [М+Н]+; Метод 2minLC_v0 03.
Стадия 3: 7-((R)-2-амино-З-(бензилокси)пропаноил)-2-метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Смесь, включающую трет-бутил-(2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-илкарбамат (500 мг, 0,959 ммоль) и TFA (2,215 мл, 28,8 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Затем сырой продукт разбавляют DCM (10 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) . Далее, водную фазу экстрагируют DCM (3x10 мл) . Объединенные органические части сушат (MgSO,}) и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. Никакой очистки указанного в заголовке соединения не производят.
ЖХ-МС: Rt 0,98 мин; МС m/z 422,7 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003.
Стадия 4: трет-бутил-(4R)-7,10,10,11,11-пентаметил-4-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбонил)-6
оксо-1-фенил-2,9-диокса-5-аза-10-силадодекан-7-илкарбамат
Смесь, включающую 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропановую кислоту (промежуточное соединение по стадии 1) (311 мг, 0,934 ммоль) и DIPEA (0,652 мл, 3,73 ммоль) в ДМФА (5 мл) обрабатывают по каплям раствором (r)ТЗР (50% в EtOAc) (1,090 мл, 1,8 67 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивают в течение 15 минут, затем добавляют по каплям, при комнатной температуре 7-((R)-2-амино-З-(бензилокси)пропаноил)-2-метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он (промежуточное соединение по стадии 3) (500 мг, 0,934 ммоль) в ДМФА (1 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение 2 0 часов. Реакционную смесь разбавляют 0,1 М НС1 (10 мл) и экстрагируют DCM (3x10 мл). Объединенные органические части промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), водой (10 мл) и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния при элюировании 0-7 0% смесью EtOAc/изо-гексан дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 2,82 мин; МС m/z 737,60 [М+Н]+; Метод LowpH_v002.
Стадия 5: Пример 4.0 (i) . Диастереомерная смесь (2R)-2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-З-гидрокси-2-метилпропанамида
Смесь, включающую трет-бутил-(4R)-7,10,10,11,11-пентаметил-4-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбонил)-б-оксо-1-фенил-2,9-диокса-5-аза-10-силадодекан-7-илкарбамат (промежуточное соединение по стадии 4) (140 мг, 0,190 ммоль) и 2М НС1 в Et20 (2,9 мл, 5,70 ммоль) обрабатывают водой (300 мг, 16,65 ммоль) по каплям и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу в течение 24 часов при 50°С, получая указанное в заголовке соединение. Никакой очистки указанного в заголовке соединения не производят.
ЖХ-МС: Rt 2,13 мин; МС m/z 523,49 [М+Н]+; Метод LowpH_v002.
Разделение диастереомеров сверхкритической жидкостной хроматографией.
Пример 4.0 (ii)
Второй элюируемый пик, Rt 8,54 мин. Диастереомер 2: (R)-2-амино-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-З-гидрокси-2-метилпропионамид или (R)-2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4R,5S)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-З-гидрокси-2-метилпропионамид
ЖХ-МС: Rt 0,9 6 мин; МС m/z 52 3, 4 [М+Н]+; Метод LowpH 2minLC_v003
СКЖХ: Rt 8,54 мин; Метод OD30MEOH_DEA
Пример 5.0 (i) и 5.0 (ii)
(S)-2-AMHHO-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-
оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-3-
гидрокси-2-метилпропионамид и (S)-2-амино-Ы-[(R)-1-
бензилоксиметил-2-((4R,5S)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-З-гидрокси-2-метилпропионамид
Стадия 1: (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(трет-
бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропановая кислота
Смесь, включающую L-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-
гидрокси-2-метилпропановую кислоту (900 мг, 4,11 ммоль) и DBU (0,928 мл, 6,16 ммоль) в MeCN (6 мл) обрабатывают TBSCI (928 мг, 6,16 ммоль) в MeCN (1 мл), по каплям, при 0°С. Полученный бесцветный раствор перемешивают и подогревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме.
Полученный сырой продукт разбавляют МеОН (4 мл), 6М раствором NaOH (4 мл) и водой (4 мл) . Сырой раствор нейтрализуют
10% раствором лимонной кислоты и экстрагируют DCM (20 мл). Затем водную фазу экстрагируют DCM (3x2 0 мл). Объединенные органические части промывают водой (10 мл), сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. Никакой очистки указанного в заголовке соединения не производят.
гЕ ЯМР (CDC13, 400 МГц) 5 5, 28 (1Н, уш.с), 3,84 (1Н, д) , 3,74 (1Н, м) , 1,45 (ЗН, с), 1,38 (9Н, с), 0,80 (9Н, с), 0,00 (6Н, с) .
Стадия 2: трет-бутил-(4R)-7,10,10,11,11-пентаметил-4-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбонил)-6-оксо-1-фенил-2,9-диокса-5-аза-10-силадодекан-7-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с примером 4.
ЖХ-МС: Rt 2,82 мин; МС m/z 737,36 [М+Н]+; Метод LowpH_v002.
Стадия 3: Пример 5.0 (i) Диастереомерная смесь (2S)-2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-З-гидрокси-2-метилпропанамида
Смесь, включающую трет-бутил-(4R)-7,10,10,11,11-пентаметил-4-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбонил)-б-оксо-1-фенил-2,9-диокса-5-аза-10-силадодекан-7-илкарбамат (150 мг, 0, 204 ммоль) в DCM (5 мл) и 2М НС1 в Et20 (3, 05 мл, 6,11 ммоль), обрабатывают водой (0,3 мл), по каплям, при комнатной температуре. Полученный бесцветный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при RT в течение 3 дней, получая указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 0,93 мин; МС m/z 523,7 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003.
Разделение диастереомеров сверхкритической жидкостной хроматографией.
Пример 5.0(ii)
Второй элюируемый пик, Rt 4,8 8 мин. Диастереомер 2: (S)-2-амино-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-З-гидрокси-2
метилпропионамид или (S)-2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4R,5S)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-З-гидрокси-2-метилпропионамид
ЖХ-МС: Rt 2,11 мин; МС m/z 523,51 [М+Н]+; Метод LowpH_v002.
СКЖХ: Rt 4,8 8 мин; Метод OD4 0IPA_AA.
Пример 6.О(±) и 6.0(ii)
Диастереомер 2-амино-Ы-[(R)-1-(4-метоксибензилоксиметил)-2-
((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-
оксоэтил]-2-метилпропионамид и 2-амино-Ы-[(R)-1-(4-
метоксибензилоксиметил)-2-((4R,5S)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид
Пример 6.О (i) :
Диастереомер 2-амино-Ы-[(R)-1-(4-метоксибензилоксиметил)-2-
((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-
оксоэтил]-2-метилпропионамид или 2-амино-Ы-[ (R)-1-(4-
метоксибензилоксиметил)-2-((4R,5S)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид (Диастереомер 1)
Стадия 1: Диастереомеры трет-бутилового эфира [(R)-l-(4-метоксибензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты
Смесь, включающую ((R)-2-трет-бутоксикарбониламино-З-(4-метоксибензилокси)пропионовую кислоту (промежуточное соединение 4D) (350 мг, 1,08 ммоль) и рацемическую смесь гидрохлорида (4R, 5S) -2-метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она и гидрохлорида (4S,5R)-2-метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (промежуточное соединение 1А) (302 мг, 1,076 ммоль) в ДМФА (8 мл), обрабатывают DIPEA (0,94 мл, 5,38 ммоль) и (r)ТЗР (связующий амид агент, 50% в ДМФА, 1,37 г, 2,15 ммоль) и перемешивают при RT в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляют
EtOAc (50 мл) и затем промывают водой (25 мл), насыщенным водным раствором ЫаНСОз (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл) . Объединенные органические части сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 35-100% EtOAc в изо-гексане, что дает отдельные диастереомеры в виде белых твердых веществ:
Диастереомер 1, первое элюируя соединение. ЖХ-МС: Rt 1.2 4 мин; МС m/z 552.7 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003. ТСХ Rf=0.42 (смесь EtOAc:iHex 8:2)
Диастереомер 2, второй элюируемое соединение. ЖХ-МС: Rt 1,2 4 мин; МС m/z 552, 7 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003. ТСХ, Rf = 0,33 (смесь EtOAc:iHex 8:2)
Стадия 2 : 7-[ (R)-2-амино-З-(4-метоксибензилокси)пропионил]-2-метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Раствор трет-бутилового эфира [(R)-1-(4-метокси-
бензилоксиметил ) -2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты (диастереомер 1) (168 мг, 0,308 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) охлаждают до 8°С на бане вода/лед и добавляют по каплям конц. серную кислоту (0,04 9 мл, 0,91 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл). Реакционную смесь ставят в замораживатель при -20°С на 72 ч. Замороженную реакционную смесь гасят 2М водным раствором карбоната натрия (10 мл) и экстрагируют EtOAc (2x25 мл) . Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-10% МеОН в DCM, что дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 0,95 мин; МС m/z 452,7 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003.
Стадия 3 : 9Н-флуорен-9-илметиловый эфир {1-[ (R)-1-(4-метоксибензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтилкарбамоил]-1-метилэтил}карбаминовой кислоты
Раствор 2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-2-
метилпропионовой кислоты [FMOC-AIB-OH] (Sigma-Aldrich) (39,3 мг, 0,12 ммоль) в ДМФА (2 мл) обрабатывают DIPEA (0,04 мл, 0,23
ммоль) и HATU (52,5 мг, 0,14 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 10 минут перед добавлением 7-[(R)-2-амино-3-(4-метоксибензилокси)пропионил]-2-метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (промежуточное соединение по стадии 2) (52 мг, 0,11 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 1 часа. Полученную смесь разбавляют EtOAc (25 мл) и затем промывают водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) . Объединенные органические части сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 4 0100% EtOAc в изо-гексане, что дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 1,34 мин; МС m/z 7 59,8 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003.
Стадия 4 : 2-амино-Ы-[ (R)-1-(4-метоксибензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид
Раствор 9Н-флуорен-9-илметилового эфира {1-[ (R)-1-(4-метоксибензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтилкарбамоил]-1-
метилэтил}карбаминовой кислоты (70 мг, 0,09 ммоль) в DCM (2 мл) обрабатывают пиперидином (0,20 мл, 2,0 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при RT. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-10% МеОН в DCM, что дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 1,0 6 мин; МС m/z 537, 7 [М+Н]+; Метод 2minLC_hipH_v0 03.
Пример 6.О (i i)
Диастереомер 2-амино-Ы-[(R)-1-(4-метоксибензилоксиметил)-2-
((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-
оксоэтил]-2-метилпропионамид или 2-амино-Ы-[ (R)-1-(4-
метоксибензилоксиметил)-2-((4R,5S)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид (диастереомер 2)
Указанное в заголовке соединение получают методом, аналогичным методу по примеру 6(i), из диастереомера 2 трет
бутилового эфира [(R)-1-(4-метоксибензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-
оксоэтил]карбаминовой кислоты (стадия 1) . Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: Rt 1,0 6 мин; МС m/z 537, 7 [М+Н]+; Метод 2minLC_hipH_v0 03.
По альтернативной методике получения для примера 6.0(i) и примера 6.0(ii), диастереомеры 1 и 2 по стадии 1 могут быть получены в виде смеси на стадиях 2-4 и диастереомерная смесь указанных в заголовке соединений может быть разделена СКЖХ-хроматографией.
Соединения следующих, сведенных в таблицу примеров (таблица 2), получают методом, аналогичным методу по примерам 6.0(i) и 6.0(ii) из промежуточного соединения 4D и соответствующего спиропиперидина (либо коммерчески доступного, либо по описанным здесь примерам получения).
этоксибензилоксиметил)
мин; Метод
-2-оксоэтил]-2-
OD4 0MeOH DEA
метилпропионамида
(диастереомер 2)
Пример 7.О
2-Амино-Ы-[(R)-1-(4-фторбензилоксиметил)-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид или 2-амино-Ы-[(R)-1-(4-фторбензилоксиметил)-2-((4R,5S)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид (диастереомер 2)
Стадия 1: диастереомеры трет-бутилового эфира [(R)-l-(4-фторбензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты
Смесь, включающую (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-З-(4-фторбензилокси)пропионовую кислоту (промежуточное соединение 4А) (357 мг, 1,14 ммоль) и рацемическую смесь (4R,5S)-2-метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она и (4S,5R)-2-метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (промежуточное соединение 1А) (320 мг, 1,14 ммоль) в ДМФА (б мл) обрабатывают DIPEA (0,99 мл, 5,38 ммоль) и (r)ТЗР (связующим амид агентом 50% в ДМФА, 1,45 г, 2,2 8 ммоль) и перемешивают при RT в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают водой (25 мл), насыщенным водным раствором ЫаНСОз (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл) . Объединенные органические части сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 35-90% EtOAc в изо-гексане, что дает отдельные диастереомеры в виде белых твердых веществ:
Диастереомер 1, первое элюируемое соединение. ЖХ-МС: Rt 1,2 7 мин; МС m/z 540, 4 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003. ТСХ Rf = 0,3 (EtOAc:iHex 8:2)
Диастереомер 2, второе элюируемое соединение. ЖХ-МС: Rt 1,2 7
мин; МС m/z 540,4[М+Н]+; Метод 2minLC_v003. ТСХ Rf = 0,25 (EtOAc:iHex 8:2)
Стадия 2 : 7-[ (R)-2-амино-З-(4-фтор-бензилокси)пропионил]-2-метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Раствор трет-бутилового эфира [(R)-1-(4-фтор-
бензилоксиметил ) -2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты (диастереомер 2 по стадии 1) (185 мг, 0,34 ммоль) в DCM (4 мл) обрабатывают TFA (0,79 мл, 10,3 ммоль). Полученный раствор перемешивают 2 ч при RT. Реакционную смесь разбавляют DCM (20 мл) и гасят при 0°С 2М водным раствором NaOH (10 мл) . Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат (MgS04) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 0,99 мин; МС m/z 4 4 0,3 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003.
Стадия 3: трет-бутиловый эфир {1-[ (R)-1-(4-
фторбензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтилкарбамоил]-1-метил-этил}карбаминовой кислоты
Раствор 7-[(R)-2-амино-З-(4-фторбензилокси)пропионил]-2-
метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (130 мг, 0,3 ммоль) (стадия 2) и 2,5-диоксопирролидин-1-илового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионовой кислоты (синтез описан в ЕР1486498А1, страница 20) (89 мг, 0,3 ммоль) в смеси ТГФ (4 мл)/вода (1 мл) обрабатывают TEA (0,12 мл, 0,89 ммоль) . Полученную смесь перемешивают при 50°С в течение б ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между EtOAc (25 мл) и 5% водным раствором лимонной кислоты (10 мл) . Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 50-100% EtOAc в изо-гексане, что дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 1,21 мин; МС m/z 62 5,3 [М+Н]+; Метод 2minLC_v0 03.
Стадия 4: 2-амино-Ы-[(R)-1-(4-фторбензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид
Раствор трет-бутилового эфира {1-[(R)-1-(4-
фторбензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтилкарбамоил]-1-
метилэтил}карбаминовой кислота (промежуточное соединение по стадии 3) (154 мг, 0,24 ммоль) в DCM (2,5 мл) охлаждают на ледяной бане и добавляют TFA (0,57 мл, 7,4 ммоль) . Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при 0°С. Реакционную смесь разбавляют DCM (20 мл) и гасят при 0°С с помощью 2М водного раствора NaOH (10 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-2,5% МеОН в DCM, что дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: Rt 0,9 6 мин; МС m/z 52 5, 1 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003.
Пример 7.1
Отдельный диастереомер N-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(4-метилбензилокси)-1-оксопропан-2-ил)-2-метил-2-метиламино)пропанамида
Стадия 1: 2, 5-Диоксопирролидин-1-ил-2- (трет-
бутоксикарбонил(метил)амино)-2-метилпропаноат. К раствору 2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-метилпропановой кислоты (5 г), N-гидроксисукцинамида (2,65 г) в DCM (100 мл) добавляют триэтиламин (6,42 мл) и EDC (4,41 г) . Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают бикарбонатом натрия (100 мл), сушат сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют, получая 2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2
метилпропаноат в виде бесцветного масло (5,1 г).
гЕ ЯМР (CDC13, 400 МГц): 5 1,53 (9Н, с), 1,64 (6Н, с), 2,752,88 (4Н, м), 2,97 (ЗН, с).
Стадия 2: трет-бутил-1-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(4-метилбензилокси)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил(метил)карбамат.
К 2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-(трет-
бутоксикарбонил (метил)амино)-2-метилпропаноату (80 мг, 0,254 ммоль) и 7-((R)-2-амино-З-(4-метилбензилокси)пропаноил)-4-(4-фторфенил)-2-метил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (115 мг, 0,254 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют DIPEA (0,044 мл, 0,254 ммоль) и смесь перемешивают при RT в течение ночи. Смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют EtOAc (50 мл) . Экстракты сушат (MgSO,}) и концентрируют. Остаток наносят на 12г- картридж с диоксидом кремния, элюируемый этилацетатом. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая трет-бутил-1-( (2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(4-метилбензилокси)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил(метил)карбамат в виде пенистого вещества.
ЖХ-МС Метод 2minLC_v003, Rt 1,32 мин, МС m/z 653,4 [М+Н]+
Стадия 3: N-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(4-метилбензилокси)-1-оксопропан-2-ил)-2-метил-2-(метиламино)пропанамид
К трет-бутил-1-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(4-метилбензилокси)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил(метил)карбамату (128 мг, 0,196 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют TFA (0,6 мл, 7,79 ммоль). Смесь перемешивают при RT в течение 3 0 мин, затем концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в насыщенном растворе бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагируют EtOAc (2x50 мл). Экстракты сушат и концентрируют. Остаток наносят на 12 г-картридж с диоксидом кремния в DCM и элюируют 5% MeOH/DCM [разбавляют из 10% MeOH/DCM с содержанием 1% водного аммиака 880]. Требуемые фракции объединяют и концентрируют, получая пенистое вещество. Полученное вещество сушат при 40°С в течение
ночи в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение в виде
стеклообразной массы.
ЖХ-МС Метод 2minLC_v003, Rt 1,01 мин, МС m/z 553,6 [М+Н]+
Соответствующий диастереомер 7-( (R)-2-амино-З-(4-
метилбензилокси)пропаноил)-4-(4-фторфенил)-2-метил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-он может быть выделен по аналогии с
примером 7.0.
Пример 7.2
2-Амино-2-метил-Ы-((R)-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-4-феноксибутан-2-ил)пропанамид
Стадия 1: трет-бутил-(R)-4-гидрокси-1-( (4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксобутан-2-илкарбамат
2-Метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он (100 мг; 0,409 ммоль) солюбилизируют в ацетонитриле (1,4 мл) . Добавляют (R)-2-
(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксибутановую кислоту (90 мг; 0,409 ммоль), с последующим добавлением диизопропилэтиламина
(0,286 мл; 1,637 ммоль). Добавляют (r)ТЗР (50% раствор в этилацетате) (0,478 мл; 0,819 ммоль) и смесь перемешивают при RT в течение 2 час. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc; органические фракции объединяют и промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-10% МеОН в DCM с аммиаком, что дает трет-бутил-(R)-4-гидрокси-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксобутан-2-илкарбамат.
ЖХ-МС: Rt 0,92 мин; МС m/z 4 4 6,3 [М+Н]+; Метод 2minLowpH.
Стадия 2 : Трет-бутил-(R)-1-( (4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-4-феноксибутан-2-илкарбамат.
трет-Бутил-(R)-4-гидрокси-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксобутан-2-илкарбамат (111 мг; 0, 24 9 ммоль) солюбилизируют в ТГФ (2,5 мл) . Добавляют фенол (24 мг; 0,249 ммоль), с последующим добавлением трифенилфосфина (98 мг; 0,374 ммоль). Раствор охлаждают до 0°С и добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,07 3 мл; 0,37 4 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до RT и перемешивают в течение ночи.
Раствор концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-10% МеОН в DCM с аммиаком. Соединение элюируют трифенилфосфиноксидом и используют сырым на следующей стадии.
ЖХ-МС: Rt 1,17 мин; МС m/z 522,1 [М+Н]+; Метод 2minLowpH
Стадия 3: (4S,5R)-7-((R)-2-амино-4-феноксибутаноил)-2-метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он.
трет-Бутил-(R)-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-4-феноксибутан-2-илкарбамат (242 мг; 0, 464 ммоль) солюбилизируют в DCM (1 мл) . Добавляют TFA (0,894 мл; 11,60 ммоль) и раствор перемешивают при RT в течение 2 0 минут перед концентрацией в вакууме. Остаточное масло растворяют метанолом (3 мл) и пропускают через 10 г SCX-2-картридж, элюируя 2М NH3 в метаноле (70 мл). Растворитель удаляют в вакууме, получая (4S,5R)-7-((R)-2-амино-4-феноксибутаноил)-2-метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он.
ЖХ-МС: Rt 0,7 5 мин; МС m/z 422,0[М+Н]+; Метод 2minLowpH
Стадия 4 : Трет-бутил-2-метил-1-( (R)-1-( (4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-4-феноксибутан-2-иламино)-1-оксопропан-2-илкарбамат.
(4S,5R)-7-((R)-2-амино-4-феноксибутаноил)-2-метил-4-фенил-
2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он (55 мг; 0,130 ммоль)
солюбилизируют в ацетонитриле (0,5 мл) . Добавляют 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропановую кислоту (27 мг; 0,130 ммоль), с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0,091
мл; 0,522 ммоль). Раствор перемешивают при RT в течение 5 минуты перед добавлением (r)ТЗР (50% раствор в этилацетате) (0,152 мл; 0,261 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, затем концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-10% МеОН в ТВМЕ с аммиаком, что дает трет-бутил-2-метил-1-((R)-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-4-феноксибутан-2-иламино)-1-оксопропан-2-илкарбамат.
ЖХ-МС: Rt 1,16 мин; МС m/z 607,5[М+Н]+; Метод 2minLowpH Стадия 5: 2-Амино-2-метил-Ы-((R)-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-4-феноксибутан-2-ил)пропанамид
трет-Бутил-2-метил-1-((R)-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-4-феноксибутан-2-иламино)-1-оксопропан-2-илкарбамат (38,7 мг; 0,064 ммоль) солюбилизируют в DCM (0.5 мл). Добавляют TFA (0,125 мл; 1,622 ммоль) и раствор перемешивают при RT в течение 2 0 минут перед концентрацией в вакууме. Остаточное масло растворяют в метаноле (1 мл) и пропускают через 1 г SCX-2-картридж, элюируя 2М NH3 в метаноле (4 мл). Выпаривание дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 0,7 5 мин; МС m/z 507,4[М+Н]+; Метод 2minLowpH
Соединения следующих, сведенных в таблицу примеров (таблица
3), получают методом, аналогичным методу по примеру 7.0, из
коммерчески доступных, ВОС-защищенных аминокислот или
промежуточных соединений 4Е, 4F, 4G, 4Н, 41, 4 J или 4К и
соответствующего спиропиперидина (либо коммерчески доступного,
либо по описанным здесь примерам получения), альтернативно,
связыванием с (R)-N-Boc-альфа-этилаланином или 2,5-
диоксопирролидин-1-ил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-метилпропаноатом на предпоследней стадии, по аналогии с примером 7.1.
ил)-3-(2-метилбензилокси)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
7.7
Отдельный диастереомер 2-амино-Ы-((2R)-3-(4-фторбензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLC_v0 03; Rt 0,98 мин, МС m/z 543,4
[М+1]+
7 .
Отдельный диастереомер
N-((2R)-3-(4-фторбензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-
1- оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-
2- метил-2-(метиламино)пропанамида
Метод 2minLC_v0 03; Rt 0,98 мин, m/z 557,3
[М+Н] +
7 . 9
Отдельный диастереомер N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-
2-метил-2-(метиламино)пропанамида
Метод 2minLC_v0 03; Rt 0,95 мин; МС m/z 539,4
[М+Н] +
7 .10
Отдельный диастереомер 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-
Метод 2minLC_v0 03; Rt 0, 93 мин; МС m/z 512,1
[М+Н]+
2-метилпропанамида
7 .11
о О
х> яХь
H,N > Г Y Р^^Ч. N~-0 ^ 0
Отдельный диастереомер 2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(3-метилбензилокси)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLC v003; Rt 1,01 мин, МС m/z 539, 4
[M+l]+
7 . 12
NH, / HN-^/ N \ \
Отдельный диастереомер 2-амино-Ы-((R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1- ( (4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод
2minLC v003 ; Rt 0,81
мин; МС m/z 517,4 [М+Н]+
7 .13
о Y_ H
Отдельный диастереомер 2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-
7-ил)-1-ОКСО-5-фенилпентан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод
2minLC v003 ; Rt 0,9 7
мин; МС m/z 509, 4 [М+Н]+
7 .14
о о " /
H2N у Xp
Отдельный диастереомер 2-амино-Ы-((2R)-4-циклогексил-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-
оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксобутан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLowpH,
Rt 0,8 5 мин; МС m/z 515, 7 [М+Н]+
7 .15
о О
0 " 0
Отдельный диастереомер 2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(2-метилбензилокси)-1-оксопропан-2-ил)пропанамида
Метод
2minL owpH; Rt 0,8 2
мин, МС m/z 535, 7 [M+l]+
7.16
0 0/
Отдельный диастереомер 2-амино-2-метил-Ы-( (R,Z)-l-( (4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-5-фенилпент-4-ен-2-ил)пропанамида
Метод 2minLowpH, Rt 0,77 мин; МС m/z 503,4
[М+Н] +
7 .17
О 0 /
Отдельный диастереомер 2-амино-Ы-((S)-3-
(бензилтио)-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLowpH;
Rt 0,7 7 мин; МС m/z 523, 4 [М+Н]+
7.18
1 ° г° Од
x^"V У4
Отдельный диастереомер
N-((2R)-3-(4-фторбензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-
2-метил-2-(метиламино)пропанамида
Метод 2minLowpH; Rt 0,7 5 МС m/z 539,2
[М+Н]+
7.19
°! 6 ХД-"Чс>
0 0 \
Отдельный диастереомер 2-амино-Ы-((2R,3S)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-р-толил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксобутан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLowpH; Rt 0,81 мин ; МС m/z 535, 4
[М+Н] +
7.20
Отдельный диастереомер 2-амино-2-метил-Ы-((R)-
1- ((4S,5R)-2-метил-1-
оксо-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-З-(пиридин-
2- илметокси)пропан-2-
ил)пропанамида
Метод 2minLowpH; Rt 0,58 мин, МС m/z 508,4
[М+Н] +
7.21
0 о \
2-амино-2-метил-Ы-((R)-1-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-
ил)-1-оксо-З-(пиридинилметокси)пропа н-2-ил)пропанамид
Метод 2minLowpH; Rt 0,55 мин; M/z 508,4 [М+Н] +
7 .22
F /
(У 6
Отдельный диастереомер
2-амино-Ы-((R)-3-(бензилокси)-1-ОКСО-1-( (4S,5R)-1-ОКСО-4-
фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)пропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Метод 2minLowpH; Rt 0,82 мин, m/z 575,4 [М+Н] +
Отдельный диастереомер
7 .23
(R)-2-амино-Ы-((R)-3-
(бензилокси)-1-
( (4S, 5R)-2-метил-1-
оксо-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-
7-ил)-1-оксопропан-2-
Метод
2minLowpH;
Rt 0,74 мин;
МС m/z 521,4
[М+Н] +
ил)-2-метилбутанамида
Пример 8.О
трет-бутил-7-метил-б-оксо-9-фенил-2,7-
Диастереомеры 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(7-метил-б-оксо-9-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат
Раствор трет-бутил-б-оксо-9-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (коммерчески доступный)(1 г, 3,16 ммоль)) в ДМФА (50 мл) охлаждают до 0°С и обрабатывают гидридом натрия (12 6 мг, 3,16 ммоль)). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 0°С на 30 минут и добавляют иодметан (198 мкл, 3,16 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Спустя 3 ч 30 мин смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют EtOAc (100 мл) . Органическую фазу сушат (MgSO,}) , фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое масло. Очистка хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 0-10% МеОН в ТВМЕ дает следующие диастереомеры:
Диастереомер 1:
Пик 1:
ЖХ-МС: Rt 1,04 мин; МС m/z 331 [М+Н]+; Метод 2minLowpH
Диастереомер 2: Пик 2 :
ЖХ-МС: Rt 1,01 мин; МС m/z 331 [М+Н]+; Метод 2minLowpH
Стадия 2: 2-метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
Раствор трет-бутил-7-метил-б-оксо-9-фенил-2,7-
диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (диастереомер 1, стадия 1) (488, 3 мг, 1,48 ммоль) в DCM (10 мл) обрабатывают TFA (2,3 мл, 2 9,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую часть сушат (MgSOX , фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительно очистки;
ЖХ-МС: Rt 0,33 мин; МС m/z 231 [М+Н]+; Метод 2minLowpH Стадия 3 : трет-бутил-1-( (2R)-3-(бензилокси)-1-(7-метил-б-оксо-9-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат
К раствору (R)-3-(бензилокси)-2-(2-(трет-
бутоксикарбониламино ) -2-метилпропанамидо)пропановой кислоты (промежуточное соединение ЗА) ( (280 мг, 0, 736 ммоль) и 2-метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она (стадия 2) (170 мг, 0,736 ммоль)) в ДМФА (5 мл) добавляют DIPEA (514 мкл, 2,94), с последующим добавлением (r)ТЗР (связующий амид агент, 50% в ДМФА, 859 мкл, 1,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Полученную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют EtOAc (2 х 100 мл) . Объединенные органические экстракты сушат (MgSOX и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на диоксиде кремния с элюированием ТВМЕ:МеОН дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: Rt 1,08 мин; МС m/z 593[М+Н]+; Метод 2minLowpH. Стадия 4 : 2-амино-Ы-( (2R)-3-(бензилокси)-1-(7-метил-б-оксо-9-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамид
Раствор трет-бутил-1-((2R)-3-(бензилокси)-1-(7-метил-б-оксо-9-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1-оксопропан-2-иламино)
2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (стадия 3)(206,5 мг) в DCM (4 мл) обрабатывают TFA (537 мкл, 6,97 ммоль) . Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляют дополнительную порцию TFA (2 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 0 минут. Смесь концентрируют в вакууме, получая бесцветное масло. Масло растворяют в МеОН и наносят на 10 г , предварительно увлажненный (МеОН) SCX-2-картридж. Колонку промывают МеОН (70 мл) и продукт элюируют 2М NH3 в МеОН (70 мл). Очищенные фракции концентрируют в вакууме, получая бесцветное масло. Масло дополнительно очищают масс-направленной ЖХ-МС, получая указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt 0,71 мин; МС m/z 4 93[М+Н]+; Метод 2minLowpH. Примеры 9.0 и 9.0(i), 9.0(ii), 9.0(iii) и 9.0(iv) Диастереомерная смесь и отдельные диастереомеры 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.6]ундекан-8-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Ч^1
Стадия 1: 1-трет-бутил-4-метилазепан-1,4-дикарбоксилат
1-(трет-Бутоксикарбонил)азепан-4-карбоновую кислоту (1,0 г;
4,11 ммоль) в DCM (20 мл) и обрабатывают DIPEA (1,5 мл, 8,22
ммоль), с последующей обработкой тетрафторборатом
триметилоксония (7 90 мг, 5,34 ммоль) в DCM (5 мл). Смесь перемешивают при RT в течение 3 часов и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между EtOAc и водой. Органическую часть отделяют и водную часть затем экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дополнительной
Стадия 2 : 1-трет-бутил-4-метил-4- (2-нитро-1-
фенилэтил)азепан-1,4-дикарбоксилат
Охлажденный (-78°С) раствор диизопропиламина (667 мкл, 4,68 ммоль) в ТГФ (сухой) (4 мл) обрабатывают H-BuLi (1,6 М в гексане) (2,93 мл, 4,68 ммоль). Спустя 5 минут смеси дают нагреться до RT и затем вновь охлаждают до -78°С. Эту смесь добавляют по каплям к охлажденному (-78°С) раствору 1-трет-бутил 4-метилазепан-1,4-дикарбоксилата (стадия 1) (927 мг, 3,6 ммоль) в ТГФ (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при -7 8°С в течение 4 0 минут. К этой смеси добавляют (Е)-(2-нитровинил)бензол (537 мг; 3,6 ммоль) в ТГФ (4 мл) и полученной смеси дают медленно нагреваться до RT. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония, и смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO,}) , фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния при элюировании смесью изо-гексан/EtOAc, с последующим добавлением 10-100% ТВМЕ в изо-гексане, дает указанное в заголовке соединение в виде диастереомерной смеси.
ЖХ-МС: Rt 1,2 8 мин; МС m/z 4 07,2[М+Н]+; Метод 2minLC_v0 03/
Стадия 3: диастереомерная смесь трет-бутил-1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.6]ундекан-8-карбоксилата
NaBH4 (570 мг, 15,03 ммоль) в EtOH (15 мл), в атмосфере азота, перемешивают в течение 2 0 минут и добавляют порциями (4 аликвоты) к охлажденной (ледяная баня) смеси, включающей 1-трет-бутил- 4 -метил- 4- (2-нитро-1-фенилэтил)азепан-1,4-дикарбоксилат (стадия 2) (1,079 г, 2,504 ммоль) и NiCX (595 мг, 2,504 ммоль) в МеОН (25 мл). После перемешивания при RT в течение 1 час добавляют насыщенный раствор аммиака (50 мл), с последующим добавлением EtOAc (60 мл). Легкие фракции из смеси отгоняют в вакууме и полученную суспензию распределяют между насыщенным раствором аммиака и EtOAc. Органическую часть отделяют и водную часть дополнительно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSOX и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией
на диоксиде кремния с элюированием 1-10% МеОН в ТВМЕ дает указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt 1,12 мин; МС m/z 34 6,3 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003 Стадия 4: диастереомерная смесь трет-бутил-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро-[4.6]ундекан-8-карбоксилата
Диастереомерную смесь трет-бутил-1-оксо-4-фенил-2, 8-
диазаспиро[4.6]ундекан-8-карбоксилата (стадия 4) (669,5 мг; 1,944 ммоль) в ТГФ (19,5 мл) в атмосфере азота охлаждают на бане лед/насыщенный раствор соли. Добавляют 1 М LHMDS (2,5 мл, 2,53 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 4 0 минут, добавляют иодметан (182 мкл, 2,92 ммоль) и смеси дают медленно нагреваться до RT в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на диоксиде кремния с элюированием EtOAc дает указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt 1,18 мин; МС m/z 359 [М+Н]+; Метод 2minLC_v0 03 Стадия 5: диастереомерная смесь 2-метил-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.6]ундекан-1-она
Диастереомерную смесь трет-бутил-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.6]ундекан-8-карбоксилата (стадия 4) (683,1 мг; 1,906 ммоль) в DCM (6 мл) обрабатывают TFA (5,8 мл, 76 ммоль) и перемешивают при RT в течение 10 минут. Смесь концентрируют в вакууме и сырой продукт растворяют в МеОН и наносят на 10 г предварительно увлажненный (МеОН) SCX-2-картридж. Колонку промывают МеОН и продукт элюируют 2М NH3 в МеОН. Очищенные фракции концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt 0,7 3 мин; МС m/z 2 60,3[М+Н]+; Метод 2minLC_v0 03 Стадия 6: диастереомерная смесь трет-бутил-1-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,8-
диазаспиро[4.6]ундекан-8-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата
Диастереомерную смесь 2-метил-4-фенил-2,8-
диазаспиро[4.6]ундекан-1-она (200 мг; 0,774 ммоль) в MeCN (2,58
мл) обрабатывают (R)-3-(бензилокси)-2-(2-(трет-
бутоксикарбониламино ) -2-метилпропанамидо)пропановой кислотой (промежуточное соединение ЗА) (295 мг; 0,774 ммоль), с последующим добавлением DIPEA (541 мкл; 3,10 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут добавляют (r)ТЗР (связующий амид агент, 50% в ДМФА, 904 мкл, 1, 548 ммоль) и смесь перемешивают при RT в течение ночи. Полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты сушат (MgS04) и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 50-100% EtOAc в изо-гексане дает указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt 1,13 мин; МС m/z 621,1 [М+Н]+; Метод 2minLowpH.
Стадия 7: диастереомеры 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.6]ундекан-8-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида
Диастереомерную смесь трет-бутил-1-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,8-диазаспиро[4.6]ундекан-8-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (стадия 6) (309 мг, 0, 498 ммоль) в DCM (1,5 мл) обрабатывают TFA (1,5 мл; 19,91 ммоль) и перемешивают при RT в течение 10 мин. Смесь концентрируют в вакууме, и сырой продукт растворяют в МеОН и наносят на 10 г , предварительно увлажненный (МеОН) SCX-2-картридж. Колонку промывают МеОН и продукт элюируют 2М NH3 в МеОН. Очищенные фракции концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (пример 9.0) . Диастереомерную смесь разделяют СКЖХ, получая следующие соединения:
Пример 9.0 (i)
Диастереомер 1:
ЖХ-МС: Rt 0,7 5 мин; МС m/z 521,5[М+Н]+; Метод 2minLowpH. СКЖХ. Первый элюируемый пик, Rt 3,4 мин; Метод: Chiralpak AS-H 250 х 10 мм, 5 мкм. Подвижная фаза: 25% изопропанол /75% СОг Пример 9.0 (ii) Диастереомер 2:
ЖХ-МС: Rt 0,7 5 мин; МС m/z 521,5[М+Н]+; Метод 2minLowpH. СКЖХ. Второй элюируемый пик, Rt 6,05 мин: Метод: Chiralpak
AS-H 250x10 мм, 5 мкм. Подвижная фаза: 25% изопропанол/75% С02 Пример 9.0 (iii) Диастереомер 3:
ЖХ-МС: Rt 0,7 5 мин; МС m/z 521,5[М+Н]+; Метод 2minLowpH.
СКЖХ. Третий элюируемый пик, Rt 12,5 мин; Метод: Phenomenex LUX С2 250x10 мм, 5 мкм (2 колонки, соединенные вместе). Подвижная фаза: 50% МеОН +0,1 о/о% DEA/50% С02
Пример 9.0(iv)
Диастереомер 4:
ЖХ-МС: Rt 0,7 5 мин; МС m/z 521,5[М+Н]+; Метод 2minLowpH.
СКЖХ. Четвертый элюируемый пик, Rt 14,5 мин; Метод Phenomenex LUX С2 250x10 мм, 5 мкм (2 колонки, соединенные вместе). Подвижная фаза: 50% МеОН +0,1 о/о% DEA/50% С02
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение 1А
Рацемическая смесь (4R,5S)-2-метил-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-она и (4S,5R)-2-метил-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-она
Стадия 1: Диастереомеры рац-1-трет-бутил-З-этил-З-(2-нитро-1-фенилэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилат
К охлажденному (-78°С) раствору диизопропиламина (4,82 мл, 33,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют по каплям 1,6 М бутиллития в гексане (21,13 мл, 33,8 ммоль) и полученной смеси дают нагреться до 0°С и затем опять охлаждают до -78°С. Эту смесь добавляют по каплям к этил-1-ВОС-З-пиперидинкарбоксилату (6,18 г, 24 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -7 8°С и перемешивают при -4 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь обрабатывают по каплям раствором транс-бета-нитростирола (3,88 г, 26 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -40°С и дают нагреться до RT за 1 ч. Реакционную смесь гасят раствором NH4C1 (2 00 мл) и экстрагируют EtOAc (2x200 мл) . Объединенные
органические экстракты сушат (MgSOX и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 0-24% EtOAc в изо-гексане дает отдельные диастереомеры:
Диастереомер 1: ЖХ-МС: Rt 2,57 мин; МС m/z 4 07[М+Н]+; Метод LowpH_v0 02
гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 1,30 (ЗН, т), 1,47 (9Н, с), 1,521,76 (ЗН, м) , 1, 80-1, 88 (1Н, м) , 3, 24-3, 35 (1Н, м) , 3,35-3,54 (2Н, м) , 3,80 (1Н, дд), 3,91 (1Н, д) , 4,14-4,3 (2Н, м) , 5,0 (1Н, т) , 5,06 (1Н, уш.с), 7,10-7,17 (2Н, м) , 7, 26-7, 37 (ЗН, м) .
Диастереомер 2: ЖХ-МС: Rt 2,55 мин; МС m/z 4 07[М+Н]+; Метод LowpH_v0 02.
гЕ ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 1,21 (ЗН, т), 1, 35-1, 78 (ЗН, м) , 1,43 (9Н, с), 2,25 (1Н, уш.д), 2,80-3,10 (2Н, м), 3,67-3,78 (2Н, м) , 3, 80-4, 22 (ЗН, м) , 4,91 (1Н, дд) , 5,03 (1Н, дд) , 7,10-7,18 (2Н, м), 7,25-7,36 (ЗН, м).
Стадия 2 : рацемическая смесь (4R,5S)-1-трет-бутил-З-этил-З-(2-амино-1-фенилэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата и (4S,5R)-1-трет-бутил-З-этил-3-(2-амино-1-фенилэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата
К рацемической смеси диастереомера 1 (стадия 1)(3,4 г, 8,36 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляют гексагидрат хлорида никеля
(1,988 г, 8,36 ммоль) и смесь охлаждают на ледяной бане. Добавляют боргидрид натрия (3,80 г, 100 ммоль), полученную суспензию перемешивают и дают нагреться до RT за 1 ч. Реакционную смесь гасят 10% раствором аммиака (400 мл) и EtOAc
(300 мл) и энергично перемешивают при RT пока суспензия не растворится, образуя водный раствор пурпурного цвета. Органический растворитель удаляют и водную часть экстрагируют EtOAc (300 мл) . Объединенные органические экстракты сушат (MgSOX и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дополнительной очистки;
ЖХ-МС: Rt 1,03 и 1,07 мин; МС m/z 4 07[М+Н]+; Метод 2minLC_v003.
Стадия 3 : Рацемическая смесь (4R,5S)-трет-бутил-1-оксо-4
фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата и (4S,5R)-трет-бутил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата
Рацемическую смесь (4R,5S)-1-трет-бутил З-этил-3-(2-амино-1-фенилэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата и (4S,5R)-1-трет-бутил-З-этил-3-(2-амино-1-фенилэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (3,5 г, 8,37 ммоль) в толуоле (80 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-100% EtOAc в изо-гексане, что дает указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества;
ЖХ-МС: Rt 2,46 мин; МС m/z 331 [М+Н]+; Метод LowpH_v002 Относительная стереохимия этого соединения определена
рентгенокристаллографией.
Стадия 4 : рацемическая смесь (4R,5S)-трет-бутил-2-метил-1-
оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата и (4S,5R)-
трет-бутил-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-
карбоксилата
К раствору рацемической смеси (4R,5S)-трет-бутил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата и (4S,5R)-трет-бутил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата
(2,72 г, 8,23 ммоль) в ТГФ (80 мл), охлажденному на бане лед/насыщенный раствором соли, добавляют по каплям 1 М LHMDS в ТГФ (10,70 мл, 10,70 ммоль). После перемешивание в течение нескольких минут добавляют 2М иодметан в ТВМЕ (6,17 мл, 12,35 ммоль). Раствор удаляют из ледяной бани и дают нагреться до RT за 4 часа. Реакционную смесь гасят водой (200 мл) и экстрагируют EtOAc (2 х 2 00 мл) . Объединенные органические экстракты сушат
(MgS04) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-100% EtOAc в изо-гексане, что дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества;
ЖХ-МС: Rt 2,52 мин; МС m/z 34 5[М+Н]+; Метод LowpH_v0 02 Стадия 5: рацемическая смесь (4R, 5S)-2-метил-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-она и (4S,5R)-2-метил-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-она
К рацемической смеси (4R,5S)-трет-бутил-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата и (4S,5R)-трет-бутил-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (2,24 г, 6,50 ммоль) в DCM (40 мл) добавляют TFA (20 мл, 2 60 ммоль) и раствор перемешивают при RT в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в EtOAc (200 мл) и обрабатывают 2М NaOH (100 мл) . Органическую часть отделяют, сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt 1,58 мин; МС m/z 245[М+Н]+; Метод LowpH_v0 02
гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 1,05-1,15 (1Н, м) , 1, 23-1, 34 (1Н, м) , 1, 60-1, 76 (2Н, м) , 2,54 (1Н, уш.с), 2,62 (1Н, дт), 2,77 (1Н, д), 2,82-2,92 (1Н, м), 2,98 (ЗН, с), 3,02 (1Н, д), 3,34 (1Н, т), 3,53 (1Н, дд) , 3,65 (1Н, дд) , 7,17-7,23 (2Н, м) , 7, 27-7, 39 (ЗН, м) .
Промежуточное соединение 1АА
Рацемическая смесь (4R,5R)-2-метил-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-она и (4S,5S)-2-метил-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-она
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с промежуточным соединением 1А, но используя диастереомер 2, полученный на стадии 1, вместо диастереомера 1.
ЖХ-МС: Rt 1,52 мин; МС m/z 245[М+Н]+; Метод LowpH_v0 02
гЕ ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 1, 50-1, 63 (1Н, м) , 1, 67-1, 76 (1Н, м) , 1, 86-2, 04 (ЗН, м) , 2,36 (1Н, д) , 2, 57-2, 66 (1Н, м) , 2,78 (1Н, д), 2,86 (1Н, ддт), 2,98 (ЗН, с), 3,25 (1Н, дд) , 3,49 (1Н, дд), 3,77 (1Н, дд), 7,16-7,23 (2Н, м) , 7, 26-7, 38 (ЗН, м) .
Промежуточное соединение 1В
Этил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: трет-бутил-2-этил-1-оксо-4-фенил-2, 7-
диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
трет-Бутил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4,5]декан-7-карбоксилат (ASW MedChem)(1 г, 3,03 ммоль) растворяют в ТГФ (20 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждают (баня лед/насыщенный раствор соли) и обрабатывают гидридом натрия (60% в масле) (0,133 г, 3,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут и добавляют по каплям иодэтан (0,2 69 мл, 3,33 ммоль). Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. Полученную диастереомерную смесь используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: Rt 1,2 0 и 1,22 мин; МС m/z 359[М+Н]+; Метод 2minLC_v003.
Стадия 2: 2-этил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он трет-Бутил-2-этил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (1,24 г, 3,46 ммоль) растворяют в DCM (15 мл) и добавляют 4М НС1 в 1,4-диоксане (5 мл, 20,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт растворяют в метаноле и загружают на предварительно увлажненный 10 г SCX-2-картридж. Пропускают через картридж метанол (50 мл) и продукт элюируют 2М NH3 в метаноле, получая указанное в заголовке соединение в виде диастереомерной смеси;
ЖХ-МС: Rt 0,74 мин; МС m/z 260[М+Н]+; Метод 2minLC v003.
Промежуточное соединение 1С
Рацемическая смесь (4R,5S) 2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она и 4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1
-2-(2,2-диметилпропил)-4-фенил-(4S,5R)-2-(2,2-диметилпропил)--она
Стадия 1: рацемическая смесь трет-бутилового эфира (4R,5S)-2- (2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (4S,5R)-2-(2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты.
Рацемическую смесь (4R,5S)-трет-бутил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата и (4S,5R)-трет-бутил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (промежуточное соединение 1А, стадия 3) (50 0 мг, 1,513 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагревают при 60°С. К нагретой реакционной смеси добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле) (91 мг, 2,27 0 ммоль). Смесь перемешивают в течение минуты, затем добавляют неопентилиодид (0,3 02 мл, 2,27 0 ммоль) и смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. Добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масло) (91 мг, 2,270 ммоль) и неопентилиодид (0,302 мл, 2,270 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при 60°С. Дополнительно добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масло) (91 мг, 2,270 ммоль) и неопентилиодид (0,302 мл, 2,270 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 8 часов. Добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масло) (91 мг, 2,270 ммоль) и неопентилиодид (0,3 02 мл, 2,27 0 ммоль) и смесь перемешивают при 7 0°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, гасят водой (100 мл) и экстрагируют EtOAc (100 мл) . Органические экстракты объединяют, промывают водой (100 мл), сушат (MgS04) и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 0-100% EtOAc в
изо-гексане дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 2,71 минуты; МС m/z 401 [М+Н]+; Метод LowpH_v002 Стадия 2 : рацемическая смесь (4R,5S)-2-(2,2-диметилпропил)-
4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она
(4S,5R)-2-(2,2-
диметилпропил)-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она
К раствору рацемической смеси трет-бутилового эфира (4R,5S)-2-(2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (4S,5R)-2-(2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты (518 мг, 1,293 ммоль) в DCM (8 мл) добавляют TFA (4 мл, 51,9 ммоль). Полученный раствор перемешивают при RT в течение 3 0 мин. Смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между насыщенным бикарбонатом натрия и DCM. Водный слой экстрагируют DCM. Органические части объединяют, сушат (MgSO,}) и затем концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 2,02 минуты; МС m/z 301 [М+Н]+; Метод LowpH_v002. Промежуточное соединение 1D
Рацемическая смесь (4R,5S)-N,Ы-диметил-2-(1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)ацетамида и (4S,5R)-N,Ы-диметил-2-(1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)ацетамида
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с промежуточным соединением 1А, заменяя иодметан (стадия 4) 2-хлор-N,N-диметилацетамидом;
ЖХ-МС: Rt 1,62 мин; МС m/z 316[М+Н]+; Метод LowpH_v0 02
Промежуточное соединение 1Е
Рацемическая смесь (4R,5S)-2-изобутил-4-фенил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-она и (4S,5R)-2-изобутил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она
Стадия 1: рацемическая смесь трет-бутилового эфира (4R,5S)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (4S,5R)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты
К раствору рацемической смеси (4R,5S)-трет-бутил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата и (4S,5R)-трет-бутил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (промежуточное соединение 1А, стадия 3) (500 мг, 1,513 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле) (91 мг, 2,270 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут. Добавляют 1-иод-2-метилпропан (0,264 мл, 2,270 ммоль) и смесь нагревают до 60°С в течение 2 час. Дополнительно добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле) (91 мг, 2,270 ммоль) и смесь нагревают в течение ночи. На следующий день добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле) (91 мг, 2,270 ммоль), и реакционную смесь нагревают в течение 1 час и добавляют еще гидрид натрия (60% в минеральном масле) (91 мг, 2,270 ммоль). Добавляют 1-иод-2-метилпропан (0,264 мл, 2,270 ммоль) и реакционную смесь нагревают еще час. Смесь охлаждают, разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают водой (100 мл) . Органическую фазу сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 0-100% EtOAc в изо-гексане дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 2,66 минуты; МС m/z 387[М+Н]+; Метод LowpH_v002.
Стадия 2: рацемическая смесь (4R,5S)-2-изобутил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она и (4S,5R)-2-изобутил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она.
К раствору рацемической смеси трет-бутилового эфира (4R,5S)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой
кислоты и трет-бутилового эфира (4S,5R)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты (397 мг, 1, 027 ммоль) в DCM (б мл) добавляют TFA (3 мл, 38,9 ммоль) . Полученный раствор перемешивают при RT в течение 3 0 мин. Смесь концентрируют в вакууме и распределяют между насыщенным бикарбонатом натрия и DCM. Водный слой дополнительно экстрагируют DCM. Органические части объединяют, сушат (MgSOX и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 1,93 минуты; МС m/z 287[М+Н]+; Метод LowpH_v002 Промежуточное соединение 1F
Рацемическая смесь 2-метил-4-фенил-2,3,7-триаза-
спиро [4.5]дец-З-ен-1-она
Стадия 1: рацемическая смесь 1-трет-бутиловый эфир, 3-этиловый эфир З-бензоилпиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты
1-трет-Бутиловый эфир, 3-этиловый эфир пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (Manchester Organics) (3 г, 11,6 ммоль) растворяют в ТГФ (20 мл) и охлаждают до -78°С перед добавлением 1 М раствора LiHMDS в ТГФ (11,6 мл, 11,6 ммоль). Перед повторным охлаждением до -78°С реакционной смеси дают нагреться до RT за 30 мин. Добавляют бензоилхлорид (1,5 мл, 12,8 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до RT на 1,5 часа. Объем растворителя снижают отгонкой легких фракций в вакууме перед добавлением EtOAc (20 мл) и последовательной промывкой насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 0мл), 1 М раствором НС1 (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл) . Органические части сушат (MgSOX и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 0-15% EtOAc в изо-гексане дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 2,19 мин; МС m/z 262[М+Н]+; Метод LowpH_30_v002
Стадия 2: рацемическая смесь трет-бутилового эфира 4-оксо-1-фенил-2,3,7-триаза-спиро[4.5]дец-1-ен-7-карбоновой кислоты
К раствору рацемической смеси 1-трет-бутилового эфира, 3-этилового эфира З-бензоилпиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (стадия 1) (400 мг, 1,1 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляют гидразингидрат (166 мг, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 3 0 мин перед нагреванием в микроволной печи при 120°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, растворяют в EtOAc (10 мл) и промывают насыщенным раствором соли (20 мл). Водную фазу дополнительно промывают EtOAc (10 мл). Органические части объединяют, сушат (MgS04) и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 0-60% EtOAc в изо-гексане дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 1,95 мин; МС m/z 330 [М+Н]+; Метод: LowpH_30_v002
Стадия 3: рацемическая смесь трет-бутилового эфира 3-метил-4-оксо-1-фенил-2,3,7-триаза-спиро[4.5]дец-1-ен-7-карбоновой кислоты
К раствору рацемической смеси трет-бутилового эфира 4-оксо-1-фенил-2,3,7-триаза-спиро[4.5]дец-1-ен-7-карбоновой кислоты (150 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (3 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляют 1 М раствор LiHMDS в ТГФ (0,55 мл, 0,55 моль). Реакционной смеси дают нагреться до RT в течение 30 мин перед повторным охлаждением до -78°С и добавлением 2М раствора Mel в ТГФ (0,45 мл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до RT в течение ночи. Смесь разбавляют EtOAc (10 мл) и промывают насыщенным раствором соли (20 мл) . Водную фазу экстрагируют дополнительно EtOAc (10 мл) . Органические части объединяют, сушат (MgS04) и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 0-50% EtOAc в изо-гексане дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 2,11 мин; МС m/z 344 [М+Н]+; Метод: LowpH_30_v002
Стадия 4: рацемическая смесь 2-метил-4-фенил-2,3,7-триазаспиро[4.5]дец-З-ен-1-она
К раствору рацемической смеси трет-бутилового эфира 3-метил
4-оксо-1-фенил-2,3,7-триазаспиро[4.5]дец-1-ен-7-карбоновой кислоты (110 мг, 0,32 ммоль) в DCM (5мл) добавляют TFA (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 1 час. Реакционную смесь наносят на 1 г SCX-2-картридж. Примеси элюируют DCM:MeOH 1:1, с последующим добавлением 0,05 М аммиака в DCM:MeOH 1:1. Продукт элюируют 1 М аммиаком в DCM:MeOH 1:1 и очищенные фракции концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. Никакой дополнительной очистки указанного в заголовке соединения не производят.
ЖХ-МС: Rt 1,54 мин; МС m/z 244 [М+Н]+; Метод: LowpH_v002.
Промежуточное соединение 1G
Рацемическая смесь 3-метил-1-фенил-1,3,7-
триазаспиро[4.5]декан-4-она
Стадия 1: рацемическая смесь трет-бутилового эфира 3-циано-3-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор, состоящий из трет-бутилового эфира 3-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (2,5 г, 12,55 моль) и анилина (1,28 г, 13,8 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) перемешивают при RT в течение 60 мин в атмосфере азота. В реакционную смесь осторожно добавляют триметилсилилцианид (1,57 мл, 12,55 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при RT еще на 90 мин. Реакционную смесь канюлируют при быстром перемешивании в склянку, содержащую ледяную крошку (50 мл) и концентрированный гидроксид аммония (30 мл) в течение 10 минут, что приводит к образованию осадка. Этот раствор оставляют перемешиваться еще на 15 мин для гарантии того, что никакого HCN не останется перед добавлением EtOAc (150 мл) в целях растворения осадка. Затем органические фракции отделяют и водную фракцию дополнительно промывают EtOAc (50 мл) . Органические части объединяют,
промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат (MgSOX и концентрируют в вакууме, получая масло. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 0-50% EtOAc в изо-гексане дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 1,97 мин; МС m/z 302 [М+Н]+; Метод: LowpH_30_v002 Стадия 2: рацемическая смесь трет-бутилового эфира 3-карбамоил-3-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира З-циано-3-
фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,1 г, 3,65 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляют карбонат калия (76 мг, 0,54 ммоль) и пероксид водорода (35% раствор в воде) (0,73 мл, 8,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение ночи. Добавляют дополнительные порции карбоната калия (76 мг, 0,54 ммоль) и пероксида водорода (35% раствор в воде) (0,73 мл, 8,4 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 2 4 час. Смесь разбавляют EtOAc (10 мл) и промывают насыщенным раствором соли (30 мл) . Органические фракции отделяют и водную часть экстрагируют EtOAc (10 мл) . Объединенные органические экстракты сушат (MgSOX и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 0-50% EtOAc в изо-гексане дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 1,82 мин; МС m/z 320 [М+Н]+; Метод: LowpH_30_v002 Стадия 3: рацемическая смесь трет-бутилового эфира 4-оксо-1-фенил-1, 3,7-триазаспиро[4.5]дец-2-ен-7-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира З-карбамоил-3-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты (300 мг, 0,94 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют триэтилортоформиат (0,47 мл, 2,8 ммоль) и уксусную кислоту (0,5 мл, 8,7 ммоль). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) . Органические фракции отделяют и водные фракции экстрагируют EtOAc (10 мл). Органические части объединяют, сушат (MgSOX и концентрируют в вакууме, получая масло. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 0-50% EtOAc в изо-гексане дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 1,60 мин; МС m/z 330 [М+Н]+; Метод: LowpH_30_v002 Стадия 4: рацемическая смесь трет-бутилового эфира 4-оксо-1-фенил-1,3,7-триазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-оксо-1-фенил-1,3,7-триазаспиро[4.5]дец-2-ен-7-карбоновой кислоты (130 мг, 0,39 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляют боргидрид натрия (22 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют EtOAc (5 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) . Водную фазу дополнительно экстрагируют EtOAc (5 мл) . Органические части объединяют, сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме, получая масло. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 0-50% EtOAc в изо-гексане дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 2,06 мин; МС m/z 332 [М+Н]+; Метод: LowpH_30_v002 Стадия 5: рацемическая смесь трет-бутилового эфира 3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,7-триазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира 4-оксо-1-фенил-1,3,7-триазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты (130 мг, 0,45 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) в атмосфере азота охлаждают до -78°С и обрабатывают 1 М LHMDS в ТГФ (0,55 мл, 0,55 моль) . Реакционной смеси дают нагреваться до RT в течение 30 мин перед повторным охлаждением до -78°С и добавлением 2М раствора Mel в ТГФ (0,45 мл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до RT в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (10 мл) и промывают насыщенным раствором соли (20 мл) . Водную фазу экстрагируют EtOAc (10 мл) . Органические части объединяют, сушат (MgS04) и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 0-50% EtOAc в изо-гексане дает указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 2,10 мин; МС m/z 346 [М+Н]+; Метод: LowpH_30_v002 Стадия 6: рацемическая смесь 3-метил-1-фенил-1,3,7-триазаспиро[4.5]декан-4-она
К раствору трет-бутилового эфира 3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,7-триазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты (70 мг, 0,2 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют TFA (0,5 мл, 6,5 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 1 час перед нанесением реакционной смеси на 1 г SCX-2-картридж. Примеси элюируют DCM:MeOH 1:1, с последующим добавлением 0,05 М аммиака в DCM:МеОН 1:1. Продукт элюируют 1 М аммиаком в DCM:МеОН 1:1. Очищенные фракции концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. Никакой дополнительной очистки указанного в заголовке соединения не производят.
ЖХ-МС: Rt 1,47 мин; МС m/z 246 [М+Н]+; Метод: LowpH_v002
Промежуточное соединение 1Н
Диастереомеры 2-метил-4-пиридин-3-ил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-она
Стадия 1: 1-трет-бутиловый эфир, 3-этиловый эфир 3-(2-нитро-1-пиридин-З-илэтил)пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (смесь четырех стереоизомеров)
К охлажденному (-78°С) раствору этил-1-ВОС-З-
пиперидинкарбоксилата (1,53 г, 10,20 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют по каплям 2М LDA в гептане, ТГФ и этилбензоле (5,34 мл, 10,69 ммоль) и полученной смеси дают нагреться до -40°С за 1 ч и затем охлаждают опять до -78°С. Добавляют по каплям раствор 3-(2-нитроэтенил)пиридин (1,53 г, 10,20 ммоль) в ДМФА (5 мл) и реакционной смеси дают нагреться до RT за 1 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NH4CI (50 мл) и экстрагируют EtOAc (200 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgS04) и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 0-10% МеОН в DCM дает указанные в заголовке соединения в виде желтого масло.
ЖХ-МС: Rt 0,98 мин; МС m/z 4 0 8.2 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003.
Стадия 2: 1-трет-бутиловый эфир, 3-этиловый эфир 3-(2-амино-1-пиридин-З-илэтил)пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (смесь четырех стереоизомеров)
К раствору 1-трет-бутилового эфира, 3-этилового эфира 3- (2
нитро-1-пиридин-З-илэтил)пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (2,92 г, 7,17 ммоль) в МеОН (60 мл) добавляют гексагидрат хлорида никеля (1,70 г, 7,17 ммоль) и смесь охлаждают на ледяной бане. Добавляют порциями, за 30 минут боргидрид натрия (1,08 г, 2 8,7 ммоль) и полученную суспензию перемешивают еще 3 0 минут при 0°С. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NH4CI (30 мл) и МеОН удаляют в вакууме. Водный остаток экстрагируют EtOAc (2x50 мл) и DCM (2x50 мл) . Объединенные органические экстракты сушат (MgS04) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: Rt 0,8 4 мин; МС m/z 37 8,2 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003.
Стадия 3: диастереомеры трет-бутилового эфира 1-оксо-4-пиридин-З-ил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты
Раствор 1-трет-бутилового эфира, 3-этиловый эфира 3-(2-амино-1-пиридин-З-илэтил)пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (2,5 г, 6,6 ммоль) в толуоле (21 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-10% МеОН в DCM, что дает отдельные диастереомеры в виде белого твердого вещества:
Диастереомер 1 [рацемическая смесь], первое элюируемое соединение.
ЖХ-МС: Rt 0,77 мин; МС m/z 332,3 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003. Диастереомер 2 [рацемическая смесь], второе элюируемое соединение.
ЖХ-МС: Rt 0,74 мин; МС m/z 332,3 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003.
Стадия 4: рацемическая смесь трет-бутилового эфира 2-метил-1-оксо-4-пиридин-3-ил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты (из диастереомера 1)
К охлажденному (-60°С) раствору трет-бутилового эфира 1-оксо-4-пиридин-3-ил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты (диастереомер 1) (343 мг, 1,03 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют по каплям 1 М LHMDS в ТГФ (1,34 мл, 1,34 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при -60°С добавляют иодметан (0,084 мл, 1,34 ммоль) в ТГФ (1 мл) . Охлаждающую баню удаляют и реакционной смеси дают нагреться до RT и перемешивают в течение
3 ч. К охлажденной (-60°С) реакционной смеси добавляют дополнительную порцию 1 М LHMDS в ТГФ (0,75 мл, 0,75 ммоль) . Спустя 30 минут добавляют иодметан (0,042 мл, 0,67 ммоль) в ТГФ (0,5 мл), охлаждающую баню удаляют и реакционной смеси дают нагреться до RT и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NH4CI (5 мл) и экстрагируют EtOAc
(2x25 мл) . Объединенные органические экстракты сушат (MgS04) и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 0-5% МеОН в DCM дает указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
ЖХ-МС: Rt 1,84 мин; МС m/z 346,2 [М+Н]+; Метод 10minLC_v003.
Стадия 5: рацемическая смесь 2-метил-4-пиридин-3-ил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (из диастереомера 1)
Раствор трет-бутилового эфира 2-метил-1-оксо-4-пиридин-3-ил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты [из диастереомера 1] (2 00 мг, 0,58 ммоль) в DCM (5 мл) охлаждают на ледяной бане и добавляют TFA (0,70 мл, 8,68 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при 0°С. Реакционную смесь разбавляют DCM (20 мл) и гасят при 0°С с помощью 2М раствора NaOH (8 мл) . Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат (MgS04) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
ЖХ-МС: Rt 0,37 мин (уширенный); МС m/z 246, 2 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003.
Промежуточное соединение 1I
Рацемический 4-(4-фторфенил)-2-((5-метилизоксазол-З-
ил)метил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(4-фторфенил)-2-((5-метилизоксазол-З-ил)метил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат.
трет-Бутил-4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-
7-карбоксилат (200 мг; 0,574 ммоль) солюбилизируют в ДМФА (5 мл)
и охлаждают до 0°С. Добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в
минеральном масле (46 мг, 1,14 8 ммоль) и смесь перемешивают при
0°С в течение 45 минут. 3-(Бромметил)-5-метилизоксазол (101 мг;
0,574 ммоль) солюбилизируют в ДМФА (0,7 мл) и добавляют.
Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, затем
подогревают до RT в течение 3 час. Смесь гасят водой и
экстрагируют EtOAc. Органические фракции объединяют и промывают
насыщенным раствором соли, и сушат над сульфатом магния,
фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают
хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 50-100% ТВМЕ в изо-
гексане, что дает трет-бутил-4-(4-фторфенил)-2-((5-
метилизоксазол-3-ил)метил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-
карбоксилат.
ЖХ-МС: Rt 1,16 мин; МС m/z 446,3[М+2Н]+; Метод 2minLowpH.
Стадия 2 : 4-(4-фторфенил)-2-( (5-метилизоксазол-З-ил)метил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
трет-Бутил-4-(4-фторфенил)-2-((5-метилизоксазол-З-ил)метил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (243,6 мг; 0,549 ммоль) солюбилизируют в DCM (1 мл) . Добавляют трифторуксусную кислоту (0,86 мл; 11,14 ммоль) и смесь перемешивают при RT в течение 2 0 минут перед концентрацией в вакууме. Масло растворяют метанолом (5 мл) и пропускают через 10 г SCX-2-картридж, элюируя
2М NH3 в метаноле (50 мл), и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 0,63 мин; МС m/z 345,4 [М+2Н]+; Метод 2minLowpH.
Промежуточное соединение 1J
Рацемический 4-(4-фторфенил)-2-(оксазол-2-илметил)-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (22 6 мг; 0,64 9 ммоль) солюбилизируют в ДМФА (6,5 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют 60% дисперсию NaH (78 мг; 1,95 ммоль) и смесь перемешивают в течение 50 минут. Добавляют 2-(хлорметил)оксазол (79 мкл; 0, 649 ммоль) и смеси дают нагреться до RT в течение ночи. Раствор гасят водой и экстрагируют EtOAc; органические фракции объединяют и сушат (MgSO,}) , затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, используя систему с градиентом растворителя 1-10% МеОН с аммиаком в DCM. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая трет-бутил-4-(4-фторфенил)-2-(оксазол-2-илметил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (148 мг). ЖХ-МС, Метод 2minLowpH, Rt 1,10 мин, МС m/z 430,3 [М+Н]+ Стадия 2 : трет-бутил-4-(4-фторфенил)-2-(оксазол-2-илметил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (148 мг; 0,345 ммоль) солюбилизируют в 1 мл DCM. Добавляют TFA (670 мкл; 8,61 ммоль) и раствор перемешивают при RT. Спустя 2 0 минут смесь концентрируют и остаток солюбилизируют в минимальном количестве МеОН. Солюбилизированный остаток наносят на 10 г БСХ2-картридж,
элюируемый метанолом, затем (3 х колонка)-объемами 2М аммиака в МеОН. Аммиачные фракции концентрируют, получая указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС, Метод 2minLowpH, Rt 0,57 мин, МС m/z 331,4 [М+2Н]+
Промежуточное соединение 1К
Рацемический 4-фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-1-онгидрохлорид
Стадия 1: трет-бутил-1-оксо-4-фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
трет-Бутил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (1 г, 3,03 ммоль) в ТГФ (13 мл), охлажденный до 0°С, обрабатывают гидридом натрия (60% в масле) (4,54 ммоль, 0,182 г) . Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 минут и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь вновь охлаждают до 0°С и обрабатывают, добавляя по каплям, 1,1,1-трифторэтилтрихлорметансульфонатом
(0, 547 мл, 3,33 ммоль) в ТГФ (2 мл) . Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 часов. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органическую часть сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-2 0% этилацетат/изо-гексан. Требуемые фракции объединяют и концентрируют в вакууме, получая трет-бутил-1-оксо-4-фенил-2-
(2,2,2-трифторэтил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат.
ЖХ-МС: Rt 1,19 мин; МС m/z - отсутствие ионизации. Метод 2minLowpH
У ЯМР (CDC13, 400 МГц) 7,31 (ЗН, м) , 7,14 (2Н, д) , 4,05
(4Н, м) , 3,56 (1Н, м) , 3,43 (1Н, м) , 2,95 (1 Н, м) , 2,85 (1Н, м), 1,79 (1Н, м), 1,55 (9Н, с), 1,38 (2Н, м), 1,18 (1Н, м).
Стадия 2: рацемический 4-фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-онгидрохлорид
трет-Бутил-1-оксо-4-фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (0,874 г, 2,119 ммоль) в DCM (10 мл) обрабатывают 4М НС1 в 1,4-диоксане (4,5 мл, 0,018 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 часов. Растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 0,63 мин; МС m/z 313,3 [М+Н]+, Метод 2minLowpH
Промежуточное соединение 1L
Рацемический 2-метил-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: трет-бутил-1-оксо-4-п-толил-2, 7-
диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
К смеси 4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-онгидрохлорида (1,00 г, 3,56 ммоль) в DCM в атмосфере азота, при охлаждении льдом, добавляют триэтиламин (685 мкл, 4,91 ммоль), с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (1,07 г, 4,91 ммоль), и реакционную смесь оставляют перемешиваться, давая нагреться до комнатной температуры, в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая белое, воскообразное, твердое вещество (2,06 г) . Сырое вещество очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-100% изо-гексан/EtOAc. Наиболее липофильные фракции концентрируют при пониженном давлении, получая белое, твердое вещество (333 мг), ЖХ-МС: Метод 10minLC_v0 03; Rt 4.03 мин; МС m/z 2 8 9.2 [M+H-tBu]+
Стадия 2 : прет-бутил-2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
К перемешиваемому раствору трет-бутил-1-оксо-4-п-толил-2, 7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (333 мг, 0,967 ммоль) в сухом ТГФ (6 мл) при -60°С, в атмосфере азота, добавляют по каплям 1 М LiHMDS в ТГФ (1,26 мл, 1,257 ммоль) и смесь оставляют перемешиваться при -60°С в течение 1 час. По прошествии указанного времени добавляют по каплям, при -60°С, раствор иодметана (79 мкл, 1, 257 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) и реакционной смеси дают нагреться от -60°С до комнатной температуры за 1 час. После еще 3 час при комнатной температуре реакционную смесь добавляют к насыщенному хлориду аммония (25 мл), экстрагируют
EtOAc (3x25 мл) и объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли (25 мл) , сушат (MgSOX и концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт в виде оранжевого масла. Сырое вещество очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 20-80% изо-гексан/EtOAc. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (270 мг) . ЖХ-МС: Метод 2minLC_v003; Rt 1,23 мин; МС m/z 359,3 [М+Н]+
Стадия 3: 2-метил-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (270 мг, 0,753 ммоль) в DCM (5 мл) при 5°С добавляют TFA (870 мкл, 11,30 ммоль) и реакционную смесь оставляют перемешиваться при 5-10°С на 1 час. Реакционную смесь добавляют к 2М NaOH (5 мл) и экстрагируют DCM (3x5 мл) . Органические фракции объединяют, промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат (MgSOX и концентрируют, получая сырой продукт в виде белого твердого вещества (17 6 мг).
ЖХ-МС: Метод 10minLC_v003; Rt 2,08 мин; МС m/z 259,5 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2А
2-Метил-3-фенил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-1-он
Стадия 1: рац-трет-бутил-1-оксо-3-фенил-2, 6-
диазаспиро[3.5]нонан-б-карбоксилат
Раствор 2М LDA в ТГФ/н-гептан/этилбензол (10,7 мл, 21,37 ммоль) охлаждают до -78°С и добавляют по каплям раствор 1-трет-бутил-З-этилпиперидин-1,3-дикарбоксилата (5 г, 19,43 ммоль) в ТГФ (5 мл) . Смесь перемешивают в течение 4 0 минут и дают нагреться до 0°С за 10 минут, и охлаждают вновь до -78°С. Добавляют Ы-бензилиден-1,1,1-триметилсиланамин (2,63 мл, 21,37 ммоль) и смесь оставляют перемешиваться на 3 ч при 0°С. Реакционную смесь гасят водой (5 мл) и полученный раствор экстрагируют, используя этилацетат. Органическую часть отделяют, сушат (MgS04) и концентрируют в вакууме, получая желтое масло. Очистка флэш хроматографией на диоксиде кремния (220 г колонка) с элюированием 20-70% EtOAc в изо-гексане дает указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt 2,33 мин; МС m/z 317 [М+Н]+; Метод LowpH_v002
Стадия 2 : рац-трет-бутил-2-метил-1-оксо-3-фенил-2,6-
диазаспиро[3.5]нонан-б-карбоксилат
Перемешиваемый раствор рац-трет-бутил-1-оксо-3-фенил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-карбоксилата (1,18 г, 3,7 3 ммоль) в ДМФА (20 мл) охлаждают до 0°С и обрабатывают NaH (194 мг, 4,85 ммоль) с последующим добавлением иодметана (303 мкл, 4,85 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Спустя 5 часов реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgS04) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла;
ЖХ-МС: Rt 2,39 мин; МС m/z 331 [М+Н]+; Метод LowpH_v002 Стадия 3: рац-2-метил-3-фенил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-1-он Раствор, включающий трет-бутил-2-метил-1-оксо-3-фенил-2,б
диазаспиро[3.5]нонан-б-карбоксилат (1,2 г, 3,63 ммоль) и TFA (1, 399 мл, 18,16 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивают при RT в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт растворяют метанолом (5 мл) и пропускают через 10 г SCX-2-картридж. Продукт элюируют 2М NH3 в метаноле (70 мл) и требуемые фракции объединяют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла;
ЖХ-МС: Rt 0,73 мин; МС m/z 232 [М+Н]+; Метод LowpH_v002 Промежуточное соединение 2В
3-(4-Фторфенил)-2-метил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-1-он
Стадия 1: трет-бутиловый эфир рац-1-(4-фторфенил)-3-оксо-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-карбоновой кислоты
Раствор 1М LHMDS (8,55 мл, 8,55 ммоль) в ТГФ охлаждают до -78°С и к этой смеси добавляют по каплям 4-фторбензальдегид (839 мкл, 7,77 ммоль) в ТГФ (25 мл) . Смесь оставляют перемешиваться на 50 минут и дают нагреться до 0°С за 10 минут, и вновь охлаждают до -78°С. В другой склянке раствор 1М LHMDS (8,55 мл, 8,55 ммоль) охлаждают до -78°С и добавляют по каплям раствор 1-трет-бутилового эфира, 3-этилового эфира пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (2 г, 7,77 ммоль) в ТГФ (25 мл) . Смесь оставляют перемешиваться на 40 минут и дают нагреться до 0°С за 10 минут, и вновь охлаждают до -78°С. К раствору енолята добавляют по каплям раствор триметилсилиленамина, поддерживая температура ниже 0°С. После завершения добавления реакционную смесь оставляют перемешиваться на 3 часа при 0°С и дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой (5 мл) и полученный раствор экстрагируют, используя этилацетат. Органическую часть отделяют, сушат (MgSO,})
и концентрируют в вакууме, получая желтое масло. Очистка флэш хроматографией на диоксиде кремния (80 г колонка) с элюированием 0-100% EtOAc в изо-гексане дает указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt 2,44 мин; МС m/z 335 [М+Н]+; Метод LowpH_v002
Стадия 2: трет-бутиловый эфир рац-1-(4-фторфенил)-2-метил-З-оксо-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-карбоновой кислоты
Перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира рац-1-(4-фторфенил)-З-оксо-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-карбоновой кислоты (850 мг, 2,54 ммоль) в ТГФ (15 мл) обрабатывают 1 М LHMDS в ТГФ (3,30 мл, 3,30 ммоль), с последующим добавлением иодметана (0,238 мл, 3,81 ммоль).
Раствор перемешивают при RT. Спустя 4 часа реакционную смесь гасят водой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (MgSOX и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла;
ЖХ-МС: Rt 0,98 мин; МС m/z 34 9 [М+Н]+; Метод 2minLC_v0 03
Стадия 3: рац-3- (4-фторфенил) -2-метил-2, 6-
диазаспиро[3.5]нонан-1-он
Раствор, состоящий из трет-бутилового эфира рац-1-(4-фторфенил) -2-метил-З-оксо-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-карбоновой кислоты (830 мг, 2,3 8 ммоль) и TFA (1 мл, 12,98 ммоль) в DCM (15 мл), перемешивают при RT в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт растворяют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат (MgSOX и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла;
ЖХ-МС: Rt 1,66 мин; МС m/z 249 [М+Н]+; Метод LowpH_v002 Промежуточное соединение ЗА
(R)-З-Бензилокси-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в W0 98/58949, страница 88. Промежуточное соединение ЗВ
(R)-З-Бензилокси-2-[2-(трет-бутоксикарбонилметиламино-2-метилпропиониламино]пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в WO99/08699, страница 379 Промежуточное соединение ЗС
(R)-2-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-метилпропанамидо)-3-(lH-индол-З-ил)пропановая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в W0 98/58949, страница 70. Промежуточное соединение 3D
(R)-2-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-метилпропанамидо)-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пропановая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в WO 96/38471, страница 117. Промежуточное соединение ЗЕ
(R)-2-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-метилпропанамидо)-4-фенилбутановая кислота
Смесь, включающую трет-бутил-1-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат (1 г, 3,52 ммоль) (полученный по методике, описанной в ЕР1486498А1, страница 20) и H-D-Homophe-OH (0, 630 г, 3,52 ммоль) в ТГФ (16 мл)/вода (4 мл), обрабатывают триэтиламином (1,471 мл, 10,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 9 часов. ТГФ удаляют в вакууме. Водный раствор дополнительно разбавляют водой и рН доводят до рН 2-3, используя 1 М НС1. Полученную водную фазу экстрагируют EtOAc. Органическую часть сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 1,05 мин; МС m/z 365,3 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003. Промежуточное соединение 3F
(R-2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропанамидо)-5-фенилпентановая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере б W0/0308703б, страница 11. Промежуточное соединение 3G
(2R,3S)-3-(Бензилокси)-2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропанамидо)бутановая кислота
Смесь, состоящую из трет-бутил-1-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (1 г, 3,33 ммоль) (полученного по методике, описанной в ЕР1486498А1, страница 20) и (2R,3S)-2-амино-З-(бензилокси)бутановой кислоты (0,697 г, 3,33 ммоль) в ТГФ (40 мл)/вода (10 мл) обрабатывают TEA (1, 392 мл, 9,99 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 4 часов. Полученную смесь концентрируют в вакууме и добавляют EtOAc (20 мл) . РН доводят до рН 2 с помощью 1 М HCI. Органическую часть отделяют и водным фазу опять экстрагируют EtOAc (30 мл). Объединенные органические части промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат (MgSO,}) , фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в DCM и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: Rt 2,39 мин; МС m/z [М+Н]+ 395,38; Метод LowpH_v002
Промежуточное соединение ЗН
(R)-2-(2-трет-Бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)-3-(4-метилбензилокси)пропионовая кислота
Раствор (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-З-(4-
метилбензилокси)пропионовой кислоты (промежуточное соединение 4В) (1,20 г, 3,88 ммоль) в 1,4-диоксане (б мл) охлаждают до 10°С с помощью бани вода/лед и добавляют по каплям конц. серную кислоту (0,41 мл, 7,76 ммоль). После перемешивания при 10°С в течение 3 ч смесь обрабатывают последовательно TEA (2,97 мл, 21,33 ммоль), водой (2 мл) и 2, 5-диоксопирролидин-1-иловым эфиром 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионовой кислоты (синтез описан в ЕР1486498А1, страница 20) (1,16 г, 3,88 ммоль). Полученную суспензию нагревают до 50°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между EtOAc (150 мл) и водой (10 мл) . Слои разделяют и органический слой дополнительно экстрагируют 2М раствором NaOH (2x5 мл). Объединенные водные слои подкисляют 5% раствором лимонной кислоты и вновь экстрагируют EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС: Rt 1,11 мин; МС m/z 395,6 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003.
Промежуточное соединение 31
Указанное в заголовке соединение получают по общей методике, описанной для промежуточного соединения 3G, исходя из (R)-2-
(R)-2-(2-трет-Бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)-3-(4-хлорбензилокси)пропионовая кислота
трет-бутоксикарбониламино-3-(4-хлорбензилокси)пропионовой кислоты (промежуточного соединения 4С).
ЖХ-МС: Rt 1,16 мин; МС m/z 4 37,6 [M+Na]+; Метод 2minLC_v003.
Промежуточное соединение 3J
(R)-2-(2-трет-Бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)-3-циклогексилметоксипропионовая кислота
Смесь 5% родия на оксиде алюминия (80 мг) и (R)-3-бензилокси-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-
метилпропиониламино)пропионовой кислоты (50 0 мг, 1,31 ммоль) (промежуточного соединения ЗА) в изопропаноле (12 мл) перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Для гарантии завершения добавляют дополнительно 12 0 мг катализатора и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере водорода еще на 5 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite(R) (фильтрующий материал) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: Rt 4,06 мин; МС m/z 287, 3 [М-ВОС]+; Метод 10minLC_v0 03
Промежуточное соединение ЗК
К перемешиваемому раствору метил-2-амино-4-(тетрагидро-2Н-
2-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-метилпропанамидо)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бутановая кислота
пиран-4-ил)бутаноатгидрохлорида (500 мг, 2,103 ммоль) в ТГФ (27 мл)/вода (6,7 мл) добавляют 2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-(трет-бутоксикарбониламино )-2-метилпропаноат (632 мг, 2,103 ммоль), с последующим добавлением TEA (1,173 мл, 8,41 ммоль). Раствор нагревают до 50°С и перемешивают в течение б часов. Растворитель концентрируют и остаток распределяют между EtOAc и 5% лимонной кислотой. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая желтую смолу (7 00 мг) . К смоле в МеОН (10 мл)/вода (1,5 мл), охлажденной до 0°С, добавляют порциями ЫОН.НгО (114 мг, 2,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 2 часов. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между EtOAc (5 мл) и водой (10 мл). Водный слой подкисляют 5% лимонной кислотой (10 мл, рН 3) и экстрагируют EtOAc (2x25 мл), затем разделяют и промывают насыщенным раствором соли. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 2-(2-(трет-бутоксикарбониламино) -2-метилпропанамидо)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бутановую кислоту.
ЖХ-МС: Rt 0,95 мин; МС m/z 373,3 [М+1]+; Метод 2minLowpH.
Промежуточное соединение 4А
(R)-2-трет-Бутоксикарбониламино-З-(4-фторбензилокси)пропионовая кислота
Раствор N-BOC-D-серина (2,00 г, 9,75 ммоль) в ДМФА (25 мл) охлаждают до 0°С в атмосфере азота и добавляют порциями, за 15 минут, гидрид натрия (60% в минеральном масле) (0,82 г, 20,47 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 3 0 минут добавляют 4-фторбензилбромид (1,82 г, 9,75 ммоль) в ДМФА (5 мл) . Ледяную
баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между EtOAc (100 мл) и водой (50 мл). Водную фазу отделяют и промывают DCM (2x50 мл). Органические промывные жидкости отбрасывают. Водный слой подкисляют 5% водным раствором лимонной кислоты и вновь экстрагируют DCM (2x100 мл). Объединенные органические части промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат (MgSO,}) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла.
ЖХ-МС: Rt 1,07 мин; МС m/z 314,0 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003.
Следующие соединения, называемые промежуточными соединениями 4C-4G, получают по аналогии с промежуточным соединением 4А из соответствующих исходных соединений.
Промежуточное соединение 4В
(R)-2-трет-Бутоксикарбониламино-З-(4-метилбензилокси)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого масла, исходя из N-BOC-D-серина и 4-метилбензилбромида. ЖХ-МС: Rt 1,14 мин; МС m/z 332,6 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003. Промежуточное соединение 4С
(R)-2-трет-Бутоксикарбониламино-З-(4-хлорбензилокси)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого масла, исходя из N-BOC-D-серина и 4-хлорбензилбромида.
ЖХ-МС: Rt 1,15 мин; МС m/z 352,5 [M+Na]+; Метод 2minLC_v0 03, Промежуточное соединение 4D
(R)-2-трет-Бутоксикарбониламино-З-(4-метоксибензилокси)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-
желтого масла, исходя из N-BOC-D-серина и 4-
метоксибензилбромида.
ЖХ-МС: Rt 1,07 мин; МС m/z 34 8,5 [M+Na]+; Метод 2minLC_v003,
Промежуточное соединение 4Е
(R)-2-трет-Бутоксикарбониламино-З-(3,4-дифторбензилокси)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-
желтого масла, исходя из N-BOC-D-серина и 3,4-
дифторбензилбромида.
ЖХ-МС: Rt 1,11 мин; МС m/z 232, 1 [М-ВОС]+; Метод 2minLC_v003.
Промежуточное соединение 4F
(R)-2-трет-Бутоксикарбониламино-З-(2,4-
Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-
желтого масла, исходя из N-BOC-D-серина и 2,4-
дифторбензилбромида.
ЖХ-МС: Rt 1,11 мин; МС m/z 232, 1 [М-ВОС]+; Метод 2minLC_v003.
Промежуточное соединение 4G
(R)-2-трет-Бутоксикарбониламино-З-(3-метоксибензилокси)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-
желтого масла, исходя из N-BOC-D-серина и 3-
метоксибензилбромида.
ЖХМС: Rt 2,35 мин; МС m/z 326,29 [М+Н]+; Метод LowpH_v002.
Промежуточное соединение 4Н
(R)-2-трет-Бутоксикарбониламино-З-(2-метилбензилокси)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого масла, исходя из N-BOC-D-серина и 2-метилбензилбромида.
ЖХ-МС: Rt 1,15 мин; МС m/z 332,3 [M+Na]+; Метод 2minLC_v003. Промежуточное соединение 4I
(R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(3-метилбензилокси)пропановая кислота
Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого масла, исходя из N-BOC-D-серина и 3-метилбензилбромида. ЖХМС: Rt 1,15 мин; МС m/z 310,2 [М+Н]+; Метод 2minLC_v003. Промежуточное соединение 4J
(R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(пиридин-2-илметокси)пропановая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(24), 6748-6762, пример 10b, страница 6753 (метод А) и страница 6758.
Промежуточное соединение 4 К
(R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(пиридин-3-илметокси)пропановая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(24), 6748-6762, пример 10b, страница 6753 (метод А) и страница 6758.
Промежуточное соединение 5А
7-((R)-2-Амино-З-бензилоксипропионил)-2-метил-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получают из коммерчески доступной аминокислоты и спиропиперидина.
ЖХ-МС: Rt 0,94 мин; МС m/z 423,5 [М+Н]+, 2minLC_v003. Биологические данные
Сродства соединений по первому, второму или третьему аспекту по отношению к грелиновому рецептору определяют следующими испытаниями. Соединения по первому, второму или третьему аспекту используют в описанной здесь форме. Соединения по первому, второму или третьему аспекту не обязательно должны быть из одной партии. Испытуемое соединение, полученное в одной партии, можно комбинировать с другой партией (партиями) для испытаний. Все испытуемые соединения исследуют один или более раз.
Культура клеток
Клетки яичника китайского хомячка (СНО-К1), экспрессирующие
рекомбинантный грелиновый рецептор (GHS-Rla) человека,
приобретают у Euroscreen (ES-410-C) и размножают в UltraCHO
среде, содержащей глутамин и пополненной 1%
термоинактивированной околоплодной сывороткой теленка (FCS), 100 Ед/мл пенициллина, 100 мг/л стрептомицина и 0,8 г/л генетицина. Клетки пересевают дважды в неделю при разведении 1:10. Для пассирования клетки промывают 1 х DPBS, не содержащим кальций и магний, трипсинизируют в течение 10 мин с помощью 0,05% Трипсин/EDTA и ресуспендируют в клеточной культуральной среде.
Клетки СНО TREx получают от Invitrogen и устойчиво трансформируют для экспрессии рекомбинантного GHS-R1 крыс индуцибельным методом (используя тетрациклин в качестве индуктора экспрессии). Клетки культивируют в среде RPMI 1640, содержащей глутамин, 10% термоинактивированную FCS, 100 Ед/мл
пенициллина, 100 мг/л стрептомицина и 10 мкг/мл бластицидина. Клетки пересевают каждые 2-3 дня при разведении от 1:10 до 1:30. Для пассирования клетки промывают 1 х DPBS, не содержащим кальций и магний, трипсинизируют в течение 2-3 мин с помощью 0,05% Трипсин/EDTA и ресуспендируют в среде, содержащей FCS. Клетки в растворе концентрируют центрифугированием (900 об/мин, 3 мин), промывают DPBS, вновь концентрируют и наконец, разводят клеточной культуральной средой. Экспрессию GHS-R1 крыс индуцируют тетрациклином (1 и 3 мкг/мл, для исследований с помощью кальция и сАМР, соответственно) за 18-24 ч до начала эксперимента.
сАМР-испытание
Динамический набор реагентов 2 для испытания на сАМР с гомогенной флуоресценцией с временным разрешением (HTRF) (Cisbio International, France) используют следующим образом. Клетки СНО-hGHS-Rla или CHO-rGHS-Rl высевают в объем культуральной среды 25 мкл при 10000 клетки/лунка (400000 клетки/мл) в 3 8 4-луночные высокообъемные планшеты Greiner белого и инкубируют в течение ночи (18-24 ч) при 37°С/5% СОг. Затем среду удаляют и в лунки добавляют по б мкл буфера для испытаний [HBSS, 10 мМ Hepes, 0,2%
(м/о) BSA, 1,7 мМ IBMX, (рН 7,4)] . Чтобы вызвать ответ на дозу до 30 мкМ, 10 мМ исходные растворы соединений в 100% (о/о) ДМСО сначала растворяют в 50% (о/о) ДМСО с последующим дальнейшим растворением в буфере для испытания. Затем в каждую лунку добавляют по 4 мкл 2,5х соединения (ответ на дозу как log 9 точек последовательных разведений буфером для испытания от 3 0 мкМ в качестве максимальной концентрации), достигая конечной испытуемой концентрации в ДМСО 0,8% (о/о) . 0,1 мкМ форсколина добавляют в качестве положительного контроля. После 30 мин
(клеточная линия rGHS-Rl) или 60 мин (клеточная линия hGHS-Rla) инкубации при 37°С/5% СОг в планшет добавляют по 5 мкл сАМР-о!2 и 5 мкл антитела против сАМР - криптата, (оба получают в лизирующем буфере) с последующей инкубацией в течение 1 ч при RT. В течение этого времени сАМР, продуцируемый клетками, конкурирует с cAMP-d2 за молекулу антитела против сАМР
криптата. Затем планшет считывают на Pherastar instrument (BMG, Germany) при двух различных длинах волн излучения (62 0 и 650 нм) . Увеличение уровней эндогенного сАМР, продуцируемого клетками может сопровождаться уменьшением флуоресцентного сигнала FRET и наоборот. Значения, представленные в виде изменения в соотношениях интенсивности флуоресценции в произвольный момент времени (665/620) пересчитывают на концентрации сАМР, используя калибровочную кривую, реагенты для которой поставляются с набором. Значения ЕС50 для агонистов вычисляют, используя нелинейную логистическую функцию программного обеспечения Prism 5 (GraphPad, USA) . Emax выражают через относительные значения ответа на грелин, который принят за 100% .
Испытание на кальций
Клетки разбавляют, достигая 1х106 клетки/мл, высевают в 384-луночные черные планшеты с прозрачным дном CellBind при 25000 клетки/лунка (25 мкл) и инкубируют в течение ночи при 37°С/5% СОг• Клетки, как ожидалось, имеют слияние 85-90% на день испытания (проверено под микроскопом), что гарантирует высококачественное испытание. Среду удаляют вручную и в каждую лунку добавляют по 4 0 мкл нагрузочного раствора, содержащего пробенецид и несмываемый краситель Fluo-4 (индикатор кальция, Invitrogen F36206). Спустя 30 мин при 37°С, с последующими еще 3 0 мин при RT, в лунки добавляют соединения. Чтобы вызвать ответ на дозу до 30 мкМ, 10 мМ исходные растворы соединений в 100%
(о/о) ДМСО сначала растворяют в 50% (о/о) ДМСО. Затем
последовательные разведения, рассчитанные на полные
логарифмические дозовые ответы (8 точек), выполняют в буфере для испытания, [lxHBSS, 20 мМ Hepes, 0,1% (м/о) BSA], получая 2,5%
(о/о) ДМСО и 5Х конечных концентраций соединений. Конечная испытуемая концентрация ДМСО равна 0,5% (о/о). После нагрузки клеток содержащим Fluo-4 раствором планшеты считывают на CellLux instrument (Perkin Elmer). Используют протокол, требующий добавления 10 мкл 5Х соединения и считывания планшета в течение 60 сек после добавления соединения на 17-ой сек. Возбуждение флуоресценции происходит при 4 94 нм и испускание при 516 нм.
Значения ЕС50 для агонистов вычисляют, с приведением стимуляции в процентах по фону [(Max-Min)/Min], используя нелинейную логистическую функцию программного обеспечения Prism 5 (GraphPad, USA). Emax выражают через относительные значения Emax, вызываемого МК-0677 (принято за 100%), поскольку это соединение показывает то же Emax, что и грелин.
В следующей таблице 4 приведены значения ЕС50 некоторых описанных здесь соединений, определенные вышеуказанными испытаниями.
Самцов крыс линии Спраг Доули (180-250 г) выбраковывают смещением шейных позвонков и удаляют дно. Каждое дно помещают в ванночку для препарирования, замоченную в буфере Кребса-Хенселейта (КН) и нарезают вдоль длинного изгиба, получая уплощенную полосу, которую закрепляют по всем углам. Вырезают
четыре смежных продольных полосы (10x3 мм) и слизистую оболочку удаляют острым иссечением. Каждую мышечную полосу закрепляют в ванночке для органов на 10 мл, содержащей оксигенированный КН при 37°С. Каждая полосу соединяют с изометрическим датчиком силы, калиброванным первоначально использованием массы в 5 грамм. Сигнал (напряжение в г) усиливается и ответы регистрируются системой сбора данных Powerlab, подключенной к компьютеру, управляемому программным обеспечением Labchart (версия 5.0). Ткани помещают под напряжение 1 г на период уравновешивания в 3 0 минут или до момента стабилизации фонового напряжения. Затем вводят карбахол (CCh, 100 нМ) для установления максимального сократительного ответа каждого препарата. Ткани тщательно промывают и оставляют на 3 0 мин для повторного уравновешивания. Затем мышечные полосы подвергают стимуляции
электрическим полем (EFS). Каждые 60 секунд прилагают максимальные EFS последовательности импульсов при 12 В, 5 Гц, ширине импульса 0,1 мсек, равные 2 секундам, до тех пор, пока регистрируются последовательные электростимулируемые фазические сокращения мышц. Затем напряжение снижают до 1-вольтового приращения до тех пор, пока наблюдается последовательный субмаксимальный (ЕС50-75) EFS ответ. Вводят грелин (100 нМ) и оставляют до получения максимального ответа. После чего ткани тщательно промывают и оставляют на 30 мин. Сразу после того, как EFS-индуцируемое сокращение вновь стабилизируется, вводят кумулятивные добавки (10 нМ - 10 мкМ) каждого из испытуемых соединений. Индивидуальные ответы вычисляют, определяя максимум EFS-вызванного сокращения за минусом фона. Затем вычисляют максимальный прирост EFS-ответа в присутствии грелина (принятый за 10 0%) и вызываемые соединением эффекты, выражаемые относительно ответа грелина. Среднюю величину ЕС50 для соединений выводят из данных, полученных на препаратах желудка, по меньшей мере, 3-х различных животных.
В следующей таблице 5 приведены значения ЕС50 некоторых описанных здесь соединений, определенные вышеуказанным испытанием сократительной способности дна желудка крыс.
1.21
1.29
100
1 . 32
109
1 . 33
131
1 . 34
115
1 .40
117
2.0 (ii)
2.0(iii)
3.0 (ii)
Ниже приводятся следующие варианты осуществления изобретения.
Вариант осуществления 1: соединение формулы (I)
где
означает одинарную связь или двойную связь;
X1 означает (CRxlH)n и X2 означает (СН) или X1 означает (CRxlH)n и X2 означает N; или X1 означает NRxl и X2 означает (СН) ; или X1 означает NRxl и X2 означает N; или
X1 означает N и X2 означает С; где связь между X1 и X2 является двойной связью, если X1 означает N и X2 означает С; п равно 0 или 1;
Rxl выбирают из водорода и Ci-6-алкила; m равно 1 и р равно 0 или m равно 1 и р равно 1; или m равно 2 и р равно 1; Y означает NR1 или О;
R1 выбирают из водорода, Ci-6-алкила, -Ci-4-алкилС (О) NR~aRlb, -Ci-4-алкилС (О) OCi-4-алкила, -Ci-4-алкилС (О) OCi-4-галогеналкила, -Ci-6-галогеналкила, -Сз-б-циклоалкила, Ci-4-алкил- 5-6-замещенного гетероарила, гидроксиС1-б-алкила, Ci-6-алкокси и
-С1-4-алкоксиС1-4-алкила;
где 5-б-членный гетероарил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена и Ci-6-алкила;
Rla и Rlb независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и Ci-6-галогеналкила; или Rla и Rlb вместе с азотом, к которому присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; R2a выбирают из
(i) -А-фенила;
(ii) -А-5-б-членного гетероарила;
(iii) -А-4-б-членного гетероциклила;
(iv) -А-С5-6_Циклоалкила;
(v) -D-8-Ю-членной конденсированной бициклической системы колец;
где фенил, 5-б-членный гетероарил, 4-б-членный гетероциклил, С5-б~Циклоалкил и 8-10-членная конденсированная бициклическая система колец являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена, гидрокси,
С1-б-алкила, Ci-6-алкокси и Ci-6-галогеналкила;
А выбирают из связи, -(CRA1RA2)-, - (CRA1RA2) (CRA1RA2)-,
- (CRA1RA2)-0-, -0-(CRA1RA2)-, - (CRA1RA2)-S-, - (CRA1RA2) -S (0)-,
- (CRA1RA2)-S (0) 2-, -S-(CRA1RA2)-, -S (0) - (CRA1RA2)-, -S(0)2-(CRA1RA2) -, -NRA3- (CRA1RA2) -, - (CRA1RA2) -NRA3- и - (CRA1) = (CRA1) - ;
D означает связь, -О- или -(CRD1RD2)-;
RA1, RA2 и RA3 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и галогена;
RD1 и R02 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и галогена;
R2b означает водород или Ci-4-алкил;
R3 и R4 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила и Сз-б_Циклоалкила; либо R3 и R4 вместе с азотом, к которому присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; указанное 4-б-членное гетероциклическое
кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 галогеновыми заместителями;
R6 и R7 независимо выбирают из водорода, Ci-6-алкила,
Ci-6-гидроксиалкила и Ci-6-галогеналкила;
R5 выбирают из фенила, 5-б-членного гетероарила,
Сз-б_Циклоалкила и 4-б-членного гетероциклила; указанный фенил, 5-б-членный гетероарил, Сз-б-циклоалкил и 4-б-членный гетероциклил являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена, Ci-6-алкила, Ci-6-алкокси и Ci-6-галогеналкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 2: соединение по варианту осуществления 1, где Y означает NR1.
Вариант осуществления 3: соединение по варианту осуществления 1 или 2, где Y означает NR1 и R1 выбирают из водорода, С1-б-алкила, Ci-6-галогеналкила, -Ci-4-алкилС (О) NRlaRlb,
-Ci-4-алкилС (О) OCi-4-алкила и Ci-4-алкил- 5-б-замещенного гетероарила, где 5-б-членный гетероарил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена и Ci-6-алкила, например, R1 выбирают из водорода,
С1-б-алкила, Ci-6-галогеналкила, -Ci-4-алкилС (О) NRlaRlb и С1-4-алкил- 5-б-замещенного гетероарила, где 5-б-членный гетероарил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена и Ci-6-алкила.
Вариант осуществления 4: соединение по варианту осуществления 3, где R1 выбирают из водорода, метила, изопропила, этила, 2,2-диметилпропила, изобутила, 2,2,2-трифторэтила, метилизоксазолилметила, оксазолилметила и - (СН2)С(О)N(СН3) 2,
- (СН2) С (О) О (СН2) (СН3) и - (СН2) С (О) О (СН3) , например, R1
выбирают из водорода, метила, изопропила, этила, 2,2-
диметилпропила, изобутила, 2,2,2-трифторэтила,
метилизоксазолилметила, оксазолилметила и - (СН2)С(О)N(СН3) 2, такого как водород или метил.
Вариант осуществления 5: соединение по любому из вариантов осуществления 1-4, где X1 означает (CRxlH)n или N, например, X1 означает (CRxlH)n.
Вариант осуществления б: соединение по любому из вариантов осуществления 1-5, где X1 означает (CRxlH)n и п равно 0 или 1, например, п равно 1.
Вариант осуществления 7: соединение по варианту осуществления б, где Rxl выбирают из водорода и Ci-6-алкила.
Вариант осуществления 8: соединение по варианту осуществления 7, где Rxl выбирают из водорода.
Вариант осуществления 9: соединение по любому из вариантов осуществления 1-8, где R5 выбирают из фенила, 5-б-членного гетероарила, указанный фенил или 5-б-членный гетероарил является незамещенным или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена и Ci-6-алкила.
Вариант осуществления 10: соединение по варианту осуществления 9, где R5 выбирают из фенила и пиридинила, указанный фенил или пиридинил является незамещенным или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена и Ci-6-алкила.
Вариант осуществления 11: соединение по варианту осуществления 10, где R5 выбирают из фенила и пиридинила, указанный фенил или пиридинил является незамещенным или замещенными 1-3, например, 1 или 2, заместителями, независимо выбираемыми из фтора, хлора и метила.
Вариант осуществления 12: соединение по варианту осуществления 11, где R5 означает фенил, указанный фенил является незамещенным или замещенными 1-3, например, 1 или 2, заместителями, независимо выбираемыми из фтора, хлора и метила, такого как 4-фтор, 4-хлор, 2-метил, 4-метил, 3,4-дифтор, 3,3-дифтор, в частности, R5 означает незамещенный фенил или 4-фторфенил, или 4-метилфенил.
Вариант осуществления 13: соединение по любому из вариантов осуществления 1-12, где соединение имеет формулу (1а)
v-^
0 D2b/ \ 2а ^ п R5
(1а),
где X1 означает (CRxlH)n и X2 означает (СН) или X1 означает NRxl и X2 означает (СН) .
Вариант осуществления 14: соединение по любому из вариантов осуществления 1-12, где соединение имеет формулу (lb)
0 B2b/^B2a ^ _ R5
(lb),
где X1 означает (CRxlH)n и X2 означает (СН) или X1 означает NRxl и X2 означает (СН) .
Вариант осуществления 15: соединение по любому из вариантов осуществления 1-12, где соединение имеет формулу (1с)
(1С).
Вариант осуществления 16: соединение по любому из вариантов осуществления 1-12, где соединение имеет формулу (Id)
(Id).
Вариант осуществления 17: соединение по любому из вариантов осуществления 1-12, где соединение имеет формулу (1е)
где X1 означает (CRxlH)n и X2 означает (СН) или X1 означает
NRxl и X2 означает (СН) .
Вариант осуществления 18: соединение по любому из вариантов осуществления 1-12, где соединение имеет формулу (If)
(If),
где X1 означает (CRxlH)n и X2 означает (СН) или X1 означает NRxl и X2 означает (СН) . В частности, соединение формулы (I), представляет собой соединение формулы (If).
Вариант осуществления 19: соединение по любому из вариантов осуществления 1-12, где соединение имеет формулу (Ig)
(ig),
где X1 означает (CRxlH)n и X2 означает (СН) или X1 означает NRxl и X2 означает (СН) .
Вариант осуществления 20: соединение по любому из вариантов осуществления 1-12, где соединение имеет формулу (In)
где X1 означает (CRxlH)n и X2 означает (СН) или X1 означает NRxl и X2 означает (СН) .
Вариант осуществления 21: соединение по любому из вариантов
осуществления 1-2 0, где R2a выбирают из -А-фенила, -А-5-6-
членного гетероарила, -А-4-б-членного гетероциклила, -А-С5-6-
циклоалкила и -D-8-Ю-членной конденсированной бициклической
системы колец, указанный фенил, 5-б-членный гетероарил, 4-б-
членный гетероциклил, С5-б-циклоалкил и 8-10-членная
конденсированная бициклическая система колец являются
незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо
выбираемыми из Ci-6-алкила, Ci-6-алкокси и галогена.
Вариант осуществления 22: соединение по варианту
осуществления 21, где R2a выбирают из -А-фенила, -А-пиридила,
-А-тетрагидропиранила, -А-циклогексила, -D-дигидроинденила и
-D-индолила, указанные фенильные, пиридильные,
тетрагидропиранильные, циклогексильные, дигидроинденильные и индолильные группы являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из Ci-6-алкила, Ci-6-алкокси и галогена.
Вариант осуществления 23: соединение по любому из вариантов
осуществления 1-22, где R2a означает -А-фенил,
-А-пара-метилфенил, -А-орто-метилфенил, -А-мета-метилфенил,
-А-мета-метоксифенил, -А-пара-метоксифенил, -А-пара-
хлорфенил,
-А-пара-фторфенил, -А-орто,пара-дифторфенил, -А-мета,пара-дифторфенил, -А-циклогексил, -А-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил,
-А-пиридин-2-ил, -А-пиридин-З-ил, -D-дигидроинденил,
-D-lH-индол-З-ил или -0-1-метил-1Н-индол-3-ил.
Вариант осуществления 24: соединение по варианту осуществления 23, где R2a означает -А-фенил.
Вариант осуществления 25: соединение по любому из вариантов осуществления 1-24, где -А- выбирают из -(CRA1RA2)-, (CRA1RA2) (CRA1RA2) -, - О- (CRA1RA2) -, - (CRA1RA2) - О-, - S - (CRA1RA2) - и
- (CRA1) = (CRA1) -; и RA1, RA2 оба означают водород, в частности -А- означает -0-СН2.
Вариант осуществления 26: соединение по любому из вариантов осуществления 1-25, где -D- означает связь.
Вариант осуществления 27: соединение по любому из вариантов осуществления 1-2 6, где R2b означает водород или метил.
Вариант осуществления 28: соединение по любому из вариантов осуществления 1-27, где R2b означает водород.
Вариант осуществления 29: соединение по любому из вариантов осуществления 1-2 8, где R3 и R4 независимо выбирают из водорода и Ci-6-алкила, такого как метил, в частности, R3 и R4 оба означают водород.
Вариант осуществления 30: соединение по любому из вариантов осуществления 1-29, где R6 и R7 независимо выбирают из водорода и С1-б-алкила, Ci-6-галогеналкила и Ci-6-гидроксиалкила, такого как
С1-б-алкил и С1-б-гидроксиалкил.
Вариант осуществления 31: соединение по варианту осуществления 30, где R6 и R7 оба означают метил.
Вариант осуществления 32: соединение по любому из вариантов осуществления 1-31, где m равно 1 и р равно 1, в частности, соединение формулы (I) представляет собой:
где X1, X2, Y, R2a, R2b, R3, R4, R5, R6, R7 и -_являются такими, как определено по любому из вариантов осуществления 131.
Вариант осуществления 33: соединение по варианту осуществления 32, где соединение формулы (I) представляет собой:
где X1, X2, Y, R2a, R2b, R3, R4, R5, R6, R7 и -_являются такими, как определено по любому из вариантов осуществления 131.
Вариант осуществления 34: соединение по варианту осуществления 1, где соединение выбирают из
2-Амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-Амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-оксо-1-(1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)пропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-Амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-изопропил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-
2-AMMHO-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-хлорфенил)-2-метил оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-AMHHO-N-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил 2-метилпропанамида;
2-Амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)пропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-этил-1-оксо-4-фенил-2 диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-Амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7 диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
N-((2R)-3-(Бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метил-2-(метиламино)пропанамида;
2-Амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2 ил)-2-метилпропанамида;
2-Амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
N-( (2R)-3-(lH-индол-З-ил)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2, 7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-амино-2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-5-фенилпентан-2-ил)пропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-этил-1-оксо-4-фенил-2 диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-
2-амино-2-метил-Ы-( (2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2, 7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил)пропанамида
2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(4-метилбензилокси)-1-оксопропан-2 ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(3-метоксибензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-5-фенилпентан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-5-фенилпентан-2-ил)пропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил) 2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-3-фенил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-ил)-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)пропанамида;
2-Амино-Ы-{(R)-1-бензилоксиметил-2-[2-(2,2-диметилпропил)-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилпропионамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксобутан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(1-(4-фторфенил)-2-метил-оксо-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-Амино-Ы-{(R)-1-бензилоксиметил-2-(2-изобутил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-{(R)-1-бензилоксиметил-2-[4-(4-хлор-фенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилпропионамида;
2-AMMHO-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-(2-изопропил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-AMHHO-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-(3-метил-4-оксо-1-фенил-2,3,7-триазаспиро[4.5]дец-1-ен-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,7-триазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-оксо-2-(1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-этил]-2-метилпропионамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-о-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(4-метилбензилокси)-1-оксопропан-2-ил)пропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(4-хлорбензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-
2- метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-(пиридин-
3- ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(циклогексилметокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,7-триазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-3-фенил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-3-фенил-2,б-диазаспиро[3.5]нонан-б-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-
N- ( (2R)-3-(lH-индол-З-ил)-1-(2-изопропил-1-оксо-4-фенил-2, диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-амино-2-метилпропанамида;
2-AMHHO-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил 2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-З-гидрокси-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-(4-метокси-бензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-2-[4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил]-1-(4-этоксибензилоксиметил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-(4-фторбензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо 4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-Амино-Ы-[(R)-1-(3,4-дифторбензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-AMHHO-N-[(R)-1-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(3-метоксибензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(2,4-дифторбензилокси)-1-(4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(4-фторбензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(3,5-дифторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(3,4-дифторбензилокси)-1-(4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1
оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил) 2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7 диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(4-фторбензилокси)-1-оксопропан-2 ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-(1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бутан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-(оксазол-2-илметил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(2-метилбензилокси)-1-оксопропан-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(4-фторбензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2 метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил) 2-метилпропанамида;
N-((2R)-3-(4-фторбензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1 оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метил 2-(метиламино)пропанамида;
N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метил-2-(метиламино)пропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(3-метилбензилокси)-1-оксопропан-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((R)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1-(2-метил-1 оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)
2-амино-Ы-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-5-фенилпентан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-4-циклогексил-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1 оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксобутан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((2R)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(2-метилбензилокси)-1-оксопропан-2 ил)пропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-5-фенилпент-4-ен-2-ил)пропанамида;
2-амино-Ы-((S)-3-(бензилтио)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7 диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
N-((2R)-3-(4-фторбензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7 диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метил-2-(метиламино)пропанамида;
2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил 2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксобутан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-Ы-((R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-З-(пиридин-2-илметокси)пропан 2-ил)пропанамида;
2-амино-Ы-((R)-3-(бензилокси)-1-оксо-1-(1-оксо-4-фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)пропан-2-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-Ы-((R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2, диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилбутанамида
N-((2R)-1-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-3-(4-метилбензилокси)-1-оксопропан-2 ил)-2-метил-2-(метиламино)пропанамида;
2-Амино-2-метил-Ы-((R)-1-(2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксо-4-феноксибутан-2-ил)пропанамида
или их фармацевтически приемлемых солей.
Вариант осуществления 35: фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или соли по любому из вариантов осуществления 1-34 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Вариант осуществления 36: комбинация, включающая терапевтически эффективное количество соединения или соли по любому из вариантов осуществления 1-34 и одно или более терапевтически активных совместных средств.
Вариант осуществления 37: комбинация по варианту осуществления 34, где указанная комбинация представляет собой фармацевтическую комбинацию.
Вариант осуществления 38: метод модулирования активности грелинового рецептора у субъекта, где метод включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из варианты осуществления 1-34.
Вариант осуществления 39: способ лечения нарушения или заболевания у субъекта, опосредованного грелиновым рецептором, где метод включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из варианты осуществления 1-34.
Вариант осуществления 40: способ по варианту осуществления 3 8 или 39, где нарушение или заболевание выбирают из гастропареза (например, диабетического, идиопатического или хирургического происхождения), кишечной непроходимости (включая послеоперационную кишечную непроходимость, а также кишечную непроходимость медикаментозного, ишемического, инфекционного и воспалительного происхождения), функциональной диспепсии, синдрома укороченной тонкой кишки, констипации, такой как связанная с гипокинезической фазой синдрома раздраженного кишечника (СРК) , хронической интестинальной псевдообструкции, замедления эвакуации содержимого желудка, связанного с атрофическими состояниями, ГЭРБ, язвенной болезни желудка, болезни Крона и рвоты, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по первому, второму или третьему аспекту, как определено здесь.
Вариант осуществления 41: соединение по любому из варианты
осуществления 1-34 для применения в качестве лекарственного средства.
Вариант осуществления 42: соединение по любому из варианты осуществления 1-34 для применения в лечении заболевания или нарушения, опосредованного грелиновым рецептором.
Вариант осуществления 43: соединение для применения по
варианту осуществления 42, где лечение заболевания или нарушения
выбирают из гастропареза (например, диабетического,
идиопатического или хирургического происхождения), кишечной
непроходимости (включая послеоперационную кишечную
непроходимость, а также кишечную непроходимость
медикаментозного, ишемического, инфекционного и воспалительного происхождения), функциональной диспепсии, синдрома укороченной тонкой кишки, констипации, такой как связанная с гипокинезической фазой синдрома раздраженного кишечника (СРК), хронической интестинальной псевдообструкции, замедления эвакуации содержимого желудка, связанного с атрофическими состояниями, ГЭРБ, язвенной болезни желудка, болезни Крона и рвоты.
Вариант осуществления 44: применение соединения по любому из варианты осуществления 1-34 в изготовлении лекарственного средства для лечения нарушения или заболевания, опосредованного грелиновым рецептором.
Вариант осуществления 45: применение соединения по любому из варианты осуществления 1-34 в изготовлении лекарственного средства для лечения нарушения или заболевания, выбираемого из гастропареза (например, диабетического, идиопатического или хирургического происхождения), кишечной непроходимости (включая послеоперационную кишечную непроходимость, а также кишечную непроходимость медикаментозного, ишемического, инфекционного и воспалительного происхождения), функциональной диспепсии, синдрома укороченной тонкой кишки, констипации, такой как связанная с гипокинезической фазой синдрома раздраженного кишечника (СРК), хронической интестинальной псевдообструкции, замедления эвакуации содержимого желудка, связанного с атрофическими состояниями, ГЭРБ, язвенной болезни желудка,
болезни Крона и рвоты.
Вариант осуществления 46: фармацевтическая композиция для лечения заболевания или нарушения, опосредованного грелиновым рецептором, содержащая соединение по любому из варианты осуществления 1-34 в качестве активного ингредиента.
Вариант осуществления 47: фармацевтическая композиция по
варианту осуществления 4 6, где указанное заболевание или
нарушение выбирают из гастропареза (например, диабетического,
идиопатического или хирургического происхождения), кишечной
непроходимости (включая послеоперационную кишечную
непроходимость, а также кишечную непроходимость
медикаментозного, ишемического, инфекционного и воспалительного происхождения), функциональной диспепсии, синдрома укороченной тонкой кишки, констипации, такой как связанная с гипокинезической фазой синдрома раздраженного кишечника (СРК), хронической интестинальной псевдообструкции, замедления эвакуации содержимого желудка, связанного с атрофическими состояниями, ГЭРБ, язвенной болезни желудка, болезни Крона и рвоты.
Вариант осуществления 48: фармацевтическая композиция по варианту осуществления 4 6 или 47, где указанное соединение выбирают из соединений по варианту осуществления 34.
Вариант осуществления 49: способ получения соединения формулы (I) или его соли согласно определению по варианту осуществления 1,
где соединения формулы (I) являются такими, как определено в варианте осуществления 1,
включающий взаимодействие соединения формулы (II)
(II)
где R2a, R2b, R6, R7 определены как в варианте осуществления 1 и Р1 означает подходящую защитную группу, например, ВОС (трет-бутоксикарбонильную) группу,
в подходящем растворителе, таком как ДМФА, в присутствии подходящего связующего амид реагента, например, (r)ТЗР, и подходящего основания, такого как DIPEA, с соединением формулы (III)
где R5, X1, X2, m, р и Y определены как в варианте осуществления 1,
при подходящей температуре, такой как комнатная температура,
и последующее удаление защитной группы Р1 с получением соединения формулы (I).
Вариант осуществления 50: кристаллическая форма I L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
Вариант осуществления 51: кристаллическая форма по варианту
осуществления 50, характеризующаяся рентгеновской
дифрактограммой, включающей четыре значения 20, выбираемых из группы, включающей 8,49310,2°, 15,57410,2°, 19,33910,2°, 20,84210,2°, при температуре около 22°С.
Вариант осуществления 52: кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, имеющая рентгенодифракционный спектр, по
существу, такой же, как рентгенодифракционный спектр, показанный на Фиг. 1.
Вариант осуществления 53: кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, имеющая диаграмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, такую же, как показана на Фиг. 5.
Вариант осуществления 54: кристаллическая форма II L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
Вариант осуществления 55: кристаллическая форма по варианту
осуществления 54, характеризующаяся рентгеновской
дифрактограммой, включающей четыре значения 20, выбираемых из группы, включающей 8,383±0,2°, 11,724±0,2°, 17,918±0,2°, 19,237±0,2° при температуре около 22°С.
Вариант осуществления 56: кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, имеющая рентгенодифракционный спектр, по существу, такой же, как рентгенодифракционный спектр, показанный на Фиг. 2 .
Вариант осуществления 57: кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, имеющая диаграмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, такую же, как показана на Фиг. 6.
Вариант осуществления 58: кристаллическая форма III L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
Вариант осуществления 59: кристаллическая форма по варианту
осуществления 58, характеризующаяся рентгеновской
дифрактограммой, включающей четыре значения 20, выбираемых из группы, включающей 10,084±0,2°, 16,209±0,2°, 20,166±0,2°, 22,325±0,2°, при температуре около 22°С.
Вариант осуществления 60: кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, имеющая рентгенодифракционный спектр, по существу, такой же, как рентгенодифракционный спектр, показанный на Фиг. 3 .
Вариант осуществления 61: кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, имеющая диаграмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, такую же, как показана на Фиг. 7.
Вариант осуществления 62: кристаллическая форма IV L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
Вариант осуществления 63: кристаллическая форма по варианту
осуществления 62, характеризующаяся рентгеновской
дифрактограммой, включающей четыре значения 20, выбираемых из группы, включающей 10,03910,2°, 16,169+0,2°, 17,333+0,2°, 20,130+0,2°, при температуре около 22°С.
Вариант осуществления 64: кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, имеющая рентгенодифракционный спектр, по существу, такой же, как рентгенодифракционный спектр, показанный на Фиг. 4 .
Вариант осуществления 65: кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, имеющая диаграмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, такую же, как показана на Фиг. 8.
Вариант осуществления 66: кристаллическая форма I L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида.
Вариант осуществления 67: кристаллическая форма по варианту
осуществления 66, характеризующаяся рентгеновской
дифрактограммой, включающей четыре значения 20, выбираемых из группы, включающей 7,269±0,2°, 9,550±0,2°, 17,831±0,2°, 20,723±0,2°, при температуре около 22°С.
Вариант осуществления 68: кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида, имеющая рентгенодифракционный спектр, по существу, такой же, как рентгенодифракционный спектр, показанный на Фиг. 11.
Вариант осуществления 69: кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида, имеющая диаграмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, такую же, как показана на Фиг. 13.
Вариант осуществления 70: кристаллическая форма II L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида.
Вариант осуществления 71: кристаллическая форма по варианту
осуществления 70, характеризующаяся рентгеновской
дифрактограммой, включающей четыре значения 20, выбираемых из группы, включающей 16,054+0,2°, 20,312+0,2°, 23,531+0,2°, 26,532+0,2°, при температуре около 22°С.
Вариант осуществления 72: кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида, имеющая рентгенодифракционный спектр, по существу, такой же, как рентгенодифракционный спектр, показанный на Фиг. 12.
Вариант осуществления 73: кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида, имеющая диаграмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, такую же, как показана на Фиг. 14.
Вариант осуществления 74: кристаллическая форма I L-малатной
соли 2 - амино-N-{ (R)-1-бензилоксиметил-2-[ (4S,5R)-4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}2-метилпропионамида.
Вариант осуществления 75: кристаллическая форма по варианту
осуществления 74, характеризующаяся рентгеновской
дифрактограммой, включающей четыре значения 20, выбираемых из группы, включающей 8,7б7±0,2°, 12,998±0,2°, 17,354±0,2°, 19,847±0,2°, при температуре около 22°С.
Вариант осуществления 76: кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-{(R)-1-бензилоксиметил-2-[(4S,5R)-4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}2-метилпропионамида, имеющая рентгенодифракционный спектр, по существу, такой же, как рентгенодифракционный спектр, показанный на Фиг. 8 .
Вариант осуществления 77: кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-{(R)-1-бензилоксиметил-2-[(4S,5R)-4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}2-метилпропионамида, имеющая диаграмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, такую же, как показана на Фиг. 9.
Вариант осуществления 78: фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из вариантов осуществления 50-53 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Вариант осуществления 79: фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из вариантов осуществления 54-57 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Вариант осуществления 80: фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из вариантов осуществления 58-61 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Вариант осуществления 81: фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из вариантов осуществления 62-65 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Вариант осуществления 82: фармацевтическая композиция,
содержащая кристаллическую форму по любому из вариантов осуществления 66-69 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Вариант осуществления 83: фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из вариантов осуществления 70-73 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Вариант осуществления 84: фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из вариантов осуществления 7 4-7 7 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, представляющее собой L-малатную соль 2-амино-N-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
2. Кристаллическая форма I L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
3. Кристаллическая форма по п. 2, характеризующаяся
рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре значения 20,
выбираемых из группы, включающей 8,493±0,2°, 15,574±0,2°,
19,339±0,2°, 20,842±0,2°, при температуре около 22°С.
4. Кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, имеющая рентгенодифракционный спектр, по существу, такой же, как рентгенодифракционный спектр, показанный на Фиг. 1.
5. Кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, имеющая диаграмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, такую же, как показана на Фиг. 5.
6. Кристаллическая форма II L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
7. Кристаллическая форма по п. б, характеризующаяся
рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре значения 20,
выбираемых из группы, включающей 8,383±0,2°, 11,724±0,2°,
17,918±0,2°, 19,237±0,2° при температуре около 22°С.
8. Кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, имеющая рентгенодифракционный спектр, по существу, такой же, как рентгенодифракционный спектр, показанный на Фиг. 2.
9. Кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида,
8.
имеющая диаграмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, такую же, как показана на Фиг. б.
10. Кристаллическая форма III L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
11. Кристаллическая форма по п. 10, характеризующаяся рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре значения 20, выбираемых из группы, включающей 10,084+0,2°, 16,209+0,2°, 20,166+0,2°, 22,325+0,2°, при температуре около 22°С.
12. Кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, имеющая рентгенодифракционный спектр, по существу, такой же, как рентгенодифракционный спектр, показанный на Фиг. 3.
13. Кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, имеющая диаграмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, такую же, как показана на Фиг. 7.
14. Кристаллическая форма IV L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
15. Кристаллическая форма по п. 14, характеризующаяся рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре значения 20, выбираемых из группы, включающей 10,03 9+0,2°, 16,169+0,2°, 17,333+0,2°, 20,130+ ,2°, при температуре около 22°С.
16. Кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, имеющая рентгенодифракционный спектр, по существу, такой же, как рентгенодифракционный спектр, показанный на Фиг. 4.
17. Кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-[(R)-1-бензилоксиметил-2-((4S,5R)-2-метил-1-оксо-4-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида, имеющая диаграмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, такую же, как показана на Фиг. 8.
15.
18. Соединение, представляющее собой L-малатную соль 2-амино-N-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида.
19. Кристаллическая форма I L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида.
20. Кристаллическая форма по п. 19, характеризующаяся рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре значения 20, выбираемых из группы, включающей 7,269+0,2°, 9,550+0,2°, 17,831+0,2°, 20,723+0,2°, при температуре около 22°С.
21. Кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-
метилпропанамида, имеющая рентгенодифракционный спектр, по существу, такой же, как рентгенодифракционный спектр, показанный на Фиг. 11.
22. Кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-
метилпропанамида, имеющая диаграмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, такую же, как показана на Фиг. 13.
23. Кристаллическая форма II L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-метилпропанамида.
24. Кристаллическая форма по п. 23, характеризующаяся рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре значения 20, выбираемых из группы, включающей 16,054+0,2°, 20,312+0,2°, 23,531+0,2°, 26,532+0,2°, при температуре около 22°С.
25. Кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-
(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-
метилпропанамида, имеющая рентгенодифракционный спектр, по существу, такой же, как рентгенодифракционный спектр, показанный
26. Кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-((2R)-3-
(бензилокси)-1-(2-метил-1-оксо-4-п-толил-2,7-
диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2-
метилпропанамида, имеющая диаграмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, такую же, как показана на Фиг. 14.
27. Соединение, представляющее собой L-малатную соль 2-амино-N-{ (R)-1-бензилоксиметил-2-[ (4S, 5R)-4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}2-метилпропионамида.
28. Кристаллическая форма I L-малатной соли 2-амино-Ы-{(R)-1-бензилоксиметил-2-[(4S,5R)-4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}2-метилпропионамида.
29. Кристаллическая форма по п. 28, характеризующаяся рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре значения 20, выбираемых из группы, включающей 8,767+0,2°, 12,998+0,2°, 17,354+0,2°, 19,847+0,2°, при температуре около 22°С.
30. Кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-{(R)-1-бензилоксиметил-2-[(4S,5R)-4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}2-метилпропионамида, имеющая рентгенодифракционный спектр, по существу, такой же, как рентгенодифракционный спектр, показанный на Фиг. 8.
31. Кристаллическая форма L-малатной соли 2-амино-Ы-{(R)-1-бензилоксиметил-2-[(4S,5R)-4-фторфенил)-2-метил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7-ил]-2-оксоэтил}2-метилпропионамида, имеющая диаграмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, такую же, как показана на Фиг. 9.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или кристаллическую форму по любому из пп. 1-31 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
33. Способ лечения заболевания или нарушения,
опосредованного грелиновым рецептором, включающий введение
соединения, кристаллической формы или фармацевтической
композиции по любому из пп. 1-32.
34. Фармацевтическая композиция для применения в лечении
заболевания или нарушения, опосредованного грелиновым
рецептором, содержащая соединение или кристаллическую форму по любому из пп. 1-31 в качестве активного ингредиента.
35. Фармацевтическая композиция по п. 34, где заболевание
или нарушение выбирают из гастропареза (например,
диабетического, идиопатического или хирургического
происхождения), кишечной непроходимости (включая
послеоперационную кишечную непроходимость, а также кишечную непроходимость медикаментозного, ишемического, инфекционного и воспалительного происхождения), функциональной диспепсии, синдрома укороченной тонкой кишки, констипации, такой как связанная с гипокинезической фазой синдрома раздраженного кишечника (СРК), хронической интестинальной псевдообструкции, замедления эвакуации содержимого желудка, связанного с атрофическими состояниями, ГЭРБ, язвенной болезни желудка, болезни Крона и рвоты.
По доверенности
518976
ООО ¦Ю Lj-J "чГ
оо О О ооооооо оо
П П ^ О Hi CD N Ш Lfi ^ СО с-
(%) ВЭЭБ1Л1
i~ CD Cj О ~i i~ i~ О CD CD О CD CD О
-Tr TO CN ^- О СП 00 Г- CD 00 T-J ^~
(%) ВООВ1Л1
о Ч~| о
CD О СЭ т->
142
очистки.
141
144
144
160
161
163
163
178
178
178
178
178
178
179
179
179
179
194
метилпропанамида;
194
метилпропанамида;
196
195
метилпропанамида;
199
2-метилпропанамида;
199
2-метилпропанамида;
200
200
212
на Фиг. 12.
211
1/14
1/14
3/14
2/14
(гаяиЛш/ми) нии
(нэчиЛш/ми) нии
3/14
2/14
(гаяиЛш/ми) нии
(нэчиЛш/ми) нии
3/14
4/14
(гаяиЛш/ми) нии
(нэчиЛш/ми) нии
5/14
5/14
(j/±g) "o±ou иоаоииэ±
(j/±g) "o±ou иоаоииэ±
7/14
7/14
(j/±g) мо±ои иоаоииэ±
(j/±g) мо±ои иоаоииэ±
9/14
8/14
(нэчиЛш/ми) нии
9/14
8/14
(нэчиЛш/ми) нии
9/14
10/14
(нэчиЛш/ми) нии
11/14
10/14
(нэчиЛш/ми) нии
(нэчиЛш/ми) нии
(нэчиЛш/ми) нии
13/14
13/14
(j/±g) "o±ou иоаоииэ±
(j/±g) "o±ou иоаоииэ±
14/14
14/14
(j/±g) "o±ou иоаоииэ±
(j/±g) "o±ou иоаоииэ±