(57) Реферат / Формула:
Изобретение в целом относится к модулятору прогестероновых рецепторов или к его метаболиту для применения в профилактике или лечении болезней, опосредованных андрогенами, характеризующемуся тем, что модулятор прогестероновых рецепторов или его метаболит вводят нуждающемуся в этом субъекту.
МОДУЛЯТОРЫ ПРОГЕСТЕРОНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ПРОФИЛАКТИКЕ ИЛИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНЕЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ
АНДРОГЕНАМИ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
5 Настоящее изобретение относится в целом к способам профилактики и
лечения болезней, опосредованных андрогенами, и, в частности, к способу профилактики или лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, предменструального синдрома, синдрома поликистозных яичников, рака предстательной железы, гирсутизма, акне, себореи, андрогенной алопеции.
10 ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Многие пациенты, страдающие болезнями, опосредованными андрогенами, нуждаются в лечении для облегчения симптомов болезни.
Андрогеновый рецептор (АР), представитель суперсемейства стероидных/ядерных рецепторов, играет ключевую роль в нормальном развитии 15 мужчин, включая развитие предстательной железы.
Кроме того, действие АР играет фундаментальную роль в развитии и прогрессировании таких состояний, как рак предстательной железы или доброкачественная гиперплазия предстательной железы у мужчин [Hodgson, 2004]. Исследование, посвященное роли АР-рецепторов у женщин, показало, что в
20 большинстве случаев предменструального синдрома (ПМС) и предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) эти состояния, по-видимому, вызваны неадекватной продукцией надпочечниками прогестерона и его метаболита аллопрегнанолона [1, 2, 3]. Кроме того, избыток андрогенов при низких уровнях прогестерона и аллопрегнанолона приводит к связанным с менструальным циклом
25 ощущениям раздражительности, тревоги и возбуждения, возникающим при ПМС/ПМДР [2]. Другими состояниями у женщин, в которых андрогеновые рецепторы могут играть значительную роль, являются синдром поликистозных яичников (СПКЯ) или гирсутизм. Частыми симптомами СПКЯ являются менструальные расстройства, бесплодие и высокие концентрации маскулинизирующих гормонов.
30 Наиболее распространенными признаками являются акне и гирсутизм [4]. Примерно у трех четвертей пациентов с СПКЯ имеются признаки гиперандрогенемии [5].
Андрогеновая сигнализация опосредована через андрогеновый рецептор (АР) и является ядерным сигнальным путем, имеющим большое значение у
млекопитающих. Она играет роль в половом развитии, созревании и поддержании половой функции как у мужчин, так и женщин. Кроме того, этот гормональный сигнальный путь влияет на большое количество неполовых тканей, включающих кости, мышцы, ЦНС, печень и т.п.
5 Предменструальный синдром
Предменструальный синдром является распространенным состоянием, поражающим большую часть женщин с нормально функционирующими яичниками. Хотя его причина еще неизвестна, по-видимому, он связан с флуктуацией уровней эстрогенов и прогестерона во время овариальных циклов. ПМС также называют 10 синдромом поздней лютеальной фазы (или дисфорическим расстройством поздней лютеальной фазы).
Возникающие симптомы могут быть физическими и психологическими по природе. Раздражительность, вспыльчивость и несдержанность, депрессия и агрессия являются наиболее часто описываемыми психологическими симптомами,
15 однако также часто встречаются напряженность и тревожность. Другими психологическими и поведенческими симптомами, которые предположительно встречаются во время предменструальной фазы и менструации, являются, например, снижение работоспособности, бессонница, спутанность сознания, ухудшение способности связывать понятия, трудности с концентрацией внимания,
20 плач, чувство одиночества, беспокойство, раздражительность и колебания настроения. Эффект этих симптомов может усиливаться за счет физических симптомов, которые очень разнообразны. Наиболее часто описываемыми симптомами являются усталость, ощущение вздутия живота и набухания молочных желез, а также увеличение массы тела. Другими предположительно возникающими
25 симптомами являются, например, головокружение, слабость, холодные поты, тошнота, рвота, приливы, ригидность мышц, головная боль, спазмы, боли в спине, общие боли и задержка воды в организме, включающая, например, увеличение массы тела, поражения кожи, болезненность и набухание молочных желез.
Хотя были предложены многочисленные способы лечения для облегчения 30 или минимизации симптомов предменструального синдрома, они не дали оптимальных результатов.
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает способы облегчения одного или более менструальных симптомов, связанных с предменструальным синдромом у женщин, и соответствующие композиции.
Доброкачественная гипертрофия предстательной железы
5 Доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ДГПЖ) - это
возрастное заболевание, которое поражает примерно 60% мужчин старше 60 лет. Оно характеризуется повышенным накоплением дигидротестостерона в ткани предстательной железы; дигидротестостерон предположительно вызывает увеличение предстательной железы. Накопление дигидротестостерона считается
10 результатом повышенного внутриклеточного связывания, основанного на увеличении числа рецепторов. Увеличению числа рецепторов способствует повышение уровней эстрогенов относительно уровней андрогенов, которые снижаются с возрастом. Урологические симптомы состоят в повышенной частоте мочеиспускания, обусловленной увеличением количества остаточной мочи, которая
15 особенно беспокоит пациентов в ночное время. Это сопровождается слабым потоком мочи, отсроченным началом мочеиспускания и рецидивирующими инфекциями мочевого пузыря и почек.
Хирургическое устранение обструкции, обусловленной увеличением предстательной железы, до сих пор считается "золотым стандартом" среди 20 различных способов лечения. Однако хирургическая операция эффективна не у всех пациентов.
Хотя для облегчения или минимизации симптомов ДГПЖ были предложены и другие альтернативные способы лечения, они не дали оптимальных результатов. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает способы облегчения 25 симптомов ДГПЖ.
Синдром поликистозных яичников
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является одним из наиболее частых эндокринных расстройств у женщин. СПКЯ вызывает симптомы у примерно от 5% до 10% женщин репродуктивного возраста (от 12 до 45 лет). Он считается 30 одной из основных причин недостаточности репродуктивной функции и наиболее частой эндокринной проблемой у женщин репродуктивного возраста.
Основными признаками являются ановуляция, приводящая к нерегулярной менструации, аменорея, бесплодие, связанное с отсутствием овуляции, и
поликистозные яичники, избыточные количества или эффекты андрогенных (маскулинизирующих) гормонов, приводящие к акне и гирсутизму, и инсулинорезистентность, часто связанная с ожирением, диабетом 2 типа и высокими уровнями холестерина.
5 Симптомы и степень тяжести синдрома у пораженных женщин сильно
варьируются.
Для лечения СПКЯ есть несколько вариантов лечения, среди которых присутствует лекарственный препарат под названием метформин для повышения чувствительности организма к инсулину. Однако, несмотря на то, что варианты 10 лечения существуют и позволяют контролировать симптомы СПКЯ, они не являются оптимальными.
Поэтому сохраняются значительные неудовлетворенные потребности в эффективных и лучших долгосрочных способах лечения болезней, опосредованных андрогенами, таких как ДГПЖ, ПМС, СПКЯ, рак предстательной железы, гирсутизм, 15 акне, себорея и андрогенная алопеция.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение в целом относится к способам профилактики или лечения болезней, опосредованных андрогенами, и, в частности, к способу профилактики или лечения ДГПЖ, ПМС, СПКЯ, рака предстательной железы, 20 гирсутизма, акне, себореи, андрогенной алопеции, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту модулятора прогестероновых рецепторов или его метаболита.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы профилактики или лечения болезней, опосредованных 25 андрогенами, и, в частности, способ профилактики или лечения ДГПЖ, ПМС, СПКЯ, рака предстательной железы, гирсутизма, акне, себореи, андрогенной алопеции, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту селективного модулятора прогестероновых рецепторов CDB-2914 (улипристала ацетата) или его метаболита.
Настоящее изобретение также включает эти соединения, их 30 фармацевтически приемлемые соли или комплексы, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, для применения в профилактике или
лечении болезней, опосредованных андрогенами, таких как ДГПЖ, ПМС, СПКЯ, рак предстательной железы, гирсутизм, акне, себорея, андрогенная алопеция.
СВЕДЕНИЯ. ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
5 Улипристала ацетат (УПА), селективный модулятор прогестероновых
рецепторов (СМПР), демонстрирует высокую аффинность к прогестероновым рецепторам и специфический профиль селективности in vitro по сравнению с другими ядерными рецепторами того же семейства, например - высокой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, значительно более низкой 10 аффинностью к андрогеновому рецептору и отсутствием аффинности к эстрогеновым рецепторам.
Достаточно неожиданно авторы настоящего изобретения показали, что этот специфический профиль селективности к ядерным рецепторам придает неожиданный профиль активности in vivo с антиандрогенными эффектами, но без 15 значительных антиглюкокортикоидных эффектов.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что масса семенных пузырьков, предстательной железы и эпидидимиса снижается в ответ на воздействие улипристала ацетата. Это свидетельствует о том, что улипристала ацетат, благодаря его специфическому профилю взаимодействия с ядерными 20 рецепторами, является вероятным кандидатом для профилактики или лечения болезней, опосредованных андрогенами, и, в частности, для профилактики или лечения ДГПЖ, ПМС, СПКЯ, рака предстательной железы, гирсутизма, акне, себореи, андрогенной алопеции.
Настоящее изобретение (пункт 1 формулы изобретения) относится к 25 модулятору прогестероновых рецепторов или его метаболиту для применения в профилактике или лечении болезней, опосредованных андрогенами, характеризующемуся тем, что модулятор прогестероновых рецепторов или его метаболит вводят нуждающемуся в этом субъекту.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 30 модулятору прогестероновых рецепторов по пункту 1 формулы изобретения, отличающемуся тем, что модулятор прогестероновых рецепторов является селективным модулятором прогестероновых рецепторов (СМПР) или его метаболитом.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к модулятору прогестероновых рецепторов по любому из предыдущих пунктов формулы изобретения, отличающемуся тем, что болезнь, опосредованная андрогенами, выбрана из группы, включающей ДГПЖ, ПМС, СПКЯ, рак 5 предстательной железы, гирсутизм, акне, себорею и андрогенную алопецию.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к модулятору прогестероновых рецепторов по пункту 2 формулы изобретения, отличающемуся тем, что селективный модулятор прогестероновых рецепторов является CDB-2914 (улипристала ацетатом) или его метаболитом.
10 В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к
модулятору прогестероновых рецепторов по пункту 4 формулы изобретения, отличающемуся тем, что CDB-2914 (улипристала ацетат) или его метаболит вводят в дозе от 1 мг до 500 мг.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к 15 модулятору прогестероновых рецепторов по любому из пунктов с 1 по 5 формулы изобретения, отличающемуся тем, что субъектом является млекопитающее, предпочтительно - человек.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору для профилактики или лечения болезней, опосредованных андрогенами, 20 выбранных из группы, включающей ДГПЖ, ПМС, СПКЯ, рак предстательной железы, гирсутизм, акне, себорею и андрогенную алопецию, содержащему терапевтически эффективное количество модулятора прогестероновых рецепторов (СМПР) или его метаболита, необязательно - совместно с реагентами и/или инструкциями по применению.
25 Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или
лечения болезни, опосредованной андрогенами, включающему введение дозы модулятора прогестероновых рецепторов или его метаболита нуждающемуся в этом субъекту.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к 30 способу профилактики или лечения болезни, опосредованной андрогенами, включающему введение дозы модулятора прогестероновых рецепторов или его метаболита нуждающемуся в этом субъекту, отличающемуся тем, что модулятор
прогестероновых рецепторов является селективным модулятором прогестероновых рецепторов (СМПР) или его метаболитом.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения болезни, опосредованной андрогенами, 5 отличающемуся тем, что болезнь, опосредованная андрогенами, выбрана из группы, включающей ДГПЖ, ПМС, СПКЯ, рак предстательной железы, гирсутизм, акне, себорею и андрогенную алопецию.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения селективный модулятор прогестероновых рецепторов, применяемый в способе по 10 настоящему изобретению, является CDB-2914 (улипристала ацетатом) или его метаболитом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения CDB-2914 (улипристала ацетат) или его метаболит вводят в дозе от 1 мг до 500 мг.
Термин "введение" в контексте настоящего изобретения относится к 15 контакту терапевтически эффективного количества модулятора прогестероновых рецепторов (СМПР) или его активного метаболита с субъектом.
Термин "субъект" общеизвестен в данной области техники и при использовании в контексте настоящего изобретения относится к млекопитающему, и более предпочтительно - к человеку.
20 Термины "содержит" или "содержащий" обычно использованы как имеющие
смысл "включать/включающий", то есть означают наличие одного или более свойств или компонентов. Кроме того, термин "содержащий" также охватывает термин "состоящий из".
При использовании в описании и формуле изобретения формы 25 единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста в явном виде не следует иное.
При использовании в контексте настоящего изобретения выражение "по меньшей мере один" означает "один или более".
Во всей спецификации (описании и формуле изобретения) для легкости 30 чтения термины "модулятор прогестероновых рецепторов", "селективный модулятор прогестероновых рецепторов (СМПР)" и "его метаболит" относятся
также к солям соответствующего модулятора прогестероновых рецепторов, селективного модулятора прогестероновых рецепторов или его метаболита.
Настоящее изобретение также предусматривает применение модулятора прогестероновых рецепторов, селективного модулятора прогестероновых 5 рецепторов, например - улипристала ацетата, или их метаболитов в фармацевтически приемлемой солевой форме. Примеры таких солей могут включать соли натрия, калия, кальция, алюминия, золота и серебра. Также предполагается применение солей, образованных с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, N-
10 метилглюкамин и т.п. Некоторые основные соединения также образуют фармацевтически приемлемые соли, например - кислотно-аддитивные соли (т.е соли, полученные посредством добавления кислоты). Например, пиридиновые атомы азота могут образовывать соли с сильной кислотой, тогда как соединения, имеющие основные заместители, такие как аминогруппы, также образуют соли с более
15 слабыми кислотами. Примерами подходящих для образования соли кислот являются хлористоводородная, серная, фософорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, памоевая, метансульфоновая и другие минеральные и карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области техники.
20 Соли получают посредством приведения в контакт формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли стандартным способом. Формы свободных оснований могут быть регенерированы посредством обработки соли подходящим разбавленным водным раствором основания, например - разбавленным водным раствором NaOH, карбоната калия, аммиака и
25 бикарбоната натрия. Формы свободных оснований несколько отличаются от соответствующих форм их солей некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако в остальном кислые и основные соли эквивалентны в отношении их соответствующих форм свободных оснований для целей настоящего изобретения.
30 Все эти кислые и основные соли должны быть фармацевтически
приемлемыми солями в пределах объема настоящего изобретения, и все кислые и основные соли считаются эквивалентными в отношении свободных форм соответствующих соединений для целей настоящего изобретения.
Активные метаболиты улипристала ацетата или его соли могут быть идентифицированы с использованием стандартных способов, известных в данной области техники, и их активности определяют с использованием тестов, которые описаны в настоящей работе. Такие метаболиты могут образоваться, например, в 5 результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. введенного улипристала ацетата или его соли. Соответственно, изобретение включает активные метаболиты улипристала ацетата или его соли, включая соединения, полученные способом, включающим контакт соединения по настоящему
10 изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения продукта его метаболизма. Такие метаболиты также могут быть получены in vitro посредством окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления соответствующего улипристала или его соли. Примеры метаболитов
15 улипристала ацетата (CDB-2914) включают соединения, описанные в публикации Attardi et al., 2004, например - монодеметилированный CDB-2914 (CDB-3877), дидеметилированный CDB-2914 (CDB-3963), 17-альфа-гидрокси-СОВ-2914 (CDB-3236), производное ароматического кольца A CDB-2914 (CDB-4183).
Количество модулятора прогестероновых рецепторов, СМПР, или его 20 метаболита предпочтительно является эффективным для профилактики или лечения болезней, опосредованных андрогенами, у млекопитающих без клинически значимой антиглюкокортикоидной активности.
Модулятор прогестероновых рецепторов, СМПР, или его метаболит могут быть введены стандартным путем, включающим оральный, буккальный,
25 сублингвальный, парентеральный, трансдермальный, вагинальный, ректальный и т.п. Краткий обзор существующих способов доставки лекарственных препаратов см. в публикации Langer, Science 249:1527-1533 (1990), содержание которой включено в данную работу посредством ссылки. Способы получения пригодных для введения соединений известны или очевидны специалистам в данной области техники и
30 описаны более подробно, например, в монографии Remington's Pharmaceutical Science, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), содержание которой включено в данную работу посредством ссылки, и которая далее обозначена как "Remington".
Для твердых композиций могут быть использованы стандартные нетоксичные твердые носители, которые включают, например, фармацевтические сорта маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарината натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы. Для орального введения фармацевтически приемлемую 5 нетоксичную композицию получают посредством добавления обычно используемых наполнителей, таких как перечисленные выше носители.
Возможные лекарственные формы включают таблетки, капсулы, пастилки, пилюли, трансдермальные пластыри, зубные пасты, суппозитории, ингаляционные формы, растворы, мази, парентеральные депо-формы, вагинальные кольца, 10 вагинальные гели и внутриматочные системы доставки.
Предпочтительными являются оральный и вагинальный пути введения.
Оральные твердые лекарственные формы предпочтительно являются прессованными таблетками или капсулами. Прессованные таблетки могут содержать разбавители для увеличения объема модулятора прогестероновых
15 рецепторов, СМПР, или его метаболита, так что возможно получение прессованных таблеток практичного размера. Также могут быть необходимыми связующие, которые являются средствами, придающими когезивные свойства порошкообразным материалам. Могут быть использованы повидон, крахмал, желатин, сахара, такие как лактоза или декстроза, и натуральные или синтетические
20 камеди. Обычно в таблетках необходимы дезинтегранты для ускорения распада таблетки. Дезинтегранты включают крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди и сшитые полимеры. Наконец, в таблетки включают небольшие количества материалов, известных как смазывающие вещества и глиданты (вещества, способствующие скольжению), для предотвращения адгезии материала таблеток к
25 поверхностям в процессе производства и для улучшения характеристик текучести порошкового материала во время производства. В качестве глиданта чаще всего используют коллоидный диоксид кремния, а такие соединения, как тальк, стеарат магния или стеариновые кислоты чаще всего используют в качестве смазывающих веществ. Способы получения и производства прессованных таблеток хорошо
30 известны специалистам в данной области техники (см. Remington).
Капсулы - это твердые лекарственные формы, в которых предпочтительно используют твердую или мягкую желатиновую оболочку в качестве контейнера для смеси прогестогенного средства или модулятора прогестероновых рецепторов и инертных ингредиентов. Способы получения и производства твердых желатиновых
и мягких эластичных капсул хорошо известны в данной области техники (см. Remington).
В случаях, когда модулятор прогестероновых рецепторов, СМПР, или его метаболит включен в раствор, композиция может, среди прочего, содержать 5 суспендирующие агенты, например - этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитола и полиоксиэтиленсорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ.
Применимые интраназальные композиции модулятора прогестероновых
10 рецепторов, СМПР, или его метаболита могут содержать по меньшей мере один стабилизатор и/или по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Среди фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ находятся производные полиоксиэтиленкасторового масла, такие как полиоксиэтилен-глицерин-тририцинолеат, также известный как полиоксил-35-касторовое масло
15 (CREMOPHOR EL), или полиоксил-40-гидрогенизированное касторовое масло
(CREMOPHOR RH40), оба производства компании BASF Corp., сложные моноэфиры
жирных кислот и полиоксиэтилен(20)сорбитана, такие как
полиоксиэтилен(20)сорбитана монолаурат (TWEEN 80),
полиоксиэтиленмоностеарат (TWEEN 60), полиоксиэтилен(20)сорбитана
20 монопальмитат (TWEEN 40) или полиоксиэтилен(20)сорбитана монолаурат (TWEEN 20) (все производства компании ICI Surfactants, Вилмингтон, Делавэр), сложные полиглицериловые эфиры, такие как полиглицерила олеат, и полиоксиэтилированное косточковое масло (LABRAFIL, производства компании Gattefosse Corp.). Поверхностно-активное вещество предпочтительно составляет от
25 примерно 0,01 масс. % до примерно 10 масс. % фармацевтической композиции. Среди фармацевтически приемлемых стабилизаторов находятся антиоксиданты, такие как сульфит натрия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, формальдегид-сульфоксилат натрия, диоксид серы, аскорбиновая кислота, изоаскорбиновая кислота, тиоглицерин, тиогликолевая кислота, цистеина
30 гидрохлорид, ацетилцистеин, аскорбилпальмитат, гидрохинон, пропилгаллат, нордигидрогваяретовая кислота, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, альфа-токоферол и лецитин. Стабилизатор предпочтительно составляет от примерно 0,01 масс. % до примерно 5 масс. % фармацевтической композиции.
Суспензии могут также содержать хелатообразующие агенты, среди прочего -такие как этилендиаминтетрауксусная кислота, ее производные и соли, дигидроксиэтилглицин, лимонная кислота и винная кислота. Кроме того, можно поддерживать соответствующую текучесть суспензии - например, посредством 5 использования материалов покрытий, таких как лецитин, посредством поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и посредством использования поверхностно-активных веществ, описанных выше. Твердые лекарственные формы для орального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано
10 с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат, и/или с а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; Ь) связующими, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин,
15 поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; с) увлажнителями, такими как глицерин; о!) дезинтегрирующими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; е) замедлителями растворения, такими как парафин; f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения; д)
20 увлажнителями, такими как цетиловый спирт и глицерола моностеарат; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; и i) смазывающими средствами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные агенты.
25 Альтернативно или дополнительно, очевидно, что улипристала ацетат или
его метаболит может быть введен отдельно или в комбинации с другими видами лечения, терапевтическими средствами или агентами, либо одновременно или последовательно, в зависимости от состояния, подлежащего лечению.
Настоящее изобретение также охватывает набор для профилактики или 30 лечения болезни, опосредованной андрогенами, включающий модулятор прогестероновых рецепторов или его метаболит, необязательно - совместно с реагентами и/или инструкциями по применению.
Обычно набор содержит контейнер и этикетку или вкладыш в упаковку, прикрепленный на контейнер или связанный с контейнером. Подходящие
контейнеры включают, например, флаконы, ампулы, шприцы и т.п. Контейнеры могут быть изготовлены из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер содержит модулятор прогестероновых рецепторов или его метаболит по настоящему изобретению, который эффективен в отношении профилактики или 5 лечения болезней, опосредованных андрогенами. Этикетка или вкладыш в упаковку указывает, что композицию применяют для лечения состояния по настоящему изобретению.
Специалистам в данной области техники будет очевидно, что описанное изобретение допускает изменения и модификации, отличающиеся от описанных в
10 данной работе. Следует понимать, что изобретение охватывает все такие изменения и модификации без отклонения от его сущности и важнейших характеристик. Изобретение также охватывает все стадии, свойства, композиции и соединения, на которые даны ссылки или указания в настоящем описании, по отдельности или совместно, и любые комбинации или сочетания, состоящие из двух
15 или более стадий или свойств. Поэтому настоящее описание следует считать исключительно иллюстративным и не ограничивающим объем изобретения, указанный в прилагаемой формуле изобретения, и любые изменения, соответствующие сущности изобретения и диапазону эквивалентности, должны быть включены в него.
20 В тексте настоящего описания процитированы различные литературные
источники, содержание которых полностью включено в данную работу посредством ссылки.
Приведенное выше описание станет более понятным после рассмотрения приведенных ниже примеров его осуществления. Однако эти примеры 25 осуществления настоящего изобретения являются лишь характерными способами осуществления настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Введение
30 Во время 104-недельного исследования канцерогенности для крыс авторы
изобретения наблюдали уменьшение семенных пузырьков и предстательной железы при уровнях дозы, равных 1 (только семенные пузырьки), 3 и 10 мг/кг/день (PGL09-005). Сходным образом, во время 4-недельного и 26-недельного
исследований на мышах уменьшение массы эпидидимуса было обнаружено при уровнях дозы, лежавших в диапазоне от 15 мг/кг/день до 300 мг/кг/день (Таблицы 1 и 2).
Пример 1
Антиандрогенный эффект улипристала ацетата в 4-недельном исследовании оральной токсичности, выполненном на мышах
Таблица 1
4-недельное исследование оральной токсичности улипристала ацетата (УПА) на
мышах - массы органов
Изменения массы органов, связанные с исследуемым препаратом - конечные
значения
Самцы и самки (изменение в процентах относительно контроля)
Уровень дозы: мг/кг/день
300
Пол
Количество исследований
Эпидидимусы (г)
|4,8
|9,6
|26,5б
Эпидидимусы/МТ
|4,6
412,4
|28,1б
Э п ид и д и мусы/М М
|4,2
48,7
|23,9б
а Значимое отличие от контроля; (р <0,05)
6 Значимое отличие от контроля; (р <0,01)
МТ - масса тела
ММ - масса головного мозга
| - увеличение
4 - уменьшение
М - самцы
Ж - самки
НИ - нет изменений
НП - не применимо
Результаты:
Эти исследования токсичности показывают, что семенные пузырьки, предстательная железа и эпидидимус являются андроген-респонсивными органами.
Уменьшение массы органов под действием УПА свидетельствует об антиандрогеноподобных эффектах.
Пример 2
Антиандрогенный эффект улипристала ацетата в 26-недельном исследовании оральной канцерогенности, выполненном на мышах
Таблица 2
26-недельное исследование оральной канцерогенности УПА на мышах - массы
органов
Изменения массы органов, связанные с исследуемым препаратом - конечные
значения
Самцы и самки (изменение в процентах относительно контрольного носителя)
Уровень дозы: мг/кг/день
130
Пол
Количество исследований
Эпидидимусы (г)
|3,о
47,0
410,00а
Эпидидимусы/МТ
44,15
46,48
48,18
Э п ид и д и мусы/М М
42,72
47,34
48,79
а Значимое отличие от контроля; (р <0,05)
6 Значимое отличие от контроля; (р <0,01)
МТ - масса тела
ММ - масса головного мозга
| - увеличение
4 - уменьшение
М - самцы
Ж - самки
НИ - нет изменений
НП - не применимо
Результаты:
Эти исследования токсичности показывают, что семенные пузырьки, предстательная железа и эпидидимус являются андроген-респонсивными органами. Уменьшение массы органов под действием УПА свидетельствует об антиандрогеноподобных эффектах.
Литературные ссылки
[1] Lombardi I., Luisi S., Quirici В., Monteleone P., Bernardi F., Liut M., Casarosa E., Palumbo M., Petraglia F., Genazzani A.R. Adrenal response to adrenocorticotropic hormone stimulation in patients with premenstrual syndrome. Gynecol Endocrinol. 2004 5 Feb; 18(2):79-87. PMID: 15195499
[2] Eriksson E., Sundblad C, Lisjo P., Modigh K., Andersch B. Serum levels of androgens are higher in women with premenstrual irritability and dysphoria than in controls. Psychoneuroendocrinology. 1992 May-Jul; 17(2-3): 195-204. PMID: 1438645
[3] Monteleone P., Luisi S., Tonetti A., Bernardi F., Genazzani A.D., Luisi M., 10 Petraglia F., Genazzani A.R. Allopregnanolone concentrations and premenstrual syndrome. Eur J Endocrinol. 2000 Mar; 142(3):269-73. PMID: 10700721
[4] H. Teede, A. Deeks, L. Moran (30 June 2010). "Polycystic ovary syndrome: a complex condition with psychological, reproductive and metabolic manifestations that impacts on health across the lifespans BMC Medicine (BioMedCentral) 8: 41. 15 doi:10.1186/1741-7015-8-41. Retrieved 14 November 2011.
[5] Huang A., Brennan K., Azziz R. (April 2010). "Prevalence of hyperandrogenemia in the polycystic ovary syndrome diagnosed by the National Institutes of Health 1990 criteria". Fertil. Steril. 93(6): 1938-41. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.12.138. PMC 2859983. PMID 19249030.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Модулятор прогестероновых рецепторов или его метаболит для применения в профилактике или лечении болезней, опосредованных андрогенами, характеризующийся тем, что модулятор прогестероновых рецепторов или его
5 метаболит вводится нуждающемуся в этом субъекту.
2. Модулятор прогестероновых рецепторов по п. 1, отличающийся тем, что модулятор прогестероновых рецепторов является селективным модулятором прогестероновых рецепторов (СМПР) или его метаболитом.
3. Модулятор прогестероновых рецепторов по любому из предыдущих
10 пунктов, отличающийся тем, что болезнь, опосредованная андрогенами, выбрана
из группы, состоящей из доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ДГПЖ), предменструального синдрома (ПМС), синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), рака предстательной железы, гирсутизма, акне, себореи и андрогенной алопеции.
15 4. Модулятор прогестероновых рецепторов по п. 2, отличающийся тем, что
селективный модулятор прогестероновых рецепторов является CDB-2914 (улипристала ацетатом) или его метаболитом.
5. Модулятор прогестероновых рецепторов по п. 4, отличающийся тем, что CDB-2914 (улипристала ацетат) или его метаболит вводится в дозе от 1 мг до 500
20 мг.
6. Модулятор прогестероновых рецепторов по любому из пунктов с 1 по 5, отличающийся тем, что субъектом является млекопитающее, предпочтительно -человек.
7. Набор для профилактики и лечения болезней, опосредованных
25 андрогенами и выбранных из группы, состоящей из ДГПЖ, ПМС, СПКЯ, рака
предстательной железы, гирсутизма, акне, себореи и андрогенной алопеции, включающий терапевтически эффективное количество модулятора прогестероновых рецепторов, СМПР или его метаболита, необязательно - с реагентами и/или инструкциями по применению.
30 8. Способ профилактики и лечения болезней, опосредованных
андрогенами, включающий введение дозы модулятора прогестероновых рецепторов или его метаболита нуждающемуся в этом субъекту.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что модулятор прогестероновых рецепторов является селективным модулятором прогестероновых рецепторов (СМПР) или его метаболитом.
10. Способ по п. 8 или п. 9, отличающийся тем, что болезнь, опосредованная андрогенами, выбрана из группы, состоящей из ДГПЖ, ПМС, СПКЯ, рака предстательной железы, гирсутизма, акне, себореи и андрогенной алопеции.
11. Способ по любому из пунктов с 8 по 10, отличающийся тем, что селективный модулятор прогестероновых рецепторов является CDB-2914 (улипристала ацетатом) или его метаболитом.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что CDB-2914 (улипристала ацетат) или его метаболит вводят в дозе от 1 мг до 500 мг.
13. Способ по любому из пунктов с 8 по 12, отличающийся тем, что субъектом является млекопитающее, предпочтительно - человек.
