(57) Реферат / Формула:
Предложены способы лечения пациентов с раком, где способы включают введение пациенту эффективного количества ингибитора MEK и эффективного количества ингибитора PI3K. Также описаны композиции, в которых ингибиторы MEK и PI3K находятся в комбинации.
2420-519448ЕА/042 СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНГИБИТОРА PI3K И
ИНГИБИТОРА МЕК
Описание
Перекрестные ссылки на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США № 61/621252, поданной б апреля 2012 года, предварительной патентной заявки США № 61/771457, поданной 1 марта 2013 года, и патентной заявки Франции № 1351158, поданной 12 февраля 2013 года, все из которых включены в настоящее описание посредством ссылки.
Уровень техники
В данной области имеется постоянная необходимость в более эффективных способах и композициях для лечения рака. Настоящее изобретение относится, в целом, к композициям и способам лечения рака, и более конкретно, к композициям и способам, включающим ингибиторы путей митоген-активируемой протеинкиназы (МЕК) и/или фосфоинозитидин 3-киназы (PI3K).
Клетки опухоли, обработанные ингибиторами киназ МЕК, как правило, отвечают через посредство ингибирования фосфолирования ERK, ингибирующей регуляции циклина D, индуцирования приостановки G1 и, наконец, подвергаются апоптозу. Фармакологически, ингибирование МЕК полностью останавливает рост опухоли в привитых опухолях BRaf, в то время как опухоли с мутациями Ras в большинстве случаев демонстрируют только частичное ингибирование (D.B. Solit et al, Nature 2006; 439: 358-3 62). Таким образом, МЕК являются мишенями, представляющими большой интерес для разработки терапевтических средств против рака.
N- ( (S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамид, называемый в настоящем описании как "соединение (1)", представляет собой новый аллостерический ингибитор МЕК. Он обладает относительно высокой эффективностью и селективностью, не обладая активностью против 217 киназ или 90 некиназных мишеней, когда его тестируют при 10 мкМ. РК (фармакокинетический) профиль соединения (1) in vivo является
приемлемым у мышей и крыс, при относительно высокой пероральной биологической доступности (52-57%), среднем или высоком клиренсе (0,9-2,6 л/час/кг) и при среднем или продолжительном времени полу-жизни (2,2-4,7 час).
2-амино-8-этил-4-метил-б-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он, называемый в настоящем описании как "соединение (2)", представляет собой селективный ингибитор класса I киназ липидов PI3K. Соединение (2) нацелено как на изоформы PI3K (значения 1С50 в нМ: Р13Ка, 39, Р13К|3, 113, PI3K5, 43, Р13Ку, 9), так и на mTOR (157 нМ) . Пероральное введение соединения (2) в отдельности ингибирует рост опухолей у мышей, несущих привитые опухоли, в которых передача сигналов активируется с помощью PI3K, такие как PTEN-дефицитная аденокарцинома простаты РС-3, глиобластома U87-MG, меланома А2058 и меланома WM-266-4 или карцинома молочной железы MCF7 с мутацией PIK3CA. Соединение (2) в настоящее время подвергается испытанию в клинических исследованиях фазы I для пациентов с солидными опухолями, лимфомой или глиобластомой и в исследованиях фазы I/II для пациентов с положительным по отношению к гормональным рецепторам раком груди.
Однако по-прежнему существует необходимость в терапии рака, которая является более эффективной при ингибировании пролиферации клеток и роста опухоли, сводя при этом к минимуму токсичность для пациента. Имеется конкретная необходимость в терапии с помощью ингибиторов МЕК или PI3K, которая является более эффективной по существу без увеличения или даже при сохранении или уменьшении дозировок ингибиторов МЕК или PI3K, традиционно используемых в данной области.
Сущность изобретения
В одном из аспектов предложены композиции и их применение в лечении различных видов рака.
В одном из вариантов осуществления изобретения способ
лечения рака у пациента-человека включает введение пациенту
эффективного количества (а) 2-амино-8-этил-4-метил-б-(1Н-
пиразол-5-ил)пиридо[2,З-d]пиримидин-7(8Н)-она или его
фармацевтически приемлемой соли и (b) N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамида или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный рак выбран из группы, состоящей из (i) немелкоклеточного рака легких (NSCLC) с мутацией KRAS или NRAS, (ii) трижды негативного рака груди (TNBC), (iii) колоректального рака (CRC) с двойной мутацией KRAS и PIK3CA и (iv) меланомы с мутацией BRAF после прогрессии в ответ на ингибиторы BRAF.
В другом варианте осуществления способ лечения рака у
пациента-человека включает введение пациенту эффективного
количества (а) 2-амино-8-этил-4-метил-б-(1Н-пиразол-5-
ил)пиридо[2,З-d]пиримидин-7(8Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли и (b) N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамида или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный рак представляет собой возвратный низкодифференцированный серозный рак яичников. В одном из аспектов лечение проводится после, по меньшей мере, одной предшествующей линии системной терапии.
В некоторых вариантах осуществления рак является рецидивирующим или резистентным.
В некоторых вариантах осуществления способ включает, по
меньшей мере, один цикл, где цикл представляет собой период в 3
недели, где в течение каждого цикла 2-амино-8-этил-4-метил-б-
(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,З-d]пиримидин-7(8Н)-он или его
фармацевтически приемлемую соль вводят в ежедневной дозе
примерно 30, 50, 70 или 90 мг, и N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-
3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамид или его
фармацевтически приемлемую соль вводят в ежедневной дозе
примерно 15, 30, 60 или 90 мг. В одном из вариантов
осуществления для каждого цикла 2-амино-8-этил-4-метил-б-(1Н-
пиразол-5-ил)пиридо[2,З-d]пиримидин-7(8Н)-он или его
фармацевтически приемлемую соль вводят в ежедневной дозе примерно 70 мг, и N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят в ежедневной дозе примерно 60 мг.
В некоторых аспектах эффективное количество в настоящих
способах обеспечивает, по меньшей мере, одно терапевтическое воздействие, выбранное из группы, состоящей из уменьшения размера опухоли, уменьшения метастазирования, полной ремиссии, частичной ремиссии, стабильного заболевания, повышения общей частоты терапевтических ответов или патологического полного ответа. В других аспектах эффективное количество достигает синергического эффекта, выраженного в уменьшении объема опухоли у указанного пациента. В других аспектах эффективное количество достигает остановки роста опухоли у указанного пациента. В других аспектах эффективное количество, как доказано клинически, является безопасным.
В другом аспекте предложены композиции для применения в
лечении рака у пациента-человека, где композиция содержит
эффективное количество (а) 2-амино-8-этил-4-метил-б-(1Н-
пиразол-5-ил)пиридо[2,З-d]пиримидин-7(8Н)-она или его
фармацевтически приемлемой соли и (b) N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамида или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный рак выбран из группы, состоящей из (i) немелкоклеточного рака легких(NSCLC) с мутацией KRAS или NRAS, (ii) трижды негативного рака груди (TNBC), (iii) колоректального рака (CRC) с двойной мутацией KRAS и PIK3CA и (iv) меланомы с мутацией BRAF после прогрессии в ответ на ингибиторы BRAF.
В других аспектах предложено применение комбинации, которая содержит терапевтически эффективное количество (а) 2-амино-8-этил-4-метил-б-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,З-d]пиримидин-7(8Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли и (b) N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамида или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения в лечении рака, где указанный рак выбран из группы, состоящей из (i) немелкоклеточного рака легких (NSCLC) с мутацией KRAS или NRAS,
(ii) трижды негативного рака груди (TNBC), (iii) колоректального рака (CRC) с двойной мутацией KRAS и PIK3CA и
(iv) меланомы с мутацией BRAF после прогрессии в ответ на ингибиторы BRAF.
В другом аспекте предложены наборы, содержащие: (А) соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль; (В) соединение формулы (2) или его фармацевтически приемлемую соль и (С) инструкции для применения.
Другие задачи, признаки и преимущества станут понятными из следующего подробного описания. Подробное описание и конкретные примеры приведены только для иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области из настоящего подробного описания. Кроме того, примеры демонстрируют принцип настоящего изобретения, и нельзя ожидать конкретной иллюстрации применения настоящего изобретения во всех примерах, где оно будет с очевидностью полезным специалистам в данной области.
Краткое описание фигур
На фиг.1 графически представлена противоопухолевая активность соединения (2) и соединения (3) в виде отдельных агентов и в комбинации с соединением (1) против SCID самок мышей, несущих привитые опухоли, полученные от пациентов-людей с CRC CR-IC-0013M.
На фиг.2 графически представлена противоопухолевая активность соединения (2) и соединения (3) в виде отдельных агентов и в комбинации с соединением (1) против SCID самок мышей, несущих привитые опухоли, полученные от пациентов-людей с CRC CR-LRB-0011M.
На фиг.3 графически представлена противоопухолевая активность соединения (2) и соединения (3) в виде отдельных агентов и в комбинации с соединением (1) против SCID самок мышей, несущих привитые опухоли, полученные от пациентов-людей с CRC CR-LRB-0017P.
На фиг.4 графически представлена противоопухолевая активность соединения (2) и соединения (3) в виде отдельных агентов и в комбинации соединением (1) против SCID самок мышей, несущих привитые опухоли, полученные от пациентов-людей с CRC CR-IGR-0023M.
На фиг.5 графически представлена противоопухолевая
активность соединения (2) и соединения (3) в виде отдельных агентов и в комбинации с соединением (1) против SCID самок мышей, несущих привитые опухоли, полученные от пациентов-людей с CRC CR-LRB-0008M.
На фиг.б графически представлена противоопухолевая активность соединения (2) и соединения (3) в виде отдельных агентов и в комбинации с соединением (1) против SCID самок мышей, несущих привитые опухоли, полученные от пациентов-людей с CRC CR-IGR-0032P.
На фиг.7А и 7В представлены графики средней (SD) концентрации в плазме соединения (1) и соединения (2), соответственно, в день 15.
На фиг.8 представлена диаграмма "водопад" для 37 оцениваемых субъектов из исследований фазы 1.
На фиг.9 представлены результаты сканирования с помощью компьютерной томографии для пациента с возвратным низкодифференцированным серозным раком яичников до и после двух циклов сочетанной терапии с использованием соединения (1) и соединения (2).
На фиг.10 представлена столбчатая диаграмма, показывающая время лечение и общий ответ опухоли на основе RECIST 1.1 для 53 оцениваемых субъектов.
Подробное описание изобретения
В одном из аспектов предложены способы лечения пациентов с раковым заболеванием. В одном из вариантов осуществления способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора МЕК и терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K, как дополнительно описано ниже.
В одном из вариантов осуществления способы и композиции по настоящему изобретению включают ингибитор МЕК, имеющий следующую структурную формулу:
Ингибитор МЕК, соответствующий формуле (1), N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамид, называется в настоящем описании как "соединение (1)". Получение, свойства и способность к ингибированию МЕК у соединения (1) приведены, например, в Международной публикации № W0 06/045514, в частности, в примере 115 и таблице 1. Полное содержание WO 06/045514 включено в настоящее описание посредством ссылки. Все нейтральные и солевые формы соединения формулы (1) рассматриваются в настоящем описании.
В других вариантах осуществления способы и композиции по настоящему изобретению включают ингибитор PI3K, имеющий следующую структуру:
Ингибитор PI3K, соответствующий формуле (2), 2-амино-8-этил-4-метил-б-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,З-d]пиримидин-7(8Н)-он называется в настоящем описании как "соединение (2)". Получение и свойства соединения (2) приведены, например, в Международной публикации № WO 07/044813, в частности, в примере 56. Полное содержание WO 07/044813 и Международной заявки № PCT/US2011/063871 включено в настоящее описание посредством ссылок.
В других вариантах осуществления способы и композиции по настоящему изобретению включают ингибитор PI3K, имеющий следующую структуру:
(3)
или его таутомер.
Ингибитор PI3K, соответствующий формуле (3), N-(3-{[(3-{[2-хлор-5-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-
ил)амино]сульфонил}-фенил)-2-метилаланинамид или его таутомер называется в настоящем описании как "соединение (3)". Получение и свойства соединения (3) приведены, например, в Международной публикации № W0 07/044729, в частности, в примере 357. Полное содержание WO 07/044729 включено в настоящее описание посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные выше, являются несольватированными. В других вариантах осуществления одно или оба соединения, используемые в настоящем способе, находятся в сольватированной форме. Как известно в данной области, сольват может содержать любой фармацевтически приемлемый растворитель, такой как вода, этанол и тому подобное. Как правило, присутствие сольвата или его отсутствие не оказывает существенного воздействия на эффективность ингибитора МЕК или PI3K, описанного выше.
Хотя соединения формулы (1) и формулы (2) изображены в их нейтральных формах, в некоторых вариантах осуществления эти соединения используют в форме фармацевтически приемлемой соли. Соль может быть получена любым из способов, хорошо известных в данной области, таким как любой из способов и любая из солевых форм, разработанных в WO 07/044729, включенной в настоящее описание посредством ссылки. "Фармацевтически приемлемая соль" соединения относится к соли, которая является фармацевтически приемлемой и которая сохраняет фармакологическую активность. Следует понимать, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную информацию относительно пригодных
для использования фармацевтически приемлемых солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 или в S.M. Berge, et al, "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci., 1977;66: 1-19, обе включены в настоящее описание посредством ссылок.
Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных
солей включают соли, образованные с неорганическими кислотами,
такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная
кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, а
также соли, образованные с органическими кислотами, такими как
уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота,
гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая
кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, щавелевая
кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная
кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота,
бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-
гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота,
метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-
этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота,
бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-
нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота,
камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-
метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-
фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.
В первом из вариантов осуществления ингибитор МЕК формулы (1) вводят одновременно с ингибитором PI3K формулы (2). Одновременное введение, как правило, означает, что оба соединения поступают пациенту точно в одно и то же время. Однако одновременное введение также включает такую возможность, что ингибитор МЕК и ингибитор PI3K поступают пациенту в различные моменты времени, но разница по времени существенно меньше некоторого значения, так что первое введенное соединение
не получает времени для оказания воздействия на пациента перед введением второго введенного соединения. Такие времена задержки, как правило, соответствуют менее чем 1 минуте, и более конкретно, менее чем 30 секундам.
В одном из примеров, где соединения находятся в растворе, одновременное введение может осуществляться посредством введения раствора, содержащего комбинацию соединений. В другом примере можно использовать одновременное введение отдельных растворов, один из которых содержит ингибитор МЕК, а другой содержит ингибитор PI3K. В одном из примеров, где соединения находятся в твердой форме, одновременное введение может осуществляться посредством введения композиции, содержащей комбинацию соединений.
В других вариантах осуществления ингибиторы МЕК и PI3K не вводятся одновременно. В этом отношении, первое введенное соединение получает время для оказания воздействие на пациента перед тем, как вводится второе соединение. Как правило, разница по времени не выходит за пределы времени, необходимого первому вводимому соединению для завершения его воздействия на пациента, или за пределы времени, за которое первое вводимое соединение полностью или по существу выводится или дезактивируется у пациента. В одном из вариантов осуществления ингибитор МЕК вводят перед ингибитором PI3K. В другом из вариантов осуществления ингибитор PI3K вводят перед ингибитором МЕК. Разница по времени при неодновременных введениях, как правило, больше чем 1 минута, и она может составлять, например, указанное ниже точное время, по меньшей мере, вплоть до или менее чем 5 минут, 10 минут, 15 минут, 3 0 минут, 4 5 минут, 60 минут, два часа, три часа, шесть часов, девять часов, 12 часов, 24 часа, 36 часов или 48 часов.
В одном из вариантов осуществления один или оба ингибитора МЕК и PI3K вводят в терапевтически эффективном (то есть, терапевтическом) количестве или дозе. "Терапевтически эффективное количество" представляет собой количество ингибитора МЕК или PI3K, которое, при введении пациенту, само по себе, эффективно излечивает рак (например, замедляет рост
опухоли, останавливает рост опухоли или вызывает регрессию опухоли). Количество, которое обеспечивает "терапевтически эффективное количество", в данном случае, для конкретного субъекта, может не быть эффективным для 100% субъектов, которых подвергают лечению подобным образом от рассматриваемого заболевания или состояния, даже если такая доза считается "терапевтически эффективным количеством" специалистами в данной области. Количество соединения, которое соответствует терапевтически эффективному количеству, сильно зависит от типа рака, стадии рака, возраста пациента, которого подвергают лечению, и от других факторов. Как правило, терапевтически эффективные количества этих соединений хорошо известны в данной области, например, как указано в цитированных ссылках, приведенных выше.
В другом из вариантов осуществления один или оба ингибитора МЕК и PI3K вводят в субтерапевтически эффективном количестве или дозе. Субтерапевтически эффективное количество представляет собой количество ингибитора МЕК или PI3K, которое при введении пациенту, само по себе, не ингибирует полностью со временем биологическую активность предполагаемой мишени.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество оказывает, по меньшей мере, одно терапевтическое воздействие, выбранное из группы, состоящей из уменьшения размера опухоли легких, уменьшения метастазирования, полной ремиссии, частичной ремиссии, стабильного заболевания, повышения общей частоты терапевтических ответов или патологического полного ответа.
Вводится ли она в терапевтических или субтерапевтических количествах, комбинация ингибитора МЕК и ингибитора PI3K должна быть эффективной при лечении рака. Субтерапевтическое количество ингибитора МЕК может представлять собой эффективное количество, если при объединении с ингибитором PI3K, комбинация является эффективной при лечении рака.
В некоторых вариантах осуществления комбинация соединений демонстрирует синергический эффект (то больше, чем аддитивное воздействие) при лечении рака, в частности, при уменьшении объема опухоли у пациента. В различных вариантах осуществления
в зависимости от используемой комбинации и эффективных количеств, комбинация соединений может либо замедлять рост опухоли, достигать остановки роста опухоли, либо даже достигать полной регрессии или по существу регрессии опухоли.
В некоторых вариантах осуществления соединение (1) вводят перорально в дозе примерно 7-120 мг в день. Соединение (2) может вводиться перорально в дозе примерно 15-90 мг в день. В одном из вариантов осуществления сочетанное лечение включает, по меньшей мере, один цикл, где цикл представляет собой период в 3 недели, где в течение каждого цикла соединение (2) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в ежедневной дозе примерно 30, 50, 7 0 или 90 мг, и соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в ежедневной дозе примерно 15, 30, 60 или 90 мг.
Как используется в настоящем описании, термин "примерно", как правило, означает возможный разброс не более чем 10%, 5% или 1% от данной величины. Например, "примерно 25 мг/кг" будет, как правило, означать, в самом широком смысле, значение 22,52 7,5 мг/кг, например, 2 5+10 мг/кг.
Хотя количества ингибиторов МЕК и PI3K должны обеспечивать в результате эффективное лечение рака, эти количества, при объединении, предпочтительно не являются избыточно токсичными для пациента (то есть, количества предпочтительно находятся в пределах токсичности как установлено медицинскими инструкциями). В некоторых вариантах осуществления либо для предотвращения избыточной токсичности, и/или для обеспечения более эффективного лечения рака, предусматривается ограничение на общую вводимую дозу. Как правило, количества, рассматриваемые в настоящем описании, относятся к одному дню; однако в настоящем описании также рассматриваются и циклы в полдня, и двухдневные или трехдневные циклы.
Для лечения рака могут использоваться различные режимы дозирования. В некоторых вариантах осуществления ежедневная доза, такая как любая из иллюстративных доз, описанных выше, вводится один раз, два раза, три раза или четыре раза день в
течение трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти дней или более, например, в течение 21 дня. В зависимости от стадии и тяжести ракового заболевания, можно использовать более короткое время лечения (например, до пяти дней) вместе с высокой дозой или можно использовать более продолжительное время лечения (например, десять или больше дней, или недель, или месяцев, или дольше) вместе с низкой дозой. В некоторых вариантах осуществления дозу на один или два дня вводят через день. В некоторых вариантах осуществления каждая доза содержит ингибиторы как МЕК, так и PI3K, в то время как в других вариантах осуществления каждая доза содержит ингибиторы либо МЕК, либо PI3K. В других вариантах осуществления некоторые дозы содержат ингибиторы как МЕК, так и PI3K, в то время как другие дозы содержат только ингибитор МЕК или PI3K.
В некоторых вариантах осуществления предлагаемое сочетанное лечение можно использовать для лечения пациентов с раком, выбранным из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легких, рака груди, рака поджелудочной железы, рака печени, рака простаты, рака мочевого пузыря, рака шейки матки, рака щитовидной железы, колоректального рака, рака печени и рака мышц. В других вариантах осуществления рак выбран из колоректального рака, рака эндометрия, гематологического рака, рака щитовидной железы, трижды негативного рака груди или меланомы. В другом варианте осуществления предлагаемое сочетанное лечение можно использовать для лечения пациента с одним или несколькими из следующих раковых заболеваний: рака поджелудочной железы, щитовидной железы, колоректального рака, немелкоклеточного рака легких, рака эндометрия, почек, груди, карциномы яичников и меланомы. В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из (i) немелкоклеточного рака легких (NSCLC) с мутацией KRAS или NRAS, (ii) трижды негативного рака груди (TNBC), (iii) колоректального рака (CRC) с двойной мутацией KRAS и PIK3CA и (iv) меланомы с мутацией BRAF после прогрессии в ответ на BRAF ингибиторы.
Термин "лечение" или "подвергать лечению", как
используется в настоящем описании, означает, что способ, по меньшей мере, нарушает аномальную клеточную пролиферацию. Например, способ может уменьшить скорость роста опухоли у пациента или предотвратить продолжение роста опухоли, или даже уменьшить размер опухоли.
В другом аспекте предложены способы предотвращения рака у людей. В этом отношении, предотвращение означает воздействие, вызывающее отсутствие развития клинических симптомов заболевания у человека, который может экспонироваться или быть предрасположенным к заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет симптомов заболевания. Способы включают введение пациенту ингибитора МЕК и ингибитора PI3K, как описано в настоящем описании. В одном из примеров, способ предотвращения рака у пациента включает введение пациенту соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с соединением формулы (2) или его фармацевтически приемлемой солью.
Соединения, ингибирующие МЕК и PI3K, или их
фармацевтически приемлемые соли или сольватные формы, в чистой
форме или в соответствующей фармацевтической композиции, могут
вводиться через посредство любого из принятых режимов ведения
или агентов, известных в данной области. Соединения могут
вводиться, например, перорально, назально, парентерально
(внутривенно, внутримышечно или подкожно), местным образом,
трансдермально, интравагинально, интравезикулярно,
внутрисистемно или ректально. Дозированная форма может
представлять собой, например, твердую, полутвердую форму,
лиофилизированный порошок или жидкие дозированные формы, такие,
например, как таблетки, пилюли, мягки эластичные или твердые
желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии,
суппозитории, аэрозоли или подобное, предпочтительно, в стандартных дозированных формах, пригодных для простого введения точных дозировок. Конкретный способ введения является пероральным, в частности, таким, при котором можно установить удобный режим ежедневной дозировки в соответствии со степенью тяжести заболевания, которое должно быть подвергнуто лечению.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, которая содержит ингибитор МЕК, показанный в формуле (1), и ингибитор PI3K, показанный в формуле (2) . В некоторых вариантах осуществления композиция содержит только ингибиторы МЕК и PI3K, описанные выше. В других вариантах осуществления композиция находится в форме твердого продукта
(например, порошка или таблетки), содержащего ингибиторы МЕК и PI3K в твердой форме, и необязательно, одно или несколько вспомогательных или фармацевтически активных соединений
(например, адъювантов) в твердой форме. В других вариантах осуществления композиция дополнительно содержит любой фармацевтически приемлемый носитель (например, наполнитель или эксципиент), известный в данной области, или их комбинацию, с получением при этом жидкой дозированной формы.
Адъюванты и вспомогательные агенты могут включать,
например, консервирующие, смачивающие, суспендирующие,
подслащивающие, ароматизирующие, парфюмерные, эмульгирующие и
распределительные агенты. Предотвращение действия
микроорганизмов, как правило, обеспечивается различными антибактериальными и антигрибковыми агентами, такими как, парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и тому подобное. Изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и тому подобное, также могут быть включены. Пролонгированное поглощение фармацевтической формы для инъекций может осуществляться с использованием агентов, замедляющих поглощение, например, моностеарата алюминия и желатина. Вспомогательные агенты также могут включать смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, буферирующие рН агенты и антиоксиданты, такие, например, как лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и тому подобное.
Дозированные формы, подходящие для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для разведения в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций. Примеры подходящих для
использования водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей, включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их пригодные для использования смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и сложные органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Соответствующая текучесть может поддерживаться, например, с использованием покрытия, такого как лецитин, посредством поддержания необходимого размера частиц, в случае дисперсий, и с использованием поверхностно-активных веществ.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешивается, по меньшей мере, с одним обычным инертным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (а) с наполнителями или агентами для придания объема, такими, например, как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (Ь) со связующими веществами, такими, например, как производные целлюлозы, крахмал, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и смола акации, (с) с увлажнителями, такими, например, как глицерин, (d) с дезинтегрирующими агентами, такими, например, как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, натрийкросскармелоза, комплексные силикаты и карбонат натрия, (е) с замедлителями растворения таким, например, как парафин, (f) с ускорителями поглощения, такими, например, как соединения четвертичного аммония, (д) со смачивающими агентами, такими, например, как цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, стеарат магния и тому подобное (h) с адсорбентами, такими, например, как каолин и бентонит, и (i) со лубрикантами, такими, например, как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрийлаурилсульфат или их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированные формы также могут содержать буферные агенты.
Твердые дозированные формы, как описано выше, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеральные
покрытия и другие покрытия, хорошо известные в данной области.
Они могут содержать успокоительные агенты и могут иметь такую
композицию, что они высвобождают активное соединение или
соединения в определенной части кишечного тракта замедленным
образом. Примеры погруженных композиций, которые можно
использовать, представляют собой полимерные вещества и воски.
Активные соединения также могут находиться в
микроинкапсулированной форме, если это необходимо, вместе с одним или более рассмотренными выше эксципиентами.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие дозированные формы получают, например, путем растворения, диспергирования и тому подобное, соединения ингибитора МЕК или PI3K, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли и необязательных фармацевтических адъювантов в носителе, таком, например, как вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и тому подобное; солюбилизирующих агентов и эмульгаторов, таких, например, как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид; масел, в частности, хлопкового масла, арахисового масла, масла из зародышей кукурузы, оливкового масла, касторового масла и кунжутного масла, глицерина, тетрагидрофурфурилового спирта, полиэтиленгликолей и сложных сорбитановых эфиров жирных кислот; или смесей этих веществ, и тому подобное, с формированием при этом раствора или суспензии.
Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, такие, например, как этоксилированные изостеариловые спирты, сложные сорбитоловые и сорбитановые эфиры полиоксиэтилена, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и смола трагаканта или смеси этих веществ, и тому подобное.
Композиции для ректального введения представляют собой, например, суппозитории, которые могут быть получены посредством смешивания соединений, описанных в настоящем описании,
например, с соответствующими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре тела, и, следовательно, плавятся, когда находятся в соответствующей полости тела, и высвобождают в нее активный компонент.
Дозированные формы для местного введения могут включать, например, мази, порошки, спреи и препараты для ингаляций. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, по потребности. Офтальмологические средства, глазные мази, порошки и растворы также могут использоваться.
Как правило, в зависимости от предполагаемого способа
введения, фармацевтически приемлемые композиции будут содержать
примерно от 1% до примерно 99% масс, соединений, описанных в
настоящем описании, или их фармацевтически приемлемой соли, и
99%-1% масс, фармацевтически приемлемого эксципиента. В одном
из примеров, композиция будет содержать примерно от 5% до
примерно 7 5% масс, соединений, описанных в настоящем описании,
или их фармацевтически приемлемой соли, при этом остаток будет
представлять собой соответствующие фармацевтические
эксципиенты.
Современные способы получения таких дозированных форм известны или будут очевидны специалистам в данной области. Сошлемся, например, на Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990).
В некоторых вариантах осуществления композиция не содержит одного или более других противораковых соединений. В других вариантах осуществления композиция содержит одно или более других противораковых соединений. Например, вводимые композиции могут содержать стандартные агенты для ухода за типами опухолей, выбранных для лечения.
В другом аспекте предоставлены наборы. Наборы в соответствии с настоящим изобретением включают упаковку(и), содержащую(ие) соединения или композиции по настоящему
изобретению. В одном из вариантов осуществления наборы содержат соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение (2) или его фармацевтически приемлемую соль.
Фраза "упаковка" означает любую емкость, содержащую соединения или композиции, представленные в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления упаковка может представлять собой коробку или обертку. Упаковочные материалы для использования при упаковке фармацевтических продуктов хорошо известны специалистам в данной области. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но, не ограничиваясь ими, бутылки, пробирки, ингаляторы, насосы, мешки, флаконы, контейнеры, шприцы, бутылки и любой упаковочный материал, подходящий для выбранного средства и предполагаемого режима введения и лечения.
Набор также может содержать предметы, которые не содержатся в упаковке, но прикреплены снаружи упаковки, например, пипетки.
Наборы могут содержать инструкции для введения соединений или композиций по настоящему изобретению пациенту. Наборы также могут содержать инструкции по применению соединений, одобренных регулирующими органами, такими как United States Food and Drug Administration. Наборы также могут содержать этикетку или вкладыш в продукт для соединений по настоящему изобретению. Упаковка(и) и/или любой вкладыш(и) в продукт могут быть сами по себе одобрены регулирующими органами. Наборы могут содержать в упаковке соединения в твердой фазе или в жидкой фазе (такие как предусмотренные буферы). Наборы также могут содержать буферы для приготовления растворов для осуществления способов и пипетки для переноса жидкости из одного контейнера в другой.
Ниже приводятся примеры для целей иллюстрации и для описания определенных конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения. Однако объем формулы изобретения ни в коем случае не ограничивается примерами, приведенными в настоящем описании.
Примеры
Пример 1 Предклинические эксперименты
Шесть моделей привитых опухолей, полученных от пациентов с колоректальным раком (CRC), используют для исследования противоопухолевой активности и конечного фармакодинамического
(PD) воздействия соединения (2) и соединения (3) в виде отдельных агентов и в комбинации с ингибитором МЕК, соединением
(1). Выбранные модели накапливают либо одинарные мутации KRAS, либо сдвоенные мутации KRAS и BRAF, либо сдвоенные мутации KRAS и PIK3CA (таблица 1).
Таблица 1
Модели привитых опухолей, полученных от пациентов с
Стандартный экспериментальный дизайн для этих исследований включает пероральное дозирование соединения (2) (20 мг/кг в день), соединения (3) (75 мг/кг в день) и соединения (1) (20 мг/кг в день, за исключением модели 1, CR-IGR-0032-P, где используют дозу 10 мг/кг в день). В комбинированных группах доза отдельного агента соединения (2) или соединения (3) объединена с дозой соединения (1) . Дозирование начинают после того как установленные солидные опухоли достигают стадии с размером созревшей опухоли приблизительно 150-170 мм3 для большинства моделей подкожных привитых опухолей. Как правило, группы дозировки состоят из 7 или 8 животных на каждый уровень дозирования. В течение периода дозирования, размер опухоли измеряют, по меньшей мере, два раза в неделю, и массы тела в группе регистрируют ежедневно. Конечные PD воздействия оценивают на фосфопротеинах путей МАРК и PI3K АКТ в экстрактах из опухолей, собранных через 4 часа после последнего лечения.
Результаты
Результаты приведены в таблицах 2-8 и на фиг.1-6.
Для CR-IC-0013-M (двойная мутация G13D KRAS и V600E BRA0F), соединение (1) показывает противоопухолевую активность в виде отдельного агента, и эта активность связана с сильным ингибированием пути рМАРК. Соединение (2) и соединение (3) приводят к сильному ингибированию пути PI3K, но не влияют на путь МАРК. Обе комбинации демонстрируют противоопухолевую активность и сильное ингибирование биомаркеров путей МАРК и PI3K.
Для CR-LRB-0011-M (мутант G12V KRAS), комбинации соединения (1) и соединения (2) или соединения (3) демонстрируют сильную противоопухолевую активность. Соединение (1) демонстрируют сильное ингибирование p-ERK и некоторое ингибирование пути mTORCl (pS240/244 S6RP и рТ37/4б 4Е-ВР1). Оба ингибитора PI3K в виде отдельных агентов, сами по себе, демонстрируют ингибирование пути mTORCl.
В CR-LRB-0017-P (мутация G12D KRAS), наблюдается сильное ингибирование p-ERK соединением (1), приводящее к самой умеренной противоопухолевой активности в виде отдельного агента. Комбинация соединения (1) и соединения (2) или соединения (3) дает дополнительное воздействие на активность против роста опухоли и на путь mTORCl (pS240/244 S6RP и рТ37/4б 4Е-ВР1) (таблицы 2 и 5; фиг.З).
Для CR-IGR-0023-M (двойная мутация G12D KRAS и Е542К PIK3CA), наблюдается сильное ингибирование p-ERK соединением (1) . Соединение (2) и соединение (3) демонстрируют ингибирование пути mTORCl и mT0RC2. Комбинация соединения (1) с соединением (2) или соединением (3) демонстрируют сильную противоопухолевую активность и дополнительные воздействия как на путь mT0RC2 (pS473Akt и рТ24б PRAS40), так и на путь mTORCl (pS240/244 S6RP и рТ37/4б 4Е-ВР1) (таблицы 2 и б; фиг.4).
Для CR-LRB-0008-M (двойная мутация G12V KRAS и Е545К
PIK3CA), наблюдают сильное ингибирование p-ERK соединением (1).
Как соединение (2), так и соединение (3) в виде отдельных
агентов демонстрируют ингибирование путей mTORCl и mT0RC2.
Комбинация соединения (1) с соединением (2) или соединением (3)
демонстрирует сильные дополнительные воздействия
противоопухолевой активности на путь mT0RC2 (pS473Akt и рТ24б PRAS40) и путь mTORCl (pS240/244 S6RP и рТ37/4б 4Е-ВР1) (таблицы 2 и 7; фиг.5).
Для CR-IGR-0032-P (двойная мутация G12D KRAS и Е545К PIK3CA), наблюдают сильное ингибирование p-ERK соединением (1) (при 10 мг/кг в день) коррелирующее с противоопухолевой активностью в виде отдельного агента. Соединения (2) и (3) демонстрируют ингибирование на путях mTORCl и mTORC2. Комбинация соединения (1) с соединением (2) или соединением (3) демонстрирует сильную противоопухолевую активность и дополнительные воздействия на путь mTORC2 (pS473Akt и рТ24б PRAS40) и путь mTORCl (таблицы 2 и 8; фиг.б).
В итоге, на исследуемых моделях, соединение (2) и соединение (3) в комбинации с соединением (1) являются более активными, чем отдельные агенты сами по себе, за исключением модели первичной привитой опухоли CRC (CR-IC-0013-M) для двойной мутации KRAS и BRAF. Три модели привитых опухолей CRC, полученных от пациентов, несущие мутации, как KRAS, так и PIK3CA (CR-IGR-0023-M, CR-LRB-0008-M и CR-IGR-0032-P), показывают активности, сходные в том, что комбинация либо соединения (2), либо соединения (3) с соединением (1) показывает сильную противоопухолевую активность по сравнению с отдельными агентами самими по себе, что коррелирует с дополнительными воздействиями на ингибирование маркеров путей mTORCl и mT0RC2. На двух моделях привитых опухолей, полученных от пациентов с колоректальным раком, несущих отдельные мутации KRAS (CR-LRB-0011-M и CR-LRB-0017-P), обе комбинации демонстрируют сильную противоопухолевую активность, которая больше, чем та, которая наблюдается для индивидуальных агентов.
Относительно переносимости, дозировка, дающая 15% потерю массы тела (bwl) в течение трех последовательных дней (среднее значение для группы) , 2 0% bwl в течение одного дня или 10% или более смертей, связанных с лекарственным средством, считается избыточно токсичной дозировкой, если только кахексия, приводящая к bwl, не наблюдается для контрольных не подвергнутых лечению групп. Соединение (3), соединение (2) и
соединение (1), либо в виде отдельных агентов, либо в комбинации, переносятся у большинства моделей привитых опухолей CRC, полученных от пациентов, как определено по отсутствию значительных потерь массы тела в ходе исследования.
AU (произвольные единицы) для леченой группы-среднее значение AU для контрольной группы)/среднее значение AU для контрольной группы]xl0 0
AU (произвольные единицы) для леченой группы-среднее значение AU для контрольной группы)/среднее значение AU для контрольной группы]xl0 0
значение AU (произвольные единицы) для леченой группы-среднее значение AU для контрольной группы)/среднее значение AU для контрольной группы]xl0 0
значение AU (произвольные единицы) для леченой группы-среднее значение AU для контрольной группы)/среднее значение AU для контрольной группы]xl0 0
AU (произвольные единицы) для леченой группы-среднее значение AU для контрольной группы)/среднее значение AU для контрольной группы]xl0 0
AU (произвольные единицы) для леченой группы-среднее значение AU для контрольной группы)/среднее значение AU для контрольной группы]xl0 0
Пример 2 Исследование фазы lb на пациентах, имеющих солидные
опухоли
Осуществляют не сравнительное, открытое,
нерандомизированное, комбинированное исследование с увеличением дозы фазы lb, с использованием классического дизайна "3+3" в группах с увеличением дозы. Параллельно группам с увеличением дозы могут участвовать дополнительные субъекты в группах с более низким уровнем дозы (LDL) согласно решению комитета мониторинга безопасности (SMC) для дальнейшей оценки безопасности, РК, противоопухолевой и PD активности. После достижения максимальной переносимой дозы (MTD), группы MTD будут расширены с помощью дополнительных субъектов для подтверждения MTD. После подтверждения MTD, будут участвовать дополнительные субъекты с конкретным диагнозом опухоли согласно решению SMC в четырех расширенных группах с конкретными заболеваниями.
Как ожидается, максимум 90 субъектов будут участвовать и лечиться в группах с увеличением дозы и в группах LDL/MTD для данного исследования. Планируется, что приблизительно 8 0 дополнительных субъектов должны участвовать в четырех расширенных группах с конкретным заболеванием данного исследования для получения 18 оцениваемых субъектов на группу с конкретным заболеванием.
Цели
Первичной целью является определение максимальной переносимой дозы (MTD) для сочетанной терапии с помощью соединения (1) и соединения (2), вводимой перорально взрослым субъектам с локально обнаруженными или метастазирующими солидными опухолями.
Вторичные цели включают следующее:
характеризацию безопасности и переносимости сочетанной терапии с помощью соединения (1) и соединения (2), вводимой перорально взрослым субъектам с локально обнаруженными или метастазирующими солидными опухолями;
оценку фармакокинетического (РК) профиля сочетанной терапии с помощью соединения (1) и соединения (2);
оценку фармакодинамического (PD) воздействия сочетанной терапии с помощью соединения (1) и соединения (2) .
исследования потенциальных корреляций между изменениями компонентов/модуляторов пути PI3K/PTEN и пути МАРК, онкогенов/генов подавителей опухолей, которые прямо и/или косвенно вовлечены в эти пути и ответы, после сочетанной терапии с помощью соединения (1) и соединения (2);
описание предварительной противоопухолевой активности на основе частоты терапевтических ответов (RR) и доли контроля заболевания (DCR) у субъектов с оцениваемым заболеванием, которые получают сочетанную терапию с помощью соединения (1) и соединения (2) .
Критерии включения
1. Субъект с обнаруженными солидными опухолями, для
которых нет одобренной терапии, имеет обнаруженную солидную
опухоль с диагностируемым изменением в одном или нескольких из
следующих генов (PTEN, BRAF, KRAS, NRAS, PI3KCA, ErbBl, ErbB2,
MET, RET, c-KIT GNAQ, GNA11) и/или имеет гистологически или
цитологически подтвержденный диагноз одной из следующих
солидных опухолей: поджелудочной железы, щитовидной железы,
колоректального рака, немелкоклеточного рака легких, рака
эндометрия, почек, груди, карциномы яичников и меланомы. На
основе решения SMC, участие в расширенных группах MTD может
дополнительно ограничиваться показанием (показаниями), при
которых присутствуют сильные сигналы активности, если таковые
идентифицируются во время увеличения дозы. В дополнение,
субъекты, участвующие в расширенных группах с конкретным
заболеванием, должны иметь конкретные диагнозы опухолей, как
указано ниже.
2. Субъект имеет сохраняемую ткань опухоли, доступную для переноса организаторам эксперимента.
3. Субъект, участвующий в группах LDL и в расширенных группах MTD, должен также иметь опухоль, доступную для биопсии, и согласиться на биопсию опухоли до и после лечения. Для субъектов, участвующих в расширенных группах с конкретным заболеванием, доступность опухоли для биопсии не является
2.
обязательной и биопсии опухоли до лечения и после лечения являются необязательными.
4. Субъект имеет измеряемое или оцениваемое заболевание согласно Response Evolution Criteria In Solid Tumors (RECIST) vl. 1.
5. Субъект имеет возраст > 18 лет.
6. Субъект прочел и понимает Informed Consent Form (ICF) и согласен и способен дать проинформированное согласие, полностью понимает требования исследования и согласен соответствовать всем визитам и оценкам исследования. Согласие должно быть дано до осуществления любых активностей, связанных с исследованиями.
7. Субъект имеет оценку состояние его характеристик <1 в соответствии со шкалой Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность при скрининговом визите. Для целей этого исследования, женщины с репродуктивным потенциалом определяются как: "Все субъекты женского пола после полового созревания, если только они не находятся в состоянии постменопаузы в течение, по меньшей мере, двух лет, не являются хирургически стерилизованными или не являются сексуально неактивными".
9. Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом и
субъекты мужского пола с партнерами женского пола с
репродуктивным потенциалом должны быть согласны предотвращать
беременность с использованием адекватного способа контрацепции
в течение 2 недель перед скринингом, в течение и, по меньшей
мере, в течение четырех недель после последней дозы
исследуемого медицинского средства. Адекватная контрацепция
определяется следующим образом: двухбарьерный метод или
однобарьерный метод с использованием спермицида или
внутриматочного устройства. Применение гормональных
контрацептивов должно быть исключено из-за возможного
взаимодействия между лекарственными средствами.
Критерии исключения
1. Субъект ранее лечился ингибитором PI3K или ингибитором
МЕК, и лечение было отменено из-за отрицательных воздействий,
связанных с лечением. В расширенных группах LDL и MTD, все
субъекты, которых ранее лечили ингибитором PI3K или ингибитором
МЕК, будут исключены.
2. Субъект принимал: а. химиотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию, биологическую терапию или любую другую противораковую терапию в течение 2 8 дней от дня 1 исследования лечения с помощью лекарственного средства (б недель для нитрозомочевины или митомицина С); Ь. любой исследуемый агент в пределах 2 8 дней от дня 1 исследования лечения с помощью лекарственного средства; с. принимал обширную предшествующую радиационную терапию на более чем 30% препаратов костного мозга или имел предшествующую трансплантацию клеток костного мозга/стволовых клеток.
3. Субъект не восстановился от воздействия токсичности, связанной с предшествующей терапией, до фонового уровня или до Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) уровня 1 или меньше (за исключением алопеции).
4. Субъект имеет плохое функционирование органов и костного мозга, как определено с помощью следующих критериев:
a. абсолютный отсчет нейтрофилов <1500/мм3
b. тромбоциты <100000/мм3
c. гемоглобин <9 г/дл
d. билирубин > 1,5 х верхний предел от нормального (ULN)
e. аланинаминотрансфераза и аспартат аминотрансфераза > 2,5
х ULN
f. креатинин сыворотки > 1,5 х ULN или величина выведения
креатинина <б0 мл/мин (формула Cockroft-Gault)
5. Субъект имеет историю метастаз в центральной нервной системе (CNS) (если только субъект, которого ранее лечили от метастаз CNS, является стабильным согласно сканам компьютерной томографии (СТ) без доказательств отека мозга, и не имеет потребностей в кортикостероидах или антиконвульсантах в течение минимум 2 недель перед вступлением в исследования) или субъект
5.
имеет первичную опухоль головного мозга.
6. Субъект имеет историю сложности при заглатывании, малабсорбции или другого хронического желудочно-кишечного заболевания или состояния, которое может замедлить восприимчивость по отношению к исследуемому продукту и/или его поглощение.
7. Субъект имеет историю недавней большой хирургической операции или травмы (в пределах последних 2 8 дней), незажившие/открытые раны, диабетические язвы, недавнее дренирование значительных объемов асцитной жидкости или плеврального выпота, только если дренирование может потенциально приводить к гемодинамической нестабильности.
8. Субъект имеет историю застойной сердечной
недостаточности, нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда,
аномалию сердечной проводимости или кардиостимулятор, или
инсульт в пределах 3 месяцев перед вступлением в исследование.
9. Субъект имеет фоновый скорректированный интервал QT (QTc) на скрининговой электрокардиограмме (ECG) > 4б0 мсек или долю выброса левого желудочка (LVEF) <40% согласно скрининговой оценке.
10. Субъект имеет историю дегенеративного заболевания
сетчатки (наследственная дегенерация сетчатки или возрастная
макулярная дегенерация), историю увеита, историю окклюзии вен
сетчатки или имеет медицинские релевантные аномалии,
идентифицируемые при скрининговом офтальмологическом
исследовании.
11. Субъект имеет историю неконтролируемых случайных заболеваний, включая но, не ограничиваясь этим, активную инфекцию, повышенное кровяное давление или неконтролируемый диабет (например, HgbAlc > 8%), что ограничивало бы совместимость с требованиями исследований.
12. О субъекте известно, что он является положительным относительно вируса иммунодефицита человека или имеет активный гепатит В и С или другие хронические вирусные инфекции.
13. Субъект имеет психиатрическое заболевание/социальные
ситуации, которые ограничивали бы совместимость с требованиями исследований.
14. Субъект является беременной женщиной или/и кормящей матерью.
15. Субъект участвовал в другом клиническом исследовании в пределах последних 3 0 дней.
16. Субъект имеет историю другого значительного заболевания, так что согласно мнению исследователя субъект исключается из исследования.
17. Субъект имеет известную гиперчувствительность к исследуемому лечению.
18. Субъект является недееспособным или имеет ограниченную
дееспособность.
Критерии включения и исключения для расширенных групп с конкретным заболеванием
Субъект, участвующий в расширенных группах с конкретным заболеванием, должен соответствовать всем критериям включения/исключения, перечисленным выше, при следующих ограничениях для критерия включения 1:
будут включаться только субъекты с одним из следующих из гистологически подтвержденных диагнозов рака:
рецидивирующий или резистентный метастатический
немелкоклеточный рак легких (NSCLC) с мутациями KRAS или NRAS без одобренной терапии, или
рецидивирующий или резистентный метастатический трижды негативный рак груди (TNBC), определенный как карцинома груди, отрицательная по отношению к эстрогену прогестерону и HER2, без одобренной терапии, или
рецидивирующий или резистентный метастатический CRC с двойной мутацией KRAS и PIK3CA и без одобренной терапии, или
нерезектабельная или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600E/K после прогрессии в ответ на ингибиторы BRAF.
Для субъектов, участвующих в расширенных группах с конкретным заболеванием, результаты ER, PR, HER2, а также статус мутаций генов KRAS, NRAS, BRAF и PIK3CA должны быть доступными как релевантные для диагностики. Если мутация PIK3CA
не получена как часть первичного диагноза опухоли, она должна оцениваться по плазме (циркулирующая ДНК, см. Section 7.6.6) в течение периода скрининга. Доза/временной график
Как соединение (2), так и соединение (1) будут приниматься вместе, натощак, непрерывно, один раз в день (Q.D.). Исходная доза соединения (1), выбранная для этой комбинации, составляет 15 мг Q.D. Соединение (1) будет поставляться как 4, 15 и 30 мг твердые желатиновые капсулы. Исходная доза соединения (2), выбранная для этого комбинированного исследования, составляет 30 мг Q.D. Соединение (2) будет поставляться как 10, 30 и 40-мг капсулы.
Схема увеличения дозы представлена в таблице 9.
Субъекты будут лечиться в 21-дневных циклах лечения до тех пор, пока развитие болезни, непереносимая токсичность, решение исследователя о прекращении лечения или отзыв согласия субъекта не прекратят лечение. Продолжительность исследования для индивидуального субъекта будет включать:
(1) 28-дневный период скрининга и фоновых оценок;
(2) период оценок взаимодействия различных лекарственных средств (DDI), 4 дня, когда осуществляют отбор образцов для РК и Pd, для каждого соединения, вводимого отдельно, чтобы сделать возможным интраиндивидуальное перекрестное сравнение, когда два IMP вводятся в комбинации, для оценки их возможного взаимодействия (для субъектов, участвующих в расширенных группах первого уровня дозы и MTD, а также при любых дополнительных уровнях дозы (DL), если это рекомендуется SMC). Оценку DDI можно также осуществлять в расширенных группах с конкретным заболеванием, если это рекомендуется SMC;
(3) период лечения, по меньшей мере, 21 день (один цикл
исследования лечения);
(4) последующий период 30 (±3) дней после последнего введения IMP.
Конечные точки
Первичная конечная точка настоящего исследования представляет собой ограничивающую дозу токсичность (DLT). Количество и доля субъектов с DLT будет использоваться как первичная мера для определения MTD.
Вторичные конечные точки включают:
параметры безопасности: отрицательные события, связанные с
лечением (ТЕАЕ) (определяют в соответствии с NCI Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0),
лабораторные исследования, физические исследования, основные
показатели состояния организма, ECG,
эхокардиограмма/сканирование MUGA, офтальмологические
исследования и тому подобное. Количества и доли субъектов с ТЕАЕ, и аномальные данные относительно любого другого параметра безопасности будут табулироваться и проверяться на их потенциальную значимость и клиническую релевантность;
РК параметры плазмы для соединения (1) (Cmax, tmax, AUC0-24, AUC, AUC0-, tl/2, CL/f, CLss/f, Vz/f, Vss/f, Racc(AUC), Race(Cmax));
РК параметры плазмы для соединения (2) (Cmax, tmax, AUC0-24, AUC, AUC 0-, tl/2, CL/f, CLss/f, Vz/f, Vss/f, Race(AUC), Race(Cmax));
значения и изменения со временем маркера Pd в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС), включая анализ проточной цитометрии цельной крови на pERK(T202/Y204) и pS6(S240/S244) .
Значения и изменения со временем для исследовательских маркеров Pd при биопсиях опухолей до и после лечения (сбор образцов опухолей является необязательным при увеличении дозы, но обязательным в расширенных группах MTD и LDL), включая иммуногистохимический (IHC) анализ на:
маркеры Pd путей МАРК, такие как pERK(T202/Y204) и
pMEK(S217/221);
маркеры Pd путей PI3K, такие как р4ЕВР1(Т70), pPRAS40(Т246) и pS6(S240/S244);
Механистические биомаркеры, такие как маркеры пролиферации (например, Ki67, циклин D1 или pRB) и апоптоза (например, расщепленная каспаза 3 или BIM).
- Присутствие или отсутствие генетического разнообразия, ассоциируемого с путями МАРК (например, KRAS, BRAF) и PI3K (например, PI3KCA), в ткани опухоли и корреляция с реакцией опухоли для исследовательского предсказательного анализа.
Предсказательные маркеры в плазме (например, циркулирующая ДНК).
- Изменения в уровнях экспрессии маркеров, связанных с целевыми путями в выщипанных волосяных луковицах, до/после лечения.
- Генетические разнообразия в генах, которые могут быть вовлечены в адсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию (ADME), ассоциируемые с различиями в РК профилях соединения (1) в комбинации с соединением (2) (необязательно).
Частота терапевтических ответов (определяемая как пропорция оцениваемых субъектов, достигающих полного ответа [CR] или частичного ответа [PR]) и DCR (определяемого как пропорция оцениваемых субъектов, достигающих CR, или PR, или стабильного заболевания [SD] > 12 недель) на основе оценок опухолей исследователем, осуществляемых каждые б недель в соответствии с RECIST vl.1. Результаты
Результаты клинических исследований предлагаются в таблицах 10-11 и фиг.7-10. Из 64 пациентов, оцениваемых 23 февраля 2013 года, медианный возраст составляет 58,5 лет (в диапазоне 26-82) и 54% имеет PS ECOG 1. Наиболее распространенные типы первичных опухолей представляют собой: колоректальный рак (CRC, п=22), рак яичников (п=13), рак поджелудочной железы и немелкоклеточный рак легких (NSCLC, п=10 и 7, каждый). Увеличение дозы останавливают при DL6b, когда 2/3 пациентов испытывают DLT: имеют как тошноту 3 степени, так и
рвоту, что приводит к лабораторным аномалиям метаболизма. Эти отрицательные события (АЕ) являются обратимыми после прерывания лечения и поддерживающего ухода. Наиболее частые АЕ представляют собой: дерматит в форме сыпи (72%), диарею (64%), утомляемость (55%), тошноту (48%) и рвоту (48%)). Медианное количество инициируемых циклов составляет 2 (диапазон 1-16). Имеются три частичных ответа (KRAS с мутациями CRC [mt] с нейроэндокринными признаками, низкодифференцированный рак яичников с KRAS/BRAF дикого типа [mt] и низкодифференцированный рак яичников с KRAS/BRAF дикого типа [wt] ) , и семь других пациентов имеют стабильное заболевание в течение > 24 недель (CRC [n=2, 1 KRAS wt и 1 KRAS mt]; RAS mt NSCLC [n=2]; и меланома BRAF wt, рак мягкого неба KIT mt и рак мочевого пузыря PIK3CA mt [п=1, каждый]). MTD определяют как DL6a (пимасертиб 90 мг/SAR 245409 70 мг). DL5 рекомендуют как дозу для фазы II. Четыре расширенных группы с конкретным заболеванием (CRC, трижды негативный рак груди, NSCLC и меланома), каждая, должны включать 18 пациентов, и их лечат при этой дозе. Осуществляют увеличение дозы при введении два раза в день. Предварительные данные РК и PD не показывают видимого взаимодействия между лекарственными средствами.
* тошнота 3 степени, рвота и гипонатриемия (1 субъект), и тошнота 2 степени гипокалиемия 3 степени (1 субъект)
# включает пациентов, участвующих в расширенных группах с конкретным заболеванием
База данных на 23 ноября 2012 года 3 пациента отсутствуют и данные не вводятся: 1 из DL и 2 из BID DLla
Таблица 11
Отрицательные события, происходящие у > 20% пациентов, уровни доз 1-6
ТЕАЕ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения рака у пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества (а) 2-амино-8-этил-4-метил-б-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,З-d]пиримидин-7(8Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли и (b) N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамида или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный рак выбран из группы, состоящей из (i) немелкоклеточного рака легких (NSCLC) с мутацией KRAS или NRAS, (ii) трижды негативного рака груди (TNBC), (iii) колоректального рака (CRC) с двойной мутацией KRAS и PIK3CA и (iv) меланомы с мутацией BRAF после прогрессии в ответ на ингибиторы BRAF.
2. Способ по п.1, где рак является рецидивирующим или резистентным.
3. Способ по п.1 или 2, где указанное эффективное количество является безопасным, как доказано клинически.
4. Способ по любому из п.п.1-3, где способ включает, по
меньшей мере, один цикл, где цикл представляет собой период в 3
недели, где в течение каждого цикла 2-амино-8-этил-4-метил-6-
(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,З-d]пиримидин-7(8Н)-он или его
фармацевтически приемлемую соль вводят в ежедневной дозе
примерно 30, 50, 70 или 90 мг, и N-((S)-2, 3-дигидроксипропил)-
3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамид или его
фармацевтически приемлемую соль вводят в ежедневной дозе
примерно 15, 30, 60 или 90 мг.
5. Способ по любому из п.п.1-4, в котором для каждого
цикла 2-амино-8-этил-4-метил-б-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-
d]пиримидин-7(8Н)-он или его фармацевтически приемлемую соль
вводят в ежедневной дозе примерно 70 мг, и N-((S)-2,3-
дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамид или
его фармацевтически приемлемую соль вводят в ежедневной дозе
примерно 60 мг.
6. Способ по любому из п.п.1-5, где эффективное количество оказывает, по меньшей мере, одно терапевтическое воздействие, выбранное из группы, состоящей из уменьшения размера опухоли, уменьшения метастазирования, полной ремиссии, частичной
1.
ремиссии, стабильного заболевания, повышения общей частоты терапевтических ответов или патологического полного ответа.
7. Способ по любому из п.п.1-5, где эффективное количество осуществляет синергическое воздействие, выраженное в уменьшении объема опухоли у указанного пациента.
8. Способ по любому из п.п.1-5, где эффективное количество достигает остановки роста опухоли у указанного пациента.
9. Композиция для применения в лечении рака у пациента-человека, содержащая эффективное количество (а) 2-амино-8-этил-4-метил-б-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,З-d]пиримидин-7(8Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли и (b) N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамида или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный рак выбран из группы, состоящей из (i) немелкоклеточного рака легких (NSCLC) с мутацией KRAS или NRAS, (ii) трижды негативного рака груди (TNBC), (iii) колоректального рака (CRC) с двойной мутацией KRAS и PIK3CA и (iv) меланомы с мутацией BRAF после прогрессии в ответ на ингибиторы BRAF.
10. Композиция по п.9, где применение включает, по меньшей
мере, один цикл, где цикл представляет собой период в 3 недели,
где в течение каждого цикла 2-амино-8-этил-4-метил-б-(1Н-
пиразол-5-ил)пиридо[2,З-d]пиримидин-7(8Н)-он или его
фармацевтически приемлемую соль вводят в ежедневной дозе
примерно 70 мг, и N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-
йодфениламино)изоникотинамид или его фармацевтически приемлемую
соль вводят в ежедневной дозе примерно 60 мг.
11. Применение комбинации, содержащей терапевтически
эффективное количество (а) 2-амино-8-этил-4-метил-б-(1Н-
пиразол-5-ил)пиридо[2,З-d]пиримидин-7(8Н)-она или его
фармацевтически приемлемой соли и (b) N-((S)-2,3-
дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамида или
его фармацевтически приемлемой соли, для получения
лекарственного средства для применения в лечении рака, где
указанный рак выбран из группы, состоящей из (i)
немелкоклеточного рака легких (NSCLC) с мутацией KRAS или NRAS,
(ii) трижды негативного рака груди (TNBC), (iii)
колоректального рака (CRC) с двойной мутацией KRAS и PIK3CA и (iv) меланомы с мутацией BRAF после прогрессии в ответ на ингибиторы BRAF.
12. Применение по п.11, где применение включает, по
меньшей мере, один цикл, где цикл представляет собой период в 3
недели, где в течение каждого цикла 2-амино-8-этил-4-метил-6-
(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,З-d]пиримидин-7(8Н)-он или его
фармацевтически приемлемую соль вводят в ежедневной дозе примерно 70 мг, и N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят в ежедневной дозе примерно 60 мг.
По доверенности
1/11
519448
(¦имю'ам'сЬ+эинэызне ээнйэсЬ ииохЛио 1Л1ЭЧ.д <Э
i ш i ш
i со см ft ш ш mix
L. о ю т- со о о
см о
' +
ш ш
о о +
л с; о о. I-
ш I
ш о
б о
ш ш ш III s s s с[ с[ с[ ш ш ш
ООО
ООО
(¦Lf> iio'a> i do+8MH8hBHS eeHti'ado piAiiAi) ииохЛио иэядо
б о
л с; о о. II о
i со см
ft ш ш
о о +
ш ш
ш ш
О О
см о
СМ т-
ш ш ш s s s III ш ш ш III ххх с[ с[ с[ ш ш ш
ООО
ООО
( Lf> iio'a> i do+8MH8hBHS aaHti'ado piAiiAi) ииохЛио иэядо
. см см
. о см
_ 00
со II со с;
о о
о о
¦LfMio'aM do+aHHahBHs saHtT'ado 'РIAIIAI) ииохЛио иэядо
со II со с;
¦9 *
ш с; о о
о о 1^
-го о со
Lf> iio'a> i do+8HH8hBHS aaHti'ado piAiiAi) ииохЛио нэядо
(%) [иинэ!Лкэс1аои Х1яаэнэгпэ1л| BIAIIAIAO] ииохЛио эинэнэ1Л1еи аэтиЛиивн
шшшшШтттшшшшшшшшшшшшшш
DQOOOQ
2/11
2/11
3/11
3/11
3/11
3/11
4/11
4/11
4/11
4/11
5/11
5/11
5/11
5/11
6/11
6/11
6/11
6/11
6/11
6/11
9/11
9/11
10/11
10/11
