(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R6 представляет собой -CONH 2 или группу -С(R α)(R β)(ОН); R представляет собой замещенную фенильную или гетероарильную группу; R7 представляет собой необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу; способу их получения и их терапевтическому применению.
2420-519326ЕА/035
НОВЫЕ ТИЕНОПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ
ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым тиенопиримидиновым производным, способам их получения и также к их терапевтическим применениям, в частности, как противораковых средств посредством ингибирования ALK-киназы.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, которые обладают противораковым действием через модуляцию ALK-киназы.
В настоящее время большинство коммерческих соединений, используемых в химиотерапии, являются цитотоксическими соединениями, которые ставят значительные проблемы в смысле побочного действия и переносимости пациентами. Такие эффекты до некоторой степени можно ограничить, так как используемые лекарственные средства селективно действуют на раковые клетки, исключая здоровые клетки. Поэтому одно из решений для ограничения вредного действия химиотерапии может состоять в использовании лекарственных средств, которые действуют на пути метаболизма или составные элементы этих путей, экспрессируемые преимущественно в раковых клетках, и которые могут экспрессироваться незначительно или не экспрессироваться вовсе в здоровых клетках. Протеинкиназы являются семейством ферментов, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп специфических остатков белков, таких как тирозиновые, сериновые или треониновые остатки. Такое фосфорилирование может значительно модифицировать функцию белков: так, протеинкиназы играют важную роль в регуляции самых различных клеточных процессов, включая, в частности, метаболизм, пролиферацию клеток, прилипание и подвижность клеток, дифференцировку клеток или выживание клеток, причем некоторые протеинкиназы играют главную роль в инициации, развитии и завершении событий клеточного цикла.
Среди различных клеточных функций, в которые вовлечена активность протеинкиназы, некоторые процессы представляют привлекательные мишени для лечения некоторых заболеваний. Как пример, можно упомянуть, в частности, ангиогенез и регуляцию клеточного цикла, а также регуляцию пролиферации клеток, в которых протеинкиназы могут играть существенную роль. Такие процессы являются существенными, в частности, для роста солидных опухолей, а также при других заболеваниях. В частности, молекулы, которые подавляют такие киназы, способны ограничивать нежелательные клеточные пролиферации, такие как отмечаемые при онкозаболеваниях, и могут вмешиваться в предотвращение, регуляцию или лечение нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или нейронный апоптоз.
ALK-Киназа (или киназа анапластической лимфомы) представляет собой тирозинкиназный рецептор, который принадлежит к подсемейству инсулиновых рецепторов. ALK экспрессируется преимущественно в головном мозге новорожденных, что предполагает возможную роль ALK в развитии головного мозга.
ALK изначально идентифицирована в форме конститутивно активированного слитого белка в крупноклеточных анапластических лимфомах. В частности, показано, что мутантный белок нуклеофосмин (NMP)/ALK имеет активный домен тирозинкиназы, ответственный за ее онкогенную активность (Falini В. et al., Blood, 1999, 94, 3509-3515; Morris S.W. et al., Brit. J. Haematol., 2001, 113, 275-295; Duyster et al. , Kutok & Aster). Недавно слитые белки подобных форм идентифицированы при других типах онкозаболеваний человека: DLBCL - диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме, IMT - воспалительной миофибробластной опухоли, раке яичников, раке молочной железы, колоректальном раке, глиобластоме, а также при немелкоклеточных карциномах легких (NSCLC). Онкозаболевания NSCLC являются распространенными и летальными для людей. Кроме того, амплификации гена ALK и также активные мутации обнаружены в нейробластомах. У здоровых взрослых экспрессия ALK низкая и остается ограниченной нейронными тканями. Поэтому ALK является
терапевтической мишенью при многих типах онкозаболеваний (Cheng and Ott, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 236-249).
Целью настоящего изобретения являются новые ингибирующие ALK-киназу соединения, предназначенные для лечения рака.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
в которой
R6 представляет собой -CONH2 или группу -С (Ra) (Rp) (ОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (Ci-Сб) алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл;
R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную Rl, R'l, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-Сб) алкил, (Ci-Сб) алкокси, (С3-С7) циклоалкил и арил, причем указанные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (Ci-Сб) алкила, (Ci-C6) алкокси, (Ci-C6) алкилтио, (Ci-C6) алкиламино, арилокси, арил (Ci-C6) алкокси, циано, галоген (Ci-C6) алкила, карбоксила и карбокси (Ci-C6) алкила;
R'1 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб) алкоксигруппу ;
R2 выбирают из
- атома водорода, атома галогена или (Ci-C6) алкила, (С3-С7)циклоалкила или (Ci-Сб)алкоксигруппы;
гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СНг- или
гетероарильной группы;
при этом каждая указанная гетероциклоалкильная группа, группа гетероциклоалкил-СНг- и гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (Ci-Сб)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (Ci-Сб)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6) алкила, NR4R5 и 0R4 ;
причем указанная (Ci-Сб)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-Сб)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН, и
каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет
собой атом водорода, (Ci-Сб) алкильную группу или
гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
- группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо друг от друга,
. атом водорода;
гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкильной группой; или
(Ci-Сб)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5;
причем каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (Ci-C6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (Ci-Сб) алкильную группу;
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (Ci-Сб)алкильной группы;
R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную
группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-Сб)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)"R'4, R8 и 0R8; при этом
RM представляет собой атом водорода или (Ci-Сб) алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
п равен 1 или 2; и
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу.
В соединениях общей формулы (I) атом(ы) азота необязательно может (могут) находиться в окисленной форме (N-оксида).
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I'):
в которой
R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную Rl, R'l, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-Сб) алкил, (Ci-Сб) алкокси, (С3-С7) циклоалкил и арил, причем указанные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (Ci-Сб) алкила, (Ci-C6) алкокси, (Ci-C6) алкилтио, (Ci-C6) алкиламино, арилокси, арил (Ci-C6) алкокси, циано, галоген (Ci-C6) алкила, карбоксила и карбокси (Ci-C6) алкила;
R'1 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб) алкоксигруппу ;
R2 выбирают из
- атома водорода, атома галогена или (Ci-Сб)алкила, (С3-
С7)циклоалкила или (Ci-Сб)алкоксигруппы;
гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СНг- или
гетероарильной группы;
при этом каждая указанная гетероциклоалкильная группа, группа гетероциклоалкил-СНг- и гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (Ci-Сб)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (Ci-Сб)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6) алкила, NR4R5 и 0R4 ;
причем указанная (Ci-Сб)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-Сб)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН; и
- группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого,
. атом водорода;
гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкильной группой; или
(Ci-Сб)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5;
причем каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (Ci-C6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (Ci-Сб) алкильную группу;
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (Ci-Сб)алкильной группы;
R7 представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае
независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)"R'4, R8 и 0R8; при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
п равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу. Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I"):
в которой
Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (Ci-Сб) алкильную группу, или Ra и Rp вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-5-членный карбоцикл:
R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную Rl, R'l, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-Сб) алкил, (Ci-Сб) алкокси, (С3-С7) циклоалкил и арил, причем указанные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (Ci-Сб) алкила, (Ci-C6) алкокси, (Ci-C6) алкилтио, (Ci-C6) алкиламино, арилокси, арил (Ci-C6) алкокси, циано, галоген (Ci-C6) алкила, карбоксила и карбокси (Ci-C6) алкила;
R'1 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб) алкоксигруппу ;
R2 выбирают из
- атома водорода, атома галогена или (Ci-Сб)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (Ci-Сб)алкоксигруппы;
гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или
гетероарильной группы;
при этом каждая указанная гетероциклоалкильная группа, группа гетероциклоалкил-СНг- и гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (Ci-Сб)алкила, (Сз-С7)циклоалкила, (Ci-Сб)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6) алкила, NR4R5 и 0R4 ;
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-Сб) алкокси, гетероциклоалкилом, NH.2 или группой ОН; и
- группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого,
. атом водорода;
гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкильной группой; или
(Ci-Сб)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5; при этом
каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет
собой атом водорода, (Ci-C6) алкильную группу или
гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (Ci-Сб) алкильную группу;
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (Ci-Сб)алкильной группы;
R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из
циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
п равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу.
В настоящее изобретение также входят предшественники (пролекарства) соединений формулы (I).
Соединения формулы (I), (I') или (I") могут включать один или несколько асимметричных атомов углерода. Поэтому они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Такие энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть изобретения.
Соединения формулы (I), (I') или (I") могут существовать в форме оснований или солей присоединения кислот. Такие соли присоединения образуют часть изобретения.
Соединения формулы (I), (I') или (I") могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, но соли других кислот, которые используются, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), (I') или (I"), также образуют часть изобретения.
В контексте настоящего изобретения используемые термины имеют значения, указанные далее.
- Выражение "Ct-Cz, где t и z могут принимать значения от 1 до 7" обозначает углеродную цепь, которая может иметь от t до z атомов углерода, например, Ci-Сз обозначает углеродную цепь, которая может иметь от 1 до 3 атомов углерода.
- Термин "атом галогена" обозначает фтор, хлор, бром или
йод.
Термин "алкильная группа" обозначает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную алифатическую группу, включающую, если не указано иное, от 1 до 12 атомов углерода. В качестве примеров можно упомянуть метильную, этильную, н
пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную или пентильную группы.
Термин "циклоалкильная группа" обозначает циклическую группу на основе атомов углерода, включающую, если не указано иное, от 3 до б атомов углерода. В качестве примеров можно упомянуть циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную и т.д. группы.
Термин "галогеналкильная группа" обозначает алкильную группу, определенную выше, в которой один или более атомов водорода заменены атомами галогена. В качестве примеров можно упомянуть фторалкилы, в частности, CF3 или CHF2.
- Термин "алкоксигруппа" обозначает радикал -О-алкил, где алкильная группа является группой, определенной ранее. В качестве примеров можно упомянуть -О- (С1-С4)алкильные группы, и в частности, -О-метильную группу, -О-этильную группу, -0-пропильную группу, -О-изопропильную группу и, как -0-С4-алкильную группу, -О-бутильную группу, -О-изобутильную или -0-трет-бутильную группу.
Термин "арильная группа" обозначает циклическую ароматическую группу, включающую от б до 10 атомов углерода. В качестве примеров арильных групп можно упомянуть фенильную или нафтильные группы.
- Термин "гетероарильная группа" обозначает 5-10-членную
ароматическую моноциклическую или бициклическую группу,
содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S или N. В
качестве примеров можно упомянуть группы имидазолил, тиазолил,
оксазолил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксадиазолил,
тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил,
индолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил,
бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, изобензотиазолил,
бензотриазолил, хинолинил и изохинолинил;
в качестве гетероарила, включающего 5-6 атомов, в том числе 1-4 атома азота, можно упомянуть, в частности, следующие характерные группы: пирролил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил и 1,2,3-триазинил.
Также можно назвать такие, как гетероарил, тиофенил,
оксазолил, фуразанил, 1,2,4-тиадиазолил, нафтиридинил,
хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[2,1-
Ытиазолил, циннолинил, бензофуразанил, азаиндолил,
бензимидазолил, бензотиофенил, тиенопиридил, тиенопиримидинил, пирролопиридил, имидазопиридил, бензазаиндол, 1,2,4-триазинил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, пуринил, хиназолинил, хинолинил, изохинолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, изотиазолил, карбазолил, а также соответствующие группы, полученные при их конденсации или при конденсации с фенильным ядром.
Термин "гетероциклоалкил" обозначает 4-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или бициклическую группу, включающую от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S или N; гетероциклоалкильная группа может присоединяться к остальной части молекулы через атом углерода или через гетероатом; термин "бициклическая гетероциклоалкильная группа" включает конденсированные бициклы и циклы типа спиро.
В качестве насыщенного гетероциклоалкила, включающего от 5
до б атомов, можно назвать оксетанил, тетрагидрофуранил,
диоксоланил, пирролидинил, азепинил, оксазепинил,
пиразолидинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, дитиоланил,
тиазолидинил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил,
диоксанил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил,
тетрагидротиопиранил, дитианил, тиоморфолинил или
изоксазолидинил.
Из гетероциклоалкилов также можно назвать, в качестве
примеров, бициклические группы, такие как (8aR)-
гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил, октагидроиндозилинил,
диазепанильную, дигидроимидазопиразинильную и
диазабициклогептанильную группы, или диазаспироциклы, такие как 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил или 1-этил-1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил.
Когда гетероциклоалкил является замещенным, замещение(я) может (могут) находиться у одного (или более) атома(ов) углерода и/или гетероатома(ов). Когда гетероциклоалкил включает
несколько заместителей, они могут находиться у одного и того же атома или различных атомов.
Указанные выше радикалы "алкил", "циклоалкил", "арил", "гетероарил" и "гетероциклоалкил" могут быть замещены одним или более заместителями. В числе заместителей можно назвать следующие группы: амино, гидроксил, тиол, оксо, галоген, алкил, алкокси, алкилтио, алкиламино, арилокси, арилалкокси, циано, трифторметил, карбокси или карбоксиалкил.
- Термин "алкилтио" обозначает -S-алкильную группу, причем алкильная группа имеет определение, указанное выше.
Термин "алкиламино" обозначает -NH-алкильную группу, причем алкильная группа имеет определение, указанное выше.
- Термин "арилокси" обозначает -О-арильную группу, причем арильная группа имеет определение, указанное выше.
Термин "арилалкокси" обозначает арилалкоксигруппу, причем арильная группа и алкоксигруппа имеют определения, указанные выше.
- Термин "карбоксиалкил" обозначает НООС-алкильную группу, причем алкильная группа имеет определение, указанное выше. В качестве примеров карбоксиалкильных групп можно назвать, в частности, карбоксиметил или карбоксиэтил.
- Термин "карбоксил" обозначает группу СООН.
- Термин "оксо" обозначает "=0".
Когда алкильный радикал замещен арильной группой, используют термин "арилалкильный" или "аралкильный" радикал. "Арилалкильные" или "аралкильные" радикалы представляют собой арилалкилрадикалы, причем арильная и алкильная группы имеют определения, указанные выше. Из числа арилалкильных радикалов можно назвать, в частности, бензильный или фенэтильный радикалы.
Подгруппа 1 определяется соединениями формулы (I), в которых
R6 представляет собой -CONH2 или группу -С (Ra) (Rp) (ОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (Ci-C6)алкильную группу.
Подгруппа 2 определяется соединениями формулы (I), в которых
R6 представляет собой -CONH2, -СН2ОН или С(СН3)2ОН. Подгруппа 3 определяется соединениями формулы (I), в которых
R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную Rl, R'l, R2 и R3; причем R1, R'l, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I).
Подгруппа 4 определяется соединениями формулы (I), в которых
R выбирают из следующих групп:
причем Rl, R'l, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I).
Подгруппа 5 определяется соединениями формулы (I), в которых
R представляет собой группу (А), (Е) или (F)
причем Rl, R'l, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I).
Подгруппа б определяется соединениями формулы (I), в которых
R представляет собой группу (А)
(А)
R3 R2
причем Rl, R'l, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I).
Подгруппа 7 определяется соединениями формулы (I), в которых
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-Сб)алкил, такой как метил или изопропил, (Ci-Сб) алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (С3-С7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил.
Подгруппа 8 определяется соединениями формулы (I), в которых
R1 представляет собой изопропилоксигруппу.
Подгруппа 9 определяется соединениями формулы (I), в которых
R' 1 представляет собой атом водорода или
изопропилоксигруппу.
Подгруппа 10 определяется соединениями формулы (I), в которых
R'l представляет собой атом водорода.
Подгруппа 11 определяется соединениями формулы (I), в которых
R2 выбирают из
атома водорода или атома хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы;
пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила,
пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4-диазепан-1-ила,
диазабициклогептанила, ( 8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-
2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила,
дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пиразолила,
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
причем такие группы необязательно замещены одним или более
заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (Ci-Сб) алкила, (С3-С7) циклоалкила, (Ci-Сб) алкокси, гетероциклоалкила, карбокси (Ci-Сб) алкила, NR4R5 и 0R4 ;
причем указанная (Ci-Сб)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-Сб)алкокси, гетероциклоалкилом, NH.2 или группой ОН; и
каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (Ci-Сб) алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
- группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого,
. атом водорода;
. пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу, при этом каждая из указанных пиперидинильной или тетрагидропиранильной групп независимо необязательно замещена (Ci-Сб)алкильной группой, такой как метил; или
. метильную или этильную группу, причем указанная группа необязательно замещена группой NR4R5;
при этом
каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-C6)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (Ci-Сб) алкильную группу, такую как метил;
и когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинил или оксазепинил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (Ci-Сб)алкильной группы, такой как метил.
Подгруппа 12 определяется соединениями формулы (I), в которых
R2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил,
тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-
диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8aR)-
гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил, 1,7-
диазаспиро[4,4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил,
дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СНг-, пиразолил,
имидазолил, триазолил или пиридинильную группу;
причем такие группы необязательно замещены, по меньшей
мере, одним заместителем, выбранным из (Ci-Сб)алкила, такого как
метил, этил или изопропил, (С3-С7)циклоалкила, такого как
циклопропил, (Ci-Сб) алкокси, такого как метокси,
гетероциклоалкила, такого как оксетанил или пирролидинил, карбокси (Ci-Сб) алкила, такого как С (О) О (СН3) 3, NR4R5 и ОН;
причем указанная алкильная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН;
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-C6)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (Ci-Сб) алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 13 определяется соединениями формулы (I), в которых
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из (Ci-Сб) алкила, (С3-С7)циклоалкила, (Ci-Сб)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(Ci-С6) алкила, NR4R5 и 0R4 ;
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-Сб)алкоксигруппой, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН;
причем R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы (I);
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (Ci-Сб) алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 14 определяется соединениями формулы (I), в которых
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, С(0)0(СН3)з, NR4R5 и группы 0R4 ;
причем указанные метильная, этильная и изопропильная группы необязательно замещены (Ci-Сб)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН;
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-C6)алкильную группу, такую как метил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
R3 представляет собой атом водорода или атом фтора или метил.
Подгруппа 15 определяется соединениями формулы (I), в которых
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из метильной, этильной или изопропильной группы;
R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил.
Подгруппа 16 определяется соединениями формулы (I), в которых
R2 представляет собой группу, выбранную из следующих групп:
R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил. Подгруппа 17 определяется соединениями формулы (I), в которых
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
п равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу. Подгруппа 18 определяется соединениями формулы (I), в которых
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу,
причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными независимо из циано, галогена, такого как хлор или фтор, (Ci-Сб)алкила, такого как метил, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)"R'4, R8 и 0R8; при этом
R'4 представляет собой (Ci-Сб)алкильную группу, такую как метил или этил; п равен 1;
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу, такую как CF3 или CHF2.
Подгруппа 19 определяется соединениями формулы (I), в которых R, R6 и R7 имеют значения, установленные выше в одной из подгрупп 1-18.
Подгруппа 2 0 определяется соединениями формулы (I), в которых
R6 представляет собой -CONH2 или группу -С (Ra) (Rp) (ОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (Ci-C6)алкильную группу;
R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную Rl, R'l, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-Сб)алкил, такой как метил или изопропил, (Ci-Сб) алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (Сз-С7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил;
R' 1 представляет собой атом водорода или
изопропилоксигруппу;
R2 выбирают из
- атома водорода или хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы;
пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила,
пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4-диазепан-1-ила,
диазабициклогептанила, ( 8aR) -гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-
2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила,
дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пиразолила,
причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными независимо из (Ci-Сб) алкила, (Сз-С7)циклоалкила, (Ci-Сб)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(Ci-С6) алкила, NR4R5 и OR4 ;
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-Сб)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН; и
- группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо друг от друга,
. атом водорода;
. пиперидинильную или тетрагидропиранильную группу, причем указанная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкильной группой, такой как метил; или
. метильную или этильную группу, причем указанная группа необязательно замещена группой NR4R5;
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-C6)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (Ci-Сб) алкильную группу, такую как метил;
при этом, когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинильный или оксазепинильный цикл необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из оксогруппы и (Ci-Сб) алкильной группы;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 и OR8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-C6) алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
п равен 1 или 2; и
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу. Подгруппа 21 определяется соединениями формулы (I), в которых
R6 представляет собой -CONH2 или группу -С (Ra) (Rp) (ОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (Ci-Сб)алкильную группу;
R выбирают из следующих групп:
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-Сб)алкил, такой как метил или изопропил, (Ci-Сб) алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (Сз-С7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил;
R' 1 представляет собой атом водорода или
изопропилоксигруппу;
R2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил,
тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-
диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8aR)-
гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил, 1,7-
диазаспиро[4,4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил,
дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СН2-, пиразолил,
причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (Ci-Сб)алкила, такого как метил, этил или изопропил, (Сз-С7)циклоалкила, такого как циклопропил, (Ci-Сб)алкокси, такого как метокси, гетероциклоалкила, такого как оксетанил или пирролидинил, карбокси (Ci-Сб) алкила, такого как С(0)0(СН3)3, NR4R5 и ОН;
причем указанная (Ci-Сб)алкильная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН; при этом
каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-Сб)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (Ci-Сб) алкильную группу, такую как метил;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
п равен 1 или 2; и
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу. Подгруппа 22 определяется соединениями формулы (I), в которых
R6 представляет собой -CONH2 или группу -С (Ra) (Rp) (ОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (Ci-C6)алкильную группу;
R представляет собой группу (А), (Е) или (F)
(А)
(Е)
(F)
R1 представляет собой изопропилоксигруппу; R'1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, С(0)0(СНз)з, NR4R5 и группы 0R4 ;
причем указанные метильная, этильная и изопропильная группа необязательно замещены (Ci-Сб)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН;
при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-C6) алкильную группу, такую как метил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, такого как хлор или фтор, (Ci-C6) алкила, такого как метил, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой (Ci-Сб)алкильную группу, такую как метил или этил;
п равен 1; и
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу, такую как CF3 или CHF2.
Подгруппа 23 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R представляет собой фенильную, пиридильную или пиразолильную группу, замещенную Rl, R'l, R2 и R3; причем R1, R'l, R2 и R3 имеют значения, указанные при определении формулы (I' ) •
Подгруппа 24 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R выбирают из следующих групп:
(А)
(В)
(С) 'R3
Г\\ (D)
R1.
R1.
(Е)
(F)
R2'
"R2
причем Rl, R'l, R2 и R3 имеют значения, указанные при определении формулы (I').
Подгруппа 25 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R представляет собой группу (А), (Е) или (F)
R1.
R1.
(Е)
(F)
R2'
'R2
причем Rl, R'l, R2 и R3 имеют значения, указанные при определении формулы (I').
Подгруппа 2 6 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R представляет собой группу (А)
(А)
причем Rl, R'l, R2 и R3 имеют значения, указанные при определении формулы (I').
Подгруппа 27 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-Сб)алкил, такой как метил или изопропил, (Ci-Сб) алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (Сз-С7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил.
Подгруппа 2 8 определяется соединениями формулы (I'), в которых
или
R1 представляет собой изопропилоксигруппу. Подгруппа 2 9 определяется соединениями формулы которых
R' 1 представляет собой атом водорода
изопропилоксигруппу.
Подгруппа 3 0 определяется соединениями формулы которых
R'l представляет собой атом водорода.
Подгруппа 31 определяется соединениями формулы которых
циклопропильнои или
тетрагидропиридинила, 1,4-диазепан-1-ила,
R2 выбирают из
атома водорода или метильной, метоксигруппы;
пирролидинила, пиперидинила,
пиперазинила, тетрагидропиранила,
диазабициклогептанила, ( 8aR) -гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-
2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила,
дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СНг-, пиразолила,
причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из (Ci-Сб) алкила, (С3-С7) циклоалкила, (Ci-Сб) алкокси, гетероциклоалкила, карбокси (Ci-Сб) алкила, NR4R5 и 0R4 ;
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-Сб) алкокси, гетероциклоалкилом, NH.2 или группой ОН; и
- группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого,
. атом водорода;
. пиперидинильную или тетрагидропиранильную группу, причем указанная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкильной группой, такой как метил; или
. метильную или этильную группу, причем указанная группа необязательно замещена группой NR4R5;
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-C6)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (Ci-Сб) алкильную группу, такую как метил;
и когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинильный или оксазепинильный цикл необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из оксогруппы и (Ci-Сб)алкильной группы, такой как метил.
Подгруппа 32 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил,
тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-
диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8aR)-
гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н) -ил, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил,
дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СН2-, пиразолил,
имидазолил, триазолил или пиридинильную группу;
причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из (Ci-Сб)алкила, такого как метил, этил или изопропил, (Сз-С7)циклоалкила, такого как циклопропил, (Ci-Сб)алкокси, такого как метокси, гетероциклоалкила, такого как оксетанил или пирролидинил, карбокси (Ci-Сб) алкила, такого как С(0)0(СН3)3, NR4R5 и ОН;
причем указанная алкильная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН;
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-Сб)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (Ci-Сб) алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 33 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из (Ci-Сб) алкила, (С3-С7) циклоалкила, (Ci-C6) алкокси, гетероциклоалкила, карбокси (Ci-Сб) алкила, NR4R5 и 0R4 ;
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-Сб)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН;
причем R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы (I);
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (Ci-Сб) алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 34 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или
несколькими заместителями, выбранными независимо из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, С(0)0(СН3)з, NR4R5 и группы 0R4 ;
причем указанная алкильная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН;
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-Сб)алкильную группу, такую как метил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил.
Подгруппа 35 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем указанные пиперидинильная или пиперазинильная группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из метильной, этильной и изопропильной группы;
R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил.
Подгруппа 3 6 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R2 представляет собой группу, выбранную из следующих групп:
R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил. Подгруппа 37 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
п равен 1 или 2; и
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу. Подгруппа 38 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу,
причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, такого как хлор или фтор, (Ci-Сб) алкила, такого как метил, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nRM, R8 и OR8; при этом
R'4 представляет собой (Ci-Сб)алкильную группу, такую как метил или этил;
п равен 1; и
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу, такую как CF3 или CHF2.
Подгруппа 39 определяется соединениями формулы (I'), в которых R и R7 имеют значения, указанные выше в одной из подгрупп 23-38.
Подгруппа 4 0 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную Rl, R'l, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-Сб)алкил, такой как метил или изопропил, (Ci-Сб) алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (Сз-С7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил;
R' 1 представляет собой атом водорода или
изопропилоксигруппу;
R2 выбирают из
атома водорода или метильной, циклопропильной или метоксигруппы;
пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила,
пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4-диазепан-1-ила,
диазабициклогептанила, ( 8aR) -гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-
2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила,
дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пиразолила,
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (Ci-Сб) алкила, (С3-С7) циклоалкила, (Ci-C6) алкокси, гетероциклоалкила, карбокси (Ci-Сб) алкила, NR4R5 и OR4 ;
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-Сб) алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН; и
- группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого,
. атом водорода;
. пиперидинильную или тетрагидропиранильную группу, причем указанная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкильной группой, такой как метил; или
метильную или этильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5;
R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-Сб) алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (Ci-Сб) алкильную группу, такую как метил;
и когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из оксогруппы и (Ci-Сб)алкильной группы, такой как метил;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nRM, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
п равен 1 или 2; и
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу. Подгруппа 41 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R выбирают из следующих групп:
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-Сб)алкил, такой как метил или изопропил, (Ci-Сб) алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (Сз-С7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил;
R' 1 представляет собой атом водорода или
изопропилоксигруппу;
R2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил,
тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-
диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8aR)-
гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил, 1,7-
диазаспиро[4,4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил,
дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СН2-, пиразолил,
имидазолил, триазолил или пиридинильную группу;
причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (Ci-Сб)алкила, такого как метил, этил или изопропил, (С3-С7)циклоалкила, такого как циклопропил, (Ci-Сб)алкокси, такого как метокси, гетероциклоалкила, такого как оксетанил или пирролидинил, карбокси (Ci-Сб) алкила, такого как С(0)0(СН3)3, NR4R5 и ОН;
причем указанная алкильная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН;
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-Сб)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (Ci-Сб) алкильную группу, такую как метил;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
п равен 1 или 2; и
R8 представляет собой галоген(Ci-C6)алкильную группу. Подгруппа 42 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R представляет собой группу (А), (Е) или (F)
(А)
(Е)
R1 представляет собой изопропилоксигруппу; R'1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или
более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, С(0)0(СНз)з, NR4R5 и группы 0R4 ;
причем указанная алкильная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН;
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-Сб)алкильную группу, такую как метил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, такого как хлор или фтор, (Ci-C6) алкила, такого как метил, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой (Ci-Сб)алкильную группу, такую как метил или этил; п равен 1;
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу, такую как CF3 или CHF2.
Подгруппа 43 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную Rl, R'l, R2 и R3; причем R1, R'l, R2 и R3 имеют значения, указанные при определении формулы (I") •
Подгруппа 44 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R выбирают из следующих групп:
причем Rl, R'l, R2 и R3 имеют значения, указанные при определении формулы (I").
Подгруппа 45 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R представляет собой группу А
причем Rl, R'l, R2 и R3 имеют значения, указанные при определении формулы (I").
Подгруппа 46 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R1 выбрирают из следующих групп: (Ci-Сб) алкил, такой как изопропил, и (Ci-Сб) алкокси, такой как метокси или изопропилокси.
Подгруппа 47 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R1 представляет собой изопропилоксигруппу.
Подгруппа 48 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R'l представляет собой атом водорода.
Подгруппа 49 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R2 выбирают из
- атома водорода или хлора или метильной группы;
пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила,
тетрагидропиранила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила или
пиразолильной группы;
причем такие группы необязательно замещены, по меньшей мере, одной (Ci-Сб)алкильной группой;
R3 представляет собой атом водорода или (Ci-C6)алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 50 определяется соединениями формулы (I"), в
R2 выбирают из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила,
тетрагидропиранила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила или
пиразолильной группы;
причем такие группы необязательно замещены, по меньшей мере, одной (Ci-Сб)алкильной группой, такой как метил;
R3 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 51 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены, по меньшей мере, одной (Ci-Сб)алкильной группой, такой как метил;
R3 представляет собой атом водорода или (Ci-C6)алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 52 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R2 представляет собой группу, выбранную из следующих групп:
R3 представляет собой атом водорода или метил. Подгруппа 53 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R7 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или
группой ОН;
п равен 1 или 2; и
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу. Подгруппа 54 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R7 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из галогена, такого как фтор, (Ci-Сб)алкила, такого как метил, OR'4 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой (Ci-Сб)алкильную группу, такую как метил или этил;
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу, такую как CF3.
Подгруппа 55 определяется соединениями формулы (I"), в которых R и R7 имеют значения, установленные выше в одной из подгрупп 43-54.
Подгруппа 56 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную Rl, R'l, R2 и R3;
R1 выбирают из следующих групп: (Ci-Сб)алкил, такой как изопропил, (Ci-Сб) алкокси, такой как метокси или изопропилокси;
R'1 представляет собой атом водорода;
R2 выбирают из
- атома водорода или хлора или метильной группы;
пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила,
тетрагидропиранила, 1, 7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила или
пиразолильной группы;
причем такие группы необязательно замещены, по меньшей мере, одной (Ci-Сб)алкильной группой;
R3 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную группу, такую как метил;
R7 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более
заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nRM, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
п равен 1 или 2; и
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу. Подгруппа 57 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R выбирают из следующих групп:
R1 выбирают из следующих групп: (Ci-Сб)алкил, такой как изопропил, и (Ci-Сб) алкокси, такой как метокси или изопропилокси;
R'1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой заместитель, выбранный из
пирролидинильной, пиперидинильной, пиперазинильной,
тетрагидропиранильной, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ильной или пиразолильной группы;
причем такие группы необязательно замещены, по меньшей мере, одной (Ci-Сб)алкильной группой, такой как метил;
R3 представляет собой атом водорода или (Ci-C6)алкильную группу, такую как метил;
R7 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
п равен 1 или 2; и
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу. Подгруппа 58 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R представляет собой группу (А)
R1 представляет собой изопропилоксигруппу; R'1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены, по меньшей мере, одной (Ci-Сб)алкильной группой, такой как метил;
R3 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную группу, такую как метил;
R7 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из галогена, такого как фтор, (Ci-Сб)алкила, такого как метил, OR'4 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой (Ci-Сб)алкильную группу, такую как метил или этил;
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу, такую как CF3.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, указанным далее:
2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({2-метил-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(3-хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-(тиофен-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-З-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил) (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фторфенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[2-метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(3-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
2-{[2-метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-З-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-этоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан 2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(3-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(пиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
7-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2 (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(3-цианофенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
2-({4-[(lS,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[3-(метилсульфинил)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-цианофенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-{метил-[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[б-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[б-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(З-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(метилсульфинил)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-{метил[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-фтор-З-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{ [4 - (1-этилпиперидин-З-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-фторфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-метилпропан-2-ил-4-[5-{[б-карбамоил-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]амино}-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат;
7-(2-метоксифенил)-2-{[2(пропан-2-илокси)-4-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(2,б-диметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-
2-{ [4-(2-этилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(пиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[(8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2 (пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил 1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2 - ( {4-[(3R)-1-этилпиперидин-З-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б карбоксамид;
2 - ( {4 - [ (3S)-1-этилпиперидин-З-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин 4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2R,4S)-2-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2R,4R)-2
(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-хлорфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[(8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(3-хлорфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метилфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2,5-диметоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-[2-(дифторметокси)фенил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2 - ( {4 - [ 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(З-метоксипиридин-4-ил)-2
(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[б-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1,2,2,б,б-пентаметилпиперидин-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[(2S,4S)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2 илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б карбоксамид;
2-({4-[(2S,4R)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2 илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин б-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин 4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси) 4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2 d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(б-метоксипиридин-2-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-хлорфенил)-2-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил] 2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[б-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2
илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метилпиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(фуран-2-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-[5-(аминометил)фуран-2-ил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-
1- ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метиоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-
2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-
7- (2-этоксипиридин-З-ил)-2-{ [4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-
1- ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(2-метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-
2- илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-{(3R)-3-[метил(оксетан-3-ил)амино]пиперидин-4-ил}-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метилфуран-З-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(б-метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2
d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({3-[1-(оксетан-3-ил)пирперидин-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил}амино)-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{ [3- (1-этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[(3R,4S)-3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({4-[(8S,8aS)-октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2-
илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({4-[(8R,8aS)-октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2-
илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-
2-{[5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-[(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[З-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-фторфенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[З-циклопропил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7- (2-метоксипиридин-З-ил)-2-[ (1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н
1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-[(3-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(5,б-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил) тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{ [4- (1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{ [4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{ [4- (1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(оксопиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-б-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-б-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(З-метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{ [4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[1-циклобутил-З-(1-этилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(4-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(1-метилпирролидин-З-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-[(5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{ [1- (пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{ [4 - (4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3
(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-
1- ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-
2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[ 2-{ [4-хлор-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
(2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил)метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
(2-{ [1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил)метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
(2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил)метанол;
[7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-
[2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(б-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпирролидин-З-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
2- (2-{ [2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-ил)пропан-2-ол;
2- [2-{ [2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]пропан-2-ол и
2-[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]пропан-2-ол;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), определенной выше, отличающемуся тем, что тиенопиримидин формулы (II):
(II)
сно
(ШЬ)
в которой R имеет значения, указанные выше в определении формулы (I);
Ь) затем за стадией а) следует
- или стадия обработки полученной смеси водным раствором аммиака, например, в растворителе, таком как метанол, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых R6 представляет собой -CONH2;
или стадия восстановления полученной смеси восстановителем, таким как DIBALH, в растворителе, таком как толуол или ТГФ, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых R6 представляет собой группу -С (Ra) (Rp) (ОН), где Ra и Rp представляют собой атомы водорода;
или стадия обработки полученной смеси избытком металлоорганического производного (например, RaMgX или RpLi) в растворителе, таком как ТГФ, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых R6 представляет собой группу -С (Ra) (Rp) (ОН), где Ra и Rp идентичны и представляют собой (Ci-Сб) алкильную группу.
Согласно одному определенному воплощению стадии а) , взаимодействие между соединениями (II) и (ШЬ) выполняют в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе.
Продукты формулы (II) можно получить согласно схемам 1 и 2, приведенным в данном описании далее.
Схема 1
МеОН
кислота
N-^YCI
ОМе
"ОТ0,
основание
Ы=удаляемая группа, такая как OSO2CF3 или OTs
Коммерческую 5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-
карбоновую кислоту (1) превращают в сложный эфир (2) взаимодействием с метанолом в присутствии кислоты как катализатора. Обработка эфира (2) метилсульфанилацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия, в полярном растворителе, таком как ДМФА или ТГФ, дает производное (V) . Производное (V) также можно выделить в форме соли. Наконец, гидроксильную группу можно превратить в удаляемую группу взаимодействием с сульфоновым ангидридом или сульфоновым хлорангидридом в присутствии основания, такого как пиридин, карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия, в полярном растворителе, таком как ДМФА или ТГФ.
Схема 2
Катализируемая металлом реакция сочетания по Судзуки соединения (VI) позволяет ввести (гетеро)арильную группу R7 в положение 7. Реакция может предшествовать или следовать за реакцией окисления серы окислителем, таким как 3-хлорпербензойная кислота, водный пероксид водорода, тетрагидрат пербората натрия или бромат натрия, для того чтобы получить производные II (п=1, 2).
С другой стороны, согласно схеме 3 можно получить продукты формулы (VII), где R16 представляет собой метоксигруппу.
Схема 3
Нагревание 5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (1) в присутствии альдегида в аполярном растворителе, таком как толуол, дает бензиловый спирт (IX) (J. Heterocyclic Chem., 2003, 40, 219). Окисление спирта диоксидом марганца или по реакции по Сверну дает кетон (X) . Обработка кетона (X) метилсульфанилацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия, в полярном растворителе, таком как ДМФА или ТГФ, при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипячения с обратным холодильником дает производное (VII).
С другой стороны, продукты формулы (I') можно получить согласно схеме 4.
Схема 4
(Г) (XII)
п = 1,2
Обработка производных (VII), в которых R16 представляет собой метоксигруппу, водным раствором аммиака в растворителе, таком как метанол, этанол или вода, дает карбоксамидные производные (XI) . Затем, для того чтобы получить производные (XII) с п=1 или 2, окисляют серу с помощью окислителя, такого как 3-хлорпербензойная кислота, водный пероксид водорода, тетрагидрат пербората натрия, монопероксифталат марганца или бромат натрия. Наконец, взаимодействие соединения формулы (ШЬ) с тиенопиримидином (XII) в присутствии органического
основания, такого как DBU или ВТТР, или неорганического основания, такого как гидрид натрия, карбонат цезия или карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, DMA, ДМСО или ТГФ, дает соединения (I').
С другой стороны, продукты формулы (I") можно получить согласно схеме 5.
Схема 5
(Vila) R16 = -OCH3 (VIlb) R16 = -NMeOMe
,CHO
(I")
HN I
(ШЬ)
Взаимодействие производных (Vila), в которых R16 представляет собой метоксигруппу, с восстановителем, таким как DIBALH, в растворителе, таком как ТГФ или толуол, дает спиртовые производные (XIII), в которых группы Ra и Rp представляют собой атомы водорода.
Взаимодействие производных (Vila), в которых R16
представляет собой метоксигруппу, с избытком
металлоорганического производного (например, RaMgX или RaLi), в растворителе, таком как ТГФ, дает спиртовые производные (XIII), в которых группы Ra и Rp идентичны и представляют собой (Ci-Сб) алкильную группу.
Спиртовые производные (XIII), в которых группы Ra и Rp представляют собой алкильные группы, которые отличаются одна от другой, можно получить с помощью амида Вейнреба (VIlb), в котором R16 представляет собой N(OCH3)CH3 (полученного после
гидролиза эфира (Vila) NaOH или LiOH и образования амида Вейнреба согласно способам, известным специалистам в данной области техники), путем добавления металлоорганических производных RaMgX или RaLi, с последующей обработкой полученного кетона другим производным RpMgX или RpLi.
Спиртовые производные (XIII), в которых одна из групп Ra и
Rp представляет собой атом водорода, а другая алкильную группу,
можно получить с помощью амида Вейнреба (VIlb), в котором R16
представляет собой N(OCH3)CH3, путем добавления
металлоорганического производного RMgX или RLi, с последующей обработкой полученного кетона восстановителем, таким как борогидрид натрия, в метаноле или DIBALH, в растворителе, таком как ТГФ или толуол.
Спиртовые производные (XIII), в которых группы Ra и Rp вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
3- членный карбоцикл, можно получить взаимодействием с этилмагнийбромидом в присутствии изопропоксида титана IV в растворителе, таком как ТГФ или эфир (см., например, Tetrahedron, 2011, 67(33), 5979).
Спиртовые производные (XIII), в которых группы Ra и Rp вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
4- 5-членный карбоцикл, можно получить взаимодействием с бимагниевыми реагентами, полученными из 1,3-дибромпропана или 1,4-дибромбутана, в растворителе, таком как ТГФ или эфир (см., например, European Journal of Organic Chemistry, 2004, 24, 4995).
Затем серу в соединениях (XIII) окисляют с помощью окислителя, такого как 3-хлорпербензойная кислота, водный пероксид водорода, монопероксифталат марганца, тетрагидрат пербората натрия или бромат натрия, для того чтобы получить производные (XIV) с п=1 или 2. Наконец, взаимодействие соединения (ШЬ) с тиенопиримидином (XIV) в присутствии органического основания, такого как DBU или ВТТР, или неорганического основания, такого как гидрид натрия, карбонат цезия или карбонат калия, в полярном апротонном растворителе,
таком как ДМФА, DMA, ДМСО или ТГФ, дает соединения (I").
Получение соединений формулы (ШЬ) можно осуществлять согласно схеме 6.
Схема 6
нсо2н
R I
(Ша)
(ШЬ)
Продукты формулы (ШЬ) можно получить из соединений (Ша) взаимодействием с муравьиной кислотой необязательно в присутствии уксусного ангидрида при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипячения с обратным холодильником. Большинство соединений (Ша) получают согласно способам, известным специалистам в данной области техники.
Настоящее изобретение также относится к соединениям общих формул (II), (XII) и (XIV), а также их фармацевтически приемлемым солям. Такие соединения применимы в качестве синтетических промежуточных соединений для получения соединений общей формулы (I).
Приведенные в данном описании далее таблицы А и В описывают соединения по изобретению, не являющихся, однако, ограничивающими.
R'1
(А)
ОСН3
(А)
ОСН3
(А)
ОСН3
ю-о
(А)
ОСН3
(А)
ОСНз
(А)
изопропилокси
R'1
О F
(А)
изопропилокси
|-\l
(А)
изопропилокси
> / \
(А)
изопропилокси
l-N \-
r w
(А)
ОСН3
(А)
изопропилокси
> / \
(А)
ОСН3
> / \
R'1
(А)
изопропилокси
КУ-
(А)
изопропилокси
КУ-
(А)
ОСН3
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
КУ-
(А)
изопропилокси
КУ-
R'1
(А)
изопропилокси
КУ-
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
КУ-
(А)
изопропилокси
КУ-
(А)
изопропилокси
КУ-
R'1
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
[-N'
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
ОМе
(А)
изопропилокси
R'1
(А)
изопропилокси
КУ-
(А)
изопропилокси
КУ-
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
К""
(В)
изопропилокси
|- г/ \
(В)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
КУ-
(А)
изопропилокси
КУ-
(А)
изопропилокси
/'к
(А)
изопропилокси
R'1
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
ьЬ-
R'1
(А)
изопропилокси
|- |/ \-
(А)
изопропилокси
> /^N
(D)
изопропил
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
K^m
(А)
изопропилокси
Kv"
R'1
(А)
изопропилокси
> ( NH
(А)
изопропилокси
к > -
(А)
изопропилокси
)-N NH
(А)
изопропилокси
5-N N
(А)
изопропилокси
х°Ъ
(D)
изопропил
< NH
< \ /
R'1
(А)
изопропилокси
х°Ъ
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
х°Ъ
(А)
изопропилокси
х°Ъ
(А)
изопропилокси
R'1
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
х°Ъ
(D)
изопропил
к к
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
R'1
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
х°Ъ
(А)
изопропилокси
Х°-Ъ
(А)
изопропилокси
К У
х:Ь
(А)
изопропилокси
R'1
х°Ъ
(А)
изопропилокси
х°Ъ
(А)
изопропилокси
х°Ъ
(С)
изопропилокси
$_ / \
> N N
х°Ъ
(А)
изопропилокси
х°Ъ
(А)
изопропилокси
i (У-
х"Ъ
(А)
изопропилокси
R'1
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
СНз
(A)
изопропилокси
К У
(A)
изопропилокси
R'1
(С)
изопропилокси
к > -
(А)
изопропилокси
rNv_
(А)
изопропилокси
Y-\J \
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
к > -
(А)
изопропилокси
к > -
R'1
(А)
изопропилокси
к > -
(А)
изопропилокси
к > -
100
(А)
изопропилокси
> N N
< \ /
СНз
101
(А)
изопропилокси
к > -
102
(А)
изопропилокси
103
(А)
изопропилокси
К И
R'1
104
(A)
изопропилокси
к > -
СНз
105
(A)
изопропилокси
\ N N
< \ /
СНз
106
(A)
изопропилокси
К У
107
(A)
изопропилокси
) N N
< \ /
108
N-'
(A)
изопропилокси
> N N
< \ /
109
(A)
изопропилокси
к > -
R'1
110
(А)
изопропилокси
L_ / 4
) N N
< \ /
111
(А)
изопропилокси
к > -
СНз
112
(А)
изопропилокси
к > -
113
(А)
изопропилокси
| Н \
114
(А)
изопропилокси
115
(А)
изопропилокси
к > -
R'1
116
(А)
изопропилокси
к > -
сн3
117
(А)
изопропилокси
СНз
118
(А)
изопропилокси
СНз
119
(D)
изопропилокси
120
(А)
изопропилокси
к > -
СНз
121
(А)
изопропилокси
> N N
< \ /
R'1
122
(А)
изопропилокси
к > -
123
(D)
изопропил
124
(А)
изопропилокси
к > -
125
(А)
изопропилокси
126
(А)
изопропилокси
Н I
127
(А)
изопропилокси
> /^N
R'1
128
N=/
(А)
л \ конденсирован v / с фенилом
129
(А)
изопропилокси
130
(А)
изопропилокси
К У
131
(А)
изопропилокси
к > -
132
(А)
изопропилокси
СНз
133
(А)
изопропилокси
1\Г
R'1
134
(D)
135
(А)
изопропилокси
N \
136
(D)
изопропил
метил
137
<
(А)
изопропилокси
СНз
к > -
138
(А)
/ \ конденсирован _N / с фенилом
139
(D)
изопропил
R'1
140
N=/
(D)
изопропил
циклопропил
141
(D)
изопропил
N '
142
(A)
/ \ конденсирован N \ с фенилом
143
(A)
изопропилокси
144
(A)
изопропилокси
145
(A)
изопропилокси
метокси
R'1
146
(D)
циклопропил
147
(А)
изопропилокси
> N Н-^
< \ /
148
(А)
изопропилокси
149
(А)
изопропилокси
150
N-'
(А)
изопропилокси
151
(А)
изопропилокси
R'1
152
(А)
¦-v~-'
г1 1 конденсирован JN^-^^^ С фенилом
153
(А)
изопропилокси
\/ \
\ N N
< \ /
154
(А)
изопропилокси
155
(А)
изопропилокси
N N
< \ /
СНз
156
(А)
изопропилокси
157
(А)
изопропилокси
(_ / \
> N N
< \ /
СНз
R'1
158
(A)
изопропилокси
159
(A)
изопропилокси
гГ <^-г/ \
160
(A)
изопропилокси
\/ \
\ N N
< \ /
СН3
161
(A)
J~ JL конденсирован ^\ с фенилом
изопропилокси
162
(A)
/ \ конденсирован
/ с фенилом
изопропилокси
163
(A)
изопропилокси
\/ \
\ N N
< \ /
R'1
164
(А)
изопропилокси
к >
165
(А)
изопропилокси
(_ / \
СНз
166
°-b
(А)
изопропилокси
167
(А)
изопропилокси
bKv1-
168
(D)
циклобутил
К> л
169
(А)
изопропилокси
4
R'1
170
(A)
изопропилокси
171
(E)
изопропилокси
) N N
< \ /
172
(D)
изопропил
к >
173
(D)
изопропил
СН3
174
(A)
\ Хх
N конденсирован / \ с фенилом
175
(D)
изопропил
К >
R'1
176
(E)
изопропилокси
> N N
< \ /
177
(F)
изопропилокси
178
N=/
(A)
изопропилокси
179
(A)
изопропилокси
I-N\ /N-\
180
(A)
изопропилокси
конденсирован / \ с фенилом
181
х"Ъ
(D)
изопропил
К >
R'1
182
(A)
изопропилокси
/ \ конденсирован
N ) с фенилом
183
N=/
(A)
изопропилокси
Таблица В
Соединения формулы (I")
R'1
\ Л л
(А)
изопропилокси
184
< \ /
185
(А)
изопропилокси
|-г/ \-
R'1
186
(A)
изопропилокси
I-N\ yN-
187
(A)
изопропилокси
| N N
188
(A)
изопропилокси
\ U \l
< \ /
189
(A)
изопропилокси
I-N\ /N-
CH3
190
(A)
изопропилокси
i/ \
> N N
< \ /
СНз
191
(A)
изопропилокси
L_ / 4
> N N
< \ /
СНз
R'1
192
(D)
изопропил
к >
193
(A)
изопропилокси
) N N
< \ /
СНз
194
(A)
изопропилокси
) N N
< \ /
СН3
195
(A)
изопропилокси
HNvJ
196
(A)
изопропилокси
197
(D)
изопропил
СНз
R'1
198
N-'
(D)
изопропил
СНз
199
(D)
изопропил
к >
200
(D)
изопропил
к >
201
(D)
изопропил
СНз
202
(A)
изопропилокси
{/ \
N N
< \ /
203
(A)
изопропилокси
{ / \
\ N N
<\/
R'1
204
(А)
изопропилокси
205
(А)
изопропилокси
> /^N
206
(А)
изопропилокси
{/ \
\ N N
< \ /
СНз
207
(А)
изопропилокси
\/ \
\ N N
< \ /
208
(А)
изопропилокси
209
(А)
ОСН3
X N N
< \ /
СНз
СНз
R(3
R'1
210
(A)
OCH3
*_ / \
) N N
< \ /
CH3
CH3
211
(A)
OCH3
\/ \
) N N
< \ /
CH3
CH3
В приведенных далее примерах описывается получение некоторых соединений по изобретению. Данные примеры не являются ограничительными и только поясняют настоящее изобретение. Номера соединений в примерах также относятся к номерам в таблице, приведенной в данном описании далее, которая иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений по изобретению.
Примеры
I - Материалы и методы
Спектры 1Н ЯМР при 250, 400 и 500 МГц получали на спектрометре Bruker Avance 250, Bruker Avance DRX-400 или Bruker Avance DRX-500 с химическими сдвигами (8 в м.д.) в диметилсульфоксиде-d б (ДМСО-о!б) как эталоне при 2,5 м.д. при температуре ~30°С (ЗОЗК).
Масс-спектры (МС) получают методами А-Е.
Метод А
Прибор Waters UPLC-SQD; ионизация электронным распылением по положительному и/или отрицательному типу (ES+/-); условия хроматографии: колонка ВЕН С18 1,7 мкм - 2,1x50 мм; растворители: А - Н20 (0,1% муравьиной кислоты), В - CH3CN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки 50°С; скорость потока 1 мл/мин; градиент (2 мин) : от 5 до 50% В за 0,8 мин: 1,2 мин: 100% В; 1,85 мин: 100% В; 1,95: 5% В; время удержания=Тг (мин).
Прибор Waters UPLC-SQD; ионизация электронным распылением по положительному и/или отрицательному типу (ES+/-); условия хроматографии: колонка Acquity ВЕН С18 1,7 мкм - 2,1x50 мм; растворители: А - НгО (0,1% муравьиной кислоты), В - CH3CN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки 50°С; скорость потока 0,8 мл/мин; градиент (2,5 мин): от 5 до 100% В за 1,8 мин; 2,4 мин: 100% В; 2,45 мин: от 100% В до 5% В за 0,05 мин; время удержания=Тг (мин).
Метод С
Прибор Waters UPLC-XEVO/QTof; ионизация электронным распылением по положительному типу; условия хроматографии:
колонка Acquity UPLC ВЕН С8 1,7 мкм - 2,1x100 мм; растворители: А - Н20 (0,1% муравьиной кислоты), В - CH3CN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки 55°С; скорость потока 0,55 мл/мин; градиент (11 мин) : от 5 до 97% В за 8,3 мин; 8,6 мин: 100% В; 9 мин: 5% В; время удержания=Тг (мин). Метод D
Прибор ZQ; ионизация электронным распылением по положительному и/или отрицательному типу (ES+/-); условия хроматографии: колонка XBridge С18 2,5 мкм - 3x50 мм; растворители: А - Н2О (0,1% муравьиной кислоты), В - CH3CN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки 7 0°С; скорость потока 0,9 мл/мин; градиент (7 мин) : от 5 до 100% В за 5,3 мин; 5,5 мин: 100% В; 6,3 мин: 5% В; время удержания=Тг (мин).
Метод Е
Прибор Waters UPLC-TOF; ионизация электронным распылением по положительному типу; условия хроматографии: колонка Acquity UPLC ВЕН С8 1,7 мкм - 2,1x50 мм; растворители: А - Н20 (0, 05% ТФК), В - CH3CN (0, 035% ТФК) ; температура колонки 40°С; скорость потока 1,0 мл/мин; градиент (3 мин) : ТО - 98% А; Т1,б мин -Т2,1 мин: 100% В; Т2,5 мин - ТЗ мин: 98%А.
Использовали микроволновую печь Biotage, InitiatorTM Eight, макс 400 Вт, устройство 2450 МГц, или СЕМ discover, макс. 300 Вт, устройство.
Используемый H-cube является устройством Thales-
nanotechnology.
II - Получение соединений формул АЕ (II) и (XII)
Пример 1. Метил-2-(метилсульфанил)-7-
{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-d]пиримидин-б-
карбоксилат
4 3
К раствору 6,2 г 5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоновой кислоты 1 в 100 мл метанола и 100 мл дихлорметана добавляли по каплям 16,0 г хлор(триметил)силана. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 0 час и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, и таким образом получали 6,3 г метил-5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоксилата 2 в форме коричневого масла.
К смеси 6,0 г метил-5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоксилата 2 и 3,0 г метилсульфанилацетата в 60 мл ДМФА постепенно добавляли 1,2 г гидрида натрия (60% в масле). После 15 мин при температуре окружающей среды смесь нагревали при 60°С в течение 3 час и затем охлаждали до температуры окружающей среды в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали, твердое вещество промывали этилацетатом и сушили в вакууме, и таким образом получали 3,6 г б-(метоксикарбонил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-олата натрия 3 в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 10,0 г б-(метоксикарбонил)-2-
(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-олата натрия 3 в 400 мл
безводного пиридина добавляли 30 г N-
фенилбистрифторметансульфонимида. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 8 час и затем концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь солюбилизировали в 400 мл дихлорметана, и затем органическую фазу промывали три раза 2 50 мл воды. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на диоксиде кремния, осуществляя элюирование смесями 15-30% этилацетата в гептане, и таким образом получали 11,6 г метил-2-(метилсульфанил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата 4 в форме беловатого порошка. Rf=0,39 (гептан/этилацетат 70/30) .
Пример 2. Метил-2-(метилсульфонил)-7-
{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
N^-S ОМе
v^O
OS02CF3 (0)2 OS02CF3
К раствору 10,0 г метил-2-(метилсульфанил)-7-
{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата 4 (пример 1) в 14 0 мл дихлорметана, охлажденному на ледяной бане, постепенно, по частям, добавляли 14,3 г 3-хлорпербензойной кислоты. Смесь перемешивали в течение б час при охлаждении и затем оставляли на ночь при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавляли 4 00 мл дихлорметана и обрабатывали 300 мл насыщенного раствора тиосульфата натрия. После перемешивания и выстаивания водную фазу экстрагировали
2x100 мл дихлорметана. Органические фазы промывали 400 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и затем 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органические фазы сушили
над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в вакууме, и таким образом получали 10,8 г метил-2-(метилсульфонил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксилата 5 в форме белого порошка. 1Н ЯМР
(flMCO-d6) 5 3, 48 (с, ЗН) , 4,02 (с, ЗН) , 10,01 (с, 1Н) .
Пример 3. Метил-2-(метилсульфонил)-7-фенилтиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксилат
Смесь 253 мг метил-2-(метилсульфонил)-7-
{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-d]пиримидин-б-
карбоксилата 5 (пример 2), 110 мг бензолбороновой кислоты, 3 92
мг карбоната цезия и 4 9 мг
дихлорпалладий(II)бис(дифенилфосфино)ферроцена в 3,5 мл толуола нагревали при 90°С в течение 3 0 мин. Смесь охлаждали и выливали в воду. Водную фазу экстрагировали три раза дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 2 5 г диоксида кремния, выполняя элюирование дихлорметаном, и таким образом получали 145 мг метил-2-(метилсульфонил)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата 6 в форме бежевого твердого вещества.
Пример 4. Метил-2-(метилсульфанил)-7-фенилтиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксилат
В атмосфере аргона к смеси 2,5 г метил-2-(метилсульфанил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата 4 (пример 1) и 0,785 г фенилбороновой кислоты добавляли безводный диоксан. После добавления 250 мг дихлорпалладия (dppf) и 4,09 г ВТРР смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 0 час и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Смесь фильтровали через силикагель, выполняя элюирование этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растирали в смеси этилацетат/гептан, и таким образом получали 1,6 г метил-2-(метилсульфанил)-7-фенилтиено[3, 2d]пирмидин-б-карбоксилата в форме беловатого преципитата.
Пример 5. Метил-7-[2-(дифторметокси)фенил ]-2-
Смесь 780 мг 2-(дифторметокси) бензальдегида и 300 мг 5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоновой кислоты 1 в 15 мл
анизола нагревали при обучении микроволнами при 13 0°С в течение
45 мин и затем снова в течение 15 мин и снова при 140°С в течение 15 мин. Затем добавляли 160 мг 5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоновой кислоты 1 и смесь снова
нагревали при 13 0°С в течение 3 0 мин. Смесь концентрировали в вакууме и очищали на 4 0 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-10% этилацетата в гептане, и таким образом получали 268 мг [5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил][2-(дифторметокси)фенил]метанола 6 в форме бесцветного масла.
К раствору 75 мг оксалилхлорида в 2 мл дихлорметана,
охлажденному при -7 8°С, в атмосфере аргона постепенно добавляли
раствор 7 8 мг ДМСО в 0,5 мл дихлорметана. После 2 0 мин при -
78°С добавляли раствор 308 мг [5-хлор-2-
(метилсульфанил)пиримидин-4-ил][2-(дифторметокси)фенил]метанола 6 в 2 мл дихлорметана. После 1 час 30 мин при -78°С постепенно добавляли 182 мг триэтиламина и смесь оставляли для возвращения к температуре окружающей среды на 3 0 мин. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали три раза дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в вакууме, и таким образом получали 303 мг [5
хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил][2-
(дифторметокси)фенил]метанона 7 в форме бледно-желтого масла.
Смесь 303 мг [5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил][2-
(дифторметокси)фенил]метанона 7, 107 мг метилсульфанилацетата,
2 53 мг карбоната калия и 5 мл ацетонитрила нагревали при
облучении микроволнами в герметично закрытой пробирке при 60°С
в течение 4 час. Смесь разбавляли 0,5н соляной кислотой и
дважды экстрагировали этилацетатом и один раз дихлорметаном.
Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и
затем концентрировали в вакууме, и таким образом получали 343
мг метил-7-[2-(дифторметокси)фенил]-2-
(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата 8 в форме бледно-желтого твердого вещества.
Пример б. Окисление тиометильной группы
Пример 6.1. Метил-2-(метилсульфонил)-7-фенилтиено[3, 2d]пиримидин-б-карбоксилат
К раствору 1,6 г метил-2-(метилсульфанил)-7-
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата (пример 4) в 25 мл дихлорметана, охлажденному на ледяной бане, постепенно добавляли 2,3 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (75%). Смесь перемешивали при охлаждении в течение 2,5 час и затем оставляли при температуре окружающей среды на ночь. Затем смесь разбавляли 8 0 мл дихлорметана и обрабатывали 60 мл насыщенного раствора тиосульфата натрия. После перемешивания и выстаивания водную фазу экстрагировали 60 мл дихлорметана. Органические фазы промывали 60 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и затем 60 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в вакууме, и таким образом получали сырой продукт реакции, который очищали на 200 г диоксида кремния, выполняя элюирование дихлорметаном, и таким образом получали
1,4 г метил-2-(метилсульфонил)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата в форме белого твердого вещества.
Пример 6.2. Метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-
(метилсульфинил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
К смеси 25 эквивалентов пероксида водорода (30% в воде) и
1,49 г фенола добавляли 230 мг метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-
ил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата,
полученного аналогично способу, описанному в примере 4.
Реакционную смесь перемешивали в течение 3 0 минут при
температуре окружающей среды и затем нагревали при 50°С в
течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и
промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз и затем насыщенным
раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над
сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в
вакууме, и таким образом получали сырой продукт реакции,
который очищали на диоксиде кремния, выполняя элюирование с
градиентом 0-10% метанола в дихлорметане, и таким образом
получали 170 мг метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-
(метилсульфинил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата в форме бежевого твердого вещества.
Пример б.З. Метил-7-(2-этоксифенил)-2-
(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
Смесь 330 мг метил-7-(2-этоксифенил)-2-
(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата, полученного аналогично способу, описанному в примере 4, и 634 мг тетрагидрата пербората натрия в 15 мл уксусной кислоты нагревали при облучении микроволнами при 7 0°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 часа 3 0 мин. Смесь разбавляли 5 объемами воды, и полученное выпавшее в осадок вещество отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и 100 мл раствора тиосульфата натрия. Доводили рН до 8-9, добавляя твердый карбонат калия, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали на 4 0 г диоксида
кремния, выполняя элюирование дихлорметаном, и таким образом
получали 296 мг метил-7-(2-этоксифенил)-2-
(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата в форме желтого твердого вещества.
Пример 6.4. Метил-7-(б-метоксипиридин-2-ил)-2-
(метилсульфинил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
К суспензии 55 мг метил-7-(б-метоксипиридин-2-ил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата, полученного аналогично способу, описанному в примере 5, (при 50%) в 2 мл воды при перемешивании добавляли 2 4 мг бромида натрия и 18 мг бромата натрия, и затем постепенно добавляли 6,5 мкл концентрированной серной кислоты. Желтая суспензия быстро переходит в оранжевую. После перемешивания в течение 2 час 3 0 минут при температуре окружающей среды желтую суспензию фильтровали через фильтр из спеченного стекла № 4. Желтое твердое вещество сушили в вакууме, и таким образом получали 2 8 мг метил-7-(б-метоксипиридин-2-ил)-2-(метилсульфинил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата.
Пример 7. 7-(4-Фторфенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
Смесь 200 мг метил-2-(метилсульфанил)-7-
{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата 4 (пример 1), 216 мг 4-фторфенилбороновой кислоты, 19 мг дихлорпалладия (dppf) и 322 мг ВТРР в 2,5 мл диоксана в атмосфере аргона нагревали при облучении микроволнами при 12 0°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 часа. Среду разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Органическую фазу промывали три раза водой, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в вакууме, и таким образом получали желтое твердое вещество. Сырой продукт очищали на 80 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-2 0% метанола в дихлорметане, и таким образом получали 135 мг метил-7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата в форме желтого твердого вещества.
Раствор 200 мг метил-7-(4-фторфенил)-2-
(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата в 75 мл 7н раствора аммиака в метаноле перемешивали при температуре окружающей среды в течение 64 час. Смесь концентрировали в вакууме, и таким образом получали 135 мг 7-(4-фторфенил)-2-
(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Смесь 135 мг 7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамида и 293 мг тетрагидрата пербората натрия в 5 мл уксусной кислоты нагревали при облучении
микроволнами при 7 0°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 часа 30 мин. Смесь разбавляли дихлорметаном и 100 мл раствора тиосульфата натрия. Доводили рН до 8-9, добавляя твердый карбонат калия, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в вакууме, и таким образом получали бежевое твердое вещество. Полученный сырой продукт очищали на 4 0 г диоксида кремния, выполняя элюирование дихлорметаном, и таким образом получали 90 мг 7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида в форме белого твердого вещества.
Соединения (II) и (XII), полученные согласно примерам 3-7, описываются в таблице 1, приведенной в данном описании далее.
XII-7
7-(4-Метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
3,42 (с, 3 Н) ; 3, 84 (с, 3 Н) ; 7,11 (уш.д, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,60 (уш.д, J=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,69 (уш.с, 1 Н) ; 8,05 (уш.с, 1 Н) ; 9,86 (с, 1 Н)
[М-Н]- 362 0, 57
II-8
Метил-7-(2,5-диметоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
3,39 (с, 3 Н) ; 3, 62 (с, 3 Н) ; 3,75 (с, 3 Н) ; 3, 81 (с, 3 Н) ; 7,00-7,11 (м, 3 Н) ; 9,91 (с, 1
А 409 0, 82
II-9
Метил-7-(З-фтор-2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
3,39 (с, 3 Н) ; 3, 67 (д, J=2, 2 Гц, 3 Н) ; 3,82 (с, 3 Н) ; 7,177,27 (м, 2 Н) ; 7, 39-7, 48 (м, 1 Н) ; 9, 96 (с, 1 Н)
А 397 0,86
11-10
Метил-7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
3,38 (с, 3 Н) ; 3,7 (с, 3 Н) ; 3, 8 (с, 3 Н) ; б, 9 (м, 1 Н) , 7,1 (дд, J=ll,6 и 2,3 Гц, 1 Н) , 7,48 (дд, J=8,2 и 6,6 Гц, 1 Н) , 9, 9 (с, 1 Н)
А 397 1, 13
11-11
Метил-7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
3,38 (с, 3 Н) ; 3, 67 (с, 3 Н) ; 3,82 (с, 3 Н) ; 7,19 (м, 1 Н) ; 7, 28-7, 37 (м, 2 Н) ; 9, 93 (с, 1
А 397 0, 84
XII-12
7-(4-Фтор-З-метоксифенил)-2-
(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
3,43 (с, 3 Н) ; 3, 87 (с, 3 Н) ; 7,21 (ддд, J=2,l и 4,4 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 7,39 (дд, J=8,4 и 11,5 Гц, 1 Н) ; 7, 52 (дд, J=2, 1 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 7,83 (уш.с, 1 Н) ; 8,10 (уш.с, 1 Н) ; 9,88 (с, 1 Н)
[М-Н]- 380 0, 60
11-13
Метил-7-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.3
3,40 (с, 3 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 3,86 (с, 3 Н) ; 7,11 (м, 1 Н) ; 7,19 (дд, J=3,2 и 5,9 Гц, 1 Н) ; 7,30 (т, J=9, 3 Гц, 1 Н) ; 9,97 (с, 1 Н)
А 397 0, 85
11-14
Метил-7-(2-фтор-З-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
3,38 (с, 3 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 3,91 (с, 3 Н) ; 7,10 (м, 1 Н) ; 7,21-7,40 (м, 2 Н) ; 9, 97 (с, 1
А 397 0, 82
11-15
Метил-7-(2-этоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.3
1,08 (т, J=6,8 Гц, 3 Н) ; 3,38 (с, 3 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 3,98 (кв, J=6,8 Гц, 2 Н) ; 7,09 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 7, 42-7, 50 (м, 2 Н) ; 9,92 (с, 1 Н)
А 393 0, 90
11-16
Метил-7-(2-фторфенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
3,38 (с, 3 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 7,34-7,41 (м, 2 Н); 7,53-7,64 (м, 2 Н) ; 9, 97 (с, 1 Н)
А 367 0, 83
XII-17
7-(4-Фторфенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
3,42 (с, 3 Н) ; 7,39 (уш. т, J=8,3 Гц, 2 Н) ; 7,7 0 (уш. дд, J=5, 5 и 8,3 Гц, 2 Н) ; 7,87 (уш.с, 1 Н) ; 8, 07 (уш.с, 1 Н) ; 9,88 (с, 1 Н)
А 352 0, 57
11-18
Метил-7-[2-(дифторметокси)фенил]-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
5/6.4
3,17 (с, 3 Н) , 3,8 (м, 1 Н) , 3,81 (с, 3 Н) , 7,35 (м, 2 Н) , 7,6 (м, 2 Н) , 9,9 (с, 1 Н)
А 399 0,78
11-19
Метил-2-(метилсульфонил)-7-[2-
(трифторметокси)фенил]тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.3
3,37 (с, 3 Н) ; 3,82 (с, 3 Н) ; 7,51-7,72 (м, 4 Н) ; 9, 99 (с, 1
А 433 0, 95
11-20
Метил-2-(метилсульфонил)-7-[3-
(трифторметокси)фенил]тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксилат
4/6.3
3,39 (с, 3 Н) ; 3, 84 (с, 3 Н) ; 7,52 (м, 1 Н) ; 7, 62-7, 69 (м, 3 Н) ; 9, 96 (с, 1 Н)
А 433 0, 99
11-21
Метил-7-(2-метилфенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
2, 02 (с, 3 Н) ; 3,34 (с, 3 Н) ; 3,80 (с, 3 Н); 7,20-7,42 (м, 4 Н) ; 9, 95 (с, 1 Н)
А 363 0, 87
11-22
Метил-7-(2-цианофенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
3,37 (с, 3 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 7,74 (м, 2 Н) ; 7,89 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 8, 04 (д, J=7, 8 Гц, 1 Н); 10,01 (с, 1 Н)
А 374 0,73
11-23
Метил-7-(3-цианофенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.3
3,40 (с, 3 Н) ; 3,86 (с, 3 Н) ; 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,95 (тд, J=l,5 и 7,8 Гц, 1 Н); 7,99 (тд, J=l,5 и 7,8 Гц, 1 Н) ; 8, 13 (т, J=l, 5 Гц, 1 Н) ; 9,97 (с, 1 Н)
А 374 0,77
11-24
Метил-7-[2-(метилсульфинил)фенил]-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
А 411
0, 57 и 0,59
11-25
Метил-7-[3-(метилсульфинил)фенил]-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
А 411 0, 88
11-26
Метил-7-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
3,39 (с, 3 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 4,56 (д, J=5,7 Гц, 2 Н) ; 5,30 (т, J=5,7 Гц, 1 Н) ; 7,32 (м, 1 Н) ; 7, 47-7, 57 (м, 2 Н) ; 9,97 (с, 1 Н)
А 397 0, 68
11-27
Метил-2-(метилсульфонил)-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксилат
3,45 (с, 3 Н) ; 3, 89 (с, 3 Н) ; 7,52 (дд, J=l,3 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 7,66 (дд, J=3,l и 5,0 Гц, 1 Н) ; 8,08 (дд, J=l,3 и 3,1 Гц, 1 Н) ; 9, 93 (с, 1 Н)
С 355 4,35
11-28
Метил-2-(метилсульфонил)-7-(тиофен-2-ил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.3
В 355 1,33
11-29
Метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.1
А 353 0, 55
11-30
Метил-2-(метилсульфонил)-7-
(1-оксидопиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилат
5/6, 1
D 365 2,45
11-31
Метил-7-(2-метоксипиридин-З-ил) -2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
3,38 (с, 3 Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ; 3, 83 (с, 3 Н) ; 7,19 (дд, J=5, 1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,90 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8, 32 (дд, J=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9,95 (с, 1 Н)
А 380 0,71
11-32
Метил-7-(1-{[(2-метилпропан-2-ил)окси]карбонил}-1Н-пиррол-2-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
D 438 4, 01
11-33
Метил-7-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
2.90 (с, 3 Н) ; 3,88 (с, 3 Н) ;
3, 92 (с, 3 Н) ; 7,10 (д, J=4, 8
Гц, 1 Н) ; 8,31 (уш.с, 1 Н) ;
9.91 (с, 1 Н)
А 382 0, 69
11-34
Метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.2
3,51 (с, 3 Н) ; 3, 95 (с, 3 Н) ; 3, 99 (с, 3 Н) ; 8,21 (с, 1 Н) ; 8,49 (с, 1 Н); 9,90 (с, 1 Н)
А 353 0, 60
11-35
Метил-2-(метилсульфонил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.2
3,50 (с, 3 Н) ; 3, 95 (с, 3 Н) ; 6,7 5 (уш. м, 1 Н) ; 8,3 0 (уш. м, 1 Н) ; 9, 90 (с, 1 Н) ; 13,20 (уш. м, 1 Н)
А 339 0, 54
II-Зб
Метил-7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
3,40 (с, 3 Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ; 3,86 (с, 3 Н) ; 7, 97 (дд, J=3, 0 и 8,5 Гц, 1 Н); 8,32 (д, J=3,0 Гц, 1 Н) ; 9, 97 (с, 1 Н)
А 398 0, 80
11-37
Метил-7-(б-метоксипиридин-
2-ил)-2-(метилсульфинил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
5/6.4
2, 95 (с, 3 Н) ; 3, 81 (с, 3 Н) ;
3, 88 (с, 3 Н) ; б, 92 (д, J=8, 0
Гц, 1 Н) ; 7, 69 (д, J=8, 0 Гц, 1
Н) ; 7,91 (т, J=8,0 Гц, 1 Н) ;
9,89 (с, 1 Н)
А 364 0, 66
11-38
Метил-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
3,41 (с, 3 Н) ; 3,48 (с, 3 Н) ; 3,88 (с, 3 Н) ; 6,19 (дд, J=2,8 и 3,8 Гц, 1 Н) ; 6,32 (дд, J=2,0 и 3,8 Гц, 1 Н) ; 7,01 (дд, J=2,0 и 2,8 Гц, 1 Н); 9,92 (с, 1 Н)
А 352 0,74
11-39
Метил-7-(2-метилпиридин-3-ил)-2-
(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
2,21 (с, 3 Н) ; 3,35 (с, 3 Н) ; 3, 81 (с, 3 Н) ; 7,36 (дд, J=5, 1 и 7,3 Гц, 1 Н); 7,70 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н); 8,58 (дд, J=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н); 9,98 (с, 1 Н)
А 364 0,33
11-40
Метил-7-(фуран-2-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.1
3,51 (с, 3 Н) ; 3, 97 (с, 3 Н) ; 6,78 (дд, J=l,5 и 3,0 Гц, 1 Н) ; 7,41 (дд, J=0,8 и 3,0 Гц, 1 Н) ; 7,97 (дд, J=0,8 и 1,5 Гц, 1 Н) ; 9, 93 (с, 1 Н)
А 339 0,74
11-41
Метил-7-{5-[ ({ [ (2-метилпропан-2-ил)окси]карбонил}амино)мети л]фуран-2-ил}-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.1
1,40 (с, 9 Н) ; 3,51 (с, 3 Н) ; 3,98 (с, 3 Н); 4,22 (уш.д, J=5,5 Гц, 2 Н) ; 6,48 (д, J=3,5 Гц, 1 Н) ; 7, 38 (д, J=3, 5 Гц, 1 Н) ; 9, 91 (с, 1 Н) ; 13,30 (уш. м, 1 Н)
А 468 0, 92
11-42
Метил-7-(2-метилфуран-З-ил)-2-
(метилсульфинил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.2
D 337 3,39
11-43
Метил-7-(1-{[(2-метилпропан-2-ил)окси]карбонил}-1Н-пиррол-3-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
1, 60 (с, 9 Н) ; 3,50 (с, 3 Н) ; 3,93 (с, 3 Н) ; 6,89 (дд, J=2,0 и 3,8 Гц, 1 Н) ; 7,39 (дд, J=2,8 и 3,8 Гц, 1 Н) ; 8,15 (дд, J=2,0 и 2,8 Гц, 1 Н) ; 9,91 (с, 1 Н)
А 438 1, 03
11-44
Метил-7-(2-этоксипиридин-З-ил) -2-
(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
1,15 (т, J=7,l Гц, 3 Н) ; 3,40 (с, 3 Н) ; 3, 83 (с, 3 Н) ; 4,29 (кв, J=7, 0 Гц, 2 Н) ; 7,19 (дд, J=5, 1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,91 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,30 (дд, J=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9, 96 (с, 1 Н)
А 394 0,79
11-45
Метил-7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
2,30 (с, 3 Н) ; 3,40 (с, 3 Н) ; 3,75 (с, 3 Н) ; 3,83 (с, 3 Н) ; 7,74 (д, J=3,0 Гц, 1 Н) ; 8,11 (д, J=3, 0 Гц, 1 Н) ; 9, 94 (с, 1
А 394 0,78
11-46
Метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.1
3,47 (с, 3 Н) ; 3, 88 (с, 3 Н) ; 3, 92 (с, 3 Н) ; 6, 89 (д, J=2, 0 Гц, 1 Н) ; 7, 87 (д, J=2, 0 Гц, 1 Н) ; 9, 91 (с, 1 Н)
А 353 0,56
11-47
Метил-7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
2,50 (с частично маскированный, 3 Н); 3,39 (с, 3 Н) ; 3,77 (с, 3 Н) ; 3, 83 (с, 3 Н) ; 7, 05 (д, J=7, 3 Гц, 1 Н) ; 7,79 (д, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 9,92 (с, 1 Н)
А 394 0, 84
11-48
Метил-7-(3-метоксипиридин-
2-ил)-2-(метилсульфинил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
5/6.4
2,86 (с, 3 Н) ; 3,75 (с, 3 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 7, 57 (дд, J=8, 0 и 5,0 Гц, 1 Н); 7,71 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 8,32 (т, J=5, 0 Гц, 1 Н) ; 9,89 (с, 1 Н)
А 364 0, 69
11-49
Метил-7-(б-метилпиридин-3-ил)-2-
(метилсульфинил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
2,58 (с, 3 Н) ; 3,4 (с, 3 Н) ; 3,85 (с, 3 Н); 7,42 (д, J=7 Гц, 1 Н) ; 7,93 (дд, J=7 и 1 Гц, 1 Н) ; 8,65 (д, J=l Гц, 1 Н) ; 9, 95 (с, 1 Н)
D 364 2,33
11-50
Метил-2-(метилсульфонил)-7-(пиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
5/6.1
А 350 0,78
III - Получение соединений формулы (Ша) (пример 8)
Способ 1. 4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-
илокси)анилин
Смесь 10,0 г 4-бром-2-фтор-1-нитробензола, 44,4 г карбоната цезия и 100 мл изопропанола нагревали при 85°С (баня) в течение 1 часа 30 мин и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в 400 мл воды и 300 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали 100 мл этилацетата, и объединенные органические фазы промывали дважды 2 00 мл воды. Органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, и таким образом получали 11,59 г сырого 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола в форме желтого масла, которое кристаллизуется. ТСХ: Rf=0,52 (дихлорметан/гептан (1/1)).
Смесь 10,0 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола,
5,78 г 4-пиридилбороновой кислоты, 12,2 г карбоната натрия и
1,0 г бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия в 200 мл диоксана и 35
мл воды нагревали при 110°С (баня) в течение 9 час. Смесь
разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали
дважды этилацетатом и затем дихлорметаном. Объединенные
органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали
в вакууме. Остаток очищали на 330 г диоксида кремния, выполняя
элюирование смесями этилацетат/гептан (1/1-4/1), и таким
образом получали 7,35 г 4-[4-нитро-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиридина в форме бледно-желтого твердого вещества.
Смесь 7,35 г 4-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиридина и 16,1 г метилйодида в 150 мл ацетонитрила нагревали при 50°С (баня) в течение 1 часа. Добавляли 2,5 мл метилйодида и продолжали нагревание в течение 1 часа 50 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме, и таким образом получали 11,1 г йодида 1-метил-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния.
Раствор 10 г йодида 1-метил-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния в 280 мл метанола гидрировали в автоклаве на 2,9 г гидрата оксида платины при давлении водорода 150 0 кПа (15 бар) и при температуре окружающей среды в течение
4 час. Катализатор удаляли фильтрацией через Clarcel, и смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 200 мл этилацетата и промывали 200 мл 1 М раствора гидроксида натрия и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, и таким образом получали 6,0 г 4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина.
Способ 2. 2-Метилпропан-2-ил-4-[4-амино-З-(пропан-2-
илокси)фенил]-2-этилпиперидин-1-карбоксилат
К 5 мл ТГФ добавляли 0,8 9 мл дииз о про пил амин а. После
охлаждения до -78°С добавляли 2,45 мл 2,5 М раствора н-BuLi в
гексане, и смесь перемешивали в течение 15 минут при -78°С.
Добавляли по каплям раствор 1 г 1-Ьос-2-этилпиперидин-4-она в
10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут
при -78°С, и затем добавляли раствор N-
фенилбис(трифторметансульфонимида) в 15 мл ТГФ. Реакционную смесь снова приводили к температуре окружающей среды и перемешивали в течение 16 час при такой температуре. Смесь выливали в 15 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (98/2) . Получали 870 мг 1-метилпропан-2-ил-б-этил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,б-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата в форме бледно-желтого масла.
Смесь 5 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 5, 65 г ацетата калия, 5,85 г бис(пинаколато)диборана и 704 мг [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) в 115 мл
диоксана нагревали при 90°С в течение 4 час 30 мин. Реакционную смесь выливали в 2 50 мл воды и затем дважды экстрагировали 50 мл воды. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесью дихлорметан/гептан (80/20) . Получали 2,5 г 4,4,5,5
тетраметил-2-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,3,2-диоксаборолана в форме желтого масла.
К 27 мл 1,4-диоксана добавляли 450 мг 2-метилпропан-2-ил-
б-этил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,б-дигидропиридин-
1(2Н)-карбоксилата. После продувания реакционной среды аргоном
в течение 10 мин добавляли 843 мг 4, 4, 5, 5-тетраметил-2-[4-
нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,3,2-диоксаборолана, 100 мг
хлорида лития, 1,46 мл 2н раствора карбоната натрия и 203 мг
тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Реакционную смесь
нагревали при 8 0°С в течение 2 час. После охлаждения смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесью гептана и этилацетата (90/10), и получали 470 мг 2-метилпропан-2-ил-б-этил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3,б-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата в форме желтого масла.
В пробирке для обработки микроволнами к 2 0 мл метанола
добавляли 470 мг 2-метилпропан-2-ил-б-этил-4-[4-нитро-З-
(пропан-2-илокси)фенил]-3,б-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата.
Добавляли 456 мг формиата аммония и 385 мг Pd/C (10%).
Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 8 0°С
в течение 5 минут. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel
промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном
давлении. Остаток растворяли в 30 мл этилацетата и 3 мл воды.
Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и
концентрировали при пониженном давлении, и таким образом
получали 370 мг 2-метилпропан-2-ил-4-[4-амино-З-(пропан-2-
илокси)фенил]-2-этилпиперидин-1-карбоксилата в форме
бесцветного масла.
Способ 3. 4-(5-Метокси-1-метил-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Смесь 2,5 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 2,58 г З-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2
ил) пиридина, 9,4 г карбоната цезия и 703 мг [1,1'-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) в 27 мл диоксана
и 8,8 мл воды нагревали при облучении микроволнами при 13 0°С в
течение 2 0 минут. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Водную
фазу экстрагировали этилацетатом (2х) и затем дихлорметаном
(2x10 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом
магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 100 г
диоксида кремния, выполняя элюирование смесями
гептан/этилацетат (50/50-0/100), и таким образом получали 2,63 г З-метокси-4-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиридина в форме коричневого твердого вещества.
Смесь 3,41 г З-метокси-4-[4-нитро-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиридина и 1,33 мл метилйодида в 55 мл уксусной кислоты нагревали при 50°С (баня) в течение 3 час 30 мин.
Добавляли 147 мкл метилйодида и продолжали нагревание при 50°С в течение 50 минут. Затем смесь концентрировали в вакууме, и таким образом получали 5,13 г йодида 3-метокси-1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния в форме желтого твердого вещества.
К суспензии 5,09 г йодида 3-метокси-1-метил-4-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния в 90 мл этанола, приведенной к 5°С, добавляли по частям 672 мг ЫаВЩ. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 0 минут при температуре окружающей среды. Добавляли 50 мл воды и 100 мл этилацетата. Две фазы разделяли, и водную фазу дважды промывали 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и ацетона (95/5-80/20). Получали 2,78 г 5-метокси-1-метил-4-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина в форме коричневого масла.
К раствору 500 мг 5-метокси-1-метил-4-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,3,б-тетрагидропиридина в 8 мл уксусной кислоты добавляли 747 мг цинка. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды и затем
фильтровали через Clarcel. Clarcel промывали 8 мл уксусной
кислоты, затем 10 мл этанола и затем этилацетатом. Фильтрат
упаривали при пониженном давлении, и затем остаток растворяли в
10 мл этилацетата, 5 мл воды и 10 мл насыщенного водного
раствора бикарбоната натрия. Добавляли 20 мл этилацетата, и две
фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x10
мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным
раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния,
фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 25
г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями
дихлорметан/ацетон (100/0-95/5), и таким образом получали 140
мг 4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил)-2-
(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневого масла.
Способ 4. 4-[ 4-Амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1-
метилпиперидин-3-ол
К раствору 5,75 г 3-метокси-1-метил-4-[4-нитро-З-(пропан-
2-илокси)фенил]пиридина в 100 мл метанола добавляли 7,55 г
формиата аммония и 1,5 г Pd/C (10%) . Реакционную смесь
нагревали при облучении микроволнами при 8 0°С в течение 5
минут. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали
метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Остаток растворяли в 60 мл этилацетата и 20 мл воды. Разделяли
2 фазы, и водную фазу дважды экстрагировали 2 0 мл этилацетата.
Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния,
фильтровали и упаривали, и таким образом получали 5,35 г 4-(3-
метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме
коричневой смолы.
К раствору 4,6 г 4-(З-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в 115 мл ТГФ добавляли 85 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем 3,81 мл бензилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, затем добавляли 3,81 мл бензилхлорформиата, и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Добавляли 2,54 мл бензилхлорформиата и реакционную смесь перемешивали еще 2 часа при температуре
окружающей среды. Реакционную смесь выливали в 100 мл
этилацетата и 50 мл воды. Две фазы разделяли, и водную фазу
дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Объединенные
органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и
упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на 100 г
диоксида кремния, выполняя элюирование смесями
дихлорметан/ацетон (100/0-95/5), и таким образом получали 3,12
г бензил-[4-(З-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]карбамата в форме бесцветного масла.
Смесь 3,58 г бензил-[4-(З-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата и 1,14 мл метилйодида в 107 мл ацетона нагревали при 50°С (баня) в течение 1 часа. Добавляли 568 мкл метилйодида и продолжали нагревание при 50°С в течение 30 минут. Затем смесь концентрировали в вакууме, и таким образом получали 4,57 г йодида 4-[4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-
(пропан-2-илокси)фенил]-З-метокси-1-метилпиридиния в форме желтого твердого вещества.
К суспензии 4,57 г йодида 4-[4-
{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3-метокси-1-метилпиридиния в 100 мл этанола, приведенной к 5°С, добавляли по частям 48 6 мг NaBH4. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа 3 0 мин при температуре окружающей среды. Добавляли 50 мл воды, 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 мл этилацетата. Две фазы разделяли, и водную фазу дважды промывали 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и (МеОН+10% NH4OH) (99/1-90/10). Получали 1,87 г бензил-[4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил)-2-
(пропан-2-илокси)фенил]карбамата в форме масла оранжевого цвета.
К раствору 1,77 г бензил-[4-(5-метокси-1-метил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата в 60 мл ТГФ добавляли 3 0 мл бн соляной кислоты. Реакционную смесь
нагревали при 50°С в течение 2 час 30 мин и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в 15 мл воды, 5 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 50 мл этилацетата. Две фазы разделяли, и водную фазу дважды промывали 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, и таким образом получали 1,7 г бензил[4-(1-метил-3-оксопиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата в форме коричневой смолы.
К суспензии 700 мг бензил[4-(1-метил-3-оксопиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата в 35 мл этанола, приведенной к 5°С, добавляли по частям 48 6 мг NaBH4. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 50 минут. Добавляли 4 мл воды, 15 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и 4 0 мл этилацетата. Две фазы разделяли, и водную фазу дважды промывали 2 0 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и (МеОН+10% NH4OH) (99/1-90/10). Получали 183 мг бензил[4-(3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата (транс-диастереоизомеры) и 183 мг бензил[4-(3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата (цис-диастереоизомеры).
Растворяли 178 мг бензил[4-(3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата (смесь цис-
диастереоизомеров) в 45 мл метанола. Раствор фильтровали через Acrodisc 0,45 мкм и затем гидрировали в H-cube (картридж 10% Pd/C, и Р Н2=~101 кПа (1 атм) ) . Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении, и таким образом получали 111 мг 4-[4-амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1-метилпиперидин-З-ола в форме твердого вещества оранжевого цвета (смесь цис-диастереоизомеров).
Растворяли 179 мг бензил[4-(3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата (смесь транс-
диастереоизомеров) в 45 мл метанола. Раствор фильтровали через
Acrodisc 0,45 мкм и затем гидрировали в H-cube (картридж 10% Pd/C, и Р Н2=~101 кПа (1 атм) ) . Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении, и таким образом получали 127 мг 4-[4-амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1-метилпиперидин-З-ола в форме коричневой смолы (смесь транс-диастереоизомеров).
Способ 5. 2-Метилпропан-2-ил-4-[4-амино-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперидин-1-карбоксилат
Смесь 3,26 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола,
4,65 г 2-метилпропан-2-ил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)-3,б-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата, 12, 5 мл 3 М раствора карбоната натрия и 350 мг бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия(II) в 41 мл диоксана кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа 3 0 мин. Смесь разбавляли 150 мл воды и 200 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали три раза 200 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 600 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/этилацетат (99/1), и таким образом получали 2,95 г 2-метилпропан-2-ил-4-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-3,б-дигидропиперидин-1(2Н)-карбоксилата в форме желтого твердого вещества.
Раствор 2,76 г 2-метилпропан-2-ил-4-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-3,б-дигидропиперидин-1(2Н)-карбоксилата в 60 мл метанола гидрировали на 300 мг палладия-на-угле (10%) при давлении 1000 кПа (10 бар) и температуре окружающей среды в течение 3 час. Катализатор удаляли фильтрацией через целит, фильтрат упаривали досуха, и таким образом получали 2,44 г 2-метилпропан-2-ил-4-[4-амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-карбоксилата в форме розового порошка.
Способ 6. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)анилин
Смесь 18,0 г 5-фтор-2-нитрофенола, 29,0 г карбоната цезия и 13,7 мл 2-йодпропана в 119 мл ДМФА перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в 250 мл воды и
дважды экстрагировали 250 мл этилацетата. Органические фазы дважды промывали 2 00 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, и таким образом получали 17 г сырого продукта реакции. Сырой продукт очищали на 4 00 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью циклогексан/этилацетат (95/5), и таким образом получали 13,0 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола в форме светло-желтого масла.
Смесь 10,0 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 10,0 г 1-метилпиперазина и 10,4 г карбоната калия в 93 мл ДМСО перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли 160 мл воды и экстрагировали три раза 150 мл этилацетата. Органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 2 00 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями дихлорметан/метанол (98/2 и затем 95/5), и таким образом получали 13,6 г 1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазина в форме желтого масла.
Смесь 9,0 г 1-метил-4-[4-нитро-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперазина, 19,3 г гидразингидрата и 1,7 г 10% палладия-на-угле в 205 мл этанола нагревали при 80°С (баня) в течение 45 мин. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, и таким образом получали 13 г масла оранжевого цвета. Остаток очищали на 300 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (95/5), и таким образом получали 7,1 г 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневого масла.
Способ 7. 1-[4-Амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-4-илацетат
К смеси 2 г 4-гидроксипиперидина в 4 мл воды и 13,8 мл 2н водного раствора гидроксида натрия добавляли 4,75 г ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, и затем добавляли 50 мл хлороформа. Две фазы разделяли, и органическую фазу промывали водным 2 5% раствором NH4OH и затем насыщенным
водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, и таким образом получали 4 г 2-метилпропан-2-ил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в форме бесцветного масла. К раствору 4,0 г 2-метилпропан-2-ил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в б мл пиридина добавляли 2,8 4 г уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре окружающей среды и затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане и водном 25% растворе NH4OH. Две фазы разделяли, и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (4 0-63 мкм), выполняя элюирование смесью дихлорметана и МеОН (95/5), и таким образом получали 3 г 2-метилпропан-2-ил-4-
(ацетилокси)пиперидин-1-карбоксилата в форме бесцветного масла.
К раствору 3,18 г 2-метилпропан-2-ил-4-
(ацетилокси)пиперидин-1-карбоксилата в 40 мл дихлорметана, охлажденному до 0°С, добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С и затем 1 час при температуре окружающей среды. Добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 0 минут при температуре окружающей среды. Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении, и полученный продукт растворяли в дихлорметане и водном 1% растворе NH4OH. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, и таким образом получали 175 мг пиперидин-4-илацетата в форме желтого масла.
Смесь 1 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 1,19 г пиперидин-4-илацетата, 5,01 г карбоната цезия, 86 мг ацетата палладия и 334 мг 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена в 50 мл диоксана кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Остаток очищали на диоксиде кремния, выполняя элюирование смесями циклогексан/этилацетат (8 0/8 0-50/50), и таким образом получали 530 мг 1-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-4-илацетата в форме коричневого твердого вещества.
К раствору 530 мг 1-[4-нитро-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперидин-4-илацетата в 13 мл метанола добавляли
622 мг формиата аммония и 525 мг Pd/C (10%) . Реакционную смесь
нагревали при облучении микроволнами при 8 0°С в течение 5
минут. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали
метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Остаток растворяли в 20 мл этилацетата, 2 мл воды и 8 мл
насыщенного водного раствора хлорида натрия. Две фазы
разделяли, и водную фазу промывали 3 раза 10 мл этилацетата.
Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния,
фильтровали и упаривали. Остаток очищали на диоксиде кремния,
выполняя элюирование смесью дихлорметан/Меон (95/5), и таким
образом получали 190 мг 1-[4-амино-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперидин-4-илацетата в форме коричневого масла.
Способ 8. 2-(Пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-
ил)анилин
Смесь 1 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 319 мг триазола, 110 мг йодида меди(I), 585 мг карбоната калия и 84 мг 8-гидроксихинолина в 8 мл ДМСО перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем нагревали при 12 0°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в 10 мл водного 2 5% раствора NH4OH, 4 0 мл воды и 10 мл этилацетата. Смесь перемешивали в течение 3 0 минут при температуре окружающей среды, и затем две фазы разделяли. Водную фазу промывали дважды 4 0 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (4 0-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и ацетона (100/0-95/5). Получали 695 мг 1-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1Н-1,2,4-триазола в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 691 мг 1-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1Н
1,2,4-триазола в 14 мл метанола добавляли 965 мг формиата аммония и 172 мг Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 8 0°С в течение 5 минут. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 2 0 мл этилацетата, 2 мл воды и 8 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Две фазы разделяли, и водную фазу промывали 3 раза 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, и таким образом получали 589 мг 2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)анилина в форме коричневого масла.
Способ 9. 4-[3-(З-Метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин
К суспензии 1 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола в 10 мл ацетонитрила добавляли 97 4 мг N,N-диизопропилэтиламина и 724 мг 2-(1-метилпиперазин-2-ил)этанола. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 110°С в течение б часов и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (4 0-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и метанола (100/0)-(90/10) . Получали 1,15 г 2-{1-метил-4-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазин-1-ил}этанола в форме желтого масла.
К раствору 160 мг 2-{1-метил-4-[4-нитро-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперазин-1-ил}этанола в 2 мл дихлорметана и 0,2
мл пиридина добавляли 42 мкл мезилхлорида. Реакционную смесь
перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и
затем концентрировали при пониженном давлении, и таким образом
получали 190 мг 2-{1-метил-4-[4-нитро-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперазин-1-ил}этилметансульфоната в форме масла оранжевого цвета.
К раствору 2-{1-метил-4-[4-нитро-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперазин-1-ил}этилметансульфоната в 3 мл метанола добавляли 51,1 мг метоксида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей
среды и затем 3 0 минут при 90°С при облучении микроволнами
(СЕМ). Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном
давлении, и остаток растворяли в воде и этилацетате.
Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния,
фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш-
хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование
смесями дихлорметана и метанола (100/0)-(80/20) . Получали 100
мг 2-(2-метоксиэтил)-1-метил-4-[4-нитро-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперазина в форме желтого масла.
К раствору 100 мг 2-(2-метоксиэтил)-1-метил-4-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазина в 2 мл метанола добавляли 112 мг формиата аммония и 10 мг Pd/C (10%) . Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 8 0°С в течение 5 минут. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 10 мл этилацетата и 2 мл воды. Две фазы разделяли, и водную фазу промывали дважды 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, и таким образом получали 80 мг 4-[3-(2-метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневого масла.
Способ 10. 5-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
К раствору 7,62 г 1-хлор-2-метил-4-нитро-5-(пропан-2-илокси)бензола (полученного согласно WO2008/073687, р.31) в 380 мл диоксана в атмосфере аргона добавляли 24,9 г карбоната цезия, 745 мг ацетата палладия, 2,88 г (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфат) и 4,89 г 1-метилпиперазина. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5,5 час и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Смесь объединяли с сырым продуктом еще одной такой же реакции, осуществленной с 1,89 г 1-хлор-2-метил-4-нитро-5-(пропан-2-илокси)бензола в тех же условиях. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в 100 мл воды, 200 мл этилацетата и небольшом количестве метанола. Смесь фильтровали через Clarcel, и водную
фазу экстрагировали дважды 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 340 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-100% ацетона в дихлорметане, и таким образом получали 5,60 г 1-метил-4-[2-метил-4-нитро-5-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазина в форме черного твердого вещества.
Две 20-мл пробирки, содержащие, каждая, смесь 614 мг 1-метил-4-[2-метил-4-нитро-5-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазина, 185 мг 10% Pd на угле и 793 мг формиата аммония в 10 мл метанола, облучали микроволнами при 80°С (Р 600-700 кПа (6-7 бар)) в течение 5 мин. Содержимое пробирок объединяли и фильтровали через Clarcel. Clarcel промывали метанолом, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 2 0 мл этилацетата, 2 мл воды и 8 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Водную фазу экстрагировали три раза 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, и таким образом получали 1,053 г 5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме светло-коричневого твердого вещества.
Способ 11. 6-(1-Метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-
илокси)пиридин-3-амин
К раствору 2,6 г 2,4-дихлор-5-нитропиридина в 39 мл ДМФА добавляли 3,3 8 г изопропоксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа 15 мин и добавляли 3,18 г изопропоксида натрия. Реакционную смесь перемешивали еще 15 минут, и затем смесь выливали в 2 00 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями гептан/этилацетат (90/10-8 0/2 0). Получали 1,78 г 2-хлор-5-нитро-4-(пропан-2-илокси)пиридина в форме бледно-желтого
твердого вещества.
К 62 мл 1,4-диоксана добавляли 800 мг 2-хлор-5-нитро-4-(пропан-2-илокси)пиридина. После продувания реакционной смеси в течение 10 мин аргоном добавляли 1,25 г гидрохлорида 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 6,02 г карбоната цезия, 6,2 мл воды и 467 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II). Реакционную смесь нагревали при 10 0°С в течение 16 час. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и метанола (90/10-8 0/2 0) . Получали 401 мг 1'-метил-5-нитро-4-(пропан-2-илокси)-1',2',3',б'-тетрагидро-2,4'-бипиридина в форме желтой смолы.
В пробирке для облучения микроволнами к 3 0 мл метанола добавляли 400 мг 1'-метил-5-нитро-4-(пропан-2-илокси)-1',2',3',б'-тетрагидро-2,4'-бипиридина. Добавляли 546 мг формиата аммония и 333 мг Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 8 0°С в течение 5 минут. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме, и таким образом получали 380 мг б-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амина в форме коричневого масла.
Способ 12. б-(4-Метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-
илокси)пиридин-3-амин
К раствору 400 мг 2-хлор-5-нитро-4-(пропан-2-
илокси)пиридина в 3,7 мл ДМСО добавляли 383 мг карбоната калия и 185 мг 1-метилпиперазина. Реакционную смесь нагревали в течение 1 часа при 105°С. После охлаждения смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диизопропиловом эфире, нерастворимое
вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, и таким образом получали 481 мг 1-метил-[4-(5-нитро-4-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил]пиперазина в форме твердого вещества оранжевого цвета.
В пробирке для облучения микроволнами к 12 мл метанола
добавляли 390 мг 1-метил-[4-(5-нитро-4-(пропан-2-
илокси)пиридин-2-ил]пиперазина. Добавляли 525 мг формиата аммония и 210 мг Pd/C (10%) . Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 8 0°С в течение 5 минут. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и таким образом получали 340 мг б-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амина в форме коричневого масла.
Способ 13. б-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-
илокси)пиридин-3-амин
Загружали 1,63 г б-хлор-З-нитропиридин-2-ола, бб мл гептана, 3,175 г 2-йодпропана и 3,09 г карбоната серебра Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 130°С в течение 10 минут и затем упаривали досуха, связывали с диоксидом кремния и очищали флэш-хроматографией на силикагеле
(40-63 мкм), выполняя элюирование смесью гептана и этилацетата
(90/10). Получали 1,79 г б-хлор-З-нитро-2-(пропан-2-илокси)пиридина в форме бежевого твердого вещества.
К 78 мл 1,4-диоксана добавляли 1 г б-хлор-З-нитро-2-
(пропан-2-илокси)пиридина. После продувания реакционной смеси аргоном в течение 10 мин добавляли 2,16 г гидрохлорида 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 7,5 г карбоната цезия, 7,75 мл воды и 584 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II). Реакционную смесь нагревали при 10 0°С в течение 2 час. Смесь концентрировали при пониженном давлении и связывали с диоксидом кремния. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (4 0-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и метанола
(90/10-80/20). Получали 500 мг 1'-метил-5-нитро-б-(пропан-2-илокси)-1',2',3',б'-тетрагидро-2,4'-бипиридина в форме смолы оранжевого цвета.
В пробирке для облучения микроволнами к 22 мл метанола добавляли 300 мг 1'-метил-5-нитро-б-(пропан-2-илокси)-123б'-тетрагидро-2,4'-бипиридина. Добавляли 410 мг формиата аммония и 345 мг Pd/C (10%) . Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 8 0°С в течение 5 минут. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и таким образом получали 288 мг б- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амина в форме коричневой смолы.
Способ 14. б-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)пиридин-3-амин
К раствору 484 мг б-хлор-З-нитро-2-(пропан-2-
илокси)пиридина в 4,45 мл ДМСО добавляли 463 мг карбоната калия и 224 мг 1-метилпиперазина. Реакционную смесь нагревали в течение 1 часа при 10 5°С. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диизопропиловом эфире, нерастворимое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, и таким образом получали 460 мг 1-метил-4-[5-нитро-б-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил]пиперазина в форме желтого твердого вещества.
В пробирке для облучения микроволнами к 15 мл метанола добавляли 500 мг 1-метил-4-[5-нитро-б-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил]пиперазина. Добавляли 675 мг формиата аммония и 270 мг Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 8 0°С в течение 5 минут. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и таким образом получали 512 мг б-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амина в форме фиолетовой смолы.
Способ 15. 7-Амино-1-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-
бензазепин-2-он
К раствору 25 мл 70% азотной кислоты в воде и 35 мл серной кислоты, охлажденному до 0°С, добавляли 2 г 1,3,4,5-тетрагидро
2Н-1-бензазепин-2-она. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0°С и затем выливали в воду (2 50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диизопропиловом эфире, нерастворимое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, и таким образом получали 1,04 г 7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 771 мг 7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 20 мл ДМФА добавляли 202 мг NaH (50%) . Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и затем добавляли 583 мг йодметана. Смесь перемешивали в течение 4 часов при температуре окружающей среды и затем выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями гептан/этилацетат (8 0/2 0-50/50). Получали 275 мг 1-метил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме желтого твердого вещества.
В пробирке для облучения микроволнами к 2 6 мл метанола добавляли 275 мг 1-метил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она. Добавляли 473 мг формиата аммония и 398 мг Pd/C (10%) . Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 8 0°С в течение 5 минут. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и таким образом получали 250 мг 7-амино-1-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме фиолетовой смолы.
Способ 16. 7-Амино-1-метил-б-(пропан-2-илокси)-1,3, 4, 5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он
Смесь 2,5 г 5-гидрокси-1-тетралона, 30 мл ацетонитрила, 5
г карбоната цезия и 3,87 мл 2-йодпропана нагревали в течение одного часа при 8 0°С и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в этилацетате и воде. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и таким образом получали 4,87 г 5-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она в форме масла оранжевого цвета.
Смесь 4,39 г 5-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидронафталин-
1(2Н)-она и 1,74 г азида натрия в 70 мл ТФК кипятили с обратным
холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в
250 мл воды, доводили до рН 7, добавляя карбонат калия, и
экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над
сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном
давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на
силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями
дихлорметана и МеОН (100/0-90/10). Получали 2,87 г б-(пропан-2-
илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме
бежевого твердого вещества.
К раствору 1,3 г б-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 13 мл трифторуксусного ангидрида, приведенному к -5°С, добавляли по частям 750 мг нитрата калия. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при -5°С и затем приводили к рН 5, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (4 0-63 мкм), выполняя элюирование смесями гептана и этилацетата (80/20-50/50). Получали 450 мг 7-нитро-б-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 445 мг 7-нитро-б-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 10 мл ДМФА добавляли 91 мг гидрида натрия, 50%. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды и затем добавляли 2 63 мг йодметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа
при температуре окружающей среды, выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, и таким образом получали 417 мг 1-метил-7-нитро-б-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме желтой смолы.
К раствору 416 мг 1-метил-7-нитро-б-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 30 мл метанола добавляли 567 мг формиата аммония и 478 мг Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 8 0°С в течение 5 минут. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и таким образом получали 380 мг 7-амино-1-метил-6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бесцветной смолы.
Способ 17. 8-Амино-1-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-
бензазепин-2-он
К 18,2 мл серной кислоты, охлажденной до 0°С, добавляли 5 г альфа-тетралона, поддерживая температуру <10°С. Добавляли смесь 1,87 мл 70% азотной кислоты в воде и 3,65 мл серной кислоты, поддерживая температуру <10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 0 минут при температуре <10°С и затем перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом (2 50 мл). Нерастворимый материал отфильтровывали под вакуумом и сушили, и таким образом получали 5,2 г 7-нитро-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она в форме бежевого твердого вещества.
Смесь 5 г 7-нитро-З,4-дигидронафталин-1(2Н)-она, 2,18 г гидрохлорида гидроксиламина и 4,29 мг ацетата натрия в 90 мл этанола и 90 мл воды кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционную смесь возвращали к температуре окружающей среды и добавляли водный 10% раствор бикарбоната натрия до достижения рН 7. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку
флэш-хроматографией на силикагеле (4 0-63 мкм), выполняя элюирование смесями гептана и этилацетата (80/20-50/50). Получали 1,14 г (1Е)-Ы-гидрокси-7-нитро-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-имина в форме желтого твердого вещества.
Смесь 1,11 г (1Е)-Ы-гидрокси-7-нитро-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-имина и 13 г полифосфорной кислоты нагревали при 125°С в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали 549 мг 8-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 549 мг 8-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 15 мл ДМФА добавляли 144 мг NaH (50%) . Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и затем добавляли 187 мкл йодметана. Смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды и затем выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диизопропиловом эфире, нерастворимое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, и таким образом получали 405 мг 1-метил-8-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 405 мг 1-метил-8-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 39 мл метанола добавляли 696 мг формиата аммония и 581 мг Pd/C (10%) . Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 8 0°С в течение 5 минут. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и таким образом получали 422 мг 8-амино-1-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бесцветной смолы.
Способ 18. 2-Изопропокси-4-(4-метилпиперазин-1-
В трехгорлую круглодонную колбу в атмосфере аргона
последовательно загружали 3,0 г З-гидрокси-4-
нитробензальдегида, 30 мл ацетонитрила, 5,9 г карбоната цезия и 4,1 мл 2-йодпропана. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 17 час. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали через фильтр из спеченного стекла, и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 50 мл этилацетата и 15 мл воды, и затем смесь разделяется при стоянии. Водную фазу отделяли, и органическую фазу промывали 10 мл воды. Затем органическую фазу сушили над сульфатом магния и затем концентрировали досуха при пониженном давлении, и таким образом получали 3,6 г 3-изопропокси-4-нитробензальдегида в форме темно-коричневой жидкости.
К раствору 3,06 г З-изопропокси-4-нитробензальдегида в 15 мл толуола и 0,34 мл уксусной кислоты в трехгорлой круглодонной колбе в атмосфере аргона добавляли 3,25 мл 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 час, затем добавляли 5 мл толуола и затем при помощи шпателя 4,9 г триацетоксиборогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 час и затем обрабатывали 4,5 мл метанола и 75 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 0 мин смесь экстрагировали с помощью 30 мл и затем 2x50 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали досуха при пониженном давлении, и таким образом получали 4,24 г 1-(З-изопропокси-4-нитробензил)-4-метилпиперазина в форме бежевого твердого вещества.
Смесь 4,2 г 1-(З-изопропокси-4-нитробензил)-4-
метилпиперазина и 420 мг 10% палладия-на-угле в 145 мл этанола гидрировали при 2 5°С и давлении 100 кПа (1 бар) в течение 3 час. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали этанолом. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном
давлении, и таким образом получали 3,8 г 2-изопропокси-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламина в форме коричневого масла.
Способ 19. 2-Изопропокси-5-(4-метилпиперазин-1-
ил)фениламин
Смесь 5,0 г 5-бром-2-фторнитробензола, 14,8 г карбоната цезия и 35,0 мл 2-йодпропана загружали в две 20-мл пробирки для
облучения микроволнами и облучали при 60°С при перемешивании в течение 1,5 час, и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь выливали в 4 00 мл воды и затем экстрагировали три раза 300 этилацетата. Органические экстракты объединяли и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток снова загружали в одногорлую круглодонную колбу, в которую добавляли 50 мл 2-йодпропана и 10,0 г карбоната цезия. Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 10 мин и затем при 60°С в течение 3 час, и затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь выливали в 4 00 мл воды и затем экстрагировали три раза 400 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли и затем концентрировали досуха при пониженном давлении, и таким образом получали 5,6 г 4-бром-1-изопропокси-2-нитробензола в форме коричневого масла.
Раствор 1,0 г 4-бром-1-изопропокси-2-нитробензола в 36 мл
1,4-диоксана дегазировали аргоном в течение 10 мин, и затем
последовательно добавляли 0,69 г 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-
диметилксантена (Xantphos), 0,7 0 г
трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 2,52 г карбоната цезия и 0,86 мл 1-метилпиперазина. Круглодонную колбу омывали 2 мл диоксана, и затем реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 4 3 час. После возвращения к температуре окружающей среды смесь разбавляли 90 мл этилацетата и затем экстрагировали 90 мл воды. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на картридже с 7 0 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью циклогексан/этилацетат 95/5 об./об., затем 50/50 об./об., и затем смесью
дихлорметан/метанол 95/5 об./об., при скорости потока 50 мл/мин, и таким образом получали 0,57 г 1-(4-изопропокси-З-нитрофенил)-4-метилпиперазина в форме коричневого масла.
Смесь 0,57 г 1-(4-изопропокси-З-нитрофенил)-4-
метилпиперазина и 65 мг 10% палладия-на-угле в 200 мл этанола
гидрировали при 25°С и давлении 100 кПа (1 бар) в течение 22
час. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали
метанолом. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном
давлении, остаток очищали хроматографией на картридже с 2 5 г
диоксида кремния, выполняя элюирование чистым дихлорметаном и
затем последовательно смесями дихлорметан/метанол, 98/2 и 95/5
об./об., при скорости потока 30 мл/мин, и таким образом
получали 0,32 г 2-изопропокси-5-(4-метилпиперазин-1-
илметил)фениламина в форме коричневого твердого вещества.
Способ 20. (З-Изопропокси-4-нитрофенил)(тетрагидропиран-4-ил)амин
Смесь 0,75 г 5-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 0,42 г 4-аминотетрагидропирана и 0,8 г карбоната калия в б мл ДМСО перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь разбавляли 100 мл воды и экстрагировали три раза 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяли и затем сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (95/5 об./об.), и таким образом получали 0,69 г (З-изопропокси-4-нитрофенил)(тетрагидропиран-4-ил)амина в форме желтой пены.
Смесь 0,69 г (З-изопропокси-4-нитрофенил)(тетрагидропиран-
4-ил)амина и 0,1 г 10% палладия-на-угле в смеси 30 мл этанола и
10 мл дихлорметана гидрировали при 22°С при давлении 2 00 кПа (2
бар) в течение 15 час. Смесь фильтровали, и фильтрат
концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали
хроматографией на колонке с 50 г диоксида кремния, выполняя
элюирование смесью дихлорметан/метанол (95/5 об./об.), и таким
образом получали 0,4 г (З-изопропокси-4-
нитрофенил)(тетрагидропиран-4-ил)амина в форме фиолетового
Способ 21. 2-Изопропокси-З-(4-метилпиперазин-1-
ил)фениламин
В трехгорлую круглодонную колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 1,23 г карбоната калия, 14,6 г карбоната цезия, 22 мл диметилформамида и 1,0 г 2-бром-б-нитрофенола. Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин, и затем в один прием добавляли 0,91 мл 2-йодпропана. Круглодонную колбу омывали 10 мл диметилформамида, и затем реакционную смесь нагревали при 4 0°С в течение 4 8 час. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь обрабатывали 50 мл воды и экстрагировали четыре раза 30 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли и промывали 3 0 мл насыщенного солевого раствора и затем 3 0 мл воды. Затем органическую фазу сушили над сульфатом магния и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на картридже с 3 0 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью циклогексан/этилацетат 95/5 об./об., при скорости потока 30 мл/мин, и таким образом получали 1,04 г 1-бром-2-изопропокси-3-нитробензола в форме желтого масла.
Раствор 1,04 г 1-бром-2-изопропокси-3-нитробензола в 37 мл
1,4-диоксана дегазировали аргоном в течение 10 мин, и затем
последовательно добавляли 0,72 г 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-
диметилксантена (Xantphos), 0,73 г
трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 2,62 г карбоната цезия и 0,90 мл 1-метилпиперазина. Круглодонную колбу омывали 3 мл диоксана, и затем реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 19 час. После возвращения к температуре окружающей среды смесь разбавляли 90 мл этилацетата и затем экстрагировали 90 мл воды. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на картридже с 90 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол 98/2 об./об., при скорости потока 50 мл/мин, и таким образом
получали 0,31 г 1-(2-изопропокси-З-нитрофенил)-4-
метилпиперазина в форме коричневого масла.
Смесь 0,80 г 1-(2-изопропокси-З-нитрофенил)-4-
метилпиперазина и 91 мг 10% палладия-на-угле в 300 мл этанола
гидрировали при 25°С и давлении 100 кПа (1 бар) в течение 22
час. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали
этанолом. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном
давлении, остаток очищали хроматографией на картридже с 50 г
диоксида кремния, выполняя элюирование чистым дихлорметаном и
затем последовательно смесями дихлорметан/метанол 98/2 и 95/5
об./об., при скорости потока 30 мл/мин, и таким образом
получали 0,60 г 2-изопропокси-З-(4-метилпиперазин-1-
ил)фениламина в форме желтого порошка.
Способ 22. 2-Изопропокси-Ы4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензол-1,4-диамин
К раствору 1,6 г 4-фтор-2-изопропокси-1-нитробензола в
13,5 мл диметилсульфоксида последовательно добавляли 1,7 г
карбоната калия и 1,0 г 4-амино-1-метилпиперидина. Реакционную
смесь нагревали при 12 0°С в течение 3 час и затем охлаждали до
температуры окружающей среды, и выливали в смесь 150 мл воды со
льдом и 100 мл этилацетата. После отстаивания органическую фазу
отделяли, и водную фазу дважды экстрагировали 7 0 мл
этилацетата. Органические экстракты объединяли, сушили над
сульфатом магния и затем концентрировали досуха при пониженном
давлении. Остаток очищали хроматографией на картридже с 90 г
диоксида кремния, выполняя элюирование смесью
дихлорметан/метанол/20% водный аммиак 97,5/2/0,5 об./об./об., при скорости потока 50 мл/мин, и таким образом получали 1,5 г (З-изопропокси-4-нитрофенил)(1-метилпиперидин-4-ил)амина в форме ярко-желтого масла.
Смесь 1,49 г (З-изопропокси-4-нитрофенил)(1-
метилпиперидин-4-ил)амина и 150 мг 10% палладия-на-угле в 60 мл этанола гидрировали при 2 5°С и давлении 100 кПа (1 бар) в течение 3 час. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали этанолом. Фильтрат концентрировали досуха при
пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол/28% водный аммиак 96,5/3/0,5 об./об./об., при скорости потока 50 мл/мин, и таким образом получали 0,9 г 2-изопропокси-Ы4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензол-1,4-диамина в форме коричневой жидкости.
Способ 23. 2-Метилпропан-2-ил-7-[4-амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилат
Смесь 3,0 г трет-бутил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата, 2,64 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола (полученного согласно способу 6) и 2,75 г карбоната калия в ДМСО перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали 10 объемами воды. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 120 г диоксида кремния, выполняя элюирование дихлорметаном, и таким образом получали 3,40 г 2-метилпропан-2-ил-7-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата в форме темно-желтого твердого вещества.
Смесь 400 мг 2-метилпропан-2-ил-7-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата, 592 мг гидразингидрата и 52,5 мг 10% палладия-на-угле в 10 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и таким образом получали 365 мг 2-метилпропан-2-ил-7-[4-амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата в форме розовато-лиловой смолы.
Способ 24. 4-(1-Метил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Смесь 1,42 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 1,0 г 1-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонана и 1,48 г карбоната калия в 10 мл ДМСО перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли 160 мл воды и три раза экстрагировали 100 мл этилацетата. Органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Желтый маслянистый остаток очищали на диоксиде кремния с элюированием
с градиентом смесями дихлорметан/метанол (100/0, затем 90/10), и таким образом получали 160 мг 1-метил-7-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана в форме масла оранжевого цвета.
Смесь 160 мг 1-метил-7-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана, 301 мг гидразингидрата и 27 мг 10% палладия-на-угле в 30 мл этанола нагревали при 80°С (баня) в течение 2 час. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, и таким образом получали 141 мг 4-(1-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневого масла.
Способ 25. 4-(1-Этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил) -2-
(пропан-2-илокси)анилин
К раствору 300 мг 2-метилпропан-2-ил-7-[4-нитро-З-(пропан-
2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата в 30 мл
дихлорметана добавляли 0,33 мл трифторуксусной кислоты. Смесь
перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15
часов и затем добавляли снова 3 мл трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 15 часов реакционную смесь
выливали в 50 мл насыщенного раствора карбоната калия. Водную
фазу три раза экстрагировали 50 мл дихлорметана. Органические
фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом магния,
фильтровали и затем концентрировали досуха при пониженном
давлении, и получали желтое масло. Остаток очищали
хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесями
дихлорметан/метанол (100/0-95/5), и таким образом получали 221
мг 7-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1, 7-
диазаспиро[4.4]нонана в форме желтого твердого вещества.
К раствору 500 мг 7-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана в 20 мл 1,4-дихлорэтана, охлажденному на бане со смесью воды и льда, добавляли 1,0 мл ацетальдегида. Через 30 минут добавляли небольшими порциями 1,12 г триацетоксиборогидрида натрия и смесь оставляли возвращаться к температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Затем
добавляли 1 мл ацетальдегида и смесь перемешивали в течение 7
час. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, и
остаток растворяли в 100 мл дихлорметана. Органическую фазу
промывали три раза 50 мл воды, и органическую фазу сушили над
безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали
досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией
на силикагеле, выполняя элюирование смесями
дихлорметан/изопропанол, градиент от 100/0 до 50/50, и затем дополнительно хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесями дихлорметан/ацетон, градиент от 100/0 до 50/50, и таким образом получали желтое масло. Полученное масло растворяли в эфире, и полученный преципитат отфильтровывали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении, и таким образом получали 250 мг 1-этил-7-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана в форме желтого масла.
Смесь 250 мг 1-этил-7-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана, 450 мг гидразингидрата и 40 мг 10% палладия-на-угле в 10 мл этанола нагревали при 80°С (баня) в течение 4 час 30 мин. Затем добавляли 450 мг гидразингидрата, и поддерживали кипячение с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, и таким образом получали 230 мг 4-(1-этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневого масла.
Способ 26. 4-[(8aR)-Гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин
Смесь 1,0 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 634 мг (R)-1,4-диазабицикло[4,3,0]нонана и 1,04 г карбоната калия в 7 мл ДМСО перемешивали при температуре окружающей среды в течение 21 часа. Реакционную смесь выливали в 15 мл воды, и затем смесь три раза экстрагировали 30 мл этилацетата. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, и таким образом получали 1,4 4 г (8aR)-2-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]октагидропирроло[1,2-а]пиразина в форме маслянистого остатка оранжевого цвета.
Смесь 1,38 г (8aR)-2-[4-нитро-З-(пропан-2-
илокси)фенил]октагидропирроло[1,2-а]пиразина, 2,72 г
гидразингидрата и 240 мг 10% палладия-на-угле (240 мг, 5 мол.%) в 30 мл этанола нагревали при 80°С (баня) в течение 1 час 30 мин. Смесь фильтровали через Clarcel, и фильтрат концентрировали в вакууме, и таким образом получали 1,23 г 4-
[(8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме фиолетового масла.
Способ 27. 2-{4-[4-Амино-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперидин-1-ил}этанол
Смесь 100 мг 4-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиридина
(см. способ 1) и 0, 075 мл 2-йодэтанола в 1,7 мл ацетонитрила нагревали при 85°С (баня) в течение 1 часа. Затем добавляли 75 мкл 2-йодэтанола и продолжали нагревание в течение 15 час при 91°С. Затем смесь концентрировали в вакууме, и таким образом получали твердое вещество, которое растворяли в 10 мл этилового эфира. Полученную гетерогенную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали этиловым эфиром и сушили при пониженном давлении, и таким образом получали 147 мг йодида 1- (2-гидроксиэтил)-4-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния в форме твердого вещества.
К раствору 0,142 г йодида 1-(2-гидроксиэтил)-4-[4-нитро-З-
(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния в 2,6 мл метанола при температуре примерно 0°С добавляли 4 4 г борогидрида натрия. Через 3 0 минут добавляли несколько капель воды и смесь оставляли возвращаться к температуре окружающей среды. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, и затем остаток разбавляли 150 мл этилацетата. Органическую фазу последовательно промывали 12 0 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и затем 7 0 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали досуха при пониженном давлении, и таким образом получали 90 мг 2-{4-
[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-3,б-дигидропиридин-1(2Н)-ил}этанола.
Смесь 150 мг 10% палладия-на-угле и 400 мг 2-{4-[4-нитро-
3-(пропан-2-илокси)фенил]-3,б-дигидропиридин-1(2Н)-ил}этанола в
15 мл этанола нагревали при 8 0°С при перемешивании. Затем в два
приема добавляли 1,2 5 г формиата аммония. После перемешивания
при 80°С в течение 1 часа смесь оставляли возвращаться к
температуре окружающей среды и фильтровали через Clarcel.
Clarcel промывали 200 мл этанола, и фильтрат концентрировали
при пониженном давлении, и таким образом получали остаток,
который растворяли в 150 мл дихлорметана. Органическую фазу
промывали три раза 7 0 мл насыщенного раствора карбоната калия,
и водную фазу дважды экстрагировали 100 мл дихлорметана.
Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния,
фильтровали и концентрировали в вакууме, и таким образом
получали 330 мг 2-{4-[4-амино-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперидин-1-ил}этанола, который использовали без дополнительной очистки.
Способ 28. (3R)-1-[4-Амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-N-метил-N-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амин
Смесь 3,0 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 5,0
г (R)-З-Вос-аминопиперидина и 3,12 г карбоната калия в 28 мл
ДМСО перемешивали при температуре окружающей среды в течение
ночи. Смесь разбавляли 30 мл воды и экстрагировали три раза 60
мл этилацетата. Органические фазы сушили над сульфатом магния и
концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией
на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесями
дихлорметан/этилацетат (98/2-90/10), и таким образом получали
5,71 г 2-метипропан-2-ил-{(3R)-1-[4-нитро-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперидин-3-ил}карбамата в форме желтого твердого вещества.
При температуре примерно 20°С к 5,32 г 2-метипропан-2-ил-{(3R)-1-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-Зил } карбамата, растворенного в 106 мл дихлорметана, добавляли 6,2 5 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивали в течение 15 час. Добавляли еще 2 мл трифторуксусной кислоты и продолжали перемешивание в течение 1 часа. Смесь концентрировали при
пониженном давлении, и таким образом получали маслянистый
остаток, из которого осаждали твердое вещество, добавляя
этиловый эфир. Полученное твердое вещество отфильтровывали и
затем промывали этиловым эфиром, и таким образом получали 5,42
г трифторацетата (3R)-1-[4-нитро-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперидин-3-амина в форме желтого твердого вещества.
К 4 0 мл насыщенного раствора карбоната калия добавляли
5,11 г трифторацетата (3R)-1-[4-нитро-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперидин-3-амина и затем смесь три раза экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, и таким образом получали 3,60 г (3R)-1-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-3-амина в форме желтого твердого вещества.
При температуре примерно 2 0°С в атмосфере аргона к
раствору 1,50 г (3R)-1-[4-нитро-З-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперидин-3-амина в 54 мл 1,4-дихлорэтана добавляли 2 мл 3-оксетанона. После перемешивания смеси добавляли небольшими порциями 3, 69 г триацетоксиборогидрида натрия и реакционную смесь нагревали при 7 0°С в течение 3 час. После возвращения к температуре окружающей среды добавляли 7 0 мл разбавленного раствора гидрокарбоната натрия. Водную фазу дважды экстрагировали 8 0 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, и таким образом получали маслянистый остаток оранжевого цвета. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесями дихлорметан/изопропанол (98/2-94/6), и таким образом получали 1,2 г (3R)-1-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-N-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амина в форме смолы оранжевого цвета.
При температуре примерно 2 0°С в атмосфере аргона и при перемешивании магнитной мешалкой к смеси 293 мг (3R)-l-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-N-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амина и 427 мг карбоната цезия в 8 мл безводного ДМФА добавляли
65 мкл йодметана. После перемешивания в течение 3 часов
добавляли 100 мкл йодметана и смесь перемешивали в течение еще
2 час. Затем добавляли 10 мл воды, и затем смесь экстрагировали
три раза 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы
сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в
вакууме, и таким образом получали маслянистый желтый остаток.
Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с
использованием элюента дихлорметан/метанол (98/2), и таким
образом получали 47 мг (3R)-Ы-метил-1-[4-нитро-З-(пропан-2-
илокси)фенил]-N-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амина в форме
твердого вещества оранжевого цвета.
К раствору 161 мг (3R)-Ы-метил-1-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-N-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амина в 4 мл этанола добавляли 24 мг палладия-на-угле (10%) и затем 0,269 мл
гидразингидрата. Смесь нагревали при 85°С/90°С при перемешивании магнитной мешалкой в течение 1 часа 30 мин, затем добавляли 24 мг палладия-на-угле (10%), в то время как кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 2 час. Снова добавляли 2 4 мг палладия-на-угле (10%) и затем 0,269 мл гидразингидрата. Смесь нагревали в течение 1 часа при 85°С/90°С и затем возвращали к температуре окружающей среды, и смесь фильтровали через воронку Whatman AutoCap с перегородкой из спеченного стекла. Фильтрат концентрировали в вакууме, и таким образом получали 13 6 мг (3R)-1-[4-амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-Ы-метил-Ы-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амина в форме оранжево-желтого твердого вещества, которое использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.
Rf=0,61 (ТСХ, носитель диоксид кремния) , элюент дихлорметан/МеоН (95/5), УФ 254 нм.
Способ 29. 2-Метилпропан-2-ил-4-[5-амино-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат
К раствору 3,18 г трет-бутилового эфира 4-(2-цианоацетил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 1,41 г гидрохлорида изопропилгидразина в 7 0 мл этанола в атмосфере аргона добавляли 1,82 мл триэтиламина. Смесь кипятили с
обратным холодильником при перемешивании магнитной мешалкой в течение 3 часов и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 100 мл воды и 100 мл этилацетата, и затем органическую фазу дважды промывали 100 мл воды. Объединенные водные фазы дважды экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и таким образом получали 3,9 г 2-метилпропан-2-ил-4-[5-амино-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата в форме твердого вещества.
Способ 30. 1-(Пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амин
К 25 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона добавляли 26,8 мл 1 М раствора LiHMDS в ТГФ. Смесь сохраняли при температуре примерно -78°С и затем добавляли 1,47 мл ацетонитрила в растворе в 3 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 минут и затем добавляли раствор 3,0 г метилтетрагидропиран-4-карбоксилата в 3 мл ТГФ. После перемешивания в течение 2 часов при -7 8°С смесь оставляли возвращаться к температуре окружающей среды на 15 часов, и затем смесь разбавляли 200 мл смеси воды со льдом. Доводили рН до величины примерно 3, добавляя 2н НС1, и затем смесь экстрагировали три раза 150 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали досуха при пониженном давлении, и таким образом получали 3,18 г З-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрила в форме светло-коричневого масла.
К раствору 640 мг З-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрила и 34 7 мг гидрохлорида изопропилгидразина в 8 мл этанола в атмосфере аргона добавляли 0,43 мл триэтиламина. Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании магнитной мешалкой в течение 1 часа и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата, и органическую фазу дважды промывали 4 0 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Объединенные водные
фазы дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и таким образом получали 536 мг 1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амина.
Способ 31. 4-Метокси-2-(пропан-2-илокси)анилин
Смесь 5,0 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 4,07 г метоксида натрия и 200 мг 18С6 в 100 мл метанола нагревали при 65°С в течение 2 час. Затем смесь концентрировали, и остаток растворяли в смеси воды и этилацетата. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали досуха при пониженном давлении, и таким образом получали 5,0 г 1-нитро-4-метокси-2-(пропан-2-илокси)бензола.
Раствор 5,0 г 1-нитро-4-метокси-2-(пропан-2-илокси)бензола в 300 мл метанола гидрировали на 2,5 г оксида платины при давлении водорода 1500 кПа (15 бар) в течение 2 час при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении, и таким образом получали 4,36 г 4-метокси-2-(пропан-2-илокси)анилина.
Способ 32. 4-Хлор-2-(пропан-2-илокси)анилин
Смесь 1,0 г 4-хлор-2-фтронитробензола и 9,3 г карбоната цезия в 10 мл 2-пропанола нагревали при 60°С в течение 24 час. Затем смесь концентрировали, и остаток растворяли в 100 мл смеси воды и этилацетата. Водную фазу экстрагировали три раза 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на 90 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью гептан/этилацетат 95/5, и таким образом получали 885 мг 4-хлор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола в форме желтого твердого вещества.
Смесь 2,55 г 4-хлор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола и 4 0 мл уксусной кислоты нагревали до 50°С, и затем добавляли 7
мл воды и 2,64 г порошка железа. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 50°С и затем охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. Целит промывали три раза 2 0 мл метанола, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл 1н раствора гидроксида натрия и 50 мл дихлорметана. Водную фазу дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали досуха при пониженном давлении, и таким образом получали 2,25 г 4-хлор-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме зеленого масла.
Способ 33. 4-(4-Метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Смесь 250 мг 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 1,13 г карбоната цезия, 197 мг N-метилгомопиперазина, 47,5 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 50 мг 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена в 5 мл 1,4-диоксана нагревали при облучении микроволнами в герметично закрытой пробирке при 150°С в течение 30 мин и затем при 200°С в течение 10 мин. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через Clarcel. Clarcel промывали этилацетатом, и органическую фазу промывали водой. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на 12 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-5% метанола в дихлорметане, и таким образом получали 110 мг 4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)нитробензола в форме масла оранжевого цвета.
Раствор 267 мг 4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)нитробензола в 90 мл метанола гидрировали с использованием H-cube на картридже с 10% палладием-на-угле при скорости потока 1 мл/мин. Гидрированный раствор концентрировали при пониженном давлении, и таким образом получали 220 мг 4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме серого масла.
Способ 34. 7-Амино-1-метил-8-(пропан-2-илокси)-1, 3, 4, 5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он
Суспензию 2,0 г 7-гидрокси-З,4-дигидронафталин-1(2Н)-она, 4,04 г карбоната цезия и 3,15 мл 2-йодпропана в 23 мл ацетонитрила нагревали в течение 1 часа при 8 0°С. Реакционную смесь возвращали к температуре окружающей среды и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, и таким образом получали 2,24 г 7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она в форме масла оранжевого цвета.
При температуре окружающей среды к раствору 2,24 г 7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она в 35 мл трифторуксусной кислоты добавляли 900 мг азида натрия. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов и затем возвращали к температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в 100 мл воды, и доводили рН до 7, добавляя карбонат натрия. Смесь дважды экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование дихлорметаном и затем смесью дихлорметан/метанол (9/1), и таким образом получали 346 мг 8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме масла оранжевого цвета.
К раствору 797 мг 8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-
2Н-1-бензазепин-2-она в 8 мл трифторуксусного ангидрида,
охлажденному до -5°С, добавляли 4 60 мг нитрата калия.
Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при -5°С,
приводили к рН 7, добавляя насыщенный водный раствор
гидрокарбоната натрия, и затем экстрагировали 100 мл
этилацетата. Органическую фазу сушили над сульфатом магния,
фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на
силикагеле, выполняя элюирование смесью гептан/этилацетат
(1/1), и таким образом получали 489 мг 7-нитро-8-(пропан-2-
илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме
желтого твердого вещества.
К раствору 485 г 7-нитро-8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5
тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 8 мл ДМФА, охлажденному до 0°С, добавляли 100 мг гидрида натрия, 60%. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут и затем добавляли 2 63 мг йодметана. Реакционную смесь возвращали к температуре окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа при такой температуре. Реакционную смесь выливали в 100 мл смеси воды со льдом, и смесь экстрагировали 100 мл этилацетата. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесью гептан/этилацетат (1/1), и таким образом получали 318 мг 1-метил-7-нитро-8-(пропан-2-илокси)-1, 3, 4, 5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме желтого твердого вещества.
В пробирке для облучения микроволнами в 2 0 мл метанола вводили 316 мг 1-метил-7-нитро-8-(пропан-2-илокси)-1, 3, 4, 5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она. Добавляли 443 мг формиата аммония. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 8 0°С в течение 5 минут. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и таким образом получали 280 мг 7-амино-1-метил-8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бесцветной смолы.
Способ 35. 4-(1,2,2,б,б-Пентаметилпиперидин-4-ил)-2-
(пропан-2-илокси)анилин
К раствору 500 мг 2,2,б,б-тетраметил-4-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,3,б-тетрагидропиридина (полученного согласно способу 2) в 15 мл ДМСО добавляли 180 мкл формальдегида и 3,4 мл муравьиной кислоты. Пробирку нагревали при облучении микроволнами при 10 0°С в течение 5 минут. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесью дихлорметана и метанола (95/5), и таким образом получали 230 мг
1,2,2,6,б-пентаметил-4-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,3,б-тетрагидропиридина в форме желтого масла.
В пробирке для облучения микроволнами в 11,5 мл метанола вводили 230 мг 1, 2, 2, б,б-пентаметил-4-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,3,б-тетрагидропиридина. Добавляли 262 мг формиата аммония и 221 мг Pd/C (10%) . Реакционную смесь
нагревали при облучении микроволнами при 8 0°С в течение 5 минут. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали флэш-хроматографией на оксиде алюминия, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (98/2), и таким образом получали 12 0 мг 4-(1,2,2,б,б-пентаметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме желтого масла.
Способ 36. 4-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-
илокси)анилин
К 33 мл 1,4-диоксана добавляли 1,02 г 3-йод-1-метил-1Н-пиразола. После продувания реакционной смеси аргоном в течение 10 мин добавляли 1,5 г 4,4,5,5-тетраметил-2-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,3,2-диоксаборолана (полученного так, как в способе 2), 4,77 г карбоната цезия, 6,5 мл воды и 179 мг [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II). Реакционную смесь нагревали в течение 1 часа при 90°С и затем разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование дихлорметаном и затем смесью дихлорметан/метанол (98/2), и таким образом получали 865 мг 1-метил-З-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1Н-пиразола в форме оранжевого масла.
В пробирке для облучения микроволнами к 3 0 мл метанола добавляли 860 мг 1-метил-З-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1Н-пиразола. Добавляли 1,25 г формиата аммония и 1,05 г Pd/C (10%) . Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 8 0°С 3 раза по 7 минут. Смесь фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при
пониженном давлении, и остаток растворяли в 30 мл этилацетата и 3 мл воды. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (95/5), и таким образом получали 110 мг 4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме фиолетового масла.
Соединения (Ша), полученные согласно примеру 8 (способы 1-36), описываются в таблице 2.
IIIa-10
4- (1, 2, 2, 6, 6-
Пентаметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 35
IIIa-11
2-Метилпропан-2-ил-4-[4-амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-2,б-диметилпиперидин-1-карбоксилат
Способ 2
IIIa-12
2-Метилпропан-2-ил-2-этил-4-[4-(формиламино)-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-карбоксилат
Способ 2
IIIa-13
4-[2-Этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 35
IIIa-14
(цис)-4-[4-Амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1-метилпиперидин-3-ол
Способ 4
IIIa-15
2-Метилпропан-2-ил-4-[4-(формиламино)-3-(пропан-2-илокси)фенил]-2-(пропан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Способ 2
IIIa-16
2-{4-[4-Амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-ил}этанол
Способ 27
IIIa-17
5-Фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 1
IIIa-18
2-Метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-3-ил)анилин
Способ 1
IIIa-19
4-(1-Этилпиперидин-З-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 1
IIIa-20
4-(Октагидроиндолизин-8-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 2
IIIa-21
2-Метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин
US2006/46990, р. б
IIIa-22
2-Метил-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин
Способ б
IIIa-23
2-Метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]анилин
WO2009/020990, р. 102
IIIa-24
2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин
WO2004/080980, р. 138
IIIa-25
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 6
IIIa-26
5-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 10
IIIa-27
4-(3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ б
IIIa-28
2-(Пропан-2-илокси)4-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин
Способ 35
IIIa-29
4-(5,б-Дигидроимидазо[1,2-
а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(пропан-2-
илокси)анилин
Способ б
IIIa-30
2-{4-[4-Амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1-метилпиперазин-2-ил}этанол
Способ б
IIIa-31
4-[3-(2-Метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 9
IIIa-32
4-(4-Метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 33
IIIa-33
4-[(IS,4S)-5-Метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ б
IIIa-34
1-[4-Амино-З-(пропан-2-
илокси)фенил]-N,N-
диме тилпирролидин-3-амин
Способ б
IIIa-35
1-[4-Амино-2-метил-5-(пропан-2-
илокси)фенил]-N,N-
диме тилпирролидин-3-амин
Способ 7
IIIa-36
1-[4-Амино-З-(пропан-2-
илокси)фенил]-N,N-
диэ тилпирролидин-3-амин
Способ б
IIIa-37
4-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ б
IIIa-38
4-(2-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ б
IIIa-39
5-Метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 8
IIIa-40
4-(4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ б
IIIa-41
4-(2,4-Диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ б
IIIa-42
2-(Пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)анилин
Способ 8
IIIa-43
N-4--Метил-2-(пропан-2-илокси)-N~4~-[2-(пирролидин-1-ил)этил]бензол-1,4-диамин
Способ б
IIIa-44
4-[(8aR)-Гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 2 6
IIIa-45
2-Метилпропан-2-ил-7-[4-амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилат
Способ 23
IIIa-46
4-(1-Этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 25
IIIa-47
(3R)-1-[4-Амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-Ы-метил-N-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амин
Способ 28
IIIa-48
4-(З-Метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 3
IIIa-49
4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 36
IIIa-50
4-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 36
IIIa-51
4-Метокси-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 31
IIIa-52
8-Амино-1-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он
Способ 17
IIIa-53
7-Амино-1-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он
Способ 15
IIIa-54
6-(4-Метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амин
Способ 12
IIIa-55
6-(1-Метилпиперидин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амин
Способ 11
IIIa-56
6-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амин
Способ 14
IIIa-57
6-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амин
Способ 13
IIIa-58
2-Метилпропан-2-ил-4-[5-амино-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат
Способ 29
IIIa-59
2-Метилпропан-2-ил-3-[5-(формиламино)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат
Способ 29
IIIa-60
1-Фенил-1Н-пиразол-5-амин
[827-85-7]
IIIa-61
З-Циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин
[175137-45-8]
IIIa-62
1-(Пропан-2-ил)-3-(пиридин-Зил) -1Н-пиразол-5-амин
Способ 29
IIIa-63
З-Циклопропил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин
Способ 29
IIIa-64
З-Метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин
[1124-16-9]
IIIa-65
7-Амино-1-метил-6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он
Способ 16
IIIa-66
4-[(4-Метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 18
IIIa-67
4-(3,5-Диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 8
IIIa-68
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 19
IIIa-69
2-(Пропан-2-илокси)-N~4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензол-1,4-диамин
Способ 20
IIIa-70
1-[4-Амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-4-илацетат
Способ 7
IIIa-71
4-(1-Метилпирролидин-З-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 2
IIIa-72
2-(Пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амин
Способ 30
IIIa-73
N-4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)бензол-1,4-диамин
Способ 22
IIIa-74
2-Метилпропан-2-ил-4-(5-амино-1-
циклобутил-1Н-пиразол-3-
ил)пиперидин-1-карбоксилат
Способ 29
IIIa-75
3-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 21
IIIa-76
5-Метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-7-амин
Аналогично US20100173823, р. 3 6
IIIa-77
4-(4-Этилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 6
IIIa-78
7-Амино-1-метил-8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он
Способ 34
IIIa-79
4-Хлор-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 32
4-(1-Метил-1,7-
IIIa-80
диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-
Способ 6
(пропан-2-илокси)анилин
IV - Образование соединений формулы (ШЬ) (пример 9)
Пример 9.1. N-[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
К 19 мл муравьиной кислоты при температуре окружающей
среды постепенно добавляли раствор 12,3 г уксусного ангидрида.
После одночасового перемешивания добавляли по каплям раствор
б, 0 г 4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в 28
мл муравьиной кислоты. Смесь перемешивали при температуре
окружающей среды в течение 2 час и затем концентрировали в
вакууме, и остаток растворяли в воде. Водную фазу
нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и три
раза экстрагировали 100 мл дихлорметана. Органические фазы
сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в
вакууме. Сырой продукт реакции растирали в этиловом эфире,
твердое вещество отфильтровывали, и таким образом получали 5,0
г N-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2- (пропан-2-
илокси)фенил]формамида.
Пример 9.2. N-[5-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-
(пропан-2-илокси)фенил]формамид
Смесь 0,53 г 5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина и 5,7 мл муравьиной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 2 0 час. Смесь охлаждали, разбавляли водой и нейтрализовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью метанола с дихлорметаном (97/3 и 0,1% NH4OH) , и таким образом получали 0,56 г N-[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида.
Соединения (ШЬ), полученные согласно примеру 9, описываются в таблице 3.
IIIb-12
2-Метилпропан-2-ил-2-этил-4-[4-
(формиламино)-3-
(пропан-2-
илокси)фенил]пиперидин-1-карбоксилат
391
6,26
IIIb-13
N-[4-(2-Этил-1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
305
0, 55
IIIb-14
(цис)-4- [4-
(Формиламино)-3-
(пропан-2-илокси)фенил]-1-метилпиперидин-3-илформиат
321
0,33
и 0,36
IIIb-15
2-Метилпропан-2-ил-4-[4-(формиламино)-3-(пропан-2-
илокси)фенил]-2-(пропан-2-ил)пиперидин-
1-карбоксилат
405
1, 19
IIIb-16
2- {4-[4-(Формиламино)-
3- (пропан-2-
илокси)фенил]пиперидин-1-ил }этилформиат
335
0,39
IIIb-17
N- [5-Фтор-4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
295
0,41
IIIb-18
N-[2-Метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-З-ил)фенил]формамид
263
0,31
IIIb-19
N-[4-(1-Этилпиперидин-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
291
0,41
IIIb-20
N- [4-
(Октагидроиндолизин-8-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
303
0,41
IIIb-21
N-{2-Метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}формамид
304
0, 83
IIIb-22
Ы-{2-Метил-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}формамид
288
0,78
IIIb-23
N-{2-Метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}формамид
IIIb-24
N-[2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]формамид
250
0,20
IIIb-25
N-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
278
0, 32
IIIb-26
N-[5-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
292
0,39
IIIb-27
N-[4-(3,5-
Диметилпиперазин-1-ил)-
2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
292
0,39
IIIb-28
N-[2-(Пропан-2-илокси)-4-(3,4,5-
триметилпиперазин-1-ил)фенил]формамид
306
0,38
IIIb-29
N- [4-(5,6-Дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
301
0, 55
IIIb-30
N-{4- [3- (2-Гидроксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-
илокси)фенил}формамид
322
0, 93
IIIb-31
N-{4- [3- (2-Метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-
илокси)фенил}формамид
336
2,22
IIIb-32
N-[4-(4-Метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
292
0,46
IIIb-33
N-{4- [ (IS,4S)-5-Метил-2,5-
диазабицикло[2.2.1]гепт -2-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}формамид
290
0,43
IIIb-34
N-{4-[3-
(Диметиламино)пирролиди н-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}формамид
292
0,37
IIIb-35
N-{4- [3-
(Диметиламино)пирролиди н-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-
илокси)фенил}формамид
306
2,58
IIIb-36
N-{4-[3-
(Диэтиламино)пирролидин -1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}формамид
320
2,26
IIIb-37
N-[4-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
246
1, 12
IIIb-38
N-[4-(2-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
260
0,36
IIIb-39
N-[5-Метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
274
1,28
IIIb-40
N-[4-(4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
260
1, 61
IIIb-41
N-[4-(2,4-Диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
274
1,79
IIIb-42
N-2-(Пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]формамид
247
0,56
IIIb-43
N-[4-{Метил[2-
(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-
(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
306
0,51
IIIb-44
N-{4-[(8aR)-Гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-
илокси)фенил}формамид
304
0,39
IIIb-45
N-[4-(1-Формил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
332
1,36
IIIb-46
N-[4-(1-Этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
332
0, 55
IIIb-47
N- [4-{ (3R)-3-[Метил(оксетан-3-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
348
0, 52
IIIb-48
N-[4-(З-Метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
287
0,47
IIIb-49
N-[4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
260
0, 66
IIIb-50
N-[4-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
260
0,70
IIIb-51
N-[4-Метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
210
0,38
IIIb-52
N-(1-Метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)формамид
219
2, 63
IIIb-53
N-(1-Метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)формамид
219
0, 60
IIIb-54
N-[б-(4-Метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]формамид
279
0, 32
IIIb-55
N-[б-(1-Метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]формамид
278
0, 14
IIIb-56
N-[б-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]формамид
279
0, 98
IIIb-57
N-[б-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]формамид
278
1, 93
IIIb-58
2-Метилпропан-2-ил-4-[5-(формиламино)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат
337
0, 82
IIIb-59
2-Метилпропан-2-ил-3-[5-(формиламино)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат
337
3,76
IIIb-60
N-(1-Фенил-1Н-пиразол-5-ил)формамид
188
0,39
IIIb-61
N-(З-Циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)формамид
228
3,20
IIIb-62
N-[1-(Пропан-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]формамид
231
0,29
IIIb-63
N-[З-Циклопропил-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]формамид
194
0,49
IIIb-64
N-[3-Метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]формамид
168
0,33
IIIb-65
N-[1-Метил-2-оксо-б-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]формамид
277
0, 81
IIIb-66
N-{4- [ (4-Метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}формамид
292
0,47
IIIb-67
N-[4-(3,5-Диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
275
0,78
IIIb-68
N-[5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
278
0, 55
IIIb-69
N-[4-(Формиламино)-3-
(пропан-2-илокси)фенил]-N-
(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)формамид
307
0, 82
IIIb-70
1-[4-(Формиламино)-3-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперидин-4-илацетат
321
0, 87
IIIb-71
N- [4- (1-
Метилпирролидин-З-ил)-
2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
263
0, 88
IIIb-72
N-[1-(Пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]формамид
238
0, 66
IIIb-73
N-[4-(Формиламино)-3-(пропан-2-
илокси)фенил]-N-(1-метилпиперидин-4-ил)формамид
320
0, 52
IIIb-74
2-Метилпропан-2-ил-4-[1-циклобутил-5-(формиламино)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат
349
1,26
IIIb-75
N-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
278
0, 55
IIIb-76
N-(5-Метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-7-ил)формамид
207
1,49
IIIb-77
N-[4-(4-Этилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
292
0, 65
IIIb-78
N-[1-Метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]формамид
277
3,16
IIIb-79
N-[4-Хлор-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
214
1, 19
IIIb-80
N-[4-(1-Метил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
318
0, 69
V - Получение соединений формулы (I)
Пример 10. 7-(2-Метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид (1-16)
Смесь 527 мг N-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида и 953 мг 1-[N-(2-метилпропан-2-ил)-Р,Р-ди(пирролидин-1-ил)фосфоримидоил]пирролидина (ВТРР) в 10 мл безводного ДМФА перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, и затем постепенно добавляли раствор 577 мг метил-7-(2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксилата в 15 мл безводного ДМФА. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 8 час и затем разбавляли этилацетатом и промывали три раза водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 8 0 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 5-10% метанола в дихлорметане, и таким образом получали 615 мг метил-7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата в форме желтого твердого вещества.
Сырой продукт разбавляли 600 мл 7н раствора аммиака в
метаноле, и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 8 час и затем концентрировали в вакууме. Остаток солюбилизировали в 100 мл горячего этилацетата, и раствор оставляли охлаждаться для того, чтобы получить суспензию. Суспензию охлаждали на ледяной бане и фильтровали. Твердое вещество промывали этилацетатом и сушили в вакууме, и таким образом получали 477 мг 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Пример 11. 2-{ [4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид (1-76)
К раствору 117 мг 2-{ [4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоновой кислоты в б мл диметилформамида добавляли 123 мг N,N-диизопропилэтиламина, 181 мг HATU и 14 мг хлорида аммония. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на оксиде алюминия, выполняя элюирование смесью дихлорметана и метанола (+ 10% NH4OH) (95/5). Продукт, полученный при очистке на колонке, растворяли в метаноле и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент смесь дихлорметан/метанол (+ 10% NH4OH) (95/5)), и таким образом получали 23 мг 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Пример 12. 7-(4-Фторфенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид (1-12)
К раствору 126 мг N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида в 2 мл диметилформамида добавляли 27 мг гидрида натрия (60%). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 0 мин, затем разбавляли 1 мл диметилформамида, и добавляли раствор 80 мг 7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбокамида в 2 мл
диметилформамида. Смесь перемешивали при температуре окружающей
среды в течение 30 мин и затем разбавляли 50 мл метанола. Смесь
перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа
и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 4 0 г
диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-2 0% метанола в
дихлорметане, и затем высокоэффективной жидкостной
хроматографией. (Колонка с обращенной фазой Macherey-Nagel, 250x40 мм, С18 Nucleodur, 10 мкм. Элюент MeCN, содержащий 0,07% ТФК, и НгО, содержащая 0,07% ТФК. Выдержка MeCN 3 мин, градиент до 95% MeCN за 37 мин, и затем выдержка 95% MeCN 8 мин. Скорость потока 70 мл/мин.) Фракции, содержащие ожидаемый материал, загружали в картридж, 2 г Varian Bond Elut SCX (предварительно уравновешенный МеОН). Промывка картриджа четыре раза метанолом с последующим элюированием ожидаемого материала 2н раствором аммиака в метаноле дает, после сушки, 10 мг 7-(4-фторфенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида.
Соединения (I'), полученные согласно примерам 10-12,
описываются в таблице 4.
7-(4-Хлорфенил)-2-
1, 80-2, 23 (м, 8 Н) ; 2,65-3,90
({2-метокси-4-[4-
(частично маскированный м, 9
(пирролидин-1-
Н) ; 3,82 (с, 3 Н) ; 6,45-6,90
шь-
ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)
(уш. м, 2 Н) ; 7,58 (д, J=8, 8 Гц, 2 Н) ; 7, 67 (д, J=8, 8 Гц, 2
1_|
563 1, 05
тиено[3,2-
Н) ; 7,77 (с, 1 Н) ; 7,87 (м, 2
d]пиримидин-б-
Н) ; 8,12 (с, 1 Н) ; 9,19 (с, 1
карбоксамид
Н) ; 11,70 (уш. м, 1 Н)
2-({2-Метокси-4-
1, 83-2, 40 (м, 8 Н) ; 3,00-3,92
[4-(пирролидин-1-
(м, 9 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 6,70-
ил)пиперидин-1-
7,22 (уш. м, 2 Н) ; 7,52 (д,
Т-Г
II-
шь-
ил]фенил}амино)-7-(тиофен-3-
J=4,0 Гц, 1 Н) ; 7,69 (м, 1 Н) ; 7,82 (с, 1 Н) ; 7,98 (с, 1 Н) ;
535 0, 68
ил)тиено[3,2-
8,07 (м, 1 Н) ; 8,10 (уш. м, 1
d]пиримидин-б-
Н) ; 8,30 (с, 1 Н) ; 9,21 (с, 1
карбоксамид
Н) ; 11,09 (уш. м, 1 Н)
2-({2-Метокси-4-
1, 88-2, 34 (м, 8 Н) ; 3,00-3,94
[4-(пирролидин-1-
(м, 9 Н) ; 3,89 (с, 3 Н) ; 6,78-
ил)пиперидин-1-
7,22 (уш. м, 2 Н) ; 7,20 (м, 1
II-
шь-
ил]фенил}амино)-7-(тиофен-2-
Н) ; 7, 63 (м, 1 Н) ; 7,72 (м, 1 Н) ; 8, 02 (с, 1 Н) ; 8,10 (с, 1
535 0, 69
ил)тиено[3,2-
Н); 8,22 (уш. м, 1 Н); 8,31 (с,
d]пиримидин-б-
1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н) ; 11, 94 (уш.
карбоксамид
м, 1 Н)
II-l
2-({2-Метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ШЬ-23 ил] фенил} амино)-7 фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,31 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 3,15 (м, 4 Н) ; 3,50 (м, 3 Н) ; 3,80 (м, 2 Н) ; 3,84 (с, 3 Н) ; 6,48 (уш.д, J=8,5 Гц, 1 Н); 6,70 (уш.с, 1 Н); 7,46 (т, J=7,6 Гц,
J=7, 6 Гц, 2 Н) ;
7,58 (уш.с, 1 Н) ; 7,66 (д, J=7,6 Гц, 2 Н) ; 7,85 (уш.с, 1 Н) ; 7,98 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 8, 10 (уш.с, 1 Н) ; 9,20 (с, 1 Н); 10,55 (уш. м, 1 Н)
Е 503 0, 81
II-1
2-({2-Метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-IIIb-1 ил]фенил}амино)-7 фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,00 (д, J=6,4 Гц, 6 Н) ; 1,551,69 (м, 2 Н) ; 1, 69-1, 78 (м, 2 Н) ; 2,13-2,25 (м, 2 Н) ; 2,352,47 (м, 1 Н); 2,70 (квинт, J=6,6 Гц, 1 Н) ; 2, 82-2,94 (м, 2 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 6,71 (дд, J=l,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, J=l,5 Гц, 1 Н); 7,40-7,59 (м, 4 Н) ; 7,65 (д, J=6,8 Гц, 2 Н) ; 7, 84 (уш.с, 1 Н) ; 8, 05 (с, 1 Н) ; 8,12 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н)
А 502 0, 65
7- (2-
Метоксифенил)-2-{ [4- (4-
метилпиперазин-1 IIIb-25 ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,26 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,23 (с, 3 Н) ; 2, 42-2, 48 (м, 4 Н) ;
4 Н); 3,70 (с, 3
Н) ; 4,65 (квинт, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,30 (дд, J=2,4 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,61 (д, J=2,4 Гц, 1 Н) ; 6, 82-6, 93 (м, 1 Н) ; 7,12 (т, J=7,2 Гц, 1 Н) ; 7,18 (д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 7, 42-7, 53 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н); 7,77 (с, 1 Н) ; 7,97 (д, J=9,0 Гц, 1 Н) ; 9,16 (с, 1 Н)
А 533 0, 65
1,25 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,23
[с, 3 Н) ; 2,44-2,4!
4 Н) ;
7-(4-Фтор-З-метоксифенил)-2-{ [4- (4-
метилпиперазин-1 IIIb-25 ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
3,02-3,12 (м, 4 Н) ; 3,82 (с, 3 Н) ; 4,65 (квинт, J=5,9 Гц, 1 Н) ; 6,37 (дд, J=2,3 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6,64 (д, J=2,2 Гц, 1 Н) ; 7,17 (ддд, J=2,0 и 4,3 и 8,4 Гц, 1 Н); 7,35 (дд, J=8,3 и 11,5 Гц, 1 Н) ; 7,46 (дд, J=2, 0 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,59 (уш.с, 1 Н) ; 7,86 (уш.с, 1 Н) ; 7, 91 (с, 1 Н) ; 8, 01 (д, J=8, 1 Гц, 1 Н) ; 9,19 (с, 1 Н)
А 551 0, 67
1,27 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 2,24
7- (4-
(с, 3 Н) ; 2, 44-2, 48 (м, 4 Н) ;
Метоксифенил)-2-
3,06-3,12 (м, 4 Н) ; 3,84 (с, 3
{ [4- (4-
Н); 4,66 (септ, J=6,1 Гц, 1 Н);
метилпиперазин-1-
6, 43 (дд, J=2,4 и 8,8 Гц, 1 Н) ;
шь-
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
6,64 (д, J=2,2 Гц, 1 Н) ; 7,09 (д, J=8,6 Гц, 2 Н); 7,46 (уш.с, 1 Н) ; 7, 60 (д, J=8, 6 Гц, 2 Н) ; 7, 81 (уш.с, 1 Н) ; 7, 84 (с, 1 Н) ; 8,06 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,16 (с, 1 Н)
533 0, 67
7- (4-Фторфенил)-2-{ [4- (4-
метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,27 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 2,23 (с, 3 Н) ; 2, 43-2, 48 (м, 4 Н) ; 3,05-3,12 (м, 4 Н); 4,66 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,44 (дд, J=2,4
II-
шь-
и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,64 (д, J=2,4
521
Гц, 1 Н) ; 7, 32-7, 40 (м, 2 Н) ;
0, 67
7,62-7,73 (м, 3 Н); 7,83 (уш.с, 1 Н) ; 7,87 (с, 1 Н) ; 8,01 (д, J=8, 8 Гц, 1 Н) ; 9, 19 (с, 1 Н)
1,49-1,80 (м, 4 Н); 1,89-2,05
2-{[2-Метокси-5-
(м, 2 Н) ; 2,13 (с, 3 Н) ; 2,20
метил-4-(1-
(с, 3 Н) ; 2, 53-2, 64 (м, 1 Н) ;
метилпиперидин-4-
2,87 (д, J=ll,2 Гц, 2 Н) ; 3,83
Illb
ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(с, 3 Н) ; 6, 82 (с, 1 Н) ; 7,387,57 (м, 4 Н) ; 7, 59-7, 70 (м, J=6,8 Гц, 2 Н) ; 7,85 (уш.с, 1 Н) ; 8,00 (д, J=9,3 Гц, 2 Н) ; 9,23 (с, 1 Н)
488 0, 62
2,23 (с, 3 Н); 2,42-2,49 (м, 4
7- (4-Фтор-2-
Н) ; 3,04-3,14 (м, 4 Н) ; 3,70
метоксифенил)-2-
(с, 3 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 6,37
{[2-метокси-4-(4-
(дд, J=2, 4 и 9, 0 Гц, 1 Н) ; б, 61
А 523
1-14
11-10
IIIb-24
метилпиперазин-1-
(д, J=2,4 Гц, 1 Н) ; 6,94 (тд,
ил)фенил]амино}
J=2,4 и 8,4 Гц, 1 Н); 7,01-7,16
0, 57
тиено[3,2-
(м, 2 Н) ; 7,46 (дд, J=7,l и 8,6
d]пиримидин-б-
Гц, 1 Н); 7,72 (уш.с, 1 Н);
карбоксамид
7,80 (д, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 7,96 (с, 1 Н) ; 9, 14 (с, 1 Н)
2,23 (с, 3 Н); 2,45-2,49 (м, 4
Н) ; 3,08-3,13 (м, 4 Н) ; 3,79
2-{[2-Метокси-4-
(с, 3 Н) ; 3, 81 (с, 3 Н) ; 6, 37
(4-метилпиперазин-
(дд, J=2,3 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 6,63
1-ил)фенил]амино}-
(д, J=2,4 Гц, 1 Н) ; 7,02 (дд,
1-15
II-б
IIIb-24
7- (3-
метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
J=2,2 и 8,1 Гц, 1 Н) ; 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,24 (с, 1 Н) ; 7,41 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,59 (уш.с, 1 Н) ; 7, 83-7, 94 (м, 2 Н) ; 8,04 (с, 1 Н) ; 9,17 (с, 1 Н)
505 0,58
1-16
II-5
7- (2-
Метоксифенил)-2-{ [4- (1-
метилпиперидин-4-IIIb-З ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,561,74 (м, 4 Н) ; 1, 88-1, 98 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,30-2,43 2,80-2,90 (м, 2 Н); 3 Н) ; 4, 67 (септ, 1Н) ; 6, 60 (д, J=8, 3 6,87 (д, J=l,2 Гц, 1
Н) ; 6, 90 (уш.с, 1 Н) ; 7, 13 (т, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 7, 36-7, 58 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7, 86 (с, 1 Н) ; 8,13 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
А 532 0, 69
1-17
II-1
ШЬ-7
2-{[5-Метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=5,9 1,75 (м, 4 Н); и 11,1 Гц, 2 Н) 2,19 (с, 3 Н); Н); 2,82-2,91 (квинт, J=6,1 (с, 1 Н) ; 7,38 7,67 (д, J=7,3 7, 95 (м, 2 Н) ; 9,25 (с, 1 Н)
Гц, 6 Н) ; 1, 531,96 (тд, J=2,9 ; 2, 12 (с, 3 Н) ; 2,53-2,60 (м, 1 (м, 2 Н) ; 4, 63 Гц, 1 Н) ; 6, 82 -7, 58 (м, 4 Н) ; Гц, 2 Н); 7,808,12 (с, 1 Н) ;
А 516 0, 67
1 - 1J
II-1
2-{[2-Метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-3-IIlb-18 ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,35-1,48 (м, (м, 3 Н) ; 1,90 Н); 2,14 (с, 3 Н) ; 2,64-2,92 (с, 3 Н) ; 6, 83 7, 56 (м, 4 Н) ; Гц, 2 Н); 7,8 8,00 (с, 1 Н); 9,24 (с, 1 Н)
1 Н) ; 1,54-1,74 (т, J=11,0 Гц, 2 Н) ; 2,18 (с, 3 (м, 3 Н) ; 3,83 (с, 1 Н); 7,427,65 (д, J=7,8 7 (уш.с, 1 Н) ; 8,03 (с, 1 Н) ;
А 488 0, 64
1,28 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 1,57-
1-19
11-29
IIIb-3
2-{ [4- (1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,76 (м, 4 Н); 1,86-2,00 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,35-2,45 (м, 1 Н) ; 2, 80-2, 90 (м, 2 Н) ; 3,69 (с, 3 Н); 4,66 (квинт, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,47 (д, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 6,67 (дд, J=l,7 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6, 89 (д, J=l, 5 Гц, 1
А 506 0, 61
Н) ; 7, 44 (уш.с, 1 Н) ; 7, 58 (д, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,93 (уш.с, 1 Н) ; 8,00 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 8,05 (с, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н)
1,13 (т, J=7,0 Гц, 3 Н) ; 1,29
(д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,56-1,74
7-(2-Этоксифенил)-2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(м, 4 Н) ; 1, 88-1, 98 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н); 2,29-2,43 (м, 1 Н) ; 2, 80-2, 88 (м, 2 Н) ; 4,00 (кв, J=7, 1 Гц, 2 Н) ; 4, 67
1-20
11-15
IIIb-3
(квинт, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,60
546
(дд, J=l,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,87
0,72
(д, J=l, 5 Гц, 1 Н) ; 6, 91 (уш.с, 1 Н) ; 7,06-7,21 (м, 2 Н) ; 7,407,52 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7,86 (с, 1 Н) ; 8,15 (д, J=8,3 Гц, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н)
1,30 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 1,55-
1,82 (м, 4 Н); 1,93-2,08 (м, 2
1-21
II-б
IIIb-3
7- (3-
Метоксифенил)-2-{ [4- (1-
метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
Н); 2,22 (уш.с, 3 Н); 2,35-2,47 (м, 1 Н) ; 2,81-2,98 (м, 2 Н) ; 3,81 (с, 3 Н); 4,68 (квинт, J=5,4 Гц, 1 Н) ; 6,66 (д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 6,90 (с, 1 Н) ; 7,06 (дд, J=2,0 и 8,3 Гц, 1 Н); 7,21
А 532 0,70
(д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,28 (д,
J=l,7 Гц, 1 Н) ; 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,56 (уш.с, 1 Н) ; 7, 87 (уш.с, 1 Н) ; 7, 95 (с, 1 Н) ; 8,27 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н)
1,30 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,55-
1,82 (м, 4 Н); 1,93-2,08 (м, 2
Н); 2,22 (уш.с, 3 Н); 2,35-2,47
2-{[5-Метил-4-(1-
(м, 1 Н) ; 2,81-2,98 (м, 2 Н) ;
метилпиперидин-4-
3,81 (с, 3 Н); 4,68 (квинт,
ил)-2-(пропан-2-
J=5,4 Гц, 1 Н) ; 6,66 (д, J=8,l
1-22
11-50
IIIb-7
илокси)фенил] амино}-7-(пиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
Гц, 1 Н) ; 6,90 (с, 1 Н) ; 7,06 (дд, J=2,0 и 8,3 Гц, 1 Н); 7,21 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,28 (д, J=l,7 Гц, 1 Н) ; 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,56 (уш.с, 1 Н) ; 7, 87 (уш.с, 1 Н) ; 7, 95 (с, 1 Н) ; 8,27 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н)
517 0,78
1,25 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,89
2-{[4-(4-Метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(кв.д, J=5,7 и 5,9 Гц, 2 Н) ; 2,27 (с, 3 Н) ; 2,45 (м, 2 Н) ; 2, 62 (м, 2 Н) ; 3, 31-3,51
(маскированный м, 4 Н) ; 4,60
1-23
II-l
IIIb-32
(кв.д, J=5,9 и 6,0 Гц, 1 Н) ;
517
6,17 (дд, J=2,4 и 9,3 Гц, 1 Н); 6,34 (д, J=2,7 Гц, 1 Н) ; 7,43 (м, 1 Н) ; 7,51 (м, 3 Н) ; 7,66 (д, J=6,8 Гц, 2 Н) ; 7,76-7,89 (м, 3 Н) ; 9, 14 (с, 1 Н)
0, 68
1,29 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,65
(м, 4 Н) ; 1, 95 (м, 2 Н) ; 2,19
7- (2-Фтор-5-
(с, 3 Н) ; 2,37 (м, 1 Н) ; 2,85
метоксифенил)-2-
(м, 2 Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ; 4, 67
{ [4- (1-
(квинт, J=6, 1 Гц, 1 Н) ; 6, 62
метилпиперидин-4-
(дд, J=2,0 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,89
1-24
11-13
IIIb-3
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(с, 1 Н) ; 7,08 (дт, J=3,5 и 9,0 Гц, 1 Н); 7,20 (дд, J=3,2 и 5,9 Гц, 1 Н) ; 7,27 (т, J=9,3 Гц, 1 Н); 7,56 (уш.с, 1 Н); 7,77 (уш.с, 1 Н) ; 7,96 (с, 1 Н) ; 8,19 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н)
550 0,70
1-25
11-23
IIIb-3
7-(З-Цианофенил) -2-{ [4- (1-метилпиперидин-4 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
7,72
1,30 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 1,591,76 (м, 4 Н) ; 1,95 (тд, J=2,9 и 11,6 Гц, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,39 (м, 1 Н) ; 2,85 (д, J=ll,2 Гц, 2 Н); 4,68 (септ, J=6,2 Гц, 1 Н) ; 6,81 (дд, J=2,0 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6, 92 (д, J=2, 2 Гц, 1 Н) ;
J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,91
(м, 4 Н) ; 8,03 (с, 1 Н) ; 8,17 (м, 2 Н) ; 9, 27 (с, 1 Н)
А 527 0, 68
1-26
11-19
2-{ [4- (1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] IIIb-З амино}-7-[2-
(трифторметокси)фе нил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
3 2
(м.
1 Н) ; 1 Н) ; ; 7,46 J= 1, б и
J=5, 9 Гц, 6 Н) ; 4 Н) ; 2,11 (м, Н) ; 2,42 Н) ; 4,66 6,61 (дд, 6,88 (д, (уш.с,
7, 50 (дт, J=l, 6 и 8, 1 Гц,
7,56 (тд, J=l,2 и 7,3 Гц,
7, 62 (тд, J=2, 0 и 7, 6 Гц,
7, 69 (дд, J=2, 0 и 7, 3 Гц,
7,75 (уш.с, 1 Н) ; 7, 93
Н) ; 8,07 (д, J=8,3 Гц,
9,26 (с, 1 Н)
1,592 Н) ; (м, 1 септ, J=l, 7 J=2, 0 L Н)
1 Н) 1 Н) 1 Н) 1 Н) ; (с, 1 1 Н) ;
А 586 0,76
1,30 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,57-
1,75 (м, 4 Н) ; 1,94 (тд, J=2,4
2-{ [4- (1-
и 11,4 Гц, 2 Н); 2,19 (с, 3 Н);
Метилпиперидин-4-
2,39 (м, 1 Н) ; 2,8 6 (м, 2 Н) ;
ил)-2-(пропан-2-
4,68 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ;
А 502 0, 69
1-27
II-l
IIIb-3
илокси)фенил] амино}-7-
6,68 (дд, J=l,6 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,47
фенилтиено[3,2-
(т, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,55 (м, 3
d]пиримидин-б-
Н) ; 7,67 (д, J=7,l Гц, 2 Н) ;
карбоксамид
7, 85 (уш.с, 1 Н) ; 7, 94 (с, 1 Н) ; 8,24 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н)
2- ( {4-[ (IS,4S)-5-Метил-2,5-диазабицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,25 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,741,98 (м, 2 Н) ; 2,33 (уш.с, 3
Н) ; 2,61 (уш.с, 1 Н) ; 2,82 (м, 1 Н); 3,13 (м, 1 Н); 3,32
1-28
II-l
IIIb-33
(маскированный м, 1 Н) ; 3,51 (уш.с, 1 Н) ; 4,3 0 (уш.с, 1 Н) ;
А 515
4, 61 (м, 1 Н) ; 6, 07 (д, J=9, 1
0, 66
Гц, 1 Н); 6,2 6 (уш.с, 1 Н); 7, 32-7, 60 (м, 4 Н) ; 7,66 (д, J=7,4 Гц, 2 Н); 7,76-7,97 (м, 3 Н) ; 9, 14 (с, 1 Н)
1,26 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 1,79
-29
II-
Illb-
2-({4-[3-
(Диметиламино)пирр олидин-1-ил]-2-
(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(м, 1 Н) ; 2,12 (м, 1 Н) ; 2,21 (с, б Н) ; 2,79 (м, 1 Н) ; 3, 02 (т, J=8, 4 Гц, 1 Н) ; 3,25 (маскированный м, 2 Н) ; 3,41 (м, 1 Н) ; 4, 63 (м, 1 Н) ; б, 03 (дд, J=2,7 и 8,8 Гц, 1 Н); 6,23
А 517 0, 68
(д, J=2,2 Гц, 1 Н) ; 7,39-7,57 (м, 4 Н) ; 7, 66 (д, J=7, 1 Гц, 2 Н) ; 7,79 (с, 1 Н) ; 7,81 (уш.с, 1 Н) ; 7, 92 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 9,14 (с, 1 Н)
1,28 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,54-
7- (2-
Метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,71 (м, 4 Н) ; 1, 95 (м, 2 Н) ; 2, 04 (с, 3 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,54 (маскированный м, 1 Н) ;
-30
II-
Illb
2,85 (д, J=11,0 Гц, 2 Н); 3,69 (с, 3 Н) ; 4, 62 (м, 1 Н) ; 6,79 (с, 1 Н) ; 6, 82 (уш.с, 1 Н) ;
А 546 0, 67
7,13 (т, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=8, 1 Гц, 1 Н) ; 7,48 (м, 2 Н) ; 7, 74 (уш.с, 1 Н) ; 7,81 (с, 1 Н) ; 8, 02 (с, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
1,28 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 3,73
2-{[4-Метокси-2-
(с, 3 Н); 4,64 (септ, J=6,0 Гц,
(пропан-2-
1 Н) ; 6,40 (дд, J=2,3 и 8,9 Гц,
илокси)фенил]
1 Н) ; 6, 63 (д, J=2,2 Гц, 1 Н) ;
-31
II-
Illb-
амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
7,46 (т, J=7,l Гц, 1 Н) ; 7,53 (м, 3 Н) ; 7,66 (д, J=7,3 Гц, 2 Н) ; 7,83 (уш.с, 1 Н) ; 7,90 (с, 1 Н) ; 8, 09 (д, J=8, 8 Гц, 1 Н) ; 9,20 (с, 1 Н)
435 1, 06
1,29 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 1,55-
2-{ [4- (1-
1,78 (м, 4 Н) ; 1,91-2,02 (м, 2
Метилпиперидин-4-
Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2,34-2,45
ил)-2-(пропан-2-
(м, 1 Н) ; 2,79 (с, 3 Н) ; 2,82-
илокси)фенил]
2,93 (м, 2 Н); 4,68 (септ,
1-32
11-25
IIIb-3
амино}-7-[3-(метилсульфинил)фе нил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
J=5,9 Гц, 1 Н) ; 6,72 (дд, J=l,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, J=l,2 Гц, 1 Н) ; 7,67-7,81 (м, 4 Н) ; 7,88 (уш.с, 1 Н); 7,92-8,01 (м, 2 Н) ; 8,16 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 9,27 (с, 1 Н)
564 0, 62
1,29 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,53-
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,77 (м, 4 Н) ; 1,91-2,05 (м, 2 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ; 2,34-2,46 (м, 1 Н) ; 2, 78-2, 95 (м, 2 Н) ;
1-33
11-31
IIIb-3
3,80 (с, 3 Н); 4,67 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,64 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,88 (с, 1 Н) ; 7,18
А 533 0, 64
(дд, J=5,0 и 7,2 Гц, 1 Н); 7,47
(уш.с, 1 Н) ; 7,7 0 (уш.с, 1 Н) ; 7, 86-7, 95 (м, 2 Н) ; 8,11 (д, J=8,l Гц, 1 Н); 8,28 (дд, J=l,7 и 4, 9 Гц, 1 Н) ; 9, 23 (с, 1 Н)
1,31 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,62-
1,80 (м, 4 Н) ; 2,03 (м, 2 Н) ;
7- (2-Цианофенил)-2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
2,24 (с, 3 Н) ; 2,44 (частично маскированный м, 1 Н); 2,91 (м, 2 Н) ; 4,70 (м, 1 Н) ; б, 81 (дд, J=l,3 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,95 (д,
-34
II-
Illb
J=l,3 Гц, 1 Н) ; 7,64 (т, J=7,8
525
Гц, 1 Н) ; 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1
0, 64
Н) ; 7,88 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 8,13 (с, 1 Н) ; 8,26 (д, J=8, 6 Гц, 1 Н) ; 8,46 (с, 1 Н) ; 8, 52 (с, 1 Н) ; 8,80 (д, J=7, 8 Гц, 1 Н); 9,28 (с, 1 Н)
1,35 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 4,87
2-{ [4-(1Н-
(септ, J=6,l Гц, 1 Н); 7,07 (м,
Имидазол-1-ил)-2-
2 Н) ; 7, 31 (д, J=2, 4 Гц, 1 Н) ;
(пропан-2-илокси)
7,48 (т, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,58
-35
Illb-
фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(м, 3 Н) ; 7,69 (д, J=6,8 Гц, 2 Н) ; 7,71 (с, 1 Н) ; 7,87 (уш.с, 1 Н); 8,10 (с, 1 Н); 8,21 (с, 1 Н) ; 8,4 6 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,30 (с, 1 Н)
471 0, 68
(70-30 смесь конформеров): 1,27
2-{[4-{Метил[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси) фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(д, J=6,4 Гц, 6 Н) ; 1,74 (м, 4 Н) ; 2, 66 (м, 6 Н) ; 2,87 (с, 3 Н) ; 3,40 (т, J=7,1 Гц, 2 Н) ;
4,56 (м, 1 Н) ; 6,21 (дд, J=2,9
-36
Illb-
и 8,8 Гц, 0,7 Н) ; 6,26 (м, 0,3 Н) ; 6, 37 (д, J=2, 4 Гц, 0,3 Н) ; 6,40 (д, J=2,9 Гц, 0,7 Н) ; 7, 34-7, 55 (м, 5 Н) ; 7,65 (м, 3 Н) ; 7,92 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,11 (с, 1 Н)
531 0,71
1,19 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 2,25
7- (2-
(с, 3 Н) ; 2,43 (уш.с, 4 Н) ;
Метоксифенил)-2-
3, 42 (уш.с, 4 Н) ; 3, 69 (с, 3
{ [б- (4-
Н) ; 4,75 (септ, J=5, 9 Гц, 1 Н) ;
метилпиперазин-1-
б,38 (с, 1 Н) ; б,74 (уш.с, 1
1-37
II-5
IIIb-54
ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
Н) ; 7, 05 (т, J=7, 5 Гц, 1 Н) ; 7,13 (д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 7,38 (дд, J=l,7 и 7,6 Гц, 1 Н); 7,40-7,47 (м, 1 Н); 7,69 (уш.с, 1 Н) ; 7, 97 (с, 1 Н) ; 8,27 (с, 1 Н) ; 9, 09 (с, 1 Н)
534 0,46
1,25 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 1,70-
1,78 (м, 4 Н) ; 1, 88-2, 00 (м, 2
7- (2-
Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,52-2,56
Метоксифенил)-2-
(м, 1 Н) ; 2, 79-2, 92 (м, 2 Н) ;
{ [б- (1-
3,70 (с, 3 Н); 4,78 (квинт,
метилпиперидин-4-
J=6,4 Гц, 1 Н) ; 6,80 (уш.с, 1
1-38
II-5
IIIb-55
ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
Н) ; 6,89 (с, 1 Н) ; 7,07 (т, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,15 (д, J=8,l Гц, 1 Н); 7,40 (дд, J=l,2 и 7,6 Гц, 1 Н) ; 7, 43-7, 49 (м, 1 Н) ; 7, 72 (уш.с, 1 Н) ; 8, 07 (с, 1 Н) ; 8,82 (с, 1 Н) ; 9,19 (с, 1 Н)
533 0,44
1-39
11-11
7-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-{ [4- (1-
метилпиперидин-4 IIIb-З ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,57 1, 75 (м, 4 Н) ; 1, 95 (м, 2 Н) 2,20 (с, 3 Н) ; 2,38 (м, 1 Н) 2,86 (м, 2 Н) ; 3,68 (с, 3 Н) 4,67 (септ, J=6,2 Гц, 1 Н) 6,62 (дд, J=l,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,88 (д, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 7,15 (дд, J=4,6 и 9,3 Гц, 1 Н); 7,25 (уш.с, 1 Н) ; 7,30 (тд, J=3,2 и 8,8 Гц, 1 Н); 7,37 (дд, J=3,2 и 9,3 Гц, 1 Н); 7,70 (уш.с, 1 Н); 7, 92 (с, 1 Н) ; 8,16 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 9, 22 (с, 1 Н)
А 550 0,70
1-40
II-9
7-(З-Фтор-2-метоксифенил)-2-{ [4- (1-
метилпиперидин-4 IIIb-З ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
3 Н)
(д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ; 1, 56-(м, 4 Н) ; 1, 94 (м, 2 Н) (с, 3 Н) ; 2,37 (м, 1 Н)
2 Н) ; 3, 65
!септ, J=6,0 Гц, 1 Н) 6,60 (дд, J=l,5 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,87 (д, J=1,0 Гц, 1 Н) ; 7,26 (м, 3 Н) ; 7,39 (ддд, J=2,3 и 7,7 и 12,0 Гц, 1 Н); 7,76 (уш.с, 1 Н) ; 7,92 (с, 1 Н) ; 8,06 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н)
А 550 0, 69
(70/30 смесь ротамеров): 1,25
(м, б Н) ; 1,56-1,71 (м, 4 Н) ;
2-{ [4- (1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-[2-(ме тилсуль финил) фенил]тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1, 93 (м, 2 Н) ; 2,18 (с, 3 Н) ; 2,35 (м, 1,9 Н) ; 2, 54 (с, 2,1 Н) ; 2,84 (д, J=11,0 Гц, 2 Н) ;
1-41
11-24
IIIb-3
4,62 (м, 1 Н) ; 6,47 (д, J=9,3 Гц, 0,7 Н) ; 6,55 (д, J=8,6 Гц, 0,3 Н) ; 6,84 (с, 1 Н) ; 7,24 (уш.с, 1 Н); 7,37 (д, J=7,1 Гц,
А 564 0, 60
0,7 Н) ; 7,46 (д, J=7, 1 Гц, 0,3 Н) ; 7,64 (т, J=7,5 Гц, 0,7 Н) ; 7,70 (д, J=7,8 Гц, 0,ЗН); 7,757,94 (м, 3,7 Н) ; 8,06 (м, 1,3 Н) ; 9, 92 (м, 1 Н)
1,26 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,79
(м, 1 Н) ; 2,11 (м, 1 Н) ; 2,21
(с, 6 Н); 2,47 (маскированный
2-({4-[3-
м, 1 Н); 2,78 (квинт, J=7,8 Гц,
(Диметиламино)пирр
1 Н) ; 3,00 (т, J=8,3 Гц, 1 Н) ;
олидин-1-ил]-2-
3,19 (м, 1 Н) ; 3,38 (т, J=8,l
(пропан-2-
Гц, 1 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4, 62
1-42
II-5
IIIb-34
илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 5,94 (дд, J=l,8 и 8,4 Гц, 1 Н); 6,21 (д, J=2, 4 Гц, 1 Н) ; 6, 82 (уш.с, 1 Н) ; 7,11 (т, J=7, 1 Гц, 1 Н) ; 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,47 (м, 2 Н) ; 7,68 (м, 2 Н) ; 7,83 (д, J=8, 6 Гц, 1 Н) ; 9, 11 (с, 1 Н)
547 0, 67
1,26 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,68
7- (2-
(м, 4 Н) ; 2,48 (маскированный
Метоксифенил)-2-
м, 4 Н) ; 2, 54 (м, 2 Н) ; 2,8 6
{[4-{метил[2-
(с, 3 Н) ; 3,38 (т, J=7,5 Гц, 2
(пирролидин-1-
Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,58 (септ,
А 561 0,70
1-43
II-5
IIIb-43
ил)этил]амино}-2-(пропан-2-
J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,10 (дд, J=2,4 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,35 (д, J=2,2
илокси)фенил]
Гц, 1 Н); 6,84 (уш.с, 1 Н);
амино}тиено[3,2-
7,10 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,16
d]пиримидин-б-
(д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,44 (м, 2
карбоксамид
Н) ; 7,70 (м, 2 Н) ; 7,83 (д, J=8, 6 Гц, 1 Н) ; 9, 12 (с, 1 Н)
1,29 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,66
7- (2-Фтор-З-
(м, 4 Н) ; 1, 95 (м, 2 Н) ; 2,20
метоксифенил)-2-
(с, 3 Н) ; 2,37 (м, 1 Н) ; 2,86
{ [4- (1-
(м, 2 Н) ; 3, 93 (с, 3 Н) ; 4, 67
метилпиперидин-4-
(септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,61
1-44
11-14
IIIb-3
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(дд, J=l, 6 и 7, 9 Гц, 1 Н) ; 6, 88 (д, J=2, 0 Гц, 1 Н) ; 7, 13 (м, 1 Н) ; 7,28 (м, 2 Н) ; 7,53 (уш.с, 1 Н) ; 7,77 (уш. с, 1 Н) ; 7, 93 (с, 1 Н) ; 8, 15 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н)
550 0, 69
1,00 (т, J=7,l Гц, 3 Н) ; 1,29
(д, J=6, 1 Гц, б Н) ; 1,40 (м, 1
Н) ; 1, 51 (м, 1 Н) ; 1,73 (м, 2
2-{ [4- (1-
Н) ; 1,89 (м, 2 Н) ; 2, 34 (кв,
Этилпиперидин-3-
J=7,l Гц, 2 Н) ; 2,65 (м, 1 Н) ;
ил)-2-(пропан-2-
2,85 (т, J=ll,l Гц, 2 Н); 3,70
А 546 0,72
-45
Illb-
илокси)фенил] амино}-7-(2-
(с, 3 Н); 4,67 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6, 61 (д, J=9, 0 Гц, 1 Н) ;
метоксифенил)тиено
6, 85-6, 94 (м, 2 Н) ; 7,13 (т,
[ 3,2-d]пиримидин-
J=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=8,l
б-карбоксамид
Гц, 1 Н) ; 7,48 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7,87 (с, 1 Н) ; 8,12 (д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
1,29 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,65
7- (2-Фторфенил)-2-
(м, 4 Н) ; 1, 93 (м, 2 Н) ; 2,19
{ [4- (1-
(с, 3 Н) ; 2,38 (м, 1 Н) ; 2,85
метилпиперидин-4-
(д, J=ll,2 Гц, 2 Н) ; 4,67
А 520 0, 69
-46
II-
Illb
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино
(септ, J=5,9 Гц, 1 Н) ; 6,64 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 6,88 (с, 1 Н) ;
}тиено[3,2-
7,36 (м, 2 Н) ; 7,58 (м, 3 Н) ;
d]пиримидин-б-
7,78 (уш.с, 1 Н) ; 7, 94 (с, 1
карбоксамид
Н) ; 8,15 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н)
2-{ [4- (1-
1,27 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,71
Метилпиперидин-4-
(м, 4 Н) ; 1,96 (м, 2 Н) ; 2,20
ил)-2-(пропан-2-
(с, 3 Н) ; 2,43 (м, 1 Н) ; 2,87
илокси)фенил]
(м, 2 Н); 4,66 (септ, J=6,0 Гц,
-47
II-
Illb
амино}-7-(1Н-пирроло-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1 Н); 6,20 (кв, J=2,9 Гц, 1 Н); 6, 83 (дд, J=l,7 и 8,1 Гц, 1 Н) ; 6,94 (м, 3 Н) ; 7, 95-8, 04 (м, 3 Н) ; 8,33 (с, 1 Н) ; 9,19 (с, 1 Н) ; 11,74 (уш.с, 1 Н)
491 0,56
1,30 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 1,56-
1, 74 (м, 4 Н) ; 1, 95 (м, 2 Н) ;
7- [2-Фтор-5-
2,19 (с, 3 Н) ; 2,36 (м, 1 Н) ;
(гидроксиметил)фен
2,85 (д, J=ll,5 Гц, 2 Н); 4,59
ил]-2-{ [4- (1-
(д, J=5,6 Гц, 2 Н); 4,68 (септ,
метилпиперидин-4-
J=6,l Гц, 1 Н) ; 5,30 (т, J=5,9
1-48
11-26
IIIb-3
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
Гц, 1 Н) ; 6,68 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1 Н) ; 6, 88 (д, J=l, 5 Гц, 1 Н) ; 7,30 (дд, J=8,6 и 10,0 Гц, 1 Н) ; 7, 43-7, 53 (м, 1 Н) ; 7,537, 61 (м, 2 Н) ; 7,75 (уш. с, 1 Н) ; 7,93 (с, 1 Н) ; 8,17 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н)
550 0, 64
1,31 (д, J=6,4 Гц, 6 Н) ; 2,30
2-{ [4-(5-Метокси-1-метил-1, 2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(уш.с, 3 Н) ; 2,39 (м, 2 Н) ; 2,47 (маскированный м, 2 Н) ; 3,02 (уш.с, 2 Н); 3,43 (уш.с, 3 Н) ; 3,71 (уш.с, 3 Н) ; 4,62 (с,
С 560 3,58
1-49
II-5
IIIb-8
1 Н) ; 6, 76 (д, J=9, 3 Гц, 1 Н) ; 6, 91 (уш. с, 1 Н) ; 7,10 (м, 2
Н); 7,19 (дд, J=0,6 и 7,9 Гц, 1 Н) ; 7,4 6 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н) ; 7, 91 (д, J=0, 7 Гц, 1 Н) ; 8,18 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 9,23 (уш.с, 1 Н)
1,26 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 2,22
(с, 3 Н) ; 2,45 (т, J=4,9 Гц, 4
7-(4-Фтор-2-
Н) ; 3, Об (т, J=4, б Гц, 4 Н) ;
метоксифенил)-2-
3,71 (с, 3 Н); 4,65 (септ,
{ [4- (4-
J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,36 (дд, J=2,6
метилпиперазин-1-
и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6,62 (д, J=2,4
1-50
11-10
IIIb-25
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
Гц, 1 Н) ; 6,95 (тд, J=2,6 и 8,5 Гц, 1 Н); 7,04 (уш.с, 1 Н); 7,08 (дд, J=2,4 и 11,5 Гц, 1 Н); 7,48 (дд, J=7,0 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 7, 69 (уш.с, 1 Н) ; 7,78 (с, 1 Н) ; 7, 95 (д, J=9, 0 Гц, 1 Н) ; 9,15 (с, 1 Н)
551 3,39
1,34 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 3,72
(с, 3 Н) ; 4,87 (м, 1 Н) ; 6, 94
2-{ [4-(1Н-
(уш.с, 1 Н) ; 6,98 (дд, J=2,5 и
Имидазол-1-ил)-2-
8,7 Гц, 1 Н) ; 7,08 (т, J=l,2
(пропан-2-
Гц, 1 Н) ; 7,16 (м, 1 Н) ; 7,21
С 501 3,46
1-51
II-5
IIIb-37
илокси)фенил] амино}-7-(2-
(д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,29 (д, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 7,4 8 (м, 2 Н) ;
метоксифенил)тиено
7,69 (т, J=l,4 Гц, 1 Н) ; 7,76
[3,2-d]пиримидин-
(уш.с, 1 Н) ; 8,03 (с, 1 Н) ;
б-карбоксамид
8,18 (т, J=l,2 Гц, 1 Н) ; 8,35 (д, J=8, 7 Гц, 1 Н) ; 9,27 (с, 1
1,23 (д, J=6,4 Гц, б Н) ; 1,32
2-Метилпропан-2-
(м, 2 Н) ; 1,45 (с, 9 Н) ; 1,70
ил-4-[5-{[6-
(м, 2 Н) ; 2,62 (м, 1 Н) ; 2,74-
карбамоил-7-(2-
2,89 (м, 2 Н) ; 3, бб (с, 3 Н) ;
метоксифенил)тиено
3, 99 (м, 2 Н) ; 4, 54 (м, 1 Н) ;
А 592
1-52
II-5
IIIb-58
[ 3,2-d]пиримидин-
б,03 (с, 1 Н) ; б,72 (уш.с, 1
2-ил]амино}-1-
Н) ; 7,05 (т, J=7,0 Гц, 1 Н) ;
0, 99
(пропан-2-ил)-1Н-
7,13 (д, J=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,37
пиразол-3-
(дд, J=l,7 и 7,б Гц, 1 Н); 7,45
ил]пиперидин-1-
(ддд, J=l,7 и 7,2 и 8,5 Гц, 1
карбоксилат
Н) ; 7,75 (уш.с, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н); 9,44 (уш.с, 1 Н)
7- (2-
1,10 (м, б Н) ; 1,23 (м, б Н) ;
Метоксифенил)-2-
1,29 (м, 2 Н) ; 1,30 (д, J=6, 1
{[2-(пропан-2-
Гц, б Н) ; 1,59 (м, 2 Н) ; 2,96
илокси)-4-
(м, 1 Н) ; 3,71 (с, 3 Н) ; 4,68
(2,2,6,6-
(септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,60
1-53
II-5
IIIb-9
т е тр аме тилпипериди н-4-
ил)фенил]амино} тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(дд, J=l,2 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,89 (м, 2 Н) ; 7,14 (тд, J=1,0 и 7,5 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7,45 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н) ; 8,14 (д, J=8,3 Гц, 1 Н); 9,22 (с, 1 Н)
574 0,79
1-54
II-5
IIIb-11
2-{[4-(2,6-Диметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
3,73
(60/40 смесь диастереоизомеров) 0,90-1,12 (м, 8,б Н); 1,29 (дд, J=2,6 и 6,0 Гц, 6 Н) ; 1,41 (м, 0,4 Н) ; 1,63 (м, 0,6 Н) ; 1,99 (д, J=13,9 Гц, 0,4 Н); 2,56 (с, 1 Н) ; 2, 64-2, 82 (м, 2 Н) ; 3,68-
3 Н) ; 4,53-4,72
Н) ; 6,57 (дд, J=l,2 и 7,6 Гц, 0,6 Н) ; 6,70 (д, J=8,6 Гц, 0,4
2 Н); 7,42-7,56
Н) ; 6,82-6,96
7,22
А 546 0,75
Н) ; 7, 73 (уш.с, 1 Н) ; 7, 87 (д, J=10,5 Гц, 1 Н) ; 8,03-8,16 (м, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н)
1-55
II-5
ШЬ-12
2-{ [4- (2-Этилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(50/50 смесь диастереоизомеров) 0,88 (т, J=7,4 Гц, 3 Н); 1,061,83 (м, 12 Н) ; 2, 35-2, 43 (м, 0,5 Н) ; 2, 52-2, 86 (м, 5 Н) ; 3,04 (м, 0,5 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,66 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,57 (м, 1 Н) ; 6,86 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 6,91 (уш.с, 1 Н) ; 7,13 (т, J=7,4 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=8,2 Гц, 1 Н) ; 7,48 (м, 2 Н) ; 7, 74 (уш.с, 1 Н) ; 7, 87 (с, 1 Н) ; 8, 13 (д, J=8, 5 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
С 546 3,72 и 3,75
1,30 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,49
(кв.д, J=3,9 и 12,3 Гц, 2 Н) ;
1,65 (м, 2 Н); 2,48
7- (2-
(маскированный м, 1 Н) ; 2,59
Метоксифенил)-2-
(м, 2 Н) ; 3,03 (м, 2 Н) ; 3,70
{[4-(пиперидин-4-
(с, 3 Н); 4,66 (септ, J=6,1 Гц,
А 518 0, 68
1-56
II-5
IIIb-4
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]
2 Н) ; 6,58 (дд, J=l,7 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6, 85 (д, J=l,2 Гц, 1 Н) ;
амино}тиено[3,2-
6,90 (уш.с, 1 Н) ; 7,13 (тд,
d]пиримидин-б-
J=l,l и 7,4 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д,
карбоксамид
J=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,4 8 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н) ; 7, 87 (с, 1 Н) ; 8,14 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
1,29 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,54-
1,77 (м, 4 Н) ; 1,97 (тд, J=3,4
1-57
11-10
IIIb-3
7- (4-Фтор-2-метоксифенил)-2-{ [4- (1-
метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
и 11,2 Гц, 2 Н); 2,2 0 (с, 3 Н); 2,39 (м, 1 Н) ; 2,87 (д, J=ll,8 Гц, 2 Н) ; 3,71 (с, 3 Н) ; 4, 67 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,66 (дд, J=l, 7 и 8, 4 Гц, 1 Н) ; 6, 88 (д, J=l,7 Гц, 1 Н) ; 6,96 (тд,
А 550 0, 68
J=2,5 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,10 (, 1
Н) ; 7,10 (дд, J=2, 6 и 11, 6 Гц, 1 Н); 7,49 (дд, J=7,1 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 7,72 (уш. с, 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н) ; 8, 13 (д, J=8, 4 Гц, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н)
1, 13 (м, б Н) ; 1,27 (д, J=6, 1
Гц, б Н) ; 2,19 (м, 2 Н) ; 2,89-
2-{[4-(3,5-
3,13 (м, 2 Н); 3,52 (уш.с, 2
Диметилпиперазин-
Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,66 (септ,
1-ил)-2-(пропан-2-
J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,32 (д, J=9,0
А 547
1-58
II-5
IIIb-27
илокси)фенил]
Гц, 1 Н) ; б, 64 (уш.с, 1 Н) ;
амино}-7-(2-
6,86 (уш. с, 1 Н) ; 7,13 (т,
0, 69
метоксифенил)тиено
J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,18 (д, J=8,3
[3,2-d]пиримидин-
Гц, 1 Н) ; 7,47 (м, 2 Н) ; 7,71
б-карбоксамид
(уш.с, 1 Н) ; 7,78 (с, 1 Н) ; 7,96 (д, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 9,16 (с, 1 Н)
1, 06 (с, 3 Н) ; 1,08 (с, 3 Н) ;
1,26 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 2,19
7- (2-
(с, 3 Н) ; 2,29 (м, 4 Н) ; 3,43
Метоксифенил)-2-
(д, J=10,8 Гц, 2 Н); 3,70 (с, 3
{[2-(пропан-2-
Н); 4,66 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н);
илокси)-4-(3,4,5-
6,29 (дд, J=2,3 и 8,7 Гц, 1 Н);
1-59
II-5
IIIb-28
триметилпиперазин-1-ил)фенил]амино} тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
6,61 (дд, J=0,5 и 2,2 Гц, 1 Н) ; 6,85 (уш.с, 1 Н); 7,13 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,47 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,77 (с, 1 Н) ; 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,15 (с, 1 Н)
561 0,70
IIIb-44
ШЬ-5.
2-({4-[ (8aR)-Гексагидропирроло[ 1,2-а]пиразин-2(1H)-ил]-2-
(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено
[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
7- (2-
Метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,26 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,37 (м, 1 Н) ; 1,71 (м, 2 Н) ; 1,83 (м, 1 Н) ; 2,06 (м, 2 Н) ; 2,23 (тд, J=3,2 и 11,1 Гц, 1 Н) ; 2,34 (м, 1 Н) ; 2,67 (тд, J=3,2 и 11,5 Гц, 1 Н); 3,00 (м, 2 Н); 3,51 (д, J=ll,2 Гц, 1 Н); 3,66 (д, J=10,5 Гц, 1 Н); 3,70 (с, 3 Н); 4,65 (септ, J=6,1 Гц, 1 Н); 6, 31 (дд, J=2, 4 и 9, 0 Гц, 1 Н) ; 6,63 (д, J=2,7 Гц, 1 Н) ; 6,86 (уш.с, 1 Н); 7,13 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, J=7, 6 Гц, 1 Н) ; 7,46 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш. с, 1 Н) ; 7,76 (с, 1 Н) ; 7,96 (д, J=9, 0 Гц, 1 Н) ; 9, 15 (с, 1 Н) 1,23 (д, J=6,4 Гц, 6 Н) ; 1,68 (м, 2 Н) ; 1, 97 (м, 2 Н) ; 2,79 (м, 1 Н) ; 2,98 (м, 2 Н) ; 3,30 (м, 2 Н) ; 3, 67 (с, 3 Н) ; 4, 52 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н); 6,01 (с, 1 Н) ; 6, 73 (уш. с, 1 Н) ; 7,09 (т, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1 Н); 7,35 (дд, J=l,2 и 7,6 Гц, 1 Н) ; 7,47 (т, J=7,3 Гц, 1 Н); 7,7 8 (уш.с, 1 Н); 8,49 (м, 1 Н) ; 8,83 (м, 1 Н) ; 9, 22 (с, 1 Н) ; 9, 44 (с, 1 Н)
1-62
II-5
IIIb-19
2-({4-[ (3R)-1-Этилпиперидин-3-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено [ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1 Н) ; 2,84
1,00 (т, J=7,2 Гц, 3 Н) ; 1,29 (д, J=5, 9 Гц, б Н) ; 1,40 (м, 1 Н) ; 1,55 (ддд, J=3,8 и 3,9 и 12,3 Гц, 1 Н) ; 1,72 (м, 2 Н) ; 1,89 (м, 2 Н) ; 2,34 (кв, J=7,l
Гц, 2 Н) ; 2, 64
(м, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4, 67 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,61 (дд, J=l, 7 и 8, 6 Гц, 1 Н) ; 6, 90 (уш.с, 1 Н) ; 6, 90 (д, J=2, 0 Гц, 1 Н); 7,13 (тд, J=1,0 и 7,5 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=7, 6 Гц, 1 Н) ; 7, 47 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш. с, 1 Н); 7,87 (с, 1 Н); 8,12 (д, J=8,3 Гц, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н)
1-63
II-5
IIIb-19
2- ( {4- [ (3S)-1-Этилпиперидин-3-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
.кв,
1,00 (т, J=7,l Гц, 3 Н) ; 1,29 (д, J=5,9 Гц, 6 Н); 1,40 (кв.д, J=3,7 и 12,1 Гц, 1 Н); 1,53 (м, 1 Н); 1,72 (м, 2 Н); 1,90 (м, 2
J=7, 3 Гц, 2 Н) ;
2, 64 (м, 1 Н) ; 2,84 (м, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н); 4,67 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,61 (дд, J=l,5 и 8,1 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н) ; 6,90 (д, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 7,13 (тд, J=l,l и 7,4 Гц, 1 Н); 7,20 (д, J=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н); 7,73 (уш.с, 1 Н); 7, 87 (с, 1 Н) ; 8,12 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н)
1,29 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 1,68
2- { [4- (1-
Метилпиперидин-4-
ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]
амино}-7-(тиофен-
3- ил)тиено[3,2-
d]пиримидин-б-
карбоксамид
(м, 4 Н) ; 1,96 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,41 (м, 1 Н) ; 2,86 (м, 2 Н); 4,68 (септ, J=6,1 Гц,
1 Н) ; 6,76 (дт, J=1,0 и 8,3 Гц,
1-64
11-27
IIIb-3
1 Н) ; 6, 92 (д, J=2, 0 Гц, 1 Н) ;
508
7,53 (дд, J=l,3 и 5,0 Гц, 1 Н) ;
0, 68
7,70 (дд, J=2,9 и 5,1 Гц, 1 Н); 7,78 (уш.с, 1 Н); 7,92 (уш.с, 1 Н) ; 8,02 (м, 2 Н) ; 8,20 (д, J=8,3 Гц, 1 Н); 9,22 (с, 1 Н)
7-(5-Фтор-2-
1,27 (м, 6 Н) ; 1, 55-1, 83 (м, 4
метоксипиридин-4-
Н) ; 1, 92-2, 35 (м, 6 Н) ; 2,83-
ил)-2-{[4-(1-
3,02 (м, 2 Н) ; 3,94 (уш.с, 3
метилпиперидин-4-
Н) ; 4,66 (м, 1 Н) ; 6,67 (д,
1-65
11-33
IIIb-3
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
J=8,6 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н) ; 7,11 (м, 1 Н) ; 7,8 0 (м, 2 Н) ; 8, 04 (уш.с, 1 Н) ; 8, 12 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 8,2 6 (уш.с, 1 Н); 9,28 (уш.с, 1 Н)
551 0, 67
0,89 (т, J=7,3 Гц, б Н) ; 1,15
7- (2-
Метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2R,4S)-2-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино) тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(м, 1 Н) ; 1,29 (д, J=5, 9 Гц, б Н) ; 1, 39-1, 72 (м, 4 Н) ; 2,35 (м, 1 Н) ; 2,53 (д, J=6,6 Гц, 1 Н) ; 2, 65 (м, 1 Н) ; 3,09 (м, 1
Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,66 (септ,
А 560 0,77
I-бб
II-5
IIIb-15
J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,59 (дд, J=l,6 и 8,2 Гц, 1 Н) ; 6,85 (д, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н) ;
7,13 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,19
(д, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7, 73 (уш.с, 1 Н) ; 7, 87 (с, 1 Н) ; 8, 12 (д, J=8, 1 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
0,86 (д, J=6,6 Гц, 3 Н) ; 0,92
7- (2-
(д, J=6,6 Гц, 3 Н) ; 1,30 (д,
Метоксифенил)-2-
J=6,l Гц, 6 Н) ; 1, 55-1,82 (м, 4
({2-(пропан-2-
Н) ; 1, 94 (м, 1 Н) ; 2,38 (м, 1
илокси)-4-
Н) ; 2,61-2,91 (м, 3 Н) ; 3,70
[(2R,4R)-2-
(с, 3 Н); 4,64 (септ, J=6,0 Гц,
1-67
II-5
IIIb-15
(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино) тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1 Н) ; 6, 62 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ;
6, 87 (с, 1 Н) ; 6, 90 (уш.с, 1
Н) ; 7,13 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) ;
7,19 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,49
(м, 2 Н); 7,73 (уш.с, 1 Н);
7, 87 (с, 1 Н) ; 8,13 (д, J=8, 3
Гц, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н)
560 0,77
IIIb-3
7-(2-Хлорфенил)-2-{ [4- (1-
метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (м, (с, (м, 1 Н) 1 Н) 7, 19 Н) ; 1 Н) J=8,
(Д, J=6,l 4 Н) ; 1,93 3 Н) ; 2,3 6 2 Н); 4,бб
Гц, б Н) ; 1, 63 (м, 2 Н) ; 2,19 (м, 1 Н); 2,84 септ, J=6,1 Гц, ; 6,54 (дд, J=2,0 и 8,3 Гц, ; б, 8 6 (д, J=2, 0 Гц, 1 Н) ;
3 Гц, 1 Н) ;
(уш.с, 1 Н) ; 7,52 (м, 3 7,63 (м, 1 Н) ; 7,79 (уш.с, ; 7,91 (с, 1 Н) ; 8,01 (д, 9,25 (с, 1 Н)
А 536 0,71
2-({4-[ (8aR)-Гексагидропирроло[ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-IIIb-44 илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,26 1,58 Н) ; Н) ; Н) ; Н) ; 3, 68 (с, 1 Н)
6, 64
(ДД, (уш.
7, 82 8,26 (с,
(м, (м,
(Д, (м,
1, 83 2,23
2, 67
3, 53
(Д, 3 Н) ;
J=5, 9 Гц, 6 Н) ; 1 Н); 1,65-1,76 1 Н); 2,0 6
1 Н); 2,34
(м, 1 Н) ; 3, 02 (д, J=ll,7 Гц, J=ll, 7 Гц, 1 Н) ; 4,66 (септ, J=6, ; 6,35 (д, J=8,8 Гц, (д, J=l,5 Гц, 1 Н) ; J=5, 1 и 7,6 Гц, 1 Н) ; с, 1 Н) ; 7,68 (уш. с, (с, 1 Н) ; 7,92 (м, (д, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 1 Н)
1, 32-(м, 1 (м, 2 (м, 2 (м, 2 1 Н) ; 3, 80
0 Гц,
1 Н) ; 7, 17 7,46
1 Н) ;
2 Н) ; 9, 18
А 560 0, 64
1,04 (т, J=7,l Гц, 3 Н) ; 1,22
(д, J=6,8 Гц, б Н) ; 1,48 (м, 2
2-{ [3- (1-Этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено [ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
Н) ; 1, 73 (м, 2 Н) ; 1,91 (м, 2 Н) ; 2,37 (м, 3 Н) ; 2,91 (д, J=ll,7 Гц, 2 Н) ; 3,66 (с, 3 Н) ;
1-70
II-5
IIIb-58
4,48 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н); 6,00 (с, 1 Н) ; 6,71 (уш.с, 1
А 520
Н) ; 7, 08 (т, J=7, 6 Гц, 1 Н) ; 7,14 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,36 (д, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,75 (уш.с, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н) ; 9,34 (с, 1 Н)
0, 53
1,30 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,67
(м, 4 Н); 1,95 (тд, J=2,3 и
7- (З-Хлорфенил)-2-
11,8 Гц, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ;
{ [4- (1-
2,4 0 (м, 1 Н) ; 2,8 6 (м, 2 Н) ;
метилпиперидин-4-
4,69 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ;
А 536 0,73
1-71
II-3
IIIb-3
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]
6,76 (дд, J=2,0 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,91 (д, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 7,55
амино}тиено[3,2-
(м, 3 Н) ; 7,81 (д, J=l, 5 Гц, 1
d]пиримидин-б-
Н); 7,84 (уш.с, 1 Н); 7,88
карбоксамид
(уш.с, 1 Н) ; 8,00 (с, 1 Н) ; 8,24 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н)
1-72
11-21
IIIb-3
7-(2-Метилфенил)-2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(м, (с, (м,
J=6, 1 Гц, б Н) ; 1, 554 Н) ; 1, 93 (м, 2 Н) ; 3 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 1 Н) ; 2,85 (д, J=ll,7 4,64 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,52 (дд, J=l,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,63 (уш.с, 1 Н) ; 6,86 (д, J=l, 0 Гц, 1 Н) ; 7,33 (м, 2 Н) ; 7,44 (м, 2 Н) ; 7,84 (уш.с, 1 Н) ; 7,90 (с, 1 Н) ; 7,95 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 9, 24 (с, 1 Н)
А 516 0,73
1-73
11-34
2-{ [4- (1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] IIIb-З амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,72 (м, 4 Н); 1,96 (т, J=10,5 Гц, 2 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2,45 (м, 1 Н) ; 2,87 (д, J=ll,5 Гц, 2 Н) ; 3, 92 (с, 3 Н) ; 4,69 (м, 1 Н) ; 6,84 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 6,95 (с, 1 Н); 7,90 (уш.с, 1 Н); 7, 97 (м, 2 Н) ; 8,08 (с, 1 Н) ; 8,14 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 8,32 (с, 1 Н) ; 9, 18 (с, 1 Н)
А 506 0, 60
1,29 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,53-
1-74
II-8
7- (2,5-
Диметоксифенил)-2-{ [4- (1-
метилпиперидин-4-IIIb-З ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
4 Н) ; 1,94
2,19 (с, 3 Н) ; 2,37 (м, 1 Н) ; 2,85 (д, J=ll,2 Гц, 2 Н); 3,65 (с, 3 Н) ; 3,77 (с, 3 Н) ; 4, 67 (септ, J=5,9 Гц, 1 Н); 6,59 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,88 (с, 1 Н) ; 6, 97 (уш. с, 1 Н) ; 7,07 (м, 3 Н) ; 7,72 (уш.с, 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н) ; 8,18 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
А 562 0, 69
1,27 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,66-
1,90 (м, 4 Н) ; 2,38-2,57
7- [2-
(частично маскированный м, 6
(Дифторметокси)фен
Н) ; 3,20 (м, 2 Н) ; 4, 62 (м, 1
ил]-2-{ [4- (1-
Н) ; 6,61 (дд, J=l,3 и 8,5 Гц, 1
метилпиперидин-4-
Н) ; 6,86 (д, J=l,3 Гц, 1 Н) ;
1-75
11-18
IIIb-3
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
6,92 (т, J=74,l Гц, 1 Н) ; 7,32 (д, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7,35 (уш.с, 1 Н) ; 7,40 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,52-7,59 (м, 2 Н); 7,77 (уш.с, 1 Н) ; 8,01 (м, 2 Н) ; 9,24 (с, 1 Н)
568 0,70
2-{ [4- (1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,30 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,74 (м, 4 Н); 2,03 (т, J=10,5 Гц, 2 Н) ; 2,24 (с, 3 Н) ; 2,44 (м, 1
Н) ; 2,92 (м, 2 Н) ; 4,68 (септ,
1-76
11-35
IIIb-3
J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,81 (дд, J=l,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,94 (д, J=l,5
492 0,59
Гц, 1 Н) ; 7,91 (м, 2 Н) ; 8,05 (с, 1 Н) ; 8,19 (м, 3 Н) ; 9, 19 (с, 1 Н); 12,96 (уш.с, 1 Н)
2-({4-[3-(2-Гидроксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-ШЬ-30 илокси) фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено [ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1 Н) ; 2,2 6 (маскированный (м, 2 Н) ; 3,38
(м, м, (м,
; 1,52 1 Н) ; 5 Н) ;
J=6, 7 Гц, 2 Н) ;
1 Н) ;
2 Н) ; 3,70
3 Н) ; 4,44 (уш.с, 1 Н) ;
(септ, J=6,0 Гц, 1 Н); (дд, J=2, 3 и 8, 9 Гц, 1 Н) ; (д, J=2,4 Гц, 1 Н) ; б, 86 (уш.с, 1 Н); 7,12 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,18 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 7,47 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,77 (с, 1 Н) ; 7,94 (д, J=9, 0 Гц, 1 Н) ; 9, 15 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-IIIb-7 4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,64 (м, 4 Н); 1,96 (т, J=10,3 Гц, 2 Н) ; 2, 09 (с, 3 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,55 (м, 1 Н) ; 2,86 (д, J=10,8 Гц, 2 Н); 3,79 (с, 3 Н); 4,62 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6, 81 (с, 1 Н) ; 7,16 (дд, J=5, 4 и 11,7 Гц, 1 Н); 7,4 6 (уш.с, 1 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,86 (с, 1 Н) ; 7, 91 (д, J=6, 8 Гц, 1 Н) ; 8, 00 (с, 1 Н) ; 8,27 (д, J=3, 9 Гц, 1 Н); 9,24 (с, 1 Н)
1,26 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 2,22
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{ [4- (4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(с, 3 Н) ; 2,44 (м, 4 Н) ; 3,05 (м, 4 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 4, 65 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,34
1-79
11-31
IIIb-25
(дд, J=2,3 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6,62 (д, J=2,4 Гц, 1 Н) ; 7,17 (дд, J=4,9 и 7,3 Гц, 1 Н); 7,45 (уш.с, 1 Н) ; 7,67 (уш.с, 1 Н) ;
А 534 0, 60
7, 83 (с, 1 Н) ; 7, 90 (дд, J=2, 0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1 Н); 8,26 (дд, J=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9, 18 (с, 1 Н)
1,29 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,64
(м, 4 Н) ; 2,07 (м, 2 Н) ; 2,41
2-({4-[1-(2-
(м, 3 Н); 2,98 (д, J=10,8 Гц, 2
Гидроксиэтил)пипер
Н) ; 3,52 (уш.с, 2 Н) ; 3,70 (с,
идин-4-ил]-2-
3 Н) ; 4,37 (уш.с, 1 Н) ; 4,67
(пропан-2-
(септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,60 (д,
1-80
II-5
IIIb-16
илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
J=7,8 Гц, 1 Н) ; 6,87 (с, 1 Н) ; 6,92 (уш.с, 1 Н); 7,13 (т, J=7,l Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7,75 (уш.с, 1 Н) ; 7,87 (с, 1 Н) ; 8,14 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
562 0, 67
1,35 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 3,72
(с, 3 Н) ; 3, 91 (с, 3 Н) ; 4,72
7- (2-
(септ, J=6,0 Гц, 1 Н); б,96
Метоксифенил)-2-
(уш.с, 1 Н) ; б, 98 (дд, J=l, 7 и
{ [4- (3-
8,6 Гц, 1 Н) ; 7,15 (т, J=7,5
метоксипиридин-4-
Гц, 1 Н) ; 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1
1-81
II-5
IIIb-48
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
Н) ; 7,2 6 (д, J=l,7 Гц, 1 Н) ; 7,37 (д, J=4,6 Гц, 1 Н) ; 7,51 (м, 2 Н); 7,7 6 (уш.с, 1 Н); 8,04 (с, 1 Н) ; 8,26 (д, J=4, 6 Гц, 1 Н) ; 8, 37 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 8,43 (с, 1 Н) ; 9,29 (с, 1 Н)
542 0,78
1,27 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,22
7- (2-
(с, 3 Н) ; 2,40 (т, J=4,7 Гц, 4
Метоксифенил)-2-
Н) ; 3,37 (м, 4 Н) ; 3,70 (с, 3
{ [б- (4-
Н) ; 5,19 (септ, J=6, 1 Гц, 1 Н) ;
метилпиперазин-1-
6,16 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,85
1-82
II-5
IIIb-56
ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
(уш.с, 1 Н); 7,11 (т, J=7,4 Гц, 1 Н) ; 7, 17 (д, J=8,2 Гц, 1 Н) ; 7,42 (д, J=7,4 Гц, 1 Н) ; 7,47 (т, J=7,2 Гц, 1 Н); 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7,83 (с, 1 Н) ; 8,02 (д, J=7, 7 Гц, 1 Н) ; 9, 15 (с, 1 Н)
534 0, 68
1,11 (м, 12 Н) ; 1,30 (д, J=5, 9
7- (2-
Гц, б Н); 1,56 (м, J=12,7 Гц, 4
Метоксифенил)-2-
Н) ; 2,14-2,29 (м, 3 Н) ; 2,88
{[4-(1,2,2,6,6-
(уш.с, 1 Н) ; 3,71 (с, 3 Н) ;
пентаметилпипериди
4,69 (септ, J=5,9 Гц, 1 Н) ;
1-83
II-5
IIIb-10
н-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
6,61 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 6,91 (м, 2 Н) ; 7,14 (т, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н) ; 8,15 (д, J=8,3 Гц, 1 Н); 9,22 (с, 1 Н)
588 0,78
0,84 (т, J=7,3 Гц, 3 Н) ; 1,30
(д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,33-1,70
1-84
II-5
IIIb-13
2- ( {4- [ (2S,4S)-2-Этил-1-
метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(м, 6 Н) ; 1,8 6 (м, 1 Н) ; 2,12 (м, 1 Н) ; 2,18 (с, 3 Н) ; 2,44 (м, 1 Н) ; 2,89 (дт, J=2,9 и 11,2 Гц, 1 Н) ; 3,71 (с, 3 Н) ; 4,68 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,60 (дд, J=l,6 и 8,4 Гц, 1 Н) ;
А 560 0,74
6,87 (д, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н); 7,14 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н); 7,87 (с, 1 Н); 8,13 (д, J=8,3 Гц, 1 Н); 9,22 (с, 1 Н)
1-85
II-5
2- ( {4- [ (2S,4R)-2-Этил-1-
метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-ШЬ-13 илокси) фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено [ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
0. 86 (т, J=7,5 Гц, 3 Н) ; 1,30
(дд, J=l,2 и 6,1 Гц, 6 Н);
1, 43-1, 84 (м, 6 Н) ; 2,30 (с, 3
Н) ; 2,45 (м, 1 Н) ; 2,55-2,74
(м, 3 Н) ; 3,71 (с, 3 Н) ; 4,68
(септ, J=5,9 Гц, 1 Н) ; 6,62
(дд, J=l,7 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,89
(д, J=l, 7 Гц, 1 Н) ; 6, 92 (уш.с,
1 Н) ; 7, 14 (т, J=7, 5 Гц, 1 Н) ;
7,20 (д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 7,49
(м, 2 Н); 7,74 (уш.с, 1 Н);
7, 87 (с, 1 Н) ; 8,13 (д, J=8, 1
Гц, 1 Н) ; 9, 22 (с, 1 Н)
1-86
11-31
ШЬ-5
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино) тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1, 00
(Д,
Н) ;
J=10 J=12
2, 88 (с,
(Д,
Н) ; 7,48 Н) ; J=8, Гц,
(д, J=6,4 Гц, 6 Н) ; 1,30 J=5, 9 Гц, 6 Н) ; 1,58 (м, 2 1,72 (м, 2 Н) ; 2,20 (т, , 6 Гц, 2 Н) ; 2,4 0 (м, ,0 Гц, 1 Н) ; 2,72 (м, 1 Н) ;
3 Н) ; 4,6!
(д, J=9,3 Гц, 2 Н) ; 3,80
1 Н) ; 6,64
J=8, 1 Гц, 1 Н) ; 6,88 (с, 1 7,19 (т, J=5,9 Гц, 1 Н) ; (уш.с, 1 Н); 7,70 (уш.с, 1 7,92 (м, 2 Н) ; 8,11 (д,
1 Гц, 1 Н) ; 8,28 (д, J=3,7
1 Н) ; 9, 24 (с, 1 Н)
7-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-IIIb-З ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 1,561,75 (м, 4 Н) ; 1,98 (т, J=11,0 Гц, 2 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ; 2,4 0 (м, 1 Н); 2,87 (д, J=ll,2 Гц, 2 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4,67 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; б, 64 (дд, J=l,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, J=l,7
Гц, 1 Н) ; 7,66
(дд, J=2, 9 и 8, 8 Гц, 1 Н) ; 7, 99 (с, 1 Н) ; 8, 09 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 8,26 (д, J=3,2 Гц, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н)
А 551 0, 67
ШЬ-5
7-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино) тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,01 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,29 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,48-1,66 (м, 2 Н) ; 1,75 (с, 2 Н) ; 2,142,29 (м, 2 Н) ; 2,41 (уш.с, 1 Н); 2,73 (уш.с, 1 Н); 2,84-2,95 (м, 2 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4, 67 (септ, J=6,2 Гц, 1 Н) ; 6,63 (дд, J=l,6 и 8,4 Гц, 1 Н); 6,89 (д, J=l,2 Гц, 1 Н) ; 7,61-7,74 (м, 2 Н) ; 7,93 (дд, J=3,l и 8,9 Гц, 1 Н) ; 7,99 (с, 1 Н) ; 8,09 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 8,26 (д, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н)
А 579 0,72
1-89
II-Зб
7-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-ШЬ-7 4-ил) -2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,63 (м, 4 Н); 1,99 (т, J=10,5 Гц, 2 Н) ; 2,09 (с, 3 Н) ; 2,20 (с, 3 Н); 2,57 (м, 1 Н); 2,87 (д, J=11,0 Гц, 2 Н); 3,7 8 (с, 3 Н); 4,62 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,81 (с, 1 Н) ; 7,61 (уш. с, 1 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7, 91 (м, 2 Н) ; 7,98 (с, 1 Н) ; 8,25 (д, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н)
А 565 0, 68
1-90
11-37
7- (6-
Метоксипиридин-2-ил)-2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-IIIb-З ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,31 (д, J=5,9 Гц, б 2, 03 (м, 4 Н) ; (маскированный 2,79 (м, 4 Н) 4,67 (м, 1 Н) Гц, 1 Н) ; 6,88
Гц, 1 Н) ; 6,93 (уш.с, 1 Н) ; 7, 86-7, 93 (м, 4 Н) ; 8,09 (с, 1 Н) ; 8,25 (с, 3 Н) ; 9,26 (с, 1
А 533 0,70
1,28 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,531,72 (м, 4 Н) ; 1, 96-2, 07 (м, 2
1-91
II-2
ШЬ-16
7-(2-Хлорфенил)-2-
({4-[1-(2-гидроксиэтил)пипер идин-4-ил]-2-
(пропан-2-илокси) фенил}амино)тиено
[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1 Н); 2,40 (т,
J=6,4 Гц, 2 Н) ; 2,95 (д, J=ll,5 Гц, 2 Н); 3,51 (кв, J=5,9 Гц, 2
J=5,4 Гц, 1 Н) ;
4,66 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,54 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,86 (с, 1 Н); 7,18 (уш.с, 1 Н); 7, 46-7, 57 (м, 3 Н) ; 7,63 (м, 1 Н) ; 7,79 (уш.с, 1 Н) ; 7, 91 (с, 1 Н) ; 8, 01 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н)
А 566 0, 69
1-92
II-5
7- (2-
Метоксифенил)-2-{ [б- (1-
метилпиперидин-4-IIIb-57 ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,34 (м, (с, Н) ; J=6, Гц, 7, 12 7, 19
(ДД, (тд, (уш. 8,36 (с,
Н) Н)
3,45
2 Н) ; 3,70 ( 2 Гц, 1 Н) ;
(д, J=6,l Гц, 4 Н) ; 2,76 (с,
J=5, 4
с, 3 Н) ; 5, 30 1 Н) ; 6, 66 (д, б, 92 (уш.с, (тд, J=0, 9 и 7, 4 Гц, (д, J=8,l Гц, 1 Н) ; J=l, б и 7, 5 Гц, 1 Н) ; J=l, 7 и 8, 3 Гц, 1 Н) ; с, 1 Н); 7,98 (с, 1
(д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 1 Н); 9,74 (уш.с, 1 Н)
1-93
II-5
ШЬ-45
2-{ [4- (1,7-Диазаспиро[4.4]нон -7-ил)-2-(пропан-2-илокси)
фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено [ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,27 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,54 (м, 1 Н) ; 1,89 (м, 4 Н) ; 2,15 (м, 2 Н) ; 2,35 (м, 1 Н) ; 3,15 (т, J=7, 1 Гц, 1 Н) ; 3,23 (маскированный м, 2 Н) ; 3,41 (с, 1 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4, 63 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 5,96 (дд, J=2,6 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6,22 (д, J=2,2 Гц, 1 Н); 6,83 (уш.с, 1 Н); 7,11 (тд, J=l,l и 7,5 Гц, 1 Н) ; 7, 17 (д, J=8, 1 Гц, 1 Н) ; 7,47 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н); 7,73 (с, 1 Н); 7,88 (д, J=8, 8 Гц, 1 Н) ; 9, 12 (с, 1 Н)
2-({4-[3-
(Диэтиламино)пирро лидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси) 11lb-3 б фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1 Н) ;
б Н) ; 1,80 2,59 Гц, 3,3!
1 Н) ; маскированный (с, 3 Н) ; 4, 63 1 Н) ; 5, 97 (дд, 1 Н) ; 6,21 (д, Гц, 1 Н); 7,15 (дд, J=5,1 Гц, 1 Н) ; 7,43 (уш.с, 7, бб (уш.с, 1 Н) ; 7,77 Н) ; 7,80 (д, J=8,8 Гц, 7,89 (дд, J=l,7 и 7,3 Гц, 8,25 (дд, J=l,7 и 5,1 Гц, 9,13 (с, 1 Н)
2-({4-[3-(Диметиламино)пирр олидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси) 11lb-3 4 фенил}амино)-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,24 (д, J=6,l Гц,
(м, 1 Н) ; 2,13 (м,
(с, б Н) ; 2,78 (м,
(т, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; Н) ; 3,28-3,44 маскированный м, 2 Н); 3,48 (с, 3 Н) ; 4,61 (септ, J=6, 1 Гц, 1 Н); 6,02 (дд, J=2,4 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,17-6,28 (м, 3 Н) ; 6,80
(уш.с, 1 Н); 7,04 (т, J=2,2 Гц, 1 Н) ; 7, 74 (д, J=8, 8 Гц, 1 Н) ; 7, 86 (с, 1 Н) ; 7, 91 (уш.с, 1 Н) ; 9, 12 (с, 1 Н)
2-{ [4- (1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] IIIb-З амино}-7-(1-метил -1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 1,63 1,88 (м, 4 Н) ; 2,24-2,5
(частично маскированный м, Н) ; 3, 08 (м, 2 Н) ; 3,48 (с, Н); 4,66 (м, 1 Н); 6,22 (т J=3,2 Гц, 1 Н); 6,30 (дд, J=l, и 3,8 Гц, 1 Н) ; 6,69 (уш.д J=8,l Гц, 1 Н) ; 6,85 (уш.с, Н) ; 6, 89 (уш.с, 1 Н) ; 7,0
(уш.с, 1 Н) ; 7,96 (уш.с, 1 Н) 8, 00 (с, 1 Н) ; 8,10 (д, J=8, Гц, 1 Н) ; 9, 23 (с, 1 Н)
А 505 0, 68
2-{ [4- (1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] IIIb-З амино}-7-(2-
ме тилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,27 (д, 1,74 (м, 2,20 (с, 3 Н) ; 2,29 2,38 (м, 1 Н) ; 2,86 4, 65 (м, 1 Н) ; 6, 55 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6, 87 Гц, 1 Н) ; 7,36 (дд, J Гц, 1 Н) ; 7,39 (уш, 7,70 (дд, J=2,0 и 7,6 7,7 9 (уш.с, 1 Н); J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 7, 95 8,56 (дд, J=2,0 и 4,9 9,26 (с, 1 Н)
1, 54
2 Н)
3 Н) 2 Н) J=2, J=2,
= 4,9 и 7, с, 1 Н) Гц, 1 Н) 7,92 (д (с, 1 Н) Гц, 1 Н)
А 517 0,49
1,29 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,62-
1,80 (м, 4 Н) ; 1, 97 (м, 2 Н) ;
7-(Фуран-2-ил)-2-
2,20 (с, 3 Н) ; 2,45 (м, 1 Н) ;
{ [4- (1-
2,88 (м, 2 Н) ; 4,68 (м, 1 Н) ;
метилпиперидин-4-
6,68 (дд, J=l,8 и 3,3 Гц, 1 Н) ;
А 492 0, 65
1-98
11-40
IIIb-3
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]
6, 86 (дд, J=2,1 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,95 (д, J=2,l Гц, 1 Н) ; 7,33
амино}тиено[3,2-
(уш.д, J=3,3 Гц, 1 Н); 7,84
d]пиримидин-б-
(уш.д, J=l,8 Гц, 1 Н) ; 7,90
карбоксамид
(уш.с, 1 Н) ; 8,0 9 (уш.с, 1 Н) ; 8, 12 (с, 1 Н) ; 8,20 (д, J=8, 1 Гц, 1 Н); 9,20 (с, 1 Н)
1,0 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,59-
1-99
11-41
IIIb-3
7- [5-
(Аминометил)фуран-2-ил]-2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,80 (м, 4 Н) ; 1,98 (м, 2 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ; 2,43 (частично маскированный м, 1 Н); 2,88 (м, 2 Н) ; 3,77 (с, 2 Н) ; 4,69 (м, 1 Н); 6,42 (уш.д, J=2,9 Гц, 1 Н); 6,84 (уш.д, J=8,3 Гц, 1 Н) ;
А 521 0,48
6,95 (уш.с, 1 Н) ; 7,20 (уш.д,
J=2,9 Гц, 1 Н) ; 7,94 (уш.с, 1 Н) ; 8,04 (уш.с, 1 Н) ; 8,10 (с, 1 Н) ; 8,22 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,19 (с, 1 Н)
1,28 (д, J=6,l Гц, б Н) ;
2, 05
7- (2-
(с, 3 Н) ; 2,23 (с, 3 Н) ;
2,46
Метоксипиридин-3-
(м, 4 Н) ; 2,7 8 (м, 4 Н) ;
3,79
ил)-2-{[5-метил-4-
(с, 3 Н); 4,60 (септ, J=6,
1 Гц,
(4-метилпиперазин-
1 Н) ; 6, 69 (с, 1 Н) ; 7,16
(дд,
1-100
11-31
IIIb-26
1-ил)-2-(пропан-2-
J=5,1 и 7,3 Гц, 1 Н) ;
7,43
548
илокси)фенил]
(уш.с, 1 Н) ; 7, 69 (уш.с,
1 Н) ;
0, 63
амино}тиено[3,2-
7, 82 (с, 1 Н) ; 7, 91 (дд,
J=2, 0
d]пиримидин-б-
и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,01 (с,
1 Н) ;
карбоксамид
8,27 (дд, J=2,0 и 5,1 Гц, 9,22 (с, 1 Н)
1 Н) ;
1, 32 (д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ;
1, 61-
2-{ [4- (1-
1,79 (м, 4 Н) ; 1, 97 (м,
2 Н) ;
Метилпиперидин-4-
2,20 (с, 3 Н) ; 2,42 (м,
1 Н) ;
ил)-2-(пропан-2-
2,88 (м, 2 Н) ; 4,70 (м,
1 Н) ;
илокси)фенил]
6, 56 (м, 1 Н) ; 6, 81 (дд,
J=2, 0
1-101
11-43
IIIb-3
амино}-7-(1Н-
и 8,5 Гц, 1 Н) ; 6, 92 (м,
2 Н) ;
491
пиррол-3-
7, 51 (м, 1 Н) ; 7,60 (уш
.с, 1
0, 64
ил)тиено[3,2-
Н) ; 7,88 (уш.с, 1 Н) ; 7,92 (с,
d]пиримидин-б-
1 Н) ; 8, 37 (д, J=8, 5 Гц,
1 Н) ;
карбоксамид
9,16 (с, 1 Н) ; 11,18 (уш Н)
.с, 1
1,25 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,79 (м, 1 Н) ; 2,13 (м, 1 Н) ; 2,21
102
11-31
IIIb-34
2-({4-[3-
(Диметиламино)пирр олидин-1-ил]-2-
(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
[с, б Н) ; 2,7!
(м, 1 Н) ; 3,21 (м, 1 Н) ; 3,253,42 (частично маскированный м, 2 Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ; 4,63 (м, 1 Н) ; 5,98 (дд, J=2,5 и 9, 0 Гц, 1 Н) ; 6,21 (д, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 7, 15 (дд, J=5,1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,42 (уш.с, 1 Н); 7,66 (уш.с, 1 Н) ; 7,77 (с, 1 Н) ; 7,80 (уш.д, J=9,0 Гц, 1 Н) ; 7,89 (дд, J=2,l и 7,3 Гц, 1 Н); 8,25 (дд, J=2,l и 5, 1 Гц, 1 Н) ; 9, 13 (с, 1 Н)
103
11-44
ШЬ-5
7- (2-
Этоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино) тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
2, 87
,кв.
J=7, 1 6, 64 6, 88
0,99 (д, J=6,6 Гц, 6 Н) ; 1,19 (т, J=7,l Гц, 3 Н) ; 1,29 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,59 (м, 2 Н) ; 1,72 (м, 2 Н) ; 2,18 (м, 2 Н) ; 2,39 (м, 1 Н) ; 2,70 (м, 1 Н) ;
2 Н) ; 4,2 8
Гц, 2 Н) ; 4,68 (м, 1 Н) , (дд, J=2,3 и 8,5 Гц, 1 Н) (д, J=2,3 Гц, 1 Н) ; 7,17 (дд, J=5,1 и 7,3 Гц, 1 Н); 7,48 (уш.с, 1 Н) ; 7, 69 (уш.с, 1 Н) ; 7, 91 (с, 1 Н) ; 7, 93 (дд, J=2, 1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,13 (д, J=8,5 Гц, 1 Н); 8,25 (дд, J=2,1 и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9, 23 (с, 1 Н)
104
105
11-44
II-5
7- (2-
Этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4 (1-метилпиперидин ШЬ-7 4-ил) -2-(пропан-2 илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
7- (2-
Метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ШЬ-26 ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,17 (т, J=7,l Гц, 3 Н) ; 1,28 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,50-1,71 (м, 4 Н) ; 1, 97 (м, 2 Н) ; 2,09 (с, 3 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2, 54 (частично маскированный м, 1 Н) ; 2,86 (м, 2 Н) ; 4,28 (кв, J=7,l Гц, 2 Н) ; 4,62 (м, 1 Н) ; б, 81 (с, 1 Н) ; 7, 14 (дд, J=5, 1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,4 6 (уш.с, 1 Н) ; 7,69 (уш.с, 1 Н) ; 7,85 (с, 1 Н) ; 7, 93 (дд, J=2, 1 и 7, 3 Гц, 1 Н) ; 8, 02 (с, 1 Н) ; 8,24 (дд, J=2,l и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9,24 (с,
1 Н)
1,28 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 2,00 (с, 3 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,43 (м, 4 Н) ; 2,77 (т, J=4,4 Гц, 4 Н) ; 3,69 (с, 3 Н) ; 4,59 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,68 (с, 1 Н) ; 6,82 (уш.с, 1 Н) ; 7, 13 (т, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,48 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7,77 (с, 1 Н) ; 8, 03 (с, 1 Н) ; 9, 19 (с, 1 Н)
1,19 (т, J=7,l Гц, 3 Н) ; 1,29
(д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,58-1,75
7- (2-
Этоксипиридин-3-ил)-2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(м, 4 Н) ; 1, 93 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,39 (м, 1 Н) ; 2,85 (д, J=11,0 Гц, 2 Н) ; 4,28 (кв,
1-106
11-44
IIIb-3
J=7,l Гц, 2 Н) ; 4,67 (квинт, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,64 (дд, J=l,7 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,88 (д, J=l,5
А 547 0, 67
Гц, 1 Н); 7,16 (дд, J=5,1 и 7,3
Гц, 1 Н); 7,4 8 (уш.с, 1 Н); 7, 69 (уш. с, 1 Н) ; 7, 93 (м, 2 Н) ; 8,13 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 8,24 (дд, J=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н); 9,23 (с, 1 Н)
1,20 (т, J=7,l Гц, 3 Н) ; 1,26
(д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 2,22 (с, 3
7- (2-
Н) ; 2, 44 (м, 4 Н) ; 3,05 (м, 4
Этоксипиридин-3-
Н) ; 4,28 (кв, J=7,l Гц, 2 Н) ;
ил)-2-{ [4- (4-
4,65 (м, 1 Н) ; 6,34 (дд, J=2,5
метилпиперазин-1-
и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,62 (д, J=2,5
1-107
11-44
IIIb-25
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
Гц, 1 Н) ; 7, 15 (дд, J=5,1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,4 6 (уш.с, 1 Н) ; 7, 67 (уш.с, 1 Н) ; 7, 82 (с, 1 Н); 7,91 (дд, J=2,2 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,96 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 8,23 (дд, J=2,2 и 5,1 Гц, 1 Н); 9,18 (с, 1 Н)
548 0, 85
1-10.
11-45
7-(2-Метокси-5-ме тилпиридин-3-ил)-2-{ [4- (4-метилпиперазин-1-ШЬ-25 ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
Гц, 6 Н); 2,22 (с, 3 Н); 2,45 (м, 4 Н) ; 3,7 6
септ, J=6,0 Гц,
1 Н); 6,33 (дд, J=2,4 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6, 64 (д, J=2, 4 Гц, 1 Н) ; 7,42 (уш.с, 1 Н); 7,65 (уш.с, 1 Н) ; 7,77 (д, J=2,2 Гц, 1 Н) ; 7, 85 (с, 1 Н) ; 7, 94 (д, J=8, 8 Гц, 1 Н) ; 8, 07 (д, J=2, 4 Гц, 1 Н) ; 9, 17 (с, 1 Н)
А 548 0, 63
1-109
11-45
7-(2-Метокси-5-ме тилпиридин-3-ил)-2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-IIIb-З ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,77
1, 30 (д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ;
4 Н) ; 1, 94
и 11,6 Гц, 2 Н) ; 2,19 (с, 2,34 (с, 3 Н) ; 2,40 (м, 2,85 (д, J=ll,2 Гц, 2 Н) (с, 3 Н); 4,68 (септ, J=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,64 (дд, J=l,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6, 90 (д, J=l, 7 Гц, 1 Н) ; 7,45 (уш.с, 1 Н); 7,67 (уш.с, 1 Н) ; 7,80 (д, J=2,2 Гц, 1 Н) ; 7, 94 (с, 1 Н) ; 8, 09 (дд, J=0, 7 и 2,4 Гц, 1 Н); 8,14 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9, 23 (с, 1 Н)
А 547 0, 67
1-110
11-36
7-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{ [4- (4-метилпиперазин-1-IIIb-25 ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,25 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,43 (м, 4 Н) ; 3,06 (м, 4 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4, 64 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,33 (дд, J=2,4 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,63 (д, J=2, 4 Гц, 1 Н) ; 7, 62 (уш.с, 1 Н) ; 7,68 (уш.с, 1 Н) ; 7,877,93 (м, 3 Н) ; 8,24 (д, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 9, 19 (с, 1 Н)
А 552 0, 63
1,28 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,65
7-(2-Метокси-5-
(м, 4 Н) ; 2,05 (с, 3 Н) ; 2,25
ме тилпиридин-3-
(м, 8 Н) ; 2,55 (д, J=8,3 Гц, 1
ил)-2-{[5-метил-4-
Н) ; 2,90 (д, J=8,6 Гц, 2 Н) ;
(1-метилпиперидин-
3,76 (с, 3 Н); 4,61 (септ,
1-111
11-45
IIIb-7
4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,80 (с, 1 Н) ; 7,35 (уш.с, 1 Н) ; 7,68 (д, J=2,4 Гц, 1 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н) ; 7,96 (с, 1 Н) ; 8,09 (д, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н)
561 0, 67
1,30 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,68
2-{ [4- (1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(м, 4 Н) ; 1, 97 (м, 2 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2,41 (м, 1 Н) ; 2,87 (д, J=ll,2 Гц, 2 Н); 3,99 (с, 3
Н); 4,68 (септ, J=6,1 Гц, 1 Н);
А 506 0, 66
1-112
11-46
IIIb-3
6, 79 (дд, J=l,6 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,93 (д, J=l,7 Гц, 1 Н) ; 7,17 (д, J=2,2 Гц, 1 Н) ; 7,98 (д,
J=2,2 Гц, 1 Н) ; 8,02 (с, 1 Н) ; 8,04 (уш.с, 1 Н) ; 8,26 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н) ; 9,85 (уш.с, 1 Н)
2-({4-[3-(2-Метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-ШЬ-31 илокси) фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено [ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,26 (м, 1 2,31 Гц, 1 Н) ; 3 (м, 5 4,72 Гц, 1 (уш.с, 1 Н) ; 7,48 Н) ; 7 J=9, б
J=9, 6
(д, J=5,8 Гц, б Н) ; 1,62 Н) ; 1,86 (м, 1 Н) ; 2,13-
5 Н) ; 2,71
(м,
Н) ; 2,79 (д, J=ll,5 Гц, 1 ,26 (с, 3 Н) ; 3,35-3,49
Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,59-(м, 1 Н) ; 6, 30 (д, J=8, 5
Н) ; 6,60 (с, 1 Н) ; 6, 91 1 Н) ; 7, 12 (т, J=7, 4 Гц,
7,18 (д, J=8,2 Гц, 1 Н) ; (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 ,79 (с, 1 Н) ; 7,95 (д, Гц, 1 Н) ; 9, 16 (с, 1 Н)
ШЬ-47
7- (2-
Метоксифенил)-2-
{ [4-{ (3R)-3-
[метил(оксетан-3-ил)амино]пиперидин -1-ил}-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,26 (д, J=6,l Гц, 7 Н) ; 1,51 (м, 1 Н) ; 1,71 (д, J=8, 8 Гц, 2 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ; 2,46 (уш.с,
2 Н) ; 3,70 (с,
(квинт, J=6,8 Гц, 1 (м, 4 Н) ; 4, 65 (септ, 1 Н) ; 6,28 (д, J=7, 1 6,58 (д, J=2,0 Гц, 1 (уш.с, 1 Н) ; 7, 12 (т, 1 Н) ; 7,18 (д, J=8, 3 7,38-7,53 (м, 2 Н); 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,76 (с, 1 Н) ; 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,15 (с, 1 Н)
1,30 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,57-
7-(2-Метилфуран-З-ил)-2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1, 77 (м, 4 Н) ; 1, 95 (м, 2 Н) ;
2, 19 (с, 3 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ;
2,4 0 (м, 1 Н) ; 2,8 6 (м, 2 Н) ; 4,68 (м, 1 Н) ; 6,68 (д, J=2,0
1-115
11-42
IIIb-3
Гц, 1 Н); 6,73 (дд, J=2,3 и 8,3
506
Гц, 1 Н) ; 6, 90 (д, J=2, 3 Гц, 1
0, 68
Н) ; 7, 30 (уш.с, 1 Н) ; 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,90 (уш.с, 1 Н) ; 7,95 (с, 1 Н) ; 8,24 (д, J=8,3 Гц, 1 Н); 9,22 (с, 1 Н)
7- (6-
Метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-
(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино
}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,62
(м, 4 Н) ; 1, 95-2, 06 (м, 2 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ;
1-116
11-37
IIIb-7
2,60 (м, 1 Н) ; 2,88 (д, J=11,0 Гц, 2 Н) ; 3,88 (с, 3 Н) ; 4, 64 (дт, J=6,l и 11,9 Гц, 1 Н) ; 6, 85 (с, 1 Н) ; 6, 89 (д, J=7, 8
А 547 0,70
Гц, 1 Н) ; 7,88 (м, 3 Н) ; 7,97 (с, 1 Н) ; 8,14 (с, 1 Н) ; 8,20 (уш.с, 1 Н); 9,25 (с, 1 Н)
117
11-31
IIIb-35
2-({4-[3-(Диметиламино)пирр олидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (дд, J=1,0 и 5,9 Гц, б Н)
1,58 (м, 1 Н) ; 1,86 (м, 1 Н)
2,06 (с, 3 Н) ; 2,18 (с, 3 Н)
2,23 (дд, J=6,0 и 9,2 Гц, 1 Н)
2,41 (м, 5 Н) ; 2,59 (м, 1 Н)
3,61 (м, 1 Н) ; 3,79 (м, 3 Н) ;
4,60 (дт, J=6,3 и 12,2 Гц, 1
Н) ; 6,77 (с, 1 Н) ; 7,16 (дд,
J=5,0 и 7,2 Гц, 1 Н); 7,44
(уш.с, 1 Н) ; 7,7 0 (уш.с, 1 Н) ;
7, 84 (с, 1 Н) ; 7, 91 (дд, J=2, 0
и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,01 (с, 1 Н)
8,27 (дд, J=l,8 и 5,0 Гц, 1 Н)
9,22 (с, 1 Н)
118
II-5
2-({4-[3-(Диметиламино)пирр олидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-ШЬ-35 илокси) фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено [ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(дд,
J=l, 0
и 5,9 Гц,
Н) ;
(м,
1 Н) ;
1,85 (м,
Н) ;
(с,
3 Н) ;
2,18 (с,
Н) ;
(дд,
J=6, 0
и 9,2 Гц,
Н) ;
(м,
1 Н) ;
2,46 (с,
Н) ;
(дд,
J=7, 2
и 8,9 Гц,
Н) ;
(м,
1 Н) ;
3,70 (с,
Н) ;
(септ, J=
6,1 Гц,
Н) ;
(с,
1 Н) ;
6,82 (уш. с
, -L
7, 13
(т, J
=7,5 Гц,
Н) ;
(Д,
J=8, 1
Гц, 1 Н)
; 7,49
(м,
2 Н)
; 7,73
(уш.с,
Н) ;
(с,
1 Н) ;
8,03 (с,
Н) ;
(с,
1 Н)
1,22 (д, J=6,4 Гц, б Н) ; 1,50
2-({3-[1-(Оксетан-
(кв.д, J=3,4 и 12,2 Гц, 2 Н) ;
3-ил)пиперидин-4-
1,74 (д, J=ll,5 Гц, 2 Н); 1,83
ил]-1-(пропан-2-
(м, 2 Н) ; 2,42 (тт, J=3,8 и
ил)-1Н-пиразол-5-
11,6 Гц, 1 Н); 2,73 (д, J=ll,2
119
II-
шь-
ил}амино)-7-[2-(трифторметокси) фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
Гц, 2 Н) ; 3,39 (с, 1 Н) ; 4,434,51 (м, 3 Н) ; 4,57 (м, 2 Н) ; б,01 (с, 1 Н) ; 7,36 (уш.с, 1 Н) ; 7, 47 (м, 2 Н) ; 7,60 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н); 9,40 (уш.с, 1 Н)
602 0,59
1,29 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,56-
7-(2-Метокси-6-
1, 73 (м, 4 Н) ; 2,03 (м, 2 Н) ;
ме тилпиридин-3-
2,10 (с, 3 Н) ; 2,23 (с, 3 Н) ;
ил)-2-{[5-метил-4-
2,49 (с, 3 Н) ; 2,58 (м, 1 Н) ;
(1-метилпиперидин-
2,90 (д, J=10,5 Гц, 2 Н); 3,77
120
II-
4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(с, 3 Н); 4,62 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,80 (с, 1 Н) ; 7,01 (д, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,31 (уш.с, 1 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7, 77 (д, J=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,84 (с, 1 Н) ; 8,03 (с, 1 Н); 9,22 (с, 1 Н)
561 0, 68
1,26 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,25
7-(2-Метокси-6-
(с, 3 Н); 2,46 (маскированный
ме тилпиридин-3-
м, 7 Н) ; 3, 07 (м, 4 Н) ; 3,77
ил)-2-{ [4- (4-
(с, 3 Н); 4,64 (септ, J=6,0 Гц,
метилпиперазин-1-
1 Н) ; 6,35 (дд, J=2,6 и 8,9 Гц,
121
II-
Illb-
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1 Н) ; 6, 62 (д, J=2, 4 Гц, 1 Н) ; 7,01 (д, J=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,33 (уш.с, 1 Н) ; 7,6 6 (уш.с, 1 Н) ; 7,78 (д, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,82 (с, 1 Н) ; 7, 92 (д, J=8, 8 Гц, 1 Н) ; 9,16 (с, 1 Н)
548 0, 64
1,29 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,55-
1,78 (м, 4 Н) ; 2,00 (т, J=10,8
7-(2-Метокси-6-
Гц, 2 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,41
ме тилпиридин-3-
(м, 1 Н) ; 2,50 (маскированный
ил)-2-{ [4- (1-
с, 3 Н) ; 2,89 (д, J=ll,2 Гц, 2
метилпиперидин-4-
Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4,67 (септ,
1-122
11-47
IIIb-3
ил)-2-(пропан-2-
J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,65 (дд, J=l,6
547
илокси)фенил]
и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, J=l,5
0, 68
амино}тиено[3,2-
Гц, 1 Н) ; 7, 03 (д, J=7, 3 Гц, 1
d]пиримидин-б-
Н) ; 7,36 (уш.с, 1 Н) ; 7, 69
карбоксамид
(уш.с, 1 Н); 7,80 (д, J=7,3 Гц,
1 Н) ; 7,91 (с, 1 Н) ; 8,11 (д,
J=8,3 Гц, 1 Н); 9,22 (с, 1 Н)
1,04 (т, J=7,3 Гц, 3 Н) ; 1,22
2-{ [3- (1-
(д, J=6,8 Гц, 6 Н); 1,48 (кв.д,
Этилпиперидин-4-
J=3,4 и 12,7 Гц, 2 Н); 1,73 (д,
ил)-1-(пропан-2-
J=ll,7 Гц, 2 Н) ; 1,93 (м, 2 Н) ;
ил)-1Н-пиразол-5-
2,37 (м, 3 Н) ; 2,90 (д, J=ll,7
1-123
11-19
IIIb-58
ил]амино}-7-[2-
Гц, 2 Н); 4,47 (дт, J=6,8 и
572
(трифторметокси)
13, 3 Гц, 1 Н) ; 5, 98 (с, 1 Н) ;
0, 61
фенил]тиено[3,2-
7, 33 (уш. с, 1 Н) ; 7,46 (м, 2
d]пиримидин-б-
Н) ; 7,57 (м, 2 Н) ; 7,72 (уш.с,
карбоксамид
1 Н) ; 9, 25 (с, 1 Н) ; 9, 35 (с, 1
124
125
II-5
11-31
2- ( {4- [ (3R,4S)-3-Гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-ШЬ-8 илокси) фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено [ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-({4-
[ ( 8S,8aS)октагидро индолизин-8-ил]-2-
(пропан-2-илокси)фенил} амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
Спектр ХН ЯМР (500 МГц, d в м.д., хлороформ-d): 1,37 (д, J=5,5 Гц, б Н) ; 1,65 (д, J=11,0 Гц, 1 Н) ; 2,0 6 (м, 1 Н) ; 2,21 (м, 2 Н) ; 2, 32 (с, 3 Н) ; 2,36 (уш.с, 1 Н); 2,55 (д, J=12,6 Гц, 1 Н); 2,95 (д, J=11,0 Гц, 1 Н) ; 3,01 (д, J=11,0 Гц, 1 Н) ; 3,76 (с, 3 Н) ; 3,87 (уш.с, 1 Н) ; 4,61 (дт, J=6,0 и 12,1 Гц, 1 Н) ; 5,49 (уш.с, 1 Н) ; 6,03 (уш.с, 1 Н) ; 6, 64 (д, J=8, 5 Гц, 1 Н) ; 6,88 (с, 1 Н) ; 7,11 (д, J=8,2 Гц, 1 Н) ; 7,18 (т, J=7,4 Гц, 1 Н) ; 7, 47 (д, J=7, 7 Гц, 1 Н) ; 7,54 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,86 (с, 1 Н) ; 8,31 (д, J=8, 2
Гц, 1 Н) ; 8, 97 (с, 1 Н)
1,24 (м, J=6,l Гц, 7 Н) ; 1,351,80 (м, 7 Н) ; 1,91 (тд, J=6, 1 и 9,8 Гц, 1 Н) ; 2,07 (м, 2 Н) ; 2, 31 (м, 1 Н) ; 3,01 (м, 2 Н) ; 3,80 (с, 3 Н); 4,67 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,62 (дд, J=l,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,87 (д, J=l,5 Гц, 1 Н); 7,18 (дд, J=5,1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,47 (уш.с, 1 Н) ; 7,69 (уш.с, 1 Н) ; 7,91 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,93 (с, 1 Н) ; 8, 08 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 8,28 (дд, J=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н); 9,24 (с, 1 Н)
1, 25-1, 34 (м, б Н) ; 1,39-1,74
7- (2-
(м, 8 Н) ; 1,96 (м, 2 Н) ; 2,21
Метоксипиридин-3-
(уш.с, 1 Н) ; 3,00 (д, J=16,9
ил)-2-({4-
Гц, 2 Н); 3,12 (д, J=10,0 Гц, 1
[(8R,8aS)октагидро
Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ; 4,52 (септ,
А 559 0, 68
126
II-
шь-
индолизин-8-ил]-2-(пропан-2-
J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,84 (д, J=8,l Гц, 1 Н); 7,14 (дд, J=5,0 и 7,2
илокси)фенил}
Гц, 1 Н) ; 7,47 (уш.с, 1 Н) ;
амино)тиено[3,2-
7,53 (уш.с, 1 Н); 7,69 (уш.с, 1
d]пиримидин-б-
Н) ; 7,90 (м, 2 Н) ; 8,03 (д,
карбоксамид
J=8,3 Гц, 1 Н); 8,2 6 (дд, J=2,0 и 4, 9 Гц, 1 Н) ; 9, 23 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,33 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 3,72 (с, 3 Н) ; 3, 85 (с, 3 Н) ; 4,78
127
шь-
(септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,92 (д, J=6,8,T4, 2 Н) ; 7,19 (м, 3 Н) ; 7, 51 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш. с, 1 Н) ; 7,81 (с, 1 Н) ; 7,92 (с, 1
А 484 0, 97
Н); 8,08 (с, 1 Н); 8,23 (д, J=8, 6 Гц, 1 Н) ; 9, 24 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксипиридин-3-
ил)-2-[(1-метил-2-
оксо-2,3,4,5-
тетрагидро-1Н-1-
бензазепин-8-
ил)амино]тиено[3,2
-d]пиримидин-б-
1, 99 (м, 2 Н) ; 2,13 (м, 2 Н) ; 2,55 (т, J=6,8 Гц, 2 Н) ; 2,97
128
II-
Illb-
(с, 3 Н) ; 3,77 (с, 3 Н) ; 7,06 (м, 2 Н) ; 7,38 (м, 2 Н) ; 7, 67 (уш.с, 1 Н) ; 7,75 (с, 1 Н) ; 7,86 (м, 1 Н) ; 8,22 (д, J=4, 9
А 475 0,70
Гц, 1 Н) ; 9, 27 (с, 1 Н) ; 9, 75 (с, 1 Н)
карбоксамид
129
130
11-31
II-5
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{ [4- (2-метил-1Н-имидазол-ШЬ-38 1-ил) -2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
2-{ [5-Фтор-4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,32 (д, J=6,4 Гц, б Н) ; 2,27 (с, 3 Н) ; 3, 80 (с, 3 Н) ; 4,77 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,79 (дд, J=2,0 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,88 (с, 1 Н) ; 7,10 (с, 1 Н) ; 7,19 (дд, J=4,9 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,22 (с, 1 Н); 7,48 (уш.с, 1 Н); 7,70 (уш.с, 1 Н) ; 7,93 (д, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 8,12 (с, 1 Н) ; 8,25 (д, J=4,9 Гц, 1 Н) ; 8,34 (д, J=8, 8 Гц, 1 Н) ; 9,30 (с, 1
Н)
1,29 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,541,81 (м, 4 Н) ; 1, 95 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2, 63 (м, 1 Н) ; 2,85 (д, J=ll,3 Гц, 2 Н); 3,71 (с, 3 Н); 4,65 (септ, J=6,2 Гц, 1 Н) ; 6, 89 (д, J=6, 8 Гц, 1 Н) ; 6,95 (уш.с, 1 Н) ; 7,11 (т, J=7, 5 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, J=8, 1 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7,77 (уш.с, 1 Н) ; 7,93 (с, 1 Н) ; 8,14 (д, J=13,2 Гц, 1 Н) ; 9,27 (с, 1 Н)
1-131
11-31
2-{[5-Фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] ШЬ-17 амино}-7-(2-
метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,30 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 1,591,81 (м, 4 Н) ; 1, 94 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2, бб (м, 1 Н) ; 2,85 (д, J=ll,2 Гц, 2 Н); 3,81 (с, 3 Н); 4,65 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; б, 90 (д, J=7, 1 Гц, 1 Н) ; 7,14 (дд, J=4,9 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,49 (уш.с, 1 Н); 7,72 (уш.с, 1 Н); 7,93 (дд, J=l,8 и 7,2 Гц, 1 Н) ; 7,97 (с, 1 Н) ; 8,11 (д, J=13,0 Гц, 1 Н); 8,28 (дд, J=l,8 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 9,29 (с, 1 Н)
А 551 0,56
1-132
11-31
ШЬ-39
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{ [5-метил-4 ¦
(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-
(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1-133
II-5
ШЬ-42
7- (2-Метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино} тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(м, 3 Н) , ,07 (с, 8,42 (д, (с, 1 Н)
1,35 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; (с, 3 Н) ; 4,81 (м, 1 Н) ; (уш.с, 1 Н) ; 7,12-7,25
Н) ; 7,45-7,55 (уш.с, 1 Н) ; 7,19 (с, 1 Н) ; Гц, 1 Н) ; 9, 22 (с, 1 Н)
3,71 б, 85 (м, 3 7,78 1 Н) ; J=8, 0 9,29
А 502 0, 91
7- (2-
3,78 (с, 3 Н) ; 6, 31 (д, J=l, 9
Метоксифенил)-2-
Гц, 1 Н); 6,24 (уш.с, 1 Н);
[(1-фенил-1Н-
7,05 (т, J=7,7 Гц, 1 Н) ; 7,12
А 443 0,76
134
шь-
пиразол-5-ил)амино]
(д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 8,26 (м, 2 Н) ; 7,38 (т, J=7, б Гц, 2 Н) ;
тиено[3,2-
7,44 (м, 3 Н) ; 7,59 (д, J=l,9
d]пиримидин-б-
Гц, 1 Н); 7,71 (уш.с, 1 Н);
карбоксамид
9,10 (с, 1 Н) ; 9,29 (уш.с, 1 Н)
1,35 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 3,71
7- (2-
(с, 3 Н) ; 3, 88 (с, 3 Н) ; 4,75
Метоксифенил)-2-
(м, 1 Н) ; 6, 63 (д, J=l, 9 Гц, 1
{[4-(1-метил-1Н-
Н) 6,92 (уш.с, 1 Н) ; 7,16 (м, 2
А 515 1,0
135
шь-
пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)
Н) ; 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 7, 39 (д, J=l, 7 Гц, 1 Н) ; 7,48-
фенил]амино}тиено[
7,56 (м, 2 Н) ; 7,69 (д, J=l,9
3,2-d]пиримидин-б-
Гц, 1 Н) ; 7,75 (уш.с, 1 Н) ;
карбоксамид
7, 98 (с, 1 Н) ; 8,30 (д, J=8, 5 Гц, 1 Н); 9,26 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,22 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,09 (с, 3 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4,45 (м, 1 Н) ; 5, 93 (с, 1 Н) ; 7,10
(дд, J=5,0 и 7,2 Гц, 1 Н) ; 7,39
136
II-
Illb-
(уш. м, 1 Н) ; 7,69 (уш. м, 1 Н); 7,80 (дд, J=2,2 и 7,2 Гц, 1
424 0,58
Н); 8,22 (дд, J=2,2 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н) ; 9,32 (с, 1
7- (2-Фторфенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 1,531,70 (м, 4 Н) ; 1, 97 (м, 2 Н) ;
137
II-
2,08 (с, 3 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2,52 (частично маскированный м, 1 Н) ; 2,85 (м, 2 Н) ; 4,62 (м, 1
В 534
Н) ; 6,80 (с, 1 Н) ; 7,35 (м, 2
0, 83
Н) ; 7, 48-7, 67 (м, 3 Н) ; 7,78 (уш. м, 1 Н) ; 7,8 8 (с, 1 Н) ; 8, 02 (с, 1 Н) ; 9,28 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-
тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,99 (м, 2 Н) ; 2,11 (т, J=6, 9 Гц, 2 Н) ; 2,52 (т, J=6, 9 Гц, 2 Н) ; 2,72 (с, 3 Н) ; 3,68 (с, 3
138
шь-
Н); 6,72 (уш. м, 1 Н); 7,05 (м, 2 Н) ; 7, 15 (д, J=8, 5 Гц, 1 Н) ; 7,38 (дд, J=2,5 и 8,5 Гц, 1 Н); 7, 40-7, 49 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш.
В 474 1, 01
м, 1 Н) ; 7,79 (д, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н) ; 9,73 (с, 1
1,21 (уш.д, J=6,0 Гц, 6 Н) ;
1, 30-1, 53 (м, 2 Н) ; 1,63 (м, 1
7- (4-Фтор-2-метоксифенил)-2-{ [3-(пиперидин-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
Н) ; 1,88 (м, 1 Н) ; 2,40-2,60 (частично маскированный м, 3 Н) ; 2, 90-3, 08 (м, 2 Н) ; 3,58 (уш. м, 1 Н) ; 3, 68 (с, 3 Н) ;
139
II-
Illb-
4, 52 (м, 1 Н) ; 6, 00 (с, 1 Н) ; 6,89 (дт, J=2,5 и 8,5 Гц, 1 Н) ;
510 0,74
6,93 (уш. м, 1 Н) ; 7,04 (дд, J=2,5 и 11,4 Гц, 1 Н) ; 7,39 (дд, J=7, 1 и 8, 5 Гц, 1 Н) ; 7, 72 (уш. м, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н) ; 9,39 (уш.с, 1 Н)
1-140
11-31
IIIb-63
2-{ [З-Циклопропил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
0,4 9 (м, 2 Н) ; 0,8 0 (м, 2 Н) ; 1,22 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 1,78 (м, 1 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4,49 (м, 1 Н) ; 5,79 (с, 1 Н ) ; 7,10 (дд, J=5,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,38 (уш. м, 1 Н) ; 7,7 0 (уш. м, 1 Н); 7,79 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н); 8,23 (дд, J=2,0 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н) ; 9,31 (уш.с, 1 Н)
В 450 0, 92
1-141
11-10
ШЬ-62
7- (4-Фтор-2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1 Н) ;
1,33 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 3,68 (с, 3 Н) ; 4,69 (м, 1 Н) ; 6,71 (с, 1 Н) ; 6,89 (дт, J=2,9 и 8,8
Гц, 1 Н) ; 6,97 (уш.
7,05 (дд, J=2,9 и 11,9 Гц, 1 Н) ; 7, 39-7, 49 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш. м, 1 Н); 7,99 (тд, J=l,7 и 7,5 Гц, 1 Н); 8,50 (дд, J=l,7 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 8,90 (д, J=l,7 Гц, 1 Н) ; 9, 27 (с, 1 Н) ; 9, 65 (уш.с, 1 Н)
В 504 0,86
1-142
11-31
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-ШЬ-53 тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
2,00 (м, 2 Н) ; 2,11 (м, 2 Н) ; 2,48 (частично маскированный м, 2 Н); 3,28 (с, 3 Н); 3,80 (с, 3 Н) ; 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 7,18 (дд, J=5,0 и 7,3 Гц, 1 Н); 6,91 (уш. м, 1 Н) ; 7,48 (дд, J=2,6 и 8,8 Гц, 1 Н); 7,71 (уш. м, 1 Н) ; 7,82 (д, J=2,6 Гц, 1 Н) ; 7, 90 (дд, J=l, 8 и 7, 3 Гц, 1 Н); 8,28 (дд, J=l,8 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 9,28 (с, 1 Н) ; 9,80 (уш.с, 1 Н)
В 475 0, 88
1-143
11-10
ШЬ-42
7- (4-Фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино} тиено[3,2-d] пиримидин-б-карбоксамид
[с, 3 Н); 4,73
1,35 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 3,72
1 Н); 7,08-7,19
(м, 1 Н) ; б, 99 (м, 2 Н) ;
7,28 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 7,51
(м, 2 Н) ; 7,73 (с, 1 Н) ; 8,09
(с, 1 Н) ; 8,20 (с, 1 Н) ; 8,42
(д, J=8, 5 Гц, 1 Н) ; 9,22 (с, 1
Н) ; 9,29 (с, 1 Н)
В 520 1, 19
1-144
11-31
ШЬ-41
2-{ [4- (2,4-Диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-
(пропан-2-илокси)фенил]амино
}-7- (2-
метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,30 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 2,09
(с, 3 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ; 3,80
(с, 3 Н) ; 4,75 (м, 1 Н) ; б, 76
(д, J=8, 5 Гц, 1 Н) ; б, 90 (с, 1
Н) ; 7,05 (с, 1 Н) ; 7,20 (м, 1
Н) ; 7,4 9 (уш. м, 1 Н) ; 7,7 0
(уш. м, 1 Н) ; 7, 92 (м, 1 Н) ;
8,10 (с, 1 Н) ; 8,25 (м, 1 Н) ;
8,30 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 9,30
(с, 1 Н)
В 530 0, 89
1-145
11-31
2-{ [4-Метокси-2-(пропан-2-илокси) фенил]амино}-7-(2-ШЬ-51 метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 3,71 (с, 3 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 4, 63 (м, 1 Н); 6,35 (уш.д, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 6, 61 (уш. с, 1 Н) ; 7,17 (м, 1 Н) ; 7,43 (уш. м, 1 Н) ; 7,68 (уш. м, 1 Н) ; 7,88 (м, 2 Н) ; 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 8,25 (д, J=5,0 Гц, 1 Н) ; 9,19 (с, 1 Н)
В 466 1,26
146
II-5
2- [ (З-Циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-IIlb-б1 ил)амино]-7-(2-
метоксифенил)тиено [ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
0,61 (м, 2 Н) ; 0,89 (м, 2 Н) ; 1,36 (м, 1 Н) ; 3,68 (с, 3 Н) ; б, 04 (с, 1 Н) ; 6, 75 (уш. м, 1 Н) ; 7, 08 (т, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,27 (тт, J=l,7 и 7,5 Гц, 1 Н); 7,29 (дд, J=2,0 и 8,0 Гц, 1 Н); 7,37 (т, J=7,8 Гц, 2 Н) ; 7,45 (м, 3 Н); 7,71 (уш. м, 1 Н); 9,11 (с, 1 Н); 9,22 (уш.с, 1 Н)
В 483 1, 17
147
11-31
ШЬ-29
2-{[4-(5,6-Дигидроимидазо[1,2 -а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6,0 Гц,
(м, 2 Н) ; 3,80 (с,
(м, 2 Н) ; 4,31 (с,
(м, 1 Н) ; 6,48 (дд, J=3,0 и 8,9 Гц, 1 Н) ; б, 79 (д, J=3, 0 Гц, 1 Н) ; 6,90 (д, J=10 7,10 (д, J=1,0 Гц,
(дд, J=5,0 и 7,3 Гц, 1 Н); 7,46
(уш. м, 1 Н) ; 7,69 (уш. м, 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н) ; 7,90 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,00 (д, J=8,9 Гц, 1 Н); 8,28 (дд, J=2,0 и 5, 0 Гц, 1 Н) ; 9,20 (с, 1 Н)
В 557 0, 84
0, 30 (м, 2 Н) ; 0,42 (м, 2 Н) ;
1,29 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 1,48-
2-{ [4- (1-
Циклопропилпиперид ин-4-ил)-2-
(пропан-2-илокси) фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено
[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,72 (м, 5 Н) ; 2,21 (м, 2 Н) ; 2,41 (м, 1 Н) ; 3,00 (м, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,68 (м, 1 Н) ;
б, 59 (дд, J=l, 7 и 8, 6 Гц, 1 Н) ;
1-148
II-5
IIIb-б
6,86 (д, J=l,7 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш. м, 1 Н) ; 7,13 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=8, 0 Гц, 1 Н) ; 7, 42-7, 52 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш. м, 1 Н) ; 7,8 6 (с, 1 Н) ; 8,12 (д, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 9,20 (с, 1 Н)
558 0, 95
0, 30 (м, 2 Н) ; 0,42 (м, 2 Н) ;
1,29 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 1,48-
2-{ [4- (1-
1,72 (м, 5 Н) ; 2,21 (м, 2 Н) ;
Циклопропилпиперид
2, 42 (м, 1 Н) ; 3,00 (м, 2 Н) ;
ин-4-ил)-2-
3,69 (с, 3 Н) ; 4,68 (м, 1 Н) ;
(пропан-2-илокси)
6,60 (дд, J=l,7 и 8,6 Гц, 1 Н) ;
1-149
11-11
IIIb-б
фенил]амино}-7-(5-фтор-2-
метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
6,89 (д, J=l,7 Гц, 1 Н) ; 7,15 (дд, J=4,5 и 9,2 Гц, 1 Н); 7,24 (уш. м, 1 Н); 7,30 (дт, J=3,0 и 9, 02 Гц, 1 Н) ; 7, 38 (дд, J= 3, 0 и 9,4 Гц, 1 Н); 7,70 (уш. м, 1 Н) ; 7,90 (с, 1 Н) ; 8,15 (д, J=8,6 Гц, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н)
576 0, 96
0, 30 (м, 2 Н) ; 0,42 (м, 2 Н) ;
2-{ [4- (1-
Циклопропилпиперид ин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси) фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 1,481, 72 (м, 5 Н) ; 2,22 (м, 2 Н) ; 2, 42 (м, 1 Н) ; 3,01 (м, 2 Н) ;
3,80 (с, 3 Н) ; 4,68 (м, 1 Н) ;
В 559 0, 89
150
II-
б, 61 (дд, J=l, 7 и 8, 4 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, J=l,7 Гц, 1 Н) ; 7,19 (дд, J=4,9 и 7,4 Гц, 1 Н); 7,48
(уш. м, 1 Н) ; 7,7 0 (уш. м, 1 Н) ; 7,81 (м, 2 Н) ; 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1 Н); 8,29 (дд, J=l,9 и 4, 9 Гц, 1 Н) ; 9, 22 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{ [4- (4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,32 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 2,25 (с, 3 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 3,83 (м, 1 Н) ; 6,98 (дд, J=2,l и 8,7
Гц, 1 Н); 7,21 (дд, J=5,0 и 7,5
В 516 0, 87
151
II-
шь-
Гц, 1 Н) ; 8,24 (д, J=2, 1 Гц, 1 Н); 7,40 (с, 1 Н); 7,50 (уш. м, 1 Н) ; 7,71 (уш. м, 1 Н) ; 7,92
(дд, J=l, 9 и 7, 5 Гц, 1 Н) ; 8, 08 (с, 2 Н) ; 8,28 (м, 2 Н) ; 9,29 (с, 1 Н)
7- (4-Фтор-2-
152
II-
Illb-
метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-
тетрагидро-1Н-1-
бензазепин-7-
ил)амино]тиено[3,2
-d]пиримидин-б-
2,00 (м, 2 Н) ; 2,10 (м, 2 Н) ; 2,48 (м, 2 Н) ; 3,18 (с, 3 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; б,90-7,16 (м, 4 Н) ; 7,4 8 (м, 2 Н) ; 7,72 (уш. м, 1 Н) ; 7, 82 (д, J=2, 1 Гц, 1 Н) ;
В 492 0, 99
9, 22 (с, 1 Н) ; 9,78 (с, 1 Н)
карбоксамид
2-{ [4- (4-
1,25 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 2,21
Me тилпиперазин-1-
(с, 3 Н) ; 2,43 (м, 4 Н) ; 3,05
ил)-2-(пропан-2-
(м, 4 Н) ; 4, 65 (м, 1 Н) ; 6,40
илокси)фенил]амино
(дд, J=2,2 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 6,60
1-153
11-30
IIIb-25
}-7- (1-
оксидопиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(д, J=2, 1 Гц, 1 Н) ; 7, 62 (м, 2 Н) ; 7,76 (м, 2 Н) ; 7,80 (д, J=9,0 Гц, 1 Н) ; 7,89 (с, 1 Н) ; 8,50 (м, 1 Н) ; 9,00 (уш. м, 1 Н) ; 9,29 (с, 1 Н)
520 0, 68
1,02 (т, J=7,0 Гц, 3 Н) ; 1,23
(д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,64 (м, 1
Н) ; 1,76 (м, 4 Н) ; 2, 08 (м, 1
Н) ; 2, 40-2, 65 (частично
2-{[4-(1-Этил-1,7-
маскированный м, 3 Н); 2,82 (м,
диазаспиро[4.4]нон
1 Н) ; 2, 92 (д, J=9, 3 Гц, 1 Н) ;
-7-ил)-2-(пропан-
3,10-3,38 (частично
В 587
1-154
II-5
IIIb-46
2-илокси)фенил]
маскированный м, 3 Н); 3,70 (с,
амино}-7-(2-
3 Н) ; 4, 61 (м, 1 Н) ; 5, 92 (дд,
0, 96
метоксифенил)тиено
J=2,l и 9,0 Гц, 1 Н) ; 6,19 (д,
[ 3,2-d]пиримидин-
J=2,l Гц, 1 Н) ; 6,82 (уш. м, 1
б-карбоксамид
Н) ; 7,11 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, J=8, 0 Гц, 1 Н) ; 7,417,51 (м, 2 Н) ; 7,70 (м, 2 Н) ; 7,82 (д, J=9,0 Гц, 1 Н) ; 9,10 (с, 1 Н)
1,08 (т, J=7,0 Гц, 3 Н) ; 1,29
7- (2-
Этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(д, J=6,0 Гц, б Н) ; 2,03 (с, 3 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,45 (м, 4 Н) ; 2,79 (м, 4 Н) ; 4,29 (кв,
155
II-
шь-
J=7,0 Гц, 2 Н) ; 4,60 (м, 1 Н) ; б, 70 (с, 1 Н) ; 7, 13 (дд, J=5, 1 и 7,4 Гц, 1 Н); 7,47 (уш. м, 1
В 562 0, 88
Н); 7,7 0 (уш. м, 1 Н); 7,81 (с,
1 Н); 7,92 (дд, J=2,1 и 7,4 Гц, 1 Н) ; 8,03 (с, 1 Н) ; 8,23 (дд, J=2,l и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с,
1 Н)
2-{ [4- (3,5-Диметил-1Н-1, 2,4-триазол-1-ил)-2-
(пропан-2-илокси)фенил]амино
}-7- (2-
метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,31 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 2,25 (с, 3 Н) ; 2,39 (с, 3 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,76 (м, 1 Н) ; б, 85 (дд, J=2,l и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,95
В 530 1, 13
156
шь-
(уш. м, 1 Н) ; 7,13 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, J=2, 1 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,4 9 (м, 2 Н) ; 7,7 8 (уш. м, 1 Н) ; 8,09 (с, 1 Н) ; 8,40 (д, J=8,8 Гц, 1 Н); 9,29 (с, 1 Н)
7-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-
(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино
}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,05 (с, 3 Н) ; 2,23 (с, 3 Н) ; 2,46
157
II-
Illb-
(м, 4 Н) ; 2,7 8 (м, 4 Н) ; 3,7 8 (с, 3 Н) ; 4,60 (м, 1 Н) ; 6,70 (с, 1 Н) ; 7, 55-7, 74 (уш. м, 2 Н) ; 7, 86-7, 94 (м, 2 Н) ; 7,98
В 566 0, 88
(с, 1 Н) ; 8,25 (д, J=3, 1 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н)
1-158
11-47
7-(2-Метокси-б-ме тилпиридин-3-ил)-2-{ [4- (2-метил-1Н-имидазол-ШЬ-38 1-ил) -2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,31
(с,
(с,
(дд,
(д,
J=7, ГЦ, Н) ; (уш. Гц,
(Д,
(д, J=6,0 Гц, б Н) ; 2,29 3 Н); 2,47 (с, 3 Н); 3,79
3 Н) ; 4,7 9
J=2, 2 и 8, б Гц, 1 Н) ; б, 90 J=1,0 Гц, 1 Н) ; 7,04 (д, б Гц, 1 Н) ; 7,11 (д, J=2, 1 1 Н) ; 7, 22 (д, J=l, 0 Гц, 1 7,4 0 (уш. м, 1 Н) ; 7,7 0
м, 1 Н) ; 7, 81 (д, J=7, б 1 Н) ; 8,11 (с, 1 Н) ; 8,3 6 J=8, б Гц, 1 Н) ; 9,29 (с, 1
В 530 0, 89
1-159
II-5
7- (2-
Метоксифенил)-2-({4-[ (4-
метилпиперазин-1-IIIb-бб ил)метил]-2-
(пропан-2-илокси) фенил}амино)тиено[ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,30 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 2,13 (с, 3 Н) ; 2,30 (уш. м, 8 Н) ;
3,38 (с, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ;
4, 61 (м, 1 Н) ; б, 82 (дд, J=l, 9
и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,89 (уш. м, 1
Н) ; 6,91 (д, J=l,9 Гц, 1 Н) ;
7,11 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,42-7,52 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш. м, 1 Н) ;
7, 90 (с, 1 Н) ; 8,17 (д, J=8, 8
Гц, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н)
В 547 0, 82
1-160
11-47
7-(2-Метокси-6-ме тилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-ШЬ-2б 1-ил) -2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,30 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 2,03 (с, 3 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,402,53 (частично маскированный м, 7 Н); 2,79 (м, 4 Н); 3,78 (с, 3 Н) ; 4, 60 (м, 1 Н) ; 6,70 (с, 1 Н) ; 7,01 (д, J=7,7 Гц, 1 Н) ; 7,3 0 (уш. м, 1 Н); 7,7 0 (уш. м, 1 Н) ; 7,78 (д, J=7, 7 Гц, 1 Н) ; 7, 80 (с, 1 Н) ; 8,03 (с, 1 Н) ; 9,20 (с, 1 Н)
В 562 0, 89
7- (2-
Метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-6-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,22 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,04 (м, 2 Н) ; 2,16 (м, 2 Н) ; 2,69
(м, 2 Н) ; 3,20 (с, 3 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,18 (м, 1 Н) ; б, 90
161
шь-
(м, 2 Н) ; 7,11 (т, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,48 (м, 2 Н) ; 7,72 (уш. м, 1
532 1, 18
Н) ; 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 8,13 (с, 1 Н); 9,22 (с, 1 Н)
7- (2-
1,21 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 2,04
Метоксипиридин-3-
(м, 2 Н) ; 2,17 (м, 2 Н) ; 2,69
ил)-2-{[1-метил-2-
(м, 2 Н) ; 3,20 (с, 3 Н) ; 3,70
оксо-б-(пропан-2-
(с, 3 Н) ; 4,16 (м, 1 Н) ; 6, 95
162
II-
шь-
илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
(д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 7,18 (дд, J=5,0 и 7,3 Гц, 1 Н); 7,48 (уш. м, 1 Н) ; 7,7 0 (уш. м, 1 Н) ; 7, 91 (дд, J=2, 0 и 7, 3 Гц, 1 Н) ; 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 8,23
(м, 2 Н); 9,26 (с, 1 Н)
533 1, 09
1,28 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,24
163
Illb-
7- (2-
Метоксифенил)-2-{ [5- (4-
метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(с, 3 Н) ; 2,34 (м, 4 Н) ; 2,68 (м, 4 Н) ; 3,68 (с, 3 Н) ; 4,49 (м, 1 Н) ; 6,43 (дд, J=2,9 и 9, 0 Гц, 1 Н) ; 6,64 (уш.с, 1 Н) ; 6,89 (д, J=9,0 Гц, 1 Н) ; 7,09 (уш. т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,19
В 533 0, 93
(уш.д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,38
(дд, J=l,8 и 7,8 Гц, 1 Н); 7,48 (м, 1 Н) ; 7, 74 (д, J=2, 9 Гц, 1 Н) ; 7,78 (уш.с, 1 Н) ; 7, 92 (с, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н)
1-164
II-5
7- (2-
Метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-ШЬ-69 (тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино) фенил]амино}тиено[ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,24 (д, J=6,l Гц, б Н) ; (м, 2 Н) ; 1,85 (м, 2 Н) ;
3 Н) ; 3,7 0
с, 3 Н) ;
7,50
(м, 2 Н) ; 4,4 9 (м, 1 Н) ; (уш.д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; (дд, J=2, 5 и 8, 5 Гц, 1 Н) ; (д, J=2,5 Гц, 1 Н); 6,82 (уш.с, 1 Н) ; 7,09 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7, 15 (д, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7,40-
2 Н); 7,65-7,75
В 534 0, 98
Н) ; 9, 10 (с, 1 Н)
1-165
11-48
7- (3-
Метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-ШЬ-26 1-ил) -2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (м, б Н) ; 2,00 (с, 3 Н) ;
2,23 (с, 3 Н); 2,50
(маскированный м, 4 Н) ; 2,77 (м, 4 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,59 (м, 1 Н) ; 6,68 (с, 1 Н) ; 7,49-
7,97 (м, 6 Н); 9,23 (с, 1 Н)
В 548 0, 82
1-166
11-31
2-{ [4- (4-
Гидроксипиперидин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино IIIb-70 }-7-(2-
метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,26
(м,
(м,
(м, 4, 68 и 8, Гц, Гц, 7, 67 Н) ;
(дд, (с,
2 Н); 3,42
(д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,49 2 Н) ; 1,82 (м, 2 Н) ; 2,75
2 Н) ; 3,60
1 Н); 3,80 (с, 3 Н); 4,57-(м, 2 Н) ; 6, 34 (дд, J=2, 1 4 Гц, 1 Н) ; 6, 61 (д, J=2, 1 1 Н) ; 7, 17 (дд, J=5,1 и 8,3 1 Н) ; 7,45 (уш. м, 1 Н) ;
(уш. м, 1 Н) ; 7,81 (с, 1 7, 87-7, 93 (м, 2 Н) ; 8,26 J=2, 0 и 5, 1 Гц, 1 Н) ; 9, 17 1 Н)
В 535 0, 83
167
II-5
IIIb-73
7- (2-
Метоксифенил)-2-({4-[ (1-
метилпиперидин-4 -ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,24
(м,
(м,
(м,
(с,
(уш.
(ДД,
(Д,
1 Н)
7, 15
7,48
Н) ;
(д, J=6,l Гц, б Н)
2 Н) ; 1,85 (м, 2 Н)
2 Н) ; 2,17 (с, 3 Н)
2 Н) ; 3,13 (м, 1 Н)
Н) ; 4,48 (м, 1 Н)
д, J=8,6 Гц, 1 Н) ;
J=2, 5 и 8, 5 Гц, 1 Н) ; J=2,5 Гц, 1 Н); 6,82 (уш.с, ; 7,08 (т, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; (д, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7, 39-
2 Н); 7,62-7,76
9,09 (с, 1 Н)
В 547 0,86
1,03 (т, J=7,3 Гц, 3 Н); 1,44-
168
11-10
2- {[1-Циклобутил-
3- (1-
этилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ШЬ-74 ил] амино }-7-(4-фтор-2-
метоксифенил)тиено [ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
6 Н) ; 1, 94
2,16 (м, 2 Н) ; 2,34 (кв, J=7,3 Гц, 2 Н) ; 2,42 (м, 3 Н) ; 2,91 (м, 2 Н) ; 3, 67 (с, 3 Н) ; 4,78 (м, 1 Н) ; 6, 02 (с, 1 Н) ; 6,88 (тд, J=2,4 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,94 (уш. м, 1 Н); 7,03 (дд, J=2,4 и 11,5 Гц, 1 Н) ; 7, 39 (дд, J=6, 8 и 8,6 Гц, 1 Н); 7,72 (уш. м, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н) ; 9,42 (уш.с, 1 Н)
В 550 0, 84
1,30 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 2,15
7- (2-
(с, 3 Н) ; 2, 55-2, 45 (уш. м, 8
Метоксипиридин-3-
Н) ; 3,38 (с, 2 Н) ; 3,80 (с, 3
ил)-2-({4-[(4-
Н) ; 4,63 (м, 1 Н) ; 6,68 (дд,
метилпиперазин-1-
J=l,7 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,94 (д,
1-169
11-31
IIIb-66
ил)метил]-2-
J=l,7 Гц, 1 Н); 7,17 (дд, J=5,0
548
(пропан-2-илокси)фенил}амино )тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,4 8 (уш.с, 1 Н); 7,71 (уш.с, 1 Н); 7,91 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,96 (с, 1 Н) ; 8, 14 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 8,28 (дд, J=2,0 и 5,0 Гц, 1 Н); 9,25 (с, 1 Н)
0, 83
1,29 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,73
(м, 1 Н) ; 2,20 (м, 1 Н) ; 2,30
(с, 3 Н) ; 2,39 (дд, J=5,7 и 8,5
7- (2-
Гц, 1 Н) ; 2,61 (м, 2 Н) ; 2,83
Метоксипиридин-3-
(т, J=8, 5 Гц, 1 Н) ; 3,27
ил)-2-{ [4- (1-
(частично маскированный м, 1
В 519 0, 89
метилпирролидин-3-
Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 4, 64 (м, 1
1-170
11-31
IIIb-71
ил)-2-(пропан-2-
Н) ; 6,66 (дд, J=2,l и 8,3 Гц, 1
илокси)фенил]амино
Н) ; 6,92 (д, J=2,l Гц, 1 Н) ;
}тиено[3,2-
7, 17 (дд, J=5,1 и 7,3 Гц, 1 Н) ;
d]пиримидин-б-
7,4 7 (уш. м, 1 Н); 7,7 0 (уш. м,
карбоксамид
1 Н) ; 7, 91 (дд, J=2, 0 и 7, 3 Гц, 1 Н) ; 7,93 (с, 1 Н) ; 8,08 (д, J=8,3 Гц, 1 Н); 8,28 (дд, J=2,0 и 5, 1 Гц, 1 Н) ; 9, 24 (с, 1 Н)
1,20 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 2,22
171
шь-
7- (2-
Метоксифенил)-2-{ [3- (4-
метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(с, 3 Н) ; 2,47 (частично маскированный уш. м, 4 Н); 2,99
(уш. м, 4 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4, 85 (м, 1 Н) ; б, 59 (дд, J=l, 5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,81 (т, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,00 (уш.с, 1 Н) ;
В 533 0, 83
7,12 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,19
(д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,45-7,52 (м, 2 Н) ; 7,7 9 (уш.с, 1 Н) ; 7, 99 (дд, J=l, 5 и 8, 3 Гц, 1 Н) ; 8,03 (с, 1 Н); 9,25 (с, 1 Н)
7-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,23 (д, J=6,6 Гц, б Н) ; 1,54 (м, 2 Н) ; 1,71 (м, 2 Н) ; 2,7 0
(м, 1 Н) ; 3,41 (м, 2 Н) ; 3,75
В 512 1, 01
172
II-
шь-
(с, 3 Н) ; 3,89 (м, 2 Н) ; 4,50 (м, 1 Н) ; 6,02 (с, 1 Н) ; 7,487,72 (уш. м, 2 Н) ; 7,78 (дд, J=2,9 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 8,19 (д,
J=2,9 Гц, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н) ; 9,43 (уш.с, 1 Н)
7-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,23 (д, J=6,6 Гц, 6 Н) ; 2,10 (с, 3 Н) ; 3,76 (с, 3 Н) ; 4,46
В 442 0, 95
(м, 1 Н) ; 5,98 (с, 1 Н) ; 7,53-
173
II-
Illb-
7,72 (уш. м, 2 Н) ; 7,82 (дд, J=3,l и 8,7 Гц, 1 Н) ; 8,21 (д,
J=3,l Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н) ; 9,39 (уш.с, 1 Н)
1-174
11-31
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-[(5-метил-2,3,4,5-ШЬ-76 тетрагидро-1,5-бензоксазепин-7-ил)амино]тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,88 (м, 2 Н) ; 2, 52 (с, 3 Н) ; 3,00 (м, 2 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 3,87 (м, 2 Н) ; б, бб (д, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 7,07-7,16 (м, 2 Н) ; 7,23 (д, J=2,l Гц, 1 Н) ; 7,33 (уш.с, 1 Н) ; 7,67 (уш.с, 1 Н) ; 7,82 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н); 8,25 (дд, J=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н); 9,45 (уш.с, 1 Н)
В 463 0, 90
1-175
11-19
2-{[1-(Пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-IIlb-72 ил]амино}-7-[2-
(трифторметокси)фе нил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(м,
(м (уш
1,23 (д, J=6,5 Гц, 6 Н) ; 1,50 (м, 2 Н) ; 1,68 (м, 2 Н) ; 2,68
(м, 1 Н) ;
Н); 7,57
3,40 4,49 7,36 [м, 2
Н); 7,74 (уш. м, 1 Н); 9,2 6 1 Н); 9,41 (уш.с, 1 Н)
В 547 1, 14
1-176
11-31
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{ [3- (4-метилпиперазин-1-IIIb-75 ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
партии все сигналы 1,20 (д, J=6,0 Гц, б (с, 3 Н) ; 2,48 маскированный м, 4 м, 4 Н) ; 3,80 (с, 3 (м, 1 Н) ; 6,60 (д, 1 Н) ; 6, 84 (т, J=8, 2 7,19 (м, 1 Н) ; 7,53 (с, 1 Н) ; 7, 908,08 (с, 1 Н); Гц, 1 Н) ; 9,28
В 534 0,74
177
11-31
7- (2-
Метоксипиридин-3 ил)-2-{ [5- (4-метилпиперазин-1 IIIb-68 ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(с, 3 Н) ; (м, 4 Н) ; (м, 1 Н)
Для этой уширенные Н); 2,25 Н); 2,71 Н) ; 4,50 J=2,l и 8
J=8, 5 Гц, 1 Н) ; 7,11 7,41 (с, 1 Н) ; 7,72 (с, 7,76 (д, J=2,l Гц, 1 Н) (д, J=7, 4 Гц, 1 Н) ; 7, 96 Н) ; 8,27 (д, J=5,0 Гц, 9,29 (с, 1 Н)
178
11-31
ШЬ-73
7- (2-
Метоксипиридин-3 ил)-2-({4-[ (1-метилпиперидин-4 ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(м, (м, (с, (Д,
1, 85
2, 17
3, 13 4,48 Гц, 1
J=2,4 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,29 (д,
J=2,4 Гц, 1 Н) ; 7,11 (дд, J=5, 1
и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,42 (уш.с, 1
Н) ; 7,65 (частично
маскированный уш.с, 1 Н) ; 7,68 (д, J=8, 8 Гц, 1 Н) ; 7,72 (с, 1 Н) ; 7, 87 (дд, J=2, 0 и 7, 3 Гц, 1 Н); 8,23 (дд, J=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9, 12 (с, 1 Н)
1,03 (т, J=7,2 Гц, 3 Н) ; 1,26
(д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,37 (кв,
2-{ [4- (4-Этилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
J=7,2 Гц, 2 Н); 2,50 (маскированный м, 4 Н) ; 3,06 (м, 4 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 4, 64
(м, 1 Н) ; 6,34 (дд, J=2,5 и 8,8
1-179
11-31
IIIb-77
Гц, 1 Н) ; 6, 62 (д, J=2, 5 Гц, 1 Н) ; 7, 17 (дд, J=4, 9 и 7, 3 Гц, 1 Н) ; 7,44 (уш.с, 1 Н) ; 7,67
548 0,79
(уш.с, 1 Н) ; 7,83 (с, 1 Н) ; 7, 90 (дд, J=2, 0 и 7, 3 Гц, 1 Н) ; 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 8,26 (дд, J=2, 0 и 4, 9 Гц, 1 Н) ; 9, 18 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-
8- (пропан-2-
илокси)-2,3,4,5-
тетрагидро-1Н-1-
бензазепин-7-
ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,32 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,96 (м, 2 Н) ; 2,10 (т, J=6,5 Гц, 2 Н) ; 2,35 (уш. т, J=6,5 Гц, 2
Н) ; 3, 19 (с, 3 Н) ; 3, 69 (с, 3 Н); 4,71 (м, 1 Н); 6,82 (уш. м,
В 532 1,3
1-180
II-5
IIIb-78
1 Н) ; 7,00 (с, 1 Н) ; 7,13 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,41-7,55 (м, 2 Н) ; 7,76 (уш. м, 1 Н) ; 7,91 (с, 1 Н) ; 8,14 (с, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н)
1-181
II-5
7- (2-
Метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-IIIb-72 пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,23 (м, (м, (с, (м, (уш. ГЦ,
Н) ; Н) ; Н) ;
1 Н)
3,40 3, 90
6,01 (с, 1 Н)
Н) ; 7,07 (т,
1 Н) ; 7,15 (д, J=7, 8
7,36 (дд, J=l,8 и 7,Е
7,45 (тд, J=l,8 и 7,с
7,75 (уш. м, 1 Н); 9,21 (с, ; 9,37 (уш.с, 1 Н)
В 493 1, 03
1-182
11-31
ШЬ-7!
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,32 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,99 (м, 2 Н) ; 2,11 (т, J=6,5 Гц, 2 Н) ; 2,41 (уш. т, J=6,5 Гц, 2 Н) ; 3,19 (с, 3 Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ; 4,71 (м, 1 Н) ; 7,01 (с, 1 Н) ; 7,15 (дд, J=5,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,45 (уш. м, 1 Н) ; 7,73 (уш. м, 1 Н); 7,89 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,95 (с, 1 Н) ; 8, 12 (с, 1 Н) ; 8,27 (дд, J=2, 0 и 5, 0 Гц, 1 Н) ; 9, 27 (с, 1 Н)
В 533 1,31
1-183
11-31
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{ [4- (1-метил-1Н-пиразол-ШЬ-49 4-ил) -2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,33
(с,
(м, Гц,
7,49 1 Н) J=2, 1 Н) J=8, и 5,
2 Н) ;
(д, J=6,l Гц, б Н) ; 3,81 3 Н); 3,85 (с, 3 Н); 4,78 1 Н) ; 6, 96 (дд, J=2,1 и 8,6
1 Н) ; 7,17-7,23
(уш. м, 1 Н); 7,71 (уш. м, ; 7, 82 (с, 1 Н) ; 7, 94 (дд, 1 и 7, 3 Гц, 1 Н) ; 7,98 (с, ; 8,09 (с, 1 Н) ; 8,20 (д, б Гц, 1 Н); 8,29 (дд, J=2,1 0 Гц, 1 Н); 9,26 (с, 1 Н)
В 516 1, 19
Соединения примеры с 1-1 по 1-8 получали в форме гидрохлоридов.
Примечание 2
Соединения примеры 1-54, 1-55, 1-56, I-бб, 1-67, 1-99 и I-139 в таблице 4 получали после удаления защитной группы пиперидинильного цикла, защищенного по атому азота трет-бутоксикарбонильной группой, путем обработки кислотой, как описано в примере ниже.
7-(2-Метоксифенил)-2-{[4-(пиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
К смеси 536 мг 2-метилпропан-2-ил-4-[4-{[б-карбамоил-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-карбоксилата и 5 мл холодного этилацетата на ледяной бане постепенно добавляли 1 М раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (90 мл) . После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 час, и затем выпавшее в осадок вещество отфильтровывали и промывали эфиром. Твердое вещество суспендировали в 60 мл воды, добавляли 4 0 мл 1 М раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали в течение 5 мин. Смесь экстрагировали три раза 100 мл этилацетата. Органические фазы промывали 50 мл воды и затем 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали эфиром, твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, и таким образом получали 321 мг 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(пиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Примечание 3. Соединение пример 1-61 получали из соединения пример 1-52 согласно следующему способу: К 4 мл 4н раствора хлористоводородной кислоты в диоксане при температуре примерно 20°С добавляли 140 мг 2-метилпропан-2-ил-4-[5-{[6-карбамоил-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]амино}-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата, и
смесь перемешивали в течение 3 0 минут. После концентрирования смеси при пониженном давлении получали твердое вещество, которое последовательно промывали этиловым эфиром, дихлорметаном, диоксаном и в заключение дихлорметаном. Твердое вещество сушили при пониженном давлении, и таким образом получали 112 мг гидрохлорида 7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида.
Примечание 4. Соединение пример 1-70 получали из соединения пример 1-61 согласно следующему способу: При
температуре примерно 2 0°С в атмосфере аргона к раствору 69 мг
гидрохлорида 7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-
(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в 1,7 мл ДМФА добавляли 57 мкл триэтиламина и 14 мкл йодэтана, и смесь перемешивали в течение 15 час при температуре окружающей среды. Затем добавляли 3 0 мкл триэтиламина и б мкл йодоэтана, после перемешивания в течение 15 мин добавляли еще 30 мкл триэтиламина и 16 мкл йодоэтана, и продолжали перемешивать смесь еще в течение 4 8 часов. Реакционную смесь разбавляли 30 мл этилацетата, и затем органическую фазу промывали три раза 15 мл воды. Водную фазу дважды экстрагировали 2 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, и таким образом получали желтое твердое вещество. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиента элюирования смесями дихлорметан/метанол/Ш4ОН (95/5/0,05%-90/10/0,1%), и таким образом получали 40 мг 2-{[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Примечание 5. Соединение пример 1-119 получали из 2-метилпропан-2-ил-4-[5-({б-карбамоил-7-[2-
(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил}амино)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного согласно примеру 10, согласно стадиям, описанным
К 5 мл 1н раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате при температуре примерно 2 0°С добавляли 22 0 мг 2-метилпропан-2-ил-4-[5-({б-карбамоил-7-[2-
(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил}амино)-1-
(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата, и смесь перемешивали в течение 3 0 минут. Добавляли еще 3 мл 1н раствора кислоты, и смесь перемешивали в течение 15 час. После концентрирования смеси при пониженном давлении получали твердое вещество, которое последовательно промывали дихлорметаном и затем эфиром. Твердое вещество сушили при пониженном давлении, и таким образом получали 139 мг гидрохлорида 2-{ [3-(пиперидин-4-ил) -1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7 - [2-
(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида.
К раствору 50 мг гидрохлорида 2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-
(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-
(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида в 10 мл этилацетата добавляли 10 мл 1н раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали, и затем водную фазу дважды экстрагировали 3 0 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, и таким образом получали 42 мг 2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-
(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида.
При температуре окружающей среды к раствору 50 мг 2-{ [3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида в 3 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона добавляли 1 мл уксусной кислоты, б мкл 3-оксетанона и 190 мг амберлитовой смолы IRA4 0 0 с цианоборогидридом (Aldrich, нагрузка 2х10~3 моль/г). После перемешивания в течение 4 час при температуре окружающей среды добавляли 10 мкл 3-оксетанона и 18 6 мг амберлитовой смолы IRA4 0 0 с цианоборогидридом и смесь перемешивали еще в течение 15 час. Добавляли еще б мкл 3-оксетанона и 100 мг амберлитовой смолы IRA4 0 0 с цианоборогидридом и затем смесь перемешивали в
течение 2 час. Смесь фильтровали, и смолу промывали 50 мл
этилацетата и затем 2 0 мл этанола. Фильтрат концентрировали в
вакууме, и сырой продукт реакции очищали флэш-хроматографией на
силикагеле, выполняя элюирование смесью
дихлорметан/метанол/ЫЩОН (96/4/0,1%), и таким образом получали 30 мг 2-( {3-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил}амино)-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Примечание б. Соединение пример 1-123 получали из гидрохлорида 2-{ [3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (см. примечание 5) согласно стадиям, описанным далее.
При температуре примерно 2 0°С в атмосфере аргона к раствору 100 мг гидрохлорида 2-{ [3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-
(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида в 2,5 мл ДМФА добавляли 7 0 мкл триэтиламина и 17 мкл йодэтана и смесь перемешивали в течение 4 час. Затем добавляли 7 0 мкл триэтиламина и 10 мкл йодоэтана, и затем, после перемешивания в течение 15 час, добавляли еще 70 мкл триэтиламина и 10 мкл йодоэтана, и продолжали перемешивать смесь еще в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли 4 0 мл этилацетата, и затем органическую фазу промывали три раза 15 мл воды. Водную фазу дважды экстрагировали 2 0 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, и таким образом получали желтое твердое вещество. Сырой продукт реакции очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол/ЫЩОН (96/4/0,1%), и таким образом получали 57 мг 2-{[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в форме желтого твердого вещества. Примечание 7
Соединения примеры 1-62 и 1-63 выделяли путем разделения
энантиомеров соединения примера 1-45 хиральной хроматографией согласно следующим условиям: колонка 20x250 мм, Chiralpack 1С, 5 мкм, детекция при Х=254 нм, элюирование смесью 60 МТВЕ/15 гептан/5 метанол/0,1 TEA при скорости потока 20 мл/мин. Такое разделение дает 1-62 (TR 14,2 мин, OR (589 нм) 20,1 (с=1,635 мг/0,5 мл ДМСО)) и 1-63 (TR 19,3 мин, OR (589 нм) 20,1 (с=1,793 мг/0,5 мл ДМСО)).
Примечание 8. 2-[2-Изопропил-4-(тетрагидропиран-4-
иламино)фениламино]-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
Соединение пример 1-164 получали из 2-{4-[формил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-2-изопропоксифениламино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида,
полученного согласно примеру 10, согласно стадиям, описанным
далее.
Смесь 0,3 г 2-{4-[формил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-2-изопропоксифениламино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида и 30 мл 1,25 М раствора хлористоводородной
кислоты в метаноле перемешивали в автоклаве при 60°С в течение 15 час. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и подщелачивали раствором аммиака и затем экстрагировали три раза 30 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол/ацетонитрил (95/5/5, об./об./об. ) , и таким образом получали загрязненную партию в 0,23 г, которую подвергали второй очистке на 50 г диоксида кремния с тем же элюентом, и таким образом получали 0,20 г 2-[2-изопропил-4-(тетрагидропиран-4-иламино)фениламино]-7-(2-
метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида. Последний обрабатывали при перемешивании смесью 5 мл диэтилового эфира и 5 мл петролейного эфира и затем фильтровали. Полученное желтое твердое вещество сушили в вакууме (2 кПа (20 мбар)/1 час) при 40°С, и таким образом получали 0,19 г 2-[2-изопропил-4-
метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида в форме твердого вещества оранжевого цвета (температура плавления 192°С) .
Время удержания Тг (мин)=0,98; [М+Н]+: m/z 534 (метод В).
Примечание 9. 2-[2-Изопропокси-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)фениламино]-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
Соединение пример 1-167 получали из 2-{4-[формил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-изопропоксифениламино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида, полученного согласно примера 10, согласно стадиям, описанным далее.
В одногорлую круглодонную колбу, содержащую 0,25 г 2-{4-
[формил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-изопропоксифениламино}-
7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида,
добавляли 5н раствор хлористоводородной кислоты (6,25 мл).
Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды
в течение 4 0 час и затем добавляли еще 2,0 мл 5н
хлористоводородной кислоты, и продолжали перемешивание в
течение 2 0 час. Затем смесь выливали в 2 5 мл воды и
подщелачивали, добавляя 28% водный раствор аммиака (8 мл) .
После экстрагирования этилацетатом (3x30 мл) органические
экстракты объединяли, промывали водой (3x2 0 мл) до нейтрального
рН, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали досуха
при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на
картридже с 25 г 15-40 мкм диоксида кремния, выполняя
элюирование последовательно смесями
дихлорметан/метанол/ацетонитрил 94/3/3, об./об./об., затем
90/5/5, об./об./об., и затем смесью
дихлорметан/метанол/ацетонитрил/28% водный аммиак (93/3/3/1, об./об./об./об.), при скорости потока 2 0 мл/мин. Полученную пасту оранжевого цвета растирали в диизопропиловом эфире и снова концентрировали досуха при пониженном давлении и затем растирали в петролейном эфире и фильтровали. Полученное твердое вещество сушили в сушильном шкафу при пониженном давлении
(40°С, 1000-300 Па (10-3 мбар) ) , и таким образом получали 0,13 г 2-[2-изопропокси-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)фениламино]-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида в форме темно-оранжевого твердого вещества.
Время удержания Тг (мин)=0,86; [М+Н]+: m/z 547 (метод В).
Примечание 10. Соединение пример 1-93 получали из 2-{[4-(1-формил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида, полученного согласно примеру 10, согласно стадиям, описанным далее.
Смесь 7 6 мг 2-{[4-(1-формил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида и 2 мл 5н раствора гидроксида натрия в 15 мл метанола перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа 3 0 мин. Смесь перемешивали при АТ в течение 15 час и затем снова кипятили с обратным холодильником в течение 5 час 3 0 мин. Затем реакционную смесь выливали в 2 0 мл воды, и затем удаляли метанол концентрированием при пониженном давлении. Полученную водную фазу промывали несколько раз дихлорметаном (3 раза по 2 0 мл) и затем подкисляли, и таким образом получали значение рН примерно 7/8, и затем водную фазу экстрагировали дополнительно три раза 2 0 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, и таким образом получали 72 мг 2-{ [4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты в форме коричневого твердого вещества.
Смесь 40 мг 2-{ [ 4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоновой кислоты, 63 мг ВОР и 68 мг HOBt в 2 0 мл ДМФА перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 0 минут. Затем добавляли 2 3 мг хлорида аммония и 7 4 мг N,N-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали при АТ в течение 4 8 час. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с
дихлорметан/метанол (100/0-90/10). После концентрирования фракций досуха получали коричневое твердое вещество, которое повторно очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка с обращенной фазой Macherey-Nagel 250x40 мм, С18 Nucleodor, 10 мкм; элюент MeCN, содержащий 0,07% ТФК, ЩО, содержащая 0,07% ТФК; градиент элюирования от 10 до 95% MeCN; скорость потока 7 0 мл/мин, и сбор по УФ-детекции при 2 54 нм).
Фракции, содержащие ожидаемый продукт, загружали в картридж Varian Bond Elut SCX (2 г) , уравновешенный метанолом. Фазу промывали метанолом и затем смесью метанол/ЫНз 7н. После выпаривания растворителя досуха получали 7 мг 2-{[4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамида в форме твердого вещества оранжевого цвета.
Пример 13. [7-(2-Метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол (1-185)
Смесь 1,80 г метил-7-(2-метоксифенил)-2-
(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата, 1,37 г N-
[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида и
4,44 г 1-[N-(2-метилпропан-2-ил)-Р,Р-ди(пирролидин-1-
ил)фосфоримидоил]пирролидина (ВТРР) в 50 мл безводного ДМФА перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 час. Затем смесь упаривали в вакууме при температуре 55°С, и остаток разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 100 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-2,5% метанола, содержащего 10 об.% 28% водного раствора аммиака, в дихлорметане, и таким образом получали 2,264 г метил-2-{формил[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата в форме коричневого твердого вещества.
метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата в 30 мл толуола и 30 мл ТГФ, охлажденному до -70°С, в атмосфере аргона добавляли по каплям 1 М раствор гидридо[бис(2-метилпропил)]алюминия в толуоле. Через 5 мин баню заменяли на баню со смесью воды и льда, и смесь перемешивали в течение 2 час. Затем смесь охлаждали до -4 0°С и обрабатывали 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония, 10 мл воды и 30 мл этилацетата. Полученную суспензию фильтровали через Clarcel, и Clarcel промывали этилацетатом. Водную фазу насыщали хлоридом натрия и экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, и таким образом получали 1,47 г смеси, содержащей главным образом {[б-(гидроксиметил)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил][4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}метанол, в форме твердого вещества оранжевого цвета.
Раствор 1,47 г смеси с {[б-(гидроксиметил)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил][4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}метанолом в 30 мл ТГФ и 13,4 мл 1 М раствора гидроксида натрия перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа 4 0 мин. Смесь разбавляли 8 0 мл этилацетата и 10 мл водного 10% раствора лимонной кислоты. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Водную фазу насыщали хлоридом натрия и снова дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 50-100% ацетона в дихлорметане и затем смесями 2-4% метанола, содержащего 10 об.% 28% водного раствора аммиака, в дихлорметане, и таким образом получали коричневое твердое вещество. Растирание в этиловом эфире дает 457 мг [7-(2-
метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанола в форме желтого твердого вещества.
Пример 14. 2-[2-{ [2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-
ил)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-бил]пропан-2-ол (1-210)
К раствору 2,60 г метил-7-(2-метоксифенил)-2-
(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата в 30 мл ТГФ, охлажденному до -7 0°С, постепенно добавляли 3 М раствор метилмагнийбромида (11,2 мл) . Смесь перемешивали, пока температура возвращается к температуре окружающей среды. После 1 часа при температуре окружающей среды смесь обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, и таким образом получали 2,58 г 2-[7-(2-метоксифенил)-2-
(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]пропан-2-ола в форме желтого порошка.
Смесь 2,58 г 2-[ 7-(2-метоксифенил)-2-
(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]пропан-2-ола и 4,08
г гидрата пербората натрия в 15 мл уксусной кислоты нагревали
при 95°С в течение 1 часа и затем концентрировали при
пониженном давлении. Остаток разбавляли 1 М раствором
гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические
фазы промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали
и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 8 0 г диоксида
кремния, выполняя элюирование дихлорметаном, и таким образом
получали 1,57 г 2-[7-(2-метоксифенил)-2-
(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]пропан-2-ола в форме желтого порошка.
К раствору 424 мг N-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]формамида в 7 мл ДМСО добавляли 14 0 мг гидрида натрия, 60%. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, и затем добавляли 643 мг 2-[7-(2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]пропан-2-ола.
Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 час. Смесь очищали на 40 г диоксида кремния (осаждение твердого вещества), выполняя элюирование смесью 2% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, выполняя элюирование смесью ацетонитрил/0,001 М хлороводородная кислота, и таким образом получали 180 мг гидрохлорида 2-[ 2-{ [2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]пропан-2-ола в форме желтого порошка.
Пример 15. 2-[7-(4-Фтор-2-метоксифенил)-2-{ [2-метокси-4-
(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]пропан-2-ол (1-211)
К раствору 424 мг N-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]формамида в 7 мл ДМСО добавляли 17 0 мг гидрида натрия, 60%. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, и затем добавляли 674 мг метил-7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 час. Смесь очищали на диоксиде кремния
(осаждение твердого вещества), выполняя элюирование смесью
дихлорметан/циклогексан (1/1) и затем смесью
дихлорметан/метанол/ЫН4ОН (96/4/0,4). Соединение снова очищали на 8 0 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол/ЫН4ОН (98/2/0,2), и таким образом получали 217 мг метил-7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата в форме бежевого порошка.
К раствору 158 мг метил-7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-
(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата в 1,2 мл ТГФ, охлажденному до 0°С, постепенно добавляли 3 М раствор метилмагнийбромида (0,44 мл). Смесь перемешивали, пока температура возвращается к температуре окружающей среды. После 1 часа при температуре окружающей среды смесь обрабатывали
насыщенным раствором хлорида аммония, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали хроматографией на 40 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол
(98/2), и таким образом получали 150 мг 2-[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]пропан-2-ола. Твердое вещество обрабатывали одним эквивалентом 1 М раствора хлористоводородной кислоты в диоксане, и смесь концентрировали в вакууме, и таким образом получали 130 мг гидрохлорида 2-[7-
(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]пропан-2-ола в форме оранжевого порошка.
Пример 16. [7-(2-Метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол (1-191)
К смеси 300 мг метил-7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата и 231 мг N-[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида в 8 мл безводного ДМФА добавляли 0,7 мл 1-[N-(2-метилпропан-2-ил)-Р,Р-ди(пирролидин-1-
ил)фосфоримидоил]пирролидина (ВТРР). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 час и затем упаривали
в вакууме при температуре 55°С, и остаток разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 2 5 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 50-10% ацетона в дихлорметане, и таким образом получали 422 мг метил-2-{формил[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата в форме твердого вещества оранжевого цвета.
К раствору 419 мг метил-2-{формил[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата в 15 мл толуола и 15 мл ТГФ, охлажденному до -70°С, в атмосфере аргона добавляли по каплям 4,85 мл 1 М раствора гидридо[бис(2-метилпропил)]алюминия в толуоле. Через 5 мин баню заменяли на баню со смесью воды и льда, и смесь перемешивали в течение 2 час. Затем смесь охлаждали до -4 0°С и обрабатывали 3 0 мл насыщенного раствора хлорида аммония и 3 0 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали три раза 15 мл этилацетата. Органические фазы объединяли с органическими фазами другой реакции, выполненной в таких же условиях, но исходя из 145 мг метил-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, и таким образом получали 4 57 мг смеси, содержащей главным образом {[б-(гидроксиметил)-7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил][5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}метанол в форме бежевого твердого вещества.
Раствор 457 г смеси с {[б-(гидроксиметил)-7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил][5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}метанолом в
3 0 мл ТГФ и 4,7 5 мл 1 М раствора гидроксида натрия перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 час 15 мин. Смесь разбавляли 80 мл этилацетата, 40 мл воды и 5 мл водного 10% раствора лимонной кислоты. Водную фазу экстрагировали три раза
4 0 мл этилацетата. Органические фазы промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 25 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 1-5% метанола (содержащего 10 об.% 2 8% гидроксида аммония) в дихлорметане, и таким образом получали коричневое
масло. Обрабатывая масло 1 мл ацетонитрила и добавляя диизопропиловый эфир и пентан, получали суспензию, которую концентрировали в вакууме. После растирания в пентане полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, и таким образом получали 177 мг [7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанола в форме бежевого твердого вещества.
Пример 17. [7-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-{ [4-(4-
метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол (1-202)
К раствору 245 мг N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-
2-илокси)фенил]формамида в 5 мл безводного ДМФА добавляли 0,7
мл 1-[N-(2-метилпропан-2-ил)-Р,Р-ди(пирролидин-1-
ил)фосфоримидоил]пирролидина (ВТРР). Через 10 мин добавляли
раствор 350 мг метил-7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-
(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата в 6,5 мл безводного ДМФА, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 42 час. Затем смесь упаривали в вакууме при температуре 60°С, и остаток очищали на 12 0 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью 5% метанола в дихлорметане, и таким образом получали 503 мг метил-2-{формил[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата в форме твердого вещества оранжевого цвета.
К раствору 500 мг метил-2-{формил[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(5-фтор-2-
метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилата в 13 мл безводного толуола, охлажденному до -7 0°С, в атмосфере аргона добавляли по каплям 5,47 мл 1 М раствора гидридо[бис(2-метилпропил)]алюминия в толуоле. После 3 часов при -70°С добавляли 10 мл 5н раствора гидроксида натрия. После возвращения к температуре окружающей среды смесь экстрагировали три раза 10 мл этилацетата. Органические фазы промывали смесью
10 мл воды и б мл 5н раствора гидроксида натрия. Водную фазу дважды экстрагировали 10 мл этилацетата, и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, и таким образом получали 517 мг смеси, содержащей главным образом {[б-(гидроксиметил)-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил] [4 - (4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}метанол, в форме твердого вещества оранжевого цвета.
Раствор 517 г смеси с {[б-(гидроксиметил)-7-(5-фтор-2-
метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил][4-(4-метилпиперазин-1-
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}метанолом в 24 мл ТГФ и 10
мл 1 М раствора гидроксида натрия перемешивали при температуре
окружающей среды в течение 4 час. Смесь экстрагировали три раза
10 мл этилацетата. Органические фазы промывали 10 мл воды, и
органические фазы концентрировали в вакууме. Сырой продукт
реакции очищали на 80 г диоксида кремния, выполняя элюирование
смесями 5-8% метанола в дихлорметане, и таким образом получали
желтую пену. После растирания в эфире полученное твердое
вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, и таким образом
получали 247 мг [7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{ [4-(4-
метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанола в форме желтого твердого вещества.
Соединения (I"), полученные согласно примерам 13-17,
описываются в таблице 5.
Таблица 5
Соединение
Соединение II
Соединение 11 lb
Название
ЯМР
Условия МС/МН+/Тг
1-184
II-5
IIIb-3
[7-(2-Метоксифенил) ¦ 2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино} тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
1,30 (д, 1,53-1,74
2, 84 4, 66 ГЦ,
и 8
2 Н) ; 2,1 1 Н) ;
3 Н) ; J=5, 6 J=l, 7
J=7, ( J=7, ( J=l, ! (ДТ, 7,72
(Д, J=l,7
ГЦ, ГЦ, и 7 J=l, t (с, 1
Гц, 1 Н) ;
J=6,1 Гц, 6 Н); (м, 4 Н) ; 1, 93 (м, (с, 3 Н); 2,37 (м, (м, 2 Н); 3,74 (с, (м, 3 Н) ; 5,86 (т, 1 Н) ; 6,60 (дд, , 3 Гц, 1 Н) ; 6,86 Гц, 1 Н) ; 7,10 (т, 1 Н); 7,19 (д, 1 Н) ; 7,38 (дд, ,8 Гц, 1 Н) ; 7,47 5 и 7,8 Гц, 1 Н) ;
Н) ; 8,21 (д, J=8,3 9,06 (с, 1 Н)
А 519 0,73
1,27 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,22
[с, 3 Н); 2,44
4 Н) ; 3,04
1-185
II-5
IIIb-25
[7-(2-Метоксифенил) ¦ 2-{ [4- (4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино} тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
(м, 4 Н) ; 3,74 (с, 3 Н) ; 4,53-4,71 (м, 3 Н); 5,84 (уш. т, J=5, 7 Гц, 1 Н) ; 6, 31 (дд, J=l,9 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6, 61 (д, J=l, 9 Гц, 1 Н) ; 7, 09 (т, J=8,0 Гц, 1 Н); 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,37 (дд, J=l,7 и 8,0 Гц, 1 Н); 7,45 (тд, J=l,7 и 8,0 Гц, 1 Н) ; 7, 61 (с, 1 Н) ; 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 9, 01 (с, 1 Н)
В 520 0,79
1,26 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,22
[7-(2-Метокси-6-
(с, 3 Н); 2,45 (м, 4 Н); 2,50
метилпиридин-3-ил)-
(маскированный с, 3 Н) ; 3,05
2-{ [4- (4-
(м, 4 Н) ; 3,83 (с, 3 Н) ; 4,64
В 535 0,79
метилпиперазин-1-
(м, 3 Н) ; 5, 88 (уш.с, 1 Н) ;
1-186
11-47
IIIb-25
ил)-2-(пропан-2-
6,34 (дд, J=l,9 и 8,8 Гц, 1
илокси)фенил]амино}
Н) ; 6, 61 (д, J=l, 9 Гц, 1 Н) ;
тиено[3,2-
7,01 (д, J=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,65
d]пиримидин-6-
(с, 1 Н) ; 7, 69 (д, J=7, 6 Гц,
ил]метанол
1 Н) ; 7,97 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 9, 02 (с, 1 Н)
1,26 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,22
[7-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{ [4- (4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино} тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
(с, 3 Н); 2,45 (м, 4 Н); 3,04 (м, 4 Н) ; 3,84 (с, 3 Н) ; 4, 64 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 4,69
1-187
11-36
IIIb-25
(д, J=5, 8 Гц, 1 Н) ; 5, 94 (т, J=5,8 Гц, 1 Н); 6,31 (дд, J=2, 5 и 9, 0 Гц, 1 Н) ; 6, 62 (д, J=2, 5 Гц, 1 Н) ; 7, 72 (с,
В 539 0, 91
1 Н) ; 7,87 (дд, J=2, 9 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 7, 95 (д, J=9, 0 Гц,
1 Н) ; 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 9, 04 (с, 1 Н)
1-188
11-44
IIIb-25
[7- (2-Этоксипиридин-3-ил)-2-{ [4- (4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино} тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
1,21 (т, J=7,2 Гц, 3 Н); 1,27 (д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ; 2,22 (с,
3 Н); 2,44 (м, 4 Н); 3,04 (м,
4 Н) ; 4,34 (кв, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 4,65 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 4,69 (уш.с, 2 Н) ; 5, 92
(уш.с, 1 Н) ; 6,32 (дд, J=2,6 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6,62 (д, J=2,6 Гц, 1 Н); 7,15 (дд, J=5, 0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,66
(с, 1 Н) ; 7,83 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,00 (д, J=8, 9 Гц, 1 Н) ; 8,2 6 (дд, J=2,0 и 5, 0 Гц, 1 Н) ; 9, 03 (с, 1 Н)
В 535 0, 91
1-189
11-31
IIIb-26
[7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино} тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
1,28 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,03 (с, 3 Н); 2,22 (с, 3 Н); 2,45 (уш. м, 4 Н) ; 2,77 (м, 4 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 4,59 (м, 1 Н) ; 4,67 (д, J=5,7 Гц, 2 Н) ; 5,92 (т, J=5, 7 Гц, 1 Н) ; 6, 68 (с, 1 Н) ; 7, 17 (дд, J=4, 9 и 7, 3 Гц, 1 Н) ; 7,68 (с, 1 Н) ; 7,85 (дд, J=2,l и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,07 (с, 1 Н); 8,29 (дд, J=2,1 и 4,9 Гц, 1 Н) ; 9, 07 (с, 1 Н)
В 535 0, 89
1-190
II-Зб
[7-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ШЬ-26 ил) -2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино} тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол
4 Н) ;
1,28 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 2,04 (с, 3 Н); 2,23 (с, 3 Н); 2,45
(уш. м, 4 Н) ; 2,77
3,84 (с, 3 Н) ; 4,59 (м, 1 Н) ; 4,70 (д, J=5,7 Гц, 2 Н) ; 5,95 (т, J=5, 7 Гц, 1 Н) ; б, 69 (с, 1 Н) ; 7,73 (с, 1 Н) ; 7,89 (дд, J=2,9 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 8, 04 (с, 1 Н) ; 8,29 (д, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 9, 08 (с, 1 Н)
В 553 0, 95
1-191
11-47
[7-(2-Метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-IIIb-26 ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}т иено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол
1,28 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 2,04 (с, 3 Н); 2,23 (с, 3 Н); 2,45 (м, 4 Н); 2,50 (маскированный с, 3 Н) ; 2,78 (м, 4 Н) ; 3, 82 (с, 3 Н) ; 4,59 (м, 1 Н) ; 4,67 (д, J=5, 7 Гц, 2 Н) ; 5, 90 (т, J=5,7 Гц, 1 Н) ; б,69 (с, 1 Н) ; 7, 01 (д, J=7, б Гц, 1 Н) ; 7, 67 (с, 1 Н) ; 7,71 (д, J=7,б Гц, 1 Н); 8,09 (с, 1 Н); 9,05 (с, 1 Н)
В 549 0, 84
1-192
11-47
[7-(2-Метокси-6-метилпиридин-3-ил)-
2- {[1-(пропан-2-ил)
3- (тетрагидро-2Н-IIIb-72 пиран-4-ил)-1Н-
пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
1,25 (м, 2 (с, 3 (м, (м,
(Д,
J=5, 6
Н) ; б 7, 63 (с, 1
(д, J=6,1 Гц, б Н); 1,53 Н); 1,69 (м, 2 Н); 2,47 Н); 2,69 (м, 1 Н); 3,41 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 3,90 Н) ; 4,55 (м, 1 Н) ; 4,64
= 5, б Гц, 2 Н) ; 5,89 (т, Гц, 1 Н) ; 6,Об (с, 1
, 96 (д, J=7, 6 Гц, 1 Н) ;
(д, J=7, б Гц, 1 Н) ; 9, 07 Н) ; 9,27 (с, 1 Н)
В 495 1, 11
1-193
11-44
IIIb-26
[7- (2-Этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-
(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}т иено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол
4,59
1,18 (т, J=7,2 Гц, 2 Н); 1,28 (д, J=6, 1 Гц, 4 Н) ; 2, 03 (с, 3 Н) ; 2,23 (с, 3 Н) ; 2,45 (уш. м, 4 Н) ; 2,77 (м, 4 Н) ; 4,34 (кв, J=7,2 Гц, 2 Н);
J=5,6 Гц,
1 Н) ; 4,69 (уш. м, 1
Н) ; 5,93 (уш.
Н) ; 6, 69 (с, 1 Н) ; 7, 15 (дд, J=5, 0 и 7,5 Гц, 1 Н) ; 7,68 (с, 1 Н) ; 7,85 (дд, J=2,l и 7,5 Гц, 1 Н) ; 8,07 (с, 1 Н) ; 8,27 (дд, J=2,l и 5,0 Гц, 1 Н) ; 9, 07 (с, 1 Н)
В 549 0, 98
1-194
II-5
IIIb-26
[7- (2-Метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}т иено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
3 Н) ;
1,28 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,01 (с, 3 Н); 2,22 (с, 3 Н); 2,44 (м, 4 Н); 2,76 (м, 4 Н); 3,73
[с, 3 Н); 4,54-4,69
5,85 (т, J=5,7 Гц, 1 Н) ; 6,68 (с, 1 Н) ; 7,10 (т, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1 Н); 7,39 (дд, J=l,7 и 7,8 Гц, 1 Н) ; 7,45 (дт, J=l, 7 и 7,8 Гц, 1 Н); 7,64 (с, 1 Н); 8,12 (с, 1 Н) ; 9, 04 (с, 1 Н)
В 534 0, 85
1-195
11-47
IIIb-80
[7-(2-Метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино} тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол
2, 08 2,50 2, 64 2, 91 (м,
1,25 (д, J=6,1 Гц, б Н) (м, 1 Н) ; 1, 69-1, 81 (м,
1 Н); 2,24 (с,
3 Н) ; 5,86
(маскированный с, (м, 1 Н); 2,74 (м, (д, J=9,5 Гц, 1 Н); 1 Н); 3,2 6 (частично маскированный д, J=9,5 Гц, 1 Н) ; 3, 33 (м, 1 Н) ; 3,83 (с, 3
Н) ; 4,57-4,65
(т, J=5, 8 Гц, 1 Н) ; 5, 97 (дд, J=2, 2 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,19 (д, J=2,2 Гц, 1 Н) ; 7, 00 (д, J=7, 5 Гц, 1 Н) ; 7,58 (с, 1 Н) ; 7, 68 (д, J=7, 5 Гц, 1 Н) ; 7,83 (д, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 8,97 (с, 1 Н)
1-196
11-31
ШЬ-79
[2-{[4-Хлор-2-
(пропан-2-илокси)фенил]амино} 7-(2-метоксипиридин 3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол
1,30 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 3,85 (с, 3 Н); 4,66-4,77 (м, 3 Н); 5,95 (уш.с, 1 Н) ; 6,78 (дд, J=2,2 и 8,8 Гц, 1 Н); 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1 Н); 7,19 (дд, J=5,1 и 7,4 Гц, 1 Н); 7,85 (дд, J=l,7 и 7,4 Гц, 1 Н) ; 7, 88 (с, 1 Н) ; 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 8,30 (дд, J=l,7 и 5, 1 Гц, 1 Н) ; 9, 14 (с, 1 Н)
(2-{ [З-Метил-1-(пропан-2-ил)-1H-
пиразол-5-ил]
амино}-7-[2-
(трифторметокси)
фенил]тиено[3,2-
d]пиримидин-6-
ил]метанол
1,22 (д, J=6,6 Гц, 6 Н) ; 2,07 (с, 3 Н) ; 4,41 (септ, J=6, 6 Гц, 1 Н) ; 4,63 (уш. м, 2 Н) ;
В 464 1,22
197
II-
шь-
5, 89 (с, 1 Н) ; 5, 98 (уш. т, J=5,6 Гц, 1 Н) ; 7, 46-7, 62 (м, 4 Н) ; 9,06 (с, 1 Н) ; 9,12 (уш.с, 1 Н)
[7-(5-Фтор-2-
1,23 (д, J=6,6 Гц, 6 Н) ; 2,08
метоксипиридин-3-
(с, 3 Н); 3,81 (с, 3 Н); 4,44
ил)-2-{[3-метил-1-
(септ, J=6,6 Гц, 1 Н) ; 4,66
198
II-
шь-
(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
(д, J=5, 4 Гц, 2 Н) ; 5, 94 (м, 2 Н) ; 7,80 (дд, J=2, 9 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 8,24 (д, J=2, 9 Гц, 1 Н) ; 9,07 (с, 1 Н) ; 9,19 (уш.с, 1 Н)
429 1, 05
199
II-
Illb-
[2-{[1-(Пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7- [2-
(трифторметокси)фени л]тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
1,2 3 (уш. м, 6 Н); 1,50 (м, 2 Н) ; 1,69 (м, 2 Н) ; 2,68 (м, 1 Н); 3,39 (м, 2 Н); 3,88 (м, 2 Н) ; 4,48 (септ, J=6, 6 Гц, 1 Н) ; 4, 64 (уш. м, 2 Н) ; 5, 98 (уш.с, 1 Н) ; 6,01 (с, 1 Н) ;
В 534 1,27
7, 45-7, 63 (м, 4 Н) ; 9, 09 (с, 1 Н); 9,22 (уш.с, 1 Н)
1,23 (д, J=6,6 Гц, 6 Н) ; 1,52
(м, 2 Н) ; 1,69 (м, 2 Н) ; 2,69
[7-(2-Метоксифенил)-
(м, 1 Н) ; 3,40 (м, 2 Н) ; 3,69
2-{ [1-(пропан-2-ил)-
(с, 3 Н) ; 3, 89 (д, J=14,0 Гц,
3- (тетрагидро-2Н-
2 Н) ; 4,49 (дт, J=6, 6 и 13,0
-200
Illb-
пиран-4-ил)-1Н-
пиразол-5-
ил]амино}тиено[3,2-
d]пиримидин-6-
ил]метанол
Гц, 1 Н) ; 4,60 (уш. м, 2 Н) ; 5,85 (уш. т, J=5,7 Гц, 1 Н) ; 6,03 (с, 1 Н) ; 7,04 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7, 12 (д, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7,29 (дд, J=l,8 и 7,5 Гц, 1 Н); 7,40 (м, 1 Н); 9,05 (с, 1 Н) ; 9, 17 (с, 1 Н)
480 1,2
1,23 (д, J=6,5 Гц, 6 Н) ; 2,08
[7-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
(с, 3 Н); 3,69 (с, 3 Н); 4,45 (септ, J=6,5 Гц, 1 Н) ; 4,61 (уш.с, 2 Н) ; 5,88 (уш.с, 1
-201
II-
Illb-
Н) ; 5, 95 (с, 1 Н) ; 7, 12 (дд, J=4,6 и 9, 0 Гц, 1 Н) ; 7,17
428 1, 04
(дд, J=3,2 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 7,24 (дт, J=3,2 и 9,0 Гц, 1
Н) ; 9, 04 (с, 1 Н) ; 9, 14 (с, 1
1,27 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,22
[7-(5-Фтор-2-
(с, 3 Н); 2,44 (м, 4 Н); 3,04
метоксифенил)-2-{[4-
(м, 4 Н) ; 3,72 (с, 3 Н) ; 4, 64
(4-метилпиперазин-1-
(м, 3 Н) ; 5,87 (т, J=5,7 Гц,
-202
II-
Illb-
ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}т
иено[3,2-
d]пиримидин-6-
ил]метанол
1 Н) ; 6, 31 (дд, J=2, 6 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6, 62 (д, J=2, 6 Гц, 1 Н) ; 7, 17 (дд, J=4, 6 и 9, 0 Гц, 1 Н); 7,23-7,33 (м, 2 Н); 7,66 (уш.с, 1 Н) ; 8,02 (д, J=8, 9 Гц, 1 Н) ; 9, 02 (с, 1 Н)
538 0, 82
[2-{ [4- (4-
1,25 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 2,22
Метилпиперазин-1-
(с, 3 Н); 2,44 (м, 4 Н); 3,04
ил)-2-(пропан-2-
(м, 4 Н) ; 4, 56-4, 76 (м, 3 Н) ;
В 574 0, 89
илокси)фенил]амино}-
5,97 (т, J=5,7 Гц, 1 Н) ; 6,30
-203
II-
Illb-
7- [2-
(дд, J=2,5 и 8,8 Гц, 1 Н) ;
(трифторметокси)
6,60 (д, J=2,5 Гц, 1 Н) ;
фенил]тиено[3,2-
7, 49-7, 65 (м, 4 Н) ; 7,66 (с,
d]пиримидин-б-
1 Н) ; 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1
ил]метанол
Н) ; 9, 05 (с, 1 Н)
1,33 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 3,85
[7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино} тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол
(с, 3 Н); 3,87 (с, 3 Н); 4,69 (уш.д, J=5,3 Гц, 2 Н) ; 4,78 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 5,94
-204
II-
Illb-
(уш. т, J=5,3 Гц, 1 Н) ; 6,94 (дд, J=2,0 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,18-7,23 (м, 2 Н) ; 7,80 (с, 1 Н) ; 7,83 (с, 1 Н) ; 7,87
В 503 1,28
(дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8, 08 (с, 1 Н) ; 8,24 (д, J=8,3
Гц, 1 Н) ; 8,32 (дд, J=2,0 и 4,9 Гц, 1 Н); 9,11 (с, 1 Н)
1,33 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 3,75
(с, 3 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 4,66
[7-(2-Метоксифенил)-
(уш. м, 2 Н); 4,7 7 (септ,
2-{[4-(1-метил-1Н-
J=6,l Гц, 1 Н) ; 5,87 (уш. т,
пиразол-4-ил)-2-
J=5,7 Гц, 1 Н) ; 6,93 (д,
-205
Illb-
(пропан-2-илокси)фенил]амино} тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол
J=7,8 Гц, 1 Н); 7,12 (т, J=7,8 Гц, 1 Н); 7,17-7,24 (м, 2 Н) ; 7,40 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,48 (т, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7,79 (с, 1 Н) ; 7,80 (с, 1 Н) ; 8, 07 (с, 1 Н) ; 8,30 (д, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 9, 09 (с, 1 Н)
502 1,34
1,29 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,11 (с, 3 Н); 2,25-2,93 (частично
1-206
11-49
IIIb-26
[2-{ [5-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино} 7-(б-метилпиридин-3 ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
маскированный уш,
2,56 (с, 3 Н) ; 4,61 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 4,87 (д, J=5, 6 Гц, 2 Н) ; 6, 00 (т, J=5,6 Гц, 1 Н) ; 6,71 (с, 1 Н) ; 7, 42 (д, J=8, 1 Гц, 1 Н) ; 7,75 (с, 1 Н); 7,94 (дд, J=2,4 и 8,1 Гц, 1 Н); 8,17 (с, 1 Н) ; 8,70 (д, J=2, 4 Гц, 1 Н) ; 9, 11 (с, 1 Н)
В 519 0,59
1-207
11-31
[7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-IIIb-25 ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино} тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
1,27 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,22 (с, 3 Н); 2,44 (м, 4 Н); 3,05 (м, 4 Н) ; 3, 85 (с, 3 Н) ;
4, 57-4, 72 (м, 3 Н) ; 5, 89 (т, J=5,7 Гц, 1 Н); 6,31 (дд, J=2,6 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6, 61 (д, J=2, 6 Гц, 1 Н) ; 7, 17 (дд, J=5, 0 и 7,4 Гц, 1 Н) ; 7,66 (с, 1 Н) ; 7,83 (дд, J=2,0 и 7,4 Гц, 1 Н) ; 7, 98 (д, J=8, 8 Гц, 1 Н) ; 8,29 (дд, J=2,0 и
5, 0 Гц, 1 Н) ; 9, 03 (с, 1 Н)
В 521 0, 72
1,30 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,72 (м, 1 Н) ; 2,19 (м, 1 Н) ; 2,2 9
[с, 3 Н) ; 2,37
J=8,6 Гц,
20i
II-5
IIIb-71
[7-(2-Метоксифенил) 2-{ [4- (1-
метилпирролидин-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино} иено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол
1 Н) ; 2,60 (м, 2 Н) ; 2,82 (т, J=8, 6 Гц, 1 Н) ; 3,23 (частично маскированный м, 1 Н) ; 3,74 (с, 3 Н) ; 4,56-4,72 (м, 3 Н) ; 5,8 5 (уш. т, J=5,7 Гц, 1 Н) ; 6,63 (уш.д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н) ; 7,10 (т, J=7,8 Гц, 1 Н); 7,18 (д, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7, 38 (д, J=7,8 Гц, 1 Н); 7,47 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,73 (с, 1 Н) ; 8,19 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 9,07 (с, 1 Н)
209
II-1
IIIb-24
2- (2-{ [2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-ил)пропан-2-ол
1,36 (с, 6 Н); 2,81 (д, J=4,8 Гц, 3 Н); 3,02 (м, 2 Н); 3,13
(м, 2 Н) ; 3,45 (частично маскированный м, 2 Н) ; 3,72
(м, 2 Н) ; 3,81 (с, 3 Н) ; 6,29
(дд, J=2,5 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,66 (д, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 7,31
(м, 2 Н); 7,43-7,54 (м, 3 Н); 7,78 (д, J=8,8 Гц, 1 Н); 7,84
(уш. м , 1 Н) ; 9, 01 (с, 1 Н) ; 10,72 (уш. м, 1 Н)
210
II-5
2-[2-{[2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-ШЬ-24 (2-метоксифенил) тиено[3,2-d] пиримидин-б-ил]пропан-2-ол
1,25 (с, 3 Н); 1,37 (с, 3 Н); 2,72 (уш.с, 3 Н) ; 3,00-3,50 (частично маскированный уш.м, 8 Н); 3,65 (с, 3 Н); 3,80 (с, 3 Н) ; 6,28 (дд, J=2,5 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6, 64 (д, J=2, 5 Гц, 1 Н) ; 7,04 (тд, J=l,3 и 7,5 Гц, 1 Н); 7,10-7,16 (м, 2 Н); 7,25 (уш. м, 1 Н); 7,45 (ддд, J=2,0 и 7,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 7,78 (д, J=8,8 Гц, 1 Н); 8,95 (с, 1 Н) ; 10, 64 (уш. м, 1 Н)
211
11-10
2-[7-(4-Фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-IIIb-24 метилпиперазин-1-
ил)фенил]амино}тиено [3,2-d]пиримидин-б-ил]пропан-2-ол
Спектр LE ЯШ 500 МГц: 1,25 (с, 3 Н); 1,37 (с, 3 Н); 2,82 (д, J=4, 7 Гц, 3 Н) ; 3, 00 (м 2 Н); 3,15 (м, 2 Н); 3,48 (м 2 Н) ; 3,67 (с, 3 Н) ; 3,74 (м 2 Н) ; 3,81 (с, 3 Н) ; 6,34 (дд, J=2,5 и 8,8 Гц, 1 Н) 6, 67 (д, J=2, 5 Гц, 1 Н) ; 6, 8 (дт, J=2,5 и 8,5 Гц, 1 Н) 7,07 (дд, J=2,5 и 11,5 Гц, 1 Н); 7,16 (дд, J=7,0 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 7, 87 (уш. м, 1 Н) ; 8, 97 (с, 1 Н); 10,47 (уш. м, 1 Н)
Соединения по изобретению подвергают фармакологическим испытаниям для определения их ингибирующего действия на ALK-киназу.
Испытания заключаются в измерении активности соединений по изобретению in vitro в отношении ALK.
В первом испытании использовали белок GST-Alk (форма дикого типа 1058-1620), полученного от Cama Biosciences (ссылка 08-518).
Используемые реагенты имеют состав, указанный далее.
- Ферментный буфер (ЕВ): 50 мМ HEPES (рН 7,0) (Sigma Н7523), 100 мМ NaCl (Sigma S7653), NaN3 0,01% (Sigma S8032), BSA 0,005% (Sigma A2153), 0,05 мМ ортованадата натрия (Calbiochem 567540) .
- Буфер для детекции (DB): 50 мМ HEPES (рН 7,0), BSA 0,1%, 0,8 М KF (Fluka 60239), 20 мМ ЭДТК (Sigma Е5134).
Используемый пептид представляет собой пептид, описанный в Biochemistry, 2005, 44, 8533-8542, А-21-К(биотин)NH2, полученный из NeoMPS (ссылка SP081233). Все реагенты HTRF МаЬ РТ66-К (61T66KLB) и стрептавидин-ХЪ665 (610SAXLB) и реагент SEB закупают у Cisbio.
Испытание осуществляли в 384-луночном планшете (Greiner 784076). Выполняли серийные разведения в чистом ДМСО, и затем выполняли разведение один к трем в воде, распределяя 1 мкл каждой концентрации, причем все операции выполняли с использованием прибора Zephyr (Caliper Life Sciences). Смесь субстрат/ATP получали следующим образом: к ЕВ добавляли АТР (конечная концентрация 400 мкМ, Sigma А7699), пептид (конечная концентрация 1 мкМ) и реагент SEB (конечная концентрация 1,56 нМ) , что затем распределяли по 7 мкл. Ферментативную реакцию инициировали, добавляя 2 мкл ферментной смеси (конечная концентрация 2 нМ) к ЕВ с добавлением DTT (конечная концентрация 1 мМ, Sigma D5545). Указанные два распределения осуществляли с помощью мультиканальной пипетки (Биохит). Планшет инкубировали при 3 0°С в течение 1 часа. Для того, чтобы остановить ферментативную реакцию, добавляли 10 мкл смеси для
детекции, полученной добавлением к DB двух антител МаЬ РТбб-К и стрептавидин-ХЪбб5. Время инкубации перед прочтением составляет ночь при 4°С. Сигнал HTRF детектировали на приборе Rubystar (BMG Labtech).
Во втором испытании использовали коммерческий белок GST-Alk (мутант L1196M 1058-1620) от Carnabio sciences (08-529). Протокол такой же, как для формы дикого типа, но конечная концентрация АТР составляет 200 мкМ, и конечная концентрация фермента составляет 1 нМ.
Ингибирующая активность в отношении ALK в таких испытаниях приводится как концентрация, которая ингибирует активность ALK на 50% (или IC50) .
Величины IC50 для соединений по изобретению составляют менее 1 мкМ, предпочтительно менее 10 мкМ, и предпочтительнее менее 100 нМ.
Следующая таблица показывает результаты по активности для
1-38
7-(2-Метоксифенил)-2-{ [б- (1-метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-Зил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1-100
7- (2-Метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1-115
7-(2-Метилфуран-З-ил)-2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1-118
2-({4-[3-
(Диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1-123
2-{[3-(1-Этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7- [ 2-
(трифторметокси)фенил]тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
0,5
1-127
7-(2-Метоксифенил)-2-{ [4 - (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1-131
2-{[5-Фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1-132
7-(2-Метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
Следовательно, что очевидно, соединения по изобретению имеют активность ингибирования ALK.
Следовательно, соединения по изобретению можно использовать для получения лекарственных средств, в частности, лекарственных средств, ингибирующих ALK.
Таким образом, согласно другим аспектам, предметом изобретения являются лекарственные средства, которые включают соединение формулы (I), (I') или (I") или его соль присоединения фармацевтически приемлемой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, включающему соединение формулы (I), (I') или (I"), определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
Такие лекарственные средства применяют в терапии, в частности, при лечении рака. Из числа таких онкозаболеваний внимание уделяется лечению солидных или ликвидных опухолей и также лечению онкозаболеваний, которые резистентны к цитотоксическим средствам.
Согласно еще одному своему аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента соединение по изобретению. Такие фармацевтические композиции содержат эффективную дозу одного соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и также, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают согласно фармацевтической форме и желательному способу введения из обычных эксципиентов, которые известны специалистам в данной области техники.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, наружного, местного, внутритрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введения активный ингредиент формулы (I), (I') или (I"), описанный выше, или его соль могут вводиться в стандартной для введения форме в виде смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами животным и людям для лечения расстройств и заболеваний, указанных выше.
Подходящие для введения стандартные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые гелевые капсулы, порошки, гранулы и пероральные
растворы или суспензии, формы для подъязычного, трансбуккального, внутритрахеального, внутриглазного и интраназального введения, формы для введения ингаляцией, формы для местного, трансдермального, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и импланты. Для местного введения соединения по изобретению могут использоваться в кремах, гелях, мазях или лосьонах. Как пример, стандартная форма для введения соединения по изобретению в таблетке может включать следующие составляющие:
соединение по изобретению 50,0 мг;
маннит 22 3,75 мг;
натрий кроскармеллоза 6,0 мг;
кукурузный крахмал 15,0 мг;
гидроксипропилметилцеллюлоза 2,2 5 мг;
стеарат магния 3,0 мг.
Согласно обычной практике, дозировка, подходящая для каждого пациента, определяется лечащим врачом согласно типу введения и массе и реакции указанного пациента.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (I') или (I") по настоящему изобретению для применения при лечении рака.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (I') или (I"), определенному выше, или соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты такого соединения для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (I') или (I"), определенному выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение, согласно еще одному из его аспектов, также относится к способу лечения патологических состояний, указанных выше, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
в которой
R6 представляет собой -CONH2 или группу -С (Ra) (Rp) (ОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (Ci-Сб) алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл;
R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную Rl, R'l, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-Сб) алкил, (Ci-Сб) алкокси, (С3-С7) циклоалкил и арил, причем указанные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (Ci-Сб) алкила, (Ci-Сб) алкокси, (Ci-Сб) алкилтио, (Ci-Сб) алкиламино, арилокси, арил (Ci-Сб) алкокси, циано, галоген (Ci-Сб) алкила, карбоксила и карбокси (Ci-Сб) алкила;
R'1 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб) алкоксигруппу ;
R2 выбирают из
- атома водорода, атома галогена или (Ci-C6)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (Ci-Сб)алкоксигруппы;
гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или
гетероарильной группы;
при этом каждая указанная гетероциклоалкильная группа, группа гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (Ci-Сб)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (Ci-Сб)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(Ci-
указанная (Ci-Сб)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-Сб) алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН; и
каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет
собой атом водорода, (Ci-Сб) алкильную группу или
гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
- группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого,
. атом водорода;
гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкильной группой; или
(Ci-Сб)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5;
причем каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (Ci-C6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (Ci-Сб) алкильную группу;
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (Ci-Сб)алкильной группы;
R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-C6) алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
п равен 1 или 2; и
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу;
причем каждый атом (атомы) азота соединений формулы (I) может быть независимо один от другого необязательно в окисленной форме (N-оксид);
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где
R6 представляет собой -CONH2 или группу -С (Ra) (Rp) (ОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (Ci-C6)алкильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1 или 2, где
R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную Rl, R'l, R2 и R3; Rl, R'l, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I) по п.1;
Rl, R'l, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I) по п.1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R выбирают из следующих групп:
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-Сб)алкил, (Ci-Сб) алкокси, (С3-С7) циклоалкил и арил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-5, где R'l представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где
R2 выбирают из
атома водорода или атома хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы;
пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила,
пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4-диазепан-1-ила,
диазабициклогептанила, (8aR)гексагидропирроло[1, 2-а]пиразин-
2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила,
дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пиразолила,
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы; причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (Ci-Сб)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (Ci-C6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(Ci-С6) алкила, NR4R5 и 0R4 ;
причем указанная (Ci-Сб)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-Сб)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН;
при этом
каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет
собой атом водорода, (Ci-Сб) алкильную группу или
гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; и
- группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого,
. атом водорода;
. пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу, при этом каждая из указанных пиперидинильной или
метильную или этильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5; при этом
каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-Сб)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; и
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (Ci-Сб) алкильную группу;
при этом, когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинил или оксазепинил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (Ci-Сб)алкильной группы;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 и 0R8;
при этом
- R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные (Ci-Сб)алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
- п равен 1 или 2;
- R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу; или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где
R6 представляет собой -CONH2 или группу -С (Ra) (Rp) (ОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (Ci-Сб)алкильную группу;
R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную Rl, R'l, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-Сб) алкил, (Ci-Сб) алкокси, (С3-С7) циклоалкил и арил;
R' 1 представляет собой атом водорода или
изопропилоксигруппу; R2 выбирают из
- атома водорода или хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы;
пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила,
пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4-диазепан-1-ила,
диазабициклогептанила, ( 8aR)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-
2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила,
дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пиразолила,
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы; причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из (Ci-Сб) алкила, (С3-С7)циклоалкила, (Ci-C6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(Ci-С6) алкила, NR4R5 и OR4 ;
причем указанная (Ci-Сб)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-Сб)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН;
и при этом
каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-Сб) алкильную группу или гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; и
- группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого,
-
- пиперидинильную или тетрагидропиранильную группу, причем указанная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкильной группой; или
- метильную или этильную группу, причем указанная группа необязательно замещена группой NR4R5;
при этом
каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-Сб)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (Ci-Сб) алкильную группу;
при этом, когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинильный или оксазепинильный цикл необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из оксогруппы и (Ci-Сб) алкильной группы;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 и 0R8;
при этом
. R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
. п равен 1 или 2; и
. R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу; или его фармацевтически приемлемая соль. 10. Соединение по любому из пп. 1-9, где
R6 представляет собой -CONH2 или группу -С (Ra) (Rp) (ОН), в
которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (Ci-Сб)алкильную группу; R выбирают из следующих групп:
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-C6) алкил, (Ci-C6) алкокси, (С3-С7) циклоалкил и арил;
R' 1 представляет собой атом водорода или
изопропилоксигруппу;
R2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил,
тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-
диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8aR)-
гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил, 1,7-
диазаспиро[4.4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил,
дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СНг, пиразолил,
имидазолил, триазолил или пиридинильную группу; причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (Ci-Сб)алкила, (Сз-С7)циклоалкила, (Ci-Сб)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(Ci-С6) алкила, NR4R5 и ОН;
причем указанная (Ci-Сб)алкильная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкоксигруппой или ОН;
при этом
каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-Сб)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (Ci-Сб) алкильную группу;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nRM, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
п равен 1 или 2; и
R8 представляет собой галоген(Ci-C6)алкильную группу; или его фармацевтически приемлемая соль. 11. Соединение по любому из пп. 1-10, где
R6 представляет собой -CONH2 или группу -С (Ra) (Rp) (ОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (Ci-C6)алкильную группу;
R представляет собой группу (А), (Е) или (F)
(А)
(Е)
(F)
R1 представляет собой изопропилоксигруппу; R'1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН,
причем указанные метильная, этильная и изопропильная группы необязательно замещены (Ci-Сб)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН;
при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (Ci-Сб) алкильную группу или гетероциклоалкильную группу;
R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой (Ci-C6)алкильную группу; п равен 1; и
R8 представляет собой галоген (Ci-C6) алкильную группу; или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где соединение выбрано из следующих соединений:
2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({2-метил-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(3-хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(4-хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-(тиофен-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-
2-({2-метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(4-фтор-З-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(4-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(4-фторфенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[2-метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(3-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[2-метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-З-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-этоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-
7-(3-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(пиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
7-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2 (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(3-цианофенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
2-({4-[(lS,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[3-(метилсульфинил)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2 (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-{метил-[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[б-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[б-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(З-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(метилсульфинил)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-{метил[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-фтор-З-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(1-этилпиперидин-З-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-фторфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-
7-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-метилпропан-2-ил-4-[5-{[б-карбамоил-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]амино}-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат;
7-(2-метоксифенил)-2-{[2(пропан-2-илокси)-4-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(2,б-диметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{ [4 - (2-этилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(пиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[(8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[(3R)-1-этилпиперидин-З-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2 - ( {4 - [ (3S)-1-этилпиперидин-З-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2R,4S)-2-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2R,4R)-2-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-хлорфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[(8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-З-ил) тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(3-хлорфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метилфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2,5-диметоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-
7-[2-(дифторметокси)фенил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(З-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[б-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1,2,2,б,б-пентаметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[(2S,4S)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[(2S,4R)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(б-метоксипиридин-2-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-хлорфенил)-2-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[б-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{ [4 - (1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метилпиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(фуран-2-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-
7-[5-(аминометил)фуран-2-ил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-
1- ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метиоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-
2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7- (2-этоксипиридин-З-ил)-2-{ [4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-
7- (2-метокси-5-метилпиридин-3-ил) -2 - { [5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(2-метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-{(3R)-3-[метил(оксетан-3-ил)амино]пиперидин-4-ил}-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метилфуран-З-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(б-метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({3-[1-(оксетан-3-ил)пирперидин-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил}амино)-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-
2-{[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[(3R,4S)-3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({4-[(8S,8aS)-октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2-
илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({4-[(8R,8aS)-октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2-
илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б карбоксамид;
2-{[5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-[(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[З-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-фторфенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[З-циклопропил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-[(3-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(5,б-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил) тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{ [4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{ [4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б карбоксамид;
2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(оксопиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин б-карбоксамид;
2-{ [4-(1-этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б карбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин 1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2 d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2 d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-б-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-б-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(З-метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-
1- ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{ [4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[1-циклобутил-З-(1-этилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(4-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(1-метилпирролидин-З-ил)-
2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-[(5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{ [4- (4-этилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{ [4 - (4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-
1- ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-
2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[ 2-{ [4-хлор-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
(2-{[З-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил)метанол;
(2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил)метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[З-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
(2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил)метанол;
[7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(б-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпирролидин-З-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
2- (2-{ [2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-ил)пропан-2-ол;
2- [2-{ [2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]пропан-2-ол и
2-[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-
в которой
R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-Сб) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)"R'4, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу; п равен 1 или 2;
R16 представляет собой (Ci-Сб)алкоксигруппу;
вводят во взаимодействие
а) с соединением формулы (ШЬ) :
хно (ШЬ)
HN I
в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную Rl, R'l, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-Сб) алкил, (Ci-Сб) алкокси, (С3-С7) циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае
независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (Ci-Сб) алкила, (Ci-Сб) алкокси, (Ci-Сб) алкилтио, (Ci-Сб) алкиламино, арилокси, арил (Ci-Сб) алкокси, циано, галоген (Ci-Сб) алкила, карбоксила и карбокси (Ci-Сб) алкила;
R'1 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб) алкоксигруппу ;
R2 выбирают из
- атома водорода, атома галогена или (Ci-Сб)алкила, (Сз-С7)циклоалкила или (Ci-Сб)алкоксигруппы;
гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СНг- или
гетероарильной группы;
причем указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СНг- и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (Ci-C6) алкила, (С3-С7) циклоалкила, (Ci-C6) алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(Ci-Сб)алкила, NR4R5 и 0R4;
причем указанная (Ci-Сб)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-Сб)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН; и
- группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого,
. атом водорода;
гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкильной группой; или
(Ci-Сб) алкильную группу, причем указанная (Ci-Сб)алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5; при этом
каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет
собой атом водорода, (Ci-Сб) алкильную группу или
гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (Ci-Сб) алкильную группу;
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два
соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (Ci-Сб)алкильной группы; Ь) затем за стадией а) следует
- или стадия обработки полученной смеси водным раствором аммиака, так что получают соединения формулы (I), в которых R6 представляет собой -CONH2;
или стадия восстановления полученной смеси восстановителем в растворителе, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых R6 представляет собой группу -С (Ra) (Rp) (ОН), где Ra и Rp представляют собой атомы водорода;
или стадия обработки полученной смеси избытком металлоорганического производного (например, RaMgX или RpLi) в растворителе, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых R6 представляет собой группу -С(Ra) (Rp) (ОН), где
Ra и Rp идентичны и представляют собой (Ci-Сб)алкильную группу.
14. Способ получения соединения по п. 1 и в котором R6 представляет собой -CONH2,
при этом соединение формулы (XII):
(XII)
в которой
R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из циано, галогена, (Ci-С6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная
причем R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу;
п равен 1 или 2;
вводят во взаимодействие
с соединением формулы (ШЬ) :
.сно
HN I
R (ШЬ)
в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную Rl, R'l, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-Сб) алкил, (Ci-Сб) алкокси, (С3-С7) циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (Ci-Сб) алкила, (Ci-Сб) алкокси, (Ci-Сб) алкилтио, (Ci-Сб) алкиламино, арилокси, арил (Ci-Сб) алкокси, циано, галоген (Ci-Сб) алкила, карбоксила и карбокси (Ci-Сб) алкила;
R'1 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб) алкоксигруппу ;
R2 выбирают из
- атома водорода, атома галогена или (Ci-Сб)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (Ci-Сб)алкоксигруппы;
гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или
гетероарильной группы;
при этом указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (Ci-C6) алкила, (С3-С7) циклоалкила, (Ci-C6) алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(Ci-Сб)алкила, NR4R5 и 0R4;
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-Сб) алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или
при этом
каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет
собой атом водорода, (Ci-Сб) алкильную группу или
гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; и
- группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо друг от друга,
. атом водорода;
гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкильной группой; или
(Ci-Сб)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5;
при этом
каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет
собой атом водорода, (Ci-C6) алкильную группу или
гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; и
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (Ci-Сб) алкильную группу;
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (Ci-Сб)алкильной группы;
в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе.
15. Способ получения соединения по п. 1 и в котором R6 представляет собой группу -С (Ra) (Rp) (ОН), где Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (Ci-Сб) алкильную группу или вместе с атомом углерода, к
(XIV) п = 1,2
в которой
Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (Ci-Сб) алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл;
R7 представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-Сб) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)"R'4, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены по меньшей мере одним атомом галогена или NH2 или группой ОН;
R8 представляет собой галоген (Ci-Сб) алкильную группу;
п равен 1 или 2;
вводят во взаимодействие
с соединением формулы (ШЬ) :
сно
R (ШЬ)
в которой
R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную Rl, R'l, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ci-C6) алкил, (Ci-C6) алкокси, (С3-С7) циклоалкил
и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (Ci-Сб) алкила, (Ci-Сб) алкокси, (Ci-Сб) алкилтио, (Ci-Сб) алкиламино, арилокси, арил (Ci-Сб) алкокси, циано, галоген (Ci-Сб) алкила, карбоксила и карбокси (Ci-Сб) алкила;
R'1 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб) алкоксигруппу ;
R2 выбирают из
- атома водорода, атома галогена или (Ci-Сб)алкила, (Сз-С7)циклоалкила или (Ci-Сб)алкоксигруппы;
гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СНг- или
гетероарильной группы;
при этом гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (Ci-C6) алкила, (С3-С7) циклоалкила, (Ci-C6) алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(Ci-Сб)алкила, NR4R5 и 0R4;
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-Сб) алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН; и
при этом
каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет
собой атом водорода, (Ci-C6) алкильную группу или
гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; и
- группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого,
. атом водорода;
гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (Ci-Сб)алкильной группой; или
(Ci-Сб)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5; при этом
гетероциклоалкильную группу;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; и
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (Ci-Сб) алкильную группу;
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (Ci-Сб)алкильной группы;
в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе.
16. Соединение формулы (II):
в которой
R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
R8 представляет собой галоген(Ci-C6)алкильную группу; п равен 1 или 2;
R16 представляет собой (Ci-Сб)алкоксигруппу; или его фармацевтически приемлемая соль.
319 (XII) :
(XII)
в которой
R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Ci-C6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 и 0R8;
при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу; п равен 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль. 18. Соединение формулы (XIV):
-S ОН
в которой
Ra и Rp, независимо один от другого, представляют собой атом водорода или (Ci-Сб) алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл;
R7 представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае
независимо, из циано, галогена, (Ci-C6) алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(0)"R'4, R8 и OR8; при этом
R'4 представляет собой атом водорода или (Ci-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
R8 представляет собой галоген(Ci-Сб)алкильную группу; п равен 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Лекарственное средство, включающее соединение по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемую соль.
20. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и также, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
21. Соединение по любому из пп. 1-12 для применения при лечении рака.
По доверенности
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
имидазолил, триазолил или пиридинильную группу;
имидазолил, триазолил или пиридинильную группу;
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
имидазолила, триазолила или пиридинильной группы;
которых
карбоксамид;
карбоксамид;
ил]метанол;
ил]метанол;
ил]метанол;
ил]метанол;
ил]метанол;
100
101
Метод В
104
103
(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
104
103
(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
104
103
(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
106
106
138
137
илметил)фениламин
140
140
142
масла.
141
144
144
175
175
176
176
176
176
176
176
177
177
199
199
200
200
201
201
203
203
204
204
207
207
208
208
211
211
212
212
213
213
214
214
215
215
215
215
216
216
217
217
219
219
221
221
224
224
225
225
226
226
227
227
229
229
230
230
231
231
232
232
232
232
232
232
249
249
249
249
250
250
252
Примечание 1
251
254
далее.
254
далее.
255
255
256
257
(тетрагидропиран-4-иламино)фениламино]-7-(2-
259
использованием градиента элюирования смесями
259
использованием градиента элюирования смесями
260
К раствору 2,2 6 г метил-2-{формил[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-
260
К раствору 2,2 6 г метил-2-{формил[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-
261
261
267
267
267
267
272
272
273
273
277
277
277
277
277
277
279
279
285
1. Соединение формулы (I):
285
1. Соединение формулы (I):
285
1. Соединение формулы (I):
285
1. Соединение формулы (I):
285
1. Соединение формулы (I):
285
1. Соединение формулы (I):
286
С6) алкила, NR4R5 и 0R4 ;
286
С6) алкила, NR4R5 и 0R4 ;
287
287
288
или его фармацевтически приемлемая соль.
288
или его фармацевтически приемлемая соль.
289
тетрагидропиранильной групп независимо необязательно замещена (Ci-Сб) алкильной группой; или
289
тетрагидропиранильной групп независимо необязательно замещена (Ci-Сб) алкильной группой; или
290
290
- атом водорода;
- атом водорода;
291
291
293
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
293
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
293
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
293
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
293
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
293
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
294
оксетанила, пирролидинила, С(О)О(СН3) 3, NR4R5 и группы OR4;
294
оксетанила, пирролидинила, С(О)О(СН3) 3, NR4R5 и группы OR4;
295
карбоксамид;
295
карбоксамид;
296
2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
296
2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
297
7-(2-цианофенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
297
7-(2-цианофенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
298
илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
298
илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
299
299
300
(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
300
(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
301
(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
301
(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
302
илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
302
илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
303
карбоксамид;
303
карбоксамид;
305
(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
305
(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
306
306
308
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[З-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
308
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[З-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
309
(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
309
(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
310
[7-(5-фтор-2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[З-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
310
[7-(5-фтор-2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[З-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
311
метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]пропан-2-ол;
311
метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]пропан-2-ол;
312
312
314
группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
314
группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
315
группой ОН;
315
группой ОН;
316
которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл, при этом соединение формулы (XIV):
316
которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл, при этом соединение формулы (XIV):
317
317
318
каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет
собой атом водорода, (Ci-Сб) алкильную группу или
318
каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет
собой атом водорода, (Ci-Сб) алкильную группу или
17. Соединение формулы
17. Соединение формулы
320
320
