EA201491695A1 20150227 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2015\PDF/201491695 Полный текст описания [**] EA201491695 20130314 Регистрационный номер и дата заявки US61/611,374 20120315 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2013/031185 Номер международной заявки (PCT) WO2013/138553 20130919 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [pdf] eaa21502 Номер бюллетеня [**] ЛЕЧЕНИЕ РАКА ИНГИБИТОРАМИ TOR-КИНАЗЫ Название документа [8] A61K 31/4985, [8] A61P 35/00 Индексы МПК [US] Сюй Шуйчань, [US] Хедж Кристен Мей, [US] Рэймон Хитер, [US] Нарла Рама К. Сведения об авторах [US] СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201491695a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Представлены способы лечения и предотвращения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы, включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, имеющему рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Представлены способы лечения и предотвращения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы, включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, имеющему рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы.


2420-519040ЕА/17 ЛЕЧЕНИЕ РАКА ИНГИБИТОРАМИ TOR-КИНАЗЫ
ОПИСАНИЕ
[0001] По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с Предварительной Патентной Заявкой США № 61/611374, поданной 15 марта 2012 г., и испрашивается приоритет в соответствии с Предварительной Патентной Заявкой США № 61/715331, поданной 18 октября 2012 г., полное содержание каждой из которых включено в данный документ посредством ссылки.
1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0002] В данной заявке предоставлены способы лечения и предотвращения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом (трижды негативного рака молочной железы) или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы, включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, имеющему рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы.
2. ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Связь между аномальным фосфорилированием белков и причиной или последствиями заболеваний является известной в течение 20 лет. Соответственно, протеинкиназы стали очень важной группой мишеней для лекарств. См. Cohen, Nature, 1:309315 (2 002). Разнообразные ингибиторы протеинкиназ применялись клинически при лечении широкого разнообразия заболеваний, таких как рак и хронические воспалительные заболевания, включая диабет и инсульт. См. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005).
[0004] Протеинкиназы представляют собой большую и разнообразную семью ферментов, которые катализируют фосфорилирование белков, и играют решающую роль в клеточной сигнализации. Протеинкиназы могут проявлять положительные или отрицательные регуляторные эффекты, в зависимости от их
целевого белка. Протеинкиназы вовлечены в специфические сигнальные пути, которые регулируют клеточные функции, такие как, но не ограничиваясь лишь ими, метаболизм, развитие клеточного цикла, клеточная адгезия, сосудистая функция, апоптоз и ангиогенез. Дисфункции клеточной связи ассоциировали с многими заболеваниями, наиболее характерные из которых включают рак и диабет. Регуляции сигнальной трансдукции цитокинами и ассоциация сигнальных молекул с протоонкогенами и генами-онкосупрессорами хорошо представлена документально. Аналогично, была продемонстрирована связь между диабетом и родственными состояниями и разрегулируемыми уровнями протеинкиназ. См., например, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11) : 1345-1353 (2000) . Вирусные инфекции и состояния, относящиеся к ним, также были ассоциированы с регуляцией протеинкиназ. Park et al. Cell 101 (7) : 777-787 (2000).
[0005] Поскольку протеинкиназы регулируют почти каждый клеточный процесс, включая метаболизм, клеточную пролиферацию, дифференциацию клеток и выживание клеток, они являются привлекательными мишенями для терапевтического вмешательства при разнообразных болезненных состояниях. Например, управление клеточным циклом и ангиогенез, в которых протеинкиназы играют ключевую роль представляют собой клеточные процессы, ассоциированные с многочисленными болезненными состояниями, такими как, но не ограничиваясь лишь ими, рак, воспалительные заболевания, аномальный ангиогенез и заболевания, относящиеся к ним, атеросклероз, дегенерация желтого пятна, диабет, ожирение и боль.
[000 б] Протеинкиназы стали привлекательными мишенями для лечения раковых заболеваний. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002) . Предполагают, что вовлечение протеинкиназ в развитие злокачественных новообразований у людей может происходить посредством: (1) геномных перегруппировок (например, BCR-ABL при хронической миелогенной лейкемии), (2) мутаций, ведущих к конститутивно активной киназной активности, как при острой миелогенной лейкемии и желудочно-кишечных
опухолях, (3) разрегуляции киназной активности при активации онкогенов или потере опухолесуппрессорных функций, таких как при раках с онкогенным RAS, (4) разрегуляции киназной активности посредством сверхэкспрессии, как в случае EGFR, и
(5) эктопической экспрессии факторов роста, которые могут способствовать развитию и поддержанию неопластического фенотипа. Fabbro et al. , Pharmacology & Therapeutics 93:79-98
(2002).
[0007] Выяснение запутанности протеинкиназных путей и сложности взаимосвязи и взаимодействия среди и между разнообразных протеинкиназ и киназных путей придает большое значение важности разработки фармацевтических средств, способных действовать как модуляторы протеинкиназ, регуляторы или ингибиторы, активность которых благоприятно воздействует на множество киназ или множество киназных путей. Соответственно, остается потребность в новых модуляторах киназ.
[0008] Белок под названием mTOR (мишень рапамицина в клетках млекопитающих), который также называют FRAP, RAFTI или RAPT1, представляет собой Ser/Thr протеинкиназу из 2549 аминокислот, для которого было показано, что он является одним из наиболее решающих белков в пути mTOR/PBK/Akt, который регулирует клеточный рост и пролиферацию. Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006). mTOR существует внутри двух комплексов, mTORCl и mTORC2. В то время как mTORCl является чувствительным к аналогам рапамицина (таким как темсиролимус или эверолимус), mTORC2 является в зачительной степени рапамицин-нечувствительным. Примечательно, что рапамицин не является ингибитором TOR-киназы. Несколько ингибиторов mTOR прошли оценку или оцениваются в клинических испытаниях для лечения рака. Темсиролимус был разрешен для применения для почечно-клеточной карциномы в 2007 г., а сиролимус был разрешен в 1999 г. для профилактики отторжения почечного трансплантата. Эверолимус был разрешен в 2 009 г. для пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой в качестве ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста, в 2010 г. для пациентов с субэпендимальной
гигантоклеточной астроцитомой (SEGA), ассоциированной с туберозным склерозом (TS), которым требовалось лечение, но которые не являлись кандидатами для хирургической резекции, и в 2 011 г. для прогрессирующих нейроэндокринных опухолей панкреатического происхождения (PNET) для пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастазирующим заболеванием. Остается потребность в дополнительных ингибиторах TOR-киназы.
[0009] Цитирование или идентификация любой ссылки в Разделе 2 данной заявки не должны рассматриваться как допущение, что ссылка является предшествующим уровнем техники для настоящей заявки.
3. КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0010] Здесь предоставлены способы лечения и предотвращения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы, включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, имеющему рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы.
[ООН] В некоторых вариантах осуществления, здесь предоставлены способы улучшения Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1) пациента, включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, имеющему рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы.
[0012] В нескольких вариантах осуществления, ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение, как описано здесь.
[0013] Настоящие варианты осуществления могут быть поняты более полно посредством ссылки на подробное описание и примеры, которые предназначены для представления в качестве примеров, неограничивающих варианты осуществления.
4. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ 4.1 ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[0014] "Алкильная" группа представляет собой насыщенный, частично насыщенный, или ненасыщенный прямоцепочечный или
разветвленный нециклический углеводород, имеющий от 1 до 10
атомов углерода, обычно от 1 до 8 атомов углерода или, в
нескольких вариантах осуществления, от 1 до б, от 1 до 4 или от
2 до б атомов углерода. Представительные алкильные группы
включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил и -н-
гексил; в то время как насыщенные разветвленные алкилы включают
-изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, 2-
метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и
т.п. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, но не
ограничены лишь ими, винил, аллил, -СН=СН(СНз), -СН=С(СНз)2,
С(СН3)=СН2, -С (СН3) =СН (СН3) , -С (СН2СН3) =СН2, -С=СН, -С=С(СН3), -
С=С(СН2СН3), -СН2С=СН, -СН2С=С(СН3) и -СН2С=С (СН7СН3) , среди
прочих. Алкильная группа может быть замещенной или
незамещенной. В некоторых вариантах осуществления, когда
утверждают, что алкильные группы, описанные здесь, являются
"замещенными", они могут быть замещены любым заместителем или
заместителями, как заместители, найденные в примерных
соединениях и вариантах осуществления, раскрытых здесь, а также
галогеном (хлором, йодом, бромом или фтором); гидроксилом;
алкокси; алкоксиалкилом; амино; алкиламино; карбокси; нитро;
циано; тиолом; тиоэфиром; имином; имидом; амидином; гуанидином;
енамином; аминокарбонилом; ациламино; фосфонато; фосфином;
тиокарбонилом; сульфонилом; сульфоном; сульфонамидом; кетоном;
альдегидом; сложным эфиром; мочевиной; уретаном; оксимом;
гидроксиламином; алкоксиамином; аралкоксиамином; N-оксидом;
гидразином; гидразидом; гидразоном; азидом; изоцианатом;
изотиоцианатом; цианатом; тиоцианатом; В(ОН)2 или
О(алкил)аминокарбонилом.
[0015] "Алкенил" представляет собой прямоцепочечный или разветвленный нециклический углеводород имеющий от 2 до 10 атомов углерода, обычно от 2 до 8 атомов углерода, и включающий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Представительные прямоцепочечные и разветвленные (C2-Cs)алкенилы включают -винил, -аллил, -1-бутенил, -2-бутенил, -изобутиленил, -1-пентенил, -2-пентенил, -З-метил-1-бутенил, -2-метил-2-бутенил, -2,З-диметил-2-бутенил, -1-гексенил, -2-гексенил, -3-
гексенил, -1-гептенил, -2-гептенил, -3-гептенил, -1-октенил, 2-октенил, -3-октенил и т.п. Двойная связь алкенильной группы может быть несопряженной или сопряженной с еще одной ненасыщенной группой. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[0016] "Циклоалкильная" группа представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную группу из от 3 до 10 атомов углерода, имеющую единственное циклическое кольцо или множество конденсированных или соединенных мостиком колец, которые могут быть необязательно замещены 1-3 алкильными группами. В нескольких вариантах осуществления, циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 элементов кольца, в то время как в других вариантах осуществления число кольцевых атомов углерода находится в интервале от 3 до 5, от 3 до б или от 3 до 7. Такие циклоалкильные группы включают, посредством примера, единичные кольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил и т.п. или множество соединенных мостиком кольцевых структур, таких как адамантил и т.п. Примеры ненасыщенных циклоалкильных групп включают циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, среди прочего. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Такие замещенные циклоалкильные группы включают, посредством примера циклогексанон и т.п.
[0017] "Арильная" группа представляет собой ароматическую карбоциклическую группу из б - 14 атомов углерода, имеющую единственное кольцо (например, фенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил или антрил). В нескольких вариантах осуществления, арильные группы содержат б-14 атомов углерода, а в других от б до 12 или даже 6-10 атомов углерода в кольцевых частях группп. Конкретные арилы включают фенил, бифенил, нафтил и т.п. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Фраза "арильные группы" также включает группы, содержащие сочлененные кольца, такие как
сочлененные ароматические-алифатические кольцевые системы
(например, инданил, тетрагидронафтил и т.п.).
[0018] "Гетероарильная" группа представляет собой арильную
кольцевую систему, имеющую от одного до четырех гетероатомов в
качестве кольцевых атомов в системе гетероароматического
кольца, где остальные атомы представляют собой атомы углерода.
В нескольких вариантах осуществления, гетероарильные группы
содержат от 5 до б кольцевых атомов, а в других от б до 9 или
даже от б до 10 атомов в кольцевых частях групп. Подходящие
гетероатомы включают кислород, серу и азот. В некоторых
вариантах осуществления, гетероарильная кольцевая система
является моноциклической или бициклической. Неограничивающие
примеры включают, но не ограничены лишь ими, группы, такие как
группы пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила,
тетразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, пиролила,
пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиофенила,
бензотиофенила, фуранила, бензофуранила (например,
изобензофуран-1,3-диимина), индолила, азаиндолила (например,
пирролопиридила или 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридила), индазолила,
бензимидазолила (например, 1Н-бензо[d]имидазолила),
имидазопиридила (например, азабензимидазолила, ЗН-имидазо[4,5-
Ь]пиридила илаи 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридила), пиразолопиридила,
триазолопиридила, бензотриазолила, бензоксазолила,
бензотиазолила, бензотиадиазолила, изоксазолопиридила,
тианафталинила, пуринила, ксантинила, аденинила, гуанинила, хинолинила, изохинолинила, тетрагидрохинолинила, хиноксалинила и хиназолинила.
[0019] "Гетероциклил" представляет собой ароматический
(также называемый гетероарильным) или неароматический циклоалкил, в котором от одного до четырех кольцевых атомов углерода независимо заменены на гетероатом из группы, состоящей из О, S и N. В нескольких вариантах осуществления, гетероциклильные группы включают от 3 до 10 элементов кольца, в то время как другие такие группы имеют от 3 до 5, от 3 до б или от 3 до 8 элементов кольца. Гетероциклилы могут также быть связаны с другими группами по любому атому кольца (т.е., по
любому атому углерода или гетероатому гетероциклического
кольца). Гетероциклилалкильная rpynnf может быть замещенной или
незамещенной. Гетероциклильные группы охватывают ненасыщенные,
частично насыщенные и насыщенные кольцевые системы, такие как,
например, имидазолильная, имидазолинильная и имидазолидинильная
группы. Фраза гетероциклил включает виды соединений с
конденсированными кольцами, включающие соединения, содержащие
конденсированные ароматические и неароматические группы, такие
как, например, бензотриазолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил,
и бензо[1,3]диоксолил. Данная фраза также включает мостиковые
полициклические кольцевые системы, содержащие гетероатом, такие
как, но не ограничиваясь лишь им, хинуклидил. Представительные
примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничены лишь
ими, азиридинильную, азетидинильную, пирролидильную,
имидазолидинильную, пиразолидинильную, тиазолидинильную,
тетрагидротиофенильную, тетрагидрофуранильную, диоксолильную,
фуранильную, тиофенильную, пирролильную, пирролинильную,
имидазолильную, имидазолинильную, пиразолильную,
пиразолинильную, триазолильную, тетразолильную, оксазолильную,
изоксазолильную, тиазолильную, тиазолинильную, изотиазолильную,
тиадиазолильную, оксадиазолильную, пиперидильную,
пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную,
тетрагидропиранильную (например, тетрагидро-2Н-пиранильную),
тетрагидротиопиранильную, оксатиановую, диоксильную,
дитианильную, пиранильную, пиридильную, пиримидинильную,
пиридазинильную, пиразинильную, триазинильную,
дигидропиридильную, дигидродитиинильную, дигидродитионильную,
гомопиперазинильную, хинуклидильную, индолильную,
индолинильную, изоиндолильную, азаиндолильную
(пирролопиридильную), индазолильную, индолизинильную,
бензотриазолильную, бензимидазолильную, бензофуранильную,
бензотиофенильную, бензтиазолильную, бензоксадиазолильную,
бензоксазинильную, бензодитиинильную, бензоксатиинильную,
бензотиазинильную, бензоксазолильную, бензотиазолильную,
бензотиадиазолильную, бензо[1,3]диоксолильную,
пиразолопиридильную, имидазопиридильную (азабензимидазолильную;
например, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридильную или 1Н-имидазо[4,5-
Ь]пиридин-2(ЗН)-онильную) , триазолопиридильную,
изоксазолопиридильную, пуринильную, ксантинильную,
аденинильную, гуанинильную, хинолинильную, изохинолинильную,
хинолизинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную,
циннолинильную, фталазинильную, нафтиридинильную,
птеридинильную, тианафталинильную, дигидробензотиазинильную,
дигидробензофуранильную, дигидроиндолильную,
дигидробензодиоксинильную, тетрагидроиндолильную,
тетрагидроиндазолильную, тетрагидробензимидазолильную,
тетрагидробензотриазолильную, тетрагидропирролопиридильную, тетрагидропиразолопиридильную, тетрагидроимидазопиридильную, тетрагидротриазолопиридильную и тетрагидрохинолинильную группы. Представительные замещенные гетероциклильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, такие как, но не ограничиваясь лишь ими, пиридильная или морфолинильная группы, которые являются 2-, 3-, 4-, 5- или б-замещенными, или дизамещенными разнообразными заместителями, такими как заместители, приведенные ниже.
[0020] "Циклоалкилалкильная" группа представляет собой
радикал формулы: -алкил-циклоалкил, где алкил и циклоалкил
определены выше. Замещенные циклоалкилалкильные группы могут
быть замещены по алкилу, циклоалкилу или как по алкильной, так
и по циклоалкильным частям группы. Представительные
циклоалкилалкильные группы включают, но не ограничены лишь ими,
циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил,
циклогексилэтил, и циклогексилпропил. Представительные
замещенные циклоалкилалкильные группы могут быть
монозамещенными или замещенными более одного раза.
[0021] "Аралкильная" группа представляет собой радикал формулы: -алкил-арил, где алкил и арил определены выше. Замещенные аралкильные группы могут быть замещены по алкилу, арилу или как по алкильной, так и по арильным частям группы. Представительные аралкильные группы включают, но не ограничены лишь ими бензильную и фенэтильную группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этил-инданил.
[0022] "Гетероциклилалкильная" группа представляет собой радикал формулы: -алкил-гетероциклил, где алкил и гетероциклил определены выше. Замещенные гетероциклилалкильные группы могут быть замещены по алкилу, гетероциклилу или как по алкильной, так и по гетероциклильной частям группы. Представительные гетероциклилалкильные группы включают, но не ограничены лишь ими, 4-этил-морфолинил, 4-пропилморфолинил, фуран-2-ил-метил, фуран-3-ил-метил, пиридин-3-ил-метил, (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил, (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил, тетрагидрофуран-2-ил метил, тетрагидрофуран-2-ил-этил, и индол-2-ил-пропил.
[0023] "Галоген" представляет собой фтор, хлор, бром или
йод.
[0024] "Гидроксиалкильная" группа представляет собой алкильную группу, как описано выше, замещенную одной или несколькими гидрокси-группами.
[0025] "Алкокси"-группа представляет собой -О-(алкил), где алкил определен выше.
[0026] "Алкоксиалкильная" группа представляет собой (алкил)-О-(алкил), где алкил определен выше.
[0027] "Амино"-группа представляет собой радикал формулы:
-NH2.
[0028] "Алкиламино"-группа представляет собой радикал формулы: -NH-алкил или -N(алкил)2, где каждый алкил представляет собой независимо, как определено выше.
[0029] "Карбокси"-группа представляет собой радикал формулы: -С(О)ОН.
[0030] "Аминокарбонильная" группа представляет собой радикал формулы: -C(0)N(R#)2, -C(0)NH(R#) или -C(0)NH2, где каждый R представляет собой независимо замещенную или незамещенную алкильную, циклоалкильную, арильную, аралкильную, гетероциклильную или гетероциклильную группу, как определено здесь.
[0031] "Ациламино"-группа представляет собой радикал формулы: -NHC(O) (R#) или -N(алкил)С(О) (R#) , где каждый алкил и R# представляют собой независимо, как определено выше.
[0032] "Алкилсульфониламино"-группа представляет собой
радикал формулы: -NHS02 (R#) или -N (алкил) S02 (R#) , где каждый алкил и R# определены выше.
[0033] Группа "мочевина" представляет собой радикал
формулы: -N (алкил) С (О) N (R#) 2, -N (алкил) С (О) NH (R#) ,
N (алкил) С (О) NH2, -NHC (О) N (R#) 2, -NHC (О) NH (R#) или -NH(CO)NHR#, где каждый алкил и R# представляют собой независимо, как определено выше.
[0034] Когда говорится, что группы, описаные здесь, за
исключением алкильной группы являются "замещенными", они могут
быть замещены любым соответствующим заместителем или
заместителями. Иллюстративными примерами заместителей являются
заместители, обнаруженные в примерных соединениях и вариантах
осуществления, раскрытых здесь, а также галоген (хлор, йод,
бром, или фтор); алкил; гидроксил; алкокси; алкоксиалкил;
амино; алкиламино; карбокси; нитро; циано; тиол; тиоэфир; имин;
имид; амидин; гуанидин; енамин; аминокарбонил; ациламино;
фосфонато; фосфин; тиокарбонил; сульфонил; сульфон;
сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; мочевина; уретан;
оксим; гидроксиламин; алкоксиамин; аралкоксиамин; N-оксид;
гидразин; гидразид; гидразон; азид; изоцианат; изотиоцианат;
цианат; тиоцианат; кислород (=0); В(0Н)2,
О(алкил)аминокарбонил; циклоалкил, который может быть
моноциклическим или конденсированным или неконденсированным
полициклическим соединением (например, циклопропил, циклобутил,
циклопентил или циклогексил) или гетероциклил, который может
быть моноциклическим или конденсированным или
неконденсированным полициклическим соединением (например, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); моноциклический или конденсированный или неконденсированный полициклический арил или гетероарил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил, или бензофуранил) арилокси; аралкилокси; гетероциклилокси; и гетероциклилалкокси.
[0035] Как используют здесь, термин "фармацевтически приемлемые соль(соли)" относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемых нетоксичной кислоты или основания, включая неорганическую кислоту и основание и органическую кислоту и основание. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли ингибиторов TOR-киназы включают, но не ограничены лишь ими, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглюмина
(N-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксичные кислоты
включают, но не ограничены лишь ими, неорганические и
органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая,
антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая,
лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, пирослизевая,
галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая,
гликолевая, бромистоводородная, хлористоводородная,
изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная,
метансульфоновая, муциновая, азотная, памоевая, пантотеновая,
фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая,
стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Конкретные нетоксичные кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Примеры конкретных солей, таким образом, включают гидрохлоридные и мезилатные соли. Другие соли являются хорошо известными в области, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA
(1995).
[0036] Как используют здесь, и, если не указано иным образом, термин "клатрат" означает ингибитор TOR-киназы или его соль, в форме кристаллической решетки, которая содержит пространства (например, каналы), в которых гостевая молекула (например, растворитель или вода) являются захваченными внутрь кристаллической решетки, где ингибитор TOR-киназы является
гостевой молекулой.
[0037] Как используют здесь и если не указано иным образом, термин "сольват" означает ингибитор TOR-киназы или его соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного посредством нековалентных межмолекулярных сил. В одном варианте осуществления, сольват представляет собой гидрат.
[0038] Как используют здесь, и, если не указано иным образом, термин "гидрат" означает ингибитор TOR-киназы или его соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной посредством нековалентных межмолекулярных сил.
[0039] Как используют здесь, и, если не указано иным образом, термин "пролекарство" означает производное ингибитора TOR-киназы, которое может гидролизоваться, окисляться или иным образом взаимодействовать при биологических условиях (in vitro или in vivo) , чтобы предоставить активное соединение, конкретно, ингибитор TOR-киназы. Примеры пролекарств включают, но не ограничены лишь ими, производные и метаболиты ингибитора TOR-киназы, которые включают биогидролизуемые фрагменты, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. В некоторых вариантах осуществления, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой сложные эфиры низших алкилов и карбоновой кислоты. Карбоксилатные сложные эфиры обычно образуются посредством этерификации фрагментов какой-либо карбоновой кислоты, присутствующих в молекуле. Пролекарства могут обычно быть получены с использованием хорошо известных методов, таких как методы, описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed. , 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
[0040] Как используют здесь, и, если не указано иным образом, термин "стереоизомер" или "стереоизомерно чистый"
означает один стереоизомер ингибитора TOR-киназы, который по существу не содержит других стереоизомеров этого соединения. Например, стереоизомерно чистое соединение, имеющее один хиральный центр, не будет по существу содержать противоположный энантиомер соединения. Стереоизомерно чистое соединение, имеющее два хиральных центра, не будет по существу содержать другие диастереомеры соединения. Типичное стереоизомерно чистое соединение содержит более чем приблизительно 8 0% масс, одного стереоизомера соединения и менее, чем приблизительно 20% масс, других стереоизомеров соединения, более, чем приблизительно 90% масс. одного стереоизомера соединения и менее, чем приблизительно 10% масс. других стереоизомеров соединения, более, чем приблизительно 95% масс. одного стереоизомера соединения и менее, чем приблизительно 5% масс. других стереоизомеров соединения, или более, чем приблизительно 97% масс. одного стереоизомера соединения и менее, чем приблизительно 3% масс. других стереоизомеров соединения. Ингибиторы TOR-киназы могут иметь хиральные центры и могут существовать в виде рацематов, индивидуальных энантиомеров или диастереомеров и их смесей. Все такие изомерные формы включены в объем вариантов осуществления, раскрытых здесь, включая их смеси. Применение стереоизомерно чистых форм таких ингибиторов TOR-киназы, а также применение смесей этих форм охватывается вариантами осуществления, раскрытыми здесь. Например, смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров конкретного ингибитора TOR-киназы, могут применяться в способах и композициях, раскрытых здесь. Эти изомеры могут быть асимметрически синтезированы или разделены с использованием стандартных методов, таких как хиральные колонки или хиральные разделяющие средства. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[0041] Следует также заметить, что ингибиторы TOR-киназы могут включать Е и Z изомеры или их смеси, и цис- и трансизомеры или их смесь. В некоторых вариантах осуществления, ингибиторы TOR-киназы выделяют в виде либо цис- или трансизомера. В других вариантах осуществления, ингибиторы TOR-киназы представляют смесь цис- и транс-изомеров.
[0 042] "Таутомеры" относится к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружения, в котором находится соединение, и могут быть различными в зависимости от, например, того, является ли соединение твердым веществом или находится в органическом или водном растворе. Например, в водном растворе, пиразолы могут проявлять следующие изомерные формы, которые именуются таутомерами друг друга:
[0043] Как легко сможет понять квалифицированный специалист в области, широкое разнообразие функциональных групп и других структур может проявлять таутомеризм и все таутомеры ингибиторов TOR-киназы находятся в пределах объема притязаний настоящего изобретения.
[0044] Следует также отметить, что ингибиторы TOR-киназы могут содержать неприродные пропорции атомных изотопов по одному или нескольким атомам. Например, соединения могут быть радиоактивно помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н) , йод-125 (125I), сера-35 (35S) или углерод-14 (14С), или могут быть изотопно обогащены, так, как дейтерием (2Н) , углеродом-13 (13С) , или азотом-15 (15N) . Как используют здесь, "изотополог" представляет собой изотопно обогащенное соединение. Термин "изотопно обогащенный" относится к атому, имеющему изотопный состав, отличный от природного изотопного состава этого атома. "Изотопно обогащенное" может также относиться к соединению, содержащему по меньшей мере один атом, имеющий изотопный состав, отличный от природного изотопного состава этого атома. Термин "изотопный состав" относится к
количеству каждого изотопа, присутствующего для данного атома. Меченые радиоактивными изотопами и изотопно обогащенные соединения являются применимыми в качестве терапевтических средств, например, терапевтических средств против рака и воспаления, реагентов для исследований, например, реагентов для аналитических тестов на связывание, и диагностических средств, например, средств для визуализации in vivo. Подразумевают, что все изотопные вариации ингибиторов TOR-киназы, как описано здесь, независимо от того, радиоактивные они или нет, охватываются объемом вариантов осуществления, предоставленных здесь. В нескольких вариантах осуществления, предоставлены изотопологи ингибиторов TOR-киназы, например, изотопологами являются обогащенные дейтерием, углеродом-13, или азотом-15 ингибиторы TOR-киназы.
[0045] "Рак молочной железы с тройным негативным
фенотипом" как используют здесь, означает рак молочной железы,
при котором не экспрессируются гены и/или белок,
соответствующие эстрогеновому рецептору (ER)- и
прогестероновому рецептору (PR), и при котором не происходит сверхэкспрессия белка Her2/neu.
[0046] "Гормон-рецепторный положительный рак молочной железы", как используют здесь, означает рак молочной железы, который является положительным для эстрогенового рецептора и/или прогестеронового рецептора.
[0047] "Лечение", как используют здесь, означает облегчение протекания, в целом, или отчасти, рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы, или их симптома, или замедление или приостановление дальнейшего развития или ухудшение рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы или их симптома.
[0048] "Предотвращение", как используют здесь, означает предотвращение начала, рецидива или распространения, в целом или отчасти, рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной
железы, или их симптома.
[0049] Термин "эффективное количество" в связи с ингибитором TOR-киназы означает количество, способное к облегчению протекания, в целом или отчасти, симптомов, ассоциированных с раком молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторным положительным раком молочной железы, или замедление или приостановление дальнейшего развития или ухудшения этих симптомов, или лечение или предотвращение рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы. Эффективное количество ингибитора TOR-киназы, например, в фармацевтической композиции, может находиться на уровне, который будет оказывать желательный эффект; например, приблизительно от 0,005 мг/кг массы тела субъекта до приблизительно 100 мг/кг массы тела пациента при единичной дозировке как для перорального, так и парентерального введения. Как будет очевидным для специалистов в области, следует ожидать, что эффективное количество ингибитора TOR-киназы, раскрытое здесь, может изменяться в зависимости от тяжести излечиваемого показания.
[0050] Термины "пациент" и "субъект", как используют
здесь, включают животное, включая, но не ограничиваясь лишь
ими, животное, такое как корова, обезьяна, лошадь, овца,
свинья, курица, индейка, перепел, кошка, собака, мышь, крыса,
кролик или морская свинка, в одном варианте осуществления,
млекопитающее, в еще одном варианте осуществления, человека. В
одном варианте осуществления, "пациент" или "субъект"
представляет собой человека, имеющего рак молочной железы с
тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный
положительный рак молочной железы. В одном варианте
осуществления, пациент является человеком, имеющим
гистологически или цитологически-подтвержденный рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы, включая субъектов, которые проходили курс лечения с использованием стандартной противораковой терапии (или неспособны переносить) стандартную противораковую терапию, или, для которых не существует
стандартной противораковой терапии.
[0051] В контексте рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы, лечение можно оценить по ингибированию развития заболевания, ингибированию роста опухоли, уменьшению первичных и/или вторичных опухоли(опухолей), смягчению относящихся к опухоли симптомов, улучшению качества жизни, ингибированию факторов, секретируемых опухолью (включая гормоны, секретируемые опухолью), задержанному появлению первичных и/или вторичных опухоли(опухолей), замедленному развитию первичных и/или вторичных опухоли(опухолей), сниженной частоте появления первичных и/или вторичных опухоли(опухолей), замедленной или сниженной тяжести вторичных эффектов заболевания, остановленного роста опухоли и/или регрессии опухолей, среди прочего. В некоторых вариантах осуществления, лечение рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы может быть оценено по ингибированию фосфорилирования S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ в циркулирующей крови и/или опухолевых клетках и/или биопсийных пробах кожи или опухолевых биопсийных пробах/аспиратах, до, во время и/или после лечения ингибитором TOR-киназы. В других вариантах осуществления, лечение рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы может быть оценено по ингибированию активности ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-ПК) в образцах кожи и/или опухолевых биопсийных пробах/аспиратах, таким образом, как посредством оценки количества рДНК-ПК S2056 как биомаркера для путей повреждения ДНК, во время и/или после лечения ингибитором TOR-киназы. В одном варианте осуществления, образец кожи облучают УФ-светом. В высшей степени полное ингибирование именуют здесь как предотвращение или химиопрофилактика. В данном контексте, термин "предотвращение" включает либо предотвращение начала клинически очевидного рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы вместе, или предотвращение начала доклинически очевидной
стадии рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или
гормон-рецепторного положительного рака молочной железы. Также
подразумевают, что это определение охватывает предотвращение
трансформации в малигнизированные клетки или остановку или
обращение развития премалигнизированных клеток в
малигнизированные клетки. Данное включает профилактическое лечение пациентов с риском развития рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы.
4.2 КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
[0052] ФИГ. 1 предоставляет противоопухолевую активность Соединения 1 на модели MDA-MB-2 31 рака молочной железы с тройным негативным фенотипом.
4.3 ИНГИБИТОРЫ TOR-КИНАЗЫ
[0053] Соединения, предоставленные здесь, в целом, именуют "ингибитор(ы) TOR-киназы". В конкретном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы не включают рапамицин или аналоги рапамицина (рапалоги).
[0054] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы включают соединения, имеющие следующую формулу (I):
(I)
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства, где:
X, Y и Z представляют собой в каждом отдельном случае независимо N или CR3, где по меньшей мере один из X, Y и Z
представляет собой N и по меньшей мере один из X, Y и Z представляет собой CR3;
-A-B-Q-, взятые вместе, образуют -CHR4C(О)NH-, -C(0)CHR4NH-, -C(0)NH-, -СН2С(0)0-, -С(0)СН20-, -С (О) 0- или C(0)NR3;
L представляет собой прямую связь, NH или О;
R1 представляет собой Н, замещенный или незамещенный Ci_ 8алкил, замещенный или незамещенный С2-8алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой Н, замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R3 представляет собой Н, замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, NHR4 или -N(R4)2; и
R4 представляет собой в каждом случае независимо замещенный или незамещенный Ci-залкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0055] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -CH2C(0)NH-.
[0056] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы являются соединениями, где -A-B-Q-, взятые вместе образуют -C(0)CH2NH-.
[0057] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы являются соединениями, где -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(0)NH-.
[0058] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы являются соединениями, где -A-B-Q-, взятые вместе образуют -СН2С(0)0-.
[0059] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы являются соединениями, где -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -С(0)СН20-.
[0060] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы являются соединениями, где -A-B-Q-, взятые
вместе, образуют -С(0)0-.
[0061] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы являются соединениями, где -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(0)NR3-.
[0062] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы являются соединениями, где Y представляет собой CR3.
[0063] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы являются соединениями, где X и Z представляют собой N, a Y представляет собой CR3.
[0064] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы являются соединениями, где X и Z представляют собой N, a Y представляет собой СН.
[0065] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы являются соединениями, где X и Z представляют собой СН, a Y представляет собой N.
[0066] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы являются соединениями, где Y и Z представляют собой СН, а X представляет собой N.
[0067] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где X и Y представляют собой СН, a Z представляет собой N.
[0068] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0069] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил.
[0070] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол или замещенный или незамещенный тиофен.
[0071] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где R1 представляет собой Н.
[0072] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный С^алкил.
[0073] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где R2 представляет собой метил или этил, замещенный замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[0074] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0075] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0076] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где R2 представляет собой Н.
[0077] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где L представляет собой прямую связь.
[0078] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(0)NH-, X и Z представляют собой N, a Y представляет собой СН, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, L представляет собой прямую связь, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный С^алкил.
[0079] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(0)NH-, X и Z представляют собой N, a Y
представляет собой СН, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, L представляет собой прямую связь, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный С^алкил.
[0080] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(0)NH-, X и Z представляют собой N, a Y представляет собой СН, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой С^алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклилалкила.
[0081] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(0)NH-, X и Z представляют собой N, a Y представляет собой СН, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0082] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) являются соединениями, где -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(0)NH-, X и Z представляют собой N, a Y представляет собой СН, R1 представляет собой замещенный фенил, L представляет собой прямую связь, и R2 представляет собой замещенный С^алкил.
[0083] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где X и Z оба представляют собой N, a Y представляет собой СН, -A-B-Q-представляет собой -C(0)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, и R2 представляет собой С1-8алкил, замещенный замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом.
[0084] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где X и Z оба представляют собой N, и Y представляет собой СН, -A-B-Q-представляет собой -C(0)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой фенил, нафтил, инданил или бифенил,
каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С^алкила, замещенного или незамещенного Сг-валкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного циклоалкила или замещенного или незамещенного гетероциклилалкила.
[0085] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где X и Z оба представляют собой N, a Y представляет собой СН, -A-B-Q-представляет собой -C(0)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С^алкила, амино, аминоС^галкила, галогена, гидрокси, гидроксиС1-4алкила, С^алкилоксиС^алкила, -CF3, Ci_ 12алкокси, арилокси, арилС^галкокси, -CN, -OCF3, -CORg, -COORg, -CONRgRh, -NRgCORh, -S02Rg, -S03Rg или -S02NRgRh, где каждый Rg и Rh являются независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-6циклоалкила, арила, арилС^алкила, гетероарила или гетероарилС1-6алкила; или А представляет собой 5-б-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, имеющего от одного, двух, трех или четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S, причем это моноциклическое гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ci_ балкила, амино, аминоС1-12алкила, галогена, гидрокси, гидроксиС!-4алкила, С^алкилоксиС^алкила, С^галкокси, арилокси, арил Ci-12алкокси, -CN, -CF3, -OCF3, -COR±;, -COORi, -CONR±Rj , -NRiCORj, -NRM302Rj, -S02R±, -S03Ri или -S02NRiRj, где каждый Ri и Rj являются независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, Ci-4алкила, С3-бЦиклоалкила, арила, арилС^алкила, гетероарила или гетероарилС1-балкила; или А представляет собой 8-10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо из одного, двух, трех или четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, и может быть необязательно замещенным одним, двумя или
тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ci-балкила, амино, аминоС^галкила, галогена, гидрокси, гидроксиС^алкила, С^алкилоксиС^алкила, С1-1галкокси, арилокси, арилСЧ-^алкокси, -CN, -CF3, -OCF3, -CORk, -COORk, -CONRkRi, -NRkCORi, -NRkS02Ri, -S02Rk, -S03Rk или -S02NRkRi, где каждый Rk и Ri являются независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, С^алкила, С3-бЦиклоалкила, арила, арилС1-6алкила, гетероарила или гетероарилС1-балкила, a R2 представляет собой С^алкил, замещенный замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом.
[0086] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где X и Y оба представляют собой N, и Z представляет собой СН, -A-B-Q-представляет собой -C(0)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный гетероарил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный метил, незамещенный этил, незамещенный пропил, или ацетамид.
[0087] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где X и Y оба представляют собой N, и Z представляет собой СН, -A-B-Q-представляет собой -C(0)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный гетероарил, и R2 представляет собой ацетамид.
[0088] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где X представляет собой N, a Y и Z оба представляют собой СН, -A-B-Q-представляют собой -C(0)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой (2,5'-Би-1Н-Бензимидазол)-5-карбоксамид, и R2 представляет собой Н.
[0089] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где один из X и Z представляет собой СН, а другой представляет собой N, Y представляет собой СН, -A-B-Q- представляет собой -C(0)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой
незамещенный пиридин, и R2 представляет собой Н, метил или замещенный этил.
[0090] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где X и Z оба представляют собой N, a Y представляет собой СН, -A-B-Q-представляет собой -C(0)NH-, R1 представляет собой Н, С^алкил, Сг-валкенил, арил или циклоалкил и L представляет собой NH.
[0091] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где X и Z оба представляют собой N, a Y представляет собой СН, -A-B-Q-представляет собой -C(0)NR3-, R2 представляет собой Н, замещенный или незамещенный С^алкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, и L представляет собой NH.
[0092] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный оксазолидинон.
[0093] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-
киназы формулы (I) не включают одно или несколько из следующих
соединений: 1,7-дигидро-2-фенил-8Н-пурин-8-он, 1,2-дигидро-З-
фенил-бН-имидазо[4,5-е]-1,2,4-триазин-б-он, 1,3-дигидро-б-(4-
пиридинил)-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он, б-(1,3-бензодиоксол-
5-ил)-1,3-дигидро-1-[(1S)-1-фенилэтил]-2Н-имидазо[4,5-
Ь]пиразин-2-он, 3- [2,З-дигидро-2-оксо-З-(4-пиридинилметил)-1Н-
имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил]-бензамид, 1-[2-(диметиламино)этил]-
1,3-дигидро-б-(3,4,5-триметоксифенил)-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-
2-он, N-[5-(1,1-диметилэтил)-2-метоксифенил]-N' - [ 4 - (1,2,3,4-
тетрагидро-2-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-1-нафталинил]-
мочевина, N- [4- (2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-б-
ил) -1-нафталинил]-N'-[5-(1,1-диметилэтил)-2-метоксифенил]-
мочевина, 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2-он,
1,3-дигидро-5-фенокси-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он, 1, 3-
дигидро-1-метил-б-фенил-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он, 1,3-
дигидро-5-(1Н-имидазол-1-ил)-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он, б-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-б-ил)-8-метил-
2(1Н)-хинолинон
7,8-дигидро-8-оксо-2-фенил-9Н-пурин-9-
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства, где:
L представляет собой прямую связь, NH или О;
Y представляет собой N или CR3;
R представляет собой Н, замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный Сг-валкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой Н, замещенный или незамещенный Ci_ 8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R3 представляет собой Н, замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, NHR4 или -N(R4)2; и
R4 представляет собой в каждом случае независимо замещенный или незамещенный С^алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0095] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1а) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0096] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1а) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил.
[0097] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1а) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный тиофен.
[0098] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1а) являются соединениями, где R1 представляет собой Н.
[0099] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы ((1а)) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный Ci-валкил.
[00100] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1а) являются соединениями, где R2 представляет собой метил или этил, замещенный замещенным или незамещенным арилом, замещенныым или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[00101] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1а) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00102] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1а) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[00103] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1а) являются соединениями, где R2 представляет собой Н.
[00104] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1а) являются соединениями, где Y
представляет собой СН.
[00105] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1а) являются соединениями, где L представляет собой прямую связь.
[00106] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1а) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой незамещенный С^алкил.
[00107] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1а) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой С^алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклилалкила.
[00108] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1а) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00109] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1а) не включают соединения, где Y представляет собой СН, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, и R2 представляет собой Ci-валкил замещенный замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом.
(lb)
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты,
[00110] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы включают соединения, имеющие следующую формулу (lb):
стереоизомеры, таутомеры и пролекарства, где:
L представляет собой прямую связь, NH или О;
R1 представляет собой Н, замещенный или незамещенный CV валкил, замещенный или незамещенный Сг-валкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R2 представляет собой Н, замещенный или незамещенный Cisалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00111] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lb) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[00112] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lb) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил.
[00113] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lb) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный тиофен.
[00114] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lb) являются соединениями, где R1 представляет собой Н.
[00115] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lb) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный С^алкил.
[00116] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lb) являются соединениями, где R2 представляет собой метил или этил, замещенный замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом,
замещенным или незамещенным циклоалкилом или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[00117] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lb) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00118] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lb) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[00119] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lb) являются соединениями, где R2 представляет собой Н.
[00120] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lb) являются соединениями, где L представляет собой прямую связь.
[00121] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lb) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой незамещенный Ci-валкил.
[00122] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lb) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой Ci-валкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклилалкила.
[00123] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lb) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00124] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы включают соединения, имеющие следующую формулу (1с):
(Ic)
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства, где:
L представляет собой прямую связь, NH или О;
R1 представляет собой Н, замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный Сг-валкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R2 представляет собой Н, замещенный или незамещенный Ci_ sалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00125] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1с) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[00126] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1с) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил.
[00127] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1с) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный тиофен.
[00128] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1с) являются соединениями, где R1
представляет собой Н.
[00129] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1с) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный С^алкил.
[00130] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1с) являются соединениями, где R2 представляет собой метил или этил, замещенный замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[00131] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1с) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00132] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1с) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[00133] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1с) являются соединениями, где R2 представляет собой Н.
[00134] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1с) являются соединениями, где L представляет собой прямую связь.
[00135] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1с) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил и R2 представляет собой незамещенный С^алкил.
[00136] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1с) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил и R2 представляет собой С^алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклилалкила.
[00137] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1с) являются соединениями, где R1
представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00138] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы включают соединения, имеющие следующую формулу (Id):
(Id)
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства, где:
L представляет собой прямую связь, NH или О;
R1 представляет собой Н, замещенный или незамещенный CV валкил, замещенный или незамещенный Сг-валкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R2 представляет собой Н, замещенный или незамещенный Ci-8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00139] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[00140] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил.
[00141] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или
незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол или замещенный или незамещенный тиофен.
[00142] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) являются соединениями, где R1 представляет собой Н.
[00143] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный С^алкил.
[00144] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) являются соединениями, где R2 представляет собой метил или этил, замещенный замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[00145] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00146] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[00147] В еще одном варианте осуществления, гетероарильные соединения формулы (Id) являются соединениями, где R2 представляет собой Н.
[00148] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) являются соединениями, где L представляет собой прямую связь.
[00149] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил и R2 представляет собой незамещенный С^алкил.
[00150] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил и R2
представляет собой Ci-валкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила, или гетероциклилалкила.
[00151] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00152] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы включают соединения, имеющие следующую формулу (1е):
(1е)
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства, где:
L представляет собой прямую связь, NH или О;
R1 представляет собой Н, замещенный или незамещенный Ci-валкил, замещенный или незамещенный Сг-валкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R2 представляет собой Н, замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00153] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1е) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[00154] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1е) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как
замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил.
[00155] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1е) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол или замещенный или незамещенный тиофен.
[00156] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1е) являются соединениями, где R1 представляет собой Н.
[00157] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1е) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный Ci-валкил.
[00158] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1е) являются соединениями, где R2 представляет собой метил или этил, замещенный замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[00159] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1е) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00160] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1е) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[00161] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1е) являются соединениями, где R2 представляет собой Н.
[00162] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1е) являются соединениями, где L представляет собой прямую связь.
[00163] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы
TOR-киназы формулы (Ie) являются соединениями, где R представляет собой замещенный или незамещенный арил и R2 представляет собой незамещенный С^алкил.
[00164] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1е) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил и R2 представляет собой С^алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклилалкила.
[00165] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (1е) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00166] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы включают соединения, имеющие следующую формулу (If):
(If)
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства, где:
L представляет собой прямую связь, NH или О;
R1 представляет собой Н, замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный Сг-валкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R2 представляет собой Н, замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00167] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (If) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[00168] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (If) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил.
[00169] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (If) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный тиофен.
[00170] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (If) являются соединениями, где R1 представляет собой Н.
[00171] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (If) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный Ci-валкил.
[00172] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (If) являются соединениями, где R2 представляет собой метил или этил, замещенный замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[00173] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (If) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00174] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (If) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[00175] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы
TOR-киназы формулы (If) являются соединениями, где R2 представляет собой Н.
[00176] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (If) являются соединениями, где L представляет собой прямую связь.
[00177] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (If) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил и R2 представляет собой незамещенный С^алкил.
[00178] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (If) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил и R2 представляет собой С^алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклилалкила.
[00179] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (If) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00180] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы включают соединения, имеющие следующую формулу (Ig):
(Ig)
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства, где:
L представляет собой прямую связь, NH или О;
R1 представляет собой Н, замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный Сг-валкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или
незамещенный гетероциклилалкил; и
R2 представляет собой Н, замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00181] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[00182] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил.
[00183] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный тиофен.
[00184] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) являются соединениями, где R1 представляет собой Н.
[00185] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный Ci-валкил.
[00186] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) являются соединениями, где R2 представляет собой метил или этил, замещенные замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[00187] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00188] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[00189] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) являются соединениями, где R2 представляет собой Н.
[00190] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) являются соединениями, где L представляет собой прямую связь.
[00191] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил и R2 представляет собой незамещенный Ci-валкил.
[00192] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил и R2 представляет собой Ci-валкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклилалкила.
[00193] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[00194] Представительные ингибиторы TOR-киназы формулы (I) включают:
(S)-1- (1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-б-фенил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1- ( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)- б-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(R)- б-(нафталин-1-ил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(3-метоксибензил)-б-(4-(метилсульфонил)фенил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(S)-1-(1-фенилэтил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5
b]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-гидроксифенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(S)- б-(нафталин-1-ил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(S)-1-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(R)-1-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-б-фенил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(R)-1-(1-фенилэтил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(S)-1-(1гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(R)-1-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(R)-1-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-бензил-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)
он;
1- (4-метоксибензил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(R)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(S)-l (1 -фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-изопропил-б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1Н-имидазо[4, Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-циклогексил-б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
5- (хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-изобутил-б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5
b] пиразин-2(ЗН)-он;
1-(2-гидроксиэтил)-б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
6- (5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-
ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(R)-1-(1-фенилэтил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-
c] пиридин-2(ЗН)-он;
(S)-1- (1-фенилэтил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(ЗН)-он;
3-(1-фенилэтил)-5-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(ЗН)-он;
(R)-3-(1-фенилэтил)-5-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(ЗН)-он;
(R)-б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(З-метилбутан-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(S)-б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(S)-б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(З-метилбутан-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-циклопентил-б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(R)-б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(циклопропилметил)-б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(циклопентилметил)-б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(циклогексилметил)-б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1-неопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-изопропил-б-(3-изопропилфенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-изопропил-б-(2-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(S)-3-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-5-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(ЗН)-он;
(R)-1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(S)-1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(1-фенилэтил)- б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-бензгидрил-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(S)-1- (1-фенилпропил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(R)-1-(1-фенилпропил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(3-метоксибензил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(R)-1-метил-З-(1-фенилэтил)-5-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(S)-1-метил-З-(1-фенилэтил)-5-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(циклопентилметил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(1-(2-фторфенил)этил)- б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1- (1- (4-фторфенил)этил)- б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-циклопентил-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1- (1- (3-фторфенил)этил)- б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(1-(3-метоксифенил)этил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(1-(4-метоксифенил)этил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(хинолин-5-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(хинолин-5-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1- ( (IS,4s)-4-гидроксициклогексил)- б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(изохинолин-5-ил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(R)-1-(1-фенилэтил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(ЗН)-он;
1-(1-фенилэтил)- б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(ЗН)-он;
1-изопропил-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1- (1- (4-хлорфенил)этил)- б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)- б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(1-(пиридин-4-ил)этил)- б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
5-метил-1-((S)-1-фенилэтил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
5- метил-1-((R)-1-фенилэтил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(1-фенилэтил)- б-(хинолин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
6- (3-фторфенил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(2-фторфенил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(1-фенилэтил)- б-(хинолин-б-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(пиперидин-4-илметил)-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(1-(пиридин-2-ил)этил)- б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(1-(пиридин-3-ил)этил)- б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
l-((lS,4s)-4-(гидроксиметил)циклогексил)- б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
N-(4-(2-оксо-З-(1-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
б-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(3-аминофенил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(3-(диметиламино)фенил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-фенил-б-(хинолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-
он;
1-(1-фенилэтил)- б-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
N-(3-(2-оксо-З-(1-фенилэтил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
б-(4-(метилсульфонил)фенил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
3- (1-фенилэтил)-5-(хинолин-5-ил)оксазоло[5,4-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(циклопентилметил)-б-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-гидроксифенил)-1-изопропил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-гидроксифенил)-1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-гидроксифенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(циклогексилметил)-б-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
5-(З-Гидроксифенил)-3-(2-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(ЗН)-он;
4- (3-(З-Метоксибензил)-2-оксо-2,3-дигидрооксазоло[5,4-Ь]пиразин-5-ил)-N-метилбензамид;
1-Циклопентил-б-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-Циклогексил-б-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
4-(3-(Циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)бензамид;
Метил 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-
имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)бензоат;
1-(Циклогексилметил)-б-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
4-(3-(Циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)-N-метилбензамид;
1-(Циклогексилметил)-б-(4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)-б-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
3- (Циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)бензонитрил;
1-(Циклогексилметил)- б-(1Н-индол-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
4- (3-(Циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)-N-изопропилбензамид;
1-(2-Гидроксиэтил)-б-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)- б-(1Н-индол-б-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
3- (3-(Циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)бензамид;
б-(4-(Аминометил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-1-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
4- (3-(Циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)бензонитрил;
1-( (IS,4s)-4-Гидроксициклогексил)- б-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)-б-(пиридин-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
4-(3-(Циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)-н-этилбензамид;
1-(Циклогексилметил)-б-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)-б-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
4-(3-(Циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)бензойная кислота;
б-(4-Гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-1-(3-метоксипропил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-1-фенэтил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-( (1г,4г)-4-Гидроксициклогексил)- б-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)-б-фенил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)- б-(1Н-пиразол-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)- б-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)-б-(1-оксоизоиндолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(3-(1Н-Тетразол-5-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)-б-(2-оксоиндолин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)-б-(1Н-индазол-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)-б-(б-метоксипиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
6- (4-Гидроксифенил)-1-(пиперидин-4-илметил)-1Н-
имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-( ( (1г,4г)-4-Аминоциклогексил)метил)- б-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)-б-(б-гидроксипиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1- (Циклогексилметил)-б-(2-метоксипиридин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
4- (3- ( (1г,4г)-4-Гидроксициклогексил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)бензамид;
2- (4-(3-(Циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)фенил)уксусная кислота;
2-(4-(3-(Циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)фенил)ацетамид;
1-(Циклогексилметил)-б-(2-оксоиндолин-б-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
4-(3-(Циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)-3-метилбензойная кислота;
Ы-Метил-4-(2-оксо-З-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)бензамид;
4-(2-оксо-З-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)бензамид;
7- (4-Гидроксифенил)-1-(3-метоксибензил)-3, 4-
дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(4-(2-Гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(1Н-Индол-5-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(4Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(1Н-Бензо[d]имидазол-5-ил)-1-(циклогексилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
4-(2-оксо-З-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)бензамид;
б-(3-(2Н-1,2,З-Триазол-4-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(1Н-Имидазол-1-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-1-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)-б-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(1Н-Имидазол-2-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(1Н-1,2,З-Триазол-1-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(2-Гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)-б-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(1Н-Пиразол-3-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б- (4- (1Н-Пиразол-4-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(5-(Аминометил)-1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-она гидрохлорид;
1-(Циклогексилметил)-б-(4-(5-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-1-((1г,4г)-4-метоксициклогексил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(3-(1Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-((1г,4г)-4-(Гидроксиметил)циклогексил)- б-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-1-((IS,4s)-4-метоксициклогексил)-1Н
имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-1-((1г,4г)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-( ( (1г,4г)-4-Гидроксициклогексил)метил)- б-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-( ( (IS,4s)-4-Гидроксициклогексил)метил)- б-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(1Н-Бензо[d]имидазол-5-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-она гидрохлорид;
б-(4-(5-(Морфолинометил)-1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-1-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-она гидрохлорид;
1-(Циклогексилметил)-б-(4-(оксазол-5-ил)фенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(2-Метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-она гидрохлорид;
б-(4-(5-(Метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2 (ЗН)-он;
l-((lS,4s)-4-(Гидроксиметил)циклогексил)- б-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(3-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(1Н-Пиразол-4-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(2-Амино-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-она
дигидрохлорид;
б-(4-(5-(2-Гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-З-ил) фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(5-Изопропил-1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2 (ЗН)-он;
4-(2-Метокси-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-б-ил)бензамида гидрохлорид;
4-(l-((lS,4s)-4-Гидроксициклогексил)-2-метокси-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-б-ил)бензамид;
б-(4-Гидроксифенил)-l-((lS,4s)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-б-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(2-(2,2-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-б-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б- (4- (1Н-Пиразол-1-ил)фенил)-1-( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(4Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(1Н-Бензо[d]имидазол-2-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(1Н-Имидазол-2-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-она гидрохлорид;
б-(4-(5-(Гидроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(1Н-Имидазол-5-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-она гидрохлорид;
б-(4-Гидроксифенил)-1-((5-оксопирролидин-2-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(4,5-Диметил-1Н-имидазол-2-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-5-ил)фенил)-l-(((ls,4s)-4-метоксициклогексил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-5-ил)фенил)-l-(((lr,4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(б-(1Н-1,2,4-Триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-1-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б- (4- (5-( (диметиламино)метил)-1Н-1,2,4-триазол-З-ил) фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-1-(пирролидин-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-она гидрохлорид;
б-(2-Аминобензимидазол-5-ил)-1-(циклогексилметил)-4-имидазолино[4,5-Ь]пиразин-2-она дигидрохлорид;
б-(2-(Диметиламино)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2 (ЗН)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-1-(пиперидин-3-илметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-она гидрохлорид;
1-(Циклогексилметил)-б-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(3-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)-б-(2-(2-метоксиэтиламино)пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(5-((метиламино)метил)-1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б- (4- (5-Оксопирролидин-2-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(1Н-имидазол-2-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-метил-2-морфолинопропил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(4Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-1-(1-морфолинопропан-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(Пирролидин-2-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(5-(аминометил)-1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(5-(Гидроксиметил)тиофен-2-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(1г,4г)-4-(б-(4-Гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-1-ил)циклогексанкарбоксамид;
(IS,4s)-4-(б-(4-Гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-1-ил)циклогексанкарбоксамид;
б-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2 морфолиноэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(5-Оксопирролидин-З-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(Пирролидин-З-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(3-(Гидроксиметил)тиофен-2-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(5-(2-Гидроксиэтил)тиофен-2-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)-б-(пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б- ( б-Фторпиридин-З-ил)-1-( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(б-Аминопиридин-З-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(5-Метил-1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-(2
оксопирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(б-(Метиламино)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(2-аминопиримидин-5-ил)-1-(циклогексилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б- (4- (2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-( ( (1г,4г)-4-метоксициклогексил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-гидроксифенил)-1-((1-метилпиперидин-З-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(циклогексилметил)- б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-
3- ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(гидроксиметил)тиофен-2-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-
4- ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(1Н-бензо[d]имидазол-б-ил)-1-(((1г,4г)-4-метоксициклогексил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(4,5-диметил-1Н-имидазол-2-ил)фенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(ЗН)-он;
(R)-6-(4-(lH-l,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(S)-6-(4-(lH-l,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(1г,4г)-4-(б-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-оксо-2, 3
дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-1-ил)циклогексанкарбоксамид;
б-(3-Метил-4-(1Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-В]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(1Н-имидазол-2-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(5-(Аминометил)-1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(2-Аминопиримидин-5-ил)-1-(циклогексилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-Гидроксифенил)-1-((1-метилпиперидин-2-ил)метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-она гидрохлорид;
б-(3-Метил-4-(1Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-В]пиразин-2(ЗН)-он;
1-(Циклогексилметил)- б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(б-(2-Гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(б-(2-Гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
б-(4-(4Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(R)-б-(4-(4Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
(R)-6-(4-(lH-l,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(S)-б-(4-(4Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он;
(1г,4г)-4-(б-(4-(2-Гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-1-ил)циклогексанкарбоксамид; и б-(4-(5-Метил-1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(ЗН)-он,
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты,
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства, где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный Ci_ 8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
-X-A-B-Y- взятые вместе образуют -N (R2) СН2С(О)NH-, N (R2) С (О) CH2NH-, -N (R2) С (О) NH-, -N(R2)C=N-, или -С (R2)=CHNH-;
L представляет собой прямую связь, NH или О;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R3 и R4 представляют собой независимо Н или С^алкил.
[00196] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y- взятые вместе, образуют -N (R2) СН2С (О) NH-.
[00197] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе, образуют -N (R2)С(О)CH2NH- .
[00198] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе, образуют -N (R2)С(О)NH-.
[00199] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы
TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе, образуют -N(R2)C=N-.
[00200] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе, образуют -С (R2)=CHNH-.
[00201] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где L представляет собой прямую связь.
[00202] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[00203] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный индол или замещенный или незамещенный хинолин.
[00204] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклопентил.
[00205] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе, образуют -N (R2)С(О)NH- и R1 представляет собой замещенный арил, такой как фенил.
[00206] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе, образуют -N (R2)С(О)NH- и R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный индол или замещенный или незамещенный хинолин.
[00207] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе, образуют -N (R2)С(О)NH- и R1 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклопентил.
[00208] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы
TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный Ci-валкил, такой как -СН2СбН5.
[00209] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где R2 представляет собой незамещенный С^алкил, такой как незамещенный метил.
[00210] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[00211] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный арил, такой как галоген-, галогеналкил- или алкоксизамещенный фенил.
[00212] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклогексил или замещенный или незамещенный циклогептил.
[00213] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный гетероциклилалкил, такой как замещенный пиперидин.
[00214] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где R3 и R4 представляют собой Н.
[00215] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе, образуют -N (R2)С(О)NH- и R2 представляет собой незамещенный арил, такой как незамещенный фенил.
[00216] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе, образуют -N (R2)С(О)NH-, R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный
фенил.
[00217] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе, образуют -N (R2)С(О)NH-, R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, и R3 и R4 представляют собой Н.
[00218] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе, образуют -N (R2)С(О)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, и R3 и R4 представляют собой Н.
[00219] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе образуют -N (R2)С(О)NH-, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[00220] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе, образуют -N (R2)С(О)NH-, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, и R3 и R4 представляют собой Н.
[00221] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе, образуют -N (R2)С(О)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, и R3 и R4 представляют собой
[00222] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе, образуют -N (R2)С(О)NH-, R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, L представляет собой прямую связь, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный С^алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил.
[00223] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) являются соединениями, где -X-A-B-Y-взятые вместе, образуют -N (R2)С(О)NH-, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, L представляет собой прямую связь и R2 представляет собой замещенный или незамещенный CV 8алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил.
[00224] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы
TOR-киназы формулы (II) не включают 8,9-дигидро-8-оксо-9-фенил-
2-(3-пиридинил)-7Н-пурин-б-карбоксамид, 8,9-дигидро-8-оксо-9-
фенил-2- (3-пиридинил)-7Н-пурин-б-карбоксамид, 8,9-дигидро-8-
оксо-9-фенил-2-(3-пиридинил)-7Н-пурин-б-карбоксамид, 2- (4-
цианофенил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид,
2-(4-нитрофенил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-
карбоксамид, 9-бензил-2-(4-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-
пурин-б-карбоксамид, 2-метил-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7Н-
пурин-б-карбоксамид, 9-бензил-9Н-пурин-2,б-дикарбоксамид, 9-
[2,3-бис[(бензоилокси)метил]циклобутил]-2-метил-9Н-Пурин-б-
карбоксамид, 9-бензил-2-метил-9Н-пурин-б-карбоксамид, 9-(2-
гидроксиэтил)-2-метил-9Н-пурин-б-карбоксамид, 9- (2-
гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-9Н-пурин-б-карбоксамид, 9- (2-
гидроксиэтил)-2-(проп-1-енил)-9Н-пурин-б-карбоксамид, 9- (2-
гидроксиэтил)-2-фенил-9Н-пурин-б-карбоксамид, 9- (3-
гидроксипропил)-2-метил-9Н-пурин-б-карбоксамид, 9- (3-
гидроксипропил)-2-(трифторметил)-9Н-пурин-б-карбоксамид, 2-метил-9-фенилметил-9Н-пурин-б-карбоксамид или 2-метил-9-р-Б-рибофуранозил-9Н-пурин-б-карбоксамид.
[00225] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) не включают соединения, где R2
представляет собой замещенный фуранозид.
[00226] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) не включают соединения, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный фуранозид.
[00227] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (II) не включают (2'R)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилнуклеозиды.
[00228] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы включают соединения, имеющие следующую формулу (На):
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства, где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный Ci-8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R3 и R4 представляют собой независимо Н или С^алкил.
[00229] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (На) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный фенил.
[00230] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (На) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил,
такой как замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный индол или замещенный или незамещенный хинолин.
[00231] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (На) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклопентил.
[00232] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (На) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный С^алкил, такой как -СНгСбЩ.
[00233] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (На) являются соединениями, где R2 представляет собой незамещенный С^алкил, такой как незамещенный метил.
[00234] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (На) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[00235] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (На) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный арил, такой как галоген-, галогеналкил- или алкокси- замещенный фенил.
[00236] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (На) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклогексил или замещенный или незамещенный циклогептил.
[00237] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (На) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный гетероциклилалкил, такой как замещенный пиперидин.
[00238] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (На) являются соединениями, где R3 и R4 представляют собой Н.
[00239] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы
TOR-киназы формулы (На) не включают 8,9-дигидро-8-оксо-9-
фенил-2-(3-пиридинил)-7Н-пурин-б-карбоксамид, 8,9-дигидро-8-
оксо-9-фенил-2-(3-пиридинил)-7Н-пурин-б-карбоксамид, 8, 9-
дигидро-8-оксо-9-фенил-2-(3-пиридинил)-7Н-пурин-б-карбоксамид,
2-(4-цианофенил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-
карбоксамид, 2- (4-нитрофенил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7Н-
пурин-б-карбоксамид, 9-бензил-2-(4-метоксифенил)-8-оксо-8, 9-
дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид, 9-фенилметил-9Н-пурин-2, б-
дикарбоксамид, или 2-метил-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид.
[00240] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (На) не включают соединения, где R2 представляет собой замещенный фуранозид.
[00241] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (На) не включают соединения, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный фуранозид.
[00242] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (На) не включают (2'R)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилнуклеозиды.
[00243] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы включают соединения, имеющие следующую формулу (lib):
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства, где:
* ^ представляет собой -С (R2)=CH-NH- или -N(R2)-
CH=N-;
R1 представляет собой замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный Ci_ 8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R3 и R4 представляют собой независимо Н или С^алкил.
[00244] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lib) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[00245] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lib) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный индол или замещенный или незамещенный хинолин.
[00246] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lib) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклопентил.
[00247] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lib) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный Ci-валкил, такой как -СН2СбН5.
[00248] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lib) являются соединениями, где R2 представляет собой незамещенный Ci-валкил, такой как незамещенный метил.
[00249] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lib) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[00250] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lib) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный арил, такой как галоген-, галогеналкил- или алкокси- замещенный фенил.
[00251] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lib) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклогексил или
замещенный или незамещенный циклогептил.
[00252] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lib) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный гетероциклилалкил, такой как замещенный пиперидин.
[00253] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lib) являются соединениями, где R3 и R4 представляют собой Н.
[00254] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lib) являются соединениями, где
* ^ представляет собой -С (R2) =CH-NH- и R2
представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[00255] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lib) являются соединениями, где
* ^ представляет собой -N(R2)-CH=N- и R2
представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[00256] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lib) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный арил, такой как фенил, и R2 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[00257] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы
TOR-киназы формулы (lib) не включают 9-бензил-9Н-пурин-2,6-
дикарбоксамид, 9-[2,3-бис[(бензоилокси)метил]циклобутил]-2-
метил-9Н-Пурин-б-карбоксамид, 9-бензил-2-метил-9Н-пурин-6-
карбоксамид, 9-(2-гидроксиэтил)-2-метил-9Н-пурин-б-карбоксамид,
9-(2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-9Н-пурин-б-карбоксамид, 9-
(2-гидроксиэтил)-2-(проп-1-енил)-9Н-пурин-б-карбоксамид, 9- (2-
гидроксиэтил)-2-фенил-9Н-пурин-б-карбоксамид, 9- (3-
гидроксипропил)-2-метил-9Н-пурин-б-карбоксамид, 9- (3-
гидроксипропил)-2-(трифторметил)-9Н-пурин-б-карбоксамид, 9-фенилметил-9Н-пурин-2,б-дикарбоксамид, 2-метил-9-фенилметил-9Н-пурин-б-карбоксамид или 2-метил-9-р-0-рибофуранозил-9Н-пурин-б-карбоксамид.
[00258] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы
TOR-киназы формулы (lib) не включают соединения, где R
представляет собой замещенный циклобутил, когда * ^ представляет собой -N (R2)-CH=N-.
[00259] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (ПЬ) не включают соединения,
представляет собой замещенный фуранозид когда * представляет собой -N (R2)-CH=N-.
[002 60] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (ПЬ) не включают соединения, где R2
представляет собой замещенный пиримидин, когда * ^ представляет собой -С (R2)=CH-NH-.
[002 61] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (ПЬ) не включают соединения, где R2
представляет собой замещенный оксетан, когда * ^ представляет собой -N (R2)-CH=N-.
[002 62] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы
TOR-киназы формулы (ПЬ) не включают соединения, где R2
представляет собой замещенный циклопентил или
гетероциклопентил, когда * ^ представляет собой
N (R2) -CH=N- .
[002 63] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы включают соединения, имеющие следующую формулу (Пс):
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства, где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный Ci-8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R3 и R4 представляют собой независимо Н или С^алкил.
[002 64] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Не) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[00265] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Не) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный индол или замещенный или незамещенный хинолин.
[00266] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Не) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклопентил.
[002 67] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Не) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный Ci-валкил, такой как -СН2СбН5.
[002 68] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Не) являются соединениями, где R2 представляет собой незамещенный С^алкил, такой как незамещенный метил.
[00269] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Не) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[00270] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Не) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный арил, такой как галоген-, галогеналкил- или алкокси- замещенный фенил.
[00271] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Не) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклогексил или замещенный или незамещенный циклогептил.
[00272] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Не) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный гетероциклилалкил, такой как замещенный пиперидин.
[00273] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Не) являются соединениями, где R3 и R4 представляют собой Н.
[00274] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы включают соединения, имеющие следующую формулу (Но!) :
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства, где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный С^алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный С^алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R3 и R4 представляют собой независимо Н или Ci-валкил.
[00275] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Но!) являются соединениями, где R1 представляет
собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[00276] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (lid) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный индол или замещенный или незамещенный хинолин.
[00277] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Hd) являются соединениями, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклопентил.
[00278] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Hd) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный С^алкил, такой как -СНгСбЩ.
[00279] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Hd) являются соединениями, где R2 представляет собой незамещенный Ci-валкил, такой как незамещенный метил.
[00280] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Hd) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[00281] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Hd) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный арил, такой как галоген-, галогеналкил- или алкокси- замещенный фенил.
[00282] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Hd) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклогексил или замещенный или незамещенный циклогептил.
[00283] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Hd) являются соединениями, где R2 представляет собой замещенный гетероциклилалкил, такой как замещенный пиперидин.
[00284] В еще одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы формулы (Hd) являются соединениями, где R3 и R4
представляют собой Н.
[002 85] Представительные ингибиторы TOR-киназы формулы (IV) включают:
9-бензил-8-оксо-2-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
Ы-метил-8-оксо-9-фенил-2-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
8- оксо-9-фенил-2-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(2-хлорпиридин-З-ил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(2-метоксипиридин-З-ил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
N,Ы-диметил-8-оксо-9-фенил-2-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9- метил-8-оксо-2-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(4-гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-9-о-толил-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(1Н-индол-4-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(lH-индол-б-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-9-(4-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8, 9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-хлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-фторфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9- (2,б-дифторфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8, 9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-циклогептил-8-оксо-2-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н
пурин-б-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-8-оксо-2-(хинолин-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-циклопентил-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-8-оксо-2-(3-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-2-(б-метоксипиридин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-9-(4-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-бензил-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-9-(2-(трифторметокси)фенил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9- (2,4-дихлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8, 9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-2-(3-нитрофенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(3-цианофенил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9- (3-фторфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9- (2-метоксифенил)-8-оксо-2-(2-(трифторметил)фенил)-8, 9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(5-фторпиридин-З-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2- (1-бензилпиперидин-4-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8, 9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
бензил-4-(б-карбамоил-8-оксо-2-(пиридин-3-ил)-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат;
9-циклогексил-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-8-оксо-2-(3-(трифторметокси)фенил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-фенил-2-(пиридин-3-ил)-9Н-пурин-б-карбоксамид;
б-оксо-8-фенил-2-(пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-4-карбоксамид;
б-оксо-8-фенил-2-(пиридин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-4-карбоксамид;
2-(3-аминофенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)-9Н-пурин-б-карбоксамид;
9-Циклопентил-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-трет-Бутил-2-(3-гидрокси-фенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
[2-(З-Гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-(7-гидропурин-б-ил)]-N-метилкарбоксамид;
2-фенил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-карбоксамид;
[2-(З-Гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо(7-гидропурин-б-ил)]-N,N-диметилкарбоксамид;
2-(З-Гидроксифениламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(4-Гидроксифениламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(транс-4-Гидроксициклогексил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(транс-4-Гидроксициклогексил)-8-оксо-2-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(транс-4-Гидроксициклогексил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(транс-4-Гидроксициклогексил)-8-оксо-2-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(З-Гидроксифениламино)-9-(2-метоксифенил)-9Н-пурин-б-карбоксамид;
9-Изопропил-2-(3-гидрокси-фенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
Метил-4-(б-карбамоил-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8, 9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)бензоат;
2-(2-Хлор-З-гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7
гидропурин-б-карбоксамид;
2-(З-Цианофенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(2-Гидроксифениламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(З-Гидроксифенил)-9-(4-метокси-2-метилфенил)-8-оксо-8, 9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(З-Гидроксифенил)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2- (4-Циано-фенил)-9-(2-метокси-фенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
4-[б-Карбамоил-9-(2-метокси-фенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил]-бензойная кислота;
Метил-3-(б-карбамоил-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8, 9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)бензоат;
3- (б-Карбамоил-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)бензойная кислота;
2-(З-Гидроксифенил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8, 9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(1Н-Индазол-б-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-(4-Карбамоилфенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-Этилфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9- (2,5-Дихлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-(З-Карбамоилфенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9- (2,б-Дихлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-(2-Гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)пурин-б-карбоксамид;
2-(1Н-Индазол-5-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
9-(2,З-Дихлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-[4-(Гидроксиметил)фенил]-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-[3-(Гидроксиметил)фенил]-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
9-(2-Метоксифенил)-8-оксо-2-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(4-Фтор-З-гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-(2-Фтор-З-гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-[4-(1-Гидрокси-изопропил)фенил]-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-[3-(1-Гидрокси-изопропил)фенил]-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
9-(2-Метоксифенил)-2-(2-нитрофенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
9-(2-Метоксифенил)-2-(4-нитрофенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
9-(2-Метоксифенил)-2-(2-нитрофенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
9-(2,4-Дифторфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
9-(2-Метоксифенил)-2-{3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
9-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
9-(2-Хлорфенил)-8-оксо-2-(3-пиридил)-7-гидропурин-б-карбоксамид;
8- Оксо-2-(3-пиридил)-9-[2-(трифторметил)фенил]-7-гидропурин-б-карбоксамид;
9- (З-Хлор-2-фторфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
9-(2-Фтор-З-трифторметилфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
9-(2,3,4-Трифторфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-(1Н-Бензо[d]имидазол-б-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-[3-(Ацетиламино)фенил]-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-8-(2-метоксифенил)-б-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-4-карбоксамид;
9-(2-Метоксифенил)-8-оксо-2-пиразол-4-ил-7-гидропурин-б-карбоксамид;
9-(2-Метоксифенил)-8-оксо-2-пиразол-3-ил-7-гидропурин-б-карбоксамид;
9-(4-Аминоциклогексил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-[3-(Дифторметил)фенил]-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-[5-(Дифторметил)-2-фторфенил]-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(б-Гидроксипиридин-З-ил)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(1Н-бензо[d]имидазол-б-ил)-9-(2-фторфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-Бензимидазол-б-ил-8-оксо-9-[2-(трифторметил)фенил]-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-(5-Хлорпиридин-З-ил)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
транс-4-(б-Карбамоил-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8, 9-дигидро-7Н-пурин-2-иламино)циклогексилкарбамат;
(R)-9-(2-Метоксифенил)-8-оксо-2-(пирролидин-3-иламино)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
(S)-9-(2-Метоксифенил)-8-оксо-2-(пирролидин-3-иламино)-8,9-дигидро-7Н-пурин карбоксамид;
(цис)-4-(б-Карбамоил-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-иламино)циклогексилкарбамат;
2-(транс-4-Гидроксициклогексиламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(4-Хлорпиридин-З-ил)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(цис-4-Гидроксициклогексиламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2- (4- ( (1Н-Имидазол-1-ил)метил)фениламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(4-Гидроксипиридин-З-ил)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
(R)-9-(2-Метоксифенил)-8-оксо-2-(пирролидин-2-илметиламино)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
(S)-9-(2-Метоксифенил)-8-оксо-2-(пирролидин-2-илметиламино)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-(2-Гидроксиэтиламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-Метоксифенил)-8-оксо-2-(2-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-б-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(3-(1Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
9-(Бифенил-2-ил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-9-(2-фторфенил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид,•
2-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-Метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-б-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(3-(Гидроксиметил)фениламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(2-(Гидроксиметил)фениламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-трет-Бутилфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(З-Гидроксифенил)-8-оксо-9-(2-феноксифенил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(1Н-Бензо[d]имидазол-б-ил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(1Н-Индазол-4-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(2-Гидроксипиридин-З-ил)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(1Н-Имидазо[4,5-Ь]пиридин-б-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(4-(1Н-Имидазол-1-ил)фенил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-Циклогексилфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(4-(1Н-Имидазол-2-ил)фенил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(1Н-Бензо[d]имидазол-1-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(1Н-Имидазо[4,5-Ь]пиридин-б-ил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-Изопропилфенил)-8-оксо-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(1Н-Имидазо[4,5-Ь]пиридин-б-ил)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-Метоксифенил)-2-(2-(метилтио)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(1Н-Индол-5-ил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(Циклогексилметил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8, 9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9- (2,3-Дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(З-Гидроксифенил)-9-изобутил-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(транс-4-Метоксициклогексил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(цис-4-Метоксициклогексил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(З-Гидроксифенил)-8-оксо-9-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-9-циклогексил-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(З-Гидроксифенил)-9-(1Н-индол-4-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-Фтор-З-метоксифенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-Фтор-5-метоксифенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8, 9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-Циклогексил-2-(1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-б-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(З-Гидроксифенил)-8-оксо-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(З-Гидроксифенил)-8-оксо-9-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-Циклопентилфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(З-Гидроксифенил)-8-оксо-9-(пиперидин-4-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(2-Фтор-4-метоксифенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(1Н-бензо[d]имидазол-б-ил)-9-циклогексил-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-Бензимидазол-б-ил-9-(транс-4-метоксициклогексил)-8-оксо-7-гидропурин-б-карбоксамид;
2-(4-(Аминометил)фенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8, 9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(З-Гидроксифенил)-9-(цис-4-(метоксиметил)циклогексил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
9-(транс-4-Аминоциклогексил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(З-Гидроксифенил)-9-(2-изобутилфенил)-8-оксо-8, 9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
(R)-2-(З-Гидроксифенил)-8-оксо-9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
(S)-2-(З-Гидроксифенил)-8-оксо-9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(3-(Аминометил)фенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(4-(1Н-1,2,З-Триазол-5-ил)фенил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид,•
2-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-З-ил)фенил)-9-(цис-4-метоксициклогексил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(1Н-Бензо[d]имидазол-б-ил)-9-(цис-4-метоксициклогексил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2- (1Н-Имидазо [4, 5-Ь] пиридин-б-ил) -9- (письме токсициклог ексил) -8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид;
2-(З-Гидроксифенил)-9-((1г,4г)-4-(метоксиметил)циклогексил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид; и
9-(2-Изопропилфенил)-2-(4-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-З-ил) фенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-б-карбоксамид,
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства.
[00286] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы включают соединения, имеющие следующую формулу (III):
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства, где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или
незамещенный
циклоалкил,
замещенный
или
незамещенный
гетероциклил,
или
замещенный
или
незамещенный
гетероциклилалкил;
R2 представляет собой Н, замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный циклоалкилалкил;
R3 и R4 представляют собой каждый независимо Н, замещенный или незамещенный С^алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, или R3 и R4, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклил;
или R2 и один из R3 и R4, вместе с атомами, к которым они
присоединены, образуют замещенный или незамещенный
гетероциклил,
где в некоторых вариантах осуществления, ингибиторы TOR-киназы не включают соединения, изображенные ниже, а именно:
б-(4-гидроксифенил)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он; или
N 1ST "-"О Н
(R)-6-(4-(lH-l,2,4-триазол-5-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
[00287] В нескольких вариантах осуществления соединений
формулы (III), R1 представляет собой замещенный или
незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В
одном варианте осуществления, R1 представляет собой фенил,
пиридил, пиримидил, бензимидазолил, индолил, индазолил, 1Н-
пирроло[2,3-Ь]пиридил, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридил, 1Н-
имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(ЗН)-онил, ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридил или пиразолил, каждый необязательно замещенный. В нескольких вариантах осуществления, R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С^алкила (например, метила), замещенного или незамещенного гетероциклила (например, замещенного или незамещенного триазолила или пиразолила), галогена (например, фтора), аминокарбонила, циано, гидроксиалкила (например, гидроксипропила) и гидрокси. В других вариантах осуществления, R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного Ci-валкила, замещенного или незамещенного гетероциклила (например, замещенного или незамещенного триазолила), галогена, аминокарбонила, циано, гидроксиалкила, -OR и -NR2, где каждый R представляет собой независимо Н, или замещенный или незамещенный С^алкил. В еще других вариантах осуществления, R1 представляет собой 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридил или бензимидазолил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного Ci-валкила и -NR2, где каждый R представляет собой
независимо Н или замещенный или незамещенный С^алкил.
[00288] В нескольких вариантах осуществления соединений формулы (III), R1 представляет собой
где R представляет собой в каждом случае независимо Н, или замещенный или незамещенный С^алкил (например, метил); R' представляет собой в каждом случае независимо замещенный или незамещенный С^алкил, галоген (например, фтор) , циано, -OR, или -NR2; m составляет 0-3; и п составляет 0-3. Для специалистов в данной области будет понятно, что любой из заместителей R' может быть присоединен к любому подходящему атому любого из колец в сопряженных кольцевых системах. Специалистам в данной области также будет понятно, что соединяющая связь R1 (обозначенная посредством биссекторной волнистой линии) может быть присоединена к любому из атомов в любом из колец в сопряженных кольцевых системах.
[0 0289] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III), R1 представляет собой
где R представляет собой в каждом случае независимо Н, или замещенный или незамещенный С^алкил; R' представляет собой в каждом случае независимо замещенный или незамещенный С^алкил, галоген, циано, -OR или -NR2; m составляет 0-3; и п составляет 0-3 .
[00290] В нескольких вариантах осуществления соединений
формулы (III), R2 представляет собой Н, замещенный или
незамещенный Ci-валкил, замещенный или незамещенный циклоалкил,
замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или
незамещенный С^алкил-гетероциклил, замещенный или незамещенный
С^алкил-арил или замещенный или незамещенный С^алкил-
циклоалкил. Например, R2 представляет собой Н, метил, этил, н-
пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил,
н-пентил, изопентил, циклопентил, циклогексил,
тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, (С^алкил)-фенил, (CV
4алкил) -циклопропил, (С^алкил) -циклобутил, (С^алкил) -
циклопентил, (С^алкил) -циклогексил, (С^алкил) -пирролидил,
(С1-4алкил) -пиперидил, (С^алкил) -пиперазинил, (С^алкил) -морфолинил, (С1-4алкил) -тетрагидрофуранил, или (С^алкил) -тетрагидропиранил, каждый необязательно замещенный.
[00291] В других вариантах осуществления, R2 представляет собой Н, С^алкил, (С^алкил) (OR) ,
где R представляет собой в каждом случае независимо Н, или замещенный или незамещенный С^алкил (например, метил); R' представляет собой в каждом случае независимо Н, -OR, циано, или замещенный или незамещенный С^алкил (например, метил); и р составляет 0-3.
[00292] В некоторых таких вариантах осуществления, R2 представляет собой Н, С^алкил, (С^алкил) (OR) ,
где R представляет собой в каждом случае независимо Н, или замещенный или незамещенный Ci-галкил; R' представляет собой в каждом случае независимо Н, -OR, циано, или замещенный или незамещенный Ci-галкил; и р равно 0-1.
[00293] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы (III), R2 и один из R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил. Например, в нескольких вариантах осуществления, соединение формулы (III) представляет собой
где R представляет собой в каждом случае независимо Н, или замещенный или незамещенный С^алкил; R" представляет собой Н, или или замещенный или незамещенный С^алкил; и R1 является таким, как определено здесь.
[00294] В нескольких вариантах осуществления соединений формулы (III), R3 и R4 оба представляют собой Н. В других, один из R3 и R4 представляет собой Н, а другой является отличным от Н. В еще других, один из R3 и R4 представляет собой С^алкил (например, метил) а другой представляет собой Н. В еще других, оба R3 и R4 представляют собой С^алкил (например, метил) .
[00295] В некоторых таких вариантах осуществления, описанных выше, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил. Например, R1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, бензимидазолил, индолил, индазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридил, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридил, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(ЗН)-онил, ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридил или пиразолил, каждый необязательно замещенный. В нескольких вариантах осуществления, R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного Ci-валкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, галогена, аминокарбонила, циано, гидроксиалкила и гидрокси. В других, R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, замещенного или незамещенного Ci-валкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, гидроксиалкила, галогена,
аминокарбонила, -OR и -NR2, где каждый R представляет собой независимо Н, или замещенный или незамещенный С^алкил. В других, R1 представляет собой 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридил или бензимидазолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С^алкила и -NR2, где R представляет собой независимо Н, или замещенный или незамещенный С^алкил.
[00296] В некоторых вариантах осуществления, соединения формулы (III) имеют группу R1, приведенную здесь и группу R2, приведенную здесь.
[00297] В нескольких вариантах осуществления соединений формулы (III), соединение при концентрации 10 мкМ ингибирует mTOR, ДНК-ПК, или PI3K или их комбинацию, на по меньшей мере приблизительно 50%. Соединения формулы (III) могут быть продемонстрированы как ингибиторы киназ, приведенных выше, в любой подходящей аналитической системе.
[00298] Представительные ингибиторы TOR-киназы формулы (III) включают:
б-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(4-метил-б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(1Н-12,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-(письме токсициклог ексил ) -3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-изопропил-3, 4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(2
метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[ 2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-этил-б-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4- (2-метоксиэтил)- б-(4-метил-б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил) пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(3-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
5- (8-(2-метоксиэтил)-б-оксо-5, б, 7, 8-тетрагидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2-ил)-4- метилпиколинамид;
3-(б-оксо-8-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2-ил)бензамид;
3-(б-оксо-8-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2-ил)бензонитрил;
5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-б-оксо-5, б, 7, 8-тетрагидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
б-(1Н-имидазо[ 4,5-Ь]пиридин-б-ил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(1Н-индазол-б-ил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-( (1R,3S)-3-метоксициклопентил)- б-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-( (IS,3R)-3-метоксициклопентил)- б-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-( (lr,3R)-3-метоксициклопентил)- б-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-( (IS,3S)-3-метоксициклопентил)- б-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-этил-б-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(lH-индол-б-ил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(1Н-индол-5-ил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-( ( (1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)- б-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-( ( (IS,3R)-3-метоксициклопентил)метил)- б-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(3-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(3-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
3,3-диметил-б-(4-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3
ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-( (1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он
б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((IS,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он
б- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((lS,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((lr,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((lS,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он
б- ( б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-( (lr,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он
б- ( б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((lr,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((lS,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- (З-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(3-фтор-4-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро 2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он
7'-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1'-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-ГН-спиро[циклопентан-1,2'-пиразино[2,3-Ь]пиразин]-3'(4'Н)-он;
7'-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1'-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-ГН-спиро[циклобутан-1,2'-пиразино[2,3-Ь]пиразин]-3'(4'Н)-он;
4-(циклопропилметил)-б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7'-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1'Н-спиро[циклопентан-1,2'-пиразино[2,3-Ь]пиразин]-3'(4'Н)-он;
7'-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1'Н-спиро[циклобутан-1,2'-пиразино[2,3-Ь]пиразин]-3'(4'Н)-он;
7'-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1' Н-спиро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-Ь]пиразин]-3'(4'Н)-он;
(R)-б-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
(S)-б- (4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(1Н-индазол-5-ил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-(б-оксо-8-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2-ил)бензамид;
4-(2-метоксиэтил)-3,3-диметил-б-(2-метил-4(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-этил-3,3-диметил-б-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил) фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
3,3-диметил-б-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
(R)- б-(б-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
3,3-диметил-б-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-З-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-З-ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
3,3-диметил-б-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
3,3-диметил-б-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3 ил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- (б-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-З-ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- (б- (2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-З-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин 2(1Н)-он;
(S)- б-(б-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он
3,3-диметил-б-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он
б-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-(цис-4-метоксициклогексил)-б-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-(транс-4-метоксициклогексил)-б-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-(2-метоксиэтил)-б-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил) пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
9-(б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-пиридил)-б,11,4а-тригидроморфолино[4,3-е]пиразино[2,3-Ь]пиразин-5-он;
б-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3
b]пиразин-2(1H)-он;
5- (8-(цис-4-метоксициклогексил)-б-оксо-5, б, 7, 8-тетрагидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2-ил)-б-метилпиколинонитрил;
6- ( б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-
(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метилфенил)-3-(2-метоксиацетил)- б,11,4а-тригидропиперазино[1,2-е]пиразино[2,3-Ь]пиразин-5-он;
9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метилфенил)-б,11,4а-тригидропиперазино[1,2-е]пиразино[2,3-Ь]пиразин-5-он;
9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метилфенил)-3-(2-метоксиэтил)- б,11,4а-тригидропиперазино[1,2-е]пиразино[2,3-Ь]пиразин-5-он;
4-(циклопентилметил)-б-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил) пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
9-(б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метил-3-пиридил)-б,11, 4а-тригидроморфолино[4,3-е]пиразино[2,3-Ь]пиразин-5-он;
4-(транс-4-гидроксициклогексил)-б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-(цис-4-гидроксициклогексил)-б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-(циклопентилметил)-б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- ( б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-неопентил-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-изобутил-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
3-метил-б-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(пиперидин-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- ( б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метилфенил)(3aS,2R)-2-метокси-5,10,За-тригидропиразино[2,3-Ь]пирролидино[1,2-е]пиразин-4-он;
8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метилфенил)(2R,3aR)-2-метокси-5,10,За-тригидропиразино[2,3-Ь]пирролидино[1,2-е]пиразин-4-он;
8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метилфенил)(2S,3aR)-2-метокси-5,10,За-тригидропиразино[2,3-Ь]пирролидино[1,2-е]пиразин-4-он;
8- (4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метилфенил)(2S,3aS)-2-метокси-5,10,За-тригидропиразино[2,3-Ь]пирролидино[1,2-
е]пиразин-4-он;
б- ( б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(3-метоксипропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
(S)- б- (б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
(R)- б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
9- (4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метилфенил)-3-метил-6,11,4а-тригидропиперазино[1,2-е]пиразино[2,3-Ь]пиразин-5-он;
9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-б,11,4а-тригидроморфолино[4,3-е]пиразино[2,3-Ь]пиразин-5-он;
9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метилфенил)-б,11,4а-тригидропиперидино[1,2-е]пиразино[2,3-Ь]пиразин-5-он;
б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- ( б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- ( б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-фенэтил-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-(циклогексилметил)- б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-( (цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
(R)- б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
(S)- б- (б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-фенил-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
(S)- б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
9- [б- (1-гидрокси-изопропил)-3-пиридил]- б,11, 4 а-тригидроморфолино [4,3-е]пиразино[2,3-Ь]пиразин-5-он;
б-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- ( б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(2-амино-7-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(3
(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[ 2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метилфенил)-б,11,4а-тригидроморфолино[4,3-е]пиразино[2,3-Ь]пиразин-5-он;
б-(4-метил-2-(метиламино)-1Н-бензо[d]имидазол-б-ил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метилфенил)-5,10,За-тригидропиразино [2,3-Ь]пирролидино[1,2-е]пиразин-4-он;
б-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-этил-З,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- (4- (4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б- (4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(4-метил-1Н-бензо[d]имидазол-б-ил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
б-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он; и
б-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он,
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства.
[00299] В одном варианте осуществления, ингибиторы TOR-киназы включают соединения, имеющие следующую формулу (IV):
(IV)
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства, где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный Ci_
8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или
незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный
гетероциклил, или замещенный или незамещенный
гетероциклилалкил;
R2 представляет собой Н, замещенный или незамещенный CV 8алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил, или замещенный или незамещенный циклоалкилалкил;
R3 представляет собой Н, или замещенный или незамещенный С1-валкил, где в некоторых вариантах осуществления, ингибиторы TOR-киназы не включают 7-(4-гидроксифенил)-1-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он, изображенный ниже:
[00300] В нескольких вариантах осуществления соединений формулы (IV), R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Например, R1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, бензимидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридил, индазолил, индолил, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридил, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(ЗН)-онил, ЗН-имидазо[4,5
b]пиридил, или пиразолил, каждый необязательно замещенный. В нескольких вариантах осуществления, R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С^алкила (например, метила), замещенного или незамещенного гетероциклила (например, замещенного или незамещенного триазолила или пиразолила), аминокарбонила, галогена (например, фтора), циано, гидроксиалкила и гидрокси. В других вариантах осуществления, R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С^алкила (например, метила), замещенного или незамещенного гетероциклила (например, замещенного или незамещенного триазолила), галогена, аминокарбонила, циано, гидроксиалкила (например, гидроксипропила), -OR, и -NR2, где каждый R представляет собой независимо Н или замещенный или незамещенный С^алкил. В нескольких вариантах осуществления, R1 представляет собой 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридил или бензимидазолил, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного Ci-валкила, и -NR2, где R представляет собой независимо Н, или замещенный или незамещенный С^алкил.
[00301] В нескольких вариантах осуществления, R1
представляет собой
l> (CR2)NOR 11^гЧД IJW ^> (CR2)NOR
X, X Rm _ X R'm , X.
X R'm , V m , 4. R'm ,
\\ X N
N Y(tm) f| ^-LR' N ^
Ч о ¦ ^ ¦ X-
RN-4 ' ,NR
-rR'
где R представляет собой в каждом случае независимо Н или замещенный или незамещенный С^алкил (например, метил) ; R' представляет собой в каждом случае независимо замещенный или незамещенный С^алкил (например, метил) , галоген (например, фтор), циано, -OR, или -NR2; m равно 0-3; и п равно 0-3. Для специалистов в данной области будет понятно, что любой из заместителей R' может быть присоединен к любому подходящему атому любого из колец в сопряженных кольцевых системах.
[00302] В нескольких вариантах осуществления соединений формулы (IV), R1 представляет собой
где R представляет собой в каждом случае независимо Н, или замещенный или незамещенный С1-4алкил; R' представляет собой в каждом случае независимо замещенный или незамещенный С1-4алкил, галоген, циано, -OR или -NR2; m равно 0-3; и п равно 0-3.
[00303] В нескольких вариантах осуществления соединений
формулы (IV), R2 представляет собой Н, замещенный или
незамещенный С^алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил,
замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или
незамещенный С^алкил-гетероциклил, замещенный или незамещенный
С1-4алкил-арил или замещенный или незамещенный С^алкил-
циклоалкил. Например, R2 представляет собой Н, метил, этил, н-
пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-Бутил,
н-пентил, изопентил, циклопентил, циклогексил,
тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, (С^алкил) -фенил, (CV
4алкил) -циклопропил, (С^алкил) -циклобутил, (С^алкил) -
циклопентил, (С^алкил) -циклогексил, (С^алкил) -пирролидил, (CV
4алкил) -пиперидил, (С^алкил) -пиперазинил, (С^алкил) -
морфолинил, (С1-4алкил) -тетрагидрофуранил или (С1-4алкил) -тетрагидропиранил, каждый необязательно замещенный.
где R представляет собой в каждом случае независимо Н, или замещенный или незамещенный С^алкил (например, метил); R' представляет собой в каждом случае независимо Н, -OR, циано или замещенный или незамещенный С^алкил (например, метил); и р равно 0-3.
[00305] В других вариантах осуществления соединений формулы (IV), R2 представляет собой Н, С^алкил, (CV 4алкил)(OR),
где R представляет собой в каждом случае независимо Н, или замещенный или незамещенный Ci-галкил; R' представляет собой в каждом случае независимо Н, -OR, циано или замещенный или незамещенный Ci-галкил; и р равно 0-1.
[00306] В других вариантах осуществления соединений формулы (IV), R3 представляет собой Н.
[00307] В нескольких таких вариантах осуществления, описанных здесь, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
Например, R1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, бензимидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридил, индазолил, индолил, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин, пиридил, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(ЗН)-онил, ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридил или пиразолил, каждый необязательно замещенный. В нескольких вариантах осуществления, R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С^алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, аминокарбонила, галогена, циано, гидроксиалкила и гидрокси. В других, R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С^алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, галогена, аминокарбонила, циано, гидроксиалкила, -OR, и -NR2, где каждый R представляет собой независимо Н или замещенный или незамещенный С^алкил. В еще других, R1 представляет собой 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридил или бензимидазолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С^алкила и -NR2, где R представляет собой независимо Н, или замещенный или незамещенный С^алкил.
[00308] В некоторых вариантах осуществления, соединения формулы (IV) имеют группу R1, представленную здесь и группу R2, представленную здесь.
[00309] В нескольких вариантах осуществления соединений формулы (IV), соединение при концентрации, равной 10 мкМ ингибирует mTOR, ДНК-ПК, PI3K, или их комбинацию на по меньшей мере приблизительно 50%. Соединения формулы (IV) могут быть продемонстрированы как ингибиторы киназ, приведенных выше, в любой подходящей аналитической системе.
[00310] Представительные ингибиторы TOR-киназы формулы (IV) включают:
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-{цис-4
метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[ 2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-этил-7-(1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-этил-З,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-{{цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1Н-индол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-{{транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1- (транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-изопропил-З,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-этил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-изопропил-7-(4-метил-б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
5-(8-изопропил-7-оксо-5,б,7,8-тетрагидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
7-(1Н-индазол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-аминопиримидин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-аминопиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(метиламино)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-гидроксипиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(4-(1Н-пиразол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1Н-индазол-4-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1Н-индазол-б-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(пиримидин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-этил-7-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-этил-7-(1Н-индазол-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(пиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3, 4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-аминопиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1- метил-7-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
2- (2-гидроксипропан-2-ил)-5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-7-оксо-5,б,7,8-тетрагидропиразино[2,3
1-
b]пиразин-2-ил)пиридина 1-оксид;
4- метил-5-(7-оксо-8-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2-ил)пиколинамид;
5- (8 - ( (цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
7-(1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-б-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
3-((7-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-1(2Н)-ил)метил)бензонитрил;
1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
3-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-5,б,7, 8-тетрагидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2-ил)бензамид;
5- ( 8 - ( (транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
3- ( (7-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-З,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-1(2Н)-ил)метил)бензонитрил;
7-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((lr,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((IS,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-l-((lS,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7 - ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-( (1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1Н-индазол-б-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин
2(1Н)-он;
1-{цис-4-гидроксициклогексил)-7-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-изопропил-7-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-Зил) -3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-б-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-(цис-4-гидроксициклогексил)-7-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
4-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2-ил)бензамид;
7-(1Н-индазол-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-( (IS,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-б-(4Н-1,2, 4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-((IS,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-б-(4Н-1,2,4
триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1Н-индол-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-этил-7-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(lH-индол-б-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7 - (4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7- ( б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-( (цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(4-метил-2-(метиламино)-1Н-бензо[d]имидазол-б-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(4-метил-б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил) пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-бензил-7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-3, 4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(З-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(З-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-
метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[ 2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил) пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-( (транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-(циклопентилметил)-7-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
(S)-7 - (б-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
(R)-7-(б-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метоксипропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(4-метил-б-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7- ( б- (2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(4-метил-2-(метиламино)-1Н-бензо[d]имидазол-б-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-амино-4-метил-1Н-бензо[d]имидазол-б-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-метил-б-(4Н-1,2,4-триазол-З-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
(R)-7-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
(S)-7-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7- ( б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,З-диметил-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-амино-4-метил-1Н-бензо[d]имидазол-б-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7- ( б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2, 3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3
b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
1-(1-гидроксипропан-2-ил)-7-(2-метил-б-(1Н-1,2,4-триазол-
З-ил) пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он;
и 1-(2-гидроксиэтил)-7-(2-метил-б-(1Н-1,2,4-триазол-З-
ил) пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарства.
4.4 СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ TOR-КИНАЗЫ
[00311] Ингибиторы TOR-киназы могут быть получены посредством стандартной, хорошо известной методологии синтеза, см. например, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992. Исходные вещества, применимые для получения соединений формулы (III) и промежуточных соединений, следовательно, являются доступными для приобретения или могут быть получены из доступных для приобретения веществ с использованием известных способов синтеза и реагентов.
[00312] Конкретные способы получений соединений формулы (I) раскрыты в Патенте США № 7981893, выданном 19 июля 2011 г., включенном здесь посредством ссылки во всей полноте. Конкретные способы получения соединений формулы (II) раскрыты в Патенте США № 7968556, выданном 28 Июня 2011 г., включенном здесь посредством ссылки во всей полноте. Конкретные способы получения соединений формулы (III) и (IV) раскрыты в Патенте США № 8110578, выданном 7 Февраля 2012 г, и Опубликованной Патентной Заявке США № 2011/0137028, поданной 25 Октября 2010 г., включенной здесь посредством ссылки во всей полноте.
4.5 СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
[00313] Здесь предоставлены способы лечения и предотвращения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы, включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, имеющему рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак
молочной железы. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор
TOR-киназы вводят пациенту, который имеет
местнораспространенный, рецидивирующий или метастатический рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы, не подлежащий радикальный хирургической резекции. В еще одном варианте осуществления, ингибитор TOR-киназы вводят пациенту, который прошел по меньшей мере один предшествующий курс химиотерапии препаратами платины. В нескольких вариантах осуществления, ингибитор TOR-киназы вводят пациенту, у которого опухоль проявляет сверхэкспрессию ДНК-ПК.
[00314] В одном варианте осуществления, здесь предоставлены способы лечения и предотвращения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом (также известного как TNBC), включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, имеющему рак молочной железы с тройным негативным фенотипом.
[00315] В еще одном варианте осуществления, здесь предоставлены способы лечения и предотвращения гормон-рецепторного положительного рака молочной железы (также известного как HRPBC), включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, имеющему гормон-рецепторный положительный рак молочной железы.
[00316] В нескольких вариантах осуществления, здесь предоставлены способы лечения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы, способы, включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, имеющему рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы, где лечение приводит к одному или нескольким результатам из ингибирования развития заболевания, ингибирования роста опухоли, уменьшения первичной опухоли, смягчения относящихся к опухоли симптомов, ингибирования факторов, секретируемых опухолью (включая гормоны, секретируемые опухолью, такие как гормоны, которые способствуют развитию карциноидного синдрома), задержанного
появления первичных или вторичных опухолей, замедленного развития первичных или вторичных опухолей, сниженной частоты возникновения первичных или вторичных опухолей, замедленной или сниженной тяжести вторичных эффектов заболевания, остановленного роста опухоли и регрессии опухолей, увеличенного Времени до Прогрессирования заболевания (ТТР), увеличенной Выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS), и/или увеличенной Общей Выживаемости (OS), среди прочего.
[00317] В одном варианте осуществления, здесь предоставлены способы улучшения Критериев Оценки Ответа Солидных Опухолей (RECIST 1.1) (см. Eisenhauer Е.А., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer, 2009; (45) 228-247) пациента, включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, имеющему рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы.
[00318] В одном варианте осуществления, здесь предоставлены способы ингибирования фосфорилирования S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ у пациента, имеющего рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы, включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы указанному пациенту. В некоторых таких вариантах осуществления, ингибирование фосфорилирования оценивают в биологическом образце пациента, таким образом, как в циркулирующей крови и/или опухолевых клетках, биопсиях кожи и/или биопсиях опухоли или аспирате. В таких вариантах осуществления, количество ингибирования фосфорилирования оценивают посредством сравнения количества фocфo-SбRP, 4Е-ВР1 и/или АКТ до и после введения ингибитора TOR-киназы. В некоторых вариантах осуществления, здесь предоставлены способы измерения ингибирования фосфорилирования S6RP, 4Е-ВР1 или АКТ у пациента, имеющего рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторным положительным раком молочной железы, включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы
указанному пациенту, измерение количества фосфорилированных S6RP, 4Е ВР1 и/или АКТ у указанного пациента, и сравнение указанного количества фосфорилированых S6RP, 4Е ВР1 и/или АКТ с этим количеством указанного пациента перед введением эффективного количества ингибитора TOR-киназы.
[00319] В некоторых вариантах осуществления, здесь предоставлены способы ингибирования фосфорилирования S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ в биологическом образце пациента, имеющего рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы, включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы указанному пациенту и сравнение количества фосфорилированных S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ в биологическом образце пациента, полученном до и после введения указанного ингибитора TOR-киназы, где меньшее количество фосфорилированных S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ в указанном биологическом образце, полученном после введения указанного ингибитора TOR-киназы, относительно количества фосфорилированных S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ в указанном биологическом образце, полученном перед введением указанного ингибитора TOR-киназы, указывает на ингибирование.
[00320] В одном варианте осуществления, здесь предоставлены способы ингибирования активности ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-ПК) у пациента, имеющего рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы, включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы указанному пациенту. В нескольких вариантах осуществления, ингибирование ДНК-ПК оценивают в коже пациента, имеющего рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы, в одном примере в облученном УФ-светом образце кожи указанного пациента. В еще одном варианте осуществления, ингибирование ДНК-ПК оценивают в биопсии опухоли или аспирате пациента, имеющего рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы. В одном варианте осуществления, ингибирование оценивают посредством измерения
количества фосфорилированной ДНК-РК S2056 (также известной как рДНК-ПК S2056) до и после введения ингибитора TOR-киназы. В некоторых вариантах осуществления, здесь предоставлены способы измерения ингибирования фосфорилирования ДНК-ПК S2056 в образце кожи пациента, имеющего рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы, включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы указанному пациенту, измерение количество фосфорилированной ДНК-ПК S2056, присутствующей в образце кожи, и сравнение указанного количества фосфорилированной ДНК-ПК S2056 с этим количеством в образце кожи от указанного пациента перед введением эффективного количества ингибитора TOR-киназы. В одном варианте осуществления, образец кожи облучают УФ-светом.
[00321] В некоторых вариантах осуществления, здесь предоставлены способы ингибирования активности ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-ПК) в образце кожи пациента, имеющего рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы, включающие введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы указанному пациенту и сравнение количества фосфорилированной ДНК-ПК в биологическом образце пациента, полученном до и после введения указанного ингибитора TOR-киназы, где меньшее количество фосфорилированной ДНК-ПК в указанном биологическом образце, полученном после введения указанного ингибитора TOR-киназы, относительно количества фосфорилированной ДНК-ПК в указанном биологическом образце, полученном до введения указанного ингибитора TOR-киназы, указывает на ингибирование.
[00322] В нескольких вариантах осуществления, ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение, как описано здесь. В одном варианте осуществления, ингибитор TOR-киназы представляет собой Соединение 1 (ингибитор TOR-киназы приведенный здесь, имеющий молекулярную формулу Ci6Hi6NsO) . В одном варианте осуществления, ингибитор TOR-киназы представляет собой Соединение 2 (ингибитор TOR-киназы, приведенный здесь, имеющий молекулярную формулу Ci7Hi8N802) . В одном варианте осуществления,
Соединение 1 представляет собой 1-этил-7-(2-метил-б-(1Н-1, 2, 4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он. В еще одном варианте осуществления, Соединение 2 представляет собой 1-(2-метоксиэтил)-7-(2-метил-б-(4Н-1, 2, 4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
[00323] Ингибитор TOR-киназы, может комбинироваться с лучевой терапией или хирургическим вмешательством. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TOR-киназы вводят пациенту, который проходит курс лучевой терапии, ранее прошел курс лучевой терапии или будет проходить курс лучевой терапии. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TOR-киназы вводят пациенту, у которого проведено удаление опухоли посредством хирургического вмешательства.
[00324] Дополнительно здесь предоставлены способы лечения пациентов, которые ранее подвергались лечению рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы, но являются резистентными к стандартным терапиям, а также тех пациентов, которые ранее не подвергались лечению. Дополнительно здесь предоставлены способы лечения пациентов, которые прошли через хирургическое вмешательство в попытке лечить рассматриваемое состояние, а также тех пациентов, которых не лечили. Поскольку пациенты с раком молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторным положительным раком молочной железы могут иметь гетерогенные клинические проявления и изменяющиеся клинические результаты, лечение, обеспечиваемое пациенту может варьировать, в зависимости от его/ее прогноза. Опытный клиницист сможет легко определить без излишнего экспериментирования конкретные вторичные средства, виды хирургического вмешательства и виды безмедикаментозной стандартной терапии, которые могут эффективно применяться для лечения индивидуального пациента с раком молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторным положительным раком молочной железы.
[00325] В одном варианте осуществления, рак молочной
железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы представляет собой рак, при котором активируется путь PI3K/mT0R. В некоторых вариантах осуществления, рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы представляет собой рак, при котором путь PI3K/mT0R активируется вследствие потери PTEN, мутации Р1КЗСа или Сверхэкспрессии EGFR или их комбинации.
4.6 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ПУТИ ВВЕДЕНИЯ
[00326] В данной заявке предоставлены композиции,
содержащие эффективное количество ингибитора TOR-киназы, и
композиции, содержащие эффективное количество ингибитора TOR-
киназы и фармацевтически приемлемые носитель или среду. В
нескольких вариантах осуществления, фармацевтические
композиции, описанные здесь, являются подходящими для перорального, парентерального, чресслизистого, чрескожного или местного введения.
[00327] Ингибиторы TOR-киназы могут вводиться пациенту
перорально или парентерально в общепринятой форме препаратов,
такой как капсулы, микрокапсулы, таблетки, гранулы, порошок,
пастилки, пилюли, суппозитории, инъекции, суспензии и сиропы.
Подходящие готовые лекарственные формы могут быть получены
посредством способов, обучно применяемых с использованием
общепринятых, органических или неорганических добавок, таких
как эксципиент (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит,
лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция или кальция
карбонат), связующее вещество (например, целлюлоза,
метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, полипропилпирролидон,
поливинилпирролидон, желатин, аравийская камедь,
полиэтиленгликоль, сахароза или крахмал), разрыхлитель
(например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза,
гидроксипропилкрахмал, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, бикарбонат натрия, фосфат кальция или цитрат кальция), смазка
(например, стеарат магния, легкая безводная кремниевая кислота, тальк или лаурилсульфат натрия), ароматизатор (например, лимонная кислота, ментол, глицин или апельсиновый порошок) ,
консервант (например, натрия бензоат, бисульфит натрия,
метилпарабен или пропилпарабен), стабилизатор (например,
лимонная кислота, натрия цитрат или уксусная кислота),
суспендирующее средство (например, метилцеллюлоза,
поливинилпирролидон или стеарат алюминия), диспергатор
(например, гидроксипропилметилцеллюлоза), разбавитель
(например, вода), и восковая основа (например, масло какао, белый вазелин или полиэтиленгликоль). Эффективное количество ингибитора TOR-киназы в фармацевтической композиции может находиться на уровне, который будет проявлять желательный эффект; например, приблизительно от 0,005 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента в единичной дозировке как для перорального, так и парентерального введения.
[00328] Доза ингибитора TOR-киназы, для введения пациенту является довольно широко изменчивой, и может являться результатом мнения медицинского работника. Как правило, ингибиторы TOR-киназы могут вводиться от одного до четырех раз в день при дозе, равной от приблизительно 0,005 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента у пациента, но указанная выше дозировка может соответствующим образом изменяться в зависимости от возраста, массы тела и медицинского состояния пациента и типа введения. В одном варианте осуществления, доза составляет от приблизительно 0,01 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 5 мг/кг массы тела пациента, от приблизительно 0,05 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 1 мг/кг массы тела пациента, от приблизительно 0,1 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 0,75 мг/кг массы тела пациента, от приблизительно 0,25 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 0,5 мг/кг массы тела пациента, или приблизительно от 0,007 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 1,7 мг/кг массы тела пациента. В одном варианте осуществления, одна доза дается в день. В еще одном варианте осуществления, две дозы даются в день. В любом данном случае, количество вводимого ингибитора TOR-киназы будет зависеть от таких факторов, как растворимость активного компонента,
применяемой готовой лекарственной формы и пути введения.
[00329] В еще одном варианте осуществления, здесь предоставлены способы лечения или предотвращения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы, включающие введение от приблизительно 0,375 мг/день до приблизительно 750 мг/день, от приблизительно 0,75 мг/день до приблизительно 375 мг/день, от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 75 мг/день, от приблизительно 7,5 мг/день до приблизительно 55 мг/день, от приблизительно 18 мг/день до приблизительно 37 мг/день, от приблизительно 0,5 мг/день до приблизительно 60 мг/день или от приблизительно 0,5 мг/день до приблизительно 128 мг/день ингибитора TOR-киназы пациенту, нуждающемуся в этом. В еще одном варианте осуществления, здесь предоставлены способы лечения или предотвращения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы, включающие введение от приблизительно 0,5 мг/день до приблизительно 1200 мг/день, от приблизительно 10 мг/день до приблизительно 1200 мг/день, от приблизительно 100 мг/день до приблизительно 1200 мг/день, от приблизительно 400 мг/день до приблизительно 1200 мг/день, от приблизительно 600 мг/день до приблизительно 1200 мг/день, от приблизительно 400 мг/день до приблизительно 800 мг/день или от приблизительно 600 мг/день до приблизительно 800 мг/день ингибитора TOR-киназы пациенту, нуждающемуся в этом. В конкретном варианте осуществления, способы раскрытые здесь, включают введение 0,5 мг/день, 1 мг/день, 2 мг/день, 4 мг/день, 8 мг/день, 16 мг/день, 20 мг/день, 25 мг/день, 30 мг/день, 45 мг/день, 60 мг/день, 90 мг/день, 120 мг/день или 128 мг/день ингибитора TOR-киназы пациенту, нуждающемуся в этом.
[00330] В еще одном варианте осуществления, здесь предоставлены единичные лекарственные дозированные формы, которые содержат между приблизительно 0,1 мг и приблизительно 2 000 мг, приблизительно 1 мг и 2 00 мг, приблизительно 35 мг и приблизительно 1400 мг, приблизительно 125 мг и приблизительно 1000 мг, приблизительно 2 50 мг и приблизительно 1000 мг, или
приблизительно 500 мг и приблизительно 1000 мг ингибитора TOR-киназы.
[00331] В конкретном варианте осуществления, здесь предоставлена единичная лекарственная дозированная форма, содержащая приблизительно 0,1 мг, 0,2 5 мг, 0,5 мг, 1 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 2 0 мг, 3 0 мг, 4 5 мг, 5 0 мг, б 0 мг, 7 5 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг или 8 00 мг ингибитора TOR-киназы.
[00332] В еще одном варианте осуществления, здесь предоставлены единичные лекарственные дозированные формы, которые содержат 0,1 мг, 0,2 5 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг, 5 мг,
7 , 5 мг, 10 мг, 15 мг, 2 0 мг, 3 0 мг, 3 5 мг, 5 0 мг, 7 0 мг, 10 0 мг, 12 5 мг, 14 0 мг, 175 мг, 2 00 мг, 2 50 мг, 280 мг, 350 мг, 500 мг, 5 60 мг, 7 00 мг, 7 50 мг, 1000 мг или 14 00 мг ингибитора TOR-киназы. В конкретном варианте осуществления, здесь предоставлены единичные лекарственные дозированные формы, которые содержат 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 2 0 мг, 3 0 мг, 4 5 мг или 60 мг ингибитора TOR-киназы.
[00333] Ингибитор TOR-киназы может вводиться однократно, два, три, четыре или несколько раз ежедневно.
[00334] Ингибитор TOR-киназы может вводиться перорально по причинам удобства. В одном варианте осуществления, когда его вводят перорально, ингибитор TOR-киназы вводят с пищей и водой.
8 еще одном варианте осуществления, ингибитор TOR-киназы диспергируют в воде или соке (например, яблочном соке или апельсиновом соке) и вводят перорально как суспензию. В еще одном варианте осуществления, когда его вводят перорально, ингибитор TOR-киназы вводят натощак.
[00335] Ингибитор TOR-киназы может также вводиться
внутрикожно, внутримышечно, внутрибрюшинно, чрескожно,
внутривенно, подкожно, интраназально, эпидурально, подъязычно, внутрицеребрально, внутривагинально, трансдермально, ректально, через слизистые оболочки, посредством ингаляции или местно в уши, нос, глаза или кожу. Режим введения оставляют на усмотрение медицинского работника, и он может зависеть отчасти от локализации медицинского состояния.
[00336] В одном варианте осуществления, здесь предоставлены капсулы содержащие ингибитор TOR-киназы без дополнительных носителя, эксципиента или среды.
[00337] В еще одном варианте осуществления, здесь предоставлены композиции, содержащие эффективное количество ингибитора TOR-киназы и фармацевтически приемлемые носитель или среду, где фармацевтически приемлемые носитель или среда могут содержать эксципиент, разбавитель или их смесь. В одном варианте осуществления, композиция является фармацевтической композицией.
[00338] Композиции могут находиться в форме таблеток, жевательных таблеток, капсул, растворов, парентеральных растворов, пастилок, суппозиториев и суспензий и т.п. Композиции могут быть составлены так, чтобы содержать дневную дозу, или удобную фракцию дневной дозы, в единице дозирования, которая может представлять собой единичную таблетку или капсулу или удобный объем жидкости. В одном варианте осуществления, растворы получают из водорастворимых солей, таких как гидрохлоридная соль. В целом, все из композиций получают в соответствии с известными способами фармацевтической химии. Капсулы могут быть получены посредством смешивания ингибитора TOR-киназы с подходящим носителем или разбавителем и заполнения капсул соответствующим количеством смеси. Обычные носители и разбавители включают, но не ограничены лишь ими, инертные порошкообразные вещества, такие как крахмал многих различных видов, порошкообразная целлюлоза, особенно, кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, сахара, такие как фруктоза, маннит и сахароза, зерновая мука и аналогичные съедобные порошки.
[00339] Таблетки могут быть получены посредством прямого сжатия, посредством влажного гранулирования или посредством сухого гранулирования. Их готовые формы обычно включают разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества и разрыхлители, а также соединение. Типовые разбавители включают, например, разнообразные типы крахмала, лактозу, маннит, каолин, фосфат или сульфат кальция, неорганические соли, такие как
хлорид натрия и порошкообразный сахар. Порошкообразные производные целлюлозы также являются применимыми. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция является безлактозной. Типовыми связующими веществами для таблеток являются вещества, такие как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и т.п. Природные и синтетические камеди также являются удобными, включая акацию, альгинаты, метилцеллюлозу, поливинилпирролидин и т.п. Полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза и воска могут также служить в качестве связующих веществ.
[00340] Смазывающее вещество может являться необходимым в составе таблетки, чтобы предотвратить слипание в головке пресса. Смазывающее вещество может быть выбрано из таких скользящих твердых веществ, как тальк, стеарат магния и кальция, стеариновая кислота и гидрированные растительные масла. Разрыхлители таблеток представляют собой вещества, которые набухают при увлажнении для разрушения таблетки и высвобождения соединения. Они включают крахмалы, глины, целлюлозы, альгины и камеди. Более конкретно, могут применяться, например, кукурузный и картофельный крахмалы, метилцеллюлоза, агар, бентонит, древесная целлюлоза, порошкообразная природная губка, катионообменные смолы, альгиновая кислота, гуаровая камедь, цитрусовая пульпа и карбоксиметилцеллюлоза, а также лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты сахаром в качестве ароматизатора и герметика, или пленкообразующими защитными средствами для модификации свойств растворения таблетки. Композиции могут также составляться как жевательные таблетки, например, посредством использования в составе веществ, таких как маннит.
[00341] Когда желательно вводить ингибитор TOR-киназы в качестве суппозитория, могут применяться типовые основы. Масло какао является традиционной суппозиторной основой, которая может быть модифицирована добавлением восков для незначительного повышения ее температуры плавления. Смешивающиеся с водой суппозиторные основы, содержащие, в особенности, полиэтиленгликоли с разнообразными молекулярными
массами являются широкораспространенными.
[00342] Эффект ингибитора TOR-киназы может быть задержан или пролонгирован посредством соответствующего состава. Например, медленно растворимая гранула ингибитора TOR-киназы может быть получена и введена в таблетку или капсулу, или в качестве имплантируемого устройства для медленного высвобождения. Метод также включает изготовление гранул с несколькими различными скоростями растворения и заполнение капсул смесью гранул. Таблетки или капсулы могут быть покрыты пленкой, которая сопротивляется растворению в течение предсказанного периода времени. Даже парентеральные препараты могут быть изготовлены долгодействующими, посредством растворения или суспендирования ингибитора TOR-киназы в масляных или эмульгированных средах, которые обеспечивают его медленное диспергирование в сыворотке.
4.7 НАБОРЫ
[00343] В некоторых вариантах осуществления, здесь предоставлены наборы, содержащие ингибитор TOR-киназы.
[00344] В других вариантах осуществления, здесь
предоставлены наборы, содержащие ингибитор TOR-киназы и
средство для мониторинга ответа пациента на введение указанного
ингибитора TOR-киназы. В некоторых вариантах осуществления,
пациент имеет рак молочной железы с тройным негативным
фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной
железы. В конкретных вариантах осуществления, измеренный ответ
пациента представляет собой ингибирование прогрессирования
заболевания, ингибирование роста опухоли, уменьшение первичных
и/или вторичных опухоли(опухолей), смягчение относящихся к
опухоли симптомов, улучшение качества жизни, ингибирование
факторов, секретируемых опухолью (включая гормоны,
секретируемые опухолью), задержанное появление первичных и/или вторичных опухоли(опухолей), замедленное развитие первичных и/или вторичных опухоли(опухолей), сниженную частоту появления первичных и/или вторичных опухоли(опухолей), замедленную или сниженную тяжесть вторичных эффектов заболевания, остановленный рост опухоли и/или регрессию опухоли.
[00345] В других вариантах осуществления, здесь
предоставлены наборы, содержащие ингибитор TOR-киназы и
средство измерения количества ингибирования фосфорилирования
S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ у пациента. В некоторых вариантах
осуществления, наборы содержат средство измерения ингибирования
фосфорилирования S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ в циркулирующей крови
или опухолевых клетках и/или биопсиях кожи или биопсиях
опухоли/аспиратах пациента. В некоторых вариантах
осуществления, здесь предоставлены наборы, содержащие ингибитор TOR-киназы и средство измерения количества ингибирования фосфорилирования, как оценивают посредством сравнения количества фocфo-SбRP, 4Е-ВР1 и/или АКТ до, во время и/или после введения ингибитора TOR-киназы. В некоторых вариантах осуществления, пациент имеет рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы.
[00346] В других вариантах осуществления, здесь предоставлены наборы, содержащие ингибитор TOR-киназы и средство измерения количества ингибирования активности ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-ПК) у пациента. В некоторых вариантах осуществления, наборы содержат средство измерения количества ингибирования активности ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-ПК) в образце кожи и/или опухолевой биопсии/аспирате пациента. В одном варианте осуществления, наборы содержат средство измерения количество рДНК-ПК S2056 в образце кожи и/или опухолевой биопсии/аспирате пациента. В одном варианте осуществления, образец кожи облучают посредством УФ-света. В некоторых вариантах осуществления, здесь предоставлены наборы, содержащие ингибитор TOR-киназы и средство измерения количества ингибирования активности ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-ПК) до, во время и/или после введения ингибитора TOR-киназы. В некоторых вариантах осуществления, здесь предоставлены наборы, содержащие ингибитор TOR-киназы и средство измерения количества фосфорилированной ДНК-ПК S2056 до, во время и/или после введения ингибитора TOR-киназы. В некоторых вариантах осуществления, пациент имеет рак молочной железы с тройным
негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы.
[00347] В некоторых вариантах осуществления, наборы, предоставленные здесь, содержат количество ингибитора TOR-киназы, эффективное для лечения и предотвращения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы. В некоторых вариантах осуществления, наборы, предоставленные здесь, содержат ингибитор TOR-киназы, имеющий молекулярную формулу Ci6Hi6NsO или ингибитор TOR-киназы, имеющий молекулярную формулу C17H18N8O2. В некоторых вариантах осуществления, наборы, предоставленные здесь, содержат Соединение 1 или Соединение 2.
[00348] В некоторых вариантах осуществления, наборы, предоставленные здесь, дополнительно содержат инструкции по применению, такие как по введению ингибитора TOR-киназы и/или по мониторингу ответа пациента на введение ингибитора TOR-киназы.
5. ПРИМЕРЫ
5.1 БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ 5.1.1 Биохимические анализы
[00349] Анализ mTOR HTR-FRET. Следующий текст представляет собой пример анализа, который может применяться для определения ингибиторной активности TOR-киназы тестируемого соединения. Ингибиторы TOR-киназы растворяли в ДМСО и получали в виде 10 мМ исходных растворов и разбавляли соответствующим образом для экспериментов. Реагенты готовили следующим образом:
[00350] "Простой TOR-буфер" (применяемый для разбавления высокоглицериновой фракции TOR) : 10 мМ Трис рН 7,4, 100 мМ NaCl, 0,1% Твин-20, 1 мМ DTT. mTOR от Invitrogen (кат#РУ4753) разбавляли в данном буфере до аналитической концентрации, равной 0,200 мкг/мл.
[00351] Раствор АТФ/Субстрат: 0,075 мМ АТФ, 12,5 мМ МпС12, 50 мМ Hepes, рН 7,4, 50 мМ (3-GOP, 250 нМ Микроцистина 1R, 0,25 мМ ЭДТА, 5 мМ DTT и 3,5 мкг/мл GST-p70S6.
[00352] Раствор обнаруживающего реагента: 50 мМ HEPES, рН 7,4, 0,01% Тритон Х-100, 0,01% БСА, 0,1 мМ ЭДТА, 12,7 мкг/мл
Cy5-aGST Amersham (Cat#PA92002V), 9 нг/мл а-фосфо p70S6 (Thr389) (Клеточная Сигнализация Мышиная Моноклональная #9206L), 627 нг/мл а-мышиной Lance Eu (Perkin Elmer Cat#AD0077).
[00353] К 20 мкл Простого буфера mTor добавляют 0,5 мкл тестируемого соединения в ДМСО. Для инициации реакции, 5 мкл раствора АТФ/Субстрата добавляли к 20 мкл раствора Простого буфера TOR (контроль) и к раствору соединения, полученному выше. Аналитический тест останавливали через 60 мин посредством добавления 5 мкл 60 мМ раствора ЭДТА; затем добавляли 10 мкл раствора обнаруживающего реагента и смеси давали возможность отстояться в течение по меньшей мере 2 часов перед считыванием на считывающем устройстве Perkin-Elmer Envision Microplate Reader, установленным на режим обнаружения LANCE Eu TR-FRET (возбуждение при 32 0 нм и эмиссия при 4 95/52 0 нм) .
[00354] Ингибиторы TOR-киназы тестировали в аналитическом тесте mTor HTR-FRET, и было обнаружено, что они имеют в нем активность, причем некоторые соединения имели IC50 ниже 10 мкМ в аналитическом тесте, некоторые соединения имели IC50 между 0,005 нМ и 250 нМ, другие имели IC50 между 250 нМ и 500 нМ, другие имели IC50 между 500 нМ и 1 мкМ, и другие имели IC50 между 1 мкМ и 10 мкМ.
[00355] Анализ ДНК-ПК. Анализы ДНК-ПК осуществляли с использованием методик, поставляемых с аналитическим набором Promega ДНК-ПК (каталог # V7870). Фермент ДНК-ПК был приобретен у Promega (Promega Kan#V5811).
[00356] Выбранные ингибиторы TOR-киназы, как описано здесь, имеют, или ожидают, что они имеют, IC50 ниже 10 мкМ в данном аналитическом тесте, причем несколько ингибиторов TOR-киназы, как описано здесь, имели IC50 ниже 1 мкМ, а другие имели IC50 ниже 0,10 мкМ.
5.1.2 Клеточные аналитические тесты
[0 0357] Анализ на ингибирование роста у клеточных линий рака молочной железы (РМЖ). Соединения 1 (ингибитор TOR-киназы, приведенный здесь, имеющий молекулярную формулу Ci6Hi6NsO) и 2 (ингибитор TOR-киназы, приведенный здесь, имеющий молекулярную
формулу Ci7Hi8N802) растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) для приготовления исходного 10 мМ раствора. Серийное титрование осуществляли для получения рабочего интервала концентраций, от 1,5 мкМ до 10 мМ. Аликвоты для получения конечных концентраций, равных от 1,5 нМ до 10 мкМ, вносили через акустический дозатор (EDC ATS-100) в пустой 384-луночный планшет. Соединения 1 и 2 вносили методом 10-точечного серийного разбавления (3-кратное разбавление) в двух повторностях в планшет. Концентрация ДМСО поддерживалась постоянной для достижения конечной аналитической концентрации, равной 0,1% ДМСО. Планшеты дублировали для применения с различными клеточными линиями и периодами тестирования. После дублирования планшета с соединением, все планшеты герметически закрывали (Agilent ThermoLoc) и хранили при -20°С в течение времени до 1 месяца. Повторное тестирование Соединений 1 и 2 в контрольной клеточной линии (А54 9) приводило в результате к согласованным значениям GI50 и IC50 вне зависимости от последовательности дублирования или времени хранения при -20°С, позволяя предположить, что Соединения 1 и 2 являются стабильными при используемых условиях хранения в настоящем исследовании в течение по меньшей мере 1 месяца. При готовности к тестированию, планшеты удаляли из морозильной камеры, оттаивали, и распечатывали непосредственно перед добавлением тестируемых клеток. Перед тестированием, клетки выращивали и размножали в колбах для культур для обеспечения достаточных количеств исходного материала. Клетки затем разбавляли до соответствующих плотностей и добавляли непосредственно в 3 8 4-луночные планшеты с добавленным соединением. Клеткам давали расти в течение 96 часов при 37°С/5% СОг. При времени, когда соединение добавляли (to), первоначальное количество клеток оценивали в аналитическом тесте на жизнеспособность (Cell Titer-Glo) посредством количественного определения уровня люминесценции, генерируемой АТФ, присутствующей в жизнеспособных клетках. Через 96 часов, клеточную жизнеспособность клеток, обработанных соединением, оценивали посредством Cell Titer-Glo и измерения люминесценции. Клеточные линии анализировали на предмет ингибирования роста
посредством Соединений 1 и 2 в по меньшей мере 3 независимых тестах. Контрольную клеточную линию (клеточную линия опухоли легкого, А54 9) включали в каждый из аналитических тестов. Ответ соединения против этой контрольной клеточной линии подвергали пристальному мониторингу, чтобы обеспечить сравнение данных, генерируемых на протяжении периода анализа. Все данные нормализовали и представляли в виде процентной доли ДМСО-обработанных клеток. Результаты затем выражали как значение GI50. Значение GI50 корректировали для подсчета клеток при нулевой временной отметке. В дополнение, рассчитывали значение IC50 для Соединения 1 для каждой клеточной линии. Результаты для Соединения 1 для выбранных клеточных линий РМЖ приведены в Таблице 1. Результаты для Соединения 2 для выбранных клеточных линий РМЖ приведены в Таблице 2.
MDA-MB-2 31
0, 1849
0,0119
0,0069
MDA-MB-4 3 6
0,2786
0,0143
0,0072
MDA-MB-4 68
0,0872
0,0177
0,0102
MT-3
0,1496
0,0715
0,0413
TO = Тройной отрицательный (неположительный для рецептора эстрогена или рецептора прогестерона и не сверхэкспрессирует белок HER2).
SD = Среднеквадратичное отклонение.
SEM = Стандартная ошибка среднего значения.
[00358] Аналитический тест на апоптоз для клеточных линий
РМЖ. Перед тестированием, клетки выращивали и размножали в колбах для культур для обеспечения достаточных количеств исходного материала. Клетки затем разбавляли до соответствующих плотностей и добавляли непосредственно в 384-луночные планшеты с добавленным соединением. Клеткам давали расти в течение 24 часов в 5% СОг при 37°С. Апоптотический ответ оценивали посредством количественной оценки активностей каспазы 3 и каспазы 7 (Каспазы З/7-Glo) у обработанных клеток и контрольных клеток при временной отметке 24-часа. Все данные нормализовали и представляли в виде значения относительно ДМСО-обработанных клеток. Результаты затем выражали в виде CalX, которая является минимальной концентрацией соединения, требуемой для удвоения уровней каспазы 3/7 относительно этих уровней ДМСО-обработанных клеток во время периода их обработки.
[00359] Результаты для Соединения 1 по индукции апоптоза у выбранных клеточных линий РМЖ приведены в Таблице 3.
5.1.3 5.1.3 Аналитические тесты in vivo:
[00360] Модель MDA-MB-231 тройного отрицательного (ТО) рака молочной железы
[00361] Исследование ксенотрансплантата проводили с MDA-MB-231 опухоленесущими мышами. Безтимусных мышей инокулировали подкожно клетками MDA-MB-2 31 в паховую область выше правой задней ноги. После инокуляции животных, опухолям давали вырасти до приблизительно 150 мм3 перед рандомизацией. На День 38 после инокуляции опухолевыми клетками, мышей, несущих опухоли MDA-MB-231, в интервале между 65 и 304 мм3 собирали вместе и рандомизировали в разнообразные группы для обработки. Соединение 1 составляли в 0,5% КМЦ и 0,25% Твин 80 в воде (в виде суспензии). Животным перорально вводили среду (КМЦ-Твин) или Соединение 1 один раз в день (QD) в течение времени до 2 6 дней. Дозы Соединения 1 находились в интервале между 1 и 5 мг/кг. Положительный контроль Таксотер (15 мг/кг, Q4D) вводили через внутривенный (IV) путь. Таксотер разбавляли в
физиологическом растворе. Опухоли измеряли дважды в неделю с использованием штангенциркулей, и объемы опухолей рассчитывали, используя формулу, W2 х L/2 (где "W" является шириной опухоли и "L" является длиной опухоли). Соединение 1 ингибировало рост опухоли рака молочной железы MDA-MB-231 (см. ФИГ. 1). 5.1.4 Клиническое исследование
[00362] Фаза 1А/1В, многоцентрового, открытого, с выбором оптимального режима дозирования исследования для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и предварительной эффективности действия Соединения 1, вводимого перорально субъектам с раком молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторным положительным раком молочной железы
[00363] Соединение 1 будет вводиться перорально субъектам с раком молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторным положительным раком молочной железы. В данном исследовании будут оценены безопасность и переносимость соединения 1, а также эффективность его действия у людей. Исследование будет проводиться двумя частями: увеличение дозы
(Часть А) и повышение дозы препарата до максимально переносимой
(Часть В).
Субъекты будут включены в исследование последовательно в Части А. Включение в Часть В будут разделены по типу опухоли.
[00364] Соединение 1 будет доступно при трех активностях
препарата (0,25 мг, 1,0 мг и 5,0 мг), присутствующих в
желатиновых капсулах, содержащих только активный
фармацевтический ингредиент. Капсулы будут упакованы в бутыли из полиэтилена высокой плотности (HDPE), снабженные индукционной запайкой и полипропиленовыми крышками с защитой от вскрытия детьми полипропиленовыми крышками. Фармацевты-исследователи будут распаковывать и проводить распределение соответствующим образом для каждого субъекта.
[00365] 30-60 субъектов будут включены в исследование в Части А, запланированной для установления первоначальной токсичности.
[ООЗбб] Часть В будет состоять из приблизительно 100 субъектов с предварительно указанными типами опухолей, включающими рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы, чтобы дополнительно оценить профиль безопасности Соединения 1 и получить информацию об эффективности действия. Степень ремиссии опухоли будет оцениваться по типу опухоли и уровню дозы. Популяция в Части В будет определена по эффективности действия, наблюдаемой во время Части А и по данным продолжающихся доклинических исследований.
[00367] Общий план исследования будет включать Период отбора (День 28 до Дня 1), Период лечения и оценки (28-дневный QD (и/или BID) циклы до прогрессирования опухоли, неприемлемой токсичности или решения субъекта/терапевта о прекращении введения Соединения 1) и Период окончания лечения и последующего наблюдения (окончание лечебных процедур в пределах 21 дня до последней дозы; последующее наблюдение в течение 2 8 дней после последней дозы для окончательной оценки безопасности).
[00368] Субъекты будут начинать QD или BID дозирование Соединения 1 (или другой подходящий режим) в День 1 Цикла 1 и получать ежедневное лечение в течение 2 8-дневных циклов. Введение Соединения 1 может прекращаться, когда существует явное свидетельство прогрессирования опухоли, но субъекты могут продолжать принимать исследуемое лекарственное средство, пока Исследователь считает, что они извлекают от этого пользу. Введение Соединения 1 будет прекращено, когда имеет место неприемлемая токсичность, или субъект решит выйти из исследования.
[00369] Соединение 1 будет вводиться перорально либо однократно или дважды в день (или при другом подходящем режиме дозирования) без какого-либо периода отдыха между циклами. Каждая QD доза будет приниматься утром с по меньшей мере 200 мл воды, причем субъект не принимает пищу в течение ночи (минимально б часов). Прием пищи будет отложен на по меньшей мере 90 минут после дозирования в дни приема Соединения 1 на
дому. В дни посещения клиники, утренняя доза Соединения 1 будет вводиться в клинике после завершения каких-либо тестов перед дозированием. Пища может приниматься после завершения всех тестов натощак, но ни в каком случае ранее, чем 90 минут после дозирования (3 часа после дозирования в День 15) . Для субъектов, получающих Соединение 1 QD, где относящиеся к GI симптомы беспокойства, утомления или другие симптомы сохраняются не дольше конца Цикла 1, дозирование может продолжаться позднее на день, при условии, что субъект может выдерживать разделяющий интервал в 3 часа между введением Соединения 1 и последним приемом пищи, и 90-минутную задержку перед приемом внутрь дополнительной пищи. Соединение 1 может приниматься на вплоть до 12 часов позднее, если дозирование было отложено на единственный день; в ином случае эта доза должна быть пропущена.
[00370] Соединение 1 будет вводиться первоначально в режиме QD.
[00371] Дозы будут вводиться с возрастанием после удовлетворительного обзора данных по безопасности от низких доз. После введения первой дозы последнему субъекту между увеличениями дозы будет минимально 2 8 дней. В пределах каждой когорты, включение в исследование будет проводиться в шахматном порядке, так, чтобы было минимально 2 4 часа между Днем 1 Цикла 1 для каждого субъекта, чтобы оценить первоначальную токсичность.
[0 0372] Каждый цикл Соединения 1 длится 2 8 дней и между циклами отсутствует период покоя. Субъекты могут продолжать принимать Соединение 1 так долго, пока они смогут получать благоприятный эффект от лечения, по заключению Исследователя. Введение Соединения 1 будет прекращено, когда существут свидетельство прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или, когда, либо субъект или Исследователь решают прекратить его.
[00373] В Части А, когорты субъектов будут первоначально принимать возрастающие дозы QD Соединения 1 для измерения ФК и для идентификации MTD. В Части А, 0,5 мг QD является начальной
дозой Соединения 2. План модифицированного ускоренного титрования (Simon, R., Freidlin, В., Rubinstein, L., et al. Accelerated titration designs for Phase I clinical trials in oncology, J Nat Cane Institute 1991; 89, (15): 1138-1147) будет использоваться для установления первоначальной токсичности. Во время ускоренной фазы, первоначальной когорте из одного субъекта будет дано Соединение 1 при инкрементах дозы, равным 100% до первого случая степени 2 первого Цикла 2 или более высокой токсичности, с подозрением на отношение к лекарственному средству, причем в данной точке ускоренная фаза будет остановлена, и эта конкретная когорта будет расширена до всего б субъектов. Последовательно, будет инициирован стандартный режим увеличения дозирования с приблизительно 50% инкрементами дозы, и б субъектов на когорту будут инициированы, чтобы установить NTD и MTD. Более низкие инкременты и дополнительные субъекты в пределах дозовой когорты могут также оцениваться, при необходимости, на основе токсичности, результатов ФК/ФД или обнаружений опухолевых биопсий.
[00374] На основании промежуточных результатов ФК и ФД от первоначальной дозовой когорты, режим дозирования дважды в день (BID) будет также оцениваться в части А. Он будет инициирован в когортах из б субъектов при уровне полной дневной дозы или ниже, для которой уже показана переносимость, но разделенной на две равные дозы, вводимые обособленно приблизительно через 12 часов. Затем, наращивание дозы для когорт дозирования QD и BID может происходить независимо. Режимы дозирования с перерывами при сравнимой или более низкой интенсивности дозы, чем при непрерывном ежедневном дозировании могут также учитываться для оценки.
[00375] Доза будет считаться непереносимой, если 2 или несколько из б оцениваемых субъектов в дозовой когорте испытывают DLT во время Цикла 1. Когда определяют NTD, увеличение дозы будет остановлено. MTD будет определена как последняя доза, тестируемая ниже NTD с 0 или 1 из б оцениваемых субъектов, испытывающих DLT во время Цикла 1. Промежуточная доза (т.е., доза между NTD и последним уровнем дозы перед NTD)
или дополнительные субъекты в пределах любой дозовой когорты могут потребоваться, чтобы более точно определить MTD, как можно делать при чередующихся режимах, если новые результаты ФК-ФД предполагают, что они могут быть соответствующими.
[00376] В Части В, субъекты могут начинать прием Соединения 1 на базе режима QD или BID при MTD и/или более низких уровнях дозы, основываясь на данных по безопасности, данных ФК и ФД из Части А. В Части В, приблизительно 100 субъектов будут оценены на предмет безопасности и противоопухолевой активности после каждых двух Циклов терапии.
[00377] Все субъекты, которые принимают по меньшей мере одну дозу Соединения 1 будут оцениваемыми на предмет безопасности. В Части А, субъект, оцениваемый по дозолимитирующей токсичности (DLT) определен, как пациент, который, через первые 2 8 дней после дозирования Цикла 1 начинал, либо (а) получать по меньшей мере 21 из планируемых 2 8 доз Соединения 1 при установленной для когорты дозе и имеет достаточно данных для оценки безопасности посредством SRC, или (Ь) испытывать DLT, относящуюся к исследуемому лекарственному средству. Неоцениваемых субъектов будут заменять в когорте дозирования. В Части В, субъекта, оцениваемого по эффективности действия на ответ опухоли, определяют как пациента, который получал по меньшей мере один Цикл Соединения 1, и имеет оценку эффективности действия на исходном уровне и по меньшей мере одну такую оценку после исходного уровня.
[00378] В Частях А и В, уменьшения дозы разрешаются в любом Цикле, включая Цикл 1. Уменьшения дозы, которые имеют место в Цикле 1 во время Части А, будут составлять DLT, но субъектам будет разрешено продолжать прием исследуемого лекарственного средств при уменьшенной дозе. Для ранжирования Нежелательных Явлений (НЯ) будут применяться Общие Терминологические Критерии для Нежелательных Явлений Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Версия 4, 2009.
[00379] Когда показано уменьшение дозы, будет выбран
следующий уровень более низкой дозы на основе схемы QD или BID.
Для уменьшений дозы по схеме BID ниже исходной дозы будут
выбраны дозы, равные 10 мг BID, 8 мг BID и 4 мг BID. Разрешены
2 уменьшения дозы. Дополнительные оценки ФК могут проводиться
при модифицированных уровне(уровнях) дозы, чтобы
характеризовать интрасубъектные профили ФК с чередующимися дозами.
[00380] В Части А, интрасубъектное наращивание дозы за пределами дозы, первоначально назначенной субъекту, не разрешено в Цикле 1. Субъекты, продолжающие принимать Соединение 1 вне Цикла 1 могут, после разрешения от SRC, иметь увеличенный уровень дозы, обеспечивая альтернативный уровень дозы, для которого была продемонстрирована хорошая переносимость для по меньшей мере одной когорты других субъектов в этом исследовании. В этих случаях, может проводиться дополнительная оценка ФК при более высоком уровне дозы. В Части В, никакое наращивание дозы за пределами MTD не разрешается.
[00381] Первичными целями этой Фазы la/lb исследования являются определение безопасности, переносимости, NTD и MTD Соединения 1, когда его вводят перорально взрослым субъектам и определение ФК характеристик перорального Соединения 1. Вторичными целями являются оценка степени ингибирования фосфорилирования S6RP и/или 4Е-ВР1 для активности mTORCl и АКТ и/или других релевантных биомаркеров для активности mT0RC2 в крови, коже и/или биопсиях опухоли/аспиратах и исследование противоопухолевой активности Соединения 1 при выбранных уровнях дозы/режимах по типу опухоли. Дополнительными вторичными целями являются оценка ингибирования активности ДНК-ПК в образцах кожи, облученных УФ-светом и/или биопсиях опухоли/аспиратах с использованием рДНК-ПК S2056 и других релевантных биомаркеров для путей повреждения ДНК перед лечением Соединением 1 и во время лечения.
[00382] В дальнейшем, будет осуществляться статистический анализ фазы исследования, уровня дозы, режима дозирования и опухолевой когорты, как это является необходимым или
применимым.
[00383] Определения популяции для исследования являются следующими: (а) Популяция "намеренных лечиться" (ITT) - Все субъекты, которые принимают по меньшей мере одну дозу Соединения 1; (Ь) Выборка для оценки безопасности - Все субъекты, которые принимают по меньшей мере одну дозу Соединения 1, которая является идентичной ITT-популяции для этого исследования; (с) Популяция, оцениваемая по эффективности действия (ЕЕ) - Все ITT субъекты, которые соответствуют критериям отбора, завершают по меньшей мере один Цикл Соединения 1, и имеют исходный уровень и по меньшей мере одну зачетную оценку эффективности действия после исходного уровня.
[00384] Включение субъектов в исследование будет прекращено, когда до 2 0 оцениваемых субъектов включены в исследование по каждому типу опухоли и уровню дозы/режима. В Части В, в целом, размеры образцов не основаны на статистическом вычислении, но в большей степени основаны на клинических эмпирических и практических аспектах, традиционно используемых для Фазы 1 исследований данного вида.
[00385] Все оцениваемые по эффективности действия субъекты в разделе Части В будут включены для анализа эффективности действия. Эффективность действия будет проанализирована по каждому типу опухоли, как только все субъекты будут выведены из исследования или завершат б циклов. Двусторонние девяностопятипроцентные доверительные интервалы частоты ответа будут обеспечены по типу опухоли. Будет предоставлено индивидуальное описание всех субъектов, которые проявляли полный или частичный ответ во время сегмента Части А. Описательный анализ других свидетельств противоопухолевой активности будет предоставлен на основании клинических, рентгенологических и биологических оценок эффективности действия.
[00386] Субъектов будут оценивать по эффективности действия во время Циклов с четными номерами. Первичной переменной эффективности действия является частота ответа. Ответ опухоли будет основан на RECIST 1.1. Другие
дополнительные переменные эффективности действия, включая оценки СТС, будут просуммированы с использованием табулирований частоты для категориальных переменных или описательной статистики для непрерывных переменных.
[00387] Как для частей с наращиванием дозы, так и частей с повышением дозы до максимально переносимой этого протокола критериями включения являются: (а) Понимание и добровольное подписание документа об информированном согласии перед проведением любых относящихся к исследованию оценок/процедур;
(Ь) Мужчины и женщины, 18 лет или старше, с гистологическим или цитологическим подтверждением рака молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного рака молочной железы; (с) Согласие на скрининг опухолевой биопсии; (d) ECOG PS, равное 0 или 1; (е) следующие лабораторные показатели: (1) Абсолютное содержание нейтрофилов
(ANC) > 1,5 х 109/л; (2) Гемоглобин (Hgb) > 9 г/дл; (3) Тромбоциты (pit) > 100 х 109/л; (4) Калий в пределах интервала нормы или корректируемые добавками; (5) AST/SGOT и ALT/SGPT < 2,5 х Верхний предел нормы (ULN) или < 5,0 х ULN, если присутствует опухоль печени; (б) Общий сывороточный билирубин < 1,5 х ULN; (7) Сывороточный креатинин < 1,5 х ULN или 24-часовой клиренс > 50 мл/мин; и (8) Отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в пределах 72 часов перед началом исследовательского лечения у женщин с репродуктивным потенциалом; и (f) Способность следовать графику визитов исследования и другим требованиям протокола.
[0038 8] Для части с повышением дозы до максимально переносимой (Части В) этого протокола, критериями включения являются:
Согласие субъекта на возврат фиксированной в формалине,
погруженной в парафин (FFPE) хранящейся в архиве опухолевой
ткани, либо в виде опухолевых блоков или
секционированных/собранных образцов; и (Ь) Гистологически
подтвержденный рак молочной железы с тройным негативным
фенотипом (местнораспространенная, рецидивирующая или
метастатическая карцинома молочной железы, эстроген-рецепторная
(ER), прогестерон-рецепторная (PR), и НЕК2/пеи-отрицательная опухоль; измеряемое заболевание в соответствии с RECIST vl.l; должны получать по меньшей мере одну предшествующую линию химиотерапии; бисфосфонаты или денусомаб разрешены к приему в устойчивых дозах; когорта может быть расширена для включения минимально 5 субъектов, причем каждый имеет опухоли, содержащие мутации ATM и BRCA; и согласие на проведение парных
(скрининговой и во время лечения) биопсий опухоли) или гормон-
рецепторного положительного рака молочной железы
(неоперабельная местнораспространенная или метастазирующая карцинома молочной железы; ER и/или PR положительная опухоль с известным статусом HER2/neu; измеряемое заболевание в соответствии с RECIST vl. 1; должны получать по меньшей мере одну предшествующую линию химиотерапии; бисфосфонаты или денусомаб разрешены к приему в устойчивых дозах; когорта может быть расширена для включения минимально 5 субъектов, причем каждый имеет опухоли, содержащие мутации ATM и BRCA; и согласие на проведение парных (скрининговой и во время лечения) биопсий опухоли).
[00389] Как для частей с наращиванием дозы, так и частей с повышением дозы до максимально переносимой этого протокола критериями исключения являются: (а) Симптоматические метастазы центральной нервной системы; (Ь) Известный острый или хронический панкреатит; (с) Любая периферическая нейропатия > NCI СТСАЕ степени 2; (d) Постоянная диарея или мальабсорбция > NCI СТСАЕ степени 2, несмотря на медицинские мероприятия. Нарушенная способность к глотанию; (е) Нарушенная сердечная функция или клинически значимые заболевания сердца; (f) Сахарный диабет на стадии активного лечения; (д) Другие совпадающие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие медицинские состояния (например, активная или неконтролируемая инфекция), которая может вызывать неприемлемые риски для безопасности или нарушение протокола; (h) Предшествующие системные направленные на рак терапии или исследовательские модальности < 5 периодов полужизни или 4 недели, в зависимости от того, которая короче, перед началом приема
исследовательского лекарственного средства, или, которые не
восстановились от побочных эффектов такой терапии; (i) Основное
хирургическое вмешательство < 2 недели перед началом приема
исследовательского лекарственного средства, или, которые не
восстановились от побочных эффектов такой терапии; (j)
Беременность или грудное вскармливание; (к) Взрослые люди с
репродуктивным потенциалом, не использующие две формы контроля
над рождаемостью; (1) Известная инфекция ВИЧ; (т) Известный
хронический гепатит В или инфекция вируса гепатита С (HBV/HCV),
если это не является сопутствующей патологией с НСС; (п) Любое
значимое медицинское состояние, лабораторная аномалия или
психиатрическое заболевание, включающее неспособность
проглатывать капсулы, которые могли бы препятствовать участию субъектов в исследовании; (о) Любое состояние, включающее присутствие лабораторных аномалий, которое помещает субъектов в группу неприемлемого риска, если они будут участвовать в исследовании; (р) Любое состояние, которое нарушает способность интерпретировать данные исследования; или (q) Сопутствующее активное второе злокачественное заболевание, для которого субъект получает терапию, исключая немеланомотозный рак кожи или карциному in situ шейки матки.
[00390] Для части с повышением дозы до максимально переносимой (Часть В) данного протокола, критериями исключения являются: Предшествующее лечение средствами, нацеленными как на комплексы mTOR (двойные ингибиторы TORC1+TORC2), так и/или на пути PI3K/AKT. Однако, предшествующее лечение с использованием выделенных ингибиторов TORC1 (например, рапалогов) допускается в обеих частях этого исследования.
[00391] В нескольких вариантах осуществления, пациенты, проходящие через клинический протокол, предоставленный здесь, будут демонстрировать положительный ответ опухоли, такой как ингибирование роста опухоли или снижение размера опухоли. В некоторых вариантах осуществления, пациенты, проходящие через клинический протокол, предоставленный здесь, будут достигать Критериев оценки ответа при солидных опухолях (например, RECIST 1.1) полного ответа, частичного ответа или стабильного
заболевания после введения эффективного количества Соединения
1. В некоторых вариантах осуществления, пациенты, проходящие
через клинический протокол, предоставленный здесь, будут
демонстрировать увеличенную степень выживаемости без
прогрессирования опухоли. В нескольких вариантах осуществления,
пациенты, проходящие через клинический протокол,
предоставленный здесь, будут демонстрировать ингибирование прогрессирования заболевания, ингибирование роста опухоли, уменьшение первичной опухоли, смягчение относящихся к опухоли симптомов, ингибирование факторов, секретируемых опухолью
(включая гормоны, секретируемые опухолью, такие как гормоны, которые способствуют развитию карциноидного синдрома), отложенное появление первичных или вторичных опухолей, замедленное развитие первичных или вторичных опухолей, сниженное появление первичных или вторичных опухолей, замедленную или сниженную тяжесть вторичных эффектов заболевания, остановленный рост опухоли и регрессию опухолей, увеличенное Время до Прогрессирования заболевания (ТТР), увеличенную Выживаемость без прогрессирования заболевания
(PFS), и/или увеличенную Общую Выживаемость (OS), среди прочего.
[00392] Был цитирован ряд ссылок, раскрытие которых включено здесь посредством ссылки в их полноте. Варианты осуществления, раскрытые здесь, не являются ограниченными по объему конкретными вариантами осуществления, раскрытыми в примерах, которые предназначены для иллюстрирования нескольких аспектов раскрытых вариантов осуществления, и любые варианты осуществления, которые являются функционально эквивалентными, охватываются настоящим ракрытием. Несомненно, разнообразные модификации вариантов осуществления, раскрытых здесь, являющиеся дополнением к вариантам осуществления, показанным и описанным здесь, станут очевидными для квалифицированных специалистов в области и предназначены для включения в пределы объема притязаний прилагаемой формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения рака молочной железы с тройным
негативным фенотипом или гормон-рецепторного положительного
рака молочной железы, включающий введение эффективного
количества ингибитора TOR-киназы пациенту, имеющему рак
молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-
рецепторный положительный рак молочной железы.
2. Способ по п.1, где пациент имеет рак молочной железы с тройным негативным фенотипом.
3. Способ по п.1, где пациент имеет гормон-рецепторный положительный рак молочной железы.
4. Способ по п.1, где рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы является раком, при котором активируется путь PI3K/mT0R.
5. Способ по п. 4, где рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы является раком, при котором путь PI3K/mT0R активируется вследствие потери PTEN, мутации Р1КЗСа или сверхэкспрессии EGFR, или их комбинации.
6. Способ по п.1, где указанному пациенту вводят приблизительно от 0,5 мг/день до приблизительно 128 мг/день ингибитора TOR-киназы.
7. Способ по п. б, где указанному пациенту вводят 0,5 мг/день, 1 мг/день, 2 мг/день, 4 мг/день, 8 мг/день, 16 мг/день, 20 мг/день, 30 мг/день, 45 мг/день, 60 мг/день, 90 мг/день, 120 мг/день или 128 мг/день ингибитора TOR-киназы.
8. Способ по п.1, где указанному пациенту вводят единичную лекарственную форму, содержащую 0,2 5 мг, 1,0 мг, 5,0 мг, 7,5 мг, или 10 мг ингибитора TOR-киназы.
9. Способ улучшения Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1) у пациента, включающий введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, имеющему рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы.
10. Способ по п. 9, где рак молочной железы с тройным
негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы является раком, при котором активируется путь PI3K/mT0R.
11. Способ по п.10, где рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы является раком, при котором путь PI3K/mTOR активируется вследствие потери PTEN, мутации Р1КЗСа или сверхэкспрессии EGFR, или их комбинации.
12. Способ ингибирования фосфорилирования S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ в биологическом образце пациента, имеющего рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы, включающий введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы указанному пациенту и сравнение количества фосфорилированных S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ в биологическом образце пациента, полученном перед введением и после введения указанного ингибитора TOR-киназы, где меньшее количество фосфорилированных S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ в указанном биологическом образце, полученном после введения указанного ингибитора TOR-киназы относительно количества фосфорилированных S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ в указанном биологическом образце, полученном перед введением указанного ингибитора TOR-киназы, является показателем ингибирования.
13. Способ по п.12, где рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы является раком, при котором активируется путь PI3K/mTOR.
14. Способ по п.13, где рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы является раком, при котором путь PI3K/mTOR активируется вследствие потери PTEN, мутации Р1КЗСа или сверхэкспрессии EGFR, или их комбинации.
15. Способ ингибирования активности ДНК-зависимой
протеинкиназы (ДНК-ПК) в образце кожи пациента, имеющего рак
молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-
рецепторный положительный рак молочной железы, включающий
введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы указанному пациенту и сравнение количества фосфорилированной ДНК-ПК в биологическом образце пациента, полученном перед введением и после введения указанного ингибитора TOR-киназы, где меньшее количество фосфорилированной ДНК-ПК в указанном биологическом образце, полученном после введения указанного Ингибитора TOR-киназы относительно количества фосфорилированной ДНК-ПК в указанном биологическом образце, полученном перед введением указанного ингибитора TOR-киназы, является показателем ингибирования.
16. Способ по п.15, где рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы является раком, при котором активируется путь PI3K/mT0R.
17. Способ по п.16, где рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы является раком, при котором путь PI3K/mT0R активируется вследствие потери PTEN, мутации Р1КЗСа или сверхэкспрессии EGFR, или их комбинации.
18. Способ измерения ингибирования фосфорилирования S6RP, 4Е-ВР1 или АКТ у пациента, имеющего рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы, включающий введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы указанному пациенту, измерение количества фосфорилированных S6RP, 4Е-ВР1 или АКТ у указанного пациента, и сравнение указанного количества фосфорилированных S6RP, 4Е-ВР1 или АКТ с данными количествами у указанного пациента перед введением эффективного количества ингибитора TOR-киназы.
19. Способ по п.16, где рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы является раком, при котором активируется путь PI3K/mT0R.
20. Способ по п.17, где рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы является раком, при котором путь PI3K/mTOR
16.
активируется вследствие потери PTEN, мутации Р1КЗСа или сверхэкспрессии EGFR, или их комбинации.
21. Способ измерения ингибирования фосфорилирования ДНК-ПК S2056 в образце кожи пациента, имеющего рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы, включающий введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы указанному пациенту, облучение образца кожи указанного пациента УФ-светом, измерение количества фосфорилированой ДНК-ПК S2056, присутствующей в образце кожи, облученной УФ-светом, и сравнение указанного количества фосфорилированной ДНК-ПК S2056 с таким же количеством в образце кожи, облученной УФ-светом, от указанного пациента перед введением эффективного количества ингибитора TOR-киназы.
22. Способ по п.18, где рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы является раком, при котором активируется путь PI3K/mT0R.
23. Способ по п.19, где рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы является раком, при котором путь PI3K/mT0R активируется вследствие потери PTEN, мутации Р1КЗСа или сверхэкспрессии EGFR, или их комбинации.
24. Набор, содержащий ингибитор TOR-киназы и средство для мониторинга ответа пациента на введение указанного ингибитора TOR-киназы, где указанный пациент имеет рак молочной железы с тройным негативным фенотипом или гормон-рецепторный положительный рак молочной железы.
По доверенности
519040ЕА
l/i
Объемы опухолей
500л
400-
300-
2 200-
юоН
~(r)~ Среда (КМЦ-Твин) -А- Соединение 1 (5 мг/кг, QD) -0" Соединение 1 (2 мг/кг, QD) ¦" Соединение 1 (1 мг/кг, QD) -В- Таксотер (15 мг/кг, q4d)
-41% -47%
-55%
"-Н -80%
" " I
Дни после инокуляции опухолевыми клетками
Фиг. 1
100
100
101
101
109
112
112