(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к везикулярным композициям для лечения розацеа. Оно также относится к способу лечения розацеа, включающему введение везикулярной композиции согласно изобретению.
ВЕЗИКУЛЯРНЫЕ КОМПОЗИЦИИ
Настоящее изобретение относится к везикулярным композициям для лечения розацеа. Оно также относится к способу лечения розацеа, включающему введение 5 везикулярной композиции согласно изобретению.
Настоящее изобретение относится к композициям воды, фосфолипидов и поверхностно-активных веществ и к применению таких композиций для лечения розацеа, когда данные компоненты могут образовывать везикулы или мицеллы или агрегаты в везикулярной композиции.
10 Розацеа представляет собой хроническое состояние. Данное состояние
характеризуется эритемой на лице (покраснением). Состояние обычно начинается в виде появления румянца или покраснения на лице, а также может воздействовать на шею, грудь, уши и кожу головы. Существует четыре подтипа розацеа: эритемато-телеангиэктатическая розазеа, полуперманентный или перманентный румянец и
15 телеангиэктазия, папулопустулёзная розацеа, характеризующаяся папулами и/или пустулами, фиматозная розацеа, вызывающая утолщение кожи, особенно вокруг носа и офтальморозацеа, характеризующаяся красными и раздраженными глазами. Данное заболевание главным образом поражает представителей белой европеоидной расы, при этом женщин поражается в три раза больше, чем мужчин. Симптомы розацеа не следует
20 путать с воспалением, вызванным дерматологическими состояниями, таким как акне. Патофизиология розацеа плохо изучено. Считают, что проявление возникает в результате вазомоторной нестабильности кожи.
Данное заболевание представляет собой почти полностью косметическое состояние, которое, тем не менее, является причиной значительного дискомфорта для
25 людей, страдающих от данного состояния. Не существует известного эффективного средства лечения. Сообщается, что применение стероидов местно для лечения настоящего состояния ухудшает состояние. Существует необходимость в обеспечении средства для лечения розацеа.
В патенте США № 6165500 описан препарат для применения агентов, которые 30 снабжены мембраноподобными структурами, состоящими из одного или нескольких слоев амфифильных молекул, или вещества амфифильного носителя, в частности для транспортировки агента в или через природные барьеры, такие как кожа и сходные материалы. Данные Transferosomes(tm) состоят из одного или нескольких компонентов, чаще всего смеси основных веществ, одного или нескольких поверхностно-активных 35 веществ и агентов.
В публикации патентной заявки США № 2004/0071767 описаны композиции
нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID) на основе
сложных агрегатов с по меньшей мере тремя амфифатическими компонентами,
суспендированными в фармацевтически приемлемой среде.
5 В публикации патентной заявки США № 2004/0105881 описаны агрегаты с
увеличенной поверхностью, суспендируемые в подходящей жидкой среде и содержащие по меньшей мере три амфифата (амфифатических компонента), способные улучшать транспорт активных веществ через полупроницаемые барьеры, такие как кожа, особенно для применения неинвазивных лекарственных средств in vitro посредством
10 проникновения через барьер с помощью таких агрегатов. В WO 2010/140061 описано применение "пустых" везикулярных композиций для лечения острой тканевой боли. В WO 2011/022707 описано применение тех же "пустых" везикулярных композиций для лечения расстройств, связанных с дефицитом жирных кислот, и в том числе расстройств, связанных с воспалением.
15 Ни в одном из данных документов не описано и не предложено применение
везикулярных композиций для лечения розацеа.
Упоминание любой ссылки в данном разделе заявки не является допущением того, что ссылка относится к предшествующему уровню техники по отношению к заявке. Вышеупомянутые публикации полностью включены в настоящую заявку посредством
20 ссылки.
Настоящее изобретение относится к везикулярной композиции для применения для лечения розацеа, содержащей один или более фосфо- или сульфолипидов и одно или более поверхностно-активных веществ. Везикулярные композиции описаны в WO2011/022707 и WO 2010/140061 и по всему объему данной заявки. Композиция может 25 представлять собой крем, лосьон, мазь, гель, раствор, спрей, лак или пленкообразующий раствор.
Везикулярная композиция не обязательно должна содержать какой-либо известный фармацевтически активный ингредиент, включая стероид, антибиотик, включая рифаксимин, азелаиновую кислоту, изотретиноин, антигистамин, миртазапин, 30 метилсульфонилметан или продукт галдерма, определенный CD07805/47. Композиция может не содержать какого-либо известного фармацевтически активного ингредиента, известного в качестве подходящего для предупреждения или лечения розацеа.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения розацеа, включающий введение композиции согласно изобретению нуждающемуся в этом 35 пациенту.
Изобретение включает везикулярные композиции, содержащие один или более фосфо- или сульфолипидов и одно или более поверхностно-активных веществ, которые являются эффективными для доставки жирных кислот и/или фосфолипидов при лечении розацеа. Данные везикулярные композиции подходят для любого способа введения, 5 например подкожно, местно или внутривенно. Поверхностно-активное вещество может быть неионогенным.
Композиции согласно изобретению предпочтительно получают в отсутствие какого-либо фармацевтически активного агента, то есть какого-либо нелипидного фармацевтически активного агента, не являющегося поверхностно-активным веществом.
10 Композиции согласно изобретению предпочтительно не содержат какого-либо одного или более стероидов, антибиотиков (включая рифаксимин), азелаиновую кислоту, изотретиноин, антигистамин, миртазапин или метилсульфонилметилен.
При использовании термина "композиция" в том виде, как он используется в настоящей заявке, не предполагается, что ингредиенты или компоненты находятся в
15 комбинации с фармацевтически активным агентом, то есть любым нелипидным активным агентом, не являющимся поверхностно-активным веществом, которой получил одобрение контролирующего органа для лечения розацеа.
Фармацевтически активный агент в настоящей заявке определен как агент, который обладает фармакологической, метаболической или иммунологической
20 активностью. Данный агент может быть определен как биологически активный.
Несмотря на отсутствие признанного фармацевтически активного агента везикулы обеспечивают достижение терапевтического эффекта, а именно лечения розацеа. Не будучи связанным какой-либо теорией, заявитель полагает, что везикулярные компоненты сами по себе могут быть ответственны за данный эффект.
25 Не желая быть связанными теорией, полагают, что везикулярная композиция
согласно изобретению может быть способна осуществлять свою функцию за счет уникальных свойств многослойных везикул, двухслойных везикул, мицелл или агрегатов, состоящих из поверхностно-активного вещества и липида ("везикулы"), такого как фосфатидилхолин сои. Уникальность везикул заключается во включении в композицию
30 конкретного количества поверхностно-активного вещества, которое изменяет фосфолипидную мембрану до такой степени, что полученные везикулы находятся в постоянно жидком кристаллическом состоянии и, так как поверхностно-активное вещество также придает мембране стабильность, везикулы являются высоко деформируемыми и стабильными (имеют пониженную жесткость без разрыва).
Везикулярная композиция превращается в везикулы, суспендированные в водном буфере, который применяется, например, местно. Везикулы являются высоко гидрофильными, и данное свойство, вместе с их крайне высокой способностью к деформации, является ключевым для их способности к транспортировке через кожу. 5 Когда композицию согласно изобретению применяют на коже и дают возможность высохнуть, регидрирующая движущая сила везикул, вместе с их способностью к деформации, приводят к движению везикул к областям с более высоким содержанием влаги на кожном барьере проницаемости и под ним. Это управляет их движением через поры кожи и внутриклеточные промежутки. Определенное отношение липида к
10 поверхностно-активному веществу облегчает трансдермальную доставку везикул.
Сразу после прохождения через кожу везикулы согласно изобретению (иногда называемые "деформасомы") в итоге находятся в виде интактных везикул. Эффективного клиренса везикул через кровеносные микрососуды кожи (капилляры) не происходит вследствие их относительно большого размера, но гипотетически они транспортируются с
15 интерстициальной жидкостью в другие и/или более глубокие ткани, расположенные ниже места кожного применения. Ряд клинических исследований, проведенных с везикулами согласно изобретению, меченными маркерной молекулой (тербинафин), показал, что везикулы не входили в сосудистое русло, так как после местного применения наблюдали высокие концентрации маркерной молекулы локально с минимальной системной
20 абсорбцией (на пределе обнаружения или около него).
Не желая быть связанными теорией, полагают, что везикулы могут физически блокировать промежутки в эндотелии и, вследствие этого, препятствовать капиллярной утечке, и, таким образом, уменьшать покраснение и ретикулярные вены, которые связаны с розацеа.
25 Согласно одному варианту реализации изобретения предложена фармацевтическая
упаковка или набор, содержащий один или более контейнеров, наполненных композицией согласно изобретению, и инструкции для введения композиции пациенту или субъекту, нуждающемуся в этом, для лечения розацеа. Согласно разным вариантам реализации контейнер содержит композицию, полученную в виде суспензии, эмульсии, геля, крема,
30 лосьона, спрея, пленеообразующего раствора или лака. Согласно изобретению
предложены упаковки или наборы, которые можно применять в любом из
вышеописанных способов.
Согласно одному варианту реализации изобретение включает способ лечения
розацеа, в котором везикулярные композиции согласно изобретению вводят на
35 протяжении периода продолжительностью одна или более недель, например, в течение по
К заявке №201491581
меньшей мере пяти недель, шести недель, семи недель, восьми недель, девяти недель,
десяти недель, одиннадцати недель или двенадцати недель, шестнадцать недель, двадцати
четырех недель, четырех месяцев, шести месяцев, восьми месяцев, десяти месяцев, одного
года, двух или более лет, или неопределенно.
5 Согласно другому варианту реализации изобретение включает везикулярные
композиции согласно изобретению для применения для лечения эритемы, связанной с розацеа.
Другой вариант реализации включает применение везикулярных композиций согласно изобретению для применения для лечения ретикулярных вен, связанных с 10 розацеа.
Согласно одному варианту реализации композиции согласно изобретению содержат один или более фосфо- или сульфолипидов и одно или более поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активное вещество может быть неионогенным.
Согласно одному варианту реализации пациенту вводят дозу композиции согласно
15 изобретению от 0,1 до 10 грамм. Доза может составлять от 1 до 10 грамм или от 1 до 5 грамм, или примерно 1 грамм, 2 грамма, 3 грамма, 4 грамма, 5 грамм, 6 грамм, 7 грамм, 8 грамм, 9 грамм или 10 грамм. Согласно некоторым вариантам реализации доза оценивается как общая масса деформасомы. Согласно некоторым вариантам реализации доза оценивается как общая масса липида(дов) и поверхностно-активного(ньгх)
20 вещества(в) в деформасоме. Дозу можно вводить один раз, дважды, три, четыре, пять, шесть или семь раз в неделю согласно изобретению. Дозу можно вводить каждые сутки, через сутки, или два-три раза в неделю согласно изобретению.
Согласно некоторым вариантам реализации липид в фармацевтической композиции представляет собой фосфолипид. Согласно некоторым вариантам реализации
25 второй липид представляет собой лизофосфолипид. Согласно некоторым вариантам реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество.
Согласно некоторым вариантам реализации композиции согласно изобретению образуют везикулы или другие агрегаты с увеличенной поверхностью (ESA), где
30 везикулярные препараты имеют улучшенную проницательную способность через
полупроницаемые барьеры, такие как кожа. Способность к адаптации и способность к
деформации везикул позволяет везикулам проникать под кожу, к мышце и самому
суставу, однако, размер везикулы мешает проникновению в сосудистое русло и, в
результате, мешает системной доставке. Не ограничиваясь каким-либо механизмом
35 действия, полагают, что композиции согласно изобретению способны образовывать
К заявке №201491581
везикулы, отличающиеся своей способностью к деформации и/или способностью к
адаптации. Способность к адаптации или деформации везикул может определяться
способностью везикул проходить барьер через поры, характеризующиеся диаметром пор,
который меньше, чем средний диаметр везикулы перед прохождением.
5 В целом, номенклатура, используемая в настоящей заявке, и лабораторные
методики по органической химии, медицинской химии и фармакологии, описанные в настоящей заявке, являются хорошо известными и широко применяемыми в данной области техники. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, обычно имеют такое же значение, которое обычно 10 понятно обычному специалисту в области техники, к которой принадлежит данное изобретение.
Настоящее изобретение можно применять на животном, которое страдает от состояния розацеа.
Фраза "достаточное количество", "количество, эффективное для" или "количество,
15 достаточное для" достижения определенного результата, в том виде, как она используются в настоящей заявке, относится к количеству композиции согласно изобретению, которое является эффективным для получения желаемого эффекта, который возможно представляет собой терапевтический эффект (то есть, путем введения терапевтически эффективного количества). Иначе говоря, "терапевтически эффективное"
20 количество представляет собой количество, которое обеспечивает некоторое облегчение, смягчение и/или ослабление по меньшей мере одного клинического симптома. Клинические симптомы, связанные с расстройством, которое можно лечить способами согласно изобретению, хорошо известны специалистам в данной области техники. Кроме того, специалисты в данной области техники оценят, что терапевтические эффекты не
25 обязательно должны быть абсолютными или излечивающими - достаточно обеспечения какой-либо пользы для субъекта. Например, "достаточное количество" или "количество, достаточное для" может представлять собой количество, которое является эффективным для лечения симптомов розацеа.
Термины "лечить", "лечащий" или "лечение", в том виде, как они используются в
30 настоящей заявке, означают, что тяжесть состояния субъекта ослабляется или по меньшей мере частично улучшается или облегчается и/или что достигается некоторое облегчение, смягчение или ослабление по меньшей мере одного клинического симптома, и/или происходит ингибирование или задержка в развитии состояния и/или задержка в развитии начала заболевания или недомогания. Термины "лечить", "лечащий" или "лечение" также
35 означают управление стадией заболевания.
Термин "фармацевтически приемлемый", в том виде, как он используется в настоящей заявке, при использовании в отношении композиций согласно изобретению означает, что композиция не приводит к неприемлемому уровню раздражения у субъекта, которому вводят данную композицию. Предпочтительно такой уровень будет достаточно 5 низким, чтобы обеспечить композицию, подходящую для одобрения контролирующими органами.
Термин "примерно", в том виде, как он используется в настоящей заявке относительно числовых значений, означает интервал, окружающий конкретное числовое значение, который включает ожидаемую нормальную экспериментальную ошибку при
10 выполнении измерения. Например, в определенных вариантах реализации, термин "примерно", при использовании в связи с определенными числовыми значениями, означает +-20%, если специально не указано, представляет собой +-1%, +-2%, +-3%, +-4%, +-5%, +-10%, +-15% или +-20% числового значения.
Термин "алкил" относится к линейному или разветвленному насыщенному
15 одновалентному углеводородному радикалу, отличающемуся тем, что алкил может возможно быть замещен одним или более заместителями Q, как описано в настоящей заявке. Термин "алкил" также охватывает как линейный, так и разветвленный алкил, если не указано иное. Согласно определенным вариантам реализации, алкил представляет собой линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который имеет от
20 1 до 20 (Ci_20), от 1 до 15 (Ci_i5), от 1 до 12 (Сц2), от 1 до 10 (Сц0) или от 1 до 6 (d_6) атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал из 3-20 (С3-20), 3-15 (С3-15), 3-12 (С3-12), 3-10 (Сз_ю) или 3-6 (Сз_б) атомов углерода. Линейные Ci_6 и разветвленные Сз_б алкильные группы, в том виде, как они используются в настоящей заявке, также называются "низший алкил". Примеры алкильных групп
25 включают метил, этил, пропил (включая все изомерные формы), н-пропил, изопропил, бутил (включая все изомерные формы), н-бутил, изобутил, вдаор-бутил, трет-бутил, пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы), но не ограничиваются ими. Например, С^бЭлкил относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу из 1-6 атомов углерода или разветвленному
30 насыщенному одновалентному углеводородному радикалу из 3-6 атомов углерода.
Известно в химических областях, что применение более длинных цепей, описанных в
настоящей заявке, может быть подходящим или подходящим только в ограниченных
количествах, в молекуле так, чтобы свойства получающейся молекулы (такие, как
растворимость) были подходящими для применения. Таким образом, в то время, как
35 специалисты в данной области техники могут применять упомянутые выше более
К заявке №201491581
длинные алкильные заместители, их можно будет применять только тогда, когда это целесообразно, для обеспечения требуемой функции.
Термин "арил" относится к моноциклической ароматической группе и/или полициклической одновалентной ароматической группе, которые содержат по меньшей 5 мере одно ароматическое углеводородное кольцо. Согласно определенным вариантам реализации арил имеет от 6 до 20 (Сб-2оХ от 6 до 15 (Сб-is) или от 6 до 10 (Сб-ю) кольцевых атомов. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, фторенил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил, но не ограничиваются ими. Арил также относится к бициклическим или трициклическим углеродным кольцам, где одно из колец 10 является ароматическим, из которых другие могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, например, дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). Согласно определенным вариантам реализации арил также может быть возможно замещен одним или более заместителями Q, описанными в настоящей заявке.
15 Термин "гетероарил" относится к моноциклической ароматической группе и/или
полициклической ароматической группе, которые содержат по меньшей мере одно ароматическое кольцо, где по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N. Каждое кольцо гетероциклической группы может содержать один или два атома О, один или два атома S
20 и/или один-четыре атома N, при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или меньше, и каждое кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. Гетероарил может быть присоединен к главной структуре на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к созданию стабильного соединения. Согласно определенным вариантам реализации гетероарил имеет от 5 до 20, от 5 до 15, от 5 до 10
25 кольцевых атомов. Примеры моноциклических гетероар ильных групп включают пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил, но не ограничиваются ими. Примеры бициклических гетероарильных групп включают индолил, бензотиазолил, бензоксазолил,
30 бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил,
бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, изобензофуранил, хромонил, кумаринил,
циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пуринил, пирролопиридинил, фуропиридинил,
тикнопиридинил, дигидроизоиндолил и тетрагидрохинолинил, но не ограничиваются ими.
Примеры трициклических гетероарильных групп включают карбазолил, бензиндолил,
35 фенантроллинил, акридинил, фенантридинил и ксантенил, но не ограничиваются ими.
К заявке №201491581
Согласно определенным вариантам реализации гетероарил может быть также замещен одним или более заместителями Z, описанными в настоящей заявке.
Термин "алкеноил", в том виде, как он используется в настоящей заявке, относится к -С(0)-алкенилу. Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному 5 одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, согласно одному варианту реализации от одной до пяти, углерод-углеродных двойных связей. Алкенил может быть возможно замещен одним или более заместителями Z, описанными в настоящей заявке. Термин "алкенил" также может охватывать радикалы, имеющие "цис" и "транс" конфигурации или, альтернативно, "Z" и "Е" конфигурации, известные
10 обычным специалистам в данной области техники. Термин "алкенил", в том виде, как он используется в настоящей заявке, охватывает как линейный, так и разветвленный алкенил, если не указано иное. Например, алкенил С2-6 относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу из 2-6 атомов углерода или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу из 3-6 атомов углерода.
15 Согласно определенным вариантам реализации алкенил представляет собой линейный одновалентный углеводородный радикал из 2-30 (С2-30Х 2-24 (С2-24), 2-20 (С2-20Х 2-15 (С2-15), 2-12 (С2-12), 2-10 (С2-10) или 2-6 (Сг-б) атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из 3-30 (С3-30Х 3-24 (С3-24Х 3-20 (С3-20Х 3-15 (Сз_ 15), 3-12 (С3-12Х 3-10 (Сз-ю) или 3-6 (Сз_б) атомов углерода. Примеры алкенильных групп
20 включают этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутанил и 4-метилбутенил, но не ограничиваются ими. Согласно определенным вариантам реализации алкеноил представляет собой моноалкеноил, который содержит одну углерод-углеродную двойную связь. Согласно определенным вариантам реализации алкеноил представляет собой диалкеноил, который содержит две углерод-углеродные двойные связи. Согласно
25 определенным вариантам реализации алкеноил представляет собой полиалкеноил, который содержит более двух углерод-углеродных двойных связей.
Термин "гетероциклил" или "гетероциклический" относится к моноциклической неароматической кольцевой системе и/или полициклической кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно неароматическое кольцо, где один или более атомов
30 неароматического кольца представляет собой гетероатомы, независимо выбранные из О, S
или N; и остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Согласно
определенным вариантам реализации гетероциклильная или гетероциклическая группа
имеет от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 кольцевых атомов.
Согласно определенным вариантам реализации гетероциклил представляет собой
35 моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую систему
К заявке №201491581
колец, которая может включать конденсированную кольцевую систему или кольцевую систему с мостиковыми связями, и у которой атомы азота или серы возможно могут быть окислены, атомы азота возможно могут быть кватернизованны, и некоторые кольца могут быть частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклил может 5 быть присоединен к основной структуре на уровне любого гетероатома или атома углерода, что приводит к созданию стабильного соединения. Примеры таких гетероциклических радикалов включают акридинил, азепинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензоисоксазолил, бензизоксазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензофуранил, бензонафтофуранил, бензопиранонил, бензопиранил,
10 бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил,
бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиопиранил, бензоксазинил, бензоксазолил,
бензотиазолил, [бета]-карболинил, карбазолил, хроманил, хромонил, циннолинил,
кумаринил, декагидроизохинолинил, дибензофуранил, дигидробензисотиазинил,
дигидробензисохазинил, дигидрофурил, дигидропиранил, диоксоланил,
15 дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиразолил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, фуранил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил,
20 изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил,
нафтиридинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксадиазолил,
оксазолидинонил, оксазолидинил, оксазолопиридинил, оксазолил, оксиранил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, птеридинил,
25 пуринил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридопиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хинохалинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тетразолил, тиадиазолопиримидинил, тиадиазолил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тиазолил,
30 тиенилтриазинил, триазолил и 1,3,5-тритианил, но не ограничиваются ими. Согласно
определенным вариантам реализации гетероциклический радикал может быть также
возможно замещен одним или более заместителей Z, описанных в настоящей заявке.
Термин "галоген", "галид" или "гало" относится к фтору, хлору, брому и/или йоду.
Термин "возможно замещенный" предназначен для обозначения того, что группа,
35 включая алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероциклил,
К заявке №201491581
может быть замещена одним или более заместителями Z, согласно одному варианту реализации, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителям Z, где каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из циано, гало, оксо, нитро, С^балкила, гало- С^бЭлкила, С2_ балкенила, С2_балкинила, Сз_7Циклоалкила, Сб-^арила, С7_14аралкила, гетероарила, 5 гетероциклила, -C(0)Re, -C(0)ORe, -C(0)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, -OC(0)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(0)Re, -OS(0)2Re, -OS(0)NRfRg, -OS(0)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(0)Rf, -NReC(0)ORf, -NReC(0)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(0)Rf, -NReS(0)2Rf, -NRcS(0)NRfRg, -NReS(0)2NRfRg, -SRe, S(0)Re и -S(0)2Re и -S(0)2NRrRg, где каждый Re, R , Rg и R независимо представляет собой водород, Ci-балкил, 10 С2_балкенил, С2_балкинил, Сз-7Циклоалкил, Сб-марил, С7-14аралкил, гетероарил или гетероциклил; или Rf и Rg вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.
Термин "сольват" относится к соединению, предложенному в настоящей заявке,
или его соли, которое дополнительно включает стехиометрическое или 15 нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными
межмолекулярными силами. В том случае, когда растворитель представляет собой воду,
сольват представляет собой гидрат.
Согласно данному описанию термин "содержит" является включающим или
неограничивающим, и не исключает дополнительных, не перечисленных элементов или 20 стадий способа: термин "состоящий из" исключает какой-либо неописанный элемент,
стадию или ингредиент; и термин "состоящий по существу из" исключает любой элемент,
стадию или ингредиент, который существенно изменяет основную характеристику
изобретения.
Согласно некоторым вариантам реализации композиция согласно изобретению,
25 предложенная в настоящей заявке, содержит по меньшей мере один липид,
предпочтительно фосфо- или сульфолипид, по меньшей мере одно поверхностно-активное
вещество, предпочтительно неионогенное поверхностно-активное вещество,
предпочтительно суспендированное в фармацевтически приемлемой среде,
предпочтительно водном растворе, предпочтительно имеющем рН в интервале от 3,5 до
30 9,0, предпочтительно от 4 до 7,5. Композиция согласно изобретению может возможно
содержать буферы, антиоксиданты, консерванты, бактерицидные вещества,
противомикробные вещества, мягчители, сорастворители и/или загустители. Согласно
некоторым вариантам реализации композиция согласно изобретению содержит смесь
более чем одного липида, предпочтительно более чем одного фосфолипида. Согласно
35 некоторым вариантам реализации композиция согласно изобретению состоит по существу
К заявке №201491581
из по меньшей мере одного липида, предпочтительно фосфолипида, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, предпочтительно неионогенного поверхностно-активного вещества, фармацевтически приемлемого носителя и возможно буферов, антиоксидантов, консервантов, бактерицидных веществ, противомикробных веществ, 5 мягчителей, сорастворителей и/или загустителей. Согласно некоторым вариантам реализации композиция по изобретению состоит из по меньшей мере одного липида, предпочтительно фосфолипида, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, предпочтительно неионогенного поверхностно-активного вещества, фармацевтически приемлемого носителя и одного или более из следующих: буферы,
10 антиоксиданты, консерванты, бактерицидные вещества, противомикробные вещества, мягчители, сорастворители и/или загустители.
В смысле данного описания "липид" представляет собой любое вещество, которое имеет свойства, подобные или похожие на свойства жира. Как правило, оно имеет протяженную неполярную группу ("цепь", X) и обычно также водорастворимую,
15 полярную гидрофильную часть, головную группу (Y) и имеет основную формулу I:
X-Yn(I),
где п равен или больше нуля.
Липиды с п=0 называются неполярными липидами, а липиды с n > 1 называются 20 полярными липидами. В данном смысле все амфофильные вещества, включая, но не ограничиваясь глицеридами, глицерофосфолипидами, глицерофосфинолипидами, глицерофосфонолипидами, сульфолипидами, сфинголипидами, изопреноидными липидами, стероидами или стеролами и карбогидратсодержащими липидами, могут обычно называться липидами, и включены как таковые в настоящее описание. Список 25 подходящих липидов и определений, связанных с липидами, предложен в ЕР 0 475 160 А1 (см., например, с. 4, 1.8 - с. 6,1.3) и патенте США № 6165500 (см., например, гр. 6, 1. 10 -гр. 7, 1. 58), причем каждый полностью включен в настоящую заявку посредством ссылки.
Фосфолипид в разных вариантах реализации может содержать (I) фрагмент, полученный из глицерина или сфингозина, (2) фосфатную группу и/или (3) простую 30 органическую молекулу, такую как холин. Фосфолипид, в том виде, как он используется в настоящей заявке, может, например, представлять собой соединение формулы II:
R^CHs-CHR^C^H-O-PHOi-O-R^II),
1 2
где R и R представляют собой водород, -ОН, алкильную группу, алифатическую
35 цепь, алифатическую цепь, полученную из жирной кислоты или жирного спирта: однако
К заявке №201491581
1 2
при условии, что R и R не могут представлять собой водород, -ОН или С1-С3алкильную
1 2
группу. Согласно некоторым вариантам реализации R и R независимо представляют
собой алифатическую цепь, чаще всего полученную из жирной кислоты или жирного
спирта: R обычно представляет собой водород.
5 Группа -ОН фосфата представляет собой гидроксильный радикал или
гидроксильную анионную (то есть гидроксид) форму, в зависимости от степени ионизации группы. Кроме того, R4 может представлять собой протон или короткоцепочечную алкильную группу, замещенную группой алкиламмония из трех коротких цепей, такой как группа триметиламмония, или алкильной группой с 10 аминозамещенной короткой цепью, такой как 2-триметиламмоний-этильная группа (холинил) или 2-диметиламмоний-короткая алкильная группа.
Сфингофосфолипид представлянт собой, например, соединение формулы ПВ:
Р1-сфингозин-0-РН02-0-Р4 (ПВ), где R1 представляет собой жирную кислоту, присоединенную через амидную связь 15 к азоту сфингозина, и R4 имеет значения, данные под формулой П.
Липид предпочтительно представляет собой вещество формул II или НВ, где R1 и/или R представляют собой ацил или алкил, н-гидроксиацил или н-гидроксиалкил, но могут также быть разветвленными, с одной или более метальными группами, присоединенными почти в любой точке цепи; обычно, метильная группа находится рядом
1 2
20 с концом цепи (изо- или антеизо-). Кроме того, радикалы R и R могут либо быть насыщенными или ненасыщенными (моно, ди- или полиненасыщенными). R представляет собой водород, и R4 представляет собой 2-триметиламмонийэтил (последний соответствует головной группе фосфатидилхолина), 2-диметиламмонийэтил, 2-метиламмонийэтил или 2-аминоэтил (соответствуя головной группе
25 фосфатидилэтаноламина). R4 может также представлять собой протон (давая фосфатидную кислоту), серии (давая фосфатидилсерин), глицерин (давая фосфатидилглицерин), инозитол (давая фосфатидилинозитол) или группу алкиламина (давая фосфатидилэтаноламин в случае этиламина), если выбирается для применения встрещающегося в природе глицерофосфолипида. В противном случае, может
30 рассматриваться любой другой достаточно полярный фосфатный сложный эфир, такой, при котором будет образовываться липидный бислой, а также для получения композиций согласно описанию.
Фосфолипид представляет собой, например, соединение формулы ПС, описанное в
1 2
WO2011/022707, где R и R независимо представляют собой ацильную группу,
35 алкильную группу, н-гидроксиацильную группу или н-гидроксиалкильную группу, чаще
К заявке №201491581
1 2
всего полученную из жирной кислоты или жирного спирта, где R и R могут также являться разветвленными, с одной или более метальных групп, присоединенных почти в любой точке цепи: обычно, метальная группа находится рядом с концом цепи (изо- или
1 2
антеизо-), где оба R и R не могут представлять собой водород, -ОН или Ci-Сзалкильную
1 2
5 группу. Радикалы R и R могут кроме того являться насыщенными, либо ненасыщенными (моно-, ди- или полиненасыщенные). R обычно представляет собой водород. Группа -ОН фосфата представляет собой гидроксильный радикал или форму гидроксильного аниона (то есть гидроксид), в зависимости от степени ионизации группы. Кроме того, R может представлять собой протон или короткоцепочечную алкильную группу, замещенную
10 группой алкиламмония из трех коротких цепей, такой как группа триметиламмония, или алкильной группой с аминозамещенной короткой цепью, такой как 2-триметиламмоний-этильная группа (холинил) или 2-диметиламмоний-короткая алкильная группа. R4 может представлять собой 2-триметиламмонийэтил (последний соответствует головной группе фосфатидилхолина), 2-диметиламмонийэтил, 2-метиламмонийэтил или 2-аминоэтил
15 (соответствуя головной группе фосфатидилэтаноламина). R4 может также представлять собой протон (давая фосфатидную кислоту), серии (давая фосфатидилсерин), глицерин (давая фосфатидилглицерин), инозитол (давая фосфатидилинозитол) или группу алкиламина (давая фосфатидилэтаноламин в случае этиламина), если выбирается для применения природного глицерофосфолипида. В противном случае, может
20 рассматриваться любой другой достаточно полярный фосфатный сложный эфир, такой, при котором будет образовываться липидный бислой, а также для получения композиций согласно описанию.
В таблице 1 перечислены предпочтительные фосфолипиды согласно одному варианту реализации описания.
Таблица 1:
Бехен(о)ил
Эрука(о)ил
Арахин(о)ил
Гадолен(о)ил
Арахинодон(о)ил
Оле(о)ил
Стеар(о)ил
Линол(о)ил
Линоле(н/о)ил
Пальмитоле(о)ил
Пальмит(о)ил
Мирист(о)ил
Лаур (о) ил
Капр(о)ил
Предпочтительные липиды в контексте настоящего изобретения являются незаряженными и образуют стабильные хорошо гидратированные бислои; фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламин и сфингомиелины являются наиболее 5 показательными представителями таких липидов. Любой из данных липидов может иметь цепи, перечисленные в таблице 1; Липиды, образующие бислои жидкой фазы, у которых липидные цепи находятся в неупорядоченном состоянии, являются предпочтительными.
Разные отрицательно заряженные, то есть анионные, липиды могут быть также включены в везикулярные липидные бислои. Привлекательными примерами таких
10 заряженных липидов являются фосфатидилглицерины, фосфатидилинозитолы и, отчасти менее предпочтительными, фосфатидная кислота (и ее алкильный сложный эфир) или фосфатидилсерин. Специалисту в данной области будет понятно, что получение везикул только из заряженных липидов является менее рекомендуемым, нежели применение их в комбинации с электронейтральным(ми) компонентом(ми) бислоя. В случае применения
15 заряженных липидов буферный состав и/или рН должны быть выбраны так, чтобы обеспечить требуемую степень ионизации головной группы липида и/или требуемую степень электростатического взаимодействия между, напротив, заряженным лекарственным средством и молекулами липидов. Кроме того, как в случае нейтральных липидов, компоненты заряженных бислойных липидов могут в принципе иметь любую из
20 цепей фосфолипидов, перечисленных в таблице 1. Тем не менее, цепи, образующие бислои липидов жидкой фазы, являются явно предпочтительными как в виду везикулярной способности к адаптации, усиливающей роль повышения текучести алифатических цепей, так и в виду лучшей способности липидов в жидкой фазе смешиваться друг с другом.
25 Цепь липида, полученная от жирной кислоты или жидкого спирта, обычно выбрана
из основных типов алифатических цепей, представленных ниже:
Додекановая
г/ис-9-тетрадекановая
10-цис,13-цис -гексадекадиеновая
Тридекановая
/|г/с-7-гексадекановая
1-цис,\0-цис-гексадекадиеновая
Тетрадекановая
г/ис-9-гексадекановая
7-цис, 10-цис, 1 Ъ-цис-гексакатриеновая
Пентадекановая
г/ис-9-октадекановая
\2-цис,\Ъ-цис-октадекадиеновая
Гексадекановая
цис-11 -октадекановая
транс-10, транс-12-октадекадиеновая
Гептадекановая
цис-11-октадекановая
транс-10, транс-12-октадекадиеновая
Гептадекановая
цис-11 -эйкозановая
9-цис, 12-цис, 15-цис-октадекатриеновая
Октадекановая
цис- 14-эйкозановая
6-цис, 9-цис, 12-цис-октадекатриеновая
Нонадекановая
цис- 13-докозановая
9-цис, ll-транс, 13-транс-октадекатриеновая
Эйкозановая
цис-15-тетракозановая
%-тринс, 10-транс, 12-цис-октадекатриеновая
Генэйкозановая
даранс-3-гексадекановая
6,9,12,15-
Октадекатетраеновая
Докозановая
даранс-9-октадекановая
3,6,9,12-
Октадекатетраеновая
Трикозановая
трансЛ 1 -октадекановая
3,6,9,12,15-Октадекапентаеновая
Тетракозановая
\А-цис,\1-цис-Эйкозадиеновая
11 -цис, Ы-цис-Эйкозадиеновая
%-цис,\\-цис-\А-цис-Эйкозадиеновая
%-цис,\\-цис-\А-цис-Эйкозадиеновая
5,8,11-полностью-г/г/с-Эйкозатриеновая
5,8,11,14-пол ностью-цис-Эйкозатриеновая
8,11,14,17- пол ностью-цис-Эйкозатетраеновая
5,8,11,14,17-полностью-г/г/с-Эйкозатетраеновая
13,16-Докозадиеновая
13,16,19- Докозадиеновая
10,13,16- Докозадиеновая
7, 10, 13, 16-Докозадиеновая
4,7,10,13,16-Докозадиеновая
4,7,10,13,16,19-Докозадиеновая
Другие комбинации или положения двойных связей также возможны.
Кроме того, подходящие алифатические остатки могут быть разветвленными, например, могут содержать метальную группу в изо- или антеизо-положении цепи 5 жирной кислоты, или еще ближе к середине цепи, в виде 10-R-метилоктадекановой кислоты или туберколостеариновой цепи. Относительно важными среди разветвленных жирных кислот также являются изопреноиды, многие из которых получены из 3,7,11, 15-тетраметилгексадек-даранс-2-ен-1-ола, алифатического спиртового фрагмента хлорофилла. Примеры включают 5,9,13,17-тетраметилоктадекановую кислоту и особенно 10 3,7,11,15-тетраметилгексадекановую (фитановую) и 2,6,10,14-тетраметилпентадекановую (пристановую) кислоты. Хорошим источником 4,8,12-триметилтридекановой кислоты являются морские организмы. Также возможна комбинация двойных цепей и боковых цепей на алифатическом остатке.
Альтернативно, подходящие алифатические остатки могут содержать одну или 15 несколько окси- или циклических групп, особенно в середине или по направлению к концу цепи. Наиболее значимыми среди последних алициклических жирных кислот являются кислоты, содержащие циклопропановое (и иногда циклопропеновое) кольцо, но могут быть также обнаружены циклогексильные и циклогептильные кольца, и они могли бы быть полезными в целях данного изобретения. 2-(0)-гидроксижирные кислоты
являются более широко распространенными, чем алициклические жирные кислоты, и также представляют собой важные компоненты сфинголипидов. Также интересными являются 15-гидроксигексадекановая и 17-гидроксиоктадекановая кислоты, и может быть 9-гидроксиоктадека-даранс-10, транс-12-диеновая (диморфеколиновая) и 13-гидрокси-5 октадека-г/ис-9, транс-11 -диеновая (кориоловая кислота). Спорно наиболее значимой гидроксил-жирной кислотой в современном применении в фармацевтике является рицинолевая кислота, (0-(-)12-гидрокси-октадек-г/г/с-9-еновая кислота), которая содержит вплоть до 90% касторового масла, которое также часто применяют в гидрогенизированной форме. Эпокси-, метокси- и фураноидные жирные кислоты представляют только
10 ограниченный практический интерес в контексте настоящего изобретения.
В общем говоря, ненасыщенность, разветвление или любой другой вид дериватизации жирной кислоты лучше всего согласуются с целью настоящего описания в отношении сайта такой модификации, которая находится в средней или концевой части цепи жирной кислоты. /|г/с-ненасыщенные жирные кислоты также являются более
15 предпочтительными, чем даранс-ненасыщенные жирные кислоты, и алифатические радикалы с меньшим числом двойных связей являются предпочтительными, по сравнению с алифатическими радикалами с множественными двойными связями, в виду чувствительности к окислению последних. Кроме того, липиды с симметричными цепями обычно больше подходят, чем липиды с ассиметричными цепями.
20 Предпочтительный липид формулы II представляет собой, например, природный
фосфатидилхолин, который назывался лецитином. Он может быть получен из яйца (богатого радикалами пальмитиновой кислоты, С16:0 и олеиновой кислоты, С18:1, а также содержащего радикалы стеариновой кислоты, С18:0, пальмитолеиновой кислоты, С16:1, линоленовой кислоты, С18:2, и арахидоновой кислоты С20:4), сои (богатой
25 ненасыщенными С18 цепями, а также содержащей некоторое количество пальмитинового радикала среди нескольких других), кокоса (богатого насыщенными цепями), маслин (богатых мононенасыщенными цепями), шафрана (сафлора) и подсолнечников (богатых н-6-линолевой кислотой), семени льна (богатого н-3-линолевой кислотой), из китового жира (богатого мононенасыщенными н-3-цепями), из первоцвета или примулы (богатой н-
30 3-цепями). Предпочтительные природные фосфатидилэтанол амины (называемые
кефалинами) часто получены из яйца или сои. Предпочтительные сфингомиелины
биологического происхождения обычно получают из яиц или мозговой ткани.
Предпочтительные фосфатидилсерины также обычно получены из мозгового вещества,
тогда как фосфатидилглицерин предпочтительно экстрагируют из бактерий, таких как Е.
35 coli, или также получают путем трансфосфатидилирования, используя фосфолипазу D,
К заявке №201491581
начиная с природного фосфатидилхолина. Предпочтительно применяемые
фосфатидилинозитолы выделяют из имеющихся в продаже фосфолипидов сои или
экстрактов из бычьей печени. Предпочтительную фосфатидную кислоту либо
экстрагируют из любого из вышеупомянутых источников или получают с использованием
5 фосфолипазы D из подходящего фосфатидилхолина.
Кроме того, синтетические фосфатидилхолины (R4 в формуле II соответствует 21 2
триметиламмонийэтилу), и R и R представляют собой алифатические цепи, описанные в предыдущем разделе, с 12-30 атомами углерода, предпочтительно с 14-22 атомами углерода и даже более предпочтительно с 16-20 атомами углерода, при условии, что цепи
10 должны быть выбраны так, чтобы полученные ESA содержали жидкие липидные бислои. Это обычно подразумевает применение относительно коротких насыщенных и относительно более длинных ненасыщенных цепей. Синтетические сфингомиелины (R4 в формуле ПВ соответствуют 2-триметиламмонийэтилу), и R1 представляет собой алифатическую цепь, описанную в предшествующем разделе, с 10-20 атомами углерода,
15 предпочтительно с 10-14 атомами углерода на полностью насыщенную цепь и с 16-20 атомами углерода на ненасыщенную цепь.
Синтетические фосфатидилэтаноламины (R4 представляют собой 2-аминоэтил), синтетические фосфатидные кислоты (R4 представляет собой протон) или их сложные эфиры (R4 соответствует, например, короткоцепочечному алкилу, такому как метил или
20 этил), синтетические фосфатидилсерины (R4 представляет собой L- или D-серин) или синтетические фосфатидил (поли)спирты, такие как фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерин (R4 представляет собой L- или D-глицерин) являются
1 2
предпочтительными в качестве липидов, где R или R представляют собой алифатические (жирные) остатки идентичного или умеренно отличного типа и длины, особенно такие, 25 как приведены в соответствующих таблицах, данных ранее в тексте. Кроме того, R1 может представлять алкенил и R2 - идентичные гидроксиалкильные группы, такие как тетрадецилгидрокси или гексадецилгидрокси, например, в дитетрадецил- или
2 2
дигексадецилфосфатидилхолин или этаноламин, R может представлять алкенил и R -гидроксиацил, такой как плазмалоген (R4 триметиламмонийэтил), или R1 может
30 представлять собой ацил, такой как лаурил, миристоил или пальмитоил, и R может
представлять гидрокси, как, например, во природных или синтетических
лизофосфатидилхолинах или лизофосфатидилглицеринах, или
лизофосфатидилэтаноламинах, таких как 1-миристоил или 1-
пальмитоиллизофосфатидилхолин или - фосфатидилэтаноламин; часто, R представляет
35 водород.
Липид формулы ПВ также представляет собой подходящий липид в смысле
1 2
данного описания. В формуле ПВ, n=l, R представляет собой алкенильную группу. R представляет собой ациламидогруппу. R3 представляет собой водород, и R4 представляет собой 2-триэтиламмонийэтил (холиновая группа). Такой липид известен под названием 5 сфингомиелин.
Кроме того, подходящие липиды представляют собой лизофосфатидилхолиновый аналог, такой как 1-лауроил-1,3-дигидроксипропан-3-фосфорилхолин, моноглицерид, такой как моноолеин или мономиристин, цереброзид, церамидполигексозид, сульфатид, сфингоплазмалоген, ганглиозид или глицерид, который не содержит свободной или
10 этерифицированной фосфорильной или фосфоно- или фосфиногруппы в 3 положении. Примером такого глицерида является диацилглицерид или 1-алкенил- 1-гидрокси-2-ацилглицерид с ацильной или алкенильной группами, где 3-гидроксильная группа этерифицирована одной из карбогидратных групп, называемых, например, галактоз ильной группой, такой как моногалактоз илглицерин.
15 Липиды с требуемыми свойствами головных и хвостовых групп могут также быть
получены биохимическими средствами, например, посредством фосфолипаз (таких как фосфолипаза Al, А2, В, С и, в частности, D), десатураз, элонгаз, ацилтрансфераз и т.д., из природных или синтетических предшественников.
Кроме того, подходящий липид представляет собой любой липид, который
20 содержится в биологических мембранах и может быть экстрагирован с помощью аполярных органических растворителей, таких как хлороформ. Помимо уже упомянутых липидов такие липиды включают, например, стероиды, такие как эстрадиол или стеролы, такие как холестерин, бета-ситостерол, десмостерол, 7-кето-холестерин или бета-холестанол, жирорастворимые витамины, такие как ретиноиды, витамины, такие как
25 витамин А1 или А2, витамин Е, витамин К, такой как витамин К1 или К2, или витамин D1 или D3, и т.д.
Менее растворимые амфифильные компоненты включают или предпочтительно
включают синтетический липид, такой как меристолеоил, пальмитолеоил, петрозелинил,
петрозелаидил, олеоил, элаидил, цис- или даранс-вакценоил, линолил, линоленил,
30 линолаидил, октадекатетраеноил, гондоил, эйкозаеноил, эйкозадиеноил, эйкозатриеноил,
арахидоил, цис- или даранс-докозаеноил, докозадиеноил, докозатриеноил,
докозатетраеноил, лауроил, тридеканоил, миристоил, пентадеканоил, пальмитоил,
гептадеканоил, стеароил или нонадеканоил, глицерофосфолипид или соответствующие
производные с разветвленными цепями или соответствующее диалкил- или сфингозин-
35 производное, гликолипид или другой диацильный или диалкильный липид.
К заявке №201491581
Более растворимый(ые) амфифильный(ные) компонент(ты) часто получают из менее растворимых компонентов, перечисленных выше, и для повышения растворимости, замещают и/или комплексируют и/или ассоциируют с заместителем бутаноилом, пентаноилом, гексаноилом, гептаноилом, октаноилом, нонаноилом, деканоилом или 5 ундеканоилом или несколькими, взаимо независимыми, выбранными заместителями или с другим веществом для улучшения растворимости.
Дополнительный растворимый липид представляет собой диацил- или диалкилглицерофосфоэтаноламин-азополиэтоксиленовое производное, дидеканоилфосфатидилхолин или диацилфосфоолигомальтобионамид.
10 Согласно определенным вариантам реализации количество липида в композиции
составляет от примерно 1% до примерно 12%, примерно от 1% до примерно 10%, примерно от 1% до примерно 4%, примерно от 4% до примерно 7%, или примерно от 7% до примерно 10% по мессе. Согласно конкретному варианту реализации липид представляет сбой фосфолипид. Согласно другому конкретному варианту реализации
15 фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин.
Согласно некоторым вариантам реализации липид в композиции не содержит алкиллизофосфолипид. Согласно некоторым вариантам реализации липид в композиции не содержит полиенилфосфатидилхолин.
Термин "поверхностно-активное вещество" имеет свое обычное значение. Список
20 подходящих поверхностно-активных веществ и определения, связанные с поверхностно-активными веществами, предложены в ЕР 0475 160 А1 (см., например, с. 6, 1. 5 - с. 14. 1.17) и патент США № 6165500 (см., например, граф. 7, 1. 60 - граф. 19, 1. 64), при этом каждый полностью включен в настоящую заявку посредством ссылки, и в соответствующих справочниках по поверхностно-активным веществам или
25 лекарственным средствам, таким как Handbook of Industrial Surfactants или US Pharmacopoeia, Pharm. Eu. Согласно некоторым вариантам реализации поверхностно-активные вещества представляют собой вещества, описанные в таблицах 1-18 заявки на патент США № 2002/0012680 А1, опубликованной 31 января 2002, описание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки. Следующий список,
30 вследствие этого, только предлагает выборку, которая ни в коем случае не является
полной или исключительной, нескольких классов поверхностно-активных веществ,
которые особенно общеприняты и ценны в связи с настоящей патентной заявкой.
Предпочтительные поверхностно-активные вещества, подходящие для применения
согласно описанию, включают поверхностно-активные вещества с HLB (гидрофильно-
35 липофильный баланс) более 12. В список включены ионизированные длинноцепочечные
К заявке №201491581
жирные кислоты или длинноцепочечные жирные спирты, аммонийные соли с длинной алифатической цепью, такие как алкил- или алкеноил-триметил-, диметил- и -метиламмонийные соли, алкил- или алкеноил сульфатные соли, диметиламинооксиды с длинной алифатической цепью, такие как алкил- или алкеноил-диметиламинооксиды, 5 длинная алифатическая цепь, например, алканоил, диметиламинооксиды и особенно додецилдиметиламинооксид, длинная алифатическая цепь, например, алкил-N-метилглюкамиды и алканоил-К-метилглюкамиды, такие как MEGA-8, MEGA-9 и MEGA-10, N-длинная алифатическая цепь-гЧ,гЧ-диметилглицины, например, N-алкил-, N,N-диметилглицины, 3-(длинная алифатическая цепь-диметиламмонио)-алкан-сульфонаты,
10 например, 3-(ациидиметиламмонио)-алкансульфонаты, производные с длинной алифатической цепью сульфосукцинатных солей, такие как бис(2-этилалкил)сульфосукцинатные соли, сульфобетаины с длинной алифатической цепью, например, ацилсульфобетаины, бетаины с длинной алифатической цепью, такие как EMPIGEN ВВ или ZWITTERGENT-3-16, -3-14, -3-12, -3-12, -3-10 или -3-8 или
15 ацилфениловые эфиры полиэтиленгликоля, особенно, октилфениловый эфир
нонаэтиленгликоля, простые эфиры полиэтилена с длинной алифатической цепью,
особенно полиэтиленациловые эфиры, такие как нонаэтилендециловый эфир,
нонаэтилендодециловый эфир или октаэтилендодециловый эфир,
полиэтиленгликольизоациловые эфиры, такие как октаэтиленгликоль-изотридециловый
20 эфир, полиэтиленгликольсорбитановые сложные эфиры с длинной алифатической цепью, например, полиэтиленгликольсорбитанациловые эфиры и особенно полиоксиэтиленмонолаурат (например, полисорбат 20 или Tween 20), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (например, полисорбат 80 или Tween 80), полиоксиэтиленсорбитанмонолауролеилат, полиоксиэтиленсорбитанмонопетроселинат,
25 полиоксиэтиленсорбитанмоноэлаидат, полиоксиэтиленсрбитанмиристолеилат, полиоксиэтиленсорбитанпальмитолеинилат, полиоксиэтиленсорбитан-п-этроселинилат, полигидроксиэтиленовые эфиры с длинной алифатической цепью, например, ацилполигидроксиэтиленовые эфиры, такие как полигидроксиэтиленлауриловые эфиры, полигидроксиэтиленмиристоиловые эфиры, полигидроксиэтиленцетилстеарил,
30 полигидроксиэтиленпальмитиловые эфиры, полигидроксиэтиленолеоиловые эфиры,
полигидроксиэтиленпальмитолеоиловые эфиры, полигидроксиэтиленлинолеил,
полигидроксиэтилен-4 или 6, или 8, или 10 или 12-лауриловый, миристоиловый,
пальмитоиловый, пальмитолеиловые, олеоиловый или линоеиловые эфиры (ряд Brij) или
в соответствующих сложных эфирах, полигидроксиэтиленлаурат, -меристат, -пальмитат, -
35 стеарат или -олеат, особенно полигидроксиэтилен-8-стеарат (Myrj 45) и
К заявке №201491581
полигидроксиэтилен-8-олеат, полиэтоксилированное касторовое масло 40 (Cremophor EL), сорбитан-моно-длинная алифатическая цепь, пример, алкилат (ряд Arlacel или Span), особенно в виде сорбитан-монолаурата (Arlacel 20, Span 20), длинная алифатическая цепь, например, ацил-гЧ-метилглюкамиды, алканоил-гЧ-метилглюкамиды, особенно деканоил-N-5 метилглюкамид, додеканоил-гЧ-метилглюкамид, сульфаты с длинной алифатической цепью, например, алкилсульфаты, ал кил сульфатные соли, такие как лаурилсульфат (SDS (додецилсульфат натрия), олеоилсульфат: тиоглюкозиды с длинной алифатической цепью, такие как алкилтиоглюкозиды и особенно гептил-, октил- и нонил-бета-D-тиоглюкопиранозид; производные с длинной алифатической цепью разных углеводов,
10 таких как пентозы, гексозы и дисахариды, особенно алкилглюкозиды и мальтозиды, такие как гексил-, гептил, -октил-, нонил- и децил-бета-О-глюкопиранозид или D-мальтопиранозид; дополнительно соль, особенно натриевая соль, холат, дезоксихолат, гликохолат, гликодезоксихолат, тауродезоксихолат, таурохолат, соль жирной кислоты, особенно олеат, элаидат, линолеат, лаурат или миристат, чаще всего в натриевой форме,
15 лизофосфолипиды, н-октадециленглицерофосфатидная кислота,
октадециленфосфорилглицерин, октадециленфосфорилсерин, н-длинная алифатическая цепь-глицерофосфатидные кислоты, такие как н-ацил-глицерофосфатидные кислоты, особенно лаурилглицерофосфатидные кислоты, олеилглицерофосфатидная кислота, н-длинная алифатическая цепь-фосфорилглицерин, такой как н-ацилфосфорилглицерин,
20 особенно лаурил-, миристоил-, олеоил- или пальмитоелоил-фосфорилглицерин, н-длинная
алифатическая цепь-фосфорилсерин, такой как н-ацилфосфорилсерин, особенно лаурил-,
миристоил-, олеил, или пальмитоелоил-фосфорилсерин, н-
тетрадецилглицерофосфатидная кислота, н-тетрадецилфосфорилглицерол, н-тетрадецилфосфорилсерин, соответствующие элаидоил-, вакцениллизофосфолипиды,
25 соответствующие короткоцепочечные фосфолипиды, а также поверхностно-активные и таким образом мембранодестабилизирующие полипептиды. Цепи поверхностно-активных веществ обычно выбирают так, чтобы они находились в жидком состоянии или по меньшей мере соответствовали поддержанию жидкого состояния цепей в агрегатах-носителях.
30 Согласно определенным вариантам реализации поверхностно-активное вещество
представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество может находиться в композиции в количестве от примерно 0,2 до 10%, от примерно 1% до примерно 10%, от примерно 1% до примерно 7% или примерно от 2% до 5% по массе. Согласно определенным вариантам реализации неионогенное
35 поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из следующих:
К заявке №201491581
полиоскиэтиленсорбитаны (поверхностно-активные вещества-полисобаты),
полигидроксиэтиленстеараты или полигидроксиэтиленлауриловые эфиры (поверхностно-активные вещества Brij). Согласно конкретным вариантам реализации поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (например, 5 полисорбат 80 или Tween 80) или Tween 20, 40 или 60. Согласно определенным вариантам реализации полисорбат может иметь любую цепь с 12-20 атомами углерода. Согласно определенным вариантам реализации полисорбат является жидким в композиции, которая может содержать одну или более двойных цепей, разветвление или циклогруппы.
Согласно некоторым вариантам реализации композиции согласно изобретению
10 содержат только один липид и только одно поверхностно-активное вещество. Согласно другим вариантам реализации композиции согласно изобретению содержат более чем один липид и только одно поверхностно-активное вещество, например, два, три, четыре или более липидов и одно поверхностно-активное вещество. Согласно другим вариантам реализации композиции согласно изобретению содержат только один липид и более чем
15 одно поверхностно-активное вещество, например, два, три, четы или более поверхностно-активных веществ и один липид. Согласно другим вариантам реализации композиции согласно изобретению содержат более чем один липид и более чем одно поверхностно-активное вещество, например, два, три или более липидов и два, три, четыре или более поверхностно-активных веществ.
20 Композиции согласно изобретению могут характеризоваться диапазоном
отношений липида к поверхностно-активному веществу. Отношения могут быть выражены в молях (моль липида/моль поверхностно-активного вещества). Молярное отношение липида к поверхностно-активному веществу в композициях может составлять от примерно 1:3 до примерно 30:1, от примерно 1:2 до примерно 30:1, от примерно 1:1 до
25 примерно 30:1, от примерно 2: 1 до примерно 20:1, от примерно 5:1 до примерно 30:1, от примерно 10:1 до примерно 30:1, от примерно 15:1 до примерно 30:1, от примерно 20:1 до примерно 30:1. Согласно определенным вариантам реализации молярное отношение липида к поверхностно-активному веществу в композициях согласно изобретению может составлять от примерно 1:2 до примерно 10:1. Согласно определенным вариантам
30 реализации отношение составляет от примерно 1:1 до примерно 2:1, от примерно 2:1 до
примерно 3:1, от примерно 3:1 до примерно 4:1, от примерно 4:1 до примерно 5:1 или от
примерно 5:1 до примерно 10:1. Согласно определенным вариантам реализации молярное
отношение составляет от примерно 10:1 до примерно 30:1, от примерно 10:1 до примерно
20:1, от примерно 10:1 до примерно 25:1 и от примерно 20:1 до примерно 25:1. Согласно
35 конкретным вариантам реализации отношение липида к поверхностно-активному
К заявке №201491581
веществу составляет примерно 1,0:1,0, примерно 1,25:1,0, примерно 1,5/1,0, примерно 1,75/1,0, примерно 2,0/1,0, примерно 2,5/1,0, примерно 3,0/1,0 или примерно 4,0/1,0. Композиции согласно изобретению могут также иметь варьирующие значения общего количества следующих компонентов: липид и поверхностно-активное вещество, взятые 5 вместе (ТА). Количество ТА может быть выражено в массовых процентах от общей композиции. Согласно одному варианту изобретения ТА составляет от примерно 1% до примерно 40% , от примерно 5% до примерно 30%, от примерно 7,5% до примерно 15%, от примерно 6% до примерно 14%, от примерно 8% до примерно 12%, от примерно 5% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 20% или примерно от 20% до примерно 10 30%. Согласно определенным вариантам реализации ТА составляет 6%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 15% или 20%.
Выбранные интервалы для общего количества липида и отношений липид/поверхностно-активное вещество (моль/моль) для композиций согласно изобретению описаны ниже в таблице.
10-20
4,00-8,00
10-20
10,00-13,00
10-20
15,00-20,00
10-20
20,00-22,00
10-20
22,00-25,00
Композиции согласно изобретению не содержат фармацевтически активного
агента, который вышел на рынок или получил одобрение контролирующих органов в
любой стране для лечения розацеа.
5 Композиции согласно изобретению могут возможно содержать один или более
следующих ингредиентов: сорастворители, хелатирующие агенты, буферы, антиоксиданты, консерванты, противомикробные вещества, смягчители, увлажнители, смазывающие вещества и загустители. Предпочтительные количества возможных компонентов описаны ниже:
Молярная
концентрация (М) или
Отн. масс. %*
Антиоксидант:
Первичные:
Бутилированный гидроксианизол, ВНА
0,1-8
Бутилированный гидрокситолуол, ВНТ
0,1-4
Тимол
0,1-1
Метабисульфит
1-5 мМ
Бисульфит
1-5 мМ
Тиомочевина (MW (молекулярная масса) = 76,12)
1-10 мМ
Монотиоглицерин (MW = 108,16)
1-20 ММ
Пропилгаллат (MW = 212,2)
0,02-0,2
Аскорбат (MW = 175,3+ ион)
1-10 мМ
Пальмитил-аскорбат
0,01-1
Токоферол-ПЭГ (полиэтиленгликоль)
0,5-5
Вторичные (хелатирующий агент)
ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) (MW = 292)
1-10 мМ
ЭГТА (этиленгликольтетрауксусная
1-10 мМ
кислота) (MW=380,35)
Десферал (MW = 656,79)
0,1-5 мМ
Буфер
Ацетатный
30-150 мМ
Фосфатный
10-50 мМ
Триэтаноламин
30-150 мМ
* в виде процента от общего количества липида
Композиции согласно изобретению могут включать буфер для регулирования рН водного раствора в интервале от рН 3,5 до рН 9, от рН 4 до рН 7,5 или от рН 6 до рН 7. 5 Примеры буферов включают ацетатные буферы, лактатные буферы, фосфатные буферы и пропионатные буферы, но не ограничиваются ими.
Композиции согласно изобретению обычно получают в водных средах. Композиции могут быть получены с сорастворителями или без них, такими как низшие спирты.
10 Композиции согласно изобретению могут содержать по меньшей мере 20% по
массе воды. Композиции согласно изобретению могут содержать примерно 20%, примерно 30%, примерно 40%, примерно 50%, примерно 60%, примерно 70%, примерно 80%, примерно 90% по массе воды. Композиция может содержать от примерно 70% до примерно 80% по массе воды.
15 "Бактерицидное" или "противомикробное" вещество обычно добавляют для
снижения количества бактерий в фармацевтических композициях. Некоторые примеры бактерицидных веществ представляют собой короткоцепочечные спирты, включая этиловый и изопропиловый спирт, хлорбутанол, бензиловый спирт, хлорбензиловый спирт, дихлорбензиловый спирт, гексахлорофен; фенольные соединения, такие как крезол,
20 4-хлор-м-крезол, п-хлор-м-ксиленол, дихлорофен, гексахлорофен, повидон-иодин; парабены, особенно алкилпарабены, такие как метил-, этил-, пропил- или бутилпарабены, бензилпрабен; кислоты, такие как сорбиновая кислота, бензойная кислота и их соли; соединения четвертичного аммония, такие как соли алкония, например, бромид, соли бензалкония, такие как хлорид или бромид, соли цетримония, например, бромид, соли
25 феноалкециния, такие как фенододециний бромид, цетилпиридиния хлорид и другие соли; кроме того, ртутные соединения, такие как фенилмеркурацетат, борат или нитрат, тиомерсал, хлоргексидин или его глюконат или любые антибиотически активные соединения биологического происхождения, или их любая подходящая смесь.
Примерами "антиоксидантов" являются бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) и ди-дареда-бутилфенол (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, Е-51 или 19, BI-L-239XX и т.д.), третичный бутилгидрохинон (TBHQ), пропилгаллат (PG), 1-0-гексил-2,3,5-триметилгидрохинон 5 (HTHQ); ароматические амины (дифениламин, п-алкилимо-о-анизидин, производные этилендиамина, карбазол, тетрагидроинденоиндол); фенолы и фенольный кислоты (гваякол, гидрохинон, ванилин, галловая кислота и их сложные эфиры, протокатеховая кислота, хинная кислота, сиреневая кислота, эллаговая кислота, салициловая кислота, нардигидрогуайаретовая кислота (NDGA), евгенол); токоферолы (включая токоферолы
10 (альфа, бета, гамма, дельта) и их производные, такие как токоферилацилат (например, -ацетат, -лаурат, -миристат, -пальмитат, -олеат, -линолеат и т.д. или любой другой подходящий токофериллипоат), токоферил-ПОЭ (полиоксиэтилен)-сукцинат; троксол и соответствующий амид и тиокарбоксамидные аналоги; аскорбиновая кислота и ее соли, изоаскорбат, (2 или 3 или 6)-о-алкиласкорбиновые кислоты, аскорбиловые сложные
15 эфиры (например, 6-о-лауроил, миристоил, пальмитоил, олеоил или линолеоил-L-аскорбиновая кислота и т.д.). Также ценными являются предпочтительно окисленные соединения, такие как бисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиомочевина; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, ГДТА, десферрал: различные эндогенные защитные системы, такие как трансферрин, лактоферрин, ферритин, церулоплазмин,
20 гаптоглобион, гемопексин, альбумин, глюкоза, убихинол-10); ферментативные антиоксиданты, такие как супероксиддисмутаза и металлические комплексы с похожей активностью, включая каталазу, глутатионпероксидазу и менее сложные молекулы, такие как бета-каротин, билирубин, мочевая кислота; флавоноиды (флавоны, флавонолы, флавононы, флаваноналы, халконы, антоцианины), N-ацетилцистеин, месна, глутатион,
25 производные тиогистидина, триазолы; таннины, коричная кислота, гидроксикоричные кислоты и их сложные эфиры (кумаровые кислоты и сложные эфиры, кофейная кислота и ее сложные эфиры, феруловая кислота, (изо-)хлорогенная кислота, синаповая кислота); экстракты из пряностей (например, из гвоздики, корицы, шалфея, розмарина, мускатного ореха, орегана, гвоздичного перца, муската); карнозиновая кислота, карнозол, карзоловая
30 кислота; розмариновая кислота, розмаридифенол, гентизиновая кислота, феруловая кислота; экстракты из овсяной муки, такие как авенантрамид 1 и 2; тиоэфиры, дитиоэфиры, сульфоксиды, тетраалкилтиурам дисульфиды; фитиновая кислота, производные стероидов (например, U74006F); метаболиты триптофана (например, 3-гидроксикинуренин, 3-гидроксиантраниловая кислота) и органохалкогениды.
"Загустители" применяют для увеличения вязкости фармацевтических композиций и могут быть выбраны из фармацевтически приемлемых гидрофильных полимеров, таких как частично этерифицированные целлюлозные производные, включающие карбоксиметил-, гидроксиэтил-, гидроксипропил-, гидроксипропилметил- или 5 метилцеллюлоза; полностью синтетические гидрофильные полимеры, включая полиакрилаты, полиметакрилаты, поли(гидроксиэтил)-, поли(гидроксипропил)-, поли(гидроксипропилметил)метакрилат, полиакрилонитрил, металл ил сульфонат, полиэтилены, полиоксиэтилены, полиэтиленгликоли, полиэтиленгликольлактид, полиэтиленгликольдиакрилат, поливинилпирролидон, поливиниловые спирты,
10 поли(пропилметакриламид), сополимеры пропиленфумарата и этиленгликоля, полоксамеры, полиаспартамид, гуалуроновая кислота, поперечно сшитая с гидразином, силикон; природные камеди, включая альгинаты, каррагенан, гуаровую камедь, желатин, трагакант (амидированный) пектин, ксантан, хитозан, коллаген, агарозу; смеси и дополнительные производные или их сополимеры и/или другие фармацевтически или по
15 меньшей мере биологически приемлемые полимеры.
Композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать полярную жидкую среду. Композиции согласно изобретению можно вводить в водной среде. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть представлены в форме раствора, суспензии, эмульсии, крема, лосьона, мази, спрея, пленкообразующего раствора
20 или лака.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретение относится к применению везикулярной композиции, описанной выше, для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств, связанных с дефицитом жирных кислот, метаболизмом жирных кислот, гипертриглицеридемией и гиперхолестеринемией.
25 Согласно некоторым вариантам реализации изобретение относится к везикулярной композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один фосфолипид и одно неионогенное поверхностно-активное вещество для лечения расстройств, связанных с дефицитом жирных кислот, метаболизмом жирных кислот, гипертриглицеридемией и гиперхолестеринемией, когда композиция или
30 фармацевтическая композиция получена для подкожной, местной или внутривенной доставки.
Не будучи ограниченными каким-либо механизмом действия или какой-либо теорией, композиции согласно изобретению могут образовывать везикулы или ESA, отличающиеся своей способностью к адаптации, способностью к деформации или
проникающей способностью. Везикулы согласно настоящему изобретению описаны как в WO 2010/140061, так и в WO 2011/022707.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Типичные композиции
5 Следующие типичные композиции для местного применения можно получить
следующим методом:
1. Получение органической фазы, которая содержит все липофильные
вспомогательные вещества
Органическую фазу получают путем взвешивания липида, поверхностно-активного 10 вещества, любых дополнительных липофильных вспомогательных веществ в подходящие контейнеры с последующим смешиванием данных компонентов в оптически изотропную фазу, которая образуется в виде прозрачного раствора. Во время смешивания органическая фаза будет нагреваться, но температура не должна подниматься выше 45°С.
2. Получение водной фазы
15 Водную фазу получают путем взвешивания нелипофильных компонентов и воды,
которая служит в качестве растворителя, в подходящие контейнеры и затем смешивания данных компонентов с образованием прозрачного раствора. Во время смешивания температура будет повышена до 40°С.
3. Получение концентрированного промежуточного вещества путем объединения 20 обеих фаз
Изотропную органическую фазу и прозрачную водную фазу объединяют при перемешивании в подходящем сосуде. Перед и во время объединения температура обеих фаз должна поддерживаться между 35°С и 45°С. Полученное промежуточное вещество гомогенизируют механически при 40°С. Перед началом гомогенизации давление в
25 рабочем сосуде понижают до - 0,08 МПа. Желательного среднего размера носителя обычно достигают после 10 минут гомогенизации.
Три параметра процесса нужно тщательно контролировать во время получения концентрированного промежуточного вещества: температура, скорость циркуляции гомогенизатора и общее технологическое время.
30 4. Получение конечного массового продукта путем смешивания
концентрированного промежуточного вещества с буфером для разбавления.
Концентрированное промежуточное вещество разбавляют буфером для разбавления до нужной конечной концентрации. Смесь осторожно перемешивают в сосуде для смешивания при 20°С до гомогенного состояния.
В таблице 8 описаны количества поверхностно-активного вещества и липидов, и 5 других вспомогательных веществ в композициях деформасом, выраженные в процентах от везикулярной композиции.
Типичная композиция 1
Композиция 1 содержит сфингомиелин (мозговой) (47,944 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (42,05 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 10 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 2
15 Композиция 2 содержит сфингомиелин (мозговой) (53,750 мг/г) в качестве липида,
Tween 80 (31,250 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол
20 (15,000 мг/г).
Типичная композиция 3
Композиция 3 содержит сфингомиелин (мозговой) (90,561 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (79,439 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН
4) , бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества,
25 ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов,
глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 4
Композиция 4 содержит сфингомиелин (мозговой) (47,944 мг/г) в качестве липида, 30 Tween 80 (42,056 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН
5) , бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества,
ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 5
5 Композиция 5 содержит сфингомиелин лауроил (50,607 мг/г) в качестве липида,
Brij 98 (44,393 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (10,000 мг/г).
10 Типичная композиция 6
Композиция 6 содержит сфингомиелин лауроил (90,561 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (79,439 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, 15 глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 7
Композиция 7 содержит сфингомиелин лауроил (49,276 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (79,439 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 20 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 8
25 Композиция 8 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин (53,750 мг/г) в
качестве липида, Brij 98 (31,250 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Композиция 9 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин (90,561 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (79,439 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве 5 противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 10
Композиция 10 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин (41,351 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (48,649 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, 10 фосфатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 11
Композиция 11 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин (47,882 мг/г) в 15 качестве липида, Brij 98 (37,118 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 12
20 Композиция 12 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин (95,764 мг/г) в
качестве липида, Brij 98 (74,236 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
25 Типичная композиция 13
Композиция 13 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилинозитол (66,676 мг/г) в качестве липида, Span 20 (24,324 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г), HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол 30 (25,000 мг/г).
Композиция 14 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилинозитол (62,027 мг/г) в качестве липида, Span 20 (22,973 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве 5 противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 15
Композиция 15 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилинозитол (124,054 мг/г) в качестве липида, Span 20 (45,946 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, 10 ацетатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (36,510 мг/г).
Типичная композиция 16
Композиция 16 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилинозитол (62,687 мг/г) в 15 качестве липида, Span 20 (32,313 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 17
20 Композиция 17 содержит фосфатидилхолин и фосфатидную кислоту (41,853 мг/г) в
качестве липида, Tween 80 (43,147 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
25 Типичная композиция 18
Композиция 18 содержит фосфатидилхолин и фосфатидную кислоту (95,764 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (74,236 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 30 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Композиция 19 содержит фосфатидилхолин и фосфатидную кислоту (47,882 мг/г) в качестве липида, Brij 98 и Tween 80 (37,118 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в 5 качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта и ЭДТА (3,000 мг/г).
Типичная композиция 20
Композиция 20 содержит фосфатидилхолин и фосфатидную кислоту (45,000 мг/г) в качестве липида, Span 20 и Tween 80 (45,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного 10 вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта и ЭДТА (1,000 мг/г).
Типичная композиция 21
Композиция 21 содержит фосфатидилхолин (31,935 мг/г) в качестве липида, 15 кремофор и Span 20 (58,065 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (15,000 мг/г).
Типичная композиция 22
20 Композиция 22 содержит фосфатидилхолин (42,500 мг/г) в качестве липида,
кремофор и Tween 80 (42,500 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 6,5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
25 Типичная композиция 23
Композиция 23 содержит фосфатидилхолин (38,276 мг/г) в качестве липида, кремофор (51,724 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 4), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол 30 (36,510 мг/г).
Композиция 24 содержит фосфатидилхолин (42,500 мг/г) в качестве липида, кремофор (42,500 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 4), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) в 5 качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (15,000 мг/г).
Типичная композиция 25
Композиция 25 содержит фосфатидилхолин (85,000 мг/г) в качестве липида, кремофор (85,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер 10 (рН 4), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 26
Композиция 26 содержит фосфатидилхолин (38,276 мг/г) в качестве липида, 15 кремофор (51,276 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта и ЭДТА (1,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 27
Композиция 27 содержит фосфатидилхолин (36,429 мг/г) в качестве липида, 20 кремофор (48,571 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 28
25 Композиция 28 содержит фосфатидилхолин (72,299 мг/г) в качестве липида,
кремофор (97,701 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (15,000 мг/г).
Композиция 29 содержит фосфатидилэтаноламин (46,250 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (46,250 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) 5 и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (20,000 мг/г).
Типичная композиция 30
Композиция 30 содержит фосфатидилэтаноламин (38,804 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (46,196 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер 10 (рН 6,5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (15,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 31
Композиция 31 содержит фосфатидилэтаноламин (36,667 мг/г) в качестве липида, 15 Brij 98 и Tween 80 (33,333 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 32
20 Композиция 32 содержит фосфатидилглицерин (23,333 мг/г) в качестве липида,
кремофор и Brij 98 (66,667 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
25 Типичная композиция 33
Композиция 33 содержит фосфатидилглицерин (45,833 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (41,667 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в 30 качестве хелатирующего агента.
Композиция 34 содержит фосфатидилглицерин (31,957 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (38,043 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ 5 (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 35
Композиция 35 содержит фосфатидилглицерин (47,143 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (42,857 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5), 10 бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (1,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (25,000 мг/г).
Типичная композиция 36
Композиция 36 содержит фосфатидилглицерин (96,905 мг/г) в качестве липида, Brij 15 98 (88,095 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (20000 мг/г).
Типичная композиция 37
20 Композиция 37 содержит фосфатидилглицерин (31,957 мг/г) в качестве липида, Brij
98 (38,043 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
25 Типичная композиция 38
Композиция 38 содержит фосфатидилэтаноламин (35,455 мг/г) в качестве липида, кремофор (54,545 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве 30 антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Композиция 39 содержит фосфатидилэтаноламин (84,457 мг/г) в качестве липида, кремофор (100,543 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного 5 вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 40
Композиция 40 содержит фосфатидилэтаноламин (89,048 мг/г) в качестве липида, 10 кремофор (80,952 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г), ВНТ (0,200 мг/г) и натрия метабисульфит (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 41
Композиция 41 содержит фосфатидилглицерин (41,087 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (48,913 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, пропионатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (36,510 мг/г).
Типичная композиция 42
Композиция 42 содержит фосфатидилглицерин (45,280 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (39,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, пропионатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного 25 вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 43
Композиция 43 содержит фосфатидилглицерин (107,500 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (62,500 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, пропионатный буфер 30 (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве
К заявке №201491581
антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 44
Композиция 44 содержит фосфатидилглицерин (77,243 мг/г) в качестве липида, 5 Tween 80 (67,757 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, пропионатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
10 Типичная композиция 45
Композиция 45 содержит фосфатидилглицерин (45,280 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (39,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, пропионатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве 15 антиоксидантов, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 46
Композиция 46 содержит фосфатидилглицерин (90,561 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (79,439 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, пропионатный буфер 20 (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 47
25 Композиция 47 содержит фосфатидилглицерин (47,944 мг/г) в качестве липида,
Tween 80 (42,056 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, пропионатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (10,000
30 мг/г).
Композиция 48 содержит фосфатидилсерин (50,607 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (44,393 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 5,5), тимеразол (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и 5 метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (1,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 49
Композиция 49 содержит фосфатидилсерин (107,500 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (62,500 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 5,5), 10 тимеразол (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 50
Композиция 50 содержит фосфатидилсерин (47,944 мг/г) в качестве липида, Brij 98 15 (42,056 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 5,5), тимеразол (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 51
20 Композиция 51 содержит фосфатидилглицерин (46,364 мг/г) в качестве липида, Brij
98 (38,636 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (25,000 мг/г).
25 Типичная композиция 52
Композиция 52 содержит фосфатидилглицерин (46,364 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (38,636 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего 30 агента и этанол (20,000 мг/г).
Композиция 53 содержит фосфатидилглицерин (46,098 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (43,902 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ 5 (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (15,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 54
Композиция 54 содержит фосфатидилглицерин (43,537 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (41,463 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5), 10 бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 55
Композиция 55 содержит фосфатидилглицерин (45,000 мг/г) в качестве липида, Brij 15 98 (45,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 56
20 Композиция 56 содержит фосфатидилглицерин (59,492 мг/г) в качестве липида, Brij
98 (30,508 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
25 Типичная композиция 57
Композиция 57 содержит фосфатидилглицерин (39,054 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (45,946 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего 30 агента.
Композиция 58 содержит фосфатидилглицерин (35,854 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (34,146 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ 5 (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 59
Композиция 59 содержит фосфатидилхолин (50,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (40,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), 10 бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 60
Композиция 60 содержит фосфатидилхолин (38,571 мг/г) в качестве липида, Tween 15 80 (51,429 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 61
20 Композиция 61 содержит фосфатидилхолин (41,954 мг/г) в качестве фосфолипида,
Tween 80 (50,546 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
25 Типичная композиция 62
Композиция 62 содержит фосфатидилхолин (42,632 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (47,368 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин 30 (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Композиция 63 содержит фосфатидилхолин (46,098 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (43,902 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ 5 (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 64
Композиция 64 содержит фосфатидилхолин (39,721 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,279 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), 10 бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 65
Композиция 65 содержит фосфатидилхолин (44,198 мг/г) в качестве липида, Tween 15 80 (50,802 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 66
20 Композиция 66 содержит фосфатидилхолин (46,453 мг/г) в качестве липида, Tween
80 (51,047 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Композиция 67 содержит фосфатидилхолин (51,221 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (43,779 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин 30 (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Композиция 68 содержит фосфатидилхолин (54,167 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (43,333 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ 5 (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 69
Композиция 69 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), 10 бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г). Типичная композиция 69 представляет собой эмульсию.
Типичная композиция 70
15 Композиция 70 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Brij 98
(23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
20 Типичная композиция 70 представляет собой суспензию.
Типичная композиция 71
Композиция 71 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ 25 (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Композиция 72 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), 30 бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин
(30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г). Типичная композиция 72 представляет собой эмульсию.
Типичная композиция 73
Композиция 73 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Tween 5 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г). Типичная композиция 73 представляет собой суспензию.
10 Типичная композиция 74
Композиция 74 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5,5), ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол 15 (30,000 мг/г).
Типичная композиция 75
Композиция 75 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ 20 (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 76
Композиция 76 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), 25 бензалкония хлорид (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 77
Композиция 77 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Tween 30 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5),
бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 78
5 Композиция 78 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Brij 98
(23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензалкония хлорид (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
10 Типичная композиция 79
Композиция 79 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин 15 (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 80
Композиция 80 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5,5), ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, 20 глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 81
Композиция 81 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5,5), 25 бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 82
Композиция 82 содержит фосфатидилхолин (44,444 мг/г) в качестве липида, Tween 30 80 (55,556 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5,5),
бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 83
5 Композиция 83 содержит фосфатидилхолин (64,440 мг/г) в качестве липида, Tween
80 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 84
Композиция 84 содержит фосфатидилхолин (54,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (36,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 85
Композиция 85 содержит фосфатидилхолин (50,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (40,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ 20 (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 86
Композиция 86 содержит фосфатидилхолин (48,611 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,889 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), 25 бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 87
Композиция 87 содержит фосфатидилхолин (46,575 мг/г) в качестве липида, Tween 30 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4),
бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г). Типичная композиция 87 представляет собой эмульсию.
5 Типичная композиция 88
Композиция 88 содержит фосфатидилхолин (46,575 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин 10 (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г). Типичная композиция 88 представляет собой суспензию.
Типичная композиция 89
Композиция 89 содержит фосфатидилхолин (46,575 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), 15 бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BUT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 90
Композиция 90 содержит фосфатидилхолин (50,000 мг/г) в качестве липида, Tween 20 80 (40,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 91
25 Композиция 91 содержит фосфатидилхолин (94,444 мг/г) в качестве липида, Tween
80 (75,556 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Композиция 92 содержит фосфатидилхолин (46,712 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,288 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ 5 (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 93
Композиция 93 содержит фосфатидилхолин (48,889 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (39,111 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), 10 бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 94
Композиция 94 содержит фосфатидилхолин (39,721 мг/г) в качестве липида, Tween 15 80 (50,279 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,25 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 95
20 Композиция 95 содержит фосфатидилхолин (90,000 мг/г) в качестве липида,
фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
25 Типичная композиция 96
Композиция 96 содержит фосфатидилхолин (68,700 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (8,500 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 7,5), ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, 30 глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (1,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (36,51 мг/г).
Композиция 97 содержит фосфатидилхолин (71,460 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (4,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 7,5), ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, 5 бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (35,000 мг/г).
Типичная композиция 98
Композиция 98 содержит фосфатидилхолин (71,460 мг/г) в качестве липида, Tween 10 80 (4,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 7,8), ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (35,000 мг/г).
15 Типичная композиция 99
Композиция 99 содержит фосфатидилхолин (71,460 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (4,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 7,8), ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол 20 (15,000 мг/г).
Типичная композиция 100
Композиция 100 содержит фосфатидилхолин (71,460 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (4,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 7,5), ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, 25 глицерин (50,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (35,000 мг/г).
Типичная композиция 101
Композиция 101 содержит фосфатидилхолин (46,575 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер 30 (рН 4), ВНТ (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов и
ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента. Типичная композиция 101 представляет собой эмульсию.
Типичная композиция 102
Композиция 102 содержит фосфатидилхолин (46,575 мг/г) в качестве липида, 5 Tween 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), ВНТ (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов и ЭДТА (3,000 мг/г). Типичная композиция 102 представляет собой суспензию.
Типичная композиция 103
Композиция 103 содержит фосфатидилхолин (54,643 мг/г) в качестве липида, 10 Tween 80 (30,357 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), ВНА (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов, и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 104
Композиция 104 содержит фосфатидилхолин (39,72 мг/г) в качестве липида, Tween 15 80 (50,279 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,00 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г) в качестве мягчителя, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 105
Композиция 105 содержит фосфатидилхолин (90,00 мг/г) в качестве липида, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен в качестве противомикробного вещества (5,000 мг/г), ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г) в качестве мягчителя, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 106
Композиция 106 содержит фосфатидилхолин (46,57 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), ВНТ (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов, и ЭДТА 30 (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента. Композиция 106 получена в виде эмульсии.
Композиция 107 содержит фосфатидилхолин (46,57 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), ВНТ (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов, и ЭДТА 5 (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента. Композиция 107 получена в виде суспензии.
Типичная композиция 108
Композиция 108 содержит фосфатидилхолин (54,64 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (30,357 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), 10 ВНА (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 109
Композиция 109 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (46,364 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (38,686 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, 15 ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (25,000 мг/г).
Типичная композиция 110
Композиция 110 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (46,364 мг/г) в 20 качестве липида, Brij 98 (38,636 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (20,000 мг/г).
Типичная композиция 111
25 Композиция 111 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (46,098 мг/г) в
качестве липида, Brij 98 (43,902 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (15,000 мг/г)ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Композиция 112 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (43,537 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (41,463 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве 5 противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 113
Композиция 113 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (45,000 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (45,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, 10 ацетатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 114
Композиция 114 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (59,492 мг/г) в 15 качестве липида, Brij 98 (30,508 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 115
20 Композиция 115 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (39,054 мг/г) в
качестве липида, Brij 98 (45,946 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
25 Типичная композиция 116
Композиция 116 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (35,854 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (34,146 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин 30 (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Композиция 117 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (50,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (40,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве 5 противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 118
Композиция 118 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (38,571 мг/г) в 10 качестве липида, Tween 80 (51,429 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 119
Композиция 119 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (41,954 мг/г) в качестве фосфолипида, Tween 80 (50,546 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 120
Композиция 120 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (42,632 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (47,368 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, 25 фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 121
30 Композиция 121 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (46,098 мг/г) в
качестве липида, Tween 80 (43,902 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества,
К заявке №201491581
фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
5 Типичная композиция 122
Композиция 122 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (39,721 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,279 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в 10 качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 123
Композиция 123 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (44,198 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,802 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, 15 фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 124
20 Композиция 124 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (46,453 мг/г) в
качестве липида, Tween 80 (51,047 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве
25 хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 125
Композиция 125 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (51,221 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (43,779 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве 30 противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в
качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 126
Композиция 126 содержит фосфатидилхолин (54,167 мг/г) в качестве липида, 5 Tween 80 (43,333 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
10 Типичная композиция 127
Композиция 127 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (66,440 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в 15 качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г). Типичная композиция 69 представляет собой эмульсию.
Типичная композиция 128
Композиция 128 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (66,440 мг/г) в 20 качестве липида, Brij 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г). Типичная композиция 70 представляет 25 собой суспензию.
Типичная композиция 129
Композиция 129 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (66,440 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве 30 противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в
качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Будет понятно, что точные количества компонентов формулы можно слегка
регулировать, не отступая от объема настоящего изобретения. Например, в каждой из
5 упомянутых выше композиций количество противомикробного вещества составляет где-
то от примерно 1 мг/г до примерно 15 мг/г или примерно от 5 мг/г до примерно 12 мг/г,
или 5,25 мг/г, 6 мг/г, 7 мг/г, 8 мг/г, 9 мг/г, 10 мг/г или 10,25 мг/г. Кроме того,
противомикробное вещество может представлять собой комбинацию ингредиентов,
например, бензилового спирта и парабенов (например, этил и/или пропил).
10 Типичные композиции 1-129 могут также включать загустители, такие как пектин,
ксантановая камедь, гель НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза), метилцеллюлоза или карбопол.
Пример 2
Проводили рандомизированное, исследование двойным слепым методом лечения, 15 продолжительностью 4 недели, субъектов мужского или женского пола, возраста > 18 и < 85 лет с клинически диагносцированной розацеа подтипа 1 (эритемато-телеангиэктатическая), оцененной баллом 6-15 (включительно) из максимального балла 30 в отношении первичных и вторичных признаков по стандартной системе градации розацеа (RSGS). Подтип должен был быть определен с использованием общей 20 классификации врачей терапевтов как подтип RSGS.
Исследование состояло из скринингового визита, исходного визита (неделя 0), телефонного звонка на неделе 1, визитов на неделе 2 и 4 и телефонного звонка после периода наблюдения на неделе 5. Подходящие субъекты исследования могут принимать или могут не принимать лекарственное средство для своей розацеа во время скрининга. 25 Субъектов исследования с параллельным применением лечения розацеа снимали со своего текущего лечения и возвращали к этапу исходного визита в конце периода "отмывки".
Подходящих субъектов исследования делили по половому признаку в соотношении 4:1 (женщина:мужчина) с учетом более высокой встречаемости заболевания у женского 30 населения. В пределах группы субъектов рандомизировали на основном этапе в соотношении 2:1 в пользу композиции А с получением либо "Композиции А", либо носителя.
"Композиция А" состояла из следующих компонентов:
Торговое название Концентрация [мг/г]
Фосфатидилхолин 64,516
Полисорбат 80 35,484
5 Спирт 30,000
Глицерин 30,000
Трометамин 12,677
Карбомер 10,000
Двухзамещенный фосфат натрия 7,720
10 Бензиловый спирт 5,250
Фосфат натрия 4,440 Двунатриевая соль ЭДТА 3,000 Метилпарабен 2,500 Этилпарабен 1,700
15 Линалоол 1,000
ВНА 0,200
Вода 791,513
Всего 1000,000
Эффективность оценивали, используя классификацию субъектов исследования с 20 помощью инструмента Rosacea Quality Of Life (R-QOL) во время визитов в клинику и применяли на этапе телефонного звонка в течение недели 1 и телефонного звонка после периода наблюдения на неделе 5. Классификация проводилась исследователем с применением обозначений от "0=отсутствующий" до "3=тяжелый", классифицирующих первичные признаки RSGS появления румянца, невременной эритемы, папул и пустул, 25 телеангиэктазии и вторичные признаки горения или жжения, бляшек, проявления сухости, эдемы, глазных проявлений и фиматозных изменений во время визитов в клинику. Глазные проявления и фиматозные изменения должны были отсутствовать для того, чтобы подходить для исследования.
Фотографии для документации эффектов лечения были сделаны на этапах 30 скрининга, исходного визита, на неделе 2 и 4.
Следили за безопасностью во время каждого визита, задавая вопросы и осматривая пациентов в отношении серьезных негативных проявлений.
Результаты показаны ниже, в таблице 4:
Пациенты, проходившие
Пациенты, проходившие
лечение композицией А,
лечение композицией А,
демонстрируют высоко
демонстрируют высоко
статистически значимое
значимое и устойчивое
улучшение в отношении
уменьшение покраснения,
невременной эритемы после
лежащего в основе их
2 недель лечения
розацеа
(р= <0,0005), которое
сохраняется после 4 недель
лечения (р= <0,0037)
согласно оценке
исследователя (RSGS 2)
Появление
50% пациентов,
50% пациентов,
румянца
проходивших лечение
проходивших лечение
композицией А в течение 4
композицией А,
недель, демонстрируют
демонстрируют по
улучшение по меньшей мере
меньшей мере 25%
на одну градацию в
снижение появления
отношении появления
румянца
румянца
(временная эритема)
согласно оценке
исследователя (RSGS 1)
Пациенты, проходившие
Пациенты, проходившие
лечение композицией А,
лечение композицией А,
демонстрируют высоко
демонстрируют высоко
статистически значимое
значимое и устойчивое
улучшение в отношении
снижение в появлении у
появления румянца
них румянца
(временной эритемы) после 2
недель лечения (р= <0,001),
которое сохраняется после 4
недель лечения (р= <0,001)
согласно оценке
исследователя (RSGS 1)
Телеангиэктазия
21,1% пациентов,
21% пациентов,
проходивших лечение
проходивших лечение
композицией А в течение 4
композицией А,
недель, демонстрируют
демонстрируют по
улучшение по меньшей мере
меньшей мере 25%
на одну градацию в
снижение появления у них
отношении телеангиэктазии
ретикулярных вен
согласно оценке
исследователем (RSGS 4)
Пациенты, проходившие
Пациенты, проходившие
лечение композицией А,
лечение композицией А,
демонстрируют высоко
демонстрируют высоко
статистически значимое
значимое уменьшение в
улучшение в отношении
появлении у них
телеангиэктазии после 4
ретикулярных вен
недель лечения (р= <0,0078)
согласно оценке
исследователя (RSGS 4)
Пример 3
51 летняя женщина, которая страдала от розацеа лица и сопутствующего акне в
течение более чем 8 лет, пробовала многие и различные лекарственные средства, включая
К заявке №201491581
прописанное лекарственное средство на основе антибиотика (тетрациклин). Женщина также была у частного дерматолога, который объяснил, что существует мало проверенных лекарственных средств для лечения розацеа или их не существует. Субъект исследования старалась справляться с данным состоянием с очень ограниченным успехом, но 5 вынуждена была прибегать к ежедневному нанесению на кожу косметики. Субъект исследования применяла композицию X в тонкой пленке на пораженных областях, и в течение полудня наблюдался признак успеха. Наблюдали, что появление румянца ощутимо снижалось. Через следующие две недели субъект исследования применяла композицию на пораженной области дважды в день. Происходило полное избавление от
10 состояния, включая отсутствие сопутствующего акне. Естественный тон кожи возвращался к пораженным областям, и субъект исследования обладала достаточной уверенностью для того, чтобы выходить из дома без предварительного применения нанесения косметики. Субъект исследования продолжала применять композицию дважды в день, и сейчас прекратила применение всех других лекарственных средств, включая
15 тетрациклин.
Композиция X представляет собой фосфатидалхолин (64,5 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (35,429 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,7), бензиловый спирт (5,3 мг/г), ВНА (0, 200 мг/г), метабисульфит натрия (0,500 мг/г), глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г), гелеобразующее 20 вещество на основе карбопола (10,0 мг/г) + вода до общей массы 1 г.
Пример 4
64 летняя женщина, которая страдала в течение 15+ лет от розацеа лица, пробовала многие и различные лекарственные средства, включая прописанные антибиотики. Ни одно из лекарственных средств не обеспечивало какого-либо облегчения, и субъект
25 исследования вынуждена была ежедневно применять косметику перед любым появлением на публике. Субъект исследования обнаружила почти моментальную пользу от применения композиции X дважды в день на пораженных областях лица. За 2 недели применения дважды в день наблюдали смягчение состояния. Нормальный тон кожи вернулся впервые за 15+ лет, и субъект исследования чувствовала себя уверенно для того,
30 чтобы выходить из своего дома без предварительного применения нанесения косметики. Субъект исследования прекратила применение любых дополнительных лекарственных средств, включая тетрациклины, и с продолжительным применением композиции состояние не возобновлялось.
Пример 5
32 летняя женщина страдала от обширной розацеа лица в течение 5+ лет, которую постоянно наблюдали, но которая могла усиливаться по действием алкоголя или холодной погоды. Субъект исследования справлялась с настоящим состоянием главным образом с 5 помощью нанесения большого количества косметики.
После применения композиции X дважды в день в течение нескольких дней состояние проходило. Субъект исследования сразу же снизила количество применяемой косметики, и становилась все более уверенной для снижения количества косметики почти до нуля за следующие 2 недели применения композиции дважды в день. Холодная погода 10 или алкоголь в настоящее время не действуют на состояние ее кожи, розацеа эффективно устранена.
Пример 6
42 летний мужчина, который страдал от розацеа в течение 6 лет и консультировался у специалистов, и которому были прописаны антибиотики. Было видно, 15 что никакое лекарственное средство или доступное лечение не давали какого-либо результата. Он применял композицию X дважды в день в течение одной недели и отмечал моментальное снижение проявления румянца и исчезновение сопутствующего акне. Он продолжает применять композицию на областях, где могли бы ожидать, что появится румянец, и почувствовал продолжительное облегчение.
20 Пример 7
49 летняя женщина страдала от розацеа лица (области щек и носа) в течение приблизительно 3 лет и заметила прогрессирующее ухудшение состояния и сопутствующие акне. Время от времени небольшое количество крови могло выступать из пор в пораженной области. С состоянием справлялась неоптимально с помощью
25 косметики. Композицию X применяли ежедневно, и субъект исследования заметила почти моментальную пользу. Проявление румянца уменьшилось за два дня, и акне исчезли за неделю. Продолжительное применение композиции обеспечивает то, что настоящее состояние не возвращается. Однако, иногда, когда композицию не применяли в течение нескольких дней, состояние может повторно появляться. Возобновление ежедневного
30 применения композиции позволяет справиться с данным состоянием и вернуть нормальный тон кожи, приводит к отсутствию акне и кровоточивости пор.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Везикулярная композиция для применения для лечения розацеа, содержащая один или более фосфо- или сульфолипидов и одно или более поверхностно-активных
5 веществ.
2. Везикулярная композиция для применения для лечения эритемы, связанной с розацеа, содержащая один или более фосфо- или сульфолипидов и одно или более поверхностно-активных веществ.
3. Везикулярная композиция для применения для лечения ретикулярных вен,
10 связанных с розацеа, содержащая один или более фосфо- или сульфолипидов и одно или
более поверхностно-активных веществ.
4. Везикулярная композиция для применения по п. 1, п. 2 или п. 3, отличающаяся
тем, что композиция представляет собой крем, лосьон, мазь, гель, раствор, спрей, лак или
пленкообразующий раствор.
15 5. Везикулярная композиция для применения по любому из п.п. 1-4, отличающаяся
тем, что (молярное) отношение фосфо- или сульфолипида к поверхностно-активному веществу составляет от примерно 1:3 до примерно 30:1.
6. Везикулярная композиция для применения по п. 5, отличающаяся тем, что (молярное) отношение фосфо- или сульфолипида к поверхностно-активному веществу
20 составляет от примерно 2:1 до примерно 20:1.
7. Везикулярная композиция для применения по любому из п.п. 1-6, отличающаяся тем, что композиция содержит от 0,2 масс.% до 10 масс.% поверхностно-активного вещества.
8. Везикулярная композиция для применения по любому из п.п. 1-7, отличающаяся
25 тем, что фосфо- или сульфолипид представляет собой фосфатидилхолин.
9. Везикулярная композиция для применения по любому из п.п. 1-8, отличающаяся
тем, что поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из:
полиоксиэтиленсорбитанов, полигидроксиэтиленстеаратов или
полигидроксиэтиленлауриловых эфиров.
10. Везикулярная композиция для применения по любому из п.п. 1-9, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат
5 80 (Tween 80).
11. Везикулярная композиция для применения по любому из п.п. 1-10, отличающаяся тем, что общее содержание фосфо- или сульфолипида и поверхностно-активного вещества в композиции составляет от 6 масс.% до 14 масс.%.
12. Везикулярная композиция для применения по любому из п.п. 1-11, 10 отличающаяся тем, что композиция содержит по меньшей мере 20 масс.% воды.
13. Способ лечения розацеа, включающий введение композиции по любому из п.п.
1-12.
14. Применение одного или более фосфо- или сульфолипидов и одного или более
поверхностно-активных веществ для получения лекарственного средства для лечения
15 розацеа.
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 9
Типичная композиция 9
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 14
Типичная композиция 14
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 19
Типичная композиция 19
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 24
Типичная композиция 24
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 29
Типичная композиция 29
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 34
Типичная композиция 34
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 39
Типичная композиция 39
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 48
Типичная композиция 48
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 53
Типичная композиция 53
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 58
Типичная композиция 58
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 63
Типичная композиция 63
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 68
Типичная композиция 68
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 92
Типичная композиция 92
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 97
Типичная композиция 97
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 107
Типичная композиция 107
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 112
Типичная композиция 112
К заявке №201491581
К заявке №201491581
Типичная композиция 117
Типичная композиция 117
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
К заявке №201491581
