EA201491477A1 20150227 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2015\PDF/201491477 Полный текст описания [**] EA201491477 20130301 Регистрационный номер и дата заявки DE102012004065.2 20120302 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2013/000615 Номер международной заявки (PCT) WO2013/127539 20130906 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [pdf] eaa21502 Номер бюллетеня [**] ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ФЛУПИРТИН Название документа [8] A61K 9/28, [8] A61K 31/44, [8] A61K 9/20, [8] A61K 9/50 Индексы МПК [DE] Мошнер Катрин, [DE] Хоффманн Торстен, [DE] Вайнгарт Марио, [DE] Хильдебранд-Кюренер Аннегрет Сведения об авторах [DE] МЕДА ФАРМА ГМБХ УНД КО. КГ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201491477a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Изобретение относится к лекарственным препаратам с контролируемым высвобождением активного ингредиента в форме микротаблеток, содержащих в качестве активного ингредиента флупиртин или его физиологически совместимые соли, а также способам их получения.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к лекарственным препаратам с контролируемым высвобождением активного ингредиента в форме микротаблеток, содержащих в качестве активного ингредиента флупиртин или его физиологически совместимые соли, а также способам их получения.


ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ФЛУПИРТИН
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам с контролируемым высвобождением активного ингредиента в форме микротаблеток, 5 содержащих флупиртин или его физиологически совместимые соли в качестве активного ингредиента, а также способам их получения.
Флупиртин (Катадолон ТМ) представляет собой неопиоидный анальгетик центрального действия (Jakoviev, V. Sofia, R. D., Achterrath-Tuckermann, U., von
10 Schlichtegroll, A., Thiemer, K., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35 (I), 30 (1985); Nickel, В., Herz, A., Jakoviev, V., Tibes, U., Arzneim.-Forsch/Drug Res. 35 (II), 1402 (1985). Центральное анальгезирующее действие флупиртина осуществляется посредством механизмов действия, отличных от механизмов действия опиодиных/опиатных анальгетиков (Nickel, В., Postgrad. Med. J. 63 (Suppl. 3), 19 (1987); Szelenyi, I., Nickel, В.,
15 Borbe, H. O., Brune K., Br. J. Pharmacol. 143, 89 (1989)). Электрофизиологические исследования показали, что флупиртин способен вмешиваться в ноцицептивную реакцию как на супраспинальном, так и на спинномозговом уровне (Carisson, К. Н. Jurna, I., Eur. J. Pharmakol. 143, 89 (1987); Bleyer, H., Carisson К. H., Erkel H. J., Jurna, I., Eur. J. Pharmacol. 151, 259 (1988); Nickel, В., Aledter, A., Postgrad Med. J. 63 (Suppl. 3) 41
20 (1987)).
Препараты, содержащие флупиртин, являются частью уровня техники. В настоящее время флупиртин используют в качестве терапии острых болевых синдромов, вызванных заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Кроме того,
25 флупиртин описан для лечения шума в ушах (WO02/15907), болезни Баттена (WO01/39760), фибромиалгии (WO00/59487), при гибели клеток путем апоптоза и некроза (W097/49398), при патологиях кроветворной системы (WO97/17072), в качестве анальгетика (W097/14415), для лечения нейродегенеративных заболеваний (WO95/05175), для лечения болезни Крейтцфельдта-Якоба (Molecule of the Month, May
30 2001) или в качестве противовоспалительного агента (DE 1795858). Лекарственные средства, представляющие собой комбинацию флупиртина с нестероидными противовоспалительными средствами, описаны в ЕР 189 788. По некоторым данным, то, что флупиртин имеет не только анальгезивные свойства, но также и миорелаксантное свойство, как описано в DE-OS 41 22 166.4, является преимуществом.
Флупиртин в общем случае применяют перорально, ректально или парентерально. Суточные дозы для перорального введения обычно составляют 300 - 600 мг. Чтобы обеспечить оптимальное лечение боли, необходимо равномерное высвобождение
лекарственного средства в течение длительного периода времени в целях снижения суточной дозы.
В уровне техники нет приемлемых лекарственных форм, которые гарантируют 5 хороший выход при низкой стоимости получения, а также обеспечивают равномерное высвобождение, хорошую биодоступность, хорошую вариабельность дозы, хорошие технологические свойства частиц при воспроизводимом нанесении пленочного покрытия и минимальном объеме готовой лекарственной формы.
10 Лекарственные формы, состоящие из множества частиц, часто состоят из
отдельных частиц, гранул или пеллет, покрытых пленкой, замедляющей высвобождение, спрессованных в таблетки. Если эти покрытые пленкой частицы, гранулы или пеллеты прессуют для получения таблетки с использованием или без использования дополнительных вспомогательных веществ, пленка может быть
15 повреждена в результате деформации.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение лекарственной формы в виде множества частиц, содержащей флупиртин, с замедленным высвобождением активного ингредиента, имеющего улучшенную 20 биодоступность, а также более равномерную скорость высвобождения.
Указанная задача решена путем получения таблеток очень малого размера, так называемых микротаблеток, на основе гранул, полученных посредством гранулирования, предпочтительно посредством сухого гранулирования, которые имеют
25 высокое содержание активного ингредиента. По меньшей мере часть микротаблеток впоследствии покрывают пленкой, замедляющей высвобождение, и возможно наполняют ими капсулы, саше, карандаши, пакеты или диспенсеры с разовой дозой. Благодаря высокому выходу, а также простому способу получения, стоимость их получения ниже. За счет низкой доли вспомогательных веществ микротаблетки
30 содержат такое же количество активного ингредиента в меньшем объеме и, таким образом, соблюдение режима лечения значительно возрастает. Кроме того, их дозировку можно также менять, и поэтому возможно их получение в качестве лекарственной формы для детей.
35 Неожиданно было обнаружено, что сухие гранулы легко могут быть спрессованы в
микротаблетки, даже если содержание активного ингредиента является очень высоким и необходимые обычно вспомогательные вещества не применяются. Таким образом, возможно получение микротаблетки с содержанием флупиртина малеата более чем 80%, более чем 90%, предпочтительно более чем 95%, особенно предпочтительно
почти 100%. Более того, микротаблетки, полученные таким образом, имеют более равномерную геометрию, более равномерную массу и низкую пористость (определенную площадь поверхности) по сравнению с гранулами, частицами активного ингредиента и пеллетами. Таким образом, возможно воспроизводимое нанесение 5 пленочного покрытия. Гранулы, а также пеллеты, с другой стороны, часто имеют неправильную форму и шероховатую и неровную поверхность, что затрудняет последующее нанесение пленочного покрытия.
Кроме того, возможна практически полная переработка в микротаблетки, в то 10 время как для традиционного нанесения пленочного покрытия на пеллеты и гранулы должен быть проведен отбор по размеру частиц (просеивание). В ином случае, неровности поверхности, на которую наносят пленочное покрытие, являются слишком большими и при том же нанесенном количестве пленки возникают изменения в скорости высвобождения. Благодаря стандартизированной площади поверхности 15 микротаблеток количество наносимой пленки является равномерно регулируемым, что приводит к более равномерной толщине слоя пленки и делает высвобождение активного ингредиента более воспроизводимым.
Если микротаблетками, покрытыми пленкой, наполняют капсулы, саше, 20 карандаши, пакеты или диспенсеры с разовой дозой, то покрытие, замедляющее высвобождение, практически не повреждается в процессе дозирования. Таким образом обеспечивают более равномерное высвобождение активного ингредиента и избегают пиков высвобождения активного ингредиента (выброса дозы).
25 Основным преимуществом микротаблеток по сравнению с таблетками,
состоящими из множества частиц, является то, что высвобождение активного ингредиента из микротаблеток не зависит от скорости распада таблетки в желудке на отдельные частицы с замедленным высвобождением. Таким образом, снижено влияние пищи, то есть скорость прохождения микротаблеток через желудок и привратник
30 желудка к месту всасывания (тонкой кишке) не зависит от состояния содержимого желудка.
Таким образом, полученные микротаблетки допускают широкую вариабельность формы с разовой дозой; например, возможно комбинировать микротаблетки с 35 различным профилем высвобождения активного ингредиента (быстрое и замедленное высвобождение) или комбинировать микротаблетки даже с различными активными ингредиентами, которые химически несовместимы друг с другом, в капсуле, саше, карандаше, пакете или диспенсере с разовой дозой.
Кроме того, микротаблетки имеют то преимущество, что они легче применимы в случаях затруднений при глотании, чем большие таблетки. Наполнение микротаблетками капсул, саше, карандашей, пакетов или диспенсеров с разовой дозой и их введение с пищей можно осуществлять без затруднений; возможен даже прием 5 через желудочный зонд. Это не оказывает влияния на эффект замедленного высвобождения.
Лекарственную форму согласно настоящему изобретению получают посредством гранулирования активного ингредиента флупиртина или его фармацевтически
10 приемлемой соли, предпочтительно флупиртина малеата, возможно с добавлением магния стеарата, в сухом грануляторе (валковый пресс). Весь гранулят далее подвергают дальнейшей переработке. Гранулы, полученные таким образом, возможно смешивают с дополнительными вспомогательными веществами, предпочтительно со стеаратом магния, высокодисперсным диоксидом кремния, кроскармеллозой натрия и
15 возможно микрокристаллической целлюлозой и перемешивают в контейнерной мешалке.
Эту смесь, пригодную для таблетирования, спрессовывают на роторном таблеточном прессе с получением микротаблеток диаметром 1-5 мм, 1-3 мм, 20 предпочтительно 1,5-2,5 мм, особенно предпочтительно 2 мм.
Для получения микротаблеток с замедленным высвобождением микротаблетки покрывают водной суспензией 30% дисперсии полиакрилата (Эудрагит NM 30 D), талька, железа оксида желтого, полисорбата 80 и гидроксипропилметилцеллюлозы в
25 аппарате для нанесения пленочного покрытия (барабанная машина для нанесения покрытия, устройство кипящего слоя). Необходимый профиль высвобождения активного ингредиента достигают посредством смешивания микротаблеток с замедленным и немедленным высвобождением активного ингредиента в подходящих пропорциях. Разовой дозой микротаблеток наполняют капсулы, саше, карандаши,
30 пакеты или диспенсеры с разовой дозой.
Доля вспомогательных веществ в микротаблетках составляет от 0,1 до 25% (масс/масс), предпочтительно от 1 до 20% (масс/масс), особенно предпочтительно от 3,5 до 5,5% (масс/масс.) или от 11 до 16% (масс/масс).
Пленочное покрытие, замедляющее высвобождение, составляет от 0,01 до 25% (масс/масс), от 1 до 15% (масс/масс), предпочтительно от 4 до 9% (масс/масс), особенно предпочтительно от 5,5% (масс/масс.) до 7,5% (масс/масс.) от массы микротаблеток с замедленным высвобождением.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения покрытие, замедляющее высвобождение, составляет от 1 до 25% (масс/масс), от 5 до 10% (масс/масс), от 10 до 15% (масс/масс), от 15 до 20% (масс/масс), от 20 до 25% (масс/масс), от 5 до 6% (масс/масс), от 6 до 7% (масс/масс), от 7 до 8% (масс/масс), 5 от 8 до 9% (масс/масс), от 9 до 10% (масс/масс), от 10 до 11% (масс/масс), от 11 до 12% (масс/масс), от 12 до 13% (масс/масс), от 13 до 14% (масс/масс), от 14 до 15% (масс/масс), от 15 до 16% (масс/масс), от 16 до 17% (масс/масс), от 17 до 18% (масс/масс), от 18 до 19% (масс/масс), от 19 до 20% (масс/масс), от 20 до 21% (масс/масс), от 21 до 22% (масс/масс), от 22 до 23% (масс/масс), от 23 до 24% 10 (масс/масс), от 24 до 25% (масс/масс), особенно предпочтительно примерно 9,2% (масс/масс), примерно 14,2% (масс/масс), примерно 19,8% (масс/масс), примерно 24,7% (масс/масс).
С помощью покрытия, замедляющего высвобождение, достигают равномерного высвобождения активного ингредиента от 30 до 80% из формы лекарственного средства in vitro согласно настоящему изобретению за 4 часа. Согласно композиции в одном варианте реализации, то есть посредством варьирования пропорции микротаблеток флупиртина с немедленным высвобождением активного ингредиента, для которых скорость высвобождения активного ингредиента составляет не менее 80% за 45 минут, может быть достигнуто высвобождение от 15 до 35% в течение 30 минут, или в другом варианте реализации от 50 до 75% в течение 4 часов. После 10 часов высвобождение активного ингредиента составляет по меньшей мере 75% флупиртина или его физиологически совместимых солей. Соответственно, достигают равномерного уровня активного ингредиента in vivo. Скорость высвобождения активного ингредиента in vitro из лекарственного препарата определяют в этом случае с помощью способа с использованием лопастной мешалки согласно Европейской Фармакопее при 100 оборотах в минуту в буфере согласно Европейской Фармакопее при рН 6,8 и при 37°С посредством измерения на УФ-спектрофотометре.
30 В качестве дополнительных компонентов могут быть использованы все
вспомогательные вещества, известные специалистам в данной области. Агенты набухания и связывающие вещества, которые могут быть использованы, представляют собой все связывающие вещества, применяемые в фармацевтике, предпочтительно производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза,
35 гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и их соли, альгиновая кислота и ее соли, пропиленгликольальгинат, ксантаны, крахмал, карбоксиметилкрахмал. Различные связывающие вещества, различные производные целлюлозы, например, могут также быть использованы параллельно одновременно.
Диоксиды кремния, кремнезированная микрокристаллическая целлюлоза могут быть предпочтительно использованы в качестве скользящих веществ.
В качестве разрыхляющих веществ предпочтительно используют кроскармеллозу, 5 крахмал, целлюлозу, пектины, альгинаты, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия, поперечно сшитый поливинилпирролидон, ультраамилопектин.
В качестве формообразующих/антиадгезионных агентов предпочтительно 10 используют стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, стеарат кальция, глицерилбегенат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоли.
В качестве наполнителей предпочтительно используют крахмал (например, 15 картофельный крахмал, кукурузный крахмал, модифицированный крахмал), целлюлозу (например, микрокристаллическую, кремнезированную микрокристаллическую целлюлозу), гидрофосфат кальция и его дигидрат, фосфат кальция, лактозу, глюкозу, маннит, сахарозу.
20 Предпочтительные покрывающие материалы для замедленного высвобождения
включают следующие чистые вещества или их смеси:
фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат фталат целлюлозы, ацетат фталат крахмала и поливинилацетат фталат, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилацетат, фталат 25 метилцеллюлозы, сукцинат метилцеллюлозы, фталат сукцинат метилцеллюлозы и моноэфир метилцеллюлозы и фталевой кислоты, зеин, этилцеллюлозу и сукцинат этилцеллюлозы, шеллак, глютен, этилкарбоксиэтилцеллюлозу, сополимер этилакрилата и ангидрида малеиновой кислоты, сополимер ангидрида малеиновой кислоты и метилвинилового эфира, сополимер стирола и малеиновой кислоты, сополимер 230 этилгексилакрилата и ангидрида малеиновой кислоты, сополимер кротоновой кислоты и винилацетата, сополимер глутаминовой кислоты и эфира глутаминовой кислоты, карбоксиметилэтилцеллюлозы глицерина монооктаноат, ацетат сукцинат целлюлозы, полиаргинин, жиры, масла, воски, жирные спирты, анионные полимеры метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты (Эудрагит(r) L, Эудрагит(r) S), 35 сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, имеющие низкое содержание триметиламмоний метакрилата (Эудрагит(r) RL; Эудрагит(r) RS), сополимеры акриловой кислоты, метакриловой кислоты и их сложных эфиров (соотношение свободных карбоксильных групп к эфирным группам, например, 1: 1) (Эудрагит(r) L30 D, Эудрагит(r) L100), сополимеры этилакрилата и метилметакрилата
(Эудрагит(r) NE 30D, Эудрагит NM 30 D), дисперсию поливинилацетата (Колликут(r) SR 30D), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (Колликут(r) МАЕ 30 DP, Колликут(r) МАЕ 100 Р).
5 Предпочтительные пластификаторы представляют собой, например,
дибутилсебакат, сложные эфиры лимонной и винной кислот, глицерин и сложные эфиры глицерина, сложные эфиры фталевой кислоты.
Кроме того, возможно добавление дополнительных функциональных веществ, 10 таких как полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, поливинилацетат, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид кремния, красители.
Предпочтительные разделяющие агенты и пигменты представляют собой тальк, 15 стеарат магния, оксид железа, глицерина моностеарат, арахинат кальция, глицерилпальмитостеарат, стеариновую кислоту и триглицериды.
Дневные дозы включают от 20 до 800 мг, от 50 до 600 мг, от 100 до 600 мг, предпочтительно от 300 до 600 мг, особенно предпочтительно 400 мг или 200 - 300 мг 20 для детей. Разовая доза включает от 20 до 600 мг, предпочтительно 400 мг или 75 мг для детей.
Фармацевтические препараты согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения, например, острой и хронической боли, невропатической 25 боли, диабета, офтальмологических заболеваний, шума в ушах, болезни Баттена, фибромиалгии, при гибели клеток путем апоптоза и некроза, при патологиях кроветворной системы, в качестве анальгетика, для нейродегенеративных заболеваний, для лечения болезни Крейтцфельдта-Якоба, как противовоспалительное средство или как миорелаксант.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению могут быть получены в комбинации с другими активными ингредиентами, в частности, из группы опиоидов, таких как, например, суфентанил, ремифентанил, фентанил, альфентанил, бупренорфин, гидроморфон, левометадон, оксикодон, диацетилморфин, метадон, 35 гидрокодон, морфин, пиритрамид, налбуфин, пентазоцин, кодеин, дигидрокодеин, петидин, трамадол, тилидин, налоксон, налтрексон, лоперамид, апоморфин или их фармацевтически приемлемые соли. В одной стандартной дозе возможна любая комбинация микротаблеток с быстрым высвобождением и замедленным высвобождением в данном контексте во всех комбинациях активных ингредиентов.
Примеры
Пример 1
Микротаблетки, содержащие флупиртина малеат, с немедленным высвобождением 5 активного ингредиента
Активный ингредиент флупиртина малеат гранулировали в сухом грануляторе (роликовый пресс). Весь полученный гранулят подвергали дальнейшей переработке.
К 0,96 кг гранулята, полученного таким образом, добавляли 0,012 кг стеарата магния, 0,01 кг высокодисперсного диоксида кремния и 0,02 кг кроскармеллозы натрия 10 и перемешивали смесь в контейнерной мешалке.
Эту смесь, пригодную для таблетирования, спрессовывали на роторном таблеточном прессе с получением микротаблеток, имеющих диаметр 2 мм.
Пример 2
15 Микротаблетки, содержащие флупиртина малеат, с модифицированным
высвобождением активного ингредиента
600 г микротаблеток, полученных как описано примере 1, покрывали в аппарате
для нанесения пленочного покрытия (барабанная машина для нанесения покрытия,
устройство кипящего слоя) 58 г водной суспензии 30% дисперсии полиакрилата 20 (Эудрагит NM 30 D), 17 г талька, 1,8 г железа оксида желтого, 1,7 г полисорбата 80 и
1,7 г гидроксипропилметилцеллюлозы.
Пример 3
Микротаблетки, содержащие флупиртина малеат, с немедленным высвобождением 25 активного ингредиента
Активный ингредиент флупиртина малеат гранулировали в сухом грануляторе (роликовый пресс). Весь полученный гранулят подвергали дальнейшей переработке.
К 0,87 кг гранулята, полученного таким образом, добавляли 0,10 кг микрокристаллической целлюлозы, 0,012 кг стеарата магния, 0,01 кг 30 высокодисперсного диоксида кремния и 0,01 кг кроскармеллозы натрия и перемешивали смесь в контейнерной мешалке.
Эту смесь, пригодную для таблетирования, спрессовывали на роторном таблеточном прессе с получением микротаблеток, имеющих диаметр 2 мм.
35 Пример 4
Микротаблетки, содержащие флупиртина малеат, с модифицированным высвобождением активного ингредиента
600 г микротаблеток, полученных как описано примере 3, покрывали в аппарате для нанесения пленочного покрытия (барабанная машина для нанесения покрытия,
устройство кипящего слоя) 58 г водной суспензии 30% дисперсии полиакрилата (Эудрагит NM 30 D), 17 г талька, 1,8 г железа оксида желтого, 1,7 г полисорбата 80 и 1,7 г гидроксипропилметилцеллюлозы.
5 Пример 5
Микротаблетки, содержащие трамадол, с немедленным высвобождением активного ингредиента
Активный ингредиент трамадола гидрохлорид гранулировали в сухом грануляторе
(роликовый пресс). Весь полученный гранулят подвергали дальнейшей переработке.
10 К 0,96 кг гранулята, полученного таким образом, добавляли 0,012 кг стеарата
магния, 0,01 кг высокодисперсного диоксида кремния и 0,02 кг кроскармеллозы натрия и перемешивали смесь в контейнерной мешалке.
Эту смесь, пригодную для таблетирования, спрессовывали на роторном таблеточном прессе с получением микротаблеток, имеющих диаметр 2 мм.
Пример 6
Микротаблетки, содержащие трамадол, с модифицированным высвобождением активного ингредиента
600 г микротаблеток, полученных как описано примере 5, покрывали в аппарате 20 для нанесения пленочного покрытия (барабанная машина для нанесения покрытия, устройство кипящего слоя) 58 г водной суспензии 30% дисперсии полиакрилата (Эудрагит NM 30 D), 17 г талька, 1,7 г полисорбата 80 и 1,7 г гидроксипропилметилцеллюлозы.
25 Пример 7
Микротаблетки, содержащие комбинацию флупиртина малеата с немедленным и модифицированным высвобождением активного ингредиента
Необходимый профиль высвобождения активного ингредиента достигали посредством смешивания или дозирования в подходящих соотношениях микротаблеток 30 из примеров 1 и 2, 1 и 4, 1 и 9, 1 и 11, 1 и 13, 1 и 15, 2 и 3, 3 и 4, 3 и 10, 3 и 12, 3 и 14, 3 и 16. Соответствующей разовой дозой микротаблеток наполняли капсулы, саше, карандаши, пакеты или диспенсеры с разовой дозой
Пример 8
35 Микротаблетки, содержащие комбинацию флупиртина малеата и трамадола
гидрохлорида с немедленным и модифицированным высвобождением активного ингредиента
Необходимый профиль высвобождения активного ингредиента достигали посредством смешивания или дозирования в подходящих соотношениях микротаблеток
из примеров 1 и 5, 1 и 6, 2 и 5 или 2 и 6. Соответствующей разовой дозой микротаблеток наполняли капсулы, саше, карандаши, пакеты или диспенсеры с разовой дозой
5 Пример 9
Микротаблетки, содержащие флупиртина малеат, с модифицированным высвобождением активного ингредиента
600 г микротаблеток, полученных как описано примере 1, покрывали в аппарате для нанесения пленочного покрытия (барабанная машина для нанесения покрытия, 10 устройство кипящего слоя) 116 г водной суспензии 30% дисперсии полиакрилата (Эудрагит NM 30 D), 17 г талька, 1,8 г железа оксида желтого, 3,5 г полисорбата 80 и 3,5 г диоксида кремния.
Пример 10
15 Микротаблетки, содержащие флупиртина малеат, с модифицированным
высвобождением активного ингредиента
600 г микротаблеток, полученных как описано примере 3, покрывали в аппарате для нанесения пленочного покрытия (барабанная машина для нанесения покрытия, устройство кипящего слоя) 116 г водной суспензии 30% дисперсии полиакрилата 20 (Эудрагит NM 30 D), 17 г талька, 1,8 г железа оксида желтого, 3,5 г полисорбата 80 и 3,5 г диоксида кремния.
Пример 11
Микротаблетки, содержащие флупиртина малеат, с модифицированным высвобождением активного ингредиента
600 г микротаблеток, полученных как описано примере 1, покрывали в аппарате для нанесения пленочного покрытия (барабанная машина для нанесения покрытия, устройство кипящего слоя) 232 г водной суспензии 30% дисперсии полиакрилата (Эудрагит NM 30 D), 1,8 г железа оксида желтого, 7 г полисорбата 80 и 20,9 г диоксида кремния.
Пример 12
Микротаблетки, содержащие флупиртина малеат, с модифицированным
высвобождением активного ингредиента
35 600 г микротаблеток, полученных как описано примере 3, покрывали в аппарате
для нанесения пленочного покрытия (барабанная машина для нанесения покрытия, устройство кипящего слоя) 232 г водной суспензии 30% дисперсии полиакрилата (Эудрагит NM 30 D), 1,8 г железа оксида желтого, 7 г полисорбата 80 и 20,9 г диоксида кремния.
Пример 13
Микротаблетки, содержащие флупиртина малеат, с модифицированным
высвобождением активного ингредиента
5 600 г микротаблеток, полученных как описано примере 1, покрывали в аппарате
для нанесения пленочного покрытия (барабанная машина для нанесения покрытия, устройство кипящего слоя) 348 г водной суспензии 30% дисперсии полиакрилата (Эудрагит NM 30 D), 1,8 г железа оксида желтого, 10,5 г полисорбата 80 и 31,3 г диоксида кремния.
Пример 14
Микротаблетки, содержащие флупиртина малеат, с модифицированным высвобождением активного ингредиента
600 г микротаблеток, полученных как описано примере 3, покрывали в аппарате 15 для нанесения пленочного покрытия (барабанная машина для нанесения покрытия, устройство кипящего слоя) 348 г водной суспензии 30% дисперсии полиакрилата (Эудрагит NM 30 D), 1,8 г железа оксида желтого, 10,5 г полисорбата 80 и 31,3 г диоксида кремния.
20 Пример 15
Микротаблетки, содержащие флупиртина малеат, с модифицированным высвобождением активного ингредиента
600 г микротаблеток, полученных как описано примере 1, покрывали в аппарате для нанесения пленочного покрытия (барабанная машина для нанесения покрытия, 25 устройство кипящего слоя) 464 г водной суспензии 30% дисперсии полиакрилата (Эудрагит NM 30 D), 1,8 г железа оксида желтого, 14 г полисорбата 80 и 41,8 г диоксида кремния.
Пример 16
30 Микротаблетки, содержащие флупиртина малеат, с модифицированным
высвобождением активного ингредиента
600 г микротаблеток, полученных как описано примере 3, покрывали в аппарате
для нанесения пленочного покрытия (барабанная машина для нанесения покрытия,
устройство кипящего слоя) 464 г водной суспензии 30% дисперсии полиакрилата 35 (Эудрагит NM 30 D), 1,8 г железа оксида желтого, 14 г полисорбата 80 и 41,8 г
диоксида кремния.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Твердый фармацевтический препарат для перорального введения, содержащий флупиртин или его фармацевтически приемлемую соль, причем
5 указанный препарат характеризуется тем, что активный ингредиент представлен в
виде микротаблеток.
2. Фармацевтический препарат по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере часть микротаблеток представлена в виде состава с замедленным
10 высвобождением.
3. Фармацевтический препарат по п. 2, отличающийся тем, что микротаблетки в составе с замедленным высвобождением покрыты по меньшей мере одним компонентом, замедляющим высвобождение.
4. Фармацевтический препарат по п. 3, отличающийся тем, что покрытие представлено в форме пленки, содержащей 30% дисперсию полиакрилата (Эудрагит NM 30 D).
20 5. Фармацевтический препарат по п. 4, отличающийся тем, что покрытие
дополнительно содержит одно или более вспомогательное вещество, выбранное из группы, содержащей тальк, диоксид железа, полисорбат 80, диоксид кремния и гидроксипропилметилцеллюлозу.
25 6. Фармацевтический препарат по п. 3, отличающийся тем, что покрытие,
замедляющее высвобождение, составляет от 0,01 до 25% (масс/масс).
7. Фармацевтический препарат по п. 2, отличающийся тем, что часть микротаблеток представлена в виде состава с немедленным высвобождением.
8. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что микротаблетки имеют диаметр 1-5 мм, 1-3 мм, предпочтительно 1,5-2,5 мм, особенно предпочтительно 2 мм.
35 9. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-8, отличающийся тем,
что микротаблетки входят в состав формы, подходящей для введения в виде разовой дозы.
10. Фармацевтический препарат по п. 9, отличающийся тем, что форма с разовой дозой представляет собой капсулу, саше, карандаш, пакет или диспенсер с разовой дозой.
5 11. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-10, отличающийся тем,
что указанный препарат содержит по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент.
12. Фармацевтический препарат по п. 11, отличающийся тем, что
10 дополнительный активный ингредиент выбран из группы опиоидов.
13. Фармацевтический препарат по п. 12, отличающийся тем, что
дополнительный активный ингредиент представляет собой одно или более
вещество, выбранное из группы, состоящей из суфентанила, ремифентанила,
15 фентанила, альфентанила, бупренорфина, гидроморфона, левометадона,
оксикодона, диацетилморфина, метадона, гидрокодона, морфина, пиритрамида, налбуфина, пентазоцина, кодеина, дигидрокодеина, петидина, трамадола, тилидина, налоксона, налтрексона, лоперамида, апоморфина.
20 14. Способ получения фармацевтического состава по любому из пп. 1-13,
отличающийся тем, что
(I) активный ингредиент гранулируют, возможно с добавлением
подходящих вспомогательных веществ
(II) гранулят спрессовывают с получением микротаблеток,
25 возможно с добавлением подходящих вспомогательных веществ
(III) полученные микротаблетки возможно равномерно
покрывают слоем, замедляющим высвобождение.
15. Применение фармацевтического препарата по любому из пп. 1-14 для
30 лечения острой и хронической боли, невропатической боли, диабета,
офтальмологических заболеваний, шума в ушах, болезни Баттена, фибромиалгии,
болезней, связанных с разрушением клеток путем апоптоза и некроза, болезней,
связанных с нарушениями функций кроветворной системы, нейродегенеративных
заболеваний, болезни Крейтцфельдта-Якоба, воспалительных заболеваний или
35 мышечного напряжения.
К заявке №201491477
К заявке №201491477