[RU]

Настоящее изобретение относится к производным соединений, которые известны как пригодные в области сельского хозяйства. Эти производные отличаются от исходного активного соединения в силу того, что они являются окисленными/восстановленными производными активного соединения. Это означает, что одна или более из функциональных групп в активном соединении превращена в другую группу одним или более изменениями, одно или более из которых может считаться, как представляющее собой изменение степени окисления относительно групп в исходном соединении. Мы относим эти соединения обычно к окисленным/восстановленным производным. Соединения используются в качестве инсектицидов, гербицидов и инсектицидных репеллентов.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к производным соединений, которые известны как пригодные в области сельского хозяйства. Эти производные отличаются от исходного активного соединения в силу того, что они являются окисленными/восстановленными производными активного соединения. Это означает, что одна или более из функциональных групп в активном соединении превращена в другую группу одним или более изменениями, одно или более из которых может считаться, как представляющее собой изменение степени окисления относительно групп в исходном соединении. Мы относим эти соединения обычно к окисленным/восстановленным производным. Соединения используются в качестве инсектицидов, гербицидов и инсектицидных репеллентов.

---

Агрохимикаты
Настоящее изобретение относится к производным соединений, которые известны как пригодные к использованию в области сельского хозяйства. Эти производные отличаются от исходного активного соединения в силу того, что они являются окисленными/восстановленными производными активного соединения. Это означает, что одна или более из функциональных групп в активном соединении превращена в другую группу одним или более изменениями, одно или более из которых может считаться, как представляющее собой изменение степени окисления относительно групп в исходном соединении. Мы относим эти соединения в целом к окисленным/восстановленным производным.
Учитывая глобальный рост спроса на продукты питания, существует международная потребность в новых методах обработки для снижения потери продовольственных культур из-за болезни, насекомых и сорняков. Более 40% посевов теряются до сбора урожая и 10% -после сбора урожая по всему миру. Потери фактически возросли с середины 1990-х.
Новая угроза, способствующая этому, представляет собой появление устойчивых к химикатам организмов, например, например, сорняков, устойчивых к глифосату в США.
Многие современные средства защиты сельскохозяйственных культур вредны и могут вызывать острые и хронические последствия для здоровья у тех, на кого воздействуют, начиная от раздражения кожи и глаз к более тяжелым последствиям, таким как нарушения центральной нервной системы и рак. Убедительное доказательство также связано с воздействием на врожденные дефекты, гибель плода и аномальное развитие нервной системы.
ВОЗ оценивает, что ежегодно 3 миллиона сельскохозяйственных рабочих в развивающихся странах испытывают серьезные отравления от химических средств защиты сельскохозяйственных культур, в том числе с 18000 смертями. Не менее 25 миллионов рабочих в развивающихся странах могут страдать от легкого отравления каждый год.
Химические средства защиты сельскохозяйственных культур являются основным источником долгосрочного загрязнения окружающей среды. Подсчитано, что 98% инсектицидов и 95% гербицидов воздействуют на биологические виды, отличные от прямой цели, и загрязняют местный воздух, воду и почву. Многие химические вещества не
разрушаются и являются устойчивыми органическими загрязнителями.
Чрезмерное использование может уменьшить биоразнообразие, уменьшить усвоение азота, способствовать снижению опылителей, уничтожению гнездования для птиц и угрожают исчезающим видам. Организмы также могут развивать устойчивость к химикатам, что требует большей дозы пестицида для использования, чтобы препятствовать устойчивости, приводя к спиральному развитию проблем загрязнения.
Целью настоящего изобретения является предоставление пестицидов (напр., гербицидов, инсектицидов и инсектицидных репеллентов), которые обладают неселективной активностью, т.е. широким спектром действия, или которые активны специфично в отношении выбранных целевых организмов.
Целью настоящего изобретения является предоставление соединений, которые являются менее устойчивыми в окружающей среде после использования, чем исходное активное соединение.
Альтернативно или дополнительно, соединения по настоящему изобретению в меньшей степени подвержены бионакоплению сразу в пищевой цепи, чем исходное активное соединение.
Другой целью изобретения является предоставление соединений, которые являются менее вредными для человека, чем исходное активное соединение.
Альтернативно или дополнительно, соединения по изобретению, могут быть менее вредными, чем исходное активное соединение, для одной или более из следующих групп: амфибии, рыбы, млекопитающие (в том числе домашние животные, такие как собаки, кошки, коровы, овцы, свиньи, козы и т.д.), рептилии, птицы и полезные беспозвоночные (напр., насекомые или черви), нематоды, полезные грибы и накапливающие азот бактерии.
Соединения по изобретению могут так же активны или более активны, чем исходное активное соединение. Они могут иметь активность в отношении организмов, которые развили устойчивость к исходному активному соединению. Однако настоящее изобретение также касается таких окисленных/восстановленных производных активных соединений, которые имеют лишь низкий уровень активности по отношению к активности исходного активного соединения. Эти соединения с более низкой активностью все еще являются эффективными в качестве инсектицидов, реппелентов и/или гербицидов, но имеют другие преимущества по сравнению с существующими соединениями, такие как, например,
пониженное воздействие на окружающую среду.
Соединения по изобретению могут быть более избирательными, чем исходное, то есть, они могут иметь лучшую, похожую или даже немного более низкую активность, чем активность исходного соединения в отношении целевых видов, но иметь значительно более низкую активность в отношении нецелевых видов (напр., сельскохозяйственных культур, которые подлежат защите).
Производные по изобретению могут быть связаны с исходным активным соединением, пригодным в сельском хозяйстве, посредством только одного изменения или могут быть связаны посредством нескольких изменений, включая одно или более изменений степени окисления. В некоторых случаях функциональная группа, полученная после двух или более преобразований, может быть в той же степени окисления, что и в исходном активном соединении (и мы включаем эти соединения в наше определение окисленных/восстановленных производных). В других случаях степень окисления производного по изобретению можно рассматривать как отличающуюся от степени окисления исходного соединения.
В целом, настоящее изобретение, таким образом, относится к окисленным/восстановленным производным, которые имеют тот же тип активности, т.е. против тех же целей, что и исходное активное соединение само по себе. В некоторых случаях соединения могут иметь также новую активность в отношении другой цели в дополнение к активности исходного соединения или могут обладать активностью в отношении другой цели преимущественно по отношению к активности исходного соединения. Это обычно предусматривает однако, что активность соединений по изобретению является той же самой относительно его типа, как и активность его соответствующего первичного исходного соединения, т.е. известного активного соединения, на основании которого в конечном итоге базируется окисленное/восстановленное соединение по изобретению.
Это изобретение относится к соединениям, которые обеспечивают достижение одной или более из указанных выше целей. Соединения могут быть активными сами по себе или могут метаболизировать или реагировать в водной среде с получением исходного активного соединения. В конечном итоге, общий скелет, т.е. макроструктура исходной активной молекулы по существу сохраняется, но модифицируется различными функциональными группами, и мы определили "островки активности" в этих соединениях нового поколения.
Активность этих соединений по настоящему изобретению не может быть предсказана эмпирически на основе знания соответствующих исходных соединений, потому что изменение потенциала ингибитора зависит от связывания ингибитора с белками и его способности достигать белок.
Краткое Описание Изобретения
В первом аспекте изобретения обеспечивается соединение формулы I:
HNL
ОМе
(I)
где Z независимо выбирается из группы СНО, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), гетероарила, CH2OR4;
Qi и Q2 независимо выбираются из S(O) и S(0)2;
R3 независимо представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, фенила, бензила;
R4 независимо представляет собой группу, выбранную из Н и Ас;
R6 независимо представляет собой в каждом случае группу, выбранную из С1-С4 алкила, бензила; или две группы R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо; где каждая из вышеуказанных алкильной, галогеналкильной, фенильной, бензильной и гетероарильной групп необязательно замещена, где это химически возможно, от 1 до 3 заместителями, которые независимо в каждом случае выбираются из: оксо, имино, оксимо, гало, нитро, циано, гидроксила, амино, СО2Н, C02-(Ci-
С4 алкила), С(0)Н, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси.
В варианте выполнения изобретения Z независимо выбирается из СНО и CH=NOR . В варианте выполнения изобретения Z представляет собой СНО. В альтернативном варианте выполнения изобретения Z представляет собой CH=NOR3. В этом варианте выполнения изобретения R3 может быть Н. Альтернативно, R3 может быть С1-С4 алкилом, напр., R3 может быть метилом или этилом.
В конкретном варианте выполнения изобретения Z представляет собой CH2OR4. Таким образом, R4 может быть Н. Альтернативно, R4 может быть Ас.
В альтернативном варианте выполнения изобретения Z может быть гетероарилом. Таким образом, Z может быть 5-членной гетероарильной группой, т.е. Z может быть пирролом, фураном, тиофеном, пиразолом, имидазолом, оксазолом, изоксазолом, триазолом, оксадиазолом, тиодиазолом, тетразолом. В варианте выполнения изобретения Z может быть пирролом, фураном, тиофеном, пиразолом, имидазолом, оксазолом, изоксазолом, оксадиазолом, тиодиазолом.
В варианте выполнения изобретения Qi представляет собой S(0)2.
В варианте выполнения изобретения Q2 представляет собой S(0)2.
В конкретном варианте выполнения изобретения Qi и Q2 оба представляют собой
S(0)2.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы I представляет собой соединение, выбранное из:
Соединения по первому аспекту изобретения основаны на мезосульфуроне и могут быть использованы в качестве гербицидов. Мезосульфурон представляет собой ингибитор ацетолактатсинтазы (ALS), который блокирует синтез аминокислот с разветвленной цепью (лейцина, валина, изолейцина). Предполагается, что соединения формулы I будут подобными ингибиторам ALS и гербицидам или будут в условиях использования превращаться в соединение, имеющее такой тип активности.
Во втором аспекте изобретения обеспечивается соединение формулы Па:
где X представляет собой NH, СН2 или О;
где Yi представляет собой Н, и Y2 представляет собой группу, независимо выбранную из W, OR5 и Н
и Y3 и Y4 вместе образуют группу, независимо выбранную из: =0 и =NOR3; или Y3 представляет собой Н, и Y4 представляет собой группу, независимо выбранную из W, OR5 и Н
и Yi и Y2 вместе образуют группу, независимо выбранную из =0 и =NOR3; или
где W представляет собой группу, независимо выбранную из: Н, CN, CO2R5, СНО, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), CSNHR5 CH2OR4, CONHR5;
или Y2 и W, атомы, к которым они присоединены, и атом кислорода между точкой прикрепления W и Y2 вместе образуют пяти-членное кольцо, в котором два атома в кольце представляют собой кислород, и где кольцо необязательно замещено группой, выбранной из: =0 или OR5;
R независимо представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, фенила, бензила;
R4 независимо представляет собой группу, выбранную из: Н и Ас;
R5 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, фенила, бензила;
R6 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: С1-С4 алкила, бензила; или две группы R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R и R представляют собой группу, независимо выбранную из: галогена и С1-С4 галогеналкила;
R9 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила;
где каждая из вышеупомянутых алкильных, галогеналкильных, фенильных и бензильных групп необязательно замещена, где это химически возможно, от 1 до 3 заместителями, которые независимо в каждом случае выбираются из: оксо, имино, оксимо, гало, нитро, циано, гидроксила, амино, С02Н, С02-(С1-С4алкила), C(0)H, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, С1-С4 алкокси и С1-С4 галогеналкокси;
и представляет собой целое число, выбранное из: О, 1, 2, 3, 4; и
v представляет собой целое число, выбранное из: О, 1, 2, 3, 4, 5;
при условии, что соединение не является соединением, выбранным из:
В варианте выполнения изобретения Yi представляет собой Н и Y2 представляет собой группу, независимо выбранную из W, OR5 и Н, и Y3 и Y4 вместе образуют группу, независимо выбранную из: =0 и =NOR3; или Y3 представляет собой Н и Y4 представляет собой группу, независимо выбранную из W, OR5 и Н, и Yi и Y2 вместе образуют группу, независимо выбранную из =0 и =NOR3.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы ПЬ:
где X представляет собой О или NH;
Y5 представляет собой Н и Ув представляет собой группу, независимо выбранную из OR5 и Н;
и Y5 и Уб вместе образуют группу, независимо выбранную из: =0 и =NOR3;
где W представляет собой группу, независимо выбранную из: Н, CN, C02R5, СНО, СН
=NOR3,
CH(OR6)(OR6), CH20R4, CONHR5;
или Уб и W, атомы, к которым они присоединены, и атом кислорода между точкой прикрепления W и Ye вместе образуют пятичленное кольцо, в котором два атома в кольце представляют собой кислород, и где кольцо необязательно замещено группой, выбранной из: =0 или OR5;
R3 независимо представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, фенила, бензила;
R4 независимо представляет собой группу, выбранную из: Н и Ас;
R5 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, Ci-С4алкила, фенила, бензила;
R6 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: С1-С4 алкила, бензила; или две группы R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R и R представляют собой группу, независимо выбранную из: галогена и С1-С4 галогеналкила;
R9 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: галогена, С1-С4 алкила, С1-С4-галогеналкила;
где каждая из вышеупомянутых алкильных, галогеналкильных, фенильных и бензильных групп необязательно замещена, где это химически возможно, от 1 до 3 заместителями, которые независимо в каждом случае выбираются из: оксо, имино, оксимо, гало, нитро, циано, гидроксила, амино, СО2Н, С02-(С1-С4алкила), С(0)Н, Ci-04-алкила, С1-С4 галогеналкила, С1-С4 алкокси и С1-С4 галогеналкокси;
и представляет собой целое число, выбранное из: О, 1, 2, 3, 4; и
v представляет собой целое число, выбранное из: О, 1, 2, 3, 4, 5;
при условии, что соединение не является соединением, выбранным из:
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы Пс:
где Y7 представляет собой Н, и Yg представляет собой группу, независимо выбранную из: OR5 и Н;
и Y7 и Y8 вместе образуют группу, независимо выбранную из: =0 и =NOR3;
где W представляет собой группу, независимо выбранную из: Н, CN, CO2R5, СНО, СН =NOR3, CH(OR6)(OR6), CH2OR4, CONHR5;
или Y$, и W, атомы, к которым они присоединены, и атом кислорода между точкой прикрепления W и вместе образуют пятичленное кольцо, в котором два атома в кольце представляют собой кислород, и где кольцо необязательно замещено группой, выбранной из: =0 или OR5;
R3 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, фенила, бензила;
R независимо представляет собой группу, выбранную из: Н и Ас;
R5 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, фенила, бензила;
R6 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: С1-С4 алкила, бензила; или две группы R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R и R представляют собой группу, независимо выбранную из: галогена и С1-С4 галогеналкила;
R9 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: галогена, С1-С4 алкила, С1-С4-галогеналкила;
где каждая из вышеупомянутых алкильных, галогеналкильных, фенильных и бензильных групп необязательно замещена, где это химически возможно, от 1 до 3 заместителями, которые независимо в каждом случае выбираются из: оксо, имино, оксимо, гало, нитро, циано, гидроксила, амино, С02Н, СОг-(С1-С4алкила), С(0)Н, С1-С4-алкила, С1-С4 галогеналкила, С1-С4 алкокси и С1-С4 галогеналкокси;
и представляет собой целое число, выбранное из: 0, 1, 2, 3, 4; и
v представляет собой целое число, выбранное из: 0, 1, 2, 3, 4, 5.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы lid:
Л (R)v (||d)
где R7, R8, Yi, Y2, X, W, R9, u и v такие, как описано выше для формулы Па.
В варианте выполнения изобретения, применяемому к соединениям формул Па, ПЬ и Пс, и представляет собой 1. Предпочтительно, и представляет собой 0. В варианте выполнения изобретения v представляет собой 1. Предпочтительно, v представляет собой 0.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы Ша:
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы Illb:
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы Шс:
В варианте выполнения изобретения, применяемом к соединениям формул Па-Шс, R представляет собой галоген. Таким образом, R7 может быть Вг. В качестве альтернативы, R7 может быть О. В качестве альтернативы R7 может быть F. В альтернативном варианте выполнения изобретения, применяемому к соединениям формул Па-Шс, R7 представляет собой С1-С4 галогеналкил (напр., С1-С4 фторалкил).В конкретном варианте выполнения изобретения R7 представляет собой CF3.
В варианте выполнения изобретения, применяемом к соединениям формул Па-Шс, R8 представляет собой галоген. Таким образом, R8 может быть Вг. В качестве альтернативы R8 может быть О. В качестве альтернативы R8 может быть F. В альтернативном варианте выполнения изобретения, применяемом к соединениям формул Па-Шс, R8 представляет
собой С1-С4 галогеналкил (напр., С1-С4 фторалкил). В конкретном варианте выполнения изобретения R8 представляет собой CF3.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы IVa, Va или Via:
Yi Ya Y3 УА
(IVa)
(Via)
где X, Yi, Y2, Y3 и Y4 являются такими, как описано выше.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формул IVb, Vb или Vlb:
(IVb)
(Vb)
4^ 4^
(Vlb)
где X, Y2 и W являются такими, как описано выше.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формул IVc, Vc или Vic:
(Vic)
где X, Y7, Yg и W являются такими, как описано выше.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы IVa. В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы Va. В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы Via.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы IVb. В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы Vb. В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы Vlb.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы IVc. В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы Vc. В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы Vic.
В варианте выполнения изобретения, применяемом к любой из формул Па-Vic, X представляет собой О. В альтернативном варианте выполнения изобретения X представляет собой NH. В качестве дополнительной альтернативы X представляет собой СН2. В другом варианте выполнения изобретения X выбирается из NH или СН2.
Таким образом, например, для соединений формулы ПЬ может быть, что X представляет собой О.
В варианте выполнения изобретения, применяемом к любой из формул Па-Vic, W представляет CN. В альтернативном варианте выполнения изобретения W может быть Н. В варианте выполнения изобретения W не представляет собой Н. В дополнительном варианте выполнения изобретения W представляет собой CO2R5. R5 может быть Н или R5 может быть С1-С4 алкилом, напр. этилом.
В варианте выполнения изобретения, применяемом к формуле lib, Y5 и Ye вместе образуют =0. В дополнительном варианте выполнения изобретения Y5 и Ye вместе образуют =0 и X представляет собой NH.
В варианте выполнения изобретения, применяемом к любой из формул Па, ПЬ, Ша, Illb, IVa, IVb, Va, Vb, Via и Vlb, Yi и Y2 вместе образуют =0. В дополнительном варианте выполнения изобретения Yi и Y2 вместе образуют =0 и X представляет собой NH.
В варианте выполнения изобретения, применяемом к любой из формул Па, Шс, IVc, Vc и Vic, Y7 и Y8 вместе образуют =0.
В варианте выполнения изобретения, применяемом к формуле ПЬ, группа
О Y
X v v^^V VN^V v^o^v
1 выбирается из ¦ и ^ .
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формул VII, VIII или IX
(VII)
где Yi и Y2 являются такими, как описано выше.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы VII. В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы VIII. В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы IX.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы Vila, Villa или ГХа
(Vila)
(Villa)
где Yi и Y2 являются такими, как описано выше. В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы Vila. В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы Villa. В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы ГХа. В варианте выполнения изобретения, применяемом к любой из формул Vila, Villa и ГХа, Yi и Y2 вместе образуют =0.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы Vllb, VHIb или IXb
где Yi и Y2 являются такими, как описано выше. В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы Vllb. В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы VHIb. В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение формулы IXb. В варианте выполнения изобретения, применяемом к любой из
формул Vllb, VHIb и IXb, Yi и Y2 вместе образуют =0.
В варианте выполнения изобретения, применяемом к любой из формул Па, ПЬ, Ша, 111b, IVa, IVb, Va, Vb, Via и Vlb,
X представляет собой CH2, и Yi и Y2 вместе образуют =0. Таким образом, может
быть, что ^ представляет собой ^
y3 y4
Дополнительно, где Yi и Y2 вместе образуют =0, может быть
^. В дополнительном варианте выполнения изобретения W представляет собой
В варианте выполнения изобретения, применяемом к любой из формул lib, X представляет собой СН2, и Y5 и Y6 вместе образуют =0.
Y5 Y6
Таким образом, может быть, что ' представляет собой
В варианте выполнения изобретения, применяемом к любой из формул Па, lid, Ша, 111b, IVa, IVb, Va, Vb, Via, Vlb, VII, Vila, Vllb, VIII, Villa, VHIb, IX, IXa и IXb, Yx представляет собой H. В еще другом альтернативном варианте выполнения изобретения Yi представляет собой OR5. В этом варианте выполнения изобретения R5 может быть Н. В качестве альтернативы, R5 может не быть Н. R5 может быть С1-С4 алкилом. Таким образом, R5 может быть этилом или R5 может быть метилом. В еще варианте выполнения изобретения Yi и Y2 вместе образуют =0.
В варианте выполнения изобретения, применяемом к формуле lib, Ye представляет собой Н. В еще другом альтернативном варианте выполнения изобретения Ye представляет
собой OR5. В этом варианте выполнения изобретения R5 может быть Н. В качестве альтернативы, R5 может не быть Н. R5 может быть С1-С4 алкилом. Таким образом, R5 может быть этилом или R5 может быть метилом. В еще варианте выполнения изобретения Yi и Y2 вместе образуют =0.
В варианте выполнения изобретения, применяемом к любой из формул Па, lid, Ша, Illb, IVa, IVb, Va, Vb, Via и Vlb, где Ч представляет собой О, Yi и Y2 вместе не образуют =0. В варианте выполнения изобретения, применяемом к VII, VIII и IX, Yi и Y2 вместе не образуют =0.
В варианте выполнения изобретения, применяемом к формуле ПЬ, где X представляет собой О, Y5 и Y6 вместе не образуют =0.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы Па представляет собой соединение, выбранное из:
Соединения по второму аспекту настоящего изобретения основаны на перметрине, дельтаметрине и цигалотрине. Они могут быть использованы в качестве инсектицидов. Они
могут быть использованы для обработки заражений клещами у животных или в популяции животных. Они также могут быть использованы для того, чтобы убивать или отпугивать комаров, например, в профилактике таких заболеваний, как малярия, лихорадка денге и/или вируса Западного Нила. Они могут быть использованы в борьбе с вредителями. Например, они могут быть использованы в борьбе с вредителями, такими как муравьи, тараканы, клопы, пчелы-плотники, паутинные клещи, тли, гусеницы, жуки. Предполагается, что соединения формул II-IX будут также обладать инсектицидной активностью или же в условиях использования превращаться в соединение, обладающее таким же типом активности. Мы продемонстрировали, что соединения по этому аспекту обладают активностью против тли, капустной моли, гусениц, паутинных клещей и личинок комаров.
В третьем аспекте изобретения обеспечивается соединение формулы X:
где Z представляет собой группу, независимо выбранную из: СНО, CH=NOR, CH(OR6)(OR6), CH2OR4;
R3 независимо представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, фенила, бензила;
R4 независимо представляет собой группу, выбранную из: Н и Ас;
R6 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: С1-С4 алкила, бензила; или две группы R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R9 представляет собой гетероарильную группу;
где каждая из вышеуказанных алкильных, галогеналкильных, фенильных, бензильных и гетероарильных групп необязательно замещена, где это химически возможно, от 1 до 3 заместителями, которые независимо в каждом случае выбираются из: оксо, имино, оксимо, гало, нитро, циано, гидроксила, амино, СО2Н, C02-(Ci-C4 алкила), C(0)H, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, С1-С4 алкокси и С1-С4 галогеналкокси.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы X представляет собой соединение формулы XI или формулы XII:
где Z является таким, как описано выше;
R10 и R11 независимо в каждом случае обозначают группу, выбранную из: галогена, Ci-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила;
где каждая из вышеуказанных алкильных и галогеналкильных групп необязательно замещена, где это химически возможно, от 1 до 3 заместителями, которые независимо в каждом случае выбираются из: оксо, имино, оксимо, гало, нитро, циано, гидроксила, амино, СО2Н, C02-(Ci-C4 алкила), C(0)H, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, С1-С4 алкокси и С1-С4 галогеналкокси
р представляет собой целое число, независимо выбранное из: 0, 1, 2, 3, 4; и
q представляет собой целое число, независимо выбранное из: 0, 1, 2, 3, 4.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы X представляет собой соединение формулы XI. В качестве альтернативы, соединение формулы X представляет собой соединение формулы XII.
В варианте выполнения изобретения R10 представляет собой галоген. Таким образом, R10 может быть С1. В качестве альтернативы R10 может быть F. В альтернативном варианте выполнения изобретения R10 обозначает С1-С4-галогеналкил (напр., С1-С4 фторалкил). В конкретном варианте выполнения изобретения R10 представляет собой CF3.
В варианте выполнения изобретения р равно 0. В качестве альтернативы, р
представляет собой целое число, выбранное из: 1, 2, 3, 4. В предпочтительном варианте выполнения изобретения р равно 1. В альтернативном предпочтительном варианте выполнения изобретения р равно 2.
В варианте выполнения изобретения R11 представляет собой галоген. Таким образом, R11 может быть С1. В качестве альтернативы R11 может быть F. В альтернативном варианте выполнения изобретения R11 представляет собой С1-С4 галогеналкил (напр., С1-С4 фторалкил). Таким образом, R11 может быть CF3.
В варианте выполнения изобретения q равно 0. В качестве альтернативы q представляет собой целое число, выбранное из: 1, 2, 3, 4. В предпочтительном варианте выполнения изобретения q равно 1.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы X представляет собой соединение формулы XIII, XIV или XV:
где Z является таким, как описано выше.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы X представляет собой соединение формулы XIII. В другом варианте выполнения изобретения соединение формулы
X представляет собой соединение формулы XIV. В еще другом варианте выполнения изобретения соединение формулы X представляет собой соединение формулы XV.
В варианте выполнения изобретения, применяемом к соединениям любой из формул X-XV, Z независимо выбирается из СНО и CH=NOR3. В варианте выполнения изобретения Z представляет СНО. В альтернативном варианте выполнения изобретения Z представляет собой CH=NOR3. В этом варианте выполнения изобретения R3 может быть Н. В качестве альтернативы R3 может быть С1-С4 алкилом, напр., R3 может быть метилом или R3 может быть этилом. В еще другой альтернативе R3 может быть бензилом. Z также может быть CH2OR4. R4 может быть Н или R4 может быть Ас.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы X представляет собой соединение, выбранное из:
Соединения по третьему аспекту изобретения основаны на феноксапропе, флуазифопе и клодинафопе. Соединения могут быть использованы в качестве гербицидов. Феноксапроп, флуазифоп и клодинафоп ингибируют ацетил-СоА-карбоксилазу и, следовательно, биосинтез липидов. Активные соединения содержат карбоновые кислоты и, как правило, продаются в виде сложных эфиров. Предполагается, что соединения формул X-XV будут аналогичным образом ингибировать ацетил-СоА-карбоксилазу и выступать в качестве гербицидов или
будут в условиях использования превращаться в соединение, обладающее таким же типом активности.
В четвертом аспекте изобретения обеспечивается соединение формулы XVI:
° (XVI)
где X представляет собой группу, независимо выбранную из: СНО, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), C02R5;
А представляет собой группу, выбранную из О, S и NH;
R3 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, фенила, бензила;
R5 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, фенила, бензила;
R6 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: С1-С4 алкила, бензила; или две группы R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо; и
R19 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из Н, Ci-Сб алкила, С1-С4 галогеналкила, фенила, бензила;
где каждая из вышеуказанных алкильных, галогеналкильных, фенильных и бензильных групп необязательно замещена, где это химически возможно, от 1 до 3 заместителями, которые независимо в каждом случае выбираются из: оксо, имино, оксимо, гало, нитро, циано, гидроксила, амино, СО2Н, C02-(Ci-C4 алкила), C(0)H, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, С1-С4 алкокси и С1-С4 галогеналкокси.
В варианте выполнения изобретения А представляет собой NH. В альтернативном варианте выполнения изобретения А представляет собой О.
В варианте выполнения изобретения R19 представляет собой Ci-Сб алкил. В дополнительном варианте выполнения изобретения R19 представляет собой С1-С4 алкил. Таким образом, R19 может быть метилом, этилом, изопропилом или н-пропилом. В конкретном варианте выполнения изобретения R19 представляет собой С4 алкил. В варианте выполнения изобретения R19 представляет собой н-бутил или втор-бутил. Предпочтительно,
R представляет собой втор-бутил.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы XVI представляет собой соединение формулы XVII:
(XVII)
где X является таким, как описано выше.
В варианте выполнения изобретения, применимом к соединениям формулы XVI и XVII, X представляет собой группу, независимо выбранную из: СНО и CH=NOR3. В варианте выполнения изобретения X представляет собой СНО. В альтернативном варианте выполнения изобретения X представляет собой CH=NOR3. В этом варианте выполнения изобретения R3 может быть Н. Альтернативно, R3 может быть С1-С4 алкилом, напр., R3 может быть метилом или R3 может быть этилом.
В альтернативном варианте выполнения изобретения X представляет собой CO2R5. Таким образом, R5 может быть Н. R5 может быть также С1-С4 алкилом, напр., метилом.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы XVI представляет собой соединение, выбранное из:
Соединения по четвертому аспекту изобретения основаны на икаридине. Они могут быть использованы в качестве инсектицидов или как средство от насекомых. Они могут быть использованы для отпугивания комаров, например, в предотвращении заболеваний, таких как малярия, лихорадка денге и/или вирус Западного Нила. Они могут также быть использованы для отпугивания муравьев, мух, тараканов, тли, паутинных клещей, гусениц. Предполагается, что соединения формулы XVI и XVII будут также активными в качестве инсектицидов или также в качестве репеллента от насекомых как исходное активное соединение или будут в условиях использования превращаться в соединение, обладающее таким типом активности.
Мы показали, что соединения по данному аспекту обладают активностью в отношении домашних мух, тараканов, муравьев и клопов.
В пятом аспекте настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы XVIII:
Vi представляет собой группу, независимо выбранную из: О и NH;
Yi представляет собой Н, и Y2 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из OR5 и Н;
или Yi и Y2 вместе образуют группу, независимо выбранную из =0 и =NOR3;
W представляет собой группу, независимо выбранную из: C(0)NR18R19, СНО, C02R5, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), гетероарила или CH2OR4;
R3 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, фенила, бензила;
R4 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н и Ac; R5 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, фенила, бензила;
R6 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: С1-С4
алкила, бензила; или две группы R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R15, R16 и R17 независимо в каждом случае представляют собой группу, выбранную из: галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила и циано;
R и Riy независимо в каждом случае представляют собой группу, выбранную из: Н, С1-С4-алкила, фенила, бензила;
где каждая из вышеуказанных алкильных, галогеналкильных, фенильных и бензильных групп необязательно замещена, где это химически возможно, от 1 до 3 заместителями, которые независимо в каждом случае выбираются из: оксо, имино, оксимо, гало, нитро, циано, гидроксила, амино, СО2Н, C02-(Ci-C4 алкила), C(0)H, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, С1-С4 алкокси и С1-С4 галогеналкокси;
а представляет собой целое число, независимо выбранное из: 0, 1, 2, 3, 4;
b представляет собой целое число, независимо выбранное из: 0, 1, 2;
с представляет собой целое число, независимо выбранное из: 0, 1, 2, 3, 4,
при условии, что, если Yi и Y2 вместе образуют =0 и Vi представляет собой NH, W не является C(0)NHMe.
В варианте выполнения изобретения а равно 0. В альтернативном варианте выполнения изобретения а независимо выбирается из: 1, 2, 3, 4. Предпочтительно а равно 1.
В варианте выполнения изобретения b равно 0. В альтернативном варианте выполнения изобретения b независимо выбирается из: 1,2. Предпочтительно b равно 1.
В варианте выполнения изобретения с равно 0. В альтернативном варианте выполнения изобретения с независимо выбирается из: 1, 2, 3, 4. Таким образом, с может быть 1. Предпочтительно, с равно 2.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы XVIII представляет собой соединение формулы XIX:
В варианте выполнения изобретения, применимом к соединениям формул XVIII и XIX, R15 независимо в каждом случае выбирается из галогена и С1-С4 галогеналкила. В варианте выполнения изобретения R15 независимо в каждом случае представляет собой галоген. Таким образом, R15 может быть Вг, и/или R15 может быть С1, и/или R15 может быть F. Предпочтительно, R15 представляет собой О.
В варианте выполнения изобретения, применимом к соединениям формул XVIII и XIX, R16 независимо в каждом случае представляет собой галоген. Таким образом, R16 может быть Вг, или R16 может быть С1, или R16 может быть F. Предпочтительно, R16 представляет собой Вг.
В варианте выполнения изобретения, применимом к соединениям формул XVIII и XIX, R17 независимо в каждом случае представляет собой С1-С4 алкил. Таким образом, R17 может быть метилом или этилом. Предпочтительно, R17 представляет собой по меньшей мере в одном случае метил. В качестве альтернативы или дополнительно R17 представляет собой в по меньшей мере одном случае циано.
В варианте выполнения изобретения, применимом к соединениям формул XVIII и XIX, R18 независимо выбирается из С1-С4 алкила и фенила, бензила. В дополнительном варианте выполнения изобретения R18 представляет собой С1-С4 алкил. Таким образом, R18 может быть метилом или этилом.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы XVIII представляет собой
В варианте выполнения изобретения соединение формулы XVIII представляет собой соединение формулы XXI или формулы XXII:
В варианте выполнения изобретения соединение формулы XVIII представляет собой соединение формулы XXI. В альтернативном варианте выполнения изобретения соединение формулы XVIII представляет собой соединение формулы XXII.
В варианте выполнения изобретения, применимом к соединениям формул XVIII, XIX,
В варианте выполнения изобретения, применимом к соединениям формул XVIII, XIX, XX и XXI, Vi представляет собой NH.
В варианте выполнения изобретения, применимом к соединениям формул XVIII, XIX, XX и XXI, Yi и Y2 вместе образуют =0. В альтернативном варианте выполнения изобретения Y2 представляет собой Н. В дополнительном варианте выполнения изобретения Yi и Y2 вместе образуют =NOR3.
В еще другом альтернативном варианте выполнения изобретения, применимом к соединениям формул XVIII, XIX, XX и XXI, Y2 представляет собой OR5. В варианте выполнения изобретения Y2 представляет собой OR5 и Vi представляет собой О. В альтернативном варианте выполнения изобретения Y2 представляет собой OR5 и Vi представляет собой NH. В этих вариантах выполнения изобретения может быть, что R5 представляет собой не Н.
В варианте выполнения изобретения, применимом к соединениям формул XVIII, XIX, XX и XXI, W независимо выбирается из СНО и CH=NOR3. В варианте выполнения изобретения W представляет собой СНО. В альтернативном варианте выполнения изобретения W представляет собой CH=NOR3. В этом варианте выполнения изобретения R3 может быть Н. В качестве альтернативы, R3 может быть С1-С4 алкилом, напр., R3 может быть метилом или R3 может быть этилом.
В варианте выполнения изобретения, применимом к соединениям формул XVIII, XIX, XX и XXII, W представляет собой C(0)NR18R19. В дополнительном варианте выполнения изобретения R19 представляет собой Н. В другом дополнительном варианте выполнения изобретения R18 независимо выбирается из С1-С4 алкила и фенила, бензила. В еще другом варианте выполнения изобретения R18 представляет собой С1-С4 алкил. Таким образом, R18 может быть метилом или этилом, напр., R18 может быть метилом.
В варианте выполнения изобретения, применимом к соединениям формул XVIII, XIX, XX и XXII, W представляет собой CO2R5. Таким образом, R5 может быть Н. В качестве альтернативы, R5 может быть С1-С4 алкилом.
В варианте выполнения изобретения, применимом к соединениям формулы XVIII, XIX, XX и XXII, если Yi и Y2 вместе образуют =0, W не является C(0)NR18R19. В дополнительном варианте выполнения изобретения, если Yi и Y2 вместе образуют =0, W не представляет собой ни C(0)NR18R19, ни С02Н.
В варианте выполнения изобретения соединение формулы XVIII представляет собой соединение, выбранное из:
В альтернативном выражении пятого аспекта обеспечивается соединение формулы
XXIII:
Vi и V2 представляют собой группы, независимо выбранные из: О и NH; Yi и Y3 представляют собой Н, a Y2 и Y4 независимо в каждом случае выбираются из OR5 и Н;
или Yi и Y2 вместе образуют группу, независимо выбранную из: =0 и =NOR3; и/или Y3 и Y4 вместе образуют группу, независимо выбранную из: =0 и =NOR3;
R3 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4
алкила, фенила, бензила;
R5 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, фенила, бензила;
R15, R16 и R17 независимо в каждом случае представляют собой группу, выбранную из: галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила и циано;
R18 представляет собой группу, независимо выбранную из: Н, С1-С4 алкила, фенила, бензила;
где каждая из вышеуказанных алкильных, галогеналкильных, фенильных и бензильных групп необязательно замещена, где это химически возможно, от 1 до 3 заместителями, которые независимо в каждом случае выбираются из: оксо, имино, оксимо, гало, нитро, циано, гидроксила, амино, СО2Н, C02-(Ci-C4 алкила), C(0)H, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, С1-С4 алкокси и С1-С4 галогеналкокси;
а представляет собой целое число, независимо выбранное из: 0, 1, 2, 3, 4;
b представляет собой целое число, независимо выбранное из: 0, 1, 2;
с представляет собой целое число, независимо выбранное из: 0, 1, 2, 3, 4,
при условии, что, если Yi и Y2 вместе образуют =0, Y3 и Y4 вместе образуют =0 и Vi представляет собой NH, то V2 не является NH.
Альтернативный способ изображения формулы (XXIII) представляет собой:
изображении определения R ,R ,R ,R , a, b и с являются такими же, как описано выше.
Соединения по пятому аспекту изобретения основаны на циантранилипроле, агонисте рецептора рианодина. Они могут быть использованы в качестве инсектицидов. Предполагается, что соединения формул XVIII-XXIII аналогично будут агонистами рецептора рианодина и инсектицидами или будут в условиях использования превращаться в соединение, обладающее таким же типом активности. Мы показали, что соединения по этому аспекту обладают активностью против тли, гусениц капустной моли, паутинных клещей и личинок комаров.
В любом из вышеуказанных аспектов гетероарильные группы могут быть независимо выбраны из: 5-членных гетероарильных групп, в которых гетероароматическое кольцо замещено 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из О, S и N; и 6-членных гетероарильных групп, в которых гетероароматическое кольцо замещено 1-3 (напр., 1-2) атомами азота; 9-членных бициклических гетероарильных групп, в которых гетероароматическая система замещена 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из О, S и N; 10-членных бициклических гетероарильных групп, в которых гетероароматическая система замещена 1-4 атомами азота. Конкретно, гетероарильные группы могут быть независимо выбраны из: пиррола, фурана, тиофена, пиразола, имидазола, оксазола, изоксазола, триазола, оксадиазола, тиодиазола, тетразола; пиридина, пиридазина,
пиримидина, пиразина, триазина, индола, изоиндола, бензофурана, изобензофурана, бензотиофена, индазола, бензимидазола, бензоксазола, бензотиазола, бензизоксазола, пурина, хинолина, изохинолина, циннолина, хиназолина, хиноксалина, птеридина, фталазина, нафтиридина. В некоторых вариантах выполнения изобретения гетероарильная группа или 5-членная гетероарильная группа не является тетразолом.
В варианте выполнения изобретения, применимом к любому из указанных выше аспектов, гетероарильные, фенильные и бензильные группы необязательно замещены от 1 до 4 группами, независимо выбранными в каждом случае из: галогена, нитро, циано, гидроксила, амино, СО2Н, C02-(Ci-C4 алкила), C(0)H, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, Ci-С4 алкокси и С1-С4 галогеналкокси.
В варианте выполнения изобретения, применимом к любому из указанных выше аспектов алкильные группы и галогеналкильные группы необязательно замещены от 1 до 3 группами, выбранными в каждом случае из оксо, имино, оксимо, гало, нитро, циано, гидроксила, амино, СО2Н, C02-(Ci-C4 алкила), C(0)H, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, Ci-С4 алкокси и С1-С4 галогеналкокси.
При необходимости соединения согласно изобретению могут при определенных концентрациях или нормах расхода быть использованы в качестве гербицидов, инсектицидных репеллентов и инсектицидов.
В зависимости от их конкретных физических и/или химических свойств активные соединения по настоящему изобретению могут быть превращены в традиционные составы, такие как растворы, эмульсии, суспензии, порошки, пены, пасты, гранулы, аэрозоли, микрокапсулы в полимерных веществах и в покрывающих материалах для семян, и также в виде УФ холодных и теплых тускнеющих составов.
Активные соединения могут быть использованы как таковые, в виде их составов или в формах для применения, приготовленных из них, таких как готовые к использованию растворы, эмульсии, суспензии на водной или масляной основе, порошки, смачиваемые порошки, пасты, растворимые порошкив, пудры, растворимые гранулы, гранулы для разброса, концентраты суспоэмульсий, натуральные вещества с внедренным активным веществом, синтетические вещества с внедренным активным веществом, удобрения, а также микрокапсула в полимерных веществах. Применение осуществляется обычным способом, например, путем полива, разбрызгивания, распыления, разброса, опудривания, вспенивания,
распространения и т.д. Кроме того, возможно применять активные соединения способом ультра-низкого объема или путем введения препарата активного вещества или самого активного вещества в почву. Также возможно обрабатывать семя растений.
Эти составы получают известным способом, например, путем смешивания активных соединений с наполнителями, то есть жидкими растворителями и/или твердыми носителями, необязательно с использованием поверхностно-активных веществ, то есть эмульгаторов, и/или диспергаторов, и/или пенообразующих средств. Составы получают либо в подходящих растениях, либо перед или во время применения.
Подходящими для использования в качестве вспомогательных веществ являются вещества, которые пригодны для придания самой композиции и/или препаратов, полученных из нее (например, распылением жидкостей, протравливанием семян) конкретных свойств, таких как определенные технические свойства и/или также определенные биологические свойства. Типичными подходящими вспомогательными веществами являются: наполнители, растворители и носители.
Подходящие наполнители представляют собой, например, воду, полярные и неполярные органические химические жидкости, например, из классов ароматических и неароматических углеводородов (такие как парафины, алкилбензолы, алкилнафталины, хлорбензолы), спирты и полиолы (которые, в случае необходимости, могут также быть замещены, превращены в простой и/или сложный эфир), кетоны (такие как, ацетон, циклогексанон), сложные эфиры (в том числе жиры и масла) и (поли)эфиры, незамещенные и замещенные амины, амиды, лактамы (такие как N-алкилпирролидоны) и лактоны, сульфоны и сульфоксиды (такие как диметилсульфоксид).
Если в качестве наполнителя используется вода, также возможно использовать, например, органические растворители в качестве вспомогательных растворителей. В основном, подходящими жидкими растворителями являются: ароматические углеводороды, такие как ксилол, толуол или алкилнафталины, хлорированные ароматические и хлорированные алифатические углеводороды, такие как хлорбензолы, хлорэтилены или метиленхлорид, алифатические углеводороды, такие как циклогексан или парафины, например, нефтяные фракции, спирты, такие как бутанол или гликоль, а также их простые и сложные эфиры, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или циклогексанон, сильно полярные растворители, такие как диметилформамид и
диметилсульфоксид, а также вода.
Подходящими твердыми носителями являются: например, соли аммония и геологические природные минералы, такие как каолины, глиноземы, тальк, мел, кварц, аттапульгит, монтмориллонит или диатомитовая земля, и геологические синтетические минералы, такие как тонко измельченный диоксид кремния, оксид алюминия и силикаты; подходящими твердыми носителями для гранул являются: например, измельченные и фракционированные природные горные породы, такие как кальцит, мрамор, пемза, сепиолит и доломит, а также синтетические гранулы неорганических и органических каменных материалов и гранул органического материала, такого как бумага, опилки, скорлупа кокосовых орехов, кукурузные початки и стебли табака; подходящими эмульгаторами и/или пенообразующими веществами являются: например, неионогенные и анионные эмульгаторы, такие как сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, эфиры полиоксиэтилена и жирных спиртов, например, алкиларилполигликолевые эфиры, алкилсульфонаты, алкилсульфаты, арилсульфонаты, а также белковые гидролизаты; подходящими диспергаторами являются неионные и/или ионные вещества, например, из классов эфиров спирт-РОЕ и/или -POP, кислот и/или эфиров POP-РОЕ, алкиларил и/или эфиров РОР-РОЕ, жиров и/или аддуктов POP-РОЕ, РОЕ- и/или РОР-полиольных производных, аддуктов РОЕ-и/или РОР-сорбитан или -сахар, алкильных или арильных сульфатов, алкил- или арилсульфонатов и алкильных или арильных фосфатов или соответствующих аддуктов простого эфира. Кроме того, пригодны олиго- или полимеры, например, полученные из мономеров винила, из акриловой кислоты, из ЕО и/или РО отдельно или в комбинации с, например, (поли)спиртами или (поли)аминами. Кроме того, возможно применять лигнин и его производные сульфоновой кислоты, немодифицированные и модифицированные целлюлозы, ароматические и/или алифатические сульфоновые кислоты и их аддукты с формальдегидом.
В составах могут быть использованы агенты, придающие липкость, такие как карбоксиметилцеллюлоза и природные и синтетические полимеры в форме порошков, гранул или латексов, таких как гуммиарабик, поливиниловый спирт и поливинилацетат, а также природные фосфолипиды, такие как цефалины и лецитины, и синтетические фосфолипиды.
Дополнительные добавки могут быть минеральными и растительными маслами. Возможно использовать красители, такие как неорганические пигменты, например, оксид
железа, оксид титана и берлинскую лазурь, и органические красители, такие как ализариновые красители, азокрасители и металлфталоцианиновые красители, а также микроэлементы, такие как соли железа, марганца, бора, меди, кобальта, молибдена и цинка. Другими возможными добавками могут быть духи, минеральные или растительные, возможно модифицированные масла, воски и питательные вещества (в том числе следовые питательные вещества), такие как соли железа, марганца, бора, меди, кобальта, молибдена и цинка.
Также могут присутствовать стабилизаторы, такие как низкотемпературные стабилизаторы, консерванты, антиоксиданты, светостабилизаторы или другие агенты, которые улучшают химическую и/или физическую стабильность.
Составы обычно содержат от 0,01 до 98% по массе активного соединения, предпочтительно от 0,1 до 95% и особенно предпочтительно от 0,5 до 90%.
Активные соединения в соответствии с изобретением как таковые или составы с ними могут быть также использованы в смеси с известными фунгицидами, бактерицидами, акарицидами, нематоцидами или инсектицидами, например, для улучшения спектра активности или предотвращения развития резистентности.
Также возможна смесь с другими известными активными соединениями, такими как гербициды или с удобрениями и регуляторами роста, защитными или химическими сигнальными веществами.
Типичными нормами расхода активных соединений в соответствии с изобретением являются: при обработке листьев: от 0,1 до 10 000 г/га, предпочтительно от 10 до 1000 г/га, особенно предпочтительно от 50 до 300 г/га (когда применение выполняется путем полива или капельно, возможно даже уменьшить применяемый расход, особенно, когда используются инертные субстраты, такие как минеральная вата или перлит); при обработке семени: от 2 до 200 г на 100 кг семян, предпочтительно от 3 до 150 г на 100 кг семян, особенно предпочтительно от 2,5 до 25 г на 100 кг семян, наиболее предпочтительно от 2,5 до 12,5 г на 100 кг семян; при обработке почвы: от 0,1 до 10 000 г/га, предпочтительно от 1 до 5000 г/га.
Композиции в соответствии с изобретением являются подходящими для защиты любого сорта растений, который используется в сельском хозяйстве, в теплице, в лесах или в садоводстве и, в частности, зерновых (таких как, пшеница, ячмень, рожь, просо и овес),
маисовых, хлопка, соевых бобов, риса, картофеля, подсолнечника, фасоли, кофе, свеклы (например, сахарной свеклы и кормовой свеклы), арахиса, овощей (таких как помидоры, огурцы, лук и салат), газонов и декоративных растений.
Активные соединения по изобретению при сочетании хорошей переносимости растениями и благоприятной токсичности для теплокровных животных, и будучи хорошо переносимыми окружающей средой, пригодны для защиты растений и органов растений, для повышения урожайности, улучшения качества урожайного материала и для борьбы с животными вредителями, в частности, насекомыми, паукообразными, гельминтами, нематодами и моллюсками, которые встречаются в сельском хозяйстве, в садоводстве, в животноводстве, в лесах, в садах и в местах отдыха, в защите хранящихся продуктов и материалов, а также в области гигиены. Они могут быть предпочтительно использованы в качестве средств защиты растений. Они активны в отношении нормально чувствительных и устойчивых видов и в отношении всех или некоторых стадии развития. Указанные выше вредители включают: из отряда Вши (Phthiraptera), например, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp; из класса Паукообразные, например, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici; из класса Двустворчатые Моллюски, например, Dreissena spp; из отряда Губоногие, например, Geophilus spp., Scutigera spp; из отряда Жесткокрылые, например, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnostema consanguinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp.,
Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp; из отряда Вилохвостики, например, Onychiurus armatus; из отряда Кожистокрылые, например, Forficula auricularia; из отряда Двупарноногие, например, Blaniulus guttulatus; из отряда Двукрылые, например, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp; из класса Брюхоногие, например, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp; из класса Гельминты, например, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.
При использовании в качестве инсектицидов активные соединения в соответствии с изобретением могут, кроме того, присутствовать в их коммерчески доступных составах, а также в формах для применения, приготовленных из этих составов, в виде смеси с ингибиторами, которые уменьшают разложение активного соединения после использования в среде растения, на поверхности частей растений или в тканях растений. Содержание активного соединения в формах для применения, приготовленных из коммерчески доступных
составов, может изменяться в широких пределах. Концентрация активного соединения в формах для применения может быть от 0,00000001 до 95% по массе активного соединения, предпочтительно от 0,00001 до 1% по массе. Соединения применяются обычным образом, подходящим для форм для применения.
Активные соединения по изобретению действуют не только против вредителей растениий, гигиены и продукции на хранении, но также в секторе ветеринарной медицины против паразитов животных (экто- и эндопаразитов), таких как, жесткие клещи, мягкие клещи, чесоточные клещи, листовые клещи, мухи (кусающие и сосущие), паразитарные личинки мух, вши, волосяные вши, перьевые вши и блохи. Эти паразиты включают: из отряда Вши, например, Haematopinus spp., Linognathus spp., Pedicuius spp., Phtirus spp., Solenopotes spp; из отряда Пухоеды и подотрядов Amblycerina и Ischnocerina, например, Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Trichodectes spp., Felicola spp; двукрылые и подотряды Nematocerina и Brachycerina, например, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp., Melophagus spp; из отряда Siphonapterida, например, Pulex spp., Ctenocephalides spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp; из отряда Heteropterida, например, Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp., Panstrongylus spp; из отряда Blattarida, например, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattela germanica, Supella spp; из подкласса Клещи (Acarina) и отрядов Meta- и Mesostigmata, например, Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Boophilus spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Dermanyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp., Varroa spp; из отряда Actinedida (Prostigmata) и Acaridida (Astigmata), например, Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergates spp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp. Каждое соединение по изобретению может обладать активностью в отношении одного или
более чем одного из вышеуказанных организмов.
Активные соединения согласно изобретению также пригодны для борьбы с членистоногими, которые заражают сельскохозяйственный продуктивный скот, такой как, например, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, свиньи, ослы, верблюды, буйволы, кролики, куры, индейки, утки, гуси и пчелы, другие домашние животные, такие как, например, собаки, кошки, содержащиеся в клетке птицы и аквариумные рыбы, а также так называемых подопытных животных, таких как, например, хомяки, морские свинки, крысы и мыши. Путем контролирования этих членистоногих должны быть уменьшены случаи смерти и снижения производительности (для мяса, молока, шерсти, шкур, яиц, меда и т.д.) таким образом, что возможно более экономичное и простое животноводство при использовании активных соединений в соответствии с изобретением.
Активные соединения в соответствии с изобретением используются в ветеринарном секторе и в животноводстве известным способом путем энтерального введения в форме, например, таблеток, капсул, микстур, киселя, гранул, паст, болюсов, процесса прямого питания и суппозиториев, парентерального введения, такого как, например, с помощью инъекции (внутримышечной, подкожной, внутривенной, внутрибрюшинной и подобной), имплантами, с помощью назального введения, с помощью кожного введения в виде, например, погружения или окунания, опрыскивания, наливания и закапывания, промывки и присыпки, а также с помощью формованных изделий, содержащих активное соединение, например, таких как ошейники, ушные знаки, хвостовые знаки, ленты на конечностях, поводки, маркирующие устройства и подобных.
При использовании для крупного рогатого скота, домашней птицы, домашних животных и подобных активные соединения по изобретению могут быть использованы в виде составов (например, порошков, эмульсий, свободнотекучих композиции), которые содержат активные соединения в количестве от 1 до 80% по массе непосредственно или после от 100 до 10 000-кратного разведения, или они могут быть использованы в качестве химической бани.
Кроме того, было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением также имеют сильное инсектицидное действие против насекомых, которые разрушают промышленные материалы.
Следующие насекомые могут быть упомянуты в качестве примеров и в качестве
предпочтительных, но без какого-либо ограничения: Жуки, такие как Hylotrupes bajulus, Chlorophorus pilosis, Anobium punctatum, Xestobium rufovillosum, Ptilinus pecticornis, Dendrobium pertinex, Ernobius mollis, Priobium carpini, Lyctus brunneus, Lyctus africanus, Lyctus planicollis, Lyctus linearis, Lyctus pubescens, Trogoxylon aequale, Minthes rugicollis, Xyleborus spec. Tryptodendron spec, Apate monachus, Bostrychus capucins, Heterobostrychus brunneus, Sinoxylon spec. Dinoderus minutus;
Перепончатокрылые, такие как Sirex juvencus, Urocerus gigas, Urocerus gigas taignus, Urocerus augur; Термиты, такие как Kalotermes flavicollis, Cryptotermes brevis, Heterotermes indicola, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes lucifugus, Mastotermes darwiniensis, Zootermopsis nevadensis, Coptotermes formosanus; Щетинохвостики, такие как Lepisma saccharina. Каждое соединение по изобретению может обладать активностью в отношении одного или более чем одного из вышеуказанных организмов.
Промышленные материалы в настоящем отношении следует понимать в значении неживых материалов, таких как, предпочтительно, пластмассы, адгезивы, клеи, бумага и картон, кожа, древесина и продукция деревообработки и покрывающие композиции.
При защите домашних, гигиенических и хранящихся продуктов активные соединения также пригодны для борьбы с вредителями животных, в частности, насекомыми, паукообразными и клещами, которые находятся в закрытых помещениях, таких как, например, жилые помещения, цеха заводов, офисы, кабины транспортных средств и подобных. Они могут быть использованы по отдельности или в комбинации с другими активными соединениями и вспомогательными веществами в домашних инсектицидных продуктах для борьбы с этими вредителями. Они активны в отношении чувствительных и устойчивых видов и против всех стадий развития. Эти вредители включают: из отряда Scorpionidea, например, Buthus occitanus; из отряда Acarina, например, Argas persicus, Argas reflexus, Bryobia ssp., Dermanyssus gallinae, Glyciphagus domesticus, Ornithodorus moubat, Rhipicephalus sanguineus, Trombicula alfreddugesi, Neutrombicula autumnalis, Dermatophagoides pteronissimus, Dermatophagoides forinae; из отряда Araneae, например, Aviculariidae, Araneidae; из отряда Opiliones, например, Pseudoscorpiones chelifer, Pseudoscorpiones cheiridium, Opiliones phalangium; из отряда Isopoda, например, Oniscus asellus, Porcellio scaber; из отряда Diplopoda, например, Blaniulus guttulatus, Polydesmus spp;ro отряда Chilopoda, например,
Geophilus spp; из отряда Zygentoma, например, Ctenolepisma spp., Lepisma saccharina, Lepismodes inquilinus; из отряда Blattaria, например, Blatta orientalies, Blattella germanica, Blattella asahinai, Leucophaea maderae, Panchlora spp., Parcoblatta spp., Periplaneta australasiae, Periplaneta americana, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuliginosa, Supella longipalpa; из отряда Saltatoria, например, Acheta domesticus; из отряда Dermaptera, например, Forficula auricularia; из отряда Isoptera, например, Kalotermes spp., Reticulitermes spp; из отряда Psocoptera, например, Lepinatus spp., Liposcelis spp; из отряда Coleoptera, например, Anthrenus spp., Attagenus spp., Dermestes spp., Latheticus oryzae, Necrobia spp., Ptinus spp., Rhizopertha dominica, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Stegobium paniceum; из отряда Diptera, например, Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes taeniorhynchus, Anopheles spp., Calliphora erythrocephala, Chrysozona pluvialis, Culex quinquefasciatus, Culex pipiens, Culex tarsalis, Drosophila spp., Fannia canicularis, Musca domestica, Phlebotomus spp., Sarcophaga carnaria, Simulium spp., Stomoxys calcitrans, Tipula paludosa; из отряда Lepidoptera, например, Achroia grisella, Galleria mellonella, Plodia interpunctella, Tinea cloacella, Tinea pellionella, Tineola bisselliella; из отряда Siphonaptera, например, Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, Pulex irritans, Tunga penetrans, Xenopsylla cheopis; из отряда Hymenoptera, например, Camponotus herculeanus, Lasius fuliginosus, Lasius niger, Lasius umbratus, Monomorium pharaonis, Paravespula spp., Tetramorium caespitum; из отряда Anoplura, например, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Pemphigus spp., Phylloera vastatrix, Phthirus pubis; из отряда Heteroptera, например, Cimex hemipterus, Cimex lectularius, Rhodinus prolixus, Triatoma infestans. Каждое соединение по изобретению может обладать активностью в отношении одного или более чем одного из вышеуказанных организмов.
В области бытовых инсектицидов они используются отдельно или в комбинации с другими подходящими активными соединениями, такими как сложные эфиры фосфорной кислоты, карбаматы, пиретроиды, неоникотиноиды, регуляторы роста или активные соединения из других известных классов инсектицидов. Они используются в аэрозолях, распыляемых без давления продуктах, например, пульверизаторах и разбрызгивателях, автоматических увлажняющих системах, увлажнителях, пенах, гелях, продуктах испарения с испарительными таблетками, сделанными из целлюлозы или полимера, жидких испарителях, гелевых и мембранных испарителях, винтовых испарителях, безэнергетических или пассивных системах испарения, бумагах от моли, сумочках от моли и гелях от моли, в виде
гранул или пудры, в приманках для распространения или в мышеловках.
Многие из соединений по изобретению обладают превосходной гербицидной активностью против широкого спектра экономически важных одно- и двудольных сорных растений. Многие из соединений по изобретению являются селективными, обладающими отличной гербицидной активностью против однодольных сорных растений, но являются неактивными или слабоактивными против двудольных культур. Другие соединения по изобретению являются селективными, обладающими отличной гербицидной активностью против двудольных сорных растений, но являются неактивными или слабоактивными в отношении однодольных культур. Трудные для контроля многолетние сорняки, которые производят побеги из корневищ, корневых запасов или других многолетних органов, также хорошо контролируются активными соединениями. Здесь вещества могут применяться, например, с помощью предпосевного способа, пред всход ового способа и/или послевсходового способа, например, совместно или по отдельности. Послевсходовый способ является предпочтительным.
Особое упоминание может быть сделано в отношении некоторых представителей одно- и двудольных растительных сорняков, которые можно контролировать с помощью комбинаций в соответствии с изобретением; однако этот список не должен пониматься, как означающий ограничение конкретными видами.
Примерами сорных видов, которые эффективно контролируются, являются: из однодольных сорных видов Avena spp., Alopecurus spp., Brachiaria spp., Digitaria spp., Lolium spp., Echinochloa spp., Panicum spp., Phalaris spp., Poa spp., Setaria spp., а также Bromus spp., такие как Bromus catharticus, Bromus secalinus, Bromus erectus, Bromus tectorum и Bromus japonicus и виды Cyperus из однолетней группы и из многолетних видов Agropyron, Cynodon, Imperata и Sorghum, а также многолетние виды Cyperus.
В случае двудольных видов сорняков спектр действия расширяется до рода, такого как, например, Abutilon spp., Amaranthus spp., Chenopodium spp., Chrysanthemum spp., Galium spp. такого как Galium aparine, Ipomoea spp., Kochia spp., Lamium spp., Matricaria spp., Pharbitis spp., Polygonum spp., Sida spp., Sinapis spp., Solanum spp., Stellaria spp., Veronica spp. и Viola spp., Xanthium spp. среди однолетних, и Convolvulus, Cirsium, Rumex и Artemisia в случае многолетних сорняков.
Если комбинации в соответствии с изобретением наносят на поверхность почвы перед
или во время прорастания, рассада сорняков ингибируется или предотвращается полностью от всхода или же до роста сорняков до тех пор, пока они не достигнут стадии семядоли, но затем их рост прекращается и в конечном итоге по прошествии от трех до четырех недель они полностью погибают.
Если активные соединения применяются после появления всходов и зеленых частей растений, рост также быстро останавливается через очень короткое время после обработки, и сорные растения остаются на стадии роста в точке на момент применения, или они умирают полностью через некоторое время, так что в этом способе конкуренция сорняков, которая вредит культурам растений, устраняется очень рано и отсроченным способом.
Некоторые из соединений по изобретению являются полезными в качестве репеллентов против насекомых. Эти соединения могут быть сформулированы таким образом, чтобы быть применимыми для человека, напр., в качестве топического препарата с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Подробное Описание - Синтез
Соединения по изобретению основаны на активных соединениях, как описано выше. Пути синтеза каждого из исходных соединений доступны в литературе. Эти раскрытия, относящиеся к исходным соединениям, предоставляются в такой мере, насколько рассматриваемые методики синтеза являются конкретной частью раскрытия настоящего изобретения. Несмотря на то, что соединения по настоящему изобретению могут быть получены непосредственно с помощью стандартных процедур, они могут быть иногда более удобно получены из исходных соединений с помощью обычных методик синтеза. В интересах краткости детали этих методик синтеза здесь не воспроизводятся, но предполагается, что их сущность специально включена в раскрытие этих документов посредством ссылки.
Аналогичным образом, соединения могут быть получены путем полного или частичного синтеза. Таким образом, для удобства производные каждого исходного активного соединения в некоторых случаях могут быть получены непосредственно из соответствующего исходного активного соединения как такового по реакциям, известным специалистам в данной области техники. Тем не менее, на практике специалист в данной
области техники будет разрабатывать подходящую методику синтеза, в том числе конвергентного синтеза, для получения данного производного в зависимости от его конкретной функциональности и степени окисления. Специалист в данной области техники знаком с такими методиками, и они представляют общеизвестное знание, изложенное в учебниках, таких как Warren "Organic Synthesis: The Disconnection Approach"; Mackie and Smith "Guidebook to Organic Chemistry" и Clayden, Greeves, Warren and Wothers "Organic Chemistry".
Только для удобства производные по изобретению могут быть получены путем осуществления окисления или восстановления целевой функциональной группы на промежуточной стадии в синтезе, вместо конечной стадии синтеза производных по настоящему изобретению. Где необходимо, специалист в данной области техники будет знать о необходимости использования подходящих защитных групп для защиты других функциональных групп в молекуле от нежелательного окисления или восстановления во время преобразования целевой функциональной группы.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что в получении соединений по настоящему изобретению может быть применена адаптация способов, известных в данной области техники.
Например, специалист в данной области техники незамедлительно ознакомится со стандартными учебниками, такими как "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 или более поздние издания), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", MB Smith, J. March, Wiley, (5-ое издание или более позднее) "Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis", FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001 или более поздние издания), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982 или более поздние издания), "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983 или более поздние издания), "Guidebook То Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982 или более поздние издания), и т.д., и со справочными материалами в них как с руководством.
Специалист-химик будет осуществлять свое суждение и мастерство в отношении эффективной последовательности реакций для синтеза данного целевого соединения и будет использовать защитные группы по мере необходимости. Это будет зависеть среди прочего от
таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном субстрате. Очевидно, что тип используемой химии, участвующий в выборе реагента, будет зависеть от выбора реагента, который используется в указанных стадий синтеза, необходимости и типа защитных групп, которые используются, и последовательности для выполнения стадий введения защиты/снятия защиты. Эти и другие параметры реакции будут очевидны специалисту в данной области техники со ссылкой на стандартные учебники и примеры, приведенные в настоящем документе.
Может быть необходимость в защите чувствительных функциональных групп и снятии защиты в ходе синтеза соединения по изобретению. Это может быть достигнуто с помощью обычных способов, например, как описано в "Protective Groups in Organic Synthesis" TW Greene и PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999) и приведенных там ссылках.
Соединения по изобретению, содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Когда соединение по изобретению содержит двойную связь, такую как группу С=С или C=N, возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Там, где структурные изомеры являются взаимопревращаемыми с низким энергетическим барьером, может возникнуть таутомерная изомерия ("таутомерия"). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях по изобретению, содержащих, например, имино-, кето- или оксимную группу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматический остаток. Отсюда следует, что одно соединение может проявлять более чем один тип изомерии.
В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений по изобретению, включая соединения, обладающие более чем одним типом изомерии, и смеси одного или более из них. Также включены кислотно-аддитивные или основные соли, в которых противоион является оптически активным, например, D-лактат или L-лизин, или рацемические, например, DL-тартрат или DL-аргинин.
Цис/транс изомеры могут быть разделены обычными методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, хроматографией и фракционной кристаллизацией.
Традиционные способы получения/выделения индивидуальных энантиомеров, при необходимости, включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого
предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).
В качестве альтернативы, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или, в случае, когда соединение по изобретению содержит кислотную или основную часть, с основанием или кислотой, например, 1-фенилэтиламином или винной кислотой. Полученная смесь диастереомеров может быть разделена с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации, и один или оба диастереоизомера превращают в соответствующий чистый энантиомер(ы) с помощью средств, хорошо известных в данной области техники.
Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащей от 0 до 50% по объему изопропанола, обычно от 2% до 20%, и от 0 до 5% по объему алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь.
Когда любой рацемат кристаллизуется, возможны кристаллы двух различных типов. Первый тип представляет собой рацемическое соединение (истинный рацемат), упомянутый выше, где образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в экв.имолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, в котором образуются две формы кристалла в экв.имолярных количествах, каждый из которых содержит единственный энантиомер.
В то время как обе из кристаллических форм, присутствующих в рацемической смеси, имеют идентичныее физические свойства, они могут иметь отличающиеся физические свойства по сравнению с истинным рацематом. Рацемические смеси могут быть разделены обычными способами, известными специалистам в данной области техники, - смотри, например, "Stereochemistry of Organic Compounds" E. L. Eliel и S. H. Wilen (Wiley, 1994).
Активность соединений по настоящему изобретению может быть оценена с помощью различных анализов in silico, in vitro и in vivo. Анализ in silico различных соединений, как было продемонстрировано, является прогностическим по отношении к итоговой активности
in vitro и даже in vivo.
Настоящее изобретение также включает синтез всех экологически приемлемых меченных изотопами соединения формул от (I) до (XXIII), где один или несколько атомов заменены атомами, имеющими тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как UC, 13С и 14С, хлора,
36 18 123 125 13 15
такие как О, фтора, такие как F, йода, такие как I и I, a30Tg, такие как N и N,
15 IV 18 32 35
кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такие как Р, и серы, такие как S.
Меченные изотопами соединения, как правило, могут быть получены с помощью обычных методик, известных специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны, с использованием соответствующего меченного изотопом реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.
В данном описании эти аббревиатуры имеют следующие значения:
TP АР - тетрапропиламмония перрутенат
NMO - У-метилморфолин-У-оксид
DMF - У,У-диметилформамид
DCM - дихлорметан
TFA - трифторуксусная кислота
LDA - диизопропиламид лития
MOM - метоксиметил
HMDS - гексаметилдисилазид
МСРВА - жедаа-хлорпербензойная кислота
МСВ А - жедаа-хлорбензойная кислота
TLC - тонкослойная хроматография
DMAP -У,У-диметил-4-аминопиридин
DCC - У,У '-дициклогексилкарбодиимид
DTBAL-H - диизобутилалюмогидрид
ВОС - дареда-бутилкарбонат
По всему описанию и формуле изобретения данного раскрытия, слова "включать" и "содержать" и вариации слов, например "содержащий" и "содержит" означают "включая, но
не ограничиваясь", и не предназначаются для исключения других фрагментов, добавок, компонентов, целых чисел или стадий.
По всему описанию и формуле изобретения данного раскрытия единственное число охватывает множественное число, если контекст не требует иного. В частности, когда используется неопределенный артикль, раскрытие следует понимать, как охватывающее множественное число, а также единственное, если контекст не требует иного.
Признаки, целые числа, характеристики, соединения, химические фрагменты или группы, описанные в связи с конкретным аспектом, вариантом выполнения или примером изобретения, следует понимать, как применимые к любому другому аспекту, варианту выполнения или примеру, описанному в настоящем документе, за исключением, если они одновременно не совместимы.
Пример 1 - Производные мезосульфурона 8-12
Метиловый эфир мезосульфурона 6 (форма, в которой мезосульфурон, как правило, применяется) может быть синтезирован с использованием следующей известной последовательности реакций:
Производные мезосулфурона 8-12 могут быть изготовлены из мезосульфурона 7 или метилового эфира мезосульфурона 6. Альдегид 9 мезосульфурона может быть получен из кислоты посредством превращения кислоты в амид Вайнреба. Это обычно выполняется
путем смешивания кислоты с амином Вайнреба и активирующим агентом (напр., DCC) и нуклеофильным катализатором (напр., DMAP). В качестве альтернативы это может быть сделано путем образования хлорангидрида кислоты (с использованием хлорирующего агента, такого как оксалоилхлорид или тионилхлорид) и последующей обработкой хлорангидрида кислоты амином Вайнреба в присутствии основания (такого как пиридин, который также может быть растворителем). После образования амид Вайнреба может быть восстановлен любым подходящим восстанавливающим агентом (напр., DIBAL-H).
Спирт 8 может быть получен из кислоты 7 путем восстановления. Соответствующим восстановителем будет UAIH4, в этом случае реакцию обычно проводят в эфире. Другой альтернативный способ формирования альдегида 9 представляет собой окисление спирта 8 с использованием, например, окисления Swern или TPAP/NMO или перйодинана Dess-Martin в стандартных условиях. Спирт 8, который может быть ацетилирован в стандартных условиях. Как вариант можно использовать АсС1 или АС2О в присутствии основания (напр., пиридина, который также может быть растворителем, или триэтиламина, в этом случае растворителем может быть DCM) и, необязательно, нуклеофильного катализатора (напр., DMAP). Ацетали мезосульфурона 11а-Ь можно получить путем обработки альдегида мезосульфурона 9 спиртом в присутствии кислоты. Может быть предпочтительным включать способ удаления воды из реакции (напр., с использованием молекулярных сит или аппарата Дина-Старка). Оксимы мезосульфурона 10а-с можно получить путем конденсации альдегида 9 мезосульфурона с соответствующим замещенным гидроксиламином. Реакция может быть осуществлена в присутствии кислоты. Реакция конденсации/циклизации между альдегидом 9, источником аммиака (напр., NH4OAC), и оксальдегидом или эквивалентом оксальдегида может обеспечить имидазол 12.
В качестве альтернативы, альдегид может быть введен на более ранней стадии синтеза, напр., перед стадией мезилирования с образованием эквивалента альдегида 2 или перед стадией аминосульфонирования с образованием эквивалента альдегида 3 или перед стадией связывания с образованием эквивалента альдегида 4. В этом случае альдегид будет введен, и полученное соединение будет подвержено тем же реакционным стадиям, описанным в приведенной выше схеме с образованием альдегида 9.
Пример 2 -Производные цигалотрина 13-20
Фрагмент 3
О о
Фрагмент 4
Фрагмент 5
Фрагмент 7
Фрагмент 1 может быть получен путем гидролиза (с использованием, напр., NaOH) цигалотрина. Возможно получить Фрагменты 3-7 из Фрагмента 1 (карбоновая кислота, показанная на приведенной выше схеме). Реакция Фрагмента 1 с хлорирующим агентом (напр., оксалоилхлоридом или тионилхлоридом) дает кислотный хлорангидрид Фрагмента 3. Восстановление Фрагмента 1 восстанавливающим агентом (напр., LiAlFLi) дает спиртовой Фрагмент 5, который затем может быть окислен (Swern, Dess-Martin и т.д.) с получением альдегидного Фрагмента 4. Аминный Фрагмент 6 может быть доступен из ряда альтернативных способов. Одним из подходов из Фрагмента 5 является обмен галогена и последующее введение азида, и восстановление, другим - обмен галогена и синтез Габриэля. В качестве альтернативы, восстановительное аминирование Фрагмента 4 при соответствующих условиях приведет к желаемой структуре. Обработка Фрагмента 4 источником цианида (напр., NaCN) дает Фрагмент 7.
Фрагмент 11 Фрагмент 12
Похожий набор фрагментов может быть предусмотрен для Фрагмента 2 (спирт указан в центре вышеприведенной схемы). Фрагмент 2 является коммерчески доступным, как и Фрагменты 8 и 9, хотя их возможно получить из Фрагмента 2, используя такие же преобразования, как подробно описано для Фрагментов 4 и 6 выше. Обработка Фрагмента 8 источником цианида (напр., NaCN) дает Фрагмент 10, в то время как последующее превращение спирта в фрагменте 10 до амина (с использованием тех же преобразований, как дано для Фрагмента 6) даст Фрагмент 12. Окисление Фрагмента 2 до карбоновой кислоты (напр., с использованием КМГ1О4) и обработка хлорирующим агентом (напр., оксалоилхлоридом или тионилхлоридом) дает Фрагмент 11.
Указанные выше фрагменты могут быть объединены для образования указанных ниже производных 13-20 с использованием связанных преобразований, которые будут знакомы специалистам в данной области техники. Связанные преобразования представляют собой следующие: 13 - фрагменты 3 и 2 связаны с использованием реакции этерификации (необязательно в присутствии основания); 14 - фрагменты 5 и 11 связаны с использованием реакции этерификации (необязательно в присутствии основания); 15 - фрагменты 3 и 10 связаны с использованием реакции этерификации (необязательно в присутствии основания); 16 - фрагменты 7 и 11 связаны с использованием реакции этерификации (необязательно в
присутствии основания); 17 - фрагменты 6 и 11 связаны с помощью реакции, образующей амидную связь (необязательно в присутствии основания); 18 - фрагменты 4 и 12 связаны с использованием реакции конденсации (в присутствии основания или кислоты); 19 -фрагменты 3 и 12 связаны с помощью реакции, образующей амидную связь (необязательно в присутствии основания); 20 - фрагменты 4 и 12 связаны с помощью реакции восстановительного аминирования (напр., с использованием №ВН(ОАс)з).
Пример 3 - Производные перметрина, дельтаметрина.
Производные перметрина, дельтаметрина могут быть получены аналогично производным цигалотрина, описанным в Примере 2.
Пример 4 - этилфеноксапроп 23, флуазифоп 25, клодинафоп 26
Феноксапроп, флуазифоп и клодинафоп изготовлены из а-галопропионовой кислоты, гидрохинона и 2-хлорбензооксазолов или 2-хлорпиридинов. Порядок стадий реакции не
важен, как проиллюстрировано на следующих схемах (взяты из GB1548847), детализирующих синтез этилфеноксапропа 23:
Пример 5 - Спирт 27 и альдегид 28 флуазифопа
Альдегид 28 флуазифопа может быть изготовлен из кислоты путем превращения кислоты в амид Вайнреба. Это обычно выполняется путем смешивания кислоты с амином Вайнреба и активирующим агентом (напр., DCC) и нуклеофильным катализатором (напр., DMAP). В качестве альтернативы это может быть сделано путем генерации хлорангидрида кислоты (с использованием хлорирующего агента, такого как оксалоилхлорид или тионилхлорид) и последующей обработкой хлорангидрида кислоты амином Вайнреба в присутствии основания (такого как пиридин, который также может быть растворителем). После образования амид Вайнреба может быть восстановлен любым подходящим восстанавливающим агентом (напр., DIBAL-H).
Спирт 27 можно получить из флуазифопа 25 восстановлением. Соответствующим восстановителем будет UAIH4, в этом случае реакция обычно проводится в простом эфире. Другой альтернативный способ формирования альдегида 28 представляет собой окисление спирта 27 с использованием, например, окисления Swern или TPAP/NMO или перйодинана Dess-Martin в стандартных условиях. Спирты и альдегиды клодинафопа и феноксапропа могут быть образованы из клодинафопа 28 и феноксапропа 25 аналогичным образом.
Оксимы 30a-c клодинафопа можно получить путем конденсации альдегида клодинафопа 29 с соответствующим образом замещенным гидроксиламином. Реакция может быть проведена в присутствии кислоты. Ацетали клодинафома З1а-Ь можно получить обработкой альдегида 29 клодинафопа спиртом в присутствии кислоты. Может быть предпочтительным включение способа удаления воды из реакции (напр., с использованием молекулярных сит или аппарата Дина-Старка). Оксимы и ацетали флуазифопа и феноксапропа могут быть синтезированы из соответствующих альдегидов с использованием аналогичных способов.
Спирт 32 феноксапропа может быть ацетилирован в стандартных условиях. Одним из вариантов было бы использование АсС1 или АС2О в присутствии основания (напр., пиридина, который также может быть растворителем или триэтиламина, в этом случае растворителем может быть DCM), и, необязательно, нуклеофильного катализатора (напр., DMAP). Ацетаты клодинафопа и феноксапропа могут быть синтезированы из соответствующих спиртов с использованием аналогичных способов.
Пример 8 - Икаридин 38
Синтез икаридина 38 с использованием фосгена описан в US4900834. Альтернативный синтез с использованием карбонилдиимидазола 35 описан на схеме ниже.
38 39
Икаридин 38 может быть окислен до альдегида 39 икаридина с помощью соответствующих окисляющих условий, напр., окисления Swern, с использованием TPAP/NMO или с использованием перйодинана Dess-Martin в стандартных условиях.
Пример 10 - Оксимы 40а-с икаридина
окисление
40а R=H 40b R=Me 40c R=Et
Оксимы 40a-c икаридина можно получить путем конденсации альдегида 39 икаридина с соответствующим замещенным гидроксиламином. Реакция может быть проведена в присутствии кислоты или основания.
Пример 11 - Кислота и эфиры 41-62Ь икаридина о
О |
окисление
этерификация [^J^
42а R-Me 42b R=Et
Икаридин 38 может быть окислен до кислоты 41. Это может быть достигнуто путем использования соответствующего окисляющего агента (напр., КМ11О4). Кислота может быть преобразована в сложные эфиры 42а-Ь путем обработки соответствующих спиртов необязательно в присутствии кислоты (напр., АсС1 в спирте). В качестве альтернативы, метиловый сложный эфир 42а может быть получен с использованием метилирующего агента (напр., диазометана или триметилсилилдиазометана).
Пример 12 - Этиламид 47 циантранилипрола
В WO2004067528 описывается синтез циантранилипрола из кислоты 43 и кислоты 44. Синтезы кислот 43 и 44 также описаны в WO2004067528. Этиламид 47 может быть получен путем использования этиламина вместо метиламина на конечной стадии синтеза, как показано ниже.
Преобразование кислот 43 и 44 может обеспечить альдегид 49 и хлорангидрид 48, которые могут быть соединены в условиях формирования амидной связи (в присутствии основания) с обеспечением альдегида 50. Альдегид может быть необязательно защищен во время стадии связывания, напр., как ацеталь.
Оксимы 51а-с циантранилипрола можно затем получить путем конденсации альдегида
50 циантранилипрола с соответствующим образом замещенным гидроксиламином. Реакция может быть проведена в присутствии кислоты.
Пример 14 - Имин 54 циантранилипрола
Преобразование кислот 43 и 44 может обеспечить альдегид 53 и амид 52, которые могут быть соединены в реакции конденсации с получением имина 54. Это может быть достигнуто в кислых или основных условиях. Может быть предпочтительным обеспечивать средства для удаления воды, такие как молекулярные сита (это особенно уместно, когда реакцию проводят в присутствии основания). В качестве альтернативы, если основанием является карбонат натрия, который сам по себе может быть высушивающим агентом. Средствами могут быть аппарат Дина-Старка (это особенно уместно, когда реакцию проводят в присутствии кислоты).
NH2 О
Пример 15 - [Циано-(3-феноксифенил)метил]-3-[(Z)-2-xjiop-3,3,3-трифторпроп-1 -енил]-2,2-диметил-циклопропанкарбоксилат 15
Раствор 3 -[(Z)-2-xjiop-3,3,3 -трифторпроп-1 -енил]-2,2-
диметилциклопропанкарбонилхлорида (210 мг, 1,1 экв..) в толуоле (6 мл) добавляли по каплям к раствору 2-гидрокси-2-(3-феноксифенил)ацетонитрила (165 мг, 1 экв.) и пиридина (59 мкл, 1 экв..) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего TLC-анализ показал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл) перед высушиванием над MgSC^ и удалением растворителя in vacuo. Остаток очищали флэш-хроматографией (растворитель 95:5 гексан/этилацетат) с получением продукта в виде прозрачного масла (204 мг, 62%). ХН ЯМР 8н (CDCb, 300 MHz): 7.30 (m, 3 Н), 7.11 (d, J = 0.9 Hz, Ш), 7.08 (m, 2H), 6.97 (t, J = 5.4Hz, 3H), 6.74 (d, J = 5.4, 1H), 6.27 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 18.6, 9 Hz, 1 H), 1.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
Пример 16 - (3 -Феноксифенил)метил-3 - [(2)-2-хлор-3,3,3 -трифторпроп-1 -енил] -2,2-диметилциклопропанкарбоксилат 13
Раствор 3 -[(Z)-2-xjrop-3,3,3 -трифторпроп-1 -енил]-2,2-
диметилциклопропанкарбонилхлорида (242 мг, 1,1 экв.) в толуоле (6 мл) добавляли по каплям к раствору (З-феноксифенил)метанола (170 мг, 1 экв.) и пиридина (68 мкл, 1 экв.) в толуоле (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего TLC-анализ показал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором
(10 мл) перед высушиванием над MgS04 и удалением растворителя in vacuo. Остаток очищали флэш-хроматографией (растворитель 9:1 гексан/этилацетат) с получением продукта в виде прозрачного масла (262 мг, 73%). 1Я ЯМР 5Н (CDC13, 300 MHz): 7.25 (m, 4Н), 6.93(m, 6Н), 5.00 (dd, J = 15.6, 3.3 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 8.4Hz, 1 H), 1.95 (d, J = 8.4Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); ESI-MS 447.1 [MNa]+.
Пример 17 - 3-[(2)-2-Хлор-3,3,3-трифторпроп-1-енил]-2,2-диметил-М-[(3-
феноксифенил)метил]циклопропанкарбоксамид 55
Раствор
3 -[(Z)-2-xjrop-3,3,3 -трифторпроп-1 -енил]-2,2-
диметилциклопропанкарбонилхлорида (100 мг, 1,1 экв.) в толуоле (6 мл) добавляли по каплям к раствору (З-феноксифенил)метанамина (170 мг, 1 экв.) и пиридина (68 мкл, 1 экв.) в толуоле (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего TLC-анализ показал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл) перед высушиванием над MgS04 и удалением растворителя in vacuo. Остаток очищали флэш-хроматографией (растворитель 9:1 гексан/этилацетат) с получением продукта в виде прозрачного масла (86 мг, 24%). 1Я ЯМР 5Н (CDC13, 300 MHz): 7.22 (m, ЗН), 7.04 (m, 2Н), 6.94 (m, ЗН), 6.84 (m, 2Н), 5.78 (s, Ш), 4.33 (ddd, J = 20.7, 15.0, 5.7 Hz, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s, 3H); ESI-MS 424.2 [MH]+.
Пример 18 - 3-[(2)-2-Хлор-3,3,3-трифторпроп-1 -енил]-М-[циано-(3-феноксифенил)метил]-2,2-диметилциклопропанкарбоксамид 19
Раствор 3 -[(Z)-2-xjiop-3,3,3 -трифторпроп-1 -енил]-2,2-
диметилциклопропанкарбонилхлорида (210 мг, 1,1 экв.) в толуоле (6 мл) добавляли по каплям к раствору 2-амино-2-(3-феноксифенил)ацетонитрила (163 мг, 1 экв.) и пиридина (59 мкл, 1 экв.) в толуоле (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего TLC-анализ показал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл) перед высушиванием над MgSC^ и удалением растворителя in vacuo. Остаток очищали флэш-хроматографией (растворитель 9:1 гексан/этилацетат) с получением продукта в виде прозрачного масла (266 мг, 73%).
1Я ЯМР 5Н (CDC13, 300 MHz): 7.32 (m, ЗН), 7.11 (dd, J = 21, 7.8 Hz, ЗН), 6.82 (t, J = 4.8 Hz), 6.05 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 18.3, 8.4 Hz, 1 H), 1.60 (d J = 8.1 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (s, 3H); ESI-MS 471.1 [MNa]+.
Пример 19 - (42)-4-Бензилоксиимино-4- [3 - [(2)-2-хлор-3,3,3 -трифторпроп-1 -енил ]-2,2-диметилциклопропил]-2-(3-феноксифенил)бутаннитрил 56
о-Бензилгидроксиламин НС1 (114 мг, 4 экв.) добавляли к раствору субстрата нитрил-кетона (80 мг, 1 экв.) в этаноле (3 мл) и смесь нагревали до 60°С в течение ночи, после чего реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали водой (2x10 мл) перед
высушиванием над MgS04 и удалением растворителя in vacuo. Остаток очищали флэш-хроматографией (растворитель 95:5 гексан/этилацетат) с получением продукта в виде прозрачного масла (33 мг, 33%).
1Я ЯМР 5Н (CDC13, 300 MHz):7.33 (m, 8Н), 7.17 (t J = 5.1Hz, 1 H), 6.95 (m, 6H), 6.14 (d, J = 8.7 Hz, 0.5 H), 5.99 (d. J = 8.7 Hz, 0.5H) 5.12 (t. J = 2.7 Hz, 2 H), 4.22 (m, 0.5H), 4.12 (m, 0.5H), 2.98 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.19 (d J = 5.4 Hz, 3H), 1.08 (s, 3H); ESI-MS 553.2 [MH]+.
Пример 20 - 4-[3-[(2)-2-Хлор-3,3,3-трифторпроп-1 -енил]-2,2-диметилциклопропил]-4-оксо-2-(З-феноксифенил)бутаннитрил 57
К раствору (Е)-1 -[3-[(Z)-2-?uiop-3,3,3-трифторпроп-1 -енил ]-2,2-диметилциклопропил ]-3-(3-феноксифенил)проп-2-ен-1-она (120 мг, 1 экв.) в диоксане (2 мл) добавляли TMSCN (54 мкл, 1,5 экв.), CS2CO3 (5 мг, 0,5 мольн.%) и Н2О (20 мкл, 4 экв.) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакцию гасили добавлением 2н. НС1, перед экстрагированием этилацетатом (3x15 мл). Органическую фракцию высушивали над MgS04 и удаляли растворитель in vacuo. Остаток очищали флэш-хроматографией (растворитель 98:2, переходящий в 95:5 гексан/этилацетат) с получением продукта в виде бледно-желтого масла (80 мг, 63%). 1Я ЯМР 5Н (CDCI3, 300 MHz):7.32 (m, ЗН) 7.12 (m, 2Н), 7.04 (m, ЗН), 6.96 (m, 2Н), 6.16 (d, J = 2.7 Hz, Ш), 4.34 (m, Ш), 3.28 (m, Ш), 3.08 (m, Ш), 2.62 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 2.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 3H); ESI-MS 470.1 [MNa]+.
Пример 21 - 2-[3-[(2)-2-Хлор-3,3,3-трифторпроп-1-енил]-2,2-
диметилциклопропанкарбонил]окси-2-(3-феноксифенил)уксусная кислота 58
Раствор 3 -[(Z)-2-xjiop-3,3,3 -трифторпроп-1 -енил]-2,2-
диметилциклопропанкарбонилхлорида (118 мг, 0,45 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли по каплям к раствору 3-феноксиманделовой кислоты (100 мг, 0,41 ммоль) и пиридина (33 мкл, 0,41 ммоль) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего TLC-анализ показал полное расходование исходного материала. Реакционную смесь разбавляли ЕЮ Ас (15 мл) и промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл) перед высушиванием над MgSC^ и удалением растворителя in vacuo. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель переходил от 99,5:0,5 хлороформ/уксусная кислота к 94,5:5:0,5 хлороформ/метанол/уксусная кислота) с получением продукта в виде желтого масла.
1Я ЯМР 5Н (CDC13, 300 MHz): 7.30 - 7.24 (m, ЗН), 7.19 - 7.04 (m, ЗН), 6.96 - 6.90 (m, ЗН), 6.80 (dd, J= 8.0, 15.0 Hz, Ш), 5.81 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 6H). ESI-MS 492.3 [MNa]+.
Пример 22 - 2-[[3-[(2)-2-Хлор-3,3,3-трифторпроп-1-енил]-2,2-
диметилциклопропил] метиламино] -2(3 -феноксифенил)ацетонитрил 20
Триацетоксиборгидрид натрия (142 мг, 0,67 ммоль) добавляли к раствору 3-[(Z)-2-хлор-3,3,3-трифторпроп-1-енил]-2,2-диметилциклопропанкарбальдегида (101 мг, 0,45 ммоль) и 2-амино-2-(3-феноксифенил)ацетонитрила (100 мг, 0,45 ммоль) в DCE (2 мл) в присутствии молекулярных сит. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего TLC-анализ показал полное расходование исходного материала.
Реакционную смесь разбавляли ЕЮ Ас (15 мл) и промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл) перед высушиванием над MgSC^ и удалением растворителя in vacuo. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель 90:10 гексан/этилацетат) с получением продукта в виде бесцветного масла (67 мг, 35%).
*НЯМР 5Н (CDC13, 300 MHz): 7.29 (t, J= 8.0 Hz, ЗН), 7.19 - 7.04 (m, ЗН), 6.96 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 6.12 (td,J= 1.5, 11.0 Hz, 1H), 4.70 (d, 7 = 11.5 Hz, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 1.70- 1.63 (m, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.13 (d, J= 3.5 Hz, 3H), 1.05 (d, J= 3.5 Hz, 3H). ESI-MS 435.1 [MH]+.
Пример 23 - (E)-1 -[3-[(2)-2-Хлор-3,3,3-трифторпроп-1 -енил]-2,2-диметилциклопропил]-3-(3-феноксифенил)проп-2-ен-1-он 59
К охлажденному льдом раствору 1-[3-[(2)-2-хлор-3,3,3-трифторпроп-1-енил]-2,2-диметилциклопропил]этанона (100 мг, 0,42 ммоль) в ЕЮН (1 мл) добавляли 10% раствор NaOH (1 мл), затем 3-феноксибензальдегид (72 мкл, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего TLC-анализ показал полное расходование исходного материала. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮ Ас (3x2,5 мл) и промывали Н2О (5 мл) перед высушиванием над MgS04 и удалением растворителя in vacuo. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель 95:5 гексан/этилацетат) с получением продукта в виде масла (130 мг, 74%).
^ЯМРбн (CDCI3, 300 MHz): 7.41 (d,J= 16.0 Hz, Ш), 7.30 (t, J= 6.5 Hz, ЗН), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 3H), 6.73 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.25 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). ESI-MS 422.9 [MH]+.
Пример 24 - [2-Этокси-2-оксо-1 -(3-феноксифенил)этил]-3-[(2)-2-хлор-3,3,3-трифторпроп-1 -енил] -2,2-диметилциклопропанкарбоксилат 60
Раствор 3 -[(Z)-2-xjiop-3,3,3 -трифторпроп-1 -енил]-2,2-
диметилциклопропанкарбонилхлорида (278 мг, 1,06 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли по каплям к раствору этил-2-гидрокси-2-(3-феноксифенил)ацетата (223 мг, 0,82 ммоль) и пиридина (90 мкл, 1,06 ммоль) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего TLC-анализ показал полное расходование исходного материала. Реакционную смесь разбавляли ЕЮ Ас (15 мл) и промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл) перед высушиванием над MgSC^ и удалением растворителя in vacuo. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель 98:2 гексан/ЕЮАс) с получением продукта в виде белого твердого вещества (252 мг, 62%).
1Я ЯМР 5Н (CDC13, 300 MHz): 7.30 - 7.24 (m, ЗН), 7.14 - 7.03 (m, ЗН), 6.95 - 6.90 (m, ЗН), 6.80 (dd, J= 9.0, 14.5 Hz, Ш), 5.78 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.27 - 1.10 (m, 9H). ESI-MS 519.1 [MNa]+.
Пример 25 - 1-(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)-3-[2-(гидроксиметил)-5-
К раствору метил-2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)карбамоилсульфамоил]-4-
(метансульфонамидометил)фенил] сульфонилмочевина 8
(метансульфонамидометил)бензоата (2 г, 3.98 ммоль) в THF (30 мл) добавляли порционно алюмогидрид лития (755 мг, 19,88 ммоль) при -20°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч, после чего TLC показал полное расходование исходного материала. Реакцию гасили ГРА (5 мл), МеОН (5 мл) и НгО, а затем подкисляли до рН 3 с помощью 2М НС1 перед экстрагированием ЕЮ Ас, органический слой высушивали над MgS04 и удаляли растворитель in vacuo. Полученный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель EtOAc) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (1,12 г, 59%).
*НЯМР 5Н (CDCL3, 300 MHz): 9.11 (s, Ш), 7.90 (s, Ш), 7.53-7.51 (m, Ш), 7.40-7.38 (m, Ш), 7.24 - 7.20 (m, Ш), 5.51 (s, Ш), 4.75 (s, 2Н), 4.06 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.60 (br, 2 H), 2.56, (s ЗН). ESI-MS 476.1 [MH]+.
Пример 26 - [2-[(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)карбамоилсульфамоил]-4-
(метансульфонамидометил)фенил] метилацетат 61
Уксусный ангидрид (0,12 мл, 1,28 ммоль) добавляли к раствору 1-(4,6-диметоксипиримид ин-2-ил)-3 - [2-(гидроксиметил)-5 -
(метансульфонамидометил)фенил]сульфонилмочевины (200 мг, 0,42 ммоль) и триэтиламина (0,18 мл, 1,28 ммоль) в DCM (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч, после чего TLC показал полное расходование исходного материала. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл) и промывали Н2О (20 мл) перед высушиванием над MgSC> 4 и удалением растворителя in vacuo. Сырой материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель ЕЮАс) с получением продукта в виде белого твердого вещества (96 мг, 44%).
1Н ЯМР 5Н (CDCb, 300 MHz): 8.21 (s, Ш), 7.65-7.59 (m, 2Н), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, Ш), 5.73 (s, Ш), 5.45 (s, 2H), 4.36 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 2.87 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). ESI-MS 518.1 [MH]+.
Пример 27 - Этил-2-[4-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]окси]фенокси]пропаноат 62
Суспензию 4-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]окси]фенола (6 г, 23,51 ммоль), этил-2-бромпропаноата (3,05 мл, 23,51 ммоль) и карбоната калия (3,57 г, 25,86 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) нагревали при 70°С в течение 16 ч, после чего TLC показал полное расходование исходного материала. Реакционную смесь фильтровали и полученный фильтрат высушивали in vacuo. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель 90:10 гексан/ЕЮАс) с получением продукта в виде бесцветного масла (6,91 г, 83%).
1Я ЯМР 5Н (CDCb, 300 MHz): 8.36 (s, Ш), 7.80 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, Ш), 7.01 -6.96 (m, 2H), 6.88 - 6.83 (m, ЗН), 4.66 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J= 7.0 Hz, 3H). ESI-MS 356.0 [MH]+.
Пример 28 -2-[4-[[5-(Трифторметил)-2-пиридил]окси]фенокси]пропан-1-ол 27
Раствор этил 2-[4-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]окси]фенокси]пропаноата (1 г, 5,63 ммоль) в THF (25 мл) добавляли по каплям к охлаждаемой льдом суспензии алюмогидрида лития (257 мг, 6,75 ммоль) в THF (25 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи, после чего TLC-анализ показал полное расходование исходного
материала. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили Н20 и экстрагировали ЕЮАс перед высушиванием над MgSC^ и удалением растворителя in vacuo. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель 98:2 DCM:MeOH) с получением продукта в виде желтого масла (1,6 г, 91%).
1Я ЯМР 5Н (CDCb, 300 MHz): 8.37 (s, Ш), 7.81 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 3H), 4.46-4.36 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 1.22 (d, J= 6.0 Hz, 3H). ESI-MS 314.0 [MH]+.
Пример 29 -2-[4-[[5-(Трифторметил)-2-пиридил]окси]фенокси]пропаналь 28
К раствору перйодинана Dess-Martin (1,40 г, 3,29 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли раствор 2-[4-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]окси]фенокси]пропан-1-ола (860 мг, 2,75 ммоль) в DCM (30 мл) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего TLC показал полное расходование исходного материала. Растворитель удаляли in vacuo, затем добавляли Et20 (150 мл) и полученную суспензию фильтровали и полученный фильтрат высушивали in vacuo. Сырой материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель, переходящий от DCM до 95:5 DCM:MeOH) с получением продукта в виде бледно-желтого масла (650 мг, 76%).
1Я ЯМР 5Н (CDCb, 300 MHz): 9.77 (s, Ш), 8.45 (s, Ш), 7.91 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.13 7.07 (m, 2H), 7.00-6.81 (m, 3H), 4.68-4.61 (m, 1H), 1.56 (d, J= 6.0 Hz, 3H). ESI-MS 312.0 [MH]+.
Пример 30 - 2-[4-[[5-(Трифторметил)-2-пиридил]окси]фенокси]пропилацетат 63
Уксусный ангидрид (0,12 мл, 1,28 ммоль) добавляли к охлажденному льдом раствору 2-[4-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]окси]фенокси]пропан-1-ола (200 мг, 0,64 ммоль) и триэтиламина (0,18 мл, 1,28 ммоль) в DCM (3 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч, после чего TLC показал полное расходование исходного материала. Реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и промывали Н2О (20 мл) перед высушиванием над MgSC^ и удалением растворителя in vacuo. Сырой материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель 80:20 гексан:ЕЮАс) с получением продукта в виде бесцветного масла (193 мг, 85%).
1Я ЯМР 5Н (CDCb, 300 MHz): 8.46 (s, Ш), 7.90 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, Ш), 7.11 -7.06 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, ЗН), 4.66-4.56 (m, Ш), 4.33-4.16 (m, 2H), 2.10 (s, ЗН), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H). ESI-MS 356.1 [MH]+.
Пример 31 - (1Е)-2 [4-[[5-(Трифторметил)-2-пиридил]окси]фенокси]пропанальоксим 64
Гидрохлорид гидроксиламина (246 мг, 3,53 ммоль) добавляли к суспензии 2-[4-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]окси]фенокси]пропаналя (275 мг, 0,88 ммоль) и карбоната натрия (375 мг, 3,53 ммоль) в ЕЮН (9 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи, после чего LCMS показал полное расходование исходного материала. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, затем промывали водой и солевым раствором перед высушиванием над MgSC> 4 и удалением растворителя in vacuo. Сырой материал очищали флэш-хроматографией
на силикагеле (растворитель 80:20 гексан/ЕЮАс) с последующей перекристаллизацией (растворитель 99:1 гексан:ЕЮАс) с получением продукта в виде белого твердого вещества (67 мг, 23%).
*НЯМР 5Н (CDC13, 300 MHz): 8.46 (s, Ш), 7.89 (dd, J =2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.74 (br, 0.6H), 7.44 (d, J= 7.0 Hz, 0.6H), 7.36 (br, 0.4H), 7.09 - 6.90 (m, 5H), (d, J= 6.0Hz, 0.4H), 5.56 - 5.47 (m, 0.4H), 4.99 - 4.90 (m, 0.6H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ESI-MS 327.0 [MH]+.
Пример 32 - У-Бензилокси-2-[4-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]окси]фенокси]пропан-1-имин 65
о-Бензилгидроксиламингидрохлорид (564 мг, 3,53 ммоль) добавляли к суспензии 2-[4-[[5- (трифторметил)-2-пиридил]окси]фенокси]пропаналя (275 мг, 0,88 ммоль) и карбоната натрия (375 мг, 3,53 ммоль) в ЕЮН (9 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч, после чего TLC показал полное расходование исходного материала. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, затем промывали водой и солевым раствором перед высушиванием над MgSC> 4 и удалением растворителя in vacuo. Сырой материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель, переходящий от 98:2 гексан/ЕЮАс до 93:7 гексан/этилацетат) с получением продукта в виде белого твердого вещества (212 мг, 58%).
1Я ЯМР 5Н (CDCb, 300 MHz): 8.46 (s, Ш), 7.90 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 6H), 7.5 - 6.94 (m, 4H), 6.84 (d, J= 9.5Hz, 0.7H), 6.79 (d, J= 6.0Hz, 0.3H), 5.47 - 5.39 (m, 0.3H), 5.19 (s, 0.7H), 5.12 (s, 1.4H), 4.97-4.88 (m, 0.7H), 1.54 (d, J= 6.5 Hz, 3H).ESI-MS 417.1 [MH]+.
Пример 33 - втор-Бутил 2-(2-оксоэтил)пиперидин-1 -карбоксилат 39
К раствору перйодинана Dess-Martin (1,11 г, 2,52 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли раствор Икаридина (500 мг, 2,18 ммоль) в DCM (25 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего TLC показал полное расходование исходного материала. Растворитель удаляли in vacuo и сырой материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель переходил от DCM до 95:5 DCM:MeOH). К полученному маслу добавляли гексан, образовавшуюся суспензию фильтровали и полученный фильтрат высушивали in vacuo с получением продукта в виде бесцветного масла (309 мг, 62%).
1Я ЯМР 5Н (CDCb, 300 MHz): 9.75 (s, Ш), 4.91 (br, Ш), 4.82 - 4.72 (m, Ш), 4.09 - 4.04 (m, Ш), 2.88-2.71 (m, Ш), 2.65-2.54 (m, Ш), 1.77-1.41 (m, 9Н), 1.23-1.18 (m, ЗН), 0.93- 0.91 (m, ЗН). ESI-MS 477.2 [M2Na]+ or EI-MS 227.2 [М].
Пример 34 - втор-Бутил 2-(2-гидроксиимино)этил)пиперидин-1-карбоксилат 40a
Гидрохлорид гидроксиламина (196 мг, 2,82 ммоль) добавляли к суспензии втор-бутил-2-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (160 мг, 0,70 ммоль) и карбоната натрия (298 мг, 2,81 ммоль) в МеОН (5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18,5 ч, после чего TLC показал полное расходование исходного материала, а растворитель удаляли in vacuo. Добавляли Н2О (25 мл), затем смесь экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл) и промывали солевым раствором (2x20 мл) перед высушиванием над MgS04 и удалением растворителя in vacuo. Сырой материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель 60:40 гексан/этилацетат) с получением продукта в виде бесцветного масла (141 мг, 83%) в виде смеси обоих Е и Z изомеров.
ЯМР 5Н (CDCb, 300 MHz): 8.14, 7.66, 7.39 - 7.36, 6.75 (4 сигнала, 2Н), 4.78 - 7.72 (m, Ш), 4.52 (br, Ш), 4.06 - 4.02 (m, Ш), 2.91 - 2.78 (m, Ш), 2.67 - 2.49 (m, Ш), 2.40 - 2.29 (m, Ш), 1.65-1.40 (m, 8H), 1.22-1.18 (m, ЗН), 0.93-0.91 (m, ЗН). ESI-MS 507.33 [M2Na]+.
Пример 34 - 2-(1-вдаор-Бутоксикарбонил-2-пиперидил)уксусная кислота 41
Концентрированную серную кислоту (0,49 мл) добавляли по каплям к раствору дихромата натрия (650 мг, 2,18 ммоль) в воде (3 мл), и раствор затем добавляли по каплям к охлажденному льдом раствору икаридина (500 мг, 2,18 ммоль) в ацетоне (30 мл). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 16 ч, после чего TLC-анализ показал полное расходование исходного материала. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), затем фильтровали и удаляли ацетон in vacuo. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл) и промывали солевым раствором (2x50 мл) перед высушиванием над MgSC> 4 и удалением растворителя in vacuo. Полученное твердое вещество промывали последовательно ЕЮАс, гексаном, затем DCM и растворитель удаляли in vacuo. Добавляли воду (15 мл) к остатку и экстрагировали DCM (ЗхЮ мл) перед высушиванием над MgSC> 4 и удалением растворителя in vacuo с получением продукта в виде бесцветного масла (487 мг, 92%).
ЯМР 5Н (CDCb, 300 MHz): 4.73 - 4.66 (m, 2Н), 4.00 - 3.95 (m, Ш), 2.80 - 2.71 (m, Ш), 2.63 - 2.47 (m, 2Н), 1.60- 1.33 (m, 8Н), 1.15-1.11 (m, ЗН), 0.85-0.81 (m, ЗН). ESI-MS 537.3 -[M2Na]+.
Пример 36 - вдаор-Бутил 2-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперидин-1 -карбоксилат 42а
42а
Серную кислоту (5 капель из пипетки Пастера) добавляли к раствору 2-(1-втор-бутоксикарбонил-2-пиперидил)уксусной кислоты (407 мг, 1,67 ммоль) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего TLC показал полное расходование исходного материала, и растворитель удаляли in vacuo. Добавляли НгО (15 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл) перед высушиванием над MgS04 и удалением растворителя in vacuo с получением продукта в виде бесцветного масла (397 мг, 92%). ЯМР 5Н (CDC13, 300 MHz): 4.71 - 4.64 (m, 2Н), 3.99-3.95 (m, Ш), 3.59 (s, ЗН), 2.79 - 2.71 (m, Ш), 2.58-2.44 (m, 2Н), 1.59- 1.32 (m, 8Н), 1.15-1.11 (m, ЗН), 0.85-0.81 (m, ЗН). EI-MS 258.3 [МН]+.
Пример 37 - 2-[[5-Бром-2-(3-хлор-2-пиридил)пиразол-3-карбонил]амино]-5-циано-3-метил-бензойная кислота 66
Раствор 2-амино-5-циано-3-метил-бензойной кислоты (135 мг, 0,77 ммоль) в THF (5 мл) был добавлен по каплям к раствору 5-бром-2-(3-хлор-2-пиридил)пиразол-3-карбонилхлорида (271 мг, 0,84 ммоль) в THF (5 мл) в атмосфере азота. Затем добавляли триэтиламин (0,12 мл, 0,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего TLC показал полное расходование исходного материала. Реакционную смесь
разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл) перед высушиванием над MgS04 и удалением растворителя in vacuo. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель 70:30 гексан:ЕЮАс) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (80 мг, 23%).
ЯМР 5Н (CDC13, 300 MHz): 8.49 (d,J= 5.0 Hz, Ш), 8.24 (s, Ш), 7.91 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 1.79 (s, 3H). ESI-MS 459.9 [M-H]-.
Пример 38 - Метил 2-[[5-бром-2-(3-хлор-2-пиридил)пиразол-3-карбонил]амино]-5-циано-3-метилбензоат 67
Тионилхлорид (0,10 мл, 1,55 ммоль) добавляли к раствору 2-[[5-бром-2-(3-хлор-2-пиридил)пиразол-3-карбонил]амино]-5-циано-3-метилбензойной кислоты (210 мг, 0,46 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего TLC показал полное расходование исходного материала. Летучие вещества удаляли in vacuo перед добавлением метанола (5 мл) и триэтиламина (0,6 мл, 0,46 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл) перед высушиванием над MgS04 и удалением растворителя in vacuo. Сырой материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель 60:40 гексан/ЕЮАс) с получением продукта в виде белого твердого вещества (107 мг, 49%).
ЯМР 5Н (CDCb, 300 MHz): 10.41 (s, Ш), 8.38 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). ESI-MS
Раствор 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-Ш-пиразол-5-карбоксальдегида (ПО мг, 0,38 ммоль) и 2-амино-5-циано-У,3-диметилбензамида (73 мг, 0,38 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали с обратным холодильником и воду непрерывно удаляли с использованием аппарата Дина-Старка. Через 7 дней смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (20 мл) и смесь фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением продукта в виде белого твердого вещества (130 мг, 75%).
1Я ЯМР 5Н (CDC13, 300 MHz): 8.42 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.0, 3.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.71 (d, J= 2 Hz, 1H), 3.0 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). ESI-MS 459.1 [MH+].
Пример 40 - Тестирование инсектицидной активности аналогов цигалотрина и циантранилипрола
Лабораторный биоанализ проводили с целью скрининга 14 соединений (цигалотрин (15); циантранилипрол; 9 аналогов цигалотрина: 13, 55, 19, 57, 56, 58, 20, 59 и 60; и 3 аналога циантранилипрола: 66, 67 и 54) на биоцидную активность против тли, Myzus persicae, личинок комаров, Aedes aegypti, личинок капустной совки, Mamestra brassicae, и
двупятнистых паутинных клещей, Tetranychus Urticae, в терминах нокдауна и смертности. Соединения разводили в ДМСО и оценивали в диапазоне концентраций от 0,5% до 0,00001%. Отрицательный контроль в виде только ДМСО был также включен для сравнительных целей. Они применялись непосредственно на насекомых/клещах и оценки нокдауна и смертности проводили через 24 и 48 ч после обработки.
Система испытаний
Тля, Myzus persicae, изначально была получена из лабораторной культуры, выведенной Food and Environment Research agency (York, UK) и выведенной на китайское капусте i2LResearch. В экспериментах использовали смешанную по полу и возрасту тлю.
Комары, Aedes aegypti, были получены в виде яиц из лабораторной культуры, выведенной в The London School of Hygiene and Tropical Medicine (London, UK) и выращенной до 3-й возрастной стадии личинок i2LResearch перед использованием в экспериментах.
Капустная моль, Mamestra brassicae, была получена в виде яйц из лабораторной культуры, выведенной в Centre for Ecology and Hydrology (Oxfordshire, UK) и выращенной до 2-й возрастной стадии личинок на китайской капустне перед использованием в экспериментах.
Двупятнистые паутинные клещи, Tetranychus Urticae, были получены из стандартной восприимчивой лабораторной культуры, выведенной Syngenta Bioline (Essex, UK). В экспериментах использовались смешанные по полу и возрасту клещи.
Температуру поддерживали между 22,1°С и 24,8°С, а относительная влажность варьировалась от 26,1% до 44,2%. Членистоногих выдерживали в фотопериоде 16:8 ч (свет:темнота) после обработки.
Испытываемые обработки и применение
Испытываемые соединения растворяли в ДМСО (диметилсульфоксид) и разводили в диапазоне шести концентраций: 0,5%, 0,1%, 0,01%, 0,001%, 0,0001% и 0,00001%. На практике 0,05% представляет собой нормальную применяемую дозировку. Активность на этом уровне или при разбавлениях меньше, чем это, указывает таким образом, на эффективное соединение. Для клещей и гусениц в некоторых случаях 0,5% не проводилась в связи с
ограниченным количеством доступного соединения. Концентраты получали при комнатной температуре и перемешивали в течение приблизительно 15 минут с использованием вихревой мешалки. Отрицательный контроль (только ДМСО) был также включен в эксперимент для сравнительных целей. Обработки применяли непосредственно на членистоногих чашках Петри с использованием башни Поттера со скоростью 0,2 мл на репликат.
Дизайн эксперимента
Приблизительно двадцать тлей/клещей и десять личинок моли рассчитывали на чашку Петри диаметром 55 мм, выстланную листовой пластинкой (абаксиальной поверхностью вверх), установленную на влажную хлопковую вату. Для личинки моли и тли листовые пластинки были вырезаны из круглой капусты, для клещей листовые пластинки были вырезаны из растений карликовой обыкновенной фасоли. Двадцать личинок комаров помещали в пластиковый контейнер диаметром 11 см, наполненный приблизительно 150 мл дехлорированной водопроводной воды с помощью пипетки.
Тлю, клещей и личинок моли опрыскивали с использованием башни Поттера. Комаров опрыскивали с помощью пипетки Гилсона. Число нокуатированных и мертвых членистоногих оценивали через 24 и 48 часов после обработки.
Было выполнено от трех до пяти репликатов для каждой обработки, для каждого вида.
Результаты
Результаты приведены в Таблицах 1 и 2. Если соединение показало более чем 80% по сравнению с контролем над целевыми видами в такой концентрации, оно обозначалось как А, если оно показало 50%-80% по сравнению с контролем, оно обозначалось как В, и если оно показало менее 50% по сравнению с контролем, оно обозначалось как С.
0,001
0,005
0,0000001
0,000001
Гусеницы капустной моли
0,00001
0,0001
0,001
0,005
0,0000001
0,000001
0,00001
Тля
0,0001
0,001
0,005
0,0000001
0,000001
0,00001
Паутинные клещи
0,0001
0,001
0,005
0,0000001
0,000001
Гусеницы капустной
0,00001
моли
0,0001
0,001
0,005
0,0000001
0,000001
0,00001
Тля
0,0001
0,001
0,005
0,0000001
0,000001
0,00001
Паутинные клещи
0,0001
0,001
0,005
Пример 41 - Исследование репеллентной активности против насекомых аналогов икаридина
Лабораторный биоанализ проводился с целью скриннинга 5 соединений (Икаридин (38); и 4 аналога акридина: 39, 40а, 42а и 41) на репеллентную активность против против комнатных мух, Musca Domestica, черных муравьев, Lasius niger, прусаков, Blattella germanica, и клопов, Cimex lectularius. Соединения разбавляли в смеси этанола и воды и оценивали при концентрации 20%. Также включили отрицательный контроль в виде только смеси этанол/вода для сравнительных целей Их наносили на плитку алюминиевой фольги, которую помещали на одну половину области. Другая половина области содержала необработанную плитку алюминиевой фольги. Число насекомых, присутствующих в обработанной и необработанной области, оценивали каждые 5 минут в течение всего 20 минут.
Система испытаний
Комнатные мухи, Musca domestica, и прусаки, Blattella germanica, были получены из лабораторной культуры, выращенной i2LResearch. В экспериментах использовались смешанные по полу и возрасту взрослые насекомые (мухи в возрасте 3-6 дней).
Черных муравьев, Lasius niger, собирали на полях в области Кардифа. В экспериментах использовались рабочие муравьи смешанных возрастов.
Клопы, Cimex lectularius, были получены из лабораторной культуры, выращенной CimexStore (Chepstow, UK). В экспериментах использовались смешанные по возрасту и полу клопы (см. отклонение ниже).
Температуру поддерживали между 24,2 и 24,6°С, а относительная влажность варьировалась от 27,5% до 43,5% в течение всего экспериментального периода.
Испытываемые обработки и применение
Испытываемые соединения разбавляли в этаноле и воде до концентрации 20% (вес/вес: соединение 20%, этанол 40%, вода 40%). Концентраты готовили при комнатной температуре и перемешивали в течение приблизительно 15 минут с использованием вихревой мешалки. В испытание также был включен отрицательный контроль (смесь этанол:вода 50:50) для сравнительных целей. Обработки применяли непосредственно на непористой поверхности (алюминиевая фольга) с использованием пипетки Гилсона со скоростью 0,225 мл на 225 см2 поверхности плитки. Использовали небольшую порцию ацетата для равномерного распределения обработок по всей поверхности плитки.
Дизайн эксперимента
Для тестирования против мух: использовали прозрачный пластиковый контейнер с измерениями приблизительно 34 см в длину х 21 см в ширину х 20 см в высоту с куском сетки и крышкой на верхней части. Он был разделен на две половины с использованием дополнительной плитки с небольшим разрезом размером приблизительно 2,5 см х 5 см, вырезанном на высоте примерно 20 см от основания, так что насекомые могли свободно перемещаться между половинками. Обработанную и необработанную плитки размещали по обе стороны от разделительной панели. Двадцать мух помещали в половину с обработанной поверхностью. В обе половины помещали сахар и воду. Число насекомых, переходящих из
обрабатываемой области в необработанную область, оценивали с 5-минутными интервалами в течение в течение всего 20 минут.
Для тестирования против муравьев, тараканов и клопов: использовали прозрачный пластиковый контейнер с размерами приблизительно 34 см в длину х 21 см в ширину х 20 см в высоту. Он был разделен на две половины. Обработанную алюминиевую фольгу помещали в одну половину, а другая половина содержала необработанную алюминиевую фольгу. Пищу (кубик сахара для черных муравьев и гранулу для тараканов) и воду (влажную хлопковую вату) помещали в каждой половину, где необходимо. Двадцать муравьев/тараканов и десять клопов размещали в центре области. Количество насекомых в каждой половине оценивали через 5-минутные интервалы в течение всего 20 минут.
Выполняли от трех до шести репликатов для каждой обработки, для каждого вида.
Результаты
Результаты приведены в Таблице 3. Если в указанное время 10% или менее насекомых находилось на обработанной плитке (или перемещались в сторону обработанной плитки, в случае домашних мух), это обозначалось как А. Если между 11% и 25% находилось на обработанной плитке (или перемещалось в сторону обработанной плитки, в случае домашних мух), это обозначалось как В. Если больше чем 25% находилось на обработанной плитке (или перемещалось в сторону обработанной плитки, в случае домашних мух), это обозначалось как С.
Прусаки
Комнатные
мухи
Пример 42 - Тестирование гербицидной активности аналогов ХХХХХ
Лабораторный биоанализ проводили для скриннинга десяти соединений (флуазифоп (25); этилфлуазифоп (62); пять аналогов флуазифопа: 27, 28, 63, 64 и 65; мезосульфурон (6); и два аналога мезосульфурона: 8 и 61 на активность против Lolium регеппе, ячменя, гороха и Китайской капусты. Соединения разводили в ДМСО. Контроль осуществляли с использованием как ДМСО, так и воды.
Система испытаний
Растения получали в виде семян и выращивали до стадии 2-4 настоящих листиков. Растения выращивались индивидуально в семенных лотках. Каждое растение (в цилиндре приблизительно 3 см в диаметре) затем отделяли от лотка для распыления. Условия окружающей среды тщательно контролировались и регистрировались и находились в оптимальном диапазоне целевых видов.
Испытываемые обработки и применение
Соединения исследовались в диапазоне шести концентраций, напр. 0,05%, 0,01%, 0,005%, 0,001%, 0,0005% и 0,0001%. Обработки будут применяться непосредственно на растениях с использованием башни Поттера.
Дизайн эксперимента
Одно растение каждого вида будет подвергнуто распылению с использованием башни Поттера. Четыре различных типа сорняков буду помещены на область 10 см в диаметре ниже
распылителя Поттера и одновременно подвергались распылению. Рост растений и любые эффекты Фитотоксичности затем будут оцениваться через определенные промежутки времени роста в соответствии с руководством EPPO РР1/135. Было выполнено пять репликатов для каждой обработки, для каждого вида.
Результаты
Результаты приведены в Таблицах 4 и 5. Если целевые виды сорняков проявляли более 80% некроза при указанной концентрации в определенное время, это обозначалось как А, если проявляли 50%-80% некроза, это обозначалось как В, и если они проявляли менее 50% некроза, это обозначалось как С.
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
Сумма
% некроза Китайской капусты
Соединение
Доза
ДеньО
День 1
День 3
День 7 День 10
День 14
День 21
Этиловый
0,000001
эфир
0,000005
флуазифопа
0,00001
(62)
0,00005
0,0001
0,0005
Флуазифоп
0,000001
(25)
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
Сумма
% некроза Райграса
Соединение
Доза
ДеньО
День 1
День 3 День 7
День 10
День 14
День 21
Этиловый
0,000001
эфир
0,000005
флуазифопа
0,00001
(62)
0,00005
0,0001
0,0005
Флуазифоп
0,000001
(25)
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
Сумма
% некроза Гороха
Соединение
Доза
ДеньО
День 1
День 3
День 7
День 10
День 14
День 21
Этиловый
0,000001
эфир
0,000005
флуазифопа
0,00001
(62)
0,00005
0,0001
0,0005
Флуазифоп
0,000001
(25)
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
Сумма/
'о некроза Ячменя
Код
Доза
ДеньО
День 1
День 3 День 7
День 10
День 14
Мезосульфурон
0,000001
(6)
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
Сумма
% некроза Китайской капусты
Код
Доза
ДеньО
День 1
День 3
День 7
День 10
День 14
Мезосульфурон
0,000001
(6)
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
Сумма
% некроза Райграса
Код
Доза
ДеньО
День 1
День 3
День 7
День 10
День 14
Мезосульфурон
0,000001
(6)
0,000005
0,00001
0,00005
0,0001
0,0005
0,000001
0,000005
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
(R*)u -(tm) (На)
где X представляет собой NH, СН2 или О;
где Yi представляет собой Н, и Y2 представляет собой группу, независимо выбранную из W, OR5 и Н
и Y3 и Y4 вместе образуют группу, независимо выбранную из: =0 и =NOR3; или
Y3 представляет собой Н, и Y4 представляет собой группу, независимо выбранную из W, OR5
Y, /2
Y3 /4
и Yi и Y2 вместе образуют группу, независимо выбранную из =0 и =NOR3; или
Y, Y2 w Y3 Y4
; или где
где
представляет собой ^
представляет собой
где W представляет собой группу, независимо выбранную из: Н, CN, CO2R5, СНО, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), CSMTR5 CH2OR4, COMTR5;
или Y2 и W, атомы, к которым они присоединены, и атом кислорода между точкой прикрепления W и Y2 вместе образуют пяти-членное кольцо, в котором два атома в кольце представляют собой кислород, и где кольцо необязательно замещено группой, выбранной из: =0 или OR5;
R3 независимо представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, фенила, бензила;
R4 независимо представляет собой группу, выбранную из: Н и Ас;
R5 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, фенила, бензила;
R6 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: С1-С4 алкила, бензила; или две группы R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R и R представляют собой группу, независимо выбранную из: галогена и С1-С4 галогеналкила;
R9 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила;
2. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой соединение формулы lid:
где каждая из вышеупомянутых алкильных, галогеналкильных, фенильных и бензильных групп необязательно замещена, где это химически возможно, от 1 до 3 заместителями, которые независимо в каждом случае выбираются из: оксо, имино, оксимо, гало, нитро, циано, гидроксила, амино, СО2Н, С02-(С1-С4алкила), C(0)H, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, С1-С4 алкокси и С1-С4 галогеналкокси; и представляет собой целое число, выбранное из: 0, 1, 2, 3, 4; и v представляет собой целое число, выбранное из: 0, 1, 2, 3, 4, 5; при условии, что соединение не является соединением, выбранным из: о CN
3. Соединение по п. 1 или п. 2, где X представляет собой СНг или NH.
4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Yi и Y2 вместе образуют=0.
5. Соединение по п. 1, где соединение выбирается из:
MeCX
.N N.
OMe
(I)
где Z независимо выбирается из группы СНО, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), гетероарила, CH2OR4;
Qi и Q2 независимо выбираются из S(O) и S(0)2;
R3 независимо представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, фенила, бензила;
R4 независимо представляет собой группу, выбранную из Н и Ас;
R6 независимо представляет собой в каждом случае группу, выбранную из С1-С4 алкила, бензила; или две группы R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
где каждая из вышеуказанных алкильной, галогеналкильной, фенильной, бензильной и гетероарильной групп необязательно замещена, где это химически возможно, от 1 до 3 заместителями, которые независимо в каждом случае выбираются из: оксо, имино, оксимо, гало, нитро, циано, гидроксила, амино, C02H, C02-(Ci-C4 алкила), C(0)H, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, С1-С4 алкокси, С1-С4 галогеналкокси.
7. Соединение по п. 6, где Q1 и Q2 оба представляют собой S(0)2.
8. Соединение по п. 6, где соединение выбирается из:
где Z представляет собой группу, независимо выбранную из: СНО, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), CH2OR4;
R3 независимо представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, фенила, бензила;
R4 независимо представляет собой группу, выбранную из: Н и Ас;
R6 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: С1-С4 алкила, бензила; или две группы R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R9 представляет собой гетероарильную группу;
где каждая из вышеуказанных алкильных, галогеналкильных, фенильных, бензильных и гетероарильных групп необязательно замещена, где это химически возможно, от 1 до 3
заместителями, которые независимо в каждом случае выбираются из: оксо, имино, оксимо, гало, нитро, циано, гидроксила, амино, СО2Н, C02-(Ci-C4 алкила), C(0)H, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, С1-С4 алкокси и С1-С4 галогеналкокси.
10. Соединение по п. 9, где соединение представляет собой соединение формулы (XI):
° (XVI)
где X представляет собой группу, независимо выбранную из: СНО, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), C02R5;
А представляет собой группу, выбранную из О, S и NH;
R3 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, фенила, бензила;
R5 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, фенила, бензила;
R6 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: С1-С4 алкила, бензила; или две группы R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо; и
R19 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, Ci-Сб алкила, С1-С4 галогеналкила, фенила, бензила; где каждая из вышеуказанных алкильных, галогеналкильных, фенильных и бензильных групп необязательно замещена, где это химически возможно, от 1 до 3 заместителями, которые независимо в каждом случае выбираются из: оксо, имино, оксимо, гало, нитро, циано, гидроксила, амино, СО2Н, C02-(Ci-С4 алкила), C(0)H, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, С1-С4 алкокси и С1-С4 галогеналкокси. 14. Соединение по п. 13, где соединение представляет собой соединение формулы XVII:
о (XVII)
15. Соединение по п. 13, где соединение представляет собой соединение, выбранное из:
Vi представляет собой группу, независимо выбранную из: О и NH;
Yi представляет собой Н, и Y2 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из OR5 и Н;
или Yi и Y2 вместе образуют группу, независимо выбранную из =0 и =NOR ;
W представляет собой группу, независимо выбранную из: C(0)NR18R19, СНО, CO2R5,
CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), гетероарила или CH2OR4;
R3 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, фенила, бензила;
R4 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н и Ас;
R5 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: Н, С1-С4 алкила,
фенила, бензила;
R6 независимо в каждом случае представляет собой группу, выбранную из: С1-С4 алкила, бензила; или две группы R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
R15, R16 и R17 независимо в каждом случае представляют собой группу, выбранную из: галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила и циано;
RiS и Riy независимо в каждом случае представляют собой группу, выбранную из: Н, С1-С4-алкила, фенила, бензила;
где каждая из вышеуказанных алкильных, галогеналкильных, фенильных и бензильных групп необязательно замещена, где это химически возможно, от 1 до 3 заместителями, которые независимо в каждом случае, выбраны из: оксо, имино, оксимо, гало, нитро, циано, гидроксила, амино, СО2Н, C02-(Ci-C4 алкила), C(0)H, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, Ci-С4 алкокси и С1-С4 галогеналкокси;
а представляет собой целое число, независимо выбранное из: О, 1, 2, 3, 4;
b представляет собой целое число, независимо выбранное из: О, 1, 2;
с представляет собой целое число, независимо выбранное из: О, 1, 2, 3, 4,
при условии, что, если Yi и Y2 вместе образуют =0, W не является C(0)NHMe.
17. Соединение по п. 16, где соединение представляет собой соединение формулы (XX):
Me (XX)
18. Соединение по п. 16 или п. 17, где
19. Соединение по пп. 16-18, где W представляет собой CO2R5.
20. Соединение по п. 16, где соединение выбирается из:
О CN
102
102
102
102
102
102
102
102
102
102
108
108