|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Предоставлены способы улучшения желудочно-кишечной переносимости бигуанидных соединений и лечения метаболических расстройств и/или стимулирования потери массы тела у пациентов, нуждающихся в этом, а именно у индивидуумов, имеющих противопоказания для лечения бигуанидными соединениями, включающие введение составов бигуанидных соединений, включая метформин с отсроченным высвобождением, направляемых в тонкий кишечник. 
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Предоставлены способы улучшения желудочно-кишечной переносимости бигуанидных соединений и лечения метаболических расстройств и/или стимулирования потери массы тела у пациентов, нуждающихся в этом, а именно у индивидуумов, имеющих противопоказания для лечения бигуанидными соединениями, включающие введение составов бигуанидных соединений, включая метформин с отсроченным высвобождением, направляемых в тонкий кишечник.
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ
РАССТРОЙСТВ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[001] Настоящее изобретение относится в целом к лечению метаболических расстройств бигуанидными соединениями и к улучшению желудочно-кишечной переносимости таких соединений благодаря введению бигуанидных соединений пациентам с использованием композиций с отсроченным высвобождением.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[002] Гипергликемия или высокое содержание сахара в крови представляет собой состояние, при котором в плазме крови циркулирует избыточное количество глюкозы, например, более 125 мг/дл. Хроническая гипергликемия на уровнях, которые более чем немного выше нормы, может вызывать широкий спектр серьезных осложнений в течение периода, продолжающегося годами, включая повреждение почек, неврологические повреждения, сердечно-сосудистые повреждения, повреждения сетчатки, а также повреждения ног и ступней. Диабетическая нейропатия может быть результатом продолжительной гипергликемии.
[003] Гипергликемия может быть вызвана или связана с нарушением функции щитовидной железы, надпочечников и гипофиза, заболеваниями поджелудочной железы, тяжелым сепсисом и внутричерепными заболеваниями, такими как энцефалит, опухоли мозга и менингит. Общепризнанно, что наиболее распространенной причиной хронической гипергликемии является сахарный диабет, который многие рассматривают в здравоохранении как надвигающуюся эпидемию. При сахарном диабете гипер гликемия, как правило, возникает в результате низких уровней инсулина (диабет I типа) и/или резистентности к инсулину на клеточном уровне (диабет II типа).
[004] Многие лекарственные средства для лечения диабета II типа направлены на снижение уровней глюкозы в крови. Лекарственное средство первой линии выбора для лечения диабета II типа, и наиболее часто назначаемый в мире лекарственный препарат против диабета, представляет собой метформин. В отличие от большинства диабетических
лекарственных средств, при применении метформина гипогликемия возникает редко; он также является нейтральным в отношении массы тела и связан со снижением сердечнососудистых событий и снижением смертности.
[005] Метформин (диметилбигуанид) принадлежит к классу бигуанидных лекарственных средств, разработанному на основе снижающего уровень глюкозы экстракта растения Galega officinalis, содержащего гуанидины. (Bailey & Turner Metformin. N Engl J Med. 1996 Feb 29;334(9):574-9; Bailey et al. Metformin: its botanical background. Practical Diabetes Int. 2004;21(3):115-7). Было обнаружено, что первоначально синтезированный в 1921 году как побочный продукт (Werner Е, Bell J. The preparation of methylguanidine, and of PP-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively. J Chem Soc, Transactions. 1921;121:1790-5), метформин и другие бигуаниды снижают уровни глюкозы в крови у животных. Исследования глюкозоснижающих эффектов метформина, фенформина и буформина у людей были опубликованы в 1950-х годах. Вначале более высокая эффективность фенформина и буформина привела к их более широко распространенному применению; однако, их связь с лактатацидозом в конечном итоге привела к прекращению применения в большинстве стран к концу 1970-х годов.
[006] Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов за счет снижения как базального, так и послеобеденного уровней глюкозы в плазме. Монотерапия метформином обычно снижает уровень глюкозы в крови натощак на 20%, а уровни HbAlc приблизительно на 1,5%. (Bailey & Turner, supra; DeFronzo & Goodman Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 1995 Aug 31;333(9):541-9). Как было продемонстрировано, метформин также улучшает сывороточные липиды, уменьшая уровни триглицеридов, свободных жирных кислот и холестерина ЛГШП, и умеренно увеличивая уровни холестерина Л11ВП. (Bailey & Turner, supra.)
[007] Утверждалось, что антигипергликемическое действие метформина является результатом широкого разнообразия системных биохимических взаимодействий, включая, например, подавление выработки глюкозы в печени, увеличение чувствительности к инсулину, усиление периферического захвата глюкозы (путем фосфорилирования
усиливающего фактора GLUT-4), увеличение окисления жирных кислот, и/или уменьшение абсорбции глюкозы из желудочно-кишечного тракта. (Hundal & Inzucchi Metformin: new understandings, new uses. Drugs. 2003;63(18): 1879-94). В последнее время исследователи были сосредоточены на его очевидном влиянии на секрецию глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1), явно определив, что метформин не действует непосредственно на L клетки в кишечнике, чтобы индуцировать секрецию GLP-1 или увеличивать чувствительность L клеток к нескольким известным секретагогам. (Mulherin et al, Mechanisms underlying metformin-induced secretion of glucagon-like peptide-1 from the intestinal L cell. Endocrinology 152:4610-19 (December 2011)). Эти исследователи предположили, что метформин стимулирует высвобождение GLP-1 через непрямой механизм, вовлекающий как зависимые от мускариновых (МЗ) рецепторов, так и от гастрин-высвобождающего пептида (GRP) пути метаболизма, независимые от кишечных L клеток, так, что системная биодоступность метформина имеет решающее значение для терапевтической эффективности.
[008] К сожалению, однако, системная экспозиция метформина еще представляет серьезный риск лактатацидоза для некоторых популяций пациентов. Лактатацидоз является потенциально смертельным метаболическим осложнением, которое возникает, когда в кровообращении увеличиваются уровни молочной кислоты. Соответственно, метформин противопоказан людям с любым состоянием, которое может увеличить риск лактатацидоза, включая заболевания почек, заболевания легких и заболевания печени. Согласно аннотации к препарату, применение метформина также увеличивает риск лактатацидоза при сердечной недостаточности, в частности, нестабильной или застойной острой сердечной недостаточности. Таким образом, метформин остается недоступным для лечения гипергликемии у пациентов с этими противопоказаниями.
[009] Кроме того, обычные составы метформина часто вызывают ограничивающие дозу неблагоприятные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая диарею, тошноту, рвоту, головокружение, головные боли и диспепсию. Соответственно, с течением времени дозу введения пациенту, как правило, увеличивают до максимальной переносимой дозы на основе части любых возникших неблагоприятных эффектов со стороны ЖКТ, специфичных для пациента, не являющихся незначительными.
Композиции с пролонгированным высвобождением были разработаны в надежде решения этих проблем, но не решили их надлежащим образом.
[0010] Ясно, что по-прежнему существует потребность в улучшенных и безопасных композициях и способах доставки бигуанидных соединений, которые решат эти проблемы переносимости и безопасности. В идеале, они будут также предоставлять более эффективные варианты лечения метаболических расстройств у пациентов, имеющих противопоказания к применению метформина и/или других бигуанидов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[ООН] Как впервые продемонстрировано в настоящем документе, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что системная биодоступность бигуанидов, таких как метформин, может быть минимизирована без ущерба для их терапевтической эффективности. Соответственно, предоставлены способы и композиции для лечения метаболических расстройств у пациентов, включая те, которые в ином случае противопоказаны популяциям пациентов, путем введения составов с отсроченным высвобождением (ОВ), чтобы минимизировать системную биодоступность бигуанидного соединения у пациента.
[0012] Также в настоящем документе впервые продемонстрировано неожиданное открытие, что осложнения со стороны ЖКТ, которые обычно возникают в результате введения бигуанида, могут быть значительно уменьшены с помощью рассматриваемых композиций и способов. Соответственно, комфорт и соблюдение назначений пациентами значительно улучшились, также как и терапевтическая эффективность. Соответственно, предоставлены способы и композиции для улучшения ЖКТ переносимости и/или уменьшения осложнений с стороны ЖКТ вследствие введения бигуанида, путем введения композиций с отсроченным высвобождением, содержащих бигуанидное соединение, чтобы минимизировать системную биодоступность соединения у пациента.
[0013] Бигуанидные соединения по настоящему раскрытию могут быть введены субъекту, нуждающемуся в этом, для лечения различных метаболических расстройств, включая ожирение, дислипидемию или другие расстройства метаболизма липидов, а также гипергликемические состояния и гистопатологические заболевания, связанные с
гипергликемией, включая диабет II типа, предиабет, гестационный диабет и синдром поликистозных яичников. В частности, в связи с удивительным и неожиданным разделением системной биодоступности и терапевтической эффективности, достигнутым в настоящем изобретении, и последующим улучшением профиля токсичности и безопасности, также явно предусмотрено эффективное применение бигуанидных соединений для профилактики и предупреждения таких заболеваний и расстройств, а также для более общих целей снижения массы тела у индивидуумов с избыточной массой тела или с ожирением от умеренного до тяжелого.
[0014] Соответственно, в одном аспекте в настоящем документе раскрыты способы лечения метаболических расстройств у пациента, нуждающегося в этом, в том числе у пациентов с противопоказаниями, включающие введение терапевтически эффективного количества бигуанидного соединения указанному пациенту в композиции с отсроченным высвобождением, при этом указанное введение минимизирует системную биодоступность бигуанидного соединения у пациента. В другом аспекте предоставлены способы улучшения переносимости бигуанидных соединений ЖКТ и/или уменьшения осложнений со стороны ЖКТ вследствие введения бигуанида, включающие введение терапевтически эффективного количества бигуанидного соединения субъекту в композиции с отсроченным высвобождением, при этом указанное введение минимизирует системную биодоступность бигуанидного соединения у пациента. Подходящие бигуанидные соединения для применения в рассматриваемых способах включают, например, метформин, фенформин, буформин или имеглимин, включая аналоги, соли, сольваты, полиморфы, гидраты, N-оксиды и пролекарства таких соединений.
[0015] В предпочтительных вариантах реализации бигуанидное соединение в рассматриваемой композиции с отсроченным высвобождением имеет пониженную относительную биодоступность, составляющую 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% или 10% по сравнению с обычной композицией с немедленным высвобождением (НВ) или пролонгированным высвобождением (ПВ), содержащей такое же количество бигуанидного соединения. В конкретных вариантах реализации введение рассматриваемого композиции с отсроченным высвобождением минимизирует среднюю AUC в плазме, среднюю Стах в плазме и/или циркулирующую концентрацию в плазме бигуанидного соединения у указанного пациента по сравнению с идентичным протоколом введения композиции НВ
или ГШ, содержащей такое же количество бигуанидного соединения. В предпочтительных вариантах реализации бигуанидное соединение представляет собой метформин, композиция НВ представляет собой Glucophage(r), и композиция ГШ представляет собой Glucophage(r) XR.
[0016] В одном варианте реализации средняя AUCo-зб бигуанидного соединения в плазме составляет менее чем около 15000 нг*ч/мл или 14000 нг*ч/мл, предпочтительно, менее чем около 12000 нг*ч/мл, более предпочтительно, менее чем около 11000 нг*ч/мл или 10500 нг*ч/мл и наиболее предпочтительно, менее чем около 10000 нг*ч/мл при введении в общей суточной дозе (TDD, от англ. total daily dose) 2000 мг или 1000 мг два раза в сутки (bis in die; сокращенно "b.i.d" или "BID"). В другом варианте реализации средняя AUCo-зб бигуанидного соединения в плазме составляет менее чем около 10000 нг*ч/мл, предпочтительно, менее чем около 9000 нг*ч/мл, более предпочтительно, менее чем около 8000 нг*ч/мл или 7000 нг*ч/мл и наиболее предпочтительно, менее чем около 6000 нг*ч/мл или 5000 нг*ч/мл при введении в дозе 1000 мг TDD, 500 мг BID или в нижней эффективной дозе.
[0017] В одном варианте реализации средняя Стах бигуанидного соединения в плазме составляет менее чем около 1100 нг/мл, предпочтительно, менее чем около 1000 нг/мл, более предпочтительно, менее чем около 950 нг/мл и наиболее предпочтительно, менее чем около 900 нг/мл при введении в дозе 2000 мг TDD или 1000 мг BID. В другом варианте реализации средняя Стах бигуанидного соединения в плазме составляет менее чем около 800 нг/мл, предпочтительно, менее чем около 700 нг/мл, более предпочтительно, менее чем около 600 нг/мл и наиболее предпочтительно, менее чем около 600 нг/мл или 500 нг/мл при введении в дозе 1000 мг TDD, 500 мг BID или в нижней эффективной дозе.
[0018] В одном варианте реализации итоговая циркулирующая концентрация в плазме бигуанидного соединения у пациента находится ниже около 5 мкг/мл или 4 мкг/мл, предпочтительно, ниже около 3 мкг/мл или 2,5 мкг/мл, более предпочтительно, ниже около 2 мкг/мл, 1 мкг/мл, 0,5 мкг/мл или 0,25 мкг/мл.
[0019] Способы и композиции, раскрытые в настоящем документе, особенно подходят для пациентов, имеющих противопоказания для применения бигуанидного соединения,
например, метформина, фенформина или буформина. Такое противопоказание может представлять собой гипоксическое состояние, нарушенный клиренс лактата и/или нарушенный клиренс бигуанидного соединения, например, нарушенный клиренс метформина.
[0020] Например, в одном варианте реализации способы, раскрытые в настоящем документе, могут применяться для лечения пациента, который может иметь гипоксическое состояние, такое как, но, не ограничиваясь перечисленным, дыхательную недостаточность и сердечную недостаточность. В другом варианте реализации пациент может иметь нарушенный клиренс лактата. В другом варианте реализации пациент может страдать от печеночной недостаточности, которая может приводить в результате к нарушенному клиренсу лактата. В другом варианте реализации пациент может иметь нарушенный клиренс бигуанидного соединения, который может быть вызван, например, поражением почек и/или заболеванием почек. Таким образом, в одном варианте реализации пациент может иметь поражение почек. Такое поражение почек может представлять собой умеренное или тяжелое поражение почек, или терминальную стадию почечной недостаточности. В другом варианте реализации пациент может иметь заболевание почек, которое может быть хроническим. В другом варианте реализации пациент может иметь гипергликемию, которая может быть хронической, и которая может быть вызвана диабетом II типа.
[0021] Соответственно, в настоящем документе представлены способы лечения пациента с поражением почек, имеющего диабет, включающие введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества бигуанидного соединения, например, метформина, фенформина, буформина или имеглимина в композиции с отсроченным высвобождением. В некоторых вариантах реализации субъект имеет умеренное поражение почек, тяжелое поражение почек или терминальную стадию заболевания почек. В других вариантах реализации субъект имеет концентрацию креатинина в сыворотке более 1,2 мг/дл, если этот субъект является мужчиной, или имеет концентрацию креатинина в сыворотке более 1,1 мг/дл, если этот субъект является женщиной. В другом варианте реализации субъект имеет снижение уровня клубочковой фильтрации (УКФ) по сравнению с нормальным исходным уровнем. В другом варианте реализации субъект имеет увеличение белка в моче по сравнению с нормальным исходным уровнем.
[0022] Также в настоящем документе предоставлены способы лечения субъекта с диабетом, имеющего застойную сердечную недостаточность, состояние гипоксии и/или прогрессирующее заболевание печени, включающие введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества бигуанидного соединения, например, метформина, фенформина, буформина или имеглимина в композиции с отсроченным высвобождением.
[0023] Другой способ лечения, предоставленный в настоящем документе, представляет собой способ, снижающий возникновение диабета у субъекта с предиабетом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества бигуанидного соединения, например, метформина, фенформина, буформина или имеглимина, в композиции с отсроченным высвобождением.
[0024] Также в настоящем документе предоставлены способы стимулирования снижения массы тела у субъекта, включающие введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества бигуанидного соединения в композиции с отсроченным высвобождением. В некоторых вариантах реализации стимулирование потери массы тела приводит в результате к потере у субъекта более 5 фунтов, например, к потере более 10 фунтов, предпочтительно, к потере более 25 фунтов и даже более предпочтительно, к потере более 50 фунтов. В других вариантах реализации стимулирование потери массы тела у субъекта приводит в результате к тому, что он имеет индекс массы тела в диапазоне от 18,5 до 24,9. В другом варианте реализации стимулирование потери масса тела приводит в результате к потере, по меньшей мере, 0,5 дюймов окружности талии.
[0025] Введение рассматриваемых композиций может осуществляться два раза в сутки (b.i.d.) утром и вечером, или один раз в сутки (omni in die, сокращенно "OD"). В некоторых предпочтительных вариантах реализации введение можно осуществлять один раз в сутки утром, например, до 1 часа дня, предпочтительно до 12 часов дня или 11 часов утра, более предпочтительно до 10 или 9 часов утра или с утренним приемом пищи. В других предпочтительных вариантах реализации введение может осуществляться один раз в сутки вечером, например, после 5 часов вечера, более предпочтительно после 6 часов вечера или
7 часов вечера или с вечерним приемом пищи. В другом предпочтительном варианте реализации введение может осуществляться один раз в сутки перед сном.
[0026] В рассматриваемых способах вводят терапевтически эффективные количества бигуанидного соединения (соединений). Следует отметить, однако, что заявленные в патенте на изобретение способы, предоставленные в настоящем документе, дают возможность преимущественного уменьшения терапевтических доз по сравнению с существующими композициями, как на основе единичной дозы, так и/или на основе суточной дозы. В определенных вариантах реализации способов, раскрытых в настоящем документе, бигуанидное соединение вводят два раза в сутки в пероральной лекарственной форме в разовой дозе выше 500 мг BID, например, 600 или 800 мг BID. В определенных предпочтительных вариантах реализации способов, раскрытых в настоящем документе, пероральная доза, которую вводят дважды в сутки, составляет менее 500 мг BID, например, менее 400 мг BID, например, менее 300 мг BID, например, около 150, 200 или 250 мг BID. В альтернативных предпочтительных вариантах реализации бигуанидное соединение вводят один раз в сутки в разовой дозе 75 мг OD, 125 мг OD, 250 мг OD, 300 мг OD, 500 мг OD, 600 мг OD, 750 мг OD, 800 мг OD или 1000 мг OD. В дополнительных вариантах реализации общая суточная доза (TDD) бигуанидного соединения составляет менее 2000 мг/сутки, предпочтительно менее 1500 мг/сутки, более предпочтительно менее 1000 или 750 мг/сутки, наиболее предпочтительно менее 500, 400, 300 или 200 мг/сутки.
[0027] В любом из способов, раскрытых в настоящем документе, композиции с отсроченным высвобождением могут быть с энтеросолюбильным покрытием. В одном варианте реализации бигуанидное соединение предназначено для доставки в тонкий кишечник, и композиция включает пероральную лекарственную форму с энтеросолюбильным покрытием, которое растворяется при рН на уровне или выше 5,0, 5,5 или 6,0, например, энтеросолюбильное покрытие для рН 5,0, энтеросолюбильное покрытие для рН 5,5, энтеросолюбильное покрытие для рН 6,0 энтеросолюбильное покрытие для рН 6,5 или энтеросолюбильное покрытие для рН 7,0 или их комбинации. В другом варианте реализации пероральная лекарственная форма может дополнительно содержать компонент пролонгированного высвобождения бигуанидного соединения. В предпочтительных вариантах реализации бигуанидное соединение предназначено для
доставки в дистальный отдел тонкого кишечника, и композиция включает пероральную лекарственную форму с энтеросолюбильным покрытием при рН на уровне или выше 6,0 или 6,5.
[0028] В способах, раскрытых в настоящем документе, бигуанидное соединение может представлять собой или содержать метформин, соль метформина, сольват, полиморф, гидрат, N-оксид или пролекарство. В предпочтительных вариантах реализации бигуанидное соединение представляет собой соль метформина, выбранную из группы, состоящей из гидрохлорида, фосфата, сульфата, гидробромида, салицилата, малеата, бензоата, сукцината, этансульфоната, фумарата, гликолята, пальмоата, оратата, ацетата, изобутирата, ацетилсалицилата, соли никотиновой кислоты, адамантоата, цинк-хлорофилина, соли карбоновой кислоты, соли бензойной кислоты, соли дихлоруксусной кислоты, теофилин-7-ацетата, клофибрата, тартрата, оксалата, танната и соли гидроксильных кислот. В особенно предпочтительном варианте реализации бигуанидное соединение представляет собой метформина гидрохлорид.
[0029] Способы, раскрытые в настоящем документе могут также дополнительно включать введение композиций с немедленным высвобождением, с пролонгированным высвобождением или с отсроченным высвобождением одного или более дополнительных лекарственных средств, например, ингибитора DPP-IV (например, ситаглиптина, саксаглиптина, берберина, вилдаглиптина, линаглиптина, алоглиптина и т.п.), лиганда хемосенсорного рецептора (например, лиганда рецептора сладкого вкуса, лиганда рецептора горького вкуса, лиганда рецептора вкуса юмами, лиганда рецептора кислого вкуса, лиганда рецептора жира или лиганда рецептора желчной кислоты), средства против ожирения или против диабета или антагониста хемосенсорного рецептора, например, лактизола. Неограничивающие примеры включают в себя варианты реализации, дополнительно включающие введение 100 мг ситаглиптина OD или 50 мг ситаглиптина BID. Композиции с отсроченным высвобождением могут представлять собой двухслойную таблетку или капсулу с двумя компонентами, такими как инкапсулированные мини-таблетки. Композиции с отсроченным высвобождением могут также дополнительно включать компонент с немедленным высвобождением, который имеет энтеросолюбильное покрытие дополнительного лекарственного средства для рН 5,0.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0030] На ФИГ. 1 проиллюстрирован дизайн исследования, описанного в Примере 1.
[0031] На ФИГ. 2 проиллюстрированы события в течение периода лечения в исследовании, описанном в Примере 1.
[0032] На ФИГ. 3 проиллюстрирована концентрация в плазме метформина с немедленным высвобождением (метформин НВ) (•) и метформина с отсроченным высвобождением (метформин ОВ) (¦) (ось х, нг/мл) в зависимости от времени (ось у, мин.) после проглатывания при t = -240 и после приема пищи при t = 0 мин.
[0033] На ФИГ. 4А проиллюстрирована концентрация в плазме PYY (ось х; пг/мл) в зависимости от времени (ось у; мин.) у субъектов в исходном состоянии (?, о) или после проглатывания метформина НВ (•) или метформина ОВ (¦) и после приема пищи при t = 0 мин. На ФИГ. 4В проиллюстрирована концентрация в плазме активного GLP-1 (ось х; GLP-1A пмоль/л) в зависимости от времени (ось у; мин.) у субъектов в исходном состоянии (?, о) или после проглатывания метформина НВ (•) или метформина ОВ (¦) и после приема пищи при t = 0 мин. На ФИГ. 4С проиллюстрирована концентрация в плазме общего GLP-1 (ось х; GLP-1T пмоль/л) в зависимости от времени (ось у; мин.) у субъектов в исходном состоянии (?, о) или после проглатывания метформина НВ (•) или метформина ОВ (¦) и после приема пищи при t = 0 мин. Для ФИГ. 4А-4С процентное увеличение абсолютной AUC сравнивается с исходными значениями.
[0034] На ФИГ. 5А проиллюстрирована концентрация в плазме глюкозы (ось х; мг/дл) в зависимости от времени (ось у; мин.) у субъектов в исходном состоянии (?, о) или после проглатывания метформина НВ (•) или метформина ОВ (¦) и после приема пищи при t = 0 мин. На ФИГ. 5В проиллюстрирована концентрация в плазме инсулина (ось х; пмоль/л) в зависимости от времени (ось у; мин.) у субъектов в исходном состоянии (?, о) или после проглатывания метформина НВ (•) или метформина ОВ (¦) и после приема пищи при t = 0 мин. Для ФИГ. 5А-5В процентное снижение абсолютной AUC сравнивается с исходными значениями.
[0035] На ФИГ. 6 представлен график, иллюстрирующий площадь под кривой PYY (ось х; log-преобразование) в зависимости от площади под кривой метформина (нг/мл*мин.) после проглатывания метформина НВ(*) и метформина ОВ (¦).
[0036] На ФИГ. 7 А проиллюстрирована концентрация в плазме метформина НВ (•) и метформина ОВ (¦) (ось х; нг/мл) в зависимости от времени (ось у; мин.) после проглатывания при t = -240 и после приема пищи при t = 0 мин. На ФИГ. 7В проиллюстрирована концентрация в плазме PYY (ось х; пг/мл) в зависимости от времени (ось у; мин.) у субъектов в исходном состоянии (?, о) или после проглатывания метформина НВ (•) или метформина ОВ (¦) и после приема пищи при t = 0 мин.
[0037] На ФИГ. 8 проиллюстрированы средние концентрации в плазме метформина (ось х; нг/мл) на 5 день для дозы 500 мг (¦) и 1000 мг (¦) метформина ОВ, 1000 мг метформина НВ (о) и 500 мг метформина НВ + 1000 мг метформина ОВ (А) в зависимости от времени (ось у; мин.). Дозу вводили при t = -1 минута.
[0038] На ФИГ. 9 проиллюстрирована равновесная относительная биодоступность у субъектов с диабетом 2 типа для дозы 500 мг BID и 1000 мг BID метформина ОВ в сравнении с дозой 1000 мг BID метформина НВ на основе AUC метформина в плазме за Пчасов на 5 день (ось у; % AUC(o-n часов)). Эти уровни составляют снижение общей продолжительности экспозиции метформина в плазме на 45% и 57% для доз 500 мг BID и 1000 мг BID метформина ОВ по сравнению с 1000 мг BID метформина НВ.
[0039] На ФИГ. 10 проиллюстрированы средние показатели общих концентраций в плазме PYY (ось х; пг/мл) в зависимости от времени (ось у; мин.) у субъектов в исходном состоянии (о) или на 5 день назначенного лечения (•).
[0040] На ФИГ. 11 проиллюстрирована средняя концентрация в плазме активного GLP-1 (ось х; пмоль/л) в зависимости от времени (ось у; мин.) у субъектов в исходном состоянии (о) или на 5 день назначенного лечения (•). Завтрак давали при t = 0 мин., дозу вводили при t = -1 минута, и обед давали при t = 300 мин.
[0041] На ФИГ. 12 проиллюстрирована средняя концентрация в плазме глюкозы (ось х; мг/дл) в зависимости от времени (ось у; мин.) у субъектов в исходном состоянии (о) или на 5 день назначенного лечения (•).
[0042] На ФИГ. 13 при помощи диаграммы рассеивания проиллюстрировано отдельное изменение концентрации глюкозы в плазме натощак (ось х; мг/дл) в зависимости от времени (ось у; мин) от исходного уровня до 5 дня у субъектов, которых лечили дозой 500 мг (¦) и 1000 мг (¦) метформина ОВ, 1000 мг метформина НВ (•) и 500 мг метформина НВ + 1000 мг метформин ОВ (А)(ось у). Линия на панели отмечает средние изменения НК уровня глюкозы (мг/дл) для каждого вида лечения.
[0043] На ФИГ. 14 проиллюстрирована средняя концентрация в плазме метформина (ось х; нг/мл) для дозы 500 мг (¦) и 1000 мг (¦) метформина ОВ, 1000 мг метформина НВ (о) и 2000 мг метформина с пролонгированным высвобождением (метформин ПВ) в зависимости от времени (ось у; часы). Дозу вводили при t = 0 часов. Вторую дозу вводили по схеме BID при t=12 часов. Прием пищи / легких закусок предоставляли при t= -0,42, 2,08, 11,5, 18 и 24 часа.
[0044] На ФИГ. 15 проиллюстрированы Стах (на левой панели) и AUCo-зб (на правой панели) одного суточного введения дозы 1000 мг BID метформина НВ, 500 мг BID и 1000 мг BID метформина ОВ и 2000 мг QD метформина ПВ. Знак * означает статистически значимое снижение экспозиции в сравнении как с метформином НВ, так и с метформином ПВ (все р < 0,0001)
[0045] На ФИГ. 16 проиллюстрирована относительная биодоступность одного суточного введения дозы 500 и 1000 мг BID метформина ОВ в сравнении с дозой 1000 мг BID метформина НВ (на левой панели) и относительная биодоступность одного суточного введения дозы 500 и 1000 мг BID метформина ОВ в сравнении с дозой 2000 мг QD метформина ПВ (на правой панели)
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0046] В настоящем документе рассматриваются способы и композиции, которые сводят к минимуму системную биодоступность бигуанидных соединений, таких как метформин, у субъектов, при этом все же предоставляют значительные благотворные метаболические эффекты, например уменьшение гипергликемии. Вопреки общепринятому пониманию (см., например Mulherin et al, supra), бигуанидные соединения по настоящему раскрытию на самом деле вызывают высвобождение GLP-1 посредством механизма
действия, который может включать взаимодействие с люминальным или эпителиальным аспектом ( т.е. стороной желудочно-кишечного тракта) энтероэндокринных клеток, и поэтому системная биодоступность может быть сведена к минимуму, при этом все еще достигая значимой терапевтической эффективности. Преимущественно, рассматриваемые способы и композиции значительно улучшают переносимость ЖКТ, а также уменьшают возможность побочных эффектов, таких как лактатацидоз, так что можно эффективно лечить пациентов, имеющих в противном случае противопоказания к такому лечению.
[0047] Соответственно, в настоящем документе представлены способы улучшения ЖКТ переносимости бигуанидных соединений и/или уменьшения осложнений со стороны ЖКТ в результате введения бигуанидного соединения, включающие введение терапевтически эффективного количества бигуанидного соединения в композиции с отсроченным высвобождением субъекту, нуждающемуся в этом; при этом указанная композиция с отсроченным высвобождением минимизирует системный уровень соединения у субъекта. Также в настоящем документе предоставлены способы лечения метаболических расстройств у субъектов, и особенно у субъектов, имеющих противопоказания для применения бигуанидного соединения (соединений), включающие введение терапевтически эффективного количества бигуанидного соединения в композиции с отсроченным высвобождением субъекту, нуждающемуся в этом; при этом указанная композиция с отсроченным высвобождением минимизирует системный уровень соединения у субъекта. В предпочтительных вариантах реализации бигуанидное соединение выбирают из группы, состоящей из метформина, буформина, фенформина и имеглимина, и вводят в более низких дозах и/или с более низкой биодоступностью, чем показанные в настоящее время, при этом все еще достигая желаемых метаболических улучшений.
[0048] Определения
[0049] Термины "желудочно-кишечный тракт" и "кишечник", при использовании в настоящем документе, относятся к желудку и кишечнику. "Тонкий" или "верхний" кишечник включает двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку, а "толстый" или "нижний" кишечник включает слепую кишку, ободочную кишку и прямую
кишку. "Дистальный" отдел тонкого кишечника включает тощую кишку и подвздошную кишку.
[0050] "Лечить" или "лечение" любого состояния, заболевания или расстройства относится, в некоторых вариантах реализации, к улучшению заболевания, расстройства или состояния (то есть к остановке или уменьшению развития заболевания, расстройства или состояния, или, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). В других вариантах реализации "лечить" или "лечение" относится к улучшению, по меньшей мере, одного физического параметра, который может быть заметным или не быть заметным для субъекта, включая физические параметры, которые являются нежелательными, но клинически незначительными. В других вариантах реализации, "лечить" или "лечение" относится к подавлению заболевания, расстройства или состояния физически (например, стабилизация видимого симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра) или обоими способами. В других вариантах реализации, "лечить" или "лечение" относится к предупреждению или к отсрочке возникновения заболевания, расстройства или состояния.
[0051] "Терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" означает количество композиции, соединения, терапии или курса лечения, которое, при введении субъекту для лечения заболевания, расстройства или состояния, является достаточным для достижения такого лечения заболевания, расстройства или состояния. "Терапевтически эффективное количество" варьируется в зависимости от композиции, соединения, терапии, курса лечения, заболевания, расстройства или состояния, а также от его тяжести и возраста, массы тела и т.д. субъекта, подлежащего лечению.
[0052] Если бигуанидные соединения, описанные в настоящем документе, содержат один или более хиральных центров, стереохимия таких хиральных центров может иметь независимо R или S конфигурацию, или смесь этих двух конфигураций. Хиральные центры могут быть дополнительно обозначены как R или S, или R,S, или d,D, 1,L или d,l, D,L. Соответственно, бигуанидные соединения настоящего изобретения, если они могут существовать в оптически активной форме, могут фактически находиться в форме рацемической смеси энантиомеров или в форме любого из отдельных энантиомеров в
практически выделенной и очищенной форме, или в виде смеси, содержащей любые относительные соотношения указанных энантиомеров.
[0053] Если бигуанидные соединения, описанные в настоящем документе, содержат два или более хиральных центров, то возможны диастереомеры. Такие диастереомеры могут существовать в виде чистых диастереомерных энантиомеров, чистых рацемических смесей диастереомерных энантиомеров, смесей диастереомеров, которые могут быть рацемическими или могут иметь оптическую активность сами по себе из-за сложных перестановок энантиомерных диастереомеров в равновесии смесей.
[0054] Если бигуанидные соединения настоящего изобретения могут существовать в геометрически изомерных формах вокруг, например, гуанидной связи, то они могут фактически находиться в форме смеси геометрических изомеров, содержащей любые относительные соотношения указанных изомеров, или в некоторых случаях в форме любого из отдельных геометрических изомеров в практически выделенной и очищенной форме.
[0055] Если бигуанидные соединения, описанные в настоящем документе, содержат одну или более изолированных или линейно сопряженных двойных связей, то геометрия вокруг таких двойных связей может быть независимо цис/транс, смесью E/Z или Е, или Z геометрическим изомером.
[0056] "Алкил" означает одновалентный насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью. В качестве примера, углеводородная цепь может иметь от одного до двадцати углеродных атомов, от одного до шестнадцати углеродных атомов, от одного до четырнадцати углеродных атомов, от одного до двенадцати углеродных атомов, от одного до десяти углеродных атомов, от одного до восьми углеродных атомов, от одного до шести углеродных атомов, от одного до четырех углеродных атомов и т.д. "Низший алкил" может относиться к алкилам, имеющим, например, от одного до шести углеродных атомов, от одного до четырех углеродных атомов и т.д. В некоторых примерах алкил с прямой цепью может иметь от одного до шести углеродных атомов, а разветвленный алкил от трех до шести углеродных атомов, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (включая все изомерные формы), пентил (включая все изомерные формы) и т.п. "Me" означает метил, "Et" означает этил, и "iPr" означает изопропил.
[0057] "Арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, например, имеющий от 6 до 20 или от 6 до 10 кольцевых атомов, например, фенил или нафтил.
[0058] " Алкиларил" означает радикал (аликлен)-Я, где R представляет собой арил, как описано выше.
[0059] "Циклоалкил" означает циклический насыщенный или частично насыщенный одновалентный углеводородный радикал (или алициклический радикал). В качестве примера, циклоалкил может иметь от трех до двадцати углеродных атомов, от трех до шестнадцати углеродных атомов, от трех до четырнадцати углеродных атомов, от трех до двенадцати углеродных атомов, от трех до десяти углеродных атомов, от трех до восьми углеродных атомов, от трех до шести углеродных атомов и т.д., где один или два углеродных атома могут быть заменены оксогруппой, например, адамантанил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, инданил и т.п.
[0060] "Ал кил циклоалкил" означает радикал (алкилен)-Я, где R представляет собой циклоалкил, как описано выше; например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилэтил или циклогексилметил и т.п.
[0061] "Гетероциклил" или "гетероциклоалкил" означает насыщенную или ненасыщенную одновалентную моноциклическую группу, в которой один или два кольцевых атома представляют собой гетероатом, выбранный из N, О или S, остальные кольцевые атомы представляют собой С. Гетероциклильное кольцо необязательно конденсировано с (одним) арильным или гетероарильным кольцом, как описано в настоящем документе. Гетероциклильное кольцо, конденсированное с моноциклическим арильным или гетероарильным кольцом, также упоминается в настоящей заявке как "бициклическое гетероциклильное" кольцо. Кроме того, один или два кольцевых атома углерода в гетероциклильном кольце могут быть необязательно заменены группой -СО-. Более конкретно, термин "гетероциклил" включает, но не ограничиваясь этим, пирролидино, пиперидино, гомопиперидино, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, морфолино, пиперазино, тетрагидропиранил, тиоморфолино и т.п. Если гетероциклильное кольцо является ненасыщенным, оно может содержать одну или две кольцевые двойные связи. Если гетероциклильная группа содержит, по меньшей мере, один атом азота, она
также может быть упомянута в настоящем документе как гетероциклоамино и представляет собой подмножество гетероциклильной группы. Если гетероциклильная группа представляет собой насыщенное кольцо и не конденсирована с арильным или гетероарильным кольцом, как указано выше, она также упоминается в настоящем документе как насыщенный моноциклический гетероциклил.
[0062] "Алкилгетероциклоалкил" означает радикал -(алкилен)-Я, где R представляет собой гетероциклильное кольцо, как описано выше, например, тетрагидрофуранилметил, пиперазинилметил, морфолинилэтил и т.п.
[0063] "Гетероарил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал, в котором один или более, предпочтительно, один, два или три кольцевых атома представляют собой гетероатом, выбранный из N, О или S, остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Иллюстративные примеры включают, но, не ограничиваясь этим, пирролил, тиенил, тиазолил, имидазолил, фуранил, индолил, изоиндолил, оксазолил, изоксазолил, диазолил, пиразолил, триазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил и т.п.
[0064] "Оксо" или "карбонил" означает группу =(0) или группу С=0, соответственно.
[0065] Термин "замещенный" означает, что упоминаемая группа замещена одной или более дополнительными группами, индивидуально и независимо выбранными из групп, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации необязательный заместитель выбран из оксо, галогена, -CN, -NH2, -ОН, -NH(CH3), -N(CH3)2, алкила (включая прямой, разветвленный и/или ненасыщенный алкил), замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, фторалкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного алкокси, фторалкокси, -S-алкила, -8(0)г-алкила, -СО№1((замещенного или незамещенного алкиал) или (замещенного или незамещенного фенила)), -CON(H или алкила)г, -ОСОТ^замещенного или незамещенного алкила)2, -Тч(НСОКН((замещенного или незамещенного алкила) или (замещенного или незамещенного фенила)), -ЫНСОалкила, -1чГ(замещенного или незамещенного алкила)СО(замещенного или незамещенного алкила), -Тч[НСОО(замещенного или незамещенного алкила), -С(ОН)(замещенного или
незамещенного алкила)2 и -С(Тч1Н2)(замещенного или незамещенного алкила)2. В некоторых вариантах реализации, например, необязательный заместитель выбран из оксо, фтора, хлора, брома, йода,-СК, -NH2, -ОН, -NH(CH3), -N(CH3)2, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -CF3, -CH2CF3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -OCF3, - OCH2CF3, - S(0)2-CH3, -CONH2, -CONHCH3, -NHCONHCH3, -COCH3, -COOH и т.п. В некоторых вариантах реализации замещенные группы замещены одной, двумя или тремя из предыдущих групп. В некоторых вариантах реализации замещенные группы замещены одной или двумя из предыдущих групп. В некоторых вариантах реализации замещенные группы замещены одной из предыдущих групп. Дополнительно, если не указано обратное, формула с химическими связями, изображенными только как сплошные линии, а не в виде клиньев или пунктирных линий, предусматривает также каждый возможный изомер, например, каждый энантиомер и диастереомер, а также смесь изомеров, например, рацемические или скалемические смеси.
[0066] В некоторых вариантах реализации бигуанидное соединение по настоящему раскрытию присутствует в композиции в виде соли. В некоторых вариантах реализации соли получают взаимодействием соединения настоящего раскрытия с кислотами. В некоторых других вариантах реализации фармацевтически приемлемые соли получают взаимодействием соединения настоящего раскрытия с основанием. В других вариантах реализации соединения используют в форме свободной кислоты или свободного основания при производстве композиций, описанных в настоящем документе. Типы солей включают, но не ограничиваясь этим: (1) соли присоединения кислот, образованные взаимодействием формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой: неорганической кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота и т.п.; или с органической кислотой, такой как, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, трифторуксусная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2
гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогепто новая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, масляная кислота, фенилуксусная кислота, фенилмасляная кислота, вальпроевая кислота и т.п.; (2) соли, образованные при замещении кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла (например, лития, натрия, калия), ионом щелочно-земельного металла (например, магния или кальция) или ионом алюминия. В некоторых случаях бигуанидное соединение, описанное в настоящем документе, взаимодействует с органическим основанием, таким как, но, не ограничиваясь этим, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)метиламин. В других случаях соединения, описанные в настоящем документе, образуют соли с аминокислотами, такими как, но, не ограничиваясь этим, аргинин, лизин и т.п. Приемлемые неорганические основания, используемые для получения солей с соединениями, которые содержат кислотный протон, включают, но, не ограничиваясь этим, гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.
[0067] Термин "аминокислота" включает любую из двадцати встречающихся в природе аминокислот или D-форму любой из встречающихся в природе аминокислот. Кроме того, термин "аминокислота" включает также другие не встречающиеся в природе аминокислоты, кроме D-аминокислот, которые представляют собой функциональные эквиваленты встречающихся в природе аминокислот. Такие не встречающиеся в природе аминокислоты включают, например, норлейцин ("Ме"), норвалин ("Nva"), L- или D-нафталанин, орнитин ("Огп"), гомоаргинин (homoArg) и другие, хорошо известные в области техники пептидов, такие как описаны в публикации М. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," loe и 2oe пересмотренное изд., Springer-Verlag, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 1984 и 1993, и Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2oe изд., Pierce
Chemical Co., Рокфорд, штат Иллинойс, 1984, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки.
[0068] Аминокислоты и аналоги аминокислот могут быть приобретены у промышленных поставщиков (Sigma Chemical Co.; Advanced Chemtech) или могут быть синтезированы по способам, известным в данной области техники.
[0069] В рамках вариантов реализации, описанные в настоящем документе бигуанидные соединения включают дополнительные формы соединений, такие как фармацевтически приемлемые соли, сольваты (включая гидраты), аморфные фазы, частично кристаллические и кристаллические формы (включая все полиморфы), пролекарства, метаболиты, N-оксиды, с изотопной меткой, эпимеры, чистые эпимеры, эпимерные смеси, энантиомеры, включая, но, не ограничиваясь этим, одиночные энантиомеры и энантиомерные диастереомеры, мезо-соединения, стереоизомеры, рацемические смеси и диастереоизомерные смеси. Бигуанидные соединения, описанные в настоящем документе, имеющие одну или более двойных связей, включают цис/транс изомеры, E/Z изомеры и геометрические изомеры. Бигуанидные соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей, образованных при замене кислотного протона, содержащегося в исходном соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или при его координации с органическим основанием. Кроме того, солевые формы раскрытых соединений могут быть получены с помощью солей исходных материалов или промежуточных соединений.
[0070] В некоторых вариантах реализации бигуанидные соединения, описанные в настоящем документе, включают формы присоединения растворителя или кристаллические формы, в частности, сольваты или полиморфы. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы в процессе кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются в том случае, когда растворитель представляет собой воду, или в том случае, когда растворитель представляет собой спирт, образуются алкоголяты.
[0071] Как отмечалось выше, в некоторых вариантах реализации бигуанидные соединения, описанные в настоящем документе, имеют один или более стереоцентров, и каждый центр независимо существует в R или S конфигурации. Бигуанидные соединения, представленные в настоящем документе, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси.
[0072] В некоторых вариантах реализации сайты в бигуанидных соединениях, раскрытых в настоящем документе, подвержены различным метаболическим реакциям. Поэтому внедрение соответствующих заместителей в участки метаболических реакций уменьшает, минимизирует или исключает эти метаболические пути. В конкретных вариантах реализации соответствующий заместитель для снижения или исключения подверженности ароматического кольца метаболическим реакциям представляет собой, например, галоген, дейтерий или алкильную группу.
[0073] В некоторых вариантах реализации бигуанидные соединения, описанные в настоящем документе, имеют изотопную метку, которые идентичны соединениям, перечисленным в различных формулах и структурах, представленных в настоящем документе, за исключением того факта, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. В некоторых вариантах реализации один или более водородных атомов заменены дейтерием. В некоторых вариантах реализации метаболические сайты в соединениях, описанных в настоящем документе, являются дейтерированными. В некоторых вариантах реализации замещение дейтерием предоставляет некоторые терапевтические преимущества, которые являются результатом более высокой метаболической устойчивости, такие как, например, увеличенный период полувыведения in vivo или снижение необходимых дозировок. В настоящем описании специалисты в данной области техники могут выбирать группы и их заместители для получения устойчивых фрагментов и соединений.
[0074] Бигуаниды
[0075] Композиции и способы, описанные в настоящем документе, относятся к метформину и другим бигуанидам. В качестве истории вопроса, метформин представляет собой один из самых простых структурных вариантов класса соединений, известных как
бигуаниды. С точки зрения структуры метформин похож на фармакофор или фрагмент более крупной биологически активной химической структуры.
[0076] В одном варианте реализации бигуанидные соединения рассматриваемого изобретения включают следующие:
R-i R3 R4 I
где:
Ri, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 независимо выбраны из: Н, ОН,
O-Rx, где Rx представляет собой алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, ацил, сложный эфир, сложный тиоэфир;
необязательно замещенного алкила (например, С1-С12 алкила с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенного кислородом, кремнием, серой, или необязательно замещенного ОН, О-алкилом, SH, S-алкилом, NH2, NH-алкилом); циклоалкила (например, С3-С7 циклоалкила); алкилциклоалкила (например, С4-С12 ал кил циклоалкил а); гетероциклоалкила (например, где указанный гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из О, S или N, включая Сг-Се гетероциклоалкил); алкилгетероциклоалкила (например, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из О, S или N, включая Сз-Сц алкилгетероциклоалкил, и включая случаи, в которых при наличии N в гетероциклическом кольце, указанный атом азота может быть в форме амида, карбамата или мочевины); необязательно замещенного алкенила (например, С1-С12 алкенила с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенного кислородом, кремнием, серой, или необязательно замещенного ОН, О-алкилом, SH, S-алкилом, NH2, NH-алкилом); необязательно замещенного алкинила (например, С1-С12 алкинила с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенного кислородом, кремнием, серой, или необязательно замещенного ОН, О-алкилом, SH, S-алкилом, NH2, NH-алкилом);
необязательно замещенного арила (например, фенила, замещенного фенила, нафтила, замещенного нафтила); необязательно замещенного алкиларила (например, алкилфенила, алкил-замещенного фенила, алкилнафтила, алкил-замещенного нафтила); необязательно замещенного гетероарила (например, пиридила, фуранила, тиофенила, пирролила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, диазолила, пиразолила, триазолила, все из которых являются необязательно замещенными); необязательно замещенного алкилгетероарила; и
или R.6 и R7 могут объединяться с образованием связи, образуя вместе кольцо, содержащее атомы азота, к которым они присоединены;
или Ri и R2 вместе могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атомы азота, к которым они присоединены;
или R4 и R5 могут вместе образовывать кольцо, выбранное из группы азиридина, пирролила, имидазолила, пиразолила, индолила, индолинила, пирролидинила, пиперазинила и пиперидила, включая атомы азота, к которым они присоединены. [0077] В некоторых вариантах реализации O-Rx может быть выбран из: O-Ci-Cs алкила с прямой или разветвленной цепью; О-С3-С7 циклоалкила; О-С4-С8 алкилциклоалкила; О-ацила; О-сложных эфиров; и О-сложных тиоэфиров.
[0078] В других вариантах реализации необязательные замещения могут включать, например, ОН, О-алкил, SH, S-алкил, NH2, NH-алкил. Дополнительно, алкил, алкенил, алкинил и т.д. могут быть замещены кислородом, кремнием, серой и т.д., с образованием гетероалкила, гетероалкенила, гетероалкинила и т.д.
[0079] В некоторых вариантах реализации каждый из: R3, Re и R7 или R3, R4, R5 и R7, или R3, R4, R5 и R7, или R3, R4, R5, R6 и R7, или R2, R3, R4, R5, Re и R7 независимо выбран из:
Н, метила, этила, пропила или изопропила; и каждая из оставшихся групп заместителя: Ri, R2, R4 и R5, или Ri, R2 и Re, или Ri, R2 и R6, или Ri и R2, или Ri, соответственно, независимо выбрана из:
Н; необязательно замещенного алкила (например, С1-С12 алкила с прямой или разветвленной цепью, необязательно гетеро-замещенного кислородом, кремнием, серой, или необязательно замещенного ОН, О-алкилом, SH, S-алкилом, NH2, NH-алкилом);
необязательно замещенного алкенила (например, С1-С12 алкенила с прямой или разветвленной цепью, необязательно гетерозамещенного кислородом, кремнием, серой, или необязательно замещенного ОН, О-алкилом, SH, S-алкилом, NH2, NH-алкилом); необязательно замещенного алкинила (например, С1-С12 алкинила с прямой или разветвленной цепью, необязательно гетерозамещенного кислородом, кремнием, серой, или необязательно замещенного ОН, О-алкилом, SH, S-алкилом, NH2, NH-алкилом); циклоалкила (например, С3-С7 циклоалкила); алкилциклоалкила (например, С4-С12 ал кил циклоалкил а); гетероциклоалкила (например, где указанный гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из О, S или N, включая Сг-Се гетероциклоалкил); алкилгетероциклоалкила (например, где указанный гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из О, S или N, включая Сз-Сц алкилгетероциклоалкил, и включая случаи, когда при наличии N в гетероциклическом кольце, указанный атом азота может быть в форме амида, карбамата или мочевины); арила (например, фенила, замещенного фенила, нафтила, замещенного нафтила); алкиларила (например, алкилфенила, алкил-замещенного фенила, алкилнафтила, алкил-замещенного нафтила); гетероарила (например, пиридила, фуранила, тиофенила, пирролила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, диазолила, пиразолила, триазолила, все из которых являются необязательно замещенными); алкилгетероарила;
или Ri и R2 вместе могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атомы азота, к которым они присоединены;
или R4 и R5 могут вместе образовывать кольцо, выбранное из группы азиридина, пирролила, имидазолила, пиразолила, индолила, индолинила, пирролидинила, пиперазинила и пиперидила, включая атомы азота, к которым они присоединены. [0080] Иллюстративные соединения и заместители Ri, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 Формулы I представлены ниже. Дополнительные комбинации выбора заместителей Ri, R2, R3, R4, R5, Re и R7 предусмотрены и раскрыты в одновременно рассматриваемой заявке на патент США с серийным номером 13/547022, раскрытие которой полностью включено в настоящий документ в качестве ссылки.
NH NH NH NH NH NH NH NH V^l NH NH
AX 11 ^^11 I i л 1 1 IJL^Xl
H,N"^N^NH, ^N^Nr"NH, -"'^-^N^N-'^N H, ^^^^N^N^N H, ^^V-^4N''^N-'^N H,
H I H HH HH HH
H О CI
" NH NH л-я NH NH NH NH ^V^i NH NH
NH NH П л NH NH Y~\ NHNH |Г] NH NH i
N^N^NH, O'^-^N'^N-^NH, ^v-/4-N-^N'^N H2 ^^N'^N'^N'^
HH HH HH HHH
[0100] В некоторых вариантах реализации бигуанидные соединения Формулы I могут содержать асимметричный центр или центры, и могут быть в форме композиции рацемической смеси, диастереоизомерной смеси, одного энантиомера, энантиомерного диастереомера, мезо-соединения, чистого эпимера или смеси эпимеров и т.д. Дополнительно, бигуанидные соединения могут иметь одну или более двойных связей, и могут быть в форме смеси цис/транс, E/Z или Е, или Z геометрического изомера.
[0101] Бигуанидные соединения Формулы I также могут быть получены в виде солевой формы, например, фармацевтически приемлемых солей, включая подходящие кислотные формы, например, солевые формы, выбранные из гидрохлорида, гидробромида, ацетата, пропионата, бутирата, сульфата, гидросульфата, сульфита, карбоната, гидрокарбоната, фосфата, фосфината, оксалата, геми-оксалата, малоната, геми-малоната, фумарата, геми-фумарата, малеата, геми-малеата, цитрата, геми-цитрата, тартрата, геми-тартрата, аспартата, глутамата и т.д.
[0102] Альтернативный варианты реализации бигуанидных соединений, специально предусмотренных для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают родственные гетероциклические соединения, описанные в одновременно рассматриваемой заявке на патент США с серийным номером 13/547022, раскрытие которой полностью включено в настоящий документ в качестве ссылки. Фраза "бигуанидное соединение", как используется в настоящем документе, включает эти родственные гетероциклические соединения, иллюстративные варианты реализации которых включают следующие:
Триазолы:
N N N N
Л X Jl N
" I H
N N
A Jl -N^N^NH, H H
N N
Jl X N-^N^NH, H H
N N
Jl Jl N^N^NH, H H
N"^ NH, О1 H H
N N NH, H H
N N
Jl Jl N N NH,
H H
CI.
N N I
Jl X X N-^N-^-N-"4-
H H H
N^N
Триазины
N ^N
H,N-^N^NH, "^N-XN^NH,
N-^N
"N^N^NH, H
N^N
Л A N N NH,
N^N П л N^N
N-^N^NH, ^O-^-^N^N^
N-L л л
N N NH, H IN-^N i
N^ N^ N H H
Дигидротриазины:
N-^N N^N
Jl Jl 1 Jl
H,N^N^NH, ^N-^N^NH,
H I H
N-^-N
X X 4N^N"^NH, H H
N-^N
Jl X N^N^NH, H H
N-^N
A X N^N-^NH, H H
N^N П л N^N N^N
N' N' NH, H H
I I i \ II (\1 И И
N-^N-^NH, 0A^%NANAMH. ^^~^N^N^
H H
CI.
N N N
H H H
7-кольцевые циклические бигуаниды:
N ||
XNANH2
^ IN II
•N "
H H
N || 4 js
N н
N CI.
н H
н H
I| fi-\ N l| u~~\ N l|
H "
41 II
^ Xx
H H
N^f N^
н H
[0103] В одном из вариантов реализации соединения настоящего раскрытия могут быть получены в виде трехкомпонентной солевой формы, содержащей компоненты А, В и С, где:
А представляет собой протонированную форму встречающейся в природе или не встречающейся в природе аминокислоты;
В представляет собой дианион кислоты; и
С представляет собой протонированную форму соединения Формулы I.
[0104] В некоторых аспектах могут быть включены стехиометрические количества А, В и С, где:
А представляет собой протонированную форму встречающейся в природе аминокислоты, выбранной из аланина, аспарагиновой кислоты, аспарагина, аргинина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, лизина, фенилаланина, тирозина, серина, треонина, триптофана, лейцина, изолейцина, гистидина, метионина, пролина, цистеина или цистина;
В представляет собой дианион кислоты, выбранной из щавелевой, малоновой, лимонной, малеиновой, фумаровой, винной, аспарагиновой, глутаминовой кислоты и подобных; и
С представляет собой протонированную форму соединения Формулы I.
[0105] Противопоказания для назначения бигуанидных соединений, включая метформин
[0106] Поскольку было описано, что системные бигуаниды, включая метформин в значительной степени экскретируется почками, то риск накопления бигуанидного соединения и лактатацидоза повышается в зависимости от степени нарушения функции почек. Другие противопоказания для назначения бигуанидных соединений, таких как метформин включают нарушенный клиренс лактата и гипоксическое состояние. Соответственно, пациентов, имеющих эти противопоказания, в настоящее время не лечат обычными бигуанидными соединениями.
[0107] Однако, как продемонстрировано в настоящем документе, терапевтическая эффективность метформина и других бигуанидных соединений не требует увеличения системного уровня метформина, который представляет повышенный риск развития лактатацидоза. Таким образом, риск накопления метформина и развития лактатацидоза становится намного ниже, и поэтому для лечения заболевания у пациента, нуждающегося в этом, могут быть использованы способы, представленные в настоящем документе, даже если пациент имеет противопоказание к назначению метформина. Например, способы, представленные в настоящем документе, могут применяться для лечения пациента,
нуждающегося в этом, когда пациент имеет гипоксическое состояние (например, дыхательную недостаточность и/или сердечную недостаточность), нарушенный клиренс лактата (например, в связи с печеночной недостаточностью), нарушенный клиренс метформина и/или поражение почек, которое может быть умеренным, тяжелым, или поражением в терминальной стадии, и может быть результатом хронического заболевания почек.
[0108] Метаболические расстройства
[0109] Композиции и способы по настоящему изобретению находят предпочтительное применение в лечении и/или профилактике метаболических расстройств, включая избыточную массу тела, ожирение, предиабет, синдром поликистозных яичников, дислипидемию или расстройства липидного обмена, а также гипергликемические состояния, такие как инсулин-зависимый (тип 1) или -независимый (тип 2) диабет, а также физиологические состояния или расстройства, связанные с гипергликемическим состоянием или возникшие в результате такого состояния. Таким образом, гипергликемические состояния, которые можно лечить по способу настоящего изобретения, также включают гистопатологические изменения, связанные с хронической или острой гипер гликемией (например, диабетом). Конкретные примеры включают дегенерацию поджелудочной железы (разрушение Р-клеток), кальцификацию почечных канальцев, дегенерацию печени, повреждение глаз (диабетическая ретинопатия), диабетическую стопу, изъязвления на слизистой оболочке, например, полости рта и десен, чрезмерные кровотечения, замедленное свертывание крови или заживление ран и повышенный риск развития ишемической болезни сердца, инсульта, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипертензии и ожирения.
[ОНО] Как используется в настоящем документе, термин "гипергликемический" или "гипер гликемия" при использовании в отношении состояния пациента, означает временный или хронический патологически высокий уровень глюкозы в крови пациента. Указанное состояние может быть вызвано задержкой метаболизма или абсорбции глюкозы, так что у пациента проявляется непереносимость глюкозы или состояние повышенного уровня глюкозы, которое чаще всего не обнаруживается у обычных пациентов (например, пациенты с непереносимостью глюкозы с предиабетом и риском развития диабета, или
пациенты с диабетом). Уровни глюкозы в плазме натощак (ГГШ) при нормогликемии составляют меньше, чем около 110 мг/дл, при нарушенном метаболизме глюкозы находятся в диапазоне от около ПО до 126 мг/дл, и при диабете составляют больше, чем около 126 мг/дл.
[0111] Метаболические расстройства также включают ожирение или нежелательную массу тела. Лептин, холецистокинин, PYY и GLP-1 снижают голод, повышают расход энергии, стимулируют потерю массы тела или обеспечивают нормальный гомеостаз глюкозы. Таким образом, в различных вариантах реализации способ по настоящему изобретению для лечения ожирения или нежелательный массы тела, или гипергликемии, включает местное введение метформина, чтобы активировать выработку энтероэндокринными клетками холецистокинина, оксинтомодулина, GIP, GLP-2, PYY или GLP-1 Расстройства, подлежащие лечению, включают также те, которые обычно связаны с ожирением, например, патологически повышенные уровни JlllHll, ЛПОНП, триглицеридов, холестерина в сыворотке/плазме, образование бляшек, ведущее к сужению или закупорке кровеносных сосудов, повышенный риск гипертонии/инсульта, ишемической болезни сердца и т.д.
[0112] Синтез соединений
[0113] Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть синтезированы с помощью стандартных синтетических приемов, известных специалистам в данной области техники, или с помощью способов, известных в данной области техники, в комбинации со способами, описанными в настоящем документе. Кроме того, растворители, температуры и другие условия реакций, представленные в настоящем документе, могут варьироваться в соответствии с практикой и знаниями специалистов в данной области техники.
[0114] Исходные материалы, используемые для синтеза соединений, описанных в настоящем документе, могут быть получены из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Со. (Милуоки, штат Висконсин), Sigma Chemical Со. (Сент-Луис, штат Миссури), или исходные материалы могут быть синтезированы. Соединения, описанные в настоящем документе, и другие родственные соединения, имеющие другие заместители, могут быть синтезированы с помощью методик и материалов, известных специалистам в
данной области техники, таких как описанные, например, в публикациях March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4oe изд., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4oe изд., тома А и В (Plenum 2000, 2001) и Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Зе изд., (Wiley 1999) (все из которых включены посредством ссылки в полном объеме). Общие способы получения соединений, описанных в настоящем документе, могут быть получены из известных в данной области техники реакций, и эти реакции могут быть модифицированы посредством использования соответствующих реагентов и условий, понятных специалистам в данной области техники, для внедрения различных фрагментов, содержащихся в формулах, представленных в настоящем документе.
[0115] Дополнительные способы синтеза бигуанидов и схемы соединений, описанных в настоящем документе, представлены в заявке США с серийным № 12/593479 (опубликованной как U.S. 2010/0130498); заявке США с серийным номером 12/593398 (опубликованной как U.S. 2010/0184796); патенте США № 7829299; заявке США с серийным номером 11/578013 (опубликованной как U.S. 2010/0056621); патенте США № 7416867; заявке США с серийным номером 11/455693 (опубликованной как U.S. 2007/0037212); заявке США с серийным номером 13/059730 (опубликованной как U.S. 2011/0143376), заявке США с серийным номером 12/996670 (опубликованной как U.S. 2011/0311991), патенте США № 7811788; заявке США с серийным номером 11/182942 (опубликованной как U.S. 2006/0019346); заявке США с серийным номером 12/993542 (опубликованной как U.S. 2011/0086138), заявке США с серийным номером 12/373235 (опубликованной как U.S. 2010/0055209); Международной заявке с серийным номером PCT/IL2007/000454 (опубликованной как WO 2007/116404); заявке США с серийным номером 10/472056 (опубликованной как U.S. 2004/0138189); патенте США № 5891919; патенте США № 6376657; заявке США с серийным номером 11/554982 (опубликованной как U.S. 2007/0104805); заявке США с серийным номером 11/926745 (опубликованной как U.S. 2008/0108604); Международной заявке с серийным номером РСТ/СА2009/001688 (опубликованной как WO 2010/060198); заявке США с серийным номером 12/735557 (опубликованной как U.S. 2010/0330205); Международной заявке с серийным номером РСТ/СА2007/001066 (опубликованной как WO 2008/000063); заявке США с серийным номером 11/438204 (опубликованной как U.S. 2006/0269617); заявке США с серийным
номером 10/563713 (опубликованной как 2006/0172020); заявке США с серийным номером 10/902352 (опубликованной как U.S. 2006/0024335); заявке США с серийным номером 10/538038 (опубликованной как U.S. 2006/0275765), заявке США с серийным номером 11/555617 (опубликованной как U.S. 2008/0187936); заявке США с серийным номером 12/739264 (опубликованной как U.S. 2010/0316736); заявке США с серийным номером 12/215609 (опубликованной как U.S. 2009/0042813); заявке США с серийным номером 11/893088 (опубликованной как U.S. 2008/0050499); патенте США № 7807204; заявке США с серийным номером 11/811166 (опубликованной как U.S. 2008/0003268); патенте США № 6376657; Международной заявке с серийным номером PCT/US2011/041183 (опубликованной как WO 2011/163183); Международной заявке с серийным номером РСТ/ЕР2011/059814 (опубликованной как WO 2011/157692); заявке США с серийным номером 12/790292 (опубликованной как U.S. 2011/0293753); Международной заявке с серийным номером PCT/JP2009/071700 (опубликованной как WO 2010/076879); заявке США с серийным номером 13/032530 (опубликованной как U.S. 2011/0217394); Международной заявке с серийным номером РСТ/ЕР2011/000110 (опубликованной как WO 2011/085979); Международной заявке с серийным номером PCT/US2010/058467 (опубликованной как WO 2011/068814); заявке США с серийным номером 13/060996 (опубликованной как U.S. 2011/0152361); заявке США с серийным номером 12/09253 (опубликованной как U.S. 2011/0124609); заявке США с серийным номером 12/687962 (опубликованной как U.S. 2011/0119499); и в Международной заявке с серийным номером РСТ/ЕР2010/004623 (опубликованной как WO 2011/012298); каждая из которых включена посредством ссылки в полном объеме.
[0116] Введение и способы
[0117] Бигуанидные соединения по настоящему раскрытию, включая аналоги, соли, сольваты, полиморфы, гидраты, N-оксиды и пролекарства таких соединений, могут быть введены субъекту, нуждающемуся в этом, для лечения различных метаболических расстройств, включая ожирение, дислипидемию или другие расстройства метаболизма липидов, а также гипергликемические состояния и гистопатологические заболевания, связанные с гипергликемией, включая диабет II типа. В частности, в связи с удивительным и неожиданным разделением системной биодоступности и терапевтической эффективности, достигнутым в настоящем изобретении, и последующим улучшением
профиля токсичности и безопасности, также явно предусмотрено эффективное применение таких соединений для профилактики и предупреждения таких заболеваний и расстройств, а также для более общих целей снижения массы тела.
[0118] В предпочтительных вариантах реализации соединение представляет собой метформин. Сообщалось, что существующие композиции метформина имеют среднюю биодоступность от 30% до 60%, тогда как многие сравнительно небольшие молекулы имеют биодоступность более 60%. См., например, Tucker et al., "Metformin kinetics in healthy subjects and in patients with diabetes mellitus" Br. J. Clin. Pharmacol. 1981, 12(2) 235246. Следует отметить, что введение метформина увеличивает концентрации GLP-1 в плазме у нормальных, с диабетом и с недостаточностью DPP-IV грызунов, а также у людей с диабетом II типа и без, но, как сообщается, делают это непрямым образом и независимо от непосредственного воздействия на L клетки кишечника. Mulherin et al., supra.
[0119] Однако, как продемонстрировано в настоящем документе, и в отличие от хорошо обоснованной в данной области техники конвенции, энтероэндокринная активация, вызванная метформином, может быть инициирована люминальными сигналами на эпителиальной части кишечника, и, следовательно, для того, чтобы стимулировать высвобождение желудочно-кишечных гормонов, таких как GLP-1, необходимость повышения системной биодоступности метформина после перорального приема фактически отсутствует. Соответственно, теперь стало возможным эффективное лечение пациентов, которые иначе имеют к нему противопоказания, посредством введения композиций, содержащих бигуанидные соединения (включая их аналоги, соли, сольваты, полиморфы, гидраты, N-оксиды и пролекарства) выполненных с возможностью минимизации системной биодоступности соединения. В предпочтительных вариантах реализации рассматриваемые композиции и способы составлены таким образом, чтобы свести к минимуму и, предпочтительно, избежать первоначального высвобождения в желудке и/или проксимальном отделе тонкой кишки (поверхности с наибольшей абсорбцией) для снижения системной биодоступности после перорального введения.
[0120] Доставка в определенные отделы кишечника
[0121] Варианты реализации, описанные в настоящем документе, предоставляют способ лечения, включающий введение композиции с отсроченным высвобождением,
содержащей бигуанидное соединение (включая его любые аналоги, соли, сольваты, полиморфы, гидраты, N-оксиды или пролекарства), составленной для доставки в один или более отделов тонкого кишечника и/или нижнего кишечника, а предпочтительно в дистальный отдел тонкого кишечника, чтобы свести к минимуму системную биодоступность, избегая абсорбции в желудке и проксимальном отделе тонкого кишечника и соответствующего резкого увеличения Стах-
[0122] Бигуанидные соединения направляются за пределы желудка в один или больше участков тонкого кишечника, и, предпочтительно, направляются ниже или дистально от двенадцатиперстной кишки. В предпочтительных вариантах реализации соединения доставляются в тощую кишку, подвздошную кишку, слепую кишку и ободочную кишку или их комбинации. В предпочтительных вариантах реализации соединения доставляются в тощую кишку, подвздошную кишку и слепую кишку или их комбинации. В предпочтительных вариантах реализации соединения предпочтительно направляются в подвздошную кишку. В дополнительных вариантах реализации соединение доставляется ниже или дистально от тощей кишки, или исключительно в нижний кишечник.
[0123] В других вариантах реализации бигуанидное соединение (включая его аналог, соль, сольват, полиморф, гидрат, N-оксид или пролекарство) доставляются в один или более отделов верхнего кишечника и в один или более отделов нижнего кишечника. Например, указанное соединение может быть доставлено в двенадцатиперстную кишку и ободочную кишку. В другом не ограничивающем примере указанное соединение может быть доставлено в двенадцатиперстную кишку, тощую кишку, подвздошную кишку и ободочную кишку.
[0124] Введение бигуанидов, таких как метформин, в предпочтительные области или отделы кишечника может быть достигнуто любым известным способом. В предпочтительных вариантах реализации бигуанидное соединение введено в состав композиции с отсроченным высвобождением для пероральной доставки, что обеспечивает доставку соединения в заданные области или отделы кишечника. Если доставка бигуанидного соединения предназначена для двух или более областей желудочно-кишечного тракта, то соединение может быть доставлено в любых соотношениях и любыми способами.
[0125] Минимизация системной экспозиции
[0126] Как описано выше, способы, раскрытые в настоящем документе сводят к минимуму системную биодоступность бигуанидного соединения у пациентов с противопоказаниями. В некоторых вариантах реализации бигуанидные соединения имеют сниженную среднюю системную биодоступность. Сниженная средняя системная биодоступность, в некоторых вариантах реализации, представляет собой более низкую среднюю системную биодоступность по сравнению с составом с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением, содержащим эквивалентное количество бигуанидного соединения. В других вариантах реализации средняя системная биодоступность является сниженной, когда средняя системная биодоступность составляет менее 30%, менее 25%, менее 15%, менее 10% и менее 5% по сравнению с составом с немедленным или с пролонгированным высвобождением, содержащим эквивалентное количество бигуанидного соединения. В некоторых случаях средняя системная биодоступность составляет менее 15%.
[0127] В некоторых вариантах реализации рассматриваемые способы минимизируют среднюю Стах в плазме и/или средние уровни AUC бигуанидного соединения у пациентов, имеющих противопоказания. В некоторых вариантах реализации способы введения приводят в результате к минимальным показателям плазменной абсорбции, средней Стах и/или средних уровней AUC бигуанидных соединений у пациента. В других вариантах реализации средняя Стах в плазме и/или средние уровни AUC бигуанидного соединения считаются для описанных композиций субтерапевтическими по сравнению с описанными значениями СШах и/или уровнями AUC стандартных композиций с немедленным высвобождением и с пролонгированным высвобождением, содержащих такие же количеств метформина. Например, незначительные или субтерапевтические значения Стах метформина в плазме и/или уровней AUC включают 75%, 60%, 50%, 40% и 30% от зарегистрированных значений Стах и/или уровней AUC известных композиций метформина (например, GLUMETZA(r), GLUCOPHAGE(r), GLUCOPHAGE(r) XR, RIOMET(r), FORTAMET(r), ОВГМЕТ(r), GLUFORMIN(r), DIANBEN(r), DIABEX(r), DIAFORMIN(r), Метформин IR(r), Метформин SR(r) и т.п.).
[0128] В конкретных вариантах реализации композиции и способы по настоящему изобретению направлены на создание СтаХ метформина не более чем 75% или 85%, предпочтительно не более чем 50% или 60%, более предпочтительно не более чем 25% или 30% или 40% от такой же дозы композиции метформина с немедленным высвобождением (например, GLUCOPHAGE(r)) после перорального приема. В других вариантах реализации заявленные в патенте на изобретение способы обеспечивают уровень Стах не превышающий через 10-12 часов после последнего перорального приема метформина 3-кратно, более предпочтительно не превышающий 2,5-кратно или 2-кратно, еще более предпочтительно не превышающий 1,8-кратно или 1,5-кратно исходную остаточную концентрацию в плазме. В других вариантах реализации композиции и способы по настоящему изобретению после перорального приема обеспечивают средний уровень AUC в плазме в течение интервала между введениями дозы лекарственного средства, составляющий не более чем 75% или 80%, предпочтительно, не более чем 50% или 60%, более предпочтительно не более чем 25%, 30% или 40% от такой же дозы композиции с немедленным высвобождением (например, GLUCOPHAGE(r)).
[0129] Соответственно, в конкретных вариантах реализации введение рассматриваемого состава с отсроченным высвобождением минимизирует среднюю AUC в плазме, среднюю Стах в плазме и/или циркулирующую концентрацию в плазме бигуанидного соединения у пациента, имеющего противопоказания, по сравнению с идентичным протоколом введения композиции НВ или ПВ, содержащей такое же количество бигуанидного соединения. В одном варианте реализации средний уровень AUCo-oo бигуанидного соединения в плазме в результате его введения составляет менее чем около 15000 нг*ч/мл или 14000 нг*ч/мл, предпочтительно, менее чем около 12000 нг*ч/мл, 11000 нг*ч/мл или 10000 нг*ч/мл, более предпочтительно, менее чем около 9000 нг*ч/мл, 8000 нг*ч/мл или 7000 нг*ч/мл. В одном варианте реализации итоговая средняя Стах бигуанидного соединения в плазме составляет менее, чем около 1000 нг/мл, предпочтительно, менее, чем около 900 нг/мл или 800 нг/мл, более предпочтительно, менее, чем около 700 нг/мл, 600 нг/мл или 500 нг/мл. В одном варианте реализации итоговая циркулирующая концентрация в плазме бигуанидного соединения у пациента находится ниже около 5 мкг/мл или 4 мкг/мл, предпочтительно, ниже около 3 мкг/мл или 2,5 мкг/мл, более предпочтительно, ниже около 2 мкг/мл, 1 мкг/мл, 0,5 мкг/мл или
0,25 мкг/мл. В предпочтительных вариантах реализации бигуанидное соединение представляет собой метформин, композиция НВ представляет собой Glucophage(r), и композиция ПВ представляет собой Glucophage(r) XR.
[0130] Композиции
[0131] Для ограничения системной биодоступности, композиции, содержащие бигуанидное соединение, выполняют с возможностью отсроченного высвобождения, чтобы таким образом минимизировать абсорбцию в плазме. Доставку бигуанидных соединений, таких как метформин, к энтероэндокринным клеткам осуществляют любым известным способом, например, пероральным, ректальным, через назогастральный зонд, посредством парентеральной инъекции, такой как интралюминальная интестинальная инъекция. В предпочтительных вариантах реализации вводят пероральные лекарственные формы. Пероральная доставка бигуанидных соединения описана в разделе композиций с отсроченным высвобождением и включает системы таймированного высвобождения, энтеросолюбильные покрытия и рН-зависимые системы и т.п. В некоторых вариантах реализации в композициях, содержащих соединения, описанные в настоящем документе, используют многокомпонентную систему, в которой бигуанидное соединение после введения доставляется к различным участкам в желудочно-кишечном тракте, таким как двенадцатиперстная кишка, тощая кишка, подвздошная кишка, нижний кишечник или их комбинации. Например, композицию с отсроченным высвобождением, содержащую бигуанидное соединение, можно доставлять в нижний кишечник с использованием компонентов таймированного или отсроченного (энтерального) высвобождения. Многокомпонентные системы таких соединений могут быть в виде разовых лекарственных форм, таких как би- или три-, или многослойные таблетки, или в форме множества частиц, такой как инкапсулированные микротаблетки, гранулы, или в виде отдельных лекарственных форм, например, отдельных таблеток, принимаемых вместе или с периодическим интервалом.
[0132] В некоторых вариантах реализации композиции с отсроченным высвобождением высвобождают бигуанидное соединение после начала действия заданного уровня рН, благодаря энтеросолюбильному покрытию. Предусмотренные уровни рН включают около рН 5,0 или около рН 5,5, более предпочтительно около рН 6,0,
около рН 6,5 и около рН 7,0. После возникновения заданного рН начинается высвобождение соединения. Такие композиции могут высвобождать бигуанидное соединение в течение около 15 минут, около 20 минут, около 25 минут или около 30 минут после возникновения заданного рН, и/или могут содержать аспекты с таймированным, пролонгированным или медленным высвобождением, которые высвобождают бигуанидное соединение в течение более продолжительного периода времени, такого как около 1 часа, около 2 часов, около 3 часов, около 4 часов, около 5 часов, около 6 часов, около 7 часов или около 8 часов. Иллюстративная двухкомпонентная система доставки может представлять собой, в некоторых вариантах реализации, двухслойную таблетку. В пределах вариантов реализации предусматриваются три, четыре и дополнительные компоненты.
[0133] Для композиций с отсроченным высвобождением, содержащих бигуанидное соединение, дозы соединения могут находиться в диапазоне от около 1 мг до около 2000 мг, от около 10 мг до около 1500 мг, от около 50 мг до около 1000 мг или около 100 мг, или около 500 мг в сутки. В некоторых случаях доза соединения составляет около 2000 мг, около 1500, около 1000 мг, около 800 мг, около 600 мг, около 500 мг, около 400 мг, около 300 мг, около 250 мг, около 200 мг, около 150 мг, около 100 мг, около 75 мг, около 50 мг, около 25 мг, около 10 мг или около 1 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации доза соединения составляет менее 400 мг. В некоторых вариантах реализации доза соединения составляет 250 мг.
[0134] Соли бигуанидного соединения включают, но, не ограничиваясь этим, гидрохлорид, фосфат, сульфат, гидробромид, салицилат, малеат, бензоат, сукцинат, этансульфонат, фумарат, гликолят, памоат, оратат, ацетат, изобутират, ацетилсалицилат, соль никотиновой кислоты, адамантоат, цинк-хлорофилин, соль карбоновой кислоты, соль бензойной кислоты, соль дихлоруксусной кислоты, теофилин-7-ацетат, клофибрат, тартрат, оксалат, таннат и соли гидроксильных кислот. В предпочтительном варианте реализации соль представляет собой гидрохлорид метформина.
[0135] Бигуанидные соединения по настоящему изобретению можно преимущественно вводить или в сочетании с дополнительными лекарственными средствами, такими как средства против ожирения и/или средства против диабета, описанные в настоящем
документе. Известные средства для комбинаций с композициями метформина, описанными в настоящем документе, включают ингибиторы DPP-IV (например, ситаглиптин, саксаглиптин, берберин, вилдаглиптин, линаглиптин, алоглиптин и т.п.), ингибиторы SGLT-2 и/или SGLT-1 (например, дапафлоглизин, канафлоглизин, LX4211), агонисты GPR40, GPR120, GPR119, GPR41, GPR43 и т.д., тиазолидиндионы (например, пиоглитазон, ривоглитазон, росиглитазон, троглитазон и т.п.), сульфонилмочевины (например, глипзид, глибенкламид (глибурид), гликвидон, гликлопирамид, глимепирид, гликлазид, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, толбутамид, толазамид и т.п.), двойные агонисты PPAR (например, алеглитазар, мураглитазар, тезаглитазар и т.п.), гиполипидемические средства (например, статины) и антигипертензивные средства.
[0136] Составы композиций, представленных в настоящем документе, включают те, которые пригодны для перорального или ректального введения, при этом наиболее подходящий способ введения может зависеть, например, от состояния и расстройства у реципиента. Композиции могут быть удобно представлены в единичных лекарственных формах, и могут быть получены по любому из способов, хорошо известных в области фармации. Все способы включают стадию соединения активного ингредиента с носителем, который составляет один или несколько вспомогательных ингредиентов.
[0137] Композиции, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, при этом каждая содержит заданное количество активного ингредиента; в виде порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа "масло в воде" или жидкой эмульсии типа "вода в масле".
[0138] Комплексные препараты, которые могут быть использованы перорально, включают плотно набитые капсулы из желатина, а также мягкие, герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Таблетки могут быть изготовлены прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть получены путем прессования в соответствующем автомате активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующими веществами (например, повидон, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза), инертными
разбавителями, консервантами, дезинтегрантами (например, натрия крахмал-гликолят, поперечно-сшитый повидон, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия) или смазочными веществами, поверхностно-активными или диспергирующими средствами. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в соответствующем автомате смеси порошковых соединений, увлажненных инертным жидким разбавителем. Таблетки могут необязательно иметь покрытие или быть шероховатыми, и они могут быть составлены так, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента. Таблетки могут быть необязательно предоставлены с энтеросолюбильным покрытием для обеспечения высвобождения в отделах кишечника, отличных от желудка. Все составы для перорального введения должны быть приготовлены в виде доз, пригодных для такого введения. Плотно набитые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазочными веществами, такими как тальк или стеарат магния и, необязательно, со стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Ядра драже покрывают соответствующими покрытиями. Для этой цели могут использоваться концентрированные растворы сахара, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и соответствующие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут добавляться к покрытиям таблеток или драже для идентификации или характеристики различных комбинаций доз активного соединения.
[0139] Следует понимать, что кроме ингредиентов, отдельно упомянутых выше, соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут включать другие средства, общепринятые в данной области техники, имеющие отношение к рассматриваемому типу композиции, например те, которые пригодны для перорального введения, могут включать ароматизаторы.
[0140] Композиции, описанные в настоящем документе, также могут содержать бигуанидное соединение в форме, пригодной для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, леденцов, водных или масляных суспензий, диспергируемых
порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более средств, выбранных, в качестве не ограничивающего примера, из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для получения фармацевтически простых и приятных на вкус композиций.
[0141] Композиции с отсроченным высвобождением
[0142] Для достижения отсроченного высвобождения, при котором место высвобождения регулируется таким образом, чтобы свести к минимуму системную абсорбцию, могут осуществляться многие стратегии. Например, отсроченное высвобождение может быть достигнуто с помощью правильного выбора параметров и ингредиентов состава (например, подходящих композиций и покрытий с контролируемым высвобождением). Примеры включают композиции таблеток или капсул для однократного или многократного применения, масляные растворы, суспензии, эмульсии, микрокапсулы, микросферы, наночастицы и липосомы. Механизм высвобождения можно контролировать, так что бигуанидные соединения высвобождаются с периодическими интервалами или место высвобождения контролируется, высвобождение комбинированных средств может быть одновременным или может быть достигнуто отсроченное высвобождение бигуанидного соединения в комбинации, если предпочтительно более раннее высвобождение одного лекарственного средства из комбинации по сравнению с другим. Различные системы доставки, описанные в настоящем документе, также могут быть комбинированы для высвобождения с началом действия в нескольких временных интервалах (например, около 30 минут, около 120 минут, около 180 минут и около 240 минут после перорального введения) или в нескольких местах (например, высвобождение в нижнем кишечнике, верхнем кишечнике, тощей кишке, подвздошной кишке, слепой кишке, ободочной кишке и/или прямой кишке), или их комбинации. Например, рН-зависимая система может быть комбинирована с системой таймированного высвобождения или с любой другой системой, описанной в настоящем документе, для достижения заданного профиля высвобождения.
[0143] В некоторых вариантах реализации предоставлены бигуанидные соединения в форме составов с отсроченным высвобождением, связанных с компонентом бигуанидного соединения пролонгированного высвобождения и//или дополнительным лекарственным средством в стандартной лекарственной форме. Компонент пролонгированного высвобождения может быть введен в состав любым известным способом, таким как нанесение слоя, обволакивающего часть компонента с отсроченным высвобождением или подобным. Иллюстративные соотношения дополнительного лекарственного средства пролонгированного высвобождения к бигуанидному соединению отсроченного высвобождения составляют около 10% ПВ к около 90% ОВ, около 15% ПВ к около 85% ОВ, около 20% ПВ к около 80% ОВ, около 25% ПВ к около 75% ОВ, около 30% ПВ к около 70% ОВ, около 35% ПВ к около 65% ОВ, около 40% ПВ к около 60% ОВ, около 45% ПВ к около 55% ОВ или около 50% ПВ к около 50% ОВ. В некоторых вариантах реализации соотношение активного средства пролонгированного высвобождения к активному средству с модифицированным высвобождением составляет около 25% ПВ к около 75% ОВ. В некоторых вариантах реализации соотношение активного средства пролонгированного высвобождения к активному средству с модифицированным высвобождением составляет около 20% ПВ к около 80% ОВ. Стандартные лекарственные формы с компонентами ПВ и ОВ включают любые известные композиции, в том числе двухслойные таблетки, пилюли с покрытиями и т.п.
[0144] В некоторых вариантах реализации предоставлены бигуанидные соединения в форме составов с отсроченным высвобождением, связанных с компонентом дополнительного лекарственного средства немедленного высвобождения в стандартной лекарственной форме. Компонент немедленного высвобождения может быть введен в состав любым известным способом, таким как нанесение слоя, обволакивающего компонент с отсроченным высвобождением, или подобного. Иллюстративные соотношения дополнительного лекарственного средства немедленного высвобождения к бигуанидному соединению отсроченного высвобождения составляют около 10% НВ к около 90% ОВ, около 15% НВ к около 85% ОВ, около 20% НВ к около 80% ОВ, около 25% НВ к около 75% ОВ, около 30% НВ к около 70% ОВ, около 35% НВ к около 65% ОВ, около 40% НВ к около 60% ОВ, около 45% НВ к около 55% ОВ или около 50% НВ к около 50% ОВ. В некоторых вариантах реализации отношение активного средства немедленного
высвобождения к активному средству с отсроченным высвобождением составляет около 25% НВ к около 75% ОВ. В некоторых вариантах реализации отношение активного средства немедленного высвобождения к активному средству с отсроченным высвобождением составляет около 20% НВ к около 80% ОВ. Стандартные лекарственные формы с компонентами НВ и ОВ включают любые известные композиции, в том числе двухслойные таблетки, пилюли с покрытиями и т.п.
[0145] Системы с таймированным высвобождением
[0146] В одном из вариантов реализации механизм отсроченного высвобождения
представляет собой "таймированную" систему или систему с временным высвобождением
("ВВ"), которая высвобождает активное средство, например, бигуанидное соединение в
определенные временные точки после введения. Системы с таймированным
высвобождением хорошо известны в данной области техники, а подходящие системы с
таймированным высвобождением могут содержать любые известные вспомогательные
вещества и/или покрытия. Например, вспомогательные вещества в матрице, слое или
покрытии могут вызывать отсрочку высвобождения активного средства за счет замедления
диффузии активного средства в окружающую среду. Подходящие вспомогательные
вещества для таймированного высвобождения включают, но не ограничиваясь этим,
аравийскую камедь (гуммиарабик), агар, силикат алюминия-магния, альгинаты (альгинат
натрия), стеарат натрия, бурые водоросли, бентонит, карбомер, каррагинан, карбопол,
целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, смолу рожкового дерева, карраген,
декстрозу, фурцелларан, желатин, смолу гхатти, гуаровую камедь, галактоманнан,
гекторит, лактозу, сахарозу, мальтодекстрин, маннит, сорбит, мед, маисовый крахмал,
пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, смолу
стеркулии, ксантановую камедь, глицерилбегенат (например, Compritol 888 ato),
глицерилдистеарат (например, Precirol ato 5), полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 200-
4500), полиэтиленоксид, адипиновую кислоту, трагакантовую камедь, этилцеллюлозу
(например, этилцеллюлозу 100), этилгидроксиэтилцеллюлозу, этилметилцеллюлозу,
метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу (например,
KIOOLV, К4М, К15М), гидроксипропилцеллюлозу, поли(гидроксиэтилметакрилат), ацетат
целлюлозы (например, ацетат целлюлозы СА-398-10 NF), ацетат-фталат целлюлозы,
ацетат-пропионат целлюлозы, ацетат-бутират целлюлозы,
гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-су кцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, бутират целлюлозы, нитрат целлюлозы, оксиполижелатин, пектин, полигелин, повидон, карбонат пропилена, полиангидриды, сополимер метил-винилового эфира/малеинового ангидрида (ПВМ/МА), поли(метоксиэтилметакрилат), поли(метоксиэтоксиэтилметакрилат), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилетилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ), диоксид кремния, виниловые полимеры, например, поливинилпирролидоны (ПВП: повидон), поливинилацетаты или поливинилацетат-фталаты и смеси, Kollidon SR, акриловые производные (например, полиакрилаты, например, поперечно-сшитые полиакрилаты, сополимеры метакриловой кислоты), Splenda(r) (декстроза, мальтодекстрин и сахароза) или их комбинации. Вспомогательное вещество для таймированного высвобождения может быть в матрице с активным средством, в другом компартменте или слое состава, в виде части покрытия или в любой их комбинации. Для достижения заданного времени высвобождения могут быть использованы различные количества одного или более вспомогательных веществ для таймированного высвобождения.
[0147] Один неограничивающий пример включает составы системы TIMERx(r). Эта система для контролируемой доставки состава предоставлена для измененного высвобождения во времени (SyncroDoseTM), а также для двухфазного высвобождения (Geminex(r)). (См., например, публикацию Staniforth & Baichwal, TIMERx(r): novel polysaccharide composites for controlled/programmed release of active ingredients in the gastrointestinal tract, Expert Opin. Drug Deliv., 2(3): 587-89 (2005)). Используя такие составы, как те, что описаны в настоящем изобретении, могут быть созданы композиции, направленные на верхний отдел желудочно-кишечного тракта, нижний отдел желудочно-кишечного тракта или оба отдела, в дополнение к контролируемому временному высвобождению таких соединений в любом из этих местоположений.
[0148] В некоторых вариантах реализации системы с таймированным высвобождением введены в состав для высвобождения соединения с началом действия через около 5 минут, около 10 минут, около 20 минут, около 30 минут, около 40 минут, около 50 минут, около 60 минут, около 70 минут, около 80 минут, около 90 минут, около 100 минут, около ПО минут, около 120 минут, около 130 минут, около 140 минут, около 150 минут, около 160 минут, около 170 минут, около 180 минут, около 190 минут, около 200 минут, около 210 минут,
около 220 минут, около 230 минут, около 240 минут, около 250 минут, около 260 минут, около 270 минут, около 280 минут, около 290 минут, около 300 минут, около 310 минут, около 320 минут, около 330 минут, около 340 минут, около 350 минут, около 360 минут, около 370 минут, около 380 минут, около 390 минут, около 400, около 400, около 410 или около 420 минут после введения. В вариантах реализации с многократным высвобождением системы с таймированным высвобождением вводят в состав для высвобождения более чем в одной временной точке. В некоторых вариантах реализации системы с таймированным высвобождением введены в состав для высвобождения с началом действия через около 10 минут, около 30 минут, около 120 минут, около 180 минут и около 240 минут после введения. В некоторых вариантах реализации системы с таймированным высвобождением введены в состав для высвобождения с началом действия в диапазоне времени от около 5 до около 45 минут, от около 105 до около 135 минут, от около 165 до около 195 минут, от около 225 до около 255 минут или в комбинации этих интервалов времени после введения пациенту.
[0149] Энтеросолюбильные покрытия и рН-зависимые системы
[0150] Составы также могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием, которое защищает активное средство, например, бигуанидное соединение от разрушения в кислой среде, такой как в желудке, и обеспечивает отсроченное высвобождение в заданной области, например, в подвздошной кишке, где происходит поглощение.
[0151] Энтеросолюбильное покрытие может быть, в качестве не ограничивающего примера, воском или воскоподобным веществом, таким как карнаубский воск, жирные спирты, гидрогенированные растительные масла, зеин, шеллак, сахароза, гуммиарабик, желатин, декстрин, порошок из оболочек семян подорожника, полиметакрилаты, анионные полиметакрилаты, смеси поли(метакриловой кислоты, метилметакрилата), полимеры или сополимеры, полученные из сложных эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат (ГТГМЦФ), пропионат-фталат целлюлозы, ацетат-малеат целлюлозы, поливинилового спирта фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат (ГПМЦАС), гидроксипропилметилцеллюлозы гексагидрофталат, поливинилацетат-фталат, смеси поли(метакриловой кислоты, этилакрилата),
этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, хитозан-сукцинат, хитозан-сукцинат, поливинилацетат-фталат (ПВАФ), полимеры поливинилацетата, карбоксиметилцеллюлоза и их совместимые смеси. Кроме того, между бигуанидным соединением и энтеросолюбильным покрытием может быть предоставлена неактивная промежуточная пленка для предотвращения взаимодействия бгуанидного соединения с энтеросолюбильным покрытием.
[0152] В одном не ограничивающем примере силиконовые микросферы для рН-контролируемой желудочно-кишечной доставки лекарственного средства были описаны Carelli et al., Int. J. Pharmaceutics 179: 73-83, 1999. Эти микросферы являются pH-чувствительными полу-взаимопроницаемыми полимерными гидрогелями, изготовленными из различных соотношений сополимер поли(метакриловой кислоты и метилметакрилата) (EUDRAGIT(r) L100 или EUDRAGIT(r) S100) и поперечно-сшитого полиэтиленгликоля 8000, которые инкапсулированы в силиконовые микросферы. Серии сополимеров метакриловой кислоты EUDRAGIT(r) являются коммерчески доступными от компании Evonik Industries, Дармштадт, Германия.
[0153] Энтеросолюбильные покрытия могут быть введены в состав для высвобождения бигуанидного соединения при заданном рН с использованием комбинаций энтеросолюбильных полимеров. Хорошо известно, что различные участки желудочно-кишечной системы имеют особые уровни рН. Например, двенадцатиперстная кишка может соответствовать среде с рН 5,5, а тощая кишка может соответствовать среде с рН 6,0. В предпочтительных вариантах реализации энтеросолюбильные покрытия вводят в состав для высвобождения соединения с началом действия при заданном уровне рН, например, в дистальном отделе тонкого кишечника и в нижнем кишечнике, т.е. при уровне рН около 6, рН около 6,5 или рН около 7. В вариантах реализации с многократным высвобождением энтеросолюбильные покрытия вводят в состав для высвобождения с началом действия при двух или более значениях рН. В некоторых вариантах реализации энтеросолюбильные покрытия вводят в состав для высвобождения с началом действия при рН 6,0, 6,5 и 7,0. В некоторых вариантах реализации энтеросолюбильные покрытия вводят в состав для высвобождения с началом действия при рН 6,5 и 7,0. В некоторых вариантах реализации энтеросолюбильные покрытия вводят в состав для высвобождения в двенадцатиперстной кишке, тощей кишке, подвздошной кишке и нижнем кишечнике. В
еще других вариантах реализации энтеросолюбильные покрытия используют в комбинации с другими системами высвобождения, такими как системы с таймированным высвобождением.
[0154] В еще других вариантах реализации энтеросолюбильные покрытия используют в комбинации со стандартной лекарственной формой с немедленным высвобождением / пролонгированным высвобождением. Например, стандартная лекарственная форма, такая как двухслойная таблетка с соотношением 20% НВ/80% MB компонента бигуанидного соединения, может быть покрыта энтеросолюбильным покрытием, которое высвобождается, например, при уровне рН 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, так что происходит отсрочка этого высвобождения до тех пор, пока лекарственная форма не достигнет рН 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, за счет чего компонент НВ высвобождается незамедлительно, а компонент MB высвобождается в соответствии с его MB свойствами высвобождения. В некоторых случаях энтеросолюбильные покрытия используют в комбинации со стандартными лекарственными формами с немедленным высвобождением / таймированным высвобождением.
[0155] Микрокапсульные гастроретентивные системы, описанные в патентах США под номерами 6022562, 5846566 и 5603957, могут быть использованы способах доставки с отсроченным высвобождением, описанных в настоящем документе. Микрочастицы активного средства или лекарственного средства покрывают путем распыления материала, состоящего из смеси пленкообразующего полимерного производного, гидрофобного пластификатора, функционального средства и азотсодержащего полимера. Полученные микрокапсулы имеют размер меньший или равный 1000 микрон (г), и в некоторых случаях такие микрокапсулы имеют размер от 100 до 500 микрон. Эти микрокапсулы остаются в тонком кишечнике, по меньшей мере, в течение 5 часов.
[0156] Пленкообразующие полимерные производные, используемые в таких микрокапсулах, включают, но, не ограничиваясь этим, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и нерастворимые в воде производные целлюлозы. Азотсодержащие полимеры включают, но не ограничиваясь этим, полиакриламид, поли-ГчГ-виниламид, поли-М-винил-лактам и поливинилпирролидон. Пластификатор, используемый в таких микрокапсулах, включает, но не ограничиваясь этим, сложньге эфиры глицерина, фталаты, цитраты, себацинаты,
сложные эфиры цетилового спирта, касторовое масло и кутин. Поверхностно-активное и/или смазывающее средство, используемое в таких микрокапсулах, включает, но, не ограничиваясь этим, анионные поверхностно-активные вещества, такие как, например, соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов и жирных кислот, стеариновую кислоту и/или олеиновую кислоту, не ионные поверхностно-активные вещества, такие как, например, полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбита и/или полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбита, и/или полиоксиэтиленированные производные касторового масла; и/или смазывающие вещества, такие как стеараты, такие как, например, стеарат кальция, магния, алюминия, цинка, стеарилфумарат, стеарилфумарат натрия и глицерилбегенат.
[0157] Один из не ограничивающих примеров состава для доставки в нижний ЖКТ включает таблетку для доставки в нижний ЖКТ. Внутренняя композиция таблетки содержит от около 0,01% по массе до около 10,0% по массе подходящего активного ингредиента; от около 50% по массе до около 98% по массе гидроколлоидной камеди, полученной из высших растений; и от около 2% по массе до около 50% по массе фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, такого как связующее вещество. Могут присутствовать другие необязательные материалы, которые способствуют получению заданных характеристик фармацевтической композиции. Они включают материалы, которые могут усиливать абсорбцию активного ингредиента в нижнем ЖКТ, могут защищать активный ингредиент от разрушения, могут препятствовать растворению и т.п. Вокруг внутренней композиции таблетки необязательно есть покрытие, которое предпочтительно изготовлено из энтеросолюбильного полимерного материала.
[0158] Такой состав предназначен для получения преимущества (1) защитных характеристик гидроколлоида, который может быть получен из высших растений, в верхнем ЖКТ и (2) характеристик дезинтеграции указанного гидроколлоида в нижнем ЖКТ. Так, внутренняя композиция таблетки может иметь одну из нескольких конструкций: (а) она может быть матрицей терапевтически эффективного количества активного ингредиента, равномерно диспергированного в сочетании с высоким процентным содержанием гидроколлоида и, как правило, меньшим количеством других вспомогательных веществ; (Ь) она может иметь ядро, в котором сконцентрирован активный ингредиент, окруженное слоем материала, не содержащего активного
ингредиента, и который имеет высокое процентное содержание гидроколлоида и, как правило, меньшее количество других вспомогательных веществ; (с) она может иметь такой градиент концентрации активного ингредиента, что большее количество содержится в ядре таблетки, меньшие количества содержатся в многочисленных слоях, окружающих ядро, и в наружном слое содержится очень небольшое количество активного ингредиента или не содержится совсем. Независимо от конструкции таблетки (а), (Ь) или (с), представленных выше, специфичность для региональной доставки в нижний ЖКТ усиливается за счет энтеросолюбильного покрытия таблетки соответствующим энтеросолюбильным покрывающим материалом.
[0159] В данной области техники известны подходящие гидроколлоиды. См., например, публикацию "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" авторов Smith and Montgomery из A.C.S. Monograph series, №141, 1959, Reinhold Publishing Co. и восемнадцатое издание The Merck Index. В общем, количество используемого гидроколлоида представляет собой количество, которое обеспечивает прохождение композиции через верхний ЖК тракт без существенной дезинтеграции и без высвобождения значительных количеств активного ингредиента в верхнем ЖК тракте, то есть обеспечивает профиль отсроченного высвобождения. Как правило, такое количество гидроколлоида составляет более чем около 50%, но менее чем около 98%. В зависимости от индивидуальной изменчивости, от того, принимал ли пациент пищу или голодал, а также от других факторов, таблетка проходит через желудок и верхний отдел кишечного тракт за время от около 3 до 6 часов. За это время из таблетки по настоящему изобретению высвобождается небольшое количество активного ингредиента (менее 20%, предпочтительно менее 10%). Как только таблетка достигает нижнего отдела ЖКТ, под действием ферментативного расщепления галактоманнановой камеди запускается высвобождение активного ингредиента.
[0160] Композиции с модифицированным высвобождением
[0161] В дополнительном варианте реализации в способах и композициях, направленных на доставку бигуанидного соединения, могут дополнительно использоваться композиции с контролируемым, устойчивым или пролонгированным высвобождением, в совокупности известные как композиции с "модифицированным
высвобождением". Композиции могут быть введены с помощью систем с модифицированным высвобождением или с помощью устройств для доставки, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Примеры включают, но, не ограничиваясь этим, те, которые описаны в патентах США под номерами 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; и 5733566. Такие лекарственные формы могут быть использованы для обеспечения модифицированного высвобождения одного или более активных ингредиентов, с использованием в различных пропорциях, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинаций для обеспечения заданного профиля высвобождения. Подходящие составы с модифицированным высвобождением, известные специалистам в данной области техники, включая те, которые описаны в настоящем документе, могут быть легко выбраны для применения с активными ингредиентами настоящего изобретения. Так, настоящее изобретение охватывает лекарственные формы для однократного применения, подходящие для перорального введения, такие как, но, не ограничиваясь этим, таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и таблетки в виде капсулы, которые дополнительно приспособлены к модифицированному высвобождению.
[0162] В некоторых вариантах реализации системы с модифицированным высвобождением введены в состав для высвобождения соединения с продолжительностью около 30 минут, около 40 минут, около 50 минут, около 60 минут, около 70 минут, около 80 минут, около 90 минут, около 100 минут, около ПО минут, около 120 минут, около 130 минут, около 140 минут, около 150 минут, около 160 минут, около 170 минут, около 180 минут, около 190 минут, около 200 минут, около 210 минут, около 220 минут, около 230 минут, около 240 минут, около 250 минут, около 260 минут, около 270 минут, около 280 минут, около 290 минут, около 300 минут, около 310 минут, около 320 минут, около 330 минут, около 340 минут, около 350 минут, около 360 минут, около 370 минут, около 380 минут, около 390 минут, около 400, около 400, около 410 или около 420 минут после начала высвобождения. В вариантах реализации с многократным высвобождением системы с модифицированным высвобождением введены в состав для высвобождения в течение более одного периода времени в различных временных точках.
[0163] В одном из не ограничивающих примеров в качестве носителей для устойчивого высвобождения активных ингредиентов использовали хитозан и смеси хитозана с карбоксиметилцеллюлозой натрия (КМЦ-Na), как описано Inouye et al., Drug Design and Delivery 1: 297-305, 1987. Смеси этих соединений и средств комбинаций настоящего изобретения при прессовании под давлением 200 кг/см2 образуют таблетки, из которых при введении пациенту медленно высвобождается активное средство. Профиль высвобождения может быть изменен за счет варьирования соотношений хитозана, КМЦ-Na и активного средства (средств). Таблетки также могут содержать другие добавки, включая лактозу, дигидрат СаНР04, сахарозу, кристаллическую целлюлозу или кроскармеллозу натрия.
[0164] В другом не ограничивающем примере, Baichwal, в патенте США № 6245356, описывает пероральные твердые лекарственные формы с устойчивым высвобождением, которые содержат агломерированные частицы терапевтически активного лекарственного средства в аморфной форме, гелеобразующее вещество, средство для усиления прочности ионизируемого геля и инертный разбавитель. Гелеобразующее вещество может представлять собой смесь ксантановой камеди и смолы плодов рожкового дерева, способную образовывать поперечные связи с ксантановой камедью, когда на эти смолы действует окружающая жидкость. Предпочтительно, средство для усиления ионизируемого геля действует для усиления прочности поперечных связей между ксантановой камедью и смолой плодов рожкового дерева, и посредством этого увеличивает продолжительность высвобождения компонента лекарственного средства в составе. Помимо ксантановой камеди и смолы плодов рожкового дерева, приемлемые гелеобразующие вещества, которые также могут быть использованы, включают известные в данной области техники гелеобразующие вещества. Примеры включают встречающиеся в природе или модифицированные встречающиеся в природе смолы, такие как альгинаты, каррагинан, пектин, гуаровая камедь, модифицированный крахмал, гидроксиропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и другие целлюлозные материалы или полимеры, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия и гидроксипропилцеллюлоза, а также смеси вышеперечисленных.
[0165] В другом не ограничивающем составе, пригодном для комбинаций настоящего изобретения, Baichwal и Staniforth в патенте США № 5135757 описывают сыпучую
гранулированную композицию с медленным высвобождением для применения в качестве фармацевтического вспомогательного вещества, которое содержит от около 20 до около 70 процентов или более по массе гидрофильного материала, который включает гетерополисахарид (такой как, например, ксантановая камедь или ее производное) и полисахаридный материал, способный поперечно связывать указанный гетерополисахарид (такой как, например, галактоманнаны, и наиболее предпочтительно, смола плодов рожкового дерева) в присутствии водных растворов, а также от около 30 до около 80 процентов по массе инертного фармацевтического наполнителя (такого как, например, лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, ксилит, фруктоза или их смеси). После смешивания вспомогательного вещества с комбинацией трициклического соединения/кортикостероида или комбинированного средства по настоящему изобретению, смесь напрямую прессуют в твердые лекарственные формы, такие как таблетки. Сформированные таким образом таблетки медленно высвобождают лекарственное средство при проглатывании и воздействии на него желудочных жидкостей. Изменяя количество вспомогательного вещества относительно лекарственного средства, можно достичь профиля медленного высвобождения.
[0166] Составы с медленным высвобождением могут также содержать покрытие,
которое не является легкорастворимым в воде, но которое медленно подвергается
воздействию и удаляется водой, или через которое может медленно проникать вода. Так,
например, комбинации настоящего изобретения могут быть покрыты распылением
раствора связующего вещества в условиях непрерывного флюидизирования, как описано
Kitamori et al., патент США № 4036948. Примеры водорастворимых связующих веществ
включают прежелатинизированный крахмал (например, прежелатинизированный
кукурузный крахмал, прежелатинизированный белый картофельный крахмал),
прежелатинизированный модифицированный крахмал, водорастворимую целлюлозу
(например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу,
гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, декстрин, гуммиарабик и желатин, связующие вещества растворимые в органических растворителях, такие как производные целлюлозы (например, целлюлозы ацетат-фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, этилцеллюлоза).
[0167] В другом не ограничивающем примере, Villa et al. в патенте США № 6773720, описывает систему с модифицированным высвобождением, содержащую внутреннюю липофильную матрицу, в которую введен активный ингредиент в виде шариков, и внешнюю гидрофильную матрицу, в которой диспергирована липофильная матрица. Активный ингредиент, такой как бигуанид или родственное гетероциклическое соединение, сначала вводят в виде шариков в низкоплавкое липофильное вспомогательное вещество или в смесь вспомогательных веществ при нагревании для размягчения и/или расплавления самого вспомогательного вещества, которое посредством этого заключает в себя активный ингредиент за счет простого диспергирования. После охлаждения до комнатной температуры образуется инертная матрица, размер которой может быть уменьшен с получением гранул матрицы, содержащих частицы активного ингредиента. Затем гранулы инертной матрицы смешивают вместе с одним или более гидрофильными, набухающими в воде вспомогательными веществами. В связи с этим, при контакте композиции с биологическими жидкостями образуется высоковязкий набухший слой, который координирует молекулы растворителя и действует как барьер для проникновения самой водной жидкости внутрь новой структуры. Указанный барьер противодействует возникновению "взрывного эффекта", обусловленного растворением активного ингредиента, введенного в виде шариков внутрь инертной матрицы, которая в свою очередь находится внутри гидрофильной матрицы. Одна из коммерчески доступных систем этого типа представляет собой Cosmo Technologies Limited (Италия) под торговой маркой ММХ(r) technology. Липофильная/гидрофильная матрицы могут дополнительно покрыты энтеросолюбильным покрытием для рН-специфической доставки.
[0168] В данной области техники известны композиции для доставки в верхний отдел кишечника, в нижний отдел кишечника или в оба отдела. Направление активных ингредиентов в различные области кишечника описаны, например, в публикации The Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, авторов James Swarbrick и James Boylan, Informa Health Care, 1999, на стр. 287-308. В настоящем изобретении могут быть использованы любые подходящие составы для желудочно-кишечной доставки для сайт-специфической доставки и/или специфической временной доставки (то есть отсроченного, контролируемого, пролонгированного или устойчивого высвобождения), и они предусмотрены настоящим документом.
[0169] Любая из систем доставки, описанных в настоящем документе, может быть использована в комбинации с другими системами для достижения многократного высвобождения и/или особых профилей высвобождения. В некоторых вариантах реализации бигуанидное соединение содержится в составе, который обеспечивает многократное высвобождение в отделах желудочно-кишечного тракта после введения. В некоторых вариантах реализации бигуанидное соединение содержится в составе многократного высвобождения, после введения которого высвобождение начинается через около 10 минут, около 30 минут, около 120 минут, около 180 минут, около 240 минут или в комбинациях этих значений. В некоторых вариантах реализации бигуанидное соединение содержится в составе многократного высвобождения, после введения которого высвобождение начинается в диапазоне от около 5 до около 45 минут, от около 105 до около 135 минут, от около 165 до около 195 минут, от около 225 до около 255 минут или в комбинациях этих значений
[0170] В некоторых вариантах реализации бигуанидное соединение содержится в составе многократного высвобождения, который после введения обеспечивает высвобождение в двенадцатиперстной кишке, тощей кишке, подвздошной кишке, нижнем кишечнике или в их комбинациях. В других вариантах реализации бигуанидное соединение содержится в составе многократного высвобождения, после введения которого высвобождение начинается при уровне рН около 5,5, рН около 6,0, при рН около 6,5, рН около 7,0 или в комбинациях этих значений. В других вариантах реализации бигуанидное соединение содержится в составе многократного высвобождения, после введения которого высвобождение происходит в диапазонах рН от около 5,0 до рН около 6,0, от рН около 6,0 до рН около 7,0, от рН около 7,0 до рН около 8,0 или в комбинациях этих значений. В других вариантах реализации бигуанидное соединение содержится в составе многократного высвобождения, который высвобождает фракцию или часть бигуанида в виде немедленного высвобождения, а остаток соединения высвобождает отсроченным образом, описанным в настоящем документе.
[0171] Пероральные лекарственные формы
[0172] Пероральные лекарственные формы, которые подходят для использования в рассматриваемых композициях и способах, включают таблетки, твердые капсулы, плотно
набитые капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие, герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит, а также пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Подходящие пероральные лекарственные формы могут быть приготовлены в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более средств, выбранных, в качестве не ограничивающего примера, из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для получения фармацевтически простых и приятных на вкус лекарственных средств.
[0173] Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, пригодными для производства таблеток. Эти вспомогательные вещества могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими и дезинтегрирующими средствами, какими как микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающими средствами, например, крахмалом, желатином, поливинилпирролидоном или гуммиарабиком, и смазывающими средствами, например, стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Таблетки могут быть изготовлены прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть получены путем прессования в соответствующем автомате активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующими веществами (например, повидон, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза), инертными разбавителями, консервантами, дезинтегрантами (например, натрия крахмал-гликолят, поперечно-сшитый повидон, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия) или смазочными веществами, поверхностно-активными или диспергирующими средствами. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в соответствующем автомате смеси порошковых соединений, увлажненных инертным жидким разбавителем. Таблетки покрывают с помощью известных способов с целью отсрочки дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и тем самым минимизации системной биодоступности, как описано более полно в настоящем документе.
[0174] Составы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водорастворимым носителем, таким как полиэтиленгликоль, или с масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. В качестве альтернативы, плотно набитые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазочными веществами, такими как тальк или стеарат магния и, необязательно, со стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Ядра драже покрывают соответствующими покрытиями. Для этой цели могут использоваться концентрированные растворы сахара, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и соответствующие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут добавляться к покрытиям таблеток или драже для идентификации или характеристики различных комбинаций доз активного соединения.
[0175] Следует понимать, что кроме ингредиентов, отдельно упомянутых выше, соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут включать другие средства, общепринятые в данной области техники, имеющие отношение к рассматриваемому типу композиции, например те, которые пригодны для перорального введения, могут включать ароматизаторы.
[0176] В различных вариантах реализации композиции, предоставленные в настоящем документе, находятся в жидкой форме. Жидкие формы включают, в качестве не ограничивающего примера, неразбавленные жидкости, растворы, суспензии, дисперсии, коллоиды, пены и т.п. В некоторых случаях жидкие формы содержат также питательный компонент или основу (например, полученную из молока, йогурта, шейка или сока). В некоторых аспектах соединения микронизированы или находятся в жидкой форме в виде наночастиц. В некоторых случаях соединения могут иметь покрытие для маскирования
вкусовых свойств. В других случаях соединения имеют покрытие для модификации доставки в кишечник и ободочную кишку.
[0177] Водные растворы или суспензии содержат активный ингредиент (-ы) в смеси со вспомогательными веществами, пригодными для производства водных суспензий. Такие вспомогательные вещества представляют собой суспендирующие средства, например, натрия карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидропропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и гуммиарабик; диспергирующие или увлажняющие средства могут быть встречающимися в природе фосфатидами, например, лецитином, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтилен стеарат, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтилен-оксицетанол, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такими как полиоксиэтиленсорбит моноолеат, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, полиэтиленсорбит моноолеат. Водные растворы или суспензии могут также содержать один или более консервантов, например, этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов, и один или более подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам. В некоторых случаях ароматизаторы представляют собой упомянутые соединения.
[0178] Масляные суспензии могут быть составлены посредством суспендирования активного ингредиента (-ов) в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть добавлены подсластители, такие как те, что указаны выше, и ароматизаторы для обеспечения приятного вкуса композиции для перорального применения. Эти композиции могут быть законсервированы посредством добавления антиоксиданта, такого как бутилированный гидроксианизол или альфа-токоферол.
[0179] Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водных растворов или суспензий путем добавления воды, предоставляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие средства представлены в примерах, упомянутых выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например, подсластители, ароматизаторы и красители. Эти композиции могут быть законсервированы посредством добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
[0180] Композиции также могут быть в форме эмульсии типа "масло в воде". Масляная фаза может быть растительным маслом, например, оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например, жидким парафином, или их смесью. Подходящие эмульгирующие средства могут быть природными фосфатидами, например, лецитином соевых бобов, и сложными эфирами или частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, сорбитмоноолеатом, и продуктами конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбит моноолеатом. Эмульсии могут также содержать подсластители, ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
[0181] Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, например, с глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие составы также могут содержать успокоительное средство, консервант, ароматизаторы и красители, а также антиоксидант.
[0182] Композиции могут быть также составлены в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, суппозитории, содержащие обычную основу, такую как масло какао, полиэтиленгликоль или другие глицериды. Эти композиции могут быть получены при помощи смешивания ингибиторов с подходящим не раздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и поэтому плавится в прямой кишке, высвобождая лекарство. Такие материалы включают масло какао, желатин, обработанный глицерином, гидрогенированные растительные масла, смеси
полиэтиленгликолей с различными молекулярными массами и сложных эфиров жирных кислот полиэтиленгликоля.
[0183] Таким образом, также предоставлены фармацевтические композиции, содержащие бигуанидное соединение в составе с отсроченным высвобождением, подходящие для перорального введения, такие как таблетка, капсула, саше, пилюля, леденец, порошок или гранулы, раствор, жидкость или суспензия. Фармацевтическая композиция предпочтительно находится в стандартной лекарственной форме, подходящей для однократного введения точных доз, например, 100 мг, 200 мг, 250, мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 750 мг, 800 мг или 1000 мг желательного бигуанидного соединения, в частности метформина, фенформина, буформина или имеглимина или его соли. Фармацевтические композиции могут содержать стандартные фармацевтические носители или вспомогательные вещества и бигуанидное соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Они могут дополнительно содержать другие медицинские или фармацевтические средства, носители, адъюванты и т.д.
[0184] Подходящие носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Эти композиции могут при необходимости содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, вспомогательные вещества и т.п. Так, для перорального введения таблетки, содержащие различные вспомогательные вещества, такие как лимонная кислота, могут быть использованы вместе с различными дезинтегрантами, такими как крахмал или другие целлюлозные материалы, альгиновой кислотой и некоторыми сложными силикатами, а также со связывающими веществами, такими как сахароза, желатин и гуммиарабик. Кроме того, для целей таблетирования часто используют смазывающие средства, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Могут быть добавлены также другие реагенты, такие как ингибитор, поверхностно-активное вещество или солюбилизатор, пластификатор, стабилизатор, средство для увеличения вязкости или пленкообразующее средство. Твердые композиции такого же типа также могут быть использованы в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Материалы включают лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Если водные суспензии и/или эликсиры разработаны для перорального применения, то активное соединение в них может быть смешано с различными подсластителями или
ароматизаторами, красящими веществами или красителями, и, при необходимости, с эмульгирующими средствами или суспендирующими средствами, вместе с такими разбавителями как вода, этиловый спирт, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
[0185] Вспомогательные вещества
[0186] Любые композиции или составы, описанные в настоящем документе, содержат любые общепринятые в области фармацевтики вспомогательные вещества, которые выбраны на основании их совместимости с активным средством (-ами) и свойствами профиля высвобождения заданной лекарственной формы. Вспомогательные вещества включают, но, не ограничиваясь этим, связующие вещества, наполнители, средства для повышения текучести/глиданты, дезинтегранты, смазывающие вещества, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и т.п. Краткое описание вспомогательных веществ, описанных в настоящем документе, представлено, например, в публикациях Remington: The Science and Practice of Pharmacy, девятнадцатое изд. (Истон, штат Пенсильвания: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, (Истон, штат Пенсильвания: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., ред., Pharmaceutical Dosage Forms (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Marcel Decker 1980); и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, седьмое изд. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
[0187] Связующие вещества сообщают когезионные свойства и включают, например,
альгиновую кислоту и ее соли; производные целлюлозы, такие как
карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза (например, Methocel(r)),
гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза
(например, Klucel(r)), этилцеллюлоза (например, Ethocel(r)) и микрокристаллическая
целлюлоза (например, Avicel(r)); микрокристаллическую декстрозу; амилозу; силикат
магния-алюминия; полисахаридные кислоты; бентониты; желатин; сополимер
поливинилпирролидона/винилацетата; кросповидон; повидон; крахмал;
прежелатинизированный крахмал; трагакант, декстрин, сахар, такой как сахароза (например, Dipac(r)), глюкоза, декстроза, меласса, маннит, сорбит, ксилит (например, Xylitab(r)) и лактоза; природную или синтетическую смолу, такую как гуммиарабик,
трагакант, смола гхатти, слизь клейковины лузги, поливинилпирролидон (например, Polyvidone(r) CL, Kollidon(r) CL, Polyplasdone(r) XL-10), лиственичный арабиногалактан, Veegum(r), полиэтиленгликоль, воски, альгинат натрия и т.п.
[0188] Дезинтегранты облегчают разрушение или распад пероральных твердых лекарственных форм после их введения. Примеры дезинтегрантов включают крахмал, например, природный крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, такой как National 1551 или Amijel(r), или натрия крахмалгликолят, такой как Promogel(r) или Explotab(r); целлюлозу, такую как продукт переработки древесины, микрокристаллическая целлюлоза, например, AvicelO, Avicel(r) РН101, Avicel(r) PHI02, Avicel(r) PHI05, Elcema(r) PI00, Emcocel(r), Vivacel(r), Ming Tia(r) и Solka-Floc(r), метилцеллюлоза, кроскармеллоза или поперечно-сшитая целлюлоза, такая как поперечно-сшитая натрия карбоксиметилцеллюлоза (Ac-Di-Solt), поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза или поперечно-сшитая кроскармеллоза; поперечно-сшитый крахмал, такой как натрия крахмалгликолят; поперечно-сшитый полимер, такой как кросповидон; поперечно-сшитый поливинилпирролидон; альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такая как альгинат натрия; глину, такую как Veegum(r) HV (силикат магния-алюминия); камедь, такую как агар, гуаровая камедь, смола плодов рожкового дерева, карайя, пектин или трагакант; натрия крахмалгликолят; бентонит; природная губка; смолу, такую как катионообменная смола; цитрусовую пульпу; натрия лаурилсульфат; натрия лаурилсульфат в сочетании с крахмалом; и т.п.
[0189] Смазывающие вещества представляют собой соединения, которые препятствуют, снижают или подавляют адгезию или трение материалов. Иллюстративные смазывающие вещества включают, например, стеариновую кислоту; гидроксид кальция; тальк; натрия стеарил-фумарат; углеводород, такой как минеральное масло, гидрогенированное касторовое масло или гидрогенированное растительное масло, такой как гидрогенированное соевое масло (Sterotex(r)); высшие жирные кислоты и их соли с щелочными металлами и щелочноземельными металлами, такими как алюминий, кальций, магний, цинк; стеариновую кислоту, стеараты натрия, стеараты магния, глицерин, тальк, воски, борную кислоту Stearowet(r), бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, полиэтиленгликоль или метоксиполиэтиленгликоль, такой как CarbowaxTM, полимеры этиленоксида, олеат натрия, глицерилбегенат (например, Compritol 888 Ato),
глицерилдистеарат (Precirol Ato 5), полиэтиленгликоль, магния или натрия лаурилсульфат, коллоидный диоксид кремния, такой как SyloidTM, Carb-O-SilO, DL-лейцин, крахмал, такой как кукурузный крахмал, силиконовое масло, поверхностно-активное вещество и т.п.
[0190] Добавки для повышения текучести или глиданты улучшают характеристики текучести порошкообразных смесей. Такие соединения включают, например, коллоидный диоксид кремния, такой как Cab-o-sil(r); трехосновной фосфат кальция, тальк, кукурузный крахмал, DL-лейцин, натрия лаурилсульфат, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат натрия, каолин и микронизированный аморфный диоксид кремния (Syloid(r)) и т.п.
[0191] Пластификаторы способствуют нанесению покрытий на пероральные твердые лекарственные формы. Иллюстративные пластификаторы включают, но не ограничиваясь этим, триэтилцитрат, триацетин (глицерилтриацетат), ацетил триэтилцитрат, полиэтиленгликоли (ПЭГ 4000, ПЭГ 6000, ПЭГ 8000), Carbowax 400 (полиэтиленгликоль 400), диэтилфталат, диэтилсебацинат, ацетилтриэтилцитрат, олеиновую кислоту, глицерилмоностеарат, трибутилцитрат, ацетилированные моноглицериды, глицерин, сложные эфиры жирных кислот, пропиленгликоль и дибутилфталат и т.п.
[0192] Вышеупомянутые вспомогательные вещества представлены лишь в качестве примеров и не подразумевают охват всех возможных вариантов выбора. Другие классы пригодных вспомогательных веществ включают красители, гранулирующие средства, консерванты, противопенные средства, солюбилизаторы и т.п. Кроме того, многие вспомогательные вещества могут иметь более одной роли или функции, или могут быть классифицированы на более чем одну группу; эта классификация является лишь описательной и не предназначена для ограничения какого-либо применения конкретного вспомогательного вещества.
[0193] Виды комбинированной терапии
[0194] Композиции вариантов реализации, описанных в настоящем документе, могут быть введены совместно с известными видами терапии для лечения любых состояний, описанных в настоящем документе. Совместное введение также может обеспечивать аддитивный или синергетический эффект, приводя к снижению необходимых доз известного вида терапии, описанных в настоящем документе композиций или того и
другого. Дополнительные преимущества совместного введения включают уменьшение токсичности, связанной с каким-либо известным видом терапии.
[0195] Совместное введение включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в различное время в отдельных композициях или введение в композиции, в которой присутствуют оба средства. Так, в некоторых вариантах реализации композиции, описанные в настоящем документе, и известный вид терапии вводят в составе единого лечения. В некоторых вариантах реализации композиции, описанные в настоящем документе, и известный вид терапии смешивают в итоговой композиции. В некоторых вариантах реализации композиции, описанные в настоящем документе, и известный вид терапии вводят в отдельных композициях или введениях.
[0196] Введение композиций, описанных в настоящем документе, и известных видов лечения, описанных в настоящем документе, может быть осуществлено любым подходящим способом. Введение композиции, описанной в настоящем документе, и второго соединения (например, лекарственного средства против диабета или лекарственного средства против ожирения) может быть осуществлено с помощью любого подходящего способа. Если композиции, описанные в настоящем документе, и второе соединение вводят в виде отдельных композиций, то они могут быть введены одним и тем же путем введения или различными путями введения. Если композиции, описанные в настоящем документе, и второе соединение вводят в виде одной композиции, то они могут быть введены любым подходящим путем введения, таким как, например, пероральное введение. В некоторых вариантах реализации композиции метформина или его аналога (включая его соли, сольваты, полиморфы, гидраты, N-оксиды или пролекарства) и второе соединение могут быть введены в одну и ту же область или в разные области желудочно-кишечного тракта. Например, метформин или его аналог (включая его соли, сольваты, полиморфы, гидраты, N-оксиды или пролекарства) может быть введен в комбинации с лекарственным средством против диабета для доставки в двенадцатиперстную кишку, тощую кишку, подвздошную кишку или ободочную кишку.
[0197] Виды терапии, лекарственные средства и соединения, пригодные для лечения гипер гликемии и/или заболеваний или состояний с ней связанных, могут быть введены с композициями, описанными в настоящем документе. Лекарственные средства и
соединения для лечения диабета включают, но, не ограничиваясь этим, те, которые снижают концентрации триглицеридов, снижают концентрации глюкозы и/или модулируют инсулин (например, стимулируют выработку инсулина, имитируют инсулин, усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляют секрецию или действие глюкагона, улучшают действие инсулина или сенсибилизаторов инсулина, или представляют собой экзогенные формы инсулина).
[0198] Лекарственные средства, которые снижают уровень триглицеридов, включают, но не ограничиваясь этим, аскорбиновую кислоту, аспарагиназу, клофибрат, колестипол, фенофибрат мевастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин или омега-3 жирную кислоту. Лекарственные средства, которые снижают содержание холестерина ЛГГНП, включают, но не ограничиваясь этим, клофибрат, гемфиброзил и фенофибрат, никотиновую кислоту, мевинолин, мевастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, ловастатин, холестерин, колестипол или пробукол.
[0199] В другом аспекте композиции вариантов реализации, описанных в настоящем документе, могут быть введены в комбинации с соединениями, понижающими уровни глюкозы.
[0200] В качестве вспомогательной терапии для лечения гипергликемии и сахарного диабета (2 типа), а также родственных заболеваний, используются такие классы лекарственных средств, как тиазолидиндионы (также называемый глитазоны), сульфонилмочевины, меглитиниды, бигуаниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы DPP-IV и инкретин-миметики.
[0201] Лекарственные средства, которые снижают уровень глюкозы, включают, но, не ограничиваясь этим, глипизиды, глибуриды, эксенатид (Byetta(r)), инкретины, ситаглиптин (Januvia(r)), пиоглитизон, глимепирид, росиглитазон, метформин, вилдаглиптин, саксаглиптин (OnglyzaTM), сульфонилмочевины, меглитинид (например, Prandin(r)) ингибитор глюозидазы, бигуаниды (например, Glucophage(r)), репаглинид, акарбозу, троглитазон, натеглинид, природный, синтетический или рекомбинантный инсулин и его производные, а также амилин и производные амилина.
[0202] При последовательном введении комбинация может быть введена за два или более введений. В альтернативном варианте реализации можно вводить одно или более
бигунадиных соединений и один или более дополнительных активных ингредиентов различными путями. Специалистам в данной области техники будет также понятно, что различные активные ингредиенты могут быть введены в комбинации с одним или более бигуанидными соединениями, которые могут действовать для увеличения или синергетического усиления контролирования, предупреждения, улучшения, ослабления или лечения ожирения или расстройств или состояний питания.
[0203] В соответствии со способами, представленными в настоящем документе, при совместном введении, по меньшей мере, с одним другим лекарственным средством, уменьшающим ожирение (или лекарством против ожирения) или снижающим массу тела, соединения по настоящему раскрытию могут быть: (1) составлены в одну композицию и введены или доставлены одновременно в составе комбинированного препарата; (2) доставлены поочередно или параллельно в виде отдельных составов; или (3) посредством любой другой схемы комплексной терапии, известной в данной области техники. При доставке в виде чередующейся терапии, предоставленные способы могут включать введение или доставку активных ингредиентов последовательно, например, в отдельном растворе, эмульсии, суспензии, таблетках, пилюлях или капсулах, или отдельными инъекциями в отдельных шприцах. В общем, во время чередующейся терапии, эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, то есть, серийно, тогда как при одновременной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят вместе. Также могут быть использованы различные последовательности прерывающейся комбинированной терапии.
[0204] В некоторых вариантах реализации композиции, предоставленные в настоящем документе, могут быть использованы с другими коммерчески доступными диетическими добавками или с другими средствами для снижения массы тела и/или против ожирения, такими как, например, РYY и агонисты РYY, GLP-1 и агонисты GLP-1, ингибитор DPP-IV, ССК и агонисты ССК, эксендин и агонисты эксендина, GIP и агонисты GIP, амилин и агонисты амилина, модуляторы грелина (например, ингибиторы), а также лептин и агонисты лептина. В некоторых случаях композиции, содержащие бигуанидное соединение, предоставленные в настоящем документе, используют в комбинации с амилином, агонистами или миметиками амилина. Иллюстративные агонисты или миметики амилина включают прамлинтид и родственные соединения. В некоторых
случаях соединения и композиции, предоставленные в настоящем документе, используют в комбинации с лептином, агонистами или миметиками лептина. Дополнительные агонисты или миметики лептина могут быть определены с помощью способов, описанных в патенте США № 7247427, который включен в настоящий документ посредством ссылки. В дополнительных случаях соединения и композиции, предоставленные в настоящем документе, увеличивают чувствительность к лептину и повышают эффективность лептина, агонистов или миметиков лептина.
[0205] Дополнительные средства против ожирения, пригодные для использования в рассматриваемых способах, включают те, которые в настоящее время находятся в разработке. Другие средства против ожирения включают самостоятельно или в комбинации фентермин, фенфлурамин, сибутрамин, римонабант, топирамат, зонизамида бупропион, налтрексон, лорказерин или родственные симпатомиметики и орлистат, или другие ингибиторы кишечной липазы. Виды терапии, лекарственные средства и соединения, пригодные для лечения снижения массы тела, компульсивного переедания, пищевых зависимостей и тяги к еде, могут быть введены с композициями, описанными в настоящем документе. Например, пациенту можно дополнительно вводить, по меньшей мере, одно другое лекарственное средство, которое, как известно, подавляет голод или контролирует аппетит. Такие виды терапии, лекарственные средства и соединения включают, но не ограничиваясь этим, фентерамины, такие как Meridia(r) и Xenical(r). Дополнительные виды терапии, лекарственные средства и соединения известны в данной области техники и предусматриваются настоящим документом.
[0206] Следовательно, в одном аспекте соединение может быть использовано как часть комбинированной терапии для контроля, предупреждения или лечения ожирения или нарушений или состояний питания. Соединения, используемые как часть комбинированной терапии для лечения ожирения или снижения массы тела, включают, но, не ограничиваясь этим, средства, влияющие на центральную нервную систему, которые действуют на нейространсмиттеры или нейронные ионные каналы, включая антидепрессанты (бупропион), ингибиторы повторного захвата норадреналина (GW320659), селективные агонисты рецептора 5НТ 2с, противосудорожные средства (топирамат, зонисамид), некоторые антагонисты допамина и антагонисты рецептора каннабиноида-1 (антагонисты рецептора СВ-1) (римонабант); средства пути
лептина/инсулина/центральной нервной системы, включая аналоги лептина, промоторы
транспорта лептина и/или промоторы рецептора лептина, цилиарный нейротрофический
фактор (аксокин), антагонисты нейропептида Y и агути-связанного пептида, промоторы
транскрипции, регулируемые про-опиомеланокортином и кокаином, и амфетамином,
аналоги .альфа.-меланоцит-стимулирующего гормона, агонисты рецептора меланокортина-
4, а также средства, которые действуют на метаболизм/активность инсулина, которые
включают ингибиторы протеин-тирозин-фосфатазы-1 В, рецепторные антагонисты гамма-
рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, бромкриптин короткого действия
(эргосет), агонисты соматостатина (октреотид) и адипонектин/АсгрЗО (фамоксин или
инициатор метаболического окисления жирных кислот); средства нейронного пути
желудочно-кишечного тракта, включая средства, которые увеличивают активность
холецистокинина (ССК), активность PYY, активность NPY и активность РР, увеличивают
активность глюкагон-подобного пептида-1 (эксендин 4, лираглютид, ингибиторы
дипептидилпептидазы IV), а также те, которые снижают активность грелина, а также
аналоги амилина (прамлинтид); средства, которые могут увеличивать скорость
метаболизма в состоянии покоя (селективные стимуляторы/агонисты 3-3, несвязанные
гомологи белков и агонисты рецептора щитовидной железы); другие более универсальные
средства, включая антагонисты меланиноконцентрирующего гормона, аналоги
фитостанола, функциональные масла, Р57, ингибиторы амилазы, фрагменты гормона
роста, синтетические аналоги дегидроэпиандростерона сульфата, антагонисты активности
адипоцит-ПВ-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1, агонисты кортикотропин-
высвобождающего гормона, ингибиторы синтеза жирных кислот (церуленин и С75),
ингибиторы карбоксипептидазы, инданон/инданолы, аминостеролы
(тродусквемин/тродуламин) и другие ингибиторы желудочно-кишечной липазы (ATL962); амфетамины, такие как декстроамфетамин; другие симпатомиметические адренергические средства, включая фентермин, бензфетамин, фендиметразин, мазиндол и диэтилпропион.
[0207] Другие соединения включают экопипам; оксинтомодулин (ОМ); ингибиторы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP); гастрин-высвобождающий пептид; нейромединВ; энтеростатин, амфебутамон, SR-58611; СР-045598; AOD-0604; QC-ВТ16; rGLP-1; 1426 (HMR-1426); N-5984; ISIS-113715; солабегрон; SR-147778; Org-34517; меланотан-П; цетилистат; с-2735; с-5093; с-2624; APD-356; радафаксин; флуастерон; GP
389255; 856464; S-2367; AVE-1625; T-71; олеоил-эстрон; пептид YY [3-36] интраназальный; агонисты рецептора андрогена; PYY 3-36; DOV-102677; тагатозу; SLV-319; 1954 (Aventis Pharma AG); оксинтомодулин, Thiakis; бромкриптин, PLIVA; средства для терапии диабета/гиперлипидемии, Yissum; CKD-502; агонисты бета-рецептора щитовидной железы; агонисты бета-3 адреноцептора; агонисты CDK-A; антагонист галанина; агонисты допамина D1/D2; модуляторы меланокортина; веронгамин; антагонисты нейропептида Y; антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона; двойные альфа/гамма агонисты PPAR; CGEN-P-4; ингибиторы киназы; антагонисты человеческого рецептора МСН; антагонисты GHS-R; агонисты рецептора грелина; ингибиторы DG70; котинин; ингибиторы CRF-BP; агонисты урокортина; UCL-2000; импентамин; .бета.-З адренергический рецептор; агонисты пентапептида МС4; тродусквемин; GT-2016; С-75; СРОР; антагонисты рецептора МСН-1; RED-103004; аминостеролы; антагонисты орексина-1; антагонисты рецептора нейропептида Y5; DRF-4158; РТ-15; ингибиторы ФТФазы; А37215; SA-0204; гликолипидные метаболиты; агонист МС-4; продулестан; ингибиторы РТР-IB; GT-2394; антагонисты нейропептида Y5; модуляторы рецептора меланокортина; MLN-4760; двойные агонисты гамма/дельта PPAR; NPY5RA-972; агонист рецептора 5-НТ2С; антагонисты рецептора нейропептида Y5 (аналоги фенилмочевины); антагонисты AGRP/MC4; антагонисты нейропептида Y5 (бензимидазол); антагонисты глюкокортикоида; антагонисты MCHR1; ингибиторы ацетил-СоА-карбоксилазы; R-1496; модуляторы НОВ1; NOX-B11; пептид YY 3-36 (элиген); модуляторы 5-НТ 1; ингибиторы липазы поджелудочной железы; GRC-1087; антагонисты СВ-1; антагонисты МСН-1; LY-448100; агонисты бомбезина BRS3; антагонисты грелина; антагонисты МС4; модуляторы стеароил-СоА-десатуразы; антагонисты гистамина НЗ; пан-агонисты PPAR; ЕР-01492; гормоночувствительные ингибиторы липазы; ингибиторы белка 4, связывающего жирные кислоты; производные тиолактона; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1В; антагонисты МСН-1; Р-64; гамма-лиганды PPAR; антагонисты меланинконцентрирующего гормона; тиазольные гастропрокинетики; РА-452; Т-226296; А-331440; вакцины иммунопрепаратов; лекарственные средства против диабета/ожирения (Bioagency, Biofrontera Discovery GmbH); P-7 (Genfit); DT-011 M; ингибитор РТР IB; анти-диабетические пептидные конъюгаты; агонисты КАТР; средства против ожирения (Lexicon); агонисты 5-НТ2; антагонисты рецептора МСН-1; GMAD
l/GMAD-2; STG-a-MD; антагонист нейропептида Y; ингибиторы ангиогенеза; агонисты рецептора, связанного с G-белком; никотиновые препараты (ChemGenex); средства против ожирения (Abbott); модуляторы нейропептида Y; меланинконцентрирующий гормон; GW-594884А; агонист MC-4R; антагонисты гистамина НЗ; модуляторы орфана GPCR; MITO-3108; NLC-002; НЕ-2300; IGF/IBP-2-13; агонисты 5-НТ2С; ML-22952; антагонисты рецептора нейропептида Y; AZ-40140; средства против ожирения (Nisshin Flour); GNTI; модуляторы рецептора меланокортина; ингибиторы альфа-амилазы; антагонист нейропептида Y1; агонисты бета-3 адреноцептора; продукты гена ob (Eli Lilly & Co.); SWR-0342-SA; агонист бета-3 адреноцептора; SWR-0335; SP-18904; пероральные миметики инсулина; агонисты бета-3 адреноцептора; антагонисты NPY-1; агонисты .бета.-3; средства против ожирения (7ТМ Pharma); ингибиторы 11 бета-гидроксистероид-дегидрогеназы (HSD)l; QRX-431; Е-6776; RI-450; антагонисты меланокортина-4; агонисты рецептора меланокортина 4; средства против ожирения (CuraGen); миметики лептина; А-74498; лептин второго поколения; NBI-103; CL-314698; СР-114271; агонисты бета-3 адреноцептора; NMI-8739; UCL-1283; BMS-192548; СР-94253; PD-160170; никотиновые агонисты; LG-100754; SB-226552; LY-355124; CKD-711; L-751250; ингибиторы PPAR; G-белковые препараты; средства против ожирения (Amylin Pharmaceuticals Inc.); BW-1229; моноклональное антитело (ObeSys/CAT); L-742791; (8)-сибутрамин; MBU-23; YM-268; BTS-78050; гены бочкообразного белка; геномные препараты (пищевые расстройства; Allelix/Lilly); MS-706; GI-264879A; GW-409890; аналоги FR-79620; средства против ожирения (Hybrigenics SA); ICI-198157; ESP-A; агонисты 5-НТ2С; PD-170292; AIT-202; LG-100641; GI-181771; средства против ожирения (Genzyme); модулятор лептина; миметики GHRH; средства против ожирения (Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.); SB-251023; CP-331684; BIBO-3304; холестен-3-оны; LY-362884; BRL-48962; антагонисты NPY-1; A-71378; .RTM.-дидесметилсибутрамин; амидные производные; средства против ожирения (Bristol-Myers Squibb Co.); средства против ожирения (Ligand Pharmaceuticals Inc.); LY-226936; антагонисты NPY; агонисты CCK-A; FPL-14294; PD-145942; ZA-7114; CL-316243; SR-58878; R-1065; BIBP-3226; HP-228; талибегрон; FR-165914; AZM-008; AZM-016; AZM-120; AZM-090; вомероферин; BMS-187257; D-3800; AZM-131; генные открытия (Axys/Glaxo); BRL-26830A; SX-013; модуляторы ERR; адипсин; AC-253; A-71623; A-68552; BMS-210285; TAK-677; MPV-1743; средства против ожирения (Modex);
GI-248573; AZM-134; AZM-127; AZM-083; AZM-132; AZM-115; эксопипам; SSR-125180; средства против ожирения (Melacure Therapeutics AB); BRL-35135; SR-146131; P-57; AZM-140; CGP-71583A; RF-1051; BMS-196085; манифаксин, бета-3 агонисты; DMNJ (Корейский исследовательский институт биологических наук и биотехнологии); BVT-5182; LY-255582; SNX-024; антагонисты галанина; антагонисты нейрокинина-3; дексфенфлурамин; мазиндол; диэтилпропион; фендиметразин; бензфетамин; амфебутмон; сертралин; метформин; AOD-9604; ATL-062; BVT-933; GT389-255; SLV319; НЕ-2500; ПЭГ-аксокин; L-796568; и АВТ-239.
[0208] В некоторых вариантах реализации соединения для применения в комбинации с композицией, содержащей бигуанидное соединение, представленной в настоящем документе, включают римонабант, сибутрамин, орлистат, PYY или его аналог, антагонист СВ-1, лептин, фентермин и аналоги эксендина. Иллюстративные диапазоны доз включают фентерминовую смолу (30 мг утром), фенфлурамина гидрохлорид (20 мг три раза в сутки) и комбинацию фентерминовой смолы (15 мг утром) и лорказерина(30 мг перед вечерним приемом пищи) и сибутрамин (10-20 мг). Weintraub et al. (1984) Arch. Intern. Med. 144:1143-1148.
[0209] В дополнительных вариантах реализации соединения для применения в комбинации с композицией, представленной в настоящем документе, включают агонисты GPR119 (например, анандамид; AR-231, 453; МВХ-2982; олеоилэтаноламид; PSN-365,963; PSN-632,408; пальмитоилэтаноламид), агонисты GPR120 (например, омега-3 жирные кислоты, включая, но не ограничиваясь этим, а-линоленовую кислоту, докозапентаеновую кислоту, докозагексеновую кислоту, эйкозатриеновую кислоту, эйкозатетраеновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, генейкозапентаеновую кислоту, гексадекатриеновую кислоту, стеаридоновую кислоту, тетракозагексаеновую кислоту и тетракозапетнаеновую кислоту), а также агонисты GPR 40, GPR41 и GPR 43 (например, свободные жирные кислоты, включая короткие, средние и длинные насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты).
[0210] В некоторых вариантах реализации композицию, предоставленную в настоящем документе, используют в качестве вспомогательной терапии к бариатрическому хирургическому вмешательству. Бариатрическая хирургия представляет собой процедуру, выполняемую для снижения массы тела, и относится к модификациям желудочно
кишечного тракта, и включает такие операции как бандажирование желудка, рукавную резекцию желудка, операцию желудочно-кишечного шунтирования (например, обходной желудочный анастомоз по Ру, билиарно-дуоденальное шунтирование, петлевое шунтирование желудка), внутр иже луд очный баллон, вертикальная ленточная гастропластика, эндолюминальный рукав, билиопанкреатическое шунтирование и т.п. В некоторых случаях композицию, предоставленную в настоящем документе, используют в качестве вспомогательной к бандажированию желудка. В некоторых случаях композиция является вспомогательной при операциях желудочно-кишечного шунтирования. В еще других случаях композиция, предоставленная в настоящем документе, является вспомогательной при рукавной резекции желудка. В некоторых вариантах реализации композицию, предоставленную в настоящем документе в качестве вспомогательной терапии при бариатрической хирургии вводят перед бариатрической операцией. В некоторых вариантах реализации композицию, предоставленную в настоящем документе в качестве вспомогательной терапии при бариатрической хирургии вводят после бариатрической операцией. В некоторых случаях, при использовании вспомогательной терапии, доза и количество композиции предоставленной в настоящем документе могут быть подобраны в соответствии с потребностями указанной бариатрической операции. Например, количества композиции, предоставленной в настоящем документе, вводимой в качестве вспомогательной терапии при бариатрической операции, могут быть снижены наполовину от нормальных доз или по указанию медицинского специалиста.
[0211] Комбинированная терапия может быть использована, например, при модулировании метаболического синдрома (или лечении метаболического синдрома и связанных с ним симптомов, осложнений и расстройств), при этом композиции, представленные в настоящем документе, могут быть эффективно использованы в комбинации, например, с активными средствами, рассмотренными выше, для модуляции, предупреждения или лечения диабета, ожирения, гиперлипидемии, атеросклероза и/или соответствующих связанных с ними симптомов, осложнений и расстройств.
[0212] Способы оценки лечения
[0213] Оценка лечения диабета
[0214] Влияние лечения бигуанидным соединением настоящего изобретения на аспекты диабетического заболевания может быть оценено в соответствии со способами, известными в данной области техники, и общепринятыми на практике у врачей, которые лечат пациентов с диабетом.
[0215] Эффективность лечения диабета/метаболического синдрома и связанных с диабетом состояний с помощью композиций и способов, описанных в настоящем документе, может быть измерена с помощью анализов и методик, известных в данной области техники. Например, в данной области техники хорошо известна количественная оценка почечной функции и параметров почечной дисфункции. Примеры анализов для определения почечной функции/дисфункции включают уровень креатинина в сыворотке; показатель клиренса креатинина; показатель клиренса цистатина С, 24-часовый клиренс креатинина в моче, 24-часовая секреция белка в моче; скорость клубочковой фильтрации (GFR); отношение альбумина к креатинину в моче (ACR); показатель экскреции альбумина (AER); и биопсия почек.
[0216] Количественная оценка функции поджелудочной железы и параметров панкреатической дисфункции или недостаточности также хорошо известна в данной области техники. Примеры анализов для определения функции/дисфункции поджелудочной железы включают оценку функций поджелудочной железы с использованием биологических и/или физиологических параметров, таких как определение размера, роста и/или активности секреции островков Лангерганса, размера, роста и/или активности секреции бета-клеток, секреции и уровни циркулирующего в крови инсулина, содержания глюкозы в крови, визуализация поджелудочной железы и биопсия поджелудочной железы, исследования поглощения глюкозы при пероральной нагрузке с глюкозой, оценка профилей цитокинов, определение газов крови, степень перфузии крови в тканях и ангиогенез в тканях.
[0217] Дополнительные анализы для лечения диабета и связанных с диабетом состояний хорошо известны в данной области техники и предусмотрены в настоящем документе.
[0218] Оценка лечения снижения массы тела, ожирения и расстройств питания
[0219] При лечении ожирения желательно, чтобы у пациента была уменьшена масса тела и/или содержание жира. Под снижением массы тела подразумевается, что пациент теряет часть его/ее общей массы тела в течение курса лечения (независимо от того, длится ли этот курс лечения в течение дней, недель, месяцев или лет). Альтернативно, снижение массы тела может быть определено как уменьшение соотношения массы жира к мышечной массе (другими словами, пациент теряет жировую массу, но сохраняет или наращивает мышечную массу, не обязательно с соответствующим уменьшением общей массы тела). Эффективное количество лечения с помощью бигуанидного соединения, введенного в этом варианте реализации, представляет собой количество, эффективное для снижения массы тела пациента в течение курса лечения, или, альтернативно, количество, эффективное для снижения процентного содержания массы жира в организме пациента в течение курса лечения. В некоторых вариантах реализации масса тела пациента снижается в течение курса лечения, по меньшей мере, на около 1%, по меньшей мере, на около 5%, по меньшей мере, на около 10%, по меньшей мере, на около 15% или, по меньшей мере, на около 20%. Альтернативно, в течение курса лечения процентное содержание жировой массы в организме пациента уменьшается, по меньшей мере, на 1%, по меньшей мере, на 5%, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20% или, по меньшей мере, на 25%.
[0220] Общая масса тела и содержание жира может быть измерено по окончанию периода соблюдения диеты. У крыс часто используемый способ определения общего содержания жира в организме представляет собой хирургическое удаление и взвешивание забрюшинного жирового слоя, жирового тела, расположенного в забрюшинном пространстве, в области между задней брюшной стенкой и задней париетальный брюшиной. Массу этого слоя считают прямо связанной с процентным содержанием жира в организме животного. Поскольку взаимосвязь между массой тела и содержанием жира в организме крыс является линейной, то животные с ожирением имеют соответственно более высокое процентное содержание жира в организме и массу забрюшинного жирового слоя.
[0221] В вариантах реализации, в которых представлены способы лечения, снижения или предотвращения чувства голода у пациента, указанное чувство голода может быть измерено с помощью опросника, известного в данной области техники или разработанного
специалистом, исследующим чувство голода. Такие опросники предпочтительно оценивают уровень чувства голода по числовой шкале, где пациент выбирает оценку О, если он не испытывает чувства голода, и оценку 10 (по шкале 1-10), если пациент испытывает сильное чувство голода. Опросник предпочтительно включает также вопросы относительно типа пищи, которую желает съесть пациент при чувстве голода. Компульсивное переедание может быть определено или измерено с помощью опросника и шкалы компульсивного переедания (BES). Тяжесть компульсивного переедания может быть подразделена на три категории (слабая, умеренная и сильная) на основании общей оценки BES в баллах (рассчитанной суммированием балов для каждого отдельного пункта). Соответственно, представлены способы уменьшения оценки в баллах BES у пациента, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, лечения соединением в количестве, эффективном для снижения баллов по шкале BES у субъекта. В некоторых вариантах реализации введение лечения соединением изменяет категорию BES у пациента, например, с сильной на умеренную, с сильной на слабую или с умеренной на слабую.
[0222] Долечебная оценка гормонального профиля пациента
[0223] В некоторых вариантах реализации выполняют предварительную оценку экспрессии метаболических гормонов у пациентов с помощью способов, описанных в настоящем документе. Поэтому терапия, предоставляемая индивидууму, может быть направленной на его или ее конкретные потребности. В вариантах реализации гормональный профиль пациента предварительно измеряют и, в зависимости от изменений, которые желает достичь врач, вводят определенное количество комбинации соединения/метаболита. Процесс оценки может повторяться, а лечение может соответствующим образом корректироваться в любое время во время или после лечения.
[0224] Анализ гормонов
[0225] В вариантах реализации уровни гормонов, анализируемых в отношении способов настоящего изобретения включая, но не ограничиваясь этим, GLP-1, GLP-2, GIP, оксинтомодулин, PYY, ССК, глицентин, инсулин, глюкагон, грелин, амилин, урогуанилин, С-пептид и/или их комбинации, обнаруживают в соответствии со стандартными способами, описанными в литературе. Например, белки могут быть измерены при помощи
иммунологических анализов, а продукты транскрипции - способами амплификации нуклеиновых кислот. По мере необходимости, также могут быть использованы функциональные анализы, описанные в данной области техники. В вариантах реализации анализируемые образцы содержат кулыурированные е клетки, образцы клеток или тканей пациента, жидкости организма пациента, например, кровь или плазму, и т.п. Таким же образом, содержание аналитов (например, глюкозы, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, ароВ и подобных), анализируемых в связи со способами настоящего изобретения, обнаруживают в соответствии с любым известным способом.
[0226] Например, для анализа на GLP-1 может быть использована иммунофлуоресценция. Клетки могут быть выращены на покровных стеклах, покрытых матригелем, до конфлюентных монослоев в 12-луночных планшетах при 37°С, зафиксированы в 4% параформальдегиде в фосфатно-солевом буферном растворе (ФСБ) и инкубированы с первичной антисывороткой (например, анти-альфа густдуцин кроликов, 1:150; Santa Cruz Biotechnology, и анти-GLP-l кроликов, Phoenix) в течение ночи при 4°С с последующей пермеабилизацией с 0,4% Triton-X в ФСБ в течение 10 минут и блокированием в течение 1 часа при комнатной температуре. После трех стадий промывания блокирующим буфером применяют соответствующее вторичное антитело (AlexaFluor 488 антикроличий иммуноглобулин, 1:1000; Molecular Probes) в течение 1 часа при комнатной температуре. После трех стадий промывания клетки могут быть зафиксированы в среде Vectashield и визуализированы с помощью иммунофлуоресценции.
[0227] РНК GLP-1, выделенную из клеток, можно анализировать с помощью ОТ-ПЦР. Выделение РНК из клеток для ОТ-ПЦР может быть выполнено согласно стандартного способа. Реакция ОТ-ПЦР может быть выполнена в объеме 50 пл в термоцикл ере Пельтье (РТС-225 DNA Engine Tetrad Cycler; MJ Research), с использованием опубликованных последовательностей праймеров (Integrated DNA Technologies). Обратная транскрипция может быть выполнена при 50°С в течение 30 минут; после стадии первоначальной активации при 95°С в течение 15 минут. ПЦР может быть выполнена денатурацией при 94°С в течение 1 минуты, отжигом при 55°С в течение 1 минуты и удлинением при 72°С в течение 1 минуты в ходе 40 циклов, с последующей окончательной стадией удлинения при 72°С в течение 10 минут. При необходимости могут быть включены отрицательные контрольные образцы, например, с заменой водой пропущенной обратной транскриптазы
или шаблона. Контроль может представлять собой РНК, выделенную, например, из лингвального эпителия крыс. Продукты ПЦР могут быть разделены в 2% агарозном геле с бромидом этидия и визуализированы под УФ светом.
[0228] Радиоиммуноанализ (РИА) для общего GLP-1 в образцах крови пациента может быть выполнен так, как описано в данной области техники, например, в публикации Laferrere, et al., 2007, "Incretin Levels and Effect are Markedly Enhanced 1 Month after Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery in Obese Patients with Type 2 Diabetes, Diabetes Care 30(7): 17091716 (с использованием коммерчески доступных материалов, выпускаемых компанией Phoenix Pharmaceutical, Белмонт, штат Калифорния). Авторы описывают измерение влияния GIP и GLP-1 на секрецию инсулина с помощью измерения разницы в секреции инсулина (площадь под кривой или AUC) в ответ на тест пероральной толерантности к глюкозе и на изогликемическое исследование внутривенной глюкозы.
[0229] Измерение концентраций в плазме GLP-1, GIP, глюкагона, инсулина, С-пептида, панкреатического пептида, не эстерифицированных жирных кислот, антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты и антител к антигенам островков описано, например, в публикации Toft-Nielsen, et al., 2001, "Determinants of the Impaired Secretion of Glucagon-Like Peptide-1 in Type 2 Diabetic Patients," J. Clin. End. Met. 86(8):3717-3723. Авторы описывают применение радиоиммуноанализа GLP-1 для измерения концентраций в плазме амидированного GLP-l-(7-36), с помощью антитела с кодовым № 89390. В этом анализе измеряют сумму GLP-l-(7-36) и его метаболита GLP-l-(9-36). Авторы описывают измерение GIP в помощью С-терминально направленного антитела с кодом R65 (RIA), которое 100% взаимодействует с человеческим GIP, но не с GIP массой 8 кДа.
[0230] GLP-1 и PYY могут быть напрямую измерены в надосадочной жидкости из венозных экссудатов, как описано, например, в публикации Claustre, et al. (1999, "Stimulatory effect of(3-adrenergic agonists on ileal L cell secretion and modulation by a-adrenergic activation, J. Endocrin. 162:271-8). (См. также публикации Plaisancie' et al., 1994, "Regulation of glucagon-like peptide-1-(7-36) amide secretion by intestinal neurotransmitters and hormones in the isolated vascularly perfused rat colon," Endocrinology 135:2398-2403 и Plaisancie ' et al., 1995, "Release of peptide YY by neurotransmitters and gut hormones in the isolated, vascularly perfused rat colon," Scandinavian Journal of Gastroenterology 30:568-574.)
В этом способе 199D анти-GLP-l антитело используют в разведении 1:250000. Это антитело 100% взаимодействует с GLP-l-(7-36) амидом, на 84% с GLP-l-(l-36) амидом и менее чем на 0,1% с GLP-l-(l-37), GLP-l-(7-37), GLP-2 и глюкагоном. PYY анализируют с A4D антисвиной антисывороткой PYY в разведении 1:800000.
[0231] Способы измерения GLP-1 и GIP описаны также в других источниках в данной области техники, например, Jong, et al., PNAS, 2007.
[0232] PYY также может быть измерен в крови с помощью радиоиммуноанализа, описанного, например, в публикации Weickert, et al., 2006, "Soy isoflavones increase preprandial peptide YY (PYY), but have no effect on ghrelin and body weight in healthy postmenopausal women" Journal of Negative Results in BioMedicine, 5:11. Кровь собирают в пробирки с ледяной ЭДТК для анализа глюкозы, грелина и PYY. После центрифугирования при 1600 g в течение 10 минут при 4°С, аликвоты немедленно замораживают при -20°С до анализа. Все образцы, полученные от отдельных пациентов, измеряют в одном анализе. Авторы, описавшие измерение иммунореактивного общего грелина, выполняли измерение с помощью промышленного радиоиммуноанализа (Phoenix Pharmaceuticals, Маунтин-Вью, штат Калифорния, США). (См. также публикацию Weickert, et al., 2006, "Cereal fiber improves whole-body insulin sensitivity in overweight and obese women," Diabetes Care 29:775-780). Иммунореактивный общий PYY человека измеряют с помощью промышленного радиоиммуноанализа (LINCO Research, штат Миссури, США, используя 1251-меченный биоактивный PYY в качестве метки и антисыворотку PYY для определения содержания активного PYY по способу двойного антитела/ПЭГ. Антитело PYY выращивают в организме морских свинок и оно распознает обе формы PYY 1-36 и PYY 3-36 (активная) человеческого PYY.
[0233] SGLT-1, кишечный натрий-зависимый транспортер глюкозы 1, представляет собой белок, участвующий в предоставлении глюкозы в организм. Было описано, что он экспрессируется в ответ на сахар в просвете кишечника, через путь, включающий T1R3 (Margolskee, et al., 2007 "T1R3 and gustducin in gut sense sugars to regulate expression of Na+-glucose cotransporter 1," Proc Natl Acad Sci USA 104, 15075-15080"). Экспрессия SGLT-1 может быть обнаружена, например, в соответствии с публикацией Margolskee, et al., например, с помощью количественной ПЦР, а также способами вестерн-блоттинга,
известными в данной области техники. Измерение транспорта глюкозы было описано в литературе, например, авторами Dyer, et al., 1997, Gut 41:56-9 и Dyer, et al., 2003, Eur. J. Biochem 270:3377-88. Измерение транспорта глюкозы в мембранах везикулы щеточной каймы может быть выполнено, например, инициацией поглощения D-глюкозы добавлением 100 пл инкубационной среды, содержащей 100 мМ NaSCN (или KSCN), 100 мМ маннита, 20 мМ Hepes/Tris (рН 7,4), 0,1 мМ MgS04, 0,02% (масс/об.) NaN3 и 0,1 мМ D-[U14C]raK> K03bi в BBMV (100 мкг белка). Реакцию останавливают через 3 секунды добавлением 1 мл ледяного стоп-буфера, содержащего 150 мМ KSCN, 20 мМ Hepes/Tris (рН 7,4), 0,1 мМ MgS04, 0,02% (масс/об.) NaN3 и 0,1 мМ флоризина. Удаляют 0,9 мл часть реакционной смеси и фильтруют под вакуумом через 0,22-мкм пористый фильтр из ацетата/нитрата целлюлозы (GSTF02500; Millipore, Бедфорд, штат Массачусетс). Фильтр пять раз промывают 1 мл стоп-буфера, а радиоактивность, оставшуюся на фильтре, измеряют подсчетом жидкостной сцинтилляции.
ПРИМЕРЫ
[0234] ПРИМЕР 1: ЭНТЕРОЭНДОКРИННАЯ ВЫРАБОТКА PYY, GLP-1 (активного) И GLP-1 (общего) И СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ И ИНСУЛИНА НЕ ЗАВИСИТ ОТ АБСОРБЦИИ МЕТФОРМИНА ПЛАЗМОЙ
[0235] Пример 1.1. Материалы и способы
[0236] Популяция: Для этого исследования рандомизировали приблизительно 18 пригодных субъектов мужского и женского пола, в возрасте от 18 до 65 лет, с ИМТ от 25,0 до 35,0 кг/м2. Для того, чтобы быть пригодным, каждый субъект также соответствует следующим критериям: (а) не кормит грудью; (Ь) имеет отрицательный результат теста на беременность (человеческий хорионический гонадотропин, бета-субъединица); (с) хирургически стерилен, находится в постменопаузе или, при возможности деторождения, использует надлежащие противозачаточные меры в течение всего периода исследования; (d) прошел врачебный осмотр без клинически значимых патологий, включая, но не ограничиваясь этим, следующие состояния: (i) болезнь печени; (ii) болезнь почек; (ш) желудочно-кишечная болезнь; (iv) эндокринное расстройство, включая диабет; (v) сердечно-сосудистое заболевание; (vi) судорожное расстройство ; (vii) трансплантация
органов; и (viii) хроническая инфекция; и (е) способен понимать и готов соблюдать требования протокола.
[0237] Композиции
[0238] Состав метформин ОВ представлял собой коммерчески доступную от производителя США, покрытую пленкой таблетку с немедленным высвобождением, содержащую 500 мг метформина гидрохлорида, на которую наносили дополнительные покрытия (предохранительное покрытие и энтеросолюбильное покрытие) для того, чтобы отсрочить высвобождение лекарственного средства в ЖК тракте до тех пор, пока таблетка не достигнет дистальной области тонкого кишечника с рН 6,5. Таблетки были белыми, двояковыпуклыми таблетками округлой формы с покрытием, каждая содержала 500 мг метформина гидрохлорида. Неактивные ингредиенты в коммерчески доступных таблетках включали повидон, стеарат магния, гипромеллозу и полиэтиленгликоль. Неактивные ингредиенты в дополнительных системах покрытия включали гипромеллозу, триацетин, тальк, сополимер метакр иловой кислоты (Eudragit(r) L30 D-55), сополимер поли(метилакрилата с метилметакрилатом с метакр иловой кислотой) 7:3:1 (Eudragit(r) FS 30 D), лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, глицерилмоностеарат и триэтилцитрат.
[0239] Состав метформин НВ представлял собой идентичную, коммерчески доступную от производителя США, покрытую пленкой таблетку с немедленным высвобождением, содержащую 500 мг метформина гидрохлорида, на которую наносили только одно дополнительное предохранительное покрытие. Покрытие для отсроченного высвобождения (энтеросолюбильное) не наносили. Неактивные ингредиенты в системе дополнительного предохранительного покрытия включали гипромеллозу, триацетин и тальк.
[0240] Композицию метформина приобрели в виде нефасованных таблеток, упакованных в контейнеры с винтовыми крышками с обозначением номера контейнера и номера партии. Исследуемые лекарственные средства хранили в прохладных и сухих условиях, как указано на этикетке, и использовали только по указанию исследовательского персонала. Исследуемое лекарственное средство распределял демаскированный фармацевт или исследовательский персонал на месте в соответствии со схемой рандомизации в начале каждого периода лечения.
[0241] Введение
[0242] Исследуемое лекарственное средство распределял демаскированный фармацевт или исследовательский персонал в соответствии со схемой рандомизации при 2 и 4 визитах. В конце 2 и 4 посещения субъектов выпустили из клиники с предписанными исследуемыми лекарственными средствами и с инструкциями по самостоятельному введению до их возвращения для следующего визита в ходе исследования (3 или 5 визит).
[0243] Исследуемое лекарственное средство вводили перорально в виде интактных таблеток (проглатываемых целиком, без разжевывания или разламывания) и с водой. Первую дозу и последние две дозы исследуемого лекарственного средства для каждого периода лечения субъектам вводил квалифицированный персонал исследовательского учреждения (первая доза при 2 и 4 визитах и последние две дозы при 3 и 5 визитах). Субъекты самостоятельно принимали назначенные исследуемые лекарственные средства в соответствии с инструкциями до их возвращения для следующего визита в ходе исследования (3 или 5 визит). Персонал исследовательского учреждения связывался с субъектами по телефону на второй день введения дозы в каждом периоде лечения для проверки соблюдения назначений и побочных явлений с помощью ненаправленного опроса. Если субъект, по мнению исследователя, испытывал значительные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, то субъектов инструктировали не повышать дозу.
[0244] Процедуры, выполненные в ходе исследования, перечислены ниже в таблицах 1-3.
триглицеридов.
[2] Субъекты должны быть
проинструктированы о приеме стандартизированного завтрака в течение 20 минут.
[0245] Оценки фармакодинамики
[0246] Образцы крови собрали в соответствии со схемами, представленными в Таблицах 1, 2 и 3, и как описано выше. Аналитическими способами измерили натощак и после еды концентрации в плазме кишечных гормонов GLP-1 и PYY, а также концентрации глюкозы, инсулина и триглицеридов в плазме. Образцы крови при каждом визите перерабатывали и хранили при -70°С для дальнейших исследовательских анализов дополнительных гормонов.
[0247] Оценки фармакокинетики
[0248] Образцы крови собрали в соответствии со схемами, представленными в Таблицах 1, 2 и 3, и как описано выше. Аналитическими способами измерили концентрации метформина в плазме. Образцы крови при каждом визите перерабатывали и хранили при -70°С для дальнейших исследовательских анализов дополнительных гормонов.
[0249] Клинические лабораторные оценки
[0250] Образцы собирали в соответствии со схемами, представленными в Таблицах 1, 2 и 3, и в предыдущем разделе.
[0251] Биохимический анализ
[0252] Биохимические анализы включали следующие: азот в моче, креатинин, общий белок, альбумин, мочевая кислота, общий билирубин, щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гамма-глутамилтранспептидаза, креатинфосфокиназа, глюкоза, натрий, калий, хлориды, бикарбонаты, фосфор, лактат и кальций (или другие утвержденные стандартные биохимические анализы.
[0253] Гематология
[0254] Гематологические анализы включали следующие: количество эритроцитов, гемоглобин, гематокрит, количество лейкоцитов, тромбоциты, лейкоцитарная формула, средний объем клеток, средний эритроцитарный гемоглобин и средняя концентрация эритроцитарного гемоглобина (или другие утвержденные стандартные гематологические анализы).
[0255] Анализ мочи
[0256] Анализы мочи включали следующие: уровень рН, удельная плотность, глюкоза, кровь, кетоны и белок (или другие утвержденные стандартные анализы мочи).
[0257] Тестирование на беременность
[0258] Все субъекты женского пола, независимо от статуса детородности (если только субъект не находился в периоде постменопаузы или не подвергался гистерэктомии), сдали кровь и мочу для выполнения тестов на беременность. Исследуемое лекарственное средство не вводили до получения отрицательного результата.
[0259] Основные жизненные показатели и другие наблюдения, относящиеся к безопасности
[0260] Клинически значимые отклонения от нормы основных жизненных показателей и другие наблюдения, связанные с безопасностью, были выполнены исследователем и при необходимости оценены дополнительными тестами до того, как была диагностирования первопричина или произошла нормализация состояния.
[0261] Основные жизненные показатели
[0262] Измерение основных жизненных показателей включало измерение систолического и диастолического давление крови сидя, частоты сердцебиений и температуры тела. Основные жизненные показатели измеряли после отдыха субъекта в течение около 5 минут и у субъекта в сидячем положении. Измерение кровяного давления повторяли по меньшей мере через 30 секунд и записывали среднее из двух значений.
[0263] ПРИМЕР 1.2: Результаты
[0264] Дизайн исследования и время наступления событий изображены на ФИГ. 1-2. Ниже в Таблицах 4 и 5 показано итоговое распределение субъектов исследования и популяции (Таблица 4), а также демографические и исходные характеристики 18 субъектов (Таблица 5).
Таблица 4: Распределение субъектов исследования и популяция
Параметр
Результат
Рандомизированы
Завершившие
Выбывшие (положительный тест на лекарственные средства)
Популяция, пригодная для оценки
• 2 субъекта были исключены из популяции пригодной для оценки; 1 был признан
непригодным, и 1 не смог завершить экспериментальный прием пищи в конце 2 периода лечения
[0265] На ФИГ. 3 проиллюстрировано, что прием метформина ОВ минимизирует адсорбцию метформина в плазме, по сравнению с метформином НВ. Площадь под кривой (AUC) и значения Стах для метформина ОВ и метформина НВ предоставлены ниже в Таблице 6.
[0266] На ФИГ. 4А-С проиллюстрировано повышение увеличенного в результате приема пищи уровня гормонов кишечника у 16 субъектов после лечения метформином ОВ, сравнимое с этим показателем для метформина НВ, хотя лечение метформином ОВ минимизирует системный уровень метформина, по сравнению с метформином НВ (ФИГ. 3). Дополнительно, на ФИГ. 5А-В проиллюстрировано снижение увеличенного в результате приема пищи уровня глюкозы и инсулина после лечения метформином ОВ у 16 субъектов, сравнимое с этим показателем для метформина НВ. На ФИГ. 6 проиллюстрировано, что лечение метформином ОВ приводит к такому же ответу PYY, что и лечение метформином НВ, но с более низкой системной экспозицией. На фигуре 7А-В проиллюстрировано, что взаимосвязь ФК/ФД метформина была несоответствующей, по меньшей мере, у одного пациента.
[0267] ПРИМЕР 2 - РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ПЕРЕКРЕСТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ДЛЯ ОЦЕНКИ УСТАНОВИВШЕЙСЯ ФКИ ФДМЕТФОРМИНА С ОТСРОЧЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И С НЕМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ У СУБЪЕКТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
[0268] В этом рандомизированном перекрестном исследовании оценивали установившиеся фармакокинетику и фармакодинамику (глюкоза, инсулин, глюкагон-подобный пептид-1 [GLP-1] и пептид YY [PYY] для доз 500 мг и 1000 мг метформина с отсроченным высвобождением (метформин ОВ), 1000 мг метформина с немедленным высвобождением (метформин НВ) и 500 мг метформина НВ + 1000 мг метформина ОВ у субъектов с сахарным диабетом 2 типа. Субъекты, которые контролировали диабет пероральным приемом лекарственной терапии против диабета, должны были не
принимать эти лекарственные средства, по меньшей мере, в течение четырнадцати дней непосредственно до рандомизации.
[0269] Каждый период лечения продолжался в течение пяти дней и разделялся интервалами вымывания продолжительностью семь дней. Каждый период лечения включал профиль стандартизированного завтрака и обеда на 1 день перед введением исследуемого лекарственного средства (исходная оценка) и идентичный профиль утром 5 дня (оценка при приеме лекарственного средства).
[0270] Пример 2.1. Материалы и способы
[0271] Субъекты были оценены с учетом влияния каждого вида лечения на концентрации циркулирующих PYY, GLP-1, глюкозы и инсулина в течение примерно 10 часов в ответ на два стандартизированных приема пищи (-500 ккал стандартизированного завтрака при t=0 мин. и -1000 ккал стандартизированного обеда при t=300 мин.) с использованием стандартных протоколов. Также оценивали фармакокинетику метформина в течение примерно 11-часового периода отбора проб.
[0272] Популяция: Большинство рандомизированных субъектов были белыми (79,2%), и половину из них составляли женщины (50,0%). В начале исследования средний возраст пациентов составлял 51,3 года, средняя масса тела составляла 93,4 кг, а средний ИМТ был 33,3 кг/м2. Девятнадцать из 24 субъектов завершили исследование.
[0273] Основной популяцией для фармакокинетических и фармакодинамических анализов была популяция, пригодная для оценки (N = 19), определенная как все субъекты, которые завершили все периоды лечения в соответствии с процедурами согласно протокола. Основной популяцией для анализов безопасности была популяция всех рандомизированных пациентов (ITT, англ. intent-to-treat) (N = 24), определенная как все субъекты, которые получили, по меньшей мере, одну дозу исследуемого лекарственного средства.
[0274] Композиции
[0275] Состав метформин ОВ представлял собой коммерчески доступную от производителя США, покрытую пленкой таблетку с немедленным высвобождением, содержащую 500 мг метформина гидрохлорида, на которую наносили дополнительные
покрытия (предохранительное покрытие и энтеросолюбильное покрытие) для того, чтобы отсрочить высвобождение лекарственного средства в ЖК тракте до тех пор, пока таблетка не достигнет дистальной области тонкого кишечника с рН 6,5. Таблетки являются белыми, двояковыпуклыми таблетками округлой формы с покрытием, каждая содержит 500 мг метформина гидрохлорида. Неактивные ингредиенты в коммерчески доступных таблетках включали повидон, стеарат магния, гипромеллозу и полиэтиленгликоль. Неактивные ингредиенты в дополнительных системах покрытия Elcelyx включали гипромеллозу, триацетин, тальк, сополимер метакр иловой кислоты (Eudragit(r) L30 D-55), сополимер поли(метилакрилата с метилметакрилатом с метакр иловой кислотой) 7:3:1 (Eudragit(r) FS 30 D), лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, глицерилмоностеарат и триэтилцитрат.
[0276] Состав метформин НВ представлял собой идентичную, коммерчески доступную от производителя США, покрытую пленкой таблетку с немедленным высвобождением, содержащую 500 мг метформина гидрохлорида, на которую наносили только одно дополнительное предохранительное покрытие. Покрытие для отсроченного высвобождения (энтеросолюбильное) не наносили. Неактивные ингредиенты в системе дополнительного предохранительного покрытия включали гипромеллозу, триацетин и тальк.
[0277] Композиции метформина приобрели в виде не фасованных таблеток, упакованных в контейнеры с винтовыми крышками с обозначением номера контейнера и номера партии. Исследуемые лекарственные средства хранили в прохладных и сухих условиях, как указано на этикетке, и использовали только по указанию исследовательского персонала. Исследуемое лекарственное средство распределял демаскированный фармацевт или исследовательский персонал на месте в соответствии со схемой рандомизации в начале каждого периода лечения.
[0278] Введение
[0279] Исследуемое лекарственное средство вводили перорально в виде интактных таблеток (проглатываемых целиком) и с водой в начале приема пищи во время завтрака и ужина. Субъекты самостоятельно принимали назначенные исследуемые лекарственные средства с вечера 1 дня до утра 4 дня в соответствии с инструкциями, предоставленными в 1 день персоналом исследовательского учреждения. Последние две дозы исследуемого
лекарственного средства для каждого периода лечения (вечер 4 дня и утро 5 дня) субъектам вводил квалифицированный персонал исследовательского учреждения. С целью уменьшения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, во всех схемах лечения начинали лечение с дозы 500 мг/доза для первых 3 доз, с последующим увеличением до рандомизированной дозы (500 мг/доза, 1000 мг, или 1500 мг/доза) на оставшийся период исследования. Персонал исследовательского учреждения связывался с субъектами по телефону на второй день введения дозы в каждом периоде лечения для проверки соблюдения назначений и побочных явлений с помощью ненаправленного опроса и, при необходимости, для напоминания им о повышении дозы.
[0280] ПРИМЕР 2.2: Результаты
Оценки фармакокинетики
[0281] Профили фармакокинетики
[0282] На Фигуре 8 представлены средние концентрации метформина в плазме на 5 день по виду лечения и временной точке. На 5-й день, перед введением дозы средняя концентрация метформина НВ при t=0 составляла 350 нг/мл, что согласуется с уровнями остаточных установившихся концентраций, опубликованных в литературе. После введения метформина НВ при t=-l минута, наблюдалось быстрое увеличение концентраций метформина , которые достигли пика 1249 нг/мл через 90 мин после введения дозы с последующим устойчивым снижением в течение оставшегося периода отбора проб.
[0283] Концентрации перед введением дозы для обеих доз метформина ОВ были приблизительно в 2 раза выше, чем для метформина НВ (716 нг/мл для 1000 мг ОВ и 602 нг/мл для 500 нг/мл ОВ в сравнении с 350 нг/дл для 1000 мг НВ). После введения обеих доз метформина ОВ при t=-1 минута, наблюдалось снижение концентраций метформина в течение первых 240 мин с последующим небольшим ростом концентраций метформина после стандартизированного обеденного приема пищи, которые затем оставались платовидными в течение оставшегося периода отбора проб. Полные 11-часовые профили метформина оставались ниже концентраций перед введением доз, измеренных при t=0. Профили абсорбции метформина ОВ, дозу которого вводили с вечерним приемом пищи, были замедленными по сравнению с дозами, которые вводили при приеме пищи с завтраком, в соответствии с замедленным кишечным транзитом во время сна.
Концентрации метформина ОВ для дозы 500 мг были ниже, чем для дозы 1000 мг во всех временных точках, хотя снижение было меньше, чем пропорциональное дозе. Это наблюдение согласуется с отсутствием дозопропорциональности, зарегистрированной для метформина НВ, и может быть связано с процессом насыщающейся абсорбции в кишечнике.
[0284] Из четырех групп лечения самые высокие концентрации перед введением очередной дозы (761 нг/мл) имела группа лечения метформином ОВ + метформином НВ. После введения исследуемого лекарственного средства при t=-l минута, концентрации метформина стремительно выросли аналогично метформину НВ, но в целом оставались ниже кривой концентрации метформина НВ в течение первых 500 минут. В течение оставшейся части периода отбора проб, концентрации оставались платовидными, но были более высокими, чем при других видах лечения.
[0285] Параметры фармакокинетики
[0286] В Таблице 7 и на Фигуре 9 представлена относительная биодоступность метформина по виду лечения в сравнении с метформином НВ на 5 день. По сравнению с композицией метформина НВ, экспозиция метформина от t = 0 до времени последнего измерения концентрации после введения исследуемого лекарственного средства (AUCo-t статистически значимо снизилась на 45,2% при дозе 1000 мг метформина ОВ (% среднего соотношения составляет 54,8, р <0,0001) и 56,6% при дозе 500 мг метформина ОВ (% среднего соотношения составляет 43,4, р <0,0001). По сравнению с метформином НВ, Стах также статистически значимо снизилась на 34,9% при дозе 1000 мг метформина ОВ (% среднего соотношения составляет 65,1; р <0,0001) и на 47,7% при дозе 500 мг метформина ОВ (% среднего соотношения составляет 52,3; р <0,0001).
[0287] Лечение метформином ОВ + НВ приводило к экспозициям, аналогичным таковой при дозе 1000 мг метформина НВ (% среднего соотношения составляет 90,9; р=0,2271) несмотря на увеличение суточной дозы на 50%.
Оценки фармакодинамики [0288] Общий PYY
[0289] На Фигуре 10 и в Таблице 8 представлены средние профили концентраций общего PYY в плазме в начале и на 5 день по виду лечения и временным точкам и соответствующий анализ фармакодинамических параметров, соответственно. Исходные показатели концентраций общего PYY в плазме были одинаковыми между видами лечения в большинстве временных точек. Кроме того, все виды лечения метформином статистически значимо увеличивали экспозицию и пиковые концентрации общего PYY (р <0,01 для всех), с процентными соотношениями (5 день/1 день) для AUCo-t и Стах в диапазоне от 1,26 до 1,55. Показатели концентраций общего PYY в плазме натощак также статистически значимо увеличивались для каждого вида лечения на 5 день по сравнению с исходными (Таблица 9, р <0,01 для всех). Эти результаты означают, что все исследуемые
виды лечения вызывали одинаковые ответы общего PYY на два стандартизированных приема пищи.
Таблица 8. Фармакодинамический анализ общего PYY в плазме (пг/мл) - сравнение внутри вида
лечения на основе соотношений - популяция, пригодная для оценки
Статистический показатель 1000 мг Мет.НВ (N = 19)
1000 мг Мет. ОВ (N = 19)
500 мг Мет. ОВ (N = 19)
500 мг Мет. НВ + 1000 мг Мет. ОВ (N = 19)
AUCo-t (пг/мл*мин.) ИСХ. геом. Среднее значение НК (СО) ОЛ геом. Среднее значение НК (СО) % соотношения [1]
Геом. Среднее
значение НК (СО)
95% ДИ
р-значение Cmaxo-t (пг/мл) ИСХ. геом. Среднее значение НК (СО) ОЛ геом. Среднее значение НК (СО) % соотношения [1]
Геом. Среднее значение НК (СО) 95% ДИ р-значение
51487 (5104) 79654 (7897)
1,55 (0,09)
1,36, 1,75 <0,0001
124(13) 190(19)
1,53 (0,10)
1,34, 1,75 <0,0001
51518 (5579) 71218 (7712)
1,38 (0,09)
1,22, 1,57 <0,0001
135 (16) 169 (20)
1,26 (0,09)
1,08, 1,47 0,0056
50932 (5587) 74546 (8178)
1,46 (0,06)
1,34, 1,59 <0,0001
122(13) 169(18)
1,38 (0,08)
1,23, 1,55 <0,0001
51985 (5614) 77270 (8344)
1,49 (0,06)
1,36, 1,62 <0,0001
129(15) 184 (21)
1,43 (0,06)
1,31, 1,56 <0,0001
Сокращения: ИСХ = исходный уровень (1 день); ОЛ = окончание лечения (5 день); геом. = геометрический; t= последняя поддающаяся количественному определению концентрация после введения дозы.
[1] ОЛ (5 день) / ИСХ (1 день) для каждого вида лечения
[0290] Активный GLP-1
[0291] На Фигуре 11 и в Таблице 10 представлены средние профили концентраций активного GLP-1 в плазме в начале и на 5 день по виду лечения и временным точкам, и соответствующий анализ фармакодинамических параметров, соответственно. Исходные показатели концентраций активного GLP-1 в плазме были одинаковыми между видами лечения в большинстве временных точек. Кроме того, все виды лечения метформином статистически значимо увеличивали экспозицию и пиковые концентрации активного GLP-1 (р <0,01 для всех), с процентными соотношениями (5 день/1 день) для AUCO-t и Стах в диапазоне от 1,42 до 1,88. Показатели концентраций общего GLP-1 в плазме натощак также статистически значимо увеличивались для каждого вида лечения на 5 день по сравнению с исходными (Таблица 11, р <0,05 для всех). Эти результаты означают, что все исследуемые виды лечения вызывали одинаковые ответы активного GLP-1 на два стандартизированных приема пищи.
Таблица 10. Фармакодинамический анализ активного GLP-1 в плазме (пмоль/л) - сравнение
внутри вида лечения на основе соотношений - популяция, пригодная для оценки
Статистический
показатель
1000 мг Мет.НВ 1000 мг Мет. ОВ 500 мг Мет. ОВ
(N = 19) (N = 19) (N = 19)
500 мг Мет. НВ + 1000 мг Мет. ОВ (N = 19)
AUCo-t (пмоль/л*мин.)
ИСХ. геом. Среднее 3031 (386) 3059 (405) 3547 (447) 3277 (380)
значение НК (СО)
ОЛ геом. Среднее 5655 (719) 4953 (655) 5993 (755) 6158 (714)
значение НК (СО)
% соотношения [1]
Геом. Среднее 1,87 (0,18) 1,62 (0,11) 1,69 (0,15) 1,88 (0,19)
значение НК (СО)
95% ДИ 1,52,2,29 1,40,1,87 1,41,2,03 1,52,2,33
р-значение <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001
Cmaxo-t (пмоль/л)
ИСХ. геом. Среднее 11,3 (1,4) 10,6 (1,3) 13,9 (1,5) 12,0 (1,3)
значение НК (СО)
ОЛ геом. Среднее 19,2(2,3) 17,3(2,1) 19,7(2,1) 21,1(2,3)
значение НК (СО)
% соотношения [1]
Геом. Среднее 1,70 (0,16) 1,64 (0,17) 1,42 (0,14) 1,76 (0,19)
значение НК (СО)
95% ДИ 1,40,2,07 1,32,2,03 1,15,1,76 1,40,2,21
р-значение <0,0001 0,0001 0,0025 <0,0001
Сокращения: ИСХ = исходный уровень (1 день); ОЛ = окончание лечения (5 день); геом. = геометрический; t= последняя поддающаяся количественному определению концентрация после введения дозы.
[0292] Глюкоза
[0293] На Фигуре 12 и в Таблице 12 представлены средние профили концентраций глюкозы в плазме в начале и на 5 день по виду лечения и временным точкам и соответствующий анализ фармакодинамических параметров по приему пищи, соответственно.
[0294] Исходные показатели концентраций глюкозы в плазме были одинаковыми между видами лечения в большинстве временных точек. Кроме того, все виды лечения метформином статистически значимо снижали экспозицию и пиковые концентрации глюкозы для обоих интервалов приема пищи в одинаковой степени (р <0,001 для всех).
Таблица 12 Фармакодинамический анализ глюкозы в плазме (мг/дл) по периоду приема пищи -сравнение внутри вида лечения на основе соотношений - популяция, пригодная для оценки
Статистический показатель
1000 мг Мет.НВ 1000 мг Мет. ОВ
(N = 19) (N = 19)
500 мг Мет. ОВ (N = 19)
500 мг Мет. НВ + 1000 мг Мет. ОВ (N = 19)
Интервал завтрака AUCo-t295 (мг/дл*мин.) ИСХ. геом. Среднее значение НК (СО) ОЛ геом. Среднее значение НК (СО) % соотношения [1]
Геом. Среднее
значение НК (СО)
95% ДИ
р-значение Cmaxo^s (мг/дл) ИСХ. геом. Среднее значение НК (СО) ОЛ геом. Среднее значение НК (СО) % соотношения [1]
Геом. Среднее
значение НК (СО)
95% ДИ
р-значение
66642 (5480) 57007(4688)
0,86 (0,02)
0,81,0,91 <0,0001
291 (21) 255 (19)
0,88 (0,02)
0,83, 0,92 0,0001
66257 (5815) 59269 (5201)
0,90 (0,02)
0,86, 0,93 <0,0001
290 (22) 261 (20)
0,90 (0,02)
0,86, 0,95 0,0004
65755 (5906) 60346 (5420)
0,92 (0,01)
0,89, 0,95 <0,0001
292 (24) 263 (21)
0,90 (0,01)
0,88, 0,93 О.0001
66507 (5617) 56658 (4785)
0,85 (0,02)
0,81, 0,90 <0,0001
290 (20) 248 (17)
0,85 (0,02)
0,81, 0,90 <0.0001
Интервал обеда AUCt295-t (пг/мл* мин.)
ИСХ. геом. Среднее значение НК (СО) ОЛ геом. Среднее значение НК (СО) % соотношения [1]
Геом. Среднее
значение НК (СО)
95% ДИ
р-значение Cmaxt295_t (пг/мл) ИСХ. геом. Среднее значение НК (СО) ОЛ геом. Среднее значение НК (СО) % соотношения [1]
Геом. Среднее значение НК (СО) 95% ДИ р-значение
76286 (6051) 65558 (5200)
0,86 (0,02)
0,82,0.91 <0,0001
295 (22) 250 (19)
0,85 (0.03)
0,80, 0,90 <0,0001
75132 (6199) 66330 (5473)
0,88 (0,02)
0,85, 0,92 <0,0001
288 (21) 255 (19)
0,89 (0,02)
0,85, 0,92 <0,0001
74566 (6634) 68480 (6093)
0,92 (0,02)
0,88, 0,95 0,0002
287 (23) 265 (22)
0,93 (0,02)
0,89, 0,96 0,0002
74799 (5972) 63495 (5070)
0,85 (0,03)
0,79, 0,91 0,0001
293 (22) 245 (19)
0,84 (0,03)
0,78, 0,90 <0,0001
Сокращения: ИСХ = исходный уровень (1 день); ОЛ = окончание лечения (5 день); t= последняя поддающаяся количественному определению концентрация после введения дозы. [1] ОЛ (5 день) / ИСХ (1 день) для каждого вида лечения
[0295] На Таблице 13 представлены фармакодинамические параметры для глюкозы от t = 0 до времени последнего определения концентрации исследуемого лекарственного средства. В соответствии с фармакодинамическими параметрами для периодов завтрака и обеда, все виды лечения метформином статистически значимо снижали экспозицию и пиковые концентрации глюкозы (р <0,001 для всех), с процентными соотношениями (5 день/1 день) для AUCo-t и Стах в диапазоне от 0,84 до 0,92.
Таблица 13 Фармакодинамический анализ глюкозы (мг/дл) и инсулина (пмоль/л) в плазме -сравнение внутри вида лечения на основе соотношений - популяция, пригодная для оценки
Статистический показатель
1000 мг Мет.НВ 1000 мг Мет. ОВ 500 мг Мет. ОВ
(N = 19) (N = 19) (N = 19)
500 мг Мет. НВ + 1000 мг Мет. ОВ (N = 19)
Глюкоза
AUCo-t (мг/дл*мин.) ИСХ. геом. Среднее значение НК (СО) ОЛ геом. Среднее значение НК (СО) % соотношения [1]
Геом. Среднее
значение НК (СО)
95% ДИ
р-значение Cmaxo-t (мг/дл) ИСХ. геом. Среднее значение НК (СО) ОЛ геом. Среднее значение НК (СО) % соотношения [1]
Геом. Среднее
значение НК (СО)
95% ДИ
р-значение
0,86 (0,02)
0,82, 0,90 <0,0001
301 (22) 265 (19)
0,88 (0,03)
0,83, 0,93 0,0002
0,89 (0,01)
0,86, 0,92 <0,0001
301 (22) 269 (19)
0,89 (0,02)
0,86, 0,93 <0,0001
143041 (11408) 141572 (11884) 140503 (12403) 122748 (9789) 125742 (10556) 129029 (11390)
0,92 (0,01)
0,89, 0,95 <0,0001
301 (24)
277 (22)
0,92 (0,01)
0,90, 0,95 <0,0001
141502 (11477) 120255 (9754)
0,85 (0,02)
0,80, 0,90 <0,0001
304 (22) 256 (19)
0,84 (0,02)
0,79, 0,90 <0,0001
Инсулин
AUCo-t (пмоль/л*мин.) ИСХ. геом. Среднее значение НК (СО) ОЛ геом. Среднее значение НК (СО) % соотношения [1]
Геом. Среднее
значение НК (СО)
95% ДИ
р-значение Cmaxo-t (пмоль/л) ИСХ. геом. Среднее значение НК (СО) ОЛ геом. Среднее значение НК (СО) % соотношения [1]
Геом. Среднее значение НК (СО) 95% ДИ р-значение
191826 (26987) 186379 (26145)
0,97 (0,05)
0,88, 1,08 0,5587
594 (88) 539 (80)
0,91 (0,06)
0,79, 1,04 0,1462
0,99 (0,04)
0,92, 1,08 0,8622
664 (112) 586 (99)
0,88 (0,09)
0,72, 1,08 0,2167
176384 (30776) 199339 (28758) 175190 (30567) 194650 (28049)
0,98 (0,03)
0,91, 1,04 0,4551
604 (96) 578 (92)
0,96 (0,06)
0,85, 1,08 0,4649
191204 (26683) 184975 (25814)
0,97 (0,04)
0,89, 1,05 0,4070
598 (92) 539 (83)
0,90 (0,06)
0,79, 1,03 0,1110
Сокращения: ИСХ = исходный уровень (1 день); ОЛ = окончание лечения (5 день); t= последняя поддающаяся количественному определению концентрация после введения дозы. [1] ОЛ (5 день) / ИСХ (1 день) для каждого вида лечения
[0296] В Таблице 14 представлены средние значения по методу НК (СО), а на Фигуре 13 представлено отдельное изменение концентраций глюкозы в плазме натощак от исходного уровня до 5 дня по видам лечения. Исходные уровни концентраций глюкозы натощак среди групп лечения были схожими и находились в диапазоне от 196 мг/дл до 200 мг/дл. Все группы лечения достигли статистически значимых снижений (р <0,01 для всех) уровней глюкозы в плазме натощак через 5 дней лечения. Как показано на Фигуре 13, СНК и распределение индивидуальных ответов были схожими между группами лечения.
[0297] Инсулин
[0298] В Таблицах 15 и 16 представлены фармакодинамические параметры для инсулина и концентрации инсулина в плазме на исходном уровне и на 5 день, соответственно. Не было никаких статистически значимых изменений в экспозиции инсулина, пиковых концентрациях или концентрациях натощак для любого из видов лечения (р> 0,05 для всех). Поддержание концентраций инсулина, несмотря на более низкие концентрации циркулирующей глюкозы, свидетельствует о влиянии инкретина
Таблица 15. Фармакодинамический анализ инсулина (пмоль/л) - сравнение внутри вида лечения на основе соотношений - популяция, пригодная для оценки
Статистический показатель
1000 мг Мет.НВ 1000 мг Мет. ОВ 500 мг Мет. ОВ
(N = 19) (N = 19) (N = 19)
500 мг Мет. НВ + 1000 мг Мет. ОВ (N = 19)
AUCo-t (пмоль/л*мин.) ИСХ. геом. Среднее значение НК (СО) ОЛ геом. Среднее значение НК (СО) % соотношения [1]
Геом. Среднее
значение НК (СО)
95% ДИ
р-значение Cmaxo-t (пмоль/л) ИСХ. геом. Среднее значение НК (СО) ОЛ геом. Среднее значение НК (СО) % соотношения [1]
Геом. Среднее
значение НК (СО)
95% ДИ
р-значение
191826 (26987) 186379 (26145)
0,97 (0,05)
0,88, 1,08 0,5587
594 (88) 539 (80)
0,91 (0,06)
0,79, 1,04 0,1462
0,99 (0,04)
0,92, 1,08 0,8622
664 (112) 586 (99)
0,88 (0,09)
0,72, 1,08 0,2167
176384 (30776) 199339 (28758) 175190 (30567) 194650 (28049)
0,98 (0,03)
0,91, 1,04 0,4551
604 (96) 578 (92)
0,96 (0,06)
0,85, 1,08 0,4649
191204 (26683) 184975 (25814)
0,97 (0,04)
0,89, 1,05 0,4070
598 (92) 539 (83)
0,90 (0,06)
0,79, 1,03 0,1110
Сокращения: ИСХ = исходный уровень (1 день); ОЛ = окончание лечения (5 день); t= последняя поддающаяся количественному определению концентрация после введения дозы. [1] ОЛ (5 день) / ИСХ (1 день) для каждого вида лечения
[0300] В Таблице 17 суммированы возникающие в ходе лечения побочные явления по СОМП, предпочтительный термин и наиболее недавнее лечение во время начала.
[0301] В соответствии с информацией по назначению метформина, побочные явления были в основном желудочно-кишечного происхождения с тошнотой, рвотой и позывами к рвоте, которые возникали только в группах лечения, получавших метформин НВ с метформином ОВ или без него. Диарея была зарегистрирована во всех группах лечения и, казалось, зависит от дозы с наибольшей частотой возникновения при применении метформина НВ + метформин ОВ (7 субъектов, 33,3%) и с самой низкой частотой возникновения при применении самой низкой дозы метформина ОВ (2 субъекта, 10,0%) Следует отметить, что все явления со стороны желудочно-кишечного тракта в группе, получавшей 500 мг метформина ОВ, возникли во время периода вымывания после лечения, в то время когда пациенты не принимали исследуемое лекарственное средство.
Расстройства нервной системы, такие как головокружение и головная боль чаще встречались при применении метформина НВ, чем при применении любых доз метформина ОВ. В общем, при приеме метформина ОВ было зарегистрировано меньше побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и расстройств нервной системы, чем при применении метформина НВ, означая, что снижение системной экспозиции метформина, достигаемое посредством обхождения проксимального отдела тонкого кишечника, улучшает переносимость.
В Таблице 17 суммированы возникающие в ходе лечения побочные явления по СОМП и предпочтительный термин и применяемое лечение во время начала - популяция ITT.
сомп
Предпочтительный термин
1000 мг Мет.НВ (N = 22) п (%)
1000 мг Мет. ОВ (N = 20) п (%)
500 мг Мет. ОВ
(N = 20) п (%)
500 мг Мет. НВ + 1000 мг Мет. ОВ (N = 21) п (%)
Любые ВЛПЯ
6 (27,3)
5 (25,0)
4 (20,0)
10 (47,6)
Желудочно-кишечные
5 (22,7)
3 (15,0)
2 (10,0)
8 (38,1)
расстройства
Дискомфорт в животе
0(0)
0(0)
0(0)
1 (4,8)
Вздутие живота
0(0)
0(0)
0 (0)
1 (4,8)
Боль в животе
0(0)
0(0)
1 (5,0)
1 (4,8)
Диарея
3 (13,6)
3 (15.0)
2(10,0)
7 (33.3)
Диспепсия
1 (4,5)
0(0)
1 (5,0)
1 (4.8)
Частый стул
0(0)
0(0)
0(0)
1 (4,8)
Тошнота
2(9,1)
0(0)
0(0)
3 (14,3)
Позывы на рвоту
1 (4,5)
0(0)
0(0)
0(0)
Рвота
2(9,1)
0(0)
0(0)
0(0)
Общие расстройства
0(0)
0(0)
1 (5,0)
0(0)
и состояния в месте
введения
Усталость
0(0)
0(0)
1 (5,0)
0(0)
Инфекции и инвазии
0(0)
0(0)
0(0)
1 (4,8)
Периоральный
0(0)
0(0)
0(0)
1 (4,8)
герпес
Исследования
0(0)
0(0)
0(0)
1 (4,8)
Снижение массы
0(0)
0(0)
0(0)
1 (4,8)
тела
Расстройства
0(0)
1 (5,0)
0(0)
0(0)
мышечно-скелетной и
соединительной
ткани
Боль в конечности
0(0)
1 (5,0)
0(0)
0(0)
Доброкачественные,
0(0)
1 (5,0)
0(0)
0(0)
злокачественные и
неустановленные
опухоли (включая
кисты и полипы)
Же лудочно -кишечная
0(0)
1 (5,0)
0(0)
0(0)
стромальная опухоль
Расстройства нервной
5 (22,7)
1 (5,0)
1 (5,0)
0(0)
системы
Головокружение
3 (13,6)
0(0)
0(0)
0(0)
Головная боль
2(9,1)
1 (5,0)
1 (5,0)
0(0)
Синусная головная
1 (4,5)
0(0)
0(0)
0(0)
боль
Расстройства почек и
0(0)
0(0)
0(0)
1 (4,8)
мочевой системы
Поллакиурия
0(0)
0(0)
0(0)
1 (4.8)
Расстройства кожи и
0(0)
0(0)
0(0)
1 (4,8)
подкожной ткани
Гипергидроз
0(0)
0(0)
0(0)
1 (4,8)
[0302] ПРИМЕР 2.3: Обсуждение
[0303] В данном исследовании концентрации метформина в плазме измеряли в течение 11 часов при установившейся концентрации на 5-й день (Фигура 1) при введении BID (перед завтраком и перед ужином) доз 1000 мг метформина с немедленным высвобождением (метформин НВ), 500 мг метформина ОВ и 1000 мг метформина ОВ или комбинации 500 мг метформина НВ и 1000 мг метформина ОВ. Все субъекты имели диабет 2 типа и получали каждый вид лечения рандомизированным перекрестным способом с одной неделей вымывания между видами лечения.
[0304] Наблюдаемые профили демонстрировали более низкое циркулирующие количество метформина при использовании метформина ОВ по сравнению с метформиномом НВ. На 5-й день, перед введением дозы концентрация метформина НВ утром 5-го дня составляла 350 нг/мл, что согласуется с уровнями остаточных установившихся концентраций, опубликованных в литературе. После введения метформина НВ утром 5-го дня, наблюдалось быстрое увеличение концентрации метформина, которая достигла пика через 90 мин после введения дозы с последующим устойчивым снижением в течение оставшегося периода отбора проб.
[0305] При введении дозы метформина ОВ, наивысшая концентрация метформина наблюдалась перед введением дозы утром 5-го дня, при этом концентрация в этой временной точке была в 2 раза выше, чем для метформина НВ. После введения любой дозы метформина ОВ наблюдалось снижение концентрации метформина в течение первых 240 мин с последующим небольшим ростом концентрации метформина в течение 360 мин, которая затем оставалась платовидной в течение оставшегося периода отбора проб. Полные 11-часовые ФК профили метформина ОВ оставались ниже концентраций перед введением доз, измеренных при t=0. Эти результаты означают, что профили абсорбции метформина ОВ, дозу которого вводили с вечерним приемом пищи, были замедленными по сравнению с дозами, которые вводили при приеме пищи с завтраком, в соответствии с замедленным кишечным транзитом во время сна. Таким образом, концентрации на протяжении первых 240 минут профиля 5-го дня преимущественно представляли собой
результат абсорбции вечерней дозы 4-го дня, а концентрации от 240 минут до 660 минут преимущественно представляли собой результат абсорбции утренней дозы 5-го дня.
[0306] ПРИМЕР 3: АНАЛИЗ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ РАЗЛИЧИЙ МЕЖДУ ВВЕДЕНИЕМ ДОЗЫ УТРОМ И ВЕЧЕРОМ
[0307] Для того чтобы лучше охарактеризовать фармакокинетические различия между введением доз утром и вечером, исследование Примера 3 было предназначено для получения 36-часовых ФК профилей метформина ОВ, который вводили в дозах 500 и 1000 мг с вечерним приемом пищи и с завтраком у здоровых субъектов. Субъекты также получали 1000 мг метформина НВ с вечерним приемом пищи и с завтраком и 2000 мг метформина с пролонгированным высвобождением (метформин ПВ) с вечерним приемом пищи в течение отдельных периодов лечения. Все субъекты получали каждый вид лечения рандомизированным перекрестным способом с одной неделей вымывания между видами лечения.
[0308] Состав метформин ОВ представлял собой коммерчески доступную от производителя США, покрытую пленкой таблетку с немедленным высвобождением, содержащую 500 мг метформина гидрохлорида, на которую наносили дополнительные покрытия (предохранительное покрытие и энтеросолюбильное покрытие) для того, чтобы отсрочить высвобождение лекарственного средства в ЖК тракте до тех пор, пока таблетка не достигнет дистальной области тонкого кишечника с рН 6,5. Таблетки являются белыми, двояковыпуклыми таблетками округлой формы с покрытием, каждая содержит 500 мг метформина гидрохлорида. Неактивные ингредиенты в коммерчески доступных таблетках включали повидон, стеарат магния, гипромеллозу и полиэтиленгликоль. Неактивные ингредиенты в дополнительных системах покрытия включали гипромеллозу, триацетин, тальк, сополимер метакр иловой кислоты (Eudragit(r) L30 D-55), сополимер поли(метилакрилата с метилметакрилатом с метакр иловой кислотой) 7:3:1 (Eudragit(r) FS 30 D), лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, глицерилмоностеарат и триэтилцитрат. Композиции метформина НВ и метформина ПВ представляли собой коммерчески доступные композиции (Aurobindo Pharma Limited и Bristol-Myers Squibb соответственно) без каких-либо модификаций.
[0309] Как продемонстрировано на Фигуре 14, обе дозы метформина ОВ приводили к значительно меньшей системной концентрации метформина, в сравнении с той, что наблюдюдалась при применении метформина НВ или метформина ПВ. Следует отметить, что общая экспозиция метформина в плазме, измеренная как AUC для дозы 1000 мг метформина НВ BID и 2000 мг метформина ПВ QD (общие суточные дозы 2000 мг), была практически одинаковой, что соответствует ранее установленной биоэквивалентности между двумя композициями. Профиль метформина ОВ в течение первых 12 часов продемонстрировал, что существует отсрочка системной абсорбции метформина ОВ, при этом первая поддающаяся количественному определению концентрация в плазме появляется приблизительно через 6-7 часов после введения дозы. Наивысшая концентрация достигается приблизительно через 11 часов после введения вечерней дозы. После введения второй дозы метформина ОВ утром, концентрация метформина в плазме снижалась примерно до 15 ч после введения первой дозы, с последующим небольшим подъемом, который соответствовал приблизительно 3 часам после введения второй дозы.
[0310] Как отмечалось выше, данные показывают, что метформин НВ и обе дозы метформина ОВ имеют несколько большую биодоступность после введения вечерней дозы, чем после утренней дозы, возможно, в результате более медленного кишечного транзита во время сна.
[0311] В Таблице 18 продемонстрированы средние (КВ%) фармакокинетические параметры метформина в плазме после перорального введения каждого вида лечения, а на Фигуре 15 представлено сравнение средних значений (COM) Стах (на левой панели) и AUCo-збч (на правой панели). Обе дозы метформина ОВ приводили к значительному снижению экспозиции, а также к отсрочке абсорбции на 6-7 часов.
[0312] Геометрические соотношения НКС и 90% доверительные интервалы для 1п-трансформированных Cmax, AUCo-t, и AUCo-oo при видах лечения метформином ОВ (500 мг BID [Лечение В] и 1000 мг BID [Лечение С]) в сравнении с лечением метформином НВ (1000 мг BID [Лечение А]) приведены в Таблице 19, а относительная биодоступность изображена графически на левой панели Фигуры 16. Эти результаты показывают, что уровень и продолжительность экспозиции (Cmax, AUCo-t и AUCo-oo) при лечении метформином ОВ в дозе 500 мг BID были приблизительно на 55%, 68% и 67% ниже, соответственно, чем те же показатели при лечении метформином НВ в дозе 1000 мг BID. При введении метформина ОВ в дозе 1000 мг BID (Лечение С, общая суточная доза метформина 2000 мг) уровень и продолжительность экспозиции (Cmax, AUCo-t и AUCo-oo) были приблизительно на 33%, 52% и 47% ниже, соответственно, чем те же показатели при лечении метформином НВ в дозе 1000 мг BID (Лечение А, общая суточная доза метформина 2000 мг). Подобные снижения уровня и продолжительности экспозиции наблюдались при сравнении доз 500 мг BID и 1000 мг BID метформина ОВ с дозой 2000 мг QD метформина ПВ (Таблица 20; Фигура 16, правая панель).
Лечение В: 500 мг метформина ОВ BID (1 х 500 мг метформин НС1 таблетка [с отсроченным высвобождением при рН 6,5 с энтеросолюбильным покрытием])
Лечение С: 1000 мг метформина ОВ BID (2 х 500 мг метформин НС1 таблетки [с отсроченным высвобождением при рН 6,5 с энтеросолюбильным покрытием])
[0313] В совокупности результаты фармакокинетики из Примеров 2 и 3 показывают, что доставка метформина в нижний отдел кишечника путем введения метформина ОВ снижает 24 часовую биодоступность приблизительно на 50% по сравнению с метформином НВ и метформином ПВ при введении в той же суточной дозе. Большее снижение экспозиции наблюдались, когда доза метформина ОВ была снижена с общей суточной дозы 2000 мг до 1000 мг, без снижения эффективности. Кроме того, время введения дозы метформина ОВ (с утренним или вечерним приемом пищи) значительно влияло на сроки высвобождение метформина в кишечнике (3 в сравнении с 6 - 7 часами после введения дозы, соответственно) и дает объяснение наблюдению из исследования, проведенного в примере 2, что, остаточные уровни метформина ОВ, наблюдаемые перед введением утренней дозы были выше остаточных значений, наблюдаемых через 12 часов после введения утренней дозы.
[0314] В исследовании, приведенном в Примере 2, в то время как системное воздействие метформина было существенно уменьшено при лечении метформином ОВ (45% с дозой 2000 мг/сутки и -60% с дозой 1000 мг/сутки, в сравнении с метформином НВ в дозе 2000 мг/сутки), поддерживался полный эффект снижения уровня глюкозы метформином НВ (2000 мг/сутки). Учитывая, что полный эффект снижения уровня
глюкозы наблюдался как при суточной дозе метформина ОВ 2000 мг, так и 1000 мг, более низкие дозы являются реальными, обеспечивающими более простые лекарственные формы, чем доступные в настоящее время с существующими продуктами (метформином НВ и метформином ПВ (то есть, более мелкие таблетки, полностью эффективные комбинации фиксированной дозы, введение дозы один раз в сутки). Кроме того, в отличие от метформина НВ, введение любых доз метформина ОВ не было связано с какими бы то ни было проявлениями тошноты и рвоты.
[0315] Все патенты и публикации, упомянутые в настоящем документе, включены в него посредством ссылки.
[0316] Некоторые модификации и улучшения будут очевидны специалистам в данной области техники при прочтении вышеприведенного описания. Следует понимать, что все такие модификации и улучшения были удалены в настоящем документе ради краткости и удобства чтения, но соответственно находятся в пределах объема нижеследующей формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ улучшения желудочно-кишечной переносимости и/или уменьшения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта в результате введения бигуанида, включающий введение терапевтически эффективного количества бигуанидного соединения в композиции с отсроченным высвобождением пациенту, нуждающемуся в этом.
2. Способ лечения метаболических расстройств у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества бигуанидного соединения указанному пациенту в композиции с отсроченным высвобождением, отличающийся тем, что пациент имеет противопоказание к назначению бигуанидного соединения.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что пациент имеет противопоказание, выбранное из группы, состоящей из гипоксического состояния, нарушенного клиренса лактата и нарушенного клиренса бигуанидного соединения.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что пациент имеет гипоксическое состояние.
5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что пациент имеет нарушенный клиренс лактата.
6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что пациент имеет нарушенный клиренс бигуанидного соединения.
7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что пациент имеет умеренное поражение почек, тяжелое поражение почек или терминальную стадию заболевания почек, что приводит к нарушенному клиренсу бигуанидного соединения.
8. Способ по п. 3, отличающийся тем, что пациент имеет хроническое заболевание почек.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что пациент, нуждающийся в этом, имеет гипер гликемию.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что гипергликемия является хронической.
11. Способ по п. 9 или п. 10, отличающийся тем, что гипер гликемия вызвана диабетом II типа.
12. Способ лечения пациента с поражением почек, имеющего диабет, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества бигуанидного соединения в композиции с отсроченным высвобождением.
13. Способ лечения субъекта с диабетом, имеющего застойную сердечную недостаточность, состояние гипоксии и/или прогрессирующее заболевание печени, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества бигуанидного соединения в композиции с отсроченным высвобождением.
14. Способ, снижающий возникновение диабета у субъекта с предиабетом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества бигуанидного соединения в композиции с отсроченным высвобождением.
15. Способ стимулирования снижения массы тела у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества бигуанидного соединения в композиции с отсроченным высвобождением.
16. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что бигуанидное соединение имеет пониженную относительную биодоступность, составляющую в рассматриваемой композиции с отсроченным высвобождением около 40, 50 или 60% по сравнению с композицией с немедленным высвобождением, содержащей такое же количество бигуанидного соединения.
17. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что введение вызывает уровень средней AUCo-зб в плазме менее, чем около 14000, 13000 или 12000 нг*ч/мл при введении указанной композиции в дозе 500 мг два раза в сутки.
18. Способ по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что введение вызывает среднюю Стах менее чем около 800, 700 или 600 нг/мл при введении указанной композиции в дозе 500 мг два раза в сутки.
19. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что бигуанидное соединение предназначено для доставки в тонкий кишечник, и композиция
11.
содержит пероральную лекарственную форму с энтеросолюбильным покрытием при рН на уровне или выше 5,0 или 5,5.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что бигуанидное соединение предназначено для доставки в дистальный отдел тонкого кишечника, и композиция включает пероральную лекарственную форму с энтеросолюбильным покрытием при рН на уровне или выше 6,0 или 6,5.
21. Способ по п. 19 или 20, отличающийся тем, что указанная пероральная лекарственная форма дополнительно содержит компонент модифицированного высвобождения по меньшей мере для части указанного бигуанидного соединения.
22. Способ по п. 19 или 20, отличающийся тем, что пероральная лекарственная форма содержит менее 500 мг бигуанидного соединения.
23. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное бигуанидное соединение выбирают из группы, состоящей из метформина, фенформина, буформина и имеглимина.
24. Способ по любому из предшествующих пунктов дополнительно включающий введение ингибитора DPP-IV.
25. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий введение средства против ожирения или против диабета.
20.
20.
2/19
1шш
LT)
Е ^
= m
а. 00
= 5
j о
= = Е
я S Е
Э га 3
" г S
Е _,. о
о) щ > х
= а. и
S ш х-
х ID
-I I-
Щ I-
ш га 2
3" 0)
Е ^
*/l"
8/1"
12/19
и/19
Ш19
OQ О
¦ ¦ <\ 4
¦ ¦
(un/m) EEOHOIIJJ v
17/19
1S/1!J
О s
Q О
и <
о; о; х
,_ CD
о ш m
О ?
- ш = О Q
(шч/ь^н) эпу ниис)оф±эц|
й "г*
С ьЯ
О а) О
О Е см
СО = О
к и
ш 00
g со
О н =
L_ CD S О
О ь
о о о
1Л о
(LfH/JH) НИГ1(]оф1Э|Д|
LO О
СП о
о о
V О.
со О я
о ¦В-
о ст
(VI
о о о
о о
о о
¦е-
s си
I В)
X .=
ш &
со о
Г" О со
fro) DflV ^эщ 4ioeh
СМ О ГО О
о о
V Q.
со о га
¦е-
о со со
о о о со О
о ¦В
ев =
X О.
ш о
га -Q-
и Е
со г
/~9
/~9
/~9
/~9
/~9
/~9
/~9
Ill
Ill
113
113
114
114
115
3/1"
115
3/1"
116
4/1"
116
4/1"
117 5/1!"
117 5/1!"
119 7/1"
118
119 7/1"
118
119 7/1"
120
121
9/1"
121
9/1"
123 11/1!*
122
123 11/1!*
124
125
125
126
126
127
127
128
128
128
128
128
128
128
128
130
130
130
130
130
130
130
130
130
130
130
130
131
131
131
131
131
131
131
131
131
131
131
131
131
131
131
131
|
