(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к новым фармацевтическим комбинациям с синергетическим действием диацереина или фармацевтически приемлемой соли диацереина и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, которые обладают болеутоляющим, противовоспалительным, жаропонижающим и противоостеоартритным действием.
Комбинации диацереина и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим комбинациям диацереина или фармацевтически приемлемой соли диацереина и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, обладающим синергетическим действием, которые обладают болеутоляющим, противовоспалительным, жаропонижающим и противоостеоартритным действием.
Уровень техники
Диацереин, характеризующийся химической структурой, приведенной ниже (Формула 1), представляет собой ингибитор интерлейкина-1, характеризующийся структурой антрахинона, и применяется для лечения остеоартрита.
Формула 1
Исследования, проведенные на животных и людях, показали, что диацереин облегчает симптомы остеоартрита. Кроме того, сообщалось, что диацереин уменьшает симптомы остеоартрита, в частности боль, статистически значимым образом и обеспечивает положительные структурные действия по сравнению с плацебо. Симптоматическое действие диацереина начинается после 30-45 дней от начала лечения. Структурно-модифицирующее действие диацереина было предположено на основании результатов ECHODIAH исследования (Оценка хондромодулирующего действия диацереина при остеоартрозе тазобедренного сустава) с рандомизированным двойным слепым методом. Диацереин является общепризнанным медленно действующим лекарственным средством против остеоартрита.
Диацереин, и в частности реин, который является его активным метаболитом, представляет собой ингибитор IL-1. Реин (Rhein) представляет собой антрахинон, присутствующий в растениях, таких как виды Cassia, и обладает умеренным болеутоляющим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Он обладает слабым слабительным действием. Диацереин ингибирует моноциты человека в условиях in vitro. Увеличение формирования коллагеназы в хондроцитах, опосредованного IL-1, активно ингибируется диацереином. Диацереин вводят перорально. После перорального введения, прежде чем диацереин поступает в системный кровоток, он подвергается деацетилированию, и всасывается, метаболизируется и выводится в виде реина и его конъюгатов.
Были поданы различные заявки на патент, относящиеся к диацереину.
В патентных документах US4244968 и ЕР0636602 упоминается о применении диацереина при лечении артрита.
В документе ЕР1248608 упоминается о применении диацереина при лечении псориаза.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают жаропонижающим, болеутоляющим, противовоспалительным действием. Основные НПВП представляют собой флурбипрофен, локсопрофен, залтопрофен, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, декскетопрофен, фенопрофен, беноксапрофен, супрофен, ибупроксам, алминопрофен, дексибупрофен, индопрофен.
Формула 2
Флурбипрофен представляет собой производное пропионовой кислоты и также известен как НПВП (нестероидный противовоспалительный препарат), обладающий болеутоляющим и противовоспалительным действием. Его химическая структура показана на Формуле 2, которая приведена ниже.
Флурбипрофен применяется для облегчения боли в скелетно-мышечной системе и при заболеваниях суставов, таких как анкилозирующий спондилит, остеоартрит и ревматоидный артрит, при травмах мягких тканей, таких как вывихи и растяжения, в послеоперационных случаях, при болезненной и тяжелой менструации и мигрени. Флурбипрофен также применяется в пастилках для симптоматического уменьшения боли в горле.
В документе US3755427 описывается молекула флурбипрофена и противовоспалительное, болеутоляющее, жаропонижающее и антитоксическое действия флурбипрофена.
В документе US4014993 раскрыто применение флурбипрофена при агрегации тромбоцитов.
В документе ЕР 137668 раскрыто применение флурбипрофена при лечении резорбции альвеолярной кости.
В документе ЕР 1655026 раскрыта комбинация диацереина и мелоксикама.
В настоящее время не существует фармацевтической композиции для перорального введения, которая содержала бы комбинацию флурбипрофена и диацереина. Даже если некоторые лекарственные средства, содержащие любой из этих активных агентов, на практике вводят одновременно, это требует от пациентов принимать более чем одно лекарственное средство и вызывает трудности, связанные с применением. Кроме того, введение и изготовление комбинации, вместо применения каждого активного агента по отдельности, могут обеспечить улучшение возможностей лечения.
Таким образом, ввиду указанных недостатков, необходимо новое решение в области фармацевтических композиций, обладающих терапевтическим действием против боли, воспаления, лихорадки и остеоартрита.
Задача и краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к обладающей синергетическим действием композиции диацереина и по меньшей мере одного агента, выбранного из группы нестероидных противовоспалительных агентов, состоящей из флурбипрофена, локсопрофена, залтопрофена, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, декскетопрофена, фенопрофена, беноксапрофена, супрофена, ибупроксама, алминопрофена,
дексибупрофена, индопрофена, которая устраняет все вышеуказанные проблемы и обеспечивает дополнительные преимущества по сравнению с соответствующим уровнем техники.
Соответственно, основной задачей настоящего изобретения является получение комбинированной композиции.
Другой задачей настоящего изобретения является получение композиции с синергетическим действием, обладающей болеутоляющим действием.
Другой задачей настоящего изобретения является получение композиции с синергетическим действием, обладающей действием для лечения артрита.
Другой задачей настоящего изобретения является получение композиции с синергетическим действием, обладающей противовоспалительным действием.
Другой задачей настоящего изобретения является получение композиции с синергетическим действием, обладающей жаропонижающим действием.
Другой задачей настоящего изобретения является получение комбинированной композиции с синергетическим действием, обладающей терапевтическим действием против воспаления, боли, лихорадки и остеоартрита.
Еще одной задачей настоящего изобретения является получение комбинированной композиции с синергетическим действием, обладающей однородностью и желаемым уровнем совместимости.
Для решения задач, описанных выше, и тех, которые появятся далее в подробном описании изобретения, разработана композиция для применения при лечении боли, воспаления, лихорадки и остеоартрита.
В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением указанное новое решение содержит диацереин или фармацевтически приемлемую соль диацереина и по меньшей мере один агент, выбранный из группы нестероидных противовоспалительных агентов, состоящей из флурбипрофена, локсопрофена, залтопрофена, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, декскетопрофена, фенопрофена, беноксапрофена, супрофена, ибупроксама, алминопрофена, дексибупрофена, индопрофена.
В другом предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением указанный нестероидный противовоспалительный активный агент представляет собой флурбипрофен.
В другом предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением указанный нестероидный противовоспалительный активный агент представляет собой локсопрофен.
В другом предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением указанный нестероидный противовоспалительный активный агент представляет собой залтопрофен.
В другом предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением указанный нестероидный противовоспалительный активный агент представляет собой ибупрофен.
В другом предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением указанный нестероидный противовоспалительный активный агент представляет собой кетопрофен или декскетопрофен.
В другом предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением указанный нестероидный противовоспалительный активный агент представляет собой напроксен.
В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением количество диацереина составляет 50-300 мг/день.
В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением количество флурбипрофена составляет 50-500 мг/день.
В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением количество локсопрофена составляет 50-400 мг/день.
В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением количество залтопрофена составляет 50-500 мг/день.
В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением количество ибупрофена составляет 50-1000 мг/день.
В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением количество кетопрофена или декскетопрофена составляет 25-400 мг/день.
В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением количество напроксена составляет 200-800 мг/день.
В другом предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением указанный диапазон соотношений диацереина к нестероидным противовоспалительным агентам составляет 0,01-4.
Другой предпочтительный вариант осуществления в соответствии с настоящим изобретением содержит одно вещество, выбранное из нимесулида, S-этодолака, глюкозамина, метилсульфонилметана и хондроитина.
В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением композиция представляет собой фиксированную дозу или набор.
В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением композиция представлена в виде пероральной твердой формы, или жидкой формы, или жидкой формы для местного применения или геля.
В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением указанная пероральная твердая форма представляет собой таблетку или капсулу.
Другой предпочтительный вариант осуществления в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит по меньшей мере одно или более вспомогательных веществ.
В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением указанное вспомогательное вещество(а) содержит(ат) одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из разбавителей, связующих веществ, разрыхлителей, веществ, способствующих скольжению, смазывающих веществ, растворителей, регуляторов рН, гелеобразующих веществ и пластификаторов.
Другой вариант осуществления в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение каждого активного агента указанной композиции одновременно или последовательно в любом порядке, по отдельности или в виде фиксированной комбинации.
Еще один вариант осуществления в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение указанной композиции, содержащей диацереин или фармацевтически приемлемую соль диацереина и по меньшей мере один агент, выбранный из группы нестероидных противовоспалительных агентов, состоящей из флурбипрофена, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, декскетопрофена, фенопрофена, беноксапрофена, супрофена, ибупроксама, алминопрофена, дексибупрофена, индопрофена для лечения боли, воспаления, и остеоартрита.
Подробное описание изобретения
Пример 1; Изготовление таблеток или капсул
Каждый столбец определяет состав лекарственной формы, где активные агенты и вспомогательные вещества, включенные в лекарственную форму, применяют для грануляции в соответствии с известным уровнем техники. Знак X, соответствующий каждому столбцу и строке, указывает на вспомогательные вещества, содержащиеся в формуле, указанной в соответствующем столбце.
Лекарственную форму получали следующим образом: по меньшей мере один из нестероидных противовоспалительных препаратов, диацереин, пластификатор и стеариловые макроголглицериды смешивали и расплавляли, а затем пропускали через экструдер или сито. В гранулы, полученные выше, сначала добавляли кроскармеллозу натрия и коллоидный диоксид кремния, а затем стеарат магния, и полученную смесь перемешивали. Этап прессования этой порошковой смеси выполняли в таблетировочной машине, или эту порошковую смесь помещали в капсулы. Таблетки покрывали предпочтительно защитным материалом против влажности, таким как Opadry amb/Kollicoat IR.
Гидроксипропилцеллюлоза LF
1-10%
Коллоидный диоксид кремния
5-10%
Стеарат магния
0,1-5%
Каждый столбец определяет состав лекарственной формы, где активные агенты и вспомогательные вещества, включенные в лекарственную форму, применяются для грануляции в соответствии с известным уровнем техники. Знак X, соответствующий каждому столбцу и строке, указывает на вспомогательные вещества, содержащиеся в формуле, указанной в соответствующем столбце.
По меньшей мере один из нестероидных противовоспалительных препаратов, микрокристаллическую целлюлозу (РН101), лактозу моногидрат, и некоторое количество гидроксипропилцеллюлозы загружали в сушилку с кипящим слоем. Водный раствор получали из оставшегося количества гидроксипропилцеллюлозы. Гранулировали в сушилке с кипящим слоем, сушили и измельчали и помещали в емкость. Кроскармеллозу натрия и коллоидный диоксид кремния добавляли в эту же емкость. Порошковую смесь в емкости перемешивали в течение приблизительно 10 минут. Затем, к полученной смеси добавляли стеарат магния и перемешивали в течение приблизительно еще 3 минут. Этап прессования этой порошковой смеси выполняли в таблетировочной машине, или эту порошковую смесь помещали в капсулы.
Диацереин
3-70%
Лактоза
5-50%
Микрокристаллическая целлюлоза РН 101
10-50%
Кроскармеллоза натрия
1-10%
Гидроксипропилцеллюлоза LF
1-10%
Коллоидный диоксид кремния
1-5%
Стеарат магния
0,1-5%
Каждый столбец определяет состав лекарственной формы, где активные агенты и вспомогательные вещества, включенные в лекарственную форму, применяются для процессов грануляции в соответствии с известным уровнем техники. Знак X, соответствующий каждому столбцу и строке, указывает на вспомогательные вещества, содержащиеся в формуле, указанной в соответствующем столбце.
Активные агенты и вспомогательные вещества, включенные в лекарственную форму, применяются для грануляции в соответствии с известным уровнем техники.
Пример 2: Гранулированная лекарственная форма для пероральной суспензии
Ингредиенты
со "
ла 10
лекарственной формы количество, %
я а о
я а о
я а о
я а о
я а о
я а о
я а о
я а о
я а о
> . я а о
Флурбипрофен 0,5-5,0%
Диацереин 0,5-4,0%
Полоксамер 0,01-0,5%
Полисорбат 0,01-0,5%
Докузат натрия 0,001-0,5%
Поливинилпирролидон 0,05-8,0%
Ксантановая камедь 0,1-10,0%
Гуаровая камедь 0,1-10,0%
Алюмосиликат магния 0,25-10,0%
Карбоксиметилцеллюлоза
кальция
0,25-10,0%
Карбоксиметилцеллюлоза натрия 7 HF 0,25-10,0%
Аспартам 0,1-5,0%
Сукралоза 0,1-5,0%
Ацесульфам калия 0,1-5,0%
Лимонная кислота 0,01-2,0%
Цитрат натрия дигидрат 0,01-2,0%
Фосфат натрия 0,01 - 2,0%
Вкусовая добавка 0,001-5,0%
Коллоидный диоксид
кремния
0,1-5,0%
Сахароза
(необходимое количество)
Каждый столбец определяет состав лекарственной формы, где активные агенты и вспомогательные вещества, включенные в лекарственную форму, применяются для процессов грануляции в соответствии с известным уровнем техники. Знак X, соответствующий каждому столбцу и строке, указывает на вспомогательные вещества, содержащиеся в формуле, указанной в соответствующем столбце.
Среди вспомогательных веществ, указанных для лекарственной формы, суспендирующие агенты (поливинилпирролидон, ксантановая камедь, гуаровая камедь, алюмосиликат магния, карбоксиметилцеллюлоза кальция и карбоксиметилцеллюлоза натрия 7 HF), поверхностно-активные вещества (Полоксамер, Твин 80, докузат натрия) и буферные агенты (лимонная кислота, цитрат натрия дигидрат и фосфат натрия) непосредственно влияют на стабильность продукта.
Пример 3: Лекарственная форма для местного применения
ФЛУРБИПРОФЕНА ДИАЦЕРЕИНА ГЕЛЬ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ количество, %
Флурбипрофен
0,5-5,0%
Диацереин
0,5-4,0%
Этиловый спирт (96%)
2-25%
Карбомер 940
0,25-5%
Полиэтиленгликоль 400
2-30%
Полисорбат 80
0,1-5%
Триэтаноламин
0,1-5%
Глицерин
2-30%
Диметил сул ьф оксид
2-20%
Метилпарабен
0,01-32%
Пропилпарабен
0,01-2%
Эсенция лаванды
0,02-1%
Вода очищенная
необходимое количество
Активные агенты и вспомогательные вещества, включенные в лекарственную форму, применяют для изготовления геля в соответствии с известным уровнем техники.
ФЛУРБИПРОФЕНА ДИАЦЕРЕИНА ГЕЛЬ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ количество, %
Флурбипрофен
0,5-5,0%
Диацереин
0,5-4,0%
Ментол
0,25-15%
Диметил сул ьф оксид
2-20%
Гидроксипропилцеллюлоза Н
0,25-10%
Полиэтиленгликоль 400
2-30%
Полисорбат 80
0,1-5%
Глицерин
2-30%
Сорбит 70
2-30%
Триэтаноламин
0,1-5%
Этиловый спирт
необходимое количество
Активные агенты и вспомогательные вещества, включенные в лекарственную форму, применяют для изготовления геля в соответствии с известным уровнем техники.
ФЛУРБИПРОФЕНА ДИАЦЕРЕИНА КРЕМ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ количество, %
Флурбипрофен
0,5-5,0%
Диацереин
0,5-4,0%
Жидкий парафин
2-30%
Цетостеариловый спирт
1-15%
Метилпарабен
0,01-2%
Пропилпарабен
0,01-2%
Глицерин
2-30%
Пропиленгликоль
2-50%
Белый пчелиный воск
0,5-10%
Метабисульфит натрия
0,1-8%
Бензиловый спирт
0,1-5%
Масло лаванды
0,01-1%
Вода
необходимое количество
Активные агенты и вспомогательные вещества, включенные в лекарственную форму, применяют для изготовления крема в соответствии с известным уровнем техники.
Согласно настоящему изобретению неожиданно получена комбинированная композиция с синергетическим действием, обладающая терапевтическим действием против боли, воспаления, лихорадки и остеоартрита. В нормальных условиях диацереин против остеоартрита действует медленно. Время действия, тем не менее, уменьшается в соответствии с настоящим изобретением.
Можно комбинировать лекарственные средства с различными механизмами действия. Однако невозможно утверждать, что комбинация лекарственных средств, обладающих различными механизмами действия, но действующих на похожие мишени, будет иметь абсолютно положительное воздействие.
Термин синергетический означает, что когда лекарственные средства вводят вместе, их комбинированное действие является большим, чем сумма индивидуальных воздействий соответствующих лекарственных средств при их применении по отдельности. С другой стороны, применение более низких доз каждого лекарственного средства, которое комбинируют в соответствии с настоящим изобретением, позволяет снизить общую дозу. Иными словами, дозировки не должны быть относительно малы во всех случаях, но лекарственные средства можно дозировать менее часто или это может быть полезно для снижения частоты повторения побочных эффектов. Это выгодно с точки зрения пациентов, подлежащих лечению.
Предпочтительные дозировки активных агентов, включенных в фармацевтическую комбинацию в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой терапевтически активные дозировки и, в частности, соответствующие тем дозировкам, которые имеются в продаже. Терапевтически активное количество содержит не только терапевтические дозы, но и превентивные/профилактические дозы.
Настоящее изобретение также относится к коммерческой упаковке, содержащей комбинацию в соответствии с настоящим изобретением вместе с инструкциями по их одновременному, раздельному или последовательному применению.
Эти фармацевтические препараты представляют собой препараты для перорального, местного, парентерального или ректального введения и содержат фармакологически активный агент отдельно, или вместе с фармацевтическими вспомогательными веществами. Указанные фармацевтические препараты содержат активные агенты в количестве от 0,1% до 90%.
Диацереин можно вводить ежедневно в дозах 25, 50, или 100, или 200 мг. Флурбипрофен можно вводить ежедневно в дозах 50, 100, или 200, или 300 мг. Локсопрофен можно вводить ежедневно в дозах 1, 30, 60, 90, или 120, или 150
мг.
Залтопрофен можно вводить ежедневно в дозах 1, 80, 100, 160, 240 или 320 мг.
Ибупрофен можно вводить ежедневно в дозах 50, 100 или 200, 400 или 600 мг.
Кетопрофен или декскетопрофен можно вводить ежедневно в дозах 1, 25, 50, 100 или 150, 200 или 300 мг.
Напроксен можно вводить ежедневно в дозах 200, 250 или 500 или 750 мг.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает синергетическую композицию, которая достигает задачи, указанные выше, и обладает терапевтическим действием при боли, воспалении, лихорадке и остеоартрите.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Такие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества содержат, но не ограничиваются указанными, наполнители, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, разрыхлители, поверхностно-активные вещества и т.п., а также их смеси.
Настоящее изобретение предназначено для применения у млекопитающих и в частности у человека для профилактики или лечения боли, боли в суставах, зубной боли, боли в мышцах, ингибирования сужения зрачка, анкилозирующего спондилита, остеоартрита, ревматоидного артрита и других заболеваний костно-мышечной системы и суставов, травм мягких тканей, таких как вывихи и растяжения, послеоперационных болей, болезненных и тяжелых менструаций, мигрени, и боли в горле.
В этом контексте термин композиция может соответствовать композиции, и объединенному значению композиции и упаковки или блистера, в котором хранится композиция.
Кроме того, в композиции можно использовать следующие дополнительные вспомогательные вещества.
Разбавители, например, по меньшей мере один или смесь лактозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, маннита, безводного фосфата кальция, фосфата кальция дигидрата, фосфата кальция тригидрата, двузамещенного фосфата кальция, карбоната кальция, сульфата кальция, карбоксиметилцеллюлозы кальция, порошкообразной целлюлозы, ацетата целлюлозы, желатинированного крахмала, лактозы моногидрата, кукурузного крахмала.
Связующие вещества, например, по меньшей мере один или смесь
полиметакрилата, глицерилбегената, поливинилпирролидона (повидона),
гидроксипропилметилцеллюлозы (ГТГМЦ), гидроксипропилцеллюлозы (11Щ),
карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), метилцеллюлозы (МЦ), гидроксиэтилцеллюлозы,
карбоксиметилцеллюлозы натрия (Na КМЦ), карбоксиметилцеллюлозы кальция,
этилцеллюлозы и других производных целлюлозы, полиэтиленоксида, желатина,
крахмала, ксантановой камеди, гуаровой камеди, альгината, каррагена, пектина,
карбомера, ацетатфталатцеллюлозы, гидроксипропилкрахмала,
гидроксиэтилметилцеллюлозы, полоксамера, полиэтиленгликоля (ПЭГ).
Смазывающие вещества, например, по меньшей мере один или смесь стеарилфумарата натрия, полиэтиленгликоля, стеариновой кислоты, стеаратов металлов, борной кислоты, натрия хлорида бензоата и ацетата, лаурилсульфата натрия или магния, и т.д.
Консерванты, например, по меньшей мере один или смесь метилпарабена и пропилпарабена и их солей (например, солей натрия или калия), бензоата натрия, лимонной кислоты, бензойной кислоты, бутилгидрокситолуола и бутилгидроксианизола и т.д.
Поверхностно-активные вещества, например, по меньшей мере один или смесь лаурилсульфата натрия, диоктилсульфосукцината, полисорбатов и полиоксиэтиленалкиловых эфиров и их простых эфиров, глицерилмонолаурата сапонинов, сорбитанлаурата, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния и т.д.
Настоящее изобретение раскрыто посредствам ссылок на примеры вариантов осуществления, описанных выше. Хотя эти примеры вариантов осуществления не ограничивают задачи настоящего изобретения, его следует оценивать в свете вышеприведенного подробного описания.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Композиция для применения для лечения боли, воспаления, лихорадки и остеоартрита, содержащая диацереин или фармацевтически приемлемую соль диацереина и по меньшей мере один агент, выбранный из группы нестероидных противовоспалительных агентов, состоящей из флурбипрофена, локсопрофена, залтопрофена, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, декскетопрофена, фенопрофена, беноксапрофена, супрофена, ибупроксама, алминопрофена, дексибупрофена, индопрофена.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный нестероидный противовоспалительный агент предпочтительно представляет собой флурбипрофен.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-2, отличающаяся тем, что указанный нестероидный противовоспалительный агент предпочтительно представляет собой локсопрофен.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что указанный нестероидный противовоспалительный агент предпочтительно представляет собой залтопрофен.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанный нестероидный противовоспалительный агент предпочтительно представляет собой ибупрофен.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что указанный нестероидный противовоспалительный агент предпочтительно представляет собой кетопрофен или декскетопрофен.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что указанный нестероидный противовоспалительный агент предпочтительно представляет собой напроксен.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что количество диацереина составляет 50-300 мг/день.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что количество флурбипрофена составляет 50-500 мг/день.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что количество локсопрофена составляет 50-400 мг/день.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что количество залтопрофена составляет 50-500 мг/день.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что количество ибупрофена составляет 50-1000 мг/день.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что количество кетопрофена или декскетопрофена составляет 25-400 мг/день.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-13, отличающаяся тем, что количество напроксена составляет 200-800 мг/день.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-14, отличающаяся тем, что диапазон соотношений диацереина к нестероидным противовоспалительным агентам составляет 0,01-4.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-15, дополнительно содержащая один из нимесулида, S-этодолака, глюкозамина, метил су льфонил метана и хондроитина.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-16, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой фиксированную дозу или набор.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в виде пероральной твердой или жидкой формы, или жидкой формы для местного применения, или геля.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-18, отличающаяся тем, что указанная пероральная твердая форма представляет собой таблетку или капсулу.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-19, дополнительно содержащая по меньшей мере одно или более вспомогательных веществ.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-20, отличающаяся тем, что указанное вспомогательное вещество(а) содержит(ат) одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из разбавителей, связующих веществ, разрыхлителей, веществ, способствующих скольжению, смазывающих веществ, растворителей, регуляторов рН, гелеобразующих веществ и пластификаторов.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-21, отличающаяся тем, что каждый активный агент в указанной композиции применяют последовательно, по отдельности или в виде фиксированной комбинации, либо одновременно, либо последовательно в любом порядке.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-22, отличающаяся тем, что указанная композиция, содержащая диацереин или фармацевтически приемлемую соль диацереина и по меньшей мере один агент, выбранный из группы нестероидных противовоспалительных агентов, состоящей из флурбипрофена, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, декскетопрофена, фенопрофена, беноксапрофена, супрофена, ибупроксама, алминопрофена, дексибупрофена, индопрофена, применяется для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения боли, боли в суставах, зубной боли, боли в мышцах, ингибирования сужения зрачка, анкилозирующего спондилита, остеоартрита, ревматоидного артрита и других заболеваний костно-мышечной системы и суставов, травм мягких тканей, таких как вывихи и растяжения, послеоперационных болей, болезненных и тяжелых менструаций, мигрени и боли в горле.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-23 для применения у млекопитающих и, в частности, у человека для профилактики или лечения боли, боли в суставах, зубной боли, боли в мышцах, ингибирования сужения зрачка, анкилозирующего спондилита, остеоартрита, ревматоидного артрита и других заболеваний костно-мышечной системы и суставов, травм мягких тканей, таких
как вывихи и растяжения, послеоперационных болей, болезненных и тяжелых менструаций, мигрени и боли в горле.
