(57) Реферат / Формула:
Представлены функционально-модифицированные аналоги олигонуклеотидов, включающие модифицированные межсубъединичные связи и/или модифицированные 3'- и/или 5'-концевые группы. Раскрытые соединения применимы для лечения заболеваний, где ингибирование экспрессии белков или коррекция продуктов сплайсинга искаженной мРНК создает благоприятные терапевтические эффекты.
2420-515738ЕА/55 ФУНКЦИОНАЛЬНО-МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ОЛИГОНУКЛЕОТИДЫ,
И ИХ СУБЪЕДИНИЦЫ
ЗАЯВЛЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ПЕРЕЧНЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ Перечень последовательностей, связанный с настоящей заявкой, представлен в текстовом формате вместо бумажного экземпляра, и тем самым включен здесь ссылкой в описание. Имя текстового файла, содержащего перечень последовательностей, является следующим 120178_498WO_SEQUENCE_LISTING.txt. Текстовый файл имеет объем около 13 KB, был создан 15 ноября 2012 года, и доступен в электронном виде через сервер EFS-web. ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение в основном относится к
олигонуклеотидным соединениям (олигомерам), применимым в
качестве антисмысловых соединений, и, более конкретно, к
олигомерным соединениям, включающим модифицированные
межсубъединичные связи и/или концевые группы, и к применению таких олигомерных соединений в антисмысловых методологиях.
Уровень техники
Антисмысловые олигомеры, как правило, рассчитаны на
специфичное связывание с последовательностью участков ДНК или
РНК, и изменяют экспрессию вызывающих болезнь белков.
Требования к успешному внедрению антисмысловых терапевтических
препаратов включают (а) стабильность in vivo, (b) достаточные
способность проникать через мембраны и внутриклеточное
поглощение, и (с) хороший баланс между связывающей способностью
и специфичностью к последовательности. Были разработаны
многочисленные аналоги олигонуклеотидов, в которых
фосфодиэфирные связи нативной ДНК замещены другими связями, которые устойчивы к разложению нуклеазой {например, см. работы авторов Barawkar, D.A., и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, том 95 (№ 19), стр. 11047-11052 (1998); Linkletter, В.А., и др., Nucleic Acids Res., том 29 (№ 11), стр. 2370-2376 (2001); Micklefield, J., Curr. Med. Chem., том 8 (№ 10), стр. 1157-1179 (2001)) . Также были получены антисмысловые олигонуклеотиды,
имеющие другие разнообразные модификации скелета (Crooke, S.T., Antisense Drug Technology: Principlesr Strategiesr and Applications ("Технология антисмысловых лекарственных средств: принципы, стратегия и варианты применения"), Нью-Йорк, издательство Marcel Dekker (2001); Micklefield, J., Curr. Med. Chem., том 8 (№ 10), стр. 1157-1179 (2001); Crooke, S.T., Antisense Drug Technology ("Технология антисмысловых лекарственных средств"), Бока-Ратон, издательство CRC Press
(2 008)) . В дополнение, олигонуклеотиды были модифицированы конъюгацией пептидов, чтобы повысить внутриклеточное поглощение
(Moulton, Н.М., и др., Bioconjug. Chem., том 15 (№ 2), стр. 290-299 (2004); Nelson, М.Н., и др., Bioconjug. Chem., том 16
(№ 4), стр. 959-966 (2005); Moulton, Н.М., и др., Biochim. Biophys. Acta (2010)).
Эффективность таких аналогов нуклеиновых кислот в качестве антисмысловых или антигенных лекарственных препаратов была ограничена определенными характеристиками разнообразных аналогов. Например, недостатком аналогов с отрицательно заряженными связями, в том числе аналогов с фосфотиоатными связями, является значительное электростатическое отталкивание между отрицательными зарядами олигомера и целевой ДНК или РНК. Фосфотиоаты также проявляют неспецифическое связывание с другими клеточными компонентами, такими как белки. Эти свойства ограничивают терапевтическую эффективность антисмысловых олигомеров, состоящих из нативной РНК, нативной ДНК, и отрицательно заряженных аналогов (Crooke, S.T., Antisense Drug Technology: Principlesr Strategies r and Applications
("Технология антисмысловых лекарственных средств: принципы, стратегия и варианты применения"), Нью-Йорк, издательство Marcel Dekker (2001); Crooke, S.T., Antisense Drug Technology
("Технология антисмысловых лекарственных средств"), Бока-Ратон, издательство CRC Press (2008)). Неионные олигонуклеотидные аналоги с метилфосфонатными связями могут быть транспортированы в клетки в результате пассивной диффузии и/или пиноцитоза, но их применению препятствует сложность стереоизомерного состава и плохая растворимость (Crooke, S.T., Antisense Drug Technology:
Principlesr Strategiesr and Applications ("Технология антисмысловых лекарственных средств: принципы, стратегия и варианты применения"), Нью-Йорк, издательство Marcel Dekker
(2001); Micklefield, J., Curr. Med. Chem., том 8 (№ 10), стр. 1157-1179 (2001)).
Несколькими исследовательскими группами был опубликован синтез положительно заряженных олигонуклеотидов (Bailey, СР., и др., Nucleic Acids Res., том 26 (№ 21), стр. 4860-4867
(1998); Micklefield, J., Curr. Med. Chem., том 8 (№ 10), стр. 1157-1179 (2001); Egli, M., и др., Biochemistry, том 44 (№ 25), стр. 9045-9057 (2005)). Например, был описан класс нуклеозидов с гуанидиниевыми связями (обозначенных DNG), сформированных замещением фосфатных связей в ДНК или РНК ахиральными гуанидиновыми фрагментами (Dempcy, R.O., и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, том 91 (№ 17), стр. 7864-7868 (1994); Dempcy, R.O. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, том 93 (№ 9), стр. 4326-4330 (1996); Barawkar, D.A., и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, том 95 (№ 19), стр. 11047-11052 (1998); Linkletter, B.A., и др., Nucleic Acids Res., том 29 (№ 11), стр. 2370-2376
(2001)) . Также были описаны олигомеры, связанные положительно
заряженными тиомочевинными связями (Arya, D.P., и др., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, том 96 (№ 8), стр. 4384-4389 (1999)).
Замещение некоторых из этих связей нейтральными мочевинными
связями было описано для сокращения тенденции таких
положительно заряженных олигомеров к неспецифическому к
последовательности связыванию (Linkletter, В.А., и др., Bioorg.
Med. Chem., том 8 (№ 8), стр. 1893-1901 (2000)). Ранее были
описаны морфолино-олигомеры, содержащие (1-
пиперазино)фосфинилиденоксильные и (1-(4-(ю-
гуанидиноалканоил))пиперазино)фосфинилиденоксильные связи
(например, см. патентный документ W02008036127).
Хотя был достигнут значительный прогресс, в технологии остается потребность в олигонуклеотидных аналогах с улучшенными антисмысловыми характеристиками. Такие улучшенные антисмысловые или антигенные характеристики включают; повышенное сродство к
ДНК и РНК без ущерба селективности к последовательности; улучшенные фармакокинетические характеристики и распределение в тканях; улучшенный транспорт в клетку и надежное и контролируемое in vivo распределение.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения согласно настоящему изобретению разрешают эти проблемы и обеспечивают усовершенствования сравнительно с существующими в технологии антисмысловыми молекулами. Модификация межсубъединичных связей и/или конъюгация концевых фрагментов по 5'- и/или 3'-концевым группам олигонуклеотидных аналогов, например, олигонуклеотида морфолино, приводят к антисмысловому олигомеру, имеющему превосходные свойства. Например, в определенных вариантах осуществления представленные олигомеры имеют улучшенную доставку в клетку, активность, и/или распределение в тканях, по сравнению с другими олигонуклеотидными аналогами, и/или могут быть эффективно доставлены к целевым органам. Эти превосходные свойства приводят к благоприятным терапевтическим индексам, сокращению клинической дозы, и снижению стоимости изделий.
В одном варианте осуществления описываемые здесь соединения представляют собой соединения, включающие скелет, причем скелет включает последовательность морфолиновых циклических структур, соединенных межсубъединичными связями, причем межсубъединичные связи соединяют 3'-конец одной морфолиновой циклической структуры с 5'-концом соседней морфолиновой циклической структуры, причем каждая морфолиновая циклическая структура соединена с фрагментом спаренных оснований таким образом, что соединение может специфично к последовательности связываться с целевой нуклеиновой кислотой.
В одном аспекте представлено соединение, имеющее структуру Формулы (I):
w=p-X
(I)
или ее соль или изомер, в которой:
"п" представляет целое число от 1 до 50;
G5 представляет галоген, ОН, алкоксигруппу, 0302(алкил),
,0.
_ ~ _ , \ ./WWW
0302(арил), или структуру i ;
каждый остаток "В" представляет независимо выбранный фрагмент спаренных оснований,
каждый фрагмент Y представляет независимо 0 или NR10; причем, необязательно, R10 и Х8е соединены друг с другом с образованием цикла;
каждый фрагмент W представляет независимо S или 0;
Z5 представляет - (L11) - (R15) , - (L11) - (L15) - (R16) , или - (L11)
12 ,
- (R
17 ,
выбирают из
r2\3r23Ј ч R2v3R23Q R1 R1 эт этп
Q ;Ъ) Q ;с) О L13
R23 R23 О R23 R23 R23 r23
R1 R1 ;e) ;f) R23R23Q CH3 О
r2\,r23 *X ^4 \
^ L13 -ft R1 R1 ;G) R1 :
R23R23 К^^У,,3^ R23 R23О H О
L представляет линкер, расщепляемый в биологических условиях, выбранный из:
a) - (Ci-Сю-алкилен) -ОС (О) 0-СН20-;
b) -С (О) - (Ci-Сю-алкилен) -ОС (О) 0-СН20-;
c) -С(О)-(СН=СН)-С(О)0-СН20-;
d) - (Ci-Сю-алкилен)-S-S-CH2CH20-; или
e) -С (О) - (Ci-Сю-алкилен) -S-S-CH2CH20-;
L15 представляет двухвалентный радикал, выбранный из групп:
Ci-Сзо-алкилен, Сз-Св-Циклоалкилен, Сб-Сзо-арилен, - (Сб~Сзо-
арилен) - (Ci-Сзо-алкилен)-, - (Ci-Сзо-алкилен)-С (=0)-, - (С2-Сзо~
алкокси)-С(=0) -, - (3-18-членный гетероалкилен)-С(=0) -, - (Сз-Cs-
циклоалкилен) -С (=0) -, - (Сз-Св-Циклоалкилен) - (Ci-Сзо-алкилен) -
С(=0)-, - (Ci-Сзо-алкилен) (Сз-Св-Циклоалкилен)-С (=0)-, - (Сб-Сзо-
арилен) -С (=0) -, - (Сб-Сзо-арилен) - (Ci-Сзо-алкилен)-С (=0)-, - (Ci-
Сзо-алкилен) - (Сб-Сзо-арилен) -С (=0) -, - (Ci-Сзо-алкилен) -0-С (=0) -, -
(Сз-Св-Циклоалкилен)-0-С (=0)-, - (С7-Сзо-арилен)-0-С (=0)-, -(Сб-
Сзо-арилен) - (Ci-Сзо-алкилен) -0-С (=0) -, - (Сб-Сзо-арилен) - (Ci-Сзо-
алкилен)-0-С (=0)-, -С (=0) OR21, или -Р (=0) (R22) 2;
R12 представляет электронную пару, при условии, что, если R13 представляет Ci-Сзо-алкил, то R12 представляет электронную пару, N-оксид, или С1-С6-алкил;
каждый радикал R10 и R13 независимо выбирают из атома водорода, проникающего в клетку пептида, природной или неприродной аминокислоты, гуанидинильной, амидинильной, гетероциклильной, Ci-Сзо-алкильной, Сз-Св-Циклоалкильной; Сб~Сзо
арильной, С7-С30-арилалкильной, С1-С30-алкилкарбонильной, С3-С8-
циклоалкилкарбонильной, Сз-Сэ-циклоалкилалкилкарбонильной, Сб_
Сзо-арилкарбонильной, С7-Сзо-арилалкилкарбонильной, С1-С30-
алкилоксикарбонильной, Сз-Сэ-циклоалкилоксикарбонильной, С7-С30-арилоксикарбонильной, Сэ-Сзо-арилалкилоксикарбонильной групп, C(=0)OR21, -C(=0)NHR21, или -Р (=0) (R22) 2 ;
R15 независимо выбирают из проникающего в клетку пептида,
природной или неприродной аминокислоты,, гуанидинильной,
амидинильной, гетероциклильной, Ci-Сзо-алкильной, Сз-Cs-
циклоалкильной; Сб-Сзо-арильной, С7-Сзо-арилалкильной, С1-С30-
алкилкарбонильной, Сз-Сэ-Циклоалкилкарбонильной, Сз-Cs-
циклоалкилалкилкарбонильной, Сб-Сзо-арилкарбонильной, С7-С30-
арилалкилкарбонильной, Сг-Сзо-алкилоксикарбонильной, Сз-Cs-
циклоалкилоксикарбонильной, С7-Сзо_арилоксикарбонильной, Св-Сзо-
арилалкилоксикарбонильной, 3-18-членной
алкоксиалкилкарбонильной групп, -SO2R21, -С (=0) OR21, -Р (=0) (ОН) 2 или -Р (=0) (R22) 2;
R16 представляет твердую несущую матрицу, пригодную для твердофазного синтеза олигонуклеотидов;
R17 представляет лекарственное средство, белок или токсин;
каждый радикал R21 независимо представляет Ci-Сзо-алкильную, или 3-18-членную алкоксиалкильную группу;
каждый радикал R22 независимо представляет С6-С12-арилоксигруппу;
каждый радикал R23 независимо представляет Н или Ci-Сб-алкил; или, необязательно, две R23-rpynnbi, объединенных с
образованием 3-8-членного цикла;
R24 представляет Ci-Сб-алкилен;
Q независимо выбирают из XI, Х2, ХЗ, Х4, Х5, Хб, Х7 или
Х8;
каждый X независимо выбирают из XI, Х2, ХЗ, Х4, Х5, Хб, Х7 или Х8, при условии, что по меньшей мере один X не представляет собой XI;
причем
XI представляет N(CH3)2; причем Х2 выбирают из:
-Ll-алкил;
-Ll-гетероциклил;
-0-алкилен-СШ-Ш2;
-N (R1) -алкилен-СШ-Ш2;
-L1-CNH-NH2;
-Ы-алкилен-СШ-Ш2;
-Ll-apraieH-CNH-NH2;
-Ь1-С0-алкилен-СШ-Ш2;
-Ь1-С0-алкенилен-СШ-Ш2;
-Ll-CO-apraieH-CNH-NH2;
-Ll-CONH-aлкилeн-CNH-NH2
-Ll-CONH-apилeн-CNH-NH2;
m) -Ъ1-302-алкилен-СШ-Ш2;
n) -Ll-S02-apraieH-CNH-NH2;
о) -О-алкилен-N (R1) 2;
р) -N (R1)-алкилен-N (R1) 2;
q) -L1-N(R1)2;
г) -Ы-алкилен-N (R1) 2;
s) -Ы-арилен-N (R1) 2;
t) -Ы-СО-алкилен-N (R1) 2;
и) -Ы-СО-алкенилен-N (R1) 2;
v) -Ы-СО-арилен-N (R1) 2;
w) -Ы-СОЫН-алкилен-Ы (R1) 2;
х) -Ы-СОЫН-арилен-Ы (R1) 2;
у) -Ы-302-алкилен-Ы (R1) 2;
z) -О-алкилен-N (R2) 3;
аа) -N (R1)-алкилен-N (R2) 3;
bb) -L1-N(R2)3;
сс) -Ы-алкилен-N (R2) 3;
dd) -Ы-арилен-N (R2) 3;
ее) -Ы-СО-алкилен-N (R2) 3;
ff) -Ы-СО-алкенилен-N (R2) 3;
gg) -Ы-СО-арилен-N (R2) 3;
hh) -Ы-СОШ1-алкилен^ (R2) 3;
ii) -Ll-CONH-apилeн-N (R2) 3;
jj) -Ы-БОг-алкилен^ (R2) 3;
kk) -О-алкилен-гетероциклил;
11) -N (R1)-алкилен-гетероциклил;
mm) -Ы-алкилен-гетероциклил ;
nn) -Ы-арилен-гетероциклил ;
oo) -Ы-СО-алкилен-гетероциклил ;
pp) -Ы-СО-алкенилен-гетероциклил ;
qq) -Ы-СО-арилен-гетероциклил ;
rr) -L1-CONH-алкилен-гетероциклил;
ss) -Ll-CONH-арилен-гетероциклил;
tt) -L1-S02-алкилен-гетероциклил;
uu) -О-алкилен-N (0) (R2)2;
vv) -N (R1)-алкилен-N (0) (R2) 2;
ww) -Ll-N(О) (R ) 2; xx) -Ы-алкилен-N (0) (R2)23/ yy) -Ы-арилен-N (0) (R2) 2; zz) -Ы-СО-алкилен-N (0) (R2) 2; aaa) -Ы-СО-алкенилен-N (0) (R2)23/ bbb) -Ы-СО-арилен-N (0) (R2)2; ccc) -Ы-СОШ-алкилен-Ы (0) (R2)2; ddd) -Ll-CONH-apraieH-N (0) (R2) 2; eee) -Ы-БОг-алкилен-Ы (0) (R2) 2; fff) -0-алкилен-Ш-СШ-Ш2; ggg) -N (R1)-aлкилeн-NH-CNH-NH2; hhh) -L1-NH-CNH-NH2; iii) -Ll-aлкилeн-NH-CNH-NH2; jjj) -Ll-apraieH-NH-CNH-NH2; kkk) -Ll-C0-aлкилeн-NH-CNH-NH2; 111) -Ll-C0-aлкeнилeн-NH-CNH-NH2; mmm) -Ll-C0-apилeн-NH-CNH-NH2 ; nnn) -Ll-C0NH-aлкилeн-NH-CNH-NH2; ooo) -Ll-CONH-apraieH-NH-CNH-NH2 ; ppp) -Ы-302-алкилен-Ш1-СШ1-Ш12; qqq) -Ll-S02-apилeн-NH-CNH-NH2; и
rrr) защищенная форма любой из вышеуказанных ХЗ-групп; при условии, что, если XI присутствует как N(CH3)2, и Х7 присутствует как пиперидинил, то ХЗ не представляет
причем Х4 выбирают из:
a) -О-алкилен-арил;
b) -N (R1)-арил;
c) -N (R1)-алкилен-арил;
d) -Ы-СО-алкилен-арил ;
e) -Ы-СО-алкенилен-арил ;
f) -Ы-СО-арилен-арил ;
д) -Ll-CONH-алкилен-арил;
h) -Ll-CONH-арилен-арил;
i) -Ы-Б02-алкилен-арил;
j ) -Ы-Б02-арилен-арил;
k) -Ll-алкилен-арил;
1) -Ы-арилен-арил;
m) -N (R1)-алкилен-N (R1)-арил;
n) -N (R1)-алкилен-N (R1) СО-арил;
0) -N (R1) -алкилен-N (R1) Б02-арил;
p) -N (R1) -алкилен-N (R1) СН2-арил;
q) -Ы-арил;
г) -Ы-СО-арил;
s) -Ы-Б02-арил;
t) -Ll-алкилен-Р(арил)3;
u) -Ll-CO-алкилен-Р(арил)3;
v) -Ы-Б02-алкилен-Р (арил) 3; и
w) защищенная форма любой из вышеуказанных Х4-групп;
причем Х5 выбирают из:
a) -О-алкилен-гетероарил;
b) - N (R1)-алкилен-гетероарил;
c) -Ll-CO-алкилен-гетероарил;
d) -Ll-CO-алкенилен-гетероарил;
e) -Ll-CO-арилен-гетероарил;
f) -Ll-CONH-алкилен-гетероарил;
g) -Ll-CONH-арилен-гетероарил;
h) -Ы-Б02-алкилен-гетероарил ;
1) -Ы-Б02-арилен-гетероарил;
j) -Ll-алкилен-гетероарил;
k) -Ll-арилен-гетероарил;
1) -N (R1) -алкилен-N (R1) -гетероарил;
m) -N (R1) -алкилен-N (R1) СО-гетероарил;
n) -N (R1) -алкилен-N (R1) Б02-гетероарил;
о) -N (R1) -алкилен-N (R1) СН2-гетероарил;
p) -Ы-гетероарил; и
q) защищенная форма любой из вышеуказанных Х5-групп;
причем Хб выбирают из:
а) -О-алкилен-(ОСН2СН2) га0Н;
b с d e f
h i
j к 1 m n о P
r s
-О-алкилен- (OCH2CH2) raOCH3; -N (R1) -алкилен- (OCH2CH2) m0H; -N (R1) -алкилен- (OCH2CH2) mOCH3; -N(R1) -арилен- (OCH2CH2)mOH; -N(R1) -арилен- (OCH2CH2)raOCH3; -Ll-алкилен- (OCH2CH2) ra0H; -Ll-CO-алкилен-(OCH2CH2)mOH; -Ll-CO-алкилен- (OCH2CH2) mOCH3; -Ы-Б02-алкилен- (OCH2CH2) mOH; -Ы-Б02-алкилен- (OCH2CH2) mOCH3; -Ll-CO-арилен- (OCH2CH2) mOH; -Ll-CO-арилен- (OCH2CH2) mOCH3; -Ы-Б02-арилен- (OCH2CH2) mOH; -Ы-Б02-арилен- (OCH2CH2) mOCH3; -Ll-CO- (OCH2CH2)mOH; -Ll-CO- (OCH2CH2)mOCH3; -N (R1) - (дибензо-18-краун-б) ; азакраун-эфир; и
защищенная форма любой из вышеуказанных Хб-групп;
причем Х7 выбирают из:
a) -гетероциклил;
b) -N (R1) (R3)
c) -Ll-водород;
d) -L1-алкил;
e) -Ll-CO-алкил;
f) -Ll-CONH-алкил;
g) -LI-CON(алкил)-алкил;
h) -Ы-Б02-алкил; и
1) защищенная форма любой из вышеуказанных Х7-групп; при условии, что, если XI присутствует как N(CH3)2, и ХЗ присутствует как
то Х7 не представляет пиперидинил;
i-ми
причем Х8 выбирают из:
a) -L1-CA;
b) -Ll-dCA;
c) -LI-COCH2 (R4)
d) -Ll-COCH (R4) ЫНС02-алкил;
e) -OR5, причем R5 и R10 совместно образуют цикл;
f) защищенная форма любой из вышеуказанных Х8-групп; каждый R1 независимо представляет атом водорода, алкил,
или проникающий в клетку пептид;
каждый R2 независимо представляет СЧ-СЧг-алкил, или, необязательно, когда два R2 представляют С1-С12-алкил, то два R2 соединены с образованием гетероциклического кольца;
каждый R3 независимо представляет Сг-С^-алкил, -алкенил, или -алкинил;
каждый R4 независимо представляет атом водорода, алкил, гидроксиалкил, сульфгидрилалкил, или арилалкил;
каждый R5 независимо представляет С-С^-алкил;
каждый R6 независимо представляет атом водорода или С1-С12-алкил;
причем:
L1 выбирают из:
каждый Q1 и Q2 в каждом случае выбирают из связи, -О- или -N(R6)- ;
каждый Е1 независимо выбирают из необязательно замещенной арильной или необязательно замещенной гетероарильной группы;
каждый Е2 независимо представляет необязательно замещенную азотсодержащую гетероарильную группу;
каждый L4 и L5 в каждом случае независимо представляют связь, необязательно замещенную Ci-Сб-алкильную, или необязательно замещенную гетероалкильную группу; и
m, р, q, s и t каждый независимо составляют 1-4.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ ингибирования продуцирования белка, причем способ включает стадию, в которой кодирующую белок нуклеиновую кислоту подвергают воздействию олигомера согласно настоящему изобретению.
В еще одном варианте осуществления изобретение направлено на способ лечения болезни у субъекта, причем способ включает стадию, в которой вводят терапевтически эффективное количество олигомера. Также представлены способы получения олигомеров и способы их применения.
Эти и прочие аспекты изобретения будут понятными при обращении к нижеследующему подробному описанию. Для этой цели здесь изложены разнообразные литературные источники, которые более подробно описывают определенную базовую информацию, методики, соединения и/или композиции, и тем самым каждый из них включен здесь ссылкой во всей своей полноте.
ВКЛЮЧЕНИЕ ССЫЛКОЙ
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в этом описании, включены здесь ссылкой в той же мере, как если бы каждые из индивидуальных публикации, патента или патентной заявки были конкретно и индивидуально указаны как включенные ссылкой.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Элементы новизны изобретения в подробностях изложены в пунктах прилагаемой патентной формулы. Лучшее понимание признаков и преимуществ настоящего изобретения будет достигнуто
с привлечением нижеследующего подробного описания, которое излагает иллюстративные варианты осуществления, в которых использованы принципы изобретения, и сопроводительных чертежей, в которых:
Фигура 1 иллюстрирует приготовление линкера для твердофазного синтеза;
Фигура 2 иллюстрирует получение твердого носителя для синтеза олигомера;
Фигура 3 иллюстрирует твердофазный синтез олигомеров; и
Фигура 4 иллюстрирует отщепление олигомера от твердого носителя.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
В нижеследующем описании определенные специфические детали изложены, чтобы обеспечить доскональное понимание разнообразных вариантов осуществления. Однако квалифицированному специалисту в этой области технологии будет понятно, что изобретение может быть реализовано на практике без этих деталей. В других примерах общеизвестные структуры не были показаны или подробно описаны во избежание ненужных загромождающих описаний вариантов осуществления. Если контекст не оговаривает иного, на всем протяжении описания и пунктов нижеследующей патентной формулы слово "включать" и его вариации, такие как "включает" и "включающий", следует толковать в открытом, включительном смысле, то есть, как "включающий, но не ограничивающийся таковыми". Кроме того, приведенные здесь заголовки указаны только для удобства, и не для интерпретации области или смысла заявленного изобретения.
Ссылка на протяжении настоящего описания на "один вариант осуществления" или на "вариант осуществления" означает, что конкретные признак, структура или характеристика, описываемые в связи с вариантом осуществления, включены по меньшей мере в один вариант осуществления. Так, появление выражений "в одном варианте осуществления" или "в варианте осуществления" в различных местах на протяжении этого описания не обязательно предполагает, что все они имеют отношение к одному и тому же
варианту осуществления. Кроме того, конкретные признаки, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим путем в одном или многих вариантах осуществления. Кроме того, как применяемые в этом описании и в пунктах прилагаемой патентной формулы, формы "а", "ап" и "the" единственного числа включают множественные объекты, если содержание определенно не предписывает иного. Также следует отметить, что термин "или", как правило, используется в его смысле, включающем "и/или", если содержание определенно не оговаривает иного.
Приведенные ниже термины, как применяемые здесь, имеют следующие значения, если не оговорено нечто иное:
"Аминогруппа" имеет отношение к радикалу -NH2.
"Цианогруппа" или "нитрильная группа" имеет отношение к радикалу -CN.
"Гидроксигруппа" или "гидроксил" имеет отношение к радикалу -ОН.
"Дезоксихолат" или "dCA" имеет отношение к следующей структуре:
"Иминогруппа" имеет отношение к заместителю =NH. "Гуанидинил" имеет отношение к заместителю -NHC(=NH)NH2. "Амидинил" имеет отношение к заместителю -C(=NH)NH2. "Нитрогруппа" имеет отношение к радикалу -N02. "Оксогруппа" имеет отношение к заместителю =0. "Тиоксогруппа" имеет отношение к заместителю =S. "Холат" или "СА" имеет отношение к следующей структуре:
НО'
"Алкил" имеет отношение к радикалу с линейной или
разветвленной углеводородной цепью, который является насыщенным
или ненасыщенным (то есть, содержит одну или более двойных
и/или тройных связей), имеет от одного до тридцати атомов
углерода, и который присоединен к остальной молекуле ординарной
связью. Сюда входят алкилы, включающие любое число атомов
углерода от 1 до 30. Алкил, содержащий до 30 атомов углерода,
обозначается как Ci-Сзо-алкил, подобным образом, например,
алкил, включающий до 12 атомов углерода, представляет собой Ci-
С12~алкил. Алкилы (и прочие определяемые здесь фрагменты),
включающие другие количества атомов углерода, представлены
подобным образом. Алкильные группы включают, но не
ограничиваются таковыми, Ci-Сзо-алкил, Ci-Сго-алкил, Ci-015-алкил,
Ci-Сю-алкил, Ci-Cs-алкил, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, Ci-Сз-алкил,
Ci-Сг-алкил, Сг-Св-алкил, Сз-Св-алкил, и С4-Св-алкил.
Показательные алкильные группы включают, но не ограничиваются таковыми, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, 1, 1-диметилэтил (трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил, этенил, 1-пропенил, 1-бутенил, 1-пентенил, 1,4-пентадиенил, этинил, пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, пентинил, гексинил, и тому подобные. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, алкильная группа необязательно может иметь заместители, как описано ниже.
"Алкилен", или "алкиленовая цепь", имеет отношение к линейной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную молекулу с радикальной группой. Алкилены могут быть насыщенными или ненасыщенными (то есть, содержат
одну или более двойных и/или тройных связей). Показательные алкилены включают, но не ограничиваются таковыми, С1-С12-алкилен, Ci-Cs-алкилен, Ci-Сб-алкилен, Ci-04-алкилен, С1-С3-алкилен, Ci-Сг-алкилен, Ci-алкилен. Показательные алкиленовые группы включают, но не ограничиваются таковыми, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен, этенилен, пропенилен, н-бутенилен, пропинилен, н-бутинилен, и тому подобные. Алкиленовая цепь присоединена к остальной молекуле ординарной или двойной связью, и к радикальной группе ординарной или двойной связью. Точки присоединения алкиленовой цепи к остальной молекуле и к радикальной группе могут включать один атом углерода или любые два атома углерода внутри цепи. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, алкиленовая цепь необязательно может иметь заместители, как описано ниже.
"Алкоксигруппа" имеет отношение к радикалу формулы -0Ra, где Ra представляет алкильный радикал, как было определено. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, алкоксигруппа необязательно может иметь заместители, как описано ниже.
"Алкоксиалкил" имеет отношение к радикалу формулы -RbORa, где Ra представляет алкильный радикал, как было определено, и где Rb представляет алкиленовый радикал, как было определено. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, алкоксиалкильная группа необязательно может иметь заместители, как описано ниже.
"Алкоксиалкилкарбонил" имеет отношение к радикалу с формулой -C(=0)RbORa, где Ra представляет алкильный радикал, как было определено, и где Rb представляет алкиленовый радикал, как было определено. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, алкоксиалкилкарбонильная группа необязательно может иметь заместители, как описано ниже.
"Алкилкарбонил" имеет отношение к радикалу с формулой -C(=0)Ra, где Ra представляет алкильный радикал, как было определено выше. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, алкилкарбонильная группа необязательно может иметь заместители, как описано ниже.
"Алкилоксикарбонил" имеет отношение к радикалу с формулой
-С(=0)0Ra, где Ra представляет алкильный радикал, как было
определено. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное,
алкилоксикарбонильная группа необязательно может иметь
заместители, как описано ниже. Показательные
алкилоксикарбонильные группы включают, но не ограничиваются
таковыми, -С (=0) ОСН2СН2ОН, -С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОН,
С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОН, -С (=0) ОСН2СН2ОСНз,
С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН3 или -С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН3.
"Гетероалкилен" имеет отношение к алкиленовому радикалу, как описанному выше, где один или более атомов углерода в алкиленовой группе замещены атомом О, N или S. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, гетероалкиленовая группа необязательно может иметь заместители, как описано ниже. Показательные гетероалкиленовые группы включают, но не ограничиваются таковыми, -ОСН2СН20-, -ОСН2СН2ОСН2СН2О- или ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2О- .
"Алкиламиногруппа" имеет отношение к радикалу формулы -NHRa или -NRaRa, где каждый Ra представляет, независимо, алкильный радикал, как было определено выше. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, алкиламиногруппа необязательно может иметь заместители, как описано ниже.
"Амидил" имеет отношение к радикалу формулы -N(Н)С(=0)-Ra, где Ra представляет алкильный или арильный радикал, как здесь определено. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, амидильная группа необязательно может иметь заместители, как описано ниже.
"Амидинилалкил" имеет отношение к радикалу формулы -Rb-C(=NH)NH2, где Rb представляет алкиленовый радикал, как было определено выше. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, амидинилалкильная группа необязательно может иметь заместители, как описано ниже.
"Амидинилалкилкарбонил" имеет отношение к радикалу формулы -С (=0) Rb_C(=NH)NH2, где Rb представляет алкиленовый радикал, как было определено выше. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, амидинилалкилкарбонильная группа необязательно
может иметь заместители, как описано ниже.
"Аминоалкил" имеет отношение к радикалу формулы -Rb-NRaRa, где Rb представляет алкиленовый радикал, как было определено выше, и каждый Ra независимо представляет атом водорода или алкильный радикал.
"Тиоалкил" имеет отношение к радикалу формулы -SRa, где Ra представляет алкильный радикал, как было определено выше. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, тиоалкильная группа необязательно может иметь заместители.
"Арил" имеет отношение к радикалу, производному от углеводородной циклической системы, включающему водород, от б до 30 атомов углерода, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Арильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или мостиковые циклические системы. Арильные радикалы включают, но не ограничиваются таковыми, арильные радикалы, производные от углеводородных циклических систем ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, флуорантена, флуорена, асимм-индацена, симм-индацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плейадиена, пирена и трифенилена. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, термин "арил" или префикс "ар-" (такой как "аралкил") предполагается включающим арильные радикалы, которые необязательно имеют заместители.
"Аралкил" ("арилалкил") имеет отношение к радикалу формулы Rb-Rc, где Rb представляет алкиленовую цепь, как было определено выше, и Rc представляет один или более арильных радикалов, как было определено выше. Примеры арилалкила включают, но не ограничиваются таковыми, бензил, дифенилметил, тритил (трифенилметил), и тому подобные. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, арилалкильная группа необязательно может иметь заместители.
"Арилкарбонил" имеет отношение к радикалу формулы C(=0)Rc, где Rc представляет один или более арильных радикалов, как было определено выше, например, фенил. Если в описании
конкретно не оговорено нечто иное, арилкарбонильная группа необязательно может иметь заместители.
"Арилоксикарбонил" имеет отношение к радикалу формулы -С(=0)0RC, где Rc представляет один или более арильных радикалов, как было определено выше, например, фенил. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, арилоксикарбонильная группа необязательно может иметь заместители.
"Арилалкилкарбонил" имеет отношение к радикалу формулы -
C(=0)Rb-Rc, где Rb представляет алкиленовую цепь, как было
определено выше, и Rc представляет один или более арильных
радикалов, как было определено выше, например, фенил. Если в
описании конкретно не оговорено нечто иное,
арилалкилкарбонильная группа необязательно может иметь заместители.
"Арилалкилоксикарбонил" имеет отношение к радикалу формулы
-С (=0) 0Rb-RC/ где Rb представляет алкиленовую цепь, как было
определено выше, и Rc представляет один или более арильных
радикалов, как было определено выше, например, фенил. Если в
описании конкретно не оговорено нечто иное,
арилалкилоксикарбонильная группа необязательно может иметь заместители.
"Арилоксигруппа" имеет отношение к радикалу формулы -0RC, где Rc представляет один или более арильных радикалов, как было определено выше, например, фенил. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, арилкарбонильная группа необязательно может иметь заместители.
"Циклоалкил" имеет отношение к стабильному,
неароматическому, моноциклическому или полициклическому
карбоциклическому кольцу, которое может включать
конденсированные или мостиковые циклические системы, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, и присоединено к остальной молекуле ординарной связью. Показательные циклоалкилы включают, но не ограничиваются таковыми, циклоалкильные группы, имеющие от трех до пятнадцати атомов углерода, от трех до десяти атомов углерода, от трех до восьми атомов углерода, от трех до шести атомов углерода, от трех до пяти атомов углерода,
или от трех до четырех атомов углерода. Моноциклические циклоалкильные радикалы включают, но не ограничиваются таковыми, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил, и 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, циклоалкильная группа необязательно может иметь заместители.
"Циклоалкилалкил" имеет отношение к радикалу формулы -RbRd, где Rb представляет алкиленовую цепь, как было определено выше, и Rd представляет циклоалкильный радикал, как было определено выше. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, циклоалкилалкильная группа необязательно может иметь заместители.
"Циклоалкилкарбонил" имеет отношение к радикалу формулы -C(=0)Rd, где Rd представляет циклоалкильный радикал, как было определено выше. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, циклоалкилкарбонильная группа необязательно может иметь заместители.
"Циклоалкилоксикарбонил" имеет отношение к радикалу формулы -С(=0)0Rd, где Rd представляет циклоалкильный радикал, как было определено выше. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, циклоалкилоксикарбонильная группа необязательно может иметь заместители.
"Конденированный" имеет отношение к любой описываемой
здесь циклической структуре, которая является конденсированной
с существующей циклической структурой. Когда конденсированный
цикл представляет собой гетероциклическое ядро или
гетероарильный цикл, любой атом углерода в существующей
циклической структуре, который становится частью
конденсированного гетероциклического ядра или конденсированного гетероароматического цикла, может быть замещен атомом азота.
"Гуанидинилалкил" имеет отношение к радикалу формулы -Rb_ NHC(=NH)NH2, где Rb представляет алкиленовый радикал, как было определено выше. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, гуанидинилалкильная группа необязательно может иметь
заместители, как описывается ниже.
"Гуанидинилалкилкарбонил" имеет отношение к радикалу формулы -С (=0) Rb-NHC(=NH)NH2, где Rb представляет алкиленовый радикал, как было определено выше. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, гуанидинилалкилкарбонильная группа необязательно может иметь заместители, как описывается ниже.
"Гало" или "галоген" имеет отношение к атомам брома, хлора, фтора и иода.
"Галоалкил" имеет отношение к алкильному радикалу, как
было определено выше, который имеет в качестве заместителей
один или более атомов галогенов, как определено выше, например,
трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 2,2,2-
трифторэтил, 1,2-дифторэтил, З-бром-2-фторпропил, 1,2-
дибромэтил, и тому подобные. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, галоалкильная группа необязательно может иметь заместители.
"Пергало" или "перфтор" имеет отношение к фрагменту, в котором каждый атом водорода был замещен атомом галогена или атомом фтора, соответственно.
"Гетероциклил", или "гетероциклическое ядро", имеет
отношение к стабильному неароматическому циклическому 3-24-
членному радикалу, включающему от 2 до 2 3 атомов углерода и от
одного до 8 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из
азота, кислорода, фосфора и серы. Если в описании конкретно не
оговорено нечто иное, гетероциклильный радикал может
представлять собой моноциклическую, бициклическую,
трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая
может включать конденсированные или мостиковые циклические
системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном
радикале необязательно могут быть окисленными; атом азота
необязательно может быть кватернизован; и гетероциклильный
радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры
таких гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются
таковыми, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил,
декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил,
изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил,
октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, 12-краун-4, 15-краун-5, 18-краун-б, 21-краун-7, аза-18-краун-б, диаза-18-краун-б, аза-21-краун-7, и диаза-21-краун-7. Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, гетероциклильная группа необязательно может иметь заместители.
"Гетероарил" имеет отношение к радикалу с 5-14-членной
циклической системой, включающему атомы водорода, от одного до
тридцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов,
выборанных из группы, состоящей из азота, кислорода, фосфора и
серы, и по меньшей мере одно ароматическое ядро. Для целей
настоящего изобретения гетероарильный радикал может
представлять собой моноциклическую, бициклическую,
трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая
может включать конденсированные или мостиковые циклические
системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном
радикале необязательно могут быть окисленными; атом азота
необязательно может быть кватернизован. Примеры включают, но не
ограничиваются таковыми, азепинил, акридинил, бензимидазолил,
бензотиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил,
бензоксазолил, бензтиазолил, бензотиадиазолил,
бензо[Ь] [1, 4]диоксепинил, 1, 4-бензодиоксанил,
бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил,
бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил,
бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил,
бензо[4,б]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил,
дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил,
изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1Я-пирролил,
феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, и тиофенил (то есть, тиенил). Если в описании конкретно не оговорено нечто иное, гетероарильная группа необязательно может иметь заместители.
Все вышеуказанные группы могут быть либо замещенными, либо
незамещенными. Термин "замещенный", как используемый здесь,
означает, что любая из вышеуказанных групп (то есть, алкильная,
алкиленовая, алкоксильная, алкоксиалкильная, алкилкарбонильная,
алкилоксикарбонильная группы, алкиламиногруппа, амидильная,
амидинилалкильная, амидинилалкилкарбонильная, аминоалкильная,
арильная, арилалкильная, арилкарбонильная,
арилоксикарбонильная, арилалкилкарбонильная,
арилалкилоксикарбонильная, арилоксильная, циклоалкильная,
циклоалкилалкильная, циклоалкилкарбонильная,
циклоалкилалкилкарбонильная, циклоалкилоксикарбонильная,
гуанидинилалкильная, гуанидинилалкилкарбонильная,
галоалкильная, гетероциклильная и/или гетероарильная группы),
может быть дополнительно функционализирована, причем по меньшей
мере один атом водорода замещается связью с неводородным атомом
заместителя. Если в описании конкретно не оговорено, замещенная
группа может включать один или более заместителей, выбранных
из: оксогруппы, -СОгН, нитрильной группы, нитрогруппы,
гидроксильной группы, тиооксигруппы, алкильной, алкиленовой,
алкоксильной, алкоксиалкильной, алкилкарбонильной,
алкилоксикарбонильной, арильной, арилалкильной,
арилкарбонильной, арилоксикарбонильной, арилалкилкарбонильной,
арилалкилоксикарбонильной, арилоксильной, циклоалкильной,
циклоалкилалкильной, циклоалкилкарбонильной,
циклоалкилалкилкарбонильной, циклоалкилоксикарбонильной,
гетероциклильной, гетероарильной групп, диалкиламиногрупп,
ариламиногрупп, алкилариламиногрупп, диариламиногрупп,
триалкиламмонийной (-N+R3), N-оксидных, имидных и енаминных
групп; атом кремния в группах, таких как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы, триарилсилильные группы, перфторалкильные или перфторалкоксильные группы, например, трифторметильная или трифторметоксильная группы. "Замещенный" также означает любую из вышеуказанных групп, в которой один или более атомов водорода замещены связью высшего порядка {например, двойной или тройной связью) с гетероатомом, таким как атом кислорода, в оксогруппе, карбонильной, карбоксильной и сложноэфирной группах; и атомом азота в таких группах, как в иминах, оксимах, гидразонах и нитрилах. Например, понятие "замещенная" включает любую из вышеуказанных групп, в которой один или более атомов водорода замещены фрагментами -NRgC (=0) NRgRh, -NRgC (=0) ORh, NRgS02Rh, -ОС (=0) NRgRh, -0Rg, -SRg, -S0Rg, -S02Rg, -0S02Rg, -S020Rg, =NS02Rg и -S02NRgRh. "Замещенная" также означает любую из вышеуказанных групп, в которой один или более атомов водорода замещены фрагментами -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -CH2S02Rg, -CH2S02NRgRh, -SH, -SRg или -SSRg. В вышеизложенном радикалы Rg и Rh являются одинаковыми или различными, и независимо представляют атом водорода, алкильную, алкоксильную группы, алкиламиногруппу, тиоалкильную, арильную, арилалкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, галоалкильную, гетероциклильную, N-гетероциклильную, гетероциклилалкильную, гетероарильную, N-гетероарильную и/или гетероарилалкильную группы. В дополнение, каждый из вышеупомянутых заместителей также может быть необязательно замещенным одним или более из вышеуказанных заместителей. Кроме того, любая из вышеуказанных групп может быть замещенной для включения одного или более внутренних атомов кислорода или серы. Например, алкильная группа может быть замещена одним или более внутренними атомами кислорода с образованием простого эфира или простой полиэфирной группы. Подобным образом, алкильная группа может быть замещена одним или более внутренними атомами серы с образованием простого тиоэфира, дисульфида, и т.д. Амидильные фрагменты могут быть замещенными до 2 атомов галогенов, тогда как другие вышеуказанные группы могут быть замещены одним или более
атомами галогенов. За исключением алкильных групп, все прочие
группы также могут быть замещены аминогруппой или
моноалкиламиногруппой. За исключением алкильных и
алкилкарбонильных групп, все прочие группы также могут быть замещены гуанидинильным или амидинильным фрагментом. Необязательные заместители для любой из вышеуказанных групп также включают арилфосфорильную группу, например, -RaP(Ar)3, в которой Ra представляет алкилен, и Аг представляет арильный фрагмент, например, фенил.
Термины "антисмысловый олигомер", или "антисмысловое соединение", применяются взаимозаменяемо, и имеют отношение к последовательности субъединиц, каждая из которых имеет основание, присоединенное к субъединице скелета, составленной из рибозы или другой пентозы в качестве углевода, или морфолиновой группы, и где группы скелета соединены межсубъединичными связями, которые позволяют основаниям в соединении гибридизоваться с целевой последовательностью в нуклеиновой кислоте (обычно РНК) спариванием оснований по Уотсону-Крику, с образованием гетеродуплекса "нуклеиновая кислота : олигомер" в пределах целевой последовательности. Олигомер может иметь последовательность, в точности комплементарную целевой последовательности, или близкую к этому комплементарность. Такие антисмысловые олигомеры предназначены для блокирования или ингибирования трансляции мРНК, содержащей целевую последовательность, и могут быть названы "нацеленными" на последовательность, с которой они гибридизуются.
"Морфолино-олигомер", или "РМО", имеет отношение к
полимерной молекуле, имеющей скелет, который несет основания,
способные образовывать водородные связи с типичными
полинуклеотидами, причем полимер не содержит в скелете
пентозного углеводного фрагмента, и, более конкретно, рибозного
скелета, связанного фосфодиэфирными связями, что является
типичным для нуклеотидов и нуклеозидов, но вместо этого
содержит циклический азот со связкой по циклическому азоту.
Примерный олигомер "морфолино" включает морфолиновые
субъединичные структуры, связанные между собой
(тио)фосфорамидатными или (тио) фосфордиамидатными связями, соединяющими морфолиновый азот одной субъединицы с 5'-экзоциклическим атомом углерода соседней субъединицы, причем каждая субъединица содержит пуриновый или пиримидиновый фрагмент спаренных оснований, эффективных для связывания, с помощью специфического по основаниям водородного связывания, с основанием в полинуклеотиде. Морфолино-олигомеры (в том числе антисмысловые олигомеры) подробно описаны, например, в Патентах США №№ 5698685; 5217866; 5142047; 5034506; 5166315; 5185444; 55210 63; 550 6337, и в находящихся на рассмотрении Патентных заявках США 12/271036; 12/271040; и в РСТ публикации номер WO/2009/064471, все из которых включены здесь ссылкой во всей своей полноте.
"РМО+" имеет отношение к фосфордиамидатным морфолиновым
олигомерам, включающим любое число (1-
пиперазино) фосфинилиденоксильных, (1- (4- (со-
гуанидиноалканоил))пиперазино)фосфинилиденоксильных связей, которые были описаны ранее (например, см. РСТ публикацию WO2008/036127, которая включена здесь ссылкой во всей своей полноте).
"РМО-Х" имеет отношение к раскрытым здесь фосфордиамидатным морфолиновым олигомерам.
"Фосфорамидатная" группа включает фосфор, имеющий три присоединенных атома кислорода и один присоединенный атом азота, тогда как "фосфордиамидатная" группа включает фосфор, имеющий два присоединенных атома кислорода и два присоединенных атома азота.
"Тиофосфорамидатные" или "тиофосфордиамидатные" связи представляют собой фосфорамидатные или фосфордиамидатные связи, соответственно, в которых один атом кислорода, типично кислород, связанный со скелетом, замещен серой.
"Межсубъединичная связь" имеет отношение к связи, соединяющей две морфолиновых субъединицы.
"Заряженный", "незаряженный", "катионный" и "анионный", как используемые здесь, имеют отношение к преобладающему
состоянию химической частицы при близком к нейтральному значении рН, например, от около б до 8. Например, термин может иметь отношение к преобладающему состоянию химической частицы при физиологическом значении рН, то есть, около 7,4.
"Низший алкил" имеет отношение к алкильному радикалу из одного до шести атомов углерода, как, например, к метилу, этилу, н-бутилу, изобутилу, трет-бутилу, изоамилу, н-пентилу и изопентилу. В определенных вариантах осуществления "низшая алкильная" группа имеет от одного до четырех атомов углерода. В других вариантах осуществления "низшая алкильная" группа имеет от одного до двух атомов углерода; то есть, метил или этил. Аналогично, "низший алкенил" имеет отношение к алкенильному радикалу из двух до шести, предпочтительно от трех до четырех, атомов углерода, например, к аллильной и бутенильной группам.
"Немешающий (инертный)" заместитель представляет собой заместитель, который не оказывает вредного воздействия на способность антисмыслового олигомера, как здесь описываемого, связываться с предназначенной для него мишенью. Такие заместители включают небольшие и/или относительно неполярные группы, такие как метил, этил, метоксильная, этоксильная группы, или атом фтора.
Олигонуклеотид, или антисмысловый олигомер, "специфично
гибридизуется" с целевым полинуклеотидом, если олигомер
гибридизуется с мишенью в физиологических условиях, при Тт выше
37°С, свыше 45°С, предпочтительно по меньшей мере 50°С, и
типично 60°С-80°С или выше. "Тт" олигомера представляет
температуру, при которой 50% гибридизуются с комплементарным
полинуклеотидом. Значение Тт определяют в стандартных условиях
в физиологическом растворе, как описано, например, авторами
Miyada и др., в Methods Enzymol. , том 154, стр. 94-107 (1987) .
Такая гибридизация может происходить при "близкой" или
"существенной" комплементарности антисмыслового олигомера с
целевой последовательностью, а также при точной
комплементарности.
Полинуклеотиды описываются как "комплементарные" друг
другу, когда гибридизация происходит в антипараллельной конфигурации между двумя одноцепочечными полинуклеотидами. Комплементарность (степень, в которой один полинуклеотид является комплементарным еще одному) может быть оценена количественно в терминах доли оснований в противолежащих цепях, которые, как ожидается, сформируют водородные связи друг с другом, согласно общепринятым правилам спаривания оснований.
Первая последовательность представляет собой
"антисмысловую последовательность" в отношении второй последовательности, если полинуклеотид, последовательность которого представляет собой первую последовательность, специфично связывается, или специфично гибридизуется, со второй полинуклеотидной последовательностью при физиологических условиях.
Термин "нацеленная последовательность" представляет
последовательность в олигонуклеотидном аналоге, которая
является комплементарной (что значит, в дополнение, по существу
комплементарной) целевой последовательности в РНК-геноме. Вся
последовательность в целом, или только часть, аналогового
соединения может быть комплементарной целевой
последовательности. Например, в аналоге, имеющем 20 оснований,
только 12-14 могут быть нацеленной последовательностью. Как
правило, нацеленная последовательность формируется из смежных
оснований в аналоге, но может быть альтернативно сформирована
несмежными последовательностями, которые, будучи размещенными
вместе, например, от противоположных концов аналога, составляют
последовательность, которая охватывает целевую
последовательность.
Мишень и нацеленные последовательности описываются как
"комплементарные" друг другу, когда гибридизация происходит в
антипараллельной конфигурации. Нацеленная последовательность
может иметь "близкую" или "существенную" комплементарность
целевой последовательности, и по-прежнему быть эффективной для
целей описываемых в данный момент способов, то есть, все еще
быть "комплементарной". Олигонуклеотидные аналоговые
соединения, используемые в описываемых здесь способах,
предпочтительно имеют не более одного ошибочного спаривания с
целевой последовательностью из 10 нуклеотидов, и
предпочтительно не более одного ошибочного спаривания из 20. В
альтернативном варианте, применяемые антисмысловые олигомеры
имеют по меньшей мере 90% гомологии последовательностей, и
предпочтительно по меньшей мере 95% гомологии
последовательностей, с примерными нацеленными
последовательностями, как здесь обозначенными. Для целей комплементарного связывания с РНК как мишенью, и как обсуждается ниже, гуаниновое основание может быть комплементарным цитозиновому или урациловому основаниям в РНК.
"Гетеродуплекс" имеет отношение к дуплексу между олигонуклеотидным аналогом и комплементарным участком целевой РНК. "Резистетный к нуклеазе гетеродуплекс" имеет отношение к гетеродуплексу, образованному связыванием антисмыслового олигомера с его комплементарной мишенью, таким образом, что гетеродуплекс является по существу резистентным к in vivo разложению внутриклеточными или внеклеточными нуклеазами, такими как рибонуклеаза RNAse Н, которые способны расщеплять двухцепочечные РНК/РНК- или РНК/ДНК-комплексы.
Агент является "активно поглощаемым клетками
млекопитающих", когда агент может поступать в клетку по иному механизму, нежели пассивная диффузия через клеточную мембрану. Агент может быть транспортирован, например, путем "активного транспорта", означающего транспорт агентов через клеточную мембрану млекопитающих, например, по механизму АТФ-зависимого транспорта, или путем "облегченного транспорта", то есть, транспорта антисмысловых агентов через клеточную мембрану по механизму транспорта, который требует связывания агента с транспортным белком, который затем облегчает прохождение связанного агента через мембрану.
Термины "модулирующая экспрессия" и/или "антисмысловая активность" имеют отношение к способности антисмыслового олигомера либо усиливать, либо, более типично, снижать экспрессию данного белка, путем интерференции с экспрессией или трансляцией РНК. В случае снижения экспрессии белка,
антисмысловый олигомер может непосредственно блокировать
экспрессию данного гена, или содействовать ускоренному
разрушению РНК, транскрибированной этим геном. Морфолиновые
олигомеры, как описываемые здесь, представляются действующими
по первому (стерическим блокированием) механизму.
Предпочтительные антисмысловые мишени для стерически блокирующих олигомеров включают участок инициирующего ATG-кодона, сайты сплайсинга, участки, тесно примыкающие к сайтам сплайсинга, и 5' -нетранслируемый участок мРНК, хотя другие участки являлись успешными мишенями с использованием морфолиновых олигомеров.
"Аминокислотная субъединица" предпочтительно представляет собой а-аминокислотный остаток (-CO-CHR-NH-); она также может представлять собой |3- или другой аминокислотный остаток {например, -CO-CH2CHR-NH-), где R представляет аминокислотную боковую цепь.
Термин "аминокислота природного происхождения" имеет отношение к аминокислоте, присутствующей в природных белках. Термин "неприродная аминокислота" имеет отношение к тем аминокислотам, которые не находятся в белках природного происхождения; примеры включают бета-аланин (|3-А1а) и б-аминокапроновую кислоту (Ahx).
"Эффективное количество" или "терапевтически эффективное
количество" имеет отношение к количеству антисмыслового
олигомера, вводимого млекопитающему субъекту, либо в виде
однократной дозы, либо как части последовательных доз, которое
является эффективным для достижения желательного
терапевтического эффекта, как правило, путем ингибирования трансляции выбранной целевой последовательности нуклеиновой кислоты.
"Лечение" индивида (например, млекопитающего, такого как человек) или клетки представляет собой любой тип вмешательства, применяемого в попытке изменить естественный ход болезни индивида или клетки. Лечение включает, но не ограничивается таковым, введение фармацевтической композиции, и может быть
проведено либо профилактически, либо как следствие возникновения патологического состояния или контакта с этиологическим агентом.
"Таутомер" имеет отношение к протонному сдвигу от одного атома в молекуле на еще один атом в той же молекуле. Представленные здесь соединения могут существовать как таутомеры. Таутомеры представляют собой соединения, которые являются взаимопревращающимися в результате миграции атома водорода, которая сопровождается переключением ординарной связи и соседней двойной связи. В структурах связей, где возможна таутомеризация, будет иметь место химическое равновесие. Рассматриваются все таутомерные формы раскрытых здесь соединений. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, в том числе температуры, растворителя, и значения рН. Некоторые примеры таутомерных взаимопревращений включают:
Антисмысловые олигомеры
А. Олигомеры с модифицированными межсубгьединичными связями
Как было отмечено выше, один вариант осуществления настоящего изобретения направлен на олигомеры, включающие новые межсубъединичные связи. В некоторых вариантах осуществления олигомеры имеют более высокое сродство к ДНК и РНК, чем это типично для соответствующих немодифицированных олигомеров, и демонстрируют улучшенные характеристики доставки в клетку, активности, и/или распределения в тканях, по сравнению с олигомерами, имеющими другие межсубъединичные связи. Структурные признаки и свойства связей разнообразных типов и олигомеров более подробно описаны в нижеследующем обсуждении.
Заявители нашли, что повышение антисмысловой активности,
биораспределения в поиске тканей-мишеней, и/или прочие желательные свойства могут быть оптимизированы при получении олигомеров, имеющих разнообразные межсубъединичные связи. В
одном аспекте представлено соединение, согласно Формуле (I):
имеющее структуру
w=p-X
или ее соль или изомер, в которой:
"п" представляет целое число от 1 до 50;
G5 представляет галоген, ОН, алкоксигруппу, OS02 (алкил),
¦у5
лллллл
0302(арил), или структуру 1 ;
каждый остаток "В" представляет независимо выбранный фрагмент спаренных оснований,
каждый фрагмент Y представляет независимо О или NR10; причем, необязательно, R10 и Х8е соединены друг с другом с образованием цикла;
каждый фрагмент W представляет независимо S или О;
Z5 представляет - (L11)
IR15), - (L11) - (L15) - (R16) , или -(L11;
:l12) - (R17;
L11 выбирают из
L представляет линкер, расщепляемый в биологических условиях, выбранный из:
a) - (Ci-Сю-алкилен) -ОС (О) 0-СН20-;
b) -С (О) - (Ci-Сю-алкилен) -ОС (О) 0-СН20-;
c) -С(О)-(СН=СН)-С(О)0-СН20-;
d) - (Ci-Сю-алкилен)-S-S-CH2CH20-; или
e) -С (О) - (Ci-Сю-алкилен) -S-S-CH2CH20-;
L15 представляет двухвалентный радикал, выбранный из групп:
Ci-Сзо-алкилен, Сз-Св-Циклоалкилен, Сб-Сзо-арилен, - (Сб-Сзо-
арилен) - (Ci-Сзо-алкилен)-, - (Ci-Сзо-алкилен) -С (=0)-, - (С2-С30-
алкокси)-С(=0)-, - (3-18-членный гетероалкилен)-С(=0) -, - (С3-С8-
циклоалкилен) -С (=0) -, - (С3-С8-циклоалкилен) - (Ci-Сзо-алкилен) -
С(=0)-, - (Ci-Сзо-алкилен) (С3-С8-циклоалкилен)-С (=0)-, - (Сб-Сзо-арилен) -С (=0) -, - (Сб-Сзо-арилен) - (Ci-Сзо-алкилен)-С (=0)-, - (Ci-Сзо-алкилен) - (С6-С3о-арилен) -С (=0) -, - (Ci-Сзо-алкилен) -0-С (=0) -,
(С3-С8-Циклоалкилен)-0-С (=0)-, - (С7-С30-арилен)-0-С (=0)-, -(Сб-
Сзо-арилен) - (Ci-Сзо-алкилен) -0-С (=0) -, - (Сб-Сзо-арилен) - (Ci-Сзо-
алкилен)-0-С (=0)-, -С (=0) OR21 или -Р (=0) (R22)2;
R12 представляет электронную пару, при условии, что, если R13 представляет Ci-Сзо-алкил, то R12 представляет электронную пару, N-оксид или Ci-Сб-алкил;
каждый радикал R10 и R13 независимо выбирают из атома
водорода, проникающего в клетку пептида, природной или
неприродной аминокислоты, гуанидинильной, амидинильной,
гетероциклильной, Ci-Сзо-алкильной, Сз-Св-Циклоалкильной; Сб~Сзо-
арильной, С7-Сзо-арилалкильной, Ci-Сзо-алкилкарбонильной, Сз-Св~
циклоалкилкарбонильной, Сз-С8-циклоалкилалкилкарбонильной, Сб_
Сзо-арилкарбонильной, С7-Сзо-арилалкилкарбонильной, Ci-Сзо-
алкилоксикарбонильной, Сз-Св-циклоалкилоксикарбонильной, С7-С30-арилоксикарбонильной, Св-Сзо-арилалкилоксикарбонильной групп, C(=0)0R21, -C(=0)NHR21 или -Р (=0) (R22)2;
R15 независимо выбирают из проникающего в клетку пептида,
природной или неприродной аминокислоты,, гуанидинильной,
амидинильной, гетероциклильной, Ci-Сзо-алкильной, Сз-Св-
цикло алкильной; С6-С3о-арильной, С7-С30-арилалкильной, Ci-C30-
алкилкарбонильной, Сз-Св-Циклоалкилкарбонильной, Сз-Св-
циклоалкилалкилкарбонильной, Сб-Сзо-арилкарбонильной, С7-С30-
арилалкилкарбонильной, С2-Сзо-алкилоксикарбонильной, Сз-Св-
цикло алкилоксикарбонильной, С7-Сзо-арилоксикарбонильной, Св-Сзо-
арилалкилоксикарбонильной, 3-18-членной
алкоксиалкилкарбонильной групп, -S02R21, -С (=0) OR21, -Р (=0) (0Н)2 или -Р (=0) (R22) 2;
R16 представляет твердую несущую матрицу, пригодную для твердофазного синтеза олигонуклеотидов;
R17 представляет лекарственное средство, белок или токсин;
каждый радикал R21 независимо представляет Ci-Сзо-алкильную, или 3-18-членную алкоксиалкильную группу;
каждый радикал R22 независимо представляет C6-Ci2-арилоксигруппу;
каждый радикал R23 независимо представляет Н или Ci-Сб-алкил; или, необязательно, две R23-rpynnbi, объединенных с
образованием 3-8-членного цикла;
R24 представляет Ci-Сб-алкилен;
Q независимо выбирают из XI, Х2, ХЗ, Х4, Х5, Хб, Х7 или
Х8;
каждый X независимо выбирают из XI, Х2, ХЗ, Х4, Х5, Хб, Х7 или Х8, при условии, что по меньшей мере один X не представляет собой XI;
причем
-L1-алкил; -Ll-гетероциклил;
XI представляет N(CH3)2; причем Х2 выбирают из:
c) -0-алкилен-СШ-Ш2;
d) -N (R1) -алкилен-СШ-Ш2;
e) -L1-CNH-NH2;
f) -Ы-алкилен-СШ-Ш2;
g) -Ы-арилен-СЫН-ЫН2;
h) -Ь1-С0-алкилен-СШ-Ш2;
i) -Ы-СО-алкенилен-СШ-Ш2;
j) -Ы-СО-арилен-СЫН-ЫН2;
k) -Ь1-С0Ш-алкилен-СШ-Ш2
I) -Ы-СОЫН-арилен-СЫН-ЫН2;
m) -Ы-302-алкилен-СШ-Ш2;
n) -Ll-S02-apraieH-CNH-NH2;
о) -О-алкилен-N (R1) 2;
p) -N (R1)-алкилен-N (R1) 2;
q) -L1-N(R1)2;
r) -Ы-алкилен-N (R1) 2;
s) -Ы-арилен-N (R1) 2;
t) -Ы-СО-алкилен-N (R1) 2;
u) -Ы-СО-алкенилен-N (R1) 2;
v) -Ы-СО-арилен-N (R1) 2;
w) -Ы-СОЫН-алкилен-Ы (R1) 2;
x) -Ll-CONH-apraieH-N (R1) 2;
y) -Ы-ЗОг-алкилен-N (R1) 2;
z) -О-алкилен-N (R2) 3;
aa) -N (R1)-алкилен-N (R2) 3;
bb) -L1-N(R2)3;
cc) -Ы-алкилен-N (R2) 3;
dd) -Ы-арилен-N (R2) 3;
ее) -Ы-СО-алкилен-N (R2) 3;
ff) -Ы-СО-алкенилен-N (R2) 3;
gg) -Ы-СО-арилен-N (R2) 3;
hh) -Ы-СОЫН-алкилен-Ы (R2) 3;
ii) -Ll-CONH-apraieH-N (R2) 3;
jj) -Ы-ЗОг-алкилен-N (R2) 3;
kk) -О-алкилен-гетероциклил;
II) -N (R1)-алкилен-гетероциклил;
-Ы-алкилен-гетероциклил; -Ы-арилен-гетероциклил; -Ll-CO-алкилен-гетероциклил; -Ll-CO-алкенилен-гетероциклил; -LI-CO-арилен-гетероциклил; -L1-C0NH-алкилен-гетероциклил; -L1-C0NH-арилен-гетероциклил; -LI-SO2-алкилен-гетероциклил; -О-алкилен-N (О) (R2)2; -N (R1) -алкилен-N (О) (R2)2; -L1-N(0) (R2)2; -Ы-алкилен-N (О) (R2)23; -Ы-арилен-N (О) (R2)2; -Ы-СО-алкилен-N (О) (R2)2;
-Ы-СО-алкенилен-N (О) (R2)23;
-Ы-СО-арилен-N (О) (R2)2;
-Ll-CONH-aлкилeн-N(О) (R2)2;
¦s2
-Ll-CONH-apилeн-N(О)(R ;2/ -Ы-ЗОг-алкилен-N (О) (R2)2; -0-aлкилeн-NH-CNH-NH2; -N (R1) -aлкилeн-NH-CNH-NH2; -L1-NH-CNH-NH2; -Ll-aлкилeн-NH-CNH-NH2; -Ll-apилeн-NH-CNH-NH2; -Ll-CO-aлкилeн-NH-CNH-NH2; -Ll-CO-aлкeнилeн-NH-CNH-NH2; -Ll-CO-apraieH-NH-CNH-NH2; -Ll-CONH-aлкилeн-NH-CNH-NH2; -Ll-CONH-apилeн-NH-CNH-NH2; -Ll-S02-aлкилeн-NH-CNH-NH2; -Ll-S02-apилeн-NH-CNH-NH2; и
защищенная форма любой из вышеуказанных ХЗ-групп; при условии, что, если XI присутствует как N(CH3)2, и Х7 присутствует как пиперидинил, то ХЗ не представляет
а Ь
с d е f
h i
j k 1 m n о P
r s t u
О или причем Х4 выбирают из: -О-алкилен-арил; -N (R1) -арил; -N (R1) -алкилен-арил; -L1-СО-алкилен-арил; -Ll-CO-алкенилен-арил; -L1-СО-арилен-арил; -L1-CONH-алкилен-арил; -L1-CONH-арилен-арил; -LI-SO2-алкилен-арил; -LI-SO2-арилен-арил; -L1-алкилен-арил; -L1-арилен-арил;
-N (R1) -алкилен-N (R1) -арил;
-N (R1) - алкилен-N (R1) CO-арил; -N (R1) -алкилен-N (R1) БОг-арил; -N (R1) -алкилен-N (R1) СН2-арил; -Ы-арил ; -Ll-CO-арил; -Ы-БОг-арил ; -LI-алкилен-P(арил)з; -Ll-CO-алкилен-Р(арил)3; -Ll-302-алкилен-Р (арил) з; и
защищенная форма любой из вышеуказанных Х4-групп; причем Х5 выбирают из:
a) -О-алкилен-гетероарил;
b) - N (R1)-алкилен-гетероарил;
c) -Ll-CO-алкилен-гетероарил;
d) -Ll-CO-алкенилен-гетероарил;
e) -Ll-CO-арилен-гетероарил;
f) -Ll-CONH-алкилен-гетероарил;
g) -Ll-CONH-арилен-гетероарил;
h) -Ы-БОг-алкилен-гетероарил ;
i) -Ы-БОг-арилен-гетероарил ;
j) -L1-алкилен-г e т epo арил;
k) -Ll-арилен-гетероарил;
1) -N (R1) -алкилен-N (R1) -гетероарил;
m) -N (R1) -алкилен-N (R1) СО-гетероарил;
n) -N (R1) -алкилен-N (R1) Б02-гетероарил;
0) -N (R1) -алкилен-N (R1) CH2-гетероарил;
p) -Ы-гетероарил; и
q) защищенная форма любой из вышеуказанных Х5-групп;
причем Хб выбирают из:
a) -О-алкилен-(ОСН2СН2) га0Н;
b) -О-алкилен-(ОСН2СН2) тОСН3;
c) -N (R1)-алкилен-(ОСН2СН2) т0Н;
d) -N(R1) -алкилен- (ОСН2СН2) тОСН3;
e) -N (R1)-арилен-(ОСН2СН2) га0Н;
f) -N(R1) -арилен- (ОСН2СН2) гаОСН3;
д) -Ll-алкилен-(ОСН2СН2) га0Н;
h) -Ll-CO-алкилен-(ОСН2СН2) т0Н;
1) -Ll-CO-алкилен- (ОСН2СН2) тОСН3;
j ) -Ll-БОг-алкилен- (ОСН2СН2) т0Н;
к) -Ll-БОг-алкилен- (ОСН2СН2) тОСН3;
1) -Ll-CO-арилен-(ОСН2СН2) т0Н;
т) -Ll-CO-арилен- (ОСН2СН2) тОСН3;
п) -Ll-БОг-арилен-(ОСН2СН2) т0Н;
о) -Ll-БОг-арилен- (ОСН2СН2) тОСН3;
р) -L1-C0-(ОСН2СН2)тОН;
q) -Ll-CO-(ОСН2СН2)тОСН3;
г) -N (R1) - (дибензо-18-краун-б) ;
s) азакраун-эфир; и
t) защищенная форма любой из вышеуказанных Хб-групп;
причем Х7 выбирают из:
a) -гетероциклил;
b) -N (R1) (R3)
c) -Ll-водород;
d) -Ll-алкил;
e) -Ll-CO-алкил;
f) -Ll-CONH-алкил;
g) -Ll-CON(алкил)-алкил;
h) -LI-SO2-алкил; и
i) защищенная форма любой из вышеуказанных Х7-групп;
при условии, что, если XI присутствует как Ы(СНз)г, и ХЗ присутствует как
то Х7 не представляет пиперидинил; причем Х8 выбирают из:
a) -L1-C7A;
b) -Ll-dCA;
c) -LI-COCH2 (R4)
d) -L1-C0CH (R4) ШС02-алкил;
e) -OR5, причем R5 и R10 совместно образуют цикл;
f) защищенная форма любой из вышеуказанных Х8-групп; каждый R1 независимо представляет атом водорода, алкил,
или проникающий в клетку пептид;
каждый R2 независимо представляет С^-С^-алкил, или, необязательно, когда два R2 представляют С1-С12-алкил, то два R2 соединены с образованием гетероциклического кольца;
каждый R3 независимо представляет Сг-С^-алкил, алкенил или алкинил;
каждый R4 независимо представляет атом водорода, алкил, гидроксиалкил, сульфгидрилалкил или арилалкил;
каждый R5 независимо представляет Ci-012-алкил;
каждый R6 независимо представляет атом водорода или С1-С12-алкил;
L1 выбирают из:
причем:
каждый Q1 и Q2 в каждом случае выбирают из связи, -О- или -N(R6)- ;
каждый Е1 независимо выбирают необязательно замещенной арильной или необязательно замещенной гетероарильной группы;
каждый Е2 независимо представляет необязательно замещенную азотсодержащую гетероарильную группу;
каждый L4 и L5 в каждом случае независимо представляют связь, необязательно замещенную Ci-Сб-алкильную, или необязательно замещенную гетероалкильную группу; и
m, р, q, s и t каждый независимо составляют 1-4.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (I) Z5 представляет - (L11) - (R15) . В других вариантах осуществления Z5 представляет - (L11) - (L15) - (R16) . В еще других вариантах осуществления Z5 представляет -(L12)-(R17) . В одном дополнительном варианте осуществления Формулы (I) каждый Y независимо представляет О, NH или NR10. В одном дополнительном варианте осуществления вышеуказанных вариантов осуществления каждый W представляет О. В еще одном дополнительном варианте осуществления каждый R1 независимо представляет атом водорода или алкил. В одном дополнительном варианте осуществления каждый R2 независимо представляет С^-С^-алкил. В еще одном
дополнительном варианте осуществления каждый X независимо выбирают из XI, Х2, ХЗ, Х4, Х5, Хб, Х7 или Х8.
В одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Z5 представляет - (L11) - (R15) , каждый Y независимо представляет О, NH или NR10, каждый W представляет О, каждый R1 независимо представляет атом водорода или алкил, каждый R2 независимо представляет СЧ-СЧг-алкил, каждый X независимо выбирают из XI, Х2, ХЗ, Х4, Х5, Хб, Х7 или Х8, и "п" представляет целое число от 1 до 35.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" составляет 1, Z5 представляет - (L11)-(R15) , каждый Y независимо представляет О, NH или NR10, каждый W представляет О, каждый R1 независимо представляет атом водорода или алкил, каждый R2 независимо представляет С^-СЧг-алкил, и X выбирают из Х2, ХЗ, Х4, Х5, Хб, Х7 или Х8. В некоторых вариантах осуществления Формулы (I), в которой "п" составляет 1, G5 представляет галоген. В еще одном варианте осуществления W представляет О. В еще одном варианте осуществления Y представляет О. В еще одном варианте осуществления R13 представляет арилалкил. В еще одном варианте осуществления R13 представляет необязательно замещенную трифенилметильную группу.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" составляет 1, G5 представляет галоген, W представляет О, Y представляет О, R13 представляет необязательно замещенную трифенилметильную группу, и X представляет Х2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" составляет 1, G5 представляет галоген, W представляет О, Y представляет О, R13 представляет необязательно замещенную трифенилметильную группу, и X представляет ХЗ. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" составляет 1, G5 представляет галоген, W представляет О, Y представляет О, R13 представляет необязательно замещенную трифенилметильную группу, и X представляет Х4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" составляет 1, G5 представляет галоген, W
представляет О, Y представляет О, R13 представляет необязательно замещенную трифенилметильную группу, и X представляет Х5. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" составляет 1, G5 представляет галоген, W представляет О, Y представляет О, R13 представляет необязательно замещенную трифенилметильную группу, и X представляет Хб. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" составляет 1, G5 представляет галоген, W представляет О, Y представляет О, R13 представляет необязательно замещенную трифенилметильную группу, и X представляет Х7. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" составляет 1, G5 представляет галоген, W представляет О, Y представляет О, R13 представляет необязательно замещенную трифенилметильную группу, и X представляет Х8.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой G5 представляет - (L13) - (L15) - (R16) . В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой G5 представляет - (L13) - (R15) . В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой G5 представляет - (L13) - (L12) - (R17) .
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" составляет целое число от 1 до 35, и
G5 представляет 1 . В еще одном варианте осуществления
представлено соединение Формулы (I), в которой "п" составляет целое число от 1 до 35, и W представляет О. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" составляет целое число от 1 до 35, и Y представляет О. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" составляет целое число от 1 до 35,
с .лллллл
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, и каждый X независимо выбирают из XI, Х2, ХЗ, Х4, Х5, Хб, Х7 или Х8.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" составляет целое число от 1 до 35,
G представляет i , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, и по меньшей мере один X представляет Х2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 выбирают из -0-алкилен-С02Н, -0-алкилен-СНЫ4, -N (R1)-алкилен-С02Н, и -N (R1)-алкилен-СНЫ4. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет -0-алкилен-С02Н. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет -0-алкилен-СНЫ4. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет -N(R1)-алкилен-С02Н. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет -N (R1)-алкилен-СНЫ4. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 выбирают из -0-алкилен-С02Н, -0-алкилен-СНЫ4, -N (R1)-алкилен-С02Н, и -N(R1)-алкилен-СНЫ4, причем "-алкилен-" представляет -СН2-, -СН2СН2-или -СН2СН2СН2-. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 выбирают из -N (Н) CH2C02H, -N (СН3) СН2С02Н, N (СН2СН3) CH2C02H, -N (Н) СН2СН2С02Н и -N (СН3) СН2СН2С02Н . В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет -N (Н) СН2С02Н. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет -N(СНз) СН2С02Н. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет N (СН2СН3) СН2С02Н. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет -N(Н)СН2СН2С02Н. В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х2 представляет N (СНз) СН2СН2СО2Н. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 выбирают из -Ы-СО-алкилен-СОгН, -L1-C0-алкилен-СНЩ, -Ы-СО-алкенилен-СОгН, -Ы-С0-алкенилен-СНЫ4, -L1-СО-арилен-СОгН, и -Ы-СО-арилен-СНЫ4. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет -L1-C0-алкилен-СОгН. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет -Ы-С0-алкилен-СНЫ4. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет -Ы-СО-алкенилен-СОгН. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет -Ы-СО-алкенилен-СНЩ. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет -Ы-СО-арилен-СОгН. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет L1-C0-арилен-СНЫ4. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 выбирают из -Ы-СО-алкилен-СОгН, -L1-C0-алкилен-СНЫ4, -Ы-СО-алкенилен-СОгН, -Ы-СО-алкенилен-СНЫ4, -L1-СО-арилен-СОгН, и -Ы-СО-арилен-СНЫ4, причем L1 представляет
-5-N N- > -
^-' . В еще других дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 выбирают из -L1-C0-алкилен-СОгН, -Ы-С0-алкилен-СНЫ4, -Ы-СО-алкенилен-СОгН, -L1-С0-алкенилен-СНЫ4, -Ы-СО-арилен-СОгН, и -Ы-С0-арилен-СНЫ4,
-5-N N-Ь-
причем L1 представляет -^ ^ и "-алкилен-" представляет -СН2-, -СН2СН2-, или -СН2СН2СН2-. В еще одном варианте осуществления по меньшей мере один Х2 выбирают из -L1-C0-алкилен-СОгН, -Ы-С0-алкилен-СНЫ4, -Ы-СО-алкенилен-СОгН, -L1-СО-алкенилен-СО-СНЫ4, -Ы-СО-арилен-С02Н, и -Ы-СО-арилен-СНЫ4,
-Ъ-N )-N-5
причем L1 представляет ^ ' В еще одном варианте
осуществления по меньшей мере один Х2 выбирают из -L1-C0-алкилен-СОгН, -Ы-С0-алкилен-СНЫ4, -Ы-СО-алкенилен-СОгН, -L1-СО-алкенилен-СНЫ4, -Ы-СО-арилен-СОгН, и -Ы-СО-арилен-СНЫ4,
причем L1 представляет
-5-N
-N-S
и "-алкилен-" представляет
-СН2-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
5 ЛЛЛЛЛЛ ^ ^
G представляет ¦ , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х2, и Х2
выбирают из:
.он
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один
N- '
'\_/
Х2 представляет 0 . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х2 представляет .о
-5-N N-
он,, в некоторых вариантах осуществления по
.он
меньшей мере один Х2 представляет 4 4 1 s . В
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2
представляет
-S-N
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
"5 ЛЛЛЛЛЛ ^ ^
G представляет i , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х2, и Х2
выбирают из:
^-^-NH
-5-N
\> ^NH
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2
представляет осуществления
0 . В некоторых вариантах по меньшей мере один Х2 представляет
^ /NH
N . В некоторых вариантах осуществления по
меньшей мере один Х2 представляет
N \
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2
-5-N
представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
N I
с "ЛЛЛЛЛЛ
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х2, и Х2 выбирают из -Ъ1-СОЫН-алкилен-С02Н, -Ы-СОЫН-алкилен-СНЫ4, -L1-СОЫН-арилен-С02Н и -Ы-СОЫН-арилен-СНЫ4. В некоторых вариантах осуществления Х2 представляет -Ъ1-СОЫН-алкилен-С02Н. В некоторых вариантах осуществления Х2 представляет -L1-CONH-алкилен-СНЩ. В некоторых вариантах осуществления Х2 представляет -Ъ1-СОЫН-арилен-С02Н. В некоторых вариантах осуществления Х2 представляет -Ы-ССШН-арилен-СНЩ. В еще одном варианте осуществления Х2 выбирают из -Ъ1-СОЫН-алкилен-С02Н, -Ъ1-СОШ-алкилен-СШ4, -Ы-СОШ-арилен-С02Н и -Ll-CONH-арилен-
-5-N
N-5-
CHN4, причем L1 представляет *-' < . В еще одном варианте
осуществления Х2 выбирают из -Ъ1-СОЫН-алкилен-С02Н, -L1-CONH-алкилен-СШ4, -Ъ1-СОШ-арилен-С02Н и -Ы-СОШ-арилен-СШ4,
причем L1 представляет ^ ^ ' ^ и "-алкилен-" представляет
-СН2-, -СН2СН2-, или -СН2СН2СН2-. В еще одном варианте осуществления Х2 выбирают из -Ы-СОЫН-алкилен-С02Н, -L1-CONH-алкилен-СШ4, -Ы-СОШ-арилен-С02Н и -Ы-СОШ-арилен-СШ4,
"5-N
-N-S
причем L1 представляет
В еще одном варианте
осуществления Х2 выбирают из -Ъ1-С0ЫН-алкилен-С02Н, -L1-CONH-алкилен-СШ4, -Ъ1-СОШ-арилен-С02Н и -Ъ1-СОШ-арилен-СШ4,
-N-5
ГЛ I
-5-N
причем L1 представляет
и "-алкилен-" представляет
-СН2-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
G представляет
ДХ /В
, каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х2, и Х2
выбирают из:
-О <. / ч ,0
5-N .N
ОН.
¦*0~\
В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет ,о
-5-N N'
В некоторых вариантах осуществления по
-|-г/ \-^
HN ч .0
меньшей мере один Х2 представляет он. В
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2
NH О
-> -N.
представляет
В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х2 представляет
°v Г
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
G представляет Т" , каждый W представляет О, каждый Y представляет О, по меньшей мере один X представляет Х2, и Х2 выбирают из -Ы-БОг-алкилен-СОгН, -Ъ1-Б02-алкилен-СНЫ4, -L1-S02-арилен-СОгН и -Ы-БОг-арилен-СНЪЦ. В некоторых вариантах осуществления Х2 представляет -Ы-БОг-алкилен-СОгН. В некоторых вариантах осуществления Х2 представляет -Ы-Б02-алкилен-СНЫ4. В некоторых вариантах осуществления Х2 представляет -LI-SO2-арилен-СОгН. В некоторых вариантах осуществления Х2 представляет -Ы-БОг-арилен-СНЪЦ. В еще одном варианте осуществления Х2 выбирают из -Ы-БОг-алкилен-СОгН, -LI-SO2-алкилен-СНЫ4, -Ы-БОг-арилен-СОгН и -Ы-Б02-арилен-СНЫ4, причем
-5-N
N-S-
L1 представляет ^ ^-' < . В еще одном варианте осуществления Х2 выбирают из -Ы-БОг-алкилен-СОгН, -LI-SO2-алкилен-СНЫ4, -Ы-БОг-арилен-СОгН и -Ы-Б02-арилен-СНЫ4, причем
L1 представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
,0.
N I
G представляет i , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х2, и Х2
выбирают из:
с, , v О
5-N N-S
-5-N
-S-N
N-S.
у0"
~?-Н )-NH N! V - <-N )-
N. Ц
В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один Х2 представляет
С , ч О
-5-N N-S
В некоторых вариантах осуществления по
-S-N
меньшей мере один Х2 представляет N . В
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2
-?-N.
представляет . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х2 представляет
-S-N
В некоторых вариантах осуществления по
о о**
меньшей мере один Х2 представляет q ^ f . В
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2
представляет осуществления
°4-
меньшей
мере
В некоторых вариантах один Х2 представляет
о*| / \
-N N-NH \ У
В некоторых вариантах осуществления по
НО-
меньшей мере один Х2 представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
с ЛЛЛЛЛЛ
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х2, и Х2 выбирают из -Ы-алкилен-СОгН, -Ы-алкилен-СНЩ, -Ы-арилен-СОгН и -Ы-арилен-СНЩ. В некоторых вариантах осуществления Х2 представляет -Ы-алкилен-СОгН. В некоторых вариантах осуществления Х2 представляет -Ы-алкилен-СНЩ. В некоторых вариантах осуществления Х2 представляет -Ы-арилен-СОгН. В некоторых вариантах осуществления Х2 представляет -Ы-арилен-CHN4. В некоторых вариантах осуществления Х2 выбирают из -L1
алкилен-СОгН, -Ы-алкилен-СНЫ4, -Ll-арилен-СОгН и -Ы-арилен-CHN4. В еще одном варианте осуществления Х2 выбирают из -L1-алкилен-СОгН, -Ы-алкилен-СНЩ, -Ll-арилен-СОгН и -Ы-арилен-
CHN4, причем L1 представляет ^ ' ^ .. В еще одном варианте
осуществления Х2 выбирают из -Ы-алкилен-СОгН, -Ы-алкилен-СНЫ4, -Ы-арилен-СОгН и -Ы-арилен-СНЫ4, причем L1 представляет
-5-N
N-S-
* ^ ' < и "-алкилен-" представляет -СН2-, -СН2СН2-, или -
СН2СН2СН2-. В еще одном варианте осуществления Х2 выбирают из -Ll-алкилен-СОгН, -Ы-алкилен-СНЫ4, -Ы-арилен-СОгН и -Ы-арилен-
а-N.
-N-S
CHN4, причем L1 представляет
. В еще одном варианте
осуществления Х2 выбирают из -Ы-алкилен-СОгН, -Ы-алкилен-СНЫ4,
-Ы-арилен-СОгН
-Ы-арилен-СНЫ4,
причем
-5-N.
R , I \ -N-S
представляет СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.
и "-алкилен-" представляет
-СН
2~ г
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х2, и Х2 выбирают из:
rVvN"
-4°
он.
-5-N
.он
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один
Х2 представляет 0 . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х2 представляет
В некоторых вариантах осуществления по
-S-N N-
меньшей мере один Х2 представляет о . в
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х2
-NH О
представляет * ' ' . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х2 представляет о.
В некоторых вариантах осуществления по
.он
меньшей мере один Х2 представляет
-> -N.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
N I
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х2, и Х2
выбирают из:
L7U
он.
Vnh.
осуществления по меньшей мере
. В некоторых вариантах один Х2 представляет
В некоторых вариантах осуществления по
представляет осуществления
меньшей
В некоторых вариантах мере один Х2 представляет
В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х2, представлен еще один вариант осуществления, в котором "п" представляет целое число от 30 до 35. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х2, "п" представляет целое число от 2 5 до 29. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х2, "п" представляет целое число от 20 до 24. В дополнительных
вариантах осуществления любого из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х2, "п" представляет целое число от 15 до 19. В дополнительных вариантах осуществления любого из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х2, "п" представляет целое число от 10 до 14. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х2, "п" представляет целое число от 5 до 9. В еще других дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х2, "п" представляет целое число от 1 до 4.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
G представляет i , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ выбирают из -Ll-алкил и -Ll-гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ выбирают из -Ll-алкил. В еще одном варианте осуществления по меньшей мере один ХЗ
-5-N N- S-
представляет -Ll-алкил, и L1 представляет - ** . В еще
одном варианте осуществления по меньшей мере один ХЗ
представляет -Ll-алкил, и L1 представляет с > ' * . В еще
одном варианте осуществления по меньшей мере один ХЗ
I Г
представляет -Ll-алкил, и L1 представляет - . В одном
дополнительном варианте осуществления вышеупомянутных вариантов осуществления, в котором по меньшей мере один X представляет
ХЗ, алкил представляет метил, этил, пропил и изопропил. В еще одном варианте осуществления алкил представляет CF3. В еще одном варианте осуществления алкил представляет CN.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
,0>
N I
G представляет i ,, каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
-5-N N- -5-N N
-> -N
выбирают из
Г~ CF3 -5-N > -
CN -5-N
И ? V
В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
S / \
-|-N \\-
представляет ^-' . В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ представляет 5 / \ _/
В некоторых вариантах осуществления по меньшей
-> -N
мере один X представляет ХЗ, и ХЗ представляет ' \ / х . В
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один X
представляет ХЗ, и ХЗ представляет
В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один X представляет ХЗ,
J-N
-CN
и ХЗ представляет
В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет
О-1
^5 лллллл ^ гт _ ^
G представляет i , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ представляет -Ll-гетероциклил. В еще одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -
-|-N /N-?-
Ll-гетероциклил, и L1 представляет ^ > -' ^ . В еще одном варианте осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -
тл г N~f
Ll-гетероциклил, и L1 представляет с N ' f . В еще одном
варианте осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -
1~\
Ll-гетероциклил, и L1 представляет 4-' 4 . В еще одном
варианте осуществления вышеупомянутных вариантов осуществления,
в котором по меньшей мере один X представляет ХЗ, гетероциклил
представляет фрагмент пирролидина, тетрагидрофурана,
пиперидина, морфолина, пиперазина, пиррола, фурана, тиофена, пиразола, имидазола, оксазола, изоксазола, пиридина и пиримидина. В одном дополнительном варианте осуществления гетероциклил представляет фрагмент пирролидина. В одном дополнительном варианте осуществления гетероциклил представляет фрагмент пиперидина. В одном дополнительном варианте осуществления гетероциклил представляет фрагмент морфолина. В одном дополнительном варианте осуществления гетероциклил представляет фрагмент пиперазина. В одном дополнительном варианте осуществления гетероциклил представляет фрагмент пиридина. В одном дополнительном варианте осуществления гетероциклил представляет фрагмент пиримидина.
,0v
5 I
G представляет ^ каждый W представляет О, каждый Y
представляет 0, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
выбирают из
-N О
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один X
представляет ХЗ, и ХЗ представляет
В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один X представляет ХЗ,
и ХЗ представляет
В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
J-N N
? \ /
представляет " Л ' Л-' . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет 1 ' 1-' . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
<Х /В
N I
O "АЛАААА ^ г т ^ т т
представляет i , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
выбирают из -0-алкилен-СШ-Ш2, -N (R1) -алкилен-СШ-Ш2, -0-
алкилен-N (R1) 2, -N (R1) -алкилен-N (R1) 2, -О-алкилен-N (R2) 3, -N (R1)
алкилен-N(R2) з, -О-алкилен-гетероциклил, -N (R1)-алкилен-
гетероциклил, -О-алкилен-N (0) (R2)2, N (R1)-алкилен-N (О) (R2)2, _0-
алкилен-Ш-СШ-Ш2, и -N (R1) -aлкилeн-NH-CNH-NH2. В одном
дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один ХЗ
выбирают из -0-алкилен-СШ-Ш2, -N (R1) -алкилен-СЫН-ЫНг, -0-
алкилен-N (R1) 2, -N (R1) -алкилен-N (R1) 2, -О-алкилен-N (R2) 3, -N (R1) -
алкилен-N(R2) з, -О-алкилен-гетероциклил, -N (R1)-алкилен-
гетероциклил, -О-алкилен-N (О) (R2)2, -N (R1)-алкилен-N (О) (R2)2, _0-aлкилeн-NH-CNH-NH2, и -N (R1) -алкилен-ЫН-СЫН-ЫНг, причем "-алкилен-" представляет -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один ХЗ выбирают из -О-алкилен-СЫН-ЫНг, -О-алкилен-N (R1) 2, -0-алкилен-N(R2)3, -О-алкилен-гетероциклил, -О-алкилен-N (О) (R2)2, и -0-aлкилeн-NH-CNH-NH2. В еще одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один ХЗ выбирают из -N(R1)-алкилен-СШ-Ш2, -N (R1) -алкилен-N (R1) 2, -N (R1) -алкилен-N (R2) 3, -N (R1)-алкилен-гетероциклил, -N (R1)-алкилен-N (О) (R2)2, и -N(R1)-aлкилeн-NH-CNH-NH2, причем "-алкилен-" представляет -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-. В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -0-алкилен-CNH-NH.2. В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -N (R1) -алкилен-СЫН-ЫНг. В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -О-алкилен-N(R1) 2 • В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -N (R1)-алкилен-N(R1) 2 • В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -О-алкилен-N(R2) з. В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -N(R1)-алкилен-N(R2) 3. В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -О-алкилен-гетероциклил. В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -N(R1)-алкилен-гетероциклил. В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -0-алкилен-N(0)(R2)2- В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления
по меньшей мере один ХЗ представляет -N (R1)-алкилен-N (О) (R2)2- В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -О-алкилен-ЫН-СЫН-ЫНг. В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -N (R1) -алкилен-ЫН-СЫН-ЫНг .
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
представляет i ., каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
?-о
-N4 -S-0 И ?
выбирают из . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
> -о
представляет * . В некоторых вариантах осуществления по
меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ представляет
^ ' . В дополнительных вариантах осуществления по
меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ выбирают из
и ХЗ представляет ** п .В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
S-N ? I
представляет " 1 .В некоторых вариантах осуществления по
меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ представляет
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере
один X представляет ХЗ, и ХЗ представляет 1 .В
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один X
представляет ХЗ, и ХЗ представляет е н . в некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один X представляет ХЗ,
N Н
и ХЗ представляет ' п . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет
В некоторых вариантах осуществления
по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
,0>
"5 ЛЛЛЛЛЛ ^ ^
G представляет i , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ выбирают из -L1-CNH-NH.2, -Ы-алкилен-СЫН-ЫНг, -Ы-арилен-CNH-NH.2, -Ы-алкилен-N (R1) 2, -Ы-арилен-N (R1) 2, -Ы-алкилен-N (R2) з, -
Ы-арилен-N (R ) з,
-Ы-алкилен-гетероциклил,
-Ы-арилен-
гетероциклил, -Ы-алкилен-N (О) (R2)2, -Ы-арилен-N (О) (R2)2, -Ы-
алкилен-Ш1-СВД1-Ш12 и -Ll-apraieH-NH-CNH-NH2. В одном
дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один ХЗ выбирают из -Ll-apraieH-CNH-NH2, -Ы-арилен-N (R1) 2, -Ы-арилен-N(R2)3, -Ы-арилен-гетероциклил, -Ы-арилен-N (О) (R2)2 и -Ы-apилeн-NH-CNH-NH2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ll-apraieH-CNH-NH2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-арилен-N (R1) 2 • В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-арилен-N(R2)3. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один
ХЗ представляет -Ll-арилен-гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-арилен-N(0)(R2)2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-арилен-ЫН-СЫН-ЫНг. В одном дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов
-S-N N-Ь-
осуществления L1 представляет ^-^ ^ . В еще одном дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов
-Ъ-N > -N-5
осуществления L1 представляет ^ \ ' ^ .
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
N I
5 1ЛЛЛЛПЛ ^ ^
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
выбирают из -L1-CNH-NH.2, -Ы-алкилен-СЫН-ЫН2, -Ы-алкилен-
N(R1)2, -Ы-алкилен-N (R2) з, -Ы-алкилен-гетероциклил, -Ы-
алкилен-Ы(О) (R2)2 и -Ы-алкилен-ЫН-СЫН-ЫН2. В одном
дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один ХЗ выбирают из -L1-CNH-NH2, -Ы-алкилен-СЫН-ЫН2 и -Ы-алкилен-NH-CNH-NH2. В еще одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один ХЗ выбирают из -Ы-алкилен-N (R1) 2, -Ы-алкилен-N (R2) з, -Ы-алкилен-гетероциклил, и -Ы-алкилен-N(0)(R2)2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -L1-CNH-NH2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-алкилен-CNH-NH2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-алкилен-ЫН-СЫН-ЫН2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-алкилен-N (R1) 2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-алкилен-N (R2) 3. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ
представляет -Ll-алкилен-гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-алкилен-N(0)(R2)2. В одном дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Ы представляет
-5-N
N-5-
^ 4-' *• . В еще одном дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Ы представляет
-> - N.
R , I С
-N-S
. В еще одном дополнительном варианте осуществления
вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2-.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
-S-N
NH2 -S-N И ' ^
NH,
В некоторых
выбирают из
вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет
-S-N
"NH,
В некоторых вариантах осуществления по меньшей
-> -N N-
мере один ХЗ представляет > ' NH2.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
<Х /В
N I
G представляет
каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
выбирают из
> АЛ
?-N N
4 NH
ь АЛ
-Ь-N N
-NH
Ь-N N
-NH
> -N N-
? \ /
-5-N
-NH
-5-N
-NH
В некоторых вариантах осуществления по
ь АЛ
-NH \
-5-N N-
меньшей мере один ХЗ представляет 4 . В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет
ч АЛ
-5-N N-
"NH . В некоторых вариантах осуществления по
> АЛ
3-N N-
меньшей мере один ХЗ представляет
-NH
В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет
мере один ХЗ представляет пп . В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет
В некоторых вариантах осуществления по
-5-N
-NH
меньшей мере один ХЗ представляет "" .В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет
В некоторых вариантах осуществления по
-5-N
-NH
меньшей мере один ХЗ представляет
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ
^ NH
представляет осуществления
В некоторых вариантах по меньшей мере один ХЗ представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
выбирают из -Ы-СО-алкилен-СЫН-ЫН2, -Ы-СО-алкенилен-СЫН-ЫН2, -
Ъ1-С0-арилен-СШ-Ш2, -Ь1-С0Ш-алкилен-СШ-Ш2, -Ll-CONH-арилен-
CNH-NH2, -Ы-302-алкилен-СЫН-ЫН2, -Ll-S02-apraieH-CNH-NH2, -Ы-СО-
алкилен-N (R1) 2, -Ы-СО-алкенилен-N (R1) 2, -Ы-СО-арилен-N (R1) 2, -
Ll-CONH-aлкилeн-N (R1) 2, -Ll-CONH-apилeн-N (R1) 2, -Ы-Б02-алкилен-
N(R1)2, -Ы-СО-алкилен-N (R2) з, -Ы-СО-алкенилен-N (R2) 3, -Ы-СО-
арилен-N (R2) з, -Ll-CONH-aлкилeн-N (R2) з, -Ll-CONH-apилeн-N (R2) 3, -
Ы-ЗОг-алкилен-N (R2) з, -Ы-СО-алкилен-гетероциклил, -L1-CO-
алкенилен-гетероциклил, -Ы-СО-арилен-гетероциклил, -L1-CONH-
алкилен-гетероциклил, -Ll-CONH-арилен-гетероциклил, -LI-SO2-
алкилен-гетероциклил, -Ы-СО-алкилен-N (О) (R2)2, -Ы-СО-
алкенилен-N (О) (R2) 2, -Ы-СО-арилен-N (О) (R2) 2, -Ll-CONH-алкилен-
N(O) (R2)2, -Ll-CONH-apилeн-N (О) (R2)2, -Ll-S02-aлкилeн-N (О) (R2)2,
-Ll-C0-aлкилeн-NH-CNH-NH2, -Ь1-С0-алкенилен-Ш-СШ-Ш2, -L1-C0-
apилeн-NH-CNH-NH2, -Ll-C0NH-aлкилeн-NH-CNH-NH2, -Ll-CONH-арилен-
NH-CNH-NH.2, -Ll-S02-aлкилeн-NH-CNH-NH2 и -Ll-S02-apraieH-NH-CNH-
NH2. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей
мере один ХЗ выбирают из -Ll-CO-apraieH-CNH-NH2, -L1-C0NH-
apraieH-CNH-NH2, -Ll-S02-apилeн-CNH-NH2, -Ы-СО-арилен-N (R1) 2, -
Ll-CONH-apraieH-N (R1) 2, -Ы-СО-арилен-N (R2) 3, -Ll-CONH-арилен-
N(R2)3, -Ы-СО-арилен-гетероциклил, -Ll-CONH-арилен-
гетероциклил, -Ы-СО-арилен-N (0) (R2)2, -Ll-CONH-арилен-
N(0)(R2)2, -Ll-C0-apилeн-NH-CNH-NH2, -Ll-C0NH-apилeн-NH-CNH-NH2 и -Ll-S02-apnneH-NH-CNH-NH2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ll-CO-apraieH-CNH-NH2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ll-C0NH-apraieH-CNH-NH2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -L1-S02-apraieH-CNH-NH2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-арилен-N (R1) 2 • В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ll-CONH-apraieH-N(R1) 2• В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-арилен-N (R2) 3. В
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ll-CONH-apraieH-N(R2) 3. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -L1-C0
арилен-гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ll-CONH-арилен-гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ll-CO-apraieH-N(О) (R2)2- В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -L1-CONH-арилен-Ы(О) (R2)2- В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ll-CO-apraieH-NH-CNH-NH2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ll-CONH-apraieH-NH-CNH-NH2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ll-S02-apraieH-NH-CNH-NH2. В одном дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых
-S-N
N-5-
вариантов осуществления L1 представляет ^ *-' < . В еще одном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов
осуществления L1 представляет
-S- N
-N-S
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
,0>
N I
G представляет i , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
выбирают из " NH2 и
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ
5 1ЛЛЛЛЛЛ ^ ^
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
выбирают из -Ы-СО-алкилен-СЫН-ЫН2, -Ы-СО-алкенилен-СЫН-ЫН2, -
Ъ1-С0Ш-алкилен-СШ-Ш2, -Ь1-302-алкилен-СШ-Ш2, -Ы-СО-
алкилен-N (R1) 2г -Ы-СО-алкенилен-N (R1) 2, -Ы-СОШ-алкилен-Ы (R1) 2, -Ы-ЗОг-алкилен-N (R1) 2, -Ы-СО-алкилен-N (R2) 3, -Ы-СО-алкенилен-N(R2)3, -Ll-CONH-aлкилeн-N (R2) з, -Ll-S02-aлкилeн-N (R2) 3, -L1-C0-алкилен-гетероциклил, -Ы-СО-алкенилен-гетероциклил, -L1-C0NH-алкилен-гетероциклил, -Ы-302-алкилен-гетероциклил, -Ы-СО-алкилен-N (О) (R2)2, -Ы-СО-алкенилен-N (О) (R2)2, -Ll-CONH-алкилен-N(0) (R2)2, -Ll-S02-aлкилeн-N (О) (R2)2, -Ll-C0-aлкилeн-NH-CNH-NH2, -Ь1-С0-алкенилен-Ш-СШ-Ш2, -Ll-C0NH-aлкилeн-NH-CNH-NH2 и -Ы-S02-aлкилeн-NH-CNH-NH2. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один ХЗ выбирают из -L1-S02-алкилен-СШ1-Ш12, -Ll-S02-aлкилeн-N (R1) 2, -Ll-S02-aлкилeн-N (R2) 3, -Ы-БОг-алкилен-гетероциклил, -Ll-S02-aлкилeн-N (О) (R2)2 и -Ы-C0-aлкeнилeн-NH-CNH-NH2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-302-алкилен-СШ1-№12. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-БОг-алкилен^ (R1) 2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -L1-S02-алкилен-N(R2) 3. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-БОг-алкилен-гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-302-алкилен^ (О) (R2)2- В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -L1-S02-алкенилен-Ш1-СШ1-Ш12. В одном дополнительном варианте
-5-N
представляет ^ *-' ^ . В еще одном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления L1 представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
ЛЛЛЛЛЛ
GJ представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
выбирают из -Ы-СО-алкилен-СЫН-ЫНг, -Ы-СО-алкенилен-СЫН-ЫНг, -
Ъ1-С0Ш-алкилен-СШ-Ш2, -Ы-СО-алкилен-N (R1) 2, -Ы-СО-
алкенилен-N (R1) 2, -Ы-СОШ-алкилен-Ы (R1) 2, -Ы-СО-алкилен-N (R2) 3,
-Ы-СО-алкенилен-N (R2) з, -Ll-CONH-aлкилeн-N (R2) 3, -L1-C0-
алкилен-гетероциклил, -Ы-СО-алкенилен-гетероциклил, -L1-C0NH-
алкилен-гетероциклил, -Ы-СО-алкилен-N (О) (R2)2, -Ы-СО-
алкенилен-N (О) (R2)2, -Ы-СОЫН-алкилен-Ы (О) (R2)2, -Ы-СО-алкилен-NH-CNH-NH2, -Ь1-С0-алкенилен-Ш-СШ-Ш2 и -Ll-CONH-алкилен-Ш-CNH-NH2. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один ХЗ выбирают из -Ь1-С0-алкенилен-СЫН-ЫН2, -Ы-СО-алкенилен-N (R1) 2, -Ы-СО-алкенилен-N (R2) 3, -Ы-СО-алкенилен-гетероциклил, -Ы-СО-алкенилен-N (О) (R2)2, и -Ы-СО-алкенилен-NH-CNH-NH2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-алкенилен-СЫН-ЫН2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-алкенилен-N (R1) 2 • В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-алкенилен-N (R2) 3. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-алкенилен-гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-алкенилен-N (О) (R2)2. В некоторых вариантах осуществления
по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-алкенилен-NH-CNH-NH.2. В одном дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления L1 представляет
-5-N
N-S-
В еще одном варианте осуществления вышеупомянутых
вариантов осуществления L1 представляет
R , I \ -N-S
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
<Х /В
N I
G представляет ' , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
выбирают из -Ы-СО-алкилен-СШ-Ш2, -Ь1-С0Ш-алкилен-СШ-Ш2, -
Ы-СО-алкилен-N (R1) 2, -Ы-СОЫН-алкилен-Ы (R1) 2, -Ы-СО-алкилен-
N(R2)3, -Ы-СОЫН-алкилен-Ы (R2) з, -Ы-СО-алкилен-гетероциклил,
Ll-CONH-алкилен-гетероциклил, -Ы-СО-алкилен-N (О) (R2)2, -Ы-
CONH-aлкилeн-N (О) (R2) 2, -Ь1-С0-алкилен-Ш-СШ-Ш2 и -L1-C0NH-
aлкилeн-NH-CNH-NH2. В одном дополнительном варианте
осуществления по меньшей мере один ХЗ выбирают из -L1-C0-алкилен-СШ1-Ш12, -Ы-СО-алкилен-N (R1) 2, -Ы-СО-алкилен-N (R2) 3, -Ы-СО-алкилен-гетероциклил, -Ы-СО-алкилен-N (О) (R2)2 и -L1-C0-aлкилeн-NH-CNH-NH2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-С0-алкилен-СШ1-№12. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-алкилен-N (R1) 2 • В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-алкилен-N (R2) з. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-алкилен-гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-алкилен-N (О) (R2)2- В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -L1-C0-алкилен-Ш1-СШ1-Ш12. В одном дополнительном варианте
-5-N N-S-
представляет вышеупомянутых
-5-N > -N-5
^ \ ' ^ . В еще одном дополнительном варианте осуществления
вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет
-сн2-, -сн2сн2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2СН2-. В
некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов
осуществления "-алкилен-" представляет -СН2-. В некоторых
вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления
"-алкилен-" представляет -СН2СН2-. В некоторых вариантах
осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-
" представляет -СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления
вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет
-СН2СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления
вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2СН2СН2-.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
,0.
N I
G представляет i , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
выбирают
-5-N
NH2
N-^
н NH2
В некоторых вариантах осуществления
по меньшей мере один ХЗ представляет
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ
-NH
NH2
N-Ч
представляет NH2.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
с ЛЛЛЛЛЛ
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
выбирают из -Ъ1-С0-алкилен-СШ-Ш2, -Ь1-С0Ш-алкилен-СШ-Ш2, -
Ы-СО-алкилен-N (R1) 2, -Ы-СОЫН-алкилен-Ы (R1) 2, -Ы-СО-алкилен-
N(R2)3, -Ll-CONH-aлкилeн-N (R2) з, -Ы-СО-алкилен-гетероциклил,
Ll-CONH-алкилен-гетероциклил, -Ы-СО-алкилен-N (О) (R2)2, -Ы-
СОШ-алкилен-N (О) (R2) 2, -Ll-CO-aлкилeн-NH-CNH-NH2 и -L1-C0NH-
aлкилeн-NH-CNH-NH2. В одном дополнительном варианте
осуществления по меньшей мере один ХЗ выбирают из -L1-C0-алкилен-СШ-Ш2, -Ы-СО-алкилен-N (R1) 2, -Ы-СО-алкилен-N (R2) 3, -Ы-СО-алкилен-гетероциклил, -Ы-СО-алкилен-N (О) (R2)2 и -L1-C0-алкилен-ЫН-СЫН-ЫН2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-алкилен-СЫН-ЫН2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-алкилен-N (R1) 2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-алкилен-N (R2) з. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-алкилен-гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -Ы-СО-алкилен-N (О) (R2)2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -L1-C0-алкилен-ЫН-СЫН-ЫН2. В одном дополнительном варианте
-|-N /N-?-
представляет ^ \-/ ? . В еще одном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления L1 представляет
-5-N > -N-5
^ \ ' ^. В еще одном дополнительном варианте осуществления
вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2СН2СН2- .
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
_,5 лллллл ^ ^
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ выбирают из -L1-N(R1)2, -L1-N(R2)3, -Ll-N (О) (R2) 2, -Ll-NH-CNH-NH2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -L1-N(R1)2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -L1-N(R2)3. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -L1-N(0)(R2)2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет -L1-NH-CNH-NH2. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один ХЗ выбирают из:
к АД s / \_ / s / \ г- ч / \ У с, /-Д /
< Nv /-NH2 -5-N ) NH - <-N )- NH -5-N > - NH -5-N )-N
-S-N )-N^- -|-N
\-' ^ и ^-1 у-' . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один ХЗ представляет
\ / V_+/
-> -N )-N-
\-' ^ . В некоторых вариантах осуществления по меньшей
мере один ХЗ представляет ^-
В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет ХЗ, представлен еще один вариант осуществления, в котором "п" представляет целое число от 30 до 35. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет ХЗ, "п" представляет целое число от 2 5 до 29. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет ХЗ, "п" представляет целое число от 20 до 24. В дополнительных
вариантах осуществления любого из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет ХЗ, "п" представляет целое число от 15 до 19. В дополнительных вариантах осуществления любого из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет ХЗ, "п" представляет целое число от 10 до 14. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет ХЗ, "п" представляет целое число от 5 до 9. В еще других дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет ХЗ, "п" представляет целое число от 1 до 4.
В еще одном варианте осуществления группа ХЗ представлена в защищенной форме. В еще одном варианте осуществления защищенная форма включает защищенный атом азота. В еще одном варианте осуществления защищенный атом азота защищен трифторацетильной группой.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х4. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 выбирают из -О-алкилен-арил, -Ы(К1)-арил, -N (R1)-алкилен-арил, -N (R1) -алкилен-N (R1) -арил, -N (R1) -алкилен-N (R1) СО-арил, -N (R1) -алкилен-N (R1) БОг-арил и -N (R1)-алкилен-N (R1) СН2-арил. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -О-алкилен-арил.
N I
G представляет i , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х4, и по меньшей мере один Х4 выбирают из -Ы(К1)-арил, -N (R1)-алкилен-арил, -N (R1)-алкилен-N (R1)-арил, -N (R1) -алкилен-N (R1) СО-арил, N (R1)-алкилен-N (R1) Б02-арил и -N (R1)-алкилен-N (R1) СН2-арил. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -ЩИ^-арил. В еще дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х4 представляет
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один
Х4 представляет
. В некоторых вариантах осуществления по
меньшей мере один Х4 представляет \^=/ ..
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
N I
G представляет ' , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х4, и по меньшей мере один Х4 представляет -N (R1)-алкилен-арил. В дополнительных вариантах осуществления "-алкилен-" представляет -СН2-, СН(СНз)-, -СН2СН2- и -СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления "-алкилен-" представляет -СН2-. В некоторых вариантах осуществления "-алкилен-" представляет -СН(СНз)-. В
некоторых вариантах осуществления "-алкилен-" представляет СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2-. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х4 выбирают из:
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4
представляет
"¦по
. В некотс
В некоторых вариантах осуществления по
меньшей мере один Х4 представляет ' . в некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере
один Х4 представляет
В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х4 представляет ' . В
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4
-?-N
представляет
В некоторых вариантах осуществления по
-S-N ? Н
меньшей мере один Х4 представляет с " .В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет
> -N
G представляет 'T" , каждый W представляет О, каждый Y представляет О, по меньшей мере один X представляет Х4, и по меньшей мере один Х4 выбирают из -N (R1)-алкилен-N (R1)-арил и -N (R1)-алкилен-N(R1) СН2-арил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -N (R1)-алкилен-N (R1)-арил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -N (R1)-алкилен-N (R1) СН2-арил. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 выбирают из
I I
^ с
и 1 .В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х4 представляет
В некоторых вариантах осуществления по меньшей
мере один Х4 представляет I .В еще дополнительном
варианте осуществления по меньшей мере один Х4 выбирают из -N (R1)-алкилен-N (R1) СО-арил и -N (R1)-алкилен-N (R1) Б02-арил. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один Х4
-> -N (I -S-N //%
? I О И ? J о Ъ
выбирают из 1 1 .В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет I
S /\/N
^ I о -п
1 . В некоторых вариантах осуществления по меньшей
-?-N Л
s 0 о
мере один Х4 представляет 1 . В одном
СН2СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2СН2СН2-.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
с лллллл
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х4, и по меньшей мере один Х4 выбирают из -Ll-CO-алкилен-арил, -L1-C0-алкенилен-арил, -Ы-СО-арилен-арил, -Ll-CONH-алкилен-арил, -L1-CONH-арилен-арил, -LI-SO2-алкилен-арил, -Ы-БОг-арилен-арил, Ll-CO-арил, -Ы-БОг-арил, -Ll-CO-алкилен-Р (арил) з и -LI-SO2-алкилен-Р(арил)з . В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -Ы-БОг-алкилен-Р (арил) 3. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-CO-алкилен-Р(арил)з. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х4 выбирают из -Ll-CO-алкилен-арил, -Ll-CO-алкенилен-арил, -Ы-СО-арилен-арил, -Ll-CONH-алкилен-арил, -Ll-CONH-арилен-арил, -L1-БОг-алкилен-арил, -Ll-502-арилен-арил, -Ll-CO-арил и -LI-SO2-арил. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х4 выбирают из -Ll-502-алкилен-арил, -Ll-302-арилен-арил, и -Ll-302-арил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-302-алкилен-арил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-302-арилен-арил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -LI-SO2-арил. В еще дополнительном варианте осуществления по меньшей
мере один Х4 выбирают из -Ll-CO-алкилен-арил, -Ll-CO-алкенилен-арил, -Ll-CO-арилен-арил, -Ll-CONH-алкилен-арил, -L1-C0NH-арилен-арил и -Ll-CO-арил. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х4 выбирают из -Ll-CONH-алкилен-арил и -Ll-CONH-арилен-арил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-CONH-алкилен-арил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-CONH-арилен-арил. В еще дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х4 выбирают из -Ll-CO-алкилен-арил, -Ll-CO-алкенилен-арил, -Ll-CO-арилен-арил и -Ll-CO-арил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-CO-алкилен-арил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-CO-алкенилен-арил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-CO-арилен-арил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-CO-арил. В одном дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления
-5-N
N-S-
L1 представляет - . В еще одном дополнительном
варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления
R , I С "N-S
L1 представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х4, и Х4
-5-N
В некоторых вариантах
по меньшей мере один Х4 представляет
. В некоторых вариантах осуществления
мере один Х4 представляет
осуществления
. В одном дополнительном варианте по меньшей мере один Х4 выбирают из
и по
> -N ) NH
° О
меньшей мере
В некоторых вариантах один Х4 представляет
В некоторых вариантах осуществления по меньшей
мере один Х4 представляет 0
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х4, и Х4
Х4 представляет N=/ ^-" . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х4 представляет .о
. В некоторых вариантах осуществления по
меньшей мере один Х4 представляет 4-' ^-9 . В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4
представляет ' . В некоторых вариантах
/ . В некоторых вариантах осуществления
по меньшей мере один Х4 представляет \=/ ^-v . в
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4
осуществления по меньшей мере один Х4 представляет
В некоторых вариантах осуществления по
меньшей мере один Х4 представляет \^=/ ^-(/ # в
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4
представляет ^ . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х4 представляет
. В некоторых вариантах осуществления
мере один Х4 представляет
. В некоторых вариантах осуществления
мере один Х4 представляет
В некоторых вариантах осуществления
s Г
по меньшей мере один Х4 представляет В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4
о II 7 CF3
представляет . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х4 представляет
и . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х4 представляет
С| . В некоторых вариантах осуществления
меньшей мере один Х4 представляет
и О .в
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4
J-\
S-N N-
представляет '-' . В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет
В некоторых вариантах осуществления по
меньшей мере один Х4 представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
N I
5 1ЛЛЛЛЛЛ ^ ^
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х4, и по меньшей мере один Х4 выбирают из -Ll-алкилен-арил, -Ы-арилен-арил, -Ll-арил и -Ll-алкилен-Р(арил)з. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-алкилен-арил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-арилен-арил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-арил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-алкилен-Р(арил)з. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х4 выбирают из
-S-N N (' V -S-N N (' N) NO?
? \=/, ? \=/ 2 и ^ в
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х4
-5-N N-
представляет ^ ^ \=/ _ g некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х4 представляет
ь па
-|-N N Г ? N02
^ ' \=/ . в некоторых вариантах осуществления по
меньшей мере один Х4 представляет
В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х4, представлен еще один вариант осуществления, в котором "п" представляет целое число от 30 до 35. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х4, "п" представляет целое число от 2 5 до 29. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х4, "п" представляет целое число от 20 до 24. В дополнительных вариантах осуществления любого из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х4, "п" представляет целое число от 15 до 19. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х4, "п" представляет целое число от 10 до 14. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х4, "п" представляет целое число от 5 до 9. В еще других дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х4, "п" представляет целое число от 1 до 4.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
с .ЛЛЛЛЛЛ
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, и по меньшей мере один X представляет Х5. В
дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один Х5
выбирают из -О-алкилен-гетероарил, -N (R1)-алкилен-гетероарил, -
N (R1) -алкилен-N (R1) -гетероарил, -N (R1) -алкилен-N (R1) СО-
гетероарил, -N (R1)-алкилен-N (R1) БОг-гетероарил и -N (R1)-алкилен-N (R1) СН2-гетероарил. В еще дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 выбирают из -N(R1)-алкилен-гетероарил, -N (R1)-алкилен-N (R1)-гетероарил, -N(R1)-алкилен-N (R1) СО-гетероарил, -N (R1) -алкилен-N (R1) Б02-гетероарил и -N (R1) -алкилен-N (R1) СН2-гетероарил.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
-?5
N I
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х5, и по меньшей мере один Х5 представляет -N (R1)-алкилен-гетероарил. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -О-алкилен-гетероарил. В еще дополнительных вариантах осуществления "-алкилен-" представляет -СН.2-, -СН(СНз)-, -СН2СН2- и -СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления "-алкилен-" представляет -СН2-. В некоторых вариантах осуществления "-алкилен-" представляет -СН(СНз)-. В некоторых вариантах осуществления "-алкилен-" представляет СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2- .
N I
г .ЛЛЛЛЛЛ
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х5, и по
меньшей мере один Х5 выбирают из -N (R1)-алкилен-гетероарил,
N (R1) -алкилен-N (R1) -гетероарил, -N (R1) -алкилен-N (R1) СО-
гетероарил, -N (R1)-алкилен-N (R1) Б02-гетероарил и -N (R1)-алкилен-N(R1) СН2-гетероарил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -N (R1)-алкилен-гетероарил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -N (R1)-алкилен-N (R1)-гетероарил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -N (R1)-алкилен-N (R1) СО-гетероарил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -N(R1)-алкилен-N (R1) Б02-гетероарил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -N (R1)-алкилен-N (R1) СН2-гетероарил. В одном дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" выбирают из -сн2сн2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2СН2СН2- .
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
с лллллл
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х5, и по
меньшей мере один Х5 выбирают из -Ll-гетероарил, -Ы-алкилен-
гетероарил, -Ы-арилен-гетероарил, -Ll-CO-алкилен-гетероарил, -
Ы-СО-алкенилен-гетероарил, -Ll-CO-арилен-гетероарил, -L1-C0NH-
алкилен-гетероарил, -Ll-CONH-арилен-гетероарил, -LI-SO2-
алкилен-гетероарил, -Ы-БОг-арилен-гетероарил. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х5 выбирают из -Ы-БОг-алкилен-гетероарил и -Ы-БОг-арилен-гетероарил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -Ы-БОг-алкилен-гетероарил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -Ы-БОг-арилен-гетероарил. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х5 выбирают из -L1-C0NH-алкилен-гетероарил и -Ll-CONH-арилен-гетероарил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -Ll-CONH-алкилен-гетероарил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -Ll-CONH-арилен-гетероарил. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х5 выбирают из -Ll-CO-алкилен-гетероарил, Ll-CO-алкенилен-гетероарил и -Ll-CO-арилен-гетероарил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -Ll-CO-алкилен-гетероарил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -Ll-CO-алкенилен-гетероарил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -Ll-CO-алкенилен-гетероарил. В одном дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых
-5-N /N-?-
вариантов осуществления L1 представляет ^ ^-' < . В еще одном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов
осуществления LI представляет . В еще
дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" выбирают из -СН2-, -СН(СН3)-, -СН2СН2-и -СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН(СН3)-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -L1-гетероарил. В одном дополнительном варианте осуществления по
-|-N^ ^ J
меньшей мере один Х5 выбирают из N '
-S-N ) NH -S-N ) NH -> -N ) NH
N И -|\! g
1 H 1 Ух 1 ^/
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один X
-|-N N ^ J
представляет Х5, и Х5 представляет N . В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет
-|-N ) NH
мере один Х5 представляет N . в некоторых вариантах
N . в некоторых вариантах осуществления по меньшей
h/ ^ NH /=\
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
,0.
5 *ЛЛЛЛЛЛ и и
G представляет i , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х5, и по меньшей мере один Х5 выбирают из -Ll-алкилен-гетероарил и -L1-арилен-гетероарил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -Ll-арилен-гетероарил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5 представляет -Ll-алкилен-гетероарил. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х5 выбирают из
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х5
представляет осуществления
-|-N N v
=N . В
по меньшей мере
некоторых вариантах один Х5 представляет
/ \ > -N N"
w О
мере один Х5 представляет N . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х5 представляет
В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х5, представлен еще один вариант осуществления, в котором "п" представляет целое число от 30 до 35. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х5, "п" представляет целое число от 2 5 до 29. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х5, "п" представляет целое число от 20 до 24. В дополнительных вариантах осуществления любого из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х5, "п" представляет целое число от 15 до 19. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х5, "п" представляет целое число от 10 до 14. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х5, "п" представляет целое число от 5 до 9. В еще других дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х5, "п" представляет целое число от 1 до 4.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
5 лллллл ^ ^
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, и по меньшей мере один X представляет Хб. В
дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один Хб
выбирают из -О-алкилен-0 (СН2СН2) т0Н, -О-алкилен-0 (СН2СН2) тОСН3, -
N (R1) -алкилен-0 (СН2СН2)тОН, -N (R1) -алкилен-0 (СН2СН2) тОСН3, -N (R1) -
арилен-0 (СН2СН2)тОН и -N (R1) -арилен-0 (СН2СН2) тОСН3 . В
дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один Хб выбирают из -О-алкилен-0 (СН2СН2) т0Н и -О-алкилен-0 (СН2СН2) тОСН3. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Хб представляет -О-алкилен-0(СН2СН2) т0Н. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Хб представляет -О-алкилен-0(СН2СН2) тОСН3. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один Хб выбирают из -N (R1)-алкилен-0 (СН2СН2) т0Н, -N(R1) -алкилен-0 (СН2СН2) тОСН3, -N (R1) -арилен-0 (СН2СН2) т0Н и -N (R1) -арилен-0(СН2СН2) тОСН3. В еще дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один Хб выбирают из -N(R1)-алкилен-0 (СН2СН2) m0H и -N (R1) -алкилен-0 (СН2СН2) тОСН3 . В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Хб представляет -N (R1)-алкилен-0(СН2СН2) т0Н. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Хб представляет -N (R1)-алкилен-0(СН2СН2) тОСН3. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один Хб выбирают из -N (R1)-арилен-0 (СН2СН2) т0Н и -N (R1)-арилен-0(СН2СН2) тОСН3 . В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Хб представляет -N (R1)-арилен-0 (СН2СН2) т0Н. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Хб представляет -N (R1)-арилен-0 (СН2СН2) тОСН3. В еще одном дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" выбирают из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, СН2СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет
-СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2СН2-.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
5 *ЛЛЛЛЛЛ и и
G представляет i , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Хб, и Хб
выбирают из -Ll-алкилен-О (СН2СН2) т0Н, -Ы-СО-алкилен-
0 (СН2СН2)тОН, -Ll-CO-алкилен-О (СН2СН2)тОСН3, -Ll-БОг-алкилен-
0 (СН2СН2)тОН, -Ы-БОг-алкилен-О (СН2СН2)тОСН3, -Ы-СО-арилен-
0 (СН2СН2)тОН, -Ll-CO-арилен-О (СН2СН2)тОСН3, -Ы-302-арилен-
0(СН2СН2)тОН и -Ы-БОг-арилен-О (СН2СН2)тОСН3. В одном
дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Хб
выбирают из -LI-SO2-алкилен-0 (СН2СН2) т0Н, -Ы-БОг-алкилен-
0 (СН2СН2)тОСНз, -Ы-БОг-арилен-О (СН2СН2)тОН и -Ы-БОг-арилен-
0 (СН2СН2) тОСНз. В еще одном дополнительном варианте
осуществления по меньшей мере один Хб выбирают из -LI-SO2-
алкилен-0 (СН2СН2) mOH и -Ы-БОг-алкилен-О (СН2СН2) тОСН3 . В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один Хб представляет -
Ы-БОг-алкилен-О (СН2СН2) т0Н. В некоторых вариантах осуществления
по меньшей мере один Хб представляет -Ы-БОг-арилен-
0(СН2СН2) щОСНз. В одном дополнительном варианте осуществления по
меньшей мере один Хб выбирают из -Ы-БОг-арилен-О (СН2СН2) п-ОН и -
Ы-Б02-арилен-0 (СН2СН2) тОСН3 . В некоторых вариантах осуществления
по меньшей мере один Хб представляет -Ы-Б02-арилен-
0(СН2СН2) т0Н. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
мере один Хб представляет -Ы-Б02-арилен-0 (СН2СН2) тОСН3. В одном
дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Хб
выбирают из -Ll-алкилен- (ОСН2СН2) т0Н, -Ы-СО-алкилен-
0 (СН2СН2)тОН, -Ll-CO-алкилен-О (СН2СН2) тОСН3, -Ll-CO-арилен-
0(СН2СН2)тОН и -Ll-CO-арилен-О (СН2СН2)тОСН3. В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один Хб представляет -
Ll-алкилен-(ОСН2СН2) т0Н. В одном дополнительном варианте
осуществления по меньшей мере один Хб выбирают из -L1-C0-
алкилен-0 (СН2СН2) mOH, -Ll-CO-алкилен-О (СН2СН2) тОСН3 . В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один Хб представляет -
Ll-CO-алкилен-О(СН2СН2) т0Н. В некоторых вариантах осуществления
по меньшей мере один Хб представляет -Ll-CO-алкилен-
0(СН2СН2) щОСНз. В одном дополнительном варианте осуществления по
меньшей мере один Хб выбирают из -Ll-CO-арилен-О (СН2СН2) т0Н и -
Ll-CO-арилен-О(СН2СН2) тОСНз. В некоторых вариантах осуществления
по меньшей мере один Хб представляет -Ll-CO-арилен-О(СН2СН2) т0Н.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Хб
представляет -Ll-CO-арилен-О(СН2СН2) тОСН3. В одном
дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов
-S-N N-Ь-
осуществления L1 представляет ^-^ ^ . В еще одном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления
-|-N > -N-S
L1 представляет ^ ' ^. В еще одном дополнительном
варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" выбирают из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" представляет -СН2СН2СН2СН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "т" составляет 1. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "т" составляет 2. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "т" составляет 3.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
,ЛХ /В
"5 ЛЛЛЛЛЛ ^ ^
G представляет i , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Хб, и Хб выбирают из -Ll-алкилен-(ОСН2СН2) тОН. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Хб представляет
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Хб представляет
40-и'
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
G представляет i , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Хб, и Хб выбирают из -L1-CO-0 (СН2СН2) mOH и -L1-CO-0 (СН2СН2) тОСН3. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Хб представляет -L1-CO-0(СН2СН2) тОН. В еще одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Хб представляет -L1-CO-0 (СН2СН2)тОСН3.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
лх ^в
с лллллл
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Хб, и Хб выбирают из -N (R1) -(дибензо-18-краун-б) и азакраунэфира. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Хб
представляет -N(R )-(дибензо-18-краун-б). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Хб представляет азакраунэфир. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один X представляет Хб, и Хб выбирают из:
| г
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Хб
I г
-> -N
представляет осуществления
по меньшей мере
В некоторых вариантах один Хб представляет
В некоторых вариантах осуществления по
?~N.
меньшей мере один Хб представляет °"
В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Хб, представлен еще один вариант осуществления, в котором "п" представляет целое число от 30 до 35. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Хб, "п" представляет целое число от 2 5 до 29. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Хб, "п" представляет целое число от 20 до 24. В дополнительных
вариантах осуществления любого из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Хб, "п" представляет целое число от 15 до 19. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Хб, "п" представляет целое число от 10 до 14. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Хб, "п" представляет целое число от 5 до 9. В еще других дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Хб, "п" представляет целое число от 1 до 4.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
G представляет ¦ , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, и по меньшей мере один X представляет Х7. В
одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере
один Х7 представляет гетероцикл. В одном дополнительном
варианте осуществления по меньшей мере один X представляет Х7,
и Х7 выбирают из:
-и \> -|-N/ \lH
-S-N
-S-N
В некоторых вариантах осуществления
TNw°
по меньшей мере один Х7 представляет * 4 ' . В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
? АЛ
> -N NH
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере
ОДИН
представляет
Э-N
некоторых
вариантах
S / \ -5-N )=С
осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х7
представляет
'г.
0 . В некоторых вариантах осуществления по
-5-N.
меньшей мере один Х7 представляет . В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
G представляет i , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х7, и по меньшей мере один Х7 представляет N(R1) (R3) . В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х7
-> -N
> -N
выбирают
из:
S-N
-S-N
> -N
-S-N
yvJH2
-NH2
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере
-> -N
один X7 представляет
В некоторых вариантах
-5-N
осуществления по меньшей мере один Х7 представляет < . В
некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х7
-5-N
представляет
В некоторых вариантах осуществления
D-N
по меньшей мере один Х7 представляет ^ . В некоторых
вариантах осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
?~N.
В некоторых вариантах осуществления по
-5-N
меньшей мере один Х7 представляет > -. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
NH2
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х7, и по меньшей мере один Х7 представляет N(R1) (R3) . В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х7 выбирают из -L1-СО-алкил, -Ll-CONH-алкил, -L1-CON(алкил)алкил и -Ы-БОг-алкил. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х7 представляет -Ll-CO-алкил. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х7 представляет -Ll-CONH-алкил. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х7 представляет -L1-
CON(алкил)алкил. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х7 представляет -Ы-БОг-алкил.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
с лллллл
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х7, и по
-емки
меньшей мере один Х7 выбирают из
l-N ) NH
) NH \ ^ 4~Ч) / -|-|/ \ NH
^^)-CF3 > \_Гу~ % V^/ ^CF3 ^^У\
о о , о о
-КЗ-1
мере один Х7 представляет
-5-N ) NH
? V_/ V
0 . В некоторых вариантах
S-N ) NH
' V_7 V
0 . В некоторых вариантах осуществления по меньшей
КЗ-1
мере один Х7 представляет 0 . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
КЗ-*
В некоторых вариантах осуществления по меньшей
-5-N ) NH
мере один Х7 представляет 0 . В некоторых вариантах
осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
-КЗ-1
В некоторых вариантах осуществления по меньшей
мере один Х7 представляет ^-^
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
_ JWUW\
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х7, и по меньшей мере один Х7 представляет N(R1) (R3) . В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х7
-5-N N
В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х7, представлен еще один вариант осуществления, в котором "п" представляет целое число от 30 до 35. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х7, "п" представляет целое число от 2 5 до 29. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х7, "п" представляет целое число от 20 до 24. В дополнительных вариантах осуществления любого из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х7, "п" представляет целое число от 15 до 19. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х7, "п" представляет целое число от 10 до 14. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х7, "п" представляет целое число от 5 до 9. В еще
других дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет XI, "п" представляет целое число от 1 до 4.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
G представляет 1 , каждый W представляет О, каждый Y
представляет О, по меньшей мере один X представляет Х8. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х8 представляет -L1-CA. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х8 представляет -Ll-dCA. В одном дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один Х8 выбирают из -Ll-COCH2 (R4) и -L1-COCH (R4) ШС02-алкил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х8 представляет -Ll-COCH2(R4) . В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Х8 представляет -Ll-COCH (R4) ЫНС02-алкил.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
N I
~5 JVWW4 ^ ГТ _ ^
G представляет i , каждый W представляет О, по меньшей
мере один Y представляет NRi0, по меньшей мере один X представляет Х8, по меньшей мере один Х8 представляет -OR5, и R5 и R10 совместно образуют цикл. В одном дополнительном варианте
осуществления
сформированный
цикл
выбирают
из:
некоторых
осуществления сформированный цикл представляет собой
В некоторых вариантах осуществления сформированный цикл
представляет собой . В некоторых вариантах
осуществления сформированный цикл представляет собой В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х8, представлен еще один вариант осуществления, в котором "п" представляет целое число от 30 до 35. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х8, "п" представляет целое число от 25 до 29. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х8, "п" представляет целое число от 20 до 24. В дополнительных вариантах осуществления любого из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х8, "п" представляет целое число от 15 до 19. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х8, "п" представляет целое число от 10 до 14. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х8, "п" представляет целое число от 5 до 9. В еще других дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X представляет Х8, "п" представляет целое число от 1 до 4.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой L1 представляет
'q ? 4 " 't и ' 'q
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
-5-N
N-S-
Формулы (I), в которой L1 представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой L1 представляет
которой "р" составляет 2, и "q" составляет 2. В еще одном варианте осуществления представлено соединение, в котором "р" составляет 2, и "q" составляет 2.
Р "6
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
"N. > -N-S
Формулы (I), в которой L1 представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
,Р об
Формулы (I), в которой L1 представляет Ч , в
которой "р" составляет 1, и "q" составляет 2. В еще одном варианте осуществления представлено соединение, в котором "р" составляет 2, и "q" составляет 2. В еще одном варианте осуществления представлено соединение, в котором "р" составляет 3, и "q" составляет 2.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой L1 представляет в которой Q1 представляет -N(R6)-.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
^-Q1-L4H- E1-)-L5-Q2-5-
Формулы (I), в которой L1 представляет в которой Q2 представляет -N(R6)-.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой L1 представляет в которой Е1 представляет фенил.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой L1 представляет в которой Е1 представляет гетероарил.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
-|-QM-E2 N-Ј-
Формулы (I), в которой L1 представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
-Ј-Q4-E2 N-$-
Формулы (I), в которой L1 представляет которой Q1 представляет -N(R6)-.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой L1 представляет
которой Е представляет пирролил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Е2 представляет имидазолил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Е2 представляет триазинил. В еще одном варианте осуществления представлено
соединение Формулы (I), в которой Е2 представляет имидазолил.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой W представляет О, и Y представляет NH.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой W представляет О, и Y представляет NR10. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой W представляет О, и Y представляет NR10, причем R10 и Х8е совместно образуют цикл. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R10 и Х8е совместно составляют структуру, выбранную из
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
R23R23 0
Формулы (I), в которой L11 представляет Q . В еще
одном варианте осуществления представлено соединение Формулы
R23R230 R1 R1 .R-N-R24-N-f-
(I), в которой L11 представляет Q . В еще одном
варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в
R23R230 R1 R1
Г\ \ IX III I
Л/ п I ОИ . , 4Xo.PrN-R24-N-|
которой L11 представляет Q и R24 представляет
Сг-С4-алкилен. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L11 представляет
R?R=fl f?1 I?1
ч,Хч xP^-N-R24-N-|-
Q ив которой R24 представляет этиленовый или
пропиленовый фрагмент, и R1 представляет атом водорода или метил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L11 представляет
R23R23Q H О
Q R4 н
. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L11 представляет
Q V Л
R23R23 0 Н О
Л V Н
и R представляет атом водорода или метил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение
R23R23 0 СН3 О
О \ N
Q I
11 Н
Формулы (I), в которой L представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
-5 N. N-S-
Формулы (I), в которой L13 представляет ^ . В еще
одном варианте осуществления представлено соединение Формулы
-> -N
(I), в которой L13 представляет 4 ив которой "р"
составляет 2, и "q" составляет 2. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L13
-5-N
представляет 4 ив которой "р" составляет 2, и
"q" составляет 3. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L13 представляет
, "р" и "q" независимо выбирают из 1 или 2, и R6 представляет СН3. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L13 представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L13 представляет
и "р", "q", "s" и "t" независимо выбирают из 1 или 2. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q представляет XI. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R23 представляет атом водорода, метил, или обе группы R23 совместно образуют циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R23 представляет атом водорода или метил.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q представляет Х2. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q представляет ХЗ. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q представляет Х4. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q представляет Х5. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q представляет Хб. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q представляет Х7. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q представляет Х8.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой Z5 представляет С(R23) 20Р(=0) (0Н)2. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R23 представляет атом водорода.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой Z5 представляет (L11) - (R15) , и R15
представляет Ci-Сзо-алкил, Ci-Сзо-алкилкарбонил, С2-Сзо-
алкилоксикарбонил, или 3-18-членный алкоксиалкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Z5 представляет (L11) - (R15) , и R15 представляет С2-Сзо-алкилоксикарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Z5 представляет (L11)-(R15), и R15 выбирают из -С (=0) ОСН2СН2ОН, С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОН или -С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОН. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Z5 представляет (L11) - (R15) , и R15 представляет -С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОН.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Z5 представляет (L11) - (R15) , и R15 представляет проникающий в клетку пептид. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R15 представляет проникающий в клетку пептид, и проникающий в клетку пептид связан через линкер, производный от аминокапроновой кислоты. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R15 представляет проникающий в клетку пептид, и проникающий в клетку пептид
связан через линкер, производный от аминокапроновой кислоты,
Н О L11
включающий структуру:
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Z5 выбирают из:
H3C CH3
-оч он ^/-о-р-н
Н3С СН3
-он
или
О м
"^О-P-N
Н3С СН3
-он
которои
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
гу5
представляет
Формулы
Pi /-
-он
^O-P-N
Н3С СН3
Формулы (I), в которой Z5 представляет -(L11
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
(L15) - (R16) .
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой L11 представляет
R23 R23 О
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
R23R230 R1 R1 ^R-N-R24-N-f-
Формулы (I), в которой L11 представляет Q
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
R23R230 R1 R1
V4 ^R-N-R24-N-|-
Формулы (I), в которой L11 представляет и R24
представляет Сг-С^-алкилен. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L11 представляет
R23R23 0 R1 R1
V*v ^R-N-R24-N-|-0 n
^ и в которой R24 представляет этиленовый или
пропиленовый фрагмент, и R1 представляет атом водорода или метил.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
R23R23 0 н о
4XO^-N.X л
Q R4 н
Формулы (I), в которой L представляет п .В еще
одном варианте осуществления представлено соединение Формулы
R23R23Q Н О
П \ . I
(I), в которой L11 представляет и R4
представляет атом водорода или метил. В еще одном варианте
осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L11
R23R23 0 СН3 О
Q н
представляет п . В еще одном варианте
осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L13
представляет 4 . В еще одном варианте
осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L13
-5-N
представляет 'Ч ив которой "р" составляет 2, и
"q" составляет 2. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L13 представляет
-5-N
Ч ив которой "р" составляет 2, и "q" составляет
> -N
3. В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой L13 представляет ^ . В еще
одном варианте осуществления представлено соединение Формулы
-5-N
(I), в которой L13 представляет 4 , "р" и "q"
независимо выбирают из 1 или 2, и R6 представляет СНз. В еще
(I), в которой L13 представляет ^ L .В еще
одном варианте осуществления представлено соединение Формулы
(I), в которой L13 представляет ^ L и "р", "q",
"s" и "t" независимо выбирают из 1 или 2. В еще одном варианте
осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q
представляет XI. В еще одном варианте осуществления
представлено соединение Формулы (I), в которой R23 представляет
атом водорода, метил, или обе группы R23 совместно образуют
циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или
циклогексильное кольцо. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R23 представляет атом водорода или метил.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q представляет Х2. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q представляет ХЗ. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q представляет Х4. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q представляет Х5. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q представляет Хб. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q представляет Х7. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Q представляет Х8.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Z5 представляет - (L11) - (L15) - (R16) , и L15 выбирают из - (Ci-Сзо-алкилен)-С (=0) - или - (С2-С30-алкокси)-С (=0)-В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Z5 представляет - (L11) - (L15) - (R16) , и L15
выбирают из - (С2-С30-алкокси)-С (=0) - .
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой Z5 представляет - (L11) - (L15) - (R16) , и
N I
Q-Р=0
в которой группа "А" представляет аминометилированную полистирольную смолу.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой Z5 представляет - (L11) - (L15) представлен структурой NHC02Et
(R16) , и R16
, в которой группа "А" представляет аминометилированную полистирольную смолу.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой Z представляет
11 \
15 N
1б\
и L
представлен структурой
В еще одном варианте
Формулы (I), в которой R12 В еще одном варианте
Формулы (I), в которой
осуществления представлено соединение представляет электронную пару, осуществления представлено соединение R13 представляет Ci-Сзо-алкил, и R12
представляет Ci-Сб-алкил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет метильную группу, и R12 представляет метильную группу.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет атом водорода.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Сзо-алкил. В еще одном
варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в
которой R13 представляет Ci-Сю-алкил. В еще одном варианте
осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13
представляет Ci-Сб-алкил. В еще одном варианте осуществления
представлено соединение Формулы (I), в которой R13 выбирают из
пренильного, геранильного, фарнезильного или
геранилгеранильного остатка.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет проникающий в клетку пептид.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет гуанидинильную или амидинильную группу.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Сз-Св-Циклоалкил.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Сзо-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет С1-С15-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Сю-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Cs-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет СЧ-Сь-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет С1-С4-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет С^-Сг-алкилкарбонил. В
еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет СНзСО-.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет С^-С^-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Сзо-алкилоксикарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Сю-алкилоксикарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Сю-алкилоксикарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет С1-С5-алкилоксикарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Сз-алкилоксикарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-алкилоксикарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет СН3ОСО-. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет -С (=0) ОСН2СН2ОН, -С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОН, или -С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОН.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет -С (=0) NHR21. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет -С (=0) NHR21, и R21 представляет метил.
Таблица 1 представляет, только в качестве примера, показательные связи для соединений Формулы (I).
-S-N )-NH
tr*o
-5-N )-N
? w \
¦KZH2/
/ CN
* / -г-N
5 \
-KD-O
\ N\ ^
\l ^ ^> NO 2
-> -N
0 '
S 4
о-7
~t~ N\ /-N\ /°
/ ч N-^
\-/ N=/
-j> -f/ \l ч у
44 ^ ^ N
\-0H
~\-\ /N -^ ^
0, у ^ 0
-S-N N-^
/ N
/ \ /°
-^-N^ N-/
-Ь-N )-N-
? v_/ \
-I- \l-CA
^ \ ' CA = холат
-I- \l-d CA
^ \ ' dCA = дезоксихолат
fNCb^NH2
-> -N )-NH .-.
-N (H) CH2C02H
-N (CH3) CH2C02H
-N (CH2CH3) CH2C02H
-N (H) CH2CH2CO2H,
-N (CH3) CH2CH2C02H
-t\_r\
\^N
104
-> -N )-NH
105
~\~ N\ /N -*\ yN-
106
107
? /
108
? H
109
110
? н
111
S 1 ? 1
112
? н н
113
? 1 H
114
"1~H ^
> н ,
115
? 1 /
125
^-NH
126
127
-5-N N-^
H Nhb
128
129
H NH2
130
-S-N )-NH
131
-> -N )-NH
132
133
ь Г
- <-N
134
135
fro
136
137
138
? н
139
140
141
142
-i-N T
? 1 0
143
-> -N /Д
? 1 ob
144
-> -N N-S
w О
145
0 0
146
147
148
149
150
151
152
153
155
156
157
158
/ \ /°
-Ј-N N-^
^ ^ CF3
159
160
161
^ ^ 0
-S-N N-\
162
-> -N )-NH
163
-Ь-N )-N
164
-S-N )-NH
? \ / ^CF3
165
-S-N )-N
> \ / ^CF3
166
167
171
В. Олигомеры с модифицированными концевыми группами
Как было отмечено выше, настоящее изобретение также представляет олигомер, включающий модифицированные концевые группы. Заявители обнаружили, что модификация 3'- и/или 5'-конца олигомера разнообразными химическими фрагментами создает более благоприятные терапевтические свойства (например, усиленную доставку в клетку, активность и/или распределение в тканях, и т.д.) олигомеров. В разнообразных вариантах осуществления модифицированные концевые группы включают гидрофобный фрагмент, тогда как в других вариантах осуществления модифицированные концевые группы включают гидрофильный фрагмент. Модифицированные концевые группы могут присутствовать с описанными выше связями или без них. Например, в некоторых вариантах осуществления олигомеры включают одну или
более модифицированных концевых групп и модифицированные межсубъединичные связи. Комбинации модифицированных концевых групп и модифицированных межсубъединичных связей также придают олигомерам более благоприятные терапевтические свойства. В некоторых вариантах осуществления модифицированная концевая группа представляет собой переносчик пептидов, как здесь описываемый.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой L11 представляет Q . В еще одном
варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в
R23R23Q R1 R1
\Л ^R-N-R24-N-|-
11 'Ч ° ^
которой L представляет Q . В еще одном варианте
осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L11
R23R23 0 R1 R1
\/ И I I •>
-;^> 4o^P\-N-R24-N-|-
представляет Q и R24 представляет Сг-С4-алкилен. В
еще одном варианте осуществления представлено соединение
R23R23 0 R1 R1 0'^~ N-R N-|"
Формулы (I), в которой L11 представляет Q ив
которой R24 представляет этиленовый или пропиленовый фрагмент, и R1 представляет атом водорода или метил. В еще одном варианте
осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L
R23R23 0 Н О
п \ . I
Q R4 н
представляет п В еще одном варианте
осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L11
R23R23Q Н О
п \ . I
Q R4 ^
представляет и R4 представляет атом водорода
или метил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L11 представляет
R23R23 0 СН3 О
° Н
-5-N
Формулы (I), в которой L13 представляет м . В еще
одном варианте осуществления представлено соединение Формулы
-5-N
(I), в которой L13 представляет Ч ив которой "р"
составляет 2, и "q" составляет 2. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L13
представляет ив которой "р" составляет 2, и
"q" составляет 3. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L13 представляет
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L13 представляет
-5-N
, "р" и "q" независимо выбирают из 1 или 2, и R6 представляет СН3. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L13 представляет
-> -Nv у\ ,N-5~
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L13 представляет
и "р", "q", "s" и "t" независимо выбирают из 1 или 2. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R1 представляет метил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R23 представляет атом водорода, метил, или обе группы R23 совместно образуют циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R23 представляет атом водорода или метил.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Z5 представляет С (R23) гОР (=0) (ОН) 2. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R23 представляет атом водорода.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой Z5 представляет (L11) - (R15) , и R15
представляет Ci-Сзо-алкил, Ci-Сзо-алкилкарбонил, С2-С30-
алкилоксикарбонил, или 3-18-членный алкоксиалкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Z5 представляет (L11) - (R15) , и R15 представляет С2~ Сзо-алкилоксикарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Z5 представляет (L11)-(R15), и R15 выбирают из -С (=0) ОСН2СН2ОН, С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОН или -С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОН. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Z5 представляет (L11) - (R15) , и R15 представляет -С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОН.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Z5 выбирают из:
-0. OH
H3C CH3
^O-P-N H3C CH3
-Q P
-OH
H3C CH3
-OH
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет гуанидинильную или амидинильную группу.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Сз-Сэ-Циклоалкил.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Сзо-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет С1-С15-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Сю-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Cs-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет С1-С5-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет С1-С4-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Сг-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет СН3СО-.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет С1-С15-алкилкарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Сзо-алкилоксикарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Сю-алкилоксикарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Сю-алкилоксикарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет С1-С5-алкилоксикарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-Сз-алкилоксикарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой R13 представляет Ci-алкилоксикарбонил. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет СНзОСО-. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет -С (=0) ОСН2СН2ОН, -С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОН или -С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОН.
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет -С (=0) NHR21. В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R13 представляет -С (=0) NHR21, и R21 представляет метил.
В некоторых других вариантах осуществления только 3'-конец олигомера сопряжен с одной из указанных выше групп. В некоторых других вариантах осуществления только 5'-конец олигомера сопряжен с одной из указанных выше групп. В других вариантах осуществления оба из 3'- и 5'-концов включают одну из указанных выше групп. Концевая группа для одного 5'-конца, 3'-конца, или для обоих из них, может быть выбрана из любой одной из групп, указанных выше, или любой из конкретных групп, иллюстрированных в Таблице 2.
Таблица 2
No .
Показательные концевые группы
Наименование Структура
Триметоксибензоил
9-Флуоренкарбонил
3 4-Карбазолилбензоил
Тиоацетил
COCH2CH2SSPy
Гуанидинил
H2N
Триметилглицин
21 22
Лауроил Триэтиленгликолоил (EG3)
но\ /\ /-\ /\ Jv
Сукцинил
Дифенилфосфорил
о-Р-О
-WNL/-
4-Пиперидинил
Тритил-4-пиперидинил
В некоторых вариантах осуществления обсуждаемый олигомер конъюгирован со структурой переносчика пептидов, например, структурой переносчика проникающего в клетку пептида, который действует для улучшения транспорта олигомера в клетки. Например, в некоторых вариантах осуществления структура переносчика пептидов представляет собой обогащенный аргинином пептид. В дополнительных вариантах осуществления структура переносчика присоединена либо к 5'-, либо к 3'-концу олигомера. Когда такой пептид конъюгирован с одним из концов, тогда противоположный конец доступен для дополнительной конъюгации с модифицированной концевой группой, как здесь описываемой.
В некоторых вариантах осуществления вышеизложенного, структура переносчика пептидов включает от б до 16 субъединиц, выбранных из X'-субъединиц, Y'-субъединиц и Z'-субъединиц, где
(a) каждая X'-субъединица независимо представляет лизин,
аргинин или аналог аргинина, причем указанный аналог
представляет собой катионную а-аминокислоту, включающую боковую
цепь со структурой R33N=C (NH2) R34, где R33 представляет Н или R;
R34 представляет R35, NH2, NHR или NR34, где R35 представляет
низший алкил или низший алкенил, и может дополнительно включать
кислород или азот; R33 и R34 могут совместно образовывать цикл;
и боковая цепь связана с указанной аминокислотой через R33 или
R34;
(b) каждая Y'-субъединица независимо представляет нейтральную аминокислоту -С(О)-(CHR)n-NH-, где "п" составляет от 2 до 7, и каждый R независимо представляет Н или метил; и
(c) каждая Z'-субъединица независимо представляет а-аминокислоту, имеющую нейтральную арилалкильную боковую цепь;
причем пептид включает последовательность, представленную одним из (X'Y'X')p, (X'Y')m и (X'Z'Z')p, где "р" составляет от 2 до 5, и "т" составляет от 2 до 8.
В избранных вариантах осуществления для каждой X' структура боковой цепи представляет собой гуанидил, как в аминокислотной субъединице аргинине (Arg). В дополнительных вариантах осуществления каждая Y' представляет -СО-(СН2) n~CHR-
NH-, где "п" составляет от 2 до 7, и R представляет Н. Например, когда "п" составляет 5, и R представляет Н, Y' представляет субъединицу б-аминокапроновой кислоты, сокращенно называемой здесь Ahx; когда "п" составляет 2, и R представляет Н, Y' представляет р-аланиновую субъединицу.
В определенных вариантах осуществления пептиды этого типа включают такие, которые содержат аргининовые димеры, чередующиеся с одиночными Y'-субъединицами, где Y' представляет Ahx. Примеры включают пептиды, имеющие формулу (RY'R)P или формулу (RRY')p, где Y' представляет Ahx. В одном варианте осуществления Y' представляет субъединицу б-аминокапроновой кислоты, R представляет аргинин, и "р" равен 4.
В одном дополнительном варианте осуществления каждая Z' представляет фенилаланин, и "т" составляет 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления конъюгированный пептид связан с концом олигомера через линкер Ahx-B, где Ahx представляет субъединицу б-аминокапроновой кислоты, и В представляет р-аланиновую субъединицу.
В избранных вариантах осуществления для каждой X'
структуру боковой цепи независимо выбирают из группы, состоящей
из гуанидила (NH=C(NH2) NH-), амидинила (NH=C(NH2) С-) , 2-
аминодигидропиримидила, 2-аминотетрагидропиримидила, 2-
аминопиридинила и 2-аминопиримидонила, и предпочтительно выбирают из гуанидила и амидинила. В одном варианте осуществления структура боковой цепи представляет собой гуанидил, как в аминокислотной субъединице аргинина (Arg).
В некоторых вариантах осуществления Y'-субъединицы либо являются смежными, таким образом, что никакие X'-субъединицы не введены между Y'-субъединицами, либо вкраплены поодиночке между X'-субъединицами. Однако в некоторых вариантах осуществления между Y'-субъединицами может быть связывающая субъединица. В одном варианте осуществления Y'-субъединицы находятся на конце переносчика пептидов; в других вариантах осуществления они фланкированы X'-субъединицами. В дополнительных вариантах осуществления каждая Y' представляет -CO-(СН2) n-CHR-NH-, где "п"
составляет от 2 до 7, и каждый R представляет Н. Например,
когда "п" составляет 5, и R представляет Н, Y' представляет
субъединицу б-аминокапроновой кислоты, сокращенно называемой
здесь Ahx. В избранных вариантах осуществления этой группы
каждая X' включает структуру гуанидильной боковой цепи, как в
аргининовой субъединице. Примерные пептиды этого типа включают
такие, которые содержат аргининовые димеры, чередующиеся с
одиночными Y'-субъединицами, где Y' предпочтительно
представляет Ahx. Примеры включают пептиды, имеющие формулу (RY'R)4 или формулу (RRY')4, где Y' предпочтительно представляет Ahx. В одном варианте осуществления Y' представляет субъединицуб-аминокапроновой кислоты, R представляет аргинин, и "р" равен 4. В некоторых вариантах осуществления аналог нуклеиновой кислоты связан с концевой Y'-субъединицей, предпочтительно на С-конце. В других вариантах осуществления линкер имеет структуру AhxB, где Ahx представляет субъединицу б-аминокапроновой кислоты, и В представляет р-аланиновую субъединицу.
Было показано, что структуры переносчиков пептидов, как описываемых здесь, резко облегчают поступление в клетку присоединенных олигомеров, сравнительно с поглощением олигомера в отсутствие присоединенной транспортной структуры, и сравнительно с поглощением присоединенной транспортной структуры, не имеющей гидрофобных Y'-субъединиц. Такое усиленное поглощение может быть подтверждено по меньшей мере двукратным повышением, или в других вариантах осуществления четырехкратным повышением поглощения соединения клетками млекопитающих, сравнительно с поглощением агента с присоединенной транспортной структурой, не имеющей гидрофобных Y'-субъединиц. В некоторых вариантах осуществления поглощение усиливается по меньшей мере в двадцать раз, или по меньшей мере в сорок раз, сравнительно с неконъюгированным соединением.
Дополнительным благоприятным эффектом структуры
переносчика пептидов является ее ожидаемая способность стабилизировать дуплекс между антисмысловым олигомером и его
целевой последовательностью нуклеиновой кислоты. Без намерения
вдаваться в теорию, представляется, что эта способность
стабилизировать дуплекс может обусловливаться
электростатическим взаимодействием между положительно заряженной структурой переносчика и отрицательно заряженной нуклеиновой кислотой. В некоторых вариантах осуществления число заряженных субъединиц в переносчике составляет менее 14, как было отмечено выше, или в других вариантах осуществления между 8 и 11, поскольку слишком большое число заряженных субъединиц может вести к снижению специфичности к последовательности.
Примерные обогащенные аргинином переносчики проникающих в клетку пептидов приведены ниже в Таблице 3.
Таблица 3
Обогащенные аргинином переносчики проникающих в клетку
(RFF) 2R
N-RFFRFFRб-aминoкaпpoнoвaя кислотабета-аланин-СООН
R6-
аминокапроновая кислота
N-Rб-aминoкaпpoнoвaя кислотаб-аминокапроновая кислотаКб-аминокапроновая кислотаб-аминокапроновая кислотаКб-аминокапроновая кислотаб-аминокапроновая кислотабета-аланин-СООН
(R6-
аминокапроновая киcлoтaR)4; Р007
Ы-К6-аминокапроновая киcлoтaRRб-аминокапроновая киcлoтaRRб-аминокапроновая KH^OTaRR6-аминокапроновая киcлoтaRб-аминокапроновая кислотабета-аланин-СООН
rTat
RRRQRRKKRC
R9F2
RRRRRRRRRFFC
(RR6-аминокапроновая кислота) 4В
RRб-aминoкaпpoнoвaя киcлoтaRRб-аминокапроновая киcлoтaRRб-аминокапроновая киcлoтaRRб-аминокапроновая кислотабета-аланин
(R6-
аминокапроновая
киcлoтaR)46-аминокапроновая кислотаВ; (Р007)
Rб-aминoкaпpoнoвaя киcлoтaRRб-аминокапроновая киcлoтaRRб-аминокапроновая киcлoтaRRб-аминокапроновая киcлoтaRб-аминокапроновая кислотабета-аланин
(6-
аминокапроновая
киcлoтaRR)46-аминокапроновая кислотаВ
б-аминокапроновая киcлoтaRRб-аминокапроновая киcлoтaRRб-аминокапроновая киcлoтaRRб-аминокапроновая киcлoтaRRб-аминокапроновая кислотабета-аланин
(R6-
аминокапроновая кислота) 6В
Кб-аминокапроновая кислотаКб-аминокапроновая кислотаКб-аминокапроновая кислотаКб-аминокапроновая кислотаКб-аминокапроновая кислотаКб-аминокапроновая кислотабета-аланин
(R6-
аминокапроновая кислота) sB
Rб-aминoкaпpoнoвaя кислотаКб-аминокапроновая кислотаКб-аминокапроновая кислотаКб-аминокапроновая киcлoтaRб-аминокапроновая киcлoтaRб-аминокапроновая KH^OTaR6-аминокапроновая кислотабета-аланин
(R6-
аминокапроновая киcлoтaR)56-
аминокапроновая кислотаВ (СР04057)
Rб-aминoкaпpoнoвaя киcлoтaRRб-аминокапроновая киcлoтaRRб-аминокапроновая киcлoтaRRб-аминокапроновая KH^OTaRR6-аминокапроновая киcлoтaRб-аминокапроновая кислотабета-аланин
(R6-
аминокапроновая киcлoтaRRBR) 2б-аминокапроновая кислотаВ; (СР06062)
Rб-aминoкaпpoнoвaя киcлoтaRRбeтa-аланин RRб-aминoкaпpoнoвaя киcлoтaRRбeтa-aлaнинRб-аминокапроновая кислотабета-аланин
R4G
RRRRG
R5G
RRRRRG
R6G
RRRRRRG
R7G
RRRRRRRG
R8G
RRRRRRRRG
R5GR4G
RRRRRGRRRRG
R5F2R4G
RRRRRFFRRRRG
Tat-G
RKKRRQRRRG
rTat-G
RRRQRRKKRG
(R6-
аминокапроновая киcлoтaR2G2) 2
Кб-аминокапроновая KMC\noTaRRGGR6-аминокапроновая KMC\noTaRGG
(R6-
аминокапроновая KMC\noTaR36-
аминокапроновая кислота) 2G
Rб-aминoкaпpoнoвaя KMC\noTaRRR6-аминокапроновая KMc\noTaR6-аминокапроновая киcлoтaRRRG
R4P
RRRRP
R5P
RRRRRP
R6P
RRRRRRP
R7P
RRRRRRRP
R8P
RRRRRRRRP
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой Z5 представляет - (L11) - (L12)-(R17) , и R17 представляет лекарственное средство, белок или токсин. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L12 представляет линкер, расщепляемый в биологических условиях. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L12 выбирают из:
a) - (Ci-Сю-алкилен) -ОС (О) 0-СН20-;
b) -С (О) - (Ci-Сю-алкилен) -ОС (О) 0-СН20-;
c) -С(О)-(СН=СН)-С(О)0-СН20-;
d) - (Ci-Сю-алкилен)-S-S-CH2CH20-; или
e) -С (О) - (Ci-Сю-алкилен) -S-S-CH2CH20- .
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R17 представляет ДНК-связывающий белок. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R17 представляет фактор транскрипции. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R17 представляет белок "цинковый палец". В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой R17 представляет
лекарственное средство, белок или токсин, выбранные из списка, приведенного в Таблице 4.
Таблица 4
АНТИАНДРОГЕНЫ
Бикалутамид, бифлуранол, циотеронел, ципротерон,
делмадинона ацетат, флутамид, нилутамид, озатерон, оксендолон. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (АНТИБИОТИКИ) Аминогликозиды
Амикацин, арбекацин, бамбермицины, бутирозин, дибекацин,
дигидрострептомицин, фортимицины, гентарницин, изепамицин,
канамицин, микрономицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин,
рибостамицин, сизомицин, спектиномицин, стрептомицин,
тобрамицин, троспектомицин.
Амфениколы
Азидамфеникол, хлорамфеникол, тиамфеникол. Ансамицины
Рифамид, рифампин, рифамицин SV, рифапентин, рифаксимин.
Р-Лактамы
Карбацефемы
Лоракарбеф.
Карбапенемы
Биапенем, эртапенем, фропенем, имипенем, меропенем, панипенем.
Цефалоспорины
Цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефазедон, цефазолин, цефкапен-пивоксил, цефклидин, цефдинир, цефдиторен, цефепим, цефетамет, цефиксим, цефменоксим, цефодизим, цефоницид, цефоперазон, цефоранид, цефозелис, цефотаксим, цефотиам, цефозопран, цефпимизол, цефпирамид, цефпиром, цефподоксима проксетил, цефпрозил, цефроксадин, цефсулодин, цефтазидим, цефтерам, цефтезол, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, цефузонам, цефацетрила натриевая соль, цефалексин, цефалоглицин, цефалоридин, цефалоспорин С, цефалотин, цефазолина натриевая соль, цефрадин, пивцефалексин.
Цефамицины
цефокситин.
Монобактамы
Азтреонам, карумонам, тигемонам. Оксацефемы
Фломоксеф, моксалактам. Пенициллины
Амдиноциллин, амдиноциллин-пивоксил, амоксициллин,
ампициллин, апалциллин, аспоксициллин, азидоциллин, азлоциллин,
бакампициллин, карбенициллин, кариндациллин, клометоциллин,
клоксациллин, циклациллин, диклоксациллин, эпициллин,
фенбенициллин, флоксациллин, гетациллин, ленампициллин, метампициллин, метициллина натриевая соль, мезлоциллин, нафциллин, оксациллин, пенамициллин, пенетамата гидроиодид, пенициллин G, пенициллин G бензатин, пенициллин G прокаин, пенициллин N, пенициллин О, пенициллин V, пенимепициклин, фенетициллина калиевая соль, пиперациллин, пивампициллин, пропициллин, хинациллин, сульбенициллин, сультамициллин, талампициллин, темоциллин, тикарциллин.
Прочие
Ритипенем.
Линкозамиды
Клиндамицин, линкомицин. Макролиды
Азитромицин, карбомицин, клэритромицин, диритромицин,
эритромицин, эритромицина ацистрат, эритромицина эстолат,
эритромицина глюкогептонат, эритромицина лактобионат,
эритромицина пропионат, эритромицина стеарат, джозамицин,
лейкомицины, мидекамицины, миокамицин, олеандомицин, примицин,
рокитамицин, розарамицин, рокситромицин, спирамицин,
телитромицин, тролеандомицин.
Полипептиды
Амфомицин, бацитрацин, бацитрацин-цинк, капреомицин,
колистин, эндурацидин, энвиомицин, фузафунгин, грамицидин(-ны) ,
грамицидин S, полимиксин, хинупристин, ристоцетин, тейкопланин,
тиострептон, туберактиномицин, тироцидин, тиротрицин,
ванкомицин, БИОМИЦИН. Тетрациклины
Хлортетрациклин, кломоциклин, демеклоциклин, доксициклин, гуамециклин, лимециклин, меклоциклин, метациклин, миноциклин, окситетрациклин, пенимепициклин, пипациклин, ролитетрациклин, санциклин, тетрациклин.
Прочие
Циклосерин, дальфопристин, мупироцин, пристинамицин, виргиниамицин.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (СИНТЕТИЧЕСКИЕ) 2,4-Диаминопиримидины
Бродимоприм, тетроксопримг триметоприм, нитрофураны Фуральтадон, фуразолия хлорид, нифурател, нифурфолин,
нифурпиринол, нифурпразин, нифуртоинол, нитрофурантоин,
оксазолидиноны. Линезолид
Хинолоны и аналоги
Балофлоксацин, циноксацин, ципрофлоксацин, клинафлоксацин,
эноксацин, флероксацин, флумеквин, гатифлоксацин,
гемифлоксацин, грепафлоксацин, ломефлоксацин, милоксацин,
моксифлоксацин, надифлоксацин, налидиксовая кислота,
норфлоксацин, офлоксацин, оксолиновая кислота, пазуфлоксацин, пефлоксацин, пипемидовая кислота, пиромидовая кислота, розоксацин, руфлоксацин, ситафлоксацин, спарфлоксацин, тозуфлоксацин, тровафлоксацин.
Сульфонамиды
Ацетилсульфаметоксипиразин, хлорамин-Б, хлорамин-Т,
дихлорамин-Т, 7л72-формилсульфизомидин, N4-J3-D-
глюкозилсульфаниламид, мафенид, ноприлсульфамид,
фталилсульфацетамид, фталилсульфатиазол, салазосульфадимидин,
сукцинилсульфатиазол, сукцинилсульфатиазол, сульфацетамид,
сульфахлорпиридазин, сульфахризоидин, сульфацитин,
сульфадиазин, сульфадикрамид, сульфадиметоксин, сульфадоксин,
сульфаэтидол, сульфагуанидин, сульфагуанол, сульфален,
сульфалоксоновая кислота, сульфамеразин, сульфаметер,
сульфаметазин, сульфаметизол, сульфаметомидин,
сульфаметоксазол, сульфаметоксипиридазин, сульфаметрол,
сульфамидохризоидин, сульфамоксол, сульфаниламид, 4-
сульфаниламидосалициловая кислота, N4-сульфанилилсульфаниламид, сульфанилилмочевина, 7л/-сульфанилил-3, 4-ксиламид, сульфаперин, сульфафеназол, сульфапроксилин, сульфапиразин, сульфапиридин, сульфазомизол, сульфазимазин, сульфатиазол, сульфатиомочевина, сульфизомидин, сульфизоксазол. Сульфоны
Ацедапсон, ацедиасульфон, ацетосульфон натрия, дапсон, диатимосульфон, глюкосульфон натрия, соласульфон, сукцисульфон, сульфаниловая кислота, пара-сульфанилилбензиламин, сульфоксон натрия, тиазолсульфон.
Прочие
Клофоктол, гекседин, метенамин, метронидазол, нитроксолин, пексиганан, тауролидин, ксиборнол.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (ЛЕПРОСТАТИКИ)
Ацедапсон, ацетосульфон натрия, клофазимин, дапсон, диатимосульфон, глюкосульфон натрия, гиднокарповая кислота, соласульфон, сукцисульфон, сульфоксон натрия.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (ТУБЕРКУЛОСТАТИКИ)
лара-Аминосалициловая кислота, лара-аминосалициловой
кислоты гидразид, бензоилпас, 5-бромсалицилгидроксамовая
кислота, капреомицин, клофазимин, циацетацид, циклосерин,
дигидрострептомицин, энвиомицин, этамбутол, этионамид,
фуроназид, гликониазид, изониазид, морфазинамид, опиниазид,
фениламиносалицилат, протионамид, пиразинамид, рифабутин,
рифалазил, рифампин, рифапентин, салиназид, стрептомицин,
стрептоникозид, сульфониазид, тиоацетазон, тиокарлид,
туберактиномицин, туберцидин, БИОМИЦИН, диметазан, фенкамин, индалпин, инделоксазина гидрохлорид, нефопам, номифензин, окситриптан, см. 4813 оксипертин, пароксетин, сертралин, тиазезим, тразодон.
Гидразиды/гидразины
Ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, ниаламид, октамоксин, фенелзин.
Бефлоксатон, толоксатон.
Пирролидоны
Котинин.
Тетрацидики
Мапротилин, метралиндол, миансерин, миртазапин. Трициклики
Адиназолам, аминептин, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметацин, дотиепин, доксепин, флуацизин, имипрамин, имипрамина N-оксид, иприндол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, нортриптилин, ноксиптилин, опипрамол, пизотилин, пропизепин, протриптилин, хинупрамин, тианептин, тримипрамин.
Прочие
Адрафинил, бупропион, бутацетин, диоксадрол, дулоксетин, этоперидон, фемоксетин, фенпентадиол, флуоксетин, флувоксамин, гематопорфирин, гиперицин, левофацетопиран, медифоксамин, милнаципран, минаприн, моклобемид, нефазодон, оксафлозан, пибералин, пролинтан, пиросукцидеанол, ребоксетин, ритансерин, роксиндол, хлорид рубидия, сульфид, тандоспирон, тозалинон, тофенацин, транилципромин, триптофан, венлафаксин, вилоксазин, зимелдин.
АНТИДИАБЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Бигуаниды
Буформин, метформин, фенформин. Гормоны/аналоги
Амилин, инсулин, инсулин аспарт, инсулин гларгин, инсулин лизпро, прамлинтид.
Производные сульфонилмочевины
Ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глибомурид, гликлазид, глимепирид, глипизид, глихидон, глизоксепид, глибурид, глибутиазол, глибузол, глигексамид, глимидин, глипинамид, фенбутамид, толазамид, толбутамид, толцикламид.
Тиазолидиндионы
Пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон.
Акарбоза, мезоксалат кальция, миглитол, натеглинид, репаглинид, воглибоз. АНТИЭСТРОГЕНЫ
Центхроман, делмадинона ацетат, тамоксифен, торемифен.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ (АНТИБИОТИКИ)
Полиены
Амфотерицин В, кандицидин, дермостатин, филипин, фунгихрорнин, хачимицин, хамицин, луцензомицин, клепатрицин, натамицин, нистатин, пецилоцин, перимицин.
Прочие
Азасерин, каспофунгин, гризеофульвин, охгомицины, пирролнитрин, сикканин, туберцидин, виридин.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ (СИНТЕТИЧЕСКИЕ) Аллиламины
Бутенафин, нафтифин, тербинафин. Имидазолы
Бифоназол, бутоконазол, хлордантоин, хлормидазол, клоконазол, клотримазол, эконазол, энилконазол, фентиконазол, флутримазол, изоконазол, кетоконазол, ланоконазол, миконазол, нетиконазол, омоконазол, оксиконазола нитрат, сертаконазол, сулконазол, тиоконазол.
Тиокарбаматы
Лиранафтат, толциклат, толиндат, толнафтат, триазолы флуконазол, итраконазол, позаконазол, саперконазол, терконазол, вориконазол.
Прочие
Акризорцин, аморолфин, бифенамин, бромосалицилхлоранилид, буклозамид, пропионат кальция, хлорфенезин, циклопирокс, клоксиквин, копараффинат, диамтазола дигидрохлорид, экзаламид, флуцитозин, гексетидин, лофлукарбан, нифурател, иодид калия, пропионовая кислота, пиритион, салициланилид, пропионат натрия, сулбентин, тенонитрозол, триацетин, ундециленовая кислота, пропионат цинка.
АНТИГОНАДОТРОПИНЫ
Даназол, гестринон, пароксипропион.
АНТИНЕОПЛАСТИКИ Алкалоиды
9-Аминокамптотецин, доцетаксел, эктеинасцидины, этопозид, иринотекан, паклитаксел, рубитекан, тенипозид, топотекан, винбластин, винкристин, виндезин.
Алкилирующие агенты
Алкилсульфонаты
Бусульфан, импросульфан, пипосульфан. Азиридины
Карбоквон, уредепа. Этиленимины и метилмеламины
Алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид,
триэтилентиофосфорамид. Азотистые иприты
Хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтаминоксида гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, перфосфамид, фенэстерин, преднимустин, трихлортриэтиламина гидрохлорид, трофосфамид, урамустин.
Нитрозомочевины
Кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин. Прочие
Дакарбазин, манномустин, митобронитол, митолактол, пипоброман, темозоломид.
Антибиотики и аналоги
Аклациномицины, антрамицин, азасерин, блеомицины,
кактиномицин, карубицин, хромомицины, дактиномицин,
даунорубицин, б-диазо-5-оксо-Ъ-норлейцин, доксорубицин,
эпирубицин, идарубицин, меногарил, митомицины, микофеноловая
кислота, ногаламицин, оловомицины, пепломицин, пирарубицин,
пликамицин, порфиромицин, пуромицин, стрептонигрин,
стрептозоцин, TNP-470, туберцидин, валрубицин, зиностатин, зоробицин.
Антиметаболиты
Аналоги/антагонисты фолковой кислоты
Деноптерин, эдатрексат, метотрексат, нолатрексед,
триметрексат.
Пуриновые аналоги
Кладрибин, флударабин, б-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин, тиазофурин.
Пиримидиновые аналоги
Анцитабин, азацитидин, б-азауридин, капецитабин, кармофур, цитарабин, децитабин, доксифлуридин, эмитефур, эноцитабин, флоксуридин, фторурацил, гемцитабин, тегафур.
Ферменты
L-Аспарагиназа, ранпирназа. Иммуномодуляторы
Бропиримин, интерферон-а, интерферон-у, интерлейкин-2, лентинан, пропагерманиум, PSK(r), рохинимекс, сизофиран, убенимекс.
Иммунотоксины
Денилейкин дифтитокс.
Моноклональные антитела
Алемтузумаб, эдреколомаб, гемтузумаб озогамицин,
ибритумомаб тиуксетан, ритуксимаб, тозитумомаб 1311, трастузумаб.
Комплексы платины
Карбопиатин, цисплатин, лобаплатин, мибоплатин,
оксалиплатин. Прочие
Амсакрин, триоксид мышьяка, бизантрен, дефосфамид, демеколин, диазиквон, эфлорнитин, эллиптиния ацетат, этоглуцид, фенретинид, флавопридол, нитрат галлия, гидроксимочевина, иматиниб, лиарозол, лонидамин, милтефозин, митогуазон, митоксантрон, мопидамол, нитракрин, пентостатин, фенамет, 2-этилгидразид подофиллиновой кислоты, прокарбазин, разоксан, собузоксан, спирогерманий, тенуазоновая кислота, тирапазамин, триазиквон, уретан.
АНТИНЕОПЛАСТИКИ (ГОРМОНАЛЬНЫЕ)
Андрогены
Калустерон, дромостанолон, эпитиостанол, мепитиостан,
Антиадреналиновые препараты
Аминоглютетимид, митотан, трилостан. Антиандрогены
Бикалутамид, флутамид, нилутамид. Антиэстрогены
Дролоксифенк, идоксифен, тамоксифен, торкмифен. Антипрогестины Онапристон. Ингибиторы ароматазы
Аминоглютетимид, анастрозол, экземестан, фадрозол, форместан, летрозол, ворозол. Эстрогены
Диэтилстильбэстрол, фосфэстрол, гексэстрол, полиэстрадиола фосфат.
Аналоги лютеинизирующего рилизинг-гормона (LH-RH)
Бусерелин, цетрореликс, гозерелин, лейпролид, трипторелин. Прогестогены
Хлормадинона ацетат, медроксипрогестерон, мегестрола ацетат, меленгестрол.
Ретиноиды и аналоги
Алитретиноин, бексаротен, мофаротен. Аналоги соматостатина
Ланреотид.
АНТИНЕОПЛАСТИКИ (ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ)
Порфимер натрия, темопорфин, этиопурпурин этилолова.
АНТИНЕОПЛАСТИКИ (ИСТОЧНИК РАДИАЦИИ)
Америций, фосфат хрома(III), радиоактивные, кобальт, золото, радиоактивные, коллоидальные, ибритумомаб тиуксетан, 1311- этиолированное масло иобенгуан, радий, радон, самария 153Sm лексидронам, иодид натрия, радиоактивный, фосфат натрия, радиоактивный, хлорид стронция, радиоактивные, тозитумомаб 1311.
ДОПОЛНЕНИЯ АНТИНЕОПЛАСТИКОВ
Антиметастатические агенты
Батимастат, приномастат.
Хемомодуляторы
Энилюрацил. Хемосенсибилизаторы
Бирикодар, вальсподар. Радиопротекторы
Амифостин.
Радиосенсибилизаторы
Броксуридин, этанидазол, RSR-13.
Уропротекторы
Месна.
СРЕДСТВА ПРОТИВ НЕЙТРОПЕНИИ
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор,
гранулоцитарно макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерлейкин-3.
СРЕДСТВА ПРОТИВ ФЕОХРОМОЦИТОМЫ
Метирозин, феноксибензамин, фентоламин.
СРЕДСТВА ПРОТИВ ПНЕВМ0ЦИСТ03А
Атоваквон, эфлорнитин, пентамидин, сульфаметоксазол.
АНТИПРОГЕСТИН
Онапристон.
СРЕДСТВА ПРОТИВ ГИПЕРТРОФИИ ПРОСТАТЫ
Доксазозин, дутастерид, эпристерид, финастерид,
гестонорона капроат, мепартрицин, озатерон, оксендолон, тамсулозин, теразозин.
АНТИПР0Т030ЙНЫЕ СРЕДСТВА (КРИПТОСПОРИДИИ)
Нитазоксанид.
АНТИПР0Т030ЙНЫЕ СРЕДСТВА (ЛЕЙШМАНИИ)
Этилстибамин, гидроксистильбамидин, ЛЬметилглюкамин,
пентамидин, стибоглюконат натрия см. 707 стильбамидин, стибамин мочевины.
АНТИПР0Т030ЙНЫЕ СРЕДСТВА (Т0КС0ПЛАЗМА) Пириметамин.
АНТИПР0Т030ЙНЫЕ СРЕДСТВА (ТРИХОМОНАДЫ)
Ацетарсон, аминитрозол, анизомицин, азанидазол,
фуразолидон, хачимицин, лаурогуадин, мепартрицин, метронизадол, нифурател, нифуроксим, ниморазол, секнидазол, пикрат серебра, тенонитрозол, тинидазол.
АНТИПР0Т030ЙНЫЕ СРЕДСТВА (ТРИПАНОСОМЫ)
Бензнидазол, эфломитин, меларсопрол, нифуртимокс, оксофенарсина гидрохлорид, пентамидин, пропамидин, пуромицин, хинапирамин, стильбамидин, сурамина натрий, трипан красный, трипарсамид.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Моноклональные антитела
Паливизумаб.
Пептидомиметики
Ампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир.
Полинуклеотиды Амплиген, фомивирсен. Пурины/пиримидиноны
Абакавир, ацикловир, адефовир, цидофовир, цитарабин, диданозин, дидезоксиаденозин, эдоксудин, эмтрицитабин, фамцикловир, флоксуридин, ганцикловир, идоксуридин, инозин пранобекс, ламивудин, MADU, пенцикловир, соривудин, ставудин, тенофовир, трифлуридин, валацикловир, вальганцикловир, видарабин, зальцитабин, зидовудин.
Аналоги сиаловой кислоты
Озельтамивир, занамивир.
Прочие
Ацеманнан, ацетиллейцин моноэтаноламин, амантадин,
амидиномицин, атевирдин, каправирин, делавирдин, н-докозанол,
эфавиренз, фоскамет натрий, интерферон-V, интерферон-3,
интерферон-у, кетоксал, лизоцим, метисазон, мороксидин,
невирапин, Pentafiiside, плеконарил, подофиллотоксин,
рибавирин, римантадин, сталлимицин, статолон, тремакамра, тромантадин.
ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ
Аминоглютетимид, анастрозол, экземестан, фадрозол, форместан, летрозол, ворозол.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ КРИТЕРИЙ (КОНТРАСТНОЕ ВЕЩЕСТВО ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОБРАЖЕНИЯ В МЕТОДЕ ЯДЕРНО-МАГНИТНОЙ РЕЗОНАНСНОЙ
Оксиды железа, Ferumoxsil, гадобенат димеглюмин, гадобутрол, гадодиамид, гадопентетовая кислота, гадотеридол, гадоверсетамид, гадоксетовая кислота, мангафодипир, MS- 325, перфлуброн.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ КРИТЕРИЙ (РАДИОАКТИВНОЕ ВИЗУАЛИЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО)
Арцитумомаба комплекс с технецием (Тс), бутедроновой кислоты комплекс, капромаб пендетид, депреотида комплекс с Тс, дисофенина комплекс с Тс, экзаметазима комплекс с Тс, флудезоксиглюкоза F18, натрия о-йодгиппурат 1311, иофетамин 1231.
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
21-Ацетоксипрегненолон, алклометазон, алгестон, амцинонид,
беклометазон, бетаметазон, будесонид, хлоропреднизон,
циклесонид, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортикостерон, кортизон, кортивазол, дефлазакорт,
преднизолона натрия фосфат, преднизон, преднивал,
преднилиден, римексолон, тиксокортол, триамцинолон,
триамцинолона ацетонид, триамцинолона бенетонид, триамцинолона гексацетонид.
АНТАГОНИСТЫ/ИНГИБИТОРЫ ГОРМОНА РОСТА
Октреотид, пегвисомант, соматостатин.
РИЛИЗИНГ-ФАКТОР ГОРМОНА РОСТА
Серморелин.
СТИМУЛЯТОР РОСТА
Соматотропин.
ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Абакавир, атевирдин, каправирин, делавирдин, диданозин, дидезоксиаденозин, эфавиренз, эмтрицитабин, фоскарнет натрия, ламивудин, невирапин, ставудин, сурамин натрий, тенофовир, зальцитабин, зидовудин.
ИНГИБИТОРЫ Т0П0И30МЕРАЗЫ
9-Аминокамптотецин, иринотекан, топотекан. ИНГИБИТОРЫ Т0П0И30МЕРАЗЫ-2
Даунорубицин, доксорубицин, этопозид, собузоксан, тенипозид.
С. Свойства олигомеров
Как было отмечено выше, настоящее изобретение направлено на олигомер, включающий разнообразные модификации, которые придают олигомерам желательные свойства (например, повышенную антисмысловую активность). В определенных вариантах осуществления олигомер включает скелет, содержащий последовательность морфолиновых циклических структур, соединенных межсубъединичными связями, причем межсубъединичные связи соединяют 3'-конец одной морфолиновой циклической структуры с 5'-концом соседней морфолиновой циклической структуры, причем каждая морфолиновая циклическая структура связана с фрагментом спаренного основания таким образом, что олигомер может связываться специфичным к последовательности образом с целевой нуклеиновой кислотой. Морфолиновые циклические структуры могут иметь следующее строение (i):
(i)
в которой "В" в каждом случае независимо представляет фрагмент спаренного основания.
Каждая морфолиновая циклическая структура несет фрагмент
(Pi) спаренного основания для формирования последовательности
фрагментов спаренных оснований, которая типично предназначена
для гибридизации с выбранной антисмысловой мишенью в клетке или
в подвергаемом лечению субъекте. Фрагмент спаренного основания
может быть пурином или пиримидином, присутствующими в нативной
ДНК или РНК (A, G, С, Т или U) , или аналогом, таким как
гипоксантин (основание, входящее компонентом в нуклеозид
инозин) или 5-метилцитозин. Обсуждаемый аналог основания
повышает аффинность связывания с олигомером, который также
может быть использован. Примерные аналоги в этом отношении
включают С5-пропинил-модифицированные пиримидины, 9-
Дополнительные примеры фрагментов спаренных оснований
включают, но не ограничиваются таковыми, урацил, тимин, аденин,
цитозин и гуанин, имеющие свои соответствующие аминогруппы,
защищенные ацильными защитными группами, 2-фторурацил, 2-
фторцитозин, 5-бромурацил, 5-иодурацил, 2,б-диаминопурин,
азацитозин, пиримидиновые аналоги, такие как псевдоизоцитозин и
псевдоурацил, и прочие модифицированные азотистые основания
нуклеиновых кислот, такие как 8-замещенные пурины, ксантин или
гипоксантин (последние два представляют собой продукты
естественной деградации). Также рассматриваются
модифицированные нуклеооснования, описанные в работах авторов Chiu и Rana, RNA, 2 0 03, том 9, стр. 1034-1048, Limbach и др., Nucleic Acids Research, 1994, том 22, стр. 2183-2196, и Revankar и Rao, Comprehensive Natural Products Chemistry, том
7, стр. 313.
Дополнительные примеры фрагментов спаренных оснований включают, но не ограничиваются таковыми, нуклеооснования увеличенного размера, в которые введены один или более бензольных циклов. Замещения гетероциклических оснований нуклеиновых кислот, описанные в каталоге "Glen Research
(www.
,glenresearch
.com)"
; в работах авторов Krueger A.T, и др.,
Асе.
Chem. Res.,
2007,
том 40, стр. 141-150; Kool, Е.Т., Асе.
Chem.
, Res., 2002
, TOM
35, стр. 936-943; Benner S.A., и др.,
Nat.
Rev. Genet. ,
2005,
том 6, стр. 553-543; Romesberg, F.E., и
яр.,
Curr. Opin.
Chem.
Biol., 2003, том 7, стр. 723-733; Hirao,
Curr. Opin.
Chem.
Biol., 2006, том 10, стр. 622-627,
рассматриваются как применимые для синтеза описываемых здесь олигомеров. Некоторые примеры этих нуклеооснований увеличенного размера показаны ниже:
Как было отмечено выше, олигомер может быть модифицирован, в соответствии с одним аспектом изобретения, введением одной или более групп Х2-Х8. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит по меньшей мере одну ХЗ-Х8-группу, и не содержит Х2-группу. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит по меньшей мере одну Х2-, Х4-, Х5-, Хб-, Х7- или Х8-группу, и не содержит ХЗ-группу. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит по меньшей мере одну Х2-, ХЗ-, Х5-, Хб-, Х7- или Х8-группу, и не содержит Х4-группу. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит по меньшей мере одну Х2-, ХЗ-, Х4-, Хб-, Х7- или Х8-группу, и не содержит Х5-группу. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит по меньшей мере одну Х2-, ХЗ-, Х4-, Х5-, Х7- или Х8-группу, и не содержит Хб-группу. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит по меньшей мере одну Х2-, ХЗ-, Х4-, Х5-, Хб- или Х8-группу, и не содержит Х7-группу. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит по меньшей мере одну Х2-Х7-группу, и не содержит Х8-группу. В некоторых вариантах осуществления представлено
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой R13 представляет
H2N + Ns=NH2
ацетил, и X не является ^--NH _ g некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в
которой X не является
В некоторых
ацетил,
является
В некоторых вариантах осуществления
представлено соединение Формулы I, в которой R13 представляет
ацетил, и X не является NM2. В некоторых
вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в
которой X не является и . В
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой X не
> ГУ
> -N N
является " 2. В некоторых вариантах осуществления
представлено соединение Формулы I, в которой R13 представляет
> ГУ
p-U N
ацетил, и X не является NH2. В некоторых вариантах
осуществления представлено соединение Формулы I, в которой X не
В некоторых вариантах осуществления
представлено соединение Формулы I, в которой R представляет
<, ГУ
В некоторых вариантах
|- ^NH
ацетил, и X не является
осуществления представлено соединение Формулы I, в которой X не
является
В некоторых вариантах осуществления
представлено соединение Формулы I, в которой R13 представляет
", ГУ
-> -N N
ацетил, и X не является ^-' . В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой X не
ГУ -Р
является
3. В некоторых вариантах осуществления
представлено соединение Формулы I, в которой R13 представляет
ацетил, и X не является
3 . В некоторых вариантах
осуществления представлено соединение Формулы I, в которой X не
является
В некоторых вариантах
осуществления представлено соединение Формулы I, в которой R
представляет ацетил, и X не является некоторых вариантах осуществления представлено
соединение
Формулы I, в которой X не является
NHhxARhxARNHAc
некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой R13 представляет ацетил, и X не является
NHhxARhxARNHAc
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой каждую группу X независимо выбирают, как было описано выше, при условии, что, если группа X на фосфористой связи, ближайшей к 3'-концу, представляет собой
NHhxARhxARNHAc
ИЛИ
то по меньшей мере одна другая группа X не является XI.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой каждую группу X независимо выбирают, как было описано выше, при условии, что, если группа
X на фосфористой связи, ближайшей к 3'-концу, представляет собой
ИЛИ ,
то по меньшей мере две других группы X не являются XI.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой каждую группу X независимо выбирают, как было описано выше, при условии, что, если группа X на фосфористой связи, ближайшей к 3'-концу, представляет собой
ИЛИ
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой каждую группу X независимо выбирают, как было описано выше, при условии, что, если группа X на фосфористой связи, ближайшей к 3'-концу, представляет собой
то все другие группы X не являются XI.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой каждую группу X независимо выбирают, как было описано выше, при условии, что, если группа XI присутствует как Ы(СНз)г, и ХЗ присутствует как
представляет пиперидинил.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой каждую группу X независимо выбирают, как было описано выше, при условии, что, если группа XI присутствует как Ы(СНз)г, и Х7 присутствует как пиперидинил, то ХЗ не является
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит одну Х2-Х8-группу на каждые 2-5 Х1-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 3-5 Х2-Х8-групп на каждые 10 Х1-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 3-5 Х2-Х8-групп на каждые 10 Х1-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 100% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 95-100% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 90-95% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 85-90% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 80-85% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 75-80% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 70-75% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 65-7 0% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 60-65% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 55-60% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 50-55% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 45-50% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 40-45% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 35-4 0% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 30-35% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 25-30% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 20-25% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 15-20% Х2-Х8-групп.
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 10-15% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит 5-10% Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I содержит менее 5% Х2-Х8-групп.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой группы XI и группы Х2-Х8 рассеяны вдоль скелета. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой группы XI и группы Х2-Х8 образуют картину строгого чередования вдоль скелета. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой группы XI и группы Х2-Х8 не образуют картину строгого чередования вдоль скелета. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, имеющей блоки Х1-групп и блоки Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, имеющей центральный блок из Х1-групп, фланкированный блоками из Х2-Х8-групп. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, имеющей центральный блок из Х2-Х8-групп, фланкированный блоками из Х1-групп.
В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X выбирают из Х2-Х8, представлен еще один вариант осуществления, в котором "п" представляет целое число от 30 до 35. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X выбирают из Х2-Х8, "п" представляет целое число от 2 5 до 29. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X выбирают из Х2-Х8, "п" представляет целое число от 20 до 24. В дополнительных вариантах осуществления любого из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X выбирают из Х2-Х8, "п" представляет целое число от 15 до 19. В дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X выбирают из Х2-Х8, "п" представляет целое число от 10 до 14. В
дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X выбирают из Х2-Х8, "п" представляет целое число от 5 до 9. В еще дополнительных вариантах осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой по меньшей мере один X выбирают из Х2-Х8, "п" представляет целое число от 1 до 4 .
В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором один X представляет Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором два X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором три X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором четыре X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором пять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором шесть X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором семь X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором восемь X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое
число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором девять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором десять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором одиннадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором двенадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором тринадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором четырнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором пятнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором шестнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором семнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором восемнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления,
в котором девятнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 30 до 35, представлен еще один вариант осуществления, в котором двадцать X независимо выбирают из Х2-Х8.
В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором один X представляет Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором два X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором три X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором четыре X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором пять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором шесть X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором семь X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором восемь X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором девять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из
вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором десять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором одиннадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором двенадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором тринадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором четырнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором пятнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором шестнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором семнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором восемнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором девятнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в
которой "п" представляет целое число от 25 до 30, представлен еще один вариант осуществления, в котором двадцать X независимо выбирают из Х2-Х8.
В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором один X представляет Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором два X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором три X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 2 0 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором четыре X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором пять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 2 0 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором шесть X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором семь X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором восемь X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором девять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один
вариант осуществления, в котором десять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 2 0 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором одиннадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором двенадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором тринадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором четырнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором пятнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором шестнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором семнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором восемнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором девятнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 20 до 25, представлен еще один вариант осуществления, в котором двадцать X независимо
В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 15 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором один X представляет Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 15 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором два X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 15 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором три X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 15 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором четыре X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 15 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором пять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 15 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором шесть X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 15 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором семь X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 15 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором восемь X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 15 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором девять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 15 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором десять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления
Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 15 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором одиннадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 15 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором двенадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 15 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором тринадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 15 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором четырнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 15 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором пятнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 16 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором шестнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 17 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором семнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 18 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором восемнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 19 до 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором девятнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" составляет 20, представлен еще один вариант осуществления, в котором двадцать X независимо выбирают из Х2-Х8 .
В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы
(I), в которой "п" представляет целое число от 10 до 15, представлен еще один вариант осуществления, в котором один X представляет Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 10 до 15, представлен еще один вариант осуществления, в котором два X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 10 до 15, представлен еще один вариант осуществления, в котором три X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 10 до 15, представлен еще один вариант осуществления, в котором четыре X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 10 до 15, представлен еще один вариант осуществления, в котором пять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 10 до 15, представлен еще один вариант осуществления, в котором шесть X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 10 до 15, представлен еще один вариант осуществления, в котором семь X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 10 до 15, представлен еще один вариант осуществления, в котором восемь X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 10 до 15, представлен еще один вариант осуществления, в котором девять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 10 до 15, представлен еще один вариант осуществления, в котором десять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 11 до 15, представлен еще один вариант осуществления, в котором
одиннадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 12 до 15, представлен еще один вариант осуществления, в котором двенадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 13 до 15, представлен еще один вариант осуществления, в котором тринадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 14 до 15, представлен еще один вариант осуществления, в котором четырнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" составляет 15, представлен еще один вариант осуществления, в котором пятнадцать X независимо выбирают из Х2-Х8.
В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 5 до 10, представлен еще один вариант осуществления, в котором один X представляет Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 5 до 10, представлен еще один вариант осуществления, в котором два X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 5 до 10, представлен еще один вариант осуществления, в котором три X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 5 до 10, представлен еще один вариант осуществления, в котором четыре X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 5 до 10, представлен еще один вариант осуществления, в котором пять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от б до 10, представлен еще один вариант осуществления, в котором шесть X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов
осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 7 до 10, представлен еще один вариант осуществления, в котором семь X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 8 до 10, представлен еще один вариант осуществления, в котором восемь X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 9 до 10, представлен еще один вариант осуществления, в котором девять X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" составляет 10, представлен еще один вариант осуществления, в котором десять X независимо выбирают из Х2-Х8.
В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 5, представлен еще один вариант осуществления, в котором один X представляет Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 2 до 5, представлен еще один вариант осуществления, в котором два X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 3 до 5, представлен еще один вариант осуществления, в котором три X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 4 до 5, представлен еще один вариант осуществления, в котором четыре X независимо выбирают из Х2-Х8. В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления Формулы (I), в которой "п" составляет 5, представлен еще один вариант осуществления, в котором пять X независимо выбирают из Х2-Х8.
В некоторых вариантах осуществления антисмысловых подходов олигомер может быть на 10 0% комплементарным целевой последовательности нуклеиновой кислоты, или он может включать ошибочные спаривания оснований, например, содержать варианты в той мере, насколько гетеродуплекс, сформированный между олигомером и целевой последовательностью нуклеиновой кислоты,
является достаточно стабильным, чтобы противостоять воздействию клеточных нуклеаз и прочих путей деградации, которые могут иметь место in vivo. Ошибочные спаривания оснований, если присутствуют, меньше дестабилизируют в сторону концевых участков, чем в середине. Число ошибочных спариваний оснований будет допустимым в зависимости от длины олигомера, процентной доли G:C-nap оснований в дуплексе, и от положения ошибочного(-ных) спаривания(-ний) оснований в дуплексе, согласно хорошо понятным принципам стабильности дуплекса. Хотя такой антисмысловый олигомер не обязательно является на 100% комплементарным целевой последовательности нуклеиновой кислоты, он в состоянии стабильно и специфично связываться с целевой последовательностью так, что модулируется биологическая активность нуклеиновой кислоты как мишени, например, экспрессия кодированного(-ных) белка(-ков).
Стабильность дуплекса, сформированного между олигомером и
целевой последовательностью, представляет собой функцию
показателя связывания Тт и чувствительности дуплекса к
ферментативному расщеплению в клетке. Значение Тт
антисмыслового соединения в отношении комплементарной
последовательности РНК может быть измерено общеупотребительными
методами, такими как описанные авторами Hames и др., Nucleic
Acid Hybridization ("Гибридизация нуклеиновых кислот"),
издательство IRL Press, 1985, стр. 107-108, или как описано в
работе Miyada C.G. и Wallace R.B., 1987, Oligonucleotide
hybridization techniques ("Методы гибридизации
олигонуклеотидов"), Methods Enzymol., том 154, стр. 94-107.
В некоторых вариантах осуществления каждый антисмысловый олигомер имеет показатель связывания Тт в отношении комплементарной последовательности РНК выше, чем температура тела, или, в других вариантах осуществления, свыше 50°С. В других вариантах осуществления значения Тт варьируют в диапазоне бО-80°С или больше. Согласно общеизвестным принципам, Тт олигомерного соединения в отношении гибрида с комплементарно-связанной РНК может быть повышено путем
увеличения отношения C:G-nap оснований в дуплексе, и/или увеличением длины (по парам оснований) гетеродуплекса. В то же время, для целей оптимизации поглощения клеткой, может быть благоприятным ограничение размера олигомера. По этим соображениям соединения, которые проявляют высокое значение Тт (50°С или выше) при длине в 2 0 оснований или менее, как правило, являются предпочтительными перед такими, которые требуют свыше 2 0 оснований для высоких значений Тт. Для некоторых вариантов применения могут иметь определенные преимущества более длинные олигомеры, например, длиннее 2 0 оснований. Например, в определенных вариантах осуществления более длинные олигомеры могут найти практическое применение для использования в пропуске экзона или модуляции сплайсов.
Основания нацеленной последовательности могут представлять собой основания обычной ДНК, или их аналоги, например, урацил и инозит, которые способны к спариванию оснований по Уотсону-Крику с основаниями целевой последовательности РНК.
Олигомеры также могут включать гуаниновые основания вместо аденина, когда целевой нуклеотид представляет собой урацильный остаток. Это полезно, когда целевая последовательность варьирует среди различных видов вирусов, и вариация на любом данном нуклеотидном остатке представляет собой либо цитозин, либо урацил. При использовании гуанина в нацеленном олигомере в положении вариабельности можно воспользоваться общеизвестной способностью гуанина образовывать пару оснований с урацилом (обозначаемой C/U:G-спаривание оснований). Введением гуанина в эти положения единственный олигомер может быть эффективно нацелен на широкий диапазон вариабельности целевой РНК.
Соединения (например, олигомеры, межсубъединичные связи, концевые группы) могут существовать в различных изомерных формах, например, в виде структурных изомеров {например, таутомеров). В отношении стереоизомеров, соединения могут иметь хиральные центры, и могут существовать как рацематы, энантиомерно обогащенные смеси, индивидуальные энантиомеры, смеси диастереомеров или индивидуальные диастереомеры. Все
такие изомерные формы включены в область настоящего изобретения, в том числе их смеси. Соединения также могут обладать аксиальной хиральностью, которая может проявляться в атропоизомерах. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать как полиморфы, которые включены в настоящее изобретение. В дополнение, некоторые из соединений также могут образовывать сольваты с водой или другими органическими растворителями. Такие сольваты точно так же включены в область настоящего изобретения.
Описываемые здесь олигомеры могут быть использованы в методах ингибирования продуцирования белка или репликации вируса. Соответственно этому, в одном варианте осуществления нуклеиновую кислоту, кодирующую такой белок, подвергают воздействию олигомера, как здесь раскрытого. В дополнительных вариантах осуществления вышеизложенного, антисмысловый олигомер включает модифицированную либо 5'-, либо 3'-концевую группу или их комбинацию, как раскрыто здесь, и фрагменты В спаренных оснований образуют последовательность, эффективную в гибридизации с участком нуклеиновой кислоты в местоположении, эффективном для ингибирования продуцирования белка. В одном варианте осуществления местоположение представляет собой участок ATG-стартового кодона, сайты сплайсинга пре-мРНК, или вирусную целевую последовательность, как описывается ниже.
В одном варианте осуществления олигомер имеет значение Тт в отношении связывания с целевой последовательностью свыше, чем около 50°С, и поглощается клетками млекопитающих или бактериальными клетками. В еще одном варианте осуществления олигомер может быть конъюгирован с частицей переносчика, например, обогащенным аргинином пептидом, как описано здесь, для облегчения такого поглощения. В еще одном варианте осуществления описываемые здесь модификации концевых участков может действовать как транспортная частица, для облегчения поглощения клеткой млекопитающего и/или бактериальной клеткой.
Получение и свойства морфолиновых олигомеров более подробно описаны ниже, и в Патенте США № 5185444, и в патентном
документе W02009/064471, каждый из которых включен здесь ссылкой во всей своей полноте.
D. Составление и введение олигомеров
Настоящее изобретение также представляет составление и доставку раскрытых олигомеров. Соответственно этому, в одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на композицию, включающую олигомер, как раскрытый здесь, и фармацевтически приемлемый носитель.
Важным аспектом лечения является эффективная доставка антисмыслового олигомера к целевой нуклеиновой кислоте. Пути доставки антисмыслового олигомера включают, но не ограничиваются таковыми, разнообразные системные пути, включающие оральные и парентеральные пути, например, внутривенное, подкожное, внутрибрюшинное и внутримышечное введение, а также доставку ингаляцией, чрезкожную и местную доставку. Надлежащие пути могут быть определены квалифицированным специалистом в этой области технологии, как это согласуется с состоянием субъекта при лечении. Например, подходящим путем доставки антисмыслового олигомера при лечении вирусной инфекции кожи является местное введение, тогда как доставка антисмыслового олигомера для лечения вирусной респираторной инфекции выполняется ингаляцией. Олигомер также может быть введен непосредственно в место вирусной инфекции, или же в кровоток.
Антисмысловый олигомер может быть введен с любым удобным наполнителем, который является физиологически и/или фармацевтически приемлемым. Такая композиция может включать любой из многообразных стандартных фармацевтически приемлемых носителей, используемых квалифицированнными специалистами в этой области технологии. Примеры включают, но не ограничиваются таковыми, физиологический раствор, физиологический раствор с фосфатным буфером (PBS), воду, водный этанол, эмульсии, такие как масляно-водные эмульсии, или триглицеридные эмульсии, таблетки и капсулы. Выбор подходящего физиологически приемлемого носителя будет варьировать в зависимости от выбранного режима введения.
Соединения (например, олигомеры) согласно настоящему
изобретению, как правило, могут быть использованы в виде
свободной кислоты или свободного основания. В альтернативном
варианте, соединения согласно настоящему изобретению могут быть
применены в форме солей присоединения кислоты или основания.
Соли кислот с присоединением к свободным аминосоединениям
согласно настоящему изобретению могут быть получены способами,
хорошо известными в технологии, и могут быть сформированы из
органических и неорганических кислот. Подходящие органические
кислоты включают малеиновую, фумаровую, бензойную,
аскорбиновую, янтарную, метансульфоновую, уксусную,
трифторуксусную, щавелевую, пропионовую, виннокаменную,
салициловую, лимонную, глюконовую, молочную, миндальную,
коричную, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую,
гликолевую, глутаминовую и бензолсульфоновую кислоты. Пригодные
неорганические кислоты включают хлористоводородную,
бромистоводородную, серную, фосфорную и азотную кислоты. Соли присоединения оснований включают такие соли, которые образуются с карбоксилатным анионом, и включают соли, образованные с органическими и неорганическими катионами, такими как выбранные из щелочных и щелочноземельных металлов (например, лития, натрия, калия, магния, бария и кальция), а также иона аммония и его замещенных производных (например, дибензиламмония, бензиламмония, 2-гидроксиэтиламмония, и тому подобных). Таким образом, термин "фармацевтически приемлемая соль" структуры (I) предполагается охватывающим любую или все приемлемые солевые формы.
В дополнение, в пределы контекста настоящего изобретения также включены пролекарства. Пролекарства представляют собой любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают соединение структуры (I) in vivo, когда такое пролекарство вводят пациенту. Пролекарства, как правило, получают модифицированием функциональных групп таким путем, что модификация расщепляется, либо при обычной обработке, или in vivo, приводя к родоначальному соединению. Пролекарства включают, например, соединения согласно настоящему изобретению,
в которых гидроксильные, аминные или сульфгидрильные группы связаны с любой группой так, что при введении пациенту связи расщепляются с образованием гидроксильных, аминных или сульфгидрильных групп. Так, показательные примеры пролекарств включают (но не ограничиваются таковыми), ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых и аминных функциональных групп соединений структуры (I). Кроме того, в случае карбоновой кислоты (-СООН), могут быть использованы сложные эфиры, такие как метиловые сложные эфиры, этиловые сложные эфиры, и тому подобные.
В некоторых примерах для облегчения поглощения антисмыслового олигонуклеотида клетками могут быть использованы липосомы. (Например, см. работы авторов Williams, S.A., Leukemia, том 10 (№ 12), стр. 1980-1989, 1996; Lappalainen и др., Antiviral Res., том 23, стр. 119, 1994; Uhlmann и др., Antisense oligonucleotides: a new therapeutic principle ("Антисмысловые олигонуклеотиды: новые терапевтические принципы"), Chemical Reviews, том 90, № 4, страницы 544-584, 1990; Gregoriadis, G., Глава 14, "Liposomes, Drug Carriers in Biology and Medicine" ("Липосомы, носители лекарственных препаратов в биологии и медицине"), стр. 287-341, издательство Academic Press, 1979). Для введения антисмыслового олигомера в качестве носителей также могут быть применены гидрогели, например, как описано в патентном документе WO 93/01286. В альтернативном варианте, олигонуклеотиды могут быть введены в микросферах или микрочастицах (Например, см. работу авторов Wu, G.Y. и Wu, С.Н., J. Biol. Chem., том 262, стр.4429-4432, 1987). В альтернативном варианте, интенсифицировать доставку к целевой ткани может применение газонаполненных микропузырьков в сочетании с антисмысловыми олигомерами, как описано в Патенте США № 6245747. Также могут быть применены композиции с пролонгированным высвобождением. Они могут включать полупроницаемые полимерные матрицы в форме формованных изделий, таких как пленки или микрокапсулы.
В одном варианте осуществления антисмысловое ингибирование является эффективным в лечении вирусной инфекции животного
хозяина путем контактирования инфицированной вирусом клетки с антисмысловым агентом, эффективным в подавлении репликации конкретного вируса. Антисмысловый агент вводят млекопитающему субъекту, например, человеку или домашнему животному, инфицированному данным вирусом, в подходящем фармацевтическом носителе. Как ожидается, антисмысловый олигонуклеотид подавляет рост РНК-вируса в хозяине. Может быть сокращена численность РНК-вируса, или он может быть устранен с малым влиянием или без вредного воздействия на нормальный рост и развитие хозяина.
В одном аспекте способа субъект представляет собой человеческий субъект, например, пациент, диагностированный как имеющий локализованную или системную вирусную инфекцию. Состояние пациента также может потребовать профилактического введения антисмыслового олигомера согласно изобретению, например, в случае пациента, который (1) имеет ослабленный иммунитет; (2) является жертвой пожара; (3) имеет постоянный катетер; или (4) подлежит хирургическому вмешательству или недавно был прооперирован. В одном предпочтительном варианте осуществления олигомер представляет собой фосфордиамидатный морфолиновый олигомер, содержащийся в фармацевтически приемлемом носителе, и его вводят орально. В еще одном предпочтительном варианте осуществления олигомер представляет собой фосфордиамидатный морфолиновый олигомер, содержащийся в фармацевтически приемлемом носителе, и его вводят внутривенно (i . v. ) .
В еще одном варианте применения способа субъект
представляет собой домашний скот, например, курицу, индейку,
свинью, корову или козу, и т.д., и лечение является либо
профилактическим, либо терапевтическим. Изобретение также
включает пищевую композицию для домашнего скота и птицы,
содержащую продовольственное зерно, дополненное
субтерапевтическим количеством противовирусного антисмыслового соединения описанного выше типа. В способе кормления домашнего скота и птицы продовольственным зерном, дополненном субтерапевтическими уровнями противовирусного препарата, также предполагается усовершенствование, в котором продовольственное
зерно дополняют субтерапевтическим количеством противовирусной олигонуклеотидной композиции, как описанной выше.
В одном варианте осуществления антисмысловое соединение вводят в количестве и путем, эффективными для достижения максимальной концентрации в крови по меньшей мере 200-400 нМ антисмыслового олигомера. Как правило, вводят одну или более доз антисмыслового олигомера, обычно с регулярными интервалами, в течение периода времени от около одной до двух недель. Предпочтительные дозы для орального введения составляют от около 1-1000 мг олигомера на 7 0 кг. В некоторых случаях могут быть необходимыми дозы свыше 1000 мг олигомера на пациента. Для внутривенного (i.v.) введения предпочтительные дозы составляют от около 0,5 мг до 1000 мг олигомера на 70 кг. Антисмысловый олигомер может быть введен с рагулярными интервалами в течение короткого периода времени, например, ежедневно до двух недель или менее. Однако в некоторых случаях олигомер вводят с перерывами на протяжении более длительного периода времени. После введения может следовать или быть одновременным введение антибиотика, или другое терапевтическое лечение. Режимы лечения могут быть скорректированы (по дозе, частоте, пути и т.д.) по показаниям, на основе результатов иммунологического анализа, других биохимических тестов, и физиологического обследования субъекта в ходе лечения.
Эффективные in vivo режимы лечения с использованием антисмысловых олигонуклеотидов согласно изобретению могут варьировать сообразно длительности, дозе, частоте и пути введения, а также состоянию субъекта при лечении (то есть, профилактическое лечение против введения в ответ на локализованную или системную инфекцию). Соответственно этому, такая in vivo терапия часто будет требовать мониторинга с помощью тестов, подходящих для конкретного типа вирусной инфекции при лечении, и соответственных корректировок дозы или режима лечения, для достижения оптимального терапевтического результата. Лечение может отслеживаться, например, по общим показателям болезни и/или инфекции, таким как клинический анализ крови (СВС), методы детектирования нуклеиновых кислот,
иммунодиагностические тесты, культивирование вируса, или детектирование гетеродуплекса.
Эффективность вводимого in vivo противовирусного антисмыслового олигомера согласно изобретению в подавлении или устранении роста одного или более типов РНК-вируса может быть определена по биологическим образцам (тканей, крови, мочи, и т.д.), отобранным у субъекта до, во время и после введения антисмыслового олигомера. Анализы таких образцов включают (1) мониторинг наличия или отсутствия формирования гетеродуплекса с мишенью и нецелевыми последовательностями, с использованием методик, известных квалифицированным специалистами в этой области технологии, например, анализом электрофоретической подвижности в геле; (2) мониторингом количества продуцирования вирусного белка, как определяется стандартными способами, такими как ELISA (иммуноферментный анализ) или вестерн-блоттинг, или (3) измерением действия на титр вируса, например, методом Спирмана-Карбера. (Например, см. работы авторов Pari, G.S., и др., Antimicrob. Agents and Chemotherapy, том 39 (№ 5), стр. 1157-1161, 1995; Anderson, К.Р., и др., Antimicrob. Agents and Chemotherapy, том 40 (№ 9), стр. 2004-2011, 1996, Cottral, G.E. (редактор), в: Manual of Standard Methods for Veterinary Microbiology ("Руководство по стандартным методам ветеринарной микробиологии"), стр. 60-93, 1978).
В некоторых вариантах осуществления олигомер активно поглощается клетками млекопитащих. В дополнительных вариантах осуществления олигомер может быть конъюгирован с частицей переносчика (например, переносчика пептидов), как здесь описано, для облегчения такого поглощения.
Е. Получение олигомеров
Морфолиновые субъединицы, модифицированные
межсубъединичные связи и олигомеры, включающие их, могут быть получены, как описано в примерах и в Патентах США №№ 5185444 и 7943762, которые включены здесь ссылкой во всей своей полноте. Морфолиновые субъединицы могут быть получены согласно следующей общей Реакционной Схеме I.
1. Nal04, МеоН (водный)
2. (NH4)2B407
N + / \ Н Н
х-р-о"
х-Р-CI
А,"
N I
PG 5
N I
PG 3
С привлечением Реакционной Схемы I, в которой "В" представляет фрагмент спаренного основания, и PG представляет защитную группу, морфолиновые субъединицы могут быть получены из соответствующего рибонуклеозида (1), как показано. Морфолиновая субъединица (2) необязательно может быть защищена реакцией с подходящим прекурсором защитной группы, например, тритилхлоридом. 3'-Защитная группа обычно удаляется во время твердотельного синтеза олигомера, как более подробно описано ниже. Фрагмент спаренного основания может быть надлежащим образом защищен для твердофазного синтеза олигомера. Подходящие защитные группы включают бензоил для аденина и цитозина, фенилацетил для гуанина, и пивалоилоксиметил для гипоксантина (I) . Пивалоилоксиметильная группа может быть введена в N1-положение гипоксантинового гетероциклического основания. Хотя может быть использована незащищенная гипоксантиновая субъединица, выходы в реакциях активации являются гораздо более высокими, когда основание защищено. Другие пригодные защитные группы включают такие, которые описаны в одновременно находящейся на рассмотрении патентной заявке США № 12/271040, которая включена здесь ссылкой во всей своей полноте.
Реакция продукта 3 с активированным фосфористым соединением 4 приводит к морфолиновым субъединицам, имеющим
желательный фрагмент 5 связи. Соединения структуры 4 могут быть получены с использованием любого числа способов, известных квалифицированным специалистам в этой области технологии. Например, такие соединения могут быть получены реакцией соответствующего амина и хлорокиси фосфора. В этом отношении амин в качестве исходного материала может быть получен с использованием любого способа, известного в технологии, например, способов, описанных в Примерах и в Патенте США № 7943762.
Соединения структуры 5 могут быть использованы в твердофазном автоматизированном синтезе олигомеров для получения олигомеров, включающих межсубъединичные связи. Такие способы хорошо известны в технологии. Вкратце, соединение структуры 5 может быть модифицировано по 5'-концу формированием линкера с твердым носителем. Например, соединение 5 может быть связано с твердым носителем линкером, включающим L11 и L15. Примерный способ продемонстрирован в Фигурах 1 и 2. После иммобилизации на носителе удаляют защитные группы (например, тритил), и свободный амин вводят в реакцию с активированным фосфористым производным второго соединения структуры 5. Эту последовательность продолжают до достижения желательной длины полученного олигомера. Защитные группы на 5'-конце могут быть либо удалены, либо оставлены, если желательно 5'-модифицирование. Олигомер может быть удален с твердого носителя с использованием любого числа способов, например, обработкой DTT (дитиотретол) с последующим действием гидроксида аммония, как изображено в Фигуре 3.
Получение модифицированных морфолиновых субъединиц и морфолиновых олигомеров более подробно описано в Примерах. Морфолиновые олигомеры, содержащие любое число модифицированных связей, могут быть получены с использованием описываемых здесь способов, известных в технологии способов, и/или описанных в приведенных здесь литературных ссылках. В примерах также описаны глобальные модификации морфолиновых олигомеров, полученных, как было описано ранее (например, см. РСТ публикацию WO2008036127).
Термин "защитная группа" имеет отношение к химическим
фрагментам, которые блокируют некоторые или все
реакционноспособные группы соединения, и предохраняют такие
группы от участия в химических реакциях до тех пор, пока не
будет удалена защитная группа, например, эти группы перечислены
и описаны в книге авторов T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis ("Защитные группы в органическом
синтезе"), 3-е издание, редактированное, издательство John
Wiley & Sons (1999) . Это может быть полезным, где применяются
различные защитные группы, причем каждая (иная) защитная группа
может быть удалена особым способом. Защитные группы, которые
отщепляются в условиях совершенно различных реакций, позволяют
дифференцированно удалять такие защитные группы. Например,
защитные группы могут быть удалены кислотой, основанием и
гидрогенолизом. Такие группы, как тритильная,
диметокситритильная, ацетальная и трет-бутилдиметилсилильная, нестабильны в кислотных условиях и могут быть применены для защиты карбоксильных и гидроксильных реакционноспособных фрагментов в присутствии аминогрупп, защищенных Cbz-группами
(бензилоксикарбонильными), которые могут быть удалены
гидрогенолизом, и Fmoc-группами
(флуоренилметоксикарбонильными), которые неустойчивы при
действии оснований. Фрагменты карбоновых кислот могут быть
защищены основнолабильными группами, такими, без ограничений,
как метильная, или этильная, и гидроксильные
реакционноспособные группы могут быть блокированы такими основнолабильными группами, как ацетил, в присутствии аминов, блокированных кислотнолабильными группами, такими как трет-бутилкарбаматная, или карбаматами, которые устойчивы к действию как кислоты, так и основания, но удаляются гидролитически.
Реакционноспособные остатки карбоновых кислот и гидроксильные группы также могут быть блокированы гидролитически удаляемыми защитными группами, такими как бензильная группа, тогда как аминогруппы могут быть защищены основнолабильными группами, такими как Fmoc. В особенности полезной группой для защиты аминов в синтезе соединений Формулы
(I) является трифторацетамидная. Реакционноспособные остатки
карбоновых кислот могут быть блокированы удаляемыми в условиях
окисления защитными группами, такими как 2,4-
диметоксибензильная, тогда как одновременно присутствующие аминогруппы может быть защищены силилкарбаматами, неустойчивыми к действию фторидов.
Аллильные блокирующие группы полезны в присутствии защитных от кислот и оснований групп, поскольку первые устойчивы и могут быть впоследствии удалены металлическим или pi-кислотным катализаторами. Например, аллильная защита может быть удалена с карбоновой кислоты реакцией с палладиевым(0) катализатором в присутствии кислотнолабильных трет-бутилкарбаматных или основнолабильных ацетатных групп на аминах. Еще одной формой защитной группы является смола, к которой могут быть присоединены соединение или интермедиат. Как только остаток присоединяют к смоле, эта функциональная группа блокируется и не может реагировать. Будучи отделенной от смолы, функциональная группа становится доступной для взаимодействия.
Н3С СН3
Типичные блокирующие/защитные группы известны в технологии и включают, но без ограничения, нижеследующие фрагменты:
CH3Ov
V ^-"г- 3 СН3
Allyl Bn РМВ TBDMS Me
Г^^П H3CV ,CH3 о
^ov\ 3 у 3 U , H3cyov\
о П сн3 о
Alloc Cbz TEOC BOC
н3схД ph~~J\ н3с^х
н3с1и рЛ ?
CH3 Ph О
трет-Бутил Тритил Ацетил
F. Антисмысловая активность олигомеров РНКи
РНК-интерференция (РНКи, RNAi) представляет собой метод модуляции экспрессии генов. РНКи представляет собой протекающий в природе процесс. РНКи также может быть индуцирована
Естественным образом происходящая РНКи инициируется распознаванием двухцепочных РНК-последовательностей (dsRNA) ферментом RNase III (например, рибонуклеазой Dicer), с последующим расщеплением dsRNA на короткие фрагменты по ~2 0 нуклеотидов, называемые малыми интерферирующими РНК (siRNA). Dicer представляет собой фермент RNase III с АТРазой/РНК-геликазой, доменом DUF283 (домен с неизвестной функцией), доменом PAZ (Piwi, Argonaut и Zwille), который может связывать характеристические двухосновные выступающие 3'-концы микроРНК
(miRNA) и siRNA, два каталитических домена RNase III (RHIa и RHIb), и С-концевой домен связывания двухцепочечной РНК
(dsRBD). После расщепления каждая молекула siRNA разматывается на две одноцепочечных РНК-последовательности (ssRNA). Одна цепь, пассажир, подвергается деградации. Другая цепь, ведущая, внедряется в РНК-индуцированный комплекс сайленсинга (RISC). RISC представляет собой рибонуклеопротеиновый комплекс, содержащий члены семейства белков Argonaute (Ago). Белки Argonautе имеют эндонуклеазную активность. РНКи происходит, когда основание ведущей цепи связывается с комплементарной РНК-последовательностью (например, мРНК или пре-мРНК). Связывание ведущей последовательности вызывает расщепление ведущей последовательности и комплементарной последовательности действием Argonaute.
РНКи может быть также инициирована введением экзогенных
РНК-последовательностей, например, последовательностей siRNA,
последовательностей miRNA, и антисмысловых олигонуклеотидов.
Антисмысловые олигонуклеотиды (AON, АОН) представляют собой
одноцепочечные олигонуклеотиды, которые комплементарны целевой
последовательности пре-мРНК или мРНК. При контакте с
комплементарной последовательностью АОН будут связываться с
комплементарной последовательностью путем спаривания оснований
по Уотсону-Крику. В определенных ситуациях экзогенные АОН
поступают в клетку. АОН связываются с комплементарной РНК-
последовательностью (например, пре-мРНК или мРНК), и связывание
молекулы антисмысловой последовательности индуцирует
расщепелние комплементарной РНК-последовательности (например, с помощью RNase-H).
В альтернативном варианте, АОН могут быть спроектированы
так, чтобы их связывание не индуцировало расщепления
комплементарной цепи РНК, но вместо этого прерывало бы
процессинг пре-мРНК (например, сплайсинг, кэпирование,
полиаденилирование), или изменяло или предотвращало трансляцию
последовательностей пре-мРНК (например, стерическим
препятствованием связыванию одного или более ферментов). Например, генерирование АОН в виде морфолино приводит к АОН, который не поддерживает обусловленное RNase-H как посредника расщепление комплементарной цепи. Вместо этого связывание морфолино-АОН с целевой пре-мРНК-последовательностью приводит к стабильному комплексу, который может (а) нарушать способность сплайсосомы сплайсировать пре-мРНК (например, блокированием акцепторного сайта сплайсинга или донорного сайта сплайсинга), (Ь) нарушать кэпирование пре-мРНК, или (с) нарушать полиаденилирование пре-мРНК (например, блокированием сайта связывания для факторов CPSF, CstF или CFI).
Настоящее изобретение представляет способ ингибирования или изменения экспрессии целевой последовательности нуклеиновой кислоты, причем способ включает стадию, в которой подвергают нуклеиновую кислоту, кодирующую белок, воздействию олигомера, как здесь описываемого. Соответственно этому, в одном варианте осуществления целевую последовательность нуклеиновой кислоты подвергают воздействию антисмыслового олигомера, как здесь описываемого, или, в других вариантах осуществления, от 10% до 50% таких модифицированных связей, как здесь раскрытых, где фрагменты Pi спаренных оснований формируют последовательность, эффективную для гибридизации с участком целевой последовательности нуклеиновой кислоты в местоположении, эффективном для ингибирования или изменения экспрессии целевой последовательности нуклеиновой кислоты. Олигомер может быть нацелен, например, на участок ATG-стартового кодона мРНК, сайт сплайсинга пре-мРНК, или целевую последовательность вируса, как описано ниже. В еще одном варианте осуществления способ
включает стадию, в которой целевую последовательность нуклеиновой кислоты подвергают воздействию антисмыслового олигомера, включающего по меньшей мере одну концевую модификацию. В еще одном варианте осуществления способ включает стадию, в которой целевую последовательность нуклеиновой кислоты подвергают воздействию антисмыслового олигомера, включающего частицу переносчика пептидов.
В еще одном варианте осуществления изобретение представляет способ усиления антисмысловой активности олигомера, имеющего последовательность морфолиновых субъединиц, соединенных межсубъединичными связями, несущего фрагменты спаренных оснований, причем способ включает стадию, в которой олигомер, как здесь описываемый, модифицируют так, чтобы он содержал по меньшей мере одну из модифицированных концевых групп, по меньшей мере одну межсубъединичную связь, в которой X не равно XI, или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления усиление антисмысловой активности может быть подтверждено:
(i) снижением экспрессии целевой последовательности нуклеиновой кислоты сравнительно с тем, что обеспечивает соответствующий немодифицированный олигомер, или
(ii) повышением экспрессии целевой последовательности нуклеиновой кислоты сравнительно с тем, что обеспечивает соответствующий немодифицированный олигомер. Аналитические методы, пригодные для измерения этих эффектов, дополнительно описаны ниже. В одном варианте осуществления модификация обеспечивает такую активность в анализе бесклеточной трансляции, анализе трансляции коррекции сплайсинга в клеточной культуре, или коррекцию доминантно-негативных мутаций сплайсинга в животной модельной системе, как здесь описано. В одном варианте осуществления активность усиливается по меньшей мере вдвое, по меньшей мере в пять раз или по меньшей мере в десять раз.
Нижеописанное представляет разнообразные примерные
варианты применения олигомеров согласно изобретению, включающие
противомикробные (например, противовирусные и
антибактериальные) варианты применения, лечение путем изменения экспрессии генов, лечение рака, и лечение воспалительных процессов, заболеваний сердечнососудистой системы и метаболических заболеваний. Настоящее описание никоим образом не означает ограничения изобретения, но служит для иллюстрирования диапазона заболеваний и расстройств, которые могут быть устранены с использованием олигомеров, включающих описываемые здесь модифицированные межсубъединичные связи.
Антисмысловые олигонуклеотиды были применены в качестве
противомикробных лекарственных препаратов (например,
противовирусных и антибактериальных). В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), как раскрытое здесь, используют в качестве противовирусного средства. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), как раскрытое здесь, применяют для ингибирования экспрессии кодируемых вирусом белков. В некоторых вариантах осуществления ингибирование экспрессии кодируемых вирусом белков излечивает вирусную инфекцию. В некоторых вариантах осуществления олигомеры могут быть использованы в методах ингибирования в клетках млекопитающего-хозяина репликации РНК заражающего вируса, имеющего одноцепочечный положительно-смысловый геном. Способ включает стадию, в которой в зараженные клетки хозяина вводят подавляющее вирус количество олигомера, как здесь описываемого, имеющего нацеленную последовательность по меньшей мере из 12 субъединиц, которая комплементарна целевой последовательности нуклеиновой кислоты вируса. Соединение может быть введено млекопитающему субъекту, зараженному вирусом, или при риске заражения вирусом. В некоторых вариантах осуществления целевая последовательность кодирует полипротеин, содержащий неструктурные белки, такие как полимеразы, геликазы и протеазы. В некоторых вариантах осуществления целевые сайты включают мишени, которые сохраняются среди разнообразных изолятов вирусов. Другие предпочтительные сайты включают IRES (внутренний сайт связывания рибосомы), сайты связывания белка трансактивации, и сайты инициации репликации.
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы
(I), как раскрытое здесь, используют в качестве антибактериального средства. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), как раскрытое здесь, ингибирует экспрессию бактериального фактора вирулентности
(например, токсина или белка, который ингибирует иммунный отклик хозяина). В некоторых вариантах осуществления ингибирование экспрессии бактериального фактора вирулентности излечивает бактериальную инфекцию.
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы
(I), как раскрытое здесь, применяют для лечения заболевания или расстройства (например, рака, воспаления, метаболического, неврологического, сердечнососудистого заболевания) путем изменения экспрессии гена. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), как раскрытое здесь, применяют для лечения заболевания или расстройства, характеризуемого нежелательной или чрезмерной экспрессией гена. Например, заболевания, характеризуемые нежелательной или чрезмерной экспрессией гена, могут быть излечены с использованием соединения Формулы (I), как раскрытого здесь, для ингибирования экспрессии VEGF (эндотелиальный фактор роста сосудов) или любого другого гена, вовлеченного в ангиогенез. В некоторых вариантах осуществления расстройства, характеризуемые продуктами мутантного (например, нефункционального) гена, устраняются соединением Формулы (I), как раскрытым здесь. Например, мышечная дистрофия Дюшенна (DMD) характеризуется соматическими мутациями, которые ведут к усеченному или нефункциональному дистрофину. Антисмысловые олигонуклеотиды были использованы для изменения сплайсинга пре-мРНК мутантного дистрофина таким образом, чтобы продуцировался усеченный, но функциональный белок дистрофии.
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы
(I), как раскрытое здесь, применяют для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), как раскрытое здесь, используют для снижения экспрессии гена, который ингибирует апоптоз, ингибирует неспецифическую адгезию клеток, промотирует ангиогенез, промотирует пролиферацию
клеток, промотирует рост клеток, или участвует в восстановлении ДНК. Например, некоторые виды рака связаны со сверхэкспрессией антиапоптозных генов. Ингибирование экспрессии этих генов применением соединением Формулы (I), как раскрытым здесь, может иметь результатом усиление апоптоза раковых клеток или повышение чувствительности к химиотерапевтическим препаратам.
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы
(I), как раскрытое здесь, используют для лечения воспалительного расстройства. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), как раскрытое здесь, применяют для снижения экспрессии цитокинов или клеточных поверхностных молекул, вовлеченных в хемотаксис. Например, аутоиммунные расстройства связаны с нежелательной или чрезмерной миграцией иммунных клеток. Ингибирование экспрессии цитокинов или клеточных поверхностных молекул, связанных с хемотаксисом, может приводить к сокращению миграции иммунных клеток и воспаления.
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы
(I), как раскрытое здесь, применяют для лечения
сердечнососудистого расстройства. В некоторых вариантах
осуществления соединение Формулы (I), как раскрытое здесь,
используют для ингибирования экспрессии липопротеинов, или
ингибирования экспрессии белков или ферментов, которые снижают
уровень кардиопротективных молекул (например, HDL
(липопротеинов высокой плотности)).
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы
(I), как раскрытое здесь, применяют для лечения метаболического нарушения. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), как раскрытое здесь, используют для ингибирования экспрессии генных продуктов, которые ведут к пониженной чувствительности к инсулину или к сниженной интенсивности обмена веществ.
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), как раскрытое здесь, применяют для лечения неврологического расстройства. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), как раскрытое здесь,
используют для ингибирования экспрессии генных продуктов, которые ведут к пониженной скорости передачи нервного импульса
(например, генные продукты, которые снижают миелин).
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы
(I), как раскрытое здесь, применяют для модуляции экспрессии ядерных гормональных рецепторов (NHR) из суперсемейства ядерных гормональных рецепторов (NHRSF). Примеры конкретных NHR включают глюкокортикоидный рецептор (GR), рецептор прогестерона
(PR) , и андрогеновый рецептор (AR) . В определенных вариантах осуществления антисмысловые олигонуклеотиды и описываемые здесь агенты ведут к повышенной экспрессии лиганд-независимых или прочих выбранных форм рецепторов, и сниженной экспрессии их инактивных форм.
NHR-модуляторы могут быть полезными при лечении связанных с ядерными гормональными рецепторами (NHR) заболеваний, включающих заболевания, обусловленные экспрессией генных продуктов, транскрипция которых стимулируется или подавляется NHR. Соединения, которые противодействуют трансактивации, могут быть полезными в лечении метаболических заболеваний, связанных с повышенными уровнями глюкокортикоида, таких как диабет, остеопороз и глаукома, помимо прочих. Кроме того, соединения, которые затрудняют трансактивацию, могут быть полезными в лечении метаболических заболеваний, связанных с недостатком ядерных гормональных рецепторов. Модификации
Функционирование антисмысловых олигонуклеотидов зависит как от последовательности АОН, так и от химической структуры АОН. Разнообразные модификации могут быть выполнены введением фрагментов в нуклеотиды или замещением их участков, не вовлеченных в связывание спариванием оснований по Уотсону-Крику. Модификации химической структуры могут влиять на аффинность, стабильность, растворимость, токсичность и устойчивость АОН.
Различные модификации могут повышать аффинность АОН к комплементарной последовательности. Они также могут снижать аффинность к некомплементарным последовательностям. Изменения
заряда или хиральности скелета также могут влиять на аффинность.
Модификации могут повышать резистентность к нежелательной деградации нуклеазами. Модификации также могут повышать или снижать аффинность АОН к RNase Н. Например, морфолиновые олигонуклеотиды и пептидо-нуклеиновые кислоты (PNA) не активируют RNase Н.
Модификации могут быть рассчитаны так, что они увеличивают размер АОН до такой степени, что с трудом фильтруется клубочками. Например, соединение АОН с полиэтиленгликолем (PEG-илирование) увеличивает размер АОН так, что сокращается ренальная фильтрация. Модификации могут повышать способность АОН к связыванию с белками плазмы in vivo так, что они не быстро фильтруются из крови.
Токсичность АОН также может обусловливаться модификациями химической структуры АОН. Когда это желательно, токсичность может быть повышена определенными модификациями (например, с использованием АОН в качестве противомикробного средства). В альтернативном варианте, токсичность может быть снижена путем определенных модификаций. Фосфордитиоатные аналоги имеют повышенную токсичность по сравнению с другими аналогами.
Кроме того, модификации химической структуры АОН могут иметь результатом АОН, направленные на конкретные ткани, органы или клетки. АОН может быть направлен на конкретную ткань модификацией АОН таким образом, что он распознает тканеспецифические белки, экспрессированные клетками целевой ткани. Конъюгация лиганда может направлять АОН на конкретную клетку. Например, АОН может быть конъюгирован с лигандом, который распознает специфический рецептор и связывается с ним, находящийся только в определенных клетках (например, гепатоцитах). Конъюгат "АОН/лиганд" связывается и рецептором и проникает в клетку путем рецептор-опосредованного эндоцитоза. Конъюгированный с АОН холестерин может нацеливать АОН на печень. Кроме того, модификации, которые промотируют клеточно/тканеспецифическое поглощение, включают конъюгацию полимеров, меченых углеводами или пептидами наночастиц, или
липосом, способных распознавать клеточноспецифические белки.
Модификации химической структуры также могут повышать способность АОН проникать в клетку. В определенных ситуациях конъюгированные с АОН липиды могут увеличивать внутриклеточное поглощение. Дополнительные конъюгаты могут включать белки-переносчики сигнала и сигналы ядерной локализации.
Дополнительно, АОН могут быть модифицированы для нагружения. С АОН могут быть конъюгированы терапевтические или профилактические средства. Например, АОН, нацеленный на раковую клетку, может дополнительно включать известный терапевтический препарат, или АОН, нацеленный на бактериальную клетку, может быть конъюгирован с антибактериальным средством. Также с АОН могут быть конъюгированы метки, например, так, что может отслеживаться правильное таргетирование, или же может проводиться мониторинг лечения. АОН могут быть конъюгированы с радиоактивными метками, контрастными агентами (например, гадолинием), или флюорофорами.
Модификации химической структуры АОН также могут влиять на способ введения АОН. Модификации могут промотировать чрескожное или трансмукозальное проникновение таким образом, что АОН может быть введен локально (например, в виде назального аэрозоля, ушных капель, глазных капель, орального спрея). Как обсуждалось выше, модификации могут повышать устойчивость к ренальной фильтрации так, что АОН может быть введен парентерально. Модификации могут приводить к АОН, которые могут быть введены орально, при повышении устойчивости АОН к разложению в кислотной среде желудка, или основной среде кишечника.
В определенных примерах варьирование модификаций индивидуальных нуклеотидов может приводить к усилению желательных свойств или к сокращению нежелательных свойств.
ПРИМЕРЫ
I. Химический синтез
Если не оговорено нечто иное, все химические реагенты были приобретены в фирмах Sigma-Aldrich-Fluka. Бензоиладенозин, бензоилцитидин и фенилацетилгуанозин были получены от фирмы Carbosynth Limited, Великобритания.
Синтезы дополнительных модификаций связей, содержащих РМО, РМО+, РРМО и РМО, как здесь описанных, были выполнены с использованием известных в технологии способов, и описаны в находящихся на рассмотрении патентных заявках США №№ 12/271036 и 12/271040, и в РСТ публикации номер WO/2009/064471, которые включены здесь ссылкой во всей своей полноте.
РМО с 3'-тритильной модификацией синтезированы по существу так, как описано в РСТ публикации номер WO/2009/064471, с тем исключением, что стадия детритилирования опущена.
К перемешиваемому раствору соединения 6 (1 эквивалент, экв. ) в дихлорметане добавили РОС1з (1,1 экв.), затем добавили диизопропилэтиламин (3 экв.) при температуре 0°С, при охлаждении в ледяной бане. Через 15 минут ледяную баню убрали, и раствор оставили нагреваться до комнатной температуры в течение одного часа. По завершении взаимодействия реакционный раствор разбавили дихлорметаном, трижды промыли 10%-ным водным раствором лимонной кислоты. После высушивания над MgS04 органический слой пропустили через слой силикагеля и сконцентрировали в вакууме. Полученный фосфорамиддихлорид (4) использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору фосфорамиддихлорида (4) (1 экв.), 2,6-лутидина (1 экв.) в дихлорметане добавили раствор Мо(Тг)Т (7) (0,5 экв.) в дихлорметане, с последующим добавлением N-метилимидазола (0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По завершении взаимодействия реакционный раствор разбавили дихлорметаном и трижды промыли 10%-ным водным
раствором лимонной кислоты. После высушивания над MgSC> 4 органический слой отфильтровали, затем упарили. Продукт (8) очистили хроматографией на силикагеле (вымывание с градиентом "этилацетат/гексаны"), и затем хранили при температуре -20°С. Структура была подтверждена LCMS-анализом (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия).
Методика В получения активированных субъединиц
К раствору Р0С1з (1,1 экв.) в дихлорметане добавили 2,6-лутидин (2 экв.), затем по каплям добавили раствор Мо(Тг)Т (7)
(1 экв.) в дихлорметане при температуре 0°С. Спустя 1 час реакционный раствор разбавили дихлорметаном, и быстро трижды промыли 10%-ным водным раствором лимонной кислоты. Целевой фосфодихлоридат (9) получили после высушивания над MgSC> 4 и испарения растворителя.
К раствору фосфодихлоридата (9) в дихлорметане по каплям добавили раствор соединения 6 (1 экв.) в дихлорметане при
температуре раствора 0°С. Через 15 минут реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры в течение около одного часа. По завершении реакции продукт (8) в виде белого твердого вещества собрали осаждением с добавлением гексанов, с последующим фильтрованием. После высушивания в вакууме продукт хранили при температуре -2 0°С. Структура была подтверждена LCMS-анализом.
К охлаждаемому (в водяной бане со льдом) дихлорметановому (DCM, ДХМ) раствору (20 мл) оксихлорида фосфора (2,12 мл, 22,7 ммол) добавили по каплям 2,6-лутидин (4,82 мл, 41,4 ммол) , затем ДХМ-раствор (20 мл) Мо(Тг)Т (2) (10,0 г, 20,7 ммол) добавляли по каплям в течение 15 минут (внутренняя температура 0-10°С) , затем баню убрали, и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 2 0 минут. Реакционную смесь промыли раствором лимонной кислоты (трижды по 4 0 мл, 10%-ный (вес/объем) водный раствор), профильтровали и упарили с образованием белой пены (9,79 г), затем использовали непосредственно для следующей процедуры.
ПРИМЕР 2:
(6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-ДИМЕТИЛАМИНО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
К охлаждаемому (в водяной бане со льдом) ДХМ-раствору (5 мл) дихлорфосфата из примера 1 (5,00 г, 5,00 ммол) добавили по каплям DCM-раствор (5 мл) пиперидина (0,61 г, 4,76 ммол), затем баню убрали, и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 3 0 минут. Реакционную смесь
непосредственно перенесли в колонку. Хроматографическая очистка [колонка с SiC> 2 (40 г), элюант "ДХМ/EtOH" (градиент от 1:0 до 1:1)] привела к указанному в заголовке соединению (2,5 г) в виде белой пены. ESI/MS (масс-спектрометрия с электроспрей-ионизацией) : рассчитано для 1-(4-нитрофенил)пиперазинового производного C46H55N8O7P 862, 4, найдено m/z=863, 6 (М+1) . ПРИМЕР 3:
ХЛОРИД 1-(1-(ХЛОР( (6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З, 4-
ДИГИДРОПИРИМИДИН-1 (2Н)-ИЛ)-4-Т РИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТОКСИ)ФОСФОРИЛ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛ)-1-МЕТИЛПИРРОЛИДИНИЯ-1
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом,
аналогичным описанному в Примере 2, для получения указанного в
заголовке соединения (0,6 г) в виде белого твердого продукта.
ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил)пиперазинового
производного C49H60N8O7P 903, 4, найдено m/z=903, 7 (М+) .
ПРИМЕР 4:
( (2S,6R)-6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1 (2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
К охлаждаемому (в водяной бане со льдом) ДХМ-раствору (10 мл) оксихлорида фосфора (1,02 мл, 11,0 ммол) добавили по каплям 2,6-лутидин (3,49 мл, 29,9 ммол), затем добавили по каплям ДХМ-раствор (10 мл) метилпиперазина (1,00 г, 10,0 ммол), и
перемешивание продолжали в течение 1 часа. Добавили ДХМ-раствор (10 мл) Мо(Тг)Т (2) (4,82, 10,0 ммол) и NMI (N-метилимидазол) (79 мкл, 1,0 ммол), и перемешивали в течение 4 часов, затем
непосредственно перенесли в колонку. Хроматографическая очистка [колонка с SiC> 2 (80 г), элюант "ДХМ/ацетон" с 2% TEA (триэтаноламин) (градиент от 1:0 до 0:1)] привела к указанному
в заголовке соединению (0,8 г) в виде белой пены. ESI/MS:
рассчитано для 1-(4-нитрофенил)пиперазинового производного
C43H48N7O8P 834, 4, найдено m/z=835,5 (М+1). ПРИМЕР 5:
((2S,6R)-б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛМОРФОЛИНОФОСФОНОХЛОРИДАТ
К охлаждаемому (в водяной бане со льдом) раствору (10 мл) оксихлорида фосфора (19,1 мл, 205 ммол) в ДХМ (410 мл) добавили по каплям 2,6-лутидин (54,2 мл, 465 ммол), затем порциями Мо(Тг)Т (2) (90,0 г, 186 ммол) в течение 15 минут (внутренняя
температура 0-10°С) , и перемешивали. Через 5 минут добавили по каплям ДХМ-раствор (205 мл) морфолина (17,9 мл, 205 ммол) в течение 15 минут (внутренняя температура 0-8°С) , и перемешивали. Спустя 15 минут добавили дополнительный ДХМ-раствор (10 мл) морфолина (0,500 мл), перемешивали в течение 5 минут, затем промыли раствором лимонной кислоты (трижды по 3000 мл, 10%-ный (вес/объем) водный раствор), высушили (MgS04) , профильтровали и упарили с образованием вязкого масла, которые непосредственно перенесли в колонку. Хроматографическая очистка [колонка с ЭЮг (330 г), элюант "гексаны/EtOAc" (градиент от 1:0 до 0:1)] привела к указанному в заголовке соединению (78,5 г, выход 65%) в виде белой пены. ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C43H48N7O8P 821,3, найдено m/z=844,4 (M+Na).
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом,
аналогичным описанному в Примере 5, для получения указанного в
заголовке соединения (6,35 г, выход 79%) в виде белой пены.
ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил)пиперазинового
производного C49H56N9O9P 945, 4, найдено m/z=1891,9 (2М+1).
ПРИМЕР 7:
( (2S,6R)-б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1 (2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-ЭТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в Примере 5, для получения указанного в заголовке соединения (11,5 г) в виде белой пены. ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил)пиперазинового производного C45H53N8O7P 848, 4, найдено m/z=849,7(М+1).
У iHBz
/-N N-F> =0 N-^WN
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в Примере 5, для получения указанного в заголовке соединения (4,5 г) в виде белой пены. ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил)пиперазинового производного C52H56Nii06P 961,4, найдено m/z=962,8 (М+1).
ПРИМЕР 9:
((2S,6R)-6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-И30ПP0ПИЛПИПEPAЗИH-l-ИЛ) ФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в Примере 5, для получения указанного в заголовке соединения (3,5 г) в виде белой пены. ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил)пиперазинового производного C46H55N8O7P 862, 4, найдено m/z=863,7 (М+1).
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в Примере 5, для получения указанного в заголовке соединения (1,0 г) в виде белой пены. ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил)пиперазинового производного C44H48F3N808P 904, 3, найдено m/z=903,7 (М-1).
ПРИМЕР 11:
((2S,6R)-б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-МЕТИЛ(2-(2,2,2-ТРИФТОР-Ы-МЕТИЛАЦЕТАМИДО)ЭТИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в Примере 5, для получения указанного в заголовке соединения (1,8 г) в виде белой пены. ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил)пиперазинового производного C45H5oF3N808P 918,3, найдено m/z=1836, б (2М+).
К охлаждаемому (в водяной бане со льдом) раствору оксихлорида фосфора (17,7 мл, 190 ммол) в ДХМ (190 мл) добавили по каплям 2,6-лутидин (101 мл, 864 ммол), затем порциями Мо(Тг)Т (2) (83,5 г, 173 ммол) в течение 15 минут (внутренняя
температура 0-10°С) , и перемешивали. Через 30 минут добавили по каплям пиперидин (48,9 г, -190 ммол) в течение 15 минут
(внутренняя температура 0-8°С) , и перемешивали. Спустя 1 час добавили по каплям DIPEA (диизопропилэтиламин) (50 мл)
(внутренняя температура 0-10°С) , и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь промыли раствором лимонной кислоты
(трижды по 500 мл, 10%-ный (вес/объем) водный раствор), высушили (MgS04), профильтровали и упарили до вязкого масла, которые непосредственно перенесли в колонку. Хроматографическая очистка [колонка с Si02 (330 г), элюант "гексаны/EtOAc"
(градиент от 1:0 до 0:1)] привела к указанному в заголовке соединению (91,3 г, выход 70%) в виде белой пены. ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил)пиперазинового производного C43H48N708P 930, 9, найдено m/z=954, 4 (M+Na) .
Примеры 13-37 были получены соответственно описанной выше методике А.
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (1,09 г, выход 23%) . ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C5iH58F3N808P 998,41, найдено m/z=997,5 (М-1).
ПРИМЕР 14:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-МОРФОЛИНОПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (0,98 г, выход 84%) . ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C48H57N808P 904,40, найдено m/z=903,5 (М-1).
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (7,52 г) . ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C49H54F6N909P 1057, 37, найдено m/z=1056,4 (М-1).
ПРИМЕР 16:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-МЕТИЛ(б,7,9,10,17,18,20,21-0КТАГИДР0ДИБЕН30[В,К] [1,4,7,10,13,1 б]ГЕКСАОКСАЦИКЛООКТАДЕЦИН-2-ИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г). ESI/MS: рассчитано для C50H56CIN4O11P 952, 32, найдено m/z=951 (М-1).
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (4,26 г, выход 25%) . ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C49H60N7O11P 953,41, найдено m/z=952,7 (М-1).
ПРИМЕР 18:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)MEТИЛ-1,4,7,10,13-ПЕНТАОКСА-16-АЗАЦИКЛООКТАДЕКАН-1б-ИЛФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (1,11 г, выход 18%) . ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C51H64N7O12P 997,44, найдено m/z=996,б (М-1).
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (1,03 г, выход 14%) . ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C44H48N708P 833,33, найдено m/z=832,4 (М-1).
ПРИМЕР 20:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(ОКТАГИДРОИЗОХИНОЛИН-2(1Н)-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (4,87 г, выход 32%) . ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C48H56N707P 873,40, найдено m/z=872,7 (М-1).
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (1,59 г, выход 42%) . ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C45H49F3N7O7P 887,34, найдено m/z=886,6 (М-1).
ПРИМЕР 22:
(6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-(4-НИТРОФЕНИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (2,27 г, выход 24%) . ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C49H52N9O9P 941,36, найдено m/z=940,7 (М-1).
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (6,08 г, выход 20%) . ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного С4бН53Ы808Р 876,37, найдено m/z=8 7 5,9 (М-1).
ПРИМЕР 24:
(6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-АЦЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (3,30 г, выход 20%) . ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C45H5iN808P 862,36, найдено m/z=861,7 (М-1).
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (0,84 г, выход 25%) . ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C45H49N8O7P 844,35, найдено m/z=843,6 (М-1).
ПРИМЕР 26:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-ГЕКС-5-ИН-1-ИЛ(МЕТИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г). ESI/MS: рассчитано для C36H40CIN4O5P 674, 24, найдено m/z=673 (М-1).
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (1,58 г) . ESI/MS: рассчитано для C36H42CIN4O5P 676, 26, найдено m/z=675 (М-1).
ПРИМЕР 28:
(6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-([1,1'-БИФЕНИЛ]-3-ИЛКАРБОКСАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (2,78 г) . ESI/MS: рассчитано для C47H47CIN5O6P 843, 30, найдено m/z=842 (М-1).
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (4,89 г) . ESI/MS: рассчитано для C42H42C1N606P 792, 26, найдено m/z=793 (М-1).
ПРИМЕР 30:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-[1,4'-БИПИПЕРИДИН]-1'-ИЛФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (0,83 г). ESI/MS: рассчитано для Сз9Н47С1Ы505Р 731, 30, найдено m/z=730 (М-1) .
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(2',4'-ДИМЕТОКСИ-[1,1'-БИФЕНИЛ]-3-ИЛКАРБОКСАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ -О
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (0,34 г). ESI/MS: рассчитано для C49H5iClN508P 903, 32, найдено m/z=902(М-1).
ПРИМЕР 32:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-БУТ-З-ЕН-1-ИЛ(МЕТИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (0,66 г). ESI/MS: рассчитано для C34H38CIN4O5P 648, 23, найдено m/z=671 (M+Na) .
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (0,62 г) . ESI/MS: рассчитано для C49H51CIN5O8P 903, 32, найдено m/z=902 (М-1).
ПРИМЕР 34:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(3'-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-[1,1'-БИФЕНИЛ]-3-ИЛКАРБОКСАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г). ESI/MS: рассчитано для C48H46CIF3N5O7P 927, 28, найдено m/z=926 (М-1).
F3c-q
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г) . ESI/MS: рассчитано для C48H46CIF3N5O7P 927, 28, найдено m/z=926 (М-1).
ПРИМЕР 36:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(4'-ХЛОР-3'-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-[1,1'-БИФЕНИЛ]-З-ИЛКАРБОКСАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (0,56 г). ESI/MS: рассчитано для C48H45Cl2F3N506P 945, 24, найдено m/z=944 (М-1).
ПРИМЕР 37:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г). ESI/MS: рассчитано для С47Н45С1з^06Р 911,22, найдено m/z=910 (М-1).
Примеры 3 8-4 0 были получены с использованием описанной выше методики В.
ПРИМЕР 38:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(ПИРИМИДИН-2-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике В, с получением указанного в заголовке соединения (3,13 г, выход 24%) . ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C47H51N10O7P 898,37, найдено m/z=897,7 (М-1).
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике В, с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, выход 79%). ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил)пиперазинового производного C47H58N907P 891,42, найдено m/z=890,8 (М-1).
ПРИМЕР 40:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-ФЕНИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике В, с получением указанного в заголовке соединения (0,72 г, выход 67%) . ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C49H53N807P 896,38, найдено m/z=895,6 (М-1).
Активированные субъединицы вышеописанных примеров могут быть модифицированы введением нуклеооснований A, G и С, с использованием методики А, и замещением надлежащих морфолиновых производных A, G и С на Mo(Tr)N. Структуры подходящих морфолино
с защищенными A, G и С показаны в Примерах 41-51. ПРИМЕР 41:
N-(9-(6-ГИДРОКСИМЕТИЛ)-4-Т РИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)-9Н-ПУРИН-6-ИЛ)БЕНЗАМИД (ЗАЩИЩЕННЫЙ А)
ПРИМЕР 42:
(9-(6-ГИДРОКСИМЕТИЛ)-4-Т РИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)-2-(2-ФЕНИЛАЦЕТАМИДО)-9Н-ПУРИН-6-ИЛ)ПИВАЛАТ (ЗАЩИЩЕННЫЙ G)
ПРИМЕР 43:
N-(1-(6-ГИДРОКСИМЕТИЛ)-4-Т РИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)-2-0КС0-1,2-ДИГИДРОПИРИМИДИН-4-ИЛ)БЕНЗАМИД (ЗАЩИЩЕННЫЙ С)
О^ .ISL
ПРИМЕР 45:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-МЕТИЛ(3-(2,2,2-ТРИФТОР-Ы-МЕТИЛАЦЕТАМИДО)ПРОПИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДАТ
ПРИМЕР 46:
(б-(6-БЕНЗАМИДО-9Н-ПУРИН-9-ИЛ)-4-Т РИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛМОРФОЛИНОФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали с получением указанного в заголовке соединения (10,81 г) . ESI/MS: рассчитано для C40H39CIN7O5P 763, 24, найдено m/z=762 (М-1) .
Указанное в заголовке соединение синтезировали с получением указанного в заголовке соединения (8,67 г) . ESI/MS: рассчитано для C42H42C1N805P 804, 27, найдено m/z=803 (М-1) .
ПРИМЕР 48:
9- ( б- ( ( (ХЛОР(МОРФОЛИНО)ФОСФОРИЛ)ОКСИ)МЕТИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)2-(2-ФЕНИЛАЦЕТАМИДО)-9Н-ПУРИН-б-ИЛПИВАЛАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали с получением указанного в заголовке соединения (9,88 г). ESI/MS: рассчитано для C53H55CIN7O8P 983, 35, найдено m/z=985 (М-1) .
ПРИМЕР 49:
9-(б-( ( (4-АЦЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ХЛОРФОСФОРИЛ)ОКСИ)МЕТИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)2-(2-ФЕНИЛАЦЕТАМИДО)-9Н-ПУРИН-б-ИЛПИВАЛАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали с получением указанного в заголовке соединения (8,40 г) . ESI/MS:
рассчитано для C55H58C1N808P 1024, 38, найдено m/z=1023 (М-1) . ПРИМЕР 50:
( б- (4-БЕНЗАМИДО-2-ОКСОПИРШИДИН-1 (2Н) -ИЛ) -4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-АЦЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали с получением указанного в заголовке соединения (б,36 г) . ESI/MS: рассчитано для C4iH42ClN606P 780, 26, найдено m/z=119 (М-1) .
ПРИМЕР 51:
(6-(4-БЕНЗАМИДО-2-ОКСОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-МОРФОЛИНОФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали с получением указанного в заголовке соединения (10,29 г) . ESI/MS: рассчитано для C39H39CIN5O6P 739, 23, найдено m/z=738 (М-1) .
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке соединения (15,4 г, выход 66%) в виде белого твердого продукта. ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил)пиперазинового производного C53H53F3N11O7P 1043, 4, найдено m/z=1042,5 (М-1).
ПРИМЕР 53:
(R)-МЕТИЛ(1-ФЕНИЛЭТИЛ)ФОСФОРАМИДДИХЛОРИД
К охлаждаемому (в водяной бане со льдом) раствору оксихлорида фосфора (2,83 г, 30,3 ммол) в ДХМ (30 мл) добавили последовательно, по каплям и при перемешивании, 2,6-лутидин
(7,06 мл, 60,6 ммол) и ДХМ-раствор (R)-( +)-N, а-диметилбензиламина (3,73 г, 27,6 ммол). Через 5 минут баню убрали, и реакционную смесь оставили нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 1 час реакционный раствор промыли раствором лимонной кислоты (трижды по 50 мл, 10%-ный
(вес/объем) водный раствор), высушили (MgSO,}) , профильтровали через ЭЮг и упарили с получением указанного в заголовке соединения (3,80 г) в виде белой пены. ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C19H25N4O4P 404, 2, найдено m/z=403,l (М-1).
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в Примере 53, с получением указанного в заголовке соединения (3,95 г) в виде белой пены. ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил)пиперазинового производного C19H25N4O4P 402, 4, найдено m/z=403,l (М-1).
ПРИМЕР 55:
((2S,6R)-б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-МЕТИЛ((R)-1-ФЕНИЛЭТИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке хлорфосфорамидата (4,46 г, выход 28%) в виде белого твердого продукта. ESI/MS: рассчитано для C38H40CIN4O5P 698, 2, найдено m/z=697,3 (М-1).
ПРИМЕР 56:
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом,
((2S,6R)-6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-МЕТИЛ( (S)-1-ФЕНИЛЭТИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДАТ
аналогичным описанному в методике А, с получением указанного в заголовке хлорфосфорамидата (4,65 г, выход 23%) в виде белого твердого продукта. ESI/MS: рассчитано для C38H40CIN4O5P 698, 2, найдено m/z=697,3 (М-1). ПРИМЕР 57:
ГИДРОХЛОРИД ДИХЛОРИДА (4-(ПИРР0ЛИДИН-1-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
К охлаждаемому (в водяной бане со льдом) раствору оксихлорида фосфора (5,70 г, 55,6 ммол) в ДХМ (30 мл) добавили 2,6-лутидин (19,4 мл, 167 ммол) и ДХМ-раствор (30 мл) 4-(1-пирролидинил)-пиперидина (8,58 г, 55,6 ммол), и перемешивали в течение 1 часа. Суспензию профильтровали, и твердый продукт промыли избытком диэтилового эфира для получения указанного в заголовке пирролидина (17,7 г, выход 91%) в виде белого твердого вещества. ESI/MS: рассчитано для 1-(4-
нитрофенил) пиперазинового производного C19H30N5O4P 423, 2, найдено m/z=422,2 (М-1). ПРИМЕР 58:
ГИДРОХЛОРИД
( (2S,6R)-6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З, 4
ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-ПИ Р Р ОЛИДИН-1-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТА
К перемешиваемому, охлаждаемому (в водяной бане со льдом) раствору дихлорфосфорамидата из Примера 57 (17,7 г, 50,6 ммол) в ДХМ (100 мл) добавили ДХМ-раствор (100 мл) Мо(Тг)Т (2) (24,5 г, 50,6 ммол), 2,6-лутидин (17,7 мл, 152 ммол), и 1-метилимидазол (0,401 мл, 5,06 ммол) по каплям в течение 10 минут. Баню оставили нагреваться до температуры окружающей среды, в то же время с перемешиванием суспензии. Через б часов
суспензию вылили в диэтиловый эфир (1 литр), перемешивали в течение 15 минут, профильтровали, и твердый продукт промыли дополнительный эфиром для получения белого твердого вещества (45,4 г) . Сырой продукт очистили хроматографией [колонка с Si02 (12 0 граммов), элюант "ДХМ/МеОН" (градиент от 1:0 до 6:4)], и объединенные фракции вылили в диэтиловый эфир (2,5 л), перемешивали в течение 15 минут, профильтровали, и полученный твердый продукт промыли дополнительным эфиром с получением указанного в заголовке соединения (23,1 г, выход 60%) в виде белого твердого вещества. ESI/MS: рассчитано для 1-(4-нитрофенил) пиперазинового производного C48H57N8O7P 888, 4, найдено m/z=887,6 (М-1). ПРИМЕР 59:
3-(трет-БУТИЛДИСУЛЬФАНИЛ)-2-(ИЗОБУТОКСИКАРБОНИЛАМИНО)-ПРОПИОНОВАЯ КИСЛОТА
К S-трет-бутилмеркапто-Ъ-цистеину (10 г, 47,8 ммол) в CH3CN (40 мл) добавили К2С03 (16,5 г, 119,5 ммол) в Н20 (20 мл). После перемешивания в течение 15 минут медленно ввели изо-бутилхлорформиат (9,4 мл, 72 ммол). Реакционную смесь оставили для взаимодействия в течения 3 часов. Белое твердое вещество отфильтровали через целит; фильтрат упарили для удаления CH3CN. Остаток растворили в этилацетате (200 мл), промыли 1н. НС1 (трижды по 4 0 мл), рассолом (однократно 40), высушили над Na2S04. Указанное в заголовке соединение получили после хроматографической очистки (5% МеОН/ДХМ).
К кислоте из Примера 59 (6,98 г, 22,6 ммол) в диметилформамиде (DMF, ДМФА) (50 мл) добавили HATU [О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
гексафторфосфат] (8,58 г, 22,6 ммол). Спустя 30 минут к смеси добавили основание Хюнига (4,71 мл, 27,1 ммол) и 1-Вос-4-аминопиперидин (5,43 г, 27,1 ммол). Перемешивание реакционной смеси продолжали при комнатной температуре (RT) в течение дополнительных 3 часов. ДМФА удалили в глубоком вакууме, сырой остаток растворили в этилацетате (EtAc) (300 мл), промыли водой (НгО) (трижды по 50 мл) . Указанное в заголовке соединение получили после очистки в системе флеш-хроматографии (ISCO) (5% МеОН/ДХМ).
ПРИМЕР 61:
ИЗОБУТИЛ-3-(ИЗОПРОПИЛДИСУЛЬФАНИЛ)-1-ОКСО-1-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛАМИНО)ПРОПАН-2-ИЛКАРБАМАТ
К соединению из Примера 60 (7,085 г, 18,12 ммол) добавили 30 мл 4М НС1/диоксана. Реакция завершилась после 2 часов при комнатной температуре. Указанное в заголовке соединение использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 62:
ИЗОБУТИЛ-3-(трет-БУТИЛДИСУЛЬФАНИЛ)-1-(1-ДИХЛОРФОСФОРИЛ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛАМИНО)-1-ОКСОПРОПАН-2-ИЛКАРБАМАТ
К соединению из Примера 61 (7,746 г, 18,12 ммол) в ДХМ (200 мл) при температуре -78°С медленно добавили РОС1з (1,69 мл, 18,12 ммол) в атмосфере аргона (Аг), с последующим добавлением EtsN (7,58 мл, 54,36 ммол). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (RT) в течение 5 часов, упарили для удаления избыточного основания и растворителя. Указанное в заголовке соединение получили в виде белого твердого вещества после ISCO-очистки (50% этилацетат/гексан).
ПРИМЕР 63:
ИЗОБУТИЛ-3-(трет-БУТИЛДИСУЛЬФАНИЛ)-1-(1-ХЛОР(((2S,6R)-6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТОКСИ)ФОСФОРИЛ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛАМИНО)-1-ОКСОПРОПАН-2-ИЛКАРБАМАТ
1-((2S,6R)-6-(гидроксиметил)-4-тритилморфолин-2-ил)-5-
метилпиримидин-2,4(1Н,ЗН))-диону (moT(Tr)) (5,576 г, 10,98 ммол) в ДХМ (100 мл) при температуре 0°С добавили лутидин (1,92 мл, 16,47 ммол) и DMAP (диметиламинопиридин) (669,мг, 5,5 ммол), с последующим добавлением соединения из Примера 62 (6,13 г, 12,08 ммол). Реакционную смесь оставили с перемешиванием при комнатной температуре (RT) в течение 18 часов. Указанное в заголовке соединение получили после ISCO-очистки (50% этилацетат/гексан).
Раствор N-гидроксиметиламина (4,85 мл, 32 ммол) в ДХМ (80 мл) охладили до температуры -7 8°С под азотом (N2) . Медленно добавили раствор фосфорилхлорида (2,98 мл, 32 ммол) в ДХМ (10 мл), затем раствор Et3N (4,46 мл, 32 ммол) в ДХМ (10 мл) . Перемешивание продолжали, в то же время обеспечивая нагревание реакционной смеси до комнатной температуры, в течение ночи. Целевой фосфорамидодихлорид получили в виде прозрачного масла после ISCO-очистки (20% этилацетат/гексан).
К moT(Tr) (2) (5,10 г, 10,54 ммол) в ДХМ (100 мл) при
температуре 0°С добавили лутидин (3,68 мл, 31,6 ммол) и DMAP (642 мг, 5,27 ммол), с последующим добавлением фосфорамидодихлорида (4,89 г, 21,08 ммол). Реакционную смесь оставили с перемешиванием при комнатной температуре (RT) в течение 18 часов. Указанное в заголовке соединение получили после ISCO-очистки (50% этилацетат/гексан). ПРИМЕР 65:
Указанное в заголовке соединение получили соответственно
((2S,6R)-6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-ДОДЕЦИЛ(МЕТИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДАТ
общим методикам, описанным в Примерах 53 и 55. ПРИМЕР 66:
((2S,6R)-б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-МОРФОЛИНОФОСФОНОХЛОРИДАТ
Указанное в заголовке соединение получили соответственно общим методикам, описанным в Примерах 53 и 55. ПРИМЕР 67:
((2S,6R)-6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(S)-2-(МЕТОКСИМЕТИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛФОСФОНОХЛОРИДАТ
CI С|
N ° Tr
Указанное в заголовке соединение получили соответственно общим методикам, описанным в Примерах 53 и 55. ПРИМЕР 68:
((2S,6R)-6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-4-(3,4,5-ТРИМЕТ0КСИБЕНЗАМИД0)ПИПЕРИДИН-1-ИЛФОСФОНОХЛОРИДАТ
К 1-Вое-4-пиперидину (1 г, 5 ммол) в ДХМ (20 мл) добавили основание Хюнига (1,74 мл, 10 ммол), с последующим добавлением 3,4,5-триметоксибензоилхлорида (1,38 г, б ммол). Реакцию проводили при комнатной температуре (RT) в течение 3 часов, упарили для удаления растворителя и избыточного основания. Остаток растворили в этилацетате (EtAc) (100 мл), промыли 0,05н. НС1 (трижды по 15 мл), насыщенным раствором ЫаНСОз (дважды по 15 мл), высушили над ЫагЭО,}. Продукт (10) получили после ISCO-очистки (5% МеОН/ДХМ).
К продукту 10 добавили 15 мл 4н. HCl/диоксана, реакцию прекратили после 4 часов. Продукт 11 получили в виде белого твердого вещества.
Раствор продукта 11 (1,23 г, 4,18 ммол) в ДХМ (20 мл)
охладили до температуры -7 8°С под азотом (N2) . Медленно добавили раствор фосфорилхлорида (0,39 мл, 4,18 ммол) в ДХМ (2 мл), затем раствор Et3N (0,583 мл, 4,18 ммол) в ДХМ (2 мл). Перемешивание продолжали, в то же время обеспечивая нагревание реакционной смеси до комнатной температуры, в течение ночи. Целевой продукт (12) получили после ISCO-очистки (50% этилацетат/гексан).
К moT(Tr) (1,933 г, 4,0 ммол) в ДХМ (20 мл) при температуре 0°С добавили лутидин (0,93 мл, 8 ммол) и DMAP (49 мг, 0,4 ммол), с последующим добавлением продукта 12 (1,647 г, 4 ммол). Реакционную смесь оставили с перемешиванием при комнатной температуре (RT) в течение 18 часов. Целевой продукт (13) получили после ISCO-очистки (50% этилацетат/гексан).
" Г I, ?н тн2 OHHN^VnYnh
-г rn--РП ph
". Тозилирование I r"
Ph ph
POCI3
14 DIEA
ci fv°
"P~. ^\^0 N NH
Ph-|-Ph 16
тоТ-Субъединицу (7)(25 г) суспендировали в ДХМ (175 мл), и добавили NMI (N-метилимидазол, 5,94 г, 1,4 экв.) до получения прозрачного раствора. К реакционной смеси добавили тозилхлорид, и протекание реакции отслеживали с помощью тонкослойной хроматографии (TLC, ТСХ) до ее завершения (около 2 часов). Водную обработку выполняли промыванием 0,5М лимоннокислым буфером (рН=5), затем рассолом. Органический слой отделили и высушили над Na2S04. Растворитель удалили с помощью роторного испарителя для получения сырого продукта (14), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
тоТ-Тозилат (14) смешали с пропаноламином (1 г/10 мл) . Затем реакционную смесь поместили в термостат с температурой 45°С на ночь, затем разбавили дихлорметаном (ДХМ) (10 мл) . Водную обработку проводили промыванием 0,5М лимоннокислым буфером (рН=5), затем рассолом. Органический слой отделили и высушили над ЫагЭО,}. Растворитель удалили с помощью роторного испарителя для получения сырого продукта (15) . Сырой продукт был проанализирован с использованием NMR (ядерного магнитого резонанса, ЯМР) и HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии, ВЭЖХ), и был определен как готовый для следующей стадии без дополнительной очистки.
Сырой продукт (15) растворили в ДХМ (2,5 мл ДХМ/г, 1 экв.) и смешали с DIEA (N,N-диизопропилэтиламин) (3 экв.). Этот раствор охладили смесью "сухой лед-ацетон", и по каплям
добавили POCI3 (1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Водную обработку проводили промыванием 0,5М лимоннокислым буфером (рН=5), затем рассолом. Органический слой отделили и высушили над Na2S04. Растворитель удалили с помощью роторного испарителя для получения сырого продукта в виде желтоватого твердого вещества. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (отношение "сырой продукт/кремнезем" = от 1 до 5, градиент от ДХМ до 50% этилацетат/ДХМ), и фракции объединили согласно ТСХ-анализу. Растворитель удалили для получения желательного продукта (16) в виде смеси диастереомеров. Очищенный продукт анализировали с использованием HPLC (проявление NPP (лара-нитрофенилфосфат)) и ЯМР ^Н и 31Р) .
Смесь диастереометров разделили согласно следующей методике. Смесь (2,6 г) растворили в ДХМ. Этот образец поместили в колонку RediSepRf (80 г нормальной фазы, производства фирмы Teledyne Isco), и элюировали смесью от "10% этилацетат/ДХМ" до "50% этилацетат/ДХМ" в течение 2 0 минут. Фракции собрали и проанализировали с использованием ТСХ. Фракции объединили согласно результатам ТСХ-анализа, и растворитель удалили с помощью роторного испарителя при комнатной температуре. Соотношение диастереомеров в этих объединенных фракциях определяли с использованием 31Р-ЯМР и анализа с NPP-TFA (лара-нитрофенилфосфат-трифторуксусная кислота). При необходимости вышеуказанную процедуру повторяли, пока диастереомерное соотношение не достигало 97%.
В круглодонную колбу поместили холевую кислоту (17) (12 г, 2 9,4 ммол), N-гидроксисукцинимид (4,0 г, 34,8 ммол), EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид) (5,6 г, 29,3 ммол) и DMAP (1 г, 8,2 ммол). Для растворения добавили ДХМ (400 мл) и THF (тетрагидрофуран, ТГФ) (40 мл) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавили воду (400 мл), органический слой отделили и промыли водой (дважды по 4 00 мл) , затем насыщенным раствором ЫаНСОз (300 мл) и рассолом (300 мл) . Затем органический слой высушили над ЫагЭО,}. Растворитель удалили в роторном испарителе для получения белого твердого вещества. Сырой продукт (18) растворили в хлороформе (100 мл) и осадили выливанием в гептан (1000 мл). Твердый продукт отделили фильтрованием, проанализировали с использованием HPLC и ЯМР и использовали без дополнительной очистки.
Соединение 19 (20 мг, 2,8 мкмол) отвесили в пробирку (4 мл) и растворили в диметилсульфоксиде (ДМСО) (500 мкл) . К реакционной смеси добавили активированный сложный эфир (18) холевой кислоты (13 мг, 2 5 мкмол) согласно соотношению двух эквивалентов активного сложного эфира на сайт модификации, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Протекание реакции определяли с помощью MALDI (матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация) и HPLC (колонки С-18 или SAX).
После завершения реакции (что определялось по исчезновению
соединения 19) к реакционной смеси добавили 1 мл концентрированного раствора аммиака, как только реакция закончилась. Затем реакционную пробирку поместили в термостат
(температура 45°С) в течение ночи (18 часов), затем охладили до комнатной температуры и разбавили 1%-ным раствором аммиака в воде (10 мл) . Этот образец поместили в колонку SPE (2 см), и пробирку прополоскали 1%-ным раствором аммиака (дважды по 2 мл). Колонку SPE промыли 1%-ным раствором аммиака в воде
(трижды по б мл) , и продукт элюировали 45%-ным раствором ацетонитрила в 1%-ном растворе аммиака в воде (б мл) . Фракции, содержащие олигомер, идентифицировали измерением УФ-оптической плотности. Продукт (20) выделили лиофилизацией. Чистоту и идентичность определяли с помощью MALDI и HPLC (колонки С-18 или SAX).
Эта же методика применима для активации дезоксихолевой кислоты и конъюгации с 19. ПРИМЕР 71:
ГЛОБАЛЬНОЕ ГУАНИДИЛИРОВАНИЕ
Соединение 19 (25 мг, 2,8 мкмол) отвесили в пробирку (б мл) . В пробирку добавили хлорид 1Н-пирозол-1-карбоксамида (15 мг, 102 мкмол) и карбонат калия (20 мг, 0,15 ммол) . Добавили воду (500 мкл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (около 18 часов). Завершение реакции определяли с помощью MALDI.
По завершении взаимодействия реакционную смесь разбавили 1%-ным раствором аммиака в воде (10 мл) и поместили в колонку SPE (2 см) . Пробирку прополоскали 1%-ным раствором аммиака
(дважды по 2 мл) , и колонку SPE промыли 1%-ным раствором аммиака в воде (трижды по б мл) . Продукт элюировали 4 5%-ным раствором ацетонитрила в 1%-ном растворе аммиака в воде (б мл). Фракции, содержащие олигомер, идентифицировали измерением УФ-оптической плотности. Продукт (20) выделили лиофилизацией. Чистоту и идентичность определяли с помощью MALDI и HPLC
Соединение 19 (20 мг, 2,3 мкмол) отвесили в пробирку (4 мл) и растворили в ДМСО (50 0 мкл). К реакционной смеси добавили N-сукцинимидил-З-ацетилтиоацетат (SATA) (21) (7 мг, 28 мкмол), и оставили с перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Протекание реакции отслеживали с использованием MALDI и HPLC.
По завершении взаимодействия к реакционной смеси добавили 1%-ный раствор аммиака в воде, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Этот раствор поместили в колонку SPE (2 см) . Пробирку прополоскали 1%-ным раствором аммиака (дважды по 2 мл), и колонку SPE промыли 1%-ным раствором аммиака в воде (трижды по б мл). Продукт (23) элюировали 45%-ным раствором ацетонитрила в 1%-ном растворе аммиака в воде (б мл) . Фракции, содержащие олигомер, идентифицировали измерением УФ-оптической плотности. Продукт (20) выделили лиофилизацией. Чистоту и идентичность определяли с помощью MALDI и HPLC (колонки С-18 или SAX).
ПРИМЕР 73:
ГЛОБАЛЬНАЯ МОДИФИКАЦИЯ ЯНТАРНОЙ КИСЛОТОЙ
I Диметилсульфоксид
HN-
О (ДМСО) NH3-H20
500 мкл
¦Сч
Соединение 19 (32 мг, 3,7 мкмол) отвесили в пробирку (4 мл) и растворили в ДМСО (50 0 мкл). К реакционной смеси добавили N-этилморфолин (12 мг, 100 мкмол) и янтарный ангидрид (10 мг, 100 мкмол), и оставили с перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Протекание реакции отслеживали с использованием MALDI и HPLC.
По завершении взаимодействия к реакционной смеси добавили 1%-ный раствор аммиака в воде, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Этот раствор поместили в колонку SPE (2 см). Пробирку прополоскали 1%-ным раствором аммиака (дважды по 2 мл), и колонку SPE промыли 1%-ным раствором аммиака в воде (трижды по б мл). Продукт (24) элюировали 45%-ным раствором ацетонитрила в 1%-ном растворе аммиака в воде (б мл) . Фракции, содержащие олигомер, идентифицировали измерением УФ-оптической плотности. Продукт (20) выделили лиофилизацией. Чистоту и идентичность определяли с помощью MALDI и HPLC (колонки С-18 или SAX).
Вышеуказанная методика применима также для модификации
соединения 19 глутаровой кислотой (глутаровым ангидридом) и
тетраметиленглутаровой кислотой (тетраметиленглутаровым
ангидридом).
о^о^о
Тетраметиленглутаровый ангидрид Глутаровый ангидрид
ПРИМЕР 74:
ПОЛУЧЕНИЕ АНАЛОГА ОЛИГОНУКЛЕОТИДА, ВКЛЮЧАЮЩЕГО
К раствору 25-мерного фосфордиамидатного морфолинового олигомера (РМО), содержащего свободный З'-конец (27,7 мг, 3,226 мкмол) в ДМСО (300 мкл) добавили фарнезилбромид (1,75 мкл, 6,452 мкмол) и диизопропилэтиламин (2,24 мкл, 12,9 мкмол). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Необработанную реакционную смесь разбавили 10 мл 1%-ного водного NH4OH, и затем поместили в колонку Amberchrome CG3 0 0M на 2 мл. Затем колонку промыли водой в количестве 3 объемов колонки, и продукт элюировали б мл смеси 1:1 ацетонитрила и воды (объем/объем). Затем раствор лиофилизировали для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ПРИМЕР 75:
ПОЛУЧЕНИЕ МОРФОЛИНОВЫХ ОЛИГОМЕРОВ
Получение тритилированного пиперазинофенилкарбамата lb (см. Фигуру 1): к охлажденной суспензии соединения 1а в дихлорметане (б мл/г 11) добавили раствор карбоната калия (3,2 экв.) в воде (4 мл/г карбоната калия) . К этой двухфазной смеси медленно добавили раствор фенилхлорформиата (1,03 экв.) в дихлорметане (2 г/г фенилхлорформиата). Реакционную смесь нагрели до температуры 2 0°С. По завершении реакции (1-2 часа) разделили слои. Органический слой промыли водой и высушили над безводным карбонатом калия. Продукт lb выделили кристаллизацией из ацетонитрила. Выход = 8 0%.
Получение спиртового производного карбамата 1с: гидрид натрия (1,2 экв.) суспендировали в 1-метил-2-пирролидиноне (32 мл/г гидрида натрия). К этой суспензии добавили триэтиленгликоль (10,0 экв.) и соединение lb (1,0 экв.).
Полученную суспензию нагрели до температуры 95°С. По завершении реакции (1-2 часа) смесь охладили до температуры 20°С. К этой смеси добавили смесь 30% дихлорметана/метил-трет-бутилового простого эфира (объем/объем) и воды. Содержащий продукт органический слой промыли последовательно водным раствором NaOH, водным раствором янтарной кислоты и насыщенным водным
раствором хлорида натрия. Продукт 1с выделили кристаллизацией
из смеси "дихлорметан/метил-трет-бутиловый простой
эфир/гептан". Выход = 90%.
Получение хвост-кислоты Id: к раствору соединения 1с в тетрагидрофуране (7 мл/г 36) добавили янтарный ангидрид (2,0 экв.) и DMAP (0,5 экв.). Смесь нагрели до температуры 50°С. По завершении реакции (5 часов) смесь охладили до температуры 2 0°С и скорректировали значение рН до 8,5 добавлением водного раствора NaHC03. Добавили метил-трет-бутиловый простой эфир, и продукт экстрагировали в водный слой. Добавили дихлорметан, и величину рН смеси довели до рН 3 добавлением водного раствора лимонной кислоты. Содержащий продукт органический слой промыли смесью цитратного буфера с рН=3 и насыщенного водного раствора хлорида натрия. Этот раствор соединения Id в дихлорметане использовали без выделения в получении соединения 1е.
Получение соединения 1е: к раствору соединения Id добавили
имид Ы-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты (HONB)
(1,02 экв.), 4-диметиламинопиридин (DMAP) (0,34 экв.), и затем
гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC)
(1,1 экв.). Смесь нагрели до температуры 55°С. По завершении
реакции (4-5 часов) смесь охладили до температуры 2 0°С и
промыли последовательно 1:1-смесью 0,2М лимонной
кислоты/рассола и рассолом. Раствор в дихлорметане подвергли обмену растворителя на ацетон и затем на N,N-диметилформамид, и продукт выделили осаждением из смеси "ацетон/Ы,Ы-диметилформамид" в насыщенном водном растворе хлорида натрия. Сырой продукт повторно суспендировали несколько раз в воде для удаления остаточного N,N-диметилформамида и солей. Выход = 7 0% продукта 1е из соединения 1с. Иммобилизацию активированного "хвоста" ("Tail") на смоле с дисульфидной фиксирующей связкой выполняли в N-метилпирролидоне (NMP) по методике, применяемой для введения субъединиц во время твердофазного синтеза.
Получение твердого носителя для синтеза морфолиновых олигомеров (см. Фигуру 2) : эту процедуру выполняли в силанизированном пептидном реакторе с рубашкой (сделанном по
заказу фирмой ChemGlass, Нью-Джерси, США) с крупнопористой (4 060 мкм) стеклянной фриттой, верхней мешалкой и трехходовым тефлоновым краном, чтобы обеспечить пробулькивание азота (N2) через фритту или вакуумное отсасывание. Регулирование температуры в реакционном резервуаре проводили с помощью циркуляционной водяной бани.
Стадии обработки смолой/промывания в нижеследующей методике состоят из двух базовых операций: флюидизации смолы и выведения растворителя/раствора. Для флюидизации смолы кран позиционировали для возможности протекания потока N2 через фритту, и в реактор добавляли заданный для обработки смолы промывной состав, и обеспечивали возможность пропитывания и полного смачивания смолы. Затем начинали перемешивание, и суспензию смолы перемешивали в течение заданного периода времени. Для выведения растворителя/раствора перемешивание и барботирование N2 прекращали, и включали вакуумный насос, и затем кран поворачивали в положение для выведения промывного состава для обработки смолы в отходы. Все объемы промывного состава для обработки смолы составляли 15 мл/г смолы, если не оговорено иное.
К аминометилированной полистирольной смоле (100-200 меш; ~1,0 ммол/г замещения N2; 75 г, 1 экв., фирма Polymer Labs, Великобритания, партия № 1464-Х799) в силанизированном пептидном реакторе с рубашкой добавили 1-метил-2-пирролидинон (NMP; 20 мл/г смолы) , и смолу оставили для набухания при перемешивании в течение 1-2 часов. После удаления растворителя для набухания, смолу промыли дихлорметаном (дважды по 1-2 минуты), 5%-ным диизопропилэтиламином в смеси "2 5% изопропанол/дихлорметан" (дважды по 3-4 минуты), и дихлорметаном (дважды по 1-2 минуты). После удаления конечной промывной смеси смолу флюидизировали с раствором дисульфидного анкерного реагента 2а в 1-метил-2-пирролидиноне (0,17М; 15 мл/г смолы, ~2,5 экв.), и смесь смолы и реагента нагревали при температуре 45°С в течение 60 часов. По завершении реакции нагревание прекращали, и анкерный раствор удаляли, и смолу
промывали 1-метил-2-пирролидиноном (четырежды по 3-4 минуты) и дихлорметаном (шесть раз по 1-2 минуты). Смолу обрабатывали раствором 10% (объем/объем) диэтилкарбоната в дихлорметане (16 мл/г; дважды по 5-6 минут), и затем промывали дихлорметаном (шесть раз по 1-2 минуты) . Смолу 2Ь высушивали в токе азота (N2) в течение 1-3 часов, и затем в вакуумме до постоянного веса (+2%). Выход: 110-150% от исходного веса смолы.
Определение нагрузки аминометилполистирол-дисульфидной смолы: нагрузку смолы (число потенциально доступных реакционных центров) определяют спектрометрическим анализом по числу трифенилметильных (тритильных) групп на грамм смолы.
Высушенную смолу известного веса (2 5+3 мг) переносят в силанизированную мерную колбу емкостью 25 мл, и добавляют ~5 мл 2%-ного (объем/объем) раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Содержимое перемешивают осторожным взбалтыванием вращательными движениями, и затем оставляют стоять в течение 30 минут. Объем доводят до 25 мл добавлением дополнительного 2%-ного (объем/объем) раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане, и содержимое тщательно перемешивают. С использованием пипетки прямого вытеснения аликвоту тритилсодержащего раствора (500 мкл) переносят в мерную колбу емкостью 10 мл, и объем доводят до 10 мл добавлением метансульфоновой кислоты.
Содержание тритил-катионов в конечном растворе измеряют по УФ-поглощению на длине волны 4 31,7 нм, и нагрузку смолы рассчитывают по содержанию тритильных групп на грамм смолы (мкмол/г) с использованием подходящих объемов, разбавлений, коэффициента экстинкции (s: 41 мкмол-1 см-1) и веса смолы. Анализ выполняют в трипликатах, и рассчитывают среднее значение нагрузки.
Процедура нагрузки смолы в этом примере будет давать смолу с нагрузкой приблизительно 500 мкмол/г. Нагрузка на уровне 300400 в мкмол/г была получена, если стадию введения дисульфидного анкера выполняли в течение 2 4 часов при комнатной температуре.
"Хвост"-нагрузка: с использованием таких же конфигурации и
объемов, как для получения аминометилполистирол-дисульфидной смолы, в молекулу может быть введен хвост (Tail). Для стадии связывания вместо дисульфидного анкерного раствора использовали раствор соединения 1е (0,2 М) в NMP, содержащем 4-этилморфолин
(NEM, 0,4М) . Через 2 часа при температуре 45°С смолу 2Ь дважды промыли 5%-ным раствором диизопропилэтиламина в смеси "2 5% изопропанол/дихлорметан", и однократно дихлорметаном (ДХМ). К смоле добавили раствор бензойного ангидрида (0,4 М) и NEM (0,4 М) . Через 2 5 минут рубашку реактора охладили до комнатной температуры, и смолу промыли дважды 5%-ным раствором диизопропилэтиламина в смеси "2 5% изопропанол/дихлорметан", и восемь раз дихлорметаном. Смолу 2с отфильтровали и высушили в глубоком вакууме. Нагрузку смолы 2с определяют как составляющую нагрузку исходной аминометилполистирол-дисульфидной смолы 2Ь, использованной в нагрузке хвоста.
Твердофазный синтез: морфолиновые олигомеры были получены на автоматическом пептидном синтезаторе Gilson AMS-422 в полипропиленовых реакционных колонках Gilson емкостью 2 мл
(партия № 3980270). Алюминиевый блок с каналами для проточной воды разместили вокруг колонок, когда они установлены в синтезаторе. В прибор AMS-422 можно попеременно добавлять реагенты/промывные растворы, выдерживать в течение заданного времении, и эвакуировать колонки с использованием вакуума.
Для олигомеров в диапазоне до около 2 5 субъединиц в длину предпочтительна аминометилполистирол-дисульфидная смола с нагрузкой около 50 0 мкмол/г смолы. Для более крупных олигомеров предпочтительной является аминометилполистирол-дисульфидная смола с нагрузкой около 3 0 0-400 мкмол/г смолы. Если желательна молекула с 5'-хвостом, смолу, которая нагружена хвостом, выбирают с теми же характеристиками нагрузки.
Были приготовлены следующие растворы реагентов: Раствор для детритилирования: 10%-ная (вес/объем) циануксусная кислота в 4:1-смеси "дихлорметан/ацетонитрил"; нейтрализационный раствор: 5% диизопропилэтиламин в 3:1-смеси "дихлорметан/изопропанол"; раствор для сочетания: 0,18 М (или
0,24 М для олигомеров, вырастающих длиннее 20 субъединиц) активированная морфолиновая субъединица с желательными основанием и типом связи, и 0,4 М N-этилморфолин, в 1,3-диметилимидазолидиноне. Дихлорметан (DCM, ДХМ) использовали в качестве переходного промывного средства, разделяющего промывания иными растворами реагентов.
На синтезаторе с блоком, настроенным на температуру 42°С, в каждую колонку, содержащую 3 0 мг аминометилполистирол-дисульфидной смолы (или Tail-смолы), добавляли 2 мл 1-метил-2-пирролидинона, и оставляли для выдерживания при комнатной температуре в течение 30 минут. После промывания дважды по 2 мл дихлорметаном, использовали следующие синтетические циклы:
Стадия
Объем
Доставка
Продолжительность выдерживания
Детритилирование
1, 5 мл
Сочетание
15 секунд
Детритилирование
1, 5 мл
Сочетание
15 секунд
Детритилирование
1, 5 мл
Сочетание
15 секунд
Детритилирование
1, 5 мл
Сочетание
15 секунд
Детритилирование
1, 5 мл
Сочетание
15 секунд
Детритилирование
1, 5 мл
Сочетание
15 секунд
Детритилирование
1, 5 мл
Сочетание
15 секунд
Дихлорметан
1, 5 мл
Сочетание
3 0 секунд
Нейтрализация
1, 5 мл
Сочетание
3 0 секунд
Нейтрализация
1, 5 мл
Сочетание
3 0 секунд
Нейтрализация
1, 5 мл
Сочетание
3 0 секунд
Нейтрализация
1, 5 мл
Сочетание
3 0 секунд
Нейтрализация
1, 5 мл
Сочетание
3 0 секунд
Нейтрализация
1, 5 мл
Сочетание
3 0 секунд
Дихлорметан
1, 5 мл
Сочетание
3 0 секунд
Коллектор
350 мкл -50 0 мкл
Шприц
4 0 минут
Дихлорметан
1, 5 мл
Сочетание
3 0 секунд
Нейтрализация
1, 5 мл
Сочетание
3 0 секунд
Нейтрализация
1, 5 мл
Сочетание
3 0 секунд
Дихлорметан
1, 5 мл
Сочетание
3 0 секунд
Дихлорметан
1, 5 мл
Сочетание
3 0 секунд
Дихлорметан
1, 5 мл
Сочетание
3 0 секунд
Последовательности индивидуальных олигомеров были запрограммированы в синтезаторе так, что каждая колонка получает надлежащий раствор для сочетания (А, С, G, Т, I) в правильной последовательности. Когда олигомер в колонке имел завершенное введение его конечной субъединицы, колонку извлекали из блока, и конечный цикл выполняли вручную с использованием раствора для сочетания, включающего 4-метокситрифенилметилхлорид (0,32 М в DMI (1,З-диметил-2-имидазолидинон)), содержащего 0,89 М 4-этилморфолин.
Отщепление от смолы и удаление оснований и скелетных защитных групп: после метокситритилирования смолу промывали 8 раз по 2 мл 1-метил-2-пирролидиноном. Добавляли один мл расщепляющего раствора, состоящего из 0,1 М 1,4-дитиотреитола (DTT) и 0,73 М триэтиламина в 1-метил-2-пирролидиноне, колонку закупоривали и оставляли для выдерживания при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого времени раствор сливали в пробирку Wheaton емкостью 12 мл. Смолу с сильной усадкой дважды промывали по 300 мкл расщепляющим раствором. К раствору добавляли 4,0 мл концентрированного водного раствора аммиака (сохраняемого при температуре -2 0°С) , пробирку плотно закрывали крышкой (закручивающейся крышкой с тефлоновой прокладкой), и смесь взбалтывали вращательными движениями для перемешивания раствора. Пробирку помещали в термостат при температуре 45°С на время 16-24 часа для обеспечения расщепления основания и скелетных защитных групп.
Начальное выделение олигомеров: раствор для аммонолиза в пробирке извлекали из термостата и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Раствор разбавляли 20 мл 0,28%-ного водного аммиака и пропускали через колонку 2,5x10 см, содержащую смолу Macroprep HQ (фирмы BioRad). Солевой градиент (А: 0,28% аммиак с В: 1 М раствор хлорида натрия в 0,28%-ном растворе аммиака; 0-100% В за 60 минут) использовали для вымывания пика, содержащего метокситритил. Объединенные фракции
объединили и подвергли дополнительной обработке в зависимости от желательного продукта.
Деметокситритилирование морфолиновых олигомеров:
объединенные фракции из очистки на Масгоргер обработали 1 М раствором НЗР04 для снижения величины рН до 2,5. После первоначального перемешивания образцы оставляли при комнатной температуре на 4 минуты, в это время нейтрализовали их до величины рН 10-11 добавлением 2,8%-ного водного раствора аммиака. Продукты очищали твердофазной экстракцией (SPE).
В фриттовые колонки (хроматографические колонки BioRad Econo-Pac (732-1011)) емкостью 20 мл помещают Amberchrome CG-300М (фирмы Rohm and Haas; Филадельфия, Пенсильвания) (3 мл), и смолу промывают 3 мл в следующем порядке: 0,2 8% NH4OH/8 0% ацетонитрила; 0,5М NaOH/20% этанола; вода; 50 мМ НЗРО4/80% ацетонитрила; вода; 0,5 NaOH/20% этанола; вода; 0,28% NH40H.
Раствор из стадии деметокситритилирования помещали в колонку, и смолу промывали трижды 3-6 мл 0,28%-ного водного раствора аммиака. Пробирку Wheaton (12 мл) поместили в колонку, и продукт элюировали двумя промываниями по 2 мл 4 5%-ного раствора ацетонитрила в 0,28%-ном водном растворе аммиака. Растворы заморозили в сухом льду, и пробирки поместили в сублимационную камеру для получения пушистого белого порошка. Образцы растворили в воде, профильтровали через фильтр с порами 0,22 микрона (0,22 мкм) (фирмы Pall Life Sciences, шприцевый фильтр Acrodisc диаметром 25 мм, с 0,2-микронной мембраной НТ Tuffryn), с использованием шприца, и оптическую плотность (OD) измерили на УФ-спектрофотометре для определения OD единиц присутствующего олигомера, а также для подготовки образца для анализа. Затем поместили растворы обратно в пробирки Wheaton для лиофилизации.
Анализ морфолиновых олигомеров: для определения состава
фракций при очистке, а также для подтверждения идентичности
(молекулярной массы) олигомеров использовали масс-спектрометрию
MALDI-TOF (матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация
времяпролетная масс-спектрометрия). Образцы проводили
сообразно разбавлению раствором 3,5-диметокси-4-
гидроксикоричной кислоты (синапиновой кислоты), 3,4,5-
тригидроксиацетофенона (ТНАР) или альфа-циано-4-
гидроксикоричной кислоты (НССА) в качестве матриц.
Катионообменную (SCX) HPLC выполняли с использованием колонки Dionex ProPac SCX-10, 4x250 мм (фирмы Dionex Corporation; Саннивейл, Калифорния) с использованием 25 мМ раствора ацетата натрия с рН=5-25% ацетонитрила (Буфер А) и 25 мМ раствора ацетата натрия с рН=5-25% ацетонитрила - 1,5 М хлорида калия (буфер В) (градиент 10-100% В в 15 минут), или 25 мМ КН2Р04-25% ацетонитрила при рН=3,5 (Буфер А) и 25 мМ КН2Р04-25% ацетонитрила при рН=3,5 с 1,5 М хлорида калия (буфер В) (градиент 0-35% В в 15 минут). Первую из названных систем применяли для положительно заряженных олигомеров, которые не имеют присоединенного пептида, тогда как последнюю использовали для пептидных конъюгатов.
Очистка морфолиновых олигомеров с помощью катионообменной хроматографии: образец растворяют в 20 мМ растворе ацетата натрия, рН=4,5 (буфер А), и вносят в колонку Source 30 с катионообменной смолой (фирмы GE Healthcare), и элюируют в градиенте 0,5 М хлорида натрия в 20 мМ ацетата натрия и 40% ацетонитрила, рН=4,5 (буфер В). Объединенные фракции, содержащие продукт, нейтрализуют концентрированным водным раствором аммиака и вносят в колонку Amberchrome SPE. Продукт элюируют, замораживают и лиофилизируют, как указано выше.
I. БИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА
ПРИМЕР 1:
ЛЕЧЕНИЕ КЛЕТОК, ЗАРАЖЕННЫХ ВИРУСОМ ГРИППА А
Приготовили серию РМО-содержащих разнообразных
модифицированных межсубъединичных связей, и использовали для лечения зараженных вирусом гриппа А клеток в культуре. Все РМО и РМО-содержащие модифицированные межсубъединичные связи согласно настоящим изобретениям были рассчитаны нацеленными на сегмент М1/М2 вируса при AUG-стартовом кодоне, и имеют одну из двух последовательностей оснований. Ингибирование репликации вируса гриппа А антисмысловым нацеливанием на многочисленные
сайты внутри Ml/М2-сегмента описано в патентной заявке США № 12/945,081, которая включена здесь ссылкой во всей своей полноте. В дополнение к ингибированию трансляции нацеливанием на общий М1/М2-АиС-стартовый сайт, мишенями с использованием соединений согласно изобретению также могут быть донорные сайты сплайсинга и акцепторные сайты сплайсинга.
Клеточная линия мышиного альвеолярного макрофага (АТСС; AMJ2-C11) была заражена при 0,1 MOI вирусом H1N1 (штамм PR8), и через 1 час после инфицирования было добавлено испытуемое соединение. Клетки инкубировали при 35 градусах Цельсия в течение ночи. Затем отобрали супернатант с вирусными частицами и инкубировали с VNAR-протеазой для высвобождения вирусной РНК. Гемагглютинин (НА) РНК количественно оценивали с использованием количественной полимеразной цепной реакции (PCR, ПЦР) в режиме реального времени (qRT-PCR). Клетки промывали, фиксировали, и пермеабилизировали. Затем белки Ml и М2 были зондированы моноклональными антителами в течение 3 0 минут при температуре 37 градусов Цельсия. Клетки промывали, и антимышиный IgG, конъюгированный с Alexa 64 6, добавляли в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем Ml и М2 исследовали проточным цитометрическим анализом. Для определения уровней белков Ml и М2 процентную долю Ml- или М2-положительнвх клеток умножали на среднюю интенсивность флуоресценции Ml или М2. Каждый образец затем был разделен для необработанного контроля, чтобы генерировать процентную долю Ml или М2 сравнительно с необработанными шифрованными контрольными образцами.
Наблюдалось снижение уровней вирусного белка М2 из клеток, обработанных разнообразными соединениями согласно изобретению. Вышеописанный метод проточного цитометрического анализа использовали для определения относительной экспрессии белка М2 после обработки при 60 микромолярном уровне. Соединения согласно изобретению ингибировали продуцирование белка М2 с переменной степенью.
ПРИМЕР 2:
ЛЕЧЕНИЕ IN VIVO ЗАРАЖЕННЫХ ВИРУСОМ ГРИППА А МЫШЕЙ Дополнительные эксперименты в поддержку изобретения были
выполнены с использованием мышей Balb/c, инфицированных штаммом PR8 гриппа А. Мыши были инфицированы при титре 3,5 TCID50 интраназальной инокуляцией после того, как были обработаны за 4 часа до этого разнообразными раскрытыми здесь соединениями согласно изобретению. В некоторых экспериментах дополнительную дозу испытуемого соединения вводили через 9 6 часов после инфицирования. Все дозы состояли из 100 микрограммов испытуемого соединения в 50 микролитрах натрий-фосфатного буфера (PBS), и были введены интраназальным вдуванием. Ежедневно отслеживали вес животных и использовали как клиническую конечную точку для противовирусной активности лекарственного средства. На 7-ой день после инфицирования животные были забиты, и легкие были изъяты для определений вирусной нагрузки с использованием метода qRT-PCR, описанного в Примере 1.
Определения TCID50 были выполнены с использованием полулогарифмических серийных разведений легочных гомогенатов и размещением на клетках макрофагов AMJ-C12. Через 24 часа при температуре 35 градусов Цельсия, среду заменили и инкубировали в течение дополнительных 72 часов при температуре 35 градусов Цельсия. Добавили 50 мл 0,5%-ного раствора куриных эритроцитов (RBC) в PBS, и инкубировали в течение 1 часа при 4 градусов Цельсия. Считывали картину гемагглютинации, и рассчитывали TCID50 с использованием метода Рида-Мюнха. Значения TCID50 затем нормализовали по весу исходной ткани.
Соединения согласно изобретению, как здесь раскрытые, проявляют повышенную противовирусную активность и уменьшают потерю веса по сравнению с РМО-плюс-соединением после инфицирования H1N1. Мыши Balb/c (п=4) были инфицированы H1N1 и получали однократную дозу в 100 микрограммов испытуемого соединения за 4 часа до инфицирования. Мышей ежедневно взвешивали, и определяли потерю веса в процентах от веса до инфицирования. Легкие были отобраны на 7 день после инфицирования и проанализированы на вирусную нагрузку по TCID50. Результаты представлены как кратное повышение противовирусной активности сравнительно с "голым" РМО. Этот эксперимент
показывает приблизительно 50-кратное повышение противовирусной активности двух РМО-Х соединений сравнительно с немодифицированным РМО, и приблизительно 10-кратно более высокую активность по сравнению с РМО-плюс-соединением.
Описанные выше разнообразные варианты осуществления могут быть скомбинированы для создания дополнительных вариантов осуществления. Все патенты США, публикации патентных заявок США, патентные заявки США, иностранные патенты, иностранные патентные заявки и непатентные публикации, цитированные в этом описании, и/или перечисленные в инструкции по применению изделия, включены здесь ссылкой во всей своей полноте. Аспекты вариантов осуществления могут быть модифицированы, если необходимо, для реализации принципов разнообразных патентов, заявок и публикаций, для создания еще дополнительных вариантов осуществления. Эти и прочие изменения могут быть сделаны в отношении вариантов осуществления с учетом подробного вышеприведенного описания. В общем, в пунктах нижеследующей патентной формулы, использованные термины не должны толковаться как ограничивающие пункты патентной формулы конкретными вариантами осуществления, раскрытыми в описании и в пунктах патентной формулы, но должны рассматриваться как включающие все возможные варианты осуществления вместе со всем диапазоном эквивалентов, к которым такие пункты патентной формулы относятся. Соответственно этому, пункты патентной формулы не ограничиваются описанием.
В то время как здесь были показаны и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, квалифицированным специалистам в этой области технологии будет очевидно, что такие варианты осуществления приведены только в качестве примера. Многообразные вариации, изменения и замены теперь будут сделаны квалифицированными специалистами в этой области технологии без выхода за пределы изобретения. Должно быть понятно, что при практической реализации изобретения могут быть использованы разнообразные альтернативы вариантов осуществления описанного здесь изобретения. Предполагается, что пункты нижеследующей патентной формулы определяют область
изобретения, и что тем самым охватываются методы и структуры в пределах области этих пунктов патентной формулы и их эквиваленты.
Настоящая заявка согласно Разделу 35 Кодекса законов США, §119 (е), утверждает преимущество предварительной патентной заявки США № 61/561806, поданной 18 ноября 2011 года; данная заявка включена здесь ссылкой во всей своей полноте.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Sarepta Therapeutics, inc.
<120> ФУНКЦИОНАЛЬНО-МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ОЛИГОНУКЛЕОТИДЫ, И ИХ СУБЪЕДИНИЦЫ
<130> 120178.498WO
<150> US 61/561,806
<151> 2011-11-18
<160> 35
<170> Patentin version 3.5
<210> 1
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> бета-Аланин
<400> 1
Arg Phe Phe Arg Phe Phe Arg Phe Phe xaa Ala
1 5 10
<210> 2
<211> 12
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> бета-Аланин
<400> 2
Arg Thr Arg Thr Arg Phe Leu Arg Arg Thr xaa Ala
1 5 10
<210> 3 <211> 12 <212> БЕЛОК
SEQL.tXt
<213> искусственная последовательность <220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> бета-Аланин
<400> 3
Arg Phe Phe Arg Phe Phe Arg Phe Phe Arg xaa Ala
1 5 10
<210> 4
<211> 12
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> бета-Аланин
<400> 4
Lys Thr Arg Thr Lys Phe Leu Lys Lys Thr xaa Ala
1 5 10
<210> 5
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> бета-Аланин
SEQL.tXt
Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Phe Phe xaa Ala
1 5 10
<210> 6
<211> 12
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> бета-Аланин
<400> 6
Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys xaa Ala
1 5 10
<210> 7
<211> 8
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> бета-Аланин
<400> 7
Arg Phe Phe Arg Phe Phe xaa Ala 1 5
<210> 8
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature <222> (9)..(9) <223> бета-Аланин
<400> 8
Arg Phe Phe Arg Phe Phe Arg xaa Ala 1 5
<210> 9
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(6)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(9)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> бета-Аланин
<400> 9
Arg xaa xaa Arg xaa xaa Arg xaa xaa Ala
1 5 10
<210> 10
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> бета-Аланин
<400> 10
Arg xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Arg xaa Ala
1 5 10
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> бета-Аланин
<400> 13
Arg Arg xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Ala
1 5 10
<210> 14
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> бета-Аланин
<400> 14
<210> 15
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> бета-Аланин
<400> 15
xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Ala
1 5 10
<210> 16
<211> 13
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> бета-Аланин
<400> 16
Arg xaa Arg xaa Arg xaa Arg xaa Arg xaa Arg xaa Ala
1 5 10
<210> 17
<211> 15
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> бета-Аланин
<400> 17
Arg xaa Arg xaa Arg xaa Arg xaa Arg xaa Arg xaa Arg xaa Ala
15 10 15
<210> 18
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> бета-Аланин
<400> 18
Arg xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Arg xaa
15 10 15
<210> 19
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> бета-Аланин
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> бета-Аланин
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> бета-Аланин
<400> 19
Arg xaa Arg Arg Ala Arg Arg xaa Arg Arg Ala Arg xaa Ala
1 5 10
<210> 20
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<400> 20
Arg Arg Arg Arg Gly 1 5
<210> 21
<211> 6
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<400>
SEQL
Arg Arg Arg Arg Arg Gly 1 5
<210>
<211>
<212>
БЕЛОК
<213>
искусственная последовательность
<220>
<223>
Синтетический транспортный пептид
<400>
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly 1 5
<210>
<211>
<212>
БЕЛОК
<213>
искусственная последовательность
<220>
<223>
Синтетический транспортный пептид
<400>
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly 1 5
<210>
<211>
<212>
БЕЛОК
<213>
искусственная последовательность
<220>
<223>
Синтетический транспортный пептид
<400>
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly 1 5
<210>
<211>
<212>
БЕЛОК
<213>
искусственная последовательность
<220>
<223>
Синтетический транспортный пептид
<400>
Arg Arg Arg Arg Arg Gly Arg Arg Arg Arg < 1 5 10
<210>
<211>
<212>
БЕЛОК
<213>
искусственная последовательность
SEQL.tXt
<223> Синтетический транспортный пептид <400> 26
Arg Arg Arg Arg Arg Phe Phe Arg Arg Arg Arg Gly
1 5 10
<210>
<211>
<212>
БЕЛОК
<213>
искусственная последовательность
<220>
<223>
Синтетический транспортный пептид
<400>
Arg Lys Lys Arg Arg Gin Arg Arg Arg Gly 1 5 10
<210>
<211>
<212>
БЕЛОК
<213>
искусственная последовательность
<220>
<223>
Синтетический транспортный пептид
<400>
Arg Arg Arg Gin Arg Arg Lys Lys Arg Gly 1 5 10
<210>
<211>
<212>
БЕЛОК
<213>
искусственная последовательность
<220>
<223>
Синтетический транспортный пептид
<220>
<221>
misc feature
<222>
(2).. (2)
<223>
6-Аминогексановая кислота
<220>
<221>
misc feature
<222>
(8)..(8)
<223>
6-Аминогексановая кислота
<400>
Arg xaa Arg Arg Gly Gly Arg xaa Arg Gly i 1 5 10
<210>
<211>
<212>
БЕЛОК
<213>
искусственная последовательность
<220>
<223>
Синтетический транспортный пептид
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> 6-Аминогексановая кислота
<400> 30
Arg xaa Arg Arg Arg xaa Arg xaa Arg Arg Arg Gly
1 5 10
<210> 31
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<400> 31
Arg Arg Arg Arg Pro 1 5
<210> 32
<211> 6
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<400> 32
Arg Arg Arg Arg Arg Pro 1 5
<210> 33
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический транспортный пептид
<400> 33
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro 1 5
<210> 34 <211> 8 <212> БЕЛОК
SEQL.tXt
<213> искусственная последовательность <220>
<223> Синтетический транспортный пептид <400> 34
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro 1 5
<210>
<211>
<212>
БЕЛОК
<213>
искусственная
последовател ьность
<220>
<223>
Синтетический
транспортный пептид
<400>
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro 1 5
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
w=p-х I
или ее соль или изомер, в которой:
"п" представляет целое число от 1 до 50;
G5 представляет галоген, ОН, алкоксигруппу, OS02 (алкил),
-75
N I
, , 1ЛЛЛЛЛЛ
ОЗОг(арил), или структуру 1 ;
каждый остаток "В" представляет независимо выбранный фрагмент спаренных оснований,
каждый фрагмент Y представляет независимо О или NR10; причем, необязательно, R10 и Х8е соединены друг с другом с образованием цикла;
каждый фрагмент W представляет независимо S или О;
представляет
11 \
15 ,
11 \
15 ,
i6\
или
11 \
:L12) - (R17;
выбирают из
R23 R23 О
a) Q ;
RVR23N R1 ол Т S
Р23 Р23 О
V"0 L" :
R243 R23 0 R243 R23
R R ;e)
R1 R1 ;g)
R23 R23
R23R23
R23R23 0 CH3 О
R23R23 0 н О Q 4 1
R H
н Я
или
N i
к) -C(R23)20-;
причем L13 выбирают из
в биологических
I/2 представляет линкер, условиях, выбранный из:
a) - (Ci-Сю-алкилен) -ОС (О) 0-СН20-;
b) -С (О) - (Ci-Сю-алкилен) -ОС (О) 0-СН20-;
c) -С(О)-(СН=СН)-С(О)0-СН20-;
d) - (Ci-Сю-алкилен)-S-S-CH2CH20-; или
e) -С (О) - (Ci-Сю-алкилен) -S-S-CH2CH20-;
L15 представляет двухвалентный радикал, выбранный из групп: Ci-Сзо-алкилен, С3-С8-Циклоалкилен, С6-С30-арилен, - (С6-С30-арилен) - (Ci-Сэо-алкилен)-, - (Ci-Сэо-алкилен)-С (=0)-, - (С2-С3о~ алкокси)-С(=0) -, - (3-18-членный гетероалкилен)-С(=0) -, - (C3-Cs-
С(=0)-, - (Ci-Сзо-алкилен) (Сз-Св-Циклоалкилен)-С (=0)-, - (Сб-Сзо-
арилен) -С (=0) -, - (Сб-Сзо-арилен) - (Ci-Сзо-алкилен)-С (=0)-, - (Ci-
Сзо-алкилен) - (Сб-Сзо-арилен) -С (=0) -, - (Ci-Сзо-алкилен) -0-С (=0) -, -
(Сз-Св-Циклоалкилен)-0-С (=0)-, - (С7-Сзо-арилен)-0-С (=0)-, -(Сб-
Сзо-арилен) - (Ci-Сзо-алкилен) -0-С (=0) -, - (Сб-Сзо-арилен) - (Ci-Сзо-
алкилен)-0-С (=0)-, -С (=0) OR21 или -Р (=0) (R22)2;
R12 представляет электронную пару, при условии, что, если R13 представляет Ci-Сзо-алкил, то R12 представляет электронную пару, N-оксид или Ci-Сб-алкил;
каждый радикал R10 и R13 независимо выбирают из атома
водорода, проникающего в клетку пептида, природной или
неприродной аминокислоты, гуанидинильной, амидинильной,
гетероциклильной, Ci-Сзо-алкильной, С3-С8-Циклоалкильной; С6-С30-
арильной, С7-С30-арилалкильной, С1-С30-алкилкарбонильной, С3-С8-
циклоалкилкарбонильной, Сз-Св-циклоалкилалкилкарбонильной, Сб_
С30-арилкарбонильной, С7-С30-арилалкилкарбонильной, Ci-C30-
алкилоксикарбонильной, Сз-Cs-циклоалкилоксикарбонильной, С7-С30-арилоксикарбонильной, Cs-Сзо-арилалкилоксикарбонильной групп, C(=0)0R21, -C(=0)NHR21 или -Р (=0) (R22)2;
R15 независимо выбирают из проникающего в клетку пептида,
природной или неприродной аминокислоты, гуанидинильной,
амидинильной, гетероциклильной, Ci-Сзо-алкильной, Сз-Cs-
цикло алкильной; С6-С30-арильной, С7-С30-арилалкильной, Ci-C30-
алкилкарбонильной, Сз-Св-Циклоалкилкарбонильной, Сз-Cs-
циклоалкилалкилкарбонильной, Сб-Сзо-арилкарбонильной, С7-С30-
арилалкилкарбонильной, Сг-Сзо-алкилоксикарбонильной, Сз-Cs-
цикло алкилоксикарбонильной, С7-Сзо-арилоксикарбонильной, Cs-Сзо-
арилалкилоксикарбонильной, 3-18-членной
алкоксиалкилкарбонильной групп, -SO2R21, -С (=0) OR21, -Р (=0) (ОН) 2 или -Р (=0) (R22) 2;
R16 представляет твердую несущую матрицу, пригодную для твердофазного синтеза олигонуклеотидов;
R17 представляет лекарственное средство, белок или токсин;
каждый радикал R21 независимо представляет Ci-Сзо-алкильную, или 3-18-членную алкоксиалкильную группу;
каждый радикал R22 независимо представляет C6~Ci2-арилоксигруппу;
каждый радикал R23 независимо представляет Н или Ci-Сб-алкил; или, необязательно, две R23-rpynnbi, объединенных с образованием 3-8-членного цикла;
R24 представляет Ci-Сб-алкилен;
Q независимо выбирают из XI, Х2, ХЗ, Х4, Х5, Хб, Х7 или
Х8;
каждый X независимо выбирают из XI, Х2, ХЗ, Х4, Х5, Хб, Х7 или Х8, при условии, что по меньшей мере один X не представляет собой XI;
причем
XI представляет N(CH3)2; причем Х2 выбирают из:
-0-
алкилен-С02Н;
-0-
алкилен-CHN4 ;
-N(
R1) -алкилен-С02Н;
-N(
R1) -алкилен-СНЫ4 ;
-LI
-CO-алкилен-C02H;
-LI
-СО-алкилен-СНЫ4 ;
-LI
-СО-алкенилен-С02Н;
-LI
-СО-алкенилен-СНЫ4 ;
-LI
-СО-арилен-С02Н;
j )
-LI
-СО-арилен-СШ4 ;
-LI
-СОЫН-алкилен-С02Н;
-LI
-СОЫН-алкилен-СНЫ4 ;
-LI
-СОШ-арилен-С02Н;
-LI
-СОЫН-арилен-СНЫ4 ;
-LI
- S02-алкил ен-С02Н;
-LI
-302-алкилен-СНЫ4 ;
-LI
- S02-арилен-С02Н;
-LI
-302-арилен-СШ4 ;
-LI
-алкилен-С02Н;
-LI
-алкилен-СНЫ4 ;
-LI
-арилен-С02Н;
-LI
-арилен-СНЫ4; и
w) защищенная форма любой из вышеуказанных Х2-групп; причем ХЗ выбирают из:
a) -Ll-алкил;
b) -Ll-гетероциклил;
c) -0-алкилен-СШ-Ш2;
d) -N (R1) -алкилен-СЫН-ЫН2;
e) -L1-CNH-NH2;
f) ^1-алкилен-СШ-Ш2;
g) -Ll-apraieH-CNH-NH2;
h) -Ll-CO-aлкилeн-CNH-NH2;
i) ^1-С0-алкенилен-СШ-Ш2;
j) -Ll-CO-apraieH-CNH-NH2;
k) ^1-С0Ш-алкилен-СШ-Ш2
1) -Ll-CONH-apraieH-CNH-NH2;
m) -Ll-S02-aлкилeн-CNH-NH2;
n) -Ll-S02-apraieH-CNH-NH2;
o) -О-алкилен-N (R1) 2;
p) -N (R1)-алкилен-N (R1) 2;
q) -L1-N(R1)2;
r) -Ы-алкилен-N (R1) 2;
s) -Ll-apraieH-N (R1) 2;
t) -Ы-СО-алкилен-N (R1) 2;
u) ^1-С0-алкенилен^ (R1) 2;
v) -Ll-CO-apraieH-N (R1) 2;
w) -Ll-CONH-aлкилeн-N(R1) 2;
x) -Ll-CONH-apraieH-N (R1) 2;
у) -Ы-БОг-алкилен-Ы (R1) 2;
z) -О-алкилен-N (R2) 3;
aa) -N (R1)-алкилен-N (R2) 3;
bb) -L1-N(R2)3;
cc) -Ы-алкилен-N (R2) 3;
dd) -Ll-apraieH-N (R2) 3;
ее) ^1-С0-алкилен^ (R2) 3;
ff) -Ы-СО-алкенилен-N (R2) 3;
gg) -Ll-CO-apraieH-N (R2) 3;
hh) -Ll-CONH-aлкилeн-N (R2) 3;
ii) -Ы-СОЫН-арилен-Ы (R2) 3;
jj) -Ы-БОг-алкилен-Ы (R2) 3;
kk) -О-алкилен-гетероциклил;
II) -N (R1)-алкилен-гетероциклил;
mm) -Ы-алкилен-гетероциклил;
nn) -Ы-арилен-гетероциклил ;
oo) -Ы-СО-алкилен-гетероциклил; pp) -Ы-СО-алкенилен-гетероциклил; qq) -Ы-СО-арилен-гетероциклил; rr) -L1-CONH-алкилен-гетероциклил; ss) -Ll-CONH-арилен-гетероциклил; tt) -LI-SO2- алкилен-гетероциклил ; uu) -О-алкилен-N (О) (R2)2/ vv) -N (R1)-алкилен-N (0) (R2) 2; ww) -Ll-N (0) (R2) 2; xx) -Ы-алкилен-N (0) (R2)23/ yy) -Ll-apraieH-N (0) (R2) 2; zz) -Ll-CO-aлкилeн-N(0) (R2)2; aaa) ^1-С0-алкенилен^ (0) (R2)23/ bbb) -Ll-CO-apraieH-N (0) (R2)2; ccc) -Ll-CONH-aлкилeн-N(0) (R2)2; ddd) -Ll-CONH-apилeн-N(0) (R2)2; eee) -Ll-S02-aлкилeн-N (0) (R2) 2; fff) -0-алкилен-Ш1-СШ1-Ш12; ggg) -N (R1) -алкилен-Ш1-СШ1-Ш12; hhh) -L1-NH-CNH-NH2;
iii) ^1-алкилен-Ш1-СШ1-Ш12;
jjj) -Ll-apилeн-NH-CNH-NH2;
kkk) -Ll-C0-aлкилeн-NH-CNH-NH2;
III) ^1-С0-алкенилен-Ш1-СШ1-Ш12;
mmm) -Ll-C0-apилeн-NH-CNH-NH2 ;
nnn) ^1-С0Ш1-алкилен-Ш1-СШ1-Ш12;
ooo) -Ll-C0NH-apилeн-NH-CNH-NH2 ;
ppp) -Ll-S02-aлкилeн-NH-CNH-NH2;
qqq) -Ll-S02-apилeн-NH-CNH-NH2; и
rrr) защищенная форма любой из вышеуказанных ХЗ-групп;
f) -Ll-CONH-алкилен-гетероарил;
g) -Ll-CONH-арилен-гетероарил;
h) -Ll-302-алкилен-гетероарил ;
i) -Ll-302-арилен-гетероарил ;
j) -Ll-алкилен-гетероарил;
k) -Ll-арилен-гетероарил;
1) -N (R1) -алкилен-N (R1) -гетероарил;
m) -N (R1) -алкилен-N (R1) СО-гетероарил;
n) -N (R1) -алкилен-N (R1) ЭОг-гетероарил;
0) -N (R1) -алкилен-N (R1) СН2-гетероарил;
p) -Ll-гетероарил; и
q) защищенная форма любой из вышеуказанных Х5-групп;
причем Хб выбирают из:
a) -О-алкилен-(ОСН2СН2) т0Н;
b) -О-алкилен-(ОСН2СН2) тОСН3;
c) -N (R1)-алкилен-(ОСН2СН2) т0Н;
d) -N(R1) -алкилен- (ОСН2СН2) тОСН3;
e) -N(R1)-арилен-(ОСН2СН2) га0Н;
f) -N(RX) -арилен- (ОСН2СН2) тОСН3;
д) -Ll-алкилен-(ОСН2СН2) т0Н;
h) -Ll-CO-алкилен-(ОСН2СН2) т0Н;
1) -Ll-CO-алкилен- (ОСН2СН2) тОСН3;
j ) -Ll-302-алкилен- (ОСН2СН2) т0Н;
к) -Ll-302-алкилен- (ОСН2СН2) тОСН3;
1) -Ll-CO-арилен-(ОСН2СН2) т0Н;
т) -Ll-CO-арилен- (ОСН2СН2) тОСН3;
п) -Ll-302-арилен-(ОСН2СН2) т0Н;
о) -Ll-302-арилен- (ОСН2СН2) тОСН3;
р) -L1-C0-(ОСН2СН2)тОН;
q) -Ll-CO-(ОСН2СН2)тОСН3;
г) -N (R1) - (дибензо-18-краун-б) ;
s) азакраун-эфир; и
t) защищенная форма любой из вышеуказанных Хб-групп;
причем Х7 выбирают из:
a) -гетероциклил;
b) -N (R1) (R3)
c) -Ll-алкил;
d) -Ll-CO-алкил;
e) -Ll-CONH-алкил;
f) -Ll-CON(алкил)-алкил;
g) -LI-SO2-алкил; и
i) защищенная форма любой из вышеуказанных Х7-групп;
при условии, что, если XI присутствует как Ы(СНз)г^ и ХЗ присутствует как
то Х7 не представляет пиперидинил; причем Х8 выбирают из:
a) -L1-CA;
b) -Ll-dCA;
c) -LI-COCH2 (R4)
d) -L1-C0CH (R4) ШТС02-алкил;
e) -OR5, причем R5 и R10 совместно образуют цикл;
f) защищенная форма любой из вышеуказанных Х8-групп; каждый R1 независимо представляет атом водорода, алкил,
или проникающий в клетку пептид;
каждый R2 независимо представляет С1-С12-алкил, или, необязательно, когда два R2 представляют С1-С12-алкил, то два R2 соединены с образованием гетероциклического кольца;
каждый R3 независимо представляет Сг-С^-алкил, алкенил, или алкинил;
каждый R4 независимо представляет атом водорода, алкил, гидроксиалкил, сульфгидрилалкил, или арилалкил;
каждый R5 независимо представляет С1-С12-алкил;
каждый R6 независимо представляет атом водорода или С1-С12-алкил;
причем:
каждый Q1 и Q2 в каждом случае выбирают из связи, -О- или -N(R6)- ;
каждый Е1 независимо выбирают необязательно замещенной арильной или необязательно замещенной гетероарильной группы;
каждый Е2 независимо представляет необязательно замещенную азотсодержащую гетероарильную группу;
каждый L4 и L5 в каждом случае независимо представляют связь, необязательно замещенную Ci-Сб-алкильную, или необязательно замещенную гетероалкильную группу; и
m, р, q, s, и t каждый независимо составляют 1-4.
2. Соединение по п.1, в котором Z5 представляет - (L11) - (R15) или - (L12) - (R17) .
3. Соединение по п.1, в котором Z5 представляет - (L11) - (R15) или - (L11) - (L15) - (R16) .
4. Соединение по п.1, в котором Z5 представляет - (L11)-
(R15) •
5. Соединение по п.1, в котором каждый Y независимо представляет О, NH, или NR10.
6. Соединение по п.1, в котором каждый W представляет О.
7. Соединение по п.1, в котором каждый R1 независимо представляет атом водорода или алкил.
5.
8. Соединение по п.1, в котором каждый R2 независимо представляет С1-С12-алкил.
9. Соединение по п.1, в котором каждый X независимо выбирают из XI, Х2, ХЗ, Х4, Х5, Хб, Х7 или Х8.
10. Соединение по п.1, в котором Z5 представляет - (L11)-(R15) ; каждый Y независимо представляет О, NH, или NR10; каждый W представляет О; каждый R1 независимо представляет атом водорода или алкил; каждый R2 независимо представляет Ci-Ci2-алкил; и каждый X независимо выбирают из XI, Х2, ХЗ, Х4, Х5, Хб, Х7, или Х8.
11. Соединение по любому из п.п. 1-10, в котором "п" составляет 1.
12. Соединение по п.11, в котором G5 представляет галоген.
13. Соединение по п. 11 или п. 12, в котором W представляет
14. Соединение по любому из п.п. 11-13, в котором Y представляет О.
15. Соединение по п.14, в котором R13 представляет Н.
16. Соединение по п.15, в котором R13 представляет арилалкил.
17. Соединение по п.16, в котором R13 представляет необязательно замещенную трифенилметильную группу.
18 .
Соединение
17,
котором
представляет
Х2 .
19.
Соединение
17,
котором
представляет
ХЗ .
20 .
Соединение
17,
котором
представляет
Х4 .
21 .
Соединение
17,
котором
представляет
Х5.
22 .
Соединение
17,
котором
представляет
Хб.
23 .
Соединение
17,
котором
представляет
Х7 .
24 .
Соединение
17,
котором
представляет
25. Соединение по любому из п.п. 1-10, в котором "п" представляет целое число от 1 до 40.
26. Соединение по любому из п.п. 1-10, в котором "п" представляет целое число от 1 до 35.
27. Соединение по п.2 6, в котором G5 представляет
25.
28. Соединение по п.26 или п.27, в котором каждый W представляет О.
29. Соединение по любому из п.п. 2 6-2 8, в котором каждый Y представляет О.
30. Соединение по п. 2 9, в котором по меньшей мере один X представляет Х2.
31. Соединение по п.30, в котором по меньшей мере один Х2 выбирают из -0-алкилен-С02Н, -0-алкилен-СНЫ4, -N (R1)-алкилен-С02Н и -N (R1)-алкилен-СШ4.
32. Соединение по п.31, в котором "-алкилен-" представляет -СН2-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.
33. Соединение по п.32, в котором по меньшей мере один Х2 выбирают из:
25.
-N (Н) СН2С02Н,
-N (СН3) СН2С02Н,
-N (СН2СН3) СН2С02Н,
N (Н) СН2СН2С02Н и -N (СН3) СН2СН2С02Н.
34. Соединение по п. 30, в котором по меньшей мере один Х2
выбирают из -Ы-СО-алкилен-С02Н, -Ы-СО-алкилен-СНЫ4, -L1-CO-
алкенилен-С02Н, -Ы-СО-алкенилен-СНЫ4, -Ы-СО-арилен-С02Н и -L1-
СО-арилен-СШ4.
35. Соединение по п.34, в котором L1 выбирают из:
он,
36. Соединение по п. 34 или п.35, в котором "-алкилен-" представляет -СН2-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.
37. Соединение по п. 36, в котором по меньшей мере один Х2 выбирают из:
36.
\_гл
.он
I г
I \_ / \
38. Соединение по п.35, в котором по меньшей мере один Х2 выбирают из:
-S-N N
-> -N. N
% /NH
| г\_У
-|-N )-NH
ОН ~ <~\ / NH ^ 9 N
И ч \_
N \
39. Соединение по п.30, в котором по меньшей мере один Х2 выбирают из -Ы-СОЫН-алкилен-С02Н, -Ы-СОЫН-алкилен-СНЫ4, -L1-СОШ-арилен-С02Н и -Ы-СОШ-арилен-СШ4.
40. Соединение по п.39, в котором L1 выбирают из:
39.
-5-N N- S-
R , I <
41. Соединение по п. 3 9 или п.40, в котором "-алкилен-" представляет -СН2-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.
42. Соединение по п.41, в котором по меньшей мере один Х2 выбирают из:
41.
5-N N
-5-N N
он.
ГУгт 0 I г~\
У-NH
43. Соединение по п. 30, в котором по меньшей мере один Х2 выбирают из -Ы-302-алкилен-С02Н, -Ы-302-алкилен-СНЫ4, -L1-S02-
44. Соединение по п.43, в котором L1 выбирают из:
-5-N N-5-
s-)- N-S
45. Соединение по п.44, в котором по меньшей мере один Х2 выбирают из:
-5-N N-
OH.
NH ^ V OH
V / ^ ^NH
NH ^ У N
N. f
46. Соединение по п.ЗО, в котором по меньшей мере один Х2 выбирают из -Ы-алкилен-С02Н, -Ы-алкилен-СНЫ4, -Ы-арилен-С02Н и -Ы-арилен-СНЫ4.
47. Соединение по п.4 6, в котором L1 выбирают из:
46.
-5-N N- S-
Г\> 1
48. Соединение по п. 4 6 или п.47, в котором "-алкилен-" представляет -СН2-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.
49. Соединение по п.48, в котором по меньшей мере один Х2 выбирают из:
48.
-5-N N
OH.
rNwN"
50. Соединение по п.47, в котором по меньшей мере один Х2 выбирают из:
он.
?-N^ ^-NH"
-|-N )-NH
51. Соединение по п. 29, в котором по меньшей мере один X представляет ХЗ.
52. Соединение по п.51, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из -Ll-алкил или -Ll-гетероциклил.
53. Соединение по п.52, в котором L1 выбирают из:
51.
-5-N N-5- - <-N
ОЧ " f Of
54. Соединение по п.53, в котором по меньшей мере один ХЗ представляет -Ll-алкил.
55. Соединение по п.54, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из:
54.
-> -N N- -5-N
N-/ -|-N N
M )-CF3 -S-N )-CN
> -N
56. Соединение по п.53, в котором по меньшей мере один ХЗ представляет -Ll-гетероциклил.
57. Соединение по п.56, в котором по меньшей мере один ХЗ
56.
i-N N
/ \
N О
58. Соединение по п.51, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из -0-алкилен-СШ-Ш2, -N (R1)-алкилен-СЫН-ЫН2, -О-алкилен-N (R1) 2, -N (R1) -алкилен-N (R1) 2, -О-алкилен-N (R2) 3, -N(R1)-
алкилен-N (R2) 3,
-О-алкилен-гетероциклил,
-N (R1) -алкилен-гетероциклил, -О-алкилен-N (О) (R2)2, N (R1)-алкилен-N (О) (R2)2, -0-aлкилeн-NH-CNH-NH2 и -N (R1)-aлкилeн-NH-CNH-NH2 .
59. Соединение по п.58, в котором "-алкилен-" представляет -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.
60. Соединение по п.58 или п.59, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из -0-aлкилeн-CNH-NH2, -О-алкилен-N(R1) 2, -0-алкилен-N(R2) з, -О-алкилен-гетероциклил, -О-алкилен-N(0) (R2)2 и -0-aлкилeн-NH-CNH-NH2.
61. Соединение по п. 60, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из:
59.
-5- о
-5-0
62. Соединение по п.58 или п.59, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из -N (R1)-aлкилeн-CNH-NH2, -N (R1)-алкилен-N(R1)2, -N (R1)-алкилен-N (R2) з, -N (R1)-алкилен-гетероциклил,
N (R1)-алкилен-N (О) (R2)2 и -N (R1)-aлкилeн-NH-CNH-NH2 .
63. Соединение по п. 62, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из:
5-N
? н
64. Соединение по п.51, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из -L1-CNH-NH2, -Ll-aлкилeн-CNH-NH2, -Ы-арилен-CNH-NH2, -Ы-алкилен-N (R1) 2, -Ы-арилен-N (R1) 2, -Ы-алкилен-N (R2) 3,
гетероциклил, -Ы-алкилен-N (О) (R )2, -Ы-арилен-N (О) (R )2l -Ы-aлкилeн-NH-CNH-NH2 и -Ll-apилeн-NH-CNH-NH2.
65. Соединение по п.64, в котором Ы выбирают из:
66. Соединение по п.64 или п.65, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из -Ll-apraieH-CNH-NH2, -Ы-арилен-N (R1) 2l -Ы-арилен-N (R2) з, -Ы-арилен-гетероциклил, -Ы-арилен-N (О) (R^)2 и _ Ll-apraieH-NH-CNH-NH2.
67. Соединение по п.64 или п.65, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из -L1-CNH-NH.2, -Ll-aлкилeн-CNH-NH2, -Ы-алкилен-N (R1) 2, -Ы-алкилен-N (R2) з, -Ы-алкилен-гетероциклил, Ы-алкилен-N (О) (R2)2 и -Ll-aлкилeн-NH-CNH-NH2 .
68. Соединение по п. 67, в котором по меньшей мере один ХЗ представляет -L1-CNH-NH.2.
69. Соединение по п. 68, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из:
70. Соединение по п.67, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из -Ы-алкилен-N (R1) 2, -Ы-алкилен-N (R2) з, -Ы-алкилен-гетероциклил, -Ы-алкилен-N (О) (R2)2/ -Ll-aлкилeн-CNH-NH2 и -Ы-aлкилeн-NH-CNH-NH2.
71. Соединение по п.70, в котором "-алкилен-" представляет -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.
72. Соединение по п.71, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из:
66.
-5-N
-NH
73. Соединение по п.51, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из -Ы-СО-алкилен-СЫН-ЫН2, -Ы-СО-алкенилен-СЫН-ЫН2, -Ы-СО-арилен-СШ-Ш2, -Ы-СОШ-алкилен-СШ-Ш2, -Ll-CONH-арилен-CNH-NH2, -Ы-302-алкилен-СШ-Ш2, -Ы-302-арилен-СШ-Ш2, -Ы-СО-алкилен-N (R1) 2, -Ы-СО-алкенилен-N (R1) 2, -Ы-СО-арилен-N (R1) 2, -Ll-CONH-aлкилeн-N (R1) 2, -Ll-CONH-apraieH-N (R1) 2, -Ы-302-алкилен-N(R1)2, -Ы-СО-алкилен-N (R2) з, -Ы-СО-алкенилен-N (R2) 3, -Ы-СО-арилен-N (R2) з, -Ll-CONH-aлкилeн-N (R2) з, -Ll-CONH-apraieH-N (R2) 3, -Ы-ЗОг-алкилен-N (R2) з, -Ы-СО-алкилен-гетероциклил, -Ы-СО-алкенилен-гетероциклил, -Ы-СО-арилен-гетероциклил, -L1-CONH-алкилен-гетероциклил, -Ll-CONH-арилен-гетероциклил, -L1-S02-
алкилен-гетероциклил,
-Ll-CO-aлкилeн-N(О)(R )2,
-Ы-СО-
алкенилен-N (О) (R2) г, -Ll-CO-apraieH-N(О) (R2) 2, -Ll-CONH-алкилен-N(O) (R2)2, -Ll-CONH-apилeн-N (О) (R2)2, -Ll-S02-aлкилeн-N (О) (R2)2, -Ll-C0-aлкилeн-NH-CNH-NH2, -Ll-C0-aлкeнилeн-NH-CNH-NH2, -L1-C0-apraieH-NH-CNH-NH2, -Ll-C0NH-aлкилeн-NH-CNH-NH2, -Ll-CONH-арилен-NH-CNH-NH2, -Ll-S02-aлкилeн-NH-CNH-NH2 и -Ll-S02-apraieH-NH-CNH-NH2.
74. Соединение по п.73, в котором L1 выбирают из:
-S-N
•J-S- - <- N > -N-' I и ? \-J J
75. Соединение по п.7 3 или п.74, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из -Ll-CO-apraieH-CNH-NH2, -Ll-CONH-apraieH-CNH-NH2, -Ll-S02-apraieH-CNH-NH2, -Ll-CO-apилeн-N (R1) 2, -L1-C0NH-арилен-N (R1) 2, -Ll-CO-apилeн-N (R2) 3, -Ll-CONH-apилeн-N (R2) 3, -LI-
СО-арилен-гетероциклил, -Ll-CONH-арилен-гетероциклил, -Ы-СО-арилен-N (О) (R2) 2, -Ll-CONH-apилeн-N(О) (R2)2, -Ll-CO-apraieH-NH-CNH-NH2, -Ll-CONH-apилeн-NH-CNH-NH2, и -Ll-S02-apraieH-NH-CNH-NH2.
76. Соединение по п.75, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из:
77. Соединение по п.7 3 или п.74, в котором по меньшей мере
один ХЗ выбирают из -Ы-СО-алкилен-ОЯН-^г, -Ll-CO-алкенилен-
CNH-NH2, -Ы-СОШ-алкилен-СШ-Ш2, -Ы-302-алкилен-СШ-Ш2, -L1-
СО-алкилен-N(R1) 2, ^1-С0-алкенилен^ (R1) 2, -Ll-CONH-алкилен-
N(R1)2, -Ll-S02-aлкилeн-N (R1) 2, -Ll-CO-aлкилeн-N (R2) 3, -Ы-СО-
алкенилен-N (R2) з, -Ll-CONH-aлкилeн-N (R2) 3, -Ll-302-алкилен-
N(R2)3, -Ll-CO-алкилен-гетероциклил, -Ll-CO-алкенилен-
гетероциклил, -Ll-CONH-алкилен-гетероциклил, -Ll-302-алкилен-
гетероциклил, -Ll-CO-aлкилeн-N(О)(R2)2/ -Ll-CO-алкенилен-
N(0) (R2)2, -Ll-CONH-aлкилeн-N (О) (R2)2, -Ll-S02-aлкилeн-N (О) (R2)2,
-Ll-C0-aлкилeн-NH-CNH-NH2, -Ll-C0-aлкeнилeн-NH-CNH-NH2, -Ll-
C0NH-aлкилeн-NH-CNH-NH2 и -Ы-302-алкилен-Ш-СШ-Ш2.
78. Соединение по п.77, в котором по меньшей мере один ХЗ
выбирают из -Ы-302-алкилен-С№1-Ж2, -Ы-ЗОг-алкилен-N (R1) 2, -L1-
S02-aлкилeн-N(R2) 3, -Ll-302-алкилен-гетероциклил, -L1-S02-
aлкилeн-N(0) (R2)2 и -Ll-C0-aлкeнилeн-NH-CNH-NH2.
79. Соединение по п.77, в котором по меньшей мере один ХЗ
выбирают из -Ы-С0-алкилен-С№1-Ж2, -Ы-С0-алкенилен-С№1-Ж2, -
Ll-C0NH-aлкилeн-CNH-NH2, -Ы-СО-алкилен-N (R1) 2, -Ы-СО-
алкенилен-N (R1) 2, -Ll-CONH-aлкилeн-N (R1) 2, -Ы-СО-алкилен-N (R2) 3,
-Ll-CO-aлкeнилeн-N(R2) з, -Ll-CONH-aлкилeн-N(R2) 3, -Ll-CO-
алкилен-гетероциклил, -Ll-CO-алкенилен-гетероциклил, -Ll-CONH-
алкилен-гетероциклил, -Ы-СО-алкилен-N (О) (R2)2/ -Ы-СО-
алкенилен-N (О) (R2b, -Ll-CONH-aлкилeн-N (О) (R2)2, -Ll-CO-алкилен-
NH-CNH-NH2, -Ы-СО-алкенилен-Ш-СШ-Ш2 и -Ll-CONH-aлкилeн-NH-
77.
80. Соединение по п.7 9, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из Ы-СО-алкенилен-СЫН-ЫНг, -Ы-СО-алкенилен-N (R1) 2, Ы-СО-алкенилен-N (R2) з, -Ы-СО-алкенилен-гетероциклил, -Ы-СО-алкенилен-N (О) (R2b и -Ll-CO-aлкeнилeн-NH-CNH-NH2.
81. Соединение по п.7 9, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из -Ll-CO-aлкилeн-CNH-NH2, -Ll-CONH-aлкилeн-CNH-NH2, -Ы-СО-алкилен-N (R1) 2, ^1-СОШ1-алкилен^ (R1) 2, -Ы-СО-алкилен-N(R2)3, -Ll-CONH-aлкилeн-N (R2) з, -Ы-СО-алкилен-гетероциклил, Ll-CONH-алкилен-гетероциклил, -Ы-СО-алкилен-N (О) (R2)2/ -L1-CONH-aлкилeн-N (О) (R2) 2, -Ы-СО-алкилен-Ш-СШ-Ш2 и -L1-CONH-aлкилeн-NH-CNH-NH2.
82. Соединение по п.81, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из -Ы-СО-алкилен-С№1-Ж2, -Ы-СО-алкилен-N (R1) 2, -L1-СО-алкилен-N(R2) з, -Ll-CO-алкилен-гетероциклил, -Ll-CO-алкилен-N(O) (R2)2 и -Ll-CO-aлкилeн-NH-CNH-NH2.
83. Соединение по п.82, в котором "-алкилен-" представляет -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- или -СН2СН2СН2СН2СН2-.
84. Соединение по п.83, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из:
85. Соединение по п.81, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из -Ы-СОШ-алкилен-СШ-Ш2, -Ы-С0№1-алкилен^ (R1) 2, -Ll-CONH-aлкилeн-N(R2) 3, -Ll-CONH-алкилен-гетероциклил, -L1-C0NH-алкилен-ЩО) (R2)2 и -Ll-C0NH-aлкилeн-NH-CNH-NH2.
86. Соединение по п.85, в котором "-алкилен-" представляет -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- или -СН2СН2СН2СН2СН2-.
87. Соединение по п.51, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из -L1-N(R1)2, -L1-N(R2)3, -Ll-N (О) (R2) 2 и -L1-NH-CNH-NH2.
88. Соединение по п.87, в котором по меньшей мере один ХЗ представляет -L1-N(R1)2-
85.
89. Соединение по п.88, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из:
ГУ s ГУ / s Г
-N )-NH2 -> -N )-NH -5-N ;-NH
s Г
NH -5-N
? V
90. Соединение по п.87, в котором по меньшей мере один ХЗ представляет -L1-N(R2)3.
91. Соединение по п. 90, в котором по меньшей мере один ХЗ выбирают из:
5 ГУ_+/ <, ГУ\\
-5-N )-N- -5-N )-N
92. Соединение по п. 2 9, в котором по меньшей мере один X представляет Х4.
93. Соединение по п.92, в котором по меньшей мере один Х4 выбирают из -О-алкилен-арил, -Ы(К1)-арил, -N (R1)-алкилен-арил, -N (R1)-алкилен-N (R1)-арил, -N (R1) -алкилен-N (R1) СО-арил, -N(R1)-алкилен-N (R1) БОг-арил и -N (R1)-алкилен-N (R1) СН2-арил.
94. Соединение по п. 93, в котором по меньшей мере один Х4 выбирают из -N^^-aprai, -N (R1) -алкилен-арил, -N (R1)-алкилен-N (R1) -арил, -N (R1) -алкилен-N (R1) СО-арил, -N (R1) -алкилен-N (R1) S02-арил и -N (R1)-алкилен-N (R1) СН2-арил.
95. Соединение по п. 94, в котором по меньшей мере один Х4 представляет -N^^-aprai.
96. Соединение по п. 95, в котором по меньшей мере один Х4 выбирают из:
92.
97. Соединение по п.94, в котором по меньшей мере один Х4 представляет -N (R1)-алкилен-арил.
98. Соединение по п.97, в котором "-алкилен-" представляет -СН2-, -С(СНз)-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.
99. Соединение по п. 98, в котором по меньшей мере один Х4
92.
100 .
представляет -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- или
СН2СН2СН2СН2СН2- .
101. Соединение по п. 94 или п. 100, в котором по меньшей
мере один Х4 выбирают из -N (R1)-алкилен-N (R1)-арил и -N(R1)-
алкилен-N (R1) СН2-арил.
102. Соединение по п.101, в котором по меньшей мере один
Х4 выбирают из:
103. Соединение по п. 94 или п. 100, в котором по меньшей мере один Х4 выбирают из -N (R1)-алкилен-N (R1) СО-арил и -N(R1)-алкилен-N (R1) Б02-арил.
104. Соединение по п.103, в котором по меньшей мере один Х4 выбирают из:
107. Соединение по п.105 или п.106, в котором по меньшей
105. Соединение по п.92, в котором по меньшей мере один Х4 выбирают из -Ll-CO-алкилен-арил, -Ll-CO-алкенилен-арил, -Ll-CO-арилен-арил, -Ll-CONH-алкилен-арил, -Ll-CONH-арилен-арил, -L1-302-алкилен-арил, -Ll-302-арилен-арил, -Ll-CO-арил, -L1-S02-арил, -Ll-CO-алкилен-Р(арил)з и -Ll-302-алкилен-Р(арил)3 .
106. Соединение по п.105, в котором L1 выбирают из:
109. Соединение по п.105 или п.106, в котором по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-302-алкилен-Р(арил)з .
110. Соединение по п. 105 или 106, в котором по меньшей мере один Х4 выбирают из -Ll-CO-алкилен-арил, -Ll-CO-алкенилен-арил, -Ll-CO-арилен-арил, -Ll-CONH-алкилен-арил, -Ll-CONH-арилен-арил, -Ll-302-алкилен-арил, -Ll-302-арилен-арил, -Ll-CO-арил и -Ll-302-арил.
111. Соединение по п.110, в котором по меньшей мере один Х4 выбирают из -Ll-302-алкилен-арил, -Ll-302-арилен-арил и -L1-ЭОг-арил.
112. Соединение по п. 111, в котором по меньшей мере один Х4 выбирают из:
113. Соединение по п.110, в котором по меньшей мере один Х4 выбирают из -Ll-CO-алкилен-арил, -Ll-CO-алкенилен-арил, -Ll-CO-арилен-арил, -Ll-CONH-алкилен-арил, -Ll-CONH-арилен-арил и -Ll-CO-арил.
114. Соединение по п.113, в котором по меньшей мере один Х4 выбирают из -Ll-CONH-алкилен-арил и -Ll-CONH-арилен-арил.
115. Соединение по п.113, в котором по меньшей мере один Х4 выбирают из -Ll-CO-алкилен-арил, -Ll-CO-алкенилен-арил, -Ll-CO-арилен-арил и -Ll-CO-арил.
116. Соединение по п.115, в котором по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-CO-арилен-арил.
113.
113.
113. Соединение по п.115, в котором по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-CO-арил.
114. Соединение по п.117, в котором по меньшей мере один Х4 выбирают из:
с, ГУ / "
?-N N-\ с, / \
12 0. Соединение по п.92, в котором по меньшей мере один Х4 выбирают из -Ll-алкилен-арил, -Ll-арилен-арил, -Ll-арил и -Ll-алкилен-Р (арил)з .
121. Соединение по п.12 0, в котором L1 выбирают из:
-S-N
N-5-
-> -N
-N-S
122. Соединение по п.12 0 или п.121, в котором по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-алкилен-арил.
123. Соединение по п.120 или п.121, в котором по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-арилен-арил.
124. Соединение по п.120 или п.121, в котором по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-арил.
125. Соединение по п. 124, в котором по меньшей мере один Х4 выбирают из:
122.
-5-N
, ГУ
i-N N- ж
1 \=/
12 6. Соединение по п.12 0 или п.121, в котором по меньшей мере один Х4 представляет -Ll-алкилен-Р(арил)з .
127. Соединение по п.29, в котором по меньшей мере один X представляет Х5.
128. Соединение по п. 127, в котором по меньшей мере один Х5 выбирают из -О-алкилен-гетероарил, -N (R1)-алкилен-гетероарил, -N (R1)-алкилен-N (R1)-гетероарил, -N (R1)-алкилен-N (R1) СО-гетероарил, -N (R1)-алкилен-N (R1) БОг-гетероарил и -N(R1)-алкилен-N (R1) СН2-гетероарил.
127.
12 9. Соединение по п.12 8, в котором по меньшей мере один Х5 представляет -N (R1)-алкилен-гетероарил.
130. Соединение по п.129, в котором "-алкилен-"
представляет -СН2-, -С(СН3)-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.
131. Соединение по п. 128, в котором по меньшей мере один
Х5 выбирают из -N (R1)-алкилен-гетероарил, -N (R1) -алкилен-N (R1) -
гетероарил, -N (R1)-алкилен-N (R1) СО-гетероарил, -N (R1)-алкилен-
N (R1) Б02-гетероарил и -N (R1) -алкилен-N (R1) СН2-гетероарил.
132. Соединение по п.131, в котором "-алкилен-"
представляет -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, СН2СН2СН2СН2- или
СН2СН2СН2СН2СН2- .
133. Соединение по п.131 или п.132, в котором по меньшей мере один Х5 выбирают из -N (R1)-алкилен-гетероарил, -N(R1)-алкилен-N (R1)-гетероарил и -N (R1)-алкилен-N (R1) СН2-гетероарил.
134. Соединение по п.131 или п.132, в котором по меньшей мере один Х5 выбирают из -N (R1)-алкилен-N (R1) СО-гетероарил и -N (R1) -алкилен-N (R1) S02-гетероарил.
135. Соединение по п.127, в котором по меньшей мере один
Х5 выбирают из -Ы-гетероарил, -Ll-алкилен-гетероарил, -L1-
арилен-гетероарил, -Ll-CO-алкилен-гетероарил, -Ll-CO-алкенилен-
гетероарил, -Ll-CO-арилен-гетероарил, -Ll-CONH-алкилен-
гетероарил, -Ll-CONH-арилен-гетероарил, -Ll-ЗОг-алкилен-
гетероарил, -Ll-ЗОг-арилен-гетероарил.
136. Соединение по п.135, в котором L1 выбирают из:
1 " ' ' / ч i i глГ-
-N N-S- -> - N /-> - -5- N )-N~'
137. Соединение по п.135 или п.136, в котором "-алкилен-" представляет -СН2-, -С(СН3)-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.
138. Соединение по п.135 или п.136, в котором по меньшей мере один Х5 представляет -Ll-гетероарил.
139. Соединение по п. 138, в котором по меньшей мере один Х5 выбирают из:
137.
140. Соединение по любому из п.п. 135-137, в котором по меньшей мере один Х5 выбирают из -Ы-БОг-алкилен-гетероарил и-Ы-Б02-арилен-гетероарил.
141. Соединение по любому из п.п. 135-137, в котором по меньшей мере один Х5 выбирают из -Ll-CONH-алкилен-гетероарил и -Ll-CONH-арилен-гетероарил.
142. Соединение по любому из п.п. 135-137, в котором по меньшей мере один Х5 выбирают из -Ll-CO-алкилен-гетероарил, Ll-CO-алкенилен-гетероарил и -Ll-CO-арилен-гетероарил.
143. Соединение по любому из п.п. 135-137, в котором по меньшей мере один Х5 выбирают из -Ll-алкилен-гетероарил и -L1-арилен-гетероарил.
144. Соединение по п.143, в котором по меньшей мере один Х5 выбирают из:
145. Соединение по п.2 9, в котором по меньшей мере один X представляет Хб.
14 6. Соединение по п.145, в котором по меньшей мере один
Хб выбирают из -О-алкилен-(ОСН2СН2)тОН, -О-алкилен-
(ОСН2СН2)тОСНз, -N(R1)-алкилен-(ОСН2СН2)тОН, -N (R1)-алкилен-
(ОСН2СН2)тОСН3, -N(R1)-арилен-(ОСН2СН2)тОН и -N (R1)-арилен-(ОСН2СН2)тОСН3.
147. Соединение по п.14 6, в котором "-алкилен-"
представляет -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- или СН2СН2СН2СН2СН2- .
14 8. Соединение по п.14 6 или п.147, в котором по меньшей мере один Хб выбирают из -О-алкилен-(ОСН2СН2) т0Н и -О-алкилен-(ОСН2СН2)тОСН3.
14 9. Соединение по п.14 6 или п.147, в котором по меньшей мере один Хб выбирают из -N (R1)-алкилен-(ОСН2СН2) m0H, -N(R1)-алкилен-(ОСН2СН2)тОСН3, -N (R1) -арилен- (ОСН2СН2) т0Н, и -N(R1)-арилен- (ОСН2СН2) тОСН3 .
150. Соединение по п.149, в котором по меньшей мере один Хб выбирают из -N (R1)-алкилен-(ОСН2СН2) тОН и -N (R1)-алкилен-(ОСН2СН2)тОСН3.
151. Соединение по п.149, в котором по меньшей мере один Хб выбирают из -N (R1)-арилен-(ОСН2СН2) тОН и -N (R1)-арилен-(ОСН2СН2)тОСН3.
152. Соединение по п. 145, в котором по меньшей мере один
Хб выбирают из -Ll-алкилен- (ОСН2СН2) тОН, -Ы-СО-алкилен-
(ОСН2СН2)тОСН3, -Ы-БОг-алкилен-(ОСН2СН2)тОН, -Ы-302-алкилен-
(ОСН2СН2)тОСН3, -Ll-CO-арилен- (ОСН2СН2) тОН, -Ll-CO-арилен-
(ОСН2СН2)тОСН3, -Ll-ЗОг-арилен-(ОСН2СН2)тОН и -Ll-S02-apraieH-
(ОСН2СН2)тОСН3.
153. Соединение по п.152, в котором L1 выбирают из:
-N N-
154. Соединение по п.152 или п.153, в котором "-алкилен-" представляет -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2-, или СН2СН2СН2СН2СН2- .
155. Соединение по любому из п.п. 152-154, в котором по меньшей мере один Хб представляет -Ll-алкилен-(ОСН2СН2) тОН.
156. Соединение по п.155, в котором по меньшей мере один Хб выбирают из:
154.
166. Соединение по п.2 9, в котором по меньшей мере один X представляет Х7.
167. Соединение по п.166, в котором по меньшей мере один
157. Соединение по любому из п.п. 152-154, в котором по меньшей мере один Хб выбирают из -Ll-БОг-алкилен-(ОСН2СН2) т0Н, -Ы-Б02-алкилен-(ОСН2СН2)тОСНз, -Ы-Б02-арилен-(ОСН2СН2) т0Н и -L1-Б02-арилен- (ОСН2СН2) тОСН3.
158. Соединение по п.157, в котором по меньшей мере один Хб выбирают из -Ы-Б02-алкилен-(ОСН2СН2) т0Н и -Ы-Б02-алкилен-(ОСН2СН2)тОСН3.
159. Соединение по п.157, в котором по меньшей мере один Хб выбирают из -Ы-Б02-арилен-(ОСН2СН2) т0Н и -Ы-Б02-арилен-(ОСН2СН2)тОСН3.
160. Соединение по любому из п.п. 152-154, в котором по меньшей мере один Хб выбирают из -Ll-CO-алкилен- (ОСН2СН2) тОН, -Ll-CO-алкилен-(ОСН2СН2)тОСН3, -Ll-CO-арилен-(ОСН2СН2) тОН и -Ll-CO-арилен- (ОСН2СН2)тОСН3.
161. Соединение по п.160, в котором по меньшей мере один Хб выбирают из -Ll-CO-алкилен-(ОСН2СН2) тОН и -Ll-CO-алкилен-(ОСН2СН2)тОСН3.
162. Соединение по п.160, в котором по меньшей мере один Хб выбирают из -Ll-CO-арилен-(ОСН2СН2) тОН и -Ll-CO-арилен-(ОСН2СН2)тОСН3.
163. Соединение по п.145, в котором по меньшей мере один Хб выбирают из -Ll-CO-(ОСН2СН2) тОН и -Ll-CO- (ОСН2СН2) тОСН3 .
164. Соединение по п.145, в котором по меньшей мере один Хб выбирают из -N (R1)-(дибензо-18-краун-б) и азакраунэфира.
165. Соединение по п.164, в котором по меньшей мере один Хб выбирают из:
s ГУ <, ГУ s Г
M )=0
э-N
О И
169. Соединение по п.166, в котором по меньшей мере один Х7 представляет -N(R1) (R3) .
170. Соединение по п.169, в котором по меньшей мере один Х7 выбирают из:
169.
> -N
-5-N
-5-N
-5-N
NH2
> -N
N14,
171. Соединение по п.166, в котором по меньшей мере один Х7 выбирают из -Ы-СО-алкил, -Ll-CONH-алкил, -L1-CON(алкил)-алкил и -L1-S02-алкил.
172. Соединение по п.171, в котором L1 выбирают из:
171.
-5-N N-S-
ГУ I
173. Соединение по п.171 или п.172, в котором по меньшей мере один Х7 представляет -Ll-CO-алкил.
174. Соединение по п.173, в котором по меньшей мере один
Х7 выбирают из
5-N ) NH -5-N ) NH -5-N ) N "|-N ) N
У ^^УСРз ^-^у * ^^УСРз
~г_Ч у-NH -5-N )-N с. /-\ /Г
о . о
175. Соединение по п.171 или п.172, в котором по меньшей мере один Х7 представляет -Ы-БОг-алкил.
17 6. Соединение по п.2 9, в котором по меньшей мере один X представляет Х8.
177. Соединение по п.17 6, в котором по меньшей мере один Х8 представляет -L1-CA.
17 8. Соединение по п.177, в котором по меньшей мере один Х8 выбирают из:
2 / \ * /~
-5- N N-CA ~$\ ) NvH
17 9. Соединение по п.17 6, в котором по меньшей мере один
Х8 представляет -Ll-dCA.
180. Соединение по п.17 9, в котором по меньшей мере один
Х8 выбирают из:
-> -\ N-dCA ~S~\ / N\
* \ / И ^ ' dCA.
181. Соединение по п.17 6, в котором по меньшей мере один Х8 выбирают из -Ll-COCH2 (R4) и -Ll-COCH (R4) ШС02-алкил.
182. Соединение по п.181, в котором L1 выбирают из:
183. Соединение по п. 182, в котором по меньшей мере один Х8 выбирают из:
181.
184. Соединение по п.28, в котором по меньшей мере один X представляет Х8; Х8 представляет -OR5; и Y представляет NR10; причем R5 и R10 совместно образуют цикл.
185. Соединение по п.184, в котором по меньшей мере один Х8 выбирают из:
181.
18 6. Соединение по п.1, в котором L1 выбирают из
187. Соединение по п.186, в котором L1 представляет vP
-5-N. N-S-
188. Соединение по п.187, в котором "р" составляет 2, и "q" составляет 2.
189. Соединение по п.187, в котором "р" составляет 3, и "q" составляет 2.
190. Соединение по п.1, в котором L1 представляет
Р "6
-5-N. }-N-S
191. Соединение по п.190, в котором "р" составляет 1, и "q" составляет 2.
192. Соединение по п.190, в котором "р" составляет 2, и "q" составляет 2.
193. Соединение по п.190, в котором "р" составляет 3, и
191.
194. Соединение по п.1, в котором L1 представляет
- <-Q 1- L4-^E^- L5-Q2-^-
195. Соединение по п.194, в котором Q1 представляет -N(R6)-
196. Соединение по п.194, в котором Q2 представляет -N(R6)
197. Соединение по п.194, в котором Е1 представляет фенил.
198. Соединение по п.194, в котором Е1 представляет гетероарил.
199. Соединение по п.1, в котором L1 представляет
J-Q1-^E^N-^-
200. Соединение по п.199, в котором Q1 представляет -N(R6)-
201. Соединение по п.199, в котором Е2 представляет пирролил.
202. Соединение по п.199, в котором Е2 представляет имидазолил.
203. Соединение по п.199, в котором Е2 представляет триазинил.
204. Соединение по п.199, в котором Е2 представляет имидазолил.
205. Соединение по п.1, в котором W представляет О, и Y представляет NH.
206. Соединение по п.1, в котором W представляет О, и Y представляет NR10.
207. Соединение по п.1, в котором W представляет О, и Y представляет NR10, причем R10 и Х8е совместно образуют цикл.
208. Соединение по п. 207, в котором R10 и Х8е совместно образуют структуру, выбранную из
200.
или
2 09. Соединение по п. 2, 3, или 4, в котором L
представляет
R23R23 0
210. Соединение по п. 2, 3, или 4, в котором L
R23R230 R1 R1 г\ \ Г\ HI |
представляет
.P^-N-R24-N-| Q
211. Соединение по п. 2, 3, или 4, в котором L
R4 Н
R23R23 0 Н О
П \ . I
представляет
212. Соединение по п. 2, 3, или 4, в котором L
R23R23 0 СН3 О -Ч О ^ ^ N
представляет
213. Соединение по п.209, в котором L представляет
N-S-
214. Соединение по п.209, в котором L13 представляет
Р об
-5-N
R0 I
N-S
215. Соединение по п.209, в котором L13 представляет
vP / xS
216. Соединение по п.213, в котором "р" составляет 2, и "q" составляет 2.
217. Соединение по п.213, в котором "р" составляет 2, и "q" составляет 3.
218. Соединение по п. 214, в котором "р" и "q" независимо выбирают из 1 или 2, и R6 представляет СНз.
219. Соединение по п. 215, в котором "р", "q", "s" и "t" независимо выбирают из 1 или 2.
220. Соединение по п.210, в котором R24 представляет С2-С4-алкилен.
221. Соединение по п.210, в котором R24 представляет этиленовый или пропиленовый фрагмент, и R1 представляет атом водорода или метил.
222. Соединение по п.211, в котором R4 представляет атом водорода или метил.
223. Соединение по любому из п.п. 209-222, в котором Q представляет XI.
224. Соединение по любому из п.п. 209-223, в котором R23 представляет атом водорода, метил, или обе группы R23 совместно образуют циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо.
225. Соединение по любому из п.п. 209-223, в котором R23 представляет атом водорода или метил.
22 6. Соединение по п.4, в котором Z5 представляет С (R23) 2ОР (=0) (ОН) 2.
227. Соединение по п.22 6, в котором R23 представляет атом водорода.
228. Соединение по п. 4, в котором R15 представляет Ci-Сзо-алкил, Ci-Сзо-алкилкарбонил, Сг-Сзо-алкилоксикарбонил или 3-18-членный алкоксиалкилкарбонил.
229. Соединение по п. 228, в котором R15 представляет С2-С30-алкилоксикарбонил.
230. Соединение по п. 229, в котором С2-С30-
алкилоксикарбонил выбирают из -С(=0)ОСН2СН2ОН,
С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОН или -С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОН.
231. Соединение по п. 229, в котором С2-С30-алкилоксикарбонил представляет -С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОН.
2 32. Соединение по п.4, в котором Z5 выбирают из:
\-\ /-о он /-O-P-N NH( /-О О
-он
Н3С СН3
^O-P-N
или H3C СН3
Н3С СН3 О
N Л Р"
-он
233. Соединение по п.232, в котором Z5 представляет
^J- O-P-N NH( /-О О-^ W 0^ W
Н3С СН3
-ОН
234. Соединение по п.З, в котором Z5 представляет - (L
11.
-5-N
N-S-
242. Соединение по п.239, в котором "р" составляет 2, и "q" составляет 2.
243. Соединение по п.239, в котором "р" составляет 2, и "q" составляет 3.
244. Соединение по п.24 0, в котором "р" и "q" независимо выбирают из 1 или 2, и R6 представляет СН3.
245. Соединение по п. 241, в котором "р", "q", "s" и "t" независимо выбирают из 1 или 2.
24 6. Соединение по п.235, в котором R24 представляет С2-С4-алкилен.
247. Соединение по п.236, в котором R24 представляет этиленовый или пропиленовый фрагмент, и R1 представляет атом водорода или метил.
248. Соединение по п.237, в котором R4 представляет атом водорода или метил.
249. Соединение по любому из п.п. 235-248, в котором Q представляет XI.
250. Соединение по любому из п.п. 235-249, в котором R23 представляет атом водорода, метил, или обе группы R23 совместно образуют циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо.
251. Соединение по любому из п.п. 235-249, в котором R23 представляет атом водорода или метил.
252. Соединение по п.234, в котором L15 выбирают из -(3-18-членный гетероалкилен)-С(=0), -(С1-С30-алкилен)-С(=0)-, - (С1-СЗО-алкилен)-С (=0) - или - (С2-С30-алкокси)-С (=0) - .
2 53. Соединение по п.2 52, в котором L15 выбирают из -(3-
254. Соединение по п.234, в котором Z5 представляет
18-членный гетероалкилен)-С(=0) или -(С2-С30-алкокси)-С(=0) . Соеди NHC02Et
о 5N.
N I
Q-Р=0
%ллл/
1 ,
в которой группа "А" представляет аминометилполистирольную смолу.
255. Соединение по п.1, в котором R12 представляет электронную пару.
256. Соединение по п.1, в котором R13 представляет Ci-Сзо-алкил, и R12 представляет Ci-Сб-алкил.
257. Соединение по п.1, в котором R13 представляет метильную группу, и R12 представляет метильную группу.
258. Соединение по п.255, в котором R13 представляет атом водорода.
259. Соединение по п. 255, в котором R13 представляет Ci-Сзо-
алкил.
260. Соединение по п.259, в котором R13 представляет Ci-Сю-
алкил.
2 61. Соединение по п.259, в котором R13 представляет Ci-Сб-алкил.
2 62. Соединение по п.259, в котором R13 выбирают из
пренильного, геранильного, фарнезильного или
геранилгеранильного остатка.
2 63. Соединение по п.255, в котором R13 представляет проникающий в клетку пептид.
2 64. Соединение по п.255, в котором R13 представляет гуанидинильную или амидинильную группу.
2 65. Соединение по п.255, в котором R13 представляет Сз-Св-
циклоалкил.
266. Соединение по п. 255, в котором R13 представляет Ci-Сзсг
2 67. Соединение по п. 255, в котором R13 представляет С1-С15-
алкилкарбонил.
268. Соединение по п. 255, в котором R13 представляет Ci-Сю-
2 69. Соединение по п.255, в котором R13 представляет Ci-Cs-
270. Соединение по п.255, в котором R13 представляет С1-С5-
271. Соединение по п.255, в котором R13 представляет С1-С4-
272. Соединение по п. 255, в котором R13 представляет С1-С2-
273. Соединение по п. 255, в котором R13 представляет Сг
267. Сое алкилкарбонил
268. Сое алкилкарбонил
269. Сое алкилкарбонил
270. Сое алкилкарбонил
271. Сое алкилкарбонил.
272. Соег алкилкарбонил.
273. Сое} алкилкарбонил.
267.
274. Соединение по п.255, в котором R13 представляет СН3СО-
275. Соединение по п. 255, в котором R13 представляет С1-С15-
276. Соединение по п. 255, в котором R13 представляет Ci-Сзо-
алкилкарбонил
277. Соединение по п. 255, в котором R13 представляет Ci-Сю-
278. Соединение по п.255, в котором R13 представляет С1-С5-
276. Сое алкилоксикарбонил
277. Соедине алкилоксикарбонил
279. Соединение по п.255, в котором R13 представляет С1-С3-
27 8. Соедине алкилоксикарбонил
280. Соединение по п.255, в котором R13 представляет Ci-
27 9. Соедине алкилоксикарбонил
280. Соединб алкилоксикарбонил
281. Соединение по п.255, в котором R13 представляет
СН3ОСО-.
282. Соединение по п.255, в котором R13 представляет
С (=0) ОСН2СН2ОН, -С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОН или
281.
С (=0) ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОН.
283. Соединение по п.255, в котором R13 представляет
С (=0) NHR21.
284. Соединение по п.283, в котором R21 представляет метил.
285. Соединение по любому из п.п. 209-222, 235-248 или
254, в котором Q представляет Х2.
286. Соединение по любому из п.п. 209-222, 235-248 или
254, в котором Q представляет ХЗ.
287. Соединение по любому из п.п. 209-222, 235-248 или
254, в котором Q представляет Х4.
288. Соединение по любому из п.п. 209-222, 235-248 или
254, в котором Q представляет Х5.
289. Соединение по любому из п.п. 209-222, 235-248 или
254, в котором Q представляет Хб.
290. Соединение по любому из п.п. 209-222, 235-248 или
254, в котором Q представляет Х7.
291. Соединение по любому из п.п. 209-222, 235-248 или
254, в котором Q представляет Х8.
По доверенности
NHC02Et
л X-Р=0
Г I О.
_ Основание
Тритил
х-Р=0
N Н
2. 4-Цианопиридин/трифторуксусная кислота
3. Диизопропилэтиламин, дихлорметан, изопропиловый спирт
°з °
Основание
Тритил
2. 4-Цианопиридин/трифторуксусная кислота X Р-О
3. Диизопропилэтиламин, дихлорметан, I
изопропиловый спирт
Основание
Повторение цикла
ФИГ. 3
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
,0>
,0>
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
. В некоторых вариантах осуществления по меньшей
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
представляет О, по меньшей мере один X представляет ХЗ, и ХЗ
меньшей
представляет осуществления
меньшей
представляет осуществления
меньшей
представляет осуществления
меньшей
представляет осуществления
меньшей
представляет осуществления
меньшей
представляет осуществления
меньшей
представляет осуществления
осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления L1
осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления L1
осуществления
вариантов
осуществления
вышеупомянутых
осуществления
вариантов
осуществления
вышеупомянутых
осуществления
вариантов
осуществления
вышеупомянутых
осуществления
вариантов
осуществления
вышеупомянутых
осуществления
вариантов
осуществления
вышеупомянутых
осуществления
вариантов
осуществления
вышеупомянутых
осуществления
вариантов
осуществления
вышеупомянутых
осуществления
вариантов
осуществления
вышеупомянутых
осуществления
вариантов
осуществления
вышеупомянутых
осуществления
вариантов
осуществления
вышеупомянутых
осуществления
вариантов
осуществления
вышеупомянутых
осуществления
вариантов
осуществления
вышеупомянутых
осуществления
вариантов
осуществления
вышеупомянутых
осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления L1
осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления L1
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" выбирают из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-,
дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" выбирают из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-,
дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" выбирают из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-,
дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" выбирают из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-,
дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" выбирают из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-,
дополнительном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления "-алкилен-" выбирают из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-,
выбирают
выбирают
выбирают
выбирают
выбирают
выбирают
выбирают
выбирают
выбирают
выбирают
выбирают
осуществления по меньшей мере один Х4 представляет
осуществления по меньшей мере один Х4 представляет
меньшей
меньшей
С| . В одном дополнительном варианте
С| . В одном дополнительном варианте
осуществления по меньшей мере один Х4 выбирают из
осуществления по меньшей мере один Х4 выбирают из
осуществления по меньшей мере один Х4 выбирают из
осуществления по меньшей мере один Х4 выбирают из
осуществления по меньшей мере один Х4 выбирают из
осуществления по меньшей мере один Х4 выбирают из
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
осуществления по меньшей мере один Х5 представляет
осуществления по меньшей мере один Х5 представляет
В некоторых вариантах осуществления по меньшей
В некоторых вариантах осуществления по меньшей
В некоторых вариантах осуществления по меньшей
В некоторых вариантах осуществления по меньшей
В некоторых вариантах осуществления по меньшей
В некоторых вариантах осуществления по меньшей
100
Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
100
Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
100
Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
100
Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
101
100
Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
101
100
Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
101
100
Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
101
100
Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
101
100
Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
101
100
Формулы (I), в которой "п" представляет целое число от 1 до 35,
101
102
102
102
102
102
102
103
103
103
103
103
103
103
103
103
103
103
103
103
103
103
103
104
104
104
104
104
104
106
осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
105
выбирают из:
106
осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
105
выбирают из:
106
осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
105
выбирают из:
106
осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
105
выбирают из:
106
осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
105
выбирают из:
106
осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
105
выбирают из:
106
осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
105
выбирают из:
106
осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
105
выбирают из:
106
осуществления по меньшей мере один Х7 представляет
107
выбирают из:
108
108
вариантах
вариантах
108
108
вариантах
вариантах
108
108
вариантах
вариантах
108
108
вариантах
вариантах
108
108
вариантах
вариантах
109
109
110
110
Формулы (I), в которой L1 представляет
Формулы (I), в которой L1 представляет
110
110
Формулы (I), в которой L1 представляет
Формулы (I), в которой L1 представляет
110
110
Формулы (I), в которой L1 представляет
Формулы (I), в которой L1 представляет
110
110
Формулы (I), в которой L1 представляет
Формулы (I), в которой L1 представляет
110
110
Формулы (I), в которой L1 представляет
Формулы (I), в которой L1 представляет
Ill
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
Ill
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
112
113
В еще одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), в которой L13 представляет
115
115
116
116
116
116
116
116
116
116
116
116
116
116
116
116
118
одном варианте осуществления представлено соединение Формулы
117
118
одном варианте осуществления представлено соединение Формулы
119
118
одном варианте осуществления представлено соединение Формулы
119
120
120
136
137
154
136
137
154
138
137
154
139
139
139
139
139
139
140
141
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
140
141
В еще одном варианте осуществления представлено соединение
143
143
143
143
143
143
143
143
143
143
146
146
146
146
146
146
147
147
150
151
1. Переносчики пептидов
153
153
158
159
Цефбуперазон, цефметазол, цефминокс, цефотетан,
161
161
162
Фенилоксазолидиноны
162
Фенилоксазолидиноны
163
Прочие
163
Прочие
164
164
165
пеметрексед, пиритрексим, птероптерин, ралтитрексед,
165
пеметрексед, пиритрексим, птероптерин, ралтитрексед,
166
тестолактон.
166
тестолактон.
167
167
168
169
ТОМОГРАФИИ (MRI))
171
(аминоэтокси)феноксазин (фиксатор), и тому подобные.
171
(аминоэтокси)феноксазин (фиксатор), и тому подобные.
172
173
которой
является
некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой R13 представляет ацетил, и X не является
172
173
которой
является
некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой R13 представляет ацетил, и X не является
172
173
которой
является
некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы I, в которой R13 представляет ацетил, и X не является
175
175
175
175
175
175
176
177
то по меньшей мере три других группы X не являются XI.
179
179
186
выбирают из Х2-Х8.
185
188
188
200
Реакционная Схема I. Получение морфолиновых субъединиц
199
200
Реакционная Схема I. Получение морфолиновых субъединиц
199
200
Реакционная Схема I. Получение морфолиновых субъединиц
199
200
Реакционная Схема I. Получение морфолиновых субъединиц
199
200
Реакционная Схема I. Получение морфолиновых субъединиц
199
202
202
204
подведением экзогенных РНК-последовательностей.
203
204
подведением экзогенных РНК-последовательностей.
203
204
подведением экзогенных РНК-последовательностей.
203
206
206
214
215
ПРИМЕР 1:
((2S,6R)-б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛФОСФОРОДИХЛОРИДАТ
217
217
218
ПРИМЕР 6:
(9- ( (2R,6S)-б-( ( (ХЛОР(МОРФОЛИНО)ФОСФОРИЛ)ОКСИ)МЕТИЛ) -4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)-б-ОКСО-б,9-ДИГИДРО-1Н-ПУРИН-1-ИЛ)ME ТИЛПИВАЛАТ
218
ПРИМЕР 6:
(9- ( (2R,6S)-б-( ( (ХЛОР(МОРФОЛИНО)ФОСФОРИЛ)ОКСИ)МЕТИЛ) -4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)-б-ОКСО-б,9-ДИГИДРО-1Н-ПУРИН-1-ИЛ)ME ТИЛПИВАЛАТ
219
ПРИМЕР 8:
( (2S,6R)-б-(6-БЕНЗАМИДО-9Н-ПУРИН-9-ИЛ)-4-Т РИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-ЭТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
219
ПРИМЕР 8:
( (2S,6R)-б-(6-БЕНЗАМИДО-9Н-ПУРИН-9-ИЛ)-4-Т РИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-ЭТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
219
ПРИМЕР 8:
( (2S,6R)-б-(6-БЕНЗАМИДО-9Н-ПУРИН-9-ИЛ)-4-Т РИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-ЭТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
219
ПРИМЕР 8:
( (2S,6R)-б-(6-БЕНЗАМИДО-9Н-ПУРИН-9-ИЛ)-4-Т РИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-ЭТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
220
ПРИМЕР 10:
((2S,6R)-б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-МЕТИЛ(2-(2,2,2ТРИФТОРАПЕТАМИДО)ЭТИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДАТ
220
ПРИМЕР 10:
((2S,6R)-б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-МЕТИЛ(2-(2,2,2ТРИФТОРАПЕТАМИДО)ЭТИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДАТ
221
ПРИМЕР 12:
( (2S,6R)-б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1 (2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-(2,2,2ТРИФТОРАПЕТАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
221
ПРИМЕР 12:
( (2S,6R)-б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1 (2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-(2,2,2ТРИФТОРАПЕТАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
222
ПРИМЕР 13:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-(1-(2,2,2-ТРИФТОРАЦЕТИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ПИПЕ РАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
222
ПРИМЕР 13:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-(1-(2,2,2-ТРИФТОРАЦЕТИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ПИПЕ РАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
223
ПРИМЕР 15:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-БИС(3- (2,2,2ТРИФТОРАПЕТАМИДО)ПРОПИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДАТ
223
ПРИМЕР 15:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-БИС(3- (2,2,2ТРИФТОРАПЕТАМИДО)ПРОПИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДАТ
224
ПРИМЕР 17:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)MEТИЛ-1,4,7,10-ТЕТРАОКСА-13-АЗАЦИКЛОПЕНТАДЕКАН-13-ИЛФОСФОНОХЛОРИДАТ
224
ПРИМЕР 17:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)MEТИЛ-1,4,7,10-ТЕТРАОКСА-13-АЗАЦИКЛОПЕНТАДЕКАН-13-ИЛФОСФОНОХЛОРИДАТ
225
ПРИМЕР 19:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-ОКСОПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
225
ПРИМЕР 19:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-ОКСОПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
226
ПРИМЕР 21:
(6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
226
ПРИМЕР 21:
(6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
227
ПРИМЕР 23:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-АЦЕТИЛ-1,4-ДИАЗЕПАН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
227
ПРИМЕР 23:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-АЦЕТИЛ-1,4-ДИАЗЕПАН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
228
ПРИМЕР 25:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-ЦИАНОПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
228
ПРИМЕР 25:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-ЦИАНОПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
229
ПРИМЕР 27:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-ГЕКС-5-ЕН-1-ИЛ(МЕТИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДAT
229
ПРИМЕР 27:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-ГЕКС-5-ЕН-1-ИЛ(МЕТИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДAT
230
ПРИМЕР 29:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(3-ЦИАНОБЕНЗАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
230
ПРИМЕР 29:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(3-ЦИАНОБЕНЗАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
231
ПРИМЕР 31:
231
ПРИМЕР 31:
232
ПРИМЕР 33:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(2',3'-ДИМЕТОКСИ-[1,1'-БИФЕНИЛ]-3-ИЛКАРБОКСАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
232
ПРИМЕР 33:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(2',3'-ДИМЕТОКСИ-[1,1'-БИФЕНИЛ]-3-ИЛКАРБОКСАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
233
ПРИМЕР 35:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(4'-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-[1,1'-БИФЕНИЛ]-З-ИЛКАРБОКСАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
233
ПРИМЕР 35:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(4'-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-[1,1'-БИФЕНИЛ]-З-ИЛКАРБОКСАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
234
235
ПРИМЕР 39:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(2-ДИМЕТИЛАМИНО)ЭТИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
236
235
ПРИМЕР 39:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(2-ДИМЕТИЛАМИНО)ЭТИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
236
235
ПРИМЕР 39:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(2-ДИМЕТИЛАМИНО)ЭТИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
236
235
ПРИМЕР 39:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(2-ДИМЕТИЛАМИНО)ЭТИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
236
235
ПРИМЕР 39:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(2-ДИМЕТИЛАМИНО)ЭТИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
237
ПРИМЕР 44:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(2,2,2-ТРИФТОР-Ы-МЕТИЛАЦЕТАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
237
ПРИМЕР 44:
(б-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-4ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-(4-(2,2,2-ТРИФТОР-Ы-МЕТИЛАЦЕТАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
238
ПРИМЕР 47:
(б- ( 6-БЕНЗАМИДО-9Н-ПУРИН-9-ИЛ)-4-Т РИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-АЦЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
238
ПРИМЕР 47:
(б- ( 6-БЕНЗАМИДО-9Н-ПУРИН-9-ИЛ)-4-Т РИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-АЦЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
239
239
240
ПРИМЕР 52:
( (2S,6R)-б-(6-БЕНЗАМИДО-9Н-ПУРИН-9-ИЛ)-4-Т РИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-(2,2,2-ТРИФТОРАЦЕТАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
240
ПРИМЕР 52:
( (2S,6R)-б-(6-БЕНЗАМИДО-9Н-ПУРИН-9-ИЛ)-4-Т РИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ(4-(2,2,2-ТРИФТОРАЦЕТАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ФОСФОНОХЛОРИДАТ
241
ПРИМЕР 54:
(S)-МЕТИЛ(1-ФЕНИЛЭТИЛ)ФОСФОРАМИДДИХЛОРИД
241
ПРИМЕР 54:
(S)-МЕТИЛ(1-ФЕНИЛЭТИЛ)ФОСФОРАМИДДИХЛОРИД
242
242
242
242
242
242
244
ПРИМЕР 60:
трет-БУТИЛ-4-(3-трет-БУТИЛДИСУЛЬФАНИЛ)-2-(ИЗОБУТОКСИКАРБОНИЛАМИНО)ПРОПАНАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-КАРБОКСИЛАТ
243
244
ПРИМЕР 60:
трет-БУТИЛ-4-(3-трет-БУТИЛДИСУЛЬФАНИЛ)-2-(ИЗОБУТОКСИКАРБОНИЛАМИНО)ПРОПАНАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-КАРБОКСИЛАТ
245
244
ПРИМЕР 60:
трет-БУТИЛ-4-(3-трет-БУТИЛДИСУЛЬФАНИЛ)-2-(ИЗОБУТОКСИКАРБОНИЛАМИНО)ПРОПАНАМИДО)ПИПЕРИДИН-1-КАРБОКСИЛАТ
245
246
ПРИМЕР 64:
( (2S,6R)-6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1 (2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-ГЕКСИЛ(МЕТИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДAT
246
ПРИМЕР 64:
( (2S,6R)-6-(5-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-З,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1 (2Н)-ИЛ)-4-ТРИТИЛМОРФОЛИН-2-ИЛ)МЕТИЛ-ГЕКСИЛ(МЕТИЛ)ФОСФОРАМИДОХЛОРИДAT
247
247
248
249
ПРИМЕР 69:
СИНТЕЗ ЦИКЛОФОСФОРАМИДА, СОДЕРЖАЩЕГО СУБЪЕДИНИЦУ
248
249
ПРИМЕР 69:
СИНТЕЗ ЦИКЛОФОСФОРАМИДА, СОДЕРЖАЩЕГО СУБЪЕДИНИЦУ
248
249
ПРИМЕР 69:
СИНТЕЗ ЦИКЛОФОСФОРАМИДА, СОДЕРЖАЩЕГО СУБЪЕДИНИЦУ
251
251
252
252
(колонки С-18 или SAX).
(колонки С-18 или SAX).
253
ПРИМЕР 72:
ГЛОБАЛЬНАЯ ТИОАЦЕТИЛЬНАЯ МОДИФИКАЦИЯ
253
ПРИМЕР 72:
ГЛОБАЛЬНАЯ ТИОАЦЕТИЛЬНАЯ МОДИФИКАЦИЯ
254
255
МОДИФИЦИРОВАННУЮ КОНЦЕВУЮ ГРУППУ
254
255
МОДИФИЦИРОВАННУЮ КОНЦЕВУЮ ГРУППУ
254
255
МОДИФИЦИРОВАННУЮ КОНЦЕВУЮ ГРУППУ
257
257
SEQL.tXt
SEQL.tXt
Страница 1
Страница 1
<400> 5
Страница 2
<400> 5
Страница 2
Страница 3
Страница 3
SEQL.tXt
SEQL.tXt
Страница 4
Страница 4
SEQL.tXt
SEQL.tXt
<222> <223>
(6)..(6)
6-Аминогексановая кислота
Страница 5
Arg xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Arg xaa Ala
1 5 10
Страница 6
SEQL.tXt
SEQL.tXt
<222> <223>
(6)..(6)
6-Аминогексановая кислота
Страница 5
Arg xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Arg xaa Ala
1 5 10
Страница 6
SEQL.tXt
SEQL.tXt
<222> <223>
(6)..(6)
6-Аминогексановая кислота
Страница 7
Arg xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Arg Arg xaa Arg xaa Ala
1 5 10
Страница 6
SEQL.tXt
<223> 6-Аминогексановая кислота
SEQL.tXt
<223> 6-Аминогексановая кислота
Страница 8
Страница 8
SEQL.tXt
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> 6-Аминогексановая кислота
SEQL.tXt
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> 6-Аминогексановая кислота
Ala
Страница 9
Ala
Страница 9
SEQL.tXt
SEQL.tXt
Страница 10
Страница 10
<220>
Страница 11
<220>
Страница 11
SEQL.tXt
Страница 13
Страница 12
SEQL.tXt
Страница 13
Страница 12
SEQL.tXt
Страница 13
Страница 14
268
1. Соединение, имеющее структуру Формулы {
