[RU]

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам соединения формулы I, где R ₁ , R ₂ , R _2a , R ₃ и R ₄ являются такими, как определено в настоящей заявке, в частности, к фармацевтическим композициям, содержащим кристаллические формы, к способам их получения, а также к способам лечения заболеваний, таких как диабет, с использованием указанных кристаллических форм.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам соединения формулы I, где R ₁ , R ₂ , R _2a , R ₃ и R ₄ являются такими, как определено в настоящей заявке, в частности, к фармацевтическим композициям, содержащим кристаллические формы, к способам их получения, а также к способам лечения заболеваний, таких как диабет, с использованием указанных кристаллических форм.

---

КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ СОЛЬВАТЫ И КОМПЛЕКСЫ ПРОИЗВОДНЫХ (1S)-1,5-
АНГИДРО-1-С-(3-((ФЕНИЛ)МЕТИЛ)ФЕНИЛ)-В-ГЛЮЦИТОЛАС АМИНОКИСЛОТАМИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ SGLT2 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
ДИАБЕТА
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к полиморфным кристаллическим структурам свободной кислоты ингибиторов SGLT2, к их фармацевтическим композициям, к способу для получения таких кристаллических структур и также к способам лечения заболеваний, таких как диабет.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Приблизительно 100 миллионов человек во всем мире страдают от диабета типа II (NIDDM), который характеризуется гипергликемией из-за чрезмерной продукции глюкозы в печени и периферической резистентности к инсулину, первопричины для которых являются пока еще неизвестными. Постоянный контроль уровней глюкозы в плазме у пациентов с диабетом может уменьшить развитие диабетических осложнений и декоменсации бета-клеток, отмечаемых в данном заболевании.
Глюкоза плазмы обычно фильтруется в клубочках почек и активно реабсорбируется в проксимальном канальце. Девяносто процентов обратного захвата глюкозы в почке происходит в эпителиальных клетках начального сегмента S1 ренальных кортикальных проксимальных канальцев. SGLT2, 672 аминокислот белка, содержащих 14 перекрывающих мембрану сегментов, которые преобладающе экспрессируются в начальном сегменте S1 ренальных проксимальных канальцев, который вероятно, будет главным транспортером, ответственным за этот обратный захват. Субстратная специфичность, зависимость от натрия и локализация SGLT2 находятся в соответствии со свойствами высокой ёмкости, низкого сродства, зависимого от натрия переносчика глюкозы, предварительно охарактеризованного в человеческих кортикальных почечных проксимальных канальцах. Кроме того, исследования гибридного истощения выявили SGLT2 в качестве преобладающего сотранспортера №+/глюкозы в сегменте S1 проксимального канальца, так как фактически вся активность переноса Na-зависимой глюкозы, закодированная в mRNA коры почки крысы, ингибируется антисмысловым олигонуклеотидом, характерным для
крысы SGLT2. У людей мутации в SGLT2 были связаны с семейными формами почечной глюкозурии, обеспечивая дальнейшую очевидность первичной роли SGLT2 в почечной реабсорбции глюкозы. У таких пациентов морфология почек и функция почек отлична от нормальной. Ингибирование SGLT2 прогнозирует уменьшение уровней глюкозы в плазме посредством улучшенного выведения глюкозы из организма у пациентов с диабетом.
Селективное ингибирование SGLT2 у пациентов с диабетом могло бы нормализовать уровень глюкозы в плазме, увеличивая выделение глюкозы с мочой, таким образом, улучшая чувствительность к инсулину и задерживая развитие диабетических осложнений, в отсутствии существенных побочных эффектов со стороны желудочнокишечного тракта.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один из аспектов изобретения относится к кристаллическим структурам соединения формулы I
OEt
Соединение 1а
(К)-пропиленгликоль ((R)-PG) структуры lb, который является формой SD-3
фармацевтическим композициям, содержащим кристаллические структуры соединения I, включая (З)-пропиленгликоль ((S)-PG) структуры 1а, который является формой SC-3
Соединение lb
дигидрат этанола или моноэтанола структуры 1с, который является формой SA-1
OEt
ОН • 2 Н20
ho\VY'V/OH
Соединение 1с
этиленгликоль структуры Id, который является формой SB-1
Соединение Id ;
OEt
2 НаО
ho\VY"//OH
Этиленгликоль Id Форма SB-1
этиленгликоль структуры 1е, который является формой SB-2
ho\VY''//OH
.OEt
2НгО
Этиленгликоль Форма SB-2
Соединение 1е
способы получения таких кристаллических структур;
кристаллический 1:2 комплекс со структурой L-пролина Ih, который является формой 3
кристаллический 1:1 комплекс со структурой L-пролина Ii, который является формой
Соединение Ii
гемигидрат кристаллического 1:1 комплекса со структурой L-пролина Ij, который является формой Н.5-2
; и
Соединение Ij
кристаллический 1:1 комплекс со структурой L-фенилаланина Ik, который является формой 2
Предложены также способы лечения диабета и соответствующих заболеваний с использованием кристаллических структур соединения I, соединения 1а, соединения lb, соединения Ih, соединения Ii, соединения Ij и соединения Ik и соединения II, как определено далее.
Соединение формулы I в форме некристаллического твердого вещества раскрыто в US 6 515 117, содержание которого полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки.
Кроме того, другой аспект изобретения относится к кристаллическому соединению If, которое имеет структуру
(также названную как "сольват 1,4-бутиндиола" или "сольват бутиндиола"); и способу получения такой кристаллической структуры и применения её для получения кристаллического соединения la (S)-PG.
В еще другом аспекте настоящего изобретения, также предлагается кристаллическое соединение Ig, которое имеет структуру
также названо как "сольват диметанола" и также предлагается способ получения сольвата диметанола Ig и применения Ig, для получения кристаллического соединения la (S)-PG.
Сольват диметанола Ig и сольват 1,4-бутиндиола If могут использоваться как промежуточные соединения в получении кристаллического соединения формулы I настоящего изобретения.
В еще другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения структуры (S)-PG структуры 1а (форма SC-3)
Соединение 1а
который включает стадии получения соединения А (полученного, как описано в US № 10/745,075, поданной 23 декабря 2003, Примеры 17 - 20), структуры
OEt
Соединение А
обработкой соединения А спиртовым растворителем, таким как метанол или этанол и водным основанием, таким как гидроксид натрия, и водой, в случае необходимости, в инертной атмосфере и при повышенной температуре, в случае необходимости, добавлением
кислоты, такой как соляная кислота, для нейтрализации реакционной смеси для получения соединения I структуры
OEt
и обработкой реакционной смеси, содержащей соединение I, органическим растворителем, таким как метилтретбутиловый эфир, алкилацетат, такой как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат, или бутилацетат и (З)-пропиленгликоль, необязательно добавлением затравки (S)-PG соединения la (SC-3) к смеси, для получения (S)-PG соединения 1а (форма SC-3).
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения (R)-PG структуры lb (форма SD-3)
(К)-пропиленгликоль
который является аналогичным способу получения (S)-PG (форма SC-3) 1а, описанному выше, за исключением того, что (Я)-пропиленгликоль используется вместо (S)-пропиленгликоля.
В другом аспекте изобретения, предлагается новый способ получения соединения 1а
для удаления метоксигруппы, посредством обработки соединения В (полученного, как описано в US № 10/745,075, поданной 3 декабря 2003, Пример 17), или кристаллического сольвата, такого как сольват диметанола Ig или сольват 1,4-бутиндиола (If), агентом восстановления, таким как триэтилсилилгидрид и активирующей группой, которая является кислотой Льюиса, такой как BF3 Et20 или BF3 2СНзСООН, предпочтительно BF3 2CH3COOH, и органическим растворителем, таким как CH3CN, и добавлением воды, отделением соединения структуры I
OEt
и обработкой соединения I (8)-пропиленгликолем в присутствии растворителя, такого как метилтретбутиловый эфир, необязательно с затравкой соединения la ((S)-PG), чтобы получить кристаллическую суспензию соединения la ((S)-PG) и выделить соединение 1а ((S)-PG).
Вышеупомянутый способ по изобретению представляет собой однореакторную операцию, которая минимизирует получение промежуточных соединений, приводя к улучшенному выходу и свойству конечного кристаллического соединения 1а.
Кристаллическое соединение 1а, которое также упоминается как сольват (S)-пропиленгликоля соединения I, является новой кристаллической структурой и представляет собой объем объектов настоящего изобретения.
Соединение формулы В (аморфная форма) раскрыто в US №10/745,075, поданной 23 декабря 2003, содержание которой полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки.
В другом аспекте настоящего изобретения, предлагается способ получения моно-ЕЮН-дигидрата (структура этанола или EtOH) формы SA-1, имеющей структуру 1с
который включает стадии растворения соединения I в этаноле и охлаждения раствора до температуры -20 иС, с получением кристаллов формулы 1с формы SА-1.
Соединение I может быть получено растворением соединения А в этаноле, предпочтительно путем нагревания до кипения, чтобы получить продукт в виде масла, который является соединением I.
Этиленгликоль Форма SB-1
В еще другом воплощении изобретения предлагается способ получения структуры дигидрата этиленгликоля формулы Id
который включает стадии растворения соединения I в водном этиленгликоле, предпочтительно при нагревании,
необязательно, последующего охлаждения, добавления к вышеупомянутому раствору затравки кристалла (З)-пропиленгликоля формы SC-3 (1а) и выделения кристаллов дигидрата этиленгликоля формы SB-1 (Id).
В дополнительном воплощении изобретения предлагается способ получения структуры дигидрата этиленгликоля формы SB-2
Этиленгликоль 1е Форма SB-2
который включает стадии:
растворения соединения I в водном растворе этиленгликоля, предпочтительно при нагревании;
необязательно, последующего охлаждения, добавления к вышеупомянутому раствору затравки кристалла моно-ЕЮН-дигидрата формы SA-1 (1с); и
выделения кристаллов дигидрата этиленгликоля формы SB-2 (1е).
который включает стадии растворения основного соединения В
В еще одном воплощении настоящего изобретения, предлагается способ получения кристаллического сольвата 1,4-бутиндиола If
в алкилацетате, таком как этилацетат, пропилацетат или бутилацетат, или в спирте, таком как изопропиловый спирт или бутанол, или воде, добавлением 2-бутин-1,4-диола к раствору соединения В, нагревание полученной смеси до тех пор, пока диол не растворится, охлаждение смеси и выделение кристаллов сольвата 1,4-бутиндиола If. Толуол или гептан могут использоваться как антирастворители, когда сольват If кристаллизуется в алкилацетате.
Сольват 1,4-бутиндиола If может быть выделен и может использоваться для получения соединения I или соединения 1а в непрерывном процессе или периодическом процессе, как описано в дальнейшем.
Кроме того, в другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического сольвата диметанола Ig
обрабатывают метанолом с получением кристаллического сольвата диметанола Ig.
Затем в соответствии с изобретением, предлагается способ получения кристаллического сольвата диметанола Ig, где основное соединение В растворяют в смеси
метанол/толуол или в смеси метанол/толу ол/гептан, или в смеси метанол/толуол/этилацетет, или другом алкилацетате, с добавлением затравки сольвата диметанола Ig.
Сольват диметанола Ig и сольват 1,4-бутиндиола If может использоваться для получения кристаллического соединения 1а, как описано в настоящей заявке.
Соединение Ih
который включает стадии обеспечения соединения I структуры
OEt
В еще другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического комплекса 1:2 с L-пролином структуры Ih (форма 3)
получения раствора L-пролина в воде и в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт, нагретом до температуры в пределах диапазона от приблизительно 70 до приблизительно 95 °С, обработки соединения I в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт, горячим раствором L-пролина (содержащим двухкратное количество молей L-пролина на соединение I) и охлаждения полученного раствора приблизительно до комнатной температуры для получения соединенияIh.
В еще другом аспекте настоящего изобретения, предлагается способ получения кристаллического соединения 1:1 комплекса с L-пролином структуры Ii (форма 6)
который включает стадии обеспечения соединения I, обработки раствора соединения I в спиртовом растворителе, таком как этанол или метанол, с кипящим раствором L-пролина в растворителе спирт/вода, таком как этанол/вода (используя приблизительно пятикратный избыток соединения I к L-пролину) и охлаждения получающейся смеси (например, в интервале от приблизительно -10 до приблизительно -25 °С), чтобы получить соединение Ii.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического 1:1 комплекса гемигидрата с L-пролином структуры Ij (форма Н.5-2), который имеет структуру
который включает стадии обеспечения кристаллов затравки 1:1 комплекса с L-пролином (структура Ii, форма 6), смешивания затравочных кристаллов, формы 6, с охлажденным раствором (в интервале от -10 до -25 °С) L-пролина и соединения I в растворителе спирт/вода и охлаждения получающейся смеси при температуре в интервале от приблизительно -10 до -25 °С, чтобы получить структуру гемигидрата Ij (форма Н.5-2).
В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ получения кристаллического комплекса с L-фенилаланином структуры Ik формы 2
Соединение Ik
который включает стадии получения раствора L-фенилаланина в воде, нагретой в интервале от приблизительно 75 °С до приблизительно 85 °С, смешивания раствора L-фенилаланина с соединением I, нагревания получающегося раствора в интервале от приблизительно 75 °С до приблизительно 85 °С и охлаждения получающегося раствора до комнатной температуры, чтобы получить соединение Ik.
Другой аспект изобретения относится к кристаллическим структурам соединения формулы II
которое также упоминается как кристаллическая структура II (З)-пропиленгликоля ((S)-PG), где:
R1, R2 и R2a независимо являются водородом, ОН, OR5, алкилом, -OCHF2, -OCF3, -SR5a или галогеном;
R3 и R4 независимо являются водородом, ОН, OR5b, алкилом, алкенилом,
алкинилом, циклоалкилом, CF3, -OCHF2, -OCF3, галогеном, -CONR6R6a, -C02R5c, -С02Н, -
COR6b, -CH(OH)R6c, -CH(OR5d)R6d, -CN, -NHCOR5e, -NHS02R5f, -NHS02aproiOM,
-SR5g, -SOR , -SO2R51, -БОгарилом, или пяти-, шести- или семи-членным
гетероциклом, который может содержать от 1 до 4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2, или R и R вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семи-членный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют
собой N, О, S, SO и/или S02;
R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h и RSl независимо являются алкилом; и R6, R6a, R6b, R6c и R5d независимо являются водородом, алкилом, арилом, алкиларилом или циклоалкилом, или R6 и R6a вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семи-членный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2.
Кроме того, в соответствии с изобретением также предлагаются фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую структуру соединения II и способы получения такой кристаллической структуры П.
Еще один аспект изобретения относится к кристаллическим структурам соединения формулы III
которое также упоминается как кристаллическая структура ^)-пропиленгликоля ((R)-PG) III, где
R1, R2 и R2a независимо являются водородом, ОН, OR5, алкилом, -OCHF2, -OCF3, -SR5a или галогеном;
R3 и R4 независимо являются водородом, ОН, OR5b, алкилом, алкенилом,
алкинилом, циклоалкилом, CF3, -OCHF2, -OCF3, галогеном, -CONR6R6a, -C02R5c, -С02Н, -
COR6b, -CH(OH)R6c, -CH(OR5d)R6d, -CN, -NHCOR5e, -NHS02R5f, -М1802арилом,
-SR5g, -SOR, -S02R51, -802арилом, или пяти-, шести- или семи-членным
гетероциклом, который может содержать от 1 до 4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2, или R и R вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семи-членный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или S02;
R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h и R5i независимо являются алкилом; и
R6, R6a, R6b, R6c и R5d независимо являются водородом, алкилом, арилом,
алкиларилом или циклоалкилом, или R6 и R6a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2.
Кроме того, в соответствии с изобретением, предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую структуру соединения III и способы получения такой кристаллической структуры III.
В еще другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения (S)-PG структуры II, который включает стадии обеспечения соединения С (включая, где R3 или R4 - алкенил или алкинил, все из которых могут быть получены, используя методики, как описано в US № 10/745,075, поданной 23 декабря 2003, Примеры 17 - 20), структуры
где R1, R2, R2a, R3 и R4 являются такими, как описано выше:
обработки соединения С спиртовым растворителем, таким как метанол, и водным основанием, таким как гидроксид натрия, и водой, в случае необходимости, в инертной атмосфере и повышенной температуре, чтобы получить соединение D структуры
и обработки реакционной смеси, содержащей соединение D, органическим растворителем, таким как метилтретбутиловый эфир, алкилацетат, такой как этилцетат, метилацетат, изопропилацетат или бутилацетат и (8)-пропиленгликолем, необязательно добавляя
затравку (S)-PG соединения II к смеси, чтобы получить (S)-PG соединение П.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения (R)-PG структуры III
ho\VY"//OH он
(Щ-пропиленгликоль III
который является аналогичным способу получения (S)-PG II, описанного выше, за исключением того, что (Я)-пропиленгликоль используется вместо (8)-пропиленгликоля.
который включает стадию восстановления соединения Е структуры
В другом аспекте изобретения предлагается новый способ получения соединения II
(который раскрыт в US № 10/745,075, поданной 23 декабря 2003) для удаления метоксигруппы обработкой соединения Е агентом восстановления, таким как триэтилсилилгидрид и активирующей группой, которая является кислотой Льюиса, такой как BF3 Et20 и органическим растворителем, таким как CH3CN и водой, выделения соединения структуры D и обработку соединения D (З)-пропиленгликолем в присутствии растворителя, такого как метилтретбутиловый эфир, необязательно, с затравкой соединения II ((S)-PG), чтобы получить кристаллическую суспензиию соединения II ((S)-PG), и
выделения соединения II ((S)-PG).
Вышеупомянутый способ представляет собой однореакторную операцию, которая минимизирует получение промежуточных соединений.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Изобретение проиллюстрировано ссылкой на прилагаемые фигуры, описанные ниже.
ФИГУРА 1 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре 25 °С) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму (S)-PG кристаллической структуры 1а, форма SC-3.
ФИГУРА 2 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму (R)-PG кристаллической структуры lb.
ФИГУРА 3 иллюстрирует 13С ЯМР спектр CPMAS для (S)-PG кристаллической структуры 1а формы SC-3.
ФИГУРА 4 иллюстрирует 13С ЯМР спектр CPMAS для (R)-PG кристаллической структуры lb.
ФИГУРА 5 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) (S)-PG кристаллической структуры 1а, формы SC-3.
ФИГУРА 6 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) (R)-PG кристаллической структуры lb, формы SD-3.
ФИГУРА 7 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (S)-PG кристаллической структуры соединения формы 1а, форма SC-3.
ФИГУРА 8 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (R)-PG кристаллической структуры lb.
ФИГУРА 9 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму кристаллической структуры сольвата 1,4-бутиндиола If.
ФИГУРА 10 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму кристаллической структуры сольвата диметанола Ig.
ФИГУРА 11 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры сольвата 1,4-бутиндиола If.
ФИГУРА 12 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей
калориметрии (DSC) кристаллической структуры сольвата диметанола lb.
ФИГУРА 13 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре -40 °С), гибрид (при комнатной температуре) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковые рентгенограммы кристаллической структуры Ih комплекса L-пролина 1:2, формы 3,N-1.
ФИГУРА 14 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре -40 °С), гибрид (при комнатной температуре) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковые рентгенограммы кристаллической структуры Ii комплекса L-пролина 1:1, формы 6,N-1.
ФИГУРА 15 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре -40 °С), гибрид (при комнатной температуре) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковые рентгенограммы кристаллической структуры Ij гемигидрата L-пролина 1:1, формы Н.5-2.
ФИГУРА 16 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической структуры Ih комплекса L-пролина 1:2, формы 3,N-1.
ФИГУРА 17 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической структуры Ii комплекса L-пролина 1:1, формы 6,N-1.
ФИГУРА 18 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической структуры Ij гемигидрата L-пролина 1:1, формы Н.5-2.
ФИГУРА 19 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры Ih комплекса L-пролина 1:2, формы 3,N-1.
ФИГУРА 20 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры Ii L-пролина 1:1, формы 6,N-1.
ФИГУРА 21 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры Ij гемигидрата L-пролина 1:1, формы Н.5-2.
ФИГУРА 22 является схематическим представлением непрерывного реакционного процесса.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает, по крайней мере, в части, кристаллические структуры соединения I в качестве новых веществ.
Термин "фармацевтически приемлемый", как используется в настоящей заявке,
относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или дозированным формам, которые находятся в области традиционной медицинской практики, которые являются пригодными для контакта с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск. В определенных предпочтительных воплощениях, кристаллические структуры соединения I изобретения находятся по существу в чистой форме. Термин "по существу чистый", как используется в настоящей заявке, означает соединение, имеющее чистоту, больше чем приблизительно 90 %, включая, например, приблизительно 91 %, приблизительно 92 %, приблизительно 93 %, приблизительно 94 %, приблизительно 95 %, приблизительно 96 %, приблизительно 97 %, приблизительно 98 %, приблизительно 99 % и приблизительно 100 %.
Свойство соединения находится в виде различных кристаллических структур известно как полиморфизм. Как используется в настоящей заявке термин "полиморф" относится к кристаллическим формам, имеющим тот же самый химический состав, но различные пространственные расположения молекул, атомов и/или ионов, формирующих кристалл. В то время, как полиморфы имеют тот же самый химический состав, они отличаются по упаковке и геометрическому расположению и могут показывать различные физические свойства, такие как температура плавления, форма, цвет, плотность, твердость, деформируемость, стабильность, растворимость и т.п.. В зависимости от соотношения температура-стабильность, два полиморфа могут быть или монотроными или энантиотропными. Для монотропной системы относительная стабильность между двумя твердыми фазами остается неизменной, когда изменяется температура. Напротив, в энантиотропной системе существует температура перехода, при которой стабильность этих двух фаз полностью изменяется. (Theory and Origin of Polymorphism in "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" (1999) ISBN: )-8247-0237).
Образцам кристаллических структур по изобретению можно обеспечить по существу чистую фазовую однородность, идентифицируемую наличием доминирующего количества единственной кристаллической структуры и необязательно, незначительных количеств одной или более других кристаллических структур. Присутствие больше, чем одной кристаллической структуры по изобретению в образце может быть определено методами, такими как порошковая дифракции рентгеновских лучей (PXRD) или твердофазная ядерная магнитно-резонансная спектроскопия (SSNMR). Например, присутствие экстра-пиков при
сравнении экспериментально измеренной рентгенограммы PXRD (наблюдаемой) с модельной рентгенограммой PXRD (вычисленной) может указывать на больше, чем одну кристаллическую структуру в образце. Модельная рентгенограмма PXRD может быть вычислена на основе данных рентгеновского анализа монокристалла, (см. Smith, D.K., "А FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns" Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963); см. также Yin. S., Scaringe, R.P., DiMarco, J., Galella, M. and Gougoutas, J.Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80). Предпочтительно, кристаллическая структура имеет по существу чистую фазовую однородность, как обозначено посредством меньше, чем 10 %, предпочтительно, меньше, чем 5 % и более предпочтительно, меньше, чем 2 % общей площади пика в экспериментальной рентгенограмме PXRD, являющейся результатом дополнительных пиков, которые отсутствуют на модельной рентгенограмме PXRD. Наиболее предпочтительна кристаллическая структура по изобретению, имеющая по существу чистую фазовую однородность с меньше, чем 1 % от общей площади пика в экспериментальной рентгенограмме PXRD, являющейся результатом дополнительных пиков, которые отсутствуют на модельной рентгенограмме PXRD.
Различные кристаллические структуры по изобретению, описанному в настоящей заявке, могут быть различимы друг от друга с помощью различных аналитических методов, известных специалисту в данной области. Такие методы включают, но не ограничиваясь, твердофазную ядерную магнитно-резонансную спектроскопию (SSNMR), порошковую дифракцию рентгеновских лучей (PXRD), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) и/или термогравиметрический анализ (TGA).
ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ СТРУКТУР
Кристаллические структуры по изобретению могут быть получены разнообразными методами, включая, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, сублимацию, рост из расплава, переход в твердую фазу из другой фазы, кристаллизацию из су пер критической жидкости и реактивное распыление. Методы для кристаллизации или перекристаллизации кристаллических форм из растворяющей смеси включают, например, выпаривание растворителя, уменьшение температуры растворяющей смеси, использование кристаллической затравки в пересыщенной растворяющей смеси молекулы и/или соли, замораживание, высушивающее растворяющую смесь и добавление
антирастворителей (противорастворителей) к растворяющей смеси. Могут использоваться высокопроизводительные методы кристаллизации для получения кристаллических форм, включая полиморфы.
Кристаллические лекарства, включая полиморфы, способы получения и характеристики кристаллов лекарства обсуждаются в Solid-State Chemistry of Drugs, SR. Byrn, R.R. Pfeiffer, и J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana,1999.
Кристаллические затравки могут быть добавлены к любой смеси для кристаллизации для ускорения кристаллизации. Как будет понятно квалифицированному специалисту, применение затравки используется для управления ростом конкретной кристаллической структуры или для управления распределением размера частиц кристаллического продукта. Соответственно, вычисление количества необходимых затравок зависит от размера доступной затравки и желательного размера средней частицы продукта, как описано, например, в "Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin и J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377. Вообще, затравки небольшого размера необходимы для эффективного управления ростом кристаллов в партии. Затравка небольшого размера может быть получена просеиванием, помолом или тонким измельчением больших кристаллов или микрокристаллизацией растворов. Должна быть предпринята осторожность, чтобы размалывание или тонкое измельчение кристаллов не привели ни к какому изменению в кристалличности формы заданной кристаллической структуры (то есть, изменения на аморфную форму или на другой полиморф).
Как используется в настоящей заявке, термин "комнатная температура" или "RT" обозначает температуру окружающей среды от 20 °С до 25 °С (68-77°F).
Вообще, в получении кристаллического соединения 1а, как описано ниже, растворитель(и) будет использоваться для образования кристаллического соединения 1а, предпочтительно имеющего объемную плотность, как описано ниже.
Кристаллическое соединение структуры la (S-PG) SC-3 по изобретению, получено согласно следующей сокращенной реакции, как показано на Схеме I.
(Кристаллическое) соединение (la ((S)-PG) формы SC-3
Как отмечено на Схеме I, соединение В или If, или Ig (все вместе относятся к соединению В), где соединение В в форме аморфного или кристаллического твердого вещества (If или Ig) обрабатывают агентом восстановления, таким как силилгидрид, предпочтительно, алкилсилилгидрид, более предпочтительно триэтилсилан (или триэтилсилилгидрид), в присутствии активирующей группы, которая является кислотой Льюиса, такой как BCb/M^S, BBr3, BF3OEt2, BCI3 или BF3"2CH3COOH, предпочтительно BF30Et2 или ВРз"2СНзСООН, и органического растворителя, такого как CH3CN, СНзСГЧ/толуол или СНзСГЧ/дихлорметан, метиленхлорид или вода, при температуре в пределах диапазона от приблизительно -15 °С до приблизительно 25 °С, предпочтительно от приблизительно 5 °С до приблизительно 10 °С, для восстановления соединения В и образования соответствующего основного соединения I
OEt
которое отделяют от реакционной смеси и обрабатывают (З)-пропиленгликолем ((S)-PG) и органическим растворителем, таким как алкилацетат, как изложено выше, предпочтительно
изопропилацетат или метилтретбутиловый эфир (МТВЕ), и необязательно, затравкой соединения((8)-РО) 1а (молярное отношение затравка 1а : соединение В в пределах диапазона от приблизительно 0.1 приблизительно до 10 %, предпочтительно приблизительно от 0.5 % приблизительно до 3 %), с образованием кристаллической суспензии соединения ((S)-PG) la, и выделяют кристаллическое соединение ((S)-PG) la из кристаллической суспензии.
При выполнении вышеупомянутой сокращенной реакции Схемы I, силильный восстанавливающий агент будет использоваться в молярном соотношении к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 1.2:1 до приблизительно 4.5:1, предпочтительно от приблизительно 2:1 до приблизительно 4:1, в то время как активирующая группа (кислота Льюиса) будет использоваться в молярном соотношении к силильному восстанавливающему агенту в пределах диапазона от приблизительно 1.2:1 до приблизительно 4.5:1, предпочтительно от приблизительно 2:1 до приблизительно 4:1. (S)-пропиленгликоль ((S)-PG) будет использоваться в молярном соотношении к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 0.9:1 до приблизительно 1.5:1, предпочтительно от приблизительно 0.98:1 до приблизительно 1.2:1; вода будет использоваться в молярном соотношении к (S)-PG в пределах диапазона от приблизительно 0.95:1 до приблизительно 5:1, предпочтительно от приблизительно 0.99:1 до приблизительно 2:1.
Кристаллическое соединение структуры la ((S)-PG) формы SC-3 по изобретению может также быть получено, согласно реакционной Схеме II, изложенной ниже.
1)4-4.5 ш МзОН (1N раствор)
ноЧУ т "//он
OEt
4 - 4,5 ЭКБ. NaOAc
Соединение i
1) МТВЕ, 1 экв. (SJ-PG и затрата
2) [Диклогексан
Ho\vsy> OH он
OEt
н3о
{S)-PG форма SC-3
где соединение А обрабатывают спиртовым растворителем, таким как метанол, этанол или изопропиловый спирт, предпочтительно метанол, водой и водным основанием, таким как гидроксид щелочного металла, таким как NaOH, КОН или LiOH, предпочтительно NaOH, предпочтительно в инертной атмосфере, такой как азот, при повышенной температуре в пределах диапазона от приблизительно 50 до приблизительно 85 °С, предпочтительно от приблизительно 60 °С до приблизительно 80 °С, чтобы получить соединение I.
Водное основание будет использоваться в молярном соотношении к соединению в пределах диапазона от приблизительно 3.5:1 до приблизительно 5.5:1, предпочтительно от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1.
Реакционную смесь, содержащую соединение I, обрабатывают органическим растворителем, таким как метилтретбутиловый эфир (МТВЕ) или алкилацетат, как описано выше, предпочтительно изопропилацетат или МТВЕ, выделяют соединение I, которое
обрабатывают с (З)-пропиленгликолем, чтобы получить сгущенную суспензию, содержащую кристаллический продукт la (S)-PG, форма SC-3. Необязательно, добавляют затравку соединения ((S)-PG) la к реакционной смеси. Кристаллическое соединение 1а отделяют от суспензии с использованием традиционных процедур, например, суспензию соединения 1а обрабатывают органическим растворителем, таким как циклогексан, изооктан или метилциклогексан, предпочтительно циклогексан, и выделяют кристаллическое соединение 1а.
В процессе образования соединения la, (S)-PG используется в молярном соотношении к соединению I в диапазоне от приблизительно 0.9:1 до приблизительно 1.5:1, предпочтительно от приблизительно 0.98:1 до приблизительно 1.2:1.
Как отмечалось ранее в настоящей заявке, сольват (К)-пропиленгликоля lb соединения I может быть получен методом, подобным методу получения сольвата(8)-пропиленгликоля 1а за исключением того, что (К)-пропиленгликоль используется вместо (З)-пропиленгликоля.
Способ согласно изобретению для получения моно-ЕЮН-дигидрата (этанол или EtOH/структура) формы SA-1 (соединение 1с) показан на Схеме III, приведенной ниже.
СХЕМА III
где соединение А растворяют в этаноле посредством нагревания до кипения, затем добавляют воду при объемном соотношении к этанолу в пределах диапазона от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, предпочтительно от приблизительно 1.5:1 до приблизительно 2.5:1. Добавляют этанол и смесь охлаждают до температуры в диапазоне температур от приблизительно -10 °С до приблизительно -30 °С, предпочтительно от приблизительно -15 °С до приблизительно -25 °С. Соединение 1с выделяют в виде кристаллов MOHO-EtOH-дигидрата.
Способ, согласно изобретению, для получения структур формы SB-1 и формы SB-2 дигидрата этиленгликоля (соединений Id и 1е, соответственно), осуществляют следующим образом.
Соединение Id формы SB-1 получают растворением соединения А в водном растворе этиленгликоля (вода : этиленгликоль от приблизительно 1:1 до приблизительно 0.4:1, предпочтительно от приблизительно 0.7:1 до приблизительно 0.5:1) посредством нагревания при температуре в пределах диапазона от приблизительно 35 °С до приблизительно 55 °С, предпочтительно от приблизительно 40 °С до приблизительно 50 °С, в течение приблизительно от 1.5 до приблизительно 2 часов, предпочтительно от приблизительно 0.30 минут приблизительно до часа. Смесь охлаждают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 10 °С до приблизительно 22 °С, предпочтительно от приблизительно 14 °С до приблизительно 16 °С и добавляют затравку кристаллов 1с моно-EtOH-дигидрата или кристаллов дигидрата этиленгликоля формы SB-1 Id в молярном соотношении к соединению А в пределах диапазона от приблизительно 0.1 приблизительно до 10 %, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3 %, для получения кристалла дигидрата этиленгликоля формы SB-1 Id.
В соответствии с настоящим изобретением, кристалл дигидрата этиленгликоля формы SB-2 Ie образуется посредством растворения соединения А в водном растворе этиленгликоля (вода: этиленгликоль от приблизительно 1:1 до приблизительно 0.4:1, предпочтительно от приблизительно 0.7:1 до приблизительно 0.5:1), нагреванием при температуре в пределах диапазона от приблизительно 35 до приблизительно 55 °С, предпочтительно от приблизительно 40 °С до приблизительно 50 °С, в течение приблизительно от 1.5 приблизительно до 2 часов, предпочтительно приблизительно от 0.30 минут приблизительно до часа. Смесь охлаждают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 10 °С до приблизительно 30 °С, предпочтительно от приблизительно 20 °С
до приблизительно 25 °С и добавляют затравку кристаллов дигидрата этиленгликоля формы SB-2 1е при молярном соотношении к соединению А в пределах диапазона от приблизительно 0.1 приблизительно до 10 %, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3 %, для получения кристалла дигидрата этиленгликоля формы SB-2 1е.
Способ, согласно изобретению, для получения кристаллической формы соединения В, которая является формой If, осуществляют в соответствии со Схемой IV, изложенной ниже.
Кристаллический сольват 1,4-бутиндиола If по изобретению получают согласно следующей реакционной Схемы IV.
СХЕМА IV
Соединение В Кристаллический If
где некристаллическое соединение В (которое может быть получено, как описано в US №10/745,075, поданной 23 декабря 2003 или в US 6 515 117), предпочтительно в по существу чистой форме (например, с чистотой от 50 до 100 %), смешивают со смесью толуол/ алкилацет (такой как этилацетат) и смесь нагревают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 50 до приблизительно 70 °С, предпочтительно от приблизительно 55 до приблизительно 65 °С, добавляют 2-бутин-1,4 диол и нагревают, как указано выше, пока диол не растворится, добавляют затравку соединения If и смесь охлаждают до получения кристаллов соединения If.
В альтернативном способе получения кристаллического соединения If соединение В растворяют в алкилацетате (таком как бутилацетат) или в смеси алкилацетат/гептан (от 0.5:1 до 1.5:1), при повышенной температуре в пределах диапазона от приблизительно 50 °С до приблизительно 70 °С, предпочтительно от приблизительно 55 °С до приблизительно 65 °С, добавляют 1,4-бутиндиол и смесь охлаждают до комнатной температуры до образования кристаллов соединения If.
В предпочтительном воплощении, соединение If кристаллизуют из смеси
соединения В и толуол/алкилацета (предпочтительно этилацетата), содержащей объемное отношение толуола к алкилацетату в пределах диапазона от приблизительно 1:1 до приблизительно 19:1, предпочтительно от приблизительно 4:1 до приблизительно 9:1. Смесь толуол/алкилацетат будет включать достаточное количество толуола, чтобы получить молярное соотношению к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 40:1 до приблизительно 90:1, предпочтительно от приблизительно 60:1 до приблизительно 80:1, до образования сольвата 1,4-бутиндиола If.
Кристаллизация для образования сольвата 1,4-бутиндиола If может быть более легко осуществлена, с использованием кристаллов затравки соединения If в количестве от приблизительно 0.1 приблизительно до 10 %, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3 % в расчете на вес исходного соединения В.
В другом предпочтительном воплощении, соединение If (которое может быть или может не быть очищено) кристаллизуют из смеси соединения В и алкилацетат/гептан (предпочтительно бутилацетат/толуол) необязательно с использованием затравки кристаллического соединения If, использующегося от приблизительно 0.1 до приблизительно 10 %, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3% затравки If в расчете на вес исходного соединения В. Алкилацетат будет использоваться при объемном соотношении с гептаном в пределах диапазона от приблизительно 0.5:1 до приблизительно 2:1, предпочтительно от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1.5.
Кристаллический сольват 1,4-бутиндиола If может также быть получен в непрерывном процессе, как показано на Схеме IVA.
Синтез сольвата If включает две последовательные стадии с соединением Е и соединением D: (1) Цитирование соединения Е, чтобы получить литированное промежуточное соединение G и (2) связывание литированного промежуточного соединения G с соединением D.
xccr
Литирование
л-BuLi в гексане/
THF.TorT. |20И-30'С
Топ.
НСГ у" "'пн ОН
D- глюконо -1,5 - лактон
THF
{ выход в Топ. J > 90К>
TMStf,V^Y^'*'CJTHS
Присоединение
1, MSA или НО/МеОН с образованием
десипилированного
гамиквталя Н'
3. HHjOAO (ЕЮАс
обратная экстракция)
3. Кристаллизация с 2-бутин -1,4 - диплом (J') в смеси толуоп/ЕЮАс
Со ссылкой на фигуру 22, показана блок-схема процесса (подобного раскрытому в US 7 164 015, который включен в настоящую заявку в качестве ссылки). В этом воплощении весь способ получения соединения If, как показано на Схеме IVА, выполняют при некриогенных условиях. Ароматический реагент Е, имеющий группу, подходящую для лития и галогенового обмена, хранят в первом сосуде 1 при комнатной температуре. Литиевый реактив Q подают во второй сосуд 2, также при комнатной температуре. Ароматический реагент Е и литиевый реактив Q перемещают из сосудов 1 и 2 с помощью насосов 3 и 4, соответственно, к первому накрытому кожухом статическому миксеру 5. Температура реакции для получения литерованных анионных частиц регулируется в диапазоне от приблизительно -30 °С до приблизительно 20 °С, в первом миксере 5 с помощью холодильника 6.
Литерованные анионные частицы G, таким образом образованные, подаются непосредственно из первого миксера 5 во второй статический миксер 22 по обычной линии подачи 19. Карбонилом замещенный реагент D подается в третий сосуд 20 при комнатной температуре и перемещается насосом 21 через холодильник 26, где он охлаждается до
температуры в пределах диапазона от приблизительно -10 °С до приблизительно -30 °С, и затем перемещается во второй покрытый кожухом статический миксер 22. Реакция для получения продукт гликозида Н регулируется во втором миксере 22 с помощью второго холодильника 23.
Затем обработка в условиях гликозидирования происходит, где Н подается в обычный реактор 25, где его обрабатывают кислотой в спиртовом растворителе, предпочтительно MSA/MeOH или HCl/МеОН, с образованием Н' (десилилированного гемикеталя), который затем преобразовывают в гликозид В. Затем дополнительное выделение продукта и обратная экстракция и кристаллизация с 2-бутин-1,4-диолом (J) в смеси толуол/EtOAc позволяют получить кристаллический продукт If. Реактор 25 может поддерживаться при комнатной или другой некриогенной температуре в течение любых последующих реакций.
Используемый литиевый реагент представляет собой по желанию органолитиевый реагент. Подходящие органолитиевые реагенты включают n-BuLi, S-BuLi и t-BuLi. Другие будут очевидны квалифицированным в данной области специалистам.
После завершения реакции, желаемый продукт If может быть выделен и очищен согласно методам, широко известным в данной области органической химии (например, осаждением, экстракцией растворителем, перекристаллизацией и хроматографией). Соединение If со снятием защитной группы само по себе может быть полезным в качестве промежуточного продукта или конечного продукта. Соединение If может реагировать далее с получением фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных или основных солей, с использованием методов, которые будут известны квалифицированным в данной области специалистам.
Температура и время реакции - два важных параметра в непрерывном способе, показанном на Схеме IVA: литированием можно управлять непрерывно от -30 °С (или ниже) до 20 °С (или выше), предпочтительно приблизительно от -17 °С до приблизительно -10 °С, от минут до секунд времени реакции. Для последующей реакции связывания поток литированного производного G затем смешивают с потоком соединения D (третий поток подачи) в миксере. Смешанный поток можно затем направить в проточный реактор, если дополнительное время реакции необходимо для завершения. Реакцией связывания можно управлять непрерывно при более высоких температурах от -30 °С до -10 °С (или выше), предпочтительно приблизительно от -30 °С до приблизительно -20 °С, от минут до секунд
времени реакции. Поток реакции связывания затем направляют в реактор периодического действия для дальнейших реакций, как описано в настоящей заявке. При непрерывном процессе и реакция литирования, и реакция связывания могут быть объединены и могут управляться при более высоких температурах, использующих меньшие проточные реакторы с эффективным температурным контролем, по сравнению с криогенными периодическими реакторами в масштабе.
Рабочая температура непрерывного литирования в вышеупомянутом процессе может быть до 20 °С (не ограничиваясь), предпочтительно от -17 °С до -10 °С, производя > 95 RAP желательного литированного промежуточного продукта G.
В реакции связывания продукт связывания вышеупомянутого процесса при от -20 °С до -30 °С, предпочтительно находится в диапазоне 70-79 RAP.
Соединение If может использоваться для получения кристаллического промежуточного продукта, как показано на Схеме IVB.
СХЕМА IVB Получения промежуточного продукта А
Со ссылкой на Схему IVB, соединение If, твердый DMAP, жидкий ацетонитрил и жидкий уксусный ангидрид нагревают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 70 °С до приблизительно 85 °С и выдерживают до тех пор, пока реакция не завершится.
Загрузку охлаждают (например, 5 °С). Триэтилсилан и комплекс трифторида бора с уксусной кислотой или другую кислоту Льюиса (как описано в отношении Схемы I) добавляют к реакционной смеси. После того, как реакция завершена, добавляют ацетон или другой растворитель. Загрузку нагревают (например, от приблизительно 20 °С до приблизительно 30 °С) и выдерживают до тех пор, пока не израсходован триэтилсилан. Добавляют водный растворТчНдОАс и загрузку перемешивают и позволяют ей расслоиться на верхнюю и более нижнюю формы фаз. Восстанавливают загрузочный объем продукта в
обогащенной верхней фазе, отгоняя ацетонитрил при минимальном перемешивании. SDA3 А этанол добавляют при повышенной температуре (> 60 °С).
Продукт А кристаллизуют охлаждением или охлаждением с добавлением затравки (5 % вес, в расчете на соединение If влажного измельчения, измельченного в азотной струе, или предыдущую загрузку).
Продукт перекристаллизовывают или в виде влажного или сухого осадка из этанола SDA3A.
Кристаллический сольват диметанола Ig по изобретению получают согласно следующей Схеме реакции V.
Соединение В Кристаллический Ig
где некристаллическое соединение В (которое может быть получено как описано в US №10/745,075 поданной 23 декабря 2003 или в US 6 515 117), предпочтительно в по существу чистой форме (чистота от 50 до 100 %), растворяют в метаноле, смеси метанол/толуол или смеси метанол/толуол/гептан, смеси метанол/метилтретбутиловый эфир (МТВЕ)/гептан, или смеси метанол/толуол/этилацетат или другой алкилацетат, при перемешивании, с образованием белой суспензии, содержащей кристаллический сольват диметанола Ig. Кристаллический сольват диметанола Ig можно выделить из суспензии с использованием обычных методик, таких как фильтрация.
Вышеупомянутый процесс может быть выполнен при комнатной температуре, хотя могут использоваться повышенные температуры до приблизительно 20-25 °С, чтобы усилить кристаллизацию.
В предпочтительном воплощении, соединение Ig кристаллизуют из смеси метанол/толуол, содержащей объемное соотношение метанола к толуолу в пределах диапазона от приблизительно 6:1 до приблизительно 1:1, предпочтительно от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1. Смесь метанол/толуол будет включать
достаточное количество метанола, чтобы получить мольное соотношению к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 80:1 до приблизительно 10:1, предпочтительно от приблизительно 40:1 до приблизительно 20:1, чтобы способствовать образованию сольвата диметанола Ig.
Кристаллизация для образования сольвата диметанола Ig может быть более легко выполнена с использованием затравочных кристаллов соединения Ig в количестве от приблизительно 0.1 до приблизительно 10 %, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3 %, в расчете на вес исходного соединения В.
В другом предпочтительном воплощении соединение Ig (которое может быть или, возможно, может не быть очищено), кристаллизуют из смеси метанол/толуол/гептан с добавлением затравки кристаллического соединения Ig, использующего в диапазоне от приблизительно 0.1 приблизительно до 10 %, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3 %, в расчете на вес исходного соединения В. Метанол будет использоваться при объемном соотношении к толуолу в пределах диапазона от приблизительно 1:0.5 до приблизительно 1:6, предпочтительно от приблизительно 1:1.5 до приблизительно 1:2.5 и при объемном соотношении гептан:толуол в пределах диапазона от приблизительно 2:1 до приблизительно 0.5:1, предпочтительно от приблизительно 1.3:1 до приблизительно 0.5:1.
Кристаллический комплекс 1:2 L-пролина Ih по изобретению получают согласно следующей реакционной Схеме VI.
СХЕМА VI
где раствор L-пролина в воде нагревают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 70 °С до приблизительно 90 °С и добавляют спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол или изопропиловый спирт, предпочтительно изопропиловый спирт. Раствор соединения I добавляют к вышеупомянутому раствору L-пролина (который размешивают), где соединение I используют при мольном соотношении к L-пролину
приблизительно 0.5:1. Раствор медленно охлаждают до комнатной температуры в течение которого образуются твердые частицы. Раствор отфильтровывают, чтобы удалить твердые частицы, которые промывают спиртовым растворителем. Твердые частицы сушат и выделяют в форме белого твердого вещества, которое является кристаллическим комплексом 1:2 L-пролина Ih, формы 3,N-1.
Кристаллический комплекс 1:1 L-пролина Ii по изобретению получают согласно следующей реакционной Схеме VII.
СХЕМА VII
Раствор L-пролина в смеси этанол/вода нагревают до кипения и добавляют раствор соединения I в этаноле или другом спиртовом растворителе. Полученный раствор охлаждают в диапазоне температур от -10 °С до -25 °С, при которой образуются твердые частицы, которые являются кристаллическим комплексом 1:1 L-пролина Ii, который выделяют, используя обычные методы. В выполнении вышеупомянутого способа получения комплекса 1:1 L-пролина Ii, L-пролин используется в молярном соотношении к соединению I в пределах диапазона от приблизительно 1:4 до приблизительно 1:6.
Кристаллический комплекс гемигидрата L-пролина Ij по изобретению получают согласно следующей реакционной Схемы VIII.
СХЕМА VIII
где раствор L-пролина и соединения I (4.34 г, 10 ммолей) в смеси этанол/вода нагревают до температуры 70 °С, чтобы получить прозрачный раствор. Полученный раствор охлаждают в диапазоне температур от -20 °С до -25 °С и добавляют затравочные кристаллы комплекса 1:1, L-пролина Ii. Через 3 дня при температуре -20 °С, твердые частицы собирают фильтрацией и отфильтрованный осадок промывают холодным (-20 °С) этанолом.
Полученные твердые частицы суспендируют и выделяют в виде белого кристаллического твердого вещества Ij, НО.5-2, используя обычные методики.
Кристаллический комплекс L-фенилаланина Ik по изобретению получают согласно следующей реакционной Схеме IX.
L-фенилаланин растворяют в воде при нагревании. Полученный раствор отфильтровывают и добавляют к этанолу (или другому спирту) раствор, содержащий соединение I. Полученный раствор нагревают в диапазоне температур от 70 °С до 90 °С и позволяют медленно охладиться до комнатной температуры (образование кристаллов наблюдается при температуре 55 °С). Раствор подвергают обычным процедурам выделения. Комплексное соединение L-фенилаланина Ik регенерируют в виде белого твердого вещества, идентифицированного как комплекс 1:1 соединения I с L-Phe.
Следующие примеры обеспечиваются для описания изобретения в дальнейших деталях. Указанные примеры, которые формулируют лучший способ осуществления, рассматриваются для осуществления изобретения, предназначены для иллюстрации, а не для ограничения изобретения.
Получение соединений формулы I, главным образом, описано в US 6 414 126 и особенно раскрыто на Схеме 1 и в Примере 1 US 5 515 117. US 6 414 126 и US 5 515 117 полностью включены в настоящую заявку в качестве ссылки. Стабильные формы соединений формулы (I) могут быть кристаллизованы в виде сольватов (например, гидратов).
ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ СТРУКТУР ПРИМЕР 1
Получение (8)-Пропиленгликоля ((S)-PG) Структуры -Формы SC-3 - Формулы 1а
4- 4.5 ЭКВ. NaOAc
Соединение А может быть получено, как описано в Примере 1, Части Е US 6 515
117.
Стеклянный реактор на 10 л, оборудованный термопарой и вводом для азота, промывают МеОН (1.25 л), деминерализованной водой (3.6 л) и затем 50%-ым водным раствором NaOH (205.9 мл, 3.899 моля). Остаточный раствор NaOH в градуированном цилиндре помещают с водой (94 мл) в реактор. Добавляют соединение А (503.11 г, 0.872 моля) и смесь размешивают и нагревают до температуры ~68 °С в течение более, чем 1.5 ч. Через час температуру бани с циркуляцией понижают от 80 °С до 70 °С; внутренняя температура стала 65 °С. После в общей сложности 3 часов ВЭЖХ1 обозначает завершение реакции, Соединение I АР -99.5. После того, как смесь была охлаждена до температуры 25 °С, добавляют изопропилацетат (2.5 л). Смесь размешивают в течение 10 минут и затем водный слой отделяют (рН = 12.5) и органический слой промывают водой (1 л). В течение этой промывки рН двухфазной системы регулируют до 6.0 конц. НС1 (5.0 мл) и затем водный слой отделяют2. Органический слой собирают в отдельном сосуде. Реактор промывают водой (2 л), МеОН (2 л) и продувают азотом. Влажный раствор соединения В добавляют в реактор и вводят (8)-пропиленгликоль ((S)-PG) (67.03 г, 0.872 моля). Необязательно, на данной стадии могут быть добавлены затравочные кристаллы (S)-PG la. Мгновенная кристаллизация позволяет получить сгущенную суспензию. После
перемешивания в течение часа, быстро добавляют циклогексан (2.5 л) в течение 10 минут и перемешивание продолжают в течение 21 ч. Продукт фильтруют через фильтровальную бумагу (Whatman #5, воронка Бюхнера с диаметром 24"). Фильтрация осуществляется быстро и занимает приблизительно 15 минут. Отфильтрованный осадок промывают смесью (1:1) МТВЕ/циклогексан (2x1 л) и сушат под вакуумом в течение 0.5 ч. Твердое вещество помещают на тарелку из пирекса и сушат под вакуумом (25 мм рт. ст.) в сушильном шкафу при температуре 25-30 °С в течение двух дней, пока водный анализ KF не будет соответствовать моногидрату (3.6 % вес). Получают продукт (S)-PG la (0.425 кг, выход 97 %) в виде белоснежного твердого вещества, ВЭЖХ3 АР 99.7.
Затравочные кристаллы могут быть получены растворением соединения I в растворителе, таком как МТВЕ и обработкой получающегося раствора с (S)-пропиленгликолем и осуществлением процесса как описано выше, без использования затравки.
^ЭЖХ: Колонка: YMC ODS-A (С-18) S3, 4.6 х 50 мм. Растворитель А: 0.2% вод. раствор Н3Р04. Растворитель В: 90% CH3CN/10% Н20 Исходное %В = 0, конечное %В = 100 Градиент времени 8 мин; время удерживания 3 мин. Интегрированное время остановки 11.0 мин. Расход 2.5 мл/мин. Длина волны УФ 220 нм.
2 была осуществлена нейтрализация перед фазовым разделением, чтобы предотвратить загрязнение продукта с NaOH. (S)-PG структура, полученная без нейтрализации, была немного основной [рН 8.3 суспензии, диспергированной с помощью ультразвука в воде (~20 мг/мл)].
3ВЭЖХ метод: Мобильная Фаза А: 0.05 % TFA в Н20. Мобильная Фаза В: TFA: 0.05 % в CAN. Колонка: YMC Hydrosphere 4.6x150 (Змк). Градиент: 30-90%В в течение 45 минут, удерживание 5 минут; обратно к 30%В и повторное уравновешивание в течение 10 мин. Длина волны: 220 нм. Объем Инъекции: 10 мкл. Температура: Окружающей среды
ПРИМЕР IA
(S)- Пропиленгликоль ((S)-PG) структура - ФормаБС-З - Формула 1а
1)4-4,5 "и. NaOH (
рэ^вар )
метанол
70-75'С
+ 4экв.
NoOAc
точная кассе 502,2Й
Malacca - 502,9В
С, 57.31; H,7.fl1; CI,T,05;O.2B.63
Процедура
20 г Соединения А загружают в реактор при температуре и давлении окружающей среды. В реактор добавляют 30 мл метанола и 49.75 мл ЗН NaOH и реакционную смесь нагревают до температуры 80 °С или кипятят с обратным холодильником и выдерживают приблизительно 2-3 часа для завершения реакции <0.5 АР. Загрузку охлаждают до температуры 20 °С и нейтрализуют до рН 6.0-7.5 с использованием конц. НС1 или Ш уксусной кислоты (требуется ~ 1 мл/гм загрузки). Экстракция
Продукт экстрагируют из реакционной смеси 100 мл изопропилацетата, водную фазу отделяют и органическую фазу промывают водой до удельной электропроводности <10 мС (~ 4мл/гм загрузки). Водную фазу отделяют. Кристаллизация
2.8 г (1.05 экв) (8)-(+)-1,2-Пропандиола добавляют к реакционной смеси. В загрузку добавляют затравочные кристаллы 0.1 г соединения I. Добавляют 160 мл циклогексана и загрузку охлаждают от комнатной температуры до температуры 5 °С. Загрузку перемешивают от комнатной температуры до температуры 5 °С по крайней мере в течение часа до выделения.
Выделение и сушка
Каждый образец выделенного осадка промывают смесью 50/50 по объему изопропилацетат/циклогексан. Осадок сушат при температуре 30 °С в вакуумном сушильном шкафу под глубоким вакуумом. (Осадок высушен, когда KF = 3.6 % - 4.1 %). Выход = 84 %(без учета погрешностей) Характерная чистота = 99.81 АР
Характерное содержание PG = 15.1 - 15.8% посредством ГХ
ПРИМЕР 2
Получение Структуры (К)-Пропиленгликоля - lb
(К)-пропиленгликоль lb
Сруктура (Я)-пропиленгликоля была получена с использованием аналогичного способа, описанного выше для структуры (З)-пропиленгликоля 1а (Пример 1) за исключением того, что (Я)-пропиленгликоль используют вместо (З)-пропиленгликоля.
ПРИМЕР 3
Получение Моно-ЕЮН-Дигидрата (Структура этанола или ЕЮН)-
Форма SA-1 - Формула 1с
Соединение А (1.0 г) растворяют в ЕЮН (3.0 мл) нагреванием до кипения и раствор разбавляют водой (7 мл). Добавляют ЕЮН на 1 мл и смесь разделяют на три части для кристаллизации при температурах 20 °С, 5 °С и -20 °С. После охлаждения в интервале температур от -10 до -20 °С, образуются кристаллы, которые имеют Т.пл. 40-41 °С.
ПРИМЕРЫ 4 И 5 Получение Структуры Этиленгликоля Формы SB-1 и SB-2-Формул Id и 1е, Соответственно
Этиленгликоль
Чтобы получить полиморфную форму кристалла дигидрата этиленгликоля формы SB-1 Id, соединение А (0.5 грамм) растворяют в водном растворе этиленгликоля (0.3 мл воды: 0.5 мл этиленгликоля), нагреванием при температуре 45 °С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют затравку SB-1 (10 мг). Реакционную смесь размешивают в течение 16 часов, обеспечивая белое кристаллическое твердое вещество. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Для получения полиморфной формы затравочных кристаллов дигидрата этиленгликоля SB-1 Id, соединение А растворяют в водном растворе этиленгликоля, кристаллическую форму (S) -пропиленгликоля SC-3 1а добавляют, чтобы получить кристаллическую форму дигидрата этиленгликоля SB-1 Id (Пример 4). Указанные кристаллы отфильтровывают и промывают избытком воды.
Чтобы получить полиморфную форму дигидрата этиленгликоля кристаллической формы SB-2 1е (Пример 5), соединение А растворяют в водном растворе этиленгликоля нагреванием. После охлаждения добавляют затравку кристаллической формы моно-ЕЮН-дигидрата SA-1,1с, чтобы получить кристаллическую форму дигидрата этиленгликоля SB-2 1е (Пример 5). Указанные кристаллы отфильтровывают и промывают избытком воды. *Н ЯМР для форм SB-1 и SB-2: 1Я ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 1.29 (т, ЗН, J = 6.98 Гц, -СНЗ) 3.15 (м, 4Н,), 3.33 (уш.с, 6Н, -СН2), 3.42 (м, ЗН), 3.6 (уш.дд, J = 11.4 Гц, Ш), 3.9 (уш.м, 5Н,
H-I, -2CH2), 4.43 (т, Ш, J = 7.4 Гц, ОН), 4.86 (д, Ш, J = 2.4, ОН), 4.95 (к, Ш, -ОН), 6.82 (д, 2Н, J = 11.47 Гц, Аг-Н), 7.8 (д, 2Н, J = 11.4 Гц, Аг-Н), 7.22 (дд, Ш, J = 2.5 Гц, J = 11.4 Гц, Аг-Н), 7.35 (т, 2Н, J = 10.96, Аг-Н; 13С ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 12.49, 59.16, 60.61, 60.69, 68.10, 72.51, 76.11, 78.51, 79.02, 112.09, 125.16, 126.47, 127.38, 128.61, 129.02, 129.73, 135.62, 137.48, 154.70.
ПРИМЕР 6 Получение Сольвата (S)-PG Формы SC-3 1а
К ацетонитрилу (12 мл), при температуре бани 8-10 °С в атмосфере азота загружают диэтилэтерат трифторида бора (2.3 мл, 18.4 ммолей) и воду (0.82 мл, 4.6 ммолей). После выдерживания вышеупомянутой смеси в течение приблизительно часа, добавляют триэтилсилан (3 мл, 18.4 ммолей). Полученную смесь выдерживают в течение приблизительно часа и затем добавляют соединение В (полученное как описано в Примере 17) в 10 мл ацетонитрила. Загрузку выдерживают при температуре 5-10 °С. При завершении реакции, как определяется ВЭЖХ, реакционную смесь гасят водным ацетатом аммония (24 мл; 85 г) в 200 мл воды. Фазы разделяют, и органическую фазу, обогащенную продуктом, сушат над сульфатом натрия. Органическую фазу, обогащенную продуктом,
концентрируют при пониженном давлении.
Воду (13 мг, 0.7 ммолей, в расчете на 0.3 г сырого соединения В в загрузке), (S)-пропиленгликоль (56 мг, 0.7 ммолей), метил-трет-бутиловый эфир (5 мл, ~17 мл/г соединения В в загрузке), затравку соединения 1а (~20 мг) смешивают и выдерживают в течение часа, до образования суспензии кристаллов. Добавляют циклогексан (10 мл, 33 мл/г соединения В (загрузка)). Кристаллический продукт (1а) выделяют фильтрацией (4-5 %) и сушат в вакууме при температуре 20-25 °С.
ПРИМЕР 7
Получение Кристаллического Сольвата МеОН Ig
Соединениеg ja
Кристаллы метанольного сольвата Ig получают растворением чистого соединения В в метаноле и перемешиванием при комнатной температуре. Белая суспензия образуется после нескольких дней и как обнаруживают, является кристаллическим метанольным сольватом Ig.
Таким образом полученный кристаллический di-MeOH сольват, Ig может использоваться вместо соединения В в получении кристаллического соединения 1а, как описано в Примере 6.
ПРИМЕР 8
Получение Кристаллического Di-MeOH Сольвата Ig из Неочищенного Соединения В в смеси 80/20 Метанол/Толуол, используя затравку
6 г Соединения В (ВЭЖХ АР приблизительно 80 %) растворяют в 15 мл смеси 80/20 метанол/толуол.
Добавляют затравочные кристаллы (приблизительно 1 % от исходного соединения В) соединения Ig и смесь охлаждают, чтобы получить суспензию, содержащую кристаллы.
Суспензию размешивают в течение 6 часов перед выделением.
Влажный осадок, как было обнаружено, является кристаллическим метанольным сольватом, If, но теряет кристалличность, если оставлен открытым в течение нескольких часов.
ПРИМЕР 9
Получение Кристаллического Сольвата Di-MeOH Ig из Неочищенного Соединения В в смеси Метанол/Толуол/Гептан, используя Затравку
2.5 г Соединения В (91.5 %) добавляют в сцинтилляционный флакон с магнитной мешалкой.
Добавляют 4 мл толуола, чтобы растворить соединение 1а.
Добавляют 2 мл метанола. Затем добавляют затравочные кристаллы соединения Ig (приблизительно 1 %).
Добавляют 4 мл гетана в течение 30 минут и смесь размешивают в течение 12 часов. Влажный осадок выделяют на воронке Бюхнера. Влажный осадок, как обнаруживают, является кристаллическим метанольным сольватом Ig. Его сушат под вакуумом при температуре 30 °С. Полученный порошок теряет кристалличность.
Выход = 1.7 г = 74.5 % (без учета погрешности). Исследование рентгенограммы XRD кристаллов: Фигура 10.
Таким образом образованный кристаллический сольват МеОН Ig может использоваться вместо соединения В в получении кристаллического соединения 1а как описано в Примере 6.
ПРИМЕР 10
Получение Кристаллического Сольвата 1,4-Бутиндиола If из соединения В в смеси
Толуол/Этилацетат, используя Затравку
Сольват 1,4-бутиндиола может быть кристаллизован в алкилацетате (например, этил, пропил- или бутилацетате), спирте (например, изопропаноле, бутаноле) или даже в воде. Толуол и гептан действуют как антирастворители, когда кристаллизуются в алкилацетате.
50 г (90.3 % веса) Соединения В растворяют в 675 мл толуола. Раствор нагревают до температуры 60 °С и добавляют 75 мл этилацетата. Добавляют 1.5 экв. 2-бутин-1,4-диола (=13.3 г) и смесь выдерживают при температуре 60 °С до тех пор, пока бутиндиол не
растворится. Раствор охлаждают до температуры 55 С и добавляют 0.1 % затравки (50 мг) соединения 1,4-бутиндиола If. Смесь выдерживают в течение часа при температуре 55 °С. Соединение If начинает кристаллизоваться. Смесь охлаждают до температуры 25 °С в течение 6 часов. Полученную суспензию размешивают в течение 3 часов перед выделением (концентрация маточного раствора составляет < 3 мг/мл), отфильтровывают и промывают 180 мл толуола + 20 мл этилацетата и сушат под вакуумом при температуре 45 °С, чтобы получить кристаллы сольвата 1,4-бутиндиола If.
ВЭЖХ АР = 99.5 %. Активность = 80.7 % вес. (Рассчитанная активность = 83.6 % для сольвата 1:1). Выход = 95 %.
ПРИМЕР 11
Получение Кристаллического Сольвата 1,4-Бутиндиола If из Соединения В в смеси
Бутилацетат/Гептан
0.5 г Соединения В (91 % вес.) растворяют в 3.5 мл бутилацетата + 3.5 мл гептана при температуре 60 °С. Добавляют 1.5 экв. 2-бутин-1,4-диола и смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученную суспензию размешивают в течение 12 часов, фильтруют и промывают 1 мл смеси 1:1 бутилацетат : гептан и сушат под вакуумом при температуре 50 иС, чтобы получить кристаллы сольвата 1,4-бутиндиола If. Активность = 85.1 %. Выход = 90%.
Сольват 1,4-бутиндиола If может использоваться вместо соединения В при использовании кислоты Льюиса BF3 • 2СН3СООН вместо BF30Et2, чтобы получить кристаллическое соединение 1а.
ПРИМЕР 12
Раствор L-пролина (11.5 г, 100 ммолей) в 10 мл воды нагревают до температуры 80 С и добавляют 100 мл изопропилового спирта. К быстро размешиваемому раствору L-
Получение Кристаллического Комплекса 1:2 с L-пролином - Структура Ih, Форма 3
пролина добавляют раствор соединения I при комнатной температуре (21.4 г, 50 ммолей) в 100 мл изопропанола. Образуются твердые частицы и раствор медленно охлаждают до комнатной температуры. Раствор отфильтровывают и полученные твердые частицы промывают изопропанолом, затем гексаном. Твердые частицы сушат в вакуум-сушильном шкафу, чтобы получить 30.4 г белого твердого вещества, содержащего соединение I в виде кристаллического комплекса 1:2 с L-пролином (структура Ih, форма 3).
ПРИМЕР 13
нго
этанол
Получение Кристаллического Комплекса 1:1с L-пролином - Структура Ii, Форма 6
Л И.0 . - Г if
HN-
J7-
Кристаллический Комплекс I /
Раствор L-пролина (0.23 г, 0.2 ммолей) в 1.1 мл 90%-ой смеси этанол/вода быстро нагревают до температуры кипения и добавляют раствор соединения I (0.4 г, 1 ммолей) в 4 мл этанола. Полученный раствор охлаждают до температуры -20 °С в течение 2 часов, в течение которых образуются твердые частицы. Раствор хранят при комнатной температуре в течение 2 дней. Сосуд центрифугируют и супернатант удаляют. Остающиеся твердые частицы промывают в 1 мл МТВЕ и твердые частицы сушат под вакуумом, чтобы получить 0.025 г белого твердого вещества, содержащего соединение I в кристаллическом комплексе 1:1с L-пролином (структура Ii, форма 6).
ПРИМЕР 14
Получение Кристаллической Формы Н.5-2 L-пролина Гемигидрата Соединения I-
Структура Ij
Раствор L-пролина (0.23 г, 2 ммолей) и соединение I (4.34 г, 10 ммолей) в 31 мл 97%-ой смеси этанол/вода быстро нагревают до температуры 70 иС, чтобы получить прозрачный
раствор. Полученный раствор охлаждают до температуры -20 С и добавляют затравочные кристаллы 1:1 комплекса соединения I с L-пролином структуры Ii формы 6. Через 3 дня при температуре -20 °С, твердые частицы собирают фильтрацией и отфильтрованный осадок промывают холодным (-20 °С) этанолом. Полученные твердые частицы суспендируют в 5 мл гептана, с последующей фильтрацией и промывкой гептаном, чтобы получить 0.3 г белого твердого вещества. Продукт (0.02 г) затем кристаллизуют из смеси 20/1 ЕЮН/Н2О с медленным испарением растворителя и легким нагреванием/охлаждением, чтобы вырастить большие кристаллы качества, определяемого рентгенографическим методом, содержащие отношение 4 молекулы соединения I, 4 молекулы L-пролина и 2 молекулы воды на элементарную ячейку, гемигидратного комплекса 1:1 с L-пролином (структура Ij форма Н.5-2).
ПРИМЕР 15
Получение Кристаллического Комплекса 1:1с L-фенилаланином - Структура Ik,
Форма 2
L-Фенилаланин (424 мг, 2.56 ммолей) растворяют в 6 мл воды при температуре 80 °С. Полученный раствор отфильтровывают и добавляют к раствору этанола (6.5 мл), содержащему 1 грамм соединения I (2.36 ммолей). Полученный раствор нагревают до температуры 80 °С и позволяют медленно охлаждаться до комнатной температуры (образование кристаллов сначала наблюдается при температуре 55 °С). Раствор хранят при температуре 4 °С. Раствор отфильтровывают и кристаллы промывают 20%-ой смесью вода/этанол, чтобы получить комплекс L-Phe:соединение I. Указанный продукт затем перекристаллизовывают из 10 мл 50%-ой смеси вода/этанол, как указано выше, чтобы получить 910 мг белого твердого вещества, идентифицированного как комплекс 1:1.3 соединения I с L-Phe (64 %) структуры Ik, формы 2, как определено с помощью интегрирования ^НЯМР.
ПРИМЕР 16
Получение Соединения If с помощью Непрерывных Реакций Литирования и
Связывания
JCCCT
Литирование
л.Buy в гексане/ тнг.Тол.
I(te-10"C
наг у" ''он он
D-глюконо -1,5 - лактон
TMSCHHHM
(выходе Тол.)
> 90%
OTMS
Тол.
от -30 # .Ц)'С
Связывание
3. кристаллизация с
2-бутин-1,4 - диолом (J') к в сиеси толуоп/ЕЮАс
Используется схема реакции, подобная той, которая показана на Схеме IVA и Фигуре 22.
Устанавливают холодильник (-30 °С) для реактора литирования 5 (снабженный рубашкой статический смеситель 5).
Устанавливают холодильник (-30 °С) для реактора связывания 22 (снабженный рубашкой статический смеситель 22) и теплообменник предварительного охлаждения (не показан на Фигуре 22) для смеси подачи соединение D/толуол. Непрерывное Литирование
Два потока подачи смесь E/THF/толуол (2.74 мл/мин) и Q, а именно, n-BuLi в гексане (0.41 мл/мин) смешивают и объединяют с помощью снабженного рубашкой статического смесителя 5 (-30°С).
Перед перекачкой потока подачи D/толуол, толуол (2.96 мл/мин) направляют в систему в виде свежего потока, для поддержания расхода общего потока постоянным при 6.1 мл/мин.
Образцы на выходе статического смесителя литирования 5 собирают для анализа ВЭЖХ. Образцы берут прежде (а) начала реакции связывания и (Ь) после сбора реакционной смеси в реакторе MSA-MeOH. Непрерывная Реакция Связывания
Поток подачи D/толуол (2.96 мл/мин) предварительно охлаждают с помощью теплообменника перед смешиванием с потоком литирования.
Эти два потока а именно, G и D смешивают и объединяют в снабженном рубашкой статическом смесителе 22 (между-24 иСи-30иС).
Поток реакции является желтоватым по цвету.
Образцы собирают на выходе смесителя 22 для анализа ВЭЖХ.
Образцы берут до и после сбора в реакторе MSA-MeOH 25. Метилгликозидирование
Поток реакции связывания 24 направляют в реактор 25 на 500 мл, содержащий MSA и метанол или смесь HCl/MeOH при температуре <-10 °С при перемешивании.
После окончания сбора, реакционную смесь хранят при температуре <-10 °С при перемешивании в течение следующего часа.
Реакционную смесь нагревают до температуры 35 °С. Реакцию считают завершенной (приблизительно 6 часов) тогда, когда анализ ВЭЖХ покажет, что RAP десилилированного гемикеталя Н <0.3 %. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (20 °С) и реакционную смесь выдерживают в течение 16 часов, чтобы получить соединение В. Образование Кристаллов If
Соединение В кристаллизуют с 2-бутин-1,4-диолом (J) в смеси толуол/ЕЮАс, чтобы получить кристаллы If.
ПРИМЕР 17
Получение Промежуточного продукта А
Твердое соединение If (50.0 г), твердый DMAP (1.2 г), жидкий ацетонитрил (450 мл)
и жидкий уксусный ангидрид (63 мл) загружают в реактор в виде сосуда на 250 мл. Загрузку (77 °С) нагревают и выдерживают до завершения реакции. Загрузку охлаждают (5 °С).
Триэтилсилан (72 мл) и комплекс уксусной кислоты и трифторида бора (63 мл) загружают в реактор.
После завершения реакции добавляют ацетон (36 мл).
Загрузку (21 °С) нагревают и выдерживают, пока не израсходуется триэтилсилан.
Водный растворТчНдОАс (33 % вес, 450 мл) добавляют и загрузку перемешивают, позволяя расслоиться на верхнюю и нижнюю фазы, которые образуются.
Загрузочный объем продукта в богатой верхней фазе восстанавливают отгонкой ацетонитрила при минимальном перемешивании. Этанол SDA3A (1 л) загружают при повышенной температуре (> 60 °С).
Продукт кристаллизуют охлаждением или охлаждением с добавлением затравки (5 % вес, в расчете на соединение If влажного измельчения, измельчения в струе азота или предыдущей загрузки). Продукт обычно выделяют с выходом > 75% .
Продукт перекристаллизовывают или в виде влажного или сухого осадка из этанола SDA3A.
ИССЛЕДОВАНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ СТРУКТУР
Кристаллические структуры, эквивалентные кристаллическим структурам, описанным ниже и заявленным в настоящей заявке, могут демонстрировать подобные, но все же неидентичные, аналитические характеристики в пределах приемлемого диапазона погрешности, в зависимости от испытательных условий, чистоты, оборудования и других обычных переменных, известных квалифицированным в данной области специалистам.
Соответственно, будет очевидно квалифицированным в данной технологии специалистам, что могут быть сделаны различные модификации и изменения в настоящем изобретении, не отступая от объема и сущности изобретения. Другие воплощения изобретения будут очевидны квалифицированным в технологии специалистам из соображения описания и практики изобретения, раскрытого в настоящей заявке. Указано, что описание и примеры необходимо рассматривать в качестве образца, но не ограничивая объем изобретения.
Дифракция Рентгеновских лучей на Порошке
Квалифицированный в данной области специалист оценит, что дифракционная рентгенограмма может быть получена с погрешностью измерения, которая зависит от используемых условий измерения. В частности, общеизвестно, что интенсивность на дифракционной рентгенограмме на порошке может колебаться в зависимости от используемых условий измерения. Должно далее быть понятно, что относительные интенсивности могут также изменяться в зависимости от экспериментальных условий и, соответственно, точный порядок интенсивности не должен быть принят во внимание. Дополнительно, погрешность измерения угла дифракции для обычной дифракционной рентгенограммы на порошке составляет обычно приблизительно 5 % или меньше и такая степень погрешности измерения должна быть принята во внимание, как имеющая отношение к вышеупомянутым углам дифракции. Следовательно, должно быть понятно, что кристаллические структуры настоящего изобретения не ограничиваются кристаллическими структурами, которые обеспечиваются дифракционными рентгенограммами на порошке, полностью идентичными дифракционным рентгенограммам на порошке, изображенным в приложенных фигурах, раскрытых в настоящей заявке. Любые кристаллические структуры, которые обеспечиваются дифракционными рентгенограммами на порошке, в основном идентичными раскрытым в приложенных фигурах, находятся в объеме настоящего изобретения. Способность устанавливать реальные тождества дифракционных рентгенограмм на порошке находится в пределах навыков квалифицированных в данной области специалистов.
(S)-PG (форма SC-3), la, (R)-PG lb, Сольват 1,4-Бутиндиола If и Сольват Диметанола Ig, Гемигидрат Комплекса 1:1 L-пролина Ij (Н.5-2), Комплекс 1:2 L-пролина Ih и Комплекс 1:1 L-пролина Структуры Ii
Приблизительно 200 мг помещают в образцедержатель прибора Philips для рентгеновского анализа (PXRD). Образец был перемещен в ячейку Philips MPD (45 KB, 40 мА, Си Kai). Данные собирают при комнатной температуре при 2 - 32 2-тета (способ непрерывного сканирования, частота сканирования 0.03 граду с/с, щели автодивергенции и антирассеяния, приемная получая щель: 0.2 мм, вращатель образца: ON).
Рентгенограммы на порошке для структур (S)-PG (1а), (R)-PG (lb) проиллюстрированы на Фигурах 1 и 2, соответственно. Рентгенограммы на порошке для сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig проиллюстрированы на фигурах 9 и 10,
соответственно. Рентгенограммы на порошке для структур комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij проиллюстрированы на фигурах 13, 14 и 15, соответственно. Выбранные положения дифракционных пиков (градусы 29 ± 0.2) для (S)-PG (la), (R)-PG (lb), комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij (Н.5-2), комплекса 1:2 L-пролина Ih и комплекса 1:1 L-пролина Ii показаны в Таблице 1, приведенной ниже. Характерные положения дифракционного пика (градусы 29 ± 0.1) при КТ, являются основанными на рентгенограмме высокого качества, снятой с помощью дифрактометра (СиКа) с вращающимся капилляром с 29, калиброванным Национальным Институтом Стандартов и методологии Технологии и других пригодных стандартов, известных квалифицированным в данной области специалистам. Относительные интенсивности, однако, могут изменяться в зависимости от размера и морфологии кристалла.
Ядерный магнитный резонанс в твердой фазе
Структуры (S)-PG (la), (R)-PG (lb), сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig охарактеризованы методами ЯМР в твердой фазе.
Все измерения ЯМР С-13 в твердой фазе были сделаны на приборе Bruker DSX-400, спектрометром ЯМР 400 МГц. Спектры с высоким разрешением получают, используя мощное протонное расщепление, импульсного режима ТРРМ и поперечную поляризацию линейно нарастающей амплитуды (RAMP-CP) с магическим углом вращения (MAS) при приблизительно 12 кГц ((А.Е. Bennett et al, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951; G. Metz, X. Wu и
S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227). Приблизительно 70 мг образца, помещенного в контейнер с ротором из двуокиси циркония, использовалось для каждого эксперимента. Химические сдвиги (8) были отнесены к внешнему адамантану с высокочастотным резонансом, установленным до 38.56 част, на млн. (W.L. Earl и D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).
Полученный 13C ЯМР CPMAS спектр для структуры (S)-PG и (R)-PG показан на Фигурах 3 и 4 соответственно.
Основные резонансные пики для спектра углерода в твердой фазе (S)-PG и (R)-PG упомянуты ниже в Таблице IA и Таблице 2 и для сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig упомянуты ниже в Таблицах 2А и 2В, соответственно. Кристаллические
структуры, демонстрирующие в основном аналогичные положения пиков С ЯМР, где "в основном аналогичный" означает от 10 до 15 % безразмерного значения, как считается, находятся в рамках настоящего изобретения (то есть, эквиваленты к структурам, проиллюстрированным ниже).
ТАБЛИЦА1А
Положения Пика Протонного ЯМР для Сольвата (8)-Пропиленгликоля 1а
*Н ЯМР (400 М Гц, d6-DMSO) 5 1.00 (д, ЗН, J = 6.25 Гц, PG-CH3), 1.29 (т, ЗН, J = 6.98 Гц, -СН2СН3), 3.0-3.30 (м, 4Н, Н2, НЗ, Н4, Н-5), 3.43 (м, Ш, Н-ба), 3.53 (м, Ш), 3.69 (уш.дд, Н, J = 4.4 Гц, Н-6Ь), 3.9-4.1 (м, 5Н, H-I, -СН2, -СН2), 4.38 (д, Ш, J = 4.5 Гц, ОН), 4.44 (дт, 2Н, J = 2.2 Гц, J = 5.7 Гц), 4.82 (д, Ш, J = 5.7 Гц, -ОН), 4.94 и 4.95 (2д, 2Н, 2-ОН), 6.82 (д, 2Н, J = 8.6 Гц, Аг-Н), 7.09 (д, 2Н, J = 8.6 Гц, Аг-Н), 7.22 (дд, Ш, J = 1.97 Гц, 8.25 Гц, Аг-Н), 7.31 (уш.д, Ш, 1.9 Гц, Аг-Н), 7.36 (д, Ш, J = 8.2 Гц, Аг-Н).
ТАБЛИЦА 2
Положения Пика SSNMR/0 (в част, на млн.) Относительно TMS (Тетраметилсилан)
(S)-PG
(R)-PG
5/част.
8 /част.
на млн.
на млн.
16.2
15.8
17.6
17.6
39.3
39.0
60.9
60.9
63.3
63.2
69.8
67.4
76.9
69.7
78.7
77.3
79.4
79.2
113.8
79.8
123.6
113.3
129.3
123.6
130.5
129.0
132.0
130.4
135.7
132.0
139.1
135.6
158.0
139.2
157.9
Указанные данные точно действительны для спектрофотометра на 400 М Гц.
ТАБЛИЦА 2А
Положения Пика Протонного ЯМР для Сольвата 1,4-Бутиндиола If
lU ЯМР (400 М Гц, CDC13) 5 1.33 (т, ЗН, J = 7.1 Гц, -СН3), 2.90 (с, 2Н, -СН2), 3.39 (с, 9Н, -ОСНз), 3.4-3.65 (м, ЗН), 3.81 (уш.м, 2Н), 3.91 (q, 2Н, J =7.1 Гц, -СН2), 3.97 (м, Ш), 6.73 (д, Ш, J=8.6 Гц, Аг-Н), 7.02 (д, 2Н, J = 8.4 Гц, Аг-Н), 7.25 (с, 2Н, Аг-Н), 7.34 (с, Ш, Аг-Н); 13С (CDCb) 5 14,78, 38.43, 49.14, 50.57, 61.84, 63.34, 69.98, 72.53, 74.63, 100.95, 114.36, (2), 126.64, 129.19, 129.59, 129.71, 131.38, 134.30, 136.61, 138.50, 157.27. Т.Пл. 103.08°С.
ТАБЛИЦА 2В
Положения Пика Протонного ЯМР для Сольвата Диметанола Ig
1Н ЯМР (400 М Гц, DMSO-D6) 5 1.26 (т, ЗН, J = 7.1 Гц, -СН3), 2.38-2.54 (м, Ш), 2.5 (с, 2Н, -СН2), 3.2 (м, Ш), 3.35 (м, ЗН, -ОСН3), 3.16-3.39 (м, Ш, Н-6), 3.41-3.42 (м, Ш, Н-6), 3.9 (кв,
2Н, J=7.2 Гц, СН2), 4.05 (д, 4Н, -СН2), 4.52 (т, Ш), 4.75 (м, 2Н), 4.95 (д, 2Н), 5.23 (т, 2Н), 6.82 (д, 2Н, J =8.6 Гц, Аг-Н), 7.07 (д, 2Н, J = 8.6 Гц, Аг-Н) 7.4 (с, 2Н, Аг-Н), 7.50 (с, Ш, Аг-Н); 13С (CDC13) 5 14.69, 48.28, 49.02, 60.81, 62.84, 70.05, 74.02, 76.81, 83.97, 100.64, 114.23, 127.40, 128.2, 129.44, 131.2, 131.4, 132.45, 137.38, 138.57, 156.84. Элементный анализ Расчетный дляС26НззС109: Расч. С 59.48, Н6.34, С1 6.75; Найдено С 59.35, Н5.97, С1 6.19.
Термогравиметрический Анализ
Эксперименты термогравиметрического анализа (TGA) были выполнены на приборе ТА Instruments(tm) модели Q500. Образец (приблизительно 10-30 мг) помещают в платиновый резервуар, предварительно измеренный. Вес образца измеряют точно и регистрируют до тысячной миллиграмма с помощью прибора. Печь продувают азотом при 100 мл/мин. Данные собирают между комнатной температурой и 300 °С при скорости нагревания 10°С/мин.
Диаграммы TGA для структур (S)-PG la и (R)-PG lb показаны на Фигурах 5 и 6, соответственно. Потери веса соответствуют одному молю воды и одному молю пропиленгликоля на моль проанализированной структуры.
Диаграммы TGA для структур комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij показаны на Фигурах 16, 17 и 18, соответственно. Потери веса соответствуют одному молю воды и одному молю L-пролина на моль проанализированной структуры.
Дифференциальная сканирующая калориметрия
Температурный режим твердого состояния структур (S)-PG la, (R)-PG lb, сольвата 1,4-бутиндиола If, сольвата диметанола Ig, комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij был исследован с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Диаграммы DSC для структур (S)-PG 1а и (R)-PG lb показаны на Фигурах 7 и 8, соответственно. Диаграммы DSC для структур сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig показаны на Фигурах 11 и 12, соответственно. Кривые DSC для структур комплекса 1:2 L-пролина Ih, комлекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij показаны на Фигурах 19, 20 и 21, соответственно.
Эксперименты дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) были
выполнены на Приборе ТА Instruments(tm) модели Q1000. Образец (приблизительно 2-6 мг) взвешивают в алюминиевом резервуаре и взвешивают точно до одной сотой миллиграмма и направляют на DSC. Прибор продувают азотом при 50 мл/мин. Данные собирают между комнатной температурой и 300 °С при скорости нагревания 10 °С/мин. График сделан с эндотермическими пиками, направленными вниз.
Специалисту, квалифицированному в данной области будет понятно, что при измерении DSC есть определенная термодинамическая степень изменчивости в фактическом действительном масштабе измерений и пиковых температурах, в зависимости от скорости нагревания, кристаллической формы и чистоты и других параметров измерения.
Рентгенографический анализ Монокристалла
Монокристалл для структуры (S)-PG la и для структур сольвата 1,4-бутиндиола If, сольвата диметанола Ig, комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij получают и исследуют посредством дифракции рентгеновских лучей.
Данные собирают на дифрактометре серии Bruker-Nonius CAD4 (BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA). Параметры элементарной ячейки получают посредством анализа методом наименьших квадратов экспериментальных значений параметров дифрактометра при 25 отражениях под большими углами. Интенсивности были измерены, используя СиКа излучение (к = 1.5418 А) при постоянной температуре с 9-29 различными методиками сканирования и были скорректированы только для факторов поляризации Лоренца. Фоновые индексы собирают при крайних наблюдаемых значениях в течение половины времени сканирования. Поочередно, данные монокристалла собирают на приборе Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 system используя Си Ка излучение (X = 1.5418 А). Индексирование и проведение измерений данных интенсивности были выполнены с программным обеспечением HKL2000 (Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) в Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp.307-326) с пакетом программ (Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998).
Если указано, то кристаллы охлаждают в холодном потоке криосистемы Oxford cryo system во время сбора данных. (Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier и A.M. Glazer, J. Appl. Cryst, 1986, 19, 105)
Структуры решены прямыми методами и уточнялись на основе наблюдаемых отражений, используя или пакет программ SDP (SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716 Scattering factors, including/' and/", in the SDP software were taken from the" International Tables for Crystallography", Kynoch Press, Birmingham, England, 1974; Vol. IV, Tables 2.2A and 2.3.1) с незначительными изменениями или пакет программ по кристаллографии MAXUS (maXus solution and refinement software suite: S. Mackay, CJ. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data).
Полученные атомные параметры (координаты и температурные коэффициенты) уточнены с помощью метода наименьших квадратов с полной матрицей. Функция, минимизированная при уточнении, 6buiaEw(|Fo| - |Fc|)2 б, R определен как Ј||Fn| - |Fc||/2|Frj| , где Rw = [EW(|F0| - |Fc|)2/2w|F0|2]1/2 ,где w - соответствующая весовая функция, основанная на погрешностях в наблюдаемых интенсивностях. Различные диаграммы исследованы на всех стадиях уточнения. Водороды введены в теоретических положениях с изотропными температурными коэффициентами, но водородные параметры не были изменены.
Параметры элементарной ячейки для структуры (S)-PG формы la, SC-3 упомянуты ниже в Таблице 3. Как используется в настоящей заявке, параметр элементарной ячейки "молекулы/на ячейку" относится к количеству молекул Соединения в элементарной ячейке.
Т - темп. ( С) для кристаллографических данных.
Z' = количество молекул препарата на асимметричную ячейку
Vm = V (элементарная ячейка) / (Z молекул препарата на ячейку)
R = остаточный индекс (1> 2сигма(1))
Dpac4. = вычисленная плотность кристалла
SG = пространственная группа
Таблица 4, приведенная ниже, формулирует позиционные параметры для структуры (S)-PG la при температуре 25 °С.
ТАБЛИЦА 4 Позиционные Параметры для (S)-PG при Т = 25 °С
Атом
0.7313
0.4674
-0.2101
0.8119
0.5766
-0.0701
0.7202
0.5458
0.0056
0.5115
0.3666
-0.0246
0.9646
0.2671
-0.0316
0.4895
0.5889
-0.0811
0.6024
0.5045
-0.0697
С12
0.7946
0.4228
-0.1261
0.8198
0.6301
-0.0398
017
0.1633
0.2154
-0.2179
0.6391
0.7665
-0.1320
0.9425
0.5628
-0.0299
0.5984
0.5441
-0.0373
0.7059
0.6639
-0.0829
0.7147
0.6097
-0.1148
0.7190
0.4796
-0.0240
0.7203
0.5412
-0.1732
С17
0.2586
0.3689
-0.2079
С19
0.4171
0.6835
-0.2198
0.7959
0.3822
-0.1562
0.6397
0.7259
-0.1622
С13
0.5535
0.8771
-0.1822
С14
0.4508
0.6852
-0.1907
С15
0.3841
0.5376
-0.1712
С16
0.2861
0.3765
-0.1788
С20
0.1012
0.0595
-0.1979
С18
0.3232
0.5239
-0.2279
С21
0.0030
-0.0944
-0.2137
089
0.3708
0.0977
-0.0854
088
0.1294
0.2019
-0.0742
С88
0.1652
-0.0245
-0.0920
С89
0.2791
0.0335
-0.1051
С87
0.0645
-0.1005
-0.1124
099
0.2722
0.4482
-0.0319
Н21
0.6171
0.2877
-0.0753
Н121
0.8544
0.3092
-0.1123
Н51
0.7993
0.8404
-0.0347
Н81
0.5805
0.9176
-0.1225
Н61
0.9563
0.6296
-0.0070
Н62
1.0096
0.6774
-0.0422
Н31
0.5776
0.7529
-0.0321
0.6920
0.8863
-0.0793
Н41
0.7271
0.2607
-0.0265
Н191
0.4656
0.8069
-0.2353
Hill
0.8552
0.2316
-0.1658
Н131
0.5284
1.0619
-0.1717
Н132
0.6093
0.9308
-0.2010
Н151
0.4086
0.5437
-0.1488
Н161
0.2335
0.2640
-0.1632
Н201
0.1483
-0.1065
-0.1854
Н202
0.0535
0.1811
-0.1804
Н181
0.2987
0.5193
-0.2503
Н211
-0.0606
-0.2245
-0.2014
Н212
-0.0562
0.0572
-0.2256
Н213
0.0387
-0.2305
-0.2306
0.4362
0.4237
-0.0836
0.4297
0.4310
-0.0299
0.7387
0.3750
0.0172
0.9827
0.1877
-0.0122
Н881
0.1809
-0.2154
-0.0792
Н891
0.2662
0.2151
-0.1200
Н892
0.3059
-0.1396
-0.1196
Н871
0.0875
-0.2595
-0.1270
Н872
-0.0137
-0.1453
-0.1008
Н873
0.0462
0.0938
-0.1255
Н89
0.4203
-0.0719
-0.0817
Н88
0.0653
0.1382
-0.0608
Н991
0.2473
0.6301
-0.0234
Н992
0.2108
0.3906
-0.0463
Параметры элементарной ячейки для дигидрата моноэтанола (структура этанола или ЕЮН) формы SA-1, формулы 1с, упомянуты ниже в Таблице 5.
T = темп. ( С) для кристаллографических данных
Данные Элементарной ячейки для Этанола SA-1 (1с)
Z' = количество молекул препарата на асимметричную ячейку Vm = V (элементарная ячейка) / (Z молекулы препарата на ячейку) R = остаточный индекс (1> 3 сигма (I)) Dpac4. = вычисленная плотность кристалла SG = пространственная группа
В Таблице 6, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для формы SA-1 (дигидрат моноэтанола), 1с при температуре -50 °С.
ТАБЛИЦА 6
Фракционные Атомные Координаты для Формы SA-1 при Т =-50 °С
Атом
0.7673
0.0854
-0.4142
0.8652
0.6413
-0.1468
0.8652
0.6413
-0.1468
1.0613
0.9910
-0.0876
0.6634
0.5087
-0.1420
0.5964
0.4528
-0.0442
0.7531
0.6504
-0.1782
017
0.1965
-0.2110
-0.3797
0.7928
0.7549
0.0061
0.7605
0.5175
-0.2375
0.6679
0.6209
-0.0790
С14
0.4816
0.3213
-0.3866
0.7629
0.2551
-0.3461
С13
0.5827
0.5268
-0.3868
0.6801
0.5902
-0.2843
0.6770
0.4593
-0.3397
0.9968
0.7646
-0.0652
С12
0.8423
0.3089
-0.2459
0.7906
0.6184
-0.0498
0.8704
0.7698
-0.0896
С15
0.4335
0.2531
-0.3337
0.8449
0.1815
-0.3008
С17
0.2911
-0.0396
-0.3851
С20
0.141
-0.3384
-0.4319
С19
0.4321
0.2052
-0.4377
С18
0.3377
0.0255
-0.4384
С16
0.3405
0.0751
-0.3330
С21
0.0431
-0.5128
-0.4132
098
0.3643
0.6071
-0.0516
088
0.2324
-0.2097
-0.1501
С89
0.1155
-0.3014
-0.2376
С88
0.2065
-0.4150
-0.1969
099
0.4409
0.0604
-0.1784
Н21
0.6816
0.2833
-0.1387
0.7283
0.8620
-01.864
Н31
0.6356
0.8307
-0.0805
Н131
0.6184
0.5131
-0.4303
Н132
0.5505
0.7308
-0.3806
Н81
0.6182
0.7524
-0.2770
Н61
1.0365
0.5668
-0.0787
Н62
1.0037
0.7711
-0.0175
Н121
0.9040
0.2455
-0.2092
Н41
0.8196
0.4009
-0.0436
Н51
0.8385
0.9826
-0.0936
Н151
0.4692
0.3444
-0.2915
Hill
0.9111
0.0214
-0.3081
Н201
0.1146
-0.1875
-0.4650
Н202
0.2075
-0.4764
-0.4514
Н191
0.4703
0.2491
-0.4794
Н181
0.3000
-0.0606
-0.4802
Н161
0.3071
0.0128
-0.2910
0.5153
0.5297
-0.0473
0.5091
0.3623
-0.1752
Н211
-0.0028
-0.6153
-0.4507
Н212
0.0724
-0.6675
-0.3807
Н213
-0.0204
-0.3772
-0.3928
1.1241
0.9168
-0.1118
0.8466
0.6527
0.0359
Н981
0.3836
0.7445
-0.0185
Н982
0.3063
0.4696
-0.0382
Н891
0.0626
-0.4601
-0.2593
Н892
0.0592
-0.1642
-0.2133
Н893
0.1534
-0.1727
-0.2709
Н881
0.2834
-0.4603
-0.2200
Н882
0.1765
-0.6100
-0.1783
Н88
0.2806
-0.2965
-0.1158
Н991
0.3630
-0.0141
-0.1685
Н992
0.4889
-0.1137
-0.1762
Параметры элементарной ячейки для этиленгликоля формы SB-1 формулы Id упомянуты ниже в Таблице 7.
T = темп. ( С) для кристаллографических данных
Z' = количество молекул препарата на асимметричную ячейку
Vm = V (элементарная ячейка) / (Z молекул препарата на ячейку)
R = остаточный индекс (1> 3 сигма (I))
Dpac4. = вычисленная плотность кристалла
SG = пространственная группа
В Таблице 8, приведенной ниже, указаны позиционные параметры для формы SB-1 (этиленгликоля) Id при температуре -50 °С.
ТАБЛИЦА 8
Фракционные Атомные Координаты для Формы SB-1 при Т = -50 °С
Атом
0.7590
0.0820
-0.4198
0.8631
0.5990
-0.1537
017
0.1901
-0.1911
-0.3791
С13
0.5791
0.5319
-03885
0.5941
0.4849
-0.0439
0.8381
0.1410
-0.3059
0.7851
0.8250
-0.0026
0.7531
0.2610
-0.3514
0.5470
0.4971
-0.1739
С18
0.3341
0.0390
-0.4399
С14
0.4851
0.3559
-0.3849
0.7451
0.6551
-0.1789
С12
0.8281
0.2849
-0.2539
0.8711
0.7820
-0.0959
С19
0.4311
0.2230
-0.4349
С17
0.2810
-0.0380
-0.3919
0.7791
0.6341
-0.0569
0.7530
0.4769
-0.2399
0.6751
0.5781
-0.2889
0.6671
0.4150
-0.3429
0.6601
0.4859
-0.1429
С15
0.4250
0.2791
-0.3379
С20
0.1391
-0.3181
-0.4309
С21
0.0331
-0.4761
-0.4109
0.6660
0.6460
-0.0839
С16
0.3341
0.1049
-0.3399
1.0280
0.4331
-0.0685
098
0.3689
0.6530
-0.0551
099
0.4310
0.0080
-0.1639
0.9880
0.6960
-0.0759
088
0.1661
-0.7610
-0.1669
089
0.0461
-0.2291
-0.2249
С88
0.1970
-0.5606
-0.1946
С89
0.1423
-0.4698
-0.2450
Н89
-0.0093
-0.1368
-0.2011
Н88
0.0999
-0.9161
-0.1930
0.5081
0.3212
-0.1695
0.5158
0.5512
-0.0479
1.0592
0.3693
-0.1043
Н981
0.3142
0.5218
-0.0410
Н982
0.3908
0.7860
-0.0248
Н991
0.4708
-0.1672
-0.1673
Н992
0.3887
0.0065
-0.1290
Н41
0.8040
0.4214
-0.0458
Н31
0.6366
0.8606
-0.0878
Н51
0.8478
0.9977
-0.1052
Н21
0.6886
0.2707
-0.1389
0.7300
0.8758
-0.1869
Н61
1.0435
0.7903
-0.1069
Н62
1.0031
0.7943
-0.0335
Н81
0.6253
0.7679
-0.2848
HI 11
0.8971
-0.0296
-0.3127
Н121
0.8920
0.2316
-0.2193
Н151
0.4529
0.3653
-0.2956
Н161
0.2954
0.0652
-0.2987
Н181
0.3033
-0.0383
-0.4826
Н191
0.4696
0.2685
-0.4759
Н201
0.1135
-0.1601
-0.4631
Н202
0.1990
-0.4618
-0.4495
Н211
-0.0104
-0.5787
-0.4482
Н212
0.0603
-0.6313
-0.3784
Н213
-0.0253
-0.3295
-0.3920
Н891
0.0986
-0.6418
-0.2678
Н892
0.2033
-0.3761
-0.2733
Н881
0.2163
-0.3858
-0.1655
Н882
0.2762
-0.6665
-0.2039
Н131
0.6119
0.5248
-0.4319
Н132
0.5566
0.7453
-0.3781
Параметры элементарной ячейки для этиленгликоля формы SB-2, формулы 1е, упомянуты ниже в Таблице 9.
T = темп. ( С) для кристаллографических данных
Z' = количество молекул препарата на асимметричную ячейку
Vm = V (элементарная ячейка) / (Z молекул препарата на ячейку)
R = остаточный индекс (1> 3 сигма (I))
Dpac4. = вычисленная плотность кристалла
SG = пространственная группа
В Таблице 10, представленной ниже, приведены позиционные параметры для формы SB-2 (этиленгликоля) Id при температуре -50 °С.
ТАБЛИЦА 10
Фракционные Атомные Координаты для Формы SB-2 при Т = -50 °С
Атом
0.7374
0.5149
-0.2111
0.8133
0.9822
-0.0746
0.5013
0.9285
-0.0845
0.7289
1.0601
0.0035
0.5256
0.8247
-0.0225
С13
0.5550
0.9627
-0.1935
0.9728
0.7735
-0.0353
0.7265
0.9455
-0.0262
0.6074
0.9836
-0.0396
0.6428
0.9915
-0.1422
0.8145
1.0938
-0.0449
0.6104
0.8706
-0.0710
0.7042
1.0158
-0.0896
017
0.1616
0.2406
-0.1894
0.7254
0.6663
-0.1761
С14
0.4505
0.7632
0.1926
С12
0.7921
0.6786
-0.1254
0.7155
0.8961
-0.1199
С17
0.2595
0.4115
-0.1926
0.6431
0.8746
-0.1706
0.7977
0.5663
-0.1538
С18
0.3043
0.4904
-0.2191
0.9384
1.0646
-0.0348
С21
0.0106
-0.0544
-0.2044
С15
0.4002
0.6700
-0.1674
С16
0.3062
0.5028
-0.1664
С19
0.4048
0.6705
-0.2196
С20
0.1094
0.1211
-0.2133
089
0.1914
0.1344
-0.0851
088
0.0643
-0.3997
-0.0870
С88
0.0717
-0.2076
-0.1097
С89
0.1793
-0.0404
-0.1104
098
0.2861
-0.0622
-0.0315
099
0.3991
0.4406
-0.0899
Н131
0.5987
0.9339
-0.2163
Н132
0.5342
1.1796
-0.1916
Н41
0.7470
0.7230
-0.0250
Н31
0.5865
1.2077
-0.0378
Н81
0.5800
1.1634
-0.1366
Н51
0.7979
1.3174
-0.0455
Н21
0.6251
0.6488
-0.0697
0.6844
1.2377
-0.0920
Н121
0.8481
0.5958
-0.1080
HI 11
0.8591
0.3889
-0.1576
Н181
0.2593
0.4179
-0.2399
Н151
0.4420
0.7303
-0.1453
Н161
0.2700
0.4433
-0.1446
Н191
0.4500
0.7270
-0.2410
Н61
0.9486
1.1532
-0.0124
Н62
0.9940
1.1868
-0.0502
Н201
0.0802
0.2769
-0.2296
Н202
0.1742
-0.0142
-0.2253
Н211
-0.0281
-0.1580
-0.2236
Н212
0.0418
-0.2183
-0.1889
Н213
-0.0522
0.0728
-0.1931
0.4568
0.7450
-0.0867
0.4455
0.9047
-00257
0.9900
0.7115
-0.0140
0.7487
0.9051
0.0180
Н891
0.1791
0.0911
-0.1307
Н892
0.2524
-0.1815
-0.1307
Н881
0.0688
-0.3227
-0.1317
Н882
-0.0006
-0.0646
-0.1095
Н89
0.1389
0.3052
-0.0871
Н88
0.0278
-0.3039
-0.0685
Н981
0.2546
-0.0138
-0.0523
Н991
0.3186
0.3564
-0.0924
Н992
0.4542
0.2696
-0.0893
Параметры элементарной ячейки для сольвата 1,4-бутиндиола If упомянуты ниже в Таблице 11.
ТАБЛИЦА 11
Т = темп. ( С) для кристаллографических данных
Z' = количество молекул препарата на асимметричную ячейку
Vm = V (элементарная ячейка) / (Z молекул препарата на ячейку)
R = остаточный индекс (1> 2сигма (I))
Орасч. = вычисленная плотность кристалла
SG = пространственная группа
В Таблице 12, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для сольвата 1,4-бутиндиола If при температуре 25 °С.
ТАБЛИЦА 12 Таблица Фракционных Атомных Координат для Сольвата 1,4-Бутиндиола If при Т = 25 °С
Атом
CL1
0.4766
0.0404
0.0954
0.4009
0.0489
0.4240
0.2487
0.0360
0.2866
0.3361
0.3116
0.3700
0.2980
-0.0335
0.5564
0.4341
-0.0386
0.2933
0.2694
-0.0045
0.4212
0.3808
0.0618
0.4929
0.2184
-0.1421
0.4159
0.1438
0.7685
0.0893
0.3553
0.1186
0.3597
0.4405
0.0690
0.1713
0.4608
-0.0547
0.2314
0.2958
-0.0113
0.3508
0.3662
0.2182
0.2312
0.3737
0.3483
0.1029
0.4545
-0.2052
0.5425
0.3205
-0.0595
0.4899
0.1993
0.4901
0.0635
С12
0.3137
0.4646
0.1010
С13
0.3863
0.0987
0.2935
С14
0.3927
0.2100
0.1692
С15
0.4368
-0.0055
0.5534
С16
0.2546
0.3872
0.0663
С17
0.2011
0.6771
0.0960
С18
0.3867
0.4541
0.3863
С19
0.3147
0.6507
0.1327
С20
0.2589
0.7579
0.1310
С21
0.0758
1.0412
0.0907
С22
0.1428
0.9704
0.1110
0.1617
0.3320
0.3009
С23
0.0884
0.7849
0.2826
С24
0.1613
0.4969
0.2531
С25
0.1208
0.6569
0.2679
С26
0.0508
0.9415
0.3041
09?*
0.0699
1.0883
0.3388
010*
0.0921
0.9885
0.3889
0.4482
-0.1199
0.3347
0.2539
0.1293
0.4275
0.3717
0.2007
0.5020
0.4923
-0.1485
0.2306
0.3090
-0.1481
0.3449
0.3335
0.3078
0.2311
0.4083
0.4406
0.1034
03681
0.2711
0.0573
0.3310
-0.1996
0.4860
0.1605
0.4349
0.0399
0.4728
0.0808
0.5536
Н12
0.4259
0.0056
0.6018
Н13
0.2525
0.2624
0.0444
Н14
0.4194
0.4073
0.4272
Н15
0.3705
0.5779
0.3998
Н16
0.4041
0.4724
0.3430
Н17
0.3536
0.7062
0.1557
Н18
0.2607
0.8821
0.1533
Н19
0.0586
1.0179
0.0384
Н20
0.0746
1.1804
0.1009
Н21
0.0510
0.9710
0.1197
Н22
0.1691
1.0491
0.0855
Н23
0.1594
0.9831
0.1645
Н24
0.2242
0.1281
0.2970
Н25
0.1826
-0.0801
0.4013
Н26
0.2934
0.0916
0.5641
Н27
0.4478
-0.2782
0.5791
Н28
0.1742
0.3703
0.3468
НЗО
0.0208
0.9935
0.2512
Н31
0.0199
0.8683
0.3354
Н32
0.2091
0.5518
0.2594
НЗЗ
0.1436
0.4493
0.1953
* Атомный фактор заполнения обусловлен неупорядоченностью растворителя 2-бутин-1,4-диола в кристаллической структуре.
Данные Элементарной ячейки для Сольвата Диметанола Ig
В Таблице 13, приведенной ниже, представлены параметры элементарной ячейки для сольвата диметанола Ig
Т = темп. ( С) для кристаллографических данных
Z' = количество молекул препарата на асимметричную ячейку
Vm = V (элементарная ячейка) / (Z молекул препарата на ячейку)
R = остаточный индекс (1> 2сигма (I))
D расч. = вычисленная плотность кристалла
SG = пространственная группа
В Таблице 14, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для сольвата диметанола Ig при температуре -50 °С.
ТАБЛИЦА 14
Таблица Фракционных Атомных Координат для Сольвата Диметанола Ig при Т = -50
Атом
CL1
0.4845
0.0519
0.0975
0.3999
0.0334
0.4222
0.2438
0.0327
0.2837
0.2919
-0.0365
0.5534
0.2111
-0.1509
0.4115
0.1409
0.7749
0.0877
0.3348
0.2998
0.3692
0.3785
0.0495
0.4912
0.4528
-0.2193
0.5428
0.4372
-0.0463
0.2932
0.3958
0.2046
0.1690
0.3540
0.1054
0.3588
0.2917
-0.0207
0.3471
0.2638
-0.0141
0.4180
0.4666
-0.0556
0.2324
0.4348
-0.0197
0.5521
0.3871
0.0889
0.2923
0.3148
0.4622
0.1014
0.3669
0.2102
0.2310
С12
0.1971
0.4955
0.0616
С13
0.3756
0.3437
0.1035
С14
0.3159
-0.0680
0.4873
С15
0.2003
0.6811
0.0949
С16
0.2533
0.3883
0.0643
С17
0.4459
0.0675
0.1722
С18
0.3162
0.6471
0.1342
С19
0.2592
0.7551
0.1318
С20
03858
0.4414
0.3857
С21
0.0747
1.0555
0.0906
С22
0.1419
0.9708
0.1140
0.1606
0.3410
0.3030
С23
0.1681
0.4908
0.2528
09?*
0.0905
1.0537
0.3488
С24
0.0506
0.9411
0.3047
OlO*
0.0871
0.9637
0.3888
0.3698
0.1882
0.5000
0.4508
-0.1297
0.3339
0.3403
-0.1573
0.3401
0.2477
0.1190
0.4240
0.5002
-0.1450
0.2324
0.4724
0.0642
0.5527
0.4230
-0.0062
0.6000
0.3330
0.2987
0.2309
0.1568
0.4439
0.0375
0.4115
0.4344
0.1041
Hll
0.3694
0.2681
0.0576
H12
0.3262
-0.2083
0.4845
H13
0.2507
0.2654
0.0414
H14
0.3563
0.7000
0.1585
H15
0.2614
0.8773
0.1551
H16
0.4247
0.3814
0.4147
H17
0.3726
0.5474
0.4136
H18
0.3943
0.4912
0.3398
H19
0.0589
1.0375
0.0377
H20
0.0760
1.1934
0.1022
H21
0.0460
0.9899
0.1168
H22
0.1725
1.0486
0.0933
Н23
0.1560
0.9729
0.1681
Н24
0.2910
0.0922
0.5653
Н25
0.1707
-0.0975
0.3970
Н26
0.4393
-0.3086
0.5727
Н27
0.2166
0.1321
0.2895
Н28
0.1613
0.6164
0.2738
Н29
0.1368
0.4726
0.2064
НЗО
0.2119
0.4855
0.2441
Н31
0.1761
0.3807
0.3503
Н32*
0.1139
1.1530
0.3322
НЗЗ*
0.0293
0.8376
0.3371
Н34*
0.0122
1.0286
0.2705
Н35*
0.0765
0.8620
0.2691
Н36?*
0.0718
0.8698
0.4154
Н37?*
0.0679
1.0520
0.2715
Н38?*
0.0601
0.7968
0.2848
Н39?*
-0.0015
0.9590
0.2996
*Атомный фактор заполнения обусловлен неупорядоченностью метанольного растворителя в кристаллической структуре.
Данные Элементарной ячейки для Комплекса 1:2 L-пролина (Ih)
Параметры элементарной ячейки для комплекса 1:2 L-пролина формы 3, формулы Ih упомянуты ниже в Таблице 15.
T = темп. ( С) для кристаллографических данных
Z' = количество молекул препарата на асимметричную ячейку
Vm = V (элементарная ячейка) / (Z молекул препарата на ячейку)
R = остаточный индекс (I> 3 сигма (I))
D расч. = вычисленная плотность кристалла
SG = пространственная группа
В Таблице 15А, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для комплекса 1:2 L-пролина (Ih) беспримесной формы N-1 при Т = -60 °С.
ТАБЛИЦА 15А
Таблица Фракционных Атомных Координат для Соединения Ih комплекса 1:2 с L-
пролином (Форма N-1)
Атом
0.8511
0.3142
0.4683
0.1890
0.4635
0.4796
0.7564
0.4104
0.2284
0.4729
0.5010
0.2885
0.4376
0.6313
0.2067
0.8989
0.3300
0.1500
0.2926
0.3792
0.4153
0.6818
0.2711
0.3799
0.5724
0.5066
0.2584
0.7120
0.3675
0.3085
0.6191
0.5325
0.1740
012
0.5675
0.5324
0.1226
С13
0.8659
0.4113
0.3834
С14
0.6573
0.3919
0.2567
С15
0.7888
0.3318
0.4049
С16
0.3975
0.3524
0.4995
С17
0.5114
0.5240
0.2053
С18
0.7053
0.4187
0.1784
С19
0.2907
0.3910
0.4630
С20
0.4894
0.2664
0.4264
С21
0.4996
0.2842
0.4793
С22
0.8273
0.4301
0.3341
С23
0.2056
0.4854
0.5344
С24
0.8279
0.4316
0.1519
С25
0.3898
0.3142
0.3967
С26
0.5990
0.1967
0.4055
С27
0.6395
0.2861
0.3305
С28
0.0776
0.5599
0.5411
С129
0.8615
0.7651
0.4622
ОЗО
0.4735
1.0020
0.2917
031
0.4387
1.1337
0.2094
032
0.7479
0.9028
0.2288
033
0.8902
0.8251
0.1497
С34
0.8261
0.9016
0.3336
С35
0.6485
0.8878
0.2580
036
0.5610
1.0347
0.1249
С37
0.6759
0.7507
0.3797
С38
0.5079
1.0262
0.2062
С39
0.4780
0.7554
0.4220
С40
0.6312
0.7804
0.3315
041
0.1584
0.9450
0.4656
С42
0.7041
0.8583
0.3076
С43
0.3624
0.6994
0.4359
С44
0.8678
0.8769
0.3809
С45
0.5696
1.0064
0.2602
С46
0.6975
0.9154
0.1787
С47
0.3635
0.9472
0.4341
С48
0.6156
1.0330
0.1758
С49
0.2666
0.7602
0.4513
С50
0.2689
0.8865
0.4494
С51
0.4642
0.8736
0.4176
С52
0.8214
0.9316
0.1526
С53
0.5864
0.6836
0.4051
С54
0.7948
0.8027
0.4039
С55
0.1465
1.0758
0.4752
С56
0.2078
1.0792
0.5264
С73
0.7131
0.5906
0.5918
С74
0.6549
0.5814
0.5389
С175
0.0092
0.3008
0.6072
076
0.1209
0.5563
0.8403
077
0.3970
0.6243
0.7788
С78
0.2253
0.5273
0.8121
С79
0.3613
0.6922
0.8623
С80
0.1934
0.3303
0.6884
С81
0.1674
0.4723
0.7614
С82
0.2412
0.3835
0.7390
С83
-0.0019
0.4492
0.6892
084
0.4278
0.7982
0.8605
085
-0.0213
0.5180
0.9192
С86
0.0441
0.5055
0.7380
087
0.7087
0.4793
0.6025
С88
0.1729
0.5956
0.8909
С89
0.4982
0.4992
0.6339
С90
0.5097
0.2528
0.6324
С91
0.3008
0.6402
0.8083
С92
0.3983
0.4301
0.6518
093
0.3078
0.7393
0.9449
С94
0.2809
0.2490
0.6650
С95
0.3930
0.3137
0.6470
С96
0.0746
0.3688
0.6663
С97
0.6122
0.3067
0.6180
С98
0.2545
0.7117
0.8934
С99
0.6095
0.4314
0.6189
С100
0.0478
0.6254
0.9173
C110
0.0184
0.8459
0.6019
O102
0.3952
1.1247
0.7804
O103
0.1147
1.0661
0.8415
O104
0.6781
0.9872
0.5898
O105
0.4317
1.2935
0.8633
C106
0.5806
0.9279
0.6059
C107
0.4768
0.8827
0.6738
C108
0.1859
0.8490
0.6890
C109
0.5840
0.9396
0.6532
C110
0.3778
0.8134
0.5924
0.2988
1.1454
0.8102
0112
0.3053
1.2394
0.9473
0113
-0.0298
1.0236
0.9198
C114
0.1616
0.9797
0.7616
C115
0.4712
0.8729
0.5711
C116
0.1655
1.0994
0.8923
0.2173
1.0311
0.8129
C118
0.2502
1.2127
0.8951
C119
0.3763
0.8179
0.6434
C120
0.0002
0.9826
0.6866
C121
0.6693
0.9881
0.5388
C122
0.2312
0.8864
0.7377
C123
0.3605
1.1913
0.8637
C124
0.0428
1.0292
0.7357
C125
0.7936
1.0536
0.5306
C126
0.0458
1.1266
0.9182
C127
0.0732
0.8975
0.6629
C128
0.2697
0.7610
0.6655
0129
0.1176
0.8835
0.2145
N130
0.2152
0.6016
0.2596
C131
0.1172
0.6843
0.2345
0132
0.2914
0.8241
0.2651
C133
0.1853
0.8095
0.2384
C134
0.1980
0.6021
0.3121
C135
0.0814
0.6857
0.3187
C136
0.0075
0.6839
0.2657
0137
0.5811
0.9560
0.8015
0138
0.7490
1.0434
0.8543
С139
0.7527
0.8332
0.8327
С140
0.6889
0.9523
0.8297
N141
0.6668
0.7335
0.8097
С142
0.6961
0.7064
0.7572
С143
0.8711
0.8236
0.8064
С144
0.8046
0.7903
0.7522
0145
0.2901
0.3199
0.2689
N146
0.2077
0.0992
0.2607
С147
0.1849
0.3081
0.2401
0148
0.1224
0.3825
0.2158
С149
0.1134
0.1822
0.2345
С150
-0.0001
0.1822
0.2639
С151
0.1765
0.0951
0.3122
С152
0.0624
0.1788
0.3149
С153
0.7503
0.3375
0.8345
0154
0.7509
0.5453
0.8549
0155
0.5797
0.4581
0.8039
N156
0.6576
0.2389
0.8101
С157
0.6884
0.4556
0.8306
С158
0.8656
0.3215
0.8057
С159
0.7926
0.2957
0.7527
С160
0.6813
0.2179
0.7580
057
0.2706
0.6596
0.1242
058
0.4116
0.7306
0.0823
N59
0.2962
0.9340
0.0695
С60
0.3243
0.7268
0.1018
С61
0.2366
0.8510
0.0985
С62
0.2021
0.9562
0.0266
С63
0.0946
0.8269
0.0685
С64
0.0736
0.9268
0.0393
065
0.2708
0.1591
0.1241
066
0.4177
0.2319
0.0834
N67
0.2949
0.4330
0.0684
С68
0.2341
0.3504
0.0971
С69
0.3311
0.2307
0.1033
С70
0.0690
0.4256
0.0394
С71
0.1944
0.4576
0.0266
С72
0.0916
0.3239
0.0659
С161
0.5540
0.4526
0.9706
0162
0.4543
0.4603
0.9840
0163
0.6026
0.3671
0.9467
N164
0.5722
0.6674
0.9975
С165
0.7962
0.6796
1.0284
С166
0.7705
0.5623
1.0029
С167
0.6633
0.7048
1.0426
С168
0.6369
0.5668
0.9718
N169
0.5736
1.1664
0.9988
С170
0.6413
1.0706
0.9734
С171
0.6566
1.2036
1.0440
С172
0.7913
1.1762
1.0303
С173
0.7728
1.0572
1.0049
0174
0.5984
0.8670
0.9446
0175
0.4528
0.9612
0.9826
С176
0.5532
0.9542
0.9687
Н104
0.4098
0.4245
0.2757
0.5933
0.3154
0.2391
0.6757
0.6123
0.1863
H25
0.3866
0.3009
0.3571
0.2181
0.4202
0.3906
Н16
0.4003
0.3732
0.5389
Н21
0.5801
0.2482
0.5031
Н231
0.2065
0.4036
0.5514
Н230
0.2944
0.5361
0.5495
Н260
0.5550
0.1248
0.3793
Н261
0.6617
0.1611
0.4357
Н22
0.8817
0.4891
0.3161
Н27
0.5549
0.2379
0.3095
Н13
0.9521
0.4556
0.4051
Н24В
0.8905
0.5029
0.1720
Н24А
0.7945
0.4527
0.1146
Н18
0.6455
0.3409
0.1637
0.6364
0.5818
0.2730
Н17
0.4471
0.4497
0.1897
Н60
0.9902
0.3430
0.1754
Н50
0.3733
0.6344
0.1718
Н12
0.5145
0.6132
0.1167
Н730
0.4058
0.9277
0.2777
Н35
0.5824
0.8169
0.2387
Н34
0.8870
0.9544
0.3141
Н48
0.6718
1.1140
0.1882
Н43
0.3564
0.6038
0.4332
Н49
0.1884
0.7171
0.4650
Н51
0.5357
0.9155
0.4000
Н47
0.3640
1.0426
0.4342
Н550
0.2010
1.1248
0.4533
Н551
0.0459
1.1049
0.4708
Н53А
0.5434
0.6098
0.3796
Н53В
0.6443
0.6506
0.4370
Н44
0.9590
0.9156
0.4010
Н40
0.5387
0.7432
0.3119
Н46
0.6347
0.8402
0.1631
Н45
0.6370
1.0795
0.2743
Н52В
0.8851
1.0006
0.1739
Н52А
0.7895
0.9562
0.1157
Н38
0.4415
0.9538
0.1901
НЗЗО
0.9838
0.8359
0.1739
Н36
0.5133
1.1183
0.1197
Н31
0.3740
1.1406
0.1748
Н78
0.2893
0.4626
0.8307
Н91
0.2300
0.7037
0.7933
Н79
0.4290
0.6296
0.8786
Н73А
0.8131
0.6240
0.5975
Н73В
0.6558
0.6475
0.6139
Н97
0.6926
0.2563
0.6062
Н90
0.5135
0.1579
0.6334
Н92
0.3254
0.4776
0.6699
Н89
0.4904
0.5936
0.6319
Н94В
0.3235
0.1904
0.6915
Н94А
0.2237
0.1976
0.6335
Н83
-0.0976
0.4703
0.6701
Н86
-0.0138
0.5707
0.7560
Н82
0.3324
0.3549
0.7591
Н98
0.1908
0.7806
0.8796
Н88
0.2352
0.5280
0.9067
Н100
-0.0156
0.6845
0.8964
Н101
0.0795
0.6672
0.9544
H770
0.4635
0.5569
0.7921
H840
0.4937
0.8202
0.8949
H930
0.3569
0.8249
0.9503
H850
-0.1149
0.5173
0.8950
H117
0.2800
0.9658
0.8316
H123
0.4233
1.1238
0.8797
Hill
0.2317
1.2108
0.7948
H228
0.3143
0.7048
0.6931
H128
0.2074
0.7050
0.6363
H12A
0.6658
0.8985
0.5209
H12B
0.5824
1.0343
0.5241
H915
0.4621
0.8772
0.5316
H909
0.6624
0.9895
0.6775
H107
0.4780
0.8924
0.7134
H910
0.3024
0.7608
0.5678
H124
-0.0101
1.0987
0.7537
H120
-0.0905
1.0129
0.6667
Н122
0.3164
0.8472
0.7576
Н116
0.2250
1.0292
0.9073
Н926
-0.0153
1.1891
0.8983
Н826
0.0798
1.1653
0.9557
Н118
0.1903
1.2849
0.8822
Н902
0.4593
1.0560
0.7941
Н105
0.4954
1.3127
0.8984
Н112
0.3566
1.3240
0.9528
НПЗ
-0.1207
1.0256
0.8942
Н130
0.0880
0.6513
0.1960
Н930
0.1989
0.5128
0.2411
Н131
0.3065
0.6289
0.2579
Н936
-0.0527
0.7614
0.2616
Н137
-0.0535
0.6049
0.2555
Н136
0.0202
0.6522
0.3427
Н935
0.1160
0.7743
0.3334
Н134
0.1753
0.5137
0.3200
Н135
0.2861
0.6352
0.3365
Н944
0.9296
0.9035
0.8114
Н143
0.9361
0.7508
0.8190
Н244
0.8750
0.7504
0.7303
Н144
0.7682
0.8708
0.7360
Н139
0.7802
0.8212
0.8719
Н742
0.7271
0.6158
0.7513
Н842
0.6099
0.7203
0.7306
Н541
0.6871
0.6572
0.8300
Н641
0.5726
0.7555
0.8089
Н952
0.0994
0.2669
0.3315
Н252
-0.0039
0.1476
0.3381
Н150
-0.0603
0.2607
0.2596
Н250
-0.0651
0.1042
0.2518
Н151
0.1486
0.0063
0.3177
Н152
0.2600
0.1251
0.3397
Н460
0.1968
0.0115
0.2409
Н461
0.3000
0.1287
0.2626
Н149
0.0881
0.1498
0.1958
Н161
0.7059
0.1256
0.7481
Н160
0.5948
0.2388
0.7319
Н159
0.7564
0.3753
0.7372
Н259
0.8547
0.2500
0.7286
Н153
0.7784
0.3252
0.8732
Н958
0.9256
0.4012
0.8101
Н959
0.9261
0.2481
0.8168
Н957
0.6775
0.1597
0.8286
Н956
0.5646
0.2627
0.8110
Н620
0.2066
1.0481
0.0198
Н62
0.2205
0.9003
-0.0057
Н640
0.0377
1.0016
0.0607
Н64
0.0037
0.9030
0.0061
Н63
0.0897
0.7441
0.0449
Н630
0.0231
0.8249
0.0931
Н61
0.2352
0.8932
0.1354
Н590
0.3226
1.0165
0.0923
Н59
0.3766
0.8979
0.0586
Н68
0.2264
0.3961
0.1333
Н710
0.1967
0.5506
0.0213
Н71
0.2110
0.4051
-0.0068
Н700
0.0336
0.4977
0.0623
Н70
-0.0021
0.4046
0.0062
Н72
0.0901
0.2437
0.0409
Н720
0.0195
0.3163
0.0900
Н670
0.3256
0.5143
0.0915
Н67
0.3726
0.3954
0.0559
Н666
0.8439
0.5395
0.9797
Н766
0.7706
0.4978
1.0292
Н665
0.8720
0.6797
1.0604
Н765
0.8229
0.7417
1.0042
Н767
0.6538
0.7982
1.0537
Н667
0.6468
0.6543
1.0723
Н168
0.6429
0.5849
0.9344
Н664
0.4798
0.6384
1.0063
Н764
0.5568
0.7339
0.9761
НПО
0.6545
1.0931
0.9372
Н673
0.7695
0.9914
1.0304
Н773
0.8485
1.0349
0.9826
Н672
0.8184
1.2380
1.0061
Н772
0.8655
1.1783
1.0629
Н671
0.6469
1.2971
1.0548
Н771
0.6369
1.1536
1.0734
Н669
0.5570
1.2393
0.9763
Н769
0.4876
1.1366
1.0054
Параметры элементарной ячейки для комплекса 1:1 L-пролина беспримесной формы N-1 (форма 6), формулы Ii упомянуты ниже в Таблице 16.
T = темп. ( С) для кристаллографических данных
Z' = количество молекул препарата на асимметричную ячейку
Vm = V (элементарная ячейка) / (Z молекул препарата на ячейку)
R = остаточный индекс (1> 3 сигма (I))
D расч. = вычисленная плотность кристалла
SG = пространственная группа
В Таблице 16А, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для комплекса 1:1, L-пролина (Ii) беспримесной формы N-1 при Т = -40 °С.
ТАБЛИЦА 16А
Таблица Фракционных Атомных Координат для Соединения Ii Комплекса 1:1 с L-
пролином
Атом
0.4598
-0.1973
0.4564
0.5901
-0.2370
0.3766
0.4455
-0.0618
0.3755
0.4764
-0.1649
0.4212
0.5631
-0.2563
0.4083
0.5270
-0.1401
0.3597
0.4236
-0.0847
0.4052
0.3350
0.0181
0.4193
0.4043
0.1572
0.4619
0.4038
0.1366
0.4305
0.4700
0.2275
0.4154
0.5531
-0.2303
0.3104
0.6684
-0.0473
0.3232
С12
0.6871
-0.1530
0.2745
0.6765
0.0755
0.3403
С13
0.5634
-0.2137
0.2780
С14
0.5532
-0.1047
0.3260
С15
0.6982
-0.0231
0.2901
С16
0.5401
-0.3394
0.2628
0.7021
-0.1304
0.2442
0.8064
0.0378
0.2896
0.5831
0.4559
0.4668
С17
0.5134
0.3474
0.4583
С18
0.6039
0.5020
0.4977
С19
0.6740
0.6076
0.4990
0.6178
-0.4307
0.2703
С20
0.4646
0.2450
0.4744
С21
0.5212
0.3364
0.4270
С12
-0.1014
-0.2193
0.4531
0.0403
-0.2096
0.3126
С22
0.0502
-0.0977
0.3307
С23
-0.0026
-0.1191
0.3614
С24
0.1707
-0.0312
0.3288
С25
0.0641
-0.1848
0.2832
С26
0.1903
-0.1171
0.2772
С27
0.0159
-0.2652
0.4010
С28
0.0413
-0.3076
0.2646
0.1732
0.0766
0.3473
С29
0.0527
-0.2262
0.3719
СЗО
-0.0488
-0.1911
0.4174
0.2066
-0.1046
0.2477
С31
-0.1057
-0.0845
0.4057
С32
-0.0805
-0.0464
0.3769
сзз
-0.1758
0.0315
0.4210
С34
-0.0962
0.3657
0.4497
С35
0.0119
0.1514
0.4289
С36
-0.1670
0.2596
0.4419
OlO
0.0892
0.4864
0.4561
С37
0.0235
0.3777
0.4487
С38
0.0796
0.2657
0.4373
С39
0.2088
0.4743
0.4694
С40
0.2378
0.6027
0.4670
С41
-0.1056
0.1472
0.4292
Oil
0.3103
0.0473
0.2955
С42
0.1927
-0.0117
0.2972
012
0.1209
-0.4060
0.2699
С43
-0.1355
0.5267
0.3371
С44
-0.1317
0.4102
0.3168
-0.2217
0.3229
0.3311
С45
-0.1578
0.4809
0.3661
С46
-0.2328
0.3526
0.3628
013
0.0687
0.4002
0.3090
014
-0.0027
0.2411
0.3344
С47
-0.0235
0.3422
0.3215
С48
0.3738
0.4173
0.3220
С49
0.3666
0.5397
0.3405
С50
0.3232
0.5141
0.3706
015
0.5678
0.3983
0.3126
016
0.4793
0.2316
0.3356
0.2751
0.3408
0.3341
С51
0.2568
0.3858
0.3637
С52
0.4900
0.3392
0.3227
С53
0.1894
0.5037
0.4979
0.2977
-0.0348
0.4380
0.5158
0.5126
0.5088
0.6427
0.4151
0.5106
0.4640
0.2425
0.4980
0.3557
0.0952
0.4743
0.4028
0.0143
0.3656
0.4846
-0.0412
0.3172
0.7354
-0.1139
0.3309
0.6383
0.0438
0.2803
0.7509
-0.2206
0.2829
0.4937
-0.1547
0.2692
Н12
0.4535
-0.3750
0.2689
Н13
0.5440
-0.3256
0.2395
Н14
0.5987
0.1273
0.3371
Н15
0.5850
-0.4862
0.2863
Н16
0.2740
0.0426
0.4038
Н17
0.7825
-0.0885
0.2400
Н18
0.8274
0.0552
0.2680
Н19
0.4902
0.2088
0.3946
Н20
0.5540
0.4072
0.4143
Н21
0.6504
-0.2925
0.3665
Н22
0.6030
-0.3278
0.4194
Н23
0.2586
-0.1789
0.2863
Н24
0.1267
0.0606
0.2892
Н25
0.2335
-0.1001
0.3377
Н26
0.0060
-0.0175
0.3198
Н27
-0.0022
-0.1194
0.2737
Н28
-0.0459
-0.3511
0.2701
Н29
0.0431
-0.2942
0.2411
НЗО
0.1118
-0.2782
0.3606
Н31
-0.1170
0.0351
0.3696
Н32
0.0467
-0.3485
0.4096
НЗЗ
-0.2543
0.2691
0.4432
Н34
-0.1353
0.4445
0.4589
Н35
0.0544
0.0664
0.4241
Н36
0.1640
0.2598
0.4365
Н37
-0.2417
0.0673
0.4058
Н38
-0.2171
0.0017
0.4412
Н39
0.2698
-0.0400
0.2435
Н40
0.3320
0.0534
0.2734
Н41
0.1058
0.1381
0.3420
Н42
0.0874
-0.4719
0.2852
Н43
-0.1506
0.4388
0.2950
Н44
-0.0541
0.5810
0.3377
Н45
-0.2055
0.5941
0.3310
Н46
-0.0797
0.4553
0.3782
Н47
-0.2106
0.5460
0.3796
Н48
-0.3210
0.3680
0.3662
Н49
-0.1958
0.2728
0.3734
Н50
-0.2972
0.3381
0.3195
Н51
-0.1983
0.2279
0.3269
Н52
0.3544
0.4339
0.2980
Н53
0.2791
0.3273
0.3822
Н54
0.1634
0.4233
0.3683
Н55
0.4032
0.5053
0.3835
Н56
0.2799
0.6038
0.3764
Н57
0.4555
0.5795
0.3393
Н58
0.3097
0.6065
0.3283
Н59
0.2013
0.3456
0.3219
Н60
0.2977
0.2420
0.3345
Данные Элементарной ячейки для Соединения I Комплекса с
Параметры элементарной ячейки для комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина, Н.5-2 Ij, упомянуты ниже в Таблице 17.
T = темп. ( С) для кристаллографических данных
Z' = количество молекул препарата на асимметричную ячейку
Vm = V (элементарная ячейка) / (Z молекул препарата на ячейку)
R = остаточный индекс (1> 2сигма (I))
D расч. = вычисленная плотность кристалла
SG = пространственная группа
В Таблице 18, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для
гемигидрата L-пролина 1:1 формы Н. 5-2 Ij.
ТАБЛИЦА 18
Таблица Фракционных Атомных Координат для Соединения Ij Комплекса Гемигидрата 1:1 с L-пролином Формы Н.5-2 при Т = -40 °С
Атом
-0.3207
0.2999
0.1007
-0.0812
0.4445
0.3860
0.1266
0.3986
0.5119
0.0226
0.1123
0.3131
0.1988
0.2024
0.4116
-0.0400
0.4518
0.4471
0.0829
0.3978
0.4505
0.0836
0.2539
0.4134
0.0185
0.6897
0.4693
0.0320
0.2460
0.3495
-0.1475
0.3075
0.2867
С12
-0.0536
0.5937
0.4833
С13
-0.2858
0.1976
0.1996
014
-0.1314
-0.4139
0.0970
С15
-0.0913
0.3083
0.3494
С16
-0.2316
0.2099
0.2582
С17
-0.1691
0.4011
0.2002
С18
-0.1786
-0.0508
0.1507
С19
-0.3006
-0.0480
0.1494
С20
-0.3629
-0.1768
0.1287
С21
-0.1830
-0.2916
0.1133
С22
-0.1179
0.4052
0.2576
С23
-0.1249
-0.1696
0.1325
С24
-0.2541
0.3000
0.1727
С25
-0.3658
0.0787
0.1687
С26
-0.3038
-0.2938
0.1114
С27
-0.0150
-0.4216
0.0824
С28
-0.0248
-0.4143
0.0214
CL29
0.6985
0.3144
0.9332
ОЗО
0.9914
0.4113
0.6104
031
0.7834
0.1123
0.6447
032
0.8541
0.4766
0.7040
СЗЗ
0.7408
0.2570
0.7376
034
0.9142
0.1720
0.5162
035
0.7084
-0.1271
0.5485
С36
0.7611
0.2500
0.6736
037
0.8359
0.9717
0.9453
С38
0.7967
0.0998
0.5824
С39
0.8661
0.3408
0.6732
С40
0.8113
-0.0517
0.5552
С41
0.6608
0.3487
0.7637
С42
0.8842
0.3295
0.6081
С43
0.7928
0.2013
0.8324
С44
0.6478
0.3693
0.8244
С45
0.9041
0.1825
0.5787
С46
0.7116
0.2945
0.8580
С47
0.7693
0.8565
0.9247
С48
0.6523
0.6699
0.9393
С49
0.6372
0.6130
0.8784
С50
0.6886
0.6798
0.8418
С51
0.8079
0.1861
0.7731
С52
0.7539
0.8018
0.8657
С53
0.7171
0.7906
0.9638
С54
0.8594
1.0293
1.0095
С55
0.5690
0.4784
0.8512
С56
0.9344
1.1572
1.0187
CL57
0.1318
0.2860
0.9213
058
0.2325
0.1474
0.6392
059
0.3774
0.4788
0.7078
060
0.3769
0.1826
0.5107
061
0.5074
0.3673
0.6076
С62
0.2155
0.2845
0.7366
С63
0.2440
0.2856
0.6735
С64
0.2590
0.1866
0.7641
С65
0.3642
0.3439
0.6737
С66
0.1310
0.6369
0.8752
С67
0.3659
0.1865
0.5718
С68
0.2203
-0.0149
0.5444
С69
0.2495
0.6414
0.8737
С70
0.2339
0.1891
0.8206
С71
0.2440
0.1366
0.5760
С72
0.2691
0.8826
0.9099
С73
0.3878
0.3310
0.6097
С74
0.0797
0.7646
0.8952
С75
0.1225
0.3883
0.8232
076
0.0935
-0.0372
0.5272
С77
0.1466
0.3834
0.7646
С78
0.1643
0.2886
0.8500
С79
0.3160
0.7598
0.8907
080
0.3243
1.0074
0.9263
С81
0.0564
0.5089
0.8537
С82
0.1501
0.8831
0.9123
С83
0.4517
1.0168
0.9429
С84
0.4736
1.0085
1.0039
CL85
0.2353
0.2852
0.0943
086
0.4643
0.4578
0.3847
087
0.6924
0.1640
0.4142
С88
0.4307
0.3235
0.3510
089
0.6471
0.3804
0.5135
С90
0.5401
0.2370
0.3503
091
0.4314
0.6909
0.4760
С92
0.5025
0.4655
0.4471
С93
0.3782
0.3234
0.2879
094
0.3688
-0.3850
0.0770
С95
0.2412
0.2163
0.2011
096
0.5177
0.1054
0.3143
С97
0.5871
0.2380
0.4145
С98
0.5309
0.6092
0.4771
С99
0.6100
0.3805
0.4525
С100
0.3806
0.3946
0.1963
C101
0.2856
0.2342
0.2611
C102
0.3122
-0.2671
0.0968
C103
0.1491
0.1041
0.1716
C104
0.2436
-0.2032
0.0581
C105
0.2886
0.3016
0.1694
C106
0.3259
-0.2129
0.1566
C107
0.4243
0.4052
0.2556
C108
0.1916
-0.0835
0.0830
C109
0.3595
-0.4411
0.0145
C110
0.2039
-0.0262
0.1455
0.2741
-0.0939
0.1807
СП2
0.4263
-0.5693
0.0039
0113
0.6465
0.6039
0.6797
0114
0.7349
0.7473
0.6386
N115
0.4575
0.7439
0.6955
C116
0.6529
0.7073
0.6592
C117
0.5581
0.9376
0.6856
C118
0.4708
0.8468
0.7558
C119
0.5406
0.7887
0.6584
C120
0.5558
0.9548
0.7523
0121
0.1830
0.6331
0.6898
0122
0.2453
0.7852
0.6450
N123
-0.0372
0.6985
0.6789
C124
0.0468
0.7797
0.6565
C125
0.0382
0.9228
0.6945
C126
0.1683
0.7269
0.6638
C127
0.0337
0.8955
0.7569
C128
-0.0365
0.7591
0.7436
N129
-0.3701
-0.1217
0.3442
С130
-0.1562
-0.1273
0.3652
0131
-0.1554
-0.0439
0.3345
0132
-0.0663
-0.1700
0.3912
С133
-0.2876
-0.3360
0.3362
С134
-0.2710
-0.1891
0.3727
С135
-0.3924
-0.1926
0.2793
С136
-0.3216
-0.3192
0.2720
0137
0.4232
-0.1933
0.3831
0138
0.3366
-0.0501
0.3332
С139
0.2187
-0.2024
0.3678
N140
0.1226
-0.1310
0.3394
С141
0.3337
-0.1410
0.3604
С142
0.1992
-0.3502
0.3341
С143
0.1599
-0.3386
0.2693
С144
0.0885
-0.2109
0.2771
0145
0.2926
0.5997
0.5452
0146
0.5342
-0.0128
0.4878
Н150
-0.0975
0.3899
0.4641
Н151
0.1418
0.4590
0.4337
Н152
0.0313
0.1936
0.4337
Н154
0.0862
0.3044
0.3298
Н155
-0.1430
0.6195
0.4745
Н156
-0.0310
0.5943
0.5295
Н157
-0.1495
0.2477
0.3663
Н158
-0.2539
0.1367
0.2824
Н159
-0.1435
0.4768
0.1772
Н160
-0.1255
0.0440
0.1660
Н161
-0.4573
-0.1862
0.1271
Н162
-0.0551
0.4859
0.2809
Н163
-0.0294
-0.1642
0.1321
Н164
-0.4249
0.0580
0.1988
Н165
-0.4172
0.0974
0.1293
Н166
-0.3545
-0.3888
0.0944
Н167
0.0443
-0.3425
0.1127
Н168
0.0247
-0.5195
0.0867
Н169
0.0584
-0.4150
0.0027
НПО
-0.0829
-0.4910
-0.0091
Н171
-0.0634
-0.3139
0.0169
Н176
0.6840
0.2850
0.6494
Н177
0.7179
0.1342
0.5591
Н178
0.9431
0.3006
0.6953
Н179
0.8770
-0.0884
0.5846
Н180
0.8408
-0.0648
0.5117
Н181
0.6098
0.4044
0.7359
Н182
0.8091
0.3693
0.5861
Н183
0.8427
0.1385
0.8583
Н184
0.9803
0.1446
0.6000
Н185
0.6091
0.6187
0.9683
Н186
0.6794
0.6399
0.7942
Н187
0.8728
0.1192
0.7530
Н188
0.7902
0.8541
0.8361
Н189
0.7271
0.8353
1.0122
Н190
0.7735
1.0569
1.0277
Н191
0.8986
0.9597
1.0334
Н192
0.5005
0.4927
0.8176
Н193
0.5288
0.4505
0.8873
Н194
0.9545
1.2094
1.0658
Н195
1.0166
1.1315
1.0008
Н196
0.8915
1.2288
0.9952
Н200
0.1797
0.3464
0.6531
Н201
0.3128
0.1093
0.7423
Н202
0.4283
0.2823
0.6914
Н203
0.4309
0.1186
0.5873
Н204
0.2676
-0.0437
0.5075
Н205
0.2503
-0.0734
0.5778
Н206
0.2938
0.5478
0.8573
Н207
0.2667
0.1115
0.8435
Н208
0.1813
0.2008
0.5579
Н209
0.3311
0.3978
0.5902
Н210
-0.0167
0.7728
0.8951
Н212
0.1131
0.4619
0.7424
Н213
0.4107
0.7527
0.8914
Н214
0.0235
0.4869
0.8923
Н215
-0.0164
0.5268
0.8227
Н216
0.1131
0.9807
0.9295
Н217
0.5000
0.9375
0.9142
Н218
0.4930
1.1146
0.9386
Н219
0.5658
1.0153
1.0225
Н220
0.4299
1.0899
1.0326
Н221
0.4370
0.9127
1.0082
Н223
0.3659
0.2811
0.3724
Н225
0.6059
0.2835
0.3311
Н227
0.4295
0.4306
0.4673
Н229
0.5247
0.1893
0.4346
Н230
0.5953
0.6489
0.4536
Н231
0.5686
0.6221
0.5232
Н232
0.6812
0.4246
0.4357
Н233
0.4161
0.4554
0.1692
Н234
0.2450
0.1769
0.2870
Н235
0.0958
0.0890
0.2045
Н236
0.0943
0.1338
0.1355
Н237
0.2331
-0.2409
0.0101
Н238
0.3791
-0.2651
0.1858
Н239
0.4960
0.4787
0.2767
Н240
0.1390
-0.0325
0.0529
Н241
0.2692
-0.4672
-0.0046
Н242
0.3958
-0.3734
-0.0080
Н243
0.2899
-0.0523
0.2290
Н244
0.4221
-0.6177
-0.0443
Н245
0.5184
-0.5490
0.0216
Н246
0.3917
-0.6427
0.0251
Н248
0.4793
0.6449
0.7024
Н249
0.6424
0.9714
0.6756
Н250
0.4899
0.9910
0.6668
Н251
0.3871
0.8958
0.7636
Н252
0.4974
0.8010
0.7924
Н253
0.4998
0.7712
0.6119
Н254
0.6437
0.9322
0.7755
Н255
0.5346
1.0526
0.7757
Н257
-0.1244
0.7021
0.6547
Н258
0.0245
0.7713
0.6086
Н259
0.1125
0.9882
0.6931
Н260
-0.0412
0.9702
0.6791
Н261
0.1221
0.8814
0.7786
Н262
-0.0061
0.9737
0.7872
Н263
-0.1266
0.7806
0.7533
Н264
0.0003
0.6937
0.7698
Н265
-0.4482
-0.1282
0.3648
Н267
-0.2055
-0.3921
0.3406
Н268
-0.3541
-0.3919
0.3515
Н269
-0.2776
-0.1726
0.4197
Н270
-0.4835
-0.2219
0.2664
Н271
-0.3651
-0.1301
0.2520
Н272
-0.2450
-0.3036
0.2505
Н273
-0.3737
-0.4037
0.2429
Н275
0.2126
-0.1876
0.4150
Н276
0.0471
-0.1254
0.3631
Н277
0.2819
-0.4071
0.3370
Н278
0.1354
-0.4038
0.3515
Н279
0.2344
-0.3225
0.2459
Н280
0.1069
-0.4219
0.2420
Н281
-0.0019
-0.2405
0.2681
Н282
0.1098
-0.1545
0.2449
Н40
-0.0494
0.0591
0.3246
Н50
0.2411
0.2106
0.4570
НЗО
0.1948
0.4772
0.5288
Н90
-0.0304
0.7367
0.4370
Н910
0.4288
0.7378
0.4387
Н890
0.5701
0.3737
0.5359
Н870
0.7447
0.1972
0.4579
Н960
0.4441
0.0598
0.3281
Н320
0.7685
0.5088
0.6888
НЗО
1.0223
0.3832
0.5666
Н34
0.9788
0.0971
0.5019
Н350
0.7109
-0.1813
0.5836
Н60О
0.4380
0.1072
0.4941
Н61
0.5322
0.4602
0.6402
Н590
0.2991
0.5325
0.6984
Н76
0.0757
-0.1438
0.5063
H29N
-0.3483
-0.0232
0.3484
H40N
0.1520
-0.0373
0.3393
H15N
0.3746
0.7405
0.6748
H23N
-0.0113
0.6018
0.6728
Н946
0.4919
-0.0828
0.4471
H1W
0.2742
0.6734
0.5848
Н846
0.6016
-0.0665
0.5089
H2W
0.3486
0.6479
0.5212
ПОЛЕЗНОСТЬ И КОМБИНАЦИИ
А. Полезность
Соединение настоящего изобретения обладает активностью ингибиторов натрийзависимых переносчиков глюкозы, найденных в кишечнике и почке млекопитающих. Предпочтительно, соединение по изобретению является селективным ингибитором ренальной активности SGLT2 и поэтому может использоваться при лечении заболеваний или расстройств, связанных с активностью SGLT2.
Соответственно, соединение настоящего изобретения можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения разновидности состояний и расстройств, включая, но не ограничиваясь, лечение или задержку прогрессирования или начала диабета (включая Тип I и Тип II, сниженную толерантность к глюкозе, инсулинрезистентность и осложнения диабета, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия и катаракта), гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, повышенные уровни жирных кислот ли глицерина в крови, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, ожирение, лечение ран, ишемию тканей, атеросклероз и гипертонию. Соединение настоящего изобретения может также
использоваться, чтобы увеличить в крови уровни липопротеина высокой плотности (ЕШЬ).
Кроме того, состояния, заболевания и расстройства, все вместе на которые ссылаются как на "Синдром X" или Метаболический Синдром, как детально описано в Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), можно лечить, используя соединение настоящего изобретения.
Кристаллические соединения (S)-PG (SC-3) (la), (R)-PG (SD-3) (lb), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (Ie) комплекс 1:2 L-пролина формы 3 (Ih), комплекс 1:1 L-пролина формы 6 (Ii), комплекс 1:1 L-пролина гемигидрата формы Н.5-2 (Ij) и комплекс 1:1.3 L-фенилаланина формы 2 (Ik) можно вводить в дозированных формах и в дозировках, как раскрыто в US 6 515 117, раскрытие которого полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки. В. Комбинации
Настоящее изобретение включает в пределах его объема фармацевтические композиции, включающие активный компонент, терапевтически эффективное количество соединения формулы I, включая (S)-PG (форма SC-3, la), (R)-PG (форма SD-3, lb), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (Ie), комплекс 1:2 L-пролина формы 3 (Ih), комплекс 1:1 L-пролина формы 6 (Ii), комплекс 1:1 L-пролина гемигидрата формы Н.5-2 (Ij) и комплекс 1:1.3 L-фенилаланина формы 2 (Ik), одно или в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем. Необязательно, соединение настоящего изобретения может использоваться в виде индивидуального лечения или использоваться в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентом(ами).
Другие "терапевтические агент(ы)" подходящие для комбинации с соединением настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь, известные терапевтические агенты, полезные в лечении вышеупомянутых расстройств, включая: антидиабетические агенты; антигиперглицемические агенты; гиполипидемические/липидпонижающие агенты; агенты против ожирения; противогипертонические агенты и супрессивные средства аппетита.
Примеры подходящих антидиабетических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают бигуаниды (например, метформин или фенформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза или миглитол), инсулины (включая средства, усиливающие секрецию инсулина, или сенсибилизаторы инсулина), меглитинид (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропамид и глипизид), комбинации бигуанид/глибурид
(например, Glucovance(r) (Глюкованс)), тиазолидиндионы (например, троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон), агонисты PPAR-альфа, агонисты PPAR-гамма, двойные агонисты PPAR альфа/гамма, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы связывающего белка жирной кислоты (аР2), глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) или другие агонисты рецептора GLP-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP4).
Полагается, что использование соединения формулы I в комбинации по крайней мере с одним или несколькими другими антидиабетическими агентом(ами) обеспечивает антигиперглицемический эффект, больше, чем это возможно от каждого в отдельности из этих лекарств, одних и больше, чем объединенные аддитивные антигиперглицемические эффекты, произведенные этими лекарствами.
Другие подходящие тиазолидиндионы включают Mitsubishi's МСС-555 (раскрытый в US 5 594 016), фараглитазар фирмы Glaxo-Wellcome (GI-262570), энглитазон (СР-68722, фирмы Pfizer) или дарглитазон (СР-86325, фирмы Pfizer, изаглитазон (MIT/J &J), реглитазар (JTT-501) (JPNT/P &U), ривоглитазон (R-119702) (фирмы Sankyo/WL), лираглутид (NN-2344) (фирмы Dr. Reddy/NN) или (г)-1,4-бис-4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-илметил)]феноксибут-2-ен (YM-440, фирмы Yamanouchi)).
Примеры агонистов PPAR-альфа, агонистов PPAR-гамма и двойных агонистов PPAR альфа/гамма включают мураглитазар, пелиглитазар, тесаглитазар AR-H039242 фирмы Astra/Zeneca, GW-501516 (фирмы Glaxo-Wellcome), KRP297 (фирмы Kyorin Merck) а также раскрытые в Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes, 47, 18411847 (1998), WO 01/21602 и в US 6 653 314, раскрытие которых полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки, используя дозы, такие же, как там изложено, где соединения, определяемые как предпочтительные, предпочтительны для использования в настоящей заявке.
Подходящие ингибиторы аР2 включают раскрытые в американской заявке № 09/391,053, поданной 7 сентября 1999 и в американской заявке № 09/519,079, поданной 6 марта 2000, используя дозы, как в них указано.
Подходящие ингибиторы DPP4 включают раскрытые в WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]
2-циано-(8)-пирролидин) (Novartis) как раскрыто Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 1159711603, 1999, TSL-225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота (раскрытая Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, как раскрыто Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp. 1163-1166 and 2745-2748 (1996), соединения, раскрытые в US № 10/899,641, WO 01/68603 и в US 6 395 767, используя дозировки как изложено в вышеупомянутых ссылках.
Другие подходящие меглитиниды включают натеглинид (Novartis) или KAD1229 (PF/Kissei).
Примеры подходящих антигиперглицемических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают глюкагонподобный пептид-1 (GLP-1), такой как ОЕР-1(1-36)амид, ОЕР-1(7-36)амид, GLP-l(7-37) (как раскрыто в US 5 614 492), а также такой как эксенатид (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), МК-0431 (Merck), лираглутид (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc) и соединения, раскрытые в WO 03/033671.
Примеры подходящих гиполипидемических/липидпонижающих агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают один или более ингибиторов МТР, ингибиторов редуктазы HMG СоА, ингибиторов скваленсинтазы, производных фиброевой кислоты, ингибиторов АСАТ, ингибиторов липоксигеназы, ингибиторов абсорбции холестерина, ингибиторов сотранспортера №+/желчная кислота, активаторов активности рецептора LDL, секвестрантов желчных кислот, белков-переносчиков эфиров холестерина (например, ингибиторы СЕТР, такие как торцетрапиб (СР-529414, Pfizer) и JTT-705 (Akros Pharma)), агонистов PPAR (как описано выше) и/или никотиновой кислоты и её производных.
Ингибиторы МТР, которые могут использоваться как описано выше, включают раскрытые в US 5 595 872, US 5 739 135, US 5 712 279, US 5 760 246, US 5 827 875, US 5 885 983 и US 5 962 440.
Ингибиторы HMG СоА редуктазы, которые могут использоваться в комбинации с одним или более соединениями формулы I, включают мевастатин и соответствующие соединения, как раскрыто в US 3 983 140, ловастатин (мевинолин) и соответствующие соединения, как раскрыто в US 4 231 938, правастатин и соответствующие соединения, такие как раскрытые в US 4 346 227, симвастатин и соответствующие соединения, как
раскрыто в US 4 448 784 и 4 450 171. Другие ингибиторы HMG СоА редуктазы, которые могут использоваться в настоящей заявке, включают, но не ограничиваясь, флувастатин, раскрыты в US 5 354 772, церивастатин, как раскрыто в US 5 006 530 и 5 177 080, аторвастатин, как раскрыто в US 4 681 893, 5 273 995, 5 385 929 и 5 686 104, атавастатин (нисвастатин фирмы Nissan/Sankyo (NK-104)), как раскрыто в US 5 011 930, висастатин (фирмы Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), как раскрыто в US 5 260 440 и соответствующие соединения статина, раскрытые в US 5 753 675, аналоги пиразола производных мевалонолактона, как раскрыто в US 4 613 610, аналоги индена производных мевалонолактона, как раскрыто в заявке WO 86/03488, 6-[2-(замещенный пиррол-1-ил)алкил)пиран-2-оны и их производные, как раскрыто в US 4 647 576, SC-45355 фирмы Searle (производное 3-замещенной пентандиовой кислоты) дихлорацетат, аналоги имидазола мевалонолактона, как раскрыто в заявке WO 86/07054, производные 3-карбокси-2-гидроксипропанфосфоновой кислоты, как раскрыто во французском патенте FR 2 596 393, 2,3-дизамещенные производные пиррола, фурана и тиофена, как раскрыто в ЕР 0221025, нафтильные аналоги мевалонолактона, как раскрыто в US 4 686 237, октагидронафталины, такие как раскрыты в US 4 499 289, кетоаналоги мевинолина (ловастатин), как раскрыто в ЕР 0142146 А2, и хинолиновые и пиридиновые производные, как раскрыто в US 5 506 219 и 5 691 322.
Предпочтительные гиполипидемические агенты представляют собой правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин и ZD-4522.
Кроме того, соединения фосфиновой кислоты, полезные в ингибировании HMG СоА редуктазы, такие как раскрыты в GB 2205837, являются подходящими для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения.
Ингибиторы скваленсинтазы, подходящие для использования в настоящей заявке, включают, но не ограничиваясь, а-фосфоносульфонаты, раскрытые в US 5 712 396, раскрытые в Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp. 1869-1871, включая изопреноид (фосфинилметил)фосфонаты, а также другие известные ингибиторы скваленсинтазы, например, как раскрыто в US 4 871 721 и 4 924 024 и в Biller, S.A., Neuenschwander, К., Ponpipom, М.М., и Poulter, CD., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Кроме того, другие ингибиторы скваленсинтазы, подходящие для использования в настоящей заявке, включают терпеноидпирофосфаты, раскрытые в Ortiz de Montellano et al,
J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, фарнезилдифосфатный аналог А и прескваленпирофосфатные аналоги (PSQ-PP) как раскрыто в Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293, фосфинилфосфонаты, раскрытые в McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 и циклопропаны, раскрытые в Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.
Производные фиброевой кислоты, которые могут использоваться в комбинации с соединением формулы I, включают фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат и т.п., пробукол и соответствующие соединения, как раскрыто в US 3 674 836, пробукол и гемфиброзил предпочтительны, секвестранты желчной кислоты, такие как холестирамин, холестипол и DEAE-Sephadex (Secholex(r), Policexide(r)), а также липостабил (Rhone-Poulenc), Eisai Е-5050 (производное N-замещенного этаноламина), иманиксил (НОЕ-402), тетрагидролипстатин (THL), истигмастанилфосфорилхолин (SPC, Roche), аминоциклодекстрин (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (производное азулена), мелинамид (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 и CL-283,546 (дизамещенные производные мочевины), никотиновая кислота, аципимокс, ацифран, неомицин, п-аминосалициловая кислота, аспирин, производные поли(диаллилметиламина) такие, как раскрыто в US 4 759 923, четвертичный амин поли(диаллилдиметиламмония хлорид) и ионены, такие как раскрыты в US 4 027 009 и другие известные понижающие сывороточный холестерин агенты.
Ингибитор АСАТ, который может использоваться в комбинации с соединением формулы I, включает раскрытые в Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents",
Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(l-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout etal, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, или TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
Гиполипидемический агент может быть активатором активности рецептора LD2, такой как 1(ЗН)-изобензофуранон, 3-(13-гидрокси-10-оксотетрадецил)-5,7-диметокси-(МО-700, Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) и холестан-3-ол, 4-(2-пропенил)-(За, 4а, 5a)-(LY295427, Eli Lilly).
Примеры подходящего ингибитора абсорбции холестерина для использования в комбинации с соединением изобретения включают SCH48461 (Schering-Plough), а также раскрытые в Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) и J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
Примеры подходящих ингибиторов сотранспортера №+/желчная кислота для использования в комбинации с соединением изобретения включают соединения, как раскрыто в Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Ингибиторы липоксигеназы, которые могут использоваться в комбинации с соединением формулы I, включают ингибиторы 15-липоксигеназы (15-LO), такие как производные бензимидазола, как раскрыто в WO 97/12615, ингибиторы 15-LO, как раскрыто в WO 97/12613, изотиазолоны, как раскрыто в WO 96/38144 и ингибиторы 15-LO, как раскрыто Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206 и Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Примеры подходящих противогипертонических агентов для использования в
комбинации с соединением настоящего изобретения включают бета-адренергические
блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (L-тип и Т-тип; например дилтиазем, верапамил,
нифедипин, амлодипин и мибефрадил), мочегонные средства (например, хлоротиазид,
гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид,
метилхлоротиазид, трихлорометиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтрен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, зофеноприл,
фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора АТ-1 (например, лозартан, ирбезартан, валзартан), антагонисты рецептора ЕТ (например, ситакссентан, атрсентан и соединения, раскрытые в US 5 612 359 и 6 043 265), Двойной антагонист ЕТ/АП (например, соединения, раскрытые в WO 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), ингибиторы вазопептидазы, (двойные ингибиторы NEP-ACE) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты.
Примеры подходящих агентов против ожирения для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают бета-3 адренергический агонист, ингибитор липазы, ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина), бета-препарат тироидного рецептора, агонисты 5НТ2С (такие как Arena APD-356); антагонисты MCHRi, такие как Synaptic SNAP-7941 и Takeda Т-226926, агонисты рецептора меланокортина (MC4R), антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона (MCHR) (такого как Synaptic SNAP-7941 and Takeda Т-226926), модуляторы рецептора галанина, антагонисты орексина, агонисты ССК, антагонист NPY1 или NPY5, модуляторы NPY2 и NPY4, агонисты фактора высвобождения кортикотропина, модуляторы гистаминового рецептора-3 (НЗ), ингибиторы 1 l-6eTa-HSD-l, модуляторы рецептора адинопектина, ингибиторы обратного захвата моноамина или агенты высвобождения, модуляторы цилиарного нейротрофического фактора (CNTF, такой как AXOKJNE(r) Regeneron), BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), модуляторы лептина и рецептора лептина, антагонисты рецептора каннабиноида-1 (такой как SR-141716 (Sanofi) или SLV-319 (Solvay)), и/или аноректический агент.
Бета-3 адренергические агонисты, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), или СР331648 (Pfizer), или другие известные бета-3 адренергические агонисты, как раскрыто в US 5 541 204, 5 770 615, 5 491 134, 5 776 983 и 5 488 064.
Примеры ингибиторов липазы, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают орлистат или ATL-962 (Alizyme).
Ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина) (или агонисты рецептора серотонина), который может необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, может быть BVT-933 (Biovitrum), сибутрамин, топирамат (Johnson
& Johnson) или аксокин (Regeneron).
Примеры соединений бета тироидных рецепторов, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают лиганды тироидного рецептора, такие как раскрытые в WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) и WO 00/039077 (KaroBio).
Ингибиторы обратного захвата моноамина, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают фенфлурамин, дексфенфлурамин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хлорфентермин, клофорекс, клортермин, пицилорекс, сибутрамин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол.
Аноректический агент, который может необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включает топирамат (Johnson & Johnson), дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол.
Вышеупомянутые патенты и патентные заявки включены в настоящую заявку в качестве ссылки.
Вышеуказанные другие терапевтические агенты, когда используются в комбинации с соединением настоящего изобретения, могут использоваться, например, в тех количествах, указанных в Physicians' Desk Reference, а также в патентах, приведенных выше, или как определено специалистом в данной области.
охарактеризованная одной или несколькими следующими характеристиками: Параметры элементарной ячейки (при температуре -60 °С):
а = 10.311(1) А
b = 11.334(1) А
с = 27.497(1) А
а = 95.94 градусов
р = 99.22 градусов
у = 90 градусов
Пространственная группа = Pi
Молекулы / Асимметричная ячейка 4, которая охарактеризована фракционными атомными координатами, как приведено в Таблице 15 А;
a) рентгенограмма на порошке, включающая 29 значений (CuKa X = 1.5418 А),
выбранных из группы, состоящей из 3.3 ± 0.1, 6.5 ± 0.1, 8.6 ± 0.1, 15.7 ± 0.1, 16.4 ± 0.1, 17.2
± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.8 ± 0.1 и 20.3 ± 0.1, при комнатной температуре;
b) термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющая
эндотерму 185 иС или как показано на фигуре 19; или
c) диаграмма термогравиметрического анализа с незначительной потерей веса до
150 иС или как показано на Фигуре 16.
охарактеризованная одной или несколькими следующими характеристиками: Параметры элементарной ячейки (при температуре -40 °С):
а= 11.441(1) А
Ь= 10.235(1) А
с = 45.358(1) А
а = 90 градусов
Р = 90 градусов
у = 90 градусов
Пространственная группа = P2i2i2i
Молекулы / Асимметричная ячейка 2, которая охарактеризована фракционными атомными координатами как перечислено в Таблице 16 А;
a) рентгенограмма на порошке, включающая 29 значений (CuKa X = 1.5418 А),
выбранных из группы, состоящей из 3.9 ± 0.1, 9.5 ± 0.1, 15.4 ± 0.1, 15.7 ± 0.1, 15.9 ± 0.1,
17.5 ± 0.1, 18.7 ± 0.1, 19.7 ± 0.1 и 20.3 ± 0.1, при комнатной температуре;
b) термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющая
эндотерму при приблизительно 167°С или как показано на Фигуре 20; или
c) диаграмма термогравиметрического анализа с незначительной потерей веса от
приблизительно комнатной температуры до 150 °С или как показано на Фигуре 17.
3. Кристаллическая структура комплекса 1:1 L-пролина гемигидрата Ij формы Н.5-2
охарактеризованная одной или несколькими следующими характеристиками: Параметры элементарной ячейки (при температуре -40 °С):
а= 11.539(1) А
Ь= 10.199(1) А
с = 23.183(1) А
а = 103.96 градусов
Р = 97.16 градусов
у = 90.25 градусов
Пространственная группа = Pi
Молекулы / Асимметричная ячейка 4, которая охарактеризована фракционными атомными координатами, как приведено в Таблице 18;
a) рентгенограмма на порошке, включающая 29 значений (CuKa X = 1.5418 А),
выбранных из группы, состоящей из 3.9 ± 0.1, 8.8 ± 0.1, 15.5 ± 0.1, 15.8 ± 0.1, 16.5 ± 0.1,
17.8 ±0.1, 19.4 ±0.1, 19.7 ±0.1 и 20.8 ±0.1, при комнатной температуре;
b) термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющая
эндотерму при от приблизительно 25 °С до 125 °С или как показано на Фигуре 21; или
c) диаграмма термогравиметрического анализа с потерей веса приблизительно 1.7
% от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 125 °С или как показано
на Фигуре 18.
4. Кристаллическая структура, которая является комплексом 1:1 L-фенилаланина (L-Phe) Ik формы 2
5. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество кристаллической структуры по любому из пунктов 1-4 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
6. Фармацевтическая композиция по пункту 5, в которой указанная кристаллическая структура находится в по существу чистой форме.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество кристаллической структуры по любому из пунктов 1-4 в комбинации с одним или большим количеством терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из антидиабетического агента, агента против ожирения, противогипертонического агента, антиатеросклеротического агента и липидопонижающего агента.
8. Способ лечения диабета, диабетической ретинопатии, диабетической невропатии,
диабетической нефропатии, замедленного заживления ран, резистентности к инсулину,
гипергликемии, гиперинсулинемии, повышенных уровней в крови жирных кислот или
глицерина, гиперлипидемии, дислипидемии, ожирения, гипертриглицеридемии, Синдрома
X, осложнений диабета, атеросклероза или гипертонии, или для увеличения уровней
липопротеина высокой плотности у млекопитающего, включающий введение
млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллической структуры
по любому из пунктов 1-4.
9. Кристаллическая структура соединения сольвата диметанола структуры Ig
охарактеризованная одним или большим количеством следующих параметров элементарной ячейки:
а = 20.948(3) А
b = 6.794(2) А
с = 18.333(2) А
а = - градусов
р = 102.91(2) градусов
у = - градусов
Пространственная группа С2
Молекулы / Асимметричная ячейка 1 где измерение указанной кристаллической структуры осуществляют при температуре -50 °С и которая охарактеризована фракционными атомными координатами, являющимися по существу такими, как перечислены в Таблице 14, или протонный ЯМР, имеющий по существу аналогичные положения пиков, как приведено в Таблице 2В.
10. Способ получения сольвата диметанола Ig
который включает
а) обработку соединения В структуры
Соединение В
метанолом, или
смесью метанола и толуола, или
смесью метанола, толуола и гептана, или смесью метанола, МТВЕ и гептана, чтобы получить раствор;
b) необязательно добавление затравки сольвата диметанола формулы Ig к раствору;
c) образование кристаллов сольвата диметанола Ig.
11. Способ получения кристаллического комплекса соединения 1:2 с L-пролином структуры Ih (формы 3)
OEt
Соединение Ih
по пункту 2, который включает стадии:
а) получения раствора L-пролина в воде, нагретой до температуры в пределах диапазона от приблизительно 70 °С до приблизительно 90 °С;
Ь) обработки соединения I
OEt
но^^///он он
Соединение I
в спиртовом растворителе раствором L-пролина в воде и спиртовым растворителем, содержащем приблизительно двухкратное количество молей L-пролина к соединению I; и с) охлаждения получающегося раствора приблизительно до комнатной
температуры, чтобы получить соединение Ih.
12. Способ получения кристаллического 1:1 комплекса соединения с L-пролином структуры Ii (формы 6),
OEt
Соединение Ii
по пункту 2, который включает стадии:
а) обработки раствора соединения I
OEt
HO^^^'/OH ОН
Соединение I
в спиртовом растворителе кипящим раствором L-пролина в растворителе спирт/вода с использованием приблизительно пятикратного избытка соединения I к L-пролину; и Ь) охлаждения получающейся смеси с получением соединения Ii.
13. Способ получения кристаллического 1:1 комплекса гемигидрата с L-пролином структуры Ij (формы Н.5-2), который имеет структуру
по пункту 2, который включает стадии:
а) получения кристаллов затравки 1:1 комплекса с L-пролином Ii
OEt
(структура Ii, форма 6);
b) смешивания кристаллов затравки Ii, формы 6 с охлажденным раствором L-пролина и соединения I в растворителе спирт/вода; и
c) охлаждения получающейся смеси для образования гемигидрата структуры Ij (форма Н.5-2).
14. Способ получения кристаллического 1:1.3 комплекса с L-фенилаланином структуры Ik
формы 2
OEt
по пункту 2, который включает стадии:
a) образования раствора L-фенилаланина в воде, нагретой при температуре от приблизительно 75 °С до приблизительно 85 °С;
b) смешивания раствора L-фенилаланина с соединением I структуры
Соединение I
c) нагревания получающегося раствора от приблизительно 75 °С до
приблизительно 85 °С; и
d) охлаждения получающегося раствора до комнатной температуры с образованием
соединения Ik.
о о о о
О LO О LO
СЧ| т- т-
(siunooVfysuaiui Фиг. 1 Рентгенограммы на порошке (S)-PG la Intensity(Counts) - Интенсивность(Число импульсов)
Фиг. 5 Диаграмма термогравиметрического анализа (TGA) (S)-PG la (форма SC-3) Temperature (°С) - Температура (°С)
Temperature (°С) - Температура (°С)
weight loss @ 235 С - потеря массы при 235 С
mg - мг Weight - Масса
7/22
Рн I
о -о
S м 'ее о
Е • <и JS +^
1/3
2? ГО
1_ Ф
Е Ф
о -а'
ю со
Фиг. 8 Термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (R)-PG lb Heat Flow (W/g) - Тепловой поток (Вт/г) Temperature (°С) - Температура (°С)
Intensity(Counts) - Интенсивность(Число импульсов) 2-Theta(°) - 2-Тетта(°)
10/22
диметанола Ig
(siunoo)Ai!SU9iu|
Фиг. 15 Рентгенограмма на порошке PXRD Н.5-2 Ij Intensity(Counts) - Интенсивность(Число импульсов)
mg - мг Weight - Масса
17/22
пролина Н.5-2 Ij
лекарство:Ь-пролин Ih Heat Flow (W/g) - Тепловой поток (Вт/г)
Temperature (°C) - Температура (°C) J/g - Дж/г
20/22
J/g-Дж/г
ЕАПВ/ОП-2
ЕВРАЗИЙСКОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО
ОТЧЕТ О ПАТЕНТНОМ ПОИСКЕ
29 10 2014 (статья 15(3) ЕАПК и правило 42 Патентной инструкции к ЕАПК)
Номер евразийской заявки: 201490902
Дата подачи: 21 июня 2007 (21.06.2007)
Дата испрашиваемого приоритета: 28 июня 2006 (28.06.2006)
Название изобретения: Кристаллические сольваты и комплексы производных (18)-1,5-ангидро-1-С-(3-
((фенил)метил)фснил)-0-глюцитола с аминокислотами в качестве ингибиторов
SGLT2 для лечения диабета
Заявитель: БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ
Некоторые пункты формулы не подлежат поиску (см. раздел I дополнительного листа)
О Единство изобретения не соблюдено (см. раздел 11 дополнительного листа)
А. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
А61РЗ/10 (2006.01)
А61К31/70 (2006.01)
С07Н 7/04 (2006.01)
Согласно международной патентной классификации (МПК)
Б. ОБЛАСТЬ ПОИСКА:
Минимум просмотренной документации (система классификации и индексы МПК)
С07Н 7/04, 7/00, А61Р 3/10, А61К 31/70
Другая проверенная документация в той мере, в какой она включена в область поиска:
В. ДОКУМЕНТЫ, СЧИТАЮЩИЕСЯ РЕЛЕВАНТНЫМИ
Категория' Ссылки на документы с указанием, где это возможно, релевантных частей Относится к пункту №
X WO 2004/063209 А2 (BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY et al.) 29.07.2004, 1-14 примеры
X WO 2002/083066 A2 (BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY et al.) 24.10.2002, 1-14 формула, экспериментальная часть
X WO 2002/137903 Al (ELLSWORTH BRUCE et al.) 26.09.2002, примеры, 1-14 формула
}оследующие документы указаны в продолжении графы В данные о патентах-аналогах указаны в приложении
* Особые категории ссылочных документов:
"А" документ, определяющий общий уровень техники
"Е" более ранний документ, но опубликованный на дату подачи евразийской заявки или после нее
"О" документ, относящийся к устному раскрытию, экспонированию и т.д.
"Р" документ, опубликованный до даты подачи евразийской
заявки, но после даты испрашиваемого приоритета "D" документ, приведенный в евразийской заявке
"Т" более поздний документ, опубликованный после даты приоритета и приведенный для понимания изобретения
"X" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету
поиска, порочащий новизну или изобретательский уровень,
взятый в отдельности "Y" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету
поиска, порочащий изобретательский уровень в сочетании с
другими документами той же категории " &" документ, являющийся патентом-аналогом "L" документ, приведенный в других целях
Дата действительного завершения патентного поиска:
22 сентября 2014 (22.09.2014)
Наименование и адрес Международного поискового органа: Федеральный институт промышленной собственности
РФ. 123995,Москва, Г-59, ГСП-5,Бережковская наб., 30-1. Факс: 243-3337, телетайп: 114818 ПОДАЧА
Уполномоченное лицо :
- О. Николаева
Телефон № (499) 240-25-91
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
СХЕМА I
СХЕМА II
СХЕМА II
СХЕМА II
СХЕМА II
СХЕМА II
СХЕМА II
СХЕМА II
СХЕМА II
СХЕМА II
СХЕМА II
СХЕМА IVA
СХЕМА IVA
СХЕМА IVA
СХЕМА IVA
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕРЫ
OEt
OEt
1/22
1/22
2/22
2/22
3/22
3/22
6/22
8/22
8/22
8/22
8/22
11/22
11/22
12/22
12/22
13/22
13/22
14/22
14/22
15/22
15/22
16/22
16/22
18/22
19/22
19/22
21/22
21/22