[RU]

Фармацевтический продукт включает емкость, имеющую наружную поверхность и внутреннюю камеру, активный ингредиент, размещенный во внутренней камере и обладающий фоточувствительностью, которая изменяется в зависимости, по меньшей мере, от кумулятивного воздействия света с длиной волны в диапазоне от X до Y, и слой фоточувствительного материала, размещенный на наружной поверхности емкости или внутри емкости и подвергаемый воздействию условий окружающей среды одновременно с активным ингредиентом, размещенным во внутренней камере. Фоточувствительный материал реагирует на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y, причем указанное пороговое значение связано с изменением фоточувствительности активного ингредиента. Фоточувствительное устройство может быть также размещено вдоль пути, по которому фармацевтический продукт перемещается на предприятии.

(57) Реферат / Формула:

Фармацевтический продукт включает емкость, имеющую наружную поверхность и внутреннюю камеру, активный ингредиент, размещенный во внутренней камере и обладающий фоточувствительностью, которая изменяется в зависимости, по меньшей мере, от кумулятивного воздействия света с длиной волны в диапазоне от X до Y, и слой фоточувствительного материала, размещенный на наружной поверхности емкости или внутри емкости и подвергаемый воздействию условий окружающей среды одновременно с активным ингредиентом, размещенным во внутренней камере. Фоточувствительный материал реагирует на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y, причем указанное пороговое значение связано с изменением фоточувствительности активного ингредиента. Фоточувствительное устройство может быть также размещено вдоль пути, по которому фармацевтический продукт перемещается на предприятии.

---

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201490555 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2014.07.30
(22) Дата подачи заявки 2012.08.31
(51) Int. Cl.
B65D 79/02 (2006.01) G01D 7/00 (2006.01)
(54)
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРОДУКТ И СПОСОБ АНАЛИЗА РЕАКЦИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРОДУКТА НА СВЕТ
(31) (32)
61/530,824 2011.09.02
(33) US
(86) PCT/US2012/053450
(87) WO 2013/033600 2013.03.07
(71) Заявитель: ЭМДЖЕН ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Гуо Джереми, Шнек Дебора, Спенсер Паула, Сунь Ли (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (57) Фармацевтический продукт включает емкость, имеющую наружную поверхность и внутреннюю камеру, активный ингредиент, размещенный во внутренней камере и обладающий фоточувствительностью, которая изменяется в зависимости, по меньшей мере, от кумулятивного воздействия света с длиной волны в диапазоне от X до Y, и слой фоточувствительного материала, размещенный на наружной поверхности емкости или внутри емкости и подвергаемый воздействию условий окружающей среды одновременно с активным ингредиентом, размещенным во внутренней камере. Фоточувствительный материал реагирует на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y, причем указанное пороговое значение связано с изменением фоточувствительности активного ингредиента. Фоточувствительное устройство может быть также размещено вдоль пути, по которому фармацевтический продукт перемещается на предприятии.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРОДУКТ И СПОСОБ АНАЛИЗА РЕАКЦИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРОДУКТА НА СВЕТ
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящий патент относится к фармацевтическому продукту, и в частности к фармацевтическому продукту, обладающему фоточувствительностью, в том числе к фоточувствительному устройству, которое частично оценивает указанный продукт, и способам применения указанного фоточувствительного устройства в сочетании с фармацевтическим продуктом.
[0002] Было обнаружено, что при воздействии на белки видимого и ультрафиолетового (УФ) излучения, белки могут разрушаться. См., например, Bruce Kerwin и Richard Remmele, Protect from light: Photodegradation and protein biologies в Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 96, June 2007, pp. 1468-80. Такое разрушение может быть как химическим, так и физическим, в формах фотоиндуцированного окисления, ковалентной агрегации и деамидирования Asn (аспарагиновых) остатков. Несмотря на то, что сравнительно мало известно о том, как указанное воздействие света влияет на биофармацевтические препараты, авторы полагают, что можно спрогнозировать тот факт, что фотолиз белков в биофармацевтических препаратах может вызвать изменения конформации, приводящие к агрегации, при этом маленькие концентрации агрегатов действуют как центры зародышеобразования, вызывающие образование видимых твердых частиц. Другие проблемы могут включать изменение иммуногенного потенциала белка или понижение биоактивности.
[0003] Как отмечено Kerwin и Remmele, продукты могут подвергаться воздействию источников видимого и УФ света при производстве, хранении и/или транспортировке, а также при применении в клиниках и других лечебных учреждений. Например, при производстве продукты могут подвергаться воздействию источников света при наполнении и окончательной обработке, визуальном контроле и упаковывании. При применении продукты могут подвергаться воздействию при удалении из защитной упаковки, в которой они хранятся перед приемом, и даже могут подвергаться воздействию во время введения при разбавлении в растворах в прозрачных пакетах для внутривенного введения, как может происходить в случае внутривенной доставки продукта. [0004] Решения, предложенные Kerwin и Remmele, а также другими исследователями, разрешают проблему фоторазложения опосредованно путем упаковывания или напрямую
за счет применения наполнителей или упаковывания в инертной атмосфере. Что касается первого решения, то оно основано на создании защитного барьера, блокирующего входящий свет. Как отмечено авторами, такое решение обязательно основано на выявлении всех возможных участков емкости, в которых продукт может подвергаться воздействию света (например, в смотровом отверстии) и установлении барьеров, препятствующих воздействию, на каждом таком участке. Что касается последнего решения, хотя в существующих публикациях предполагают возможность применения наполнителей и упаковки в инертной атмосфере, количество таких публикаций ограничено и существует возможность непредвиденных последствий. [0005] Как подробно изложено ниже, в настоящем изобретении предложен фармацевтический продукт, в котором реализованы предпочтительные альтернативы традиционным устройствам, описанным выше.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
[0006] В одном аспекте настоящего изобретения фармацевтический продукт включает емкость, имеющую наружную поверхность и внутреннюю камеру, активный ингредиент, размещенный во внутренней камере и обладающий фоточувствительностью, которая изменяется в зависимости от по меньшей мере кумулятивного воздействия света с длиной волны в диапазоне от X до Y, и слой фоточувствительного материала, размещенный на наружной поверхности емкости и подвергаемый воздействию условий окружающей среды одновременно с активным ингредиентом, размещенным во внутренней камере. Фоточувствительный материал реагирует на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y, причем указанное пороговое значение связано с изменением фоточувствительности активного ингредиента.
[0007] В другом аспекте настоящего изобретения фармацевтический продукт включает емкость с внутренней камерой, изготовленную из фоторезистивного материала, и слой фоточувствительного материала, размещенный во внутренней камере емкости. Фоточувствительный материал реагирует на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y, причем указанное пороговое значение связано с изменением фоточувствительности активного ингредиента.
[0008] В дополнительном аспекте настоящего изобретения фармацевтический продукт включает емкость, имеющую наружную поверхность и внутреннюю камеру,
активный ингредиент, размещенный во внутренней камере и обладающий фоточувствительностью, которая изменяется в зависимости от по меньшей мере кумулятивного воздействия света с длиной волны в диапазоне от X до Y, и этикетку, состоящую из первой части, прикрепленной к наружной поверхности емкости с помощью слоя фоточувствительного материала, нанесенного на указанную поверхность, и второй частью, прикрепленной с возможностью удаления к наружной поверхности емкости с помощью слоя фоточувствительного материала, нанесенного на указанную поверхность, при этом первая и вторая части подвергаются воздействию условий окружающей среды одновременно с активным ингредиентом, размещенным во внутренней камере. Фоточувствительный материал реагирует на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y, причем указанное пороговое значение связано с изменением фоточувствительности активного ингредиента.
[0009] В еще дополнительном аспекте настоящего изобретения способ подтверждения правильного обращения с фоточувствительным материалом включает нанесение слоя фоточувствительного материала на наружную поверхность емкости, содержащей активный ингредиент, размещенный внутри указанной емкости и обладающий фоточувствительностью, которая изменяется в зависимости от по меньшей мере кумулятивного воздействия света с длиной волны в диапазоне от X до Y, при этом фоточувствительный материал реагирует на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y, причем указанное пороговое значение связано с изменением фоточувствительности активного ингредиента. Указанный способ также включает доставку емкости получателю, получение емкости от получателя, исследование слоя фоточувствительного материала для определения, произошло ли изменение свойств фоточувствительного материала, и идентификацию емкости, подвергавшейся неправильному обращению, в случае изменения свойств фоточувствительных материалов. [0010] В еще одном аспекте настоящего изобретения способ анализа воздействия света на фармацевтический продукт включает определение пути перемещения фармацевтического продукта на предприятии, содержащем по меньшей мере один участок, через который проходит фармацевтический продукт, содержащий активный ингредиент, обладающий фоточувствительностью, которая изменяется в зависимости от по меньшей мере кумулятивного воздействия света с длиной волны в диапазоне от X до Y, и размещение по меньшей мере одного фоточувствительного устройства вдоль пути перемещения, при этом по меньшей мере одно фоточувствительное устройство содержит
слой фоточувствительного материала, реагирующего на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y. Указанный способ также включает считывание показаний по меньшей мере одного фоточувствительного устройства после его размещения вдоль пути перемещения для подтверждения изменения свойств фоточувствительного материала фоточувствительного устройства и изменение пути перемещения фармацевтического продукта в пределах предприятия при изменении свойств фоточувствительного материала фоточувствительного устройства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[ООН] Полагают, что настоящее изобретение будет более понятным при прочтении приведенного ниже описания в сочетании с прилагаемыми чертежами. Некоторые из чертежей, возможно, были упрощены за счет пропуска выбранных элементов с целью большей наглядности при демонстрации других элементов. Такие пропуски элементов на некоторых чертежах необязательно указывают на присутствие или отсутствие конкретных элементов в любых из приведенных в качестве примера вариантов реализации изобретения, за исключением случаев, когда это четко указано в соответствующем письменном описании. Ни один из чертежей не выполнен в масштабе. [0012] Фиг. 1 представляет собой вид в перспективе фармацевтического продукта согласно настоящему изобретению, содержащего емкость со слоем фоточувствительного материала, размещенным на наружной поверхности емкости;
[0013] Фиг. 2 представляет собой вид в перспективе другого фармацевтического продукта согласно настоящему изобретению, содержащего емкость со слоем фоточувствительного материала, размещенным на наружной поверхности емкости; [0014] Фиг. 3 представляет собой график, иллюстрирующий изменение цвета слоя фоточувствительного материала, зарегистрированное с применением колориметра, при возрастающем воздействии УФ излучения;
[0015] Фиг. 4 представляет собой график, иллюстрирующий изменение цвета слоя фоточувствительного материала, зарегистрированное с применением колориметра, при возрастающем воздействии излучения видимого света;
[0016] Фиг. 5 представляет собой график, иллюстрирующий один из показателей разрушения белка, подвергаемого воздействию видимого света;
[0017] Фиг. 6 представляет собой график, иллюстрирующий показатель разрушения (% увеличение содержания высокомолекулярных соединений) полипептида
моноклонального антитела, подвергаемого воздействию видимого света, со ссылкой на изменение цвета соответствующего слоя фоточувствительного материала, зарегистрированное с применением колориметра;
[0018] Фиг. 7 представляет собой график, иллюстрирующий показатель разрушения (индекс желтого) полипептида моноклонального антитела, подвергаемого воздействию видимого света, со ссылкой на изменение цвета соответствующего слоя фоточувствительного материала, зарегистрированное с применением колориметра; [0019] Фиг. 8 представляет собой график, иллюстрирующий показатель разрушения (увеличение пика щелочи на спектре катионообменной ВЭЖХ) полипептида моноклонального антитела, подвергаемого воздействию видимого света, со ссылкой на изменение цвета соответствующего слоя фоточувствительного материала, зарегистрированное с применением колориметра;
[0020] Фиг. 9 представляет собой график, иллюстрирующий показатель разрушения (увеличение пика кислоты на спектре катионообменной ВЭЖХ) полипептида моноклонального антитела, подвергаемого воздействию видимого света, со ссылкой на изменение цвета соответствующего слоя фоточувствительного материала, зарегистрированное с применением колориметра;
[0021] Фиг. 10 представляет собой график, иллюстрирующий показатель разрушения (изменение поглощения) молекулы небольшого размера, подвергаемой воздействию УФ света, со ссылкой на изменение цвета соответствующего слоя фоточувствительного материала, зарегистрированное с применением колориметра;
[0022] Фиг. 11 представляет собой график, иллюстрирующий показатель разрушения (индекс желтого) молекулы небольшого размера, подвергаемой воздействию УФ света, со ссылкой на изменение цвета соответствующего слоя фоточувствительного материала, зарегистрированное с применением колориметра;
[0023] Фиг. 12 представляет собой график, иллюстрирующий показатель разрушения (% увеличение содержания высокомолекулярных соединений) полипептида моноклонального антитела, подвергаемого воздействию УФ света, со ссылкой на изменение цвета соответствующего слоя фоточувствительного материала, зарегистрированное с применением колориметра;
[0024] Фиг. 13 представляет собой график, иллюстрирующий показатель разрушения (% увеличения содержания низкомолекулярных соединений) полипептида моноклонального антитела, подвергаемого воздействию УФ света, со ссылкой на изменение цвета соответствующего слоя фоточувствительного материала, зарегистрированное с применением колориметра;
[0025] Фиг. 14 представляет собой график, иллюстрирующий показатель разрушения (индекс желтого) аминокислоты, подвергаемой воздействию УФ света, со ссылкой на изменение цвета соответствующего слоя фоточувствительного материала, зарегистрированное с применением колориметра;
[0026] Фиг. 15 представляет собой график, иллюстрирующий изменение цвета слоя фоточувствительного материала, зарегистрированное с применением колориметра, при возрастающем воздействии излучения видимого света в диапазоне температур; [0027] Фиг. 16 представляет собой вид в перспективе продукта, альтернативного фармацевтическому продукту, показанному на фиг. 1;
[0028] Фиг. 17 представляет собой вид в перспективе фармацевтического продукта, включающего этикетку, альтернативную этикетке, показанной на фиг. 1, с фоторезистивным покрытием;
[0029] Фиг. 18 представляет собой вид в перспективе фармацевтического продукта, включающего этикетку, альтернативную этикетке, показанной на фиг. 1, содержащую первую и вторую отсоединяемые части;
[0030] Фиг. 19 представляет собой перспективное изображение системы, включающей продукт, содержащий этикетку, показанную на фиг. 18, и шприц; [0031] Фиг. 20 представляет собой вид в перспективе фармацевтического продукта, включающего этикетку, альтернативную этикетке, показанной на фиг. 1, содержащую первую и вторую отсоединяемые части и покрытие на второй части;
[0032] Фиг. 21 представляет собой перспективное изображение системы, включающей продукт, содержащий этикетку, показанную на фиг. 20, и шприц; [0033] Фиг. 22 представляет собой вид в перспективе фармацевтического продукта, включающего основную этикетку, подобную этикетке, показанной на фиг. 1, и вспомогательную этикетку для определения изменений температуры в первом состоянии; [0034] На фиг. 23 показан продукт, изображенный на фиг. 22, содержащий вспомогательную этикетку во втором состоянии, при этом по меньшей мере одна характеристика этикетки изменилась, что указывает на то, что продукт подвергался воздействию высоких температур;
[0035] Фиг. 24 представляет собой вид в перспективе другого фармацевтического продукта согласно настоящему изобретению, содержащего емкость со слоем фоточувствительного материала, размещенным внутри емкости;
[0036] Фиг. 25 представляет собой график, иллюстрирующий изменение цвета слоя фоточувствительного материала, размещенного внутри емкости, как показано на фиг. 23,
зарегистрированное с применением колориметра, при возрастающем воздействии УФ излучения для ряда материалов, используемых при изготовлении емкости; [0037] Фиг. 26 представляет собой принципиальную схему планировки промышленного завода, в котором блоки фотослежения согласно настоящему изобретению были размещены вдоль пути перемещения, Р, по которой фармацевтический продукт перемещается в пределах производственного предприятия;
[0038] Фиг. 27 представляет собой график, иллюстрирующий изменение цвета фоточувствительного материала с различной чувствительностью (в возрастающем порядке чувствительности: "senl", "sen2", "sen3", "sen4", "sen5"), который можно использовать в продуктах, системах и способах, описанных в настоящей заявке, при возрастающем воздействии УФ излучения;
[0039] Фиг. 28 представляет собой график, иллюстрирующий изменение цвета слоя фоточувствительного материала, зарегистрированное с применением колориметра, хранящегося при 4°С, по сравнению с контрольной пробой;
[0040] Фиг. 29 представляет собой график, иллюстрирующий изменение цвета слоя фоточувствительного материала, зарегистрированное с применением колориметра, хранящегося при 25°С, по сравнению с контрольной пробой; и
[0041] Фиг. 30 представляет собой график, иллюстрирующий изменение цвета слоя фоточувствительного материала, размещенного внутри и снаружи емкостей для ряда материалов, применяемых при изготовлении емкости.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0042] Хотя в приведенном ниже тексте дано подробное описание различных вариантов реализации изобретения, следует понимать, что правовой объем изобретения определяется его формулой, изложенной в конце этого патента. Настоящее подробное описание следует рассматривать только в качестве примера, при этом оно не содержит описания каждого возможного варианта реализации изобретения, поскольку это было бы нецелесообразным, если не невозможным. Многочисленные альтернативные варианты реализации могут быть выполнены с использованием либо современных технических средств, либо технологий, разработанных после даты подачи настоящего патента, и будут по-прежнему находиться в рамках объема формулы изобретения, определяющей настоящее изобретение.
[0043] Также следует понимать, что, если в настоящем патенте какой-либо термин не определен явно, использование фразы "Применяемый в настоящей заявке термин
" "обозначает..." или похожего предложения, не предполагает, прямо или косвенно,
ограничить значение этого термина за пределами его очевидного или обычного значения, при этом указанный термин не следует толковать как ограниченный по объему, основываясь на каком-либо утверждении, сделанном в любом разделе настоящего патента (за исключением языка формулы изобретения). В тех случаях, когда какой-либо термин, приведенный в формуле изобретения в конце настоящего патента, упоминается в этом патенте в смысле, соответствующем существительному в единственном числе, это сделано только ради доходчивости с тем, чтобы не запутать читателя, при этом не предполагается, что такой термин ограничен, косвенно или иным образом, этим единственным значением. Наконец, если элемент формулы изобретения не определен с помощью слова "обозначает" и функцией без перечисления какой-либо структуры, не подразумевают, что объем любого элемента формулы изобретения следует интерпретировать на основании применения 35 USC § 112, абзац шесть. [0044] Как описано в настоящей заявке, фармацевтический продукт включает емкость, имеющую наружную поверхность и внутреннюю камеру, которая может быть ограничена внутренней поверхностью. Материал, такой как полипептид, можно поместить во внутреннюю камеру, при этом указанный материал может быть фоточувствительным и может разрушаться при воздействии света в определенном диапазоне длин волн. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, слой фоточувствительного материала можно разместить либо на наружной поверхности емкости, либо во внутренней камере, при этом указанный слой может подвергаться воздействию условий окружающей среды одновременно с полипептидом, размещенным во внутренней камере. Согласно другим вариантам реализации изобретения, воздействие условий окружающей среды на слой фоточувствительного материала можно замедлить. Фоточувствительный слой может реагировать на свет определенной длины волны таким образом, что изменяет свойства при пороговом значении кумулятивного воздействия, при этом указанное пороговое значение может быть связано с изменением фоточувствительности полипептида или другого материала. В качестве одного из примеров изменение свойств материала, определяющего фоточувствительный слой, может представлять собой изменение цвета, которое является "колориметрически определяемым" (т.е., изменение цвета, которое можно определить визуально или с применением колориметрического приборно-измерительного оборудования).
[0045] В качестве одного из примеров такого продукта, на фиг. 1 показан фармацевтический продукт 100, включающий емкость 110, имеющую наружную поверхность 112 и внутреннюю камеру 114, при этом камера 114 может быть ограничена внутренней поверхностью 116. Наружная поверхность 112 и внутренняя поверхность 116 могут быть ограничены стенкой 118, выполненной из одного слоя, или поверхности 112, 116 могут быть ограничены, например, различными слоями многослойной структуры. [0046] Согласно показанному типичному варианту реализации изобретения, приведенному на фиг. 1, емкость 110 может представлять собой стеклянный флакон, имеющий открытый конец 120 и закрытый конец 122, при этом открытый конец 120 содержит отверстие, образованное на конце горловой части 126 уменьшенного поперечного сечения, ограниченного кромкой, причем указанное отверстие можно закрыть резиновой пробкой, удерживаемой на месте с помощью металлического обжимного кольца или обжимного укупорочного средства. Хотя на фиг. 1 был показан типичный вариант реализации емкости 110, настоящее изобретение не ограничено указанным проиллюстрированным вариантом реализации изобретения. Например, емкость 110 можно вместо стекла выполнить из полимерных материалов, таких как поликарбонат, полипропилен или тефлон. Кроме того, емкость 110 может быть больше или меньше, чем показанная в примере, и может иметь другую форму, чем форма, показанная на фиг. 1. Например, емкость 110 может представлять собой емкость большего размера, применяемую для хранения и транспортировки, такую как бутыль (см. фиг. 2), или емкость меньшего размера, применяемую для лечения однократной дозой, такую как флакон, содержащий одну дозу, похожий по структуре, но по размеру меньший чем емкость, показанная на фиг. 1. Указанная емкость также может иметь эластичную форму, например, может быть в форме полиэтиленового пакета.
[0047] Как указано выше, фармацевтический продукт 100 может также включать материал, размещенный во внутренней камере 114 емкости 110. В общем виде, материал, размещенный в камере 114, обычно относится (и, таким образом, включает) к активным ингредиентам, таким как полипептиды, аминокислоты и/или молекулы небольшого размера и/или наряду с полипептидами, аминокислотами и/или молекулами небольшого размера может также относиться (и, таким образом, включать) к неактивному ингредиенту или наполнителю. Активные ингредиенты могут также включать вирусы, которые могут содержать кДНК или РНК, закодированные гликопротеинами, и липидные слои. Один или более активных ингредиентов могут представлять собой терапевтические активные ингредиенты, стабилизирующие агенты (например, аминокислоты) или диагностические реагенты или комбинацию терапевтических молекул, стабилизирующих
агентов и/или диагностических реагентов. В частности, материал, размещенный во внутренней камере 114, может представлять собой материал, обладающий чувствительностью к свету. Когда указанный материал подвергается воздействию света, свет может изменять характеристики материала в емкости. В некоторых случаях, воздействие света может вызвать разрушение материала и быть менее полезным или прекратить быть полезным с точки зрения заявленных целей изобретения. [0048] В качестве одного из неограничивающих примеров, материал, размещенный во внутренней камере 114 емкости 110, может представлять собой полипептид. Более конкретно, полипептид может быть суспендирован в водной среде и может быть жидким (жидкое состояние) или замороженным (твердое состояние). Полипептид может проявлять, например, фоточувствительность, которая изменяется в зависимости от по меньшей мере кумулятивного воздействия света с длиной волны в диапазоне от X до Y. Согласно другим вариантам реализации изобретения, желательно контролировать воздействие света, даже когда предварительно не была установлена взаимосвязь между изменением или разрушением полипептида или другого материала и воздействием света. [0049] В этом отношении, следует отметить, что в настоящей заявке полипептид и белок используют взаимозаменяемо и указанные соединения включают молекулярную цепь из двух или более аминокислот, ковалентно связанных через пептидные связи. Указанные термины не относятся к конкретной длине продукта. Таким образом, пептиды и олигопептиды включены в границы определения полипептида. Такие термины включают посттрансляционные модификации полипептида, например, продукты гликозилирования, ацетилирования, биотинилирования, 4-пентиноилирования, пегилирования, фосфорилирования и т.п. Кроме того, белковые фрагменты, аналоги, мутирующие или вариантные белки, гибридные белки и т.п. включены в значение полипептида Указанные термины также включают молекулы, в которых содержатся один или более аминокислотных аналогов или неканонических или искусственных аминокислот, которые можно рекомбинантно экспрессировать с помощью известных технологий белковой инженерии.
[0050] Неограничивающие примеры материалов, которые можно поместить во внутреннюю камеру 114, могут включать дарбэпоэтин альфа (такой как Aranesp(r)), эпоэтин альфа (такой как Epogen(r)), анакинра (Kineret(r)), пэгфилграстим (такой как Neulasta(r)), деносумаб (такой как Prolia(r) или XGEVA(tm)) и филграстим (такой как Neupogen(r)). Aranesp(r), Epogen(r), Kineret(r), Neulasta(r), Prolia(r), XGEVA(tm) и Neupogen(r) производит компания Amgen Inc., Саузенд Оукс, Калифорния. Кроме того, во внутреннюю камеру 114 можно поместить такие продукты, как этанерцепт (такой как
Enbrel(r)), адалимумаб (такой как Humira(r)), инфликсимаб (такой как Remicade(r)), цертолизумаб пегол (такой как Cimzia(r)), голимумаб (такой как Simponi(r)), абатацепт (такой как Orencia(r)), тоцилизумаб (такой как Actemra(r)), панитумумаб (такой как Vectibix(r)), цетуксимаб (такой как Erbitux(r)), трастузумаб (такой как Herceptin(r)), бевацизумаб (такой как Avastin(r)), пегилированный эпоэтин бета (такой как Mircera (r)), пегинезатид (такой как Hematide(tm)) и ритуксимаб (такой как Rituxan(r)). Другие дополнительные неограничивающие примеры включают эпоэтин бета, эпоэтин зета, эпоэтин тета, могамулизумаб, омализумаб (такой как Xolair(r)), бродалумаб, секукинумаб, нимотузумаб и иксекизумаб.
[0051] Фактически, материал, размещенный во внутренней камере 114, может включать белки с аминокислотными последовательностями, идентичными или по существу похожими на весь или часть одного из следующих белков: fit3-лиганд (описанный в международной заявке на патент WO 94/28391, включенной в настоящую заявку посредством ссылки), СО40-лиганд (описанный в патенте США № 6087329, включенном в настоящую заявку посредством ссылки), эритропоэтин, тромбопоэтин, кальцитонин, лептин, IL-2, ангиопоэтин-2 (описанные в статье Maisonpierre с соавторами (1997), Science 277(5322): 55-60, включенной в настоящую заявку посредством ссылки), Fas-лиганд, лиганд для активатора рецепторов NF-kappa В (RANKL, описанный в международной заявке на патент WO 01/36637, включенной в настоящую заявку посредством ссылки), лиганд родственного фактора некроза опухолей (TNF), индуцирующий апоптоз (TRAIL, описанный в международной заявке на патент WO 97/01633, включенной в настоящую заявку посредством ссылки), лимфопоэтин, полученный из тимусной стромы, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF, описанный в австралийском патенте № 588819, включенном в настоящую заявку посредством ссылки), фактор роста тучных клеток, фактор роста стволовых клеток (описанный, например, в патенте США № 6204363, включенном в настоящую заявку посредством ссылки), эпидермальный фактор роста, кератиноцитарный фактор роста, фактор роста и развития мегакариоцитов, RANTES, человеческий фибриноген-подобный 2 белок (FGL2; NCBI номер доступа NM_00682; Riiegg и Pytela (1995), Gene 160: 257-62) гормон роста, инсулин, инсулинотропин, инсулиноподобные факторы роста, паратиреоидный гормон, интерфероны, в том числе а-интерфероны, у-интерферон и консенсусные интерфероны (такие как интерфероны, описанные в патентах США №№ 4695623 и 4897471, оба из которых включены в настоящую заявку посредством ссылки), фактор роста нервов,
нейротрофический фактор головного мозга, синаптотагмин-подобные белки (SLP 1-5), нейротрофин-3, глюкагон, интерлейкины 1-18, колониестимулирующие факторы, лимфотоксин-р1, фактор некроза опухолей (TNF), фактор, ингибирующий лейкемию, онкостатин М и различные лиганды для молекул поверхности клеток ELK и Нек (такие как лиганды для eph-родственных киназ или LERKS). Другие описания белков можно найти, например, в публикациях Human Cytokines: Handbook for Basic and Clinical Research, Vol. II (Aggarwal and Gutterman, eds. Blackwell Sciences, Cambridge, MA, 1998); Growth Factors: A Practical Approach (McKay and Leigh, eds., Oxford University Press Inc., New York, 1993); и Cytokine Handbook (A.W. Thompson, ed., Academic Press, San Diego, CA, 1991), которые все включены в настоящую заявку посредством ссылки. [0052] Другие типичные белки могут включать белки, содержащие всю или часть аминокислотной последовательности рецепторов для любых из перечисленных выше белков, антагонист такого рецептора или любые перечисленные выше белки и/или белки по существу похожие на такие рецепторы или антагонисты. Указанные рецепторы и антагонисты включают: обе формы рецептора фактора некроза опухолей (TNFR, обозначаемые как р55 и р75, как описано в патенте США № 5395760 и патенте США № 5610279, оба из которых включены в настоящую заявку посредством ссылки), рецепторы интерлейкина-1 (IL 1) (типы I и II; описанные в патенте ЕР № 0460846, патенте США № 4968607 и патенте США № 5767064, которые все включены в настоящую заявку посредством ссылки), антагонисты IL-1 рецептора (такие как антагонисты, описанные в патенте США № 6337072, включенном в настоящую заявку посредством ссылки), антагонисты или ингибиторы IL-1 (такие как соединения, описанные в патентах США №№ 5981713, 6096728 и 5075222, которые все включены в настоящую заявку посредством ссылки) рецепторы IL-2, рецепторы IL-4 (описанные в патенте ЕР № 067566 и патенте США № 5856296, оба из которых включены в настоящую заявку посредством ссылки), рецепторы IL-15, рецепторы IL-17, рецепторы IL-18, рецепторы Fc, рецептор гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора, рецептор гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, рецепторы для онкостатина-М и фактора, ингибирующего лейкемию, активатор рецепторов NF-kappa В (RANK, описан в WO 01/36637 и патенте США № 6271349, оба из которых включены в настоящую заявку посредством ссылки), остеопротегерин (описанный, например, в патенте США № 6015938, включенном в настоящую заявку посредством ссылки), рецептор для TRAIL (в том числе рецепторы TRAIL 1, 2, 3 и 4) и рецепторы, которые содержат домены смерти, такие как Fas-рецептор или рецептор, индуцирующий апоптоз (AIR).
[0053] Более того, типичные белки могут включать белки, содержащие всю или часть аминокислотных последовательностей дифференцированных антигенов (обозначаемых как CD-белки), или их лиганды, или белки, по существу похожие на любые из указанных соединений. Такие антигены описаны в публикации Leukocyte Typing VI (Proceedings of Vlth International Workshop и Conference, Kishimoto, Kikutani et al., eds., Kobe, Japan, 1996, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки). Похожие CD-белки описаны на последующих семинарах. Примеры таких антигенов включают CD22, CD27, CD30, CD39, CD40 и лиганды к ним (лиганд CD27, лиганд CD30 и т.д.). Некоторые из антигенов CD являются членами семейства рецепторов TNF, которое также включает 41ВВ и ОХ40. Указанные лиганды часто являются членами семейства TNF, как лиганд 41ВВ и лиганд ОХ40.
[0054] Кроме того, активные под воздействием ферментов белки или их лиганды могут быть включены в качестве части продукта 100. Примеры включают белки, содержащие весь или часть одного их следующих белков или их лигандов или белок по существу похожий на одно из следующих соединений: членов семейства металлопротеиназы и дезинтегрина, различные киназы, глюкоцереброзидазу, супероксиддисмутазу, тканевой активатор плазминогена, фактор VIII, фактор IX, аполипопротеин Е, аполипопротеин A-I, глобины, антагонист IL-2, альфа-1 антитрипсин, TNF-альфа-превращающий фермент, лиганды для любого из перечисленных выше ферментов и многочисленные другие ферменты и их лиганды.
[0055] Более того, продукт 100 может включать антитела или их фрагменты. Термин "антитело" включает ссылку как на гликозилированные, так и негликозилированные иммуноглобулины любого изотипа или подкласса или на их антигенсвязывающую область, конкурирующую с интактным антителом за специфическое связывание, если не указано иное, в том числе, человеческие, гуманизированные, химерные, мультиспецифические, моноклональные, поликлональные антитела, и олигомеры или их антигенсвязывающие фрагменты. Антитела могут представлять собой любой класс иммуноглобулина. В настоящее изобретение также включены белки, содержащие антигенсвязывающий фрагмент или участок, такие как Fab, Fab', F(ab')2, Fv, диатела, Fd, dAb, макситела, молекулы одноцепочечного антитела, фрагменты гипервариабельного участка (CDR), scFv, диатела, триатела, тетратела и полипептиды, содержащие по меньшей мере фрагмент иммуноглобулина, достаточный для обеспечения связывания специфического антигена с полипептидом-мишенью. Термин "антитело" включает, но не ограничивается ими, соединения, которые получены, экспрессированы, созданы или
выделены рекомбинантными способами, например, антитела, выделенные из клетки-хозяина, трансфицированной для экспрессии антитела.
[0056] Таким образом, антитела могут включать человеческие антитела или их фрагменты, а также химерные или гуманизированные антитела. Химерные антитела включают человеческие константные домены иммунного белка, связанные с одним или более мышиным вариабельным доменом иммунного белка, их фрагменты или по существу похожие белки. Гуманизированные антитела включают вариабельные области, содержащие каркасные участки человеческого происхождения и CDR фрагменты из источника, не относящегося к человеку. Продукт 100 может также включать конъюгаты антитела и цитотоксическое или люминесцентное вещество. Такие вещества включают: производные майтансина (такие как DM1); энтеротоксины (такие как стафилококковый энтеротоксин); изотопы йода (такие как йод-125); изотопы технеция (такие как Тс-99т); цианиновые флуорохромы (такие как Су5.5.18); и белки, инактивирующие рибосому (такие как буганин, гелонин или сапорин-Бб). Продукт 100 может дополнительно включать химерные белки, выбранные in vitro для связывания со специфическим белком-мишенью и изменения его активности, такте как белки, описанные в международных заявках на патент WO 01/83525 и WO 00/24782, которые обе включены в настоящую заявку посредством ссылки.
[0057] Другие примеры антител, химерных белков выбранных in vitro, или конъюгатов антитело/цитотоксин или антитело/люминофор могут включать соединения, которые распознают любой белок или комбинацию белков, в том числе, но не ограничиваясь ими, перечисленные выше белки и/или следующие антигены: CD2, CD3, CD4, CD8, CDlla, CD14, CD18, CD20, CD22, CD23, CD25, CD33, CD40, CD44, CD52, CD80 (В7.1), CD86 (В7.2), CD147, IL-1 a, IL-lp, IL-2, IL-3, IL-7, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, рецептор IL-2, рецептор IL-4, рецептор IL-6, рецептор IL-13, субъединицы рецептора IL-18, FGL2, PDGF-P и их аналоги (такие как соединения, описанные в патентах США №№ 5272064 и 5149792), VEGF, TGF, TGF-p2, TGF-pl, рецептор EGF (в том числе соединения, описанные в патенте США № 6235883 В1, включенном в настоящую заявку посредством ссылки) рецептор VEGF, фактор роста гепатоцитов, лиганд остеопротегерина, интерферон гамма, стимулятор В-лимфоцитов (BlyS, также известный как BAFF, ЧЕМК, TALL-1 и zTNF4; см. Do and Chen-Kiang (2002), Cytokine Growth Factor Rev. 13(1): 19-25), C5 комплемент, IgE, опухолевый антиген CA125, опухолевый антиген MUC1, антиген РЕМ, LCG (представляющий собой генный продукт, который подвергается экспрессии в связи с раком легких), HER-2, опухолеассоциированный гликопротеин TAG-72, антиген SK-1, опухолеассоциированные эпитопы, которые
присутствуют в повышенных концентрациях в сыворотке пациентов с раком толстой кишки и/или поджелудочной железы, связанные с раком эпитопы или белки, экспрессированные на клетке молочной железы, толстой кишки, сквамозной клетке, клетки рака предстательной железы, поджелудочной железы, легкого и/или почки и/или на клетках меланомы, глиомы или нейробластомы, некротическое ядро опухоли, интегрин альфа 4 бета 7, интегрин VLA-4, интегрины В2, рецепторы 1, 2, 3 и 4 TRAIL, RANK, лиганд RANK, TNF-a, адгезивная молекула VAP-1, адгезивная молекул эпителиальной клетки (ЕрСАМ), межклеточная адгезивная молекула 3 (ICAM-3), адгезии лейкоинтегрина, гликопротеин тромбоцитов gp IIb/Ша, тяжелая цепь кардиального миозина, паратиреоидный гормон, rNAPc2 (представляющий собой ингибитор Vlla-тканевого фактора), МНС I, карциноэмбриональный антиген (СЕА), альфа- фетопротеин (AFP), фактор некроза опухолей (TNF), CTLA-4 (представляющий собой цитотоксический связанный антиген Т лимфоцитов), рецептор Fc-y-1, HLA-DR 10 бета, антиген HLA-DR, L-селектин, респираторносинцитиальный вирус, человеческий вирус иммунодефицита (ВИЧ), вирус гепатита В (HBV), Streptococcus mutans и Staphlycoccus aureus.
[0058] Конкретные примеры известных антител включают, но не ограничиваются или, адалимумаб, бевацизумаб, инфликсимаб, абциксимаб, алемтузумаб, бапинейзумаб, базиликсимаб, белимумаб, бриакинумаб, канакинумаб, цертолизумаб пегол, цетуксимаб, конатумумаб, деносумаб, экулизумаб, гемтузумаб озогамицин, голимумаб, ибритутомаб тиуксетан, лабетузамаб, мапатумумаб, матузамаб, меполизамаб, могамулизумаб, мотавизамаб, муромонаб-СБЗ, натализамаб, нимотузумаб, офатумумаб, омализумаб, орегомонаб, паливизамаб, панитумумаб, пемтумомаб, пертузамаб, ранибизамаб, ритуксимаб, ровелизамаб, тоцилизумаб, тоситумомаб, трастузумаб, устекинумаб, залутумумаб и занолимумаб.
[0059] Продукт 100 может включать антиидиотипическое антитело или по существу похожий белок, в том числе, антиидиотипические антитела против антитела, мишенью которого является опухолевый антиген gp72; антитело против ганглиозида GD3; антитело против ганглиозида GD2; или антитела по существу похожие на перечисленные выше соединения.
[0060] Продукт 100 может включать рекомбинантные гибридные белки, в том числе любые из перечисленных выше белков. Например, рекомбинантные гибридные белки, в том числе один из перечисленных выше белков плюс домен мультимеризации, такой как лейциновая застежка, суперспираль, Fc-фрагмент антитела или по существу похожий белок, можно получить с применением способов согласно настоящему изобретении. См.,
например, публикации WO94/10308; Lovejoy et al. (1993), Science 259:1288-1293; Harbury et al. (1993), Science 262:1401-05; Harbury et al. (1994), Nature 371:80-83; ffikansson et al.(1999), Structure 7:255-64, которые все включены в настоящую заявку посредством ссылки. Наряду с такими рекомбинантными гибридными белками в настоящее изобретение специально включены белки, в которых фрагмент TNFR или RANK сливается с Fc-фрагментом антитела к этанерцепту (р75 TNFR:Fc) и белатацепту (CTLA4:Fc). TNFR:Fc содержит Fc-фрагмент антитела, слившийся с внеклеточным доменом TNFR, который включает аминокислотные последовательности, по существу похожие на аминокислоты 1-163, 1-185 или 1-235, показанные на фиг. 2А в патенте США № 5395760, который включен в настоящую заявку посредством ссылки. RANK:Fc описан в международной заявке на патент WO 01/36637, который включен в настоящую заявку посредством ссылки.
[0061] Кроме того, фармацевтический продукт 100 показанный на фиг. 1, включает слой 140 фоточувствительного материала, размещенный на наружной поверхности 112 емкости 110. Фоточувствительный материал может реагировать на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, цвет материала может изменяться, например, от желтого до зеленого. Неограничивающий пример фоточувствительного материала, который можно использовать в слое 140, можно приобрести в компании UV Process Supply, Inc., Чикаго, Иллинойс, под торговой маркой UV FastCheck(tm).
[0062] Согласно описанному выше, на фиг. 3 показан график, построенный для фоточувствительного материала, претерпевающего изменение цвета (о чем свидетельствует изменение показания колориметра) при возрастающем воздействии УФ излучения, которое осуществляют при пиковой длине волны, составляющей от примерно 350 до 370 нм, в диапазоне длин волн от примерно 315 до 400 нм (ультрафиолетовое излучение спектра А). Подобным образом, на фиг. 4 показан график, построенный для фоточувствительного материала, претерпевающего изменение цвета (о чем свидетельствует изменение показания колориметра) при возрастающем воздействии видимого света, которое осуществляют в диапазоне длин волн от 401 до 750 нм. Такие измерения, как и подобные измерения, были проведены с применением колориметра, такого как колориметр HunterLab UltraScan PRO, поставляемый компанией Hunter Associates Laboratory Inc., Рестон, Вирджиния, хотя, согласно другим вариантам реализации изобретения, можно использовать цветовой отражательный спектроденситометр, такой как X-rite Model 530, поставляемый компанией X-rite Inc., Гранд-Рапидс, Мичиган.
[0063] Следует понимать, что пороговое значение кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y, связанное с изменением свойств (например, цвета) материала в фоточувствительном слое 140, может быть связано с изменением фоточувствительности полипептида или другого материала или вещества, размещенного в емкости ПО. Например, изменение фоточувствительности полипептида можно количественно измерить с помощью методов разделения, таких как, например, хроматография. В частности, размерно-эксклюзионную (SEC), катионообменную (СЕХ) хроматографию и хроматографию с гидрофобным взаимодействием (HIC) можно использовать для установления корреляции между воздействием света и разрушением продукта. На фиг. 5 показана зависимость между показаниями, полученными при HIC анализе типичного полипептида, подвергаемого воздействию видимого света, при этом увеличение показаний HIC отражает увеличение содержания неактивных соединений полипептида при усилении воздействия света. С учетом полученных результатов и известных характеристик материала в фоточувствительном слое 140, показанных, например на фиг. 4, между показаниями колориметра и показаниями HIC может быть установлена корреляция в диапазоне светового воздействия, так что конкретное показание колориметра можно соотнести с определенной степенью инактивации или разрушения данного полипептида.
[0064] Для дополнительного подтверждения указанных корреляций, графики, приведенные на фиг. 6-14, непосредственно иллюстрируют зависимость между (i) различными показателями разрушения полипептидов моноклональньгх антител (например, полипептида), дигидрата хинин моногидрохлорида (например, молекулы небольшого размера) или триптофана (например, аминокислоты) при усилении воздействия светового или УФ излучения и (ii) колориметрическими показаниями изменения цвета соответствующего слоя фоточувствительного материала. Не пытаясь ограничить обсуждение разрушения указанных соединений, которое отражено в результатах настоящего испытания, конкретным механизмом, следует отметить, что разрушение может быть как химическим, так и физическим, и может быть, например, в форме фотоиндуцированного окисления, ковалентной агрегации и/или деамидирования Asn-остатков. В частности, фиг. 6-9, 12 и 13 относятся к экспериментам, выполненным с применением моноклонального антитела, тогда как фиг. 10 и 11 относятся к экспериментам, выполненным с применением дигидрата хинин моногидрохлорида (2% раствор) и фиг. 14 относится к экспериментам, выполненным с применением триптофана (1 мМ водный раствор). Кроме того, фиг. 6-9 относятся к экспериментам, выполненным с применением видимого света, тогда как фиг. 10-14 относятся к экспериментам,
выполненным с применением УФ света. Указанные эксперименты проводили с применением света в диапазоне длин волн от 190 до 1100 нм, при этом УФ облучение осуществляли при пиковой длине волны, составляющей от примерно 350 до 370, нм и преимущественно в диапазоне длин волн от примерно 315 до 400 нм (ультрафиолетовое излучение спектра А), облучение видимым светом осуществляли преимущественно в диапазоне длин волн от примерно 401 до 750 нм.
[0065] Что касается указанных экспериментов, все они были выполнены при комнатной температуре (25°С) и 40% относительной влажности. Стеклянный флакон объемом 3 куб. см заполняли пробой моноклонального антитела ("mAb"), дигидрата хинин моногидрохлорида ("хинин") или триптофана, и флакон закупоривали. Затем на наружную стенку пустого 3 куб. см стеклянного флакона наносили слой фоточувствительного материала. В таких экспериментах использовали три фоточувствительных материала с различной чувствительностью, как изображено на графиках, показанных на фиг. 6-14, причем материал, соотнесенный с "senl" имеет самую низкую фоточувствительность, а материал, соотнесенный с "sen3" имеет самую высокую фоточувствительность, при этом указанные материалы традиционно поставляются компанией UV Process Supply Inc., Чикаго, Иллинойс, под торговой маркой CON-TROL-CURE(r) UV Fastcheck(tm) Strips, партия # N010-002. Три указанные чувствительности ("senl", "sen2" и "sen3") соответствуют обозначенным аналогичным образом чувствительностям ("senl", "sen2" и "sen3"), приведенным на фиг. 27, описанной ниже. Наполненный флакон и пустой флакон подвергали воздействию одного и того же источника света (холодный белый свет с установленной интенсивностью 10 кило-люкс или УФ свет с установленной интенсивностью 30 Вт/м ).
[0066] Во всех экспериментах, цвет слоя фоточувствительного материала измеряли с помощью спектроденситометра X-Rite (производимого компанией X-Rite, Гранд-Рапидс, Мичиган), устройства, которое является типичным для различных видов цветоизмерительного оборудования и которое можно использовать в такой экспериментальной установке. Различные измерения, связанные с разрушением пробы моноклонального антитела или хинина, были выполнены с применением подходящих методов. Например, размерно-эксклюзионную ВЭЖХ применяли для проведения измерений, относящихся к увеличению % содержания высокомолекулярных или низкомолекулярных соединений (фиг. 6, 12, 13), тогда как катионообменную ВЭЖХ применяли для проведения измерений, относящихся к изменению пика основания и кислоты (фиг. 8, 9). В этом отношении, высокомолекулярные соединения обычно находятся в форме агрегатов, которые могут вызвать иммуногенные реакции или
нежелательные явления после введения, тогда как низкомолекулярные соединения обычно находятся в форме продуктов разложения. Спектрофотометр Ultrascan(r) PRO (производимый компанией Hunter Associates Labs., Inc., Рестон, Вирджиния) применяли для проведения измерений, относящихся к индексу желтого (фиг. 7, 11, 14). Следует понимать, что ссылка на индекс желтого относится к отдельному значению, которое рассчитывают из спектрофотометрических данных для описания изменения цвета исследуемых проб от прозрачного или белого к желтому, при этом указанное значение обычно связано с общим разложением продуктов и главным образом используется для количественного определения такого разложения, причем процедура расчета описана, например, в указании по применению индексов желтизны, приведенном в Hunter Associates Laboratory Inc., of Reston, Virginia, vol. 8, № 15 (2008), которое в полном объеме включено в настоящую заявку посредством ссылки. Спектрофотометр Beckman Coulter применяли для измерения поглощения света при 400 нм (фиг. 10).
[0067] Следует понимать, что на каждом из графиков, приведенных на фиг. 6-14, изменение цвета фоточувствительного материала растет с увеличением воздействия света. Подобным образом, показатель разрушения пробы также возрастает с увеличением воздействия света. То есть, увеличение количества высоко- или низкомолекулярных соединений отражает разрушение полипептида mAb (фиг. 6, 12, 13), также как увеличение пика кислоты или основания, полученного с применением катионообменной ВЭЖХ (фиг. 8, 9), отображающее изменение количество заряженных соединений. Подобным образом, рост индекса желтого (фиг. 7, 11) отражает разрушение полипептида mAb, молекулы небольшого размера (например, хинина) или аминокислоты (например, триптофана). Кроме того, изменение поглощения хинина отражает изменение количества молекулы небольшого размера. В каждом случае, хотя изменении цвета фоточувствительного материала и показатель разрушения пробы не могут быть одинаковыми для всех исследуемых характеристик, действительно, существует прямая зависимость между изменением цвета фоточувствительного материала и показателем разрушения активного ингредиента, так что фоточувствительный материал можно использовать в качестве индикатора в реальном режиме времени изменений, происходящих с активным ингредиентом в емкости.
[0068] Применение корреляции между разрушением материала (например, полипептида), помещенного во внутреннюю камеру 114, и изменением свойства (например, цвета) фоточувствительного слоя 140 в качестве показания в реальном режиме времени и индикатора изменений и/или разрушения материала во внутренней камере 114 предоставляет ряд возможностей для оптимизации продукта 100 за счет выбора
фоточувствительного материала для слоя 140. Ряд факторов также может быть необходимо учитывать для обеспечения устойчивой и надежной индикации и индикатора. Некоторые примеры возможностей оптимизации и факторы, которые необходимо принимать во внимание, приведены в настоящей заявке; подразумевают, что это перечень не является исчерпывающим.
[0069] Например, когда материал (например, полипептид) во внутренней камере 114 подвергается разрушению под действием света определенной длины волны или диапазона длин волн, можно выбрать такой фоточувствительный материал, чтобы он реагировал только на свет данной длины волн или данного диапазона длин волн. Фактически, можно выбрать чувствительность материала к определенной длине волны таким образом, чтобы сочетать или связать более чувствительный (реактивный) материал, применяемый для изготовления фоточувствительного слоя 140, с более чувствительным (реактивным) материалом (например, более чувствительным полипептидом), размещенным внутри емкости 110, в отношении рассматриваемой длины волны.
[0070] В качестве альтернативы, материал (например, полипептид) во внутренней камере 114 может разрушаться в результате ряда реакций, каждая из которых обусловлена действием света различной длины волны. Допускается, что все из указанных факторов способствуют уменьшению эффективности материала, применяемого для лечения конкретного заболевания, и ни один из факторов не является доминирующим. Основываясь на таком анализе, для изготовления слоя 140 можно использовать фоточувствительный материал, реагирующий на широкий диапазон длин волн. [0071] Также возможно, что в то время как указанный материал или вещество (например, полипептид) во внутренней камере 114 может разрушаться при воздействии света в определенном диапазоне длин волн, окружающая среда будет селективно устранять только определенные длины волн в пределах этого диапазона или распространять их. Как следствие, вместо выбора материала на основе всего диапазона длин волн, который согласно известным данным вызывает разрушение материала, размещенного во внутренней камере 114, фоточувствительный материал можно выбрать в зависимости от длин волн, которые согласно известным данным существуют в данной окружающей среде. Как следствие, фоточувствительный материал, выбранный для изготовления слоя 140, нанесенного на емкость 110, которую будут преимущественно использовать внутри производственного предприятия, такую как бутыль, может отличаться от фоточувствительного материала, выбранного для слоя 140, нанесенного на емкость 110, которую будут переносить для использования в полевых условиях парамедики или подобные пользователи.
[0072] С другой стороны, такие факторы, как температура, могут влиять на рабочие характеристики фоточувствительного материала и, таким образом, на стабильность или надежность полученной корреляции между изменением свойств фоточувствительного материала и изменением свойств материала, размещенного в емкости 110. Согласно описанному выше, на фиг. 15 показано изменение показаний колориметра для фоточувствительного материала, который можно использовать в слое 140, в определенном диапазоне воздействия света и при нескольких температурах. На фиг. 15 можно видеть, что изменение показания колориметра может меняться менее резко при более низких температурах (например, 4°С), чем при более высоких температурах (37°С). Следовательно, материал для изготовления слоя 140 можно выбрать не только в соответствии с реакционной способностью материала (например, полипептида), находящегося в емкости 110, материал для изготовления слоя 140 также можно выбрать в зависимости от рабочих характеристик фоточувствительного материала в ожидаемом рабочем диапазоне температур. В качестве альтернативы, знание изменений показаний колориметра в зависимости от температуры можно использовать для корректировки корреляций между изменениями в материале, из которого изготовлен слой 140, и изменениями в материале, находящемся в емкости 110, зависимыми от температуры, при этом дополнительные корректировки могут повысить стабильность и надежность указанных корреляций.
[0073] Хотя считается, что температура может влиять на скорость изменения цвета, фиг. 28 и 29 демонстрируют, что существует небольшая обратимость при изменении цвета фоточувствительного материала, который подвергался воздействию и затем был помещен на хранение в помещение без дальнейшего воздействия света (т.е., в темноту) в широком диапазоне температур (например, 4°С (фиг. 28) или 25°С (фиг. 29)). То есть, существует небольшое различие в результатах измерений цвета контрольной пробы и пробы, хранящейся при заданной температуре в темноте в течение продолжительного периода времени (например, приблизительно 48 часов). Пробы контролируют на влажность, и указанные измерения выполняют с применением спектроденситометра X-Rite, устройства, которое является типичным для различных видов цветоизмерительного оборудования и которое можно использовать в такой экспериментальной установке.
[0074] Для улучшения стабильности показаний также можно выбрать размер и размещение слоя 140. Это, в свою очередь, может влиять на надежность полученной корреляции, а также надежность оценки состояния материала (например, полипептида) в камере 114, сделанной на основе такой корреляции. В частности, показания, полученные при оценке слоя 140, который является плоским или выглядит по существу плоским
относительно измерительного устройства или оборудования, применяемого для получения цветового показания слоя 140, могут быть более корректными, чем показания, полученные при оценке слоя 140 с изогнутым профилем. Как результат, когда имеют дело в общем с цилиндрическим предметом (таким как флакон или бутыль), с конкретной длиной и диаметром, полагают, что более широкие слои 140 имеют, по видимому, более изогнутый профиль относительно измерительного оборудования, что приводит к большей изменчивости показаний, чем в случае более узких слоев 140. Как следствие, такой потенциальный источник изменчивости можно преодолеть путем более широкого отображения потенциального искривления слоя 140, нанесенного на емкость 110, или путем выбора величины и/или размеров слоя 140 таким образом, чтобы минимизировать влияние искривления слоя 140 на изменчивость полученных показаний (т.е., сделать слой 140 более плоским относительно оборудования, применяемого для считывания показаний).
[0075] Как следствие указанных различных соображений и факторов, хотя на фиг. 1 был показан типичный вариант реализации изобретения, в котором на наружной поверхности 112 емкости 110 размещен единственный слой 140 материала, на наружной поверхности 112 емкости 110 можно разместить более чем один слой материала или указанные слои могут быть соединены с емкостью 110, как более подробно описано ниже. Согласно такому варианту реализации изобретения, каждый слой может быть использован для определения воздействия различных длин волн света, может иметь различную чувствительность к температуре, или может иметь различные размеры и формы. Конечно, наличие нескольких слоев 140 на одной емкости 110 может привести при определенных обстоятельствах к запутыванию потребителя, поэтому, слои 140 можно разместить на удаленных друг от друга участках наружной поверхности 112 емкости 110, или таким образом, чтобы по меньшей мере один из слоев 140 можно было удалить с наружной поверхности 112, например, после того как свойства фоточувствительного материала в слое больше не могут быть подвержены изменению, например, колориметрически определяемому изменению свойств.
[0076] Как указано выше, слой 140 может подвергаться воздействию условий
окружающей среды одновременно с полипептидом, размещенным во внутренней камере
114. То есть, слой 140 можно разместить на наружной поверхности 112 емкости 110 и
подвергнуть воздействию тех же условий, которым в то же самое время подвергается
материал (например, полипептид), находящийся во внутренней камере 114 емкости 110,
или в течение некоторого периода времени перед или после размещения указанного
материала в камере 114. Продолжительность рассматриваемого совпадающего по времени
периода можно определить, например, на основании чувствительности материала, находящегося в камере 114, и/или чувствительности материала, применяемого для получения слоя 140.
[0077] Как указано выше и будет более подробно рассмотрено ниже, слой 140 может подвергаться воздействию условий окружающей среды в определенный момент времени, который не совпадает со временем размещения материала (например, полипептида) во внутренней камере 114. Если реакция материала, размещенного внутри емкости 110, протекает быстро, прохождение даже такого ограниченного периода времени можно рассматривать как неодновременное. Тем не менее, в более общих терминах, это может включать ситуацию, при которой слой 140 намеренно защищен от воздействия тех же условий, что и материал, размещенный в камере 114, например, за счет применения физического барьера или фоторезистивного материала.
[0078] Возвращаясь опять к варианту реализации изобретения, показанному на фиг. 1, следует понимать, что слой 140 размещают на наружной поверхности 112 с помощью этикетки 160. Этикетка 160 может включать подложку 162, имеющую первую поверхность 164 и вторую поверхность 166, при этом указанные поверхности 164, 166 размещены с противоположных сторон подложки 162. Размер подложки 162 относительно размера слоя 140 на фиг. 1 был намеренно преувеличен с тем, чтобы подложку 162 можно было легче увидеть визуально и идентифицировать. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, слой 140 доходит до краев подложки 162; однако можно разместить края слоя 140 на некотором расстоянии от краев подложки 162, как показано. Кроме того, на фиг. 1 угол подложки 162 отогнут, чтобы показать поверхность 166, хотя в собранном виде указанный угол обычно лежит вдоль поверхности 112. [0079] Подложка 162 может представлять собой бумажный продукт, но ее также можно выполнить, например, из пластмассы или другого полимера. На одной поверхности (поверхность 166, как показано) можно поместить клей или другое соединение, которое можно использовать для присоединения, приклеивания или прикрепления этикетки 160 к поверхности 112. Конечно, в данном случае, подложку 162 можно прикрепить к наружной поверхности 112 путем нанесения материала на поверхность 164 этикетки, при этом указанный материал выбирают таким образом, чтобы он был достаточно прозрачным, так что слой 140 можно увидеть визуально или сканировать и при этом работа слоя 140 (т.е., фоточувствительность слоя 140) не будет нарушена. Например, для прикрепления подложки 162 (и, таким образом, этикетки 160) к поверхности 112 можно использовать прозрачный, односторонний лентообразный продукт. Нанесение дополнительного слоя позволит не только прикрепить подложку 162
к поверхности 112, но может также защитить слой от воздействия условий окружающей среды (например, влажности); следовательно, дополнительный слой может присутствовать, даже когда он не используется для прикрепления подложки 162 к поверхности. Применение покрытой клеем этикетки 160 также может облегчить сборку продукта 100, содержащего этикетку 160, при производстве.
[0080] В качестве одной из альтернатив, на фиг. 16 показан вариант реализации изобретения, в котором слой 140 фоточувствительного материала наносят непосредственно на наружную поверхность 112 емкости 110. Согласно такому варианту реализации изобретения, в некоторых случаях поверхность 112 необходимо подготовить перед нанесением слоя 140 на поверхность 112. Подготовка поверхности 112 может потребовать нанесение других химических реагентов на поверхность 112 для обеспечения удовлетворительного соединения или связывания материала слоя 140 с материалом емкости 110. Следует понимать, что хотя такие химические реагенты технически могут представлять собой промежуточный слой между слоем 140 и поверхностью 112 емкости 110, тем не менее можно считать, что слой 140 нанесен на поверхность 112 емкости 110 для целей настоящего изобретения.
[0081] Этикетка 160 может также включать другие элементы, находящиеся за пределами слоя 140. Например, этикетка 160 может включать устройство индикации для идентификации материала (например, полипептида), размещенного в камере 114, например, наименование материала, название производителя, инструкции, относящиеся к применению материала и т.д. В качестве дополнительного примера, этикетка 160 может включать устройство индикации, относящееся к слою 140, например, цветовую шкалу, так что пользователь будет знать без дальнейшей отсылки к дополнительным материалам, как истолковать состояние слоя 140 с тем, чтобы знать, является ли материал (например, полипептид) в камере 114 безопасным для введения или нет. Такая цветовая шкала может быть основана на корреляции между изменениями в материале слоя 140 и в материале в камере 114, описанной выше.
[0082] Этикетка 160 может также включать другие структуры, которые взаимодействуют со слоем 140. Например, как упоминалось ранее, слой 140 может быть защищен или спрятан от воздействия света. Соответственно, на фиг. 17 показана этикетка 160, содержащая подложку 162, на которой размещен слой 140, и дополнительный слой 180 легко удаляемого фоторезистивного материала, нанесенный на слой 140 фоточувствительного материала. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, фоторезистивный материал слоя 180 может блокировать все световое воздействие; согласно другим вариантам реализации изобретения, фоторезистивный
материал слоя 180 может блокировать только часть светового воздействия. Согласно проиллюстрированному конкретному варианту реализации изобретения, слой 180 легко удаляемого фоторезистивного материала содержит покрытие, прикрепленное с возможностью удаления к наружной поверхности 112 емкости 110 поверх слоя 140 фоточувствительного материала для блокирования света всех длин волн, и может быть выполнен из мелованной бумаги, пластмассы с покрытием или металлической (например, алюминиевой) фольги, содержащей клей, нанесенный с возможностью последующего удаления на по меньшей мере часть поверхности 182, противоположной слою 140. При необходимости, такое покрытие 180 можно удалить. Хотя, в некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие 180 можно прикрепить с возможностью удаления непосредственно к наружной поверхности 112 емкости 110, согласно варианту, показанному на фиг. 17, покрытие 180 прикреплено с возможностью удаления к подложке 162, которая, в свою очередь, размещена на поверхности 112 емкости 110. [0083] Дополнительный пример альтернативной структуры этикетки 160 показан на фиг. 18. Согласно этому варианту реализации изобретения, этикетка 160 содержит первую часть 190, размещенную на наружной поверхности 112 емкости 110 со слоем 191 фоточувствительного материала, нанесенным на указанную емкость, и вторую часть 192, размещенную с возможностью удаления на наружной поверхности 112 емкости 110 со слоем 193 фоточувствительного материала, нанесенным на указанную емкость. Первая часть 190 и вторая часть 192 этикетки могут быть прикреплены как одно целое (т.е., изготовлены в виде одного элемента), но поверхность раздела между первой и второй частями 190, 192 может быть ограничена перфорированными отверстиями 194, которые могут облегчить разделение первой и второй частей 190, 192. Согласно другим вариантам реализации изобретения, поверхность раздела между первой и второй частями 190, 192 может быть просто ограничена маркировкой на этикетке 160.
[0084] Согласно показанному варианту реализации изобретения, первая и вторая части 190, 192 могут подвергаться воздействию условий окружающей среды одновременно с материалом (например, полипептидом), размещенным во внутренней камере 114. По существу, слой 191 и слой 193 должны испытывать приблизительно такое же воздействие света, что и материал в камере 114. Следовательно, при определении общей истории воздействия на материал, находящийся в камере 114, можно во многом одинаковым образом ссылаться на части 190, 192 и соответствующие слои 191, 193. [0085] Что касается возможности использования этикетки 160, такой как этикетка, показанная на фиг. 18, считают, что хотя емкость 110 можно использовать для хранения
материала, вполне вероятно, что указанный материал будет удален из емкости 110 и
помещен в устройстве для доставки перед его введением пациенту. Например, если емкость 110 представляет собой флакон с однократной дозой, материал, размещенный в емкости 110, можно удалить из емкости с помощью шприца 200 с иглой (см. фиг. 19) или шприца с наконечником Люэра и адаптером для флакона. В любом случае, может потребоваться некоторое время, перед тем как материал в шприце введут пациенту. Поскольку на протяжении этого времени будет сохраняться воздействие света, может быть предпочтительным продолжать контролирование воздействия света путем удаления первой части 190 этикетки 160 и присоединения второй части 192 к шприцу 200 с тем, чтобы можно было наблюдать за слоем 193. Как результат, контролирование воздействия света на материал в шприце 200 может продолжаться даже после удаления материала из емкости 110 с помощью такой системы.
[0086] Будет также понятно, что возможно объединение особенностей этикетки, показанной на фиг. 18 и 19, с особенностями этикетки, показанной на фиг. 17. Например, на фиг. 20 показан дополнительный вариант реализации этикетки 160. Согласно такому варианту реализации, этикетка 160 включает подложку 162, имеющую первую часть 190 и вторую часть 192, каждую со своим соответствующим слоем 191, 193 фоточувствительного материала. Однако, покрытие 210, показанное на фиг. 21, размещено поверх слоя 193, нанесенного на вторую часть 192 подложки 162. Такое покрытие 210 может быть по природе подобно покрытию 182, описанному выше, тем что покрытие 210 может быть ограничено слоем фоторезистивного материала, прикрепленного с возможностью удаления к наружной поверхности 112 емкости 110 на слой 193 фоточувствительного материала. Как показано, покрытие 210 может быть прикреплено с возможностью удаления к части подложки 162, которая ограничивает вторую часть 192 этикетки, так что второй участок 192 и покрытие 210 можно удалить из емкости 110 в виде одного элемента.
[0087] Этикетку, показанную на фиг. 20, можно использовать способом, аналогичным способу использования этикетки, показанной на фиг. 18 и 19. То есть, когда материал в камере 114 емкости 110 переносят в шприц 220 (см. фиг. 21), вторую часть 192 и покрытие 210 можно удалить с емкости 110 и прикрепить к шприцу 220. Затем покрытие 210 можно удалить со второй части 192 этикетки 160, чтобы обнажить слой 193 фоточувствительного материала, размещенный ниже покрытия 210. Соответственно, контролирование воздействия света на материал в шприце 220 можно продолжить с помощью слоя 193. Следует понимать, что похожий эффект можно достичь, если сначала удалить покрытие 210 со второй части 192 этикетки 160 (и, таким образом, слоя 193) перед нанесением указанной части 192 на шприц 220.
[0088] Этикетка, такая как этикетка, показанная на фиг. 20 и 21, может быть предпочтительной, например, когда материал, применяемый для изготовления емкости 110, оказывает фильтрующее или блокирующее действие на свет, который воздействует на емкость 110, но когда этот материал не используют при производстве шприца 220. Согласно такому варианту реализации изобретения, может быть целесообразным использовать слой 191 фоточувствительного материала, выбранный для получения более точной корреляции светового воздействия на материал (например, полипептид), размещенный в емкости 110, и использовать слой 193 фоточувствительного материала, выбранный для получения более точной корреляции светового воздействия на материал (например, полипептид), размещенный в шприце 210. Чтобы предотвратить получение с помощью слоя 193 неточных сведений о воздействии света на материал в шприце 220, покрытие 210 удаляют одновременно с переносом материала из емкости 110 в шприц 220, а не тогда, когда полипептид или другое вещество еще находится в камере 114. [0089] Кроме того, можно спроектировать этикетку или систему этикетирования, которая включает слой фоточувствительного материала в комбинации со слоем материала, реагирующего на другие условия окружающей среды, такие как температура или влажность. Например, на фиг. 22 и 23 показана емкость 250, в котором, например, размещен полипептид. Емкость 250 используют вместе с этикеткой или системой этикетирования, что позволяет контролировать, например, воздействие света и температуру. Такое устройство можно использовать, когда полипептид обладает фоточувствительностью, меняющуюся в зависимости от воздействия света с длиной волны в диапазоне от X до Y, и также обладает термочувствительностью. В качестве альтернативы, термочувствительный слой можно использовать, чтобы сообщить пользователю о необходимости применения другой корреляцию для фоточувствительного слоя 252 в случае чувствительности указанного материала фоточувствительного слоя 252 к изменению температуры (см. фиг. 15, описанный выше).
[0090] Для решения проблемы фоточувствительности или потенциальной фоточувствительности материала (например, полипептида), находящегося в емкости 250, слой 252 фоточувствительного материала может быть размещен на наружной поверхности 254 емкости 250 и подвергаться воздействию условий окружающей среды одновременно с полипептидом, размещенным, например, во внутренней камере. Фоточувствительный материал может реагировать на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y, связанном с изменением фоточувствительности полипептида. Следует понимать, что любое из изменений, касающееся слоя фоточувствительного
материала, показанного и/или описанного выше, можно использовать в сочетании со слоем 252.
[0091] Кроме того, этикетку 256, содержащую слой 258 материала, чувствительного к изменению температуры, можно разместить на наружной поверхности 254 емкости 250. Свойства слоя 258 могут изменяться (например, может иметь место колориметрически определяемое изменение свойства) при пороговом значении температурного воздействия, связанном с изменением термочувствительности материала, находящегося в емкости 250, т.е., полипептида согласно настоящему варианту реализации изобретения. Такой слой 258 можно разместить на фоне 260 различных цветов, чтобы облегчить обнаружение или визуализацию изменения слоя 258 (сравните, например, фиг. 22 с фиг. 23). Фактически, согласно этому или другим вариантам реализации изобретения, описанным в настоящей заявке, подобный механизм можно использовать в комбинации со слоем фоточувствительного материала, чтобы облегчить обнаружение или визуализацию изменения свойств фоточувствительного материала, причем указанное изменение свойств представляет собой изменение цвета.
[0092] Таким образом, описав многочисленные варианты реализации продукта согласно настоящему изобретению со ссылкой на фиг. 1-23, теперь можно рассмотреть ряд применений указанных вариантов реализации.
[0093] Вначале следует признать, что одно из применений, которое можно найти продукту согласно настоящему изобретению, состоит в том, чтобы определить состояние материала, размещенного в камере 114, в реальном режиме времени. Такое определение можно сделать, например, после установления корреляции между изменением свойств материала в слое 140 и фоточувствительностью материала в камере 114. После того как такая корреляция станет известной, ее можно использовать для построения шкалы (например, цветовой шкалы), что позволит проводить контрольный осмотр слоя 140, применяемого для определения состояния материала, помещенного в камеру 114. Корреляцию можно определить, например, путем размещения материала в камере 114 с одновременным размещением этикетки 160 на наружной поверхности 112 емкости 110, контролирования как изменения свойств материала в слое 140, так и фоточувствительности материала в камере 114, например, в серии временных инкрементов на протяжении периода исследования, и сбора данных. Собранные данные в отношении материала в слое 140 и материала в камере 114 можно сравнить и определить корреляцию или взаимосвязь. На основе установленной зависимости, можно построить шкалу, что позволит выявить уровень воздействия света на материал в камере 114 при
изменении свойства материала в слое 140 для оценки в реальном режиме времени состояния вещества в камере 114.
[0094] Способы контролирования и/или определения изменения свойства фоточувствительного материала в слое 140 будут меняться в зависимости от используемого материала. Например, если цвет фоточувствительного материала в слое 140 изменяется, то можно визуально определить изменение этого свойства с помощью пользователя или оптического колориметрического чувствительного элемента, такого как описано выше. Устройство для оптического измерения можно соединить с компьютеризованной аппаратурой, которая может быть запрограммирована на использование корреляции или зависимости между изменением свойств и состоянием материала (например, полипептида) в камере 114, и которая может быть дополнительно запрограммирована на удаление емкости из инвентарного перечня, если определение состояния позволяет предположить, что указанный материал больше не безопасен и/или не эффективен для пациента, которому его вводят.
[0095] Таким образом, описанный фармацевтический продукт можно также использовать в способе подтверждения правильного обращения с фоточувствительным материалом (например, полипептидом) в емкости. Согласно такому способу, слой 140 фоточувствительного материала будет нанесен на наружную поверхность 112 емкости ПО, содержащего полипептид или другой материал, обладающий фоточувствительностью, которая изменяется в зависимости от по меньшей мере кумулятивного воздействия света с длиной волны в диапазоне от X до Y, причем фоточувствительный материал реагирует на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств (например, колориметрически определяемого изменения свойств) при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y, причем указанное пороговое значение связано с изменением фоточувствительности полипептида. Затем емкость 110 будет доставлена получателю и получена от получателя в рамках технологической или дистрибьюторской цепи распространения фармацевтического продукта, при этом получатель, например, представляет собой, но не ограничивается ими, товарный склад, предприятие по упаковке или расфасовке, дистрибьютор, испытательную лабораторию, аптеку, предприятие для приготовления лекарственных средств, клинику, больницу или другое лечебное учреждение, поставщика медицинских услуг или пациента. Слой фоточувствительного материала можно исследовать для определения, изменились ли свойства фоточувствительного материала, и емкость может быть идентифицирована как устройство, с которым неправильно обращались, если свойства фоточувствительного материала претерпели изменение.
[0096] Например, продукт 100 можно упаковать в коробку или оберточную бумагу, которую следует удалить только при введении материала в емкости 110 пациенту. В таком случае, коробку или упаковку можно использовать для ограничения воздействия света на материал, находящийся в емкости 110. Однако если слой 140 претерпел колориметрически определяемое изменение свойства, то это позволяет предположить, что продукт 100 был преждевременно изъят из защитной упаковки в нарушение специальных инструкций.
[0097] Хотя все из вариантов реализации изобретения, показанные на фиг. 1-23, относятся к продуктам, в которых фоточувствительный слой нанесен на наружную поверхность емкости, также возможно размещение фоточувствительного слоя во внутренней камере емкости, как упомянуто во вводных параграфах. Согласно варианту реализации изобретения, приведенному на фиг. 24, показан фармацевтический продукт 300, содержащий емкость 310 с внутренней камерой 314, при этом указанная емкость 310 выполнен из фоторезистивного материала. Как отмечено выше, такой материал может фильтровать или блокировать свет одного или более диапазонов длин волн. По существу, воздействие на материал, размещенный в камере 314 емкости 310, может отличаться от воздействия, которые испытывает материал в условиях окружающей среды. [0098] Продукт может также включать слой 340 фоточувствительного материала, размещенный во внутренней камере 314 емкости 310. Как показано, такой слой 340 можно разместить на карточке для контроля 360, содержащей подложку 362, имеющую первую сторону 364 и вторую сторону 366. Согласно другим вариантам реализации изобретения, материал можно нанести на обе стороны 364, 366 подложки 362. Как показано, подложку 362 можно выполнить из жесткого материала, такого как жесткая картоночная бумага или пластмасса, что позволит подложке 362 оставаться в камере 314 в вертикальном положении при размещении емкости 310 на поверхности, что облегчает, тем самым, удобочитаемость слоя 340. Согласно другим вариантам реализации изобретения, на поверхность 366 можно нанести клей, и карточку 360 можно прикрепить в определенном месте в камере 314.
[0099] Как и в случае слоя 140, материал слоя 340 может представлять собой фоточувствительный материал, реагирующий на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y, причем указанное пороговое значение связано с изменением фоточувствительности полипептида. Хотя полипептид или другой материал можно разместить в камере 314 с карточкой 360, может также иметь место случай, когда
карточку 360 помешают внутри камеры 314 без одновременного присутствия материала в указанной в камере 314.
[00100] Например, рассмотрим ситуацию, когда фоторезистивный эффект материала, применяемого для емкости 310, неизвестен или известен не достаточно хорошо или по меньшей мере когда фоторезистивный эффект материала, применяемого для емкости 310, известен или известен не достаточно хорошо с точки зрения фоточувствительности материала, который будет помещен в камеру 314 емкости 310. В таком случае, карточку 360 можно разместить в камере 314 емкости 310, и затем емкость 310 может подвергаться воздействию соответствующего источника света. Карточку 360 и, в частности, слой 340, можно контролировать относительно изменений свойств (например, колориметрически определяемого изменения свойств) при воздействии света. Данные по согласованности при изменении свойств слоя 340 можно накапливать, например, в серии временных инкрементов на протяжении периода исследования.
[00101] Собранные данные можно использовать для различных целей. Например, собранные данные можно сравнить с данными, полученными при применении карточки 360, размещенной в еще одной емкости 310, выполненной из другого материала, фоторезистивный эффект которого известен (возможно, известен по меньшей мере относительно фоточувствительности материала, который будет размещен в камере 314). На основе такого сравнения, можно установить, следует ли использовать этот материал для емкости 310 или нет.
[00102] На фиг. 25 приведен пример, в котором систему, похожую на систему, показанную на фиг. 24, использовали для измерения воздействия света (которое отражено в показаниях колориметра) на различные материалы: стекло, поликарбонат и тефлон. Как показано, самая нижняя кривая, построенная на основе измерительных точек, соответствует карточке 360, помещенной в стеклянный флакон, тогда как две верхние кривые соответствуют карточкам, помещенным в емкости из поликарбоната и тефлона. Как результат, оказалось, что большее воздействие светом имеет место в стеклянных флаконах, а не в емкостих из поликарбоната или тефлона.
[00103] Этот вывод дополнительно подтверждается графиком, показанным на фиг. 30, на который нанесены результаты измерения интенсивности УФ излучения внутри и снаружи тефлоновой, поликарбонатной ("PC") и стеклянной емкостей. В этом исследовании применяли лампу 3UV-38 3UV от компании UVP LLC, Апленд, Калифорния и измерения внутри и снаружи емкости проводили с применением детекторов РМА 2110 ультрафиолетового излучения спектра А от компании Solar Light Co., Гленсайд, Пенсильвания. Внутренние и наружные детекторы помещали на
расстояние приблизительно 47 - 48 см от лампы, при этом внутренний детектор, установленный внутри емкости, имел колпачок или крышечку. Самое маленькое различие между значениями, измеренными внутри и снаружи емкости, наблюдалось в случае стеклянной емкости, что позволяет предположить, что стеклянными стенками поглощается меньше света, чем стенками других емкостей, так что внутри стеклянных флаконов имеет место большее воздействие света по сравнению с емкостями, выполненными из других материалов.
[00104] В качестве еще одного примера применения продукта, показанного на фиг. 24, материал можно разместить в камере 314 одновременно с карточкой 360, и как изменение свойств материала в слое 340, так и фоточувствительность материала в камере 314, можно контролировать и накапливать данные, например, в серии временных инкрементов на протяжении периода исследования. Собранные данные в отношении материала в слое 340 и материала в камере 314 можно сравнить и установить корреляцию или зависимость. Основываясь на установленной зависимости, можно построить шкалу, которая позволит выявить уровень воздействия света на материал в камере 314 при изменении свойства материала в слое 340.
[00105] Еще одна система и применение настоящей технологии могут быть описаны согласно схеме предприятия, такого как производственное предприятие, например, показанное на фиг. 26, и могут включать систему и способ анализа воздействия света на фармацевтический продукт, перемещающийся в пределах предприятию. Такая система и ее применение могут быть особенно полезными, где и когда невозможно ограничить воздействие света на продукт, перемещающийся в пределах предприятия, например, из-за нормативных указаний. Например, Директива Европейского совета 89/654/ЕСС (от 30 ноября 1989 года) требует, чтобы рабочие места, насколько это, возможно, имели достаточное естественное освещение и были оборудованы искусственным освещением, достаточным для защиты безопасности и здоровья работников. По существу, невозможно ограничить воздействие света на продукт, и еще соблюдать требования освещения, прописанные в Директиве Совета, в отношении безопасности и здоровья работников. [00106] В частности, производственное предприятие или завод 400 может включать по меньшей мере один участок (согласно показанному варианту реализации изобретения, приведенному на фиг. 26, несколько участков), через который может проходить фармацевтический продукт согласно настоящему изобретению. Указанные участки могут быть физически отделены друг от друга с помощью стенок или других барьеров; в других примерах, участки могут быть разграничены с организационной точки зрения, но может
не существовать физического барьера, отделяющего один участок, область или сектор от
другого. Продукт может содержать этикетку согласно любому из предыдущих вариантов реализации изобретения. Однако, наряду с такой этикеткой, прикрепленной к фармацевтическому продукту, после того как был определен путь перемещения Р, по которой продукт перемещается по заводу, вокруг технологического оборудования 400 можно разместить дополнительные фоточувствительные устройства 402 или фотодатчики. Информацию, касающуюся воздействия света, полученную с применением устройств 402, можно использовать в сочетании с информацией, полученной от этикеток, связанных с продуктом, или, вместо совместного использования, указанную информацию можно применять по отдельности.
[00107] Как показано, завод 400 включает первый участок 410, на котором получают фармацевтический продукт. Например, полипептид, представляющий собой активный компонент в продукте, можно объединить на участке 410 с наполнителем, в котором полипептид будет храниться и будет введен пациенту. Полипептид может иметь фоточувствительность, которая изменяется в зависимости от по меньшей мере кумулятивного воздействия света с длиной волны в диапазоне от X до Y. Активный компонент и наполнитель можно разместить в емкости так, как показано в этом случае на фиг. 2. Затем активный компонент и наполнитель могут перемещаться от участка 410 на участок 412, на котором активный компонент и наполнитель расфасовывают в более мелкие емкости, такие как емкости, показанные на фиг. 1.
[00108] Далее заполненные емкости могут поступать на участок транспортировки 414 перед перемещением на участок контроля 416 или участок хранения 418 (или товарный склад). Как указано стрелками вдоль пути перемещения, Р, продукт может проходить от участка расфасовки 410 непосредственно через участок транспортировки 414 на участок контроля 416 или может обойти через участок хранения 418. Кроме того, перед перемещением вдоль пути перемещения Р от участка контроля 416, продукт можно возвратить на складской участок 418.
[00109] После того, как емкости прошли контрольный осмотр на участке контроля 416, продукт можно объединить с другими деталями с получением системы или набора на участке сборки 420. Как показано, продукт может поступить на участок сборки 420 либо с участка контроля 416, либо со складского участка 418. Продукт можно объединить со шприцом, как, например, показано на фиг. 19 или 21, с получением системы, или упаковать в виде части набора, например, в коробку с откидной крышкой для набора для инъекций. В качестве альтернативы, продукт можно собрать в виде части системы в форме медицинского устройства, такого как автоинжектор (как показано на фиг. 22 и 23),
инфузионная микропомпа или т.п. После завершения сборки, перед тем, как покинуть завод 400 система или набор может пройти через погрузочную платформу 422. [00110] Следует отметить, что устройства 402 размещены вдоль пути перемещения Р, что продукт проходит через участки 410, 412, 414, 416, 418, 420, 422. Устройства 402 могут включать слой фоточувствительного материала, реагирующего на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств (например, колориметрически определяемого изменения свойств) при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y. Во многих случаях, например, на участках 410, 412, 418, 420, 422, устройства 402 размещают по обе стороны от пути перемещения Р. На некоторых участках, таких как участки 414, 416, устройства 402 размещают только с одной стороны пути перемещения Р. Количество устройств на участках может различаться, так что участки 414, 416 содержат только одно устройство, тогда как на участках 410, 412 установлено два устройства, на участке 420 размещено три устройства, на участке 422 находится четыре устройства и участок 418 содержит шесть устройств. Устройства 402 могут быть прикреплены с помощью клейкой подложки, например, к конкретным структурам, оборудованию или механизмам, размещенным на участках 410422, таким как смесительные баки или машины для наполнения шприцов/гильз, например. [00111] Следует понимать, что размещение и количество применяемых устройств может быть обусловлено несколькими факторами. Например, в некоторых помещениях, определенное оборудование или другие связанные с окружающими условиями источники света (лампы, верхнее освещение, окна, и т.д.) можно разместить в основном с одной стороны пути перемещения или с другой. Кроме того, может быть более предпочтительным разместить дополнительные устройства в большем помещении или в помещении, в котором путь перемещения содержит несколько точек входа и выхода или представляет собой более сложный путь. Например, участок 418 можно подготовить согласно всем из указанных критериев для включения большего количества устройств 402, чем на других участках.
[00112] Однако имеется по меньшей мере одно значительное преимущество, связанное
с применением фотодатчиков или фоточувствительных устройств вдоль пути
перемещения Р. Размещение устройств 402 вдоль пути перемещения Р позволяет выявить
и изолировать точки вдоль пути перемещения Р, в которых свет определенной длины
волны или интенсивности воздействует на продукт. Путем применения устройств 402,
такие выявление и изоляцию можно осуществить в реальном режиме времени. Например,
с фоточувствительных устройств 402 можно снять показания для подтверждения
изменения свойств с помощью устройства оптического измерения, размещенного вблизи
устройства 402, при этом устройство оптического измерения связано с вычислительным устройством, отображающим показание воздействия света на по меньшей мере одно устройство 402. Как результат, для сведения к минимуму или устранению воздействия света в точках вдоль пути перемещения Р, можно изменить оборудование (например, используя различные смесительные баки, наполнители шприцов и т.д.), окружающую обстановку вокруг пути перемещения Р (например, сооружая стенки, щиты и т.д.), продукт (например, изменяя применяемую емкость) или путь перемещения Р (например, изменяя путь перемещения Р между различными участками 410, 412, 414, 416, 418, 420, 422 или на самих участках).
[00113] То есть, этикетку, прикрепленную к продукту, можно использовать для определения кумулятивного воздействия на конкретный продукт и, как результат, для определения, следует ли использовать указанный продукт или выбросить. Однако этикетка не содержит историю, где на продукт было оказано воздействие, которое было зафиксировано с помощью указанной этикетки, размещенной на продукте. Даже если этикетку, прикрепленную к продукту, должны были проконтролировать на кумулятивное воздействие света в различных точках вдоль пути перемещения Р, использование информации о воздействии света, полученной таким образом, может, тем не менее, затруднить выявление и изоляцию локализованных участков, областей или зон повышенного воздействия света или воздействия света определенных длин волн. Это особенно верно, с учетом того, что через некоторые участки, такие как участок 420, продукт может перемещаться после прохождения через несколько предыдущих участков вследствие способа, с которым продукт можно перемещать между участками транспортировки, контроля и складирования 414, 416, 418.
[00114] Напротив, благодаря применению фотодатчиков или фоточувствительных устройств 402, размещенных вдоль пути перемещения Р, воздействие света на продукт, находящийся в пределах завода 400, можно проанализировать отдельно от самого продукта, и оценить без учета передвижения продукта вдоль пути перемещения Р. Например, показания, полученные от устройств 402, размещенных на участке 418, позволяют предположить, что продукт, перемещающийся вдоль пути перемещения Р, подвергается воздействию значительных доз света с соответствующей длиной волны или длинами волн по сравнению с продуктом в той части участка, где указанный продукт хранится между участками контроля и сборки 416, 420. Кроме того, дополнительные устройства 402 можно разместить на участке 418 для дополнительного выявления источника света или вдоль альтернативных путей перемещения на участке 418 для определения целесообразности таких альтернативных путей перемещения продукта перед
изменением пути перемещения Р на участке 418. Если этикетки использовали только на продукте, выявление таких источников или альтернативных путей перемещения может происходить только путем воздействия дополнительных доз света, что может привести к разрушению продукта и необходимости его удаления.
[00115] Это не означает, что информация, полученная от фоточувствительных этикеток, не может играть определенную роль в сочетании с фоточувствительными устройствами 402, но она не является необходимой с точки зрения попытки отследить точное перемещение конкретного примера продукта вдоль пути перемещения Р. Например, хотя устройства 402 можно использовать для определения уровня воздействия света на продукт вдоль пути перемещения Р, размещение устройств 402 может быть таким, что невозможно собрать данные от каждого возможного источника нежелательного воздействия света. В качестве альтернативы, условия вдоль пути перемещения Р могут изменяться относительно ранее приемлемого размещения устройств 402, что делает предыдущее размещение неподходящим с точки зрения выявления и изоляции нежелательных источников воздействия света. С этой целью, этикетку, связанную с продуктом, можно подвергнуть контролю и результаты такого контрольного осмотра можно сравнить с показаниями, полученными в различных точках вдоль пути перемещения Р для определения, например, нужно ли изменить размещение с точки зрения размещения или количества применяемых устройств 402.
[00116] Кроме того, также понятно, что многие из комментариев, сделанных выше, будут в целом полезны при выборе материала, применяемого в устройствах 402, а также формы и размещения устройств 402. Например, хотя устройства 402 могут предоставить показания в реальном времени кумулятивного воздействия света в данной части предприятия, устройства 402 невозможно контролировать непрерывно. Как результат, желательно выбрать менее чувствительный материал для применения в устройствах 402, так как предполагается, что устройство 402 подвергается воздействию световых условий окружающей среды в течение длительных периодов времени между контрольными обследованиями. На фиг. 27 показаны возможные диапазон и природа изменения цвета для пяти материалов с различной чувствительностью, который можно использовать в устройствах 402 при воздействии при воздействии различных доз видимого света, при этом изменение цвета определяют в соответствии с индексом L*a*b. Кроме того, понятно, что применение такой системы и способа не ограничено промышленным предприятием, но может быть использовано также в других сооружениях или структурах, таких как лечебное учреждение, испытательная лаборатория, больница или клиника.
[00117] Как будет понятно, устройства согласно настоящему изобретению могут иметь одно или более преимуществ по отношению к традиционным технологиям, каждое из которых может присутствовать в конкретном варианте реализации в соответствии с особенностями настоящего изобретения, включенными в такой вариант реализации. Кроме того, могут быть очевидны и другие преимущества, специально не перечисленные в настоящей заявке.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтический продукт, содержащий:
емкость, имеющую наружную поверхность и внутреннюю камеру;
активный ингредиент, размещенный во внутренней камере и обладающий фоточувствительностью, которая изменяется в зависимости от по меньшей мере кумулятивного воздействия света с длиной волны в диапазоне от X до Y; и
слой фоточувствительного материала, размещенный на наружной поверхности емкости и подвергаемый воздействию условий окружающей среды одновременно с активным ингредиентом, размещенным во внутренней камере,
фоточувствительный материал, реагирующий на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y, связанном с изменением фоточувствительности активного ингредиента.
2. Продукт по п. 1, отличающийся тем, что слой фоточувствительного материала наносят на этикетку, прикрепленную к наружной поверхности емкости.
3. Продукт по п. 1, отличающийся тем, что слой фоточувствительного материала нанесен непосредственно на наружную поверхность емкости.
4. Продукт по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащий слой легко удаляемого фоторезистивного материала, нанесенного на слой фоточувствительного материала.
5. Продукт по п. 4, отличающийся тем, что слой легко удаляемого фоторезистивного материала содержит этикетку, прикрепленную с возможностью удаления к наружной поверхности емкости на слой фоточувствительного материала.
6. Продукт по любому из п.п. 1-5, отличающийся тем, что изменение свойств фоточувствительного материала в слое на наружной поверхности емкости представляет собой изменение свойств, которое можно обнаружить колориметрическим методом.
7. Продукт по любому из п.п. 1-6, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой полипептид, аминокислоту или молекулу небольшого размера.
8. Продукт по п. 7, отличающийся тем, что полипептид представляет собой полипептид антитела.
9. Продукт по п. 8, отличающийся тем, что полипептид антитела представляет собой полипептид моноклонального антитела.
2.
10. Продукт по п. 9, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает увеличение количества высокомолекулярных соединений, присутствующих в активном ингредиенте.
11. Продукт по п. 9, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает увеличение количества низкомолекулярных соединений, присутствующих в активном ингредиенте.
12. Продукт по п. 9, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности представляет собой изменение свойств, которое можно обнаружить колориметрическим методом.
13. Продукт по п. 12, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает изменение цвета, выраженное в виде изменения индекса желтого.
14. Продукт по п. 9, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает изменение количества заряженных частиц, присутствующих в активном ингредиенте.
15. Продукт по п. 7, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой молекулу небольшого размера.
16. Продукт по п. 15, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности представляет собой изменение поглощения света.
17. Продукт по п. 15, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает изменение цвета, выраженное в виде изменения индекса желтого.
18. Продукт по любому из п.п. 1-6, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой вирус.
19. Продукт по любому из п.п. 1-6, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой диагностический реагент.
20. Продукт по любому из п.п. 1-19, отличающийся тем, что указанный диапазон составляет от 190 до 1100 нм.
21. Продукт по п. 20, отличающийся тем, что указанный диапазон составляет от 315 до 400 нм.
22. Продукт по п. 20, отличающийся тем, что указанный диапазон составляет от 401 до 750 нм.
23. Фармацевтический продукт, содержащий:
емкость с внутренней камерой, выполненную из фоторезистивного материала; и слой фоточувствительного материала, размещенный во внутренней камере емкости,
фоточувствительный материал, реагирующий на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y, причем указанное пороговое значение связано с изменением фоточувствительности активного ингредиента.
24. Продукт по п. 23, отличающийся тем, что изменение свойств фоточувствительного материала в слое, размещенном во внутренней камере емкости, представляет собой изменение свойств, которое можно обнаружить колориметрическим методом.
25. Продукт по п. 23 или 24, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой полипептид, аминокислоту или молекулу небольшого размера.
26. Продукт по п. 23 или 24, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой вирус.
27. Продукт по п. 23 или 24, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой диагностический реагент.
28. Фармацевтический продукт, содержащий:
емкость, имеющую наружную поверхность и внутреннюю камеру;
активный ингредиент, размещенный во внутренней камере и обладающий фоточувствительностью, которая изменяется в зависимости от по меньшей мере кумулятивного воздействия света с длиной волны в диапазоне от X до Y; и
этикетку, состоящую из первой части, прикрепленной к наружной поверхности емкости с помощью слоя фоточувствительного материала, нанесенного на указанную поверхность, и второй частью, прикрепленной с возможностью удаления к наружной поверхности емкости с помощью слоя фоточувствительного материала, нанесенного на указанную поверхность, при этом первая и вторая части подвергаются воздействию условий окружающей среды одновременно с активным ингредиентом, размещенным во внутренней камере,
фоточувствительный материал, реагирующий на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y, причем указанное пороговое значение связано с изменением фоточувствительности активного ингредиента.
29. Продукт по п. 28, отличающийся тем, что изменение свойств фоточувствительного материала в слоях, нанесенных на этикетку, представляет собой изменение свойств, которое можно обнаружить колориметрическим методом.
30. Продукт по п. 28 или 29, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой полипептид, аминокислоту или молекулу небольшого размера.
31. Продукт по п. 30, отличающийся тем, что полипептид представляет собой полипептид антитела.
32. Продукт по п. 31, отличающийся тем, что полипептид антитела представляет собой полипептид моноклонального антитела.
33. Продукт по п. 32, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает увеличение количества высокомолекулярных соединений, присутствующих в активном ингредиенте.
34. Продукт по п. 32, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает увеличение количества низкомолекулярных соединений, присутствующих в активном ингредиенте.
35. Продукт по п. 32, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности представляет собой изменение свойств, которое можно обнаружить колориметрическим методом.
36. Продукт по п. 35, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает изменение цвета, выраженное в виде изменения индекса желтого.
37. Продукт по п. 32, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает изменение количества заряженных частиц, присутствующих в активном ингредиенте.
38. Продукт по п. 30, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой молекулу небольшого размера.
39. Продукт по п. 38, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности представляет собой изменение поглощения света.
40. Продукт по п. 38, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает изменение цвета, выраженное в виде изменения индекса желтого.
41. Продукт по п.п. 28 или 29, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой вирус.
42. Продукт по п.п. 28 или 29, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой диагностический реагент.
43. Продукт по любому из п.п. 28 - 42, отличающийся тем, что указанный диапазон составляет от 190 до 1100 нм.
44. Продукт по п. 43, отличающийся тем, что указанный диапазон составляет от 315 до 400 нм.
45. Продукт по п. 43, отличающийся тем, что указанный диапазон составляет от 401 до 750 нм.
31.
46. Способ подтверждения правильного обращения с фоточувствительным материалом, включающий:
нанесение слоя фоточувствительного материала на наружную поверхность емкости, содержащей активный ингредиент, помещенный внутри указанной емкости и обладающий фоточувствительностью, которая изменяется в зависимости от по меньшей мере кумулятивного воздействия света с длиной волны в диапазоне от X до Y, при этом фоточувствительный материал реагирует на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y, причем указанное пороговое значение связано с изменением фоточувствительности активного ингредиента;
доставку емкости получателю;
получение емкости от получателя;
исследование слоя фоточувствительного материала с определением, произошло ли изменение свойств фоточувствительного материала; и
идентификацию емкости, подвергавшейся неправильному обращению, в случае изменения свойств фоточувствительных материалов.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что изменение свойств фоточувствительного материала в слое на наружной поверхности емкости представляет собой изменение свойств, которое можно обнаружить колориметрическим методом.
48. Способ по п. 46 или 47, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой полипептид, аминокислоту или молекулу небольшого размера.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что полипептид представляет собой полипептид антитела.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что полипептид антитела представляет собой полипептид моноклонального антитела.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает увеличение количества высокомолекулярных соединений, присутствующих в активном ингредиенте.
52. Способ по п. 50, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает увеличение количества низкомолекулярных соединений, присутствующих в активном ингредиенте.
53. Способ по п. 50, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности представляет собой изменение свойств, которое можно обнаружить колориметрическим методом.
47.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает изменение цвета, выраженное в виде изменения индекса желтого.
55. Способ по п. 50, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает изменение количества заряженных соединений, присутствующих в активном ингредиенте.
56. Способ по п. 48, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой молекулу небольшого размера.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности представляет собой изменение поглощения света.
58. Способ по п. 56, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает изменение цвета, выраженное в виде изменения индекса желтого.
59. Способ по п.п. 46 или 47, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой вирус.
60. Способ по п.п. 46 или 47, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой диагностический реагент.
61. Способ по любому из п.п. 46 - 60, отличающийся тем, что указанный диапазон составляет от 190 до 1100 нм.
62. Способ по п. 61, отличающийся тем, что указанный диапазон составляет от 315 до 400 нм.
63. Способ по п. 61, отличающийся тем, что указанный диапазон составляет от 401 до 750 нм.
64. Способ анализа воздействия света на фармацевтический продукт, включающий:
определение пути перемещения фармацевтического продукта на предприятии, содержащем по меньшей мере один участок, через который проходит фармацевтический продукт, содержащий активный ингредиент, обладающий фоточувствительностью, которая изменяется в зависимости от по меньшей мере кумулятивного воздействия света с длиной волны в диапазоне от X до Y;
размещение по меньшей мере одного фоточувствительного устройства вдоль пути перемещения, при этом по меньшей мере одно фоточувствительное устройство содержит слой фоточувствительного материала, реагирующего на свет с длиной волны в диапазоне от X до Y с изменением свойств при пороговом значении кумулятивного воздействия света, получаемого в диапазоне от X до Y;
считывание показаний по меньшей мере одного фоточувствительного устройства после его размещения вдоль пути перемещения для подтверждения изменения свойств фоточувствительного материала фоточувствительного устройства; и
изменение пути перемещения фармацевтического продукта в пределах предприятия при изменении свойств фоточувствительного материала фоточувствительного устройства.
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что предприятие представляет собой производственное предприятие.
66. Способ по п. 64, отличающийся тем, что считывание показаний по меньшей мере одного фоточувствительного устройства, размещенного вдоль пути перемещения, включает размещение устройства оптического измерения вблизи фоточувствительного устройства, при этом устройство оптического измерения связано с вычислительным устройством, отображающим показание воздействия света, воспринимаемое по меньшей мере одним фоточувствительным устройством.
67. Способ по п. 64, отличающийся тем, что изменение свойств фоточувствительного материала в указанном слое представляет собой изменение свойств, которое можно обнаружить колориметрическим методом.
68. Способ по любому из п.п. 64 - 67, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой полипептид, аминокислоту или молекулу небольшого размера.
69. Способ по п. 68, отличающийся тем, что полипептид представляет собой полипептид антитела.
70. Способ по п. 69, отличающийся тем, что полипептид антитела представляет собой полипептид моноклонального антитела.
71. Способ по п. 70, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает увеличение количества высокомолекулярных соединений, присутствующих в активном ингредиенте.
72. Способ по п. 70, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает увеличение количества низкомолекулярных соединений, присутствующих в активном ингредиенте.
73. Способ по п. 70, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности представляет собой изменение свойств, которое можно обнаружить колориметрическим методом.
74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности
включает изменение цвета, выраженное в виде изменения индекса желтого.
75. Способ по п. 70, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает изменение количества заряженных соединений, присутствующих в активном ингредиенте.
76. Способ по п. 68, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой молекулу небольшого размера.
77. Способ по п. 76, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности представляет собой изменение поглощения света.
78. Способ по п. 76, отличающийся тем, что изменение фоточувствительности включает изменение цвета, выраженное в виде изменения индекса желтого.
79. Способ по любому из п.п. 64 - 67, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой вирус.
80. Способ по любому из п.п. 64 - 67, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой диагностический реагент.
81. Способ по любому из п.п. 64 - 80, отличающийся тем, что указанный диапазон составляет от 190 до 1100 нм.
82. Способ по п. 81, отличающийся тем, что указанный диапазон составляет от 315 до 400 нм.
83. Способ по п. 81, отличающийся тем, что указанный диапазон составляет от 401 до 750 нм.
75.
ФИГ. 1
ФИГ. 2
Энергия (люксхчас)
C.5.Q П.бО МИЛЛИОНЫ
ФИГ. 4
Люксхчас
ФИГ. 5
Время (час) воздействия видимого света с интенсивностью 10 кило-люкс
-*-Время воздействия относительно изменения цвета для senl -о-Время воздействия относительно изменения цвета для sen2 -т-Время воздействия относительно изменения цвета для sen3
*~Время воздействия относительно % вькхжомолекулярньксоединений
ФИГ. 6
1 1 з 1 г О
5 10 15 20 25
Время (час) воздействия видимого света с интенсивностью 10 кило-люкс
Время воздействия относительно изменения цвета для senl -о-Время воздействия относительно изменения цвета для sen2 -Время воздействия относительно изменения цвета для sen3 -¦-"Время воздействия относительно желтого индекса
о го
о ?
0 5 Ю 15 50 25
Время (час) воздействия видимого света с интенсивностью 10 кило-люкс
Время воздействия относительно изменения цвета для senl Время воздействия относительно изменения цвета для sen2 Время воздействия относительно изменения цвета для sen3 ¦ Время воздействия относительно основного пика %
О 5 10 15 20 25
Время (час) воздействия видимого света с интенсивностью 10 кило-люкс
¦•-Время воздействия относительно изменения цвета для senl ¦о-Время воздействия относительно изменения цвета для sen2 Время воздействия относительно изменения цвета для sen3 -*-Время воздействия относительно пика кислоты,%
'Воздействие УФ относительно изменения цвета для senl ¦Воздействие УФ относительно изменения цвета для sen2 ¦Воздействие УФ относительно изменения цвета для sen3
¦Воздействие УФ относительно изменения поглощения при 400 нм ф ^| |~ 1| Q
ФИГ. 11
Ф x Ф x s Ф
о ti
Q) 4 ?
Q) 30
0 50 IOC 150 200 250
Воздействие УФ света (Вт2час/м3)
-Воздействие УФ относительно изменения цвета для senl -Воздействие УФ относительно изменения цвета для sen2 "Воздействие УФ относительно изменения цвета для sen3
"Воздействие УФ относительно % высокомолекулярных соединений . .. _ . _
ФИГ. 12
Ф x Ф x s Ф
0) 10
0 50 100 150 200 2Б0
Воздействие УФ света (Вт*час/м3)
-•^Воздействие УФ относительно изменения цвета для senl "^Воздействие УФ относительно изменения цвета для sen2 -w- Воздействие УФ относительно изменения цвета для sen3
-¦-Воздействие УФ относительно % низкомолекулярных соединений ФИГ. 13
-в-Воздействие УФ относительно изменения цвета для senl -^Воздействие УФ относительно изменения цвета для sen2 -^-Воздействие УФ относительно изменения цвета для sen3 Ф Воздействие УФ относительно изменения желтого индекса Тф
' ФИГ. 14
ФИГ. 19
ФИГ. 22
ФИГ. 24
ФИГ. 25
Люксхчас
400
422
420
? ?
? ?
416 414
410
402
? ? ?
412
N1 О
41 &
? ?
ФИГ. 26
Энергия видимого излучения (люксхчас)
Энергия УФ излучение спектра А (Вт*час/м2)
Контрольная Через 46,5 час
проба при 25°С
Контрольная Через 47 час
проба при 4°С
ФИГ. 28
ФИГ. 29
Емкости
1 Воздействие УФ относительно желтого индекса
2 Воздействие УФ относительно желтого индекса
ФИГ. 7
ФИГ. 7
ФИГ. 8
ФИГ. 8
ФИГ. 8
ФИГ. 8
ФИГ. 9
ФИГ. 9