[RU]

Обеспечиваются фармацевтические композиции для лечения боли, например кратковременной боли, где композиции включают смесь, содержащую (a) микрочастицы альфентанила или его фармацевтически пригодной соли, где микрочастицы присутствуют на поверхностях частиц носителя большего размера; (b) водорастворимое слабое основание и (c) соединение, являющееся слабой кислотой, где кислота присутствует в однородной смеси с микрочастицами альфентанила или его соли. Композиция может дополнительно содержать дезинтегрант. Кислота предпочтительно является лимонной кислотой.

(57) Реферат / Формула:

Обеспечиваются фармацевтические композиции для лечения боли, например кратковременной боли, где композиции включают смесь, содержащую (a) микрочастицы альфентанила или его фармацевтически пригодной соли, где микрочастицы присутствуют на поверхностях частиц носителя большего размера; (b) водорастворимое слабое основание и (c) соединение, являющееся слабой кислотой, где кислота присутствует в однородной смеси с микрочастицами альфентанила или его соли. Композиция может дополнительно содержать дезинтегрант. Кислота предпочтительно является лимонной кислотой.

---

1411880
НОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ АЛЬФЕНТАНИЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ БОЛИ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим альфентанил, пригодным для лечения боли, в частности, острой, кратковременной боли, вызванной хирургическими, диагностическими и/или связанными с обслуживанием процедурами; и которые можно применять трансмукозально, и в частности, сублингвально.
Предшествующий уровень техники
Опиоиды широко применяются в медицине в качестве анальгетиков. Действительно, в настоящее время признано, что для облегчения средней или тяжелой боли не существует более эффективных терапевтических агентов.
Анальгетики - агонисты опиоидов применяются для лечения умеренной или тяжелой, хронической боли при онкологических заболеваниях, часто в комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), а также острой боли (например, при восстановлении после операции и при прорыве боли). Кроме того, увеличивается их применение для контроля хронической боли, не связанной с онкологическими заболеваниями.
В дополнение, инвазивные хирургические и/или диагностические процедуры часто вызывают кратковременную, но, тем не менее, интенсивную боль, которую необходимо контролировать, если возможно. Болезненные, инвазивные диагностические процедуры, такие как биопсия мягких тканей, часто выполняются, особенно у пожилых пациентов. Болезненные терапевтические процедуры, такие как ортопедические манипуляции, репозиции при переломах, малые хирургические операции и инвазивные эндоартериальные вмешательства, являются частыми процедурами в больничной практике. Кроме того, рутинные процедуры, такие как перевязка ран, клиническое обследование, переворачивание, транспортировка, мобилизация и различные процедуры визуализации являются частыми примерами, где отмечается кратковременная, средняя или тяжелая боль.
Такая боль, несомненно, сама по себе является проблемой. Если такая боль является интенсивной, даже хотя и очень кратковременной, она может вызывать нежелательный стресс/травму у пациентов. Далее, страх/ожидание такой боли может вызывать стресс/тревогу у некоторых пациентов, нуждающихся в хирургических и/или
диагностических процедурах, и в некоторых случаях может даже приводить к несоблюдению режима лечения (т.е. несогласию на проведение процедуры). Проблема является особенно острой у пациентов с низкой переносимостью боли, таких, как дети.
Далее, для многих из вышеупомянутых процедур качество вмешательства может зависеть от эффективного контроля боли.
Таким образом, в настоящее время существует неудовлетворенная клиническая потребность в пригодном и надежном кратковременно действующем продукте, который применяют для профилактики средней или тяжелой, хотя и кратковременной боли, вызванной болезненными хирургическими, диагностическими и/или связанными с обслуживанием процедурами.
В настоящее время кратковременно действующие анальгетики и/или местные анальгетики могут назначаться пациентам перед такими процедурами, но такое лечение часто является очень неудобным. В дополнение к тому, что такие анальгетики часто вводят посредством инъекции (что может приводить к проблемам, подобным тем, что описано выше), остаточные местные или системные лекарства могут выводиться в течение нескольких часов. Далее, проблемой современных альтернатив непарентерального лечения является длительное время развития эффекта и продолжительность действия, значительно превышающая действительную потребность, что приводит к нежелательным побочным эффектам.
Международные патентные заявки WO 00/16751, WO 2004/067004, WO 2006/103418 и WO 2008/068471 раскрывают системы доставки лекарств для лечения существующей боли путем сублингвального применения, с использованием интерактивной смеси действующего вещества, в которой активный ингредиент в форме микрочастиц нанесен на поверхности больших частиц носителя в присутствии биоадгезивного и/или мукоадгезивного активирующего агента.
Документы из предшествующего уровня техники, включая международные патентные заявки WO 03/005944, WO 02/067903, WO 2007/141328, WO 2010/132605, WO 01/30288 и патентную заявку US 2009/0263476 А1, применяют агенты для модификации рН для стимуляции растворения и/или абсорбции активных ингредиентов.
Европейская патентная заявка ЕР 2114383, патентные заявки US 2008/0268023, US 2009/0048237 и US 2011/0091544, и международные патентные заявки WO 2007/081949 и WO 2008/085765, с другой стороны, относятся к рецептурам, содержащим (специфически установленные) неупорядоченные смеси опиоидов, например, суфентанила, биоадгезивного средства и стеариновой кислоты, образующие гидрогель при использовании (при сублингвальной доставке). Международная патентная заявка WO
2010/059504 относится к рецептуре суфентанила, содержащей акцепторы кислорода в упаковке для минимизации разрушения. В документе установлено, что применение антиоксидантов, таких бутилгидрокситолуол (БГТ) в твердых рецептурах суфентанила не предотвращает деградацию АФИ.
Растворимые пастилки, в которых лекарственное вещество встроено в матрикс, раскрыты в патентной заявке США US 2002/0160043 и международной патентной заявке WO 91/03237. Международная патентная заявка WO 2008/106689 и патентная заявка США US 2009/0011030 раскрывают порошки для ингаляции, но также содержат перекрестную ссылку на леденцы с фентанилом Actiq(r).
Многослойные таблетки раскрыты в международной патентной заявке WO 2006/097361 и патентной заявке US 2010/0233257. В WO 2006/097361 отдельная прессованная сердцевина изготовлена из маннитола и микрокристаллической целлюлозы (и факультативно других вспомогательных веществ). Эту сердцевину затем покрывают активным ингредиентом (таким, как опиоид) в растворе или суспензии. На этом этапе может быть добавлен компонент, модифицирующий рН. Рецептуры, покрытые распылением, также раскрыты в US 2010/0233257. Прессуемые интерактивные смеси не упоминаются и не предполагаются в этих документах.
Изучали рН-зависимый транспорт катионных лекарств (см., например, Palm et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 291, 435 (1999) и Wang et al, Eur. J. Pharm. Set, 39, 272 (2010)). Патентная заявка US 2007/0104763 раскрывает пастилку для интраоральной доставки, включающую микронизированный фентанил, диспергированный в матриксе, содержащем декстрозу. Патентная заявка US 2009/0263476 относится к содержащим опиоид (например, фентанил) буккальным таблеткам, в которых применяется наполнитель, являющийся оксидом или гидроксидом щелочного металла, для улучшения трансмукозальной абсорбции лекарства. Установлено, что применение, например, оксида магния и гидроксида магния для получения более высокого рН повышает абсорбцию, не приводя к нестабильности лекарства, проявляющейся с другими основаниями.
Стабилизация лекарственных средств к окислительной деградации обсуждается в целом в обзорной статье Waterman et al, Pharmaceutical Development and Technology, 7, 1 (2002). Патентная заявка US 2011/0150989 также раскрывает специфические стабилизированные гранулы, содержащие морфинан.
Шипучие рецептуры, содержащие опиоид, раскрыты, среди прочего, в патентных заявках US 2005/0142197,2005/0142198,2007/0036853 and 2011/0071181.
Международная патентная заявка WO 99/24023 раскрывает сублингвальную таблетку, содержащую опиоид, такой как морфин, маннитол и лимонную кислоту (в
дополнение к цитрату натрия).
В настоящее время нет коммерческих твердых пероральных лекарственных рецептур, содержащих опиоидный анальгетик альфентанил. Вместо этого его применяют внутривенно в виде стерильного апирогенного, не содержащего консервантов водного раствора в концентрации 500 мйр основы альфентанила на мл. Раствор содержит (в качестве единственного вспомогательного средства) хлорид натрия для изотоничности. По сведениям заявителя, не отмечалось проблем кратковременной или долговременной стабильности для раствора альфентанила для инъекций.
Сущность изобретения
Мы неожиданно установили, что при попытке получения рецептуры альфентанила в твердой форме, форме таблетки, отмечается явная нестабильность. Этап нестабильность неожиданно решается путем добавления малого количества слабой кислоты, такой как лимонная кислота, с тем условием, что кислота присутствует в однородной смеси с АФИ.
Далее, мы также установили, что слабое основание, такое как фосфат натрия, можно также добавить к таким рецептурам для повышения абсорбции, и еще более неожиданно, что:
(a) присутствие слабого основания не оказывает, как ожидалось, отрицательного влияния на стабильность альфентанила в таких рецептурах; и
(b) повышенная абсорбция, обеспеченная присутствием слабого основания, не отменяется и не уничтожается, как ожидалось, присутствием слабой кислоты в таких рецептурах.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, обеспечивается фармацевтическая композиция, пригодная для сублингвальной доставки, включающая смесь, содержащую:
(a) микрочастицы альфентанила, или его фармацевтически пригодной соли, где микрочастицы присутствуют на поверхностях частиц носителя большего размера;
(b) водорастворимое слабое основание, такое как фосфат; и
(c) соединение, которое является слабой кислотой, где кислота присутствует в однородной смеси с микрочастицами альфентанила или его соли.
Такие композиции обозначаются далее как "композиции из настоящего изобретения".
Альфентанил и его фармацевтически пригодные соли присутствуют в композициях из настоящего изобретения в форме микрочастиц. Микрочастицы предпочтительно имеют средний диаметр на основе массы, средний диаметр на основе числа, и/или средний
диаметр на основе объема примерно от 0,5 мкм до 30 мкм, например, около 15 мкм, такой как примерно от 1 мкм до 10 мкм. Как применяется в настоящей заявке, термин "средний диаметр на основе массы", как понятно для специалиста в данной области техники, включает средний размер частиц, охарактеризованный и определенный по распределению частиц по массе, т.е. распределению, где существующую фракцию (относительное количество) в каждом классе размера определяют как массовую фракцию, как получено, например, путем просеивания (например, влажного просеивания). Как применяется в настоящей заявке, термин "средний диаметр на основе числа", как понятно для специалиста в данной области техники, включает средний размер частиц, охарактеризованный и определенный по распределению частиц по числу, т.е. распределению, где существующую фракцию (относительное количество) в каждом классе размера определяют как численную фракцию, как получено, например, путем микроскопии. Как применяется в настоящей заявке, термин "средний диаметр на основе объема", как понятно для специалиста в данной области техники, включает средний размер частиц, охарактеризованный и определенный по распределению частиц по объему, т.е. распределению, где существующую фракцию (относительное количество) в каждом классе размера определяют как объемную фракцию, как получено, например, путем лазерной дифракции.
Микрочастицы активного ингредиента могут быть приготовлены путем стандартных методик микронизации, таких как измельчение, струйный помол, сухой помол, влажный помол, осаждение, и т.д. Способ воздушной сепарации можно применять последовательно для приготовления фракций специфического размера, если необходимо.
Предпочтительные соли альфентанила включают гидрохлоридные соли.
Могут быть упомянуты материалы слабых кислот, включая те, которые при растворении в воде и/или слюне обеспечивают (в участке применения композиций из настоящего изобретения) рН примерно от 2,0 до 6,5. Для целей настоящего изобретения термин включает вещества, безопасные для применения у млекопитающих, и включает слабые кислоты, производные слабых кислот и другие химикаты, превращающиеся в слабые кислоты in vivo (например, предшественники, превращающиеся в кислоты in vivo, например, путем последовательной активации в соответствии со свойствами локальной среды). Типичные показатели рКа слабых кислот находятся в диапазоне примерно от -1,5 (например, от около -1,74) до 16 (например, примерно до 15,74) (см., например, Vollhardt, Organic Chemistry (1987)). Предпочтительный диапазон составляет примерно от 1 до 10. Более предпочтительно, материал слабых кислот содержит слабую кислоту, безопасную для потребления человеком, например, пищевую кислоту, такую как лимонная кислота,
виннокаменная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, хлорид аммония, или их комбинация. Предпочтительные кислоты включают виннокаменную кислоту и особенно лимонную кислоту.
Также вместо слабых кислот (и/или в дополнение к ним) можно применять хелатирующие агенты или секвестрирующие агенты. Термин "хелатирующий" или "секвестрирующий" агент можно идентифицировать как любой лиганд, способный к координированию металла посредством по меньшей мере двух взаимодействий. Примеры таких агентов включают адипиновую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, и соли любых из них, или более предпочтительно, гидроксипропилбетадекс, или уксусную кислоту, диэтилентриамий-пентауксусную кислоту, глутаминовую кислоту, лимонную кислоту, виннокаменную кислоту, фумаровую кислоту, эдетовую кислоту, яблочную кислоту, или соли любой из них, включая ацетат кальция, динатрия эдетат, и в частности, цитрат натрия.
Таким образом, композиции из настоящего изобретения могут альтернативно включать:
(a) микрочастицы альфентанила, или его фармацевтически пригодной соли, где микрочастицы присутствуют на поверхностях частиц носителя большего размера;
(b) водорастворимое слабое основание, такое как фосфат; и
(c) соединение, которое является секвестрирующим агентом, где агент присутствует в однородной смеси с микрочастицами альфентанила или его соли.
Во всех случаях, во всех предпочтительных характеристиках настоящего изобретения, как описано в настоящей заявке, и во всех заявлениях и/или ссылках, сделанных в их отношении, материалы слабых кислот могут применяться в равной степени с секвестрирующими агентами.
Для обеспечения композиций из настоящего изобретения, микрочастицы альфентанила или его фармацевтически пригодных солей представлены в однородной смеси с частицами материала слабой кислоты. "Однородная смесь" означает, что некоторая форма этапа смешивания (простого смешивания, гранулирования или иного) происходит между микрочастицами альфентанила/соли и частицами материала слабой кислоты, обеспечивая им тесный контакт друг с другом. В этом отношении, как применяется в настоящей заявке, термин "однородная смесь" и "тесный контакт" могут применяться взаимозаменяемо.
Композиции из настоящего изобретения представлены в форме смеси, содержащей частицы носителя, на поверхности которых содержатся (например, приклеены)
микрочастицы альфентанила или его фармацевтически пригодной соли. Такая смесь может называться интерактивной смесью.
Частицы носителя из интерактивной смеси могут содержать фармацевтически пригодные вещества, растворимые в воде, такие как углеводы, например, сахара, такие как лактоза, и сахароспирты, такие как маннитол, сорбитол и ксилитол; или фармацевтически пригодные неорганические соли, такие как хлорид натрия. Альтернативно, частицы носителя могут содержать фармацевтически пригодные вещества, нерастворимые или плохо растворимые в воде, такие как безводный дикальций фосфат, дикальций фосфат дигидрат, трикальций фосфат, карбонат кальция и сульфат бария; крахмал и прежелатинизированный крахмал; биоадгезивные и мукоадгезивные материалы, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон и кроскармеллоза натрия; и другие полимеры, такие как микрокристаллическая целлюлоза, целлюлоза; или их смеси.
Термином "растворимый в воде" мы обозначаем материал, имеющий растворимость в воде более 33,3 мг/мл при атмосферном давлении (например, 1 бар) и комнатной температуре (например, 21°С). С другой стороны, термин "плохо растворимый или нерастворимый в воде" означает материалы, имеющие растворимость в воде менее 33,3 мг/мл в тех же самых условиях. Предпочтительные материалы частиц носителя включают углеводы, включая сахароспирты, такие как сорбитол, ксилитол и в особенности, маннитол.
Для обеспечения однородной смеси/тесного контакта микрочастиц альфентанила или его соли и частиц слабокислого материала, последний может присутствовать, например:
(i) внутри указанных частиц носителя (т.е. по меньшей мере в виде их части), так чтобы указанные частицы носителя содержали или состояли из указанного материала слабой кислоты, например, частицы носителя могут содержать композицию из материала слабой кислоты и другого материала частиц носителя; и
(ii) на поверхности частиц носителя, вместе с микрочастицами альфентанила или его соли (например, в качестве части интерактивной смеси).
В связи с этим, можно применять любую методику, включающую объединение материала слабой кислоты и частиц носителя, несущих микрочастицы альфентанила или его соли, например, методику уплотнения, такую как прессование и/или гранулирование.
Хотя материал слабой кислоты может также присутствовать между такими частицами носителя, несущими альфентанил/соль, мы установили, что важно, чтобы по меньшей мере часть (например, около 10%, такая как около 20%, например, около 30%, включая примерно 40%, такая как около 50%) материала слабой кислоты, включенная в
композицию из настоящего изобретения, присутствовала в однородной смеси с альфентанилом/солью, например, как часть интерактивной смеси, так чтобы она находилась в контакте (например, была приклеена) с поверхностями частиц носителя, и/или внутри указанных частиц носителя, как описано в настоящей заявке. Мы установили, что если материал слабой кислоты присутствует только между такими частицами носителя, несущими альфентанил/соль (т.е. внутри "массы" вместе с основой), в количествах, упомянутых в настоящей заявке, то преимущества стабильности, обсуждаемые здесь, неожиданно не наблюдаются.
Термин "интерактивная смесь", как должно быть понятно специалисту в данной области техники, включает термин "упорядоченная" смесь, и означает смесь, в которой частицы проявляются не в виде отдельных единиц, как в произвольной смеси, но скорее в виде частиц меньшего размера (например, микрочастиц, например, альфентанила), прикрепленных (т.е. приклеенных или связанных) к поверхностям частиц носителя большего размера. Такие смеси характеризуются силами взаимодействия (например, силами ван-дер-Ваальса, электростатической или кулоновской силой, и/или водородной связи) между носителем и частицами, ассоциированными с поверхностью (см., например, Staniforth, Powder Technol., 45, 75 (1985)). В готовых смесях и композициях, содержащих такие смеси, силы взаимодействия должны быть достаточно сильными, чтобы частицы оставались прикрепленными к поверхности носителя.
Когда интерактивные смеси применяют частицы носителя, они могут иметь размер (средний диаметр на основе массы и/или объема, смотри выше) примерно от 30 мкм до 1000 мкм (например, около 800 мкм, такой как около 750 мкм), и предпочтительно примерно от 50 (такой, как примерно 100 мкм) до 600 мкм (такой, как примерно 500 мкм, или примерно 450 мкм), например, около 400 мкм.
При использовании в корпускулярной форме в однородной смеси с альфентанилом или его солью на поверхностях частиц носителя, подходящий размер частиц материалов слабых кислот, которые могут применяться, находится в диапазонах, обсуждаемых выше для альфентанила или его соли.
Частицы носителей, содержащие материалы слабых кислот, могут содержать композиции из таких материалов с другими материалами частиц носителей, и могут быть приготовлены путем прямого прессования или гранулирования (влажного или сухого), например, как описано далее. В таких случаях подходящие размеры частиц (средний диаметр на основе массы и/или объема, смотри выше) материалов слабых кислот, которые могут применяться, превышают диапазоны, обсуждаемые выше, и могут находиться в диапазоне примерно от 30 мкм до 400 мкм, и предпочтительно составляют примерно от 40
мкм (примерно 50 мкм) до 200 мкм (такой размер, как примерно 150 мкм или примерно 100 мкм).
Специалисту в данной области техники понятно, что когда применяются слабые кислоты, не являющиеся твердыми веществами (и таким образом, частицами) при комнатной температуре и атмосферном давлении или около того, они могут абсорбироваться на материал частицы носителя (такой, как кварц) для обеспечения частиц, содержащих материал слабой кислоты. Затем они могут применяться в однородной смеси с альфентанил ом/со лью или в качестве части композиции носителя.
Композиции из настоящего изобретения дополнительно содержат слабое основание, такое как водорастворимый фосфат. Слабые основания, которые могут быть упомянуты далее, включают те, которые при растворении в воде и/или слюне, обеспечивают значение рН (в участке применения композиций из настоящего изобретения) примерно от 7,5 до 13,0. Для целей настоящего изобретения термин включает вещества, безопасные для использования у млекопитающих, и включает слабые основания, производные слабых оснований и другие химикаты, которые превращаются в слабые основания in vivo (например, предшественники, которые превращаются в основания in vivo, например, последовательно активируясь в соответствии со свойствами местной среды). Типичные значения рКЬ слабых оснований находятся в диапазоне примерно от -1,5 до 16. Предпочтительный диапазон составляет примерно от 1 до 10. Более предпочтительно, слабое основание является основанием, безопасным для употребления человеком, например, фосфатным основанием, карбонатным основанием или гидроксидным основанием.
Термин "водорастворимый фосфат" применяется в контексте настоящего изобретения для обозначения фосфат-содержащей неорганической соли, способной к растворению в воде и/или слюне с получением раствора. Термин "водорастворимый" является таким, как указано выше. Предпочтительные фосфатные соли включают фосфатные соли калия и натрия, например, мононатрий фосфат, более предпочтительно динатрий фосфат (например, динатрий фосфат дигидрат), и в частности, тринатрий фосфат (безводный тринатрий фосфат). Другие основания, такие как (например, водорастворимые) карбонаты, такие как динатрий карбонат, и гидроксиды, могут также применяться вместо фосфата, или в дополнение к нему. В таких случаях все предпочтительные характеристики из настоящего изобретения, как описано выше, и все заявления и/или ссылки, сделанные в отношении водорастворимых фосфатов, в равной степени применяются к другим слабым основаниям, включая карбонаты, такие как динатрий карбонат.
Композиции из настоящего изобретения предпочтительно являются не-шипучими. Под "не-шипучими" мы подразумеваем, что после интраорального применения компоненты композиции не являются такими (и/или не присутствуют в таких количествах), чтобы давать начало:
(i) ощущаемой (т.е. субъект.не должен чувствовать); или
(ii) измеряемой (т.е. с помощью научных приборов)
эмиссии пузырьков газа в слюне или другой водной среде с рН в диапазоне примерно от 4 до 9, таком как примерно 8.
Водорастворимый фосфатный материал можно применять в форме твердого состояния в композициях из настоящего изобретения. Необязательно, чтобы фосфат находился в тесном контакте с альфентанилом или слабой кислотой, или например, частью интерактивной смеси. К удивлению, необязательно, чтобы материал слабой кислоты находился в тесном контакте с фосфатным основанием.
Как упоминалось ранее, хотя было установлено, что альфентанил и его соли являются высокоустойчивыми в растворе, их рецептура в твердых лекарственных формах, таких как те, которые описаны в настоящей заявке, неожиданно дала начало проблемам нестабильности. Далее, совместная рецептура альфентанила и его солей с водорастворимыми фосфатами в твердом состоянии привела к дальнейшему усилению таких проблем нестабильности. Эта проблема решается посредством совместной рецептуры со слабокислым материалом с помощью способа, описанного в настоящей заявке.
Мы установили, что слабое основание (например, водорастворимый фосфат) может усиливать абсорбцию альфентанила/его соли через поверхность слизистой оболочки. Далее, химическая стабильность альфентанила/его соли в композиции из настоящего изобретения может быть улучшена, если малое количество слабой кислоты (например, до 1%, такое как около 0,75%, такое как около 0,5% на основе общей массы композиции из настоящего изобретения) применяют, как описано в настоящей заявке. Присутствие материала слабой кислоты, такой как лимонная кислота, как ожидается, по меньшей мере частично нейтрализует повышающий абсорбцию эффект слабого основания, но, как представлено в композициях из настоящего изобретения, это не тот случай. Еще более неожиданно, присутствие избытка слабого основания, как представлено в композициях из настоящего изобретения, не влияет, как можно было ожидать, на стабильность альфентанила или его соли.
Таким образом, проблема полностью неожиданного явления нестабильности альфентанила и его солей в твердых рецептурах сама по себе решается парадоксальным
способом: можно было ожидать, что положительные эффекты кислоты (с условием стабильности в твердом состоянии) и основания (с условием повышенной абсорбции после применения) уничтожатся соответствующими отрицательными эффектами (т.е. снижением абсорбции после применения из-за присутствия кислоты, и нестабильности альфентанила в твердом состоянии из-за присутствия основания), но этого не происходит,
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, обеспечивается способ стабилизации твердой фармацевтической композиции (например, таблетки для сублингвального применения), включающей альфентанил или его фармацевтически пригодную соль, где способ включает обеспечение частиц слабой кислоты (такой, как лимонная кислота) в однородной смеси с частицами альфентанила или его соли. В таком способе фармацевтическая композиция может дополнительно содержать слабое основание (такое, как водорастворимый фосфат). Такое слабое основание может присутствовать в избытке (по массе, относительно слабой кислоты).
Кроме того, обеспечивается применение слабой кислоты (такой, как лимонная кислота) для стабилизации твердой фармацевтической композиции (например, таблетки для сублингвального применения), включающей альфентанил или его фармацевтически пригодную соль. Такое применение предпочтительно включает обеспечение частиц указанной слабой кислоты в однородной смеси с частицами альфентанила или его соли. Предпочтительно, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать слабое основание (такое, как водорастворимый фосфат), например, в избытке (по массе, относительно слабой кислоты)
Слабое основание, такое как фосфат, и слабая кислота предпочтительно должны применяться, чтобы обеспечить после применения рецептуры из настоящего изобретения достижение рН, например, сублингвально, слабощелочного, в диапазоне примерно от 7 до 9, такого как примерно 8. Это будет зависеть от природы фосфата (или другого слабого основания), который применяется, и подходящие массовые отношения, которые могут применяться, могут составлять не менее примерно 1:1 (основания, например, фосфата, к кислоте), например, около 2:1, например, около 4:1, около 10:1, например, не менее примерно 50:1. Если применяют тринатрий фосфат и лимонную кислоту, отношение предпочтительно составляет примерно от 2:1 до 12:1, примерно 4:1.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая микрочастицы альфентанила или его фармацевтически пригодной соли, частицы слабой кислоты (которая предпочтительно находится в однородной смеси с микрочастицами альфентанила или его соли) и водорастворимого фосфата, где кислоту и фосфат применяют в относительных
количествах, характеризующихся в композиции, с обеспечением значения рН (в месте применения) примерно от 7,0 до 9,0 (такого, как примерно 8,0), предпочтительно с сохранением рН в пределах этого диапазона в течение подходящего времени (например, 5 минут) для облегчения растворения микрочастиц альфентанила, и/или абсорбции альфентанила через сублингвальную слизистую оболочку впоследствии.
Предпочтительные количества тринатрий фосфата (если он применяется) для получения рН в вышеуказанной диапазоне составляют примерно от 0,25% до 4%, такое как примерно 2% по массе, на основе общей массы композиции из настоящего изобретения. Предпочтительные количества лимонной кислоты (если она применяется) составляют примерно от 0,05% до 1%, такое количество, как примерно 0,75% по массе, на основе общей массы композиции из настоящего изобретения.
Композиции из настоящего изобретения могут также включать дезинтегрирующие и/или супердезинтегрирующие материалы. Такие материалы могут присутствовать, по меньшей мере отчасти, в виде частиц на поверхностях, и/или между частицами носителя.
Дезинтегрант или "дезинтегрирующий агент", который может применяться, может быть определен, как любой материал, способный к ускорению до измеряемой степени дезинтеграции/диспергирования композиции из настоящего изобретения. Таким образом, дезинтегрант может обеспечивать время дезинтеграции in vitro примерно 30 секунд или меньше, по результатам измерения, например, в соответствии со стандартным методом анализа дезинтеграции по Фармакопее США (см. Руководство Управления по контролю продуктов питания и лекарственных средств для промышленности: орально дезинтегрирующиеся таблетки; декабрь 2008). Это может достигаться, например, с помощью материала, способного к набуханию, капиллярному распространению влаги и/или деформации при контакте и водой или слизистой оболочкой (например, слюной), что вызывает дезинтеграцию рецептур таблеток при смачивании.
Подходящие дезинтегранты (как определено, например, в Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed. (2009) ("Учебник по фармацевтическим вспомогательным веществам")) включают производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), низко замещенная ГПЦ, метилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, модифицированная целлюлозная камедь; производные крахмала, такие как умеренно поперечно-сшитый крахмал, модифицированный крахмал, гидроксипропилкрахмал и прежелатинизированный крахмал; и другие дезинтегранты, такие как альгинат кальция, альгинат натрия, альгиновая кислота, хитозан, докузат натрия, гуаровая камедь, магния-алюминия силикат,
полакрилин калия и поливинилпирролидон. Могут приняться комбинации двух или более д езинтегрантов.
Предпочтительные дезинтегранты включают так называемые "супердезинтегранты" (как определено, например, в Mohanachandran et al, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research,. 6, 105 (2011)), такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, натрия крахмал гликолят и кроскармеллоза натрия. Могут применяться комбинации двух или более супердезинтегрантов.
Дезинтегранты могут также объединяться с супердезинтегрантами в композициях из настоящего изобретения.
Дезинтегранты и/или супердезинтегранты предпочтительно применяют (например, в целом) в количестве от 0,5 до 15% по массе на основе общей массы композиции. Предпочтительный диапазон составляет примерно от 0,1 до 5%, такой как примерно от 0,2% до 3% (например, около 0,5%, такой как около 2%) по массе.
При использовании в форме частиц, частицы дезинтегрантов и/или супердезинтегрантов могут присутствовать с размером частиц (средним диаметром на основе массы и/или объема, смотри выше) примерно от 0,1 до 100 мкм (например, примерно от 1 до 50 мкм).
Альтернативно, дезинтегранты и/или супердезинтегранты могут также присутствовать в качестве компонента в композиционных вспомогательных веществах. Композиционные вспомогательные вещества могут быть определены как совместно обрабатываемые смеси вспомогательных веществ. Примерами композиционных вспомогательных веществ, включающих супердезинтегранты, являются Parteck(r) ODT, Ludipress(r) и Prosolv(r) EASYtab.
Био/мукоадгезивные материалы могут присутствовать в композициях из настоящего изобретения. Такие материалы могут быть представлены (например, приклеены) на поверхностях частиц носителя, если компоненты композиций из настоящего изобретения представлены в форме интерактивных смесей. Супердезинтегрантные материалы, упомянутые в настоящей заявке, могут также функционировать в качестве био/мукоадгезивных материалов.
Композиции из настоящего изобретения можно применять для лечения и/или профилактики боли. Композиции из настоящего изобретения особенно пригодны для лечения или профилактики средней или тяжелой и/или кратковременной боли и таким образом, пригодны при применении у пациента немедленно перед болезненной диагностической, хирургической и/или связанной с обслуживанием процедурой.
Термином "умеренная или тяжелая" и/или "кратковременная" боль мы обозначает
боль, которая вызывает дискомфорт и/или расстройство у пациента, но является временной (т.е. длится менее примерно часа, например, менее примерно 30 минут). Когда такая боль вызвана диагностической, хирургической или связанной с обслуживанием процедурой, она обычно длится в течение лишь короткого периода времени (несколько секунд или примерно до часа), в зависимости от выполняемой процедуры.
Альфентанил и его фармацевтически пригодные соли можно применять в фармакологически эффективном количестве, что означает количество активного ингредиента, способное к обеспечению необходимого терапевтического эффекта у пациента, подвергающегося лечению, при применении по отдельности или в комбинации с другим активным ингредиентом. Такой эффект может быть объективным (т.е. измеряемым с помощью какого-либо анализа или маркера) или субъективным (т.е. субъект проявляет признаки, или ощущает эффект). Как правило, субъективный анализ боли проводят с применением количественных шкал оценки (NRS) и/или визуальных аналоговых шкал (VAS).
Таким образом, подходящие фармакологически эффективные количества альфентанила (или его соли) включают те, которые способны к достижению, и/или к внесению вклада в достижение необходимого терапевтического эффекта, а именно профилактики/остановки боли, включая среднюю или тяжелую и/или кратковременную боль, например, при применении перед хирургической, диагностической и/или связанной с обслуживанием процедурой.
Количество альфентанила/соли, которое можно применять в композициях из настоящего изобретения, может определить специалист в данной области техники, с учетом того, что наиболее всего подходит для отдельного пациента. Оно, вероятно, может меняться в зависимости от пути применения, типа и тяжести состояния, подлежащего лечению, а также возраста, пола, почечной функции, печеночной функции и ответа пациента, получающего лечение.
Общее количество альфентанила/его соли, которое можно применять в композиции из настоящего изобретения, может быть в диапазоне примерно от 0,1%, таком как около 0,5%, до примерно 5%, таком как около 2%, на основе массы, от общей массы композиции. Количество этого активного ингредиента может также быть выражено в виде количества отдельной лекарственной формы (например, таблетки). В этом случае количество альфентанила/его соли, которое может присутствовать, может быть достаточным для обеспечения дозы на единичную лекарственную форму, то есть находиться в диапазоне примерно от 30 мкг, включая 75 мкг, и примерно до 3 мг (например, около 2,5 мг). Предпочтительный диапазон составляет примерно от 100 мкг до
2000 мкг. Одновременно можно применять одну, две или более доз.
Приготовленные композиции из настоящего изобретения можно применять в виде порошков для сублингвального применения (например, в случае композиций, включающих нерастворимые частицы носителя, в форме спрея, содержащего растворитель, в котором альфентанил или его соль нерастворимы или плохо растворимы). Однако они предпочтительно напрямую спрессованы/уплотнены в лекарственные формы (например, таблетки) для применения у млекопитающих пациентов (например, людей), например, как описано далее.
Композиции из настоящего изобретения в форме таблеток, например, для сублингвального применения, также могут содержать связующий агент. Связующий агент может быть определен как материал, действующий как усилитель образования связей, облегчающий прессование порошковой массы в когерентную плотную массу. Подходящие связующие агенты включают целлюлозную камедь и микрокристаллическую целлюлозу. Если связующий агент присутствует, то он предпочтительно применяется в количестве примерно от 2% до 20% по массе, на основе общей массы рецептуры таблетки. Предпочтительный диапазон составляет примерно от 6% до 20%, такой как примерно от 8% до 17% (например, от 12% до 16%) по массе.
Подходящие дополнительные добавки и/или вспомогательные вещества, которые могут применяться в композициях из настоящего изобретения, в частности, в форме таблеток, например, для сублингвального применения, могут включать:
(a) любриканты (такие, как натрия стеарил-фумарат, или предпочтительно, стеарат магния);
(b) вкусоароматические средства (например, лимонный порошок, порошок мяты перечной, или предпочтительно, ментол), подсластители (например, неогесперидин, ацесульфам К, или предпочтительно, сукралоза) и красители; и/или
(c) другие ингредиенты, такие как красящие агенты, материалы оболочки,
консерванты и глиданты (например, коллоидный кварц).
Композиции из настоящего изобретения могут быть приготовлены с помощью стандартных методик, и с применением стандартного оборудования, известного специалистам в данной области техники.
При представлении в форме интерактивных смесей, частицы, например, альфентанила/соли могут быть смешаны в сухом состоянии с подходящими частицами носителя в течение периода времени, достаточно продолжительного для обеспечения прилипания подходящих количеств соответствующих активных ингредиентов к поверхности частиц носителя. Это можно также применять к другим активным
ингредиентам и/или к любым соответствующим вспомогательным веществам (например, слабой кислоте), определенным выше.
Специалисту в данной области техники понятно, что для получения рецептуры в форме интерактивной смеси путем смешивания сухого порошка, частицы носителя большего размера должны быть способны к проявлению достаточного усилия к разрушению агломератов частиц меньшего размера. Эта способность определяется в первую очередь плотностью частиц, неровностью поверхности, формой, текучестью и в частности, относительными размерами частиц.
Для этого может быть использовано стандартное оборудование для смешивания. Продолжительность периода смешивания вероятно, может варьировать в соответствии с используемым оборудованием, и специалисту в данной области техники несложно определить с помощью рутинных экспериментов подходящее время смешивания для данной комбинации активного ингредиента и частиц материала(ов) носителя.
Интерактивные смеси могут также быть обеспечены с применением иных методик, чем сухое смешивание, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, некоторые слабые кислоты могут быть нанесены путем распыления, например, в виде водного раствора или суспензии, на поверхности частиц носителя для обеспечения (с последующим испарением соответствующего растворителя) частиц материала на поверхностях таких частиц носителя.
Другие ингредиенты могут альтернативно быть встроены путем стандартного смешивания или других методик получения рецептуры.
Композиции из настоящего изобретения можно применять трансмукозально, например, буккально, ректально, назально, или предпочтительно сублингвально, путем подходящих средств применения, известных специалистам в данной области техники. Сублингвальная таблетка может быть помещена под язык, и активные ингредиенты абсорбируются через окружающие слизистые оболочки.
В связи с этим, композиции из настоящего изобретения могут быть встроены в различные виды фармацевтических препаратов, предназначенных для трансмукозального (например, сублингвального) применения с использованием стандартных методик (см., например, Lachman et al, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3rd edition (1986) ("Теория и практика промышленной фармацевтики") и "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19th edition (1995) ("Ремингтон: наука и практика фармацевтики")).
Фармацевтические препараты для сублингвального применения могут быть получены путем объединения композиций из настоящего изобретения с обычными
фармацевтическими добавками и/или вспомогательными веществами, используемыми в данной области техники для таких препаратов, с последующим предпочтительным прямым прессованием/уплотнением в лекарственные формы (например, таблетки). (См., например, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2nd Edition, Lieberman et al (eds.), Marcel Dekker, New York and Basel (1989) p. 354-356 ("Фармацевтические лекарственные формы: Таблетки, Том,1, 2-е издание") и документы, цитированные в настоящей заявке). Подходящее оборудование для прессования включает стандартные таблетирующие машины, такие как Kilian SP300, Korsch ЕКО, Korsch ХР1, Korsch XL 100, Korsch PharmaPress 800 или Manesty Betapress.
Подходящие массы готовых сублингвальных таблеток находятся в диапазоне примерно от 5 до 300 мг, таком как примерно от 10 (например, от около 50) до 200 мг, например, примерно от 30 до 175 мг, более предпочтительно, примерно от 30 (например, от около 40) до 150 (например, до около 140 мг). Можно одновременно принимать две или более таблетки. Подходящие диаметры готовой таблетки находятся в диапазоне примерно от 3 до 12 мм, например, примерно от 4 до 10 мм, и более предпочтительно, примерно от 5 до 9 мм. Подходящая толщина готовой таблетки находится в диапазоне примерно от 0,5 мм до 6 мм, таком как примерно от 1,5 мм до 3 мм. Возможны различные формы таблетки (например, круглая, треугольная, квадратная, ромбовидная, многоугольная или овальная).
Независимо от вышеизложенного, композиции из настоящего изобретения, содержащие дезинтегранты, биоадгезивные средства (или другие вспомогательные вещества, функционирующие при набухании), должны по существу не содержать (например, менее примерно 20 масс.% на основе общей массы рецептуры) воды. Специалисту в данной области техники ясно, что "преждевременная" гидратация будет резко снижать активность рецептуры таблетки при использовании, и может приводить к преждевременному растворению активных ингредиентов.
Где бы ни применялся термин "примерно" в контексте размеров (например, размеров и массы таблеток, размеров частиц таблетки), покрытия поверхности (например, частиц носителя частицами активных ингредиентов), количеств (например, относительных количеств отдельных компонентов в композиции или компонента композиции и абсолютных доз (включая отношения) активных ингредиентов и/или вспомогательных веществ), температур, давления, времени, значений рН, значений рКа концентраций, и т.д., необходимо понять, что такие переменные являются приблизительными, и, следовательно, могут варьировать на ±10%, например, ±5% и предпочтительно, ±2% (например, ±1%) от значений, указанных в настоящей заявке. Где бы ни применялся термин "примерно" в контексте фармакокинетических свойств (Стах,
We, AUC), и т.д., необходимо понять, что такие переменные являются приблизительными, и таким образом, могут варьировать на ±15%, например, на ±10%.
Композиции из настоящего изобретения можно применять посредством подходящих средств, известных специалисту в данной области техники. Например, сублингвальную таблетку можно помещать по䕦"язык,, и активные ингредиенты адсорбируются через окружающую слизистую оболочку.
Композиции из настоящего изобретения могут давать начало характеристикам абсорбции альфентанила полностью неожиданным и фармацевтически пригодным образом. Например, композиции из настоящего изобретения, по сравнению с рецептурой из предшествующего уровня техники, содержащей фентанил, могут проявлять гораздо более быстрое начало действия, и/или гораздо более высокую биодоступность, наблюдаемую для композиций из настоящего изобретения. Благодаря этому, композиции из настоящего изобретения очень хорошо пригодны для запланированного применения (например, короткодействующий и быстро элиминируемый продукт для облегчения боли).
В соответствии с другим аспектом из настоящего изобретения, обеспечивается способ лечения боли, такой как средняя и тяжелая и/или кратковременная боль, где способ включает сублингвальное применение у пациента - человека, нуждающегося в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей примерно от 30 мкг до 3,000 мкг (например, примерно от 100 мкг до 2,000 мкг) альфентанила или его фармацевтически пригодной соли, где указанное применение обеспечивает кривую зависимости "концентрация в плазме - время", характеризующуюся:
(0 tmax (время до максимальной концентрации в плазме) составляет примерно от 5 (например, примерно от 10) до 25 минут после указанного применения; и/или
(ii) tiast (время до последней измеряемой концентрации в плазме) составляет не более
примерно 480 минут (например, около 300 минут) после указанного применения; и,
факультативно,
(iii) Стах (максимальная концентрация в плазме) составляет примерно от 1
(например, около 10) до 100 нг/мл плазмы.
Такой способ может обеспечивать кривую зависимости "концентрация в плазме -время" после указанного применения с коэффициентом вариации Стах менее примерно 40%.
Для фармацевтической композиции, содержащей примерно 700 мкг альфентанила или его фармацевтически пригодной соли, такой способ может обеспечивать кривую зависимости "концентрация в плазме - время" после указанного применения,
характеризующуюся:
(a) AUC (площадь под кривой зависимости концентрация в плазме - время) от О времени до примерно 30 минут после применения (таким образом, представляющая системную абсорбцию во время ранней фазы абсорбции) примерно 150 нг-мин/мл; и/или
(b) AUC от 0 времени -до последней концентрации, экстраполированной до бесконечности, на основе константы скорости элиминации (AUCo-inf) примерно 1,500 нг-мин/мл; и/или
(c) коэффициент вариации AUC менее примерно 50%.
(Специалисту в данной области техники понятно, что вышеупомянутые значения, связанные с AUC, (а)-(с) будут повышаться/понижаться пропорционально, если доза альфентанила/соли будет соответственно повышаться/понижаться примерно от 700 мкг).
Далее, абсолютная биодоступность альфентанила при сублингвальном применении в композиции из настоящего изобретения может быть примерно 70%, и/или примерно 40% может абсорбироваться в течение первого часа.
Способы в соответствии с настоящим изобретением можно применять для лечения или профилактики боли, в частности, средней или тяжелой боли, которая может быть кратковременной и/или вызванной диагностической, хирургической и/или связанной с обслуживанием процедурой. В последнем случае композиции из настоящего изобретения можно применять непосредственно перед (например, не более чем примерно за 20 минут, в течение такого времени, как примерно за 5 - 10 минут) указанной диагностической, хирургической и/или связанной с обслуживанием процедурой.
Такие способы могут включать применение композиции из настоящего изобретения, как определено в настоящей заявке.
Под "лечением" боли, включая среднюю или тяжелую и/или кратковременную (или имеющую короткую продолжительность) боль, которая может быть или не быть вызвана диагностическими, хирургическими и/или связанными с обслуживанием процедурами, мы подразумеваем терапевтическое лечение, а также симптоматическое и паллиативное лечение. Однако под "лечением" боли, связанной с диагностической и/или хирургической процедурой, мы также подразумеваем предотвращение или профилактику боли, которая в противном случае связана с диагностической и/или хирургической процедурой.
В соответствии с настоящим изобретением, альфентанил или его соли можно объединять с одним или несколькими другими анальгетическими лекарственными средствами, например, опиоидами, которые можно применять сублингвально (например, бупренорфином) или перорально, или другими пероральными анальгетиками (например, НПВС). Альфентанил/соли можно также объединять с седативными средствами
(например, бензодиазепинами) или агонистами альфа-2 рецептора (например, клонидином, дексмедетомидином или кетамином). Альфентанил/соли можно объединять с другими такими лекарственными средствами в композициях из настоящего изобретения или по отдельности, в комбинированной терапии.
Композиции из настоящего изобретения пригодны для лечения боли, такой как средняя или тяжелая боль и/или кратковременная боль, например, боли, вызванной болезненной диагностической, хирургической и/или связанной с обслуживанием процедурой.
Когда композиции из настоящего изобретения применяют для лечения или профилактики боли, вызванной диагностической, хирургической и/или связанной с обслуживанием процедурой, композиции предпочтительно применяют немедленно перед (например, не более чем примерно за 20 минут, в течение такого времени, как примерно за 5-10 минут перед) указанной диагностической или хирургической процедурой.
Композиции из настоящего изобретения обеспечивают получение лекарственных форм, которые являются простыми и дешевыми для производства, и которые обеспечивают быстрое высвобождение и/или быстрое поглощение применяемого активного ингредиента через слизистую оболочку, такую как слизистая оболочка полости рта, таким образом, обеспечивая быстрое облегчение симптомов, таких как те, что описаны выше.
Композиции из настоящего изобретения могут также иметь то преимущество, что их можно приготовить с применением установленных фармацевтических способов обработки, и с применением материалов, разрешенных для применения в продуктах питания или фармацевтических средствах, или имеющих подобный регуляторный статус.
Композиции из настоящего изобретения могут также иметь то преимущество, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, более короткодействующими, более мощными, обеспечивающими меньше побочных эффектов, легче абсорбироваться, лучше восприниматься пациентом, иметь лучший фармакокинетический профиль, и/или иметь другие полезные фармакологические, физические или химические свойства, превосходящие фармацевтические композиции из предшествующего уровня техники, для применения при лечении боли, такой как средняя или тяжелая и/или кратковременная боль (например, боль, вызванная диагностической, хирургической и/или связанной с обслуживанием процедурой), или с другой целью.
Изобретение иллюстрировано следующими примерами, со ссылкой на приложенные фигуры, где на фигуре 1 показано сравнение химической стабильности различных серий альфентанил-содержащих сублингвальных таблеток; а на фигуре 2 показано сравнение
профилей зависимости концентрации в плазме - время для рецептур, приготовленных так, как описано в примере 5 ниже, полученных при клинических испытаниях. Пример 1
Сублингвальные таблетки альфентанила - гранулированные частицы носителя (а) Частицы носителя
(i) Восемь серий частиц носителя (применявшихся в таблетках из серий 1-8, как показано в таблицах 1 и 2 ниже) готовили из гранулированных частиц носителя, содержащих безводную лимонную кислоту (мелкие гранулы сорта 16/40, DSM, Швейцария, Базель) и маннитол (Pearlitol(tm) 400 DC, Roquette, Лестрем, Франция). Частицы носителя готовили следующим образом.
Лимонную кислоту растирали вручную с применением ступки и пестика, а затем просеивали. Фракцию с размером частиц от 90 до 180 мкм применяли при гранулировании. Лимонную кислоту и маннитол вначале смешивали в сухом состоянии в интенсивном миксере малого масштаба (Braun electronic, тип 4261, Braun AG, Германия) в течение примерно 1 минуты в следующих количествах: (i) 0,2502 г лимонной кислоты и 199,8 г маннитола; (if) 1,2524 г лимонной кислоты и 198,8 г маннитола; и (Ш) 2,5109 г лимонной кислоты и 197,5 г маннитола;
Эти количества были выбраны для обеспечения содержания лимонной кислоты в готовых таблетках 0,1 масс.%, 0,5 масс.% и 1 масс.%, соответственно.
Затем добавляли примерно 2,5 масс.% воды в течение примерно 1 минуты. Влажные гранулы затем сушили в сухожаровом шкафу в течение 17 часов при 60°С. Сухие гранулы затем просеивали. Фракцию с размером частиц более 710 мкм удаляли из готовых гранул.
(И) Готовили две дополнительных серии частиц носителя, одну тем же самым способом влажного гранулирования, но без применения лимонной кислоты (т.е. только с маннитолом, 200,03 г), а вторую с применением способа сухого гранулирования. Первую применяли для получения 9 серии таблеток, а вторую для получения 10 серии таблеток, как показано в таблицах 1 и 2 ниже.
Лимонную кислоту вновь растирали и просеивали, и отбирали фракцию с размером частиц от 90 мкм до 180 мкм. Лимонную кислоту (2,5492 г) и маннитол (97,48 г) подвергали сухому смешиванию в барабанном блендере (Turbula, тип T2F, WAG, Швейцария) в течение 15 минут). Эти количества выбирали для обеспечения содержания лимонной кислоты в готовых таблетках 2 масс.%.
Магния стеарат (растительного происхождения, 0,44 г; Peter Greven, Munstereifel, Германия, просеянный через сито размером 0,5 мм) добавляли к 88,52 г смеси
маннитола/лимонной кислоты, и проводили смешивание в течение 2 минут. Порошок прессовали в брикеты с применением однопуансонного пресса (Korsch ЕК-0), оснащенного 20 мм круглыми плоскодонньми пуансонами, до получения брикетов шириной примерно 1,9 мм и сопротивлением раздавливанию 90 N. Брикеты затем измельчали, вначале с ситом размером 1,560 мкм, а затем ситом с размером 710 мкм. Фракцию размером более 710 мкм удаляли.
(Ь) Гранулированный носитель (количества представлены в таблице 1 ниже), содержащий одну из вышеуказанных смесей частиц носителя, смешивали с микронизированным альфентанилом гидрохлоридом (количества указаны в таблице 1 внизу; Johnson Matthey, Вест-Дептфорд, Нью-Йорк, США; средний размер частиц на основе объема (диаметр) 2,360 мкм) в барабанном блендере (Turbula mixer, тип T2F, WAG, Швейцария) с 100 мл DUMA контейнером в течение 20 часов при 75 об./мин.
Полученную интерактивную смесь смешивали с микрокристаллической целлюлозой (3,35 г; Prosolv(tm) SMCC 90 (указанный предел размера частиц: d(10) - 25-46 мкм, d(50) -98-146 мкм, d(90) - 195-276 мкм; JRS Pharma, Розенберг, Германия), кроскармеллозой натрия (0,261 g; AcDiSol(tm), FMC Biopolymer, Корк, Ирландия; примерный размер частиц около 50 мкм) и безводным тринатрий фосфатом (мелкие гранулы; 0,75 г или 1 г, в подходящих количествах для обеспечения 3% или 4%, соответственно, в готовой таблетке; Budenheim, Германия) в барабанном блендере в течение еще 30 минут.
Стеарат магния (0,125 г; просеивали через сито размером 0,5 мм) затем добавляли в эту смесь, и продолжали перемешивание в барабанном смесителе еще 2 минуты.
Готовую порошковую смесь затем прессовали в таблетки с применением однопуансонного пресса (Korsch ЕК-0), оснащенного 6 мм круглыми, плоскодонными пуансонами со скошенными краями, до получения таблеток с массой готовой таблетки 70 мг и сопротивлением раздавливанию 20 N.
Готовили различные серии таблеток, как описано в таблице 1 ниже.
350
0,141
20,14
350
0,141
19,64
0,5
Проводили исследования стабильности. Образцы подвергали следующим условиям хранения: +25°С/60% ОВ, и +40°С/75% ОВ, и анализ проводили в течение 3 месяцев.
50 таблеток каждой серии насыпали в 30 мл контейнер DUMA, и подвергали следующим условиям хранения: +25°С/60% ОВ и +40°С/75% ОВ (в соответствии с требованиями ICH ±2°С и 5% ОВ). Спустя 1 и 3 месяца из каждого DUMA контейнера извлекали 10 таблеток, и анализировали органические примеси.
Примеси, возникшие из-за деградации альфентанила, определяли с применением ВЭЖХ анализа и УФ детекции при 220 нм. Основными продуктами деградации альфентанила, как было установлено ранее, являются jV-фенилпропанамид, iV-оксиды (цис/транс) альфентанила, и соответствующие дегидрированные iV-оксиды.
Таблетки растворяли в аммоний-ацетатном буферном растворе и ацетонитриле, и анализировали на С18 колонке (2,1x150 мм, Waters Xterra) с применением градиентной системы мобильной фазы, содержащей ацетонитрил и аммоний-ацетатный буферный раствор. Проводили количественное определение родственных веществ в % площади от общей площади пиков, соответствующих альфентанилу (включали все не-альфентаниловые пики с % площади более 0,05%).
В таблице 2 внизу показано сравнение различных серий после хранения в течение долгого времени. Общее количество примесей, возникших из альфентанила, выражено в виде % площади.
Результаты после хранения показали явное различие количества примесей, образуемых в серии без лимонной кислоты (серия 9) и других сериях. Разница между другими сериями была очень маленькой.
Пример 2
Сублингвальные таблетки альфентанила
Пример 2.1 - Серии гранулированных частиц носителя .. .
(a) Гранулированные частицы носителя, содержащие безводную лимонную кислоту
(мелкие гранулы сорта 16/40, DSM, Швейцария, Базель) или тринатрий цитрат дигидрат
(Citrique Beige, Бельгия) и маннитол (Pearlitol(tm) 400 DC, Roquette, Лестрем, Франция)
готовили следующим образом.
Лимонную кислоту и цитрат натрия вначале перемалывали с применением мельницы с воздушными струями (Pilotmill-1; Food and Pharma Systems, Италия). Лимонную кислоту перемалывали до размера частиц на основе объема (D(4,3) 4,3 мкм и 99 мкм, а цитрат натрия перемалывали до размера частиц 9,6 мкм, 21 мкм и 94 мкм.
Лимонную кислоту/цитрат и маннитол вначале смешивали в сухом состоянии в интенсивном миксере малого масштаба (Braun electronic тип 4261, Braun AG, Германия) в течение примерно 1 минуты в следующих количествах:
(i) 0,125 г лимонной кислоты/цитрата и 99,875 г маннитола на серию 100 г (или 0,25 г лимонной кислоты и 199,75 г маннитола на серию 200 г); и
(ii) 2,502 г лимонной кислоты и 97,498 г маннитола на серию 100 г (или 5,004 г лимонной кислоты и 194,996 г маннитола на серию 200 г).
Эти количества были выбраны для обеспечения содержания лимонной кислоты в готовых таблетках 0,1 масс.% и 2,0 масс.%, соответственно.
Примерно 2,5 масс.% воды затем добавляли в течение примерно 30 секунд. Влажные гранулы затем сушили в сухожаровом шкафу в течение примерно 20 часов при 60°С. Сухие гранулы затем просеивали. Фракцию с размером частиц более 710 мкм удаляли из готовых гранул.
(b) Гранулированный носитель (20,10 г) смешивали с микронизированным
альфенатнилом гидрохлоридом (0,141 г; Johnson Matthey, Вест-Дептфорд, Нью-Йорк,
США; средний диаметр частиц на основе объема 2,360 мкм) в барабанном блендере
(Turbula mixer, тип T2F, WAG, Швейцария) с 100 мл контейнером DUMA, в течение 20
часов при 72 об./мин.
Полученную интерактивную смесь смешивали с микрокристаллической целлюлозой (3,33 г), кроскармеллозой натрия (0,361 г) и тринатрий фосфатом безводным (1,06 г) в барабанном блендере в течение ещё 30 минут.
Магния стеарат (0,125 г; просеянный через сито размером 0,5 мм) затем добавляли к этой смеси, и продолжали смешивание в барабанном блендере в течение еще 2 минут.
Готовую порошковую смесь прессовали в таблетки с применением однопуансонного
пресса (Korsch ЕК-0), оснащенного 6 мм круглыми плоскодонными пуансонами со скошенными краями, до получения таблеток с массой готовой таблетки 70 мг, и сопротивления раздавливанию таблетки 20 N. Серии таблеток были следующими:
(1) лимонная кислота (2%; D(4,3): 4,3 мкм); динатрий фосфат дигидрат
(2) лимонная кислота (2%; D(4,3): 99 мкм); динатрий фосфат дигидрат
(3) цитрат натрия (0,1%; D(4,3): 94 мкм); динатрий фосфат дигидрат
(4) цитрат натрия (0,1%; D(4,3): 9,6 мкм); тринатрий фосфат безводный
(5) цитрат натрия (2%; D(4,3): 9,6 мкм); тринатрий фосфат безводный Пример 2.2. - Серии интерактивной смеси
По существу ту же самую процедуру, которая описана в примере 2,1(b), проводили для получения дополнительных серий таблеток с не-гранулированными частицами носителя, но в которых вместо этого присутствовали лимонная кислота или цитрат натрия на поверхностях частиц носителя маннитола.
Маннитол (19,6 г, 19,8 г или 20,1 г, в зависимости от того, сколько применяли лимонной кислоты или цитрата) смешивали с микронизированным альфентанилом гидрохлоридом (0,141 г) и лимонной кислотой или цитратом натрия с различным распределением по размеру частиц (0,025 г, 0,25 г или 0,5 г, соответственно, для обеспечения 0,1%, 0,5% и 25, соответственно, лимонной кислоты/цитрата в готовых таблетках), в барабанном носителе в течение 20 часов при 72 об./мин.
Полученную интерактивную смесь затем смешивали с микрокристаллической целлюлозой (3,33 г), кроскармеллозой натрия (0,361 г) и тринатрий фосфатом безводным или динатрий фосфатом дигидратом (1,06 г) в течение еще 2 минут.
Магния стеарат (0,125 г; просеивали через сито с размером 0,5 мм) затем добавляли к этой смеси, и продолжали смешивание в течение еще 2 минут.
Готовые смеси порошков затем прессовали в таблетки, как описано в примере 2,1 выше, до получения следующих серий таблеток:
(6) натрия цитрат (2%, D(4,3): 9,6 мкм); динатрий фосфат дигидрат
(7) натрия цитрат (0,1%, D(4,3): 94 мкм); динатрий фосфат дигидрат
(8) натрия цитрат (2%, D(4,3): 9,6 мкм); динатрий фосфат дигидрат
(9) лимонная кислота (0,1%, D(4,3): 4,3 мкм); тринатрий фосфат безводный
(10) лимонная кислота (2%, D(4,3): 99 мкм); тринатрий фосфат безводный
(11) натрия цитрат (1%, D(4,3): 21 мкм); тринатрий фосфат безводный
(12) натрия цитрат (1%, D(4,3): 21 мкм); тринатрий фосфат безводный
(10)
Пример 2.3 (Сравнительный) - Серии в объеме
Проводили по существу ту же самую процедуру, как описано в примере 2,2, для приготовления дополнительных серий таблеток с лимонной кислотой или цитратом натрия, представленных в виде серии в объеме (т.е. не представленных на поверхностях частиц носителя маннитола).
Маннитол (19,6 г, 19,8 г или 20,1 г, в зависимости от применяемого количества лимонной кислоты или цитрата) смешивали с микронизированным альфентанила гидрохлоридом (0,141 г) в барабанном блендере в течение 20 часов при 72 об./мин.
Полученную интерактивную смесь смешивали с лимонной кислотой или цитратом натрия с различным распределением частиц по размеру (0,025 г, 0,25 г или 0,5 г, соответственно, до получения 0,1%, 0,5% и 2%, соответственно, лимонной кислоты/цитрата в готовых таблетках), микрокристаллической целлюлозой (3,33 г), кроскармеллозой натрия (0,361 г) и тринатрий фосфатом безводным или динатрий фосфатом дигидратом (1,06 г) в течение еще 30 минут.
Магния стеарат (0,125 г; просеянный через сито с размером 0,5 мм) затем добавляли к этой смеси, и продолжали перемешивание в течение еще 2 минут.
Готовые смеси порошков затем прессовали в таблетки, как описано в примере 2,1 выше, до получения следующих серий таблеток:
(13) лимонная кислота (0,1%; D(4,3): 4,3 мкм); динатрий фосфат дигидрат;
(14) лимонная кислота (0,1%; D(4,3): 99 мкм); динатрий фосфат дигидрат;
(15) натрия цитрат (2%; D(4,3): 94 мкм); тринатрий фосфат дигидрат;
(16) натрия цитрат (1%; D(4,3): 21 мкм); тринатрий фосфат безводный;
(17) натрия цитрат (1%; D(4,3): 21 мкм); тринатрий фосфат безводный;
(18) натрия цитрат (1%; D(4,3): 21 мкм); тринатрий фосфат безводный;
(19) натрия цитрат (2%; D(4,3): 9,6 мкм); динатрий фосфат дигидрат. Пример 2.4. Исследования стабильности
Исследования стабильности проводили на Сериях 1-19, указанных выше. Образцы подвергали воздействию +40°С/75% ОВ, анализ проводили в течение 4 недель.
Анализ проводили по существу так, как описано в примере 1 выше.
В таблице 3 внизу показано сравнение различных серий спустя 4 недели. Общее количество примесей, возникших из альфентанила, представлено в % площади.
кислота
гранула
0,06
кислота
интерактивный
0,53
кислота
интерактивный
0,69
соль
в объеме
1,6
соль
в объеме
1,7
соль
в объеме
1,9
соль
в объеме
1,9
соль
в объеме
1,6
соль
гранула
0,57
соль
гранула
0,28
соль
гранула
0,22
соль
интерактивный
1,7
соль
интерактивный
1,8
соль
интерактивный
соль
интерактивный
1,7
соль
интерактивный
1,5
Результаты также представлены на фигуре 1. Хотя отмечается явная тенденция, что однородная смесь лимонной кислоты и цитрата с альфентанилом улучшает стабильность (при смешивании в объеме отмечается наибольшее число примесей), эффект наиболее выражен с лимонной кислотой.
Пример 3
Сублингвальные таблетки альфентанила
Таблетки, содержащие дозу 700 мкг альфентанила гидрохлорида, готовили в соответствии с процедурой, описанной в примере 1:
(a) Лимонную кислоту растирали и просеивали. Фракцию с размером частиц менее
180 мкм применяли при гранулировании. Лимонную кислоту (7,5 г) и маннитол (592,5 г)
смешивали в сухом виде в интенсивном миксере малого масштаба (Philips HR 775, Philips,
Нидерланды). Количества выбирали для обеспечения содержания лимонной кислоты в
готовых таблетках 1 масс.%.
Примерно 2,5 масс.% воды затем добавляли в течение примерно 2 минут, затем еще 1 минуту формировали массу. Влажные гранулы затем сушили в сухожаровом шкафу в течение примерно 20 часов при 60°С. Сухие гранулы затем просеивали. Фракцию с размером частиц более 710 мкм удаляли из готовых гранул.
(b) Гранулированный носитель (279,9 г) смешивали с микронизированным
альфентанилом гидрохлоридом (3,935 г; Johnson Matthey, Вест-Дептфорд, Нью-Йорк,
США; средний диаметр частиц на основе объема 2,360 мкм) в барабанном блендере
(Turbula mixer, тип I-57EQ, WAG, Швейцария) с 1 л контейнером из нержавеющей стали в
течение 20 часов при 47 об./мин.
Полученную интерактивную смесь затем смешивали с микрокристаллической
целлюлозой (46,75 г), кроскармеллозой натрия (3,65 г) и тринатрий фосфатом безводным (14,0 г, Budenheim, Германия) в барабанном блендере в течение еще 30 минут.
Стеарат магния (1,75 г; просеянный через сито размером 0,5 мм) затем добавляли к этой смеси, и продолжали смешивание в барабанном блендере в течение еще 2 минут.
Готовую порошковую смесь затем прессовали в таблетки с применением однопуансонного пресса (Korsch ХР1 1-236EQ), оснащенного 6 мм круглыми, плоскодонными пуансонами со скошенными краями, до получения таблеток с массой готовой таблетки 70 мг, и сопротивлением раздавливанию таблетки 20 N.
Пример 4
Сравнительное исследование стабильности
Исследования стабильности проводили с различными сериями двух различных рецептур, содержащих альфентанил:
(a) сублингвальные таблетки альфентанила 700 мкг (приготовленные по существу по методологии, описанной в примере 3, за тем исключением, что не проводили этапа гранулирования (а) с лимонной кислотой (т.е. в частицах носителя применяли только маннитол), и не добавляли фосфатного основания с микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозой натрия); и
(b) сублингвальные таблетки альфентанила 700 мкг (приготовленные по существу по методологии, описанной в примере 3 выше).
Образцы подвергали воздействию различных условий, как указано в таблице 4 ниже, при этом анализ проводили по существу, как описано в примере 1 выше (с таблетками, упакованными в алюминиевые пакеты-саше; по 42 таблетки на пакет-саше). В таблице 4 ниже показано сравнение различных серий таблеток ((а) и (Ь)) спустя 6 месяцев. Общее количество примесей, возникших из альфентанила, представлено в виде % площади (где ND означает отсутствие обнаруживаемых примесей).
Пример 5
Рандомизированное, открытое, перекрестное исследование для оценки фармакокинетики рецептур сублингвальных таблеток альфентанила у здоровых субъектов Дизайн исследования
Открытое, рандомизированное, перекрестное исследование с двумя периодами, 1 фазы проводили в Каролинском исследовательском объединении (КТА), блок 1 фазы, Каролинский университет, Худдинге, М62, 141 86, Стокгольм, Швеция, в январе-феврале 2012.
Первичной задачей исследования была оценка фармакокинетики (ФК) после применения двух различных рецептур сублингвальных таблеток, содержащих альфентанил, в одной дозе, у двенадцати здоровых, не-блокированных (т.е. без применения опиоидного антагониста(ов) у субъектов), мужчин и женщин. Вторичные задачи включали оценку безопасности, переносимости, вкуса и приемлемости рецептур.
Индивидуумы приходили для скрининга в пределах 28 суток перед 1 днем. После скрининга индивидуумы были допущены к 1 фазе исследований утром 1 дня, и оставались в течение примерно 24 часов после последней дозы до завершения процедур исследования и отбора образцов крови для ФК на 3 день, после чего их выписывали.
Чтобы избежать каких-либо эффектов переноса между процедурами, различные лечения применяли по меньшей мере за 24 часа (1-2 дни), что соответствовало периоду вымывания 16 периодов полувыведения (период полувыведения альфентанила составляет примерно 1,5 часа).
Главными критериями включения было, что мужчины и женщины были здоровыми, не-блокированными, в возрасте от 18 до 45 лет (включительно), с индексом массы тела (ИМТ) от 18,5 до 29,0 кг/м (включительно), и с массой тела от 50,0 до 100,0 кг.
Примерно одинаковое число представителей каждого пола было рандомизировано в исследовании. Проводили следующие виды лечения для каждого субъекта, в соответствии с рандомизированной последовательностью лечения:
(I) сублингвально 700 мкг таблеток альфентанила (а); и
(II) сублингвально 700 мкг таблеток альфентанила (Ъ),
Обе приготовлены по существу по методологии, описанной в примере 4 выше.
Каждый субъект участвовал в исследовании в течение примерно 6 недель, от скрининга до завершения. В лечениях (I) и (II) рецептуры (а) и (Ь), соответственно, применяли в одинарных дозах с периодом вымывания 24 часа между лечениями. После завершения исследования все индивидуумы делали визит в конце исследования (Визит 3), на 3-8 сутки после приема последней дозы.
Первичные ФК параметры
Если позволяли данные, рассчитывали следующие ФК параметры для рецептур сублингвальных таблеток:
• Стах (максимальная концентрация в плазме).
• tmax (время до максимальной концентрации в плазме).
• AUCo-iast (площадь под кривой зависимости концентрация лекарства в плазме - время от 0 значения времени до последней определяемой концентрации в плазме).
• AUCinf (площадь под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме - время от 0 времени до бесконечности).
• Frei (относительная био доступность).
Вторичные ФК параметры
• tug (время немедленно перед первой определяемой концентрацией после сублингвального применения).
• tfirst (время до первой определяемой концентрации).
• Ь/2 (терминальная полу-жизнь).
• Хг. (константа терминальной скорости элиминации).
• CL/F (кажущийся клиренс после сублингвального применения).
• V/F (кажущийся объем распределения после сублингвального применения).
• AUCextr (%AUC, экстраполированная от Oast до бесконечности).
Переменные безопасности и переносимости
Безопасность оценивали по побочным реакциям (ПР), лабораторным анализам безопасности (гематология, биохимия и анализ мочи), электрокардиограмме в 12 отведениях (ЭКГ), частоте дыхания, кровяному давлению (КД), пульсу, температуре тела и пульсоксиметрии (для измерения насыщения кислородом артериальной крови).
Переносимость оценивали путем визуального анализа сублингвальной слизистой оболочки врачом, обученным надлежащим образом. Использовали вопросник для опроса индивидуумов о вкусе и приемлемости сублингвальных рецептур.
Статистические методы
Относительную биодоступность рецептуры (Ь) по сравнению с рецептурой (а) оценивали на основе первичных ФК параметров Cmax, AUCo-iast> и AUCinf. Их подвергали loge-трансформации перед статистическим анализом, и сравнивали с применением модели смешанных эффектов ANOVA следующим образом:
Loge (параметры) = Лечение + Период + Последовательность + Субъект(Последователъность) + Ошибка
Лечение, период и последовательность включали в качестве фиксированных
эффектов, и субъект в последовательности как случайный эффект в модели. Рецептура (а), которая была сделана не в соответствии с изобретением, считалась контрольным лечением. Определяли различия по методу наименьших квадратов (LSmeans) между двумя видами лечения, и связанный с ними 90% доверительный интервал. Обратное преобразование обеспечило точечную оценку (геометрическое соотношение опытного и контрольного лечения) и обычные 90% доверительные интервалы.
Популяция по оценке безопасности и популяция по оценке вкуса и приемлемости включала всех субъектов, принимавших по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного препарата (ИЛП).
Были обеспечены суммарные таблицы и перечни для оценки безопасности и переносимости (вопросник по местной переносимости, и вкусу и приемлемости). В общем, резюме описательных данных итогов исследования включают ряд субъектов с наблюдениями (п), среднее значение, стандартное отклонение (SD), медиану, минимум, максимум и коэффициент вариации (CV%). CV% не был представлен для перехода от исходных данных. Категориальные результаты были обобщены по числу и проценту субъектов.
Результаты и заключение
После сублингвального применения концентрации альфентанила быстро возрастали и достигали максимума спустя 20 и 18 минут для рецептур (а) и (Ь), соответственно. Во многих случаях был явным вторичный пик после приема обеих рецептур. Затем концентрации снижались однофазным образом, и были преимущественно ниже предела количественного определения спустя 8 часов после приема дозы для обеих рецептур.
Системный эффект альфентанила, с точки зрения средних значений Cmax, AUCo-iast и AUCinf, был сопоставимым для обеих рецептур. Для обеих рецептур экстраполированный процент AUCinf составил менее 9%.
Медиана tiag для альфентанила из обеих рецептур составила 0,0333 часа (2 минуты), с достижением определяемых концентраций за 0,100 часов (6 минут) у всех субъектов. Максимальные концентрации достигались за медианное время 0,33 и 0,30 часов (20 и 18 минут) для рецептуры (а) и рецептуры (Ь), соответственно.
Для Сщах, AUCo-iast и AUCjnf, биодоступность рецептуры (Ь) относительно рецептуры (а) была близкой к 100%, и доверительные интервалы вокруг отношений полностью находились в пределах биоэквивалентности 0,8-1,25.
И и CL/F были сопоставимыми для двух рецептур, с соответствующими средними значениями 1,3 часа и 31 л/ч для рецептуры (а), и 1,2 часа и 32 л/ч для рецептуры (Ь). Среднее значение V/F было слегка ниже для рецептуры (Ь), по сравнению с рецептурой
(а), с соответствующими средними значениями 46 л и 54 л.
В целом, число и частота вызванных лечением побочных реакций (ВЛПР) были схожими после приема индивидуумами обеих рецептур (у 10 индивидуумов (90,9%) отмечено 25 ВЛПР после приема рецептуры (а), и у 11 субъектов (91,7%) отмечено 30 ВЛПР после приема рецептуры (Ь).
Наиболее частой побочной реакцией была сонливость. Другими распространенными побочными реакциями были седация, головная боль и чувство жара.
Большинство ВЛПР были средними или слабыми. Только у одного индивидуума отмечена тяжелая ВЛПР. У индивидуума R005 отмечена тяжелая головная боль и предобморочное состояние после лечения рецептурой (а).
У одного индивидуума отмечена ВЛПР, приведшая к исключению из исследования. У индивидуума R008 отмечена ВЛПР в виде гриппо-подобных симптомов после лечения рецептурой (Ь), которые были признаны не связанными с лечением. В результате этой ВЛПР индивидуум был выведен из исследования до приема рецептуры (а).
Две клинически значимые физические аномалии наблюдались в последующем периоде. У одного индивидуума отмечено обострение атопического дерматита, который был оценен как маловероятно связанный с изучаемым лечением, между скринингом и наблюдением. У другого индивидуума отмечена эритема глотки в последующем периоде.
Отмечена легкая тенденция к снижению среднего кровяного давления вскоре после лечения с рецептурами (а) и (Ь). У двух субъектов отмечено клинически значимое снижение КД. Не отмечено клинически значимых изменений других жизненно важных показателей, и все жизненно важные показатели вернулись к базовым значениям спустя 4 часа после лечения обеими рецептурами. В целом, не было выявлено тенденций к изменению лабораторных параметров. Значения, выходящие за референсные пределы в последующем визите, были зарегистрированы редко для всех гематологических и биохимических параметров (у <2 индивидуумов), а также при анализе мочи (у 3 субъектов). Никакие из лабораторных параметров, выходящих за референсные пределы, не были признаны клинически значимыми.
Обе рецептуры хорошо переносились, и вкус обеих был признан приемлемым большинством индивидуумов. Все индивидуумы признали, что могут использовать обе рецептуры, если они будут коммерчески доступными. Сравнение двух средних профилей зависимости концентрации в плазме - время представлено на фигуре 2 (круги - рецептура (а); треугольники - рецептура (Ь)).
Никакие выводы в исследовании не свидетельствовали о каких-либо проблемах безопасности.
Пример 6
Сублингвальные таблетки альфентанила
Таблетки, содержащие 700 мкг и 350 мкг альфентанила гидрохлорида, готовили следующим образом.
Лимонную кислоту (безводную) перемалывали с помощью мельницы с воздушными струями (Pilotmill 1; Food and Pharma System, Италия). Маннитол (Pearlitol 400 DC) предварительно смешивали с различными количествами микронизированной лимонной кислоты в барабанном смесителе в течение 2-3 часов. Микронизированный альфентанил гидрохлорид добавляли в смесь, и перемешивали еще 20 часов.
Полученную интерактивную смесь затем смешивали с микрокристаллической целлюлозой (Prosolv SMCC 90), кроскармеллозой натрия (Ac-Di-Sol) и тринатрий фосфатом безводным или динатрий карбонатом безводным в течение еще 30 минут.
Стеарат магния (просеянный через сито с размером 0,5 мм) добавляли к смеси, и смешивание продолжали еще 2 минуты.
Готовые порошковые смеси затем прессовали в таблетки с применением однопуансонного пресса (Korsch ЕК-0), оснащенного 7 мм круглыми плоскодонными пуансонами со скошенными краями, до получения таблеток с массой готовой таблетки 105 мг и сопротивлению при раздавливании таблетки 30 N. Относительные процентные количества различных ингредиентов в 105 мг таблетках для различных серий показаны в таблице 5 ниже.
Соответствует 700 мкг основания альфентанила Соответствует 350 мкг основания альфентанила Пример 7
Исследования стабильности
Исследования стабильности проводили с таблетками из шести серий из примера 6
выше.
Образцы подвергали анализу при +40°С/75% ОВ в течение 3 месяцев. 26 или 36 таблеток из каждой серии паковали в алюминиевые пакеты-саше. Примеси, возникшие при деградации альфентанила, определяли с ВЭЖХ, как описано в примере 1 выше.
В таблице 6 ниже показано сравнение различных серий таблеток. Общее количество
примесей, возникших из альфентанила, представлено в виде % площади. Таблица 6
Серия
Общие примеси
0,11
0,15
0,19
0,21
0,20
0,14
Кроме того, определяли время дезинтеграции для таблеток, приготовленных из обеих серий (3 или 6 таблеток в целом для каждой серии) стандартным методом Фармакопеи США (USP35/NF30 <701> ) немедленно после приготовления (0 месяцев) и спустя 3 месяца хранения (3 месяца) в вышеуказанных условиях. Результаты для таблеток наибольшим временем дезинтеграции в каждой серии представлены в таблице 7 ниже.
Все серии таблеток были приемлемы по стабильности и времени дезинтеграции. Серии, содержащие динатрий карбонат, были не шипучими.
ЗАМЕНЯЮЩАЯ СТРАНИЦА
выше.
Образцы подвергали анализу при +40°С/75%ОВ в течение 3 месяцев. 26 или 36 таблеток из каждой серии паковали в алюминиевые пакеты-саше. Примеси, возникшие при деградации альфентанила, определяли с ВЭЖХ, как описано в примере 1 выше.
В таблице 6 ниже показано сравнение различных серий таблеток. Общее количество примесей, возникших из альфентанила, представлено в виде % площади.
Таблица 6
Серия
Общие примеси
0,11
0,15
0,19
0,21
0,20
0,14
Кроме того, определяли время дезинтеграции для таблеток, приготовленных из вышеуказанных серий (3 или 6 таблеток в целом для каждой серии) стандартным методом Фармакопеи США (USP35/NF30 <701> ) немедленно после приготовления (0 месяцев) и спустя 3 месяца хранения (3 месяца) в вышеуказанных условиях. Результаты для таблеток с наибольшим временем дезинтеграции в каждой серии представлены в таблице 7 ниже.
Таблица 7
Серия
0 месяцев
3 месяца
Все серии таблеток были приемлемы по стабильности и времени дезинтеграции. Серии, содержащие динатрий карбонат, были не шипучими.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, пригодная для сублингвальной доставки, включающая смесь, содержащую:
(a) микрочастицы альфентанила или его фармацевтически пригодной соли, где микрочастицы присутствуют на поверхностях частиц носителя большего размера;
(b) водорастворимое слабое основание; и
(c) соединение, являющееся слабой кислотой, где кислота присутствует в однородной смеси с микрочастицами альфентанила или его соли.
2. Рецептура по п.1, где частицы материала слабой кислоты присутствуют в частицах носителя, так что указанные частицы носителя включают композицию из:
(i) указанного кислого материала; и
(ii) другого материала частиц носителя.
3. Рецептура по п.п.1 или 2, где частицы материала слабой кислоты присутствуют на поверхностях частиц носителя.
4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где кислота является лимонной кислотой.
5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где водорастворимое слабое основание включает фосфат, такой как тринатрий фосфат.
6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где частицы носителя содержат маннит.
7. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая дезинтегрант.
8. Композиция по п. 7, где дезинтегрант является супердезинтегрантом, выбранным из кроскармеллозы натрия, натрия крахмала гликолята, поперечно-сшитого поливинилпирролидона, или их смеси.
9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, находящаяся в форме таблетки, пригодной для сублингвального применения.
10. Способ приготовления композиции по любому из п.п.1-9, включающий сухое смешивание частиц носителя с альфентанилом или его солью.
11. Способ приготовления сублингвальной таблетки по п.9, включающий прямое прессование или уплотнение композиции по любому из п.п.1-8.
12. Способ лечения боли, включающий применение композиции по любому из п.п.1-9 у индивидуума, страдающего или восприимчивого к боли.
13. Композиция по любому из п.п.1-9 для применения в способе лечения боли.
14. Применение композиции по любому из п.п.1-9 для производства медикамента для способа лечения боли.
15. Способ по п.12, композиция по п.13, или применение по п.14, где боль является средней или тяжелой болью.
16. Способ, композиция или применение по п. 15, где лечение является кратковременным.
17. Способ, композиция или применение по п. 15 или п. 16, где боль вызвана диагностической, хирургической или связанной с обслуживанием процедурой.
18. Способ, композиция или применение по п. 17, где композицию применяют не более чем за 20 минут перед процедурой.
19. Способ лечения боли по любому из п.п.12 или 15-18, включающий сублингвальное применение у пациента - человека, нуждающегося в лечении, фармацевтической композиции, содержащей примерно от 30 мкг до 3,000 мкг альфентанила или его фармацевтически пригодной соли, где указанное применение обеспечивает кривую зависимости концентрация в плазме - время после указанного применения, характеризующуюся:
(I) tmax (время до максимальной концентрации в плазме) примерно от 10 до 25 минут после указанного применения, и/или
(П) tiast (время до последней измеряемой концентрации в плазме), составляющее не более примерно 300 минут после указанного применения; и, факультативно,
(III) Сщах (максимальная концентрация в плазме), составляющая примерно от 10 до 100 нг/мл плазмы.
20. Способ по п. 19, включающий применение композиции по любому из п.п. 1 -9.
20.
35 ЗАМЕНЯЮЩАЯ;
СТРАНИЦА I
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, ИЗМЕНЕННАЯ ПО СТ.34 РСТ, ПРЕДЛОЖЕННАЯ ЗАЯВИТЕЛЕМ К РАССМОТРЕНИЮ
1. Фармацевтическая композиция, пригодная для сублингвальной доставки, а также
для быстрого высвобождения альфентанила из неё и/или быстрого поглощения
альфентанила через слизистую оболочку полости рта, включающая смесь, содержащую:
(a) микрочастицы альфентанила или его фармацевтически пригодной соли, где микрочастицы присутствуют на поверхностях частиц носителя большего размера;
(b) водорастворимое слабое основание; и
(c) соединение, являющееся слабой кислотой, где кислота присутствует в
однородной смеси с микрочастицами альфентанила или его соли; будучи представленной:
(1) внутри частиц носителя, так что указанные частицы носителя содержат композицию из:
(1) указанного кислого материала; и
(ii) другого материала частиц носителя; или
(2) на поверхностях частиц носителя.
2. Композиция по п.1, где кислота является лимонной кислотой.
3. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где водорастворимое слабое основание включает фосфат, такой как тринатрий фосфат.
4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где частицы носителя содержат маннит.
5. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов,
дополнительно содержащая дезинтегрант.
6. Композиция по п.5, где дезинтегрант является супердезинтегрантом, выбранным из кроскармеллозы натрия, натрия крахмала гликолята, поперечно-сшитого поливинилпирролидона, или их смеси.
7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, находящаяся в форме таблетки, пригодной для сублингвального применения.
8. Способ приготовления композиции по любому из п.п.1-7, включающий сухое смешивание частиц носителя с альфентанилом или его солью.
9. Способ приготовления сублингвальной таблетки по п.7, включающий прямое прессование или уплотнение композиции по любому из п.п.1-6.
10. Способ лечения боли, включающий применение композиции по любому из п.п.1 -
7 у индивидуума, страдающего или восприимчивого к боли.
ЗАМЕНЯЮЩАЯ; СТРАНИЦА 1
11. Композиция по любому из п.п.1-7 для применения в способе лечения боли.
12. Применение композиции по любому из п.п.1-7 для производства медикамента для способа лечения боли.
13. Способ по п. 10, композиция по п.П, или применение по п. 12, где боль является средней или тяжелой болью.
14. Способ, композиция или применение по п. 13, где лечение является
кратковременным.
15. Способ, композиция или применение по п. 13 или п. 14, где боль вызвана диагностической, хирургической или связанной с обслуживанием процедурой.
16. Способ, композиция или применение по п. 15, где композицию применяют не более чем за 20 минут перед процедурой.
17. Способ лечения боли по любому из п.п.10 или 13-16, включающий
сублингвальное применение у пациента - человека, нуждающегося в лечении,
фармацевтической композиции, содержащей примерно от 30 мкг до 3,000 мкг
альфентанила или его фармацевтически пригодной соли, где указанное применение
обеспечивает кривую зависимости концентрация в плазме - время после указанного
применения, характеризующуюся:
(I) tmax (время до максимальной концентрации в плазме) примерно от 10 до 25 минут
после указанного применения, и/или
(II) tiast (время до последней измеряемой концентрации в плазме), составляющее не более примерно 300 минут после указанного применения; и, факультативно,
(III) Стах (максимальная концентрация в плазме), составляющая примерно от 10 до 100 нг/мл плазмы.
18. Способ по п. 17, включающий применение композиции по любому из п.п.1-7.
1 12
Фиг. 1
2/2
2/2