[RU]

Описана в некоторых вариантах осуществления твердая пероральная лекарственная форма, содержащая множество частиц, причем каждая частица содержит (i) ядро, содержащее первый активный агент; (ii) покрытие, содержащее второй активный агент, нанесенное слоем на ядро; и (iii) материал, который чувствителен к кислым рН, нанесенный слоем на покрытое ядро; при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% второго активного агента в течение 45 мин, что определяют с помощью растворения in vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1 N HCl при 37°С.

(57) Реферат / Формула:

Описана в некоторых вариантах осуществления твердая пероральная лекарственная форма, содержащая множество частиц, причем каждая частица содержит (i) ядро, содержащее первый активный агент; (ii) покрытие, содержащее второй активный агент, нанесенное слоем на ядро; и (iii) материал, который чувствителен к кислым рН, нанесенный слоем на покрытое ядро; при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% второго активного агента в течение 45 мин, что определяют с помощью растворения in vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1 N HCl при 37°С.

---

1411472
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ НЕМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ С ЗАЩИТОЙ ОТ НЕСАНКЦИОНИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области лекарственных форм, которые защищены от несанкционированного применения и злоупотребления.
Предшествующий уровень техники
Фармацевтические препараты иногда являются предметом злоупотребления. Например, определенная доза опиоидного агониста может являться более сильнодействующей при парентеральном введении по сравнению с аналогичной дозой, введенной перорально. Некоторые лекарственные формы могут подвергаться недопустимым манипуляциям для получения возможности несанкционированного применения содержащегося в них опиоидного агониста. Лекарственные формы опиоидного агониста, предназначенные для перорального применения, иногда измельчаются или подвергаются экстрагированию растворителями (например, этанолом) наркозависимыми лицами, чтобы получить возможность непредусмотренного несанкционированного применения содержащегося в них опиоида (например, назального или парентерального введения).
Ранее в области техники предпринимались попытки для регулирования возможности злоупотребления, связанной с немедленным высвобождением опиоидных анальгетиков. Например, комбинация пентазоцина и налоксона была использована в таблетках, продаваемых в Соединенных Штатах, под коммерческим названием Talwin(r) Nx от Sanofl-Winthrop. Talwin(r) Nx содержит гидрохлорид пентазоцина в количестве, эквивалентном 50 мг основания, и гидрохлорид налоксона в количестве, эквивалентном 0,5 мг основания. Talwin(r) Nx показан для ослабления боли, от умеренной до сильной. Количество налоксона, содержащееся в данной композиции, имеет низкую активность при пероральном приеме и в минимальной степени мешает проявлению фармакологического действия пентазоцина. Однако, это же количество налоксона, введенного парентерально, обладает выраженным антагонистическим действием по отношению к наркотическим анальгетикам. Таким образом, включение налоксона имеет целью ограничить разновидность злоупотребления перорально применяемым пентазоцином, которое происходит, когда дозированную форму растворяют и вводят в виде инъекции. В связи с этим, данная лекарственная форма обусловливает меньше возможностей для
злоупотребления парентеральным путем, чем известные ранее пероральные лекарственные формы пентазоцина. Терапия комбинированным препаратом, содержащим тилидин (50 мг) и налоксон (4 мг), использовалась в Германии для купирования сильной боли, начиная с 1978 г (Valoron(r) N, Goedecke). Основанием для сочетания этих препаратов является эффективное обезболивание и предотвращение зависимости от тилидина благодаря индуцируемому налоксоном антагонизму со стороны рецептора морфина. Комбинированный препарат бупренорфина и налоксона для обезболивания был представлен в 1991 г. в Новой Зеландии (Temgesic(r) Nx, Reckitt & Colman).
Существует потребность в области техники в лекарственной форме немедленного высвобождения, содержащей лекарственное вещество, подверженное злоупотреблению, которая будет защищена от парентерального и назального злоупотребления. В случае опиоидных анальгетиков существует потребность в лекарственной форме немедленного высвобождения с защитой от несанкционированного применения, которая полагается не только на включение антагониста в лекарственную форму для сдерживания парентерального и назального злоупотребления.
Сущность изобретения
Задачей определенных вариантов осуществления настоящего изобретения является предложить твердую пероральную лекарственную форму немедленного высвобождения, содержащую активный агент (например, опиоидный анальгетик), которая защищена от несанкционированного применения.
Задачей определенных вариантов осуществления настоящего изобретения является предложить твердую пероральную лекарственную форму немедленного высвобождения, содержащую активный агент (например, опиоидный анальгетик), которая в меньшей степени подвержена парентеральному злоупотреблению, чем другие лекарственные формы.
Задачей определенных вариантов осуществления настоящего изобретения является предложить твердую пероральную лекарственную форму немедленного высвобождения, содержащую активный агент (например, опиоидный анальгетик), которая в меньшей степени подвержена интраназальному злоупотреблению, чем другие лекарственные формы.
Еще одной задачей определенных вариантов осуществления настоящего изобретения является предложить твердую пероральную лекарственную форму немедленного высвобождения, содержащую активный агент (например, опиоидный анальгетик), которая в меньшей степени подвержена отклонению от назначенного
использования, чем другие лекарственные формы.
Еще одной задачей определенных вариантов осуществления настоящего изобретения является лечение заболевания или состояния (например, боли) пациентов-людей путем введения описанной в настоящем документе твердой пероральной лекарственной формы немедленного высвобождения нуждающемуся в этом пациенту.
Еще одной задачей определенных вариантов осуществления настоящего изобретения является предложить способ обезболивания пациентов-людей при помощи твердой пероральной лекарственной формы немедленного высвобождения, содержащей опиоидный анальгетик, одновременно снижая возможности злоупотребления лекарственной формой.
Еще одной задачей определенных вариантов осуществления настоящего изобретения является предложить способ производства твердой пероральной лекарственной формы немедленного высвобождения активного агента (например, опиоидного анальгетика), как описано в настоящем документе.
Еще одной задачей определенных вариантов осуществления настоящего изобретения является предложить использование лекарственного средства (например, опиоидного анальгетика) в производстве описанной здесь лекарственной формы с защитой от несанкционированного применения для лечения болезненного состояния (например, боли).
Указанные выше и другие задачи настоящего изобретения могут быть решены настоящим изобретением, которое в некоторых вариантах осуществления относится к твердой пероральной лекарственной форме немедленного высвобождения, содержащей множество частиц, причем каждая частица содержит (i) активный агент; и (ii) материал, который чувствителен к кислым рН; при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления, материал, который чувствителен к кислым рН, в меньшей степени растворим в диапазоне рН от примерно 6 до примерно 8,5, чем в диапазоне рН от примерно 1 до примерно 5.
В некоторых вариантах осуществления множество частиц диспергировано в матрице и спрессовано в таблетку или содержится внутри фармацевтически приемлемой капсулы. Матрица может содержать, по меньшей мере, один гелеобразующий агент, разрыхлитель или наполнитель.
В некоторых вариантах осуществления описанная в настоящем документе твердая
пероральная лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% масс, или по меньшей мере примерно 75% масс, или по меньшей мере примерно 80% масс, или по меньшей мере примерно 85% масс, или по меньшей мере примерно 90%" масс, или по меньшей мере примерно 95% масс, лекарственного вещества (например, опиоидного агониста) в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления описанная в настоящем документе твердая пероральная лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 85% масс, по меньшей мере примерно 90% масс, или по меньшей мере примерно 95% масс, или по меньшей мере примерно 98% масс, лекарственного вещества (например, опиоидного агониста) в течение 60 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
В других вариантах осуществления вязкость, образующаяся в результате смешивания единичной дозы лекарственной формы с примерно от 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды, не допускает или снижает возможность лекарственного вещества (например, опиоидного агониста) быть набранным в шприц, или возможность системной абсорбции при введении парентеральным или назальным путем.
В других вариантах осуществления с первым и вторым активным агентом вязкость, образующаяся в результате смешивания единичной дозы лекарственной формы с примерно от 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды, не допускает или снижает возможность первого активного агента, второго активного агента или обоих агентов быть набранными в шприц, или возможность системной абсорбции при введении парентеральным или назальным путем.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме немедленного высвобождения, содержащей множество частиц, причем каждая частица содержит (i) опиоидный агонист; и (И) материал, который чувствителен к кислым рН; при этом множество частиц диспергировано в матрице, содержащей (i) гелеобразующий агент и (и) необязательный разрыхлитель; при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% опиоидного агониста в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С; и при этом вязкость лекарственной формы, смешанной с от примерно 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды не допускает или снижает возможность опиоидного агониста быть набранным в шприц или возможность системной абсорбции при введении парентеральным или назальным путем.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме немедленного высвобождения, содержащей более чем один активный агент. В качестве примера, такая твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения может содержать множество частиц, причем каждая частица содержит (i) ядро, содержащее первый активный агент; и (и) покрытие, содержащее второй активный агент, нанесенный слоем на покрытое ядро; и (ш) материал, который чувствителен к кислым рН, нанесенный слоем на покрытое ядро; при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% первого активного агента, второго активного агента или обоих активных агентов в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С. Предусматриваемые сочетания активных агентов включают, без ограничения, опиоидные анальгетики и неопиоидные анальгетики. Примеры сочетаний включают оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и ацетаминофен; оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и аспирин; оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и ибупрофен; гидрокодон или его фармацевтически приемлемую соль и ацетаминофен; и гидрокодон или его фармацевтически приемлемую соль и ибупрофен.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, содержащей множество частиц, причем каждая частица содержит (i) опиоидный агонист; и (ii) материал, который чувствителен к кислым рН; при этом множество частиц диспергировано в матрице, содержащей гелеобразующий агент и разрыхлитель; при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% опиоидного агониста в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С; и при этом вязкость лекарственной формы, смешанной с примерно от 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды не допускает или снижает способность опиоидного агониста подвергаться системной абсорбции при введении парентеральным или назальным путем.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, содержащей множество частиц, причем каждая частица содержит: (i) ядро, содержащее первый активный агент (например, неопиоидный анальгетик, такой как ацетаминофен, ибупрофен или аспирин); (ii) покрытие, содержащее второй активный агент (например, опиоидный агонист, такой как оксикодон, гидрокодон или их фармацевтически приемлемую соль), нанесенный слоем на ядро; и (Hi) материал, который чувствителен к кислым рН, нанесенный слоем на покрытое ядро; при этом
множество частиц диспергировано в матрице, содержащей гелеобразующий агент и разрыхлитель; при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% опиоидного агониста в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С; и при этом вязкость лекарственной формы, смешанной с примерно от 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды, не допускает или снижает возможность опиоидного агониста подвергаться системной абсорбции при введении парентеральным или назальным путем.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения твердой пероральной лекарственной формы немедленного высвобождения, включающему в себя (i) получение множества частиц, причем каждая частица содержит активный агент и материал, который чувствителен к кислым рН; и (ii) диспергирование множества частиц в матрице; в котором лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения твердой пероральной лекарственной формы немедленного высвобождения, включающему (i) гранулирование активного агента и материала, который чувствителен к кислым рН, для получения гранулята; (ii) спрессовывание гранулята в таблетку или заключение гранулята в капсулу; в котором лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,Ш НС1 при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения описанной в настоящем документе лекарственной формы, которая высвобождает по меньшей мере примерно 70% масс, или по меньшей мере примерно 75% масс, или по меньшей мере примерно 80%" масс, или по меньшей мере примерно 85% масс, или по меньшей мере примерно 90% масс, или по меньшей мере примерно 95% масс, лекарственного вещества (например, опиоидного агониста) в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения описанной в настоящем документе твердой пероральной лекарственной формы, которая высвобождает по меньшей мере примерно 85% масс, или по меньшей мере примерно 90%" масс, или по меньшей мере примерно 95% масс, или по меньшей
мере примерно 98% масс, лекарственного вещества (например, опиоидного агониста) в течение 60 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения описанной здесь твердой пероральной лекарственной формы, включающему (а) получение множества частиц, причем каждая частица содержит (i) ядро, содержащее первый активный агент (например, неопиоидный анальгетик); (ii) покрытие, содержащее второй активный агент (например, опиоидный анальгетик); и (ш) материал, который чувствителен к кислым рН, нанесенный слоем на покрытое ядро; в котором лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% первого активного агента, второго активного агента или обоих активных агентов в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения описанной здесь лекарственной формы, в котором вязкость, образующаяся в результате смешивания единичной дозы лекарственной формы (измельченной или неизмельченной) с примерно от 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды, не допускает или снижает возможность лекарственного вещества (например, опиоидного агониста) быть набранным в шприц, или возможность системной абсорбции при введении парентеральным или назальным путем.
При описании настоящего изобретения следующие термины будут использоваться, как указано ниже. Как употребляется в настоящем документе формы единственного числа слов включают указания на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, указание на "активный агент" включает один активный агент, а также смесь из двух или более различных активных агентов, и указание на "гелеобразующий агент" включает один гелеобразующий агент, а также смесь из двух или более различных гелеобразующих агентов, и тому подобное.
Используемые в настоящем документе термины "активный агент", "активный ингредиент", "фармацевтический агент" и "лекарственное вещество" относятся к любому веществу, которое предназначено для создания терапевтического, профилактического или другого желаемого эффекта, вне зависимости от одобрения государственным учреждением этой цели. Эти термины в отношении конкретных веществ включают все фармацевтически активные формы вещества, включая форму свободного основания вещества, и все фармацевтически приемлемые соли, комплексы, стереоизомеры, кристаллические формы, смешанные кристаллы, простые эфиры, сложные эфиры,
гидраты, сольваты и их смеси, где форма является фармацевтически активной.
Используемый в настоящем документе термин "терапевтически эффективный" относится к количеству лекарственного вещества или скорости введения лекарственного вещества, необходимой для создания желаемого терапевтического результата.
Используемый в настоящем документе термин "профилактически эффективный" относится к количеству лекарственного вещества или скорости введения лекарственного вещества, необходимой для создания желаемого профилактического результата.
Используемый в настоящем документе термин "стереоизомеры" является общим для всех изомеров отдельных молекул, которые отличаются только ориентацией их атомов в пространстве. Этот термин включает энантиомеры и изомеры соединений с одним или более хиральным центром, которые не являются зеркальными отражениями друг друга (диастереомеры).
Термины "энантиомер" или "энантиомерный" относятся к молекуле, которая не накладывается на свое зеркальное отражение и, следовательно, является оптически активной, когда энантиомер вращает плоскость поляризованного света в одном направлении на определенный угол, а его зеркальное отражение вращает плоскость поляризованного света на тот же самый угол, но в противоположном направлении.
Термин "хиральный центр" относится к атому углерода, к которому присоединены четыре различных группы.
Термин "рацемическая" относится к смеси энантиомеров.
Термин "разрешение" относится к разделению, или концентрации, или к истощению одной из двух энантиомерных форм молекулы.
Термин "пациент" означает субъекта, в частности человека, который обнаруживает клиническое проявление конкретного симптома или симптомов, указывающих на необходимость лечения, который проходит лечение превентивно или профилактически по состоянию, или, у которого было диагностировано состояние, требующее лечения. Термин "субъект" включает определение термина "пациент" и не исключает людей, которые абсолютно нормальны во всех отношениях или в отношении конкретного состояния.
"Фармацевтически приемлемые соли" включают без ограничения соли неорганических кислот, такие как гидрохлорйд, гидробромид, сульфат, фосфат и тому подобное; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и тому подобное; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и тому подобное; соли аминокислот, такие как аргинат, аспарагинат, глутамат и тому подобное; соли металлов, такие как соль натрия, соль калия, соль цезия и
тому подобное; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, соли магния и тому подобное; и соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль Н,К-дибензилэтилендиамина и тому подобное.
Употребляемый в настоящем документе термин "ч/млн" (ррт) означает "частей на миллион". Относительно 14-гидроксикодеинона "ч/млн" означает частей на миллион 14-гидроксикодеинона в конкретном образце продукта. Уровень 14-гидроксикодеинона может быть определен с помощью любого способа, известного в области техники, предпочтительно с помощью ВЭЖХ с использованием УФ-детектирования.
Термин "нанесенное слоем" означает полное или частичное покрытие субстрата (например, инертного ядра).
Термин "биодоступность" определяется для целей настоящего изобретения как релевантная степень, до которой лекарственное вещество (например, оксикодон) абсорбируется из дозированных лекарственных форм. Биодоступность также называется как AUC (т.е. площадь под кривой "концентрация в плазме/время").
Термин "Стах" обозначает максимальную концентрацию в плазме, полученную в течение интервала дозирования.
Термин "Ттах" обозначает время достижения максимальной концентрации (Стах) в плазме.
Термин "популяция пациентов" или "популяция субъектов", или "популяция здоровых субъектов" означает, что обсуждение (или пункт формулы изобретения) относится к средним фармакокинетическим параметрам по меньшей мере двух пациентов, субъектов, или здоровых субъектов; по меньшей мере, шести пациентов, субъектов или здоровых субъектов; или, по меньшей мере, двенадцати пациентов, субъектов или здоровых субъектов.
Для целей настоящего изобретения описываемые здесь лекарственные формы предпочтительно являются пропорциональными дозе. В пропорциональных дозе лекарственных формах фармакокинетические параметры (например, AUC и Стах) и/или высвобождение in-vitro линейно возрастают от одной интенсивности дозировки к другой. Таким образом, фармакокинетические параметры и параметры in-vitro одной определенной дозы могут быть выведены из параметров другой дозы той же самой лекарственной формы.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 приводится графическое изображение лекарственной формы в
соответствии с настоящим изобретением.
На фиг. 2 приводится альтернативное графическое изображение лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг. 3 приводится графическое представление способа получения варианта осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 4 приводится графическое представление фармакокинетических результатов примера 5.
На фиг. 5 приводится графическое представление данных по растворимости лекарственной формы 6В из примера 8.
На фиг. 6 приводится графическое представление данных по растворимости лекарственной формы 6С из примера 8.
На фиг. 7 приводится графическое представление данных по растворимости лекарственной формы 7 из примера 8.
На фиг. 8 представлена блок-схема производственного процесса нанесения слоя второго активного агента на первый активный агент.
На фиг. 9 представлена блок-схема производственного процесса нанесения слоя материала, чувствительного к кислым рН, на субстраты в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 10 представлена блок-схема производственного процесса получения таблетки в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 11 приводится графическое представление данных по растворимости для примера 10.
Подробное описание
В лекарственных формах активных агентов на основе частиц используются различные материалы, чтобы регулировать высвобождение активного агента после перорального введения. Например, лекарственные формы активного агента на полимерной основе могут быть предназначены для высвобождения активного агента в течение длительного периода времени, или для целевого высвобождения активного агента в определенном месте желудочно-кишечного тракта, основываясь на зависящем от рН дифференциальном высвобождении.
В дополнение к этому, для применения в фармацевтических композициях были предусмотрены гелеобразующие агенты, препятствующие злоупотреблению лекарственными формами, содержащими подверженное злоупотреблению лекарственное вещество. Одной из форм злоупотребления является измельчение лекарственной формы с
контролируемым высвобождением, чтобы высвободить содержащееся в ней лекарственное вещество для несанкционированного применения, такого как парентеральное введение или абсорбция через поверхность слизистой оболочки. Когда лекарственную форму, содержащую гелеобразующий агент, измельчают и затем смешивают с раствором, достигается вязкость, которая может препятствовать набору лекарственного вещества в иглу, тем самым препятствуя злоупотреблению парентеральным путем. Аналогичным образом, когда измельченная лекарственная форма наносится на поверхность слизистой оболочки (например, носовой полости), композиция будет превращаться в гель при контакте с влагой слизистой оболочки, тем самым замедляя абсорбцию.
Лекарственные формы с контролируемым высвобождением лекарственных веществ, которыми злоупотребляют, получили значительное внимание при попытках разработать технологии защиты от несанкционированного применения, поскольку при измельчении лекарственной формы может высвобождаться некоторое количество активного агента, обычно предназначенное для пролонгированного высвобождения (например, от 12 до 24 часов).
Лекарственные формы немедленного высвобождения также подвергаются злоупотреблению и представляют проблему общественной безопасности при введении способом, отличном от предназначенного. Одна из проблем, которую нужно преодолеть при включении полимера и/или гелеобразующего агента в лекарственную форму немедленного высвобождения, заключается в свойствах контролируемого высвобождения, которые такое вещество может придать лекарственной форме при включении в значительных количествах для сдерживания несанкционированного применения.
В некоторых случаях лекарственной формой немедленного высвобождения можно злоупотреблять без измельчения, например, путем приведения в контакт интактной лекарственной формы с жидкостью для растворения содержащегося в ней активного агента. Это может представлять особую проблему для интактных лекарственных форм немедленного высвобождения, которые находятся в форме частиц, учитывая увеличенную площадь поверхности и повышенную растворимость таких лекарственных форм.
Лекарственные формы немедленного высвобождения играют важную роль в терапии как острых, так и хронических состояний (например, устранение боли с помощью опиоидных анальгетиков). Таким образом, важно обеспечить лекарственную форму с защитой от несанкционированного применения лекарственного вещества, подверженного злоупотреблению, которая сохраняет профиль немедленного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления профиль немедленного высвобождения является
таким, что лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% мас./мас. лекарственного вещества в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 или искусственного желудочного сока (ИЖС) без ферментов при 37°С. В других вариантах осуществления профиль немедленного высвобождения является таким, что лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% мас/мас. лекарственного вещества в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 1 (корзиночном) при 50 об/мин в 900 мл дистиллированной воды при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме немедленного высвобождения, содержащей множество частиц, причем каждая частица содержит (i) активный агент; и (ii) материал, который чувствителен к кислым рН; при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 или искусственного желудочного сока (ИЖС) без ферментов при 37°С. В качестве альтернативы, в таких вариантах осуществления может высвобождаться по меньшей мере примерно 70% мас./мас. лекарственного вещества в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 1 (корзиночном) при 50 об/мин в 900 мл дистиллированной воды при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме немедленного высвобождения, содержащей множество частиц, причем каждая частица содержит (i) активный агент, подверженный злоупотреблению (например, опиоидный агонист); и (ii) материал, который чувствителен к кислым рН; в которой множество частиц диспергировано в матрице, содержащей (i) гелеобразующий агент; и (ii) необязательный разрыхлитель; при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 или искусственного желудочного сока (ИЖС) без ферментов при 37°С. В качестве альтернативы, в таких вариантах осуществления может высвобождаться по меньшей мере примерно 70% мас./мас. лекарственного вещества в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 1 (корзиночном) при 50 об/мин в 900 мл дистиллированной воды при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления, скорость высвобождения активного агента (например, опиоидного агониста) оказывается меньше в воде по сравнению с 0,1N НС1. Например, количество активного агента, высвобождаемое в один или несколько моментов
времени, выбранных из 5,10, 15, 30,45 или 60 минут, измеренное при растворении in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл дистиллированной воды при 37°С, оказывается меньше, чем количество активного агента, высвобождаемое в тот же самый момент (моменты) времени, измеренное с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 1 (корзиночном) при 50 оборотах в минуту в 900 мл 0,1N НС1 при 37°С. В некоторых вариантах осуществления отношение количества, высвобождаемого в воду, к количеству, высвобождаемому в 0,1N НС1, в каждый момент (моменты) времени составляет от примерно 1:10 до менее чем 1:1; от примерно 1:5 до примерно 9:10, от примерно 3:10 до примерно 4:5, или от примерно 2:5 до примерно 7:10, или от примерно 1:2 до примерно 3:5. В других вариантах осуществления отношение составляет от примерно 1:10 до примерно 9:10, от примерно 3:10 до примерно 9:10, от примерно 1:2 до примерно 9:10, от примерно 7:10 до примерно 9:10, или от примерно 4:5 до примерно 9:10. В других вариантах осуществления отношение составляет примерно 1:10, примерно 1:5, примерно 3:10, примерно 2:5, примерно 1:2, примерно 3:5, примерно 7:10; примерно 4:5 или примерно 9:10.
Стандартная доза лекарственной формы немедленного высвобождения настоящего изобретения может включать в себя, без ограничения, от примерно 2 до примерно 75 частиц; от примерно 10 до примерно 50 частиц; или от примерно 15 до примерно 25 частиц. В других вариантах осуществления стандартная доза лекарственной формы немедленного высвобождения настоящего изобретения может включать в себя, без ограничения, от примерно 50 до примерно 500 частиц; от примерно 75 до примерно 350 частиц; от примерно 100 до примерно 300 частиц; или от примерно 150 до примерно 250 частиц.
Частицы, используемые в настоящем изобретении, могут иметь средний диаметр от примерно 0,1 мм до примерно 10 мм; от примерно 0,5 мм до примерно 8 мм; от примерно 1 мм до примерно 6 мм; или от примерно 2 мм до примерно 4 мм.
В некоторых вариантах осуществления, содержащих гелеобразующий агент, вязкость лекарственной формы (измельченной или интактной), смешанной с примерно от 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды, не допускает или снижает возможность для активного агента быть набранным в шприц, или возможность системной абсорбции при введении парентеральным или назальным путем.
В некоторых вариантах осуществления, относительно множества частиц настоящего изобретения, каждая частица содержит (i) ядро, содержащее активный агент; и (ii) материал, который чувствителен к кислым рН, нанесенный слоем на ядро. В таких вариантах осуществления ядро может содержать (i) инертный эксципиент (например,
сахарные сферы), покрытый слоем активного агента или (ii) активный агент, диспергированный в фармацевтически приемлемом эксципиенте. В качестве альтернативы, ядро может содержать активный агент без эксципиента или с минимальным количеством эксципиента.
В других вариантах осуществления, что касается множества частиц, каждая частица содержит (i) ядро, содержащее инертный эксципиент; и (ii) покрытие, содержащее как активный агент, так и материал, который чувствителен к кислым рН, нанесенный слоем на ядро.
В дальнейших вариантах осуществления, что касается множества частиц, каждая частица содержит активный агент, диспергированный в материале, который чувствителен к кислым рН (например, в виде смеси или гранулята). В таком варианте осуществления частица может иметь необязательное покрытие, такое как пленочная оболочка.
В других вариантах осуществления каждое ядро из множества частиц может содержать дополнительный активный агент вместо или в дополнение к инертному эксципиенту. Например, первый активный агент может использоваться в качестве субстрата для покрытия его вторым активным агентом. Первый активный агент может быть по существу чистым активным фармацевтическим ингредиентом или может быть смешан с фармацевтически приемлемым эксципиентом перед покрытием вторым активным агентом. Первый активный агент, используемый в качестве субстрата, может, например, быть в виде порошка или гранул. Второй активный агент может быть нанесен на первый активный агент любым способом, таким как покрытие напылением.
В других вариантах осуществления ядро может содержать первый активный агент, нанесенный слоем на инертный эксципиент, и второй активный агент, нанесенный слоем на него. В качестве альтернативы, первый активный агент может быть диспергирован в фармацевтически приемлемом эксципиенте с образованием множества субстратов, и второй активный агент может быть нанесен слоем на него. Необязательный подслой из пленкообразующего материала (например, гидроксипропилметилцеллюлозы или поливинилового спирта) может быть нанесен слоем между первым и вторым активными агентами.
В дополнительных вариантах осуществления ядро может содержать инертный эксципиент с нанесенным слоем покрытия, содержащего смесь из первого активного агента и второго активного агента. В качестве альтернативы, первый активный агент и второй активный агент могут быть диспергированы в фармацевтически приемлемом эксципиенте с образованием множества субстратов, и материал, чувствительный к кислым рН, может быть нанесен на них слоем.
Материал, который чувствителен к кислым рН настоящего изобретения, может быть полимером. В некоторых вариантах осуществления полимер является растворимым при рН в диапазоне от примерно 1 до примерно 5. В других вариантах осуществления полимер является растворимым при рН в диапазоне от примерно 6 до примерно 8,5. В дополнительных вариантах осуществления полимер менее растворим при рН в диапазоне от примерно 6 до примерно 8,5, чем при рН в диапазоне от примерно 1 до примерно 5.
В некоторых вариантах осуществления, материал, который чувствителен к кислым рН, обеспечивает меньшую растворимость активного агента (например, опиоидного агониста) в количестве растворителя, обычно применяемом для запрещенной экстракции (например, от 0,5 до примерно 10 мл воды), по сравнению с растворимостью в желудочной системе после введения. Это может быть проверено с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл дистиллированной воды при 37°С и растворения in-vitro в аппарате USP 1 (корзиночном) при 50 об/мин в 900 мл 0,Ш НС1 при 37°С. Отношение количества, высвобождаемого в воду, к количеству, высвобождаемому в 0,1N НС1, в один или несколько моментов времени, выбранных из 5, 10, 15, 30, 45 или 60 мин, составляет от примерно 1:10 до менее чем 1:1; от примерно 1:5 до примерно 9:10, от примерно 3:10 до примерно 4:5, или от примерно 2:5 до примерно 7:10, или от примерно 1:2 до примерно 3:5. В других вариантах осуществления отношение составляет от примерно 1:10 до примерно 9:10, от примерно 3:10 до примерно 9:10, от примерно 1:2 до примерно 9:10, от примерно 7:10 до примерно 9:10, или от примерно 4:5 до примерно 9:10. В других вариантах осуществления отношение составляет примерно 1:10, примерно 1:5, примерно 3:10, примерно 2:5, примерно 1:2, примерно 3:5, примерно 7:10; примерно 4:5 или примерно 9:10.
Полимер, используемый в настоящем изобретении, может, например, быть полиакрилатом, полисахаридом, ионообменной смолой или их смесью.
Примером полиакрилата, который может использоваться в настоящем изобретении, является сополимер, содержащий аминовые и/или алкиламиновые и/или диалкиламиновые группы, как например, сополимеры, содержащие метилметакрилат и диэтиламиноэтилметакрилат, такие как коммерчески доступные в виде Kollicoat Smartseal 30 D(r) от BASF. Другим примером является сополимер, содержащий метилметакрилат, бутилметакрилат и диметиламиноэтилметакрилат, такой как коммерчески доступный в виде Eudragit Е 100(r) (гранулы) или Eudragit Е РО(r) (порошок) от Evonik. В некоторых вариантах осуществления, полиакрилат наносится на частицы с обеспечением увеличения массы в количестве от примерно 10% (мас./мас.) до примерно 90% (мас/мас); или от примерно 20% (мас./мас.) до примерно 80% (мас./мас); или от примерно 30% (мас./мас.)
до примерно 70% (мас./мас.); или от примерно 40% (мас./мас.) до примерно 60% (мас./мас).
Примером полисахарида, который может использоваться в настоящем изобретении, является хитозан.
Примеры ионообменных смол, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают в себя смолу полакрилекс, соль полакрилина, полистиролсульфонат натрия, холестираминовую смолу или их смесь.
В вариантах осуществления, содержащих гелеобразующий агент в матрице, гелеобразующий агент может присутствовать в количестве от примерно 0,25% до примерно 50% (мас./мас.) или от примерно 0,25% до примерно 10% (мас./мас.) всей лекарственной формы.
Гелеобразующий агент, используемый в лекарственных формах немедленного
высвобождения настоящего изобретения, может быть выбран из Сахаров, сахарных
спиртов (например, маннитола, сорбитола и тому подобных), крахмала и производных
крахмала, производных целлюлозы (например, микрокристаллической целлюлозы,
натрийкарбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы,
гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы), аттапульгитов, бентонитов, декстринов, альгинатов, каррагинана, камедей (например, трагакантовой камеди, аравийской камеди, гуаровой камеди и ксантановой камеди), пектина, желатина, каолина, лецитина, алюмосиликата магния, карбомеров, карбополов, поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, поливинилового спирта, диоксида кремния, курдлана, фурцеллерана, порошка яичного белка, лактоальбумина, соевого белка, хитозана, поверхностно-активных веществ, смешанных систем поверхностно-активное вещество/смачивающее вещество, эмульгаторов, другие полимерных материалов, и их смесей. В некоторых вариантах осуществления, гелеобразующий агент является ксантановой камедью. В других вариантах осуществления гелеобразующий агент является пектином. Пектин или пектиновые вещества включают очищенные или изолированные пектаты и сырой природный пектин из таких источников, как остатки яблок, цитрусовых или сахарной свеклы, которые были подвергнуты, в случае необходимости, эстерификации или деэстерификации (например, щелочью или ферментами). Пектины также могут быть получены из цитрусовых фруктов, таких как лайм, лимон, грейпфрут и апельсин. В определенных вариантах осуществления гелеобразующий агент может быть выбран из группы, состоящей из прежелатинизированного крахмала (например, Swelstar(r) от Asahi Kasei), гидроксиэтилцеллюлозы (например, Natrosol(r) от Ashland Inc.), гуаровой камеди
(например, Supercol(r) от Ashland Inc.), ксантановой камеди, альгината, каррагинана, полиэтиленоксида и их смеси.
Гелеобразующий агент предпочтительно включают в лекарственную форму, чтобы вязкость лекарственной формы (измельченной или интактной), смешанной с примерно от 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды, не допускала или снижала возможность для активного агента (например, опиоидного агониста) быть набранным в шприц, или возможность системной абсорбции при введении парентеральным или назальным путем. Вязкость может, например, составлять от примерно 10 сП до примерно 100 сП (0,01-0,10 Па с); от примерно 25 сП до примерно 75 сП (0,025-0,075 Па с); по меньшей мере примерно 20 сП (0,02 Па-с); по меньшей мере примерно 40 сП (0,04 Па-с) или по меньшей мере примерно 60 сП (0,06 Па-с).
В некоторых вариантах осуществления массовая концентрация гелеобразующего агента, содержащегося в лекарственной форме немедленного высвобождения настоящего изобретения, не превышает массовой концентрации лекарственного вещества (например, опиоидного агониста). В других вариантах осуществления массовая концентрация гелеобразующего агента, содержащегося в лекарственных формах немедленного высвобождения настоящего изобретения, меньше, чем массовая концентрация лекарственного вещества. В еще одних вариантах осуществления массовая концентрация гелеобразующего агента, содержащегося в лекарственных формах немедленного высвобождения настоящего изобретения, больше, чем массовая концентрация лекарственного вещества.
В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма немедленного высвобождения настоящего изобретения имеет массовое отношение гелеобразующего агента к лекарственному веществу (например, опиоидному агонисту) от примерно 10:1 до примерно 1:10; от примерно 5:1 до примерно 1:5; от примерно 3:1 до примерно 1:3; от примерно 1:1 до примерно 1:1,5; от примерно 1,5:1 до примерно 1:1; примерно 1:1,25; или примерно 1,25:1.
В вариантах осуществления, содержащих разрыхлитель в матрице, разрыхлитель может присутствовать в количестве от примерно 0,2% до примерно 25% (мас./мас.) или от примерно 1% до примерно 10% (мас/мас.) всей лекарственной формы.
Разрыхлитель может быть выбран из группы, состоящей из поперечно-сшитой натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, крахмала, натрия крахмалгликолята, поперечно-сшитого поливинилпирролидона, кросповидона и их смеси.
В вариантах осуществления, содержащих наполнитель в матрице, наполнитель может присутствовать в количестве от примерно 15% до примерно 95%" (мас./мас.) или от
примерно 25% до примерно 50% (мас./мас.) всей лекарственной формы.
Наполнитель может быть сахаридом, например, выбранным из группы, состоящей из сахарозы, декстрозы, лактозы, фруктозы, маннитола, производного целлюлозы и их смеси. В конкретных вариантах осуществления, наполнитель может быть лактозой (например, Fast Flo(r) от Foremost Farms) или микрокристаллической целлюлозой (например, Avicel(r) от FMC Biopolymer).
В некоторых вариантах осуществления частицы лекарственной формы могут быть покрыты барьерным слоем. Барьерный слой может включаться, например, для обеспечения стабильности или для предотвращения перемещения активного агента в матрицу. В вариантах осуществления с барьерным слоем материал и/или количество предпочтительно используемого материала не будут существенно влиять на профиль высвобождения активного агента из лекарственной формы. Материалом для барьерного слоя может быть, например, акриловый полимер, целлюлозный полимер или виниловый полимер. Предпочтительные барьерные слои настоящего изобретения включают гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, повидон или их смесь. В некоторых вариантах осуществления барьерный слой наносится на частицы в количестве для обеспечения увеличения массы от примерно 1% (масс/масс.) до примерно 10% (масс/масс); или от примерно 4% (масс/масс.) до примерно 7% (масс./масс).
Лекарственные формы настоящего изобретения могут включать в себя аверсивное средство для дальнейшего сдерживания несанкционированного применения содержащегося в них активного агента. Аверсивное средство может быть включено во множество частиц, матрицу или в оба компонента лекарственной формы. Аверсивное средство может, например, быть рвотным средством, антагонистом, средством для придания горечи, ирритантом, или их смесью.
Рвотное средство может быть выбрано, например, из группы, состоящей из метилцефаэлина, цефаэлина, эметина гидрохлорида, психотрина, О-метилпсихотрина, эметамина, ипекамина, гидроипекамина, ипекакуановой кислоты, и их смеси. В конкретных вариантах осуществления, рвотное средство является ипекакуаной.
Антагонист может быть выбран, например, из группы, состоящей из налтрексона, налоксона, налмефена, циклазацина, леваллорфана, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
Средство для придания горечи может быть выбрано, например, из группы, состоящей из ароматизированных масел, вкусовых ароматических веществ, смеси природных смол, экстрактов из растений, экстрактов из листьев, цветочных экстрактов, фруктовых экстрактов, производных сахарозы, производных хлорсахарозы, сульфата
хинина, денатониума бензоата и их смеси. В некоторых вариантах осуществления средство для придания горечи является маслом кудрявой мяты, маслом перечной мяты, эвкалиптовым маслом, маслом мускатного ореха, душистым перцем, мацисовым маслом, маслом горького миндаля, ментолом или их смесью. В других вариантах осуществления средство для придания горечи экстрагируют из фрукта, выбранного из группы, состоящей из лимона, апельсина, лайма, грейпфрута и их смеси. В частном варианте осуществления средство для придания горечи является денатониумом бензоатом.
Ирритант может быть выбран, например, из поверхностно-активного вещества, капсаицина или аналога капсаицина. Аналог капсаицина может быть выбраны из группы, состоящей из резинифератоксина, тиниатоксина, гептаноилизобутиламида, гептаноилгваяциламида, изобутиламида или гваяциламида, дигидрокапсаицина, гомованилилоктилового сложного эфира, нонаноилванилиламида и их смеси.
Поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы, состоящей из полоксамера, сложного моноэфира сорбитана, глицерилмоноолеата, лаурилсульфата натрия и их смеси.
В некоторых вариантах осуществления твердая пероральная лекарственная форма настоящего изобретения высвобождает, например, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 75%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 85%), по меньшей мере примерно 90%, или по меньшей мере примерно 95% активного агента (например, опиоидного агониста) в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,Ш НС1 или искусственного желудочного сока (ИЖС) без ферментов при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления твердая пероральная лекарственная форма настоящего изобретения высвобождает, например, по меньшей мере примерно 85% масс, по меньшей мере примерно 90% масс, или по меньшей мере примерно 98% масс, активного агента (например, опиоидного агониста) в течение 60 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,Ш НС1 или искусственного желудочного сока (ИЖС) без ферментов при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления твердая пероральная лекарственная форма настоящего изобретения высвобождает, например, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 75%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 85%, по меньшей мере примерно 90%, или по меньшей мере примерно 95% активного агента (например, опиоидного агониста) в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 1 (корзиночном) при 50 об/мин в 900 мл дистиллированной воды при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления твердая пероральная лекарственная форма настоящего изобретения высвобождает, например, по меньшей мере примерно 85%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95%, или по меньшей мере примерно 98% активного агента (например, опиоидного агониста) в течение 60 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 1 (корзиночном) при 50 об/мин в 900 мл дистиллированной воды при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления твердая пероральная лекарственная форма настоящего изобретения высвобождает, например, одно или несколько из (i) по меньшей мере примерно 15%, по меньшей мере примерно 25%, или по меньшей мере примерно 35% активного агента (например, опиоидного агониста) за 15 минут, или (ii) по меньшей мере примерно 25, по меньшей мере примерно 35%, или по меньшей мере примерно 45% активного агента за 30 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл дистиллированной воды при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления твердая пероральная лекарственная форма настоящего изобретения высвобождает, например, (i) от примерно 15% до примерно 70% активного агента (например, опиоидного агониста) за 15 минут, (ii) от примерно 25% до примерно 80% активного агента за 30 минут, и по меньшей мере 90% активного агента за 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 или искусственного желудочного сока (ИЖС) без ферментов при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления твердая пероральная лекарственная форма настоящего изобретения высвобождает, например, одно или несколько из (i) по меньшей мере примерно 15%, по меньшей мере примерно 25%, или по меньшей мере примерно 35% активного агента (например, опиоидного агониста) за 15 минут, или (ii) по меньшей мере примерно 25%, по меньшей мере примерно 35%, или по меньшей мере примерно 45%о активного агента за 30 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 1 (корзиночном) при 50 об/мин в 900 мл дистиллированной воды при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления твердая пероральная лекарственная форма настоящего изобретения высвобождает, например, (i) от примерно 15% до примерно 70% активного агента (например, опиоидного агониста) за 15 минут, (ii) от примерно 25% до примерно 80%) активного агента за 30 минут, и по меньшей мере 90% активного агента за 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 1 (корзиночном) при 50 об/мин в 900 мл дистиллированной воды при 37°С.
Лекарственная форма немедленного высвобождения настоящего изобретения может быть в виде прессованной таблетки или содержится внутри фармацевтически
приемлемой капсулы.
В частном варианте осуществления, как изображено на фиг. 1, лекарственная форма (10) немедленного высвобождения настоящего изобретения может содержать множество частиц (11), причем каждая частица содержит (i) активный агент (12) (например, опиоидный агонист); и (ii) материал (13), который чувствителен к кислым рН (например, хитозан, полиакрилат или ионообменную смолу); при этом множество частиц диспергировано в матрице (14), содержащей (i) гелеобразующий агент; (ii) разрыхлитель; и (ш) наполнитель; при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 85% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С; и при этом вязкость лекарственной формы, смешанной с примерно от 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды, не допускает или снижает возможность активного агента быть набранным в шприц, или возможность системной абсорбции при введении парентеральным или назальным путем.
В некоторых вариантах осуществления, степень извлечения активного агента (например, опиоидного агониста) составляет, например, менее чем примерно 10%, менее чем примерно 8%, менее чем примерно 6%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 2%, менее чем примерно 1%, менее чем примерно 0,8%, менее чем примерно 0,6%, менее чем примерно 0,4%, или менее чем примерно 0,2%, на основе испытания на проходимость через иглу в шприц, в результате которого лекарственная форма смешивается или измельчается и смешивается с 5 мл растворителя, и полученный раствор втягивается с помощью иглы 27G х 1/2 (0,4 х 12 мм).
Растворитель, используемый в испытании на проходимость через иглу в шприц, может, например, быть водопроводной водой, дистиллированной водой, стерильным физиологическим раствором, уксусом или 40% этанолом. Кроме того, в ходе испытания на проходимость через иглу в шприц, растворитель (перед или после смешивания с лекарственной формой) может быть подвергнут нагреванию с помощью любого источника, как, например, с помощью бутановой зажигалки.
В некоторых вариантах осуществления, степень извлечения лекарственного вещества составляет, например, менее чем примерно 10%, менее чем примерно 8%, менее чем примерно 6%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 2%, менее чем примерно 1%, менее чем примерно 0,8%, менее чем примерно 0,6%, менее чем примерно 0,4%, или менее чем примерно 0,2%, на основе испытаний на проходимость через иглу в шприц, как при нагревании, так и без него, при которых лекарственную форму смешивают, или измельчают и смешивают, с 5 мл растворителя, и полученный раствор аспирируют иглой
27Gx 1/2 (0,4 x 12 мм).
В некоторых вариантах осуществления отношение экстракта из испытания на стабильность без нагревания к экстракту из испытания на стабильность при нагревании составляет от примерно 1:5 до примерно 5:1; от примерно 1:4 до примерно 4:1; от примерно 1:3 до примерно 3:1; от примерно 1:2 до примерно 2:1; от примерно 1:1,5 до примерно 1,5:1; от примерно 1:1,3 до примерно 1,3:1 или от примерно 1:1,1 до примерно 1,1:1.
Активные агенты
В некоторых вариантах осуществления активный агент, используемый в твердой пероральной лекарственной форме настоящего изобретения, выбирают из группы, состоящей из ингибиторов АПФ, аденогипофизарных гормонов, блокаторов адренергических нейронов, адренокортикальных стероидов, ингибиторов биосинтеза адренокортикальных стероидов, альфа-адренергических агонистов, альфа-адренергических антагонистов, селективных альфа-два-адренергических агонистов, анальгетиков, антипиретиков, противовоспалительных средств, андрогенов, местных и общих анестетиков, средств против привыкания, антиандрогенов, противоаритмических агентов, противоастматических агентов, антихолинергических агентов, антихолинэстеразных агентов, антикоагулянтов, противодиабетических средств, противодиарейных средств, антидиуретических средств, противорвотных средств, прокинетических средств, противоэпилептических средств, антиэстрогенов, противогрибковых средств, противогипертензивных средств, противомикробных агентов, средств против мигрени, антимускариновых агентов, противоопухолевых средств, антипаразитарных средств, антипаркинсонических средств, антитромбоцитарных средств, антипрогестинов, противошизофренических агентов, антитиреоидных средств, противокашлевых средств, противовирусных средств, атипичных антидепрессантов, азаспиродекандионов, барбитуратов, бензодиазепинов, бензотиадиазидов, бета-адренергических агонистов, бета-адренергических антагонистов, селективных бета-один-адренергических антагонистов, селективных бета-два-адренергических антагонистов; желчных солей, средств, влияющие на объем и состав жидкостей в организме; бутирофенонов, средств, влияющие на кальцификацию, блокаторов кальциевых каналов, сердечно-сосудистых препаратов, каннабиноидов, катехоламинов и симпатомиметических препаратов, холинергических агонистов, реактиваторов холинэстеразы, противозачаточных средств, дерматологических средств, дифенилбутилпиперидинов, диуретиков, алкалоидов спорыньи, эстрогенов, ганглиоблокирующих средств, ганглиостимулирующих средства, гидантоинов, средств для контроля кислотности
желудочного сока и лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гемопоэтических средств, гистаминов, антагонистов гистамина, гормонов, антагонистов 5-гидрокситриптамина, препаратов для лечения гиперлипопротеинемии, снотворных средств, седативных средств, иммунодепрессантов, слабительных, метилксантинов, ингибиторов моноаминоксидазы, нервно-мышечных блокаторов, органических нитратов, опиоидных агонистов, опиоидных антагонистов, ферментов поджелудочной железы, фенотиазинов, прогестинов, простагландинов, средств для лечения психических расстройств, психотропных средств, ретиноидов, блокаторов натриевых каналов, средств от спастичности и острых мышечных спазмов, сукцинимидов, тестостеронов, тиоксантинов, тромболитических средств, тиреоидных средств, трициклических антидепрессантов, ингибиторов канальцевого транспорта органических веществ; лекарственных средств, влияющих на подвижность матки, вазодилататоров, витаминов, и их смесей.
В некоторых вариантах осуществления активный агент подвержен
злоупотреблению (например, опиоидный анальгетик, такой как опиоидный агонист). В
таких вариантах осуществления опиоидный анальгетик выбирают из группы, состоящей
из альфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, бензилморфина,
безитрамида, бупренорфина, буторфанола, клонитазена, кодеина, дезоморфина,
декстроморамида, дезоцина, диампромида, диаморфона, дигидрокодеина,
дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена,
диоксафетилбутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, фентанила, героина, гидрокодона, гидроморфона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, леваллорфана, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, меперидина, мептазинола, метазоцина, метадона, метопона, морфина, мирофина, налбуфина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, налорфина, норморфина, норпипанона, опиума, оксикодона, оксиморфона, папаверитума, пентазоцина, фенадоксона, феноморфана, феназоцина, феноперидина, пиминодина, пиритрамида, профептазина, промедола, проперидина, пропирама, пропоксифена, суфентанила, тилидина, трамадола, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей. В некоторых вариантах осуществления опиоидный агонист выбирают из группы, состоящей из кодеина, фентанила, гидроморфона, гидрокодона, оксикодона, дигидрокодеина, дигидроморфина, морфина, трамадола, оксиморфона, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
В некоторых вариантах осуществления, опиоидный агонист является оксикодоном или его фармацевтически приемлемыми солями в количестве, например, от примерно 2,5
мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, когда активным агентом является гидрохлорид оксикодона, применяется гидрохлорид оксикодона, содержащий 14-гидроксикодеинон в количестве менее примерно 25 ч/млн, менее примерно 15 ч/млн, менее примерно 15 ч/млн, менее примерно 10 ч/млн, менее примерно 5 ч/млн, менее примерно 2 ч/млн, менее примерно 1 ч/млн, менее примерно 0,5 ч/млн или менее примерно 0,25 ч/млн.
В патентах WO 2005/097801 Al, US 7129248 В2 и US 2006/0173029 А1, каждый из которых включен в данное описание посредством ссылки, описан способ получения гидрохлорида оксикодона при низких содержаниях 14-гидроксикодеинона.
В некоторых вариантах осуществления твердая пероральная лекарственная форма настоящего изобретения содержит активный агент, который является опиоидным антагонистом (при наличии опиоидного агониста или без него). В таких вариантах осуществления опиоидный антагонист выбирают из группы, состоящей из амифеназола, налтрексона, метилналтрексона, налоксона, нальбуфина, налорфина, диникотината налорфина, налмефена, надида, леваллорфана, циклазоцина, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
В некоторых вариантах осуществления твердая пероральная лекарственная форма настоящего изобретения содержит активный агент, который является неопиоидным анальгетиком. В таких вариантах осуществления неопиоидный анальгетик представляет собой ацетаминофен или нестероидное противовоспалительное средство, выбранное из группы, включающей аспирин, целекоксиб, ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, триапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фертиазак, клиданак, окспинак, мефенаминовую кислоту, меклофенаминовую кислоту, флуфенаминовую кислоту, нифлуминовую кислоту, толфенаминовую кислоту, дифлунизал, флуфенизал, пироксикам, судоксикам, изоксикам, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к описанным здесь лекарственным формам, использующим активные агенты, такие как бензодиазепины, барбитураты или амфетамины, их антагонисты, или их сочетания.
Бензодиазепины, которые применяются в настоящем изобретении, могут быть выбраны из алпразолама, бромазепама, хлордиазепоксида, клоразепата, диазепама,
эстазолама, флуразепама, галазепама, кетазолама, лоразепама, нитразепама, оксазепама, празепама, квазепама, темазепама, триазолама и фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов, и их смесей. Антагонисты бензодиазепина, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают без ограничения флумазенил и фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
Барбитураты, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают без ограничения амобарбитал, апробарботал, бутабарбитал, буталбитал, метогекситал, мефобарбитал, метабарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и смеси. Антагонисты барбитуратов, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают без ограничения амфетамины и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
Стимуляторы для использования в настоящем изобретении включают без ограничения амфетамины, такие как амфетамин, комплекс декстроамфетамина со смолой, декстроамфетамин, метамфетамин, метилфенидат, и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и смеси. Антагонисты стимуляторов, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают без ограничения бензодиазепины и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, описанные в данном документе.
В вариантах осуществления, содержащих первый активный агент и второй активный агент, как описано в настоящем документе (например, первый активный агент является субстратом для покрытия его вторым активным агентом), первый активный агент может быть неопиоидным анальгетиком, и второй активный агент может быть опиоидным агонистом. В качестве альтернативы, первый активный агент может быть опиоидным агонистом, и второй активный агент может быть неопиоидным анальгетиком. В конкретных вариантах осуществления неопиоидный анальгетик представляет собой ацетаминофен или нестероидное противовоспалительное средство (например, ибупрофен, аспирин или диклофенак), и опиоидный агонист представляет собой оксикодон, гидрокодон или их фармацевтически приемлемые соли (например, гидрохлорид оксикодона или битартрат гидрокодона).
Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения настоящего изобретения может содержать, например, от примерно 2,5 мг до примерно 10 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли; от примерно 2,5 мг до примерно 15 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли; от примерно 325 мг до примерно 650 мг ацетаминофена; от примерно 100 мг до примерно 800 мг ибупрофена, или от примерно 325 мг до примерно 750 мг аспирина.
Конкретные лекарственные формы могут содержать примерно 2,5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 325 мг ацетаминофена; примерно 5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 325 мг ацетаминофена; примерно 7,5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 325 мг ацетаминофена; примерно 10 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 325 мг ацетаминофена; примерно 7,5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 500 мг ацетаминофена; примерно 10 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 650 мг ацетаминофена; примерно 5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 500 мг ацетаминофена; примерно 2,5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 300 мг ацетаминофена; примерно 5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 300 мг ацетаминофена; примерно 7,5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 300 мг ацетаминофена; примерно 10 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 400 мг ацетаминофена; примерно 2,5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 400 мг ацетаминофена; примерно 5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 400 мг ацетаминофена; или примерно 7,5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 400 мг ацетаминофена.
Другие лекарственные формы могут содержать примерно 2,5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 325 мг аспирина; примерно 5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 325 мг аспирина; примерно 7,5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 325 мг аспирина; примерно 10 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 325 мг аспирина; примерно 2,5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 500 мг аспирина; примерно 5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 500 мг аспирина; примерно 7,5 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 500 мг аспирина; примерно 10 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 500 мг аспирина. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит примерно 4,8355 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и 325 мг аспирина.
Кроме того, лекарственные формы могут содержать примерно 5 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 500 мг ацетаминофена; примерно 10 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 660 мг
ацетаминофена; примерно 7,5 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 750 мг ацетаминофена; примерно 5 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 325 мг ацетаминофена; примерно 7,5 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 325 мг ацетаминофена; примерно 10 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 325 мг ацетаминофена; примерно 7,5 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 650 мг ацетаминофена; примерно 10 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 750 мг ацетаминофена; примерно 10 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 500 мг ацетаминофена; примерно 5 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 400 мг ацетаминофена; примерно 7,5 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 400 мг ацетаминофена; примерно 10 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 400 мг ацетаминофена.
Еще одни лекарственные формы могут содержать примерно 2,5 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 200 мг ибупрофена; примерно 5 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 200 мг ибупрофена; примерно 7,5 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 200 мг ибупрофена; или примерно 10 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 200 мг ибупрофена.
Фармакокинетические параметры
В предпочтительных вариантах осуществления лекарственные формы настоящего изобретения содержат опиоидный агонист (например, гидрохлорид оксикодона) и предпочтительно обеспечивают Ттах от примерно 0,5 ч до примерно 6 ч, или от примерно 1 ч до примерно 5 ч, или от примерно 2 ч до примерно 4 ч, или от примерно 2 ч до примерно 3 ч, или от примерно 1 ч до примерно 3 ч, или примерно 2,5 ч.
В вариантах осуществления, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль (например, гидрохлорид оксикодона), лекарственная форма предпочтительно обеспечивает Стах от примерно 30 нг/мл до примерно 50 нг/мл, или от примерно 35 нг/мл до примерно 45 нг/мл, или от примерно 38 нг/мл до примерно 42 нг/мл, исходя из разовой дозы для субъекта примерно 15 мг; или среднее Стах от примерно 30 нг/мл до примерно 50 нг/мл, или от примерно 35 нг/мл до примерно 45 нг/мл, или от примерно 38 нг/мл до примерно 38 нг/мл, исходя из разовой дозы для популяции субъектов примерно 15 мг.
В вариантах осуществления, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль (например, гидрохлорид оксикодона), лекарственная форма
предпочтительно обеспечивает Стах от примерно 20 нг/мл до примерно 35 нг/мл, или от примерно 22 нг/мл до примерно 32 нг/мл, или от примерно 25 нг/мл до примерно 30 нг/мл, исходя из разовой дозы для субъекта примерно 10 мг; или среднее Стах от примерно 20 нг/мл до примерно 35 нг/мл, или от примерно 22 нг/мл до примерно 32 нг/мл, или от примерно 25 нг/мл до примерно 30 нг/мл, исходя из разовой дозы для популяции субъектов примерно 10 мг.
В вариантах осуществления, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль (например, гидрохлорид оксикодона), лекарственная форма предпочтительно обеспечивает Стах от примерно 8 нг/мл до примерно 20 нг/мл, или от примерно 10 нг/мл до примерно 18 нг/мл, или от примерно 12 нг/мл до примерно 16 нг/мл, исходя из разовой дозы для субъекта примерно 5 мг; или среднее Стах от примерно 8 нг/мл до примерно 20 нг/мл, или от примерно 10 нг/мл до примерно 18 нг/мл, или от примерно 12 нг/мл до примерно 16 нг/мл, исходя из разовой дозы для популяции субъектов примерно 5 мг.
В вариантах осуществления, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль (например, гидрохлорид оксикодона), лекарственная форма предпочтительно обеспечивает Стах от примерно 4 нг/мл до примерно 12 нг/мл, или от примерно 5 нг/мл до примерно 10 нг/мл, или от примерно 6 нг/мл до примерно 8 нг/мл, исходя из разовой дозы для субъекта примерно 2,5 мг; или среднее Стах от примерно 4 нг/мл до примерно 12 нг/мл, или от примерно 5 нг/мл до примерно 10 нг/мл, или от примерно 6 нг/мл до примерно 8 нг/мл, исходя из разовой дозы для популяции субъектов примерно 2,5 мг.
В вариантах осуществления, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль (например, гидрохлорид оксикодона), лекарственная форма предпочтительно обеспечивает AUC0.t от примерно 150 нг ч/мл до примерно 350 нг ч/мл, или от примерно 200 нг ч/мл до примерно 300 нг ч/мл, или от примерно 225 нг ч/мл до примерно 275 нг ч/мл, исходя из разовой дозы для субъекта примерно 15 мг; или среднюю AUCo-t от примерно 150 нг ч/мл до примерно 350 нг ч/мл, или от примерно 200 нг ч/мл до примерно 300 нг ч/мл, или от примерно 225 нг ч/мл до примерно 275 нг ч/мл, исходя из разовой дозы для популяции субъектов примерно 15 мг.
В вариантах осуществления, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль (например, гидрохлорид оксикодона), лекарственная форма предпочтительно обеспечивает AUC0-t от примерно 100 нг ч/мл до примерно 300 нг ч/мл, или от примерно 120 нг ч/мл до примерно 240 нг ч/мл, или от примерно 150 нг ч/мл до примерно 200 нг ч/мл, исходя из разовой дозы для субъекта примерно 10 мг; или среднюю
AUCo-t от примерно 100 нг ч/мл до примерно 300 нг ч/мл, или от примерно 120 нг ч/мл до примерно 240 нг ч/мл, или от примерно 150 нг-ч/мл до примерно 200 нг ч/мл, исходя из разовой дозы для популяции субъектов примерно 10 мг.
В вариантах осуществления, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль (например, гидрохлорид оксикодона), лекарственная форма предпочтительно обеспечивает AUC0-t от примерно 50 нг-ч/мл до примерно 150 нг-ч/мл, или от примерно 60 нг ч/мл до примерно 120 нг ч/мл, или от примерно 75 нг-ч/мл до примерно 100 нг ч/мл, исходя из разовой дозы для субъекта примерно 5 мг; или среднюю AUCo-t от примерно 50 нг-ч/мл до примерно 150 нг-ч/мл, или от примерно 60 нг-ч/мл до примерно 120 нг-ч/мл, или от примерно 75 нг-ч/мл до примерно 100 нг-ч/мл, исходя из разовой дозы для популяции субъектов примерно 5 мг.
В вариантах осуществления, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль (например, гидрохлорид оксикодона), лекарственная форма предпочтительно обеспечивает AUC0-t от примерно 20 нг-ч/мл до примерно 100 нг-ч/мл, или от примерно 25 нг ч/мл до примерно 75 нг ч/мл, или от примерно 30 нг ч/мл до примерно 50 нг-ч/мл, исходя из разовой дозы для субъекта примерно 2,5 мг; или среднюю AUCo-t от примерно 20 нг ч/мл до примерно 100 нг-ч/мл, или от примерно 25 нг-ч/мл до примерно 75 нг-ч/мл, или от примерно 30 нг-ч/мл до примерно 50 нг-ч/мл, исходя из разовой дозы для популяции субъектов примерно 2,5 мг.
Способы получения
Настоящее изобретение также относится к способу получения твердых пероральных лекарственных форм немедленного высвобождения, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления способ включает в себя (i) получение множества частиц, причем каждая частица содержит активный агент и материал, который чувствителен к кислым рН; и (ii) диспергирование множества частиц в матрице; при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 85% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
В другом варианте осуществления способ включает в себя диспергирование в матрице множества частиц, причем каждая частица содержит активный агент и материал, который чувствителен к кислым рН; при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 85% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 1 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
В некоторых вариантах осуществления матрица может включать в себя один или
более гелеобразующий агент, разрыхлитель или наполнитель.
Частицы могут быть получены с помощью покрытия ядра, содержащего активный агент, слоем материала, который чувствителен к кислым рН. Ядро может быть получено с помощью покрытия инертного эксципиента (например, гранулы из микрокристаллической целлюлозы или сахарной сферы) слоем активного агента или с помощью диспергирования активного агента в фармацевтически приемлемом эксципиенте. В качестве альтернативы, активный агент (например, ацетаминофен) может использоваться вместо инертного эксципиента при нанесении на него слоя дополнительного активного агента (например, опиоидного агониста).
В других вариантах осуществления частицы могут быть получены с помощью нанесения на ядро, содержащее инертный эксципиент, слоя покрытия, содержащего активный агент и материал, который чувствителен к кислым рН. В альтернативных вариантах осуществления частицы могут быть получены с помощью диспергирования активного агента в материале, который чувствителен к кислым рН.
В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы немедленного высвобождения настоящего изобретения могут быть получены с помощью (i) гранулирования активного агента и материала, который чувствителен к кислым рН, для получения гранулята; (ii) спрессовывания гранулята в таблетку или заключения гранулята в капсулу; при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 85% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 1 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
Данный способ может также включать один или более гелеобразующий агент, разрыхлитель или наполнитель. Наполнитель может быть высушен распылением с раствором, содержащим активный агент и материал, чувствительный к кислым рН, с получением высушенной распылением композиции, как показано на фиг. 2 и фиг. 3. Высушенный распылением гранулят затем может быть гранулирован с гелеобразующим агентом и разрыхлителем и другими эксципиентами перед прессованием в дозированную лекарственную форму, как дополнительно показано на фиг. 2 и фиг. 3.
Способы лечения
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения заболевания или состояния, включающему введение любой из описанных здесь твердых пероральных лекарственных форм немедленного высвобождения нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах осуществления пациента лечат от боли, диареи или запора.
Виды боли, которые можно лечить с помощью твердых пероральных лекарственных форм немедленного высвобождения настоящего изобретения включают
боль, вызванную панкреатитом, камнями в почках, головные боли, боль при дисменорее, мышечноскелетную боль, боль при растяжениях, висцеральную боль, боль при кисте яичников, простатите, цистите, интерстициальном цистите, воспалительной болезни кишечника, послеоперационную боль, зубную боль, боль после хирургического вмешательства, мигрень, боль при невралгии тройничного нерва, боль от ожогов и/или ран, боль, связанную с травмой, невропатическую боль, боль при постгерпетической невралгии, боль, связанную с заболеваниями опорно-двигательного аппарата, ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, боль при периартикулярных патологиях, онкологическую боль, боль при костных метастазах, боли при ВИЧ-инфекции или боли в результате инфаркта миокарда. В некоторых вариантах осуществления твердые пероральные лекарственные формы немедленного высвобождения настоящего изобретения могут использоваться для лечения "внезапной прорывающейся боли" (т.е. боли, которая возникает внезапно в течение коротких промежутков времени и не облегчается с помощью обычного применения пациентом обезболивающих препаратов).
Способ лечения настоящего изобретения может состоять из введения описанной в данном документе твердой пероральной лекарственной формы в сочетании с другой фармацевтической композицией. В некоторых вариантах осуществления другую фармацевтическую композицию вводят для лечения того же самого состояния или заболевания. В других вариантах осуществления другую фармацевтическую композицию вводят для лечения другого состояния или заболевания.
В некоторых вариантах осуществления способ лечения настоящего изобретения дополнительно включает в себя мониторинг метаболизации пациентом активного агента или реакций пациента на активный агент. В некоторых вариантах осуществления способ лечения дополнительно включает в себя изменение дозы твердой пероральной лекарственной формы вследствие указанного мониторинга. В некоторых вариантах осуществления определенные исходные анализы проводятся у пациента перед введением пациенту твердой пероральной лекарственной формы.
Следующие примеры приведены для лучшего понимания настоящего изобретения и не должны истолковываться как специально ограничивающие изобретение, описанное здесь и в формуле изобретения. Такие варианты изобретения, включая взаимозаменяемое использование всех эквивалентов, известных сейчас, или тех, которые будут разработаны в будущем, отвечающие знаниям специалистов в данной области техники, и изменения в составе или незначительные изменения в проведении экспериментов должны считаться находящимися в пределах объема изобретения, включенного в настоящий документ.
Примеры Пример 1
Лекарственные формы 1А-10 являются гелеобразующими матрицами, которые могут использоваться в настоящем изобретении для диспергирования частиц активного агента, содержащего материал, чувствительный к кислым рН. Лекарственные формы получали в соответствии со следующей общей процедурой (процедуры могут быть модифицированы для использования частиц настоящего изобретения вместо налоксона):
Процедура:
1. Ингредиенты #1-5 (налоксон, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу (МСС), гелеобразующий полимер и кросповидон, соответственно) пропускали через сито 20 меш и загружали в V-образный смеситель, и смешивали в течение 10 мин.
2. Ингредиент #6 (стеарат магния) пропускали через сито 30 меш в указанный выше V-образный смеситель и смешивали в течение 3 мин.
3. Спрессовывали смесь описанной выше стадии 2 в таблетки (круглой формы) с целевой массой 500 мг и целевой твердостью 3-5 кП с помощью роторного пресса Stokes, Fette или Killian.
В таблицах 1А-10 показаны композиции примеров 1А-10, соответственно.
Таблица 1В
Ингредиенты
мг/таб
Кол-во / партия (г)
Налоксон НС1 дигидрат
6,10
1,83
1,220
Моногидрат лактозы (Fast Flo 316)
230,08
69,02
46,015
МСС (Avicel РН 102)
230,08
69,02
46,015
Гидроксиэтилцеллюлоза (Natrosol-HHX)
5,00
1,50
1,000
Кросповидон
25,00
7,50
5,000
Стеарат магния
3,75
1,13
0,750
Всего
500
150
100,0
Ингредиенты
мг/таб
Кол-во / партия (г)
Налоксон НС1 дигидрат
6,10
1,83
1,220
Моногидрат лактозы (Fast Flo 316)
220,08
66,02
44,015
МСС (Avicel РН 102)
220,08
66,02
44,015
Гидроксиэтилцеллюлоза (Natrosol-HHX)
25,00
7,50
5,000
Кросповидон
25,00
7,50
5,000
Стеарат магния
3,75
1ДЗ
0,750
Всего
500
150
100,0
Таблица 1Е
Ингредиенты
мг/таб
Кол-во / партия (г)
Налоксон НС1 дигидрат
6,10
1,83
1,220
Моногидрат лактозы (Fast Flo 316)
207,58
62,27
41,515
МСС (Avicel РН 102)
207,58
62,27
41,515
Гидроксиэтилцеллюлоза (Natrosol-HHX)
50,00
15,00
10,000
Кросповидон
25,00
7,50
5,000
Стеарат магния
3,75
1,13
0,750
Всего
500
150
100,0
Ингредиенты
мг/таб
Кол-во / партия (г)
Налоксон НС1 дигидрат
6,Ю
1,83
1,220
Моногидрат лактозы (Fast Flo 316)
226,33
67,90
45,265
МСС (Avicel РН 102)
226,33
67,90
45,265
Гуаровая камедь (Supercol U)
12,50
3,75
2,500
Кросповидон
25,00
7,50
5,000
Стеарат магния
3,75
1,13
0,750
Всего
500
150
100,0
Ингредиенты
мг/таб
Кол-во / партия (г)
Налоксон НС1 дигидрат
6,10
1,83
1,220
Моногидрат лактозы (Fast Flo 316)
207,58
62,27
41,515
МСС (Avicel РН 102)
207,58
62,27
41,515
Гидроксиэтилцеллюлоза (Natrosol-HX)
50,00
15,00
10,000
Кросповидон
25,00
7,50
5,000
Стеарат магния
3,75
1,13
0,750
Всего
500
150
100,0
Таблица 1М
Ингредиенты
мг/таб
Кол-во / партия (г)
Налоксон НС1 дигидрат
6,10
1,83
1,220
Моногидрат лактозы (Fast Flo 316)
230,08
69,02
46,015
МСС (Avicel РН 102)
230,08
69,02
46,015
Прежелатинизированный крахмал (SwelstarMX-1)
5,00
1,50
1,000
Кросповидон
25,00
7,50
5,000
Стеарат магния
3,75
0,750
Всего
500
150
100,0
Таблица 1N
Ингредиенты
мг/таб
Кол-во / партия (г)
Налоксон НС1 дигидрат
6,10
1,83
1,220
Моногидрат лактозы (Fast Flo 316)
226,33
67,90
45,265
МСС (Avicel РН 102)
226,33
67,90
45,265
Прежелатинизированный крахмал (Swelstar МХ-1)
12,50
3,75
2,500
Кросповидон
25,00
7,50
5,000
Стеарат магния
3,75
1,13
0,750
Всего
500
150
100,0
Ингредиенты
мг/таб
Кол-во / партия (г)
Налоксон НС1 дигидрат
6,Ю
1,83
1,220
Моногидрат лактозы (Fast Flo 316)
220,08
66,02
44,015
МСС (Avicel РН 102)
220,08
66,02
44,015
Прежелатинизированный крахмал (Swelstar МХ-1)
25,00
7,50
5,000
Кросповидон
25,00
7,50
5,000
Стеарат магния
3,75
1,13
0,750
Всего
500
150
100,0
Пример 2
Лекарственные формы 2А (пеллеты) и 2В (таблетки) получали в соответствии со следующей общей процедурой: Процедура для 2А & 2В:
1. Добавляли ингредиент #2 (налоксон) и ингредиент #5 (тальк) в ингредиент #6 (воду) и смешивали в течение приблизительно 30 мин в смесительном сосуде, таком как V-образный смеситель.
2. При одновременном перемешивании добавляли игредиент #3 (водная дисперсия сополимера, содержащего метилметакрилат и диэтиламиноэтилметакрилат (Kollicoat SmartSeal 30 D)) и ингредиент #4 (триэтилцитрат) в указанную выше суспензию лекарственного вещества, продолжали перемешивание в течение по меньшей мере 2 ч. Гомогенизировали в течение 5 мин и пропускали через сито 200 меш перед распылением.
3. Загружали ингредиент #1 (сферы микрокристаллической целлюлозы) в
распылительную сушилку (GPCG-3 сушилку с псевдоожиженным слоем). Настраивали
аппарат и распыляли покрьшающую суспензию стадии #2 при скорости распыления
примерно 5-15 г/мин.
4. После завершения процесса распыления продолжали высушивать полученные гранулы или пеллеты в течение приблизительно 30 мин при примерно 40±5°С.
5. Собирали покрытые гранулы примера 2А после последовательного пропускания через сита 40 меш и 100 меш для удаления комков и мелких частиц.
6. Смешивали покрытые гранулы с другими эксципиентами примера 2В (лактозой, микрокристаллической целлюлозой, гелеобразующим полимером, кросповидоном и стеаратом магния) и спрессовывали в таблетки с целевой массой 500 мг и целевой твердостью 3-5 кП с помощью роторного пресса Stokes, Fette или Killian.
В таблицах 2А и 2В показаны композиции примеров 2А и 2В, соответственно.
Ингредиент
Жидкость (г)
Твердое вещество (г)
Сферы МСС
1500
Налоксон НС1 дигидрат
Kollicoat SmartSeal 30 D
1000
300
Триэтилцитрат
Тальк
240
Вода
1663
Общее содержание жидкости
3000
Общее содержание твердых веществ
2137
Растворимость испытывали для примера 2В при следующих условиях:
Способ: аппарат USP II (лопастной)
Скорость лопасти: 75 об/мин
Среда: Дистиллированная вода или 0,1N НС1
Объем: 500 мл
Интервалы отбора проб: 5, 10, 15, 30, 45 и 60 мин
В таблице 2С приведены данные по растворимости в воде и 0,1N НС1 для примера
Таблица 2С
Время (мин)
Растворимость налоксона в среде (% растворенного вещества) (п = 3)
Вода
0,1N НС1
100
101
100
102
101
Пример 3
Лекарственные формы ЗА (пеллеты) и ЗВ (таблетки) получали в соответствии со следующей общей процедурой: Процедура для ЗА & ЗВ:
1. Добавляли ингредиент #5 (тальк) в ингредиент #6 (воду) и смешивали в течение
приблизительно 30 мин в смесительном сосуде, таком как V-образный смеситель.
2. При одновременном перемешивании добавляли ингредиент #3 (водную
дисперсию сополимера, содержащего метилметакрилат и диэтиламиноэтилметакрилат) и
ингредиент #4 (триэтилцитрат) в указанную выше суспензию. Продолжали перемешивать
в течение по меньшей мере 2 ч.
3. Разделяли указанную выше покрьшающую суспензию на две части (500 мл часть I и 2500 мл часть II). Добавляли ингредиент #2 (налоксон) в часть I и продолжали перемешивание.
4. Гомогенизировали обе части I и II покрывающей суспензии в течение 5 мин и пропускали через сито 200 меш перед распылением.
5. Загружали ингредиент #1 (сферы микрокристаллической целлюлозы) в
распылительную сушилку (GPCG-3 сушилку с псевдоожиженным слоем) и настраивали
аппарат для соответствующих параметров процесса. Распыляли покрьшающую суспензию
стадии 4 при скорости распыления приблизительно 5-15 г/мин, начиная сначала с частью
I, и далее - с частью П.
6. После завершения процесса распыления продолжали высушивать пеллеты в течение приблизительно 30 мин при приблизительно 40±5°С.
7. Собирали покрытые гранулы примера ЗА после последовательного просеивания через сита 40 меш и 100 меш для удаления комков и мелких частиц.
8. Смешивали покрытые гранулы с другими эксципиентами примера #ЗВ
(лактозой, микрокристаллической целлюлозой, гелеобразующим полимером,
кросповидоном и стеаратом магния) и спрессовывали для получения таблеток с целевой
массой 500 мг и целевой твердостью приблизительно 3-5 кП с помощью роторного пресса
Stokes, Fette или Killian.
В таблицах ЗА и ЗВ показаны композиции примеров ЗА и ЗВ, соответственно.
Ингредиент
Жидкость (г)
Твердое вещество (г)
Триэтилцитрат
Тальк
240
Вода
1680
Общее содержание жидкости
3000
Общее содержание твердых веществ
1620
Таблица ЗВ
Ингредиенты
мг/таб
Продукт #
Пеллеты МСС с нанесенным слоем лекарственного вещества примера ЗА
330,00
66,000
Пример ЗА
Моногидрат лактозы (Fast Flo 316)
136,00
27,200
8511071661
Avicel РН 102
0,00
0,000
Р211823096
Прежелатинизированный крахмал (Swelstar МХ-1)
5,00
1,000
9111
Кросповидон
25,00
5,000
54752224U0
Стеарат магния
3,75
0,750
С005160
Всего
500
100,0
Растворимость испытывали для примера ЗВ при следующих условиях:
Способ: аппарат USP II (лопастной)
Скорость лопасти: 75 об/мин
Среда: Дистиллированная вода или 0,1N НС1
Объем: 500 мл
Интервалы отбора проб: 5, 10, 15, 30, 45 и 60 мин
В таблице ЗС приведены данные по растворимости в воде и 0,1N НС1 для примера
Пример 4
Лекарственные формы 4А (пеллеты с нанесенным слоем лекарственного вещества), 4В (пеллеты, покрытые акриловым полимером с Kollicoat Smartseal 30D), 4С (пеллеты,
покрытые акриловым полимером с Eudragit El00), 4D (таблетки) и 4Е (таблетки) получали в соответствии со следующей общей процедурой:
Процедура для 4А, 4В, 4С, 4D и 4Е:
4А: Покрытие слоем лекарственного вещества
Растворяли ингредиент #3 (повидон) в ингредиенте #4 (вода) для получения связующего раствора, и добавляли ингредиент #2 (налоксон) в связующее для получения раствора для покрытия. Распыляли указанный выше раствор для покрытия на ингредиент #1 (сферы МСС) с помощью GPCG-3. Для следующих примеров 4В и 4С использовали пеллеты с нанесенным слоем лекарственного вещества для дальнейшего покрытия.
4В и 4D: Пеллеты и таблетки, покрытые наружным слоем Kollicoat SmartSeal 30D
1. Добавляли ингредиент #4 (тальк) в ингредиент #5 (воду) и смешивали в течение приблизительно 30 мин.
2. При одновременном перемешивании добавляли ингредиенты #2 (Kollicoat Smartseal 30D) и #3 (триэтилцитрат) в указанную выше суспензию и продолжали перемешивание в течение по меньшей мере 2 ч.
3. Гомогенизировали указанную выше покрьшающую суспензию в течение примерно 5 мин и пропускали через сито 200 меш перед распылением.
4. Загружали ингредиент #1 (сферы МСС с нанесенным слоем лекарственного вещества) в распылительную сушилку (GPCG-3 сушилку с псевдоожиженным слоем). Распыляли покрьшающую суспензию со скоростью примерно 5-15 г/мин.
5. После завершения процесса распыления продолжали высушивать пеллеты в течение приблизительно 30 мин при 40±5°С.
6. Собирали покрытые гранулы примера 4В после последовательного просеивания через сита 40 меш и 100 меш для удаления комков и мелких частиц.
7. Смешивали покрытые гранулы с другими эксципиентами примера 4D (лактозой, микрокристаллической целлюлозой, гелеобразующим полимером, кросповидоном и стеаратом магния) и спрессовывали для получения таблеток с целевой массой приблизительно 500 мг и целевой твердостью приблизительно 3-5 кП с помощью роторного пресса Stokes, Fette или Killian.
4С и 4Е: Пеллеты и таблетки, покрытые наружным слоем Eudragit Е 100
1. Смешивали ингредиенты # 3, 4 и 5 (IPА, ацетон и воду) для создания системы растворителей.
2. Добавляли ингредиент #2 (Eudragit Е 100) к половине системы растворителей стадии 1. Продолжали перемешивание до полного растворения.
3. Добавляли ингредиенты #6 и #7 (триэтилцитрат и тальк) в оставшуюся половину
системы растворителей стадии #1 и гомогенизировали в течение приблизительно 10 мин.
4. Добавляли суспензию стадии #3 к раствору стадии #2 и продолжали перемешивание. Пропускали суспензию через сито 0,5 мм перед распылением.
5. Загружали ингредиент #1 (сферы МСС с нанесенным слоем лекарственного вещества) в распылительную сушилку (GPCG-3 сушилку с псевдоожиженным слоем). Распыляли покрьшающую суспензию стадии #4 со скоростью приблизительно 5-15 г/мин.
6. После завершения процесса распыления продолжали высушивать гранулы в течение приблизительно 30 мин при 40±5°С.
7. Собирали покрытые гранулы примера 4С после последовательного пропускания их через сита 40 меш и 100 меш для удаления комков и мелких частиц.
8. Смешивали покрытые гранулы с другими эксципиентами примера 4Е (лактозой, микрокристаллической целлюлозой, гелеобразующим полимером, кросповидоном и стеаратом магния) и спрессовывали в таблетки с целевой массой 500 мг и целевой твердостью 3-5 кП с помощью роторного пресса Stokes, Fette или Killian.
В таблицах 4А-4Е показаны композиции примеров 4А-4Е, соответственно. Таблица 4А
Ингредиент
Жидкость (г)
Твердое вещество (г)
Сферы МСС
1500
Налоксон НС1 дигидрат
Повидон К29/30
Вода
2888
Общее содержание жидкости
3000
Общее содержание твердых веществ
1612
Ингредиент
Жидкость (г)
Твердое вещество (г)
Сферы МСС с нанесенным слоем лекарственного вещества примера 4А
700
Eudragit Е 100
176,4
IPA
1542,6
Ацетон
1028,7
Вода
128,7
Триэтилцитрат
35,4
35,4
Тальк
88,2
Общее содержание жидкости
3000
Общее содержание твердых веществ
1000
Таблица 4D
Ингредиенты
мг/таб
Сферы МСС с нанесенным слоем лекарственного вещества примера 4В
300,00
60,000
Моногидрат лактозы (Fast Flo 316)
166,00
33,200
МСС (Avicel РН 102)
0,00
0,000
Прежелатинизированный крахмал (Swelstar МХ-1)
5,00
1,000
Кросповидон
25,00
5,000
Стеарат магния
3,75
0,750
Всего
500
100,0
Таблица 4Е
Ингредиенты
мг/таб
Пеллеты МСС с нанесенным слоем лекарственного вещества примера 4С
300,00
60,000
Моногидрат лактозы (Fast Flo 316)
166,00
33,200
МСС (Avicel РН 102)
0,00
0,000
Прежелатинизированный крахмал (Swelstar МХ-1)
5,00
1,000
Кросповидон
25,00
5,000
Стеарат магния
3,75
0,750
Всего
500
100,0
Испытания растворимости проводились на примерах 4D и 4Е при следующих условиях:
Способ: аппарат USP II (лопастной) Скорость лопасти: 75 об/мин Среда: Дистиллированная вода или 0,1N HCI Объем: 500 мл
Интервалы отбора проб: 5,10, 15, 30,45 и 60 мин
В таблице 4F показаны данные по растворимости для примера 4D, и в таблице 4G
Пример 5А
Лекарственные формы композиции 5А (таблетки оксикодона HCI, USP (5 мг и 10 мг)) и 5В (таблетки оксикодона HCI, USP (20 мг и 30 мг)) получали в соответствии со следующей общей процедурой:
1. : Слой лекарственного вещества:
Оксикодон НС1 и повидон (PVP) растворяли в очищенной воде в баке из нержавеющей стали объемом 50 галлонов (0,2 м3) с помощью верхнеприводной мешалки, чтобы получить раствор лекарственного вещества для покрытия слоем. Раствор наносили на сферы МСС с помощью GPCG-60 с 18 " перегородкой Вурстера. Полученные пеллеты с нанесенным слоем лекарственного вещества пропускали через просеиватель Sweco, оснащенный ситами 140 меш US и 50 меш US.
2. : Полимерное покрытие:
Суспензию полимерного покрытия (Eudragit Е РО, лаурилсульфат натрия (SLS), стеариновая кислота и тальк) получали в баке из нержавеющей стали объемом 100 галлонов (0,4 м) с помощью верхнеприводной мешалки, наносили на пеллеты с нанесенным слоем лекарственного вещества Оксикодон НС1, с помощью GPCG-60 с 18"
перегородкой Вурстера. После окончания покрытия полимером пеллеты пропускали через просеиватель Sweco, оснащенный ситами 140 меш US и 40 меш US. 3.: Смешивание:
Пеллеты с полимерным покрытием и эксципиенты (моногидрат лактозы, кросповидон, прежелатинизированный крахмал (Swelstar МХ-1), FD &C №6 желтый (только дозы 20 мг и 30 мг)) пропускали через сито 25 меш US в 10 фт V-образный смеситель и перемешивали в течение 10 минут. Стеарат магния пропускали через сито 30 меш US в V-образный смеситель и смазывали в течение 3 мин для получения конечной смеси.
4: Прессование:
Конечную смесь спрессовывали в таблетки необходимой прочности с помощью роторного таблеточного пресса Manesty 700.
В таблицах 5А и 5В показаны композиции для лекарственных форм примеров 5А и 5В, соответственно.
Пример 5В
Растворимость испытывали на лекарственной форме 5А (таблетки 15 мг) при следующих условиях:
Способ: аппарат USP II (лопастной) Скорость лопасти: 50 об/мин Среда: 0,ШНС1 Объем: 900 мл
Интервалы отбора проб: 5, 10, 15, 30, 45 и 60 мин
В таблице 5С ниже приведены данные по растворимости лекарственной формы 5А (15мг)вО,Ш НС1.
Таблица 5 С
Описание образца
Профиль растворимости прототипа лекарственной формы оксикодона НС1,
таблетки 15 мг, в 0,1N HCI % растворенного оксикодона НС1
Таблетка 1
100
101
102
103
Таблетка 2
Таблетка 3
Таблетка 4
100
101
101
Таблетка 5
Таблетка 6
Среднее
RSD
7,4
6,5
6,1
5,1
4,5
3,8
Пример 5С
Восемнадцать здоровых субъектов (8 мужчин, 10 женщин) были включены в исследование и рандомизированы для получения лекарственной формы 5А (15 мг) и 17 (94,4%) субъектов завершили исследование, как и планировалось. Семнадцать (94,4%) субъектов получали назначенную дозу исследуемого препарата, и 18 (100%) субъектов получали назначенную дозу препарата сравнения. Восемнадцать субъектов были включены в популяцию для оценки безопасности, и 17 субъектов были включены в популяцию для оценки фармакокинетики (ФК).
Демографические характеристики: Субъекты являлись представителями здоровой взрослой мужской и женской популяции, в возрасте от 18 до 43 лет. Общий средний (SD) возраст был 29,6 (7,78) лет, и средний (SD) индекс массы тела (ИМТ) составлял 26,5 (2,64) кг/м2. Расовый состав был представлен 10 (55,6%) неграми и 8 (44,4%) белыми.
Методика: Это было одноцентровое рандомизированное открытое двухпериодное перекрестное исследование однократной дозы для оценки фармакокинетики (ФК) и относительной биодоступности однократных доз тестируемой (Т) лекарственной формы оксикодона НС1 немедленного высвобождения (IR) в таблетках 15 мг (композиция 5А) и Roxicodone(r) в таблетках 15 мг (лекарственное вещество сравнения, R) на здоровых взрослых субъектах мужского и женского пола после приема пищи. Каждый субъект был отнесен случайным образом к одной из двух последовательностей лечения (T-R, R-T) в соответствии с графиком рандомизации, подготовленным до начала исследования.
Был предусмотрен 7-дневный период вымывания между введением каждой однократной дозы. Субъектам вводили дозу в один и тот же день (день 1 периода 1), и переходили к введению дозы альтернативной лекарственной формы в один и тот же день (день 8 периода 2).
Субъекты получали однократную дозу налтрексона 50 мг с приблизительно 240 мл воды комнатной температуры за 12 часов (± 1 ч) и один час (±10 мин) перед, и 12 часов (± 30 мин) после получения каждой дозы исследуемого препарата в течение периодов 1 и 2.
После ночного голодания в течение по меньшей мере 10 часов субъекты получали завтрак с высоким содержанием жира приблизительно за 5 мин до приема дозы препарата. Затем субъекты получали однократную пероральную дозу сравниваемой или тестируемой лекарственной формы с приблизительно 240 мл воды комнатной температуры приблизительно в 08:00 часов (± 1 час).
Серийные пробы крови для определения концентраций оксикодона в плазме крови и анализа фармакокинетики (ФК) получали на 1-й день в момент времени 0 (в течение 90 минут перед введением дозы) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 и 36 часов
после введения дозы. Субъектов выписывали из экспериментальной клиники приблизительно через 36 часов после получения ими дозы исследуемого препарата. В период 2, на 8-й день после периода вымывания в течение 7 дней, субъектов переводили на прием альтернативной лекарственной формы и проводили те же самые процедуры.
Субъекты, прошедшие оба периода лечения без серьезных нарушений протокола и предоставившие данные о концентрации лекарственного вещества в плазме, были включены в популяцию для анализа ФК. Уровни концентрации оксикодона в плазме перечислены и обобщены с помощью описательной статистики. ФК-параметры (AUCo-t, AUCo-inf, Сщах, tmaX3 Ь/2 и Kei) оксикодона в плазме перечислены и обобщены в соответствии с лечением. Относительную биодоступность тестируемой и сравниваемой лекарственных форм определяли на основе AUCo-t, AUCo-inf и Cmax оксикодона. Логарифмически преобразованные ФК-параметры AUCo-t, AUCo-mf и Cmax анализировали с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), включавшего выражения для последовательности, лекарственной формы и периода в качестве фиксированных факторов, и взаимодействие субъекта с последовательностью - в качестве случайного фактора. Показаны средние арифметические, средние геометрические, отношение средних геометрических и 90% доверительные интервалы (Д.И.) для отношения тестового препарата к препарату сравнения.
Результаты фармакокинетических параметров выборки для анализа ФК приведены в таблице ниже 5Е.
Графики средних уровней концентрации оксикодона в плазме относительно времени были построены для каждой лечебной группы и показаны на фиг. 4 и в таблице 5D ниже.
Параметр (единица)
Статистика
Лечебная группа
Тест (Т) N = 17
Сравнение (R) N = 17
Стах (нг/мл)
Среднее (SD)
41,7(8,39)
42,4(12,11)
AUCo-t (нг-ч/мл)
Среднее (SD)
252 (53,4)
248 (74,0)
AUCo-inf (нг-ч/мл)
Среднее (SD)
253 (53,9)
249 (74,5)
tmax (ч)
Медиана (диапазон)
2,50 (0,50-6,00)
2,00 (0,50-4,00)
tl/2 (Ч)
Среднее (SD)
4,78 (0,580)
4,66 (0,647)
Kel (1/4)
Среднее (SD)
0,147 (0,0184)
0,152 (0,0234)
Растворимость и фармакокинетические результаты позволяют предположить, что лекарственная форма идентична по скорости высвобождения лекарственного вещества препарату сравнения.
Пример 6
Лекарственные формы 6А (гранулы с нанесенным слоем лекарственного вещества), 6В (гранулы, покрытые Eudragit Е РО(r)) и 6С (таблетки) получали в соответствии со следующей общей процедурой:
Процедура для лекарственной формы 6А: Покрытие слоем лекарственного вещества
Растворяли ингредиент #3 (повидон) в ингредиенте #4 (вода) для получения связующего раствора и добавляли ингредиент #2 (налоксон) в связующий раствор для получения раствора для покрытия. Распыляли указанный выше раствор для покрытия на ингредиент #1 (гранулы ацетаминофена (АРАР)) с помощью подходящей распылительной сушилки, такой как модель GPCG-3 от Glatt Techniques.
Процедура для лекарственной формы 6В: Гранулы налоксона-АР АР, покрытые наружным слоем Eudragit Е РО (увеличение массы 45%)
1. Использовали гранулы АР АР с нанесенным слоем лекарственного вещества, как описано в 5А, для дальнейшего покрытия.
2. Добавляли ингредиенты #3 и #4 (лаурилсульфат натрия (SLS) и стеариновую кислоту) в ингредиент #6 (воду) и продолжали перемешивание до растворения.
3. Добавляли ингредиент #2 (Eudragit Е РО) в указанный выше раствор, продолжали перемешивание до образования желтоватого раствора.
4. Добавляли ингредиент #5 (тальк) в указанный выше раствор полимера и продолжали перемешивание в течение по меньшей мере 30 мин.
5. Загружали ингредиент #1 (гранулы АР АР с нанесенным слоем лекарственного вещества) в GPCG-3 сушилку с псевдоожиженным слоем, настраивали аппарат и
1.
распыляли полученную на стадии #3 покрывающую суспензию при скорости распыления 5-15 г/мин. Собирали образцы по мере необходимости.
6. После завершения процесса распыления продолжали высушивать гранулы в течение приблизительно 15 мин при приблизительно 40±5°С.
7. Собирали покрытые гранулы после пропускания через сита 40 меш и 140 меш для удаления комков и мелких частиц.
Процедура для лекарственной формы 6С: Таблетка, содержащая гранулы АРАР-налоксон, покрытые наружным слоем Eudragit Е РО
1. Ингредиенты #1-4 (покрытые налоксоном гранулы АР АР, лактозу,
прежелатинизированный крахмал и кросповидон) пропускали через сито 20 меш и
смешивали в течение 10 мин.
2. Ингредиент #5 (стеарат магния) пропускали через сито 30 меш в указанную выше смесь и перемешивали в течение примерно 3 мин.
3. Спрессовывали в капсуловидные таблетки при целевой массе примерно 750 мг и целевой твердости примерно 5-10 кП.
В таблицах 6А-6С показаны композиции для лекарственных форм 6А-6С, соответственно. В таблице 6D показаны количества прежелатинизированного крахмала и кросповидона в различных лекарственных формах, полученных в соответствии с примером 6С.
Таблица 6А
Ингредиент
Жидкость (г)
Твердое вещество (г)
АР АР (Гранулы)
722,22
Налоксон НС1 дигидрат
12,2
Повидон К29/30
27,8
Вода
1390
Общее содержание жидкости
1430
Общее содержание твердых веществ
762,22
Таблица 6В
Ингредиент
Продукт
Жидкость (г)
Твердое вещество (г)
АР АР с нанесенным слоем лекарственного вещества
Пример 6А
381,11
Eudragit Е РО
97,98
SLS
9,83
Стеариновая кислота
14,75
Тальк
48,93
Вода
971
Общее содержание жидкости
1143
Общее содержание твердых веществ
552,6
Ингредиенты
мг/таб
Кол-во / партия (г)
Гранулы АРАР-налоксон, покрытые Eudragit Е РО
552,75
11,055
73,7
Моногидрат лактозы (Fast Flo 316)
41,625146,625
0,833-2,933
5,55-19,55
Прежелатинизированный крахмал (Swelstar МХ-1)
7,5-37,5
0,15-0,75
1-5
Кросповидон
37,5-112,5
0,75-2,25
5-15
Стеарат магния
5,625
0,11
0,75
Всего
750
100,0
Пример 7
Лекарственную форму 7 получали в соответствии со следующей общей процедурой:
Процедура:
1. Ингредиенты #1-5 (налоксон, АР АР, лактозу, прежелатинизированный крахмал и кросповидон) пропускали через сито 20 меш и смешивали в течение примерно 10 мин.
2. Ингредиент #6 (стеарат магния) пропускали через сито 30 меш в указанную выше смесь и перемешивали в течение примерно 3 мин.
3. Спрессовывали в капсуловидные таблетки при целевой массе примерно 750 мг и целевой твердости примерно 5-10 кП.
В таблице 7 показана композиция лекарственной формы 7. В таблице 7А показаны количества прежелатинизированного крахмала и кросповидона в различных лекарственных формах, полученных в соответствии с примером 7.
Ингредиенты
мг/таб
Кол-во/партия (г)
(Fast Flo 316)
Прежелатинизированный крахмал (Swelstar МХ-1)
7,5-37,5
0,15-0,75
1-5
Кросповидон
37,5-112,5
0,75-2,25
5-15
Стеарат магния
5,625
0,11
0,75
Всего
750
100,0
Пример 8
Растворимость испытывали на лекарственной форме 6В, лекарственной форме 6С и лекарственной форме 7 при следующих условиях: Способ: Аппарат USP 2 (лопастной) Скорость лопасти: 50 об/мин Среда: Дистиллированная вода или 0,1N HCI Объем: 900 мл
Интервалы отбора проб: 5,10, 15, 30, и 45 минут
ЕРО)
В таблицах 8А, 8В и 8 С ниже (и на фиг. 5, фиг. 6 и фиг. 7) показаны данные по растворимости лекарственных форм 6В, 6С и 7 в воде и 0,1N HCI.
Гранулы АР АР с налоксоном, покрытые полимером Eudragit Е РО (лекарственная форма 6В) показали рН-зависимые профили растворимости для налоксона в различных
растворяющих средах. Растворение в 0,1N НС1 высвобождает > 80% налоксона в течение 5 минут. Растворение налоксона в воде происходит медленнее, чем в 0,1N HCI.
Таблица 8В (Лекарственная форма 6С: лекарственная форма, содержащая гранулы
Лекарственную форму 6С получали с использованием гранул АР АР, покрытых налоксоном (лекарственная форма 6В), 1% Swelstar, 5% кросповидона и других эксципиентов. Растворимость в 0,1 N НС1 достигает 94% налоксона за 45 минут. Однако исследование растворимости в воде демонстрирует высвобождение 9% налоксона за 45 минут.
Таблица 8С (Лекарственная форма 7: лекарственная форма, содержащая гранулы
Лекарственную форму 7 получали с использованием активных агентов (налоксон и АРАР) без покрытия, 5% Swelstar, 5% кросповидона и других эксципиентов. Растворимость в 0,1N HCI происходит медленнее, чем в воде для налоксона, и предполагает, что гелеобразующий полимер по отдельности не может быть достаточно удовлетворительным для придания свойств, сдерживающих злоупотребления, исходя из предпочтительного растворения опиоидной комбинации фармацевтического продукта.
Пример 9
Оценивали проходимость через иглу в шприц и экстрагируемость оксикодона НС1 из сдерживающих злоупотребление таблеток немедленного высвобождения (пример 5А) настоящего изобретения относительно продукта списочного препарата сравнения (RLD),
таблеток Roxicodone(r) (15 мг). Roxicodone представляет собой коммерчески доступные таблетки немедленного высвобождения гидрохлорида оксикодона.
Материалы и оборудование:
Малое блюдце весов
5 мл шприц
20 мл сцинтилляционный флакон Вата
Hraa27Gx!/2
Прозрачная стеклянная ступка и пестик
Таймер
Процедура:
Таблетки измельчали/растирали в смесь с помощью следующего способа:
1. Одну (1) таблетку или порошкообразную смесь, эквивалентную одной таблетке, помещали в стеклянную ступку (2 унц).
2. Таблетку крошили и измельчали или растирали 6-7 раз, используя стеклянный пестик, чтобы раздробить таблетку или смесь на мелкие частицы.
3. Включали таймер и частицы измельчали с помощью энергичных круговых движений.
4. Вещество со стенок ступки перемещали на дно путем постукивания по ступке при измельчении.
5. Измельчение продолжали в течение 1 мин для образования однородного тонкого порошка.
Во флакон добавляли 5 мл соответствующего экстрагирующего растворителя и запускали таймер, одновременно встряхивая рукой в течение 30 с, и далее содержимое выливали в малое блюдце весов, содержащее кусочек ваты размером с горошину. С помощью иглы 27G х 1/2 и 5 мл шприца предпринимали попытку втянуть в шприц как можно больше жидкости через вату, и регистрировали аспирированный в течение 5 мин объем (образец ТО). Аспирированные образцы направляли на анализ. Для случаев с нагреванием/кипячением образцов следовали тем же самым приведенным выше инструкциям, с нагреванием раствора при встряхивании до начала закипания, затем раствор выливали на блюдце весов, содержащее вату.
Для момента времени 10 минут (образец Т10): следовали той же самой процедуре, что описана выше, и отобранный образец кипятили. Образцам давали возможность оставаться во флаконе в течение 10 минут перед аспирацией.
Использованными экстрагирующими растворителями были водопроводная вода,
уксус, 0,9% физиологический раствор и 40% этанол. Результаты:
В следующих таблицах представлены результаты испытаний на проходимость через иглу в шприц и экстрагирование для таблеток оксикодона НС1 15 мг в разных средах.
Таблица 9А. Испытание на проходимость через иглу в шприц и экстрагирование
Таблица 9С. Испытание на проходимость через иглу в шприц и экстрагирование для таблеток оксикодона НС1 в 40% ЕЮН (п=2)
Образец
Т10
Объем экстракта (мл)
Экстрагированный оксикодон (%)
Объем экстракта (мл)
Экстрагированный оксикодон (%)
Roxicodone, таблетки 15мг (RLD)
3,6
59,7
выполняли
Не выполняли
Пример 5 А, 15 мг
0,20
3,36
3,15
38,04
Тестируемая лекарственная форма (пример 5А, 15 мг) проявляла значительно лучшие показатели как по проходимости через иглу в шприц, так и по экстрагируемости по сравнению с продуктом сравнения (Roxicodone, 15 мг) в момент времени ТО. Объемы экстрактов в разных средах понижались от примерно 3,6-4,6 мл до 0,15-1,4 мл. Количество экстрагированного оксикодона также понижалось от примерно 59,7-80,0%) до 3,36-8,44%.
Пример 10
Эксперименты по оптимизации Пример 10А
Оценивали проходимость через иглу в шприц и экстрагируемость смеси с 15 мг налоксона НС1 (пеллеты с высокой дозой налоксона с 1% Swelstar и 0,5% ксантановой камеди). Лекарственная форма была получена в соответствии с описанными выше процедурами (заменяя часть Swelstar ксантановой камедью) и приводится в таблице 10 ниже.
Ингредиенты
Процентное содержание
Количество на партию (г)
Количество на таблетку (мг)
Cab-0-Sil
0,50
0,08
2,5
FD &C № 6 желтый
0,05
0,01
0,25
Стеарат магния, NF
0,25
0,04
1,25
Общая масса
100
500
Результаты приведены в таблице 10А ниже.
Профили растворимости налоксона в данной лекарственной форме показаны на фиг. И. Среды и условия растворения были следующими: 500 мл среды, аппарат USP 2 (лопастной), при 50 об/мин. Содержание лекарственного вещества составляло примерно 90% от теоретического количества в таблетках.
Лекарственные формы дают результаты, демонстрирующие, что использование повышенного содержания чувствительного к кислоте полимера Eudragit ЕРО при 60% и включение 0,5% ксантановой смолы, в сочетании со стандартным 1% Swelstar, значительно снижает количество экстракта опиоидного лекарственного вещества, что согласуется с очень низкими результатами по проходимости через иглу в шприц по сравнению с другими лекарственными формами, как резюмируется ниже.
Пример 10В
Оценивали проходимость через иглу в шприц и экстрагируемость смеси оксикодона НС1 20 мг (пеллеты с высокой дозой оксикодона с различными концентрациями Swelstar). Результаты показаны в таблицах 10В-10Е ниже. Смеси готовили в соответствии с примером 5В, за исключением стадии прессования.
Пример ЮС
В следующих таблицах 10F-101 представлены результаты испытаний на проходимость через иглу в шприц и экстрагирование для таблеток оксикодона НС1 в разных экстрагирующих средах. Таблетки получали в соответствии с примером 5В с добавлением 0,5% диоксида кремния (Cab-O-Sil(r)) и соответствующим уменьшением количества стеарата магния.
Таблица 10F. Испытание на проходимость через иглу в шприц и экстрагирование для таблеток оксикодона НС1 в водопроводной воде (п=2)
Образец
Объем экстракта (мл)
Экстрагированный оксикодон (%)
Объем экстракта (мл)
Экстрагированный оксикодон (%)
Roxicodone, таблетки 15 мг (RLD)
4,6
77,4
Не требуется; ТО превышает значение Q в спецификациях
Не требуется; ТО превышает значение Q в спецификациях
Пример 5 А, 15 мг
1,4
8,44
3,60
28,57
Oxecta 7,5 мг
0,13
0,6
Не выполняли
Не выполняли
Таблица 10G. Испытание на проходимость через иглу в шприц и экстрагирование
Таблица ЮН. Испытание на проходимость через иглу в шприц и экстрагирование для таблеток оксикодона НС1 в 40% EtOH (п=2)
Образец
Объем экстракта (мл)
Экстрагированный оксикодон (%)
Объем экстракта (мл)
Экстрагированный оксикодон (%)
Roxicodone, таблетки 15мг (RLD)
3,6
59,7
Не требуется; ТО превышает значение Q в спецификациях
Не требуется; ТО превышает значение Q в спецификациях
Пример 5А, 15 мг
0,20
3,36
3,15
38,04
Oxecta 7,5 мг
0,1
0,1
н.д.
н.д.
Настоящее изобретение не ограничено в объеме конкретными вариантами осуществления, раскрытыми в примерах, предназначенных для иллюстрации нескольких аспектов изобретения, и любые варианты осуществления, являющиеся их функциональными эквивалентами, также входят в объем данного изобретения. Несомненно, что различные модификации настоящего изобретения, в дополнение к модификациям, показанным и описанным в данной заявке, будут очевидны специалистам и, как подразумевается, попадают в объем прилагаемой формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Твердая пероральная лекарственная форма, содержащая множество частиц, причем каждая частица содержит:
(i) активный агент; и
(ii) материал, который чувствителен к кислым рН;
при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
2. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 1, в которой множество частиц диспергировано в матрице.
3. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 2, в которой матрица содержит гелеобразующий агент.
4. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 2 или п. 3, в которой матрица содержит разрыхлитель.
5. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по любому из п.п. 2-4, в которой матрица содержит наполнитель.
6. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 1, в которой каждая частица содержит либо (I) ядро, содержащее активный агент, и материал, чувствительный к кислым рН, нанесенный слоем на ядро; или (II) ядро, содержащее первый активный агент, покрытие, содержащее второй активный агент, нанесенное слоем на ядро, и материал, который чувствителен к кислым рН, нанесенный слоем на покрытое ядро.
7. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 6, в которой ядро содержит инертный эксципиент с нанесенным слоем активного агента.
8. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 6, в которой ядро содержит активный агент, диспергированный в фармацевтически приемлемом эксципиенте.
9. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 1, в которой каждая частица содержит:
(i) ядро, содержащее инертный эксципиент; и
(ii) покрытие, содержащее как активный агент, так и материал, чувствительный к кислым рН, нанесенный слоем на ядро.
10. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 1, в которой каждая частица содержит активный агент, диспергированный в материале,
10.
чувствительном к кислым рН.
11. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 10, в которой множество частиц находится в форме гранулята.
12. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 1, в которой материал, чувствительный к кислым рН, является полимером.
13. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 12, в которой полимер является растворимым при рН от примерно 1 до примерно 5.
14. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 12 или п. 13, в которой полимер является нерастворимым при рН от примерно 6 до примерно 8,5.
15. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 12, в которой полимер менее растворим при рН в диапазоне от примерно 6 до примерно 8,5, чем при рН в диапазоне от примерно 1 до примерно 5.
16. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 12, в которой полимер является полиакрилатом, полисахаридом, ионообменной смолой или их смесью.
17. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 12, в которой полимер является полиакрилатом.
18. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 17, в которой полиакрилат является сополимером, содержащим метилметакрилат и диэтиламиноэтилметакрилат.
19. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 17, в которой полиакрилат является сополимером, содержащим метилметакрилат, бутилметакрилат и диэтиламиноэтилметакрилат.
20. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 16, в которой полимер является полисахаридом.
21. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 20, в которой полисахарид является хитозаном.
22. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 16, в которой полимер является ионообменной смолой.
23. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 22, в которой ионообменная смола является смолой полакрилекс, солью полакрилина, полистиролсульфонатом натрия, холестираминовой смолой или их смесью.
24. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 3, в которой гелеобразующий агент выбирают из группы, состоящей из Сахаров, сахарных
11.
спиртов, крахмала, производных крахмала, производных целлюлозы, аттапульгитов, бентонитов, декстринов, альгинатов, каррагинана, камедей, пектинов, желатина, каолина, лецитина, алюмосиликата магния, карбомеров, карбополов, поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, поливинилового спирта, диоксида кремния, курдлана, фурцеллерана, порошка яичного белка, лактоальбумина, соевого белка, хитозана, поверхностно-активных веществ, эмульгаторов и их смесей.
25. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 3, в которой гелеобразующий агент выбирают из группы, состоящей из прежелатинизированного крахмала, гидроксиэтилцеллюлозы, гуаровой камеди, ксантановой камеди, альгината, каррагинана и их смесей.
26. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 3, в которой вязкость лекарственной формы, смешанной с примерно от 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды, не допускает системную абсорбцию активного агента, или снижает возможность системной абсорбции активного агента при введении парентеральным или назальным путем.
27. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п.
3, в которой вязкость твердой пероральной лекарственной формы после измельчения и
смешивания с примерно от 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды не допускает
системную абсорбцию активного агента или снижает возможность системной абсорбции
активного агента при введении парентеральным или назальным путем.
28. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 26 или п. 27, в которой вязкость после смешивания с примерно от 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды составляет от примерно 10 сП до примерно 100 сП (0,01-0,10 Па-с).
29. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 26 или п. 27, в которой вязкость после смешивания с примерно от 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды составляет от примерно 25 сП до примерно 75 сП (0,03-0,08 Па-с).
30. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п.
4, в которой разрыхлитель выбирают из группы, состоящей из поперечно-сшитой
натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, крахмала, натрия крахмалгликолята,
поперечно-сшитого поливинилпирролидона и их смесей.
31. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п.
5, в которой наполнитель является сахаридом.
32. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п.
31, в которой сахарид выбирают из группы, состоящей из сахарозы, декстрозы, лактозы, фруктозы, маннитола, производного целлюлозы и их смеси.
33. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 31, в которой сахарид является лактозой или микрокристаллической целлюлозой.
34. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 1 или п. 2, в которой каждая частица покрыта барьерным слоем.
35. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 34, в которой барьерный слой содержит материал, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилового спирта, повидона и их смесей.
36. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 1, в которой множество частиц содержит терапевтически эффективное количество активного агента.
37. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 1, в которой активный агент выбирают из группы, состоящей из опиоидных агонистов, транквилизаторов, депрессантов ЦНС, стимуляторов ЦНС, седативных средств, снотворных средств и их смесей.
38. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 1, в которой активный агент является опиоидным агонистом.
39. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 38, в которой опиоидный агонист выбирают из группы, состоящей из кодеина, морфина, оксикодона, оксиморфона, гидрокодона, гидроморфона, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
40. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 6, в которой первый активный агент является неопиоидным анальгетиком, и второй активный агент является опиоидом.
41. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 40, в которой неопиоидный анальгетик является ацетаминофеном, аспирином или ибупрофеном, или их фармацевтически приемлемыми солями.
42. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по любому из п.п. 1, 2, 37 или 38, дополнительно содержащая аверсивное средство.
43. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 42, в которой аверсивное средство содержится во множестве частиц и/или матрице.
44. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 42, в которой аверсивное средство выбирают из группы, состоящей из рвотных средств, антагонистов, средств для придания горечи, ирритантов и их смесей.
33.
45. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 44, в которой аверсивное средство является рвотным средством, выбранным из группы, состоящей из метилцефаэлина, цефаэлина, эметина гидрохлорида, психотрина, О-метилпсихотрина, эметамина, ипекамина, гидроипекамина, ипекакуановой кислоты и их смесей.
46. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 44, в которой рвотное средство является ипекакуаной.
47. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 44, в которой аверсивное средство является антагонистом, выбранным из группы, состоящей из налтрексона, налоксона, налмефена, циклазацина, леваллорфана, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
48. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 44, в которой аверсивное средство является средством для придания горечи, выбранным из группы, состоящей из ароматизированных масел, вкусовых ароматических веществ, смеси природных смол, экстрактов из растений, экстрактов из листьев, цветочных экстрактов, фруктовых экстрактов, производных сахарозы, производных хлорсахарозы, сульфата хинина, денатониума бензоата и их смесей.
49. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 44, в которой аверсивное средство является средством для придания горечи, выбранным из группы, состоящей из масла кудрявой мяты, масла перечной мяты, эвкалиптового масла, масла мускатного ореха, душистого перца, мацисового масла, масла горького миндаля, ментола или их смесей.
50. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 44, в которой аверсивное средство является средством для придания горечи, экстрагированным из фрукта, выбранного из группы, состоящей из лимона, апельсина, лайма, грейпфрута и их смесей.
51. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 44, в которой аверсивное средство является денатониумом бензоатом.
52. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 44, в которой аверсивное средство является ирритантом.
53. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п.
52, в которой ирритант является поверхностно-активным веществом, капсаицином или
аналогом капсаицина.
54. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п.
53, в которой аналог капсаицина выбирают из группы, состоящей из резинифератоксина,
тиниатоксина, гептаноилизобутиламида, гептаноилгваяциламида, изобутиламида, гваяциламида, дигидрокапсаицина, гомованилилоктилового сложного эфира, нонаноилванилиламида и их смесей.
55. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 53, в которой поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из полоксамера, сложного моноэфира сорбитана, глицерилмоноолеата, лаурилсульфата натрия и их смесей.
56. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 1, где лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 85% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
57. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 1, где лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 90% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
58. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 1, где лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 85% активного агента в течение 60 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
59. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 1, где лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 90% активного агента в течение 60 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
60. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 1, где лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 95% активного агента в течение 60 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
61. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п.
3, содержащая гелеобразующий агент в количестве от примерно 0,25% до примерно 50%"
(мас./мас.) лекарственной формы.
62. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п.
61, содержащая гелеобразующий агент в количестве от примерно 0,25% до примерно 10%
(мас./мас.) лекарственной формы.
63. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п.
4, содержащая разрыхлитель в количестве от примерно 2% до примерно 25%" (мас./мас.)
лекарственной формы.
64. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 63, содержащая разрыхлитель в количестве от примерно 2% до примерно 10% (мас./мас.) лекарственной формы.
65. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 5, содержащая наполнитель в количестве от примерно 15%> до примерно 95% (мас./мас.) лекарственной формы.
66. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 65, содержащая наполнитель в количестве от примерно 25%> до примерно 50% (мас./мас.) лекарственной формы.
67. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 2 в виде прессованной таблетки.
68. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п. 1 или п. 2, содержащаяся в фармацевтически приемлемой капсуле.
69. Твердая пероральная лекарственная форма, содержащая множество частиц, причем каждая частица содержит:
(i) опиоидный агонист; и
(ii) материал, который чувствителен к кислым рН;
при этом множество частиц диспергировано в матрице, содержащей:
(i) гелеобразующий агент; и
(ii) разрыхлитель;
при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% опиоидного агониста в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N HCI при 37°С; и
при этом вязкость лекарственной формы, смешанной с примерно от 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды, не допускает системную абсорбцию опиоидного агониста, или снижает возможность системной абсорбции опиоидного агониста при введении парентеральным или назальным путем.
70. Способ получения твердой пероральной лекарственной формы немедленного высвобождения, включающий в себя:
(i) получение множества частиц, причем каждая частица содержит активный агент и материал, который чувствителен к кислым рН; и
(ii) диспергирование множества частиц в матрице;
при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в
аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N HCI при 37°С.
71. Способ по п. 70, в котором матрица содержит гелеобразующий агент.
72. Способ по п. 70 или п. 71, в котором матрица содержит разрыхлитель.
73. Способ по любому из п.п. 70-72, в котором матрица содержит наполнитель.
74. Способ по п. 70, в котором частицы получают покрытием ядра, содержащего активный агент, слоем материала, чувствительного к кислым рН.
75. Способ по п. 74, в котором ядро содержит инертный эксципиент с нанесенным слоем активного агента.
76. Способ по п. 74, в котором ядро содержит активный агент, диспергированный в фармацевтически приемлемом эксципиенте.
77. Способ по п. 70, в котором частицы получают покрытием ядра, содержащего инертный эксципиент, активным агентом и материалом, чувствительным к кислым рН.
78. Способ по п. 70, в котором частицы получают диспергированием активного агента в материале, чувствительном к кислым рН.
79. Способ получения твердой пероральной лекарственной формы немедленного высвобождения, включающий в себя:
(i) гранулирование активного агента и материала, чувствительного к кислым рН, с получением гранулята;
(ii) прессование гранулята в таблетку или помещение гранулята в капсулу;
при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
80. Способ по п. 79, в котором гранулят и/или прессованная таблетка дополнительно содержит гелеобразующий агент, разрыхлитель, наполнитель или их смесь.
81. Способ по п. 80, в котором наполнитель высушен распылением с раствором, содержащим активный агент и материал, чувствительный к кислым рН, с получением высушенной распылением композиции.
82. Способ по п. 81, в котором высушенную распылением композицию гранулируют с гелеобразующим агентом и разрыхлителем.
83. Способ лечения заболевания или состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту твердой пероральной лекарственной формы немедленного высвобождения по любому из п.п. 1-70.
84. Способ обезболивания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту твердой пероральной лекарственной формы немедленного высвобождения по любому из
80.
п.п. 38-41 и п. 79.
85. Твердая пероральная лекарственная форма, содержащая множество частиц, причем каждая частица содержит:
(i) активный агент; и
(ii) материал, который чувствителен к кислым рН;
при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С.
86. Твердая пероральная лекарственная форма, содержащая множество частиц, причем каждая частица содержит:
(i) опиоидный агонист; и
(ii) материал, который чувствителен к кислым рН;
при этом множество частиц диспергировано в матрице, содержащей:
(i) гелеобразующий агент; и необязательно
(ii) разрыхлитель;
при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% опиоидного агониста в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N НС1 при 37°С; и
обеспечивает вязкость после смешивания с примерно от 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды, составляющую от примерно 10 сП до примерно 100 сП (0,01-0,10 Па с) или от примерно 25 сП до примерно 75 сП (0,03-0,08 Па с).
87. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п.
86, в которой материал, чувствительный к кислым рН, обеспечивает меньшее растворение
активного агента из лекарственной формы в 500 мл дистиллированной воды после 5
минут, предпочтительно после 10 минут, что определяется растворением in-vitro в
лопаточном аппарате USP при 50 об/мин и 37°С, по сравнению с растворением в 900 мл
0,1N НС1 после 5 или 10 минут соответственно, что определяют с помощью растворения
in-vitro в корзиночном аппарате USP при 50 об/мин и 37°С.
88. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по п.
87, в которой отношение количества, высвобождаемого в воду, к количеству,
высвобождаемому в 0,1N НС1, составляет от примерно 1:10 до менее чем 1:1; от примерно
1:5 до примерно 9:10, от примерно 3:10 до примерно 4:5, или от примерно 2:5 до
примерно 7:10, или от примерно 1:2 до примерно 3:5. В других вариантах осуществления
отношение составляет от примерно 1:10 до примерно 9:10, от примерно 3:10 до примерно
9:10, от примерно 1:2 до примерно 9:10, от примерно 7:10 до примерно 9:10, или от
примерно 4:5 до примерно 9:10. В других вариантах осуществления отношение составляет примерно 1:10, примерно 1:5, примерно 3:10, примерно 2:5, примерно 1:2, примерно 3:5, примерно 7:10; примерно 4:5 или примерно 9:10.
89. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по любому из п.п. 86-88, в которой материал, чувствительный к кислым рН, выбирают из группы сополимеров, содержащих амино-, и/или моноалкиламино-, и/или диалкиламиногруппы, предпочтительно сополимера, содержащего метилметакрилат, бутилметакрилат и диметиламиноэтилметакрилат.
90. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по любому из п.п. 86-89, содержащая гелеобразующий агент, выбранный из группы Сахаров, сахарных спиртов, крахмала и производных крахмала, производных целлюлозы, аттапульгитов, бентонитов, декстринов, альгинатов, каррагинана, камедей, пектина, желатина, каолина, лецитина, алюмосиликата магния, карбомеров, карбополов, поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, поливинилового спирта, диоксида кремния, курдлана, фурцеллерана, порошка яичного белка, лактоальбумина, соевого белка, хитозана, поверхностно-активных веществ, смешанных систем поверхностно-активное вещество / увлажняющий агент, эмульгаторов, других полимерных материалов, и их смесей, предпочтительно смеси прежелатинизированного крахмала и ксантановой камеди.
91. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по любому из п.п. 86-90, где вязкость лекарственной формы, смешанной с примерно от 0,5 до примерно 10 мл дистиллированной воды, не допускает системную абсорбцию опиоидного агониста, или снижает возможность системной абсорбции опиоидного агониста при введении парентеральным или назальным путем.
92. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по любому из п.п. 86-91, в которой активный агент подвергается злоупотреблению.
93. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по любому из п.п. 86-91, в которой активный агент является опиоидным анальгетиком.
94. Твердая пероральная лекарственная форма немедленного высвобождения по любому из п.п. 86-91, в которой активный агент является гидрохлоридом оксикодона.
95. Способ получения твердой пероральной лекарственной формы немедленного высвобождения, включающий в себя:
(i) получение множества частиц, причем каждая частица содержит активный агент и материал, который чувствителен к кислым рН; и
(ii) диспергирование множества частиц в матрице;
(i)
при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N HCI при 37°С.
96. Способ получения твердой пероральной лекарственной формы немедленного
высвобождения, включающий в себя:
(i) гранулирование активного агента и материала, чувствительного к кислым рН, с получением гранулята;
(ii) прессование гранулята в таблетку или помещение гранулята в капсулу;
при этом лекарственная форма высвобождает по меньшей мере примерно 70% активного агента в течение 45 минут, что определяют с помощью растворения in-vitro в аппарате USP 2 (лопастном) при 50 об/мин в 500 мл 0,1N HCI при 37°С.
97. Способ лечения заболевания или состояния, включающий введение
нуждающемуся в этом пациенту твердой пероральной лекарственной формы
немедленного высвобождения по любому из п.п. 85-91.
98. Способ обезболивания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту
твердой пероральной лекарственной формы немедленного высвобождения по любому из
п.п. 86-91.
99. Применение твердой пероральной лекарственной формы немедленного высвобождения по любому из п.п. 86-91 в способе обезболивания, включающем введение указанной лекарственной формы нуждающемуся в этом пациенту.
100. Применение полимера, чувствительного к кислым рН, для обеспечения защиты от несанкционированного применения в твердой пероральной лекарственной форме немедленного высвобождения.
101. Применение полимера, чувствительного к кислым рН, выбранного из группы акриловых сополимеров, содержащих амино- и/или моноалкиламино-, и/или диалкиламиногруппы, для обеспечения защиты от несанкционированного применения в твердой пероральной лекарственной форме немедленного высвобождения.
102. Применение полимера, чувствительного к кислым рН, в сочетании с гелеобразующим агентом для обеспечения защиты от несанкционированного применения в твердой пероральной лекарственной форме немедленного высвобождения.
99.
99.
99.
3/11
|ii
га о о о с
о * Q.3
' gifflijMijP'a
о о о
Фиг. 4
Результаты биодоступности у человека: График зависимости (линейная шкала) средней (SD) концентрации оксикодона в плазме от времени - ФК данные после приема пищи (Е РО vs. RLDJ
Растворимость налоксона
Налоксон в воде
Налоксон в 0,1 N HCI
Растворимость налоксона
20 30
Время (минуты)
Налоксон в воде
• Налоксон в 0,1N HCI
Фиг. 7
Растворимость налоксона
120 - ¦
Время (минуты)
-*- Налоксон в воде -о- Налоксон в 0,1 N HCI
Фиг. 3
Стадия нанесения слоя налоксона на субстрат гранул АРАР
Приготовление жидкостей для распыления
Способ Вурстера с псевдоожиженным слоем
Просеивание пеллет с активным агентом
Упаковка и хранение для следующего процесса
Очищенная вода
Связующее
Сосуд из нерж. стали AP1(c)-j
Субстрат, гранулы АРАР
Смесь 1 и 2 |
Сито _ Сито L
Пеллеты с активным агентом
Предварительное просеивание пеллет с активным агентом
Стадия II
ф s
ф u X Ф
я!я
CLOU
X to
S5g
g-o
X "0 Ш
s 3
L J
ill
Стадия обработки III - Получение таблеток АРАР-налоксона (смешивание и прессование)
Подход #1: гранулы, покрытые полимером; | Подход #2: непокрытые API
Разбавитель, разрыхлитель, гелеобразующий полимер
Просеивание Сито
Смесь
Смешивание Смеситель
Смазывающее вещество
Просеивание Сито
IS Смеситель
Добавлен^е^мазывающего
Смесь
Таблетки АРАР-налоксона
Прессование Роторный пресс
Таблетки налоксона HCI, 15 мг/табл.
Пример 10. Профили растворимости в воде и 0,1 N HCI
Фиг. 1 1
Таблица 1С
Таблица 1С
Таблица1G
Таблица1G
Таблица IK
Таблица IK
Таблица 10
Таблица 10
Таблица 2А
Таблица 2А
Таблица 4С
Таблица 5Е
Таблица 6С
Таблица 6С
1/11
1/11
2/11
2/11
2/11
2/11
2/11
4/11
5/11
Фиг. 5
5/11
Фиг. 5
6/11 Фиг. 6
6/11 Фиг. 6
6/11 Фиг. 6
6/11 Фиг. 6
6/11 Фиг. 6
6/11 Фиг. 6
7/11
7/11
8/11
8/11
8/11
8/11
8/11
8/11
8/11
8/11
10/11
Фиг. 10
9/11
10/11
Фиг. 10
9/11
10/11
Фиг. 10
9/11
10/11
Фиг. 10
11/11