(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к способам разрешения распространять комплемент-ингибирующие лекарственные средства среди пациентов с комплемент-ассоциированным нарушением, гарантирующим осведомленность пациентов о возможной опасности прекращения приема указанных лекарственных средств. Получена база данных, содержащая информацию о пациенте, в том числе о проявлении нежелательных клинических явлений после прекращения лечения с применением конкретного лекарственного средства. Информация в базе данных собрана и может быть предоставлена. Пациентам делают предупреждение в отношении нежелательных явлений, которые могут возникать при прекращении лечения с помощью конкретных комплемент-ингибирующих лекарственных средств.
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
СПОСОБЫ РАСПРОСТРАНЕНИЯ КОМПЛЕМЕНТ-ИНГИБИРУЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ
ИНГИБИТОР КОМПЛЕМЕНТА
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Комплемент является важнейшим компонентом иммунной системы и имеет существенное значение для уничтожения инвазивных микроорганизмов и поддержания гомеостаза тканей, включая защиту против аутоиммунных заболеваний. Однако чрезмерная или неконтролируемая активация комплемента в немалой степени способствует нежелательному повреждению тканей. Активация комплемента представляет значительный риск, связанный с нанесением вреда хозяину за счет непосредственного и косвенного опосредования разрушения очагов воспаления. Клинические и экспериментальные данные подчеркивают заметную роль комплемента в патогенезе многочисленных инфекционных заболеваний.
В последние годы были достигнуты значительные успехи в подавлении активации комплемента для потенциальных способов лечения заболеваний, имеющих отношение к комплементу. Определенный уровень подавления активации комплемента может быть достаточным для уменьшения его вредного воздействия, но все еще может сохранять защитные механизмы против инвазивных патогенов. Избыточность трех путей активации комплемента может уменьшить риск инфекции только в случае селективной блокировки одного пути. Кроме того, риск инфекционных осложнений является по всей вероятности максимальным при блокировке относительно вышележащего (upstream) компонента комплемента СЗ. Были получены и/или исследованы в клинических испытаниях некоторые ингибиторы комплемента, в том числе, антитела или антигенсвязывающие фрагменты, специфически распознающие и антагонизирующие нижележащий (downstream) компонент комплемента С5, например, экулизумаб (Soliris(r)) и пекселизумаб. Вследствие ингибирования ими расщепления С5 и образования терминального комплекса С5Ь-9, указанные ингибиторы могут вызвать увеличение чувствительности к некоторым патогенам, таким как Neisseriae. Однако вследствие того факта, что Управление по контролю за продуктами и медикаментами (FDA) разрешило продажу и даже клинические испытания очень немногих из указанных ингибиторов комплемента, существует потребность в большей информации о таких ингибиторах для оценки любых типичных нежелательных эффектов, в частности, для оценки любых возможных нежелательных
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
эффектов после длительного применения или прекращения применения указанных ингибиторов комплемента.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение в целом относится к неожиданному обнаружению нежелательных клинических явлений, в том числе, серьезных нежелательных эффектов, после прекращения применения определенного лекарственного средства, такого как ингибитор комплемента (т.е., экулизумаб (Soliris(r))), применяемого для лечения пациентов, страдающих от ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH) или атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS). В одном аспекте в изобретении предложен способ распространения лекарственного средства пациенту, нуждающемуся в этом, путем разрешения распространять лекарственное средство при условии, что пациент или представитель пациента признает риск возникновения побочных эффектов лекарственного средства, побочных эффектов, возникающих при прекращении приема лекарственного средства, или и то и другое. После подтверждения получения предупреждения относительно таких рисков указанное подтверждение регистрируют в базе данных, например, наряду с идентификацией указанных рисков и побочных эффектов, чтобы помочь в дальнейшем оценить соблюдение пациентом режима и схемы лечения и клинические успехи и неудачи. При воплощении некоторых примеров в изобретении предложен способ распространения ингибитора комплемента (СП) для применения для лечения пациента: (i) страдающего от комплемент-ассоциированного нарушения, у которого подозревают наличие комплемент-ассоциированного нарушения или с высоким риском развития комплемент-ассоциированного нарушения и (ii) нуждающегося в лечении с применением указанного ингибитора комплемента, включающий:
i) разрешение распространять ингибитор комплемента для лечения указанного пациента после документированного подтверждения, что:
(a) пациент или официальный опекун или представитель пациента является достаточно компетентным для понимания и оценки информации и принятия решения;
(b) пациент или официальный опекун или представитель пациента получил устное или письменное предупреждение или и то и другое в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного нарушения; и
(a)
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
(с) пациент или официальный опекун или представитель пациента подтвердил получение указанного предупреждения и дал согласие на лечение;
и) регистрацию с помощью машиночитаемого носителя базы данных, содержащей информацию о том, что пациент или официальный опекун или представитель пациента получил и подтвердил получение указанного предупреждения и дал согласие на лечение; и
Ш) после (i) и (ii), распространение указанного ингибитора комплемента для применения для лечения пациента.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ содействия соблюдению пациентом режима и схемы терапевтического лечения комплемент-ассоциированного нарушения с помощью ингибитора комплемента (СП), включающий:
i) уведомление пациента или официального опекуна или представителя пациента посредством устного или письменного предупреждения или и того и другого в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного нарушения;
ii) получение от пациента или официального опекуна или представителя пациента подтверждения получения указанного предупреждения и согласия на лечение;
Hi) регистрацию с помощью машиночитаемого носителя базы данных, содержащей информацию о пациенте, при этом указанная информация включает тот факт, что пациент или официальный опекун или представитель пациента получил предупреждение, подтвердил получение указанного предупреждения и дал согласие на лечение; и
iv) разрешение распространять ингибитор комплемента для лечения указанного пациента.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения комплемент-ассоциированное нарушение выбрано из группы, состоящей из: комплемент-ассоциированного воспалительного заболевания, ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), возрастной макулярной дегенерации (AMD), ревматоидного артрита (RA), миастении гравис (MG), нейромиелита зрительного нерва (NMO), катастрофического антифосфолипидного синдрома (CAPS), антифосфолипидного синдрома (APS), сепсиса, комплемент-ассоциированного заболевания легких, астмы и хронического обструктивного заболевания легких (COPD). Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациента наблюдают для выявления нежелательных клинических явлений, возникающих
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
после прекращения применения ингибитора комплемента (СП). Согласно одному из вариантов реализации изобретения пациента лечат путем возобновления лечения с помощью ингибитора комплемента (СП) или с помощью альтернативной терапии для лечения нежелательных клинических явлений, возникающих после прекращения применения ингибитора комплемента (СП). Согласно другому варианту реализации изобретения альтернативная терапия включает лечение с применением другого ингибитора комплемента (CI2) или другого режима введения этого же ингибитора комплемента (СП). Согласно еще одному варианту реализации изобретения альтернативная терапия включает плазмотерапию или органоспецифические поддерживающие меры или любую их комбинацию. Согласно одному из вариантов реализации изобретения плазмотерапия выбрана из группы, состоящей из: плазмафереза, обменного переливания плазмы и вливания свежезамороженной плазмы.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ингибитор комплемента (СИ) представляет собой ингибитор белка комплемента С5. Согласно одному из вариантов реализации изобретения ингибитор комплемента (СП) представляет собой антитело, распознающее С5, или его антигенсвязывающий фрагмент. Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой экулизумаб (Solids(r)), пекселизумаб или биоаналогичный эквивалент экулизумаба или пекселизумаба. Согласно одному из вариантов реализации изобретения нежелательные клинические явления, связанные с прекращением приема, включают тромботическую микроангиопатию (ТМА) или осложнение, связанное с ТМА. Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения осложнение, связанное с ТМА, выбрано из группы, состоящей из: изменений психического состояния, судорог, стенокардии, одышки и тромбоза. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения осложнение, связанное с ТМА, можно выявить путем сравнения результатов двух или более измерений лабораторного параметра, выбранного из группы, состоящей из: количества тромбоцитов, уровня креатинина в сыворотке и уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке. Согласно одному из вариантов реализации изобретения на осложнение, связанное с ТМА, указывает
i) уменьшение количества тромбоцитов на 25% или больше по сравнению с исходным уровнем или максимальным количеством тромбоцитов за время лечения;
ii) увеличение уровня креатинина в сыворотке на 25% или больше по сравнению с исходным уровнем или самым низким уровнем за время лечения; или
i)
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
iii) увеличение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке на 25% или больше по сравнению с исходным уровнем или самым низким уровнем за время лечения.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ создания базы данных пациентов с комплемент-ассоциированным нарушением, при этом указанный способ включает регистрацию с помощью машиночитаемого носителя базы данных, содержащей информацию о пациентах, в том числе сведения о том, что пациенты или официальные опекуны или представители указанных пациентов получили устное или письменное предупреждение или и то и другое в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного нарушения. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения комплемент-ассоциированное нарушение выбрано из группы, состоящей из: комплемент-ассоциированного воспалительного заболевания, ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), возрастной макулярной дегенерации (AMD), ревматоидного артрита (RA), миастении гравис (MG), нейромиелита зрительного нерва (NMO), катастрофического антифосфолипидного синдрома (CAPS), антифосфолипидного синдрома (APS), сепсиса, комплемент-ассоциированного заболевания легких, астмы и хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанная информация дополнительно включает сведения о том, что пациенты или официальные опекуны или представители указанных пациентов подтвердили получение предупреждения и дали согласие на лечение с применением указанного ингибитора комплемента. Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения пациенты получают предупреждение перед распространением указанного ингибитора комплемента.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ингибитор комплемента, описанный в настоящей заявке, представляет собой ингибитор белка комплемента С5. Согласно одному из вариантов реализации изобретения ингибитор комплемента представляет собой антитело, распознающее С5, или его антигенсвязывающий фрагмент. Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой экулизумаб (Soliris(r)), пекселизумаб или биоаналогичный эквивалент экулизумаба или пекселизумаба.
В другом аспекте в настоящем изобретении также описана база данных пациентов, созданная с применением способов, описанных в настоящей заявке.
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ информирования органа государственного регулирования о по меньшей мере одном нежелательном явлении, включающий поиск базы данных, описанной в настоящей заявке, для установления информации о пациентах, имеющих комплемент-ассоциированное нарушение и испытывающих по меньшей мере одно нежелательное клиническое явление после прекращения лечения с применением указанного ингибитора комплемента (СИ), и предоставление указанной информации органу государственного регулирования.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ распространения ингибитора комплемента (СИ) для лечения комплемент-ассоциированного нарушения, при этом по меньшей мере одно нежелательное клиническое явление может произойти после прекращения лечения с применением указанного ингибитора комплемента, включающий:
i) получение одобрения от органа государственного регулирования на распространение указанного ингибитора комплемента, при этом указанный орган государственного регулирования был предварительно уведомлен о по меньшей мере одном потенциальном нежелательном клиническом явлении; и
ii) предоставление указанного ингибитора комплемента вместе с документом, содержащим предупреждение с информацией о по меньшей мере одном потенциальном нежелательном клиническом явлении, дистрибьютору, медицинскому работнику, имеющему право выписывать медицинские рецепты, уполномоченному распределителю или пациенту с указанным нарушением или официальному опекуну или представителю пациента.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения пациента с помощью ингибитора комплемента, при этом пациент: (i) страдает от комплемент-ассоциированного нарушения, у пациента подозревают наличие комплемент-ассоциированного нарушения или пациент имеет риск развития комплемент-ассоциированного нарушения и (ii) нуждается в лечении с применением ингибитора комплемента, включающий:
(а) предоставление пациенту или официальному опекуну или представителю пациента устное или письменное предупреждение или и то и другое в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента (СП) при лечении указанного нарушения;
0283.0006EA1 WO 2013/137912
(b) регистрацию с помощью машиночитаемого носителя информации о том, что указанный пациент или официальный опекун или представитель пациента получил и однозначно подтвердил получение указанного предупреждения; и
(c) после (а) и (Ь), введение ингибитора комплемента пациенту в количестве и с частотой, эффективными для лечения указанного нарушения.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения пациента, страдающего от комплемент-ассоциированного нарушения и прервавшего лечение с применением ингибитора комплемента (СП), включающий:
(a) после прекращения лечения с применением ингибитора комплемента, наблюдение пациента для выявления по меньшей мере одного нежелательного клинического явления, связанного с прекращением приема; и
(b) после выявления нежелательного клинического явления, (i) введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора комплемента (СИ); (ii) введение пациенту терапевтически эффективного количества другого ингибитора комплемента (CI2); (hi) лечение пациента с применением плазмотерапии; (iv) применение органоспецифических поддерживающих мер; или (v) применение любой комбинации из перечисленных выше мер.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ предупреждения пациента, который страдает от комплемент-ассоциированного нарушения и которому назначен ингибитор комплемента (СП), о риске возникновения нежелательного клинического явления при прерывании пациентом лечения с применением указанного ингибитора комплемента, включающий размещение письменного предупреждения на упаковочной этикетке или листке-вкладыше в упаковке указанного ингибитора комплемента.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения комплемент-ассоциированное нарушение, описанное в настоящей заявке, выбрано из группы, состоящей из: комплемент-ассоциированного воспалительного заболевания, ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), возрастной макулярной дегенерации (AMD), ревматоидного артрита (RA), миастении гравис (MG), нейромиелита зрительного нерва (NMO), катастрофического антифосфолипидного синдрома (CAPS), антифосфолипидного синдрома (APS), сепсиса, комплемент-ассоциированного заболевания легких, астмы и хронического обструктивного заболевания легких (COPD). Согласно некоторым вариантам реализации изобретения
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
пациента наблюдают для выявления нежелательных клинических явлений, возникающих после прекращения применения ингибитора комплемента (СИ).
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациента лечат путем возобновления лечения с помощью ингибитора комплемента (СП) или с помощью альтернативной терапии для выявления нежелательных клинических явлений, возникающих после прекращения применения ингибитора комплемента (СИ). Согласно одному из вариантов реализации изобретения альтернативная терапия включает лечение с применением другого ингибитора комплемента (CI2) или другого режима введения этого же ингибитора комплемента (СИ). Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения альтернативная терапия включает плазмотерапию или органоспецифические поддерживающие меры или любую их комбинацию. Согласно одному из дополнительных предпочтительных вариантов реализации изобретения плазмотерапия выбрана из группы, состоящей из: плазмафереза, обменного переливания плазмы и вливания свежезамороженной плазмы.
Согласно некоторым вариантам реализации ингибитор комплемента (СИ) согласно настоящему изобретению представляет собой ингибитор белка комплемента С5. Согласно одному из вариантов реализации изобретения ингибитор комплемента (СП) представляет собой антитело, распознающее С5, или его антигенсвязывающий фрагмент. Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой экулизумаб (Soliris(r)), пекселизумаб или биоаналогичный эквивалент экулизумаба или пекселизумаба. Согласно одному из вариантов реализации изобретения антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с сайтом расщепления С5 и тем самым ингибирует расщепление С5 путем предотвращения доступа С5 конвертазы в сайт расщепления в С5. Согласно одному из вариантов реализации изобретения нежелательные клинические явления, связанные с прекращением приема, включают тромботическую микроангиопатию (ТМА) или осложнение, связанное с ТМА. Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения осложнение, связанное с ТМА, выбрано из группы, состоящей из: изменений психического состояния, судорог, стенокардии, одышки и тромбоза. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения осложнение, связанное с ТМА, можно выявить путем сравнения результатов двух или более измерений лабораторного параметра, выбранного из группы, состоящей из: количества тромбоцитов, уровня креатинина в сыворотке и уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке. Согласно
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
одному из вариантов реализации изобретения на осложнение, связанное с ТМА, указывает:
i) уменьшение количества тромбоцитов на 25% или больше по сравнению с исходным уровнем или максимальным количеством тромбоцитов за время лечения;
ii) увеличение уровня креатинина в сыворотке на 25% или больше по сравнению с исходным уровнем или самым низким уровнем за время лечения; или
ш) увеличение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке на 25% или больше по сравнению с исходным уровнем или самым низким уровнем за время лечения.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ распространения ингибитора комплемента (СП) для применения для лечения пациента: (i) страдающего от комплемент-ассоциированного нарушения, у которого подозревают наличие комплемент-ассоциированного нарушения или с высоким риском развития комплемент-ассоциированного нарушения и (ii) нуждающегося в лечении с применением указанного ингибитора комплемента, включающий:
i) разрешение распространять ингибитор комплемента врачу или аптеке, которые в дальнейшем будут предоставлять ингибитор пациенту, после документированного подтверждения, полученного от врача или аптеки, что:
(a) врач или аптека получили устное или письменное предупреждение или и
то и другое в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений,
связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного
нарушения; и
(b) врач или аптека предоставят предупреждение пациенту или
официальному опекуну или представителю пациента;
ii) регистрацию с помощью машиночитаемого носителя базы данных, содержащей информацию о том, что врач или аптека получили и подтвердили получение указанного предупреждения и согласились передать предупреждение пациенту или официальному опекуну или представителю пациента; и
ш) после (i) и (ii), предоставление врачу или аптеке указанного ингибитора комплемента для применения для лечения пациента.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ создания базы данных врачей или аптек, которые будут распространять ингибитор комплемента (СИ) для применения для лечения комплемент-ассоциированного нарушения, при этом указанный способ включает регистрацию с помощью машиночитаемого носителя базы данных, содержащей информацию о том, что врачи или фармацевты получили и
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
подтвердили получение устного или письменного предупреждения или и того и другого в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного нарушения, и согласились передать предупреждение пациенту с указанным нарушением или официальному опекуну или представителю пациента.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения комплемент-ассоциированное нарушение, описанное в настоящей заявке, выбрано из группы, состоящей из: комплемент-ассоциированного воспалительного заболевания, ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), возрастной макулярной дегенерации (AMD), ревматоидного артрита (RA), миастении гравис (MG), нейромиелита зрительного нерва (NMO), катастрофического антифосфолипидного синдрома (CAPS), антифосфолипидного синдрома (APS), сепсиса, комплемент-ассоциированного заболевания легких, астмы и хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
В другом аспекте в настоящем изобретении предложена база данных врачей или аптек, созданная с применением способов, описанных в настоящей заявке.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложена система распространения ингибитора комплемента (СП) для применения для лечения пациента: (i) страдающего от комплемент-ассоциированного нарушения, у которого подозревают наличие комплемент-ассоциированного нарушения или с высоким риском развития комплемент-ассоциированного нарушения и (ii) нуждающегося в лечении с применением указанного ингибитора комплемента, включающая:
память или запоминающее устройство для хранения информации о пациенте и о том, была ли выполнена команда предоставить ингибитор комплемента; и
процессор, выполненный с возможностью исполнения указанной команды, при этом указанная команда заставляет процессор выполнять стадии, включающие:
i) поиск в памяти или запоминающем устройстве документированных подтверждений, что:
(a) пациент или официальный опекун или представитель пациента является достаточно компетентным для понимания и оценки информации и принятия решения;
(b) пациент или официальный опекун или представитель пациента получил устное или письменное предупреждение или и то и другое в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного нарушения; и
(a)
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
(с) пациент или официальный опекун или представитель пациента подтвердил получение указанного предупреждения и дал согласие на лечение;
ii) после идентификации документированных подтверждений на стадии i), разрешение распространять ингибитор комплемента для лечения указанного пациента; и
iii) регистрацию с помощью памяти или запоминающего устройства распространения указанного ингибитора комплемента.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения нарушение выбрано из группы, состоящей из: комплемент-ассоциированного воспалительного заболевания, ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), возрастной макулярной дегенерации (AMD), ревматоидного артрита (RA), миастении гравис (MG), нейромиелита зрительного нерва (NMO), катастрофического антифосфолипидного синдрома (CAPS), антифосфолипидного синдрома (APS), сепсиса, комплемент-ассоциированного заболевания легких, астмы и хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения информация, хранящаяся в памяти или запоминающем устройстве, описанном в настоящей заявке, дополнительно включает информацию, касающуюся прекращения пациентом применения ингибитора комплемента (СП) и что пациента наблюдают для выявления нежелательных клинических явлений, возникающих после прекращения приема. Согласно другим вариантам реализации изобретения информация, хранящаяся в памяти или запоминающем устройстве, описанном в настоящей заявке, дополнительно включает сведения о том, что пациента лечат путем возобновления лечения с помощью ингибитора комплемента (СИ) или с помощью альтернативной терапии для лечения нежелательных клинических явлений, возникающих после прекращения применения ингибитора комплемента (СП). Согласно одному из вариантов реализации изобретения альтернативная терапия включает лечение с применением другого ингибитора комплемента (CI2) или другого режима введения этого же ингибитора комплемента (СП). Согласно другому варианту реализации изобретения альтернативная терапия включает плазмотерапию или органоспецифические поддерживающие меры или их комбинацию. Например, плазмотерапия, описанная в настоящей заявке, выбрана из группы, состоящей из: плазмафереза, обменного переливания плазмы и вливания свежезамороженной плазмы. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ингибитор комплемента (СП), описанный в настоящей заявке, представляет собой ингибитор белка комплемента С5. Согласно одному из вариантов реализации изобретения ингибитор комплемента (СП) представляет собой
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
антитело, распознающее С5, или его антигенсвязывающий фрагмент. Например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает по меньшей мере экулизумаб (Soliris(r)), пекселизумаб или биоаналогичный эквивалент экулизумаба или пекселизумаба. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения нежелательные клинические явления, связанные с прекращением приема, как описано в настоящей заявке, включают тромботическую микроангиопатию (ТМА) или осложнение, связанное с ТМА. Согласно одному из вариантов реализации изобретения осложнение, связанное с ТМА, выбрано из группы, состоящей из: изменений психического состояния, судорог, стенокардии, одышки и тромбоза. Согласно другому варианту реализации изобретения осложнение, связанное с ТМА, распознают путем сравнения результатов двух или более измерений лабораторного параметра, выбранного из группы, состоящей из: количества тромбоцитов, уровня креатинина в сыворотке и уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке. Например, на осложнение, связанное с ТМА, указывает:
i) уменьшение количества тромбоцитов на 25% или больше по сравнению с исходным уровнем или максимальным количеством тромбоцитов за время лечения;
ii) увеличение уровня креатинина в сыворотке на 25% или больше по сравнению с исходным уровнем или самым низким уровнем за время лечения; или
iii) увеличение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке на 25% или больше по сравнению с исходным уровнем или самым низким уровнем за время лечения.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения информация, хранящаяся в памяти или запоминающем устройстве, описанном в настоящей заявке, создана в базе данных. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения информация, хранящаяся в памяти или запоминающем устройстве, должна быть предоставлена органу государственного регулирования. Согласно одному из вариантов реализации изобретения ингибитор комплемента распространяют после получения одобрения от органа государственного регулирования.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения информация, хранящаяся в памяти или запоминающем устройстве, дополнительно включает сведения о том, что ингибитор комплемента распространяют с документом, содержащим предупреждение о по меньшей мере одном потенциальном нежелательном клиническом явлении, возникающем после прекращения применения ингибитора комплемента (СП).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение в целом относится к способам доставки пациентам лекарственных средств, в частности, лекарственных средств, ингибирующих пути активации комплемента. Применяемый в настоящей заявке термин "лекарственное средство" относится к любому веществу, которое предназначено для применения для диагностирования, излечения, смягчения, лечения или предотвращения заболевания или для воздействия на структуру или функцию организма. В общем, способы согласно настоящему изобретению желательно и предпочтительно использовать для обучения и подкрепления действий и поведения пациентов, принимающих конкретное лекарственное средство, а также медицинских работников, которые выписывают указанное лекарственное средство, и аптек, которые отпускают лекарственное средство. Такое обучение и поддержка действия и поведения часто необходимы для обеспечения правильного назначения и распределения лекарственного средства, а также для соблюдения пациентом режима и схемы лечения при приеме лекарственного средства. В некоторых случаях также необходимо обучать пациентов и медицинских работников, имеющих право выписывать медицинские рецепты, прекращению приема лекарственного средства. Прекращение приема лекарственного средства может привести к вредным эффектам, и пациента и медицинского работника, имеющего право выписывать медицинские рецепты, необходимо обучать, какими могут быть указанные вредные эффекты, как контролировать такие вредные эффекты и как лечить пациента при появлении указанных вредных эффектов после прекращения лечения. Самые разнообразные учебные материалы можно использовать для обеспечения правильного назначения лекарственного средства, дозирования, соблюдения пациентом режима и схемы лечения и последующего наблюдения согласно способам, описанным в настоящей заявке, в том числе, например, разнообразную литературу и другие материалы, такие как, например, информацию о продукте, листки-вкладыши в упаковке, учебные проспекты, монографии по повышению квалификации, видеозаписи и т.п., в которых можно описать риски и преимущества, связанные с приемом и/или прекращением приема конкретного лекарственного средства.
Способы, описанные в настоящей заявке, можно преимущественно применять для предоставления пациенту указанного ингибитора комплемента. Применяемый в настоящей заявке термин "ингибитор комплемента" относится к любому агенту
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
(например, любым нуклеиновым кислотам, аминокислотам, полинуклеотидам, полипептидам, белкам, химическим соединениям и т.п.), которые способны по меньшей мере частично уменьшить, нейтрализовать, антагонизировать или полностью ингибировать активацию путей активации комплемента, например, классического пути, альтернативного пути и лектинового пути. Таким образом, в настоящей заявке ингибитор комплемента может представлять собой любой ингибитор, который антагонизирует любой компонент на путях активации комплемента, что приводит к снижению уровня нижележащих (downstream) продуктов активации комплемента. Например, ингибитор комплемента может в целом и широко ингибировать активацию комплемента на уровне С1 эстеразы, СЗ или селективно блокировать активацию С5 при последующем ингибировании образования С5а и С5Ь-9 (ТСС). Один из неограничивающих примеров таких ингибиторов представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент или антигенсвязывающий полипептид, который связывается с сайтом расщепления С5 и тем самым ингибирует расщепление С5 путем предотвращения доступа С5 конвертазы к сайту расщепления в С5. Указанные ингибиторы также включают антитело или его антигенсвязывающий фрагмент или антигенсвязывающий полипептид, который связывается с С5а или С5Ь фрагментом и ингибирует их активность. Еще один неограничивающий пример представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который связывается с С5 на участке, отличном от сайта расщепления, но предотвращает расщепление С5. Антитела экулизумаб и пекселизумаб являются примерами указанных антител. Другие ингибиторы комплемента могут антагонизировать или ингибировать активаторы путей активации комплемента. Один из неограничивающих примеров таких ингибиторов представляет собой антитело, антигенсвязывающий фрагмент, антигенсвязывающий полипептид или агент, который распознает и ингибирует фактор В или фактор D. Некоторые природные регуляторы включают, например, С1 ингибиторы, рецептор комплемента 1 (CR1/CD35), рецептор комплемента 2 (CR2/CD21), мембранный кофакторный белок (MCP/CD46), комплементзависимый стимулятор гомолиза (DAF/CD55), фактор I, фактор Н, С4ВР, ген/белок, связанный с рецептором комплемента 1 (Crry), CD59, микробные белки и т.п. На основе природных регуляторов можно также сконструировать рекомбинантные регуляторы. Например, используя способы, хорошо известные в данной области техники, можно сконструировать и получить растворимые белки (например, растворимый CR1, DAF, CD59 и т.п.), меченные белки (например, с якорем из гликозилфосфатидилинозита (GPI) для специфического направленного воздействия на поверхность клетки) или гибридные белки, содержащие по
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
меньшей мере один регулятор. Доминантно-негативные белки (например, содержащие доминантно-негативную мутацию или усечение) природных регуляторов можно также использовать в качестве ингибиторов соответствующих эндогенных белков. Кроме того, можно сконструировать химерные белки, содержащие по меньшей мере один ингибитор и по меньшей мере один другой агент (например, агент в качестве фрагмента-мишени для специфического типа клетки/ткани или для увеличения устойчивости или эффективности химерного белка). Согласно некоторым вариантам реализации изобретения рекомбинантный ингибитор комплемента представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфически распознающий по меньшей мере один компонент пути активации комплемента, такой как, например, связывающий маннозу лектин (MBL), С1, СЗ, СЗ конвертаза, С5, С5 конвертаза, С5а, С5Ь-9 (ТСС), фактор D, фактор В и т.п. Такое специфическое распознавание и связывание с помощью ингибиторов комплемента может привести к ингибированию активации некоторых компонентов пути активации комплемента или образованию различных соединений, таких как некоторые белковые комплексы. Ингибитор комплемента согласно настоящей заявки также включает ингибиторы с маленькими молекулами, например, С1 связывающие пептиды, компстатин, антагонисты C3aR, антагонисты C5aR, другие ингибиторы с маленькими молекулами компонентов комплемента и т.п. Подробное обсуждение возможных ингибиторов комплемента можно посмотреть в статье Mollnes and Kirschfink, 2006. Strategies of therapeutic complement inhibition. Molecular Immunology 43: 107-121, полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации изобретения ингибитор комплемента представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфически распознающий С5. Согласно одному из вариантов реализации изобретения антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой мышиное анти-С5 моноклональное антитело ВВ5.1 (Frei et al., 1987. Generation of a monoclonal antibody to mouse C5 application in an ELISA assay for detection of anti-C5 antibodies. Mol. Cell. Probes 1_: 141-149), гуманизированный анти-С5 одноцепочечный фрагмент h5Gl.l-scFv (т.е., пекселизумаб, Alexion Pharmaceuticals, Чешир, Коннектикут) или гуманизированное анти-С5 моноклональное антитело экулизумаб (с торговым наименованием Soliris(r), Alexion Pharmaceuticals, Inc.) или его антигенсвязывающий фрагмент. Другие молекулы, связывающие С5, и анти-С5 антитела, применимые в качестве ингибиторов комплемента согласно настоящему изобретению, включают, например, С5-связывающие молекулы и анти-С5 антитела, описанные в публикациях
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
заявки на патент США №№ 20100034809 и 20100166748, в патенте США № 7999081 и в Wiirzner et al. ((1991). Inhibition of terminal complement complex formation and cell lysis by monoclonal antibodies. Complement Inflamm. 8:328-340).
Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения ингибитор комплемента представляет собой полипептид, содержащий аминокислотную последовательность с по меньшей мере примерно 50% (например, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или выше 95%) гомологией (сходством) или родством с последовательностью описанного выше антитела или его антигенсвязывающего фрагмента или антигенсвязывающего полипептида (например, экулизумаба или пекселизумаба). Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения ингибитор комплемента содержит аминокислотную последовательность с по меньшей мере примерно 75% гомологией или родством с указанными последовательностями. В других случаях ингибитор комплемента может содержать аминокислотную последовательность с по меньшей мере примерно 80% гомологией или родством с указанными последовательностями и согласно другим вариантам реализации изобретения по меньшей мере примерно 85%, 90% или 95% гомологией или родством с указанными последовательностями. Хотя термин "активация комплемента" или похожие термины, применяемые в настоящей заявке, в целом, относятся к активации по меньшей мере одного из путей активации комплемента и по меньшей мере одного из нижележащих (downstream) компонентов комплемента, термин "ингибирование активации комплемента путем антогонизирования С5" или похожие термины, применяемые в настоящей заявке, в частности относятся к ингибированию расщепления С5 на С5а и С5Ь с помощью С5 конвертазы и ингибированию образования нижeлeжaщeгo(downstream) комплекса С5Ь-9 или ингибированию образования С5а или активности С5а.
Ингибитор комплемента, описанный в настоящем изобретении, предназначен для лечения или предотвращения комплемент-ассоциированного нарушения. Способ включает введение субъекту (например, человеку), нуждающемуся в этом, терапевтического ингибитора комплемента (например, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента), описанного в настоящей заявке, в количестве, достаточном для лечения комплемент-ассоциированного нарушения, от которого страдает указанный субъект. Комплемент-ассоциированное нарушение может представлять собой, например, комплемент-ассоциированное воспалительное заболевание, ночную пароксизмальную гемоглобинурию (PNH), атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), возрастную макулярную дегенерацию (AMD), ревматоидный артрит (RA),
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
миастению гравис (MG), нейромиелит зрительного нерва (NMO), катастрофический антифосфолипидный синдром (CAPS), антифосфолипидный синдром (APS) или сепсис. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения комплемент-ассоциированное нарушение представляет собой комплемент-ассоциированное заболевание легких. Например, комплемент-ассоциированное заболевание легких может представлять собой, например, астму или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). В настоящей заявке описаны и другие комплемент-ассоциированные нарушения, поддающиеся лечению или предотвращению. Режим введения, который может меняться в зависимости от типа комплемента-ассоциированного нарушения, подвергаемого лечению, может включать, например, внутривенное введение, внутрилегочное введение, внутриглазное введение, подкожное введение или внутрисуставное введение.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ингибитор комплемента, описанный в настоящем изобретении, можно использовать в сочетании другими способами лечения комплемент-ассоциированных нарушений. Например, композицию можно ввести субъекту одновременно с плазмаферезом, внутривенной иммуноглобулиновой терапией или обменным переливанием плазмы, перед или после указанных процедур. См., например, Appel et al. (2005) J Am Soc Nephrol 16:1392-1404. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ингибитор комплемента можно ввести субъекту одновременно с трансплантацией почки, перед или после такой трансплантации.
Применяемый в настоящей заявке термин "субъект" представляет собой человека. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения субъект представляет собой ребенка, подростка или взрослого.
В настоящей заявке, субъект "нуждающийся в предотвращении", "нуждающийся в лечении", или "нуждающийся в этом" относится к субъекту, который по мнению соответствующего практикующего врача (например, доктора, медицинской сестры или фельдшера в случае людей; ветеринара в случае млекопитающих, не относящихся к человеку), извлечет разумную пользу в результате данного лечения (такого как лечение с применением композиции, содержащей анти-С5 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент).
Термин "предотвращение" является принятым среди специалистов термином, и при использовании относительно состояния хорошо известен в данной области техники и включает введение композиции, позволяющей уменьшить у субъекта частоту симптомов заболевания или замедлить начало появление таких симптомов по сравнению с субъектом,
0283.0006EA1 WO 2013/137912
который не получает указанную композицию. Таким образом, предотвращение комплемента-ассоциированного нарушения, такого как астма, включает, например, уменьшение степени или частоты кашля, стридорозного дыхания или боли в груди в популяции пациентов, получающих профилактическое лечение, относительно контрольной популяции, не подвергаемой лечению, и/или включает замедление распространения кашля или стридорозного дыхания у популяции, подвергаемой лечению, относительно контрольной популяции, не подвергаемой лечению, например, на статистически и/или клинически значимую величину.
Подразумевают, что термины "терапевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективная доза" или похожие термины, применяемые в настоящей заявке, означают количество агента (например, ингибитора комплемента), которое вызовет требуемую биологическую или медицинскую реакцию (например, улучшение одного или более симптомом комплемента-ассоциированного нарушения).
Подразумевают, что термин "документированное подтверждение от пациента" означает, что (а) пациент или официальный опекун или представитель пациента является достаточно компетентным для понимания и оценки информации и принятия решения; (Ь) пациент или официальный опекун или представитель пациента получил устное или письменное предупреждение или и то и другое в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного нарушения; и (с) пациент или официальный опекун или представитель пациента подтвердил получение данного предупреждения и дал согласие на лечение.
Применяемый в описании настоящего изобретения термин "антитело" относится к молекуле полного или интактного антитела (например, IgM, IgG, IgA, IgD или IgE), которую получают с помощью любого из разнообразных способов, известных в данной области техники и описанных в настоящей заявке. Термин "антитело" включает поликлональное антитело, моноклональное антитело, химеризированное или химерное антитело, гуманизированное антитело, деиммунизированное человеческое антитело и полностью человеческое антитело. Антитело можно сконструировать или получить из любых различных видов животных, например, млекопитающих, таких как люди, приматов, не относящихся к человеку (например, обезьян, павианов или шимпанзе), лошадей, крупного рогатого скота, свиней, овец, коз, собак, кошек, кроликов, морских свинок, песчанок, хомяков, крыс и мышей. Антитело может представлять собой очищенное или рекомбинантное антитело.
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
Применяемый в настоящей заявке термин "фрагмент антитела", "антигенсвязывающий фрагмент" или похожие термины относятся к фрагменту антитела, которое сохраняет способность связываться с антигеном, например, одноцепочечное антитело (scFv), Fd фрагмент, Fab фрагмент, Fab' фрагмент или F(ab')2 фрагмент. scFv представляет собой единственную полипептидную цепь, содержащую вариабельные области как тяжелой, так и легкой цепи антитела, из которого получают scFv. Кроме того, диатела (Poljak (1994) Structure 2(12):1121-1123; Hudson et al. (1999) J Immunol Methods 23(1-2): 177-189, описание которых в полном объеме включено в настоящую заявку посредством ссылки), минитела, триотела (Schoonooghe et al. (2009) ВМС Biotechnol 9:70), доменные антитела (также известные как "иммуноглобулины с тяжелой цепью" или семейство верблюдовых; Holt et al. (2003) Trends Biotechnol 21(11):484-490); и интраантитела (Huston et al. (2001) Hum Antibodies 10(3-4): 127-142; Wheeler et al. (2003) Mol Ther 8(3):355-366; Stocks (2004) Drug Discov Today 9(22): 960-966, описание которых включено в полном объеме в настоящую заявку посредством ссылки) включены в определение фрагментов антител и могут быть введены в композиции и использоваться в способах, описанных в настоящей заявке.
Антитела и их фрагменты, описанные в настоящей заявке, могут быть "химерными" или могут быть сделаны "химерными". Химерные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты содержат части, полученные из двух или более различных видов (например, мыши и человека). Можно получить химерные антитела, составленные из мышиных вариабельных областей требуемой специфичности, слитых с человеческими константными доменами (например, патент США № 4816567). Таким образом, можно модифицировать нечеловеческие антитела, чтобы сделать их более подходящими для клинического применения для лечения человека (например, способы лечения или предотвращения комплемент-опосредованного нарушения у субъекта).
Моноклональные антитела согласно настоящему изобретению включают "гуманизированные" формы нечеловеческих (например, мышиных) антител. В частности, гуманизированные или CDR-привитые mAbs можно использовать в качестве терапевтических агентов для лечения людей, поскольку они не удаляются из кровообращения так быстро, как мышиные антитела и обычно не провоцируют нежелательной иммунной реакции. В целом, гуманизированное антитело содержит один или более аминокислотных остатков, введенных в него из источника, не относящегося к человеку. Такие аминокислотные остатки, не относящиеся к человеку, часто называют "импортными" остатками, которые обычно извлекают из "импортного" вариабельного
0283.0006EA1 WO 2013/137912
домена. Способы получения гуманизированных антител в целом хорошо известны в данной области техники.
Как описано выше, антитела и биологически-активные фрагменты, описанные в настоящей заявке, можно использовать для лечения различных комплемент-ассоциированных нарушений, таких как, но не ограничиваясь ими: ревматоидный артрит (RA); люпус-нефрит; ишемически-реперфузионное повреждение; ночная пароксизмальная гемоглобинурия (PNH), атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS); типичный или инфекционный гемолитико-уремический синдром (tHUS); миастения гравис (MG); нейромиелит зрительного нерва (NMO); антифосфолипидный синдром (APS); синдром Дегоса; катастрофический APS (CAPS); болезнь плотного осадка (DDD); склеродермия; рассеянный склероз (MS); макулярная дегенерация (например, возрастная макулярная дегенерация (AMD)); гемолиз, синдром увеличения активности печеночных ферментов и тромбоцитопения (HELLP); сепсис; дерматомиозит; диабетическая ретинопатия; тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТР); самопроизвольная потеря плода; пауци-иммунный васкулит; буллезный эпидермоз; повторяющаяся потеря плода; рассеянный склероз (MS); и травматическое повреждение мозга. См., например, Holers (2008) Immunological Reviews 223:300-316 и Holers and Thurman (2004) Molecular Immunology 44:147-152. См. также публикацию PCT № WO2010/054403. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения комплемент-опосредованное нарушение представляет собой комплемент-опосредованное расстройство сосудистой системы, такое как, но не ограничиваясь ими, сердечно-сосудистое нарушение, миокардит, нарушение мозгового кровообращения, периферическое (например, костно-мышечное) расстройство сосудистой системы, вазоренальное нарушение, мезентериальное/энтеральное расстройство сосудистой системы, реваскуляризация с применением трансплантатов и/или реплантатов, васкулит, нефрит Геноха-Шенлейна, васкулит, связанный с системной красной волчанкой, васкулит, связанный с ревматоидным артритом, васкулит иммунных комплексов, синдром Такаясу, синдром капиллярной утечки, дилатационная кардиомиопатия, диабетическая ангиопатия, торакальная аневризма брюшной аорты, синдром Кавасаки (артерит), венозная газовая эмболия (VGE) и рестеноз после замены стента, ротационная атерэктомия и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (РТСА). (См., например, патент США № 7919094) Согласно некоторым вариантам реализации изобретения комплемент-ассоциированное нарушение представляет собой миастению гравис, болезнь Холодовых агглютининов (CAD), пароксизмальную холодовую гемоглобинурию (РСН), дерматомиозит, склеродермию,
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
аутоиммунную гемолитическую анемию тепловых агглютининов, болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, диабет I типа, псориаз, пемфигус, аутоиммунную гемолитическую анемию (АША), идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), синдром Гудпасчера, миастению гравис (MG), нейромиелит зрительного нерва (NMO), антифосфолипидный синдром (APS), синдром Дегоса и катастрофический APS (CAPS).
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ингибитор комплемента, описанный в настоящей заявке, один или в комбинации со вторым противовоспалительным агентом, можно использовать для лечения воспалительного заболевания, такого как, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит (см. выше), воспалительное заболевание кишечника, сепсис (см. выше), септический шок, острое повреждение легких, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (DIC) или болезнь Крона. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения второй противовоспалительный агент можно выбрать из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных средств (NSAID), кортикостероидов, метотрексата, гидроксихлорохина, анти-ФНО агентов, таких как этанерцепт и инфликсимаб, агента, истощающего В клетки, такого как ритуксимаб, антагониста интерлейкина-1 или костимулирующего блокатора Т клеток, такого как абатасепт (продаваемый на рынке как Orencia(r) от компании Bristol-Myers Squibb, Нью-Йорк, Нью-Йорк).
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения комплемент-ассоциированное нарушение представляет собой комплемент-ассоциированное неврологическое нарушение, такое как, но не ограничиваясь ими, амиотрофический латеральный склероз (ALS), повреждение головного мозга, болезнь Альцгеймера, миастения гравис (MG), нейромиелит зрительного нерва (NMO) и хроническая воспалительная демиелинизирующая нейропатия.
Комплемент-ассоциированные нарушения также включают комплемент-ассоциированные заболевания легких, такие как, но не ограничиваясь ими, астма, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), интерстициальное заболевание легких, дефицит ингибитора трипсина а-1, эмфизема, бронхоэктазия, облитерирующий бронхиолит, диффузное интерстициальное заболевание легких, альвеолит, саркоидоз, пневмофиброз и нарушения коллагенообразования в сосудистой системе.
В одном аспекте в настоящем изобретении описано лечение пациента с применением ингибитора комплемента, описанного в настоящей заявке (например, анти-С5 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента), при этом пациент: (i) страдает от
комплемент-ассоциированного нарушения, у пациента подозревают наличие комплемент-ассоциированного нарушения или пациент имеет риск развития комплемент-ассоциированного нарушения (например, PNH или aHUS); и (ii) нуждается в лечении.
Пациентов, у которых подозревают комплемент-ассоциированное нарушение (например, PNH или aHUS) или которые имеют риск развития указанного нарушения, можно выявить путем анализа соответствующих факторов риска, характерных для данного нарушения. Например, PNH представляет собой истощающее и опасное для жизни заболевание, характеризующееся генетическими мутациями в стволовых гемопоэтических клетках, приводящими к неконтролируемой активации комплемента, что вызывает хронический внутрисосудистый гемолиз и воспалительное протромботическое состояние. PNH возникает в результате клональной экспансии стволовых гемопоэтических клеток, скрывающих соматическую мутацию, вызывающую полную или заметную потерю ингибитора GPI-связанных терминальных компонентов комплемента DAF/CD55 и CD59 на поверхности гемопоэтических клеток, что делает эритроциты (RBCs) крайне чувствительными к неконтролируемому гемолизу, обусловленному терминальными компонентами комплемента, а лейкоциты и тромбоциты - к неконтролируемой обусловленной комплементом активации клеток. Разрушение и уменьшение количества указанных аномальных RBCs (внутрисосудистый гемолиз) приводит к низкому количеству RBCs в крови (анемии) и также усталости, затрудненности при проявлении активности, боли, черной моче, отдышке и тромбам. Подобным образом, aHUS представляет собой нарушение, связанное с дефицитом ингибитора комплемента, характеризующееся неконтролируемой активацией комплемента, приводящей к активации тромбоцитов и повреждению эндотелиальных клеток. Будучи очень редким, серьезным и опасным для жизни нарушением, aHUS характеризуют как тромботическое микроангиопатическое заболевание, (ТМА), которое включает триаду из тромботической тромбоцитопении, микроангиопатического гемолиза и нарушенной почечной функции, а также другие ишемические осложнения. У пациентов с aHUS почка и клетки крови, в том числе, тромбоциты, могут воспаляться, что может привести к уменьшению количества клеток крови (тромбоцитопении и анемии), снижению или потере функции почек, тромбам, усталости и затрудненности при проявлении активности. Большинство случаев aHUS являются вторичными по отношению к мутациям в генах, которые кодируют компоненты альтернативного пути каскада реакций комплемента. Похожие наблюдения были сделаны в случае PNH, неконтролируемая активация комплемента может способствовать процессу ТМА при
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
aHUS, вызывая воспаления и протромботическую активность. В настоящее время пациенты с aHUS сталкиваются с очень плохим прогнозом с высокой вероятностью развития почечной недостаточности, диализа и/или смерти в течение одного года от времени постановки диагноза, если они не начнут лечение с применением ингибитора комплемента, такого как Soliris(r). Хотя aHUS представляет собой очень редкое нарушение, заболеваемость aHUS была плохо изучена. В сообщениях на основе редких эпидемиологических данных, имеющихся в литературе, указано, у большинства пациентов заболевание развивается до 10-летнего возраста. См. Loirat с соавторами (Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2008, 23(11): 1957-72). Данные, полученные из европейского реестра HUS, показывают, что во всей Европе были выявлены только 167 пациентов, при этом частота распространения указанного нарушения оценивалась на уровне приблизительно 3 ребенка на миллион детей в возрасте менее 18 лет. См. Zimmerhackl с соавторами (Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. Semin. Thromb. Hemost. 2006, 32(2): 113-20). Как ожидается, у взрослых уровень распространения данного нарушения еще ниже. В приблизительно половине случаях aHUS в альтернативном пути каскада реакций комплемента были идентифицированы мутации, в том числе, мутации в генах, кодирующих регуляторные белки комплемента (например, фактор Н (FH), МСР, фактор I, фактор В и СЗ и т.п.), и/или пациенты с наличием нейтрализующих антител в отношении указанных белков. На сегодняшний день мутации были идентифицированы в по меньшей мере 10 различных генах. Из-за гетерогенности различных дефектов комплемента, способствующих развитию клинически тяжелого aHUS и поскольку только у приблизительно 50% пациентов с aHUS наблюдали мутации, для диагностики aHUS не требуется идентификация специфической мутации. См. Noris и Remuzzi (Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009, 361:1676-87). Например, аномальности фактора H представляют собой наиболее частую мутацию, обнаруживаемую у 30% пациентов с генными мутациями. У большинства пациентов с мутациями фактора Н развивается конечная стадия почечной недостаточности (ESRF) и частота посттрансплантационных рецидивов составляет примерно 80%. См. Kavanagh с соавторами (Atypical haemolytic uraemic syndrome. Br Med Bull 2006, 77:1-18) и Zimmerhackl с соавторами (Renal transplantation in HUS patients with disorders of complement regulation. Pediatr Nephrol 2007, 22:10-16).
Хотя многие пациенты с aHUS сообщают о признаках плохого самочувствия, предшествующих началу заболевания, в том числе, о лихорадке, недомогании, диареи,
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
боли в животе, тошноте, рвоте или неврологических симптомах, пациентов с aHUS в целом выявляют только клинически при проявлении у них бурного развития признаков и симптомов. Если такие пациенты переживут это первоначальное проявление заболевания, они, как правило, приобретут хроническое тромботическое и воспалительное состояние, характеризующееся активацией тромбоцитов и эндотелиальных клеток, что приводит к пожизненному повышенному риску внезапного тромбоза, почечной недостаточности при обеспечении диализа и другим серьезным осложнениям ТМА. Наряду с почечными осложнениями ТМА, серьезные осложнения ТМА у пациентов с aHUS включают судороги, инфаркты ЦНС, кому, кардиомиопатию, инфаркт миокарда, панкреатит, легочный дистресс, диффузную васкулопатию и мультиорганную ТМА. Указанные осложнения часто приводят к преждевременной смертности пациентов с aHUS.
До недавнего времени существовал очень ограниченный выбор методов лечения пациентов с aHUS. Способы лечения были эмпирическими и направленными в первую очередь на стабилизацию пациента и уменьшение необратимого повреждения почек путем применения главным образом плазмотерапии (РТ) и могли включать использование иммунодепрессантов и поддерживающей терапии. Обоснование применения РТ у пациентов с aHUS состоит в удалении плазмы, содержащей мутировавшие регуляторные белки комплемента или аутоантитела в отношении регуляторных белков комплемента, и замене ее на свежезамороженную плазму, взятую от здоровых доноров, с целью кратковременного восстановления контроля за активностью комплемента. Однако имеются ограниченные данные, подтверждающие долгосрочную пользу РТ, при этом не были проведены контролируемые клинические испытания для установления их безопасности или эффективности для пациентов с aHUS. Кроме того, РТ представляет собой трудоемкую процедуру, ухудшающую качество жизни пациентов, получающих такое лечению. Плазмотерапия также связана с риском развития инфекции, аллергических реакций, тромбоза и потери сосудистого доступа и обеспечивает неполное купирование ТМА. Пересадка почек была проведена у пациентов с aHUS; однако, несмотря на наилучшую поддерживающую терапию, рецидивирующий aHUS приводит к неблагоприятному исходу при пересадке почек у приблизительно от 60 до 90 процентов пациентов.
Недавно было продемонстрировано, что экулизумаб (Soliris , Alexion Pharmaceuticals, Inc.), гуманизированное моноклональное антитело, специфически распознающее человеческий белок комплемента С5 и предотвращающее расщепление С5 и образование С5а и терминального комплекса С5Ь-9, является эффективным при лечении
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
пациентов с PNH и aHUS. На сегодняшний день это средсво было одобрен как в США, так и Европе для лечения пациентов с aHUS.
Нежелательные эффекты, появляющиеся в результате ингибирования комплемента, могут быть непосредственно связаны с функцией комплемента, т.е., повышенной чувствительностью к инфекции и аутоиммуно- и иммунокомплексным заболеваниям, возникающим в результате нарушенной опсонизаци, адаптивной иммунной реакции, толерантности или элиминации иммунных комплексов. Риск развития инфекционных осложнений по всей вероятности максимальный при блокировке СЗ. Однако блокировка образования С5Ь-9 может привести к увеличению чувствительности к некоторым патогенам, таким как Neisseriae. Кроме того, септический шок, вызванный грамотрицательными бактериями, может привести к ингибированию комплемента, хотя лечение с применением антибиотиков будет компенсировать кратковременное ингибирование комплемента.
Для Soliris(r) менингококковые инфекции являются наиболее важными нежелательными реакциями, которые испытывают пациенты, принимающие указанное средсво. При клинических исследованиях PNH, применение Soliris(r) увеличивает чувствительность пациента к серьезным менингококковым инфекциям (септицемии и/или менингиту). Группы риска или наиболее известные факторы риска включают: 1) генетически обусловленную недостаточность или терапевтическое ингибирование терминальных компонентов комплемента (такое как терапия с применением Soliris(r)); 2) отсутствие коммерчески доступной вакцины против менингококка серогруппы В; и 3) задержка или отсутствие соответствующей медицинской консультации при появлении первых симптомов. В некоторых случаях появление менингококковой инфекции можно предотвратить с помощью менингококковых вакцин. Например, пациенты без истории менингококковой вакцинации могут быть вакцинированы по меньшей мере за 2 недели до получения первой дозы Soliris или другого ингибитора комплемента. При назначении невакцинированному пациенту неотложной терапии на основе Soliris(r) менингококковую вакцину следует ввести как можно скорее. У пациентов, которые не могут получить менингококковую вакцину, включая детей в возрасте до двух лет, менингококковую инфекцию можно предотвратить с помощью профилактики антибиотиками. Однако менингококковая вакцинация уменьшает, но не устраняет риск развития менингококковых инфекций. Кроме того, доступные менингококковые вакцины не покрывают все серогруппы, в особенности инфекции серогруппы В. В клинических исследованиях у 2 из 196 пациентов с PNH развились серьезные менингококковые инфекции при получении
0283.0006EA1 WO 2013/137912
лечения с применением Soliris(r), при этом оба пациента были вакцинированы. В клинических исследованиях с участием пациентов, не имеющих PNH, менингококковые менингиты имели место у одного невакцинированного пациента. Кроме того, у предварительно вакцинированного пациента с aHUS развился менингококковый сепсис в период последующего наблюдения после проведения исследования.
Поскольку анти-С5 антитела или антигенсвязывающие фрагменты (например, экулизумаб и пекселизумаб) блокируют активацию терминальных компонентов комплемента, пациенты, подвергаемые лечению с применением указанных агентов (например, экулизумаба/Soliris(r)), наряду с менингококковыми инфекциями могут проявлять повышенную чувствительность к другим инфекциям, особенно инфекциям, вызываемым капсульными бактериями. Например, пациенты дети или подростки могут проявлять повышенный риск развития серьезных инфекций, обусловленных Streptococcus pneumonia и Haemophilus influenza типа b (Hib). В клинических исследованиях при лечении с применением экулизумаба в сумме у 11 из 195 пациентов с PNH развивалось связанное с инфекцией серьезное нежелательное явление (SAE), в том числе инфекция Cellulitis (1 пациент), инфекция Haemophilus (1 пациент), другая инфекция (1 пациент), менингококковый сепсис (2 пациента), некротизирующий фасцит (1 пациент), инфекция дыхательных путей (1 пациент), инфекция мочевыводящих путей (1 пациент), вирусная инфекция (2 пациента) и вирусная инфекция верхних дыхательных путей (1 пациент). Было обнаружено, что один из 37 пациентов с aHUS, принимавших экулизумаб, имел перитонит. Соответственно, перед лечением путем ингибирования терминальных компонентов комплемента С5 следует проводить вакцинации для предотвращения развития указанных инфекций.
Было обнаружено, что терапия на основе Soliris(r) увеличивает количество клеток PNH. Фактически, доля эритроцитов PNH увеличилась среди пациентов с PNH, принимающих Soliris(r), в среднем на 28% относительно исходного уровня (в диапазоне от -25% до 69%). Таким образом, пациенты с PNH, прекратившие лечение с применением Soliris(r), могут проявлять повышенный риск развития серьезного гемолиза. Серьезный гемолиз идентифицируют на основе повышения уровней лактатдегидрогеназы (LDH) в сыворотке относительно уровня до начала лечения, одновременно с любыми из следующих показателей: абсолютное уменьшение размера клона PNH (в отсутствие разбавления вследствие переливания) на более 25% через одну неделю или раньше; уровень гемоглобина <5 г/децилитр или уменьшение > 4 г/децилитр через одну неделю или раньше; стенокардия; изменение психического состояния; увеличение уровня
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
креатинина в сыворотке на 50%; или тромбоз. Соответственно, любой пациент с PNH, прервавший прием Soliris(r), должен подлежать наблюдению в течение по меньшей мере 8 недель для выявления серьезного гемолиза и других реакций. Если после прекращения приема Soliris(r) возникает серьезный гемолиз, рассматривают следующие процедуры/способы лечения: переливание крови (эритроцитарной массы) или обменное переливание крови (если эритроциты PNH составляют > 50% от общего количества эритроцитов) посредством проточной цитометрии; антикоагуляция; кортикостероиды; или возобновление приема Soliris(r). В клинических исследованиях 16 из 196 пациентов с PNH прекратили лечение с применением Soliris(r). Пациенты наблюдались с точки зрения проявления ухудшения гемолиза, при этом серьезный гемолиз не наблюдался.
Описанные в настоящей заявке результаты клинических исследований представляют собой неожиданное обнаружение того факта, что некоторые виды нежелательных реакций, в том числе некоторые серьезные нежелательные реакции, возникают после прекращения лечения пациентов с aHUS путем ингибирования терминальных компонентов комплемента С5. Например, при клинических исследованиях aHUS после прекращения приема Soliris(r) наблюдались серьезные осложнения тромботической микроангиопатии (ТМА). Заявленные серьезные осложнения ТМА, возникающие после прекращения приема лекарственного средства, включали: 1) отторжение трансплантата, требующее диализ; 2) почечную недостаточность; 3) терминальную стадию почечной недостаточности; 4) затруднение дыхания, требующее интубацию; 5) диарею и повышенную почечную недостаточность; и 6) нефротический синдром и почечную недостаточность. Серьезные осложнения ТМА после прекращения приема были идентифицированы с помощью (i) любых двух или более измерений любого из следующих параметров: уменьшение количества тромбоцитов на 25% или более по сравнению или с исходным уровнем или с максимальным количеством тромбоцитов за время лечения с применением экулизумаба; увеличение уровня креатинина в сыворотке на 25% или более по сравнению с исходным уровнем или с самым низким уровнем за время лечения с применением экулизумаба; или, увеличение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке на 25% или более по сравнению с исходным уровнем или с самым низким уровнем за время лечения с применением экулизумаба; или (ii) любого из следующих параметров: изменение психического состояния или судороги; стенокардия или одышка; или тромбоз. В клинических исследованиях aHUS 18 пациентов (5 в проспективных исследованиях) прервали лечение с применением Soliris(r). После прекращения приема Soliris(r) у 5 пациентов наблюдали семь (7) серьезных осложнений ТМА в среднем через 33
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
дня (диапазон от 27 до 80 дней) после приема последней дозы. Лечение с применением Soliris(r) возобновляли 4 из 5 указанных пациентов. Однако в указанных клинических испытаниях aHUS не сообщалось о летальных исходах в результате серьезных осложнений ТМА.
Кроме того, подобные осложнения ТМА после прекращения приема уже наблюдались у пациентов, участвующих в клинических испытаниях по оценке применения Soliris(r) для лечения пациентов, страдающих от NMO или MG.
Применяемый в настоящем изобретении термин "исходный уровень" для различных лабораторных параметров представляет собой последнее значение, измеренное у пациента перед началом лечения.
Некоторые клинические параметры могут быть полезны для лабораторных наблюдений пациентов с PNH и aHUS, принимающих или не принимающих Soliris(r). Например, в случае PNH уровни лактатдегидрогеназы в сыворотке увеличиваются во время гемолиза и могут помочь контролировать эффекты, вызванные Soliris(r), в том числе реакцию на прекращение терапии. В клинических исследованиях у шести пациентов уменьшение уровней лактатдегидрогеназы в сыворотке достигалось только после уменьшения интервала дозирования Soliris(r) от 14 до 12 дней. У всех других пациентов снижение уровней лактатдегидрогеназы в сыворотке достигалось при 14-дневном интервале дозирования. В случае aHUS начальные признаки тромботическое микроангиопатии (ТМА) включают уменьшение количества тромбоцитов и увеличение уровней лактатдегидрогеназы и креатинина в сыворотке. Таким образом, пациенты должны следить за признаками развития ТМА путем контролирования перечисленных выше лабораторных параметров при применении терапии на основе Soliris(r) и/или при прекращении указанной терапии.
При возникновении осложнений ТМА после прекращения приема Soliris(r) следует рассмотреть возможность возобновления приема указанного средства при таком же или другом режиме применения (например, дозировке, способе и частоте инъекций и т.п.). Кроме того, другие доступные способы лечения включают, например, плазмотерапию (например, плазмаферез, обменное переливание плазмы, вливание свежезамороженной плазмы и т.п.) или подходящие органоспецифические поддерживающие меры.
С точки зрения безопасности фармакологический надзор должен поддерживать пациентов с aHUS. Например, пациенты с aHUS будут зарегистрированы в базе данных, при этом может быть собрана информация относительно их факторов риска (например, лабораторные параметры в отношении симптомов aHUS, связанные заболевания,
нежелательные реакции во время лечения или после прекращения лечения, режимы терапии, нежелательные явления или состояние здоровья). Такую информацию в базе данных можно обновлять, при необходимости, и предоставлять, при необходимости, любому производителю лекарственных средств, поставщику, медицинскому работнику, имеющему право выписывать медицинские рецепты, пациенту с aHUS (или официальному опекуну, представителю пациента или надзирающему практикующему врачу), а также регулирующим органам.
Способы распространения лекарственных средств согласно настоящему изобретению предпочтительно включают, в числе прочего, регистрацию в машиночитаемом носителе данных медицинских работников, достаточно квалифицированных, чтобы выписывать соответствующие лекарственные средства, представляющие собой ингибиторы комплемента, в том числе, например, экулизумаб (Soliris(r)), пекселизумаб, биоподобные эквиваленты экулизумаба или пекселизумаба, другие С5-связывающие молекулы и анти-С5 антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, например, средства, описанные в публикациях заявки на патент США №№ 20100034809 и 20100166748, в патенте США № 7999081 или в Wurzner et al. (Complement Inflamm. 8:328-340 (1991)). После регистрации в машиночитаемом носителе данных, медицинский работник может получить право выписывать лекарственное средств пациентам, нуждающимся в таком средстве. В общем, чтобы зарегистрироваться в машиночитаемом носителе данных, медицинскому работнику, имеющему право выписывать медицинские рецепты, может потребоваться соответствовать различным аспектам способов, описанных в настоящей заявке, в том числе, например, обеспечить обучение и консультирование пациента и т.п., как более подробно описано ниже. Регистрацию медицинского работника, имеющего право выписывать медицинские рецепты, в машиночитаемом носителе данных можно осуществить путем внесения информации об указанном работнике, например, вручную, по почте, с помощью факса или интернета, в регистрационную карточку или форму, предпочтительно вместе с подходящими учебными материалами, касающимися, например, конкретного лекарственного средства, для выписки которого регистрируется указанный медицинский работник, а также подходящими способами доставки лекарственного средства пациенту, включая способы доставки лекарственного средства, описанные в настоящей заявке. Медицинский работник, имеющий право выписывать медицинские рецепты, будет предпочтительно заполнять регистрационную карточку или форму, предоставляя запрашиваемую в ней информацию, при этом регистрационная карточка или форма будет
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
предпочтительно возвращена производителю или дистрибьютору лекарственного средства или другому уполномоченному получателю регистрационных материалов, например, вручную, по почте, с помощью факса или интернета. Информация, которая может быть запрошена от медицинского работника, имеющего право выписывать медицинские рецепты, для внесения в регистрационную карточку или форму может включать, например, имя медицинского работника, его адрес и принадлежность, при наличии таковой, к одному или более медицинских учреждений. Затем информацию о медицинском работнике, содержащуюся в регистрационной карточке или форме, вносят в машиночитаемый носитель данных. Предполагается, что регистрацию медицинского работника в машиночитаемом носителе данных можно также осуществить, например, по телефону. Подходящие машиночитаемые носители, которые можно использовать для регистрации указанных медицинских работников (а также аптек и пациентов, как описано в настоящей заявке) будут очевидны среднему специалисту в данной области техники после ознакомления с идеями, предложенными в настоящей заявке.
Согласно способам, описанным в настоящей заявке, аптеки, которые могут заполнять рецепты на конкретное лекарственное средство, описанное в настоящей заявке, также предпочтительно регистрируются в машиночитаемом носителе данных. Машиночитаемый носитель данных, в котором регистрируют аптеки, может представлять собой тот же носитель данных, в котором регистрируют медицинских работников, имеющих право выписывать медицинские рецепты, или отличаться от него. После регистрации в машиночитаемом носителе данных аптеки могут получить право отпускать соответствующее лекарственное средство пациентам, нуждающимся в указанном средсве. В целом, чтобы зарегистрироваться в машиночитаемом носителе данных, аптеке может потребоваться соответствовать различным аспектам способов, описанных в настоящей заявке, в том числе, например, способу регистрации пациента (предпочтительно также в машиночитаемом носителе данных), а также другим аспектам настоящих способов, подробно описанных ниже. Как и в случае регистрации в машиночитаемом носителе данных медицинского работника, имеющего право выписывать медицинские рецепты, регистрацию аптеки можно осуществить путем внесения информации об указанной аптеке, например, вручную, по почте, с помощью факса или интернета, в регистрационную карточку или форму, предпочтительно вместе с подходящими учебными материалами, касающимися, например, конкретного лекарственного средства, для выписки которого регистрируется указанная аптека, а также подходящими способами доставки лекарственного средства пациенту, включая способы доставки лекарственного
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
средства, описанные в настоящей заявке. Затем аптека может заполнить регистрационную карточку или форму, предоставляя запрашиваемую в ней информацию, которую после этого можно вернуть производителю или дистрибьютору лекарственного средства или другому уполномоченному получателю регистрационной карточки или формы, например, вручную, по почте, с помощью факса или интернета. Информация, которая может быть запрошена от аптеки, для внесения в регистрационную карточку или форму может включать, например, название аптеки, ее адрес и принадлежность, при наличии таковой, к какому-либо медицинскому учреждению, такому как, например, больница, организация здравоохранения и т.п. Затем информацию об аптеке, содержащуюся в регистрационной карточке или форме, предпочтительно вносят в машиночитаемый носитель данных. Предполагается, что регистрацию аптеки в машиночитаемом носителе данных можно также осуществить, например, по телефону.
Как указано выше, способы распространения лекарственных средств, описанные в настоящей заявке, также предпочтительно включают регистрацию пациента в машиночитаемом носителе данных. Как описано ниже, регистрация пациента предпочтительно выполняется зарегистрированной аптекой во время первичного посещения аптеки пациентом или медицинским работником, имеющим право выписывать медицинские рецепты, если указанный работник получает лекарственное средство и вводит его пациенту. Машиночитаемый носитель данных, в котором регистрируют пациентов, может представлять собой тот же машиночитаемый носитель данных, в котором регистрируют медицинского работника, имеющего право выписывать медицинские рецепты, и/или аптеку, или отличаться от него. После регистрации в машиночитаемом носителе данных, пациент, нуждающийся в конкретном лекарственном средстве, представляющим собой ингибитор комплемента, в том числе, например, конкретное анти-С5 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, может получить право приобретать указанный лекарственное средство. В общем, чтобы зарегистрироваться в машиночитаемом носителе данных, пациенту может потребоваться соответствовать различным аспектам способов, описанных в настоящей заявке. В предпочтительных формах аптека или медицинский работник, имеющий право выписывать медицинские рецепты, будет обычно заполнять регистрационную форму для пациента, содержащую информацию о пациенте, такую как имя пациента, почтовый адрес, дату рождения и т.п. В регистрационную форму пациента также может быть желательно внести информацию о медицинском работнике, имеющем право выписывать медицинские рецепты, или аптеке, отпускающей препараты, например, описанную выше
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
информацию, предоставляемую для их регистрации. Затем заполненную форму можно передать производителю или дистрибьютору лекарственного средства или другим уполномоченным получателям регистрационной формы, например, вручную, по почте, с помощью факса или интернета. Предполагается, что регистрацию пациента в машиночитаемом носителе данных можно также осуществить, например, по телефону.
Согласно способам, описанным в настоящем изобретении, доставка пациенту лекарственного средства может включать следующие стадии. В качестве пролога к назначению и предоставлению пациенту лекарственного средства, медицинский работник, имеющий право выписывать медицинские рецепты, и/или аптека регистрируются в одном или более подходящих машиночитаемых носителях. Подходящие машиночитаемые носители, описанные в настоящей заявке, которые можно использовать для регистрации, будут очевидны среднему специалисту в данной области техники после ознакомления с идеями, предложенными в настоящей заявке. Если медицинский работник, имеющий право выписывать медицинские рецепты, не зарегистрирован в машиночитаемом носителе данных, данный работник не будет иметь право выписывать указанное лекарственное средство. Подобным образом, если аптека не зарегистрирована в машиночитаемом носителе данных, она не будет иметь право отпускать указанное лекарственное средство.
В ходе обследования пациента, в том числе, пациентов, страдающих от одного или более заболеваний и/или нарушений, относящихся к активации комплемента, таких как, например, PNH или aHUS, медицинский работник, имеющий право выписывать медицинские рецепты, может установить, что состояние пациента можно было бы улучшить путем введения лекарственного средства, описанного в настоящей заявке, в том числе экулизумаба (Soliris(r)). Перед выпиской указанного лекарственного средства, медицинский работник предпочтительно консультирует пациента, например, в отношении различных рисков и преимуществ, связанных с данным лекарственным средством. Например, медицинский работник предпочтительно обсуждает преимущества, связанные с приемом указанного лекарственного средства, одновременно уведомляя пациента о различных побочных эффектах, вызванных его приемом. Таким образом, пациент, который может приобрести или получить состояние или заболевание, для которого указанное лекарственное средство противопоказано, предпочтительно консультируется с медицинским работником об опасностях, связанных с его приемом. Например, в случае ингибиторов комплемента, антагонизирующих С5 (например, экулизумаба (Soliris(r)), пекселизумаба или других анти-С5 антител, описанных в настоящей заявке), медицинский работник предпочтительно консультирует пациента в отношении опасностей введения
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
лекарственного средства без вакцинации против различных инфекций, вызванных бактериями (например, менингококковой инфекции) и опасностей потенциального развития серьезного гемолиза или серьезных осложнений ТМА после прекращения лечения. Такую консультацию можно провести в устной форме, а также в письменной форме. Согласно предпочтительным вариантам реализации изобретения медицинский работник обеспечивает пациента литературными материалами о лекарственном средстве, рецепт которого планируется выписать, например, информацией о продукте, листовкой-вкладышем в упаковке, учебными проспектами, видео-инструкциями для пациента и т.п. Таким образом, в случае способов, включающих прием ингибиторов комплемента, медицинский работник, имеющий право выписывать медицинские рецепты, предпочтительно обеспечивает пациентов литературной информацией, например, в форме упомянутой выше информации о продукте, листка-вкладыша в упаковке, учебных проспектов, видео-инструкций для пациента и т.п., в которых пациента предупреждают о воздействии и/или нежелательных эффектах во время лечения и/или после прекращения приема ингибитора.
С конкретной ссылкой на консультации, проводимые в связи с применением лекарственного средства, представляющего собой ингибитор комплемента (например, экулизумаба (Soliris(r)), пекселизумаба, биоподобных эквивалентов экулизумаба или пекселизумаба или других анти-С5 антител или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в настоящей заявке), медицинский работник предпочтительно консультирует пациентов с aHUS, которые уже прекратили лечение ингибитором или прекратят такое лечение в будущем. Если пациент уже прекратил лечение ингибитором или скоро прекратит такое лечение (например, разумно предположить, что пациент прекратит лечение через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более дней или через 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более недель), медицинский работник предпочтительно консультирует пациента и/или более часто напоминает ему о предоставленной ранее информации при приближении предполагаемой даты прекращения лечения или после даты фактического прекращения лечения. Кроме того, пациента предпочтительно консультируют относительно того, имеет ли он или она после прекращения приема факторы риска с точки зрения нежелательных эффектов (например, различные лабораторные параметры, описанные в настоящей заявке), измеренные самостоятельно, с помощью специалиста, в организации или с применением устройства, одобренного поставщиком лекарственного средства, медицинским работником, имеющим право выписывать медицинские рецепты, или дистрибьютором (например, медсестрой, доктором, больницей, медицинской лабораторией или аптекой).
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
Пациенту предпочтительно советуют исследовать его/ее факторы риска, более предпочтительно, несколько раз или непрерывно в течение разумного периода времени для выявления возможных нежелательных реакций после прекращения приема. Поставщик лекарственного средства, медицинский работник, имеющий право выписывать медицинские рецепты, и/или дистрибьютор предпочтительно помогают получить инструкции или предлагают специалиста или организацию для измерения факторов риска пациента, предпочтительно, периодически.
После того, как у пациента после прекращения лечения диагностируют наличие по меньшей мере нежелательного эффекта или реакции или обоснованно предсказывают наличие (например, основываясь на различных факторах риска или лабораторных параметрах, описанных в настоящей заявке) такого эффекта или реакции, диагноз или обоснованное предсказание (дополнительно включающее указанные измеренные факторы риска или лабораторные параметры, если таковые имеются, в подтверждение такого диагноза или предсказания) можно зарегистрировать в подходящем машиночитаемом носителе данных, предпочтительно, в той же записи о регистрации пациента, содержащей его или ее предыдущую клиническую информацию. Пациента предпочтительно информируют о результате диагностики или обоснованном предсказании (дополнительно включающем указанные измеренные факторы риска или лабораторные параметры, если таковые имеются, в подтверждение указанного диагноза или предсказания). На основе регистрации диагноза или обоснованного предсказания пациент будет предпочтительно проконсультирован в отношении возможных способов лечения или терапий с точки зрения нежелательной реакции. Такие возможные способы лечения или терапии включают, например, возобновление лечения или терапии с применением этого же ингибитора комплемента, способы заместительного лечения или заместительные терапии с применением по меньшей мере одного другого ингибитора комплемента или другого режима применения (например, другой дозировки, способа инъекции или частоты и т.п.) этого же ингибитора или способы заместительного лечения или заместительные терапии, включающие другие механизмы или молекулы-мишени, вызывающие заболевание или нежелательную реакцию. Например, в случае любой нежелательной реакции, которую испытывает или должен испытывать (на основе обоснованных предсказаний) пациент с aHUS, прекращающий лечения с применением Soliris(r), возможные способы лечения или терапии включают, например, возобновление такого же лечения с применением Soliris(r), лечение с применением Soliris(r) при другом режиме применения, способы заместительного лечения или заместительные терапии с применением пекселизумаба или
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
другого анти-С5 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента или другого ингибитора комплемента, в том числе, например, плазмотерапию (например, плазмаферез, обменное переливание плазмы, вливание свежезамороженной плазмы и т.п.) или подходящие органоспецифические поддерживающие меры. При необходимости, можно рассмотреть и прописать пациенту комбинации различных способов лечения или терапий.
Как будет очевидно среднему специалисту в данной области техники после ознакомления с идеями, предложенными в настоящей заявке, один или более аспектов консультирования, описанных выше, можно применять, в определенных обстоятельствах, при использовании комплемент-ингибирующих лекарственных средств, отличных от Soliris(r), или других анти-С5 антител или их антигенсвязывающих фрагментов.
В ситуациях, описанных в настоящей заявке, ссылка на консультирование пациента в равной степени означает консультирование пациента или официального опекуна (опекунов) или представителя (представителей) пациента, если таковые имеются. Для всех случаев консультирования пациент или официальный опекун (опекуны) или представитель (представители) пациента должен иметь возраст, а также физическое и психологическое состояние, позволяющие правильно и точно понимать проблемы, обсуждаемые при консультировании, как должен понимать нормальный человек и, кроме того, быть юридически ответственным за свое собственное поведение. Наряду с получением консультаций о прописанном лекарственном средстве, в том числе, консультаций, например, о нежелательных реакциях, возникающих после прекращения лечения, и перед получением рецепта на указанное лекарственное средство, способы согласно настоящему изобретению предпочтительно включают требование, чтобы пациент или официальный опекун (опекуны) или представитель (представители) пациента, в случае когда пациент слишком молод или находится не в том физическом или психологическом состоянии, чтобы: 1) правильно и точно понимать информацию, как должен понимать нормальный человек; или 2) быть юридически ответственным за свое собственное поведение, подтвердил проведение консультаций и получение предупреждения о нежелательных реакциях, возникающих при применении лекарственного средства или прекращении применения лекарственного средства. Как сами консультации, так и подтверждение, могут быть в устной и/или письменной формах. Консультирование может быть проведено посредством консультации на месте, с помощью телефона, почты, факса или интернета. Например, когда пациент не находится под непосредственным наблюдением медика и/или медицинского работника, имеющего право выписывать медицинские рецепты, консультирование может включать
литературные материалы о лекарственном средстве, рецепт которого планируется выписать, такие как информация о продукте, листок-вкладыш в упаковке, учебные проспекты, монографии по повышению квалификации и т.п. Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения содержание консультаций приводится в информации для пациента, размещенной на этикетке лекарственного средства, и распространяется вместе с указанным средством. Как ожидают, пациент или официальный опекун (опекуны) или представитель (представители) пациента подтвердит проведение консультаций путем подтверждения на месте, с помощью телефона, почты, факса или интернета, при этом предоставляется по меньшей мере одна юридически приемлемая форма подтверждения (например, оригинальная подпись, электронная подпись, клятва или заявление перед нотариусом и т.п.). Например, как ожидают, пациент или официальный опекун (опекуны) или представитель (представители) пациента заполнят форму информированного согласия, которую подписывает медицинский работник, имеющий право выписывать медицинские рецепты, а также пациент или официальный опекун (опекуны) или представитель (представители) пациента. Медицинский работник, имеющий право выписывать медицинские рецепты, должен сохранить копию формы информированного согласия для ее регистрации. Заполняя и подписывая форму информированного согласия, пациент или официальный опекун (опекуны) или представитель (представители) пациента признают, что он/она понимают риски, связанные с приемом лекарственного средства или прекращением его приема. В форме информированного согласия пациент или официальный опекун (опекуны) или представитель (представители) пациента предпочтительно соглашается вести себя или помочь пациенту вести себя таким образом, чтобы его поведение соответствовало советам медицинского работника. Например, в случаях, включающих применение, например, анти-С5 антител или их антигенсвязывающих фрагментов (например, Soliris(r) и пекселизумаба), пациент или официальный опекун (опекуны) или представитель (представители) пациента может выразить согласие выполнить или согласие помочь пациенту выполнить по меньшей мере одну из следующих процедур: 1) контролировать по меньшей мере один фактор риска или лабораторный параметр с точки зрения нежелательных реакций, возникающих после прекращения лечения с применением указанного лекарственного средства; 2) сообщить медицинскому работнику, выписавшему указанное лекарственное средство (в том числе, при необходимости, поставщику лекарственного средства и дистрибьютору лекарственного средства) результаты измерений фактора риска или лабораторного параметра и время, когда
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
лечение было прекращено или будет прекращено; и 3) рассмотреть возможность и, при необходимости, согласиться повторно начать такое же лечение или заместительное лечение или терапию, как описано в настоящей заявке, в случае проявления или ожидания проявления (на основе обоснованных предсказаний) по меньшей мере одной нежелательной реакции после прекращения лечения.
Консультации, описанные в настоящей заявке, предпочтительно проводят с пациентом или официальным опекуном (опекунами) или представителем (представителями) пациента как перед выпиской нового рецепта, так и перед любой последующей выпиской повторного рецепта. При выписке нового или повторного рецепта любой медицинский работник, имеющий право выписывать указанное лекарственное средство, дистрибьютор, упаковщик или уполномоченный распределитель предпочтительно обязан провести с пациентом или официальным опекуном (опекунами) или представителем (представителями) пациента указанные консультации в устном и письменном формате или в обоих форматах (например, предоставить пациенту информацию, размещенную на этикетке лекарственного средства). Любой производитель или поставщик лекарственных средств также предпочтительно обязан: 1) получить одобрение от органа по контролю за лекарственными средствами (например, от Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) или от соответствующего государственного учреждения в стране или регионе, в котором будет распространяться указанное лекарственное средство) в отношении консультаций, которые будут предоставлены вместе с лекарственным средством; и 2) гарантировать, что консультативная информация будет предоставлена дистрибьюторам, упаковщикам и другим уполномоченным распределителям в достаточном количестве или обеспечить средства для получения консультативной информации в достаточном количестве, что позволит указанным уполномоченным распределителям обеспечить консультативной информацией каждого медицинского работника, имеющего право выписывать медицинские рецепты, и каждого пациента или официального опекуна (опекунов) или представителя (представителей) пациента, которые получат рецепт лекарственного средства.
Консультативная информация или предупреждение, описанное в настоящей заявке и сообщающее, например, о потенциальном риске нежелательных эффектов, возникающих после прекращения лечения с применением указанного ингибитора комплемента, могут быть предоставлены любым производителем лекарственных средств, поставщиком, дистрибьютором, медицинским работником, имеющим право выписывать
медицинские рецепты, уполномоченным распределителям или надзирающим практикующим врачом (например, лицензированным доктором или медсестрой или другим практикующим врачом) любому производителю лекарственных средств, поставщику, дистрибьютору, медицинскому работнику, имеющему право выписывать медицинские рецепты, уполномоченному распределителю, надзирающему специалисту или пациенту, которые принимает или имеет возможность принимать такое лекарственное средство.
Применяемый в настоящей заявке, термин "медицинский работник, имеющий право выписывать медицинские рецепты" относится к любому субъекту, который может выписывать рецепты лекарственных средств, в том числе, например, докторам или врачам или аптекам. Подразумевают, что применяемый в настоящей заявке термин "уполномоченный распределитель" означает человека, лечебное учреждение или организацию, которая имеет лицензию, регистрацию или иное разрешение согласно юрисдикции, в которой человек, лечебное учреждение или организация работает и в ходе своей профессиональной деятельности предоставляет рецепты на лекарственные средства. Уполномоченные распределители имеют возможность санкционированного распространения указанного ингибитора комплемента после одобрения соответствующими органами государственного регулирования продажи ингибитора комплемента. Подразумевают, что термин "отпускать пациентам" или "отпускать по рецепту" или похожие термины, применяемые в настоящей заявке, означают акт доставки отпускаемого по рецепту лекарственного средства пациенту или официальному опекуну (опекунам) или представителю (представителям) пациента, либо: i) лицензированным практикующим врачом или доверенным лицом лицензированного практикующего врача, напрямую или косвенно, для самостоятельно введения пациентом или официальным опекуном (опекунами) или представителем (представителями) пациента, или без непосредственного контроля, осуществляемого лицензированным практикующим врачом; либо ii) уполномоченным распределителем или доверенным лицом уполномоченного распределителя в соответствии с законным рецептом лицензированного практикующего врача.
Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения указанная консультативная информация или предупреждение содержится в информации, приведенной на этикетке ингибитора комплемента. В частности, информация на этикетке отпускаемого по рецепту лекарственного средства также известна как инструкция по медицинскому применению средства, листок-вкладыш в упаковке, профессиональная
0283.0006EA1 WO 2013/137912
информация по применению лекарственного средства, циркуляр о предписании, циркуляр по медицинскому применению средства и т.п. Подразумевают, что термин "этикетка" или похожие термины, применяемые в настоящей заявке, означает изображение письменного, печатного или графического материала на первичной упаковке любого изделия или включает листок-вкладыш в упаковке; и требование, сделанное в соответствии или на основании Свода федеральных законов США и Федерального закона США о продуктах питания, лекарственных и косметических средствах (FD &C Act), что любое слово, утверждение или другая информация, указанная на этикетке, не должна рассматриваться как отвечающая требованиям, если такое слово, утверждение или другая информация также не указана на наружной стороне контейнера или на обертке, если там содержится какая-либо информация, потребительской упаковки указанного изделия или не читается легко через наружную строну контейнера или обертки. Подразумевают, что термин "информация, размещенная на этикетке лекарственного средства" или похожие термины, применяемые в настоящей заявке, означают все маркировки и другие письменные, печатные или графические материалы (1) на любом изделии или на любом из его контейнеров или оберток или (2) прилагаемые к такому изделию, как, например, листок-вкладыш в упаковке.
Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения такую консультативную информацию или предупреждение, содержащее или не содержащее информацию о пациенте (например, библиографическую информацию, медицинскую карточку, записи о персональных и/или наследственных заболеваниях и/или способах лечения, факторы риска и/или лабораторные параметры для диагностики и/или наблюдения заболевания и т.п.) и/или подтверждение консультирования или предупреждение и согласие от пациента на лечение с применением указанного ингибитора комплемента, собирают и хранят предпочтительно в базе данных с помощью машиночитаемого носителя. Согласно еще одному предпочтительному варианту реализации изобретения такую собранную информацию полностью или частично сообщают любому производителю лекарственных средств, поставщику, дистрибьютору, медицинскому работнику, имеющему право выписывать медицинские рецепты, надзирающему специалисту, пациентам, которые принимают или имеют возможность принимать указанное лекарственное средство, и/или любым органам государственного регулирования (например, U.S. FDA или соответствующим государственным учреждениям в стране, в которой распространяют ингибитор комплемента). Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения такую собранную
0283.0006EA1 WO 2013/137912
информацию предпочтительно периодически обновляют и/или изменяют (например, добавляют уточненные данные о пациенте и/или любое изменение в подтверждении и согласии, полученного от пациента, или новейшую консультативную информацию или предупреждение, сделанное на основе постмаркетинговых исследований или изучений) и предоставляют соответствующим субъектам, как описано в настоящей заявке.
В настоящем изобретении также предложена база данных, полученная способами, описанными в настоящей заявке, предпочтительно, с помощью машиночитаемого носителя, содержащего информацию о зарегистрированных пациентах. Такая информация о пациенте может включать его персональные данные (например, библиографическую информацию, записи о персональных и/или наследственных заболеваниях и/или способах лечения и факт или возможность наличия по меньшей мере одного из нежелательных клинических явлений, возникающих после прекращения применения комплемент-ингибирующего лекарственного средства) и подтверждение пациентом наличия потенциальных нежелательных реакций после прекращения приема лекарственного средства и согласие на лечение с применением указанного лекарственного средства, как описано в настоящей заявке. Такую информацию о пациенте можно предпочтительно периодически обновлять и предоставлять любому соответствующему субъекту, лечебному учреждению, организации или органу власти, как описано в настоящей заявке.
В настоящем изобретении также описан способ предоставления ингибитора комплемента, описанного в настоящей заявке, врачу или аптеке, которые будут дополнительно поставлять ингибитор пациенту, страдающему от комплемент-ассоциированного нарушения, описанного в настоящей заявке, для лечения указанного нарушения. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ингибитор будет разрешено отпускать врачу или аптеке только после документированного подтверждения, полученного от указанного врача или аптеки, что:
i) врач или аптека получили устное или письменное предупреждение или и то и другое в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного нарушения; и
ii) врач или аптека предоставят предупреждение пациенту или официальному опекуну или представителю пациента.
Документированное подтверждение и информация о враче или аптеке будут предпочтительно зарегистрированы с помощью машиночитаемого носителя в базе данных. Врач или аптека могут потребовать документированное подтверждение или
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
признание получения и понимания предупреждения, описанного в настоящей заявке, и/или согласие на лечение от пациента или официального опекуна или представителя пациента перед предоставлением пациенту или официальному опекуну или представителю пациента комплемент-ингибирующего лекарственного средства, описанного в настоящей заявке, или одновременно с ним. Такое документированное подтверждение или признание получения и/или согласие можно также передать дистрибьютору лекарственного средства, производителю и/или регулирующим органам, которые могут зарегистрировать указанную информацию в базе данных с помощью машиночитаемого носителя. Такая информация, содержащая документированное подтверждение или признание получения и/или согласие от врача (или аптеки) или пациента (или официального опекуна или представителя пациента) или от того и другого, предпочтительно должна быть получена перед предоставлением комплемент-ингибирующего лекарственного средства врачу или аптеке или одновременно с ним или через разумный период времени после такого предоставления. Согласно одному из вариантов реализации изобретения документированное подтверждение должно быть получено после предоставления указанного ингибитора врачу или аптеке, но перед предоставлением указанного ингибитора пациенту или официальному опекуну или представителю пациента.
В настоящем изобретении также описан способ создания базы данных врачей или аптек, которым будет разрешено распространять ингибитор комплемента, описанный в настоящей заявке, для применения для лечения комплемент-ассоциированного нарушения. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения базу данных регистрируют с помощью машиночитаемого носителя, содержащего информацию о том, что врачи или фармацевты получили и подтвердили получение устного или письменного предупреждения или и того и другого в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного нарушения, и согласились передать предупреждение пациенту с указанным нарушением или официальному опекуну или представителю пациента.
В одном неограничивающем примере комплемент-ассоциированное нарушение, описанное в настоящей заявке, выбрано из группы, состоящей из: комплемент-ассоциированного воспалительного заболевания, ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), возрастной макулярной дегенерации (AMD), ревматоидного артрита (RA), миастении гравис (MG), нейромиелита зрительного нерва (NMO), катастрофического
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
антифосфолипидного синдрома (CAPS), антифосфолипидного синдрома (APS), сепсиса, комплемент-ассоциированного заболевания легких, астмы и хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
В настоящем изобретении также описана база данных врачей или аптек, созданная с применением способов, предложенных в настоящей заявке,.
В настоящем изобретении также описан способ производства ингибитора комплемента, предложенного в настоящей заявке. Потенциальный производитель должен получить одобрение от соответствующего государственного регулирующего органа на производство с целью продажи конкретного лекарственного средства для лечения конкретного заболевания или показания. Регулирующий орган (в том числе, например, U.S. FDA и другие соответствующие органы в стране или регионе, в котором будет производиться и/или продаваться указанное лекарственное средство) примет решение, одобрить ли указанную просьбу, на основе ранее предоставленной информации о лекарственном средстве, включающей, например, нежелательные клинические явления, возникающие после прекращения приема лекарственного средства, и информацию о пациентах, содержащую реальные явления, имевшие место после прекращения приема лекарственного средства. После получения одобрения, потенциальные производители могут производить комплемент-ингибирующее лекарственное средство в стране или регионе, в котором было получено такое разрешение. Кроме того, производителя можно дополнительно обязать подготовить или обеспечить подготовку документа, который содержит предупреждение или предостережение, включающее всю или часть информации, предоставленной регулирующему органу, например, о нежелательных клинических явлениях, возникающих после прекращения приема лекарственного средства. От производителя можно дополнительно потребовать предоставить готовое лекарственное средство вместе с подготовленным документом любому соответствующему субъекту, лечебному учреждению, организации или органу власти, при необходимости.
В настоящем изобретении также описан способ распространения ингибитора комплемента, описанного в настоящей заявке. Потенциальный дистрибьютор должен получить одобрение от соответствующего государственного регулирующего органа на распространение конкретного лекарственного средства для лечения конкретного заболевания или показания. Регулирующий орган (в том числе, например, U.S. FDA и другие соответствующие органы в стране или регионе, в котором будет распространяться указанное лекарственное средство) примет решение, одобрить ли указанную просьбу, на основе ранее предоставленной информации о лекарственном средстве, включающей,
например, нежелательные клинические явления, возникающие после прекращения приема лекарственного средства, и информацию о пациенте, содержащую реальные явления, имевшие место после прекращения приема лекарственного средства. После получения одобрения, потенциальный дистрибьютор может распространять комплемент-ингибирующее лекарственное средство в стране или регионе, в котором было получено такое разрешение. Кроме того, дистрибьютора можно дополнительно обязать подготовить или обеспечить подготовку документа, который содержит предупреждение или предостережение, включающее всю или часть информации, предоставленной регулирующему органу, например, о нежелательных клинических явлениях после прекращения приема лекарственного средства. В качестве альтернативы, дистрибьютор может получить документ от соответствующего производителя или органа власти. От дистрибьютора можно дополнительно потребовать предоставить готовое лекарственное средство вместе с подготовленным документом любому соответствующему субъекту, лечебному учреждению, организации или органу власти, при необходимости.
Применяемый в настоящей заявке термин "память" относится к физическим устройствам, используемым для хранения программ или данных на временной или постоянной основе для применения в вычислительном устройстве или другом цифровом электронном устройстве. "Машиночитаемый носитель" относится к среде, способной хранить данные в формате, который может прочитать вычислительное устройство или механическое устройство, связанное с вычислительным устройством. Примеры таких машиночитаемых носителей включают магнитные носители, такие как магнитные диски, карточки, ленты и барабаны, перфорированные карты и бумажные ленты, оптические диски (например, CD, CD-ROM, CD-R, CD-RW, DVD и т.п.) и другие носители, хорошо известные в данной области техники.
В настоящем изобретении также предложена система распространения описанного ингибитора комплемента (СП), применяемого при лечении пациента: (i) страдающего от комплемент-ассоциированного нарушения, у которого подозревают наличие комплемент-ассоциированного нарушения или с высоким риском развития комплемент-ассоциированного нарушения и (ii) нуждающегося в лечении с применением указанного ингибитора комплемента. В качестве неограничивающего примера, указанная система включает: память или запоминающее устройство для хранения информации о пациенте и о том, была ли выполнена команда предоставить ингибитор комплемента; и процессор, выполненный с возможностью исполнения указанной команды. Согласно некоторым
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
вариантам реализации изобретения команда заставляет процессор выполнять стадии, включающие:
i) поиск в памяти или запоминающем устройстве документированных подтверждений, что:
(a) пациент или официальный опекун или представитель пациента является
достаточно компетентным для понимания и оценки информации и принятия
решения;
(b) пациент или официальный опекун или представитель пациента получил устное или письменное предупреждение или и то и другое в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного нарушения; и
(c) пациент или официальный опекун или представитель пациента подтвердил получение указанного предупреждения и дал согласие на лечение;
ii) после идентификации документированных подтверждений на стадии i), разрешение распространять ингибитор комплемента для лечения указанного пациента; и
iii) регистрацию с помощью памяти или запоминающего устройства распространения указанного ингибитора комплемента.
Системы и способы, описанные в настоящей заявке, можно реализовать в вычислительной системе, на сервере или другом электронном устройстве, способном хранить или обрабатывать информацию. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения такая система включает одну или более вычислительные системы, сервера или другие электронные устройства, способные хранить или обрабатывать информацию.
Указанные системы хранят информацию на бумажном или на машиночитаемом носителе. Накопленная информация может включать, например, основную информацию и медицинскую карточку пациента, информацию о производителе (производителях), который будет производить конкретный ингибитор комплемента, информацию об аптеке (аптеках) или враче (врачах), который будет отпускать ингибитор комплемента пациенту, информацию о передаче предупреждения относительно описанных нежелательных клинических явлениях пациенту, официальному опекуну или представителю пациента, и/или аптеке (аптекам) или врачу (врачам) и подтверждение получения такой информации и/или согласие на лечение, данное пациентом, его официальным опекуном или представителем и/или аптекой (аптеками) или врачом (врачами). Система, описанная в настоящей заявке, может хранить дополнительную информацию в том числе, например, информацию о прекращении пациентом применения ингибитора комплемента,
0283.0006EA1 WO 2013/137912
информацию, что пациента наблюдают для выявления нежелательных клинических явлений перед прекращением приема, одновременно или после прекращения и информацию о том, что указанного пациента лечат путем возобновления лечения с помощью ингибитора комплемента (СИ) или с помощью альтернативной терапии для лечения нежелательных клинических явлений, возникающих после прекращения применения ингибитора комплемента (СП).
Информация, хранящаяся в системе, описанной в настоящей заявке, может быть собрана добровольно или в обязательно порядке от соответствующего пациента (или его или ее официального опекуна или представителя), производителя или дистрибьютора ингибитора комплемента и/или аптеки или врача, который будет отпускать пациенту ингибитор комплемента. Информация может храниться и создаваться, например, в базе данных. Информацию можно передать органу государственного регулирования добровольно или в обязательно порядке. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения перед распространением конкретного ингибитора комплемента требуется экспертиза такой переданной информации с последующем получением одобрения от органа государственного регулирования. Сбор и/или предоставление информации, описанной в настоящей заявке, можно осуществить вручную, по почте, по телефону, с помощью факса или интернета.
На фиг. 1А и Ш изображены в качестве примера сеть и структуры базы данных, которые можно использовать для воплощения систем и способов, описанных в настоящей заявке. В частности, фиг. 1А представляет собой блок-схему автоматизированной системы 100 для разрешения предоставления лекарственного средства пациентам согласно наглядному варианту реализации. Указанная система 100 включает сервер 104 и три пользовательских устройства 11 OA - НОС (в целом, пользовательское устройство ПО), связанных по сети 102 с сервером 104. Сервер 104 включает процессор 105 и электронную базу данных 106, при этом каждое пользовательское устройство 110 включает процессор 112 и пользовательский интерфейс 114. Применяемый в настоящей заявке термин "процессор" или "вычислительное устройство" относится к одному или более вычислительным устройствам, микропроцессорам, логическим устройствам, серверам или другим устройствам, выполненным с применением аппаратных средств, встроенных программ и программных средств для реализации одного или более из автоматизированных методов, описанных в настоящей заявке. Процессоры и устройства обработки могут также включать одно или более накопительных устройств для хранения входных данных, выходных данных и данных, которые в настоящее время находятся в
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
обработке. Иллюстративное вычислительное устройство 800, которое можно использовать для приведения в действие любого из процессоров и серверов, предложенных в настоящей заявке, подробно описано ниже со ссылкой на фиг. 8. Применяемый в настоящей заявке термин "пользовательский интерфейс" включает, без ограничения, любую подходящую комбинацию одного или более устройств ввода данных (например, клавиатуры, сенсорные экраны, трекбол-мыши, системы речевого ввода и т.п.) и/или одно или более устройств вывода данных (например, дисплеи, колонки, сенсорные дисплеи, печатающие устройства и т.п.). Применяемый в настоящей заявке термин "пользовательское устройство" включает, без ограничения, любую подходящую комбинацию одного или более устройств, выполненных с применением аппаратных средств, встроенных программ и программных средств для реализации одного или более из автоматизированных методов, описанных в настоящей заявке. Примеры пользовательских устройств включают, без ограничения, персональные компьютеры, лаптопы и мобильные устройства (такие как смартфоны, blackberry, КПК, планшеты и т.п.). Один сервер и три пользовательских устройства показаны на фиг. 1А. Однако расположение и количество компонентов, показанное на фиг. 1А, является просто иллюстративным и система 100 может поддерживать несколько серверов и любое количество пользовательских устройств в любой подходящей конфигурации.
Компоненты системы 100, показанной на фиг. 1А можно расположить, распределить и скомбинировать любыми способами. Например, компоненты системы 100 можно распределить по многопроцессорным и запоминающим устройствам, связанным через сеть 102. Такое воплощение может подходить для распределенной обработки данных через многоканальные системы связи, в том числе, беспроводные и проводные системы связи, которые имеют совместный доступ к общему сетевому ресурсу. В некоторых вариантах воплощения система 100 реализована в облачной вычислительной среде, в которой один или более компонентов обеспечены другими сервисами обработки и хранения данных, связанными через интернет или другие системы связи. Например, сервер 104 можно выполнить в виде виртуальных серверов, инстанциированных в облачную вычислительную среду. Электронная база данных 106 может представлять собой распределенную систему баз данных, содержащую данные, касающиеся информации о пациенте, например, демографические характеристики пациента (такие как дата рождения, пол, рост, масса или любая другая демографическая характеристика), диагноз, прогноз, принимаемые медицинские препараты, симптомы, врачи, фармацевты, географическое положение или любые другие подходящие данные, относящиеся к
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
пациенту. Улучшенная доступность, связанная с применением распределенной архитектуры, преимущественно способствует непрерывному отслеживанию и регистрации входных данных от различных пациентов, врачей, фармацевтов или любого другого подходящего представителя пациента.
Компоненты, показанные на фиг. 1А, можно выполнить в виде одного или более компонентов, включенных в пользовательское устройство 110 или расположенных локально. Например, на фиг. 1А изображено пользовательское устройство ПО, содержащее процессор 112 и пользовательский интерфейс 114. Процессор 112 может быть выполнен с возможностью реализации любой из функций, описанных в настоящей заявке для пользовательского интерфейса 114. Кроме того, функции, выполняемые каждым из компонентов в системе 100, могут быть перераспределены. В некоторых вариантах воплощения процессор 112 может выполнить некоторые или все из функций процессора 105, как описано в настоящей заявке. Можно использовать любой подходящий вариант такой системы.
Пользователь предоставляет информацию с помощью пользовательского интерфейса 114. Пользователь может быть пациентом или представителем пациента, таким как официальный опекун, врач, фармацевт или медсестра. Вводимая пользователем информация может включать любые данные, относящиеся к пациенту. В частности, вводимая пользователем информация включает данные, указывающие на идентификацию пациента, такие как имя пациента или идентификационный номер, связанный с пациентом, например, номер социального страхования, номер медицинского страхования. Процессор 112 передает указанные данные по сети 102 серверу 104 и процессор 105 подробно анализирует электронную базу данных 106 для поиска предыдущей регистрации пациента.
Если пациент был ранее зарегистрирован, пользователь предоставляет данные, указывающие на какое-либо событие во время ухода за пациентом. Например, такое событие может включать введение лекарственного средства, симптом, о появлении которого заявил пациент, измерение уровня физиологического параметра, относящегося к пациенту, или любое другое подходящее событие (например, нежелательное клиническое явление), связанное с уходом за пациентом. Затем информация о таком событии передается по сети 102, указанную информацию получает процессор 105 и она хранится в электронной базе данных 106.
В качестве альтернативы, если пациент не был ранее зарегистрирован, пользовательское устройство ПО выполнено с возможностью подсказки пользователю,
0283.0006EA1 WO 2013/137912
как зарегистрировать пациента. Регистрация пациента может потребовать несколько электронных документированных подтверждений, сделанных с помощью пользовательского интерфейса 114, в том числе, документированного подтверждения, что представитель пациента является компетентным и может принимать решение относительно лечения пациента. Кроме того, представитель получает предупреждение относительно риска нежелательных клинических явлений, связанных с применением лекарственного средства для лечения указанного пациента. Другое возможное необходимое документированное подтверждение регистрации пациента состоит в том, что представитель подтвердил получение такого предупреждения. Третье возможное документированное подтверждение требует, чтобы представитель дал согласие на применение указанного лекарственного средства для лечения пациента.
После завершения регистрации в пользовательском интерфейсе 114, процессор 112 передает новые данные о пациенте по сети 102 серверу 104, в котором указанные данные хранятся в электронной базе данных 106 в виде информации о зарегистрированном пациенте. Далее, процессор 105 обновляет переменную электронной авторизации, связанную с зарегистрированным пациентом, разрешая, тем самым, распространение конкретного лекарственного средства для применения для лечения указанного пациента. Такое же пользовательское устройство 110 можно использовать для регистрации других пациентов. Подобным образом, информацию, относящуюся к данному пациенту, можно предоставить через многопользовательские устройства 110 в процессе лечения пациента. Таким образом, система 100 обеспечивает безопасный способ разрешения распределения лекарственного средства среди пациентов с помощью представителей, которые признают риск нежелательных клинических явлений, связанных с указанным лекарственным средством.
Компоненты, показанные на фиг. 1В, аналогичны компонентам, показанным на фиг. 1А, за исключением того, что на фиг. 1В дополнительно показана система 116 оказания медицинских услуг с применением провайдера, включающая процессор 118 и электронную базу данных 120. В некоторых вариантах воплощения система 116 оказания медицинских услуг с применением провайдера выполнена с возможностью обмена данных, связанных с пациентом и хранимых в электронной базе данных 120, с сервером 104. В частности, система 116 оказания медицинских услуг с применением провайдера может содержать дополнительные данные относительно зарегистрированного пациента, которые не были предоставлены непосредственно пользовательским устройством ПО. Например, пользовательское устройство 110 можно было использовать для регистрации
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
пациента, имеющего конкретное нарушение. Позже этот же пациент может лечиться в больнице от другого нарушения, и больница может контролировать способы лечения и симптомы пациента. Персонал больницы, возможно, предоставил данные, указывающие на способ лечения и/или симптомы пациента, системе 116 оказания медицинских услуг с применением провайдера, в которой указанные данные хранятся в электронной базе данных 120. Затем указанные данные в электронной базе данных 120 используются совместно с сервером 104. Объединяя связанные с пациентом данные из разных источников, сервер 104 с большей вероятностью сохранит обновленную историю пациента и обеспечит более точный профиль пациента.
Данные о пациенте, хранимые в электронных базах данных 106 и 120, могут включать личную и секретную информацию, при этом желательно поддерживать определенный уровень конфиденциальности. Системы 100 и 130 и каждая система, описанная в настоящей заявке, выполнены с возможностью соблюдения любых законов о неприкосновенности личной жизни или конфиденциальности, которые могут существовать в юрисдикции, в которой установлена система. В некоторых вариантах воплощения все данные относительно всех пациентов обрабатываются с применением алгоритмов кодирования и дешифрирования для обеспечения безопасной передачи данных по сети 102.
На фиг. 2 изображена структура данных 200 для записи в базу данных пациента, которая может храниться в электронной базе данных 106. Структура данных 200 включает перечень идентификационных номеров пациентов, идентификационных номеров представителей и данные, относящиеся к пациенту. После регистрации каждому пациенту может быть присвоен идентификационный номер и, кроме того, представитель каждого пациента также может получить идентификационный номер. Например, представители пациентов 1254 и 574 могут быть официальными опекунами, врачами, фармацевтами или любым другим подходящим представителем. Кроме того, пациент может быть своим собственным представителем, как в случае с пациентом 1345.
Структура данных 200 дополнительно включает возраст и пол пациентов и переменную, записанную в виде флажка, показывающую, зарегистрирован ли пациент. Для зарегистрированных пациентов также записывают, при возможности, дату начала ведения лекарственного средства и дату прекращения введения лекарственного средства. Например, пациентам 1254 и 1345 вводили лекарственное средство в течение определенного количество времени перед прекращением приема средства, а лечение пациента 576 все еще включает применение указанного лекарственного средства. Пациент
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
687 еще не зарегистрирован, и поэтому соответствующий идентификационный номер представителя или даты начала и прекращения введения лекарственного средства отсутствуют.
Структура данных 200 может также включать дополнительную информацию, связанную с пациентом, такую как даты фактического введения лекарственного средства, дозы вводимого лекарственного средства, симптомы, наблюдаемые у пациента, или любую другую подходящую информацию, относящуюся к пациенту. В частности, структуру данных 200 можно периодически обновлять с помощью данных, полученных из отчетов о пациенте, которые могут быть подготовлены пациентом или представителем пациента. Таким образом, структура данных 200 позволяет отслеживать развитие болезни у пациента на всем протяжении его лечения. Таким образом, за счет хранения данных, связанных с пациентом, система 100 предоставляет способ наблюдения течения болезни у пациента во время лечения и кроме того обеспечивает мощную базу данных информацией, которая может дать представление о будущих решениях относительно этого пациента или пациента с похожими показателями.
FIG. 3 представляет собой блок-схему способа 300, который можно реализовать с помощью сервера 104 для разрешения распространять лекарственное средство для применения для лечения пациента. Способ 300 включает стадии получения документированного подтверждения, что представитель пациента получил предупреждение о рисках, связанных с применением ингибитора комплемента (или лекарственного средства) и что представитель дал согласие на применение ингибитора комплемента для лечения пациента (стадия 350), хранения данных, указывающих на наличие документированного подтверждения, в электронной базе данных (стадия 352) и передачу сигнала, указывающего на разрешение распространять указанный ингибитор комплемента (стадия 354).
На стадии 350, сервер 104 получает документированное подтверждение от пользовательского устройства ПО, что представитель пациента получил предупреждение относительно рисков, связанных с применением ингибитора комплемента. Кроме того, сервер 104 также получает документированное подтверждение, что представитель дал согласие на применение ингибитора комплемента для лечения пациента. В частности, представитель может быть обязан предоставить подтверждение получения предупреждения, а также согласия на применение ингибитора комплемента в форме подписи или любой другой подходящей формы документированного подтверждения. Затем такое документированное подтверждение может быть подтверждено в электронной
0283.0006EA1 WO 2013/137912
форме на пользовательском интерфейсе 114 и сигнал, отображающий документированное подтверждение, может быть передан по сети 102 и получен сервером 104.
После получения документированного подтверждения на стадии 352 сервер 104 сохраняет данные, указывающие на наличие документированного подтверждения, в электронной базе данных 106. Например, структура данных, такая как структура данных 200 или любая другая подходящая структура данных, может храниться в электронной базе данных 106, что позволяет отслеживать статус регистрации пациентов.
На стадии 354 сервер 104 разрешает распространение указанного ингибитора комплемента путем передачи сигнала по сети 104 пользовательскому устройству 110. Такой сигнал указывает на разрешение применять ингибитор комплемента при лечении зарегистрированного пациента.
Фиг. 4 представляет собой блок-схему способа 400, который можно реализовать с помощью сервера 104, для получения и хранения данных, связанных с пациентом. Способ 400 включает стадии получения данных о зарегистрированном и авторизованном пациенте (стадия 450), получения отчета о способе лечения пациента (стадия 452), хранения информации о способе лечения пациента в базе данных (стадия 454), получения отчета о симптомах, наблюдаемых у пациента (стадия 456) и хранения информации о симптомах, наблюдаемых у пациента, в базе данных (стадия 458).
На стадии 450 сервер 104 получает данные, относящиеся к зарегистрированному пациенту, от пользовательского устройства ПО. Например, пользователь в пользовательском устройстве 110 может пожелать ввести данные, связанные с пациентом, в электронную базу данных 106 и сначала предоставить некоторые данные, позволяющие идентифицировать пациента. Такие полученные данные могут включать идентификационный номер пациента, например, отображенный в первой колонке структуры данных 200, или любые другие подходящие данные, позволяющие идентифицировать пациента.
На стадии 452, сервер 104 получает отчет в электронном виде об особенностях лечения пациента. Указанный отчет может включать такую информацию, как лекарственное средство, которое было введено пациенту, время и дату введения и количество вводимого лекарственного средства. Отчет может дополнительно включать идентификацию субъекта, который вводил лекарственное средство, место, где происходило введение, или любую другую информацию, относящуюся к лечению пациента.
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
На стадии 454 сервер 104 сохраняет данные, соответствующие полученному отчету о лечении пациента, в электронной базе данных 106. В некоторых вариантах воплощения процессор 105 выполнен с возможностью обработки полученного отчета перед хранением. Например, информация в полученном отчете может быть отсортирована и разбита на группы для облегчения будущего эффективного поиска данных.
На стадии 456 сервер 104 получает отчет о симптомах пациента, которые наблюдают во время одного или более последующих курсов лечения, или заключения о состоянии пациента, сделанные в том же или другом медицинском учреждении. Отчет может включать количественные показатели, такие как, температура пациента, давление крови или любой другой подходящий физиологический показатель, применяемый для контроля общего состояния здоровья пациента. Кроме того, указанный отчет может также включать, например, информацию о боли, воспалении, раздражении, изменении цвета или о любом другом подходящем симптоме, выявленном во время такого последующего курса. Отчет о симптомах может также включать время или интервалы времени, соответствующие каждому симптому.
На стадии 458 информацию о симптомах, наблюдаемых у пациента, хранят в электронной базе данных 106. В некоторых вариантах воплощения процессор 105 выполнен с возможностью обработки полученной информации о симптомах, наблюдаемых у пациента, перед хранением. В качестве примера, информацию в полученном отчете о симптомах пациента можно обработать для облегчения будущего эффективного поиска данных и эффективного распределения по группам большого количества пациентов, которые проявляют похожие симптомы. В частности, количественный показатель, такой как температура пациента, можно распределить по группам, например, как очень высокая, высокая, нормальная, низкая или очень низкая температура.
Фиг. 5 представляет собой блок-схему способа 500, который можно реализовать с помощью сервера 104 и который позволяет провести сравнение симптома, о появлении которого заявил пациент, с нежелательным клиническим явлением, таким как нежелательное явление, соответствующее риску, ранее документально признанному пациентом или представителем пациента (например, фиг. 3). Способ 500 включает стадии хранения первой электронной переменной, указывающей на признанное нежелательное клиническое явление (стадия 550), и хранения второй электронной переменной, указывающей на симптом, о появлении которого заявил пациент (стадия 552). Первая и вторая электронные переменные сравниваются (стадия 554) и процессор 105 определяет,
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
имеется ли совпадение между двумя переменными (стадия 556). Если совпадение установлено, то данные, указывающие на совпадение, хранятся в электронной базе данных 106 (стадия 558), при этом может быть сделано предупреждение или другое оповещение. Можно прирастить переменную-счетчик, чтобы отслеживать количество пациентов, заявляющих о появлении симптома, который не включен как нежелательное клиническое явление (стадия 560).
На стадии 550 сервер 104 сохраняет первую электронную переменную, указывающую на нежелательное клиническое явление, подтвержденное представителем пациента при его регистрации. Первая электронная переменная может представлять собой идентификационный номер, соответствующий клиническому явлению или может просто представлять собой переменную, записанную в виде флажка, указывающую, что наличие нежелательного клинического явления было подтверждено представителем пациента.
На стадии 552 сервер 104 сохраняет вторую электронную переменную, указывающую на симптом, о появлении которого заявил пациент. Вторая электронная переменная может представлять собой идентификационный номер, соответствующий симптому, и может быть получена вместе с отчетом о симптомах пациента, как описано при рассмотрении фиг. 4. В одном примере отчет о симптомах пациента мог быть обработан для определения значения второй электронной переменной.
На стадии 554 проводится сравнение первой и второй электронных переменных. Процессор 105 может выполнить определенную обработку одной или обеих электронных переменных для получения переменных в форме, подходящей для сравнения.
На стадии 556 сервер 104 определяет, имеется ли совпадение между двумя электронными переменными. В частности, совпадение требует, чтобы заявленный симптом в некотором роде соответствовал нежелательному клиническому явлению. Кроме того, совпадение может быть связано с равнозначной логической силой уровня сигнала. Например, нежелательное клиническое явление, связанное с лекарственным средством, может состоять в том, что пациент чувствителен к повышению температуры на по меньшей мере 5 градусов. Если температура пациента после введения лекарственного средства повышается на 6 градусов, сервер 104 может связать одну равнозначную логическую силу уровня сигнала с пациентом. Если температура другого пациента увеличивается на 10 градусов после введения лекарственного средства, сервер 104 может связать большую равнозначную логическую силу уровня сигнала с другим пациентом. Такие равнозначные логические силы уровня сигнала могут также храниться в электронной базе данных 106 при обновлении информации о пациенте.
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
При установлении сервером 104 на стадии 557 наличия совпадения, сервер 104 определяет, был ли прекращен прием лекарственного средства до заявления пациента о появлении симптома. В частности, если прием лекарственного средства был прекращен до заявления о симптоме, на стадии 558 сервер 104 посылает пользователю сигнал тревоги. Указанный сигнал тревоги может включать информацию, указывающую на то, что имело место совпадение между риском побочного эффекта, который был признан представителем пациента и связан с прекращением применения лекарственного средства, и симптомом, о появлении которого заявил пациент. На стадии 559 сервер 104 может хранить данные, указывающие на совпадение, такие как равнозначная логическая сила уровня сигнала, или переменная, записанная в виде флажка и указывающая на совпадение, хранится в электронной базе данных 106 на стадии 558.
Если сервер 104 устанавливает отсутствие совпадения между первой и второй электронными переменными, на стадии 560, сервер 104 может прирастить переменную-счетчик. Такая переменная-счетчик соответствует заявленному симптому и отображает количество зарегистрированных пациентов, которые заявляли о появлении указанного симптома в течение заранее определенного промежутка времени после введения лекарственного средства. Такой промежуток времени может представлять собой минуту, час, день, неделю или любой другой подходящий промежуток времени, соответствующий заявлению о появлении симптома после введения лекарственного средства. Сервер 104 может хранить переменные-счетчики для ряда различных симптомов, обычно не связанных с лекарственным средством. Кроме того, сервер 104 может хранить отдельные переменные-счетчики для категорий пациентов, отсортированных по их возрасту, полу или любой другой категории, подходящей для пациента. Путем приращения указанных переменных-счетчиков, сервер 104 отслеживает количество пациентов, заявляющих о конкретных симптомах, и может передавать сигнал тревоги авторизованному пользователю, когда количество пациентов превысит определенный порог. Таким образом, сервер 104 может обнаружить симптомы, о которых часто заявляют пациенты, относящиеся к конкретной категории, в которой указанные симптомы ранее не связывали с данным лекарственным средством.
Затем, стадии 552-560 можно повторить для каждого симптома, извлекаемого из полученного отчета о симптомах, для сравнения с нежелательным клиническим явлением. Кроме того, способ 500 можно повторить для каждого нежелательного клинического явления, перечисленного в предупреждении, полученном представителем пациента, для
0283.0006EA1 WO 2013/137912
сравнения с каждым зарегистрированным симптомом, о появлении которого заявил пациент.
Фиг. 6 представляет собой блок-схему способа 600, который можно реализовать с помощью сервера 104 для определения, разрешен ли пользователю доступ к лекарственному средству. Способ 600 включает стадии получения пользователем попытки получить доступ к лекарственному средству для пациента (стадия 650) и определения, зарегистрирован ли указанный пациент (стадия 652). Если пациент зарегистрирован, сервер 104 разрешает пользователю получить доступ к лекарственному средству (стадия 658). В противном случае, пользователю подсказывают, как зарегистрировать пациента в базе данных (стадия 656). Пациента можно зарегистрировать способом, описанным на фиг. 7.
Фиг. 7 представляет собой блок-схему способа 700, который можно реализовать с помощью сервера 104 и зарегистрировать пациента. Способ 700 включает стадии подтверждения идентификации и компетентности представителя пациента (стадия 750), передачи предупреждения представителю пациента о рисках, связанных с лекарственным средством (стадия 752), получения подтверждения предупреждения от представителя (стадия 754), получения документированного подтверждения, что представитель согласен использовать данное лекарственное средство при лечении пациента (стадия 756), хранения информации о пациенте в базе данных (стадия 758) и разрешения распространять лекарственное средство для лечения пациента (стадия 760).
Фиг. 8 представляет собой принципиальную схему вычислительного устройства, такого как устройство из компонентов систем, показанных на фиг. 1А-1В, предназначенного для выполнения любого из процессов, описанных в настоящей заявке. Каждый из компонентов указанных систем можно реализовать на одном или более вычислительных устройств 800. В некоторых аспектах множество компонентов указанных систем могут быть включены в одно вычислительное устройство 800. В некоторых вариантах воплощения какой-либо компонент и запоминающее устройство могут быть задействованы в нескольких вычислительных устройствах 800.
Вычислительное устройство 800 включает по меньшей мере один блок интерфейса связи, входной/выходной контроллер 810, системную память и одно или более устройств для хранения данных. Системная память включает по меньшей мере одно запоминающее устройство с произвольным доступом (RAM 802) и по меньшей мере одно постоянное запоминающее устройство (ROM 804). Все из указанных элементов связаны с центральным процессором (CPU 806), что облегчает работу вычислительного
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
устройства 800. Вычислительное устройство 800 может быть выполнено многими различными способами. Например, вычислительное устройство 800 может представлять собой обычное автономное вычислительное устройство или, в качестве альтернативы, функции вычислительного устройства 800 могут быть распределены по всем многокомпьютерным системам и архитектурам. На фиг. 8 вычислительное устройство связано через сеть или локальную сеть с другими серверами или системами.
Вычислительное устройство 800 можно выполнить в распределенной архитектуре, при этом базы данных и процессоры размещают в отдельных блоках или местоположениях. Некоторые блоки выполняют первичную обработку функций и содержат как минимум универсальный контроллер или процессор и системную память. При реализации распределенной архитектуры каждый из указанных блоков можно подключить через блок интерфейса связи 808 к узлу или порту связи (не показано), который служит в качестве первичной линии связи с другими серверами, компьютерами клиентов или пользователей и другими связанными устройствами. Узел или порт связи может сам по себе иметь минимальную возможность для обработки и служить, главным образом, в качестве устройства маршрутизации связей. Различные протоколы обмена информацией могут быть частью системы, в том числе, но не ограничиваясь ими: Eteenet, SAP, SAS(tm), ATP, BLUETOOTH(tm), GSM и TCP/IP.
CPU 806 содержит процессор, такой как один или более обыкновенные микропроцессоры, и один или более дополнительных сопроцессоров, таких как сопроцессоры для выполнения математических операций для уменьшения рабочей нагрузки CPU 806. CPU 806 связан с блоком интерфейса связи 808 и входным/выходным контроллером 810, через который CPU 806 обменивается информацией с другими устройствами, такими как другие сервера, пользовательские термины или устройства. Блок интерфейса связи 808 и входной/выходной контроллер 810 могут включать несколько каналов связи для одновременного обмена информацией, например, с другими процессорами, серверами или клиентскими терминалами.
CPU 806 также связан с устройством для хранения данных. Устройство для хранения данных может включать подходящую комбинацию магнитной, оптической или полупроводниковой памяти и может включать, например, RAM 802, ROM 804, флэш-память, оптический диск, такой как компакт-диск или жесткий диск, или память жестких дисков. CPU 806 и устройство для хранения данных каждое может быть расположено, например, полностью внутри одного вычислительного устройства или другого вычислительного устройства; или связано с каждым вычислительным устройством с
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
помощью среды передачи данных, такой как USB порт, кабель порта с последовательным выводом данных, коаксиальный кабель, Ethernet-кабель, телефонная линия, радиочастотный трансивер или другая подобная беспроводная или проводная среда или комбинация перечисленных выше сред. Например, CPU 806 может быть связан с устройством для хранения данных через блок интерфейса связи 808. CPU 806 может быть выполнен для исполнения одной или более конкретных функций обработки информации.
Устройство для хранения данных может хранить, например, (i) операционную систему 812 для вычислительного устройства 800; (И) одно или более приложений 814 (например, код компьютерной программы или компьютерный программный продукт), адаптированных для управления CPU 806 согласно системам и способам, описанным в настоящей заявке, и, в частности, согласно процессам, подробно описанным в отношении CPU 806; или (iii) базу данных (базы данных) 816, приспособленную для хранения информации, которую можно использовать для хранения информации, необходимой указанной программе.
Операционная система 812 и приложения 814 могут храниться, например, в сжатом, неоткомпилированном и зашифрованном формате и могут включать код компьютерной программы. Команды программы можно прочитать в оперативной памяти процессора, извлекая их из машиночитаемого носителя, отличного от устройства для хранения данных, например, из ROM 804 или из RAM 802. Хотя выполнение последовательностей команд в указанной программе заставляет CPU 806 исполнять стадии процесса, описанные в настоящей заявке, вместо команд или в комбинации с ними для реализации процессов согласно настоящему изобретению можно использовать проводную электронную схему. Таким образом, описанные системы и способы не ограничены какой-либо конкретной комбинацией аппаратных и программных средств.
Можно обеспечить подходящий код компьютерной программы для выполнения одной или более функций в отношении регулирования пищевого поведения, как описано в настоящей заявке. Указанная программа также может включать программные элементы, такие как операционная система 812, система управления базой данных и "драйверы устройства", которые позволяют соединить процессор с компьютерными периферическими устройствами (например, монитором, клавиатурой, компьютерной мышью и т.п.) через входной/выходной контроллер 810.
Применяемый в настоящей заявке термин "машиночитаемый носитель" относится к любому энергонезависимому носителю, который предоставляет процессору вычислительного устройства 800 (или любому другому процессору устройства,
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
описанного в настоящей заявке) команды или участвует в предоставлении команд для исполнения. Такой носитель может принимать много форм, в том числе, но не ограничиваясь ими, представлять собой энергонезависимые носители и энергозависимые носители. Энергонезависимые носители включают, например, оптические, магнитные или оптомагнитные диски или носитель на интегральных схемах, такой как флэш-память. Энергозависимые носители включают динамическое запоминающее устройство с произвольным доступом (DRAM), которое обычно составляет оперативную память. Распространенные формы машиночитаемых носителей включают, например, флоппи-диск, гибкий диск, жесткий диск, магнитную ленту, любой другой магнитный носитель, CD-ROM, DVD, любой другой оптический носитель, перфокарты, бумажную ленту, любой другой физический носитель с узорами из отверстий, RAM, PROM, EPROM или EEPROM (электронным способом стираемую программируемую постоянную память), FLASH-EEPROM, любой другой кристалл памяти или плату оперативной памяти или любой другой энергонезависимой носитель, с которого вычислительное устройство может считывать информацию.
Различные формы машиночитаемых носителей могут участвовать в переносе одной или более последовательностей одной или более команд в CPU 806 (или любой другой процессор устройства, описанного в настоящей заявке) для исполнения. Например, вначале команды могут находиться на магнитном диске удаленного вычислительного устройства (не показано). Удаленное вычислительное устройство может загружать команды в свою динамическую память и посылать команды по Ethernet-связи, кабельной линии или даже телефонной линии, используя модем. Устройство связи, локальное по отношению к вычислительному устройству 800 (например, сервер), может получать данные по соответствующей линии связи и размещать данные для процессора на системной шине. Системная шина переносит данные в оперативную память, из которой процессор извлекает команды и исполняет их. Команды, полученные оперативной памятью, могут храниться в памяти перед их выполнением или после выполнения процессором. Кроме того, команды могут быть получены через коммуникационный порт в виде электрических, электромагнитных или оптических сигналов, которые являются типичными формами беспроводной связи или потоками данных, переносящими различные виды информации.
Все ссылки, приведенные в настоящей заявке, в том числе заявки на патент и патентные публикации, в полном объеме включены в описание изобретения посредством ссылки. Различные модификации изобретения наряду с модификациями, которые описаны
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
в настоящей заявке, будут очевидны специалистам в данной области техники из приведенного выше описания. Подразумевают, что такие модификации также включены в объем прилагаемой формулы изобретения.
ОПУБЛИКОВАННАЯ ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ распространения ингибитора комплемента (СП) для применения для
лечения пациента: (i) страдающего от комплемент-ассоциированного нарушения, у
которого подозревают наличие комплемент-ассоциированного нарушения или с высоким
риском развития комплемент-ассоциированного нарушения, и (ii) нуждающегося в
лечении с применением указанного ингибитора комплемента, включающий:
i) разрешение распространять ингибитор комплемента для лечения указанного пациента на основании документированного подтверждения, что:
(a) пациент или официальный опекун или представитель пациента является достаточно компетентным для понимания и оценки информации и принятия решения;
(b) пациент или официальный опекун или представитель пациента получил устное или письменное предупреждение или и то, и другое в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного нарушения; и
(c) пациент или официальный опекун или представитель пациента подтвердил получение данного предупреждения и дал согласие на лечение;
ii) регистрацию с помощью машиночитаемого носителя базы данных, содержащей информацию о том, что пациент или официальный опекун или представитель пациента получил и подтвердил получение указанного предупреждения и дал согласие на лечение;и
iii) после (i) и (ii), распространение указанного ингибитора комплемента для применения для лечения пациента.
2. Способ содействия соблюдению пациентом терапевтического лечения
комплемент-ассоциированного нарушения с помощью ингибитора комплемента (СП),
включающий:
i) уведомление пациента или официального опекуна или представителя пациента посредством устного или письменного предупреждения или и того, и другого в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного нарушения;
ii) получение от пациента или официального опекуна или представителя пациента подтверждения получения указанного предупреждения и согласия на лечение;
iii) регистрацию с помощью машиночитаемого носителя базы данных, содержащей информацию о пациенте, при этом указанная информация о пациенте включает тот факт, что пациент или официальный опекун или представитель пациента получил предупреждение, подтвердил получение указанного предупреждения и дал согласие на лечение; и
iv) разрешение распространять ингибитор комплемента для лечения указанного пациента.
3. Способ по любому из п.п. 1-2, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из: комплемент-ассоциированного воспалительного заболевания, ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), возрастной макулярной дегенерации (AMD), ревматоидного артрита (RA), миастении гравис (MG), нейромиелита зрительного нерва (NMO), катастрофического антифосфолипидного синдрома (CAPS), антифосфолипидного синдрома (APS), сепсиса, комплемент-ассоциированного заболевания легких, астмы и хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
4. Способ по любому из п.п. 1-3, отличающийся тем, что пациента наблюдают для выявления нежелательных клинических явлений, возникающих после прекращения применения ингибитора комплемента (СП).
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что пациента лечат путем возобновления лечения с помощью ингибитора комплемента (СП) или с помощью альтернативной терапии для лечения нежелательных клинических явлений, возникающих после прекращения применения ингибитора комплемента (CI 1).
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что альтернативная терапия включает лечение с применением другого ингибитора комплемента (CI2) или другого режима введения этого же ингибитора комплемента (СП).
7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что альтернативная терапия включает плазмотерапию или органоспецифические поддерживающие меры или их комбинацию.
3.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что плазмотерапия выбрана из группы, состоящей из: плазмафереза, обменного переливания плазмы и вливания свежезамороженной плазмы.
9. Способ по любому из п.п. 1-8, отличающийся тем, что ингибитор комплемента (СИ) представляет собой ингибитор белка комплемента С5.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что ингибитор комплемента (СП) представляет собой антитело, распознающее С5, или его антигенсвязывающий фрагмент.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой экулизумаб (Soliris(r)), пекселизумаб или биоаналогичный эквивалент экулизумаба или пекселизумаба.
12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что нежелательные клинические явления, связанные с прекращением приема, включают тромботическую микроангиопатию (ТМА) или осложнение, связанное с ТМА.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что осложнение, связанное с ТМА, выбрано из группы, состоящей из: изменений психического состояния, судорог, стенокардии, одышки и тромбоза.
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что осложнение, связанное с ТМА, распознают путем сравнения результатов двух или более измерений лабораторного параметра, выбранного из группы, состоящей из: количества тромбоцитов, уровня креатинина в сыворотке и уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что на осложнение, связанное с ТМА, указывает:
i) уменьшение количества тромбоцитов на 25% или больше по сравнению с исходным уровнем или максимальным количеством тромбоцитов за время лечения;
ii) увеличение уровня креатинина в сыворотке на 25% или больше по сравнению с
исходным уровнем или самым низким уровнем за время лечения; или
iii) увеличение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке на 25% или больше по
сравнению с исходным уровнем или самым низким уровнем за время лечения.
16. Способ создания базы данных пациентов с комплемент-ассоциированным нарушением, включающий регистрацию с помощью машиночитаемого носителя базы данных, содержащей информацию о пациентах, которая включает сведения о том, что
16.
пациенты или официальные опекуны или представители указанных пациентов получили устное или письменное предупреждение или и то и другое в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного нарушения.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из: комплемент-ассоциированного воспалительного заболевания, ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), возрастной макулярной дегенерации (AMD), ревматоидного артрита (RA), миастении гравис (MG), нейромиелита зрительного нерва (NMO), катастрофического антифосфолипидного синдрома (CAPS), антифосфолипидного синдрома (APS), сепсиса, комплемент-ассоциированного заболевания легких, астмы и хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанная информация дополнительно включает сведения о том, что пациенты или официальные опекуны или представители указанных пациентов подтвердили получение предупреждения и дали согласие на лечение с применением указанного ингибитора комплемента.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что пациенты получают предупреждение перед распространением указанного ингибитора комплемента.
20. Способ по любому из п.п. 16-19, отличающийся тем, что ингибитор комплемента представляет собой ингибитор белка комплемента С5.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что ингибитор комплемента представляет собой антитело, распознающее С5, или его антигенсвязывающий фрагмент.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляет собой экулизумаб (Soliris(r)), пекселизумаб или биоаналогичный эквивалент экулизумаба или пекселизумаба.
23. База данных пациентов с комплемент-ассоциированным нарушением, созданная с применением способа по любому из п.п. 1-22.
24. Способ информирования органа государственного регулирования о по меньшей мере одном нежелательном явлении, включающий поиск в базе данных по п. 23 для установления информации о пациентах, имеющих комплемент-ассоциированное нарушение и испытывающих по меньшей мере одно нежелательное клиническое явление
17.
после прекращения лечения с применением указанного ингибитора комплемента (СП), и предоставление указанной информации органу государственного регулирования.
25. Способ распространения ингибитора комплемента (СП) для лечения комплемент-ассоциированного нарушения, где по меньшей мере одно нежелательное клиническое явление может произойти после прекращения лечения с применением указанного ингибитора комплемента, включающий:
i) получение одобрения от органа государственного регулирования на распространение указанного ингибитора комплемента, причем указанный орган государственного регулирования был предварительно уведомлен о по меньшей мере одном потенциальном нежелательном клиническом явлении; и
ii) предоставление указанного ингибитора комплемента вместе с документом, содержащим предупреждение с информацией о по меньшей мере одном потенциальном нежелательном клиническом явлении, дистрибьютору, медицинскому работнику, имеющему право выписывать медицинские рецепты, уполномоченному распределителю или пациенту с указанным нарушением или официальному опекуну или представителю пациента.
26. Способ лечения пациента с помощью ингибитора комплемента, отличающийся тем, что пациент: (i) страдает от комплемент-ассоциированного нарушения, у пациента подозревают наличие комплемент-ассоциированного нарушения или пациент имеет риск развития комплемент-ассоциированного нарушения и (ii) нуждается в лечении с применением ингибитора комплемента, включающий:
(a) предоставление пациенту или официальному опекуну или представителю пациента устное или письменное предупреждение или и то и другое в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента (СП) при лечении указанного нарушения;
(b) регистрацию с помощью машиночитаемого носителя информации о том, что указанный пациент или официальный опекун или представитель пациента получил и однозначно подтвердил получение указанного предупреждения; и
(c) после (а) и (Ь), введение ингибитора комплемента пациенту в количестве и с частотой, эффективными для лечения указанного нарушения.
(a)
27. Способ по любому из п.п. 24-26, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из: комплемент-ассоциированного воспалительного заболевания, ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), возрастной макулярной дегенерации (AMD), ревматоидного артрита (RA), миастении гравис (MG), нейромиелита зрительного нерва (NMO), катастрофического антифосфолипидного синдрома (CAPS), антифосфолипидного синдрома (APS), сепсиса, комплемент-ассоциированного заболевания легких, астмы и хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
28. Способ по любому из п.п. 24-27, отличающийся тем, что пациента наблюдают для выявления нежелательных клинических явлений, возникающих после прекращения применения ингибитора комплемента (СП).
29. Способ по любому из п.п. 24-27, отличающийся тем, что пациента лечат путем возобновления лечения с помощью ингибитора комплемента (СП) или с помощью альтернативной терапии для лечения нежелательных клинических явлений, возникающих после прекращения применения ингибитора комплемента (СП).
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что альтернативная терапия включает лечение с применением другого ингибитора комплемента (CI2) или другого режима введения этого же ингибитора комплемента (СП).
31. Способ по п. 29, отличающийся тем, что альтернативная терапия включает плазмотерапию, органоспецифические поддерживающие меры или любую их комбинацию.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что плазмотерапия выбрана из группы, состоящей из: плазмафереза, обменного переливания плазмы и вливания свежезамороженной плазмы.
33. Способ лечения пациента, страдающего от комплемент-ассоциированного нарушения и прервавшего лечение с применением ингибитора комплемента (СП), включающий:
(а) после прекращения лечения с применением ингибитора комплемента наблюдение пациента для выявления по меньшей мере одного нежелательного клинического явления, связанного с прекращением приема; и
(b) после выявления нежелательного клинического явления: (i) введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора комплемента (СП); (ii) введение пациенту терапевтически эффективного количества другого ингибитора комплемента (CI2); (iii) лечение пациента с применением плазмотерапии; (iv) применение органоспецифических поддерживающих мер; или (v) применение любой комбинации из перечисленных выше мер.
34. Способ предупреждения пациента, который страдает от комплемент-ассоциированного нарушения и которому назначен ингибитор комплемента (СП), о риске возникновения нежелательного клинического явления при прерывании пациентом лечения с применением указанного ингибитора комплемента, включающий размещение письменного предупреждения на упаковочной этикетке или листке-вкладыше в упаковке указанного ингибитора комплемента.
35. Способ по любому из п.п. 33-34, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из: комплемент-ассоциированного воспалительного заболевания, ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), возрастной макулярной дегенерации (AMD), ревматоидного артрита (RA), миастении гравис (MG), нейромиелита зрительного нерва (NMO), катастрофического антифосфолипидного синдрома (CAPS), антифосфолипидного синдрома (APS), сепсиса, комплемент-ассоциированного заболевания легких, астмы и хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
36. Способ по любому из п.п. 24-35, отличающийся тем, что ингибитор комплемента (СП) представляет собой ингибитор белка комплемента С5.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что ингибитор комплемента (СП) представляет собой антитело, распознающее С5, или его антигенсвязывающий фрагмент.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой экулизумаб (Soliris(r)), пекселизумаб или биоаналогичный эквивалент экулизумаба или пекселизумаба.
39. Способ по п. 36, отличающийся тем, что нежелательные клинические явления, связанные с прекращением приема, включают тромботическую микроангиопатию (ТМА) или осложнение, связанное с ТМА.
34.
40. Способ по n. 39, отличающийся тем, что осложнение, связанное с ТМА, выбрано из группы, состоящей из: изменений психического состояния, судорог, стенокардии, одышки и тромбоза.
41. Способ по п. 39, отличающийся тем, что осложнение, связанное с ТМА, распознают путем сравнения результатов двух или более измерений лабораторного параметра, выбранного из группы, состоящей из: количества тромбоцитов, уровня креатинина в сыворотке и уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке.
42. Способ по п. 41, отличающийся тем, что на осложнение, связанное с ТМА, указывает:
i) уменьшение количества тромбоцитов на 25% или больше по сравнению с исходным уровнем или максимальным количеством тромбоцитов за время лечения;
ii) увеличение уровня креатинина в сыворотке на 25% или больше по сравнению с исходным уровнем или самым низким уровнем за время лечения; или
iii) увеличение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке на 25% или больше по
сравнению с исходным уровнем или самым низким уровнем за время лечения.
43. Способ распространения ингибитора комплемента (СП) для применения для
лечения пациента: (i) страдающего от комплемент-ассоциированного нарушения, у
которого подозревают наличие комплемент-ассоциированного нарушения или с высоким
риском развития комплемент-ассоциированного нарушения и (ii) нуждающегося в
лечении с применением указанного ингибитора комплемента, включающий:
i) разрешение распространять ингибитор комплемента врачу или аптеке, которые в дальнейшем будут предоставлять ингибитор пациенту, после документированного подтверждения, полученного от врача или аптеки, что:
(а) врач или аптека получили устное или письменное предупреждение или и то и другое в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного нарушения; и
(Ь) врач или аптека предоставят предупреждение пациенту или официальному опекуну или представителю пациента;
ii) регистрацию с помощью машиночитаемого носителя базы данных, содержащей информацию о том, что врач или аптека получили и подтвердили получение
ii)
указанного предупреждения и согласились передать предупреждение пациенту или официальному опекуну или представителю пациента; и
iii) после (i) и (ii), предоставление врачу или аптеке указанного ингибитора комплемента для применения для лечения пациента.
44. Способ создания базы данных врачей или аптек, которые будут распространять ингибитор комплемента (СП) для применения для лечения комплемент-ассоциированного нарушения, включающий регистрацию с помощью машиночитаемого носителя базы данных, содержащей информацию о том, что врачи или фармацевты получили и подтвердили получение устного или письменного предупреждения или и того и другого в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного нарушения, и согласились передать предупреждение пациенту с указанным нарушением или официальному опекуну или представителю пациента.
45. Способ по любому из п.п. 43-44, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из: комплемент-ассоциированного воспалительного заболевания, ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), возрастной макулярной дегенерации (AMD), ревматоидного артрита (RA), миастении гравис (MG), нейромиелита зрительного нерва (NMO), катастрофического антифосфолипидного синдрома (CAPS), антифосфолипидного синдрома (APS), сепсиса, комплемент-ассоциированного заболевания легких, астмы и хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
46. База данных врачей или аптек, созданная с применением способа по п. 44.
47. Система распространения ингибитора комплемента (СП) для применения для лечения пациента: (i) страдающего от комплемент-ассоциированного нарушения, у которого подозревают наличие комплемент-ассоциированного нарушения или с высоким риском развития комплемент-ассоциированного нарушения и (ii) нуждающегося в лечении с применением указанного ингибитора комплемента, включающая:
память или запоминающее устройство для хранения информации о пациенте и о том, была ли выполнена команда предоставить ингибитор комплемента; и
процессор, выполненный с возможностью исполнения указанной команды,
при этом указанная команда заставляет процессор выполнять стадии, включающие:
i) поиск в памяти или запоминающем устройстве документированных подтверждений, что:
(а) пациент или официальный опекун или представитель пациента является достаточно компетентным для понимания и оценки информации и принятия решения;
(b) пациент или официальный опекун или представитель пациента получил устное или письменное предупреждение или и то и другое в отношении риска возникновения нежелательных клинических явлений, связанных с прекращением применения ингибитора комплемента при лечении указанного нарушения; и
(c) пациент или официальный опекун или представитель пациента подтвердил получение указанного предупреждения и дал согласие на лечение; и
ii) после идентификации документированных подтверждений на стадии i), разрешение распространять ингибитор комплемента для лечения указанного пациента.
48. Система по п. 47, дополнительно включающая:
iii) регистрацию с помощью памяти или запоминающего устройства распространения указанного ингибитора комплемента.
49. Система по п. 47, отличающаяся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из: комплемент-ассоциированного воспалительного заболевания, ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), возрастной макулярной дегенерации (AMD), ревматоидного артрита (RA), миастении гравис (MG), нейромиелита зрительного нерва (NMO), катастрофического антифосфолипидного синдрома (CAPS), антифосфолипидного синдрома (APS), сепсиса, комплемент-ассоциированного заболевания легких, астмы и хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
50. Система по п. 47, отличающаяся тем, что информация, хранящаяся в памяти или запоминающем устройстве, дополнительно включает информацию о прекращении пациентом применения ингибитора комплемента (СП) и что пациента наблюдают для выявления нежелательных клинических явлений, возникающих после прекращения приема.
51. Система по п. 47, отличающаяся тем, что информация, хранящаяся в памяти или запоминающем устройстве, дополнительно включает сведения о том, что пациента лечат путем возобновления лечения с помощью ингибитора комплемента (СП) или с
49.
помощью альтернативной терапии для лечения нежелательных клинических явлений, возникающих после прекращения применения ингибитора комплемента (СП).
52. Система по п. 51, отличающаяся тем, что альтернативная терапия включает лечение с применением другого ингибитора комплемента (CI2) или другого режима введения этого же ингибитора комплемента (СП).
53. Система по п. 51, отличающаяся тем, что альтернативная терапия включает плазмотерапию, органоспецифические поддерживающие меры или их комбинацию.
54. Система по п. 53, отличающаяся тем, что плазмотерапия выбрана из группы, состоящей из: плазмафереза, обменного переливания плазмы и вливания свежезамороженной плазмы.
55. Система по любому из п.п. 47-54, отличающаяся тем, что ингибитор комплемента (СИ) представляет собой ингибитор белка комплемента С5.
56. Система по п. 55, отличающаяся тем, что ингибитор комплемента (СП) представляет собой антитело, распознающее С5, или его антигенсвязывающий фрагмент.
57. Система по п. 56, отличающаяся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой экулизумаб (Soliris(r)), пекселизумаб или биоаналогичный эквивалент экулизумаба или пекселизумаба.
58. Система по п. 55, отличающаяся тем, что нежелательные клинические явления, связанные с прекращением приема, включают тромботическую микроангиопатию (ТМА) или осложнение, связанное с ТМА.
59. Система по п. 58, отличающаяся тем, что осложнение, связанное с ТМА, выбрано из группы, состоящей из: изменений психического состояния, судорог, стенокардии, одышки и тромбоза.
60. Система по п. 58, отличающаяся тем, что осложнение, связанное с ТМА, распознают путем сравнения результатов двух или более измерений лабораторного параметра, выбранного из группы, состоящей из: количества тромбоцитов, уровня креатинина в сыворотке и уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке.
61. Система по п. 60, отличающаяся тем, что на осложнение, связанное с ТМА, указывает:
i) уменьшение количества тромбоцитов на 25% или больше по сравнению с исходным уровнем или максимальным количеством тромбоцитов за время лечения;
ii) увеличение уровня креатинина в сыворотке на 25% или больше по сравнению с
исходным уровнем или самым низким уровнем за время лечения; или
iii) увеличение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке на 25% или больше по
сравнению с исходным уровнем или самым низким уровнем за время лечения.
62. Система по п. 47, отличающаяся тем, что информация, хранящаяся в памяти или запоминающем устройстве, создана в базе данных.
63. Система по п. 47, отличающаяся тем, что информация, хранящаяся в памяти или запоминающем устройстве, должна быть предоставлена органу государственного регулирования.
64. Система по п. 63, отличающаяся тем, что ингибитор комплемента распространяют после получения одобрения от органа государственного регулирования.
65. Система по п. 47, отличающаяся тем, что информация, хранящаяся в памяти или запоминающем устройстве, дополнительно включает сведения о том, что ингибитор комплемента распространяют с документом, содержащим предупреждение о по меньшей мере одном потенциальном нежелательном клиническом явлении, возникающем после прекращения применения ингибитора комплемента (СП).
66. Способ разрешения распространять указанный ингибитор комплемента для применения для лечения пациента, страдающего от нарушения, у которого подозревают наличие нарушения или с высоким риском развития нарушения и нуждающегося в лечении с применением указанного ингибитора комплемента, включающий:
получение с помощью процессора документированного подтверждения, что представитель пациента подтвердил получение указанного предупреждения о риске появления нежелательного клинического явления, связанного с применением ингибитора комплемента, и что представитель пациента дал согласие на применение ингибитора комплемента при лечении пациента;
хранение данных, указывающих на наличие документированного подтверждения, в электронной базе данных; и
передачу сигнала, указывающего на разрешение распространять указанный ингибитор комплемента для применения для лечения пациента.
67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что нежелательное клиническое явление связано с прекращением применения ингибитора комплемента.
67.
68. Способ по п. 66, дополнительно включающий хранение в электронной базе данных первой электронной переменной, указывающей на наличие нежелательного клинического явления.
69. Способ по п. 68, дополнительно включающий получение и хранение в электронной базе данных второй электронной переменной, указывающей на симптом, о появлении которого заявил пациент.
70. Способ по п. 69, дополнительно включающий:
сравнение с помощью процессора первой и второй электронных переменных;
выявление совпадения между идентифицированным нежелательным клиническим явлением и заявленным симптомом;
оценку, было ли прекращено применение ингибитора комплемента до заявления пациента о появлении симптома; и
хранение данных, указывающих на идентифицированное совпадение в электронной базе данных.
71. Способ по п. 66, дополнительно включающий получение и хранение в электронной базе данных информации, указывающей на время приема и количество, в котором ингибитор комплемента был введен пациенту.
72. Способ получения разрешения на распространение ингибитора комплемента для применения для лечения пациента, страдающего от нарушения, у которого подозревают наличие нарушения или с высоким риском развития нарушения и нуждающегося в лечении с применением указанного ингибитора комплемента, включающий:
получение с помощью процессора документированного подтверждения, что представитель пациента подтвердил получение предупреждения о риске появления нежелательного клинического явления, связанного с прекращением применения ингибитора комплемента, и что представитель пациента дал согласие на применение ингибитора комплемента при лечении пациента;
получение сигнала, указывающего на разрешение распространять указанный ингибитор комплемента для применения для лечения пациента.
73. Способ по п. 72, отличающийся тем, что нежелательное клиническое явление связано с прекращением применения ингибитора комплемента.
73.
74. Способ по п. 72, дополнительно включающий передачу с помощью процессора информации, указывающей на симптом, о появлении которого заявил пациент.
75. Способ по п. 72, дополнительно включающий передачу с помощью процессора информации, указывающей на время приема и количество, в котором ингибитор комплемента был введен пациенту.
76. Система разрешения распространять ингибитор комплемента для применения для лечения пациента, страдающего от нарушения, у которого подозревают наличие нарушения или с высоким риском развития нарушения и нуждающегося в лечении с применением указанного ингибитора комплемента, включающая:
процессор;
команды, исполняемые вычислительным устройством, хранящиеся в памяти, которые при выполнении процессором, заставляют процессор:
получать документированное подтверждение, что представитель пациента подтвердил получение предупреждения, касающегося риска появления нежелательного клинического явления, связанного с применением ингибитора комплемента, и что представитель пациента дал согласие на применение ингибитора комплемента при лечении пациента;
хранить данные, указывающие на наличие документированного подтверждения, в электронной базе данных; и
передавать сигнал, указывающий на разрешение распространять указанный ингибитор комплемента для применения для лечения пациента.
77. Система по п. 76, отличающаяся тем, что нежелательное клиническое явление связано с прекращением применения ингибитора комплемента.
78. Система по п. 76, отличающаяся тем, что процессор дополнительно выполнен с возможностью хранения в электронной базе данных первой электронной переменной, указывающей на наличие нежелательного клинического явления.
79. Система по п. 78, отличающаяся тем, что процессор дополнительно выполнен с возможностью получения и хранения в электронной базе данных второй электронной переменной, указывающей на симптом, о появлении которого заявил пациент.
77.
80. Система по п. 79, отличающаяся тем, что процессор дополнительно выполнен с возможностью:
сравнения первой и второй электронных переменных;
выявления совпадения между идентифицированным нежелательным клиническим явлением и заявленным симптомом;
оценки, было ли прекращено применение ингибитора комплемента до заявления пациента о появлении симптома; и
хранения данных, указывающих на идентифицированное совпадение в электронной базе данных.
81. Система по п. 76, отличающаяся тем, что процессор дополнительно выполнен с возможностью получения и хранения в электронной базе данных информации, указывающей на время приема и количество, в котором ингибитор комплемента был введен пациенту.
82. Система получения разрешения на распространение ингибитора комплемента для применения для лечения пациента, страдающего от нарушения, у которого подозревают наличие нарушения или с высоким риском развития нарушения и нуждающегося в лечении с применением указанного ингибитора комплемента, включающая:
процессор;
команды, исполняемые вычислительным устройством, хранящиеся в памяти, которые при выполнении процессором, заставляют процессор:
предоставлять документированное подтверждение, что представитель пациента подтвердил получение указанного предупреждения о риске появления нежелательного клинического явления, связанного с применением ингибитора комплемента, и что представитель пациента дал согласие на применение ингибитора комплемента при лечении пациента;
получать сигнал, указывающий на разрешение распространять указанный ингибитор комплемента для применения для лечения пациента.
83. Система по п. 82, отличающаяся тем, что нежелательное клиническое явление связано с прекращением применения ингибитора комплемента.
83.
84. Система по п. 82, отличающаяся тем, что процессор дополнительно выполнен с возможностью передачи данных, указывающих на симптом, о появлении которого заявил пациент.
85. Система по п. 82, отличающаяся тем, что процессор дополнительно выполнен с возможностью передачи данных, указывающих на время приема и количество, в котором ингибитор комплемента был введен пациенту.
83.
84.
84.
ДАТА ПРЕКРАЩ-Я
ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ. СР-ВА
2008
24 ФЕВ. :
н/д
23 ИЮЛ.
<
ЦАТА HA4AJ ВВЕДЕНИ; =KAPCTB.CF
1 ОКТ.2011
5 МАЯ 2006
н/д
ш ct
CNJ
с*-
ГИСТРАЩ
НЕТ
ПОЛ
<
со см
"ЕЛЬ
СХ>
1ЕНТ.
1254
1345
СЧ1
О О
""i
Q> л сг ш
? Q. О. С ш > >
d о. о с
О с;
Ct ф
5 p
2" о P ct
2 a.
о ш о. н-
Ф го
Ш 0)
S Q.
I С
m m
° S
x ct
ro a>
^ Q.
о о га m I-о
о х
х го
ш н
m х
h- (U
о s
S- => "
го го
ш =
ц §
о ro
E 8
> s о
т a. 5 Ф
1 о ГО m X
fix
ГО 5? л
л (r) m m m ro
ro I- 4
> " О Й
s IX
t= ro о ю
(1)
2 ro m
анно
гнала,
ранят
СИ!
ост
m ¦
Ч о s $ х о
х X I
J та i га ш го Ч о m
(r) 9-й
s S и
х о. 5
I- ш
но. о о
со ь I
О 0)
га§ л) га
н о: о 5
О) х
ш а> у ^
5 ю ° о с о о с о
~7"
о го о
| ю
S S
Ш m
га го Д. "5 ч ct
5 4^
о. 2 ш ° ц Я
Ш х" го"
X (V S
X I
Q ro m
пени
онной
ательн
ел;
со S
X Ф
Xp 1 K
о ю •
энной
явлен
см ю ¦ ю
> <
ф ш
Разреш
лекарс
X X
го ч ф
со ГО
ф I-
о. о
ф I го а. X
ool
СО _0 CO
< со
О Q-
< x
X col
о <
-ж-
-О X X
с^г
<
<
_LQ_
<
col
c=;
<
3е ^
О- о
LU LU 56 ^ 2 О О со
CL. 0_
col
CSII
col
0283.0006ЕА1
WO 2013/137912
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
0283.0006EA1 WO 2013/137912
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
0283.0006ЕА1
WO 2013/137912
0283.0006ЕА1
WO 2013/137912
0283.0006ЕА1
WO 2013/137912
0283.0006ЕА1
WO 2013/137912
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
0283.0006EA1 WO 2013/137912
0283.0006EA1 WO 2013/137912
0283.0006ЕА1
WO 2013/137912
0283.0006ЕА1
WO 2013/137912
0283.0006EA1 WO 2013/137912
0283.0006EA1 WO 2013/137912
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
0283.0006ЕА1 WO 2013/137912
0283.0006ЕА1
WO 2013/137912
0283.0006ЕА1
WO 2013/137912
