|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Раскрыты химические структурные единицы, которые ингибируют убиквитин-активирующий фермент (UAE), каждая из которых представляет собой соединение формулы I  или его фармацевтически приемлемую соль, где Y представляет собой формулу II  и W, Z, X Y , R Y1 , R Y2 и R Y3 определены в описании изобретения; фармацевтические композиции, содержащие химические структурные единицы, и способы применения химических структурных единиц. Эти химические структурные единицы применимы для лечения нарушений, в частности нарушений пролиферации клеток, включая виды рака. 
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Раскрыты химические структурные единицы, которые ингибируют убиквитин-активирующий фермент (UAE), каждая из которых представляет собой соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, где Y представляет собой формулу II и W, Z, X Y , R Y1 , R Y2 и R Y3 определены в описании изобретения; фармацевтические композиции, содержащие химические структурные единицы, и способы применения химических структурных единиц. Эти химические структурные единицы применимы для лечения нарушений, в частности нарушений пролиферации клеток, включая виды рака.
266ЕА/13
Заявка на евразийский патент PCT/US2013/026113 от 14.02.2013 с приоритетом от 17.02.2012 Заявитель: МИЛЛЕНИУМ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК., США
ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНИЛОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ УБИКВИТИН-АКТИВИРУЮЩЕГО ФЕРМЕНТА
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[001] Настоящая заявка заявляет приоритет на основании предварительной заявки США с регистрационным номером 61/600070, поданной 17 февраля 2012 года.
[002] Убиквитин представляет собой небольшой белок, состоящий из 76 аминокислот, который является основоположником семейства посттрансляционных модификаторов, известных как убиквитин-подобные белки (Ubl). Ubl играют ключевую роль в управлении многими биологическими процессами, включая деление клеток, клеточную передачу сигнала и иммунный ответ. Ubl представляют собой небольшие белки, которые ковалентно прикреплены к лизину на белке-мишени через изопептидную связь с С-концевый остаток глицина ubl. Молекула Ubl изменяет молекулярную поверхность белка-мишени и может влиять на такие свойства, как межбелковые- взаимодействия, ферментная активность, стабильность и клеточная локализация мишени.
[003] Существует 8 известных человеческих Ubl-активирующих ферментов (известных как El) (Schulman, В.А., и J.W. Harper, 2009, Ubiquitin-like protein activation by El enzymes: the apex for downstream signalling pathways, Nat Rev Mol Cell Biol 10:319-331). Убиквитин и другие ubl активируются специальным ферментом El, который катализирует образование промежуточного соединения ацил-аденилата с С-концевым остатком глицина ubl. Затем активированная молекула ubl переносится к каталитическому остатку цистеина в пределах фермента Е1 через образование промежуточного соединения тиоэфирной связи. Происходит взаимодействие промежуточного соединения El-ubl и Е2, приводящее к тиоэфирному обмену, причем ubl переносится к активному сайту цистеина Е2. Затем ubl конъюгируется с белком-мишенью, либо непосредственно, либо вместе с лигазой ЕЗ, через образование изопептидной связи с аминогруппой боковой связи лизина в белке-мишени. В эукариотических клетках присутствуют -35 убиквитин-ферментов Е2 и > 500 убиквитин-ферментов Е2. Ферменты ЕЗ являются факторами специфичности убиквитинового пути, который опосредует выборочную доставку специфических клеточных субстратных белков (Deshaies, R.J., и С.А. Joazeiro, 2009, RING domain ЕЗ
ubiquitin ligases, Annu Rev Biochem 78:399-434; Lipkowitz, S., и A.M. Weissman, 2011, RINGs of good и evil: RING finger ubiquitin ligases at the crossroads of tumour suppression и oncogenesis, Nat Rev Cancer 11:629-643; Rotin, D., и S. Kumar, 2009, Physiological functions of the HECT family of ubiquitin ligases, Nat Rev Mol Cell Biol 10:398-409).
[004] Два фермента El были определены для убиквитина, UAE (убиквитин-активирующий фермент) и UBA6 (Jin, J., et al., 2007, Dual El activation systems for ubiquitin differentially regulate E2 enzyme charging, Nature 447:1135-1138). UAE представляет собой фермент El, ответственный за большую часть поступления убиквитина внутрь клетки. UAE способный быть ответственным за каждый из приблизительно ~35 ферментов Е2 за исключением использования 1, в котором известен только фермент Е2 для исключительной работы с UBA6 (Jin et al., 2007). Ингибирование UAE является достаточным для существенного ухудшения значительного большинства убиквитин-зависимых клеточных процессов (Ciechanover, A., et al., 1984, Ubiquitin dependence of selective protein degradation demonstrated in the mammalian cell cycle mutant ts85, Cell 37:5766; Finley, D., A. et al., 1984, Thermolability of ubiquitin-activating enzyme from the mammalian cell cycle mutant ts85, Cell 37:43-55).
[005] Клеточные сигналы, созданные убиквитином, отличаются друг от друга. Убиквитин может присоединятся к субстратам в качестве отдельной частицы или в качестве полиубиквитиновых полимеров, созданных через изопептидные связи между С-концевым остатком одного убиквитина и одного из многих лизинов на втором убиквитине. Эти различные модификации передаются в ряд клеточных сигналов. Например, конъюгация 48-связанной полиубиквитиновой цепи лизина с субстратным белком преимущественно ассоциируется с направленным воздействием на белок для удаления с помощью протеасомы 26S. Одиночная модификация убиквитина, или моноубиквитинизация, обычно воздействует на локализацию белка и/или функцию. Например, моноубиквитинизация моделирует функцию гистонов 2а и 2Ь (Chandrasekharan, М.В., et al., 2010, Histone H2B ubiquitination and beyond: Regulation of nucleosome stability, chromatin dynamics and the trans-histone H3 methylation, Epigenetics 5:460-468), управляет ядерно-цитоплазматическим транспортом PTEN (Trotman, L.C., et al., 2007, Ubiquitination regulates PTEN nuclear import и tumor suppression, Cell 128:141
156), регулирует локализацию белка FANCD2 к сайтам повреждения ДНК (Gregory, R.C., et al., 2003, Regulation of the Fanconi anemia pathway by monoubiquitination, Semin Cancer Biol 13:77-82) и стимулирует интернализацию и эндосомальный/лизосомальный оборот некоторых рецепторов клеточной поверхности типа EGFR (Mosesson, Y., и Y. Yarden, 2006, Monoubiquitylation: a recurrent theme in membrane protein transport. Isr Med Assoc J 8:233-237). Другие формы полиубиквитинизации включают цепи лизина 11, 29 и 63, которые играют различные роли в клетке, включая клеточный цикл, репарацию ДНК и аутофагию (Behrends, С., и J.W. Harper, 2011, Constructing and decoding unconventional ubiquitin chains, Nat Struct Mol Biol 18:520-528; Bennett, E.J., и J.W. Harper, 2008, DNA damage: ubiquitin marks the spot, Nat Struct Mol Biol 15:20-22; Komander, D., 2009, The emerging complexity of protein ubiquitination, Biochem Soc Trans 37:937-953).
[006] Конъюгация UAE-инициированного убиквитина играет важную роль в белковом гомеостазе, переносе рецепторов клеточной поверхности, обороте факторов транскрипции и развитии клеточного цикла. Многие их этих процессов являются важными для выживания клеток рака и считается, что опухолевые клетки могли увеличить чувствительность к UAE ингибированию как результат их скорости быстрого роста, увеличенных метаболических потребностей и стресса белков, заполненных онкогенами. Нарушение белкового гомеостаза является действительным терапевтическим подходом для лечения рака. УЕЬСАОЕ(r)(бортезомиб) нарушает клеточный белковый гомеостаз и одобрен для лечения миеломной болезни и лимфомы из клеток зоны мантии. MLN4924, ингибитор El Nedd8-aKraBHpyK> ujero фермента (NAE) на данный момент проходит испытания в клинической онкологии (Soucy, Т.А., et al., 2009, An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer, Nature 458:732-736; Soucy, T.A., et al., 2009, Targeting NEDD8-activated cullin-RING ligases for the treatment of cancer, Clin Cancer Res 15:3912-3916) и многочисленные другие цели в области убиквитинового/белкового гомеостаза представляют интерес для онкологии (Nalepa, G., et al., 2006, Drug discovery in the ubiquitin-proteasome system, Nat Rev Drug Discov 5:596-613). Предклинические исследования касаемо PYZD-4409, UAE ингибитора, показали, что он вызывает смерть клетки как в клеточных линиях лейкемии, так и в клеточных линиях миеломы и демонстрирует противоопухолевую активность у мыши, пораженной на острый
миелолейкоз (модель AML). (Xu, W.G., et al., 2010, The ubiquitin-activating enzyme El as a therapeutic target for the treatment of leukemia и multiple myeloma, Blood, 115:2251-59). Таким образом, UAE представляет собой новую ключевую возможность белкового гомеостаза для лечения рака.
[007] Считается, что UAE ингибиторы будут также применимы для лечения других болезней и состояний, помимо онкологических, вследствие обширной роли убиквитина в клеточных процессах; например, ингибиторы протеасомы, которые как и UAE ингибиторы изменяют клеточный белковый гомеостаз, подают надежды для лечения отторжения антителоопосредованного трансплантата(\?оос11е, E.S., et al., 2011, Proteasome inhibitor treatment of antibody-mediated allograft rejection, Curr Opin Organ Transplant 16:434-438), ишемической травмы мозга, инфекции и аутоиммунных HapyuieHHH(Kisselev, A.F., et al., 2012, Proteasome inhibitors: an expanding army attacking a unique target, Chem Biol 19:99-115). Убиквитин-зависимая передача сигнала и деградация являются важными для активирования про-воспалительных путей, таких как путь NF-kB, включающий UAE ингибиторы в качестве возможных противовоспалительных средствWertz, I.E., and Dixit, V.M., 2010, Signaling to NF-kappaB: regulation by ubiquitination, Cold Spring Harb Perspect Biol, 2:a003350).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[008] В одном аспекте настоящее изобретение относится к химическим соединениям, каждая из которых представляет собой соединение формулы /:
или его фармацевтически приемлемую соль, где W, Y и Z определены ниже.
[009] В одном аспекте настоящее изобретение относится к композициям, содержащим один или несколько химических соединений и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
[010] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения рака, включающим введение нуждающемуся в таком лечении пациенту одну или несколько химических соединений.
[011] КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[012] На фиг. 1 проиллюстрирована порошковая рентгеновская (XRPD) дифрактограмма для кристаллической формы 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^HrnflpoKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
[013] На фиг. 2 проиллюстрирована термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической формы 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
[014] На фиг. 3 проиллюстрирована термограмма термогравиметрического анализа (TGA) для кристаллической формы 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^HraflpoKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата. ¦
[015] На фиг. 4 проиллюстрирована дифрактограмма Рамана для кристаллической
формы 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^HniflpoKCH-4-(2-(3-
(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
[016] На фиг. 5А проиллюстрирована дифрактограмма Рамана в пределах 1450 см"'-1520 см"'для кристаллической формы 1 безводного (з.е.)-((1^2^38^)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
[017] На фиг. 5В проиллюстрирована дифрактограмма Рамана в пределах 1450 см"'-1520 см 'для кристаллической формы 2 моногидратированного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
[018] На фиг. 6А проиллюстрирована дифрактограмма Рамана в пределах 1100 см"1-1240 см"'для кристаллической формы 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^HnwpoKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
[019] На фиг. 6В проиллюстрирована дифрактограмма Рамана в пределах 1100 см"1-1240 см"'для кристаллической формы 2 моногидратированного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
[020] На фиг. 7А проиллюстрирована дифрактограмма Рамана в пределах 700 см '-ПОО см"'для кристаллической формы 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-flHraApoKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
[021] На фиг. 7В проиллюстрирована дифрактограмма Рамана в пределах 700 см"'-1100 см"'для кристаллической формы 2 моногидратированного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
[022] На фиг. 8 проиллюстрирована порошковая рентгеновская (XRPD) дифрактограмма для кристаллической формы 2 моногидратированного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
[023] На фиг. 9 проиллюстрирована термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической формы 2 моногидратированного (s.e.)-((lRДR,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(3-(тpифтopмeтилтиo)фeнил)пиpaзoлo[l,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
[024] На фиг. 10 проиллюстрирована термограмма термогравиметрического анализа (TGA) для кристаллической формы 2 моногидратированного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
[025] На фиг. 11 проиллюстрирована дифрактограмма Рамана для кристаллической формы 2 моногидратированного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^HniflpoKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
[026] Как используется в данном документе, если не указано иное, отдельно или как часть другой группы, "гало" или "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.
[027] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "алкил" относится к насыщенной гидрокарбильной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 8 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа может иметь от 1 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа может иметь от 1 до 4 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа может иметь от 1 до 3 атомов углерода. Примеры Ci-залкильных групп включают метил, этил, пропил и изопропил. Примеры С1-4алкильных групп включают вышеупомянутые Ci-залкильные группы, а также бутил, изобутил, втор-бутш и mpem-бутил. Примеры С1-6алкильных групп включают вышеупомянутые С^алкильные группы, а также пентил, изопентил, неопентил, гексил и т.п. Дополнительные примеры алкильных групп включают гептил, октил и т.п.
[028] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "алкенил" относится к гидрокарбильной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 8 атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа может иметь от 2 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа может иметь от 2 до 4 атомов углерода. Одна или несколько углерод-углеродных двойных связей может быть внутренней (такой как в 2-бутениле) или конечной (такой как в 1-бутениле). Примеры С2-4алкенильных групп включают этенил,
1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, бутадиенил и т.п. Примеры Сг-балкенильных групп включают вышеупомянутые С2-4алкенильные группы, а также пентенил, пентадиенил, гексенил и т.п. Дополнительные примеры алкенила включают гептенил, октенил, октатриенил и т.п.
[029] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "алкинил" относится к гидрокарбильной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 8 атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных тройных связей. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа может иметь от 2 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа может иметь от 2 до 4 атомов углерода. Одна или несколько углерод-углеродных тройных связей может быть внутренней (такой как в 2-бутиниле) или конечной (такой как в 1-бутиниле). Примеры Сг^алкинильных групп включают этинил, пропин-1-ил, пропин-3-ил, 1-бутин-1-ил, 1-бутин-4-ил, 2-бутин-1-ил и т.п. Примеры Сг-балкенильных групп включают вышеупомянутые С2-4алкинильные группы, а также пентинил, гексинил и т.п. Дополнительные примеры алкинила включают гептинил, октинил и т.п.
[030] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "алифатический" относится к алкильным, алкенильным и алкинильным группам, как определено выше. Например, когда фрагмент может быть замещен "Ci-балифатическим", он может быть замещен Ci-балкилом, Сг-валкенилом или Сг-балкинилом.
[031] Если не указанно иное, каждый "необязательно замещенный" ал кил, алкенил или алкинил (совместно, "необязательно замещенный" алифатический) является независимо незамещенным или замещенным 1-3, 1-2 или 1 заместителем(заместителями):
(RS1)m1
представляет собой алкильную,
Alk
(RS2)m2 где
- Alk
алкенильную или алкинильную
каждый из ml, m2 и m3 независимо равен 0 (т.е., RS[1'2,3] представляет собой -Н) или 1.
В некоторых вариантах осуществления ml + m2 + m3 < 2. В некоторых вариантах осуществления m 1 + m2 + m3 < 1.
[032] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "алкилен" относится к бирадикалу насыщенной углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкиленовая группа может иметь от 1 до 4 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкиленовая группа может иметь от 1 до 2 атомов углерода. Примеры Сггалкиленовых групп включают метилен и этилен. Примеры С]-4алкиленовых групп включают вышеупомянутые Ci-галкиленовые группы, а также триметилен-(1,3-пропандиил), пропилен-(1,2-пропандиил), тетраметилен-(1,4-бутандиил), бутилен-(1,2-бутандиил), 1,3-бутандиил, 2-метил-1,3-пропандиил и т.п. Примеры С i-бэл киле новых групп включают вышеупомянутые С 1-4алки леновые группы, а также пентаметилен-(1,5-пентандиил), пентилен-(1,2-пентандиил), гексаметилен-(1,6-гександиил), гексилен-(1,2-гександиил), 2,3-диметил-1,4-бутандиил и т.п. В некоторых вариантах осуществления ("а,со-алкилен"), алкиленовая группа представляет собой а,со-бирадикал. Примеры а,со-алкиленовых групп включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.
[033] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "алкенилен" относится к бирадикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 6 атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. В некоторых вариантах осуществления
алкениленовая группа может иметь от 2 до 4 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкениленовая группа может иметь 2 атома углерода, т.е., этендиил. Одна или несколько углерод-углеродных двойных связей может быть внутренней (такой как в 1,4-бут-2-ендиил) или конечной (такой как в 1,4-бут-1-ендиил). Примеры С2-4алкениленовых групп включают этендиил, 1,2-пропендиил, 1,3-пропендиил, 1,4-бут-1 -ендиил, 1,4-бут-2-ендиил и т.п. Примеры Сг-балкениленовых групп включают вышеупомянутые Сг^алкениленовые группы, а также 1,5-пент-1-ендиил, 1,4-пент-2-ендиил, 1,6-гекс-2-ендиил, 2,5-гекс-З-ендиил, 2-метил-1,4-пент-2-ендиил и т.п. В некоторых вариантах осуществления ("а,(о-алкенилен"), алкениленовая группа представляет собой а,со-бирадикал. Примеры <х,оо-алкениленовых групп включают этендиил, 1,3-пропендиил, 1,4-бут-2-ендиил, 1,5-пент-1-ендиил, 1,6-гекс-З-ендиил и т.п.
[034] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "алкинилен" относится к бирадикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 6 атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных тройных связей. В некоторых вариантах осуществления алкиниленовая группа может иметь от 2 до 4 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкиниленовая группа может иметь 2 атома углерода, т.е., этиндиил. Одна или несколько углерод-углеродных тройных связей может быть внутренней (такой как в 1,4-бут-2-индиил) или конечной (такой как в 1,4-бут-1-индиил). Примеры С2-4алкиниленовых групп включают этиндиил, 1,3-пропиндиил, 1,4-бут-1-индиил, 1,4-бут-2-индиил и т.п. Примеры С2-балкиниленовых групп включают вышеупомянутые С2-4алкиниленовые группы, а также 1,5-пент-1-индиил, 1,4-пент-2-индиил, 1,6-гекс-2-индиил, 2,5-гекс-З-индиил, 3-метил-1,5-гекс-1-индиил и т.п. В некоторых вариантах осуществления ("а,оо-алкинилен"), алкиниленовая группа представляет собой оцо-бирадикал. Примеры а,со-алкиниленовых групп включают этиндиил, 1,3-пропиндиил, 1,4-бут-2-индиил, 1,5-пент-1-индиил, 1,6-гекс-З-индиил и т.п.
[035] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "гетероалкилен" относится к бирадикалу, имеющему структуру СП1алкилен[ц/]Сп2алкилен, при этом nl и п2 представляют собой целые числа, по меньшей мере одно из которых отличается от нуля (Соалкилен представляет собой ковалентную
связь), и у представляет собой -О-, -NH-, -Ы(СНз)- или -S-. Со-з,о-згетероалкилен относится к СП1алкилен[\|/]СП2алкилену, при этом каждый из nl и п2 независимо равняется 0, 1, 2 или 3, при условии, что nl + п2 равняется 1, 2, 3 или 4. Со-2,о-2гетероалкилен относится к СП1алкилен[у|/]СП2алкилену, при этом каждый из nl и п2 независимо равняется 0, 1 или 2, при условии, что nl + п2 равняется 1, 2, 3 или 4. Примеры гетероалкиленовых групп включают -ОСН2-, -NHCH2CH2-, SCH2CH2CH2, -ОСН(СН3)СН2-, -CH2N(CH3)-, -СН2ОСН2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2SCH2CH2CH2-, СН2ОСН(СН3)СН2-, -CH2CH2NH-, CH2CH2N(CH3)CH2-, -СН2СН2ОСН2СН2-, -CH(CH3)CH2S-, СН(СН3)СН2ОСН2- и т.п.
[036] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как
часть другой группы, "галогеналкил" относится к алкильной группе, при этом один или
несколько атомов водорода каждый независимо замещается галогеном. В некоторых
вариантах осуществления ("пергалогеналкил"), все атомы водорода каждый замещается
фтором или хлором. В некоторых вариантах осуществления ("перфторалкил"), все атомы
водорода каждый замещается фтором. Примеры перфторалкильных групп
включают -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3 и т.п. Примеры пергалогеналкильных групп
включают вышеупомянутые перфторалкильные группы, а
также -СС13, -CFO2, -CF2C1, -CCI2CCI3 и т.п. Примеры галогеналкильных групп включают
вышеупомянутые пергалогеналкильные группы, а
также -CH2F, -CHF2, -СН2С1, -CH2Br, -CH(Cl)CH2Br, -CH2CH(F)CH2C1 и т.п.
[037] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "алкокси" или "алкилокси" относится к -О-алкильной группе, имеющей от 1 до 8 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкоксигруппа может иметь от 1 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкоксигруппа может иметь от 1 до 4 атомов углерода. Примеры С1-4алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.п. Примеры Ci-балкоксигрупп включают вышеупомянутые С1-4алкоксигруппы, а также пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси и т.п. Дополнительные примеры алкоксигрупп включают гептилокси, октилокси и т.п.
[038] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "галогеналкокси" относится к алкоксигруппе, при этом один или
несколько атомов водорода каждый независимо замещается галогеном. В некоторых
вариантах осуществления ("пергалогеналкокси"), все атомы водорода каждый
замещается фтором или хлором. В некоторых вариантах осуществления
("перфторалкокси"), все атомы водорода каждый замещается фтором. Примеры
перфторалкоксигрупп включают -OCF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3 и т.п. Примеры
пергалогеналкоксигрупп включают вышеупомянутые перфторалкоксигруппы, а
также -ОСС13, -OCFCI2, -OCF2CI, -OCCI2CCI3 и т.п. Примеры галогеналкоксигрупп
включают вышеупомянутые пергалогеналкоксигруппы, а
также -OCH2F, -OCHF2, -ОСН2С1, -OCH2Br, -OCH(Cl)CH2Br, -0CH2CH(F)CH2C1 и т.п.
[039] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "алкилтио" относится к -S-алкильной группе, имеющей от 1 до 8 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкилтиогруппа может иметь от 1 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкилтиогруппа может иметь от 1 до 4 атомов углерода. Примеры Сг4алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио и т.п. Примеры Ci-балкилтиогруп включают вышеупомянутые Ci-чалкилтиогруппы, а также пентилтио, изопентилтио, гексилтио и т.п. Дополнительные примеры алкилтиогрупп включают гептилтио, октилтио и т.п.
[040] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как
часть другой группы, "галогеналкилтио" относится к алкилтиогруппе, при этом один или
несколько атомов водорода каждый независимо замещается галогеном. В некоторых
вариантах осуществления ("пергалогеналкилтио"), все атомы водорода каждый
замещается фтором или хлором. В некоторых вариантах осуществления
("перфторалкилтио"), все атомы водорода каждый замещается фтором. Примеры
перфторалкилтиогрупп включают -SCF3, -SCF2CF3, -SCF2CF2CF3 и т.п. Примеры
пергалогеналкилтиогрупп включают вышеупомянутые перфторалкилтиогруппы, а
также -SCCI3, -SCFCb, -SCF2C1, -SCCI2CCI3 и т.п. Примеры галогеналкилтиогрупп
включают вышеупомянутые пергалогеналкилтиогруппы, а
также -SCH2F, -SCHF2, -SCH2C1, -SCH2Br, -SCH(Cl)CH2Br, -SCH2CH(F)CH2C1 и т.п.
[041] Иллюстративные примеры арила, карбоциклила, гетероарила, гетероциклила, конденсированного арила, конденсированного карбоциклила, конденсированного гетероарила и конденсированного гетероциклила показаны в нижеуказанной таблице, в которой X представляет собой гетероатом, такой как N, О или S. Эти примеры предназначены только представления отличий между радикалами и никоим образом не предназначены для ограничения любого показанного признака, например, положение присоединения (за исключением в конденсированных кольцах, где точка присоединения должна быть на показанном типе кольца), положение гетероатома(гетероатомов), число гетероатомов, размер колец, число колец и т.д.
арил
карбоциклил
гетероарил
гетероциклил
-со
конденсированный арил
конденсированный карбоциклил
конденсированный гетероарил
конденсированный гетероциклил
-СО
-сю
¦со
-СЮ
¦со
'СО
[042] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "арил" относится к радикалу ароматической моноциклической или бициклической кольцевой системе, имеющей от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры таких арильных групп включают фенил, 1-нафтил и 2-нафтил, и т.п.
[043] Если не указанно иное, каждая "необязательно замещенная" арильная группа является независимо незамещенная или замещенная 1-4, 1-3, 1-2 или 1 заместителем(заместителями):
каждый из гп7, т7", т8 и т9 независимо
и равняется 0 (т.е., RS[7> 8'9] представляет
собой -Н) или 1.
В некоторых вариантах осуществления m7 + т7" + т8 + т9 < 3. В некоторых вариантах осуществления ml + ml" + m8 + m9 < 2. В некоторых вариантах осуществления ml + ml" + m8 + m9 < 1.
[044] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "карбоциклил" относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группе, имеющей от 3 до 10 кольцевых атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления ("Сз-зкарбоциклил"), карбоциклильная группа имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления ("С3. бкарбоциклил"), карбоциклильная группа имеет от 3 до 6 кольцевых атомов углерода. Примеры Сз-бкарбоциклильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил и т.п. Примеры Сз-8карбоциклильных групп включают вышеупомянутые Сз-бкарбоциклильные группы, а также циклогептил, циклогептадиенил, циклогептатриенил, циклооктил,
бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил и т.п. Примеры Сз-юкарбоциклильных групп включают вышеупомянутые С3-8карбоциклильные группы, а также октагидро-1#-инденил, декагидронафталинил, спиро[4.5]деканил и т.п. Как наглядно показывают вышеуказанные примеры, карбоциклильная группа может быть моноциклической или бициклической (например, содержащей конденсированную, разветвленную или спирокольцевую систему), и может быть насыщенной или может содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных или тройных связей.
[045] В некоторых вариантах осуществления ("циклоалкил"), карбоциклильная группа является моноциклической, насыщенной и имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления ("Сз-бЦиклоалкил"), циклоалкильная группа имеет до 3 до 6 кольцевых атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления ("Сэ-бциклоалкил"), циклоалкильная группа имеет 5 или 6 кольцевых атомов углерода. Примеры Сб-бЦиклоалкильных групп включают циклопентил и циклогексил. Примеры Сз-бЦиклоалкильных групп включают вышеупомянутые Cs-бЦиклоалкильные группы, а также циклопропил и циклобутил. Примеры Сз-8Циклоалкильных групп включают вышеупомянутые Сз-бЦиклоалкильные группы, а также циклогептил и циклооктил.
[046] Если не указанно иное, каждая "необязательно замещенная" карбоциклильная
группа является независимо незамещенной или замещенной 1-3, 1-2 или 1 заместителем(заместителями):
(R )т4
где
каждый из т4, т5 и тб независимо равняется 0 (т.е., RS[4,5'6] представляет собой -Н) или 1.
В некоторых вариантах осуществления m4 + т5 + тб < 2. В некоторых вариантах осуществления т4 + т5 + тб < 1.
[047] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "гетероарил" относится к радикалу 5-10-членной ароматической кольцевой системы, имеющей кольцевые атомы углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, при этом каждый гетероатом независимо выбран из N, О и S. Примеры таких гетероарильных групп включают пирролил, фуранил (фурил), тиофенил (тиенил), пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил (пиридил), пиридазинил, пиримдинил, пиразинил, триазинил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил (бензотиенил), индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтиридинил и т.п.
[048] Как наглядно показывают вышеуказанные примеры, гетероарильная группа может быть моноциклической или бициклической. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа является моноциклической и имеет от 5 до 6 кольцевых атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа является моноциклической и имеет от 5 до 6 кольцевых атомов, 1 или 2 из которых являются гетероатомами. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа является бициклической и имеет от 8 до 10 кольцевых атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа является бициклической и имеет от 9 до 10 кольцевых атомов, 1-3 из которых являются гетероатомами. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа является бициклической и имеет от 9 до 10 кольцевых атомов, 1 или 2 из которых являются гетероатомами.
[049] Если не указанно иное, каждая "необязательно замещенная" гетероарильная
группа является независимо незамещенной или замещенной 1-4, 1-3, 1-2 или 1 заместителем(заместителями):
где
каждый из гп7, ml", m8 и гп9 независимо равняется 0 (т.е., RS[7,8,9] представляет собой -Н) или 1.
В некоторых вариантах осуществления m7 + m7" + ш8 + т9 < 3. В некоторых вариантах осуществления m7 + m7" + т8 + т9 < 2. В некоторых вариантах осуществления m7 + т7" + m8 + m9 < 1.
[050] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "гетероциклил" относится к радикалу моноциклической 3-7-членной неароматической кольцевой системы, имеющей кольцевые атомы углерода и от 1 до 3 кольцевых гетероатомов, при этом каждый гетероатом независимо выбран из N, О и S, при этом каждый кольцевой атом углерода, который привязан к кольцевому гетероатому, может также быть привязан к оксо (=0) группе (таким образом, что кольцевой атом углерода представляет собой атом углерода карбонильной (-С(=0)- группы). Примеры гетероциклильных групп включают оксиранил, азиридинил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, дигидропирролил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, триазолидинил, оксадиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, диоксанил, морфолинил, триазинанил, азепанил, диазепанил, диазепинил, оксепанил, диоксепанил, оксазепанил, оксазепинил и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа имеет 1 или 2 кольцевых гетероатома. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа имеет от 5 до 6 кольцевых атомов, 1 или 2 из которых являются гетероатомами.
[051] Если не указанно иное, каждая "необязательно замещенная" гетероциклильная
группа является независимо незамещенной или замещенным 1-3, 1-2 или 1 заместителем(заместителями):
(RS4)m4
представляет собой гетероциклильную группу,
(RS6)m6 (RS5)m5
каждый из гп4, т5 и тб независимо равняется
0 (т.е., RS[4'5'61 представляет собой -Н) или 1.
В некоторых вариантах осуществления m4 + т5 + тб < 2. В некоторых вариантах осуществления т4 + т5 + тб < 1.
[052] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как
часть другой группы, "конденсированный арил" относится к арильной группе, в которой
два смежных кольцевых атома вместе с дополнительными атомами образуют карбоцикл
или гетероцикл (как определено, ссылаясь на "карбоциклил" и "гетероциклил",
соответственно). Примеры конденсированных арильных групп включают
1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-
инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил, 1Н-инден-4-ил, 2,2-диметил-2,3-
дигидробензофуран-7-ил, 1,1 -диметил-1,3-дигидроизобензофуран-4-ил,
бензо[с1][1,3]диоксол-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-ил, 2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил и т.п.
[053] Если не указанно иное, каждая "необязательно замещенная" конденсированная
арильная группа является независимо незамещенной или замещенной 1-4, 1-3, 1-2 или 1 заместителем(заместителями):
каждый из т4, т5, т8 и т9 независимо
и равняется 0 (например, R^4-5-8'9!
представляет собой -Н) или 1.
В некоторых вариантах осуществления т4 + т5 + т8 + т9 < 3. В некоторых вариантах осуществления т4 + гп5 + m8 + т9 < 2. В некоторых вариантах осуществления m4 + m5 + m8 + m9 < 1.
[054] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "конденсированный карбоциклил" относится к карбоциклильной группе, в которой два смежных кольцевых атома вместе с дополнительными атомами образуют ароматическое или гетероароматическое кольцо (как определено, ссылаясь на "арил" и "гетероарил", соответственно), или в которой два кольцевых атома вместе с дополнительными атомами образуют гетероцикл (как определено, ссылаясь на "гетероциклил"). Примеры конденсированных карбоциклильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил, 1Н-инден-1-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-4-ил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-6-ил, 4,5,6,7-тетрагидробензофуран-7-ил и т.п.
[055] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "конденсированный гетероарил" относится к гетероарильной
группе, в которой два смежных кольцевых атома вместе с дополнительными атомами образуют карбоцикл или гетероцикл (как определено, ссылаясь на "карбоциклил" и "гетероциклил", соответственно). Примеры конденсированных гетероарильных групп включают 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-ил, 4,5,6,7-тетрагидробензофуран-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидробензофуран-З-ил, 4,5,6,7-тетрагидробензо-тиофен-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-З-ил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил, 1,4,5,7-тетрагидро-пирано[3,4-Ь]пиррол-2-ил, 1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-Ь]пиррол-3-ил, 4,5,6,7-тетра-гидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридин-3-ил, 6,7-дигидро-5Н-фуро[3,2-Ь]пиран-2-ил, 6,7-дигидро-5Н-фуро[3,2-Ь]пиран-3-ил, 4,5,6,7-тетрагидро-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-Ь]пиридин-3-ил, 5,7-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиран-2-ил, 5,7-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиран-3-ил и т.п.
[056] Как используется в данном документе, если не указанно иное, отдельно или как часть другой группы, "конденсированный гетероциклил" относится к гетероциклильной группе, в которой два смежных кольцевых атома вместе с дополнительными атомами образуют ароматическое или гетероароматическое кольцо (как определено, ссылаясь на "арил" и "гетероарил", соответственно), или в которой два кольцевых атома вместе с дополнительными атомами образуют карбоцикл или гетероцикл (как определено, ссылаясь на "карбоциклил" и "гетероциклил", соответственно). Примеры конденсированных гетероциклильных групп включают индолин-1-ил, индолин-2-ил, индолин-3-ил, тетрагидроизоиндол-1-ил, тетрагидроизоиндол-2-ил, дигидробензофуран-2-ил, дигидробензофуран-3-ил, дигидробензотиен-2-ил, дигидробензотиен-3-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-3-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил, хроман-2-ил, хроман-3-ил, хроман-4-ил, хромен-2-ил, хромен-3-ил, хромен-4-ил, тиохроман-3-ил, изохроман-4-ил, 1 Н-бензо[е][ 1,4]диазепин-2-ил, 2,3-дигидро-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1 -ил, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-ил, 5,6-дигидро-4Н-фуро[3,2-Ь]пиррол-6-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридин-З-ил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, октагидрохроменил, октагидроизохроменил, декагидронафтиридинил, 2
азабицикло[2.2.2]октан-2-ил, 2-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил, 2,5-
диазабицикло[2.2.2]октан-2-ил, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-6-ил, 3,3-диметил-1,3-дигидроизобензофуран-1 -ил, 2,3-дигидробензофуран-З-ил, 6-((трифторметил)тио)-2,3-дигидробензофуран-3-ил, 2,3-дигидронафто[1,2-Ь]фуран-3-ил, 2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь]-оксепин-5-ил и т.п.
[057] Если не указано иное-
[058] каждый RS1 независимо выбран из -Н, (а) галогена, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (e)-SRt2;
[059] каждый RS2 независимо выбран из -Н, (а) галогена, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (h)-N02, (i)-CN, (j) -C(0)-Rt4, (k)-C(0)-OR*4, (1)-C(0)-N(R*4)2, (m)-0-C(0)-Rt4, (n)-N(R*4)-C(0)-Rt4, (o)-0-C(0)-OR*4, (p)-0-C(0)-N(R*4)2, (q)-N(R*4)-C(0)-0R*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2;
[060] каждый R**3 независимо выбран из (а) галогена, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (h)-N02, (i)-CN, 0)-C(O)-Rt4, (k)-C(0)-OR*4, (1)-C(0)-N(R*4)2, (m)-0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4, (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2, (aa) Сз-6карбоциклила, (cc) 5-6-членного гетероциклила, (ее) Сварила и (gg) 5-6-членного гетероарила; где каждый из (аа) и (сс) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) С]-2алифатического, (Ь2) R#2'' (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2; и где каждый из (ее) и (gg) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) С ^алифатического, (Ь2) R#4'2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4;
[061] каждый RS4 независимо выбран из -Н, (а) галогена, (М) С^алифатического, (Ь2) R#4-2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4;
[062] каждый RS5 независимо выбран из -Н, (а) галогена, (М) С^алифатического, (b2)RA4-2, (с)-OR*4, (d)-N(R*4)2, (e)-SRt4, (f) С,-3галогеналкила, (h) -N02, (i) -CN, 0)-C(O)-Rt4, (k)-C(0)-OR*4, (1)-C(0)-N(R*4)2, (m)-0-C(0)-Rt4, (n)-N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2;
[063] каждый RS6 независимо выбран из (а) галогена, (Ы) Ci-балифатического, (Ь2) И*6"3,
(с) -OR*6, (d)-N(R*6)2, (e)-SRt6, (f) d-згалогеналкила, (h)-N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt6,
(k) -C(0)-OR*6, (1) -C(0)-N(R*6)2, (m) -0-C(0)-Rt6, (n) -N(R*6)-C(0)-Rt6, (o) -0-C(0)-OR*6,
(p) -0-C(0)-N(R*6)2, (q) -N(R*6)-C(0)-OR*6 (r) -N(R*6)-C(0)-N(R*6)2,
(aa) Сз-бКарбоциклила, (bb) -А-(Сз-б карбоциклила), (cc) 5-6-членного гетероциклила, (dd) -А-(5~6-членного гетероциклила), (ее) Сбарила, (ff) -А-(Сбарила), (gg) 5-6-членного гетероарила и (hh) -А-(5-6-членного гетероарила); где каждый случай А независимо выбран из Ci-залкилена, Со-2,о-2гетероалкилена, -О-, -S-, -N(R*')- и -С(О)-; и где каждый из (aa)-(dd) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) СГ2алифатического, (Ь2) R#2_1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRf2; и где каждый из (ее)-(hh) необязательно замещен 1 -3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) С,-4алифатического, (Ь2) R#4"2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4;
[064] каждый R независимо выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С^алифатического, (Ь2) R#4-2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4;
[065] каждый RS8 независимо выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С i ^алифатического, (Ь2) RA4-2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (f) Ci-згалогеналкила, (gl) С,-3галогеналкокси, (g2) Ci-згалогеналкилтио, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2; и
[066] каждый RS9 независимо выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) Ci-балифатического, (Ь2) R6-3, (с) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (е) -SRt6, (f) С,-3галогеналкила, (gl) d-згалогеналкокси, (g2) С-згалогеналкилтио, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt6, (k) -C(0)-OR*6, (1) -C(0)-N(R*6)2, (m) -0-C(0)-Rt6, (n) -N(R*6)-C(0)-Rt6, (o) -0-C(0)-OR*6, (p) -0-C(0)-N(R*6)2, (q) -N(R*6)-C(0)-OR*6, (r) -N(R*6)-C(0)-N(R*6)2, (s) -Si(Rt2)3, (aa) С3-8карбоциклила, (bb)-А-(С3-8карбоциклила), (cc) 5-10-членного гетероциклила, (dd)-А-(5-10-членного гетероциклила), (ее) С6-юарила, (ff) -А-(С6-юарила), (gg) 5-10-членного гетероарила и (hh) -А-(5-10-членного гетероарила); где каждый случай А независимо выбран из Ci-залкилена, С0-з,о-згетероалкилена, -О-, -S-, -N(R*')- и -С(О)-; и где каждый из (аа)-(dd) необязательно замещен 1 -3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) Сг2алифатического, (Ь2) R#2~', (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2; и где каждый из (ee)-(hh)
необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) Сг4алифатического, (Ь2) R*4"2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4.
[067] Каждый
R*6} RM}
R*3} R*1}
независимо представляет собой -Н или
{Ci-бЭЛКИЛ {С1-4ЭЛКИЛ
{Ci-залкил {Сггалкил {метил.
[068] Каждый
Rt6} Rt4} Rt3} Rt2}
независимо представляет собой
{СгбЭЛКИЛ
{С1-4алкил {Ci-зал кил {Ci-галкил.
[069] Как предписано в нижеуказанной таблице, каждый
RA6-3} RA6-2}
RA6-'}
независимо
л., представляет R 4"2}
собой
{С1-6алкил }
{Ci-балкил }
{Ci-балкил }
{С1-4алкил }
{С1-4алкил }
{С 1-галки л } незамещенный или
замещенный
{1-3 {1-2 {1
заместителем(зам {1-2 естителями):
{1 {1
1-3
1-2
RS1
Alk
-RS1
% Alk RS1
* Alk
RS2
RS2
RS2
где
Alk
представляет собой алкильную группу.
R#6-2}
R#6-
независимо
{Ci-бал кил} {Ci-балкил} {Ci-балкил} {С1-4алкил} {С1-4алкил} {Свалки л}
#4 представляет собой
#4-
'} R
#2-
[070] Как предписано в нижеуказанной таблице, каждый .#6-
{1-3 {1-2 {1
{1-2
заместителем(заместителями):
представляет собой алкильную группу.
[071] В каждой из этих групп, где подгруппа определяется множественной распространенностью, каждая распространенность выбирается независимо. Например, в -N(R*6)2 R*6 группы могут быть одинаковыми или различными.
[072] Нижеуказанные общие названия и сокращения для различных радикалов используются всюду.
метил
этил
пропил
изопропил
бутил
изобутил
втор-бутип mpem-бутип
'Рг
jBu
sBu 'Ви
-СН3 СН2СН3 СН2СН2СН3
СН3СНСН3 СН2СН2СН2СН3 СН3
СН2СНСН3
СН3СНСН2СН3
фенил
бензил
Химические соединения
[073] Если не указано иное, структуры, изображенные в данном документе, подразумевают включение химических соединений, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, химические соединения, имеющие настоящую структуру, за исключением замещения
атома водорода дейтерием или тритием, или замещения атома углерода 13С- или 14С-обогащенным углеродом в объеме настоящего изобретения.
[074] Если не указана стереохимическая конфигурация, структуры, изображенные в данном документе, подразумевают включение всех стереохимических форм структуры, т.е., R и S конфигурации для каждого центра асимметрии. Таким образом, если не указано иное, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, рацемические и диастереоизомерные смеси настоящих химических соединений включены в объем настоящего изобретения. С дальнейшего пояснения номенклатуры, использованной для описания соединений, приведенных в качестве примера в настоящем изобретении, соединение, такое как одно с названием "(рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(нафталин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат" описывает рацемическую смесь как "((1К,2К,38,411)-2,3-дигидрокси-4-(2-(нафталин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамата", так и "((18,28,ЗК,48)-2,3-дигидрокси-4-(2-(нафталин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамата", тогда как, например "(s.e.)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил)метил сульфамат" обозначает одиночный энантиомер соединения с конкретным стереохимическим назначением.
[075] Как используется в данном документе, "кристаллический" относится к твердому веществу, в котором конституэнтные атомы, молекулы или ионы упакованы в регулярно упорядоченной, повторяющейся трехмерной модели, имеющей крайне постоянную химическую структуру. В частности, кристаллическое соединение или соль могут быть получены в виде одной или нескольких кристаллических форм. Для целей настоящего изобретения, термины "кристаллическая форма" и "полиморф" являются синонимами; термины проводят различие между кристаллами, которые владеют различными свойствами (например, различные дифрактограммы XRPD, различные результаты сканирования DSC). Псевдополиморфы являются обычно различными сольватами материала, и ,таким образом, свойства псевдополиморфов отличаются друг от друга. Таким образом, считается, что каждый различный полиморф и псевдополиморф является различной кристаллической формой в данном документе.
[076] "По сути кристаллический" относится к соединениям или солям, которые являются по меньшей мере кристаллическими по отдельному весовому проценту. В некоторых вариантах осуществления соединение или соль являются существенно кристаллическими. Примеры кристаллической формы или по сути кристаллической формы включают одиночную кристаллическую форму или смесь различных кристаллических форм. Отдельные проценты по весу включают 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% и 99,9%. В некоторых вариантах осуществления по сути кристаллический относится к соединениям или солям, которые являются по меньшей мере на 70% кристаллическими. В некоторых вариантах осуществления по сути кристаллический относится к соединениям или солям, которые являются по меньшей мере на 80% кристаллическими. В некоторых вариантах осуществления по сути кристаллический относится к соединениям или солям, которые являются по меньшей мере на 85% кристаллическими. В некоторых вариантах осуществления по сути кристаллический относится к соединениям или солям, которые являются по меньшей мере на 90% кристаллическими. В некоторых вариантах осуществления по сути кристаллический относится к соединениям или солям, которые являются по меньшей мере на 95% кристаллическими.
[077] Характерные сольваты включают, например, гидраты, этанолаты и метанолаты.
[078] Термин "гидрат" относится к сольвату, при этом молекула растворителя представляет собой НгО, который присутствует в определенном стехиометрическом количестве, и включает, например, полугидраты, моногидраты, дигидраты и тригидраты.
[079] Термин "затравка" относится к добавлению кристаллического материала к раствору или смеси для вызывания кристаллизации.
[080] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения направлены на соединения или соли, где по меньшей мере отдельный процент по весу соединения или соли является кристаллическим. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения направлены на соединение или соль, где по меньшей мере отдельный процент по весу соединения или соли является кристаллическим. Отдельные проценты по весу включают 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%,
90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% и 99,9%. Когда отдельный процент по весу соединения или соли является кристаллическим, оставшаяся часть соединения или соли представляет собой аморфную форму соединения или соли. Когда отдельный процент по весу соединения или соли представляет собой названную кристаллическую форму, оставшаяся часть соединения или соли представляет собой некоторую комбинацию аморфной формы соединения или соли, и одну или несколько кристаллических форм соединения или соли, не включая названную кристаллическую форму.
[081] Когда кристаллическая форма соединения или соли определяется с использованием одного или нескольких пиков XRPD, полученных как углы 20, ясно, что каждое из значений 29 означает полученное значение ± 0,2 градуса, если не указано иное, например, как полученное значение ± 0,3.
[082] Когда кристаллическая форма соединения или соли определяется с использованием одной или нескольких температур из профиля DSC (например, начало эндотермического перехода, плавление, т.п.), ясно, что каждое из температурных значений означает полученное значение ± 2 °С.
[083] Когда кристаллическая форма соединения или соли определяется с использованием одного или нескольких пиков из дифрактограммы Рамана, выраженной в см"1, ясно, что она означает полученное значение ± 0,2 см"1, если не указано иное.
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
W представляет собой -N(R*3)-;
Y представляет собой
[084] Каждая химическое соединение настоящего изобретения представляет собой соединение формулы Г.
каждый из R , R и R независимо выбран из -H, (а) галогена, (Ы) С-залифатического, (b2)R#21, (с)-OR*3, (d) -N(R*3)2, (е) -SRt3, (f) Сгггалогеналкила и (g) Ci-ггалогеналкокси;
Z представляет собой
(1) необязательно замещенный арил:
собой
(2) необязательно замещенный конденсированный арил:
представляет собой карбоцикл или
гетероцикл;
(3) необязательно замещенный гетероарил:
или
, где
X4 представляет собой -О-, -N(R*3)-, -S- или -С(О)-; и
каждый из nl и п2 независимо равняется 0, 1 или 2, при условии, что nl + п2 = 0, 1
или 2.
[085] В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -N(R* )-. В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -NH-.
[086] В некоторых вариантах осуществления каждый из RY1, RY2 и RY3 независимо выбран из -Н, (а) галогена и (Ы) С]-Залкила. В некоторых вариантах осуществления каждый из RY1, RY2 и RY3 независимо выбран из -Н, (a) -F, -С1 и (Ы) метила. В некоторых вариантах осуществления каждый из R , R и R представляет собой -Н.
[087] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой необязательно замещенный арил.
[088] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой необязательно замещенный фенил.
, где
представляет
фенил,
собой
каждый из R ' и R " независимо выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С1-4алифатического, (Ь2) R#4"2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4;
РА * Д J гк л
R ' выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С^алифатического, (Ь2) R - , (с) -OR* , (d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (f) Ci-згалогеналкила, (gl) Срзгалогеналкокси, (g2) С-згалогеналкилтио, (h) -N02, (i) -CN, 0) -C(0)-Rt4, (k)-C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2;
Rs91 выбран из -H, (а) галогена, (bl) Ci-балифатического, (Ь2) R*6-3, (с)-OR*6, (d) -N(R*6)2, (e) -SR1"6, (f) Ci-згалогеналкила, (gl) Сгзгалогеналкокси, (g2) С-згалогеналкилтио, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt6, (k)-C(0)-OR*6, (1) -C(0)-N(R*6)2, (m) -0-C(0)-Rt6, (n) -N(R*6)-C(0)-Rt6, (o) -0-C(0)-OR*6, (p) -0-C(0)-N(R*6)2, (q) -N(R*6)-C(0)-OR*6, (r) -N(R*6)-C(0)-N(R*6)2, (s) -Si(Rt2)3, (aa) С3-8карбоциклила, (bb) -А-(Сз-8карбоциклила), (cc) 5- 10-членного гетероциклила, (dd)-A-(5-10-членного гетероциклила), (ее) Сб-шарила, (ff) -А-(Сб-юарила), (gg) 5-10-членного гетероарила и (hh) -А-(5-10-членного гетероарила); где А выбран из Ci-залкилена, Со-з,о-згетероалкилена, -О-, -S-, -N(R*')- и -С(О)-; и где каждый из (аа)-(dd) необязательно замещен 1 -3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) С1-2алифатического, (Ь2) R#2_1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2; и где каждый из (ee)-(hh) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) С^алифатического, (Ь2) R#4_2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4.
[089] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 1 H3RS71a, RS7"lb, RS8-1 и
S9 1
R ' представляет собой -Н. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 2 из
RS71a, RS7'lb, К**л и RS91 представляют собой -Н.
[090] В некоторых вариантах осуществления Rs91 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) Сг6алифатического, (Ь2) R*6-3, (с) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (е) -SRt6, (f) С,-3галогеналкила, (gl) Ci-згалогеналкокси, (g2) Ci-згалогеналкилтио, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt6, (k) -C(0)-OR*6, (1) -C(0)-N(R*6)2, (m) -0-C(0)-Rt6, (n) -N(R*6)-C(0)-Rt6, (o) -0-C(0)-OR*6, (p) -0-C(0)-N(R*6)2, (q) -N(R*6)-C(0)-OR*6, (r) -N(R*6)-C(0)-N(R*6)2, (s) -Si(Rt2)3, (aa) Сз-бкарбоциклила, (bb)-А-(С3-бкарбоциклила), (cc) 5-10-членного гетероциклила, (dd)-A-(5~ 10-членного гетероциклила), (ее) Сб-барила, (ff)-А-(Сб-барила), (gg) 5-10-членного гетероарила и (hh)-А-(5-10-членного гетероарила); где А выбран из Ci-залкилена, Со-2> о-2гетероалкилена, -О-, -S-, -N(R*')- и -С(О)-; и где каждый из (аа)-(dd) необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ь1) С1-2алифатического, (Ь2) R*2"1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2; и где каждый из (ee)-(hh) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) С1-4алифатического, (Ь2) R#4"2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4.
[091] В некоторых вариантах осуществления каждый из (aa)-(dd) необязательно замещен 1 группой, выбранной из (а) галогена, (Ы) С1-2алифатического, (b2)R#21, (с)-OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2; и каждый из (ee)-(hh) необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) Сг4алифатического, (Ь2) R#4"2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4.
[092] В некоторых вариантах осуществления каждый из RS8J и RS9J независимо выбран из -Н, (a) -F, -С1, (М) Ci-галкила, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2, (е) -SRt2, (f) -CF3, (gl) -0-CF3 и (g2) -S-CF3. В некоторых вариантах осуществления каждый из RS8-1 и RS91 независимо выбран из -Н, (a) -F, -С1, (Ы) -СН3, (с) -ОМе, (f) -CF3, (gl) -0-CF3 и (g2) -S-CF3.
[093] В некоторых вариантах осуществления RS71b представляет собой -Н. В некоторых вариантах осуществления каждый из R и R представляет собой -Н.
[094] В некоторых вариантах осуществления RS91 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С^алифатического, (Ь2) R*6-3, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (f) С,-3галогеналкила, (gl) Ci-згалогеналкокси, (g2) Ci-згалогеналкилтио, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (I) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4, (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2, (s) -Si(Rt2)3,
(aa) Сз-бкарбоциклила, (bb)-А-(Сз-бкарбоциклила), (cc) 5-10-членного гетероциклила, (dd) -A-(5~ 10-членного гетероциклила), (ее) Сварила, (ff) -А-(Сбарила), (gg) 5-10-членного гетероарила и (hh) -А-(5-6-членного гетероарила); где А выбран из Ci-залкилена, Со-2,о-2гетероалкилена, -О-, -S-, -N(R*')- и -С(О)-; и где каждый из (aa)-(dd) необязательно замещен 1 группой, выбранной из (а) галогена, (Ы) Сг2алифатического, (b2)R#21, (с)-OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е)-SRt2; и где каждый из (ee)-(hh) необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) Сi^алифатического, (Ь2) R#4"2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4; и
(RS1)m1
R#6"3 представляет собой
Alk
(Rs1)m2 , где
(RS1),
Alk
представляет собой Ci-балкил; и
каждый из ml, m2 и m3 независимо равняется 0 или 1. [095] В некоторых вариантах осуществления RS91 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С1-4алифатического, (Ь2) R#6-3, (с) -OR*4, (f) Ci-згалогеналкила, (gl) Ci-згалогеналкокси, (g2) Ci-згалогеналкилтио, (s) -Si(Rt2)3, (aa) Сз-6карбоциклила, (bb) -А-(Сз-бкарбоциклила), (cc) 5-6-членного гетероциклила, (ее) Сварила, (ff) -А-(Сбарила) и (gg) 5-6-членного гетероарила; при этом А выбран из -СН2-, Со-^спгетероалкилена, -О-, -S-, -NH- и -С(О)-; и при этом каждый из (аа)-(сс) необязательно замещен 1 группой, выбранной из (а) галогена, (Ы) С1-2алифатического, (Ь2) R#21, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2; и при этом каждый из (ee)-(gg ) необязательно замещен 1 группой, выбранной из (а) галогена, (Ы) Ci-галифатического, (b2)R#21, (с)-OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е)-SRt2. В некоторых вариантах осуществления RS9-1 выбран из -Н, (a) -CI, -Br, (bl) *Bu, -СгС, (Ь2) -C(CH3)2-CF3, -C(CH3)2-0-Me, -C(CH3)2-0-Et, -C(CH3)2-0-Pr, -С(СН3)(СН2-ОН)(СН2-С1 ), (с) -ОМе, (f) -CF3, (gl) -0-CHF2, -O-CF3, (g2) -S-CF3, (s) -Si(CH3)3, (aa) циклопентила, циклопентен-1-ила, (bb)-S-циклопропилметила, (cc) пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пирролидин-2-он-1-ила, морфолин-4-ила, (ее) фенила, (ff) бензила, -O-Ph, -C(0)-Ph, (gg) пиридин-2-ила и 1-метил-1#-пиразол-2-ила.
[096] В некоторых вариантах осуществления RS81 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) СГ2алифатического, (Ь2) R*2-1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2, (е) -SRt2, (f) Сгзгалогеналкила, (gl) Ci-згалогеналкокси, (g2) Ci-згалогеналкилтио, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt2, (k) -C(0)-OR*2, (1) -C(0)-N(R*2)2, (m) -0-C(0)-Rt2, (n) -N(R*2)-C(0)-Rt2, (o) -0-C(0)-OR*2, (p)-0-C(0)-N(R*2)2, (q)-N(R*2)-C(0)-OR*2 и (r)-N(R*2)-C(0)-N(R*2)2. В некоторых вариантах осуществления RS81 представляет собой -Н.
[097] В некоторых вариантах осуществления RS71b представляет собой -Н; и RS8-1 представляет собой -Н. В некоторых вариантах осуществления каждый из RS71a и RS71b представляет собой -Н; и RS81 представляет собой -Н.
[098] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой необязательно замещенный нафтил:
каждый из RS71a и RS7.ib независим0 выбран из (а) галогена, (Ы) С,-4алифатического, (Ь2) R*4-2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRf4;
RS81 выбран из (а) галогена, (bl) Ci-4 алифатического, (Ь2) R*4"2, (с) -OR*4,
(d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (f) Сгзгалогеналкила, (g) Ci-згалогеналкокси, (h) -N02, (i) -CN,
(j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4,
(o)-0-C(0)-OR*4, (p)-0-C(0)-N(R*4)2, (q)-N(R*4)-C(0)-OR*4 и
(r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2;
RS91 выбран из (а) галогена, (bl) С]-4алифатического, (Ь2) RA4"2, (с) -OR*4,
(d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) Ci-згалогеналкила, (g) Ci-згалогеналкокси, (h) -N02, (i) -CN,
0) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4,
(o) -0-C(0)-OR*4, (p)-0-C(0)-N(R*4)2, (q)-N(R*4)-C(0)-OR*4 и
(r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2, (aa) С3-6карбоциклила, (cc) 5-6 -членного гетероциклила,
(ее) Сварила и (gg) 5-6-членного гетероарила; при этом каждый из (аа) и (сс) необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) Ci-галифатического, (b2)R#21, (с)-OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е)-SRt2; и при этом каждый из (ее) и (gg) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (М) С]-2алифатического, (Ь2) R#2"\ (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRf2;
при условии, что по меньшей мере 1 из RS7Ia, RS71b, RS81 и RS91 представляет собой -Н.
[099] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 2 из RS7-la, RS7,lb, R881 и RS91 представляют собой -Н.
[0100] В некоторых вариантах осуществления RS91 выбран из (а) галогена, (Ы) С1-4алифатического, (Ь2) R*4"2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (f) Сгзгалогеналкила, (g) Ci-згалогеналкокси, (h) -N02, (i)-CN, (j) -C(0)-Rt4, (k)-C(0)-OR*4, (I) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2.
[0101] В некоторых вариантах осуществления RS71a представляет собой -Н; и RS71b выбран из -Н, (а) галогена и (Ы) Ci-галифатического.
[0102] В некоторых вариантах осуществления каждый из RS7,la и RS7-lb представляет собой -Н; R ' выбран из -Н, (а) галогена и (Ы) Ci-галифатического; и R выбран из (а) галогена, (Ы) С1-4алифатического, (Ь2) R*4"2, (с)-OR*4, (d) -N(R*4)2, (е)-SRt4, (f) Ci-згалогеналкила, (g) С,-3галогеналкокси, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p)-0-C(0)-N(R*4)2, (q)-N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r)-N(R*4)-C(0)-N(R*4)2. В некоторых вариантах осуществления каждый из RS7-la и RS71b представляет собой -Н; Rs8-1 представляет собой -Н; и Rs91 выбран из (a)-F, -CI, (Ы) Сргалкила, (с)-OR*4, (d) -N(R*2)2, (f) Сг2галогеналкила, (g) С)-2галогеналкокси и (k) -C(0)-OR*2. Каждый из RS71a и RS71b представляет собой -Н; и каждый из RS81 и RS91 независимо выбран из -Н, (а) галогена и (Ы) С[-2алифатического. В некоторых вариантах осуществления каждый из RS71a и RS71b представляет собой -Н; и каждый из RS81 и RS91 независимо выбран из -Н, (a) -F и -С1.
[0103] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой необязательно
замещенный конденсированный арил:
RS8.2 RS4.2
, где
jS9.2
RS5.:
представляет собой карбоцикл или гетероцикл;
RS42 выбран из -Н, (а) галогена, (М) С^алифатического, (Ь2) R*4 Z, (с)-OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4;
RS5'2 выбран из -Н, (а) галогена, (М) С1-4алифатического, (Ь2) R*4"2, (с) -OR*4,
(d)-N(R*4)2, (e)-SRt4, (f) Сгзгалогеналкила, (h) -N02, (i)-CN, (j) -C(0)-Rt4,
(k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4,
(o)-0-C(0)-OR*4, (p)-0-C(0)-N(R*4)2, (q)-N(R*4)-C(0)-OR*4 и
(r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2;
RS82 выбран из -H, (а) галогена, (bl) С^алифатического, (Ь2) R 4 (с)-OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) Сгзгалогеналкила, (g) Ci-згалогеналкокси, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4,
(o) -0-C(0)-OR*4, (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2;
(p) -0-C(0)-N(R*4)2,
(q) -N(R*4)-C(0)-OR*4
RS9"2 выбран из -H, (а) галогена, (bl) С]-4алифатического, (Ь2) R' 4"z, (с) -OR*4,
(d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) Сгзгалогеналкила, (g) Ci-згалогеналкокси, (h) -N02, (i) -CN,
0) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4,
(o)-0-C(0)-OR*4, (p)-0-C(0)-N(R*4)2, (q)-N(R*4)-C(0)-OR*4 и
(r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2, (аа) С3-6карбоциклила, (cc) 5-о-членного гетероциклила,
(ее) Сварила и (gg) 5-6-членного гетероарила; при этом каждый из (аа) и (сс) необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (М) С1-2алифатического, (b2)R#2'', (с)-OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е)-SR1"2; и при этом каждый из (ее) и (gg) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (bl) (^алифатического, (Ь2) R*4'2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4.
[0104] В некоторых вариантах осуществления арильная группа представляет собой Сбарильную группу; карбоцикл представляет собой Cs-бкарбоцикл; и гетероцикл представляет собой 5-6-членный гетероцикл, имеющий один кольцевой гетероатом, выбранный из -О-, -N(R*')- и -S-. В некоторых вариантах осуществления карбоцикл представляет собой насыщенный Сг-бкарбоцикл; и гетероцикл представляет собой насыщенный 5-6-членный гетероцикл, где кольцевой гетероатом представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой необязательно замещенный инданил, 2,3-дигидробензофуранил или 1,3-дигидроизобензофуранил.
[0105] В некоторых вариантах осуществления RS4'2 выбран из -Н, (a) -F, CI, (Ы) СГ2алифатического, (b2)RA21, (с)-OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е)-SRt2; RS52 выбран из -Н, (а) галогена, (bl) СГ2алифатического, (Ь2) R*2'1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2, (е) -SRt2 и (f) -CF3; RS8'2 представляет собой -H; и RS92 выбран из -Н, (a) -F, CI, (bl) С1-2алифатического, (b2)RA21, (с)-OR*2, (d)-N(R*2)2, (е)-SRt2, (f) -CF3 и (g) -OCF3. В некоторых вариантах осуществления каждый из RS4-2 и RS52 независимо выбран из -Н, (Ы) Ci-галифатического
А2 1 S8 2 S9 2
и (Ь2) R " ; и каждый из R ' и R " представляет собой -Н. В некоторых вариантах осуществления каждый из RS4'2 и RS5-2 представляет собой метил; и каждый из RS8'2 и RS9-2 представляет собой -Н.
[0106] В некоторых вариантах осуществления, где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил:
каждый из RA'-JA И Rs JD независимо выбран из (а) галогена, (Ы) С1-4алифатического, (Ь2) R#4-2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4;
RS83 выбран из (а) галогена, (bl) С1-4 алифатического, (Ь2) R*4"2, (с) -OR*4,
(d) -N(R*4)2, (е) -SRf4, (f) Сгзгалогеналкила, (g) Сгзгалогеналкокси, (h) -N02, (i) -CN,
0) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rf4,
(o)-0-C(0)-OR*4, (p)-0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и
(r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2;
RS9-3 выбран из (а) галогена, (bl) С1 ^алифатического, (Ь2) R*4"2, (с) -OR*4,
(d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) Сгзгалогеналкила, (g) Сгзгалогеналкокси, (h) -N02, (i) -CN,
0) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (I) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rf4,
(o)-0-C(0)-OR*4, (p)-0-C(0)-N(R*4)2, (q)-N(R*4)-C(0)-OR*4 и
(r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2, (aa) Сз-бкарбоциклила, (cc) 5-6-членного гетероциклила, (ее) Сварила и (gg) 5-6-членного гетероарила; при этом каждый из (аа) и (сс) необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) Сг2алифатического, (b2)R#21, (с)-OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е)-SRt2; и при этом каждый из (ее) и (gg) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) СГ2алифатического, (Ь2) R#2_1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2;
при условии, что по меньшей мере 1 из RS7 3a, RS7 3b, RS8 3 и RS9 3 представляет собой -Н.
[0107] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 кольцевых гетероатома, каждый независимо выбранный из О, S и NR*3. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой необязательно замещенный тиенил, оксазолил, тиазолил, пиридил,
пиримидинил, бензо[Ь]тиофенил, бензофуранил, 1#-индолил, хинолинил или изохинолинил.
[0108] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 2 из RS7-3a5 RS7-3B; RS8-3 И RS9'3 представляют собой -Н.
С*Т 1а СО *У
[0109] В некоторых вариантах осуществления R ' представляет собой-Н; и R ' выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С ^алифатического и (f) Ci-згалогеналкила.
¦* С*7 11*
[0110] В некоторых вариантах осуществления R ' представляет собой -Н; R ' представляет собой -Н; RS8'3 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С i ^алифатического и (f) Ci-згалогеналкила; и RS9'3 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С^алифатического, (f) С i-з галогеналкила и (ее) фенила. В некоторых вариантах осуществления RS8'3 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) Ci-галкила и (f) -CF3. В некоторых вариантах осуществления RS73A представляет собой -Н; R ' представляет собой -Н; R ' представляет собой -Н или (Ы)
en "1
метил; и R ' выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С^алкила, (f) Ci-згалогеналкила и (ее) фенила. В некоторых вариантах осуществления R ' выбран из -Н, (a) -F, -О, (Ы) метила, этила, 'Bu (f) -CF3 и (ее) фенила.
[0111] В некоторых вариантах осуществления каждый из R ' и R ' представляет
СО "I
собой -Н; и R ' представляет собой -Н.
[0112] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
, где
X4 представляет собой -О-, -N(R*2)-, -S- или -С(О)-;
каждый из nl и п2 независимо равняется 0, 1 или 2, при условии, что nl + п2 = 0, 1 или 2; и
каждый RS7'4 независимо выбран из (а) галогена, (Ы) Ci-галифатического, (Ь2) R#2" \ (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2.
[0113] В некоторых вариантах осуществления каждый RS7'4 независимо выбран из (a)-F, -CI, -Br, (bl) С]-2алифатического, (b2)R#21, (с)-OR*2 и (d)-N(R*2)2, при этом каждый случай R#21 независимо представляет собой С]-2алкил, незамещенный или замещенный 1 заместителем, выбранным из (a) -F, -С1, (с) -OR*2 и (d) -N(R*2)2.
[0114] В некоторых вариантах осуществления X4 представляет собой -О-, -NH-, -S- или -С(О)-.
[0115] В некоторых вариантах осуществления nl + n2 = 1. В некоторых вариантах осуществления каждый из nl и п2 равняется 0.
[0116] Примеры соединений химических соединений настоящего изобретения включают следующие, перечисленные в нижеуказанных таблицах.
H2N HO 0Н
H2N Hd UM
1-001
1-002
° &rCC0M
H2N Hd он
6 Hd 0H
1-003
1-004
,s-o V^vn
H2N Hd 0H
о ^TtW
6 Hd OH
1-005
1-006
вг-е уч I J
\=/ N'N^ /^.NH
s-o N-^-/^,,
H2N Hd 0H
1-007
1-008
о но он
WVN^
H2N'*V^ нб "oh
1-009
1-010
H2N-S-0 V-(
0 Hd "0H
H2N-S-0 \J
0 Нб 0H
1-011
1-012
,s-o V-V H2N Hd ut1
o-f 4)-L 1 о w^/NH
6 Hd 0H
1-013
1-014
-s"° ^VOH H2N Hd OH
H2N Hd °H
1-015
1-016
9 ^ym
H2N-S-0
0 Hd '0H
H2N Hd °H
1-017
1-018
нб "0H
CI
H2N Hd °H
1-019
1-020
H2N Hd °H
H2N Hd °H
1-021
1-022
H2N Hd" °H
H2N Hd °H
1-023
1-024
H2N Hd 0H
онГу^Г
о w^NH
o^c/V-l
H2N HO °H
1-025
1-026
H2N Hd °H
Br.
H2N ^ OH
1-027
1-028
F-4-F
9 ^ГМН
H2N-S-0 \J.
,..:,,.F '
F-{-F
° VrNH
H2N-S-0 ^^J. 0 Hd '0H
1-029
1-030
H2N-S-0 VJ
0 нб Ън
HaN'^O-^J
Hd "'0H
1-031
1-032
F О H2N HO" °H
oioOT H2N нд 0H
1-033
1-034
nd "'0H
\-. . N. WN'Ny
H2N и$ OH
1-035
1-036
HN-J^A/^f ^ H2N'S-0-^J
нб Ън
H2N-S-0 \J
0 нб '0H
1-037
1-038
o,g-o^VX
H2N HO" 0H
H2N Н6: ЮН
1-039
1-040
H2N HO °H
H2N Hd 0H
1-041
1-042
o^o^vJ,
H2N HO "0H
HZN H(j 'OH
1-043
1-044
H2N-S-0 VJ
0 Hd 0H
H2N OH
1-045
1-046
> u^N1
о w-TNH
0=^0^4 H2N HO °H
H2N HO °H
1-047
1-048
O^
H2N н6: юн
1-049
1-050
H2N Hd: "он
\=/VNy
H2N-S-0 VJ.
0 Hd Ън
1-051
1-052
H2N HQ < OH
H2N'S^0^ <^J
Нб "0H
1-053
1-054
°sVP /^> NH H2N'S-0^{J
nd "0H
°VP ^> NH H2N^O^\J
Нб "OH
1-055
1-056
FyF
> =^N-Ny
o.s'-o^V-C
H2N HO 0H
F-4-F
H2N Hd 0H
1-057
1-058
FxF
H2N-S-0 \J
0 нб "0H
H2N-S-0 \_J
0 Нб "0H
1-059
1-060
H2N'S^0^(j
нб "0H
Нб "0H
1-061
1-062
\= FxF
H2N-S-0/\J
0 нб "0H
1-063
1-064
о-
H2N Hd 0H
P^o> =^N'Nr
H2N H(j 'OH
1-065
1-066
H2N-S-0 \J.
0 нб" Ън
o*=s~o VJ..
1-067
1-068
H2N HQ; "OH
о ^0*NH
1-069
1-070
H2N'S4> (j
нб "0H
o^AJv
H2N Hd °H
1-071
1-072
o= <
o4V4-J
H2N но" OH
H2N'5^0-^^J
нб "0H
1-073
1-074
нб "0H
1-075
1-076
0 ^-v*NH
о+ <ЛОС
H2N H(5: "OH
H2N H(5: "он
1-077
1-078
F-(-F
F ° ^crm
H2Nf°\^VOH
1-079
1-080
H2N'S^0^(j
Нб "0H
_^NH
o^o^U,
H2NI HO °H
1-081
1-082
wvy
H2N-S-0 V-'VQ
WN-NY H2N Hd 0H
1-083
1-084
H2N'S4> (j
нб "m
H2N'S^0^(j
нб "Ьн
1-085
1-086
*--ы
H2N Hd 0H
°у,° /^> NH
нб "0H
1-087
1-088
H2N-S-O\--L
0 Hd 0H
'A-, . ,N.
H2N ^ ЮН
1-089
1-090
С1^Г"4)
H2N^O^{j
нб" Ън
H2N^O (j
нб "0H
1-091
1-092
нб "Ьи
On /0 ^ K|H
H2N^O-(J
Нб "°H
1-093
1-094
нб" Ън
H2N1 0^(j
nd "'0H
1-095
1-096
H^'^O-^JJ
не' Ън
^.NH H2N Hd OH
1-097
1-098
fy-C < *i
нб "bH
H2N HO" OH
1-099
I-100
\=/YNY
0 ^/^NH
H2N н6: юн
H2N H(3: юн
1-101
1-102
\=/VNy
Нб "0H
nd "'0H
1-103
1-104
H2N'S-0-^ <(j
nd "Ън
Hd "bH
1-105
1-106
°sVP ^^NH
нб "bH
H2N H0 < "OH
1-107
1-108
но 0H
\= 1-109
1-110
V-4 y^^N-^
WVNy
F-( \==АЛ^у
H2N'V U
но 0H
i-in
1-112
о w^VNH
o^o^VJv H2N не? 0H
1-113
1-114
^NH
н xror
H2N ° С t> H
б Hd
1-115
1-116
CI 1
H2N ° г 'ОН НО
> =^N-NY
Fo _/VNH
H2N нб" °H
1-117
1-118
о w^VNH
H2N нб" °Н
о 1
/ /^> NH
1-119
1-120
H2N Нб 0Н
\=/VNy
^.NH H2N Нб °H
1-121
1-122
HO ^-Cl
H2N HO un
F\ F
Y-S CI
H2N H(j OH
1-123
1-124
H2N OH
1-125
номер соединения
название соединения
1-001
(рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-002
(рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-Дигидрокси-4-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил)метил отн-сульфамат
1-003
(рац)((1Я,2К,38,4Я)-4-(2-(бифенил-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-004
(рац)-{(Ж,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-[(5-метил-2-
фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]циклопентил}метил
отн-сульфамат
1-005
(рац)-((т,2К,38,4К)-4-((2-(3-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-006
(рац)-{(1К,2Я,38,4К)-4-[(5-хлор-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,3-Дигидроксициклопентил}метил отн-сульфамат
1-007
(рац)-((1К,2К,38,4Я)-2,3-дигидрокси-4-((2-(3-(трифторметил)фенил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
номер соединения
название соединения
1-008
(рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(4-бромфенил)-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-009
(рац)-((1К,2К,38,4К)-4-{[5-хлор-2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-Дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-010
(рац)-(( 1 R,2R,3 8,4К)-4-(2-(дибензо[Ь,с1]фуран-4-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-Дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-011
(рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(5-хлор-2-(пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-012
(рац)-[(1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат
1-013
(рац)-[(1К,2К,38,4К)-4-{[2-(2,4-дихлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-Дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат
1-014
(рац)-[(Ш,2К,38,4К)-4-{[5-хлор-2-(4-метоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-Дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат
1-015
(рац)-((Ж,2К,38,4К)-4-((2-(3-(трет-бутил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-016
(рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(нафталин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-017
(рац)-((т,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-((2-(хинолин-8-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-018
(рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-ДИГидрокси-4-(2-(изохинолин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-019
(рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(дибензо[Ь,с!]фуран-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
номер соединения
название соединения
1-020
(рац)-(( 1 R,2R,3 8,4К)-4-(2-(5-хлор-2-метоксифенил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-021
(рац)-(( 1 К,2К,38,4К)-4-(2-(5-хлор-2-метилфенил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-ДИгидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-022
(рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-Дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-023
(рац)-((1Я,2Я,38,4К)-4-(2-(3,3-Диметил-2,3-Дигидробензофуран-7-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-024
(рац)-(( 1 R,2R,3 S,4R)-4-(2-( 1Н-индол-2-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-ДИгидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-025
(pau)-((lR,2R3S,4R)-2,3^HraflpoKCH-4-(2-(xi"^HH-3-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-026
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(3> 3-Димeтил-2,3-Дигидpoбeнзoфypaн-5-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-027
(рац)-(( 1 R,2R,3 S,4R)-2,3 -дигидрокси-4-(2-(изохинолин-5 -ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-028
(рац)-((ЖЖ38^)-4-((2-(3-бромфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-Дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-029
(рац)-(( 1 R,2R,ЗS)4R)-4-((2-(2-фтop-5-
(трифторметил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-030
(pau)-((lR,2R,3S,4R)-4-((2-(2^op-5-
(трифторметил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-031
(paц)-[(lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-{[2-(4-фeнил-l,3-тиaзoл-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
номер соединения
название соединения
1-032
(рац)-[( 1 R,2R,3 8,4К)-2,3-дигидрокси-4-{ [2-( 1 Н-индол-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат
1-033
(pau)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^H^poKCH-4-(2-(5-(трифторметил)хинолин-8-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-034
(рац)-(( 1 R,2R,3 8^)-2,3-дигидрокси-4-(2-(хинолин-6-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-035
(paa)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-AHraflpoKCH-4-(2-(3-(триметилсилил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-036
(pau)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^HrHflpoKCH-4-((2-(3-(nHpHAHH-2-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-037
(рац)-[(Ж^,38^)-4-{[2-(9Н-карбазол-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат
1-038
(paц)-[(lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-{[2-(5-мeтил-2-фeнил-l,3-тиазол-4-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат
1-039
(рац)-(( 1 R,2R,ЗS,4R)-4-(2-(7-xлopxинoлин-4-ил)пиpaзoлo[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-040
(рац)-(( 1 R,2R,3 8^)-2,3-дигидрокси-4-((2-(3-(трифторметокси)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-041
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(3,3-димeтил-2,3-дигидpo-lH-индeн-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-042
(рац)-((т^,38^)-2,3-дигидрокси-4-(2-(хинолин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-043
(рац)-((т,2^38^)-2,3-дигидрокси-4-(2-(хинолин-7-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
номер соединения
название соединения
1-044
(рац)-((т,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-045
(рац)-((1К,2Я,38,4К)-4-((2-(бензо[Ь]тиофен-7-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-046
(рац)-(( 1 R,2R,3 8,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(пирролидин-1 -ил)фенил)пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-047
(рац)-( 1 К,2Я,38,4К)-4-(2-(3-циклопентенилфенил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-048
(рац)-[( 1 R,2R,3 S,4R)-4- {[2-(3-циклопентилфенил)пиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат
1-049
(рац)-(( 1 R,2R,3 S,4R)-4-(2-(бeнзoфypaн-3-ил)пиpaзoлo[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-050
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-((2-(3-(дифтopмeтoкcи)фeнил)пиpaзoлo[l,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-051
(pau)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-flHrHflpoKCH-4-((2-(3-феноксифенил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-052
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(6-тpeт-бyтилпиpидин-2-ил)пиpaзoлo[l,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-053
(рац)-((^,2^38^)-4-(2-(3,3-диметил-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-054
(рац)-[( 1 R,2R,3 S,4R)-4- {[2-(5-хлор-1 Н-индол-3 -ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат
1-055
(рац)-[( 1 R,2R,3 S,4R)-4- {[2-(6-хлор-1 Н-индол-3 -ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
номер соединения
название соединения
1-056
(рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-((2-(дибензо[Ь,с1]тиофен-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-057
(paii)-((lR,2R,3S,4R)-4-(2-(5(tm)p-2-
(трифторметокси)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-058
(рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)фенил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-059
(рац)-(( 1 R,2R,3 S,4R)-2,3 -дигидрокси-4-(2-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-060
(pau)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-flH^poKCH-4-((2-(5-(трифторметил)тиофен-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-061
(рац)-((т,2^38^)-4-((2-(бензо[Ь]тиофен-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-Дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-062
(рац)-[( 1 R,2R,3 S,4R)-4-{ [2-(9Н-карбазол-2-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-Дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат
1-063
(рац)-(( 1 R,2R,3S,4R)-4- {[2-(5-трет-бутил-2-
метоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-064
(рац)-(( 1 R,2R,3 S,4R)-2,3^HraflpoKCH-4-(2-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-065
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-((2-(2-мeтoкcи-5-(трифторметил)фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-066
(pau)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^HraflpoKCH-4-((2-(2-MeTOKCH-5-(трифторметокси)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-067
(paц)-[(lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-{[2-(2-фeнил-l,3-oкcaзoл-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат
номер соединения
название соединения
1-068
(рац)-((Ж,2^38^)-2,3-дигидрокси-4-(2-(2-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-069
(рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(3-бензилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-070
(рац)-(( 1 R,2R,3 8,4К)-4-(2-(4-фтор-2-метоксифенил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-071
(рац)-((1К,2К,38,4Я)-4-(2-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-072
(рац)-(( 1 R,2R,3S,4R)-2,3-flHrHflpoKCH-4-(2-(2-метоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-073
(рац)-(( 1 R,2R,ЗS,4R)-4-(2-(3-бeнзoилфeнил)пиpaзoлo[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-074
(рац)-[( 1 R,2R,3 S,4R)-2,3 -дигидрокси-4- {[2-( 1 Н-индол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат
1-075
(рац)-((т,2^38^)-4-(2-(1Н-индол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-076
(рац)-((1 R,2R,3S,4R)-4-(2-(3-
(циклопропилметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-077
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(3-(пипepидин-l-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-078
(pau)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^HraflpoKCH-4-(2-(3-морфолинофенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-079
(pa4)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^HraflpoKCH-4-(2-(2-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-илам ино)циклопентил)метил отн-сульфамат
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
номер соединения
название соединения
1-080
(рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(4-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-081
(рац)-((1КЖ38,4К)-4-(2-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-082
(рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-Дигидрокси-4-(2-(3-(2-метоксипропан-2-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-083
(рац)-[(1К,2К,38,4К)-4-{[2-(3-этинилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат
1-084
(pau)-((lR,2R,3S,4R)-4-(2-(3-(2-3TOKCHnponaH-2-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-085
(рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(9-оксо-9Н-флуорен-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-086
(рац)-((1Я,2К,38,4К)-4-(2-(бензофуран-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-087
(рац)-((Ж,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-088
(рац)-((Ж,2К,38,4К)-4-(2-(6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-089
(рац)-{(1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-[(6-метил-2-
фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]циклопентил}метил
отн-сульфамат
1-090
(рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-Дигидрокси-4-(2-(3-(2-пропоксипропан-2-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат
1-091
(рац)-((Ж,2К,38,4К)-4-(2-(6-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
номер соединения
название соединения
1-092
(рац)-((1К,2Я,38,4К)-4-(2-(5-хлорбензофуран-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-093
(рац)-((т,2К,38,4К)-4-(2-(дибензо[Ь,с1]фуран-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-094
(рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(5-этилбензо[Ь]тиофен-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-095
(рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(5-этилбензо[Ь]тиофен-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-096
(рац)-метил отн-5-[7-({(1 R,2S,3R,4R)-2,3-flHrnflpoKCH-4-
[(сульфамоилокси)метил]циклопентил}амино)пиразоло[1,5-
а]пиримидин-2-ил]-2-нафтоат
1-097
(рац)-(( 1 К,2Я,38,4К)-4-(2-(5-фторнафтал ин-1 -ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-098
(з.е.)-((1^2К,38,4Я)-2,3-Дигидрокси-4-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил)метил сульфамат
1-099
(рац)-отн-5-[7-({(1К,28,ЗК,4К)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоилокси)метил]циклопентил}амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]-2-нафтойная кислота
I-100
(8.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(4-фторнафталин-1-ил)пиразоло[1,5-
а]пиримидин-7-иламино)-2,3-Дигидроксициклопентил)метил
сульфамат
1-101
(s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-flH^poKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат
1-102
(s.e)-[(lR,2R,3S,4R)-2,3^H^poKCH-4-({2-[2-MeTOKCH-5-(трифторметокси)фенил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)циклопентил]метил сульфамат
1-103
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(дибeнзo[b,d]фypaн-4-ил)пиpaзoлo[l,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат
1-104
(s.e.)-(( 1 R,2R,ЗS,4R)-2,3-Дигидpoкcи-4-(2-(2-мeтoкcинaфтaлин-1 -
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил
сульфамат
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
номер соединения
название соединения
1-105
(8.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(5-фторнафталин-1-ил)пиразоло[1,5-
а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил
сульфамат
1-106
(з.е.)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(4-метоксинафталин-1-
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил
сульфамат
1-107
(з.е.)-((1К,2К,38,4Я)-4-(2-(4-(диметиламино)нафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат
1-108
(з.е.)-[(1К,2К,38,4К)-4-{[2-(4-хлор-1-нафтил)пиразоло[1,5-
а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-Дигидроксициклопентил]метил
сульфамат
1-109
(5.е.)-((1К,2Я,38,4Я)-2,3-Дигидрокси-4-(2-(2-изопропоксинафталин-
1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил
сульфамат
1-110
(s.e.)-(( 1 К,2К,38,4К)-4-(2-(2-(дифторметокси)нафтал ин-1 -ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат
1-111
(з.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(6-(дифторметил)нафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат
1-112
(s.e.)-(( 1 К,2К,38,41ч)-4-(2-(4-(дифторметокси)нафталин-1 -ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат
1-113
(з.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(6-фторнафталин-2-ил)пиразоло[1,5-
а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил
сульфамат
1-114
(з.е.)-((1К,2К,38,4К)-2,3-Дигидрокси-4-(2-(2-метилнафталин-1-
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил
сульфамат
1-115
(з.е.)-((1Я,2К,38,4К)-2,3-Дигидрокси-4-(2-(4-метилнафталин-1-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат
1-116
(8.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(3-фторнафталин-2-ил)пиразоло[1,5-
а]пиримидин-7-иламино)-2,3-Дигидроксициклопентил)метил
сульфамат
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
номер соединения
название соединения
1-117
(8.е.)-((11^,2К,38,4К)-4-(2-(2,4-дихлорнафталин-1-ил)пиразоло[1,5-
а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил
сульфамат
1-118
(s.e.)-(( 1 К,2Я,38,4К)-4-(2-(4-фторнафталин-2-ил)пиразоло[ 1,5-
а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил
сульфамат
1-119
(s.e.)-((l R,2R,3S,4R)-4-(2-( 1 -фторнафталин-2-ил)пиразоло[ 1,5-
а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил
сульфамат
1-120
(з.е.)-((1Я,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(2-метокси-5-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат
1-121
(рац)-((1К,2К,38,4Я)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(6-фенилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил)метил отн-сульфамат
1-122
(рац)-[( Ж,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-({2-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил] пиразоло [ 1,5-а] пиримидин-7-ил}амино)циклопентил]метил отн-сульфамат
1-123
(рац)-{( 1 R,2R,3 S,4R)-4-[(2- {3-[2-хлор-1 -(гидроксиметил)-1 -метилэтил]фенил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,3-дигидроксициклопентил}метил отн-сульфамат
1-124
(з.е.)-{(ЖЖ38^)-4-[(3,6-дихлор-2-{3-
[(трифторметил)сульфанил]фенил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,3-дигидроксициклопентил}метил сульфамат
1-125
(s.e.)-{(lR,2R,3S,4R)-4-[(6^op-2-{3-
[(трифторметил)сульфанил]фенил} пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,3-дигидроксициклопентил}метил сульфамат
Общие синтетические способы
[0117] Эти и другие соединения химических соединений настоящего изобретения могут быть получены посредством способов, известных специалисту в данной области техники, и/или посредством ссылки на схемы, показанные ниже, и/или посредством ссылки на процедуры, описанные в примерах ниже.
[0118] Схема 1: Общий метод для 2-замещенных ((Ш,21*,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфаматов
KrNH
но > -К рб ОР
ЛЧ,
НсГ\Д Рб 0Р
Способ 1
H2N' НО'
'он
/vNH
НО V4 РО ОР
Р=защитная группа М=металл
[0119] Общий способ для синтеза соединений, представленных структурой iv, где
Z представляет собой необязательно замещенное конденсированное или неконденсированное арильное или гетероарильное кольцо, описан выше в схеме 1. Соединение i (полученное путем сцепления соответственно защищенного циклопентиламина или его соли с 2-бром-7-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидином в присутствии подходящего основания, как описано ниже в процедуре примеров 1а и lb) превращали в соединение формулы Ш путем сцепления с замещенным соединением металлов Z-M через палладий-катализируемую реакцию. Соединение формулы ш можно также получить путем первого превращения i в замещенное соединение металлов формулы ii с использованием приемлемого бора или олова, содержащих реагенты, а затем путем сцепления с замещенным соединением галогена Z-X через палладий-катализируемую реакцию. Затем соединения формулы iv получали путем реакции с
подходящим сульфаматизирующим реагентом (например, хлорсульфонамидом или см. Armitage, I. et. al. патентный документ США 2009/0036678, и Armitage, I. et. al. Org. Lett., 2012, 14 (10), 2626-2629), с последующими подходящими условиями для снятия защитных групп.
[0120] Схема 2: Общий метод для 5-галоген-замещенных, 2-замещенных ((Ш,2К,38,411)-2,3-дигидрокси-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфаматов
[0121] Общий способ для синтеза соединений, представленных структурой iv, где Z представляет собой необязательно замещенное конденсированное или неконденсированное арильное или гетероарильное кольцо, а X представляет собой галоген, описан выше в схеме 2. Циклизация амино-пиразола v с приемлемым сложным диэфиром и подходящим основанием при повышенной температуре, за которой следует реакция с подходящим галогенирующим реагентом, таким как РОС13, при повышенной температуре с получением соединений формулы vii. Затем соединения формулы viii получали путем реакции с подходящим защищенным циклопентиламином или его солью в присутствии приемлемого основания. Сульфаминирование и снятие защитных групп с последующим способом 1, как описано выше, обеспечивают соединения формулы ix.
[0122] Схема 3: Общий метод для 5-алкил-замещенных, 2-замещенных ((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфаматов
z S a
v x xi
но v.," N-"-^ Z ым
xiii
XII
PC? °P H2N' UJ 'OH
[0123] Общий способ для синтеза соединений, представленных структурой xiii, где Z представляет собой необязательно замещенное конденсированное или неконденсированное арильное или гетероарильное кольцо, a R представляет собой заместитель алкила, описан выше в схеме 3. Циклизация амино-пиразола v с приемлемым замещенным Р-кето сложным эфиром при повышенной температуре, за которой следует реакция с подходящим галогенирующим реагентом, таким как РОСЬ, при повышенной температуре с получением соединений формулы xi. Затем соединения формулы xii получали путем реакции с подходящим защищенным циклопентиламином или его солью в присутствии приемлемого основания. Сульфаминирование и снятие защитных групп с последующим способом 1, как описано выше, обеспечивают соединения формулы xiii.
Формы в твердой фазе
[0124] Представленный в данном документе выбор характеризующей информации, которая является достаточной, но не вся является нужной, для описания кристаллической формы 1 безводного соединения 1-101 ((з.е.)-((111,2К,38,4Рч)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3
(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата ("форма 1").
[0125] На фиг. 1 проиллюстрирована порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) формы 1 соединения 1-101, полученной с использованием излучения СиКа. Пики, обозначенные на фиг. 1, включают те, перечисленные в таблице 1.
[0126] В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется дифрактограммой XRPD, имеющей пик под углом 26 20,7°. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется дифрактограммой XRPD, имеющей пики под углами 26 20,5° и 20,7°. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется дифрактограммой XRPD, имеющей пики под углами 26 16,4°, 18,0°, 20,5° и 20,7°. В некоторых вариантах
осуществления форма 1 характеризуется дифрактограммой XRPD, имеющей пики под углами 29 14,8°, 16,4°, 18,0°, 19,1°, 20,5°, 20,7° и 23,6°. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется дифрактограммой XRPD, имеющей пики под углами 29 13,6°, 14,8°, 16,4°, 18,0°, 19,1°, 20,5°, 20,7°, 21,3°, 23,6°, 24,6° и 31,8°. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется дифрактограммой XRPD, в основном как проиллюстрировано на фиг. 1.
[0127] В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется дифрактограммой XRPD, имеющей исходный пик с углом 29 16,4 ± 0,3°, и имеющей пики под углами 29 1,6°, 4, Г и 4,3° относительно исходного пика. Термин "исходный пик" относится к пику на дифрактограмме XRPD, которая для специалиста в данной области техники считается представляющей информацию о полиморфной форме материала, например, отличительного от аппаратного шума. Под "относительный" подразумевается то, что измеренный угол 29 каждого пика будет суммой угла 29 исходного пика и относительного угла 29 данного пика. Например, если исходный пик имеет угол 29 16,3°, относительные пики будут иметь углы 26 17,9°, 20,4° и 20,6°; если исходный пик имеет угол 29 16,4°, относительные пики будут иметь углы 29 18,0°, 20,5° и 20,7°; если исходный пик имеет угол 29 16,5°, относительные пики будут иметь углы 29 18,1°, 20,6° и 20,8°; т.п. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется дифрактограммой XRPD, имеющей исходный пик с углом 29 16,4 ± 0,3°, и имеющей пики при углах 29 -1,6°, 1,6°, 2,7°, 4,1°, 4,3° и 7,2° относительно исходного пика. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется дифрактограммой XRPD, имеющей исходный пик с углом 29 16,4 ± 0,3°, и имеющей пики под углами 29 -2,8°, -1,6°, 1,6°, 2,7°, 4,1°, 4,3°, 4,9°, 7,2°, 8,2° и 15.4° относительно исходного пика. Любой из пиков, который для специалиста в данной области техники считается представляющим информацию о полиморфной форме материала, может служить в качестве исходного пика, и таким образом можно вычислить относительные пики. Например, если исходный пик имеет угол 29 20,7°, тогда относительные пики будут иметь углы 29 -4,3°, -2,7° и -0,2° относительно исходного пика.
[0128] На фиг. 2 проиллюстрирован профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) формы 1 соединения 1-101. Термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии чертит кривую теплового потока как функцию температуры
от образца, отношение температур изменяется при скорости приблизительно 10°С/мин. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется профилем DSC, в основном как проиллюстрирован на фиг. 2. На фиг. 2 проиллюстрирован экзотерм с началом приблизительно 192,3°С и пиком при приблизительно 195,3 °С.
[0129] На фиг. 3 проиллюстрирован профиль термогравиметрического анализа (TGA) формы 1 соединения 1-101. Термограмма термогравиметрического анализа TGA чертит кривую процентной потери веса образца как функцию температуры, соотношение температур изменяется при скорости приблизительно 10°С/мин. На фиг. 3 проиллюстрирована приблизительно 0,4% потеря веса до 120°С. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется профилем термогравиметрического анализа TGA, в основном как проиллюстрировано на фиг. 3. Измерения Карла Фишера формы 1 показывают содержание воды приблизительно 0,7%.
[0130] На фиг. 4 проиллюстрирована дифрактограмма Рамана формы 1 соединения 1-101. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется дифрактограммой Рамана, в основном как проиллюстрировано на фиг. 4. Пики, обозначенные на фиг. 4 в области от 55 см"1 до 1800 см"1, включают те, перечисленные в таблице 2 ниже. На фиг. 5А проиллюстрирована дифрактограмма Рамана формы 1 соединения 1-101 в области от 1450 см"1 до 1520 см'1. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется пиком на 1469,1 см"1. На фиг. 6А проиллюстрирована дифрактограмма Рамана формы 1 соединения 1-101 в области от 1100 см"1 до 1240 см"1. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется дифрактограммой Рамана, в основном как проиллюстрировано на фиг. 6А. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется пиком на 1200,2 см"1. На фиг. 7А проиллюстрирована дифрактограмма Рамана формы 1 соединения 1-101 в области от приблизительно 700 см"1 до приблизительно 1100 см'1. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется дифрактограммой Рамана, в основном как проиллюстрировано на фиг. 7А. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется пиками на 1059,3, 954,7, 845,3 и 805,2 см"1. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется пиками на 954,7 и 805,2 см"1.
Таблица 2
Пик (см"1)
Интенсивность
62,7
1057,18
93,4
1047,64
109,8
1069,98
193,2
340,36
226,8
158,25
266,3
26,10
283,1
65,41
308,3
51,53
353,1
71,31
425,3
61,00
469,9
65,13
545,2
64,03
595,1
45,09
639,9
188,46
707,5
166,50
752,4
105,67
771,8
92,90
805,2
466,55
845,3
113,29
954,7
466,61
986,8
70,99
997,9
775,23
1059,3
66,37
1075,1
34,74
1101,2
38,50
1166,9
76,42
1200,2
218,72
1302,3
295,74
1345,0
886,09
1440,9
957,45
1469,1
116,07
1503,7
1098,73
1541,6
98,76
1601,4
2315,65
[0131] В некоторых вариантах осуществления форма 1 соединения 1-101 характеризуется по меньшей мере одним из следующих свойств (I-i)-(I-iv):
(I-i) дифрактограмма XRPD, имеющая пики углов 29 16,4°, 18,0°, 20,5° и 20,7°, как проиллюстрировано на фиг. 1;
(I-ii) профиль DSC, в основном как проиллюстрировано на фиг. 2;
(I-iii) профиль TGA, в основном как проиллюстрировано на фиг. 3;
(I-iv) дифрактограмма Рамана, в основном как проиллюстрировано на фиг. 4;
[0132] В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется по меньшей мере двумя из свойств (I-i)-(I-iv). В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется по меньшей мере тремя из свойств (I-i)-(I-iv). В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется всеми четырьмя из свойств (I-i)-(I-iv).
[0133] Представленный в данном документе выбор характеризующей информации, которая является достаточной, но не вся является нужной, для описания кристаллической формы 2 моногидратированного соединения 1-101 ((s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-flnrHflpoKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата ("форма 2").
[0134] На фиг. 8 проиллюстрирована порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) кристаллической формы 2 моногидратированного соединения 1-101, полученной с использованием излучения СиКа. Пики, обозначенные на фиг. 8, включают те, перечисленные в таблице 3.
31,5
16,6
33,1
16,2
34,4
16,2
35,6
12,6
37,1
15,5
37,6
20,4
[0135] В некоторых вариантах осуществления форма 2 характеризуется дифрактограммой XRPD, имеющей пики под углами 26 6,7°, 17,6°, 20,0° и 21,6°. В некоторых вариантах осуществления форма 2 характеризуется дифрактограммой XRPD, имеющей пики под углами 26 6,7°, 11,5°, 17,6°, 19,1°, 20,0°, 21,6°, 23,1° и 23,3°. В некоторых вариантах осуществления форма 2 характеризуется дифрактограммой XRPD, имеющей пики под углами 26 6,7°, 11,5°, 15,2°, 16,6°, 17,6°, 19,1°, 20,0°, 20,3°, 21,6°, 23,1°, 23,3° и 25,4°. В некоторых вариантах осуществления форма 2 характеризуется дифрактограммой XRPD, в основном как проиллюстрировано на фиг. 8.
[0136] В некоторых вариантах осуществления форма 2 характеризуется дифрактограммой XRPD, имеющей исходный пик с углом 26 6,7 ± 0,3°, и имеющей пики под углами 26 10,9°, 13,3° и 14,9° относительно исходного пика. Термины "исходный пик" и "относительный" имеют одно и то же значение, как было описано выше. В некоторых вариантах осуществления форма 2 характеризуется дифрактограммой XRPD, имеющей исходный пик с углом 26 6,7 ± 0,3°, и имеющей пики под углами 26 4,8°, 10,9°, 12,4°, 13,3°, 14,9°, 16,4° и 16,6° относительно исходного пика. В некоторых вариантах осуществления форма 2 характеризуется дифрактограммой XRPD, имеющей исходный пик с углом 26 угла 26 6,7 ± 0,3°, и имеющей пики под углами 26 4,8°, 8,5°, 9,9°, 10,9°, 12,4°, 13,3°, 13,6°, 14,9°, 16,4° , 16,6° и 18,7° относительно исходного пика. Любой из пиков, который для специалиста в данной области техники считается представляющим информацию о полиморфной форме материала, может служить в качестве исходного пика, и таким образом можно вычислить относительные пики. Например, если исходный пик имеет угол 26 20,0°, тогда относительные пики будут иметь углы 26 -13,3°, -2,4° и 1,6° относительно исходного пика.
[0137] На фиг. 9 проиллюстрирован профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) формы 2 соединения 1-101. Термограмма дифференциальной
сканирующей калориметрии чертит кривую теплового потока как функцию температуры от образца, отношение температур изменяется при скорости приблизительно 10°С/мин. В некоторых вариантах осуществления форма 2 характеризуется профилем DSC, в основном как проиллюстрировано на фиг. 9. На фиг. 9 проиллюстрирован эндотерм с началом приблизительно 81,2°С и пиком при приблизительно 108,3°С, в соответствии с потерей воды, которая следует за эндотермом с началом приблизительно 151,1°С и пиком при приблизительно 153,2°С.
[0138] На фиг. 10 проиллюстрирован профиль термогравиметрического анализа (TGA) формы 2 соединения 1-101. Термограмма термогравиметрического анализа TGA чертит кривую процентной потери веса образца как функцию температуры, соотношение температур изменяется при скорости приблизительно 10°С/мин. На фиг. 10 проиллюстрирована приблизительно 3,1% потеря веса (вес/вес) до 120°С, предполагая, что форма 2 представляет собой моногидрат. В некоторых вариантах осуществления форма 2 соединения 1-101 характеризуется профилем TGA, в основном как проиллюстрировано на фиг. 10. Измерения Карла Фишера формы 2 соединения 1-101 показывают содержание воды приблизительно 2,9%, дополнительно подтверждая, что форма 2 представляет собой моногидрат.
[0139] На фиг. 11 проиллюстрирована дифрактограмма Рамана формы 2 соединения 1-101. В некоторых вариантах осуществления форма 2 характеризуется дифрактограммой Рамана, в основном как проиллюстрировано на фиг. 11. Пики, обозначенные на фиг. 11 в области от 55 см"1 до 1800 см"1, включают те, перечисленные в таблице 4 ниже. На фиг. 5В проиллюстрирована дифрактограмма Рамана формы 2 соединения 1-101 в области от 1450 см"1 до 1520 см"1. На фиг. 6В проиллюстрирована дифрактограмма Рамана формы 2 соединения 1-101 в области от 1100 см"1 до 1240 см"1. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется дифрактограммой Рамана, в основном как проиллюстрировано на фиг. 6В. В некоторых вариантах осуществления форма 1 характеризуется пиком на 1205,4 см"1. На фиг. 7В проиллюстрирована дифрактограмма Рамана формы 2 соединения 1-101 в области от приблизительно 700 см"1 до приблизительно 1100 см"1. В некоторых вариантах осуществления форма 2 характеризуется дифрактограммой Рамана, в основном как проиллюстрировано на фиг.
7B. В некоторых вариантах осуществления форма 2 характеризуется пиками на 958,7 и 923,2 см-1.
[0140] В некоторых вариантах осуществления форма 2 соединения 1-101 характеризуется по меньшей мере одним из следующих свойств (I-v)-(I-viii):
(I-v) дифрактограмма XRPD, имеющая пики углов 20 6,7°, 17,6°, 20,0° и 21,6°, как проиллюстрировано на фиг. 8;
(I-vi) профиль DSC, в основном как проиллюстрировано на фиг. 9;
(I-vii) профиль TGA, в основном как проиллюстрирован на фиг. 10;
(I-viii) дифрактограмма Рамана, в основном как проиллюстрировано на фиг. 11;
[0141] В некоторых вариантах осуществления форма 2 характеризуется по меньшей мере двумя из свойств (I-v)-(I-viii). В некоторых вариантах осуществления форма 2 характеризуется по меньшей мере тремя из свойств (I-v)-(I-viii). В некоторых вариантах осуществления форма 2 характеризуется всеми четырьмя из свойств (I-v)-(I-viii).
[0142] Химические соединения настоящего изобретения являются полезными ингибиторами UAE активности. Ингибиторы предназначены для включения химических соединений, которые снижают ожидаемые эффекты UAE-инициируемой конъюгации убиквитина с белками-мишенями {например, снижение убиквитинизации), снижают внутриклеточную передачу сигнала, опосредованную конъюгацией убиквитина, и/или снижают расщепление белка, опосредованное конъюгацией убиквитина {например, ингибирование клеточной конъюгации убиквитина, убиквитин-зависимую передачу сигнала и убиквитин-зависимое расщепление белка {например, убиквитин-протеасома путь)). Таким образом, химические соединения настоящего изобретения можно проанализировать по поводу их способности к ингибированию UAE in vitro или in vivo, или в клетках или на моделях животных согласно способам, представленным более детально в данном документе, или способам, известным в уровне техники. Химические соединения можно оценить за их способность к связыванию или изменению UAE активности напрямую. Альтернативно, активность химических соединений можно оценить через непрямые клеточные анализы, или анализы с измерением нисходящих эффектов UAE ожидаемого ускорения убиквитина для оценки ингибирования нисходящих эффектов UAE-ингибирования {например, ингибирование убиквитин-зависимого расщепления белка). Например, активность можно оценить путем обнаружения убиквитин-конъюгированных субстратов (например, убиквитин-заполненные Е2 или убиквитинизированные субстраты); обнаружения нисходящей стабилизации субстрата белка {например, стабилизация с-тус, стабилизация 1кВ); обнаружения ингибирования
UPP-активности; обнаружения нисходящих эффектов UAE-ингибирования и стабилизации субстрата {например, анализы по гену-репортеру, например, анализы по гену-репортеру NFKB, анализы по гену-репортеру р27 или анализы по потери клеточного полиубиквитина). Анализы для оценки активностей описаны ниже в разделе для примеров и/или известны в данном уровне техники.
Производные
[0143] Будет понятно, что химические соединения настоящего изобретения могут быть дериватизированы в функциональные группы для получения производных пролекарств, которые способны к обратной конверсии к родоначальным химическим соединениям in vivo. Примеры таких пролекарств включают физиологически приемлемые и метаболически неустойчивые производные. Более конкретно пролекарство химического соединения настоящего изобретения представляет собой карбамат или амид -NH-группы химического соединения, или простой эфир или сложный эфир -ОН группы химического соединения.
[0144] Такие пролекарства карбамата -NH-группы химического соединения включают следующие карбаматы: 9-флуоренилметил, 9-(2-сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7-дибром)флуоренилметил, 17-тетрабензо[а,с,#,/]флуоренилметил, 2-хлор-З-инденилметил, бенз[/]инден-3-илметил, 2,7-ди-трет-бутил-[9-( 10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротио-ксантил)]метил, 1,1-диоксобензо[6]тиофен-2-ил-метил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1-метилэтил, 2-хлорэтил, 1,1-диметил-2-галогенэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-(4-бифенилил)этил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил, 2-(2'-и 4'-пиридил)этил, 2,2-бис(4'-нитрофенил)этил, 7У-2-пивалоиламино)-1,1-диметилэтил, 2-[(2-нитрофенил)дитио]-1-фенилэтил, 2-(7УуУ-дициклогексилкарбоксамидео)этил, трет-бутил, 1-адамантил, 2-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 3-(3'-пиридил)проп-2-енил, 8-хинолил, N-гидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, пара-метоксибензил, пара-нитробензил, пара-бромбензил, пара-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил, 9-антрилметил, дифенилметил, фенотиазинил-(10)-карбонил, -/У'-пара-толуолсульфониламинокарбонил и iV'-фениламинотиокарбонил.
[0145] Такие пролекарства амида -NH-группы химического соединения включают следующие амиды: /У-формил, TV-ацетил, /V-хлорацетил, jV-трихлорацетил, N-трифторацетил, iV-фенилацетил, ТУ-З-фенилпропионил, TV-4-пентеноил, /V-пиколиноил, N-3-пиридилкарбоксамидо, ЛЧ5ензоилфенилаланил, /V-бензоил и /V-пара-фенилбензоил.
[0146] Такие пролекарства простых эфиров -ОН группы химического соединения
включают следующие простые эфиры: метил, метоксиметил, метилтиометил,
(фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, пара-метоксибензилоксиметил,
пара-нитробензилоксиметил, орто-нитробензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил,
гваяколметил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил, силоксиметил, 2-
метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-
(триметилсилил)этоксиметил, ментоксиметил, тетрагидропиранил, 3-
бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-
метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-
метокситетрагидротиопиранил S,S- диоксид, 1 -[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-
метоксипиперидин-4-ил, 1 -(2-фторфенил)-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил,
тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,За,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8,-триметил-
4,7-метанобензофуран-2-ил, 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-[2-
(триметилсилил)этокси]этил, 1 -метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-
1-бензилокси-2-фторэтил, 1 -метил-1-феноксиэтил, 2,2,2,-трихлорэтил, 1,1-дианизил-2,2,2,-
трихлорэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилизопропил, 2-триметилсилилэтил, 2-
(бензилтио)этил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, пропаргил, пара-хлорфенил,
пара-метоксифенил, пара-нитрофенил, 2,4-динитрофенил, 2,3,5,6-тетрафтор-4-
трифторметил)фенил, бензил, пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, орто-
нитробензил, пара-нитробензил, пара-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, пара-
цианобензил, пара-фенилбензил, 2,6-дифторбензил, пара-ациламинобензил, пара-
азидобензил, 4-азидо-З-хлорбензил, 2-трифторметилбензил, пара-
(метилсульфинил)бензил, 2-пиколил, 4-пиколил, З-метил-2-пиколил Л'-оксидо, 2-хинолинилметил, 1-пиренилметил, дифенилметил, р,р'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, альфа-нафтилдифенилметил, пара-метоксифенил-дифенилметил, ди(пара-метоксифенил)фенилметил, три(пара-метоксифенил)метил, 4-(4'
бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4"-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил,
4,4',4"-три(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4"-три(бензоилоксифенил)метил, 4,4'-
диметокси-3'' -[Л/-(имидазолилметил)тритил, 4,4'-диметокси-3'' [N-
имидазол илэтил]карбамоил]тритил, 1,1 -бис(4-метоксифенил)-1' -пиренилметил, 4-( 17-
тетрабензо[а,с,?,/]флуоренилметил)-4,4' '-диметокситритил, 9-антрил, 9-(9-
фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил, бензизотиазолил
^-диоксидо, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил,
диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилтексилсилил, трет-
бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-пара-ксилилсилил,
трифенилсилил, дифенилметилсилил, ди-трет-бутилметилсилил,
трис(триметилсилил)силил, (2-гидроксистирил)диметилсилил, (2-
гидроксистирил)диизопропилсилил, трет-бутилметоксифенилсилил и трет-бутоксидифенилсилил.
[0147] Такие пролекарства сложных эфиров -ОН группы химического соединения включают следующие сложные эфиры: формат, бензоилформат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, пара-хлорфеноксиацетат, фенилацетат, пара-Р-фенилацетат, дифенилацетат, никотинат, 3-фенилпропионат, 4-пентеноат, 4-оксопентаноат, 4,4-(этилендитио)пентаноат, 5-[3-бис(4-метоксифенил)гидроксиметилфенокси]левулинат, пивалоат, 1-адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, пара-фенилбензоат и 2,4,6-триметилбензоат. Дополнительно любые физиологически приемлемые эквиваленты настоящих химических соединений, схожих до метаболически неустойчивых простого эфира, сложных эфиров -ОН группы, или карбаматов или амидов -NH-группы, которые способны к продуцированию родоначальных химических соединений, описанных в данном документе in vivo, включены в объем настоящего изобретения. См., например, Greene и Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. John Wiley & Sons, Inc. (1999).
Композиции
[0148] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композиции, содержащей химическое соединение настоящего изобретения и
фармацевтически приемлемый носитель. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композиции, содержащей пролекарство химического соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.
[0149] Если фармацевтически приемлемая соль представляет собой химическое соединение настоящего изобретения, использованную в этих композициях, указанные соли предпочтительно получены из неорганических или органических кислот и оснований. Для просмотра приемлемых солей см., например, Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins (2000) ("'Remington's").
[0150] Примеры приемлемых солей присоединения кислоты включают следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, сульфонат бензола, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, сульфонат камфоры, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, лукогептаноат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенил-пропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
[0151] Примеры приемлемых солей присоединения основания включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли с органическими основаниями, такие как дициклогексиламиновые соли, -/У-метил-Э-глюкамин, и соли с аминокислотами, такие как аргинин, лизин и т.п.
[0152] Также основные азот-содержащие группы могут быть кватернизованы такими средствами, как низшие галоидные алкилы, такие как метил, этил, пропил и бутилхлорид, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты, длинноцепные галогениды, такие как децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил и фенэтил бромиды и другие. Таким образом, получают растворимые в воде или масле или диспергируемые продукты.
[0153] Фармацевтические композиции настоящего изобретения предпочтительно представлены в форме, приемлемой для введения реципиенту-субъекту, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку. Термин "фармацевтически приемлемый носитель", используемый в данном документе, относится к материалу, который является совместимым с реципиентом-субъектом и подходящим для доставки активного вещества к целевому сайту без ограничения активности вещества. Токсичность или побочные эффекты, если таковые имеются, связанные с носителем, предпочтительно сопоставимы с оправданным соотношением риска/ожидаемой пользы для предполагаемого использования активного вещества. Многие такие фармацевтически приемлемые носители известны в уровне техники. См., например, Remington's; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Ed., R.C. Rowe et al. (eds.), Pharmaceutical Press (2009).
[0154] Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены с помощью способов, хорошо известных в данной области техники, таких как общепринятое дробление, перемешивание, растворение, инкапсулирование, лиофилизация или способы эмульгирования среди прочих. Композиции могут быть представлены в различных формах, включая гранулы, осадки или частицы, порошки, включая лиофилизированные порошки, порошки, полученные с барабанной сушилкой или порошки, полученные распылительной сушкой, аморфные порошки, таблетки, капсулы, сироп, суппозитории, инъекции, эмульсии, эликсиры, суспензии или растворы. Составы могут необязательно содержать стабилизаторы, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, солюбилизирующие средства, модификаторы биодоступности и их комбинации.
[0155] Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в этих комбинациях, включают ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как альбумин человеческой сыворотки, буферные вещества, такие как фосфаты или карбонаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, неполные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, вторичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат калия, хлорид натрия, цинковые соли, коллоидная двуокись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы,
полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок-полимеры, полиэтиленгликоль и шерстяной жир.
[0156] Согласно предпочтительному варианту осуществления композиции настоящего изобретения составляют для фармацевтического введения млекопитающему, предпочтительно человеку. Такие фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводится перорально, парентерально, при помощи опрыскивателя для ингаляций, локально, ректально, назально, вестибулярно, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин "парентеральный", как используется в данном документе, включает подкожное, внутривенное, внутрибрюшное, внутримышечное, внутрисуставное, внутрисуставное, внутригрудинное, внутриоболочечное, внутрипеченочное, внутриочаговое и внутричерепное введение или методики вливания. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутривенно или подкожно. Составы настоящего изобретения могут быть разработаны как составы короткого действия, быстрого освобождения или длительного действия. Еще дальше соединения можно вводить скорее локальным средством, чем системным средством, таким как введение {например, путем инъекции) в локализацию опухоли.
[0157] Фармацевтические составы можно получать в виде жидких суспензий или растворов с использованием жидкости, такой как масло, вода, спирт и их комбинации. Солюбилизирующие средства, такие как циклодекстрины, могут быть включены. Фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, суспендирующие средства или эмульгирующие средства можно добавлять для орального или парентерального введения. Суспензии могут включать масла, такие как масло земляного ореха, кунжутное масло, масло семян хлопчатника, кукурузное масло и оливковое масло. Препарат суспензий может также содержать сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, глицериды жирной кислоты и ацетилированные глицериды жирной кислоты. Составы суспензий могут включать спирты, такие как этанол, изопропиловый спирт, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль. Простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль), нефтяные углеводороды, такие как минеральное масло и петролатум; и воду могут также использовать в составах суспензий.
[0158] Стерильные инъекционные формы композиций настоящего изобретения могут быть в виде водной или масляной суспензии. Эти суспензии могут быть составлены согласно способам, известным в данном уровне техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат может также быть в виде стерильного инъекционного раствора или суспензии в нетоксическом парентеральном приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых средств и растворителей, которые можно использовать, применяют воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или среды для суспендирования. Для этих целей можно использовать любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или ди-глицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, также можно применять при приготовлении инъецируемых препаратов, также как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в виде соответствующих полиоксиэтилированных форм. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель или диспергатор, представляющий собой длинноцепочечный спирт, такой как карбоксиметилцеллюлозу, или аналогичные диспергирующие вещества, которые широко используются при составлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, в том числе эмульсий и суспензий. Другие широко используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгирующие средства или усилители биодоступности, которые широко используются в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, могут также использоваться для целей составления. Соединения могут быть составлены для парентерального введения путем инъекции, такой как введение ударной дозы или непрерывная инфузия. Единичная лекарственная форма для инъекций может быть представлена в ампулах или в многодозных контейнерах.
[0159] Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить орально в любой оральной приемлемой лекарственной форме, в том числе капсулах, таблетках, водных суспензиях или растворах. Когда требуются водные суспензии для орального
применения, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. Если нужно, можно также добавлять определенные подсластители, ароматизаторы или красители. В таких твердых лекарственных формах активноехимическое соединение находится в смеси с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза и кремневая кислота, Ь) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, сахароза и аравийская камедь, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) веществами для улучшения распадаемости таблеток, такими как агар-агар, карбонат кальция, поливинилпирролидинон, кроскармеллоза, натрия крахмалгликолят, картофельный крахмал или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и глицерин моностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонит, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, диоксид кремния и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные агенты.
[0160] Активное химическое соединение может быть также представлена в микрокапсулированной форме с одним или несколькими вспомогательными веществами, как отмечено выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия для контроля высвобождения и другие покрытия, известные в области фармацевтических составов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также включать, в соответствии с обычной практикой, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие
вещества для таблетирования и другие добавки для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать средства, придающие непрозрачность, и могут также представлять собой такие композиции, которые высвобождают активный ингредиент(ы), только, или предпочтительно, в определенной части кишечника, необязательно, отсроченным образом. Примеры объемлющих композиций, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски.
[0161] Альтернативно, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены при смешивании средства с подходящим не вызывающим раздражение вспомогательным веществом, которое находится в твердом состоянии при комнатной температуре, но переходит в жидкое состояние при ректальной температуре и таким образом будет плавится в полости прямой кишки для высвобождения лекарства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[0162] Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также вводить поверхностно, особенно, если цель лечения включает участки или органы, легко доступные для местного нанесения, в том числе заболевания глаз, кожи или нижнего желудочно-кишечного тракта. Подходящие составы для поверхностного нанесения легко получены для каждого из этих участков или органов.
[0163] Местное нанесение для нижнего желудочно-кишечного тракта может быть выполнено в ректальном составе суппозитория (см. выше) или в подходящем составе для раствора для промывания желудка. Также могут использовать трансдермальные пластыри для местного нанесения. Для местного нанесения фармацевтические композиции могут быть составлены в подходящую мазь, содержащую активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений настоящего изобретения включают минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть составлены в подходящие примочку или крем,
содержащие активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Приемлемые носители включают минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
[0164] Для офтальмологического использования фармацевтические композиции могут быть составлены в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом стерильном растворе соли с регулированной величиной рН или, предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном растворе соли с регулированной величиной рН, либо в присутствии, либо в отсутствие такого консерванта, как бензилалконийхлорид. Альтернативно, для офтальмологического использования фармацевтические композиции могут быть составлены в виде мази, такой как вазелин.
[0165] Фармацевтические композиции настоящего изобретения также могут быть введены в виде назального аэрозоля или ингалятора. Такие композиции получают с помощью способов, хорошо известных в области составления фармацевтических составов, и они могут быть получены в виде растворов в солевом растворе, с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промотеров абсорбции для увеличения биодоступности, фторуглеродов и/или традиционных солюбилизирующих или диспергирующих средств.
[0166] Фармацевтические композиции настоящего изобретения, в частности, используются в терапевтических применениях, относящихся к нарушениям, как описано в данном документе {например, нарушения пролиферации, например, виды рака, воспалительные, нейродегенеративные нарушения). Термин "субъект", используемый в данном документе, означает животное, предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно человека. Термин "пациент", используемое в данном документе, означает человека. Предпочтительно композицию составляют для введения пациенту или субъекту, страдающему от или находящемуся под угрозой развития или переживания рецидива соответственного нарушения, подлежащего лечению. Предпочтительными фармацевтическими композициями настоящего изобретения являются композиции, составленные для орального, внутривенного или подкожного введения. Однако, любая из вышеуказанных лекарственных форм, содержащая терапевтически эффективное
количество химического соединения настоящего изобретения, заключена в границах установленного проведения опытов и, таким образом, в объеме настоящего изобретения. В конкретных вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать другое терапевтическое средство. Предпочтительно такое другое терапевтическое средство является тем, которое обычно вводят пациенту, страдающему от нарушения, заболевания или состояния, подлежащего лечению.
[0167] Под "терапевтически эффективным количеством" подразумевают количество химического соединения или композиции, достаточных при единичном или многоразовом введении дозы, для обеспечения заметного снижения UAE активности и/или степени тяжести нарушения или состояния заболевания, подлежащего лечению. Под "терапевтически эффективным количеством" также подразумевают включение достаточного количества для лечение клетки, сдерживания или предотвращения развития нарушения или состояния болезни, которое лечится (например, предотвращение роста дополнительных опухолей рака, предотвращение дополнительной воспалительной реакции), улучшения, облегчения, ослабления или смягчения у субъекта симптомов нарушения помимо такового ожидаемого при отсутствии такого лечения. Нужное количество UAE-ингибитора будет зависеть от отдельного соединения полученной композиции, типа нарушения, подлежащего лечению, пути введения и промежутка времени, требуемого для лечения нарушения. Следует также учесть, что конкретная доза и режим лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого химического соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и рациона питания пациента, времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных препаратов, мнения лечащего врача и тяжести конкретного заболевания, подлежащего лечению. В некоторых аспектах, где ингибитор вводят в комбинации с другим средством, количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композиции настоящего изобретения, обычно будет составлять не больше, чем количество, которое бы обычно вводили в композицию, содержащую данное терапевтическое средство в качестве только активного средства. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического средства будет
находится в диапазоне от приблизительно 50% до приблизительно 100% количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей данное средство в качестве только терапевтически активного средства.
Применения
[0168] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования или снижения UAE активности в образце, включающему осуществление контакта с химическим соединением настоящего изобретения, или композиции, содержащей химическое соединение настоящего изобретения. Образец, как используется в данном документе, включает образец, содержащий очищенный или частично очищенный UAE, культивированные клетки или экстракты культур клеток; биопсированные клетки или жидкость, полученную от млекопитающего, или их экстракты; и жидкость организма (например, кровь, сыворотка, слюна, моча, кал, семенная жидкость, слезы) или их экстракты. Ингибирование UAE активности в образце можно проводить in vitro или in vivo, in cellulo, или in situ.
[0169] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения пациента, страдающего от нарушения, симптома нарушения, находящегося под угрозой развития или переживания рецидива нарушения, включающий введение пациенту химического соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Осуществление лечения может включать лечение, исцеление, облегчение, смягчение, изменение, восстановление, улучшение, временное облегчение, выздоровление или влияние на заболевание, симптомы нарушения или склонность к нарушению. Не связывая себя теорией, считается, что осуществление лечения вызывает ингибирование роста, абляции или убийства клетки или ткани in vitro или in vivo, или иным способом снижение способности клетки или ткани (например, аномальной клетки, пораженной ткани) вызывать нарушение, например, нарушение, как описано в данном документе (например, пролиферативное нарушение, например, рак, воспалительное нарушение). Как используется в данном документе, "ингибирование роста" клетки или ткани (например, пролиферативной клетки, опухолевой ткани) относится к замедлению,
прерыванию, задержке или остановке его роста и метастазов и необязательно указывает на полное прекращение роста.
[0170] UAE представляет собой новую целевую возможность белкового гомеостаза для лечения рака и других заболеваний человека, где присутствует природа убиквитина. Применения к заболеваниям включают те нарушения, в которых ингибирование UAE активности наносит вред выживанию и/или распространению клеток или тканей заболевания (например, клетки чувствительны к UAE ингибированию; ингибирование UAE активности прерывает механизмы заболевания; снижение UAE активности стабилизирует белок, который является ингибитором механизмов заболевания; снижение UAE активности в результате приводит к ингибированию белков, которые являются активаторами механизмов заболевания). Применения к заболеваниям также предполагают включение любого нарушения, заболевания или состояния, которое потребует эффективной активности убиквитинизации, при этом эту активность можно регулировать путем ослабления UAE активности.
[0171] Например, способы настоящего изобретения применимы в лечении нарушений, включая клеточную пролиферацию, включая нарушения, которые потребуют эффективной убиквитин-лигаза-зависимой убиквитинизации и передачи сигнала или расщепления белка (например, убиквитин-протеасома путь) для поддержания и/или прогресса состояния заболевания. Способы настоящего изобретения применимы в лечении нарушений, опосредованных через белки (например, NFKB активация, р27Кф активация, p21WAF/CIP1 активация, р53 активация), которые регулируются UAE-активностью. Соответственные нарушения включают пролиферативные нарушения, самые значительные виды рака и воспалительные нарушения (например, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), остеоартрит, дерматоз (например, атопический дерматит, псориаз), сосудистые пролиферативные нарушения (например, атеросклероз, рестеноз) аутоиммунные заболевания (например, рассеяный склероз, отторжение ткани и органа)); а также воспаление, связанное с инфекцией (например, иммунные реакции), нейродегенеративные нарушения (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь двигательного нейрона, нейропатическая боль, триплет-повторяющиеся
нарушения, астроцитома и нейродегенерация как результат алкогольной болезни печени), ишемическое поражение (например, приступ) и кахексия (например, ускоренное расщепление мышечных белков, которое сопровождается различными физиологическими и патологическими состояниями, (например, повреждение нерва, голодание, лихорадка, ацидоз, инфекция HIV, заболевание на рак и конкретные эндокринопатии).
[0172] Соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения, в частности, применяются для лечения рака. Как используется в данном документе, термин "рак" относится к клеточному нарушению, характеризующемуся неконтролируемой или нерегулируемой клеточной пролиферацией, сниженной клеточной дифференцировкой, неподходящей способностью к инвазированию окружающей ткани и/или способностью для обеспечения нового роста на эктопических участках. Термин "рак" включает твердые опухоли и кровяные опухоли. Термин "рак" охватывает заболевания кожи, тканей, органов, костей, хрящей, крови и сосудов. Термин "рак" дополнительно охватывает первичный рак и метастатический рак.
[0173] В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой твердую опухоль. Примеры твердых опухолей, которые можно лечить способами настоящего изобретения, включают рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; рак толстой и прямой кишок; рак прямой кишки, рак молочной железы, включая метастатический рак молочной железы; рак предстательной железы, включая андроген-зависимый и андроген-независимый рак предстательной железы; рак почки, включая, например, метастатическую почечно-клеточную карциному; гепатоцеллюлярный рак; рак бронхов и легких, включая, например, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), сквамозный рак легких, мелкоклеточный рак лёгкого (SCLC), бронхиолоальвеолярную карциному (ВАС) и аденокарциному легкого; рак яичников, включая, например, прогрессивный эпителиальный или первичный перитонеальный рак; рак шейки матки; эндометриальный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи, включая, например, плоскоклеточную карциному головы и шеи, носоглоточный рак, рак полости рта и рак щитовидной железы, меланому; нейроэндокринный рак, включая метастатические нейроэндокринные опухоли; опухоли мозга, включая, например, глиому,
анапластическую олигодендроглиому, мультиформную глиобластому и анапластическую астроцитому; рак костей; и саркому мягких тканей.
[0174] В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гематологическую злокачественную опухоль. Примеры гематологических злокачественных опухолей включают острую миелоцитарную лейкемию (AML); хроническую миелогенную лейкемию (CML), включая ускоренную CML и CML фазу бластного криза (CML-BP); острую лимфобластическую лейкемию (ALL); хроническую лимфоцитарную лейкемию (CLL); лимфомы включая: болезнь Ходжкина (HD); неходжкинскую лимфому (NHL), включая фолликулярную лимфому и лимфому из клеток мантийной зоны; В-клеточную лимфому; диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), и Т-клеточную лимфому; множественную миелому (ММ); амилоидоз; макроглобул инемию Вальденстрёма; миелодиспластический синдром (MDS), включая рефрактерную анемию (RA), рефрактерную анемию с кольцевидными сидеробластами (RARS), (рефрактерную анемию с избытком бластов (RAEB), и RAEB в трансформации (RAEB-T); и миелопролиферативные синдромы.
[0175] В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак легких, рак яичников, рак толстой кишки или рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой острую миелоцитарную лейкемию. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой лимфому.
[0176] В зависимости от конкретного нарушения или состояния, подлежащего лечению, в некоторых вариантах осуществления, UAE-ингибитор настоящего изобретения вводят совместно с дополнительным терапевтическим средством или средствами. В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство(средства) является средством, обычно вводимым пациентам с нарушением или состоянием, подлежащим лечению. Как используется в данном документе, дополнительные терапевтические средства, обычно вводимые для лечения конкретного нарушения или состояния, известны как "подходящие для нарушения или состояния, подлежащего лечению."
[0177] UAE-ингибитор настоящего изобретения можно вводить с другим терапевтическим средством в единичной лекарственной форме или в качестве отдельной лекарственной
формы. При введении в качестве отдельной лекарственной формы, другое терапевтическое средство можно вводить до, во время или после введения UAE-ингибитора настоящего изобретения.
[0178] В некоторых вариантах осуществления ферментный ингибитор UAE настоящего изобретения вводят совместно с терапевтическим средством, выбранным из цитотоксичных средств, радиотерапии и иммунотерапии, подходящих для лечения пролиферативных нарушений и рака. Примеры цитотоксичных средств, применимых для использования в комбинации с UAE-ингибиторами настоящего изобретения, включают: антиметаболиты, включая, например, капецитибин, гемцитабин, 5-фторурацил или 5-фторурацил/лейковорин, флударабин, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и метотрексат; ингибиторы топоизомеразы, включая, например, этопозид, тенипозид, камптотецин, топотекан, иринотекан, доксорубицин и даунорубицин; алкалоиды барвинка, включая, например, винкристин и винбластин; таксаны, включая, например, паклитаксел и докетаксел; платиновые средства, включая, например, цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; антибиотики, включая, например, актиномицин D, блеомицин, митомицин С, адриамицин, даунорубицин, идарубицин, доксорубицин и пегилированный липосомальный доксорубицин; алкилирующие средства, такие как мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, ифосфамид, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, декарбазин и циклофосфамид; включая, например, СС-5013 и СС-4047; белковые ингибиторы тирозинкиназы, включая, например, иматинибмезилат и гефитиниб; ингибиторы протеасомы, включая, например, бортезомиб; талидомид и схожие аналоги; антитела, включая, например, трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб и бевацизумаб; митоксантрон; дексаметазон; преднизон и темозоломид.
[0179] Другие примеры средств-ингибиторов настоящего изобретения могут быть объединены, включая противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды, блокаторы TNF, III RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфазалазин; иммуномодуляторные и иммунодепрессивные средства, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, мофетила микофенолат, интерфероны, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат и сульфазалазин; антибактериальные и
антивирусные средства; и средства для лечения болезни Альцгеймера, такие как донепезил, галантамин, мемантин и ривастигмин.
[0180] Для того, чтобы в полной мере раскрыть настоящее изобретение, предлагаются следующие предварительные и испытательные примеры. Эти примеры подаются исключительно в целях описания и никоим образом не расцениваются как ограничивающие объем настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Сокращения и номенклатура
[0181] Соединения, синтезированные как рацемические смеси, определяются как "(рац)-" в соответствующем названии. Стереохимические назначания R/S были использованы для определения относительной стереохимии молекул. Ясно, что если не указано иное, соединения являются рацемическими смесями, содержащими соединение с названной стереохимией вместе с его энантиомером. Соединения, синтезированные как отдельные энантиомеры, определяются как "(s.e.)-" в соответствующем названии.
ацетат аммония
ACN
ацетонитрил
дуплет
двойной дуплет
DMF
И^-диметилформамид
DMSO
диметилсульфоксид
EtOAc
этилацетат
муравьиная кислота
константа взаимодействия
часы
гертц (Гц)
LAH
литийалюминийгидрид
LCMS
жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
LDA
диизопропиламид лития
мультиплет
MeOH
метанол
синглет
триплет
THF
тетрагидрофуран
квартет
Аналитические методы
[0182] Данные LCMS были получены либо (i) с использованием Agilant 1100 LC (колонка: Waters Symmetry, 3,5 мкм С18 100 х 4,6 мм) и Waters ZQ MS с использованием следующих градиентов:
Способ с использованием муравьиной кислоты (FA): композиция мобильной фазы А: 99% Н20 + 1% ACN [+ 0,1% муравьиной кислоты]; композиция мобильной фазы В: 95% ACN + 5% Н20 [+ 0,1% муравьиной кислоты]. Линейный градиент: 5-100 % В, ход минут 10 при 1 мл/мин.
Способ с использованием ацетат аммония (АА): композиция мобильной фазы А: 99% Н20 + 1% ACN [+ 10 ммоль ацетат аммония]; композиция мобильной фазы В: 95% ACN + 5% Н20 [+10 ммоль ацетат аммония]. Линейный градиент: 5-100 % В, ход минут 10 при 1 мл/мин;
либо (ii) с использованием Agilant 1100 LC (колонка: Luna С 18(2) 100А, 150x4,60 мм, 5 микрон) и Agilant 1100 LC/MS с использованием следующего градиента:
Способ с использованием муравьиной кислоты 2 (FA2): композиция мобильной фазы А: 99% Н20 + 1% ACN [+ 0,1% муравьиной кислоты]; композиция мобильной фазы В: 95% ACN + 5% Н20 [+ 0,1% муравьиной кислоты]. Линейный градиент: 5-100 % В, ход минут 20 при 1 мл/мин.
[0183] Препаративную ВЭЖХ выполняли с использованием Phenominex Luna С18 колонки.
[0184] ЯМР-спектр показывали с помощью протонного ЯМР, используя 300МГц спектрометр Bruker Avance, оснащенный 5 мм датчиком QNP (квадратурный ядерный датчик) и 400МГц спектрометр Bruker Avance И, оснащенный 5 мм датчиком QNP для измерений; 5 значения выражали в ррш (частиц на миллион).
[0185] Порошковая рентгеновская дифракция. XRPD выполняли с использованием рентгеновского дифрактометра Bruker AXS D8 Advance с использованием излучения СиКа (40 кВ, 40 мА), угломера 0 - 2 8, и отклонения V4 и приемных щелей, монохроматора Ge и детектора Lynxeye. Испытания на образцах проводили при условиях окружающей среды в качестве образцов на плоской тарелке с использованием порошка. Образец осторожно упаковывали в кавитационную фрезу, а затем в гладкую, без помех (510) кремниевую пластинку. Образец вращали в его собственной плоскости на протяжении анализа. Данные собирали в диапазоне углов от 2 до 42 °20, с величиной шага 0,05 °20 и временем собирания 0,5 с/шаг. Все собранные данные обрабатывали с использованием программного обеспечения Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1. Анализ данных и презентацию выполняли с использованием программного обеспечения Diffrac Plus EVA v 13.0.0.2 или v 15.0.0.0.
[0186] Данные спектра Рамана собирали с использованием микроскопа Рамана ThermoScientific DXR со следующими параметрами: лазер 780 нм; уровень мощности лазерного излучения 20,0 мВт; фильтр 780 нм; решетка 400 линий/нм; крошечное отверстие спектрограммы 50 мкм; время воздействия 30 секунд; и число воздействий 2. Диапазон смещения частоты при комбинационном рассеянии света находился в пределах от 55,13 до 3411,62 см-1. В качестве программного обеспечения для управления инструментами и анализа данных использовали OMNIC 8.3.
[0187] Термический анализ. Термальные явления анализировали с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA). Данные DSC собирали на Mettler DSC 823Е. Обычно 0,5-5,0 мг образца в алюминиевой сковороде с крошечными отверстиями нагревали при 10°С/мин от 25°С до 300°С. Продувку азотом образца поддерживали при 50 мл/мин на образцом. В качестве программного обеспечения для управления инструментами и анализа данных
использовали STARe v9.20. Данные TGA собирали на Mettler TGA/SDTA 85 le. Обычно 530 мг образца нагружали в предварительно взвешенный алюминиевый тигель и нагревали при 10°С/мин от температуры окружающей среды до 350°С. Продувку азотом образца поддерживали при 50 мл/мин на образцом. В качестве программного обеспечения для управления инструментами и анализа данных использовали STARe v9.20.
Синтетические способы
Пример 1а. Синтез (8.е.)-{(ЗаК,4К,6К,6а8)-6-[(2-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[с1] [1,3]диоксол-4-ил}метанола
Этап 1: (8.е.)-(Ш,28,ЗК,4К)-1-амино-2,3-(изопроплиденил)дигидрокси-4-гидроксиметил циклопентан
[0188] К смеси (5.е.)-(Ш,28^^)-3-амино-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диол гидрохлорида (7,00 г, 38,1 ммоль; полученного как отдельный энантиомер с помощью способа, описанного в WO2008/019124) и моногидрата и-толуолсульфоновой кислоты (8,23 г, 43,3 ммоль) в метаноле (43 мл) добавляли 2,2-диметоксипропан (32,3 мл, 263 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, а затем нейтрализировали 7 М NHVMeOH и концентрировали до сухого состояния. Остаток поглощали в 2М К2СОз (50 мл) и экстрагировали с ЕЮАС/СН2СН2 1:1 (3 X 50 мл). Смешанные органические вещества высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (s.e.)-(lR,2S,3R,4R)-l-aMHHo-2,3-(изопроплиденил)дигидрокси-4-гидроксиметил циклопентана (6,8 г, выход продукта 95%).
'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 4,49 - 4,40 (m, Ш), 4,16 - 4,05 (т, 1Н), 3,44 - 3,37 (т, 2Н), 3,25-3,16 (т, 1Н), 2,52-2,42 (т, 1Н), 2,16-2,04 (т, 2Н), 1.32 (s, ЗН), 1.18 (s, ЗН).
Этап 2: (8.е.)-{(ЗаК,4К,6Я,6а8)-6-[(2-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[а][1,3]диоксол-4-ил}метанол
[0189] К
суспензии
(lR,2S,3R,4R)-l-aMHHo-2,3-(H3onpommfleHmi^Hr^ipoKCH-4-
гидроксиметил циклопентана (2,76 г, 14,7 ммоль) в этаноле (46,5 мл) добавляли триэтиламин (4,28 мл, 30,7 ммоль) и 2-бром-7-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин (3,58 г, 15,4 ммоль; полученный с помощью способа, описанного в J. Med. Chem. 2010, 53, 1238-1249). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3,5 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухого состояния. Остаток растворяли в хлороформе, а затем промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество измельчали в порошок с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением (з.е.)-{(ЗаК,4Я,6К,6а8)-6-[(2-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[с!][1,3]диоксол-4-ил}метанола (5,0 г, выход продукта
88%). LCMS: (AA) М+ 383; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 8 8,14 (d, J= 5,6 Гц, 1Н), 6,43 (s, 1H), 6,28 (d, J= 5,7 Гц, 1H), 4,64 - 4,56 (m, 1H), 4,55 - 4,48 (m, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,75-3,61 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 1,88- 1,78 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
Пример lb. Синтез (рац)-{(ЗаК,4К,6К,6а8)-6-[(2-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[^[1,3]диоксол-4-ил}метанола
[0190] Способ, применимый для синтезирования (s.e.)-{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(2-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[с1][1,3]диоксол-4-ил}метанола как отдельного энантиомера, выполняли для
образования
(paц)-oтн-{(ЗaR,4R,6R,6aS)-6-[(2-бpoмпиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-
ил)амино]-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[с1][1,3]диоксол-4-ил}метанола, исходя из (рац)-отн-(1К,28,ЗК,5К)-3-амино-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диол гидрохлорида.
Способ А [Пример 2]
[0191] Нижеупомянутая процедура описывает синтез энантиомерно чистых соединений, исходя из (5.е.)-{(ЗаК,4К,6К,6а8)-6-[(2-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[с1][1,3]диоксол-4-ил}метанола. Ту же самую процедуру использовали для синтеза рацемических соединений, исходя из (рац)-{(ЗаК,4К,6К,6а8)-6-[(2-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[ <3][ 1,3]диоксол-4-ил }метанола.
Пример 2а. Синтез (8.е.)-((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил)метил сульфамата (1-98)
гОГ
одиночный энантиомер
Этап 1
но V4
Этап 1: (8.е)-((ЗаК,4К,6К,6а8)-2,2-диметил-6-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}тетрагидро-ЗаН-циклопента[ <1][1,3]диоксол-4-ил)метанол
[0192] Флакон для микроволнового излучения заполняли {(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(2-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[с!][1,3]диоксол-4-ил}метанолом (1,50 г, 3,91 ммоль), 1-нафталинбороновой кислотой (1,01 г, 5,87 ммоль), [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П), комплексом с дихлорметаном (1:1) (0,160 г, 0,196 ммоль), карбонатом цезия (2,55 г, 7,83 ммоль) и диоксаном/водой (6:1, 25 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой
печи при 120°С в течение 90 минут, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: этилацетат/гексан) с получением (s.e.)-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-диметил-6-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}тетрагидро-ЗаН-циклопента[ <1][1,3]диоксол-4-ил)метанола (1,5 г, выход продукта 89%). LCMS: (АА) М+1 431.
Этап 2: (8.е.)-((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил)метил сульфамат (1-98)
[0193] Во флакон, заполненный (s.e.)-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2^HMemn-6-{[2-(l-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}тетрагидро-ЗаН-
циклопента[с!][1,3]диоксол-4-ил)метанолом (1,76 г, 4,09 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (7,20 мл), добавляли хлорсульфонамид (1,42 г, 12,3 ммоль; полученный с помощью способа, описанного в J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15391). По истечению 1 часа реакционную смесь гасили метанолом (5 мл). Добавляли 6,0 М хлористоводородную кислоту в воде (3,41 мл, 20,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (8.е.)-((Ж^,38^)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил)метил сульфамата. LCMS: (AA) М+1 470; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,48 - 8,40 (m, 1Н), 8,19 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 2H), 7,81 -7,75 (m, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,37 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 4,24 - 4,06 (m, 3H), 4,04 - 3,99 (m, 1H), 3,96 - 3,89 (m, 1H), 2,55 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1H).
Пример 2b-A. Синтез (рац)-((т,211,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил)метил отн-сульфамата (1-2).
[0194] Процедуру способа А выполняли без применения (pa4)-{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(2-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента(^][1,3]диоксол-4-ил} метанола вместо (s.e.)-{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(2-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
циклопента[с!][1,3]диоксол-4-ил}метанола. LCMS: (AA) М+1 470; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,48 - 8,40 (m, 1Н), 8,19 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 2H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,37 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,24 - 4,06 (m, 3H), 4,04 - 3,99 (m, 1H), 3,96 - 3,89 (m, 1H), 2,55 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1H).
Способ В [Пример 2b-B]
Пример 2b-B. Альтернативный синтез (рац)-((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил)метил отн-сульфамата (1-2).
Этап 1: 1-Нафтоилацетонитрил
[0195] К раствору 2,50 М н-бутиллития в гексане (49,9 мл, 125 ммоль) в тетрагидрофуране (49.9 мл), охлажденном до -78°С, добавляли по каплям ацетонитрил (6,52 мл, 125 ммоль). Полученную в результате мутную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли по каплям этил а-нафтоат (8,87 мл, 49,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при
78°C в течение 2 часов. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, резко охлаждали уксусной кислотой (50мл) и делили на части между этилацетатом и водой. Органический слой высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: 5-15 % СНгС^/метанол) с получением 1-нафтоилацетонитрила (6,99 г, выход продукта 72%). *Н ЯМР (400 мГц, CDC13) 5 8,82 (d, J= 8,7 Гц, Ш), 8,11 (d, J= 8,3 Гц, 1H), 7,90 (t, J= 8,1 Гц, 2H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,57 (dt, J= 15,5, 7,2 Гц, 2H), 4,21 (s, 2H).
Этап 2: Этил 2-(1-нафтил)-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат
[0196] 1-Нафтоилацетонитрил (161 мг, 0,825 ммоль) и гидразин (0,11 мл, 3,5 ммоль) нагревали в этаноле (1,1 мл) при 70°С в закрытом флаконе в течение 60 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель. Неочищенный материал поглощали в 5 мл этилацетата и промывали водой и солевым раствором. Органический слой концентрировали в вакууме с получением 3-(1-нафтил)-Ш-пиразол-5-амина, который растворяли в уксусной кислоте (0,375 мл, 6,60 ммоль). Добавляли диэтилэтоксиметиленмалонат (0,182 мл, 0,907 ммоль) и смесь нагревали при 120 °С в течение 3 часов в закрытом флаконе. Во время реакции образовывался осадок. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и собирали твердое вещество в воронке Бюхнера и промывали чистым для анализа спиртом с получением этил 2-(1-нафтил)-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилата (166 мг, выход продукта 60%). 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 6 8,73 - 8,66 (m, Ш), 8,64 (s, 1Н), 8,02 (dd, J = 8,9, 3,4 Гц, 2Н), 7,87 - 7,78 (т, 1Н), 7,68 - 7,52 (т, ЗН), 6,71 (s, Ш), 4,25 (q, J= 7,1 Гц, 2Н), 1,30 (t,J= 7,1 Гц, ЗН).
Этап 3: 2-(1-Нафтил)-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксильная кислота
[0197] Этил 2-(1-нафтил)-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат (163 мг, 0,489 ммоль) перемешивали в 4 М NaOH (2,4 мл) и этаноле (1,2 мл) при 100°С в закрытом флаконе в течение 5 часов, во время чего образовывался осадок. Реакционную смесь разбавляли водой и насыщенным раствором хлорида аммония с доведением рН до
приблизительно 4. Осадок собирали в воронке Бюхнера с получением 2-(1-нафтил)-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксиловой кислоты (145 мг, выход продукта 97%). 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 6 8,74 (s, 1Н), 8,72 - 8,64 (m, Ш), 8,03 (dd, / = 11,4, 5,4 Гц, 2Н), 7,86 (d, J= 6,3 Гц, 1Н), 7,69 - 7,52 (т, ЗН), 6,80 (s, 1Н).
Этап 4: 2-(Нафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-он
[0198] 2-(1-нафтил)-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксиловую кислоту (2,00 г, 6,55 ммоль) перемешивали в диметилсульфоксиде (5,06 мл, 71,2 моль) в 350 мл закрытом реакционном сосуде. Хлорид натрия (0,545 г, 9,33 моль) растворяли в воде (2,26 мл) и добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 3 дней, во время чего добавляли дополнительные 8 мл DMSO вместе с 15 мл дополнительной воды. Полученный в результате осадок собирали в воронке Бюхнера с получением 2-(нафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (1,48 г, 87%). LCMS: (АА)М+1 262.
Этап 5: 7-Хлор-2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин
[0199] 2-(Нафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-он (4,0 г, 15 ммоль) нагревали в хлориде фосфорила (28 мл) в закрытом флаконе при 105°С и перемешивали в течение 5 часов. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали на лед. Полученное в результате твердое вещество собирали на воронке Бюхнера с получением 7-хлор-2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидина (4,3 г, выход продукта 100%). LCMS: (AA) М+1 280.
Этап 6: (Рац)-(18,2К,ЗК,5К)-3-(гидроксиметил)-5-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентан-1,2-диил релди-бензоат
[0200] Смесь (рац)-(1К,28,ЗЯ,5К)-3-амино-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диил релди-бензоат гидрохлорида (0,300 г, 0,767 ммоль; полученная как рацемическая смесь с использованием способа, описанного в РСТ публикации заявки №WO2008/019124), 7-хлор-2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин (0,165 г, 0,590 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,360 мл, 2,06 ммоль) в N-метилпирролидине (0,80 мл) нагревали в закрытом реакционном флаконе при 90°С и перемешивали в течение 2 часов.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: 0-60 % этилацетат/гексаны) с получением (pa4)-(lS,2R,3R,5R)-3-(гидроксиметил)-5-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентан-1,2-диил релди-бензоат (0,086 г, выход продукта 24%). LCMS: (AA) М+1 599; *Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8,69 - 8,57 (m, 1H), 8,29 (d, J= 5,2 Гц, 1H), 8,09 - 7,98 (m, 2H), 7,97 -7,84 (m, 4H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,63 - 7,32 (m, 10H), 6,82 (s, 1H), 6,34 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 5,76 - 5,66 (m, 1H), 5,65 - 5,57 (m, 1H), 4,41 - 4,28 (m, Ш), 3,97 - 3,84 (m, 1H), 3,80 - 3,66 (m, Ш), 3,19-3,07 (m, 1H), 2,75-2,59 (m, 2H), 1,92- 1,80 (m, 1H).
Этап 7: (рац)-((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил)метил отн-сульфамат (1-2)
[0201] К раствору (18^^^)-3-(гидроксиметил)-5-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентан-1,2-диил релди-бензоата (0,243 г, 0,406 ммоль) в НК-диметилформамиде (2,4 мл), охлажденном до 0°С, добавляли хлорсульфонамид (141 мг, 1,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем концентрировали в вакууме. Добавляли 1,0 М NaOH (2 мл) и метанол (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения гидролиза бензоата. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в метаноле и фильтровали через шприцевой фильтр. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: 0-8 % МеОН-.СНгСЬ.) с получением (рац)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-{[2-(l-нaфтил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-ил]амино}циклопентил)метил отн-сульфамата (59 мг, выход продукта 31%). LCMS: (AA) М+1 470; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 6 8,48 - 8,40 (m, 1Н), 8,19 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 7,99 -7,90 (m, 2H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,37 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 4,24 - 4,06 (m, 3H), 4,04 - 3,99 (m, 1H), 3,96 - 3,89 (m, 1H), 2,55 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 1,60- 1,48 (m, 1H).
Пример 3. Синтез (8.е.)-[(т,2К,38,4К)-4-{[2-(4-хлор-1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил сульфамата (1-108).
Pd(Ph3P)2CI2 ацетат калия
диоксан Этап 1
a. H2NS02CI, DMF
b. 6М HCI (водн.)
Этап 3
Этап 1: (8.е.)-((ЗаК,4К,6К,6а8)-2,2-диметил-6-{[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}тетрагидро-ЗаН-
циклопента[а][1,3]диоксол-4-ил)метанол.
[0202] К раствору (8.е.)-{(ЗаК,4К,6К,6а8)-6-[(2-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента^][1,3]диоксол-4-ил}метанола (500 мг, 1,30 ммоль) в 1,4-диоксане (8,0 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (663 мг, 2,61 моль), бис(трифенилфосфин)палладия(П) хлорид (102 мг, 1,46 ммоль) и ацетат калия (630 мг, 6,40 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 20 часов, во время чего добавляли дополнительный бис(трифенилфосфин) палладия (И) хлорид (114 мг) в двух порциях. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит с получением (s.e.)-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-flHMeTHn-6-{[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}тетрагидро-ЗаН-циклопента[с1][1,3]диоксол-4-ил)метанола (2 г), который применяли без дальнейшей очистки.
Этап 2: (8.е.)-[(ЗаК,4К,6К,6а8)-6-{[2-(4-хлор-1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[а] [1,3]диоксол-4-ил] метанол
[0203] Флакон для микроволнового излучения заполняли ((ЗаК,4К,6К,6а8)-2,2-диметил-6-{[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}тетрагидро-ЗаН-циклопента[с!][1,3]диоксол-4-ил)метанолом (0,25 г, 0,58 ммоль), 1-хлор-4-йодо-нафталином (0,38 г, 1,30 ммоль), [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П), в комплексе с дихлорметаном (1:1) (29 мг, 0,036 ммоль), карбонатом цезия (0,70 г, 2,2 ммоль), 1,4-диоксаном (4,0 мл, 50 ммоль) и водой (0,60 мл, 30 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 30 минут, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (0-80 % этилацетат/гексаны) с получением (s.e.)-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{[2-(4-xnop-l-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[с!][1,3]диоксол-4-ил]метанола (0,450 г, выход продукта 167%). LCMS: (AA) М+1 465.
Этап 3: (8.е.)-[(Ш,2К,38,4К)-4-{[2-(4-хлор-1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил сульфамат (1-108)
[0204] Титульное соединение синтезировали из (s.e.)-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{[2-(4^op-l-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[ <3][1,3]диоксол-4-ил]метанола, исходя из этапа 2 способа A. LCMS: (AA) М+1 504; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,54 (d, J= 7,8 Гц, 1Н), 8,36 (d, J= 8,5 Гц, 1H), 8,21 (d, J=
5.5 Гц, 1H), 7,79 - 7,58 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 6,40 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 4,26 - 4,10 (m, 3H),
4.06 - 3,99 (m, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 2,56 - 2,46 (m, 1H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 1,61 - 1,50
(m, 1H).
Пример 4. Синтез (рац)-((т,2К,38,4К)-4-{[5-хлор-2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамата (1-9).
о.5 м тошмвон
ЕЮН Этап1
b. NaOH{1M) Н20. MeOH
Этап 4
Этап 1: 7-гидрокси-2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он
[0205] К раствору 3-(1-нафтил)-1Н-пиразол-5-амина (654 мг, 3,12 ммоль) и диметилмалоната (0,394 мл, 3,44 ммоль) в безводном этаноле (9,44 мл, 162 ммоль) добавляли 0,5 М метоксида натрия в метаноле (12,5 мл, 6,25 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в атмосфере азота всю ночь. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в воде и осадок собирали в воронке Бюхнера с получением 2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-диола (534 мг, выход продукта 62%). LCMS: (AA) М+1 278; *Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 10,17 (s, 1Н), 8,73 (dd, У = 8,2, 4,8 Гц, 1Н), 7,99 - 7,88 (m, 2H), 7,72 (dd, J= 7,1, 1,1 Гц, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 4H), 5,83 (s, 1H), 4,14 (s, 1H).
Этап 2: 5,7-дихлор-2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин.
[0206] Смесь 7-гидрокси-2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (534 мг, 1,92 ммоль), Ы,Ы-диэтиланилина (0,952 мл, 5,98 ммоль), пентахлорида фосфора (205 мг, 0,986 ммоль) и хлорида фосфорила (8,98 мл, 96,3 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед. Осадок собирали в воронке Бюхнера с получением 5,7-дихлор-2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидина (538 мг, выход продукта 89%). LCMS: (AA) М+1 314; 'Н ЯМР (400 мГц,
DMSO) 8 8,68 - 8,61 (m, 1H), 8,09 - 8,02 (m, 2H), 7,90 (dd, J= 7,2, 1,2 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,2, 7,2 Гц, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 2H), 7,32 (s, 1H).
Этап 3: (рац)-(Ш,28,ЗК,5К)-3-{[5-хлор-2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диил отн-ди-бензот
[0207] Суспензию (рац)-(1К,28,ЗК,5К)-3-амино-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диил релди-бензоат гидрохлорида (150 мг, 0,382 ммоль), 5,7-дихлор-2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидина (100 мг, 0,318 ммоль) и Ы^-диизопропилэтиламина (0,166 мл, 0,955 ммоль) в тетрагидрофуране (1,05 мл) нагревали в закрытом реакционном флаконе при 80°С в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: 0-80 % этилацетат-.гексаны) с получением (рац)-(1К,28,ЗК,5К)-3-{[5-хлор-2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диил релди-бензоата (118 мг, выход продукта 59%). LCMS: (AA) М+1 633; ]Н ЯМР (400 мГц, CDC13) 8 8,57 - 8,52 (m, Ш), 8,01 - 7,97 (m, 2H), 7,94 - 7,89 (m, 2H), 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,73 (dd, У= 7,1, 1,1 Гц, Ш), 7,63 (d, J= 7,5 Гц, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,32 (m, 8H), 6,71 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,66 (t, J= 4,8 Гц, 1H), 5,55 (t, J= 5,0 Гц, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 1H), 3,85 - 3,79 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 2,57 - 2,49 (m, 2H), 1,77- 1,64 (m, 1H).
Этап 4: (рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-{[5-хлор-2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-9)
[0208] Титульное соединение синтезировали из (pa4)-(lR,2S,3R,5R)-3-{[5^op-2-(l-нафтил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диил отн ди-бензоата, исходя из этапа 7 способа В (выход продукта 19%). LCMS: (AA) М+1 504; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 8 8,48 - 8,42 (m, 1Н), 7,99 - 7,91 (m, 2H), 7,81 - 7,76 (m, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,25 - 4,06 (m, 3H), 4,01 (t, J= 6,0 Гц, 1H), 3,94 (t, J= 5,3 Гц, 1H), 2,54 - 2,34 (m, 2H), 1,57 (dt, J= 12,6, 9,0 Гц, 1H).
Пример 5. Синтез (рац)-{(Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-[(5-метил-2-
фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]циклопентил}метил отн-сульфамата (I-
4).
толуол
^ Этап 1
NH2
NH3+CI"
H,N
Этап 1: 5-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-он
[0209] Смесь 5-фенил-1Н-пиразол-3-иламина (501 мг, 3,15 ммоль) и сложного этилового эфира 3-оксобутановой кислоты (0,433 мл, 3,39 ммоль) в безводном толуоле (2,9 мл) нагревали при 120°С в закрытом флаконе. После 2 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок собирали в воронке Бюхнера и промывали гексанами с получением 5-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (577 мг, выход продукта 81%). LCMS: (AA) М+1 226; 'н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 12,35 (s, Ш), 8,01 -7,92 (m, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
Этап 2: 7-хлор-5-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин
[0210] 5-Метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-он (210 мг, 0,932 ммоль) нагревали хлориде фосфорила (1,74 мл, 18,6 ммоль) в закрытом флаконе при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали на лед. Полученную в результате суспензию экстрагировали дихлорметаном и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2S04, фильтровали
и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент 0-100 % этилацетат:гексаны) с получением 7-хлор-5-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидина (123 мг, выход продукта 54%). LCMS: (AA) М+1 244; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,07 - 8,02 (m, 2Н), 7,53 - 7,47 (m, 2Н), 7,46 - 7,41 (m, Ш), 7,32 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 2,53 (s, 3H).
Этап 3: (рац)-(18,2К,ЗК,5К)-3-(гидроксиметил)-5-[(5-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]циклопентан-1,2-диил релди-бензоат
[0211] Титульное соединение синтезировали из 7-хлор-5-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидина, исходя из этапа 3 из способа D, за исключением использования DMF вместо THF. LCMS: (AA) М+1 563; ]Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,06 - 7,97 (m, ЗН), 7,88 (d, J= 7,7 Гц, 2Н), 7,62 - 7,49 (m, 2Н), 7,46 - 7,29 (m, 8Н), 6,62 (s, 1Н), 6,24 (s, 1H), 5,70 - 5,58 (m, 2H), 4,60 - 4,50 (m, 1H), 3,91 - 3,81 (m, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,95 - 1,82 (m, 1H).
Этап 4: (рац)-{(Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-[(5-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]циклопентил}метил отн-сульфамат (1-4)
[0212] Титульное соединение синтезировали из (рац)-(18,211,ЗК,511)-3-(гидроксиметил)-5-[(5-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]циклопентан-1,2-диил релди-бензоата, исходя из этапа 7 из способа В (выход продукта 35%). LCMS: (AA) М+1 434; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,00 (d, J= 7,4 Гц, 2Н), 7,44 (t, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,37 (t, J= 7,2 Гц, 1Н), 6,63 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 2H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 4,03 - 3,95 (m, 2H), 2,58 - 2,36 (m, 5H), 1,62 - 1,50 (m, 1H).
Способ F [Пример 6]
Пример 6. Синтез (рац)-{(Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-[(6-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]циклопентил}метил отн-сульфамата (I-89).
25% NaOMe.'MeOH M'nnA- N.N диэтиланилин\=/ N-ns^X диизопропилэтиламин
эГ" J" Э1ал2 1 э(tm)>
J-Nv^4 a H2NS02CI. DMF VN-s^\ Hj.Pd.'C NH
_ NH * " y^^NH ** OO^/Y
, /^Г* b. NaOH(1M) Op ---/^ CH3CQ2Ne..THF \J
но V-H20,MeOH s-o VJ, H2N' urf"
Bzd Шг Этап 4 H*N H6~ ьн Этап 5 H0
Этап 1: 7-гидрокси-6-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он
[0213] К раствору диметил метилмалоната (1,30 мл, 9,80 ммоль) и 5-амино-З-фенилпиразола (1,50 г, 9,42 ммоль) в метаноле (11 мл) добавляли 25% метоксид натрия в метаноле (6,04 мл, 26,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 48 часов. Осадок собирали в воронке Бюхнера и промывали дихлорметаном с получением 7-гидрокси-6-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (2,87 г, выход продукта 95%). LCMS: (AA) М+1 242; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 10,39 (s, 1Н), 7,92 - 7,86 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 1,75 (s, 3H).
Этап 2: 5,7-дихлор-6-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин
[0214] Титульное соединение синтезировали из 7-гидрокси-6-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она, исходя из этапа 2 из способа D (выход продукта 61%).
Этап 3: (рац)-(Ш,28,ЗК,5К)-3-[(5-хлор-6-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диил релди-бензоат
[0215] Титульное соединение синтезировали из 5,7-дихлор-6-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидина, исходя из этапа 3 из способа D, за исключением использования DMF вместо THF (выход продукта 85%). LCMS: (AA) М+1 597.
Этап 4: (рац)-{(Ш,211,38,4К)-4-[(5-хлор-6-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,3-дигидроксициклопентил}метил отн-сульфамат
[0216] Титульное соединение синтезировали из (pa4)-(lR,2S,3R,5R)-3-[(5^op-6-Mema-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диил релди-бензоата, исходя из этапа 7 из способа В (выход продукта 74%). LCMS: (АА) М+1 468.
Этап 5: (рац)-{(1К,2К,38,4Я)-2,3-дигидрокси-4-[(6-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]циклопентил}метил отн-сульфамат (1-89)
[0217] Сосуд для реакций под давлением заполняли (pa4)-{(lR,2R,3S,4R)-4-[(5^op-6-метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,3-Дигидроксициклопентил}метил отн-сульфаматом (111 мг, 0,237 ммоль), тетрагидрофураном (1,4 мл) и Pd [10% на углероде/50% смачиваемый водой; тип Degussa) 76 мг, 0,036 ммоль)]. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (30 фунт/кв. дюйм) в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (paц)-{(lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-[(6-мeтил-2-фeнилпиpaзoлo[l,5-а]пиримидин-7-ил)амино]циклопентил}метил отн-сульфамата (15 мг, выход продукта 13%). LCMS: (FA) М+1 434; "Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,05 - 7,98 (m, 2Н), 7,94 (s, 1Н), 7,43 (t, J= 7,4 Гц, 2H), 7,36 (t, J= 7,3 Гц, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,20 (t, J= 7,8 Гц, 2H), 4,03 -3,94 (m, 2H), 2,64 (s, 1H), 2,54-2,31 (m, 5H), 1,64-1,51 (m, 1H).
Пример 7. Соединения, полученные с помощью способа А
[0218] (рац)-[(1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(1Н-индол-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат (1-32). Титульное соединение получали с использованием {1-[трет-бутил(диметил)силил]-1Н-индол-3-ил}бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 459; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,31 - 8,26 (m, Ш), 8,10 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,28 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 2H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 4,07 (t, J= 5,8 Гц, 1H), 4,00 (t, J - 5,4 Гц, 1H), 2,61 - 2,50 (m, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 1,67- 1,56 (m, 1H).
[0219] (рац)-[(1К,2К,38,4К)-4-{[2-(9Н-карбазол-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил] метил отн-сульфамат (1-37). Титульное соединение получали с использованием 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазола на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 509; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,78 (s, 1Н), 8,19 - 8,03 (m, ЗН), 7,51 (d, J= 8,5 Гц, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,38 (dd, J= 8,1, 7,1 Гц, 1H), 7,18 (t, J= 7,4 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,29 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 4,31 - 4,20 (m, 2H), 4,16 - 3,97 (m, 3H), 2,61 - 2,49 (m, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 1H), 1,68-1,55 (m, 1H).
[0220] (рац)-[(1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(5-метил-2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат (1-38).
Титульное соединение получали с использованием 5-метил-2-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-тиазола на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 517; "Н ЯМР (300 МГц, MeOD) 5 8,17 (d, J= 5,5 Гц, 1Н), 8,06 -7,93 (m, 2H), 7,56 - 7,41 (m, ЗН), 6,83 (s, 1H), 6,36 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 4,34 - 3,95 (m, 5H), 2,84 (s, 3H), 2,73 - 2,34 (m, 2H), 1,70 - 1,53 (m, 1H).
[0221] (рац)-[(1К,2К,38,4К)-4-{[2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил] метил отн-сульфамат (1-54). Титульное соединение получали с использованием сложного пинаколового эфира 1-бок-5-хлориндол-3-бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 493; *Н ЯМР (300 МГц, MeOD) б 8,28 (d, J= 2,0 Гц, 1Н), 8,10 (d, J= 5,5 Гц, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,41 (d, J = 8,6 Гц, Ш), 7,15 (d, J= 10,6 Гц, 1Н), 6,68 (s, 1Н), 6,28 (d, J= 5,5 Гц, 1Н), 4,32 - 3,94 (m, 5Н), 2,62 - 2,34 (т, 2Н), 1,68 - 1,48 (т, 1Н).
[0222] (рац)-[(т,2Я,38,4К)-4-{[2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат (1-55). Титульное соединение получали с использованием сложного пинаколового эфира 1-бок-6-хлориндол-3-бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 493; *Н ЯМР (300 МГц, MeOD) 5 8,30 (d, J= 8,5 Гц, Ш), 8,08 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,14 (d, J= 8,6 Гц, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,25 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 4,31 -4,18 (m, 2H), 4,17 - 3,95 (m, 3H), 2,60 - 2,36 (m, 2H), 1,66 - 1,50 (m, 1H).
[0223] (рац)-[(т,2К,38,4К)-4-{[2-(9Н-карбазол-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат (1-62). Титульное соединение получали с использованием 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазола на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 509; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) б 8,14 - 8,03 (m, 4Н), 7,88 - 7,83 (т, 1Н), 7,46 (d, J= 8,1 Гц, 1Н), 7,41 - 7,34 (т, 1Н), 7,20 - 7,13 (т, 1Н), 6,82 (s, 1Н), 6,28 (d, J= 5,6 Гц, 1Н), 4,29 - 4,19 (т, 2Н), 4,15-3,97 (т, ЗН), 2,58-2,48 (т, 1Н), 2,48-2,36 (т, 1Н), 1,65 - 1,54 (т, 1Н).
[0224] (рац)-[(1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат (1-67).
Титульное соединение получали с использованием 2-фенил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-оксазола на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 487; JH ЯМР (300 МГц, MeOD) 5 8,22 - 8,09 (m, ЗН), 7,80 (s, Ш), 7,59 - 7,51 (m, ЗН), 6,81 (s, 1H), 6,39 (d, ./=5,6 Гц, 1H), 4,31 -4,19 (m, 2H), 4,18-4,08 (m, 1H), 4,07-3,96 (m, 2H), 2,57 - 2,37 (m, 2H), 1,67 - 1,56 (m, 1H).
[0225] (8.е)-[(1Я,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-({2-[2-метокси-5-
(трифторметокси)фенил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-7-ил }амино)циклопентил] метил сульфамат (1-102). Титульное соединение получали с использованием 2-метокси-5-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 534; •н ЯМР (400 мГц, DMSO) б 8,22 (d, J= 3,1 Гц, 1Н), 8,16 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 7,75 (s, Ш), 7,56 - 7,33 (т, ЗН), 7,27 (d, J= 9,2 Гц, 1Н), 6,97 (s, 1Н), 6,29 (d, J = 5,4 Гц, 1Н), 5,04 (d, J = 5,4 Гц, 1Н), 4,82 (s, Ш), 4,17 - 4,00 (т, 2Н), 4,00 - 3,94 (т, 2Н), 3,81-3,73 (т, Ш), 3,32 (s, ЗН), 2,38-2,18 (т, 2Н), 1,57- 1,45 (т, 1Н).
[0226] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-(2-(дибензо[М]фуран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-10). Титульное соединение получали с использованием дибензотиофен-4-бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 510; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,40 - 8,34 (m, Ш), 8,18 (d, У= 5,5 Гц, 1Н), 8,10 - 8,04 (m, 2H), 7,72 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 7,58 -7,37(m, 3H), 7,31 (s, 1H), 6,37 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,30-4,21 (m, 2H), 4,19-4,11 (m, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 1H), 4,03 - 3,99 (m, 1H), 2,62 - 2,50 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 1H).
[0227] (8.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(дибензо[Ь^]фуран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат (1-103). Титульное соединение получали с использованием дибензотиофен-4-бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 510; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5
8.40 - 8,34 (m, 1Н), 8,18 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 8,10 - 8,04 (m, 2H), 7,72 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 7,58 -7,37 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 6,37 (d, 7=5,6Гц, 1H), 4,30-4,21 (m, 2H), 4,19-4,11 (m, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 1H), 4,03 - 3,99 (m, 1H), 2,62 - 2,50 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 1H).
[0228] (рац)-[(1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(1Н-индол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат (1-74). Титульное соединение получали с использованием 5-индолил-бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 459; *Н ЯМР (300 МГц, MeOD) 5 8,29 (s, 1Н), 8,18 (d, J= 7,0 Гц, Ш), 7,93 - 7,76 (m, 1H), 7,48 (d,J= 8,5 Гц, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,61 (d, J= 7,1 Гц, 1H), 6,57 - 6,53 (m, Ш), 4,44 - 4,18 (m, 3H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 2,54 - 2,35 (m, 2H), 1,82 - 1,63 (m, 1H).
[0229] (8.е.)-((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)-фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат (1-101).
Титульное соединение получали с использованием трифторметилтио-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензола на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 520; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,41 (s, 1Н), 8,22 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 8,14 (d,J= 5,4 Гц, 1H), 7,71 (d,J=7,8 Гц, 1H), 7,65-7,54 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,34 (d, J-5,5 Гц, 1H), 4,30-3,92 (m, 5H), 2,57-2,34 (m, 2H), 1,67- 1,52 (m, 1H).
[0230] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-
(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-44). Титульное соединение получали с использованием трифторметилтио-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензола на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 520; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5
8.41 (s, 1Н), 8,22 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 8,14 (d, J= 5,4 Гц, 1Н), 7,71 (d, J= 7,8 Гц, 1Н), 7,65 -7,54 (m, 1Н), 6,83 (s, Ш), 6,34 (d, J= 5,5 Гц, Ш), 4,30 - 3,92 (т, 5Н), 2,57 - 2,34 (т, 2Н), 1,67- 1,52 (га, Ш).
8.41
[0231] (8.е.)-((Ш,2К,38,4К)-4-(2-(4-фторнафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат (1-100). Титульное соединение получали с использованием 4-фторнафталин-1-бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 488; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,60 - 8,49 (m, Ш), 8,27 - 8,14 (m, 2Н), 7,85 - 7,77 (m, 1Н), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,37 - 7,26 (m, Ш), 6,71 (s, 1H), 6,42 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 4,28 - 4,12 (m, 3H), 4,08 - 4,03 (m, 1H), 4,01 -3,96 (m, 1H), 2,62-2,36 (m, 2H), 1,65-1,51 (m, 1H).
[0232] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-65).
Титульное соединение получали с использованием 2-метокси-5-(трифторметил)фенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (FA) М+1 518;'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) б 8,59 - 8,45 (m, 1Н), 8,16 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 7,91 - 7,70 (т, 2Н), 7,60 - 7,30 (т, ЗН), 6,97 (s, 1Н), 6,29 (d, J= 5,4 Гц, 1Н), 5,05 (s, Ш), 4,82 (s, 1Н), 4,22 - 4,07 (т, 1Н), 4,07 - 3,89 (т, 5Н), 3,81 - 3,69 (т, 1Н), 2,37 -2,16 (т, 2Н), 1,59- 1,44 (т, Ш).
[0233] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-((2-(2-метокси-5-
(трифторметокси)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-66). Титульное соединение получали с использованием 2-метокси-5-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (FA) М+1 534; *Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,22 (d, J= 3,0 Гц, Ш), 8,15 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,28 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 4,05 - 3,89 (m, 6H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 2,37 - 2,17 (m, 2H), 1,57 -1,43 (m, 1H).
[0234] (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-((2-(бензо[Ь]тиофен-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-61). Титульное соединение получали с использованием сложного пинаколового эфира бензотиофен-4-бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (FA) М+1 476; *Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,38 (d, J= 5,5 Гц, 1Н), 8,20 - 8,15 (m, 2H), 8,07 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,87 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,58 - 7,41 (m, 2H),
6,93 (s, 1H), 6,31 (d,J= 5,4 Гц, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 4H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 2,41-2,18 (m, 2H), 1,61-1,43 (m, 1H).
[0235] (рац)-((т,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-((2-(5-(трифторметил)тиофен-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-60).
Титульное соединение получали с использованием 5-(трифторметил)тиофен-2-илбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (FA) М+1 494; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,21 - 8,13 (m, 1Н), 7,82 - 7,75 (m, 2H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,48 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,31 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 5,06 - 5,00 (m, 1H), 4,84 - 4,77 (m, Ш), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 3H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 2,37 - 2,17 (m, 2H), 1,53 -1,42 (m, 1H).
[0236] (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-((2-(дибензо[Ь,а]тиофен-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-56).
Титульное соединение получали с использованием дибензо[Ь4]тиофен-4-илбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (FA) М+1 526; *Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,51 - 8,39 (m, 2Н), 8,27 - 8,20 (m, 2Н), 8,12 - 8,02 (m, Ш), 7,67 (t, J = 7,7 Гц, Ш), 7,61 - 7,42 (m, 4Н), 7,39 - 7,27 (m, 1Н), 7,13 (s, 1H), 6,39 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 4,21-4,13 (m, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 3H), 3,86 - 3,76 (m, 1H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,36 - 2,21 (m, 1H), 1,68- 1,42 (m, 1H).
[0237] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-((2-(3-(дифторметокси)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-50).
Титульное соединение получали с использованием 3-(дифторметокси)-бензолбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 486; !Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,15 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 8,00 - 7,93 (m, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 1H), 7,77 -7,66 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,28 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,12 - 4,94 (m, 1H), 4,90 - 4,72 (m, 1H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,08 - 3,89 (m, 3H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 2,40 -2,17 (m, 2H), 1,57 - 1,40 (m, 1H).
[0238] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-((2-(3-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-51). Титульное соединение получали с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-феноксифенил)-1,3,2
диоксаборолана на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 512; !Н ЯМР (300 МГц, DMSO) б 8,13 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 7,92 - 7,82 (m, 2Н), 7,49 (t, J= 7,9 Гц, 1Н), 7,44 - 7,35 (т, 2Н), 7,13 (t, J= 7,4 Гц, 1Н), 7,08 - 6,97 (т, ЗН), 6,93 (s, 1Н), 6,26 (d, J = 5,4 Гц, 1Н), 4,20 - 4,07 (т, Ш), 4,07 - 3,86 (т, ЗН), 3,80 - 3,69 (т, Ш), 2,40 - 2,14 (т, 2Н), 1,55- 1,40 (т, 1Н).
[0239] (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-((2-(бензо[Ь]тиофен-7-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-45). Титульное соединение получали с использованием 1 -бензотиен-7-илбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (FA) М+1 476; *Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,25 (s, 1Н), 8,10 (d, J= 7,3 Гц, 1H), 7,99 (d, J= 7,2 Гц, 1H), 7,88 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 7,59 -7,46 (m, 4H), 7,26 (d, J= 7,5 Гц, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,39 (d, J= 5,2 Гц, 1H), 5,09 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 4,85 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 4,11 - 3,95 (m, 3H), 3,86 - 3,76 (m, 1H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 2,36 - 2,24 (m, 1H), 1,56 - 1,44 (m, 1H).
[0240] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-((2-(3-
(трифторметокси)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-40). Титульное соединение получали с использованием м-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 504; 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,20 - 8,04 (m, ЗН), 7,67 -7,58 (m, 1Н), 7,44 - 7,36 (m, Ш), 7,03 (s, Ш), 6,29 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 3,89 (m, 3H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 2,39 - 2,17 (m, 2H), 1,58 -1,42 (m, 1H).
[0241] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-((2-(3-(пиридин-2-
ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-36). Титульное соединение получали с использованием (З-пиридин-2-илфенил)бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 497; 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,79 - 8,66 (m, 2Н), 8,22 - 7,87 (m, 6Н), 7,80 -7,67 (m, 1Н), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,28 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 4,20 - 3,95 (m, 4H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 1H), 2,42 - 2,19 (m, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 1H).
[0242] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-((2-(3-бромфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-28). Титульное соединение получали с использованием 3-бромфенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 498; !Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,33 (s, 1Н), 8,15 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 8,07 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,28 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,05 - 4,99 (m, 1H), 4,83 -4,77 (m, 1H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,07 - 3,91 (m, 3H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 2,40 - 2,17 (m, 2H), 1,58- 1,43 (m, 1H).
[0243] (рац)-((Ш,2К,38,4Б1)-4-((2-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-29).
Титульное соединение получали с использованием 2-фтор-5-(трифторметил)фенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (FA) М+1 506; *Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,64 - 8,58 (m, Ш), 8,20 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 7,94 - 7,84 (m, 2H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,48 (s, 2H), 6,86 (d, J= 4,2 Гц, 1H), 6,35 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,04 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 4,81 (d, J= 5,2 Гц, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 3H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 2,38 - 2,17 (m, 2H), 1,58 - 1,45 (m, 1H).
[0244] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-((2-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-30).
Титульное соединение получали с использованием 2-хлор-5-(трифторметил)фенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (FA) М+1 522; 1Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,33 - 8,27 (m, 1Н), 8,21 (d, J= 5,3 Гц, Ш), 7,95 - 7,91 (m, Ш), 7,90 - 7,81 (m, 2H), 7,47 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,34 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,02 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 4,80 (d, J= 5,2 Гц, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 1H), 4,06 - 3,90 (m, 3H), 3,80-3,71 (m, 1H), 2,38- 2,15 (m, 2H), 1,57- 1,43 (m, 1H).
[0245] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-((2-(хинолин-8-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-17). Титульное соединение получали с использованием 8-хинолин-бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (FA) М+1 471; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 8 9,07 -9,01 (m, 1Н), 8,66 - 8,60 (m, 1H), 8,49 - 8,43 (m, 1H), 8,18 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 8,10 - 8,03 (m, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 2H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,48 (s, 3H), 6,28 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 5,04 (d, J=
5,5 Гц, 1H), 4,81 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 3,91 (m, 3H), 3,83 - 3,72 (m, 1H), 2,43-2,16 (m, 2H), 1,58 - 1,44 (m, 1H).
[0246] (8.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(1-фторнафталин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат (1-119). Титульное соединение получали с использованием 2-(1-фтор-2-нафтил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 488; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,47 - 8,41 (m, 1Н), 8,22 - 8,16 (m, 2H), 8,04 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,90 (d, J= 8,7 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 6,94 (d, J= 4,0 Гц, 1H), 6,32 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 4,07 - 3,95 (m, 3H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 2,38-2,23 (m, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 1H).
[0247] (8.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(4-фторнафталин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат (1-118). Титульное соединение получали с использованием 2-(4-фтор-2-нафтил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 488; *Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,51 (s, Ш), 8,16 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 8,15 - 8,05 (m, 3H), 7,70 -7,62 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,29 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,14 (dd, J= 9,7, 5,9 Гц, 1H), 4,07-3,93 (m, 3H), 3,81 - 3,75 (m, 1H), 2,39-2,21 (m, 2H), 1,58- 1,48 (m, 1H).
[0248] (8.е.)-((Ш,2К,38,4К)-4-(2-(3-фторнафталин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат (1-116). Титульное соединение получали с использованием 2-(3-фтор-2-нафтил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 488; *Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,80 (d, J= 7,7 Гц, 1Н), 8,19 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 8,04 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,96 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 3H), 6,86 (d, J= 4,2 Гц, 1H), 6,33 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,05 (d, J= 5,2 Гц, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 4,10 -3,94 (m, 3H), 3,83 - 3,74 (m, 1H), 2,40 - 2,22 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 1H).
[0249] (8.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(6-фторнафталин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат (1-113). Титульное соединение получали с использованием 2-(6-фтор-2-нафтил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 488;
'H ЯМР (400 мГц, DMSO) 8 8,66 (s, 1Н), 8,32 (d, J= 8,6 Гц, 1H), 8,15 (t, J = 4,7 Гц, 1H), 8,11 - 8,05 (m, 1H), 8,02 (d, J= 8,7 Гц, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,27 (t, 7=5,7Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,05 (d, 7=5,3 Гц, 1H),4,82 (s, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 4,09 - 3,94 (m, 3H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 2,41 - 2,20 (m, 2H), 1,58 - 1,46 (m, 1H).
[0250] (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(5-этилбензо[Ь]тиофен-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-94).
Титульное соединение получали с использованием 5-этил-1-бензотиофен-3-ил)бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 504; *Н ЯМР (400 мГц, DMSO) б 8,15 (t, J= 5,1 Гц, Ш), 7,97 (d, J= 4,1 Гц, Ш), 7,89 (d, J = 8,2 Гц, 1Н),
7.70 (s, 1Н), 7,65 (s, Ш), 7,26 (dd, J= 8,3,1,6 Гц, Ш), 6,95 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 6,29 (d, J= 5,5 Гц, 1Н), 5,04 (s, 1Н), 4,80 (s, 1Н), 4,20 - 4,09 (m, 1Н), 4,08 - 3,92 (т, ЗН), 3,82 - 3,72 (т, 1Н), 2,73 (q, J= 7,5 Гц, 2Н), 2,38-2,19 (т, ЗН), 1,56- 1,43 (т, Ш), 1,25 (t, J= 7,6 Гц, ЗН).
[0251] (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(5-этилбензо[Ь]тиофен-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-95).
Титульное соединение получали с использованием (5-этил-1-бензотиофен-2-ил)бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 504; *Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 8 8,50 (s, 1Н), 8,26 (s, 1H), 8,19 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 7,96 (d, J= 8,3 Гц, 1H),
7.71 (s, 1H), 7,33 (dd, J= 8,3, 1,5 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,31 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 4,19-4,09 (m, 1H), 4,05 - 3,92 (m, 3H), 3,78 (t, J= 4,8 Гц, 1H), 2,82 (q, J= 7,6 Гц, 2H), 2,41 -2,19 (m, 3H), 1,55- 1,43 (m, 1H), 1,28 (1,У=7,6Гц, ЗН).
[0252] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-(2-(бензофуран-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-49). Титульное соединение получали с использованием бензофуран-3-бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 460; 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 8 8,65 (s, 1Н), 8,57 - 8,46 (m, 1H), 8,16 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 7,66 (dd, J= 9,2, 3,6 Гц, 2H), 7,41 (dd, J= 5,9, 3,2 Гц, ЗН), 6,89 (s, 1H), 6,30 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 4,09 - 3,95 (m, 3H), 3,85 - 3,73 (m, 1H), 2,39 - 2,22 (m, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 1H).
[0253] (рац)-((ШДК,38,4К)-4-(2-(5-хлорбензофуран-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-92). Титульное
соединение получали с использованием 5-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-бензофурана на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 494; 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,75 (s, 1Н), 8,52 (d, J=2,\ Гц, Ш), 8,16 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 7,72 (d, J= 8,8 Гц, Ш), 7,45 (dd, J= 8,8, 2,1 Гц, 1H), 6,31 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 4,21-4,11 (m, 1H), 4,09 - 3,94 (m, 3H), 3,82 - 3,75 (m, 1H), 2,39 - 2,20 (m, 3H), 1,61-1,48 (m, 1H).
[0254] (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(6-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-91).
Титульное соединение получали с использованием (6-хлор-1-бензотиофен-2-ил)бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (FA) М+1 510; 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,89 (d, J= 8,7 Гц, Ш), 8,39 (s, Ш), 8,25 (d, J= 1,9 Гц, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 1H), 7,70 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,58 - 7,46 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,32 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 3H), 3,77 (s, 1H), 2,36 - 2,24 (m, 2H), 1,61-1,45 (m, 1H).
[0255] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(2-пропоксипропан-2-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-90). Титульное соединение получали с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-[3-(2-пропоксипропан-2-ил)фенил]-1,3,2-диоксаборолана на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 520.
[0256] (рац)-((Ш^,38^)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-87). Титульное соединение получали с использованием 1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-2-она на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 503; !Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,21 - 8,08 (m, 2Н), 7,91 -7,82 (m, Ш), 7,80 - 7,70 (m, Ш), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,31 - 6,23 (m, 1H), 4,18 -4,08 (m, 1H), 4,06 - 3,90 (m, 5H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 2,61 - 2,51 (m, 2H), 2,38 - 2,18 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 1,71 (s, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 1H). (протоны 2-пирролидина в DMSO)
[0257] (рац)-((т^,38^)-4-(2-(6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-88).
Титульное соединение получали с использованием (6-хлор-1-бензотиен-3-ил)бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (FA) М+1 510; 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,17 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, У = 8,6 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 3H), 6,96 (d, J= 7,0 Гц, 1H), 6,31 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,08 - 3,91 (m, 3H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 1,60- 1,43 (m, 1H).
[0258] (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(3-(2-этоксипропан-2-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-84).
Титульное соединение получали с использованием 2-[3-(1-этокси-1-метилэтил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 506; !Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,14 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 8,02 (s, Ш), 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,45 (d, J= 4,9 Гц, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,26 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 3H), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 3,23 - 3,15 (m, 3H), 2,39 - 2,19 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,10 (t, J= 7,0 Гц, ЗН).
[0259] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(2-метоксипропан-2-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-82). Титульное соединение получали с использованием 2-[3-(1-метокси-1-метилэтил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 492; 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,13 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,96 (d,J= 6,8 Гц, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,29 -6,22 (m, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 3H), 3,79 - 3,73 (m, Ш), 3,01 (s, 3H), 2,38 -2,22 (m, 2H), 1,52 (m, 7H).
[0260] (рац)-((Ш^,38^)-4-(2-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-81).
Титульное соединение получали с использованием (5-фтор-1-бензотиен-3-ил)бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (FA) М+1 494; *Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,71 - 8,64 (m, 1Н), 8,21 - 8,09 (m, 2H), 7,85 - 7,79 (m, Ш), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,34 - 6,29 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,19 -4,11 (m, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 3H), 3,81 - 3,75 (m, 1H), 2,39 - 2,21 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 1H).
[0261] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-морфолинофенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-78). Титульное соединение получали с использованием 3-(морфолино)фенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 505; 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,15 - 8,09 (m, Ш), 7,62 (s, 1Н), 7,52 (s, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,28 - 6,22 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 1H), 4,05 - 3,91 (m, 3H), 3,80 - 3,73 (m, 5H), 3,23 - 3,17 (m, 4H), 2,37 - 2,20 (m, 2H), 1,53 - 1,45 (m, 1H).
[0262] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(пиперидин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-77). Титульное соединение получали с использованием 3-(пиперидино)фенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 503.
[0263] (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(3-бeнзoилфeнил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-73). Титульное соединение получали с использованием сложного пинаколового эфира 3-бензоилфенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 524; !Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 8 8,44 (s, 1Н), 8,40 - 8,33 (m, 1H), 8,19 -8,12 (m, 1H), 7,81 - 7,56 (m, 8H), 6,99 (s, 1H), 6,34 - 6,22 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 4,06 - 3,90 (m, 3H), 3,80 - 3,68 (m, 1H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 1,54 - 1,43 (m, 1H).
[0264] (рац)-((Ш^,38^)-4-(2-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-71).
Титульное соединение получали с использованием (5-хлор-1-бензотиен-3-ил)бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 510; !Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 8 8,80 - 8,77 (m, 1Н), 8,43 (s, 1H), 8,20 - 8,10 (m, 2H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,34 - 6,29 (m, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,18 -4,10 (m, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 3H), 3,81 - 3,75 (m, 1H), 2,38 - 2,22 (m, 2H), 1,59 - 1,48 (m, 1H).
[0265] (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(3-бeнзилфeнил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-69). Титульное
соединение получали с использованием сложного пинаколового эфира 3-бензилфенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 510.
[0266] (рац)-[(1К,2К,38,4К)-4-{[2-(3,3-диметил-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат (1-53). Титульное соединение получали с использованием 1,1-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-ДИгидро-2-бензофурана на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 490; !Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 8 8,16 - 8,11 (m, Ш), 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,27-6,23 (m, Ш), 5,75 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,17-4,09 (m, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 3H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 2,39 - 2,21 (m, 2H), 1,48 (s, 6H).
[0267] (pau)-((lR,2R,3S,4R)-4-(2-0lибензо[b,d]фуран-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-19). Титульное соединение получали с использованием 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)дибензо[Ь, <1]фурана на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 510; 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 8 8,85 (s, 1Н), 8,30 - 8,25 (m, Ш), 8,22 - 8,18 (m, 1H), 8,17-8,13 (m, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,58 - 7,44 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,30 - 6,25 (m, 1H), 5,05 - 5,03 (m, 1H), 4,85 - 4,79 (m, 1H), 4,18 - 4,11 (m, 1H), 4,08 - 3,96 (m, 3H), 3,82 - 3,76 (m, 1H), 2,41 -2,25 (m, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 1H).
[0268] (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(изoxинoлин-4-ил)пиpaзoлo[l,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-18). Титульное соединение получали с использованием 4-изохинолинбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 471; ]Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 8 9,39 (s, 1Н), 8,86 (s, 1H), 8,66 - 8,61 (m, 1H), 8,26 - 8,21 (m, 2H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,38 - 6,33 (m, 1H), 4,14 - 4,08 (m, 1H), 4,04 - 3,95 (m, 3H), 3,78 -3,71 (m, 1H), 2,39-2,21 (m, 2H), 1,57- 1,47 (m, 1H).
[0269] (рац)-((Ш^,38^)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(пирролидин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-46). Титульное соединение получали с использованием 1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2
диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидина на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 489.
[0270] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(хинолин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-42). Титульное соединение получали с использованием хинолин-2-бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 471; !Н ЯМР (300 МГц, DMSO) б 8,17 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 8,04 (s, Ш), 7,89 (d, J= 8,6 Гц, 1Н), 7,66 (d, J= 7,4 Гц, 1Н), 7,54 - 7,40 (т, ЗН), 6,96 (d, J= 7,0 Гц, 1Н), 6,31 (d, J= 5,4 Гц, Ш), 5,04 (s, 1Н), 4,80 (s, 1Н), 4,19 - 4,09 (т, 1Н), 4,08 - 3,91 (т, ЗН), 3,82 - 3,72 (т, 1Н), 2,35 - 2,20 (т, 2Н), 1,60 - 1,43 (т, 1Н).
[0271] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(хинолин-7-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-43). Титульное соединение получали с использованием хинолин-7-илбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 471; !Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,96 - 8,93 (m, Ш), 8,74 (s, 1H), 8,44 - 8,35 (m, 2H), 8,19 - 8,16 (m, 1H), 8,13 - 8,06 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,34 - 6,28 (m, 1H), 5,06 - 5,03 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 4,08-3,96 (m, 3H), 3,79 (s, 1H), 3,17 - 3,14 (m, 1H), 2,40-2,22 (m, 2H), 1,60- 1,48 (m, 1H).
[0272] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-(2-(7-хлорхинолин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-39). Титульное соединение получали с использованием сложного пинаколового эфира 7-хлорхинолин-4-бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 505; 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 9,07 - 9,02 (m, 1Н), 8,84 - 8,78 (m, 1H), 8,28 - 8,23 (m, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 1H), 7,92 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,41 - 6,36 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 3H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 2,39 - 2,20 (m, 2H), 1,57- 1,46 (m, 1H).
[0273] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(хинолин-6-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-34). Титульное соединение получали с использованием хинолин-6-бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 471; *Н ЯМР (300 МГц, DMSO) б 8,94
8,90 (m, 1H), 8,68 (s, Ш), 8,57 - 8,49 (m, 1H), 8,47 - 8,39 (m, 1H), 8,19 - 8,09 (m, 2H), 7,62 -7,53 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,33 - 6,26 (m, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 3H), 3,81 - 3,76 (m, 1H), 2,40-2,21 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 1H).
[0274] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(5-(трифторметил)хинолин-8-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-33).
Титульное соединение получали с использованием 5-трифторметилхинолин-8-бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 539; 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 9,22 - 9,16 (m, 1Н), 8,79 - 8,70 (m, 1H), 8,58 (d,J= 8,7 Гц, 1H), 8,26 -8,15 (m, 2H), 7,88 - 7,78 (m, 1H), 7,54 (s, 2H), 6,36 - 6,28 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 1H), 4,08 - 3,91 (m, 3H), 3,85 - 3,73 (m, 1H), 2,39 - 2,20 (m, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 1H).
[0275] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(изохинолин-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-27). Титульное соединение получали с использованием изохинолин-5-илбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 471; ]Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 9,40 (s, 1Н), 8,61 - 8,49 (m, 2H), 8,25 - 8,15 (m, ЗН), 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,38 - 6,30 (m, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 4,05 - 3,93 (m, 3H), 3,75 (s, 1H), 2,40 - 2,21 (m, 2H), 1,59 - 1,45 (m, 1H).
[0276] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(хинолин-3-ил)пиразоло[1,5-a] пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-25). Титульное соединение получали с использованием 3-хинолинбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (FA) М+1 471; 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 9,67 (s, 1Н), 8,99 (s, 1H), 8,21 - 8,17 (m, 1H), 8,11 - 8,03 (m, 2H), 7,84 - 7,77 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 6,39 - 6,27 (m, 1H), 5,06 - 5,02 (m, 1H), 4,90 - 4,75 (m, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 4,08 - 3,92 (m, 3H), 3,85 - 3,75 (m, 1H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 1,63 - 1,46 (m, 1H).
[0277] (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-22). Титульное соединение получали с использованием тианафтен-бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. (FA) М+1 476; *Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,89 - 8,81 (m,
1H), 8,34 (s, 1H), 8,24 - 8,13 (m, 1H), 8,10 - 8,02 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 3H),
6.93 (s, 1H), 6,35 - 6,24 (m, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,09 -
3.93 (m, 3H), 3,84 - 3,72 (m, 1H), 2,39 - 2,22 (m, 2H), 1,63 - 1,45 (m, 1H).
[0278] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(нафталин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-16). Титульное соединение получали с использованием 2-нафталинбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 470; 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,63 (s, 1Н), 8,30 - 8,26 (m, 1H), 8,17 - 8,14 (m, 1H), 8,06 - 7,93 (m, 3H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,52
- 7,45 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,32 - 6,26 (m, 1H), 5,06 - 5,02 (m, 1H), 4,85 - 4,76 (m, 1H), 4,20
- 4,11 (m, Ш), 4,09 - 3,96 (m, 3H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 2,39 - 2,25 (m, 2H), 1,63 - 1,46 (m, 1H).
[0279] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(2-метоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-72). Титульное соединение получали с использованием 2-метоксифенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 450; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,26 - 8,21 (m, 1Н), 8,13 (d, J= 5,3 Гц, Ш), 7,74 - 7,60 (m, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,15 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,24 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,98 - 3,93 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 1H), 2,27-2,16 (m, 1H), 1,55- 1,42 (m, 1H).
[0280] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(2-феноксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-68). Титульное соединение получали с использованием (2-феноксифенил)борандиолу на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 512; *Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 8 8,39 -8,32 (m, 1Н), 8,10 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 3H), 7,13 - 7,03 (m, 2H), 6,96 (d, J= 7,8 Гц, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,25 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 4,08 -3,99 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 2,38 - 2,18 (m, 2H), 1,55 - 1,41 (m, 1H).
[0281] (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн
сульфамат (1-41). Титульное соединение получали с использованием 2-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-(-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 488; !Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 8 8,12 (d, J = 5,3 Гц, 1Н), 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,27 (d, J= 8,3 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,24 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 4,01 - 3,91 (m, 2H), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 2,93 -2,81 (m, 2H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,56 - 1,43 (m, 1H), 1,29 (s, 6H).
[0282] (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(5-хлор-2-(трифторметокси)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-57).
Титульное соединение получали с использованием 5-хлор-2-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 538; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 8 8,39 (d, J= 2,7 Гц, 1Н), 8,20 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 7,96 - 7,83 (m, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,35 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,18 - 4,70 (m, 2H), 4,21 - 4,09 (m, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 4,00 -3,90 (m, 2H), 3,81-3,70 (m, 1H), 2,39-2,16 (m, 2H), 1,59- 1,44 (m, 1H).
[0283] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-(2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-26). Титульное соединение получали с использованием 3,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1-бензофурана на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 490; *Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 8 8,10 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,54 -7,44 (m, 2H), 6,85 (d, J= 8,3 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,22 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,19 - 4,93 (m, 1H), 4,95 - 4,69 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,19 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,89 (m, 2H), 3,85 - 3,70 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 1,59 - 1,43 (m, 1H), 1,36 (s, 6H).
[0284] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-(2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-23). Титульное соединение получали с использованием 3,3-диметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1-бензофурана на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 490; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 8
8,13 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 8,09 - 8,04 (m, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,26 -7,21 (m, 1H), 7,03 - 6,96 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,26 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,08 - 4,96 (m, 1H), 4,85 - 4,66 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,19 - 4,07 (m, 1H), 4,08 - 3,99 (m, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 2H), 3,82 - 3,69 (m, 1H), 2,40 - 2,28 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 1,56 - 1,42 (m, 1H), 1,34 (s, 6H).
[0285] (рац)-[(1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(1Н-индол-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат (1-24). Титульное соединение получали с использованием 2-пинаколатборил индола на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 459; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 8 11,56 (s, 1Н), 8,16 (d, J = 5,3 Гц, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 2H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,30 (d,J= 5,4 Гц, 1H), 5,17 - 4,99 (m, 1H), 4,99 - 4,74 (m, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 1H), 4,01 - 3,87 (m, 2H), 3,84 - 3,68 (m, 1H), 2,44 -2,33 (m, 1H), 2,32 - 2,19 (m, 1H), 1,52 - 1,35 (m, 1H).
[0286] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-(2-(5-хлор-2-метоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-20). Титульное соединение получали с использованием (5-хлор-2-метоксифенил)бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 484; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 8 8,35 - 8,25 (m, 1Н), 8,14 (d, J = 5,3 Гц, 1H), 7,83 - 7,72 (m, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,19 (d, J= 9,0 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,27 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,09 -4,96 (m, 1H), 4,88 - 4,71 (m, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 2H),3,94 (s, 3H), 3,81-3,66 (m, 1H), 2,37-2,18 (m, 2H), 1,56- 1,40 (m, 1H).
[0287] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-(2-(5-хлор-2-метилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-21). Титульное соединение получали с использованием 5-хлор-2-метилфенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 468; !НЯМР (400 мГц, DMSO) 8 8,17 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 7,84 - 7,69 (m, 2H), 7,52 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,29 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,08 - 4,92 (m, 1H), 4,86 - 4,66 (m, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 3,79 - 3,63 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,36 - 2,17 (m, 2H), 1,55- 1,39 (m, 1H).
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113 [0288] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-
(триметилсилил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-35). Титульное соединение получали с использованием 3-триметилсилилфенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 492,3; !Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,18 - 8,12 (m, 2Н), 8,11 -8,06 (m, 1Н), 7,68 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,55 (d, J= 7,3 Гц, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,26 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,03 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 4,81 (d, J= 5,2 Гц, 1H), 4,13 (dd, J= 9,7, 6,0 Гц, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 3H), 3,77 (dd, J= 10,0, 5,0 Гц, 1H), 2,39 - 2,17 (m, 2H), 1,56 -1,42 (m, 1H), 0,31 (s, 9H).
[0289] (pau> {(lR,2R,3S,4R)-4-[(2-{3-
[(циклопропилметил)сульфанил]фенил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,3-дигидроксициклопентил}метил отн-сульфамат (1-76). Титульное соединение получали с использованием 3-(циклопропилметил)тиофенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+ 506; !Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,13 (d, J= 5,5 Гц, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,90 - 7,73 (m, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,32 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 4,28 - 4,06 (m, 3H), 4,05 - 3,90 (m, 2H), 2,99 - 2,83 (m, 2H), 2,55 - 2,29 (m, 2H), 1,63 - 1,44 (m, 1H), 1,13 - 0,96 (m, 1H), 0,60 - 0,47 (m, 2H), 0,37 - 0,18 (m, 2H).
[0290] (рац)-[(т^,38^)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(Ш-индол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат (1-75). Титульное соединение получали с использованием 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+ 459; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,15 (d, J= 5,5 Гц, 1Н), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,36 (d,y=3,2 Гц, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,33 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,31-4,18 (m, 2H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,09 - 4,02 (m, 1H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 2,61 -2,49 (m, 1H), 2,49-2,36 (m, 1H), 1,69- 1,54 (m, 1H).
[0291] (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(4-фтop-2-мeтoкcифeнил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-70). Титульное соединение получали с использованием 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+ 468; 'Н ЯМР (300 МГц, MeOD) 5 8,27 - 8,16 (m, 1Н), 8,12 (d, J= 5,5 Гц, Ш), 6,97 - 6,86 (m, 2H), 6,84 - 6,72 (m,
Ш), 6,30 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 4,31-4,17 (m, 2H), 4,15-3,91 (m, 6H), 2,61 - 2,33 (m, 2H), 1,69- 1,50 (m, 1H).
[0292] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-59).
Титульное соединение получали с использованием 2-(трифторметил)пиридин-4-бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+ 489; 'Н ЯМР (300 МГц, MeOD) 5 8,78 (d, J= 5,1 Гц, 1Н), 8,62 - 8,46 (m, Ш), 8,35 - 8,22 (m, Ш), 8,19 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,40 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 4,35 - 3,88 (m, 5H), 2,60 -2,35 (m, 2H), 1,73-1,51 (m, 1H).
[0293] (8.е.)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(2-метокси-5-(трифторметилтио)-фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат (1-120).
Титульное соединение получали с использованием {2-метокси-5-[(трифторметил)сульфанил]фенил}бороновой кислоты на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 550; ]Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 8 8,58 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,17 (d,J= 5,5 Гц, 1H), 7,82 - 7,61 (m, 1H), 7,29 (d, У = 8,7 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,36 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 4,31 - 4,11 (m, 3H), 4,10 - 4,03 (m, 4H), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 2,64-2,34 (m, 2H), 1,71-1,51 (m, 1H).
[0294] (8.е.)-((Ш,2К,38,4К)-4-(2-(2,4-дихлорнафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат (1-117). Титульное соединение получали с использованием 2-(2,4-дихлор-1-нафтил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана на этапе 1 вместо 1-нафталинбороновой кислоты. LCMS: (AA) М+1 538; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 8 8,31 (d, J = 8,5 Гц, 1Н), 8,23 (d, J= 5,5 Гц, Ш), 7,81 (s, Ш), 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,56 - 7,48 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,41 (d, J- 5,6 Гц, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 3H), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 2,56-2,31 (m, 2H), 1,55- 1,42 (m, 1H).
[0295] Пример 8. Соединения, полученные с помощью способа В
[0296] (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(бифенил-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-3). Титульное соединение получали с использованием метил бифенил-3-карбоксилата на этапе 1 вместо этил а-нафтоата. LCMS: (AA) М+1 496; 'Н ЯМР (300 МГц, MeOD) 8 8,39 - 8,30 (m, Ш),
8,13 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 8,04 - 7,95 (m, 2H), 7,72 - 7,28 (m, 9H), 6,85 (s, 1H), 6,31 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,27 - 4,04 (m, 3H), 4,01 - 3,87 (m, 2H), 2,56 - 2,30 (m, 2H), 1,59- 1,43 (m, 1H).
[0297] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-1). Титульное соединение получали, исходя из 5-амино-З-фенилпиразола и следуя от этапа 2Ь до этапа 7. LCMS: (AA) М+1 420; !Н ЯМР (300 МГц, MeOD) 5 8,12 (d, J= 5,5 Гц, 1Н), 8,07 - 7,99 (m, 2H), 7,49 - 7,36 (m, ЗН), 6,76 (s, 1H), 6,31 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 4,28 - 3,91 (m, 5H), 2,59 - 2,33 (m, 2H), 1,67-1,51 (m, 1H).
[0298] (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-((2-(3-(трет-бутил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-15). Титульное соединение получали с использованием сложного этилового эфира 3-трет-бутилбензойной кислоты на этапе 1 вместо этил а-нафтоата. LCMS: (FA) М+1 476; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 8 8,13 (d, J= 5,3 Гц, Ш), 8,04 (s, 1Н), 7,90 (d, J= 7,3 Гц, Ш), 7,65 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 6,26 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,18 -4,08 (m, 1H), 4,08 - 3,88 (m, 3H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 2,39 - 2,18 (m, 3H), 1,57 - 1,43 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).
[0299] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-((2-(3-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-5). Титульное соединение получали с использованием этил 3-хлорбензоата на этапе 1 вместо этил а-нафтоата. LCMS: (FA) М+1 454.
[0300] (рац)-((т,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-((2-(3-
(трифторметил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-7). Титульное соединение получали с использованием 3-(трифторметил)бензойной кислоты на этапе 1 вместо этил а-нафтоата. LCMS: М+1 488; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 8 8,40 (s, 1Н), 8,32 - 8,24 (m, 1H), 8,19 - 8,11 (m, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,35 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 2H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,08 -4,03 (m, 1H), 4,01 - 3,96 (m, 1H), 2,58 - 2,35 (m, 2H), 1,67 - 1,54 (m, 1H).
[0301] (рац)-[(Ш,2К,38,4К)-4-{[2-(2,4-дихлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат (1-13). Титульное
соединение получали, исходя из 5-(2,4-дихлор-фенил)2Н-пиразол-3-иламин гидрохлорида и следуя от этапа 2Ь до этапа 7. LCMS: (AA) М+1 488; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 6 8,17 (s, 1Н), 8,03 (d, J= 8,5 Гц, Ш), 7,60 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,37 (d,J= 5,4 Гц, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 1H), 3,99 - 3,94 (m, 1H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 1,65 - 1,51 (m, 1H).
Пример 9. Соединения, полученные с помощью способа С
[0302] (8.е.)-((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(2-изопропоксинафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат (1-109).
Титульное соединение получали с использованием 1-бром-2-изопропоксинафталин-1-бром-2-нафтил изопропила на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 528; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) б 8,20 (d, J= 5,5 Гц, 1Н), 7,95 (d, J= 9,0 Гц, 1Н), 7,87 - 7,80 (m, Ш), 7,71 - 7,63 (т, 1Н), 7,45 (d, J = 9,1 Гц, 1Н), 7,38 - 7,31 (т, 2Н), 6,54 (s, 1Н), 6,37 (d, J= 5,6 Гц, 1Н), 4,67 - 4,59 (т, 1Н), 4,23 - 4,06 (т, ЗН), 4,02 - 3,95 (т, 1Н), 3,94 - 3,89 (т, 1Н), 2,58-2,46 (т, Ш), 2,45-2,34 (т, 1Н), 1,56- 1,44 (т, Ш), 1,20 (d, J=6,l Гц, 6Н).
[0303] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-(2-(дибензо[Ь,с1]фуран-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-93). Титульное соединение получали с использованием 3-бромдибензо[Ь^]фурана на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 510; !Н ЯМР (400 мГц, DMSO) б 8,29 (d, J= 7,9 Гц, 1Н), 8,25 (d, J= 5,3 Гц, Ш), 7,82 - 7,78 (m, Ш), 7,73 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,71 - 7,67 (т, Ш), 7,66 - 7,60 (т, 1Н), 7,56 - 7,50 (т, 1Н), 7,34 - 7,25 (т, 1Н), 6,85 (s, Ш), 6,37 (d, J= 5,5 Гц, Ш), 4,15 - 4,05 (т, Ш), 4,02 - 3,90 (т, ЗН), 3,78 - 3,71 (т, 1Н), 2,41 - 2,31 (т, Ш), 2,29-2,19 (т, 1Н), 1,54-1,42 (т, 1Н).
[0304] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-{[2-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-63).
Титульное соединение получали с использованием 4-трет-бутил-2-йод-1-метоксибензола на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 506; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO+D20) 5 8,12 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 8,06 - 8,01 (m, 1Н), 7,43 - 7,37 (т, 1Н), 7,06 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,82 (s, Ш), 6,24 (d, J = 5,4 Гц, 1Н), 4,17 - 4,07 (т, 1Н), 4,07 - 3,98 (т, 1Н),
3,99 - 3,89 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 1,52- 1,42 (m, 1H), 1,31 (s, 9H).
[0305] (рац)-((Ш,2К,38,4Я)-2,3-дигидрокси-4-(2-(9-оксо-9Н-флуорен-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-85).
Титульное соединение получали с использованием 2-бромфлуорен-9-она на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 522; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 8 8,42 -8,36 (m, 1Н), 8,35 - 8,29 (m, 1H), 8,15 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 7,93 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,58 - 7,44 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,29 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 5,16 - 4,97 (m, 1H), 4,94 - 4,70 (m, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 1H), 4,08-3,92 (m, 3H), 3,85 - 3,71 (m, 1H), 2,40-2,19 (m, 2H), 1,59- 1,45 (m, 1H).
[0306] (рац)-(Ш,2К,38,4К)-4-(2-(3-циклопентенилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-47). Титульное соединение получали с использованием 1-бром-3-циклопент-1-ен-1-илбензола на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 486; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 8 8,21 -8,09 (m, 2Н), 7,99 - 7,91 (m, Ш), 7,74 - 7,64 (m, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,47 -6,36 (m, 1H), 6,30 - 6,22 (m, 1H), 5,14 - 4,97 (m, 1H), 4,91 - 4,73 (m, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,08 - 3,89 (m, 3H), 3,83 - 3,72 (m, 1H), 2,76 (d, m, 2H), 2,39 - 2,18 (m, 2H), 2,10-1,94 (m,2H), 1,61-1,41 (m, 1H).
[0307] (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-58). Титульное соединение получали с использованием 1-йод-3-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)бензола на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 530; !Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 8 8,18 - 8,12 (m, 2Н), 8,12 - 8,06 (m, Ш), 7,71 - 7,62 (m, 1Н), 7,61 -7,55 (m, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,28 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,13 - 4,94 (m, 1H), 4,93 - 4,70 (m, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,82 - 3,66 (m, 1H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,28- 2,16 (m, 1H), 1,64 (s, 6H), 1,54-1,41 (m, 1H).
[0308] (8.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(2-(дифторметокси)нафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат (1-110).
Титульное соединение получали с использованием 1-бром-2-(дифторметокси)нафталина
на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 536; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,23 (d, J= 5,5 Гц, 1Н), 8,06 (d, J= 9,0 Гц, 1H), 8,01 - 7,89 (m, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 1H), 7,59 - 7,40 (m, 3H), 6,83 (t, J= 74,5 Гц, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,42 (d, J= 5,7 Гц, 1H), 4,24 -4,08 (m, 3H), 4,03 - 3,96 (m, 1H), 3,95 - 3,88 (m, 1H), 2,57 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,32 (m, 1H), 1,59-1,41 (m, 1H).
[0309] (8.е.)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(4-метилнафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат (1-115). Титульное соединение получали с использованием 1-бром-4-метилнафталина на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 484; 'Н ЯМР (300 МГц, MeOD) 5 8,50 - 8,40 (m, 1Н), 8,20 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 8,15 - 8,03 (m, 1H), 7,67 (d, J= 7,2 Гц, 1H), 7,62 - 7,48 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,38 (d,J= 5,6 Гц, 1H), 4,29 - 4,08 (m, 3H), 4,05 - 3,99 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,61 -2,32 (m, 2H), 1,63 - 1,46 (m, 1H).
[0310] (8.е.)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(2-метилнафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат (1-114). Титульное соединение получали с использованием 1-бром-2-метилнафталина на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 484; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,19 (d, J= 5,5 Гц, 1Н), 7,93 - 7,79 (m, 2H), 7,52 - 7,36 (m, ЗН), 7,36 - 7,26 (m, Ш), 6,47 (s, 1H), 6,36 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,22 - 4,03 (m, 3H), 4,01 - 3,93 (m, 1H), 3,93 - 3,83 (m, 1H), 2,54 - 2,28 (m, 5H), 1,54- 1,33 (m, 1H).
[0311] (8.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(4-(дифторметокси)нафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат (1-П2).
Титульное соединение получали с использованием 1-(дифторметокси)-4-йоднафталина на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 536; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 6 8,56 - 8,47 (m, 1Н), 8,30 - 8,23 (m, 1H), 8,20 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 7,78 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 2H), 7,33 (d, J= 7,9 Гц, 1H), 7,09 (t, J= 73,8 Гц, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,38 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 4,26 - 4,08 (m, 3H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 2,58 - 2,35 (m, 2H), 1,62- 1,47 (m, 1H).
[0312] (8.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(6-(дифторметил)нафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат (I-Ш).
Титульное соединение получали с использованием 1-бром-6-(дифторметил)нафталина на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 520; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD)
5 8,64 (о\У=8,9Гц, 1Н), 8,21 (d,J=5,5 Гц, 1Н), 8,17-8,12 (m, 1Н), 8,06 (d, 7=8,2 Гц, 1Н), 7,95 - 7,87 (т, 1Н), 7,73 - 7,63 (т, 2Н), 6,94 (t, /= 56,1 Гц, 1Н), 6,73 (s, 1Н), 6,40 (d, J= 5,7 Гц, 1Н), 4,29 - 4,07 (т, ЗН), 4,07 - 4,00 (т, 1Н), 3,99 - 3,90 (т, 1Н), 2,60 - 2,46 (т, 1Н), 2,46-2,33 (т, 1Н), 1,63 - 1,48 (т, Ш).
[0313] (8.е.)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(2-метоксинафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат (1-104).
Титульное соединение получали с использованием 1-бром-2-метоксинафталина на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 500; !Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,20 (d, J = 5,5 Гц, 1Н), 8,00 (d, J= 9,0 Гц, 1Н), 7,91 - 7,77 (m, 1Н), 7,72 - 7,56 (т, 1Н), 7,50 (d, J = 9,1 Гц, 1Н), 7,40 - 7,23 (т, 2Н), 6,51 (s, 1Н), 6,40 - 6,28 (т, 1Н), 4,28 - 4,05 (т, ЗН), 4,01
- 3,95 (т, 1Н), 3,95 - 3,89 (т, Ш), 3,87 (s, ЗН), 2,59 - 2,45 (т, Ш), 2,45 - 2,35 (т, 1Н), 1,57
- 1,41 (т, Ш).
[0314] (8.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(4-(диметиламино)нафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат (1-107).
Титульное соединение получали с использованием!-бром-4-(диметиламино)нафталина на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 513; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD)
6 8,50 - 8,39 (m, 1Н), 8,36 - 8,26 (m, 1H), 8,19 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 7,71 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,58 - 7,41 (m, 2H), 7,21 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,37 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 4,28 - 4,08 (m, 3H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,91 (m, 1H), 2,93 (s, 6H), 2,58 - 2,47 (m, 1H), 2,47 - 2,32 (m, 1H), 1,62-1,47 (m, 1H).
[0315] (8.е.)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(4-метоксинафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат (1-106).
Титульное соединение получали с использованием 1-йод-4-метокси-нафталина на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 500; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 8 8,49 -8,39 (m, 1Н), 8,35 - 8,26 (m, 1H), 8,17 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 7,73 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,58 - 7,43 (m, 2H), 7,01 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,35 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 4,26 - 4,08 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 2,58 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,32 (m, 1H), 1,60- 1,45 (m, 1H).
[0316] (8.е.)-((1^2К,38,4К)-4-(2-(5-фторнафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-Дигидроксициклопентил)метил сульфамат (1-105). Титульное соединение получали с использованием 1-бром-5-фторнафталина на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 488; !Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,30 (d, J= 8,6 Гц, 1Н), 8,24 - 8,16 (m, 2H), 7,93 - 7,84 (m, Ш), 7,72 - 7,61 (m, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,40 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 4,27 - 4,08 (m, 3H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,99-3,91 (m, 1H), 2,60-2,47 (m, 1H), 2,46-2,36 (m, 1H), 1,63- 1,49 (m, 1H).
[0317] (рац)-метил отн-5-[7-({(1К,28,ЗК,4К)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоилокси)-метил]циклопентил}амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]-2-нафтоат (1-96).
Титульное соединение получали с использованием метил 5-бром-2-нафтоата на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+1 528; 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO+D20) 5 8,72 (s, 1Н), 8,62 (d,J= 9,0 Гц, Ш), 8,30 - 8,16 (m, 2Н), 8,08 - 7,93 (m, 2Н), 7,77 - 7,64 (m, 1Н), 6,80 (s, 1H), 6,34 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 4,16 - 3,87 (m, 7H), 3,77 - 3,69 (m, Ш), 2,42 - 2,14 (m,2H), 1,56-1,41 (m, 1H).
[0318] (рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-(2-(5-фторнафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3~дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-97). Титульное соединение получали с использованием 1-бром-5-фторнафталина на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+ 488; !Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,32 (d, J= 8,6 Гц, 1Н), 8,27 - 8,11 (m, 2H), 7,93 (d,J= 7,0 Гц, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,34 (d, J= 5,3 Гц, 1H), 4,19 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 3H), 3,81-3,67 (m, 1H), 2,44-2,13 (m, 2H), 1,61 - 1,14 (m, 1H).
[0319] (рац)-((т,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(4-
(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-80). Титульное соединение получали с использованием 4-бромфенил-трифторметил-сульфида на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+ 520; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,25 - 8,10 (m, ЗН), 7,77 (d, J= 8,3 Гц, 2Н), 6,86 (s, Ш), 6,35 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 2H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 1H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 2,59 - 2,35 (m, 2H), 1,67 - 1,53 (m, 1H).
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113 [0320] (pau)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^HrHflpoKCH-4-(2-(2-
(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-79). Титульное соединение получали с использованием 2-бромфенилтрифторметилсульфида на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+ 520; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 8 8,21 (d, J = 5,8 Гц, 1Н), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,87 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,45 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 4,27 - 4,12 (m, 3H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 2,57 - 2,33 (m, 2H), 1,66 -1,52 (m, 1H).
[0321] (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(6-(тpифтopмeтил)пиpидин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат (1-64).
Титульное соединение получали с использованием 2-бром-6-(трифторметил)пиридина на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+ 489; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,49 (d,J=8,0 Гц, Ш), 8,18 (d, 7=5,5 Гц, 1Н), 8,15-8,07 (m, 1Н), 7,79 (d,J=7,7 Гц, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 6,38 (d, J= 5,6 Гц, Ш), 4,32 - 4,18 (т, 2Н), 4,18 - 4,09 (т, 1Н), 4,08 - 3,94 (т, 2Н), 2,62 - 2,50 (т, 1Н), 2,48 - 2,36 (т, 1Н), 1,69 - 1,55 (т, 1Н).
[0322] (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(6-тpeт-бyтилпиpидин-2-ил)пиpaзoлo[l,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-52).
Титульное соединение получали с использованием 2-бром-6-трет-бутилпиридина на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (AA) М+ 477; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 8 8,15 (d, J= 5,5 Гц, 1Н), 8,10 - 7,95 (m, 1H), 7,85 - 7,71 (m, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,34 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 4,30 - 4,19 (m, 2H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 4,07 - 3,96 (m, 2H), 2,61 -2,33 (m, 2H), 1,71-1,52 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
[0323] (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(бeнзoфypaн-2-ил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-86). Титульное соединение получали с использованием 2-йод-1-бензофурана на этапе 2 вместо 1-хлор-4-йод-нафталина. LCMS: (FA) М+1 460,2; !Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 8 8,19 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 7,83 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,73 (d, J= 7,1 Гц, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,32 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,89 (m, 3H), 3,78 (s, 1H), 2,40 - 2,13 (m, 2H), 1,58 -1,44 (m, 1H).
Способ С с модификацией [Пример 10]
Пример 10. Синтез (рац)-[(Ш,2К,38,4К)-4-{[2-(3-циклопентилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамата (1-48).
Этап 1: (рац)-отн-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{[2-(3-циклопентилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[(1][1,3]диоксол-4-ил] метанол
[0324] (Paц)-oтн-[(ЗaR,4R,6R,6aS)-6-({2-[3-(циклoпeнт-l-eн-l-ил)фeнил]пиpaзoлo[l,5-а]пиримидин-7-ил}амино)-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[с!][1,3]диоксол-4-ил]метанол (0,039 г, 0,087 ммоль) перемешивали в этаноле (2,3 мл, 39 ммоль). Добавляли гидроксид палладия (4,0 мг, 0,020 ммоль) и реакционную смесь перемешивали под бутылем с водородом на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этанолом и концентрировали в вакууме с получением (рац)-отн-[(ЗaR,4R,6R,6aS)-6-{[2-(3-циклoпeнтилфeнил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-ил]aминo}-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[(1][1,3]диоксол-4-ил]метанола (39 мг, выход продукта 100%). Используемый в следующем этапе без дальнейшей очистки.
Этап 2: (paц)-[(lR,2R,ЗS,4R)-4-{[2-(3-циклoпeнтилфeнил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат (1-48)
[0325] Титульное соединение синтезировали из (pau)-OTH-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{[2-(3-циклопентилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[сГ][1,3]диоксол-4-ил]метанола, следуя этапу 2 способа А (выход продукта 44%). LCMS: (AA) М+1 488; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,13 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 7,98 -7,93 (m, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 1H), 7,72 - 7,59 (m, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m,
1H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,25 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,09 - 4,97 (m, 1H), 4,87 - 4,75 (m, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,08 - 3,99 (m, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,83 - 3,70 (m, 1H), 3,12 - 2,94 (m, 1H), 2,40 - 2,27 (m, 1H), 2,28 - 2,15 (m, 1H), 2,13 - 1,98 (m, 2H), 1,88 - 1,74 (m, 2H), 1,74- 1,54 (m, 4H), 1,56- 1,43 (m, 1H).
Способ С с модификацией [Пример 11]
Пример 11. Синтез (рац)-отн-5-[7-({(1К,28,ЗК,4К)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоилокси)метил]циклопентил}амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]-2-нафтойной кислоты (1-99).
[0326] К раствору (рац)-метил отн-5-[7-({(1К,28,ЗЯ,4К)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоилокси)метил]циклопентил}амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]-2-нафтоата (0,048 г, 0,091 ммоль) в DMF (2,0 мл, 26 ммоль) добавляли 1,0 М NaOH (1,0 мл, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа, а затем концентрировали в вакууме как азеотропную смесь с толуолом. Неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (pa4)-OTH-5-[7-({(lR,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоилокси)метил]циклопентил}амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]-2-нафтойной кислоты (4,0 мг, выход продукта 8,5%). LCMS: (AA) М+1 514; !Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,71 - 8,63 (m, 1Н), 8,55 (d, J= 8,9 Гц, 1H), 8,25 - 8,16 (m, 2H), 8,09 - 7,98 (m, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 1H), 7,89 - 7,79 (m, 1H), 7,75 - 7,63 (m, 1H), 7,557,25 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,33 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,2-4,6 (m, 2H), 4,18 - 4,05 (m, 1H), 4,06 -3,90 (m, 3H), 3,80-3,68 (m, 1H), 2,40-2,15 (m, 2H), 1,56- 1,36 (m, 1H).
Пример 12. Синтез (рац)-[(Ш,2К,38,4К)-4-{[2-(3-этинилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамата (1-83).
Этап 1: (рац)-отн-[(ЗаК,4К,6К,6а8)-6-{[2-(3-этинилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[(1][1,3]диоксол-4-ил]метанол
[0327] (Рац)-отн-{(ЗаК,4К,6К,6а8)-2,2-диметил-6-[(2-{3-
[(триметилсилил)этинил]фенил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]тетрагидро-ЗаН-циклопента[с1][1,3]Диоксол-4-ил}метанол (0,067 г, 0,00014 моль; синтезированный, следуя этапу 1 в способе А за исключением использования 4,5,5-тетраметил-[ 1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенилэтинил-триметилсилана вместо 1 -нафталинбороновой кислоты) растворяли в метаноле (0,03 мл, 0,0007 моль). Добавляли карбонат калия (21 мг, 0,00015 моль) и раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором хлорид аммония и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (0-15 % МеОН/СН2С12) с получением (рац)-отн-[(ЗаК,4К,6К,6а8)-6-{[2-(3-этинилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[(1][1,3]диоксол-4-ил]метанола (0,046 г, выход продукта 81%). LCMS: (AA) М+ 405; 'Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,25 - 8,05 (m, 4Н), 7,52 - 7,44 (m, 2Н), 7,00 (s, 1Н), 6,25 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 5,25 - 5,17 (m, Ш), 4,59 - 4,48 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,16 - 3,99 (m, 1H), 3,65 - 3,44 (m, 2H), 2,48 - 2,38 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H), 1,87- 1,72 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
Этап 2: (рац)-[(Ш,2К,38,4К)-4-{[2-(3-этинилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат (1-83)
[0328] Титульное соединение синтезировали из (pari)-OTH-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{[2-(3-этинилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-ЗаН-циклопента[ё][1,3]диоксол-4-ил]метанола, следуя этапу 2 способа A. LCMS: (AA) М+ 444; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,22 - 8,16 (m, 1Н), 8,13 (d, J= 5,5 Гц, Ш), 8,07 - 7,99 (m, 1H), 7,55 - 7,34 (m, 2H), 6,78 (s, Ш), 6,32 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3,55 (s, 1H), 2,60 - 2,29 (m, 2H), 1,67 - 1,47 (m, 1H).
Пример 13. Соединения, полученные с помощью способа D
[0329] (рац)-{(Ш^,38^)-4-[(5-хлор-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,3-дигидроксициклопентил}метил отн-сульфамат (1-6). Титульное соединение получали с использованием 5-амино-З-фенилпиразола на этапе 1 вместо 3-(1-нафтил)-1Н-пиразол-5-амина. LCMS: (AA) М+1 454; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,03 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,45 (t, J= 7,3 Гц, 2Н), 7,39 (t, J= 7,3 Гц, Ш), 6,72 (s, Ш), 6,36 (s, Ш), 4,28 -4,17 (m, 2Н), 4,13-3,94 (m, ЗН), 2,55-2,36 (m, 2Н), 1,67- 1,54 (m, 1Н).
[0330] (paц)-[(lR,2R,ЗS,4R)-4-{[5-xлop-2-(4-мeтoкcифeнил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат (1-14). Титульное соединение получали с использованием 5-амино-3-(4-метоксифенил)пиразола на этапе 1 вместо 3-(1 -нафтил)- 1Н-пиразол-5-амина. LCMS: (AA) М+1 484; *Н ЯМР (300 МГц, MeOD) 5 7,94 (d, J- 8,9 Гц, 2Н), 7,00 (dd, J= 9,3, 2,4 Гц, 2Н), 6,62 (s, 1Н), 6,32 (s, 1H), 4,29 - 4,16 (m, 2H), 4,12 - 3,93 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,57 - 2,33 (m, 2H), 1,66 - 1,52 (m, 1H).
[0331] (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(4-бpoмфeнил)-5-xлopпиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-8). Титульное соединение получали с использованием 5-(4-бромфенил)-2Н-пиразол-3-иламина на этапе 1 вместо 3-(1-нафтил)-1Н-пиразол-5-амина. LCMS: (AA) М+1 532; 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,04 (d, J - 8,5 Гц, 2Н), 7,69 (d, J= 8,5 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1Н), 6,35 (s, 1H), 4,16 -3,88 (m, 4H), 3,79 - 3,68 (m, 1H), 2,33 - 2,17 (m, 2H), 1,61 - 1,37 (m, 1H).
[0332] (рац)-((Ш,211,38,4К)-4-(5-хлор-2-(пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат (1-11). Титульное соединение получали с использованием 5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-иламина на этапе 1 вместо 3-(1-нафтил)-1Н-пиразол-5-амина. LCMS: (AA) М+1 455; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,64 (d, J= 4,9 Гц, 1Н), 8,23 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 8,01 - 7,85 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 2H), 4,14 - 3,93 (m, 3H), 2,60 - 2,35 (m, 2H), 1,68- 1,54 (m, 1H).
Способ D с модификацией [Пример 14]
H2N
Пример 14. (рац)-[(Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат (1-12).
[0333] (Рац)-[(1Я,2К,38,4К)-4-{[5-хлор-2-(пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат (5,0 мг, 0,011 ммоль; синтезированный, следуя этапам 1-4 способа D, исходя из 5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-иламина) растворяли в метаноле (1,00 мл, 0,0247 моль). Добавляли палладий на угле (10%, 29,2 мг, 0,00275 ммоль) и суспензию очищали газообразным водородом и перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре под бутылем с водородом (1 атм). Реакционную смесь очищали азотом, фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (рац)-[(1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамата (1,0 мг, выход продукта 22%). LCMS: (AA) М+1 421; *Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 8 8,72 - 8,61 (m, 1Н), 8,25 (d, J -7,8 Гц, 1H), 8,18 (d, J= 4,8 Гц, 1H), 7,99 - 7,88 (m, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 1H), 7,01 (s, 1H),
6,41 - 6,32 (m, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 2H), 4,16 - 3,92 (m, 3H), 2,61 - 2,49 (m, 1H), 2,48 - 2,35 (m, 1H), 1,68- 1,56 (m, 1H).
[0334] (рац)-[(1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(4-фенил-1,3-тиазол-2-
ил)пиразоло[ 1,5-a]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат (1-31).
Титульное соединение получали, следуя способу D с модификацией, исходя из (рац)-[(1К,2К,38,4К)-4-{[5-хлор-2-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамата (синтезированного, следуя этапам 1-4 способа D, исходя из 3-(4-фенилтиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина). LCMS: (AA) М+1 503; 'Н ЯМР (400 мГц, MeOD) 5 8,20 (d, J= 5,5 Гц, 1Н), 8,06 - 7,99 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,46 (t, J= 7,8 Гц, 2H), 7,37 (t, J= 7,4 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,42 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 4,30-4,10 (m, 3H), 4,06 (t, J= 5,9 Гц, 1H), 3,99 (t, J= 5,3 Гц, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,48 -2,37 (m, 1H), 1,67 - 1,56 (m, 1H).
[0335] Способ G [Пример 15]
BzO
'OBz
[0336] Пример 15. Синтез (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(6-фенилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил)метил отн-сульфамата (I-121).
[0337] Этап 1. (рац)-(18,2К,ЗК,5К)-3-(гидроксиметил)-5-{[2-(6-фенилпиразин-2-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-ил]амино} циклопентан-1,2-диил дибензоат. Титульное соединение получали, исходя из (рац)-(Ж,28,ЗК,5К)-3-{[5-хлор-2-(6-фенилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диил дибензоата (полученного из 3-(6-фенилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина, следуя этапам 1-3 способа D), следуя этапу 5 способа F.
[0338] Этап 2. (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(6-фенилпиразин-2-
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил)метил сульфамат (1-121). Титульное соединение получали из (рац)-(18,2К,ЗК,5К)-3-(гидроксиметил)-5-{[2-(6-фенилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентан-1,2-диил дибензоата, следуя этапу 7 способа В. LCMS: (AA) М+1 498; !Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,32 - 8,27 (m, 2Н), 8,22 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 7,87 (s, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 6,37 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 3H), 3,84-3,74 (m, 1H), 2,42-2,19 (m, 2H), 1,59- 1,47 (m, 1H).
[0339] Также полученный с помощью способа G:
[0340] (рац)-[(1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-({2-[3-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)фенил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)циклопентил]метил отн-сульфамат (1-122). Титульное соединение получали с использованием (pa4)-(lS,2R,3R,5R)-3-(гидроксиметил)-5-({2-[3-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил]пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)циклопентан-1,2-диил дибензоата на этапе 1 вместо (pau)-(lR,2S,3R,5R)-3-{[5-хлор-2-(6-фенилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диил дибензоата. LCMS: (AA) М+1 500; *Н ЯМР (400 мГц, DMSO) 5 8,23 (s, 2Н), 8,15 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,45 (t, J= 7,7 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,27 (d, J= 5,4 Гц, 1H), 4,17 -4,10 (m, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,80 - 3,75 (m, 1H), 2,41-2,19 (m, 2H), 1,57 -l,45(m, 1H).
[0341] Пример 16. Синтез (рац)-{(Ш,2К,38,4К)-4-[(2-{3-[2-хлор-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]фенил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,3-дигидроксициклопентил}метил отн-сульфамата (1-123).
[0342] Этап 1. Титульное соединение получали из (pau)-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2^HMeTM-6-({2-[3-(3-метилоксетан-3-ил)фенил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)тетрагидро-ЗаН-циклопента[с1][1,3]диоксол-4-ил]метанола, следуя этапу 2 в способе А и добавляя 5 эквивалентов пиридиния п-толуолсульфоната после добавления хлористоводородной кислоты. LCMS: (AA) М+1 526.
[0343] Пример 17. Синтез (8.е.)-{(Ш,2К,38,4К)-4-[(3,6-дихлор-2-{3-
[(трифторметил)сульфанил]фенил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,3-дигидроксициклопентил}метил сульфамата (1-124) и (8.е.)-{(Ш,2]*,38,4К)-4-[(6-хлор-2-{3-[(трифторметил)сульфанил]фенил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]-2,3-дигидроксициклопентил}метил сульфамата (1-125).
1йгСГ
H,N HCj- 'С
[0344] Этап 1. К флакону, содержащему (s.e.)-{(lR,2R,3S,4R)-2,3^HnwpoKCH-4-[(2-{3-[(трифторметил)сульфанил]фенил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-
ил)амино]циклопентил}метил сульфамат (0,82 г, 0,0015 моль) и охлажденному до 0°С, добавляли N-хлорсукцинимид (126 мг, 0,000943 моль) в качестве раствора в 12 мл N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи с
нагреванием до комнатной температуры. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал сначала очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: метанол/метиленхлорид), а затем очищали с помощью ВЭЖХ с получением как дихлор (LCMS: (FA) М+1 588), так и монохлор (LCMS: (FA) М+1 554) титульных соединений.
[0345] Пример 18. (8.е.)-((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)-фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат (1-101).
[0346] Титульное соединение получали, следуя примеру 2а с любой из следующих модификаций к этапу 2: (I) После добавления 6 М хлористоводородной кислоты в воду и перемешивания в течения 1 часа, реакционную смесь делали основной посредством добавления 1,0 М раствора гидроксида натрия. Растворитель удаляли в вакууме и метанол добавляли к неочищенному остатку. Полученную в результате суспензию фильтровали через шприцевой фильтр для удаления неорганических солей, а затем концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью либо ВЭЖХ, либо колоночной хроматографии (элюент: метиленхлорид/метанол). (II) После добавления 6 М хлористоводородной кислоты в воду и перемешивания в течения 1 часа, реакционную смесь делали основной посредством добавления 1,0 М раствора гидроксида натрия. Растворитель удаляли в вакууме и метанол добавляли к неочищенному остатку. Полученную в результате суспензию фильтровали через шприцевой фильтр для удаления неорганических солей, а затем концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью либо ВЭЖХ, либо колоночной хроматографии (элюент: метиленхлорид/метанол). (III) Воду:тетрагидрофуран (2,6:1) использовали в качестве растворителя вместо М,М-диметилформамида. 12 М хлористоводородную кислоту в воде использовали вместо 6 М хлористоводородной кислоты в воде. По окончании добавляли твердый бикарбонат натрия для нейтрализации реакционной смеси. Смесь разбавляли водой и концентрировали в вакууме для удаления THF, во время чего образовывался осадок. Смесь перемешивали в течение 30 минут и осадок собирали с помощью
фильтрации над вакуумом и высушивали в вакууме. Данные ЯМР и LCMS соответствовали данным, раньше описанным для 1-101.
[0347] Пример 19. Форма 1 безводного (8.е.)-((Ш,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-
(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил
сульфамата
[0348] Этап 1: Синтез трет-бутил-[({(ЗаК,4К,6а8)-2,2-диметил-6-[(2-{3-
(трифторметилтио)фенил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]тетрагидро-ЗаН-
циклопента[а][1,3]диоксол-4-ил}метокси)сульфонил]карбамата
[0349] {(ЗаК,4К,6К,6а8)-2,2-диметил-6-[(2-{3-(трифторметилтио)фенил}пиразоло[1,5-
а]пиримидин-7-ил)амино]тетрагидро-ЗаН-циклопента[с1][1,3]диоксол-4-ил}метанол (3,4 г)
разбавляли в 2-метилтетрагидрофуране (32,0 мл) и к этому раствору добавляли пиридиния
и-толуолсульфонат (3,34 г). Это способствовало образованию осадка и к этому белому
шламу добавляли (4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]окт-1-илсульфонил)(трет-
бутоксикарбонил)азанид-1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (1:1) гидрохлорид (8,19 г), (полученный согласно Armitage, I. et. al. публикация патентного документа США 2009/0036678 и Armitage, I. et. al. Org. Lett., 2012, 14 (10), 2626-2629). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока ВЭЖХ не показал <1% оставшегося исходного материала (приблизительно 300 минут). К реакционной смеси добавляли этилацетат (30 мл) и воду (30 мл). После перемешивания в течение 10 минут фазы разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органические слои объединяли и промывали 10% солевым раствором (30 мл) и слои разделяли. Затем органический слой концентрировали до сухого состояния с получением грязно-белого твердого вещества. Твердые вещества обратно отправляли в реактор с ацетонитрилом (35 мл) и перемешивали в течение 20 минут. Твердые вещества отделяли с помощью фильтрации и высушивали в вакуумной печи при полном вакууме на протяжении ночи (40°С, 16 часов) с получением трет-бутил-[({(ЗаК,4К,6а8)-2,2-диметил-6-[(2-{3-(трифторметилтио)фенил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]тетрагидро-ЗаН-циклопента[ё][1,3]диоксол-4-ил}метокси)сульфонил]карбамата (3,87 г, 88%). (LCMS: (FA2) М+1 660).
[0350] Этап 2: Форма 1 безводного (8.е.)-((т,211,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-
(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил
сульфамата
[0351] К раствору трет-бутил-[({(ЗаК,4К,6а8)-2,2-диметил-6-[(2-{3-
(трифторметилтио)фенил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]тетрагидро-ЗаН-циклопента[ё][1,3]диоксол-4-ил}метокси)сульфонил]карбамата (4,0 г) в ацетонитриле (20,0 мл) при 0°С добавляли фосфорную кислоту (20,0 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Эту смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 часов. В это время анализ ВЭЖХ показал, что осталось <1% исходного материала или промежуточных продуктов реакции. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (20 мл). После того, как это добавление было завершено, добавляли насыщенный ЫагСОз(80,0 мл) до тех пор, покарН не находился в пределах 6-7. После перемешивания в течение 10 минут фазы разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органические слои объединяли и высушивали над Na2S04. Затем органический слой концентрировали до 4 объемов этилацетата. Раствор начал осаждаться в течение 5 минут. Эту смесь перемешивали в течение 16 часов. Полученные в результате белые твердые вещества собирали с использованием фильтра 5 минут спустя. Твердое вещество высушивали в вакуумной печи при полном вакууме на протяжении ночи (35°С, 16 часов). В результате получали форму 1 безводного (s.e.)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата. (2,85g, 84%). Данные XRPD иллюстрированы на фиг. 1; данные DSC иллюстрированы на фиг. 2; данные TGA иллюстрированы на фиг. 3; данные Рамана иллюстрированы на фиг. 4, 5А, 6А и 7А.
[0352] Форму 1 также можно получить следующим образом:
[0353] К раствору трет-бутил-[({(ЗаЯ,4К,6а8)-2,2-диметил-6-[(2-{3-
(трифторметилтио)фенил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]тетрагидро-ЗаН-циклопента[с!][1,3]диоксол-4-ил}метокси)сульфонил]карбамата (2,4 г) в ацетонитриле (12,0 мл) при 0°С добавляли фосфорную кислоту (12,0 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Эту смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 часов. В это время анализ ВЭЖХ показал, что осталось <1% исходного
материала или промежуточных продуктов реакции. К реакционной смеси добавляли этилацетат (12 мл) и воду (12 мл). После того, как это добавление было завершено, добавляли насыщенный ШгСОз (48,0 мл) до тех пор, пока рН не находился в пределах 6-7. После перемешивания в течение 10 минут фазы разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом (20 мл). Затем объединенные органические слои промывали водой (24 мл). Затем к органическому слою добавляли ацетонитрил (24 мл), а потом концентрировали его до -10 объемов. Затем к органическому слою добавляли ацетонитрил (24 мл) и концентрировали его до -10 объемов. Затем к органическому слою добавляли ацетонитрил (24 мл) и концентрировали его до -5 объемов ацетонитрила. Форма 1 безводного (з.е.)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)-фенил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата (полученного на этапе 2 выше). Раствор начал осаждаться в течение 5 минут. Эту смесь перемешивали в течение 16 часов. Полученные в результате белые твердые вещества собирали с использованием фильтра в течение 5 минут. Твердое вещество высушивали в вакуумной печи при полном вакууме на протяжении ночи (35°С, 16 часов). В результате получали форму 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-AHnwpoKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата (1,35 г, 71%). Аналитические данные сопоставимы с формой 1.
[0354] Форму 1 также можно получить следующим образом:
[0355] К форме 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-flHraflpoKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата (5,0 г) добавляли ацетонитрил (32 мл) и воду (8 мл). Эту смесь нагревали до 50°С, в результате чего все твердые вещества были в растворе. К этому раствору добавляли воду (40 мл), поддерживая температуру раствора при 50°С. Затем раствор затравливали формой 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^Hn^poKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата (полученного на этапе 2 выше). Затравку не растворяли, а затем смесь охлаждали в течение 12 часов до 22°С. Полученные в результате белые твердые вещества собирали с использованием фильтра в течение 5 минут. Твердое вещество высушивали в вакуумной печи при полном вакууме на протяжении ночи (35°С, 16 часов) с выходом
продукта формы 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^m^poKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата (4,25 г, 85%). Аналитические данные сопоставимы с формой 1.
[0356] Пример 20. Форма 2 моногидратированного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата
[0357] К раствору трет-бутил-[({(ЗаК,4К,6а8)-2,2-диметил-6-[(2-{3-
(трифторметилтио)фенил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]тетрагидро-ЗаН-циклопента[с!][1,3]диоксол-4-ил}метокси)сульфонил]карбамата (5,0 г) в ацетонитриле (25,0 мл) при 0°С добавляли фосфорную кислоту (25,0 мл), поддерживая температуру
ниже 10°С. Эту смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 часов. В это время анализ ВЭЖХ показал, что осталось <1% исходного материала или промежуточных продуктов реакции. К реакционной смеси добавляли этилацетат (25 мл) и воду (25 мл). После того, как это добавление было завершено, добавляли насыщенный №гСОз (100,0 мл) до тех пор, пока рН не находился в пределах 67. После перемешивания в течение 10 минут фазы разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом (25 мл). Затем объединенные органические слои промывали 10% солевым раствором (50 мл). Органические слои высушивали над Na2S04. Затем органический слой концентрировали до 4 объемов этилацетата. Раствор начал осаждаться в течение 5 минут. Эту смесь перемешивали в течение 16 часов. Полученные в результате белые твердые вещества собирали с использованием фильтра в течение 5 минут. Твердое вещество высушивали в вакуумной печи при полном вакууме на протяжении ночи (35°С, 16 часов). В результате получали форму 2 моногидратированного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата (3,04 г, 77%). Данные XRPD иллюстрированы на фиг. 8; данные DSC иллюстрированы на фиг. 9; данные TGA иллюстрированы на фиг. 10; данные Рамана иллюстрированы на фиг. 11, 5В, 6В и 7В.
[0358] Форму 2 также можно получить следующим образом:
[0359] Форму 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-flHraflpoKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата (1,5 г) растворяли в 90:10/МеСМ:вода (25,0 мл) при 50°С. Раствор быстро охлаждали до 5°С. К раствору добавляли воду (20 мл), при этом поддерживая температуру. Затем реакционную смесь затравливали формой 2 моногидратированного (з.е.)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата (полученного, как описано выше). Раствор перемешивали в течение 2 часов при 5°С и позволяли раствору оставаться мутным. Затем добавляли дополнительную воду (11,25 мл) и смесь перемешивали в течение 16 часов. Затем шлам фильтровали и высушивали в течение 48 часов. В результате получали форму 2 моногидратированного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^mwrooKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-
иламино)циклопентил)метил сульфамата (1,21 г, 95%). Аналитические данные сопоставимы с формой 2.
[0360] Пример 21. Сопоставительные исследования суспендирования
[0361] Приблизительно 10 мг смеси 1:1 формы 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата и формы 2 моногидратированного (s.e.)-((1 R,2R,3 8^)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3 -(трифторметилтио)фенил)п иразоло [1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата помещали во флакон и ЮОмкл растворителей, перечисленных в таблице 5 ниже (которые заранее были насыщены в форме 1), добавляли во флакон. Флаконы встряхивали при температуре, показанной ниже, в течение 60 часов. Другие твердые вещества, оставшиеся на данный момент, отделяли с помощью центрифугирования и анализировали с помощью XRPD.
Температура
Композиция
Форма,
(°С)
% Вода
представленная
Форма 2
Форма 2
Форма 2
окружающая
Смесь
[0362] Во всех исследованных системах растворителей форму 2 отделяли при 5°С и форму 1 отделяли при 50°С, демонстрируя, что отделением желаемой формы можно управлять с помощью температуры.
[0363] Пример 22. Получение раствора (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^Hn^poKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата для парентерального введения
[0364] Композиция состава (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-flHraflpoKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата для инъекций (внутривенная или подкожная) показана в таблице 6
Компонент
Функция
Количество (мг/мл)
Безводная лимонная кислота, USP
Вспомогательное вещество
9,61
Сульфобутиловые эфиры Р-циклодекстрина, натриевые соли (Captisol(r)) (Ligand Pharmaceuticals Inc)
Вспомогательное вещество
Форма 1 безводного (s.e.)-
((1 R,2R,3 S ^)-2,3-дигидрокси-
4-(2-(3-(трифторметилтио)-
фенил)пиразоло[ 1,5-
а]пиримидин-7-
иламино)циклопентил)метил
сульфамата
Гидроксид натрия
регулятор рН
достаточное
[0365] Партию стерильного раствора (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-flHn^poKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата для парентерального введения получали выполняя следующие этапы:
1) Вычисляли нужное количество вспомогательных веществ и растворителя на партию с использованием количественного состава композиции, показанного в таблице 3.
2) Добавляли вычисленное количество безводной лимонной кислоты к 75% вычисленного количества стерильной воды для инъекций и перемешивали до полного растворения лимонной кислоты.
3) Добавляли вычисленное количество Captisol(r) к раствору и перемешивали до полного растворения Captisol(r).
4) Добавляли вычисленное количество формы 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата к раствору и перемешивали до полного растворения.
5) Регулировали рН раствора к целевому 3,3 ± 0,5 с использованием раствора гидроксида натрия.
6) Регулировали объем раствора к целевой концентрации 2,0 мг/мл (s.e.)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(3-(тpифтopмeтилтиo)фeнил)пиpaзoлo[l,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата с использованием стерильной воды для инъекций.
7) Фильтровали основную массу раствора соединений с использованием 0,45 мкМ осветительного фильтра, а затем 0,2 мкМ стерилизующего фильтра для предварительной фильтрации и стерилизации, соответственно.
8) В стерильных условиях заполняли стерильные и апирогенные флаконы стерильным раствором.
9) Запечатывали заполненные флаконы с использованием стерильных резиновых пробок и наносили дополнительное укупорочное средство, предупреждающее незаконное вскрытие тары, с использованием стерильных алюминиевых кромок с полипропиленовыми крышками.
Биологические анализы
Анализ HTRF убиквитин-активирующего фермента (UAE)
[0366] Ферментная реакционная смесь UAE составила 50 мкл и содержала 50 ммоль HEPES (рН 7,5), 0,05% BSA, 2,5 мМ MgC12, 0,1 мкМ АТР, 8 нМ GST-Ubc-2, 35 нМ помеченного убиквитина, 1 нМ рекомбинантного UAE человека или UAE мышей. Соединения для этого анализа hUAE IC50 тестировали при 10 точечном 3-кратном разбавлении. Верхняя точка концентрации для этого анализа составляла 1 мкМ. Каждое соединение по порядку располагали в двух повторностях на одной и той же тарелке. Ферментную реакционную смесь инкубировали в течение 90 минут при комнатной температуре (24°С) в 384-луночном планшете до окончания с стоп-реагентом (0,1 М HEPES/0,05% Tween20, 20 ммоль EDTA, 410 мМ KF, 0,5 нМ Eu Cryptate anti-FLAG М2-К антитело (цис-био International), 8 мкг/мл Anti-GST XL-APC (Prozyme)). После инкубирования в течение 120 минут, проводили количественный анализ FRET на Pherostar (BMG).
[0367] Из файлов со свежими данными Pherastar вычисляли % ингибирования в сравнении с основными контролями на тарелке. Данные ответа лекарства дополнительно обрабатывали в Genedata Condoseo, который выполнял 4 параметрическую логистическую модель и определял IC50 (пересечение при 50% ингибированию) для каждого соединения.
Результаты показаны в следующей таблице. Для соединений, чьи значения отмечены звездочкой (*), применяли UAE мышей. Для всех других соединений применяли UAE человека.
Номер соединения
Номер примера
ингибирова ние@0.111 мкМ
1-001
72*
1-002
100*
1-003
100
1-004
1-005
100*
1-006
1-007
1-008
1-009
1-010
100
1-011
49*
1-012
61*
1-013
1-014
1-015
100
1-016
1-017
100
1-018
100
1-019
100
1-020
100
1-021
1-022
100
1-023
1-024
1-025
1-026
100
1-027
100
1-028
1-029
100
1-030
1-031
100
1-032
100
1-033
1-034
100
1-035
100
Номер соединения
Номер примера
ингибирова ние @0.111 мкМ
1-036
100
1-037
100
1-038
100
1-039
100
1-040
100
1-041
1-042
100
1-043
100
1-044
100
1-045
100
1-046
100
1-047
100
1-048
100
1-049
100
1-050
100
1-051
1-052
100
1-053
100
1-054
100
1-055
100
1-056
100
1-057
100
1-058
100
1-059
1-060
1-061
100
1-062
100
1-063
100
1-064
1-065
100
1-066
100
1-067
100
1-068
1-069
1-070
1-071
100
1-072
100
1-073
1-074
Номер соединения
Номер примера
ингибирова ние @0.111 мкМ
ic5 1-075
100
1-076
100
1-077
100
1-078
100
1-079
1-080
1-081
100
1-082
100
1-083
100
1-084
100
1-085
1-086
1-087
100
1-088
1-089
1-090
100
1-091
100*
1-092
100
1-093
100
1-094
100
1-095
1-096
100
1-097
100
1-098
100
1-099
100
I-100
100
1-101
1-102
100
1-103
100
1-104
100
1-105
100
1-106
100
1-107
100
1-108
100
1-109
100
1-110
100
1-111
100
1-112
100
1-113
100
Номер соединения
Номер примера
ингибирова ние @0.Ш мкМ
1-114
1-115
100
1-116
100
1-117
1-118
100
1-119
1-120
100
1-121
100
1-122
1-123
100
1-124
1-125
А означает
1С5О <10
В означает
10нМ <1С50 < 100 нМ
С означает
100 нМ <1С50 < 1 мкМ
[0368] В то время как было описано число вариантов осуществления настоящего изобретения, ясно, что представленные примеры могут быть изменены для выражения других вариантов осуществления, которые используют химические соединения и способы настоящего изобретения. Таким образом, следует принимать во внимание, что объем настоящего изобретения был представлен в данном документе в качестве примера и не предполагает быть ограниченным конкретными описанными вариантами осуществления.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Химическое соединение, содержащее соединение формулы /:
Z-Y
И2Н О"
'ОН
или его фармацевтически приемлемую соль, где: W представляет собой -N(R*3)-; Y представляет собой
каждый из RY1, RY2 и RY3 независимо выбран из -Н, (а) галогена,
(Ы) Ci-залифатического, (Ь2) R*2"1, (с) -OR*3, (d) -N(R*3)2, (е) -SRt3, (f) Сг2галогеналкила и (g) С1-2галогеналкокси;
Z представляет собой
(1) необязательно замещенный арил:
где
представляет арильную группу;
собой
(2) необязательно замещенный конденсированный арил:
представляет собой арильную группу,
СусЛ
представляет собой карбоцикл или гетероцикл;
(3) необязательно замещенный гетероарил:
где
(4)
, где
X4 представляет собой -О-, -N(R*3)-, -S- или -С(О)-; и каждый из nl и п2 независимо равняется 0, 1 или 2, при условии, что nl + п2 = 0, 1 или 2; каждый R независимо выбран из -Н, (а) галогена, (с) -OR* , (d) -N(R* )г и (е) -SRT ;
каждый RS2 независимо выбран из -Н, (а) галогена, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2;
каждый RS4 независимо выбран из -H, (а) галогена, (Ы) С ^алифатического, (Ь2) R#4-2 (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4;
каждый Rss независимо выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С ^алифатического, (Ь2) R*4-2 (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (f) Ci-згалогеналкила, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2;
каждый RS7 независимо выбран из -H, (а) галогена, (Ы) С ^алифатического, (Ь2) R#4-2 (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4;
каждый RS8 независимо выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С ^алифатического, (Ь2) R*4-2 (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (f) Ci-згалогеналкила, (gl) Сгзгалогеналкокси, (g2) С-згалогеналкилтио, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rf4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2;
каждый RS9 независимо выбран из -H, (а) галогена, (Ы) Ci-балифатического, (Ь2) R*6-(с) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (е) -SRt6, (f) С]-3галогеналкила, (gl) Ci-згалогеналкокси, (g2) Ci-згалогеналкилтио, (h) -N02, (i) -CN, 0) -C(0)-Rt6, (k) -C(0)-OR*6, (1) -C(0)-N(R*6)2, (m) -0-C(0)-Rt6, (n) -N(R*6)-C(0)-Rt6, (o) -0-C(0)-OR*6, (p) -0-C(0)-N(R*6)2, (q) -N(R*6)-C(0)-OR*6, (r) -N(R*6)-C(0)-N(R*6)2, (s) -Si(Rt2)3, (aa) Сз-8карбоциклила, (bb) -А-(Сз-8карбоциклила), (cc)5-10-членного гетероциклила, (dd) -A-(5-10-членного гетероциклила), (ее) Сб-юарила, (ff) -А-(Сб-юарила), (gg) 5-10-членного гетероарила и (hh) -А-(5-10-членного гетероарила);
где каждый А независимо выбран из Ci-залкилена, Со-з,о-згетероалкилена, -О-, -S-, -N(R*')- и -С(О)-;
и где каждый из (aa)-(dd) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) Сггалифатического, (Ь2) R#2_1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2;
и где каждый из (ee)-(hh) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) С^алифатического, (Ь2) R#4~2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4;
каждый R*6 независимо представляет собой -Н или Ci-балкил;
каждый R*4 независимо представляет собой -Н или С^алкил;
каждый R*3 независимо представляет собой -Н или Ci-залкил;
каждый R независимо представляет собой -Н или С)-2алкил;
каждый R*1 независимо представляет собой -Н или метил;
каждый Rt6 независимо представляет собой Ci-балкил;
каждый Rt4 независимо представляет собой С^алкил;
каждый Rt3 независимо представляет собой Ci-залкил;
каждый Rt2 независимо представляет собой С]-2алкил;
(Rs1)m3
каждый R*6"3 независимо
представляет собой
-(Rs1)m2 , где
Alk
(RS2)mi
Alk
представляет собой Ci-балкил; и
каждый из ml, m2 и m3 независимо равняется 0 или 1;
каждый R4"2 независимо ~*- Alk --(Rs1)m2
представляет собой ^RS2^
, где
Alk
представляет собой С^алкил; и
каждый из ml и т2 независимо равняется 0 или 1;
каждый R#4"2 независимо
(RS1)
представляет собой -4-4- Alk
Alk
представляет собой С]-4алкил; и
-(RS1W
, где
каждый из ml и т2 независимо равняется 0 или 1; и
#2-1 (RS1)n
Alk
где
Alk
представляет собой Сггалкил; и
ml равняется 0 или 1.
2. Химическое соединение по п. 1, где W представляет собой -N(R* )-.
3. Химическое соединение по п. 2, где W представляет собой -NH-.
4. Химическое соединение по любому из пп. 1-3, где каждый из RY1, RY2 и RY3 независимо выбран из -Н, (а) галогена и (Ы) Срзалкила.
5. Химическое соединение по любому из пп. 1-3, где каждый из RY1, RY2 и RY3 независимо выбран из -Н, (a) -F, -О и (Ы) метила.
6. Химическое соединение по любому из пп. 1-3, где каждый из RY1, RY2 и RY3 представляет собой -Н.
7. Химическое соединение по любому из пп. 1-6, где Z необязательно представляет собой замещенный арил.
8. Химическое соединение по п. 7, где Z необязательно представляет собой замещенный фенил:
собой
каждый из R ' и R ' независимо выбран из -Н, (а) галогена,
(Ы) С,-4алифатического, (Ь2) R#4"2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4;
RS81 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) Сгдалифатического, (Ь2) RA4-2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (f) Сгзгалогеналкила, (gl) Ci-згалогеналкокси, (g2) Ci-згалогеналкилтио, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2;
RS91 выбран из -H, (а) галогена, (bl) СГ6алифатического, (Ь2) R*6-3, (С) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (e) -SRt6, (f) Ci-згалогеналкила, (gl) Ci-згалогеналкокси, (g2) Ci-згалогеналкилтио, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt6, (k) -C(0)-OR*6, (1) -C(0)-N(R*6)2, (m) -0-C(0)-Rt6, (n) -N(R*6)-C(0)-Rt6, (o) -0-C(0)-OR*6, (p) -0-C(0)-N(R*6)2, (q) -N(R*6)-C(0)-OR*6, (r) -N(R*6)-C(0)-N(R*6)2, (s) -Si(Rt2)3, (aa) Сз-8карбоциклила, (bb) -А-(Сз-8карбоциклила), (cc)5-10-членного гетероциклила, (dd) -A-(5-10-членного гетероциклила), (ее) Сб-юарила, (ff) -А-(Сб-юарила), (gg) 5-10-членного гетероарила и (hh) -А-(5-10-членного гетероарила);
где А выбран из Ci-залкилена, Со-з,о-згетероалкилена, -О-, -S-, -N(R*')- и -С(О)-;
и где каждый из (aa)-(dd) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) Сг2алифатического, (Ь2) R*2"1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2;
и где каждый из (ee)-(hh) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) Сi^алифатического, (Ь2) R#4"2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4.
9. Химическое соединение по п. 8, где по меньшей мере 1H3R",R',R'HR' представляет собой -Н.
^ С? 1 о - СЛ t h вЯ 1 CIO 1
10. Химическое соединение по п. 8, где по меньшей мере 2 из R ' ,R ' ,R " HR ' представляют собой -Н.
11. Химическое соединение по любому из пп. 8-10, где:
RS91 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) Ci-балифатического, (Ь2) R*6-3, (с) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (е) -SRt6, (f) Сгзгалогеналкила, (gl) Ci-згалогеналкокси, (g2) Ci-згалогеналкилтио, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt6, (k) -C(0)-OR*6, (1) -C(0)-N(R*6)2, (m) -0-C(0)-Rt6, (n) -N(R*6)-C(0)-Rf6, (o) -0-C(0)-OR*6, (p) -0-C(0)-N(R*6)2, (q) -N(R*6)-C(0)-OR*6, (r) -N(R*6)-C(0)-N(R*6)2, (s) -Si(Rt2)3, (aa) Сз-бкарбоциклила, (bb) -А-(Сз-бкарбоциклила), (сс)5-6-членного гетероциклила, (dd) -А-(5-6-членного гетероциклила), (ее) Сб-юарила, (ff) -А-(Сб-юарила), (gg) 5-10-членного гетероарила и (hh) -А-(5-10-членного гетероарила);
где А выбран из Ci-залкилена, Со-2,о-2гетероалкилена, -О-, -S-, -N(R*')- и -С(О)-;
и где каждый из (aa)-(dd) необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) С ^алифатического, (Ь2) R#2_1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2;
и где каждый из (ee)-(hh) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) С i ^алифатического, (Ь2) R#4"2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4.
12. Химическое соединение по п. 11, где:
каждый из (aa)-(dd) необязательно замещен 1 группой, выбранной из (а) галогена, (bl) Ci-галифатического, (Ь2) R*2-1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2; и
каждый из (ee)-(hh) необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) С ^алифатического, (Ь2) R*4"2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (e)-SRt4.
13. Химическое соединение по любому из пп. 8-12, где:
каждый из RS81 и RS!U независимо выбран из -Н, (a) -F, -CI, (Ы) Ci-галкила, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2, (е) -SRt2, (1) -CF3, (gl) -0-CF3 и (g2) -S-CF3.
14. Химическое соединение по п. 13, где:
каждый из RS81 и RS91 независимо выбран из -Н, (a) -F, -CI, (М) -СН3, (с) -ОМе, (f) -CF3, (gl) -0-CF3 и (g2) -S-CF3.
15. Химическое соединение по любому из пп. 11-14, где: RS7'lb представляет собой -Н.
16. Химическое соединение по любому из пп. 11-14, где: каждый из R и R ' представляет собой -Н.
17. Химическое соединение по любому из пп. 8-12, где:
RS9-1 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С ^алифатического, (Ь2) R#6-3, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (f) С1-3галогеналкила, (gl) Ci-згалогеналкокси, (g2) С,-3галогеналкилтио, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4, (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2, (s) -Si(Rt2)3, (aa) Сз-бкарбоциклила, (bb) -А-(С3-бКарбоциклила), (сс)5-6-членного гетероциклила, (dd) -А-(5-6-членного гетероциклила), (ее) Сбарила, (ff) -А-(Сбарила), (gg) 5-6-членного гетероарила и (hh) -А-(5-6-членного гетероарила);
где А выбран из С1-Залкилена, Со-2,о-2гетероалкилена, -О-, -S-, -N(R*')- и -С(О)-;
и где каждый из (aa)-(dd) необязательно замещен 1 группой, выбранной из (а) галогена, (Ы) С]-2алифатического, (Ь2) R#2_1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2;
и где каждый из (ee)-(hh) необязательно замещен 1-2 группами, независимо
выбранными из (а) галогена, (Ы) СГ4алифатического, (Ь2) R#4"2, (с) -OR*4,
(d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4; и
(RS1)
R#6"3 представляет собой
Alk
(Rs1)m2 , где
(RS1)m3
Alk
представляет собой Ci-балкил; и
каждый из ml, m2 и m3 независимо равняется 0 или 1.
18. Химическое соединение по п. 17, где:
RS91 выбран из -Н, (а) галогена, (bl) С^алифатического, (Ь2) R#6-3, (с) -OR*4, (f) Сгзгалогеналкила, (gl) Ci-згалогеналкокси, (g2) Ci-згалогеналкилтио, (s) -Si(Rt2)3, (aa) Сз-бкарбоциклила, (bb) -А-(Сз-бкарбоциклила), (cc) 5-6-членного гетероциклила, (ее) Сбарила, (ff) -А-(Сбарила) и (gg) 5-6-членного гетероарила;
где А выбран из -СН2-, С0-1,о-1гетероалкилена, -О-, -S-, -NH- и -С(О)-;
и где каждый из (аа)-(сс) необязательно замещен 1 группой, выбранной из (а) галогена, (Ы) С^алифатического, (Ь2) R*2"1, (С) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2;
и где каждый из (ee)-(gg) необязательно замещен 1 группой, выбранной из (а) галогена, (Ы) Ci-галифатического, (Ь2) R#2"', (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2;
19. Химическое соединение по любому из пп. 17-18, где:
RS91 выбран из -H, (a) -CI, -Br, (bl) Tiu, -С=С,
(Ь2) -C(CH3)2-CF3, -C(CH3)2-0-Me, -C(CH3)2-0-Et, -C(CH3)2-0-Pr, -С(СН3)(СН2-ОН)(
СН2-С1), (с) -ОМе, (f) -CF3, (gl) -0-CHF2, -0-CF3, (g2) -S-CF3, (s) -Si(CH3)3,
(aa) циклопентила, циклопентен-1-ила, (bb) -S-циклопропилметила,
(cc) пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пирролидин-2-он-1-ила, морфолин-4-ила,
(ее) фенила, (ff) бензила, -O-Ph, -C(0)-Ph, (gg) пиридин-2-ила и 1 -метил-\Н-
пиразол-2-ила.
20. Химическое соединение по любому из пп. 17-19, где:
RS8-1 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С]-2алифатического, (Ь2) R*2-1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2, (е) -SRt2, (f) С]-3галогеналкила, (gl) Сг3галогеналкокси, (g2) Сг3галогеналкилтио, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt2, (k) -C(0)-OR*2, (1) -C(0)-N(R*2)2, (m) -0-C(0)-Rt2, (n) -N(R*2)-C(0)-Rt2, (o) -0-C(0)-OR*2, (p) -0-C(0)-N(R*2)2, (q) -N(R*2)-C(0)-OR*2 и (r) -N(R*2)-C(0)-N(R*2)2.
21. Химическое соединение по любому из пп. 17-19, где:
RS8.1
представляет собой -Н.
22. Химическое соединение по любому из пп. 17-19, где: RS71b представляет собой -Н; и
RS8.1
представляет собой -Н.
23. Химическое соединение по любому из пп. 17-19, где: каждый из RS71a и RS7-lb представляет собой -Н; и RS81 представляет собой -Н.
24. Химическое соединение по п. 8, где соединение представляет собой
I- (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-фeнилпиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-001 иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(бифенил-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-
3 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (рац)-{(Ж^,38^)-2,3-дигидрокси-4-[(5-метил-2-фенилпиразоло[1,5-
4 а]пиримидин-7-ил)амино]циклопентил}метил отн-сульфамат;
I- (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-((2-(3-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-
5 ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (рац)-{(1Я,2К,38,4К)-4-[(5-хлор-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-
6 ил)амино]-2,3-дигидроксициклопентил}метил отн-сульфамат;
I- (рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-((2-(3-(трифторметил)фенил)-
7 пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (рац)-(( 1 R,2R,3 8,4К)-4-(2-(4-бромфенил)-5 -хлорпиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-7-
8 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (рац)-[( 1 R,2R,3 S,4R)-4- {[2-(2,4-дихлорфенил)пиразоло [ 1,5-а] пиримидин-7-
13 ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат;
I- (рац)-[(^,2^38^)-4-{[5-хлор-2-(4-метоксифенил)пиразоло[1,5-
14 а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат;
I- (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-((2-(3-(тpeт-бyтил)фeнил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-
15 ил)амино)-2,3-Дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(5-xлop-2-мeтoкcифeнил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-
20 7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(5-xлop-2-мeтилфeнил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-
21 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (рац)-((^^,38^)-4-((2-(3-бромфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-
028 ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (рац)-(( 1 R,2R,3 S,4R)-4-((2-(2^Top-5 -(трифторметил)фенил)пиразоло [1,5-
029 а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-((2-(2-xлop-5-(тpифтopмeтил)фeнил)пиpaзoлo[l,5-
030 а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(pau)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-flHrHflpoKCH-4-(2-(3-
I- (триметилсилил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-
35 иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
(paiJ)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^HrHflpoKCH-4-((2-(3-(nHpHflHH-2-
I- ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-
36 сульфамат;
I- (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-((2-(3-(тpифтopмeтoкcи)фeнил)-
040 пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)-I- фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-044 сульфамат;
(рац)-((Ж,2К,38,4К)-2,3-ДИгидрокси-4-(2-(3-(пирролидин-1-I- ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-
46 сульфамат;
I- (рац)-(1К,2К,38,4Я)-4-(2-(3-циклопентенилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-
47 7-иламино)-2,3-Дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (рац)-[( 1 R,2R,3S,4R)-4- {[2-(3-циклопентилфенил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-
48 ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат;
I- (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-((2-(3-(дифторметокси)фенил)пиразоло[1,5-
050 а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (рац)-(( 1 R,2R,3 8,4К)-2,3-дигидрокси-4-((2-(3-феноксифенил)пиразоло[ 1,5051 а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (рац)-(( 1 R,2R,3 S,4R)-4-(2-(5-xлop-2-(тpифтopмeтoкcи)фeнил)пиpaзoлo[ 1,5 -
57 а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-((1 R,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(3-(l, 1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-I- ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-
58 сульфамат;
I- (рац)-(( 1 R,2R,3S,4R)-4- {[2-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)пиразоло[ 1,5063 а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(pa4)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^HrHflpoKCH-4-((2-(2-MeTOKCH-5-I- (трифторметил)фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-
65 ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-((2-(2-мeтoкcи-5-(тpифтopмeтoкcи)-I- фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-
66 сульфамат;
I- (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(2-фeнoкcифeнил)пиpaзoлo[l,5-a]-
68 пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(3-бeнзилфeнил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-
69 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(4-фтop-2-мeтoкcифeнил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-
70 7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (рац)-(( 1 R,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(2-мeтoкcифeнил)пиpaзoлo[ 1,5-
72 а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(3-бeнзoилфeнил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-
73 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(3-(циклопропилметилтио)фенил)пиразоло[1,5-
76 а]пиримидин-7-иламино)-2,3-Дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(пиперидин-1-I- ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-
77 сульфамат;
I- (рац)-(( 1 R,2R,3 8,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-морфолинофенил)пиразоло[ 1,5-
78 а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (рац)-(( 1 R,2R,3 S,4R)-2,3 -дигидрокси-4-(2-(2-(трифторметилтио)фенил)-
79 пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-диrидpoкcи-4-(2-(4-(тpифтopмeтилтиo)фeнил)-
80 пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(3-(2-мeтoкcипpoпaн-2-ил)фeнил)-
82 пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
I- (paц)-[(lR,2R,ЗS,4R)-4-{[2-(3-этинилфeнил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-
83 ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-сульфамат;
I- (рац)-((1 R,2R,ЗS,4R)-4-(2-(3-(2-этoкcипpoпaн-2-ил)фeнил)пиpaзoлo[ 1,5-
84 а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(3-(2-oкcoпиppoлидин-l-I- ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-087 сульфамат;
I- (paц)-{(lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-[(6-мeтил-2-фeнилпиpaзoлo[l,5-
89 а]пиримидин-7-ил)амино]циклопентил}метил отн-сульфамат;
(paii)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^HraflpOKCH-4-(2-(3-(2-nponoKCHnponaH-2-I- ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-
90 сульфамат;
I- (s.e.)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(3-(тpифтopмeтилтиo)-
101 фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат;
(s.e.)-[(lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-({2-[2-мeтoкcи-5-(тpифтopмeтoкcи)-I- фенил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)циклопентил]метил сульфамат;
102 или
I- (s.e.)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-Дигидpoкcи-4-(2-(2-мeтoкcи-5-(тpифтopмeтилтиo)-120 фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат.
25. Химическое соединение по п. 7, где Z необязательно представляет собой замещенный нафтил:
собой
каждый из RS71a и RS71b независимо выбран из (а) галогена, (Ы) С ^алифатического, (Ь2) R*4-2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4;
Rs81 выбран из (а) галогена, (Ы) С1-4 алифатического, (Ь2) R*4"2, (С) -OR*4,
(d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (f) Ci-згалогеналкила, (g) Ci-згалогеналкокси, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4,
(n) -N(R*4)-C(0)-R+4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2;
RS9J выбран из (а) галогена, (bl) С^алифатического, (Ь2) R*4"2, (С) -OR*4, (d) -N(R*4)2,
(e) -SRt4, (f) Ci-згалогеналкила, (g) Ci-згалогеналкокси, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4,
(n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2, (aa) С3-бкарбоциклила, (cc) 5-6-членного гетероциклила, (ее) Сбарила и (gg) 5-6-членного гетероарила;
где каждый из (аа) и (сс) необязательно замещен 1 -2 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) С^алифатического, (Ь2) R#2_1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2;
и где каждый из (ее) и (gg) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) С1-2алифатического, (Ь2) R#2_1, (с) -OR*2,
(d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2;
Q"7 1 ti 4*7 1К 1 QQ 1
при условии, что по меньшей мере 1 из R , R , R HR представляет
собой -Н.
26. Химическое соединение по п. 25, где по меньшей мере 2H3R",R',R'HR' представляют собой -Н.
27. Химическое соединение по любому из пп. 25-26, где:
RS91 выбран из (а) галогена, (bl) С1-4 алифатического, (Ь2) R*4"2, (с) -OR*4,
(d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (f) Сгзгалогеналкила, (g) Сгзгалогеналкокси, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2.
28. Химическое соединение по любому из пп. 25-27, где: RS71A представляет собой -Н; и
RS71B выбран из -Н, (а) галогена и (Ы) С1-2алифатического.
29. Химическое соединение по любому из пп. 25-28, где: каждый из R и R " представляет собой -Н;
RS81 выбран из -Н, (а) галогена и (М) Сг2алифатического; и
RS91 выбран из (а) галогена, (Ы) С)-4 алифатического, (Ь2) R*4"2, (с) -OR*4,
(d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (f) Сгзгалогеналкила, (g) Ci-згалогеналкокси, (h) -N02, (i) -CN, 0) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2.
30. Химическое соединение по п. 29, где: каждый из R ' и R ' представляет собой -Н; R ' представляет собой -Н; и
RS91 выбран из (a) -F, -С1, (Ы) Сг2алкила, (с) -OR*4, (d) -N(R*2)2, (f) С1-2галогеналкила, (g) Сг2галогеналкокси и (k) -C(0)-OR*2;
31. Химическое соединение по любому из пп. 25-28, где: каждый из RS7-la и RS71b представляет собой -Н; и
со | со 1
каждый из R ' и R " независимо выбран из -Н, (а) галогена и (Ы) Ci-галифатического.
32. Химическое соединение по п. 31, где:
со 1 со 1
каждый из R ' и R " независимо выбран из -Н, (a) -F и -С1.
33. Химическое соединение по п. 25, где соединение представляет собой
(рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-1-002 а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-((1К,2К,38,4К)-4-{[5-хлор-2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-1-009 ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(нафталин-2-ил)пиразоло[1,5-1-016 а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-метил отн-5-[7-({(1К,28,ЗК,4К)-2,3-дигидрокси-4-
[(сульфамоилокси)метил]циклопентил}амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]-1-096 2-нафтоат;
(рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(5-фторнафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-1-097 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(з.е.)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(1-нафтил)пиразоло[1,5-1-098 а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил)метил сульфамат;
(рац)-отн-5-[7-({(Ж,28,ЗК,4К)-2,3-дигидрокси-4-
[(сульфамоилокси)метил]циклопентил}амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]-1-099 2-нафтойная кислота
($.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(4-фторнафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-1-100 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат;
(з.е.)-((1К,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(2-метоксинафталин-1-1-104 ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат;
(s.e.)-(( 1 К,2К,38,4К)-4-(2-(5-фторнафталин-1 -ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-1-105 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат;
(s.e.)-(( 1 Я,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(4-метоксинафталин-1 -1-106 ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат;
(з.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(4-(диметиламино)нафталин-1-ил)пиразоло[1,5-1-107 а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат;
(5.е.)-[(1К,2К,38,4Я)-4-{[2-(4-хлор-1-нафтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-1-108 ил]амино}-2,3-Дигидроксициклопентил]метил сульфамат;
(з.е.)-((1К,2Я,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(2-изопропоксинафталин-1-1-109 ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат;
(з.е.)-((1К,2К,38,4Я)-4-(2-(2-(дифторметокси)нафталин-1-ил)пиразоло[1,5-1-110 а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат;
(з.е.)-((1Я,2К,38,4К)-4-(2-(6-(дифторметил)нафталин-1-ил)пиразоло[1,5-1-111 а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат;
(з.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(4-(дифторметокси)нафталин-1-ил)пиразоло[1,5-1-112 а]пиримидин-7-иламино)-2,3-Дигидроксициклопентил)метил сульфамат;
(з.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(6-фторнафталин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-1-113 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат;
(з.е.)-((1К,2К,38,4К)-2,3-ДИГидрокси-4-(2-(2-метилнафталин-1-ил)пиразоло[1,5-1-114 а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат;
(з.е.)-((1Я,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-(2-(4-метилнафталин-1-ил)пиразоло[1,5-1-115 а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамат;
(8.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(3-фторнафталин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-1-116 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат;
(8.е.)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(2,4-дихлорнафталин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-1-117 7-иламино)-2,3-Дигидроксициклопентил)метил сульфамат;
(з.е.)-((Ш,2К,38,4К)-4-(2-(4-фторнафталин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-1-118 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат; или
(з.е.)-((1К,2Я,38,4К)-4-(2-(1-фторнафталин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-1-119 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил сульфамат.
34. Химическое соединение по любому из пп. 1-6, где Z необязательно представляет собой замещенный конденсированный арил:
представляет собой карбоцикл
или гетероцикл;
RS42 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С ^алифатического, (Ь2) R#4"2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4;
RS5'2 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С1-4алифатического, (Ь2) R*4"2, (с) -OR*4,
(d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (f) Ci-згалогеналкила, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и
(r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2;
RS82 выбран из (а) галогена, (bl) С,-4алифатического, (Ь2) R*4-2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2,
(e) -SRt4, (f) Ci-згалогеналкила, (g) Сгзгалогеналкокси, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4,
(n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2;
RS92 выбран из (а) галогена, (bl) Сг4алифатического, (Ь2) R*4"2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) Ci-згалогеналкила, (g) Ci-згалогеналкокси, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2, (aa) С3-6карбоциклила, (cc) 5-6-членного гетероциклила, (ее) Сварила и (gg) 5-6-членного гетероарила;
где каждый из (аа) и (сс) необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) Ci-галифатического, (Ь2) R#2_1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2;
и где каждый из (ее) и (gg) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (М) С1-4алифатического, (Ь2) R#4~2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4.
35. Химическое соединение по п. 34, где:
арильная группа представляет собой Сбарильную группу; карбоцикл представляет собой Сэ-бкарбоцикл; и
гетероцикл представляет собой 5-6-членный гетероцикл, имеющий один кольцевой гетероатом, выбранный из -О-, -N(R*')- и -S-.
36. Химическое соединение по любому из пп. 34-35, где: карбоцикл представляет собой насыщенный С5-бКарбоцикл; и
гетероцикл представляет собой насыщенный 5-6-членный гетероцикл, где кольцевой гетероатом представляет собой -О-.
37. Химическое соединение по любому из пп. 34-36, где Z представляет собой необязательно замещенный инданил, 2,3-дигидробензофуранил или 1,3-дигидроизобензофуранил.
38. Химическое соединение по любому из пп. 34-37, где:
RS42 выбран из -Н, (a) -F, CI, (Ы) (^алифатического, (Ь2) R*2"1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2;
rig i4 Л О 1 О
R выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С]-2алифатического, (Ь2) R " , (с) -OR* , (d)-N(R*2)2, (e)-SRT2H(f) -CF3;
RS8.2
представляет собой -H; и
RS92 выбран из -Н, (a) -F, CI, (М) Сг2алифатического, (Ь2) R*2"1, (С) -OR*2, (d) -N(R*2)2, (е) -SRt2, (f) -CF3 и (g) -OCF3.
39. Химическое соединение по п. 38, где:
каждый из R " и R ' независимо выбран из -Н, (Ы) С]-2алифатического и (Ь2) R ' ; и
каждый из RS8'2 и RS9'2 представляет собой -Н.
40. Химическое соединение по п. 39, где:
каждый из R " и R ' представляет собой метил; и каждый из RS8'2 и RS9-2 представляет собой -Н.
41. Химическое соединение по п. 34, где соединение представляет собой
(рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил 1-023 отн-сульфамат;
(рац)-((Ш,2К,38,4К)-4-(2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил 1-026 отн-сульфамат;
(рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил 1-041 отн-сульфамат; или
(рац)-((1К,2Я,38,4К)-4-(2-(3,3-диметил-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пира-золо[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-1-053 сульфамат.
42. Химическое соединение по любому из пп. 1-6, где Z необязательно представляет собой замещенный гетероарил:
каждый из R 'а и R ' независимо выбран из (а) галогена, (М) С ^алифатического, (Ь2) R#4-2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2 и (е) -SRt4;
RS83 выбран из (а) галогена, (Ы) С1-4 алифатического, (Ь2) R*4"2, (с) -OR*4,
(d) -N(R*4)2, (е) -SRt4, (f) Сгзгалогеналкила, (g) Ci-згалогеналкокси, (h) -N02, (i) -CN, 0) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4,
(n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2;
RS93 выбран из (а) галогена, (bl) С ^алифатического, (Ь2) R*4"2, (с) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) Ci-згалогеналкила, (g) Ci-згалогеналкокси, (h) -N02, (i) -CN, 0) -C(0)-Rt4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 и (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2, (aa) С3-бКарбоциклила, (cc) 5-6-членного гетероциклила, (ее) Сбарила и (gg) 5-6-членного гетероарила;
где каждый из (аа) и (сс) необязательно замещен 1 -2 группами, независимо
$2 1 2
выбранными из (а) галогена, (Ы) Ci-галифатического, (Ь2) R " , (с) -OR* , (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2;
и где каждый из (ее) и (gg) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из (а) галогена, (Ы) Ci-галифатического, (Ь2) R#2"', (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2;
4*7 *Iq 4*7 ЧК 48 "X 4Q 1
при условии, что по меньшей мере 1 из R ,R ,R HR представляет собой -Н.
43. Химическое соединение по п. 42, где Z представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 кольцевых гетероатома, каждый независимо выбранный из О, S и NR*3.
44. Химическое соединение по п. 42, где Z представляет собой необязательно замещенный тиенил, оксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, бензо[Ь]тиофенил, бензофуранил, 1#-индолил, хинолинил или изохинолинил.
45. Химическое соединение по любому из пп. 42-44, где по меньшей мере 2 из RS7 3a5 RS7 3b, RS8 3 и RS9 3 представляют собой -Н.
46. Химическое соединение по любому из пп. 42-45, где:
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113 RS7-3a представляет собой -H; и
R88-3 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) Сг4алифатического и (f) Ci-згалогеналкила.
47. Химическое соединение по п. 46, где: RS73a представляет собой -Н;
RS7 3b представляет собой -Н;
RS83 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) С1-4алифатического и (f) Ci-згалогеналкила; и
RS93 выбран из -Н, (а) галогена, (М) СГ4алифатического, (f) Сгзгалогеналкила и (ее) фенила.
48. Химическое соединение по п. 47, где:
Rs83 выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) Сг2алкила и (f) -CF3.
49. Химическое соединение по п. 47 или п. 48, где: RS7'3a представляет собой -Н;
RS7'3b представляет собой -Н;
RS83 представляет собой -Н или (Ы) метил; и
RS9J выбран из -Н, (а) галогена, (Ы) Сг4алкила, (f) Сгзгалогеналкила и (ее) фенила.
50. Химическое соединение по п. 49, где:
RS93 выбран из -Н, (a) -F, -С1, (Ы) метила, этила, (Bu (f) -CF3 и (ее) фенила.
51. Химическое соединение по любому из пп. 42-50, где: каждый из RS7 3a и RS7 3b представляет собой -Н; и RS8'3 представляет собой -Н.
52. Химическое соединение по п. 42, где соединение представляет собой
51.
(рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(5-хлор-2-(пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-1-011 7-иламино)-2,3-Дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-[(1К,2К,38,4Я)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-1-012 а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат;
(рац)-((1Я,2К,38,4К)-2,3-дигидрокси-4-((2-(хинолин-8-ил)пиразоло[1,5-1-017 а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-(( 1 R,2R,3 S,4R)-2,3 -дигидрокси-4-(2-(изохинолин-4-ил)пиразоло[ 1,5 -1-018 а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-1-022 7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-(( 1 R,2R,3 S,4R)-4-(2-( 1 Н-индол-2-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-1-024 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(xинoлин-3-ил)пиpaзoлo[l,5-1-025 а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-(( 1 R,2R,3 S,4R)-2,3-ДИГидpoкcи-4-(2-(изoxинoлин-5-ил)пиpaзoлo[ 1,5-1-027 а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
(paц)-[(lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-{[2-(4-фeнил-l,3-тиaзoл-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-1-031 сульфамат;
(рац)-[( 1 R,2R,3 S,4R)-2,3 -дигидрокси-4- {[2-( 1 Н-индол-3 -ил)пиразоло [1,51-032 а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(5-(тpифтopмeтил)xинoлин-8-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-1-033 сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(xинoлин-6-ил)пиpaзoлo[l,5-1-034 а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
(paц)-[(lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-{[2-(5-мeтил-2-фeнил-l,3-тиaзoл-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-1-038 сульфамат;
(рац)-(( 1 R,2R,3 S,4R)-4-(2-(7-xлopxинoлин-4-ил)пиpaзoлo[ 1,5 -а] пиримидин-7-1-039 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(xинoлин-2-ил)пиpaзoлo[l,5-1-042 а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(xинoлин-7-ил)пиpaзoлo[l,5-1-043 а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-((2-(бeнзo[b]тиoфeн-7-ил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-1-045 7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-((1К,2Я,38,4Я)-4-(2-(бензофуран-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-1-049 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-(( 1 Я,2К,38,4Я)-4-(2-(6-трет-бутилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-1-052 а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-[(1К,2К,38,4К)-4-{[2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-1-054 сульфамат;
(рац)-[( 1 R,2R,3 S,4R)-4- {[2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-1-055 сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(2-(тpифтopмeтил)пиpидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-1-059 сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-((2-(5-(тpифтopмeтил)тиoфeн-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)циклопентил)метил отн-1-060 сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-((2-(бeнзo[b]тиoфeн-4-ил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-1-061 7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(6-(тpифтopмeтил)пиpидин-2-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-1-064 сульфамат;
(paц)-[(lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-{[2-(2-фeнил-l,3-oкcaзoл-5-и л)пиразо ло [ 1,5 -а] пирим идин-7-ил]амино} циклопентил] метил отн-1-067 сульфамат;
(рац)-((Ш,2^38^)-4-(2-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)пиразоло[1,5-1-071 а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-[(^^,38^)-2,3-дигидрокси-4-{[2-(1Н-индол-5-ил)пиразоло[1,5-1-074 а]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]метил отн-сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(lH-индoл-4-ил)пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-7-1-075 иламино)-2,3-Дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(5-фтopбeнзo[b]тиoфeн-3-ил)пиpaзoлo[l,5-1-081 а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-(( 1 R,2R,3 S,4R)-4-(2-(бeнзoфypaн-2-ил)пиpaзoлo[ 1,5-а] пиримидин-7-1-086 иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(6-xлopбeнзo[b]тиoфeн-2-ил)пиpaзoлo[l,5-1-088 а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-4-(2-(6-xлopбeнзo[b]тиoфeн-3-ил)пиpaзoлo[l,5-1-091 а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-((1К,2К,38,4К)-4-(2-(5-хлорбензофуран-3-ил)пиразоло[1,5-1-092 а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат;
(рац)-((1Я,2К,38,4К)-4-(2-(5-этилбензо[Ь]тиофен-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат; 1-094 или
(рац)-((1Я,2К,38,4К)-4-(2-(5-этилбензо[Ь]тиофен-2-ил)пиразоло[1,5-1-095 а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-сульфамат.
53. Химическое соединение по любому из пп. 1-6, где Z представляет собой
X4 представляет собой -О-, -N(R*2)-, -S- или -С(О)-;
каждый из nl и п2 независимо равняется 0, 1 или 2,
при условии, что nl + п2 = 0, 1 или 2; и
каждый RS7'4 независимо выбран из (а) галогена, (Ы) Ci-галифатического, (Ь2) R#2_1, (с) -OR*2, (d) -N(R*2)2 и (е) -SRt2.
54. Химическое соединение по п. 53, где:
каждый RS74 независимо выбран из (a) -F, -CI, -Br, (Ы) Сг2алифатического, (Ь2) R#2_1, (с) -OR*2 и (d) -N(R*2)2,
где каждый R"2"1 независимо представляет собой С]-2алкил, незамещенный или замещенный 1 заместителем, выбранным из (a) -F, -О, (с) -OR*2 и (d) -N(R*2)2.
55. Химическое соединение по любому из пп. 53-54, где X4 представляет собой -О-, -NH-, -S- или -С(О)-.
55.
56. Химическое соединение по любому из пп. 53-55, где nl + п2 = 0 или 1.
57. Химическое соединение по п. 56, где каждый из nl и п2 равняется 0.
58. Химическое соединение по п. 53, где соединение представляет собой
(рац)-(( 1 R,2R,3 8,4К)-4-(2-(дибензо[Ь,(1]фуран-4-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-1-010 сульфамат;
(рац)-((1К,2К,38,4Я)-4-(2-(дибензо[Ь,(1]фуран-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-1-019 сульфамат;
(рац)-[(1К,2К,38,4Я)-4-{[2-(9Н-карбазол-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-1-037 сульфамат;
(рац)-(( 1 R,2R,3 8,4К)-4-((2-(дибензо[Ь,с1]тиофен-4-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-1-056 сульфамат;
(рац)-[( 1 R,2R,3 S,4R)-4-{ [2-(9Н-карбазол-2-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2,3-дигидроксициклопентил]метил отн-1-062 сульфамат;
(paц)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(9-oкco-9H-флyopeн-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил отн-1-085 сульфамат;
(рац)-(( 1 R,2R,3 S ,4R)-4-(2-^n6eH30 [b,d] фуран-3-ил)пиразо л о [ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-1-093 сульфамат; или
(рац)-(( Ш,2^38^)-4-(2-(дибензо[Ь,ё]фуран-4-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)-2,3-дигидроксициклопентил)метил отн-1-103 сульфамат.
59. Кристаллическая форма 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3^HraflpoKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
59.
60. По сути кристаллическая форма 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-AHraApoKCH-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
61. По меньшей мере 80 масс. % кристаллической формы 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-Дигидpoкcи-4-(2-(3-(тpифтopмeтилтиo)фeнил)пиpaзoлo[l,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
62. По меньшей мере 90 масс. % кристаллической формы 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(3-(тpифтopмeтилтиo)фeнил)пиpaзoлo[l,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
63. По меньшей мере 95 масс. % кристаллической формы 1 безводного (s.e.)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(3-(тpифтopмeтилтиo)фeнил)пиpaзoлo[l,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
64. Кристаллическая форма 2 моногидратированного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
65. . По сути кристаллическая форма 2 моногидратированного (s.e.)-((lR,2R,3S,4R)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата
66. По меньшей мере 80 масс. % кристаллической формы 2 моногидратированного (s.e.)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-дигидpoкcи-4-(2-(3-(тpифтopмeтилтиo)фeнил)пиpaзoлo[l,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
67. По меньшей мере 90 масс. % кристаллической формы 2 моногидратированного (s.e.)-((lR,2R,ЗS,4R)-2,3-Дигидpoкcи-4-(2-(3-(тpифтopмeтилтиo)фeнил)пиpaзoлo[l,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
59.
68. По меньшей мере 95 масс. % кристаллической формы 2 моногидратированного (s.e.)-((1К,2К,38,4К)-2,3-ДИГидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата.
69. Фармацевтическая композиция, содержащая химическое соединение по любому из пп. 1-68 и фармацевтически приемлемый носитель.
70. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму 1 безводного (8.е.)-((1К,2К,38,4Я)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата и фармацевтически приемлемый носитель.
71. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму 2 моногидратированного (э.е.)-((1К,2К,38,4Я)-2,3-дигидрокси-4-(2-(3-(трифторметилтио)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)циклопентил)метил сульфамата и фармацевтически приемлемый носитель.
72. Способ лечения заболевания, восприимчивого к UAE ингибированию у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по любому из пп. 69-71.
73. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 69-71.
74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что рак представляет собой рак легких, рак яичников, рак толстой кишки, рак молочной железы или лимфому.
Химическое соединение по любому из пп. 1-68 для применения в лечении рака нуждающегося в этом пациента.
76. Применение химического соединения по п. 75, где рак представляет собой рак легких, рак яичников, рак толстой кишки, рак молочной железы или лимфому.
77. Применение химического соединения по любому из пп. 1-68 для получения лекарства для лечения рака.
78. Применение химического соединения по п. 77, где рак представляет собой рак легких, рак яичников, рак толстой кишки, рак молочной железы или лимфому.
76.
266ЕА/13
Заявка на евразийский патент PCT/US2013/026113 от 14.02.2013 с приоритетом от 17.02.2012 Заявитель: МИЛЛЕНИУМ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК., США
2-Тета - шкала
1/11
2/1 i
ФИГУРАМ
2.5
2.0;
1.5;
1.0;
0.5:
0.0;
-0.S;
-1.0-
40 60 80 100 120 140 160 180
200 220 240 260 вС
ФИГУРА 3
5/11
ФИГУРА 5А и 5В
ФИГУРА 6А и 6В
ФИГУРА 8
2-Тета - шкала
9/1 i
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
100
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
101
103
WO 2013/123169 . PCT/US2013/026113
103
WO 2013/123169 . PCT/US2013/026113
104
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
104
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
Способ С [Пример 3]
Способ С [Пример 3]
106
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
105
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
Способ D [Пример 4]
106
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
105
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
Способ D [Пример 4]
106
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
105
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
Способ D [Пример 4]
106
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
105
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
Способ D [Пример 4]
106
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
107
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
Способ D [Пример 4]
106
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
107
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
Способ D [Пример 4]
106
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
107
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
Способ D [Пример 4]
108
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
108
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
Способ E [Пример 5]
Способ E [Пример 5]
109
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
109
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
109
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
109
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
109
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
109
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
109
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
109
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
110
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
111
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
128
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
127
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
130
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
131
134
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
133
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
136
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
136
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
139
139
140
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
141
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
144
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
144
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
144
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
144
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
144
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
144
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
145
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
145
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
145
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
145
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
145
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
145
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
146
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
147
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
146
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
147
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
146
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
147
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
149
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
149
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
154
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
154
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
155
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
155
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
156
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
156
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
158
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
158
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
160
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
160
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
161
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
161
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
161
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
161
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
161
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
161
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
161
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
161
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
161
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
161
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
162
WO 2013/123169
Pa/US2013/026113
162
WO 2013/123169
Pa/US2013/026113
162
WO 2013/123169
Pa/US2013/026113
162
WO 2013/123169
Pa/US2013/026113
162
WO 2013/123169
Pa/US2013/026113
162
WO 2013/123169
Pa/US2013/026113
162
WO 2013/123169
Pa/US2013/026113
162
WO 2013/123169
Pa/US2013/026113
163
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
163
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
164
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
164
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
164
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
164
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
164
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
164
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
164
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
164
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
164
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
164
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
165
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
165
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
165
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
165
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
165
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
165
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
165
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
165
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
166
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
166
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
166
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
166
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
167
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
167
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
168
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
169
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
168
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
169
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
168
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
169
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
168
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
169
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
168
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
169
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
168
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
169
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
171
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
171
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
174
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
173
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
174
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
173
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
174
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
173
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
176
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
176
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
177
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
177
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
178
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
178
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
178
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
178
WO 2013/123169
PCT/US2013/026113
179
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
179
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
182
181
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
184
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
185
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
188
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
188
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
75.
75.
189
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
189
WO 2013/123169 PCT/US2013/026113
3/11
3/11
4/11
6/11
7/11
7/11
8/11
8/11
10/11
11/11
11/11
|
