[RU]

В заявке описаны различные способы стабилизации фармацевтических составов, содержащих специфический ингибитор вируса гепатита С (ВГС), в отношении образования особого генотоксического продукта деградации. Такие способы включают контроль температуры, контроль влажности, контроль эксципиента, контроль оболочки капсулы, подщелачивание и принцип растворения.

(57) Реферат / Формула:

В заявке описаны различные способы стабилизации фармацевтических составов, содержащих специфический ингибитор вируса гепатита С (ВГС), в отношении образования особого генотоксического продукта деградации. Такие способы включают контроль температуры, контроль влажности, контроль эксципиента, контроль оболочки капсулы, подщелачивание и принцип растворения.

---

120743
15 Заявка № 201400808
Заявитель Бёрингер Ингельхайм Интернациональ ГмбХ, DE
СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ
20 СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩЕГО ИНГИБИТОРА ВИРУСА ГЕПАТИТА С
Область техники настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к различным способам стабилизации фармацевтических составов специфического ингибитора вируса гепатита С 25 (ВГС) для предотвращения образования специфического генотоксического продукта деградации.
химическое название: 1-{[4-[8-бром-2-(2-изопропилкарбамоилтиазол-4-ил)-5 7-метоксихинолин-4-илокси]-1-(К)-(2-циклопентилоксикарбониламино-3,3-(8)-диметилбутирил)пирролидин-(8)-2-карбонил]амино}-2-(8)-винилциклопропан-(Я)-карбоновая кислота, известно как селективный и сильнодействующий ингибитор сериновой протеазы NS3 вируса гепатита С (ВГС) и используется при лечении инфекции ВГС. Соединение (1) включено в объем серии ациклических
10 пептидов - ингибиторов ВГС, описанных в патентах US 6323180, 7514557 и 7585845. Соединение (1) подробно описано в патенте US 7585845 как соединение # 1055 и в патенте US 7514557 как соединение # 1008. Соединение (1) и его фармацевтические составы можно получить по общим методикам, описанным в указанных выше патентах, содержание которых в полном объеме
15 включено в настоящее описание в качестве ссылок. Предпочтительные формы соединения (1) включают его фармацевтически приемлемые соли и их кристаллические формы, и прежде всего кристаллическую форму натриевой соли, как описано в заявке US № 2010/0093792, также включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Форма натриевой соли соединения (1) (названное в
20 данном контексте как "соединение (1) NA") в настоящее время находится на стадии клинических испытаний для лечения инфекции ВГС.
Один тип фармацевтического состава был разработан для переработки соединения (1) NA в самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственных средств (SEDD) в форме заполненных жидкостью мягких желатиновых капсул, упакованных в бутылки из ПЭВП, герметично закрытых по технологии 5 индукционного запаивания. Примеры этого типа состава можно найти в заявке US № 2011/0160149. Было установлено, что при хранении этого состава из исходного лекарственного средства образуется потенциально генотоксический продукт деградации, названный в данном контексте как "соединение X", по реакции амидного гидролиза, показанной ниже на схеме I.
10 Другой тип фармацевтического состава, разработанный в виде
перорального раствора, был предназначен для применения в педиатрии, и было подтверждено, что этот состав при хранении также подвергается гидролизу с образованием продукта деградации - соединения X. Примеры этого типа состава можно найти в заявке WO 2010/059667. В то время как амидный гидролиз
15 является известным механизмом деградации, нельзя было предсказать или
ожидать, что в этих составах будет образовываться этот специфический продукт деградации и что этот специфический продукт деградации будет также охарактеризован как соединение, положительное и генотипичное по данным теста Эймса. Действительно, по данным стандартного прогнозного анализа с
25 соединение (1) NA соединение X
20 использованием программного обеспечения in-silico соединение X не относится к генотоксическим соединениям. Такое неожиданное открытие является одним из объектов настоящего изобретения Схема 1
Соединение X можно также изобразить в виде следующей химической структуры с указанием стереохимического строения двух хиральных центров в молекуле:
Благодаря высокой потенциальной токсичности соединения X, повышение содержания этой примеси в продукте при его хранении считается неприемлемым с административно-правовой точки зрения, и таким образом существует насущная потребность в разрешении этой проблемы. Например, в
10 рекомендациях Европейского агентства лекарственных средств (ЕМЕА) по ограничению генотоксических примесей (28 июня 2006 г.) определена максимальная величина потребления генотоксических примесей на уровне 1,5 мкг/сут, что связано с приемлемым риском (повышение риска развития рака 1 на 100000) для большинства коммерческих фармацевтических средств на основе
15 продолжительности воздействия при применении. Для кратковременных курсов лечения могут быть приемлемыми более высокие уровни генотоксических примесей, рассчитанные по правилу Хабера (фундаментальная концепция в токсикологии) при экстраполяции приемлемых пределов для ежедневного потребления в течение более кратковременных курсов лечения (Felter и др.,
20 Critical Reviews in Toxicology, (2011)) без изменения связанного с этим
лекарственным средством риска развития рака. Например, в последующих рекомендациях от 26 июня 2008 г., разработанных рабочей группой по безопасности EMEA's СНМР, указано, что приемлемые пределы потребления генотоксических примесей в ходе клинических испытаний (повышенный риск
25 развития рака 1 на 1 млн + дополнительный фактор степени коррекции дозы 2) составляют 5, 10, 20 и 60 мкг/сут в период приема лекарственного средства в течение 6-12 месяцев, 3-6месяцев, 1-3 месяца и менее 1 месяца, соответственно. Так как продолжительность лечения соединением (1) NA может составлять 12 недель (~ 3 месяца) или 24 недели (~6 месяцев), максимально допустимый
предел потребления соединения X может составлять не более 20 мкг/сут (курс лечения 3 месяца) или 10 мкг/сут (курс лечения 6 месяцев), с учетом повышенного риска развития рака 1 на 1 млн + дополнительного фактора степени коррекции дозы 2. С учетом благоприятного действия разрешенного для 5 применения коммерческого продукта максимально допустимый предел
потребления соединения X может составлять не более рассчитанной предельной величины 400 мкг/сут (курс лечения 3 месяца) или 200 мкг/сут (курс лечения 6 месяцев) с учетом повышенного риска развития рака 1 на 100000). Таким образом, одна цель настоящего изобретения заключалась в разработке способов,
10 обеспечивающих поддержание максимального предела потребления этого продукта деградации ниже указанных административно-правовых пределов.
До открытия того факта, что соединение X является продуктом деградации, положительным по данным теста Эймса, стабильность лекарственных продуктов на основе соединения (1) NA контролировали по стандартному продукту в
15 упаковке (в бутылках из ПЭВП, герметично закрытых по технологии
индукционного запаивания) и при хранении при комнатной температуре. Эти условия считались достаточными для обеспечения требуемого срока хранения коммерческого продукта. Как указано выше, современные административно-правовые требования для контроля потенциально генотоксических примесей
20 ограничивают содержание таких примесей до уровней, которые значительно
ниже по сравнению с пределами для стандартных примесей. В связи с открытием того факта, что соединение X является продуктом, положительным и генотоксическим по данным теста Эймса, возникает необходимость в разработке других методов контроля для обеспечения по возможности самых низких
25 уровней соединения X в лекарственном продукте для безопасности пациента и удовлетворения требований административно-правовых учреждений. Краткое описание сущности настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к различным способам контроля уровня продукта деградации - соединения X, в жидких фармацевтических композициях, 30 содержащих соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль, и к полученным стабилизированным фармацевтическим композициям.
В основном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ контроля уровня продукта деградации - соединения X, в жидких
фармацевтических композициях, содержащих соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, причем указанный способ включает одну или более следующих стадий:
5 (а) высушивание указанной композиции таким образом, чтобы содержание
воды составляло приблизительно менее 3,0 мас.%, и хранение композиции в условиях, достаточных для поддержания содержания воды менее 3,0 мас.%,
(б) хранение указанной композиции при температуре в интервале приблизительно от 2 до 8°С,
10 (в) добавление подщелачивающего агента в указанную композицию до
внутреннего кажущегося значения рН приблизительно более 7, или
(г) если жидкая фармацевтическая композиция должна содержать воду в качестве материала эксципиента, получение первой предварительной смеси состава, содержащей только соединение (1) или его фармацевтически
15 приемлемую соль, и эксципиенты на не-водной основе, и второй
предварительной смеси состава, содержащей воду в качестве эксципиента, и затем смешивание первой и второй предварительных смесей, при этом получают конечный состав, пригодный для введения пациенту.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения
20 относятся к жидкой фармацевтической композиции, содержащей соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, причем количество продукта деградации, соединения X, в композиции составляет уровень менее приблизительно 400 мкг, или менее приблизительно 200 мкг, или менее
25 приблизительно 60 мкг, или менее приблизительно 20 мкг, если композиция содержит полную суточную дозу соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли в единой лекарственной форме или в лекарственной форме, состоящей из множества структурно обособленных (дискретных) единиц. В более конкретном варианте композиция характеризуется одним или более
30 следующих свойств:
(а) содержание воды менее приблизительно 3,0 мас.%,
(б) внутренняя температура в интервале от приблизительно 2°С до 8°С, или
(в) внутреннее кажущееся значение рН более приблизительно 7.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к указанным выше способам и композициям, в которых общее количество продукта деградации в композиции составляет величину ниже уровня приблизительно 1,5 мкг, если композиция содержит полную суточную 5 дозу соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли в единой лекарственной форме или в лекарственной форме, состоящей из множества дискретных единиц.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показано образование соединения X и стабильность в течение 10 периода 24 ч в различных температурных условиях для партии капсул, содержащих 120 мг соединения (1) NA.
На фиг. 2 показано образование соединения X и стабильность в течение
периода 24 ч при комнатной температуре для партии капсул, содержащих 120 мг
соединения (1) NA, с различным содержанием воды в содержимом капсулы.
15 На фиг. 3 показан комбинированный эффект температуры хранения и
содержания воды в содержимом капсулы, содержащей 120 мг соединения (1) NA, на образование соединения X и стабильность в течение периода 12 месяцев.
На фиг. 4А показано схематическое изображение блистерной системы упаковки, включающей осушитель в упаковке продукта, и влияние на 20 водопроницаемость.
На фиг. 4Б показано более подробное изображение капсулы в типичной полимерной блистерной системе упаковки и водопроницаемость в такой системе.
На фиг. 5 показаны изменения относительной влажности в течение времени 25 в пакете и в ячейке полимерного блистера, а также изменения содержания влаги в содержимом капсулы для системы упаковки, включающей алюминиевый пакет, содержащий кондиционированный осушитель и вложенные в полимерный блистер капсулы.
На фиг. 6 показана стабильность соединения X в течение периода 24 месяца 30 в условиях охлаждения (4-5°С) для капсул, содержащих 120 мг соединения (1) NA, с различным содержанием воды в содержимом капсулы.
На фиг. 7 показаны три различных пероральных состава в виде растворов, содержащих соединение (1) NA, предназначенных для использования трех различных способов контроля продукта деградации по настоящему изобретению.
Подробное описание настоящего изобретения 5 Определения
Специально не определенные в данном контексте термины имеют обычные
в данной области техники значения с учетом описания и контекста. Однако в
настоящей заявке, если не указано иное, использованные в данном контексте
термины имеют следующие значения.
10 Термин "приблизительно" обозначает значение данной величины в
пределах 5% и более предпочтительно в пределах 1%. Например, "приблизительно 3,7%" обозначает от 3,5 до 3,9%, предпочтительно от 3,66 до 3,74%. Если термин "приблизительно" указан вместе с интервалом значений, например, "приблизительно от Х% до Y%", то термин "приблизительно" 15 означает модификацию как нижнего (X), так и верхнего (Y) пределов указанного интервала. Например, интервал "приблизительно от 20% до 40%" является эквивалентным интервалу "от приблизительно 20% до приблизительно 40%".
Термин "фармацевтически приемлемая соль" обозначает соль соединения формулы (1), которая с медицинской точки зрения является пригодной для 20 контактирования с тканями человека и низших животных и не обладает
чрезмерной токсичностью, раздражением, аллергической ответной реакцией и
т.п., а также характеризуется соответствующим соотношением польза/риск,
является в основном растворимой или диспергируемой в воде или масле и
проявляет эффективность в требуемой области применения.
25 Термин включает фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли
и фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли. Перечни приемлемых солей можно найти, например, в статье S. М. Birge и др., J. Pharm. Sci., 66, сс. 1-19 (1977).
Термин "фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль" 30 означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не оказываются нежелательное действие в биологическом или ином отношении и образуются при взаимодействии с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота,
бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., а также с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, адипиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, масляная кислота, камфорная кислота, камфорсульфоновая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, диглюконовая кислота, этансульфоновая кислота, глютаминовая кислота, гликолевая кислота, глицерофосфорная кислота, гемисерная кислота, гексановая кислота, фумаровая кислота, муравьиная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота (изэтионовая кислота), молочная кислота, гидроксималеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, мезитиленсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, никотиновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, щавелевая кислота, памовая кислота, пектиновая кислота, фенилуксусная кислота, 3-фенилпропионовая кислота, пивалевая кислота, пропионовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, сульфаниловая кислота, винная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, ундекановая кислота и т.п.
Термин "фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль" означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот и которые не оказываются нежелательное действие в биологическом или ином отношении и образуются при взаимодействии с неорганическими основаниями, такими как аммиак или гидроксид, карбонат или бикарбонат аммония или иона металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п. Прежде всего предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, образующиеся при взаимодействии с фармацевтически приемлемыми органическими нетоксичными основаниями, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, соединений четвертичного аммония, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионно-обменные смолы, такие как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, изопропиламин, трипропиламин, трибутиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин,
аргинин, гистидин, кофеин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, соединения тетраметиламмония, соединения тетраэтиламмония, пиридин, Ы,Ы-диметиланилин, N-метидпиперидин, N-метилморфолин, 5 дициклогексиламин, дибензиламин, М,М-дибензилфенетиламин, 1-эфенамин, К,Ы'-дибензилэтилендиамин, пропиламинные смолы и т.п. Прежде всего предпочтительные нетоксичные органические основания включают изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
10 Образование продукта деградации - соединения X
Как было указано выше, настоящее изобретение было основано на следующем открытии: специфический продукт деградации - соединение X, образуется при хранении жидкого состава, содержащего соединение (1) NA, и этот специфический продукт деградации является положительным и
15 генотоксическим по данным теста Эймса. Эти данные не были известны до настоящего изобретения. Непосредственный результат этого открытия заключается в очевидной необходимости в разработке дополнительных методов контроля уровней соединения X в лекарственном продукте для удовлетворения требований административно-правовых учреждений.
20 Известно, что скорость многих химических реакций возрастает в
зависимости от температуры и влажности. По этой причине несколько коммерческих составов капсул SEDD, например, мягких желатиновых капсул, содержащих типранавир, хранили в холодильнике или защищали от влаги с использованием упаковки по технологии индукционного запаивания, чтобы
25 обеспечить повышение стабильности и/или срока хранения. Для лекарственного продукта - капсул SEDD, содержащих соединение (1) NA, с учетом открытия того факта, что образующееся соединение X является генотоксическим, исследовали кинетику образования этого продукта деградации и было установлено, что его образование зависит от температуры. Исследования
30 механизма образования этого продукта деградации свидетельствуют о том, что соединение X образуется в условиях катализируемого кислотой амидного гидролиза (см. схему I выше) и таким образом, следует ожидать, что повышенные уровни влаги могут способствовать образованию соединения X.
Это предположение было подтверждено в ходе исследований капсул, содержащих соединение (1) NA и изготовленных с различными уровнями воды в содержимом капсул. Все полученные в настоящее время экспериментальные данные по стабильности продукта свидетельствуют о том, что уровни 5 соединения X возрастают с повышением температуры и в значительной степени возрастают с проникновением влаги. Таким образом, объекты настоящего изобретения включают способы контроля температуры и влажности. Были также открыты дополнительные способы контроля, которые подробно обсуждаются ниже.
10 Способы контроля продукта деградации -соединения X
Были разработаны различные способы контроля уровней продукта
деградации - соединения X, включающие следующие способы, каждый из
которых будет подробно описан ниже:
1. контроль температуры
15 2. контроль влажности
3. контроль эксципиентов
4. контроль оболочки капсулы
5. подщелачивание
6. принцип растворения продукта
1. Контроль температуры
Было установлено, что исходная реакция гидролиза, в ходе которой образуется соединение X из соединения (1) NA, зависит от температуры. В связи с этим для снижения скорости образования соединения X в жидких составах
25 можно использовать охлаждение для прямого замедления скорости реакции гидролиза. Пригодный предпочтительный интервал температуры для охлаждения такого жидкого состава составляет от приблизительно 2°С до 8°С и как таковой представляет собой предпочтительный вариант осуществления изобретения. В условиях охлаждения состава скорость образования соединения
30 X находится в равновесии со скоростью деградации соединения X (за счет реакции с эксципиентами на основе жирных кислот или других механизмов деградации, как будет подробно обсуждено ниже), что обеспечивает низкий и контролируемый уровень соединения X в продукте лекарственного средства.
Однако, даже в составах, которые не содержат эксципиенты, взаимодействующие с соединением X для снижения его уровня, в результате охлаждения наблюдается благоприятное снижение уровня соединения X.
В связи с контролем температуры, рекомендуется охлаждение продукта в 5 ходе всей логистической цепи, то есть в период всего срока хранения продукта до его поступления в руки пациента. Продукт следует хранить в охлаждаемых складских помещениях с контролем температурных условий для обеспечения надлежащей температуры хранения продукта. При транспортировке продукт следует перевозить в охлаждаемых условиях. В качестве наилучшей практики
10 при перевозке следует использовать устройства для контроля температуры
(TempTale(r) фирмы Sensitech Inc.), чтобы исключить отклонения температуры за известные температурные пределы для безопасного хранения продукта. Таким образом, один дополнительный вариант осуществления изобретения относится к жидкой фармацевтической композиции, причем упакованные лекарственные
15 формы композиции хранят в присутствии устройства для контроля температуры для измерения и регистрации температуры окружающей среды в процессе хранения или транспортировки. Устройство для контроля температуры обычно присоединяют, к таре с большим объемом поставки, или иным способом включают в него, например, к грузовому поддону с упакованными
20 лекарственными формами. Все такие устройства для контроля температуры и комплектующие элементы, широко распространенные в промышленности, включены в настоящее изобретение.
Контроль температуры можно использовать независимо от контроля образования продукта деградации, или вместе с одним или более других
25 методов контроля, как описано в данном контексте.
Например, комбинация охлаждения, контроля влажности (контроль высушивания в процессе изготовления и влагоустойчивой упаковки) и присутствие эксципиентов на основе жирных кислот, снижающих уровень продукта деградации (контроль эксципиентов) обеспечивают чрезвычайно
30 эффективный контроль соединения X. Было установлено, что в таких условиях в капсулах, содержащих лекарственное средство, уровни соединения X поддерживаются в "стабильном состоянии" при величине приблизительно 0,5-1 част./млн, которая значительно ниже требуемого предела, установленного
административно-правовыми учреждениями. Так как уровень соединения X находится в стабильном состоянии, можно повысить срок хранения продукта до величины, которая значительно больше возможного срока хранения при комнатной температуре и при этом обеспечить безопасность пациента. В 5 настоящее время было установлено, что стабильность продукта (срок хранения) составляет два года для различных типичных партий продукта. В ходе этих испытаний на стабильность было установлено, что не наблюдается тенденция увеличения содержания соединения X, что свидетельствует о возможности дальнейшего увеличения срока его хранения. На фиг. 1 показаны образование
10 соединения X и стабильность в течение 24 месяцев в различных условиях окружающей среды для партии капсул 120 мг ("охлаждение" при 4-5°С), Температура окружающей среды была установлена на 4-5°С. Результаты четко свидетельствуют об эффективном контроле продукта деградации в условиях охлаждения по сравнению с условиями окружающей среды без охлаждения.
15 Действительно, результаты указывают на снижени5е уровня продукта
деградации при охлаждении в процессе хранения и о поддержании этого низкого уровня.
Достижение низкого уровня (в стабильном состоянии) соединения X в капсулах, содержащих соединение (1) NA, в течение срока хранения по
20 настоящему изобретению обеспечивает большие возможности для применения и хранения продукта пациентом при комнатной температуре в ограниченный период времени в ходе использования продукта пациентом. Такая адаптация для повышения универсальности при применении продукта пациентом обеспечивает в большей степени удобство при применении пациентом и повышает согласие
25 пациента с увеличением дозы. Такая универсальность означает значительные
преимущества по сравнению с необходимостью для пациента хранить продукт в холодильнике. Предварительные исследования в условиях, имитирующих применение продукта пациентом, свидетельствовали о том, что уровень соединения X не превышал пределы, установленные административно-
30 правовыми учреждениями, даже после хранения в течение 60 суток при 25°С/70% ОВ или 30°С/75% ОВ (см. табл.1 ниже). Таблица 1
Соединение X в капсулах, содержащих 120 мг соединения (1) NA, в условиях, имитирующих применение продукта пациентом
Период
Время 0
30 суток
60 суток
Условия
н/о
5°С
25°С/ 60%ОВ
30°С/ 75%ОВ
5°С
25°С/ 60%ОВ
30°С/ 75%ОВ
Соединение X (част./млн)
1,3
0,8
0,8
1,0
1,3
1,4
2,4
Осуществление способов контроля температуры не оказывает 5 отрицательное действие на другие аспекты качества продукта. Так как
растворимость лекарственного средства в составе повышается с понижением температуры, этот продукт можно хранить при охлаждении без исследования воздействия.
Более того, капсулы сохраняют свои физические свойства, такие как 10 твердость, и характеризуются улучшенным общим профилем деградации продукта.
2. Контроль влажности
Соединение X образуется при гидролизе и таким образом, концентрация воды, присутствующей в растворе/содержимом состава, оказывает прямое
15 действие на скорость образования соединения X. Так как скорость
гидролитического образования соединения X из соединения (1) NA зависит от присутствия воды, которая ускоряет реакцию, сверхсухие составы могут свести к минимуму образование соединения X. Такой результат был продемонстрирован, например, при разработке продукта в виде перорального
20 состава лекарственного средства, содержащего соединение (1) NA, который включает два раствора, предназначенные для смешивания непосредственно перед использованием пациентом: соединение (1) NA, растворенное в сухом растворителе (например, в полиэтиленгликоле ПЭГ400 и пропиленгликоле), и экципиент-носитель, содержащий воду. Этот способ, так называемый "Принцип
25 растворения продукта", описан ниже в качестве альтернативного способа для сведения к минимуму влияния воды в составе.
При исследовании капсул, содержащих соединение (1) NA и изготовленных с различным содержанием воды, было установлено, что возрастание содержания соединения X можно эффективно контролировать даже при хранении при
30 комнатной температуре. На фиг. 2 показано образование соединения X и
стабильность в течение 24 месяцев при хранении при комнатной температуре для капсул 120 мг с различным содержанием воды в содержимом капсул. Если эти данные оценивать также с учетом температуры, то полученные результаты свидетельствуют о том, что для капсул с самым низким содержанием воды 5 наблюдается относительно низкая температурная зависимость (см. фиг. 3) и, следовательно, уровень продукта деградации в таких капсулах можно поддерживать ниже установленного предела даже при их хранении при комнатной температуре. В связи с этим составы с низким содержанием воды являются достаточно стабильными в отношении образования соединения X и не
10 требуют охлаждения или других способов контроля температуры.
К сожалению при таком низком содержании воды материал оболочки современных мягких желатиновых капсул становится очень хрупким и не обладает достаточной прочностью, чтобы исключить растрескивание при упаковке и транспортировке в бутылках. Существует возможность разработки
15 альтернативных составов для капсул, которые обладают достаточной
эластичностью и прочностью даже, если их наполнить составами с низким содержанием воды, и которые позволяют изготовить капсулы, содержащие соединение (1) NA, и обладающие коммерчески приемлемой физической прочностью для упаковки и распространения в бутылках.
20 В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения
капсулы SEDD в процессе их изготовления высушивают до содержания воды менее приблизительно 3,0% и затем хранят в условиях, пригодных для поддержания такого уровня содержания воды. При таком содержании воды при охлаждении можно эффективно контролировать образование соединения X в
25 составе и при этом обеспечивать сохранение достаточной эластичности
оболочки капсулы, которая придает капсулам прочность, необходимую для упаковки и транспортировки продукта. Другие варианты включают высушивание капсул до содержания воды менее приблизительно 2,5% или менее приблизительно 2,0%, и последующее хранение капсул в условиях, пригодных
30 для поддержания такого уровня содержания воды. Методы вышивания, которые можно использовать, включают любой стандартный метод высушивания, известный в данной области техники, включая, но не ограничиваясь только ими, адсорбционную сушку или сушку с использованием теплоты конденсации. Для
капсул используют типичный метод сушки в сушилках туннельного типа при 20-25°С/10-15% ОВ.
Для продукта лекарственного средства предпочтительно также использовать упаковку с высокой устойчивостью к проникновению влаги, чтобы 5 поддерживать в основном постоянный уровень содержания воды в капсулах,
содержащих соединение (1) NA, при хранении при охлаждении. Такая упаковка позволяет поддерживать в основном постоянной скорость образования соединения X и в равновесии со скоростью деградации соединения X, тем самым обеспечивая поддержание низкого уровня этой примеси в стабильном состоянии.
10 Примером такой упаковки является блистерная система, включающая материал осушителя для дополнительного высушивания капсул в процессе хранения. Применение проницаемого полимерного блистера, включенного в алюминиевую фольгу с осушителем, позволяет контролировать влагу в экономном растворе и защитить продукт, упакованный в блистер. На фиг 4А показано схематическое
15 изображение такой блистерной системы, включающей осушитель в упаковке продукта, и влияние на водопроницаемость, а на фиг. 4Б показано более подробное изображение капсулы в типичной системе полимерной блистерной упаковки, и проникновение воды в такой системе. В одном примере применение полимерной блистерной системы с осушителем быстро снижает содержание
20 воды до приблизительно 1,5% в содержимом капсулы и позволяет поддерживать такой низкий уровень содержания воды в процессе хранения. На фиг. 5 показаны изменения относительной влажности в течение времени в пакете и в блистерной ячейке для капсулы, а также изменения содержания влаги в содержимом капсулы в течение времени при хранении. В этом примере используемая
25 упаковка включает алюминиевый пакет, содержащий кондиционированный осушитель, и капсулы, содержащие соединение (1) NA, упакованные в блистерную систему с термоформованной полимерной защитной пленкой с низкой влажностью (например, поливинилхлоридную пленку).
Таким образом, в одном варианте осуществления изобретения композицию
30 хранят во влагостойкой упаковке, необязательно включающей материал осушителя. Кроме указанного выше полимерного блистера, вложенного в алюминиевую фольгу, с целью поддержания сниженных уровней содержания
влаги, можно использовать другие коммерческие влагостойкие упаковочные материалы, необязательно наряду со стандартными материалами осушителей.
Дополнительные примеры упаковочных материалов, которые можно использовать, включают термоформованные полимерные пленки из полихлорида 5 трифторэтилена (ПХТФЭ) и другие материалы, которые характеризуются
скоростью проникновения водяных паров менее 0,1 г/м .d, включая, блистеры ACLAR(r) 300 и бутылки из ПЭВП.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, для обеспечения контроля продукта деградации, комбинируют способы контроля влаги и
10 контроля температуры. Для капсул SEDD продукт рекомендуется высушивать в процессе изготовления до содержания воды менее приблизительно 3,0%, и непосредственно после изготовления предпочтительно хранить нерасфасованные капсулы (как указано выше) при охлаждении и упаковывать их в водостойкую упаковку, как можно сразу же после изготовления в соответствии с
15 экономической целесообразностью. В результате в продукте лекарственного средства обеспечиваются по возможности самые низкие уровни соединения X.
Было установлено также, что в составах даже с высоким содержанием воды более 3% уровень соединения X можно поддерживать ниже установленного административно-правовыми учреждениями предела при использовании
20 охлаждения во влагостойкой защитной упаковке. На фиг. 6 показана
стабильность соединения X в течение 24 месяцев в условиях охлаждения (4-5°С) для капсул, содержащих 120 мг соединения (1) NA, с различными уровнями содержания воды в содержимом капсул, и четко продемонстрирован эффективный контроль соединения X в условиях охлаждения даже при высоких
25 уровнях содержания воды.
3. Контроль эксципиентов
Кроме того, было установлено, что соединение X является неустойчивым и в дальнейшем разлагается в составе, а также взаимодействует с материалами эксципиентов на основе жирных кислот, такими как капмул и кремофор, в 30 результате образуются продукты, которые не являются генотоксическими, как показано ниже:
H2N, JC02H
<к,'гч
Соединение X
Эти последовательные реакции деградации приводят к удалению соединения X и к снижению скорости образования соединения X. Было установлено, что при температуре охлаждения и в условиях контроля влажности, 5 скорости образования и удаления соединения X находятся в равновесии, что
приводит к уровню соединения X в стабильном состоянии приблизительно 0,5-1 част./млн в продукте лекарственного средства, то есть в капсулах. Указанные выше вторичные реакции с эксципиентами на основе жирных кислот также исследовали и была установлена их прямая корреляция с температурой. Такие 10 свойства является преимуществом, которое заключается в возможности
хранения при комнатной температуре в процессе использования пациентом, так как при этом уровни соединения X поддерживаются в интервале, который значительно ниже допустимых пределов безопасности.
В связи со способностью жирных кислот вносить вклад в деградацию
15 соединения X, применение материала эксципиентов на основе жирных кислот в составе представляет собой дополнительный предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения и дополнительный способ контроля уровня продукта деградации - соединения X. Конкретные примеры жирных кислот, которые можно использовать, включают каприновую кислоту,
20 каприловую кислоту и рицинолеиновую кислоту, хотя можно также использовать другие жирные кислоты.
Были также получены экспериментальные доказательства (с использованием "метода добавок") реакции соединения X с материалами
эксципиентов на основе жирных кислот, которая приводит к образованию дополнительных продуктов деградации, как описано выше. 4. Контроль оболочки капсулы
Кроме того, было установлено, что для жидких составов, например, 5 SEDDS, содержащихся в мягкой желатиновой капсуле, уровень эксципиента -лимонной кислоты, содержащейся в материале оболочки желатиновой капсулы, влияет на уровень образования соединения X в содержимом капсулы в процессе хранения. Этот эффект был продемонстрирован с использованием "метода добавок" при сравнении образования соединения X в жидком составе для 10 заполнения капсул при хранении в присутствии материала оболочки
желатиновых капсул, при этом в состав добавляли лимонную кислоту или ее не добавляли (см. результаты, указанные в таблице ниже (использованный в данном эксперименте состав для заполнения капсул соответствует составу, описанному в заявке US 2011/0160149, пример 1).
Описание образца
Определенное количество соединения X
Время 0
Хранение в теч. 1 месяца при 30°С
Материал оболочки капсулы, суспендированный в активном составе для заполнения капсулы
<1 част./млн
<1 част./млн
Материал оболочки капсулы, суспендированный в активном составе для заполнения капсулы с добавлением приблизительно 1% лимонной кислоты
<1 част./млн
3 част./млн
Как показано выше, в отсутствие лимонной кислоты наблюдается стабильность при хранении состава в течение 1 месяца, то время как в присутствии только 1% лимонной кислоты наблюдается увеличение уровня соединения X от менее 1 част./млн до 3 част./млн в один и тот же период 20 времени.
Хотя специфический механизм вклада лимонной кислоты в образование соединения X еще следует изучить, предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает применение оболочки капсулы, которая в основном не содержит лимонной кислоты, чтобы свести к минимуму
образование этого продукта деградации. В данном контексте термин "в основном не содержит" означает менее приблизительно 1% лимонной кислоты, присутствующей в материале оболочки капсул. 6. Подщелачивание
5 При изучении механизма реакции было установлено, что образование
соединения X происходит по реакции катализируемого кислотой катализа. В щелочных условиях образование соединения X не наблюдается. Следовательно, изменение рН состава является высоко эффективным средством для снижения или исключения образования соединения X в жидких составах лекарственного
10 средства. Этот принцип был продемонстрирован на примере пероральных жидких составов, в которые был включен реагент Трис в качестве подщелачивающего агента.
Таким образом, дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения включает способ контроля уровня продукта деградации -
15 соединения X, в жидкой фармацевтической композиции, содержащей
соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, причем указанный способ включает добавление подщелачивающего агента в указанную композицию, чтобы довести внутреннее кажущееся значение рН до более приблизительно 7. В
20 другом варианте подщелачивающий агент добавляют в указанную композицию, чтобы довести внутреннее кажущееся значение рН до более приблизительно 8.
Подщелачивающие агенты, которые можно использовать, включают, например, Трис (трометамин), меглюмин, карбонатный буферный раствор и аргинин. Подщелачивающие агенты можно добавлять в состав после
25 растворения в воде или в одном из сорастворителей, таких как полиэтиленгликоль 400 или пропиленгликоль.
Термин "кажущаяся величина рН" относится к измерению рН, которое осуществляют с использованием стандартного рН-электрода/метра в не-водном растворе, и является известным в данной области техники, см., например,
30 фармакопею США, гл. <791> рН. Если рН метр стандартизован с использованием водного буферного раствора и затем используется для измерения величины рН в не-водном растворе или суспензии, изменяются все характеристики, такие как константа ионизации кислоты или основания, диэлектрическая постоянная
среды, потенциал на границе раздела жидкостей (который может привести к ошибке на приблизительно 1 единицу рН) и ответный сигнал стеклянного электрода на ионы водорода. По этим причинам полученные таким образом величины рН в растворах, которые лишь частично являются водными, можно 5 рассматривать только как кажущиеся величины рН. Следовательно, термин
"кажущаяся величина рН", использованный в данном контексте, относится к рН не-водного или частично водного раствора. Пример такого типа состава может включать пероральный раствор, предназначенный для применения в педиатрии, описанный в WO 2010/059667. Таким образом, в специфическом варианте 10 осуществления изобретения подщелачивающий агент добавляют в содержащий воду раствор, предназначенный для перорального введения, с целью доведения внутреннего кажущегося рН до более приблизительно 7. При использовании такого способа контролируют уровень продукта деградации в пероральном растворе.
15 Для демонстрации этого эффекта исследовали стабильность при хранении,
полученные результаты представлены ниже в таблице (уровень соединения X) при хранении в различных условиях двух пероральных растворов, в один из которых не добавляли подщелачивающий раствор (F248), а в другой добавляли подщелачивающий агент (F383, содержащий Трис). Результаты свидетельствуют
20 о том, что при добавлении подщелачивающего агента наблюдается сниженный уровень продукта деградации, образующегося при хранении в течение 12 месяцев.
Партия
Описание
6 мес. 40°С /75%ОВ
12 мес. 25°С /60%ОВ
12 мес. 30°С /75%ОВ
F 248
Состав без подщелачивающег о агента
<2 част./млн
3,3 част./млн
3,3 част./млн
F 383
Состав с
подщелачивающим агентом
2,1 част./млн
0,9 част./млн
2,0 част./млн
Ниже представлены составы двух исследуемых пероральных растворов.
25 Состав 248
ИНГРЕДИЕНТ
г/100 г
Соединение (1) Na
4,4
ПЭГ 400
40,1
ИНГРЕДИЕНТ
г/100 г
Пропиленгликоль
5,7
Витамин Е TPGS
28,6
Капмул МСМ
2,9
Вода
14,4
Сукралоза
1,9
Мятное масло
1,0
Масло тоффи
1,0
Итого
100,0
Состав 383
ИНГРЕДИЕНТ
г/100 г 4,6
Соединение (1) Na
ПЭГ 400
54,6
Пропиленгликоль
5,4
Витамин Е TPGS
13,4
Вода
17,9
Трис
0,2
Сукралоза
1,9
Масло тоффи
2,0
Итого
100
6. Принцип растворения
5 Если в жидком фармацевтическом составе соединения (1) NA дожна
содержаться вода в качестве эксципиента или сорастворителя, принцип растворения является одним из дополнительных способов, который можно успешно использовать для контроля образования продукта деградации. Так как скорость гидролитического образования соединения X из соединения (1) NA
10 зависит от присутствия воды, ускоряющей реакцию, сверхсухие составы могут свести к минимуму образование соединения X. Такая зависимость была продемонстрирована, например, при создании перорального продукта лекарственного средства в виде раствора, содержащего соединение (1) NA, причем указанный продукт содержит два раствора, предназначенных для
15 смешивания непосредственно перед применением пациентом: соединение (1) NA, растворенное в сухом растворителе (например, в полиэтиленгликоле ПЭГ400 и пропиленгликоле), и экципиент-носитель, содержащий воду, согласно так называемому "Принципу растворения продукта". За счет ограничения или исключения ассоциации соединения (1) NA со значительными количествами
воды в процессе хранения, скорость образования соединения X значительно снижается.
Согласно этому способу, первый не-водный состав-концентрат ("первую предварительную смесь состава") получают в виде смеси, содержащей только 5 соединение (1) NA, или его фармацевтически приемлемую соль, и неводные
эксципиенты, а также получают вторую предварительную водную смесь состава ("вторую предварительную смесь состава"), включающую воду в качестве эксципиента. Затем первую и вторую предварительные смеси состава смешивают и получают конечный состав непосредственно перед применением 10 пациентом.
В одном основном варианте, если жидкая фармацевтическая композиция должна содержать воду в качестве материала эксципиента, уровень продукта деградации X контролируют следующим образом: сначала получают первую предварительную смесь, содержащую только соединение (1) или его
15 фармацевтически приемлемую соль, и не-водные эксципиенты, и вторую предварительную смесь, содержащую воду в качестве эксципиента, а затем смешивают первую и вторую предварительные смеси состава, при этом получают конечный состав непосредственно перед использованием пациентом. Для демонстрации этого эффекта исследовали стабильность при хранении,
20 полученные результаты представлены ниже в таблице (уровень соединения X) при хранении в различных условиях двух пероральных растворов, к одному из которых не применяли способ контроля соединения X (F248), а другой представлял собой концентрат, предназначенный для растворения (F412), и в котором соединение (1) NA было растворено в неводной системе (="первая
25 предварительная смесь состава", описанная выше). Полученные результаты свидетельствуют о значительном снижении уровня образования продукта деградации в концентрате по сравнению с готовым к применению составом, к которому не применяли способ контроля.
Партия
Описание
6 мес. 40/75
12 мес. 25/60
12 мес. 30/75
F 248
Готовый к применению раствор, к которому не применяли способ контроля соединения X
< 2 част./млн
3,3 част./млн
3,3 част./млн
F412
Концентрат, предназначенный для растворения
0,1 част./млн
н/д
0,1 част./млн
н/д: недетектируемый уровень
Использовали состав для раствора F248, как описано выше, а ниже
представлен состав для раствора-концентрата F412: Состав 412
ИНГРЕДИЕНТ Соединение (1) Na
г/100 г
14,9
ПЭГ 400
67,6
Пропиленгликоль
17,5
Итого
100
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения 1. Дополнительные варианты способа
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают способы контроля, заключающиеся в любой комбинации одного или
10 более описанных выше способов контроля, пригодных для конкретной имеющейся в руках композиции.
Например, в одном предпочтительном варианте, если жидкая фармацевтическая композиция содержится в капсуле, то для капсулы применяют один или оба следующих способов, чтобы контролировать уровень продукта
15 деградации X: (а) капсулу высушивают до содержания воды менее
приблизительно 3,0 мас.% и хранят в условиях, достаточных для поддержания содержания воды менее приблизительно 3,0 мас.%, и/или (б) капсулу хранят при температуре в интервале от приблизительно 2°С до 8°С. В подвариантах содержание воды составляет менее приблизительно 2,5 мас.%, или менее
20 приблизительно 2,0 мас.%, и капсулу хранят в условиях, достаточных для поддержания такого уровня содержания воды. В дополнительных предпочтительных подвариантах композиция содержит эксципиент на основе жирных кислот и/или материал оболочки капсулы в основном не содержит лимонную кислоту.
25 В другом предпочтительном варианте, если жидкая фармацевтическая
композиция представляет собой содержащий воду раствор, предназначенный для перорального введения, то применяют один из следующих способов:
(1) добавление подщелачивающего агента к указанной композиции для
доведения внутренней кажущейся величины рН до более приблизительно 7,
предпочтительно более приблизительно 8,
(2) сначала готовят первую предварительную смесь состава, содержащую
5 только соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль и неводные
эксципиенты, и вторую предварительную смесь состава, включающую воду в качестве эксципиента, а затем смешивают первую и вторую предварительные смеси состава, при этом получают конечный состав непосредственно перед применением пациентом.
10 2. Дополнительные варианты фармацевтических композиций
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к жидкой фармацевтической композиции, включающей соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, причем количество продукта
15 деградации - соединения X, в композиции составляет уровень менее
приблизительно 400 мкг, или менее приблизительно 200 мкг, или менее приблизительно 60 мкг, или менее приблизительно 20 мкг, если композиция содержит полную суточную дозу соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли в единой лекарственной форме или в лекарственной форме,
20 состоящей из множества дискретных единиц. В более конкретных вариантах количество продукта деградации - соединения X, в композиции составляет уровень менее приблизительно 10 мкг, или менее приблизительно 1,5 мкг, если композиция содержит полную суточную дозу соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли в единой лекарственной форме или в
25 лекарственной форме, состоящей из множества дискретных единиц.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к указанным выше жидким фармацевтическим композициям, которые можно изготовить или обработать с использованием указанных выше способов контроля, то есть которые характеризуются низким содержанием воды, низкой
30 температурой, контролем эксципиента и/или повышенным рН.
Таким образом, дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают жидкие фармацевтические композиции, как описано выше, и содержащие соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль,
и которые характеризуются стабильными низкими уровнями соединения X, причем композиция обладает одним или более следующих свойств:
(а) содержание воды менее приблизительно 3,0 мас.%, или менее
приблизительно 2,5 мас.%, менее приблизительно 2,0 мас.%, необязательно при
5 хранении в водостойкой упаковке, и необязательно дополнительно включающей материал осушителя,
(б) внутренняя температура в интервале от приблизительно 2°С до 8°С,
(в) внутреннее кажущееся значение рН более приблизительно 7 или более
приблизительно 8,
10 (г) включает эксципиент на основе жирной кислоты,
(д) указанная композиция содержится в оболочке капсулы, причем материал оболочки капсулы в основном не содержит лимонную кислоту.
В дополнительном более конкретном варианте жидкую фармацевтическую композицию, описанную выше, содержащую соединение (1) или его 15 фармацевтически приемлемую соль, и характеризующуюся стабильными
уровнями соединения X, хранят в течение по крайней мере 6 месяцев, или по
крайней мере 1 года, или по крайней мере 2 лет, или по крайней мере 3 лет, в
условиях, достаточных для поддержания одного или более следующих свойств:
(а) содержание воды менее приблизительно 3,0 мас.%,
20 (б) внутренняя температура в интервале от приблизительно 2°С до 8°С,
(в) внутреннее кажущееся значение рН более приблизительно 7. В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция характеризуется (а) содержанием воды менее приблизительно 3,0 мас.%, или менее приблизительно 2,5 мас.%, менее приблизительно 2,0 мас.%, и ее хранят в 25 водостойкой упаковке, необязательно дополнительно включающей материал осушителя, и/или (б) внутренней температурой в интервале от приблизительно 2°С до 8°С. В конкретном подварианте такой композицией заполняют капсулу. В другом подварианте композиция дополнительно включает эксципиент на основе жирных кислот и/или материал оболочки капсулы в основном не содержит 30 лимонную кислоту.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция характеризуется внутренним кажущимся значением рН более приблизительно 7 или более приблизительно 8. В конкретном подварианте жидкая
фармацевтическая композиция представляет собой содержащий воду раствор, предназначенный для перорального введения.
Способы контроля продукта деградации, описанные в данном контексте, можно использовать для различных типов жидкого состава соединения (1), 5 включающих, но не ограничиваясь только ими, составы SEDD, описанные в заявке US 2011/0160149, и пероральные составы, описанные в заявке WO 2010/059667.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к упакованным лекарственным формам, содержащим любые из
10 указанных выше фармацевтических композиций. Такие варианты включают, например, жидкую фармацевтическую композицию в форме одной или более дискретных лекарственных форм, содержащихся внутри упаковки, причем упаковка дополнительно включает печатные инструкции по применению, в которых указано, что композицию следует хранить при температуре в интервале
15 от 2°С до 8°С. В предпочтительном подварианте упакованные лекарственные формы хранят вместе с устройством для контроля температуры, предназначенным для измерения и регистрации температуры окружающей среды в процессе хранения или транспортировки. 3. Варианты составов SEDD
20 Варианты составов SEDD на основе липидов, описанных, например, в
заявке US 2011/0160149, включают следующие составы.
Фармацевтические композиции, включающие соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых липидов и гидрофильных ПАВ. Композиции могут необязательно
25 включать один или более дополнительных ингредиентов, например,
фармацевтически приемлемые гидрофильные растворители, отвердители, антиоксиданты и т.п., которые будут подробно описаны ниже. Фармацевтические композиции являются жидкими или полутвердыми и предпочтительно ими заполнены капсулы для перорального введения.
30 Композиция может характеризоваться одним или более следующих
свойств:
(1) или в основном не содержит любое соединение амина, или не содержит любое соединение амина,
(2) или в основном не содержит любое соединение спирта, или не содержит любое соединение спирта,
(3) или в основном не содержит любое соединение триглицерида, или не содержит любое соединение триглицерида,
5 (4) или в основном не содержит любой глицерид с длинной цепью жирной
кислоты, или не содержит любой такой глицерид,
(5) или в основном не содержит любой дополнительный ПАВ, или не содержит любой дополнительный ПАВ.
Один конкретный вариант этой композиции относится к фармацевтической 10 композиции, включающей (или в основном содержащей):
(а) приблизительно от 5 мас.% до 30 мас.% соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли,
(6) приблизительно от 30 мас.% до 60 мас.% фармацевтически приемлемого липида,
15 (в) приблизительно от 20 мас.% до 50 мас.% фармацевтически приемлемого
гидрофильного ПАВ,
(г) необязательно приблизительно вплоть до 30 мас.% фармацевтически приемлемого гидрофильного растворителя.
Другой конкретный вариант этой композиции относится к 20 фармацевтической композиции, включающей (или в основном содержащей):
(а) приблизительно от 10 мас.% до 20 мас.% соединения (1) или его
фармацевтически приемлемой соли,
(б) приблизительно от 40 мас.% до 50 мас.% фармацевтически приемлемого
липида,
25 (в) приблизительно от 25 мас.% до 35 мас.% фармацевтически приемлемого
гидрофильного ПАВ,
(г) приблизительно от 5 мас.% до 15 мас.% фармацевтически приемлемого гидрофильного растворителя.
Еще один конкретный вариант композиция относится к фармацевтической 30 композиции, включающей (или в основном содержащей):
(а) приблизительно от 5 мас.% до 30 мас.% соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли,
(б) приблизительно от 30 мас.% до 60 мас.% фармацевтически приемлемого
липида, выбранного из жирных кислот, моно-, ди- или триглицеридов со средней
или длинной цепью, сложных эфиров жирных кислот и пропиленгликоля,
сложных эфиров сорбита и жирных кислот, водорастворимых витаминов и их
5 смесей,
(в) приблизительно от 20 мас.% до 50 мас.% фармацевтически приемлемого
гидрофильного ПАВ, выбранного из полиэтоксилированных растительных
масел, полиэтоксилированных токоферолов, полиэтоксилированных сложных
эфиров сорбита и жирных кислот, солей желчных кислот, летицинов и их
10 смесей,
(г) необязательно вплоть до 30 мас.% фармацевтически приемлемого
гидрофильного растворителя, выбранного из пропиленгликоля,
полипропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина, этанола,
диметилизосорбида, гликофурола, пропиленкарбоната, диметилацетамида, воды
15 и их смесей.
Другой конкретный вариант композиции относится к фармацевтической композиции, включающей (или в основном содержащей):
(а) приблизительно от 10 мас.% до 20 мас.% соединения (1) в виде его натриевой соли,
20 (б) приблизительно от 40 мас.% до 50 мас.% фармацевтически приемлемого
липида, выбранного из моноглицеридов жирных кислот - каприловой кислоты и каприновой кислоты, диглицеридов жирных кислот - каприловой кислоты и каприновой кислоты, и их смесей,
(в) приблизительно от 25 мас.% до 35 мас.% фармацевтически приемлемого
25 гидрофильного ПАВ, выбранного из сукцината токоферилполиэтиленгликоля,
полиоксил-40-гидрированного касторового масла, полиоксил-3 5-гидрированного касторового масла и их смесей,
(г) приблизительно от 5 мас.% до 10 мас.% фармацевтически приемлемого
гидрофильного растворителя, выбранного из пропиленгликоля,
30 полиэтиленгликоля, этанола, воды и их смесей.
4. Варианты пероральных составов в виде растворов
Варианты составов SEDD на основе липидов, например, описанных в заявке WO 2010/059667, включают следующие составы.
Жидкая композиция, включающая
(а) соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль,
(б) по крайней мере один ПАВ, и
(в) по крайней мере один фармацевтически приемлемый растворитель,
причем композиция в основном не содержит липид.
Дополнительные варианты композиции могут включать:
(а) композиции, в которых массовое соотношение ПАВ и лекарственного
вещества составляет 1,4 или более,
(б) композиции, в которых массовое соотношение ПАВ и лекарственного
вещества составляет 2,7 или более, и
(в) композиции, в которых массовое соотношение ПАВ и лекарственного
вещества составляет 4,3 или более.
Дополнительные варианты подвариантов (а)-(в), указанных выше, включают:
(г) композиции по подварианту (б), в которых содержание лекарственного
вещества составляет 4,6 мас.% или менее, а массовое соотношение ПАВ и
лекарственного вещества составляет 2,7 или более, и
(д) композиции по подварианту (в), в которых содержание лекарственного
вещества составляет 6,3 мас.% или менее, а массовое соотношение ПАВ и
лекарственного вещества составляет 4,3 или более.
В одном предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает:
(а) от 1 мас.% до 40 мас.% соединения (1) или его фармацевтически
приемлемой соли,
(б) от 2 мас.% до 50 мас.% ПАВ и
(в) от 10 мас.% до 90 мас.% растворителя или смеси растворителей, и
указанная композиция в основном не содержит липид, или более
предпочтительно не содержит любой липид.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает:
(а) от 2 мас.% до 10 мас.% соединения (1) или его фармацевтически
приемлемой соли,
(б) от 10 мас.% до 30 мас.% ПАВ и
(в) от 60 мас.% до 90 мас.% растворителя или смеси растворителей, и указанная композиция в основном не содержит липид, или более предпочтительно не содержит любой липид.
В еще одном предпочтительном варианте фармацевтическая композиция 5 включает:
(а) от 2 мас.% до 10 мас.% соединения (1) или его фармацевтически
приемлемой соли,
(б) от 10 мас.% до 30 мас.% витамина Е TPGS и
(в) от 60 мас.% до 90 мас.% смеси воды, пропиленгликоля и
10 полиэтиленгликоля 400, и
указанная композиция в основном не содержит липид, или более предпочтительно не содержит любой липид.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает:
15 (а) от 2 мас.% до 10 мас.% соединения (1) или его фармацевтически
приемлемой соли,
(б) от 10 мас.% до 30 мас.% витамина Е TPGS и
(в) от 60 мас.% до 90 мас.% смеси воды и полиэтиленгликоля 400, и
указанная композиция в основном не содержит липид, или более
20 предпочтительно не содержит любой липид.
Дополнительные варианты включают любой их указанных выше четырех вариантов, где композиция характеризуется тем, что (1) в основном не содержит пропиленгликоль или не содержит пропиленгликоль, и/или (2) в основном не содержит амин или не содержит амин.
25 4. Варианты наборов
Изобретение также включает набор, содержащий две предварительные смеси состава, предназначенные для использования согласно описанному выше принципу растворения. Предварительные смеси упакованы и поступают в продажу вместе, а пациент получает конечный состав при смешивании двух
30 предварительных смесей друг с другом непосредственно перед использованием. Следовательно, в основном варианте набор включает:
(а) первую предварительную смесь состава, содержащую соединение (1)
или его фармацевтически приемлемую соль, и один или более не-водных
эксципиентов, и
(б) вторую предварительную смесь состава, содержащую воду в качестве
5 эксципиента и необязательно один или более дополнительных эксципиентов.
Примеры конечных составов, которые можно приготовить с использованием способа растворения, включают составы в виде пероральных растворов, указанные выше и описанные в заявке WO 2010/059667.
На фиг. 7 показаны примеры различных составов в виде пероральных 10 растворов, предназначенные для применения трех различных способов контроля продукта деградации, как описано в данном контексте, причем "контроль при охлаждении в процессе хранения" означает способ контроля температуры, "контроль величины рН" означает способ контроля при добавлении подщелачивающего агента, а "контроль при смешивании" означает способ 15 контроля при смешивании.
5. Варианты уровня продукта деградации
Для контроля уровня соединения X в композиции можно использовать описанные в данном контексте различные способы либо каждый в отдельности, либо один или более способов вместе. В одном варианте осуществления
20 настоящего изобретения уровень продукта деградации X контролируют до
уровня менее приблизительно 400 мкг, или до уровня менее приблизительно 200 мкг, или до уровня менее приблизительно 60 мкг, или до уровня менее приблизительно 20 мкг, если композиция содержит полную суточную дозу активного ингредиента, а в другом варианте до уровня менее приблизительно 10
25 мкг. Таким образом, специфические варианты осуществления изобретения относятся к применению одного или более описанных в данном контексте способов, при этом в результате количество продукта деградации X в композиции составляет уровень менее приблизительно 400 мкг, или менее приблизительно 200 мкг, или менее приблизительно 60 мкг, или менее
30 приблизительно 20 мкг, или менее приблизительно 10 мкг, если композиция содержит полную суточную дозу соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в единой лекарственной форме или в форме с множеством дискретных лекарственных форм.
Как было описано выше, в рекомендациях Европейского агентства лекарственных средств (ЕМЕА) по ограничению генотоксических примесей (28 июня 2006 г.) установлена максимальная величина потребления генотоксических примесей на уровне 1,5 мкг/сут, что связано с приемлемым риском для 5 большинства коммерческих фармацевтических средств. Соответственно, один дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению одного или более способов, описанных в данном контексте, при этом в результате количество продукта деградации X в композиции составляет менее приблизительно 1,5 мкг, если композиция содержит полную суточную 10 дозу соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в единой
лекарственной форме или в форме с множеством дискретных лекарственных форм.
Например, если полная суточная доза составляет 240 мг соединения (1), то такая величина потребления продукта деградации (1,5 мкг/сут) соответствует
15 уровню 6 част./млн. Таким образом, дополнительный вариант заключается в том, что в результате количество продукта деградации X в композиции составляет менее приблизительно 6 част./млн на каждые 240 мг соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительные подварианты при такой дозировке включают верхний предел 3 част./млн, или 2 част./млн, или 1
20 част./млн.
В качестве дополнительного примера, если полная суточная доза составляет 120 мг соединения (1), то такая величина потребления продукта деградации (1,5 мкг/сут) соответствует уровню 12 част./млн. Таким образом, дополнительный вариант заключается в том, что в результате количество 25 продукта деградации X в композиции составляет менее приблизительно 12 част./млн на каждые 120 мг соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительные подварианты при такой дозировке включают верхний предел 8 част./млн, или 4 част./млн, или 2 част./млн.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Жидкая фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1)
или его фармацевтически приемлемую соль, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где количество продукта деградации - соединения X:
н2с
в композиции составляет уровень менее приблизительно 400 мкг, если композиция содержит полную суточную дозу соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в единой лекарственной форме или в форме с множеством дискретных лекарственных форм.
2. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция характеризуется одним из следующих свойств:
(а) содержание воды менее приблизительно 3,0 мас.%,
(б) внутренняя температура в интервале от приблизительно 2°С до 8°С,
(в) внутреннее кажущееся значение рН более приблизительно 7.
3. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 2, где композицию хранят в течение периода крайней мере 6 месяцев в условиях, достаточных для 5 поддержания одного или более следующих свойств:
(а) содержание воды менее приблизительно 3,0 мас.%,
(б) внутренняя температура в интервале от приблизительно 2°С до 8°С,
(в) внутреннее кажущееся значение рН более приблизительно 7.
10 4. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пунктов 1-3, где
содержание воды в композиции составляет менее приблизительно 3,0 мас.%.
5. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 4, где композицию хранят в водостойкой упаковке, необязательно дополнительно включающей материал
15 осушителя.
6. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пунктов 1-3, где внутренняя температура композиции составляет интервал от приблизительно 2°С до 8°С.
7. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пунктов 1-3, где жидкая фармацевтическая композиция содержится в капсуле и характеризуется одним или обоими следующими свойствами: (а) содержание воды составляет менее приблизительно 3,0 мас.%, и (б) внутренняя температура находится в
25 интервале от приблизительно 2°С до 8°С.
8. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 7, где материал оболочки капсулы в основном не содержит лимонную кислоту.
30 9. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пунктов 1-8, где
композиция содержит эксципиент на основе жирных кислот.
Н2С
в жидкой фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (1)
10. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 2, где внутреннее кажущееся значение рН композиции составляет более приблизительно 7.
11. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 10, где композиция представляет собой содержащий воду раствор, предназначенный для перорального введения, и где композицию необязательно хранят при температуре в интервале от приблизительно 2°С до 8°С.
12. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где композиция представлена в форме одной или более дискретных лекарственных форм, включенных в упаковку, и где упаковка дополнительно включает печатные инструкции по применению, в которых указано, что композицию следует хранить при температуре в интервале от 2°С до 8°С.
13. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 12, где упакованные лекарственные формы хранят вместе с устройством для контроля температуры, предназначенным для измерения и регистрации температуры окружающей среды в процессе хранения или транспортировки.
14. Способ контроля уровня продукта деградации - соединения X:
10.
или его фармацевтически приемлемую соль, и по крайней мере один
фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанный способ включает одну
или более следующих стадий:
5 (а) высушивание указанной композиции таким образом, чтобы содержание
воды составляло приблизительно менее 3,0 мас.%, и хранение композиции в условиях, достаточных для поддержания содержания воды менее 3,0 мас.%,
(б) хранение указанной композиции при температуре в интервале
приблизительно от 2°С до 8°С,
10 (в) добавление подщелачивающего агента в указанную композицию до
внутреннего кажущегося значения рН приблизительно более 7, или
(г) если жидкая фармацевтическая композиция должна содержать воду в качестве материала эксципиента, сначала получение первой предварительной смеси состава, содержащей только соединение (1) или его фармацевтически 15 приемлемую соль, и эксципиенты на не-водной основе, и второй
предварительной смеси состава, содержащей воду в качестве эксципиента, и затем смешивание первой и второй предварительных смесей, при этом получают конечный состав, непосредственно перед введением пациенту.
20 15. Способ по п. 14, где в результате количество продукта деградации -
соединения X, в композиции составляет уровень менее приблизительно 400 мкг, если композиция содержит полную суточную дозу соединения (1) или его
фармацевтически приемлемой соли, в единой лекарственной форме или в форме с множеством дискретных лекарственных форм.
16. Способ по п. 15, где композицию, или в случае пункта (г), первую
5 предварительную смесь состава хранят в течение периода по крайней мере 6
месяцев в условиях, достаточных для поддержания одного или более следующих свойств:
(а) содержание воды менее приблизительно 3,0 мас.%,
(б) внутренняя температура в интервале от приблизительно 2°С до 8°С,
10 (в) внутреннее кажущееся значение рН более приблизительно 7.
17. Способ по любому из пунктов 14-16, где указанную композицию высушивают таким образом, чтобы содержание воды составляло менее приблизительно 3,0 мас.%, и хранят в условиях, достаточных для поддержания
15 содержания воды менее приблизительно 3 мас.%.
18. Способ по любому из пунктов 14-17, где указанную композицию хранят в водостойкой упаковке, необязательно включающей материал осушителя.
20 19. Способ по любому из пунктов 14-18, где указанную композицию хранят
при температуре в интервале от приблизительно 2°С до 8°С.
20. Способ по любому из пунктов 14-19, где жидкая фармацевтическая
композиция содержится в капсуле, и капсулу обрабатывают с использованием
25 одного или обоих следующих способов: (а) капсулу высушивают таким образом, чтобы содержание воды составляло менее приблизительно 3,0 мас.%, и хранят ее в условиях, достаточных для поддержания содержания воды менее приблизительно 3,0 мас.%, и/или (б) хранят ее при температуре в интервале от приблизительно 2°С до 8°С.
21. Способ по п. 20, где материал оболочки капсулы в основном не
содержит лимонную кислоту.
22. Способ по любому из пунктов 14-21, где композиция содержит
эксципиент на основе жирных кислот.
23. Способ по п. 14, включающий добавление подщелачивающего агента к
5 указанной композиции, чтобы довести внутреннее кажущееся значение рН до
приблизительно 7.
24. Способ по п. 23, где композиция представляет собой содержащий воду
раствор, предназначенный для перорального введения, и где композицию
10 необязательно хранят при температуре в интервале от приблизительно 2°С до
8°С.
25. Набор, включающий
(а) включающий первую предварительную смесь состава, содержащую 15 соединение формулы (1)
или его фармацевтически приемлемую соль, и один или более неводных эксципиентов, и
(б) вторую предварительную смесь состава, содержащую воду в качестве 20 эксципиента, и необязательно один или более дополнительных эксципиентов.
ФИГ. 2
Образование соединения X в соединении (1) NA
ФИГ. 4Б
Алюминиевая фольга
Соединение (1) NA (120 мг) в полимерном блистере+пакет+осушитель Условия хранения: 25°С/60% ОВ
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Месяцы
Сод.влаги 1,7% -в-Сод.влаги 2,3% й Сод.влаги 3,3% -^Сод.влаги 4,1%
Контроль
Контроль по
Контроль при растворении
при охлаж-
величине рН
дении при
хранении
F 384,
F 383,
Концентрат
Носитель
Конечный
г/ 100мл
г/100мл
(А), г
(Б), г
состав, г/100мл
Соединение(1)
5,13
5,13
5,13
5,13
ПЭГ 400
Пропиленгликоль
Витамин Е TPGS
Вода
Трис
0,2
Сукралоза
2,1
2,1
2,1
2,1
Масло тоффи
2,2
2,2
2,2
2,2
Итого
111,4
111,6
35,13
76,3
111,4
- 2 -
- 2 -
- 3 -
- 3 -
- 3 -
- 8 -
-11 -
-11 -
- 12 -
- 12 -
-16 -
- 15 -
- 18 -
- 18 -
- 18 -
- 18 -
- 28 -
-29-
- 31 -
- 31 -
- 38 -
- 37 -
ФИГ. 1
ФИГ. 1
ФИГ. 3
ФИГ. 3
ФИГ. 4А
ФИГ. 4А
ФИГ. 5
ФИГ. 5
ФИГ. 7
ФИГ. 7