(57) Реферат / Формула:
В заявке описаны фармацевтические композиции для местного применения, которые включают: а) бексаротен, б) кортикостероид и в) носитель или наполнитель. Указанные композиции пригодны для лечения кожных нарушений.
120502
15 Заявка № 201400806
Заявитель АЛЬМИРАЛЬ, С.А., ES
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ БЕКСАРОТЕН И КОРТИКОСТЕРОИДЫ
Область, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции для местного применения, включающие бексаротен и кортикостероиды. Комбинирование указанных двух активных ингредиентов приводит к
25 существенному повышению антипосриатического эффекта и улучшению
переносимости. Полученные композиции стабильны, и их можно легко наносить на большие участки поверхности кожи. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ получения композиций, а также способы лечения, предусматривающие их введение.
30 Предпосылки создания настоящего изобретения
Псориаз представляет собой заболевание, которое характеризуется эпидермальной пролиферацией кератиноцитов, при этом наблюдается преждевременная кератинизация, удлинение, дилатация и повышение
проницаемости кровеносных капилляров в дерме. Указанное заболевание связано с активацией иммунной системы с признаками воспаления. Клинически активные очаги представляют собой красные, приподнятые области, на поверхности которых находятся легко отделяемые чешуйки серебристого цвета. 5 Обычно указанные псориатические бляшки являются дискретными, четко ограничены и окружены участками здоровой кожи.
В большинстве случаев бляшки появляются только на ограниченных участках тела, таких как разгибательная поверхность конечностей, прежде всего на локтях и коленях, туловище, прежде всего в области крестца. Однако нередко
10 бляшки локализуются на ногтях, на коже головы или областях опрелости в крупных складках тела и в гениталиях.
Чаще всего заболевание носит хронический характер с тенденцией к колебаниям тяжести заболевания, которые могут быть связаны с внешними факторами, такими как сезонные изменения, или внутренними факторами,
15 такими как стресс, хотя иногда у пациентов могут наблюдаться периоды без
проявления симптомов заболевания или периоды с низким уровнем активности заболевания.
В настоящее время нет эффективного способа лечения псориаза. Лечение заболевания от легкой до средней степени тяжести с поражением только
20 ограниченной площади тела осуществляют, в основном, составами для местного применения, которые содержат кортикостероиды, аналоги витамина D, салициловую кислоту и производные дегтя в отдельности или в комбинации. Среди коммерческих продуктов лидирующие позиции занимает комбинация кальципотриола и дипропионата бетаметазона, которая выпускается под
25 торговым названием Daivobet. У пациентов, у которых на начальном этапе
лечения указанными лекарственными средствами отмечается положительная ответная реакция, в течение времени может наблюдаться снижение эффективности лечения.
В случае обширных псориатических очагов можно использовать ретиноиды
30 системным способом. Однако существует только один коммерческий препарат для местного применения, который содержит ретиноид - Zorac(r) (крем или гель, содержащий 0,05% или 0,1% тазаротена).
Таким образом, существует потребность в новых лекарственных средствах для местного применения, предназначенных для лечения псориаза, которые характеризуются улучшенной эффективностью по сравнению со стандартными курсами лечения, которые используют в настоящее время в качестве первой 5 линии лечения, а также увеличение возможностей лечения сложных или рефрактерных случаев заболевания.
Комбинированное применение нескольких лекарственных средств для местного применения является основным подходом лечения псориаза. Очевидным преимуществом использования кортикостероидов в комбинации с 10 ретиноидами является потенциальная способность кортикостероидов повышать эффективность лечения ретиноидами, а также снижение частоты воспаления кожи, индуцируемое ретиноидами.
В ходе нескольких клинических испытаний было установлено благоприятное действие местного введения кортикостероида, с одновременным 15 лечением с использованием геля, содержащего тазаротен, при лечении
бляшечного псориаза (см. статью Green и Sadoff, Journal of Cutaneous Medicine and Surgery, 6(2), 95-102 (2002)). В испытаниях, описанных в указанной статье, различные кортикостероиды вводили утром, а вечером использовали гель, содержащий тазаротен. В статье (Dhawan и др., Journal of Drugs in Dermatology, 20 4(2), 228-230 (2005)) описаны испытания с участием 10 пациентов, страдающих от локализованного бляшкового псориаза, которых лечили по следующей схеме: утром использовали пену, содержащую валерат бетаметазона, а вечером использовали гель для местного применения, содержащий тазаротен. Позднее в статье van de Kerkhof (Dermatologic Therapy, 19, 252-263 (2006)) описано 25 сравнение эффективности применения комбинации тазаротена с различными кортикостероидами для местного применения по сравнению с применением тазаротена в режиме монотерапии, и было установлено преимущество комбинированной терапии.
Кроме того, в некоторых патентах описаны комбинации тазаротена с 30 кортикостероидами для местного применения (см. патенты CN 1478478, CN
1528313, заявку W098/36753 или WO03/030896). Однако до настоящего времени не существует разрешенной к применению для местного лечения псориаза комбинации тазаротена или любого другого ретиноида с кортикостероидами.
Главным образом это связано с тем, что получение стабильных составов, содержащих два активных ингредиента с существенно различающимися физико-химическими свойствами, представляет значительные трудности.
В США выпускается гель, содержащий ретиноид бексаротен (коммерческое 5 название Targretin Gel), для лечения поражения кожи при хронической Т-
клеточной лимфоме. Указанный ретиноид представляет собой специфический лиганд ретиноидного Х-рецептора (RXR), который связывается с RXR (RXRa и RXRy), но не связывается с рецептором ретиноевой кислоты (RAR).
В статье (Breneman D., Sheth P., Berger V., Nairn V., Stevens V., J. Drugs
10 Dermatol., Phase II clinical trial of Bexarotene gel 1% in psoriasis, 6(5), 501-506 (май, 2007)) опубликованы предварительные данные открытых испытаний, в которых указанный выше гель использовали для лечения псориаза, и в ходе этих испытаний было установлено некоторое первоначальное улучшение состояния пациентов, страдающих от псориаза, после лечения в течение периода вплоть до
15 24 недель.
Неожиданно было установлено, что согласно экспериментальным данным при лечении комбинацией кортикостероидов и бексаротена наблюдается более сильный противопсориатический эффект по сравнению с эффектом
комбинирования кортикостероидов с кальципотриолом (например, в виде
(r)
20 коммерческого продукта Daivobet ) или с другими ретиноидами, которые
применяют в настоящее время в режиме монотерапии, или в режиме сочетанной терапии, например, с использованием тазаротена. Кроме того, фармацевтические композиции для местного применения по изобретению являются физиологически и химически стабильными, их легко наносить на кожу и они
25 хорошо принимаются пациентами. Они пригодны прежде всего для ежедневного нанесения один раз в сутки.
Краткое изложение сущности изобретения
Разработаны новые фармацевтические композиции для местного
применения, которые включают:
30 а) бексаротен,
б) кортикостероид или любую его фармацевтически приемлемую соль и
в) носитель или наполнитель.
Кроме того, в изобретении предлагается применение композиции, как описано выше, для использования при лечении или профилактики кожных нарушений.
В изобретении предлагается также применение композиции, как описано 5 выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики кожных нарушений.
Кроме того, в изобретении предлагается также способ лечения субъекта, страдающего от кожного нарушения, который заключается в том, что на пораженный участок кожи наносят эффективное количество фармацевтической 10 композиции для местного применения, как описано выше.
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
В изобретении предлагается фармацевтическая композиция для местного применения, которая включает:
а) бексаротен,
15 б) по крайней мере один кортикостероид или любые его фармацевтически
приемлемую соль или сложный эфир, и в) носитель или наполнитель.
Согласно настоящему изобретению кортикостероид выбирают из клобетазола, бетаметазона, мометазона, предникарбата, метилпреднизолона, 20 триамцинолона, галобетазола, галцинонида, дезоксиметазона, флуоцинонида, гидрокортизона, преднизолона, флуокортолона, хлоркортолона, флуцинолона, дифлукортолона, дезонида, дексаметазона, алклометазона и дезоксиметазона, или любой их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, или их смесей.
25 Предпочтительно кортикостероид выбирают из 17-пропионата клобетазола,
дипропионата бетаметазона, валерата бетаметазона, фуроата мометазона, предникарбата, ацепоната метилпреднизолона, ацетонида триамцинолона, пропионата галобетазола, галцинонида, дезоксиметазона, флуоцинонида, гидрокортизона, 17-валерата гидрокортизона, ацетата гидрокортизона,
30 преднизолона, пивалата флуокортолона, пивалата хлоркортолона, ацетонида
флуцинолона, валерата дифлукортолона, дезонида, дексаметазона и его сложных эфиров, дипропионата алклометазона и дезоксиметазона, или их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения
кортикостероид выбирают из 17-пропионата клобетазола, дипропионата
бетаметазона, валерата бетаметазона, фуроата мометазона, предникарбата,
ацепоната метилпреднизолона и ацетонида триамцинолона, или их смесей.
5 В наиболее предпочтительном варианте кортикостероидом является
бетаметазон или любая его фармацевтически приемлемая соль, такая как дипропионат бетаметазона, натрий фосфат бетаметазона и валерат бетаметазона, предпочтительно бетаметазоном является дипропионат бетаметазона.
Бетаметазон (регистрационный С AS № 378-44-9) характеризуется брутто-10 формулой C22H29FO5 и молекулярной массой 392,46.
Дипропионат бетаметазона представляет собой 17,21-дипропионовый эфир бетаметазона. Химическое название дипропионового эфира бетаметазона -17,21 -дипропионовый эфир 9-фтор-11 р\ 17,21 -тригидрокси-1 бр-метилпрегна-1,4-диен-3,20-диона, указанное соединение характеризуется брутто-формулой 15 C28H37FO7, и молекулярной массой 504,6.
Валерат бетаметазона представляет собой 17-валерат 9-фтор-110,17,21 -тригидрокси-16|3-метилпрегна-1,4-диен-3,20-диона, характеризуется брутто-формулой C27H37FO6 и молекулярной массой 476,59.
Обычно концентрация кортикостероида находится в диапазоне от 0,01 20 мас.% до 0,3 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 0,05 мас.% до 0,1 мас.%, в расчете на общую массу композиции.
Фармацевтическую композицию для местного применения по настоящему изобретению можно получать в виде крема, геля, олеогеля, мази, пасты, суспензии, лосьона, пены, спрея, аэрозоля или раствора, предпочтительно в виде 25 крема, мази или лосьона.
Согласно документам Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), руководству по стандартизации данных Центра по оценке и исследованиям лекарственных средств (CDER), Лекарственная форма (версия 08), мазь определена, как "полутвердая 30 лекарственная форма, которую обычно используют для наружного нанесения на кожу или слизистые оболочки, и которая в качестве наполнителей, как правило, содержит менее 20% воды и летучих веществ, а также более 50% углеводородов, восков или полиолов".
Согласно документам Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), руководству по стандартизации данных Центра по оценке и исследованиям лекарственных средств (CDER), Лекарственная форма (версия 08), крем определен, как "эмульсия, полутвердая 5 лекарственная форма, которую обычно используют для наружного нанесения на кожу или слизистые оболочки, и которая в качестве наполнителей, как правило, содержит более 20% воды и летучих веществ и/или менее 50% углеводородов, восков или полиолов".
Обычно концентрация бетаметазона находится в диапазоне от 0,01 мас.% 10 до 0,3 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 0,05 мас.% до 0,1 мас.%, в расчете на общую массу композиции.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения бетаметазон присутствует в концентрации 0,05 мас.% (0,064 мас.% в виде дипропионата бетаметазона или 0,061 мас.% в виде валерата бетаметазона) или 15 0,1 мас.%) (0,128 мас.% в виде дипропионата бетаметазона или 0,121 мас.% в виде валерата бетаметазона), в расчете на общую массу композиции.
Обычно концентрация бексаротена находится в диапазоне от 0,1 мас.% до
2,0 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 0,25 мас.% до 1 мас.%, более
предпочтительно составляет 1 мас.%, в расчете на общую массу композиции.
20 В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения бексаротен
присутствует в концентрации 0,25 мас.%, 0,5 мас.% или 1 мас.% в расчете на общую массу композиции.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения также предлагается фармацевтическая композиция для местного применения, которая 25 включает (в расчете на общую массу композиции):
а) 0,25 мас.%) бексаротена,
б) 0,05 мас.%) бетаметазона и
в) носитель или наполнитель.
В конкретном варианте фармацевтическая композиция для местного 30 применения, как описано выше, т.е. композиция, включающая 0,25 мас.%
бексаротена и 0,05 мас.% бетаметазона в расчете на общую массу композиции, представлена в форме крема, мази, лосьона или олеогеля.
В другом варианте предлагается фармацевтическая композиция для местного применения, которая включает (в расчете на общую массу композиции):
а) 0,5 мас.% бексаротена,
5 б) 0,05 мас.%) бетаметазона и
в) носитель или наполнитель.
В конкретном варианте фармацевтическая композиция для местного применения, как описано выше, т.е. композиция, включающая 0,5 мас.% бексаротена и 0,05 мас.% бетаметазона в расчете на общую массу композиции, 10 представлена в форме крема, мази, лосьона или олеогеля.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения также предлагается фармацевтическая композиция для местного применения, которая включает (в расчете на общую массу композиции):
а) 0,5 мас.% бексаротена,
15 б) 0,1 мас.%) бетаметазона и
в) носитель или наполнитель.
В конкретном варианте фармацевтическая композиция для местного применения, как описано выше, т.е. композиция, включающая 0,5 мас.% бексаротена и 0,1 мас.% бетаметазона в расчете на общую массу композиции, 20 представлена в форме крема, мази, лосьона или олеогеля.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для местного применения, которая включает (в расчете на общую массу композиции):
а) 1,0 мас.%) бексаротена,
25 б) 0,05 мас.%) бетаметазона и
в) носитель или наполнитель.
В конкретном варианте фармацевтическая композиция для местного применения, как описано выше, т.е. композиция, включающая 1,0 мас.% бексаротена и 0,05 мас.% бетаметазона в расчете на общую массу композиции, 30 представлена в форме крема, мази, лосьона или олеогеля.
В другом предпочтительном варианте предлагается фармацевтическая композиция для местного применения, которая включает (в расчете на общую массу композиции):
а) 1,0 мас.% бексаротена,
б) 0,1 мас.%) бетаметазона и
в) носитель или наполнитель.
В конкретном предпочтительном варианте фармацевтическая композиция 5 для местного применения, как описано выше, т.е. композиция, включающая 1,0 мас.% бексаротена и 0,1 мас.% бетаметазона в расчете на общую массу композиции, представлена в форме крема, мази, лосьона или олеогеля.
В одном варианте в композиции по настоящему изобретению бетаметазон
присутствует в форме дипропионата бетаметазона.
10 В другом варианте концентрация дипропионата бетаметазона находится в
диапазоне от 0,01 мас.% до 0,3 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 0,05 мас.%) до 0,1 мас.%), в расчете на общую массу композиции.
В конкретном варианте дипропионат бетаметазона присутствует в
концентрации 0,05 мас.% или 0,1 мас.%, в расчете на общую массу композиции.
15 В одном варианте осуществления настоящего изобретения также
предлагается фармацевтическая композиция для местного применения, которая включает (в расчете на общую массу композиции):
а) 0,25 мас.%) бексаротена,
б) 0,05 мас.%" дипропионата бетаметазона и
20 в) носитель или наполнитель.
В конкретном варианте фармацевтическая композиция для местного
применения, как описано выше, т.е. композиция, включающая 0,25 мас.%
бексаротена и 0,05 мас.% дипропионата бетаметазона в расчете на общую массу
композиции, представлена в форме крема, мази или лосьона.
25 В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается
фармацевтическая композиция для местного применения, которая включает (в расчете на общую массу композиции):
а) 0,5 мас.% бексаротена,
б) 0,05 мас.%) дипропионата бетаметазона и
30 в) носитель или наполнитель.
В конкретном варианте фармацевтическая композиция для местного применения, как описано выше, т.е. композиция, включающая 0,5 мас.%
бексаротена и 0,05 мас.% дипропионата бетаметазона в расчете на общую массу композиции, представлена в форме крема, мази или лосьона.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения также предлагается фармацевтическая композиция для местного применения, которая 5 включает (в расчете на общую массу композиции):
а) 0,5 мас.%) бексаротена,
б) 0,1 мас.% дипропионата бетаметазона и
в) носитель или наполнитель.
В конкретном варианте фармацевтическая композиция для местного 10 применения, как описано выше, т.е. композиция, включающая 0,5 мас.%
бексаротена и 0,1 мас.% дипропионата бетаметазона в расчете на общую массу композиции, представлена в форме крема, мази или лосьона.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для местного применения, которая 15 включает (в расчете на общую массу композиции):
а) 1,0 мас.% бексаротена,
б) 0,05 мас.%) дипропионата бетаметазона и
в) носитель или наполнитель.
В конкретном предпочтительном варианте фармацевтическая композиция 20 для местного применения, как описано выше, т.е. композиция, включающая 1,0 мас.%) бексаротена и 0,05 мас.% дипропионата бетаметазона в расчете на общую массу композиции, представлена в форме крема, мази или лосьона.
В другом предпочтительном варианте предлагается фармацевтическая композиция для местного применения, которая включает (в расчете на общую 25 массу композиции):
а) 1,0 мас.%) бексаротена,
б) 0,1 мас.%) дипропионата бетаметазона и
в) носитель или наполнитель.
В конкретном предпочтительном варианте фармацевтическая композиция 30 для местного применения, как описано выше, т.е. композиция, включающая 1,0 мас.% бексаротена и 0,1 мас.% дипропионата бетаметазона в расчете на общую массу композиции, представлена в форме крема, мази или лосьона.
Обычно носитель или наполнитель выбирают из воды, нефтяных углеводородов, жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, жирных спиртов, простых эфиров жирных спиртов, сложных эфиров жирных спиртов, насыщенных или ненасыщенных Сг-Сзспиртов с прямой или разветвленной 5 цепью, полиолов, ароматических спиртов, простых эфиров алкиленгликоля,
сложных эфиров алкиленгликоля, природных восков и силиконов или их смесей.
Предпочтительно носитель или наполнитель выбирают из жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, жирных спиртов, простых эфиров жирных спиртов, сложных эфиров жирных спиртов, насыщенных или ненасыщенных Сг-10 Сэспиртов с прямой или разветвленной цепью, полиолов, ароматических
спиртов, алкиленгликолевых простых эфиров, алкиленгликолевых сложных эфиров, природных восков или их смесей.
Фармацевтические композиции для местного применения по настоящему
изобретению необязательно могут дополнительно содержать другие хорошо
15 известные фармацевтически и/или косметически пригодные добавки, например,
такие как агенты против раздражения, антиоксиданты, буферные вещества
(агенты для регуляции рН), хелатирующие агенты, мягчительные вещества,
агенты, повышающие проницаемость, консерванты, солюбилизирующие агенты,
загустители, смачивающие агенты и т.п. или их смеси.
20 В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается
фармацевтическая композиция для местного применения, как описано выше, предназначенная для лечения или профилактики кожных нарушений.
В другом варианте предлагается применение фармацевтической композиции для местного применения, как описано выше, для получения 25 лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики кожных нарушений.
В еще одном варианте предлагается способ лечения субъекта, страдающего от кожного нарушения, который заключается в том, что на пораженные области кожи указанного субъекта наносят эффективное количество композиции, как 30 описано выше.
Способ применения фармацевтической композицией для местного применения по настоящему изобретению заключается в том, что на кожу наносят указанную композицию, чтобы полностью покрыть пораженную область
для формирования окклюзионного барьера. Обычно композицию наносят один раз в сутки, однако для некоторых пациентов эффективность поддерживающей терапии отмечается при более редком нанесении.
Термин "кожное нарушение", использованный в данном контексте, 5 обозначает кожные нарушения, сопровождающиеся воспалением и/или
инфильтрацией. Примеры указанных нарушений включают псориаз, атопический дерматит (атопическая экзема), контактный дерматит, себорейный дерматит, ксеротическая экзема, экзема волосистой части головы, экзема на руках, дисгидроз, монетовидная экзема, венозная экзема, герпетиформный дерматит,
10 нейродерматит, аутоэкзематизация, угри, розовые угри и кожные Т-клеточные лимфомы (CTLC), такие как фунгоидный микоз (MF) и синдром Сезари (SS).
Предпочтительными кожными нарушениями являются псориаз, атопический дерматит (атопическая экзема), экзема на руках и кожные Т-клеточные лимфомы, более предпочтительным кожным нарушением является
15 псориаз.
Термин "кортикостероид", использованный в данном контексте, обозначает активные фармацевтические агенты - аналоги кортизола, гормона, вырабатываемого в коре надпочечников.
В общем случае кортикостероиды относят к одному из 4 классов, в 20 зависимости от их химической структуры:
- группа А - препараты типа гидрокортизона: гидрокортизон, ацетат гидрокортизона, ацетат кортизона, пивалат тиксокортола, преднизолон, метилпреднизолон и преднизон,
- группа Б - ацетониды: ацетонид триамцинолона, триамцинолон в форме 25 спирта, мометазон, амцинонид, будесонид, дезонид, флуоцинонид, ацетонид
флуцинолона и галцинонид,
- группа В - препараты типа бетаметазона: бетаметазон, натрий фосфат бетаметазона, дексаметазон, натрий фосфат дексаметазона и флуокортолон,
- группа Г - сложные эфиры (галогенированные и меченные пролекарства в 30 виде сложных эфиров).
Термин "носитель" или "наполнитель", использованный в данном контексте, обозначает материал носителя, пригодный для нанесения лекарственного средства на кожу, и включает любой пригодный материал,
известный в данной области техники, например, любую жидкость, гель, растворитель, жидкий разбавитель, солюбилизирующий агент или т.п., при взаимодействии которых с другими компонентами композиции не наблюдаются негативные эффекты. Примеры пригодных носителей, отличающихся от воды, 5 можно найти в справочнике Martindale, The complete drug reference, 32-е изд. (1999).
Согласно настоящему изобретению, пригодными нефтяными углеводородами (т.е. нефтяные минеральные масла, парафины и воски), являются: твердый парафин, жидкий вазелин (Liquid Petrolatum или Paraffinum
10 Liquidum), легкое вазелиновое масло (Light Liquid Petrolatum или Paraffinum Perliquidium), белый вазелин, желтый вазелин, макрокристаллические твердые парафины (парафины, которые представляют собой смеси, состоящие в основном из насыщенных С^-Сзоуглеводородов и небольшого количества изо-алканов и циклоалканов с молекулярной массой в диапазоне от 250 г/моль до
15 450 г/моль, и хотя при комнатной температуре они представляют собой твердое вещество, они характеризуются низкой температурой плавления, как правило в диапазоне от 40°С до 60°С), микрокристаллические твердые парафины (парафины, которые состоят из С4о-С55соединений, но наряду с нормальными углеводородами, содержат большое количество изо-алканов и нафтенов с
20 длинными боковыми алкильными цепями, при этом изо-алканы формируют микрокристаллы, микрокристаллические твердые парафины характеризуются средней молекулярной массой в диапазоне от 500 г/моль до 800 г/моль, при комнатной температуре они представляют собой твердое вещество, и характеризуются температурой плавления в диапазоне от 60°С до 90°С), или их
25 смеси.
Предпочтительными нефтяными углеводородами являются твердый
парафин, жидкий вазелин, легкое вазелиновое масло, белый вазелин или их
смесь, при этом наиболее предпочтительными являются жидкий вазелин, белый
вазелин или их смеси.
30 Согласно настоящему изобретению пригодными жирными кислотами
являются очищенные или синтетические насыщенные или ненасыщенные Сб-С24карбоновые кислоты, например, из жиров и масел растительного или животного происхождения, такие как 2-этилгексановая кислота, арахидиновая
кислота, арахидоновая кислота, бегеновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, кислоты из касторового масла, кислоты из кокосового масла, кислоты из кукурузного масла, кислоты из хлопкового масла, элаидиновая кислота, эруковая кислота, гадолеиновая 5 кислота, изостеариновая кислота, лауриновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, кислоты из льняного масла, миристиновая кислота, олеиновая кислота, олеин, кислоты из оливкового масла, кислоты из жмыхового оливкового масла, кислоты из пальмового масла, кислоты из пальмоядрового масла, пальмитиновая кислота (цетиловая кислота), пальмитолеиновая кислота,
10 кислоты из арахисового масла, пеларгоновая кислота, петроселиновая кислота, кислоты из рапсового масла, кислоты из масла рисовых отрубей, рицинолеиновая кислота, кислоты из сафлорового масла, кислоты из сои, стеариновая кислота, кислоты из подсолнечного масла, кислоты таллового масла, кислоты таллового жира, ундекановая кислота, ундециленовая кислота,
15 кислоты из масла зародышей пшеницы или их смеси.
Термин "сложные эфиры жирных кислот", использованный в данном контексте, обозначает соединения, образованные при взаимодействии жирных кислот, описанных выше, и любого пригодного спирта за счет образования ковалентной связи. Согласно настоящему изобретению пригодные сложные
20 эфиры жирных кислот предпочтительно выбирают из (I) жиров и масел, (II) алкиловых сложных эфиров жирных кислот, (III) сложных эфиров алкоксилированных жирных кислот и (IV) сложных эфиров сорбита и жирных кислот. - (I) Жиры и масла представляют собой сложные эфиры жирных кислот и глицерина (триглицериды), которые могут содержаться в тканях животных и
25 растений, включая гидрированные производные указанных жиров и масел,
которые получают для снижения или удаления ненасыщенных связей. Можно использовать также синтетические сложные эфиры жирных кислот и глицерина (моно-, ди- и триглицериды). Этерификация жирных кислот происходит с участием различных гидроксильных групп глицерина, в результате образуется
30 множество различных комбинаций, включая позиционные комбинации. Остатки различных жирных кислот в природных триглицеридах расположены не хаотично, и зависят от источника жира. В основном триглицериды содержат остатки только одной жирной кислоты. Сложные эфиры глицерина и жирных
кислот предпочтительно выбирают, например, из группы, включающей синтетические, полусинтетические и природные масла, например, такие как жиры и масла животного происхождения, такие как коровий жир, свиной жир, костяной жир, жиры и масла водных животных (рыб, таких как сельдь, треска 5 или сардина, китообразные и т.д.), и жиры и масла растительного
происхождения, такие как масло авокадо, миндальное масло, масло лесного ореха, масло из пальмы бабассу, масло бурачника, арахисовое масло, масло канолы, конопляное масло, масло из молочного чертополоха, сафлоровое масло, масло чуфы, кокосовое масло, рапсовое масло, масло из чернушки посевной, 10 масло из зародышей пшеницы, подсолнечное масло, льняное масло, масло
австралийского ореха, кукурузное масло, ореховое масло, оливковое масло и побочные продукты, получаемые при его получении, такие как жмыховое оливковое масло, пальмовое масло и его фракции, такие как пальмовый олеин и пальмовый стеарин, масло первоцвета вечернего, масло из плодов шиповника, 15 касторовое масло, масло из рисовых отрубей, масло из косточек абрикоса,
хлопковое масло, тыквенное масло, пальмоядровое масло и его фракции, такие как пальмоядровый олеин и пальмоядровый стеарин, масло из виноградных косточек, кунжутное масло, соевое масло, масло какао, масло из семян дерева ши и т.п. Другие примеры сложных эфиров глицерина включают 20 глицерилмонобегенат, глицерилдибегенат, глицерилмоноолеат, глицерилдиолеат, глицерилмоностеарат, глицерилдистеарат, глицерилмонопальмитостеарат и глицерилдипальмитостеарат. (И) Алкиловые сложные эфиры жирных кислот представляют собой сложные эфиры жирных кислот, описанных выше, и насыщенных или ненасыщенных Ci-Сзоспиртов с 25 прямой или разветвленной цепью, этиленгликоля или пропиленгликоля.
Указанные сложные эфиры жирных кислот преимущественно выбирают из группы, включающей изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, изопропилолеат, н-бутилстеарат, н-гексиллаурат, н-децилолеат, изооктилстеарат, изононилстеарат, изононилизононаноат, 230 этилгексиллаурат, 2-этилгексилпальмитат, 2-этилгексилкокоат, 2-
гексилдецилстеарат, 2-этилгексилизостеарат, 2-октилдодецилпальмитат, цетилпальмитат, олеилолеат, олеилэрукат, эруцилолеат, эруцилэрукат, монокаприлат пропиленгликоля, дикаприлат пропиленгликоля,
монопальмитостеарат пропиленгликоля, моностеарат пропиленгликоля, альгинат пропиленгликоля, монопальмитостеарат этиленгликоля, моностеарат этиленгликоля, а также синтетические, полусинтетические и природные смеси указанных сложных эфиров, такие как масло жожоба (природная смесь сложных 5 эфиров С18-С24Мононенасыщенных монокарбоновых кислот и также
мононенасыщенных одноатомных С18-С24Спиртов). (III) Сложные эфиры алкоксилированных жирных кислот образуются при взаимодействии кислот с алкиленоксидом или с предварительно полученным полимерным простым эфиром. В зависимости от условий проведения реакции продукт можно получить
10 в виде сложного моноэфира или диэфира или их смеси. Типичные примеры
указанных эфиров включают изостеарат ПЭГ-6, стеарат ПЭГ-2, стеарат ПЭГ-4, стеарат ПЭГ-8, стеарат ПЭГ-12, стеарат ПЭГ-20, стеарат ПЭГ-40, стеарат ПЭГ-50, стеарат ПЭГ-100 и PPG-17 диолеат. (IV) Сложные эфиры сорбита и жирных кислот представляют собой продукт этерификации сорбита одной или более
15 жирных кислот, описанных выше. Примеры пригодных сложных эфиров сорбита и жирных кислот включают монолаурат сорбита, моноолеат сорбита, монопальмитат сорбита, моностеарат сорбита, сесквиолеат сорбита, триолеат сорбитана и тристеарат сорбита, а также полисорбаты, такие как полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 65, полисорбат 80 или полисорбат 85.
20 Согласно настоящему изобретению пригодными жирными спиртами
являются Сб-С24спирты из различных растительных и животных масел или жиров, такие как 2-октилдодеканол, 2-этилгексаноиловый спирт, арахидиловый спирт, бегениловый спирт, каприловый спирт, капроиловый (гексиловый) спирт, каприновый спирт, спирт из касторового масла, цетеариловый спирт,
25 пальмитиловый (цетиловый) спирт, спирт из кокосового масла, спирт из
хлопкового масла, дециловый спирт, элаидиловый спирт, эруциловый спирт, гадолеиловый спирт, изостеариловый спирт, лауриловый спирт, линолеиловый спирт, спирт из льняного масла, миристиловый спирт, олеиновый спирт, спирт из жмыхового оливкового масла, олеиловый спирт, спирт из оливкового масла,
30 спирт из пальмового масла, спирт из пальмоядрового масла, пальмитоиловый
спирт, петроселиновый спирт, спирт из рапсового масла, рицинолеиловый спирт, спирт сафлорового масла, спирт из соевого масла, стеариловый спирт, спирт из подсолнечного масла, спирт таллового масла, спирт из таллового жира,
тридециловый спирт или их технически чистые смеси, например, такие как цетостеариловый спирт.
Согласно настоящему изобретению пригодными простыми эфирами жирных спиртов являются простые эфиры, полученные при взаимодействии 5 жирного спирта, как описано выше, с алкиленоксидом, обычно с этиленоксидом или пропиленоксидом. Предпочтительно простые эфиры жирных спиртов выбирают из группы, включающей цетет-20, изостеарет-10, мирет-10, лаурет-16, олет-16, полиоксил-6-цетостеариловый эфир, полиоксил-20-цетостеариловый эфир, полиоксил-25-цетостеариловый эфир, полиоксил-2-цетиловый эфир,
10 полиоксил-10-цетиловый эфир, полиоксил-20-цетиловый эфир, полиоксил-4-лауриловый эфир, полиоксил-9-лауриловый эфир, полиоксил-23-лауриловый эфир, полиоксил-2-олеиловый эфир, полиоксил-10-олеиловый эфир, полиоксил-20-олеиловый эфир, полиоксил-2-стеариловый эфир, полиоксил-10-стеариловый эфир, полиоксил-21-стеариловый эфир или полиоксил-100-стеариловый эфир.
15 Пригодными сложными эфирами жирных спиртов являются эфиры,
полученные при взаимодействии жирного спирта, как описано выше, с насыщенной или ненасыщенной Ci-Сзкарбоновой кислотой с прямой или разветвленной цепью. Примеры сложных эфиров жирных спиртов включают лаурилацетат, миристилацетат, цетилацетат, стеарилацетат и стеарилпропионат.
20 Согласно настоящему изобретению пригодными ароматическими спиртами
являются спирты, которые предпочтительно выбирают из (I) арилалканолов, (II) арилоксиалканолов (моноариловых простых эфиров гликоля) и (III) олигоалканолариловых простых эфиров. Согласно настоящему изобретению можно использовать (I) арилалканолы, которые характеризуются формулой Аг-
25 (CHR)n-OH, где R независимо обозначает Н или С]-Сбалкил, а п равно целому числу, предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6, прежде всего 1, 2, 3 или 4. Группа Аг обозначает замещенную или незамещенную арильную группу, например, фенил или нафтил. Примеры арилалканолов включают бензиловый спирт, З-фенилпропан-1-ол, фенетиловый спирт,
30 вератриловый спирт (3,4-диметоксифенилметиловый спирт) и 2-метил-1-фенил-2-пропанол. (II) Согласно настоящему изобретению можно использовать арилоксиалканолы, которые характеризуются формулой Ar-0-(CHR)n-OH, где R независимо обозначает Н или Cj-Сбалкил, а п равно целому числу,
предпочтительно от 2 до 10, более предпочтительно от 2 до 6, прежде всего 2 или 3. Группа Аг обозначает насыщенную или ненасыщенную арильную группу, например, фенил или нафтил. Примеры арилоксиалканолов, используемых в настоящем изобретении, включают феноксиэтанол, 1-феноксипропан-2-ол, 25 феноксипропан-1-ол, З-феноксипропан-1-ол или их смеси. (III) Примеры
олигоалканолариловых простых эфиров включают феноксидиэтанол, -триэтанол и -олигоэтанол, а также феноксидипропанол, -трипропанол и -олигопропанол.
Согласно настоящему изобретению пригодными полиолами предпочтительно являются водорастворимые полиолы, такие как многоатомные
10 спирты, которые в составе молекулы содержат две или более гидроксильных групп. Конкретные примеры включают этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, 1,4-бутиленгликоль, гексиленгликоль, дипропиленгликоль, глюкозу, фруктозу, галактозу, маннозу, рибозу, эритрозу, мальтозу, малтитозу, мальтотриозу, сахарозу, ксилит, сорбит, треит, эритрит, глицерин, полиглицерин
15 и спирты из крахмала. Предпочтительными полиолами являются этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, 1,4-бутиленгликоль, дипропиленгликоль, гексиленгликоль, глицерин, полиглицерин и их смеси.
Пригодными сложными эфирами алкиленгликоля являются сложные эфиры этиленгликоля или пропиленгликоля и Сб-С24жирных кислот, описанных выше.
20 Сложные эфиры алкиленгликоля преимущественно выбирают из группы, включающейся монопальмитостеарат этиленгликоля, моностеарат этиленгликоля, монокаприлат пропиленгликоля, дикаприлат пропиленгликоля, дикаприлокапрат пропиленгликоля, монопальмитостеарат пропиленгликоля, моностеарат пропиленгликоля или альгинат пропиленгликоля.
25 Пригодными простыми эфирами алкиленгликоля являются полимеры на
основе этиленоксида (монометиловый простой эфир полиэтиленгликоля) или пропиленоксида (монометиловый простой эфир полипропиленгликоля). Простые эфиры алкиленгликоля преимущественно выбирают из группы, включающейся ПЭГ 200, ПЭГ 400, ПЭГ 540, ПЭГ 600, ПЭГ 900, ПЭГ 1000, ПЭГ 1450, ПЭГ 1540,
30 ПЭГ 2000, ПЭГ 3000, ПЭГ 3350, ПЭГ 4000, ПЭГ 4600, ПЭГ 8000, ППГ-9, PPG-10, ППГ-17, ППГ-20, ППГ-26, ППГ-30 или ППГ-55.
Согласно настоящему изобретению пригодными природными восками являются канделильский воск, карнаубский воск, японский воск, воск из
эспарто, пробковый воск, воск из листьев калатеи, рисовый воск, воск сахарного тростника, воск из пальмы урикури, буроугольный воск, пчелиный воск, шеллачный воск, спермацет, ланолин из шерсти (воск), воск из надхвостного жира, церезиновые воски, торфяные воски, озокерит (горный воск), а также 5 химически модифицированные воски (твердые воски), например, сложные эфиры компонентов буроугольного воска, воски, образующиеся в процессе Фишера-Тропша, гидрированные воски из восковой фракции масла жожоба и синтетические воски.
Согласно настоящему изобретению пригодными силиконами являются 10 циклические и/или линейные силиконы, содержащие мономерные звенья, которые обычно характеризуются структурными элементами, такими как:
R2-0-Si-0-R3
I >
15 R4
где атомы кремния замещены одинаковыми или различными алкильными или арильными радикалами, которые в данном контексте в основном обозначены, как группы R1-R4.
Согласно настоящему изобретению пригодными линейными силиконами 20 являются силиконы, содержащие силоксановые звенья, которые обычно характеризуются структурными элементами, такими как:
Г Ri R2^
I I О- Si- O-Si-I I
R3 R4
где атомы кремния замещены одинаковыми или различными алкильными или арильными радикалами, которые в данном контексте в основном обозначены, как группы R1-R4 (следует понимать, что количество радикалов 30 необязательно ограничено 4), m может принимать значение от 2 до 200000.
Согласно настоящему изобретению пригодными циклическими силиконами являются силиконы, которые обычно характеризуются структурными элементами, такими как:
Г Rl R2 Л
I I
-О- Si- O-I I
R3 R4
где атомы кремния замещены одинаковыми или различными алкильными или арильными радикалами, которые в данном контексте в основном 10 обозначены, как группы R1-R4 (следует понимать, что количество радикалов
необязательно ограничено 4), п может принимать значение от 3/2 до 20. Дробные значения п указывают на то, что в кольце может присутствовать нечетное число силоксановых групп.
Конкретные примеры включают циклический метилсилоксан, 15 характеризующийся формулой [(СНз)28Ю]х, где х равен 3-6, или линейные метилсилоксаны с короткой цепью, характеризующиеся формулой ((CH3)2SiO[(CH3)2SiO]ySi(CH3)3, где у равен 0-5.
Некоторыми пригодными циклическими метилсилоксанами являются гексаметилциклотрисилоксаны (D3), твердое вещество с температурой кипения 20 134°С, характеризующееся формулой [(Me2)SiO]3, октаметилциклотетрасилоксан
(D4), характеризующийся температурой кипения 176°С, вязкостью 2,3 мм /с и формулой [(Me2)SiO]4, декаметилциклопентасилоксан (D5) (циклометикон),
характеризующийся температурой кипения 210°С, вязкостью 3,87 мм /с и формулой [(Me2)SiO]5, а также додекаметилциклогексасилоксан (D6),
25 характеризующийся температурой кипения 245°С, вязкостью 6,62 мм /с и формулой [(Me2)SiO]6.
Некоторыми пригодными линейными метилсилоксанами с короткой цепью являются гексаметилдисилоксан (ММ), характеризующийся температурой
кипения 100°С, вязкостью 0,65 мм /с и формулой МезЗЮМез, 30 октаметилтрисилоксан (MDM), характеризующийся температурой кипения
152°С, вязкостью 1,04 мм /с и формулой Me3SiOMe2SiOSiMe3,
декаметилтетрасилоксан (MD2M), характеризующийся температурой кипения 194°С, вязкостью 1,53 мм /с и формулой Me3SiO(MeSiO)2SiMe3, додекаметилпентасилоксан (MD3M), характеризующийся температурой кипения
229°С, вязкостью 2,06 мм /с и формулой Me3SiO(Me2SiO)3SiMe3, 5 тетрадекаметилгексасилоксан (MD4M), характеризующийся температурой кипения 245°С, вязкостью 2,63 мм /с и формулой Me3SiO(Me2SiO)4SiMe3, а также гексадекаметилгептасилоксан (MD5M), характеризующийся температурой
кипения 270°С, вязкостью 3,24 мм /с и формулой Me3SiO(Me2SiO)5SiMe3.
Кроме того можно использовать длинноцепочечные линейные силоксаны,
10 такие как фенилтриметикон, бис(фенилпропил)диметикон, диметикон, диметиконол, циклометикон (октаметилциклотетрасилоксан), гексаметилциклотрисилоксан, поли(диметилсилоксан), цетилдиметикон и бегеноксидиметикон.
Согласно настоящему изобретению пригодными силиконами являются
15 также смеси циклометикона и изотридецилизононаноата, а также циклометикона и 2-этилгексилизостеарата.
Фармацевтические композиции для местного применения по настоящему изобретению необязательно могут содержать также другие хорошо известные фармацевтически и/или косметически пригодные добавки, например, такие как
20 агенты против раздражения, антиоксиданты, буферные вещества (агенты для регуляции рН), хелатирующие агенты, мягчительные вещества, агенты, повышающие проницаемость, консерванты, солюбилизирующие агенты, загустители, смачивающие агенты и т.п. или их смеси.
Примеры пригодных агентов против раздражения включают препараты
25 алоэ вера, ромашки лекарственной, альфа-бисаболол, экстракт ореха колы
блестящей, экстракт зеленого чая, масло чайного дерева, экстракт лакричника, батиловый спирт (а-октадецилглицериловый простой эфир), селахиловый спирт (а-9-октадеценилглицериловый простой эфир), химиловый спирт (а-гексадецилглицериловый простой эфир), пантенол, аллантоин, кофеин или
30 другие ксантины, глицирризиновую кислоту и их производные, а также их смеси.
В качестве антиоксидантов можно использовать любые антиоксиданты, пригодные или обычно используемые в косметологии и/или дерматологии.
Предпочтительно пригодные антиоксиданты выбирают из группы, включающей аминокислоты (например, глицин, гистидин, тирозин, триптофан) и их производных, имидазолы (например, урокановая кислота) и их производные, пептиды, такие как В,Ь-карнозин, D-карнозин, L-карнозин и их производные 5 (например, ансерин), каротиноиды, каротины (например, а-каротин, Р-каротин, ликопин) и их производные, липоевую кислоту и ее производные (например, дигидролипоевая кислота), ауротиоглюкозу, пропилтиоурацил и другие тиолы (например, тиоредоксин, глутатион, цистеин, цистин, цистамин и их гликозиловый, N-ацетиловый, метиловый, этиловый, пропиловый, амиловый,
10 бутиловый, а также лауриловый, пальмитоиловый, олеиловый, у-линолеиловый, холестериловый и глицериловый сложные эфиры) и их соли, дилаурилтиодипропионат, дистеарилтиодипропионат, тиодипропионовую кислоту и ее производные (сложные эфиры, простые эфиры, пептиды, липиды, нуклеотиды, нуклеозиды и соли), а также сульфоксимины (например,
15 сульфоксимины бутионина, сульфоксимин гомоцистеина, бутионинсульфон,
сульфоксимин пента-, гекса-, гептатионина) в очень малых переносимых дозах (например, от пмоль/кг до мкмоль/кг), а также (метал) хелатирующие агенты (например, жирные а-гидроксикислоты, пальмитиновая кислота, фитиновая кислота, лактоферрин), а-гидроксикислоты (например, лимонная кислота,
20 молочная кислота, яблочная кислота), гуминовую кислоту, желчные кислоты, экстракты желчи, билирубин, биливердин, ЭДТА, ЭГТА и их производные, ненасыщенные жирные кислоты и их производные (например, у-линоленовая кислота, линолевая кислота, олеиновая кислота), фолиевую кислоту и ее производные, убихинон и убихинол и их производные, витамин С и его
25 производные (например, аскорбилпальмитат, аскорбилфосфат Mg,
аскорбилацетат), токоферолы и их производные (например, ацетат витамина Е), а также кониферилбензоат бензоина, рутиновую кислоту и ее производные, феруловую кислоту и ее производные, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, нордигидрогваяковую смоляную кислоту,
30 нордигидрогваяретовую кислоту, тригидроксибутирофенон, мочевую кислоту и ее производные, маннозу и ее производные, цинк и его производные (например, ZnO, ZnS04), селен и его производные (например, селен-метионин), стильбены и их производные (например, оксид стильбена, оксид транс-стильбена) и
производные (соли, сложные эфиры, простые эфиры, сахара, нуклеотиды, нуклеозиды, пептиды и липиды) указанных активных ингредиентов, пригодных согласно настоящему изобретению.
Любые фармацевтически приемлемые буферные вещества можно 5 использовать для доведения величины рН фармацевтических композиций для местного применения по настоящему изобретению до допустимого для местного введения уровня рН, предпочтительно в диапазоне от 3,0 до 6,0, более предпочтительно в диапазоне от 3,5 до 5,0. Например, в состав композиции можно вводить фармацевтически приемлемые кислоты, такие как уксусная,
10 лимонная, фумаровая, фосфорная, соляная, молочная и азотная кислота и т.п. или их смеси. Кроме того, следует понимать, что определенные композиции по изобретению могут характеризоваться требуемым уровнем рН и без введения агента, специально предназначенного для доведения рН. Однако обычно для достижения требуемого уровня рН в составе композиции присутствует
15 кислотная буферная система. Кислотная буферная система включает
подкисляющее вещество и буферное вещество. Пригодные подкисляющие вещества хорошо известны специалисту в данной области техники, примеры указанных веществ включают уксусную, лимонную, фумаровую, соляную, фосфорную, молочную и азотную кислоты и т.п. и их смеси. Пригодные
20 буферные вещества хорошо известны специалисту в данной области техники,
примеры указанных агентов включают метафосфат калия, фосфат калия, фосфат натрия, ацетат натрия, цитрат натрия и т.п. и их смеси.
Пригодными мягчительными веществами, которые можно использовать в композиции по настоящему изобретению, например, являются додекан, сквалан,
25 холестерин, изогексадекан, изононилизононаноат, простые эфиры ППГ, вазелин, ланолин, сафлоровое масло, касторовое масло, кокосовое масло, хлопковое масло, пальмоядровое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, соевое масло, сложные эфиры полиолов и карбоновых кислот, их производные и т.п., а также их комбинации.
30 Примеры пригодных агентов, повышающих проницаемость, включают,
например, диметилсульфоксид (ДМСО), N-метилпирролидин, диметилформамид (ДМФА), аллантоин, уразол, Н,М-диметилацетамид (DMA), децилметилсульфоксид, монолаурат полиэтиленгликоля, пропиленгликоль,
монолаурат пропиленгликоля, монолаурат глицерина, лецитин, 1-замещенные азациклогептан-2-оны, прежде всего 1 -н-додецилциклазациклогептан-2-он, спирты, глицерин, гиалуроновую кислоту, транскутол и т.п., а также их комбинации. В качестве агентов, повышающих проницаемость, можно также 5 использовать некоторые масла (например, некоторые растительные масла,
например, такие как сафлоровое масло, хлопковое масло и кукурузное масло).
Примеры пригодных консервантов, предназначенных для предотвращения микробной контаминации, включают алкилпарабены, прежде всего метилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен, бензоат натрия, бутилированный
10 гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, этилендиаминтетрауксусная кислота, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, дегидроуксусная кислота, сорбиновая кислота, сорбат калия, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, а также их смеси. Количество консерванта может изменяться и обычно зависит от типа выбранного консерванта.
15 Примеры солюбилизирующих агентов включают, например, неионогенные
ПАВ, которые выбирают по крайней мере из одной следующих групп: продукты присоединения этиленоксида (от 1 до 30 молей) и/или пропиленоксида (от 0 до 5 молей) к линейным Св-Сггжирным спиртам, С^-Сггжирные кислоты и алкилфенолы, в которых алкильная группа содержит от 8 до 15 атомов углерода,
20 алкил- и/или алкенилолигогликозиды, в которых алкильная группа содержит от 8 до 22 атомов углерода, а также их этоксилированные аналоги, продукты присоединения этиленоксида (от 1 до 15 молей) к касторовому маслу и/или гидрированному касторовому маслу, продукты присоединения этиленоксида (от 15 до 60 молей) к касторовому маслу и/или гидрированному касторовому маслу,
25 частичные сложные эфиры глицерина и/или сорбита и ненасыщенных или
насыщенных жирных кислот с прямой или разветвленной цетью, содержащей от 12 до 22 атомов углерода, и/или гидроксикарбоновых кислот, содержащих от 3 до 18 атомов углерода, а также продукты их присоединения к этиленоксиду (от 1 до 30 молей), смеси алкоксилированных глицеридов и алкоксилированного
30 глицерина, частичные сложные эфиры полиглицерина (средняя степень
самоконденсации от 2 до 8), полиэтиленгликоля (среднемассовая молекулярная масса от 400 до 5000), триметилолпропан, пентаэритрит, альдиты (например, сорбит), алкилглюкозиды (например, метилглюкозид, бутилглюкозид,
лаурилглюкозид) и политлюкозиды (например, целлюлоза) насыщенных и/или ненасыщенных жирных кислот с прямой или разветвленной цепью, содержащих от 12 до 22 атомов углерода, и/или гидроксикарбоновых кислот, содержащих от 3 до 18 атомов углерода, а также продукты их присоединения к этиленоксиду (от 5 1 до 30 молей), смешанные сложные эфиры пентаэритрита, жирных кислот,
лимонной кислоты и жирного спирта и/или смешанные сложные эфиры жирных кислот, содержащих от 6 до 22 атомов углерода, метилглюкозы и полиолов, прежде всего глицерина или полиглицерина, моно-, ди- и триалкилфосфаты и моно-, ди- и/или три-ПЭГ-алкилфосфаты и их соли, блоксополимеры, например,
10 полиэтиленгликоль-30-диполигидроксистеарат, полимерные эмульгаторы, полиалкиленгликоли и алкилглицериловые простые эфиры. Наиболее предпочтительными солюбилизирующими агентами являются продукты присоединения этиленоксида (от 1 до 30 молей) и/или пропиленоксида (от 0 до 5 молей) к линейным Св-Сггжирным спиртам, таким как лауриловый,
15 миристиловый, цетиловый (пальмитиновый), стеариновый, олеиловый и
рицинолеиловый спирты, или их смеси технической степени чистоты, такие как цетостеариловый спирт и пальмитолеиловый спирт.
В общем случае в жидкие фармацевтические композиции для повышения вязкости можно добавлять загуститель или агент для повышения вязкости. В
20 композиции по настоящему изобретению можно вводить любой пригодный загуститель, но предпочтительно использовать один или более из следующих загустителей: аравийская камедь, бентонит альгиновой кислоты, карбомер, кальциевая или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, цетостеариловый спирт, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, глицерин, желатин-гуаровая камедь,
25 гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза,
гидроксипропилметилцеллюлоза, мальтодекстрин, поливиниловый спирт, повидон, пропиленкарбонат, альгинат пропиленгликоля, альгинат натрия, крахмалгликолят натрия, крахмалтрагакант и ксантановая камедь, а также любую их комбинацию. Наиболее предпочтительным загустителем является
30 глицерин, гидроксипропилметилцеллюлоза и ксантановая камедь, а также любая их комбинация.
Примеры смачивающих агентов (химические вещества, которые повышают распределение и проницаемость жидкости за счет снижения (ее) поверхностного
натяжения) включают одно или более катионных ПАВ, таких как хлорид бензалкония, неионогенные ПАВ, такие как блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, глицериды полиоксиэтилированных жирных кислот и масел (такие как моно- и диглицериды полиоксиэтилен-6-каприловой/каприновой 5 кислоты), полиоксиэтилен-40-(гидрированное касторовое масло), сложный эфир полиоксиэтилена и сорбита, такие как полисорбат 20 и полисорбат 80, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, такие как лаурат пропиленгликоля, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, такие как глицерилмоностеарат, сложные эфиры сорбита, такие как монолаурат сорбита, моноолеат сорбита,
10 монопальмитат сорбита и моностеарат сорбита, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, например, такие как глицерилмоностеарат, анионные ПАВ, такие как лаурилсульфат натрия, лауретсульфат натрия, или жирные кислоты и их соли, такие как олеиновая кислота, олеат натрия и олеат триэтаноламина. Вязкость фармацевтической композиции для местного применения по
15 настоящему изобретению зависит от формы композиции. Например, в случае
крема значение вязкости обычно находится в диапазоне от 2000 мПа-с до 15000 мПа-с, предпочтительно в диапазоне от 2500 мПа-с до 10000 мПа-с, более предпочтительно в диапазоне от 3000 мПа-с до 7000 мПа-с (20°С, вискозиметр DIN-Rotations Rheometer (фирмы Рааг Physica), измерительная система Z 3 DIN,
20 D = 57 1/s).
В случае геля значение вязкости обычно находится в диапазоне от 300 мПа-с до 1500 мПа-с, предпочтительно в диапазоне от 500 мПа-с до 1200 мПа-с, более предпочтительно в диапазоне от 600 мПа-с до 900 мПа-с (20°С, вискозиметр DIN-Rotations Rheometer (фирмы Рааг Physica), измерительная 25 система Z 3 DIN, D = 57,2/s).
Следующие примеры представлены для иллюстрации сущности настоящего изобретения, но не ограничивают его существенные объекты, как описано в предыдущих разделах настоящего описания.
Примеры
30 Примеры 1-6
Композиции по изобретению получали, как указано в таблице 1 (мас.% в расчете на общую массу композиции).
Указанные композиции получали, как описано ниже.
1) Октилдодеканол переносили в контейнер из нержавеющей стали и при
5 перемешивании нагревали до 80°С. Затем добавляли бексаротен и перемешивали до образования прозрачного раствора.
2) Белый вазелин и монопальмитостеарат пропиленгликоля переносили в контейнер из нержавеющей стали. Ингредиенты нагревали до 60°С и расплавляли при перемешивании, при этом получали гомогенную прозрачную
10 смесь липофильных соединений в виде расплава.
3) Дипропионат бетаметазона добавляли к смеси липофильных соединений в виде расплава, и гомогенизировали (т.е. суспендировали, тщательно распределяя смесь в объеме).
4) К полученной смеси при перемешивании добавляли раствор бексаротена.
15 5) Безводную лимонную кислоту и цитрат натрия растворяли в очищенной
воде, и полученный раствор добавляли к смеси, указанной выше, и смесь гомогенизировали.
6) Полученную смесь при перемешивании охлаждали до 30°С.
7) Затем полученную партию продукта немедленно разливали в стеклянные 20 бутылки.
Примеры 7-9
Композиции по изобретению получали, как представлено в таблице 2 (мас.% в расчете на общую массу композиции).
Ингредиенты
мас.%
Пример 7
Пример 8
Пример 9
Белый вазелин
91,65
91,40
90,85
Пальмитостеарат пропиленгликоля
3,00
3,00
3,00
Цитратный буферный раствор, 8 мМ
0,05
0,05
0,05
Указанные композиции получали, как описано ниже.
1) Жидкий вазелин, белый вазелин и монопальмитостеарат пропиленгликоля переносили в контейнер из нержавеющей стали. Ингредиенты
5 нагревали до 60°С и расплавляли при перемешивании, при этом получали гомогенную прозрачную смесь липофильных соединений в виде расплава.
2) Бексаротен и дипропионат бетаметазона добавляли к смеси липофильных соединений в виде расплава, и гомогенизировали (т.е. суспендировали, тщательно распределяя смесь в объеме).
10 3) Безводную лимонную кислоту и цитрат натрия растворяли в очищенной
воде, и полученный раствор добавляли к смеси, указанной выше, и смесь гомогенизировали.
4) Полученную смесь при перемешивании охлаждали до 30°С.
5) Затем полученную партию продукта немедленно разливали в стеклянные 15 бутылки.
Пример 10
Оценка эффективности
Антипсориазное био-испытание местной кортикостероидной активности -тест псориазных бляшек, описанный в статье Dumas и Scholtz, Acta Dermatovener 20 (Stockh), 52, 43-48 (1972), использовали также для определения эффективности следующих композиций:
а) композиция, описанная в примере 2,
6) мазь Daivobet , которая содержит кальципотриол (50 мкг/г) и
дипропионат бетаметазона (0,5 мг/г) и
25 в) тазаротен (0,2 мас.%) + мазь, содержащая дипропионат бетаметазона (0,1
мас.%)).
Популяция, включенная в испытания
В испытаниях принимали участие двадцать два субъекта мужского или женского пола, страдающие от хронического псориаза, с локализацией очагов 30 поражения на туловище и/или конечностях.
Схема проведения испытания
Исследуемые композиции наносили на полу-окклюзионные очаги
поражения в течение от 10 до 14 дней, окончательный результат фиксировали
через 1 день после последнего нанесения композиций.
5 Эффективность оценивали по уменьшению площади под кривой (AUC)
зоны просветления на эхограмме (ELB), локализованной на дермо-эпидермальных соединениях (представляют собой комбинацию акантоидно-эпидермального утолщения и воспаления при псориазе), измерения проводили на ультразвуковой установке (20 МГц) при посещении врача в день 1, 4, 8 и 11. 10 Результаты представлены в таблице 3.
* Испытывали комбинации, содержащие различные концентрации тазаротена (от 0,05 мас.% до 0,2 мас.%) и дипропионата бетаметазона (от 0,05 15 мас.% до 0,1 мас.%). Во всех случаях наблюдалось уменьшение зоны ELB AUC приблизительно на 70%. В таблице 3 приведен результат от введения обоих соединений в наибольших дозах.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что композиции по
изобретению более эффективны по сравнению с современными продуктами для
(r)
20 местного лечения псориаза, такими как мазь Daivobet , или с комбинацией тазаротена и кортикостероида, такого как бетаметазон. Примеры 11-16
Другие фармацевтические композиции по изобретению описаны ниже в
таблицах 4-9 (мас.% в расчете на общую массу композиции).
25 Таблица 4
Ингредиенты
мас.%
Пример 11
Бексаротен
1,00
Фуроат мометазона
0,10
Ингредиенты
мас.%
Пример 11
Вазелин
62,10
Жидкий вазелин - Paraffinum liquidum
15,00
Цетилстеариновый спирт + Цетеарилсульфат натрия
5,00
Пчелиный воск
4,00
Гексиленгликоль
10,00
Стеарат пропиленгликоля
2,50
Цитратный буферный раствор
Вода
до 100
Указанную композицию получали, как описано ниже. (1) Масляную фазу нагревали при 75°С до полного расплавления ее компонентов.
5 (2) Буферные вещества растворяли в воде, которую нагревали до 70°С, и
затем добавляли к масляной фазе.
(3) Систему охлаждали при перемешивании до 52°С, затем суспендировали фуроат мометазона и бексаротен в течение короткого промежутка времени с использованием высокоэффективного диспергирующего гомогенизатора (Ultra 10 turrax), при этом получали гомогенную суспензию.
Указанную композицию получали, как описано ниже.
(1) Масляную фазу (жидкий вазелин, вазелин, цетилстеариловый спирт +
15 цетеарилсульфат натрия и цетеарет-25) расплавляли при 70°С.
(2) Ксантановую камедь диспергировали в гексиленгликоле.
(3) Компоненты цитратного буферного раствора растворяли в теплой воде и добавляли к компоненту (2). Затем компоненты (2)/(3) добавляли к расплаву, полученному на стадии (1), гомогенизировали, а затем охлаждали до 30°С.
5 (4) Фуроат мометазона и бексаротен суспендировали в глицерине, при этом
получали гомогенную дисперсию, а затем добавляли воду. Полученную смесь
добавляли в предварительно полученную смесь компонентов (1/2/3) и
гомогенизировали с использованием высокоэффективного диспергирующего
гомогенизатора (Ultra turrax).
10 Таблица 6
Ингредиенты
мас.%
Пример 13
Полисорбат 80
9,00
Этанол
30,00
Глицерин
10,00
Бексаротен
0,20
Дипропионат бетаметазона
0,05
Натриевая соль гиалуроновой кислоты
2,00
Фосфатный буферный раствор (рН 8)
до 100
Указанную композицию получали, как описано ниже.
Бексаротен и дипропионат бетаметазона растворяли в этаноле, а затем добавляли полисорбат 80. К полученной смеси при перемешивании добавляли 15 предварительно полученный раствор глицерина в фосфатном буферном
растворе. И наконец при перемешивании добавляли гиалуроновую кислоту, и полученную конечную смесь гомогенизировали с использованием высокоэффективного диспергирующего гомогенизатора (Ultra turrax).
Таблица 7
Ингредиенты
мас.%)
Пример 14
Валерат бетаметазона
0,10
Бексаротен
1,00
Этилгексилдодеканол
45,50
Этилцеллюлоза
8,00
Диизопропиладипат
45,40
Бексаротен и валерат бетаметазона растворяли в этилгексилдодеканоле при 80°С. К полученной смеси при перемешивании добавляли этилцеллюлозу. Затем
смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 40°С и при перемешивании добавляли диизопропиладипат, при этом получали конечную гомогенную смесь.
Указанную композицию получали, как описано ниже.
Бексаротен и валерат бетаметазона растворяли в этилгексилдодеканоле при 80°С. К полученной смеси при перемешивании добавляли этилцеллюлозу. Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 40°С и при 10 перемешивании добавляли триглицерид каприловой/каприновой кислот и олеиловый спирт, при этом получали конечную гомогенную смесь.
Указанную композицию получали, как описано ниже.
15 (1) Сорбит, глицерин и бензиловый спирт смешивали, добавляли воду и
указанную предварительно полученную смесь нагревали при 75°С.
(2) Изопропилпальмитат и смесь для эмульгирования воска нагревали при
75°С.
(3) Компоненты (1) и (2) смешивали и гомогенизировали.
(3)
(4) Смесь охлаждали до 60°С и добавляли молочную кислоту.
(5) Смесь охлаждали при перемешивании до 25°С.
(6) При перемешивании добавляли ацетонид триамцинолона и бексаротен, при этом получали гомогенную смесь.
5 Таблица 10
Ингредиенты
мас.%
мас.%)
Пример 17
Пример 18
Дипропионат бетаметазона
0,064
0,064
Бексаротен
1,000
0,500
Октилдодеканол
40,500
40,500
Этилцеллюлоза
8,000
8,000
Среднецепочечные триглицериды
45,436
45,936
Олеиловый спирт
5,000
5,000
Указанные композиции получали, как описано ниже.
Бексаротен и дипропионат бетаметазона растворяли в октилдодеканоле при 80°С. К полученной смеси при перемешивании добавляли этилцеллюлозу, и 10 перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 40°С и при
перемешивании добавляли среднецепочечный триглицерид и олеиловый спирт, при этом получали конечную гомогенную смесь.
Следует понимать, что модификации, которые не влияют, не заменяют, не видоизменяют или не модифицируют основные объекты описанных 15 фармацевтических композиций, включены в объем настоящего изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция для местного применения, которая
включает:
5 а) бексаротен,
б) по крайней мере один кортикостероид или любую его фармацевтически
приемлемую соль или сложный эфир, и
в) носитель или наполнитель.
10 2. Композиция по п. 1, где кортикостероид выбран из клобетазола,
бетаметазона, мометазона, предникарбата, метилпреднизолона, триамцинолона, галобетазола, галцинонида, дезоксиметазона, флуоцинонида, гидрокортизона, преднизолона, флуокортолона, хлоркортолона, флуоцинолона, дифлукортолона, дезонида, дексаметазона, алклометазона и дезоксиметазона или их
15 фармацевтически приемлемой соли или эфира, или их смесей.
3. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где кортикостероид выбран из 17-пропионата клобетазола, дипропионата бетаметазона, валерата бетаметазона, фуроата мометазона, предникарбата,
20 ацепоната метилпреднизолона, ацетонида триамцинолона, пропионата
галобетазола, галцинонида, дезоксиметазона, флуоцинонида, гидрокортизона, 17-валерата гидрокортизона, ацетата гидрокортизона, преднизолона, пивалата флуокортолона, пивалата хлоркортолона, ацетонида флуоцинолона, валерата дифлукортолона, дезонида, дексаметазона и его сложных эфиров, дипропионата
25 алклометазона и дезоксиметазона, или их смесей.
4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где кортикостероид выбран из 17-пропионата клобетазола, дипропионата бетаметазона, валерата бетаметазона, фуроата мометазона, предникарбата, 30 ацепоната метилпреднизолона и ацетонида триамцинолона или их смесей.
5. Композиция по п. 1 или п. 2, где кортикостероидом является бетаметазон или любая его фармацевтически приемлемая соль.
6. Композиция по п. 5, где бетаметазон присутствует в форме дипропионата бетаметазона.
5 7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где концентрация
кортикостероида находится в диапазоне от 0,01 мас.% до 0,3 мас.% в расчете на общую массу композиции.
8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где концентрация
10 бексаротена находится в диапазоне от 0,1 мас.% до 2,0 мас.%" в расчете на
общую массу композиции.
9. Композиция по п. 1, которая включает в расчете на общую массу
композиции:
15 а) 1,0 мас.%) бексаротена,
б) 0,05 мас.%) бетаметазона и
в) носитель или наполнитель.
10. Композиция по п. 1, которая включает в расчете на общую массу
20 композиции:
а) 1,0 мас.% бексаротена,
б) 0,1 мас.%) бетаметазона и
в) носитель или наполнитель.
25 11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где носитель или
наполнитель выбран из воды, нефтяных углеводородов, жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, жирных спиртов, простых эфиров жирных спиртов, сложных эфиров жирных спиртов, насыщенных или ненасыщенных С2-Сяспиртов с прямой или разветвленной цепью, полиолов, ароматических
30 спиртов, простых эфиров алкиленгликоля, сложных эфиров алкиленгликоля, природных восков, силиконов или их смесей.
12. Композиция по п. 11, где носитель или наполнитель выбран из жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, жирных спиртов, простых эфиров жирных спиртов, сложных эфиров жирных спиртов, насыщенных или ненасыщенных Сг-С^спиртов с прямой или разветвленной цепью, полиолов, 5 ароматических спиртов, простых эфиров алкиленгликоля, сложных эфиров алкиленгликоля и природных восков или их смесей.
13. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где композиция дополнительно включает агенты против раздражения, антиоксиданты, буферные 10 вещества, хелатирующие агенты, мягчительные вещества, агенты, повышающие проницаемость, консерванты, солюбилизирующие агенты, загустители, смачивающие агенты или их смеси.
14. Композиция по любому из пунктов 1-13, для применения при лечении
15 или профилактике кожных нарушений.
15. Применение композиции по любому из пунктов 1-13, для получения
лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики
кожных нарушений.
16. Способ лечения субъекта, страдающего от кожного нарушения, который заключается в том, что на пораженные участки кожи указанного субъекта наносят эффективное количество композиции по любому из пунктов 1-13.
- 4 -
- 3 -
- 5 -
- 8 -
-11 -
-11 -
- 12 -
- 12 -
-16 -
- 15 -
- 18 -
- 18 -
-28 -
- 27 -
- 30 -
- 31 -
- 33 -
- 33 -
