EA201390885A1 20130930 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2013/PDF/201390885 Полный текст описания [**] EA201390885 20111216 Регистрационный номер и дата заявки EP10195473.3 20101216 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2011/073016 Номер международной заявки (PCT) WO2012/080450 20120621 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [pdf] eaa21309 Номер бюллетеня [**] АЗАИНДОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ ПРОТИВ РЕСПИРАТОРНОГО СИНЦИТИАЛЬНОГО ВИРУСА Название документа [8] C07D471/04, [8] A61K 31/437, [8] A61P 31/12 Индексы МПК [BE] Коиманс Людвиг Поль, [BE] Демэн Самюэль Доминик, [BE] Ху Лили, [BE] Йонкерс Тим Хьюго Мария, [BE] Рабуассон Пьер Жан-Мари Бернар, [BE] Тахри Абделлах, [BE] Вендевилль Сандрин Мари Элен Сведения об авторах [IE] ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201390885a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[**]

Азаиндолы, обладающие ингибирующей активностью в отношении репликации RSV и имеющие формулу I, композиции, содержащие эти соединения в качестве активного ингредиента, и способы получения этих соединений и композиций.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Азаиндолы, обладающие ингибирующей активностью в отношении репликации RSV и имеющие формулу I, композиции, содержащие эти соединения в качестве активного ингредиента, и способы получения этих соединений и композиций.


Евразийское (21) 201390885 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки 2011.12.16
(51) Int. Cl.
C07D 471/04 (2006.01) A61K31/437 (2006.01) A61P31/12 (2006.01)
(54) АЗАИНДОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ ПРОТИВ РЕСПИРАТОРНОГО СИНЦИТИАЛЬНОГО ВИРУСА
(31) (32) (33)
(86) (87) (71)
(72)
(74)
10195473.3
2010.12.16
PCT/EP2011/073016
WO 2012/080450 2012.06.21
Заявитель:
ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД (IE)
Изобретатель:
Коиманс Людвиг Поль, Демэн Самюэль Доминик, Ху Лили, Йонкерс Тим Хьюго Мария, Рабуассон Пьер Жан-Мари Бернар, Тахри Абделлах, Вендевилль Сандрин Мари Элен (BE)
Представитель: Медведев В.Н. (RU)
2420-195045ЕА/019 АЗАИНДОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ ПРОТИВ РЕСПИРАТОРНОГО СИНЦИТИАЛЬНОГО ВИРУСА
Описание
Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к азаиндолам, обладающим противовирусной активностью, в частности, обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации респираторного синцитиального вируса (RSV). Изобретение также относится к получению этих азаиндолов, к композициям, содержащим эти соединения, и к соединениям для применения в лечении респираторной синцитиальной вирусной инфекции. Уровень техники
Человеческий RSV, или респираторный синцитиальный вирус, представляет собой крупный РНК-содержащий вирус, член семейства Paramyxoviridae, подсемейство pneumoviridae вместе с бычьим вирусом RSV. Человеческий RSV ответственен за спектр заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов во всем мире. Он является основной причиной заболеваний нижних дыхательных путей в течение грудного и детского возраста. Более чем половина всех младенцев сталкивается с RSV на их первом году жизни, и почти все в течение первых двух лет. Инфекция у маленьких детей может вызвать повреждение легких, которое сохраняется в течение многих лет и может способствовать развитию хронического заболевания легких в будущем (хронический визинг, астма). Дети старшего возраста и взрослые часто страдают ринофарингитом в результате инфекции RSV. В старости снова увеличивается восприимчивость, и RSV участвует во многих случаях пневмонии у пожилых людей, что приводит к значительной летальности.
Инфекция вирусом данной подгруппы не защищает против последующей инфекции изолятом RSV из той же самой подгруппы в следующем зимнем сезоне. Повторная инфекция RSV является, таким образом, обычной, несмотря на существование только двух подтипов, А и В.
В настоящее время только три лекарственных средства были
апробированы для использования против инфекции RSV. Первым является рибавирин, нуклеозидный аналог, который обеспечивает лечение аэрозолем в случаях серьезной инфекции RSV у госпитализированных детей. Аэрозольный путь введения, токсичность (риск тератогенности), стоимость и сильно варьирующая эффективность ограничивает его применение. Другие два лекарственных средства, RespiGam(r) (RSV-IG) и Synagis(r) (паливизумаб), поликлональные и моноклональные антительные иммуностимуляторы, предназначены для профилактического использования. Оба являются дорогостоящими и требуют парентерального введения.
Все другие попытки разработать безопасную и эффективную вакцину против RSV к настоящему времени потерпели неудачу. Инактивированные вакцины были не в состоянии защитить против заболевания и фактически в некоторых случаях усиливали заболевание в течение последующей инфекции. Живые аттенуированные вакцины были испробованы с ограниченным успехом. Явно существует потребность в эффективном нетоксичном и легком в применении лекарственном средстве против репликации RSV. Было бы особенно предпочтительно получить лекарственные средства против репликации RSV, которые могут быть введены перорально.
Ссылка, озаглавленная "imidazopyridine and
imidazopyrimidine antiviral agents" представляет собой WO01/95910, которая, фактически, относится к бензимидазольным противовирусным агентам. Здесь представлены соединения, имеющие противовирусную активность, со значениями ЕС50, варьирующими в широких пределах от 0,001 мкМ до 50 мкМ (что обычно не представляет собой желаемую биологическую активность). Другой ссылкой, относящейся к замещенным 2-метилбензимидазольным противовирусным агентам RSV с тем же самым диапазоном активностей, является WO03/053344. Другой родственной ссылкой из уровня техники, касающейся соединений в том же самом диапазоне активностей, является WO02/26228, относящаяся к бензимидазолоновым противовирусным агентам. Ссылкой, касающейся отношений структура-активность в отношении ингибирования RSV 5
замещенными соединениями бензимидазола, является Х.А. Wang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 45924598 .
Желательно получить новые лекарственные средства, которые обладают противовирусной активностью. В частности, желательно получить новые лекарственные средства, которые будут обладать ингибирующей активностью в отношении репликации RSV. Далее, желательно установить структуры соединений, которые позволяют получать противовирусные биологические активности порядка величины в более сильных областях по сравнению с предшествующим уровнем техники (то есть у основания приведенного выше диапазона до 50 мкМ), и предпочтительно на уровне приблизительно самого активного, более предпочтительно на уровне еще более сильной активности, чем соединения, раскрытые в уровне техники. Дальнейшее пожелание состоит в том, чтобы найти соединения, обладающие пероральной противовирусной активностью.
Сущность изобретения
Чтобы лучше ответить на одно или более указанных выше пожеланий, изобретение в одном аспекте относится к противовирусным соединениям азаиндола, представленным формулой I, их пролекарству, N-оксиду, соли присоединения, четверичному амину, комплексу металла или стереохимически изомерной форме:
где каждый X независимо обозначает С или N, причем по меньшей мере один X обозначает N;
Ri присутствует, когда X обозначает С, и Ri выбран из группы Н, ОН, галогена, Ci-Сбалкила, Сз-С7Циклоалкила, Ci-С6алкокси, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, СН2ОН, CN, C(=N0H)NH2,
С (=NOCH3) NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3 и В (ОН) 2; В (0-С1-С6алкил) 2;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, Ci-Сбалкила, Сз-С7Циклоалкила, Ci-Сбалкокси и CO(Rv);
R3 обозначает - (CR8R9) N-R10;
R4 выбран из группы, состоящей из Н, Ci-Сюалкила, С3-Суциклоалкила, С2-Сюалкенила, S02-R8, CH2CF3 или 4-б-членного насыщенного кольца, содержащего атом кислорода;
R5 присутствует, когда Y обозначает С, и выбран из группы, состоящей из Н, Ci-Сбалкила, Сз-С7Циклоалкила, Ci-Сбалкокси, CO(Rv), CF3 и галогена;
R5 отсутствует, когда X обозначает N;
Re выбран из группы, состоящей из Н, Ci-Сбалкила, СООСНз и CONHS02CH3;
R7 выбран из группы, состоящей из ОН, О (Ci-Сбалкила) , NH2, NHS02N (Ci-Сбалкила) 2, NHS02NHCH3, NHS02 (С1-С6алкила) , NHS02 (C3-С7циклоалкила) и N (С1-С6алкила) 2;
п означает целое число от 2 до б;
R8 и R9, каждый независимо, выбран из Н, Ci-Сюалкила, С3-С7Циклоалкила, или R8 и R9 вместе образуют 4-б-членное алифатическое кольцо, которое в случае необходимости содержит гетероатом, выбранный из группы N, S, О;
Rio выбран из группы, состоящей из Н, Ci-Сбалкила, ОН, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CONR8S02R9, CON (R8) S02N (R8R9) , NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8S02R9, S02NR8R9, S02R8 или 4-б-членного насыщенного кольца, содержащего атом кислорода.
В предпочтительном варианте осуществления R1 присутствует, когда X обозначает С, и Ri выбран из группы Н, галогена, Ci-Сбалкила, С3-С7Циклоалкила, Ci-Сбалкокси, N(R6)2, CO(Rv), CH2NH2, СН2ОН, CN, C(=NOH)NH2, С (=NOCH3) NH2, C(=NH)NH2, CF3, 0CF3 и B(OH)2; В (O-Ci-Сбалкил) 2;
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 1, где R4 выбран из группы, состоящей из Н, Ci-Сюалкила, С3-С7Циклоалкила, С2-Сюалкенила, S02-R8 или 4-б-членного насыщенного кольца, содержащего атом кислорода.
В другом аспекте изобретение относится к вышеописанным соединениям для применения в лечении инфекций RSV у
теплокровных животных, предпочтительно, человека. В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения вирусных инфекций RSV у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества соединения, как определено выше. В другом аспекте изобретение заключается в применении соединения, как определено выше, для получения лекарственного средства для лечения инфекций RSV.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, как определено выше, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом аспекте изобретение относится к способам получения соединений, определенных выше.
Подробное описание изобретения
Молекулы формулы I, в отличие от предшествующего уровня техники, имеют на одной стороне (левая сторона в формуле, как изображено) замещенную азаиндольную группу. Изобретение, в широком смысле, основано на разумном признании того, что эти замещенные соединения азаиндола в целом обладают интересной ингибирующей активностью в отношении RSV. Кроме того, эти соединения обеспечивают доступ к анти-RSV активностям в более высоких областях (то есть нижний конец значений ЕС50) диапазона, доступного в приведенных выше ссылках. В частности, на основе этих соединений могут быть раскрыты молекулярные структуры, которые даже превосходят известные соединения в отношении биологической активности.
Настоящее изобретение будет далее описано в отношении частных вариантов осуществления и в отношении конкретных примеров, но изобретение не ограничено ими, а только формулой изобретения. Если в настоящем описании и формуле изобретения используется термин "включающий", это не исключает другие элементы или стадии. Если используется единственное число, относящееся к одному существительному, это включает множественное число этого существительного, если особо не указано иное.
Термин 'пролекарство', как он используется по всему тексту описания, означает фармакологически приемлемые производные,
например, сложные эфиры и амиды, такие, что конечный продукт биотрансформации этого производного является активным лекарственным средством, как определено в соединениях формулы (I) . Ссылка Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15), в которой описаны пролекарства вообще, тем самым включена в настоящее описание. Пролекарства характеризуются хорошей водорастворимостью и биодоступностью и легко метаболизируются в активные ингибиторы in vivo.
В рамках изобретения Ci-Сбалкил, как группа или часть группы, определяет насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий от 1 до б атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.
Ci-Сюалкил, как группа или часть группы, определяет насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, таких как группы, определенные для С1-С6алкила, и гептил, октил, нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил, децил, 2-метилнонил и т.п.
Термин 'Сг-Сюалкенил', используемый в данном описании как группа или часть группы, включает ненасыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие по меньшей мере одну двойную связь и предпочтительно имеющие одну двойную связь, и от 2 до 10 атомов углерода, такие как этенил, пропенил, бутен-1-ил, бутен-2-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, 2-метилбутен-1-ил, гептен-1-ил, гептен-2-ил, гептен-3-ил, гептен-4-ил, 2-метилгексен-1-ил, октен-1-ил, октен-2-ил, октен-3-ил, октен-4-ил, 2-метилгептен-1-ил, нонен-1-ил, нонен-2-ил, нонен-3-ил, нонен-4-ил, нонен-5-ил, 2-метилоктен-1-ил, децен-1-ил, децен-2-ил, децен-3-ил, децен-4-ил, децен-5-ил, 2-метилнонен-1-ил и т.п.
Всякий раз, когда Сг-Сюалкенильная группа связана с гетероатомом, она предпочтительно связана через насыщенный атом углерода.
Ci-Сбалкокси, как группа или часть группы, определяет O-Ci-Сбалкильный радикал, в котором Ci-Сбалкил имеет, независимо, значение, данное выше.
Сз-С7Циклоалкил является родовым для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила.
Термин -(CRsRg)^ используемый в данном описании, определяет п повторов подгруппы CRsRg^ причем каждая из этих подгрупп определена независимо.
Термин галоген является родовым по отношению к фтору, хлору, брому и йоду.
Следует отметить, что положения радикалов на любой молекулярной группе, используемой в определениях, могут быть в любом месте на такой группе, при условии, что она является химически стабильной.
Радикалы, используемые в определениях переменных, включают все возможные изомеры, если не указано иное. Например, пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.
Когда любая переменная встречается более чем один раз в любом компоненте, каждое определение является независимым.
Всякий раз, когда он используется в дальнейшем, термин "соединения формулы (I)" или "соединения по изобретению", или подобный термин включает соединения общей формулы (I), их пролекарства, N-оксиды, соли присоединения, четверичные амины, комплексы металла и стереохимически изомерные формы.
Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Термин "стереохимически изомерные формы", как используется выше, определяет все возможные соединения, состоящие из тех же самых атомов, сцепленных той же самой последовательностью связей, но имеющие различные пространственные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которые могут иметь соединения формулы (I).
Если не указано иное, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые указанное соединение может иметь. Указанная смесь может
содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной
молекулярной структуры указанного соединения. Все
стереохимически изомерные формы соединений согласно настоящему изобретению, как в чистой форме, так и в смеси друг с другом, входят в объем настоящего изобретения.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, указанных в данном описании, определены как изомеры, в основном не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин 'стереохимически чистые' относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток от по меньшей мере 8 0% (то есть минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) до стереоизомерного избытка 100% (то есть 100% одного изомера и отсутствие другого), более предпочтительно, к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток от 90% до 100%, более предпочтительно, имеющим стереоизомерный избыток от 94% до 100%, и наиболее предпочтительно, имеющим стереоизомерный избыток от 97% до 100%. Термины 'энантиомерно чистый' и 'диастереомерно чистый' должны пониматься подобным образом, но в отношении энантиомерного избытка, соответственно, диастереомерного избытка рассматриваемой смеси.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных
соединений по изобретению могут быть получены с использованием
известных в данной области методик. Например, энантиомеры могут
быть отделены друг от друга селективной кристаллизацией их
диастереомерных солей с оптически активными кислотами или
основаниями. Примерами этого являются винная кислота,
дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и
камфорсульфоновая кислота. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифически.
Предпочтительно, если желателен определенный стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоспецифическими способами получения. В этих способах предпочтительно используют энантиомерно чистые исходные вещества.
Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть получены отдельно обычными способами. Подходящими физическими методами разделения, которые могут предпочтительно использоваться, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например, хроматография на колонках.
Для некоторых из соединений формулы (I), их пролекарств, N-оксидов, солей, сольватов, четверичных аминов или комплексов металла и промежуточных соединений, используемых в их получении, не была экспериментально определена абсолютная стереохимическая конфигурация. Специалист в данной области техники в состоянии определить абсолютную конфигурацию таких соединений, используя известные в данной области способы, такие как, например, дифракция рентгеновских лучей.
Настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, встречающихся в соединениях по изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие то же самое атомное число, но различные массовые числа. Посредством общего примера, но без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой такие, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и не фармацевтически приемлемые, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и основания, как указано выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы соли присоединения кислоты и основания, которые соединения формулы (I) могут образовывать. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут
быть получены, предпочтительно, обработкой формы основания
такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают,
например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные
кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная
кислота, серную, азотную, фосфорную и т.п. кислоты; или
органические кислоты, такие как, например, уксусная,
пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная,
щавелевая (то есть, этановая дикислота), малоновая, янтарная
(то есть, бутановая дикислота), малеиновая, фумаровая, яблочная
(то есть, гидроксибутановая дикислота), винная, лимонная,
метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-
толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая,
парааминосалициловая, памовая и т.п. кислоты.
Наоборот, указанные формы соли могут быть преобразованы обработкой подходящим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут также быть преобразованы в их формы соли присоединения нетоксичных металлов или аминов обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы соли с основанием включают, например, соли аммония, соли щелочного и щелочноземельного металла, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, бензатиновые, Ы-метил-О-глюкаминовые, гидрабаминовые соли, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.
Термин "соль присоединения", как он используется выше, также включает сольваты, которые соединения формулы (I), а также их соли, могут образовывать. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Термин "четверичный амин", как он используется выше,
определяет соли четвертичного аммониевого основания, которые
соединения формулы (I) могут образовывать взаимодействием между
основным азотом соединения формулы (I) и подходящим
кватернизующим агентом, таким как, например, необязательно
замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или
арилалкилгалогенид, например, метилйодид или бензилйодид. Могут
также использоваться другие реагенты с хорошими уходящими
группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты,
алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четверичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Противоион выбора может быть введен с использованием ионообменных смол.
Формы N-оксида соединений по изобретению включают соединения формулы (I), в которых один или более атомов азота окислены до так называемого N-оксида.
Следует понимать, что соединения формулы (I) могут
обладать связывающими металл, хелатирующими,
комплексообразующими свойствами и поэтому могут существовать в виде комплексов металла или хелатов металла. Такие металлсодержащие производные соединений формулы (I) входят в объем настоящего изобретения.
Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Такие формы, хотя они явно не обозначены в вышеописанной формуле, включены в объем настоящего изобретения.
Следует понимать, что соединения по изобретению, в отношении вышеуказанных левой и правой частей формулы I, представляют широкое разнообразие модификаций.
Не умаляя общего объема изобретения, некоторые варианты осуществления обсуждаются более подробно ниже.
В предпочтительном варианте осуществления самое большее два X обозначают N. В предпочтительном варианте осуществления один X обозначает N. В более предпочтительном варианте осуществления один X, который обозначает N, находится в мета-или пара-положении по отношению к N-R3. В другом предпочтительном варианте осуществления X находится в пара-положении по отношению к N-R3.
В одном предпочтительном варианте осуществления Ri выбран из группы, состоящей из Н или галогена. В другом предпочтительном варианте осуществления Ri в пара-положении по отношению к N-R3 обозначает галоген, и все другие Ri обозначают
Н. В другом предпочтительном варианте осуществления галоген представляет собой бром или хлор. В самом предпочтительном варианте осуществления галоген представляет собой хлор.
В другом предпочтительном варианте осуществления R3 включает цепь -(CRsRg)n/ где Rs и Rg предпочтительно обозначают Н, и п равно 2-4. Предпочтительно Rio выбран из группы, состоящей из ОН, F, CF3, CF2H и Ci-Сбалкила, более предпочтительно, 2-пропила.
В предпочтительном варианте осуществления R4 обозначает С3-Суциклоалкил, более предпочтительно, циклопропил или оксетан-3-ил.
В предпочтительном варианте осуществления и более предпочтительно в объединении с другими предпочтительными вариантами осуществления один Y обозначает N, и другие Y обозначают С. В самом предпочтительном варианте осуществления один Y, который обозначает N, находится в пара-положении по отношению к N-R4.
Предпочтительно самое большее один R5 выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, галогена. Более предпочтительно R5 обозначает фтор. Наиболее предпочтительно, все R5 обозначают Н.
Предпочтительными соединениями являются соединения, перечисленные ниже в таблице 1 и 2. Более предпочтительными являются соединения PI, Р2, РЗ, Р4, Р5 и Рб. Наиболее предпочтительными являются соединения PI, Р2 и РЗ. Дополнительным предпочтительным соединением является соединение Р11.
Соединения формулы I могут быть получены способами, описанными ниже, с использованием способов синтеза, известных в области органической химии, или их модификаций и вариантов, которые являются известными специалисту в данной области техники. Исходные вещества, используемые в данном случае, являются коммерчески доступными или могут быть получены обычными способами, известными в данной области техники, такими как способы, раскрытые в стандартных справочниках. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими,
описанные ниже.
В ходе любой из следующих синтетических
последовательностей может быть необходимым и/или желательным защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто посредством обычных защитных групп, таких как описано в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, который, тем самым, включен посредством ссылки.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно реакционным схемам, обсуждаемым ниже. Если не указано иное, заместители на схемах имеют значения, определенные выше. Выделение и очистку продуктов осуществляют в соответствии со стандартными методиками, которые известны химику обычной квалификации.
Следующие схемы являются примерами способов получения соединений формулы I. В схемах, приведенных ниже, используемые цифры, включая цифры от I до XVII, используются для удобства определения формул на схемах. Использование цифр от I до XVII в схемах, приведенных ниже, не подразумевает, что соединения, определяемые такими цифрами, соответствуют соединениям формул I-XVII, которые раскрыты выше и которые указаны в прилагаемой формуле изобретения.
Схема 1: общий синтез соединений формулы I
Схема 1 иллюстрирует способ получения соединений формулы I, где R1-R5, X и Y имеют значения, определенные выше.
Соединение формулы I могут быть синтезированы сочетанием 2-гидроксиметилен индола 11-а с фениленмочевиной известным в данной области способом, таким как реакция Мицунобу
(Mitsunobu), в которой используют азадиизопропилдикарбоксилат (DIAD) и трифенилфосфин в подходящем растворителе, таком как DMF или THF. Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены заменой W, который представляет собой галогенид, предпочтительно хлор, в соединении II-b, или сульфонат, такой как мезилат 11-с, в присутствии основания, такого как, но, не ограничиваясь ими, гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как DMF или THF.
Схема 2: общий синтез соединений типа II-а
Способ 2
Способ 1
Соединение 11-а получено согласно способам, показанным на схеме 2.
Исходные соединения IV, используемые в настоящем изобретении согласно способу 1, являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы способами, известными в данной области, такими как, но, не ограничиваясь ими, синтез Reissert или синтез Fischer. Взаимодействие такого соединения с R3-LG, где LG обозначает уходящую группу, такую как галогенид, предпочтительно, бром, или сульфонат, в присутствии основания,
такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как DMF или THF, дает соединение V. Превращение сложного алкилового эфира соединения V в спирт 11-а может быть осуществлено с использованием гидрида металла, такого как литийалюминийгидрид или боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как THF или метанол.
Альтернативно, соединение типа 11-а также может быть синтезировано, как показано на схеме 2, способ 2. Коммерчески доступное исходное соединение VI защищено PG, где PG обозначает защитную группу, такую как, но без ограничений, тозил, который следовательно приводит к соединению VII. Подходящим растворителем для этого вида реакций может быть, но, не ограничиваясь им, толуол. Замещение металлом соединения VII с последующей обработкой соединением VIII, где галогенид предпочтительно представляет собой хлор, в подходящем растворителе, таком как, но, не ограничиваясь им, THF, с получением соединения IX. Удаление PG в соединении IX может быть осуществлено в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как THF и метанол, с получением индола X. Взаимодействие индолов X с R3-LG, где LG обозначает уходящую группу, такую как галогенид, предпочтительно, бром, или сульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как DMF или THF, дает соединение XI. Превращение сложного алкилового эфира соединения XI в спирт 11-а может быть осуществлено с использованием гидрида металла, такого как литийалюминийгидрид или боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как THF или этанол.
ll-a ll-b W = CI, Br
ll-C W = ОМезил, ОТозил
Схема 3: общий синтез соединений типа 11-Ь и II-с
Обработка спирта II-а такими реагентами как, но, не
ограничиваясь
ими,
S0C12, PBR3, p-TsCl, MsCl, дает 2-
хлорметилиндол II-b или соединение 11-с.
Схема 4: общий синтез соединений типа III
Y^YR5 H2N-R4
02N^Y^R5 Re
XII
Z = OMe, F или CI
R4 R5
^^4/^ v'Rs Восстановление
5 XIII
02N Y
HN H2N
Y^Y-R5 y4
XIV
Замыкание кольца
Y'Y^R5
H2N Y R5 R5 XV
Соединения III могут быть синтезированы с использованием методики, изображенной на схеме 4.
Замена Z, который представляет собой галогенид, предпочтительно фтор, или алкоксигруппу, предпочтительно метокси, в соединении XII амином H2N-R4, в подходящем растворителе, таком как THF или DMF, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, дает соединения XIII. Восстановление нитрогруппы до амина XIV может быть осуществлено каталитическим путем с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий или платина, в подходящем растворителе, таком как метанол, или стехиометрическим путем с использованием железа в присутствии аммонийхлорида или хлорида олова в присутствии концентрированной хлористоводородной кислоты. Циклизация полученного диамина XIV с использованием CDI, фосгена или трифосгена, в растворителе, таком как ацетонитрил или THF, дает соединение III.
Альтернативно, соединение типа III может быть получено, исходя из коммерчески доступных дианилинов XV, которые могут быть циклизованы путем замыкания кольца с использованием CDI, фосгена или трифосгена, приводящего к промежуточным соединениям
типа XVI. Алкилирование азота мочевины XVI может быть осуществлено реакцией Mitsunobu с коммерчески доступными спиртами или смещением хлора в соединениях типа XVII, приводя к соединению формулы III. Сульфонилирование азота мочевины XVI может быть осуществлено взаимодействием соединений типа XVI с сульфонилхлоридом XVII.
Соединения формулы (I) могут быть преобразованы в
соответствующие формы N-оксидов известными в данной области
техники методиками, чтобы преобразовать трехвалентный азот в
его форму N-оксида. Указанная реакция N-окисления может в целом
быть осуществлена путем взаимодействия исходного соединения
формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим
пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают,
например, пероксид водорода, пероксиды щелочного металла или
щелочноземельного металла, например, пероксид натрия, пероксид
калия; подходящие органические пероксиды могут включать
гидропероксиды кислоты, такие как, например,
бензолкарбопероксовая кислота или галогензамещенная
бензолкарбопероксовая кислота, например, 3-
хлорбензолкарбопероксовая кислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогензамещенные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы
(I) могут быть получены с использованием известных в данной
области техники методик. Диастереомеры могут быть разделены
физическими способами, такими как селективная кристаллизация, и
хроматографическими методами, например, противоточным
распределением, жидкостной хроматографией и т.п.
Соединения формулы (I), полученные в вышеописанных способах, обычно представляют собой рацемические смеси энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга с использованием известных в данной области техники методов
разделения. Рацемические соединения формулы (I), которые
являются достаточно основными или кислыми, могут быть
преобразованы в соответствующие диастереомерные формы соли
взаимодействием с подходящей хиральной кислотой,
соответственно, хиральным основанием. Указанные диастереомерные формы соли затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры высвобождают оттуда щелочью или кислотой. Альтернативный метод разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных соединений, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен определенный стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоспецифическими способами получения. В этих способах предпочтительно используют энантиомерно чистые исходные вещества.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено в данном описании, или соединения согласно любому из вариантов осуществления соединений формулы (I), как определено в данном описании, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для профилактического действия против, стабилизации или уменьшения вирусной инфекции, и в особенности вирусной инфекции RSV, у инфицированных пациентов или пациентов, подвергающихся риску инфицирования. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как определено в данном описании, который включает тесное смешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), как определено в данном описании, или соединения согласно любому из вариантов осуществления соединений формулы
(I), как определено в данном описании.
Поэтому соединения согласно настоящему изобретению или любые их варианты осуществления могут быть составлены в различные фармацевтические формы в целях введения. В качестве подходящих композиций могут быть названы все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по изобретению, эффективное количество конкретного соединения, в случае необходимости в форме соли присоединения или комплекса металла, в качестве активного ингредиента, комбинируют в тесной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать широкую разновидность форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в подходящей стандартной лекарственной форме, особенно, для введения пероральным, ректальным, чрескожным путем или парентеральной инъекцией. Например, в получении композиций в пероральной лекарственной форме может использоваться любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие, разрыхлители и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. В силу легкости их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные стандартные лекарственные формы, когда очевидно используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерилизованную воду, по меньшей мере в значительной степени, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, способствующие растворимости. Например, могут быть получены инъецируемые растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь раствора глюкозы и солевого раствора. Могут также быть получены инъецируемые суспензии, когда могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также в объем изобретения включены твердые формы препаратов, которые
предназначены для превращения, незадолго до использования, в жидкие формы препаратов. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель, в случае необходимости, включает средство, усиливающее проникновение и/или подходящее смачивающее вещество, в случае необходимости, скомбинированное с подходящими добавками любой природы в незначительных соотношениях, причем эти добавки не оказывают значительного вредного эффекта на кожу.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также вводиться пероральной ингаляцией или вдуванием посредством способов и составов, используемых в данной области техники для введения этим путем. Таким образом, в общем, соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, предпочтительно, раствора. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков через пероральную ингаляцию или вдувание, является подходящей для введения соединений по изобретению.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, адаптированной для введения ингаляцией или вдуванием через рот, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению вводят через ингаляцию раствора в распыленных или аэрозольных дозах.
Особенно предпочтительно составлять указанные
фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма в рамках изобретения относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного ингредиента, вычисленное таким образом, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли,
суппозитории, пакетики с порошком, пластинки, инъецируемые растворы или суспензии и т.п., и упаковки, включающие множество таких форм.
Соединения формулы (I) показывают противовирусные свойства. Вирусные инфекции, поддающиеся лечению с использованием соединений и способов согласно настоящему изобретению, включают инфекции, вызываемые орто- и парамиксовирусами, и в частности, человеческим и бычьим респираторным синцитиальным вирусом (RSV). Множество соединений по изобретению, кроме того, активны против мутантных штаммов RSV. Дополнительно, многие из соединений по изобретению показывают благоприятный фармакокинетический профиль и имеют привлекательные свойства в терминах биодоступности, включая приемлемый период полужизни, AUC и пиковые значения, и не демонстрируют неблагоприятных явлений, таких как недостаточное быстрое начало действия и задержка в тканях.
Противовирусная активность in vitro соединений по изобретению против RSV была проверена в тесте, описанном в экспериментальной части описания, и может также демонстрироваться в тесте сокращения выхода вирусов. Противовирусная активность in vivo соединений по изобретению против RSV может демонстрироваться на тестовой модели с использованием хлопковых хомяков, как описано в Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).
Вследствие их противовирусных свойств, особенно их анти-RSV свойств, соединения формулы (I) или любые их варианты осуществления, их пролекарства, N-оксиды, соли присоединения, четверичные амины, комплексы металла и стереохимически изомерные формы могут быть использованы в лечении лиц, подвергшихся вирусной инфекции, в частности, инфекции RSV, и для профилактики этих инфекций. В общем, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, в частности, респираторным синцитиальным вирусом.
Соединения согласно настоящему изобретению или любые их варианты осуществления могут, поэтому, использоваться в
качестве лекарственных средств. Указанное применение в качестве лекарственных средств или способ лечения включают системное введение инфицированным вирусом пациентам или пациентам, склонным к вирусным инфекциям, количества, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с вирусной инфекцией, в частности, с инфекцией RSV.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений по изобретению или любого их варианта в получении лекарственного средства для лечения или профилактики вирусных инфекций, в частности, инфекции RSV.
Настоящее изобретение кроме того относится к способу лечения теплокровного животного, инфицированного вирусом или подвергающегося риску инфекции вирусом, в частности, RSV, включающему введение эффективного в противовирусном отношении количества соединения формулы (I), как определено в данном описании, или соединения согласно любому из вариантов осуществления соединений формулы (I), как определено в данном описании.
В общем, рассматривается, что эффективное в противовирусном отношении суточное количество составляет от 0,01 мг/кг до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 мг/кг до 50 мг/кг массы тела. Может потребоваться вводить необходимую дозу в форме двух, трех, четырех или более поддоз через подходящие интервалы в течение дня. Указанные поддозы могут быть составлены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг, и в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.
Точная доза и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного подвергаемого лечению состояния, серьезности подвергаемого лечению состояния, возраста, массы тела, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого лечения, которое человек может получать, как известно специалисту в данной области техники. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено
или увеличено в зависимости от реакции получающего лечение пациента и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения согласно настоящему изобретению. Эффективные диапазоны суточного количества, приведенные выше, являются, поэтому, только приблизительными.
Кроме того, комбинацию другого противовирусного агента и соединения формулы (I) можно использовать в качестве лекарственного средства. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I), и (Ь) другое противовирусное соединение, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в противовирусном лечении. Различные лекарственные средства могут быть комбинированы в единственном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть комбинированы с бета-интерфероном или фактором некроза опухоли альфа для лечения или профилактики инфекции RSV.
Изобретение далее будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами. Пример 1
Подробное описание синтеза репрезентативного примера изобретения, соединения Р1, дано ниже. Схема 5: Синтез 1-циклопропил-1Н-имидаЗо[4,5-с]пиридин-2(ЗН)-
она (5-d)
^ Y Y 1
/^Y^ P^NH2 HNV^1 Pd/C'H2'EtOH HNV^1 CDI'CH3CN Q /NV^1
02N^NH D'PEA, EtOH o2N^N 50psi,44 ' H2NA^N 0°C - к.т., 1 'ч N^N
' Нагревание с обратным ' Н
5-Э холодильником, 3 ч 5-Ь 5-С 5-d
Стадия 1: Синтез Ы-циклопропил-3-нитропиридин-4-амина (5-
4-метокси-З-нитропиридин 5-а (CAS 31872-62-5) (200 г, 1300 ммоль), циклопропиламин (CAS 765-30-0) (185,5 г, 3250 ммоль) и DIEA (CAS 7087-68-5) (336 г, 2600 ммоль) в сухом этаноле (800 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь
охлаждали до 0°С. Твердое вещество собирали фильтрованием.
Осадок после фильтрования промывали холодным этанолом (150 мл).
Твердое вещество сушили, получая соединение 5-Ь в виде белого
порошка (167 г, 72%).
Стадия 2: Синтез Ы4-циклопропилпиридин-3,4-диамина (5-с) Смесь промежуточного соединения 5-Ь (167 г, 932 ммоль) в
этаноле (1400 мл) гидрировали (50 Psi) при 20°С с влажным 10%-ым Pd/C (34 г) в качестве катализатора в течение ночи. После поглощения Нг (3 экв.), катализатор отфильтровывали, и фильтрат упаривали. Остаток промывали МТВЕ, получая соединение 5-с в виде желтого порошка (133 г, 95%).
Стадия 3: Синтез 1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(ЗН)-она (5-d)
CDI (CAS 530-62-1) (151,8 г, 936 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 5-с (133 г, 891,4 ммоль) в CH3CN (1800 мл) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до
10°С и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, затем промывали CH3CN (2 00 мл) , получая соединение 5-d в виде белого порошка (101 г, 65%). Схема 6: Синтез 1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-метилкарбоксилата (6-
1.153KB.TOS-CI, 7.5%3KB.BU4NHS04 jj ) 1) 1.1 экв. n-BuLi, THF, -70°C
^ N N 6 " ^ N О
13экв.NaOH, H20, толуол, 0°C, 2 ч Tos II Tos
2) CI О
64, 6-b Vl" 6-c
Cs2C03,
THF, метанол, 12 ч
~N О H
6-d
Стадия 1: Синтез 1-тозил-1Н-пиррол[3,2-е]пиридина (б-Ь) К смеси соединения б-а (CAS 271-34-1) (30 г, 253 ммоль), Tos-Cl (CAS 98-59-9) (55, 5 г, 291 ммоль) и Bu4NHS04 (CAS 247288-0) (0,63 г, 1,9 ммоль) в толуоле (690 мл) добавляли при 0°С раствор NaOH (CAS 1310-73-2) (132 г, 3300 ммоль) в воде (690 мл) . Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 10°С
в течение 2 часов. Добавляли воду (1000 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (2 000 мл х2). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2S04. Растворитель упаривали в вакууме, и остаток промывали простым трет-бутилметиловым эфиром. Продукт б-Ь получали в виде грязно-белого порошка (64 г, 93%)
Стадия 2: Синтез 1-тозил-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-этилкарбоксилата (б-с)
Раствор соединения б-Ь (10 г, 367 ммоль) в сухом THF (150
мл) охлаждали до -7 0°С, и добавляли по каплям в атмосфере N2 N-BuLi (CAS 109-72-8) (2, 5М в гексане, 16,7 мл, 41,9 ммоль). Смесь перемешивали при -7 8°С в течение 1 ч, и затем добавляли по каплям при -70°С этилкарбонохлоридат (CAS 541-41-3) (свежеперегнанный, 4,2 мл, 4 4 ммоль). Смесь нагревали до 2 0°С естественным путем и перемешивали при 2 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли воду (800 мл) . Смесь подкисляли до рН 4-5 1н водным раствором НС1 и экстрагировали этилацетатом (400 мл х2). Затем водный слой подщелачивали до рН=8 добавлением NaHC03. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2S04 и упаривали. Остаток промывали простым трет-бутилметиловым эфиром. Твердое вещество сушили в высоком вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (3:2). После упаривания фракций получали соединение б-с (6 г, 47%).
Стадия 3: Синтез 1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-метилкарбоксилата (б-d)
Смесь соединения б-с (б г, 17,4 ммоль) и CS2CO3 (CAS 53417-8) (17 г, 52,2 ммоль) в метаноле (70 мл) и THF (140 мл) перемешивали при 15°С в течение 12 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли Н20 (30 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл хЗ) . Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над Na2S04. Растворитель упаривали в вакууме, получая продукт б-d в виде белого порошка (1,39 г,
Схема 7: Синтез трет-бутил(4-хлорбутокси)диметилсилана (7-с)
имидазол ^
-Si-CI
I к.т., 4 ч
7-а 7-Ь 7-с
Стадия 1: Синтез трет-бутил(4-хлорбутокси)диметилсилана
(7-с)
Соединение 7-а, 4-хлор-1-бутанол, (CAS 928-51-8) (100 г, 920 ммоль) растворяли в СН2С1г (1000 мл) при комнатной температуре. Имидазол (CAS 288-32-4) (81,5, 1200 ммоль) и TBDMS-C1 (CAS 18162-48-6) (152 г, 1010 ммоль) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали. Фильтрат промывали 10%-ым водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли. После упаривания фильтрата, получали продукт 7-с в виде прозрачного масла (100 г, 50%).
Схема 8: Синтез (1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутил)-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-ил)метанола (8-Ь)
Я "\ ^° <=¦'' NaH, сухой DMF N ^ "^\\ Я L"n,4""" > пг м ч.^-
х / А i ^ / v А у '
N О- /\ 0°С - 50"С, в течение ночи ^ N О- к.т., в течение ночи N
6-е 7-Ь ) 8-а ) 8-Ь
) )
\ (
\ О \ о
~^Si Si
Стадия 1: Синтез 1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутил)-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-этилкарбоксилата (8-а)
Промежуточное соединение б-с (1,39 г, 7,89 ммоль) растворяли в DMF (20,1 мл) . Раствор охлаждали до 0°С, затем добавляли NaH (7646-69-7) (60%-ая суспензия в минеральном масле, 4 7 3,3 мг, 11,8 ммоль). После перемешивания смеси при 0°С в течение 1 ч добавляли соединение 7-Ь (3,47 г, 15,6 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, и затем нагревали при 60°С в течение 12 часов. Смесь выливали в раствор воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и
концентрировали, получая коричневое неочищенное масло. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью метанол/СНгСЗ-г, получая соединение 8-а в виде твердого вещества (305 мг, 40%).
Стадия 2: Синтез (1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутил)-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-ил)метанола 8-Ь
К раствору соединения 8-а (1,14 г, 3,14 ммоль) в сухом THF (100 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре LAH (CAS 16853-85-3) (2М раствор в THF, 1,89 мл, 3,77 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили добавлением этилацетата и метанола. Затем ее выливали в раствор воды со льдом. Полученную смесь фильтровали через целит, и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл) . Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью гептан/этилацетат. После упаривания соединение 8-Ь получали в виде бесцветного масла (980 мг, 93%).
Схема 9: Синтез 1-циклопропил-З-{[1-(4-гидроксибутил)-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-ил]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидаЗо[4,5-
с]пиридин-2-она Р1 7
КЛ^ ч( °^JA 0"0 1
N^/^x Ph3P, DIAD,сухой THF м^Ч^ч, ,N x^N NH4F, MeOH N^V"^ N \s=N
o= V ' л '
{ fi ^N к.т., в течение ночи N 60°C, в течение ночи^ ^ N
Н ) \
( 8-b 5-d < 9-а / Р1
\ О ) \
( ( \ Р ОН Si
Стадия 1: Синтез 3-((1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси) бутил)-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-е]пиридин-2(ЗН)-она 9-а
К раствору промежуточного соединения 8-Ь (980 мг, 2,6 ммоль) и промежуточного соединения 5-d (693 мг, 3,96 ммоль) в сухом THF (215 мл) добавляли Ph3P (CAS 603-35-0) (760 мг, 2,9 ммоль) с последующим добавлением DIAD (CAS 2446-83-5) (0,215
мл, 2,64 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием смесью метанол/СЩСЗ-г. После упаривания получали соединение 9-а (950 мг, 73%).
Стадия 2: Синтез 1-циклопропил-З-{[1-(4-гидроксибутил)-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-ил]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-она Р1
К раствору 9-а (950 мг, 1,21 ммоль, 63%-ая чистота) в метаноле (74 мл) добавляли NH4F (CAS 12125-01-8) (224,8 мг, 6,0 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 0 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и затем концентрировали. Остаток очищали препаративной хроматографией на колонках (Prep SFC на (Chiralpak Diacel OJ 20x250 мм), мобильная фаза (СОг, метанол с 0,2% iPrNH2) ) . Желаемые фракции упаривали, остаток повторно растворяли в метаноле и снова упаривали, получая соединение Р1 в виде твердого вещества белого цвета (147 мг, 31%).
Пример 1а
Схема 10: синтез (5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[2,3-cJ пиридин-2-ил) метанола 10
о С|\ 0 Р~^'
/г-( О" "II DBU /=\ }- <\ Fe, NH4CI СК /-5х. ^ О
EtOH, THF N..
О о \ ' ^ N 0_
1\Г О"
10-а 10-Ь
^ ^ F °'^V\ ° ОН
Вг' ^' ^ J I / < LiAIH4
Cs2C03, CH3CN " ' \ w \ thf
10-е 10
Стадия 1: синтез 3-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)-2-оксоэтилпропаноата 10-а
К раствору 2-хлор-4-метил-5-нитропиридина (20 г, 115 ммоль) в диэтилоксалате (150 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли DBU (20 мл, 1,15 экв.), и перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение ночи. Реакционную смесь затем
выливали в 2 00 мл воды со льдом, и полученную смесь подкисляли 140 мл 1н раствора НС1. Полутвердым частицам давали выпасть в осадок, и растворитель в верхней части декантировали. Остаток затем перемешивали в ледяном этаноле. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 29,04 г (92%-ый выход) целевого соединения 10-а. m/z=273 (М+Н)+;
гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) (tm) м.д. 1,30 (т, J=7,0 Гц, ЗН) , 4,32 (кв, J=7,l Гц, 2Н) , 4,68 (с, 2Н) , 6,68 (с, 1Н) , 7,80 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н).
Стадия 2: синтез 5-хлор-1Н-пиррол[2,3-е]пиридин-2-этилкарбоксилата 10-Ь
К раствору 3-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)-2-
оксоэтилпропаноата 10-а (2, 726 г, 10 ммоль) в THF (80 мл) и EtOH (30 мл) добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл) . Затем к смеси при комнатной температуре добавляли частями при энергичном перемешивании железо (2,747 г, 4,9 экв.), затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали на дикалите и промывали теплой смесью THF/этанол 1/1. Фильтрат упаривали, и остаток перемешивали и кипятили с обратным холодильником в 100 мл воды. Полученный осадок отфильтровывали в горячем виде, промывали дважды теплой водой и затем сушили в вакууме, получая 1,9 г (84%-ый выход) целевого соединения 10-Ь. m/z=225 (М+Н)+;
гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) (tm) м.д. 1,36 (т, J=6, 8 Гц, ЗН) , 4,39 (кв, J=6,7 Гц, 2Н) , 7,15 (с, 1Н) , 7,76 (с, 1Н) , 8,64 (с, 1Н), 12,59 (ушир.с, 1Н).
Стадия 3: синтез 5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-2-этилкарбоксилата 10-е
К раствору 5-хлор-1Н-пиррол[2,3-е]пиридин-2-
этилкарбоксилата 10-Ь (1,9 г, 8,458 ммоль) в ацетонитриле (85 мл) добавляли карбонат цезия (3,306 г, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и затем добавляли 1-бром-4-фторбутан (1,089 г, 1,2 экв.), и перемешивание при 60°С продолжали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через стеклянный фильтр, и фильтрат упаривали
досуха. Остаток забирали в дихлорметан и промывали дважды водой. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из простого диизопропилового эфира. Кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая 2,19 г (87%-ый выход) целевого соединения 10-с. m/z=299 (М+Н)+.
Стадия 4: синтез (5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-2-ил)метанола 10
К раствору 5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[2,3-е]пиридин-2-этилкарбоксилата 10-е (2,19 г, 7,3 ммоль) в THF (150 мл) при -75°С в атмосфере азота добавляли алюмогидрид лития (8,064 мл, 1,1 экв., 1М в THF) . Реакционную смесь перемешивали на охлаждающей бане в течение двух часов, одновременно медленно нагревая вплоть до 0°С. Затем смесь охлаждали на бане со льдом и этанолом и тщательно разделяли, добавляя 150 мл этилацетата с последующим добавлением 10 г Na2S04.10Н2О. Смесь перемешивали в течение одного часа и затем сушили над MgS04, фильтровали, и фильтрат упаривали. Остаток очищали на силикагеле со смесью дихлорметан/метанол 95/5 в качестве элюента, получая 550 мг (30%-ый выход) целевого соединения 10. m/z=257 (М+Н)+.
Пример lb
Стадия 1: синтез 2-бром-б-хлорпиридин-3-амина 11-а
Бром (24,86 г, 155,57 ммоль) добавляли к раствору б-
Схема 11: синтез (5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанола 11
хлорпиридин-3-амина (20,00 г, 155,57 ммоль) и ацетата натрия (25, 52 г, 311,14 ммоль) в уксусной кислоте (383 мл) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Уксусную кислоту затем выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc, промывали насыщенным водным раствором ЫагСОз, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и упаривали, получая 32,20 г желаемого продукта, 11-а (99,8%). m/z=206,96 (М+Н)+, структура С1+Вг.
Стадия 2: синтез 5-хлор-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты 11-Ь
2-оксопропановую кислоту (36,22 г, 411,31 ммоль), ацетат палладия (II) (7,74 г, 34,15 ммоль) и Et3N (69,11 г, 682,94 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-б-хлорпиридин-3-амина 11-а
(32,20 г, 155,21 ммоль) и ТРР (35,83 г, 136,59 ммоль) в сухом DMF (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при 10 0°С в течение ночи. Растворитель затем выпаривали, добавляли воду, и водный слой промывали EtOAc. Водный слой подкисляли концентрированной НС1. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 2,1 г требуемого продукта, 11-Ь (8,%) . m/z=197,l (М+Н)+, структура С1.
Стадия 3: синтез 5-хлор-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-метилкарбоксилата 11-с
5-хлор-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновую кислоту 11-Ь
(25,20 г, 128,18 ммоль) добавляли при кипячении с обратным холодильником к смеси серной кислоты (20 мл) и метанола (4 00 мл) . Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь затем упаривали, и холодный раствор ЫаНСОз добавляли до достижения основного рН. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 1,5 г желаемого продукта (59,8%). m/z=211,17 (М+Н)+, структура С1.
Стадия 4: синтез 5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-метилкарбоксилата 11-d
К раствору 5-хлор-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-
метилкарбоксилата 11-с (2,9 г, 12,2 ммоль) в DMF (50 мл)
добавляли последовательно карбонат цезия (4 г, 12,2 ммоль) и 1-бром-4-фторбутан (1,3 мл, 12,2 ммоль). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, затем вливали в охлажденную льдом воду, и продукт экстрагировали 3 раза DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали, получая целевой продукт 11-d в виде твердого вещества желтоватого цвета. Полученный продукт использовали как таковой на следующей стадии. m/z=313 (М+Н)+, структура С1.
Стадия 5: синтез (5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[3, 2-Ь]пиридин-2-ил)метанола 11
К раствору 5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-метилкарбоксилата 11-d (3,82 г, 10,8 ммоль) в сухом THF (100
мл) при -7 5°С добавляли 1М раствор литийалюминийгидрида (11,96 мл, 11,96 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли EtOAc, затем насыщенный раствор NH4C1. Смесь перемешивали в течение 3 0 мин. Органический слой сушили над ЫагЭ04, фильтровали и упаривали, получая желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках, получая целевой продукт (5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанол 11 (2,8 г, 98%). m/z=257 (М+Н)+, Структура С1. Пример 1с
Стадия 1: Синтез 3-(метилсульфонил)пропан-1-ола 12-а
3-(метилтио)пропан-1-ол (200 г, 1900 ммоль, CAS 505-10-2)
Схема 12: синтез (З-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-ил)метанола 12
растворяли в СН2С1г (2000 мл) . Смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли частями т-СРВА 85% в воде (970 г, 5700 ммоль, CAS 937-14-4), поддерживая температуру от 0 до 5°С. После добавления, смеси давали нагреться до 25°С и перемешивали в течение 15 часов. Смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат очищали флэш-хроматографией на колонке (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1 и затем этилацетат:метанол=10:1), получая промежуточное соединение 12-а (75 г, 29%).
Стадия 2: Синтез 1-бром-З-(метилсульфонил)пропана 12-Ь
Промежуточное соединение 12-а (75 г, 543 ммоль) растворяли в CH2CI2 (750 мл) . Смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли по каплям трибромид фосфора (53,6 мл, 57 0 ммоль), поддерживая температуру от 0 до 5°С. После добавления, смеси давали нагреться до 25°С и перемешивали в течение 15 часов. Смесь выливали в воду со льдом. Отделенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (2x500 мл), сушили над ЫагЭ04, фильтровали и упаривали в вакууме, получая целевое соединение 12-Ь (77 г, 71%).
гЕ ЯМР (400 МГц, хлороформ-о!6) 5 м.д. 2, 25-2, 40 (м, 2Н) , 2,91 (с, ЗН) , 3,1-3,2 (м, 2Н) , 3,5-3,6 (м, 2Н) .
Стадия 3: синтез 3-бром-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-метилкарбоксилата 12-е
К смеси 1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-метилкарбоксилата б-d (30 г, 9 6 ммоль) в DCM (300 мл) при 0°С добавляли пиридинийтрибромид (38 г, 1 экв.). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали DCM (2 00 мл) . Фильтрат упаривали в вакууме, и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (С18, элюент: СН3ОН/Н20 от 15/85 до 45/55 0,1% TFA в качестве буфера). Чистые фракции собирали, и летучие компоненты удаляли в вакууме, и водный раствор подщелачивали ЫаНСОз до рН=8. Остаток экстрагировали DCM (100 мл*2) . Органический слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над Na2S04. Растворитель удаляли в вакууме, и
остаток промывали простым трет-бутилметиловым эфиром (10 мл) и этилацетатом (10 мл) . Полученное твердое вещество сушили в высоком вакууме, получая 2,43 г (11%) целевого продукта 12-с. m/z=256 (М+Н)+.
Стадия 4: синтез З-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-метилкарбоксилата 12-d
Суспензию 3-бром-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-
метилкарбоксилата 12-е (1000 мг, 3,92 ммоль), 1-бром-З-(метилсульфонил)пропана 12-Ь (804 мг, 3,92 ммоль) и карбоната цезия (1277 мг, 3,92 ммоль) в сухом DMF (8 мл) нагревали при 60°С в течение 2 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и вливали в охлажденную льдом воду. Продукт экстрагировали три раза DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонках, используя градиент, начинающийся от 0% до 10% MeOH/DCM. После упаривания и сушки в вакууме, получали 750 мг (2,0 ммоль, 51,0%) целевого продукта 12-d в виде твердого вещества белого цвета.
гЕ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 м.д. 2,10-2,23 (м, 2Н) , 2,97 (с, ЗН) , 3,13-3,22 (м, 2Н) , 3,95 (с, ЗН) , 4,65 (т, J=7,28 Гц, 2Н) , 7,75 (дд, J=6, 02, 1, 00 Гц, 1Н) , 8,47 (д, J=6, 02 Гц, 1Н) , 8,88 (д, J=1,00 Гц, 1Н); m/z=375 (М+Н)+, структура Вг.
Стадия 5: синтез (З-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-ил)метанола 12
З-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-метилкарбоксилат 12-d (750 мг, 1,554 ммоль) растворяли в сухом THF (16 мл), раствор помещали в атмосферу N2 и охлаждали до -7 8°С. Затем раствор 1М литийалюминийгидрида (1,865 мл, 1,865 ммоль) в THF добавляли по каплям при -78°С. Затем охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем аккуратно добавляли EtOAc с последующим добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь перемешивали в течение 3 0 минут, затем
продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали, получая 200 мг (0,576 ммоль, 37,1%) продукта в виде твердого вещества белого цвета. Водный слой упаривали, и остаток перемешивали в МеОН. Суспензию фильтровали, и фильтрат упаривали досуха на диоксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонках, используя градиент, начинающийся от 0% до 10% MeOH/DCM. После упаривания и сушки в вакууме, получали 140 мг (0,403 ммоль, 25,9%) целевого продукта 12 в виде твердого вещества белого цвета. m/z=347 (М+Н)+, структура Вг. Пример Id
Синтез 3-((З-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-
2(ЗН)-она Р17
Раствор (З-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-
пиррол[3,2-е]пиридин-2-ил)метанола 12 (200 мг, 0,576 ммоль), 1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-е]пиридин-2(ЗН)-она (101 мг, 0,576 ммоль) и трифенилфосфина (151 мг, 0,576 ммоль) в сухом THF (4 мл) помещали в атмосферу N2. Затем диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) (113 мкл, 0,576 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и промывали простым диэтиловым эфиром, получая 83 мг желаемого продукта Р17 в виде белого порошка (0,165 ммоль, 2 7,0%).
гЕ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 м.д. 0, 89-0, 98 (м, 2Н) , 1,031,12 (м, 2Н), 1,74-1,88 (м, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 3,00 (тт, J=6,84, 3,45 Гц, 1Н), 3,07 (т, J=7,30 Гц, 2Н), 4,39 (т, J=7,65 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 7,28 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=5,77 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,24 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,36 (д, J=6,02
Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н); m/z=504 (M+H)+, структура Br. Пример le
Синтез 3-((5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(ЗН)-она Р42
3- ( (5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-
ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(ЗН)-он Р42
синтезировали, следуя методике, описанной для синтеза 3-((3-
бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-
ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-е]пиридин-2(ЗН)-она Р17,
используя (5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-
ил)метанол 11 вместо (З-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-ил)метанола 12.
гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д. 0, 88-0, 96 (м, 2Н) , 1,031,12 (м, 2Н) , 1, 47-1, 72 (м, 4Н) , 2,98 (тт, J=6,93, 3,61 Гц, 1Н) , 4,18-4,53 (м, 4Н) , 5,34 (с, 2Н) , 6,69 (с, 1Н) , 7,18 (д, J=8,53 Гц, 1Н) , 7,28 (д, J=5, 02 Гц, 1Н) , 8,01 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н).
Пример 1f
Синтез 3-((5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[2,3-е]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-е]пиридин-2(ЗН)-она Р11
-СП
Р11
3-((5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[2,3-е]пиридин-2-
ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-е]пиридин-2(ЗН)-он Р11
синтезировали, следуя методике, описанной для синтеза 3-((3-
бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-
ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-е]пиридин-2(ЗН)-она Р17,
используя (5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[2,3-е]пиридин-2-
ил)метанол 10 вместо (З-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-е]пиридин-2-ил)метанола 12.
гЕ ЯМР (360 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д. 0, 87-0, 97 (м, 2Н) , 1,021,13 (м, 2Н) , 1, 57-1, 78 (м, 4Н) , 2,99 (тт, J=6, 9, 3,6 Гц, 1Н) , 4, 30-4, 43 (м, ЗН) , 4,49 (м, J=5,7, 5,7 Гц, 1Н) , 5,35 (с, 2Н) , 6,53 (с, 1Н) , 7,29 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7,56 (с, 1Н) , 8,26 (д, J=5,l Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н); m/z=414 (М+Н)+.
Пример 2
Характеризация соединений и тест на ингибирующую активность в
отношении RSV Общие экспериментальные детали
Анализ MS ВЭЖХ проводили, используя любой из следующих способов.
Способ 1
Измерение ВЭЖХ осуществляли, используя модуль Agilent 1100, включающий насос, диодно-матричный детектор (DAD) (с использованием длины волны 22 0 нм), нагреватель колонки и колонку, как определено ниже. Поток от колонки разделяли на Agilent MSD серия G1946C и G1956A. Детектор MS конфигурировали с API-ES (ионизация с электрораспылением при атмосферном давлении). Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000. Напряжение капиллярной иглы составляло 2500 В для способа положительной ионизации и 3000 В для способа отрицательной ионизации. Напряжение фрагментации составляло 50 В. Температуру высушивающего газа поддерживали при 350°С в потоке 10 л/мин ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляли на колонке YMC-Pack ODS-AQ, 50x2,0 мм 5 мм с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две мобильные фазы (мобильная фаза А: вода с 0,1% TFA; мобильная фаза В: ацетонитрил 0,05% TFA) . Сначала 100% А
поддерживали в течение 1 минуты. Затем использовали градиент
40% А и 60% В за 4 минуты и поддерживали в течение 2,5 минуты.
Использовали обычные объемы инъекции 2 мл. Температура
сушильного шкафа составляла 50°С. (Полярность MS:
положительная) Способ 2
Измерение ВЭЖХ осуществляли, используя модуль Agilent
1100, включающий насос, диодно-матричный детектор (DAD) (с
использованием длины волны 22 0 нм), нагреватель колонки и
колонку, как определено ниже. Поток от колонки разделяли на
Agilent MSD серия G1946C и G1956A. Детектор MS конфигурировали
с API-ES (ионизация с электрораспылением при атмосферном
давлении). Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000.
Напряжение капиллярной иглы составляло 2500 В для способа
положительной ионизации и 3000 В для способа отрицательной
ионизации. Напряжение фрагментации составляло 50 В. Температуру
высушивающего газа поддерживали при 350°С в потоке 10 л/мин.
ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляли на колонке YMC-Pack ODS-
AQ, 50x2,0 мм 5 мм с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин.
Использовали две мобильные фазы (мобильная фаза А: вода с 0,1%
TFA; мобильная фаза В: ацетонитрил 0,05% TFA) . Сначала 90% А и
10% В поддерживали в течение 0,8 минуты. Затем использовали
градиент 20% А и 80% В за 3,7 минуты и поддерживали в течение 3
минуты. Использовали обычные объемы инъекции 2 мл. Температура
сушильного шкафа составляла 50°С. (Полярность MS:
положительная)
Способ 3
Колонка: MS XTerra С18 2,5 мк, 4,6x50 мм, мобильная фаза А: 10 мМ NH4OOCH+0,l% НСООН в воде, мобильная фаза В: метанол, функционирующая при температуре колонки 50°С с использованием объемной скорости потока 1,5 мл/мин. Условия градиента: t=0 мин: 65% А, 35% В; t=3,5 мин, 5% А, 95% В; t=5,5 мин, 5% А, 95% В; t=5,6 мин: 65% А, 35% В; t=7 мин, 65% А, 35% В.
Способ 4
Колонка: SunFire С18 3,5 мк 4,6x100 мм, мобильная фаза А:
10 мМ NH4OOCH+0,l% НСООН в воде, мобильная фаза В: метанол, функционирующая при температуре колонки 50°С с использованием объемной скорости потока 1,5 мл/мин. Условия градиента: t=0 мин: 65% А, 35% В; t=7 мин, 5% А, 95% В; t=9, 6 мин, 5% А, 95% В; t=9,8 мин: 65% А, 35% В; t=12 мин, 65% А, 35% В.
Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker Avance 4 00, функционирующем при 4 00 МГц для 1Н. Химические сдвиги приведены в м.д. (миллионные доли), и значение J - в Гц. Мультиплетность указывали, используя следующие сокращения: д для дублета, т для триплета, м для мультиплета и т.д. Тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на алюминиевых пластинах 5x10 см, покрытых Silicagel 60 F254 (Merck KGaA).
Противовирусная активность
Планшеты для микротитрования с 9 6 лунками с черными стенками и прозрачным дном (Corning, Амстердам, Нидерланды) заполняли в двух повторах с использованием индивидуально настроенной роботизированной системы серийными 4-кратными разведениями соединения в конечном объеме 50 мкл культуральной среды [среда RPMI без фенолового красного, 10% FBS, 0,04% гентамицина (50 мг/мл) и 0,5% ДМСО] . Затем 100 мкл суспензии клеток HeLa (5x104 клеток/мл) в среде добавляли к каждой лунке, с последующим добавлением 50 мкл вируса rgRSV224 (МО1=0,02) в культуральной среде, используя многоканальную пипетку (Thermo Scientific, Erembodegem, Бельгия). Вирус rgRSV224 представляет собой полученный генной инженерией вирус, который включает дополнительный ген GFP (Hallak et al. , 2000) и был получен по лицензии от NIH (Bethesda, MD, США) . Среда, вирус- и ложно-инфицированные контроли были включены в каждый тест. Клетки
инкубировали при 37°С в 5%-ой атмосфере СОг. После экспонирования в течение трех дней, репликацию вируса определяли количественно, измеряя экспрессию GFP в клетках лазерным микроскопом MSM (Tibotec, Beerse, Бельгия). ЕС50 определяли как 50%-ую ингибирующую концентрацию в отношении экспрессии GFP. Параллельно соединения инкубировали в течение трех дней в ряде белых 9б-луночных микротитровальных планшетов
(Corning), и цитотоксичность соединений в клетках HeLa определяли, измеряя содержание АТФ в клетках, используя набор ATPlite (PerkinElmer, Zaventem, Бельгия) согласно инструкциям изготовителя. СС50 определяли как 50%-ую концентрацию для цитотоксичности.
Библиография
Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection. J. Virol.740, 10508-10513 (2000).
Пример 3
Производные P2-P10, P11-P26, P29-P30, P32-44 получали согласно способам, описанным выше. Соединения тестировали на RSV-ингибирующую активность. Результаты показаны ниже в таблицах 1-3, в отношении формулы 1а с кольцевыми атомами, пронумерованными следующим образом:
3-{ [5-Хлор-1-(4-
гидроксибутил) -1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-ил]метил}-1-циклопропил-1,3-дигидро-2Н-
имидазо[4,5-с]пиридин-2-он
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16), 5 м.д. 0,86-0,98 (м, 2Н), 0,99-1,12 (м, 2Н), 1,28-1,40 (м, 2Н), 1,40-1,59 (м, 2Н), 2,92-3,04 (м, 1Н), 3,43-3,60 (м, 2Н), 4,27 (т, J=7,40 N Гц, 2Н), 4,42 (ушир.с, 1Н) , 5,33 (с, 2Н) , 6, 67 (с, 1Н), 7,16 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 7,27-7,47 (м, 1Н), 7,97 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=4,52 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н)
412 (МН+) 15, 6
> 9836,0
1-циклопропил-3-{ [1-(3-метилбутил)-1Н-пиррол[3,2-
Ь]пиридин-2-ил]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-он
МГц, 5
(м, (м, (м, (м, (м, (м, 2Н) ,
6Н) 2Н) 2Н) 2Н) 1Н) 1Н) 2Н)
N 5,28 (с, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 7,10(дд J=8,29, 4,5 9 Гц 1Н), 7,15 (д J=5,27 Гц, 1Н) 7,55 (д, J=8,20 Гц, 1Н), 8,31 (д J=5,27 Гц, 1Н) 8,33-8,37 (м, 1Н) 8,44 (дд, J=4,59 1,27 Гц, 1Н)
376 (МН+) 62, 9
67978,2
1-циклопропил-
3-{ [1-(4-гидроксибутил) -1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-2-ил]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-он
с-н
с-н
С-Н
5 <
2Н) , 2Н) , 4Н) , 1Н) , 2Н) , б, 63
(Д, 1Н) ,
(м, (м, (м, (м, (м, 2Н) , 7,16 Гц, (Д,
J=5,27 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=5,52 Гц, 1Н), 8,32 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н)
378 (МН+) 129, 4
> 983б,0
1-циклопропил-
3-{ [1-(4-гидроксибутил) -1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-ил]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-он
С-Н
С-Н
С-Н
5 <
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д. 0,91-0,98 (м, 2Н), 1,04-1,13 (м, 2Н), 1,33-1,61 (м, 4Н), 2,94-3,05 (м, 1Н), 3,29-3,37 (м, ЗН), 4,27 (т, J=7,41 Гц, 2Н) , 5,34 (с, 2Н) , б, 68 (с, ОН) , 7,12 (дд, J=8,29, 4,59 Гц, ОН), 7,28 (дд, J=5,27, 0,59 Гц, ОН), 7,87 (д, J=8,20 Гц, ОН), 8,24 (д, J=5,27 Гц, ОН), 8,31 (дд, J=4,68, 1,37 Гц, ОН), 8,39 (с, ОН)
378 (МН+) 160, 3
> 98360,3
1-циклопропил-
3-{ [1-(4-гидроксибутил) -5-метокси-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-ил]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-он
(м, (м, (м.
ХН ЯМР (400 ДМСО-о!6) 5 0,88-0,98 1,03-1,12 1,30-1,52 2,99 (м,
3,40, 3,40 Гц,
1Н), 3,26-3,32 (м,
2Н), 3,82 (с, ЗН),
4,22 (т, J=7,40
Гц, 2Н), 4,42 (т,
J=5,14 Гц, 1Н),
5,28 (с, 2Н),
6,49-6,63 (м, 2Н), 7,27 (дд, J=5,14, 0,63 Гц, 1Н), 7,77-7,85 (м, ОН), 8,24 (д, J=5,27 Гц, 1Н) , 8,38 (с, 1Н)
408 (МН+) 219,5
> 9836,0
1-циклопропил-
3-{ [5-гидрокси-1-(4-гидроксибутил) -1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-ил]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-он
LH ЯМР (400
ДМСО-с16) 0,86-0,96 1,02-1,11 1,29-1,51 2,98 (тт, 3,48 Гц,
3,33-3,40 (м, 2Н), 4,14 (т, J=7,15 Гц, 2Н), 4,42 (т, N J=5,14 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 6,02 (д, J=9,54 Гц, 1Н) , 6,10 (с, 1Н) , 7,27 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=9,54 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 11,39 (ушир.с, 1Н)
8464,9
> 9836,0
4-{2-[ (1-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-Зил) метил]-5-гидрокси-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-1-ил}бутил-2,2-диметилпропано ат
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д. 0,90-0,99 (м, 2Н),
I, 01-1,19 (м,
11Н), 1,43-1,67
(м, 4Н), 3,05 (тт,
J=6,71, 3,45 Гц,
1Н), 3,75-4,05 (м,
2Н), 4,11-4,32 (м,
N 2Н), 5,22 (с, 2Н),
6,04 (д, J=9,54
Гц, 1Н), 6,14 (с,
1Н), 7,53 (д,
J=5,52 Гц, 1Н),
7,74 (д, J=9,54
Гц, 1Н), 8,42 (д,
J=5,77 Гц, 1Н),
8,55 (с, 1Н),
II, 50 (ушир.с, 1Н)
478 (МН+)
> 9836,0
> 9836,0
1-циклопропил-3-{ [1-(3-метилбутил)-1Н-пиррол[2,3-Р10 Ь]пиридин-2- С-Н ил]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-он
(м, (м, (м, (м, (м, (м, 2Н) ,
ХН ЯМР (400 хлороформ-d) м.д. 0,93 J=6,44 Гц, 1,01-1,08 1,14-1,22 1,43-1,52 1,62-1,72 2,88-2,98 4,31-4,40 5,27 (с (с, 1Н), 7,03 J=7,81, 4,68 1Н), 7,15 J=5,27, 0,5 9 1Н), 7,82 J=7,80, 1,5 6
1Н) ,
ЗН)
376 (МН+)
> 98360,3
> 98360,3
XH ЯМР (3 60 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д.
1,84 (м, J=7,3, 7,3 Гц, 1H) ,
2,25-2,41 (м, 2H) , 4,44 (т,
Р13
С-С1
V^F F
FX F"
J=7,3 Гц, 2Н) , 4,91 (кв, J=9, 0 Гц, 2Н) , 5,46 (с, 2Н) , 6,47 (с, 1Н), 7,46 (д, J=5,l Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н) , 8,33 (д, J=5,l Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н)
0, 938
> 106591
гЕ ЯМР (3 60 МГц, flMCO-d6) § м.д.
1,85 (квин, J=7,5 Гц, 2Н) , 2,34
(м, J=16,3, 11,2 Гц, 2Н) , 4,45
(т, J=7,5 Гц, 2Н), 4,87 (кв,
Р14
С-С1
V^F F
,,-,L
C-F
J=9,4 Гц, 2Н), 5,40 (с, 2Н),
6.38 (с, 1Н) , 6, 94-7, 07 (м, 1Н) ,
7,29 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1Н),
7.39 (м, J=8,6, 4,6 Гц, 1Н) ,
7,52-7,62 (м, 1Н), 8,75 (с, 1Н)
17,171
> 5823
гЕ ЯМР (3 60 МГц, ДМСО-de) 5 м.д.
1,56-1,76 (м, 4Н), 4,31-4,45 (м,
ЗН), 4,45-4,52 (м, 1Н), 4,91
Р15
С-С1
(кв, J=9,l Гц, 2Н), 5,45 (с, 2Н) , 6,50 (с, 1Н) , 7,46 (д, J=5,l Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 8, 32 (д, J=5, 1 Гц, 1Н) , 8, 47 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н)
1, 585
51626
Р16
C-Cl
C-F
гЯ ЯМР (360 МГц, flMCO-d6) 5 м.д. 0, 84-0, 96 (м, 2Н) , 0,99-1,12 (м, 2Н) , 1,80 (квин, J=8,0 Гц, 2Н) , 2,25-2,43 (м, 2Н), 2,93 (тт, J=7,0, 3,6 Гц, 1Н) , 4,44 (т, J=l,l Гц, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 6,42 (с, 1Н) , 6,94 (ддд, J=10,l, 8,6, 2,6 Гц, 1Н) , 7,15-7,28 (м, 2Н), 7,56 (д, J=0,7 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н)
39,811
> 2730
Р17
гЕ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 м.д. 0, 89-0, 98 (м, 2Н) , 1,03-1,12 (м, 2Н) , 1, 74-1, 88 (м, 2Н) , 2,92 (с, ЗН) , 3,00 (тт, J=6, 84, 3, 45 Гц, 1Н), 3,07 (т, J=7,30 Гц, 2Н), 4,39 (т, J=7,65 Гц, 2Н) , 5,35 (с, 2Н), 7,28 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=5,77 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,24 (д, J=5,27 Гц, 1Н) , 8,36 (д, J=6,02 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н)
Р18
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 м.д. 0, 90-0, 97 (м, 2Н) , 1,03-1,11 (м, 2Н) , 1,97 (м, J=15, 06, 7, 78, 7,78 Гц, 2Н), 2,94-3,05 (м, 4Н), 3,16 (т, J=8,00 Гц, 2Н) , 4,43 (т, J=7,65 Гц, 2Н) , 5,36 (с, 2Н) , 6,73 (с, 1Н) , 7,29 (д, J=5,27 Гц, 1Н) , 7,62 (д, J=5,52 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=5,27 Гц, 1Н) , 8,26 (д, J=6,02 Гц, 1Н) , 8,42 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н)
0, 9^
> 102089
гН ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5
м.д. 1,00-1,07 (м, 2Н), 1,14-
1,22 (м, 2Н) , 1,66-1,81 (м, 4Н) ,
2,94 (дт, J=6, 96, 3,42 Гц, 1Н) ,
4,28 (т, J=7,40 Гц, 2Н), 4,35
Р19
(с, 1Н), 4,47 (т, J=5,40 Гц,
0, 536
> 186574
1Н) , 5,26 (с, 2Н) , 6,74 (с, 1Н) , 7,15 (д, J=5,30 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=6,02 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=6,02 Гц, 1Н) , 8,32 (д, J=5,27 Гц, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,88 (д, J=1,00 Гц, 1Н)
гН ЯМР (3 60 МГц, ДМСО-de) 5 м.д.
0, 84-0, 96 (м, 8Н) , 1,03-1,14 (м,
2Н) , 1,21-1,36 (м, 2Н) , 1,60 (д,
квин, J=13,2, 6,6, 6,6, 6,6, 6,6
Гц, 1Н) , 2,98 (тт, J=7,0, 3,5
Р2 0
Гц, 1Н) , 4,24 (м, J=8,l Гц, 1Н) , 5,32 (с, 2Н) , 6,75 (с, 1Н) , 7,29 (д, J=5,l Гц, 1Н), 7,41 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 8,19 (д, J=5,9 Гц, 1Н) , 8,24 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 8,38 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н)
0,28
294002
гН ЯМР (3 60 МГц, flMCO-d6) 5 м.д.
0, 85-0, 96 (м, 2Н) , 1,03-1,13 (м,
2Н) , 1,70 (квин, J=l,9 Гц, 2Н) ,
2,19-2,41 (м, 2Н) , 2,97 (тт,
J=7,0, 3,6 Гц, 1Н) , 4,35 (т,
Р21
\ F F
J=7,7 Гц, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 6,73 (с, 1Н) , 7,29 (д, J=5,l Гц, 1Н), 7,54 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=5,l Гц, 1Н), 8,22 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н)
0,247
> 405210
гН ЯМР (3 60 МГц, flMCO-d6) 5 м.д.
0, 85-0, 94 (м, 2Н) , 1,05-1,14 (м,
2Н), 1,56 (квин, J=7,96 Гц, 2Н),
2,23 (м, J=16,65, 11,16 Гц, 2Н),
Р22
\ /
2,95 (тт, J=6, 86, 3, 57 Гц, 1Н) ,
4, 998
> 20007
f F F
4,33 (т, J=7,68 Гц, 2Н) , 5,35 (с, 2Н) , 7,30 (д, J=5,49 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=5,85 Гц, 1Н), 8,21-8,29 (м, 2Н) , 8,35 (д, J=5,85 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н)
гЕ ЯМР (3 60 МГц, flMCO-d6) 5 м.д.
0, 84-0, 92 (м, 2Н) , 1,03-1,12 (м,
2Н), 1,63 (квин, J=7,87 Гц, 2Н),
2,23 (м, J=10,98 Гц, 2Н) , 2,94
Р23
\ F F
(тт, J=6,91, 3,70 Гц, 1Н) , 4,32 (т, J=7,68 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н) , 7,29 (д, J=1,00 Гц, 1Н) , 7,63 (дд, J=5, 85, 1,46 Гц, 1Н) , 8, 23-8, 34 (м, ЗН) , 8,91 (с, 1Н)
29, 267
> 3416
LH ЯМР (3 60 МГц, flMCO-d6) 5 м.д.
J=5,85 Гц, 1Н), 1,08
(м, J=6, 95, 1, 83 Гц, 1Н) , 1,38-
1, 50 (м, 2Н) , 2,06-2,22
2Н) ,
Р2 5
2,90-2,99 (м, 1Н) , 4,21 (т, J=7,50 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 7,28 (д, J=5,49 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=5,85 Гц, 1Н) , 8,03 (с,
1, 352
> 73885
1Н), 8,19-8,25
1Н)
2Н) , 8,84 (с,
Р2 6
(т, 2Н) , 7, 60 (с,
(м, 2Н) , 1,04-1,15 (м, (дт, J=15,73, 7,87 Гц, (м, J=16,65, 11,16 Гц, (тт, J=6, 95, 3, 48 Гц, J=7,68 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=5,12 (д, J=5,49 Гц, 1Н) , 8,24 (д, , 8,35 (д, J=5,85 с, 1Н)
2,35
21638
Р2 9
о * °4
C-F
гЕ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 м.д.
1,86 (м, J=15,18, 7,72, 7,72 Гц,
2Н) , 2,93 (с, ЗН) , 3,03-3,16 (м,
2Н), 4,42 (т, J=7,78 Гц, 2Н),
4,85 (кв, J=9,29 Гц, 2Н) , 5,41
(с, 2Н) , 6, 95-7, 02 (м, 1Н) , 7,05
(дд, J=9, 03, 2, 26 Гц, 1Н), 7,37
(дд, J=8,53, 4,52 Гц, 1Н) , 7,62
(д, J=5,77 Гц, 1Н) , 8,36 (д,
J=5,77 Гц, 1Н) , 8,74 (с, 1Н)
63,537
307
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д. 2,00 (м, J=6,53 Гц, 2Н) , 2,99 (с, ЗН), 3,12-3,23 (м, 2Н), 4,42
J=7,15 Гц, 2Н), 4,86
,кв.
РЗО
J=8,70 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н) , 6,99 (т, J=8,91 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=8,03 Гц, 1Н) , 7,37 (дд, J=7,91, 4,39 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=5,52 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=5,52 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н)
0, 614
> 162986
Р32
гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д.
0. 88 (д, J=6,53 Гц, 6Н) , 0,90-
0,96 (м, 2Н) , 1,05-1,12 (м, 2Н) ,
1, 27-1, 37 (м, 2Н) , 1,59 (д,
квин, J=13,30, 6,65, 6,65, 6,65,
6,65 Гц, 1Н) , 2,98 (тт, J=7,03,
3,51 Гц, 1Н) , 4,26 (т, J=8,00
Гц, 2Н) , 5,33 (с, 2Н) , 6,70 (с,
1Н), 7,17 (д, J=8,78 Гц, 1Н),
7,29 (дд, J=5, 27, 0, 75 Гц, 1Н) ,
7,92 (дд, J=8,53, 0, 75 Гц, 1Н) ,
8,25 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,37
(д, J=0,50 Гц, 1Н)
7,771
> 1286
ХН ЯМР (400 МГц, ДМС0-о!6) 5 м.д.
0, 90-0, 98 (м, 2Н) , 1,02-1,10 (м,
2Н) , 1,95 (м, J=7, 40, 7, 40 Гц,
2Н) , 2,96 (с, ЗН) , 3,00 (тт,
J=7, 00, 3, 80 Гц, 1Н) , 3,08-3,19
РЗЗ
о )
(м, 2Н), 4,42 (т, J=7,40 Гц,
5, 756
> 17372
2Н) , 5,36 (с, 2Н) , 6,64 (с, 1Н) ,
7,22 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=8,53 Гц, 1Н) , 8,26 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМС0-о!6) 5 м.д.
0,88 (д, J=6,53 Гц, 6Н) , 1,26-
1,40 (м, 2Н) , 1,60 (д, квин,
J=13, 25, 6, 73, 6, 73, 6,73, 6, 73
Гц, 1Н), 4,28 (т, J=7,78 Гц,
Р34
2Н), 4,97 (т, J=7,50 Гц, 2Н), 5,08 (т, J=6,53 Гц, 2Н) , 5,38 (с, 2Н) , 5, 52-5, 63 (м, 1Н) , 6,71 (с, 1Н), 7,18 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=8,53 Гц, 1Н) , 8,30 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н)
35,012
> 2856
гН ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5
м.д. 0, 99-1, 06 (м, 2Н) , 1,11-
1,18(м, 2Н) , 2, 06-2, 20 (м, 2Н) ,
2,86 (с, ЗН), 2,89-2,96 (м, 1Н),
Р35
с-н
3,01 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 4,424,54 (м, 2Н) , 5,24 (с, 2Н) , 6,79 (с, 1Н) , 7,01-7,09 (м, 1Н) , 7,10-7,16 (м, ЗН), 7,20-7,25 (м, 1Н) , 7,61 (дд, J=8,7, 0,6 Гц, 1Н)
7, 864
> 12716
гЕ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) , 5 м.д.
1, 87-2, 04 (м, 2Н) , 2,96 (с, ЗН) ,
3,06-3,20 (м, 2Н), 4,34-4,51 (м,
2Н) , 4,96 (м, J=7,5 Гц, 2Н) ,
РЗб
5,08 (т, J=6,7 Гц, 2Н) , 5,41 (с, 2Н) , 5,51-5,64(м, 1Н) , 6,69 (с, 1Н), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н)
6, 814
> 14674
гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 м.д.
0, 85-0, 96 (м, 2Н) , 0,99-1,12 (м,
2Н) , 1, 84-2, 06 (м, 2Н) , 2,88-
3,03 (м, 1Н), 2,95 (с, ЗН),
Р37
о \
C-F
3, 07-3, 20 (м, 2Н) , 4,43 (т,
22,323
> 4479
J=l,5 Гц, 2Н), 5,30 (с, 2Н),
6,58 (с, 1Н) , 6,85-7,01 (м, 1Н) , 7,13-7,31 (м, ЗН) , 8,03 (д, J=8,5 Гц, 1Н)
гН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 м.д.
0, 83-0, 94 (м, 8Н) , 1,01-1,13 (м,
2Н), 1,23-1,37 (м, 2Н), 1,59
(тт, J=13, 20, 6, 70 Гц, 1Н) , 2,93
/""
(тт, J=6,90, 3,51 Гц, 1Н) , 4,27
Р38
C-F
(т, J=8,00 Гц, 2Н), 5,28 (с, 2Н) , 6,64 (с, 1Н) , 6, 88-6, 95 (м, 1Н)7,14 (дд, J=9,16, 2,64 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,78 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=8, 66, 4, 64 Гц, 1Н) , 7,91 (д, J=8,53 Гц, 1Н)
22, 84
1510
гН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 м.д.
0,87 (д, J=6,78 Гц, 6Н) , 0,89-
0,95 (м, 2Н) , 1, 04-1, 09 (м, 2Н) ,
1,20-1,34 (м, 2Н), 1,58 (д,квин,
J=13, 24, 6, 67, 6, 67, 6, 67, 6, 67
Гц, 1Н) , 2,93 (тт, J=6,90, 3,64
Р39
с-н
Гц, 1Н), 4,26 (т, J=8,30 Гц, 2Н) , 5,29 (с, 2Н) , 6,62 (с, 1Н) , 7,01 (тд, J=7, 80, 1, 00 Гц, 1Н) , 7,08 (тд, J=7, 65, 1, 00 Гц, 1Н) , 7,13-7,20 (м, 2Н) , 7,25 (д, J=7,28 Гц, 1Н) , 7,90 (д, J=8,78 Гц, 1Н)
128,76
> 388
гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д.
0, 88-0, 96 (м, 2Н) , 1,04-1,14 (м,
2Н), 1,65-1,79 (м, 2Н), 2,21-
2,37 (м, 2Н) , 2,97 (тт, J=6, 96,
Р40
3,58 Гц, 1Н) , 4,36 (т, J=7,65 Гц, 2Н) , 5,35 (с, 2Н) , 6,68 (с, 1Н), 7,21 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=8,78 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н)
2, 699
> 37045
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 м.д.
0, 88-0, 96 (м, 2Н) , 1,03-1,12 (м,
2Н) , 1, 47-1, 72 (м, 4Н) , 2,98
(тт, J=6,93, 3,61 Гц, 1Н) , 4,18-
Р42
4,53 (м, 4Н) , 5,34 (с, 2Н) , 6,69
2, 839
17031
(с, 1Н), 7,18 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=5,02 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н)
гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 м.д.
0, 83-0, 96 (м, 2Н) , 1,06 (м,
J=5,27 Гц, 2Н), 1,58-1,77 (м,
Р43
V^F F
C-H
2Н), 2,27 (м, J=4,52 Гц, 2Н), 2, 86-2, 98 (м, 1Н) , 4,37 (т, J=6,78 Гц, 2Н) , 5,31 (с, 2Н) , 6,62 (с, 1Н) , 6, 95-7, 36 (м, 5Н) , 8,04 (д, J=8,28 Гц, 1Н)
69,218
1291
XE ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д.
0, 88-0, 97 (м, 2Н) , 1,03-1,14 (м,
2Н), 1,47-1,75 (м, 4Н), 2,99
(тт, J=6, 90, 3, 64 Гц, 1Н) , 4,22-
4,55 (м, 4Н) , 5,34 (с, 2Н) , 6,70
Р45
(с, 1Н) , 7,13 (дд, J=8,28, 4,52 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8,03 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,31 (дд, J=4, 52, 1, 26 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н)
42,875
> 2332
гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д.
0, 89-0, 98 (м, 2Н) , 1,04-1,14 (м,
^ <
2Н), 1,52-1,77 (м, 4Н), 2,99
(тт, J=6,90, 3,51 Гц, 1Н) , 4,30-
Р46
CF3
4,54 (м, 4Н) , 5,40 (с, 2Н) , 6,85 (с, 1Н), 7,29 (д, J=5,02 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н)
132
> 755
гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д.
1, 50-1, 76 (м, 4Н) , 4,34 (д,
J=2,3 Гц, ЗН) , 4,46 (т, J=5,6
F F
Гц, 1Н), 4,86 (кв, J=9,2 Гц,
Р47
\ /
F-\
C-F
2Н) , 5,38 (с, 2Н) , 6,59 (с, 1Н) ,
138
> 720
6, 93-7, 05 (м, 1Н) , 7,19 (д,
J=8,5 Гц, 1Н) , 7,27 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1Н) , 7,36 (дд, J=8,8, 4,5 Гц, 1Н) , 8,01 (д, J=8,5 Гц, 1Н)
XH ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д.
1,49-1,77 (м, 4Н), 4,23-4,40 (м,
ЗН), 4,46 (т, J=5,8 Гц, 1Н),
4,91 (кв, J=9,2 Гц, 2Н), 5,45
Р48
^^^^ F
(с, 2Н) , 6,66 (с, 1Н) , 7,20 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=5,3 Гц, 1Н) , 8,02 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 8,32 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н)
7,358
10490
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 м.д.
1, 68-1, 82 (м, 2Н) , 2,19-2,35 (м,
2Н) , 4,37 (т, J=7,65 Гц, 2Н) ,
4,90 (кв, J=9,20 Гц, 2Н) , 5,45
Р49
^VF
(с, 2Н) , 6,64 (с, 1Н) , 7,22 (д, J=8,78 Гц, 1Н) , 7,45 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=8,78 Гц, 1Н), 8,32 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н)
2, 095
> 34306
Р50
FX F^
10,108
> 4946
гН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 м.д.
1,95-2,07 (м, 2Н) , 2,98 (с, ЗН) ,
3,12-3,21 (м, 2Н) , 4,44 (т,
J=7,53 Гц, 2Н), 4,86 (кв, J=9,20
Р51
FX F"
Гц, 2Н) , 5,40 (с, 2Н) , 6,50 (с,
14,518
> 6887
о \
1Н) , 6, 94-7, 04 (м, 1Н) , 7,23 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=8,91, 2,38 Гц, 1Н) , 7,38 (дд, J=8, 66, 4, 39 Гц, 1Н) , 8,04 (д, J=8,53 Гц, 1Н)
XH ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д.
1,89-2,10 (м, 2Н) , 2,91-3,03 (м,
ЗН), 3,09-3,22 (м, 2Н), 4,44 (т,
P F
J=7,53 Гц, 2Н), 4,90 (кв, J=9,20
Р52
\ /
Гц, 2Н) , 5,47 (с, 2Н) , 6,58 (с, 1Н), 7,23 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 8,33 (д, J=5,27 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н) LCMS m/z=502(М+Н)+
0, 84
> 119028
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д.
0,83-1,01 (м, 2Н) , 1,02-1,22 (м,
2Н), 1,78-2,08 (м, 2Н), 2,55 (т,
J=7,3 Гц, 2Н), 3,00-3,15 (м,
Р53
1Н), 4,36 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 5,36 (с, 2Н) , 6,57 (с, 1Н) , 7,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 8,26 (д, J=5,0 Гц, 1Н) , 8,41 (с, 1Н)
15,849
> 6232
гН ЯМР (400 МГц, flMCO-de) 5 м.д.
1,89-2,03 (м, 2Н) , 2,54 (т,
J=7,4 Гц, 2Н), 4,37 (т, J=7,4
F F
Гц, 2Н) , 4,91 (дд, J=9,5 Гц,
Р54
F \
2Н) , 5,46 (с, 2Н) , 6,52 (с, 1Н) , 7,21 (д, J=8, 5 Гц, 1Н) , 7, 45 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 8,33 (д, J=5,3 Гц, 1Н) , 8,51 (с, 1Н)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, удовлетворяющее формуле I, его пролекарство, N-оксид, соль присоединения, четверичный амин, комплекс металла или стереохимически изомерная форма:
где каждый X независимо обозначает С или N, причем по меньшей мере один X обозначает N;
Ri присутствует, когда X обозначает С, и Ri выбран из группы Н, ОН, галогена, С1-С6алкила, С3-С7циклоалкила, Ci-С6алкокси, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, СН2ОН, CN, C(=NOH)NH2, С (=NOCH3) NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3 и B(OH)2; В (O-Ci-Сеалкил) 2;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, Ci-Сбалкила, С3-С7Циклоалкила, Ci-Сбалкокси и CO(Rv);
R3 обозначает - (CRsRg) N-Rio;
R4 выбран из группы, состоящей из Н, Ci-Сюалкила, С3-Суциклоалкила, С2-Сюалкенила, S02-Rs, CH2CF3 или 4-б-членного насыщенного кольца, содержащего атом кислорода;
R5 присутствует, когда Y обозначает С, и выбран из группы, состоящей из Н, Ci-Сбалкила, С3-С7Циклоалкила, Ci-Сбалкокси, CO(Rv), CF3 и галогена;
R5 отсутствует, когда X обозначает N;
Re выбран из группы, состоящей из Н, Ci-Сбалкила, СООСН3 и CONHS02CH3;
R7 выбран из группы, состоящей из ОН, О (Ci-Сбалкила) , NH2, NHS02N (Ci-Сбалкил) 2, NHS02NHCH3, NHS02 (С1-С6алкила) , NHS02 (С3-С7циклоалкила) и N (С1-С6алкил) 2;
п означает целое число от 2 до б;
Rs и Rg, каждый независимо, выбран из Н, Ci-Сюалкила, С3-С7Циклоалкила, или Rs и Rg вместе образуют 4-б-членное
алифатическое кольцо, которое, в случае необходимости, содержит гетероатом, выбранный из группы N, S, О;
Rio выбран из группы, состоящей из Н, Ci-Сбалкила, ОН, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CONR8S02R9, CON (R8) S02N (R8R9) , NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8S02R9, S02NR8R9, S02R8 или 4-б-членного насыщенного кольца, содержащего атом кислорода.
2. Соединение по п.1, в котором R4 выбран из группы, состоящей из Н, Ci-Сюалкила, С3-С7Циклоалкила, С2-Сюалкенила, S02-R8 или 4-б-членного насыщенного кольца, содержащего атом кислорода.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором Ri выбран из группы, состоящей из Н, галогена.
4. Соединение по п.1, 2 или 3, в котором Ri в пара- или мета-положении по отношению к N-R3 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, а все другие Ri обозначают Н.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором Ri выбран из группы, состоящей из брома и хлора.
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R2 выбран из группы, состоящей из Н, галогена и CO(Rv) .
7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R2 выбран из группы, состоящей из Н, I и CONH2.
8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R3 включает цепь -(CR8R9)n, в которой R8 и R9 обозначают Н, и п равен 2-4.
9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором R10 выбран из группы, состоящей из F, CF3, ОН, S02R8 и CN, причем R8 предпочтительно обозначает метил.
10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором R4 обозначает С3-С7Циклоалкил, предпочтительно циклопропил.
11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором R4 обозначает изопропил.
12. Соединение по любому из пп.1-11, в котором R4 обозначает оксетан-3-ил.
13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором Y в пара-положении по отношению к N-R4 обозначает С, и R5 на этом Y обозначает F.
14. Соединение по любому из пп.1-13, в котором один Y
обозначает N, и другие Y обозначают С, причем N предпочтительно находится в пара-положении по отношению к N-R4.
15. Соединение по любому из пп.1-14, в котором самое большее один R5 выбран из группы, состоящей из Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси, галогена и CN, и другие R5 обозначают Н.
16. Соединение по любому из пп.1-15, в котором все R5 обозначают Н.
17. Соединение по любому из пп.1-16 для применения в качестве лекарственного средства.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая
фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного
ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения
по любому из пп.1-1б.
19. Способ получения фармацевтической композиции по п. 16, включающий тесное смешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-16.
20. Соединение по любому из пп.1-16 для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования репликации RSV.
21. Способ получения соединения по любому из пп.1-16, включающий сочетание соединения, выбранного из группы, состоящей из 11-а, 11-Ь и 11-с, с соединением III в соответствии со схемой 1 ниже, приводящее к производным формулы (I), где все заместители R и X имеют значения в соответствии с п.1 или 2.
R4 R* R1 R2°YVY'5
i > I | У ' Y
R1 Rs
ll-a W = OH III I
ll-b W = CI, Br
ll-c W = ОМезил, ОТозил
22. Применение соединения по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства для ингибирования репликации RSV.
По доверенности
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
46%) .