(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, применимым для введения для лечения, профилактики или снижения риска микробных инфекций.
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201390764 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки
2011.11.21
(51) Int. Cl.
A61K31/4192 (2006.01) A61K 31/421 (2006.01) A61K31/422 (2006.01) A61K 47/38 (2006.01) A61P31/04 (2006.01)
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
(31) (32)
61/416,807 2010.11.24
(33) US
(86) PCT/US2011/061643
(87) WO 2012/071324 2012.05.31
(88) 2012.08.16
(71) Заявитель:
РИБ-ЭКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72) Изобретатель: Ли Данпин (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (57) Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, применимым для введения для лечения, профилактики или снижения риска микробных инфекций.
2420-196283ЕА/17
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
ОПИСАНИЕ ССЫЛКИ НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка заявляет приоритет U.S.S.N. 61/416807, поданной 24 ноября 2010, которая включена в настоящее описание в виде ссылки полностью.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, используемым для введения при лечении, профилактики или снижения риска микробных инфекций.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Соответствующая система фармацевтических носителей обычно является требованием для безопасной и эффективной доставки фармацевтического действующего вещества. Вся фармацевтическая композиция, т.е. фармацевтическое лекарственное действующее вещество, рецептированное в фармацевтическом носителе, может влиять на биодоступность и также фармакокинетику и фармакодинамику действующего вещества. Следовательно, важно, чтобы фармацевтическая композиция была тщательно разработана и произведена для доставки желаемого фармацевтического действующего вещества безопасным и эффективным образом.
Доставка антимикробных средств для лечения микробных инфекций может представлять определенные трудности. Для обеспечения терапевтической эффективности обычно желательно, чтобы антимикробное средство вводили пациенту для достижения системных концентраций в кровотоке или целевых органах выше минимальной ингибирующей концентрации (т.е. MIC) и в течение достаточного периода времени против определенного целевого микробного организма или организмов. Следовательно, антимикробное средство, которое иным образом проявляет эффективный антимикробный профиль in vitro, при неправильном рецептировании для введения in vivo может быть неэффективным или даже вредным.
Следовательно, разработка и производство подходящих
фармацевтических композиций для безопасной и эффективной доставки фармацевтических лекарственных средств, в частности, антимикробных средств, являются важными и постоянными запросами. Настоящее изобретение соответствует указанным и другим требованиям.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, применимым для введения при лечении, профилактики или уменьшения риска микробных инфекций у пациента. Настоящее изобретение также относится к способам получения таких фармацевтических композиций и к применению фармацевтической композиции в получении лекарственного препарата для лечения, профилактики или снижения риска микробных инфекций у пациента.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей перед смешиванием:
(a) оксазолидиноновое антимикробное средство или его
фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство,
(b) полимер гидроксипропилметилцеллюлозы,
(c) дезинтегрирующее средство,
(d) смазывающее средство,
(e) вяжущее средство, и
(f) наполнитель.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:
а) оксазолидиноновое антимикробное средство или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство,
(b) полимер гидроксипропилметилцеллюлозы,
(c) дезинтегрирующее средство,
(d) смазывающее средство, и
(e) наполнитель.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение
относится к фармацевтической композиции, где указанное
оксазолидиноновое антимикробное средство включает
фармацевтически приемлемое количество.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанное
оксазолидиноновое антимикробное средство включает
профилактически эффективное количество.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанное оксазолидиноновое антимикробное средство представляет собой радезолид, линезолид, торезолид, или их фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанное оксазолидиноновое антимикробное средство представляет собой радезолид, или его фармацевтически приемлемую соль.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанной фармацевтически приемлемой солью является соль гидрохлорида.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанное оксазолидиноновое антимикробное средство представляет собой моногидрохлорид радезолида.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанным полимером гидроксипропилметилцеллюлозы является сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, который также известен под сокращением HPMCAS.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный HPMCAS выбирают из HPMCAS-М, HPMCAS-Н и их смесей.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанное дезинтегрирующее средство представляет собой кроскармеллозу натрия.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанное смазывающее средство выбирают из коллоидного диоксида кремния, стеарата магния и их смеси.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанным вяжущим
веществом является микрокристаллическая целлюлоза.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанное вяжущее вещество выбирают из моногидрата лактозы, дикальций фосфата и их смеси.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанная композиция включает физическую смесь.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение
относится к фармацевтической композиции, где указанная
композиция включает аморфную дисперсию указанного
оксазолидинонового антимикробного средства.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:
Ингредиенты
Процент по массе
Интрагранулярные
Гидрохлорид радезолида (количество в виде соли гидрохлорида)
20,31%
Лиофилизированная HPMCAS-M
13,28%
Лиофилизированная HPMCAS-H
13,28%
Кроскармеллоза натрия
4, 00%
Микрокристаллическая целлюлоза
11,60%
Моногидрат лактозы
11,60%
Коллоидный диоксид кремния
0,75%
Стеарат магния, например
0, 19%
Экстрагранулярные
Кроскармеллоза натрия
1,50%
Фосфат Di-Cal (DC Grade)
2 3, 3 8 %
Коллоидный диоксид кремния
0, 06%
Стеарат магния, например
0, 06%
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения микробной инфекции у пациента, включающему введение фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение
относится к способу профилактики микробной инфекции у пациента, включающему введение профилактически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения риска микробной инфекции у пациента, включающему введение профилактически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения микробной инфекции у пациента.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики микробной инфекции у пациента.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для снижения риска микробной инфекции у пациента.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению антибиотического соединения в производстве фармацевтической композиции по настоящему изобретению для лечения микробной инфекции у пациента, включающему введение фармацевтически эффективного количества указанной фармацевтической композиции указанному пациенту.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению антибиотического соединения в получении фармацевтической композиции по настоящему изобретению для профилактики микробной инфекции у пациента, включающему введение профилактически эффективного количества указанной фармацевтической композиции указанному пациенту.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению антибиотического соединения в получении фармацевтической композиции по настоящему изобретению для снижения риска микробной инфекции у пациента, включающему введение профилактически эффективного количества указанной фармацевтической композиции указанному пациенту.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение
относится к способу, композиции или применению по настоящему изобретению, где указанным пациентом является человек или животное.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению, где указанным пациентом является человек.
Вышеуказанные и другие аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения будут более понятны со ссылками на следующее подробное описание и формулу изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, применимым для введения пациенту для лечения, профилактики или снижения риска микробных инфекций. Такие композиции включают оксазолидиноновое антимикробное средство, буфер, регулятор рН и растворитель.
1. Определения
Термины "носитель" или "система носителей" обозначает одно или более совместимых веществ, которые подходят для доставки, содержания или "переноса" фармацевтически активного ингредиента для введения пациенту или субъекту.
Термины "пациент" или "субъект", как используется в настоящем описании, обозначают человека или животное. Примеры животных включают домашних животных, неограничивающие примеры которых включают домашних животных спутников, таких как кошки и собаки, пищевых животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, козы, свиньи, птица, рыба и креветки, зоологических и других выставочных животных, и рабочих, и других животных, таких как лошади, ламы, кролики и др.
Как используется в настоящем описании термин "эффективное количество" относится к количеству фармацевтически активного соединения или комбинации соединений, например, антимикробного средства или средств, при введении отдельно или в комбинации, для лечения, профилактики или снижения риска патологического состояния или заболевания, например, микробной инфекции. Термин также относится к количеству фармацевтической композиции, содержащей активное соединение или комбинацию соединений.
Например, эффективное количество относится к количеству
соединения, присутствующему в композиции, вводимой пациенту
реципиенту или субъекту, достаточному для развития
биологической активности, например, антиинфекционной
активности, такой как, например, антимикробная активность или антибактериальная активность.
Как используется в настоящем описании фраза "фармацевтически приемлемый" относится к таким активным соединениям, материалам, композициям, носителям и/или лекарственным формам, которые являются, в рамках озвученных медицинских представлений, подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или других проблем или осложнений, с соответствующим приемлемым соотношением пользы/риска.
Как используется в настоящем описании термин "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству фармацевтически активного соединения или комбинации соединений, например, антимикробного средства или средств, при введении отдельно или в комбинации для лечения, профилактики или уменьшения риска патологического заболевания или состояния, например, микробной инфекции. Термин также относится к количеству фармацевтической композиции, содержащей активное соединение или комбинацию соединений. Например, фармацевтически эффективное количество относится к количеству фармацевтического действующего вещества, присутствующего в фармацевтической композиции или рецептуре по настоящему изобретению или на медицинском устройстве, содержащем композицию или рецептуру по настоящему изобретению, вводимую пациенту или субъекту реципиенту, достаточному для развития биологической активности, например, активности против микробной инфекции.
Термин "профилактически эффективное количество" обозначает эффективное количество фармацевтического действующего вещества или комбинации соединений, например, антимикробного средства или средств, при введении отдельно или в комбинации, для предотвращения или уменьшения риска патологического заболевания
или состояния, например, микробной инфекции - иными словами, количество для получения превентивного или профилактического эффекта. Термин также относится к количеству фармацевтической композиции, содержащему активное соединение или комбинацию соединений.
Термин "лечение", как используется в настоящем описании, обозначает лечение уже присутствующего патологического заболевания или состояния, например, микробной инфекции, у пациента или субъекта. Лечение также включает ингибирование, т.е. остановку развития патологического заболевания или состояния, например, микробной инфекции, и облегчение или уменьшение, т.е. развитие регресса патологического заболевания или состояния, например, микробной инфекции.
Термин "профилактика", как используется в настоящем описании, обозначает полную или почти полную остановку развития патологического заболевания или состояния, например, микробной инфекции, у пациента или субъекта, особенно когда пациент или субъект предрасположены к таковому или имеют риск развития патологического заболевания или состояния, например, микробной инфекции. Профилактика также включает ингибирование, т.е. остановку развития, патологического заболевания или состояния, например, микробной инфекции.
Термин "снижение риска", как используется в настоящем описании, обозначает снижение вероятности или возможности развития патологического заболевания или состояния, например, микробной инфекции, у пациента или субъекта, особенно когда пациент или субъект предрасположен к таковому или имеет риск развития патологического заболевания или состояния, например, микробной инфекции.
Обычный специалист в области техники понимает, что могут быть некоторые пересечения в определениях "лечение", "профилактика", и "снижение риска".
Как используется в настоящем описании "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным фармацевтически активных соединений, где исходное соединение модифицируют путем получения его кислых или щелочных солей. Примеры
фармацевтически приемлемых солей включают, но не
ограничиваются, соли минеральных или органических кислот
щелочных остатков, таких как, амины, щелочные или органические
соли кислых остатков, таких как карбоновые кислоты, и подобные.
Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные
соли или соли четвертичного аммония исходного соединения,
полученные, например, из нетоксичных неорганических или
органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли
включают, но не ограничиваются, полученные из неорганических и
органических кислот, выбираемых из 2-ацетоксибензойной, 2-
гидроксиэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой,
бензолсульфоновой, бензойной, бикарбоновой, карбоновой,
лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой,
этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой,
глютамовой, гликолевой, гликольарсаниловой, гексилрезорциновой,
гидрабамовой, бромистоводородной, соляной, йодистоводородной,
гидроксималеиновой, гидроксинафтоевой, изетионовой, молочной,
лактобионовой, лаурилсульфоновой, малеиновой, яблочной,
миндальной, метансульфоновой, напсиловой, азотной, щавелевой,
памоиновой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной,
полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, основной уксусной, янтарной, сульфамовой, сульфаниловой, серной, дубильной, виннокаменной, толуолсульфоновой, и обычных аминокислот, например, глицина, аланина, фенилаланина, аргинина и др.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит щелочной или кислый компонент, обычными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены путем реакции свободной кислы или щелочной формы указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух; обычно неводные среды такие, как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил являются предпочтительными. Перечень подходящих солей можно обнаружить в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company,
1990) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, которые включены в виде ссылки полностью. Например, соли могут включать, но не ограничиваются, соли гидрохлорида и ацетата алифатических аминосодержащих, гидроксиламинсодержащих и иминсодержащих соединений по настоящему изобретению.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, например, соли соединений, могут существовать в или гидратированной или негидратированной (безводной) форме или в виде сольватов с молекулами других растворителей. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и др. Неограничивающие примеры сольватов включают этанолсольваты, ацетонсольваты и др.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть получены в виде сложных эфиров, например, фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Например, функциональная группа карбоновой кислоты в соединении может быть преобразована в ее соответствующий сложный эфир, например, метиловый, этиловый или другой эфир. Также спиртовая группа в соединении может быть преобразована в ее соответствующий эфир, например, ацетатный, пропионатный или другой эфир.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть получены как пролекарства, например, фармацевтически приемлемые пролекарства. Так как известно, что пролекарства усиливают множество желаемых качеств фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, производство и др.), соединения по настоящему изобретению могут вводиться в форме пролекарств. Следовательно, настоящее изобретение предназначено охватывать пролекарства настоящих заявленных соединений, методы доставки таковых и композиции, содержащие таковые. "Пролекарства" предназначены включать любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство по настоящему изобретению in vivo, когда такое пролекарство вводят пациенту млекопитающему. Пролекарства по настоящему изобретению получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким
образом, что или при обычной обработке или in vivo модификации отщепляются от исходного соединения. Пролекарства включают соединения по настоящему изобретению, где гидрокси, амино или сульфогидрильная группа связаны с любой группой, так что когда пролекарство по настоящему изобретению вводят пациенту млекопитающему, отщепляются с образованием свободных гидроксильных, свободных амино или свободных сульфгидрильных групп, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются, ацетатные, форматные и бензоатные производные спиртовой и аминной функциональных групп в соединениях по настоящему изобретению.
В спецификации формы единственного числа также включают множественное число, если контекст четко не указывает иного. Если не указано иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, как понимает обычный специалист в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. В случае конфликта, настоящая спецификация доминирует.
Все проценты и соотношения, используемые в настоящем описании, если не указано иначе, представлены по массе.
На всем протяжении описания, когда композиции описаны как имеющие, включающие или содержащие специфические компоненты, предусматривается, что композиции также состоят в основном из или состоят из перечисленных компонентов. Подобным образом, когда методы или процессы описаны как имеющие, включающие или содержащие специфические стадии процесса, процессы также состоят по существу из или состоят из перечисленных стадий процесса. Кроме того, необходимо понимать, что порядок стадий или порядок проведения определенных действий является несущественным, пока изобретение остается пригодным. Более того, две или более стадий или действий могут проводиться одновременно.
2. Композиции по настоящему изобретению
Изобретение относится к способу лечения микробной инфекции у пациента, включающему введение фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции. Изобретение относится к
способу профилактики микробной инфекции у пациента, включающему
введение профилактически эффективного количества
фармацевтической композиции. Изобретение относится к способу
снижения риска микробной инфекции у пациента, включающему
введение профилактически эффективного количества
фармацевтической композиции.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения микробной инфекции у пациента. Изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики микробной инфекции у пациента. Изобретение относится к фармацевтической композиции для снижения риска микробной инфекции у пациента.
Изобретение относится к применению антибиотического
соединения в производстве фармацевтической композиции для
лечения микробной инфекции у пациента, включающему введение
фармацевтически эффективного количества указанной
фармацевтической композиции указанному пациенту. Изобретение
относится к применению антибиотического соединения в
производстве фармацевтической композиции для профилактики
микробной инфекции у пациента, включающему введение
профилактически эффективного количества указанной
фармацевтической композиции указанному пациенту. Изобретение
относится к применению антибиотического соединения в
производстве фармацевтической композиции для снижения риска
микробной инфекции у пациента, включающему введение
профилактически эффективного соединения указанной
фармацевтической композиции указанному пациенту.
Изобретение относится к способу, композиции или применению, где указанным пациентом является человек или животное. В одном варианте осуществления изобретение относится к способу, композиции или применению, где указанным пациентом является человек.
Композиции по настоящему изобретению включают следующие обязательные и необязательные компоненты.
а. Оксазолидиноновое антимикробное средство
Оксазолидиноновые антимикробные средства и их фармацевтически приемлемые соли, эфиры и пролекарства могут
быть использованы в способах, композициях и применениях по настоящему изобретению.
Оксазолидиноновые антимикробные средства описаны в патенте США No. 74562 0 6 В2, выданном Lou et al. , опубликованном 2 5 ноября, 2008; патенте США No. 7148219 В2, выданном Lou et al. , опубликованном 12 декабря 2 00 6, и его сертификации коррекции 4 марта 2008; патенте США No. 7129259 В2, выданном Chen et al. , опубликованном 31 октября 2 00 6, и его сертификате коррекции б марта 2007; патенте США No. 6969726 В2, выданном Lou et al. , опубликованном 29 ноября 2005, и его сертификате коррекции 27 февраля 2007 и 27 ноября 2007; патенте США No. 5688792, выданном Barbachyn et al., опубликованном 16 ноября 1997; публикации РСТ WO 2001/94342, выданной Dong A Pharm. Co. Ltd, опубликованной 13 декабря 2 001; и публикации РСТ WO 2005/058886, выданной Dong A Pharm. Co. Ltd, опубликованной 30 июня 2 0 05.
Неограничивающие примеры оксазолидиноновых антимикробных средств, применимых в настоящем описании, включают следующее соединение:
или его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Примеры солей включают соль гидрохлорида. Дополнительным примером соли является соль моногидрохлорида. Вышеуказанное соединение соответствует химическому наименованию N-[3-(2-фтор-4'-{[(ЗН-[1,2,3]триазол-4-илметил)амино]метил}бифенил-4-ил)-2-оксо-оксазолидин-5-(S)-илметил]ацетамид. Такое соединение также известно как USAN, радезолид, и соответствует CAS регистрационному номеру 869884-78-6. Соль моногидрохлорида известна как USAN, гидрохлорид радезолида, и под CAS регистрационным номером 869884-77-5.
Другие оксазолидиноновые антимикробные средства,
применимые в настоящем описании, включают линезолид и торезолид.
Доза оксазолидинонового антимикробного средства и тип введения фармацевтической композиции зависит от определенного пациента или субъекта и целевого микроорганизма, например, целевого бактериального организма.
Оксазолидиноновое антимикробное средство используют в массовом процентном отношении в композиции для обеспечения желаемых фармакологических свойств, таких как, например, биодоступность лекарственного средства из конечной композиции. Массовые процентные отношения оксазолидинонового антимикробного средства варьируются от около 0,01% до около 5%. В дополнительных вариантах осуществления изобретения массовые соотношения варьируются от около 0,1% до около 0,5%. В дополнительных вариантах осуществления изобретения массовые соотношения варьируются от около 0,25% до около 0,40%.
b. Полимер гидроксипропилметилцеллюлозы
Композиции по настоящему изобретению включают полимер
гидроксипропилметилцеллюлозы. Примеры полимеров
гидроксипропилметилцеллюлозы включают полимер сукцината ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, сокращаемый как HPMCAS.
Примеры HPMCAS, используемых в настоящем описании, включают коммерчески доступные HPMCAS-M и HPMCAS-H, оба доступные от Shin-Etsu, Japan.
c. Дезинтегрирующее средство
Композиции по настоящему изобретению включают дезинтегрирующее вещество. Примером дезинтегрирующего вещества является кроскармеллоза натрия.
d. Смазывающее вещество
Композиции по настоящему изобретению включают смазывающее вещество. Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, коллоидный диоксид кремния и их смеси.
e. Вяжущее вещество
Композиции по настоящему изобретению включают вяжущее
вещество. Примером вяжущего вещества является
микрокристаллическая целлюлоза.
f. Наполнитель
Композиции по настоящему изобретению включают наполнитель. Примеры наполнителей включают моногидрат лактозы, фосфат дикальция и их смеси.
д. Другие дополнительные компоненты
Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно
включать один или более дополнительных компонентов, выбираемых
из широкого множества вспомогательных веществ, известных в
области техники фармацевтических композиций. В соответствии с
желаемыми свойствами таблетки или капсулы, может быть выбрано
любое количество ингредиентов, отдельно или в комбинации, на
основании их известного применения в получении композиций по
настоящему изобретению. Такие ингредиенты включают, но не
ограничиваются, воду; неводные растворители (например, этанол);
оболочки; оболочки капсул; красители; воски, желатин;
ароматизаторы; консерванты (например, метилпарабен, бензоат
натрия и бензоат калия); антиоксиданты [например,
бутилированный гидроксианизол ("ВНА"), бутилированный
гидрокситолуол ("ВНТ"), и витамин Е и эфиры витамина Е, такие как токоферол ацетат]; усилители аромата; подсластители (например, аспартам и сахарин); добавки для прессования; поверхностно-активные вещества и др.
3. Способы получения фармацевтических носителей и фармацевтических композиций
Используемые носители и композиции могут быть получены любыми методами, хорошо известными в фармацевтической области техники, описанными, например, в Eds. R. С. Rowe, et al. , Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition, Pharmaceutical Press (2006), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, и L. Lachman, H.A. Lieberman, J.L. Kanig (1986). The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3rd Ed.). Lea & Febiger, Philadelphia, которые включены в виде ссылки полностью.
4. Способы лечения, профилактики или снижения риска микробных инфекций
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения, профилактики или снижения риска микробной инфекции у пациента или субъекта. Такие способы включают введение фармацевтически или профилактически эффективного количества фармацевтических действующих веществ по настоящему изобретению в виде фармацевтической композиции или рецептуры из носителей по настоящему изобретению пациенту или субъекту в соответствующей дозировке.
Обычный специалист в области техники может выбрать соответствующую дозировку фармацевтического действующего вещества. В осуществлении способов по настоящему изобретению желательно, чтобы уровень соединения в крови или ткани пациента или субъекта был на соответствующем уровне в течение достаточного периода времени. Как упомянуто выше, для обеспечения терапевтической эффективности, обычно желательно, чтобы антимикробное средство вводили пациенту для достижения системных концентраций в кровотоке или целевых органах выше минимальной ингибирующей концентрации (т.е. MIC) и в течение достаточного времени против определенного целевого микробного организма или организмов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению являются применимыми для лечения, профилактики или снижения риска заболевания, такого как микробная инфекция, у пациента или субъекта, например, человека, или нечеловекообразного животного или другого животного. Это включает стадию или стадии введения фармацевтически эффективного или профилактически эффективного количества композиции по настоящему изобретению. Микробные инфекции или лечение включает таковые, выбираемые из группы, состоящей из инфекций кожи, пневмоний (и нозокомиальной и внебольничной), пост-вирусной пневмонии, абдоминальной инфекции, инфекции мочевых путей, бактериемии, септицемии, эндокардита, инфекции атриовентрикулярного шунта, инфекции сосудистого доступа, менингита, хирургической профилактики, перитонеальной инфекции, инфекции костей, инфекции суставов,
инфекции метициллин-резистентным Staphylococcus aureus, инфекции ванкомицин-резистентными Enterococci, инфекции линезолид-резистентными организмами и туберкулеза.
В сочетании с методами по настоящему изобретению, может
рассматриваться фармакогеномика (т.е. исследование
взаимоотношений между генотипом индивида и ответом этого индивида на инородное соединение или лекарственное средство). Различия в метаболизме терапевтических препаратов могут приводить к тяжелой токсичности или терапевтическим неудачам вследствие изменения взаимоотношений между дозой и концентрацией в крови фармацевтически активного лекарственного средства. Следовательно, врач или клиницист могут рассматривать применение знаний, полученных в важных фармакогеномных исследованиях в определении, вводить ли лекарственный препарат, а также по поводу адаптации дозировки и/или схемы лечения лекарственным средством.
Обычно эффективная дозировка фармацевтического
действующего вещества находится в диапазоне от около 0,1 до около 100 мг/кг массы тела/сутки, более предпочтительно от около 1,0 до около 50 мг/кг массы тела/сутки. Вводимое количество также вероятно будет зависеть от таких переменных, как заболевание или состояние, которое намереваются лечить, профилактировать или снижать риск развития, общего состояния здоровья пациента, относительной биологической эффективности исходного соединения, доставляемого из кислой сульфатной соли, композиции, наличия и типов вспомогательных веществ в композиции и пути введения. Также понимают, что исходная вводимая дозировка может быть увеличена до выше верхнего предела с целью быстрого достижения желаемого уровня в крови или ткани, или исходная дозировка может быть меньше чем оптимум.
5. Примеры
Пример 1. Фармацевтическая композиция для перорального введения
Ингредиенты
Процент по массе
Мг в таблетке
Интрагранулярные
Гидрохлорид радезолида (количество в виде соли гидрохлорида)
20,31%
162,51
Лиофилизированная HPMCAS-M
13,28%
106,24
Лиофилизированная HPMCAS-H
13,28%
106,24
Кроскармеллоза натрия
4, 00%
31,98
Микрокристаллическая целлюлоза
11,60%
92, 76
Моногидрат лактозы
11,60%
92, 76
Коллоидный диоксид кремния
0,75%
6, 00
Стеарат магния
0, 19%
1,50
Экстрагранулярные
Кроскармеллоза натрия
1,50%
12,00
Фосфат Di-Cal (DC Grade)
2 3, 3 8 %
187,00
Коллоидный диоксид кремния
0, 06%
0,50
Стеарат магния, например
0, 06%
0,50
Всего
100,00%
800,00
Стадии методики.
1. Пропускают гидрохлорид радезолида и коллоидный диоксид кремния через сито с ячейками #2 0. Их просеивают совместно, не последовательно.
2. Порцию смешивают 5 минут. Забирают приблизительно 0,25 г в стеклянный флакон.
3. Пропускают оставшиеся интрагранулярные ингредиенты, за исключением стеарата магния, через со-мельницу U5 при 1000 об/мин с ситом 0,032R. Собирают все в один контейнер.
4. Добавляют в V-смеситель и смешивают в течение 1 минуты при 2 4 об/мин.
5. Удаляют приблизительно 100 г смеси.
6. Добавляют гидрохлорид радезолида и коллоидный диоксид кремния со стадии 2 в V-смеситель.
1.
7. Добавляют 100 г смеси в контейнер, содержащий
гидрохлорид радезолида, встряхивают вручную и добавляют в
блендер, с той же стороны, как добавили API.
8. Перемешивают в течение 15 мин при 2 4 об/мин.
9. Пропускают стеарат магния через сито с ячейками #2 0 с приблизительно 100 г смеси со стадии 8.
10. Перемешивают в V (двухоболочечном) смесителе в течение 4 мин при 24 об/мин. Собирают 50 г образца для bsv, tsv и др.
11. Сушат гранулят на TF минироллерном уплотнителе до твердой фракции 0,6-0,7. Начинают с полированных гладких роликов, переходят на бороздчатые при необходимости.
12. Измельчают сухие гранулированные полоски на Со-мельнице U5 с ситом 0,032" Conidur при 100 об/мин. Останавливают после приблизительно 100-300 г и измеряют размер частиц.
13. Если необходимо, меняют на другое сито. Используемое сито: 0,032С и полная грануляция.
14. Добавляют гранулы со стадии 13 и экстрагранулярную кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния, и фосфат дикальция в 4кв. V -смеситель и перемешивают в течение 15 мин при 2 4 об/мин.
15. Пропускают экстрагранулярный стеарат магния через сито с ячейками #2 0 с приблизительно 100 г смеси стадии 14 выше.
16. Перемешивают в V (двухоболочечном) смесителе в течение 4 мин при 2 4 об/мин. Сохраняют 100 г конечной смеси для характеристики.
17. Прессуют на ротационном таблетировочном прессе Kilian Т100 с 0,3586 X 0,7174 с "модифицированным овалом до жесткости приблизительно 16-2 0 кПа. Образец с использованием BRPPD плана типичного отбора.
Вышеуказанная композиция является применимой для лечения, профилактики или снижения риска микробной инфекции у пациента, нуждающегося в этом, например, пациента человека.
ВКЛЮЧЕНИЕ В ВИДЕ ССЫЛКИ
Полное описание каждого из патентных документов, включая сертификаты коррекции, документы патентных заявок, научные
статьи, правительственные отчеты, интернет сайты и другие ссылки, перечисленные в настоящем описании, включены полностью для любых целей. ЭКВИВАЛЕНТЫ
Изобретение может быть осуществлено в других специфических
формах, не отклоняясь от его рамок и основных характеристик.
Вышеуказанные варианты осуществления изобретения,
следовательно, необходимо расценивать во всех отношениях скорее иллюстративными, чем ограничивающими изобретение, описанное в настоящем описании. Следовательно, рамки изобретения ограничены приложенной формулой изобретения скорее, чем вышеуказанным описанием, и все изменения, которые попадают в значения и диапазон эквивалентности формулы изобретения являются охваченными.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, включающая перед
перемешиванием:
(a) оксазолидиноновое антимикробное средство или его
фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство,
(b) полимер гидроксипропилметилцеллюлозы,
(c) дезинтегрирующее вещество,
(d) смазывающее вещество,
(e) вяжущее вещество, и (е) наполнитель.
2. Фармацевтическая композиция, включающая:
(a) оксазолидиноновое антимикробное средство или его
фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство,
(b) полимер гидроксипропилметилцеллюлозы,
(c) дезинтегрирующее вещество,
(d) смазывающее вещество, и
(e) наполнитель.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где указанное
оксазолидиноновое антимикробное средство включает
фармацевтически приемлемое количество.
4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где указанное
оксазолидиноновое антимикробное средство включает
профилактически приемлемое количество.
5. Фармацевтическая композиция по п.1-4, где указанное оксазолидиноновое антимикробное средство представляет собой радезолид, линезолид, торезолид или их фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.
6. Фармацевтическая композиция по п.1-5, где указанное оксазолидиноновое антимикробное средство представляет собой радезолид или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Фармацевтическая композиция по п.б, где указанной фармацевтически приемлемой солью является соль гидрохлорида.
8. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-7, где указанным оксазолидиноновым антимикробным веществом является моногидрохлорид радезолида.
9. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-8, где
указанным полимером гидроксипропилметилцеллюлозы является сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, который также известен под сокращением HPMCAS.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где указанный HPMCAS выбирают из HPMCAS-М, HPMCAS-Н и их смесей.
11. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-10, где указанным дезинтегрирующим веществом является кроскармеллоза натрия.
12. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-11, где указанное смазывающее вещество выбирают из коллоидного диоксида кремния, стеарата магния и их смесей.
13. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-12, где указанным вяжущим веществом является микрокристаллическая целлюлоза.
14. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-13, где указанный наполнитель выбирают из моногидрата лактозы, фосфата дикальция и их смесей.
15. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 2-14, где указанная композиция включает физическую смесь.
16. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.2-14, где указанная композиция включает аморфную дисперсию указанного оксазолидинонового антимикробного средства.
10.
Экстрагранулярные
Кроскармеллоза натрия
1,50%
Фосфат Di-Cal (DC Grade)
2 3, 3 8 %
Коллоидный диоксид кремния
0, 06%
Стеарат магния, например
0, 06%
18. Способ лечения микробной инфекции у пациента,
включающий введение фармацевтически эффективного количества
фармацевтической композиции по любому из п.п.1-17.
19. Способ профилактики микробной инфекции у пациента, включающий введение профилактически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из п.п.1-17.
20. Способ снижения риска микробной инфекции у пациента, включающий введение профилактически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из п.п.1-17.
21. Фармацевтическая композиция для лечения микробной инфекции у пациента по любому из п.п.1-17.
22. Фармацевтическая композиция для профилактики микробной инфекции у пациента по любому из п.п.1-17.
23. Фармацевтическая композиция для снижения риска
микробной инфекции у пациента по любому из п.п.1-17.
24. Применение антибиотического соединения в производстве
фармацевтической композиции по любому из п.п.1-17 для лечения
микробной инфекции у пациента, включающее введение
фармацевтически эффективного количества указанной
фармацевтической композиции указанному пациенту.
25. Применение антибиотического соединения в производстве
фармацевтической композиции по любому из п.п.1-17 для
профилактики микробной инфекции у пациента, включающее введение
профилактически эффективного количества указанной
фармацевтической композиции указанному пациенту.
26. Применение антибиотического соединения в производстве
фармацевтической композиции по любому из п.п.1-17 для снижения
риска микробной инфекции у пациента, включающее введение
профилактически эффективного количества указанной
фармацевтической композиции указанному пациенту.
24.
27. Способ, композиция или применение по любому из п.п.18-2 6, где указанным пациентом является человек или животное.
28. Способ, композиция или применение по любому из п.п.18-2 6, где указанным пациентом является человек.
По доверенности
