[**]

Настоящее изобретение относится к новым противогрибковым 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинам и 6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинам формулы (I), где R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ и R ⁶ имеют значение, указанное в формуле изобретения. Соединения по настоящему изобретению активны в основном против дерматофитов и системных грибковых инфекций. Кроме того, изобретение относится к способам получения подобных новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к новым противогрибковым 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинам и 6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинам формулы (I), где R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ и R ⁶ имеют значение, указанное в формуле изобретения. Соединения по настоящему изобретению активны в основном против дерматофитов и системных грибковых инфекций. Кроме того, изобретение относится к способам получения подобных новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.

---

Евразийское (21) 201390750 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки 2011.11.18
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61K31/5517 (2006.01) A61P31/10 (2006.01)
(54) ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ 5,6-ДИГИДРО-4Н-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ И 6Н-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНИЛЬНЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ
(31) 10192321.7
(32) 2010.11.24
(33) EP
(86) PCT/EP2011/070458
(87) WO 2012/069380 2012.05.31
(71) Заявитель:
ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
(72) Изобретатель:
Мерпул Ливен, Мас Луи Жюль Роже Мари, Де Вит Келли (BE)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к новым противогрибковым 5,6-дигидро-4Н-пир-роло[1,2-а][1,4]бензодиазепинам и 6Н-пирро-ло[1,2-а][1,4]бензодиазепинам формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значение, указанное в формуле изобретения. Соединения по настоящему изобретению активны в основном против дермато-фитов и системных грибковых инфекций. Кроме того, изобретение относится к способам получения подобных новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.
2420-195568ЕА/042
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ 5,6-ДИГИДРО-4Н-ПИРРОЛО[1,2-а][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ И 6Н-ПИРРОЛО[1,2-а][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНИЛЬНЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым противогрибковым
5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинам и 6Н-
пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинам, которые оба замещены производными бензола, обладающим активностью в основном против дерматофитов и системных фунгицидных инфекций. Настоящее изобретение также относится к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активных ингредиентов, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.
Уровень техники
Дерматофиты - это общее обозначение для группы из 3 типов грибков, которые обычно вызывают заболевания кожи животных и человека. Указанными анаморфическими (асексуальными или несовершенными грибками) родами являются: Microsporum, Epidermophyton и Trichophyton. Известно приблизительно 40 видов в указанных 3 родах.
Дерматофиты вызывают инфекции кожи, волос и ногтей благодаря их способности извлекать питательные вещества из ороговевшего вещества. Указанные организмы колонизируют кератиновые ткани, а воспаление вызвано ответной реакцией хозяина на побочные продукты метаболизма. Распространение дерматофитов обычно ограничивается ороговевшим слоем эпидермиса, поскольку они не способны проникать в жизнеспособные ткани иммунокомпетентного хозяина. Тем не менее, в редких случаях указанные организмы действительно инвазируют подкожные ткани, что приводит к развитию кериона. Инвазия вызывает ответ хозяина, который может быть от умеренного до острого. По имеющимся данным, кислые протеиназы, аластаза, кератиназы и другие протеиназы действуют как вирулентные
факторы.
Системные микозы (SFI) представляют собой опасные для жизни состояния, которые чаще всего воздействуют на пациентов с ослабленным иммунитетом и часто являются следствием терапевтического вмешательства при лечении злокачественных заболеваний. Количество SFI в современных больницах продолжает увеличиваться, а количество различных грибков, которые участвуют в SFI, велико и продолжает расти. Несмотря на многие случаи, связанные с инвазивными кандидиями и аспергиллезом, увеличивается частота возникновения нагноений, вызванными другими плесенями, такими как Scedosporium apiospermum, Fusarium spp. и Zygomycetesr Rhizopus и Mucor spp. Таким образом, эффективные терапевтические средства, которые успешно лечат указанные инфекции, должны обладать широким спектром активности. За последние несколько десятилетий при лечении SFI использовали итраконазол, флуконазол, кетоконазол и внутривенный или липосомальный амфотерицин В, однако все указанные лекарственные средства имеют свои ограничения, касающиеся их спектра действия, безопасности и легкости введения.
Совсем недавно прошло испытания и представлено на рынке третье поколение азолов, что привело к улучшению методов лечения в отделениях интенсивной терапии. Вориконазол (Vfend(tm)) и позаконазол (Noxafil(tm)) показывают значительное улучшение при лечении опасных для жизни инвазивных SFI таких как, кандидоз, аспергиллез и инфекции, вызываемые видами Fusarium, в клинически эффективных дозировках. Кроме того, позаконазол эффективен против инфекций, вызываемых развивающимися видами Zygomycete. Эхинокандины, такие как анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин, которые являются неконкурентными ингибиторами синтеза 1,3-глюкана в клеточных стенках грибков, демонстрируют высокую эффективность против Candida spp. и Aspergillus spp., однако они не активны по отношению к Cryptococcus, Fusarium или Zygomycetes spp. Из всех противогрибковых средств азолы являются уникальным классом соединений, которые обладают наиболее широким спектром противогрибкового действия за счет
ингибирования 14-а-деметилазы, фермента, который играет важную роль в биосинтезе эргостерина у грибов.
Онихомикоз является наиболее распространенным заболеванием ногтей, и оно составляет приблизительно половину из всех связанных с ногтями аномалий. Распространенность онихомикоза среди взрослого населения составляет приблизительно 6-8%. Патогены, являющиеся возбудителями онихомикоза, включают дерматофиты, Candida и недерматофитные плесени. Дерматофиты представляют собой грибки, которые наиболее часто ответственны за возникновение онихомикоза в западных странах с умеренным климатом; в то время как Candida и недерматофитные плесени наиболее часто встречаются в тропиках и субтропиках. Trichophyton rubrum является наиболее общим дерматофитом, который вовлекается в развитие онихомикоза. Другими вовлекаемыми в развитие онихомикоза дерматофитами являются Trichophyton interdigitaler Epidermophyton floccosum, Trichophyton violaceumr Microsporum gypseum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton soudanense и Trichophyton verrucosum. Другие патогены-возбудители включают Candida и недерматофитные плесени, в частности, члены семейства плесеней Scytalidium (а также Neoscytalidium), Scopulariopsis и Aspergillus.
5,б-Дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепины описаны в J. Chem. Soc.(C), 2732-2734 (1971); J. Heterocyclic Chem., JL3, 711-716 (1976); и J. Heterocyclic Chem., 16, 241-244 (1979). Все соединения, которые раскрыты в указанных ссылках, имеют различные заместители в фенильном фрагменте, находящемся в 4-м положении, и, кроме того, ни в одной из указанных ссылок нет указаний на их биологическую активность.
В W0 02/34752 описываются 4-замещенные 5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепины в качестве нового класса противогрибковых соединений. Тем не менее, WO 02/34752 не раскрываются предложенная в настоящем изобретении картина замещения в фенильном фрагменте, содержащем заместитель в 4-м положении.
В тезисах докторской диссертации De Wit К. описываются принципы оценки микологической активности в условиях in vitro и
l n vivo и указывается порядок определения профиля активности противогрибковых пирролобензодиазепинов (PhD Thesis; University of Antwerp, Belgium; Faculty of Pharmaceutical, Biomedical and Veterinary Sciences; Department of Biomedical Sciences; 2011; 220 p.).
Противогрибковые соединения по настоящему изобретению или
часть соединений по настоящему изобретению структурно различны
и могут обладать улучшенными свойствами, связанными с большей
устойчивостью в процессах обмена, улучшенными
фармакокинетическими свойствами, лучшим связыванием в плазме, сниженным ингибирование канала hERG, сниженной подверженностью действию цитохрома Р450 или улучшенной биодоступностью, по сравнению с соединениями, известными из области техники. Указанные соединения обладают тем преимуществом, что они обладают широким спектром противогрибкового действия и сочетают относительно высокую терапевтическую эффективность с относительно низкой токсичностью или проявляют меньше других побочных эффектов.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие противогрибковой активностью, которые позволяют преодолеть или уменьшить по меньшей мере один из недостатков известных из области техники решений, или пригодные для применения альтернативные соединения.
Сущность изобретения
Установлено, что соединения по настоящему изобретению пригодны для применения в качестве противогрибковых соединений.
и их стереоизомерным формам, где
R1 обозначает атом водорода, атом галогена, С^алкил или С1-4алкилокси;
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I):
R2 обозначает атом водорода или атом галогена, R3 и R4 обозначают атом водорода;
или R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь;
R5 обозначает С^алкилкарбонил, С^алкилсульфонил, Ci-4алкилсульфинил или С^алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом;
R6 обозначает атом водорода или атом галогена,
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и содержащим их фармацевтическим композициям.
Соединения по настоящему изобретению пригодны для применения в качестве реагентов для борьбы с грибками в условиях in vivo.
Новые соединения, которые описываются в настоящем изобретении, могут быть пригодны при лечении или предотвращении инфекций, вызываемых дерматофитами, системными грибковыми инфекциями и онихомикозом.
Новые соединения, которые описываются в настоящем изобретении, могут быть активны против широкого круга разнообразных грибков, таких как Candida spp. г в частности, Candida albicansr Candida glabratar Candida krucelr Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp. r в частностиr Aspergillus fumigatusr Aspergillus nigerr Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., например, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp. r например Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceumr Trichophyton interdigitaler Trichophyton soudanense; Fusarium spp., в частности, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatumr Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp. r в частности, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp. r в частности, Rhizopus oryzaer
Rhizopus microspores; Malassezia furfur; Acremonium spp. ; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp. r в частности, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp. ; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces.
С учетом вышеуказанной фармакологии соединений по настоящему изобретению, следует, что они пригодны для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений общей формулы (I), их стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и сольватов при лечении или предотвращении фунгицидных инфекций.
Одно из преимуществ соединений или части соединений по
настоящему изобретению может заключаться в их повышенной
биодоступности, улучшенной устойчивости в процессах обмена,
улучшенных фармакокинетических свойствах, сниженном
ингибировании канала hERG или сниженной подверженности действию цитохрома Р450, по сравнению с соединениями, известными из области техники.
Далее будет описано настоящее изобретение. В следующих
параграфах более подробно рассматриваются различные аспекты
настоящего изобретения. Каждый рассмотренный подобным образом
аспект может быть объединен с любым другим аспектом или любыми
другими аспектами, если не указано обратное. В частности, любая
особенность, которая указана как предпочтительная или
преимущественная, может быть объединена с любой другой
особенностью или особенностями, обозначенными как
предпочтительные или преимущественные.
Подробное описание изобретения
Термины, которые используют при описании соединений по настоящему изобретению, следует рассматривать в соответствии со следующими определениями, если контекст не указывает на иное.
Термин "галогено" или "галоген" как группа или часть группы является общим для атома фтора, хлора, брома, иода, если не указано иное или не очевидно из контекста.
Термин "С^алкил" как группа или часть группы относится к
углеводородному радикалу формулы CnH2n+i, где п обозначает число, принимающее значение в диапазоне от 1 до 4. С^алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно, от 1 до 2 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены, как указано в данном описании. Когда в данном описании после атома углерода указан подстрочный индекс, то подстрочный индекс относится к количеству атомов углерода, которое может содержать указанная группа. Так, например, С^алкил включает все линейный или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и, таким образом, включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (в частности, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т.п.
Термин "С^алкилокси" как группа или часть группы относится к радикалу, имеющему формулу -0Ra, где Ra обозначает С^алкил. Неограничивающие примеры подходящего С^алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.
Термин "С^алкилсульфонил" относится к алкилсульфонильной
группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4
атомов углерода, такой как метилсульфонил, этилсульфонил,
пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил,
изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил и т.п.
Термин "С^алкилкарбонил" относится к алкилкарбонильной
группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 5
атомов углерода, такой как метилкарбонил, этилкарбонил,
пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил,
изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил и т.п.
Химические названия для соединений по настоящему изобретению образуют согласно правилам номенклатуры, в соответствии с Chemical Abstracts Service, используя программное обеспечение для номенклатуры химических соединений, разработанное фирмой Advanced Chemical Development, Inc.
(ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006).
В случае существования таутомерных форм должно быть ясно, что другая, не изображенная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения.
Атомы в трициклической системе нумеруются, как показано в
следующей формуле (Q)
л /
Н 5 (Q) 4
Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут содержать один или несколько хиральных центров и могут существовать в стереоизомерных формах.
В данном описании в том случае, когда используют термин "соединение(-ия) формулы (I)", подразумевается, что он включает их стереоизомерные формы, и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, и их сольваты.
Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" как выше, так и ниже в данном описании используют взаимозаменяемо.
Термин "стереоизомерные формы", как указано ранее, обозначает все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I) . Если не отмечено или не указано иное, химическое название соединений обозначает смеси всех возможных стереохимически изомерных форм.
Определение "соединение формулы (I)" неотъемлемо включает все стереоизомеры соединения формулы (I) как в виде чистого стереоизомера, так и смеси двух или нескольких стереоизомеров. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые не являются налагающимися зеркальными отображениями. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой
стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не относятся другу как зеркальные отображения. Кроме того, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители при двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь Е- или Z-стереохимическую конфигурацию при указанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) входят в объем настоящего изобретения. Таким образом, всякий раз, когда это химически возможно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси.
Абсолютную конфигурацию указывают в соответствии с
системой Канна-Ингольда-Прелога. Конфигурацию при
асимметрическом атоме обозначают либо как R, либо как S. Расщепленные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены с помощью (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации поляризованного света.
В том случае, когда указана конкретная стереоизомерная форма, это означает, что указанная форма практически свободна, т.е. связана с менее чем 50%, предпочтительно, с менее чем 20%, более предпочтительно, с менее чем 10%, еще более предпочтительно, с менее чем 5%, и еще более предпочтительно, с менее чем 2% и, наиболее предпочтительно, с менее чем 1% другого(-их) изомера(-ов). Так, когда соединение по настоящему изобретению, например, определено как (R), это означает, что указанное соединение практически не содержит (S) изомер; когда соединение по настоящему изобретению, например, определено как Е, это означает, что указанное соединение по существу не содержит Z-изомер; когда соединение по настоящему изобретению, например, определено как цис, это означает, что указанное соединение по существу не содержит транс-изомер.
Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Хотя подобные формы явно не обозначены в вышеупомянутой формуле, предполагается, что они
включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) изображены в данном описании в единственной таутомерной форме, различные таутомеры эквивалентны друг другу, и все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения.
Пригодными для терапевтического применения солями соединений формулы (I) являются такие соли, у которых противоион является фармацевтически приемлемым. Тем не менее, соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в процессах получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли независимо от того, являются ли они или не являются фармацевтически приемлемыми, включены в объем настоящего изобретения.
Следует понимать, что вышеуказанные или нижеуказанные
фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные и основно-
аддитивные соли включают терапевтически активные нетоксичные
кислотно-аддитивные и основно-аддитивные солевые формы, которые
соединения формулы (I) могут образовывать. Фармацевтически
приемлемые кислотно-аддитивные соли удобно получать,
обрабатывая форму в виде основания подходящей кислотой.
Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты,
такие как галогеноводородные кислоты, например
хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная,
азотная, фосфорная и т.п. кислоты; или органические кислоты,
такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная,
молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандионовая
кислота), малоновая, янтарная (т.е. бутандионовая кислота),
малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная,
метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и т.п. кислоты. Обратно указанные солевые формы могут быть преобразованы в форму свободного основания обработкой подходящим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислый протон, также могут быть преобразованы в их нетоксичные аддитивные солевые
формы с металлами или аминами путем обработки соответствующими
органическими и неорганическими основаниями. Подходящие
основные солевые формы включают, например, соли аммония, соли
щелочных или щелочноземельных металлов, например, соли лития,
натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими
основаниями, например, с первичными, вторичными и третичными
алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин,
этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина,
диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин,
диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, Ы-метил-D-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Обратно указанные солевые формы могут быть преобразованы в форму свободной кислоты обработкой кислотой.
Термин сольват включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Примерами подобных форм являются, в частности, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения формулы (I), которые получают по приведенным ниже способам, могут быть синтезированы в форме смесей энантиомеров, в частности, рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга с помощью известных из области техники методов расщепления. Способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Если требуется конкретный стереоизомер, то указанное соединение могло быть синтезировано с помощью стереоспецифических методов получения. В указанных способах успешно используются энантиомерно чистые исходные вещества.
В рамках данной заявки на изобретение предполагается, что
соединение по настоящему изобретению неотъемлемо включает все изотопные комбинации входящих в его состав химических элементов. В рамках данной заявки на изобретение химический элемент, в частности, в том случае, когда он упоминается в связи с соединением формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов указанного элемента. Например, когда упоминают атом водорода, следует понимать, что он относится к 1Н, 2Н, 3Н и их смесям.
Таким образом, соединение по настоящему изобретению неотъемлемо включает соединение с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов, и их смеси, включая радиоактивное соединение, называемое также меченным изотопом соединением, в котором один или несколько нерадиоактивных атомов замещены одним из его радиоактивных изотопов. Под термином "соединение с меченым изотопом" подразумевается любое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которая содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть мечено радиоактивными изотопами, испускающими позитрон или гамма-излучение. Для методик связывания с радиолигандом, для замещения может быть выбран 3Н-атом или 1251-атом. Для получения изображения наиболее часто используют радиоактивные изотопы 11С, 18F, 150 и 13N, испускающие позитроны (PET), которые все получают в ускорителях и имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 минут, соответственно. Поскольку подобные периоды полураспада указанных радиоактивных изотопов настолько коротки, то можно использовать их только в учреждениях, в которых есть ускоритель для их получения на месте, что, таким образом, ограничивает их использование. Наиболее широко используемыми изотопами являются 18F, 99mTc, 201TI И 1231. Обращение с указанными радиоактивными изотопами, их получение, выделение и включение в молекулу известны специалисту.
В частности, радиоактивный атом выбран из группы, которая включает атом водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбран из группы 3Н, NC, 18F, 1221 , 1231 , 1251 , 1311 , 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг.
В описании изобретения и в прилагаемой формуле изобретения единственные формы включают также ссылки на множественные формы, если из контекста однозначно не следует иное. Например, "соединение" означает одно соединение или более чем одно соединение.
Приведенные выше и другие термины, которые используют в данном описании, хорошо известны специалистам из области техники.
Далее указаны предпочтительные признаки соединений по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение касается новых соединений формулы
(I) :
и их стереоизомерных форм, где
R1 обозначает атом водорода, атом галогена, С^алкил или С1-4алкилокси;
R2 обозначает атом водорода или атом галогена, R3 и R4 обозначают атом водорода;
или R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь;
R5 обозначает С^алкилкарбонил, С^алкилсульфонил, CV 4алкилсульфинил или С1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом;
R6 обозначает атом водорода или атом галогена;
и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и сольватов.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где:
R1 обозначает атом водорода, атом галогена, С^алкил или С1-4алкилокси;
R2 обозначает атом водорода или атом галогена,
R3 и R4 обозначают атом водорода;
или R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь;
R5 обозначает С^алкилкарбонил, С^алкилсульфонил или CV 4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом;
R6 обозначает атом водорода или атом галогена;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где:
R1 обозначает атом водорода, атом галогена, С^алкил или С^алкилокси; в частности, R1 обозначает атом галогена;
R2 обозначает атом водорода или атом галогена,
R3 и R4 обозначают атом водорода;
или R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь;
R5 обозначает С^алкилкарбонил или С^алкилсульфонил; в частности, С^алкилкарбонил;
R6 обозначает атом водорода или атом галогена;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где:
R1 обозначает атом водорода, атом галогена, С^алкил или С^алкилокси; в частности, R1 обозначает атом галогена;
R2 обозначает атом водорода или атом галогена,
R3 и R4 обозначают атом водорода;
или R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь;
R5 обозначает С^алкилкарбонил или С^алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом;
R6 обозначает атом водорода или атом галогена;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где:
R1 обозначает атом водорода, атом галогена, СЧ^алкил или
С^алкилокси; в частности, R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает атом водорода или атом галогена, R3 и R4 обозначают атом водорода;
R5 обозначает С^алкилкарбонил, С^алкилсульфинил, CV 4алкилсульфонил или С^алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом; в частности, R5 обозначает CV 4алкилкарбонил, С^алкилсульфонил или С^алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом; более конкретно, R5 обозначает С1-4алкилкарбонил ;
R6 обозначает атом водорода или атом галогена;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где:
R1 обозначает атом водорода, атом галогена, С^алкил или С^алкилокси; в частности, R1 обозначает атом галогена;
R2 обозначает атом водорода или атом галогена,
R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь;
R5 обозначает С^алкилкарбонил, С^алкилсульфинил, CV 4алкилсульфонил или С^алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом; в частности, R5 обозначает CV 4алкилкарбонил, С^алкилсульфонил или С^алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом; более конкретно, R5 обозначает С1-4алкилкарбонил ;
R6 обозначает атом водорода или атом галогена; в частности, R6 обозначает атом водорода;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где:
R1 обозначает атом галогена;
R2 обозначает атом водорода или атом галогена,
R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь;
R5 обозначает СЧ^алкилкарбонил, СЧ^алкилсульфонил или CV
4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом; в частности, R5 обозначает С^алкилкарбонил или CV 4алкилсульфонил;
R6 обозначает атом водорода или атом галогена;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где:
R1 обозначает атом галогена;
R2 обозначает атом водорода или атом галогена, R3 и R4 обозначают атом водорода;
или R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь;
R5 обозначает С^алкилкарбонил, С^алкилсульфинил, CV 4алкилсульфонил или С^алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом; в частности, R5 обозначает CV 4алкилкарбонил, С^алкилсульфонил или С^алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом;
R6 обозначает атом водорода или атом галогена;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где:
R1 обозначает атом галогена;
R2 обозначает атом водорода или атом галогена, R3 и R4 обозначают атом водорода;
или R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь; R5 обозначает С^алкилкарбонил; R6 обозначает атом водорода или атом галогена; и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где:
R1 обозначает атом галогена; в частности, атом хлора или
атом фтора; более предпочтительно, атом хлора;
R2 обозначает атом водорода или атом галогена; в частности, атом водорода, хлора или фтора;
R3 и R4 обозначают атом водорода;
или R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь;
R5 обозначает С^алкилкарбонил, С^алкилсульфонил или CV 4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом; в частности, метилкарбонил, метилсульфонил или 1-гидроксиэтил;
R6 обозначает атом водорода или атом галогена; в частности, атом водорода или атом фтора; более предпочтительно, атом водорода;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где R1 обозначает атом галогена, С^алкил или CV 4алкилокси; и где R2 обозначает атом галогена; в частности, где R1 и R2 оба обозначают атом галогена.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где по меньшей мере один из R1 и R2 отличен от атома водорода.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где R1 обозначает атом галогена.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где R2 обозначает атом галогена.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где R5 обозначает С^алкилкарбонил; CV 4алкилсульфонил; или С^алкил, замещенный одним гидроксильным фрагментом.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где R5 обозначает С^алкилкарбонил; в частности, метилкарбонил.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где R5 обозначает С^алкилсульфонил.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где R5 обозначает метилкарбонил, метилсульфонил или 1-гидроксиэтил.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где R6 обозначает атом галогена.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где R6 обозначает атом водорода.
Представляющая интерес группа соединений касается новых соединений формулы (I), имеющих одну или несколько формул, выбранных из (1-х) и (1-у), и их стереоизомерных форм:
(1-х)
(i-y)
где все заместители имеют то же самое значение, которое определено в любом из вышеуказанных вариантов осуществления настоящего изобретения,
и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и сольватов.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, которые имеют формулу (1-х).
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, которые имеют формулу (1-у).
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1-х) и (1-у) и к их стереоизомерным формам, где:
R1 обозначает атом галогена; в частности, атом хлора или фтора; более конкретно, атом хлора;
R2 обозначает атом водорода или атом галогена; в частности, атом водорода, хлора или фтора;
R3 и R4 обозначают атом водорода;
или R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь;
R5 обозначает С^алкилкарбонил, С^алкилсульфонил, CV 4алкилсульфинил или С^алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом; в частности, R5 обозначает CV 4алкилкарбонил, С1-4алкилсульфонил или С1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом; более конкретно, обозначает метилкарбонил, метилсульфонил или 1-гидроксиэтил;
R6 обозначает атом водорода или атом галогена; в частности, атом водорода или фтора; более конкретно, атом водорода;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и
сольватам.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1-х) и к их стереоизомерным формам, где:
R1 обозначает атом галогена; в частности, атом хлора или фтора; более конкретно, атом хлора;
R2 обозначает атом водорода или атом галогена; в частности, атом водорода, хлора или фтора;
R3 и R4 обозначают атом водорода;
или R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь;
R5 обозначает С^алкилкарбонил, С^алкилсульфонил, CV 4алкилсульфинил или С1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом; в частности, R5 обозначает CV 4алкилкарбонил, С^алкилсульфонил или С^алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом; более конкретно, обозначает метилкарбонил, метилсульфонил или 1-гидроксиэтил;
R6 обозначает атом водорода или атом галогена; в частности, атом водорода или фтора; более конкретно, атом водорода;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1-у) и к их стереоизомерным формам, где:
R1 обозначает атом галогена; в частности, атом хлора или фтора; более конкретно, атом хлора;
R2 обозначает атом водорода или атом галогена; в частности, атом водорода, хлора или фтора;
R3 и R4 обозначают атом водорода;
или R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь;
R5 обозначает С^алкилкарбонил, С^алкилсульфонил, CV 4алкилсульфинил или С1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом; в частности, R5 обозначает CV 4алкилкарбонил, С^алкилсульфонил или С^алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом; более конкретно, обозначает метилкарбонил, метилсульфонил или 1-гидроксиэтил;
R6 обозначает атом водорода или атом галогена; в частности, атом водорода или фтора; более конкретно, атом водорода;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где R3 и R4, взятые вместе, всегда образуют простую связь.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из следующего:
1- [4-(7-хлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НС1,
1- [4 - (7-хлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НВг,
1- [4 - (7-хлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1- [4-(7-хлор-бН-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1- [4 - (7,8-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НС1,
1- [4 - (7,8-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1- [4 - ( 8,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НС1,
1- [4-(8,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1- [4 - ( 8,10-дихлор-бН-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
4-[7-хлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-альфа-метилбензолметанол,
1- [4 - (7,8-дихлор-бН-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1- [4 - (7,8-дихлор-бН-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4
ил)фенил]этанон.НС1
4- [7,8-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-альфа-метилбензолметанол.НС1,
4- [7,8-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-альфа-метилбензолметанол,
4 - [ 8,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-альфа-метилбензолметанол.НС1,
4 - [ 8,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-альфа-метилбензолметанол,
1-[3-(7-хлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1- [4 - (7,9-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НС1,
1- [4 - (7,9-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1- [3-(7,9-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НС1,
1- [3- (7,9-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1- [4 - (7,9-дихлор-бН-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1-[3-(7-хлор-бН-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1- [4 - (7,10-дихлор-бН-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
7-хлор-4-[3-(метилсульфонил)фенил]-бН-пирроло[1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин,
7,9-дихлор-4-[3-(метилсульфонил)фенил]-бН-пирроло[1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин,
7-фтор-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-бН-пирроло[1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин,
7-хлор-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-бН-пирроло[1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин,
1- [5- (7,9-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2-фторфенил]этанон,
7,9-дихлор-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-бН-пирроло[1,2
а] [ 1,4]бензодиазепин,
1- [4- ( 9-хлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1- [5- (7-хлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2-фторфенил]этанон.НС1,
1- [5- (7-хлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2-фторфенил]этанон,
1- [5- (7,9-дихлор-бН-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)-2-фторфенил]этанон,
1- [4 - (10-хлор-бН-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1-[5-(7-хлор-бН-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2-фторфенил]этанон,
1- [4-(9-хлор-бН-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1- [4 - (7,9-дифтор-бН-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1- [4 - (7-фтор-бН-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
4-(7,9-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)бензолэтанол.НС1,
4- (7,9-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)бензолэтанол,
4-(7-хлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)бензолэтанол.НС1,
4-(7-хлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)бензолэтанол,
4 - ( 8,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)бензолэтанол.НС1,
4 - ( 8,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)бензолэтанол,
4- (7,8-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)бензолэтанол.НС1,
4- (7,8-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)бензолэтанол,
4 - (7,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2
а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)бензолэтанол.НС1,
4 - (7,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)бензолэтанол,
4-(9-хлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)бензолэтанол,
1- [4 - (7-фтор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НС1,
1- [4 - (7-фтор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1- [4 - (7,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НС1,
1- [4 - (7,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1- [4 - (10-хлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,
1- [4 - (7,9-дифтор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон и
1- [4 - (7,9-дифтор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НС1,
включая их любые стереохимически изомерные формы,
и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.
Следует понимать, что в объем настоящего изобретения входят все возможные комбинации вышеуказанных представляющих интерес вариантов осуществления настоящего изобретения.
Настоящее изобретение включает также способы получения соединений формулы (I) и их подгрупп.
Соединения формулы (I) и их подгруппы можно получить, осуществив последовательность стадий, которая приведена ниже в данном описании. Их обычно получают из исходных веществ, которые либо коммерчески доступны, либо получаются стандартными способами, очевидными специалистам. Соединения по настоящему изобретению могут быть также получены с помощью стандартных методов синтеза, которые обычно используют специалисты в области органической химии.
Соединения по настоящему изобретению, где R5a обозначает
С^алкилкарбонил, а значения других заместителей указаны выше, могут быть получены по Схеме 1: Схема 1
Соединения формулы (I), где R3 и R4, взятые вместе, образуют дополнительную связь, при этом указанные соединения, представленные формулой (1-Ь), могут быть получены из соединений, представленных формулой (I-а), с последующим проведением известных из области техники реакций окисления аминов в имины. Указанные реакции окисления можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы (I-а) с окислителем, таким как, например, тетраацетат свинца или диоксид марганца, в инертном, по отношению к реакции, растворителе, таком как галогенсодержащий углеводород, в частности, дихлорметан (DCM) или хлороформ. Скорость реакции может быть увеличена за счет перемешивания и необязательно за счет нагревания реакционной смеси.
В качестве альтернативы, соединения формулы (1-Ь) могут
быть получены путем внутримолекулярной циклизации
промежуточного соединения формулы (II). В присутствии кислоты, такой как, например, POCI3, амид в промежуточном соединении формулы (II) может играть роль С-электрофила, что приводит к замыканию цикла. Реакцию можно проводить в подходящих растворителях, таких как, например, DCM (СН2С1г) . Перемешивание и нагревание могут увеличить скорость реакции.
Соединения формулы (I-а) могут быть получены из промежуточного соединения формулы (IV) путем превращения его в соль (III) по реакции с кислотой Н+Х" формулы (XI) и путем взаимодействия указанной соли формулы (III) с альдегидом формулы (XII) в подходящем растворителе, таком как спирт, в частности, метанол (МеОН), этанол (EtOH), изопропанол, и при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.
В качестве альтернативы, промежуточное соединение формулы (IV) можно ввести во взаимодействие с альдегидом формулы (XII), а полученный таким образом имин можно циклизовать в присутствии кислоты Н+Х" формулы (XI) с получением соединения формулы (I-а) .
В качестве альтернативы, соединение формулы (I-а) можно получить восстановлением соединения формулы (1-Ь), используя
методы, хорошо известные специалистам.
Промежуточное соединение формулы (II) может быть получено по реакции сочетания между промежуточным соединением формулы
(III) и (XIII). Указанную реакция можно проводить в присутствии конденсирующего агента, такого как обычно используемый 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (НОВТ) и моногидрохлорид N'-
(этилкарбонимидоил)-N,Ы-диметил-1,3-пропандиамина (EDCI).
Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как триэтиламин (Et3N) , и подходящего растворителя, такого как, например, DCM. В качестве альтернативы, производное соединение хлорангидрида кислоты (XIII) или производное соединение реакционноспособного сложного эфира также можно использовать в указанном типе реакций для получения промежуточного соединения формулы (II).
Промежуточное соединение формулы (XIII) или его хлорангидрид или его сложный эфир легко могут быть получены специалистами.
Промежуточные соединения формулы (III) и (IV) получают, восстанавливая производное соединение 1-(2-цианофенил)пиррола формулы (V) . Для восстановления нитрильной функциональной группы можно использовать несколько методик, известных специалистам, например:
1. ЫА1Н4/ТГФ [S. Raines, S.Y. Chai and F.P. Palopoli; J. Heterocyclic Chem., 13, 711-716 (1976)]
2. i. бис(2-метоксиэтокси)алюминат натрия (Red-Al(r)) 70% об./об. толуол, комнатная температура;
ii. NaOH 10%, комнатная температура [G.W.H. Cheeseman and S.G. Greenberg; J. Heterocyclic Chem., 16, 241-244(1979)]
3a. i. KBH4/CF3COOH, ТГФ; ii. H20; iii. HC1 [P. Trinka, P. Slegel and J. Reiter; J. Prakt. Chem., 338, 675-678(1996)]
3b. Боран-диметилсульфид (1:1), ТГФ
4a. RaNi (никель Ренея)/Н2
4b. RaNi/раствор тиофена/(MeOH/NH3)
Для восстановления нитрильной функциональной группы можно использовать и другие хорошо известные способы.
В свою очередь, промежуточное соединение формулы (V)
коммерчески доступно или же легко может быть получено, например, путем обработки производного соединения 2-аминобензонитрила формулы (VI) тетрагидро-2,5-диметоксифураном в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ) , в присутствии кислоты, такой как гидрохлорид 4-хлорпиридина, или в кислотном растворителе, таком как ледяная уксусная кислота, при повышенной температуре, предпочтительно, при температуре кипения с обратным холодильником. В качестве альтернативы, промежуточное соединение формулы (V) можно также получить из промежуточного соединения формулы (X). Обычно промежуточное соединение формулы (X), где Галоген обозначает Br, I, С1 или F, взаимодействует с пирролом в присутствии основания, такого как, например, CS2CO3 или NaH, в подходящем растворителе, таком как обычно используемый в таких случаях ДМФА.
В качестве альтернативы, промежуточное соединение формулы (IV) можно получить, обрабатывая промежуточное соединение формулы (VII) комплексом боран-диметилсульфид (1:1) в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ. Как правило, реакцию можно проводить в присутствии кислоты, такой как НС1. По окончании реакции реакционную смесь можно подщелочить подходящим основанием, таким как NaOH. Реакцию можно проводить при повышенной температуре, преимущественно, при температуре кипения с обратным холодильником.
Промежуточное соединение формулы (VII) можно получить из промежуточного соединения формулы (VIII). Промежуточное соединение формулы (VIII) можно ввести во взаимодействие с источником азота, таким как NH3.H2O в присутствии НОВТ или EDCI. Этого типа реакцию обычно можно проводить в подходящем растворителе, таком как ДМФА. Перемешивание реакционной смеси может увеличить скорость реакции.
Промежуточное соединение формулы (VIII) можно легко получить, обрабатывая промежуточное соединение формулы (IX) тетрагидро-2,5-диметоксифураном в инертном растворителе, таком как диоксан, в присутствии кислоты, такой как гидрохлорид пиридина (1:1), при повышенной температуре, преимущественно, при температуре кипения с обоатным холодильником. В качестве
альтернативы, реакционноспособное производное сложного эфира (IX) также можно использовать в реакции указанного типа с тем, чтобы получить промежуточное соединение формулы (VIII).
Соединения по настоящему изобретению согласно формуле (I-с), где R обозначает Н-(СН2) 1-з_СН (ОН)-, а значения других заместителей указаны выше, могут быть получены по Схеме 2:
Схема 2
2) Н20
(l-ab)
R5ab представляет собой С^алкилкарбонил R5b представляет собой Н-(СН2)1.3-СН(ОН)-
Соединение формулы (I-ab) может быть получено в соответствии с методиками, описанными для Схемы 1. В формуле (I-ab) R5ab обозначает Ci-залкилкарбонил, а значения всех других заместителей определены выше.
Карбонил группы R5ab в соединениях формулы (I-ab) можно восстановить и получить соединения согласно формуле (1-е). Как правило, указанную реакцию можно проводить в присутствии восстановителя, такого как, например, алюмогидрид лития (L1AIH4) или боргидрид натрия (ЫаВЩ) . Указанную реакцию можно проводить в присутствии высушенного апротонного органического растворителя, как правило, DCM, Et20 или ТГФ с последующей промывкой водой.
Соединения формулы (I-f)
(l-f)
R5f обозначает С^алкил, замещенный одной гидроксильной группой где R5f обозначает С^алкил, замещенный одним гидроксильным фрагментом, могут быть получены при использовании методик, аналогичных тем, что описаны на Схеме 1. В этом случае можно
использовать промежуточное соединение (ХП-а) вместо промежуточного соединения (XII).
Промежуточное соединение формулы (ХП-а) может быть получено в соответствии с известными методиками, как показано на Схеме 2Ь. На первой стадии гидроксильная группа промежуточного соединения формулы (XVIII) может быть блокирована защитными группами (PG) . Их можно удалить после проведения стадии реакции. В соответствии с обычной практикой, могут использоваться обычные защитные группы. Как правило, в качестве защитной группы для спиртов может использоваться 2-тетрагидропиранильная группа. В этом случае, промежуточное соединение формулы (XVIII) может взаимодействовать с дигидропираном в присутствии кислоты, такой как, например, PPTS (4-метилбензолсульфоновая кислота) . На второй стадии промежуточное соединение формулы (XIX) превращают в промежуточное соединение формулы (ХП-а) . Указанное взаимодействие обычно осуществляют с использованием н-бутиллития вначале в апротонных безводных растворителях, например, ТГФ, с последующим добавлением ДМФА на второй стадии. Реакцию можно проводить в инертной атмосфере, например, в атмосфере N2.
Схема 2Ь
галоген галоген СНО
-R6
-R6
-R6
ал кил
(XIX)
С|_4 ал кил I (ХИ-а)
PG PG
Соединения по настоящему изобретению, где R5c обозначает С^алкилсульфонил и где значения других заместителей определены ранее, могут быть получены в соответствии со Схемой 3:
Соединение формулы (I-d) может быть получено окислением серосодержащей группы в промежуточном соединении формулы (XVI). Как правило, указанную реакцию можно провести в присутствии окислителя, такого как оксон, в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ.
Промежуточное соединение формулы (XVI) можно получить из промежуточных соединений, представленных формулой (XV), в соответствии с известными из области техники методиками окисления аминов в имины. Указанные реакции окисления можно проводить путем взаимодействия промежуточного соединения
формулы (XV) с мягким окислителем, таким как, например, тетраацетат свинца или диоксид марганца, в реакционноспособном инертном растворителе, таком как галогенсодержащий углеводород, в частности, дихлорметан (DCM) или трихлорметан. Скорость реакции можно увеличить за счет перемешивания и необязательно за счет нагревания реакционной смеси.
Промежуточное соединение формулы (XV) можно получить из промежуточного соединения формулы (IV), превращая его в соль
(III) по реакции с кислотой Н+Х" формулы (XI), а затем
указанную соль формулы (III) вводят во взаимодействие с
альдегидом формулы (XIV) в подходящем растворителе, таком как
спирт, в частности, метанол (МеОН), этанол (EtOH), изопропанол,
при повышенной температуре, предпочтительно, при температуре
кипения с обратным холодильником.
В качестве альтернативы, промежуточное соединение формулы
(IV) можно ввести во взаимодействие с альдегидом формулы (XIV),
и полученный таким образом имин можно циклизовать в присутствии
кислоты Н+Х" формулы (XI) с образованием промежуточного
соединения формулы (XV).
Соединения формулы (1-е):
(1-е)
можно получить с помощью аналогичных реакций, которые описаны на Схеме 3 для промежуточного соединения формулы (XV), но взяв в качестве исходного соединения промежуточное соединение формулы (XVII):
н,с--s
В качестве альтернативы, соединения формулы (1-е) можно получить из промежуточного соединения формулы (XV) . В реакции данного типа группу NH промежуточного соединения формулы (XV)
вначале защищают с помощью аминозащитной группы, как правило, такой как трет-бутоксикарбонил, бензил или тозил, а затем серу окисляют, используя условия проведения реакции, которые описаны для стадии ^окисление 2' на Схеме 3. Наконец, удаляют защиту у защищенной группы NH.
Все исходные вещества коммерчески доступны или же могут быть легко получены специалистами.
Во всех описанных способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной среды и, если необходимо, подвергнуть дальнейшей очистке с помощью обычных известных из области техники методов, таких как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография. В частности, стереоизомеры можно выделить хроматографией, используя хиральную неподвижную фазу, такую как, например, Chiralpak(r) AD (амилоза-3,5-диметилфенилкарбамат) или Chiralpak(r) AS, обе из которых приобретают у компании Daicel Chemical Industries, Ltd. в Японии.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных
соединений по настоящему изобретению могут быть получены с
помощью методов, известных из области техники. Энантиомеры
можно отделить друг от друга путем селективной кристаллизации
их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. В
качестве альтернативы, энантиомеры можно отделить
хроматографическими методами, используя хиральные неподвижные
фазы. Указанные чистые стереоизомерные формы можно также
получить из соответствующих чистых стереоизомерных форм
соответствующих исходных соединений, при условии, что реакция
протекает стереоселективно или стереоспецифично. Если требуется
конкретный стереоизомер, то указанное соединение,
предпочтительно, синтезируют, используя стереоселективные или стереоспецифичные способы получения. В указанных способах успешно применяют хирально чистые исходные вещества. Очевидно, что стереоизомерные формы соединений формулы (I) предполагаются для включения в объем настоящего изобретения.
Хирально чистые формы соединений формулы (I) образуют предпочтительную группу соединений. Указанное связано с тем,
что хирально чистые формы промежуточных соединений и солевые формы наиболее пригодны для получения хирально чистых соединений формулы (I) . Кроме того, энантиомерные смеси промежуточных соединений пригодны для получения соединений формулы (I) с соответствующей конфигурацией.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут обладать активностью против темных гифомицетов, диморфных патогенов, дерматофитов, зигомицетов, гиалоидных гифомицетов, дрожжей и подобных дрожжам организмов.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут обладать активностью против диморфных патогенов, дрожжей и подобных дрожжам организмов.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также фармацевтически приемлемые аддитивные соли и их сольваты могут обладать активностью против плесеней.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а их также фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против широкого круга разнообразных грибков, таких как Candida spp., в частности, Candida albicans, Candida glabratar Candida kruceir Candida parapsilosisr Candida kefyrr Candida tropicalis; spp. Aspergillus, в частности, Aspergillus fumigatusr Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., в частности, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp. r в частности, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitaler Trichophyton soudanense; Fusarium spp., в частности, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., в частности, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., в частности, Rhizopus oryzaer Rhizopus microspores; Malassezia furfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis
spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., в частности, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также
их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут
быть активны против широкого круга разнообразных грибков, таких
как Candida parapsilosis; Aspergillus spp., в частности,
Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus;
Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton
floccosum; Microsporum spp., в частности, Microsporum canis,
Microsporum gypseum; Trichophyton spp., в частности,
Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton
quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum,
Trichophyton violaceum , Trichophyton interdigitale ,
Trichophyton soudanense; Fusarium spp., в частности, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., в частности, Rhizomucor miehei , Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., в частности, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., в частности, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против широкого круга разнообразных грибков, таких как Candida parapsilosis; Aspergillus spp., в частности, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., в частности, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., в частности, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., в частности, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor
spp., в частности, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus;
Mucor circinelloides; Rhizopus spp., в частности, Rhizopus
oryzae, Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces;
Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium
spp., в частности, Scedosporium apiospermum, Scedosporium
prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium
marneffei; Blastoschizomyces; в особенности, Aspergillus spp.,
в частности, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger,
Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton
floccosum; Microsporum spp., в частности, Microsporum canis,
Microsporum gypseum; Trichophyton spp., в частности,
Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton
quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum,
Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale,
Trichophyton soudanense; Fusarium spp., в частности, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., в частности, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., в частности, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., в частности, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против широкого круга разнообразных грибков, таких как Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporiurn spp.;
в частности, Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.;
более конкретно, Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут
быть активны против широкого круга разнообразных грибков, таких как Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Trichophyton spp.; Sporothrix schenckii; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.;
в частности, Aspergillus spp.; Microsporum spp.; Trichophyton spp.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против таких грибков, как Candida parapsilosis; Aspergillus spp., например, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., например, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum;
в частности, Candida parapsilosis; Aspergillus spp., например, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., например, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum;
более конкретно, Aspergillus spp., например, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., например, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также фармацевтически приемлемые аддитивные соли и их сольваты могут быть активны против Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum и Scedosporium prolificans; в частности, Aspergillus fumigatus, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum и Scedosporium prolificans.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против таких грибков, как Candida parapsilosis;
Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Scedosporium spp..
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus r Cryptococcus neoformans , Sporothrix schenckii,. Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytesr Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans;
в частности, Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum и Scedosporium prolificans;
более конкретно, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum и Scedosporium prolificans.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans, Rhizopus oryzae, Rhizomucor miehei, Mucor circinelloides.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против Candida parapsilosis В66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Sporothrix schenckii B62482, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B70554, Trichophyton rubrum B68183, Scedosporium apiospermum IHEM3817, Scedosporium prolificans IHEM21157.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против Candida parapsilosis В66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Sporothrix schenckii B62482, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B70554, Trichophyton rubrum B68183, Scedosporium
apiospermum IHEM3817, Scedosporium prolificans IHEM21157, Rhizopus oryzae IHEM5223, Rhizomucor miehei IHEM13391 и Mucor circinelloides IHEM21105.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против разнообразных грибков, которые инфицируют кожу, волосы и ногти, а также подкожных и системных грибковых патогенов.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против 3 родов дерматофитов: Trichophyton,. Microsporum и Epidermophyton; в частности, против Trichophyton и Microsporum.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против дерматофитов и видов Aspergillus; в частности, дерматофитов и Aspergillus fumigatus; более конкретно, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytesr Trichophyton rubrum и Aspergillus fumigatus; еще более конкретно, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes и Trichophyton rubrum.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против Trichophyton mentagrophytesr Trichophyton rubrum и видов Aspergillus; в частности, Trichophyton mentagrophytesr Trichophyton rubrum и Aspergillus fumigatus.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton rubrum; видов Aspergillus, например, Aspergillus fumigatus; видов Fusarium; видов Mucor; видов Zygomycetes; видов Scedosporium; Microsporum canis; Sporothrix schenckii; Cryptococcus neoformans и Candida parapsilosis.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против дерматофитов.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против Aspergillus fumigatus.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против Microsporum canis, в частности, Microsporum canis В68128.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против Trichophyton rubrum, в частности, Trichophyton rubrum В68183.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против широкого круга разнообразных грибков, таких как один или нескольких вышеуказанных грибков.
Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты являются действенными противогрибковыми средствами, когда их назначают перорально или местно.
Соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны в качестве ингибиторов синтеза эргостерина.
Что касается полезности соединения формулы (I), то предоставлен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от любого из указанных выше заболеваний, или предоставлен способ профилактики для теплокровных животных, включая людей, предотвращающий любое из указанных выше заболеваний. Таким образом, соединения формулы (I) предложены для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, предложено применение соединений формулы (I) для получения лекарственного средства, пригодного для лечения фунгицидных инфекций. Кроме того, соединения формулы (I) предоставлены для применения в лечении фунгицидных инфекций.
Следует понимать, что в данном описании термин "лечение" относится ко всем процессам, среди которых может быть замедление, прерывание, задержка или остановка развития инфекции, но он не обязательно указывает на полное устранение
симптомов.
Настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям и сольватам для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится также к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям и сольватам для лечения или профилактики фунгицидных инфекций; в частности, фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими вышеуказанными грибками.
Настоящее изобретение относится также к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям и сольватам, пригодному для лечения фунгицидных инфекций; в частности, фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими вышеуказанными грибками.
Настоящее изобретение также относится к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям и сольватам для применения в лечении или профилактике фунгицидных инфекций; в частности, фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими вышеуказанными грибками.
Настоящее изобретение относится также к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям и сольватам для применения при лечении фунгицидных инфекций; в частности, фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими вышеуказанными грибками.
Настоящее изобретение относится также к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям и сольватам для применения в лечении
или профилактике фунгицидных инфекций, в частности, в лечении фунгицидных инфекций; в частности, фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими грибками, выбранными из группы, которая включает вышеуказанные грибки.
Настоящее изобретение относится также к соединению по общей формуле (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям и сольватам для применения в лечении или профилактике фунгицидной инфекции; в частности, фунгицидной инфекции, вызываемой одним или несколькими вышеуказанными грибками.
Настоящее изобретение относится также к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям и сольватам для применения в лечении или профилактике фунгицидной инфекции, где фунгицидная инфекция вызвана одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из: Candida spp.; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Malassezia furfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; и Blastoschizomyces;
в частности, где фунгицидная инфекция вызвана одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из: Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei;yi Blastoschizomyces;
еще более конкретно, где фунгицидная инфекция вызвана одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из: Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes,
Trichophyton rubrum и Aspergillus fumigatus.
Новые соединения, приведенные в настоящем изобретении, могут быть пригодны для лечения или профилактики заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из инфекций, вызванных дерматофитами, системных грибковых инфекций и онихомикоза.
Новые соединения, приведенные в настоящем изобретении, могут быть пригодны для лечения или профилактики заболеваний или состояний, таких как, например, инфекции, вызываемые дерматофитами, системные грибковые инфекции и онихомикоз.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерных форм, а также его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных или основно-аддитивных солей и сольватов для получения лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерных форм, а также его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных или основно-аддитивных солей и сольватов для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики, в частности, лечения, фунгицидных инфекций, в частности, фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими вышеуказанными грибками.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены млекопитающим, преимущественно людям, для лечения или профилактики, в частности, лечения, фунгицидных инфекций, в частности, фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими вышеуказанными грибками.
Что касается полезности соединения формулы (I), то предоставлен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от фунгицидных инфекций, или способ профилактики для теплокровных животных, включая людей, страдающих от фунгицидных инфекций, в частности, фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими вышеуказанными грибками.
Указанные способы включают введение, т.е. системное
введение или местное нанесение, предпочтительно, пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы, а также его фармацевтически приемлемой аддитивной соли и сольвата теплокровным животным, включая людей.
Указанные способы включают введение, т.е. системное введение или местное нанесение, предпочтительно, пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) теплокровным животным, включая людей.
Специалисты в области лечения подобных заболеваний могут определить терапевтически эффективное суточное количество по результатам представленных ниже испытаний. Терапевтически эффективное суточное количество может составлять приблизительно от 0, 005 мг/кг до 50 мг/кг, в частности, от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг массы тела, более конкретно, от 0,01 мг/кг до 25 мг/кг массы тела, предпочтительно, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно, от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг массы тела. Количество соединения по настоящему изобретению, которое в данном описании обозначают также как активный ингредиент, требуемое для достижения терапевтического эффекта, будет конечно, изменяться от случая к случаю, например, в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента, и от конкретного расстройства или заболевания, лечение которого проводят.
Способ лечения может также включать введение активного ингредиента по схеме принятия лекарств, предусматривающей от одного до четырех приемов в сутки. В указанных способах лечения соединения по настоящему изобретению перед их введением, предпочтительно, формулируют в фармацевтические составы. Как описано ниже в данном описании, подходящие фармацевтические составы готовят в соответствии с хорошо известными методиками с использованием известных и легкодоступных ингредиентов.
Хотя активные ингредиенты можно вводить отдельно,
предпочтительно из них получают фармацевтические композиции.
В настоящем изобретении предоставлены также композиции для лечения или профилактики фунгицидных инфекций, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Носитель или разбавитель должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного воздействия на реципиента.
Соединения по настоящему изобретению, которые пригодны для лечения или профилактики фунгицидных инфекций, могут быть введены индивидуально или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение фармацевтического состава в виде единичной лекарственной формы, которая содержит соединение формулы (I) и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения формулы (I) и каждого дополнительного терапевтического средства в виде их отдельного фармацевтического дозированного состава. Например, соединение формулы (I) и терапевтическое средство могут быть введены пациенту вместе в единичной перроральной лекарственной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждое средство может быть введено в виде отдельных пероральных дозированных составов.
Что касается полезных фармакологических свойств, то из соединений по настоящему изобретению можно получить составы в виде предназначенных для введения различных фармацевтических форм. Из соединений по настоящему изобретению, в частности, соединений формулы (I), их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной или основно-адитивной соли, их стереохимически изомерной формы или любой их подгруппы или комбинации, могут быть составлены предназначенные для введения различные фармацевтические формы. В качестве подходящих композиций можно привести все композиции, которые обычно используют для системного введения лекарственных средств.
Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения в
качестве активного ингредиента, необязательно в виде аддитивной солевой формы, объединяют в виде однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может быть представлен широкой разновидностью форм в зависимости от требуемой для введения формы препарата. Указанные фармацевтические композиции необходимы в качестве композиции для однократного введения, пригодной, в частности, для перорального введения, для введения ректально, подкожно, для введения путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в пероральной дозированной форме может использоваться любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или же твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, лубриканты, связующие, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости введения, таблетки и капсулы являются наиболее удобными пероральными стандартными дозированными формами, в которых, очевидно, используют твердые фармацевтически приемлемые носители. Для парентеральных композиций носитель, по меньшей мере большая его часть, обычно содержит стерильную воду, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, с целью облегчить растворимость. Могут быть получены, например, растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть получены, например, растворы для инъекций, в которых носитель представляет собой физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), могут быть составлены в масле, с целью обеспечить пролонгированное действие. Подходящими для этой цели маслами являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина с длинноцепочечными жирными кислотами и смеси этих и других
масел. Могут также быть получены суспензии для инъекций, и в этом случае могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые необходимо непосредственно перед применением преобразовать в препараты в жидкой форме. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель необязательно включает средство, облегчающее проникновение, и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно в комбинации с соответствующими добавками любого химического состава в незначительных пропорциях, при этом указанные добавки не оказывают существенного вредного воздействие на кожу. Указанные добавки могут облегчить нанесение на кожу и/или могут помочь при получении требуемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными способами, например, в виде трансдермального пластыря, в виде точечной обработки, в виде мази. Кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли соединений формулы (I), благодаря их более высокой растворимости в воде, по сравнению соответствующими основными или кислотными формами, более пригодны для получения водных композиций.
Композиции для доставки препарата через ноготь имеют форму раствора, и носитель необязательно включает усиливающий проникновение агент, который способствует проникновению противогрибкового средства через кератинизированный слой ногтя. Среда растворителя включает воду, смешанную с совместно используемым растворителем, таким как спирт, содержащий от 2 до б атомов углерода, например, этанол.
Чтобы увеличить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, удобно использовать а-, р- или у_Цикл°Декс'1'РИНЬ1 или их производные, в частности, гидроксиалкилзамещенные циклодекстрины, например, 2-гидроксипропил-р-циклодекстрин или сульфобутил-р-циклодекстрин. Кроме того, растворимость и/или стабильность соединений по настоящему изобретению в фармацевтических композициях могут улучшить совместно используемые растворители, такие как спирты.
Отношение активного ингредиента к циклодекстрину может
изменяться в широких пределах. Например, могут применяться отношения в диапазоне от 1/100 до 100/1. Представляющие интерес отношения активного ингредиента к циклодекстрину меняются в диапазоне от приблизительно 1/10 до 10/1. Представляющие еще больший интерес отношения активного ингредиента к циклодекстрину меняются в диапазоне от приблизительно 1/5 до 5/1.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция, предпочтительно, включает от 0,05 до 99% масс, более предпочтительно, от 0,1 до 70% масс, еще более предпочтительно, от 0,1 до 50% масс, соединения формулы (I), и от 1 до 99,95% масс, более предпочтительно от 30 до 99,9% масс, еще более предпочтительно, от 50 до 99,9% масс, фармацевтически приемлемого носителя, при этом все проценты приведены относительно общей массы композиции.
При получении парентеральных композиций также могут быть
включены другие ингредиенты с тем, чтобы помочь растворимости,
в частности, например, циклодекстрины. Подходящими
циклодекстринами являются а-, р-и у_Цикл°Декс'1'РИНЬ1 или их
эфиры и смешанные эфиры, где одна или несколько гидроксильных
групп ангидроглюкозных фрагментов циклодекстрина замещены Ci_
6алкилом, в частности, метилом, этилом или изопропилом,
например, в случайным образом метилированных р-CD; гидроксиС!-
6алкилом, в частности, гидроксиэтилом, гидроксипропилом или
гидроксибутилом; карбоксиС1-балкилом, в частности,
карбоксиметилом или карбоксиэтилом; Ci-балкилкарбонилом, в
частности, ацетилом. Особый интерес в качестве
комплексообразователей и/или солюбилизаторов представляют (3-CD,
случайным образом метилированный (3 -CD, 2, б-диметил-p-CD, 2-
гидроксиэтил-p-CD, 2-гидроксиэтил-у_СО, 2-гидроксипропил-у_СО и
(2-карбоксиметокси)пропил-p-CD, и в частности, 2-
гидроксипропил-p-CD (2-HP-p-CD).
Термин "смешанный простой эфир" обозначает производные циклодекстринов, в которых по меньшей мере две гидроксильные группы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.
Среднее молярное замещение (M.S.) используют как меру среднего количества молей алкоксильных фрагментов на моль ангидроглюкозы. Средняя степень замещения (D.S.) относится к среднему количеству замещенных гидроксилов на один ангидроглюкозный остаток. Значение M.S. и D.S можно определить различными аналитическими методами, такими как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (МС) и инфракрасная спектроскопия (ИК) . В зависимости от используемой методики, для одного выбранного производного циклодекстрина могут быть получены несколько различные значения. Для величин, полученных методом масс-спектрометрии, M.S., предпочтительно, меняется в диапазоне от 0,125 до 10, a D.S. меняется в диапазоне от 0,125 до 3.
Другие подходящие композиции для перорального или ректального введения включают частицы, представляющие собой твердую дисперсию, содержащую соединение формулы (I) и один или несколько фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.
Термин "твердая дисперсия" определяет систему в твердом
состоянии (в противоположность жидкому или газообразному
состоянию), которая включает по меньшей мере два компонента, в
данном случае, соединение формулы (I) и водорастворимый
полимер, где один компонент более или менее равномерно
диспергирован в другом компоненте или компонентах (в том
случае, когда включены дополнительные фармацевтически
приемлемые для составления рецептуры агенты, в общем случае
известные из области техники, такие как пластификаторы,
консерванты и т.п.). Когда указанная дисперсия компонента
такова, что система полностью химически и физически однородна
или состоит из одной фазы, что определяют методами
термодинамики, то такую твердую дисперсию называют "твердым
раствором". Твердые растворы представляют собой
предпочтительные физические системы, поскольку входящие в их состав компоненты обычно легко биодоступны для организма, в который они вводятся. Это преимущество можно, вероятно, объяснить той легкостью, с которой указанные твердые растворы могут образовывать жидкие растворы при контактировании с жидкой
средой, такой как желудочно-кишечные соки. Легкость растворения можно объяснить, по меньшей мере частично, тем, что энергия, требуемая для растворения компонентов твердого раствора, меньше, чем энергия, требуемая для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.
Термин "твердая дисперсия" также включает дисперсии, которые в целом менее однородны, чем твердые растворы. Подобные дисперсии не полностью химически и физически однородны или включает больше чем одну фазу. Например, термин "твердая дисперсия" также относится к системе, имеющей домены или небольшие области, где аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I) или аморфный, микрокристаллический или кристаллический водорастворимый полимер, или оба указанные вещества, диспергируют более или менее равномерно в другой фазе, включающей водорастворимый полимер, или соединение формулы (I), или твердый раствор, который включает соединение формулы (I) и водорастворимый полимер. Указанные домены представляют собой области в твердой дисперсии, заметно отличающиеся по своим определенным физическим свойствам, имеют малый размер, и равномерно и случайно распределены в твердой дисперсии.
Кроме того, может оказаться удобным готовить составы из противогрибковых соединений по настоящему изобретению в форме наночастиц, на поверхности которых адсорбирован модификатор поверхности в количестве, достаточном для того, чтобы поддерживать эффективную среднюю величину частиц, которая составляет меньше, чем 1000 нм. Как полагают, пригодные для использования поверхностные модификаторы, включают те из них, которые физически прикрепляются к поверхности противогрибкового средства, но химически не связываются с указанным противогрибковым средством.
Подходящие модификаторы поверхности, преимущественно,
выбирают из известных органических или неорганических
фармацевтических эксципиентов. Подобные эксципиенты включают
разнообразные полимеры, низкомолекулярные олигомеры,
натуральные продукты и поверхностно-активные вещества.
Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионогенные и анионные поверхностно-активные вещества.
Еще один представляющий интерес способ получения составов из соединений по настоящему изобретению включает фармацевтическую композицию, при этом противогрибковые средства по настоящему изобретению вводят в гидрофильные полимеры и наносят полученную смесь в виде пленки на множество маленьких шариков, получая таким образом композицию, которую легко приготовить и которая пригодна для получения готовых лекарственных форм для перорального введения.
Указанные шарики включают центральное округленное или сферическое ядро, покровную пленку из гидрофильного полимера и противогрибкового средства и изолирующий слой.
В качестве ядра указанных шариков могут использоваться различные вещества, при условии, что указанные вещества фармацевтически приемлемы и имеют подходящие размеры и твердость. Примерами таких веществ являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные.
Особенно удобно составлять вышеуказанные фармацевтические композиции в виде стандартной лекарственной формы для легкости введения и однородности дозировки.
Стандартная лекарственная форма в данном описании и формуле изобретения относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве дозировок для однократных приемов, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента, которое рассчитано таким образом, чтобы вызвать требуемый терапевтический эффект, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами подобных стандартных лекарственных форм являются таблетки, в том числе таблетки с насечками или покрытые оболочкой таблетки, капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики-саше, облатки, растворы или суспензии для инъекций, дозы, умещающиеся в чайной ложке, дозы, умещающиеся в столовой ложке, и т.п. и раздельные части многократных доз.
Поскольку соединения по настоящему изобретению
потенциально можно вводить перорально, то наиболее удобными являются фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, пригодные для перорального введения.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Экспериментальная часть
Ниже в данном описании термин "DCM" означает дихлорметан;
"ЖХ/МС" означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию;
"ТСХ" означает тонкослойную хроматографию; "DIPE" означает
диизопропиловый эфир; "РЕ" означает петролейный эфир; "TFA"
означает трифторуксусную кислоту; "ВЭЖХ" означает
высокоэффективную жидкостную хроматографию; "r.t." означает
комнатную температуру; "т.пл." означает температуру плавления;
"мин" означает минуту(-ы); "час" означает час(-ы); "EtOAc"
означает этилацетат; "EtOH" означает этанол; "г.т." означает
реакционную(-ые) смесь(-и); "q.s." означает сколько нужно;
"ТГФ" означает тетрагидрофуран; "НОАс" означает уксусную
кислоту; "НОВТ" означает 1-гидрокси-1Н-бензотриазол; "МегЭ"
означает диметилсульфид; "PPTS" означает 4-
метилбензолсульфоновую кислоту, соединение с пиридином (1:1); "DHP" означает дигидропиран; и "EDCI" означает моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,Ы-диметил-1,3-пропандиамина.
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что некоторые из указанных в примерах реакций необходимо проводить в безводных условиях и/или в инертной защитной атмосфере, такой как, например, N2 или аргон.
А. Получение промежуточных соединений
Пример А1
а) Получение промежуточного соединения 1
2-АМИНО-4,б-дихлорбензамид (30 г, 0,15 моль) растворяют в РОС1з (108 г, 0,7 моль) . Раствор перемешивают при 100°С в течение 2 час, а затем выливают на лед. Полученную смесь фильтруют и сушат. Остаток очищают колоночной хроматографией на
силикагеле (элюент: PE/EtOAc 20/1) . Нужные фракции собирают, и растворитель упаривают, получая 10,5 г промежуточного соединения 1 (выход 37,5%).
Ь) Получение промежуточного соединения 2
CI CN
Смесь промежуточного соединения 1 (8,13 г, 0,043 моль) и тетрагидро-2,5-диметоксифурана (6,55 г, 0,049 моль) в НОАс (80 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником до тех пор, пока реакция не закончится (за ходом реакции следят методом ТСХ) . Смесь охлаждают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: DIPE/EtOAc 20/1). Требуемые фракции собирают, и растворитель упаривают, получая 8,2 г промежуточного соединения 2 (выход 80,5%).
с) Получение промежуточного соединения 3
Боран-диметилсульфид (1:1) (3,1 мл 10 М раствора ВН3 в МегЭ, 0,03 моль) добавляют по каплям к смеси промежуточного соединения 2 (6,52 г, 0, 0275 моль) и ТГФ (50 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 час. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор НС1 (6 N) . Смесь снова кипятят с обратным холодильником в течение 3 0 мин, а затем охлаждают до 0°С. Добавляют NaOH (6 N), и высвободившийся амин экстрагируют с помощью EtOAc. Выделенный органический слой сушат (ЫагЭО,}) , фильтруют, и растворитель упаривают. Добавляют НС1 в диоксане (q.s) и снова упаривают. Продукт промывают с помощью DCM. Выход: 6,5 г промежуточного соединения 3 (8 5,5%; .НС1).
Смесь З-хлор-2-фторбензонитрила (25 г, 160,7 ммоль),
пиррола (12,94 г, 192,8 ммоль) и CS2CO3 (62,81 г, 192,8 ммоль) в
ДМФА (150 мл) перемешивают в течение ночи при температуре
100°С. Смесь охлаждают и выливают в ледяную воду. Твердое
вещество отфильтровывают и растворяют в DCM. Раствор сушат
(Na2SC> 4) , фильтруют и упаривают, получая 2 9 г промежуточного
соединения 4 (выход 90,1%).
Ь) Получение промежуточного соединения 5
.HCI
Промежуточное соединение 4 (29 г, 143 ммоль) растворяют в ТГФ (2 00 мл) . К полученному раствору в атмосфере N2 медленно добавляют ЮМ раствор ВНз.МегЭ (15,45 мл, 154,5 ммоль) . Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждают и подкисляют с помощью б N раствора НС1 до рН 1. Далее смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 0 мин. Смесь снова охлаждают и выливают в ледяную воду. Доводят рН полученной смеси до значения 8-9 с помощью NaOH, а затем экстрагируют с помощью EtOAc. Выделенный органический слой сушат (ЫагЭСм) , фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в смеси HCl/диоксан. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток промывают с помощью DCM (50 мл) . Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход: 22 г промежуточного соединения 5 (выход 64,7%; .НС1).
Тетрагидро-2,5-диметоксифуран (49,9 г, 0,378 моль) добавляют к раствору 2-амино-4-хлорбензонитрила (50,0 г, 0,328 моль) в НОАс (300 мл). Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 час, а затем охлаждают. После этого растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM). Содержащие продукт фракции собирают, и растворитель упаривают. Выход: 13 г промежуточного соединения б (выход 98,4%).
Ь) Получение промежуточного соединения 7
i-NH2
QrO .с,
Промежуточное соединение б (33 г, 0,163 моль) растворяют в ТГФ (250 мл) . К полученному раствору в атмосфере N2 медленно добавляют ЮМ раствор ВНз в МегЭ (17,6 мл, 0,176 моль) . Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждают и подкисляют с помощью 6N раствора НС1 до рН 1. Смесь перемешивают и снова кипятят с обратным холодильником в течение 3 0 мин. Смесь охлаждают и выливают в ледяную воду. Доводят рН смеси до 8-9 с помощью NaOH, а затем экстрагируют с помощью EtOAc. Выделенный органический слой сушат (ЫагЭО,}) , фильтруют, и растворитель упаривают. Остаток растворяют в смеси НС1/диоксан. Растворитель из полученного раствора упаривают, а остаток промывают с помощью DCM (50 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход: 23,5 г промежуточного соединения 7 (выход 59,4%; .НС1).
Смесь 3,5-дифторбензамина (129 г, 1,00 моль) и концентрированной НС1 (350 мл) в Н20 (1 л) добавляют к смеси 2,2,2-трихлорацетальдегида (179 г, 1,22 моль) и Na2S04 (1500 г) в Н20 (2 л). Затем добавляют NH20H.HC1 (207 г, 3,00 моль) в Н20 (500 мл), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С. Твердое вещество собирают и растворяют в EtOAc. Полученный раствор сушат (Na2S04) , фильтруют, и растворитель упаривают, получая твердое серое вещество. Выход: 160 г промежуточного соединения 8 (выход 8 0%).
Ь) Получение промежуточного соединения 9
Промежуточное соединение 8 (160 г, 0.8 моль) добавляют порциями к конц. H2S04 (1 л) при температуре 50°С. Раствор нагревают до 100°С в течение 2 час, а затем выливают в ледяную воду (3 л). Осадок (приблизительно 0,8 моль) собирают и растворяют в 1N растворе NaOH (2 л). К полученному раствору при 0°С добавляют Н202 (300 мл) и оставляют на ночь, давая реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Затем смесь фильтруют и к фильтрату добавляют 2N раствор НС1 до тех пор, пока рН не достигнет значения 1. Осадок отфильтровывают и растворяют в EtOAc (2 л) . Раствор сушат (Na2S04) , фильтруют, и растворитель упаривают, получая 120 г промежуточного соединения 9 (выход 83%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Смесь промежуточного соединения 9 (60,0 г, 0,346 моль), тетрагидро-2,5-диметоксифурана (45,7 г, 0,346 моль) и гидрохлорида пиридина (1:1) (40 г, 0,346 моль) в диоксане (50 0 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют, а остаток растворяют в EtOAc (100 мл) . Полученный раствор промывают насыщенным раствором соли и водой. Выделенный органический слой сушат (MgSO,}) , фильтруют, и растворитель упаривают, получая 7 0 г промежуточного соединения 10, которое сразу же используют на следующей стадии реакции. d) Получение промежуточного соединения 11
,NH2
10 М раствор ВН3 в Me2S (40,5 мл, 0,405 моль) добавляют к
NH3.H20 (100 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения 10 (70 г (сырой продукт), приблизительно 0,311 моль), НОВТ (47 г, 0,346 моль) и EDCI (70 г, 0,346 моль) в ДМФА (300 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют, а остаток растворяют в EtOAc. Полученный раствор промывают насыщенным раствором соли и Н20. Выделенный органический слой сушат (MgSO,}) , фильтруют, и растворитель упаривают. Выход: 55 г промежуточного соединения 11, которое сразу же используют на следующей стадии реакции. е) Получение промежуточного соединения 12
смеси промежуточного соединения 11 (45 г, 0,2025 моль) в ТГФ (50 0 мл) . Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение ночи. Затем при охлаждении на бане со льдом добавляют 6N раствор НС1 (10 мл) . Смесь снова кипятят с обратным холодильником в течение 3 0 мин, а затем добавляют твердый NaOH до рН > 9, охлаждая смесь на бане с ледяной водой. Смесь экстрагируют с помощью DCM (2 раза по 300 мл). Выделенный органический слой сушат (MgSO,}) , фильтруют, и растворитель упаривают. Остаток коричневого цвета превращают в соль НС1 (.НС1) с помощью раствора НС1/2-пропанол). Выход: 35 г промежуточного соединения 12 (выход 71%). Пример А5
а) Получение промежуточного соединения 13
Смесь промежуточного соединения 3 (2,8 г, 10,0 ммоль) и 4-(метилтио) бензальдегида (1,8 г, 12,0 ммоль) в EtOH (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Смесь охлаждают и кристаллизуют в течение ночи. Осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым эфиром и сушат в вакууме. Выход: 2,85 г сырого промежуточного соединения 13 (.НС1), которое используют в таком виде на следующей стадии реакции. Если необходимо, продукт можно дополнительно очистить методом ВЭЖХ.
Ь) Получение промежуточного соединения 14
Сырое промежуточное соединение 13 (2,8 г; приблизительно 6,9 ммоль), нейтрализуют с помощью NH3.H2O (10 мл), и смесь
экстрагируют с помощью DCM. Выделенный органический слой сушат (Na2SC> 4) , фильтруют, и растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в DCM (40 мл) и при перемешивании добавляют к этому раствору МпОг (7,2 г, 8 3,1 ммоль) . Реакционную смесь перемешивают в течение 4 8 час при комнатной температуре, а затем фильтруют через диатомовую землю (элюент: PE/EtOAc от 5/1 до 2/1). Требуемые фракции собирают, и растворитель упаривают в вакууме. Выход: 1,60 г промежуточного соединения 14 (выход 62,2%) .
Пример А6
а) Получение промежуточного соединения 15
DHP (7 мл) и PPTS (0,58 г) добавляют к раствору 4-бромбензолэтанола (9,4 г; 0, 0467 моль) в DCM (q.s.) при 25°С. Раствор перемешивают при 25°С в течение 10 час. Смесь промывают водой (3x50 мл), сушат (MgS04) , фильтруют, и растворитель упаривают. Выход: 12,63 г промежуточного соединения 15 (выход 95%) .
Ь) Получение промежуточного соединения 16
Реакцию проводят в безводных условиях.
2 М раствор н-бутиллития в н-гексане (15 мл) добавляют по каплям к раствору промежуточного соединения 15 (8,62 г) в ТГФ (150 мл) при температуре -7 8°С. Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре -78°С. Затем по каплям добавляют ДМФА (7 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 час при температуре -7 8°С. Реакционную смесь объединяют с раствором H4CI и экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают 3 раза насыщенным раствором NaCl, сушат (ЫагЭ04) , фильтруют, и растворитель упаривают. Очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/EtOAc 8/1) . Требуемые фракции собирают, и растворитель упаривают. Выход: 6,57 г промежуточного соединения 16 (выход
2,5-Диметокситетрагидрофуран (180 ммоль) добавляют к смеси 2-амино-4-хлорбензонитрила (164 ммоль) в НОАс (250 мл) . Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 0 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют насыщенный водный раствор ЫаНСОз. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором ЫаНСОз и водой, сушат над безводным ЫагЭ04, фильтруют и упаривают. Получают кристаллы темного цвета. Полученный сырой продукт растворяют в DCM и фильтруют через слой силикагеля. Выход: промежуточное соединение 17 (выход 99%; кристаллическое вещество желтого цвета).
Ь) Получение промежуточного соединения 18
.HCI
Алюминий(III) литий гидрид (2 50 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляют в течение 2 мин к охлажденному льдом раствору промежуточного соединения 17 (114 ммоль) в безводном ТГФ (2 00 мл) . По окончании добавления реакционную смесь перемешивают в течение 1 час. Реакционную смесь добавляют к охлажденному льдом 15%-ому водному раствору тетрагидрата 2,3-дигидросукцината натрия калия (соль Рошеле) при энергичном перемешивании, а затем добавляют EtOAc (300 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют с помощью EtOAc (300 мл) . Объединенные органические слои промывают водой (50 мл) , сушат над безводным ЫагЭ04, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая прозрачное масло желтого цвета.
Полученное масло растворяют в диэтиловом эфире (800 мл), и к полученному раствору добавляют 4М раствор НС1 в диоксане (28,5 мл) . Полученную суспензию фильтруют и промывают диэтиловым эфиром. Остаток на фильтре сушат при температуре 50°С, получая промежуточное соединение 18 (выход 65%; твердое вещество желтого цвета).
Смесь промежуточного соединения 3 (0,552 г, 0,0 02 моль) и 4-ацетилбензальдегида (0,385 г, 0,0026 моль) в EtOH (4 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 час. Затем смесь охлаждают и кристаллизуют в течение ночи. Продукт отфильтровывают, промывают (EtOH) и сушат. Выход: 0,684 г соединения 12 (выход 84,2%) .
Соединение 12 (0,390 г, 0,00096 моль) перемешивают в NH3.H20 (4 мл) . Полученную смесь экстрагируют с помощью DCM (20 мл) . Выделенный органический слой сушат (ЫагЭО,}) и фильтруют. Раствор после фильтрации перемешивают вместе с МпОг (2,5 г, 0,02 8 моль) в течение 4 дней, а затем растворитель удаляют. Продукт сушат в вакууме. Выход: 0,010 г соединения 2 (выход
Смесь промежуточного соединения 5 (1,5 г, 6,17 ммоль) и 4-ацетилбензальдегида (1,0 г, 6,78 ммоль) в EtOH (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Затем смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель упаривают в вакууме. Остаток очищают методом препаративной ВЭЖХ (SEPAX(tm): 21, 2x250 мм; элюент: 10%-40% CH3CN (0,1% TFA)/Н20 (0,1% TFA) ; объемная скорость потока 25 мл/мин; 20 мин) . Требуемые фракции собирают и нейтрализуют насыщенным раствором NaHC03. Смесь экстрагируют с помощью DCM. Выделенный органический слой сушат (Na2S04) , фильтруют, и растворитель упаривают, получая 0, 68 г соединения 31 в виде масла (выход 33%).
Ь) Получение соединения 15
Смесь соединения 32 (0, 68 г, 2,02 ммоль) и МпОг (2,63 г, 3 0, 28 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивают в течение 48 час при комнатной температуре. Затем смесь отфильтровывают через диатомовую землю, и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: PE/EtOAc 10/1) . Требуемые фракции собирают, и растворитель упаривают, получая 0,б г соединения 15 (выход 89%).
Пример ВЗ
4-Ацетилбензальдегид (1,46 г, 9,78 ммоль) добавляют к раствору промежуточного соединения 7 (2,00 г, 8,23 ммоль) в
а) Получение соединения 8
EtOH (15 мл). Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 час, а затем охлаждают. Оставляют на ночь, осадок отфильтровывают и сушат в вакууме, получая сырой продукт. Сырой продукт очищают методом ВЭЖХ
(SEPAX(tm): 21,2x250 мм; элюент: 35%-55% CH3CN (0,1% TFA)/Н20 (0,1% TFA) ; объемная скорость потока 15 мл/мин; 25 мин) . Содержащие продукт фракции собирают, и органический растворитель упаривают. Доводят рН остатка до величины 7 с помощью насыщенного раствора NaHC03. Добавляют DCM (q.s) и органический слой отделяют. Выделенный органический слой сушат (ЫагЭО,}) , фильтруют, и растворитель упаривают. Выход: 2,1 г соединения 8
(выход 68,4%).
Ь) Получение соединения 18
Раствор соединения 8 (2,0 г, 5,9 ммоль) и МпОг (6,1 г, 71,2 ммоль) в DCM (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь отфильтровывают, а фильтрат концентрируют, получая 0,650 г соединения 18 (выход 36,3%).
Пример В4
а) Получение соединения 33
Смесь промежуточного соединения 12 (1,5 г, 6,13 ммоль) и 4-ацетилбензальдегида (1 г, 6,74 ммоль) в EtOH (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 час, а затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, промывают с помощью EtOH (q.s.) и сушат в вакууме, получая сырой продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Сырой продукт очищают методом ВЭЖХ (Synergi(tm): 50x250 мм; элюент: 10%-40% CH3CN (0,1% TFA)/Н20 (0,1% TFA) с расходом 80 мл/мин; 25
мин) . Требуемую фракцию собирают, и растворитель упаривают, получая соль трифторуксусной кислоты. Продукт нейтрализуют насыщенным раствором ЫаНСОз и экстрагируют с помощью DCM. Выделенный органический слой сушат, растворитель упаривают, и остаток превращают в соль с НС1 (1:1) с помощью смеси HCl/диоксан. Выход: 0,7 г соединения 33 (выход 30,5%; .НС1). Ь) Получение соединения 2 4
Соединение 33 (0,6 г, 1,6 ммоль) нейтрализуют с помощью NH3.H20 (10 мл) и экстрагируют с помощью DCM. Выделенный органический слой сушат (ЫагЭ04) , фильтруют, и растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в DCM (20 мл) и к раствору добавляют МпОг (1,67 г, 19,2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 8 час. Затем смесь отфильтровывают через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: PE/EtOAc 15/1). Требуемые фракции собирают, и растворитель упаривают. Выход: 0,37 г соединения 24 (выход 69%; твердое вещество белого цвета).
Пример В5
а) Получение соединения 5
.на
Смесь гидрохлорида 2-хлор-б-(1Н-пирролил-1-
ил)бензолметанамина (1:1) (1,00 г, 0,004 моль; получают по методике, аналогичной методике, которая приведена для промежуточного соединения 3 в Al.c) и 4-ацетилбензальдегида (0,59 г, 0, 004 моль) в EtOH (10 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Смесь кристаллизуют в
течение ночи. Осадок отфильтровывают, промывают 3 раза с помощью EtOH (5 мл) и сушат в вакууме при температуре 8 0°С. Выход: 0,94 г соединения 5 (выход 63%).
Смесь Н20 (25 мл) и Н4ОН (5 мл) добавляют к суспензии DCM (50 мл) и соединения 5 (0, 380 г, 0,97 ммоль) при температуре 25°С. Смесь перемешивают при 25°С в течение 15 мин. Затем слои разделяют. Выделенный органический слой сушат (MgSO,}) , фильтруют, и растворитель упаривают. Остаток перемешивают с DCM (50 мл) и к раствору добавляют МпОг (0,90 г, 0,01 моль). Смесь перемешивают в течение 120 час при 25°С. Смесь фильтруют через диатомовую землю, и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из EtOH. Продукт отфильтровывают и сушат. Выход: 0,25 г соединения 17 (выход 75%). Пример В6
Смесь гидрохлорида 3,5-дихлор-2-(1Н-пиррол-1-ил)бензол-метанамина (1:1) (1,86 г, 0,00 67 моль; получают по методике, аналогичной методике, которая приведена для промежуточного соединения 3 в Al.c) и 4-ацетилбензальдегида (0,992 г, 0,0067 моль) в EtOH (20 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Смесь кристаллизуют в течение ночи. Продукт отфильтровывают, промывают 2 раза с помощью EtOH (10 мл) и сушат в вакууме при температуре 80°С. Выход: 2,4 9 г соединения 14 (выход 91%; .НС1).
О " ^ -С|
Смесь соединения 14 (0,812 г, 0, 002 моль) в DCM (20 мл) промывают с помощью Н20 (30 мл), NH4OH (10 мл) и Н20 (20 мл) . Органический слой сушат (MgS04) и фильтруют. К фильтрату добавляют МпОг (1,8 г, 0,02 моль). Смесь перемешивают в течение 96 час при температуре 25°С, а затем отфильтровывают через диатомовую землю. Фильтрат упаривают, получая 0,24 г соединения 2 6 (выход 33%).
Пример В7
Получение соединения 3 0
Раствор оксона (3,3 г, 5,4 ммоль) в Н20 (10 мл) медленно добавляют к смеси промежуточного соединения 14 (1,0 г, 2,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. Затем смесь перераспределяют между DCM и ЫаНСОз. Органический слой сушат (MgS04) , фильтруют, и растворитель упаривают, получая остаток светло-желтого цвета. Указанный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: PE/EtOAc от 8/1 до 3/1) . Требуемые фракции собирают, а растворитель упаривают в вакууме. Выход: 550 мг соединения 30 (выход 50%). Пример В8
Получение соединения 1
Смесь соединения 5 (0,372 г, 0,001 моль), DCM (20 мл), NH4OH (5 мл) и Н20 (20 мл) перемешивают в течение 15 минут при температуре 25°С. Слои разделяют. Выделенный органический слой промывают с помощью Н20 (20 мл) , сушат (MgSO,}) и отфильтровывают. Фильтрат охлаждают льдом, и к охлажденной реакционной смеси, которую перемешивают при 0°С, в течение 2 часов медленно добавляют ЫаВЩ (0,019 г, 0,0005 моль). Затем добавляют Н20 (30 мл), и продукт экстрагируют с помощью EtOAc. Выделенный органический слой сушат (MgSO,}) , фильтруют, и растворитель упаривают. Остаток очищают методом препаративной ТСХ (элюент: DCM/MeOH 30/1). Выход: 0,18 г соединения 1 (выход 53%) .
Пример В9
Получение соединения 34
.НС1
Смесь промежуточного соединения 3 (0,552 г; 0,0 02 моль) и промежуточного соединения 16 (0,609 г; 0,0026 моль) в EtOH (10 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Затем смесь охлаждают и кристаллизуют в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают и сушат, получая 0,410 г соединения 34 (выход 50%).
Пример В10
Промежуточное соединение 18 преобразуют в форму свободного амина путем щелочной экстракцию в DCM с последующей сушкой над безводным Na2S04. Указанный свободный амин промежуточного соединения 18 (5,55 ммоль) добавляют к смеси промежуточного соединения 16 (4,27 ммоль) в смеси безводного DCM (100 мл), АсОН (1747 ммоль) и избытка безводного Na2S04. Реакционную смесь
перемешивают в течение 5 дней. Затем реакционную смесь добавляют к водному раствору ЫаНСОз (образуется пена) до тех пор, пока реакция не станет щелочной. После экстракции с помощью DCM объединенные органические слои сушат над безводным Na2SC> 4, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ISOLERA 1 - Biotage(r)) (в градиенте от 10% EtOAc в гексане до 100% EtOAc). Требуемые фракции собирают, и растворитель упаривают. Выход: соединение 39 (выход 2,5%).
Следующие соединения получают, используя методики, аналогичные методикам, которые приведены в вышеуказанных примерах. "№ соед." означает номер соединения, "Пример" относится к номеру примера, в котором приведена методика, использованная для синтеза данного соединения. В том случае, если солевая форма не указана, соединение получают в форме свободного основания.
Соединение, где R3 и R4 обозначают атом водорода и для стереизомерного центра которого в таблице 1а или lb не указана конкретная стереохимическая конфигурация, получают в виде рацемической смеси R- и S-энантиомеров.
Таблица 1а
№ соед.
Пример
Солевая форма
7-С1
н3с
7-С1
8-С1
н3с
НС1
8-С1
10-С1
н3с
НС1
В5.а
7-С1
н3с
НС1
В5.а
7-С1
н3с
НВг
ВЗ.а
9-С1
н3с
83. а
или
84. а
7-С1
8-C1
н3с
НС1
ВЗ.а
7-С1
9-C1
н3с
Bl.a
7-С1
9-C1
н3с
НС1
Вб.а
8-С1
10-C1
н3с
НС1
В2.а
10-С1
н3с
В4.а
7-F
9-F
н3с
НС1
7-С1
9-C1
НО-(СН2)2-
НС1
7-С1
НО-(СН2)2-
НС1
8-С1
10-C1
НО-(СН2)2-
НС1
7-С1
8-C1
НО-(СН2)2-
НС1
7-С1
10-C1
НО-(СН2)2-
НС1
В10
9-С1
НО-(СН2)2-
Bl.a
7-F
н3с
НС1
Bl.a
7-С1
10-C1
н3с
НС1
B2.b
10-С1
простая связь
н3с
B5.b
7-C1
простая связь
н3с
ВЗ.Ь
9-C1
простая связь
н3с
ВЗ.Ь
или
Bl.b
7-F
простая связь
н3с
ВЗ.Ь
или
Bl.b
7-C1
8-C1
простая связь
н3с
НС1
Bl.b
7-C1
9-C1
простая связь
н3с
B4.b
7-F
9-F
простая связь
н3с
Bl.b
7-C1
10-C1
простая связь
н3с
B6.b
8-C1
10-C1
простая связь
н3с
7-C1
простая связь
н3с-s-
7-F
простая связь
н3с-s-
7-C1
9-C1
простая связь
н3с-s-
Таблица lb
№ соед.
Пример
Солевая форма
ВЗ.а
7-С1
н3с
В4.а
7-С1
н3с
НС1
В4.а
7-С1
9-С1
н3с
НС1
ВЗ.а
7-С1
9-С1
н3с
В4.Ь
7-С1
простая связь
н3с
В4.Ь
7-С1
простая связь
н3с
B4.b
7-С1
9-C1
простая связь
н3с
7-С1
простая связь
н3с-s-
7-C1
9-C1
простая связь
н3с-s-
объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Используют две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% TFA; подвижная фаза В: CH3CN с 0,05% TFA) . Вначале 90% А и 10% В выдерживают в течение 0,8 мин. Затем в течение 3,7 мин применяют градиент до 20% А и 8 0% В и выдерживают в течение 3 мин. Типичный инжектируемый объем составляет 2 мкл. Устанавливают температуру нагревателя колонок, равной 50°С. (Полярность масс-спектров: положительная). Температуры плавления
Для ряда соединений температуры плавления (т.пл.) определяют с использованием прибора WRS-2A для определения температуры плавления, который приобретен у компании Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd. Температуры плавления измеряют при линейной скорости нагрева в диапазоне 0,2-5,0°С/мин. Приведенные значения представляют собой интервалы температур плавления. Максимальная температура составляет 300°С. Результаты аналитических измерений приведены в таблице 2.
Таблица 2
Время удерживания (Rt) в минутах, пик [М+Н]+ (протонированная молекула), т.пл. (температура плавления в °С) . ("n.d." означает "не определялось"; "dec" означает, что наблюдается разложение).
№ соед.
[М+Н]+
Метод ВЭЖХ
т.пл. (°С)
3.02
339
118.5-121.2
4.33
373
215.3-216.7
3.58
373
n.d.
3.30
337
dec
3.07
337
dec
n.d.
n.d.
n.d.
4.32
355
174.3-176.0
3.44
337
185.4-186.9
3.36
371
253.3-256.1
3.63
371
274.2-274.3
3.70
371
204.8-206.6
3.42
371
dec
№ соед.
[M+H]+
Метод ВЭЖХ
т.пл. (°C)
3.20
405
n.d.
3.29
405
221.2-221.5
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
dec
3.48
373
4.27
339
237.3-239.9
3.61
373
248.7-250.3
3.37
373
244.9-245.5
3.36
373
236.3-237.9
3.52
389
n.d.
3.63
371
259.3-264.5
3.21
335
171.4-171.8
3.24
335
n.d.
3.05
335
252.3-252.6
3.18
335
114.4-115.7
3.07
353
146.2-147.7
3.91
319
215.2-216.0
3.16
369
209.2-212.3
3.62
369
250.2-254.2
3.41
387
192.3-193.4
3.98
337
226.9-230.0
3.49
369
n.d.
3.58
369
183.6-186.7
4.05
371
189.8-191.0
4.00
371
218.5-219.9
3.83
355
92.0-95.0
1H ЯМР
Для ряда соединений спектры 1Н ЯМР регистрируют на спектрометре Bruker DPX-300 или Bruker DPX-400, используя стандартную последовательность импульсов с рабочей частотой 300 МГц и 400 МГц, соответственно, и хлороформ-d (дейтерохлороформ, CDCI3) или ДМСО-de (дейтерированный ДМСО, диметил^б-сульфоксид) в качестве растворителей. Химические сдвиги (5) приведены в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМС), который используют в качестве внутреннего стандарта.
Соединение 1: гЕ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 м.д. 1,30 (д, J=6,4 Гц, ЗН) , 3,52 (д, J=13,5 Гц, 1Н) , 4,22 (д, J=13,5 Гц, 1Н) , 4, 65-4, 76 (м, 2Н) , 5,10 (д, J=4,2 Гц, 1Н) , 5, 34-5, 39 (м, 1Н), 6,11 (т, J=3,2 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=3,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,41-7,48 (м, ЗН).
Соединение 5: гЕ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 м.д. 2,63 (с, ЗН) , 3,88 (ушир.д, J=14,l Гц, 1Н) , 4,59 (д, J=13,8 Гц, 1Н) , 5,39 (с, 1Н) , 5,83 (с, 1Н) , 6,30 (с, 1Н) , 7,44 (с, 1Н) , 7,607,74 (м, ЗН) , 7,92 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 8,06 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 10,58 (ушир.с, 1Н), 10,45 (ушир.с, 1Н).
Соединение 15: гЕ ЯМР (300 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д. 2,60 (с, ЗН) , 4,12 (д, J=10,9 Гц, 1Н) , 4,92 (д, J=11,0 Гц, 1Н) , 6,46 (дд, J=3,8, 2,8 Гц, 1Н), 6,49 (дд, J=3,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,39 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,70 (дд, J=2,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 2Н).
Соединение 16: 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 2,56 (с, ЗН) , 4,14 (ушир.с, 1Н) , 5,47 (ушир.с, 1Н) , 6, 35-6, 49 (м, 2Н), 7,15-7,36 (м, 4Н), 7,41 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н).
Соединение 17: 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 2,63 (с, ЗН) , 4,23 (ушир.с, 1Н) , 5,53 (ушир.с, 1Н) , 6, 33-6, 60 (м, 2Н), 7,28-7,44 (м, 4Н), 7,72-7,90 (м, 2Н), 7,89-8,10 (м, 2Н).
Соединение 18: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 2,64 (с, ЗН) , 4,71 (ушир.с, 2Н) , 6, 49-6, 54 (м, 1Н) , 6,54-6,61 (м, 1Н) , 7,32 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 7,41 (с, 1Н) , 7,45 (с, 1Н) , 7,48 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 7,81 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,98 (д, J=8,0 Гц, 2Н) .
Соединение 19: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 2,65 (д, J=4,7 Гц, ЗН) , 4,16 (ушир.с, 1Н) , 5,51 (ушир.с, 1Н) , 6,46 (с, 2Н) , 7,16 (дд, J=10,6, 8,6 Гц, 1Н) , 7, 28-7, 43 (м, 4Н) , 7,93-8,03 (м, 1Н), 8,17 (дд, J=7,2, 2,4 Гц, 1Н).
Соединение 20: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 2,63 (с, ЗН) , 4,69 (ушир.с, 2Н) , 6, 39-6, 54 (м, 2Н) , 7,09 (т, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7, 30-7, 43 (м, 2Н) , 7,81 (м, J=8,3 Гц, 2Н) , 7,96 (м, J=8,3 Гц, 2Н) .
Соединение 21: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформа/при 0 градусов!) 5 м.д. 2,65 (с, ЗН) , 4,23 (ушир.д, J=ll,4 Гц, 1Н) , 5,60 (ушир.д, J=ll,4 Гц, 1Н) , 6,47-6,51 (м, 2Н) , 7,25 (д, J=8,6 Гц, 1Н) , 7,36 (т, J=2,2 Гц, 1Н) , 7,51 (д, J=8,6 Гц, 1Н) , 7,81 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н).
Соединение 22: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 2,63 (с, ЗН) , 4,17 (ушир.с, 1Н) , 5,50 (ушир.с, 1Н) , 6, 43-6, 56 (м, 2Н) , 7,30 (с, 1Н) , 7,35 (с, 1Н) , 7,42 (с, 1Н) , 7,80 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,96 (д, J=8,0 Гц, 2Н).
Соединение 23: 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 2,65 (д, J=4,7 Гц, ЗН) , 4,13 (ушир.с, 1Н) , 5,45 (ушир.с, 1Н) , 6,47
(м, J=2,3 Гц, 2Н) , 7,17 (дд, J=10,5, 8,7 Гц, 1Н) , 7,30 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7,35 (т, J=2,2 Гц, 1Н) , 7,41 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7, 83-8, 02 (м, 1Н) , 8,16 (дд, J=7,l, 2,4 Гц, 1Н) .
Соединение 24: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 2,64 (с, ЗН) , 4,72 (ушир.с, 2Н) , 6,49 (м, J=2,3 Гц, 2Н) , 6,85 (тд, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н) , 6,96 (д, J=9,0 Гц, 1Н) , 7,35 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,80 (м, J=8,3 Гц, 2Н), 7,96 (м, J=8,3 Гц, 2Н).
Соединение 25: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 2,64 (с, ЗН), 4,11 (д, J=ll,5 Гц, 1Н), 5,52 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 6,356,64 (м, 2Н) , 7, 35-7, 48 (м, 2Н) , 7, 54-7, 68 (м, 1Н) , 7,85-8,09 (м, 4Н).
Соединение 26: гЕ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 м.д. 2,60 (с, ЗН) , 4,10 (д, J=11,0 Гц, 1Н) , 4,94 (д, J=11,0 Гц, 1Н) , 6,456,53 (м, 2Н) , 7,71 (ушир.с, 1Н) , 7, 77-7, 88 (м, 4Н) , 7,99 (д, J=8,1 Гц, 2Н).
Соединение 27: 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 3,06 (с, ЗН) , 4,21 (ушир.с, 1Н) , 5,55 (ушир.с, 1Н) , 6,49 (ушир.с, 2Н) , 7, 28-7, 47 (м, 4Н) , 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,97-8,13 (м, 2Н), 8,29 (ушир.с, 1Н).
Соединение 28: гЕ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 м.д. 3,25 (с, ЗН) , 4,16 (ушир.с, 1Н) , 5,32 (ушир.с, 1Н) , 6,54 (м, J=2,3 Гц, 2Н) , 7, 38-7, 60 (м, ЗН) , 7,79 (т, J=2,2 Гц, 1Н) , 7, 83-7, 93 (м, 2Н), 7,93-8,00 (м, 2Н).
Соединение 29: 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 3,06 (с, ЗН) , 4,81 (ушир.с, 2Н) , 6, 48-6, 57 (м, 2Н) , 7,12 (т, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,19 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 7,38 (тд, J=8,3, 5,8 Гц, 1Н) , 7,45 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 7,90-8,02 (м, 4Н).
Соединение 30: 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 3,06 (с, ЗН) , 4,19 (ушир.с, 1Н) , 5,50 (ушир.с, 1Н) , 6, 38-6, 60 (м, 2Н) , 7,30 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7, 35-7, 40 (м, 1Н) , 7,43 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7, 84-8, 04 (м, 4Н) .
Соединение 31: 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 3,05 (с, ЗН) , 4,17 (ушир.с, 1Н) , 5,49 (ушир.с, 1Н) , 6, 36-6, 58 (м, 2Н) , 7,31 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7, 35-7, 40 (м, 1Н) , 7,42 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,03 (м, J=7,7 Гц, 2Н) , 8,27 (с, 1Н) .
Соединение 34: гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д. 2,75 (т, J=6,8 Гц, 2Н) , 3,61 (т, J=6,8 Гц, 2Н) , 3,81 (д, J=14,3 Гц, 1Н) , 4,53 (д, J=14,l Гц, 1Н) , 4,65 (ушир.с, 1Н) , 5,29 (ушир.с, 1Н) , 5,87 (ушир.с, 1Н) , 6,28 (ушир.с, 1Н) , 7,33 (д, J=7,8 Гц, 2Н) , 7,46 (ушир.с, 1Н) , 7,56 (д, J=7,8 Гц, 2Н) , 7,78 (с, 1Н) , 7,83 (с, 1Н), 9,66 (ушир.с, 1Н), 10,38 (ушир.с, 1Н).
Соединение 35: гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д. 2,76 (т, J=6,8 Гц, 2Н) , 3,62 (т, J=6,9 Гц, 2Н) , 3,84 (д, J=12,5 Гц, 1Н) , 4,53 (д, J=14,l Гц, 1Н) , 4,67 (ушир.с, 1Н) , 5,17 (ушир.с, 1Н) , 5,84 (ушир.с, 1Н) , 6,28 (т, J=3,l Гц, 1Н) , 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,39 (ушир.с, 1Н), 7,56-7,74 (м, 5Н), 10,13 (ушир.с, 1Н), 10,42 (ушир.с, 1Н).
Соединение 36: гЕ ЯМР (300 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д. 2,76 (т, J=6,8 Гц, 2Н) , 3,51-3,69 (м, ЗН) , 4,36 (д, J=13,9 Гц, 1Н) , 4,67 (ушир.с, 1Н) , 5,26 (ушир.с, 1Н) , 5,91 (д, J=3,8 Гц, 1Н) , 6,28 (т, J=3,4 Гц, 1Н), 7,33 (м, J=7,9 Гц, 2Н), 7,38 (дд, J=3,0, 1,5 Гц, 1Н) , 7,63 (м, J=7,9 Гц, 2Н) , 7,78 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 8,06 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 9,77 (ушир.с, 1Н), 10,31 (ушир.с, 1Н).
Соединение 37: гЕ ЯМР (300 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д. 2,76 (т, J=6,8 Гц, 2Н) , 3,62 (т, J=7,0 Гц, 2Н) , 3,88 (д, J=13,9 Гц, 1Н) , 4,58 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 5,25 (ушир.с, 1Н), 5,86 (д, J=3,4 Гц, 1Н) , 6,29 (т, J=3,4 Гц, 1Н) , 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 7,41 (дд, J=2,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,59-7,68 (м, ЗН), 7,96 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 10,15 (ушир.с, 1Н), 10,44 (ушир.с, 1Н).
1Н ЯМР спектр соединения 3 9 регистрируют на спектрометре Bruker Avance III с консолью NanoBay при 400 МГц: (ДМСО-о!б) 5 м.д. 2,71 (т, J=8 Гц, 2Н) , 3,48 (с, 1Н) , 3,57 (дт, J=8 Гц, 4 Гц, 2Н) , 3,86 (д, J=12 Гц, 1Н) , 4,65 (т, J=4 Гц, 1Н) , 4,71 (с, 1Н) , 5,36 (м, 1Н) , 6,10 (т, J=4 Гц, 1Н) , 7,16 (д, J=8 Гц, 2Н) , 7,17 (м, 1Н) , 7,33 (д, J=8 Гц, 2Н) , 7,39 (дд, J=8 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=2 Гц, 1Н).
Р. Фармакологические примеры
Пример D.1: Определение противогрибковой активности в условиях in vitro
Стандартные исследования восприимчивости проводят на 9 6-луночных планшетах (с U-образным дном, изготовитель - Greiner
Bio-One). Серийные разбавления (2-кратные или 4-кратные
разбавления) 20 мМ маточных растворов соединений проводят с
использованием 10 0% ДМСО с последующим промежуточной стадией
разбавления водой. Указанные серийные разведения (10 мкл) затем
наносят в виде пятен на тестовые планшеты, которые можно
хранить в темноте при 4°С в течение максимум 2 недель. Включают
соответствующий широкий диапазон доз с максимальной тестируемой
концентрацией 64 мкМ. Культуральную среду RPMI-1640 дополняют
L-глутамином, 2% глюкозы и используют 3-(N-
морфолино)пропансульфоновую кислоту (MOPS) в качестве буферной добавки для создания рН 7,0±0,1.
Различная виды грибков/изолятов (Таблица За) сохраняют
путем замораживания и разбавляют 1/1000 в среде непосредственно
перед использованием. Затем в каждую лунку добавляют
стандартную посевную культуру объемом 200 мкл, содержащую 103
колониеобразующих единиц (cfu). На каждый планшет добавляют
положительный контроль (100% рост = грибковая культура без
противогрибкового агента) и отрицательный контроль (0% рост =
среда RPMI-MOPS). Оптимальное инкубационное время и температура
зависят от видов грибков и варьируют от 24 часов для дрожжей
(37°С) до одной недели или больше для дерматофитов (27°С).
Ингибирование роста грибков определяют после добавления в
каждую лунку 10 мкл 0,005% (масс./об.) резазурина (Sigma
Aldrich), основываясь на том принципе, что живые клетки
превращают нефлуоресцентный синий резазурин в розовый и
флуоресцентный резоруфин, что позволяет провести
флуорометрическое считывание (Аех 550 нм и Ает 590 нм) после дополнительного инкубационного периода (время 'resa', указанное в таблице За). Результаты приведены в таблице ЗЬ в виде значений pICso-
Инкубационные условия для различных видов грибков. Время 'resa' означает дополнительное время инкубирования после добавления резазурина в систему
Виды
Температура (°C)
Время
Время 'resa'
Microsporum canis
9 дней
24 час
Trichophyton mentagrophytes
7 дней
24 час
Trichophyton rubrum
7 дней
24 час
Scedosporium apiospermum
48 час
17 час
Scedosporium prolificans
48 час
17 час
Sporothrix schenckii
4 дня
24 час
Aspergillus fumigatus
48 час
17 час
Candida parapsilosis
24 час
4 час
Cryptococcus neoformans
24 час
4 час
Rhizopus oryzae
24 час
6 час
Rhizomucor miehei
48 час
17 час
Mucor circinelloides
48 час
17 час
Таблица ЗЬ
Активность тестируемых соединений in vitro ('n.d.' означает "не определялось"; 'Inf.' означает "инфекция"; приведенные значения представляют собой величины р!С50)
Inf. 'A': Sporothrix schenkii В62482
Inf. ' G': Trichophyton mentagrophytes B70554
Inf. 'B' Microsporum canis B68128 Inf. 'H': Scedosporium apiospermum
IHEM3817
Inf. 'C: Trichophyton rubrum B68183
Inf. 'I': Scedosporium prolificans IHEM21157
Inf. 'D': Candida parapsilosis B66126
Inf. 'J': Rhizopus oryzae IHEM5223
Inf. 'E': Aspergillus fumigatus B42928
Inf. 'K': Rhizomucor miehei IHEMI13391
4.8
<4.2
4.5
<4.2
4.4
5.0
4.4
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
<4.2
5.7
5.1
<4.2
<4.2
4.7
4.7
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
Значения pICso для Inf. 'L' определяют для соединений 15, 16, 18, 19, 20, 22, 24 и 28 и составляют <4,2.
Пример Р.2: Анализ метаболической активности в печени Препараты печени (микросомальные фракции) получают от компании BD Gentest (San Jose, Са, US) . Метаболическую стабильность оценивают, используя следующие условия проведения анализа. Все инкубации проводят, встряхивая реакционные смеси
(250 мкл), содержащие 1 мг препарата микросомального белка/мл,
NADPH-генерирующую систему ("NADPH" означает р-
никотинамидадениндинуклеотидфосфат, восстановленный) (0,1 мМ NADP, 5,0 мМ МдС1г, 1,65 мМ глюкозо-б-фосфата и 0,125 единиц глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы) и 0,5 М Na-K-фосфатного буфера
(7,4) . Смесь предварительно инкубируют при температуре 37°С в течение 5 мин, и ферментативную реакцию начинают прибавлением 5 мкМ испытуемого соединения. После 0 (контроль) и 15 мин реакции прерывают, добавляя ДМСО (500 мкл) . Выпавшее в осадок вещество удаляют центрифугированием с ускорением 1200 g в течение 10 мин. Жидкость над осадком анализируют методом ЖХ-МС/МС на масс-спектрометре ThermoFinnigan LCQ Deca ХР с ионной ловушкой, оборудованном источником химической ионизации при атмосферном давлении. Вычисляют % оставшегося соединения, как описано Kantharaj et al. 2003 ((Kantharaj E., Tuytelaars A, Proost PEA, Ongel Z, van Assouw HP & Gilissen RAHJ (2003) Simultaneous measurement of drug metabolic stability and identification of metabolites using ion-trap mass spectrometry, Rapid Commun. Mass Spectrom, vol. 17, 2661-2668), a % подвергшегося метаболизму соединения рассчитывают по следующему уравнению: % подвергшегося метаболизму соединения = 100% - % сохранившегося соединения. Результаты представлены в Таблице 4.
% соединения, подвергнувшегося метаболизму при использовании микросом печени человека (hLM), микросом печени мыши (mLM) и микросом печени морской свинки (gpLM)
соединения
подвергнувшегося ме т а б олизму
подвергнувшегося ме т а б олизму
подвергнувшегося ме т а б олизму
соединения Met hLM
соединения Met mLM
соединения Met gpLM
100
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
Пример D.3: Анализ на связывание белком плазмы Используют свежеприготовленную плазму, которую получают центрифугированием крови морской свинки в течение 10 мин с ускорением 190 0 g в трубках, покрытых с помощью K3-EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота). Связывание соединений белком плазмы оценивают для концентрации 5 мкМ, как описано Van Liemp et al. 2010 (Van Liemp S, Morrison D, Sysmans L, Nelis P & Mortishire-Smith R (2010). Development and Validation of a Higher-Throughput Equilibrium Dialysis Assay for Plasma Protein Binding. Journal of the Association for Laboratory Automation,
2010, в печати), используя устройство для проведения быстрого равновесного диализа (RED). Если кратко, то плазму морской свинки смешивают с 5 мкМ тестируемых соединений, а затем проводят RED. Равновесие достигается после 4 часов инкубирования при температуре 37°С. Концентрации соединений в буферной и плазменной камере устройства измеряют методом ЖХ-МС/МС. Для соединения 15 связанная фракция составляет 98,48%. Пример Р.4: Исследования ингибирования цитохрома Р4 50 Методика А: Результаты для цитохрома Р450 (% ингибирования) с использованием кДНК-экспрессированных белков
Все анализы на основе флуорогенных свойств проводят на 9 6-луночных планшетах Black Costar в соответствии с указаниями Crespi et al. 1997 с небольшими модификациями (Crespi CL, Miller VP & Penman BW (1997). Microtiter plate assays for inhibition of human, drug-metabolizing cytochromes P450. Anal. Biochem. Vol. 248, 1898-1900). Условия анализа приведены в Таблице 5а. Для цитохрома Р4 50 3 А4 используют три различных флюорогенного субстрата. Каждая реакционная смесь включает соответствующую концентрацию фермента, NAPPH-генерирующую систему ("NAPPH" означает р-никотинамидадениндинуклеотидфосфат, восстановленный), субстрат в натриево-калиевом буфере (рН 7,4). Для каждой партии цитохрома Р450 определяют уравнение ферментативной кинетики Михаэлиса-Ментена, используя 11 концентраций.
Для определения величин IC50 или % ингибирования при концентрации флуорогенного субстрата 10 мкМ, готовят маточные 5 мМ растворы ингибитора в диметилсульфоксиде (ДМСО). Затем дальнейшие разбавления проводят в ацетонитриле. Конечная концентрация органического растворителя, которая вызывает менее чем 10%-ное ингибирование, составляет 2% (об./об.). Соединения серийно разбавляют, получая конечные концентрации в диапазоне от 1 нм до 10 мкМ. Реакционные смеси, при этом 1 мкл буфера заменяют раствором соединения, предварительно нагревают в течение 5 минут до 37°С, и реакцию инициируют добавлением р-никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NAPP+). Реакции прерывают, добавляя ингибитор, и флюоресценцию измеряют, используя
Fluoroscan (Labsystems, Brussel, Бельгия).
В таблице 5а используют следующие сокращения: З-циано-7-
этоксикумарин (СЕС), 7-метокси-4-трифторметилкумарин (MFC), 3-
[2-(N,Ы-диэтил-Ы-метиламино)этил]-7-метокси-4-метилкумарин
(АММС), 7-бензилокситрифторметилкумарин (BFC), 7-
бензилоксихинолин (BQ) и дибензилфлуоресцеин (DBF).
Результаты для цитохрома Р450 (% ингибирования) с использованием кДНК-экспрессированных белков при 10 мкМ -сравнение данной заявки на изобретение с известными из уровня
техники результатами
hCYP3A4_
BFC_ Pet Inh
hCYP3A4_
BQ_ Pet Inh
hCYP3A4_
DBF_ Pet Inh
hCYP2C9_
MFC_ Pet Inh
hCYP2D6_
AMMC_ Pet Inh
HcyplA2_
CEC_ Pet Inh
Соединение 5 по настоящему изобретению
Хлористоводородная соль соединения 2 из WO 02/34752
Соединение 18 по настоящему изобретению
Соединение 23 из WO 02/34752
\ f/ ^
\ // V_
о \=/
Соединение 17 по настоящему изобретению
\ // ^\
\ // V_
Соединение 22
из WO 02/34752
о \=/
Соединение 2 8 по настоящему изобретению
Методика В: Исследования ингибирования цитохрома Р450 микросомами печени человека
Определяют также потенциал ингибирования CYP450 для соединения 18 с использованием микросом печени человека против цитохрома 1А2 и 2D6.
Тестируемые соединения (ТС) инкубируют в диапазоне концентраций (от 0 до 30 мМ) с микросомами печени человека и отдельными маркерными субстратами (резоруфин для CYP1A2 и декстрометорфан для CYP2D6), с целью оценить значения IC50 для ингибирования маркерного субстрата под действием тестируемого соединения. Тестируемые соединения растворяют в растворителе в условиях А (0,15% ДМСО + 0,46% ацетонитрила) или условиях В (0,3 0% ДМСО + 0,68% ацетонитрила). Анализы проводят в 0,1 М фосфатном буфере (рН 7,4), содержащем 1,0 мг/мл микросом печени человека (BD Gentest) и маркерный субстрат (либо резоруфин,
либо декстрометорфан), с диапазоном концентраций тестируемых соединений (от 0 до 30 мМ) для общего объема 250 микролитров. После 10 мин предварительного инкубирования при температуре 37°С реакцию инициируют добавлением NADPH с конечной концентрацией 1,0 мМ. После инкубирования в течение 10 мин при 37° С реакцию прерывают, добавив 2 объема охлажденного ДМСО. Образцы центрифугируют в течение 10 минут при температуре 4°С со скоростью вращения 4 000 об/мин, и анализируют надосадочную жидкость. Анализ для CYP1A2 с резоруфином проводят флуоресцентным методом, в то время как потенциал ингибирования CY2D6 оценивают, используя детектирование с помощью ЖХ-МС.
Невозможно построить IC50 кривые для определения значений IC50 для соединения 18, поскольку % ингибирования для двух цитохромов Р450 (1А2 и 2D6) слабый: для CYP1A2, при использовании условий растворителя А ингибирование составляет 20-25% при 30 мкМ; а при использовании условий растворителя В ингибирование составляет 25-35% при 30 мкМ. Для CYP2D6 при использовании условия растворителя В ингибирование составляет 40-45% при 30 мкМ.
Методика С: Исследования ингибирования набора цитохромов Р450 микросомами печени человека
Тестируемые соединения (ТС) инкубируют в диапазоне концентраций (от 0 до 30 мМ) с микросомами печени человека и отдельными маркерными субстратами для каждого из шести цитохромов Р450, чтобы оценить значения IC50 для ингибирования маркерного субстрата тестируемым соединением.
Маркерные субстраты и конечные концентрации при проведении анализов с соответствующими внутренними стандартами приведены в таблице ба.
Анализы проводят в 0,1 М фосфатном буфере (рН 7,4), содержащем 0,2 мг/мл микросом печени человека (BD Gentest) и смесь маркерных субстратов, состоящую из: фенацетина, толбутамида, S-мефенитоина, декстрометорфана, амодиаквина и мидазолама (таблица ба) , и диапазон концентраций тестируемых соединений (от 0 до 3 0 мМ) для общего объема 100 микролитров. После 10 мин предварительного инкубирования при температуре
37°С реакцию инициируют добавлением NADPH с конечной концентрацией 1,0 мМ. Конечная концентрация органического растворителя в инкубации составляет 0,15% ДМСО и 0,8% ацетонитрила. После инкубирования в течение 10 мин при 37°С реакцию прерывают, добавив 1,6 объема охлажденного раствора для прерывания реакции, содержащего ДМСО и внутренние стандарты (таблица ба). Образцы центрифугируют в течение 10 мин при температуре 4°С со скоростью вращения 4000 об/мин, и 60 микролитров надосадочной жидкости разбавляют 180 микролитрами воды. Каждый образец инжектируют в систему сверхэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии для одновременного измерения метаболитов маркерного субстрата и связанных с ними дейтерированных внутренних стандартов. Процент ингибирования рассчитывают в соответствии с уравнением:
% ингибирования = (1-Ri/R)* 100, где Ri и R обозначают отношения площадей пиков метаболита и стандарта в присутствии и в отсутствие ингибитора, соответственно. Значения процента ингибирования наносят на график против логарифма концентрации преобразованного тестируемого соединения, и после подбора аппроксимирующей кривой определяют значение IC50.
Таблица 6а
Маркерный субстрат и внутренние стандарты для исследования ингибирования набора цитохромов Р450 микросомами печени
человека
Цитохром Р450
Маркерный субстрат
Концентрация маркерного субстрата (мкМ)
Внутренний стандарт
1А2
Фенацетин
Ацетаминофен-Б4
2С8
Амодиаквин
дезэтиламодиаквин-D4
2С9
Толбутамид
100
Гидрокситолбутамид-D9
Представлены значения pICso - сравнение данной заявки на изобретение с известными из уровня техники результатами
1А2 Phen
2С8 Amod
2C9Tolbut
2C19_S-Meph
2D6 Dextro
3A4 mido
<5, 0
<5, 0
<5, 0
<5, 0
<5, 0
<5, 0
<5, 0
<5, 0
<5, 0
5, 8
<5, 0
<5, 0
<5, 0
<5, 0
<5, 0
<5, 0
5, 12
определено
.HCI
Соединение 5 по настоящему изобретению
<5, О
5,1
5,5
5,5
5,5
5,1
.HCI
Хлористоводородная соль соединения 2 из W0 02/34752
<5, 0
<5, 0
5, 0
б, 0
5,5
5,2
.НВг
Соединение б по настоящему изобретению
<5, 0
5,1
5, б
5,9
5,7
5,3
Соединение 1 по настоящему изобретению
<5, 0
<5, 0
<5, 0
5,29
<5, 0
<5, 0
.НВг
Соединение 2 из WO 02/34752
<5, 0
<5, 0
5,1
6,1
5,7
<5, 0
<5, 0
5,1
5, 8
6, 8
5,5
5, б
<5, 0
<5, 0
5,2
5,9
5,7
5, б
<5, 0
5,1
5,2
5,5
5,1
5, 0
<5, 0
<5, 0
5, 0
б, 5
5,4
5,2
Пример Р.5: Расчетное значение логарифма коэффициента перераспределения в системе октанол/вода (ClogP)
Расчетное значение логарифма коэффициента
перераспределения в системе октанол/вода получают, используя программное обеспечение Bio-Loom (BioByte).
Е. Пример композиции
"Активный ингредиент", который используется во всех данных примерах, относится к соединению формулы (I), включая любую его стереохимически изомерную форму, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват; в частности, любое из приведенных в примерах соединений.
Пример Е1: Раствор для инъекции
1,8 г метил 4-гидроксибензоата и 0,2 г гидроксида натрия растворяют в приблизительно 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до приблизительно 50°С к полученному раствору при перемешивании добавляют 0,05 г пропиленгликоля и 4 г
активного ингредиента. Раствор охлаждают до комнатной температуры и дополняют водой для инъекций в достаточном количестве до объема 1 л, получая раствор, содержащий 4 мг/мл активного ингредиента. Раствор стерилизуют фильтрованием и помещают в стерильный контейнер.
Пример Е2: Композиция для доставки препарата через ноготь
0,144 г КН2Р04, 9 г NaCl, 0, 528 г Na2HP04.2H20 добавляют к 8 00 мл Н20 и смесь перемешивают. Доводят рН до 7,4 с помощью NaOH и добавляют 500 мг ЫаЫз. Добавляют этанол (42 об./об. %) и доводят рН до 2,3 с помощью НС1.
Добавляют 15 мг активного ингредиента к 2,25 мл смеси PBS (забуференный фосфатом солевой раствор)/этанол (42%; рН 2,3) и смесь перемешивают и обрабатывают ультразвуком. Добавляют 0,25 мл смеси PBS/этанол (42%; рН 2,3), и смесь дополнительно перемешивают и обрабатывают ультразвуком до тех пор, пока активный ингредиент не растворится, получая требуемую композицию для доставки препарата через ноготь.
Пример ЕЗ: Капли для перорального приема
500 г активного ингредиента растворяют в 0,5 л раствора гидроксида натрия и 1,5 л полиэтиленгликоля при температуре 60-80°С. После охлаждения до 30-40°С к полученному раствору добавляют 35 л полиэтиленгликоля, и смесь хорошо перемешивают. Затем добавляют раствор 1750 г натриевого производного сахарина в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляют 2,5 л ароматизатора какао и достаточное количество полиэтиленгликоля до объема 50 л, получая раствор капель для перорального приема, содержащий 10 мг/мл активного ингредиента. Полученным раствором заполняют подходящие емкости.
Пример Е4: Капсулы
Энергично смешивают 2 0 г активного ингредиента, б г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния. Полученной смесью затем заполняют 1000 подходящих капсул из твердого желатина, каждая из которых содержит 2 0 мг активного ингредиента.
Пример Е5: Таблетки, покрытые оболочкой Получение сердцевины таблетки
Смесь 100 г активного ингредиента, 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно смешивают и затем увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в приблизительно 2 00 мл воды. Влажную смесь порошков просеивают, сушат и снова просеивают. Затем к полученной смеси добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Массу хорошо перемешивают и прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая их которых содержит 10 мг активного ингредиента.
Покрытие
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 7 5 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 7 5 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавляют 10 г полиэтиленгликоля и растворяют в 7 5 мл дихлорметана. Полученный раствор добавляют к ранее полученному раствору, а затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя, и всю смесь тщательно гомогенизуют. Сердцевины таблеток покрывают полученной таким образом смесью в устройстве для нанесения покрытия.
Пример Е6: 2% крем
Стеариловый спирт (75 мг), цетиловый спирт (20 мг), моностеарат сорбитана (20 мг) и изопропилмиристат (10 мг) помещают в реактор, снабженный нагревательной рубашкой с двойными стенками, и нагревают до тех пор, пока смесь полностью не расплавится. Используя гомогенизатор для жидкостей, указанную смесь добавляют к отдельно приготовленной смеси очищенной воды, пропиленгликоля (2 00 мг) и полисорбата 60 (15 мг), температура которой равна 70-75°С. Непрерывно перемешивая, дают полученной смеси охладиться до температуры ниже 25 °С. Добавляют раствор активного ингредиента (20 мг), полисорбата 8 0 (1 мг) и достаточного количества очищенной воды до 1 л, и к полученной эмульсии, непрерывно перемешивая, добавляют раствор безводного сульфита натрия (2 мг) в очищенной воде. Крем
гомогенизуют и заполняют им подходящие тюбики. Пример Е7: 2% крем
Смесь активного ингредиента (2 г), фосфатидилхолина (20
г), холестерина (5 г) и этилового спирта (10 г) перемешивают и
нагревают при температуре 55-бО°С до полного растворения, а
затем полученный раствор добавляют при перемешивании к раствору
метилпарабена (0,2 г), пропилпарабена (0,02 г), динатриевой
соли ЭДТК (0,15 г) и хлорида натрия (0,3 г) в очищенной воде
(до 100 г) и гомогенизуют. Добавляют раствор
гидроксипропилметилцеллюлозы (1,5 г) в очищенной воде, и смешивание продолжают до тех пор, пока набухание не закончится.
или его стереоизомерная форма, где
R1 обозначает атом водорода, атом галогена, С^алкил или С1-4алкилокси;
R2 обозначает атом водорода или атом галогена, R3 и R4 обозначают атом водорода;
или R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь;
R5 обозначает С^алкилкарбонил, С^алкилсульфонил, Ci_ 4алкилсульфинил или С1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом;
R6 обозначает атом водорода или атом галогена,
и его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
2. Соединение по п.1, где
R1 обозначает атом водорода, атом галогена, С^алкил или С^алкилокси;
R2 обозначает атом водорода или атом галогена, R3 и R4 обозначают атом водорода;
или R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь;
R5 обозначает С^алкилкарбонил, С^алкилсульфонил или Ci-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом;
R6 обозначает атом водорода или атом галогена;
и его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
3. Соединение по п.1, где
R1 обозначает атом хлора или фтора; R2 обозначает атом водорода, хлора или фтора; R5 обозначает метилкарбонил, метилсульфонил или 1-гидроксиэтил;
R6 обозначает атом водорода или фтора.
4. Соединение по п.1, где
R5 обозначает С^алкилкарбонил.
5. Соединение по п.1, где
R1 обозначает атом галогена.
6. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (1-х) или (1-у):
7. Соединение по любому из пп.1-6, где
R3 и R4, взятые вместе, образуют простую связь.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7.
9. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства.
10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения или профилактики фунгицидной инфекции.
11. Применение по п.10, где фунгицидная инфекция вызвана одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из: Candida spp.; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Malassezia furfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces.
12. Применение по п.10, где фунгицидная инфекция вызвана одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из: Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor
10.
spp. ; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Acremonium spp. ; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces.
13. Применение по п.10, где фунгицидная инфекция вызвана одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum и Aspergillus fumigatus.
По доверенности
1мин. Затем в течение 4 мин применяют градиент до 4 0% А и 60% В и выдерживают в течение 2,5 мин. Типичный инжектируемый объем составляет 2 мкл. Устанавливают температуру нагревателя колонок, равной 50°С. (Полярность масс-спектров: положительная).
ЖХ/МС методика 2
В дополнение к общей методике: ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляют на колонке YMC-Pack ODS-AQ, 50x2,0 мм 5 мкм с
(19)
(19)
(19)
(19)
Схема 3
Схема 3
Схема 3
Схема 3
Схема 3
Пример А2
а) Получение промежуточного соединения 4
Пример А2
а) Получение промежуточного соединения 4
Пример A3
а) Получение промежуточного соединения б
Пример A3
а) Получение промежуточного соединения б
Пример А4
а) Получение промежуточного соединения 8
Пример А4
а) Получение промежуточного соединения 8
с) Получение промежуточного соединения 10
с) Получение промежуточного соединения 10
с) Получение промежуточного соединения 10
с) Получение промежуточного соединения 10
с) Получение промежуточного соединения 10
с) Получение промежуточного соединения 10
94%) .
Пример А7
а) Получение промежуточного соединения 17
94%) .
Пример А7
а) Получение промежуточного соединения 17
94%) .
Пример А7
а) Получение промежуточного соединения 17
Пример В2
а) Получение соединения 32
Пример В2
а) Получение соединения 32
b) Получение соединения 2 6
b) Получение соединения 2 6
b) Получение соединения 2 6
Таблица За
Таблица За
Таблица За
Таблица За
Таблица За
Таблица 4
Таблица 5a
Таблица 5a
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 5с
Таблица 7
1. Соединение формулы (I) :