[**]

Настоящее изобретение представляет соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль, где R ¹ , R ² , R ³ , А ¹ , X, X ¹ , s и n определены в описании. Изобретение также касается способа получения соединений по изобретению и их терапевтического применения. Настоящее изобретение также представляет фармацевтическую композицию соединений изобретения и комбинацию фармакологически активных агентов и соединения по изобретению.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение представляет соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль, где R ¹ , R ² , R ³ , А ¹ , X, X ¹ , s и n определены в описании. Изобретение также касается способа получения соединений по изобретению и их терапевтического применения. Настоящее изобретение также представляет фармацевтическую композицию соединений изобретения и комбинацию фармакологически активных агентов и соединения по изобретению.

---

Евразийское (21) 201390723 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07C235/70 (2006.01)
20130930 A61K31/192 (2006.01)
A61K31/216 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки A61P 9/08 (1970.01)
2011.11.14
(54) АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БИСФЕНИЛПЕНТАНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ NEP
(31) 61/414,163
(32) 2010.11.16
(33) US
(86) PCT/EP2011/070080
(87) WO 2012/065956 2012.05.24
(71) Заявитель: НОВАРТИС АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Коппола Гари Марк, Карки Раджешри Ганеш, Каванами Тосио (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1, R2, R3, А1, X, X1, s и n определены в описании. Изобретение также касается способа получения соединений по изобретению и их терапевтического применения. Настоящее изобретение также представляет фармацевтическую композицию соединений изобретения и комбинацию фармакологически активных агентов и соединения по изобретению.
2420-195229ЕА/032 АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БИСФЕНИЛПЕНТАНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ NEP Описание УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Эндогенные атриальные натрийуретические пептиды (ANP),
также называемые атриальными натрийуретическими факторами
(ANF), обладают мочегонными, натрийуретическими и
вазорелаксантными функциями у млекопитающих. Природные пептиды ANF являются метаболически инактивированными, в частности, деградирующим ферментом, который, как считается, соответствует ферменту нейтральной эндопептидазе (NEP) ЕС 3.4.24.11, также ответственному, например, за метаболическую инактивацию энкефалинов.
Нейтральная эндопептидаза (ЕС 3.4.24.11; энкефалиназа; атриопептидаза; NEP), представляет собой цинксодержащую металлопротеазу, которая расщепляет множество пептидных субстратов со стороны амина гидрофобных остатков [см. Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)] . Субстраты для этого фермента включают, но без ограничений, атриальный натрийуретический пептид (ANP, также известный как ANF), натрийуретический пептид мозга (BNP), met- и leu-энкефалин, брадикинин, нейрокинин А, эндотелии-1 и вещество P. ANP представляет собой мощный вазорелаксантный и натрийуретический агент [см. J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001)] . Инфузия ANP здоровым субъектам приводит к воспроизводимому, значительному натрийурезу и диурезу, включая увеличение выделения натриевой фракции, увеличению выхода мочи и скорости клубочковой фильтрации [см. J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)]. Однако ANP имеет короткое время полужизни в циркуляции, и NEP в мембранах почечной коры, как было обнаружено, является главным ферментом, ответственным за деградацию этого пептида [см. Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)]. Таким образом, ингибиторы NEP (ингибиторы нейтральной эндопептидазы, NEPi) должны увеличить плазменные уровни ANP и, следовательно, как ожидается, вызовут натрийуретические и мочегонные эффекты.
Этот фермент вовлечен в деструкцию нескольких биологически активных олигопептидов, расщепляя пептидные связи со стороны амина аминокислот гидрофобных остатков. Метаболизируемые пептиды включают атриальные натрийуретические пептиды (ANP), бомбезин, брадикинин, пептид, связанный с геном кальцитонина, эндотелины, энкефалины, нейротензин, вещество Р и вазоактивный кишечный пептид. У некоторых из этих пептидов имеются мощные вазодилататорные и нейрогормональные функции, диуретическая и натрийуретическая активность или эффекты промежуточного действия.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить новые соединения, которые полезны в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы, например в качестве ингибиторов ANF-деградирующего фермента у млекопитающих, чтобы продлить и усилить диуретические, натрийуретические и вазодилататорные свойства ANF у млекопитающих путем ингибирования его деградации до менее активных метаболитов. Таким образом, соединения по изобретению особенно полезны для лечения состояний и заболеваний, чувствительных к ингибированию нейтральной эндопептидазы (NEP) ЕС 3.4.24.11.
Соединения по изобретению имеют повышенную ингибиторную активность в отношении нейтральной эндопептидазы по сравнению с соединениями по патенту США № 5217996.
Изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам их применения, как описано в описании. Примеры соединений по изобретению включают соединения согласно любой из Формул I-V или их фармацевтически приемлемые соли и соединения по примерам.
В этой связи изобретение предоставляет соединение формулы
где:
X и X1 независимо представляют собой ОН, -O-Ci-7-алкил, NRaRb, -NHS (О) 2-С1-7-алкил или -NHS (О) 2бензил, где Ra и Rb для каждого случая независимо представляют собой Н или Ci-7-алкил;
R1 представляет собой Н или Ci-6-алкил;
R2 для каждого случая независимо представляет собой Ci-б-алкокси, гидрокси, галоген, Ci-6-алкил, циано или галоген-С1-6~ алкил;
А1 представляет собой линейный Ci-4-алкилен;
R3 для каждого случая независимо представляет собой галоген, гидрокси, Ci-7-алкокси, галоген, Ci-7-алкил или галоген-Ci-7-алкил ;
п представляет собой целое число от 1 до 5;
s представляет собой 0 или целое число от 1 до 4; или
его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения по изобретению, ингибиторы нейтральной
эндопептидазы ЕС 3.4.2 4.11, могут потенцировать биологические
эффекты биоактивных пептидов. Таким образом, в частности,
соединения являются полезными при лечении многих расстройств,
включая гипертензию, легочную гипертензию, легочную
артериальную гипертензию, изолированную систолическую
гипертензию, стойкую гипертензию, заболевание периферийных
сосудов, сердечную недостаточность, застойную сердечную
недостаточность, гипертрофию левого желудочка, стенокардию,
почечную недостаточность (диабетическую или недиабетическую),
почечное повреждение (в том числе отек и задержку солей),
диабетическую нефропатию, недиабетическую нефропатию, контраст-
индуцированную нефропатию, нефротический синдром,
гломерулонефрит, склеродерму, гломерулярный склероз,
протеинурию при первичном почечном заболевании, почечную
сосудистую гипертензию, диабетическую ретинопатию и
терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD),
эндотелиальную дисфункцию, диастолическую дисфункцию,
гипертрофическую кардиомиопатию, диабетическую сердечную
миопатию, наджелудочковую и желудочковую аритмии, атриальную
фибрилляцию (AF), кардиальный фиброз, трепетание предсердий,
неблагоприятное ремоделирование сосудов, стабилизацию бляшек,
инфаркт миокарда (Ml), почечный фиброз, поликистозное
заболевание почек (PKD), почечное повреждение (в том числе отек
и задержку солей), циклический отек, болезнь Меньера,
гиперальдостеронизм (первичный и вторичный) и гиперкальциурию,
асцит. Кроме того, из-за их способности к потенцированию
действия ANF, соединения по изобретению полезны при лечении
глаукомы. Как дополнительный результат их способности
ингибировать нейтральную эндопептидазу ЕС 3.4.24.11, у
соединений по изобретению может быть активность и в других
терапевтических областях, включая, например, лечение
менструальных расстройств, применение при преждевременных
родах, при преэклампсии, эндометриозе и при репродуктивных
расстройствах (в частности, при мужском и женском бесплодии,
поликистозном синдроме яичников, нарушениях прикрепления
зародыша к стенке матки). Соединения по изобретению также
должны лечить астму, синдром обструктивного апноэ сна,
воспаления, лейкемию, боль, эпилепсию, эмоциональные
расстройства, такие как депрессию, и психотические состояния,
такие как деменцию и гериатрическую спутанность сознания,
ожирение и желудочно-кишечные расстройства (особенно диарею и
синдром раздраженного кишечника), способствовать заживлению ран
(особенно диабетических и венозных язв и пролежней), лечить
септический шок, дисфункцию секреции желудочного сока,
гиперренинемию, кистозный фиброз, рестеноз, диабет типа 2,
метаболический синдром, диабетические осложнения и
атеросклероз, мужские и женские сексуальные дисфункции.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения полезны при лечении сердечно-сосудистых расстройств.
В другом варианте осуществления изобретение касается способа лечения расстройства или заболевания, чувствительного к ингибированию нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11 (NEP), у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где способ включает: введение субъекту эффективного количества соединения согласно любой из Формул I-V или его фармацевтически приемлемой соли, при этом расстройство или заболевание, чувствительное к ингибированию нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11 (NEP), у субъекта излечивается.
В еще одном варианте осуществления изобретение касается фармацевтических композиций, включающих соединение согласно любой из Формул I-V или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
В еще другом варианте осуществления изобретение касается комбинаций, включающих соединение согласно любой из Формул I-V или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтические комбинации одного или нескольких терапевтически активных агентов.
В другом варианте осуществления изобретение касается способа ингибирования нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11 у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает: введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любой из Формул I-V или его фармацевтически приемлемой соли, при этом нейтральная эндопептидаза ЕС 3.4.24.11 ингибируется.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Для интерпретации описания применяются следующие определения, если не указано иначе, и при этом, когда уместно, термины, использованные в единственном числе, также подразумевают множественное число, и наоборот.
Как использовано в описании, термин "алкил" относится к полностью насыщенной разветвленной или линейной (с прямой или неразветвленной цепью) углеводородной группе, включающей от 1 до 2 0 атомов углерода. Предпочтительно алкил включает от 1 до б атомов углерода, и более предпочтительно от 1 до 4 атомов
углерода. Типичные примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2, 3-диметилпентил, н-гептил. Термин "Ci-6-алкил" относится к углеводороду, имеющему от одного до шести атомов углерода. Термин "Ci-7-алкил" относится к углеводороду, имеющему от одного до семи атомов углерода. Термин "алкилен" относится к двухвалентному радикалу алкила, где алкил определен выше.
Как использовано в описании, термин "галогеналкил"
относится к алкилу, как определено в описании выше, у которого
замещена одна или несколько галогенных групп, как определено в
описании. Галогеналкил может быть предпочтительно
моногалогеналкилом, дигалогеналкилом или полигалогеналкилом,
включая пергалогеналкил. У моногалогеналкила может быть одно
замещение на иод, бром, хлор или фтор в пределах алкильной
группы. Дигалогеналкильная группа и полигалогеналкильная группа
могут иметь два или несколько одинаковых атомов галогена или
комбинацию различных галогенных групп в пределах алкильного
радикала. Полигалогеналкил предпочтительно, содержит до 12, или
10, или 8, или б, или 4, или 3, или 2 галогенные группы.
Типичные примеры галогеналкила представляют собой фторметил,
дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил,
трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил относится к алкилу, у которого все атомы водорода замещены на атомы галогена. Термин "галоген-С1-б-алкил" относится к углеводороду, имеющему от одного до шести атомов углерода и который имеет замещение из одной или нескольких галогенных групп. Термин "галоген-С1-7-алкил" относится к углеводороду, имеющему от одного до семи атомов углерода и который имеет замещение из одной или нескольких галогенных групп.
Как использовано в описании, термин "алкокси" относится к алкил-О, где алкил определен в описании выше. Типичные примеры алкокси включают, но без ограничения, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси,
гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси- и т.п. Предпочтительно, алкокси группы имеют приблизительно 1-6, более предпочтительно приблизительно 1-4 атома углерода. Термин "С1-7-аклкокси" относится к алкокси группе, имеющей от одного до семи атомов углерода. Точно так же термин "Ci-6-алкил" относится к углеводороду, имеющему от одного до шести атомов углерода.
Термин "гало" или "галоген" включает фтор, бром, хлор и иод. Термин "пергалогенированный" в целом относится к группе, где все водороды замещены атомами галогена.
Соединение по изобретению
Далее описаны различные варианты осуществления изобретения. Понятно, что особенности, определенные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими указанными признаками так, чтобы обеспечить дополнительные варианты осуществления изобретения.
конкретную
Некоторые соединения Формулы I имеют стереохимическую структуру Формулы II:
где:
X и X1 независимо представляют собой ОН, -O-Ci-7-алкил, NRaRb, -NHS (О) 2-С1-7-алкил или -NHS (О) 2бензил, где Ra и Rb для каждого случая независимо представляют собой Н или Ci-7-алкил;
R1 представляет собой Н или Ci-6-алкил;
R2 для каждого случая независимо представляет собой Ci-б-алкокси, гидрокси, галоген, Ci-6-алкил, циано или галоген-С1-6~ алкил;
А1 представляет собой линейный Ci-4-алкилен;
R3 для каждого случая независимо представляет собой галоген, гидрокси, Ci-7-алкокси, галоген, Ci-7-алкил или галоген-Ci-7-алкил; или
п представляет собой целое число от 1 до 5;
s представляет собой 0 или целое число от 1 до 4; или
его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых соединениях Формулы I, R2 представляет собой галоген, который присоединен в мета-положении, а другие необязательные группы R2 независимо представляют собой Ci-б-алкокси, гидрокси, галоген, Ci-б-алкил, циано или галоген-СЧ-б-алкил. Этот вариант осуществления изобретения проиллюстрирован соединениями Формулы III:
или его фармацевтически приемлемыми солями, где R1, R2, R3, X, X1, А1 и s имеют определения как в Формуле I, выше, и р равно О, 1, 2, 3 или 4, a R2a представляет собой галоген.
В одном аспекте этого варианта осуществления изобретение касается соединения Формулы III, имеющей стереохимическую структуру Формулы IV:
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1, R2, R3, X, X1, А1 и s имеют определения как в Формуле I, выше, и р равно О, 1, 2, 3 или 4, a R2a представляет собой галоген.
В одном варианте осуществления изобретение касается соединений Формулы III или IV, где R2a представляет собой хлор.
В дополнительном аспекте этого варианта осуществления изобретение касается соединений Формулы III или IV, где R2a представляет собой хлор, и р равно 0.
В некоторых соединениях Формулы I, где R2 представляет собой С1-б-алкокси, присоединенный в орто-положении, а другие дополнительные группы R2 независимо представляют собой Ci-б-алкокси, гидрокси, галоген, циано или галоген-С1-б-алкил. Этот вариант осуществления проиллюстрирован соединениями Формулы V:
или его фармацевтически приемлемыми солями, где R1, R2, R3,
X, X , А и s имеют определения как в Формуле I, выше, и р равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R2b представляет собой Ci-6-алкокси.
В одном варианте осуществления изобретение касается соединений Формулы V, где R2b представляет собой метокси. В дополнительном варианте осуществления изобретение касается соединений Формулы V, где R2b представляет собой метокси, и р равно 0.
Следующие варианты осуществления изобретения могут быть использованы независимо, все вместе или в любой комбинации или субкомбинации.
В одном варианте осуществления изобретение касается соединения любой из Формул I-V или любого из классов или подклассов, описанных выше, где X и X1 независимо представляют собой ОН или 0-С1-б~алкил, или его фармацевтически приемлемой соли. В одном аспекте этого варианта осуществления изобретение касается соединения любой из Формул I-V, где X и X1 представляют собой О, или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления изобретение касается соединения любой из Формул I-V или любого из классов или подклассов, описанных выше, где R1 представляет собой Ci-б
алкил, или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления изобретение касается соединения любой из Формул I-V или любого из классов или подклассов, описанных выше, где А1 представляет собой СН2-СН2, или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления изобретение касается соединения любой из Формул I-V или любого из классов или подклассов, описанных выше, где s равно 0, или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления изобретение касается соединения любой из Формул I-V или любого из классов или подклассов, описанных выше, где:
X и X1 независимо представляют собой ОН или O-Ci-6-алкил;
R1 представляет собой Н или Ci-6-алкил;
А1 представляет собой СН2-СН2;
s равно 0;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления изобретение касается соединения любой из Формул I-V или любого из классов или подклассов, описанных выше, где:
X и X1 независимо представляют собой ОН или O-Ci-6-алкил;
R1 представляет собой Ci-6-алкил;
А1 представляет собой СН2-СН2;
s равно 0;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления R1, R2, R3, А1, X, X1, s и п группы представляют собой R1, R2, R3, А1, X, X1, s и п, определенные в разделе "Примеры", ниже.
В других вариантах осуществления индивидуальные соединения изобретения перечислены в разделе "Примеры" ниже или представляют их фармацевтически приемлемые соли.
Следует отметить, что структура некоторых из соединений изобретения включает асимметричные атомы углерода. Соответственно, нужно иметь в виду, что изомеры, являющиеся результатом такой асимметрии (например, все энантиомеры и диастереомеры), включены в рамки настоящего изобретения, если
иначе это не указано. Такие изомеры могут быть получены по существу в чистой форме классическими методами разделения и контролируемым стереохимическим синтезом. Кроме того, другие структуры, соединения и группы, рассматриваемые в этом изобретении, также включают все их таутомеры.
Как используется в описании, термин "изомеры" относится к
различным соединениям, которые имеют такую же молекулярную
формулу, но отличаются по расположению и конфигурации атомов.
Также, как используется в описании, термин "оптический изомер"
или "стереоизомер" относится к любой из различных изомерных
стереоконфигураций, которые могут существовать для данного
соединения настоящего изобретения, включая геометрические
изомеры. Подразумевается, что заместитель может быть
присоединен к хиральному центру атома углерода. Поэтому
изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы
соединений. "Энантиомеры" представляют собой пару
стереоизомеров, которые являются несовместимыми в пространстве
зеркальными отображениями друг друга. Смесь пары энантиомеров в
соотношении 1:1 представляет собой "рацемическую" смесь. Этот
термин используется для того, чтобы определить, где приемлемо,
рацемические смеси. "Диастереоизомеры" являются
стереоизомерами, у которых есть по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия определена согласно R-S системе Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия для каждого хирального углерода может быть определена как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут определяться как (+) или (-), в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны линии D натрия. Некоторые соединения, описанные в настоящем документе, содержат один или несколько асимметричных центров или осей и, таким образом, могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены исходя из абсолютной стереохимии, как (Я)- или (S)-. Настоящее
изобретение предполагает, что все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси, включены в объем притязаний. Оптически активные (Я)- и (S)-изомеры могут быть получены, используя хиральные синтоны или хиральные реактивы, или разделением с использованием обычных методов. Если соединение содержит двойную связь, то заместитель может быть в Е или Z конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, то заместитель циклоалкила может быть в цис- или трансконфигурации. Предусматривается, что все таутомерные формы также включены в объем притязаний.
Любой асимметричный атом (например, углерод или подобный) соединения(-й) настоящего изобретения может быть представлен в рацемически или энантиомерно обогащенной форме, например (Я)-, (S)- или (Я, S)-конфигурациях. В определенных вариантах осуществления изобретения каждый асимметричный атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 7 0% энантиомерный избыток, по меньшей мере 8 0% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток, или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток в (Я)- или (S)-конфигурациях. Заместители в атомах с ненасыщенными связями, если это возможно, могут присутствовать в цис- (Z)- или транс- (Е)-формах.
Соответственно, как использовано в описании, соединение настоящего изобретения может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, как по существу чистые геометрические (цис- или транс-) изомеры, диастереомеры, оптические изомеры (антиподы), рацематы или их смеси.
Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий элементов на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные рацематы конечных или промежуточных
продуктов могут быть разделены на оптические антиподы
известными методами, например, разделением их
диастереометрических солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождением оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, таким путем может использоваться основная группа, чтобы разделить соединения настоящего изобретения на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией соли, полученной с оптически активной кислотой, например, с винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О^О'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты могут также быть разделены хиральной хроматографией, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC), с использованием хирального адсорбента.
Как используется в описании, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений настоящего изобретения и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях, соединения настоящего изобретения способны к образованию кислотных и/или основных солей из-за наличия аминогрупп и/или карбоксильных групп, или подобных им групп.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут
быть получены с неорганическими или органическими кислотами, и
соединение может быть представлено в виде, например, ацетата,
аспартата, бензоата, безилата, бромида/гидробромида,
бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната,
хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата,
этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната,
гиппурата, гидроиодида/иодида, изетионата, лактата,
лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната,
манделата, мезилата, метилсульфата, нафтоата, напсилата,
никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата,
пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата,
полигалактуроната, пропионата, стеарата, сукцината,
сульфосалицилата, тартрата, тозилата и трифторацетата.
Неорганические кислоты, с помощью которых могут быть получены соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, и т.п.
Органические кислоты, с помощью которых могут быть
получены соли, включают, например, уксусную кислоту,
пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту,
малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту,
фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную
кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту,
этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту,
сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть получены с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, с помощью которых могут быть получены соли, включают, например, аммонийные соли и металлы, представленные в колонках I-XII периодической таблицы. В определенных вариантах осуществления изобретения соли соединений представляют собой соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка, и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, с помощью могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе амины, циклические амины, основные катионообменные смолы, и т.п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из полученного исходного соединения и основной или кислотной группы обычными химическими методами. В целом, такие соли могут быть получены путем реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат,
бикарбонат Na, Са, Mg или К, или подобным) , или путем реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции, как правило, выполняются в воде или в органическом растворителе, или в их смеси. В целом желательно, где это возможно, использовать неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропиловый спирт или ацетонитрил. Перечень дополнительных подходящих солей может быть найден, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) .
Любая формула, приведенная в этом документе, также предназначена для того, чтобы представить как немеченые формы, так и меченные изотопом формы соединений.
Например, любой водород, представленный как "Н" в любой из формул, также предназначен для представления всех изотопных форм водорода (например, 1Н, 2Н или D, 3Н) ; любой углерод, представленный как "С" в любой из формул, предназначен для представления всех изотопных форм углерода (например 11С, 13С, 14С); любой азот, представленный как "N", предназначен для представления всех изотопных форм азота (например 14N, 15N) . Другие примеры изотопов, которые включены в изобретение, включают изотопы кислорода, серы, фосфора, фтора, иода и хлора, такие как 18F 31Р, 32Р, 35S, 36С1, 1251. Изобретение включает различные меченные изотопом соединения, как определено в описании, например такие, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. В одном варианте осуществления изобретения атомы в представленных в описании формулах представлены в природном изотопном составе. В другом варианте осуществления изобретения один или несколько атомов водорода могут быть обогащены по 2Н; или/и один или несколько атомов углерода могут быть обогащены по 11С, 13С или 14С; или/и один или несколько атомов азота могут быть обогащены по 14N. Такие меченные изотопами соединения полезны в метаболических исследованиях (с 14С), исследованиях кинетики реакций (например,
с 2Н или 3Н) , в способах обнаружения или отображения, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) , включая испытания распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или при лечении пациентов радиоизотопами. В частности, 18F или меченое соединение может быть особенно желательным для исследований PET или SPECT. Меченные изотопом соединения по изобретению и пролекарства на их основе могут в целом быть получены путем осуществления процедур, раскрытых в схемах, в примерах и препаратах, описанных ниже, заменяя традиционные доступные реактивы на реактивы, меченные изотопом.
Кроме того, обогащение тяжелыми изотопами, особенно дейтерием (т.е., 2Н или D) может предоставить определенные терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, например, из-за увеличенного в естественных условиях времени полужизни, или из-за снижения требований к дозировке, или из-за улучшенного терапевтического индекса. Подразумевается, что в этом контексте, дейтерий должен рассматриваться как заместитель для соединений формул I-V. Концентрация такого тяжелого изотопа, в частности, дейтерия, может быть определена фактором изотопного обогащения. Термин "фактор изотопного обогащения", как используется в описании, представляет собой отношение между фактическим содержанием изотопа и содержанием в соответствии с природным изотопным составом указанного изотопа. Если заместитель у соединения настоящего изобретения представлен как дейтерий, у такого соединения значение фактора изотопного обогащения в отношении каждого конкретного атома дейтерия составляет по меньшей мере 3500 (52,5% включение дейтерия для каждого указанного атома дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включение дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включение дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5
включение дейтерия). Обогащенные изотопами соединения формул IV, как правило, могут быть получены обычными способами, известным специалистам, или способами, аналогичными описанным в настоящем документе в примерах и примерах получения промежуточных соединений, используя соответствующие обогащенные изотопами реактивы вместо необогащенных реактивов, используемых ранее.
В соответствии с изобретением, фармацевтически приемлемые сольваты включают такие, где растворитель при кристаллизации можно заменить на растворитель, содержащий изотоп, например, D20, о!б-ацетон, о!б-Диметилсульфоксид.
Соединения изобретения, т.е. соединения согласно любой из формул I-V, которые содержат группы, способные действовать как доноры и/или акцепторы для водородных связей, могут быть способны образовывать совместные кристаллы с другими подходящими кристаллическими формами. Эти со-кристаллы могут быть получены из соединений любой из формул I-V известными способами получения со-кристаллов. Такие способы включают размол, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или контактирование соединений любой из формул I-V в растворе с со-кристаллизуемыми образованиями в условиях кристаллизации, с выделением полученных таким образом со-кристаллов. Подходящие со-кристаллические образования включают такие, как описано в W0 2004/078163. Таким образом, изобретение дополнительно раскрывает со-кристаллы, включающие соединение согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемую соль.
Как используется в описании, термин "фармацевтически
приемлемый носитель" включает все и каждый из растворителей,
дисперсионной среды, покрытий, поверхностно-активных веществ,
антиоксидантов, консервантов (например, антибактериальных
агентов, противогрибковых агентов), изотонических агентов,
агентов, задерживающих поглощение, солей, консервантов,
лекарственных средств, стабилизаторов лекарственных средств,
связующих, эксципиентов, дезинтегрантов, лубрикантов,
подсластителей, флаворантов, красителей и т.п., а также их комбинаций, как известно специалистами (см., например,
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329) . Кроме того, поскольку любой обычный носитель может быть несовместимым с активным ингредиентом, использование его в терапевтических или фармацевтических композициях также рассмотрено в рамках изобретения.
Термин "терапевтически эффективное количество", в отношении соединения настоящего изобретения, относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое вызывает биологический или медицинский ответ у субъекта, например, такой как снижение уровня или ингибирование фермента или активности белка, или улучшение симптома, облегчение состояния, замедление или задержка развития болезни, или предотвращение болезни и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления изобретения термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое, когда оно вводится субъекту, является эффективным в части: (1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или улучшения качества состояния, расстройства, заболевания или его симптома, (i) улучшенного за счет ингибирования нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, или (ii) связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, или (iii) характеризующегося аномальной активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.2 4.11; или (2) снижения или ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.2 4.11; или (3) снижения или ингибирования экспрессии нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11. В другом неограничивающем варианте осуществления изобретения термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое, при введении в клетку, или в ткань, или в неклеточный биологический материал, или в среду, эффективному по меньшей мере для частичного снижения или ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11; или по меньшей мере частично снижает или ингибирует экспрессию нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.2 4.11.
Как используется в описании, термин "субъект" относится к
животному. Типичное животное представляет собой млекопитающее. Термин "субъект" также относится, например, к приматам (например, людям), коровам, овцам, козам, лошадям собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой примата. В других вариантах осуществления изобретения субъект представляет собой человека.
Как используется в описании, термин "ингибировать", "ингибирование" или "ингибированный" относится к снижению или подавлению данного состояния, симптома, расстройства или заболевания или к существенному уменьшению исходной активности биологической активности или процесса.
Как используется в описании, термин "лечение" любого заболевания или расстройства относится в одном варианте осуществления изобретения к улучшению течения заболевания или к улучшению состояния при расстройстве (то есть, к замедлению, прекращению или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления изобретения термин "лечение" касается облегчения или улучшения по меньшей мере одного физического параметра, включая такие, которые, возможно, не замечаются пациентом. В еще одном варианте осуществления изобретения термин "лечение" касается модуляции заболевания или расстройства, как физически (например, стабилизацией регистрируемого симптома), так и физиологически (например, стабилизацией физического параметра), или совместно. В еще одном варианте осуществления изобретения термин "лечение" касается предотвращения или отсрочки начала, развития или прогрессии заболевания или расстройства.
Как используется в описании, термин "субъект, нуждающийся в лечении" касается случая, когда такой субъект получает биологическую или медицинскую выгоду или улучшает качество жизни от такого лечения.
Как используется в описании, термины, приведенные в единственном числе, и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в формуле изобретения), должны быть рассмотрены как охватывающие и
единственное, и множественное число, если не указано иначе, или если это явно противоречит контексту.
Все способы, описанные в настоящем документе, могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если не указано иначе или если это явно противоречит контексту. Использование любого и всех примеров, или выражений, относящихся к примерам осуществления (например, "такой как") представлено в описании с целью лучшего разъяснения изобретения и не накладывает ограничений на объем притязаний и защиты, который определен формулой изобретения.
Соединения настоящего изобретения получены либо в свободной форме, такой как в виде их солей, либо в виде производных-пролекарств.
Когда основная и кислотная группы одновременно присутствуют в одной молекуле, соединения настоящего изобретения могут также формировать внутренние соли, например, цвиттерионные молекулы.
Настоящее изобретение также предоставляет пролекарства соединений настоящего изобретения, которые в условиях in vivo конвертируются в соединения настоящего изобретения. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое, после введения пролекарства субъекту, изменяется химически в условиях in vivo за счет физиологического воздействия, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., в соединение по изобретению. Пригодность структур и методы, используемые для создания и использования пролекарств, известны специалистам. Пролекарства могут быть в целом разделены на две неисключительные категории: пролекарства-биопрекурсоры и пролекарства-носители. См. The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001) . В целом, пролекарства-биопрекурсоры представляют собой соединения, которые не активны или имеют низкую активность по сравнению с соответствующим лекарственным средством в форме активного соединения, которые содержат одну или несколько защитных групп и преобразуются в активную форму за счет метаболизма или сольволиза. Как активная лекарственная
форма, так и любые высвобождаемые продукты метаболизма должны иметь приемлемо низкую токсичность. Пролекарства-носители представляют собой соединения лекарственного вещества, которые содержат транспортную часть молекулы, например, которая улучшает поглощение и/или обеспечивает локализованную доставку к участку(-ам) действия. Для такого пролекарства-носителя является желательным, когда связь между активной лекарственной частью и транспортной частью представляет собой ковалентную связь, при этом пролекарство является неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любая высвобожденная транспортная часть является приемлемо нетоксичной. Для пролекарств, где транспортная часть предназначена для увеличения поглощения, высвобождение транспортной части, как правило, должно быть быстрым. В других случаях желательно использовать часть молекулы, которая обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие группы, такие как циклодекстрины. Пролекарства-носители могут, например, использоваться для улучшения одного или нескольких свойств из следующего: увеличения липофильности, увеличения продолжительности фармакологических эффектов, увеличения сайт-специфичности, уменьшения токсичности и неблагоприятных реакций и/или для улучшения свойств лекарственного препарата (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических свойств). Например, липофильность может быть увеличена этерификацией (а) гидроксильных групп с липофильными карбоновыми кислотами (например, карбоновая кислота, которая имеет по меньшей мере одну липофильную группу), или (Ь) групп карбоновой кислоты с липофильными спиртами (например, спирт, который имеет по меньшей мере одну липофильную группу, например из числа алифатических спиртов).
Примеры пролекарств представляют собой, например, сложные эфиры свободных карбоновых кислот, S-ацильные производные тиолов и О-ацильные производные спиртов или фенолов, где ацил имеет значение, определенное в описании выше. Подходящие пролекарства часто представляют собой фармацевтически
приемлемые производные сложного эфира, конвертируемые за счет сольволиза в физиологических условиях в исходную карбоновую кислоту, например, сложные эфиры низшего алкила, сложные эфиры циклоалкила, сложные эфиры низшего алкенила, сложные эфиры бензила, сложные эфиры моно- или ди-замещенного низшего алкила, такие как сложные эфиры о-(амино, низшего моно- или ди-алкиламино, карбокси, низшего алкоксикарбонила) и низшего алкила, сложные эфиры а-(низшего алканоилокси, низшего алкоксикарбонила или ди-низшего алкиламинокарбонила) и низшего алкила, например, пивалоилоксиметиловый сложный эфир и т.п., традиционно используемые в уровне техники. Кроме того, амины могут быть замаскированными как арилкарбонилоксиметильные производные, замещаемые производными, которые расщепляются эстеразами, в условиях in vivo, высвобождая свободное лекарственное соединение и формальдегид (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Более того, лекарственные соединения, содержащие кислую группу NH, такую как имидазол, имид, индол и т.п., могут быть замаскированы группами N-ацилоксиметила
(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гидрокси группы были замаскированы как сложные эфиры и эфиры. ЕР 03 9051
(Sloan, Little) раскрывает пролекарства на основе гидроксамовых кислот Манниха, их получение и применение.
Кроме того, соединения настоящего изобретения, включая их соли, могут также быть получены в форме их гидратов, или включать другие растворители, используемые для их кристаллизации.
Общая схема синтеза
Соединения по изобретению могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в нижеследующих схемах и примерах, и с использованием способов, принятых в уровне техники. Все соединения, описанные в настоящем документе, включены как соединения по изобретению. Соединения по изобретению могут быть синтезированы по меньшей мере по одному из способов, описанных на схемах 1-3.
В рамках этого описания только легкоудаляемая группа, которая не является элементом конкретного желательного
конечного продукта для соединений настоящего изобретения, обозначена как "защитная группа", если контекст не указывает иначе. Защита функциональных групп такими защитными группами, в том числе непосредственная защита и их отщепление, описаны, например, в стандартных работах, указанных ссылкой, таких как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999.
Соли соединений настоящего изобретения, имеющие по меньшей
мере одну образующую соль группу, могут быть получены известным
по существу способом. Например, соли соединений настоящего
изобретения, имеющие кислотные группы, могут быть получены,
например, путем обработки соединения соединениями металлов,
такими как соли щелочных металлов с подходящими органическими
карбоновыми кислотами, например, натриевой солью 2-
этиленгексановой кислоты, органическими соединениями щелочных
металлов или щелочноземельных металлов, такими как
соответствующие гидроокиси, карбонаты или гидрокарбонаты, в
частности, гидроксид натрия или калия, карбонат или
гидрокарбонат, соответствующими соединениями кальция или
аммония, или подходящим органическим амином, в
стехиометрических количествах или с небольшим избытком образующего соль агента, который предпочтительно используется. Кислотно-аддитивные соли соединений настоящего изобретения получены общепринятыми способами, например, путем обработки соединения кислотой или подходящим анионообменным реактивом. Внутренние соли соединений настоящего изобретения, содержащие кислотные и образующие соль основные группы, например, свободную карбокси группу и свободную амино группу, могут быть получены, например, путем нейтрализации солей, таких как кислотно-аддитивные соли, при изоэлектрической точке, например, взаимодействием со слабыми основаниями или обработкой ионообменными соединениями.
Соли могут быть преобразованы в свободные соединения общепринятыми способами; соли с металлами и аммонийные соли
могут быть преобразованы, например, обработкой подходящими кислотами, а кислотно-аддитивные соли, например, обработкой подходящим основным агентом.
Смеси изомеров, полученные по изобретению, могут быть разделены до индивидуальных изомеров способами, известными per se; диастереоизомеры могут быть разделены, например, делением между полифазными смесями растворителей, перекристаллизацией и/или хроматографическим разделением, например, на силикагеле, или, например, жидкостной хроматографией среднего давления на колонке с обратной фазой, а рацематы могут быть разделены, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реактивами, с последующим разделением смеси диастереоизомеров доступными способами, например, путем фракционной кристаллизации или хроматографией на колонке с оптически активными материалами.
Промежуточные и конечные продукты могут быть обработаны
и/или очищены согласно стандартным способам, например, путем
использования хроматографических методов, методов
распределения, перекристаллизации и т.п.
Следующие материалы применяются, как правило, ко всем процессам, упомянутым в описании ранее и дальше.
Все вышеупомянутые стадии процессов могут быть выполнены при условиях реакций, которые известны per se, включая конкретно указанные, в отсутствие или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к использованным реактивам и растворяют их, в отсутствие или в присутствии катализаторов, агентов для конденсации или нейтрализации, например, ионообменных соединений, таких как катионообменные соединения, например, в Н+ форме, в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, в диапазоне температур приблизительно от -100 до приблизительно 190°С, включая, например, приблизительно от -80 до приблизительно 150°С, например от -80 до -60°С, при комнатной температуре, от -20 до 4 0°С, или при температуре кипения с обратным холодильником, при
атмосферном давлении или при повышенном давлении в закрытом сосуде, где приемлемо, и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере азота или аргона.
На всех стадиях реакций, смеси изомеров, которые получают, могут быть разделены на индивидуальные изомеры, например, на диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые желаемые смеси изомеров, например, на рацематы или смеси диастереоизомеров, аналогично, например, методами, описанным в разделе "Дополнительные стадии способа".
Растворители, из которых могут быть выбраны растворители, подходящие для любой конкретной реакции, включают непосредственно указанные растворители или, например, воду, сложные эфиры, такие как низший алкил-низший алканоат, например, этилацетат, сложные эфиры, такие как алифатические эфиры, например, диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например, тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1-или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, кислотные амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например, пиридин или N-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси таких растворителей, например их водные растворы, если иначе не указано по тексту описания процессов. Такие смеси растворителей также могут быть использованы при выполнении, например, хроматографии или разделения.
Соединения, включая их соли, могут быть также получены в форме их гидратов или кристаллов, и они могут, например, включать растворитель, использованный при кристаллизации. При этом могут присутствовать различные кристаллические формы.
Изобретение также касается таких способов, где соединение, полученное в качестве промежуточного продукта на любой стадии
способа, используется как исходный материал для выполнения последующих стадий способа, или где исходный материал получен в ходе реакции или используется в форме производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, полученное способом по изобретению, получено в условиях способа in situ или подвергнуто дополнительной обработке in situ.
Все исходные материалы, стандартные блоки, реактивы, кислоты, основания, обезвоживающие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединения настоящего изобретения, являются коммерчески доступными или могут быть получены методами органического синтеза уровня техники, известными специалистам (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).
Как правило, соединения Формул I-V могут быть получены по Схеме, предоставленной ниже.
Соединения изобретения Формулы II могут быть получены гидролизом промежуточных продуктов А-С, где X, X1, A1, R1, R2, R3, s и п имеют определения как в Формуле I, выше; и Р1 и Р2 представляют собой соответствующие защитные группы, выбранные, но без ограничений, из метила, этила, изопропила, трет-бутила, метоксибензила или бензила.
Для гидролиза промежуточных продуктов А-С могут быть применены стандартные способы, с использованием основания, выбранного, но без ограничения, из NaOH, КОН или LiOH, или кислоты, выбранной, но без ограничения, из TFA или НС1. Когда Р1 или Р2 представляют собой бензил или метоксибензил, предпочтительный способ снятия защиты представляет гидрирование в присутствии катализатора, такого как, но без ограничения, палладий на углероде, в атмосфере водорода.
Промежуточные продукты А, В или С могут быть получены с использованием следующего процесса, который включает: конденсирование промежуточных продуктов D или Е, где X, Р1, R1, R2 и п имеют определения, как указано ранее:
Могут быть применены известные методы конденсации, включая, но без ограничения, конверсию промежуточных продуктов F или G в их соответствующие кислотные галогенпроизводные, используя реактивы, такие как тионилхлорид или оксалилхлорид, или конверсию промежуточных продуктов F или G в смешанный ангидрид, используя реактивы, такие как CIC(О)О-изобутил или 2,4,б-трихлорбензоилхлорид, с последующей реакцией кислотного галогенпроизводного или смешанного ангидрида с промежуточным продуктом D или Е в присутствии или в отсутствие основания,
такого как третичный амин (например, триэтиламин, DIPEA или N-
метилморфолин) или производного пиридина (например, пиридина,
4-(диметиламино)пиридина или 4-пирролидинпиридина).
Альтернативно, промежуточные продукты D или Е могут быть
связаны с F или G, используя реактивы для связывания, такие как
DCC, EDCI, РуВОР или ВОР, в присутствии или в отсутствие
реактива, такого как 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-
азабензотриазол или пентафторфенол. Альтернативно,
промежуточные продукты D или Е могут реагировать с
промежуточным продуктом Н в присутствии основания, такого как,
но без ограничения, пиридина, триэтиламина или
диизопропилэтиламина.
Схема 1 иллюстрирует синтез промежуточных продуктов D или Е, которые полезны для получения соединений Формулы I.
Схема 1
восстановление ьг х " РООС РРп,
Альдегид I был получен восстановлением защитной группы аминокислотного эфира с восстановителем, таким как, но без ограничения, диизобутилалюминий гидрид. Защитная группа Рз может быть выбрана, но без ограничений, из Вое или Cbz, а группа Y может быть выбрана, но без ограничений, из галогена или трифлата. Промежуточный продукт J был получен из
промежуточного продукта I в соответствии с методами, такими как, но без ограничения, реакцией Виттига, используя соответствующий фосфорилирующий реактив, такой как, но без ограничений, трифенилфосфонийилид. Р представляет собой соответствующие защитные группы, выбранные, но без ограничений, из метила, этила, изопропила, трет-бутила, метоксибензила или бензила. Промежуточный замещенный бифенильный продукт К получен из промежуточного продукта J в соответствии с методами, такими как, но без ограничения, реакция Сузуки, используя реагенты, такие как, но без ограничения, арилбороновые кислоты или арилбороновые сложные эфиры, с катализатором на основе комплекса палладия(0), таким как, но без ограничения, тетракис(трифенилфосфин)палладий или аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) и дихлорметана. Олефин промежуточного продукта К восстановлен для того, чтобы обеспечить гидрирование промежуточного продукта L в присутствии катализатора, такого как, но без ограничения, платина на углероде или оксид платины, при атмосферном или повышенном давлении. Альтернативно, восстановление может быть выполнено с использованием хиральных катализаторов и лигандов, таких как, но без ограничения, раскрытых в патентной заявке WO2008031567. Защитная группа Рз может быть удалена кислотой, выбранной, но без ограничения, из TFA или НС1, или гидрированием с катализатором, таким как, но без ограничения, палладий на углероде, в атмосфере водорода, с получением промежуточного продукта D или Е. Альтернативно, промежуточный продукт Е или его соли, может быть получен согласно методик, описанных в патенте США № 5217996 или в публикации WO 2008/083967, где Р1 представляет собой алкил или бензил.
Изобретение дополнительно включает любой вариант из раскрытых способов, где промежуточный продукт, полученный на любой стадии, используется как исходный материал для выполнения последующих стадий способа, или в качестве исходного материала, полученного в условиях реакции in situ, или используется в виде компонента реакции в форме их солей или оптически чистых антиподов.
Соединения по изобретению и промежуточные продукты могут также быть преобразованы друг в друга согласно методикам, общеизвестным специалистам.
В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет
фармацевтическую композицию, включающую соединение настоящего
изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и один или
несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Фармацевтическая композиция может быть составлена для специфических путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть составлены в твердой форме (включая, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или свечи) или в жидкой форме (включая, без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, лубриканты или буферирующие агенты, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, буферы и т.п.
Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент вместе с:
a) разбавителями, например, лактозой, декстрозой,
сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) лубрикантами, например, диоксидом кремния, тальком,
стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или
полиэтиленгликолем; а также для таблеток с
c) связующими, например, силикатом алюминия/магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметицеллюлозой натрия и/или поливинилпирролидоном; если желательно,
d) дезинтегрантами, например, крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или с шипучими смесями; и/или
e) абсорбентами, красителями, флаворантами и
подсластителями.
Таблетки могут быть с пленочным покрытием или с энтеральным покрытиям, нанесенных согласно методам, известным в уровне техники.
Подходящие композиции для перорального введения, включающие эффективное количество соединения по изобретению, представлены в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены согласно любому методу, известному в уровне техники для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, флаворантов, красителей и консервантов, для того чтобы обеспечить фармацевтически качественные и приемлемые препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Эти эксципиенты представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; агенты для грануляции и дезинтеграции, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие, например, крахмал, желатин или смолу акации; и лубриканты, например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или могут быть покрыты известными способами для задержки их распада и поглощения в желудочно-кишечном трактате, обеспечивая таким образом их длительное действие в течение длительного периода. Например, может использоваться материал для задержки высвобождения во времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой,
например, с арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.
Некоторые композиции, которые предназначены для инъецирования, представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, или композиции могут быть в виде суппозиториев, которые получены из эмульсий или суспензий в жирах. Указанные композиции могут стерилизоваться и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители или эмульгаторы, активаторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферов. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически полезные вещества. Указанные композиции могут быть получены обычным смешиванием, гранулированием или методами наслоения, соответственно, и они содержат приблизительно 0,1-75% или приблизительно 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для трансдермального применения включают эффективное количество соединения по изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермального введения, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие прохождению через кожу хозяина. Например, устройства для трансдермальной доставки могут быть представлены в виде бандажа, включающего подложку, резервуар, содержащий соединение с необязательными носителями, необязательный барьер для управления доставкой соединения на кожу хозяина при контролируемой и предопределенной скорости в течение длительного промежутка времени, и средства для обеспечения удержания устройства на коже.
Подходящие композиции для местного применения, например, для кожи и глаз, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые препараты, например, для аэрозольной доставки, или подобное. Такие системы для местной доставки будут, в частности, приемлемы для применения на кожу. Таким образом эти композиции, подходящие, в частности, для местного применения, включают косметические препараты, известные в уровне техники. Они могут включать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты для усиления тоничности, буферы и
консерванты.
Как использовано в описании, местное применение может также относиться к ингаляции или интраназальному применению. Композиции могут быть без особых проблем предоставлены в форме сухого порошка (в виде композиции или смеси, например, в виде сухой смеси с лактозой, или в виде смеси частиц компонентов, например с фосфолипидами), и доставляться с помощью сухого порошкового ингалятора или с помощью аэрозольного распыления из емкости под давлением, насоса, пульверизатора, атомайзера или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента.
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, включающие соединения настоящего изобретения в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать разрушению некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы
по изобретению могут быть получены, используя безводные
ингредиенты или имеющие низкую влажность, в условиях низкой
влажности или низкого влагосодержания. Безводная
фармацевтическая композиция может быть получена и храниться таким образом, чтобы была сохранена ее исходная безводность. Соответственно, безводные композиции упаковывают в подходящие наборы, соответствующие нормам и правилам, с использованием известных материалов, способных предотвратить воздействие влаги. Примеры подходящей упаковки включают, но без ограничения, герметичную упаковку в фольгу, пластмассу, в емкости для единичных доз (например, во флаконы), блистеры и пакеты-полоски.
Изобретение дополнительно предоставляет фармацевтические композиции и дозированные формы, которые включают один или несколько агентов, которые снижают скорость разложения соединения настоящего изобретения, используемого в качестве активного агента. Такие агенты, которые указаны в описании как "стабилизаторы", включают, но без ограничения, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или солевые буферы, и
т.п.
Соединения любой из формул I-V или их фармацевтически приемлемые соли, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, проявляют ценные фармакологические свойства, например, свойства по модуляции нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, так, как показано в тестах in vitro и in vivo, которые представлены в последующих разделах, и поэтому они могут применяться для терапии.
Соединения по изобретению или их фармацевтически
приемлемые соли могут быть полезными при лечении состояний,
выбранных из гипертензии, легочной гипертензии, легочной
артериальной гипертензии, изолированной систолической
гипертензии, стойкой гипертензии, заболевания периферийных
сосудов, сердечной недостаточности, застойной сердечной
недостаточности, гипертрофии левого желудочка, стенокардии,
почечной недостаточности (диабетической или недиабетической),
почечного повреждения (в том числе отека и задержки солей),
диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-
индуцированной нефропатии, нефротического синдрома,
гломерулонефрита, склеродермы, гломерулярного склероза,
протеинурии при первичном почечном заболевании, почечной
сосудистой гипертензии, диабетической ретинопатии и
терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD),
эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции,
гипертрофической кардиомиопатии, диабетической сердечной
миопатии, наджелудочковой и желудочковой аритмии, атриальной
фибрилляции (AF), кардиального фиброза, трепетания предсердий,
неблагоприятного ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек,
инфаркта миокарда (Ml), почечного фиброза, поликистозного
заболевания почек (PKD), почечного повреждения (в том числе
отека и задержки солей), циклического отека, болезни Меньера,
гиперальдостеронизма (первичного и вторичного) и
гиперкальциурии, асцита, глаукомы, менструальных расстройств, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств (в частности, мужского и женского бесплодия, поликистозного синдрома яичников, нарушений
прикрепления зародыша к стенке матки), астмы, синдрома
обструктивного апноэ сна, воспаления, лейкемии, боли,
эпилепсии, эмоциональных расстройств, таких как депрессия, и
психотических состояний, таких как деменция и гериатрическая
спутанность сознания, ожирения и желудочно-кишечных расстройств
(особенно диареи и синдрома раздраженного кишечника),
осложнений при заживлении ран (особенно диабетических и
венозных язв и пролежней), септического шока, дисфункции
секреции желудочного сока, гиперренинемии, кистозного фиброза,
рестеноза, диабета типа 2, метаболического синдрома,
диабетических осложнений и атеросклероза, мужских и женских
сексуальных дисфункций. Таким образом, как дополнительный
вариант осуществления настоящее изобретение предоставляет
применение соединения любой из формул I-V или его
фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном варианте
осуществления изобретения терапия выбрана из лечения
заболевания, которое связано с активностью нейтральной
эндопептидазы ЕС 3.4.24.11. В другом варианте осуществления
заболевание выбрано из вышеуказанного перечня, в частности,
соответственно, из гипертензии, легочной гипертензии, легочной
артериальной гипертензии, изолированной систолической
гипертензии, стойкой гипертензии, заболевания периферийных сосудов, сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности, почечного повреждения (в том числе отека и задержки солей), диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, диабета типа 2 и диабетических осложнений, и более конкретно, из сердечно-сосудистых расстройств, таких как гипертензия, почечной недостаточности, включая отек, и застойной сердечной недостаточности.
Таким образом, как дополнительный вариант осуществления настоящее изобретение предоставляет применение соединения любой из формул I-V или их фармацевтически приемлемых солей в терапии. В дополнительном варианте осуществления изобретения терапия выбрана из лечения заболевания, которое может лечиться
за счет ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11.
В другом варианте осуществления изобретение предоставляет способ лечения заболевания, которое связано с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.2 4.11, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном варианте осуществления заболевание выбрано из вышеуказанного перечня, в частности, из гипертензии, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, стойкой гипертензии, заболевания периферийных сосудов, сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности, почечного повреждения (в том числе отека и задержки солей), диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, диабета типа 2 и диабетических осложнений, и более конкретно, из сердечно-сосудистых расстройств, таких как гипертензия, почечной недостаточности, включая отек, и застойной сердечной недостаточности.
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению могут быть представлены в единичной дозировке, содержащей приблизительно 1-1000 мг активного ингредиента(-ов) из расчета на субъекта массой приблизительно 50-70 кг, или приблизительно 1-500 мг, или приблизительно 1-250 мг, или приблизительно 1-150 мг, или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная дозировка соединения, фармацевтической композиции или комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, расстройства или заболевания или тяжести состояния, требующего лечения. Врач, клиницист или ветеринар с обычной квалификацией способны определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимых для предотвращения, лечения или ингибирования развития расстройства или заболевания.
Вышеуказанные свойства дозировки являются доказуемыми в
тестах in vitro и in vivo с использованием предпочтительно млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян, или с использованием изолированных органов, тканей и препаратов из них. Соединения настоящего изобретения в условиях in vitro могут быть использованы в форме растворов, например, водных растворов, а в условиях in vivo могут быть использованы энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Дозировка в условиях in vitro может составлять приблизительно между 1СГ3 и 1СГ9 в молярной концентрации. Терапевтически эффективное количество в условиях in vivo, в зависимости от пути введения, может составлять приблизительно между 0,1-500 мг/кг или приблизительно между 1-100 мг/кг.
Активность соединения по настоящему изобретению может быть оценена в условиях in vitro и in vivo следующими описанными в настоящем документе методами или методами, хорошо известными в уровне техники. См. A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7 Doering K, Meder G, Hinnenberger M, Woelcke J, Mayr LM, Hassiepen U Biomol Screen. 2009 Jan; 14(1):l-9.
В частности ингибирование рекомбинантной человеческой нейтральной эндопептидазы (NEP, ЕС 3.4.24.11) в условиях in vitro может быть определено следующим образом.
Рекомбинантная человеческая нейтральная эндопептидаза (экспрессированная в клетках насекомого и очищенная с использованием стандартных методов, в конечной концентрации 7 пМ) была подвергнута предварительной инкубации с испытуемыми соединениями при различных концентрациях в течение 1 часа при комнатной температуре в 10 мМ буфере фосфата натрия при значении рН 7,4, содержащем 150 мМ NaCl и 0,05% (мае./об.) CHAPS. Ферментативная реакция начиналась добавлением синтетического пептидного субстрата Cys(РТ14)-Arg-Arg-Leu-Trp-ОН до конечной концентрации 0,7 мкМ. Гидролиз субстрата приводил к увеличению времени флюоресценции (FLT) РТ14, измеряемой посредством FLT-ридера, как описано в работе Doering et al. (2009) . Действие соединения на ферментативную активность
было определено после 1 часа (t=60 мин) инкубации при комнатной температуре. Значения IC50, соответствующие концентрации ингибитора, при которой имело место 50% снижение значений FLT, по сравнению с измерениями в отсутствие ингибитора, вычислены из графика зависимости величины ингибирования в процентах от концентрации ингибитора, используя программное обеспечение для анализа нелинейной регрессии.
При использовании испытательного теста (как описано выше), соединения изобретения показали ингибирующую эффективность, представленную ниже в Таблице 1.
Таблица 1
Ингибирующая активность соединений
Соединения: номер примера
IC50 для NEP человека (нМ)
(2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4- (3-карбокси-пропиониламино)-2-метил-пентановая кислота;
US 5217996
Пример 2
Пример 4
0,3
Пример 6
Соединение настоящего изобретения можно вводить одновременно, или до, или после одного или нескольких других терапевтических агентов. Соединение настоящего изобретения может вводиться отдельно, тем же самым или другим путем введения, или совместно с другими агентами в одной фармацевтической композиции.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет продукт, включающий соединение согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один другой терапевтический агент, в виде объединенного препарата для одновременного, отдельного или последовательного использования в терапии. В одном варианте осуществления изобретения терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы
ЕС 3.4.24.11.
Продукты, предоставленные как объединенный препарат, включают композицию, включающую соединение согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемую соль и другой терапевтический агент(-ы), в одной фармацевтической композиции; или соединение согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемую соль и другой терапевтический агент(-ы) в раздельной форме, например в виде набора.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую соединение согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемую соль и другой терапевтический агент(-ы). Фармацевтическая композиция может необязательно включать фармацевтически приемлемый эксципиент, как описано выше.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет набор, включающий две или несколько отдельных фармацевтических композиции, где по меньшей мере одна из них содержит соединение согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления набор включает средства для отдельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, емкость с отдельными объемами или пакет с отделениями из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которая обычно используется для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор по изобретению может быть использован для введения различных дозированных форм, например, пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования или для титрования одной композиции при помощи другой. Для удобства применения набор по изобретению, как правило, включает инструкцию по применению.
Для комбинированной терапии соединение по изобретению и другой терапевтический агент могут быть изготовлены и/или составлены одним или различными производителями. Более того, соединение по изобретению и другой терапевтический агент могут быть включены в комбинированную терапию следующим образом: (i) до применения комбинированного продукта врачом (например, в
случае набора, включающего соединение по изобретению и другой терапевтический агент); (ii) самостоятельно врачом (или под руководством врача) перед введением; (iii) самостоятельно пациентом, например, при последовательном введении соединения по изобретению и другого терапевтического агента. Соответственно, изобретение предоставляет применение соединения согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, где лекарственное средство представлено в форме для введения с другим терапевтическим агентом. Изобретение также предоставляет применение другого терапевтического агента для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, где лекарственное средство вводят с соединением согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также предоставляет соединение согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемую соль для применения в способе лечения заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, где соединение согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемая соль представлена в форме для введения с другим терапевтическим агентом. Изобретение также предоставляет другой терапевтический агент для применения в способе лечения заболевания или состояния, связанного активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, где другой терапевтический агент представлен в форме для введения с соединением согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также предоставляет соединение согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в способе лечения заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, где соединение согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемая соль вводят с другим терапевтическим агентом. Изобретение также предоставляет другой терапевтический агент для применения в
способе лечения заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, где другой терапевтический агент вводят с соединением согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемой солью.
Изобретение также предоставляет применение соединения согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, где пациент ранее (например в течение 24 часов) получал лечение другим терапевтическим агентом. Изобретение также предоставляет применение другого терапевтического агента для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, где пациент ранее (например, в течение 2 4 часов) получал лечение соединением согласно любой из формул I-V или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления другой терапевтический
агент выбран из: ингибитора редуктазы HMG-Co-A, блокатора
рецептора ангиотензина (ARBs, антагонист рецептора ангиотензина
II), ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ),
блокатора кальциевых каналов (ССВ), антагониста эндотелина,
ингибитора ренина, диуретика, миметика АроА-1,
антидиабетического средства, средства для снижения ожирения, блокатора рецептора альдостерона, блокатора рецептора эндотелина, ингибиторы альдостеронсинтазы (ASI), ингибитора СЕТР и ингибитора фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5).
Термин "в комбинации с" другим агентом или лечением включает совместное введение соединения по изобретению (например, соединения согласно любой из Формул I-V или иного соединения, описанного в описании) с другим (вторым) агентом или лечением; введение соединения по изобретения первым, с последующим введением второго агента или проведением лечения; и введение второго агента или проведение лечения первым, с последующим введением соединения по изобретению.
Термин "другой (второй) агент" включает любое вещество, которое известно в уровне техники и которое лечит, предотвращает или снижает симптомы заболевания или
расстройства, описанных в настоящем документе, например,
расстройства или заболевания, чувствительного к ингибированию
нейтральной эндопептидазы, например, такого как гипертензия,
легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия,
изолированная систолическая артериальная гипертензия, стойкая
гипертензия, заболевание периферийных сосудов, сердечная
недостаточность, застойная сердечная недостаточность,
гипертрофия левого желудочка, стенокардия, почечная
недостаточность (диабетическая или недиабетическая), почечное
повреждение (в том числе отек и задержка солей), диабетическая
нефропатия, недиабетическая нефропатия, контраст-индуцированная
нефропатия, нефротический синдром, гломерулонефрит,
склеродерма, гломерулярный склероз, протеинурия при первичном
почечном заболевании, почечная сосудистая гипертензия,
диабетическая ретинопатия и терминальная стадия почечной
недостаточности (ESRD) , эндотелиальная дисфункция,
диастолическая дисфункция, гипертрофическая кардиомиопатия, диабетическая сердечная миопатия, наджелудочковая и желудочковая аритмия, атриальная фибрилляция (AF), кардиальный фиброз, трепетание предсердий, неблагоприятное ремоделирование сосудов, стабилизация бляшек, инфаркт миокарда (Ml), почечный фиброз, поликистозное заболевание почек (PKD) , почечное повреждение (в том числе отек и задержка солей), циклический отек, болезнь Меньера, гиперальдостеронизм (первичный и вторичный) и гиперкальциурия, асцит, глаукома, менструальные расстройства, преждевременные роды, преэклампсия, эндометриоз и репродуктивные расстройства (в частности, мужское и женское бесплодие, поликистозный синдром яичников, нарушения прикрепления зародыша к стенке матки), астма, синдром обструктивного апноэ сна, воспаление, лейкемия, боль, эпилепсия, эмоциональные расстройства, такие как депрессия, и психотическое состояние, такое как деменция и гериатрическая спутанность сознания, ожирение и желудочно-кишечные расстройства (особенно диарея и синдром раздраженного кишечника), осложнения при заживлении ран (особенно диабетические и венозные язвы и пролежни), септический шок,
дисфункция секреции желудочного сока, гиперренинемия, кистозный фиброз, рестеноз, диабет типа 2, метаболический синдром, диабетические осложнения и атеросклероз, мужские и женские сексуальные дисфункции.
Примеры вторых агентов включают ингибиторы редуктазы HMG-Со-А, антагонисты рецептора ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), блокаторы кальциевых каналов (ССВ), антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, диуретики, миметики АроА-I, антидиабетические средства, средства для снижения ожирения, блокаторы рецептора альдостерона, блокаторы рецептора эндотелина, ингибиторы альдостеронсинтазы (ASI) и ингибиторы СЕТР.
Термин "ингибитор редуктазы HMG-Co-A" (также называемый ингибитором бета-гидрокси-бета-метилглутарил-кофермент-А редуктазы) включает активные агенты, которые могут быть использованы для снижения уровней липидов, включая холестерин крови. Их примеры включают аторвастин, церивастатин, компактин, дальвастатин, дигидрокомпактин, флуиндостатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, мевастатин, правастатин, ривастатин, симвастатин и велостатин, или их фармацевтически приемлемые соли.
Термин "ингибитор АСЕ" (также называемый ингибитором ангиотензинпревращающего фермента) включает молекулы, которые прерывают ферментативную деградацию ангиотензина I в ангиотензин II. Такие соединения могут быть использованы для регулирования кровяного давления и для лечения застойной сердечной недостаточности. Их примеры включают алацеприл, беназеприл, бенацеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фосиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл, или их фармацевтически приемлемые соли.
Термин "антагонист эндотелина" включает босентан (см. ЕР 526708, А), тезосентан (см. WO 96/19459) или их фармацевтически приемлемые соли.
Термин "ингибитор ренина" включает дитекирен (химическое
название: [IS-[1R*,2Я*,4Я*(1Я*,2Я*)]]-1-[(1,1-диметилэтокси)-карбонил]-Ъ-пролил-Ъ-фенилаланил-Ы-[2-гидрокси-5-метил-1-(2-метилпропил)-4-[[[2-метил-1-[[(2-
пиридинилметил)амино]карбонил]бутил]амино]карбонил]гексил]-N-альфа-метил-Ъ-гистидинамид); терлакирен (химическое название: [Я- (Я* , S* ) ]-N-(4-морфолинилкарбонил)-Ъ-фенилаланил-N-[1-(циклогексилметил)-2-гидрокси-З-(1-метилэтокси)-3-оксопропил]-S-метил-Ъ-цистеинамид); алискирен (химическое название: (2S, AS, 5S, IS) -5-амино-Л/- (2-карбамоил-2, 2-диметилэтил) - 4-гидрокси-7-{[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил}-8-метил-2-(пропан-2-ил)нонанамид) и занкирен (химическое название: [IS-[1R* [Я*(Я*)],2S*,ЗЯ*]]-N-[1-(циклогексилметил)-2,З-дигидрокси-5-метилгексил]-альфа-[[2-[[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]метил]-1-оксо-З-фенилпропил]амино]-4-тиазолпропанамид), или их гидрохлоридные соли; или продукты SPP630, SPP635 и SPP800 от Speedel; или R0 66-1132 и R0 66-1168 Формул (А) и (В):
или их фармацевтически приемлемые соли.
Термин "алискирен", если не определено конкретно, должен быть понят и как свободное основание, и как его соль, в частности, его фармацевтически приемлемая соль, наиболее предпочтительно, его гемифумаратная соль.
Антагонист рецептора ангиотензина II или его фармацевтически приемлемая соль понимается как активный ингредиент, который связывают с рецептором подтипа ATi рецептора ангиотензина II, но который не приводит к активации рецептора. Как следствие ингибирования рецептора ATi, эти антагонисты могут, например, быть применены в качестве антигипертензивных средств, или для лечения застойной сердечной
недостаточности.
Класс антагонистов рецептора ATi включает соединения,
имеющие различные структурные признаки, при этом предпочтение
отдается по существу непептидным соединениям. Например, могут
быть упомянуты соединения, выбранные из группы, состоящей из
валсартана, лосартана, кандесартана, эпросартана, ирбесартана,
саприсартана, тасосартана, телмисартана, соединения,
и соединения, обозначенного как ZD-8731, следующей формулы:
обозначенного как Е-1477, следующей формулы:
или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительный антагонист ATi-рецептора представляет собой агенты, которые представлены в продаже, при этом наиболее предпочтителен валсартан или его фармацевтически приемлемая соль .
Термин "блокатор кальциевого канала (ССВ)" включает дигидропиридины (DHP) и соединения, которые не относятся к DHP
(например, ССВ типа дилтиазема и типа верапамила). Их примеры
включают амлодипин, фелодипин, риосидин, исрадипин, лацидипин,
никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин,
нисолдипин, нитрендипин и нивалдепин; и представитель не
относящихся к DHP средств предпочтительно выбран из группы,
состоящей из флунаризина, прениламина, дилтиазема, фендилина,
галлопамила, мибефрадила, анипамила, тиапамила и верапамила,
или их фармацевтически приемлемых солей. ССВ могут быть
использованы в качестве антигипертензивных,
антистенокардических или антиаритмических лекарственных средств.
Термин "диуретик" включает производные тиазида (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, метилхлортиазид, и хлорталидон).
Термин "миметик АроА-I" включает пептиды D4F (например, формулы D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F).
Термин "антидиабетическое средство" включает энхансеры
секреции инсулина, которые промотируют секрецию инсулина из
панкреатических р-клеток. Их примеры включают бигуанидные
производные (например, метформин), сульфонилмочевины (SU)
(например, толбутамид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид,
4-хлор-N- [ (1-пиролидиниламино)карбонил]бензолсульфонамид
(гликопирамид), глибенкламид (глибурид), гликлазид, 1-бутил-3-
метанилилмочевина, карбутамид, глибонурид, глипизид, гликвидон,
глисоксепид, глибутиазол, глибузол, глигексамид, глимидин,
глипинамид, фенбутамид и толилцикламид), или их фармацевтически
приемлемые соли. Дополнительные примеры включают производные
фенилаланина (например, натеглинид [N-(транс-4-
репаглинид [ (S) -2-этокси-4-{2-[[3-метил-1-[2-(1-
пиперидинил)фенил]бутил]амино]-2-оксоэтил}бензойная кислота] (см. ЕР 589874, ЕР 147850 А2, в частности, Пример 11 на стр.61,
изопропилциклогексилкарбонил)-D-фенилаланин] (см. ЕР 196222 и ЕР 526171) формулы:
и ЕР 207331 А1); дигидрат (2S)-2-бензил-З-(цис-гексагидро-2-изоиндолинилкарбонил)пропионата кальция (например, митиглинид (см. ЕР 507534)); и глимепирид (см. ЕР 31058). Дополнительные примеры включают ингибиторы DPP-IV, GLP-1 и агонисты GLP-1.
DPP-IV ответственен за инактивирование GLP-1. Более конкретно, DPP-IV образует антагонист рецептора GLP-1, и таким образом сокращает физиологический ответ на GLP-1. GLP-1 представляет собой главный стимулятор панкреатической секреции инсулина и имеет прямые благоприятные воздействия на метаболизм глюкозы.
Ингибитор DPP-IV может быть пептидным или, предпочтительно, непептидным соединением. Ингибиторы DPP-IV раскрыты в общем и частном случаях, например, в WO 98/19998, DE 19616486 Al, WO 00/34241 и WO 95/15309, в каждом случае в формуле изобретения, и как конечные продукты рабочих примеров, являясь главным компонентом заявленных конечных продуктов, при этом фармацевтические препараты и формулы изобретения указанных документов включены в настоящее описание путем ссылки на эти публикации. Предпочтительными являются соединения, которые конкретно раскрыты в Примере 3 документа WO 98/19998 и в Примере 1 документа WO 00/34241, соответственно.
GLP-1 представляет собой инсулинотропный белок, который описан, например, в работе W.E. Schmidt et al., Diabetologia, 28, 1985, 704-707, и в патенте США № 5705483.
Термин "агонисты GLP-1" включает варианты и аналоги GLP-1(7-36)NH2, которые раскрыты, в частности, в патенте США № 5120712, патенте США № 5118666, патенте США № 5512549, WO 91/11457 и в работе С. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Дополнительные примеры включают GLP-1(7-37), где функциональный Arg36 на карбокси-концевом амиде исходного соединения заменен на Gly в положении 37 соединения GLP-1(7-36)NH2, и его варианты и аналоги, включая GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), ацетил LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) и, в частности, GLP-1(7-37) ОН, VAL8-GLP-1(7-37) , GLY8-GLP-1 (7-37) , THR8-GLP-1(7-37) , MET8-GLP-1(7-37) и 4-имидазопропионил-6ЪР-1 . Особое предпочтение также отдается экстендину-4, аналогу
агониста GLP, описанного в работе Greig et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50.
В определение "антидиабетическое средство" также включены энхансеры инсулиновой чувствительности, которые восстанавливают сниженную функцию рецептора инсулина для того, чтобы снизить устойчивость к инсулину и, следовательно, увеличить чувствительность к инсулину. Их примеры включают гипогликемические производные тиазолидиндиона (например, глитазон, (S)-((3,4-дигидро-2-(метилфенил)-2Я-1-бензопиран-б-ил)метил-тиазолидин-2,4-дион (энглитазон), 5-{[4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион
(дарглитазон), 5-{ [4 - (1-метил-циклогексил)метокси)фенил]метил}-
тиазолидин-2,4-дион (циглитазон) , 5-{[4-(2-(1-
индолил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2, 4-дион (DRF2189), 5-{4-
[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)]бензил}тиазолидин-2,4-дион (ВМ-13.1246), 5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион
(AY-31637), бис{4-[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]фенил}метан
(YM2 68), 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-
гидроксиэтокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион (AD-5075), 5-[4-(1-фенил-1-циклопропанкарбониламино)бензил]тиазолидин-2,4-дион
(DN-10 8), 5-{[4-(2-(2,З-дигидроиндол-1-ил)этокси)фенил]метил}-
тиазолидин-2,4-дион, 5- [3- (4-хлорфенил])-2-пропинил]-5-
фенилсульфонил)тиазолидин-2, 4-дион, 5- [3-(4-хлорофенил])-2-
пропинил]-5-(4-фторфенил-сульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-{ [4-
(2-(метил-2-пиридинил-амино)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2, 4-дион (росиглитазон), 5-{[4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил]-метил}тиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон), 5-{ [4-( (3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси)-фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (троглитазон), 5-[б-(2-фтор-бензилокси)нафтален-2-илметил]тиазолидин-2,4-дион (МСС555), 5-
{[2-(2-нафтил)бензоксазол-5-ил]метил}тиазолидин-2,4-дион (Т-
174) и 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-Ы-(4-
трифторметил-бензил)бензамид (KRP297)).
Дополнительные антидиабетические средства включают
модуляторы сигнального пути инсулина, такие как ингибиторы
протеинтирозинфосфатазы (РТР-азы), соединения
высокомолекулярных антидиабетических миметиков и ингибиторы
глутамин-фруктоза-б-фосфатной амидотрансферазы (GFAT);
соединения, влияющие на нерегулируемую продукцию глюкозы
печенью, такие как ингибиторы глюкозо-б-фосфатазы (G6P-a3bi) ,
ингибиторы фруктоза-1,б-бисфосфатазы (F-1,б-Вр-азы), ингибиторы
гликогенфосфорилазы (GP), антагонисты рецептора глюкагона и
ингибиторы фосфоэнолпируваткарбоксикиназы (РЕРСК); ингибиторы
киназы пируватдегидрогеназы (PDHK); ингибиторы опорожнения
желудочка; инсулин; ингибиторы GSK-3; агонисты ретиноидных X
рецепторов (RXR); агонисты бета-3 AR; агонисты нерасщепляющихся
белков (UCP); агонисты PPARy неглитазонового типа; двойные
агонисты PPARa/PPARy; антидиабетические соединения, содержащие
ванадий; инкретиновые гормоны, такие как глюкагонподобный
пептид 1 (GLP-1) и агонисты GLP-1; антагонисты имдазолиновых
рецепторов бета-клеток; миглитол; антагонисты а2~
адренергетиков; и их фармацевтически приемлемые соли.
Термин "средство для снижения ожирения" включает ингибиторы липазы (например, орлистат) и средства подавления аппетита (например, сибутрамин и фентермин).
Ингибитор альдостеронсинтазы или его фармацевтически
приемлемая соль является активным ингредиентом, который
обладает свойством ингибирования продукции альдостерона.
Альдостеронсинтаза (CYP11B2) является ферментом
митохондриального цитохрома Р4 50, катализирующим последнюю стадию продукции альдостерона в коре надпочечников, т.е., конверсию 11-дезоксикортикостерона в альдостерон. Ингибирование продукции альдостерона ингибиторами альдостеронсинтазы, как известно, является успешным вариантом лечения гипокалиемии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, атриальной фибрилляции или почечной недостаточности. Такая активность ингибирования альдостеронсинтазы может быть легко определена специалистами согласно стандартному испытанию (см., например, заявку США № 2007/0049616).
Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает стероидные и нестероидные ингибиторы альдостеронсинтазы, причем последние являются более предпочительными.
Предпочтение отдается коммерчески доступным ингибиторам альдостеронсинтазы или ингибиторам альдостеронсинтазы, которые одобрены органами контроля в области здравоохранения.
Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает соединения, имеющие различные структуры. Например, могут быть упомянуты соединения, которые выбраны из группы, состоящей из нестероидных ингибиторов ароматазы, таких как анастразол, фадрозол (включая их ( + )-энантиомеры), а также стероидного ингибитора ароматазы, такого как эксеместана, или, в каждом случае, где допустимо, их фармацевтически приемлемые соли.
Самый предпочтительный нестероидный ингибитор
альдостеронсинтазы представляет собой (+)-энантиомер
гидрохлорида фадрозола (патенты США № 4617307 и № 4889861) формулы:
или, если применимо, его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительный стероидный антагонист альдостерона представляет собой эплеренон (см. ЕР 122232 А) формулы:
или спиронолактон; или, в каждом случае, если применимо, его фармацевтически приемлемая соль.
Ингибиторы альдостеронсинтазы, полезные в комбинации по изобретению, являются соединениями и их аналогами, в целом и в частности раскрытыми, например, в заявке США № 2007/0049616, в частности, в формуле изобретения, и как конечные продукты рабочих примеров, при этом фармацевтические препараты и формула изобретения этого документа включены в настоящее описание путем
ссылки на эту публикацию. Предпочтительные ингибиторы
альдостеронсинтазы, подходящие для использования в настоящем
изобретении, включают, без ограничения, 4-(б,7-дигидро-5Я-
пирроло[1,2-е]имидазол-5-ил)-3-метилбензонитрил; (4-
метоксибензил)метиламид 5-(2-хлор-4-цианофенил)-б,7-дигидро-5Я-
пирроло[1,2-е]имидазол-5-карбоновой кислоты; 4'-фтор-б-
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бифенил-3-карбонитрил; сложный бутиловый эфир 5-(4-циано-2-метоксифенил)-б,7-дигидро-5Я-пирроло[1,2-е]имидазол-5-карбоновой кислоты; 4-
(б,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-е]имидазол-5-ил)-2-
метоксибензонитрил; сложный 4-фторбензиловый эфир 5-(2-хлор-4-
цианофенил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-е]имидазол-5-карбоновой
кислоты; сложный метиловый эфир 5-(4-циано-2-
трифторметоксифенил)- б,7-дигидро-5Я-пирроло[1,2-е]имидазол-5-
карбоновой кислоты; сложный 2-изопропоксиэтиловый эфир 5-(4-
циано-2-метоксифенил)- б,7-дигидро-5Я-пирроло[1,2-е]имидазол-5-
карбоновой кислоты; 4- ( б,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-е]имидазол-5-
ил)-2-метилбензонитрил; 4- ( б,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-
с] имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрил; 4-(б,7-дигидро-5Н-
пирроло[1,2-е]имидазол-5-ил)-2-метоксибензонитрил; З-фтор-4-(7-
метилен-б,7-дигидро-5Я-пирроло[1,2-е]имидазол-5-ил)бензонитрил;
цис-З-фтор-4-[7-(4-фторбензил)-5,б,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-
а]пиридин-5-ил]бензонитрил; 4'-фтор-б-(9-метил-б,7, 8, 9-
тетрагидро-5Я-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бифенил-3-карбонитрил; 4'-фтор-б-(9-метил-б,7,8,9-тетрагидро-5Я-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бифенил-3-карбонитрил или, в каждом случае, их (R) или (S) энантиомер; или, в каждом случае, где допустимо, их фармацевтически приемлемая соль.
Термин "ингибиторы альдостеронсинтазы" также включают соединения и аналоги, раскрытые в W0 2008/076860, WO 2008/076336, WO 2008/076862, WO 2008/027284, WO 2004/046145, WO 2004/014914, WO 2001/076574.
Кроме того, ингибиторы альдостеронсинтазы также включают соединения и аналоги, раскрытые в патентных заявках США № 2007/0225232, 2007/0208035, 2 0 0 8/0318978, 2008/0076794, 2009/0012068, 2009/0048241 и в публикациях заявок WO
2006/005726, WO 2006/128853, WO 2006128851, WO 2006/128852, WO
2007065942, WO 2007/116099, WO 2007/116908, WO 2008/119744, a
также в европейской патентной заявке ЕР 1886695.
Предпочтительные ингибиторы альдостеронсинтазы, подходящие для
использования в настоящем изобретении, включают, без
ограничения, 8-(4-фторфенил)-5,б-дигидро-8Н-имидазо[5,1-
с][1,4]оксазин; 4-(5,б-дигидро-8Н-имидазо[5,1-е][1,4]оксазин-8-
ил)-2-фторбензонитрил; 4- (5,б-дигидро-8Н-имидазо[5, 1-
с] [1,4]оксазин-8-ил)-2,б-дифторбензонитрил; 4- (5,б-дигидро-8Н-имидазо[5,1-е][1,4]оксазин-8-ил)-2-метоксибензонитрил; 3-(5,б-дигидро-8Н-имидазо[5,1-е][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил; 4-(5,6-дигидро-8Н-имидазо[5,1-е][1,4]оксазин-8-ил)фталонитрил; 4-(8-(4-цианофенил)-5,б-дигидро-8Н-имидазо[5,1-е][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил; 4-(5,б-дигидро-8Н-имидазо[5,1-е][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил; 4-(5,б-дигидро-8Н-имидазо[5,1-е][1,4]оксазин-8-ил)нафтален-1-карбонитрил; 8-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,6-дигидро-8Н-имидазо[5,1-е][1,4]оксазин, как разработано Speedel, или, в каждом случае, их (R) или (S) энантиомер; или, в каждом случае, где допустимо, их фармацевтически приемлемая соль.
Ингибиторы альдостеронсинтазы, полезные в комбинации по
изобретению, являются соединениями и аналогами, в целом и в
частности раскрытыми, например, в WO 2009/156462 и WO
2010/130796, в частности, в формуле изобретения в части
соединений, и как конечные продукты рабочих примеров, являясь
главным элементом заявленных конечных продуктов,
фармацевтических препаратов и формулы изобретения.
Предпочтительные ингибиторы альдостеронсинтазы, подходящие для комбинации по настоящему изобретению, включают, гидрохлорид 3-(б-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-
илметил)бензонитрила, 1-(4-метансульфонилбензил)-З-метил-2-
пиридин-3-ил-1Н-индол, 2- (5-бензилоксипиридин-З-ил)-б-хлор-1-метил-1Н-индол, сложный этиловый эфир 5-(3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)никотиновой кислоты, N- [ 5- ( б-хлор-З-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)-пиридин-3-илметил]этансульфонамид, сложный 5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир пирролидин-1-сульфоновой кислоты, iV-метил-Л/'-[5-(1-метил-1Н
индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид, б-хлор-1-метил-
2- {5-[(2-пирролидин-1-ил-этиламино)метил]пиридин-3-ил}-1Н-индол-3-карбонитрил, б-хлор-2-[5-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил, б-хлор-1-метил-2-{5-[(1-метилпиперидин-4-иламино)метил]пиридин-3-ил}-1Н-индол-3-карбонитрил, [5-(б-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)-пиридин-3-илметил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, Л/-[5-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]этансульфонамид,
СгСгС-трифтор-N-[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-
метансульфонамид, N- [5- (З-хлор-4-цианофенил)пиридин-3-ил] -4-
трифторметил-бензолсульфонамид, N-[5-(З-хлор-4-цианофенил)-
пиридин-3-ил]-1-фенил-метансульфонамид, N-(5-(З-хлор-4-
цианофенил)пиридин-3-ил)бутан-1-сульфонамид, N-(1-(5-(4-циано-
3- метоксифенил)пиридин-3-ил)этил)этансульфонамид, N-((5-(3-
хлор-4-цианофенил)пиридин-3-ил)(циклопропил)метил)-
этансульфонамид, N-(циклопропил(5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-З-
ил ) метил ) этансульфонамид , N-(циклопропил(5-нафтален-1-ил-
пиридин-3-ил)метил)этансульфонамид, [5-(б-хлор-1-метил-1Н-
пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)пиридин-3-илметил]амид
этансульфоновой кислоты и {[5-(З-хлор-4-циано-фенил)-пиридин-З-
ил ] циклопропилметил} этил амид этансульфоновой кислоты.
Термин "блокатор рецептора эндотелина" включает босентан. Термин "ингибитор СЕТР" относится к соединению, которое ингибирует белок переноса сложного холестерилового эфира
(СЕТР), опосредующего транспорт различных сложных
холестериловых эфиров и триглицеридов от HDL до LDL и VLDL. Такая активность ингибирования СЕТР может быть легко определена специалистами стандартными методами испытаний (см., например, патент США № 6140343). Их примеры включают соединения, раскрытые в патенте США № 6140343 и патенте США № 6197786
(например, сложный этиловый эфир [2R,4S]4-[ (3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-б-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (торцетрапиб); соединения, раскрытые в патенте США № 6723752 (например, (2R)-3-{ [3-(4-хлор-З-этилфенокси)фенил]-[[3-(1, 1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино}-1,1,1-трифтор-2-пропанол);
соединения, раскрытые в патентной заявке США № 10/807838; полипептидные производные, раскрытые в патенте США № 5512548; производные розенонолактона и фосфатсодержащие аналоги сложного холестерилового эфира, раскрытые в J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996), и в Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), соответственно. Кроме того, ингибиторы СЕТР также включают соединения, раскрытые в WO 2000/017165, WO 2005/095409 и WO 2005/097806.
Ингибиторы СЕТР, полезные в комбинации по изобретению,
представляют собой соединения и аналоги, в целом и в частности
раскрытые, например, в WO 2008/009435, WO 2009/059943 и WO
2009/071509, в частности, в формуле изобретения в части
соединений, и как конечные продукты рабочих примеров, являясь
главным элементом заявленных конечных продуктов,
фармацевтических препаратов и формулы изобретения.
Предпочтительный ингибитор PDE5 представляет собой силденафил.
Второй (другой) агент, представляющий интерес, является, в частности, антагонистом эндотелина, ингибитором ренина, антагонистом рецептора ангиотензина II, блокатором кальциевых каналов, диуретиком, антидиабетическим средством, таким как ингибитор DPPIV, и ингибитором альдостеронсинтазы.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет комбинацию, в частности, фармацевтическую комбинацию, включающую терапевтически эффективное количество соединения формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько терапевтически активных агентов, выбранных из ингибиторов редуктазы HMG-Co-A, антагонистов рецептора ангиотензина II, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) , блокаторов кальциевых каналов (ССВ) , антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, диуретиков, миметиков АроА-I, антидиабетических средств, средств для снижения ожирения, блокаторов рецептора альдостерона, блокаторов рецептора эндотелина, ингибиторов альдостеронсинтазы (ASI) и ингибиторов СЕТР.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет
способ ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11 у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ лечения расстройства или заболевания, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет
способ лечения расстройства или заболевания, связанного с
активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, у субъекта,
где расстройство или заболевание выбраны из гипертензии,
легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии,
изолированной систолической гипертензии, стойкой гипертензии,
заболевания периферийных сосудов, сердечной недостаточности,
застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого
желудочка, стенокардии, почечной недостаточности (диабетической
или недиабетической), почечного повреждения (в том числе отека
и задержки солей), диабетической нефропатии, недиабетической
нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического
синдрома, гломерулонефрита, склеродермы, гломерулярного
склероза, протеинурии при первичном почечном заболевании,
почечной сосудистой гипертензии, диабетической ретинопатии и
терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD),
эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции,
гипертрофической кардиомиопатии, диабетической сердечной
миопатии, наджелудочковой и желудочковой аритмии, атриальной
фибрилляции (AF), кардиального фиброза, трепетания предсердий,
неблагоприятного ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек,
инфаркта миокарда (Ml), почечного фиброза, поликистозного
заболевания почек (PKD), почечного повреждения (в том числе
отека и задержки солей), циклического отека, болезни Меньера,
гиперальдостеронизма (первичного и вторичного) и
гиперкальциурии, асцита, глаукомы, менструальных расстройств,
преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств (в частности, мужского и женского бесплодия, поликистозного синдрома яичников, нарушений прикрепления зародыша к стенке матки), астмы, синдрома обструктивного апноэ сна, воспаления, лейкемии, боли, эпилепсии, эмоциональных расстройств, таких как депрессия, и психотических состояний, таких как деменция и гериатрическая спутанность сознания, ожирения и желудочно-кишечных расстройств (особенно диареи и синдрома раздраженного кишечника), осложнений при заживлении ран (особенно диабетических и венозных язв и пролежней), септического шока, дисфункции секреции желудочного сока, гиперренинемии, кистозного фиброза, рестеноза, диабета типа 2, метаболического синдрома, диабетических осложнений и атеросклероза, мужских и женских сексуальных дисфункций.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве лекарственного средства.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства или заболевания, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, у субъекта.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет
применение соединения формулы I, II, III, IV или V для
изготовления лекарственного средства для лечения расстройства
или заболевания, связанного с активностью нейтральной
эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, у субъекта, где указанное
расстройство или заболевание выбраны, в частности, из
гипертензии, легочной гипертензии, легочной артериальной
гипертензии, изолированной систолической гипертензии, стойкой
гипертензии, заболевания периферийных сосудов, сердечной
недостаточности, застойной сердечной недостаточности,
гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности (диабетической или недиабетической), почечного
повреждения (в том числе отека и задержки солей), диабетической
нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной
нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита,
склеродермы, гломерулярного склероза, протеинурии при первичном
почечном заболевании, почечной сосудистой гипертензии,
диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной
недостаточности (ESRD), эндотелиальной дисфункции,
диастолической дисфункции, гипертрофической кардиомиопатии,
диабетической сердечной миопатии, наджелудочковой и
желудочковой аритмии, атриальной фибрилляции (AF), кардиального
фиброза, трепетания предсердий, неблагоприятного
ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек, инфаркта миокарда
(Ml), почечного фиброза, поликистозного заболевания почек
(PKD), почечного повреждения (в том числе отека и задержки
солей), циклического отека, болезни Меньера,
гиперальдостеронизма (первичного и вторичного) и
гиперкальциурии, асцита, глаукомы, менструальных расстройств, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств (в частности, мужского и женского бесплодия, поликистозного синдрома яичников, нарушений прикрепления зародыша к стенке матки), астмы, синдрома обструктивного апноэ сна, воспаления, лейкемии, боли, эпилепсии, эмоциональных расстройств, таких как депрессия, и психотических состояний, таких как деменция и гериатрическая спутанность сознания, ожирения и желудочно-кишечных расстройств (особенно диареи и синдрома раздраженного кишечника), осложнений при заживлении ран (особенно диабетических и венозных язв и пролежней), септического шока, дисфункции секреции желудочного сока, гиперренинемии, кистозного фиброза, рестеноза, диабета типа 2, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза, мужских и женских сексуальных дисфункций.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства или заболевания, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы
ЕС 3.4.24.11, у субъекта, где указанное расстройство или
заболевание выбраны из гипертензии, легочной гипертензии,
легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической
гипертензии, стойкой гипертензии, заболевания периферийных
сосудов, сердечной недостаточности, застойной сердечной
недостаточности, гипертрофии левого желудочка, стенокардии,
почечной недостаточности (диабетической или недиабетической),
почечного повреждения (в том числе отека и задержки солей),
диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-
индуцированной нефропатии, нефротического синдрома,
гломерулонефрита, склеродермы, гломерулярного склероза,
протеинурии при первичном почечном заболевании, почечной
сосудистой гипертензии, диабетической ретинопатии и
терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD),
эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции,
гипертрофической кардиомиопатии, диабетической сердечной
миопатии, наджелудочковой и желудочковой аритмии, атриальной
фибрилляции (AF), кардиального фиброза, трепетания предсердий,
неблагоприятного ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек,
инфаркта миокарда (Ml), почечного фиброза, поликистозного
заболевания почек (PKD), почечного повреждения (в том числе
отека и задержки солей), циклического отека, болезни Меньера,
гиперальдостеронизма (первичного и вторичного) и
гиперкальциурии, асцита, глаукомы, менструальных расстройств, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств (в частности, мужского и женского бесплодия, поликистозного синдрома яичников, нарушений прикрепления зародыша к стенке матки), астмы, синдрома обструктивного апноэ сна, воспаления, лейкемии, боли, эпилепсии, эмоциональных расстройств, таких как депрессия, и психотических состояний, таких как деменция и гериатрическая спутанность сознания, ожирения и желудочно-кишечных расстройств (особенно диареи и синдрома раздраженного кишечника), осложнений при заживлении ран (особенно диабетических и венозных язв и пролежней), септического шока, дисфункции секреции желудочного сока, гиперренинемии, кистозного фиброза,
рестеноза, диабета типа 2, метаболического синдрома, диабетических осложнений и атеросклероза, мужских и женских сексуальных дисфункций.
Иллюстративные примеры изобретения
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение. Температуры приведены по стоградусной шкале Цельсия. Если не указано иначе, все процедуры выпаривания выполнены при пониженном давлении, обычно приблизительно от 15 до 100 мм ртутного столба (20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных материалов подтверждена стандартными аналитическими методами, например, микроанализом и спектроскопическими характеристиками, в частности, анализами MS, IR, NMR. Использованные сокращения являются обычными, принятыми в уровне техники.
Все исходные материалы, стандартные блоки, реактивы, кислоты, основания, обезвоживающие агенты, растворители и катализаторы, используемые в синтезе соединений настоящего изобретения, являются коммерчески доступными или могут быть получены методами органического синтеза уровня техники, известными специалистам с обычными навыками (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21) . Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть получены методами органического синтеза, известными специалистам с обычными навыками, как показано в нижеследующих примерах.
дд: двойной дублет
DCM: дихлорметан
DMF: N, ЛЬдиметилформамид
DMSO: диметилсульфоксид
DIPEA: N,N-
диизопропилэтиламин
DMAP: N,N-диметиламинопиридин
DAD: детектор на основе диодной матрицы
DTT: дитиотреитол
EDTA:
этилендиаминтетрауксусная кислота
ESI: электрораспылительная ионизация
Et и EtOAc: этил и этилацетат
EDC: гидрохлорид Ы-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида
HPLC: высокоэффективная жидкостная хроматография
HPLC-RT (время удерживания)
LC и LCMS: жидкостная хроматография и жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
ч: час
ч: часы
IR: инфракрасный
LDA: диизопропиламид лития
MeOD: метанол-о!4
МеОН: метанол
MS: масс-спектрометрия
м: мультиплет
мин: минуты
m/z: отношение массы к заряду
Ms: мезил
Me: метил
М и мМ: моли и миллимоли
мг: миллиграмм
n.d.: не определено
ЯМР: ядерный магнитный резонанс
м.д.: миллионные доли
Рг и iPr: пропил и изопропил
Ph: фенил
Pd/C: палладий на углероде
RT: комнатная температура
RP: обратнофазный
кв: квартет
с: синглет
т: триплет
TFA: трифторуксусная кислота
THF: тетрагидрофуран
TMSC1: триметилсилилхлорид
TEA: триэтиламин
Tf: трифлат
tBu: трет-бутил
TLC: тонкослойная хроматография
Tris-HCl: гидрохлорид аминотрис(гидроксиметил)метана
мкл, мл и л: микролитр, миллилитр и литр
UV: ультрафиолет
Условия А для HPLC:
Колонка: INERTSIL С8-3, 3 мкм х 33 мм х 3,0 мм, при 50°С. Расход: 2 мл/мин
Подвижная фаза: Н20 (5 мМ Ш/НСОСГ)
Градиент: линейный градиент от 5% до 95% MeCN/MeOH (1:1) за 2 минуты
Детектор: DAV-UV при 210-400 нм
Относительная стереохимия была определена с использованием двумерного ЯМР. Было неожиданным, что стереоцентр, несущий группы бисфенилметила, в условиях реакции является рацемизированным. Поэтому абсолютная стереохимия была определена, базируясь на относительной стереохимии и стереохимии стереоцентра, несущего группы бисфенил-метила.
Пример 1: Синтез сложного этилового эфира (2S, 4S)-4-(3-карбоксипропиониламино)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты
К перемешиваемому раствору солянокислой соли сложного
этилового эфира (S)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-
метилпентановой кислоты (2 00 мг, 0,52 ммоль) и дигидрофуран-2,5-диона (68 мг, 0,68 ммоль) в 8 мл CH2CI2 добавляли пиридин (0,17 мл, 2,1 мМ) , и раствор перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляли 1М раствором НС1 до значения рН, равного 3. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали препаративной HPLC (DAICEL CHIRALCEL OD-H; колонка 21x250 мм; 18 мл/мин; 90% гептан, 10% EtOH + 0,1 % TFA)
и собирали пик при 5,7 мин, получали 25 мг сложного этилового эфира (2S,4S)-4-(3-карбоксипропиониламино)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты. MS: m/z 446,3 (М+Н), 444,3 (М-Н). LC/MS: (условия А): 1,52 мин.
Пример 2: Синтез (2S,4S)-4-(3-карбоксипропиониламино)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты
К перемешиваемому раствору сложного этилового эфира
(2S,4S)-4-(3-карбоксипропиониламино)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-
метилпентановой кислоты (25 мг, 0, 056 ммоль) в 2 мл EtOH
добавляли 1 мл 1М водного раствора NaOH, и раствор перемешивали
в течение часа. Реакционную смесь подкисляли 1М водным
раствором НС1 до величины рН, равной от 2 до 3. Растворитель
удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью
PR-HPLC с получением 14 мг (2S,4S)-4-(3-
карбоксипропиониламино)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты. MS: m/z 418,2 (М+Н), 416,2 (М-Н). LC/MS: (условия А): 1,18 мин. гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 0,981,00 (д, J=6,82 Гц, ЗН), 1,39-1,45 (м, 1Н), 1,71-1,78 (м, 1Н), 2,18-2,38 (м, 5Н), 2,67-2,76 (м, 2Н), 3,97-4,07 (м, 1Н), 7,267,28 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,38-7,41 (м, 1Н), 7,45-7,49 (т, J=7,83 Гц, 1Н) , 7, 60-7, 64 (м, ЗН) , 7,70-7,71 (т, J=l,77 Гц, 1Н), 7,75-7,77 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 12,08 (шир.с, 2Н).
Пример 3: Синтез сложного этилового эфира (2R,4S)-4-(3-карбоксипропиониламино)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты
К размешиваемому раствору солянокислой соли сложного
этилового
эфира
(S)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-
метилпентановой кислоты (2 00 мг, 0,52 ммоль) и дигидрофуран-2,5-диона (68 мг, 0,68 ммоль) в 8 мл СН2С1г добавляли пиридин
(0,17 мл, 2,1 ммоль), и раствор перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляли 1М водным раствором НС1 до величины рН, равной 3. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной HPLC (DAICEL CHIRALCEL OD-H; колонка 21x250 мм; 18 мл/мин; 90% гептан, 10% EtOH + 0,1 % TFA), собирали пик при 3,9 мин с получением 50 мг сложного этилового эфира (2R,4S)-4-(3-карбоксипропиониламино)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты. MS: m/z 446,3 (М+Н), 444,3 (М-Н). LC/MS (условия А): 1,52 мин. гЕ ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6): 1,04-1,05 (д, J=7,07 Гц, ЗН), 1,09-1,13 (т, J=7,07 Гц, ЗН), 1,34-1,42 (м, 1Н), 1,72-1,79 (м, 1Н), 2,24-2,29
(м, 2Н) , 2, 36-2, 40 (м, 2Н) , 2, 64-2, 74 (м, 2Н) , 3,33 (с, 1Н) , 3, 86-3, 93 (м, 1Н) , 3,95-4,01 (кв, J=7,33 Гц, 14,40 Гц, 2Н) , 7,25-7,27 (м, 2Н), 7,39-7,41 (м, 1Н), 7,46-7,50 (т, J=7,58 Гц, 1Н) , 7,61-7,64 (м, ЗН) , 7,70 (т, J=l,77 Гц, 1Н) , 7, 75-7, 77 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 12,08 (шир.с, 2Н).
Пример 4: Синтез (2R,4S)-4-(3-карбоксипропиониламино)-5-
(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты
К перемешиваемому раствору сложного этилового эфира
(2R,4S)-4-(3-карбоксипропиониламино)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-
метилпентановой кислоты (20 мг, 0, 045 ммоль) в 2 мл EtOH
добавляли 1 мл 1М водного раствора NaOH, и раствор перемешивали
в течение часа. Реакционную смесь подкисляли 1М водным
раствором НС1 до величины рН, равной от 2 до 3. Растворитель
удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью
PR-HPLC с получением 10 мг (2R,4S)-4-(3-
карбоксипропиониламино)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты. LC/MS: m/z 418,3 (М+Н), 419,4 (М-Н). LC/MS (условия А): 1,21 мин. гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 1,041,05 (д, J=7,07 Гц, ЗН), 1,30-1,37 (м, 1Н), 1,73-1,80 (м, 1Н), 2,24-2,39 (м, 5Н), 2,66-2,73 (м, 2Н), 3,90-3,98 (м, 1Н), 7,257,27 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,39-7,41 (м, 1Н), 7,45-7,49 (т, J=7,83 Гц, 1Н) , 7, 60-7, 64 (м, ЗН) , 7,70-7,71 (т, J=2,02 Гц, 1Н), 7,75-7,77 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 12,04 (шир.с, 2Н).
Пример 5: Синтез сложного этилового эфира (S)-4-(3-карбоксипропиониламино)-5-(2'-метоксибифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты
К раствору солянокислой соли сложного этилового эфира (S)-4-амино-5-(2'-метокси-бифенил-4-ил)-2-метил-пентановой кислоты (240 мг, 0, 703 ммоль) в пиридине/DCM (1 мл/1 мл) добавляли янтарный ангидрид (84 мг, 0,843 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью PR-HPLC с получением сложного этилового эфира (S)-4-(3-карбокси-пропиониламино)-5-(2'-метокси-бифенил-4-ил)-2-метил-
пентановой кислоты. Время удерживания в HPLC 1,29 мин (условия А); MS: 442,4 (М+1).
К сложному этиловому эфиру (S)-4-(3-карбокси-
пропиониламино ) -5-(2'-метоксибифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты добавляли 1М раствор NaOH (2 мл) , и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли 2 мл 1М НС1, и ее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали RP-HPLC (Н20 (О, 1%TFA) /CH3CN) , с получением 110 мг белого порошка. Время удерживания в HPLC 0,86 мин (условия A); MS: 414,1 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 0,99-1,06 (м, ЗН), 1,28-1,48 (м, 1Н) , 1, 66-1, 84 (м, 1Н) , 2, 24-2, 39 (м, 5Н) , 2, 63-2, 75 (м, 2Н) , 3,75-4,02 (м, 4Н), 6,97-7,04 (м, 1Н), 7,09 (д, J=7,58 Гц, 1Н), 7,16-7,22 (м, 2Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,29-7,35 (м, 1Н), 7,357,41 (м, 2Н), 7,77 (д, J=8,59 Гц, 1Н).
Смесь сложного этилового эфира (R)-5-(4-бромфенила)-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпент-2-еновой кислоты (600 мг,
Промежуточный продукт 1: Синтез солянокислой соли сложного этилового эфира (S)-4-амино-5-(2'-метоксибифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты
1,455 ммоль), 2-метоксифенилбороновой кислоты (243 мг, 1,601 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) в комплексе с дихлорметаном (59,4 мг, 0,073 ммоль) в толуоле (15 мл) барботировали азотом в течение 10 минут, затем добавляли раствор карбоната натрия (2М, 1,455 мл). Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь растворяли в воде со льдом и подвергали экстракции этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали концентрированным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 600 мг светло-коричневого масла. Время удерживания в HPLC 1,49 мин (условия A); MS: 457,4 (М+18).
Затем к раствору сложного этилового эфира (R)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-(2'-метоксибифенил-4-ил)-2-метилпент-2-еноевой кислоты (500 мг, 1,138 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли Pt/C (10%, 50 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. После этого смесь фильтровали через целитовый фильтр и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали с получением 471 мг бесцветного масла. Полученный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Время удерживания в HPLC 1,53 мин (условия A); MS: 459,5 (М+18).
Затем к раствору сложного этилового эфира (Э)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-(2'-метоксибифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты (473 мг, 1,017 моль) в DCM (5 мл) добавляли раствор НС1 в диоксане (4М, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Время удерживания в HPLC 1,2 8 мин (условия A); MS: 342,4 (М+1).
Промежуточное соединение 2: Синтез солянокислой соли сложного этилового эфира (S)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты
Промежуточное соединение 2 получали с использованием аналогичной процедуры, как описано для промежуточного продукта 1. Для промежуточного продукта 2 использовали 3-хлорфенилбороновую кислоту вместо 2-метоксифенилбороновой кислоты, описанной для промежуточного соединения 1. Время удерживания в HPLC 1,59 мин (условия A); MS: 346,2 (М+1).
Следует отметить, что соединения изобретения полезны в качестве ингибиторов активности нейтральной эндопептидазы (ЕС 3.4.2 4.11) и поэтому полезны для лечении заболеваний и состояний, связанных с активностью нейтральной эндопептидазы (ЕС 3.4.24.11), таких как заболевания, раскрытые в описании.
Подразумевается, что в отношении настоящего изобретения, описанного с использованием примера, могут быть сделаны определенные модификации, оставаясь в пределах объема притязаний и защиты изобретения и его сущности.
Ниже представлены варианты осуществления изобретения.
Вариант осуществления 1. Соединение Формулы (I):
v I
где:
X и X1 независимо представляют собой ОН, -O-Ci-7-алкил, NRaRb, -NHS (О) 2-С1-7-алкил или -NHS (О) 2бензил, где Ra и Rb для
каждого случая независимо представляют собой Н или Ci-7-алкил; R1 представляет собой Н или Ci-6-алкил;
R2 для каждого случая независимо представляет собой Ci-б-алкокси, гидрокси, галоген, Ci-б-алкил, циано или галоген-СЧ-б-алкил;
А1 представляет собой линейный Ci-4-алкилен;
R3 для каждого случая независимо представляет собой галоген, гидрокси, Ci-7-алкокси, галоген, Ci-7-алкил или галоген-Ci-7-алкил ;
п представляет собой целое число от 1 до 5;
s представляет собой 0 или целое число от 1 до 4; или
его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 2. Соединение по варианту осуществления 1, имеющее структуру Формулы II:
где:
X и X1 независимо представляют собой ОН, -O-Ci-7-алкил, NRaRb, -NHS (О) 2-С1-7-алкил или -NHS (О) 2бензил, где Ra и Rb для каждого случая независимо представляют собой Н или Ci-7-алкил;
R1 представляет собой Н или Ci-6-алкил;
R2 для каждого случая независимо представляет собой Ci-б-алкокси, гидрокси, галоген, Ci-б-алкил, циано или галоген-С1-6~ алкил;
А1 представляет собой линейный Ci-4-алкилен;
R3 для каждого случая независимо представляет собой галоген, гидрокси, Ci-7-алкокси, галоген, Ci-7-алкил или галоген-Ci-7-алкил ;
п представляет собой целое число от 1 до 5;
s представляет собой 0 или целое число от 1 до 4; или
его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 3. Соединение осуществления 1, имеющее структуру Формулы III:
варианту
где:
р равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R2a представляет собой галоген; или
его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 4. Соединение по варианту
осуществления 1, 2 или 3, имеющее структуру Формулы IV:
где:
р равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R2a представляет собой галоген;
или
его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 5. Соединение по варианту осуществления 3 или 4, где R2a представляет собой хлор, и р равен 0; или
его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 6. Соединение по варианту осуществления 1, имеющее структуру Формулы V:
где:
р равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R2b представляет собой Ci-б-алкокси; или
его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 7. Соединение по варианту осуществления б, где R2b представляет собой метокси, и р равно 0; или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 8. Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где:
X и X1 представляют независимо ОН или O-Ci-6-алкил;
R1 представляет собой Н или Ci-6-алкил;
А1 представляет собой СН2-СН2;
s равно 0;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 9. Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где R1 представляет собой С1-б-алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Вариант осуществления 11. Комбинация, включающая: соединение по любому из вариантов осуществления 1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтически активных агентов, выбранных из ингибитора редуктазы HMG-Co-A, блокатора рецептора ангиотензина, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, блокатора кальциевых каналов, антагониста эндотелина, ингибитора ренина, диуретика, миметика АроА-I, антидиабетического средства,
средства для снижения ожирения, блокатора рецептора
альдостерона, блокатора рецептора эндотелина, ингибиторы
альдостеронсинтазы, ингибитора СЕТР и ингибитора
фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5).
Вариант осуществления 12. Способ ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11. у субъекта, нуждающегося в этом, включающий: введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-9 или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 13. Способ лечения расстройства или
заболевания, связанного с активностью нейтральной
эндопептидазой ЕС 3.4.24.11., у субъекта, нуждающегося в этом, включающий: введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-9 или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 14. Способ по варианту осуществления
13, где расстройство или заболевание выбраны из гипертензии,
стойкой гипертензии, легочной гипертензии, легочной
артериальной гипертензии, изолированной систолической
гипертензии, заболевания периферийных сосудов, сердечной
недостаточности, застойной сердечной недостаточности,
гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной
недостаточности, почечного повреждения, диабетической
нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной
нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита,
склеродермы, гломерулярного склероза, протеинурии при первичном
почечном заболевании, почечной сосудистой гипертензии,
диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной
недостаточности (ESRD), эндотелиальной дисфункции,
диастолической дисфункции, гипертрофической кардиомиопатии,
диабетической сердечной миопатии, наджелудочковой и
желудочковой аритмии, атриальной фибрилляции (AF), кардиального
фиброза, трепетания предсердий, неблагоприятного
ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек, инфаркта миокарда (Ml), почечного фиброза, поликистозного заболевания почек
(PKD), почечного повреждения, циклического отека, болезни Меньера, гиперальдостеронизма, гиперкальциурии, асцита, глаукомы, менструальных расстройств, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств, астмы, синдрома обструктивного апноэ сна, воспаления, лейкемии, боли, эпилепсии, эмоциональных расстройств, депрессии, психотических состояний, деменции, гериатрической спутанности сознания, ожирения, желудочно-кишечных расстройств, осложнений при заживлении ран, септического шока, дисфункции секреции желудочного сока, гиперренинемии, кистозного фиброза, рестеноза, диабета типа 2, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза и мужских и женских сексуальных дисфункций.
Вариант осуществления 15. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.
Вариант осуществления 16. Применение соединения по любому из вариантов осуществления 1-9 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства или заболевания, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11., у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Вариант осуществления 17. Применение по варианту
осуществления 16, где расстройство или заболевание выбраны из
гипертензии, стойкой гипертензии, легочной гипертензии,
легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической
гипертензии, заболевания периферийных сосудов, сердечной
недостаточности, застойной сердечной недостаточности,
гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной
недостаточности, почечного повреждения, диабетической
нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной
нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита,
склеродермы, гломерулярного склероза, протеинурии при первичном
почечном заболевании, почечной сосудистой гипертензии,
диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной
недостаточности (ESRD), эндотелиальной дисфункции,
диастолической дисфункции, гипертрофической кардиомиопатии,
диабетической сердечной миопатии, наджелудочковой и
желудочковой аритмии, атриальной фибрилляции (AF), кардиального
фиброза, трепетания предсердий, неблагоприятного
ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек, инфаркта миокарда (Ml), почечного фиброза, поликистозного заболевания почек (PKD), почечного повреждения, циклического отека, болезни Меньера, гиперальдостеронизма, гиперкальциурии, асцита, глаукомы, менструальных расстройств, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств, астмы, синдрома обструктивного апноэ сна, воспаления, лейкемии, боли, эпилепсии, эмоциональных расстройств, депрессии, психотических состояний, деменции, гериатрической спутанности сознания, ожирения, желудочно-кишечных расстройств, осложнений при заживлении ран, септического шока, дисфункции секреции желудочного сока, гиперренинемии, кистозного фиброза, рестеноза, диабета типа 2, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза и мужских и женских сексуальных дисфункций.
где:
X и X1 независимо представляют собой ОН, -O-Ci-7-алкил, NRaRb, -NHS (О) 2-С1-7-алкил или -NHS (О) 2бензил, где Ra и Rb для каждого случая независимо представляют собой Н или Ci-7-алкил;
R1 представляет собой Н или Ci-6-алкил;
R2 для каждого случая независимо представляет собой Ci-б-алкокси, гидрокси, галоген, Ci-б-алкил, циано или галоген-С1-б-алкил;
А1 представляет собой линейный Ci-4-алкилен;
R3 для каждого случая независимо представляет собой галоген, гидрокси, Ci-7-алкокси, галоген, Ci-7-алкил или галоген-Ci-7-алкил ;
п представляет собой целое число от 1 до 5;
s представляет собой 0 или целое число от 1 до 4;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, имеющее структуру Формулы II:
где:
X и X1 независимо представляют собой ОН, -O-Ci-7-алкил, NRaRb, -NHS (О) 2-С1-7-алкил или -NHS (О) 2бензил, где Ra и Rb д каждого случая независимо представляют собой Н или Ci-7-алкил;
R1 представляет собой Н или Ci-6-алкил;
R2 для каждого случая независимо представляет собой Ci-б-алкокси, гидрокси, галоген, Ci-б-алкил, циано или галоген-СЧ-б-алкил;
А1 представляет собой линейный Ci-4-алкилен;
R3 для каждого случая независимо представляет собой галоген, гидрокси, Ci-7-алкокси, галоген, Ci-7-алкил или галоген-Ci-7-алкил ;
п представляет собой целое число от 1 до 5; s представляет собой 0 или целое число от 1 до 4; или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.1, имеющее структуру Формулы III: О
IV:
где:
р равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R2a представляет собой галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по пп.1, 2 или 3, имеющее структуру Формулы
где:
р равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R2a представляет собой галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.З или 4, где R2a представляет собой хлор, и р равен 0, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, имеющее структуру Формулы V:
где:
р равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R2b представляет собой Ci-б-алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.6, где R2b представляет собой метокси, и
р равно 0; или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где:
X и X1 представляют независимо ОН или O-Ci-6-алкил;
R1 представляет собой Н или Ci-6-алкил; А1 представляет собой СН2-СН2; s равно 0;
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R1 представляет собой Ci-б-алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из гш.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
11. Комбинация, включающая: соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтически активных агентов, выбранных из ингибитора редуктазы HMG-Co-A, блокатора рецептора ангиотензина, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, блокатора кальциевых каналов, антагониста эндотелина, ингибитора ренина, диуретика, миметика АроА-I, антидиабетического средства, средства для снижения ожирения, блокатора рецептора
9.
альдостерона, блокатора рецептора эндотелина, ингибиторы
альдостеронсинтазы, ингибитора СЕТР и ингибитора
фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5).
12. Способ ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11. у субъекта, нуждающегося в этом, включающий: введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ лечения расстройства или заболевания, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11., у субъекта, нуждающегося в этом, включающий: введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Способ по п.13, где расстройство или заболевание
выбрано из гипертензии, стойкой гипертензии, легочной
гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной
систолической гипертензии, заболевания периферийных сосудов,
сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности,
гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной
недостаточности, почечного повреждения, диабетической
нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной
нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита,
склеродермы, гломерулярного склероза, протеинурии при первичном
почечном заболевании, почечной сосудистой гипертензии,
диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной
недостаточности (ESRD) , эндотелиальной дисфункции,
диастолической дисфункции, гипертрофической кардиомиопатии,
диабетической сердечной миопатии, наджелудочковой и
желудочковой аритмии, атриальной фибрилляции (AF), кардиального
фиброза, трепетания предсердий, неблагоприятного
ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек, инфаркта миокарда
(Ml), почечного фиброза, поликистозного заболевания почек
(PKD), почечного повреждения, циклического отека, болезни
Меньера, гиперальдостеронизма, гиперкальциурии, асцита, глаукомы, менструальных расстройств, преждевременных родов,
преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств, астмы, синдрома обструктивного апноэ сна, воспаления, лейкемии, боли, эпилепсии, эмоциональных расстройств, депрессии, психотических состояний, деменции, гериатрической спутанности сознания, ожирения, желудочно-кишечных расстройств, осложнений при заживлении ран, септического шока, дисфункции секреции желудочного сока, гиперренинемии, кистозного фиброза, рестеноза, диабета типа 2, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза и мужских и женских сексуальных дисфункций.
15. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.
16. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства или заболевания, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11., у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
17. Применение по п.16, где расстройство или заболевание
выбрано из гипертензии, стойкой гипертензии, легочной
гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной
систолической гипертензии, заболевания периферийных сосудов,
сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности,
гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной
недостаточности, почечного повреждения, диабетической
нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной
нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита,
склеродермы, гломерулярного склероза, протеинурии при первичном
почечном заболевании, почечной сосудистой гипертензии,
диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной
недостаточности (ESRD), эндотелиальной дисфункции,
диастолической дисфункции, гипертрофической кардиомиопатии,
диабетической сердечной миопатии, наджелудочковой и
желудочковой аритмии, атриальной фибрилляции (AF), кардиального
фиброза, трепетания предсердий, неблагоприятного
ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек, инфаркта миокарда
(Ml), почечного фиброза, поликистозного заболевания почек
15.
(PKD), почечного повреждения, циклического отека, болезни Меньера, гиперальдостеронизма, гиперкальциурии, асцита, глаукомы, менструальных расстройств, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств, астмы, синдрома обструктивного апноэ сна, воспаления, лейкемии, боли, эпилепсии, эмоциональных расстройств, депрессии, психотических состояний, деменции, гериатрической спутанности сознания, ожирения, желудочно-кишечных расстройств, осложнений при заживлении ран, септического шока, дисфункции секреции желудочного сока, гиперренинемии, кистозного фиброза, рестеноза, диабета типа 2, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза и мужских и женских сексуальных дисфункций.
По доверенности
(I) :
(19)
(I) :
(I) :