(57) Реферат / Формула:
Изобретение предоставляет новый синтез для приготовления N-(3-аминохиноксалин-2-ил)сульфонамидов общей формулы (I) или (I') и промежуточных продуктов сульфонамидов формулы (II) или (II')
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201390582 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки 2011.10.18
(51) Int. Cl.
C07D 241/44 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01) C07D 241/22 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01)
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1Ч-(3-АМИНОХИНОКСАЛИН-2-ИЛ)СУЛЬФОНАМИДОВ И ИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ 1Ч-(3-ХЛОРХИНОКСАЛИН-2-ИЛ)СУЛЬФОНАМИДОВ
(31) 10188170.4; 61/424,933
(32) 2010.10.20; 2010.12.20
(33) EP; US
(86) PCT/EP2011/068152
(87) WO 2012/052420 2012.04.26
(71) Заявитель:
МЕРК СЕРОНО С.А. ЖЕНЕВА (CH)
(72) Изобретатель:
Похин Даниг (CH), Свиннен Доминик (FR)
(74) Представитель:
Беляева Е.Н. (BY)
Способ получения замещенных 1Ч-(3-амино-хиноксалин-2-ил)-сульфонамидов и промежуточных продуктов, 1Ч-(3-хлор-хиноксалин-2-ил)-сульфонамидов.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предоставляет новый способ синтеза 1Ч-(3-амино-хиноксалин-2-ил)-сульфонамидов общей формулы (I) и ее промежуточных продуктов, 1Ч-(3-хлор-хиноксалин-2-ил)-сульфонамидов формулы (II). Соединения формул (I) и (II) могут применяться в качестве составляющих соединений, в частности, при изготовлении лекарственных средств.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому синтезу для приготовления К-(3-амино-хиноксалин-2-ил)-сульфонамидов общих формул (I) и (Г), и их промежуточных продуктов, М-(3-хлор-хиноксалин-2-ил)-сульфонамидов формул (П)и(П'):
R выбирают из группы, включающей А, Сз-С8-циклоалкил, Het и Аг. R2 выбирают из группы, включающей Аг и Het.
Аг означает моноциклическое или бициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо с 6 - 14 атомами углерода, которое является незамещенным или однозамещенным, двузамещенным или трехзамещенным Hal, CF3, OCF3, NO2, CN, перфторалкилом, A, -OR6, -NHR6, -COR6, -CONHR6, -CON(R6)2, -NR6COR6, -NR6C02R6, -NR6S02A, NR6CONR'R", -COOR6, -S02A, -S02NR6A, -S02Het, -S02NR6Het, Ar, Het, -NR6S02NR6Het, COHet, COAr или C3-C8-циклоалкилом.
Het означает моноциклическое или бициклическое, насыщенное или ненасыщенное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1 - 4 атомами N, О и/или S, и/или 1 группой, выбранной из СО, SO или SO2, которое является незамещенным или однозамещенным, двузамещенным или трехзамещенным Hal, CF3, OCF3, NO2, CN, перфторалкилом, A, -OR6, -NHR6, -COR6, -CONHR6, -CON(R6)2, -NR6COR6, -NR6C02R6, -NR6S02A, NR6CONR'R", -COOR6, -S02A, -S02NR6A, -S02Het, -S02NR6Het, Ar, Het, -NR6S02NR6Het или C3-C8-циклоалкилом.
А означает разветвленный или линейный алкил с 1 - 12 атомами С, где один или несколько, предпочтительно, 1-7 атомов Н могут быть замещены Hal, Ar, Het, OR6, CN, NR6COA, CONR'R", COOR6 или NR'R", и где один или несколько, предпочтительно, 1-7 неприлегающих СН2-групп могут быть замещены О, NR6 или S и/или -СН=СН- или -С=С-группами, или означает циклоалкил, циклоалкен или циклоалкилалкилен с 3 - 7 кольцевыми атомами С, где циклоалкилен в некоторых случаях замещен 1-3 группами, выбранными из OR6, Hal, Ar, Het, CN, NR6COA, CONR'R", COOR6;
R', R" означают, независимо друг от друга, Н, А, Аг или Het,
R6 означает Н, А.
В настоящем способе используются исходные соединения, которые имеются в продаже, либо которые легко доступны.
Предпосылки к созданию изобретения
Синтетические подходы к приготовлению ^(3-амино-хиноксалин-2-ил)-сульфонамидов (I) хорошо известны. Существуют примеры из известного уровня техники, где описана реакция 2,3-дихлор-хиноксалина (соединения, которое имеется в продаже, либо которое можно легко получить из имеющихся в продаже исходных соединений, схема 1) с сульфонамидом формулы (III), где R1 представляет собой арил- или гетероарил-группу, с получением промежуточного продукта (II) (Схема 1, Этап 1). На втором этапе промежуточный продукт, N-(3-хлор-хиноксалин-2-ил)-сульфонамиды формулы (II), преобразуют в N-(3-aMHHO
хиноксалин-2-ил)-сульфонамиды (I), путем осуществления реакции с амином формулы (IV), где R2 представляет собой арил- или гетероарил-группу (Схема 1, Этап 2).
Схема 1.
R1 R1
R1 o=s=o
NH, I Ы|_|
o=s=o 7 г o=s=o
В вышеуказанных способах, описанных в литературе, для образования N-(3-хлор-хиноксалин-2-ил)-сульфонамидов формулы (II) в качестве основания используют карбонаты, такие как карбонат калия или цезия. При таких условиях для завершения реакции может потребоваться более продолжительное время реакции или более высокая температура. Кроме того, такие реакционные условия могут стать причиной образования нежелательных побочных продуктов или примесей, которые будет сложно удалить, или для удаления которых могут потребоваться значительные средства.
Настоящее изобретение предоставляет новый способ синтеза соединений формулы (I), где на этапе I в схеме 1 не требуется использование карбонатов в качестве основания, вместо этого в качестве основания используют гидроксид щелочного металла, в частности, гидроксид лития. Использование гидроксида щелочного металла улучшает профиль чистоты и повышает выход продукта. Кроме того, использование гидроксида щелочного металла позволяет осуществлять реакцию с идентичным временем реакции, но при более низкой температуре, или уменьшить время реакции.
Второй этап (схема 1), который состоит в преобразовании соединений формулы (II) в соединения формулы (I), описан в литературе (Ссылки 1, 2, 8, 9). В таких источниках зачастую описано, что реакция происходит при повышенной температуре в полярных растворителях, таких как DMA, DMF, NMP, DMSO или EtOH, либо, в качестве альтернативы, в апротонных неполярных растворителях, таких как толуол или ксилол. Условиями, которые могут применяться в качестве альтернативы, является использование уксусной кислоты в DMA.
Например, в заявке на патент (WO 2007023186 А1, Ссылка 2) описана реакция 4-циано-1Ч-(3-хлор-хиноксалин-2-ил)-сульфонамидов с 3,5
диметоксианилином (IV) в ЕЮН при нагревании до температуры 100°С в течение ночи (выход 50%) (схема 4).
Схема 4
В WO 2008127594, (Ссылка 8, пример 373, стр. 434) описана реакция соединения формулы (II), где R1 представляет собой фенил, с 4-фторанилином в DMA при температуре 120°С, в течение 25 мин., при сверхвысокочастотном излучении (выход 62%), (Схема 5).
Схема 5
=5=0
"CI
R1 0=5 = 0
V NH
N NH
DMA, 120°C Сверхвысокочастотное R излучение | 25 минут, 62%
R1 = Фенил
R2 = фторфенил
В WO 2008127594, (Ссылка 8, пример 14, стр. 379) также описана реакция 1\Г-(3-хлор-хиноксалин-2-ил)-сульфонамидов (II), где R1 представляет собой 3 нитро-фенил, с 3,5-диметоксианилином в ксилоле при температуре 150°С (выход 70%), (Схема 6).
В вышеуказанных способах, описанных в литературе, для образования N-(3-амино-хиноксалин-2-ил)-сульфонамидов формулы (I) требуется нагревание амина формулы NH2R2 в различных растворителях, без оснований или с уксусной кислотой. При таких условиях для завершения реакции может потребоваться более продолжительное время реакции или более высокая температура. Кроме того, такие реакционные условия могут стать причиной образования нежелательных побочных продуктов или примесей, которые будет сложно удалить, или для удаления которых могут потребоваться значительные средства.
Настоящее изобретение предоставляет новый способ, при котором требуется использование пиридинового основания, предпочтительно, 2,6-диметилпиридина (лутидина). Использование этого основания позволяет получить улучшенный профиль чистоты и/или повышенный выход продукта. Кроме того, такие условия позволяют осуществлять реакцию с идентичным временем реакции, но при более низкой температуре, или уменьшить время реакции.
Описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет улучшенные условия для получения К-(3-амино-хиноксалин-2-ил)-сульфонамидов общих формул (I) и (Г), и промежуточных продуктов, 1\Г-(3-хлор-хиноксалин-2-ил)-сульфонамидов формул (П)и(П').
В частности, настоящее изобретение предоставляет новый способ по применению первого этапа (схема 7), где в качестве основания используют гидроксид щелочного металла, в результате чего улучшается профиль чистоты, повышается выход продукта, а также достигается возможность получать улучшенный выход продукта или более высокую степень конверсии при более низких температурах по сравнению со способами, где используются другие основания, такие как карбонаты, либо достигается возможность получать улучшенный выход продукта или более высокую степень конверсии при идентичной температуре, но при меньшем времени реакции. Предпочтительными условиями являются те, когда в качестве основания используют гидроксид лития.
Схема 7.
R1 R1
3 0=3=0 О =3=0
CI III JH Н* IV ^ /wN NH
CI Условия ^^"N CI Условия ^^"N NH
0=S=0 R1 R1
nhi 0=S=0 NH3 0=3 = 0
ci ", ^Y^h rZ iv [f^T^H
N Cl Условия \r-C\ условия ^N^NH
Этап 1 и" Этап 2
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет новый способ по применению второго этапа (схема 6), где используют пиридиновое основание, предпочтительно, 2,6-диметилпиридин (лутидин) в результате чего улучшается профиль чистоты, повышается выход продукта, а также достигается возможность получать улучшенный выход продукта или более высокую степень конверсии при более низких температурах по сравнению со способами, описанными в литературе, либо достигается возможность получать улучшенный выход продукта или более высокую степень конверсии при идентичной температуре, но при меньшем времени реакции.
Основания (гидроксиды щелочного металла), которые используют на первом этапе синтеза, предпочтительно выбирают из NaOH, КОН и LiOH.
"Апротонный растворитель" означает органический растворитель, который не обменивается протоном или атомом Н с продуктами, растворенными в нем. Апротонные растворители включают полярные апротонные растворители и аполярные апротонные растворители.
Примерами полярных апротонных растворителей являются дихлорметан (DCM), тетрагидрофуран (THF), этилацетат, ацетон, диметилформамид (DMF), ацетонитрил (MeCN), диметилсульфоксид (DMSO), диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон (NMP).
"Степень чистоты неочищенного продукта" соединения, например, соединений формулы (II) или соединений формулы (I), означает отношение указанных соединений к примесям или побочным продуктам, полученным в неочищенной смеси перед этапом очистки. Степень чистоты неочищенного продукта предпочтительно определяют с использованием общеупотребительных аналитических методов, таких как ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ГХ (газовая хроматография), ГХ-МС (газовая хроматография в сочетании с масс-спектрометрией), СКЖХ (сверхкритическая жидкостная хроматография). Эти методы могут включать или не включать использование внутреннего стандарта.
Аг предпочтительно означает моноциклическое или бициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо с 6 - 14 атомами углерода, которое может быть однозамещенным, двузамещенным или трехзамещенным: Hal,
-Ci-Сб-алкилом, при необходимости, замещенным 1-3 Hal, ОН, OCi-Сб-алкилом, -(CH2-CH2-0)qCH3, или -(CH2-CH2-0-)qH, OCi-Сб-алкилом, при необходимости, замещенным 1-3 Hal, ОН, OCi-Сб-алкилом, -(CH2-CH2-0)qCH3, или -(CH2-CH2-0-)qH,
- CF3,
- OCF3,
- -N02,
-CN,
-(СН2)пКН(С1-С6-алкилом),
-(СН2)пСО(С1-С6-алкилом),
-(СН2)пСОКН(С1-С6-алкилом),
-(СН2)пС01Ч(С1-С6-алкилом)2,
-(СН2)пСОК(С1-С6-алкилом)2,
-(СН2)п1ЧНС02(С1-С6-алкилом),
-(СН2)пКНСО(С1-С6-алкилом),
-(CH2)nCOHet,
-(CH2)nCOAr,
-(СН2)пК(С1-С6-алкил)(СН2)пАг, -(СН2)пК(С1-С6-алкил)(СН2)пНе1,
п означает независимо 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1. q означает независимо 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2.
нгАо
о., гл у^-)0
S N -' '
о' х-/
Г if N
х 0-,
0--
1 - о
\Т О
Г и о о
он J
о -
-\ о
0- он
Когда какая-либо переменная присутствует в группе более одного раза, все переменные независимо друг от друга означают одно из значений, приведенных в их определении.
Het предпочтительно означает моноциклическое или конденсированное бициклическое насыщенное или ненасыщенное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1 - 3 атомами N, О и/или S и/или одной группой СО, предпочтительно, с 1-2 атомами N, О и/или S, которое может быть однозамещенным, двузамещенным или трехзамещенным: Hal,
-Ci-Сб-алкилом, при необходимости, замещенным 1-3 Hal, ОН, OCi-Сб-алкилом, -(CH2-CH2-0)qCH3, или -(CH2-CH2-0-)qH, OCi-Сб-алкилом, при необходимости, замещенным 1-3 Hal, ОН, OCi-Сб-алкилом, -(CH2-CH2-0)qCH3, или -(CH2-CH2-0-)qH, - CF3,
- OCF3,
- N02, CN,
-(CH2)nNH(C i-Сб-алкилом),
-(СН2)пСО(С1-Сб-алкилом),
-(CH2)nCONH(Cl-C6-aлкилoм),
-(CH2)nCON(Cl-C6-aлкилoм)2,
-(CH2)nCON(Cl-C6-aлкилoм)2,
-(CH2)nNHC02(Cl-C6-aлкилoм),
-(СН2)^НСО(С1-С6-алкилом),
-(CH2)nCOHet,
- -(CH2)nCOAr, -(CH2)nN(Cl-C6-aлкил)(CH2)nAr, -(СН2)^(С1-С6-алкил)(СН2)пНе1,
n означает независимо 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1. q означает независимо 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2.
В случае когда Het означает конденсированное бициклическое кольцо, достаточно, чтобы одна из циклических групп содержала 1-4 атомов N, О и/или S или группу, выбранную из СО, SO или S02. Примеры Het также включают фенил или насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, соединенное с насыщенным или ненасыщенным или ароматическим гетероциклическим кольцом с 1 - 4 атомами N, О и/или S и/или 1 группой, выбранной из СО, SO или S02, и, при необходимости, замещенной заместителями, определенными в Het.
Более предпочтительно, Het означает одну из следующих групп:
г-N
N -
r <
MeO
^ Jh-MeO
V /-N
f4 v
0 -
F H
Предпочтительно, группа А означает разветвленный или линейный алкил с 1-6 атомами С, где один или несколько, предпочтительно, 1-3 атомов Н могут быть замещены:
Hal,
Аг,
Het,
ОН,
OCi-Сб-алкилом, при необходимости, замещенным 1-3 Hal, ОН, OCi-Сб-алкилом, -(CH2-CH2-0)qCH3, или -(CH2-CH2-0-)qH, СРз, OCF3, N02, CN,
и где 1-5, предпочтительно 1 - 3 не прилегающие СН2-группы могут быть замещены О, NH, гЧ(С1-Сб-алкилом) или S.
Способ по настоящему изобретению включает следующие этапы 1 и 2 (или состоит из следующих этапов 1 и 2):
Этап 1: Согласно данному изобретению, промежуточный продукт, N-(3-хлор-хиноксалин-2-ил)-сульфонамиды формулы (II), где R1 имеет значение, как определено выше, может быть получен из 2,3-дихлор-хиноксалина (соединения, которое имеется в продаже, либо которое можно легко получить из имеющихся в продаже исходных соединений, схема 1) путем осуществления реакции с сульфонамидом формулы (III), где R1 имеет значение, как определено выше, с гидроксидом щелочного металла, таким как LiOH, КОН или NaOH; предпочтительно, LiOH (безводным или гидратированным) в апротонном полярном растворителе, таком как DMA, DMSO, DMF или NMP при температуре в диапазоне от 20°С до 150°С в течение периода от 0,5 до 48 ч. (в зависимости от свойств сульфонамида (III)).
Предпочтительно, реакция проводится в DMA, DMF или DMSO.
Этап 2: Затем, промежуточный продукт, гЧ-(3-хлор-хиноксалин-2-ил)-сульфонамиды формулы (II), преобразуется в соединение формулы (I), где R1 имеет значение, как определено выше, путем осуществления реакции с амином формулы NH2R2, где R2 имеет значение, как определено выше, с использованием в качестве основания пиридинового основания, такого как пиридин, метилпиридин, или диметилпиридин, такой как лутидин. Реакцию предпочтительно осуществляют в полярном растворителе, таком как DMA, DMF, NMP, DMSO или спирт (EtOH, МеОН, iPrOH, н-пропанол, н-бутанол). Реакцию осуществляют при температуре в пределах 20°С - 150°С в течение 0,5 - 48 ч., (в зависимости от свойств амина NH2R и свойств промежуточного вещества (II)).
Предпочтительно, реакцию осуществляют с использованием 2,6-ди-метил-пиридина (лутидина или 2,6-лутидина) в спирте, таком как н-бутанол или н-пропанол.
Фактический выход соединения или промежуточного продукта означает выход такого соединения или промежуточного продукта, полученный после этапа очистки. Этап очистки означает любой этап способа, который осуществляют с целью удаления примесей из неочищенной смеси после реакции, с использованием любого подходящего метода очистки. Примерами методов очистки являются хроматография, кристаллизация, дистилляция, экстракция, адсорбция, выпаривание, центрифугирование или разделение на фракции.
В соответствии с первым вариантом осуществления изобретения, на первом этапе способа по настоящему изобретению предоставлены соединения формулы (II) или (1Г) с фактическим выходом выше 50%, предпочтительно, выше 70%, наиболее предпочтительно, выше 80%, с использованием гидроксида щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре 30°С -80°С.Более предпочтительно, соединения формулы (II) получают с использованием полярного апротонного растворителя при температуре около 50°С, причем время реакции составляет 10 - 20 ч. Более предпочтительно, соединения формулы (II) получают с выходом выше 60%, с использованием гидроксида щелочного металла, выбранного из LiOH, КОН и NaOH,
предпочтительно, LiOH, при температуре 40°С - 60°С, в полярном апротонном растворителе, выбранном из DMA, DMSO, NMP и DMF, предпочтительно, DMA, причем время реакции составляет 10 - 24 ч., предпочтительно 15 - 20 ч.
В соответствии со вторым вариантом осуществления изобретения, на первом этапе способа по настоящему изобретению предоставлены соединения формулы (II) или (ГР) при степени чистоты неочищенного продукта выше 70%, с использованием гидроксида щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре 40°С - 60°С. Предпочтительно, время реакции составляет 10 - 20 ч., более предпочтительно 15 - 18 ч. Более предпочтительно, на первом этапе способа по настоящему изобретению предоставлены соединения формулы (II) при степени чистоты неочищенного продукта выше или равной 80%, с использованием гидроксида щелочного металла, выбранного из LiOH или КОН, в полярном апротонном растворителе, выбранном из DMA, DMSO, NMP и DMF, предпочтительно, DMA, при температуре 40°С - 60°С, предпочтительно, около 50°С, причем время реакции составляет 15 - 20 ч., предпочтительно около 16 ч.
В соответствии с третьим вариантом осуществления изобретения, на первом этапе способа по настоящему изобретению предоставлены соединения формулы (II) или (ГГ) при степени чистоты неочищенного продукта выше 80%, за период времени менее 24 ч. при температуре менее 90°С.
В соответствии с четвертым вариантом осуществления изобретения, на первом этапе способа по настоящему изобретению предоставлены соединения формулы (II) или (1Г) при степени чистоты неочищенного продукта выше 70%, за период времени менее 5 ч., предпочтительно, менее 3 ч., более предпочтительно, приблизительно 1 ч, при температуре менее или равной 100°С. Полярный апротонный растворитель выбран из DMF, DMA, NMP и DMSO, предпочтительно, DMA. Гидроксид щелочного металла выбран из LiOH, КОН и NaOH, предпочтительно, LiOH. Количество гидроксида щелочного металла предпочтительно составляет 1,8 - 2,5 молярного эквивалента по отношению к 2,3-дихлорхиноксалину, предпочтительно, около 2 молярных эквивалентов.
В соответствии с пятым вариантом осуществления изобретения, на первом этапе способа по настоящему изобретению предоставлены соединения формулы
(II) или (1Г) при степени чистоты неочищенного продукта выше 70% при температуре ниже 90°С, предпочтительно, при степени чистоты неочищенного продукта выше 70 % при температуре ниже 60°С. Время реакции предпочтительно составляет 5-24 ч., более предпочтительно 10 - 20 ч, еще более предпочтительно 15 - 18 ч. Растворителем предпочтительно является апротонный растворитель, выбранный из DMF, NMP, DMA, и DMSO, более предпочтительно - DMA. Основание щелочного металла выбирают из LiOH, NaOH и КОН, предпочтительно, LiOH.
В соответствии с шестым вариантом осуществления изобретения, гидроксид щелочного металла используют в молярном отношении 0,5 - 2,5 по отношению к 2,3-дихлорхиноксалину. Предпочтительно, гидроксид щелочного металла используют в молярном отношении 0,8 - 1,5 по отношению к 2,3-дихлорхиноксалину, более предпочтительно в молярном отношении приблизительно 1,2.
В соответствии с седьмым вариантом осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к любым соединениям формулы (I) или (Г), которые получены или которые могут быть получены с использованием процесса, описанного в настоящем документе.
В соответствии с восьмым вариантом осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к любым соединениям формулы (II) или (1Г), которые получены или которые могут быть получены с использованием этапа а) процесса, описанного в настоящем документе.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Запись 'Н ЯМР производилась с использованием спектрометров на частоте 400 МГц. Данные о химических сдвигах (8) приведены в ч./млн. относительно сигнала остаточного растворителя (8 = 2,49 ч./млн. для *Н ЯМР в DMSO-d6). Данные *Н ЯМР приведены следующим образом: химический сдвиг (мультиплетность, константы взаимодействия и число атомов водорода). Для мультиплетности сигналов ЯМР использовали следующие сокращения: с -синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, м - мультиплет, ш - широкий.
Данные ЯМР, ВЭЖХ и МС, приведенные ниже, регистрировали с использованием:
ЯМР: Bruker DPX-300, с использованием остаточного сигнала дейтерированного растворителя в качестве внутреннего стандарта.
ВЭЖХ: WatersAlliance 2695, колонка WatersXBridge С8 3,5 мкм 4,6x50 мм, условия: растворитель А (Н20 с 0,1% TFA), растворитель В (ACN с 0,05% TFA), градиент 5% В - 100% В в течение 8 мин., УФ-детекция: с использованием PDA Water 996 (230-400 нм).
Метод ЖХМС: 0,1% TFA в Н20, В: 0,1% TFA в ACN, скорость потока: 2,0 мл/мин. Колонка: Xbridge С8 (50x4,6 мм, 3,5 мк).
СВЭЖХ/МС: WatersAcquity, колонка WatersAcquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм 2,1x50 мм, условия: растворитель А (10 ммоль ацетата аммония в воде + 5% ACN), растворитель В (ACN), градиент 5% В - 100% В, в течение 3 мин., УФ-детекция: (PDA, 230-400 нм) и МС-детекция (SQ детектор, режимы положительной и отрицательной ионизации ESI, напряжение на конусе 30 В).
Приготовление К-(3-хлор-хиноксалин-2-ил)-сульфонамидов формулы (II)
Пример II-1: Приготовление гЧ-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-1-метил-Ш-имидазол-4-сульфонамида
В трехгорлую колбу, объемом 3 л, с круглым основанием, содержащую раствор 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида (80,98 г; 502,4 ммоль; 1,0 экв.) в DMA (900 мл), добавили гидроксид лития (22,86 г; 954,6 ммоль; 1,9 экв.) одной порцией и, после перемешивания в течение 8 мин., добавили 2,3-дихлорхиноксалин (100 г; 502,4 ммоль; 1,0 экв.) одной порцией.
Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 16 ч. до завершения реакции (когда на основании результатов СВЭЖХ/МС определили, что осталось приблизительно 3% 2,3-дихлорхиноксалина и только приблизительно 1-2% З-дихлорхиноксалин-2-ола образовалось в качестве
побочного продукта). Реакционную смесь (раствор желтого цвета) охладили до температуры 2°С (ванна со льдом) и по каплям добавили НС1 (502,4 мл; 1N) в течение 40 мин., при этом сохранялась температура ниже 15°С.
Полученную в результате высокодисперсную суспензию бледно-желтого цвета перемешивали в течение 5 мин. (Т=13°С) и фильтровали через стеклянный фильтр. Из полученного в результате фильтрационного осадка желтого или грязно-белого цвета вытянули жидкость в вакууме в течение 2 ч., а затем дважды промыли холодной водой (5°С; 500 мл). Из полученной в результате суспензии белого цвета вытянули жидкость в вакууме в течение 10 мин. и высушили в вакууме в течение ночи при температуре 40°С, чтобы получить N-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-1-метил-Ш-имидазол-4-сульфонамид (149,32 г, выход, 91,8 %, 97% (AUC) (по результатам СВЭЖХ/МС); 0% З-хлорхиноксалин-2-ола; 3% 2,3-дихлорхиноксалина, и, по результатам ЯМР: 2,4 мас./мас.% 1-метил-Ш-имидазол-4-сульфонамида в виде порошка бледно-желтого цвета.
Пример П-2: Приготовление 2-Г(диметиламино)метил1-1-метил-Ш-имидазол-4-сульфонамида
В трехгорлую колбу, объемом 3 л, с круглым основанием, содержащую раствор 2-[(диметиламино)метил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида (109,67 г; 502,41 ммоль; 1,0 экв.) в DMA (900,0 мл), добавили гидроксид лития (22,86 г; 954,6 ммоль; 1,9 экв.) одной порцией и, после перемешивания в течение 8 мин., добавили 2,3-дихлорхиноксалин (100,0 г; 502,41 ммоль; 1,0 экв.) одной порцией.
Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 16 ч. до завершения реакции (когда на основании результатов СВЭЖХ/МС определили, что осталось приблизительно 4% 2,3-дихлорхиноксалина и только 1-2% 3-дихлорхиноксалин-2-ола образовалось в качестве побочного продукта).
Реакционную смесь (раствор коричневого цвета) охладили до температуры 5°С (ванна со льдом) и по каплям добавили НС1 (502,4 мл; 1N) в течение 35 мин., при этом сохранялась температура ниже 17°С. Полученную в результате высокодисперсную суспензию светло-коричневого цвета перемешивали в течение 5 мин. (Т=13°С) и фильтровали через стеклянный фильтр. Из полученного в результате фильтрационного осадка светло-коричневого цвета вытянули жидкость в вакууме в течение 10 мин., а затем дважды промыли холодной водой (Т=5°С; V=2x500 мл; 2x5V). Из полученной в результате суспензии белого цвета вытянули жидкость в вакууме в течение выходных дней и высушили в вакууме в течение 16 ч. при температуре 40°С, при давлении 30 мбар, чтобы получить N-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-2- [(диметиламино)метил] -1 -метил- Ш-имидазол-4-сульфонамид (168,44 г, выход, 88 %, 94% (AUC) (по результатам СВЭЖХ/МС); 1,25% З-хлорхиноксалин-2-ола; 3,4% 2,3-дихлорхиноксалина, и, по результатам ЯМР: 3,6 мас./мас.% 2-[(диметиламино)метил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида в виде порошка грязно-белого цвета.
Пример II-4: Приготовление 1Ч-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4-
фторбензолсульфонамида
В колбу под азотом, объемом 150 мл, содержащую раствор 4-фторбензолсульфонамида (4,40 г; 25,12 ммоль; 1,0 экв.) в DMA (45,00 мл), добавили гидроксид лития (1,14 г; 47,73 ммоль; 1,9 экв.) одной порцией и, после перемешивания в течение 10 мин., добавили 2,3-дихлорхиноксалин (5,00 г; 25,12 ммоль; 1,0 экв.) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 20 ч. до завершения реакции (на основании результатов СВЭЖХ/МС). Реакционную смесь (раствор желтого цвета) охладили до температуры 5°С (ванна со льдом) и одной порцией добавили НС1 (25,12 мл; 1N); затем полученную суспензию выдерживали в ледяной ванне в течение 20
мин. до полного осаждения. После этого суспензию профильтровали и промыли водой (3x50 мл), затем полученное твердое вещество промыли МТВЕ для удаления 2,3 дихлорхиноксалина в избытке (2x30 мл). Дополнительный сбор продукта был получен после осаждения в фазе МТВЕ (к фильтрату добавили гептан для того, чтобы вызвать осаждение, и путем фильтрации получили второй сбор). Эти два сбора объединили для того, чтобы после высушивания получить главный продукт в виде порошка белого цвета (5,59 г; 65,9 %).
Степень чистоты ВЭЖХ: 99,3% (макс, значение), время удерживания: 3,76 мин.; СВЭЖХ/МС: степень чистоты: 100% (макс, значение), время удерживания: 1,06 мин.
Пример П-5 (с использованием гидроксида лития в качестве основания): Приготовление 2-хлор-гЧ-(3-хлорхиноксалин-2-ил) бензол сульфонамида
В колбу под N2, объемом 150 мл, содержащую раствор 2-хлорбензолсульфонамида (4,81 г; 25,1 ммоль; 1,0 экв.) в DMA (45 мл), добавили гидроксид лития (1,14 г; 47,7 ммоль; 1,9 экв.) одной порцией и, после перемешивания в течение 10 мин., добавили 2,3-дихлорхиноксалин (5,0 г; 25,12 ммоль; 1,0 экв.) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 20 ч. до завершения реакции (на основании результатов СВЭЖХ/МС).
Реакционную смесь (раствор чистого коричневого цвета) затем охладили до температуры 5°С (ванна со льдом) и добавили одно нормальный раствор соляной кислоты одной порцией (25,1 мл). Полученную в результате суспензию выдерживали в ледяной ванне в течение 20 мин. до полного осаждения. После этого суспензию профильтровали и промыли водой (3x50 мл), затем полученное твердое вещество промыли МТВЕ (2x30 мл) для удаления 2,3 дихлорхиноксалина в избытке. Дополнительный сбор продукта был получен после осаждения в фазе МТВЕ (к фильтрату добавили гептан для того, чтобы вызвать осаждение, и путем
фильтрации получили второй сбор). Эти два сбора объединили для того, чтобы после высушивания получить главный продукт в виде порошка светло-коричневого цвета (6,25 г; выход неочищенного продукта: 70,2 %).
Степень чистоты ВЭЖХ: 98,9% (макс, значение), время удерживания: 3,86 мин.; СВЭЖХ/МС: степень чистоты: 100% (макс, значение), время удерживания: 1,08 мин.
Пример П-5 (с использованием карбоната калия в качестве основания): Приготовление 2-хлор-гЧ-(3-хлорхиноксалин-2-ил) бензол сульфонамида
В колбу под N2, объемом 25 мл, содержащую раствор 2-хлорбензолсульфонамида (0,48 г; 2,51 ммоль; 1,0 экв.) в DMA (4,5 мл), добавили карбонат калия (0,66 г; 4,77 ммоль; 1,9 экв.) одной порцией и, после перемешивания в течение 10 мин. добавили 2,3-дихлорхиноксалин (500 г; 2,51 ммоль; 1,0 экв.) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 22 ч. до анализа путем СВЭЖХ/МС. Реакционную смесь (раствор желтого цвета) затем перемешивали при температуре 100°С в течение выходных до анализа путем СВЭЖХ/МС. Реакционную смесь затем охладили до температуры 5°С (ванна со льдом) и добавили одно нормальный раствор соляной кислоты одной порцией (5,0 мл), и полученную суспензию профильтровали и промыли водой, затем МТВЕ для того, чтобы после высушивания получить главный продукт в виде порошка светло-коричневого цвета (173 мг; выход неочищенного продукта: 19,4 %). Степень чистоты ПТСХ/МС: 100% (макс, значение), время удерживания: 1,08 мин.
Следующие соединения могут быть получены путем применения описанных выше протоколов с использованием лития, гидроксида калия или гидроксида щелочного металла (Таблица 1).
П-8
^> "NANH
o=s=o
N < J
11-23
9^?
-..N NH OMe
П-9
11-24
II-10
N -
11-25
0=3 = 0 ^^N^CI
II-11
0 i
YYNYNH
11-26
F^F
0=3 = 0 ^-W-N NH
II-12
o=s=o
11-27
0.9
^S-^Y
.3 . hi O'i'O
YY vNH
HN^O
II-13
11-28
0=5 = 0
GNXCI
HN^O
II-14
0=5 = 0
YYV"H
11-29
0=5 = 0
II-15
0 = 3 = 0
11-30
MeO
{ У-МеО
II-16
0 .
да:
11-17
0=5=0 NH
Предпочтительными условиями являются условия, когда используют гидроксид лития в DMA при температуре около 50°С. В случаях, когда используют гидроксид лития, может быть получен повышенный фактический выход продукта, по сравнению с теми случаями, когда используются другие основания, такие как К2СО3 (Таблица 2).
Кроме того, когда используют гидроксид щелочного металла, улучшается профиль чистоты неочищенной реакционной смеси (Таблица 3). При таких условиях образование примеси или побочного продукта при реакции сводится к минимуму, по сравнению с теми случаями, когда используются другие основания, такие как К2СО3.
Профили чистоты неочищенной реакционной смеси, приведенные в Таблице 3, определяются посредством хромато графического анализа с использованием следующего метода ВЭЖХ: Сольвент А: 0,1% TFA в Н2О, растворитель В: 0,1% TFA в ACN, растворитель В: Поток - 2,0 мл/мин. Колонка: Waters X Bridge С8 (50Х4,6мм, 3,5мк).
В частности, образование примеси или побочного продукта Е при реакции сводится к минимуму, когда вместо других оснований, таких как К2СО3, используют LiOH. Удаление примеси или побочного продукта Е из нужных N-(3
хлор-хиноксалин-2-)-сульфонамидов формулы (II) зачастую требует тщательной промывки, кристаллизации или других процессов очистки.
Таблица 3. Таблица отношения продукта, реагента и примесей (на основании СВЭЖХ/МС, выражено в %) в результате реакции 2,3-дихлорхиноксалина с сульфонамидом формулы (III), где R1 имеет значение, как определено выше, для получения промежуточного продукта (II)
м г-| Основание
J
HN CI
4- ДРУГие примеси
bdl
3,6
bdl
3,6
Другие побочные
0,3
bdl
0,6
4,7
продукты
III
bdl
П-4
2,8
bdl
Другие побочные
0,2
продукты
bdl
III
bdl
bdl
bdl
П-5
2,8
2,5
3,3
1,92
bdl
2,6
bdl
bdl
Другие побочные
0,2
bdl
bdl
0,08
продукты
III
2,6
П-6
2,1
bdl
Другие побочные
1,3
продукты
bdl
III
bdl
bdl
П-7
2,6
2,5
2,4
2,09
bdl
2,6
bdl
bdl
Другие побочные
bdl
bdl
bdl
5,91
продукты
П-8
А III
8 3
nd nd
nd nd
nd nd
2,9
bdl
Другие побочные
bdl
продукты
bdl
III
bdl
bdl
bdl
П-9
2,95
3,5
2,18
bdl
bdl
bdl
15,7
Другие побочные
1,05
1,5
bdl
9,3
продукты
bdl
III
bdl
bdl
bdl
bdl
П-18
2,4
2,8
2,9
bdl
1,02
3,3
1,8
Другие побочные
bdl
bdl
2,1
1,2
продукты
bdl
III
1,35
П-20
2,2
2,3
2,18
bdl
1,1
3,6
bdl
2,4
Другие побочные
bdl
0,1
1,82
4,25
продукты
Условия: CI: LiOH (DMA, 16 ч., 50°C), C2: KOH (DMA, 16 ч., 50°C); C3: K2C03 (DMSO, 16 4., 50°C); C4: K2C03 (DMA, 48 ч., 100°C)
Отношение соединений на основании измерений путем СВЭЖХ/МС: WatersAcquity, колонка WatersAcquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм 2,1x50 мм, условия: растворитель А (10 ммоль ацетата аммония в воде + 5% ACN), растворитель В (ACN), градиент 5% В - 100% В, в течение 3 мин., УФ-детекция: (PDA, 230-400 нм) и МС-детекция (SQ детектор, режимы положительной и отрицательной ионизации ESI, напряжение на конусе 30 В).
bdl: ниже пределов обнаружения (СВЭЖХ/МС) nd: не определено
Другие примеры оснований для реакции приведены в таблице 4, причем показано, что при использовании такой реакционной смеси улучшается профиль чистоты, а также показана возможность получать идентичный или улучшенный выход продукта при более низкой температуре реакции (Таблица 4).
Cs2C03
DMSO
100°C
16 ч.
82%
Cs2C03
DMA
100°C
16 ч.
70%
Cs2C03
2-метил-2-пропанол
100°C
16 ч.
Na2C03
DMF
100°C
16 ч.
30%
Na2C03
NMP
100°C
16 ч.
34%
Na2C03
DMSO
100°C
16 ч.
58%
Na2C03
DMA
100°C
16 ч.
35%
Na2C03
2-метил-2-пропанол
100°C
16 ч.
LiOH
2,5
DMA
50°C
6 ч. 30 мин.
86%
LiOH
1,25
DMA
50°C
24 ч.
71%
LiOH
1,5
DMA
50°C
24 ч.
80%
LiOH
1,87
DMA
50°C
24 ч.
93%
LiOH
DMA
50°C
Зч.
93%
1,05
LiOH
1,5
DMA
50°C
2 ч.
81%
1,05
LiOH
1,9
DMA
50°C
2 ч.
91%
LiOH
DCM
40°C
16 ч.
bdl
LiOH
THF
40°C
16 ч.
bdl
LiOH
DMA
40°C
16 ч.
81%
LiOH
Диоксан
40°C
16 ч.
bdl
LiOH
EtOH
40°C
16 ч.
bdl
LiOH
DMSO
40°C
16 ч.
98%
LiOH
iPrOH
40°C
16 ч.
bdl
LiOH
iPrOEt
40°C
16 ч.
bdl
LiOH
CHC13
40°C
16 ч.
bdl
LiOH
Толуол
40°C
16 ч.
bdl
LiOH
CH3CN
40°C
16 ч.
bdl
LiOH
Ацетон
40°C
16 ч.
bdl
LiOH
DCE
40°C
16 ч.
bdl
LiOH
н-Бутанол
40°C
16 ч.
bdl
LiOH
2-бутанол
40°C
16 ч.
bdl
LiOH
NMP
40°C
16 ч.
90%
LiOH
DMF
40°C
16 ч.
92%
LiOH
Этилацетат
40°C
16 ч.
bdl
1,05
LiOH
2,1
DMSO
50°C
2 ч. 30 мин.
78%
1,05
LiOH
2,5
DMSO
50°C
2 ч. 30 мин.
77%
LiOH
DMA
50°C
1 ч.
78%
LiOH
DMA
50°C
1 ч.
90%
LiOH
DMA
100°C
1 ч.
92%
LiOH
1,9
DMA
50°C
17 ч.
87%
LiOH
1,9
DMA
50°C
17 ч.
87%
LiOH
1,9
DMA
50°C
14 ч.
94%
Степень чистоты К-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида II-1 определялась путем СВЭЖХ/МС неочищенной смеси с использованием следующего способа: WatersAcquity, колонка WatersAcquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм 2,1x50 мм, условия: растворитель А (10 ммоль ацетата аммония в воде + 5% ACN), растворитель В (ACN), градиент 5% В - 100% В, в течение 3 мин., УФ-детекция: (PDA, 230-400 нм) и МС-детекция (SQ детектор, режимы положительной и отрицательной ионизации ESI, напряжение на конусе 30 В).
bdl: ниже пределов обнаружения (СВЭЖХ/МС)
(1) образование основной примеси D
(2) очень низкая степень конверсии
Синтез соединений формулы (1Г) иллюстрируется следующим примером, где А' реагирует с В'. Отношение соединений А', В', С и D' в неочищенной смеси, в таблице 5, определялось в соответствии со способом, описанным выше.
Эксперимент 1
К2С03
Эксперимент 2
КОН
Эксперимент 3
LiOH
Приготовление К-(3-амино-хиноксалин-2-ил)-сульфонамидов формулы (I)
На втором этапе промежуточный продукт, гЧ-(3-хлор-хиноксалин-2-ил)-сульфонамиды формулы (II), преобразуется в г\Г-(3-амино-хиноксалин-2-ил)-сульфонамиды (I), путем осуществления реакции с амином формулы NH2R2, где R имеет значение, как определено выше (Схема 1, Этап 2), с использованием пиридинового основания, предпочтительно, 2,6-диметилпиридина (лутидина). Предпочтительно, количество пиридинового основания, т. е. лутидина, составляет 0,5 - 2 молярных эквивалента по отношению к соединениям формулы (II), более предпочтительно, 0,8 - 1,2 молярного эквивалента, более предпочтительно, около 1,1 молярного эквивалента.
Пример 1-1: N-(3-1 Г2-(3-гидроксипропокси)-3,5-диметоксифенил]амино|-хиноксалин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонамид
200 мг гЧ-(3-хлорхиноксалин-2-ил)- 1-метил- Ш-пиразол-З-сульфонамида, 180 мг 3-(2-амино-4,6-диметоксифенокси)пропан-1-ола и 72 мкл лутидина добавили в 2 мл пропанола и нагревали при температуре 140°С при сверхвысокочастотном излучении (режим высокого поглощения) в течение приблизительно 3 ч. до завершения реакции. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, фильтровали, и собранный продукт промыли 1-пропанолом, а затем высушили в вакууме. Было получено 251 мг N-(3-{[2-(3-гидроксипропокси)-3,5-диметоксифенил]амино}хиноксалин-2-ил)-1 -метил- Ш
пиразол-3-сульфонамида в виде порошка светло-желтого цвета (80%). MS-ББА (М+Н+) = 515,1.
Пример 1-2: Приготовление К-(3-1Г2-(3-гидроксипропил)-5-метоксифенил1-амино}хиноксалин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида
В трехгорлую колбу под N2, объемом 4 л, содержащую N-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-1-метил-Ш-имидазол-4-сульфонамид (100,0 г; 308,9 ммоль; 1,0 экв.) и 3-(2-амино-4-метокси-фенил)-пропан-1-ол (61,58 г; 339,8 ммоль; 1,1 экв.), растворенные в 1-бутаноле (2 л), добавили 2,6-диметилпиридин (39,44 г; 339,8 ммоль; 1,1 экв.) одной порцией.
Реакционную смесь перемешивали при температуре 120°С (масляная ванна, при температуре 125°С) в N2 в течение 42 ч. до завершения реакции.
Температуре дали опуститься до комнатной, и реакционную смесь фильтровали через стеклянный фильтр, затем полученный в результате фильтрационный осадок желтого цвета сначала промыли дважды н-бутанолом (2x400 мл), а затем дважды дистиллированной водой (2x500 мл). После фильтрации и после того, как вытягивали жидкость в течение 30 мин., была достигнута степень чистоты 100% (определялась путем СВЭЖХ/МС). Продукт высушивали в вакууме при температуре 35°С в течение 2 дней до тех пор, пока вес продукта не перестал изменяться, с получением М-(3-{[2-(3-гидроксипропил)-5-метоксифенил]амино}хиноксалин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид [115,69 г, выход: 79,9 %, 98% (AUC) на основании ВЭЖХ; CHN: [C22H24N604S] корректировка: C56,40%,H5,16%,N17,94%; обнаружено: С56,30%, Н5, 12%, N17, 86%; 0,1% С1; <0,1% вода; 0,3% н-бутанол на основании ЯМР.]
Другие примеры оснований для описанной выше реакции приведены в таблице 6, причем показано, что при использовании лутидина улучшается профиль чистоты.
Таблица 6. Сравнительный профиль чистоты (на основании СВЭЖХ/МС) неочищенной реакционной смеси, полученной путем применения протокола, описанного выше для получения соединения по Примеру 1-2 с различными основаниями при различных условиях, начиная с г> Г-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-1-метил-Ш-имидазол-4-сульфонамида, В и 3-(2-амино-4-метоксифенил)пропан-1-ола, А. Были получены лучшие степени чистоты неочищенного продукта (на основании СВЭЖХ/МС) с использованием лутидина по сравнению с другими основаниями, такими как пиридин, DMAP, N-метил-имидазол.
1.1 экв. А, 1.1 экв. N-метил имидазол, н-бутанол (20 V), 100°С 17 ч.
1.3 экв. А, 1.0 экв. N,N-диметиланилин,
н-бутанол (5 V), 100°С 16 ч.
1.1 экв. А, 1.1 экв. лутидин, н-бутанол, (5 V), 120°С
Профиль чистоты в неочищенной смеси измерялся путем СВЭЖХ/МС, с использованием следующего метода: WatersAcquity, колонка WatersAcquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм 2,1x50 мм, условия: растворитель А (10 ммоль ацетата аммония в воде + 5% ACN), растворитель В (ACN), градиент 5% В - 100% В, в течение 3 мин., УФ-детекция: (PDA, 230-400 нм) и МС-детекция (SQ детектор, режимы положительной и отрицательной ионизации ESI, напряжение на конусе 30 В).
*Пункт "Другое" относится к доле ^охарактеризованных соединений, на основании анализа неочищенной реакционной смеси путем СВЭЖХ/МС.
NA: не применяетсяО
Следующие соединения 1-3 -1-93 могут быть получены путем применения описанных выше протоколов (Таблица 7), в частности, с использованием лутидина в качестве основания.
1-14
0-"
-Ад
Г NH 1
Cj"°°
1-57
9 Хт
н \=/ Д н н
1-15
0 } N N
1-58
Q S
Oiin-Q
1-16
и; и '^N-
0 ) N ТМ
1-59
Nx N 0 0
1-17
1-60
Q Ггн
N, N 0 0
1-18
nW И v^-
- 0 NN
1-61
8 Ь
isVbГн-Q
^ 0 о -
1-19
(ON N
1-62
N, N 0 0
0 -
1-20
1-63
о У/
1-21
Ч°МВГ
N Н N^
СМ*~
1-64
N N О 0
о ММ
н_н^ "Mi
"Л ° 0-
1-22
1-65
/М3
N IN 0 0
\-/ ? н н Ч ^
1-23
1-66
N N 0
ММ ЙМ
1-24
1-67
Q ,
Nx/N 0
> =/dy н н
F 0 0 - HO-^-o^^
1-25
1-68
ЯНУ
N 0 0
0 -
1-27
NN 0
M w а н / %
у-о о -
1-69
1-28
"J H H
y-0 0 -
1-70
Q \
N N 0 0
1-29
o*0 SH
1-71
N NO и
0 -
1-30
Я ,
i- 0 0 - \- OH
1-72
N ^ 4
1-31
я ,
N 0
1-73
о NH H
1-32
v 0 NN 0
1-0 0-
1-74
N, N 0-
1-33
SIH H I 1
У ° X
0 0H
1-75
N N 0 - -N-^J M /= <
н o^/^-o '
1-34
1-76
N N 0 0 -
н о
1-35
1-77
Ns N 0 0 - 0
P^-H F
1-36
N N о-
1-78
H -J
1-37
0NTY> S
VNH 0 1
1-79
N N d Ь I > )-S-N N-(v Л
1-38
SX X
°, JH Н О. 1 -N'VO V
WN T
1-80
0- ^-OH NH
N=( <Э /=х P
1-39
о, JH H I 1 -N^'O I.
^ OH
1-81
0- OH NH
N=( 04 /=\ 0
1-40
NN 0
NJ ^ H H
1-Q 0 -
1-82
о ON N
но 4=/
1-41
0, ^NH H 0 1
ffb У
^ OH
1-83
0 0 N N
1-42
o JL H ^ 1
^N он
1-84
-0 ON N
1-43
¦дай °
1-85
-0 ON N
1-44
0 _^JH ^
M° X
1-86
Q-VBR"
0 NH OH
xs'=o
1-45
Ссылка 1: Получение производных хиноксалинов для применения в качестве лекарственных препаратов для лечения аутоиммунных расстройств. Gaillard, Pascale; Pomel, Vincent; Jeanclaude-Etter, Isabelle; Dorbais, Jerome; Klicic, Jasna; Montagne, Cyril. PCT Int. Appl. (2008), стр. 211 WO 2008101979 Al
Ссылка 2: Получение производных пиразина, в частности, N-[3-(оксифениламино)хиноксалин-2-ил]сульфонамидов, для применения в качестве ингибиторов PI3K. Gaillard, Pascale; Quattropani, Anna; Pomel, Vincent; Rueckle, Thomas; Klicic, Jasna; Church, Dennis. (Applied Research Systems Ars Holding N.V., Нидерландские Антильские о-ва). PCT Int. Appl. (2007), стр. 170 WO 2007023186 Al
Ссылка 3: Получение замещенных 1Ч-(пиразин-2-ил)бензолсульфонамидов и родственных соединений, для использования в качестве модуляторов CRTH2, в частности, ингибиторов, а также их применение для лечения аллергических и иммунных заболеваний, воспалительного дерматоза и нейродегенеративных расстройств. Page, Patrick; Schwarz, Matthias; Sebille, Eric; Cleva, Christophe; Merlot, Cedric; Maio, Maurizio. (Applied Research Systems ARS Holding N.V., Нидерладские Антильские о-ва). PCT Int. Appl. (2006), стр. 112 WO 2006111560 A2
Ссылка 4: Получение конденсированных н-пиразинил-сульфонамидов и их применение для лечения хемокин-опосредованных заболеваний. Baxter, Andrew; Kindon, Nicholas; Stocks, Michael. (Astrazeneca Ab, Швеция). PCT Int. Appl. (2005), стр.48 WO 2005021513 Al
Ссылка 5: Получение производных замещенного 2,3-пиразина, имеющих способность связывания с рецепторами, связанными с G-белком. Jones, Graham Peter; Hardy, David; Macritchie, Jacqueline Anne; Slater, Martin John. (Biofocus Pic, Великобритания). PCT Int. Appl. (2004), стр. 102 WO 2004058265
Ссылка 6: Получение N-пиразинилтиофенсульфонамидов в качестве модуляторов хемокинового рецептора. Baxter, Andrew; Johnson, Timothy; Kindon, Nicholas; Roberts, Bryan; Steele, John; Stocks, Michael; Tomkinson, Nicholas. (Astrazeneca AB, Швеция). PCT Int. Appl. (2003), стр. 51 WO 2003051870 Al
Ссылка 7: Синтез, строение и химические свойства некоторых ^(3-хлор-2-хиноксалил)арилсульфонамидов. S.V. Litvinenko, V.I. Savich, mid L.D. Bobrovnik. Химия гетероциклических соединений, том 30, № 3, 1994.
Ссылка 8: Lamb, Peter; Matthews, David. Производные хиноксалина как ингибиторы Р13К-альфа и способы их получения, фармацевтические композиции и их применение при лечении рака. PCT Int. Appl. (2008), стр. 496 WO 2008127594 А2
Ссылка 9: Bajjalieh, William; Bannen, Lynne Canne; Brown, S. David; Kearney, Patrick; Mac, Morrison; Marlowe, Charles K.; Nuss, John M.; Tesfai, Zerom; Wang, Yong; Xu, Wei. Производные 2-амино-З-сульфониламинохиноксалина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы и способы их получения, фармацевтические композиции и их применение при лечении рака. PCT Int. Appl. (2007), стр. 296 WO 2007044729 А2.
где
R1 выбирают из группы, включающей А, Сз-С8-циклоалкил, Het и Аг. R2 выбирают из группы, включающей Аг и Het.
Аг означает моноциклическое или бициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо с 6 - 14 атомами углерода, которое является незамещенным или однозамещенным, двузамещенным или трехзамещенным Hal, CF3, OCF3, NO2, CN, перфторалкилом, A, -OR6, -NHR6, -COR6, -CONHR6, -CON(R6)2, -NR6COR6, -NR6C02R6, -NR6S02A, NR6CONR'R", -COOR6, -S02A, -S02NR6A, -S02Het, -S02NR6Het, Ar, Het, -NR6S02NR6Het, COHet, COAr или C3-C8-циклоалкилом.
Het означает моноциклическое или бициклическое, насыщенное или ненасыщенное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1 - 4 атомами N, О и/или S, и/или 1 группой, выбранной из СО, SO или S02, которое является незамещенным или однозамещенным, двузамещенным или трехзамещенным Hal, CF3, OCF3, N02, CN, перфторалкилом, A, -OR6, -NHR6, -COR6, -CONHR6, -CON(R6)2, -NR6COR6, -NR6C02R6, -NR6S02A, NR6CONR'R", -COOR6, -S02A, -S02NR6A, -S02Het, -S02NR6Het, Ar, Het, -NR6S02NR6Het или C3-C8-циклоалкилом.
А означает разветвленный или линейный алкил с 1 - 12 атомами С, где один или несколько, предпочтительно, 1-7 атомов Н могут быть
замещены Hal, Ar, Het, OR6, CN, NR6COA, CONR'R", COOR6 или NRR , и где один или несколько, предпочтительно, 1-7 неприлегающих СНг-групп могут быть замещены О, NR6 или S и/или -СН=СН- или -С=С- группами, или означает циклоалкил, циклоалкен или циклоалкилалкилен с 3 - 7 кольцевыми атомами С, где циклоалкилен в некоторых случаях замещен 1-3 группами, выбранными из OR6, Hal, Ar, Het, CN, NR6COA, CONR'R", COOR6;
R', R" означают, независимо друг от друга, Н, А, Аг или Het,
R6 означает Н или А;
включающий:
этап а) реакцию 2,3-дихлорхиноксалина с соединением формулы (III) в полярном апротонном растворителе в присутствии гидроксида щелочного металла,
0=3 = 0 NH2
III
с получением соединения формулы (II) или (1Г):
этап Ь) реакцию соединений формулы (II) с амином формулы NH2R2.
2. Способ, как определено в п. 1, отличающийся тем, что полярный апротонный растворитель выбирают из DMA, DMF, NMP и DMSO.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидроксид щелочного металла выбирают из LiOH и КОН.
2.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этап Ь) осуществляют в присутствии пиридинового основания.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что пиридиновое основание выбирают из пиридина, метилпиридина и 2,6-диметилпиридина.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что пиридиновым основанием является лутидин.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этап Ь) осуществляют в полярном растворителе.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что полярный растворитель выбирают из DMA, DMF, NMP, DMSO или спирта.
9. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что соединение формулы (II) выбирают из следующей группы:
РТМ
П-6
0=3 = 0
11-21
ax;
CN 1
П-7
0=3 = 0 ^N^CI
11-22
0^ ^
П-8
YAMNH
0=3 = 0 N-^
11-23
-yN NH OMe
П-9
^N^CI
11-24
0. JU4
R^YNYNH
II-10
N -
o-s
11-25
=X"
0=3 = 0
II-11
II-12
II-13
II-14
II-15
II-16
H о
N CI
1-14
0-"
АД xN-
Г NH /
Qr"°s
1-57
Я Яг oNMNx
NA V-S-N N -Я, ,) Н \=/ Д н н
1-15
0 } N N
N A
1-58
Я Я,он
о Я °м PIN Й-Q
1-16
CJ ) N Тч
1-59
Я (Уон
N^ N 0 0
1-17
/^\А
1-60
Я F> 0H
N, NO 0
N о ГА W
1-18
А И А-".
- 0 NN
1-61
В Ь
^ 0 о -
1-19
Ул н н °/х
( XN N-S-4 Л ЬГИ А^
(ON N
1-62
ЯГ,
N, N 0 0
о -
1-20
1-63
1-21
"°Х^'
NH N^
1-64
я fx
N N 0 О
о И К А 0 А-
1-22
сАА
1-65
N N 0 0
\-/ " н н \ //
1-23
? АА
1-66
NV N 0
р-рАй й М
1-24
1-67
Я ,
Nx N 0
\-Г$ н
F 0 0-
1-25
1-68
ЯНУ
N N 0 0
0 -
1-27
Я ,
NN 0
A NA И Н Н
1~ о о-
1-69
> -> j "иМян
1-28
я >
Р Н N4 N 0 F^N-y^M А
NA н н
^-0 0 -
1-70
Я \
N N 0 0
0 -
1-29
ANH ^А
О'550 \
1-71
я \
N N 0 О
0 -
1-30
Я >
N 0
4i о н н > 4
j- 0 0 - ^-OH
1-72
1-31
N ^ N 0
> N o' h h У~(
1-73
о L н 1-32
v О NN 0
у-О О -
1-74
1-33
^А А
Sin н 1 1
<у X
°У\ 1
0 он
1-75
N N 0-
-"-л ?, ММ
НО^/^"0 '
1-34
аАА0^
1-76
N N 0 0 -
н р
1-35
1-77
NO 0 - 0
FXH
1-36
°ч Р
1-78
H -J
CAF о A N"AfH о
1-37
4N Л
X-NH о 1
1-79
н и и м
S ун н^ч;
1-38
А х
0. ^NH Н 1 1
-N^V'b A
AM T
1-80
0- у-ОН NH
N= < <Э ,=х 0
А^?А-
1-39
о, JH H I 1 -N^Y'O I.
^ OH
1-81
о- он
vAN 0 /
1-40
NN 0
IW ^ н н
у-Q 0 -
1-82
\-/ \ / II X^N
о ON N
но у==/
1-41
0, АН H 0 1
УА OH
1-83
0 О N N
w b
1-42
"AVo о JH H i 1
1-84
ми ^
-О О N N
1-43
У"-9-о
1-85
> ун H-8*Y\f
-0 ON N
1-44
ы ^ ¦
1-86
О-/0Г"
0 NH ОН
*s=o
0. .....
0. .....
0. .....
