[**]

В изобретении представлены соединения формулы I-A или I-B:

где HY, G ₁ , G ₂ , R ² , R ¹² , W ₁ W ₂ , n и Кольцо А являются такими, как описано в настоящем описании. Эти соединения являются ингибиторами PI3K и/или mTor и следовательно являются полезными для лечения пролиферативных, воспалительных или сердечно-сосудистых расстройств.

(57) Реферат / Формула:

В изобретении представлены соединения формулы I-A или I-B:

где HY, G ₁ , G ₂ , R ² , R ¹² , W ₁ W ₂ , n и Кольцо А являются такими, как описано в настоящем описании. Эти соединения являются ингибиторами PI3K и/или mTor и следовательно являются полезными для лечения пролиферативных, воспалительных или сердечно-сосудистых расстройств.

---

Евразийское (21) 201390539 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки
2011.10.13
(51) Int. Cl.
A01N 43/78 (2006.01) A61K31/425 (2006.01) A01N 43/16 (2006.01) A61K31/35 (2006.01) A61K31/365 (2006.01)
(54) ГЕТЕРОАРИЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
(31) 61/392,515
(32) 2010.10.13
(33) US
(86) PCT/US2011/056135
(87) WO 2012/051410 2012.04.19
(88) 2012.07.26
(71) Заявитель: МИЛЛЕННИУМ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Фриз Брайан С. (US), Хиросе Масааки (JP), Ли Хонг Миунг, Селлс Тодд Б., Ши Чжань, Такаока Лео Р., Вискоцил Степан, Сюй Тяньлинь (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
где HY, Gb G2, R2, R12, W1 W2, n и Кольцо А являются такими, как описано в настоящем описании. Эти соединения являются ингибиторами PI3K и/или mTor и следовательно являются полезными для лечения пролиферативных, воспалительных или сердечно-сосудистых расстройств.
ГЕТЕРОАРИЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0001] Фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3K) является семейством липидкиназ, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол в положении 3' инозитольного кольца. PI3K состоит из нескольких классов генов, включая класс IA, IB, II и III, и некоторые из этих классов содержат несколько изоформ (рассмотренных в публикации Engelman et al., Nature Review Genetics 7:606619 (2006)). Сложности этому семейству добавляет тот факт, что PI3K действуют как гетеродимеры, включающие каталитический домен и регуляторный домен. Семейство PI3K структурно связано с более крупной группой липид- и серин/треонин протеинкиназ, известных как фосфатидилинозитол-3-киназа-подобные киназы (PIKK), которые включают также ДНК-РК, ATM, ATR, mTOR, TRRAP и SMG1.
[0002] PI3K активируется после различных митогенных сигналов, опосредованных через рецепторные тирозинкиназы, и впоследствии стимулирует различные биологические результаты; включая повышенную выживаемость клеток, прогрессирование клеточного цикла, рост клеток, клеточный метаболизм, клеточную миграцию и ангиогенез (рассмотрено в публикациях Cantley, Science 296:1655-57 (2002); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005); Engelman et al., Nature Review Genetics 7:606-619 (2006)). Следовательно, гиперактивация PI3K связана с рядом гиперпролиферативных, воспалительных или сердечнососудистых расстройств; включая рак, воспаление и сердечнососудистые заболевания.
[0003] Существует ряд генетических аберраций, которые приводят к конститутивному PI3K сигналингу; включая активацию мутаций в самой PI3K (Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005); рассмотрено в публикации Bader et al., Nature Reviews Cancer 5:921-9 (2005)); RAS (рассмотрено в публикации Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)) и вышележащих рецепторных тирозинкиназах (рассмотрено в публикации Zwick et al., Trends in Molecular Medicine 8:17-23 (2002)), а также инактивирующие мутации в PTEN, подавляющем опухоли (рассмотрено в публикации Cully et al., Nature Reviews Cancer 6:184-92 (2006)). Подтверждено, что мутации в каждом из этих классов генов являются онкогенными и часто встречающимися в различных видах рака.
[0004] Молекулы, определенные в настоящем изобретении, ингибируют активность PI3K и, следовательно, могут быть полезными для лечения пролиферативных, воспалительных или сердечнососудистых расстройств. Случаи, в которых мутации пути PI3K связаны с пролиферативными расстройствами, где могут иметь терапевтическое преимущество молекулы, определенные в настоящем изобретении, включают доброкачественные и злокачественные опухоли и раковые заболевания различного происхождения, включая, но не ограничиваясь этим, раковые заболевания ободочной кишки (Samuels et al., Science 304:554 (2004); рассмотрено в публикации Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), печени (рассмотрено в публикации Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), кишечника (рассмотрено в публикации Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)), желудка (Samuels et
al., Science 304:554 (2004); рассмотрено в публикации Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), пищевода (Phillips et al., International Journal of Cancer 118:2644-6 (2006)); поджелудочной железы (рассмотрено в публикации Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)); кожи (рассмотрено в публикации Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:9881004 (2005)), простаты (рассмотрено в публикации Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)), легких (Samuels et al., Science 304:554 (2004); рассмотрено в публикации Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), молочной железы (Samuels et al., Science 304:554 (2004); Isakoff et al., Can Res 65:10992-1000 (2005); рассмотрено в публикации et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), эндометрия (Oda et al., Can Res 65:10669-73 (2005); рассмотрено в публикации Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)), шейки матки (рассмотрено в публикации Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004
(2005) ); яичников (Shayesteh et al., Nature Genetics 21:99-102 (1999); рассмотрено в публикации Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), семенников (Moul et al., Genes Chromosomes Cancer 5:109-18 (1992); Di Vizio et al., Oncogene 24:1882-94 (2005)), гематологических клеток (рассмотрено в публикации Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)), поджелудочной железы (рассмотрено в публикации Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)), щитовидной железы (рассмотрено в публикации Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003); рассмотрено в публикации Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)); мозга (Samuels et al., Science 304:554 (2004); рассмотрено в публикации Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), моевого пузыря (Lopez-Knowles et al., Cancer Research 66:7401-7404 (2006); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)); почек (рассмотрено в публикации Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)) и головы и шеи (рассмотрено в публикации Engelman et al., Nature Reviews Genetics 7:606-619 (2006)).
[0005] Другие классы расстройств с аберрантным сигнальным путем PI3K, в которых молекулы, определенные в настоящем изобретении, могут иметь терапевтическое преимущество, включают воспалительные и сердечнососудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, аллергию/анафилаксию (рассмотрено в публикации Rommel et al., Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)), острое и хроническое воспаление (рассмотрено в публикации Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006); рассмотрено в публикации Rommel et al., Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)), ревматоидный артрит (рассмотрено в публикации Rommel et al., Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)); аутоиммунные расстройства (рассмотрено в публикации Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12
(2006) ), тромбоз (Jackson et al., Nature Medicine 11:507-14 (2005); рассмотрено в публикации Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)), гипертонию (рассмотрено в публикации Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)), гипертрофию сердца (рассмотрено в публикации Proud et al., Cardiovascular Research 63:403-13 (2004)) и сердечную недостаточность (рассмотрено в публикации Mocanu et al., British Journal of Pharmacology 150:833-8 (2007)).
(2006)
[0006] Белок вакуолярной сортировки 34 (VPS34) является единственным членом семейства PI3K класса III. VPS34 действует в образовании и перемещении многих внутриклеточных везикул, включая вакуоли, эндосомы, мультивезикулярные тельца, лизосомы и аутофагосомы (рассмотрено в публикации Backer Biochem J 2008; Yan and Backer Biochem J 2007). VPS34 выполняет эти функции за счет фосфорилирования Ptdlns с образованием PtdIns3P, что приводит к захвату и локализации различных эффекторных белков, содержащих домен FYVE и РХ, что облегчает везикулярное формирование, элонгацию и движение. На клеточном уровне, ингибирование VPS34 приводит к нарушению белковой сортировки и аутофагии. В широком смысле, аутофагия является регулируемым процессом, посредством которого клетки катаболизируют субклеточные компоненты, предназначенные для деградации, путем изолирования их внутри окруженных двухслойной мембраной пузырьков, которые затем сливаются с лизосомами. Аутофагия лучше всего охарактеризована как возникающая в периоды депривации питательных веществ, но она также играет роль в нормальном клеточном и тканевом гомеостазе и их функциях, включая развитие многих типов тканей, иммунную реакцию, очистку нейронных агрегатов и подавление опухолей. Помимо функционирования в образовании и движении везикул, VPS34 также может участвовать в некоторых путях сигнальной трансдукции (рассмотрено в публикации Backer Biochem J 2008). Учитывая, что VPS34 играет важную роль во многих критических клеточных процессах, включая аутофагию, ингибиторы VPS34 могут иметь терапевтическое применение в ряде заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, рак, мышечные расстройства, нейродегенерацию, воспалительное заболевание, инфекционное заболевание и другие возрастные болезни (рассмотрено в публикации Shintani and Klionshy Science 2004; Kondo et al Nat Rev Cancer 2005; Delgato et al Immunol Rev 2009).
[0007] Несомненно, будет полезно представить новые ингибиторы PI3K, обладающие хорошими терапевтическими свойствами, особенно для лечения пролиферативных, воспалительных или сердечнососудистых расстройств.
[0008] 1. Общее описание соединений настоящего изобретения:
I-A I-B
[0009] В настоящем изобретении представлены соединения, которые являются ингибиторами PI3K и, соответственно, являются полезными для лечения пролиферативных, воспалительных или сердечнососудистых расстройств. Соединения настоящего изобретения представлены формулой I-A или I-B:
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
Gj является N или CR1, где R1 является Н, -CN, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из Cj g алифатической, 3-10-членной циклоалифатической или -Z-R11, где:
Z выбран из необязательно замещенной С13 алкиленовой цепи, -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, S(0)2-, -С(О)-, -С02-, -C(0)NRla-, -N(Rla)C(0)-, -N(Rla)C02-, -S(0)2NRla-, -N(Rla)S(0)2-, -OC(0)N(Rla)-, -N(Rla)C(0)NRla-, -N(Rla)S(0)2N(Rla)- или -OC(O)-;
Rla является водородом или необязательно замещенной алифатической С14,
R11 является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
G2 является S, О или NR3, где R3 является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
Кольцо А является необязательно замещенной группой, выбранной из 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R2 независимо является -R12a, -T2-R12d или -V2-T2-R12d, и:
в каждом случае R12a независимо является галогеном, -CN, -N02, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b,
-SR12c, -S(0)2R12c, -C(0)R12b, -C(0)OR12b, -C(0)N(R12b)2, -S(0)2N(R12b)2,
-OC(0)N(R12b)2, -N(R12e)C(0)R12b, -N(R12e)S02R12c, -N(R12e)C(0)OR12b,
-N(R12e)C(0)N(R12b)2 или -N(R12e)S02N(R12b)2, или два из R12b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С\^;
в каждом случае V2 независимо является -N(R12e)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R12e)-, -S(0)2N(R12e)-, -OC(0)N(R12e)-, -N(R12e)C(0)-, -N(R12e)S02-, -N(R12e)C(0)0-, -N(R12e)C(0)N(R12e)-, -N(R12e)S02N(R12e)-, -OC( О)- или -C(0)N(R12e)-0-; и
T2 является необязательно замещенной Ci_Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R13)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R13)-, -S(0)2N(R13)-, -OC(0)N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -N(R13)S02-, -N(R13)C(0)0-, -N(R13)C(0)N (R13)-, -N(R13)S(0)2N(R13)-, -OC(O)- или -C(0)N(R13)-O, или где T2 или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца, где R13 является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С14;
п равен от 0 до 4;
R12 является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С16, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, -N(R4b)2, -OR4a или -SR4a;
или R2 и R12 образуют необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую;
Wj выбран из -C(0)C(R4)2-, -C(R4)2C(0)-, -С(0)0-, -ОС(О)-, -C(0)NR4a-, -NR4aC(0)-, -C(=NR4b)C(R4)2-, -C(R4)2C(=NR4b)-, -C(=NR4b)0-, -OC(=NR4b)-, -C(=NR4b)NR4a-, -NR4aC(=NR4b)-, -S(0)C(R4)2-, -C(R4)2S(0)-, -S(0)0-, -OS(O)-, -S(0)NR4a-, -NR4aS(0)-, -S(0)2C(R4)2-, -C(R4)2S(0)2-, -S(0)20-, -OS(0)2-, -S(0)2NR4\ -NR4aS(0)2-, -C(S)C(R4)2-, -C(R4)2C(S)-, -C(S)0-, -OC(S)-, -C(S)NR4a- или -NR4aC(S)-, где:
W2 является -(С-\?з)г, или в любых двух случаях W2 независимо являются -C(R5)=C(R5)-; где в каждом случае \?з независимо является -(R5)2 или =0; г равен от 0 до 3;
в каждом случае R4 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной алифатической Ci_6 или -C(0)OR4c;
в каждом случае R4a независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
в каждом случае R4b независимо является водородом или группой, выбранной из необязательно замещенной алифатической Q_6, -0R4c или -N(R4a)2;
в каждом случае R4c независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
в каждом случае R5 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, 6-10-членного арила, 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, -N(R4b)2, -OR4a или -SR4a;
в каждом случае R5a независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^; HY является необязательно замещенной группой, выбранной из:
Л^чХ7 Л^у2 A^Y4 A^Y
Y м 'I 'N I' /N I' /'Y5
5-X4 Y1^Q1 U^Y3 U^N
А, В, С или D;
где в каждом случае Х4, Х5, Х6 и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Oj и Q2 независимо является S, О или -NR6;
в каждом случае Yb Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х4 и Х5, Х6 и Х7, Yj и Qb Y3 и Q2, или Y4 и Y5, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R10 является -R10b, -VrR10c, -Tj-R1^ или -V1-T1-RWb, где:
Vi является -NR7-, -NR7-C(0)-, -NR7-C(S)-, -NR7-C(NR7)-, -NR7C(O)OR10a-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(O)SR10a-, -NR7C(S)OR10a-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(S)SR10a-, -NR7C(NR7)OR10a-, -NR7C(NR7)NR7-, -NR7S(0)2-, -NR7S(0)2NR7-, -C(O)-, -C02-, -C(0)NR7-, -C(0)NR70-, -S02- HIIH-S02NR7-;
в каждом случае R10a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т] является необязательно замещенной С^С^ алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R7)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R7)-, -S(0)2N(R7)-, -OC(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S02-, -N(R10a)C(O)O-, -NR10aC(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)- или -
C(0)N(R')-0-, или где Tj образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
в каждом случае R10b независмо является водородом, галогеном, -CN, -N02,
-N(R7)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(0)N(R7)2,
-S(0)2N(R7)2, -OC(0)N(R7)2, -N(R7)C(O)R10a, -N(R7)SO2R10a,
-N(R7)C(O)OR10a, -N(R7)C(0)N(R7)2 или -N(R7)S02N(R7)2, или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R10c независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или
R7 и R10c, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R7 независимо является водородом, -C(0)R7a, -C02R7a, -C(0)N(R7a)2, -C(0)N(R7a)-OR7a, -S02R7a, -S02N(R7a)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Q_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R7a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; в каждом случае R6 независимо является водородом, -C(0)R6a, -C02R6a, -C(0)N(R6b)2, -S02R6a, -S02N(R6b)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R а независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
где в каждом случае R6b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два из R6b, взятые вместе с атомов азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
или HY является
где в каждом случае R независимо является -R а или -Tj-R , где:
в каждом случае R14a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является фтором, =0, =S, -CN, -NO2, -R14c, -N(R14B)2, -
0R14b, -SR14C, -S(0)2R14c, -C(0)R14b, -C(0)0R14b, -C(0)N(R14b)2, -S(0)2N(R14b)2, -OC(0)N(R14b)2, -N(R14e)C(0)R14b, -N(R14e)S02R14c, -N(R14e)C(0)OR14b, N(R14e)C(0)N(R14b)2 или -N(R14e)S02N(R14b)2, или два из R14b, взятые вместе с
атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^С^, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^С^, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных
из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^; и
Ti является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R14b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R14b)-, -S(0)2N( R14b)-, -OC(0)N(R14b)-, -N(R14b)C(0)-, -N(R14b)S02-, -N(R14b)C(0)0-, -NR14b C(0)N(R14b)-, -N(R14b)S(0)2N(R14b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R14b)-0-, или где Tj или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
q равен 0-6;
m равен 1 или 2; и
р равен 0, 1 или 2,
при условии, что для соединений формулы I-B соединения являются отличными от:
[0010] В другом аспекте, соединения настоящего изобретения представлены формулой I-A или I-B:
I-A I-B
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
d является N или CR1, где R1 является Н, -CN, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из Cj g алифатической, 3-10-членной циклоалифатической или -Z-R11, где:
Z выбран из необязательно замещенной С13 алкиленовой цепи, -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, S(0)2-, -С(О)-, -С02-, -C(0)NRla-, -N(Rla)C(0)-, -N(Rla)C02-, -S(0)2NRla-, -N(Rla)S(0)2-, -OC(0)N(Rla)-, -N(Rla)C(0)NRla-, -N(Rla)S(0)2N(Rla)- или -OC(O)-;
Rla является водородом или необязательно замещенной алифатической С14,
R11 является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Q_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
G2 является S, О или NR3, где R3 является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
Кольцо А является необязательно замещенной группой, выбранной из 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R2 независимо является -R12a, -T2-R12d или -V2-T2-R12d, и:
в каждом случае R12a независимо является галогеном, -CN, -N02, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b,
-SR12c, -S(0)2R12c, -C(0)R12b, -C(0)OR12b, -C(0)N(R12b)2, -S(0)2N(R12b)2,
-OC(0)N(R12b)2, -N(R12e)C(0)R12b, -N(R12e)S02R12c, -N(R12e)C(0)OR12b,
-N(R12e)C(0)N(R12b)2 или -N(R12e)S02N(R12b)2, или два из R12b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^;
в каждом случае V2 независимо является -N(R12e)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R12e)-, -S(0)2N(R12e)-, -OC(0)N(R12e)-, -N(R12e)C(0)-, -N(R12e)S02-, -N(R12e)C(0)0-, -N(R12e)C(0)N(R12e)-, -N(R12e)S02N(R12e)-, -OC( О)- или -C(0)N(R12e)-0-; и
T2 является необязательно замещенной C^C^ алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R13)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R13)-, -S(0)2N(R13)-, -OC(0)N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -N(R13)S02-, -N(R13)C(0)0-, -N(R13)C(0)N
(R13)-, -N(R13)S(0)2N(R13)-, -0C(0)- или -C(0)N(R13)-O, или где T2 или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца, где R13 является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С14; п равен от 0 до 4;
R12 является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С16, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, -N(R4b)2, -OR4a или -SR4a;
или R2 и R12 образуют необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую;
Wi выбран из -C(0)C(R4)2-, -C(R4)2C(0)-, -С(0)0-, -ОС(О)-, -C(0)NR4a-, -NR4aC(0)-, -C(=NR4b)C(R4)2-, -C(R4)2C(=NR4b)-, -C(=NR4b)0-, -OC(=NR4b)-, -C(=NR4b)NR4a-, -NR4aC(=NR4b)-, -S(0)C(R4)2-, -C(R4)2S(0)-, -S(0)0-, -OS(O)-, -S(0)NR4a-, -NR4aS(0)-, -S(0)2C(R4)2-, -C(R4)2S(0)2-, -S(0)20-, -OS(0)2-, -S(0)2NR4a-, -NR4aS(0)2-, -C(S)C(R4)2-, -C(R4)2C(S)-, -C(S)0-, -OC(S)-, -C(S)NR4a- или -NR4aC(S)-, где:
W2 является -(С-\?з)г, или в любых двух случаях W2 независимо являются -C(R5)=C(R5)-; где в каждом случае W3 независимо является -(R5)2 или =0; г равен от 0 до 3;
в каждом случае R4 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной алифатической Q_6 или -C(0)OR4c;
в каждом случае R4a независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
в каждом случае R4b независимо является водородом или группой, выбранной из необязательно замещенной алифатической Q_6, -0R4c или -N(R4a)2;
в каждом случае R4c независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
в каждом случае R5 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, 6-10-членного арила, 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, -N(R4b)2, -0R4a
или -SR4a;
в каждом случае R5a независимо является водородом или необязательно
замещенной алифатической d-e; HY является необязательно замещенной группой, выбранной из:
А^Ч. Дл,2 A^Y4 A^Y.
Y м .1 'N I .N I ,V5
<.N v. / Or, Or,
5-X4 Y1-Q1 U2-Y3 U2-N
А, В, С или D;
где в каждом случае Х4, Х5, Хб и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не
более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Oj и Q2 независимо является S, О или -NR6;
в каждом случае Yb Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х4 и Х5, Х6 и Х7, Yj и Qb Y3 и Q2, или Y4 и Y5, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R10 является -R10b, -VrR10c, -Tj-R1^ или -V1-T1-RWb, где:
Vi является -NR7-, -NR7-C(0)-, -NR7-C(S)-, -NR7-C(NR7)-, -NR7C(O)OR10a-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(O)SR10a-, -NR7C(S)OR10a-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(S)SR10a-, -NR7C(NR7)OR10a-, -NR7C(NR7)NR7-, -NR7S(0)2-, -NR7S(0)2NR7-, -C(O)-, -C02-, -C(0)NR7-, -C(0)NR70-, -S02- HIIH-S02NR7-;
в каждом случае R10a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т] является необязательно замещенной С^С^ алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R7)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-,
-С(0)0-, -C(0)N(R7)-, -S(0)2N(R7)-, -OC(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S02-, -N(R10a) C(0)0-, -NR10a C(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)- или -C(0)N(R7)-0-, или где T] образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
в каждом случае R10b независмо является водородом, галогеном, -CN, -N02,
-N(R7)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(0)N(R7)2,
-S(0)2N(R7)2, -OC(0)N(R7)2, -N(R7)C(O)R10a, -N(R7)SO2R10a,
-N(R7)C(O)OR10a, -N(R7)C(0)N(R7)2 или -N(R7)S02N(R7)2, или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R10c независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной
циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или
R7 и R10c, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R7 независимо является водородом, -C(0)R7a, -C02R7a, -C(0)N(R7A)2, -C(0)N(R7a)-OR7a, -S02R7a, -S02N(R7a)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R7a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; в каждом случае R6 независимо является водородом, -C(0)R6a, -C02R6a, -C(0)N(R6b)2, -S02R6a, -S02N(R6b)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R6a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
где в каждом случае R6b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два из R6b, взятые вместе с атомов азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членного гетероарила,
имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
или HY является
где в каждом случае R независимо является -R а или -Tj-R , где:
в каждом случае R14a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является фтором, =0, =S, -CN, -NO2, -R14c, -N(R14B)2, -
0R14b, -SR14C, -S(0)2R14c, -C(0)R14b, -C(0)0R14b, -C(0)N(R14b)2, -S(0)2N(R14b)2, -OC(0)N(R14b)2, -N(R14e)C(0)R14b, -N(R14e)S02R14c, -N(R14e)C(0)OR14b, N(R14e)C(0)N(R14b)2 или -N(R14e)S02N(R14b)2, или два из R14b, взятые вместе с
атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^Сб, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С\^; и
Т] является необязательно замещенной С^Сб алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R14b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R14b)-, -S(0)2N(R 14b)-, -OC(0)N(R14b)-, -N(R14b)C(0)-, -N(R14b)S02-, -N(R14b)C(0)0-, -NR14b C(0)N(R14b)-, -N(R14b)S(0)2N(R14b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R14b)-0-, или где Tj или его
часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного
циклоалифатического или гетероциклилового кольца; q равен 0-6; m равен 1 или 2; и р равен 0, 1 или 2,
при условии, что для соединений формулы I-B соединения являются отличными от:
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
d является N или CR1, где R1 является Н, -CN, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из Cj g алифатической, 3-10-членной циклоалифатической или -Z-R11, где:
Z выбран из необязательно замещенной С13 алкиленовой цепи, -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, S(0)2-, -С(О)-, -С02-, -C(0)NRla-, -N(Rla)C(0)-, -N(Rla)C02-, -S(0)2NRla-, -N(Rla)S(0)2-, -OC(0)N(Rla)-, -N(Rla)C(0)NRla-, -N(Rla)S(0)2N(Rla)- или -OC(O)-;
Rla является водородом или необязательно замещенной алифатической С14,
R11 является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Q_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
G2 является S, О или NR3, где R3 является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
G3 является S или О.
Кольцо А является необязательно замещенной группой, выбранной из 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R2 независимо является -R12a, -T2-R12d или -V2-T2-R12d, и:
в каждом случае R12a независимо является галогеном, -CN, -N02, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b,
-SR12c, -S(0)2R12c, -C(0)R12b, -C(0)OR12b, -C(0)N(R12b)2, -S(0)2N(R12b)2,
-OC(0)N(R12b)2, -N(R12e)C(0)R12b, -N(R12e)S02R12c, -N(R12e)C(0)OR12b,
-N(R12e)C(0)N(R12b)2 или -N(R12e)S02N(R12b)2, или два из R12b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^С^, 3-10-членной
циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^;
в каждом случае V2 независимо является -N(R12e)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R12e)-, -S(0)2N(R12e)-, -OC(0)N(R12e)-, -N(R12e)C(0)-, -N(R12e)S02-, -N(R12e)C(0)0-, -N(R12e)C(0)N(R12e)-, -N(R12e)S02N(R12e)-, -OC( О)- или -C(0)N(R12e)-0-; и
T2 является необязательно замещенной С^Сб алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R13)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R13)-, -S(0)2N(R13)-, -OC(0)N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -N(R13)S02-, -N(R13)C(0)0-, -N(R13)C(0)N (R13)-, -N(R13)S(0)2N(R13)-, -OC(O)- или -C(0)N(R13)-0-, или где T2 или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца, где R13 является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С1-4;
п равен от 0 до 4;
R12 является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, -N(R4b)2, -OR4a или -SR4a;
или R2 и R12 образуют необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую;
Wi выбран из -C(0)C(R4)2-, -C(R4)2C(0)-, -С(0)0-, -ОС(О)-, -C(0)NR4a-, -NR4aC(0)-, -C(=NR4b)C(R4)2-, -C(R4)2C(=NR4b)-, -C(=NR4b)0-, -OC(=NR4b)-, -C(=NR4b)NR4a-, -NR4aC(=NR4b)-, -S(0)C(R4)2-, -C(R4)2S(0)-, -S(0)0-, -OS(O)-, -S(0)NR4a-, -NR4aS(0)-, -S(0)2C(R4)2-, -C(R4)2S(0)2-, -S(0)20-, -OS(0)2-, -S(0)2NR4a-, -NR4aS(0)2-, -C(S)C(R4)2-, -C(R4)2C(S)-, -C(S)0-, -OC(S)-, -C(S)NR4a- или -NR4aC(S)-, где:
W2 является -(C-W3)r, или в любых двух случаях W2 независимо являются -C(R5)=C(R5)-; где в каждом случае W3 независимо является -(R5)2 или =0;
г равен от 0 до 3;
в каждом случае R4 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной алифатической Q_6 или -C(0)OR4C;
в каждом случае R4A независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
в каждом случае R4B независимо является водородом или группой, выбранной из необязательно замещенной алифатической Q_6, -OR4C или -N(R4A)2;
в каждом случае R4C независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
в каждом случае R5 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, -C(0)N(R5A)2, 3-10-членной циклоалифатической, 6-10-членного арила, 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, -N(R4B)2, -OR4A или -SR4A;
в каждом случае R5A независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e; HY является необязательно замещенной группой, выбранной из:
II I
х5 *N л4
А, В, С или D;
где в каждом случае Х4, Х5, Хб и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Хб и Х7 являются N;
в каждом случае Qj и Q2 независимо является S, О или -NR6;
в каждом случае Yb Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х4 и Х5, Х6 и Х7, Yj и Qb Y3 и Q2, или Y4 и Y5, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R10 является -R10B, -VRR10C, -TrRWb или -VrTrRWb, где:
Vj является -NR7-, -NR7-C(0)-, -NR7-C(S)-, -NR7-C(NR7)-, -NR7C(O)OR10A-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(O)SR10A-, -NR7C(S)OR10A-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(S)SR10A-, -NR7C(NR7)OR10A-, -NR7C(NR7)NR7-, -NR7S(0)2-, -NR7S(0)2NR7-, -C(O)-, -C02-, -C(0)NR7-, -C(0)NR70-, -S02- HIIH-S02NR7-;
в каждом случае R10a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т] является необязательно замещенной С^С^ алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R7)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-,
-С(0)0-, -C(0)N(R7)-, -S(0)2N(R7)-, -OC(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S02-, -N(R10a) C(0)0-, -NR10a C(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)- или -C(0)N(R7)-0-, или где Tj образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
в каждом случае R10b независмо является водородом, галогеном, -CN, -N02,
-N(R7)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(0)N(R7)2,
-S(0)2N(R7)2, -OC(0)N(R7)2, -N(R7)C(O)R10a, -N(R7)SO2R10a,
-N(R7)C(O)OR10a, -N(R7)C(0)N(R7)2 или -N(R7)S02N(R7)2, или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R10c независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или
R7 и R10c, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R7 независимо является водородом, -C(0)R7a, -C02R7a, -C(0)N(R7a)2, -C(0)N(R7a)-OR7a, -S02R7a, -S02N(R7a)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R а независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R6 независимо является водородом, -C(0)R6a, -C02R6a, -C(0)N(R6b)2, -S02R6a, -S02N(R6b)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R6a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
где в каждом случае R6b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два из R6b, взятые вместе с атомов азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
или HY является
или
где в каждом случае R независимо является -R а или -Tj-R , где:
в каждом случае R14a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является фтором, =0, =S, -CN, -N02, -R14c, -N(R14b)2, -
0R14b, -SR14C, -S(0)2R14c, -C(0)R14b, -C(0)0R14b, -C(0)N(R14b)2, -S(0)2N(R14b)2, -OC(0)N(R14b)2, -N(R14e)C(0)R14b, -N(R14e)S02R14c, -N(R14e)C(0)OR14b,
N(R14e)C(0)N(R14b)2 или -N(R14e)S02N(R14b)2, или два из R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7
членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^Сб, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С\^; и
Т] является необязательно замещенной С^Сб алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R14b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R14b)-, -S(0)2N(R 14b)-, -OC(0)N(R14b)-, -N(R14b)C(0)-, -N(R14b)S02-, -N(R14b)C(0)0-, -NR14b C(0)N(R14b)-, -N(R14b)S(0)2N(R14b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R14b)-0-, или где Tj или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
q равен 0-6;
m равен 1 или 2; и
р равен 0, 1 или 2.
[0012] В другом аспекте, соединения настоящего изобретения представлены формулой П-А или П-В:
П-А П-В
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
d является N или CR1, где R1 является Н, -CN, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из Cj g алифатической, 3-10-членной циклоалифатической или -Z-R11, где:
Z выбран из необязательно замещенной С13 алкиленовой цепи, -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, S(0)2-, -С(О)-, -С02-, -C(0)NRla-, -N(Rla)C(0)-, -N(Rla)C02-, -S(0)2NRla-, -N(Rla)S(0)2-, -OC(0)N(Rla)-, -N(Rla)C(0)NRla-, -N(Rla)S(0)2N(Rla)- или -OC(O)-;
Rla является водородом или необязательно замещенной алифатической С14,
R11 является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Q_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо А является необязательно замещенной группой, выбранной из 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R2 независимо является -R12a, -T2-R12d или -V2-T2-R12d, и:
в каждом случае R12a независимо является галогеном, -CN, -N02, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b,
-SR12c, -S(0)2R12c, -C(0)R12b, -C(0)OR12b, -C(0)N(R12b)2, -S(0)2N(R12b)2,
-OC(0)N(R12b)2, -N(R12e)C(0)R12b, -N(R12e)S02R12c, -N(R12e)C(0)OR12b,
-N(R12e)C(0)N(R12b)2 или -N(R12e)S02N(R12b)2, или два из R12b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^С^, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^;
в каждом случае V2 независимо является -N(R12e)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R12e)-, -S(0)2N(R12e)-, -OC(0)N(R12e)-, -N(R12e)C(0)-, -N(R12e)S02-, -N(R12e)C(0)0-, -N(R12e)C(0)N(R12e)-, -N(R12e)S02N(R12e)-, -OC( О)- или -C(0)N(R12e)-0-; и
T2 является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R13)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R13)-, -S(0)2N(R13)-, -OC(0)N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -N(R13)S02-, -N(R13)C(0)0-, -N(R13)C(0)N (R13)-, -N(R13)S(0)2N(R13)-, -OC(O)- или -C(0)N(R13)-0-, или где T2 или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца, где R13 является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С14;
п равен от 0 до 4;
R12 является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С16, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, -N(R4b)2, -OR4a или -SR4a;
или R2 и R12 образуют необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую;
Wi выбран из -C(0)C(R4)2-, -C(R4)2C(0)-, -С(0)0-, -ОС(О)-, -C(0)NR4a-, -NR4aC(0)-, -C(=NR4b)C(R4)2-, -C(R4)2C(=NR4b)-, -C(=NR4b)0-, -OC(=NR4b)-, -C(=NR4b)NR4a-, -NR4aC(=NR4b)-, -S(0)C(R4)2-, -C(R4)2S(0)-, -S(0)0-, -OS(O)-, -S(0)NR4a-, -NR4aS(0)-, -S(0)2C(R4)2-, -C(R4)2S(0)2-, -S(0)20-, -OS(0)2-, -S(0)2NR4a-, -NR4aS(0)2-, -C(S)C(R4)2-, -C(R4)2C(S)-, -C(S)0-, -OC(S)-, -C(S)NR4a- или -NR4aC(S)-, где:
W2 является -(С-\?з)г, или в любых двух случаях W2 независимо являются -C(R5)=C(R5)-; где в каждом случае W3 независимо является -(R5)2 или =0; г равен от 0 до 3;
в каждом случае R4 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной алифатической Q_6 или -C(0)OR4c;
в каждом случае R4a независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
в каждом случае R4b независимо является водородом или группой, выбранной из необязательно замещенной алифатической Q_6, -OR4c или -N(R4a)2;
в каждом случае R4c независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
в каждом случае R5 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, 6-10-членного арила, 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, -N(R4b)2, -OR4a или -SR4a;
в каждом случае R5a независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e; HY является необязательно замещенной группой, выбранной из:
Лч^Хб.-х ^\^2 /\^Y4 A^Y.
Y М 'I 'N I' /N \" /> 5
5^ 1^Q1 U2-Y3 U^N
А, В, С или D;
где в каждом случае Х4, Х5, Хб и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Хб и Х7 являются N;
в каждом случае Qj и Q2 независимо является S, О или -NR6;
в каждом случае Yb Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х4 и Х5, Хб и Х7, Yj и Qb Y3 и Q2, или Y4 и Y5, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R10 является -R10b, -VrR10c, -Tj-R1^ или -VrTrRWb, где:
Vj является -NR7-, -NR7-C(0)-, -NR7-C(S)-, -NR7-C(NR7)-, -NR7C(O)OR10a-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(O)SR10a-, -NR7C(S)OR10a-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(S)SR10a-, -NR7C(NR7)OR10a-, -NR7C(NR7)NR7-, -NR7S(0)2-, -NR7S(0)2NR7-, -C(O)-, -C02-, -C(0)NR7-, -C(0)NR70-, -S02- HIIH-S02NR7-;
в каждом случае R10a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5
10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т] является необязательно замещенной С^Сб алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R7)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-,
-С(0)0-, -C(0)N(R7)-, -S(0)2N(R7)-, -OC(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S02-, -N(R10a) C(0)0-, -NR10a C(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)- или -C(0)N(R7)-0-, или где T] образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
в каждом случае R10b независмо является водородом, галогеном, -CN, -N02,
-N(R7)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(0)N(R7)2,
-S(0)2N(R7)2, -OC(0)N(R7)2, -N(R7)C(O)R10a, -N(R7)SO2R10a,
-N(R7)C(O)OR10a, -N(R7)C(0)N(R7)2 или -N(R7)S02N(R7)2, или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R10c независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или
R7 и R10c, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R7 независимо является водородом, -C(0)R7a, -C02R7a, -C(0)N(R7a)2, -C(0)N(R7a)-OR7a, -S02R7a, -S02N(R7a)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R7a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5
10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; в каждом случае R6 независимо является водородом, -C(0)R6a, -C02R6a, -C(0)N(R6b)2, -S02R6a, -S02N(R6b)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R6a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
где в каждом случае R6b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два из R6b, взятые вместе с атомов азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Q(R14)\^-^M О N-1
или HY является '' m
Е или
где в каждом случае R14 независимо является -R14a или -T1-R14d, где:
в каждом случае R14a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является фтором, =0, =S, -CN, -N02, -R14c, -N(R14b)2, -0R14b, -SR14c, -S(0)2R14c, -C(0)R14b, -C(0)OR14b, -C(0)N(R14b)2, -S(0)2N(R14b)2, -OC(0)N(R14b)2, -N(R14e)C(0)R14b, -N(R14e)S02R14c, -N(R14e)C(0)OR14b, N(R14e)C(0)N(R14b)2 или -N(R14e)S02N(R14b)2, или два из R14b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^Сб, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов,
независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^Сб, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^; и
Ti является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R14b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R14b)-, -S(0)2N(R 14b)-, -OC(0)N(R14b)-, -N(R14b)C(0)-, -N(R14b)S02-, -N(R14b)C(0)0-, -NR14b C(0)N(R14b)-, -N(R14b)S(0)2N(R14b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R14b)-0-, или где Tj или его
часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного
циклоалифатического или гетероциклилового кольца; q равен 0-6; m равен 1 или 2; и р равен 0, 1 или 2.
[0013] В другом аспекте, соединения настоящего изобретения представлены формулой III-A
или III-B:
Ш-А
Ш-В
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
G2 является S, О или NR3, где R3 является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
Кольцо А является необязательно замещенной группой, выбранной из 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R2 независимо является -R12a, -T2-R12d или -V2-T2-R12d, и:
в каждом случае R12a независимо является галогеном, -CN, -N02, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b,
-SR12c, -S(0)2R12c, -C(0)R12b, -C(0)OR12b, -C(0)N(R12b)2, -S(0)2N(R12b)2,
-OC(0)N(R12b)2, -N(R12e)C(0)R12b, -N(R12e)S02R12c, -N(R12e)C(0)OR12b,
-N(R12e)C(0)N(R12b)2 или -N(R12e)S02N(R12b)2, или два из R12b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^;
в каждом случае V2 независимо является -N(R12e)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R12e)-, -S(0)2N(R12e)-, -OC(0)N(R12e)-, -N(R12e)C(0)-, -N(R12e)S02-, -N(R12e)C(0)0-, -N(R12e)C(0)N(R12e)-, -N(R12e)S02N(R12e)-, -OC( О)- или -C(0)N(R12e)-0-; и
T2 является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R13)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R13)-, -S(0)2N(R13)-, -OC(0)N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -N(R13)S02-, -N(R13)C(0)0-, -N(R13)C(0)N (R13)-, -N(R13)S(0)2N(R13)-, -OC(O)- или -C(0)N(R13)-O, или где T2 или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или
гетероциклилового кольца, где R13 является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С14; п равен от 0 до 4;
R12 является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С16, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, -N(R4b)2, -OR4a или -SR4a;
или R2 и R12 образуют необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую;
Wj выбран из -C(0)C(R4)2-, -C(R4)2C(0)-, -С(0)0-, -ОС(О)-, -C(0)NR4a-, -NR4aC(0)-, -C(=NR4b)C(R4)2-, -C(R4)2C(=NR4b)-, -C(=NR4b)0-, -OC(=NR4b)-, -C(=NR4b)NR4a-, -NR4aC(=NR4b)-, -S(0)C(R4)2-, -C(R4)2S(0)-, -S(0)0-, -OS(O)-, -S(0)NR4a-, -NR4aS(0)-, -S(0)2C(R4)2-, -C(R4)2S(0)2-, -S(0)20-, -OS(0)2-, -S(0)2NR4\ -NR4aS(0)2-, -C(S)C(R4)2-, -C(R4)2C(S)-, -C(S)0-, -OC(S)-, -C(S)NR4a- или -NR4aC(S)-, где:
W2 является -(С-\?з)г, или в любых двух случаях W2 независимо являются -C(R5)=C(R5)-; где в каждом случае \?з независимо является -(R5)2 или =0; г равен от 0 до 3;
в каждом случае R4 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной алифатической Ci_6 или -C(0)OR4c;
в каждом случае R4a независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
в каждом случае R4b независимо является водородом или группой, выбранной из необязательно замещенной алифатической Q_6, -OR4c или -N(R4a)2;
в каждом случае R4c независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
в каждом случае R5 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, 6-10-членного арила, 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, -N(R4b)2, -OR4a
или -SR4a;
в каждом случае R5a независимо является водородом или необязательно
замещенной алифатической d-e; HY является необязательно замещенной группой, выбранной из:
AN^X6--X7 /V^Y2 A^Y4 A^Y
Y м 'I 'N \" /N Г У 5
5-X4 Y1-Q1 U2-Y3 U2-N
А, В, С или D;
где в каждом случае Х4, Х5, Х6 и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Хб и Х7 являются N;
в каждом случае Qj и Q2 независимо является S, О или -NR6;
в каждом случае Yb Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х4 и Х5, Х6 и Х7, Yj и Qb Y3 и Q2, или Y4 и Y5, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R10 является -R10B, -VRR10C, -TrRWb или -VrTrRWb, где:
Vj является -NR7-, -NR7-C(0)-, -NR7-C(S)-, -NR7-C(NR7)-, -NR7C(O)OR10A-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(O)SR10A-, -NR7C(S)OR10A-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(S)SR10A-, -NR7C(NR7)OR10A-, -NR7C(NR7)NR7-, -NR7S(0)2-, -NR7S(0)2NR7-, -C(O)-, -C02-, -C(0)NR7-, -C(0)NR70-, -S02- HIIH-S02NR7-;
в каждом случае R10A независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т] является необязательно замещенной С^С^ алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R7)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-,
-С(0)0-, -C(0)N(R7)-, -S(0)2N(R7)-, -OC(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S02-, -N(R10A) C(0)0-, -NR10A C(O)N(R10A)-, -N(R10A)S(O)2N(R10A)-, -OC(O)- или -C(0)N(R7)-0-, или где T] образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
в каждом случае R10B независмо является водородом, галогеном, -CN, -N02,
-N(R7)2, -OR10A, -SR10A, -S(O)2R10A, -C(O)R10A, -C(O)OR10A, -C(0)N(R7)2,
-S(0)2N(R7)2, -OC(0)N(R7)2, -N(R7)C(O)R10A, -N(R7)SO2R10A,
-N(R7)C(O)OR10A, -N(R7)C(0)N(R7)2 или -N(R7)S02N(R7)2, или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R10C независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5
10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или
R7 и R10c, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R7 независимо является водородом, -C(0)R7a, -C02R7a, -C(0)N(R7a)2, -C(0)N(R7a)-OR7a, -S02R7a, -S02N(R7a)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R7a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; в каждом случае R6 независимо является водородом, -C(0)R6a, -C02R6a, -C(0)N(R6b)2, -S02R6a, -S02N(R6b)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R6a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
где в каждом случае R6b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два из R6b, взятые вместе с атомов азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
d N-i о ^
или HY является '' m
V 1 Ь/
E или
где в каждом случае R независимо является -R а или -Tj-R , где:
в каждом случае R14a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является фтором, =0, =S, -CN, -NO2, -R14c, -N(R14B)2, -0R14b, -SR14c, -S(0)2R14c, -C(0)R14b, -C(0)OR14b, -C(0)N(R14b)2, -S(0)2N(R14b)2, -OC(0)N(R14b)2, -N(R14e)C(0)R14b, -N(R14e)S02R14c, -N(R14e)C(0)OR14b, N(R14e)C(0)N(R14b)2 или -N(R14e)S02N(R14b)2, или два из R14b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^Сб, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С\^; и
Т] является необязательно замещенной С^Сб алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R14b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R14b)-, -S(0)2N(R 14b)-, -OC(0)N(R14b)-, -N(R14b)C(0)-, -N(R14b)S02-, -N(R14b)C(0)0-, -NR14b C(0)N(R14b)-, -N(R14b)S(0)2N(R14b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R14b)-0-, или где Tj или его
часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного
циклоалифатического или гетероциклилового кольца; q равен 0-6; m равен 1 или 2; и р равен 0, 1 или 2.
[0014] В другом аспекте, соединения настоящего изобретения представлены формулой VI-A или VI-B:
VIA VI-B
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
Gj является N или CR1, где R1 является Н, -CN, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из Cj g алифатической, 3-10-членной циклоалифатической или -Z-R11, где:
Z выбран из необязательно замещенной С13 алкиленовой цепи, -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, S(0)2-, -С(О)-, -С02-, -C(0)NRla-, -N(Rla)C(0)-, -N(Rla)C02-, -S(0)2NRla-, -N(Rla)S(0)2-, -OC(0)N(Rla)-, -N(Rla)C(0)NRla-, -N(Rla)S(0)2N(Rla)- или -OC(O)-;
Rla является водородом или необязательно замещенной алифатической С14,
R11 является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
G2 является S, О или NR3, где R3 является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
Кольцо А является необязательно замещенной группой, выбранной из 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Кольцо В является необязательно замещенной группой, выбранной из 5- или 6-членного гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, при условии, что Кольцо В имеет не более одного атома кислорода или серы;
t равен от 1 до 3;
в каждом случае R2 независимо является -R12a, -T2-R12d или -V2-T2-R12d, и:
в каждом случае R12a независимо является галогеном, -CN, -N02, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b,
-SR12c, -S(0)2R12c, -C(0)R12b, -C(0)OR12b, -C(0)N(R12b)2, -S(0)2N(R12b)2,
-OC(0)N(R12b)2, -N(R12e)C(0)R12b, -N(R12e)S02R12c, -N(R12e)C(0)OR12b,
-N(R12e)C(0)N(R12b)2 или -N(R12e)S02N(R12b)2, или два из R12b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^;
в каждом случае V2 независимо является -N(R12e)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R12e)-, -S(0)2N(R12e)-, -OC(0)N(R12e)-, -N(R12e)C(0)-, -N(R12e)S02-, -N(R12e)C(0)0-, -N(R12e)C(0)N(R12e)-, -N(R12e)S02N(R12e)-, -OC( О)- или -C(0)N(R12e)-0-; и
T2 является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R13)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R13)-, -S(0)2N(R13)-, -OC(0)N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -N(R13)S02-, -N(R13)C(0)0-, -N(R13)C(0)N (R13)-, -N(R13)S(0)2N(R13)-, -OC(O)- или -C(0)N(R13)-O, или где T2 или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца, где R13 является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С14;
п равен от 0 до 4;
R12 является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С16, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, -N(R4b)2, -OR4a или -SR4a; или R2 и R12 образуют необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую;
в каждом случае R4a независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
в каждом случае R4b независимо является водородом или группой, выбранной из необязательно замещенной алифатической Q_6, -OR4c или -N(R4a)2;
в каждом случае R4c независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
HY является необязательно замещенной группой, выбранной из:
^Y4
Y м 'I 'N I /N I /У 5
5VX4 YL^Q1 U^Y3 U^N
А, В, С или D;
где в каждом случае Х4, Х5, Х6 и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Qj и Q2 независимо является S, О или -NR6;
в каждом случае Yb Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х4 и Х5, Хб и Х7, Yj и Qb Y3 и Q2, или Y4 и Y5, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R10 является -R10b, -VrR10c, -Tj-R1^ или -V1-T1-RWb, где:
Vi является -NR7-, -NR7-C(0)-, -NR7-C(S)-, -NR7-C(NR7)-, -NR7C(O)OR10a-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(O)SR10a-, -NR7C(S)OR10a-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(S)SR10a-, -NR7C(NR7)OR10a-, -NR7C(NR7)NR7-, -NR7S(0)2-, -NR7S(0)2NR7-, -C(O)-, -C02-, -C(0)NR7-, -C(0)NR70-, -S02- HIIH-S02NR7-;
в каждом случае R10a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Tj является необязательно замещенной Ci_Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R7)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-,
-C(0)0-, -C(0)N(R7)-, -S(0)2N(R7)-, -OC(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S02-, -N(R10a) C(0)0-, -NR10a C(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)- или -C(0)N(R7)-0-, или где T] образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
в каждом случае R10b независмо является водородом, галогеном, -CN, -N02,
-N(R7)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(0)N(R7)2,
-S(0)2N(R7)2, -OC(0)N(R7)2, -N(R7)C(O)R10a, -N(R7)SO2R10a,
-N(R7)C(O)OR10a, -N(R7)C(0)N(R7)2 или -N(R7)S02N(R7)2, или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R10c независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или
R7 и R10c, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R7 независимо является водородом, -C(0)R7a, -C02R7a, -C(0)N(R7a)2, -C(0)N(R7a)-OR7a, -S02R7a, -S02N(R7a)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R7a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; в каждом случае R6 независимо является водородом, -C(0)R6a, -C02R6a, -C(0)N(R6b)2, -S02R6a, -S02N(R6b)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3
10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R6a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
где в каждом случае R6b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два из R6b, взятые вместе с атомов азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Q(R14)\^M О N-1
или HY является '' m
Е или
где в каждом случае R14 независимо является -R14a или -T1-R14d, где:
в каждом случае R14a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является фтором, =0, =S, -CN, -NO2, -R14c, -N(R14b)2, -0R14b, -SR14c, -S(0)2R14c, -C(0)R14b, -C(0)OR14b, -C(0)N(R14b)2, -S(0)2N(R14b)2, -OC(0)N(R14b)2, -N(R14e)C(0)R14b, -N(R14e)S02R14c, -N(R14e)C(0)OR14b, N(R14e)C(0)N(R14b)2 или -N(R14e)S02N(R14b)2, или два из R14b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^Сб, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^Сб, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^; и
Ti является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R14b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R14b)-, -S(0)2N(R 14b)-, -OC(0)N(R14b)-, -N(R14b)C(0)-, -N(R14b)S02-, -N(R14b)C(0)0-, -NR14bC(0)N(R14b) -, -N(R14b)S(0)2N(R14b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R14b)-0-, или где Tj или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
q равен 0-6;
m равен 1 или 2; и
р равен 0, 1 или 2.
[0015] В другом аспекте, соединения настоящего изобретения представлены формулой VII-A или VII-B:
VII-A VII-B
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
Gj является N или CR1, где R1 является Н, -CN, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из Cj g алифатической, 3-10-членной циклоалифатической или -Z-R11, где:
Z выбран из необязательно замещенной С13 алкиленовой цепи, -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, S(0)2-, -С(О)-, -С02-, -C(0)NRla-, -N(Rla)C(0)-, -N(Rla)C02-, -S(0)2NRla-, -N(Rla)S(0)2-, -OC(0)N(Rla)-, -N(Rla)C(0)NRla-, -N(Rla)S(0)2N(Rla)- или -OC(O)-;
Rla является водородом или необязательно замещенной алифатической С14,
R11 является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Q_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо А является необязательно замещенной группой, выбранной из 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Кольцо В является необязательно замещенной группой, выбранной из 5- или 6-членного гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, при условии, что Кольцо В имеет не более одного атома кислорода или серы;
t равен от 1 до 3;
в каждом случае R2 независимо является -R12a, -T2-R12d или -V2-T2-R12d, и:
в каждом случае R12a независимо является галогеном, -CN, -N02, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b,
-SR12c, -S(0)2R12c, -C(0)R12b, -C(0)OR12b, -C(0)N(R12b)2, -S(0)2N(R12b)2,
-OC(0)N(R12b)2, -N(R12e)C(0)R12b, -N(R12e)S02R12c, -N(R12e)C(0)OR12b,
-N(R12e)C(0)N(R12b)2 или -N(R12e)S02N(R12b)2, или два из R12b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С\^;
в каждом случае V2 независимо является -N(R12e)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R12e)-, -S(0)2N(R12e)-, -OC(0)N(R12e)-, -N(R12e)C(0)-, -N(R12e)S02-, -N(R12e)C(0)0-, -N(R12e)C(0)N(R12e)-, -N(R12e)S02N(R12e)-, -OC( О)- или -C(0)N(R12e)-0-; и
T2 является необязательно замещенной Ci_Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R13)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R13)-, -S(0)2N(R13)-, -OC(0)N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -N(R13)S02-, -N(R13)C(0)0-, -N(R13)C(0)N (R13)-, -N(R13)S(0)2N(R13)-, -OC(O)- или -C(0)N(R13)-O, или где T2 или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца, где R13 является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С14;
п равен от 0 до 4;
R12 является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С16, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, -N(R4b)2, -OR4a или -SR4a; или R2 и R12 образуют необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую;
в каждом случае R4a независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
в каждом случае R4b независимо является водородом или группой, выбранной из необязательно замещенной алифатической Q_6, -OR4c или -N(R4a)2;
в каждом случае R4c независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
HY является необязательно замещенной группой, выбранной из:
Ач^Хб.-х А^У2 /\^Y4 A^Y4
Y м 'I 'N I /N I У 5
<.N v. / Or, Or,
А, В, С или D;
где в каждом случае Х4, Х5, Х6 и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не
в каждом случае Х4, Х5, Х6 и X-более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Qj и Q2 независимо является S, О или -NR6;
в каждом случае Yb Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х4 и Х5, Х6 и Х7, Yj и Qb Y3 и Q2, или Y4 и Y5, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R10 является -R10B, -VRR10C, -TrRWb или -VrTrRWb, где:
Vj является -NR7-, -NR7-C(0)-, -NR7-C(S)-, -NR7-C(NR7)-, -NR7C(O)OR10A-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(O)SR10A-, -NR7C(S)OR10A-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(S)SR10A-, -NR7C(NR7)OR10A-, -NR7C(NR7)NR7-, -NR7S(0)2-, -NR7S(0)2NR7-, -C(O)-, -C02-, -C(0)NR7-, -C(0)NR70-, -S02- HIIH-S02NR7-;
в каждом случае R10A независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т] является необязательно замещенной С^С^ алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R7)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-,
-С(0)0-, -C(0)N(R7)-, -S(0)2N(R7)-, -OC(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S02-, -N(R10A) C(0)0-, -NR10A C(O)N(R10A)-, -N(R10A)S(O)2N(R10A)-, -OC(O)- или -C(0)N(R7)-0-, или где T] образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
в каждом случае R10B независмо является водородом, галогеном, -CN, -N02,
-N(R7)2, -OR10A, -SR10A, -S(O)2R10A, -C(O)R10A, -C(O)OR10A, -C(0)N(R7)2,
-S(0)2N(R7)2, -OC(0)N(R7)2, -N(R7)C(O)R10A, -N(R7)SO2R10A,
-N(R7)C(O)OR10A, -N(R7)C(0)N(R7)2 или -N(R7)S02N(R7)2, или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R10C независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5
10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или
R7 и R10c, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R7 независимо является водородом, -C(0)R7a, -C02R7a, -C(0)N(R7a)2, -C(0)N(R7a)-OR7a, -S02R7a, -S02N(R7a)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R7a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; в каждом случае R6 независимо является водородом, -C(0)R6a, -C02R6a, -C(0)N(R6b)2, -S02R6a, -S02N(R6b)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R6a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
где в каждом случае R6b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два из R6b, взятые вместе с атомов азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Q(R14) y-i^m Q(RM) ^Р
o' N-I О ^
или HY является '' m
E или
где в каждом случае R независимо является -R а или -Tj-R , где:
в каждом случае R14a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является фтором, =0, =S, -CN, -NO2, -R14c, -N(R14B)2, -0R14b, -SR14c, -S(0)2R14c, -C(0)R14b, -C(0)OR14b, -C(0)N(R14b)2, -S(0)2N(R14b)2, -OC(0)N(R14b)2, -N(R14e)C(0)R14b, -N(R14e)S02R14c, -N(R14e)C(0)OR14b, N(R14e)C(0)N(R14b)2 или -N(R14e)S02N(R14b)2, или два из R14b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^Сб, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С\^; и
Т] является необязательно замещенной С^Сб алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R14b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R14b)-, -S(0)2N(R 14b)-, -OC(0)N(R14b)-, -N(R14b)C(0)-, -N(R14b)S02-, -N(R14b)C(0)0-, -NR14b C(0)N(R14b)-, -N(R14b)S(0)2N(R14b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R14b)-0-, или где Tj или его
часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного
циклоалифатического или гетероциклилового кольца; q равен 0-6; р равен 0, 1 или 2.
[0016] В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения, имеющие структуру VIII-A или VIII-B:
VIII-A VIII-B
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
d является N или CR1, где R1 является Н, -CN, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из Ci_6 алифатической, 3-10-членной циклоалифатической или -Z-R11, где:
Z выбран из необязательно замещенной Си алкиленовой цепи, -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, S(0)2-, -С(О)-, -С02-, -C(0)NRla-, -N(Rla)C(0)-, -N(Rla)C02-, -S(0)2NRla-, -N(Rla)S(0)2-, -OC(0)N(Rla)-, -N(Rla)C(0)NRla-, -N(Rla)S(0)2N(Rla)- или -OC(O)-;
Rla является водородом или необязательно замещенной алифатической С14,
R11 является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Q_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
G2 является S, Se, О или NR3, где R3 является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
G3 является С=0 или S02;
G4 является О или NR4a, где R4a является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
Кольцо А является необязательно замещенной группой, выбранной из 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R2 независимо является -R12a, -T2-R12d или -V2-T2-R12d, и:
в каждом случае R12a независимо является галогеном, -CN, -N02, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b,
-SR12c, -S(0)2R12c, -C(0)R12b, -C(0)OR12b, -C(0)N(R12b)2, -S(0)2N(R12b)2,
-OC(0)N(R12b)2, -N(R12e)C(0)R12b, -N(R12e)S02R12c, -N(R12e)C(0)OR12b,
-N(R12e)C(0)N(R12b)2 или -N(R12e)S02N(R12b)2, или два из R12b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С\^;
в каждом случае V2 независимо является -N(R12e)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R12e)-, -S(0)2N(R12e)-, -OC(0)N(R12e)-, -N(R12e)C(0)-, -N(R12e)S02-, -N(R12e)C(0)0-, -N(R12e)C(0)N(R12e)-, -N(R12e)S02N(R12e)-, -OC( О)- или -C(0)N(R12e)-0-; и
T2 является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R13)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R13)-, -S(0)2N(R13)-, -OC(0)N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -N(R13)S02-, -N(R13)C(0)0-, -N(R13)C(0)N (R13)-, -N(R13)S(0)2N(R13)-, -OC(O)- или -C(0)N(R13)-0-, или где T2 или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца, где R13 является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С14;
п равен от 0 до 4;
R12 является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С16, -C(0)N(R5A)2, 3-10-членной циклоалифатической, -N(R4B)2, -OR4A или -SR4A; или R2 и R12 образуют необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую; HY является необязательно замещенной группой, выбранной из:
А^ХБ--Х7 A^Yj, A^Y4 A^Y4
Y м II "N I /'N I /У5
-C-N v. / Or, Or, '/
5%X4 Y1"Q1 U^Y3 U^N
А, В, С или D;
где в каждом случае Х4, Х5, Х6 и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Oj и Q2 независимо является S, О или -NR6;
в каждом случае Yb Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х4 и Х5, Х6 и Х7, Yj и Qb Y3 и Q2, или Y4 и Y5, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R10 является -R10B, -VRR10C, -Tj-R1^ или -V1-T1-RWb, где:
Vi является -NR7-, -NR7-C(0)-, -NR7-C(S)-, -NR7-C(NR7)-, -NR7C(O)OR10A-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(O)SR10A-, -NR7C(S)OR10A-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(S)SR10A-, -NR7C(NR7)OR10A-, -NR7C(NR7)NR7-, -NR7S(0)2-, -NR7S(0)2NR7-, -C(O)-, -C02-, -C(0)NR7-, -C(0)NR70-, -S02- HIIH-S02NR7-;
в каждом случае R10A независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т] является необязательно замещенной С^Сб алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R7)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-,
-С(0)0-, -C(0)N(R7)-, -S(0)2N(R7)-, -OC(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S02-, -N(R10A) C(0)0-, -NR10A C(O)N(R10A)-, -N(R10A)S(O)2N(R10A)-, -OC(O)- или -C(0)N(R7)-0-, или где T] образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
в каждом случае R10B независмо является водородом, галогеном, -CN, -N02, -N(R7)2, -OR10A, -SR10A, -S(O)2R10A, -C(O)R10A, -C(O)OR10A, -C(0)N(R7)2,
-S(0)2N(R7)2, -OC(0)N(R7)2, -N(R7)C(O)R10a, -N(R7)SO2R10a,
-N(R7)C(O)OR10a, -N(R7)C(0)N(R7)2 или -N(R7)S02N(R7)2, или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R10c независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или
R7 и R10c, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R7 независимо является водородом, -C(0)R7a, -C02R7a, -C(0)N(R7a)2, -C(0)N(R7a)-OR7a, -S02R7a, -S02N(R7a)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Q_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R7a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; в каждом случае R6 независимо является водородом, -C(0)R6a, -C02R6a, -C(0)N(R6b)2, -S02R6a, -S02N(R6b)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R6a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5
гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
где в каждом случае R6b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два из R6b, взятые вместе с атомов азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
или HY является
где в каждом случае R независимо является -R а или -Tj-R , где:
в каждом случае R14a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является фтором, =0, =S, -CN, -N02, -R14c, -N(R14b)2, -
0R14b, -SR14C, -S(0)2R14c, -C(0)R14b, -C(0)0R14b, -C(0)N(R14b)2, -S(0)2N(R14b)2, -OC(0)N(R14b)2, -N(R14e)C(0)R14b, -N(R14e)S02R14c, -N(R14e)C(0)OR14b, N(R14e)C(0)N(R14b)2 или -N(R14e)S02N(R14b)2, или два из R14b, взятые вместе с
атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^С^, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота,
кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С\^; и
Т] является необязательно замещенной С^Сб алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R14b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R14b)-, -S(0)2N(R 14b)-, -OC(0)N(R14b)-, -N(R14b)C(0)-, -N(R14b)S02-, -N(R14b)C(0)0-, -NR14b C(0)N(R14b)-, -N(R14b)S(0)2N(R14b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R14b)-0-, или где Tj или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
q равен 0-6;
m равен 1 или 2;
р равен 0, 1 или 2;
t равен 1 или 2;
в каждом случае R5 независимо является -R15a или -Ts-R15d, где:
в каждом случае R15a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является водородом, фтором=0, =S, -CN, -N02, -R15c, -N(R15b)2, -OR15b, -SR15c, -S(0)2R15c, -C(0)R15b, -C(0)OR15b, -C(0)N(R15b)2, -S(0)2N(R15b)2, -OC(0)N(R15b)2, -N(R15e)C(0)R15b, -N(R15e)S02R15c, -N(R15e)C(0)OR15b, -N(R15e)C(0)N(R15b)2 или -N(R15e)S02N(R15b)2, или два из R15b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R15b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^С^, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R15c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R15d неависимо является водородом, -N(R15b)2, -OR15b, -SR15c, -S(0)2R15c, -C(0)R15b, -C(0)OR15b, -C(0)N(R15b)2, -S(0)2N(R15b)2, -OC(0)N(R15b)2, -N(R15e)C(0)R15b, -N(R15e)S02R15c, -N(R15e)C(0)OR15b, -
N(R15e)C(0)N(R15b)2, -N(R15e)S02N(R15b)2, или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R15e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С\^; и Т5 является необязательно замещенной С^С^ алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R15b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R15b)-, -S(0)2N(R15b)-, -ОС(О) N(R15b)-, -N(R15b)C(0)-, -N(R15b)S02-, -N(R15b)C(0)0-, -NR15b
C(0)N(R15b)-, -N(R15b)S(0)2N(R15b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R15b)-0-, или где Ts или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ [0017] 2. Соединения и определения:
[0018] Соединения настоящего изобретения включают соединения, описанные, в общем, формулами I-A, I B, 1С, П-А, П-В, Ш-А, Ш-В, VI A, VI-B, VII-A, VII-B, VIII-A и VIII-B,
представленными выше, и дополнительно иллюстрируются классами, подклассами и видами, описанными в настоящем документе. Следует понимать, что предпочтительные подмножества, описанные для каждой переменной в настоящем документе, могут также использоваться для любых структурных подмножеств. При использовании в настоящем документе, применяются следующие определения, если не указано иное.
[0019] Как описано в настоящем документе, соединения настоящего изобретения могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как, в общих чертах, иллюстрированы выше или представлены на примерах отдельных классов, подклассов и видов настоящего изобретения. Следует понимать, что выражение "необязательно замещенный" используется взаимозаменяемо с выражением "замещенный или незамещенный". В общем, термин "замещенный", вместе с предшествующим термином "необязательно" или без него, означает, что водородный радикал указанного фрагмента замещен радикалом определенного заместителя, при условии, что это замещение дает устойчивое или химически возможное соединение. Термин "замещаемый", при использовании в отношении указанного атома, означает, что к этому атому присоединен водородный радикал, и этот атом водорода может быть замещен радикалом соответствующего заместителя. Если не указано иное, то "необязательно замещенная" группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении этой группы, и если в любой данной структуре может быть замещено более одного положения более, чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, то этот заместитель может быть одинаковым или различным
в каждом положении. Комбинации заместителей, предполагаемых настоящим изобретением, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию устойчивых или химически возможных соединений.
[0020] Устойчивое соединение или химически возможное соединение является таким, в котором химическая структура существенно не меняется при хранении при температуре от около -80°С до около +40°С, в отсутствие влаги или других химически активных условий, по меньшей мере, в течение недели, или соединением, сохраняющим свою целостность достаточно долго, чтобы быть полезным для терапевтического или профилактического введения пациенту. [0021] Выражение "один или несколько заместителей", используемое в настоящем документе, относится к количеству заместителей, которое равно от одного до максимально возможного количества заместителей на основании количества доступных центров связывания, при условии, что удовлетворяются представленные выше условия устойчивости и химической возможности.
[0022] При использовании в настоящем документе, термин "независимо выбранные" означает, что могут быть выбраны одинаковые или различные значения для нескольких случаев данной переменной в одном соединении.
[0023] При использовании в настоящем документе, "3-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членная частично ненасыщенная или ароматическая бициклическая кольцевая система, имеющая 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы" включает циклоалифатические, гетероциклические, ариловые и гетероариловые кольца.
[0024] При использовании в настоящем документе, термин "ароматический" включает ариловые и гетероариловые группы, описанные, в общем, ниже и в настоящем документе. [0025] Термин "алифатический" или "алифатическая группа", при использовании в настоящем документе, означает необязательно замещенный прямой или разветвленный Сыг углеводород или циклический Сыг углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим (также упоминается в настоящем документе как "карбоцикл", "циклоалифатический", "циклоалкил" или "циклоалкенил"). Например, подходящие алифатические группы включают необязательно замещенные линейные, разветвленные или циклические алкиловые, алкениловые, алкиниловые группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил) ал кил или (циклоалкил)алкенил. Если не указано иное, в различных вариантах алифатические группы имеют 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4, 1-3 или 1-2 углеродных атома.
[0026] Термин "алкил", используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, относится к необязательно замещенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4, 1-3 или 1-2 углеродных атомов.
[0027] Термин "алкенил", используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, относится к необязательно замещенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей, по меньшей мере, одну двойную связь и имеющей 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 2-4 или 23 углеродных атома.
[0028] Термин "алкинил", используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, относится к необязательно замещенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей, по меньшей мере, одну тройную связь и имеющей 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 2-4 или 23 углеродных атома.
[0029] Термин "циклоалифатический", "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоцикло" или "карбоциклический", используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, относится к необязательно замещенной насыщенной или частично ненасыщенной циклической алифатической кольцевой системе, имеющей от 3 до около 14 кольцевых атомов углерода. В некоторых вариантах циклоалифатическая группа является необязательно замещенным моноциклическим углеводородом, имеющим 3-8 или 3-6 кольцевых атомов углерода. Циклоалифатические группы включают, без ограничений, необязательно замещенный циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, циклооктенил или циклооктадиенил. Термины "циклоалифатический", "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоцикло" или "карбоциклический" также включают необязательно замещенные мостиковые или конденсированные бициклические кольца, имеющие 6-12, 6-10 или 6-8 кольцевых атомов углерода, где любое отдельное кольцо в бициклической системе имеет 3-8 кольцевых атомов углерода.
[0030] Термин "циклоалкил" относится к необязательно замещенной насыщенной кольцевой системе, имеющей от около 3 до около 10 кольцевых атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкиловых колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
[0031] Термин "циклоалкенил" относится к необязательно замещенной неароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе, содержащей, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь и имеющей от около 3 до около 10 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкениловых колец включают циклопентил, циклогексенил и циклогептенил.
[0032] Термины "галоалифатический", "галоалкил", "галоалкенил" и "галоалкокси" относятся к алифатической, алкиловой, алкениловой или алкокси-группе, в зависимости от обстоятельств, которая является замещенной одним или несколькими атомами галогена. При использовании в настоящем документе, термин "галоген" или "гало" означает F, CI, Вг или I. Термин "фторалифатический" относится к галоалифатический группам, где галогеном является фтор, включая перфторированные алифатические группы. Примеры фторалифатических групп включают, без ограничений, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил и пентафторэтил.
[0033] Термин "гетероатом" относится к одному или нескольким атомам кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любые окисленные формы азота, серы, фосфора или кремния; кватернизованную форму любого основного азота; или замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).
[0034] Термины "арил" и "ар-", используемые отдельно или как часть более крупного фрагмента, например, "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относятся к необязательно замещенному Св-ы ароматическому углеводородному фрагменту, включающему от одного до трех ароматических колец. Предпочтительно, ариловой группой является Сб_ю ариловая группа. Ариловые группы включают, без ограничений, необязательно замещенный фенил, нафтил или антраценил. Термины "арил" и "ар-", при использовании в настоящем документе, включают также группы, в которых ариловое кольцо конденсировано с одним или несколькими циклоалифатическими кольцами с образованием необязательно замещенной циклической структуры, такой как тетрагидронафтиловое, индениловое или инданиловое кольцо. Термин "арил" может использоваться взаимозаменяемо с терминами "ариловая группа", "ариловое кольцо" и "ароматическое кольцо".
[0035] "Аралкил" или "арилалкиловая" группа включает ариловую группу, ковалентно присоединенную к алкиловой группе, каждая из которых независимо является необязательно замещенной. Предпочтительно, аралкиловой группой является C^w арилС^валкил, включая, без ограничений, бензил, фенетил и нафтилметил.
[0036] Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые отдельно или как часть более крупного фрагмента, например, "гетероаралкил" или "гетероаралкокси", относятся к группам, имеющим 5-14 кольцевых атомов, предпочтительно, 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов; имеющим 6, 10 или 14 71 электронов, распределенных в циклической структуре; и имеющим, кроме углеродных атомов, от одного до пяти гетероатомов. Гетероариловая группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно, моно-, би- или трициклической, более предпочтительно, моно- или бициклической. Термин "гетероатом" относится к азоту, кислороду или сере, и включает любые окисленные формы азота или серы, и любые кватернизованные формы основного азота. Например, азотный атом гетероарила может быть основным атомом азота и может быть также необязательно окисленным до соответствующего N-оксида. Если гетероарил является замещенным гидрокси-группой, он включает также его соответствующий таутомер. Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые в настоящем документе, включают также группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими ариловыми, циклоалифатическими или гетероциклоалифатическими кольцами. Не ограничивающие примеры гетероариловых групп включают тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридин, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил, птеридинил,
индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-Ь]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Термин "гетероарил" может использоваться взаимозаменяемо с терминами "гетероариловое кольцо", "гетероариловая группа" или "гетероароматический", и любой из этих терминов включает кольца, которые являются необязательно замещенными. Термин "гетероаралкил" относится к алкиловой группе, замещенной гетероарилом, где алкиловая и гетероариловая части независимо являются необязательно замещенными.
[0037] При использовании в настоящем документе, термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" используются взаимозаменяемо и относятся к устойчивому 3-8-членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому гетероциклическому фрагменту, который является насыщенным или частично ненасыщенным, и имеющему, помимо атомов углерода, один или несколько, предпочтительно, от одного до четырех, гетероатомов, как описано выше. При использовании в отношении кольцевого атома гетероцикла, термин "азот" включает замещенный азот. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может быть N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле).
[0038] Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к подвешенной группе по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к устойчивой структуре, и любой из кольцевых атомов может быть необязательно замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничений, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и тиаморфолинил. Гетероциклиловая группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно, моно-, би- или трициклической, более предпочтительно, моно- или бициклической. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкиловой группе, замещенной гетероциклилом, где алкиловая и гетероциклиловая части независимо являются необязательно замещенными. Кроме того, гетероциклическое кольцо также включает группы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с одним или несколькими ариловыми кольцами.
[0039] При использовании в настоящем документе, термин "частично ненасыщенный" относится к кольцевому фрагменту, который включает, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь между кольцевыми атомами. Термин "частично ненасыщенный" охватывает кольца, имеющие несколько центров ненасыщенности, но не включает ароматические (например, ариловые или гетероариловые) фрагменты, как описано в настоящем документе. [0040] Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкиловой группе. "Алкиленовая цепь" является полиметиленовой группой, то есть -(СН2)П-, где п является положительным целым
числом, предпочтительно, от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Необязательно замещенная алкиленовая цепь является полиметиленовой группой, в которой один или несколько метиленовых атомов водорода необязательно замещены заместителем. Соответствующие заместители включают те, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы, и также включают те, которые описаны в настоящем описании. Следует понимать, что два заместителя алкиленовой группы могут быть взяты вместе с образованием кольцевой системы. В некоторых вариантах два заместителя могут быть взяты вместе с образованием 3-7-членного кольца. Заместители могут быть у одного или у различных атомов.
[0041] Алкиленовая цепь также может быть необязательно прервана функциональной группой. Алкиленовая цепь является "прерванной" фунциональной группой, если внутреннее метиленовое звено прервано функциональной группой. Примеры соответствующих "прерывающих функциональных групп" описаны в настоящем описании и формуле изобретения. [0042] Для большей наглядности, все двухвалентные группы, описанные в настоящем документе, включая, например, линкеры алкиленовых цепей, описанные выше, следует читать слева направо, с соответствующим чтением слева направо формулы или структуры, в которых возникает эта переменная.
[0043] Ариловая (включая аралкиловую, аралкокси, арилоксиалкиловую и тому подобные) или гетероариловая (включая гетероаралкиловую и гетероарилалкокси и тому подобные) группа может содержать один или несколько заместителей и, следовательно, может быть "необязательно замещенной". Помимо заместителей, описанных выше и в настоящем документе, соответствующие заместители у ненасыщенного атома углерода ариловой или гетероариловой группы могут, в общем, включать также заместители, выбранные из галогена, -N02, -CN, -R+, -C(R+)=C(R+)2, -C=C-R+, -OR+, -SR°, -S(0)R°, -S02R°, -S03R+, -S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R+, -NR+C(S)R+, -NR+C(0)N(R+)2, -NR+C(S)N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-R°, -NR+C02R+, -NR+S02R°, -NR+S02N(R+)2, -0-C(0)R+, -0-C02R+, -OC(0)N(R+)2, -C(0)R+, -C(S)R°, -C02R+, -C(0)-C(0)R+, -C(0)N(R+)2, -C(S)N(R+)2, -C(0)N(R+)-OR+, -C(0)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(0)R+, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR+, -N(R+)-N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)-OR+, -C(R°)=N-OR+, -P(0)(R+)2, -P(0)(OR+)2, -0-P(0)-OR+ и -P(0)(NR+)-N(R+)2, где R+ независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической, ариловой, гетероариловой, циклоалифатической или гетероциклиловой группой, или два независимых R+ взяты вместе с их промежуточным атомом(-ами) с образованием необязательно замещенного 5-7-членного арилового, гетероарилового, циклоалифатического или гетероциклилового кольца. Каждый R° является необязательно замещенной алифатической, ариловой, гетероариловой, циклоалифатической или гетероциклиловой группой.
[0044] Алифатическая или гетероалифатическая группа, или неароматическое карбициклическое или гетероциклическое кольцо может содержать один или несколько заместителей и, следовательно, может быть "необязательно замещенным". Если иное не указано
выше и в настоящем описании, то соответствующие заместители у насыщенного углерода алифатической или гетероалифатической группы, или неароматического карбоциклического или гетероциклического кольца выбраны из тех, которые перечислены выше для ненасыщенного углерода ариловой или гетероариловой группы, и дополнительно включают следующие: =0, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(0)R*, =N-NHC02R° =N-NHS02R° или =N-R*, где R° определен выше, и каждый R* независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы Cj g.
[0045] Помимо заместителей, определенных выше и в настоящем документе, необязательные заместители у азота неароматического гетероциклического кольца включают также и, в общем,
выбраны из -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C(0)OR+, -C(0)C(0)R+, -C(0)CH2C(0)R+, -S(0)2R+, -S(0)2N(R+)2, -C(S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 или -N(R+)S(0)2R+; где каждый R+ определен выше.
Кольцевой атом азота гетероарилового или неароматического гетероциклического кольца также может быть окислен с образованием соответствующего N-гидроксидного или N-оксидного соединения. Не ограничивающим примером такого гетероарила, имеющего оксиленный кольцевой атом азота, является N-оксидопиридил.
[0046]
Как подробно описано выше, в некоторых вариантах два независимых R+ (или любых
других переменных, определенных таким же образом в настоящем описании и формуле изобретения), взяты вместе с их промежуточным атомом(-ами) с образованием моноциклического или бициклического кольца, выбранного из 3-13 членного циклоалифатического, 3-12-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0047] Примеры колец, которые образуются, если два соседних R+ (или любых других переменных, определенных таким же образом в настоящем описании и формуле изобретения) взяты вместе с их промежуточным атомом(-ами) включают, но не ограничиваясь этим, следующие: а) два независимых R+ (или любых других переменных, определенных таким же образом в настоящем описании или формуле изобретения), которые связаны с одним и тем же атомом, и взяты вместе с этим атомом с образованием кольца, например, N(R+)2, где оба случая R+ взяты вместе с атомом азота с образованием пиперидин-1-иловой, пиперазин-1-иловой или морфолин-4-иловой группы; и Ь) два независимых R+ (или любых других переменных, определенных таким же образом в настоящем описании или формуле изобретения), которые связаны с различными атомами и взяты вместе с обоими этими атомами с образованием кольца,
атомами кислорода, с которыми они связаны, с образованием конденсированного 6-членного
кислородсодержащего
Следует понимать, что могут образовываться
различные другие кольца (например, спиро и мостиковые кольца), если два независимых R+ (или любых других переменных, определенных таким же образом в настоящем описании или формуле изобретения) взяты с их промежуточным атомом(-ами), и что примеры, подробно представленные выше, не следует считать ограничивающими.
[0048] Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также предназначены для включения всех изомерных (например, энантиомерных, диастереомерных и геометрических (или конформационных)) форм этой структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z) и (Е) изомеры двойной связи и (Z) и (Е) конформационные изомеры. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений настоящего изобретения входят в рамки настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений настоящего изобретения входят в рамки настоящего изобретения. Кроме того, если не указано иное, то структуры, изображенные в настоящем документе, также предназначены для включения соединений, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, где имеет место замена водорода дейтерием или тритием, или замена углерода обогащенным 13С или 14С углеродом, также входят в рамки настоящего изобретения. Такие соединения являются полезными, в качестве не ограничивающего примера, как аналитические инструменты или образцы в биологических анализах.
[0049] Следует понимать, что если описанное соединение имеет, по меньшей мере, один хиральный центр, то настоящее изобретение охватывает один энантиомер ингибитора, не содержащий соответствующего оптического изомера, рацемическую смесь этого ингибитора и смеси, обогащенные одним энантиомером по сравнению с его соответствующим оптическим изомером. Если смесь обогащена одним энантиомером по сравнению с его оптическими изомерами, то смесь содержит, например, энантиомерный избыток, по меньшей мере, 50%, 75%, 90%, 95%, 99% или 99,5%.
[0050] Энантиомеры настоящего изобретения могут быть разделены способами, известными специалистам в данной области, например, путем образования диастереоизомерных солей, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией; путем образования диастереоизомерных производных или комплексов, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией, газожидкостной или жидкостной хроматографией; селективной реакцией одного энантиомера с энантиомер-специфичным реагентом, например, ферментативной эстерификацией; или газожидкостной или жидкостной хроматографией в хиральной среде, например, на хиральной подложке, такой как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Если заданный энантиомер превращается в другое химическое вещество одним из способов разделения, описанных выше, необходим дополнительный этап для высвобождения заданной энантиомерной формы. Альтернативно, конкретные энантиомеры могут быть синтезированы путем асимметричного синтеза, с использованием оптически активных
реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или путем превращения одного энантиомера в другой посредством асимметричного превращения.
[0051] Если описанное соединение имеет, по меньшей мере, два хиральных центра, настоящее изобретение охватывает диастереомер, не содержащий других диастереомеров, пару диастереомеров, не содержащую других диастереомерных пар, смеси диастереомеров, смеси диастереомерных пар, смеси диастереомеров, в которых один диастереомер обогащен по сравнению с другим диастереомером(-ами), и смеси диастереомерных пар, в которых одна диастереомерная пара обогащена по сравнению с другой диастереомерной парой(-ами). Если смесь обогащена одним диастереомером или диастереомерной парой(-ами) по сравнению с другими диастереомерами или диастереомерной парой(-ами), то смесь является обогащенной изображенным или упоминаемым диастереомером или диастереомерной парой(-ами) по сравнению с другими диастереомерами или диастереомерной парой(-ами) этого соединения, например, молярный избыток составляет, по меньшей мере, 50%, 75%, 90%, 95%, 99% или 99,5%. [0052] Диастереоизомерные пары могут быть разделены способами, известными специалистам в данной области, например, хроматографией или кристаллизацией, а отдельные энантиомеры в каждой паре могут быть разделены так, как описано выше. Конкретные способы хроматографического разделения диастереомерных пар предшественников, используемых при получении соединений, описанных в настоящем документе, представлены в примерах настоящего документа.
[0053] 3. Описание примеров соединений:
[0054] В некоторых вариантах, для соединений общей формулы I-A, I-B, I-C, П-А, П-В, Ш-А, Ш-В, VI A, VI-B, VII-A и VII-B, HY является
Y,N \_J *
x5. ^N
X4 RIO NHR11
A, H, J, K,
R10
L или M;
где в каждом случае Х4, Х5, Хб и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Хб и Х7 являются N;
в каждом случае Qj и Q2 независимо является S, О или -NR6; в каждом случае Yj независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х6 и Х7, или Yj и Qb взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R14 независимо является необязательно замещенной алифатической группой
Ci-6; и
где R10 и R11 являются такими, как описано выше.
[0055] В некоторых вариантах, для соединений общей формулы I-A, I-B, I-C, П-А, П-В, Ш-А, Ш-В, VI A, VI-B, VII-A и VII-B, HY является:
i, ii, iii, iv,
R11
11-
*i R"' Y
-5-N NL
vi,
Vll,
где каждая группа HY является необязательно дополнительно замещенной одним или несколькими из R10 или R14, где R10, R14 и R11 являются такими, как описано выше. [0056] В некоторых вариантах, для соединений общей формулы I-A, I-B, I-C, П-А, П-В, VI-A, VI-B, VII-А и VII-B, Gi является N.
[0057] В некоторых вариантах, для соединений общей формулы I-A, I-B, I-C, П-А, П-В, VI-A, VI-B, VII-A и VII-B, d является CR1.
[0058] В некоторых вариантах, для соединений общей формулы I-A, I-B, I-C, П-А, П-В, Ш-А, Ш-В, VI-A, VI-B, VII-A и VII-B, Кольцо А является фениловой группой; в каждом случае R2
независимо является галогеном, С13 алкилом, -CN, С13 галоалкилом, -ОС13 алкилом, -ОС13 галоалкилом, -NHC(0)C13 алкилом, -NHC(0)NHC13 алкилом, -NHS(0)2Q 3 алкилом или -С(0)Н; и п равен от 0 до 3.
[0059] В некоторых вариантах, для соединений общей формулы I-A, I-B, I-C, П-А, П-В, Ш-А, Ш-В, VI-A, VI-B, VII-A и VII-B, Кольцо А является фениловой группой, R2 является галогеном, а п равен 1 или 2.
[0060] В некоторых вариантах, для соединений общей формулы I-A, I-B, I-C, П-А, П-В, Ш-А, Ш-В, VI A, VI-B, VII-A и VII-B, R12 является ОН.
[0061] В других вариантах представлено соединение, имеющее структуру формулы IV:
где HY, Gi, G2, R2, R12, Wi, W2 и n являются такими, как описано выше.
[0062] В некоторых вариантах, для соединений формулы IV, G2 является S.
[0063] В других вариантах, для соединений формулы IV, HY является
где в каждом случае Х4, Х5, Хб и Х7 независимо является -CR или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Qj и Q2 независимо является S, О или -NR6; в каждом случае Yj независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х6 и Х7, или Yj и Qb взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную
группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R14 независимо является необязательно замещенной алифатической группой
Ci-6; и
где R10 и R11 являются такими, как описано выше.
[0064] В некоторых вариантах, для соединений формулы IV, HY является:
где каждая группа HY является необязательно дополнительно замещенной одним или несколькими из R10 или R14, где R10, R14 и R11 являются такими, как описано выше. [0065] В некоторых вариантах, для соединений формулы IV, Gi является N. [0066] В некоторых вариантах, для соединений формулы IV, Gi является CR1. [0067] В некоторых вариантах, для соединений формулы IV, в каждом случае R2 независимо является галогеном, Сьз алкилом, -CN, Си галоалкилом, -OCi з алкилом, -ОС 13 галоалкилом, -NHC(0)C13 алкилом, -NHC(0)NHC13 алкилом, -NHS(0)2C13 алкилом или -С(0)Н; и п равен от 0 до 3.
[0068] В некоторых вариантах, для соединений формулы IV, R2 является галогеном, а п равен 1 или 2.
[0069] В других вариантах представлено соединение, имеющее структуру формулы V:
где HY, Gi, G2, R2, R12, Кольцо А и n являются такими, как описано выше. [0070] В некоторых вариантах, для соединений формулы V, G2 является S. [0071] В других вариантах, для соединений формулы V, HY является
Х5 *N
¦х7
X5^N
R10
R10
Q(R14)\,
О N-S
R10
NHR11 К,
// N
или
где в каждом случае Х4, Х5, Хб и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Хб и Х7 являются N;
в каждом случае Qj и Q2 независимо является S, О или -NR6; в каждом случае Yj независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х6 и Х7, или Yj и Qb взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R14 независимо является необязательно замещенной алифатической группой Ci-6; и
где R10 и R11 являются такими, как описано выше.
[0072] В некоторых вариантах, для соединений формулы V, HY является:
-S.N
,0.
где каждая группа HY является необязательно дополнительно замещенной одним или несколькими из R10 или R14, где R10, R14 и R11 являются такими, как описано выше. [0073] В некоторых вариантах, для соединений формулы V, Gi является N. [0074] В некоторых вариантах, для соединений формулы V, Gi является CR . [0075] В некоторых вариантах, для соединений формулы V, Кольцо А является фениловой группой; в каждом случае R2 независимо является галогеном, Сьз алкилом, -CN, d-з галоалкилом, -OCi-з алкилом, -ОС 13 галоалкилом, -NHC(0)Ci_3 алкилом, -NHC(0)NHCi з алкилом, -NHS(0)2Ci з алкилом или -С(0)Н; и п равен от 0 до 3.
[0076] В некоторых вариантах, для соединений формулы V, Кольцо А является фениловой группой, R2 является галогеном, и п равен 1 или 2.
[0077] В некоторых вариантах, для соединений формулы V, R12 является ОН.
[0078] В других вариантах, соединения настоящего изобретения имеют структуру VIII-A или
VIII-A VIII-B
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
VIII-B:
Gj является N или CR1, где R1 является Н, -CN, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из Cj g алифатической, 3-10-членной циклоалифатической или -Z-R11, где:
Z выбран из необязательно замещенной С13 алкиленовой цепи, -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, S(0)2-, -С(О)-, -С02-, -C(0)NRla-, -N(Rla)C(0)-, -N(Rla)C02-, -S(0)2NRla-, -N(Rla)S(0)2-, -OC(0)N(Rla)-, -N(Rla)C(0)NRla-, -N(Rla)S(0)2N(Rla)- или -OC(O)-;
Rla является водородом или необязательно замещенной алифатической С14,
R11 является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
G2 является S, Se, О или NR3, где R3 является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
G3 является С=0 или S02;
G4 является О или NR4a, где R4a является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
Кольцо А является необязательно замещенной группой, выбранной из 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R2 независимо является -R12a, -T2-R12d или -V2-T2-R12d, и:
в каждом случае R12a независимо является галогеном, -CN, -N02, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b,
-SR12c, -S(0)2R12c, -C(0)R12b, -C(0)OR12b, -C(0)N(R12b)2, -S(0)2N(R12b)2,
-OC(0)N(R12b)2, -N(R12e)C(0)R12b, -N(R12e)S02R12c, -N(R12e)C(0)OR12b,
-N(R12e)C(0)N(R12b)2 или -N(R12e)S02N(R12b)2, или два из R12b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода
или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^;
в каждом случае V2 независимо является -N(R12e)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R12e)-, -S(0)2N(R12e)-, -OC(0)N(R12e)-, -N(R12e)C(0)-, -N(R12e)S02-, -N(R12e)C(0)0-, -N(R12e)C(0)N(R12e)-, -N(R12e)S02N(R12e)-, -OC( О)- или -C(0)N(R12e)-0-; и
T2 является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R13)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R13)-, -S(0)2N(R13)-, -OC(0)N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -N(R13)S02-, -N(R13)C(0)0-, -N(R13)C(0)N (R13)-, -N(R13)S(0)2N(R13)-, -OC(O)- или -C(0)N(R13)-0-, или где T2 или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца, где R13 является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С14;
п равен от 0 до 4;
R12 является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С16, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, -N(R4b)2, -OR4a или -SR4a; или R2 и R12 образуют необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую; HY является необязательно замещенной группой, выбранной из:
А^ХБ--Х7 A^Yj, A^Y4 A^Y4
Y м II "N I /'N I /У5
-C-N v. / Or, Or, '/
5^X4 Y1-Q1 U2^Y3 U2^N
А, В, С или D;
где в каждом случае Х4, Х5, Х6 и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Qj и Q2 независимо является S, О или -NR6;
в каждом случае Yb Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х4 и Х5, Х6 и Х7, Yj и Qb Y3 и Q2, или Y4 и Y5, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где R10 является -R10b, -VrR10c, -TrRWb или -VrTrRWb, где:
Vj является -NR7-, -NR7-C(0)-, -NR7-C(S)-, -NR7-C(NR7)-, -NR7C(O)OR10a-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(O)SR10a-, -NR7C(S)OR10a-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(S)SR10a-, -NR7C(NR7)OR10a-, -NR7C(NR7)NR7-, -NR7S(0)2-, -NR7S(0)2NR7-, -C(0)-, -C02-, -C(0)NR7-, -C(0)NR70-, -S02- HIIH-S02NR7-;
в каждом случае R10a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Tj является необязательно замещенной Ci_Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R7)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-,
-С(0)0-, -C(0)N(R7)-, -S(0)2N(R7)-, -OC(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S02-, -N(R10a) C(0)0-, -NR10a C(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)- или -C(0)N(R7)-0-, или где T] образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
в каждом случае R10b независмо является водородом, галогеном, -CN, -N02,
-N(R7)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(0)N(R7)2,
-S(0)2N(R7)2, -OC(0)N(R7)2, -N(R7)C(O)R10a, -N(R7)SO2R10a,
-N(R7)C(O)OR10a, -N(R7)C(0)N(R7)2 или -N(R7)S02N(R7)2, или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R10c независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или
R7 и R10c, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R7 независимо является водородом, -C(0)R7a, -C02R7a, -C(0)N(R7a)2, -C(0)N(R7a)-OR7a, -S02R7a, -S02N(R7a)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Q_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R а независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R6 независимо является водородом, -C(0)R6a, -C02R6a, -C(0)N(R6b)2, -S02R6a, -S02N(R6b)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R6a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
где в каждом случае R6b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два из R6b, взятые вместе с атомов азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
или HY является
где в каждом случае R независимо является -R а или -Tj-R , где:
в каждом случае R14a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является фтором, =0, =S, -CN, -N02, -R14c, -N(R14b)2, -0R14b, -SR14c, -S(0)2R14c, -C(0)R14b, -C(0)OR14b, -C(0)N(R14b)2, -S(0)2N(R14b)2, -OC(0)N(R14b)2, -N(R14e)C(0)R14b, -N(R14e)S02R14c, -N(R14e)C(0)OR14b, N(R14e)C(0)N(R14b)2 или -N(R14e)S02N(R14b)2, или два из R14b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С\^; и
Tj является необязательно замещенной Ci_Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R14b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R14b)-, -S(0)2N(R 14b)-, -OC(0)N(R14b)-, -N(R14b)C(0)-, -N(R14b)S02-, -N(R14b)C(0)0-, -NR14b C(0)N(R14b)-, -N(R14b)S(0)2N(R14b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R14b)-0-, или где Tj или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
q равен 0-6;
m равен 1 или 2;
р равен 0, 1 или 2;
t равен 1 или 2;
в каждом случае R5 независимо является -R15a или -T5-R15d, где:
в каждом случае R15a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является водородом, фтором=0, =S, -CN, -N02, -R15c, -N(R15b)2, -OR15b, -SR15c, -S(0)2R15c, -C(0)R15b, -C(0)OR15b, -C(0)N(R15b)2, -S(0)2N(R15b)2, -OC(0)N(R15b)2, -N(R15e)C(0)R15b, -N(R15e)S02R15c, -N(R15e)C(0)OR15b, -N(R15e)C(0)N(R15b)2 или -N(R15e)S02N(R15b)2, или два из R15b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R15b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R15c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R15d неависимо является водородом, -N(R15b)2, -OR15b, -SR15c, -S(0)2R15c, -C(0)R15b, -C(0)OR15b, -C(0)N(R15b)2, -S(0)2N(R15b)2, -OC(0)N(R15b)2, -N(R15e)C(0)R15b, -N(R15e)S02R15c, -N(R15e)C(0)OR15b, -N(R15e)C(0)N(R15b)2, -N(R15e)S02N(R15b)2, или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R15e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^; и Т5 является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R15b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R15b)-, -S(0)2N(R15b)-, -OC(0)N(R15b)-, -N(R15b)C(0)-, -N(R15b)S02-, -N(R15b)C(0)0-, -NR15b C(0)N(R15b)-, -N(R15b)S(0)2N(R15b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R15b)-0-, или где Ts или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца.
[0079] В других вариантах, для соединений, имеющих структуру VIII-A или VIII-B, d
является CR1 или N, a G2 является S. В других вариантах, Gj является CR1 или N, a G2 является S.
В других вариантах, Gj является CR1 или N, a G2 является Se. В других вариантах, Gj является CR1 или N, a G2 является О. В других вариантах, Gj является CR1 или N, a G2 является NR3. В других вариантах, Gj является CR1, a G2 является S. В других вариантах, Gj является N, a G2 является S.
[0080] В других вариантах, для соединений, имеющих структуру VIII-A или VIII-B, если Gi
является CRb то R1 является водородом, CN, необязательно замещенной алифатической Cj g или
циклоалифатической С3_б или необязательно замещенным алкином.
[0081] В других вариантах соединения имеют структуру VIII-A.
[0082] В других вариантах соединения имеют структуру VIII-A-i или VIII-B-i
[0083]
О о VIII-A-ii VIII-B-ii
[0084] В других вариантах соединения имеют структуру VIII-A-iii или VIII-B-iii
VIII-A-iii VIII-B-iii
[0085] В других вариантах, для соединений, имеющих структуру VIII-A, VIII-B, VIII-A-i, VIII-B-i, VIII-A-ii, VIII-B-ii, VIII-A-iii или VIII-B-iii, HY выбран из:
J10
X5.V^N
I \
Yl~Qi
R10
X7 I
или
q(R14)\ у
О N-I J,
q(R14)\r-
F-i
NHR
где в каждом случае Х4, Х5, Хб и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Хб и Х7 являются N;
в каждом случае Qj и Q2 независимо является S, О или -NR6; в каждом случае Yj независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Хб и Х7, или Yj и Qj, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R14 независимо является необязательно замещенной алифатической группой С16.
[0086] В других вариантах, для соединений, имеющих структуры VIII-A, VIII-B, VIII-A-i, VIII-B-i, VIII-A-ii, VIII-B-ii, VIII-A-iii или VIII-B-iii, HY выбран из:
,0.
*N'
111,
IV,
311-
• N.
1 R" Y
vi,
vii,
viii ix x
где каждая группа HY необязательно дополнительно замещена одним или несколькими R10
ИЛИ к .
[0087] В других вариантах, HY выбран из необязательно замещенного морфолино (iv) или дигидропирана (х).
[0088] В других вариантах, HY выбран из необязательно замещенного морфолино (iv). [0089] В других вариантах, Кольцо А является необязательно замещенным фениловым, нафтиловым, хинолиновым, изохинолиновым или бензимидазоловым кольцом. [0090] В других вариантах, Кольцо А необязательно замещено группой R2, и в каждом случае R2 независимо является галогеном, Сьз алкилом, -CN, d-з галоалкилом, -OCi з алкилом, -ОС 13 галоалкилом, -NHC(0)Ci з алкилом, -NHC(0)NHCi з алкилом, -NHS(0)2Ci з алкилом или -С(0)Н; и п равен от 0 до 3.
[0091] В дополнительных вариантах, Кольцо А является фениловой группой; в каждом случае R2 независимо является галогеном, Сьз алкилом, -CN, d-з галоалкилом, -OQ з алкилом, -ОС 13 галоалкилом, -NHC(0)Ci_3 алкилом, -NHC(0)NHCi з алкилом, -NHS(0)2Ci з алкилом или -С(0)Н; и п равен от 0 до 3.
[0092] В других вариантах, кольцо А является фениловой группой, R2 является галогеном, и п равен 1 или 2.
[0093] В других вариантах R4a является необязательно замещенной алифатической группой. [0094] В других вариантах, необязательно замещенной алифатической группой является -(C(R4d)2)i-4R4e, где R4d является водородом или необязательно замещенной алифатической Ci_6, R4e является водородом, необязательно замещенным 5-членным гетероарилом, COOR4f или CONR4f, где R4f является водородом или необязательно замещенной алифатической Cj g. [0095] В других вариантах, в каждом случае R5 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, -C(0)N(R15b)2, -C(0)OR15b, -CH2N(R15b)2, -CH2OR15b, -CH2SR15c, 3-10-членной циклоалифатической, 6-10-членного арила, 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах, R15b является необязательно замещенной алифатической группой, а эта необязательно замещенная алифатическая группа необязательно дополнительно замещена гидроксилом, С^алкоксилом, амино или С^диалкиламино. [0096] В других вариантах соединения имеют структуру VIII-A-i или VIII-B-i
VIII-A-i
где d является N или CR1, a G2 является S или Se. В некоторых вариантах, Gi является N или CR1, a G2 является S. В других вариантах, Gj является CR1, где R1 является водородом, CN, необязательно замещенной алифатическойС^б или циклоалифатической С3_б, или необязательно замещенным алкином, a G2 является S. В других вариантах, G\ является N, a G2 является S. Другие варианты являются подмножествами, где HY, R12, кольцо A, R2, n, R5, t и R4a являются такими, как описано выше в настоящем документе, и также входят в рамки настоящего изобретения для соединений VIII-A-i и VIII-B-i.
[0097] Например, в других вариантах, для соединений, имеющийх структуру VIII-A-i и VIII-B-i, HY выбран из:
X5.V*N
X5^N
R10
A(R14)
О N-\
R10
NHR
R10
2-N
Q(R14)\,
или
F-i
где в каждом случае Х4, Х5, Х6 и Х7 независимо является -CR или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Qj и Q2 независимо является S, О или -NR6; в каждом случае Yj независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х6 и Х7, или Yj и Qb взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R14 независимо является необязательно замещенной алифатической
ГруППОЙ Ci_6
viii ix х
где каждая группа HY необязательно дополнительно замещена одним или несколькими R10
ИЛИ к .
[0099] В других вариантах, HY выбран из необязательно замещенного морфолино (iv) или дигидропирана (х).
[00100] В других вариантах, HY выбран из необязательно замещенного морфолино (iv). [00101] В других вариантах, Кольцо А является необязательно замещенным фениловым, нафтиловым, хинолиновым, изохинолиновым или бензимидазоловым кольцом. [00102] В других вариантах, Кольцо А необязательно замещено группой R2, и в каждом случае R2 независимо является галогеном, Сьз алкилом, -CN, d-з галоалкилом, -OCi з алкилом, -ОС 13 галоалкилом, -NHC(0)Ci з алкилом, -NHC(0)NHCi з алкилом, -NHS(0)2Ci з алкилом или -С(0)Н; и п равен от 0 до 3.
[00103] В дополнительных вариантах, Кольцо А является фениловой группой; в каждом случае R2 независимо является галогеном, Сьз алкилом, -CN, d-з галоалкилом, -OQ з алкилом, -ОС 13
галоалкилом, -NHC(0)C13 алкилом, -NHC(0)NHC13 алкилом, -NHS(0)2C13 алкилом или -С(0)Н; и п равен от 0 до 3.
[00104] В других вариантах, Кольцо А является фениловой группой, R2 является галогеном, и п равен 1 или 2.
[00105] В других вариантах R4a является необязательно замещенной алифатической группой. [00106] В других вариантах, необязательно замещенной алифатической группой является -(C(R4d)2)i-4R4e> где R4d является водородом или необязательно замещенной алифатической Cj g, R4e является водородом, необязательно замещенным 5-членным гетероарилом, COOR4f или CONR4f, где R4f является водородом или необязательно замещенной алифатической Cj g. [00107] В других вариантах, в каждом случае R5 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, -C(0)N(R15b)2, -C(0)OR15b, -CH2N(R15b)2, -CH2OR15b, -CH2SR15c, 3-10-членной циклоалифатической, 6-10-членного арила, 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах, R15b является необязательно замещенной алифатической группой, а эта необязательно замещенная алифатическая группа необязательно дополнительно замещена гидроксилом, С^алкоксилом, амино или С^диалкиламино.
[00108] 4. Применение, составление композиций и введение
[00109] Как рассмотрено выше, в настоящем изобретении представлены соединения, которые являются полезными в качестве ингибиторов ферментов PI3K, и, следовательно, соединения настоящего изобретения являются полезными для лечения пролиферативных, воспалительных или сердечнососудистых расстройств, таких как клеточный рост опухоли и/или рака, опосредованный PI3K. В частности, эти соединения являются полезными при лечении раковых заболеваний у пациента, включая, но не ограничиваясь этим, рак легких и бронхов, простаты, молочной железы, поджелудочной железы, ободочной и прямой кишок, щитовидной железы, печени и внутрипеченочных желчных протоков, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, глиому/глиобластому, эндометриальный рак, меланому, рак почек и почечной лоханки, мочевого пузыря, тела матки, шейки матки, яичников, множественной миеломы, пищевода, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, миелоидный лейкоз, рак мозга, ротовой полости и глотки, тонкой кишки, неходжкинскую лимфому и ворсинчатую аденому ободочной кишки.
[00110] В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения пригодны для лечения рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака ободочной кишки, глиомы, глиобластомы, рака легких, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, меланомы, рака щитовидной железы, эндометриального рака, рака почек, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, рака пищевода, рака простаты, рака мозга или рака яичников.
[00111] В других вариантах соединения настоящего изобретения пригодны для лечения воспалительных и сердечнососудистых расстройств, включая, но не ограничиваясь этим,
аллергию/анафилаксию, острое и хроническое воспаление, ревматоидный артрит; аутоиммунные расстройства, тромбоз, гипертонию, гипертрофию сердца и сердечную недостаточность. [00112] Соответственно, в другом аспекте настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, в котором эти композиции включают любые соединения, описанные в настоящем документе, и необязательно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду. В некоторых вариантах эти композиции необязательно дополнительно включают одно или несколько дополнительных терапевтических средств. [00113] Следует также понимать, что некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме для лечения, или, если это уместно, в виде его фармацевтически приемлемого производного. В соответствии с настоящим изобретением, фармацевтически приемлемое производное включает, но не ограничиваясь этим, фармацевтически приемлемые пролекарства, соли, сложные эфиры, соли таких эфиров или любые другие аддукты или производные, которые при введении пациенту, нуждающемуся в этом, способны давать, прямо или косвенно, соединение, которое иначе описано в настоящем документе, или его метаболит или остаток.
[00114] При использовании в настоящем документе, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые, по результатам тщательной медицинской клинической оценки, являются пригодными для использования в контакте с тканями организма человека и низших животных, без избыточной токсичности, раздражения, аллергических реакций и тому подобного, и обладают соразмерным соотношением приемлемой пользы и риска. "Фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль или сложный эфир соединения настоящего изобретения, который, при введении реципиенту, способен давать, прямо или косвенно, соединение настоящего изобретения или его метаболит или остаток, обладающий ингибирующей активностью. При использовании в настоящем документе, термин "метаболит или остаток, обладающий ингибирующей активностью" означает метаболит или остаток, который также является ингибитором PI3K.
[00115] Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, ученые S. М. Berge et al. подробно описывают фармацевтические соли в книге J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в настоящий документ путем ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают соли, полученные из соответствующих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислот являются соли аминогрупп, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других способов, применяемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатные, альгинатные, аскорбатные,
аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, йодоводородные, 2-гидрокси-этансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, яблочнокислые, малеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пикратные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, п-толуолсульфонатные, ундеканоатные, валератные соли и тому подобные. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(Ci_4anKHfl)4. В настоящем изобретении предусмотрена также кватернизация любых азотсодержащих групп соединений, описанных в настоящем документе. Такой кватернизацией могут быть получены водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты. Иллюстративные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобные. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, если это уместно, нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и аминных катионов, образованных при помощи противоионов, такие как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкилсульфонаты и арилсульфонаты. [00116] Как описано выше, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду, которые, при использовании в настоящем документе, включают любые и все растворители, разбавители или другие жидкие среды, добавки для диспергирования или суспендирования, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие вещества, смазочные вещества и тому подобное, что уместно для конкретной заданной лекарственной формы. В книге Remington's Pharmaceutical Sciences, шестнадцатое издание, Е. W. Martin (Mack Publishing Co., Истон, штат Пенсильвания, 1980 год) описаны различные носители, которые используются в составлении фармацевтически приемлемых композиций, а также известные способы для их получения. За исключением тех случаев, когда общепринятая среда носителя является не совместимой с соединениями настоящего изобретения, как в случае получения нежелательного биологического действия или иного разрушительного взаимодействия с любым другим компонентом(-ами) фармацевтически приемлемой композиции, ее применение входит в рамки настоящего изобретения. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваясь этим, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как альбумин сыворотки человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат,
динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, натрия хлорид, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блоксополимеры, животный жир, сахара, такие как лакоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельные крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошковый трагакант; солод; желатин; тальк; формообразующие средства, такие как какао-масло и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как натрия лаурилсульфат и стеарат магния, а также в композиции могут присутствовать красители, разделительные агенты, средства для получения покрытий, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты, в соответствии с решением составителя композиции.
[00117] В другом аспекте представлен способ лечения пролиферативного, воспалительного или сердечнососудистого расстройства, включающий введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах настоящего изобретения "эффективное количество" соединения или фармацевтической композиции является количеством, эффективным для лечения пролиферативного, воспалительного или сердечнососудистого расстройства, или является количеством, эффективным для лечения рака. В других вариантах "эффективное количество" соединения является количеством, которое ингибирует связывание PI3K и, таким образом, блокирует результирующие сигнальные каскады, которые приводят к аномальной активности факторов роста, рецепторных тирозинкиназ, серин/треонин-протеинкиназ, сопряженных с G-белком рецепторов и фосфолипид-киназ и фосфатаз.
[00118] Соединения и композиции, в соответствии со способом настоящего изобретения, могут вводиться с использованием любого количества и любого способа введения, эффективного для лечения заболевания. Точное необходимое количество варьируется от пациента к пациенту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния пациента, степени инфекции, конкретного средства, режима его введения и тому подобного. Соединения настоящего изобретения предпочтительно составляются в композиции в форме дозированной единицы для простоты введения и равномерности дозирования. Выражение "форма дозированной единицы", при использовании в настоящем документе, относится к физически отдельной единице агента, соответствующей пациенту, подлежащему лечению. Однако следует понимать, что общее дневное применение соединений и композиций настоящего изобретения определяется лечащим врачом по результатам тщательной медицинской клинической оценки. Конкретный уровень эффективной
дозы для любого конкретного пациента или организма зависит от различных факторов, включая болезнь, подлежащую лечению, и степень этой болезни; активность определенного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания пациента; время введения, способ введения и скорость экскреции определенного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарства, используемые в комбинации или вместе с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Термин "пациент", используемый в настоящем документе, означает животное, предпочтительно, млекопитающее, и наиболее предпочтительно, человека.
[00119] Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения могут вводиться людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, локально (как в случае порошков, мазей или капель), буккально, как в случае пероральных или назальных спреев, или подобными способами, в зависимости от степени инфекции, подлежащей лечению. В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения могут вводиться перорально или парентерально при уровнях дозирования от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг и, предпочтительно, от около 1 мг/кг до около 25 мг/кг веса пациента в день, один или несколько раз в день, для получения заданного терапевтического эффекта.
[00120] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваясь этим, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в этой области, например, воду или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиновый спирт, бензилбензоат, пропил енгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и масло семян кунжута), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбита, а также их смеси. Кроме инертных разбавителей, композиции для перорального введения могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
[00121] Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут составляться в соответствии с известными в данной области способами с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих средств. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором, суспензией или эмульсией для инъекций в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые можно использовать, - вода, раствор Рингера,
растворители фармакопеи США и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителей или суспендирующей среды обычно используются стерильные нелетучие масла. Для этой цели могут использоваться любые безвкусные нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в производстве композиций для инъекций применяются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
[00122] Композиции для инъекций могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через фильтр, удерживающий бактерии, или путем введения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиий, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед использованием. [00123] Для продления действия соединения настоящего изобретения зачастую целесообразно замедлить абсорбцию этого соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено при помощи жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала со слабой растворимостью в воде. Тогда скорость абсорбции соединения зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленная абсорбция соединения, введенного парентерально, осуществляется растворением или суспендированием этого соединения в масляном носителе. Формы депо для инъекций получают созданием микроинкапсулированных матриц соединения в биоразлагающихся полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера, а также от природы конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Композиции депо для инъекций также получаются включением соединения в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями организма.
[00124] Композиции для ректального или вагинального введения являются преимущественно суппозиториями, которые могут быть получены смешиванием соединений настоящего изобретения с соответствующими не раздражающими формообразующими средствами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычной комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение. [00125] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивается, по меньшей мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым формообразующим средством или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, Ь) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) средствами для улучшения распадаемости, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота,
некоторые силикаты и карбонат натрия, е) ингибиторами растворения, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицерина моностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также включать буферные агенты. [00126] Твердые композиции такого же типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, где используются такие формообразующие средства как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбыльные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. Они могут необязательно содержать контрастные агенты, и могут иметь такой состав, что активный компонент(-ы) высвобождается только, или преимущественно, в определенной части кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры залитых композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции такого же типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, где используются такие формообразующие средства как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное. [00127] Активные соединения могут также быть в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими из вышеупомянутых формообразующих средств. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул также могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия для контролирования высвобождения и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также включать, что является обычной практикой, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, таблетирующие смазывающие вещества и другие таблетирующие добавки, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать буферные агенты. Они могут необязательно содержать контрастные агенты, и также могут иметь такой состав, что активный компонент(-ы) высвобождается только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры залитых композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
[00128] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения настоящего изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Активный компонент, при необходимости, смешивается в
стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами. Офтальмические композиции, ушные капли и глазные капли также подразумеваются входящими в рамки настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение подразумевает использование трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или распределения соединения в соответствующей среде. Могут также использоваться усилители абсорбции для увеличения потока соединения через кожу. Скорость может контролироваться либо за счет обеспечения мембраны, контролирующей скорость, либо за счет диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
[00129] Хотя одно или несколько соединений настоящего изобретения могут использоваться в применении монотерапии для лечения расстройства, заболевания или симптома, они могут использоваться также в комплексной терапии, в которой применение соединения или композиции настоящего изобретения (терапевтического средства) комбинируется с использованием одного или нескольких других терапевтических средств для лечения того же и/или других типов расстройств, симптомов и заболеваний. Комплексная терапия включает введение терапевтических средств параллельно или последовательно. Альтернативно, терапевтические средства могут объединяться в одной композиции, которая вводится пациенту.
[00130] В одном варианте соединения настоящего изобретения используются в комбинации с другими терапевтическими средствами, такими как другие ингибиторы PI3K. В некоторых вариантах соединение настоящего изобретения вводится совместно с терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из цитотоксичных агентов, радиотерапии и иммунотерапии. Понятно, что в рамках настоящего изобретения могут быть осуществлены и другие комбинации. [00131] Другой аспект настоящего изобретения относится к ингибированию активности PI3K в биологическом образце или в организме пациента, и этот способ включает введение пациенту или соприкосновение указанного биологического образца с соединением формулы I или с композицией, включающей указанное соединение. Термин "биологический образец", при использовании в настоящем документе, в целом, включает материалы in vivo, in vitro и ex vivo, и также включает, без ограничений, клеточные культуры или их экстракты; биопсийные материалы, полученные из организма млекопитающего или его экстрактов; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.
[00132] В другом аспекте настоящего изобретения представлен набор, включающий отдельные контейнеры в одной упаковке, в котором фармацевтические соединения, их композиции и/или соли настоящего изобретения используются в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями для лечения расстройств, симптомов и заболеваний, в которых играет роль PI3K киназа.
ПОРЯДОК ПРОВЕДЕНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТОВ
[00133] I-A. ПОЛУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ:
Соединения с 1 по 214 (показаны ниже в Таблице 1) были получены с использованием общих способов и конкретных примеров, описанных непосредственно ниже. [00134] 5. Общие способы синтеза и промежуточные соединения:
[00135] Соединения настоящего изобретения могут быть получены по способам, известным специалистам в данной области, и/или со ссылкой на схемы, представленные ниже, и следующие примеры синтеза. Примеры путей синтезирования представлены далее на Схемах 1-29 ниже, а также в Примерах.
[00136] В способах, описанных ниже, X представляет галоген (Br, I или CI), Р является самим Ну или заместителем, который может превращаться в Ну при использовании общеизвестных способов, W является частью циклического кольца, любого из Wb W2 или -C(R12)(A)-, или групп, которые могут превращаться в Wb W2 или -C(R12)(A)- при использовании общеизвестных способов, WA является группой, которая может циклизоваться и становиться частью кольцевой системы, любой из Wb W2 или -C(R12)(A)-, или групп, которые могут превращаться в Wb W2 или -C(R12)(A)- при использовании общеизвестных способов, AR является или самим кольцом А, или заместителем, который может превращаться в кольцо А при использовании общеизвестных способов, RA является или самим R12, или заместителем, который может превращаться в R12 при использовании общеизвестных способов. R' и R" относятся к любым заместителям, описанным в пунктах формулы изобретения, согласующихся с осуществленными реакциями. Например, в некоторых вариантах, R" является эквивалентным R5, как описано в формуле изобретения и описании настоящего документа. PG является защитной группой, которая может быть установлена или снята с использованием общеизвестных способов, a EWG представляет электроноакцепторную группу.
[00137] Примеры растворителей для нижеупомянутых реакций включают, но не ограничиваясь этим, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и тому подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, фенол и тому подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, DME и тому подобные, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, 1Ч,1Ч-диметилформамид, 1Ч,1Ч-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, воду или их смешанные растворители, и тому подобные.
[00138] Специалисту в данной области понятно, что возможны многочисленные вариации условий реакции, включая вариации растворителей, реагентов, катализаторов, температур реакции и времени для каждой из описанных реакций. Возможны также вариации порядка этапов синтезирования, а также альтернативные пути синтезирования.
[00139] Во многих случаях синтез может начинаться с имеющихся в продаже аналогов для
получения заданных соединений. В некоторых случаях могут использоваться специальные
способы для создания бициклических структур, как описано на Схемах 1-29.
[00140] Схема 1: Общий способ синтеза бициклических аналогов циклизацией Фриделя-
Крафтса
Р Р Gf^Ga Способ A G^G2
Xor НО
FT FT
[00141] Бициклические кетоны II могут быть приобретены из коммерческих источников или получены хорошо известной циклизацией типа Фриделя-Крафтса (Способ А) карбоновых кислот или галогенидов карбоновых кислот I в присутствии кислоты, такой как серная кислота, полифосфорная кислота (РРА), А1С1з, другие кислоты Льюиса и так далее, при повышенной температуре.
[00142] Схема 2: Альтернативный способ синтеза бициклических аналогов по реакции связывания Соногашира
0=/ wA о
WA/ v
Р Р
Способе GAG2 GAG2
[00143] На Схеме 2 показан альтернативный способ создания бициклических кетонов Н. Галогениды III могут быть обработаны алкинами с использованием общеизвестных условий Соногашира (Способ В), например, Pd(PPh3)2Cl2, Cul в качестве катализаторов, триэтиламина в качестве основания, в соответствующем растворителе, таком как ДМФ, с образованием алкинов IV, которые могут быть затем гидратированы с использованием воды, кислоты, например, ТФК, в соответствующем растворителе, таком как ДХМ (Способ С) для получения кетонов V. При необходимости, для облегчения процесса может быть добавлена соль ртути, такая как HgS04. Функциональные группы WA могут затем связываться с использованием общеизвестных способов, например, амидным связыванием, в случае если один WA содержит карбоновую кислоту, а другой WA содержит амин, с образованием кетонов Н.
[00144] Схема 3: Альтернативный путь синтеза бициклических аналогов
x xi xii
[00145] На Схеме 3 показан альтернативный способ синтеза 5-членных бициклических аналогов xii. Как показано на схеме 3, кетоны vii могут быть обработаны диалкилкарбонатами vi в присутствии соответствующего основания, такого как гидрид натрия, в соответствующем растворителе, например, ТГФ, при повышенной температуре (Способ D). Образованные сложные кетоэфиры viii могут быть затем подвержены конденсации Кнёвенагеля с альдегидом или кетоном, с использованием соответствующего основания, например, пиперидина, и соответствующей кислоты, например, уксусной кислоты (Способ Е). Может использоваться бензол или другой соответствующий растворитель, а реакция может протекать при повышенной температуре с использованием соответствующего способа для азеотропного удаления воды, такого как насадка Дина-Старка. Образованные ос, |3-ненасыщенные сложные кетоэфиры х затем могут циклизоваться с использованием реакции Назарова, с кислотой Льюиса, такой как А1С1з, в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, при повышенной температуре (Способ F), с образованием циклических b-кетоэфиров xi. Затем термически может быть выполнено декарбоксилирование в соответствующем растворителе, например, ДМСО и воде, при повышенной температуре (Способ G) с образованием кетонов xii. [00146] Схема 4: Общий способ синтеза бициклических лактамов
[00147] На схеме 4 показан общий путь синтеза бициклических лактамов. Карбоновые кислоты xiii могут связываться со сложными аминоэфирами xiv при стандартных условиях, например, EDCI, HOBt, в соответствующем растворителе, таком как ДХМ (Способ Н), с образованием амидов XV. Карбоксиэфирная группа может затем гидролизоваться при стандартных условиях,
например, NaOH в смеси ТГФ-воды (Способ I), а кислоты xv могут подвергаться внутримолекулярной циклизации Фриделя-Крафтса, как описано на Схеме 1 (Способ А) с образованием соединений формулы xvi.
[00148] Схема 5: Общий способ синтеза бициклических тиазолов
Способ J
NH,
Способ К
XVII
xvi И
XIX
[00149] На схеме 5 показан общий путь синтеза бициклических тиазолов. 1,3-дикетоны xvii могут быть обработаны галогеном, например, бромом, в соответствующем растворителе, таком как уксусная кислота (Способ J). Образованные галогениды xviii затем обрабатываются тиоамидами или тиомочевиной (P=NH2) в соответствующем растворителе, например, уксусной кислоте, при повышенной температуре (Способ К) с образованием бициклических тиазолов xix. [00150] Схема 6: Альтернативный способ синтеза бициклических тиазолов
Способ J
NH?
Способ К
S^N xxii
[00151] На схеме 6 показан общий путь синтеза бициклических тиазолов xxii. 1,2-дикетоны хх могут быть обработаны галогеном, например, бромом, в соответствующем растворителе, таком как уксусная кислота (Способ J). Образованные галогениды xxi затем обрабатываются тиоамидами или тиомочевиной (P=NH2) в соответствующем растворителе, например, уксусной кислоте, при повышенной температуре (Способ К) с образованием бициклических тиазолов xxii. [00152] На схемах 7-13 описаны специальные способы для дальнейших преобразований структур, приобретенных из коммерческих источников, полученных на основании литературных примеров или по способам, описанным на схемах 1-6.
[00153] Схема 7: Общий способ присоединения ариловой группы к бициклическим кетонам
AR-Li или AR-MgX
Способ L
НО > =
XXIII
[00154] На схеме 7 показан общий путь присоединения органометаллического агента к циклическому кетону И. Кетоны Н могут быть обработаны ариллитиевыми реагентами или
ариловыми реагентами Гриньяра, такими как 4-хлорфенилмагния бромид, в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, при комнатной температуре, или при охлаждении (Способ L), с образованием третичных спиртов xxiii.
[00155] Схема 8: Общий способ элиминирования / дезоксигенирования бензилкарбинолов
Р Р Р
AR-
р2 СпособМ G.1X .G2 Cnoco6N Q/ G2
Л I 1Л \\ i или 1Л -i
^X-WR \y> /VR Способ О R'^-
xxiii xxiv xxv
[00156] На схеме 8 показан общий способ получения насыщенных аналогов из гидроксильных соединений xxiii путем восстановительного удаления гидроксильной функциональной группы. В этом случае, при необходимости, может быть выделено олефиновое промежуточное соединение xxiv. Например, обработка гидроксильного соединения xxiii кислотой, такой как ТФК, серная кислота, ТГОН и так далее (Способ М), дает олефиновое соединение xxiv. Эта реакция обычно выполняется в обычном органическом растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, толуол и так далее; но также может выполняться без какого-либо органического растворителя. Эта реакция обычно протекает при температурах от комнатной до температуры дефлегмации. Олефиновое промежуточное соединение xxiv может быть затем преобразовано в соединение xxv по хорошо известной реакции гидрогенирования, как например, под давлением водорода, Pd/C в качестве катализатора и в соответствующем растворителе, например, этаноле. (Способ N). Также, олефиновое промежуточное соединение xxvi может быть преобразовано в соединение xxv кислотным восстановлением гидрида, с использованием соответствующей кислоты, такой как серная кислота, ТФК, ТГОН, ВЕ3-эфирный комплекс или другие кислоты Льюиса, и гидридного агента, например, Et3SiH, NaBH4, Red-Al и так далее, в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан или толуол, при комнатной температуре или при повышенной температуре (Способ О). Соединение xxv может быть также напрямую получено без выделения олефинового промежуточного соединения xxiv. В этом случае могут использоваться хорошо известные условия гидрогенирования, такие как система H2-Pd/C и соответствующий растворитель, такой как этилацетат, этанол и так далее (Способ N). При необходимости могут быть добавлены кислоты, такие как уксусная кислота, хлороводородная кислота и так далее. Может также использоваться прямая реакция кислотного восстановления гидрида без выделения олефинового промежуточного соединения xxiv, например, с использованием предпочтительных условий с ТГОН в качестве кислоты, и Et3SiH в качестве гидридного агента, в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, при повышенной температуре (Способ О) с образованием соединений формулы xxv.
[00157] Схема 9: Общий способ окисления алкиленов до спиртов и кетонов
[00158] На схеме 9 показан общий способ окисления метиленовой группы в xxvi до кетонов xxviii. В качестве окислителя может использоваться K2Cr207, KMn04, Se02, комбинация ТВНР и NaC103, комбинация сульфата меди и персульфата калия и так далее (Способ Р). Среди них предпочтительной является система сульфата меди-персульфата калия. В этой реакции, при необходимости, в качестве основания может быть добавлено органическое основание, такое как 2,4,6-триметилпиридин. Эта реакция обычно выполняется в растворителе, таком как диоксан, ацетонитрил и вода, или их смесь. Эта реакция обычно протекает при температурах от комнатной до температуры дефлегмации. В некоторых случаях в этой реакции могут получаться только гидроксильные соединения xxvii, или вместе с кетонами xxviii. В этом случае гидроксильные соединения xxvii могут превращаться в заданные кето-соединения xxviii дальнейшим окислением с использованием реагента Десс-Мартина, Мп02, окислительных систем Сверна и так далее (Способ Р'). Второе окисление может быть также выполнено с использованием смеси гидроксильных соединений xxvii и кето-соединений xxviii. [00159] Схема 10: Общий способ получения лактамов из кетонов
Р Р Р р Р
[00160] На схеме 10 показан общий способ образования лактамов ххх из кетонов xxviii через соответствующие оксимы xxix путем хорошо известной перегруппировки Бекмана с расширением кольца. Оксимы xxix-a и xxix-b могут быть получены из соответствующих кетонов И с использованием стандартных условий, например, обработкой гидрохлоридом гидроксиламина и ацетатом натрия в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, ацетонитрил, этанол, ДМФ, диоксан и так далее (Способ R). Обычно в результате реакции получается стереоизомерная смесь оксимов xxix-a и xxix-b, однако в некоторых случаях xxix-a или xxix-b получаются стереоселективно. Реакция перегруппировки Бекмана может быть выполнена с использованием стереоизомерной смеси оксимов xxix-a и xxix-b с образованием региоизомерной смеси лактамов ххх-а и ххх-b. Обычно смесь лактамов ххх-а и ххх-b может быть разделена методом хроматографической очистки. Для этой реакции может использоваться сильная кислота Бренстеда, такая как серная кислота, полифосфорная кислота (РРА), метансульфоновая кислота и так далее. Эта реакция может протекать при температурах от комнатной до 200 °С (Способ S). Альтернативно, реакция Бекмана может быть выполнена в присутствии кислоты Льюиса, такой
как А1С13 и так далее, в соответствующем растворителе при температурах от комнатной до 200 °С. При использовании единственных изомеров оксимов, может образовываться единственный изомер лактама, в зависимости от стереохимии исходного материала.
[00161] Схема 11: Общий способ галогенирования 5-членных гетероароматических соединений
Н X Gf^G2 Способ Т Gf^G2
xxxi хххм
[00162] На схеме 11 показан общий способ галогенирования незамещенных 5-членных
гетероароматических соединений xxxi. Незамещенные гетероароматические соединения xxxi
могут быть обработаны галогенирующим агентом, таким как Br2, NBS и так далее, в
соответствующем растворителе, таком как уксусная кислота, ДХМ или другие (Способ Т), с
образованием соединений формулы xxxii. В качестве галогена, Вг является наиболее
предпочтительным, однако в некоторых случаях может быть выбран также С1 или I.
[00163] Схема 12: Общий способ образования связи С-С или C-N в 5-членных
гетероароматических соединениях
X Способ U Р
A P-SnR"3 или Способ V ^
GJ Р2 ИЛИ ИЛИ СпОСОб W Gv1 Р2
М + Р'ВГ"Ь - М
R'- xxxii xxxiii
[00164] На схеме 12 показан общий способ образования связи С-С или C-N в 5-членных гетероароматических соединениях xxxii. Галогениды xxxii могут быть обработаны станнанами с использованием стандартных условий Стилле, например, Pd(PPh3)4, Cul, LiCl, в соответствующем растворителе, таком как диоксан, при повышенной температуре (Способ U), с образованием соединений xxxiii. Альтернативно, в реакции Сузуки могут использоваться бороновые кислоты или сложные эфиры, например, с использованием Pd катализатора, такого как Pd(dppf)2Cl2, основания, такого как Cs2C03, и соответствующего растворителя, например, диоксана-воды при повышенной температуре (Способ V). Для реакций образования связи C-N с амином, таким как морфолин, могут использоваться условия Бухвальда-Хартвига. В таких случаях могут использоваться Pd катализаторы, такие как Pd(dba)2, с соответствующим лигандом, таким как XantPhos, а также основание, такое как Cs2C03, в соответствующем растворителе, таком как диоксан, при повышенной температуре (Способ W).
[00165] Схема 13: Общий способ образования ;ш мелирован пых пиразолов
GAG2
XXVIII
\ О- Способ X
N-(-R" *
G f G2 AR-()=0
R'*4 R"
xxxiv
[00166] На схеме 13 показан общий способ образования аннелированных азолов xxxv из соответствующих кетонов xxviii. Кетоны xxviii могут быть преобразованы в соответствующие кето-енамины xxxiv с использованием соответствующих условий, таких как диметилформамид-диметилацеталь, как неразбавленный, так и с совместным растворителем, таким как толуол, при повышенной температуре (Способ X). Кето-енамины xxxiv могут затем быть обработаны гидразином в соответствующем растворителе, таком как АсОН, при повышенной температуре (Способ Y), с образованием аннелированных пиразолов xxxv.
[00167] Схема 14: Общий способ расширения кольца с образованием лактамов
Способ Z
xxxviii
[00168] На схеме 14 показан общий способ расширения кольца сложных кетоэфиров xxxvi с образованием лактамов xxxvii. Сложные кетоэфиры xxxvi обрабатываются соответствующим источником азида, таким как NaN3, в кислотных условиях, таких как серная кислота, в соответствующем растворителе, например, бензоле, толуоле или хлороформе, с образованием лактамов xxxvii (Способ Z). Соединения формулы xxxvii могут затем быть преобразованы в xxxviii с использованием хорошо известных способов синтеза, включая способы, описанные в настоящем документе.
[00169] Схема 15: Общий способ бензилового алкилирования с последующей циклизацией
1. Основание
2. ^
w? w
Способ AA
Jr~i )
XXXVIII
[00170] На схеме 15 показан общий способ бензилового алкилирования с последующей циклизацией с образованием бициклических кольцевых систем. Субстрат xxxix, где AR является ариловой группой, может быть депротонирован соответствующим основанием, таким как KOtBu, KHMDS, LiHMDS и NaHMDS, в соответствующем растворителе, например, ТГФ, ДМФ или в комбинации растворителей. Депротонирование может быть осуществлено в диапазоне температур, предпочтительно, от -78 °С до комнатной температуры. Образованный бензиновый ион может быть затем обработан электрофилом с соответствующей группой, с последующей циклизацией со сложноэфирной группой соединения xxxix (Способ АА). Эта последовательность может осуществляться однореакторным способом или выполняться отдельными этапами. Примеры электрофилов включают, но не ограничиваясь этим, защищенные галогениды аминоалкиленов, защищенные галогениды гидроксиалкиленов, замещенные 1,2,3-оксатиазолидин-2,2-диоксиды. Общие условия реакции могут отличаться в зависимости от выбора субстрата и электрофила, включая температуру, растворители, стехиометрию реагентов и концентрацию субстрата. Циклизация для замыкания бициклического кольца (xl) обычно осуществляется после удаления защитной группы. Для этого процесса может потребоваться повышенная температура и добавки, в зависимости от природы реагирующей функциональности. Соединения формулы xl могут затем быть преобразованы в xxxviii с использованием хорошо известных способов синтеза, включая способы, описанные в настоящем документе.
[00171] Схема 16: Специфический способ бензилового алкилирования с последующей циклизацией с образованием 6-членных лактамов
xii
[00172] На схеме 16 показан специфический способ бензилового алкилирования с последующей циклизацией с образованием 6-членных бициклических лактамовых колец. Субстрат xxxix, где AR является ариловой группой, может быть депротонирован соответствующим основанием, таким как KOtBu, KHMDS, LiHMDS, LDA, NaH, в соответствующем растворителе, например, ТГФ, ДМФ или в комбинации растворителей. Предпочтительно, в качестве основания используется трет-бутоксид калия, а реакция выполняется в смеси ТГФ и ДМФ при -20 °С, с добавлением или без добавления координирующей соли, такой как хлорид лития или йодид тетрабутиламмония. Образованный бензиновый ион может быть затем обработан защищенным, необязательно замещенным галогенидом аминометилена, например, фталимидом, защищенным 1-бромметиламином, для получения соединений формулы xii (Способ АА). Температура реакции, стехиометрия реагентов и концентрация субстрата могут варьироваться в зависимости от
комбинации участников реакции. Предпочтительно, анион образуется с 3 эквивалентами трет-бутоксида калия в соотношении ТГФ:ДМФ 2:3 при -20 °С и при концентрации 0,03 М. Раствор электрофила в ТГФ добавляется при 0 °С, а реакционная смесь затем оставляется нагреваться до комнатной температуры перед выделением продукта. Защитная группа может быть затем удалена с использованием общеизвестных способов. Например, фталимид может быть удален с использованием гидразина в соответствующем растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре или при повышенной температуре (Способ АВ). Последующая циклизация (Способ AD) может протекать самопроизвольно или при повышенной температуре с образованием соединений формулы xlii.
[00173] Схема 17: Специфический способ бензилового алкилирования с последующей
циклизацией с образованием 7-членных лактамов
[00174]
N \
xliv
xxxix
[00175] На схеме 17 показан специфический способ бензилового алкилирования с последующей циклизацией с образованием 7-членных бициклических лактамовых колец. Субстрат xxxix, где AR является ариловой группой, может быть депротонирован соответствующим основанием, таким как KOtBu, KHMDS, LiHMDS, LDA, NaH, (другие), в соответствующем растворителе, например, ТГФ, ДМФ или в комбинации растворителей. Образованный бензиновый ион может быть затем обработан защищенным, необязательно замещенным этиламином с соответствующей уходящей группой в 2-положении, таким как замещенный N-Boc-1,2,3-оксатиазолидин-2,2-диоксид, с получением соединений формулы xliii (Способ АА). Температура реакции, стехиометрия реагентов и концентрация субстрата могут варьироваться в зависимости от комбинации участников реакции. Примеры предпочтительных условий включают KOtBu (1,2 экв.), 3,5 экв. электрофила, температуру от 0 °С до комнатной температуры, в ДМФ, или NaHMDS (1,2 экв.), 2,0 экв. электрофила, температуру от -78 °С до 0 °С в ДМФ/ТГФ (4:1). Защитная группа может быть затем удалена с использованием общеизвестных способов. Например, Вое может быть удален с использованием кислоты, такой как ТФК, в соответствующем растворителе, таком как ДХМ, при комнатной температуре или при повышенной температуре, с образованием соединений формулы xliii (Способ АС). Последующая циклизация осуществляется с использованием соответствующего основания, например, КОМе, в соответствующем растворителе, таком как
МеОН, предпочтительно, при повышенной температуре, с образованием соединений формулы xliv (Способ AD).
[00176] Схема 18: Общий способ бензилового алкилирования с последующей циклизацией с образованием 6- и 7-членных лактонов
[00177] На схеме 18 показан общий способ бензилового алкилирования с последующей циклизацией с образованием 6- или 7-членных бициклических лактоновых колец. Субстрат xxxix, где AR является ариловой группой, может быть депротонирован соответствующим основанием, таким как KOtBu, KHMDS, LiHMDS, NaHMDS, в соответствующем растворителе, например, ТГФ, ДМФ или в комбинации растворителей. Предпочтительно, в качестве основания используется KOtBu, а реакция выполняется в ТГФ и ДМФ при -20 - 0 °С. Образованный бензиновый ион может быть затем обработан защищенным, необязательно замещенным галометанолом, таким как SEMC1, 2-гало-этанолом или 3-гало-пропанолом, таким как TBS-защищенный 2-бромэтанол, с образованием соединений формулы xlv (Способ АА). Температура реакции, стехиометрия реагентов и концентрация субстрата могут варьироваться в зависимости от комбинации участников реакции. Предпочтительно, используется 4 эквивалента электрофила и 1,1 эквивалента KOtBu при концентрации субстрата 0,1 М. Защитная группа может быть затем удалена с использованием общеизвестных способов. Например, TBS может быть удален с использованием кислоты, такой как НС1, в соответствующем растворителе, таком как диоксан, при комнатной температуре или при повышенной температуре, с образованием в результате последующей циклизации соединений формулы xlvi (Способ АЕ).
[00178] Схема 19: Общий способ присоединения к алкенам на металлическом катализаторе с последующей циклизацией
xlvii xlviii xxxviii
[00179] На схеме 19 показан общий способ получения бициклических систем xxxviii. Алкены xlvii, которые могут быть получены общеизвестными преобразованиями, такими как связывание Хека алкена с арилгалогенидом, или конденсация Кнёвенагеля арилкарбальдегида, могут быть
подвержены реакциям присоединения с образованием соединений xlviii. Реакции присоединения включают, но не ограничиваясь этим, присоединение Михаэля (Huy, P. Org. Lett. 2011,13, 216219) нуклеофила к алкену xlvii (Способ AF) (R", WR или оба они являются электроноакцепторными группами); присоединение к алкену на металлическом катализаторе, такое как присоединение органометаллических частиц, таких как арилбороновые кислоты или сложные эфиры, на катализаторе Rh(I) (Способ AG) (Hayashi, Т. et al, Org. Lett. 2008, 10, 589); радикальное присоединение, например, на Rh катализаторе (Способ АН) (Padwa, A. and Wang, Q. /. Org. Chem. 2006, 71, 7391-7402). Соединения xlviii затем циклизуются за счет связывания WR и WR' с использованием общеизвестных способов с образованием соединений формулы xxxviii. [00180] Схема 20: Общий способ присоединения к алкенам на металлическом катализаторе с последующей циклизацией
N I xl
[00181] На схеме 20 показан общий способ получения бициклических систем xl. Алкен il, который может быть получен общеизвестными преобразованиями, такими как связывание Хека алкена с арилгалогенидом, или конденсация Кнёвенагеля арилкарбальдегида, могут быть подвержены реакциям присоединения с образованием соединений 1. Реакции присоединения включают, но не ограничиваясь этим, присоединение Михаэля (Способ AF) (Huy, P. Org. Lett. 2011,13, 216-219) нуклеофила к алкену il (R", WR, или оба они являются электроноакцепторными группами); присоединение к алкенам на металлическом катализаторе, такое как присоединение органометаллических частиц, таких как арилбороновые кислоты или сложные эфиры, на катализаторе Rh(I) (Способ AG) (Hayashi, Т. et al, Org. Lett. 2008, 10, 589); радикальное присоединение, например, на Rh катализаторе (Способ АН) (Padwa, A. and Wang, Q. /. Org. Chem. 2006, 71, 7391-7402). Соединения 1 затем циклизуются за счет связывания WR и сложноэфирной группы или группы карбоновой кислоты с использованием общеизвестных способов, некоторые из которых описаны в настоящем документе, с образованием соединений формулы xl. [00182] Схема 21: Специфический способ присоединения к алкенам на металлическом катализаторе с последующей циклизацией с образованием 6-членных лактамов
[00183] На схеме 21 показан общий способ получения 6-членных бициклических лактамов xlii. Алкены И, которые могут быть получены общеизвестными преобразованиями, такими как реакция Генри с арилкарбаксальдегидом и нитроалканом с последующим дегидрированием, могут использоваться в качестве исходных материалов для получения бициклических лактамов xlii. Присоединение нуклеофилов, таких как галогениды арилмагния, к алкенам И в стандартных условиях присоединения Михаэля (Способ AF) дает соединения Hi. Эта реакция может быть выполнена так, как описано в публикации Huy, P. Org. Lett. 2011,13, 216-219. Альтернативно, может использоваться присоединение на металлическом катализаторе, например, присоединение органометаллических реагентов, таких как бороновые кислоты или сложные эфиры, на катализаторе Rh(I) (Способ AG). Реакция может осуществляться с использованием соответствующего катализатора Rh(I), такого как [RhCl(CH2CH2)2]2H (3,5-диокса-4-фосфациклогепта[2,1-а:3,4-а']динафталин-4-ил)диметиламин, в соответствующем растворителе, например, диоксане, при повышенной температуре, с образованием соединений формулы Hi. Эта реакция может также протекать в радикальных условиях, например, описанных в публикации Padwa, A. and Wang, Q. /. Org. Chem. 2006, 71, 7391-7402 (Способ АН). Нитрогруппа в соединениях Hi может затем восстанавливаться до аминогруппы с использованием стандартных условий, таких как Zn/AcOH, каталитическое гидрогенирование и так далее (Способ AI). Образованные амины могут взаимодействовать со сложноэфирными группами самопроизвольно или при повышенной температуре с образованием лактамов формулы xlii (Способ AD). При образовании аминокислот, их циклизация может быть достигнута с использованием стандартных условий связывания, таких как EDCI/HOBt в соответствующем растворителе, например, ДХМ (Способ AJ).
ММ MV '
xMv
[00184] Схема 22: Специфический способ присоединения к алкенам на металлическом катализаторе с последующей циклизацией с образованием 7-членных лактамов
[00185] На схеме 22 показан общий способ получения 6-членных бициклических лактамов хх. Алкены liii, которые могут быть получены общеизвестными преобразованиями, такими как связывание Хека нитроалкена с арилгалогенидом, или конденсация Кнёвенагеля арилкарбальдегида, могут использоваться в качестве исходных материалов для получения бициклических лактамов xliv. Присоединение нуклеофилов, таких как галогениды арилмагния, к алкенам liii в стандартных условиях присоединения Михаэля (Способ AF) дает соединения liv. Альтернативно, может использоваться присоединение на металлическом катализаторе, такое как присоединение органометаллических реагентов, таких как бороновые кислоты или сложные эфиры, на катализаторе Rh(I) (Способ AG). Реакция может осуществляться с использованием соответствующего катализатора Rh(I), такого как [RhCl(CH2CH2)2]2, и (lR,4R)-2,5-дифенилбицикло[2.2.2]окта-2,5-диена, в соответствующем растворителе, например, диоксане/воде, при повышенной температуре, с образованием соединений формулы liv. Эта реакция может также протекать в радикальных условиях (Способ АН). Цианогруппа в соединениях liv может затем восстанавливаться до аминогруппы с использованием стандартных условий, таких как NaBH4, каталитическое гидрогенирование и так далее (Способ АК). Образованные амины могут взаимодействовать со сложноэфирными группами самопроизвольно или при повышенной температуре с образованием лактамов формулы xliv (Способ AD). При образовании аминокислот, их циклизация может быть достигнута с использованием стандартных условий связывания, таких как EDCI/HOBt в соответствующем растворителе, например, ДХМ (Способ AJ). [00186]
[00187] Схема 23: Общий способ присоединения к циклическим алкенам на металлическом катализаторе
Iv Ivi
[00188] На схеме 23 показан альтернативный способ получения бициклических аналогов lvi. Циклические енамины lv, которые могут быть получены из соответствующих ациклических соединений таким же образом, как описано на схемах 19-22, могут быть затем преобразованы в соединения lvi с использованием способов, аналогичных способам, описанным на схемах 19-22. [00189] Схема 24: Общий способ бензилового алкилирования с последующей циклизацией
[00190] На схеме 24 показан общий способ получения бициклических аналогов xl. Галогениды lvii, которые могут быть получены галогенированием соответствующих спиртов с использованием общеизвестных способов, таких как РВг3 в ДХМ, могут быть обработаны нуклеофилами с образованием соединений формулы lviii. Условия могут включать обработку основанием, таким как NaH, в соответствующем растворителе, например, ДМСО, как описано в публикации Kogan, N. A. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1980,1, 59-62 (Способ AL). Образованные ациклические соединения lviii могут быть затем циклизованы связыванием EWG со сложноэфирной группой или группой карбоновой кислоты с использованием общеизвестных условий.
[00191] Схема 25: Специфический способ бензилового алкилирования с последующей циклизацией с образованием 6-членных лактамов
[00192] На схеме 25 показан общий способ получения бициклических 6-членных лактамов xlii. Галогениды Их, которые могут быть получены галогенированием соответствующих спиртов с использованием общеизвестных способов, таких как РВг3 в ДХМ, могут быть замещены необязательно замещенными сложными эфирами нитроуксусной кислоты с образованием соединений формулы 1х. Условия могут включать обработку основанием, таким как NaH, в соответствующем растворителе, например, ДМСО, как описано в публикации Kogan, N. А. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1980,1, 59-62 (Способ AL). Образованные сложные нитроэфиры могут быть восстановлены до сложных аминоэфиров с использованием общеизвестных способов, таких как Zn/AcOH или каталитическое гидрогенирование (Способ AI) с последующей циклизацией с образованием лактамов формулы xlii (Способ AD). [00193] Схема 26: Общий способ циклизации с образованием 6-членных лактамов
[00194] На схеме 26 показан общий способ циклизации N-алкилиденкарбоксамидов до лактамов. Амиды lxi обрабатываются альдегидами в соответствующих условиях, таких как нагревание в толуоле в присутствии молекулярных сит, с образованием N-
алкилиденкарбоксамидов lxii (Способ AM) или поэтапно с использованием условий, описанных в ссылке: Prashant Singh et al, E-Journal of Chemistry, 2009, 6(1), 99-105. Соединения lxii могут быть затем преобразованы в лактамы xlii с использованием обработки соответствующим основанием, например, KOtBu в ТГФ (Способ AN) (ссылки на внутримолекулярное присоединение ацильного основания Шиффа: Dziedzic, Pawel et al, Chemistry-A European Journal (2009), 15, (16), 4044-4048; Dobrev, A. et al, Liebigs Annalen der Chemie, (8), 863-5, 1992; Kaiser, A. and Wiegrebe, W., Monatshefte fuer Chemie, 127(4), 397-415; 1996)
[00195] Схема 27: Общий способ конденсации кетонов с галомалонатными сложными эфирами с образованием 6-членных лактонов с последующим преобразованием в 6-членные лактамы
[00196] На схеме 27 описан общий способ синтеза лактонов и лактамов. Кетокислоты lxiii могут быть обработаны галомалонатными сложными эфирами в основных условиях, например, с использованием К2С03, в соответствующем растворителе, таком как ДМФ, с последующим кислотным выделением продукта, например, с использованием НС1 в АсОН, с получением лактонов lxiv (Способ АО, способ аналогичен способу, описанному в публикации Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2057). Последующая обработка соответствующим источником амина, таким как амины или аммиак, при повышенных температурах (Способ АР) может приводить к лактамам lxv. [00197] Схема 28: Общий способ окислительного циклоприсоединения на металлическом катализаторе с образованием 6-членных лактамов
AR-^= R' ARAR R,
SG^ ^ Способ AR p^Go V Способ AS HY"4/~4
о 2 о 2 о
Ixvi lxvii xlii
[00198] На схеме 28 описан общий способ получения 6-членных лактамов xlii. Л^-замещенные амиды lxvi взаимодействуют с алкинами с использованием соответствующего металлического катализатора, такого как Rh(CpC12), окислителя, например, Си(ОАс)2, в соответствующем растворителе, например, амиловом спирте (Способ AR, способ аналогичен способу, описанному в публикации J.Am.Chem.Soc 2010, 132, 10565). Если Л^-заместитель является защитной группой, такой как N-бензил, его можно затем удалить с использованием стандартных условий, таких как каталитическое гидрогенирование с использованием Pd/C с одновременным насыщением лактамового кольца (Способ AS) с образованием соединений формулы xlii. [00199] Схема 29: Общий способ связывания винилстаннанов на металлическом катализаторе с образованием 7-членных лактамов
Способ AT РЛЗ^Г0Р"
\ AR. /-NHPG Ixx 0
NHPG
lxviii R'3Sn H Способ AU
Ixix
[00200] На схеме 29 описан общий способ получения 7-членных лактамов xliv. Алкины lxviii обрабатываются соответствующими реагентами станнилирования, такими как Bu3SnH, в присутствии соответствующего катализатора, например, Pd(PPh3)2Cl2. Реакция может осуществляться в ДМФ, диоксане, ТГФ или другом соответствующем растворителе, при комнатной температуре или при повышенной температуре, с образованием винилстаннанов lxix (Способ AT). Винилстаннаны lxix могут связываться с галогенидами 1хх в стандартных условиях Стилле, например, Pd(PPh3)4, Cul, LiCl, в соответствующем растворителе, таком как диоксан, при повышенной температуре (Способ U), с образованием соединений lxxi. Алкены lxxi могут быть преобразованы в насыщенные соединения формулы lxxii с использованием гидрогенирования, например, Н2, Pd/C в соответствующем растворителе, таком как этанол, при нормальном или высоком давлении газообразного водорода (Способ AS). Необязательно, для ускорения реакции может добавляться кислотная добавка, такая как уксусная кислота. С соединений lxxii затем
снимается защита с использованием стандартных способов, таких как ТФК/ДХМ для группы Вое (Способ АС), а затем циклизуются с образованием амидов формулы xliv (Способ AD).
[00201] ПРИМЕРЫ
[00202] В Таблице 1 ниже изображены некоторые соединения, представленные соединениями общей формулы I-A, I B, 1С, П-А, П-В, Ш-А, Ш-В, VI-A, VI-B, VII-A, VII-B, VIII-A и VIII-B, а
также их подмножествами.
198
207
208
[00203] Определения
АсОН
уксусная кислота
ACN
ацетонитрил
АТФ
аденозин трифосфат
широкий
ВСА бицинхониновая кислота BSA альбумин бычьей сыворотки ВОС трет-бутоксикарбонил BuLi бутиллитий
т-СРВА м-хлорпероксибензойная кислота
d дублет
dd дублет дублетов
ДХЭ дихлорэтан
ДХМ дихлорметан
DDQ 2,3-Дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон ДИПЭА диизопропилэтиламин ДМАП Л^-диметиламинопиридин DME 1,2-Диметоксиэтан
DMEM среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко ДМФ 1Ч,1Ч-диметилформамид
ДМФ-ДМА 1Ч,1Ч-диметилформамид диметилацеталь
ДМСО диметилсульфоксид
DPPA дифенилфосфорил азид
DTT дитиотреитол
dppf дифенилфосфиноферроцен
EDCI 1Ч-(3-диметиламинопропил)-1Ч' -этилкарбодиимид
гидрохлорид ЭДТК этилендиаминтетрауксусная кислота EtOAc этилацетат EtOH этанол FA муравьиная кислота FBS эмбриональная бычья сыворотка / константа связывания ч часы Гц: герцы
HATU М,М,М\№-тетраметил-о-(7-азабензотриазол-1-ил)урония
гексафторфосфат HBTU о-бензотриазол-1-ил-М,М,1Ч',1Ч'-тетраметилурония
гексафторфосфат HEPES М-(2-Гвдроксиэтил)пиперазин-№-(2-этансульфоновая
кислота)
НОВТ 1-гидроксибензотриазол гидрат
HRMS масс-спектр высокого разрешения
LAH лития-алюминия гидрид
ЖХМСжидкостная хромато-масс-спектроскопия
LDA лития диизопропиламид
LiHMDS Лития бис(триметилсилил)амид
m мультиплет
rn/z отношение массы к заряду
Me метил
МеОН метанол
мин. минуты
MS масс-спектр
МТТ метилтиазолтетразолий
МВИ микроволновое излучение
NBS N-бромсукцинимид
PBS фосфатно-солевой буферный раствор
РКА сАМР-зависимая протеинкиназа
РРА полифосфорная кислота
кт комнатная температура
s синглет
t триплет
TEA триэтиламин
ТФК трифторуксусная кислота
ТФКА трифторуксусный ангидрид
ТГФ тетрагидрофуран
ТМВ З,3',5,5'-Тетраметилбензидин
TMEDA Тетраметилэтилендиамин
q квартет
WST (4-[3-(4-йодфенил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-5-тетразолио]-1,3-бензол дисульфонат, натриевая соль)
[00204] Использовались следующие аналитические методы:
[00205] Спектр ЖХМС записывался на колонке Phenominex Luna 5 мкм С18 50 X 4,6 мм на Hewlett-Packard НР1100 с использованием следующих градиентов:
- Способ с муравьиной кислотой (FA): Ацетонитрил, содержащий от 0 до 100 процентов 0,1% муравьиной кислоты в воде (2,5 мл/мин. за 3 минуты времени записи хроматограммы).
- Способ с ацетатом аммония (АА): Ацетонитрил, содержащий от 0 до 100 процентов 10 мМ ацетата аммония в воде (2,5 мл/мин. за 3 минуты времени записи хроматограммы).
[00206] Хиральные изомеры разделялись с использованием хиральной ВЭЖХ на колонке Chiralpak 1С 250x25 мм, 5 микрон, с использованием гексана/этанола/диэтиламина или гексана/изопропилового спирта/этанола/диэтиламина в качестве подвижной фазы. Абсолютные конфигурации разделенных изомеров были неизвестны, структуры обозначены произвольно. [00207] ЯМР спектр показано по протонному ЯМР, с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта, и использованием 300 МГц спектрометра Bruker Avance, оснащенного 5 мм датчиком QNP, и 400 МГц спектрометра Bruker Avance II, оснащенного 5 мм датчиком QNP для измерений; значения 5 выражены в миллионных долях (м.д.).
[00208] Пример 1: Синтез 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-
бензотиофен-7(4Н)-она (Соединение 13)
[00209] Этап 1: 2-бром-6,7-дигидро-1-бензотиофен-4(5Н)-он
[00210] В 500 мл круглодонную колбу поместили 6,7-дигидро-4-бензо[Ь]тиофенон (8,3 г, 54 ммоль), а затем растворили в уксусной кислоте (30 мл). К этой смеси добавили воду (30 мл) и перемешивали раствор в течение 30 минут при комнатной температуре. К этой смеси по каплям добавили свежеприготовленный раствор брома (9,4 г, 59 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) за 10 минут. После добавления Вг2, смесь перемешивали в течение 1,5 часов при той же температуре. Смесь концентрировали под пониженным давлением, а остаток разбавили эфиром (150 мл) и промыли 1 н. водным NaOH (100 мл). Водную фазу экстрагировали эфиром (100 мл), а объединенную органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором (100 мл), высушили над безводным MgS04, а затем обесцветили активированным углем.
Нерастворимые материалы удалили фильтрацией через слой Целита, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток суспендировали в 50 мл МеОН, а затем перемешивали в течение 15 минут, чтобы промыть его. Осадок собрали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (5,65 г, 45%) в желтоватого кристаллического вещества. Из маточного раствора получили вторую партию указанного в заголовке соединения (6,66 г; 53%). ЖХМС: (FA) ES+ 231, 233. *Н ЯМР (300 МГц, dj-хлороформ) 5:7.35 (s, Ш), 2.95 (t, 2Н), 2.52-2.56 (m, 2Н), 2.17-2.25 (т, 2Н).
[00211] Этап 2: 2-пиридин-4-ил-6,7-дигидро-1-бензотиофен-4(5Н)-он
[00212] В 250 мл круголодонную колбу поместили 2-бром-6,7-дигидро-1-бензотиофен-4(5Н)-он (3,69 г, 16,0 ммоль), пиридин-4-бороновую кислоту (3,0 г, 24,5 ммоль), а затем суспендировали в 1,4-диоксане (50 мл). К этой смеси добавили карбонат цезия (18,7 г, 57,3 ммоль), [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном (1:1) (910 мг, 1,1 ммоль) и воду (50 мл). Смесь дефлегмировали в течение 16 часов при энергичном перемешивании. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем разбавили EtOAc (100 мл), промыли водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Нерастворимые материалы удалили фильтрацией через слой Целита. Объединенную водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенную органическую фазу высушили над безводным MgS04, а нерастворимые материалы удалили фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили хроматографией через упакованную силикагелевую колонку (120 г), элюируя от 50% до 100% EtOAc в гексане. Концентрированием соответствующих фракций получили бесцветное кристаллическое вещество, которое суспендировали в эфире (50 мл), а затем перемешивали в течение 15 минут, а затем обработали ультразвуком. Оставшиеся кристаллические материалы собрали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (2,6 г; 71%). Из маточного раствора получили вторую партию указанного в заголовке соединения (760 мг; 21%). ЖХМС: (FA) ES+ 230. *Н ЯМР (300 МГц, dg-ДМСО) 5: 8.57 (dd, 2Н), 7.95 (s, Ш), 7.67 (dd, 2Н), 3.08 (2Н, t), 2.50-2.54 (m, 2Н), 2.10-2.19 (m, 2Н). [00213] Этап 3: 4-[4-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]пиридин
[00214] В 250 мл круголодонную колбу поместили 2-пиридин-4-ил-6,7-дигидро-1-бензотиофен-4(5Н)-он (1400 мг, 6,1 ммоль), а затем растворили в тетрагидрофуране (50 мл). К этой смеси добавили 1 М раствор 4-хлорфенилмагния бромида в эфире (10 мл, 10 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1,5 часов при комнатной температуре. К этой смеси добавили 5% водный раствор NH4C1 (100 мл) и EtOAc (100 мл). Полученную двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 15 минут, а затем отбросили водную фазу. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором (50 мл), а затем высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией через упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюируя от 20% до 80% EtOAc в гексане, для получения 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-4-ола (2,9 г) в виде бесцветной пены.
[00215] В 250 мл круглодонную колбу поместили 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-4-ол, полученный выше, а затем растворили в 1,2-дихлорэтане (30 мл, 400 ммоль). К этой перемешанной смеси добавили триэтилсилан (3,5 мл, 22 ммоль) и перемешивали смесь в течение 15 минут при комнатной температуре. К этой смеси добавили трифторуксусную кислоту (10 мл, 100 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали под пониженным давлением, а затем остаток разбавили СН2С1г (100 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHC03 (150 мл). Водную фазу экстрагировали СН2С1г (50 мл). Объединенную органическую фазу высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением.
[00216] Полученное коричневое сиропообразное вещество растворили в 10 мл МеОН, а затем разбавили эфиром (100 мл). К этому раствору медленно добавили 2 н. раствор НС1 в эфире (5 мл) при энергичном перемешивании. Образовался желтоватый осадок. Смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, а затем добавили эфир (200 мл). Полученную суспензию перемешивали еще 30 минут. Полученный осадок собрали фильтрацией, а затем промыли эфиром для получения 4-[4-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]пиридина гидрохлорида (2,1 г, 95%) в виде желтоватого грязновато-белого кристаллического вещества.
[00217] В 250 мл круглодонную колбу поместили 4-[4-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]пиридина гидрохлорид (2,1 г, 5,8 ммоль), а затем суспендировали в 1 М растворе гидроксид а натрия в воде (50 мл, 50 ммоль). К этой смеси добавили этилацетат (50 мл) и энергично перемешивали смесь в течение 30 минут при комнатной температуре. Водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл х 2), а объединенную органическую фазу высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (1,85 г; 98%) в виде коричневого сиропообразного вещества, которое самопроизвольно затвердело при стоянии при комнатной температуре в течение 3 часов. *Н ЯМР (300 МГц, dj-хлороформ) 5: 8.51 (d, 2Н), 7.26-
7.35 (m, 4H), 7.09 (d, 2H), 6.91 (s, Ш), 3.98 (t, Ш), 2.90 (t, 2H), 1.71-2.21 (m, 6H).
[00218] Этап 4: 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-он
(Соединение 13)
[00219] В 100 мл круглодонную колбу поместили 4-[4-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]пиридин (821 мг, 2,52 ммоль), а затем растворили в ацетонитриле (10 мл) и 1,4-диоксане (10 мл). Затем добавили у-коллидин (1,5 мл, 11 ммоль). К этой смеси добавили свежеприготовленную суспензию персульфата калия (2,96 г, 10,9 ммоль) и пентагидрата сульфата меди (II) (278 мг, 1,11 ммоль) в воде (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 6 часов при 80 °С. После того, как перемешивание продолжали еще 1,5 часа при той же температуре, не наблюдалось увеличения образования продукта. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем разбавили водой (50 мл), а затем экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенную органическую фазу промыли свежеприготовленным 10% водным раствором NaHS03 (50 мл), насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией через упакованную силикагелевую колонку (24 г), элюируя от 30% до 100% EtOAc в гексане, для получения указанного в заголовке соединения (568 мг; 66,3%) в виде бесцветного кристаллического вещества.
[00220] Этап 5: Энантиомерное разделение на соединения 4 и 22.
[00221] Рацемический 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-он (Соединение 13) разделили на энантиомеры на колонке Chiralpak 1С 20x250, используя смесь гексана - EtOH - TEA, 85/15/0,1 (скорость потока: 20 мл/мин). Более быстро двигающийся энантиомер (27,9 мин.) произвольно обозначили как (S), тогда как более медленно двигающийся энантиомер (31,0 мин.) произвольно обозначили как (R).
[00222] Абсолютная конфигурация разделенных изомеров была неизвестна, структуры обозначены произвольно.
[00223] ЖХМС: (FA) ES+, 340, 342. *Н ЯМР (400МГц, dj-хлороформ) 5: 8.63 (dd, 2Н), 7.43 (dd, 2Н), 7.35 (d, 2Н), 7.15 (d, 2Н), 6.99 (s, Ш), 4.20 (dd, Ш), 2.64-2.80 (m, 2Н), 2.45-2.52 (т, Ш), 2.24-2.34 (т, Ш).
[00224] Пример 2: Синтез 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-она (Соединение 8)
[00225] В 100 мл круголодонную колбу поместили 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-он (325 мг, 0,956 ммоль), а затем растворили в тетрагидрофуране (3 мл) и этаноле (3 мл). К этому раствору добавили ацетат натрия (402 мг, 4,90 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (333,6 мг, 4,801 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 16 часов при 50 °С. Смесь концентрировали под пониженным давлением, а остаток суспендировали в воде (50 мл), экстрагировали СН2С12-ТГФ (1:1, 50 мл х 2). Объединенную органическую фазу высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток был стереоизомерной смесью (E/Z) 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-он оксима (260 мг; 77%), и его использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС: (FA) ES+ 355, 357
[00226] В 100 мл круглодонную колбу поместили стереоизомерную смесь 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-он оксима, полученную выше, а затем добавили полифосфорную кислоту (11 г, 46 ммоль) и перемешивали смесь в течение 6 часов при 130 °С. В течение этого времени смесь периодически перемешивали вручную. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем добавили дробленый лед (около 20 мл), пока реакционная смесь была горячей. Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Получили темно-коричневую суспензию, которую подщелочили добавлением 5 н. раствора NaOH (30 мл, рН около 12). Смесь экстрагировали смесью 1:1 СН2С12 и ТГФ (30 мл х 3). Объединенную органическую фазу высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (230 мг; 68%) в виде желтоватого грязновато-белого порошка, который был единственным изомером.
[00227] ЭНАНТИОМЕРНОЕ РАЗДЕЛЕНИЕ НА СОЕДИНЕНИЯ 21 И 25.
[00228] Рацемический 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-он (Соединение 8) разделили на энантиомеры на колонке Chiralpak AS 20x250 (10 микрон), используя смесь гексана - EtOH - DEA, 80/20/0,1 (скорость потока: 20 мл/мин). [00229] Более быстро двигающийся энантиомер повторно очистили на колонке Chiralpak AS 20x250 (10 микрон), используя смесь гексана - EtOH - DEA, 85/15/0,1 (скорость потока: 20 мл/мин).
[00230] Более быстро двигающийся энантиомер (16,1 мин.) произвольно обозначили как (S), а более медленно двигающийся энантиомер (29,6 мин.) произвольно обозначили как (R). [00231] Абсолютные конфигурации разделенных изомеров были неизвестны, структуры обозначены произвольно.
[00232] ЖХМС: (FA) ES+ 355, 357, *Н ЯМР (400 МГц, ^-ДМСО) 5 ррт 8.54 (dd, 2Н), 8.34 (br t, Ш), 7.58 (dd, 2Н), 7.37 (d, 2Н), 7.25 (s, Ш), 7.17 (d, 2Н), 4.53 (dd, Ш), 3.15-3.22 (т, 2Н), 2.25- 2.35 (т, Ш), 2.02-2.07 (т, Ш).
[00235] В 100 мл круголодонную колбу поместили 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-он (60 мг, 0,2ммоль), а затем суспендировали в 1,1-диметокси-1Ч,1Ч-диметилметанамине (3 мл, 20 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 часов при 120 °С. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворили в уксусной кислоте (5 мл, 90 ммоль), а затем добавили гидразингидрат (100 мкл, 2 ммоль), и перемешивали смесь в течение 16 часов при 50 °С. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавили в EtOAc (50 мл), а затем промыли насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией через упакованную силикагелевую колонку (24 г), элюируя от 50% до 100% EtOAc в гексане, для получения заданного соединения в виде твердого желтого вещества (72 мг), которое включало некоторое количество примесей, и выполнили дополнительную очистку при помощи препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения (30 мг, 50%) в виде твердого желтого вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 364, 366; Ш ЯМР (400 МГц, ^-ДМСО) 5 ррт 12.74 (br s, Ш), 8.50-8.52 (т, 2Н), 7.58-7.59 (т, 2Н), 7.55 (s, Ш), 7.40 (d, 2Н), 7.25 (d, 2Н), 7.18 (s, Ш), 4.40 (t, Ш), 3.13-3.19 (т, Ш), 2.93 (dd, Ш).
[00236] Пример 4: Синтез (7/)-4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-
бензотиофен-7(4Н)-он оксима (Соединение 18) (основной изомер) и (7Е)-4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-он оксима (Соединение 30) (неосновной изомер)
NH2OH HCI NaOAc
ТГФ / EtOH 50 °C
[00237] В 20 мл пробирку поместили 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-он (82 мг, 0,24 ммоль), а затем растворили в этаноле (2 мл) и ТГФ (1 мл). К этой смеси добавили гидроксиламина гидрохлорид (51,5 мг, 0,741 ммоль) и ацетат натрия (66 мг, 0,80 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов при 50 °С. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем разбавили EtOAc (50 мл), промыли насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл).
Объединенную органическую фазу высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Оставшееся грязновато-белое кристаллическое вещество было смесью примерно 8:1 стереоизомеров E/Z. Эту смесь очистили препаративной ВЭЖХ (муравьиная кислота). Стереохимию этих разделенных изомеров не определяли.
[00238] Более быстро элюированный основной изомер; предположительно обозначенный как 7Z (18): (24 мг; 28%), желтовато-грязновато-белый кристаллический материал. ЖХМС: (FA) ES+ 355, 357; Ш ЯМР (400 МГц, , ^-ДМСО) 5 ррт 11.82 (br s, Ш), 8.51 (dd, 2Н), 7.61 (dd, 2Н), 7.37- 7.40 (т, 2Н), 7.26 (s, Ш), 7.17-7.20 (т, 2Н), 7.30 (dd, Ш), 2.53-2.65 (т, 2Н), 2.19-2.26 (т, Ш), 1.92-2.00 (т, Ш).
[00239] Более медленно элюированный неосновной изомер; предположительно обозначенный как 7Е (30): (2,4 мг; 2,8%), бесцветный кристаллический материал.
[00240] ЖХМС: (FA) ES+ 355, 357; Ш ЯМР (400 МГц, , ^-ДМСО) 5 ррт 11.31 (br s, Ш), 8.50-8.55 (т, 2Н), 7.56-7.61 (т, 2Н), 7.38-7.44 (т, 2Н), 7.18-7.30 (т, ЗН), 4.20-4.24 (т, Ш), 2.62-2.70 (т, Ш), 2.11-2.21 (т, 2Н), 1.84-2.00 (т, Ш).
[00241] Пример 5: Синтез 4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5,5-диметил-2-пиридин-4-
ил-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-она (Соединение 5)
[00242] Этап 1: 2-бром-5,5-диметил-6,7-дигидро-1-бензотиофен-4(5Н)-он
[00243] В 100 мл круголодонную колбу поместили 2-бром-6,7-дигидро-1-бензотиофен-4(5Н)-он (1,21 г, 5,24 ммоль), а затем растворили в толуоле (30 мл). К этой смеси добавили трет-бутоксид калия (1,29 г, 11,5 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 минут при 80 °С. К этой смеси добавили метилйодид (3 мл, 50 ммоль), пока она была горячей, и перемешивали смесь в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора NH4C1 (30 мл), а затем экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенную органическую фазу высушили над безводным MgS04, а затем нерастворимые материалы удалили фильтрацией. Фильтрат концентрировали, а остаток очистили хроматографией через упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюируя от 0% до 30% EtOAc в гексане, для получения указанного в заголовке соединения (550 мг; 40%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 259, 261; *Н ЯМР (400 МГц, d-хлороформ) 5 ррт 7.32 (s, Ш), 2.95 (t, 2Н), 2.04 (t, 2Н), 1.19 (s, 6Н). [00244] Этап 2: 5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-6,7-дигидро-1-бензотиофен-4(5Н)-он [00245] В 100 мл круголодонную колбу поместили 2-бром-5,5-диметил-6,7-дигидро-1-бензотиофен-4(5Н)-он (550 мг, 2,1 ммоль), пиридин-4-бороновую кислоту (326 мг, 2,65 ммоль) и 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорид, комплекс с дихлорметаном (96 мг, 0,12 ммоль), а затем суспендировали в 1,4-диоксане (30 мл, 400 ммоль). К этой смеси добавили карбонат цезия (3,08 г, 9,45 ммоль) и воду (20 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов при 120 °С. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем разбавили EtOAc (100 мл) и промыли водой (50 мл х 2). Объединенную водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенную органическую фазу высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией через упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюируя от 30% до 100% EtOAc в гексане, для получения указанного в заголовке соединения (420 мг; 77%) в виде бесцветного кристаллического вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 258; 'HiIMP (400 МГц, d-хлороформ) 5 ррт 8.60 (dd, 2Н), 7.77 (s, Ш), 7.43 (dd, 2Н), 3.09 (t, 2Н), 2.10 (t, 2Н), 1.24 (s, 6Н). [00246] Этап 3: 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-4-ол
[00247] В 100 мл круголодонную колбу поместили 5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-6,7-дигидро-1-бензотиофен-4(5Н)-он (380 мг, 1,5 ммоль), а затем растворили в тетрагидрофуране (30 мл). К этой смеси добавили 1 М раствор 4-хлорфенилмагния бромида в эфире (3,5 мл, 3,5 ммоль), а затем перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К этой смеси добавили 1 М раствор 4-хлорфенилмагния бромида в эфире (2,5 мл, 2,5 ммоль), а затем перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 10 часов при 70 °С. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем добавили 1 М раствор 4-хлорфенилмагния бромида в эфире (5 мл, 5 ммоль), и перемешивали смесь в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4C1 (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенную органическую фазу высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией через упакованную силикагелевую колонку (24 г), элюируя от 30% до 100% EtOAc в гексане, для получения указанного в заголовке соединения (530 мг; 97%) в виде бесцветной пены. ЖХМС: (FA) ES+ 370, 372; *Н ЯМР (400 МГц, (16-ДМСО) 5 ррт 8.48 (dd, 2Н), 7.45 (dd, 2Н), 7.33 (d, 2Н), 7.23-7.25 (т, 2Н), 5.55 (s, Ш), 2.87-2.91 (т, 2Н), 1.84-1.90 (т, Ш), 1.57-1.63 (т, Ш, 0.95 (s, ЗН), 0.62 (s, ЗН).
[00248] Этап 4: 4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-он (Соединение 5)
[00249] В 100 мл круглодонную колбу поместили 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-4-ол (238 мг, 0,643 ммоль), а затем растворили в 1,4-диоксане (7 мл) и ацетонитриле (7 мл). К этой смеси добавили свежеприготовленную суспензию персульфата калия (715 мг, 2,64 ммоль) в воде (7 мл) и свежеприготовленный раствор пентагидрата сульфата меди (II) (675 мг, 2,70 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 дней при 90 °С. Реакционную смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем разбавили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Водную фазу подщелочили добавлением насыщенного водного раствора NaHC03 (около 20 мл) до рН около 10, а затем к полученной голубовато-белой суспензии добавили насыщенный водный раствор NH4C1 (около 10 мл). Полученный прозрачный водный раствор насыщенного голубого цвета экстрагировали EtOAc (50 мл).
Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором NH4C1 (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаточное желтое кристаллическое вещество использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00250] В 100 мл круглодонную колбу поместили твердое вещество, полученное выше, а затем растворили в метиленхлориде (15 мл, 230 ммоль). К этой смеси добавили периодинан Десс-Мартина (294,4 мг, 0,6941 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционная смесь была суспензией. Смесь разбавили СН2С1г (50 мл) и промыли
насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл), а затем промыли свежеприготовленным 10% водным раствором NaHS03 (50 мл). Каждую водную фазу экстрагировали СН2С12 (50 мл), а объединенную органическую фазу высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток обработали СН2С12 для получения кристаллического твердого вещества, которое собрали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (110 мг; 44%) в виде желтоватого грязновато-белого кристаллического вещества. Фильтрат очистили хроматографией через упакованную силикагелевую колонку (24 г), элюируя от 30% до 100% EtOAc в гексане. Соответствующие фракции концентрировали, а затем остаток перекристаллизовали из СН2С12 для получения второй партии указанного в заголовке соединения (35 мг; 14%) в виде бесцветного кристаллического вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 384, 386; *Н ЯМР (400 МГц, (16-ДМСО) 5 ррт 8.61 (dd, 2Н), 7.69 (dd, 2Н), 7.56 (s, Ш), 7.33-7.42 (т, 4Н), 6.24 (s, Ш), 2.43 (br s, Ш), 2.39 (br s, Ш), 1.02 (s, ЗН), 0.77 (s, ЗН).
[00251] Пример 6: Синтез 4-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-2-пиридин-4-ил-4,8-
дигидро-7Н-тиено[2,3-Ь]азепин-7-она (Соединение 17)
[00252] В 100 мл круголодонную колбу поместили 4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-он (170 мг, 0,44 ммоль), а затем суспендировали в тетрагидрофуране (5 мл) и этаноле (5 мл). Суспензию перемешивали в течение 30 минут при 60 °С. К полученному раствору добавили ацетат натрия (188 мг, 2,29 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (157 мг, 2,26 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Смесь разбавили насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (50 мл х 2). Объединенную органическую фазу высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения стереоизомерной смеси 4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-он оксима (175 мг; 99%) в виде бесцветной пены. Неочищенный материал использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. [00253] В 100 мл круголодонную колбу поместили стереоизомерную смесь 4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-он оксима, полученную выше, а затем добавили РРА (10,5 г, 43,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов при 130 °С. В течение этого времени смесь периодически встряхивали вручную. К этой смеси добавили дробленый лед (около 30 г), пока она была горячей, а затем смесь нейтрализовали холодным 5 н. раствором NaOH (около 20 мл), чтобы довести рН примерно до 7,0. Смесь разбавили водой (50
мл), а затем экстрагировали СН2С12 (50 мл х 3). Объединенную органическую фазу высушили над
безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат
концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией через
упакованную силикагелевую колонку (24 г), элюируя от 10% до 80% EtOAc в гексане, для
получения указанного в заголовке соединения (117 мг; 69%) в виде желтоватого аморфного
вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 381, 383; *Н ЯМР (400 МГц, d-хлороформ) 5 ррт 8.58 (dd, 2Н), 7.45
(dd, 2Н), 7.28 (d, 2Н), 7.19 (d, 2Н), 6.99 (s, Ш), 6.37 (s, Ш), 1.82 (s, ЗН), 1.69 (s, ЗН).
[00254] Пример 7: Синтез 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-5,6-
дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-она (Соединение 10)
[00255] Этап 1: 4-[4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-iijijiiiipiiuiii
[00256] 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-4-ол (240 мг, 0,65 ммоль) поместили в 100 мл круглодонную колбу и растворили в 1,2-дихлорэтане (10 мл). К этому раствору добавили трифторуксусную кислоту (1 мл, 10 ммоль) и триэтилсилан (1 мл, 6 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали в течение 16 часов при 90 °С. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавили EtOAc (50 мл), а полученный раствор промыли насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл). Водную фазу отделили и экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические фазы высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией через упакованную силикагелевую колонку (24 г), элюируя от 30% до 100% EtOAc в гексане, для получения продукта в виде бесцветного сиропообразного вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 354, 356; *Н ЯМР (400 МГц, d-хлороформ) 5 ррт 8.49 (dd, 2Н), 7.31 (dd, 2Н), 7.20 (d, 2Н), 7.03 (d, 2Н), 6.84 (s, Ш), 3.67 (s, Ш), 2.83-3.00 (т, 2Н), 1.77-1.82 (т, Ш), 1.63- 1.70 (т, Ш), 1.04 (s, ЗН), 0.74 (s, ЗН).
[00257] Этап 2: 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-он (Соединение 10)
[00258] 4-[4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]пиридин (215 мг, 0,608 ммоль), полученный выше, поместили в 100 мл круглодонную колбу и растворили в 1,4-диоксане (5 мл) и ацетонитриле (5 мл). К этой смеси добавили свежеприготовленный раствор пентагидрата сульфата меди (II) (672 мг, 2,69 ммоль) и персульфата калия (669 мг, 2,47 ммоль) в воде (10 мл). Полученную голубовато-серую суспензию перемешивали в течение 16 часов при 90
°С. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем разбавили EtOAc (50 мл).
Полученный раствор промыли водой (50 мл). Водную фазу отделили и подщелочили добавлением
насыщенного водного раствора NaHC03 (около 50 мл), чтобы довести рН примерно до 12, затем
обработали насыщенным водным раствором NH4C1 (около 50 мл, чтобы растворить соли Си).
Полученный водный раствор насыщенного голубого цвета экстрагировали EtOAc (50 мл х 2).
Объединенные органические фазы промыли свежеприготовленным 10% водным раствором
NaHS03 (100 мл), затем насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл), а затем высушили над
безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат
концентрировали под пониженным давлением. Остаток, смесь 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-
пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-7-ола (240 мг) и указанного в заголовке
соединения (340 мг) использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00259] Смесь 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-
7-ола и указанного в заголовке соединения растворили в дихлорметане (50 мл, 800 ммоль), а затем
добавили периодинан Десс-Мартина (515 мг, 1,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов
при комнатной температуре. Смесь разбавили ДХМ (50 мл), а затем промыли 10% водным
раствором NaHS03 (50 мл). Водную фазу отделили, подщелочили добавлением насыщенного
водного раствора NaHC03 (около 100 мл), а затем экстрагировали ДХМ (50 мл х 2).
Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл),
затем высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а
фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией через
упакованную силикагелевую колонку (24 г), элюируя от 30% до 100% EtOAc в гексане, для
получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (170 мг; 76%). ЖХМС:
(FA) ES+ 368, 370; *Н ЯМР (400 МГц, d-хлороформ) 5 ррт 8.62 (dd, 2Н), 7.42 (dd, 2Н), 7.33 (d, 2Н),
7.10 (d, 2Н), 7.05 (s, Ш), 4.01 (s, Ш), 2.63 (d, Ш), 2.53 (d, Ш), 1.14 (s, ЗН), 0.90 (s, ЗН).
[00260] Пример 8: Синтез 5-хлор-2'-пиридин-4-ил-5',6'-дигидро-ЗН,7'Н-спиро[2-
бензофуран-1,4'-[1]бензотиофен]-3,7'-диона (Соединение 14)
SOCb с, rf" II J CuS04
ПОТОМ I У J у-^ K2S208 С|
Et2NH \ Y"^ BuLi Cl^^ 1 СИМ-КОЛЛИДИН
/Ту \ s *" (' / \ /
[00261] Этап 1: 4-[ 5-хлор-1Ч,]Ч-диэтил-2-йодбензамид
[00262] В 50 мл круглодонную колбу поместили 5-хлор-2-йодбензойную кислоту (2,69 г, 9,52 ммоль). Добавили толуол (30 мл), чтобы получить суспензию. Этой смеси добавили тионилхлорид (5 мл, 70 ммоль) и дефлегмировали реакционную смесь в течение 16 часов при энергичном перемешивании. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем концентрировали под пониженным давлением. Остаточное желтое маслянистое вещество использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00263] В 100 мл круглодонную колбу поместили 5-хлор-2-йодбензоилхлорид, полученный выше. Затем добавили пиридин (50 мл, 600 ммоль) и тетрагидрдофуран (10 мл, 100 ммоль). К реакционной смеси добавили диэтиламин (3 мл, 30 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 часов при комнатной температуре. Смесь перемешивали еще 3 часа при 50 °С. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворили в EtOAc (100 мл), а затем промыли 1 н. раствором НС1 (50 мл х 2), 1 н. NaOH (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (1,96 г, 61%) в виде светло-желтого сиропообразного вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 338, 340; *Н ЯМР (300 МГц, dg-ДМСО) 5 ррт 7.86 (d, Ш), 7.38 (d, Ш), 7.21 (dd, Ш), 3.61-3.68 (т, Ш), 2.91-3.29 (т, ЗН), 1.17 (t, ЗН), 1.01 (t, ЗН). [00264] Этап 2: 5-хлор-2'-пиридин-4-ил-6',7'-дигидро-ЗН,5'Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-[1]бензотиофен]-3'-он
[00265] В 100 мл круглодонную колбу поместили 5-хлор-1Ч,1Ч-диэтил-2-йодбензамид (840 мг, 2,5 ммоль) и тетрагидрофуран (10 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут при -78 °С, затем добавили н-бутиллитий в гексане (1,6 М, 1,8 мл, 2,9 ммоль) и перемешивали смесь еще 30 минут при той же температуре. К этой смеси добавили раствор 2-пиридин-4-ил-6,7-дигидро-1-бензотиофен-4(5Н)-она (445 мг, 1,94 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Смесь перемешивали еще 16 часов, и в течение этого времени температуру реакционной смеси оставили медленно повышаться с -78 °С до комнатной температуры. Реакционную смесь затем дефлегмировали в течение 4 часов, охладили до комнатной температуры, а затем разбавили EtOAc (50 мл). Полученный раствор промыли водой (50 мл). Водную фазу отделили и нейтрализовали добавлением 1 н. НС1 (около 1,21 мл, рН около 7,0), а затем экстрагировали EtOAc (50 мл). Наконец, объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (30 мл), затем высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией через упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюируя от 30% до 100% EtOAc в гексане для получения указанного в заголовке соединения (550 мг; 77%) в виде грязновато-белой пены, которое включало небольшое количество 2-пиридин-4-ил-1-бензотиофен-4-ола в качестве примеси. Неочищенный материал использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС: (FA) ES+ 368, 370; *Н ЯМР (400 МГц, dg-ДМСО) 5 ррт 8.46 (dd, 2Н), 7.98 (dd, Ш), 7.82 (dd, Ш), 7.57 (d, Ш), 7.49 (dd, 2Н), 7.11 (s, Ш), 3.03-3.09 (т, Ш), 2.89-2.97 (т, Ш), 2.29-2.37 (т, Ш), 2.00-2.16 (т, ЗН).
[00266] Этап 3: 4 5-хлор-2'-пиридин-4-ил-5',6'-дигидро-ЗН,7'Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-[1]бензотиофен]-3,7'-дион (Соединение 14)
[00267] В 100 мл круглодонную колбу поместили 5-хлор-2'-пиридин-4-ил-6',7'-дигидро-ЗН,5'Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-[1]бензотиофен]-3-он (0,714 г, 1,94 ммоль) (включая побочный продукт) вместе с 1,4-диоксаном (20 мл) и ацетонитрилом (10 мл). К этой смеси добавили суспензию
персульфата калия (1,85 г, 6,84 ммоль) и пентагидрата сульфата меди (II) (180 мг, 0,72 ммоль) в
воде (20 мл), а затем у-коллидин (0,897 мл, 6,79 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3,5 часов
при 80 °С. И снова к смеси добавили суспензию персульфата калия (1,96 г, 7,25 ммоль) и
пентагидрата сульфата меди (II) (20 мг, 0,08 ммоль) в воде (20 мл, 1000 ммоль), а затем у-коллидин
(0,9 мл, 7 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл, 100 ммоль). Смесь перемешивали еще 16 часов при 80 °С.
Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем разбавили EtOAc (50 мл).
Нерастворимые материалы удалили фильтрацией через слой целита, а водную фазу отделили от
фильтрата. Водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические фазы
высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат
концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили ВЭЖХ (муравьиная кислота)
для получения указанного в заголовке соединения (22,5 мг; 3%) в виде грязновато-белого
кристаллического вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 382, 384; *Н ЯМР (400 МГц, dg-ДМСО) 5 ррт 8.59
(dd, 2Н), 8.07 (d, Ш), 7.89 (dd, Ш), 7.77 (d, Ш), 7.71 (dd, 2Н), 7.46 (s, Ш), 2.47-3.05 (т, 4Н).
[00268] Пример 9: Синтез ]\-{4-[4-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1-
бензотиен-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамида (Соединение 7)
[00269] Этап 1: 2-бром-4-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-4-ол
[00270] В 250 мл круголодонную колбу поместили 2-бром-6,7-дигидро-1-бензотиофен-4(5Н)-он (1,9 г, 8,2 ммоль) и тетрагидрофуран (30 мл). К этому раствору добавили 4-хлорфенилмагния бромид в эфире (1 М, 8,2 мл, 8,2 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 минут при комнатной температуре. К этой смеси добавили 10% водный раствор NH4C1 (50 мл) и EtOAc (50 мл). Смесь энергично перемешивали в течение 10 минут, а затем отбросили водную фазу. Органическую фазу высушили над безводным MgS04, а нерастворимые материалы удалили фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили хроматографией через упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюируя от 0% до 50% EtOAc в гексане, для получения указанного в заголовке соединения (2,4 г; 85%) в виде бесцветного сиропообразного вещества. *Н ЯМР (300 МГц, d-хлороформ) 5 ррт 7.26-7.29 (т, 4Н), 6.56 (s, Ш), 2.68-2.86 (т, 2Н), 1.81-2.17 (т, 5Н).
[00271] Этап 2: 2 ]\-{4-[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид
[00272] В 100 мл круглодонную колбу поместили 2-бром-4-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-4-ол (640 мг, 1,9 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл). К этой смеси добавили N-[4-(триметилстаннил)пиридин-2-ил]ацетамид (925 мг, 3,09 ммоль) и [1,Г-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном (1:1) (198 мг, 0,242 ммоль). Смесь дефлегмировали в течение 16 часов при энергичном перемешивании. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем разбавили EtOAc (100 мл). Полученный раствор промыли Н20 (50 мл х 2). Объединенные водные фазы экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили над MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией через упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюируя от 30% до 100% EtOAc в гексане, для получения неочищенного указанного в заголовке соединения (около 500 мг). Около 100 мг этого материала очистили ВЭЖХ (ацетат аммония) для получения чистого указанного в заголовке соединения (74 мг; 10%). ЖХМС: (АА) ES+ 399, 401; *Н ЯМР (400 МГц, dg-ДМСО) 5 ррт 10.51 (br s, Ш), 8.23 (s, Ш), 8.20 (d, Ш), 7.36 (d, 2Н), 7.30 (d, 2Н), 7.19 (dd, Ш), 7.14 (s, Ш), 5.85 (s, Ш), 2.83-2.90 (т, 2Н), 2.07 (s, ЗН), 1.85-2.01 (т, ЗН), 1.65-1.70 (т, Ш).
[00273] Этап 3: ]\-{4-[4-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид
[00274] В 100 мл круголодонную колбу поместили неочищенный 1Ч-{4-[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид (410 мг, 1,0 ммоль), полученный выше, и 1,2-дихлорэтан (10 мл). Смесь дефлегмировали в течение 30 минут для получения желтого раствора. К дефлегмируемой смеси добавили триэтилсилан (1 мл, 6 ммоль) и трифторуксусную кислоту (2 мл, 20 ммоль), и продолжали дефлегмацию еще 3 часа. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавили EtOAc (50 мл), затем промыли насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические фазы высушили над безводным MgS04.
[00275] Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией через упакованную силикагелевую колонку (24 г), элюируя от 20% до 100% EtOAc в гексане, для получения указанного в заголовке соединения (230 мг; 58%) в виде бесцветной пены. ЖХМС: (FA) ES+ 383, 385; *Н ЯМР (400 МГц, dg-ДМСО) 5 ррт 10.49 (br s, Ш), 8.18-8.20 (т, 2Н), 7.36 (d, 2Н), 7.22 (dd, Ш), 7.15-7.19 (т, 2Н), 7.00 (s, Ш), 4.08 (t, Ш), 2.81-2.91 (т, 2Н), 2.07 (s, ЗН), 1.67-1.88 (т, 4Н). [00276] Этап 4: ]\-{4-[4-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид (Соединение 7)
[00277] В 100 мл круголодонную колбу поместили М-{4-[4-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид (229,6 мг, 0,5996 ммоль), 1,4-диоксан (15 мл) и ацетонитрил (15 мл). К этой смеси добавили раствор персульфата калия (665,0 мг, 2,460 ммоль) и пентагидрата сульфата меди (II) (68,9 мг, 0,276 ммоль) в воде (30 мл) и у-коллидин (320 мкл, 2,4 ммоль). Полученную голубовато-белую суспензию перемешивали в течение 16 часов при 90 °С. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем концентрировали под пониженным давлением для удаления 1,4-диоксана и ацетонитрила. Водный остаток экстрагировали EtOAc (50 х 2 мл). Объединенные органические фазы промыли 10% водным раствором NaHS03 (30 мл), насыщенным водным раствором NaHC03 (30 мл), насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией через упакованную силикагелевую колонку (24 г), элюируя от 20% до 100% EtOAc в гексане, для получения указанного в заголовке соединения (95 мг; 40%) в виде бесцветной пены, которое перекристаллизовали из EtOAc и эфира для получения бесцветного кристаллического вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 397, 399; *Н ЯМР (400 МГц, dg-ДМСО) 5 ррт 10.64 (br s, Ш), 8.30-8.34 (т, 2Н), 7.40-7.45 (т, ЗН), 7.29 (d, 2Н), 7.21 (s, Ш), 4.39 (dd, Ш), 2.59-2.75 (т, Ш), 2.20-2.52 (т, ЗН), 2.09 (s, ЗН).
[00278] Пример 10: Синтез ]\-{4-[4-(4-хлорфенил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-
тиено[2,3-с]азепин-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамида (Соединение 1)
[00279] В 100 мл круголодонную колбу поместили 1Ч-{4-[4-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид (42 мг, 0,10 ммоль) вместе с этанолом (5 мл) и тетрагидрофураном (3 мл). К этому раствору добавили ацетат натрия (143,1 мг, 1,744 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (111,8 мг, 1,609 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов при 50 °С. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавили ДХМ (50 мл), затем промыли насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл). Водную фазу отделили и экстрагировали ДХМ (50 мл). [00280] Объединенные органические фазы высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения изомерной смеси М-{4-[4-(4-хлорфенил)-7-(гидроксиимино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамида (48 мг; 110%) в виде грязновато-белого кристаллического вещества. Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00281] В 100 мл круголодонную колбу поместили М-{4-[4-(4-хлорфенил)-7-(гидроксиимино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид, полученный выше. К нему добавили РРА (8,5 г, 35 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов при 130 °С. Смесь оставили остывать примерно до 50 °С, а затем добавили 1 н. водный раствор NaOH (120 мл) (рН составил около 10). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем водную смесь экстрагировали ДХМ (50 мл х 3). Объединенные органические фазы высушили над безводным MgS04, а затем нерастворимые материалы удалили фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением.
[00282] Полученное твердое вещество поместили в 100 мл круглодонную колбу, затем добавили уксусный ангидрид (5 мл, 50 ммоль) и серную кислоту (100 мкл, 2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 100 °С, затем оставили остывать до комнатной температуры, а затем концентрировали под пониженным давлением.
[00283] Остаток растворили в ТГФ (10 мл), затем обработали насыщенным водным раствором
NaHC03 (10 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. К смеси
добавили воду (30 мл) и экстрагировали смесь ДХМ (30 х 3 мл). Объединенные органические
фазы высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а
фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал (20 мг)
очистили ВЭЖХ (ацетат аммония) для получения указанного в заголовке соединения (4,7 мг; 11%)
в виде грязновато-белого твердого вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 412, 414; *Н ЯМР (400 МГц, d6-
ДМСО) 5 ррт 10.59 (br s, Ш), 8.34 (t, Ш), 8.26-8.27 (т, 2Н), 7.38 (d, 2Н), 7.16-7.31 (т, ЗН), 7.12
(s, Ш), 4.54 (dd, Ш), 3.15-3.22 (т, 2Н), 2.24-2.33 (т, Ш), 2.01-2.09 (т, 4Н).
[00284] Пример 11: Синтез 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-
ил)-5,6-дигидро-1,3-бензотиазол-7(4Н)-она (Соединение 20)
[00285] Этап 1: 2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-1,3-бензотиазол-4(5Н)-он
[00286] В 250 мл круглодонную колбу поместили 1,2-циклогександион (1,32 г, 11,8 ммоль) и уксусную кислоту (30 мл). К этому раствору по каплям добавили раствор брома (1,67 г, 10,4 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной
температуре. К этой смеси добавили 2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карботиоамид (1,92 г, 10,0 ммоль) и полученную суспензию перемешивали в течение 1 часа при 120 °С. Через 30 минут суспензия стала прозрачным коричневым раствором. Через 1 час смесь оставили остывать до комнатной температуры, и в течение этого времени в осадок выпало грязновато-белое твердое вещество. Смесь концентрировали под пониженным давлением, а затем остаток разбавили EtOAc (100 мл) и насыщенным водным раствором NaHC03 (100 мл). Полученную двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Водную фазу отделили, а органическую фазу промыли 10% водным раствором NaHS03 (50 мл), затем насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл). Органическую фазу высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток перекристаллизовали из EtOAc и эфира для получения указанного в заголовке соединения (1,0 г; 35%) в виде желтоватого грязновато-белого кристаллического вещества. Из маточного раствора получили вторую партию указанного в заголовке соединения (1,5 г; 53%). ЖХМС: (FA) ES+ 284; *Н ЯМР (400 МГц, dg-ДМСО) 5 ррт 8.75 (dt, Ш), 8.29 (dt, Ш), 7.54 (dd, Ш), 7.07 (td, Ш), 3.16 (t, 2Н), 2.65 (s, ЗН), 2.60 (dd, 2Н), 2.14-2.21 (т, 2Н). [00287] Этап 2: 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол
[00288] В 250 мл круголодонную колбу поместили 2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-1,3-бензотиазол-4(5Н)-он (505,1 мг, 1,783 ммоль) и тетрагидрофуран (50 мл). К этой смеси добавили раствор 4-хлорфенилмагния бромида в эфире (1 М, 3,0 мл, 3,0 ммоль) и перемешивали смесь в течение 4 часов при комнатной температуре. К этой смеси добавили насыщенный водный раствор NH4C1 (50 мл) и воду (50 мл), и полученную смесь экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические фазы высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-4-ола в виде желтоватого грязновато-белого кристаллического вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00289] В 500 мл круголодонную колбу поместили 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-4-ол, полученный выше. Этот материал суспендировали в 1,2-дихлорэтане (50 мл) и перемешивали суспензию в течение 60 минут при 90 °С. К горячему раствору добавили триэтилсилан (2 мл, 10 ммоль) и трифторуксусную кислоту (3 мл, 40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 дней при той же температуре. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавили EtOAc (100 мл), а затем промыли насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические фазы высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией через
упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюируя от 30% до 100% EtOAc в гексане, для получения указанного в заголовке соединения (622 мг; 91,8%) в виде желтого кристаллического вещества. *Н ЯМР (400 МГц, dg-ДМСО) 5 ррт 8.66 (dt, Ш), 7.95 (dt, Ш), 7.33-7.37 (т, ЗН), 7.16 (d, 2Н), 6.96 (td, Ш), 4.27 (t, Ш), 2.84-2.93 (т, 2Н), 2.56 (s, ЗН), 2.15-2.21 (т, Ш), 1.77-1.88 (т, ЗН).
[00290] Этап 3: 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-5,6-дигидро-1,3-бензотиазол-7(4Н)-он (Соединение 20)
[00291] В 100 мл круголодонную колбу поместили 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол (250 мг, 0,66 ммоль) вместе с 1,4-диоксаном (15 мл) и ацетонитрилом (15 мл). К этой смеси добавили раствор пентагидрата сульфата меди (II) (670 мг, 2,7 ммоль) в воде (10 мл) и раствор персульфата калия (770 мг, 2,8 ммоль) в воде (10 мл). Смесь перемешивали в течение 6 часов при 90 °С. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем нерастворимые материалы удалили фильтрацией через слой целита. Слой целита промыли водой и EtOAc. Водную фазу отделили от фильтрата, а затем экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические фазы промыли 10% водным раствором NaHS03 (50 мл), затем насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл), затем насыщенным водным раствором NH4C1 (50 мл), а затем высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией через упакованную силикагелевую колонку (12 г), элюируя от 0% до 50% EtOAc в гексане, для получения указанного в заголовке соединения (100 мг; 40%) в виде желтого кристаллического вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 394, 396; *НЯМР (400 МГц, dg-ДМСО) 5 ррт 8.42 (dt, Ш), 8.15 (dt, Ш), 7.32-7.35 (т, ЗН), 7.17 (d, 2Н), 6.90 (td, Ш), 4.45 (dd, Ш), 2.57- 2.75 (т, 5Н), 2.29-2.37 (т, Ш), 2.00-2.15 (т, Ш).
[00292] Пример 12: Синтез 8-(4-хлорфенил)-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-
ил)-4,6,7,8-тетрагидро-5Н-[1,3]тиазоло[5,4-Ь]азепин-5-она (Соединение 11)
NaOAc NH2OH HCI
[00293] В 100 мл круголодонную колбу поместили 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-5,6-дигидро-1,3-бензотиазол-7(4Н)-он (150 мг, 0,38 ммоль), а затем тетрагидрофуран (5 мл) и этанол (5 мл). К этой смеси добавили ацетат натрия (132,7 мг, 1,618 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (120,1 мг, 1,728 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов при 50 °С. Реакционную смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавили ДХМ (50 мл), затем промыли насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (50 мл).
Объединенные органические фазы высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения изомерной смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-5,6-дигидро-1,3-бензотиазол-7(4Н)-он оксима (150 мг; 96%) в виде твердого желтого вещества. Неочищенный продукт был, по существу, чистым и использовался на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00294] В 100 мл круголодонную колбу поместили неочищенный 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-5,6-дигидро-1,3-бензотиазол-7(4Н)-он оксим, полученный выше, а затем добавили РРА (10 г, 40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 130 °С. В течение этого времени смесь периодически перемешивали вручную. Через 2 часа к горячей смеси добавили дробленый лед (около 30 мл) и перемешивали смесь в течение 10 минут. Цвет смеси изменился с коричневого на желтый. К этой смеси добавили 1 н. водный раствор NaOH (около 200 мл) и дробленый лед (около 50 мл) и перемешивали смесь в течение 10 минут при комнатной температуре. Водную смесь экстрагировали ДХМ (50 мл х 3). Объединенные органические фазы высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали для получения желтой пены, которую очистили ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения (123 мг; 79%) в виде желтоватого грязновато-белого твердого вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 409, 411; *НЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 5 ррт 11.60 (s, Ш), 8.71 (d, Ш), 8.02 (d, Ш), 7.37-7.43 (т, ЗН), 7.19 (d, 2Н), 7.00 (td, Ш), 4.50 (t, Ш), 2.53- 2.66 (т, 5Н), 2.30-2.37 (т, Ш), 2.03-2.11 (т, Ш).
[00295] Пример 13: Синтез 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-4-ил)-4Н-
циклопента[Ь]тиофен-6(5Н)-она (Соединение 23)
[00296] Этап 1: Получение метил 3-(5-бромтиофен-2-ил)-3-оксопропаноата.
[00297] В 500 мл круглодонную колбу поместили суспензию гидрида натрия (1,950 г, 48,76 ммоль) в тетрагидрофуране (250,00 мл, 3082,3 ммоль). Добавили диметилкарбонат (8,218 мл, 97,53 ммоль), а затем 2-бром-5-ацетилтиофен (5,000 г, 24,382 ммоль), который добавляли частями. Реакционную смесь нагрели до 60 °С и оставили перемешиваться в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили покапельным добавлением воды (100,0 мл). Смесь подкислили до рН 2 при помощи 6 н. НС1 (8,00 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (150,00 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным MgS04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал раздилили на две части и сухим способом загрузили на силикагель, а затем очистили, используя ISCO (картридж 40 г, градиент от гексанов до 25% EtOAc за 30 минут), для получения указанного в заголовке соединения (5,547 г, 82%) в виде коричневого маслянистого вещества. ЖХ/МС (АА) ES+ 263, 265. Ш ЯМР (ДМСО-ёб, 400 МГц): 5 7.87 (d, Ш), 7.45 (d, Ш), 4.13 (s, 2Н), 3.65 (s, ЗН). [00298] Этап 2: Получение (/)-метил 2-(5-бромтиофен-2-карбонил)-3-(4-хлорфенил)акрилата
[00299] В 500 мл круглодонную колбу поместили раствор метил 3-(5-бром-2-тиенил)-3-оксопропаноата (4,402 г, 16,73 ммоль), 4-хлорбензальдегида (2,822 г, 20,08 ммоль) и пиперидина (0,165 мл, 1,673 ммоль) в безводном бензоле (200,0 мл, 2238 ммоль). Добавили уксусную кислоту (0,665 мл, 11,712 ммоль) и присоединили к колбе с реакционной смесью насадку Дина-Старка, а баню нагрели до 92 °С и оставили дефлегмироваться в течение 18 часов. Реакционную смесь
охладили до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал раздилили на две части и сухим способом загрузили на силикагель, а затем очистили, используя ISCO (картридж 40 г, градиент от гексанов до 40% EtOAc за 30 минут), для получения указанного в заголовке соединения (6,26 г, 92%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ/МС (АА) ES 385, 387, 389(ДМСО-ё6, 400 МГц): 5 7.89 (s, Ш), 7.34-7.24 (m, 5Н), 7.00 (d, Ш), 3.71 (s, ЗН).
[00300] Этап 3: Получение транс-метил 2-бром-4-(4-хлорфенил)-6-оксо-5,6-дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиофен-5-карбоксилата.
[00301] В 500 мл круглодонную колбу добавили раствор метил (2Z)-2-[(5-6poM-2-тиенил)карбонил]-3-(4-хлорфенил)акрилата (6,26 г, 16,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (210,0 мл, 2665,4 ммоль). Добавили трихлорид алюминия (2,164 г, 16,23 ммоль) и нагрели реакционную смесь до 80 °С, и оставили перемешиваться в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал сухим способом загрузили на силикагель, а затем очистили, используя ISCO (картридж 40 г, градиент от гексанов до 30% EtOAc за 30 минут), для получения указанного в заголовке соединения (3,96 г, 60%) в виде коричневого маслянистого вещества. ЖХ/МС (АА) ES 385, 387, 389. Ш ЯМР (ДМСО-ёб, 400 МГц): 5 7.43-7.29 (m, 5Н), 4.91 (d, Ш), 4.04 (d, Ш), 3.71 (s, ЗН). [00302] Этап 4: Получение 2-бром-4-(4-хлорфенил)-4Н-циклопента[Ь]тиофен-6(5Н)-она. [00303] В 500 мл круглодонную колбу добавили раствор метил 2-бром-4-(4-хлорфенил)-6-оксо-5,6-дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиофен-5-карбоксилата (3,96 г, 10,3 ммоль) в диметилсульфоксиде (88,393 мл, 1245,6 ммоль). Добавили воду (4,420 мл, 245,3 ммоль) и нагрели реакционную смесь до 150 °С, и оставили перемешиваться в течение 3 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (500 мл) и экстрагировали EtOAc (300 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал сухим способом загрузили на силикагель, а затем очистили, используя ISCO (картридж 40 г, градиент от гексанов до 100% EtOAc за 30 минут), для получения указанного в заголовке соединения (2,91 г, 82%) в виде коричневого маслянистого вещества. ЖХ/МС (АА) ES 327, 329, 331. Ш ЯМР (flMCO-d6, 400 МГц): 5 7.40-7.38 (m, 2Н), 7.31 (s, Ш). 7.24-7.22 (m, 2Н), 4.67 (dd, Ш), 3.40 (dd, Ш), 2.72 (dd, Ш).
[00304] Этап 5: Получение 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-4-ил)-4Н-циклопента[Ь]тиофен-6(5Н)-она (Соединение 23).
[00305] В 40 мл пробирку добавили раствор 2-бром-4-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-6Н-циклопента[Ь]тиофен-6-она (0,150 г, 0,458 ммоль) и пиридин-4-бороновой кислоты (0,105 г, 0,855 ммоль) в растворе 1,4-диоксана (8,000 мл, 102,5 ммоль) и воды (0,800 мл, 44,4 ммоль). Добавили карбонат цезия (0,448 г, 1,374 ммоль), а затем [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) дихлорид (0,045 г, 0,055 ммоль). Реакционную смесь нагрели до 90 °С и оставили перемешиваться в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили
добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10,0 мл) и экстрагировали EtOAc (10,0 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал сухим способом загрузили на силикагель, а затем очистили, используя ISCO (картридж 12 г, градиент от гексанов до 100% EtOAc за 30 минут), для получения указанного в заголовке соединения (0,132 г, 84%) в виде твердого белого вещества. ЖХ/МС (АА) ES+ 326, 328. Ш ЯМР (ДМСО-ёб, 400 МГц): 5 8.65-8.63 (m, 2Н), 7.79 (s, Ш). 7.77-7.76 (т, 2Н), 7.42-7.40 (т, 2Н), 7.30-7.28 (т, 2Н), 4.72 (dd, Ш), 3.49 (dd, Ш), 2.81 (dd, Ш).
[00306] Пример 14: Синтез 4-(4-хлорфенил)-2-морфолино-4Н-циклопента[Ь]тиофен-6(5Н)-она (Соединение 28)
cat. Рс12(с1Ьа)з,кат. Xantphos Cs2C03; 1,4-диоксан, 130 °СМВИ, 1 ч
49%
[00307] В 10-20 мл пробирку для микроволновых реакций добавили раствор 2-бром-4-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-6Н-циклопента[Ь]тиофен-6-она (0,150 г, 0,458 ммоль) и морфолина (0,120 мл, 1,374 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (8,00 мл, 102,5 ммоль) и дегазировали под азотом в течение 10 минут. Добавили карбонат цезия (0,694 г, 2,130 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,080 г, 0,137 ммоль), а затем трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,042 г, 0,046 ммоль). Реакционную смесь закрыли и нагрели микроволновым излучением до 140 °С, и оставили перемешиваться в течение 1 часа. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10,0 мл) и экстрагировали EtOAc (10,0 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал сухим способом загрузили на силикагель, а затем очистили, используя ISCO (картридж 12 г, градиент от гексанов до 100% EtOAc за 30 минут), для получения указанного в заголовке соединения (0,088 г, 49%) в виде коричневого маслянистого вещества. ЖХ/МС (АА) ES+ 334, 336. *НЯМР (,HMCO-d6, 400 МГц): 5 7.38 (d, 2Н), 7.19 (d, 2Н), 6.04 (s, Ш), 4.48 (dd, Ш), 3.69-3.68 (m, 4Н), 3.27-3.19 (т, 6Н).
[00308] Соединения в следующей таблице были получены из соответствующих исходных материалов по такому же способу, как описан в Примерах 13 и 14.
117
ЖХ/МС: (АА) ES+ 352, 354
119
ЖХ/МС: (AA)ES+350
145
ЖХ/МС: (АА) ES+ 334, 336
158
ЖХ/МС: (АА) ES+ 364, 366
171
ЖХ/МС: (АА) ES+ 368, 370, 372
183
ЖХ/МС: (AA)ES+351
186
ЖХ/МС: (FA) ES+334, 336
[00310] В 20 мл пробирку добавили раствор 2-бром-4-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-6Н-циклопента[Ь]тиофен-6-она (0,046 г, 0,141 ммоль) и М-[4-(триметилстаннил)пиридин-2-ил]ацетамида (0,063 г, 0,211 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (2,00 мл, 25,63 ммоль) и дегазировали в течение 10 минут. Добавили хлорид лития (0,018 г, 0,42 ммоль) и йодид меди (I) (0,008 г, 0,043 ммоль), а затем тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,008 г, 0,007 ммоль). Реакционную смесь нагрели до 90 °С и оставили перемешиваться в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (2,00 мл) и экстрагировали EtOAc (2,00 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал сухим способом загрузили на силикагель, а затем очистили, используя ISCO (картридж 12 г, градиент от гексанов до 100% EtOAc за 30 минут), для получения указанного в заголовке соединения (0,044 г, 78%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ/МС (АА) ES+ 383, 385. Ш ЯМР (ДМСО-ёб, 400 МГц): 5 10.68 (s, Ш), 8.40 (s, Ш), 8.36 (d, Ш), 7.66 (s, Ш), 7.50 (dd, Ш), 7.42-7.40 (m, 2Н), 7.30-7.28 (т, 2Н), 4.72 (dd, Ш), 3.48 (dd, Ш), 2.82 (dd, Ш), 2.11 (s, ЗН).
[00311] Пример 16: Синтез транс-метил 4-(4-хлорфенил)-6-оксо-2-(пиридин-4-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиофен-5-карбоксилата (Соединение 29)
[00312] Этап 1: Получение 1-(5-(пиридин-4-ил)тиофен-2-ил)этанона.
[00313] В 100 мл круглодонную колбу добавили раствор 2-бром-5-ацетилтиофена (0,500 г, 2,438 ммоль) и пиридин-4-бороновую кислоту (0,560 г, 4,555 ммоль) в растворе 1,4-диоксана (20,00 мл, 256,3 ммоль) и воды (4,00 мл, 222 ммоль). Добавили карбонат цезия (2,383 г, 7,314 ммоль), а затем [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (0,2407 г, 0,293 ммоль). К колбе с реакционной смесью присоединили конденсатор с воздушным охлаждением и нагрели до 90 °С, и оставили перемешиваться в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10,00 мл) и экстрагировали EtOAc (10,00 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал сухим способом загрузили на силикагель, а затем очистили, используя ISCO (картридж 24 г, градиент от гексанов до 100% EtOAc за 30 минут), для получения указанного в заголовке соединения (0,423 г, 81 %) в виде твердого желтого вещества. ЖХ/МС (АА) ES+ 204. Ш ЯМР (ДМСО-ёб, 400 МГц): 5 8.65-8.64 (m, 2Н), 8.02 (d, Ш), 7.92 (d, Ш), 7.76-7.75 (т, 2Н), 2.58 (s, ЗН).
[00314] Этап 2: Получение метил 3-оксо-3-(5-(пиридин-4-ил)тиофен-2-ил)пропаноата
[00315] В 100 мл круглодонную колбу поместили суспензию гидрида натрия (0,1574 г, 3,936 ммоль) в тетрагидрофуране (16,000 мл, 197,26 ммоль). Добавили диметилкарбонат (0,663 мл, 7,872 ммоль), а затем 1-(5-пиридин-4-ил-2-тиенил)этанон (0,400 г, 1,968 ммоль), который добавляли частями. Красную реакционную смесь нагрели до 60 °С и оставили перемешиваться в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили покапельным добавлением воды (5,00 мл). Смесь нейтрализовали до рН 7 добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (10,00 мл) и экстрагировали EtOAc (70,00 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал сухим способом загрузили на силикагель, а затем очистили, используя ISCO (картридж 12 г, градиент от гексанов до 100% EtOH за 30 минут),
для получения указанного в заголовке соединения (0,197 г, 36%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ/МС (АА) ES+ 262. Ш ЯМР (ДМСО-ёб, 400 МГц): 5 8.67-8.65 (m, 2Н), 8.08 (d, Ш), 7.94 (d, Ш), 7.78-7.77 (т, 2Н), 4.20 (s, 2Н), 3.67 (s, ЗН).
[00316] Этап 3: Получение (/)-метил 3-(4-хлорфенил)-2-(5-(пиридин-4-ил)тиофен-2-карбонил)акрилата
[00317] В 100 мл круглодонную колбу поместили раствор метил 3-оксо-3-(5-пиридин-4-ил-2-тиенил)пропаноата (0,150 г, 0,574 ммоль), 4-хлорбензальдегида (0,097 г, 0,689 ммоль) и пиперидина (0,006 мл, 0,057 ммоль) в безводном бензоле (10,00 мл, 111,9 ммоль). Добавили уксусную кислоту (0,023 мл, 0,401 ммоль) и присоединили к колбе с реакционной смесью насадку Дина-Старка, а баню нагрели до 92 °С и оставили дефлегмироваться в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал сухим способом загрузили на силикагель, а затем очистили, используя ISCO (картридж 12 г, градиент от гексанов до 100% EtOAc за 30 минут), для получения указанного в заголовке соединения (0,145 г, 63%) в виде твердого белого вещества. ЖХ/МС (АА) ES+ 384, 386. Ш ЯМР (flMCO-d6, 400 МГц): 5 8.66-8.65 (m, 2Н), 8.00 (d, Ш), 7.84-7.75 (m, 4Н), 7.47-7.46 (m, 4Н), 3.76 (s, ЗН).
[00318] Этап 4: Получение транс-метил 4-(4-хлорфенил)-6-оксо-2-(пиридин-4-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиофен-5-карбоксилата (Соединение 29)
[00319] В 20 мл пробирку добавили раствор метил (2Z)-3-(4-xлopфeнил)-2-[(5-пиpидин-4-ил-2-тиенил)карбонил]акрилата (0,049 г, 0,128 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4,000 мл, 50,77 ммоль). Добавили трихлорид алюминия (0,0340 г, 0,255 ммоль) и нагрели реакционную смесь до 80 °С, и оставили перемешиваться в течение 2 дней. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (5,00 мл) и экстрагировали EtOAc (10,00 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал сухим способом загрузили на силикагель, а затем очистили, используя ISCO (картридж 12 г, градиент от гексанов до 100% EtOAc за 30 минут), для получения указанного в заголовке соединения (0,022 г, 43%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ/МС (АА) ES+ 384, 386. Ш ЯМР (flMCO-d6, 400 МГц): 5 8.66-8.65 (m, 2Н), 7.81-7.78 (m, ЗН), 7.45-7.34 (m, 4Н), 4.96 (d, Ш), 4.13 (d, Ш), 3.72 (s, ЗН).
[00320] Пример 17: Синтез 4-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-ил-6-оксо-4,6-
дигидротиено[2,3-с]фуран-3-карбонитрила (Соединение 3)
[00321] Этап 1: 3-морфолин-4-ил-2-(морфолин-4-илкарбонотиоил)акрилонитрил [00322] К раствору З-морфолин-4-ил-З-тиоксопропаннитрила (0,1 г, 0,59 ммоль) в триэтилортоформиате (0,245 мл, 1,48 ммоль) добавили морфолин (0,064 мл, 0,73 ммоль). Реакционную смесь обработали микроволновым излучением при 150 °С в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали до небольшого объема, до выпадения продукта в осадок. Осадок отфильтровали, промыли МеОН и гексаном для получения указанного в заголовке соединения (0,13 г, 83%). ЖХМС: (АА) ES+ 268.2. *НЯМР (400 МГц, ^-ДМСО) 5: 3.96 (m, 4Н) and 3.67-3.78 (т, 12Н).
[00323] Этап 2: этил 4-циано-5-морфолин-4-илтиофен-2-карбоксилат
[00324] Смесь 3-морфолин-4-ил-2-(морфолин-4-илкарбонотиоил)акрилонитрила (0,07 г, 0,26 ммоль), этилйодацетата (0,034 мл, 0,29 ммоль) и ДИПЭА (0,091 мл, 0,52 ммоль) в ACN (0,55 мл) обработали микроволновым излучением при 120 °С в течение 10 минут. Кристаллы, которые образовались при охлаждении, отфильтровали, промыли холодным МеОН и диэтиловым эфиром для получения указанного в заголовке соединения (0,06 г, 87%). ЖХМС: (АА) ES+ 267.1. *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5:7.62 (s, Ш), 4.30 (q, 2Н), 3.85-3.87 (m, 4Н), 3.58-3.60 (т, 4Н) and 1.34 (t, ЗН). [00325] Этап 3: 4-циано-5-морфолин-4-илтиофен-2-карбоновая кислота [00326] К раствору этил 4-циано-5-морфолин-4-илтиофен-2-карбоксилата (0,06 г, 0,23 ммоль) в ТГФ/МеОН/воде (3:1:1) (5 мл) добавили гидроксид натрия (0,095 г, 2,3 ммоль). Реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 часов и концентрировали. Остаток подкислили до рН 1-2 при помощи 1 н. НС1 и экстрагировали EtOAc. Органические растворы объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgS04, отфильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (0,048 г, 88%). ЖХМС: (FA) ES+ 239.1. *Н ЯМР (400 МГц, ^-ДМСО) 5:7.67 (s, Ш), 3.72-3.75 (т, 4Н) and 3.52-3.55 (т, 4Н).
[00327] Этап 4: 4-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-ил-6-оксо-4,6-дигидротиено[2,3-с]фуран-3-карбонитрил (Соединение 3)
[00328] Раствор 4-циано-5-морфолин-4-илтиофен-2-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,42 ммоль) в безводном ТГФ (1,5 мл) охладили до -70 °С. К этому охлажденному раствору по каплям добавили 2,5 М раствор н-бутиллития в гексанах (0,672 мл, 1,68 ммоль) под азотом. Полученный раствор перемешивали при -70 °С в течение 2 часов и добавили 4-хлорбензальдегид (0,142 мл, 1,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -70 °С еще 2 часа и погасили водой. Смесь концентрировали до небольшого объема, а водный остаток промыли EtOAc. Водный раствор отделили, подкислили 1 н. раствором НС1 и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgS04, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией для получения указанного в заголовке соединения (0,020 г, 13%), ЖХМС: (FA) ES+ 361, 363. *Н ЯМ? (400 МГц, с?б-ДМСО) 5: 7.54 (d, J = 8.48 Гц, 2Н), 7.38 (d, J = 8.48 Гц, 2Н), 6.72 (s, Ш), 3.77-3.73 (m, 4Н), 3.65 -3.60 (т, 4Н)
[00329] Пример 18: Синтез 4-(4-хлорфенил)-6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2]тиазин-4-ол 1,1-диоксида (Соединение 26)
DM Р, ДХМ
о°с
но о
\ 4-CIPhMqCI ТГФ, кг
*~ J V -NH
s ^-o
4-пиридилбороновая кислота Pd(dba)2/X-Phos
^ N
K3P04, n-BuOH МВИ120 °C, 30 мин
[00330] Этап 1: 6-хлор-2,3-дигидро-4Н-тиено[3,2-е][1,2]тиазин-4-он 1,1-диоксид
[00331] (4-5)-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2]-тиазин-4-ол 1,1-диоксид (1,50 г, 6,26 ммоль; приобрели у компании Waterstone Technology) суспендировали в ДХМ (100 мл), а суспензию охладили до 0 °С. Добавили периодинан Десс-Мартина (3,54 г, 8,34 ммоль) и перемешивали смесь при 0 °С в течение 1 часа. В это время данные ТСХ показали почти полное превращение. Смесь погасили насыщенным раствором NaHC03 (50 мл) и экстрагировали ДХМ (3 х 50 мл). Слой ДХМ высушили при помощи MgS04, отфильтровали и выпарили. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 80 г Analogix, градиент от 5% ЕА в гексане до 50% ЕА в гексане за 20 минут), для получения указанного в заголовке соединения (0,82 г, 53%). ЖХМС: (FA) ES 236, 238. *Н ЯМР (400 МГц, ^-ДМСО) 5: 9.06 (t, J = 7.05, Ш), 7.57 (s, Ш), 4.27 (d, J = 7.05 Гц, 2 Н).
[00332] Этап 2: 6-хлор-4-(4-хлорфенил)-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2]тиазин-4-ол 1,1-диоксид
[00333] 6-хлор-2,3-Дигидро-4Н-тиено[3,2-е][1,2]-тиазин-4-он 1,1-диоксид (0,820 г, 3,45 ммоль) растворили в ТГФ (31 мл) и добавили 1 М раствор 4-хлорфенилмагния бромида в эфире (8,2 мл, 8,2 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В это время данные ТСХ показали хорошее превращение. Реакцию погасили добавлением насыщенного раствора NaHC03 (20 мл) и экстрагировали ЕА (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили при помощи MgS04, отфильтровали и выпарили. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 80 г Analogix, градиент от 10% ЕА в гексане до 40% ЕА в гексане за 20 минут), для получения продукта (0,34 г, 26%). ЖХМС: (FA) ES- 348, 350, 352. *Н ЯМР (400 МГц, [00335] 6-хлор-4-(4-хлорфенил)-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2]тиазин-4-ол 1,1-диоксид (0,180 г, 0,514 ммоль), пиридин-4-бороновую кислоту (0,126 г, 1,03 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,0296 г, 0,0514 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,Г-бифенил (0,0980 г, 0,206 ммоль) и фосфат калия (0,327 г, 1,54 ммоль) смешали в пробирке для микроволновых реакций и продули аргоном. Добавили 1-бутанол (10 мл) и обрабатывали реакционную смесь микроволновым излучением при 150 Ватт, 120 °С в течение 30 минут. Данные ЖХМС показали присутствие продукта связывания. Растворитель выпарили, а остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 40 г Analogix, градиент от 10% ЕА в гексане до 100% ЕА в гексане за 25 минут), для получения указанного в заголовке соединения (ПО мг, 52%). ЖХМС: (FA) ES+ 393, 395. *НЯМР (400 МГц, [00338] Пример 19: Синтез 4-(4-хлорфенил)-6-пиридин-4-ил-2Н-тиено[3,2-е][1,2]тиазин 1,1-диоксида (Соединение 27)
[00339] 4-(4-хлорфенил)-6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2]тиазин-4-ол 1,1-диоксид (25 мг, 0,064 ммоль) суспендировали в 1,2-дихлорэтане (1,0 мл), и в пробирку для работы под давлением добавили триэтилсилан (0,1016 мл, 0,6363 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,02815 мл, 0,3182 ммоль), а полученный желтоватый раствор нагревали при 90 °С в течение ночи. В это время данные ЖХМС показали присутствие, в основном, продукта элиминирования. Смесь охладили до комнатной температуры, добавили твердый NaHCCb (20 мг), смесь отфильтровали, а фильтрат абсорбировали на силикагель (1 г). Материал очистили при помощи ISCO, используя градиент от ДХМ до 10% МеОН в ДХМ за 10 минут, для получения указанного в заголовке соединения (10 мг, 42%). ЖХМС: (FA) ES+ 375, 377. *Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 5: 8.63 (dd, J = 4.60, 1.62 Гц, 2Н), 7.79 (dd, J = 4.58, 1.63 Гц, 2Н), 7.64 (s, Ш), 7.51 (s, 4Н), 7.06 (s, Ш).
[00340] Пример 20: Синтез 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-циклогепта[Ь]тиофен-8-она (Соединение 19).
[00341] Этап 1: Получение 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[Ь]тиофен-4-она.
[00342] Смесь 5-(2-тиенил)пентановой кислоты (8,9 г, 48,0 ммоль), пентоксида фосфора (24,7 г, 86,9 ммоль) и целита (16,0 г) в толуоле (338 мл, 3170 ммоль) нагревали с дефлегматором в течение 2 часов. Полученную черную смесь оставили остывать до комнатной температуры и отфильтровали. Твердый осадок на фильтре тщательно промыли этилацетатом, затем фильтрат промыли насыщенным раствором NaHC03, высушили над MgS04, концентрировали и высушили под высоким вакуумом для получения 6,0 г продукта в виде коричневого маслянистого вещества (выход 74,0%). ЖХМС: (FA) ES+, 167. *НЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7.40-7.42 (d, /= 5.3 , 2Н), 6.987.00 (d, /= 5.3, 2Н), 3.0-3.12 (m, 2Н), 2.72-2.76 (m, 2Н), 1.85-2.0 (m, 4Н).
[00343] Этап 2: Получение 2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[Ь]тиофен-4-она.
[00344] К раствору 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[Ь]тиофен-4-она (4,96 г, 29,8 ммоль) в воде (23,0 мл, 1200 ммоль) и уксусной кислоте (23,0 мл, 4000 ммоль) при -5 °С по каплям добавили раствор брома (1,6 мл, 31 ммоль) в уксусной кислоте (3,2 мл, 56 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при -5 °С в течение 1 часа. Реакционную смесь погасили, вылив в водный раствор ацетата натрия, добавили этилацетат (30 мл), органический слой отделили, а водный слой экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgS04, отфильтровали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом для получения 7,3 г продукта в виде коричневатого твердого вещества (выход 99,0%). ЖХМС: (FA) ES+, 246. *Н ЯМР (300 МГц, CDC13 ) 5: 7.35-7.36 (br s, Ш), 2.98-3.0 (m, 2Н), 2.68-2.73 (m, 2Н), 1.85-2.0 (m, 4Н).
[00345] Этап 3: Получение [2-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[Ь]тиофен-4-она.
[00346] В пробирку для работы под давлением добавили 2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[Ь]тиофен-4-он (2,15 г, 8,77 ммоль), 1,4-диоксан (54,8 мл, 702 ммоль), пиридин-4-бороновую кислоту (1,40 г, 11,4 ммоль), карбонат цезия (8,50 г, 26,0 ммоль), [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном (1:1) (380 мг, 0,460 ммоль) и воду (7,90 мл, 439 ммоль). Пробирку закрыли и нагревали смесь при 110 °С в течение 16 часов. Реакционную смесь оставили остывать до комнатной температуры, затем разбавили этилацетатом (15 мл) и водой (10 мл) и перенесли в делительную воронку. Органический слой отделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, фильтрат концентрировали, а полученный остаток очистили колоночной хроматографией (Si02, элюирование 0-100% ЕА/ДХМ) для получения указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (1,44 г, выход 68%). ЖХМС: (FA) ES+, 244. *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб) 5: 8.55-8.57 (dd, / = 1.7 Гц, /= 4.9 Гц, 2Н), 7.91-7.92 (br s, Ш), 7.62-7.64 (dd, /= 1.5 Гц, /= 4.9 Гц, 2Н), 3.15-3.20 (т, 2Н), 2.69-2.73 (т, 2Н), 1.80-1.90 (т, 4Н).
[00347] Этап 4: Получение 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[Ь]тиофен-4-ола.
[00348] К раствору [2-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[Ь]тиофен-4-она (1,44 г, 5,92 ммоль) в тетрагидрофуране (30,0 мл, 400 ммоль), добавили 4-хлорфенилмагния бромид в эфире (1 М, 8,00 мл, 8,00 ммоль) и перемешивали смесь в течение 40 минут при комнатной температуре. К этой смеси добавили насыщенный водный раствор NH4C1 (10 мл) и этилацетат (10 мл). Полученную двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 15 минут, затем отделили органический слой. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очистили колоночной хроматографией (Si02, элюирование 0-100% этилацетата в дихлорметане) для получения указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (1,76 г, выход 83,6%). ЖХМС: (FA) ES+, 356. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) 5: 8.47-8.57 (dd, /= 1.7 Гц, /= 4.5 Гц, 2Н), 7.43-7.46 (т, ЗН), 7.34-7.40 (т, 2Н), 7.21-7.28 (т, 2Н), 5.88-5.90 (br s, Ш), 2.86-3.0 (т, Ш), 2.65-2.80 (т, Ш), 2.202.35 (т, Ш), 1.95-2.10 (т, Ш), 1.55-1.80 (т, ЗН), 1.20-1.40 (т, Ш).
[00349] Этап 5: Получение 4-[4-(4-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[Ь]тиен-2-ил]пиридина.
[00350] К раствору 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[Ь]тиофен-4-ола (745,8 мг, 2,10 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (11,0 мл, 140 ммоль) добавили триэтилсилан (3,35 мл, 20,9 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,927 мл, 10,5 ммоль), а полученный красноватый раствор нагревали при 100 °С в течение 16 часов. Реакционную смесь оставили остывать до комнатной температуры, затем нейтрализовали до рН 7 добавлением насыщенного раствора NaHC03. Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgS04, отфильтровали, концентрировали, а полученный остаток очистили колоночной хроматографией (Si02, элюирование 0-100% ЕА/ДХМ) для получения указанного в заголовке соединения в виде белой пены (587,4 мг, выход 95%). ЖХМС: (FA) ES+, 354. *НЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб) 5: 8.45-8.49 (dd, /= 1.5 Гц, /= 4.7 Гц, 2Н), 7.36-7.44 (m, 4Н), 7.16-7.20 (dd, /= 8.2 Гц, 2Н), 7.10-7.12 (br s, Ш), 4.28-4.33 (т, Ш), 2.75-3.0 (т, 2Н), 2.102.20 (т, Ш), 1.88-1.95 (т, Ш), 1.60-1.80 (т, 4Н).
[00351] Этап 6: Получение 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-циклогепта[Ь]тиофен-8-она (Соединение 19).
[00352] К раствору 4-[4-(4-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[Ь]тиен-2-ил]пиридина (2,20 г, 6,50 ммоль) в 1,4-диоксане (52,0 мл, 670 ммоль), ацетонитриле (52,0 мл, 1000,0 ммоль) и воде (56,0 мл, 3120 ммоль) добавили пентагидрат сульфата меди (II) (6,46 г, 25,9 ммоль) и персульфат калия (6,99 г, 25,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 95 °С, и в течение этого времени получили зеленовато-желтую суспензию, а голубой цвет реакционной смеси исчез.
[00353] Реакционную смесь погасили насыщенным раствором бисульфита натрия, затем охладили до комнатной температуры, а нерастворимые материалы удалили фильтрацией. рН фильтрата довели до 9 добавлением насыщенного раствора NaHC03, и отделили органический слой. К водному слою добавили насыщенный раствор NH4C1 (5 мл), а затем его экстрагировали ДХМ (3 х 20 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным MgS04, отфильтровали и концентрировали. Полученный остаток, 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[Ь]тиофен-8-ол (3,17 г, 8,30 ммоль) растворили в метиленхлориде (1217 мл, 580 ммоль) и добавили периодинан Десс-Мартина (3,9 г, 9,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали до рН ~7 добавлением NaHC03, органический слой отделили, а водный слой экстрагировали ДХМ (3 х 20 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным MgS04, отфильтровали и концентрировали. Полученный остаток очистили колоночной хроматографией (Si02, элюирование 0-100% ЕА в гексане) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (1,34 г, выход 50%). ЖХМС: (АА) ES+, 354. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб) 5: 8.51-8.54 (dd, /= 1.5 Гц, /= 4.5 Гц, 2Н), 8.12-8.18 (m, Ш), 7.51-7.54 (dd, / = 1.5 Гц, J= 4.5 Гц, 2Н), 7.34-7.38 (т, 2Н), 7.15-7.17 (br s, 2Н), 7.13-7.14 (br s, Ш), 4.26-4.31(т, Ш), 3.10-3.28 (т, Ш), 2.05-2.15 (т, Ш), 1.80-1.90 (т, 2Н), 1.50-1.72 (т, 2Н). [00354] Пример 21: Синтез 6-(4-хлорфенил)-8-пиридин-4-ил-1,4,5,6-тетрагидротиено[3',2':6,7]циклогепта[1,2-с]пиразола (Соединение 6)
[00355] Раствор 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-циклогепта[Ь]тиофен-8-она (81,5 мг, 0,230 ммоль) и 1,1-диметокси-1Ч,1Ч-диметилметанамина (0,514 мл, 3,87 ммоль) в тетрагидрофуране (9,27 мл, 114 ммоль) дефлегмировали под аргоном в течение 6 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток (81,0 мг, 0,212 ммоль), (7Е)-4-(4-хлорфенил)-7-[(диметиламино)метилен]-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-циклогептатиофен-8-он, растворили в уксусной кислоте (6,55 мл, 115 ммоль), затем добавили гидразингидрат (0,112 мл, 2,30 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 50 °С в течение 16 часов. Смесь оставили остывать до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавили этилацетатом (5 мл), затем промыли насыщенным водным раствором NaHC03 (5 мл), затем насыщенным солевым раствором (5 мл), затем высушили над безводным MgS04, отфильтровали и концентрировали. Полученный остаток очистили препаративной ВЭЖХ для
получения 7,4 мг продукта в виде твердого белого вещества (выход 9,0%). ЖХМС: (АА) ES+, 378. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) 5: 12.8 (br s, Ш), 8.49-8.52 (dd, /= 1.7 Гц, /= 4.7 Гц, 2Н), 7.53-7.55 (dd, /= 1.7 Гц, /=4.7 Гц, 2Н), 7.34-7.39 (т, ЗН), 7.04-7.08 (т, 2Н), 4.65-4.70 (т, Ш), 2.63-2.75 (т, Ш), 2.20-2.32 (т, 2Н), 2.0-2.10 (т, Ш).
[00356] Пример 22: Синтез 4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-циклогепта[Ь]тиофен-8-она (Соединение 15).
[00357] К раствору 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[Ь]тиофен-4-ола (46,3 мг, 0,130 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл, 38,0 ммоль), ацетонитриле (3,0 мл, 57 ммоль) и воде (2 мл, 100 ммоль) добавили пентагидрат сульфата меди (II) (145,0 мг, 0,580 ммоль) и персульфат калия (180,0 мг, 0,666 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 90 °С, и в течение этого времени получили зеленовато-желтую суспензию, а голубой цвет реакционной смеси исчез.
[00358] Реакционную смесь погасили насыщенным раствором бисульфита натрия, охладили до комнатной температуры, а нерастворимые материалы удалили фильтрацией. рН фильтрата довели до 9 добавлением насыщенного раствора NaHC03. Отделили органический слой. К водному слою добавили насыщенный раствор NH4C1, затем его экстрагировали ДХМ (10 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным MgS04, отфильтровали и концентрировали. Полученный остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения 4,5 мг продукта в виде твердого белого вещества (выход 8,0%). ЖХМС: (АА) ES+, 370. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) 5: 8.55-8.65 (m, 2Н), 7.59-7.62 (т, 2Н), 7.40-7.44 (br s, Ш), 7.30-7.40 (т, 4Н), 6.36-6.38 (br s, Ш), 2.75-2.85(т, 2Н), 2.19-2.30 (т, 2Н), 1.90-2.0 (т, Ш), 1.50-1.62 (т, Ш).
[00359] Пример 23: Синтез 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (Соединение 156) и 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-4-ил)-4,5
[00360]
Этап 1, Получение 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она и 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-она.
[00361] В 20 мл пробирку добавили раствор 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-4,5-дигидро-6Н-циклопента[Ь]тиофен-6-она (0,0200 г, 0,0614 ммоль) в тетрагидрофуране (1,00 мл, 12,3 ммоль) и этаноле (1,00 мл, 17,1 ммоль). Добавили гидроксиламина гидрохлорид (0,0214 г, 0,308 ммоль) и ацетат натрия (0,0246 г, 0,300 ммоль), и полученную желтую суспензию оставили перемешиваться в течение 18 часов. Реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (1,00 мл). Добавили EtOAc (1,00 мл) и энергично перемешивали смесь в течение 30 минут. Органический слой отделили, а водную фазу экстрагировали EtOAc (10,00 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал использовали без дополнительной очистки. В 20 мл пробирку загрузили неочищенный (6Z)-4-(4-xлopфeнил)-2-пиpидин-4-ил-4,5-дигидpo-6H-циклопента[Ь]тиофен-6-он оксим. Добавили полифосфорную кислоту (0,8600 г, 3,584 ммоль) и нагрели смесь до 130 °С, и оставили перемешиваться в течение 4 часов. Черную реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой (20,0 мл). Смесь подщелочили до рН 9 добавлением К2С03 (8,0 г), который добавляли частями. Смесь экстрагировали EtOAc (10,00 мл х 3), и объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили с использованием препаративной ВЭЖХ для получения продуктов. Пик 1, время удерживания (RT) 7,73 минуты = 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-он (0,0040 г, 18,0%) в виде твердого белого вещества. ЖХ/МС (АА) ES+ 341, 343. Ш ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 5 8.60-8.58 (2Н, т), 7.94 (Ш, br s), 7.69-7.68 (2Н, т), 7.55 (Ш, s), 7.43-7.41 (2Н, т), 7.28-7.26 (2Н, т), 4.42 (Ш, J = 4.00 Гц, t), 3.80-3.75 (Ш, т), 3.53-3.48 (Ш, т). Пик 2, время
удерживания (RT) 7,90 минуты = 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-он (0,0030 г, 14,0%) в виде твердого белого вещества. ЖХ/МС (АА) ES+ 341, 343, 344. ш ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 5 8.62-8.61 (2Н, т), 8.31 (Ш, br s), 7.71 (Ш, s), 7.68-7.67 (2Н, т), 7.42-7.41 (4Н, т), 4.95 (Ш, J = 6.40, 2.40 Гц, dt), 3.30-3.27 (Ш, т), 3.06-3.00 (Ш, т). [00362] Пример 24: Синтез 4-(4-хлорфенил)-6-метил-2-(пиридин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (Соединение 163) [00363]
он в^он
кат. Pd(dppf)CI2, Cs2C03 1,4-диоксан, Н20, 90 °С
[00364]
[00365] Этап 1, Получение 4-(4-хлорфенил)-6-метил-2-(пиридин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она.
[00366] 2-бром-4-(4-хлорфенил)-6-метил-5,6-дигидрдотиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-он (0,0400 г, 0,112 ммоль) и пиридин-4-бороновую кислоту (0,02575 г, 0,2095 ммоль) растворили в смеси 1,4-диоксана (2 мл) и воды (0,2 мл). Добавили карбонат цезия (0,1096 г, 0,3364 ммоль), а затем [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) дихлорид (0,0111 г, 0,0134 ммоль). Реакционную смесь нагрели до 90 °С и оставили перемешиваться в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10,00 мл) и экстрагировали EtOAc (10,00 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили с использованием препаративной ВЭЖХ для получения продукта (0,0080 г, 19,0%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (АА) ES+ 355, 357, 358, 359. Ш ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 5 8.59-8.58 (2Н, т), 7.69-7.67 (2Н, т), 7.51 (Ш, s), 7.44-7.42 (2Н, т), 7.31-7.29 (2Н, т), 5.00 (Ш, J = 6.40, Гц, t), 3.95-3.91 (Ш, т), 3.71-3.66 (Ш, т), 2.50 (ЗН, s).
[00367] Пример 25: Синтез 4-(4-хлорфенил)-5-гидрокси-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-циклогепта[Ь]тиофен-8-она (Соединение 210)
[00368] Этап 1, Получение 4-[4-(4-хлорфенил)-7,8,-дигидро-6Н-циклогепта[Ь]тиофен-2-ил]пиридина.
[00369] К раствору 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиофен-4-ола (500,0 мг, 1,405 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (6,0 мл, 76 ммоль) добавили трифторуксусную кислоту (1,082 мл, 14,05 ммоль) при 0 °С, а полученный коричневатый раствор нагревали при 60 °С в течение 16 часов. Реакционную смесь оставили остывать до комнатной температуры, растворитель выпарили, добавили насыщенный раствор NaHC03 (5 мл) и этилацетат (5 мл), и перемешивали смесь в течение 30 минут, органический слой отделили, водный слой экстрагировали этилацетатом (3x5 мл), объединенные органические слои высушили над MgS04, отфильтровали, концентрировали, а полученный остаток очистили колоночной хроматографией (SiC> 2, элюирование 0-100% ЕА/ДХМ) для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (428,7 мг, выход 91,2%). ЖХМС: (FA) ES+, 338/340. *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) 8 8.64 (d, /= 6.7 Гц, 2Н), 7.92 (d, /= 6.6 Гц, 2Н), 7.63 (s, Ш), 7.47 - 7.37 (m, 2Н), 7.37 - 7.21 (т, 2Н), 6.49 (t, /= 6.5 Гц, Ш), 2.91 (t, /= 6.4 Гц, 2Н), 2.31 - 2.07 (т, 4Н). [00370] Этап 2, Получение 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиофен-4,5-диола.
[00371] К раствору 4-[4-(4-хлорфенил)-7,8-дигидро-6Н-циклогепта[Ь]тиен-2-ил]пиридина (304,0 мг, 0,899 ммоль) в трет-бутиловом спирте (2,06 мл, 21,5 ммоль) добавили воду (3,43 мл) и ацетон (20,56 мл). Добавили N-метилморфолин N-оксид (210,8 мг, 1,79 ммоль) и 4% раствор тетроксида осмия в воде (0,164 мл, 0,0269 ммоль), и полученную розоватую суспензию нагревали при 50 °С в течение 3 часов. Реакционную смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем разбавили этилацетатом (15 мл) и водой (10 мл), органический слой отделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а затем фильтрат концентрировали, и полученный остаток
очистили колоночной хроматографией (Si02, элюирование 0-20% МеОН/ДХМ) для получения указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (241,8 мг, выход 72%). ЖХМС: (FA) ES+, 372/374. *НЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 8.50 (dd, / = 4.6, 1.6 Гц, 2Н), 7.49 (d, / = 13.4 Гц, Ш), 7.44 (dd, / = 4.6, 1.6 Гц, 2Н), 7.38 (d, / = 8.6 Гц, 2Н), 7.25 (d, / = 8.6 Гц, 2Н), 5.75 (s, Ш), 5.71 (s, Ш), 4.83 (d,/=4.8rU, Ш), 4.14 (t, 7=5.1 Гц, Ш), 2.93 (dd,/ = 15.7,3.9 Гц, Ш), 2.75 - 2.55 (m, Ш), 2.05 - 1.73 (т, 2Н), 1.52 (d, / = 3.7 Гц, Ш), 1.38 (t, / = 12.9 Гц, Ш).
[00372] Этап 3, Получение 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[Ь]тиофен-5-ола.
[00373] К раствору 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиофен-4,5-диола (197,5 мг, 0,531 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,9 мл, 37 ммоль) добавили триэтилсилан (0,848 мл, 5,31 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (47,00 мкл, 0,531 ммоль). Полученный красноватый раствор нагревали при 50 °С в течение 16 часов. Затем реакционную смесь оставили остывать до комнатной температуры и нейтрализовали до рН 7 добавлением насыщенного раствора NaHC03. Органический слой отделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а затем фильтрат концентрировали, и полученный остаток очистили колоночной хроматографией (Si02, элюирование 0-100% ЕА/гексан) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (145,6 мг, выход 77%). ЖХМС: (АА) ES+, 356/358. *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) 8 , 8.48 (dd, / = 4.5, 1.6 Гц, 2Н), 7.45 (td, / = 4.4, 1.7 Гц, 2Н), 7.42 - 7.20 (m, 4Н), 5.75 (d, /=1.8 Гц, Ш), 5.03 (d, / = 3.6 Гц, Ш), 4.45 (d, / = 2.5 Гц, Ш), 4.01 (s, Ш), 3.05 -2.61 (т, 2Н), 2.02 - 1.43 (т, 4Н).
[00374] Этап 4, Получение 4-(4-хлорфенил)-5-гидрокси-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-циклогепта[Ь]тиофен-8-она.
[00375] К раствору 4-(4-хлорфенил)-2-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиофен-5-ола (120,0 мг, 0,337 ммоль) в 1,4-диоксане (7,7 мл, 98 ммоль) и ацетонитриле (7,7 мл, 150 ммоль) добавили раствор пентагидрата сульфата меди (II) (375,8 мг, 1,505 ммоль) в воде (5 мл, 300 ммоль) и раствор персульфат калия (466,5 мг, 1,73 ммоль) в воде (5 мл, 300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 95 °С, и в течение этого времени получили зеленовато-желтую суспензию, а голубой цвет реакционной смеси исчез. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором бисульфита натрия, охладили до комнатной температуры, а нерастворимые материалы удалили фильтрацией. рН фильтрата довели до 9 добавлением насыщенного раствора NaHC03. Отделили органический слой. К водному слою добавили насыщенный раствор NH4C1, затем его экстрагировали ДХМ (10 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным MgS04, отфильтровали и концентрировали. Полученный остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения двух наборов изомеров, соединения А в виде твердого белого вещества (2,3 мг, выход 1,8%). ЖХМС: (АА) ES+, 369.9/371.9, Rt 7,7 мин. *НЯМР (300 МГц, ДМСО) 8 8.57 (d, / = 6.1 Гц, 2Н), 7.59 (d, /=6.1 Гц, 2Н), 7.48 - 7.33 (m, 2Н), 7.32 - 7.14
(m, 2H), 5.27 (d, /= 4.1 Гц, Ш), 4.56 (d, /= 5.9 Гц, Ш), 4.24 (s, Ш), 2.99 (m, 2Н), 1.91 (m, 2Н), и соединения В в виде твердого белого вещества (2,3 мг, выход 1,8%). ЖХМС: (АА) ES+, 369.9/371.9, Rt, 8,1 мин., *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) 8 8.58 (d, /= 4.6 Гц, 2Н), 7.72 - 7.56 (m, 2Н), 7.32 (dd, /= 36.3, 7.6 Гц, 4Н), 5.24 (s, Ш), 4.64 (s, Ш), 4.26 (s, Ш), 2.76 (dt, / = 44.4, 18.5 Гц, 2Н), 2.08- 1.65 (т, 2Н).
[00376] Соединения в следующей таблице были получены из соответствующих исходных материалов по такому же способу, как описан в Примере 25.
129
ЖХ/МС: (FA) ES+370, 372
[00377]
[00378] Пример 26: Синтез 4-(4-хлорфенил)-6-метил-2-морфолино-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (Соединение 198)
CI CI
NaH, Mel
ДМФ, 0 °Сдо кт
кат. Pd2(dba)3, кат. Xantphos Cs2C03, 1,4-диоксан,130 °СМВИ, 1 ч
[00379] 0 [00380] Этап 1, Получение 2-бром-4-(4-хлорфенил)-6-метил-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она.
[00381] В 20 мл пробирку добавили раствор 2-бром-4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (0,0800 г, 0,233 ммоль) в безводном 1Ч,1Ч-диметилформамиде (3,00 мл, 38,7 ммоль) и охладили до 0 °С. Частями добавили 60% NaH в минеральном масле (60:40, гидрид натрия:минеральное масло, 0,0500 г, 1,25 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. Добавили метилйодид (0,0876 мл, 1,41 ммоль) и медленно нагрели реакционную смесь до комнатной температуры и оставили перемешиваться на 1 час. Реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (5,00 мл) и разбавили EtOAc (10,00 мл). Смесь последовательно промыли водой (10,0 мл х 2) и насыщенным солевым раствором (10,0 мл). Органический слой высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал влажным способом загрузили на силикагель, а затем очистили, используя ISCO (картридж 4 г, градиент от гексанов до 75% EtOAc за 30 минут), для получения продукта (0,0812 г, 78%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ/МС (АА)
ES+ 356, 358, 360. Ш ЯМР (ДМСО-ёб, 400 МГц): d 7.43-7.37 (2Н, т), 7.25-7.19 (2Н, т), 6.98 (Ш, s), 3.81-3.73 (Ш, т), 3.66-3.58 (Ш, т), 2.85 (ЗН, s).
[00382] Этап 2, Получение 4-(4-хлорфенил)-6-метил-2-морфолино-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она.
[00383] В 2,0-5,0 мл пробирку для микроволновых реакций добавили раствор 2-бром-4-(4-хлорфенил)-6-метил-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (0,0400 г, 0,112 ммоль) и морфолина (0,02934 мл, 0,3364 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (1,500 мл, 19,22 ммоль) и дегазировали под азотом в течение 10 минут. Добавили карбонат цезия (0,1700 г, 0,5216 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,0195 г, 0,0336 ммоль), а затем трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,0103 г, 0,0112 ммоль). Реакционную смесь закрыли и нагрели микроволновым излучением до 140 °С, и оставили перемешиваться в течение 40 минут. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10,0 мл) и экстрагировали EtOAc (10,0 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал подвергли ВЭЖХ очистке для получения продукта (0,0080 г, 19,0%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (АА) ES+ 361, 363, 365. Ш ЯМР (ДМСО-ёб, 400 МГц): d 7.51 (Ш, s), 7.41-7.39 (2Н, т), 7.25-7.23 (2Н, т), 5.03 (Ш, J = 4.80, Гц, t), 3.80-3.66 (5Н, т), 3.46-3.40 (Ш, т), 3.11-3.09 (4Н, т), 2.84 (ЗН, s). [00384] Пример 27: Синтез 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-(пиридин-4-ил)-4Н-циклопента[Ь]тиофен-6(5Н)-она (Соединение 147) [00385]
'в-он
кат. Pd(dppf)CI2, Cs2C03 1,4-диоксан, Н20, 90 °С
[00386]
[00387] Этап 1: Получение 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-(пиридин-4-ил)-4Н-циклопента[Ь]тиофен-6(5Н)-она.
[00388] В 20 мл пробирку добавили раствор 2-бром-4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-6Н-циклопента[Ь]тиофен-6-она (0,0434 г, 0,122 ммоль) и пиридин-4-бороновую кислоту (0,02802 г, 0,2280 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,200 мл). Добавили карбонат цезия (0,1193 г, 0,3661 ммоль), а затем [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (0,0120 г, 0,0146 ммоль). Реакционную смесь нагрели до 90 °С и оставили перемешиваться в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под
пониженным давлением. Неочищенный материал очистили, а энантиомеры разделили на колонке Chiralpak 1С 20x250, используя смесь гексан/EtOH/DEA, 90/10/01%, 1,0 мл в минуту за 40 минут. Пик 1, время удерживания (RT) = 23,9 минуты (0,0050 г, 11%) и Пик 2, RT = 39,4 минуты (0,0048 г, 11%), оба были выделены в виде твердых белых веществ. Абсолютная конфигурация полученных энантиомеров неизвестна. ЖХ/МС (АА) ES+ 354, 356, 357, 358. Ш ЯМР (ДМСО-ёб, 400 МГц): 5 8.67-8.65 (2Н, т), 7.88 (Ш, s), 7.80-7.79 (2Н, т), 7.43-7.42 (2Н, т), 7.16-7.14 (2Н, т), 4.48 (Ш, s), 1.34 (ЗН, s), 0.63 (ЗН, s).
[00389] Пример 28: Синтез 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-она (Соединение 140)
[00391] В 100 мл круголодонную колбу поместили 2-бром-6,7-дигидро-1-бензотиофен-
4(5Н)-он (1,21 г, 5,24 ммоль) и толуол (30 мл). К этой смеси добавили трет-бутоксид калия (1,29 г, 11,5 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 минут при 80 °С. К этой смеси добавили метилйодид (3 мл, 50 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора NH4C1 (30 мл), а затем экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические фазы высушили над безводным MgS04, затем нерастворимые материалы удалили фильтрацией. Фильтрат концентрировали, а остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 40 г RediSep, градиент от 0% ЕА в гексане до 30% ЕА в гексане), для получения продукта (550 мг; 40%) в виде желтого маслянистого вещества: *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5:7.32 (s, Ш), 2.95 (t, 2Н), 2.04 (t, 2Н), 1.19 (s, 6Н).
[00392] Этап 2: 5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-6,7-дигидро-1-бензотиофен-4(5Н)-он
[00393] В 100 мл круголодонную колбу поместили 2-бром-5,5-диметил-6,7-дигидро-1-
бензотиофен-4(5Н)-он (550 мг, 2,1 ммоль), пиридин-4-бороновую кислоту (326 мг, 2,65 ммоль), 1, Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорид, комплекс с дихлорметаном (96 мг, 0,12 ммоль) и 1,4-диоксан (30 мл). К этой смеси добавили карбонат цезия (3,08 г, 9,45 ммоль) и воду (20 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов при 120 °С. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, затем разбавили EtOAc (100 мл). Смесь перенесли в делительную воронку и промыли водой (50 мл х 2). Объединенные водные фазы экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические фазы высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 40 г RediSep, градиент от 30% ЕА в гексане до 100% ЕА в гексане), для получения продукта (420 мг, 77%) в виде бесцветного кристаллического вещества: *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.60 (dd, 2Н), 7.77 (s, Ш), 7.43 (dd, 2Н), 3.09 (t, 2Н), 2.10 (t, 2Н), 1.24 (s, 6Н).
[00394] Этап 3: 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1-
бензотиофен-4-ол
[00395] В 100 мл круголодонную колбу поместили 5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-6,7-
дигидро-1-бензотиофен-4(5Н)-он (380 мг, 1,5 ммоль) и ТГФ (30 мл). К этой смеси добавили раствор 4-хлорфенилмагния бромида в эфире (1 М, 3,5 мл, 3,5 ммоль), затем реакционную смесь в течение 3 часов при комнатной температуре. Данные ЖХМС показали, что все еще остался исходный материал, поэтому добавили дополнительное количество 4-хлорфенилмагния бромида в эфире (1,0 М, 2,5 мл, 2,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 часов при комнатной температуре, затем в течение 10 часов при 70 °С. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, затем добавили дополнительное количество 4-хлорфенилмагния бромида в эфире (1,0 М, 5 мл, 5 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4C1 (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические фазы высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 24 г RediSep, градиент от 30% ЕА в гексане до 100% ЕА в гексане), для получения продукта (530 мг, 97%) в виде бесцветной пены: *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) 5: 8.48 (dd, 2Н), 7.45 (dd, 2Н), 7.32-7.35 (m, 2Н), 7.23-7.25 (т, ЗН), 5.55 (s, Ш), 2.87-2.91 (т, 2Н), 1.84-1.90 (т, Ш), 1.57-1.63 (т, Ш), 0.91 (s, ЗН), 0.63 (s, ЗН).
[00396] Этап 4: 4-[4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-
iijijiiiipiiuiii
[00397] В 100 мл круглодонную колбу поместили 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-
пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-4-ол (240 мг, 0,65 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (10 мл). К этому раствору добавили трифторуксусную кислоту (1 мл, 10 ммоль) и триэтилсилан (1 мл,
6 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали в течение 16 часов при 90 °С. Смесь
оставили остывать до комнатной температуры, затем концентрировали под пониженным
давлением. Остаток разбавили EtOAc, затем промыли насыщенным водным раствором NaHC03
(50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические фазы
высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат
концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили, используя колоночную
хроматографию на силикагеле (колонка 24 г RediSep, градиент от 30% ЕА в гексане до 100% ЕА в
гексане), для получения продукта (215 мг, 94%) в виде бесцветного сиропообразного вещества: *Н
ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8.49 (dd, 2Н), 7.31 (dd, 2Н), 7.25-7.27 (m, 2Н), 7.03 (br d, 2Н), 6.84 (s,
Ш), 3.67 (s, Ш), 1.77-1.83 (т, Ш), 1.63-1.70 (т, Ш), 1.03 (s, ЗН), 0.74 (s, ЗН).
[00398] Этап 5: 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-
бензотиофен-7(4Н)-он
[00399] В 100 мл круглодонную колбу поместили 4-[4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-
4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-2-ил]пиридин (215 мг, 0,608 ммоль), 1,4-диоксан (5 мл) и ацетонитрил (5 мл). К этой смеси добавили свежеприготовленный раствор пентагидрата сульфата меди (II) (672 мг, 2,69 ммоль) и персульфата калия (669 мг, 2,47 ммоль) в воде (10 мл). Полученную голубовато-серую суспензию перемешивали в течение 16 часов при 90 °С. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, разбавили EtOAc (50 мл), затем промыли водой (50 мл). Водную фазу подщелочили добавлением насыщенного водного раствора NaHC03 (около 50 мл, чтобы довести рН примерно до 12), затем добавили насыщенный водный раствор NH4C1 (около 50 мл, чтобы растворить соли Си). Полученный водный раствор насыщенного голубого цвета экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические фазы промыли свежеприготовленным 10% водным раствором NaHS03 (100 мл), затем насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл), затем высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00400] Остаток, полученный выше, растворили в метиленхлориде (50 мл), а затем
добавили периодинан Десс-Мартина (515 мг, 1,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, затем разбавили СН2С12 (50 мл), а затем промыли 10% водным раствором NaHS03 (50 мл). Водную фазу подщелочили добавлением насыщенного водного раствора NaHC03 (около 100 мл), а затем экстрагировали СН2С12 (50 мл х 2). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором NaHC03 (50 мл), затем высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 24 г RediSep, градиент от 30% ЕА в гексане до 100% ЕА в гексане), для получения продукта (170 мг, 76%) в виде бесцветной пены: *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) 5: 8.62 (dd, 2Н), 7.42 (dd, 2Н), 7.32-7.35 (m, 2Н), 7.08-7.10 (т, 2Н), 7.05 (s, Ш), 4.01 (s, Ш), 2.63 (d, Ш), 2.53 (d, Ш), 1.14 (s, ЗН), 0.90 (d, ЗН).
[00401] Этап 6: 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-
8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-он
[00402] В 100 мл круголодонную колбу поместили 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-
пиридин-4-ил-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-он (160 мг, 0,43 ммоль), ТГФ (5 мл) и этанол (5 мл). К этой смеси добавили ацетат натрия (183,4 мг, 2,236 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (160,3 мг, 2,307 ммоль).
Смесь перемешивали в течение 16 часов при 50 °С. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, а затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток суспендировали в насыщенном водном растворе NaHC03 (50 мл), затем экстрагировали СН2С12 (50 мл х 2). Экстракты объединили и высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Оксимовое промежуточное соединение использовали на следующем этапе (150 мг; 90%) без дополнительной очистки.
[00403] В 100 мл круглодонную колбу поместили оксимовое промежуточное соединение, полученное выше, и полифосфорную кислоту (7,60 г, 31,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов при 130 °С, и в течение этого времени смесь периодически перемешивали вручную. Затем добавили дробленый лед (около 30 г), пока реакционная смесь была горячей. После того как лед расплавился, смесь нейтрализовали добавлением 5 н. водного раствора NaOH, а затем экстрагировали СН2С12 (50 мл х 2). Объединенные органические фазы высушили над безводным MgS04. Нерастворимые материалы удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток (144 мг) очистили ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения (70 мг; 40%) в виде желтоватого грязновато-белого твердого вещества: *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) 5 8.54 (dd, 2Н), 8.24 (t, Ш), 7.55 (dd, 2Н), 7.37 (d, 2Н), 7.20 (s, Ш), 7.14 (d, 2Н), 4.23 (s, Ш), 3.12 (dd, Ш), 2.85 (dd, Ш), 1.05 (s, ЗН), 0.75 (s, ЗН). [00404] Пример 29: Синтез 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-морфолино-4Н-циклопента[Ь]тиофен-6(5Н)-она (Соединение 161) и 4-(4-хлорфенил)-4,5,5-триметил-2-морфолино-4Н-циклопента[Ь]тиофен-6(5Н)-она (Соединение 118) [00405]
О о
[00406] Этап 1: Получение 2-бром-4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-4Н-циклопента[Ь]тиофен-6(5Н)-она и 2-бром-4-(4-хлорфенил)-4,5,5-триметил-4Н-циклопента[Ь]тиофен-6(5Н)-она.
[00407] В 20 мл пробирку добавили раствор 2-бром-4-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-6Н-циклопента[Ь]тиофен-6-она (0,1350 г, 0,4120 ммоль) в тетрагидрофуране (4,00 мл, 49,3 ммоль) и охладили до 0 °С. Добавили 60% NaH в минеральном масле (60:40, гидрид натрия:минеральное масло, 0,09888 г, 2,472 ммоль), и медленно нагрели оранжевую суспензию до комнатной температуры за 30 минут. Добавили метилйодид (0,2565 мл, 4,120 ммоль) и продолжали перемешивать реакционную смесь в течение 4 часов. Реакцию погасили покапельным добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (5,0 мл) и разбавили EtOAc (10,00 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором (10,0 мл), высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал сухим способом загрузили на силикагель, а затем очистили, используя ISCO (картридж 12 г, градиент от гексанов до 30% EtOAc за 30 минут) для получения продуктов в виде неразделимой смеси (1:2, продукт:побочный продукт) (0,0780 г, 53%) в виде желтого маслянистого вещества, и использовали без дополнительного разделения. ЖХ/МС (АА) ES+ 355, 357, 359 and 369, 371, 373. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) 5: d 7.55 (Ш, s), 7.42-7.38 (2Н, т), 7.157.07 (2Н, т), 4.42 (0.5Н, s), 1.61 (2Н, s), 1.30 (Ш, s), 0.52 (Ш, s). [00408] Этап 2: Получение 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-морфолино-4Н-циклопента[Ь]тиофен-6(5Н)-она и 4-(4-хлорфенил)-4,5,5-триметил-2-морфолино-4Н-циклопента[Ь]тиофен-6(5Н)-она.
[00409] В 10-20 мл пробирку для микроволновых реакций добавили раствор 2-бром-4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-6Н-циклопента[Ь]тиофен-6-она (1,2610 г, 3,5453 ммоль) и морфолина (1,546 мл, 17,73 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (20,00 мл, 256,3 ммоль), и полученный раствор дегазировали под азотом в течение 10 минут. Добавили карбонат цезия (4,100 г, 12,58 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,615 г, 1,06 ммоль), а затем трис(дибензилиденацетон)дипапладий(0) (0,325 г, 0,354 ммоль). Реакционную смесь закрыли и
нагрели микроволновым излучением до 140 °С, и оставили перемешиваться в течение 45 минут. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (50,00 мл) и экстрагировали EtOAc (50,00 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал подвергли очистке для получения рацемического триметилового продукта (0,0300 г, 6%) в виде белого порошка и отделения диметилового продукта для получения энантиомеров на колонке Chiralpak 1С 20x250, используя смесь гексан/EtOH/DEA, 90/10/01%, 1,0 мл в минуту за 60 минут. Пик 1, время удерживания (RT) = 13,84 минуты (0,0600 г, 4%) и Пик 2, RT = 14,28 минуты (0,0300 г, 2%), оба в виде твердых белых веществ. Абсолютная конфигурация полученных энантиомеров неизвестна. Диметиловый продукт: ЖХ/МС (АА) ES+ 362, 364, 365, 366. Ш ЯМР (ДМСО-ёб, 400 МГц): d 7.40-7.38 (2Н, т), 7.09-7.07 (2Н, т), 6.11 (Ш, s), 4.22 (Ш, s), 3.72-3.70 (4Н, т), 3.33-3.29 (4Н, т), 1.24 (ЗН, s), 0.53 (ЗН, s). Триметиловый продукт: ЖХ/МС (АА) ES+ 376, 378, 379. *НЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5: d 7.38-7.36 (2Н, т), 7.17-7.15 (2Н, т), 6.25 (Ш, s), 3.74-3.72 (4Н, т), 3.33-3.30 (4Н, т), 1.58 (ЗН, s), 1.14 (ЗН, s), 0.47 (ЗН, s).
[00410] Пример 30: Синтез метил 2-хлор-5-[2-(морфолин-4-ил)-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-8-ил]бензоата (Соединение 174)
. /
н н
1) n-BuLi
Et20
0-> KT
2) Bu3SnCI
Et20
0-> KT
NH2
( SnBu3
H H
Pd(pph3)4
Толуол дефлегмация
1) Вг2ТЭА ДХМ
2) DBU Бензол
Гексаметилдиолово Pd(PPh3)4
Диоксан
4п'
> TNH
[00411] Этап 1: /-3-(Трибутилстаннил)-2-пропен-1-амин
[00412] К раствору N-триметилсилилаллиламина (21,0 мл, 125. ммоль) в диэтиловом эфире (323 мл) при 0 °С под атмосферой азота добавили 2,5 М н-бутиллитий в гексанах (100. мл, 250. ммоль). Раствор перемешивали при 0 °С в течение 15 минут, затем реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. К реакционной смеси медленно добавили раствор хлорида трибутилолова (33,6 мл, 124. ммоль) в диэтиловом эфире (158 мл) при 0 °С, затем реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором хлорида аммония, затем дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 400 г Analogix, градиент от ДХМ до 10% МеОН в ДХМ за 30 минут), для получения продукта (30,6 г, 71%). *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8: 6.81-6.37 (m, Ш), 6.03-5.76 (m, Ш), 3.31 - 3.17 (m, 2Н), 1.60- 1.22 (m, 12Н), 1.00-0.79 (m, 15Н).
[00413] Этап 2: 2-(морфолин-4-ил)-5,6-дигидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-4-он
[00414] Раствор Z-3-(TpH6yTHflCTaHHHn)-2-nponeH-l-амина (30,0 г, 86,7 ммоль) и 4-бром-2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-5-карбоксилата (27,8 г, 86,7 ммоль) в толуоле (136 мл) продули аргоном, а затем добавили тетракис(трифенилфосфин)папладий(0) (5,01 г, 4,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120 °С под атмосферой аргона в течение 5 дней. Растворитель выпарили, затем остаток абсорбировали на силикагель, затем очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 600 г Analogix, градиент от ДХМ до 5% МеОН в ДХМ за 40 минут), для получения продукта (3,44 г, 16%). ЖХМС: (АА) ES+ 252. *Н ЯМ? (400 МГц, й?б-ДМСО) 8: 7.73 (s, Ш), 6.63 (d, J = 10.3 Гц, Ш), 6.24 (dt, J = 10.3, 6.6 Гц, Ш), 3.74 -3.63 (m, 4Н), 3.54 - 3.47 (т, 2Н), 3.47 - 3.40 (т, 4Н).
[00415] Этап 3: 8-бром-2-(морфолин-4-ил)-5,6-дигидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-4-он
[00416] К раствору 2-(морфолин-4-ил)-5,6-дигидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-4-она (3,41 г, 13,6 ммоль) в ДХМ (42,0 мл) при 0 °С добавили триэтиламин (1,02 мл, 7,33 ммоль), затем по каплям добавили раствор брома (1,15 мл, 22,4 ммоль) в ДХМ (21,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0 °С в течение 3 часов. Растворитель выпарили, а остаток растворили в бензоле (80,0 мл), затем добавили 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (6,09 мл, 40,7 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили ЕА и водой, а образовавшийся осадок отфильтровали и высушили для получения продукта (2,90 г). Для получения дополнительного количества продукта слои разделили, а водный слой еще два раза экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои затем промыли насыщенным солевым раствором, затем высушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток абсорбировали на силикагель, затем очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 40 г Analogix, градиент от ДХМ до 5% МеОН в ДХМ за 15 минут), чтобы получить еще 0,223 г продукта (общее количество продукта: 3,02 г, 67%). ЖХМС:
(АА) ES+ 331, 333. *Н ЯМР (300 МГц, [00417] Этап 4: 2-(морфолин-4-ил)-8-(триметилстаннил)-5,6-дигидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-4-он
[00418] К раствору 8-бром-2-(морфолин-4-ил)-5,6-дигидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-4-она (2,02 г, 6,12 ммоль) в 1,4-диоксане (46 мл) под атмосферой аргона добавили гексаметилдиолово (1,52 мл, 7,34 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,353 г, 0,306 ммоль) и перемешивали при 95 °С в течение 3 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и выпарили растворитель. Остаток абсорбировали на силикагель, затем очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 120 г Analogix, градиент от ДХМ до 5% МеОН в ДХМ за 25 минут), для получения продукта (1,90 г, 75%). ЖХМС: (АА) ES+ 415. *Н ЯМР (400 МГц, [00419] Этап 5: метил 2-хлор-5-[2-(морфолин-4-ил)-4-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-8-ил]бензоат
[00420] Раствор 2-(морфолин-4-ил)-8-(триметилстаннил)-5,6-дигидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-4-она (0,160 г, 0,386 ммоль) и метил-5-бром-2-хлорбензоата (0,116 г, 0,464 ммоль) в ДМФ (3,74 мл) продули аргоном, а затем добавили фторид цезия (0,205 г, 1,35 ммоль), йодид меди (I) (0,0184 г, 0,0966 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0446 г, 0,0386 ммоль). Смесь перемешивали при 80 °С в течение 2 часов. Раствор охладили до комнатной температуры и удалили некоторое количество растворителя in vacuo. Остаток разбавили ЕА и водой. Слои разделили, и водный слой еще два раза экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои затем промыли водой и насыщенным солевым раствором, затем высушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 12 г Analogix, градиент от ДХМ до 60% ЕА в ДХМ за 15 минут), для получения продукта (0,129 г, 80%). ЖХМС: (АА) ES+ 420, 422. *Н ЯМР (400 МГц, [00421] Этап 6: метил 2-хлор-5-[2-(морфолин-4-ил)-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-8-ил]бензоат
[00422] К раствору метил 2-хлор-5-[2-(морфолин-4-ил)-4-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-8-ил]бензоата (0,130 г, 0,310 ммоль) в сосуде Парра в этаноле (8 мл) под атмосферой аргона добавили гидроксид палладия (0,073 г, 0,52 ммоль). Колбу поместили в аппарат Парра, а затем колбу несколько раз продули аргоном и заполнили водородом под давлением 60 psi. Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, реакция не завершилась, по данным ЖХ/МС. Добавили дополнительную порцию гидроксида палладия (0,025 г, 0,18 ммоль) и перемешивали в аппарате Парра при комнатной температуре под давлением водорода 60 psi в течение 16 часов. По данным ЖХ/МС, наблюдался дополнительный прогресс,
но реакция все еще не завершилась, поэтому добавили еще одну порцию гидроксида палладия (0,025 г, 0,18 ммоль) и продолжали перемешивание в аппарате Парра при комнатной температуре под давлением водорода 60 psi в течение 2 часов. Смесь отфильтровали через целит (целит промыли метанолом), затем концентрировали. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения продукта (0,070 г, 54%). ЖХМС: (АА) ES+ 422, 424. *Н ЯМР (300 МГц, ^-ДМСО) 5: 7.97 (t, J = 4.3 Гц, Ш), 7.54 (d, J = 2.1 Гц, Ш), 7.49 (d, J = 8.3 Гц, Ш), 7.28 - 7.19 (m, Ш), 4.51 -4.28 (т, Ш), 3.83 (s, ЗН), 3.71 - 3.51 (т, 4Н), 3.40 - 3.20 (т, 4Н), 3.18 - 3.02 (т, 2Н), 2.27 - 2.13 (т, Ш), 2.00-1.84 (т, Ш).
[00423] Пример 31: Синтез 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-(пиридин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (Соединение 191)
CI.
Н3РО4
130 °С,4ч
HONH3CI, NaOAc ТГФ, ЕЮН
/Гув-он
кат. Pd(dppf)CI2, Cs2C03 1,4-диоксан, Н20, 90 °С
[00424] Этап 1: Получение 2-бром-4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она.
[00425] В 50 мл круглодонную колбу добавили раствор 2-бром-4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-6Н-циклопента[Ь]тиофен-6-она (0,277 г, 0,779 ммоль) в тетрагидрофуране (4,00 мл, 49,3 ммоль) и этаноле (4,00 мл, 68,5 ммоль). Добавили гидроксиламина гидрохлорид (0,274 г, 3,94 ммоль) и ацетат натрия (0,314 г, 3,83 ммоль), и полученную желтоватую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь нагрели до 50 °С и оставили перемешиваться в течение 18 часов. Реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (5,00 мл). Добавили EtOAc (5,00 мл) и энергично перемешивали смесь в течение 30 минут. Органический слой отделили, а водную фазу экстрагировали EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал использовали без дополнительной очистки. В 20 мл пробирку загрузили неочищенный (6Z)-2-6poM-4-(4-хлорфенил)-М-гидрокси-5,5-диметил-4,5-дигидро-6Н-циклопента[Ь]тиофен-6-имин. Добавили
полифосфорную кислоту (4,0 г, 16,67 ммоль) и нагрели смесь до 130 °С, и оставили перемешиваться в течение 4 часов. Черную реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой (20 мл). Смесь подщелочили до рН 9 добавлением К2С03 (20,0 г), который добавляли частями. Смесь экстрагировали EtOAc (10 мл х 3), и объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал сухим способом загрузили на силикагель, а затем очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка Isco 12 г, градиент от 0% до 75% ЕОАс в гексане за 30 минут), для получения продукта (0,0440 г, 14,4%) в виде коричневого маслянистого вещества. ЖХ/МС (АА) ES+ 370, 372, 374, 375. ШЯМР (ДМСО-ёб, 400 МГц): d 9.59 (Ш, s), 7.40-7.38 (2Н, т), 7.21-7.18 (2Н, т), 6.29 (Ш, s), 1.74 (ЗН, s), 1.62 (ЗН, s). [00426] Этап 2: Получение 4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-2-(пиридин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она.
[00427] В 20 мл пробирку добавили раствор 2-бром-4-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (0,0440 г, 0,119 ммоль) и пиридин-4-бороновую кислоту (0,02726 г, 0,2218 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) и воде (0,300 мл). Добавили карбонат цезия (0,1160 г, 0,3561 ммоль), а затем [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) дихлорид (0,0117 г, 0,0142 ммоль). Реакционную смесь нагрели до 90 °С и оставили перемешиваться в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили препаративной ВЭЖХ для получения продукта (0,0060 г, 13%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (АА) ES+ 369, 371, 373. Ш ЯМР (ДМСО-ёб, 400 МГц): d 8.59-8.57 (2Н, т), 7.91 (Ш, s), 7.68-7.66 (2Н, т), 7.60 (Ш, s), 7.40-7.38 (2Н, т), 7.19-7.17 (2Н, т), 4.21 (Ш, s), 1.36 (ЗН, s), 0.94 (ЗН, s). [00428] Пример 32: Синтез 8-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-4-она (Соединение 180)
=-ч
NHBoc
Pd(PPh3)2CI2 Cul
ДИЭА ДХМ (КТ)
NHBoc
Bu3SnH
Pd(PPh3)2CI2 ТГФ % //
Bu3Sn H
-NHBoc
Pd(pph3)4
CsF Cul ДМФ
Pd(OH)2 60 psi H2
EtOH
NaOH
ТГФ/МеОН
[00429] Этап 1: трет-бутил [3-(4-хлорфенил)проп-2-ин-1-ил]карбамат
[00430] К раствору 1-хлор-4-йодбензола (6,40 г, 26,8 ммоль) и N-boc пропаргиламина (5,00 г, 32,2 ммоль) в дихлорметане (117 мл) добавили йодид меди (I) (0,204 г, 1,07 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(П) хлорид (0,754 г, 1,07 ммоль). Раствор дегазировали аргоном в течение 10 минут, затем добавили 1Ч,1Ч-диизопропилэтиламин (14,3 мл, 81,9 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпарили, затем остаток разбавили ЕА и водой. Слои разделили, а водный слой еще два раза экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали, затем концентрировали. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 80 г Analogix, градиент от гексанов до 20% ЕА в гексанах за 20 минут), для получения продукта (5,97 г, 84%). ЖХМС: (АА) ES+ 210, 212 (фрагментация группы Вое). *Н ЯМР (400 МГц, ^-ДМСО) 8: 7.47 - 7.39 (m, 4Н), 7.35 (s, Ш), 3.97 (d, J = 5.6 Гц, 2Н), 1.39 (s, 9Н).
[00431] Этап 2: трет-бутил [(2Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(трибутилстаннил)проп-2-ен-1-ил]карбамат
[00432] К раствору трет-бутил [3-(4-хлорфенил)проп-2-ин-1-ил]карбамата (5,97 г, 22,5 ммоль) в ТГФ (240 мл) под атмосферой аргона добавили бис(трифенилфосфин)палладия(П) хлорид (0,788 г, 1,12 ммоль) и гидрид три-н-бутилолова (9,55 мл, 35,5 ммоль), Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Растворитель выпарили, а остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 220 г Analogix, градиент от гексана до 20% ЕА в гексане за 30 минут), для получения продукта (11,2 г, 90%). ЖХМС: (АА) ES+ 556,
558. *Н ЯМР (400 МГц, ^-ДМСО) 5: 7.37 - 7.31 (m, 2Н), 6.96 (т, 2Н), 5.83 - 5.60 (т, Ш), 3.60 -3.37 (т, 2Н), 1.44-1.36 (т, 6Н), 1.34 (т, 9Н), 1.26-1.15 (т, 6Н), 0.89-0.77 (т, 15Н). [00433] Этап 3: этил 4-[(1Е)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(4-хлорфенил)проп-1-ен-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксилат
[00434] Раствор трет-бутил [(2Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(трибутилстаннил)проп-2-ен-1-ил]карбамата (2,17 г, 3,89 ммоль) и 4-бром-2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-5-карбоксилата (1,50 г, 4,67 ммоль) в ДМФ (38 мл) продули аргоном, затем добавили фторид цезия (2,07 г, 13,6 ммоль), йодид меди (I) (0,185 г, 0,973 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,450 г, 0,389 ммоль). Смесь перемешивали при 80 °С в течение 4 часов. Раствор охладили до комнатной температуры, затем часть растворителя выпарили. Остаток разбавили ЕА и водой. Слои разделили, и водный слой еще два раза экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, затем высушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 80 г Analogix, градиент от гексанов до 40% ЕА в гексанах за 20 минут), для получения продукта (0,743 г, 38%). ЖХМС: (АА) ES+ 508, 510. *Н ЯМР (400 МГц, ^-ДМСО) 8: 7.45 - 7.31 (m, 2Н), 7.30 - 7.17 (т, 2Н), 7.12 (t, J = 5.6 Гц, Ш), 5.84 (т, Ш), 4.12 - 3.92 (т, 2Н), 3.81 - 3.60 (т, 6Н), 3.57 - 3.39 (т, 4Н), 1.36 (s, 9Н), 1.14-1.03 (т, ЗН).
[00435] Этап 4: этил 4-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(4-хлорфенил)пропил}-2-(морфолин-4-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксилат
[00436] К раствору этил 4-[(1Е)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(4-хлорфенил)проп-1-ен-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксилата (0,328 г, 0,646 ммоль) в этаноле (8 мл) в сосуде Парра под атмосферой аргона добавили гидроксид палладия (0,0323 г, 0,230 ммоль). Колбу несколько раз продули аргоном, затем заполнили водородом до давления 60 psi и быстро перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакция не завершилась, по данным ЖХМС. Добавили дополнительную порцию гидроксид а палладия (0,0300 г, 0,214 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре под давлением водорода 60 psi в течение 16 часов. По данным ЖХМС, наблюдался дополнительный прогресс, но реакция все еще не завершилась, поэтому добавили еще одну порцию гидроксида палладия (0,0300 г, 0,214 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре под давлением водорода 60 psi в течение 3 дней. Смесь отфильтровали через целит, целит промыли метанолом, чтобы экстрагировать весь продукт, а фильтрат концентрировали. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 24 г Analogix, градиент от гексана до 40% ЕА в гексане за 15 минут), для получения продукта (0,286 г, 87%). ЖХМС: (АА) ES+ 510, 512. *Н ЯМР (300 МГц, с?4-МеОН) 5: 7.40 (d, J = 8.5 Гц, 2Н), 7.23 (d, J = 8.5 Гц, 2Н), 5.02 (dd, J = 8.9, 6.6 Гц, Ш), 4.24 (q, J = 6.8 Гц, 2Н), 3.86 - 3.70 (m, 4Н), 3.61 - 3.45 (т, 4Н), 3.02 - 2.85 (т, 2Н), 2.42 - 2.21 (т, Ш), 2.18 - 2.01 (т, Ш), 1.40 (s, 9Н), 1.30 (t, J = 7.1 Гц, ЗН).
[00437] Этап 5: 4-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(4-хлорфенил)пропил}-2-(морфолин-4-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота
[00438] К раствору этил 4-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(4-хлорфенил)пропил}-2-(морфолин-4-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксилата (0,322 г, 0,631 ммоль) в ТГФ (7,8 мл) и МеОН (2,6 мл) добавили раствор гидроксида натрия в воде (1 М, 7,76 мл, 7,76 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворители выпарили, а остаток разбавили водой, затем добавили 1 н. водный раствор хлороводорода до достижения рН 7. Смесь дважды экстрагировали ЕА, а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, затем высушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали для получения продукта (0,321 г, 105%), который напрямую использовали на следующем этапе. ЖХМС: (АА) ES+ 482, 484.
[00439] Этап 6: 4-[3-амино-1-(4-хлорфенил)пропил]-2-(морфолин-4-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты гидрохлорид
[00440] К раствору 4-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(4-хлорфенил)пропил}-2-(морфолин-4-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (0,304 г, 0,631 ммоль) в ДХМ (5,9 мл) добавили раствор хлороводорода в диоксане (4 М, 3,1 мл, 12 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпарили, а затем выполнили азеотропную перегонку остатка с толуолом и высушили под вакуумом для получения продукта (0,284 г, 108%), который напрямую использовали на следующем этапе. ЖХМС: (АА) ES+ 382, 384.
[00441] Этап 7: 8-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-4-он
[00442] К раствору 4-[3-амино-1-(4-хлорфенил)пропил]-2-(морфолин-4-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты гидрохлорида (0,264 г, 0,631 ммоль) в ДХМ (12,7 мл) добавили 1-гидроксибензотриазол (0,103 г, 0,763 ммоль), М-(3-диметиламинопропил)-1Ч'-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,239 г, 1,24 ммоль) и 1Ч,1Ч-диизопропилэтиламин (0,320 мл, 1,84 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили ДХМ, затем разделили слои, а органический слой промыли водой, затем насыщенным солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 12 г Analogix, градиент от ДХМ до 10% МеОН в ДХМ за 15 минут), для получения продукта. Рацемический продукт затем разделили на энантиомеры на колонке Chiralpak IA 20x250 мм, используя смесь гексан/IPA/EtOH, 70/10/20, со временем удерживания 10,4 минуты для 1 пика (53 мг, 23%) и 14,5
минуты для 2 пика (53 мг, 23%). Абсолютная конфигурация энантиомеров неизвестна. ЖХМС: (АА) ES+ 364, 366. *Н ЯМР (400 МГц, [00443] Соединения в следующей таблице были получены из соответствующих исходных материалов по такому же способу, как описан в Примере 32.
152
ЖХ/МС: (AA)ES+ 371,373
165
ЖХ/МС: (FA)ES+381
167
ЖХ/МС: (АА) ES+407, 409
173
ЖХ/МС: (АА) ES+ 398, 400
195
ЖХ/МС: (AA)ES+ 379, 381
Пример 33: Синтез 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиррол-3-карбонитрила (Соединение 134)
Т-ГР1
EDCI, НОВТ ДИПЭА, ДХМ
Г N^V^COoH
[00444] Этап 1: 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиррол-3-карбонитрил
[00445] К смеси 3-[амино(4-хлорфенил)метил]-4-циано-5-(морфолин-4-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты"НС1 (0,206 г, 0,497 ммоль), 1-гидроксибензотриазола гидрата (92,1 мг, 0,601 ммоль) и М-(3-диметиламинопропил)-1Ч'-этилкарбодиимида гидрохлорида (188 мг, 0,981 ммоль) в сухом метиленхлориде (10,0 мл, 156 ммоль) добавили 1Ч,1Ч-диизопропилэтиламин (0,252 мл, 1,45 ммоль). Полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа. Реакционный раствор разбавили ДХМ (~ 30 мл), промыли водой (3 х), насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и выпарили на ротационном испарителе для получения неочищенного продукта. В результате хроматографии на силикагелевой колонке с использованием МеОН/ДХМ (от 0/100 до 3/97) получили рацемический продукт (0,138 г, выход 74,8%).
[00446] Этап 2: Энантиомерное разделение 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиррол-3-карбонитрила
[00447] Рацемический 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиррол-3-карбонитрил разделили на энантиомеры на колонке Chiralpak IA 5 мкм 20x250, используя смесь гексан-iPrOH-EtOH, 70/10/20, при комнатной температуре. Время удерживания при тех же условиях на колонке 4,6x250 мм составило 21,1 минуты (45,1 мг, 32,7%) и 27,1 минуты
(53,6 мг, 38,4%). Абсолютная конфигурация полученных энантиомеров неизвестна. ЖХМС: (FA) ES+ 360, 362. *Н ЯМР (400 МГц, d-хлороформ) 5: 7.36 (m, 2Н), 7.26 (т, 2Н), 6.14 (s, Ш), 5.53 (s, Ш), 3.85-3.82 (т, 4Н), 3.57-3.54 (т, 4Н).
[00448] Соединения в следующей таблице были получены из соответствующих исходных материалов по такому же способу, как описан в Примере 33.
[00450] Пример 34: Синтез 4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-4,5,6,7-
тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-она (Соединение 185)
HONH2-HCI NaOAc
ЕЮН/ТГФ
ПиРИоэпалладия (II) у \ NH фенетиламинхлорид, 'S'lf ТГФ О
[00451] Этап 1: 4-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-4-ол
[00452] В 500 мл круглодонную колбу, оснащенную мешалкой, поместили 6,7-дигидро-
4-бензо[Ь]тиофенон (3,17 г, 20,8 ммоль) и сухой тетрагидрофуран (100 мл, 2000 ммоль). Полученный раствор перемешивали под атмосферой азота, добавляя раствор 3,4-дихлорфенилмагния бромида в тетрагидрофуране (0,50 М, 0,0 мл, 25,0 ммоль) небольшой струей за период -10 минут (наблюдали очень слабый экзотермический эффект). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре, затем погасили медленным добавлением насыщенного раствора NH4C1. Полученную смесь быстро перемешали, затем добавили этилацетат и перенесли смесь в делительную воронку. Слои разделили, а водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетатом. Органические экстракты объединили, промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили, получив в остатке неочищенный продукт в виде багрянистого маслянистого вещества. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 120 г RediSep, градиент от 0% ЕА в гексане до 20% ЕА в гексане за 30 минут), для получения продукта (4,53 г, выход 73%) в виде прозрачного маслянистого вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 281, 283 (product -
Н20). *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 7.56 - 7.50 (d, / = 8.4 Гц, Ш), 7.50 - 7.45 (d, /=1.8 Гц, Ш),
7.24- 7.18 (d,/= 5.2 Гц, Ш), 7.16-7.08 (dd,/=8.4, 1.8 Гц, Ш), 6.59 - 6.51 (d,/=5.2TU, Ш), 5.86
- 5.74 (s, Ш), 2.88 - 2.74 (t, /= 5.9 Гц, 2Н), 1.97-1.81 (т, ЗН), 1.74 - 1.59 (т, Ш).
[00453] Этап 2: 4-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен
[00454] К перемешивающемуся раствору 4-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-
бензотиофен-4-ола (4,50 г, 15,0 ммоль) в метиленхлориде (75 мл) добавили триэтилсилан (11 мл,
69 ммоль) и трифторуксусную кислоту (12,0 мл, 156 ммоль). Раствор стал красновато-оранжевым,
но экзотермического эффекта не наблюдалось. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5
часов при комнатной температуре под атмосферой азота. Полученный слегка флуоресцентный
красновато-оранжевый раствор концентрировали на ротационном испарителе. Добавили
этилацетат и воду (каждого -100 мл), смесь перемешали, и медленно добавляли насыщенный
раствор NHC03, пока смесь не стала щелочной. Смесь перенесли в делительную воронку,
органический слой отделили, а водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные
органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия,
отфильтровали и концентрировали, получив в остатке неочищенный продукт в виде светло-
коричневого маслянистого вещества. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на
силикагеле (80 г колонка RediSep, элюент 100% гексан), для получения продукта (3,25 г, выход
76%) в виде прозрачного маслянистого вещества. ЖХМС: (муравьиная кислота) продукт не дает
пика ионизации. *НЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 7.59 - 7.50 (d, /= 8.3 Гц, Ш), 7.37 - 7.31 (d, /= 2.1
Гц, Ш), 7.26 - 7.19 (d, /= 5.2 Гц, Ш), 7.12 - 7.01 (dd, /= 8.3, 2.1 Гц, Ш), 6.48 - 6.40 (d, /= 5.2 Гц,
Ш), 4.11 - 4.00 (t, /= 6.2 Гц, Ш), 2.91 - 2.71 (m, 2Н), 2.14 - 2.00 (т, Ш), 1.91 - 1.62 (т, ЗН).
[00455] Этап 3: 4-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-он
[00456] 4-(3,4-Дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен (3,25 г, 11,5 ммоль),
1,4-диоксан (93 мл), ацетонитрил (93 мл), воду (100 мл), пентагидрат сульфата меди (II) (11,46 г, 45,90 ммоль) и персульфат калия (12,41 г, 45,90 ммоль) смешали в круглодонной колбе, оснащенной мешалкой. Смесь перемешивали в течение ночи при 90 °С под атмосферой азота, и в течение этого времени голубой цвет реакционной смеси исчез, и остался светло-коричневый раствор с небольшим количеством светло-зеленоватого твердого вещества. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем добавили дополнительное количество пентагидрата сульфата меди (II) (11,46 г, 45,90 ммоль) и персульфата калия (12,41 г, 45,91 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 90 °С под атмосферой азота еще 5 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили насыщенным раствором бисульфита натрия. Добавляли насыщенный раствор NaHC03, пока смесь не стала щелочной, затем добавили этилацетат, двухфазную смесь перенесли в делительную воронку и отделили органический слой. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали, получив в остатке неочищенный продукт в виде темно-оранжевого маслянистого вещества. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 330 г RediSep,
градиент от 0% ЕА в гексане до 25% ЕА в гексане за 30 минут), для получения 1,29 г продукта (выход 38%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 297, 299. Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8.00 - 7.93 (d, J = 5.0 Гц, Ш), 7.64 - 7.57 (d, J = 8.3 Гц, Ш), 7.55 - 7.49 (d, J = 2.1 Гц, Ш), 7.22 - 7.14 (dd, J = 8.3, 2.1 Гц, Ш), 6.72 - 6.65 (d, J = 5.0 Гц, Ш), 4.41 - 4.32 (dd, J = 9.2, 4.8 Гц, Ш), 2.72 - 2.59 (m, Ш), 2.57 - 2.51 (т, Ш), 2.39 - 2.19 (т, 2Н).
[00457] Этап 4: 4-(3,4-дихлорфенил)-]\-гидрокси-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-
имин
[00458]
В 100 мл круголодонную колбу загрузили 4-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидро-1-
бензотиофен-7(4Н)-он (1,29 г, 4,34 ммоль), тетрагидрофуран (11,0 мл) и этанол (12,5 мл). Смесь
перемешали и добавили ацетат натрия (1,117 г, 13,62 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид
(0,9242 г, 13,30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов при 50 °С под атмосферой азота.
Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, получив бледно-желтый раствор с
большим количеством белого осадка. Реакцию погасили, вылив в -75 мл солевого раствора при
перемешивании, а полученную смесь перенесли в делительную воронку и экстрагировали
этилацетатом (2 х). Экстракты объединили, промыли солевым раствором, высушили над
сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили, получив в остатке 1,27 г (выход 94%) продукта в
виде бледно -желтого порошка. ЖХМС: (FA) ES+ 312, 314. Данные *Н ЯМР показали, что
продукт представляет собой -3:1 смесь геометрических оксимовых изомеров.
[00459] Этап 5: 4-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-он
[00460] В 250 мл круглодонную колбу, оснащенную мешалкой, поместили 4-(3,4-
дихлорфенил)-М-гидрокси-5,6-дигидро-1-бензотиофен-7(4Н)-имин (1,25 г, 4,00 ммоль) и полифосфорную кислоту (40 г, 200 ммоль). Полученную смесь нагревали при 130 °С под атмосферой азота при перемешивании в течение -4 часов, получив темно-коричневую смесь. Смесь оставили остывать до комнатной температуры, затем добавили воду и этилацетат. Смесь быстро перемешали, затем перенесли в делительную воронку. Органический слой отделили, затем водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Органические слои объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили, получив в остатке неочищенный продукт в виде коричневого маслянистого вещества. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 120 г RediSep, градиент от 0% этилацетата в дихлорметане до 90% этилацетата в дихлорметане за 20 минут), для получения 1,08 г продукта (выход 86%) в виде светло-коричневого
твердого вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 312, 314. Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8.24 - 8.12 (s, Ш), 7.65-7.59 (d,J = 5.2 Гц, Ш), 7.60 - 7.51 (d,J = 8.3TU, Ш), 7.45-7.36 (d,J = 2.irU, Ш), 7.117.01 (dd, J = 8.3, 2.1 Гц, Ш), 6.64 - 6.51 (d, J = 5.2 Гц, Ш), 4.56 - 4.42 (dd, J = 8.8, 5.5 Гц, Ш), 3.25 -3.03 (m, 2Н), 2.34-2.18 (т, Ш), 2.10-1.95 (т, Ш).
[00461]
Этап 6: 4-(3,4-дихлорфенил)-2-йод-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-
с]азепин-8-он
[00462] К перемешивающемуся раствору 4-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-
тиено[2,3-с]азепин-8-она (1,05 г, 3,36 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -78 °С быстрыми каплями добавили раствор н-бутиллития в гексане (2,5 М, 6,73 мл, 16,82 ммоль) под атмосферой аргона. Реакционный раствор стал багрянистым после добавления ~2 мл, и стал интенсивно-пурпурным в конце добавления. Реакционный раствор перемешивали при -78 °С в течение 30 минут, затем одной частью при хорошем перемешивании добавили твердый йод (7,95 г, 31,3 ммоль) - пурпурный цвет сразу исчез, и получилась красновато-коричневая смесь. Полученную смесь перемешивали при -78 °С в течение 5 минут, затем убрали баню из сухого льда и ацетона, а реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение одного часа. К реакционной смеси при хорошем перемешивании добавили насыщенный раствор бисульфата натрия (150 мл) - смесь, в основном, обесцветилась с образованием лимонно-желтой смеси. Добавили этилацетат и перенесли смесь в делительную воронку. Органический слой отделили, водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали, получив неочищенный продукт в виде светло-оранжевого твердого вещества. Неочищенный продукт перемешивали с ДХМ - большая часть твердых веществ не растворилась. Смесь хорошо обработали ультразвуком, разбавили метил-трет-бутиловым эфиром, а белый осадок отделили на пористой воронке. Его хорошо промыли дополнительным количеством МТБЭ и высушили на воздухе, получив 787 мг продукта в виде белого порошка. Фильтрат выпарили, получив оранжевый остаток, который очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 80 г RediSep, градиент от 0% этилацетата в гексане до 100% этилацетата в гексане за 30 минут), чтобы получить еще 440 мг продукта в виде твердого белого вещества. Общий выход 1,227 г (выход 83%). ЖХМС: (FA) ES+ 438, 440. Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8.27 - 8.20 (d, J = 4.5 Гц, Ш), 7.61 - 7.53 (d, J = 8.3 Гц, Ш), 7.47 - 7.42 (d, J = 2.0 Гц, Ш), 7.09 - 7.02 (dd, J = 8.3, 2.1 Гц, Ш), 6.81 - 6.75 (s, Ш), 4.51 - 4.41 (dd, J = 8.6, 5.3 Гц, Ш), 3.22 - 3.05 (d, J = 5.5 Гц, 2Н), 2.27 - 2.14 (m, Ш), 2.09 - 1.99 (т, J = 7.9 Гц, Ш).
[00463] Этап 7: 4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-
тиено[2,3-с]азепин-8-он
[00464] RuPhosnanflaflHfl(II) фенетиламинхлорид (37,01 мг, 0,05079 ммоль), 2-
дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изо-пропокси-1,Г-бифенил (23,70 мг, 0,05079 ммоль), 4-(3,4-дихлорфенил)-2-йод-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-он (445,0 мг, 1,016 ммоль) и тетрагидрофуран смешали в круглодонной колбе, оснащенной мешалкой. Колбу закрыли септой, затем вакуумировали и повторно заполнили аргоном три раза. Через шприц добавили морфолин (155 мкл, 1,78 ммоль) (все твердые вещества растворились с образованием прозрачного бледно-желтого раствора), а затем раствор лития бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (1,0 М, 2,23 мл, 2,23 ммоль). Закрытую реакционную смесь энергично перемешивали при 40 °С. Через 2 часа нагревания реакционная смесь стала прозрачной красновато-оранжевой. Реакционную смесь нагревали еще один час при 50 °С, затем охладили до комнатной температуры и погасили, вылив в
солевой раствор. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 х), экстракты объединили, промыли солевым раствором, высушили и отфильтрвоали для получения неочищенного продукта в виде бледно-оранжевого полутвердого вещества, которое очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (80 г колонка RediSep, градиент от 0% этилацетата в дихлорметане до 100% этилацетата в дихлорметане за 12,5 минут), для получения 89 мг продукта (выход 22%) в виде бледно-желтого порошка. ЖХМС: (FA) ES+ 397, 399. Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7.86 -7.73 (t, J = 4.5 Гц, Ш), 7.60 - 7.52 (d, J = 8.3 Гц, Ш), 7.43 - 7.36 (d, J = 2.0 Гц, Ш), 7.10 - 7.01 (dd, J = 8.3, 2.1 Гц, Ш), 5.66 - 5.56 (s, Ш), 4.40 - 4.28 (dd, J = 8.1, 5.1 Гц, Ш), 3.73 - 3.58 (t, J = 4.8 Гц, 4Н), 3.16 - 3.04 (m, 2Н), 3.05 - 2.95 (t, J = 4.9 Гц, 4Н), 2.26 - 2.10 (т, Ш), 2.06 - 1.87 (т, Ш). [00465] Пример 35: Синтез 4-(4-хлорфенил)-7-метил-2-(морфолин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-она (Соединение 141)
[00466] Этап 1, Получение 4-(4-хлорфенил)-2-йод-7-метил-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-она.
[00467] К раствору 4-(4-хлорфенил)-2-йод-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-она (95,0 мг, 0,235 ммоль, полученного по такому же способу, как описан в Примере 33) в тетрагидрофуране (8,6 мл) при -78 °С под атмосферой аргона добавили LiHMDS в гексане (1 М, 0,259 мл, 0,259 ммоль). После перемешивания при -78 °С в течение 5 минут, добавили метилйодид (0,293 мл, 4,70 ммоль) и полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь погасили насыщенным водным раствором NH4C1, летучие вещества удалили, а полученный остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (элюирование 0-50% ЕА в гексане) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (52,8 мг, выход 53%). ЖХМС: (FA) ES+, 417/419. *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) 8 7.37 (d, / = 8.4 Гц, 2Н), 7.13 (d, /= 8.4 Гц, 2Н), 6.75 (d, /= 11.3 Гц, Ш), 4.36 (dt, /= 30.3, 15.3 Гц, Ш), 3.59 - 3.34 (m, 2Н), 3.03 (d, / = 8.8 Гц, ЗН), 2.38 - 2.15 (т, Ш), 2.12 - 1.92 (т, Ш). [00468] Этап 2, Получение 4-(4-хлорфенил)-7-метил-2-(морфолин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-она.
[00469] К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-йод-7-метил-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-она (45,6 мг, 0,109 ммоль), 1,Г-бинафталин-2,2'-диилбис(дифенилфосфин) (2,080 мг, 0,0033 ммоль), карбоната дицезия (51,4 мг, 0,158 ммоль) в толуоле (0,4 мл) добавили морфолин (0,01 мл, 0,1 ммоль) и три раза продули N2. К этой смеси добавили бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,96 мг, 0,0017 ммоль) и снова продули атмосферу при помощи N2, затем смесь перемешивали в течение 16 часов при 100 °С. Реакционную смесь оставили остывать до комнатной температуры, затем разбавили этилацетатом (2 мл) и водой (2 мл). Полученную двухфазную смесь энергично
перемешивали в течение 30 минут. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным MgS04, отфильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очистили препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (7,4 мг, выход 17,9%). ЖХМС: (FA) ES+, 376.9/378.8. *НЯМР (300 МГц, ДМСО) 8 7.35 (d, /= 8.4 Гц, 2Н), 7.12 (d, /= 8.4 Гц, 2Н), 5.57 (s, Ш), 4.38 - 4.16 (m, Ш), 3.76 - 3.53 (т, 4Н), 3.38 (dd, /= 16.9, 11.5 Гц, 2Н), 3.31 (s, ЗН), 3.06 - 2.98 (т, 4Н), 2.26 (dd, /= 13.8, 7.0 Гц, Ш), 2.10 - 1.77 (т, Ш). [00470] Пример 36: 2-(морфолин-4-ил)-4-(2-нафтил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-карбонитрил (Соединение 135)
[00471] Этап 1: этил 4-циано-3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-(2-нафтил)этил]-5-(морфолин-4-ил)тиофен-2-карбоксилат
[00472] Сухую 40 мл пробирку, в которую загрузили смесь трет-бутоксида калия (0,110 г, 0,984 ммоль) в безводном 1Ч,1Ч-диметилформамиде (2,0 мл), охладили до -50 °С на бане из ацетонитрила и сухого льда, под азотом. В пробирку по каплям добавили суспензию этил 4-циано-5-морфолин-4-ил-3-(2-нафтилметил)тиофен-2-карбоксилата (0,200 г, 0,492 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (2,0 мл). Через 10 минут перемешивания полученного черного раствора, по каплям добавили раствор N-бромметилфталимида (0,142 г, 0,590 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (1,0 мл) и перемешивали смесь при -52 °С ~ -45 °С в течение 90 минут. Реакцию погасили уксусной кислотой (0,084 мл, 1,5 ммоль) и нагрели до комнатной температуры. Раствор разбавили водой (~ 30 мл), а полученное бледно-желтое твердое вещество собрали фильтрацией. Неочищенное твердое вещество растворили в ДХМ (30 мл), промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали. В результате очистки на силикагелевой колонке (непрерывный градиент EtOAc/гексан 0-50%) получили указанный в заголовке продукт (0,126 г, выход 45,3%). ЖХМС: (FA) ES+ 566. *Н ЯМР
(400 МГц, d-хлороформ) 5: 7.95 (s, Ш), 7.90-7.75 (m, 5Н), 7.73-7.63 (m, 2Н), 7.50-7.40 (m, ЗН), 6.03 (m, Ш), 4.87-4.73 (m, 2Н), 4.20-4.10 (m, 2Н), 3.82-3.75 (m, 4Н), 3.51-3.42 (m, 4Н), 1.20-1.13 (m, ЗН).
[00473] Этап 2: 2-(морфолин-4-ил)-4-(2-нафтил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-карбонитрил
[00474] К раствору этил 4-циано-3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-(2-нафтил)этил]-5-(морфолин-4-ил)тиофен-2-карбоксилата (0,126 г, 0,223 ммоль) в этаноле (4,0 мл) и метиленхлориде (1,0 мл) добавили гидразин (23,3 мг, 0,727 ммоль). Через 40 часов перемешивания при комнатной температуре, добавили гидразин (25 мг, 0,78 ммоль) и перемешивали смесь еще 22 часа. Смесь отфильтровали и концентрировали. В результате очистки на силикагелевой колонке (непрерывный градиент МеОН/ДХМ 0-20%) получили твердый белый продукт (0,0672 г, выход 77,1%). ЖХМС: (FA) ES+ 390. *Н ЯМР (400 МГц, d-хлороформ) 5: 7.86 - 7.71 (т, ЗН), 7.59 (s, Ш), 7.50 - 7.42 (т, 2Н), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.8 Гц, Ш), 5.79 (d, J = 4.0 Гц, Ш), 4.32 (d, J = 3.5 Гц, Ш), 4.19 - 4.07 (т, Ш), 3.85 - 3.74 (т, 4Н), 3.62 (ddd, J = 12.5, 4.5, 2.3 Гц, Ш), 3.59 - 3.51 (т, 4Н). [00475] Соединения в следующей таблице были получены из соответствующих исходных материалов по такому же способу, как описан в Примере 36.
[00477] Пример 37: Синтез ге1-(4К,5К)-4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксамида (Соединение 146)
[00478] Этап 1: метил (2/)-2-[(5-бром-2-тиенил)карбонил]-3-(3,4-дихлорфенил)акрилат
[00479] В 250 мл круглодонную колбу поместили раствор метил 3-(5-бром-2-тиенил)-3-оксопропаноата (25,11 г, 95,44 ммоль), 3,4-дихлорбензальдегида (21,71 г, 124,1 ммоль) и пиперидина (0,944 мл, 9,54 ммоль) в безводном бензоле (682 мл). Добавили уксусную кислоту (3,80 мл, 66,8 ммоль) и присоединили к колбе с реакционной смесью насадку Дина-Старка. Масляную баню нагрели до 110 °С и перемешивали реакционную смесь при дефлегмации в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал сухим способом загрузили на силикагель и очистили силикагелевой хроматографией для получения продукта в виде желтого маслянистого вещества (36,7 г, 91,6%). ЖХМС: (АА) ES+: 421. *Н ЯМР (400 МГц, ^-ДМСО) 8 7.83 (s, Ш), 7.53 - 7.45 (m, Ш), 7.34 (t, J = 10.0 Гц, Ш), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.7 Гц, 2Н), 7.03 (d, J = 4.1 Гц, Ш), 3.81 (s, ЗН).
[00480] Этап 2: метил 2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-5,6-дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиофен-5-карбоксилат
[00481] Смесь метил (2Z)-2-[(5-бpoм-2-тиeнил)кapбoнил]-3-(3,4-диxлopфeнил)aкpилaтa (36,64 г, 87,22 ммоль) и трихлорида алюминия (14,0 г, 105 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (687,2 мл) нагревали при 80 °С под атмосферой аргона в течение ночи. Затем смесь охладили до комнатной температуры и добавили воду (20,4 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем сухим способом загрузили на силикагель. Очистили на двух колонках ISCO, 400 г, EtOAc в гексане, 080%, для получения продукта в виде твердого желтого вещества (31,6 г, 81,3%). ЖХМС: (АА) ES-:
417, 419. Ш ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.42 (d, J = 8.3 Гц, Ш), 7.24 (d, J = 2.1 Гц, Ш), 7.02 - 6.94 (m, 2Н), 4.88 (d, J = 3.5 Гц, Ш), 3.83 (s, ЗН), 3.76 (d, J = 3.5 Гц, Ш).
[00482] Этап 3: метил 2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилат
[00483] К смеси серной кислоты (5,01 мл, 94,0 ммоль) и хлороформа (49,6 мл, 6,20Е2 ммоль) добавили метил 2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-5,6-дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиофен-5-карбоксилат (5,01 г, 11,9 ммоль), а затем небольшими частями азид натрия (3,72 г, 57,2 ммоль) за 3 часа, при энергичном перемешивании при 15 °С. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию погасили льдом, подщелочили бикарбонатом натрия и экстрагировали ДХМ. Слой ДХМ промыли насыщенным солевым раствором, а затем раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Высушили и выпарили для получения неочищенного продукта, который очистили силикагелевой хроматографией для получения продукта в виде грязновато-белого твердого вещества (2,50 г, 48,2%). ЖХМС: (АА) ES+: 435, 437, Ш ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.43 - 7.38 (m, Ш), 7.28 (d, J = 2.2 Гц, Ш), 7.00 (dd, J = 8.3, 2.2 Гц, Ш), 6.77 (s, Ш), 5.92 (t, J = 9.3 Гц, Ш), 4.67 (d, J = 3.3 Гц, Ш), 4.28 (t, J = 3.6 Гц, Ш), 3.76 (s, ЗН).
[00484] Этап 4: метил 6-аллил-2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилат и метил 5-аллил-2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилат
[00485] К раствору метил 2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилата (0,320 г, 0,735 ммоль) в тетрагидрофуране (19 мл, 230 ммоль) добавили лития бис(триметилсилил)амид (1,103 ммоль, 1,103 ммоль) в тетрагидрофуране (0,956 мл, 11,8 ммоль) при -78 °С под аргоном. Смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем добавили аллилбромид (1,27 мл, 14,7 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Смесь погасили добавлением насыщенного раствора NH4C1, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой отделили, высушили и концентрировали in vacuo. Остаток очистили силикагелевой хроматографией для получения метил 6-аллил-2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилата, первой фракции, в виде твердого белого вещества (58 мг, 16%). ЖХМС: (АА) ES-: 474, 476, Ш ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.36 (dd, J = 8.3, 4.1 Гц, Ш), 7.17 (d, J = 2.1 Гц, Ш), 6.87 (dt, J = 9.8, 4.9 Гц, Ш), 6.79 (s, Ш), 5.36 - 5.23 (m, Ш), 5.03 - 4.93 (т, 2Н), 4.71 (ddt, J = 15.2, 5.2, 1.4 Гц, Ш), 4.63 (s, Ш), 4.18 (d, J = 1.5 Гц, Ш), 3.74 (s, ЗН), 3.46 - 3.35 (т, Ш).
[00486] Метил 5-аллил-2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилат, вторую фракцию, получили в виде твердого белого вещества (119 мг, 34%). ЖХМС: (АА) ES+: 476, 478, Ш ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.35 - 7.27 (m, Ш), 7.24 (d, J = 2.1 Гц, Ш), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.2 Гц, Ш), 6.82 (s, Ш), 6.29 (s, Ш), 5.65 (ddt, J = 17.3, 10.1, 7.4 Гц, Ш), 5.14 (ddd, J = 18.2, 13.5, 1.2 Гц, 2Н), 4.24 (d, J = 14.5 Гц, Ш), 3.58 (s, ЗН), 2.75 (ddd, J = 61.1, 13.6, 7.4 Гц, 2Н).
[00487] Этап 5: метил 6-аллил-4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилат (Соединение 166)
[00488] Смесь метил 6-аллил-2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилата (0,63 г, 1,3 ммоль), трис(дибензилиденацетои)дипалладия(0) (64,7 мг, 0,0706 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (80,7 мг, 0,139 ммоль) и карбоната цезия (1,30 г, 3,98 ммоль) вакуумировали и заполнили аргоном, затем добавили 1,4-диоксан (37 мл) и морфолин (0,347 мл, 3,98 ммоль). Смесь нагревали в закрытой пробирке для микроволновых реакций при 100 °С в течение 10 часов. Смесь сухим способом загрузили на силикагель и очистили хроматографией для получения продукта в виде твердого белого вещества (0,398 г, 62%). ЖХМС: (АА) ES+: 481, 483, Ш ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.35 (d, J = 8.3 Гц, Ш), 7.20 (d, J = 2.1 Гц, Ш), 6.92 (dd, J = 8.3, 2.1 Гц, Ш), 5.71 (s, Ш), 5.36 - 5.22 (m, Ш), 5.00 - 4.90 (m, 2Н), 4.78 (dd, J = 15.2, 4.9 Гц, Ш), 4.55 (s, Ш), 4.12 (t, J = 3.0 Гц, Ш), 3.85 - 3.77 (m, 4Н), 3.73 (d, J = 8.0 Гц, ЗН), 3.42 - 3.31 (m, Ш), 3.18 (dd, J = 12.0, 7.1 Гц, 4Н).
[00489] Этап 6: метил ге1-(4Ы,5Ы)-4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилат (Соединение 127)
[00490] Смесь метил ге1-(4Я,5Я)-6-аллил-4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилата (0,344 г, 0,714 ммоль) и хлорида родия (III) (22,2 мг, 0,106 ммоль) в 1-пропаноле (9,0 мл) нагревали в закрытой пробирке под аргоном при 120 °С в течение 50 часов. Реакционную смесь выпарили и очистили силикагелевой хроматографией для получения продукта в виде твердого белого вещества (0,278 г, 88%). ЖХМС: (АА), ES+: 441, 443, Ш ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.38 (d, J = 8.3 Гц, Ш), 7.34 - 7.25 (m, Ш), 7.04 (dd, J = 8.3, 2.0 Гц, Ш), 5.68 (s, Ш), 5.57 (s, Ш), 4.59 (d, J = 2.9 Гц, Ш), 4.20-4.19 (m, Ш), 3.81 - 3. 79 (m, 4Н), 3.74 (s, ЗН), 3.20-3.18 (m, 4Н).
[00491] Этап 7: ге1-(4К,5Е)-4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоновая кислота (Соединение 142)
[00492] Смесь метил ге1-(4Я,5Я)-4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилата (274,0 мг, 0,6208 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) и гидроксиде натрия (4,50 ммоль, 4,50 ммоль) в воде (4,50 г) перемешивали при комнатной температуре. Через 4 часа смесь подкислили при помощи 1 н. НС1 и собрали осадок в виде чистого продукта (0,250 г, 94%). ЖХМС: (АА), ES+: 425, 427.
[00493] Этап 8: ге1-(4Ы,5Ы)-4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксамид
[00494] К смеси ге1-(4Я,5Я)-4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (0,100 г, 0,234 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-1Ч'-этилкарбодиимида гидрохлорида (0,090 г, 0,47 ммоль), 1-гидроксибензотриазола гидрата (0,072 г, 0,47 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) добавили 33% раствор гидроксида аммония в воде (0,40 мл, 4,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, а остаток очистили силикагелевой
хроматографией. В результате окончательной очистки при помощи ВЭЖХ получили продукт в виде твердого белого вещества. ЖХМС: (АА), ES+: 426, 428, Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 7.58 (d, J = 8.3 Гц, Ш), 7.53 - 7.47 (m, 2Н), 7.37 (d, J = 4.2 Гц, Ш), 7.20 (s, Ш), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.0 Гц, Ш), 6.00 (s, Ш), 4.52 (s, Ш), 3.96 (dd, J = 4.3, 2.2 Гц, Ш), 3.73 - 3.63 (т, 4Н), 3.12 (d, J = 5.6 Гц, 4Н). [00495] Соединения в следующей таблице были получены из соответствующих исходных материалов по такому же способу, как описан в Примере 37.
[00497] Пример 38: Синтез 5-аллил-4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (Соединение 196)
[00498] Этап 1: метил 5-аллил-4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилат (Соединение 154)
[00499] Смесь метил 5-аллил-2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилата (0,51 г, 1,1 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (98,3 мг, 0,107 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (124 мг, 0,215 ммоль) и карбоната цезия (1,29 г, 3,97 ммоль) вакуумировали и заполнили аргоном, затем добавили 1,4-диоксан (12 мл) и морфолин (0,281 мл, 3,22 ммоль). Смесь нагревали при 100 °С в течение ночи. Затем смесь
концентрировали in vacuo, а остаток очистили силикагелевой хроматографией. В результате окончательной очистки при помощи ВЭЖХ, получили чистый продукт в виде твердого белого вещества (0,136 г, 26%). ЖХМС (АА) ES+: 482, 484. Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 7.55 (d, J = 8.4 Гц, Ш), 7.31 (d, J = 2.0 Гц, Ш), 7.22 (s, Ш), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.0 Гц, Ш), 5.98 (s, Ш), 5.70 (dt, J = 17.0, 7.2 Гц, Ш), 5.06 (t, J = 13.4 Гц, 2Н), 4.41 (s, Ш), 3.66 (t, J = 4.7 Гц, 4Н), 3.41 (s, ЗН), 3.19 - 3.05 (m, 4Н), 2.68 (ddd, J = 31.0, 13.9, 7.4 Гц, 2Н).
[00500] Этап 2: 5-аллил-4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоновая кислота
[00501] Смесь метил 5-аллил-4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилата (0,118 г, 0,245 ммоль), метанола (2,0 мл), тетрагидрофурана (2,0 мл) и 1,0 М раствора гидроксид а натрия в воде (1,50 мл, 1,50 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили дополнительное количество метанола (2,0 мл) и 1,0 М гидроксида натрия в воде (1,50 мл, 1,50 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь концентрировали для удаления большей части летучих растворителей, а затем подкислили при помощи 1 М НС1. Осадок собрали и высушили на воздухе для получения неочищенного продукта. В результате окончательной очистки при помощи ВЭЖХ, получили чистый продукт в виде твердого белого вещества (43,3 мг, 23%). ЖХМС (FA) ES+: 467, 469. Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 7.45 (d, J = 8.3 Гц, Ш), 7.38 (s, Ш), 7.25 (br s, Ш), 7.12 (d, J = 8.2 Гц, Ш), 6.50 (s, Ш), 6.04 (s, Ш), 5.74 - 5.63 (m, Ш), 4.99-4.89 (т, 2Н), 4.18 (s, Ш), 3.68 ( br s, 4Н), 3.12 (br s, 4Н), 2.54-2.50 (т, 2Н, перекрывается пиком ДМСО). [00502] Пример 39: Синтез метил 4-(3,4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-6-оксо-5,6-дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиофен-5-карбоксилата (Соединение 139)
Морфолин
Pd2dba3/xanphos
Cs2C03/'flnoKcaH i
[00503] Смесь метил 2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-5,6-дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиофен-5-карбоксилата (0,25 г, 0,59 ммоль), морфолина (0,26 г, 2,94 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (26,9 мг, 0,03 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (34,0 мг, 0,06 ммоль) и карбоната цезия (0,58 г, 1,76 ммоль) в 1,4-диоксане (5,96 мл) нагревали при 80 °С под аргоном в течение 3 часов. Повысили температуру до 100 °С и поддерживали ее в течение ночи. Смесь сухим способом загрузили на силикагель и очистили колоночной хроматографией (картридж 12 г, градиент от гексанов до 60% EtOAc в гексанах), а затем препаративной ВЭЖХ для получения продукта в виде твердого белого вещества (0,8 мг, 0,3%). ЖХМС: (FA) ES+ 426, 428, 430. *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.37 (d, J = 8.0 Гц, Ш), 7.24 (d,
J = 2.1 Гц, Ш) , 6.99 (dd, J = 8.0, 2.1 Гц, Ш), 5.77 (s, Ш), 4.73 (d, J = 3.2 Гц, Ш), 3.86 - 3.76 (m,
7Н), 3.67 (d, J = 3.2 Гц, Ш), 3.35-3.26 (m, 4Н).
[00504]
[00505] Пример 40: Синтез 4-(3,4-дихлорфенил)-2-морфолино-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (Соединение 176)
[00506] Этап 1, Получение 2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она.
[00507] 2-Бром-4-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-6Н-циклопента[Ь]тиофен-6-он (0,65 г, 1,79 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (5,00 мл, 61,6 ммоль) и этаноле (5,00 мл, 85,6 ммоль). Добавили гидроксиламина гидрохлорид (0,63 г, 9,02 ммоль) и ацетат натрия (0,72 г, 8,77 ммоль), и полученную желтую суспензию оставили перемешиваться в течение 18 часов. Реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10,0 мл). Добавили EtOAc (5,00 мл) и энергично перемешивали смесь в течение 30 минут. Органический слой отделили, а водную фазу экстрагировали EtOAc (10,0 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный желтый материал использовали без дополнительной очистки. Смесь неочищенного (6Z)-2-бpoм-4-(3,4-диxлopфeнил)-N-гидpoкcи-4,5-дигидpo-6H-циклопента[Ь]тиофен-6-имина и полифосфорной кислоты (5,00 г, 20,8 ммоль) нагрели до 130 °С и оставили перемешиваться в течение 2,5 часов. Черную реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой (10,0 мл). Смесь подщелочили до рН 9 добавлением К2СОз (15,0 г), который добавляли частями. Смесь экстрагировали EtOAc (10,0 мл х 3), и объединенные
органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией (картридж 24 г, градиент от гексанов до 75% EtOAc в гексанах) для получения продукта (0,27 г, 36% за два этапа) в виде твердого коричневого вещества. ЖХМС (АА): ES 374, 376, 378, 380. *Н ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): 5 7.91 (br s, Ш,), 7.61 (d, J = 8.0 Гц Ш), 7.53 (d, J = 2.0 Гц Ш), 7.16 (dd, J = 8.0, 2.0 Гц Ш), 7.07 (s, Ш,), 4.37 (t, J = 5.6 Гц, Ш), 3.72 (ddd, J = 12.8, 5.6, 2.8 Гц, Ш), 3.49 (ddd, J = 12.8, 5.6, 2.8 Гц, Ш).
[00508] Этап 2, Получение 6-аллил-2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она.
[00509] Раствор 2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (0,27 г, 0,72 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3,00 мл) охладили до -78 °С. По каплям добавили раствор 1,0 М лития бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (0,87 мл, 0,87 ммоль) и оставили смесь перемешиваться при -78 °С в течение 30 минут. Через шприц по каплям добавили аллибромид (0,12 мл, 1,44 ммоль) и медленно нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, и продолжали перемешивать в течение 18 часов. Реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (2,00 мл) и экстрагировали EtOAc (10,0 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией (картридж 24 г, градиент от гексанов до 50% EtOAc в гексанах) для получения заданного продукта (0,29 г, 87%) в виде оранжевого маслянистого вещества. ЖХМС (АА): ES- 414, 416, 418, 420. *Н ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): 5 7.61 (d, J = 8.4 Гц, Ш), 7.53 (d, J = 2.4 Гц, Ш), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Гц, Ш), 7.05 (s, Ш), 5.68-5.61 (m, Ш), 5.13-5.06 (т, 2Н), 4.78 (t, J = 6.4 Гц, Ш), 4.03-3.87 (т, 2Н), 3.82 (dd, J = 12.8, 6.4 Гц, Ш), 3.60 (dd, J = 12.8, 6.4 Гц, Ш). [00510] Этап 3, Получение 6-аллил-4-(3,4-дихлорфенил)-2-морфолино-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она.
[00511] Раствор 6-аллил-2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (0,02 г, 0,05 ммоль) и морфолина (0,01 мл, 0,14 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (2,00 мл) и дегазировали под азотом в течение 10 минут. Добавили карбонат цезия (72,7 мг, 0,22 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (8,32 мг, 0,01 ммоль), а затем
трис(дибензилиденацетон)дипапладий(0) (4,4 мг, 0,0048 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 140 °С в течение 1 часа под микроволновым излучением. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10,0 мл) и экстрагировали EtOAc (10,0 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией (картридж 4 г, градиент от гексанов до 100% EtOAc) для получения продукта (22,9 мг, 68%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХМС (АА): ES+ 423, 425, 427. *Н ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): 5 7.59 (d, J = 8.4 Гц, Ш), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, Ш), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0 Гц, Ш), 5.83 (s, Ш), 5.66-5.59
(m, Ш), 5.09-5.05 (m, 2H), 4.30 (t, J = 6.0 Гц, Ш), 3.99-3.84 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 5H), 3.70-3.45 (m, Ш), 3.13-3.10 (m,4H).
Этап 4, Получение 4-(3,4-дихлорфенил)-2-морфолино-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она.
[00515] Пример 41: Синтез ге1-(4К,5К)-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(гидроксиметил)-2-(морфолин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (Соединение 192)
[00516] В колбу загрузили ге1-(4Я,5Я)-4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоновую кислоту (0,100 г, 0,234 ммоль) и добавили боран в
[00512] Раствор 6-аллил-4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (0,26 г, 0,60 ммоль) в 1-пропаноле (10,0 мл, 134 ммоль) дегазировали в течение 10 минут. Добавили хлорид родия (III) (87,0 мг г, 0,41 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 120 °С. Через 18 часов добавили хлорид родия (III) (59,6 мг г) и перемешивали смесь еще 18 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10,0 мл) и экстрагировали EtOAc (20,0 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2S04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией (картридж 12 г, градиент от гексанов до 100% EtOAc) для получения чистого продукта (114 мг г, 49%) в виде твердого белого вещества. Очищенную рацемическую смесь разделили на энантиомеры на колонке Chiralpak IA 4,6x250, используя смесь гексанЛРА/EtOH/DEA, 70/15/15/01%, 1,0 мл в минуту за 40 минут. Первый пик (13,8 мг, 43,7%) собрали при времени удерживания 14,9 минуты, а второй пик (14,8 мг, 46,9%) собрали при времени удерживания 21,5 минуты, оба в виде твердых белых веществ. Абсолютная конфигурация полученных энантиомеров неизвестна. ЖХМС (АА): ES+ 383, 385, 387.*Н ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): 5 7.59 (d, J = 8.4 Гц, Ш), 7.48 (d, J = 2.4 Гц, Ш), 7.35 (br s, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.19 (t, J = 5.6 Гц, Ш), 3.69-3.63 (m, 5Н), 3.37 (ddd, J = 12.4, 6.0, 3.2 Гц, Ш), 3.13-3.11 (m, 4Н). [00513] Соединения в следующей таблице были получены из соответствующих исходных материалов по такому же способу, как описан в Примере 40.
ТГФ (1 М, 2,34 ммоль, 2,34 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь погасили добавлением метанола, а затем очистили, используя препаративную ВЭЖХ, для получения продукта в виде твердого белого вещества (25,7 мг, 26,3%). ЖХМС (АА) ES+: 413.4, 415.4, Ш ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.43 (d, J = 8.3 Гц, Ш), 7.33 (d, J = 2.0 Гц, Ш), 7.08 (dd, J = 8.2, 2.1 Гц, Ш), 5.82 (s, Ш), 5.47 (s, Ш), 3.99 (d, J = 8.9 Гц, 2Н), 3.83 - 3.76 (т, 4Н), 3.18-3.11 (т, 4Н).
[00517] Соединения в следующей таблице были получены из соответствующих исходных материалов по такому же способу, как описан в Примере 41.
133
ЖХ/МС: (AA)ES+ 379, 381
[00518]
[00519] Пример 42: Синтез 5-хлор-2'-(морфолин-4-ил)-6',7'-дигидро-ЗН-спиро[2-бензофуран-1,8'-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин]-3,4'(5Н')-диона (Соединение 172)
c|-i> Br
Pd(PPh3)4
Cul CsF ДМФ
NaOH
ТГФ МеОН
l2 KI NaHCOn ACN/вода
[00520] Этап 1: метил 5-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-4-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-8-ил]бензоат
[00521] Раствор 2-(морфолин-4-ил)-8-(триметилстаннил)-5,6-дигидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-4-она (0,160 г, 0,386 ммоль) и метил-5-бром-2-хлорбензоата (0,116 г, 0,464 ммоль) в ДМФ (3,74 мл) продули аргоном, а затем добавили фторид цезия (0,205 г, 1,35 ммоль), йодид меди (I) (0,0184 г, 0,0966 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0446 г, 0,0386 ммоль). Смесь перемешивали при 80 °С в течение 2 часов. Раствор охладили до комнатной температуры, затем выпарили некоторое количество растворителя. Остаток разбавили ЕА и водой. Слои разделили, и водный слой еще два раза экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои затем промыли водой и насыщенным солевым раствором, затем высушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 24 г Analogix, градиент от ДХМ до 5% МеОН в ДХМ за 20 минут), для получения продукта (0,129 г, 80%). ЖХМС: (АА) ES+ 420, 422. *Н ЯМ? (300 МГц, 5.0 Гц, Ш), 7.71 - 7.67 (m, Ш), 7.66 - 7.59 (m, Ш), 7.39 (d, J = 8.2 Гц, Ш), 6.28 (t, J = 6.9 Гц, Ш), 3.66 - 3.57 (m, 6Н), 3.47 (s, ЗН), 3.30 - 3.25 (m, 4Н).
[00522] Этап 2: 5-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-4-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-8-ил]бензойная кислота
[00523] К раствору метил 5-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-4-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-8-ил]бензоата (0,125 г, 0,298 ммоль) в ТГФ (3,7 мл) и МеОН (1,2 мл) добавили 1 М раствор гидроксида натрия в воде (3,66 мл, 3,66 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворители выпарили, а остаток разбавили водой, затем добавили 1 н. водный раствор хлороводорода до достижения рН 7. Дважды экстрагировали ЕА, а объединенный органический слой затем промыли насыщенным солевым раствором, затем высушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали для получения продукта (0,100 г, 83%), который напрямую использовали на следующем этапе. ЖХМС: (АА) ES+ 406, 408. *Н ЯМР (400 МГц, <4-ДМСО) 8: 12.79 (s, Ш), 7.86 (t, J = 4.9 Гц, Ш), 7.68 (d, J = 2.4 Гц, Ш), 7.57 (dd, J = 8.2, 2.4 Гц, Ш), 7.32 (d, J = 8.2 Гц, Ш), 6.21 (t, J = 6.9 Гц, Ш), 3.65 - 3.55 (m, 6Н), 3.30 - 3.26 (т, 4Н).
[00524] Этап 3: 5-хлор-7'-йод-2'-(морфолин-4-ил)-6',7'-дигидро-ЗН-спиро[2-бензофуран-1,8'-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин]-3,4'(5Н')-дион
[00525] 5-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-4-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин-8-ил] бензойную кислоту (0,0500 г, 0,123 ммоль) растворили в ацетонитриле (0,50 мл) и добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2,5 мл), затем по каплям добавили раствор йодида калия (0,102 г, 0,616 ммоль) и йода (0,0406 г, 0,160 ммоль) в воде (1,0 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили ЕА и 15% водным раствором тиосульфата натрия и перемешивали смесь в течение 20 минут. Слои разделили, и водный слой еще два раза экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои затем промыли водой и насыщенным солевым раствором, затем высушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 12 г Analogix, градиент от ДХМ до 60% ЕА в ДХМ за 15 минут), для получения продукта (0,0540 г, 82%). ЖХМС: (АА) ES+ 532, 534. *НЯМР (400 МГц, ^-ДМСО) 8: 8.44 (t, J = 4.8 Гц, Ш), 8.07 - 7.90 (m, Ш), 7.92 - 7.72 (т, 2Н), 5.12 - 4.91 (т, Ш), 3.93 - 3.81 (т, Ш), 3.77 - 3.65 (т, Ш), 3.61 - 3.48 (т, 4Н), 3.23 - 3.08 (т, 4Н).
[00526] Этап 4: 5-хлор-2'-(морфолин-4-ил)-6',7'-дигидро-ЗН-спиро[2-бензофуран-1,8'-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин]-3,4'(5Н')-дион
[00527] Раствор 5-хлор-7'-йод-2'-(морфолин-4-ил)-6',7'-дигидро-ЗН-спиро[2-бензофуран-1,8'-[1,3]тиазоло[5,4-с]азепин]-3,4'(5'Н)-диона (0,0430 г, 0,0809 ммоль) и 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила (0,000664 г, 0,00404 ммоль) в толуоле (2,0 мл) нагревали при 80 °С в течение 10 минут, затем по каплям добавили три-н-бутилолова гидрид (0,0644 мл, 0,239 ммоль). Раствор перемешивали при 80 °С в течение 16 часов. По данным ЖХМС и ТСХ, реакция не завершилась, поэтому добавили дополнительное количество 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила (2 мг) и три-н
бутилолова гидрида (0,050 мл) и перемешивали при 80 °С в течение 4 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и выпарили растворитель. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения продукта (0,0100 г, 31%). ЖХМС: (АА) ES+ 406, 408. *Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 8: 8.50 - 8.28 (m, Ш), 7.92 (d, J = 2.0 Гц, Ш), 7.78 (dd, J = 8.2, 2.0 Гц, Ш), 7.64 (d, J = 8.2 Гц, Ш), 3.60 - 3.51 (т, 4Н), 3.52 - 3.42 (т, Ш), 3.32 (т, Ш), 3.23 - 3.06 (т, 4Н), 2.72 - 2.60 (т, Ш), 2.37 - 2.24 (т, Ш).
[00528] Пример 43: Синтез 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-она (Соединение 201)
[00529] Этап 1: этил 3-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(4-хлорфенил)пропил}-
5-(морфолин-4-ил)тиофен-2-карбоксилат
[00530] Перед использованием стеклянную посуду высушили на огне. Раствор этил 3-
(4-хлорбензил)-5-морфолин-4-илтиофен-2-карбоксилата (0,872 г, 2,38 ммоль) в N,N-диметилформамиде (16,0 мл) и тетрагидрофуране (4,00 мл) охладили до -78 °С при энергичном перемешивании. Раствор вакуумировали под высоким вакуумом и продули аргоном (х 4). Добавили 1,00 М раствор гексаметилдисилазана натрия в тетрагидрофуране (2,62 мл, 2,62 ммоль); раствор стал темно-пурпурным. Смесь перемешивали при -78 °С под аргоном в течение 10 минут. По каплям добавили раствор трет-бутил 1,2,3-оксатиазолидин-З-карбоксилат 2,2-диоксида (1,06 г, 4,77 ммоль) в 1Ч,1Ч-диметилформамиде (4,00 мл) за ~1 минуту. Раствор стал светло-красным, а затем слегка темно-зеленым за ~1 минуту. Через 15 минут реакционную смесь нагрели до 0 °С, а затем, за 1 час, ее нагрели до комнатной температуры. Через 15 минут перемешивания при комнатной температуре, реакцию погасили и разделили между насыщенным раствором NH4C1 и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (х2). Объединенный органический слой промыли 10% водным раствором LiCl (х2) и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. В результате очистки на силикагелевой колонке (непрерывный градиент от 5% EtOAc в гексанах до
25% EtOAc в гексанах за 30 минут) получили 776 мг этил 3-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-
(4-хлорфенил)пропил}-5-(морфолин-4-ил)тиофен-2-карбоксилата (выход 64%) и 303 мг
непрореагировавшего этил 3-(4-хлорбензил)-5-морфолин-4-илтиофен-2-карбоксилата (выход
35%). ЖХМС: (АА) ES+ 510, 512; *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.24 - 7.21 (s, 4Н), 5.88 - 5.82 (s,
Ш), 5.21 - 5.11 (t, J = 7.8 Гц, Ш), 5.06 - 4.94 (s, Ш), 4.34 - 4.22 (qd, J = 7.1, 2.8 Гц, 2Н), 3.83 - 3.73
(t, J = 4.9 Гц, 4Н), 3.29 - 3.19 (s, Ш), 3.22 - 3.12 (t, J = 4.9 Гц, 4Н), 2.99 - 2.85 (m, Ш), 2.25 - 2.12 (d,
J = 6.6 Гц, Ш), 2.12 - 2.06 (s, Ш), 1.47 - 1.41 (s, 9Н), 1.36 - 1.31 (m, ЗН).
[00531] Этап 2: Этил 3-[3-амино-1-(4-хлорфенил)пропил]-5-(морфолин-4-
ил)тиофен-2-карбоксилат"ТФК
[00532] К раствору этил 3-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(4-хлорфенил)пропил}-
5-(морфолин-4-ил)тиофен-2-карбоксилата (821 мг, 1,61 ммоль) в метиленхлориде (20,0 мл)
добавили трифторуксусную кислоту (2,00 мл, 26,0 ммоль) при комнатной температуре. Раствор
стал темным. Через 1 час раствор концентрировали. Соль этил 3-[3-амино-1-(4-
хлорфенил)пропил]-5-(морфолин-4-ил)тиофен-2-карбоксилата"ТФК выделили в виде пурпурного
сиропообразного вещества и использовали без дополнительной очистки. ЖХМС: (АА) ES+ 409,
411; *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.59 (s, br, ЗН), 7.33 - 7.25 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 7.23 - 7.16 (d, J = 8.5
Гц, 2H), 5.71 - 5.60 (s, Ш), 5.19 - 5.07 (dd, J = 11.3, 4.8 Гц, Ш), 4.38 - 4.27 (m, 2Н), 3.88 - 3.80 (t, J
= 4.9 Гц, 4H), 3.34 - 3.23 (m, Ш), 3.22 - 3.14 (t, J = 4.9 Гц, 4H), 2.99 - 2.84 (s, Ш), 2.60 - 2.41 (ddt, J
= 15.3,9.4, 4.4 Гц, Ш), 2.40-2.23 (td, J = 11.0, 4.3 Гц, Ш), 1.43- 1.35 (t,J = 7.irU, ЗН).
[00533] Этап 3: 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-
тиено[2,3-с]азепин-8-он
[00534] В 100 мл круглодонную колбу загрузили раствор этил 3-[3-амино-1-(4-
хлорфенил)пропил]-5-(морфолин-4-ил)тиофен-2-карбоксилата"ТФК (842 мг, 1,61 ммоль) в этаноле (10,0 мл) и 21% этоксиде натрия (21:79, этоксид натрия: этанол, 4,81 мл, 12,9 ммоль). К круглодонной колбе присоединили дефлегматор и нагрели реакционную смесь до 80 °С. Через 3 часа раствор охладили и разделили между водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (х2). Объединенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором (х 2) и концентрировали для получения твердого желтого вещества. В результате очистки на силикагелевой колонке (непрерывный градиент от СН2С12 до 8% МеОН/СН2С12) получили 420 мг 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-она в виде твердого желтого вещества (выход 71,9%). ЖХМС: (АА) ES+ 363, 365; *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8 7.81 - 7.71 (s, Ш), 7.41 - 7.32 (m, 2Н), 7.18 - 7.09 (m, 2Н), 5.64 - 5.55 (s, Ш), 4.38 - 4.27 (dd, J = 7.9, 5.1 Гц, Ш), 3.70 - 3.58 (t, J = 4.9 Гц, 4Н), 3.14 - 3.06 (d, J = 4.3 Гц, 2Н), 3.06 - 2.96 (t, J = 4.9 Гц, 4Н), 2.24 - 2.13 (m, Ш), 2.03 - 1.90 (m, Ш). Рацемический 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-он (0,42 г) разделили на энантиомеры на колонке Chiralpak IA 30x250 мм, 5 микрон, используя смесь гексан-EtOH-DEA, 60/40/0,1 и скорость потока 35 мл в минуту. Первый пик (195 мг) собрали при времени удерживания 10-18 минут, а второй пик
(208 мг) собрали при времени удерживания 26,5-38,5 минуты. Абсолютная конфигурация полученных энантиомеров неизвестна.
[00535] Соединения в следующей таблице были получены из соответствующих исходных материалов по такому же способу, как описан в Примере 43.
[00537] Пример 44: Синтез 4-(4-хлорфенил)-2-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-она (Соединение 163)
[00538] Этап 1: 4-(4-хлорфенил)-2-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-4,5,6,7-
тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-он
[00539] ЯиРЬо8палладия(П) фенетиламинхлорид (2,83 мг, 0,00388 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изо-пропокси-1,Г-бифенил (1,81 мг, 0,00388 ммоль), 4-(4-хлорфенил)-2-йод-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[2,3-с]азепин-8-он (31,3 мг, 0,0776 ммоль), (2S)-морфолин-2-илметанол (16,0 мг, 0,137 ммоль) и тетрагидрофуран (0,63 мл) смешали в круглодонной колбе, оснащенной мешалкой. Колбу закрыли септой, затем вакуумировали и повторно заполнили аргоном три раза. К этому раствору добавили раствор лития бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (1,0 М, 0,31 мл, 0,31 ммоль). Закрытую реакционную смесь энергично перемешивали при 40 °С в течение 19 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили, вылив в солевой раствор, экстрагировали ЕА, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na2S04, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенное маслянистое вещество очистили, используя колоночную
хроматографию на силикагеле (24 г колонка ISCO, градиент от 100% ДХМ до 100% ЕА за 50 минут; после элюирования непрореагировавшего исходного материала и дегалогенированного исходного материала, элюент изменили на 5% МеОН в ЕА), для получения указанного в заголовке соединения (4,8 мг, 16%) в виде смеси диастереомеров. ЖХМС: (FA) ES+ 393, 395. Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 7.78 (t, J = 4.6 Гц, Ш), 7.38-7.35 (m, 2Н), 7.15-7.11 (т, 2Н), 5.59 (s, Ш), 4.80-4.75 (т, Ш), 4.34-4.31 (т, Ш), 3.91 - 3.79 (т, Ш), 3.61 - 3.35 (т, 6Н), 3.24 (d, J = 11.9 Гц, Ш), 3.113.07 (т, 2Н), 2.81 - 2.69 (т, Ш), 2.22-2.14 (т, Ш), 2.02 - 1.88 (т, Ш).
[00540] Пример 45: Синтез ге1-(4К,5К)-4-(4-хлорфенил)-]\-метил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксамида (Соединение 138)
°-в-°
Pdtetrakis Cs2C03
диоксан вода
80 °С
H2N^ HATU
ИЭА
:МФ
[00541] Этап 1: Получение ге1-(4К,5К)-4-(4-хлорфенил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.
[00542] К раствору этил ге1-(4Я,5Я)-6-аллил-2-бром-4-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилата (505,0 мг, 1,11 ммоль) и 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридина (486 мг, 2,22 ммоль) в 1,4-диоксане (14,6 мл, 187 ммоль) и воде (1,9 мл, 110 ммоль) добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (64,2 мг, 0,055 ммоль) и карбонат цезия (1,08 г, 3,33 ммоль). Смесь перемешивали при 80 °С в течение 16 часов. После завершения реакции растворитель выпарили, а полученный остаток очистили колоночной хроматографией (Si02, элюирование 0-100% [(60/20/20/20) ЕА/ACN/ МеОН/вода)] / ЕА для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (428,7 мг, выход 73%). ЖХМС: (АА) ES+, 399/401. *НЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 8.72 (d, /= 6.1 Гц, Ш), 8.45 (d, / = 6.6 Гц, Ш), 8.30 (d, / = 4.4 Гц, Ш), 8.13 (s, Ш), 8.02 (d, / = 8.8 Гц, Ш), 7.43 (t, / = 10.0 Гц, 2Н), 7.21 (dd, /= 24.7, 7.7 Гц, ЗН), 4.98 - 4.59 (m, Ш), 4.32 (d, /= 2.9 Гц, Ш), 2.69 (s, ЗН). [00543] Этап 2: Получение ге1-(4К,5К)-4-(4-хлорфенил)-]\-метил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксамида.
[00544] К смеси ге1-(4Я,5Я)-4-(4-хлорфенил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (326,0 мг, 0,817 ммоль) и HATU (435,1 мг, 1,144 ммоль) и 1Ч,1Ч-диметилформамиде (4,28 мл, 55,3 ммоль) добавили метиламин в виде 2 М раствора в тетрагидрофуране (1,64 мл, 3,27 ммоль), а затем 1Ч,1Ч-диизопропилэтиламин (0,427 мл, 2,45 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавили водой (4 мл) и отфильтровали осадок. Водный раствор экстрагировали ДХМ (3x6 мл). Твердый осадок на фильтре и слои ДХМ объединили и промыли водой (3 мл) и насыщенным солевым раствором (3 мл), высушили над сульфатом натрия и выпарили. Полученный остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (140 мг), затем рацемическую смесь разделили хиральной
препаративной ВЭЖХ для получения 30,6 мг (выход 9,0%) пика 1 в виде твердого белого вещества. ЖХМС: (FA) ES+, 412/414. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 8.46 (d, / = 5.3 Гц, Ш), 8.16 (d, / = 4.4 Гц, Ш), 7.94 (d, / = 4.2 Гц, Ш), 7.62 (s, Ш), 7.55 (s, Ш), 7.49 - 7.37 (т, ЗН), 7.25 (d, / = 8.5 Гц, 2Н), 4.66 (d, /=1.6 Гц, Ш), 4.14 (dd, /= 4.2, 2.3 Гц, Ш), 2.59 (d, / = 4.5 Гц, ЗН). 37,0 мг (выход 11%) пика 2 в виде твердого белого вещества. ЖХМС: (FA) ES+, 412. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 8.46 (d, /= 5.2 Гц, Ш), 8.16 (d, /= 4.4 Гц, Ш), 7.95 (d, /= 4.3 Гц, Ш), 7.62 (s, Ш), 7.55 (s, Ш), 7.50 -7.35 (т, ЗН), 7.25 (d, / = 8.5 Гц, 2Н), 4.66 (d, / = 1.8 Гц, Ш), 4.14 (dd, /= 4.3, 2.3 Гц, Ш), 2.59 (d, / = 4.5 Гц, ЗН).
[00547] Пример 46: Синтез 3-бром-4-(4-хлорфенил)-(2-морфолин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (Соединение 181)
[00545] Соединения в следующей таблице были получены из соответствующих исходных материалов по такому же способу, как описан в Примере 45.
[00548] Этап 1: 3-бром-4-(4-хлорфенил)-(2-морфолин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-он
[00549] К раствору 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (0,478 г, 1,37 ммоль, один энантиомер неизвестной абсолютной конфигурации) в ДМФ (8,9 мл, 110 ммоль) добавили N-бромсукцинимид (0,2561 г, 1,439 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию погасили добавлением 10% водного раствора тиосульфата натрия (30 мл), а затем разбавили EtOAc (100 мл) и водой (10 мл), обрабатывая ультразвуком для стимуляции полного растворения твердых веществ. Слои разделили, а водный слой экстрагировали 1 х EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промыли 1 х насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над Na2S04, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток адсорбировали на Целит (15 мл) и сухим способом загрузили на силикагелевую колонку. В результате колоночной хроматографии (элюент: 0-100% ЕЮАс:гексаны) получили 3-бром-4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-он (526 мг, 90%). ЖХМС: (FA) ES+ 427, 429, 431. *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7.26 (d, J = 8.3 Гц, 2Н), 7.07 (d, J = 8.3 Гц, 2Н), 5.41 (d, J = 4.1 Гц, Ш), 4.20
4.06 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 4.6, 4.6 Гц, 4H), 3.52 (dt, J = 14.4, 3.9 Гц, Ш), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 3.24 -3.10 (m, 2H).
[00550] Пример 47: Синтез 4-(4-хлорфенил)-3-(гидроксиметил)-2-(морфолин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (Соединение 178)
[00551] Этап 1: 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-3-винил-5,6-дигидротиено[2,3-
с]пиридин-7(4Н)-он (Соединение 143)
[00552] В 20 мл пробирке для микроволновых реакций смесь 3-бром-4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (493,0 мг, 1,152 ммоль, один энантиомер неизвестной конфигурации), карбонат дицезия (1,13 г, 3,46 ммоль), 1,4-диоксан (4,0 мл, 51 ммоль), воду (1,41 мл, 78,4 ммоль) и дибутиловый эфир винилбороновой кислоты (381 мкл, 1,73 ммоль) дегазировали продуванием аргона через эту смесь в течение 10 минут. Добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (66,6 мг, 0,0576 ммоль), пробирку закрыли и нагревали реакционную смесь при 100 °С в течение 15 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой и дважды экстрагировали ЕА. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал сухим способом загрузили на Целит и очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 40 г ISCO, градиент от 100% гексанов до 100% ЕА за 60 минут) для получения указанного в заголовке соединения (264 мг твердого желтого вещества, 61%). В результате окончательной очистки 50 мг этого материала при помощи ВЭЖХ получили 30 мг чистого продукта в виде твердого белого вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 375, 377. Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 7.48 (d, J = 4.6 Гц, Ш), 7.42-7.32 (m, 2Н), 7.09-7.00 (т, 2Н), 6.38(dd,J= 18.0, 11.8 Гц, Ш), 5.37 (dd, J = 18.0, 1.7 Гц, Ш), 5.17 (dd, J = 11.8, 1.6 Гц, Ш), 4.36 (d, J = 4.3 Гц, Ш), 3.90 (dd, J = 12.8, 5.0 Гц, Ш), 3.76 -3.69 (т, 4Н), 3.29 (dd, J = 11.7, 5.1 Гц, Ш), 3.05-3.00 (т, 2Н), 2.99 - 2.92 (т, 2Н).
[00553] Этап 2: 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-
тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-карбальдегид (Соединение 193)
[00554] Суспензию 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-3-винил-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (209,0 мг, 0,5575 ммоль, один энантиомер неизвестной конфигурации) в 1,4-диоксане (8,46 мл) и воде (2,12 мл, 117 ммоль) охладили до 0 °С. К этой смеси добавили метапериодат натрия (0,477 г, 2,23 ммоль), 2,6-диметилпиридин (0,258 мл, 2,23 ммоль) и 4% раствор тетроксида осмия в воде (68,1 мкл, 0,0112 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали при 0 °С в течение 1 часа. Через 1 час убрали водно-ледяную баню, а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, и этот слой промыли EtOAc. Фильтрат промыли 1 н. НС1 (х 2), насыщенным солевым раствором, высушили над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 40 г ISCO, непрерывный градиент от 100% гексанов до 100% ЕА за 60 минут) для получения указанного в заголовке соединения (176 мг оранжевого маслянистого вещества, 84%). В результате окончательной очистки 26 мг этого материала при помощи ВЭЖХ получили 16 мг чистого продукта в виде твердого белого вещества. ЖХМС: (FA) ES+ 377, 379. Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 9.52 (s, Ш), 7.59 (d, J = 4.5 Гц, Ш), 7.39 - 7.34 (m, 2Н), 7.10 - 7.05 (т, 2Н), 4.67 (d, J = 4.4 Гц, Ш), 3.92 (dd, J = 12.9, 5.1 Гц, Ш), 3.81 - 3.70 (т, 4Н), 3.47 - 3.36 (т, 2Н), 3.36 - 3.26 (т, ЗН перекрывается пиком Н20).
[00555] Этап 3: 4-(4-хлорфенил)-3-(гидроксиметил)-2-(морфолин-4-ил)-5,6-
дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-он
[00556] К раствору 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-карбальдегида (52,4 мг, 0,139 ммоль, один энантиомер неизвестной конфигурации) в метаноле (1,30 мл, 32,0 ммоль) частями добавили боргидрид натрия (10,5 мг, 0,278 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем осторожно погасили добавлением 1 М водного раствора НС1, чтобы понизить рН до -3-4. Смесь дважды экстрагировали ЕА, экстракты объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na2S04, отфильтровали и концентрировали in vacuo. В результате ВЭЖХ очистки получили указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (33 мг, 62%). ЖХМС: (FA) ES+ 379, 381. Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 7.41 (d, J = 4.4 Гц, Ш), 7.38 - 7.33 (т, 2Н), 7.03-7.01 (т, 2Н), 4.97 (t, J = 4.9 Гц, Ш), 4.36 (d, J = 4.5 Гц, Ш), 4.19 (dd, J = 11.9, 5.4 Гц, Ш), 3.91-3.82 (т, 2Н), 3.78 - 3.66 (т, 4Н), 3.31 - 3.25 (т, Ш), 3.20 - 3.12 (т, 2Н), 3.00 - 2.92 (т, 2Н). [00557] Пример 48: Синтез 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-3-(фенилэтинил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (Соединение 137)
[00558] Этап 1: 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-3-(фенилэтинил)-5,6-
дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-он
[00559] В 10 мл пробирке для микроволновых реакций суспензию 3-бром-4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (69,5 мг, 0,162 ммоль, один энантиомер неизвестной конфигурации), карбоната цезия (0,146 г, 0,448 ммоль) и фенилацетилена (0,107 мл, 0,975 ммоль) в 1Ч,1Ч-диметилформамиде (0,750 мл) дегазировали продуванием аргона из баллона в течение 5-10 минут, затем добавили 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,Г-бифенил (12,6 мг, 0,0265 ммоль) и бис(ацетонитрил)палладия(П) хлорид (2,11 мг, 0,00812 ммоль). Пробирку закрыли и нагревали смесь при 50 °С в течение 16 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и смешали с предыдущей реакционной смесью, полученной в том же масштабе. Реакционную смесь перенесли в делительную воронку с ЕА. Добавили воду и разделили слои. Водный слой экстрагировали ЕА. Органические слои объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na2S04, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 40 г ISCO, градиент от 100% гексанов до 100% EtOAc за 60 минут) для получения продукта с примесями (51 мг). В результате окончательной очистки при помощи ВЭЖХ получили указанный в заголовке продукт в виде грязновато-белого твердого вещества (10 мг, 7%). ЖХМС: (FA) ES+ 449, 451. Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 7.47 (d, J = 4.2 Гц, Ш), 7.40 - 7.32 (m, 5Н), 7.27 -7.23 (т, 2Н), 7.21-7.17 (т, 2Н), 4.31-4.29 (т, Ш), 3.91 (dd, J = 12.9, 5.6 Гц, Ш), 3.79-3.76 (т, 4Н), 3.57-3.52 (т, 2Н), 3.49-3.44 (т, 2Н), 3.30-3.27 (т, Ш).
[00562] Пример 49: Синтез метил 4-(3,4-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-7-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилата (Соединение 184)
[00560] Соединения в следующей таблице были получены из соответствующих исходных материалов по такому же способу, как описан в Примере 48.
[00563] Смесь метил 2-бром-4-(3,4-дихлорфенил)-7-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-с]пиридин-5-карбоксилата (0,081 г, 0,19 ммоль), морфолина (0,0489 г, 0,561 ммоль),
трис(дибензилиденацетои)дипалладия(0) (17,1 мг, 0,0187 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (21,6 мг, 0,0374 ммоль) и карбоната цезия (183 мг, 0,561 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл, 38 ммоль) нагревали до 140 °С в течение 20 минут, а затем до 150 °С еще 90 минут под микроволновым излучением. Смесь концентрировали и очистили хроматографией, а затем препаративной ВЭЖХ для получения продукта в виде твердого белого вещества (5,3 мг, 6,4%). ЖХМС (FA) ES+: 439.4, 441.4. *НЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 11.30 (s, Ш), 7.67 (d, J = 8.3 Гц, Ш), 7.54 (d, J = 1.9 Гц, Ш), 7.25 (dd, J = 8.2, 2.0 Гц, Ш), 5.76 (s, Ш), 4.09 (d, J = 5.1 Гц, 2Н), 3.76 - 3.63 (m, 4Н), 3.59 (s, ЗН), 3.23 - 3.06 (т, 4Н).
[00564] Пример 50: Синтез 6-(морфолин-4-ил)-4-(2-нафтил)-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2]тиазин-4-ол 1,1-диоксида (Соединение 144)
[00565] Этап 1: 6-хлор-4-(2-нафтил)-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2]тиазин-4-ол 1,1-диоксид
[00566] 6-хлор-2,3-дигидро-4Н-тиено[3,2-е][1,2]-тиазин-4-он 1,1-диоксид (0,800 г, 3,36 ммоль) растворили в ТГФ (30 мл) и добавили 2-нафтилмагния бромида (0,5 М в ТГФ, 33,6 мл, 16,8 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию погасили добавлением МеОН (20 мл) и выпарили. Остаток очистили, используя колоночную
хроматографию на силикагеле (колонка 80 г Analogix, градиент от 10% ЕА в гексане до 40% ЕА в гексане за 20 минут), для получения указанного в заголовке соединения (235 мг, 18%). ЖХМС (FA) ES-: 364, 366. *НЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 8.46-8.42 (m, Ш), 7.97-7.89 (т, 4Н), 7.55-7.52 (т, 2Н), 7.35-7.32 (т, Ш), 6.74 (s, Ш), 6.63 (s, Ш), 3.90-3.84 (т, Ш), 3.69-3.64 (т, Ш). [00567] Этап 2: 6-хлор-4-(2-нафтил)-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2]тиазин-4-ол 1,1-диоксид
[00568] К раствору 6-хлор-4-(2-нафтил)-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2]тиазин-4-ол 1,1-диоксида (0,235 г, 0,642 ммоль) в ТГФ (5,2 мл) при -78 °С добавили 1,00 М раствор гексаметилдисилазида лития в ТГФ (0,771 мл, 0,771 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78 °С в течение 30 минут и при той же температуре добавили [Р-
(триметилсилил)этокси]метилхлорид (0,341 мл, 1,93 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при -78 °С и повысили температуру до комнатной. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, смесь погасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали ЕА, высушили и выпарили. Остаток очистили силикагелевой хроматографией Isco (картридж 24 г), ЕА в гексане, 0-30%, используя загрузку твердого вещества, для получения указанного в заголовке соединения (0,140 г, 42%). ЖХМС (FA) ES-: 494, 496. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 7.957.92 (m, 4Н), 7.55-7.52 (т, 2Н), 7.32-7.29 (т, Ш), 6.77 (s, Ш), 6.74 (s, Ш), 4.91 (d, Ш), 4.64 (d, Ш), 4.20 (d, Ш), 3.95 (d, Ш), 3.52-3.47 (т, 2Н), 0.85-0.76 (т, 2Н), -0.05 (s, 9Н).
[00569] Этап 3: 6-(морфолин-4-ил)-4-(2-нафтил)-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2]тиазин-4-ол 1,1-диоксид
[00570] В 5 мл пробирку для микроволновых реакций загрузили 6-хлор-4-(2-нафтил)-2-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2]тиазин-4-ол 1,1-диоксид (0,140 г, 0,282 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,0129 г, 0,0141 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,0163 г, 0,0282 ммоль) и карбонат цезия (0,2758 г, 0,8466 ммоль). Пробирку продули Аг и добавили 1,4-диоксан (4,4 мл) и морфолин (0,0738 мл, 0,847 ммоль). Реакционную смесь закрыли и нагревали микроволновым излучением до 140 °С в течение 1 часа. Растворитель выпарили, а остаток очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка 24 г Analogix, градиент от гексана до 50% ЕА в гексане за 20 минут), для получения указанного в заголовке соединения (0,030 г, 18%). ЖХМС (FA) ES+: 547. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 7.94-7.88 (m, 4Н), 7.53-7.51 (т, 2Н), 7.30-7.27 (т, Ш), 6.50 (s, Ш), 5.69 (s, Ш), 4.87 (d, Ш), 4.53 (d, Ш), 4.11 (d, Ш), 3.87 (d, Ш), 3.64-3.61 (т, 4Н), 3.50-3.45 (т, 2Н), 3.06-3.03 (т, 4Н), 0.79-0.74 (т, 2Н), -0.06 (s, 9Н).
[00571] Этап 4: 6-(морфолин-4-ил)-4-(2-нафтил)-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2]тиазин-4-ол 1,1-диоксид
[00572] 6-(морфолин-4-ил)-4-(2-нафтил)-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2]тиазин-4-ол 1,1-диоксид (0,030 г, 0,055 ммоль) растворили в ТГФ (2,0 мл) и добавили 1,00 М тетра-н-бутиламмония фторид в ТГФ (0,549 мл, 0,549 ммоль). Раствор перемешивали при 40 °С в течение ночи. Растворитель выпарили, а остаток очистили, используя
силикагелевую хроматографию (силикагелевая колонка 12 г, градиент от 20% ЕА в гексане до 100% ЕА за 15 минут) для получения продукта (14 мг, 55%). ЖХМС (FA) ES+: 417. *Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 7.94 (s, Ш), 7.86-7.83 (т, ЗН), 7.50-7.47 (т, 2Н), 7.39-7.36 (т, Ш), 5.66 (s, Ш), 5.48 (s, Ш), 3.96 (d, Ш), 3.73-3.70 (т, 4Н), 3.62 (d, Ш), 3.09-3.05 (т, 4Н).
[00573] Пример 51: Синтез 2-(4-(4-хлорфенил)-2-морфолино-7-оксо-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7Н)-ил)уксусной кислоты (Соединение 213) и 2-(4-(4-хлорфенил)-2-морфолино-7-оксо-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7Н)-ил)ацетамида (Соединение 214) [00574]
[00575] Этап 1, Получение метил 2-(4-(4-хлорфенил)-2-морфолино-7-оксо-4,5-
дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7Н)-ил)ацетата
[00576] К смеси 4-(4-хлорфенил)-2-морфолино-5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-она (451 мг, 1,29 ммоль) в ТГФ (7,0 мл) на ледяной бане добавили 1,00 М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (1,42 мл, 1,42 ммоль), и полученный раствор перемешивали на ледяной бане в течение 30 минут. Добавили метилбромацетат (184 мкл, 1,94 ммоль) и перемешивали раствор в течение 1 часа на ледяной бане. Реакцию погасили насыщенным раствором NH4C1 (10 мл) и разбавили этилацетатом (20 мл). Слои разделили, а органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgS04, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили силикагелевой хроматографией (этилацетат/ДХМ = 0/100-> 40/60) для получения 455 мг (выход 84%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества. ЖХ/МС (FA) ES+ 421. *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8: 7.15-7.12 (m, 2Н), 7.03-7.00 (т, 2Н), 5.38 (s, Ш), 4.09 (d, Ш, J = 17.2 Гц), 4.06-4.01 (т, Ш), 3.99 (d, Ш, J = 17.2 Гц), 3.63-3.61 (т, 4Н), 3.57-3.53 (т, 2Н), 3.52 (s, ЗН), 2.99-2.97 (т, 4Н).
[00577] Этап 2, Получение 2-(4-(4-хлорфенил)-2-морфолино-7-оксо-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7Н)-ил)уксусной кислоты (Соединение 213)
[00578] К раствору метил 2-(4-(4-хлорфенил)-2-морфолино-7-оксо-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7Н)-ил)ацетата (520 мг, 1,24 ммоль) в ТГФ (13,7 мл) и метаноле (6,9 мл) добавили 1,0 М водный раствор NaOH (10,3 мл, 10,3 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь подкислили при помощи 1 н. НС1 до рН = 2, а водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgS04, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили силикагелевой хроматографией (метанол/ДХМ = 0/100-> 20/80) для получения 299 мг твердого желтого вещества. Этот материал очистили аналитической хроматографией для получения 161 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. ЖХ/МС (FA) ES+ 407. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) 8: 12.69 (bs, Ш), 7.41-7.38 (m, 2Н), 7.29-7.26 (т, 2Н), 5.80 (s, Ш), 4.30-4.26 (т, Ш), 4.11 (d, Ш, J = 17.2 Гц), 3.95 (d, Ш, J = 17.2 Гц), 3.89-3.85 (т, Ш), 3.70-3.67 (т, 4Н), 3.66-3.61 (т, Ш), 3.14-3.11 (т, 4Н).
[00579] Этап 3, Получение 2-(4-(4-хлорфенил)-2-морфолино-7-оксо-4,5-
дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7Н)-ил)ацетамида (Соединение 214)
[00580] К раствору 2-(4-(4-хлорфенил)-2-морфолино-7-оксо-4,5-дигидротиено[2,3-
с]пиридин-6(7Н)-ил)уксусной кислоты (95,2 мг, 0,234 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) добавили 1-гидроксибензотриазола гидрат (39,4 мг, 0,297 ммоль) и 1Ч-(3-диметиламинопропил)-1Ч'-этилкарбодиимида гидрохлорид (80,7 мг, 0,421 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут. Добавили 33% NH4OH (202 мкл, 2,34 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (40 мл) и водой (15 мл). Слои разделили, а органический слой промыли водой (3x10 мл). Органический слой высушили над MgS04, отфильтровали и концентрировали in vacuo для получения 77 мг неочищенного продукта. Остаток очистили аналитической хроматографией для получения 50 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. ЖХ/МС (FA) ES+ 406. *Н ЯМ? (400 МГц, ДМСО-dg) 8: 7.42-7.39 (m, 2Н), 7.28-7.26 (т and bs, ЗН total), 7.01 (bs, Ш), 5.78 (s, Ш), 4.30-4.27 (т, Ш), 4.04 (d, Ш, J = 17.2 Гц), 3.84-3.79 (т, Ш), 3.77 (d, Ш, J = 17.2 Гц), 3.70-3.67 (т, 4Н), 3.64-3.59 (т, Ш), 3.13-3.10 (т, 4Н).
[00581] Пример составления композиции 1 (количество на одну таблетку)
(1) Соединение, полученное в Примере 1 10,0 мг
(2) Лактоза 60,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 35,0 мг
(4) Желатин 3,0 мг
(5) Стеарат магния 2,0 мг
[00582] Смесь 10,0 мг соединения, полученного в Примере 1, 60,0 мг лактозы и 35,0 мг кукурузного крахмала гранулируется через сито с отверстиями 1 мм, с использованием 0,03 мл 10% по весу водного раствора желатина (3,0 мг желатина), после чего гранулы высушиваются при
40 °С и снова отфильтровываются. Полученные гранулы смешиваются с 2,0 мг стеарата магния и прессуются. Полученные сердцевины таблеток покрываются сахарной оболочкой, включающей суспензию сахарозы, диоксида титана, талька и гуммиарабика, и полируются пчелиным воском для получения таблеток с сахарным покрытием.
[00583] Пример составления композиции 2 (доза на одну таблетку)
(1) Соединение, полученное в Примере 1 10,0 мг
(2) Лактоза 70,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 50,0 мг
(4) Растворимый крахмал 7,0 мг
(5) Стеарат магния 3,0 мг
[00584] 10,0 мг соединения, полученного в Примере 1, и 3,0 мг стеарата магния гранулируются с использованием 0,07 мл водного раствора растворимого крахмала (7,0 мг растворимого крахмала), после чего эти гранулы высушиваются и смешиваются с 70,0 мг лактозы и 50,0 мг кукурузного крахмала. Эта смесь прессуется с образованием таблеток.
[00585] БИОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ:
[00586] Ферментный анализ PI3K и VPS34
[00587] Клонирование, экспрессия и очистка PI3K и VPS34
[00588] Каталитические субъединицы PI3K клонируются в pDEST8 (pi 10 альфа) или pDESTIO (pi 10 бета, pi 10 дельта и pi 10 гамма) в виде N-концевых His-меченых гибридных белков с использованием системы Gateway (Invitrogen, № по каталогу 11804-010 для pDEST8 и 11806-015 для pDESTIO). Последовательности проверяются перед экспрессией рекомбинантного белка с использованием системы экспрессии бакуловируса по технологии Gateway(r). Номера доступа для субъединиц следующие:
pi 10 альфа (GB:U79143)
pll0 6eTa(GB:S67334)
pi 10 дельта (GB: U86453)
pi 10 гамма (GB:X83368)
[00589] Регуляторные субъединицы PI3K клонируются в pDEST8 как белки без метки, с использованием системы Gateway (№ по каталогу 11804-010). Последовательности проверяются перед экспрессией рекомбинантного белка с использованием системы экспрессии бакуловируса по технологии Gateway(r). Номера доступа для субъединиц следующие:
р85 альфа (GB: ВС030815)
plOl (GB: АВ028925)
[00590] VPS34 (номер доступа GB :ВС033004) клонируется pDEST20-Thombin как N-концевой GST-меченый гибридный белок с использованием системы Gateway (Invitrogen, № по каталогу
11804-013). Последовательности проверяются перед экспрессией рекомбинантного белка с использованием системы экспрессии бакуловируса по технологии Gateway(r).
[00591] Для экспрессии комплексов pi 10, р85 (множественность заражения (MOI) 4) совместно инфицируются при помощи рПО альфа, бета и дельта, соответственно (MOI 1) в клетки SF9 и собираются через 60 часов после совместного инфицирования. РПО гамма инфицируются при MOI 1 и собираются через 60 часов после инфицирования.
[00592] Для очистки PI3K очищаются агарозой Ni-NTA (Qiagen, № 30250), а затем Mono Q 10/100 GL (Ge Healthcare, № 17-5167-01). VPS34 очищаются на глютатион-сефарозе 4 Fast Flow (GE Healthcare, № 17-5132-03), а затем HiTrap Q (GE Healthcare, № 17-1153-01). [00593] Для экспрессии VPS34 инфицировали при MOI 1 в клетки SF9 и собрали через 72 часа после инфицирования.
[00594] Для очистки, VPS34 очищаются на глютатион-сефарозе 4 Fast Flow (GE Healthcare, №
17-5132-03), а затем HiTrap Q (GE Healthcare, № 17-1153-01).
[00595] Условия анализа PI3K и VPS34
[00596] 1) Способ ферментного анализа РГЗКос человека
[00597] 0,5 мкл соединений в ДМСО добавили к лункам 384-луночного микротитровального планшета (Corning 3575). При комнатной температуре: добавляется 10 мкл реакционного буфера PI3K (50 мМ Hepes, 5 мМ DTT, 150 мМ NaCl, 10 мМ бета-глицерофосфата, 10 мМ MgC12, 0,25 мМ холата натрия и 0,001% CHAPS, рН 7,00), содержащего АТФ (25 мкМ, Promega), а затем сразу добавляется 10 мкл реакционного буфера PI3K, содержащего di-C8 Р1(4,5)Р2 (3,5 мкМ, CellSignals) и PI3K альфа (0,4875 нМ, Millennium Protein Sciences Group), и эта смесь инкубируется при встряхивании при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляется 5 мкл стоп-смеси PI3K (50 мМ Hepes, 5 мМ DTT, 150 мМ NaCl, 0,01% Твин-20, 15 мМ ЭДТК и 25 нМ биотин-PI(3,4,5)P3 (Echelon), чтобы погасить реакцию, а затем сразу добавляется 5 мкл смеси для обнаружения HTRF (50 мМ Hepes, 5 мМ DTT, 150 мМ NaCl, 0,01% Твин-20, 40 мМ KF, 10 нМ GST:GRP-1 РН домена (Millennium Protein Sciences Group), 15 нМ Streptavidin-XL (CisBio) и 0,375 нМ анти-GST Eu++ антитела (CisBio) при рН 7,00). Затем планшеты инкубируются в течение 1 часа при комнатной температуре при встряхивании, а затем считываются на ридере BMG PheraStar Plus.
[00598] 2) Изоформы PI3K бета, дельта и гамма человека испытываются с использованием способа, описанного выше для PI3K альфа, но со следующими изменениями: PI3K бета (5,25 нМ), PI3K дельта (0,75 нМ) и PI3K гамма (5 нМ). Все изоформы поставлены компанией Millennium Protein Science Group.
[00599] 3) VPS34 анализируется с использованием универсального набора для анализа киназ Adapta (tm) (Invitrogen).
[00600] 4) Способ ферментного анализа VPS34 человека
[00601] 100 нл соединений в ДМСО добавляется к лункам 384-луночного микротитровального планшета (Greiner 780076). При комнатной температуре: добавляется 5 мкл реакционного буфера
VPS34 (Invitrogen Assay Buffer Q (разбавленного 1 к 5 наночистой водой) плюс 2 мМ DTT и 2 мМ МпС12), содержащего АТФ (20 мкМ, Promega) и 200 мкМ субстрата PI-PS (Invitrogen PV5122), а затем сразу добавляется 5 мкл реакционного буфера VPS34 (как описано выше), содержащего VPS34 (5 нМ, Millennium Protein Sciences Group), и смесь инкубируется при встряхивании при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляется 5 мкл стоп-смеси для обнаружения VPS34 (согласно инструкциям аналитического набора Invitrogen Adapta (PV5009) (содержит блокирующий буфер киназы, буфер TR-FRET, Adapta Eu анти-ADP антитело и АДФ-индикатор Alexa Fluor 647)), чтобы погасить реакцию. Затем планшеты инкубируются в течение 30 минут при комнатной температуре при встряхивании, а затем считываются на ридере BMG PheraStar Plus.
[00602] Клеточные анализы PI3K
[00603] 1) Внутриклеточный вестерн-анализ
[00604] Внутриклеточный вестерн-анализ pSer473 АКТ LI-COR является количественным иммунофлуоресцентным анализом, в котором измеряется фосфорилирование серина 473 АКТ (pSer473 АКТ) в клеточных линиях опухоли WM266.4 и SKOV3, выращенных в клеточной культуре.
[00605] Клетки WM266.4 размножаются в минимальной эссенциальной среде (MEM) (Invitrogen), содержащей L-глутамин, 10% бычьей плодной сыворотки, 1 мМ MEM пирувата натрия и 0,1 мМ MEM заменимых аминокислот, а клетки SKOV3 выращиваются в среде McCoy 5А (модифицированной) (Invitrogen), содержащей L-глутамин и 10% бычьей плодной сыворотки. Обе клеточные линии выдерживаются в увлажненной камере при 37 °С с 5% С02. Для внутриклеточного вестерн-анализа pSer473 АКТ LI-COR, 1,5 х 104 клеток WM266.4 и 1,5 х 104 клеток SKOV3 выращиваются в 100 мкл среды на одну лунку, в 96-луночных планшетах Optilux (BD Biosciences) с прозрачным дном и черными стенками, обработанных тканевой культурой в течение 16-20 часов. Перед добавлением соединений, клеточная среда удаляется и заменяется на 75 мкл свежей среды. Исследуемые соединения в ДМСО разбавляются в среде 1:100. Разбавленные исследуемые соединения добавляются к клеткам (25 мкл на лунку) в 3-кратных разбавлениях с диапазоном конечных концентраций от 0,0015 до 10 мкМ. Клетки инкубируются в течение 2 часов в увлажненной камере при 37 °С с 5% С02. Сразу после инкубирования соединения из лунок удаляются все жидкие вещества, а клетки фиксируются 4% параформальдегидом в PBS (150 мкл на лунку) в течение 20 минут при комнатной температуре. Раствор параформальдегида удаляется из лунок, а проницаемость мембраны клеток нарушается при помощи 200 мкл 0,1% Triton Х-100 в PBS на лунку в течение 10 минут х 3 при комнатной температуре. После удаления PBS + 0,1% Triton Х-100, в каждую лунку добавляется 150 мкл блокирующего буфера Odyssey (LI-COR Biosciences), и планшеты инкубируются при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Блокирующий буфер удаляется из лунок и добавляются первичные антитела (фосфо-АКТ (Ser473) (D9E) ХР(tm) mAb кролика и АКТ (pan) (40D4) mAb
мышей, Cell Signaling Technology), разбавленные в блокирующем буфере Odyssey (50 мкл на лунку). Планшеты инкубируются при 4 °С в течение ночи. Клетки промываются в течение 20 минут х 3 при помощи PBS + 0,1% Твин-20 (200 мкл на лунку). В лунки добавляются вторичные антитела (IRDye 680 анти-кроличье IgG (H+L) коз и IRDye 800CW анти-мышиное IgG (H+L) коз, LI-COR Biosciences), разбавленные в блокирующем буфере Odyssey (50 мкл на лунку), а затем инкубируются в течение 1 часа при комнатной температуре, защищенные от света. Клетки промываются в течение 20 минут х 3 при помощи PBS + 0,1% Твин-20 (200 мкл на лунку). После последнего промывания промывочный буфер полностью удаляется из лунок, планшеты защищаются от света до сканирования и анализирования при помощи системы инфракрасной визуализации Odyssey (LI-COR Biosciences). pS473 АКТ и АКТ визуализируются одновременно с флуорофором 680 нм, обозначенным красным цветом, и флуорофором 800 нм, обозначенным зеленым цветом. Относительные единицы флуоресценции, полученные из результатов сканирования, позволяют количественно проанализировать оба меченных белка и рассчитать отношение pS473 АКТ к АКТ. Кривые зависимости от концентрации строятся нанесением на график средних отношений образцов, обработанных ингибитором PI3K, к контрольным образцам, обработанным ДМСО, для определения процентного изменения экспрессии pS473 АКТ. [00606] 2) Анализ жизнеспособности ATPlite
[00607] В анализе ATPLite(tm) (Perkin-Elmer) измеряется клеточный аденозин-трифосфат (АТФ) путем образования люминесцентного сигнала, полученного от АТФ-зависимого фермента люциферазы светлячков. Интенсивность люминесцентного сигнала может использоваться как мера клеточной пролиферации, и может использоваться для оценки анти-пролиферативного действия ингибиторов PI3K.
[00608] Клетки WM266.4 размножаются в минимальной эссенциальной среде (MEM) (Invitrogen), содержащей L-глутамин, 10% бычьей плодной сыворотки, 1 мМ MEM пирувата натрия и 0,1 мМ MEM заменимых аминокислот, и выращиваются в 384-луночных черно/прозрачных планшетах, обработанных тканевой культурой (Falcon) при концентрации 1 х 103 клеток на лунку в объеме 75 мкл в увлажненной камере при 37 °С с 5% С02в течение 24 часов. Исследуемые соединения (2 мкл в 100% ДМСО) разбавляются в 95 мкл культуральной среды. Разбавленные исследуемые соединения добавляются (8 мкл на лунку) в 384-луночные планшеты. Диапазон конечных концентраций 3-кратного серийного разбавления соединений составляет от 0,001 до 20 мкМ. Планшеты инкубируются в течение 72 часов в увлажненной камере при 37 °С с 5% С02. Один контрольный планшет без добавления соединений обрабатывается в начале 72-часового инкубирования как значения "начала отсчета" для количественной оценки жизнеспособности клеток в начале анализа. Через 72 часа весь объем, кроме 25 мкл культуральной среды, удаляется из каждой лунки, а затем в каждую лунку добавляется 25 мкл реагента 1 этапа ATPlite (Perkin Elmer). Люминесценция измеряется на люминесцентном счетчике LEADSeeker (GE Healthcare Life Sciences). Кривые зависимости от концентрации строятся расчетом увеличения люминесценции в образцах, обработанных исследуемым соединением, по
сравнению с контрольными образцами, обработанными ДМСО, а значения ингибирования роста (IC50) определяются из этих кривых.
[00609] Как подробно описано выше, соединения настоящего изобретения ингибируют PI3K. В некоторых вариантах соединения ингибируют одну или несколько изоформ PI3K. В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения ингибируют PI3K бета и имеют IC50 > 1,0 мкМ. Например, эти соединения включают 4, 5, 14. В других вариантах, соединения настоящего изобретения имеют IC50 < 1,0 мкМ, но > 0,1 мкМ. Например, эти соединения включают соединения 3, 7, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 19, 20, 23, 25, 27, 29, 31. В других вариантах, соединения настоящего изобретения имеют IC50 < 0,1 мкМ. Например, эти соединения включают соединения 1, 2, 6, 8, 13, 17, 18, 21, 22, 24, 26, 28, 30. В Таблице 2 также представлены иллюстративные данные об эффективности некоторых соединений настоящего изобретения при концентрации 1,11 мкМ.
[00610] Таблица 2: Данные об эффективности при 1,11 мкМ:
Соединение
ингибирования Р13Кальфа
ингибирования Р13Кбета
ингибирования Р13Кгамма
ингибирования Р13Кдельта
ингибирования VPS34
49,800
100,100
63,400
103,300
29,300
3,200
110,400
21,200
63,100
4,300
10,800
65,700
-2,500
-0,100
14,400
-3,800
32,800
27,000
97,900
14,000
70,700
10,100
20,500
64,600
6,500
91,300
9,600
2,050
101,950
21,900
59,200
2,550
3,600
67,200
3,300
41,900
-2,200
0,200
71,000
6,700
32,400
0,100
36,000
71,600
5,200
60,300
-4,200
9,400
73,200
31,000
69,000
-6,000
3,100
102,100
10,800
55,700
6,600
8,700
31,900
3,100
65,000
4,000
26,400
2,000
24,500
54,550
12,400
96,800
8,600
47,900
28,500
18,800
104,400
21,500
53,800
-4,100
-0,400
86,500
8,100
43,100
-6,800
23,600
68,200
6,600
60,400
0,900
6,067
111,967
24,700
79,150
9,100
0,600
97,500
14,200
44,500
4,400
3,100
92,800
10,900
23,000
-2,000
13,800
98,100
16,900
54,200
-6,900
3,700
69,800
4,500
31,200
10,900
6,600
105,000
11,700
37,900
1,200
4,900
98,300
12,300
46,000
8,500
15,650
104,750
23,550
75,050
8,600
6,000
87,800
4,600
20,900
1,400
6,300
94,900
11,200
36,000
-0,200
16,600
83,300
6,900
50,500
2,000
ингибирования
ингибирования
ингибирования
ингибирования
ингибирования
Соединение
Р13Кальфа
Р13Кбета
Р13Кгамма
Р13Кдельта
VPS34
116
36,43
66,61
117
26,64
100,52
35,49
81,15
6,21
118
19,67
62,95
5,03
54,64
9,51
119
42,40
106,60
60,26
99,78
120
12,90
44,05
121
40,77
104,98
122
97,85
127,80
123
32,28
101,46
10,42
49,58
124
12,16
93,50
9,41
59,24
125
22,55
71,83
16,66
44,54
24,38
126
39,72
98,08
36,62
75,35
26,74
127
31,36
75,79
128
18,03
107,54
45,90
86,97
36,29
129
2,32
59,86
3,89
26,46
-2,80
130
58,08
116,45
131
9,87
85,03
132
54,02
114,65
133
35,04
110,07
30,69
102,10
134
33,04
93,80
32,17
76,47
9,44
135
89,78
121,40
136
17,00
87,47
4,11
35,35
137
16,10
80,82
138
7,29
64,59
139
14,38
95,64
140
8,99
98,34
18,05
67,86
19,51
141
4,69
76,97
6,82
47,20
15,11
142
16,73
72,00
143
10,03
82,45
144
41,58
100,66
67,80
110,90
5,73
145
18,36
101,66
50,45
88,59
-1,31
146
40,44
107,09
50,72
99,66
147
3,15
65,70
2,45
9,91
9,65
148
24,59
118,63
13,18
98,18
149
46,13
107,80
29,11
80,94
4,85
150
26,81
108,10
21,48
99,94
151
43,14
102,63
41,05
89,96
152
12,54
101,56
51,77
96,67
153
20,40
87,14
9,08
39,78
154
10,88
75,49
155
64,67
113,45
42,58
104,50
11,64
156
6,34
94,95
11,17
36,03
-0,21
157
30,11
110,65
158
12,95
108,45
65,33
100,04
5,41
159
67,17
118,45
160
11,18
76,80
161
12,09
92,64
19,28
59,27
10,78
162
7,94
70,58
3,59
41,79
163
5,98
99,63
11,94
71,42
164
-2,24
76,85
5,01
14,04
8,39
165
13,35
108,75
166
7,59
69,25
167
5,27
81,18
168
74,55
117,05
169
50,56
99,74
71,33
98,20
170
22,53
83,73
12,47
51,65
171
48,14
105,95
64,41
110,62
16,77
172
16,14
49,29
173
24,12
102,95
41,53
109,53
41,77
174
4,56
82,54
175
66,93
112,20
43,76
112,40
176
28,06
105,20
60,09
107,75
177
29,59
58,45
178
4,71
40,19
179
21,57
107,30
180
13,95
97,40
28,66
87,34
55,81
181
8,59
69,53
182
2,99
61,19
3,51
48,48
14,02
183
26,88
90,44
20,55
60,11
9,00
184
6,62
77,50
185
27,72
106,30
53,39
109,53
47,78
186
15,14
92,30
23,31
74,92
26,79
187
38,40
103,85
188
102,25
117,23
62,33
109,60
12,91
189
25,85
115,90
190
57,47
122,80
35,76
101,40
191
9,58
79,44
6,39
30,34
7,04
192
39,59
105,67
52,88
104,81
193
11,08
79,13
194
38,65
113,05
195
16,47
62,54
196
13,67
84,31
197
19,34
84,06
9,08
47,39
198
8,93
86,62
14,93
62,90
8,01
199
65,98
115,55
200
48,20
53,94
201
16,74
79,38
202
88,75
113,55
203
40,46
66,37
204
51,34
60,14
205
28,04
96,83
206
41,75
58,49
207
42,91
62,94
208
18,37
96,82
209
81,32
114,75
49,45
110,40
42,07
210
5,17
72,97
5,88
34,62
-0,70
211
20,46
62,33
212
54,25
65,59
213
5,63
99,34
214
5,13
110,10
[00611] Хотя был описан ряд вариантов настоящего изобретения, понятно, что базовые примеры могут быть изменены для получения других вариантов, в которых используются соединения и способы настоящего изобретения. Следовательно, следует понимать, что рамки настоящего изобретения определяются приложенной формулой изобретения, а не конкретными вариантами, которые были представлены в качестве примера.
I-A I-B
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
d является N или CR1, где R1 является Н, -CN, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из Ci_6 алифатической, 3-10-членной циклоалифатической или -Z-R11, где:
Z выбран из необязательно замещенной Си алкиленовой цепи, -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, S(0)2-, -С(О)-, -С02-, -C(0)NRla-, -N(Rla)C(0)-, -N(Rla)C02-, -S(0)2NRla-, -N(Rla)S(0)2-, -OC(0)N(Rla)-, -N(Rla)C(0)NRla-, -N(Rla)S(0)2N(Rla)- или -OC(O)-;
Rla является водородом или необязательно замещенной алифатической d_4,
R11 является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
G2 является S, О или NR3, где R3 является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
Кольцо А является необязательно замещенной группой, выбранной из 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R2 независимо является -R12a, -T2-R12d или -V2-T2-R12d, и:
в каждом случае R12a независимо является галогеном, -CN, -N02, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -
SR12c, -S(0)2R12c, -C(0)R12b, -C(0)OR12b, -C(0)N(R12b)2, -S(0)2N(R12b)2,
-OC(0)N(R12b)2, -N(R12e)C(0)R12b, -N(R12e)S02R12c, -N(R12e)C(0)OR12b,
-N(R12e)C(0)N(R12b)2 или -N(R12e)S02N(R12b)2, или два из R12b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_Ce, 3-10-членной
циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С\^;
в каждом случае V2 независимо является -N(R12e)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R12e)-, -S(0)2N(R12e)-, -OC(0)N(R12e)-, -N(R12e)C(0)-, -N(R12e)S02-, -N(R12e)C(0)0-, -N(R12e)C(0)N(R12e)-, -N(R12e)S02N(R12e)-, -OC( О)- или -C(0)N(R12e)-0-; и
T2 является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R13)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R13)-, -S(0)2N(R13)-, -OC(0)N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -
N(R13)S02-, -N(R13)C(0)0-, -N(R13)C(0)N(R13)-, -N(R13)S(0)2N(R13)-, -OC(O)- или -C(0)N(R13)-0-, или где T2 или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца, где R13 является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^; п равен от 0 до 4;
R12 является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С16, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, -N(R4b)2, -OR4a или -SR4a;
или R2 и R12 образуют необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую;
Wj выбран из -C(0)C(R4)2-, -C(R4)2C(0)-, -С(0)0-, -ОС(О)-, -C(0)NR4a-, -NR4aC(0)-, -C(=NR4b)C(R4)2-, -C(R4)2C(=NR4b)-, -C(=NR4b)0-, -OC(=NR4b)-, -C(=NR4b)NR4a-, -NR4aC(=NR4b)-, -S(0)C(R4)2-, -C(R4)2S(0)-, -S(0)0-, -OS(O)-, -S(0)NR4a-, -NR4aS(0)-, -S(0)2C(R4)2-, -C(R4)2S(0)2-, -S(0)20-, -OS(0)2-, -S(0)2NR4a-, -NR4aS(0)2-, -C(S)C(R4)2-, -C(R4)2C(S)-, -C(S)0-, -OC(S)-, -C(S)NR4a- или -NR4aC(S)-, где:
W2 является -(С-\?з)г, или в любых двух случаях W2 независимо являются -C(R5)=C(R5)-; где в каждом случае \?з независимо является -(R5)2 или =0;
г равен от 0 до 3;
в каждом случае R4 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной алифатической Ci_6 или -C(0)OR4c;
в каждом случае R4a независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
в каждом случае R4b независимо является водородом или группой, выбранной из необязательно замещенной алифатической Ci_6, -OR4c или -N(R4A)2;
в каждом случае R4c независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
в каждом случае R5 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, 6-10-членного арила, 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, -N(R4b)2, -OR4a или -SR4a;
в каждом случае R5a независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
где в каждом случае Х4, Х5, Х6 и Х7 независимо является -CR или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Oj и Q2 независимо является S, О или -NR6;
в каждом случае Yb Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х4 и Х5, Х6 и Х7, Yj и Qb Y3 и Q2, или Y4 и Y5, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R10 является -R10b, -VrR10c, -Tj-R1^ или -V1-T1-RWb, где:
Vi является -NR7-, -NR7-C(0)-, -NR7-C(S)-, -NR7-C(NR7)-, -NR7C(O)OR10a-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(O)SR10a-, -NR7C(S)OR10a-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(S)SR10a-, -NR7C(NR7)OR10a-, -NR7C(NR7)NR7-, -NR7S(0)2-, -NR7S(0)2NR7-, -C(O)-, -C02-, -C(0)NR7-, -C(0)NR70-, -S02- HIIH-S02NR7-;
в каждом случае R10a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной
циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Ti является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R7)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-,
-С(0)0-, -C(0)N(R7)-, -S(0)2N(R7)-, -OC(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S02-, -N(R10a) C(0)0-, -NR10aC(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)- или -C(0)N(R7)-0-, или где T] образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
в каждом случае R10b независмо является водородом, галогеном, -CN, -N02,
-N(R7)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(0)N(R7)2, -S(0)2N(R7)2, -
OC(0)N(R7)2, -N(R7)C(O)R10a, -N(R7)SO2R10a,
-N(R7)C(O)OR10a, -N(R7)C(0)N(R7)2 или -N(R7)S02N(R7)2, или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R10c независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или
R7 и R10c, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R7 независимо является водородом, -C(0)R7a, -C02R7a, -C(0)N(R7a)2, -C(0)N(R7a)-OR7a, -S02R7a, -S02N(R7a)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Q_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R7a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной
циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; в каждом случае R6 независимо является водородом, -C(0)R6a, -C02R6a, -C(0)N(R6b)2, -S02R6a, -S02N(R6b)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R6a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
где в каждом случае R6b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два из R6b, взятые вместе с атомов азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
v'm
Е или
q(Rl4)> ^iim m14'
или HY является '' m
где в каждом случае R14 независимо является -R14a или -Tj-R14"1, где:
в каждом случае R14a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является фтором, =0, =S, -CN, -N02, -R14c, -N(R14b)2, -0R14b, -SR14c, -S(0)2R14c, -C(0)R14b, -C(0)OR14b, -C(0)N(R14b)2, -S(0)2N(R14b)2, -OC(0)N(R14b)2, -N(R14e)C(0)R14b, -N(R14e)S02R14c, -N(R14e)C(0)OR14b, N(R14e)C(0)N(R14b)2 или -N(R14e)S02N(R14b)2, или два из R14b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С\^; и
Ti является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R14b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R14ab)-, -S(0)2N( R14b)-, -OC(0)N(R14b)-, -N(R14b)C(0)-, -N(R14b)S02-, -N(R14b)C(0)0-, -NR14b C(0)N(R14b)-, -N(R14b)S(0)2N(R14b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R14b)-0-, или где Tj или его
часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
q равен 0-6;
m равен 1 или 2; и
р равен 0, 1 или 2,
при условии, что для соединений формулы I-B соединения являются отличными от:
П-А П-В
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
Gj является N или CR1, где R1 является Н, -CN, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из Cj g алифатической, 3-10-членной циклоалифатической или -Z-R11, где:
Z выбран из необязательно замещенной С13 алкиленовой цепи, -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, S(0)2-, -С(О)-, -С02-, -C(0)NRla-, -N(Rla)C(0)-, -N(Rla)C02-, -S(0)2NRla-, -N(Rla)S(0)2-, -OC(0)N(Rla)-, -N(Rla)C(0)NRla-, -N(Rla)S(0)2N(Rla)- или -OC(O)-;
Rla является водородом или необязательно замещенной алифатической d_4,
R11 является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо А является необязательно замещенной группой, выбранной из 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R2 независимо является -R12a, -T2-R12d или -V2-T2-R12d, и:
в каждом случае R12a независимо является галогеном, -CN, -N02, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -
SR12c, -S(0)2R12c, -C(0)R12b, -C(0)OR12b, -C(0)N(R12b)2, -S(0)2N(R12b)2,
-OC(0)N(R12b)2, -N(R12e)C(0)R12b, -N(R12e)S02R12c, -N(R12e)C(0)OR12b,
-N(R12e)C(0)N(R12b)2 или -N(R12e)S02N(R12b)2, или два из R12b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R е независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^;
в каждом случае V2 независимо является -N(R12e)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R12e)-, -S(0)2N(R12e)-, -OC(0)N(R12e)-, -N(R12e)C(0)-, -N(R12e)S02-, -N(R12e)C(0)0-, -N(R12e)C(0)N(R12e)-, -N(R12e)S02N(R12e)-, -OC( О)- или -C(0)N(R12e)-0-; и
T2 является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R13)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R13)-,
-S(0)2N(R13)-, -OC(0)N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -N(R13)S02-, -N(R13)C(0)0-, -N(R13)C(0)N(R13)-, -N(R* 3)S(0)2N(R13)-, -OC(O)- или -C(0)N(R13)-0-, или где T2 или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца, где R13 является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С14; п равен от 0 до 4;
R12 является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С16, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, -N(R4b)2, -OR4a или -SR4a;
или R2 и R12 образуют необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую;
Wj выбран из -C(0)C(R4)2-, -C(R4)2C(0)-, -С(0)0-, -ОС(О)-, -C(0)NR4a-, -NR4aC(0)-, -C(=NR4b)C(R4)2-, -C(R4)2C(=NR4b)-, -C(=NR4b)0-, -OC(=NR4b)-, -C(=NR4b)NR4a-, -NR4aC(=NR4b)-, -S(0)C(R4)2-, -C(R4)2S(0)-, -S(0)0-, -OS(O)-, -S(0)NR4a-, -NR4aS(0)-, -S(0)2C(R4)2-, -C(R4)2S(0)2-, -S(0)20-, -OS(0)2-, -S(0)2NR4a-, -NR4aS(0)2-, -C(S)C(R4)2-, -C(R4)2C(S)-, -C(S)0-, -OC(S)-, -C(S)NR4a- или -NR4aC(S)-, где:
W2 является -(С-\?з)г, или в любых двух случаях W2 независимо являются -C(R5)=C(R5)-; где в каждом случае W3 независимо является -(R5)2 или =0; г равен от 0 до 3;
в каждом случае R4 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной алифатической Ci_6 или -C(0)OR4c;
в каждом случае R4a независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
в каждом случае R4b независимо является водородом или группой, выбранной из необязательно замещенной алифатической Q_6, -0R4c или -N(R4a)2;
в каждом случае R4c независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
в каждом случае R5 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, 6-10-членного арила, 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, -N(R4b)2, -0R4a или -SR4a;
в каждом случае R5a независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e; HY является необязательно замещенной группой, выбранной из:
/n/x6,X7 А\л2 /\^Y4 Л
^Y4
Y м 'I 'N I /N I /У 5
5^ 1^Q1 U2-Y3 U^N
А, В, С или D;
где в каждом случае Х4, Х5, Х6 и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Qj и Q2 независимо является S, О или -NR6;
в каждом случае Yb Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х4 и Х5, Хб и Х7, Yj и Qb Y3 и Q2, или Y4 и Y5, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R10 является -R10b, -VrR10c, -Tj-R1^ или -V1-T1-RWb, где:
Vi является -NR7-, -NR7-C(0)-, -NR7-C(S)-, -NR7-C(NR7)-, -NR7C(O)OR10a-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(O)SR10a-, -NR7C(S)OR10a-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(S)SR10a-, -NR7C(NR7)OR10a-, -NR7C(NR7)NR7-, -NR7S(0)2-, -NR7S(0)2NR7-, -C(O)-, -C02-, -C(0)NR7-, -C(0)NR70-, -S02- HIIH-S02NR7-;
в каждом случае R10a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Tj является необязательно замещенной Ci_Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R7)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-,
-С(0)0-, -C(0)N(R7)-, -S(0)2N(R7)-, -OC(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S02-, -N(R10a) C(0)0-, -NR10a C(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)- или -C(0)N(R7)-0-, или где Tj образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
в каждом случае R10b независмо является водородом, галогеном, -CN, -N02,
-N(R7)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(0)N(R7)2, -S(0)2N(R7)2,
-OC(0)N(R7)2, -N(R7)C(O)R10a, -N(R7)SO2R10a,
-N(R7)C(0)0R , -N(R7)C(0)N(R7)2 или -N(R7)S02N(R7)2, или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R10c независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или
R7 и R10c, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R7 независимо является водородом, -C(0)R7a, -C02R7a, -C(0)N(R7a)2, -C(0)N(R7a)-OR7a, -S02R7a, -S02N(R7a)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R7a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; в каждом случае R6 независимо является водородом, -C(0)R6a, -C02R6a, -C(0)N(R6b)2, -S02R6a, -S02N(R6b)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R6a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
где в каждом случае R независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два из R6b, взятые вместе с атомов азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
или HY является
или
где в каждом случае R независимо является -R а или -Tj-R , где:
в каждом случае R14a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является фтором, =0, =S, -CN, -NO2, -R14c, -N(R14B)2, -
0R14b, -SR14C, -S(0)2R14c, -C(0)R14b, -C(0)0R14b, -C(0)N(R14b)2, -S(0)2N(R14b)2, -OC(0)N(R14b)2, -N(R14e)C(0)R14b, -N(R14e)S02R14c, -N(R14e)C(0)OR14b, N(R14e)C(0)N(R14b)2 или -N(R14e)S02N(R14b)2, или два из R14b, взятые вместе с
атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^Сб, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота,
кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^; и
Ti является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R14b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R14b)-, -S(0)2N(R 14b)-, -OC(0)N(R14b)-, -N(R14b)C(0)-, -N(R14b)S02-, -N(R14b)C(0)0-, -NR14b C(0)N(R14b)-, -N(R14b)S(0)2N(R14b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R14b)-0-, или где Tj или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
q равен 0-6;
m равен 1 или 2; и
р равен 0, 1 или 2.
А, Н, J, К,
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что HY выбран из:
где в каждом случае Х4, Х5, Х6 и Х7 независимо является -CR или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Oj и Q2 независимо является S, О или -NR6; в каждом случае Yj независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х6 и Х7, или Yj и Qb взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R14 независимо является необязательно замещенной алифатической
ГруППОЙ Ci-6
4. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что HY выбран из:
iv,
11-
• N,
1 R" Y
JVUV
*ЛЛЛ/
VI,
VH,
viii или ix,
где каждая группа HY необязательно дополнительно замещена одним или несколькими Ru или к .
5. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что d является N.
6. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что Gi является CR1.
7. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что кольцо А является фениловой группой; в каждом случае R2 независимо является галогеном, Си алкилом, -CN, d-з галоалкилом, -0Q з алкилом, -OCi-з галоалкилом, -NHC(0)Ci з алкилом, -NHC(0)NHCi з алкилом, -NHS(0)2Ci з алкилом или -С(0)Н; и п равен от 0 до 3.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что Кольцо А является фениловой группой, R2 является галогеном, и п равен 1 или 2.
9. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R12 является ОН.
где в каждом случае Х4, Х5, Хб и Х7 независимо является -CR или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Хб и Х7 являются N;
в каждом случае Qj и Q2 независимо является S, О или -NR6; в каждом случае Yj независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Хб и Х7, или Yj и Qj, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R14 независимо является необязательно замещенной алифатической группой С16.
13. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что HY выбран из:
viii или ix,
где каждая группа HY необязательно дополнительно замещена одним или несколькими R
ИЛИ к .
14. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что G\ является N.
15. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что d является CR1.
16. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что каждом случае R2 независимо является галогеном, Сьз алкилом, -CN, Си галоалкилом, -OCi з алкилом, -ОС 13 галоалкилом, -NHC(0)Ci з алкилом, -NHC(0)NHCi_3 алкилом, -NHS(0)2Ci 3 алкилом или -С(0)Н; и п равен от 0 до 3.
17. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что R2 является галогеном, и п равен 1 или 2.
18. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу V:
14.
19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что G2 является S.
20. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что HY выбран из:
Xfi
"Х7
•х7
x5^N
R10
q(R14)\ у
О N-I
NHR
I \
Y--d;
или
где в каждом случае Х4, Х5, Х6 и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Oj и Q2 независимо является S, О или -NR6; в каждом случае Yj независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х6 и Х7, или Yj и Qb взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R14 независимо является необязательно замещенной алифатической
ГруППОЙ Ci_6-
21. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что HY выбран из:
¦S.N
,0.
viii или ix,
где каждая группа HY необязательно дополнительно замещена одним или несколькими R
ИЛИ к .
22. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что d является N.
23. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что Gi является CR1.
24. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что Кольцо А является фениловой группой; в каждом случае R2 независимо является галогеном, Си алкилом, -CN, d-з галоалкилом, -OQ з алкилом, -OCi-з галоалкилом, -NHC(0)Ci з алкилом, -NHC(0)NHCi з алкилом, -NHS(0)2Ci з алкилом или -С(0)Н; и п равен от 0 до 3.
25. Соединение по п. 24, отличающееся тем, что кольцо А является фениловой группой, R2 является галогеном, и п равен 1 или 2.
26. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что R12 является ОН.
22.
27.
Соединение формулы VI-A или VI-B:
VIA VI-B
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
Gj является N или CR1, где R1 является Н, -CN, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из Cj g алифатической, 3-10-членной циклоалифатической или -Z-R11, где:
Z выбран из необязательно замещенной Си алкиленовой цепи, -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, S(0)2-, -С(О)-, -С02-, -C(0)NRla-, -N(Rla)C(0)-, -N(Rla)C02-, -S(0)2NRla-, -N(Rla)S(0)2-, -OC(0)N(Rla)-, -N(Rla)C(0)NRla-, -N(Rla)S(0)2N(Rla)- или -OC(O)-;
Rla является водородом или необязательно замещенной алифатической d_4,
R11 является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
G2 является S, О или NR3, где R3 является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
Кольцо А является необязательно замещенной группой, выбранной из 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Кольцо В является необязательно замещенной группой, выбранной из 5- или 6-членного гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, при условии, что Кольцо В имеет не более одного атома кислорода или серы;
t равен от 1 до 3;
в каждом случае R2 независимо является -R12a, -T2-R12d или -V2-T2-R12d, и:
в каждом случае R12a независимо является галогеном, -CN, -N02, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -
SR12c, -S(0)2R12c, -C(0)R12b, -C(0)OR12b, -C(0)N(R12b)2, -S(0)2N(R12b)2,
-OC(0)N(R12b)2, -N(R12e)C(0)R12b, -N(R12e)S02R12c, -N(R12e)C(0)OR12b,
-N(R12e)C(0)N(R12b)2 или -N(R12e)S02N(R12b)2, или два из R12b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное
гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^;
в каждом случае V2 независимо является -N(R12e)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R12e)-, -S(0)2N(R12e)-, -OC(0)N(R12e)-, -N(R12e)C(0)-, -N(R12e)S02-, -N(R12e)C(0)0-, -N(R12e)C(0)N(R12e)-, -N(R12e)S02N(R12e)-, -OC( О)- или -C(0)N(R12e)-0-; и
T2 является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R13)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R13)-, -S(0)2N(R13)-, -OC(0)N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -N(R13)S02-, -
N(R13)C(0)0-, -N(R13)C(0)N(R13)-, -N(R13)S(0)2N(R13)-, -OC(O)- или -C(0)N(R13)-0-, или где T2 или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца, где R13 является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С14; п равен от 0 до 4;
R12 является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С16, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, -N(R4b)2, -OR4a или -SR4a; или R2 и R12 образуют необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую;
в каждом случае R4a независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
в каждом случае R4b независимо является водородом или группой, выбранной из необязательно замещенной алифатической Ci_6, -OR4c или -N(R4A)2;
в каждом случае R4c независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
HY является необязательно замещенной группой, выбранной из:
/n/x6,X7 А\л2 /\^Y4 Л
^Y4
Y м 'I 'N I /N I /У 5
Х5 <.N v., / Or, У/ Пг,
5vX4 Yl^Q1 U^Y3 U^N
А, В, С или D;
где в каждом случае Х4, Х5, Хб и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Хб и Х7 являются N;
в каждом случае Qj и Q2 независимо является S, О или -NR6;
в каждом случае Yb Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х4 и Х5, Хб и Х7, Yj и Qj, Y3 и Q2, или Y4 и Y5, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R10 является -R10b, -VrR10c, -Tj-R1^ или -VrTrRWb, где:
Vj является -NR7-, -NR7-C(0)-, -NR7-C(S)-, -NR7-C(NR7)-, -NR7C(O)OR10a-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(O)SR10a-, -NR7C(S)OR10a-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(S)SR10a-, -NR7C(NR7)OR10a-, -NR7C(NR7)NR7-, -NR7S(0)2-, -NR7S(0)2NR7-, -C(O)-, -C02-, -C(0)NR7-, -C(0)NR70-, -S02- HIIH-S02NR7-;
в каждом случае R10a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Tj является необязательно замещенной Ci_Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R7)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-,
-С(0)0-, -C(0)N(R7)-, -S(0)2N(R7)-, -OC(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S02-, -N(R10a) C(0)0-, -NR10aC(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)- или -C(0)N(R7)-0-, или где Tj образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
в каждом случае R независмо является водородом, галогеном, -CN, -N02,
-N(R7)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(0)N(R7)2, -S(0)2N(R7)2,
-OC(0)N(R7)2, -N(R7)C(O)R10a, -N(R7)SO2R10a,
-N(R7)C(O)OR10a, -N(R7)C(0)N(R7)2 или -N(R7)S02N(R7)2, или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R10c независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или
R7 и R10c, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R7 независимо является водородом, -C(0)R7a, -C02R7a, -C(0)N(R7a)2, -C(0)N(R7a)-OR7a, -S02R7a, -S02N(R7a)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R7a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; в каждом случае R6 независимо является водородом, -C(0)R6a, -C02R6a, -C(0)N(R6b)2, -S02R6a, -S02N(R6b)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R6a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической,
4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
где в каждом случае R6b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два из R6b, взятые вместе с атомов азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
или HY является
или
где в каждом случае R независимо является -R а или -Tj-R , где:
в каждом случае R14a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является фтором, =0, =S, -CN, -NO2, -R14c, -N(R14B)2, -
0R14b, -SR14C, -S(0)2R14c, -C(0)R14b, -C(0)0R14b, -C(0)N(R14b)2, -S(0)2N(R14b)2, -OC(0)N(R14b)2, -N(R14e)C(0)R14b, -N(R14e)S02R14c, -N(R14e)C(0)OR14b, N(R14e)C(0)N(R14b)2 или -N(R14e)S02N(R14b)2, или два из R14b, взятые вместе с
атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^Сб, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^; и
Ti является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R14b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R14b)-, -S(0)2N(R 14b)-, -OC(0)N(R14b)-, -N(R14b)C(0)-, -N(R14b)S02-, -N(R14b)C(0)0-, -NR14b C(0)N(R14b)-, -N(R14b)S(0)2N(R14b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R14b)-0-, или где Tj или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
q равен 0-6;
m равен 1 или 2; и
р равен 0, 1 или 2.
HY HY VII-A VII-B
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
Gj является N или CR1, где R1 является Н, -CN, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из Cj g алифатической, 3-10-членной циклоалифатической или -Z-R11, где:
Z выбран из необязательно замещенной С13 алкиленовой цепи, -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, S(0)2-, -С(О)-, -С02-, -C(0)NRla-, -N(Rla)C(0)-, -N(Rla)C02-, -S(0)2NRla-, -N(Rla)S(0)2-, -OC(0)N(Rla)-, -N(Rla)C(0)NRla-, -N(Rla)S(0)2N(Rla)- или -OC(O)-;
Rla является водородом или необязательно замещенной алифатической d_4,
R11 является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10
членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо А является необязательно замещенной группой, выбранной из 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Кольцо В является необязательно замещенной группой, выбранной из 5- или 6-членного гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, при условии, что Кольцо В имеет не более одного атома кислорода или серы;
t равен от 1 до 3;
в каждом случае R2 независимо является -R12a, -T2-R12d или -V2-T2-R12d, и:
в каждом случае R12a независимо является галогеном, -CN, -N02, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -
SR12c, -S(0)2R12c, -C(0)R12b, -C(0)OR12b, -C(0)N(R12b)2, -S(0)2N(R12b)2,
-OC(0)N(R12b)2, -N(R12e)C(0)R12b, -N(R12e)S02R12c, -N(R12e)C(0)OR12b,
-N(R12e)C(0)N(R12b)2 или -N(R12e)S02N(R12b)2, или два из R12b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С\^;
в каждом случае V2 независимо является -N(R12e)-, -О-, -S-, -S(O)-,
-S(0)2-, -C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R12e)-, -S(0)2N(R12e)-, -OC(0)N(R12e)-,
-N(R12e)C(0)-, -N(R12e)S02-, -N(R12e)C(0)0-, -N(R12e)C(0)N(R12e)-, -N(R12e)S02N(R12e)-, -0C(
О)- или -C(0)N(R12e)-0-; и
T2 является необязательно замещенной Ci_Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R13)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R13)-,
-S(0)2N(R13)-, -OC(0)N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -N(R13)S02-, -N(R13)C(0)0-, -N(R13)C(0)N(R13)-, -N(R* 3)S(0)2N(R13)-, -OC(O)- или -C(0)N(R13)-0-, или где T2 или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца, где R13 является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С14; п равен от 0 до 4;
R12 является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С16, -C(0)N(R5a)2, 3-10-членной циклоалифатической, -N(R4b)2, -OR4a или -SR4a; или R2 и R12 образуют необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую;
в каждом случае R4a независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
в каждом случае R4b независимо является водородом или группой, выбранной из необязательно замещенной алифатической Q_6, -OR4c или -N(R4a)2;
в каждом случае R4c независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
HY является необязательно замещенной группой, выбранной из:
Ач^Чх A\^Y2 /\^Y4 A^Y4
Y м 'I 'N I /N I У 5
<.N v, / Or, Or,
А, В, С или D;
где в каждом случае Х4, Х5, Х6 и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Qj и Q2 независимо является S, О или -NR6;
в каждом случае Yb Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х4 и Х5, Хб и Х7, Yj и Qb Y3 и Q2, или Y4 и Y5, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R10 является -R10b, -VrR10c, -Tj-R1^ или -V1-T1-RWb, где:
Vi является -NR7-, -NR7-C(0)-, -NR7-C(S)-, -NR7-C(NR7)-, -NR7C(O)OR10a-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(O)SR10a-, -NR7C(S)OR10a-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(S)SR10a-, -NR7C(NR7)OR10a-, -NR7C(NR7)NR7-,
-NR7S(0)2-, -NR7S(0)2NR7-, -C(0)-, -C02-, -C(0)NR7-, -C(0)NR70-, -S02- HHH-S02NR7-;
в каждом случае R10A независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Ti является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R7)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-,
-С(0)0-, -C(0)N(R7)-, -S(0)2N(R7)-, -OC(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S02-, -N(R10A) C(0)0-, -NR10AC(O)N(R10A)-, -N(R10A)S(O)2N(R10A)-, -OC(O)- или -C(0)N(R7)-0-, или где T] образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
в каждом случае R10B независмо является водородом, галогеном, -CN, -N02,
-N(R7)2, -OR10A, -SR10A, -S(O)2R10A, -C(O)R10A, -C(O)OR10A, -C(0)N(R7)2, -S(0)2N(R7)2,
-OC(0)N(R7)2, -N(R7)C(O)R10A, -N(R7)SO2R10A,
-N(R7)C(O)OR10A, -N(R7)C(0)N(R7)2 или -N(R7)S02N(R7)2, или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R10C независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или
R7 и R10C, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R7 независимо является водородом, -C(0)R7A, -C02R7A, -C(0)N(R7A)2, -C(0)N(R7A)-OR7A, -S02R7A, -S02N(R7A)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или
5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R а независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R6 независимо является водородом, -C(0)R6a, -C02R6a, -C(0)N(R6b)2, -S02R6a, -S02N(R6b)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R6a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
где в каждом случае R6b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два из R6b, взятые вместе с атомов азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
или HY является
или
где в каждом случае R независимо является -R а или -Tj-R , где:
в каждом случае R14a, насколько допускается валентностью устойчивостью, независимо является фтором, =0, =S, -CN, -N02, -R14c, -N(R14b)2,
0R14b, -SR14C, -S(0)2R14c, -C(0)R14b, -C(0)0R14b, -C(0)N(R14b)2, -S(0)2N(R14b)2, OC(0)N(R14b)2, -N(R14e)C(0)R14b, -N(R14e)S02R14c, -N(R14e)C(0)OR14b, N(R14e)C(0)N(R14b)2 или -N(R14e)S02N(R14b)2, или два из R14b, взятые вместе
атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^Сб, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^; и
Ti является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R14b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R14b)-, -S(0)2N(R 14b)-, -OC(0)N(R14b)-, -N(R14b)C(0)-, -N(R14b)S02-, -N(R14b)C(0)0-, -NR14b C(0)N(R14b)-, -N(R14b)S(0)2N(R14b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R14b)-0-, или где Tj или его
часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного
циклоалифатического или гетероциклилового кольца; q равен 0-6; m равен 1 или 2; и р равен 0, 1 или 2.
Соединение по п. 27 или 28, отличающееся тем, что HY выбран из:
где в каждом случае Х4, Х5, Х6 и Х7 независимо является -CR или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Oj и Q2 независимо является S, О или -NR6; в каждом случае Yj независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х6 и Х7, или Yj и Qb взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R14 независимо является необязательно замещенной алифатической
ГруППОЙ Ci-6-
30. Соединение по п. 27 или 28, отличающееся тем, что HY выбран из:
I I I
v, vi, vii,
viii
или
ix;
где каждая группа HY необязательно дополнительно замещена одним или несколькими R
ИЛИ к .
31. Соединение по п. 27 или 28, отличающееся тем, что d является N.
32. Соединение по п. 27 или 28, отличающееся тем, что Gi является CR1.
33. Соединение по п. 27 или 28, отличающееся тем, что Кольцо А является фениловой группой; в каждом случае R2 независимо является галогеном, Ci-з алкилом, -CN, Си галоалкилом, -ОСьз алкилом, -ОС13 галоалкилом, -NHC(0)C13 алкилом, -NHC(0)NHC13 алкилом, -NHS(0)2Q 3 алкилом или -С(0)Н; и п равен от 0 до 3.
34. Соединение по п. 33, отличающееся тем, что Кольцо А является фениловой группой, R2 является галогеном, и п равен 1 или 2.
35. Соединение по п. 27 или 28, отличающееся тем, что R12 является ОН.
36. Соединение по п. 1 или 27, отличающееся тем, что это соединение выбрано из соединений, перечисленных в Таблице 1.
VIII-A VIII-B
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
Gj является N или CR1, где R1 является Н, -CN, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из Cj g алифатической, 3-10-членной циклоалифатической или -Z-R11, где:
Z выбран из необязательно замещенной С13 алкиленовой цепи, -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, S(0)2-, -С(О)-, -С02-, -C(0)NRla-, -N(Rla)C(0)-, -N(Rla)C02-, -S(0)2NRla-, -N(Rla)S(0)2-, -OC(0)N(Rla)-, -N(Rla)C(0)NRla-, -N(Rla)S(0)2N(Rla)- или -OC(O)-;
Rla является водородом или необязательно замещенной алифатической d_4,
R11 является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
G2 является S, Se, О или NR3, где R3 является водородом или необязательно замещенной алифатической d-e;
G3 является С=0 или SO2;
G4 является О или NR4a, где R4a является водородом или необязательно замещенной алифатической С\^;
Кольцо А является необязательно замещенной группой, выбранной из 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R2 независимо является -R12a, -T2-R12d или -V2-T2-R12d, и:
в каждом случае R12a независимо является галогеном, -CN, -N02, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -
SR12c, -S(0)2R12c, -C(0)R12b, -C(0)OR12b, -C(0)N(R12b)2, -S(0)2N(R12b)2,
-OC(0)N(R12b)2, -N(R12e)C(0)R12b, -N(R12e)S02R12c, -N(R12e)C(0)OR12b,
-N(R12e)C(0)N(R12b)2 или -N(R12e)S02N(R12b)2, или два из R12b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R12E независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^;
в каждом случае V2 независимо является -N(R12E)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R12E)-, -S(0)2N(R12E)-, -OC(0)N(R12E)-, -N(R12E)C(0)-, -N(R12e)S02-, -N(R12E)C(0)0-, -N(R12E)C(0)N(R12E)-, -N(R12e)S02N(R12E)-, -OC( О)- или -C(0)N(R12e)-0-; и
T2 является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R13)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R13)-,
-S(0)2N(R13)-, -OC(0)N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -N(R13)S02-, -N(R13)C(0)0-, -N(R13)C(0)N(R13)-, -N(R* 3)S(0)2N(R13)-, -OC(O)- или -C(0)N(R13)-0-, или где T2 или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца, где R13 является водородом или необязательно замещенной алифатической группой С14; п равен от 0 до 4;
R12 является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С16, -C(0)N(R5A)2, 3-10-членной циклоалифатической, -N(R4B)2, -OR4A или -SR4A; или R2 и R12 образуют необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую; HY является необязательно замещенной группой, выбранной из:
^Sf^Xy A\^Y2 A^Y4 A^Y4
Y м II 'N I /N I У 5
Хя^ <.N Y- / Or, ^ Or,
5-X4 Y1^Q1 U^Y3 U^N
А, В, С или D;
где в каждом случае Х4, Х5, Х6 и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Oj и Q2 независимо является S, О или -NR6;
в каждом случае Yb Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х4 и Х5, Х6 и Х7, Yj и Qb Y3 и Q2, или Y4 и Y5, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R10 является -R10B, -VRR10C, -Tj-R1^ или -V1-T1-RWb, где:
Vi является -NR7-, -NR7-C(0)-, -NR7-C(S)-, -NR7-C(NR7)-, -NR7C(O)OR10A-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(O)SR10A-, -NR7C(S)OR10A-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(S)SR10A-, -NR7C(NR7)OR10A-, -NR7C(NR7)NR7-, -NR7S(0)2-, -NR7S(0)2NR7-, -C(O)-, -C02-, -C(0)NR7-, -C(0)NR70-, -S02- HIIH-S02NR7-;
в каждом случае R а независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Ti является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при помощи -N(R7)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-,
-С(0)0-, -C(0)N(R7)-, -S(0)2N(R7)-, -OC(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S02-, -N(R10a) C(0)0-, -NR10aC(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)- или -C(0)N(R7)-0-, или где T] образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
в каждом случае R10b независмо является водородом, галогеном, -CN, -N02,
-N(R7)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(0)N(R7)2, -S(0)2N(R7)2,
-OC(0)N(R7)2, -N(R7)C(O)R10a, -N(R7)SO2R10a,
-N(R7)C(O)OR10a, -N(R7)C(0)N(R7)2 или -N(R7)S02N(R7)2, или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cjg, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R10c независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или
R7 и R10c, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R7 независимо является водородом, -C(0)R7a, -C02R7a, -C(0)N(R7a)2, -C(0)N(R7a)-OR7a, -S02R7a, -S02N(R7a)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Q_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
где в каждом случае R7a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; в каждом случае R6 независимо является водородом, -C(0)R6a, -C02R6a, -C(0)N(R6b)2, -S02R6a, -S02N(R6b)2 или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R6a независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
где в каждом случае R6b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Cj g, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два из R6b, взятые вместе с атомов азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
q(R14K^-^m о" N-|
TTV "'ГП
или HY является
Е или
где в каждом случае R независимо является -R а или -Tj-R , где:
в каждом случае R14a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является фтором, =0, =S, -CN, -N02, -R14c, -N(R14b)2, -0R14b, -SR14c, -S(0)2R14c, -C(0)R14b, -C(0)OR14b, -C(0)N(R14b)2, -S(0)2N(R14b)2, -OC(0)N(R14b)2, -N(R14e)C(0)R14b, -N(R14e)S02R14c, -N(R14e)C(0)OR14b, N(R14e)C(0)N(R14b)2 или -N(R14e)S02N(R14b)2, или два из R14b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7
членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^Сб, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14d независимо является водородом или необязательно замещенной группой из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R14e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^; и
Ti является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R14b)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R14b)-, -S(0)2N(R 14b)-, -OC(0)N(R14b)-, -N(R14b)C(0)-, -N(R14b)S02-, -N(R14b)C(0)0-, -NR14b C(0)N(R14b)-, -N(R14b)S(0)2N(R14b)-, -OC(O)- или -C(0)N(R14b)-0-, или где Tj или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца;
q равен 0-6;
m равен 1 или 2;
р равен 0, 1 или 2;
t равен 1 или 2;
в каждом случае R5 независимо является -R15a или -T5-R15d, где:
в каждом случае R15a, насколько допускается валентностью и устойчивостью, независимо является водородом, фтором=0, =S, -CN, -N02, -R15c, -N(R15b)2, -OR15b, -SR15c, -S(0)2R15c, -C(0)R15b, -C(0)OR15b, -C(0)N(R15b)2, -S(0)2N(R15b)2, -OC(0)N(R15b)2, -N(R15e)C(0)R15b, -N(R15e)S02R15c, -N(R1Se)C(0)OR1Sb, -N(R15e)C(0)N(R15b)2 или -N(R15e)S02N(R15b)2, или два из R15b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 4-7
членное гетероциклиловое кольцо, имеющее 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R15b независимо является водородом или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci-Ce, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R15c независимо является необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической С^Сб, 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R15d неависимо является водородом, -N(R15b)2, -OR15b, -
SR15c, -S(0)2R15c, -C(0)R15b, -C(0)OR15b, -C(0)N(R15b)2, -S(0)2N(R15b)2, -OC(0)N(R15b)2, -N(R15e)C(0)R15b, -N(R15e)S02R15c, -N(R15e)C(0)OR15b, -N(R15e)C(0)N(R15b)2, -N(R15e)S02N(R15b)2, или необязательно замещенной группой
из 3-10-членной циклоалифатической, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
в каждом случае R15e независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической группой Ci^; и Т5 является необязательно замещенной Ci-Ce алкиленовой цепью, где эта алкиленовая цепь необязательно прерывается при
помощи -N(R1Sb)-" -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -С(О)-, -С(0)0-, -C(0)N(R15b)-, -S(0)2N(R15b)-, -OC(0)N( R15b)-, -N(R15b)C(0)-, -N(R15b)S02-, -N(R15b)C(0)0-, -NR15bC(0)N(R15b)-, -N(R15b)S(0)2N(R15b)-, -OC(
О)- или -C(0)N(R13b)-0-, или где T5 или его часть необязательно образует часть необязательно замещенного 3-7-членного циклоалифатического или гетероциклилового кольца.
38.
Соединение по п. 37, отличающееся тем, что Gj является CR или N, и G2 является S.
39.
Соединение по п. 37, отличающееся тем, что Gj является CR или N, и G2 является Se.
40.
Соединение по п. 37, отличающееся тем, что Gj является CR или N, и G2 является О.
41.
Соединение по п. 37, отличающееся тем, что Gi является CR1 или N, и G2 является NR3.
42. Соединение по п. 37, отличающееся тем, что Gj является CR1, и G2 является S.
43. Соединение по п. 37, отличающееся тем, что Gi является N, и G2 является S.
44. Соединение по любому из пп. 37-43, отличающееся тем, что если Gi является CRi, то R1 является водородом, CN, необязательно замещенной алифатической Ci_6 или циклоалифатической Сз_б, или необязательно замещенным алкином.
45. Соединение по любому из пп. 37-43, имеющее структуру VIII-A.
42.
46. Соединение по любому из пп. 37-43, имеющее структуру VIII-A-i или VIII-B-i
¦(R2)n
47. Соединение по любому из пп. 37-43, имеющее структуру VIII-A-ii или VIII-B-ii
48. Соединение по любому из пп. 37-43, имеющее структуру VIII-A-iii или VIII-B-iii
HY^ V^-SN R О
VIII-A-iii
49. Соединение по любому из пп. 37-48, отличающееся тем, что HY выбран из:
X5.V^N
F-i
где в каждом случае Х4, Х5, Х6 и Х7 независимо является -CR10 или N, при условии, что не более двух из Х4, Х5, Xg и Х7 являются N;
в каждом случае Oj и Q2 независимо является S, О или -NR6; в каждом случае Yj независимо является -CR10 или N;
или где два соседних Х6 и Х7, или Yj и Qb взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную конденсированную группу, выбранную из 5-6-членного арила или 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где в каждом случае R14 независимо является необязательно замещенной алифатической
ГруППОЙ Ci_6-
50. Соединение любого из пунктов 37-48, отличающееся тем, что HY выбран из:
'N I
iv,
311'
• N,
1 R" Y
JVUV
*ЛЛЛ/
VI,
vii,
viii ix x
где каждая группа HY необязательно дополнительно замещена одним или несколькими R10
ИЛИ к .
51. Соединение по п. 50, отличающееся тем, что HY выбран из необязательно замещенного морфолино (iv) или дигидропирана (х).
52. Соединение по п. 51, отличающееся тем, что HY выбран из необязательно замещенного морфолино (iv).
53. Соединение по любому из пп. 37-48, отличающееся тем, что Кольцо А является необязательно замещенным фениловым, нафтиловым, хинолиновым, изохинолиновым или бензимидазоловым кольцом.
54. Соединение по п. 53, отличающееся тем, что Кольцо А необязательно замещено группой R2, и в каждом случае R2 независимо является галогеном, Си алкилом, -CN, Си галоалкилом, -OCi-з алкилом, -ОС 13 галоалкилом, -NHC(0)Ci з алкилом, -NHC(0)NHCi з алкилом, -NHS(0)2Ci з алкилом или -С(0)Н; и п равен от 0 до 3.
55. Соединение по п. 54, отличающееся тем, что Кольцо А является фениловой группой; в каждом случае R2 независимо является галогеном, С13 алкилом, -CN, С13 галоалкилом, -OQ 3 алкилом, -ОСьз галоалкилом, -NHC(0)C13 алкилом, -NHC(0)NHC13 алкилом, -NHS(0)2C13 алкилом или -С(0)Н; и п равен от 0 до 3.
56. Соединение по п. 55, отличающееся тем, что Кольцо А является фениловой группой, R2 является галогеном, и п равен 1 или 2.
57. Соединение по п. 37, отличающееся тем, что R4a является необязательно замещенной алифатической группой.
58. Соединение по п. 57, отличающееся тем, что необязательно замещенной алифатической группой является -(C(R4d)2)i-4R4e, где R4d является водородом или необязательно замещенной
51.
алифатической Q_6, R e является водородом, необязательно замещенным 5-членным гетероарилом, C00R4f или CONR4f, где R4f является водородом или необязательно замещенной алифатической Ci-6-
59. Соединение по п. 37, отличающееся тем, что в каждом случае R5 независимо является водородом, галогеном или необязательно замещенной группой, выбранной из алифатической Ci_6, -C(0)N(R15b)2, -C(0)OR15b, -CH2N(R15b)2, -CH2OR15b, -CH2SR15c, 3-10-членной циклоалифатической, 6-10-членного арила или 5-10-членного гетероарила, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
60. Соединение по п. 59, отличающееся тем, что R15b является необязательно замещенной алифатической группой, а эта необязательно замещенная алифатическая группа необязательно дополнительно замещена гидроксилом, С^алкоксилом, амино или С^диалкиламино.
61. Композиция, включающая соединение по любому из пп. 1, 2, 10, 18, 27, 28, 29 или 37, и фармацевтически приемлемый носитель.
62. Способ лечения пролиферативного расстройства у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1, 2, 10, 18, 27, 28, 29 или 37.
63. Способ по п. 64, отличающийся тем, что пролиферативным расстройством является рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак ободочной кишки, глиома, глиобластома, рак легких, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, меланома, рак щитовидной железы, эндометриальный рак, рак почек, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак простаты, рак мозга или рак яичников.
64. Способ лечения воспалительного или сердечнососудистого расстройства у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1, 2, 10, 18, 27, 28, 29 или 37.
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что воспалительное или сердечнососудистое расстройство выбрано из аллергии/анафилаксии, острого и хронического воспаления, ревматоидного артрита, аутоиммунных расстройств, тромбоза, гипертонии, гипертрофии сердца и сердечной недостаточности.
59.
66. Способ ингибирования активности PI3K или mTor у пациента, включающий введение композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1,2, 10, 18,27, 28, 29 или 37.
(19)
(19)
(19)
101
101
104
104
105
105
106
106
107
107
108
108
109
112
112
113
113
101
100
101
100
114
114
109
108
109
108
115
116
128
118
118
123
124
123
124
125
124
126
126
126
126
126
126
126
126
134
134
134
134
146
146
146
146
151
151
151
151
156
159
159
166
166
166
166
166
166
166
166
173
173
173
173
176
176
176
176
177
CI,
178
177
CI,
178
177
CI,
178
177
CI,
178
180
180
182
182
182
182
184
184
184
184
197
197
197
197
197
197
197
197
197
197
199
199
200
200
202
202
202
202
230
230
230
230
231
232
,0.
231
232
,0.
231
232
,0.
231
232
,0.
231
232
,0.
231
232
,0.
231
232
,0.
234
234
235
235
235
235
235
235
235
235
235
235
235
235
235
235
236
236
236
236
237
237
241
241
241
241
246
246
246
246
247
247
248
248
248
248
248
248
249
249
254
254
257
256
257
256
257
256
257
256
257
256
257
256
257
256
257
256
257
256
257
256
257
256
257
256
257
258
259
259