[**]

Данное изобретение направлено на способ приготовления циклического карбамата, где исходным соединением является хиральный пропаргиловый спирт и/или его пригодная соль, который вступает в реакцию с агентом циклизации, выбранным из фосгена, дифосгена, трифосгена и их смесей, и отличается тем, что реакцию осуществляют в присутствии водного основания и несмешивающегося с водой органического растворителя, при этом указанный органический растворитель, главным образом, содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из C ₂ -C ₅ -алкил C ₂ -C ₅ -карбоксилатов и смесей по меньшей мере одного C ₂ -C ₅ -алкил C ₂ -C ₅ -карбоксилата по меньшей мере с одним C ₅ -C ₈ -алканом. Другой аспект изобретения направлен на способ синтеза указанного циклического карбамата, описанного выше, где также предоставлен способ получения хирального пропаргилового спирта.

(57) Реферат / Формула:

Данное изобретение направлено на способ приготовления циклического карбамата, где исходным соединением является хиральный пропаргиловый спирт и/или его пригодная соль, который вступает в реакцию с агентом циклизации, выбранным из фосгена, дифосгена, трифосгена и их смесей, и отличается тем, что реакцию осуществляют в присутствии водного основания и несмешивающегося с водой органического растворителя, при этом указанный органический растворитель, главным образом, содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из C ₂ -C ₅ -алкил C ₂ -C ₅ -карбоксилатов и смесей по меньшей мере одного C ₂ -C ₅ -алкил C ₂ -C ₅ -карбоксилата по меньшей мере с одним C ₅ -C ₈ -алканом. Другой аспект изобретения направлен на способ синтеза указанного циклического карбамата, описанного выше, где также предоставлен способ получения хирального пропаргилового спирта.

---

Евразийское (21) 201390536 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07D 265/18 (2006.01)
2013.09.30
(22) Дата подачи заявки 2011.10.14
(54) СПОСОБ СИНТЕЗА ЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБАМАТОВ
(31) (32) (33)
(86) (87) (71)
(72)
(74)
10013631.6; 61/393,213; 61/453,201
2010.10.14; 2010.10.14; 2011.03.16
EP; US; US
PCT/EP2011/005161
WO 2012/048884 2012.04.19
Заявитель:
ЛОНЦА ЛТД. (CH)
Изобретатель:
Бреннер Майнрад, Карэра Эрик М. (CH), Чинков Ника (IL), Лоренци Мириам, Варм Александр, Циммерманн Лотар (CH)
Представитель: Беляева Е.Н. (BY)
(57) Данное изобретение направлено на способ приготовления циклического карбамата, где исходным соединением является хиральный пропарги-ловый спирт и/или его пригодная соль, который вступает в реакцию с агентом циклизации, выбранным из фосгена, дифосгена, трифосгена и их смесей, и отличается тем, что реакцию осуществляют в присутствии водного основания и несмешиваю-щегося с водой органического растворителя, при этом указанный органический растворитель, главным образом, содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из C2-C5^raui C2-C5-карбок-силатов и смесей по меньшей мере одного C2-C5-алкил C2-C5-карбоксилата по меньшей мере с одним C5-C8-алканом. Другой аспект изобретения направлен на способ синтеза указанного циклического карбамата, описанного выше, где также предоставлен способ получения хирального пропаргило-вого спирта.
Способ синтеза циклических карбаматов
Настоящее изобретение направлено на способ приготовления соединений формулы п2
и их пригодных солей, где R1 - R5 имеют значения, как определено ниже.
Другой аспект изобретения направлен на способ синтеза хирального пропаргилового спирта, как исходного соединения для получения вышеуказанного циклического карбамата. Некоторые циклические карбаматы формулы I являются ключевыми промежуточными соединениями для приготовления фармацевтических препаратов и агрохимикатов, а также могут служить в качестве прекурсоров соединений в материаловедении.
WO-A-98/27073 предоставляет реакцию циклизации о-аминобензилового спирта (SD573) формулы
с фосгеном в системе органического растворителя, содержащей гептаны и тетрагидрофуран для получения DMP-266 формулы I, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R3 представляет собой о-хлор, R4 и R5 представляют собой водород. WO-A-98/51676 и WO-A-99/61026
раскрывают соответствующий способ циклизации подобного о-аминобензилового спирта с фосгеном в двухфазной системе растворителя, включающей метил трет-бутиловый эфир/воду или толуол/воду в присутствии гидрокарбоната калия.
В уровне техники было опубликовано несколько способов приготовления соединения формулы
которое является прекурсором соединения до циклизации. Для способов из уровня техники требовалось более одного протонного агента, а также иногда большое количество катализатора цинка. Так как продуктом циклизации является АФИ (активный фармацевтический ингредиент), необходимо снизить количество катализаторов тяжелых металлов насколько это возможно.
Jiang et al. в документе Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8323-8325 и J. Org. Chem. 2002, 67, 9449-9451 раскрыли реакцию производных ацетилена с альдегидами и кетонами в присутствии эквимолярных количеств соединения Zn(II) с получением нескольких рацемических пропаргиловых спиртов. Хиральные соединения не упомянуты вообще.
В WO-A-95/20389, WO-A-96/37457, WO 98/30543 и WO 98/30540 раскрыты несколько способов производства хиральных пропаргиловых спиртов, которые могут быть использованы для синтеза фармацевтических препаратов. В WO-A-98/51676 раскрыт способ, в котором путем добавления первого хирального соединения и, при необходимости, второго дополнительного компонента в опосредуемой Zn(II) реакции получают хиральный продукт с высоким энантиомерным избытком. Недостатком этого способа является использование больших количеств дорогостоящих цинковых катализаторов и хиральных соединений.
Еще одной задачей настоящего изобретения являлась являлось предоставление альтернативного способа производства хиральных пропаргиловых спиртов с высоким энантиомерным избытком. Еще одна задача заключалась в снижении количеств катализатора и других компонентов, добавляемых в ходе реакции для упрощения процесса производства продукта и для создания благоприятных условий для промышленного производства.
Проблему, которую необходимо было решить, заключалась в предоставлении альтернативного способа производства соединения формулы I с высоким выходом и качеством.
Проблему решают с помощью настоящего изобретения.
Предоставлен способ приготовления соединения формулы
и/или его пригодной соли, где где
R1 выбирают из группы, включающей водород, линейный или разветвленный Ci-Сб-алкил или (С1-Сб-алкокси)карбонил, при этом любой алкил или алкокси, при необходимости, замещены одним или более атомами галогена,
R2 выбирают из группы, включающей линейный или разветвленный Ci-Сб-алкил, (С1-Сб-алкокси)карбонил, Сз-Сб-алкенил, Сз-Сб-алкинил и Сз-Сб-циклоалкил, где каждый алкил, алкокси, алкенил, алкинил и циклоалкил может иметь дополнительный заместитель, выбранный из группы, включающей арил, аралкил, Ci-Сб-алкил и (Г-R )-Сз-Сб-циклоалкила, где R3 представляет собой водород, метил или этил, и где любой алкил, циклоалкил, арил и аралкил, при необходимости,
замещен одним или более атомами галогена, циано, Ci-Сб-алкилом, Сз-Сб-циклоалкилом, -NR4R5, -SR6, S(0)R6 или S(02)R6, и/или -OR7, причем R6 представляет собой Ci-Сб-алкил, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена, R7 представляет собой водород или Ci-Сб-алкил, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена, где
(a) R4 и R5 независимо выбирают из водорода или Ci-Сб-алкила, или
(b) R4 представляет собой водород, и R5 представляет собой Сг-Суацил или (С1-Сб-алкокси)карбонил, где каждый ацил и алкокси в R5 поочередно, при необходимости, замещен одним или более атомами галогена, или
(c) R4 и R5 вместе с атомом азота образуют 5-7-членное гетероциклическое
кольцо, или
(d) R4 и R5 вместе представляют собой =СН-арил, при этом часть арила, при необходимости, замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, -NH2, -КЩСгСб-алкила), -N(C 1 -Сб-алкила)2 или Ci-Сб-алкила, или
(e) R4 и R5 вместе представляют собой =СН-1Ч(С1-Сб-алкил)2,
R6 представляет собой Ci-Сб-алкил, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена, и
R7 представляет собой водород или Ci-Сб-алкил, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена,
R8 и R9 независимо выбирают из группы, включающей водород, атом галогена и Ci-Сб-алкил, при необходимости, замещенные одним или более атомами галогена,
R10 представляет собой водород или группу, выбранную из группы, включающей арил, аралкил, Ci-Сб-алкил и (С1-Сб-алкокси)карбонил, где арильная часть в любом ариле или аралкиле, при необходимости, замещена одним или более заместителями, выбранными из Ci-Сб-алкила, Ci-Сб-алкокси или Сз-С§-циклоалкила, и где каждый заместитель алкила, алкокси или циклоалкила, при необходимости, замещен одним или более атомами галогена,
при этом указанный способ включает реакцию соединения формулы
и/или его пригодной соли,
12 8 9 10
где R , R , R , R и R имеют значения, как определено выше,
с агентом циклизации, выбранным из фосгена, дифосгена, трифосгена и их
смесей,
отличающийся тем, что реакцию осуществляют в присутствии водного основания и несмешивающегося с водой органического растворителя, где, по меньшей мере, 90% указанного органического растворителя состоит из, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, включающей Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилаты и смеси, по меньшей мере, одного Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилата с, по меньшей мере, одним Cs-Cs-алканом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящий метод применим к оптически активным соединениям формулы П. После
1 2
циклизации заместители R и -C=C-R , прикреплённые к атому углерода карбинола формулы I, имеют одинаковую структуру, чем в соответствующем соединении формулы П.
По тексту настоящего документа термин "алкил" означает линейную или разветвлённую алкил-группу. Под термином "Ci-Cn-алкил" понимается алкил, имеющий от 1 до п атомов углерода. "Ci-Сб-алкил" представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или гексил.
По тексту настоящего документа термин "алкенил" означает линейную или разветвлённую группу, имеющую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод. При использовании термина "Сз-Сп-алкенил" подразумевается основная цепь алкенильной группы, имеющая, имеющей от 3 до п атомов
углерода. Сз-Сб-алкенилом является, например, пропен-2-ил, пропен-3-ил (аллил), бутен-1-ил или гексен-1-ил.
По тексту настоящего документа термин "алкинил" означает линейную или разветвлённую группу, имеющую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. При использовании термина "Сз-Сп-алкинил" подразумевается основная цепь алкинильной группы, имеющая от 3 до п атомов углерода. Сз-Сб-алкинил представляет собой, например, 1-пропинил, 3-пропинил или 1-гексинил.
По тексту настоящего документа термин "алкокси" означает линейную или разветвлённую алкокси группу. При использовании термина "Ci-Cn-алкокси" подразумевается алкильная группа, имеющая от 1 до п атомов углерода. Ci-Сб-алкокси представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, бутокси, вдао/?-бутокси, дареда-бутокси, пентилокси и гексилокси.
По тексту настоящего документа термин "Сз-Сп-циклоалкил" обозначает циклоалифатическую группу, имеющую от 3 до п кольцевых атомов углерода. Сз-С8-циклоалкил выбирают из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
По тексту настоящего документа термин "арил" обозначает ароматическую или гетеро ароматическую группу, выбранную из группы, включающей фенил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, бензо[Ь]фуран-2-ил и бензо[Ь]тиофен-2-ил.
По тексту настоящего документа термин "аралкил" означает группу, состоящую из алкильной и арильной части, где алкильная часть остатка аралкила является группой Ci-Cs алкила, а арильная часть выбрана из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, бензо[Ь]фуран-2-ил и бензо[Ь]тиофен-2-ил.
По тексту настоящего документа термин "Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилат" означает сложный эфир карбоновой кислоты, содержащий ацильную и алкокси-часть СгСф-алкила, где ацильная часть выбрана из ацетила, пропионила,
бутирила, изобутирила, пентаноила, изо-пентаноила, вдаор-пентаноила и пивалоила и группы Ci-Cs-алкила.
По тексту настоящего документа термин "Cs-Cs-алкан" означает линейный или разветвлённый алифатический или циклоалифатический углеводород, имеющий от 5 до 8 атомов углерода. В промышленной химии среднецепочечные алифатические углеводороды, такие как гексаны, гептаны и октаны часто используют в виде смесей соответствующих линейных углеводородов вместе с их разветвлёнными, т.е. изомерными формами. Несмотря на то, что н-гексан, н-гептан и н-октан могут быть также использованы в чистом виде.
По тексту настоящего документа термин "диалкил" независимо означает алкильные группы, присоединенные к связывающему атому. Например, в соединении диалкилцинка(П), две алкильные группы присоединяются к цинку, в то время как в диалкиламине эти алкильные группы присоединяются к азоту.
По сравнению с предыдущими попытками удивительным образом не требуется контролировать рН реакционной смеси на определённом уровне, несмотря на то, что образование побочных продуктов ограничивается при сохранении рН водной фазы на уровне от 6 до 11. Также при кислотном рН соединения формул I или II могут извлекаться из несмешивающегося с водой растворителя в водной фазе. Регулирование уровня рН может быть осуществлено, например, путём предварительной зарядки подходящей основы в реакционном сосуде и/или путём подконтрольного добавления подходящей основы, предпочтительно смешивающейся с водой и/или растворимой основы, более предпочтительно неорганической или органической основы, выбранной из группы, включающей карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты и гидроксиды, пиперидин, СгС^-алкилпиперидины, пиридины, СгСф-алкилпиридины, морфолин и три-СгС^-алкиламины. Предпочтительными являются такие слабые основания, как карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты.
Когда в качестве соединения формулы II, хиральный о-аминобензиловый спирт используют в качестве исходного соединения в способе, т.е. где R1 - R5 имеют
1 2
значения, как определено выше, с оговоркой, что R и R не являются идентичными,
подтверждение исходного соединения проводят в соединении формулы I. предпочтительном варианте осуществления изобретения, реакцию осуществляют
1 2
соединениями, где R и R не являются идентичными.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы II заместитель R1 представляет собой СгС^-перфторалкил, R2 представляет собой 2-циклопропил-этинил или 2-(Г-метил-циклопропил)-этинил, R8 представляет собой атом галогена в лора-положении по отношению к амино-группе, предпочтительно хлорин, R9 и R10 представляют собой водород.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы II заместитель R1 представляет собой СгС^-перфторалкил, R2 представляет собой 2-циклопропил-этинил или 2-(Г-метил-циклопропил)-этинил, R8 представляет собой галоген в газра-положении по отношению к аминогруппе, предпочтительно хлорин, R9 и R10 представляют собой водород.
Реакцию предпочтительно осуществляют со свободным основанием формулы II, используемым в качестве исходного соединения, хотя также может быть использована соль указанного основания с неорганической или органической кислотой. К подходящим солям относятся, например, гидрохлориды, сульфонаты, метансульфонаты, оксалаты или тартаты. Так как свободное основание формулы II представляет собой амин, обычно такие соли содержат избыточное количество кислоты. Таким образом, пригодными являются стехиометрические и нестехио метрические смеси и/или соли соединения формулы II, а также, по меньшей мере, одна кислота. Предпочтительной солью является метансульфонат, который содержит от около 1:1 до 1,5:1 молярных эквивалентов метансульфокислоты по отношению к свободному амино-основанию формулы П. При необходимости, необходимо принять во внимание дополнительное количество основания для нейтрализации эффекта гидролиза кислотной соли во избежание побочных реакций, так как циклизацию настоящего способа осуществляют, предпочтительно, в водной фазе с уровнем рН от около 6 до 11. В случае сильнокислотной соли, такой как метансульфонат, должен быть применен дополнительный этап для освобождения свободного основания. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, освобождение свободного основания от кислотной соли может быть осуществлено в смеси
несмешиваемого с водой органического растворителя и слабого водного основания, предпочтительно смешиваемого с водой и/или растворимого основания, более предпочтительно неорганического или органического основания, выбранного из группы, включающей карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты и гидроксиды, пиперидин, СгСф-алкилпиперидины, пиридин, СгС^-алкилпиридины, морфолин и три-С1 -Сф-ал киламины.
Если соль соединения формулы II освобождается на дополнительном этапе перед циклизацией, в предпочтительном варианте осуществления изобретения, освобождение происходит в том же растворителе по сравнению с этапом циклизации для обеспечения простого обращения. Так как предполагается, что растворитель в настоящем изобретении является несмешиваемым с водой, освобождение основания может быть осуществлено легко путём извлечения органического растворителя с водным основанием.
Как было указано выше, в предпочтительном варианте осуществления изобретения, органический растворитель извлеченного вещества состоит, главным образом, из, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из С2-С5-алкил Сг-Сб-карбоксилатов и смесей, по меньшей мере, одного Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилата с, по меньшей мере, одним Cs-Cs-алканом. Наиболее предпочтительными растворителями являются растворители, выбранные из ацетатов, гексанов, гептанов и их смесей.
В настоящем способе фосген или его два эквивалента дифосген и трифосген могут одинаково быть использованы в качестве агента циклизации либо в чистом виде, либо в виде смеси. В случае использования фосгена, дифосгена или трифосгена в качестве агентов циклизации в вышеуказанном способе необходимо помнить о том, что 1 эквивалент дифосгена заменяет 2 эквивалента фосгена, в то время как 1 эквивалент трифосгена заменяет 3 эквивалента фосгена. Химическая активность всех трёх соединений, в сущности, идентична.
Фосген является газом, дифосген - жидкостью, трифосген - твёрдым веществом в стандартных условиях (20 °С, 1 бар), соответственно. Таким образом,
выбор агента циклизации преимущественно зависит от желаемых условий реакции и местных ресурсов.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в способе, как описано выше, агент циклизации представлен в газообразной форме.
В ещё одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в способе, как описано выше, агент циклизации представлен в жидкой форме, в чистом виде, в виде раствора или суспензии. Для получения жидкой формы, фосген, дифосген и трифосген может быть растворен в апротонном растворителе.
В ещё одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в способе, как описано выше, агент циклизации представлен в твёрдой форме.
Для улучшения процесса исследования можно использовать немного избыточное количество агента циклизации. В способе, как описано выше, молярное отношение агента циклизации, рассчитанное в эквивалентах фосгена, к соединению формулы II, должно находиться в диапазоне от 1:1 до 2,5:1, более предпочтительно в диапазоне от 1,1:1 до 1,5:1. Обычно, наиболее предпочтительным молярным отношением является 1,2:1. Необходимо отметить, что даже большой переизбыток молярного отношения эквивалентов фосгена к соединениям формулы II 10:1 не производит почти никакого отрицательного воздействия на производство продукта.
Требованием к настоящему изобретению является то, что основание должно быть смешиваемым с водой и/или растворимым основанием для обеспесения извлечения основания в водную фазу после завершения циклизации.
Используемое в реакции основание может быть неорганическим или органическим основанием.
Примеры неорганического основания включают карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты и гидроксиды.
К подходящим органическим основаниям относятся пиперидин, С1-С4-алкилпиперидины, пиридин, С1-С4-алкилпиридины, морфолин или три-СгС^-алкиламины, где любая из алкильных частей независимо выбрана из группы,
включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутия и mpem-бутил. Использование слабых оснований, таких как карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты или комбинаций различных оснований рКь ведёт к образованию буферной системы. В случае сильных оснований, таких как гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, параллельная доза фосгена может быть полезной.
Способ, как описано выше, при котором массовое отношение воды к органическому растворителю составляет от 1:1 до 5:1, предпочтительно от 2:1 до 3,5:1.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, 90 мас./мас.% указанного органического растворителя содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилаты и смеси, по меньшей мере, одного Сг-Сб-алкил С2-С5-карбоксилата с, по меньшей мере, одним С5-С8-алканом.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, 95 мас./мас.%, более предпочтительно 98 мас./мас.%, указанного органического растворителя содержит одно соединение, выбранное из группы, содержащей Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилаты и смеси, по меньшей мере, одного Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилата с, по меньшей мере, одним Cs-Cs-алканом. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, несмешивающийся с водой органический растворитель, содержащий, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, содержащей Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилаты и смеси, по меньшей мере, одного Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилата с, по меньшей мере, одним Cs-Cs-алканом.
Соединения, образующие максимум 10 мас./мас.%, в предпочтительном варианте осуществления изобретения, максимум 5 мас./мас.%, в еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения максимум 2 мае./мае.%, растворителя, не входящего в группу, включающую Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилаты и смеси, по меньшей мере одного Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилата с, по меньшей мере, одним Cs-Cs-алканом, считаются дополнительным органическим вспомогательным растворителем. Термин "дополнительный
органический вспомогательный растворитель" включает также смеси более одного органического соединения.
Дополнительный органический вспомогательный растворитель не должен растворяться в воде и выступать в качестве сжижающего агента или эмульгатора между водной и органической фазой в реакционной смеси. Дополнительный вспомогательный растворитель должен быть растворимым с, по меньшей мере, одним соединением, выбранным из группы, включающей Сг-Сб-алкил С2-С5-карбоксилаты и смеси, по меньшей мере, одного Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилата с, по меньшей мере, одним С5-С§-алкином в присутствии воды. Плотность дополнительного вспомогательного растворителя, по меньшей мере, после растворения в несмешиваемом с водой растворителе должна быть меньше плотности воды во избежание разделения растворителей на три фазы.
Дополнительный органический вспомогательный растворитель может содержать соединения, выбранные из группы, включающей ароматические соединения, такие как бензол, толуол, замещённые нафталины или полностью или частично гидрогенизированные соединения, такие как декалин или тетралин.
Предпочтительно, Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилат выбирают из группы, включающей Сг-Сб-алкил ацетаты, Сг-Сб-алкил пропионаты и Сг-Сб-алкил бутираты.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, С2-С5-алкил Сг-Сб-карбоксилат выбирают из группы, включающей Сг-Сб-алкил ацетаты и Сг-Сб-алкил пропионаты.
Целесообразно, С5-С§-алкан выбирают из группы, включающей пентаны, циклопентаны, гексаны, циклогексаны, гептаны, циклогептаны и октаны.
Ещё более целесообразно, С5-С8-алканы выбирают из группы, включающей гексаны, циклогексаны, гептаны и циклогептаны, предпочтительно гептаны.
Предпочтительно, циклизацию осуществляют при температуре от -30 до +40 °С, более предпочтительно от 0 до +20 °С.
Процедуры исследования соединения формулы I по удалению избытка фосгена, дифосгена или трифосгена и органических растворителей для усиления кристаллизации предпочтительно осуществляют, как известно в данной области знаний.
Согласно настоящему изобретению, продукт может быть получен при нормальном извлечении жидкость-жидкость. Продукт растворяется в качестве свободного основания в указанном органическом растворителе, содержащем, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы Сг-Сб-алкил С2-С5-карбоксилатов и смесей, по меньшей мере, одного Сг-Сб-алкил С2-С5-карбоксилата с, по меньшей мере, одним Cs-Cs-алканом.
После извлечения продукт может быть напрямую кристаллизован в органическом растворителе. Таким образом, циклизация, дополнительное извлечение жидкость-жидкость и кристаллизация могут проводиться без какого-либо изменения растворителя, что касается органического растворителя. Преимущественно, кристаллизация проводится путём затравливания органического растворителя, содержащего продукт с затравкой кристаллов продукта.
Настоящий способ также включает новый способ получения соединений формулы II, таким образом, мы также заявляем приготовление по способу, как упомянуто выше, в котором соединение получено нижеследующим способом. Повторно изложен только основной указанный выше способ. Во избежание сомнений все предпочтительные варианты осуществления изобретения также применимы к следующему способу.
Представлен способ получения соединения формулы
и/или его пригодной соли,
при этом указанный способ включает реакцию соединения формулы
и/или его пригодной соли,
12 8 9 10
где R , R , R , R и R имеют значения, как определено выше, с агентом циклизации, выбранным из фосгена, дифосгена или трифосгена и их смесей,
где реакцию осуществляют при наличии водной основы, а также не смешиваемого с водой органического растворителя, где, по меньшей мере, 90 мае/масс.% указанного органического растворителя, состоящего из, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, включающей Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилаты и смеси, по меньшей мере, одного Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилата с, по меньшей мере, одним С5-С§-алканом, и
где соединение формулы II получают способом, включающим следующие
этапы
(Г) вступление в реакцию протонированного хирального вспомогательного вещества с соединением диорганилцинка(П), в присутствии апротонного растворителя, при температуре в диапазоне от 0 до 40 °С, и
(ii) сохранение смеси этапа (i), предпочтительно при перемешивании, в первом периоде созревания до завершения реакции, но, по меньшей мере, 20 мин., предпочтительно от 20 до 120 мин., и
(ш) вступление в реакцию смеси, полученной после этапа (ii), с соединением формулы
где R2 представляет собой Сз-С8-алкинил,
(iv) сохранение смеси этапа (iii), предпочтительно при перемешивании, во
втором периоде созревания до завершения реакции, но, по меньшей мере, 10 минут, предпочтительно от 10 до 120 мин., и
(v) вступление в реакцию смеси, полученной после этапа (iv), с
соединением формулы
IV,
где R , R , R и R имеют значения, как определено выше, и литийорганическое основание и/или органил другого щелочного металла, при температуре в диапазоне от 0 до 40 °С, и
(vi) сохранение смеси этапа (v), при температуре от 10 до 50 °С, до завершения реакции с получением соединения формулы П.
Основными преимуществами настоящего способа являются сокращение катализатора цинк (II), учитывая соединение формулы IV, необходимость только в одном протонном соединении для первой реакции с катализатором цинка (II), в частности возможность предотвращения добавления фторсодержащих спиртов.
По сравнению с известными способами, которые требуют добавления двух различных источников протонов, где дополнительным источником может быть метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол, изобутанол, втор-бутанол, дареда-бутанол, пентанол, (СН3)зССН2ОН, (СН3)зССН(СН3)ОН, С13ССН2ОН, CF3CH2OH, СН2=СНСН2ОН, (CH3)2NCH2CH2OH либо даже другое хиральное соединение. Настоящий способ может быть осуществлен с только одним протонным источником, который в то же время выступает в качестве хирального вспомогательного вещества. В данном случае предпочтительным протонным источником является производное эфедрина, более предпочтительно, производное фенилнорэфедрина (PNE производное).
Способ по настоящему изобретению основан на определенном порядке добавления следующих соединений: диорганилцинка(П), соединений формул III и IV, включая два периода созревания на этапах (ii) и (iv), соответственно. Выражение "до завершения реакции" на этапах (ii), (iv) и (vi) означает, что, по меньшей мере, 90% преобразования, предпочтительно, по меньшей мере, 95%, более предпочтительно 98%, достигают на соответствующем этапе. За ходом реакции можно следить путем калориметрических измерений "React IR" или FT-IR. Также можно использовать методы, позволяющие отслеживать ход превращения в автономном режиме, такие как газовая хроматография или ВЭЖХ. С помощью компьютеризированных систем легко можно установить корреляцию между степенью превращения и полученными данными анализа. Мы предполагаем, что первое каталитическое соединение образуется в ходе первого этапа созревания, а второе каталитическое соединение образуется в ходе второго этапа созревания. В состав первого каталитического соединения может входить соединение формулы (алкил^п(хиральное вспомогательное вещество), которое может быть растворенным в смеси или агрегированным. В состав второго каталитического соединения может входить соединение формулы
2 2
(C=C-R ^п(хиральное вспомогательное вещество), где R имеет то же значение, как определено выше. При использовании диэтилцинка реакция может происходить с выделением этана (приблизительно 1 эквивалент по отношению к диэтилцинку) на этапах (ii) и (iv), соответственно. При добавлении диэтилцинка может быть обнаружено образование этана. Высвобождение этана наблюдалось с запаздыванием по отношению к добавлению диэтилцинка. Предполагается, что этан сперва был растворен в реакционном растворе, а затем высвободился в газовую фазу. Спектрографический анализ ^-ЯМР демонстрирует, что некоторое количество этана осталось растворенным в реакционной смеси. Структура каталитических соединений может быть дана только в порядке предложения из-за сложности отделения каталитических соединений от соответствующих прекурсоров. В частности, потому что каталитические соединения будут иметь повышенную чувствительность к условиям воздушной среды и влажности.
На этапе (v) соединение формулы IV и органолитиевое основание и/или органил другого щелочного металла добавляют одновременно, по отдельности или в смеси. Предпочтительно, добавление органолитиевого основания и/или
органила другого щелочного металла начинают раньше, чем добавление соединения формулы IV, предпочтительно на 20 мин., более предпочтительно на около 10 мин.
Способ рассчитан таким образом, чтобы получить соединение формулы I с энантиомерной чистотой (эч), по меньшей мере, 90%, предпочтительно, с эч, по меньшей мере, 95%, более предпочтительно, по меньшей мере, 96%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 97%.
Протонированное хиральное вспомогательное вещество вызывает образование требующегося энантиомера в ходе реакции соединений формулы III и IV. Выражение "протонированное хиральное вспомогательное вещество" означает, что хиральное вспомогательное вещество содержит, по меньшей мере, один протон, который может быть легко удален, наиболее предпочтительно, в гидроксильной группе.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, хиральное вспомогательное вещество выбрано из протонированных производных N,N-дизамещенного эфедрина.
Подходящими протонированными производными гЧ,гЧ-дизамещенного эфедрина являются, например, диастереоизомеры 2-(ди-С1-С4-алкиламин)-
1- фенил-пропан-1-олов, такие как 2-(диметиламин)-1-фенил-пропан-1-ол,
2- (диэтиламин)-1-фенил-пропан- 1-ол, 2-(диизопропиламин)- 1-фенил-пропан- 1-ол, и 2-(дибутил-амин)- 1-фенил-пропан- 1-ол; 2-(гЧ,гЧ-С4-Сб-алкилен)- 1-фенил-пропан-
1- олов, такие как 1-фенил-2-(пиперидинил)пропан-1-ол и 1-фенил-
2- (пирролидинил)пропан-1-ол, и 2-(1-гетероарил)-1-фенил-пропан-1-олов, такие
как 1 -фенил-2- (1 - пиридинил)пропан- 1-ол, 1 -фенил-2-( 1 -пиридинил)пропан- 1-ол.
Более конкретными примерами являются (1К,28)-2-(диметиламин)-1-фенил-
пропан-1-ол (CAS [552-79-4]), (18,2К)-2-(диметиламин)-1-фенил-пропан-1-ол
(CAS [42151-56-4]), (Щ2К)-2-(диметиламин)-1-фенил-пропан-1-ол (CAS [14222-
20-9]), (18,28)-2-(диметиламин)-1-фенил-пропан-1-ол (CAS [51018-28-1]), (1R,2S)-
1- фенил-2-(пирролидинил)пропан-1-ол (CAS [127641-25-2]), (1S,2R)-I^emur-
2- (пирролидинил)пропан-1-ол (CAS [123620-80-4] = (1S,2R)-PNE), (1К,2Я)-1-фенил-2-(пирролидинил)пропан-1-ол и (18,28)-1-фенил-2-(пирролидинил)пропан-1-ол.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения,
протонированное хиральное вспомогательное вещество представляет собой
(П1,28)-фенилнорэфедрин ((1R,2S)-PNE или (18,2Я)-1-фенил-
2-(пирролидинил)пропан-1-ол) для получения ((8)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ола (DMP-266) или какой-либо из его солей из 1-(2-амино-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона и циклопропилацетилена.
Количество катализатора цинка(П), необходимого в реакции, можно значительно сократить, по сравнению с процессом, известным в данной области знаний. Необходимо отметить, что количество катализатора цинка(П) может быть значительно ниже, по сравнению с количеством хирального вспомогательного вещества.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения молярное отношение протонированного хирального вспомогательного вещества к соединению диорганилцинка(П) составляет от 1,5:1 до 1:1, предпочтительно от 1,3:1 до 1,2:1, наиболее предпочтительно около 1,24:1.
Хиральное вспомогательное вещество опосредует каталитический процесс. Несмотря на то, что можно ожидать, что катализатор цинк(П) и протонированное хиральное вспомогательное вещество образуют комплекс цинка(П) с определенной стехиометрией, нет необходимости добавлять хиральное вспомогательное вещество и катализатор цинк(П) в эквимолярных количествах. Предпочтительно, количество хирального вспомогательного вещества несколько выше, чем количество катализатора диорганилцинка(П).
Подходящие соединения диорганилцинка(П), например, выбирают, предпочтительно, из ди(С1-С8-алкил)- и ди(Сз-Сб-циклоалкил)-соединений, где алкильные части выбирают из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, гексил, гептил и октил, и где циклоалкильные части выбирают из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
В другом варианте осуществления изобретения соединение диаргонилцинка (II) является дифенилцинком или Zn(OTf)2, где OTf обозначает группу "трифлата" (трифторметансульфоната).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, на этапе (i) молярное отношение протонированного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:1 до 1:10, предпочтительно, в диапазоне от 1:2 до 1:6, более предпочтительно, от 1:3 до 1:6.
Добавление соединения формулы III может осуществляться при температуре от 0 до +40 °С, предпочтительно, от +10 до, приблизительно, +30 °С.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединение формулы II выбирают из группы, включающей терминальные Сз-С8-алкилалкины, циклопропилацетилен, (Г-метил)-циклопропилацетилен и фенилацетилен.
Рекомендуется, чтобы на этапе (ш) соединение формулы II использовалось в молярном отношении к соединению формулы IV от 1:0,6 до 1:1,3.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения
формулы II выбирают из группы, включающей и-метилбензальдегид,
и-фторбензальдегид, и-цианобензальдегид, и-метоксибензальдегид, нафталинальдегид,
коричный альдегид, Сз-Сго-алкан альдегиды, циклогексилкарбальдегид,
циклогексилметилкетон, метил 4-метилциклогексилкетон, 1ДД-
трифторацетофенон и 2-(трифторацето)-4-хлор-анилин.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, органолитиевое основание и/или органил другого щелочного металла добавляют в молярном отношении к соединению формулы III в диапазоне от 1:0,8 до 1:1,5, предпочтительно, от 1:0,8 до 1:1,2.
В способе по настоящему изобретению, подходящее органолитиевое основание выбирают из группы, включающей (С1-Сб-алкил)литий, диизопропиламид лития (LDA), литий гексаметилдисилазид (LiHMDS), фениллитий и нафтиллитий.
Предпочтительно, органолитиевым основанием является органолитиевое соединение или органическая соль лития.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, такое органолитиевое соединение выбирают из группы, включающей фениллитий и (С 1 -Сб-алкил)литий.
Предпочтительно, указанный (С1-Сб-алкил)литий выбирают из группы, включающей метиллитий, н-бутиллитий, вдао/?-бутиллитий, дареда-бутиллитий и гексиллитий.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, органической солью лития является Ci-Сб-алкоксид лития.
Предпочтительно, органил другого щелочного металла выбирают из Ci-Сб-алкоксидов натрия или калия, диизопропиламида натрия или калия и гексаметилдисилазида натрия или калия.
Органолитиевое основание и/или органил другого щелочного металла могут быть использованы либо независимо друг от друга, либо в смесях, по меньшей мере, двух различных соединений.
При добавлении органолитиевого основания и/или органила другого щелочного металла температура реакционной смеси предпочтительно сохраняется в диапазоне приблизительно от +10 до +30 °С.
В способе по настоящему изобретению, протонированный растворитель предпочтительно выбирают из группы, включающей апротонные неполярные растворители, апротонные полярные растворители и их смеси.
Растворители реагентов, добавляемые в раствор, могут быть выбраны независимо друг от друга. Особенно предпочтительными растворителями являются растворители, выбранные из группы, включающей тетрагидрофуран, бензол, хлорбензол, о-, м-, и-дихлорбензол, дихлорметан, толуол, о-, м-, и п-ксилол, гексаны, гептаны, циклогексан, пентан, 1,4-диоксан, циклогексан, простой диэтиловый эфир, простой трет-бутил метилового эфира, простой диизопропиловый эфир, N-метилпирролидин и их смеси.
Примеры:
Реакцию алкинилирования хирального соединения (Примеры 1, 2 и 4) проводили дважды с соответствующими исходными соединениями. Один раз с использованием (1К,28)-1-фенил-2-(пирролидинил)пропан-1-ола ((1R,2S)-PNE) в качестве лиганда, и один раз с использованием (1К,28)-1-фенил-2-(пирролидинил)пропан-1-ола ((1S,2R)-PNE) в качестве лиганда. Это позволило
осуществить однозначное разделение указанных двух энантиомеров путем ВЭЖХ. В разделе "Примеры" приведена подробная информация об опытах с использованием только (1S,2R)-PNE, так как существенных различий между (1R,2S)-PNE и (1S,2R)-PNE нет. Во всех примерах, где используют добавление циклопропилацетилена к катализатору диэтилцинка, может наблюдаться высвобождение этана, в соответствии с тем, как это описано в Примере 1. Конфигурации продуктов по примерам 2-4 были установлены условно, на основании исходной посылки, что реакция в присутствии лиганда (1R,2S)-PNE дает, предпочтительно, продукт с (Б)-конфигурацией по аналогии с Примером 1 (способ с использованием SD573), где конфигурация обоих энантиомеров известна. В способе с использованием SD573, использование (1R,2S)-PNE дает, предпочтительно, продукт с (Б)-конфигурацией. Порядок операций для аналитических методов А - D приведен после раздела "Примеры".
Во всех примерах циклизации, если прямо не указано иное, эи не измеряли, т.к. во всех примерах циклизации при конечном измерении эи продукта (например, DMP-266) всегда соответствовал эи соответствующего исходного соединения, например, в случае циклизации SD573-MSA или свободного основания SD573 (CAS [209412-27-7], эи 99,6%) с получением DMP-266.
эи = энантиомерный избыток = ((S)-(R))/((S)+(R)) эч = энантиомерная чистота = (S)/((S)+(R))
Пример 1: (8)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-З-ин-2-ол мезилат (2:3 моль/моль) (SD573-MSA)
Раствор (1R,2S)-PNE (18,1 мас./мас.%, 171,6 г, 151 ммоль) в смеси THF/толуола (9:1 мас./мас.) добавили в емкость и охладили до температуры 17 °С. Добавили раствор диэтилцинка в толуоле (29 мас./мас.%, 52,0 г, 122 ммоль) при температуре 15-20 °С, и смесь выдерживали при указанной температуре в течение 30 мин. Добавление диэтилцинка происходило с образованием этана (приблизительно 1 эквивалент по отношению к диэтилцинку), который частично высвобождался из реакционной смеси. Высвобождение этана наблюдалось с запаздыванием по отношению к добавлению диэтилцинка, так как этан сперва был растворен в реакционном растворе, а затем высвободился в газовую фазу. В соответствии с анализом ^-ЯМР некоторое количество этана осталось
нерастворенным в реакционной смеси. Добавили раствор циклопропилацетилена (соединение формулы II, где R2 представляет собой циклопропил) в толуоле (70 мас./мас.%, 57,0 г, 600 ммоль) при температуре 15 - 20 °С, и полученную в результате смесь выдерживали при температуре 20 °С в течение 1 ч. При добавлении циклопропилацетилена происходило образование дополнительного этана (приблизительно 1 эквивалент по отношению к диэтилцинку), который высвобождался в газовую фазу. К реакционной смеси параллельно добавили раствор BuLi в толуоле (BuLi) (157,6 г, 2,92 моль/кг, 460 ммоль) и раствор 1-(2-амино-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (SD570, соединение формулы III, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, a R1 представляет собой трифторметил) (40,1 мас./мас.%, 278,0 г, 500 ммоль) в THF/толуоле (1:1 мас./мас.) при температуре 20 °С в течение 180 мин. BuLi начали добавлять за 10 мин. до того, как начали добавлять SD570. Добавление BuLi происходило с образованием бутана. Тем не менее, большая часть бутана осталась растворенной в реакционной смеси, и наблюдалось лишь слабое газообразование. За ходом реакции можно следить в реальном масштабе времени, например, путем калориметрических измерений, или с использованием системы "React IR", также называемой "in-situ FTIR" (Фурье-ИК-спектроскопия in-situ). После того как добавление SD570 было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при температуре 20 °С, затем нагревали в течение 60 мин. до температуры 30 °С и выдерживали в течение 6 ч. при температуре 30 °С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0 °С, разбавили толуолом (218 г) при температуре 20 °С и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1 моль, 375 г). После перемешивания в течение 15 мин. фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу последовательно промыли водой (76 г), водным раствором NaHC03 (5 мас./мас.%, 200 г), и снова водой (100 г). Органическую фазу частично концентрировали, затем разбавили толуолом (250 г), снова частично концентрировали и разбавили толуолом (976 г осадка). Энантиомерная чистота (эч) (8)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ола (SD573) в неочищенном продукте составила приблизительно 96 - 97% в соответствии с Методом В. Несмотря на то, что процесс перехода продукта в более устойчивую форму в виде соли метансульфоновой кислоты не относится к способу приготовления указанных соединений, он также описан в настоящем документе. Остаток разбавили
изопропиловым спиртом (126,6 г). Затем добавили метансульфоновую кислоту (43,3 г) в течение 30 мин. при температуре 30 °С. Добавили затравочные кристаллы (в пределах 1-10 мг) и смесь выдерживали в течение 30 мин. при температуре 30 °С. Вторую порцию метансульфоновой кислоты (26,5 г) добавили в течение 60 мин. при температуре 30 °С. Полученный в результате раствор выдерживали в течение 30 мин. при температуре 30 °С, а затем охладили до температуры 5 °С в течение 60 мин. После выдерживания в течение еще 30 мин. при температуре 5 °С продукт фильтровали и промыли холодным толуолом/изопропиловым спиртом (10:1 мас./мас, 262 г) при температуре 5 °С. Влажную соль метансульфоновой кислоты SD573 ((8)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол мезилат (2:3 моль/моль, SD573-MSA, соединение формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, R1 представляет собой трифторметил, и R2 представляет собой циклопропил) высушили в вакууме при температуре 40 °С для получения 188,3 г (432 ммоль, выход 86,5%). Был получен SD573-MSA со степенью чистоты 99,9% и с эч 99.7% в соответствии с Методом А.
Пример 2: (К)-2-(2-аминобифенил-3-ил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-З-ин-2-метансульфонат (1:1 моль/моль)
(1S,2R)-PNE (20,3 г, 18,0 ммоль) в THF/толуоле (9:1 мас./мас, 18,2 мас/мас.%) поместили в атмосфере азота в сухой реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством. С помощью шприцевого насоса добавили диэтилцинк в толуоле (29,9 мас/мас.%, 6,48 г, 15,7 ммоль), при этом сохраняя температуру 17 - 22 °С и смесь выдерживали в течение 30 мин. при температуре 17 °С. Добавили циклопропилацетилен в толуоле (69,6 мас/мас.%, 6,84 г, 72,0 ммоль) при температуре 17 °С, и полученную в результате смесь выдерживали в течение приблизительно 60 мин. при температуре 20 °С. К реакционной смеси параллельно добавляли смесь BuLi в толуоле (3,06 моль/кг, 19,9 г, 60,9 ммоль) и (1-(4-аминобифенил-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон (CN46225, соединение формулы III, где А представляет собой 4-аминобифенил-З-ил, a R1 представляет собой трифторметил) (43,0 мас/мас.%, 37,0 г, 60 ммоль) в THF/толуоле (1:1 мас./мас.) в течение 3 ч. при температуре 20 °С. BuLi начали добавлять за 10 мин. до того, как начали добавлять CN46225. После того как добавление BuLi и CN46225 было полностью завершено, реакционную смесь
перемешивали в течение 30 мин. при температуре 20 °С, затем нагревали в течение 1 ч. до температуры 30 °С и выдерживали в течение 6 ч. при температуре 30 °С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0 °С. В результате ВЭЖХ было выявлено, что степень превращения составила 94,3%, а эч - 95,6%, в соответствии с Методом В. Реакционную смесь разбавили толуолом (27,6 г) при комнатной температуре и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1 моль, 45,3 г). Фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу последовательно промыли водой (9,1 г), водным раствором NaHC03 (5 мас/мас.%, 24,2 г) и водой (12,0 г). Органическую фазу нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить THF, в то время как добавили толуол, чтобы получить осадок (54,5 г) (К)-2-(4-аминобифенил-3-ил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ола с низким содержанием THF (CN46630, соединение формулы I, где А представляет собой 4-аминобифенил-З-ил, R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил). Остаток разбавили изопропиловым спиртом (16,7 г) и толуолом (60,0 г). С помощью шприцевого насоса добавили первую порцию метансульфоновой кислоты (5,48 г, 57,0 ммоль) в течение 30 мин. при температуре 30 °С. Добавили затравочные кристаллы (небольшая порция, в пределах 1-10 мг), и смесь выдерживали в течение 30 мин. при температуре 30 °С. С помощью шприцевого насоса добавили вторую порцию метансульфоновой кислоты (2,88 г, 30,0 ммоль) в течение 45 мин. при температуре 30 °С. Смесь выдерживали и охлаждали поэтапно в течение 1 ч. 45 мин., чтобы достичь конечной температуры 5 °С. Продукт фильтровали, и фильтрационный осадок промыли толуол/изопропиловым спиртом (10:1 мас./мас, 27,0 г) и высушили в вакууме при температуре 40 °С. Был получен сухой продукт (К)-2-(4-аминобифенил-3-ил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол метансульфонат (1:1 моль/моль, CN46630-MSA) (15,2 г, 35,6 ммоль, выход 59%) в виде твердого вещества грязно белого цвета (степень чистоты 99,4%, эч - 99,7% в соответствии с Методом В). Объединенные вместе маточный раствор и промывочный раствор сконцентрировали (46,7 г остатка). Из остатка кристаллизировалось твердое вещество при хранении в течение ночи при температуре 3 °С. Продукт профильтровали, промыли толуолом, а затем добавили толуол/изопропиловый спирт (10:1 мас./мас, 10 г). После перемешивания суспензии в течение 60 мин. при температуре 30 °С смесь охладили до 3°С и
профильтровали. Продукт промыли толуол/изопропиловым спиртом (10:1 мас./мас.) и высушили в вакууме при температуре 40 °С. Было получено соединение CN46630-MSA (второй сбор, 3,8 г, 8,0 ммоль, выход 13%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета (со степенью чистоты 89,7% эч 99,7%, в соответствии с Методом В).
Пример 3: (К)-4-(циклопропилэтинил)-6-фенил-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он
(К)-2-(4-аминобифенил-3-ил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол метансульфонат (CN46630-MSA) в соответствии с Примером 2 (14,7 г, 34,4 ммоль) в этилацетат/гептанах (1:1 об./об., 27,9 г) поместили в реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством и системой очистки отходящих газов с каустической содой. После добавления водного раствора Ка2СОз (12 мас/мас.%, 32,3 г, 36,4 ммоль, при добавлении идет выделение газа!) смесь перемешивали в течение 15 мин. при температуре 15 °С. Водную фазу отделили и удалили. К органической фазе добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 41 г, 46 моль) и этилацетат (20 г). Трифосген (4,41 г, 14,9 ммоль) добавляли порциями в течение 25 мин. при температуре 10 °С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при температуре 8 °С. Смесь разбавили этил ацетатом (45 г) и фазы разделили. Водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (12 мл), высушили над MgSOzb профильтровали, сконцентрировали и высушили при температуре 50 °С при пониженном давлении и получили (К)-4-(циклопропилэтинил)-6-фенил-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2-он (CN46685, соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-фенил, R9 представляет собой водород и R10 представляет собой водород) (12,1 г, 33,9 ммоль, 98%) в виде твердого вещества желтоватого цвета (степень чистоты составила 99,5%, в соответствии с Методом С).
Пример 4: (К)-2-(2-амино-5-фторфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-З-ин-2-ол метансульфонат (2:3 моль/моль)
(1S,2R)-PNE (18,2 мас/мас.%, 20,3 г, 18,0 ммоль) в THF/толуоле (9:1 мас./мас.) поместили в атмосфере азота в сухой реактор с рубашкой объемом
150 мл, оснащенный перемешивающим устройством. С помощью шприца добавили диэтилцинк в толуоле (29,9 мас/мас.%, 6,20 г, 15,0 ммоль), сохраняя при этом температуру 17 - 22 °С. Затем смесь выдерживали в течение 30 мин. при температуре 17 °С. Добавили циклопропилацетилен в толуоле (69,6 мас/мас.%, 6,82 г, 71,8 ммоль) при температуре 17 °С и реакционную смесь выдерживали в течение 60 мин. при температуре 20 °С. К реакционной смеси параллельно добавили смесь BuLi в толуоле (19,3 г, 3,06 моль/кг, 59,1 ммоль) и 1-(2-амино-5-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон (CAS [214288-07-0], CN46221, соединение формулы III, где А представляет собой 2-амино-5-фторфенил, a R1 представляет собой трифторметил) (36,9 мас/мас.%, 33,7 г, 60,0 ммоль) в THF/толуоле (1:1 мас./мас.) в течение 3 ч. при температуре 20 °С. BuLi начали добавлять за 10 мин. до того, как начали добавлять CN46221. После того как добавление было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при температуре 20 °С, затем нагревали в течение 60 мин. до температуры 30 °С и выдерживали в течение 6 ч. при температуре 30 °С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0 °С. В результате ВЭЖХ было выявлено, что степень превращения (К)-2-(2-амино-5-фторфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ола (CN46619) составила 82,4%, а эч - 96,0% в соответствии с Методом В. Реакционную смесь разбавили толуолом (27,6 г) и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1 моль, 45,3 г). Фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу последовательно промыли водой (9,1 г), водным раствором NaHC03 (5 мас/мас.%, 24,2 г) и водой (12,0 г). Органическую фазу поочередно сконцентрировали и разбавили толуолом для удаления THF. Полученный осадок (51,0 г) разбавили изопропиловым спиртом (16,7 г) и толуолом (60,0 г). С помощью шприцевого насоса (8,36 г, 87,0 ммоль) добавили метансульфоновую кислоту в течение 75 мин. при температуре 30 °С. Смесь выдерживали и охлаждали поэтапно в течение 2 ч. 10 мин. до тех пор, пока не была достигнута температура 5 °С, перед фильтрованием смеси. Фильтрационный осадок промыли толуол/изопропиловым спиртом (10:1 мас./мас, 27,0 г), высушили при пониженном давлении при температуре 40 °С. Был получен сухой продукт (Ру)-2-(2-амино-5-фторфенил)-4-циклопропил-1,1,1 -трифторбут-З-ин-2-ол метансульфонат (2:3 моль/моль, CN46619-MSA, соединение формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-фторфенил, R1 представляет собой трифторфенил,
a R2 представляет собой циклопропил) (19,46 г, 46,6 ммоль, выход 78%) в виде твердого вещества, желтоватого цвета (99,8 мас/мас.% в соответствии с ^-ЯМР и с эч 99,8%, в соответствии с Методом В).
Пример 5: (К)-4-(циклопропилэтинил)-6-фтор-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он
(R)-2-(2-aминo-5-фтopфeнил)-4-циклoпpoпил-l,l,l-тpифтopбyт-3-ин-2-oл метансульфонат (CN46619-MSA) в соответствии с Примером 4 (14,0 г, 33,5 ммоль) в этилацетат/гептанах (40 г, 6/4 об./об.) поместили в реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством и системой очистки отходящих газов с каустической содой. После добавления Na2C03 (12 мас/мас.%, 26,9 г, 30,3 ммоль) смесь перемешивали в течение 5 мин. при температуре 15 °С. Водную фазу отделили и удалили. К органической фазе добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 34,1 г, 38,4 ммоль), затем порциями добавили трифосген (3,73 г, 12,6 ммоль) в течение 25 мин. при температуре 10 °С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при температуре 8 °С. В смесь добавили гептаны (15,9 г), фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (12 мл), высушили над MgSOzb профильтровали и сконцентрировали досуха. После высушивания в вакууме при температуре 50 °С, был получен продукт ^)-4-(циклопропилэтинил)-6-фтор-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он (CN46686, соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-фторфенил, R9 представляет собой водород и R10 представляет собой водород, 9,78 г, 32,7 ммоль, 97%) в виде твердого вещества желтого цвета (степень чистоты 99,4%, в соответствии с Методом С).
Пример 6: Циклизация SD573 с дифосгеном
Водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 183 г, 0,206 моль) добавили в SD573-MSA ((8)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол мезилат (2:3 моль/моль) = метансульфонат S-энантиомера соединения формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, R1 представляет собой трифторметил, a R2 представляет собой циклопропил; 100 г, 0,23 моль, что соответствует 66,8 г свободного основания SD573, с эи 99,6%, приготовленного в
соответствии с Примером 1) в этилацетат/гептанах (203 г, 1,5:1 об./об.). Смесь перемешивали в течение 5 мин. при температуре 15 °С. Гидролиз мезилата завершился при рН около 9.0 в водной фазе. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. К органической фазе добавили водный раствор Na2C03 (12% массовый процент), 232 г, 0,262 моль). К двухфазной смеси добавили жидкий дифосген (24 г, 120 ммоль) в течение 90 мин. при температуре 12 °С. После того, как было достигнуто превращение 99,7% в соответствии с Методом С, были добавлены гептаны (204 г). Реакционную смесь затем нагрели до температуры 20 °С, водную фазу отделили и удалили, а органическую фазу промыли водой (около 80 г). Органический слой нагрели при пониженном давлении, этилацетат отогнали и гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 5,5 мас/мас.% и отношение гептанов к органическому веществу 10 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. Затем смесь нагрели для того, чтобы растворить все органическое вещество. В раствор ввели затравку - 0,8 г DMP-266 (DMP-266 = S-энантиомер соединения формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 представляет собой водород и R10 представляет собой водород) при температуре 55 °С и перемешивали около 15 мин. при температуре 55 °С. Затем смесь охладили до температуры 50 °С и выдерживали в течение 120 мин. Затем смесь еще охладили в течение 2 ч. до температуры 50 °С -25 °С и еще в течение 2 ч. до температуры около -10 °С. В завершение, смесь перемешивали в течение около 1 ч. при максимальной температуре -10 °С, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок (влажный продукт) промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре 0 °С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 94,2% (68,4 г, 216 ммоль) DMP-266 при степени чистоты 99,9 мас/мас.% в соответствии с Методом D. Проба содержит 99,8 мас/мас.% S-энантиомера, т.е. энантиомерный избыток (эи) составляет 99,6%.
Пример 7: Циклизация SD573 с дифосгеном
Водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.% 91,5 г, 0,103 моль) добавили в SD573-MSA (50 г, 0,115 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания SD573, с эи 99,6%, приготовленного в соответствии с Примером 1) в этилацетат/гептанах (101,5 г, 1,5/1 об./об.). Смесь перемешивали в течение 5 мин.
при температуре 15 °С. Гидролиз мезилата завершился при рН 6.4 в водной фазе. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Оставшуюся органическую фазу охладили при температуре 12 °С и добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 106 г, 0,12 моль). К двухфазной смеси добавили жидкий дифосген (11,4 г, 57 ммоль) в течение 90 мин. при температуре 12 °С. После того, как было достигнуто полное превращение в соответствии с Методом С, были добавлены гептаны (68,8 г). Реакционную смесь затем нагрели до температуры 20 °С, перемешивали в течение 30 мин. и водную фазу удалили. Органическую фазу нагрели при пониженном давлении, этилацетат отогнали, гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 4,4 мас./мас. и отношение гептанов к органическому веществу 6,5 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. Затем полученную смесь нагрели для того, чтобы растворить все органическое вещество. В раствор ввели затравку - DMP-266 (0,4 г) при температуре 55 °С и перемешивали в течение около 15 мин. при температуре 55 °С. Затем смесь охладили до температуры 50 °С и выдерживали в течение 120 мин. Затем смесь еще охладили в течение 2 ч. от 50°С до 25°С и еще в течение 2 ч. до максимальной температуры -10 °С. В завершение смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре -13 °С, а затем профильтровали. Фильтрационный осадок (влажный продукт) промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре 0 °С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 92,1% (33,45 г, 105 ммоль) DMP-266 со степенью чистоты 99,9 мас/мас.% в соответствии с Методом D. Проба содержит 99,8 мас/мас.% S энантиомера, т.е. эи составляет 99,6%.
Пример 8: Циклизация SD573 с трифосгеном
SD573-MSA (50 г, 0,114 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания SD573, с эи 99,6%, приготовленного в соответствии с Примером 1) растворили в смеси этилацетат/гептанов (164 г, 1:1 об./об.) и добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 91,5 г, 0,104 моль). После гидролиза мезилата в водной фазе при измерении было получено значение рН около 7.0. Смесь перемешивали, по меньшей мере, в течение 5 мин. при температуре 15 °С. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Смесь охладили до температуры ниже 12 °С и добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 116 г, 0,131 моль). К двухфазной смеси пятью порциями добавили трифосген (12,5 г, 42 ммоль) при
максимальной температуре 10 °С в течение 90 мин. Смесь перемешивали еще в течение 15 мин. при температуре ниже 15 °С. После того, как было достигнуто полное превращение в соответствии с Методом С, были добавлены гептаны (54 г). Реакционную смесь затем нагрели до температуры 20 °С и удалили водную фазу. Органическую фазу промыли водой (40 г), а затем нагрели при пониженном давлении, этилацетат отогнали и гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 4,6 мас/мас.% и отношение гептанов к органическому веществу 6,5 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В раствор ввели затравку - DMP 266 (0,4 г) при температуре 57 °С и поэтапно охлаждали при перемешивании при температуре -10 °С в течение 2 ч. 15 мин. Смесь перемешивали при максимальной температуре -10 °С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x25 мл) при максимальной температуре 0 °С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 95% DMP-266 (34,22 г, 108 ммоль) со степенью чистоты 100 мас/мас.%, в соответствии с Методом D. Проба содержит 99,8 мас/мас.% S-энантиомера, т.е. эи составляет 99,6%.
Пример 9: Циклизация SD573 с трифосгеном
SD573-MSA (100 г, 0,23 моль, что соответствует 66,8 г свободного основания SD573, с эи 99,6%, приготовленного в соответствии с Примером 1) растворили в этилацетат/гептанах (203 г, 1,5:1 об./об.) и добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 183 г, 0,207 моль) при температуре около 15 °С. В водной фазе было получено значение рН 7-9. Смесь перемешивали в течение 5 мин. при температуре 15 °С. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Смесь охладили до температуры ниже 12 °С и добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 232 г, 0,263 моль). К двухфазной смеси 10 порциями добавили трифосген (24,08 г, 81 ммоль) в течение 120 мин. при температуре менее 12 °С. Смесь перемешивали еще в течение 10 мин. при температуре, приблизительно, 12°С. После того, как было достигнуто полное превращение в соответствии с Методом С, были добавлены гептаны (204 г).3атем реакционную смесь нагрели до температуры 20 °С, а водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (80 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 5,8 мас/мас.% и отношение
гептанов к органическому веществу 7,0 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В раствор ввели затравку - DMP-266 (0,8 г) при температуре 55 °С и перемешивали в течение 15 мин. Затем смесь охладили до температуры 50 °С в течение 20 мин., выдерживали в течение 2 ч., охлаждали до температуры 25 °С в течение 2 ч., охлаждали до температуры приблизительно -10 °С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры, приблизительно, -10 °С и перемешивания в течение ночи, смесь профильтровали. Выделенный продукт промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре -10 °С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 85,4% DMP-266 (62 г, 19,6 ммоль) со степенью чистоты 100 мас/мас.%, в соответствии с Методом D. Проба содержит 99,8 мас/мас.% S-энантиомера, т.е. эи составляет 99,6%.
Пример 10: Циклизация SD573 с трифосгеном
Водный раствор Na2C03 (14 мас/мас.%, 135 г, 0,178 моль) добавили в свободное основание SD573 (33,4 г, 0,115 моль) в этилацетат/гептанах (70,4 г, объемное отношение - 45:55) при температуре 15 °С. Смесь охладили до 8 °С и добавили трифосген в гептанах (26,8 мас/мас.%, 112 г, 101 ммоль) в течение 60 мин., при этом поддерживая температуру 5 °С - 12 °С. По прошествии 60 мин. было достигнуто полное превращение, в соответствии с Методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 25 °С. Затем фазы разделили, и удалили водную фазу. Органическую фазу нагрели при пониженном давлении, этилацетат частично отогнали, и гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата приблизительно 2,5 мас/мас.% и отношение гептанов к органическому веществу около 15 л/кг с учетом добавленного вначале свободного основания SD573.Затем смесь нагрели для того, чтобы растворить все органическое вещество, а затем ввели затравку DMP-266 (общее количество 1,4 г) при температуре 55 °С. Кристаллизации продукта не произошло, в связи с этим органическую фазу нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, при этом гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата менее 3 мас/мас.% и отношение гептанов к органическому веществу около 15 л/кг с учетом добавленного вначале свободного основания SD573. Затем смесь нагрели для того, чтобы растворить все органическое вещество, а затем ввели затравку DMP-266 (1,5 г) при температуре
51 °С и перемешивали в течение около 140 ч. при температуре 51 °С. Суспензию поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 4 ч., чтобы достичь температуры -15 °С. Суспензию перемешивали в течение 16 ч. при температуре -15 °С, а затем фильтровали. Выделенный продукт промыли предварительно охлажденными гептанами (2x55 мл) при максимальной температуре -10 °С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 92,9% (33,7 г, 107 ммоль) DMP-266, со степенью чистоты 99,6 мас/мас.%, в соответствии с Методом D. Проба содержит 99,8%- мас./мас. S-энантиомера, т.е. эи составляет 99,6%.
Пример 11: Циклизация SD573 с трифосгеном
Водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 91,5 г, 0,103 моль) добавили в SD573-MSA (50 г, 0,115 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания SD573, приготовленного в соответствии с Примером 1) в этилацетат/гептанах (90,8 г, 55/45 об./об.). Смесь перемешивали в течение 5 мин. при температуре 15 °С, в результате кислотность водной фазы составила рН 6.8. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу нагрели при пониженном давлении и частично удалили растворитель (32,3 г, 41 мл), чтобы получить отношение свободного основания SD573 к растворителю около 1:1,75 мас./мас. Дистиллят содержал, приблизительно, 53,2 мас/мас.% этилацетата. Смесь, содержащую свободное основание SD573, охладили до температуры 12 °С и добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 96 г, 0,109 моль). К двухфазной смеси добавили трифосген в этилацетате (31 мас/мас.%, 32,7 г, 34 ммоль) в течение 66 мин. при температуре 7-12 °С. Смесь перемешивали в течение 15 мин. при максимальной температуре 12 °С. После того, как было достигнуто превращение 90,2% в соответствии с Методом С, были добавлены дополнительные гептаны (86 г) и реакционную смесь нагрели до температуры 20 °С. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 6,8 мас/мас.% (целевое содержание 3-7 мас/мас.%) и отношение гептанов к органическому веществу 6,8 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В раствор ввели затравку - DMP-266 (0,4 г) при температуре 47 °С и перемешивали в течение 150 мин. при температуре 47 -55 °С. Затем смесь медленно охладили до температуры -10 °С и фильтровали.
Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x25 мл) при максимальной температуре -10 °С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 81,1% (29,46 г, 0,093 ммоль) DMP-266 со степенью чистоты 97,2 мас/мас.% в соответствии с Методом D.
Пример 12: Циклизация SD573 с трифосгеном
Водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 275,1 г, 0,311 моль) добавили в SD573-MSA (150 г, 0,345 моль, что соответствует 100,2 г свободного основания SD573, приготовленного в соответствии с Примером 1) в этилацетат/гептанах (272,1 г, 55/45 об./об.). После перемешивания смеси в течение 5 мин. при температуре 15 °С, при измерении кислотности было получено значение рН 7.7. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу (отношение этилацетат/гептанов 61,5/38,5 мас./мас.) разделили на три части, в состав каждой из которых входило около 33 г свободного основания SD573. Для тестирования стабильности свободного основания SD573 в смесях этилацетат/гептанов, первую часть хранили в течение 4 дней при температуре 4 °С, прежде чем выполнить Пример 12.1, вторую часть хранили в течение 7 дней при температуре 4 °С, прежде чем выполнить Пример 12.2, а третью часть хранили в течение 10 дней при температуре 4 °С прежде чем выполнить Пример 12.3.
Пример 12.1:
Первую часть органической фазы по Примеру 12 (123,5 г) нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить растворитель, чтобы содержание этилацетата в дистилляте составляло 60% (около 33 г). Оставшуюся смесь охладили до температуры 12 °С и добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 117 г, 0.132 моль). К двухфазной смеси добавили трифосген в этилацетате (36 мас/мас.%, 35 г, 42 ммоль) в течение 60 мин. при температуре менее 12 °С. Смесь перемешивали в течение 15 мин. при температуре менее 12 °С. После того, как было достигнуто полное превращение в соответствии с Методом С, были добавлены гептаны (86 г) и реакционную смесь нагрели до температуры 20 °С. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (40 г). Органическую фазу нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное
содержание этилацетата 5,5 мас/мас.% (целевое содержание 3-7 мас/мас.%). Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 6,3 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В раствор ввели затравку - DMP-266 (0,4 г) при температуре 57 °С и перемешивали в течение 15 мин. при температуре введения затравки. Смесь последовательно охлаждали при перемешивании при температуре -15 °С в течение 6 ч. 20 мин., затем перемешивали в течение ночи при температуре -10 °С, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x25 мл) при максимальной температуре -10 °С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 89,4% (32,17 г, 102 ммоль) DMP-266 со степенью чистоты 100 мас/мас.% в соответствии с Методом D.
Пример 12.2:
Вторую часть органической фазы по Примеру 12 (122,0 г) нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить растворитель, чтобы содержание этилацетата в дистилляте составляло 53 мас/мас.% (около 31 г). Смесь охладили до температуры 12 °С и добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 117 г, 0,132 моль). К двухфазной смеси в этилацетат добавили трифосген (36 мас/мас.%, 35 г, 42 ммоль) в течение 60 мин. при максимальной температуре 12 °С. Смесь перемешивали в течение 15 мин. при максимальной температуре 12 °С. Было достигнуто полное превращение в соответствии с Методом С. Были добавлены гептаны (86 г) и реакционную смесь нагрели до температуры 20 °С. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (40 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 5,7 мас/мас.% (целевое содержание 3-7 мас/мас.%). Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 6,4 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В смесь ввели затравку - DMP-266 (0,4 г) при температуре 57 °С и поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 6 ч, до тех пор, пока температура не достигла -15 °С. Затем смесь перемешивали при температуре -10 °С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре -10 °С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 89,5%
(32,21 г, 102 ммоль) DMP-266 со степенью чистоты 100 мас/мас.% в соответствии с Методом D.
Пример 12.3:
Третью часть органической фазы по Примеру 12 (122,5 г) нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить растворитель, чтобы содержание этилацетата в дистилляте составляло 53,6% (около 32,3 г). Смесь охладили до температуры 9 °С, перед тем как добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 117 г, 0,132 моль). К двухфазной смеси добавили трифосген в этилацетате (36 мас/мас.%, 35 г, 42 ммоль) в течение 60 мин. при максимальной температуре 12 °С и смесь перемешивали в течение 1 ч. при максимальной температуре 12 °С. Было достигнуто полное превращение в соответствии с Методом С. Были добавлены гептаны (86 г) и реакционную смесь нагрели до температуры 20 °С. Фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (40 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 5,8 мас/мас.%. Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 6,2 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В смесь ввели затравку - DMP-266 (0,4 г) при температуре 57 °С и поэтапно охлаждали при перемешивании до тех пор, пока температура не достигла -15 °С в течение 6 ч. Смесь перемешивали при температуре -10 °С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x25 мл) при максимальной температуре -10 °С. Твердое вещество высушивали в вакууме с выходом 90% DMP-266 (32,4 г, 103 ммоль) со степенью чистоты 100 мас/мас.% в соответствии с Методом D.
Пример 13: Циклизация SD573 с трифосгеном
Водный раствор Na2C03 (14 мас/мас.%, 160 г, 0,211 моль) добавили в SD573-MSA (100 г, 0,229 моль, что соответствует 66,8 г свободного основания SD573, приготовленного в соответствии с Примером 1), в этилацетат/гептанах (158,8 г, 1/1 об./об.). Смесь перемешивали при температуре, приблизительно, 15 °С, в результате кислотность водной фазы составила рН 6.8. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу охладили до температуры
12 °С и добавили водный раствор Na2C03 (14 мас/мас.%, 214 г, 0,283 моль). К двухфазной смеси добавили трифосген в этилацетате (35,7 мас/мас.%, 67,2 г, 81 ммоль) в течение 60 мин. при максимальной температуре 12 °С. Смесь перемешивали при температуре в течение 30 мин. при максимальной температуре 12°С. Были добавлены гептаны (96 г), и было достигнуто полное превращение в соответствии с Методом С. Реакционную смесь нагревали до температуры 20 °С. Затем фазы разделили, а водную фазу удалили. К органической фазе добавили водный раствор Na2C03 (14 мас/мас.%, 92 г, 0,121 моль) и перемешивали в течение 25 мин. при температуре 20 °С. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу (360 г) разделили на две части.
Пример 13.1:
Первую часть органической фазы по Примеру 8 (180 г) промыли водой (80 г), фазы разделили, и водную фазу удалили. Затем органическую фазу нагрели при пониженном давлении, этилацетат частично отогнали, и гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 3 мас/мас.% (целевое содержание 3-7 мас/мас.%). Для кристаллизации было получено конечное количество 10 л/кг SD573-MSA гептанов. В раствор ввели затравку - DMP-266 (0,2 г) при температуре 55 °С и поэтапно охлаждали при перемешивании до тех пор, пока температура не достигла -15 °С в течение 7 ч. Смесь перемешивали при температуре -15 °С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре -10 °С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 93% (33,47 г, 105 ммоль) DMP-266, со степенью чистоты 98,8 мас/мас.% в соответствии с Методом D.
Пример 13.2:
Вторую часть органической фазы по Примеру 8 (180 г) нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 3,4 мас/мас.% (целевое содержание 3-7 мас/мас.%). Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 10 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В смесь ввели затравку - 0,2 г DMP-266 при температуре 55 °С и поэтапно охлаждали при
перемешивании в течение 6 ч. 40 мин. до тех пор, пока температура не достигла -15 °С. Смесь перемешивали при температуре -10 °С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре -10 °С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 96% (34,87 г, 110 ммоль) DMP-266 со степенью чистоты 97,7 мас/мас.% в соответствии с Методом D.
Пример 14: Циклизация SD573 с трифосгеном
Водный раствор Na2C03 (14 мас/мас.%, 80 г, 0,106 моль) добавили в SD573-MSA (50 г, 0,115 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания SD573, приготовленного в соответствии с Примером 1), в этилацетат/гептанах (79,4 г, 1/1 об./об.). После перемешивания в течение 15 мин. в водной фазе при измерении было получено значение рН 6.4. Смесь перемешивали в течение 5 мин. при температуре 15 °С. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Смесь охладили до температуры 12 °С и добавили водный раствор Na2C03 (14 мас/мас.%, 107 г, 0,141 моль). К двухфазной смеси добавили трифосген в этилацетате (35,7 мас/мас.%, 33,6 г, 40,5 ммоль) в течение 60 мин. при максимальной температуре 12 °С. Смесь перемешивали в течение 30 мин. при максимальной температуре 12°С. Были добавлены гептаны (48 г), и было достигнуто полное превращение в соответствии с Методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 20 °С. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (80 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 3,2 мас/мас.%. Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 9,6 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В смесь ввели затравку - 0,2 г DMP-266 при температуре 55 °С, и поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 7 ч до тех пор, пока температура не достигла -15 °С. Смесь перемешивали при температуре -15 °С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (50 мл) при максимальной температуре -10 °С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 97% (34,49 г, 110 ммоль) DMP-266 со степенью чистоты 96,5 мас/мас.% в соответствии с Методом D.
Пример 15: Циклизация SD573 с трифосгеном
Водный раствор Na2C03 (14 мас/мас.%, 80 г, 0,106 моль) добавили в SD573-MSA (50 г, 0,114 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания SD573, приготовленного в соответствии с Примером 1) в этилацетат/гептанах (79,4 г, 1/1 об./об.). После перемешивания в течение 15 мин. в водной фазе при измерении было получено значение рН 6.1. Смесь перемешивали в течение 5 мин. при температуре 15 °С. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Смесь охладили до температуры 12 °С и добавили водный раствор Na2C03 (14 мас/мас.%, 135 г, 0,178 моль). К двухфазной смеси добавляли трифосген в этилацетате (35,7 мас/мас.%, 33,6 г, 40,5 ммоль) в течение 60 мин. при максимальной температуре 12 °С. Смесь перемешивали в течение 30 мин. при максимальной температуре 12°С. Были добавлены гептаны (48 г), и было достигнуто полное превращение в соответствии с Методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 20 °С. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (80 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 2,8 мас/мас.%. Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 9,5 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В раствор ввели затравку - DMP-266 (0,2 г) при температуре 55 °С и поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 4 ч. 35 мин. до тех пор, пока температура не достигла -15 °С. Смесь перемешивали при температуре -15 °С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре -10 °С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 97,6% DMP-266 (35,12 г, 111 ммоль) со степенью чистоты 95,1 мас/мас.% в соответствии с Методом D.
Пример 16: Циклизация SD573 с фосгеном
Водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 183 г, 0,207 моль) добавили в SD573-MSA (100 г, 0,228 моль, что соответствует 66,8 г свободного основания SD573, приготовленного в соответствии с Примером 1) в этилацетат/гептанах (203 г, 1,5:1 об./об.). После перемешивания в течение 15 мин. в водной фазе при измерении было получено значение рН 7.2. Смесь перемешивали в течение 5 мин.
при температуре 15 °С. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Смесь охладили до температуры 12 °С и добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 232 г, 0,263 моль). К двухфазной смеси добавили фосген (24,8 г, 251 ммоль) в течение 90 мин. при максимальной температуре 12 °С. К смеси были добавлены гептаны (136 г), и было достигнуто полное превращение в соответствии с Методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 20 °С. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (80 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, затем к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата менее 7 мас/мас.%. Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 9,7 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В раствор ввели затравку -DMP-266 (0,8 г) при температуре 55 °С, поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 6 ч 15 мин. до тех пор, пока температура не достигла -15 °С, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре 0 °С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 95,7% DMP-266 (68,91 г, 218 ммоль) со степенью чистоты 100 мас/мас.% в соответствии с Методом D.
Пример 17: Циклизация SD573 с фосгеном
SD573-MSA (50 г, 0,114 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания SD573, приготовленного в соответствии с Примером 1) растворили в этилацетат/гептанах (102 г, 55:45 об./об.) и добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 91 г, 0,103 моль). После перемешивания в течение 15 мин. в водной фазе при измерении было получено значение рН около 7. Смесь перемешивали в течение 5 мин. при температуре 15 °С. Затем фазы разделили, водную фазу отделили и удалили. Органическую фазу охладили до температуры 12 °С и добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 157 г, 0,178 моль). К двухфазной смеси добавляли фосген (16,9 г, 171 ммоль) в течение 130 мин. при максимальной температуре 12 °С. Были добавлены гептаны (43 г), и было достигнуто полное превращение в соответствии с Методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 20 °С. Затем фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (80 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, затем к реакционной
смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 3,5 мас/мас.%. Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу около 10 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В раствор ввели затравку - DMP-266 (0,4 г) при температуре 62 °С и поэтапно охлаждали при перемешивании в течение ночи до тех пор, пока температура не достигла -5 °С, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре 0 °С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 93% DMP-266 (33,86 г, 107 ммоль) со степенью чистоты 98,5 мас/мас.% в соответствии с Методом D.
Пример 18: (8)-2-(2-амино-5-метилфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-З-ин-2-ол
В емкость при комнатной температуре добавили раствор (1R,2S)-PNE (17,6 мас/мас.%, 21,0 г, 18,0 ммоль) в смеси THF/толуола (9:1 мас./мас). Раствор диэтилцинка в толуоле (29,9 мас/мас.%, 6,10 г, 14,8 ммоль) добавили при температуре 17 - 25 °С и смесь выдерживали в указанном температурном диапазоне 30 мин. Добавили раствор циклопропилацетилена в толуоле (соединение формулы II, где R2 представляет собой циклопропил) (69,6 мас/мас.%, 8,55 г, 90,0 ммоль) при температуре 18 °С и полученную в результате смесь выдерживали при температуре 20 °С в течение 60 мин. К реакционной смеси добавили параллельно раствор BuLi в толуоле (3,09 моль/кг, 17,6 г, 54,4 ммоль) и раствор 1-(2-амино-5-метилфенил)-2,2,2-трифторэтанон (CN46217, соединение формулы III, где А представляет собой 2-амино-5-метилфенил, и R1 представляет собой трифторметил) (36,5 мас/мас.%, 33,4 г, 60,0 ммоль) в толуол/THF (1:1 мас./мас.) при температуре 20 °С в течение 3 ч. BuLi начали добавлять за 10 мин. до того, как начали добавлять CN46217. После того как добавление CN46217 было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при температуре 20 °С, затем нагревали в течение 60 мин. до температуры 30 °С и выдерживали в течение 6 ч. при температуре 30 °С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0 °С. В результате ВЭЖХ (Метод В) было выявлено, что степень превращения составила 72,3%, а энантиомерная чистота - 96,7%. Реакционную смесь разбавили толуолом (25,8 г) и остановили реакцию добавлением водного
раствора лимонной кислоты (1 моль, 73,9 г). После перемешивания в течение 15 мин. фазы разделили, и водную фазу удалили. Органическую фазу поочередно промыли водой (9,1 г), водным раствором NaHC03 (5 мас/мас.%, 24,0 г), и снова водой (12,0 г). Органическую фазу частично концентрировали (остаточный раствор, 60 г), разбавили толуолом (30 г), и снова частично концентрировали (52 г осадка). Остаток разбавили толуолом (65 г), охладили до температуры 5 °С и выдержали в течение ночи. Кристаллы фильтровали, промыли холодным (при температуре приблизительно 5 °С) толуолом (10 г) и высушили в вакууме при температуре 40 °С. Был получен влажный продукт (10,8 г) в виде твердого вещества грязно-белого цвета со степенью чистоты 99,2 и с эч 100% в соответствии с Методом В. Неочищенный продукт очистили путем суспендирования в смеси толуола (10 мл) и гептана (40 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч., профильтровали и высушили в вакууме при температуре 40 °С. Был получен продукт (соединение формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-метилфенил, R1 представляет собой трифторметил, a R2 представляет собой циклопропил) в виде твердого вещества белого цвета (10,6 г, 38 ммоль, выход 64%) со степенью чистоты 99,4% и с эч 100% в соответствии с Методом В. Содержание основного вещества составляло 97,0 мас/мас.% в соответствии с ^-ЯМР.
Пример 19: (8)-4-(циклопропилэтинил)-6-метил-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он
(28)-2-(2-амино-5-метилфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол (CN46624), полученный в соответствии с Примером 18 (97,0 мас/мас.%, 10,0 г, 36,0 ммоль) в этилацетат/гептанах (2:1 мас./мас, 30 г) поместили в реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством и системой очистки отходящих газов с каустической содой. Реакционную смесь охладили до температуры 7 °С и добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 33.5 г). Трифосген (3,67 г, 12,4 ммоль) добавляли порциями в течение 25 мин. при температуре 7-15 °С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. при температуре 8 °С, и взяли пробы реакционной смеси для контроля степени превращения (степень превращения 99,8% в соответствии с методом С). Выпавшее в осадок твердое вещество растворили путем добавления этилацетата (25 г) и фазы разделили. Органическую фазу промыли водой (10 г), высушили над
MgS04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме досуха. Был получен неочищенный продукт (11,6 г) в виде белого твердого вещества (степень чистоты 96,6% в соответствии с ВЭЖХ, метод С). Добавили холодный гептан (20 мл) смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Продукт профильтровали, промыли в 10 мл холодного гексана и высушили в вакууме при температуре 35 °С. Был получен продукт (соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-метил, R9 представляет собой водород и R10 представляет собой водород) в виде твердого вещества белого цвета (9,76 г, 32,9 ммоль, выход 91%) со степенью чистоты 98,8% в соответствии с Методом С с содержанием основного вещества 99,6 мас/мас.% в соответствии с ^-ЯМР.
Пример 20: 2-(2-амино-5-хлорофенил)-1,1,1-трифторокт-3-ин-2-ол метансульфонат (2:3 моль/моль)
Пример 20.1: (К)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-1,1,1-трифторокт-3-ин-2-ол метансульфонат (2:3 моль/моль)
В емкость при комнатной температуре добавили раствор (1S,2R)-PNE (18,7 мас/мас.%, 19,7 г, 18,0 ммоль) в THF/толуоле (9:1 мас./мас). Добавили раствор диэтилцинка в толуоле (29,9 мас/мас.%, 6,10 г, 14,8 ммоль) при температуре 17 -25 °С и смесь выдерживали при указанной температуре в течение 30 мин., добавили 1-гексин (97 мас/мас.%, 6,10 г, 72,0 ммоль, соединение формулы II, где R2 представляет собой н-бутил) при температуре 18 °С и полученный в результате раствор выдерживали при температуре 20 °С в течение 60 мин. К реакционной смеси добавили параллельно раствор BuLi в толуоле (3,09 моль/кг, 17,8 г, 55,0 ммоль) и раствор 1-(2-амино-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (CN23315, соединение формулы III, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, R1 представляет собой трифторметил) в толуоле/THF (1:1 мас./мас.) (39,6 мас/мас.%, 33,8 г, 60,0 ммоль) при температуре 20 °С в течение 3 ч. BuLi начали добавлять за 10 мин. до того, как начали добавлять CN23315. После того как добавление CN23315 было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при температуре 20 °С, затем нагревали до температуры 30 °С в течение 60 мин. и выдерживали в течение 6 ч. при температуре 30 °С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0 °С. В
результате ВЭЖХ (Метод В) было выявлено, что степень превращения составила 89,6%. Реакционную смесь разбавили толуолом (25,8 г) и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1 моль, 44,1 г). После перемешивания в течение 15 мин. фазы разделили, и органическую фазу последовательно промыли водой (9,1 г), водным раствором NaHCCh (5 мас/мас.%, 24,0 г) и снова водой (12.0 г). Органическую фазу частично концентрировали (остаточный раствор, 51 г), разбавили толуолом (30 г), и снова частично концентрировали (58 г осадка). Остаток разбавили толуолом (59 г) и изопропиловым спиртом (1,50 г). Добавили метансульфоновую кислоту (10,48 г, 114 ммоль) при температуре 30 °С в течение 30 мин. и смесь перемешивали в течение 30 мин. Вторую часть метансульфоновой кислоты (2,89 г, 30 ммоль) добавили при температуре 30 °С в течение 30 мин. Смесь перемешивали при температуре 30 °С в течение 30 мин., охлаждали до температуры 5 °С в течение 60 мин. и выдерживали при температуре 5 °С в течение 30 мин. Кристаллы фильтровали, промыли холодным толуолом (10 г) и высушили в вакууме при температуре 40 °С. Был получен неочищенный продукт (19,3 г) в виде твердого вещества желтоватого цвета со степенью чистоты 93,3% и с эч 99,6% в соответствии с методом В. Продукт прошел последующую очистку путем суспендирования в смеси толуола (100 мл) и изопропилового спирта (2 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Продукт (MSA соль (R)-CN47583, соединение формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, R1 представляет собой трифторметил, и R2 представляет собой н-бутил) фильтровали, промыли толуолом (10 мл) и высушили в вакууме при температуре 40 °С. Был получен продукт в виде белого твердого вещества (17,1 г, 35,3 ммоль, выход 59%) со степенью чистоты 93,3% и с эч 99,9% в соответствии с методом В, и содержанием основного вещества 92,8 мас/мас.% в соответствии с ^-ЯМР.
Пример 20.2: (8)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-1,1,1-трифторокт-3-ин-2-ол метансульфонат (2:3 моль/моль)
Пример 20.1 повторили с использованием (1R,2S)-PNE в качестве хирального лиганда, чтобы получить (З)-энантиомер CN47583.
В емкость при комнатной температуре добавили раствор (1R,2S)-PNE (17,6 мас/мас.%, 42,0 г, 36,0 ммоль) в THF/толуоле (9:1 мас./мас). Добавили раствор
диэтилцинка в толуоле (29,9 мас/мас.%, 12,0 г, 29,05 ммоль) при температуре 17 -25 °С и смесь выдерживали при указанной температуре в течение 30 мин., добавили 1-гексин (97 мас/мас.%, 13,21 г, 156,0 ммоль, соединение формулы II, где R2 представляет собой н-бутил) при температуре 18 °С и полученный раствор выдерживали при температуре 20 °С в течение 60 мин. К реакционной смеси добавили параллельно раствор BuLi в толуоле (3,09 моль/кг, 35,53 г, 109,8 ммоль) и раствор 1-(2-амино-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (CN23315, соединение формулы III, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, R1 представляет собой трифторметил) в толуоле/THF (1:1 мас./мас.) (39,6 мас/мас.%, 67,75 г, 120,0 ммоль) при температуре 20 °С в течение 3 ч. BuLi начали добавлять за 10 мин. до того, как начали добавлять CN23315. После того как добавление CN23315 было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при температуре 20 °С, затем нагревали до температуры 30 °С в течение 60 мин. и выдерживали в течение 6 ч. при температуре 30 °С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0 °С. В результате ВЭЖХ (Метод В) было выявлено, что степень превращения составила 81,9%. Реакционную смесь разбавили толуолом (51,6 г) и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1 М, 88,2 г). После перемешивания в течение 15 мин. фазы разделили, и органическую фазу последовательно промыли водой (18,1 г), водным раствором NaHCCh (5 мас/мас.%, 48,0 г) и снова водой (24,0 г). Органическую фазу частично концентрировали (остаточный раствор, ПО г), разбавили толуолом (60 г), и снова частично концентрировали (114 г осадка). Остаток разбавили толуолом (120 г). Затем добавили изопропиловый спирт (3,2 г). Добавили метансульфоновую кислоту (10,96 г, 114 ммоль) при температуре 30 °С в течение 30 мин. и смесь перемешивали в течение 30 мин. Вторую порцию метансульфоновой кислоты (5,78 г, 60 ммоль) добавили при температуре 30 °С в течение 30 мин. Смесь перемешивали при температуре 30 °С в течение 30 мин., охлаждали до температуры 5 °С в течение 60 мин., и выдерживали при температуре 5 °С в течение 30 мин. Кристаллы фильтровали, промыли толуол/изопропиловым спиртом (98:1, 1x25 мл, 2x120 мл) и высушили в вакууме при температуре 40 °С. Был получен продукт (соль MSA соединения формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, R1 представляет собой трифторметил, и R2 представляет собой н-бутил, 28,57 г) в виде твердого вещества светло
коричневого цвета (содержание основного вещества 96,5 мас/мас.% в соответствии с ^-ЯМР).
Пример 21: (К)-6-хлор-4-(гекс-1-ин-1-ил)-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он
(Ру)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-1,1,1 -трифторокт-З-ин-2-ол метансульфонат ((R)-CN47583), полученный в соответствии с примером 20.1 (92,8 мас/мас.%, метансульфонат 2:3 моль/моль, 15,0 г, 30,9 ммоль) в этилацетат/гептанах (2:1 мас./мас, 30 г) поместили в реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством и системой очистки отходящих газов с каустической содой. Реакционную смесь охладили до температуры 15 °С, затем добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 27 г, при добавлении идет выделение газа!), а затем смесь перемешивали в течение 5 мин. при температуре 15 °С. Водную фазу отделили и удалили. К органической фазе добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 33 г). Трифосген (3,62 г, 12,2 ммоль) добавляли порциями в течение 25 мин. при температуре 7 - 15 °С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. при температуре 8 °С, и взяли пробы реакционной смеси для контроля степени превращения (степень превращения более 99% в соответствии с методом С). Фазы были разделены. Органическую фазу высушили над MgSOzb профильтровали и сконцентрировали в вакууме досуха. Был получен неочищенный продукт (11,4 г) в виде желтого масла (степень чистоты более 99,0% в соответствии с методом С). Пробу охладили до 5°С, а затем она медленно перешла в твердое состояние. Неочищенный продукт суспендировали в гексане (10 мл) в течение 2 ч. при комнатной температуре. Продукт профильтровали, промыли в 5 мл холодного гексана (при температуре около 5°С) и высушили в вакууме при температуре 30 °С. Был получен продукт ((R)-соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой н-бутил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 представляет собой водород и R10 представляет собой водород) в виде твердого вещества белого цвета (7,73 г, 22,7 ммоль, выход 73%) со степенью чистоты более 99,0% в соответствии с Методом С и с содержанием основного вещества 97,1 мас/мас.% в соответствии с ^-ЯМР. Концентрирование маточного раствора в вакууме досуха дало возможность получить дополнительный продукт в виде желтого вещества (2,54 г, 7,2 ммоль, выход 23%) со степенью чистоты 98% в соответствии с методом С и с
содержанием основного вещества 93,6 мас/мас.% в соответствии с Н-ЯМР.
Пример 22: (8)-6-хлор-4-(гекс-1-ин-1-ил)-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он
(8)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-1,1,1-трифторокт-3-ин-2-ол метансульфонат ((S)-CN47583), полученный в соответствии с примером 20.2 (96,5 мас/мас.%, метансульфонат 2:3 моль/моль, 15,0 г, 32,2 ммоль) в этилацетат/гептанах (2:1 мас./мас, 30 г) поместили в реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством и системой очистки отходящих газов с каустической содой. Реакционную смесь охладили до температуры 15 °С, затем добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 27 г, при добавлении идет выделение газа!), а затем смесь перемешивали в течение 5 мин. при температуре 15 °С. Водную фазу удалили. Затем к органической фазе добавили водный раствор Na2C03 (12 мас/мас.%, 33 г). К реакционной смеси добавляли раствор трифосгена (0,73 г, 2,5 ммоль) в дифосгене (2,90 г, 14,7 ммоль) в течение 30 мин. при температуре 7-11 °С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. при температуре 8 °С. Пробы реакционной смеси для контроля степени превращения брали до тех пор, пока не была достигнута степень превращения более 99% (в соответствии с методом С). Фазам дали разделиться. Водную фазу удалили. Органическую фазу осушили над (MgSOzO, профильтровали и сконцентрировали досуха. Был получен неочищенный продукт (10,5 г, 31,1 ммоль, выход 97%) в виде желтого твердого вещества (чистота > 99,0%, метод ВЭЖХ С, 98,6 мас/мас.% анализ путем спектроскопии ^-ЯМР). Неочищенный продукт суспендировали в гексане (10 мл) в течение 3 часов при комнатной температуре. Продукт профильтровали, промыли в 5 мл холодного гексана (температура, прибл., 5 °С) и высушили при температуре 30 °С в вакууме. Был получен продукт ((З)-соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой н-бутил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 представляет собой водород и R10 представляет собой водород) в виде твердого вещества белого цвета (8,25 г, 24,6 ммоль, выход 77%) со степенью чистоты более 99,0% (в соответствии с Методом С) и с содержанием основного вещества 99,1 мас/мас.% в соответствии с 1 Н-ЯМР. Концентрирование маточного раствора в вакууме досуха дало возможность получить дополнительный продукт в виде желтого вещества (1,58 г) со степенью чистоты 97% (в соответствии с методом С).
Пример 23: Циклизация SD573 (свободное основание) с дифосгеном в трифосгене
Трифосген (5,12 г, 17 ммоль) добавили к дифосгену (20,16 г, 101 ммоль) при температуре 8 °С, и смесь выдерживали при тщательном перемешивании в течение 30 мин. (до тех пор, пока весь трифосген не растворится).
В другой емкости водный раствор КагСОз (12 мас/мас.%, 235 г, 266 ммоль) добавили при температуре 8 °С в свободное основание SD573 (соединение формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-аминохлорфенил, R1 представляет собой трифторметил, и R2 представляет собой циклопропил, 67,0 г, 0,231 моль) в гептане (68,3 г) и этилацетате (136,1 г). Затем добавили раствор трифосгена в дифосгене при температуре 8 - 11 °С в течение 90 мин. Смесь выдерживали в течение еще 45 мин. при температуре 8 °С. Смесь нагрели до температуры 15 °С в течение приблизительно 30 мин. и выдерживали в течение еще 30 мин. при температуре 15 °С; было достигнуто полное превращение в соответствии с Методом С. Добавили гептан (137 г) при температуре 15 °С и смесь выдерживали в течение еще 60 мин. при температуре 15 °С. Смесь нагрели до температуры 19 °С и добавили воду (80 г). Фазы разделили, а водную фазу удалили. Органическую фазу дистиллировали и в течение длительного времени добавили гептан до тех пор, пока количество оставшегося этилацетата не составило 5,4 мас/мас.% (концентрация раствора гептана была приблизительно 9,5 мл/г SD573). В смесь ввели затравку DMP-266 (0,8 г) при температуре 58 °С и суспензию перемешивали еще в течение 120 мин. при температуре 58 °С, охлаждали до температуры 25 °С в течение 120 мин., охлаждали до температуры -13 °С в течение 120 мин., перемешивали еще в течение около 30 мин. при температуре -13 °С и фильтровали. Влажный осадок дважды промыли при температуре -8 °С гептаном (предварительно охлажденным при температуре -8°С, 50 мл). Фильтрационный осадок сушили в вакууме в течение 8 ч. при температуре 80 °С. Был получен выход 90,2% (65,99 г, 209 ммоль) продукта (DMP-266, соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 представляет собой водород и R10 представляет собой водород) со степенью чистоты 100 мас/мас.% в соответствии с Методом D. Была получена форма кристалла I в соответствии с рентгеноскопическим анализом.
Сравнительный пример 1: Гомогенная циклизация SD573 с трифосгеном
Был добавлен водный раствор Na2C03 (10,6 г, 0,126 моль) при температуре 25 °С к свободному основанию SD573 (25,13 г, 0,087 моль) в ацетонитриле (25 мл) в реакторе объемом 500 мл. Смесь охладили до температуры -12 °С и добавили раствор трифосгена в ацетонитриле (19,7 мас/мас.%, 63,63 г, 42 ммоль) в течение 40 мин. при температуре от -10 до -5 °С. По прошествии 90 мин. было достигнуто полное превращение в соответствии с Методом С. Реакционную смесь нагрели до 25 °С, нейтрализовали Na2C03 при температуре 20 °С - 25 °С, промыли водой, а затем фильтровали. Смесь охладили до температуры -10 °С и по каплям добавили воду (7,5 г). Суспензию профильтровали и выделили продукт. Влажный осадок высушили в вакууме и получили конечный продукт с выходом 5% (1,89 г, 6 ммоль). Степень чистоты составила 97,3 мас/мас.%, в соответствии с Методом D.
Сравнительный пример 2: Гомогенная циклизация SD573 с трифосгеном
К свободному основанию SD573 (25,04 г, 0,086 моль), растворенному в ацетоне (25 мл) в реакторе объемом 500 мл, добавили Na2C03 (10,6 г, 0,126 моль) и воду (50 мл) при температуре 25 °С. Смесь охладили до температуры -12 °С и добавили раствор трифосгена в ацетонитриле (24 мас/мас.%, 52 г, 42 ммоль) при температуре от -10 до -5 °С в течение 55 мин. Через 60 мин. была достигнута степень превращения 98,1 мас/мас.%, в соответствии с Методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 25 °С. Еще через 100 мин. была достигнута степень превращения 98,8 мас/мас.%, в соответствии с Методом С. Добавили трифосген (0,69 г). По прошествии 180 мин. было достигнуто полное превращение в соответствии с Методом С. Реакционную смесь нейтрализовали Na2C03 при температуре 20 °С - 25 °С, а затем профильтровали. Фильтр промыли водой (12,5 г). К фильтрату добавили воду (100 мл) при температуре 25 °С. Так как по прошествии 15 ч. осаждения продукта не произошло, смесь охладили до температуры -10 °С и фильтровали для получения сбора 1. К фильтрату добавили воду (200 мл) при температуре -10 °С и суспензию фильтровали снова для получения сборов 2. Осадкообразование произвели повторно путем добавления еще некоторого количества воды (100 мл) к фильтрату сбора 2 для получения сбора 3. Объединенные вместе сборы (1-3) влажного продукта высушили в
вакууме, чтобы получить выход 84,5% (22,39 г, 71 ммоль). Степень чистоты составила 96,9 мас/мас.% в соответствии с Методом D.
Сравнительный пример 3: Гомогенная циклизация SD573 с трифосгеном
К свободному основанию SD573 (25,11 г, 0,087 моль), растворенному в THF (25 мл), в реакторе объемом 500 мл добавили Na2C03 (10,6 г, 0,126 моль) и воду (50 мл) при температуре 25 °С. Смесь охладили до температуры -12 °С и добавили раствор трифосгена в THF (22,1 мас/мас.%, 56,5 г, 42 ммоль) при температуре от -10 °С до -5 °С в течение 36 мин. Через 120 мин. была достигнута степень превращения 96,2 мас/мас.% в соответствии с Методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 25 °С. Еще через 100 мин. была достигнута степень превращения 97,7 мас/мас.% в соответствии с Методом С. Добавили трифосген (0,68 г). Небольшие порции трифосгена добавляли еще до тех пор, пока не была достигнута степень превращения более 99,6 мас/мас.%. Реакционную смесь нейтрализовали Na2C03 при температуре 20 - 25 °С, а затем профильтровали. К смеси добавили воду (325 г) при температуре 25 °С. Смесь охладили до температуры ОТ и профильтровали (сбор 1). К продукту, оставшемуся в емкости, добавили еще некоторое количество воды (200 мл) при температуре 5 °С; и смесь профильтровали (сбор 2). К продукту, оставшемуся в емкости, добавили еще некоторое количество воды (100 мл) при температуре 5 °С; и смесь профильтровали (сбор 3). Объединенные вместе сборы (1 - 3) влажного продукта высушили в вакууме, чтобы получить выход 56,5% (15,53 г, 49 ммоль). Степень чистоты составила 98,1 мас/мас.% в соответствии с Методом D.
Сравнительный пример 4: Циклизация SD573 с трифосгеном
Водный раствор Na2C03 (21,5 г, 0,256 моль, в 100 мл воды) добавили при температуре 25 °С в свободное основание SD573 (50,1 г, 174 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) в реакторе, объемом 1 л. После добавления водного раствора Na2C03 использовавшееся оборудование, содержащее свободное основание SD573, промыли 10 мл воды. Смесь охладили до температуры -12 °С и добавили раствор трифосгена в ацетонитриле (24,3 мас/мас.%, 103,3 г, 84 ммоль) в течение 30 мин. при температуре от -10 до -5 °С. Раствор трифосгена в ацетонитриле, в соответствии с описанием в WO2010/032259A, пример 1, был
слишком концентрированным, все количество трифосгена не растворилось, в связи с этим после добавления трифосгена использованное оборудование, в котором содержался трифосген, промыли 5 мл ацетонитрила. После 60 мин. при температуре -12 °С смесь нагрели до 25 °С, и было достигнуто полное превращение в соответствии с Методом С. При температуре 25 °С добавили воду (65 мл) для того, чтобы получить ту же степень разбавления, что описана в WO2010/032259A. В отличие от данных, приведенных в WO2010/032259A, при температуре 10 °С осадок не выпал, так что смесь охладили до температуры -5 °С, а затем фильтровали. Для того чтобы полностью удалить продукт, реактор промыли водой (200 мл), которая после использовалась для того, чтобы промыть влажный фильтрационный осадок. Фильтрационный осадок высушили в вакууме, чтобы получить конечный продукт с выходом 34,2% (18,63 г, 6 ммоль). Степень чистоты составила 100 мас/мас.% в соответствии с Методом D.
Аналитические методы:
Метод А: (Метод ВЭЖХ, использующийся для определения энантиомерной чистоты)
Колонка: Chiralpak(r) AD, 250x4,6 мм; температура: 40°С; скорость потока: 1,0 мл/мин.; подвижная фаза: гексан/изопропиловый спирт = 75:25 об./об.; УФ-детекция: 260 нм
Метод В: (Метод ВЭЖХ, использующийся для определения степени превращения, степени чистоты и энантиомерной чистоты):
Колонка: Chiralpak(r) AD-H, 250x4,6 мм; температура: 40 °С; скорость потока: 1,0 мл/мин.; подвижная фаза: гексан/изопропиловый спирт = 89:11 об./об.; УФ-детекция: 260 нм
Метод С: (Метод ВЭЖХ, использующийся для определения степени чистоты): Колонка: Zorbax(r) RX-C18, 250x4,6 мм, 5 микрометров; температура: 40°С; скорость потока: 1,5 мл/мин.; подвижная фаза А: 50 мас/мас.% буфер/50 мас/мас.% MeCN; подвижная фаза В: MeCN; буфер: 0,1 мас/мас.% Н3РО4 в воде, рН доведено до 3.6; градиент: 0 мин. 0 мас/мас.% В до 30 мин. 90 мас/мас.% В; УФ-детекция: 250 нм
Метод D: (Метод ВЭЖХ, использующийся для определения степени чистоты): Колонка: Zorbax(r) SB-CN, 150x4,6 мм; температура: 40°С; скорость потока: 1,5 мл/мин.; подвижная фаза А: 90 мас/мас.% вода/10 мас/мас.% МеОН + 0,05 мас/мас.% TFA об./об.; подвижная фаза В: 90% вода/10 мас/мас.% МеОН + 0,05 мас/мас.% TFA об./об.; градиент: 16 мин. 40 мас/мас.% до 50% В, 7 мин. до 65 мас/мас.% В, 5 мин. до 70% В, 1 мин. до 80% В, 2 мин. выдержка 80 мас/мас.% В, 1 мин. до 40 мас/мас.% В; УФ-детекция: 250 нм
и/или его пригодной соли, где
R1 выбирают из группы, включающей водород, линейный или разветвленный Ci-Сб-алкил или (С1-Сб-алкокси)карбонил, при этом любой алкил или алкокси, при необходимости, замещены одним или более атомами галогена,
R2 выбирают из группы, включающей линейный или разветвленный Ci-Сб-алкил, (С1-Сб-алкокси)карбонил, Сз-Сб-алкенил, Сз-Сб-алкинил и Сз-Сб-циклоалкил, где каждый алкил, алкокси, алкенил, алкинил и циклоалкил может иметь дополнительный заместитель, выбранный из группы, включающей арил, аралкил, Ci-Сб-алкил и (Г-R )-Сз-Сб-циклоалкила, где R3 представляет собой водород, метил или этил, и где любой алкил, циклоалкил, арил и аралкил, при необходимости, замещен одним или более атомами галогена, циано, Ci-Сб-алкилом, Сз-Сб-циклоалкилом, -NR4R5, -SR6, S(0)R6 или S(02)R6, и/или -OR7, причем R6 представляет собой Ci-Сб-алкил, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена,
R7 представляет собой водород или Ci-Сб-алкил, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена, где
(a) R4 и R5 независимо выбирают из водорода или Ci-Сб-алкила, или
(b) R4 представляет собой водород, и R5 представляет собой Сг-Суацил или (С1-Сб-алкокси)карбонил, где каждый ацил и алкокси в R5
(a)
поочередно, при необходимости, замещен одним или более атомами галогена, или
(c) R4 и R5 вместе с атомом азота образуют 5-7-членное гетероциклическое
кольцо, или
(d) R4 и R5 вместе представляют собой =СН-арил, при этом часть арила, при необходимости, замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, -NH2, -КЩСгСб-алкила), -N(C 1 -Сб-алкила)2 или Ci-Сб-алкила, или
(e) R4 и R5 вместе представляют собой =СН-гЧ(С1-Сб-алкил)2,
R6 представляет собой Ci-Сб-алкил, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена, и
R7 представляет собой водород или Ci-Сб-алкил, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена,
R8 и R9 независимо выбирают из группы, включающей водород, атом галогена и Ci-Сб-алкил, при необходимости, замещенные одним или более атомами галогена,
R10 представляет собой водород или группу, выбранную из группы, включающей арил, аралкил, Ci-Сб-алкил и (С1-Сб-алкокси)карбонил, где арильная часть в любом ариле или аралкиле, при необходимости, замещена одним или более заместителями, выбранными из Ci-Сб-алкила, Ci-Сб-алкокси или Сз-С§-циклоалкила, и где каждый заместитель алкила, алкокси или циклоалкила, при необходимости, замещен одним или более атомами галогена,
при этом указанный способ включает реакцию соединения формулы
и/или его пригодной соли,
12 8 9 10
где R , R , R , R и R имеют значения, как определено выше,
с агентом циклизации, выбранным из фосгена, дифосгена, трифосгена и их смесей,
отличающийся тем, что реакцию осуществляют в присутствии водного основания и несмешивающегося с водой органического растворителя, где, по меньшей мере, 90% указанного органического растворителя состоит из, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, включающей Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилаты и смеси, по меньшей мере, одного Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилата с, по меньшей мере, одним Cs-Cs-алканом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что агент циклизации представлен в газообразной форме.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что агент циклизации представлен в жидкой форме.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что агент циклизации представлен в твердой форме.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что молярное отношение агента циклизации, рассчитанное в молярных эквивалентах фосгена, к соединению формулы II находится в диапазоне от 1:1 до 4:1, предпочтительно, от 1:1 до 2,5:1.
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что массовое отношение воды к органическому растворителю(ям) находится в диапазоне от 1:1 до 5:1.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что, по меньшей мере, 90% указанного органического растворителя состоит из, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, включающей Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилаты и смеси, по меньшей мере, одного Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилата с, по меньшей мере, одним Cs-Cs-алканом.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что Сг-Сэ-алкил Сг-Сб-карбоксилат выбирают из группы, включающей Сг-Сб-алкил ацетаты, Сг-Сб-алкил пропионаты, а также Сг-Сб-алкил бутираты.
2.
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что Сг-Сб-алкил Сг-Сб-карбоксилат выбирают из группы, включающей Сг-Сб-алкил ацетаты и Сг-Сб-алкил пропионаты.
10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что Cs-Cs-алкан выбирают из группы, включающей пентаны, циклопентаны, гексаны, циклогексаны, гептаны, циклогептаны и октаны.
11. Способ по любому из пп. 1 - 10, отличающийся тем, что Cs-Cs-алкан выбирают из группы, включающей гексаны, циклогексаны, гептаны и циклогептаны, предпочтительно, гептаны.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температуре от -30 до +40 °С.
13. Способ по любому из пп. 1 - 12, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температуре от 0 до +20 °С.
14. Способ по любому из пп. 1 - 13, отличающийся тем, что соединение формулы
12 8 9 10
где R , R , R , R , R имеют значения, как определено выше, получают способом, включающим следующие этапы:
(Г) вступление в реакцию протонированного хирального вспомогательного вещества с соединением диорганилцинка(П), в присутствии апротонного растворителя, при температуре в диапазоне от 0 до 40 °С, и
(ii) сохранение смеси этапа (i), предпочтительно при перемешивании, в первом периоде созревания до завершения реакции, но, по меньшей
мере, 20 мин., и
(ш) вступление в реакцию смеси, полученной после этапа (ii), с соединением формулы
где R имеет значение, как определено выше, и
(iv) сохранение смеси этапа (Hi), предпочтительно при перемешивании, во втором периоде созревания до завершения реакции, но, по меньшей мере, 10 мин., и
(v) вступление в реакцию смеси, полученной после этапа (iv), с соединением формулы
где R , R , R и R имеют значения, как определено выше, и литийорганическое основание и/или органил другого щелочного металла, при температуре в диапазоне от 0 до 40 °С, и
(vi) сохранение смеси этапа (v), при температуре от 10 до 50 °С, до завершения реакции с получением соединения формулы П.
15. Способ по пункту 14, отличающийся тем, что протонированное хиральное вспомогательное вещество выбирают из группы, включающей производные КгЧ-двузамещенного эфедрина.
16. Способ по пп. 14 - 15, отличающийся тем, что молярное отношение протонированного хирального вспомогательного вещества к соединению диорганилцинка(П) находится в диапазоне от 1,5:1 до 1:1.
17. Способ по любому из пп. 14 - 16, отличающийся тем, что соединение диорганилцинка(П) выбирают из группы, включающей ди(С1-С8-алкил) и ди(Сз-Сб-циклоалкил), где алкильные части выбирают из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, гексил, гептил и октил, и где циклоалкильные части выбирают из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
15.
18. Способ по любому из пп. 14 - 17, отличающийся тем, что на этапе (Г) молярное отношение протонированного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы IV находится в диапазоне от 1:1 до 1:10, предпочтительно, в диапазоне от 1:2 до 1:6, более предпочтительно, от 1:3 до 1:6.
19. Способ по любому из пп. 14 - 18, отличающийся тем, что на этапе (ш) соединение формулы II используют в молярном отношении к соединению формулы IV от 1:0,6 до 1:1,3.
20. Способ по любому из пп. 14 - 19, отличающийся тем, что
литийорганическое основание и/или органил другого щелочного металла добавляют к соединению формулы IV в молярном отношении в диапазоне от 1:0,8 до 1:1,5.
21. Способ по любому из пп. 14 - 20, отличающийся тем, что
литийорганическое основание выбирают из группы, включающей (Ci-Сб-алкил)литий, литий диизопропиламид (LDA), литий гексаметилдисилазид (LiHMDS), фениллитий и нафтиллитий.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что (Сьб-алкил)литий выбирают из группы, включающей метиллитий, н-бутиллитий, вдаор-бутиллитий, трет-бутиллитий и гексиллитий.
23. Способ по любому из пп. 1 - 21, отличающийся тем, что органил другого щелочного металла выбирают из Ci-Сб-алкоксидов натрия или калия, диизопропиламина натрия или калия и гексаметилдисилазида натрия или калия.
24. Способ по любому из пп. 14 - 23, отличающийся тем, что добавление основания осуществляют при температуре в диапазоне от +10 до +30 °С.
25. Способ по любому из пп. 14 - 24, отличающийся тем, что апротонный растворитель выбирают из группы, включающей апротонные неполярные растворители, апротонные полярные растворители и их смеси.