(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к новым композициям, обладающим активностью в отношении расстройств, связанных с HCV, новым комбинациям, новым способам лечения и их применению в терапии.
Евразийское (21) 201390532 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки 2011.10.07
(51) Int. Cl.
A61K31/355 (2006.01) A61K31/403 (2006.01) A61K 45/06 (2006.01) A61P31/22 (2006.01)
(54) КОМПОЗИЦИИ СУЛЬФАМИДЫХ ИНГИБИТОРОВ NS3, СОДЕРЖАЩИЕ ВИТАМИН Е
(31) 61/391,479
(32) 2010.10.08
(33) US
(86) PCT/US2011/055389
(87) WO 2012/048235 2012.04.12
(71) Заявитель: НОВАРТИС АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Гарад Судхакар Девидасрао, Гхош Анасуя Ашок, Лакшман Джей Партибан, Шах Липа, Виппагунта
Радха (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Изобретение относится к новым композициям, обладающим активностью в отношении расстройств, связанных с HCV, новым комбинациям, новым способам лечения и их применению в терапии.
2420-194500ЕА/045 КОМПОЗИЦИИ СУЛЬФАМИДЫХ ИНГИБИТОРОВ NS3, СОДЕРЖАЩИЕ ВИТАМИН Е
Изобретение относится к новым композициям, обладающим активностью в отношении расстройств, связанных с HCV, новым комбинациям, новым способам лечения и их применению в терапии.
Хроническое инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита С (HCV), которым инфицировано приблизительно 170 миллионов человек во всем мире, и еще 3-4 миллиона инфицируются ежегодно, является значительным бременем для мирового здравоохранения (см. например, World Health Organization Fact Sheet No,164. October 2000). Хотя 25% новых инфекционных заболеваний являются симптоматическими, у 60-80% больных будут развиваться хронические заболевания печени, в числе которых примерно у 20% больных разовьется цирроз печени с 1-4% ежегодного риска развития гепатоклеточной карциномы (см., например, World Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002; Pawlotsky, J-M. (2006) Therapy of Hepatitis C: From Empiricism to Eradication. Hepatology 43:S207-S220)). В целом HCV является причиной 50-7 6% всех случаев заболеваемости раком печени и двух третей всех операций по пересадке печени в развитых странах (см., например, World Health Organization Guide on Viral Cancers. 2006). И, в конечном счете, 5-7% инфицированных пациентов умрет от последствий HCV-инфекции (см., например, World Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002) .
Обычной стандартной терапией для HCV-инфекции является
пегилированный интерферон альфа (IFN-a) в комбинации с
рибавирином. Однако только до 50% пациентов с вирусом генотипа
1 можно успешно лечить с помощью этой терапии на основе
интерферона. Кроме того, как интерферон, так и рибавирин могут
вызвать значительные неблагоприятные воздействия, начиная с
гриппоподобных симптомов (лихорадка и утомление),
гематологических осложнений (лейкопения, тромбоцитопения),
психоневрологических проблем (депрессия, бессонница,
раздражительность), потери веса и аутоиммунных дисфункций (гипотиреоз, сахарный диабет) в результате лечения интерфероном, до значительной гемолитической анемии в
результате лечения рибавирином. Соответственно, по-прежнему существует большая потребность в более эффективных и лучше переносимых лекарственных средствах.
NS3, белок с массой приблизительно 7 0 кДа, имеет два различных домена: N-концевой домен сериновой протеазы, состоящий из 180 аминокислот (АА), и С-концевой домен геликазы/НТФазы (АА 181-631) . Протеаза NS3 считается членом семейства химотрипсина в силу сходства в последовательности белка, общей трехмерной структуры и механизм катализа. Сериновая протеаза NS3 HCV отвечает за протеолитическое расщепление полипротеина в соединениях NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A и NS5A/NS5B (см., например, Bartenschlager, R., L. et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Grakoui, A. et al. (1993) J. Virol. 67:2832-2843; Tomei, L. et al. (1993) J. Virol. 67:40174 026). NS4A, белок массой приблизительно б кДа, состоящий из 54 АА, является вспомогательным фактором для активности сериновой протеазы NS3 (см., например, Failla, С. et al. (1994) J. Virol. 68:3753-3760; Tanji, Y. et al. (1995) J. Virol. 69:1575-1581). Авторасщепление соединения NS3/NS4A посредством сериновых протеаз NS3/NS4A происходит внутримолекулярно (т.е. цис), тогда как другие участки расщепления обрабатываются межмолекулярно (т.е. транс) . Было показано, что протеаза NS3 HCV имеет важное значение для репликации вируса и, следовательно, представляет собой привлекательную мишень для противовирусной химиотерапии.
Сохраняется необходимость в новых методах лечения и терапии HCV-инфекции, а также расстройств, связанных с HCV. Существует также потребность в соединениях, используемых для лечения или профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов HCV, а также необходимость в способах лечения или профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов HCV. Кроме того существует потребность в новых соединениях, способных модулировать активность HCV-сериновых протеаз, в частности HCV-сериновых протеаз NS3/NS4a, и применении указанных соединений для лечения, профилактики или ослабления HCV-инфекции.
Соединения, описанные в настоящем документе, показали себя
в качестве эффективных ингибиторов сериновых протеаз NS3-4A, и как таковые используются для лечения расстройств, связанных с HCV.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что для лечения расстройств, связанных с HCV, соединения, описанные в настоящем документе, могут эффективно вводиться в комбинации с витамином Е. При комбинации с витамином Е растворимость соединений, при получении композиций с витамином Е, и фармакокинетический (РК) профиль соединений улучшаются. В частности, композиция соединений с витамином Е приводит к благоприятному повышению абсорбции и биодоступности соединений in vivo.
В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:
a) витамин Е; и
b) соединение формулы (I)
(I)
где
R представляет собой Ci-Сбалкил, Сг-Сбалкенил или Сз-С7ЦиклоалкилСо-С4алкил ;
R' представляет собой водород или Ci-Сбалкил; или
R и R', вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трех-семи членный карбоцикл, который является насыщенным или частично ненасыщенным, и где указанный карбоцикл замещен 0, 1, 2 или 3 остатками, независимо выбранными из группы, состоящей из Ci-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, С1-С4алкилиденила и Сз-С7циклоалкилСо-С4алкила;
Ri и R2 представляют собой независимо водород или независимо выбраны из группы, состоящей из Ci-Сбалкила, Ci-
Сбалкокси и Сз-С7циклоалкилСо-С2алкила, каждый из которых замещен О, 1 или 2 остатками, выбранными из галогена и С^-С^алкила; или
Ri и R.2, в комбинации с N, к которому они присоединены, образуют насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, и указанное гетероциклическое кольцо содержит всего от 4 до 7 кольцевых атомов, и где указанный гетероцикл имеет 0, 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо выбраны из С^-С^алкила, галоген С^-С^алкила, Сг-С^алкенила, Сг-С^алкинила, гидроксила, С1-С4алкокси, галогенС1-С4алкокси, амино, моно- и ди-Ci-4алкиламино, аминоС^-С^алкила, С^-С^алканоиламиноСЧ-С^алкила;
R4 представляет собой Ci-Свалкил, Сз-Свциклоалкил или насыщенное 5 или б членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, каждый из которых замещен 0-2 С1-С4алкильными группами;
J представляет собой связь или двухвалентный остаток формулы:
R5 представляет собой Ci-Свалкил, Сз-Свциклоалкил или насыщенное 5 или б членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, каждый из которых замещен 0-2 С1-С4алкильными группами;
R6 представляет собой водород или С^-С^алкил;
G представляет собой группу формулы -E-R7;
Е представляет собой связь, СН2, С (О), S(0)2, C(R9)2C(0) или С (О) С (R9) 2г
R7 выбран из группы, состоящей из Ci-Сбалкила, галогенС!-С6алкила, Сз-С7циклоалкилСо-С2алкила, С1-С6алкокси, галогенС!-С6алкокси, С3-С7циклоалкилС0-С2алкокси, моно- и ди-Ci-С6алкиламино, -S(O)2Ri0, -N (R9) S (О) 2Ri0, моноциклического или бициклического гетероцикла, и моноциклического или
бициклического арила, где каждый остаток незамещен или замещен 1, 2 или 3 группами Rs, каждый из указанных остатков Rs независимо выбран из группы, состоящей из Ci-Сбалкила и Ci-Сбалканоила; или
R6 и R7, в комбинации с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, и указанное кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из оксо, С^-С^алкила, галоген С^-С^алкила, С2-С4алкенила, Сг-С^алкинила, гидроксила, С^-С^алкокси, галогенС!-С4алкокси, амино, моно- и ди-С^алкиламино, аминоС^-С^алкила, С1-С4алканоиламиноС1-С4алкила ;
Rg независимо выбран в каждом случае из водорода и Ci-С4алкила;
Rio представляет собой Ci-Сбалкил, амино или моно- и ди-Ci-Сбалкиламино; и где формула (I) включает его фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, любая ссылка на формулу (I), или любой ее подрод или субсоединения, должна пониматься, как относящаяся также к ее фармацевтически приемлемым солям, если не указано иное. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого варианта осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию получают в виде суспензии, микроэмульсии или твердой дисперсии. В предпочтительном варианте осуществления, суспензией является наносуспензия. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого варианта осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира,
как описано в настоящем документе.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическая
композиция содержит от около 1 до около 2 0 масс.% витамина Е. В
другом варианте осуществления композиция содержит от около 5 до
около 15 масс.% витамина Е. В другом варианте осуществления
композиция содержит от около б до около 12 масс.% витамина Е. В
другом варианте осуществления композиция содержит от около 8 до
около 12 масс.% витамина Е. В другом варианте осуществления
композиция содержит около 12 масс.% витамина Е. В
дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как
описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-
токоферол. В предпочтительной версии этого варианта
осуществления витамином Е является производное токоферола или
производное токотриенола, например, производное
полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В некоторых твердых дисперсиях молярное соотношение соединения формулы (I) и витамина Е находится в пределах от около 1:0,1 до около 1:5, в пределах около от 1:0,25 до 1:3 или в пределах от 1:0,5 до 1:2. В некоторых вариантах осуществления твердая дисперсия имеет молярное соотношение соединения формулы (I) и витамина Е, составляющее 1:0,25, 1:0,5 или 1:1, и концентрацию витамина Е в пределах около от 0,2 5 до 5 масс.% или в пределах около от 0,5 до 2,5 масс.%.
В некоторых иллюстративных вариантах осуществления
изобретения витамином Е является витамин Е TPGS. В одном из
аспектов изобретения суточная доза витамина Е находится в
пределах 100-2000 IU (международных единиц) и, в дополнительном
аспекте, 800-1600 IU, например, 1000-1200 IU. IU представляет
собой Международную Единицу активности витамина Е. В
дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как
описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-
токоферол. В предпочтительной версии этого варианта
осуществления витамином Е является производное токоферола или
производное токотриенола, например, производное
полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем
документе.
В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической
композиции, как определено выше, для применения в терапии. В
дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как
описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-
токоферол. В предпочтительной версии этого варианта
осуществления витамином Е является производное токоферола или
производное токотриенола, например, производное
полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В другом аспекте изобретение относится к набору компонентов, содержащему:
a) витамин Е, и
b) соединение формулы (I), как определено в настоящем документе. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е является не d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого варианта осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к набору компонентов, как определено в настоящем документе, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е является не d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого варианта осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В другом аспекте, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе, или набору компонентов, как определено в настоящем документе, в приготовлении лекарственного средства для применения в терапии. В дополнительном аспекте этого варианта
осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого варианта осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления, терапией, описанной в
настоящем документе, является лечение расстройства, связанного
с HCV. В некоторых вариантах осуществления расстройство,
связанное с HCV, выбрано из группы, состоящей из HCV-инфекции,
цирроза печени, хронического заболевания печени,
злокачественной гепатомы, криоглобуленемии, неходжкинской лимфомы, фиброза печени и ослабленного врожденного внутриклеточного иммунного ответа. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого варианта осуществления, витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира как описано в настоящем документе.
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в настоящем документе, для применения в лечении расстройства, связанного с HCV, где соединение вводят в комбинации с витамином Е. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого варианта осуществления, витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В другом аспекте изобретение относится к витамину Е для применения в лечении расстройства, связанного с HCV, где витамин Е вводят в комбинации с соединением формулы (I), как определено в настоящем документе. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В
предпочтительной версии этого варианта осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I), как определено в настоящем документе, для производства лекарственного средства для лечения расстройства, связанного с HCV, где соединение вводят в комбинации с витамином Е. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого варианта осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В дополнительном аспекте изобретение относится к применению витамина Е в производстве лекарственного препарата для лечения расстройства, связанного с HCV, где витамин Е вводят в комбинации с соединением формулы (I), как определено в настоящем документе. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого варианта осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения расстройства, связанного с HCV, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, определенной в настоящем документе, при котором происходит лечение расстройства, связанного с HCV. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого варианта осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например,
производное полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В одном аспекте изобретение относится к способу лечения расстройства, связанного с HCV, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, определенного в настоящем документе, в комбинации с витамином Е. В одном из вариантов осуществления соединение и витамин Е вводят одновременно, раздельно или последовательно. В одном из вариантов осуществления расстройство, связанное с HCV, выбрано из группы, состоящей из HCV-инфекции, цирроза печени, хронического заболевания печени, злокачественной гепатомы, криоглобуленемии, неходжкинской лимфомы, фиброза печени и ослабленного врожденного внутриклеточного иммунного ответа. В дополнительном аспекте этих вариантов осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этих вариантов осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) имеет структуру формулы (II):
(ID ,
где R.3 представляет собой Ci-Сбалкил или Сг-Сбалкенил, где формула (II) включает его фармацевтически приемлемые соли. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого варианта осуществления, витамином Е является производное токоферола или
производное токотриенола, например, производное
полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В других вариантах осуществления соединение формулы (I) имеет структуру формулы (III):
(III)
где
X отсутствует или выбран из NRlla или кислорода;
ink представляют собой независимо выбранные целые числа, выбранные из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;
j представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4, где сумма i + j + к меньше или равна 5 и больше или равна 2 в случае, когда X отсутствует, и сумма i + j + к меньше или равна 4 и больше или равна 1 в случае, когда X представляет собой кислород;
R11 представляет собой остаток в количестве от нуля до трех, каждый независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, С^алкила, CV бциклоалкила, С^алкокси, моно- и ди-С^алкиламино, гидроксиСЧ-4алкила и С^алкоксиС^алкила; и
Rlla независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, галогенС^алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила и С^алкоксиС^алкила, где формула (III) включает его фармацевтически приемлемые соли. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого варианта осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола,
например, производное полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В других вариантах осуществления соединение формулы (I) имеет структуру формулы (IV)
(IV)
где
i представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;
j представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4, где сумма i + j меньше или равна 5 и больше или равна 2;
R11 представляет собой остатки в количестве от нуля до трех, каждый независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, С1~4алкила, Сз-бциклоалкила, С1~4алкокси, моно- и ди-С1-4алкиламино, гидроксиСЧ-4алкила и С1-4алкоксиС1-4алкила; и
Rlla независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из водорода, С1~4алкила, галоген СЧ^алкила, Сз-бДиклоалкила, гидроксиС1-4алкила и С1-4алкоксиС1-4алкила, где формула (IV) включает его фармацевтически приемлемые соли. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого варианта осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира как описано в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I)
где
i равно 0 или 1; и
Rlla представляет собой водород или С1-4алкил, где формула
(V) включает его фармацевтически приемлемые соли. В
дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как
описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-
токоферол. В предпочтительной версии этого варианта
осуществления витамином Е является производное токоферола или
производное токотриенола, например, производное
полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В других вариантах осуществления изобретения в соединениях, определенных выше, J представляет собой двухвалентный остаток формулы:
где R5 представляет собой С1-С6алкил, С4-С7циклоалкил или насыщенное 5 или б членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, каждый из которых замещен 0-2 С1-С4 алкильными группами. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого варианта
осуществления, витамином Е является производное токоферола или
производное токотриенола, например, производное
полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В одном из вариантов осуществления, в соединениях,
определенных в настоящем документе, R4 и R5 независимо выбраны
из группы, состоящей из трет-бутила, циклогексила, 1-метил-
циклогексила, тетрагидропиран-4-ила и 1-метил-тетрагидропиран-
4-ила. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и
как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-
токоферол. В предпочтительной версии этого варианта
осуществления витамином Е является производное токоферола или
производное токотриенола, например, производное
полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В другом варианте осуществления в соединениях, определенных в настоящем документе, Ri и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила и С3-СуЦиклоалкилСо-Сгалкила, или Ri и R2, в комбинации с N, к которому они присоединены, образуют насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, имеющее 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, и где гетероциклическое кольцо содержит всего от 4 до 7 кольцевых атомов, указанный гетероцикл имеет 0, 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо выбраны из С^-С^алкила, галоген С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, гидроксила, Ci-С4алкокси, галогенС1-С4алкокси, амино, моно- и ди-С1-4алкиламино, аминоС1-С4алкила, С1-С4алканоиламиноС1-С4алкила. В других вариантах осуществления, Ri и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из С1-С4алкила, Ci-Сзалкила, замещенного одним или несколькими атомами фтора, Сз-СбЦиклоалкила и циклопропилметила; или Ri, R2 и атом азота к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, пиперидинильное кольцо или морфолинильное кольцо. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого
варианта осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В одном из вариантов осуществления R представляет собой
Ci-Сбалкил, Сг-С^алкенил или Сз-СбЦиклоалкилСо-Сгалкил;
R' представляет собой водород или С^-С^алкил; или
R и R', вместе с атомом углерода, к которому они
присоединены, образуют циклопропильное кольцо, которое замещено
О или 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из Ci-
С4алкила, Сг-С^алкенила, метилидена и Сз-СбЦиклоалкилСо-Сгалкила.
В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как
описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-
токоферол. В предпочтительной версии этого варианта
осуществления витамином Е является производное токоферола или
производное токотриенола, например, производное
полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В другом варианте осуществления Rlla выбран из группы, состоящей из С^-С^алкила и пердейтероС^-С^алкила. В другом варианте осуществления, Rlla выбран из группы, состоящей из этила, этил-с/5, изопропила и изопропил-с^. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этого варианта осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления витамином Е является не токотриенол. В одном из вариантов осуществления, витамином Е не является d-a-токоферол.
В одном из вариантов осуществления витамином Е является а-токоферол или его производное. В другом варианте осуществления, витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола. В одном из вариантов осуществления, производным является производное полиалкоксилированного сложного эфира. В
одном из вариантов осуществления, производным
полиалкоксилированного сложного эфира является производное полиалкоксилированного сукцината. В одном из вариантов осуществления полиалкокси группа представляет собой группу полиэтиленгликоля. В одном из вариантов осуществления полиалкокси группа имеет молекулярную массу, составляющую от около 200 до около 8000. В одном из вариантов осуществления полиалкокси группа имеет молекулярную массу, составляющую около 1000. В одном из вариантов осуществления, витамином Е является производное токоферола. В одном из вариантов осуществления витамином Е является токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат.
Некоторые другие соединения формулы I, II, III, IV или V, используемые в изобретении, включают соединения формулы (VI):
(VI)
где Ri и R2 независимо выбраны из С^-С^алкила, Сз-СбЦиклоалкила, циклопропилметила и галогенС^-С^алкила, или Ri, R2 и атом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, пиперидинильное кольцо или морфолинильное кольцо. В некоторых других соединениях формулы VI, Ri и R2 представляют собой этил-ds, или Ri, R2 и атом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил-ds ;
R3 представляет собой этил или винил;
R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из трет-бутила, циклогексила, 1-метил-циклогексила, тетрагидропиран-4-ил и 1-метил-тетрагидропиран-4-ила;
Rna выбран из С1-С4 алкила, или Rlla представляет собой этил, изопропил, этил-с/5 или изопропил-с^,; и i равно 0 или 1, и где формула (VI) включает его фармацевтически приемлемые соли.
В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как
описано в настоящем документе, витамином Е является не d-a-
токоферол. В предпочтительной версии этого варианта
осуществления витамином Е является производное токоферола или
производное токотриенола, например, производное
полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
В некоторых соединениях формулы I, II, III, IV или V,
используемых в изобретении, Ri и R5 независимо выбраны из метил-
циклогексила, тетрагидропиран-4-ила и 1-метил-тетрагидропиран-
4-ила. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и
как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-
токоферол. В предпочтительной версии этого варианта
осуществления, витамином Е является производное токоферола или
производное токотриенола, например, производное
полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
Некоторые соединения формулы I, используемые в
изобретении, включают те соединения, в которых R представляет
собой Ci-Сбалкил, С2-С4алкенил или С3-С6циклоалкилСо-С2алкил;
R' представляет собой водород или С^-С^алкил; или
R и R', вместе с атомом углерода, к которому они
присоединены, образуют циклопропильное кольцо, которое замещено
О или 1 остатками, выбранным из группы, состоящей из Ci-
С4алкила, С2-С4алкенила, метилидена и Сз-С6циклоалкилСо-С2алкила.
В дополнительном аспекте этого варианта осуществления, и как
описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-
токоферол. В предпочтительной версии этого варианта
осуществления витамином Е является производное токоферола или
производное токотриенола, например, производное
полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
Варианты осуществления соединений, используемых в изобретении (включая его фармацевтически приемлемые соли, а также энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры, диастереомеры или их рацематы), приведены в примерах 1-19 и в
таблицах А и таблице В. В дополнительном аспекте этих вариантов осуществления, и как описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-токоферол. В предпочтительной версии этих вариантов осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе. Некоторые предпочтительные соединения, используемые в изобретении, включают, но ими не ограничиваются:
(5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(lR,2S)-l-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид;
(5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид;
(5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид;
(5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2R)-1-
{ [(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-этилциклопропил]-10, 10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид;
(5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(lR,2S)-l-[(пиперидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид;
(5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{ (1R,2R)-2-этил-1-[ (пирролидин-1
илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({циклогексил[(пиридин-4-илацетил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-Ы-{(lR,2S)-l-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид;
(5R)-7-[ (2S)-2- [ (N-{ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}-З-метил-Ъ-валил)амино]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,1О-диметил-N-{(lR,2S)-l-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид;
(5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(lR,2S)-l-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид; и
(5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(lR,2S)-l-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид.
Особенно предпочтительным является (5R,8S)-7-[ (2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-ЭТИЛ-1-[(пирролидин-1-
илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид.
Соответственно, в предпочтительном аспекте, соединение формулы (I) представляет собой (5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-ЭТИЛ-1-[(пирролидин-1-
илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. Таким образом дополнительный аспект по изобретению (то есть композиция, набор компонентов, применение,
соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения) включает
комбинацию (5R,8S)-7-[ (2S)-2 - { [ (2S)-2-циклогексил-2- ( { [ (2S)-1-
изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-
диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-
илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-
азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида, или его
фармацевтически приемлемой соли, с витамином Е - токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинатом.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения (то есть композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы
(I), витамин Е или способ лечения), соответственно,
предусмотрена комбинация (5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-
циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-
{(1R,2R)-2-ЭТИЛ-1-[(пирролидин-1-
илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-
азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида, или его
фармацевтически приемлемой соли, с витамином Е, который не является d-a-токоферолом. В предпочтительной версии этого варианта осуществления витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола, например, производное полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
Используя исследования протеазы NS3-4A HCV и репликации HCV по активности люциферазы, описанные в иллюстративной части ниже, обнаружили, что соединения по изобретению демонстрируют значения IC50 для ингибирования HCV в пределах от 0,1 до более чем 100 нМ или 0,5-30 нМ, включая, например, предел от 0,5 до 10 нМ или меньше.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, дополнительно характеризуются как модуляторы HCV, включая HCV млекопитающего, и главным образом включая HCV человека. В предпочтительном варианте осуществления соединения представляют собой ингибиторы HCV.
Термины "состояние, связанное с HCV " или "расстройство, связанное с HCV" включают расстройства и состояния (например,
болезненное состояние), которые связаны с активностью HCV,
например, инфекция HCV у субъекта. Состояния, связанные с HCV,
включают HCV-иинфекцию, цирроз печени, хроническое заболевание
печени, злокачественную гепатому, криоглобуленемию,
неходжкинскую лимфому, фиброз печени и ослабленный врожденный внутриклеточный иммунный ответ.
Состояния, связанные с HCV, часто связывают с сериновой протеазой NS3 HCV, которая отвечает за несколько стадий процессирования полипротеина HCV в меньшие функциональные белки. Протеаза NS3 образует гетеродимерный комплекс с белком NS4A, необходимый кофактор, который усиливает ферментативную активность, и, как полагают, способствует закреплению HCV в эндоплазматическом ретикулуме. Сначала NS3 автокатализирует гидролиз сопряжения NS3-NS4A, и затем интермолекулярно расщепляет полипротеин HCV в сопряжениях NS4A-NS4B, NS4B-NS5A и NS5A-NS5B. Этот процесс связан с репликацией HCV у субъекта. Ингибирование или модулирование активности одного или нескольких белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B будет ингибировать или модулировать репликацию HCV у субъекта, тем самым предотвращая или вылечивая состояние, связанное с HCV. В конкретном варианте осуществления состояние, связанное с HCV, связано с активностью протеазы NS3. В другом конкретном варианте осуществления состояние, связанное с HCV, связано с активностью гетеродимерного комплекса NS3-NS4A.
В одном из вариантов осуществления соединениями, используемыми в изобретении, являются ингибиторы протеазы NS3/NS4A. В другом варианте осуществления соединениями, используемыми в изобретении, являются ингибиторы протеазы NS2/NS3.
Не будучи связанным теорией, полагают, что нарушение вышеуказанных взаимодействий белок-белок посредством соединений по изобретению будет препятствовать процессингу вирусного полипротеина, опосредованного протеазой NS3, и соответственно вирусной репликации.
Расстройства, связанные с HCV, также включают HCV-зависимые заболевания. HCV-зависимые заболевания включают,
например, любое заболевание или расстройство, которое зависит или связано с активностью или неправильной регуляцией, по крайней мере, одного штамма HCV.
Настоящее изобретение включает лечение расстройств, связанных с HCV, как описано выше, но изобретение не ограничивается способом, посредством которого соединение выполняет свою предполагаемую функцию лечения. Настоящее изобретение включает лечение заболеваний, описанных в настоящем документе, любым способом, который обеспечивает лечение, например, HCV-инфекции.
В одном из вариантов осуществления изобретение включает комплексное лечение расстройства, связанного с HCV. Комплексное лечение включает соединение формулы (I), укомплектованное инструкциями по использованию эффективного количества соединения для применения изобретения.
Соединения, описанные в настоящем документе, пригодны в качестве активных веществ в фармацевтических композициях, которые являются эффективными в частности для лечения расстройств, связанных с HCV. Фармацевтическая композиция в различных вариантах осуществления содержит фармацевтически эффективное количество определенного активного вещества помимо других фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, носителей, наполнителей, разбавителей и тому подобного. Фраза "фармацевтически эффективное количество", как используется в настоящем документе, указывает на количество, необходимое для введения "хозяину", или в клетку, ткань или орган хозяина, для достижения терапевтического эффекта, в частности анти-HCV эффекта, например, подавления пролиферации вируса HCV или любого другого HCV-связанного заболевания.
В одном из аспектов изобретения предусмотрено использование витамина Е для улучшения растворимости соединения формулы (I). В этом смысле, "улучшение растворимости" означает повышение растворимости относительно растворимости аналогичного соединения в аналогичной композиции, но при отсутствии витамина Е (в случае, когда количество витамина Е замещено аналогичным количеством растворителя). В одном из аспектов изобретения
предусмотрено использование витамина Е для снижения эффлюкса
соединения формулы (I) из клетки, что определено с помощью
СаСО-2 исследования, описанного в настоящем документе. В этом
смысле, "снижение эффлюкса соединения" означает снижение
эффлюкса относительно эффлюкса в аналогичной системе, но в
отсутствии витамина Е (в случае, когда количество витамина Е
замещено аналогичным количеством растворителя). В
дополнительном аспекте этих вариантов осуществления, и как
описано в настоящем документе, витамином Е не является d-a-
токоферол. В предпочтительной версии этого варианта
осуществления витамином Е является производное токоферола или
производное токотриенола, например, производное
полиалкоксилированного сложного эфира, как описано в настоящем документе.
Определения
Композиции по изобретению включают витамин Е. В изобретении могут быть использованы природная и/или синтетическая формы витамина Е.
Природный витамин Е существует в восьми различных формах: четырех токоферолах и четырех токотриенолах. Все природные формы имеют хроманольное кольцо с гидроксильной группой, которая может отдавать атом водорода, чтобы уменьшить количество свободных радикалов и гидрофобную боковую цепь, которая проникает в биологические мембраны. И токоферолы и токотринолы бывают в а, р, у и 5 формах, определенных числом метиловых групп на хроманольном кольце.
В одном аспекте соединения витамина Е для включения в композиции по изобретению не включают токотриенолы. В одном аспекте соединениями витамина Е для включения в композиции по изобретению являются токоферолы (и могут быть использованы любые из а, р, у, 5, г или х токоферолов) и их производные. Предпочтительными являются а-токоферолы и их производные. В одном из вариантов осуществления, тем не менее, витамином Е является не d-a-токоферол (который описан в патенте США 5922757).
Во избежание сомнений, как используется в настоящем
документе, термин "витамин Е" охватывает производные
токоферолов и токотриенолов. Таким образом, в другом аспекте
изобретения витамином Е является производное токоферола или
производное токотриенола; предпочтительно производным
токоферола или производным токотриенола является производное полиалкоксилированного сложного эфира, как рассматривается ниже.
Токоферолы могут существовать в различных изомерных формах. Чистые стереоизомеры или смеси стереоизомеров могут быть использованы совместно с изобретением. D-a-окоферол и DL-a-токоферол, оба, могут быть использованы. В одном аспекте соединения витамина Е для включения в композиции по изобретению не включают d-a-токоферол (который описан в патенте США 5922757).
Производные токоферолов или токотриенолов включают сложные
эфиры, такие как сукцинат, ацетат, никотинат и т.д. Другими
производными токоферола или токотриенола являются
полиалкоксилированные сложные эфиры, такие как
полиалкоксилированный сукцинат, полиалкоксилированный ацетат, полиалкоксилированный никотинат и т.д.
Предпочтительно витамином Е является производное полиалкоксилированного сложного эфира токоферола (включая те, которые описаны выше) или токотриенола. Предпочтительно витамином Е является производное полиалкоксилированного сложного эфира токоферола (включая те, которые описаны выше), например, производное полиалкоксилированного сложного эфира а-токоферола. Предпочтительно производным полиалкоксилированного сложного эфира является производное сложного эфира полиэтиленгликоля, например, витамин Е - сукцинат а-токоферолполиэтиленгликоля. В одном из аспектов изобретения производным полиалкоксилированного сложного эфира является производное полиалкоксилированного сукцината. В одном из аспектов изобретения, полиалкоксилированные, и предпочтительно полиэтиленгликоль, производные сложного эфира содержат полиалкокси группу с молекулярной массой, равной от около 2 00 до около 8000, в дополнительном аспекте от около 200 до около
8000, около 4000,
200
4000, в дополнительном аспекте от около 400 до около 4000, в дополнительном аспекте от около 400 до около 2000, в дополнительном аспекте от около 400 до около 1500, в дополнительном аспекте от около 400 до около 1000, в дополнительном аспекте около 1000. По существу предпочтительный витамин Е представляет собой производное сложного эфира полиэтиленгликоля, например, витамин Е - сукцинат а-токоферолполиэтиленгликоля с полиэтиленгликольной цепью молекулярной массой от около 2 00 до около
400 до около 4000,
400 до около 2000,
400 до около 1500,
400 до около 1000,
Таким образом в особенно
дополнительном аспекте от около дополнительном аспекте от около дополнительном аспекте от около дополнительном аспекте от около дополнительном аспекте от около дополнительном аспекте около 1000 предпочтительном аспекте изобретения витамином Е является витамин Е токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (называемый витамином Е TPGS или vit. Е TPGS) . Витамин Е TPGS является коммерчески доступным, например, от фирмы Isochem или Eurochem.
Как используется в настоящем документе, молекулярная масса полиалкокси группы равна молекулярной массе полиалкокси цепи и ее заместителей (но не включает массу смежных фрагментов, которые не являются частью полиалкокси цепи). В одном из вариантов осуществления, полиалкокси группа является незамещенной.
Примеры витамина Е, которые могут быть использованы в изобретении, рассмотрены в статье Journal of Controlled Release Volume 111, Issues 1-2, 10 March 2006, Pages 35-40: "Influence of vitamin E TPGS poly(ethylene glycol) chain length on apical efflux transporters in Caco-2 cell monolayers", которая включена посредством ссылки.
Термин "лечить", "лечащий" или "лечение" включает ослабление или частичное облегчение, по крайней мере, одного симптома, связанного с или вызванного состоянием, расстройством или заболеванием, которое подвергают лечению. В некоторых вариантах осуществления лечение включает вызывание HCV
ингибированного состояния с последующей активацией HCV-модулирующего соединения, которое в свою очередь устраняет или облегчает, по крайней мере, один симптом, связанный с или вызванный состоянием, связанным с HCV, расстройством или заболеванием, которое подвергают лечению. Например, лечением может быть ослабление одного или нескольких симптомов расстройства или полное устранение расстройства.
Термин "субъект" включает организмы, например, прокариоты и эукариоты, которые могут заболеть или быть пораженным расстройством, связанным с HCV. Примеры субъектов включают млекопитающих, например, человека, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенны животных, не принадлежащих к человеческому роду. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек, например, человек, заболевший, с риском заболевания или потенциально способный заболеть расстройством, связанным с HCV, заболеванием или состоянием, описанным в настоящем документе, например, HCV-инфекцией. В другом варианте осуществления субъектом является клетка.
Выражение "HCV-модулирующее соединение", "модулятор HCV" или "ингибитор HCV" относится к соединениям, которые модулируют, например, ингибируют или иным образом изменяют, активность HCV.
Аналогично, "ингибитор протеазы NS3/NS4A" или "ингибитор протеазы NS2/NS3" относится к соединению, которое модулирует, например, ингибирует или иным образом изменяет, взаимодействие этих протеаз друг с другом. Примеры HCV-модулирующих соединений включают соединения формулы I, ее подформул, а также соединения примеров 1-19 и таблиц А и В (включая их фармацевтически приемлемые соли, а также энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры, диастереомеры или рацематы).
Способы и медицинские применения и т.д. по изобретению включают введение субъекту эффективного количества HCV-модулирующего соединения формулы (I), например, HCV-модулирующего соединения формулы III, а также соединения, указанные в таблице А (включая их соли, например, их
фармацевтически приемлемые соли, а также их энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры, диастереомеры или рацематы).
Если не указано иное, наименование заместителей, которые явно не определены в настоящем документе, образуют по названию конечной части функциональной группы, за которой следует смежная функциональная группа по направлению к точке присоединения. Например, заместитель "арилалкилоксикарбонил" относится к группе (арил)-(алкил)-0-С(О)-.
Подразумевается, что во всех замещенных группах, описанных выше, полимеры, образованные указанными заместителями путем введения дополнительных заместителей в сами эти заместители, не включены в настоящее изобретение. В таких случаях максимальное количество таких заместителей равно трем. Например, последовательные замещения замещенных арильных групп двумя другими замещенными арильными группами ограничиваются группой вида: -замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арил.
Аналогично следует понимать, что рассмотренные выше определения не подразумевают включение недопустимых вариантов замещения (например, метил замещенный 5 группами фтора). Такие недопустимые варианты замещения хорошо известны специалистам в данной области.
Термин "алкил" включает насыщенные алифатические группы, включая алкильные группы с неразветвленной цепью (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д.), алкильные группы с разветвленной цепью (изопропил, трет-бутил, изобутил и т.д.), циклоалкильные (алициклические) группы (циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), алкил замещенные циклоалкильные группы, и циклоалкил замещенные алкильные группы. Кроме того, выражение "Сх-Су-алкил", где х равно 1-5 и у равно 2-10, обозначает конкретную алкильную группу (с прямой или разветвленной цепью), содержащую атомы углерода в определенном диапазоне. Например, выражение С1-С4-алкил включает, но ими не ограничивается, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, изобутил и втор-бутил. Кроме того, термин Сз-б-циклоалкил
включает, но ими не ограничивается, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Как рассматривается ниже, алкильные группы, а также циклоалкильные группы, могут быть дополнительно замещены. "Со-Спалкил" относится к простой ковалентной связи (Со) или алкильной группе, содержащей 1 - п атомов углерода; например "Со-С4алкил" относится к простой ковалентной связи или Ci-С4алкильной группе; "Со-Сэалкил" относится к простой ковалентной связи или С1~С8алкильной группе. В некоторых случаях заместитель алкильной группы специально указывается. Например, "Ci-С4Гидроксиалкил" относится к С1-С4алкильной группе, которая имеет, по крайней мере, один гидрокси заместитель.
"Алкилен" относится к двухваленттной алкильной группе, как определено выше. Со~С4алкилен представляет собой простую ковалентную связь или алкиленовую группу, содержащую 1-4 атомов углерода; и С0-С6алкилен представляет собой простую ковалентную связь или алкиленовую группу, содержащую 1-6 атомов углерода.
"Циклоалкил" представляет собой группу, которая содержит одно или несколько насыщенных и/или частично насыщенных колец, в которых все члены колец является углеродом, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил, декагидро-нафталенил, октагидро-инденил, и частично насыщенные варианты вышеуказанных групп, такие как циклогексенил. Циклоалкильные группы не содержат ароматическое кольцо или гетероциклическое кольцо. Некоторые циклоалкильные группы представляют собой Сз-Свциклоалкил, в котором группа содержит одиночное кольцо с 3-8 кольцевыми членами. "(Сз-Свциклоалкил)Со-С4алкил" представляет собой Сз-Свциклоалкильную группу, связанную посредством простой ковалентной связи или Ci-С4алкиленовую группу.
Кроме того, алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и т.д.) включает как "незамещенный алкил", так и "замещенный алкил", второй из которых относится к алкильным фрагментам, имеющим заместители, заменяющие водород на одном или нескольких атомах углерода в углеводородном скелете, что позволяет молекуле выполнять свою определенную функцию.
Термин "замещенный" описывает фрагменты, имеющие
заместители, замещающие водород на одном или нескольких атомах,
например, С, О или N, в молекуле. Такие заместители могут
включать, например, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил,
алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси,
арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил,
алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил,
диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил, морфолино, фенол, бензил, фенил, пиперазин, циклопентан, циклогексан, пиридин, 5Н-тетразол, триазол, пиперидин или ароматический или гетероароматический фрагмент.
Другие примеры заместителей по изобретению, которые не
являются ограничивающими объем изобретения, включают фрагменты,
выбранные из алкила с прямой или разветвленной цепью
(предпочтительно С1-С5) , циклоалкила (предпочтительно С3-С8) ,
алкокси (предпочтительно Ci-Сб) г тиоалкила (предпочтительно Ci-
Сб), алкенила (предпочтительно С2-С6) , алкинила (предпочтительно
С2-Сб) , гетероциклической группы, карбоциклической группы, арила
(например, фенила), арилокси (например, фенокси), аралкила
(например, бензила), арилоксиалкила (например,
фенилоксиалкила), арилацетамидоила, алкиларила, гетероаралкила,
алкилкарбонила и арилкарбонила или другой такой ацильной
группы, гетероарилкарбонила или гетероарильной группы, (CR'R")o-
3NR' R" (например, -NH2) , (CR'R")0-3CN (например, -CN) , -N02,
галогена (например, -F, -CI, -Вг или -I), (CR'R" ) о-зС (галоген) 3
(например, -CF3) , (CR' R" ) 0-3СН (галоген) 2, (CR'R" ) 0-зСН2 (галоген) ,
(CR'R") o-sCONR'R", (CR'R") 0-з (CNH)NR'R", (CR'R") 0-3S (0) i-2NR'R",
(CR'R") 0-3CHO, (CR'R") 0-3O (CR'R") 0-3H, (CR' R" ) 0-3S (0) 0-3R'
(например, -S03H, -OSO3H) , (CR'R" ) 0-3O (CR'R" ) 0-3H (например, -CH2OCH3 и -OCH3) , (CR'R") 0-3S (CR'R") о-зН (например, -SH и -SCH3) , (CR'R")0-3OH (например, -OH), (CR' R") 0-3COR' , (CR'R") 0-3
(замещенный или незамещенный фенил), (CR' R") о-з (Сз-Cs
цикло алкил) , (CR' R" ) 0-3CO2R' (например, -С02Н) или (CR' R" ) 0-3OR'
группы или боковой цепи любой природной аминоксилоты; где R' и
R" представляют собой каждый независимо водород, С1-С5 алкил,
С2-С5 алкенил, С2-С5 алкинил или арильную группу. Такие
заместители могут включать, например, галоген, гидроксил,
алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси,
арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил,
алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкил амино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, оксим, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил или ароматический или гетероароматический фрагмент. В некоторых вариантах осуществления, карбонильный фрагмент (С=0) может быть далее преобразован с участием оксимной группы, например, альдегидная группа может быть преобразована в ее оксимный (-C=N-OH) аналог. Специалисту в данной области будет понятно, что, при необходимости, фрагменты, замещенные на углеводородной цепи, могут сами быть замещены. Циклоалкилы могут быть дополнительно замещены, например, заместителями, описанными выше. Фрагмент "аралкил" представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (то есть бензил)).
Термин "алкенил" включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но которые содержат, по меньшей мере, одну двойную связь.
Например, термин "алкенил" включает алкенильные группы с неразветвленной цепью (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.д.), алкенильные группы с разветвленной цепью, циклоалкенил (алициклические) группы (циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил), алкил- или
алкенилзамещенные циклоалкенильные группы, и циклоалкил- или циклоалкенилзамещенные алкенильные группы. Термин алкенил также включает алкенильные группы, которые включают атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или несколько атомов углерода в углеводородном скелете. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа с неразветвленной цепью или разветвленной цепью имеет б или меньше атомов углерода в своем скелете (например, Сг-Сб для неразветвленной цепи, Сз-Сб для разветвленной цепи). Аналогичным образом, циклоалкенильные группы могут иметь 3-8 атомов углерода в своей кольцевой структуре, и более предпочтительно 5 или б атомов углерода в своей кольцевой структуре. Термин Сг-Сб включает алкенильные группы, содержащие 2-6 атомов углерода.
Кроме того, термин алкенил включает как "незамещенные
алкенилы", так и "замещенные алкенилы", последние из них
относятся к алкенильным фрагментам, имеющим заместители,
заменяющие водород на одном или нескольких атомах углерода в
углеводородном скелете. Такие заместители могут включать,
например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены,
гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси,
алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат,
алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкил амино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
Термин "алкинил" включает ненасыщенные алифатические группы аналогичные по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но которые содержат, по меньшей мере, одну тройную связь.
Например, термин "алкинил" включает алкинильные группы с
неразветвленной цепью (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.д.), алкинильные группы с разветвленной цепью, и циклоалкил-или циклоалкенилзамещенный алкинильные группы. Термин алкинил также включает алкинильные группы, которые включают атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или несколько атомов углерода в углеводородном скелете. В некоторых вариантах осуществления, с неразветвленной цепью или разветвленной цепью алкинильная группа имеет б или меньше атомов углерода в своем скелете (например, Сг-Сб для прямой цепи, Сз-Сб для разветвленной цепи). Термин Сг_Сб включает алкинильные группы, содержащие 2-6 атомов углерода.
Кроме того, термин алкинил включает как "незамещенные
алкинилы", так и "замещенные алкинилы", последние из которых
относятся к алкинильным фрагментам, имеющим заместители,
заменяющие водород на одном или нескольких атомах углерода в
углеводородном скелете. Такие заместители могут включать,
например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены,
гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси,
алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат,
алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкил амино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
Следует понимать, что термин "амин" или "амино" столь же широко применим как к молекуле, так и фрагменту или функциональной группе, как это обычно понимается в данной области техники, и может быть первичным, вторичным или третичным. Термин "амин" или "амино" включает соединения в которых атом азота ковалентно связан с по крайней мере одним
углеродом, водородом или гетероатомом. Термины включают,
например, но ими не ограничены, "алкиламино", "ариламино",
"диариламино", "алкилариламино", "алкиламиноарил",
"ариламиноалкил", "алкаминоалкил", "амид", "амидо" и "аминокарбонил." Термин "алкил амино" содержит группы и соединения, в которых азот связан с по крайней мере одной дополнительной алкильной группой. Термин "диалкил амино" включает группы, в которых атом азота связан с по крайней мере двумя дополнительными алкильными группами. Термин "ариламино" и "диариламино" включают группы, в которых атом азота связан с, по крайней мере, одной или двумя арильными группами, соответственно. Термин "алкилариламино", "алкиламиноарил" или "ариламиноалкил" относится к амино группе, которая связана с, по крайней мере, одной алкильной группой и, по крайней мере, одной арильной группой. Термин "алкаминоалкил" относится к алкилу, алкенилу или алкинильной группе, связанной с атомом азота, который также связан с алкильной группой.
Термин "амид", "амидо" или "аминокарбонил" включает
соединения или фрагменты, которые содержат атом азота, который
связан с углеродом в карбонильной или тиокарбонильной группе.
Термин включает "алкаминокарбонильные" или
"алкиламинокарбонильные" группы, которые включают алкил,
алкенил, арил или алкинильные группы, связанные с амино
группой, присоединенной к карбонильной группе. Он включает
ариламинокарбонильные и арилкарбониламино группы, которые
включают арильные или гетероарильные фрагменты, связанные с
амино группой, которая связана с углеродом в карбонильной или
тиокарбонильной группе. Термины "алкиламинокарбонил",
"алкениламинокарбонил", "алкиниламинокарбонил",
"ариламинокарбонил", "алкилкарбониламино",
"алкенилкарбониламино", "алкинилкарбониламино" и
"арилкарбониламино" охвачены термином "амид". Амиды также включают группы мочевины (аминокарбониламино) и карбаматы (оксикарбониламино).
Термин "арил" включает ароматические группы, включая 5- и б-членный однокольцевые ароматические группы, которые могут
включать от нуля до четырех гетероатомов, например, фенил,
пиррол, фуран, тиофен, триазол, изотиазол, имидазол, триазол,
тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин,
пиридазин и пиримидин и тому подобное. Кроме того, термин
"арил" включает мультициклические арильные группы, например,
трициклические, бициклические, например, нафталин, беноксазол,
бензодиоксазол, бензотриазол, бензоимидазол, бензотиофен,
метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, антрил, фенантрил,
нафтридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин или
индолизин. Эти арильные группы, имеющие гетероатомы в кольцевой
структуре, могут также называться "арильными гетероциклами",
"гетероциклами", "гетероарилами" или "гетероароматическими
соединениями". Ароматическое кольцо может быть замещено в одном
или нескольких положениях кольца такими заместителями, как
описано выше, как например, алкил, галоген, гидроксил, алкокси,
алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси,
арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил,
алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил,
алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил,
алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат,
фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкил амино,
диалкиламино, ариламино, диариламино, и алкилариламино),
ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино,
карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио,
арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато,
сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо,
гетероциклил, алкиларил или ароматический или
гетероароматический фрагмент. Арильные группы могут также быть конденсированы или соединены мостиковой связью с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими для образования полицикла (например, тетралина).
Некоторые арильные группы, описанные в настоящем документе, представляют собой Сб-СюарилСо-Свалкильные группы {то есть группы, в которых б-10-членная карбоциклическая группа, содержащая, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, связано
посредством простой ковалентной связи или С^-Свалкиленой группы). Такие группы включают, например, фенил и инданил, а также группы, в которых любая из вышеуказанных групп связана посредством С^-Свалкилена, предпочтительно посредством Ci-С4алкилена. Фенильные группы, связанные посредством простой ковалентной связи или Ci-Сбалкиленовой группы, называются фенилСо-Сбалкилом {например, бензилом, 1-фенил-этилом, 1-фенил-пропилом и 2-фенил-этилом).
Термин гетероарил, как используется в настоящем документе, представляет собой стабильное моноциклическое или бициклическое кольцо, состоящее из, в количестве до 7, атомов в каждом кольце, где, по крайней мере, одно кольцо является ароматическим и содержит 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Гетероарильные группы, включенные в объем этого определения, включают, но ими не ограничены: акридинил, карбазолил, циннолинил, хиноксалинил, пирразолил, индолил, бензотриазолил, фуранил, тиенил, бензотиенил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил, оксазолил, изоксазолил, индолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетрагидрохинолин. Как и в случае с определением гетероцикла ниже, также подразумевается, что "гетероарил" включает производное N-оксида любого гетероарила, содержащего азот. В случаях, когда гетероарильный заместитель является бициклическим и одно кольцо является неароматическим или не содержит гетероатомы, подразумевается, что присоединение происходит через ароматическое кольцо или через гетероатом, содержащий кольцо, соответственно.
Термин "гетероцикл" или "гетероциклил", как используется в настоящем документе, обозначает 5-10-членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из О, N и S, и включает бициклические группы. "Гетероциклил" соответственно включает вышеуказанные гетероарилы, а также их дигидро и тетрагидро аналоги. Другие примеры "гетероциклила" включают, но ими не ограничиваются: бензоимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил,
карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил,
индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил,
изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил,
нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин,
оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил,
пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил,
хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил,
тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил,
триазолил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил,
пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил,
морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил,
дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил,
дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил,
дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил,
дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил,
дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил,
дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил,
дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил,
дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил, и его N-оксиды.
Присоединение гетероциклильного заместителя может происходить посредством атома углерода или посредством гетероатома.
"ГетероциклСо-Свалкил" представляет собой гетероциклическую
группу, связанную посредством простой ковалентной связи или Ci-
Свалкиленовой группы. (4-7-членный гетероцикл)Со-Свалкил
представляет собой гетероциклическую группу {например, моноциклическую или бициклическую), содержащую от 4 до 7 кольцевых членов, связанную посредством простой ковалентной связи или алкиленовой группы, содержащей 1-8 атомов углерода, "(б-членный гетероарил)Со-Сбалкил" относится к гетероарильной группе, связанной посредством прямой связи или Ci-Сбалкильной группы.
Термин "ацил" включает соединения и фрагменты, которые содержат ацильный радикал (СНзСО-) или карбонильную группу. Термин "замещенный ацил" включает ацильные группы, в которых
один или несколько атомов водорода заменены на, например,
алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксил,
алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси,
арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил,
алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил,
диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат,
фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкил амино,
диалкиламино, ариламино, диариламино, и алкилариламино),
ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино,
карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио,
арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонат,
сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо,
гетероциклил, алкиларил или ароматический или
гетероароматический фрагмент.
Термин "ациламино" включает фрагменты, в которых ацильный фрагмент связан с амино группой. Например, термин включает алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо группы.
Термин "алкокси" включает замещенный и незамещенный алкил,
алкенил и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом
кислорода. Примеры алкокси групп включают метокси, этокси,
изопропилокси, пропокси, бутокси и пентокси группы, и могут
включать циклические группы, такие как циклопентокси. Примеры
замещенных алкокси групп включают галогенированные алкокси
группы. Алкокси группы могут быть замещены группами, такими как
алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси,
арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси,
карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил,
аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил,
алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато,
циано, амино (включая алкил амино, диалкиламино, ариламино,
диариламино, и алкилариламино), ациламино (включая
алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или
ароматические или гетероароматические фрагменты. Примеры галоген замещенных алкокси групп включают, но ими не ограничиваются, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси и т.д.
Термин "карбонил" или "карбокси" включает соединения и фрагменты, которые содержат углерод, связанный посредством двойной связи с атомом кислорода, и их таутомерные формы.
Примеры фрагментов, которые содержат карбонил, включают
альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, амиды, сложные эфиры,
ангидриды и т.д. Термин "карбокси фрагмент" или "карбонильный
фрагмент" относится к группам, таким как "алкилкарбонильные"
группы, где алкильная группа ковалентно связана с карбонильной
группой, "алкенилкарбонильные" группы, где алкенильная группа
ковалентно связана с карбонильной группой,
"алкинилкарбонильные" группы, где алкинильная группа ковалентно связана с карбонильной группой, "арилкарбонильные" группы, где арильная группа ковалентно присоединена к карбонильной группе. Кроме того, термин также относится к группам, в которых один или несколько гетероатомов ковалентно связаны с карбонильным фрагментом. Например, термин включает фрагменты, такие как, например, аминокарбонильные фрагменты, (где атом азота связан с углеродом в карбонильной группе, например, амид), аминокарбонилокси фрагменты, где кислород и атом азота оба связаны с углеродом в карбонильной группе (например, также называемый "карбамат"). Кроме того, аминокарбониламино группы (например, мочевины) включены также, а также другие комбинации карбонильных групп, связанных с гетероатомами (например, азотом, кислородом, серой и так далее, а также атомами углерода). Кроме того, гетероатом может быть дополнительно замещен одним или несколькими алкильными, алкенильными, алкинильными, арильными, аралкильными, ацильными и тому подобными фрагментами.
Термин "тиокарбонил" или "тиокарбокси" включает соединения и фрагменты, которые содержат углерод, связанный двойной связью с атомом серы. Термин "тиокарбонильный фрагмент" включает фрагменты, которые аналогичны карбонильным фрагментам.
Например, "тиокарбонильные" фрагменты включают
аминотиокарбонил, где аминогруппа связана с атомом углерода в тиокарбонильной группе, кроме того другие тиокарбонильные фрагменты включают, окситиокарбонилы (кислород связан с атомом углерода), аминотиокарбониламино группы и т.д.
Термин "эфир" включает соединения или фрагменты, которые содержат кислород, связанный с двумя различными атомами углерода или гетероатомами. Например, термин включает "алкоксиалкил", который относится к алкилу, алкенилу или алкинильной группе, ковалентно связанной с атомом кислорода, который ковалентно связан с другой алкильной группой.
Термин "сложный эфир" включает соединения и фрагменты, которые содержат углерод или гетероатом, связанный с атомом кислорода, который связан с углеродом в карбонильной группе. Термин "сложный эфир" включает алкоксикарбокси группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.д. Алкил, алкенил или алкинильные группы являются такими, как определено выше.
Термин "тиоэфир" включает соединения и фрагменты, которые
содержат атом серы, связанный с двумя различными атомами
углерода или гетероатомами. Примеры тиоэфиров включают, но ими
не ограничиваются, алктиоалкилы, алктиоалкенилы и
алктиоалкинилы. Термин "алктиоалкинилы" включает соединения с алкильной, алкенильной или алкинильной группой, связанной с атомом серы, который связан с алкильной группой. Аналогично, термин "алктиоалкенилы" и алктиоалкинилы" относится к соединениям или фрагментам, где алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который ковалентно связан с алкинильной группой.
Термин "гидрокси" или "гидроксил" включает группы с -ОН или -О".
Термин "галоген" включает фтор, бром, хлор, йод и т.п. Термин "пергалогенированный" обычно относится к фрагменту, в котором все атомы водорода заменены атомами галогена.
Термин "гетероатом" включает атомы любого элемента, иного чем углерод или водород. Предпочтительными гетероатомами
являются азот, кислород, сера и фосфор.
Понятно, что все соединения по изобретению, описанные выше, будут дополнительно включать связи между смежными атомами и/или атомами водорода, что требуется для соблюдения валентности каждого атома. То есть связи и/или атомы водорода добавлены для обеспечения следующего числа суммарных связей для каждого из следующих типов атомов: углерод: четыре связи; азот: три связи; кислород: две связи; и сера: две связи.
Группы, которые "необязательно замещены", незамещены или замещены, за исключением водорода, в одном или нескольких доступных положениях, обычно 1, 2, 3, 4 или 5 положениях, одной или несколькими соответствующими группами (которые могут быть одинаковыми или различными). Необязательное замещение также обозначается фразой "замещенный 0 - X заместителями", где X равен максимальному числу возможных заместителей. Некоторые необязательно замещенные группы замещены 0-2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями (то есть незамещены или замещены заместителями в количестве до указанного максимального количества).
Также следует отметить, что заместители некоторых соединений по настоящему изобретению включают изомерные циклические структуры. Предполагается, соответственно, что структурные изомеры некоторых заместителей включены в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Например, термин "тетразол" включает тетразол, 2Н-тетразол, ЗН-тетразол, 4Н-тетразол и 5Н-тетразол.
Как используется в настоящем документе, термин "изомеры" относится к различным соединениям, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но различное пространственное расположение и конфигурацию атомов. Также, как используется в настоящем документе, термин "оптический изомер" или "стереоизомер" относится к любым различным стереоизомерным конфигурациям, которые могут существовать для данного соединения, и включает геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен к хиральному центру - атому углерода. Соответственно, изобретение включает энантиомеры,
диастереомеры или рацематы соединения. "Энантиомеры"
представляют собой пару стереоизомеров, которые являются
неналагающимися друг на друга зеркальными отражениями. Смесь
1:1 пары энантиомеров представляет собой "рацемическую" смесь.
Термин используется для определения рацемической смеси в
соответствующих случаях. "Диастереоизомеры" являются
стереоизомерами, которые имеют, по меньшей мере, два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютная стереохимия установлена согласно R-S-системе правил Cahn-Ingold-Prelog. Когда соединение является чистым энантиомером, стереохимия у каждого хирального атома углерода может быть указана либо R, либо S. Разделенные соединения, чья абсолютная конфигурация неизвестна, обозначают (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие) вращения плоскости поляризованного света при длине волны линии D натрия. Некоторые из соединений, описанных в настоящем документе, содержат один или несколько центров асимметрии и могут таким образом образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены, в выражениях абсолютной стереохимии, как (R)-или (S)-. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточных соединений. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены, используя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или разделены, используя обычные способы. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е или Z конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. В настоящее изобретение также включены все таутомерные формы.
Как используется в настоящем документе, термин "фармацевтически приемлемые соли" относятся к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по изобретению и, которые обычно не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях, соединения формулы (I) способны образовывать соли кислот и/или оснований благодаря
присутствию амино и/или карбоксильных групп или аналогичных групп.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты могут
быть образованы неорганическими и органическими кислотами,
например, соли ацетат, аспартат, бензоат, безилат,
бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат,
камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат,
этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат,
гиппурат, гидроиодид/иодид, изэтионат, лактат, лактобионат,
лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат,
метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат,
октадеканоат, олеат, оксалат, палмитат, памоат,
фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, субсалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и тому подобное. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания могут быть получены с помощью неорганических и органических оснований.
Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка, меди и т.п.; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные
амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное, в частности такие как, изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента, обычными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены взаимодействием форм свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Са, Мд или К, или тому подобное) или взаимодействием форм свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие взаимодействия обычно выполняют в воде или органическом растворителе или в их смесь. Обычно, в случае, когда это возможно, неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, является предпочтительной. Подходящие соли можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и in "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) .
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения по изобретению, то есть соединения формулы (I) или витамины Е, где (1) один или несколько атомов заменены на атомы, имеющие аналогичное атомное число, но атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе, и/или (2) изотопное отношение одного или нескольких атомов отличается от встречающегося в природе отношения.
Примеры изотопов, соответствующих включению в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как 11С, 13С и 14С, хлора, такие как 36С1, фтора, такие как 18F, йода, такие как 1231 и 1251, азота, такие как 13N и
1 г 1 R 1 "7 1 Р ^.0
N, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такие как Р и
серы, такие как 35S
Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (I), например, те, которые включают радиоактивный изотоп, используют в исследованиях распределения лекарственного препарата и/или субстрата в тканях. С этой целью используют радиоактивные изотопы трития, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, в частности из-за простоты их включения и легкости способов обнаружения.
Замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может дать определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической стабильностью, например повышением времени полужизни in vivo или снижением требуемой дозы, и, таким образом, в некоторых случаях может быть предпочтительным. Замещение позитрон-активными изотопами, такими как 11С, 18F, 150 и 13N, может использоваться в исследованиях с позитронно-эмиссионной топографией (PET) для изучения удержания субстрата рецептором.
Как правило, соединения формулы (I), меченные изотопом, могут быть получены обычными способами, хорошо известными специалисту в данной области, или способами, аналогичными описанным в представленном ниже разделе "Примеры" и "Получение", используя вместо ранее применявшегося немеченого реагента соответствующий реагент, меченый изотопом.
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например, D20, о!б-ацетон, о!б_ДМСО.
Соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов для водородных связей, способны образовывать сокристаллы с подходящими соединениями, образующими сокристаллы. Эти сокристаллы могут быть получены из соединений формулы (I) известными способами образования сокристаллов. Такие способы включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или контактирование в растворе соединения формулы (I) с соединением, образующим сокристалл, в условиях кристаллизации и выделение образованных таким образом сокристаллов. Подходящие
вещества, образующие сокристаллы, включают вещества, описанные в W0 2004/078163. Таким образом соединение формулы (I) может быть в форме сокристаллов, содержащих соединение формулы (I).
Используемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые или все растворители, диспергент, вещества для нанесения покрытий, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные вещества, противогрибковые вещества), вещества, придающие изотоничность, вещества, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие вещества, наполнители, дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества, подсластители, улучшающие вкус и запах агенты, красители и тому подобное, и их комбинации, известные специалисту в данной области (смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). 3a исключением случаев, когда любой общепринятый носитель несовместим с активным ингредиентом, предусмотрено его применение в этих терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин "терапевтически эффективное количество" вещества относится к количеству вещества (например, соединения или витамина Е), которое вызывает биологический или терапевтический ответ у субъекта, например, снижение или ингибирование ферментативной или белковой активности, или ослабление симптомов, облегчение состояний, замедление или сдерживание развития заболевания или профилактика заболевания и т.д. В одном неограничивающем изобретение варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству вещества, которое, при введении субъекту, является эффективным для (1) по крайней мере частичного облегчения, ингибирования, профилактики и/или ослабления состояния или расстройства или заболевания (i), опосредованного активностью серин-протеазы NS3/NS4; или (2) снижения или ингибирования активности серин-протеазы NS3; или (3) снижения или ингибирования репликации, по крайней мере, одного вируса,
который кодирует серин-протеазу NS3. В другом варианте осуществления, неограничивающем объем изобретения, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству вещества, которое, при введении субъекту, в клетку или ткань или неклеточный биоматериал или среду, является эффективным для, по крайней мере, частичного снижения или ингибирования вирусной (например, HCV) нагрузки и/или вирусной (HCV) репликации. Значение термина "терапевтически эффективное количество", как иллюстрировано в описанном выше варианте осуществления для протеазы NS3, также применим таким же образом к любым другим соответствующим белкам/пептидам/ферментам, таким как протеаза NS2, протеаза NS3, геликаза NS3, белок NS5a и/или полимераза NS5b и тому подобное.
Используемый в настоящем документе термин "субъект" относится к животному. Предпочтительно животным является млекопитающее. Субъект также относится к, например, приматам (например, человеку), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.д. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является примат. В другом предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек.
Как используется в настоящем документе, термин "ингибировать", "ингибирование" или "ингибирующий" относится к ослаблению или подавлению данного состояния, симптома или расстройства или заболевания, или значительному снижению в исходной активности биологической активности или процесса.
Как используется в настоящем документе, термин "лечить", "лечащий" или "лечение" любого заболевания или расстройства, описанного в одном из вариантов осуществления, относится к облегчению заболевания или расстройства (то есть замедлению или подавлению или снижению развития заболевания или, по крайней мере, одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить", "лечащий" или "лечение" относится к облегчению или улучшению, по крайней мере, одного физического параметра, включая те, которые могут быть не ощутимы для пациента. В еще одном варианте осуществления термин "лечить",
"лечащий" или "лечение" относится к модуляции заболевания или расстройства, или физически, (например, стабилизация ощутимого симптома), физиологически, (например, стабилизация физического параметра) или и физически и физиологически одновременно. В еще одном варианте осуществления, "лечить", "лечащий" или "лечение" относится к профилактике или сдерживанию начала или развития или прогрессирования заболевания или расстройства.
Как используется в настоящем документе, субъект "нуждается" в лечении, если такой субъект извлек бы пользу биологически, с медицинской точки зрения или в качестве жизни, от такого лечения.
Используемые в настоящем документе термины "а," "an, " "the" (формы единственного числа) и аналогичные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте пунктов формулы изобретения), должны истолковываться таким образом, чтобы охватить как единственное, так и множественное число, если в настоящем документе не указано иное или определенно опровергается контекстом.
Все способы, описанные в настоящем документе, могут быть выполнены в любом удобном порядке, если в настоящем документе не указано иное или явно опровергается контекстом. Использование любого и всех примеров или иллюстративного языка (например, "такой как"), приведенного в настоящем документе, предназначается только для лучшего освещения настоящего изобретения и не накладывает ограничений на рамки настоящего изобретения, заявленные иным образом.
Любой асимметрический атом (например, углерод или т.п.) соединения(ий) формулы (I) может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (Я)-, (S)- или (R,S)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, каждый асимметрический атом имеет, по крайней мере, 50% энантиомерный избыток, по крайней мере, 60% энантиомерный избыток, по крайней мере, 70% энантиомерный избыток, по крайней мере, 80% энантиомерный избыток, по крайней мере, 90% энантиомерный избыток, по крайней мере, 95% энантиомерный избыток или, по крайней мере, 99% энантиомерный избыток в (Я)- или (S)
конфигурации. Заместители в атомах с ненасыщенными связями могут, если это возможно, присутствовать в цис-(2)- или транс -{Е)- форме.
Соответственно, как используется в настоящем документе, соединение формулы (I) может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например, в форме по существу чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены, исходя из физико-химических различий составляющих, на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разложены на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождением оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, может таким образом быть использован основной фрагмент для разделения соединения формулы (I) на свои оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, такой как например, винная кислота, дибензоил винная кислота, диацетил винная кислота, ди-О,О '-п-толуол винная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота или камфор-10-сульфоновая кислота. Рацемические продукты могут также быть разделены посредством хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя хиральный абсорбент.
Соединения формулы (I) получены или в свободной форме, в форме их соли, или в форме их производных пролекарства.
В случае, когда в одной и той же молекуле присутствуют как основная группа, так и кислотная группа, соединения формулы (I) могут также образовывать внутренние соли, например, цвиттерионные молекулы.
Настоящее изобретение также относится к пролекарствам
соединений формулы (I), которые превращаются in vivo в
соединения формулы (I) . Пролекарство является активным или
неактивным соединением, которое химически превращается in vivo,
посредством физиологического действия, такого как гидролиз,
метаболизм и т.п., в соединение по настоящему изобретению после
введения пролекарства субъекту. Возможность применения и
способы, используемые при получении и применении пролекарств,
хорошо известны специалистам в данной области. Пролекарства
могут быть по своему характеру разделены на две
неисключительные категории, пролекарства-биопредшественники и
пролекарства, содержащие связь активного вещества с носителем.
Смотри The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed.
Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001) . Обычно,
пролекарствами-биопредшественниками являются соединения,
которые неактивны или имеют низкую активность по сравнению с соответствующим активным соединением лекарственного средства, которое содержат одну или более защитных групп и превращаются в активную форму в результате метаболизма или сольволиза. Как активная форма лекарственного средства, так и любые высвобождаемые продукты метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью.
Пролекарства, содержащие связь активного вещества с носителем, являются соединениями лекарственного средства, которые содержат транспортный фрагмент, например, который улучшает захват и/или локализованную доставку к участку(ам) действия. Желательно для такого пролекарства, содержащего связь активного вещества с носителем, связь между фрагментом лекарственного средства и транспортным фрагментом представляет собой ковалентную связь, пролекарство является неактивным или менее активным, чем соединение лекарственного средства, и любой высвобождаемый транспортный фрагмент является приемлемо нетоксичным. Для пролекарств, в которых транспортный фрагмент предназначен для усиления захвата, обычно высвобождение транспортного фрагмента должно быть быстрым. В других случаях, желательно использовать фрагмент, который обеспечивает
медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины.
Пролекарства, содержащие связь активного вещества с носителем, могут например, быть использованы для улучшения одного или нескольких следующих свойств:
повышение липофильности, увеличение длительности
фармакологических эффектов, увеличение специфичности участка, снижение токсичности и побочных действий, и/или улучшения композиции лекарственного препарата (например, стабильности, водорастворимости, подавления нежелательного органолептического или физико-химического свойства). Например, липофильность может быть повышена этерификацией (а) гидроксильных групп с липофильными карбоновыми кислотами (например, карбоновой кислотой, имеющей, по крайней мере, один липофильный фрагмент) или (Ь) группами карбоновой кислоты с липофильными спиртами (например, спиртом, содержащим, по крайней мере, один липофильный фрагмент, например алифатические спирты).
Кроме того, соединения формулы (I), включая их соли, могут также быть получены в форме своих гидратов или включать другие растворители, используемые для их кристаллизации.
В другом аспекте, фармацевтические композиции
дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может быть получена для конкретных способов введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть заключены в твердую форму, включая капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или свечи, или в жидкую форму, включая растворы, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим обработкам, таким как стерилизация и/или могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие вещества или буферные вещества, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы и буферы и т.д.
Обычно, фармацевтическими композициями являются таблетки и
желатиновые капсулы, дополнительно содержащие:
a) разбавители, например, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин;
b) смазывающие вещества, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соли и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также
c) связующие вещества, например, алюмосиликат магния, крахмальный клейстер, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон; если желательно
d) дезинтеграторы, например, крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль или шипучие смеси; и/или
e) абсорбенты, красители, вкусоароматические добавки и подсластители.
Таблетки могут быть покрыты пленкой или энтеросолюбильной оболочкой способами, известными в данной области.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения формулы (I) или витамина Е в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров.
Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любыми способами, известными в области получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для изготовления привлекательных и с приятным вкусом фармацевтических препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые подходят для изготовления таблеток. Этими наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие вещества, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие вещества, например, крахмал, желатин или гуммиарабик; и
смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не покрывают или покрывают оболочкой известными способами для замедления распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте и таким образом обеспечивают длительное действие в течение продолжительного периода времени. Например, может быть использовано вещество, обеспечивающее длительное действие препарата, такое как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Композиции для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в форме мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслом, например, орахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.
Некоторые инъецируемые композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и свечи предпочтительно получают из жирных эмульсий или суспензий. Эти композиции могут быть стерильными и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, вещества, усиливающие растворимость, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие ценные с терапевтической точки зрения вещества. Эти композиции получают обычными способами смешения, гранулирования или нанесения покрытия соответственно, и примерно от 0, 1 до 75% или содержат около от 1 до 50% активного ингредиента.
Приемлемые композиции для трансдермального применения включают эффективное количество соединения (формула (I) или витамин Е) с носителем. Носители включают абсорбирующиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу хозяина. Например, приспособления для трансдермального введения могут иметь форму бандажа, имеющего каркас, резервуар, содержащий соединение необязательно в смеси с носителями, необязательно контролирующий скорость барьер для введения соединения через кожу хозяина с контролируемой и предварительно заданной скоростью в течение продолжительного
периода времени, и средства для закрепления устройства на коже.
Приемлемые композиции для местного нанесения, например на кожу и глаза и слизистые оболочки, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, предназначенные для введения с помощью аэрозоля или т. п. Такие системы для местного применения в частности будут подходящими для вагинального применения, например, для профилактики HCV-инфекции. Такие композиции могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, вещества, повышающие тоничность, буферы и консерванты.
Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим соединения формулы (I) в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать распаду некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные
формы по изобретению могут быть получены, используя безводные
или с низким содержанием влаги ингредиенты и в условиях низкой
влажности или низкой степени влажности. Безводная
фармацевтическая композиция может быть получена и хранится
таким образом, чтобы сохранялось ее безводное свойство.
Соответственно, безводные композиции предпочтительно
упаковывают, используя материалы, которые, как известно, предотвращают воздействие воды таким образом, чтобы они могли быть включены в соответствующие фармакологические наборы. Примеры подходящей упаковки включают, но ими не ограничены, герметично закрытые контейнеры из фольги, пластмассы, содержащие лекарственное средство на один прием (например, ампулы), блистерные упаковки и контурные упаковки.
Изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые содержат один или несколько веществ, которые снижают скорость, с которой соединение формулы (I), в качестве активного ингредиента, будет распадаться. Такие вещества, называемые в настоящем документе "стабилизаторами", включают, но ими не ограничиваются, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или
солевые буферы и т.д.
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть в единичной дозе, составляющей около 11000 мг соединения(ий) формулы (I) для субъекта с весом тела около 50-70 кг или около 1-500 мг или около 1-250 мг или около 1-150 мг или около 0,5-100 мг или около 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций, зависит от вида подвергаемого лечению субъекта, веса тела, возраста и конкретного состояния, расстройства или заболевания или тяжести конкретного состояния, расстройства или заболевания, подвергаемого лечению. Врач, клиницист или ветеринар с обычным уровнем профессиональных знаний может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимых для профилактики, лечения или задержки развития расстройства или заболевания.
Вышеуказанные параметры дозирования могут быть продемонстрированы с помощью опытов in vitro и in vivo преимущественно с использованием млекопитающих, например мышей, крыс, мышей, собак, обезьян и выделенных из них органов или препаратов. Соединения формулы (I) могут применяться in vitro в форме растворов, например, предпочтительно водных растворов, и in vivo или энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или в водном растворе. Доза in vitro может находиться в диапазоне молярных концентраций от около 10~3 до 10~9. Терапевтически эффективное количество in vivo в зависимости от пути введения может варьироваться в диапазоне примерно от около 0,1-500 мг/кг или в пределах от около 1-100 мг/кг.
Активность соединения формулы (I) может быть оценена in vitro & in vivo способами, включая, но не ограничиваясь способами, приведенными ниже.
Общие определения
Термин "содержащий" охватывает "включающий", а также "состоящий из", например, композиция, "содержащая" X, может состоять только из X, или может включать какой-либо
дополнительный элемент, например, X + Y.
Слово "по существу" не исключает "полностью", например, композиция, которая "по существу свободна" от Y может быть полностью свободна от Y. В случаях, когда это необходимо, слово "по существу" может быть опущено из определения изобретения.
Термин "около" в отношении числового значения х означает, например, xj-_10%. В одном из вариантов осуществления, в отношении всех описанных числовых значений, термин "около" отсутствует.
Для предотвращения сомнений, любой признак, который явным образом раскрыт в контексте соединения, композиции, метода или применения, также раскрыт косвенно в контексте соединений, композиций, способов или применений. Например, если в настоящем документе ясно указано, что соединение формулы (I) имеет признак "А", тогда в настоящем документе косвенно описан способ лечения согласно изобретению, который включает соединение формулы (I) с признаком "А" .
В прилагаемых пунктах формулы изобретения, использование выражения "в соответствии с любым из пунктов х - у" или "в соответствии с любым из предшествующих пунктов формулы изобретения" и т.д. является сокращением записи нескольких зависимых пунктов, каждый зависит от вышеуказанного пункта, но добавляет тот же самый дополнительный признак. Во избежание сомнений, все комбинации, охваченные использованием такого сокращения, раскрыты явным образом. Например, если пункт 3 формулы зависит от пункта 1, пункт 5 зависит от "любого из предшествующих пунктов" и пункт 10 зависит от "любого из предшествующих пунктов", тогда комбинации признаков пунктов 1, 3, 5 и 10 раскрыты явным образом.
Также во избежание сомнений, если зависимый пункт формулы изобретения относится, например, к фармацевтической композиции или применению, как заявлено в пунктах а - с и х - z (где а - с являются пунктами фармацевтической композиции, и х - z являются пунктами применения), тогда зависимый пункт должен пониматься как пункт, относящийся к (а) фармацевтической композиции в объеме, определяемом пунктами а - с и (Ь) применению в объеме,
определяемом пунктами х - z.
В настоящем документе были описаны различные варианты осуществления изобретения. Будет признаваться, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления могут комбинироваться с другими указанными признаками для обеспечения дополнительных вариантов осуществления.
Другое
В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к набору, содержащему две или более отдельные фармацевтические композиции, по крайней мере одна из них содержит соединение формулы (I) и по крайней мере одна из них (та же самая или другая) содержит витамин Е. В одном из вариантов осуществления, набор содержит устройство для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, секционный сосуд или секционный пакет из фольги. Пример такого набора представляет собой блистерную упаковку, которую обычно использую для упаковки таблеток, капсул и тому подобного.
Набор по изобретению может быть использован для введения разных лекарственных форм, например, пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с разными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Чтобы содействовать соблюдению схемы и режима лечения, набор по изобретению обычно содержит указания для введения.
В комбинированных терапевтических средствах по изобретению, соединение формулы (I) и витамин Е могут быть произведены и/или получены одной и той же или различными фирмами-производителями. Кроме того, соединение формулы (I) и витамин Е могут быть объединены в комбинированное терапевтическое средство: (i) до получения комбинированного продукта врачом (например, в случае набора, содержащего соединение формулы (I) и витамин Е); (ii) самим врачом (или под руководством врача) незадолго до введения; (iii) у самого пациента, например, во время последовательного введения соединения формулы (I) и витамина Е.
Фармацевтические композиции, наборы компонентов,
применения, соединения формулы (I) или витамины Е, как определено в настоящем документе, могут быть использованы совместно с другим(ими) терапевтическим(ими) средством(ами) или наоборот. Другое терапевтическое средство может быть введено одновременно, раздельно или последовательно с витамином Е и/или соединением формулы (I), которое само, как описано где-либо еще, может быть введено отдельно, одновременно или последовательно. В случае раздельного или последовательного введения, все возможные последовательности введения предусмотрены настоящим изобретением.
Изобретение также может быть использовано для лечения вирусной инфекции, в случае, если пациента раньше (например, в течение 24 часов) лечили другим терапевтическим средством. Также в настоящем документе предусмотрено применение другого терапевтического агента для лечения вирусной инфекции, в случае, если пациента раньше (например, в течение 24 часов) лечили с помощью изобретения.
В одном из вариантов осуществления другое терапевтическое
средство представляет собой HCV-модулирующее соединение,
которое имеет или не имеет формулу I. Например, в W0
2005/042020, включенной в настоящем документе посредством
ссылки полностью, описана комбинация различных ингибиторов HCV
с ингибитором цитохрома Р450 ("CYP"). Любой ингибитор CYP,
который улучшает фармакокинетику релевантной протеазы NS3/4A,
может быть использован в комбинации с соединениями по
настоящему изобретению. Эти ингибиторы CYP включают, но ими не
ограничиваются, ритонавир (WO 94/14436, включенный в настоящем
документе посредством ссылки полностью), кетоконазол,
тролеандомицин, 4-метилпиразол, циклоспорин, NIM811,
клометриазол, циметидин, итраконазол, флуконазол, миконазол, флувоксамин, флуоксетин, нефазодон, сертралин, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фозампренавир, саквинавир, лопинавир, делавирдин, эритромицин, VX-944 и VX-497. Предпочтительные ингибиторы CYP включают ритонавир, кетоконазол, тролеандомицин, 4-метил пиразол, циклоспорин, NIM811 и клометриазол.
Известны способы измерения способности соединения
ингибировать активность CYP (смотри, например, патент США 6037157 и Yun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993); включенный в настоящем документе посредством ссылки). Например, исследуемое соединение может быть инкубировано при 0,1, 0,5 и 1,0 мг белок/мл или при другой подходящей концентрации микросом печени человека (например, коммерчески доступные объединенные микросомы печени) в течение 0, 5, 10, 20 и 30 мин или другого соответствующего периода времени, в присутствии NADPH-генерирующей системы. Контрольные инкубации могут быть выполнены в отсутствии микросом печени в течение 0 и 30 мин (трижды) . Образцы могут быть исследованы на предмет присутствия соединения. Условия инкубации, которые определяют линейную скорость метаболизма соединения, будут определяться руководством для дальнейших исследований. Эксперименты, известные в данной области, могут быть использованы для определения кинетики метаболизма соединения (Кт и Vmax) . Может быть определена скорость исчезновения соединения, и данные анализированы согласно кинетике Михаэлиса-Ментена, используя метод Лайнуивера-Берка, Эди-Хофсти или нелинейный регрессионный анализ.
Затем могут быть выполнены эксперименты по ингибированию метаболизма. Например, соединение (одна концентрация, <Кт) может быть инкубировано с объединенными микросомами печени человека в отсутствии или присутствии ингибитора CYP (такого как ритонавир) в условиях, определенных выше. Как должно быть очевидно, контрольные инкубации должны содержать аналогичные концентрации органического растворителя, как например инкубации с ингибитором CYP. Концентрации соединения в образцах могут быть подвергнуты количественному анализу, и может быть определена скорость исчезновения исходного соединения, при скоростях, выражаемых в виде процента контрольной активности.
Суточные дозы относительно используемого коагента (то есть "другого" агента) будут изменяться в зависимости от, например, применяемого соединения, "хозяина", способа введения и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Например, ламивудин может быть введен при суточной дозе, составляющей 100 мг.
Пегилированный интерферон может быть введен парентерально от одного до трех раз в неделю, предпочтительно один раз в неделю, при суммарной недельной дозе в пределах от 2 до 10 млн. IU (международных единиц), более предпочтительно от 5 до 10 млн. IU, наиболее предпочтительно от 8 до 10 млн. IU. Ввиду разнообразия типов коагентов, которые могут быть использованы, дозы могут сильно изменяться, например, от 0,0001 до 5,000 мг/кг в день.
Современным стандартом клинической практики лечения гепатита С является комбинация пегилированного интерферона альфа с рибавирином, чьи рекомендуемые дозы составляют 1,5 мкг/кг/неделя пегинтерферона альфа-2Ь или 180 мкг/неделя пегинтерферона альфа-2а, плюс 1,000-1,200 мг рибавирина ежедневно в течение 4 8 недель для пациентов с генотипом I, или 8 00 мг рибавирина ежедневно в течение 2 4 недель для пациентов с генотипом 2/3.
Соединение формулы I или ее подформулы, витамин Е, и необязательные коагенты могут быть введены любыми обычными способами, в частности энтерально, например, перорально, например, в форме растворов для питья, таблеток или капсул или парентерально, например, в форме инъецируемых растворов или суспензий. Некоторые предпочтительные фармацевтические композиции могут представлять собой, например, композиции на основе микроэмульсий, как описано в патенте Великобритании 2222770 А.
Обычно, фармацевтическими композициями предконцентрата микроэмульсии являются желатиновые капсулы, дополнительно содержащие жидкую композицию с или без антиоксидантов. В некоторых вариантах осуществления, предконцентрат микроэмульсии содержит
а) по крайней мере, один липид, например, лаурогликоль Fee, капмул МСМ, лабразол и/или каприол; Ь) по крайней мере одно поверхностно-активное вещество, например, кремофор EL, кремофор RH и/или TPGS;
с) по крайней мере, один растворитель, например, олеиновая кислота, PEG-400, этанол, и/или триэтилцитрат; и
d) необязательно дополнительно содержит антиоксиданты и/или консерванты.
Другие терапевтические средства (коагенты) включают лекарственные средства, которые обладают противовирусной активностью, в частности активностью в отношении Flaviviridae, наиболее конкретно, активностью в отношении HCV, например, интерферон, такой как интерферон-а-2а или интерферон-а-2Ь, например, lntronR A, RoferonR, AvonexR, RebifR или BetaferonR или интерферон, конъюгированный с водорастворимым полимером или человеческим альбумином, таким как, например, альбуферон, противовирусным агентом, таким как, например, рибавирин, ламивудин, соединения, описанные в патенте США №6812219 и WO 2004/002422 А2 (описание которых включены в настоящем документе посредством ссылки полностью), ингибитор кодируемых HCV факторов типа ЫБЗ/4А-протеазы, геликазы или РНК-полимеразы, или пролекарство такого ингибитора, антифиброзный агент, например, производное Ы-фенил-2-пиримидинамина, такой как, например, иматиниб, иммуномодулятор, такой как, например, микофенольная кислота или ее соль или пролекарство, например, микофенолят натрия или микофенолят мофетила, или агонист рецептора S1P, такой как, например, FTY720 или его аналог, необязательно фосфорилированный, например, с агентами, которые описаны в ЕР627406А1, ЕР778263А1, ЕР1002792А1, WO02/18395, WO02/76995, WO 02/06268, JP2002316985, WO03/29184, WO03/29205, WO03/62252 и WO03/62248, описание которых включено в настоящем документе посредством ссылки полностью.
Подразумевается, что конъюгаты интерферона с
водорастворимым полимером прежде всего представляют собой
конъюгаты с гомополимерами полиалкиленоксида, такими как
полиэтиленгликоль (PEG) или полипропиленгликоли,
полиоксиэтилированные полиолы, их сополимеры и блок-сополимеры. В качестве альтернативы полимерам на основе полиалкиленоксидов можно применять не обладающие антигенной эффективностью вещества, такие как декстран, поливинилпирролидоны, полиакриламиды, поливиниловые спирты, полимеры на основе углеводов и т.п. Такие конъюгаты интерферон-полимер описаны в
патентах США № 4766106, 4917888, заявке на европейский патент 0236987, заявке на европейский патент 0510356 и в опубликованной международной заявке на патент WO 95/13090. Поскольку связанная с введением полимера модификация существенно снижает антигенные ответы, отсутствует необходимость в том, чтобы чужеродный интерферон был полностью аутологичным. Интерфероны, которые применяют для создания конъюгатов с полимерами, можно получать из экстрактов из организма млекопитающих, например человеческий интерферон, интерферон жвачных животных или бычий интерферон, или их можно получать рекомбинантно. Предпочтительными являются конъюгаты интерферона с полиэтиленгликолем, которые известны также как пэгилированные интерфероны.
Особенно предпочтительными конъюгатами интерферона
являются пэгилированные альфа-интерфероны, например
пэгилированный интерферон-а-2а, пэгилированный интерферон-а-2Ь; пэгилированный консенсусный интерферон или пэгилированный продукт очищенного интерферона-а. Пэгилированный интерферон-а-2а описан в Европейском патенте 5938 68 (который полностью включен в объем настоящего изобретения в качестве ссылки), и он является коммерчески доступным, например, под товарным знаком PEGASYS (r) (Hoffmann-La Roche). Пэгилированный интерферон-а-2Ь описан, например, в Европейском патенте 975369, и он является коммерчески доступным препаратом, например, под товарным знаком PEG-INTRON A(r) (Schering Plough). Пэгилированный консенсусный интерферон описан в заявке WO 96/11953 (которая полностью включена в объем настоящего изобретения в качестве ссылки). Предпочтительными пэгилированными интерферонами являются пэгилированный интерферон-а-2а и пэгилированный интерферон-а-2Ь. Также предпочтительным является пэгилированный консенсусный интерферон.
Другими предпочтительными коагентами являются химерные белки интерферона, например химерные белки интерферон-а-2а, интерферон-а-2Ь; консенсусный интерферон или очищенный продукт интерферон-а, каждый из которых конденсирован с другим белком. Некоторые предпочтительные химерные белки содержат интерферон
(например, интерферон-а-2Ь) и альбумин, как описано в патенте США 6973322 и международных публикациях WO02/60071, WO05/003296 и WO05/077042 (фирмы Human Genome Sciences). Предпочтительным интерфероном, конъюгированным с человеческим альбумином, является Альбуферон (фирмы Human Genome Sciences).
Циклоспорины, которые прочно связываются с циклофилином,
но являются неиммуносупрессивными, включают циклоспорины,
указанные в патентах США 5767069 и 5981479 и включены в
настоящем документе посредством ссылки. Ме11е4-Циклоспорин (то
есть NIM811) и Debio-025 (Debiopharm) являются
предпочтительными неиммуносупрессивными циклоспоринами.
Некоторые другие производные циклоспорина описаны в WO2006039668 (Scynexis) и WO2006038088 (Debiopharm SA) и включены в настоящем документе посредством ссылки. Циклоспорин считается неиммуносупрессивным, если он обладает активностью в реакции MLR (Смещенной Лимфоцитной Реакции) не более 5% предпочтительно, не более 2% такой реакции циклоспорина А. Реакция MLR описана Т.Мео ("Immunological Methods", L. Lefkovits В.Peris, Eds. Academic Press, N.Y. 227-239 (1979). Клетки селезенки (0,5xl06) мышей Bald/c (самка 8-10 нед) инкубируют в течение 5 дней совместно с 0,5х106 облученными
(2000 рад) клетками или с клетками селезенки мышей СВА (8-10-недельного возраста), обработанными митомицином С. Облученные аллогенные клетки вызывают пролиферативную реакцию в селезеночных клетках Bald/c, которая может быть измерена посредством введения меченого предшественника в ДНК. Поскольку клетки-стимуляторы облучены (или обработаны митомицином С), они не дают пролиферативной реакции на клетки Balb/c, но сохраняют свою антигенность. Установленный IC50 в реакции MLR испытуемого соединения сравнивают с IC50 циклоспорина А, установленным в параллельном эксперименте. Кроме того, у неиммуносупрессорных циклоспоринов отсутствует способность ингибировать CN
(кальцинеурин) и расположенный далее по ходу передачи сигнала путь фактора транскрипции NF-AT. [Melle]4-циклоспорин является предпочтительным неиммуносупрессивным циклофилин-связывающим циклоспорином для применения в соответствии с изобретением.
Рибавирин (1-р-0-рибофуранозил-1-1,2,4-триазол-З-
карбоксамид) представляет собой синтетический не интерферон-индуцирующий широкого спектра противовирусный аналог нуклеозидов, продаваемый под торговой маркой Virazole (The Merck Index, 11th edition, Editor: Budavar, S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, pl304, 1989). В патенте США № 3798209 и RE29835 (которые полностью включены в объем настоящего изобретения в качестве ссылок) описан и заявлен рибавирин. Рибавирин структурно аналогичен гуанозину и обладает in vitro активностью в отношении различных ДНК и РНК вирусов, включая Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000) .
Рибавирин понижает уровни аминотрансферазы в сыворотке крови до нормального у 40% пациентов, но не понижает уровни сыворотки HCV-PHK (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000) . Таким образом, сам по себе рибавирин не является эффективным в снижении уровней вирусной РНК. Кроме того, рибавирин обладает значительной токсичностью и известен как индуцирующий анемию. Рибавирин не одобрен для монотерапии HCV; он одобрен в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2Ь для лечения HCV.
Примеры других терапевтических средств включают неиммуносупрессивный связывающийся с циклофилином циклоспорин с микофеноловой кислотой, ее солью или пролекарством, и/или с агонистом рецептора S1P, например, FTY720.
Дополнительные примеры других терапевтических средств включают:
(1) Интерфероны, включая интерферон альфа 2а или 2Ь и пегилированный (PEG) интерферон альфа 2а или 2Ь, например:
(a) Intron-A(r), интерферон альфа-2Ь (Schering Corporation,
Kenilworth, NJ);
(b) PEG-lntron(r), пегинтерферон альфа-2Ь (Schering Corporation, Kenilworth, NJ);
(c) Roferon(r), рекомбинантный интерферон альфа-2а (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ);
(d) Pegasys(r), пегинтерферон альфа-2а (Hoffmann-La Roche,
Nutley, NJ) ;
(e) Berefor(r), доступный интерферон альфа 2 (Boehringer
Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT) ;
(f) Sumiferon(r), очищенная смесь природных альфа
интерферонов (Sumitomo, Japan)
(g) Wellferon(r), lymphoblastoid интерферон альфа nl (GlaxoSmithKline);
(h) Infergen(r), консенсусный альфа интерферон (InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA) ;
(1) Alferon(r), смесь природных альфа интерферонов (Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT) ; (j) Viraferon(r);
(k) Консенсусный альфа интерферон фирмы Amgen, Inc., Newbury Park, CA,
Другие формы интерферона включают: интерферон бета, гамма, тау и омега, такие как Rebif (интерферон бета 1а) фирмы Serono, Omniferon (природный интерферон) фирмы Viragen, REBIF
(интерферон бета-la) фирмы Ares-Serono, интерферон Omega фирмы BioMedicines; пероральный интерферон Alpha фирмы Amarillo Biosciences; интерферон, конъюгированный с растворимым в воде полимером или с человеческим альбумином, например, Albuferon
(фирма Human Genome Sciences), противовирусное средство, консенсусный интерферон, овечий или бычий интерферон-тау
Конъюгаты интерферона с водорастворимым полимером прежде всего включают конъюгаты с гомополимерами полиалкиленоксида, такими как полиэтиленгликоль (PEG) или полипропиленгликоли, полиоксиэтиленированные полиолы, их сополимеры и их блок-сополимеры. В качестве альтернативы полимеров на основе полиалкиленоксидов можно эффективно применять неантигенные вещества, такие как декстран, поливинилпирролидоны, полиакриламиды, поливиниловые спирты, полимеры на основе углеводов и т.п. Поскольку модификации с помощью полимера значительно снижают антигенные ответы, то не является обязательным, чтобы чужеродный интерферон являлся полностью аутологичным. Интерферон, применяемый для приготовления конъюгата с полимером, можно получать из экстрактов из
организма млекопитающих, такой как человеческий интерферон, интерферон из организма жвачных животных или быков, или получать с помощью методов рекомбинации. Предпочтительными являются конъюгаты интерферона с ПЭГ, которые также известны как пэгилированные интерфероны.
(2) Рибавирин, такой как рибавирин (1-р-0-рибофуранозил-1-1,2,4-триазол-З-карбоксамид) фирмы Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA) ; Rebetol(r) фирмы Schering Corporation, Kenilworth, NJ, и Copegus(r) фирмы Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ; и новые аналоги рибавирина, проходящие исследования, такие как продукты Levovirin и Viramidine фирмы Valeant,
(3) Производные тиазолидина, которые проявляют приемлемое ингибирование в анализе ВЭЖХ с обращенной фазой со слитым белком NS3/4A и субстратом NS5A/5B (Sudo К. et al. , Antiviral Research, 1996, 32, 9-18), особенно соединение RD-1-6250, имеющее конденсированный циннамоильный фрагмент, замещенный длинной алкильной цепью, RD4 62 05 и RD4 6193;
(4) Тиазолидины и бензанилиды, идентифицированные Kakiuchi N. et al., J. EBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246.
(5) Фенантренхинон, обладающий активностью против протеазы в SDS-PAGE и авторадиографическом анализе, выделенный из бульона культуры ферментации Streptomyces sp. , Sch 68631 (Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), и Sch 351633, выделенные из грибов Penucillium griseofulvum, которые демонстрируют активность в сцинтилляционном приближенном анализе (Chu М. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 9, 1949-1952);
(6) Ингибиторы протеазы.
Примеры включают ингибиторы протеазы NS3 на основе субстрата (Attwood et al.,Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis С virus NS3 protease, PCT WO
98/17679), включающие альфа-кетоамиды и гидразиномочевины, и ингибиторы, которые имеют в концевом положении электрофил, такой как бороновая кислота или фосфонат (Llinas-Brunet etal, Hepatitis С inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734).
Исследуются также ингибиторы протеазы NS3 не на основе субстрата, такие как производные 2,4,б-тригидрокси-3-нитробензамида (Sudo К. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186), в том числе RD3-4082 и RD3-4078, причем первый замещен у амида цепью из 14 атомов углерода и последний имеет пара-феноксифенильную группу.
Sch 68 631, фенантренхинон, является ингибитором протеазы HCV (Chu М. et al., Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996). В другом примере теми же авторами Sch 351633, выделенный из грибов Penicillium griseofulvum, был идентифицирован в качестве ингибитора протеазы (Chu М. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). Наномолярная активность против фермента протеаза NS3 HCV была достигнута разработкой селективных ингибиторов на основе макромолекулярного эглина с. Эглин с, выделенный из пиявок, является сильнодействующим ингибитором нескольких серинпротеаз, таких как протеазы А и В S. griseus, а-химотрипсин, химаза и субтилизин. Qasim М.А. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997.
В патентах США описаны ингибиторы протеазы для лечения инфекции HCV, например, в патенте США №6004933, Spruce et al. (который полностью включен в объем настоящего изобретения в качестве ссылки), описан класс ингибиторов цистеинпротеазы для ингибирования эндопептидазы 2 HCV; в патенте США №599027 6, Zhang et al. (который полностью включен в объем настоящего изобретения в качестве ссылки), описаны синтетические ингибиторы протеазы NS3 вируса гепатита С; в патенте США №5538865, Reyes at al. (который полностью включен в объем настоящего изобретения в качестве ссылки). Пептиды в качестве ингибиторов серинпротеазы NS3 HCV описаны в WO 02/008251, Corvas International, Inc., и WO 02/08187 и WO 02/008256,
Schering Corporation (которые полностью включены в объем настоящего изобретения в качестве ссылок). Трипептидные ингибиторы HCV описаны в патентах США №6534523, 6410531 и 6420380, Boehringer Ingelheim, и WO 02/060926, Bristol Myers Squibb. (которые полностью включены в объем настоящего изобретения в качестве ссылок). Диарилпептиды в качестве ингибиторов серинпротеазы NS3 HCV описаны в WO 02/48172, Schering Corporation (которые полностью включены в объем настоящего изобретения в качестве ссылок). Имидазолиндиноны в качестве ингибиторов серинпротеазы NS3 HCV описаны в WO 02/08198, Schering Corporation, и WO 02/48157, Bristol Myers Squibb (которые полностью включены в объем настоящего изобретения в качестве ссылок). В WO 98/17679, Vertex Pharmaceuticals, и WO 02/48116, Bristol Myers Squibb, также описаны ингибиторы протеазы HCV (которые полностью включены в объем настоящего изобретения в качестве ссылок).
Ингибиторы серинпротеазы NS3-4A HCV, включая BILN 2 0 61 Boehringer Ingelheim, VX-950 Vertex, SCH 6/7 Schering-Plough, TMC-435350 (Tibotec/JohnsonsJohnson) и другие соединения в настоящее время проходят преклиничекое исследование;
Ингибиторы протеазы NS3 на основе субстрата, включающие альфа-кетоамиды и гидразиномочевины, и ингибиторы, которые имеют в концевом положении электрофил, такой как бороновая кислота или фосфонат; ингибиторы протеазы NS3 не на основе субстрата, такие как производные 2,4,б-тригидрокси-3-нитробензамида, включая RD3-4082 и RD3-4078, причем первый замещен у амида цепью из 14 атомов углерода, а последний имеет парафеноксифенильную группу; и Sch 68 631, фенантренхинон, является ингибитором протеазы HCV.
Sch 351633, выделенный из грибов Penicillium griseofulvum, был идентифицирован в качестве ингибитора протеазы. Эглин с, выделенный из пиявок, является сильнодействующим ингибитором нескольких серинпротеаз, таких как протеазы А и В S. griseus, а-химотрипсин, химаза и субтилизин.
В патенте США №6004933 (который полностью включен в объем настоящего изобретения в качестве ссылки) описан класс
ингибиторов цистеинпротеаз для ингибирования эндопептидазы 2
HCV; синтетические ингибиторы протеазы HCV NS3 (патент),
трипептидные ингибиторы HCV (патент), диариловые пептиды, такие
как ингибиторы серин-протеазы NS3 HCV (патент),
имидазолидиндионы в качестве ингибиторов серин-протеазы NS3 HCV (патент).
Тиазолидины и бензанилиды (ссылка).
Производные тиазолидина, которые проявляют приемлемое ингибирование в анализе ВЭЖХ с обращенной фазой со слитым белком NS3/4A и субстратом NS5A/5B, особенно соединение RD-162 50, имеющее конденсированный циннамоильный фрагмент, замещенный длинной алкильной цепью RD4 6205 и RD4 6193.
Ингибиторы NS5A HCV, включая BMS-790052 фирмы Bristol-Myers Squibb и другие соединения в настоящее время находятся в преклиничеком исследовании.
Фенантренхинон, обладающий активностью против протеазы в SDS-PAGE и авторадиографическом анализе, выделенный из бульона культуры ферментации Streptomyces sp. , Sch 68 631 и Sch 351633, выделенные из грибов Penucillium griseofulvum, которые демонстрируют активность в сцинтилляционном анализе сближения.
(7) Нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B HCV, такие как сложный эфир 2'-С-метил-3'-O-L-валина и рибофуранозилцитидина (фирмы Idenix), как описано в заявке WO 2004/002422 А2 (которая полностью включена в объем настоящего изобретения в качестве ссылок), R803 (фирмы Rigel), JTK-003 (фирмы Japan Tabacco), HCV-086 (фирмы ViroPharma/Wyeth) и другие соединения, находящиеся в настоящее время на стадии доклинических испытаний;
глиотоксин (ссылка) и природный продукт церуленин;
2'-фторнуклеозиды;
другие аналоги нуклеозидов, как описано в WO 02/057287 А2, WO 02/057425 А2, WO 01/90121, WO 01/92282, и патенте США №6812219, содержание которых полностью включены в объем настоящего изобретения в качестве ссылок.
Idenix Pharmaceutical описал использование разветвленных нуклеозидов при лечении флавивирусов (включая HCV) и
пестивирусов в публикации Международных патентов № W0 01/90121 и WO 01/92282. (которые полностью включены в объем настоящего изобретения в качестве ссылок). Конкретно, способ лечения инфекции гепатита С (и флавивирусов и пестивирусов) у людей и других животных-хозяев описан в публикациях Idenix, которые включают в себя введение эффективного количества биологически активных 1' ,2',3' или 4'-разветвленных B-D- или B-L-нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, введенных либо отдельно, либо в комбинации с другим противовирусным агентом, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе. Некоторые предпочтительные биологически активные 1', 2', 3' или 4' разветвленные B-D- или B-L-нуклеозиды, включая Telbivudine, описаны в патентах США 6395716 и 6875751, каждый из которых включен в настоящем документе посредством ссылки.
Другие заявки на патенты, описывающие применение некоторых аналогов нуклеозидов для лечения инфекции вируса гепатита С, включают: РСТСАОО/01316 (WO 01/32153; поданную в ноябре 3,
2000) и РСТ/СА01/00197 (WO 01/60315; поданную в феврале 19,
2001) поданную BioChem Pharma, Inc., (в настоящее время фирма Shire Biochem, Inc.); PCT/USO2/01531 (WO 02/057425; поданную в январе 18, 2002) и PCT/USO2/03086 (WO 02/057287; поданную в январе 18, 2002), поданную Merck & Co., Inc., РСТ/ЕР01/09633 (WO 02/18404; published August 21, 2001), поданную Roche, и публикации PCT № WO 01/79246 (поданную в апреле 13, 2001), WO 02/32920 (поданную в октябре 18, 2001) и WO 02/48165 Pharmasset, Ltd. (описание которых включены в настоящем документе посредством ссылки полностью).
В публикации PCT № WO 99/43691, Emory University (которая
полностью включена в объем настоящего изобретения в качестве
ссылки), озаглавленной "2'-Фторнуклеозиды", описано
использование некоторых 2'-фторнуклеозидов для лечения инфекции HCV.
Eldrup et al. (Oral Session V. Hepatitis С Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga.)) описали связь
структур 2'-модифицированных нуклеозидов с активностью для ингибирования HCV.
Bhat et al. (Orall Session V. Hepatitis С Virus,
Flaviviridae, (Oral Session V, Hepatitis С Virus, Flaviviridae;
16th International Conference on Antiviral Research (April 27,
2003, Savannah, Ga.) p.A75) описали синтез и
фармакокинетические свойства аналогов нуклеозидов как возможных ингибиторов репликации РНК HCV. Авторы указали, что 2'-модифицированные нуклеозиды демонстрируют сильную ингибирующую активность в анализах репликона на клеточной основе.
Olsen et al. (Orall Session V. Hepatitis С Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga. ) р.А7б), также описали влияние 2'-модифицированных нуклеозидов на репликацию РНК HCV.
(8) Нуклеотидные ингибиторы полимеразы и глиотоксин
(Ferrari R. et al. Journal of Virilogy, 1999, 73, 1649-1654) и
природный продукт церуленин (Lohmann V. et al. Virology, 1998,
249, 108-118);
(9) ингибиторы геликазы HCV NS3, такие как VP_504 0 6 фирмы
ViroPhama и соединения от фирмы Vertex. Другие ингибиторы
геликазы (Diana G.D. et al., Compounds, compositions and
methods for treatment of hepatitis С, патент США № 5633358
(который полностью включен в объем настоящего изобретения в
качестве ссылки); Diana G.D. et al., Piperidine derivatives,
pharmaceutical compositions thereof and their use in the
treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554);
(10) Антисмысловые фосфоротиоатные олигодезоксинуклеотиды
(S-ODN), комплементарные участкам последовательности в 5'-
некодирующей области (NRC) вируса (Alt М. et al., Hepatology,
1995, 22, 707-717), или нуклеотиды 326-348, содержащие З'-конец
NCR, и нуклеотиды 371-38 8, расположенные в коровой кодирующей
области РНК HCV (Alt М. et al. , Archives of Virology, 1997,
142, 589-599; Galderisi U. et al. , Journal of Cellular
Physiology, 1999, 181, 251-257); такие как ISIS 14803 фирмы
Isis Pharm/Elan, антисмысловые фирмы Hybridon, антисмысловые
фирмы AVI bioPharma,
(11) Ингибиторы IRES-зависимой трансляции (Ikeda N et al.,
Agent for the prevention and treatment of hepatitis C,
публикация патента Японии JP-08268890; Kai Y. et al. Prevention
and treatment of viral diseases, публикация патента Японии, JP-
10101591); такие как ISIS 14803 фирмы Isis Pharm/Elan,
ингибитор IRES фирмы Anadys, ингибитор IRES фирмы Immusol,
химические соединения, "нацеленные" на РНК фирмы РТС
Therapeutics
(12) Рибозимы, такие как нуклеаза-устойчивые рибозимы
(Maccjak, D.J. et al. , Hepatology, 1999, 30, август 995), и
рибозимы, описанные в патенте США №6043077, Barber et al. , и
патентах США №5869253 и 5610054, Draper et al. (включенные в
настоящем документе посредством ссылки полностью), например,
HEPTAZYME фирмы RPI
(13) миРНК, направленная против генома HCV
(14) ингибитор репликации HCV любых других механизмов, такие как продукт VP504 0 6 фирмы ViroPharama/Wyeth, ингибиторы фирмы Achillion, Arrow
(15) Ингибитор других мишеней жизненного цикла HCV, включающего проникновение, сборку и созревание вируса.
(16) Иммуномодулирующий агент, такой как ингибитор IMPDH, микофенольная кислота, ее соли и пролекарства, микофенолят натрия и микофенолят мофетила или меримебодиб (продукт VX-4 97 фирмы Vertex); тимозин альфа-1 (продукт Zadaxin фирмы SciClone); или агонист рецептора S1P, например продукт FTY720 или его аналоги, необязательно фосфорилированные.
17) Противофиброзный агент, такой как производное N-фенил-2-пиримидинамина иматиниб (фирмы Gleevac), продукт IP-501 фирмы Indevus, и интерферон-гамма lb фирмы InterMune
(18) Терапевтические вакцины фирмы Intercell, продукты
Epimmune/Genecor, Merix, Tripep (фирмы Chiron-VacC),
иммунотерапевтический агент (продукт Therapore) фирмы Avant,
агент для обработки Т клеток фирмы CellExSys, моноклональные
антитела XTL-002 фирмы STL, продукты ANA 24 6 и ANA 24 6 фирмы
Anadys.
(19) Другие разнообразные соединения, включающие 1-
аминоалкилциклогексаны (патент США № 6034134, Gold et al.),
алкиллипиды (патент США № 5922757, Chojkier et al.), другие
антиоксиданты (патент США № 5992757, Chojkier et al.), сквален,
амантадин, желчные кислоты (патент США № 584 6964, Ozeki et
al.), N-(фосфоноацетил)-L-аспартовая кислота (патент США №
5830905, Diana et al.), бензолдикарбоксамиды (патент США №
5633388, Diana et al.), производные полиадениловой кислоты
(патент США № 5496546, Wang et al.), 2' 3'-дидеоксиинозин
(патент США № 5026687, Yarchoan et al.), бензимидазолы (патент
США № 5891874, Colacino et al.), экстракты растений (патент США
№ 5837257, Tsai et al, патент США № 5725869, Omer et al, и
патент США № 6056961) и пиперидины (патент США № 5830905, Diana
et al.); описание которых включены в настоящем документе
посредством ссылки полностью. Также, сквален, телбувидин, N-
(фосфоноацетил)-L-аспартовая кислота, бензолдикарбоксамиды,
производные полиадениловой кислоты, ингибиторы
гликозилирования, и неспецифические цитопротективные агенты, которые блокируют повреждение клетки, вызванное вирусной инфекцией.
(20) Любые другие соединения, находящиеся на стадии
доклинических и клинических испытаний, предназначенные для
лечения ВГС, включая интерлейкин-10 (фирмы Schering-Plough),
AMANTADINE (Symmetrel) фирмы Endo Labs Solvay, ингибитор
каспазы IDN-655 6 фирмы Idun Pharma, продукт HCV/MF59 фирмы
Chiron, CIVACIR (иммуноглобулин гепатита С) фирмы NABI, продукт
CEPLENE (дихлорид гистамина) фирмы Maxim, продукт IDN-6556
фирмы Idun PHARM, продукт Т67, ингибитор бета-тубулина фирмы
Tularik, терапевтическая вакцина, направленная на Е2 фирмы
Innogenetics, FK788 фирмы Fujisawa Helathcare, ldB1016 (фирмы
Siliphos, пероральная силибинфосфатидилхолинфитосома),
ингибитор слияния фирмы Trimeris, Dication фирмы Immtech,
очищающий кровь аппарат фирмы Aethlon Medical, UT 2 31В фирмы
United Therapeutics.
(21) Аналоги пуриновых нуклеозидов антагонисты TLR7 (толл-
подобные рецепторы), разрабатываемые фирмой Anadys, например,
изоторабин (ANA245) и его пролекарство (ANA975), которые
описаны в европейских патентных заявках ЕР348446 и ЕР636372, международных публикациях WO03/045968, WO05/121162 и WO05/25583 и патенте США 6/973322, каждый из которых включен посредством ссылки.
(22) Ненуклеозидные ингибиторы, разрабатываемые фирмой Genelabs и описанные в международных публикациях WO2004/108687, WO2005/12288, и W0200 б/076529, каждая из которых включена посредством ссылки.
(23) Другие коагенты (например, неиммуномодулирующие или иммуномодулирующие соединения), которые могут быть использованы в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают, но ими не ограничиваются, описанные в WO 02/18369 и WO2008021927A2 (например, BMS-790052), структуры указанных соединений включены в настоящем документе посредством ссылки.
Способы и применения и т.д. по настоящему изобретению охватывают введение соединения формулы (I) и витамина Е (и необязательные терапевтические средства) отдельному пациенту, и включают режимы лечения, в которых средства не обязательно вводят тем же самым способом или в то же самое время. Фиксированные комбинации также включены в объем настоящего изобретения.
Применение в расстройствахг связанных с HCV
Соединения формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами и применяются в лечении заболеваний. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению применяют в лечении расстройств, связанных с HCV, например, в качестве лекарственных средств для лечения HCV-инфекции.
Термин "применение" включает любой или несколько из следующих вариантов осуществления изобретения, соответственно: применение в лечении расстройств, связанных с HCV; применение для производства фармацевтических композиций для применения в лечении этих заболеваний, например, в производстве лекарственного средства; способы применения соединений по изобретению в лечении этих заболеваний; фармацевтические препараты, содержащие соединения по изобретению для лечения этих заболеваний; и соединения по изобретению для применения в
лечении этих заболеваний; в зависимости от ситуации и метода,
если не указано иное. В частности заболевания, которые будут
подвергаться лечению, и соответственно являются
предпочтительными для применения по настоящему изобретению, выбраны из расстройств, связанных с HCV, включая расстройства, которые представляют собой HCV-инфекции, а так же те заболевания, которые зависят от активности одного или нескольких белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B, или комплексов NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A или NS5A-NS5B. В настоящем документе термин "применение" также включает варианты осуществления композиций, которые в достаточной степени связываются с белком HCV, чтобы служить в качестве индикаторов или меток, так, чтобы в случае связывания с флуоресцирующим веществом или меткой, или применения радиоактивных изотопов, можно было использовать в качестве реагента для исследований или в качестве диагностического или радиофармацевтического средства
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение применяют для лечения расстройств, связанных с HCV, и, в другом варианте осуществления, изобретение применяют в качестве ингибитора любого или нескольких HCV. Предполагается, что применение может представлять собой лечение путем ингибирования одного или нескольких штаммов HCV.
Же следов ания
Ингибирование активности HCV может быть измерено, например, используя ряд исследований, доступных в данной области. Пример такого исследования можно найти в Anal Biochem. 1996 240(1): 60-7; которая включена полностью посредством ссылки. Исследования для определения активности HCV также описаны в экспериментальной части ниже.
Метод синтеза
Соединения формулы (I) получают из широко доступных соединений, используя процедуры, известные специалистам в данной области, включая без ограничения любое или несколько из следующих условий:
В объеме данного изобретения только легкоудаляемая группа,
которая не является составной частью конкретного желаемого конечного продукта соединений формулы (I), обозначается, как "защитная группа", если в контексте не указано иначе. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы, и реакции, применяемые для их введения и удаления, описаны, например, в стандартных публикациях, таких как Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J.Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Характерной чертой защитных групп является способность к быстрому удалению (то есть без побочных вторичных реакций), например путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, альтернативно, в физиологических условиях (например, при ферментативном расщеплении).
Смеси получаемых изомеров могут быть разделены способом,
известным per se на отдельные изомеры; диастереоизомеры могут
быть разделены, например, разделением между многофазными
смесями растворителей, рекристаллизацией и/или
хроматографическим разделением, например, на силикагеле, или с помощью, например, жидкостной хроматографии среднего давления на колонке для обращенно-фазовой хроматографии, и рацематы могут быть разделены, например, образованием солей с помощью
оптически чистых солеобразующих реагентов, и разделением полученной таким образом смеси диастереоизомеров, например, фракционной кристаллизацией или хроматографией на оптически активных материалах колонки.
Промежуточные соединения и конечные продукты могут быть обработаны и/или очищены в соответствии со стандартными способами, например, используя хроматографические методы, методы распределения, (пере)кристаллизацию и тому подобное.
Общие условия способа
Следующие условия применимы в целом ко всем процессам, упомянутым в настоящем описании. Стадии процесса для синтеза соединений по изобретению могут быть выполнены в условиях реакции, которые известны per se, включая указанные конкретно, в отсутствии или, обычно, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их в отсутствии или присутствии катализаторов, конденсационных или нейтрализационных агентов, например ионообменных смол, таких как катионообменники, например, в форме Н+, в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например при температурах в пределах приблизительно от -100°С до около 190°С, предпочтительно от приблизительно -80°С до приблизительно 150°С, например в интервале от -80 до -60°С, при комнатной температуре, в интервале от -2 0 до 4 0°С или при температуре кипения растворителя, при атмосферном давлении или в запаянном сосуде под соответствующим давлением, и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота.
На всех стадиях взаимодействий, смеси образуемых изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые желаемые смеси изомеров, например рацематы или смеси диастереоизомеров, например, аналогично способам, описанным в Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005.
Растворители, из которых могут быть отобраны растворители,
которые подходят для любого конкретного взаимодействия, включают конкретно указанные растворители или, например, воду, сложные эфиры, такие как низший алкил-низшие алканоаты, например, этилацетат, эфиры, такие как алифатические эфиры, например диэтиловый эфир или циклические простые эфиры, например, тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотные основания, например пиридин или N-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновой кислоты, такие как ангидриды низшей алкановой кислоты, например, ангидрид уксусной кислоты, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан или смеси этих растворителей, например, водные растворы, если в описании способов не указано иное. Такие смеси растворителей могут также быть использованы при обработке, например, при хроматографии или фракционировании.
Соединения, включая их соли, могут также быть получены в форме гидратов, или их кристаллы могут, например, включать растворитель, используемый для кристаллизации. Могут быть представлены различные кристаллические формы.
Также изобретение относится к таким формам способа, при которых соединение, получаемое в виде промежуточного соединения на любой стадии способа, используют в качестве исходного вещества, и осуществляют остающиеся стадии способа, или в котором исходное вещество образовано в условиях реакции или используется в форме производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом по изобретению, получают в условиях способа и дополнительно обрабатывают in situ.
Иллюстрация изобретения
Изобретение дополнительно иллюстрировано следующими примерами, которые не должен быть истолкованы как
ограничивающие объем изобретения. Демонстрация эффективности в этих исследованиях прогнозирует эффективность у субъектов. Представлены следующие фигуры. Краткое описание рисунков
На фигуре 1 показаны данные растворимости in vitro для соединения 34 в растворе vit.E TPGS в буфере HEPES.
На фигуре 2 показано снижение активности эффлюксного транспортера соединения 34 при концентрации 10 мкМ в зависимости от увеличения Vit. Е TPGS.
На фигуре 3 показан эффект состава и vit. Е TPGS на проницаемость для составов соединения 34.
На фигуре 4а и фигуре 4Ь показаны профили растворимости для твердых дисперсий соединения 34 по сравнению со свободным основанием соединения 34 (NX).
Общие способы синтеза
Все исходные вещества, структурные единицы, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие вещества, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений формулы (I), являются либо коммерчески доступными или могут быть получены способами органического синтеза, хорошо известными рядовому специалисту в данной области (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21) . Кроме того, соединения формулы (I) могут быть получены способами органического синтеза, хорошо известными рядовому специалисту в данной области, как показано в следующих примерах. Список сокращений
Ас Ацетил
ACN Ацетонитрил
AcOEt/EtOAc Этилацетат
АсОН Уксусная кислота
aq Водный
Аг Арил
BAV Биодоступность
Вп Бензил
Ви Бутил (nBu = н-бутил, tBu = трет-бутил)
CDI Карбонилдиимидазол
CHsCN Ацетонитрил
DBU 1, 8-Диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ен
DCE 1, 2-Дихлопентан
DCM Дихлорметан
DIPEA N-этилдиизопропиламин
DMAP Диметиламинопиридин
DMF N,N'-Диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
El ионизация электрораспылением
Et20 Диэтиловый эфир
EtsN Триэтиламин
Ether Диэтиловый эфир
EtOH Этанол
FC Флэш-хроматография
h Час(ы)
HATU Гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-
ил)-N,N,N'N'-тетераметилурония
HBTU Гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-
N,N,N',N'-тетераметилурония
НС1 Хлористоводородная кислота
HOBt 1-Гидроксибензотриазол
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная
хроматография
Н20 Вода
L Литр(ы)
ЖХ-МС Жидкостная хромато-масс-спектрометрия
Me Метил
Mel Йодметан
МеОН Метанол
мг Миллиграмм
мин Минута(ы)
мл Миллилитр
MS Масс-спектрометрия
Pd/C Палладий на угле
PG Ph
Prep
SiO
TBAF
TEA
TFA
ТГФ
TCX
Методы ВЭЖХ: Способ А:
ВЭЖХ Прибор:
Колонка:
Растворитель: Градиент:
Способ А2:
ВЭЖХ Прибор: Колонка:
Растворитель:
Градиент:
Защитная группа Фенил
Препаративный Коэффициент удерживания Обращенно-фазная Время удерживания Комнатная температура Силикагель
Тетрабутиламмоний фторид Триэтиламин
Трифторуксусная кислота Тетрагидрофуран Тонкослойная хроматография
Agilent system
Zorbax eclipse XDB-C18, 1,8 мкм, 2,1x50 мм, скорость потока 1 мл/мин CH3CN (0,1% CF3C02H) , Н20 (0,1% CF3CO2H) 0-0,8 мин: 10-95% CH3CN, 0,8-1,2 мин: 95% CH3CN, 1,2-1,6 мин 95% - 10% CH3CN
Agilent system
MN Nucleosil C18HD CC70, 4 мкм, 2,1x50
мм, скорость потока 1 мл/мин
CH3CN (0,1% CF3CO2H) , Н20 (0,1% CF3CO2H)
0-6 мин: 20-100% CH3CN, 6-7,5 мин: 100% CH3CN, 7,5-8,0 мин 100-20% CH3CN
Способ A3:
ВЭЖХ
Прибор: Колонка:
Растворитель Градиент:
Способ А4:
жхмс
Прибор:
Agilent system
Agilent Eclipse, 1,8 мкм, 4,6x50 мм, скорость потока 1 мл/мин CH3CN (0,1% CF3CO2H) , Н20 (0,1% CF3CO2H) 0-6 мин: 20-100% CH3CN, 6-7,5 мин: 1005 CH3CN, 7,5-8,0 мин 100-20% CH3CN
Agilent system
Колонка:
Inertsil С8-3; 3,0x30 мм; 3 мкм размер частиц, скорость потока 2 мл/мин
Растворитель Градиент:
CH3CN, Н20 (5 мМ формиат аммония)
0-1,7 мин: 5-95% CH3CN, удержание в течение 0,3 мин, 2-2,1 мин 95-5% CH3CN
Способ А5:
ЖХМС Прибор: Колонка:
Растворитель Градиент:
Способ А6:
ЖХМС Прибор: Колонка:
Растворитель Градиент:
Agilent system
Inertsil ODS-3; 3,0x30 мм; 3 мкм размер частиц, скорость потока 2 мл/мин CH3CN, Н20 (5 мМ формиат аммония) 0-1,7 мин: 20-95% CH3CN, удержание в течение 0,3 мин, 2-2,1 мин 95-20% CH3CN
Agilent system
Waters Atlantis dC18; 4,6x150 мм; 5 мкм размер зерен, скорость потока 1,41 мл/мин
CH3CN (0,07% TFA) , Н20 (0,1% TFA) 0-19 мин: 5-95% CH3CN, удержание в течение 0,8 мин
Способ В:
ВЭЖХ Прибор: Колонка:
Растворитель: Градиент:
Способ С:
ВЭЖХ Прибор: Колонка:
Растворитель: Градиент:
Способ D:
ВЭЖХ Прибор: Колонка:
Растворитель: Градиент:
Способ Е:
ЖХМС Прибор: Колонка:
Растворитель: Градиент:
Agilent system
Waters Symmetry C18, 3,5 мкм, 2,1x50 мм, скорость потока 0,б мл/мин CH3CN (0,1% CF3CO2H) , Н20 (0,1% CF3CO2H) 0-3,5 мин: 20-95% CH3CN, 3,5-5 мин: 95% CH3CN, 5,5-5,55 мин 95% - 20% CH3CN
Agilent system
MN Nucleosil C18HD CC70, 4 мкм, скорость потока 0,б мл/мин CH3CN (0,1% CF3CO2H) , Н20 (0,1% CF3CO2H) 0-3,5 мин: 20-95% CH3CN, 3,5-5 мин: 95% CH3CN, 5,5-5,55 мин 95% - 20% CH3CN, 5,55-6 мин 20% CH3CN
Agilent system
Waters SunFire, 2,5 мкм, 3x30 мм, скорость потока 1,4 мл/мин CH3CN (0,1% CF3CO2H) , Н20 (0,1% CF3CO2H) 0-2,5 мин: 10-98% CH3CN, 2,5-3,2 мин: 98% CH3CN, 3,2-3,21 мин 98% - 10% CH3CN, 3,21 -3,25 мин 10% CH3CN
Agilent system
Waters SunFire, 2,5 мкм, 3x30 мм, скорость потока 1,4 мл/мин CH3CN (0,1% НС02Н) , Н20 (0,1% НС02Н) 0-2,5 мин: 10-98% CH3CN, 2,5-3,2 мин: 98% CH3CN, 3,2-3,21 мин 98% - 10% CH3CN, 3,21 -3,25 мин 10% CH3CN
Способ F:
ЖХМС Прибор: Колонка:
Растворитель: Градиент:
Способ G:
ЖХМС Прибор: Колонка:
Растворитель: Градиент:
Способ Н:
ЖХМС Прибор: Колонка:
Растворитель: Градиент:
Способ I:
ЖХМС Прибор: Колонка:
Растворитель:
Agilent system
Waters SunFire, 2,1x50 мм, скорость потока 0,б мл/мин
CH3CN (0,1% НС02Н) , Н20 (0,1% НС02Н) 0-2,5 мин: 10-98% CH3CN, 2,5-3,2 мин: 98% CH3CN, 3,2-3,21 мин 98% - 10% CH3CN, 3,21 -3,25 мин 10% CH3CN
Agilent system
Галоген С18, 2,7 мкм, 2,1x30 мм, скорость потока 1,1 мл/мин CH3CN (0,1% НС02Н) , Н20 (0,1% НС02Н) 0-2 мин: 5-95% CH3CN, 2-2,6 мин: 95% CH3CN, 2,6-2,65 мин 95% - 5% CH3CN, 2,65-3 мин 5% CH3CN
Agilent system
YMC ODS, 2,5 мкм, 2,1x50 мм, скорость потока 0,б мл/мин
CH3CN (0,1% НС02Н) , Н20 (0,1% НС02Н) 0-3,5 мин: 20-95% CH3CN, 3,5-5,5 мин: 95% CH3CN, 5,5-5,55 мин 95% - 20% CH3CN, 5,55-6 мин 20% CH3CN
Agilent system
Waters Atlantis, 2,1x30 мм, скорость потока 0,б мл/мин
CH3CN (0,1% НС02Н) , Н20 (0,1% НС02Н)
Градиент:
0-2,5 мин: 20-95% CH3CN, 2,5-4,5 мин: 95% CH3CN, 4,5-4,55 мин 95% - 20% CH3CN, 4,55-5 мин 20% CH3CN
Способ 12:
ЖХМС Прибор: Колонка:
Растворитель Градиент:
Agilent system
Waters Atlantis, 2,1x30 мм, скорость потока 0,б мл/мин
CH3CN (0,1% НС02Н) , Н20 (0,1% НС02Н) 0-2,5 мин: 5-95% CH3CN, 2,5-4,5 мин: 95% CH3CN, 4,5-4,55 мин 95% - 5% CH3CN, 4,55-5 мин 5% CH3CN
Способ 13:
ЖХМС Прибор: Колонка:
Растворитель Градиент:
Agilent system
Waters Atlantis, 3,0 мкм, 2,1x30 мм, скорость потока 0,б мл/мин CH3CN (0,1% НС02Н) , Н20 (0,1% НС02Н) 0-3,5 мин: 20-95% CH3CN, 3,5-4,5 мин: 95% CH3CN, 4,5-4,55 мин 95% - 20% CH3CN, 4,55-5 мин 20% CH3CN
Способ J:
Прибор: Способ: Детекция: Способ К:
Препаративная ВЭЖХ Прибор: Колонка: Растворитель: Способ L: Препаративная ВЭЖХ
Agilent system
проточноинжекционный
API-ES, позитивный/негативный
Gilson system
waters C18 ODB, 5 мкм, 50x19 мм CH3CN (0,1% HC02H) ; H20 (0,1% HC02H)
Прибор: Колонка:
Растворитель Градиент: Способ М:
UPLC-MS
Прибор: Колонка:
Растворитель Градиент:
Gilson
Sun-Fire prep CI8 OBD 5 мкм, Колонка 19x50 мм (скорость потока 20 мл/мин) или колонка 30x100 мм (скорость поток 40 мл/мин)
CH3CN (0,1% CF3CO2H) и Н20 (0,1% CF3CO2H) 0-20 мин: 5-100% CH3CN
(сверхпроизводительная жидкостная хроматография)-(масс-спектрометрия) Waters
Waters Atlantis, 2,1x30 мм, скорость потока 0,б мл/мин
CH3CN (0,1% НС02Н) , Н20 (0,1% НС02Н) 0-2,5 мин: 20-95% CH3CN, 2,5-4,5 мин: 95% CH3CN, 4,5-4,55 мин 95% - 20% CH3CN, 4,55-5 мин 20% CH3CN
Получение промежуточного соединения I:
Промежуточное соединение I
Стадия 1а: HN
H2N-^-N О
Соединение 1а
Суспензию N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[4-
(диметилазаниумилиден)-1,4-дигидропиридин-1-илсульфонил]азанида
(3 г; 9,955 ммоль), полученную в соответствии со способом,
описанным Winum et al (Organic Letters 2001, 3, 2241), в DCM
(24 мл) обрабатывали пирролидином (0,864 мл; 10,453 ммоль) и
перемешивали при комнатной температуре в течение 2 4 час.
Реакционную смесь хроматографировали FC на силикагеле (элюент:
CH.2Cl2/EtOAc 100:1) с получением амида [N-(трет-
бутоксикарбонил) ] пирролидин-1-сульфоновой кислоты. ТСХ: Rf (DCM/EtOAc 100:1) = 0,40. Раствор амида [N-(трет-бутоксикарбонил) ] пирролидин-1-сульфоновой кислоты (57,09 г; 223 ммоль) в DCM (450 мл) обрабатывали TFA (120 мл; 1,56 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 7 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и оставшееся масло растирали с диизопропиловым эфиром. Полученный порошок промывали диизопропиловым эфиром и сушили в высоком вакууме с получением соединения la. ТСХ: Rf (DCM/EtOAc 50:1) = 0,10. Стадия lb:
II , H2N-|-Nv
Раствор (1R, 2S)-1-трет-бутоксикарбониламино-2-винил-
циклопропанкарбоновой кислоты, полученной в соответствии со способом, описанным в WO 2000/09558, (8,24 г; 36,3 ммоль) в ТГФ (160 мл) обрабатывали CDI (9,09 г; 54,4 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 час. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали соединением 1а (7,62 г; 50,8 ммоль) затем DBU (8,28 г; 54,4 ммоль). Через 16 час при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали, остаток обрабатывали в DCM и промывали
насыщенным водным раствором KHSO4 (Зх) . Водные фазы экстрагировали DCM, органические вещества объединяли, сушили над Na2SC> 4 и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/EtOAc 4:1) с получением соединения lb. ЖХМС (способ F) Rt = 3,21 мин; MS (способ J): M/z = 358 [М-1] Стадия 1с:
н J 9
0 н# 1 0
Соединение 1с
Соединение lb (7,84 г; 21,81 ммоль) обрабатывали 4н НС1 в диоксане (84 мл) при комнатной температуре. Через 1,5 час реакционную смесь концентрировали в высоком вакууме с получением соединения 1с в виде его гидрохлоридной соли. ЖХМС (способ Е) Rt = 1,10 мин; MS (способ J): M/z = 260 [М+1]
Стадия Id:
\ \ 7-трет-бутиловый эфир (5R.8S)-
^ 10,10-диметил-7-аза-диспиро[3.0.4.1]
^^Vj декан-7,8-дикарбоновой кислоты
I N II
нлЛ-гО -
н I °
Соединение 1d
7-Трет-бутиловый эфир (5R,8S)-10,10-диметил-7-аза-
диспиро[3.0.4.1]декан-7,8-дикарбоновой кислоты получали
способом, описанным (страница 113 строка 12 - страница 114 строка 7) в международной патентной заявке РСТ/ЕР08/063460 находящейся с другой заявкой на одновременном рассмотрении патентного ведомства, который специально включен в настоящем
документе посредством ссылки. Раствор соединения 1 с гидрохлоридом (1,3 63 г; 4,01 ммоль) и 7-трет-бутиловым эфиром (5R,8S)-10,10-диметил-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-7, 8-дикарбоновой кислоты (1,24 г; 4,01 ммоль) в DMF (20 мл) обрабатывали DIPEA (2,745 мл; 16,03 ммоль), охлаждали до 0°С и обрабатывали HBTU (1,9 г; 5,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 19 ч, распределяли между водой и EtOAc: Органические вещества промывали последовательно насыщенным водным раствором KHSO4, ЫаСОз и водой, сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: DCM/MeOH 50:1) с получением соединения Id. ТСХ: Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,28; MS (способ J): M/z = 549 [M-l] Стадия le:
Гидрохлорид соединения le получали из соединения Id (0,2 96 г; 0,537 ммоль) в соответствии со способом, описанным на стадии 1с. ТСХ: Rf (DCM/MeOH 9:1) = 0,48; MS (способ J) : M/z = 451 [M+l]
Стадия If:
Раствор соединения le (0,287 г; 0,536 ммоль) и BOC-L-трет-лейцина (0,248 г; 1,072 ммоль) в DCM (15 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали DIPEA (0,46 мл; 2,68 ммоль) и HATU (0,611 г; 1,608
ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 0 ч, концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ К) . После обработки (обработка 2 = фракции обрабатывали ЫаНСОз и концентрировали; остаток распределяли между водой и EtOAc, экстрагировали EtOAc; органические вещества объединяли, сушили над ЫагЭСм и концентрировали) получали соединение If. ТСХ: Rf (DCM/MeOH 96:4) = 0,70; MS (способ J): M/z = 662 [M-l] Стадия lg:
Гидрохлорид соединения lg получали из соединения If (0,2 04
г; 0,307 ммоль) в соответствии со способом, описанным на стадии
1с. ТСХ: Rf (DCM/MeOH 9:1) = 0,39; MS (способ J) : M/z = 564
[M+l]
Стадия lh:
Раствор соединения lg (1,845 г; 3,07 ммоль) и BOC-L-циклогексилглицина (1,582 г; 6,15 ммоль) в DCM (65 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали DIPEA (2,68 мл; 15,37 ммоль), затем HATU (3,51 г; 9,22 ммоль) . Через 16 часов при комнатной температуре реакционную смесь распределяли между DCM и 1н НС1, органические вещества экстрагировали насыщенным водным раствором ЫаНСОз, сушили над Na2S04 и концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ (способ К) с последующей обработкой
(обработка 2) давала соединение lh. ЖХ-МС (способ Е): Rt = 3,18 мин; M/z = 826 [M+Na] Стадия li:
Гидрохлорид промежуточного соединения I получали из соединения lh (1,64 г; 2,042 ммоль) в соответствии со способом, описанным на стадии 1с. ЖХ-МС (способ Е): Rt = 1,95 мин; M/z = 703 [М+1]
Получение промежуточного соединения II:
7-трет-бутиловый эфир
(5R, 8S)-10, 10-диметил-7-аза-диспиро
[3.0.4.1 ]декан-7,8-дикарбоновой кислоты
Соединение 2а
7-Трет-бутиловый эфир (5R,8S)-10,10-диметил-7-аза-
диспиро[3.0.4.1]декан-7,8-дикарбоновой кислоты (32,84 г; 106
ммоль) в DMF (1 л) обрабатывали К2СО3 (22, 00 г; 159 ммоль), затем метилиодидом (9,93 мл; 159 ммоль) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, концентрировали в вакууме. Полученный остаток распределяли между водой и EtOAc и экстрагировали EtOAc. Органические вещества объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04 и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент DCM/Этиловый эфир 120:1) с получением соединения 2а. ТСХ: Rf (DCM/Этиловый эфир 120:1) = 0,22; MS (способ J): M/z = 346 [M+Na] Стадия 2b:
Соединение 2b
Гидрохлорид соединения 2Ь получали из соединения 2а (6,3 г; 19,48 ммоль) в соответствии со способом, описанным на стадии 1 с. MS (способ J): M/z = 224 [М+1]
Стадия 2с:
Соединение 2с
Соединение 2с получали из гидрохлорида соединения 2Ь (7,33 г; 27,93 ммоль) в соответствии со способом, описанным на стадии If, затем подвергали хроматографии на силикагеле (элюент
циклогексан/EtOAc 1:1). ТСХ: Rf (гексан/EtOAc 4:1) = 0,37; MS (способ J): M/z = 437 [M+l] Стадия 2d:
Гидрохлорид соединения 2d получали из соединения 2с (10,55 г; 24,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным на стадии 1 с. ТСХ: Rf (DCM/MeOH 95:5) = 0,39; MS (способ J): M/z = 337 [M+l]
Стадия 2e:
Соединение 2e
Соединение 2e получали из соединения 2d (0,2 г; 0,456 ммоль) в соответствии со способом, описанным на стадии lh. ЖХМС (способ G): Rt = 2,21 мин; M/z = 598 [M+Na]
Стадия 2f:
Смесь соединения 2е (1,136 г; 1, 973 ммоль) и ЫОН.НгО (0,09 г; 2,17 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/вода (6 мл; 2:1:1) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. Водную фазу подкисляли 1н НС1 и экстрагировали EtOAC. Органические вещества объединяли, сушили над Na2S04 и концентрировали до остатка, который подвергали хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH 100% -9:1) с получением соединения 2f. ЖХ-МС (способ G) : Rt = 1,99 мин; M/z = 562 [М+1]
Стадия 2д:
Раствор соединения 2f (0,050 г; 0,089 ммоль) и ((1R,2R)-1-амино-2-этил-циклопропанкарбонил)амида пирролидин-1-сульфоновой кислоты (0,030 г; 0,093 ммоль) в DCM (2 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали DIPEA (0,078 мл; 0,445 ммоль) и HATU (0,102 г; 0,2 67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, распределяли между DCM и 1н НС1. Органические вещества промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз, сушили над ЫагЭ04 и концентрировали в вакууме до остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ. После обработки
(обработка 2) получали соединение 2д. ЖХ-МС (способ G) : Rt = 2,25 мин; M/z = 828 [M+Na] Стадия 2h:
Гидрохлорид промежуточного соединения II получали из соединения 2д (0,02 г; 0,025 ммоль) в соответствии со способом, описанным на стадии 1с. ЖХ-МС (способ G): Rt = 1,59 мин; M/z = 706 [М+1]
Получение промежуточного соединения III: ( (1R,2R)-1-амино-
2-этил-циклопропанкарбонил)амид пирролидин-1-сульфоновой
кислоты:
Стадия За:
Метиловый эфир (1R,2S)-1- Соединение За
трет-оутоксикароониламино-
2-винил-циклопропанкарбоновой кислоты
Раствор метилового эфира (1R,2S)-1-трет-
бутоксикарбониламино-2-винил-циклопропанкарбоновой кислоты, полученного в соответствии со способом, описанным в WO20009558 (60,16 г; 249 ммоль) в 2L EtOH подвергали гидрированию при комнатной температуре в атмосфере Н2, катализировали Rh-Al203 (5
г) . При завершении катализатор отфильтровывали и раствор концентрировали в высоком вакууме с получением соединения За. MS (способ J): M/z = 266 [M+Na] Стадия ЗЬ:
Смесь соединения За (10 г; 41,1 ммоль) и LiOH.H20 (5,17 г; 123 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/вода (440 мл; 2:1:1) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 0 ч. Реакционную смесь концентрировали. Полученную водную фазу промывали EtOAc, охлаждали до 5°С, подкисляли бн НС1 и экстрагировали EtOAC. Органические вещества объединяли, сушили над Na2S04 и концентрировали до остатка, который кристаллизовали из циклогексана с получением соединения ЗЬ. ЖХ-МС (способ G) : Rt = 1,40 мин; M/z = 252 [M+Na]
Стадия Зс:
Соединение Зс получали из соединения ЗЬ (5 г; 21,81 ммоль) в соответствии со способом, описанным на стадии 1 Ь. ЖХ-МС (способ D): Rt = 1,91 мин; M/z = 360 [М-1]
Стадия 3d:
((1 R,2R)-1-aMMHO-2-3Twi-циклопропанкарбонил)амид пирролидин-1-сульфоновой кислоты
Гидрохлорид ( (1R,2R)-1-амино-2-этил-
циклопропанкарбонил)амида пирролидин-1-сульфоновой кислоты получали из соединения Зс (4,602 г; 12,73 ммоль) в соответствии со способом, описанным на стадии 1 с. ЖХ-МС (способ Е) : Rt = 1,06 мин; M/z = 262 [М+1]
Пример 1: Соединение 13
Суспензию (S)-1-изопропил-пиперидин-2-карбоновой кислоты (1,39 г; 8,11 ммоль) в DMF (150 мл) обрабатывали HATU (3,86 г; 10,14 ммоль) и DIPEA (3,54 мл; 20,29 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Полученный раствор обрабатывали гидрохлоридом промежуточного соединения I (5 г; 6,7 6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1 часа. Реакционную смесь обрабатывали EtOAc, промывали водой. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Органические вещества объединяли, промывали насыщенным водным раствором ИаНСОз, сушили над Na2S04 и концентрировали до масла коричневого цвета.
Очистка FC на силикагеле (элюент: циклогексан циклогексан/ацетон 3:2) давала соединение 1 в виде пены. TCX:Rf (циклогексан/ацетон 3:2) = 0,23; ЖХ-МС (способ Е) : M/z = 856 [М+1]; ВЭЖХ (способ D) : Rt = 2,13 мин; 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) : (м.д.) = 10,2 (с, 1Н) , 9,6 (ушир. с 1Н) , 8,9 (д, 1Н) , 8,8 (с, 1Н) , 8,0 (д, 1Н) , 5,5 (дт, 1Н) , 5,2 (д, 1Н) , 5,1 (д, 1Н) , 4,55 (д, 1Н) , 4,35 (т, 1Н) , 4,15 (т, 1Н) , 4,05 (т, 1Н) , 3,43,65 (м, 5Н) , 3,3 (м, 4Н) , 3,1 (м, 2Н) , 2,85 (ушир. с 1Н) , 2,5 (т, 1Н) , 2,15 (м, 1Н) , 0,9-2,0 (м, 42Н) , 0,85 (с, ЗН) , 0,8 (с, ЗН) .
Пример 2: Соединение 34
Гидрохлорид соединения 2 получали из промежуточного соединения II (0,28 г; 0,378 ммоль) в соответствии со способом, описанным для получения соединения 1. ВЭЖХ (способ В) : Rt = 3,70 мин; MS (способ J) M/z = 858 [М+1]
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол-о!4) : (м.д.) = 8,4 (д, 1Н) , 4,75 (д, 1Н) , 4,3 (д, 1Н) , 4,2 (т, 1Н) , 3,95 (ушир. с 1Н) , 3,4-3,7 (м, 9Н), 3,0 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,05-2,1 (м, 43Н), 1,05 (с, 9Н) , 0, 9 (с, ЗН) , 0, 95 (с, ЗН) .
Следующие соединения получали аналогичным способом:
Пример 3: Соединение 15
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) : (м.д.)
= 10,1 (с, 1Н) , 9,15
(ушир. с 1Н) , 8,75 (с, 1Н) , 8,65 (д, 1Н) , 8,0 (д, 1Н) , 5,5 (м, 1Н), 5,2 (д, 1Н), 5,1 (д, 1Н), 4,55 (д, 1Н) , 4,4 (т, 1Н) , 4,25 (м, 1Н) , 4,1 (т, 1Н) , 3,4-3,6 (м, 4Н) , 3,2 (м, 1Н) , 2,3 (м, 1Н) , 2,1 (м, 1Н) , 1,2 (д, ЗН) , 1,15 (д, ЗН) , 0,9-2,0 (м, 32Н) , 0,95 (с, 9Н) , 0,85 (с, ЗН) , 0,8 (с, ЗН) . Пример 4: Соединение 37
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол-о!4) : (м.д.) = 8,4 (д, 1Н) , 5,75 (дт, 1Н) , 5,2 (д, 1Н) , 5,1 (д, 1Н) , 4,7 (д, 1Н) , 4,3 (д, 1Н) , 4,2 (т, 1Н) , 3,8 (ушир. с 1Н) , 3,35-3,7 (м, 7Н) , 2,9-3,3 (м, ЗН) , 2,2 (м, 1Н) , 1,1-2,1 (м, 35Н) , 1,05 (с, 9Н) , 0,9 (с, ЗН) , 0, 95 (с, ЗН) .
Пример 5: Соединение 63
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) : (м.д.) = 10,2 (с, 1Н) , 8,8 (с,
1Н) , 8,05 (д, 1Н) , 7,75 (д, 1Н) , 5,55 (м, 1Н) , 5,2 (д, 1Н) , 5,1
(д, 1Н) , 4,5 (д, 1Н) , 4,4 (т, 1Н) , 4,1 (т, 1Н) , 3,5 (м, 2Н) ,
3,2 (м, 4Н) , 3,1 (ушир. с, 1Н) , 2,8 (м, 1Н) , 2,4 (м, 2Н) , 2,2
(м, 1Н) , 2,1 (м, 2Н) , 1,5-1,95 (м, 17Н) , 1,25 (т, 1Н) , 0,9-1,15
(м, 24Н), 0,85 (с, ЗН), 0,8 (с, ЗН).
Пример 6: Соединение 65
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!б) : (м.д.) = 10,15 (с, 1Н) , 9,5 (т,
1Н) , 8,8 (м, 2Н) , 8,0 (д, 1Н) , 5,55 (дт, 1Н) , 5,2 (д, 1Н) , 5,1
(д, 1Н) , 4,55 (д, 1Н) , 4,35 (т, 1Н) , 4,1 (т, 1Н) , 4,0 (м, 1Н) ,
3,6 (д, 1Н) , 3,5 (д, 1Н) , 3,3 (м, 5Н) , 2,9 (ушир. с 1Н) , 2,1
(м, 1Н) , 1,0-2,0 (м, 34Н) , 1,1 (т, 6Н) , 1,0 (с, 9Н) , 0,9 (с,
ЗН), 0,85 (с, ЗН).
Пример 7: Соединение 93
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) : (м.д.) = 10,2 (с, 1Н) , 9,5 (ушир. с 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,0 (д, 1Н), 5,55 (м, 1Н), 5,2 (д, 1Н), 5,1 (д, 1Н), 4,5 (д, 1Н) , 4,4 (т, 1Н) , 4,1 (т, 1Н) , 3,75 (т, 1Н) , 3,5 (м, 2Н) , 3,15 (м, 2Н) , 3,0 (м, 1Н) , 2,75 (м, ЗН) , 2,65 (м, ЗН) , 2,1 (м, 1Н) , 1,05-2,0 (м, 28Н), 1,05 (т, ЗН) , 0,9 (с, 9Н) , 0,85 (с, ЗН) , 0,8 (с, ЗН) .
Пример 8: Соединение 95
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!б) : (м.д.) = 10,2 (с, 1Н) , 9,56 (ушир. с 1Н), 8,7 (м, 2Н), 8,05 (д, 1Н), 5,55 (м, 1Н), 5,25 (д, 1Н), 5,1 (д, 1Н), 4,55 (д, 1Н), 4,4 (т, 1Н) , 4,15 (т, 1Н) , 3,5 (м, 2Н) , 3,0-3,5 (м, 8Н) , 0,75-2,5 (м, 28Н), 0,95 (с, 9Н) , 0,85 (с, ЗН) , 0,8 (с, ЗН) .
Пример 9: Соединение 108
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) : (м.д.) = 10,1 (с, 1Н) , 9,5
(ушир. с 1Н), 8,8 (с, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 6,0 (дт,
1Н) , 5,25 (д, 1Н) , 5,1 (д, 1Н) , 4,55 (м, 1Н) , 4,4 (м, 1Н) , 4,1
(т, 1Н) , 4,0 (м, 2Н) , 3,55 (м, ЗН) , 2,9 (м, 1Н) , 2,7 (с, ЗН) ,
2,1 (м, 1Н) , 1,0-2,0 (м, 34Н) , 1,05 (т, 6Н) , 1,0 (с, 9Н) , 0,9
(с, ЗН) , 0,85 (с, ЗН) .
Пример 10: Соединение 120
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!б) : (м.д.) = 10,1 (с, 1Н) , 9,4
(ушир. с 1Н), 8,8 (с, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 5,6 (дт,
1Н), 5,2 (д, 1Н), 5,05 (д, 1Н), 4,55 (д, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 4,1
(т, 1Н) , 3,95 (т, 1Н) , 3,5 (м, 2Н) , 3,35-3,4 (м, 4Н) , 3,2 (м,
2Н), 2,85 (ушир. с 1Н), 2,1 (м, 1Н), 0,9-2,0 (м, 50Н), 0,85 (с,
ЗН) , 0,8 (с, ЗН) .
Пример 11: Соединение 142
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) : (м.д.) = 10,15 (с, 1Н) , 9,5
(ушир. с 1Н) , 8,75 (д, 1Н) , 8,65 (с, 1Н) , 8,05 (д, 1Н) , 4,55
(д, 1Н) , 4,4 (т, 1Н) , 4,1 (т, 1Н) , 4,0 (т, 1Н) , 3,55 (м, 2Н) ,
3,45 (м, 1Н) , 3,15 (м, 1Н) , 3,05 (м, 1Н) , 2,85 (м, 1Н) , 2,77
(с, ЗН) , 0,75-2,0 (м, 45Н) , 0,95 (с, 9Н) , 0,85 (с, ЗН) , 0,8 (с,
ЗН) .
Пример 12: Соединение 99
Смесь 100 мг (0,14 ммоль) (5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-амино-2-циклогексилацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-ЭТИЛ-1-[(пирролидин-1-
илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-
азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (гидрохлоридная соль),
20 мг (0,14 ммоль) (S)-1-этил-пирролидин-2-карбоновой кислоты
(соль лития), 7 7 мг (0,20 ммоль) HATU и 0,1 мл (0,61 ммоль) DIPEA в 4 мл. DMF перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали 10% водным раствором KHSO4. Водный слой экстрагировали DCM (Зх) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз, сушили над ЫагЭС^ и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с выходом указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (способ Е) : Rt = 1, 862 мин; M/z = 830,5 [М+Н]; ВЭЖХ (способ D): Rt = 2,093 мин. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) : d = 0,83 (с, ЗН) , 0,86 (с, ЗН) , 0,88-0,91 (м, 5Н) , 0,93 (с, 9Н), 1,28-1,44 (м, 6Н), 1,52-1,80 (м, 22Н), 1,83-1,90
(м, 5Н) , 2, 04-2, 07 (м, 1Н) , 2, 23-2, 26 (м, 1Н) , 2, 40-2, 47 (м, 2Н) , 2, 84-2, 85 (м, 1Н) , 3,11-3,13 (м, 1Н) , 3,31-3,34 (м, 4Н) , 3,49-3,54 (м, 2Н), 4,11 (дд, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,53 (д, 1Н),
Смесь 100 мг (0,14 ммоль) (5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-амино-2-циклогексилацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2R)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-этилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (гидрохлоридная соль) (полученного способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения I, начиная с диэтиламина вместо пирролидина), 29 мг (0,20 ммоль) (S)-l-этил-пирролидин-2-карбоновой кислоты (литиевая соль), 102 мг (0,27 ммоль) HATU и 0,1 мл. (0,60 ммоль) DIPEA в 3 мл DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с выходом указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (способ Е) : Rt = 2, 636 мин; M/z = 830, 5 [М-Н]; ВЭЖХ (способ В): Rt = 3,813 мин. 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCI3): d = 0,91 (с, ЗН) , 0,94 (с, ЗН) , 1,00 (т, ЗН) , 1,02 (с, 9Н) , 1,061,13 (м, 7Н) , 1,22 (т, 6Н) , 1,71-2,00 (м, 15Н) , 2,12-2,23 (м, 2Н) , 2,32-2,41 (м, 1Н) , 2,51-2,58 (м, 1Н) , 2,61-2,69 (м, 1Н) , 3,10-3,13 (м, 1Н), 3,21-3,24 (м, 1Н), 3,35-3,46 (м, 4Н), 3,52
3,62 (м, 2Н) , 4,28-4, 35 (м, 2Н) , 4,76 (д, 1Н) , 7,03 (ушир. с 1Н) , 8,08 (д, 1Н) , 9,90 (ушир. с, 1Н) .
Пример 14: Соединение 174
Полученное аналогично примеру 100
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 0,82 (д, 9Н) 0,88-1,03 (м, 7 Н) 1, 04-1, 22 (м, 3 Н) 1,09 (т, 12Н) 1,26 (ушир. с, 2Н) 1,65 (ушир . с. , 8 Н) 1,83 (ушир . с. , 8 Н) 1,97 (ушир . с . , 2 Н) 2,10 (ушир . с. , 2 Н) 2,37 (ушир . с. , 1Н) 2,55 (ушир . с . , 1Н) 2,72 (ушир. с, 1Н) 3,19-3,36 (м, 1Н) 3,29 (ддд, ЗН) 3,39 (ушир. с, 1Н) 3,45 (ушир. с, 2Н) 3,58 (с, 1Н) 3,94 (ушир. с, 1Н) 4,20 (ушир. с, 1Н) 4,58 (ушир. с, 1Н) 5,05 (с, 1Н) 5,19 (с, 1Н) 5,61 (с, 1Н) 6,62 (ушир. с, 1Н) 6,94 (д, 1Н) 9,36 (ушир. с, 1Н) 9,74 (ушир. с, 1Н) 11,97 (ушир. с, 1Н)
Пример 15: Соединение 2 03
Стадия а
Продукт 2 получали модификацией способа, опубликованного в литературе {J. Org. С em., 2005, 70, 5869). Продукт 1 (1,004 г, 4,40 ммоль) растворяли в ТВМЕ (25 мл) и гидрировали (1 атм газообразный водород) над 20% Pd(OH)2/C (150 мг) в течение 3 часов. Затем суспензию фильтровали через целит и сырой продукт концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт кристаллизовали из смеси вода-этанол. Сырой продукт обрабатывали 100 мл воды и нагревали до 7 0 °С и по каплям добавляли этанол до тех пор, пока раствор не стал прозрачным. Раствор оставляли охлаждаться в течение ночи и твердые вещества отфильтровали с получением чистого продукта 2 (494 мг, 2,155 ммоль, 49% выход). Чистый продукт сушили в вакууме.
Стадия b
К продукту 2 (100 мг, 0,43 6 ммоль) в DMF (2 мл), добавляли CDI (150 мг, 0,925 ммоль) и перемешивали и нагревали до 100°С в течение 1 час. К перемешиваемому раствору добавляли продукт 3 (100 мг, 0,657 ммоль) и DBU (0,5 мл, 3,32 ммоль) и перемешивали до комнатной температуры в течение ночи. Сырой продукт разбавляли этилацетатом (25 мл) и последовательно промывали 1М
серной кислотой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (х мл) . Затем этилацетатный слой, содержащий продукт, концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем, используя 0-50% этилацетат в гептане в качестве элюента для получения чистого продукта 4 (64 мг, 0,17 6 ммоль, 40%) .
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 1,00 (т, J=7,20 Гц, ЗН) 1,05-1,13 (м, 1Н) 1,22 (т, J=7,20 Гц, 6Н) 1, 36-1, 43 (м, 1Н) 1,48 (с, 9Н) 1,56 (ушир. с, 4Н) 3,42 (дд, 4Н) 4, 67-5, 59 (м,
1Н)
Стадия с
Продукт 4 (64 мг, 0,176 ммоль) растворяли в DCM (1 мл) и добавляли 4М НС1 в диоксане (1 мл) и перемешивали при 32 °С в течение 1 часа до тех пор, пока не завершится удаление защитных групп с выходом сырого продукта 5. Сырой продукт концентрировали при пониженном давлении и использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия d
К (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-циклогексил-2-[((S)-1-изопропил-пиперидин-2-карбонил)амино]ацетиламино}-3,3-диметил-бутирил)-10,10-диметил-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоте
(смотри пример 150 стадия с) (90 мг, 0,146 ммоль) и продукту 5
(55 мг, 0,210 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIPEA (0,5 мл, 2,86 ммоль), затем HATU (80 мг, 0,210 моль) и реакционную смесь перемешивали до завершения реакции. Сырой продукт разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором для удаления DMF. Сырой этилацетатный слой концентрировали при пониженном давлении и подвергали очистке. ВЭЖХ очистка с использованием аммиака (0,1%) в смеси ацетонитрил-вода давала продукт (4 мг, 0,0 04 6 ммоль, 3% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 0,83 (д, 8Н) 0,98
(ушир. с, 1Н) 1,00 (с, 9Н) 1, 09-1, 26 (м, 11Н) 1,54 (д, ЮН) 1,63 (ушир. с, 2Н) 1,68 (ушир. с, 4Н) 1,87 (д, 8 Н) 2,09
(ушир. с, 1Н) 2,26 (с, 1Н) 2,40 (ушир. с, 1Н) 2,61 (ушир. с, 1Н) 3,22 (д, 1Н) 3,24 (с, 1Н) 3,33 (с, 1Н) 3,31 (д, 2Н) 3,44
(с, 2Н) 3,53 (с, 2Н) 3,95 (ушир. с, 1Н) 4,23 (с, 2Н) 4,58 (с, 1Н) 6,64 (ушир. с, 1Н) 6,93 (с, 1Н) 9,42 (ушир. с, 1Н) 9,69
(с, 1Н) 12,00 (ушир. с, 1Н)
Пример 16: Соединение 145
Раствор (S)-1-07-изопропил-пиперидин-2-карбоновой кислоты (0,039 г; 0,108 ммоль), DIPEA (0,047 мл; 0,27 ммоль) и HATU (0,041 г; 0,108 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали в течение 15
мин при температуре окружающей среды. После добавления [(1R,2S)-1-(пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-2-винилциклопропил] амида (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-амино-2-циклогексил-ацетиламино)-3,3-диметил-бутирил]-10,10-диметил-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты (0,040 г; 0,054 ммоль) реакционную смесь перемешивали в течение ночи и очищали без обработки препаративной ВЭЖХ (способ L) с выходом указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (способ A3) Rt = 5,69 мин; MS (способ Е) : M/z = 863 [М+1]; 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) : 0,84 (с, ЗН) , 0,86 (с, ЗН) , 0,95 (с, 9Н) , 0, 96-1, 23 (м, 7Н) , 1,23-1,27 (м, 2Н), 1,35-1,50 (м, 2Н), 1,55-2,00 (м, 19Н), 2,092,17 (м, 1Н) , 2,81-2,88 (м, 1Н) , 3, 23-3, 36 (м, 6Н) , 3,54 (дд, 2Н), 3,99 (дд, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,55 (д, 1Н), 5,10 (дд, 2Н), 5,51 (ддд, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 9,49 (ушир. с, 1Н) , 10,17 (ушир. с, 1Н) . Пример 17: Соединение 135
Стадия а
Трет-бутиловый эфир [ (S)- ( (S)-1-{ (5R,8S)-10,10-диметил-8-[(1R,2S)-1-(пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-2-винил-циклопропилкарбамоил]-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-7-карбонил}-2,2-диметил-пропилкарбамоил)-(1-метил-циклогексил)метил]карбаминовой кислоты
Раствор (S)-трет-бутоксикарбониламино-(1-метил-
циклогексил)уксусной кислоты (0,217 г; 0,80 ммоль) (полученный в соответствии с Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347) и HATU
(0,38 г; 1,00 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали в течение 20 мин при температуре окружающей среды. После добавления DIPEA
(0, 698 мл; 4,0 0 ммоль) и [ (1R,2S)-1-(пирролидин-1-
сульфониламинокарбонил)-2-винил-циклопропил]амида (5R,8S)-7-
((S)-2-амино-З,3-диметил-бутирил)-10,10-диметил-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты (0,400 г; 0,67 ммоль) в DCM (10 мл) реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч, растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ L) с выходом указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (способ Е) : Rt = 2,91 мин; M/z = 818 [М+Н] , ВЭЖХ (способ A3) Rt = 7,18 мин Стадия b
[(1R,2S)-1-(Пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-2-винилциклопропил] амид (5R,8S)-7-{ (S)-2- [ (S)-2-амино-2-(1-метил-циклогексил)ацетиламино]-3,3-диметил-бутирил}-10,10-диметил-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира [ (S)- ( (S)-1-{ (5R,8S)-10,10-диметил-8-[(1R,2S)-1-(пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-2-винил-циклопропилкарбамоил]-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-7-карбонил}-2,2-диметил-пропилкарбамоил)-(1-метил-
циклогексил)метил]карбаминовой кислоты (0,219 г; 0,27 ммоль) и 2,0 мл НС1 (4MB диоксане) в 2 мл диоксана перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и совместно упаривали 2 раза с DCM с выходом указанного в заголовке соединения, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ Е): Rt = 1,64 мин; M/z = 717 [М+]; ВЭЖХ (способ A3):
Раствор (S)-1-изопропил-пиперидин-2-карбоновой кислоты
(0,014 г; 0,080 ммоль) и HATU (0,038 г; 0,100 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали в течение 3 0 мин при температуре окружающей среды. После добавления DIPEA (0,07 0 мл; 0,3 98 ммоль) и
[(1R,2S)-1-(пирролидин-1-сульфонил-аминокарбонил)-2-винил-
циклопропил] амида ( (5R,8S)-7-{ (S)-2- [ (S)-2-амино-2-(1-метил-
циклогексил)ацетиламино]-3,3-диметил-бутирил}-10,10-диметил-7-
аза-диспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты (0,050 г; 0,066
ммоль) реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и очищали
без обработки препаративной ВЭЖХ (способ L) с выходом
указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (способ A3) Rt = 5,40
мин; MS (способ Е) : M/z = 870 [М+]; 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) :
0,82 (с, ЗН) , 0,83 (с, ЗН) , 0,91 (с, ЗН) , 0,94 (с, 9Н) , 1,15-
1,35 (м, 11Н), 1,39-1,55 (м, 6Н), 1,65-1,85 (м, 12Н), 2,09-2,17
(м, 1Н) , 2, 79-2, 86 (м, 1Н) , 3, 24-3, 36 (м, 6Н) , 3, 23-3, 36 (м, 6Н) , 3,40-3,51 (м, ЗН) , 3, 53-3, 55 (м, 2Н) , 4, 52-4, 58 (м, 2Н) , 5,15 (дд, 2Н) , 5,50 (ддд, 1Н) , 8,00 (д, 1Н) , 8,62 (д, 1Н) , 9,50
(ушир. с 1Н), 10,19 (ушир. с., 1Н). Пример 18: Соединение 147
Стадия a
Трет-бутиловый эфир [ (S)-2-{ (5R,8S)-10,10-диметил-8-[(1R,2S)-1-(пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-2-винил-циклопропил-карбамоил]-7-аза-диспиро[3.0.4.1]дец-7-ил}-1-(4-метил-тетрагидро-пиран-4-ил)-2-оксо-этил]карбаминовой кислоты
Раствор (S)-трет-бутоксикарбониламино-(4-метил-тетрагидро-
пиран-4-ил)уксусной кислоты (0,306 г; 1,12 ммоль) (полученный в
соответствии с Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347) и HATU
(0,581 г; 1,53 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали в течение 10
мин при температуре окружающей среды. Добавляли DIPEA (1,05 мл;
6,11 ммоль) и [ (1R,2S)-1-(пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-
2-винил-циклопропил]амид (5R,8S)-10,10-диметил-7-аза-
диспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты (0,57 г; 1,02 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи и очищали без обработки препаративной ВЭЖХ (способ L) с выходом указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (способ Е): Rt = 2,55 мин; M/z = 706 [М+]; ВЭЖХ (способ A3): Rt = 6,16 мин
Стадия b
[(1R,2S)-1-(Пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-2-винилциклопропил] амид (5R,8S)-7-[(S)-2-Амино-2-(4-метил-тетрагидро-пиран-4-ил)ацетил]-10,10-диметил-7-аза-диспиро-[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира [ (S)-2-{ (5R,8S)-10,10-Диметил-8-[(1R,2S)-1-(пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-2-винил-циклопропил-карбамоил]-7-аза-диспиро[3.0.4.1]дец-7-ил}-1-(4-метил-тетрагидро-пиран-4-ил)-2-оксо-этил]карбаминовой кислоты (0,415 г; 0,588 ммоль) и 13,0 мл НС1 (4М в диоксане) в 10 мл диоксана перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали при пониженном давлении с выходом указанного в заголовке соединения, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (способ Е): Rt = 1,45 мин; M/z = 606 [М+]; ВЭЖХ (способ A3): Rt = 4,01 мин
Стадия С
Трет-бутиловый эфир [ (S)- [ (S)-2-{ (5R,8S)-10,10-диметил-8-[(1R,2S)-1-(пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-2-винил-
циклопропилкарбамоил]-7-аза-диспиро[3.0.4.1]дец-7-ил}-2-оксо-1-(тетрагидро-пиран-4-ил)этилкарбамоил]-(1-метил-
циклогексил)метил]карбаминовой кислоты
Раствор (S)-трет-бутоксикарбониламино-(1-метил-
циклогексил)уксусной кислоты (0,15 г; 0,55 ммоль) (полученный в соответствии с Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347) и HATU (0,31 г; 0,82 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. После добавления DIPEA
(0,56 мл; 3,27 ммоль) и [(1R,2S)-1-(пирролидин-1-
сульфониламинокарбонил)-2-винил-циклопропил]амида (5R,8S)-7-
[(S)-2-амино-2-(4-метил-тетрагидро-пиран-4-ил)ацетил]-10,10-диметил-7-аза-диспиро-[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты
(0,412 г; 0,55 ммоль) в DCM (5 мл) реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ L) с выходом указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (способ Е): Rt = 2,7 8 мин; M/z = 859 [М+], ВЭЖХ (способ A3) Rt = 6,81 мин Стадия d
[ (1R,2S)-1-(Пирролидин-1-сульфониламин (5R,8S)-7-[ (S)-2-[(S)-2-амино-2-(1-метил-циклогексил)ацетиламино]-2-(4-метил-тетрагидро-пиран-4-ил)ацетил]-10,10-диметил-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира [ (S)- [ (S)-2-{ (5R,8S)-10,10-диметил-8-[(1R,2S)-1-(пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-2-винил-циклопропилкарбамоил]-7-аза-диспиро[3.0.4.1]дец-7-ил}-2-оксо-1-(тетрагидро-пиран-4-ил)этилкарбамоил]-(1-метил-циклогексил ) метил ] карбаминовой кислоты (0,227 г; 0,264 ммоль) и 1,3 мл НС1 (4MB диоксане) в 2 мл диоксана перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали при пониженном давлении с выходом указанного в заголовке соединения, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (способ Е) : Rt = 1,59 мин; M/z = 759 [М+]; ВЭЖХ (способ A3): Rt = 4,58 мин
Стадия е
Раствор (S)-1-изопропил-пиперидин-2-карбоновой кислоты (0,011 г; 0,053 ммоль) и HATU (0,031 г; 0,080 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали в течение 3 0 мин при температуре окружающей среды. Добавляли DIPEA (0,055 мл; 0,32 ммоль) и [(1R,2S)-1-(пирролидин-1-сульфониламино-карбонил)-2-винил-циклопропил]амид (5R,8S)-7-[ (S)-2- [ (S)-2-амино-2-(1-метил-циклогексил) ацетиламино]-2-(4-метил-тетрагидро-пиран-4-ил)ацетил]-10,10-диметил-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты (0,050 г; 0,053 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи и очищали без обработки препаративной ВЭЖХ (способ L) с выходом указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (способ Е) : Rt = 1,71 мин; M/z = 913 [М+Н] ; ВЭЖХ (способ A3): Rt = 5,11 мин Пример 19: Соединение 14 9
Стадия а
Метиловый эфир (5R,8S)-7-[ (S)-2-( (S)-2-амино-2-циклогексил-ацетиламино)-3,3-диметил-бутирил]-10,10-диметил-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира (5R,8S)-7-[ (S)-2-( (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-циклогексил-ацетиламино)-3,3-диметил-бутирил] -10,10-диметил-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты (0, 7 55 г; 1,31 ммоль) и 4,9 мл НС1 (4MB диоксане) в 10 мл диоксана перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали при пониженном давлении с выходом указанного в заголовке соединения, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ Е): Rt = 1,47 мин; M/z = 476 [М+]; ВЭЖХ (способ A3): Rt = 4,2 7 мин
Стадия b
Метиловый эфир (5R,8S)-7-( (S)-2-{ (S)-2-циклогексил-2-[((S)-1-изопропил-пиперидин-2-карбонил)амино]-ацетиламино}-3,3-диметил-бутирил)-10,10-диметил-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты
Раствор (S)-1-изопропил-пиперидин-2-карбоновой кислоты (0, 497 г; 2,90 ммоль) и HATU (1,65 г; 4,35 ммоль) в DCM (100 мл) охлаждали до 0°С и добавляли метиловый эфир (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-амино-2-циклогексил-ацетиламино)-3,3-диметил-бутирил]-10,10-диметил-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты
(1,65 г; 2,90 ммоль) и DIPEA (2,98 мл; 17,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната. Водную фазу экстрагировали дважды DCM, объединенные органические фазы сушили с помощью Na2SC> 4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (способ L) с выходом указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (способ Е): Rt = 1,62 мин; M/z = 629 [М+]; ВЭЖХ (способ A3): Rt = 5,01 мин Стадия с
(5R,8S)-7-( (S)-2-{ (S)-2-Циклогексил-2-[ ( (S)-1-изопропил-пиперидин-2-карбонил)амино]ацетиламино}-3,3-диметил-бутирил)-10,10-диметил-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновая кислота
К раствору метилового эфира (5R,8S)-7-( (S)-2-{ (S)-2-циклогексил-2-[((S)-1-изопропил-пиперидин-2-
карбонил)амино]ацетиламино}-3,3-диметил-бутирил)-10,10-диметил-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты (0,69 г; 1,10 ммоль) в смеси ТГФ/Метанол/вода (2:1:1 ; 2 0 мл) добавляли моногидрат LiOH (0,138 г; 3,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли воду, продукт замораживали в жидком азоте и лиофилизировали в течение ночи с выходом указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (способ Е): Rt = 1,50 мин; M/z = 615 [М+]; ВЭЖХ (способ A3): Rt = 4,38 мин Стадия d
Раствор (5R,8S)-7-( (S)-2-{ (S)-2-Циклогексил-2-[ ( (S)-1-
изопропил-пиперидин-2-карбонил)амино]ацетиламино}-3,3-диметил-бутирил) -10,10-диметил-7-аза-диспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты (0,040 г; 0,065 ммоль) и HATU (0,050 г; 0,130 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали в течение 3 0 мин при температуре окружающей среды. После добавления DIPEA (0,057 мл; 0,325 ммоль) и ((1R,2S)-1-амино-2-винил-циклопропанкарбонил)амида
(D10)-диэтиламино-1-сульфоновой кислоты (0,040 г; 0,130 ммоль)
(полученного аналогичным способом, описанным для промежуточного соединения III, начиная с коммерчески доступного дейтерированного dlO-диэтиламина) в DMF (2 мл) реакционную смесь перемешивали в течение ночи и очищали без обработки препаративной ВЭЖХ (способ L) с выходом указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (способ Е) : Rt = 1,76 мин; M/z = 869 [М+Н] , ВЭЖХ (способ A3) Rt = 5,78 мин; 1Н-ЯМР (500 МГц, flMCO-d6): 1Н-ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) : 0, 79-0, 87 (м, 9Н) , 0, 92-0, 96 (м, 9Н) , 1,00-1,18 (м, 6Н), 1,22-1,29 (м, 1Н), 1,32-1,39 (м, 1Н), 1,431,51 (м, 2Н), 1,53-1,73 (м, 11Н), 1,74-1,93 (м, 8Н), 2,05-2,14
(м, 2Н) , 2, 66-2, 74 (м, 1Н) , 2,77 (дд, 1Н) , 2, 66-1, 74 (м, 1Н) , 2,89 (дд, 1Н) , 3,53 (дд, 2Н) , 4,11 (дд, 1Н) , 4,36 (дд, 1Н) , 4,50 (д, 1Н), 5,15 (дд, 2Н) , 5,54 (ддд, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,92
(д, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н).
Другие соединения по изобретению представлены в таблице А. Соединения 1-2 03 были получены способами, описанными в примерах 1-19, или способами синтеза, которые аналогичны способам, используемым в примерах 1-19. Характеризующие физические данные и биологические данные для каждого соединения из таблицы А приведены в таблице С.
к/1 0
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-l-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2 - ( { [ (3R)-1-этилпиперидин-3-ил]карбонил}амино)-3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
0 и т 0 н* 1 "4
0 '
трет-бутил [ (IS)-1-{ [ (IS)-1-{ [ (5R,8S)-10,10-диметил-8-({(1R,2S)-1-[(морфолин-4-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}карбамоил)-7-азадиспиро[3.0.4.1]дец-7-ил]карбонил}-2,2-диметилпропил]карбамоил}-2,2-диметилпропил]карбамат
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-l-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(морфолин-4-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2 - ( { [ (3R)-1-этилпиперидин-3-ил]карбонил}амино)-3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(морфолин-4-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-l-(2-фторэтил)пиперидин-2-ил]карбонил}амино)-3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(морфолин-4-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-3,З-диметил-2-(2-охопирролидин-1-ил)бутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({(2S)-3,З-диметил-2-[(2-метил-2-пирролидин-1-илпропаноил)амино]бутаноил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
W 0
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-l-изопропилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)-3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-l-изопропилазетидин-2-ил]карбонил}амино)-3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({(2S)-2-циклогексил-2-[(2-метил-2-пирролидин-1-илпропаноил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2R)-1-изопропилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[( изопропилазетидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил] 3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-карбоксамид
2S)-1-амино} --1-
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2R)-1-изопропилазетидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
. п
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-{[(1-изопропилазетидин-3-ил)карбонил]амино}ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-l-(2-фторэтил)пиперидин-2-ил]карбонил}амино)-3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
TN^° ° Л °
(5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2- ( { [ (2R)-1-изопропилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)-3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2- ( { [ (2R)-1-изопропилазетидин-2-ил]карбонил}амино)-3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-{ [ (1-изопропилазетидин-З-ил) карбонил]амино}-3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
° Af\
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({(2S)-3,З-диметил-2-[(2-метил-2-пиперидин-1-илпропаноил)амино]бутаноил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({(2S)-2-циклогексил-2-[(2-метил-2-пиперидин-1-илпропаноил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-
(2-фторэтил)пиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
с у VYNv^0 Л 0
о ^ 1
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-l-циклопентилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)-3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-циклопентилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-3,З-диметил-2-{[(6S)-4,5,6,7- тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-б-илкарбонил]амино}бутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-7-[ (2S)-2-{ [ (2S) 2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино) 3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-l-циклопентилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-циклопентилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-
(2-метоксиэтил)пиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-
диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
Это наиболее предпочтительное соединение формулы (I). Во избежание недоразумений, следовательно, любое упоминание в настоящем описании соединения формулы (I) может, в предпочтительном аспекте, восприниматься как ссылка на это конкретное соединение
(5R,8S)-7-[(2S)-2-циклогексил-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}ацетил]-10,10-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2R)-1-этилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2R)-1 э тилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1 этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-{ [ (1-трет-бутилазетидин 2-ил)карбонил]амино}-2-циклогексилацетил]амино}-3, диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-
ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({(2S)-2-циклогексил-2-[(пиразин-2-илкарбонил)амино]ацетил}амино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-3,З-диметил-2-{ [ (2S)-2 - [ (пиразин-2-илкарбонил)амино]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]амино}бутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-l-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-2-
(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-({[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-({[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2R)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2R)-1-метилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-
({[циклобутил(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-
({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
({[(циклопропилметил)(метил)амино]сульфонил}карбамои л)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[3,З-диметил-2-(пиридин-3-иламино)бутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-[(1R,2S)-1-
({[метил(фенил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
({[циклопропил(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-({[циклопропил(2-метоксиэтил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
({[метокси(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(lR,2S)-l-({[(2-метоксиэтил)(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-
{[(циклобутиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклопентил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклопентил-2-({[(2S)-1 изопропилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({[l-(2-амино-2-оксоэтил)циклогексил]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[ (2S)-2- ( { [1-
(цианометил)циклогексил]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-циклопентилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2R)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-циклопентилацетил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
U "
(5R)-7-[ (2S)-2- [ (N-{ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}-З-метил-Ъ-валил)амино]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
^\ ДуИ JL s
0 0 -
N-[ (IS)-1-{ [ (5R)-10,10-диметил-8-({ (1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}карбамоил)-7-азадиспиро[3.0.4.1]дец-7-ил]карбонил}-2,2-диметилпропил]-N'-пропилизофталамид
1 0 \\аХ"л
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[6-
(диметиламино)пиридин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[2-
(диметиламино)пиридин-3-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
' > Mv.' A
° 0 >
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-
ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
о о /
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-2-
ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-2-
ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
9 7cWA°
' О О '
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-2-
ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
О °о )
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-(2-фторэтил)пиперидин-2-
ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
2-фторэтил (2S)-2-{ [ (IS)-1-циклогексил-2-{ [ (1S)-2-[(5R,8S)-10,10-диметил-8-({(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}карбамоил)-7-
азадиспиро[3.0.4.1]дец-7-ил]-2-оксо-1-(тетрагидро-
2Н-пиран-4-ил)этил]амино}-2-
оксоэтил]карбамоил}пирролидин-1-карбоксилат
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
n nSV'^to
0 0 ^-
(5R)-7-[(2S)-3,З-диметил-2-{[(2-оксопиперидин-З-ил)карбонил]амино}бутаноил]-10,1О-диметил-N-{(lR,2S)-l-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
k9 H 0 Jy
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклопентил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-циклопентилацетил]-N-[(1R,2S)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
{ [ (2S) -1-
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклопентил-2-({ [ (2S)-1-этилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-метилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(lR,2S)-l-({[(2,2-дифторэтил)(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-
ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-(тетрагидро-2Н-
пиран-4-ил)ацетил]-N-[(1R,2S)-1-
{[{диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-
винилциклопропил]-10,10-диметил-7-
азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-N-[(1R,2S)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2R)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-этилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
N-[ (IS)-1-{ [ (5R)-10,10-диметил-8-({ (1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}карбамоил)-7-азадиспиро[3.0.4.1]дец-7-ил]карбонил}-2,2-диметилпропил]-N'-метилизофталамид
S? н н 0 н'>
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-4,4-дифтор-1-изопропилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
YfV"Vl
Q й т ! 0 н ;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2R)-1-
({[циклопропил(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-этилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
({[этил(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2Sj-2-циклогексил-2-({[(2R)-1-изопропилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
({[этил(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ {2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-метилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
({[этил(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ {2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-({[этил(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2Sj-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-[(1R,2S)-1-[(пиперидин-1-илсульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ {2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-N-[(1R,2S)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклопентил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-[(1R,2S)-1-({[метил(пропил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2R)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-этилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
101
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-({[этил(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
102
(5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2- ( { [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)-2-фенилацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
103
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2 - ( { [ (2S)-1-этилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-2-фенилацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
104
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-l-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-2-фенилацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
105
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-5,5-дифтор-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
106
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[ изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
({[этил(пропил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
2S) -1-
107
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-({[этил(пропил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
10!
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
({[изопропил(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
109
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-({[изопропил(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
110
1 9 V
N-S-N
> н J \
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
({[этил(изопропил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
111
г 9 9 нЛ^9
t 9 У
N-S-N
> Н F \
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-({[этил(изопропил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
112
^ 19 Г9т^й-гСх
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-[(1R,2S)-1-
({[метил(пропил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1 изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пиперидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2R)-1 изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-[(1R,2S)-1-
({[метил(пропил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2R)-1 изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пиперидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
116
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-
диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
117
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-изопропилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2R)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-этилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
{ [ (2S) -1-
118
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-метилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
119
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2R)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
({[изопропил(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
120
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2R)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
({[этил(изопропил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
121
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2R)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2R)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-этилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
122
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-
{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-7-[ (2 S)-2-{ [ (2 S)-2- ( { [ (2 S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-3-метилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
123
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2R)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-
диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
124
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-
ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-(4-
метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,10-диметил-N-{(lR,2S)-l-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
125
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-
(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,10-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
126
1-этил-Ъ-пролил-Ы-[ (1S)-2- [ (5R,8S)-10,10-диметил-8-({(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}карбамоил)-7-
азадиспиро[3.0.4.1]дец-7-ил]-1-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-оксоэтил]-З-метил-Ъ-валинамид
127
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-l-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-2-
(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]амино}-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,10-диметил-N-{(lR,2S)-l-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
128
(5R,8S)-7-[(2S)-2-[(N-{[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}-З-метил-L-валил)амино]-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,10-диметил-N-{(lR,2S)-l-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
129
(5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2- ( { [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]амино}-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,1О-диметил-N-{(lR,2S)-l-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
130
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-
{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-7-[ (2 S)-2-{ [ (2 S)-2- ( { [ (2 S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-3-метилбутаноил]амино}-3-метилбутаноил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
131
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-
{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-7-[ (2 S)-2-{ [ (2 S)-2- ( { [ (2 S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-3,3-диметилбутаноил]амино}-3-метилбутаноил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
132
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-
ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3-метилбутаноил]-N-[(lR,2S)-l-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
133
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-
{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-7-[ (2 S)-2-{ [ (2 S)-2- ( { [ (2 S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-2-(1-метилциклогексил)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил] 10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
134
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-
{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-7-[ (2 S)-2-{ [ (2 S)-2- ( { [ (2 S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)-2-(1-метилциклогексил)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил] 10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
135
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-l-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-2-(1-метилциклогексил)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил] 10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
136
(5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2- ( { [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)-2-(1-
метилциклогексил)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил] -10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
137
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2R)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
({[этил(пропил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
138
D_r \ / н ! 0 н# Ч
D °у\ j
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-о!5-этилпирролидин-2-ил] карбонил} амино) ацетил] амино } -3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид-о!5
139
9 7оаР^°
6 ^ °у\ ]
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-о!5-этилпиперидин-2-ил] карбонил} амино) ацетил] амино } -3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид-о!5
140
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-о!7 -изопропилпирролидин- 2 -ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид-о!7
141
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2R)-2-этил-1-
({[изопропил(метил)амино]сульфонил}карбамоил)циклопр опил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
142
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2R)-2-этил-1-
({[метил(пропил)амино]сульфонил}карбамоил)циклопропи л]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
143
/Л н X°w°
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-{[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
144
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-3-этил-1,З-триазолидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
145
6 Q °S ]
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид-о!7
146
(5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2- ( { [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)-2-(1-
метилциклогексил)ацетил]амино}-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
147
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-l-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-2-(1-метилциклогексил)ацетил]амино}-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
148
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил] -N- [ (1R, 2S) -1- { [ (о!б-диметиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро [3.0.4.1] декан-8-карбоксамид-о!б
149
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-{[(dlO-диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро [3.0.4.1] декан-б-карбоксамид-dlO
150
9 ^
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-
ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-N-[(1R,2S)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
151
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-N-[(1R,2S] 1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
152
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-
{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-7-[ (2 S)-2-{ [ (2 S)-2- ( { [ (2 S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-2-(1-метилциклогексил)ацетил]амино}-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
153
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-
{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-7-[ (2 S)-2-{ [ (2 S)-2- ( { [ (2 S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)-2-(1-метилциклогексил)ацетил]амино}-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
154
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]-N-[(1R,2S] {[(1-диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(lR,2S)-l-({[(2,2-дифторэтил)(этил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(lR,2S)-l-({[этил(2-фторэтил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-
{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-7-[ (2 S)-2-{ [ (2 S)-2- ( { [ (2 S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]амино}-2-(1-метилциклогексил)ацетил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
158
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-
{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-7-[ (2 S)-2-{ [ (2 S)-2- ( { [ (2 S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил]амино}-2-(1-метилциклогексил)ацетил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
159
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-
{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-7-[ (2 S)-2-{ [ (2 S)-2- ( { [ (2 S)-1-этилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)-2-(1-метилциклогексил)ацетил]амино}-2-(1-метилциклогексил)ацетил-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
160
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-
{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-7-[ (2 S)-2-{ [ (2 S)-2- ( { [ (2 S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)-2-(1-метилциклогексил)ацетил]амино)-2-(1-метилциклогексил)ацетил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
161
П 0
N""'l>
*к II
N-S" > Н II
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-{ [ (З-ацетил-4,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
162
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-{[(1-изопропилпиперидин-2-ил)карбонил]амино}ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-{[(диметиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
163
(5R,8S)-N-[1-({[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-7-[(2S] 2-{ [ (2S)-2-{ [ (1-изопропилпиперидин-2-ил)карбонил]амино}-3,3-диметилбутаноил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
164
165
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-{[(1-изопропилпиперидин-2-ил)карбонил]амино}ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-(1-{[(3,З-дифторазетидин-1-ил)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил)-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({(2S)-2-циклогексил-2-[(пиразин-
2-илкарбонил)амино]ацетил}амино)-3,3-
диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
{[(циклопропиламино)сульфонил]карбамоил}-2-
винилциклопропил]-10,10-диметил-7-
азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
166
167
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-l-{[(трет-
бутиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-7-[ (2S)-2- ({ (2S)-2-циклогексил-2-[ (пиразин-2-илкарбонил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({(2S)-2-циклогексил-2-[(пиразин-2-илкарбонил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-({[этил(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
168
169
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-({[(2-
хлорэтил)(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-7-[ (2S)-2- ( { (2S)-2-циклогексил-2-[(пиразин-2-илкарбонил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
({[этил(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-({[(2-
хлорэтил)(метил)амино]сульфонил}карбамоил)-2-винилциклопропил]-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-{[(циклопропиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({(2S)-2-циклогексил-2-[(пиразин-
2-илкарбонил)амино]ацетил}амино)-3,3-
диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-
{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-
винилциклопропил]-10,10-диметил-7-
азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
174
^1~Л^ н VN\H/N1
°yNH j HN [|
Mo L-J
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-[(1R,2S)-1-{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-винилциклопропил]-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
175
Ml -У "I
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({циклогексил[(пиридин-4-илацетил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(lR,2S)-l-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
176
(5R,8S)-7-{ (2S)-2 - [ (циклогексил{ [ (5-метокси-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}ацетил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
177
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({циклогексил[(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-
илацетил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил] 10,1О-диметил-N-{(lR,2S)-l-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
178
-,0
(5R,8S)-7-{ (2S)-2 - [ (циклогексил{ [ (1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]амино}ацетил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
179
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({циклогексил[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илацетил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
180
(5R,8S)-7-{ (2S)-2 - [ (циклогексил{ [ (1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]амино}ацетил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
181
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[{[(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-
ил)карбонил]амино}(циклогексил)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
182
0 <хА 1х
Г 1 У н YV X и хо
\Y 0 J\
(5R,8S)-7-{ (2S)-2- [ (циклогексил{ [2-(метиламино)бензоил]амино}ацетил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
183
N~y °х
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[{[(1-трет-бутил-3-метил-1Н-пиразол-5-
ил)карбонил]амино}(циклогексил)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
184
N О
(5R,8S)-7-{ (2S)-2- [ (циклогексил{ [ (1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]амино}ацетил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил}-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
185
bb ^4 H J
N-N4 0
(5R,8S)-7-{ (2S)-2 - [ (циклогексил{ [ (3-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]амино}ацетил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
186
bb '/Ц н ? <ч> >
(5R,8S)-7-{ (2S)-2 - [ (циклогексил{ [ (3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]амино}ацетил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
187
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[({[(2S)-1-ацетилпирролидин-2-ил]карбонил}амино)(циклогексил)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
188
99 /Ц н ? V°
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({циклогексил[(1Н-индол-2-илкарбонил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
189
HN- V44
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({циклогексил[(1Н-индол-3-илкарбонил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
190
99 н ? v°
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({циклогексил[(1Н-индол-5-илкарбонил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
191
fb н ? Ч/>
xVHwxV-o
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({[(1-бензофуран-2-илкарбонил)амино](циклогексил)ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
192
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({[(1-бензофуран-5-илкарбонил)амино](циклогексил)ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
193
"9 ¦> ?^о
(5R,8S)-7-{ (2S)-2 - [ (циклогексил{ [ (2S)-2-метокси-2-фенилацетил]амино}ацетил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
194
/л н У v°
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[{[(1-ацетшшиперидин-4-ил)карбонил]амино}(циклогексил)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
195
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({циклогексил[(изохинолин-1-илкарбонил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(lR,2S)-l-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
196
bb /Ч н }
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({циклогексил[(хинолин-3-илкарбонил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(lR,2S)-l-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
197
bb ал н ? V°
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({циклогексил[(хинолин-4-илкарбонил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
198
bb н f V°
(5R,8S)-7-{ (2S)-2 - [ (циклогексил{ [ (1-метил-1Н-индол-5-ил)карбонил]амино}ацетил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
199
iY /4 н ? ^
гЛЛЬ 4 °
(5R,8S)-7-{ (2S)-2 - [ (циклогексил{ [ (5-метилпиразин-2-ил)карбонил]амино}ацетил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-
[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
200
N Н
(5R,8S)-7-{(2S)-2-
[(циклогексил{[(диметиламино)ацетил]амино}ацетил)ами но]-3,3-диметилбутаноил}-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
201
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({циклогексил[(1,2,5-оксадиазол-З-илкарбонил)амино]ацетил}амино)-3,3-диметилбутаноил]-10,1О-диметил-N-{(lR,2S)-l-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
202
"""\\
(5R,8S)-7-{ (2S)-2 - [ (циклогексил{ [ (4-метилпиперазин-1-ил)ацетил]амино}ацетил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-10,1О-диметил-N-{(1R,2S)-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({ [ (2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-(1-
{[(диэтиламино)сульфонил]карбамоил}-2-этилциклопропил)-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид
Соединения, перечисленные в таблице В также используют в изобретении в качестве соединений формулы (I).
Таблица В
Структура
Соединение No.
204
205
206
212
213
214
215
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Пример 20: Анализ протеазы NS3-4A HCV
Ингибиторную активность определенных соединений таблицы А по отношению к серинпротеазе NS3-4A HCV определяли гомогенным анализом с использованием непроцессированного белка NS3-4A (генотип 1а, штамм HCV-1) и коммерчески доступного флуорогенного пептидного субстрата с внутренним тушением флуоресценции, как описано в Taliani, М., et al., 1996, Anal. Biochem. 240:60-67, которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.
Пример 21: Основанный на люциферазе анализ репликона HCV Противовирусную активность и цитотоксичность определенных соединений таблицы А определяли с использованием субгеномного репликона HCV генотипа lb в клеточной линии (Huh-Luc/neo-ET), содержащей репортерный ген люциферазы, экспрессия которого регулируется репликацией и трансляцией РНК HCV. Вкратце, 5000 репликоновых клеток высевали в каждую лунку 9б-лунковых планшетов для культуры тканей и обеспечивали прикрепление в полной культуральной среде без G418 в течение ночи. На следующий день культуральную среду заменяли средой, содержащей серийно разведенное соединение таблицы А в присутствии 10% FBS и 0,5% DMSO. После 48-часовой обработки соединением таблицы А сохранившуюся люциферазную активность в клетках определяли с использованием реагента BriteLite (Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts) с устройством для считывания планшетов LMaxll (Molecular Probe, Invitrogen). Каждая точка данных представляет среднее значение четырех повторностей в клеточной культуре. IC50 представляет собой концентрацию, при которой люциферазная активность в репликоновых клетках снижается на 50%. Цитотоксичность соединения таблицы А оценивали с использованием основанного на MTS анализа жизнеспособности клеток.
Соединения в таблице А выше тестировали анализом протеазы согласно примеру 20. Значения IC50 для каждого соединения представлены в таблице С. Соединения таблицы А выше также могли быть тестированы анализом репликона согласно примеру 21 и показывали IC50 менее приблизительно 100 мМ или меньше.
0, 04
3, 11
826, 3
M+H
0, 062
3, 61
832, 5
M+H
0, 008
3, 65
856, 6
M+H
0, 001
3,74
880,5
M+H
0,0035
3, 65
872,5
M+H
0,0045
3,7
858,5
M+H
0, 003
3, 83
882,4
M+H
0,0035
5, 11
842,3
M+H
0,0033
5, 15
842,3
M+H
0,0035
5, 07
828,3
M+H
0,0025
5, 07
828,3
M+H
0, 006
5,16
842,3
M+H
0,0009
4, 82
884,18
0, 04
5, 854
837,04
0, 06
5, 549
811
0, 015
4, 6
858,14
0, 001
5, 113
874,16
M+H
0, 002
5, 086
874,16
M+H
0,0048
3, 65
856, 5
M+H
0,0009
3, 54
828,5
M+H
0,0033
5, 536
870,2
0,0038
5, 402
870,2
1, 15
3,61; 3,67
754, 5
M+H
0,0025
5, 501
892, 2
0,0017
5, 257
856,17
0,0025
5, 258
900,22
0,0014
3, 61
846, 4
M+H
0, 008
5, 078
874,18
0,0065
5, 247
856,17
0,0035
2, 104
842,5
M+H
0,0035
2, 088
828,4
M+H
1,25
2, 535
756, 5
M+H
0,75
2,734
727,5
M+H
0, 001
3,7
844,5
M+H
0,0012
3, 66
830,5
M+H
0, 002
3, 83
884,5
M+H
0,0045
3,7
858,5
M+H
0,0055
3, 8
868,3
M+H
0, 02
4, 817
858,14
0, 95
5, 987
752,96
0, 05
4,73
851,5
M+H
0, 035
3,56
851,5
M+H
0, 04
6, 279
910, 1
M+H
0, 07
4, 937
892,11
M+H
0, 015
4, 692
874,12
M+H
0, 065
4, 84
906,13
M+H
0, 03
4,731
888,14
M+H
0, 08
5, 972
918,13
M+H
0,0009
3,72
844,3
M+H
0, 65
5,11/5,26
688,88
0,0025
4,422
842,5
M-H
0, 002
4,503
868,5
M-H
0, 004
4,378
828,4
M-H
0,0025
3, 91
828,5
M+H
0, 002
5, 25
880,14
M+H
0, 006
4, 017
884,5
M-H
0,0045
4, 013
870,4
M-H
0,0045
4, 252
844,5
M-H
0, 007
2, 267
844,5
M+H
0,5
5, 545
724,91
0, 03
5, 747
878,12
0,0065
5, 319
858,18
0, 005
3, 61
830,5
M+H
0, 003
3, 61
844,5
M+H
0, 002
3, 57
816, 4
M+H
0,0015
3, 61
830,5
M+H
0, 005
2,41
842,5
M+H
0, 007
3, 664
856, 5
M-H
0, 01
3,484
814,3
M-H
0, 007
2,26
830,5
M+H
0, 02
2, 093
830,5
M+H
100
0, 01
3, 813
830,5
M-H
101
0,0025
3,72
816, 4
M+H
102
0, 008
3, 651
820,3
M-H
103
0, 02
3, 81
834,4
M-H
104
0, 015
3,738
848,3
M-H
105
0, 045
5, 385
892,15
106
0, 01
3, 84
872,5
M+H
107
0, 009
3,76
844,5
M+H
108
0, 006
3, 69
858,4
M+H
109
0,0025
3, 66
830,3
M+H
110
0, 008
3, 8
872,5
M+H
111
0, 008
3,74
844,5
M+H
112
0,0014
3,72
858,5
M+H
113
0,0035
3,77
870,5
M+H
114
0,0045
3,7
858,5
M+H
115
0,0045
3,7
870,5
M+H
116
0,0045
3, 67
844,5
M+H
117
0,0055
3,76
846, 5
M+H
118
0,0045
3, 66
830,5
M+H
119
0,0065
3, 68
858,5
M+H
120
0, 01
3,75
872,5
M+H
121
0, 007
3,72
860,5
M+H
122
0,0014
2, 07
818,5
M+H
123
0, 008
3, 69
858,5
M+H
124
0,0015
4, 892
898,21
M-H
125
<0,0003
4,761
870,15
126
0, 006
4,58
844,12
M-H
127
0, 004
4, 327
900,18
M-H
128
0,0014
4,742
872,17
M-H
129
0, 006
4,161
872,13
M-H
130
0, 008
2, 002
804,4
M+H
131
0,0055
2, 053
818,5
М+Н
132
0,0028
844,5
М+Н
133
0, 003
5, 574
872,21
134
0, 005
5, 427
844,16
135
0,0045
5,401
870,2
136
0, 007
5, 27
842,14
137
0,0035
3, 83
872,5
М+Н
138
0, 003
5, 552
833,15
139
0,0035
5, 589
847,17
М+Н
140
0,0025
5, 592
849,19
М+Н
141
0, 008
3, 62
860,7
М+Н
142
0, 01
3, 64
860,7
М+Н
143
0, 003
5, 33
892,15
144
0, 009
5, 24/5,33
846, 15
145
0,0059
5, 688
863,21
М+Н
146
0, 003
4, 944
884,18
147
0,0015
5, 115
912,23
148
0,0008
5, 447
836,17
М+Н
149
0,0015
5,783
868,25
М+Н
150
0,0024
5, 541
900,22
М+Н
151
0, 002
5, 446
886,19
М+Н
152
0, ООН
5, 624
914,25
М+Н
153
0,0018
5,496
886,19
М+Н
154
0,0028
5, 365
872,17
М+Н
155
0,0044
5, 394
894,17
м-н
156
0,0013
5, 246
876, 18
м-н
157
0, 001
5,217
886,19
м-н
158
0, 022
5, 331
914,25
159
0, ОН
5, 839
884,22
м-н
160
0, 003
5, 923
912,28
м-н
161
0, 065
1, 63
840,5
М+Н
162
0,0009
1,48
830, 8
М+Н
163
1,5
1,27
861,6
М+Н
164
0, 008
14, 96
879, 6
М+Н
165
0,0062
1,49
795, 4
М+Н
166
0, 01
1, 55
812, 8
М+Н
167
0,0006
1,51
798,7
М+Н
168
0, 03
1,51
832, 8
М+Н
169
0,0015
1, 67
860
М+Н
170
0,0005
1, 66
845
М+Н
171
0, 001
1,48
879
М+Н
172
0,0025
1,42
842, 9
М+Н
173
0, 003
1, 55
812,7
М+Н
174
0,0006
1, 61
858, 6
М+Н
175
0, 01
6,76
822,46
М+Н
176
0, 025
7, 68
876, 47
М+Н
177
0, 025
8,22
876, 5
М+Н
178
0, 08
8, 14
860,48
М+Н
179
0, 025
7, 62
829,49
М+Н
180
0, 03
7,56
839,48
М+Н
181
0, 09
8, 13
867,52
М+Н
182
0, 07
8, 09
836,47
М+Н
183
0, 095
7, 93
867,52
М+Н
184
0, 035
7, 68
873,47
М+Н
185
0, 04
7, 63
839,49
М+Н
186
0, 065
7,36
839,49
М+Н
187
0, 025
6, 68
842,48
М+Н
188
0, 02
7,79
846, 46
М+Н
189
0, 025
7,35
846, 46
М+Н
190
0, 02
7,31
846, 46
М+Н
191
0, 055
8, 08
847,44
М+Н
192
0, 025
7,75
847,44
М+Н
193
0, 025
7, 91
851,47
М+Н
194
0, 01
6,66
856, 5
М+Н
195
0, 075
8,29
858,46
М+Н
196
0, 02
7,51
858,46
М+Н
197
0, 04
7,35
858,46
М+Н
198
0, 04
7, 65
860,47
М+Н
199
0, 014
7, 62
823,45
М+Н
200
0, 008
7, 02
788,48
М+Н
201
0, 035
6,78
799,42
М+Н
202
0, 02
5, 89
843,52
М+Н
203
0, 008
13, 62
860,2
М+Н
ЭКСПЕРИМЕНТЫ С СОСТАВАМИ Краткое описание
Выполняли in vitro исследования СаСО-2 для определения механизма эффлюкса соединений, определенных в настоящем документе, и было обнаружено, что vit. Е TPGS подавлял эффлюкс. Выполняли in vivo РК исследования на крысах (с vit. Е TPGS и без такового), которые показали, что добавление vit. Е TPGS повышало растворимость и улучшало биодоступность соединений. В частности, добавление vit. Е TPGS в простой суспензионный состав соединения 34 повышало растворимость до > 1 мг/мл и улучшало биодоступность у крысы до 80-95%.
Некоторые из различных составов и измерения РК обсуждаются более подробно ниже.
Данные механизма СаСО-2
Было показано, что vit. Е TPGS улучшал проницаемость путем ингибирования активности эффлюксного транспортера и повышения локальной концентрации для насыщения потенциального транспортера. Результаты показаны на фигуре 2. Концентрация соединения 34 составляла 10 мкМ.
На фигуре 2 показана взаимосвязь между концентрацией и процентным отношением активности эффлюксного транспортера Е TPGS и составов без Е TPGS. Концентрация соединения 34 составляет 10 мкМ для всех образцов. Образцы изготавливали в буфере HEPES с указанными количествами vit. Е TPGS. По оси X представлена концентрация Е TPGS (логарифмическая шкала, следовательно, отрицательная), на график нанесены только значения концентраций Е TPGS от 0 до 1 мг/мл, что касается активности эффлюксного транспортера, на оси Y представлен % активности эффлюксного транспортера. Е TPGS улучшал проницаемость путем ингибирования активности эффлюксного(ых)
транспортера(ов) и повышения локальной концентрации для насыщения потенциального транспортера. Рассчитанное IC50 для ингибирования эффлюксной активности составляет приблизительно 0,07 мг/мл.
Е TPGS улучшал растворимость соединения 34 в составах, характеризующихся CMC до приблизительно 0,25 мг/мл. Концентрации для серийного разведения и растворимости соединения 34 представлены в таблице ниже.
Концентрация vit. Е TPGS (мг/мл)
Растворимость соединения 34 (мг/мл)
0, 03
0,003906
0, 03
0,015625
0, 03
0,0625
0, 03
0,25
0, 04
0, 05
0, 11
0,45
1, 93
Предпосылки анализа СаСО-2
Хорошая пероральная абсорбция является одним из важных факторов в отборе ведущих кандидатов на стадии исследования. Анализ СаСО-2 удовлетворительно коррелировал с кишечной абсорбцией человека 94 имеющихся в продаже лекарственных средств, и были успешно измерены тысячи новых химических объектов (NCE). Это было выполнено, благодаря высокой пропускной способности (например, 9б-лунок) анализа. Таким образом, эту методику можно широко использовать в промышленности.
С использованием стандартов валидации с известными транспортными механизмами была установлена система характеристик транспортного пути. Было обнаружено, что эффлюкс, один из активных транспортных процессов, часто влияет на абсорбцию и распределение лекарственных средств. Было
разработано исследование механизма, в частности ингибирования эффлюксного транспортера (P-gp, MRP2 и BCRP) и дозозависимый эффект.
На основании того, насколько эффлюксный транспортер ослабляет абсорбционный транспорт, были предложены критерии классификации транспортеров. Было исследовано отношение между абсорбционной кажущейся проницаемостью, эффлюксным отношением и пероральной абсорбцией человека. В результате могли быть использованы "3 зоны" для прогнозирования возможного влияния эффлюкса на абсорбцию у человека; это обсуждается более подробно ниже.
Подробности анализа СаСО-2
Клетки СаСО-2, клеточной линии аденокарциномы толстой кишки, высевали в 9б-лунковые PET планшеты и культивировали в течение 19-23 дней, после чего клетки дифференцировались и функционально напоминали кишечные энтероциты. Кажущуюся проницаемость (Рарр) измеряли в апикальном - базолатеральном (А-В) и базолатеральном - апикальном (В-А) направлениях. Что касается анализа QC, целостность мембраны подтверждали путем измерения трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) и проницаемости Lucifer Yellow (трансклеточного пути).
Использовались клетки хорошего качества. Их можно было культивировать, как описано в Journal of Controlled Release, Volume 111, Issues 1-2, 10 March 2006, Pages 35-40: Influence of vitamin E TPGS poly(ethylene glycol) chain length on apical efflux transporters in Caco-2 cell monolayers (тем самым включенной посредством ссылки), страница 36, раздел 2.3. Анализ выполняли, как указано на фигуре б, при физиологических условиях. Для получения физиологического рН использовали фосфатный буфер. Измеряли проницаемость от А до В и от В до А, соответственно. Измерение проводили, оставив образец на два часа, а затем анализировали его на каждой стороне слоя для определения потока соединения от одной стороны к другой с использованием LC/MS/MS.
Как указано выше, с использованием анализа СаСО-2 можно оценить и ранжировать проницаемость соединений как низкую,
среднюю или высокую на основе валидации с экспериментальной абсорбированной фракцией в % у человека.
В рассматриваемом анализе проницаемости классифицировали 3 главных транспортных пути:
пассивный трансклеточный (РТ) путь: ER <2 и cLogP > = 2 ;
эффлюкс: ER> =3, возможный эффлюкс: 3> ER > = 2;
пассивный параклеточный (РР) путь: ER <2 и cLogP <1.
Составы соединения 34
Сравнительные составы в виде раствора и суспензии без vit. Е TPGS
Получали составы в виде раствора, содержащие соединение 34, 15% PEG 400, 5% кремофора EL, фумаровую кислоту и воду путем совместного измельчения с использованием ступки с пестиком или мельницы. Количество кислоты составляло от 0,5 моль эквивалента до 4 моль эквивалентов. В качестве альтернативы составления, растворы смешивали на вортексе с твердыми порошками, затем добавляли PEG 4 00 и нагревали или взбалтывали, пока они не становились прозрачными. Затем добавляли нагретый кремофор EL. Объем доводили водой, или цитратным буфером, или ацетатным буфером (рН З-б).
Составы в виде суспензии, содержащие соединение 34, 0,5% НРС и 0,2% Tween-8 0, получали путем смешивания соединения с раствором. В качестве альтернативы, суспензию можно было получать путем гомогенизации с использованием специальной мельницы (например, Avestin или Microfluidics).
Составы в виде раствора и суспензии с vit. Е TPGS
Состав получали путем суспендирования соединения 34 без основания в водном растворе, содержащем 10% vit. Е TPGS и 1% гидроксипропилцеллюлозы (Klucel). Раствор взбалтывали до получения однородного раствора ( <2 мг/мл) или суспензии (тестированной до 200 мг/мл). Суспензия являлась однородной и инъецируемой с помощью шприца. Также исследовали альтернативные составы с 1,5% vit. Е TPGS и 1% НРС или без НРС. Кроме использования свободного основания, также использовали соль НС1 соединения 34.
Капсульные составы с vit. Е TPGS
Получали капсульный состав, содержащий композицию 50 0 мг соединения 34, 1000 мг vit. EPTGS, 56 мг кросповидона, 88 мг маннита и 60 мг PEG 3350 для сравнения воздействия соединения 34 из суспензии и из капсулы на собак. Vit. Е TPGS является восковым материалом и не может быть также легко обработан, как твердая форма. Специально получали криоизмельченный vit. EPTGS (восковой vit. Е TPGS измельчали на сухом льду) с последующим получением порошка vit. Е TPGS. Все наполнители смешивали в мешалке Turbula и заполняли капсулы. Ту же композицию можно было составить в таблетки.
Сухая смесь (состав) может быть уплотнена валиком или гранулирована перед заполнением капсул или таблетирована. Для гранулирования vit. EPTGS требуется методика, называемая гранулирование из расплава. Для этого соединение и все другие ингредиенты, кроме Е TPGS, смешивали на вортексе или в мешалке со сдвиговыми усилиями. Медленно добавляли расплавленный EPTGS при перемешивании с использованием пропеллера или мешалки с большими сдвиговыми усилиями и получали гранулы. Затем охлаждали на льду или при низких температурах. Затем можно было смешивать с общепринятыми заполняющими средствами, смазывающими средствами и заполняли капсулы или таблетировали их.
Составы в виде наносуспензии (с vit. Е TPGS и без такового)
Получали составы в виде наносуспензии для повышения скорости растворимости. Из-за большой площади поверхности, образованной в ходе процесса наноизмельчения, для образования стабильных нанодисперсий необходимо было добавлять приемлемый стабилизатор. Благодаря этому, могло быть достигнуто улучшенное воздействие in vivo и хорошие РК характеристики.
С помощью шаровой мельницы с циркониевыми гранулами в качестве измельчающей среды получали составы согласно таблице 1 ниже. Измельчение выполняли при 4 000 оборотов в минуту в течение 3 часов. Состав согласно примеру 1 характеризовался о!50 = 112 нм. Состав согласно примеру б с 10% Е TPGS характеризовался о!50 = 8 мкм. Кристаллическое соединение 34 превращали в аморфную форму (показывает физическую
Составы в виде наносуспензии
нестабильность в процессе) . Оптимизацию процесса не выполняли. Составы при 10% vit. EPTGS (№41) и 1,5% vit. EPTGS (№47) пересчитывали на количества 10 мл для определения РК дозирования и стабильности.
Составы в виде микроэмульсии
Микроэмульсии/липидные составы использовали в качестве
альтернативного подхода к растворимости плохо растворимых в
воде активных соединений с высокой липофильностью и/или
гидрофобностью. Системы на основе липидов, как правило,
характеризуются высокими процентными отношениями природных или
синтетических липидов, например, масел, в которых растворяется
соединение. Растворимость соединения в водной фазе происходит
за счет дисперсии масляной фазы в эмульсии масло-в-воде
(м./в.), часто с помощью эмульгирующего средства, такого как
поверхностно-активное вещество. Как правило, микроэмульсии
состоят из мицелл с субмикронным диапазоном размеров и,
следовательно, являются термодинамически стабильными,
характеризуются внешним видом от прозрачного до слегка опалесцентного.
Использовали микроэмульсионный первичный концентрат или разбавленную микроэмульсию с водой. В составе растворялось до 15 вес.% соединения 34. Конкретными компонентами для состава являются:
1. пропиленгликоль, кремофор RH40 (или кремофор EL),
глицерид maisoel;
2. триэтилцитрат, кремофор RH4 0, vit. Е TPGS, Capmul МСМ;
3. триэтилцитрат, кремофор RH40, Capmul МСМ;
4. триэтилцитрат, PEG 4 00, кремофор RH4 0, Capmul МСМ;
5. этанол, PEG 4 00, кремофор RH4 0, Capmul МСМ;
6. триэтилцитрат, олеиновая кислота, кремофор EL,
лабрафил;
7. триэтилцитрат, PEG 300, кремофор EL, Capmul МСМ.
Процентные отношения будут отклоняться на ± 50%
определенных количеств для каждого упомянутого в таблицах ниже ингредиента. Пример: кремофор может составлять от 25% до 75%. Также в любом из этих составов может быть использован vit. Е TPGS .
Микроэмульсии 4-8 изготавливали путем взвешивания 100 мг соединения 34 и растворения в 0,1 г транскутола. Отдельно взвешивали maisoel, пропиленгликоль и кремофор. Смешивали 3 компонента с большим усилием сдвига, пока они не плавились до гомогенной смеси. Добавляли раствор лекарственного средства к 0,9 или 1 г смеси трех компонентов и смешивали, пока гомогенный раствор не становился прозрачным составом. Микроэмульсии 1-3 и 51 изготавливали путем взвешивания 100 мг соединения 34. Отдельно взвешивали maisoel, пропиленгликоль и кремофор. Смешивали 3 компонента с большим усилием сдвига, пока они не плавились до гомогенной смеси. Добавляли соединение в смесь трех компонентов и смешивали, пока гомогенный раствор не становился прозрачным составом, с нагреванием при 50°С в течение времени до 1 часа.
Пример №
ИНГРЕДИЕНТЫ #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #51
Пропиленгликоль
20 30 50 18 18 18 45 54 20
(% вес/вес) глицерид
maisoel 30 20 10 27 18 36 9 27 43
(% вес/вес)
кремофор RH
50 50 40 45 54 36 36 9 37
(% вес/вес) транскутол
- 10 10 10 10 10
(% вес/вес)
Микроэмульсии 9-13 изготавливали путем взвешивания 100 мг соединения 34 и растворения в 0,1 или 0,2 г триэтилцитрата. Отдельно взвешивали Capmul и кремофор. Смешивали 2 компонента с большим усилием сдвига, пока они не плавились до гомогенной смеси. Добавляли раствор лекарственного средства к 0,91 мл смеси и смешивали, пока гомогенный раствор не становился прозрачным составом. Микроэмульсию 14 изготавливали путем взвешивания 100 мг соединения 34 и растворяли в 0,2 г триэтилцитрата. Отдельно взвешивали 0,4 г Capmul, 0,3 г кремофора и 0,1 г vit. Е TPGS и смешивали три компонента с большим усилием сдвига до образования гомогенного раствора. Добавляли раствор лекарственного средства к 0,8 г смеси трех компонентов и смешивали, пока гомогенный раствор не становился прозрачным составом.
ИНГРЕДИЕНТЫ #9 #10 #11 #12 #13 #14
Триэтилцитрат
10 10 20 20 19 20
(% вес/вес) Capmul МСМ (% вес/вес) Кремофор RH 4 0 (% вес/вес) vit. Е TPGS (% вес/вес)
40 50 40 26 45 40
50 40 40 54 36 30
Микроэмульсии 15-18 изготавливали путем взвешивания 100 мг соединения 34 и растворения в 0,1 г этанола. Отдельно взвешивали capmul, PEG 4 00 и кремофор. Смешивали 3 компонента с большим усилием сдвига, пока они не плавились до гомогенной смеси. Добавляли раствор лекарственного средства к 0,9 г смеси трех компонентов и смешивали до гомогенного раствора. При растворении соединения 34 могло быть необходимым нагревание для
получения прозрачного состава.
ИНГРЕДИЕНТЫ #15 #16 #17 #18
Этанол
10 10 10 10
(% вес/вес) Capmul МСМ
18 18 18 9
(% вес/вес) Кремофор RH 4 0
63 36 45 45
(% вес/вес) PEG 400
9 36 27 36
(% вес/вес)
Микроэмульсии 19-21 изготавливали путем взвешивания 100 мг
соединения 34 и растворения в 0,1 г триэтилцитрата. Отдельно
взвешивали олеиновую кислоту, лабрафил 94 4CS и кремофор.
Смешивали 3 компонента с большим усилием сдвига, пока они не
плавились до гомогенной смеси. Добавляли раствор лекарственного
средства к 0,9 г смеси трех компонентов и смешивали, пока
состав в виде гомогенного раствора не становился прозрачным.
ИНГРЕДИЕНТЫ #19 #2 0 #21
Триэтилцитрат
(% вес/вес) Олеиновая кислота
(% вес/вес) Кремофор EL
(% вес/вес) Лабрафил 1944CS
(% вес/вес)
10 10 10
45 27 К
27 27 45
36 27
Микроэмульсии 22-25 изготавливали путем взвешивания 100 мг соединения 34 и растворения в 0,1 г триэтилцитрата. Отдельно взвешивали capmul, PEG 300 и кремофор. Смешивали 3 компонента с большим усилием сдвига, пока они не плавились до гомогенной смеси. Добавляли раствор лекарственного средства к 0,9 г смеси трех компонентов и смешивали, пока состав в виде гомогенного раствора не становился прозрачным.
ИНГРЕДИЕНТЫ #22 #23 #24 #25
Триэтилцитрат
10 10 10 10
(% вес/вес) Capmul МСМ (% вес/вес) Кремофор EL (% вес/вес) PEG 300 (% вес/вес)
18 18 36 27
45 36 36 36
27 36 18 27
Микроэмульсии 26-28 изготавливали путем взвешивания 100 мг
соединения 34 и растворения в 0,1 г триэтилцитрата. Отдельно
взвешивали глицерид maisoel, PEG 300 и кремофор. Смешивали 3
компонента с большим усилием сдвига, пока они не плавились до
гомогенной смеси. Добавляли раствор лекарственного средства к
0,9 г смеси трех компонентов и смешивали, пока состав в виде
гомогенного раствора не становился прозрачным.
ИНГРЕДИЕНТЫ #2 6 #2 7 #2 8
Триэтилцитрат (% вес/вес) Глицерид maisoel (% вес/вес) Кремофор EL (% вес/вес) PEG 300 (% вес/вес)
10 10 10
18 36 К
45 27 54
27 27
Микроэмульсии 29-32 изготавливали путем взвешивания 100 мг соединения 34 и растворения в 0,1 г триэтилцитрата. Отдельно взвешивали маисин, лабрафил М2125 и кремофор. Смешивали 3 компонента с большим усилием сдвига, пока они не плавились до гомогенной смеси. Добавляли раствор лекарственного средства к 0,9 г смеси трех компонентов и смешивали, пока состав в виде гомогенного раствора не становился прозрачным.
ИНГРЕДИЕНТЫ Триэтилцитрат
(% вес/вес) Маисин 35-1
(% вес/вес) Кремофор EL
(% вес/вес) Лабрафил М2125
(% вес/вес)
#29
#30
#31 10
#32 10
#33 10
#34 10
#35 10
#36 10
Микроэмульсии 33-36 изготавливали путем взвешивания 100 мг соединения 34 и растворения в 0,1 г триэтилцитрата. Отдельно взвешивали Capmul, Е TPGS, PEG 4 00 и кремофор. Смешивали 4 компонента с большим усилием сдвига, пока они не плавились до гомогенной смеси. Добавляли раствор лекарственного средства к 0,9 г смеси наполнителей и смешивали, пока состав в виде гомогенного раствора не становился прозрачным. ИНГРЕДИЕНТЫ Триэтилцитрат
(% вес/вес) Capmul МСМ
(% вес/вес) Кремофор RH 4 0
(% вес/вес) PEG 400
(% вес/вес) Vit. Е TPGS
(% вес/вес)
Твердые дисперсии
Соединение 34 - аморфное и кристаллическое лекарственное средство - может быть превращено в стабильный твердый дисперсионный состав (обрабатывается выпариванием растворителя, но также могут быть применены и другие методики, подобные экструзии из расплава). Процедура: взвешивали наполнители и соединение 34 (10% - 40% загрузки тестируемого лекарственного
препарата). Растворяли в органическом растворителе (для этого использовались этанол и метиленхлорид). Выпаривали растворитель с получением аморфного порошка (им можно наполнить капсулы или таблетировать его). Составы приведены в таблицах ЗА и ЗВ ниже. Таблицы 2А и В - Твердые дисперсии
Профили растворимости для составов по сравнению со свободным основанием соединения 34 (NX) показаны на фигуре 4а и фигуре 4Ь.
Эффект состава с vit. Е TPGS на проницаемость
На фигуре 3 показано исследование эффекта различных
составов и присутствие vit. Е TPGS на проницаемость. С использованием состава в форме раствора или суспензии и небольших количеств vit. Е TPGS, <0,25 мг/мл, эффлюкс в клетках СаСО-2 преодолевался не полностью. При 0,25 мг/мл vit. EPTGS (внутриклеточные концентрации) эффлюкс не наблюдался (отношение эффлюкса составляло 1, см. правую колонку). Исследование показывает, что концентрация vit. EPTGS будет влиять на эффлюкс.
РК данные для составов соединения 34
Таблица 3 ниже показывает данные in vivo на не получавших корма крысах Sprague Dowley, собранные для составов соединения 34 .
Твердая
дисперсия
(25%
#39
109
соединения 34, 20% Е TPGS, 55% PVPVA, разбавленного 4х WFI)
20324
186
2998
Твердая
дисперсия
(25%
соединения 34,
#40
185
15%
фумаровой кислоты, 60% PVPVA, разбавленного 4х WFI)
9197
1708
Суспензия
#52
120
(0,5% НРС + 0,2% Tween 80)
19280
161
2552
Микронизиров
анная
#53
суспензия соли НС1 (0,5% НРС + 0,2% Tween 80)
13490 ± 4177
287 ± 89
2835 ± 597
60 ± 13
#54
Суспензия соли НС1 (10% vit. Е TPGS)
22160± 3600
554 ± 90
5560 ± 520
139 ± 13
Суспензионная
#55
форма NX (10% vit. Е TPGS)
18468± 3057
462 ± 76
4982 ± 1223
125 ±31
#41
Наносу спензия (10% Е TPGS, 90% воды)
21885± 6615
547±165
7742 ± 1715
194 ±43
#47
Наносу спензия (1,5% Е TPGS, 98,5% воды)
11181±
1983
280 ± 50
3783 ± 903
95 ±23
Различные элементы состава оценивали по отношению к полной абсорбции соединения 34 у крыс. Из всех vit. Е TPGS оказывал наибольшее влияние с получением полной биодоступности. Наблюдалось улучшение до некоторой степени с составами в форме
микроэмульсии и раствора (улучшенная BAV до 4 0-50% по сравнению с суспензией (27% BAV) ) . С помощью наносуспензии с 10% vit. Е TPGS по сравнению с 1,5% vit. Е TPGS показали, что количество vit. Е TPGS является важным для улучшения BAV. Стандартные суспензии соли НС1 или свободного основания оказывали подобные воздействия (80-94% BAV).
В таблице 4 ниже показаны данные in vivo на не получавших корма в течение ночи самцах собаки породы бигль весом 8-15 кг, собранные для составов соединения 34.
У собаки МЕРС #1 (20:50:30 PG:кремофор RH40:глицерид maisoel, МЕРС разбавлена 5х водой) обеспечивала биодоступность 23-42% (PCS по сравнению с DMPK исследованием). Простая
суспензия с 10% Е TPGS или капсула с 2% Е PTGS обеспечивала 2032% BAV. Полную абсорбцию у собаки по отношению к соединению 3 4 не наблюдали для тестируемых доз, и количество Е TPGS (2% по сравнению с 10%) не оказывало значительного воздействия.
Специалистам в данной области будет понятно, и у них есть возможность убедиться, что в настоящем документе описано использование не более чем рутинных экспериментов, множество эквивалентов конкретных вариантов осуществления и способов. Такие эквиваленты подпадают под объем следующей формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
а) витамин Е; и
Ь) соединение формулы (I)
(I)
где
R представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил или С3-С7циклоалкилС0-С4алкил ;
R' представляет собой водород или С1-С6алкил; или
R и R', вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трех-семи членный карбоцикл, который является насыщенным или частично ненасыщенным, и указанный карбоцикл замещен 0, 1, 2 или 3 остатками, независимо выбранными из группы, состоящей из Ci-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, С1-С4алкилиденила и Сз-С7ЦиклоалкилСо-С4алкила;
Ri и R2 представляют собой независимо водород или независимо выбраны из группы, состоящей из Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси и Сз-С7ЦиклоалкилСо-Сгалкила, каждый из которых замещен О, 1 или 2 остатками, выбранными из галогена и С^-С^алкила; или
Ri и R2, в комбинации с N, к которому они присоединены, образуют насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, имеющее 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, и указанное гетероциклическое кольцо содержит всего от 4 до 7 кольцевых атомов, указанный гетероцикл имеет 0, 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо выбраны из С^-С^алкила, галоген С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4 алкинил а, гидроксила, Ci-С4алкокси, галогенС1-С4алкокси, амино, моно- и ди-Ci-
С4алкиламино, аминоС1-С4алкила, С^-С^алканоиламиноС^-С^алкила;
R4 представляет собой С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил или насыщенное 5 или б членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, каждый из которых замещен 0-2 С1-С4 алкильными группами;
J представляет собой связь или двухвалентный остаток формулы:
R5 представляет собой С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил или насыщенное 5 или б членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, каждый из которых замещен 0-2 С1-С4 алкильными группами;
R6 представляет собой водород или С^-С^алкил;
G представляет собой группу формулы -E-R7;
Е представляет собой связь, СН2, С (О), S(0)2, C(Rg)2C(0) или С (О) С (R9) 2,
R7 выбран из группы, состоящей из Ci-Сбалкила, галогенС!-
Свалкила, Сз-С^циклоалкилСо-Сгалкила, Ci-Сбалкокси, галогенС!-
Сбалкокси, Сз-С7ЦиклоалкилСо-Сгалкокси, моно- и ди-Ci-
Сбалкиламино, -S(0)2Rio, _N (R9) S (О) 2R10, моноциклического или
бициклического гетероцикла и моноциклического или
бициклического арила, где каждый остаток незамещен или замещен 1, 2 или 3 группами R8, каждый из указанных R8 остатков независимо выбран из группы, состоящей из Ci-Сбалкила и Ci-Сбалканоила; или
Re и R7, в комбинации с атомом N, к которому они присоединены, образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, и указанное кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, С1-С4алкила, галоген С^-С^алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, гидроксила, С^-С^алкокси, галогенС^-С^алкокси, амино,
моно- и ди-С1-4алкиламино, аминоС^-С^алкила, Ci-
С4алканоиламиноС1-С4алкила ;
R9 независимо выбран в каждом случае из водорода и Ci-С4 алкила;
Rio представляет собой Ci-Сбалкил, амино или моно- и ди-Ci-Сбалкиламино; и где формула (I) включает его фармацевтически приемлемые соли.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, полученная в виде суспензии, микроэмульсии или твердой дисперсии.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, где суспензия представляет собой наносуспензию.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, содержащая от около 1 до около 15 масс.% витамина Е.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4 для применения в терапии.
6. Набор компонентов, содержащий:
a) витамин Е, и
b) соединение формулы (I), определенное в п.1.
7. Набор компонентов по п. б, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
8. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-4 или набор компонентов по п. б для изготовления лекарственного средства для применения в терапии.
9. Соединение формулы (I), как определено в п.1, для применения в терапии, где соединение вводят в комбинации с витамином Е.
10. Витамин Е для применения в терапии, где витамин Е вводят в комбинации с соединением формулы (I), как определено в п.1.
11. Фармацевтическая композиция, как заявлено в п.5, набор компонентов, как заявлено в п. 7, применение, как заявлено в п.8, соединение, как заявлено в п.9, или витамин Е, как заявлено в п.10, где терапия представляет собой лечение расстройства, связанного с HCV.
12. Применение соединения формулы (I), как определено в
п.1, для производства лекарственного средства для лечения расстройства, связанного с HCV, где соединение вводят в комбинации с витамином Е.
13. Применение витамина Е в приготовлении лекарственного
средства для лечения расстройства, связанного с HCV, где
витамин Е вводят в комбинации с соединением формулы (I), как
определено в п.1.
14. Фармацевтическая композиция, набор компонентов,
применение, соединение или витамин Е, как заявлено в п.11, и
применение, как заявлено в пп.12 и 13, где расстройство,
связанное с HCV, выбрано из группы, состоящей из HCV-инфекции,
цирроза печени, хронического заболевания печени,
злокачественной гепатомы, криоглобуленемии, неходжкинской
лимфомы, фиброза печени и ослабленного врожденного
внутриклеточного иммунного ответа.
15. Способ лечения расстройства, связанного с HCV, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-4, такого, при котором происходит лечение расстройства, связанного с HCV.
16. Способ по п.15, где расстройство, связанное с HCV, выбрано из группы, состоящей из HCV-инфекции, цирроза печени, хронического заболевания печени, злокачественной гепатомы, криоглобуленемии, неходжкинской лимфомы, фиброза печени и ослабленного врожденного внутриклеточного иммунного ответа.
17. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено в любом из пп.1-16, где соединение формулы (I) имеет структуру формулы (II):
14.
где R3 представляет собой С1-С6алкил или С2-С6алкенил, и где формула (II) включает его фармацевтически приемлемые соли.
18. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения как заявлено в любом из пп.1-17, где соединение формулы (I) имеет структуру формулы (III) :
где
X отсутствует или выбран из NRlla или кислорода;
i vl к представляют собой независимо выбранные целые числа, выбранные из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;
j представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4, где сумма i + j + к меньше чем или равна 5, и больше чем или равна 2 в случае, когда X отсутствует, и сумма i + j + к меньше чем или равна 4, и больше чем или равна 1 в случае, когда X представляет собой кислород;
R11 представляет собой остатки в количестве от нуля до трех, каждый независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, С^алкила, CV бциклоалкила, С1~4алкокси, моно- и ди-С^алкиламино, гидроксиС!
4алкила и С1-4алкоксиС1-4алкила; и
Rlla независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из водорода, С1~4алкила, галогенСЧ^алкила, Сз-бДиклоалкила, гидроксиС1-4алкила и С1-4алкоксиС1-4алкила, и где формула (III) включает его фармацевтически приемлемые соли.
19. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено в любом из пп.1-18, где соединение формулы (I) имеет структуру формулы (IV)
(IV)
где
i представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;
j представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4, где сумма i + j меньше или равна 5 и больше чем или равна 2;
R11 представляет собой остатки в количестве от нуля до трех каждый независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, С^алкила, Сз-бДиклоалкила, Ci-4алкокси, моно- и ди-С1-4алкиламино, гидроксиС1-4алкила и Ci-4алкоксиС1-4алкила; и
Rlla независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, галогенС1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидроксиС1-4алкила и С1-4алкоксиС1-4алкила, и где формула (IV) включает его фармацевтически приемлемые соли.
20. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ
лечения, как заявлено в любом из пп.1-19, где соединение формулы (I) имеет структуру формулы (V):
(V)
где
i равно 0 или 1; и
Rlla представляет собой водород или С1-4алкил, и где формула (V) включает его фармацевтически приемлемые соли.
21. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено в любом из пп.1-20, где J представляет собой двухвалентный остаток формулы:
где R5 представляет собой С1-С6алкил, С4-С7циклоалкил или насыщенное 5 или б членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, каждый из которых замещен 0-2 С1-С4 алкильными группами.
22. Фармацевтическая композиция, набор компонентов,
применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ
лечения, как заявлено в любом из пп.1-21, где R4 и R5 независимо
выбраны из группы, состоящей из трет-бутила, циклогексила, 1-
метил-циклогексила, тетрагидропиран-4-ила и 1-метил-
тетрагидропиран-4-ила.
23. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ
22.
лечения, как заявлено в любом из пп.1-22, где Ri и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Ci-Сбалкила и С3-СуЦиклоалкилСо-Сгалкила, или
Ri и R2, в комбинации с N, к которому они присоединены, образуют насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, имеющее 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, и указанное гетероциклическое кольцо содержит всего от 4 до 7 кольцевых атомов, указанный гетероцикл имеет 0, 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо выбраны из С^-С^алкила, галоген С1-С4алкила, Сг-С^алкенила, С2-С4 алкинил а, гидроксила, Ci-С4алкокси, галогенС1-С4алкокси, амино, моно- и ди-Ci-С4алкиламино, аминоС^-С^алкила, СЧ-С^алканоиламиноС^-С^алкила.
24. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено в любом из пп.1-23, где Ri и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из С^-С^алкила, Ci-Сзалкила, замещенного одним или атомами фтора, Сз-СбЦиклоалкила и циклопропилметила; или
Ri, R2 и атом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, пиперидинильное кольцо или морфолинильное кольцо.
25. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено в любом из пп.1-24, где R представляет собой Ci-Сбалкил, С2-С4алкенил или Сз-С6циклоалкилСо-С2алкил;
R' представляет собой водород или С^-С^алкил; или R и R', вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо, которое замещено О или 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из Ci-С4алкила, Сг-С^алкенила, метилидена и Сз-СбЦиклоалкилСо-Сгалкила.
26. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено в любом из пп.18-25, где Rna выбран из группы, состоящей из С^-С^алкила и пердейтероС^-С^алкила.
27. Фармацевтическая композиция, набор компонентов,
применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено в любом из пп.18-26, где Rna выбран из группы, состоящей из этила, этил-с^,, изопропила и изопропил-сЬ.
28. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено в любом из предшествующих пунктов, где витамином Е не является токотриенол.
29. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено в любом из предшествующих пунктов, где витамином Е не является d-a-токоферол.
30. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено в п.28, где витамином Е является а-токоферол или его производное.
31. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено из пп.1-27, где витамином Е является производное токоферола или производное токотриенола.
32. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено в п. 30 или 31, где производным является производное полиалкоксилированного сложного эфира.
33. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено в п.32, где производным полиалкоксилированного сложного эфира является производное полиалкоксилированного сукцината.
34. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено в п.32 или 33, где полиалкокси группой является группа полиэтиленгликоля.
35. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения как заявлено в любом из пп.32-34, где полиалкокси группа имеет молекулярную массу, составляющую от около 2 00 до
28.
около 8 000.
36. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено в п.35, где полиалкокси группа имеет молекулярную массу, равную около 1000.
37. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения как заявлено в любом из предшествующих пунктов, где витамином Е является производное токоферола.
38. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения как заявлено в любом из предшествующих пунктов, где витамином Е является токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат.
39. Фармацевтическая композиция, набор компонентов, применение, соединение формулы (I), витамин Е или способ лечения, как заявлено в любом из пп.1-38, где соединение формулы (I) представляет собой (5R,8S)-7-[ (2S)-2-{ [ (2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-
ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-ЭТИЛ-1-[(пирролидин-1-
илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-
азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамид или его фармацевтически
приемлемую соль.
По доверенности
to о> u_ N
л н о о
2 S Q. О
ш н о га о.
2 5
0.5
50 100 150
Концентрация Vit Е TPGS (мг/мл)
Фиг. 2
к ге
о х
0 л)
1 ?
а а I &
¦8-со
о ш
S ге а
<
ге а
80-
60-
40-
20 Н
-2.0 -1.5 -1.0 -0.5
Логарифм концентрации ETPGS
0.0
2 о
л н о о
2 ш ге а
1.Е-05
1.Е-05 -
.Е-06 -
Эффект состава на проницаемость для соединения 34
^ ¦ Кажущаяся проницаемость апикальное - базолатеральное направление
¦ Кажущаяся проницаемость базолатеральное - апикальное направление ^ Отношение эффлюкса
6. Е-06 -
о а с
к о к ге
4.Е-06 -
2. Е-06
3 1-33
мкМ 93 мкМ Суспензия 131 мкМ
Наносуспензия
145 мкМ Нано+ETPGS 0.025 мг/мл
141 мкМ Нано+ETPGS 0.025 мг/мл
Состав
Растворимость соединения 34
О 15 30 60 120
Время (мин)
Фиг. 4Ь
Растворимость соединения 34 в воспроизводимой интестинальной жидкости
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
130
130
133
133
133
133
138
138
139
139
145
145
145
145
146
146
147
147
148
148
150
150
152
152
153
153
155
155
156
156
157
157
170
170
171
171
176
176
178
178
179
179
180
180
189
188
207
189
188
207
189
188
207
189
188
207
189
188
207
191
191
192
192
207
207
207
207
208
208
208
208
208
208
208
208
215
215
215
215
215
215
1/3
Фиг. 1
1/3
Фиг. 1
1/3
Фиг. 1
1/3
Фиг. 1
1/3
Фиг. 1
1/3
Фиг. 1
1/3
Фиг. 1
1/3
Фиг. 1
2/3
Фиг. 3
2/3
Фиг. 3
2/3
Фиг. 3
2/3
Фиг. 3
2/3
Фиг. 3
2/3
Фиг. 3
2/3
Фиг. 3
2/3
Фиг. 3
2/3
Фиг. 3
2/3
Фиг. 3
3/3
Фиг. 4а
3/3
Фиг. 4а
