EA201390425A1 20130930 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2013/PDF/201390425 Полный текст описания [**] EA201390425 20110920 Регистрационный номер и дата заявки US61/385,058 20100921 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2011/052304 Номер международной заявки (PCT) WO2012/040167 20120329 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [pdf] eaa21309 Номер бюллетеня [**] ИНГИБИТОРЫ HCV СЕРИНОВОЙ ПРОТЕАЗЫ, ПОЛУЧЕННЫЕ ИЗ МАКРОЦИКЛИЧЕСКОГО ПРОЛИНА Название документа [8] A61K 38/21 Индексы МПК [US] Ор Ят Сунь, [US] Ма Цзюнь, [US] Ван Гоцян, [US] Лун Цзян, [US] Ван Бинь Сведения об авторах [US] ЭНАНТА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201390425a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[**]

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или пролекарствам формулы (I), которые ингибируют активность сериновой протеазы, в частности активность NS3-NS4A протеазы вируса гепатита С (HCV). Далее соединения настоящего изобретения препятствуют жизненному циклу вируса гепатита С и также являются пригодными в качестве противовирусных агентов. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные выше соединения, для введения субъекту, страдающему от HCV инфекции. Настоящее изобретение также относится к способам лечения HCV инфекции у субъекта введением фармацевтической композиции, содержащей соединения настоящего изобретения.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или пролекарствам формулы (I), которые ингибируют активность сериновой протеазы, в частности активность NS3-NS4A протеазы вируса гепатита С (HCV). Далее соединения настоящего изобретения препятствуют жизненному циклу вируса гепатита С и также являются пригодными в качестве противовирусных агентов. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные выше соединения, для введения субъекту, страдающему от HCV инфекции. Настоящее изобретение также относится к способам лечения HCV инфекции у субъекта введением фармацевтической композиции, содержащей соединения настоящего изобретения.


Евразийское (21) 201390425 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61K38/21 (2006.01)
2013.09.30
(22) Дата подачи заявки
2011.09.20
(54) ИНГИБИТОРЫ HCV СЕРИНОВОЙ ПРОТЕАЗЫ, ПОЛУЧЕННЫЕ ИЗ МАКРОЦИКЛИЧЕСКОГО ПРОЛИНА
(31) 61/385,058; 61/499,994; 61/504,616
(32) 2010.09.21; 2011.06.22; 2011.07.05
(33) US
(86) PCT/US2011/052304
(87) WO 2012/040167 2012.03.29
(71) Заявитель:
ЭНАНТА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Ор Ят Сунь, Ма Цзюнь, Ван Гоцян, Лун Цзян, Ван Бинь (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (57) Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или пролекарствам формулы (I), которые ингибируют активность се-риновой протеазы, в частности активность NS3-NS4A протеазы вируса гепатита С (HCV). Далее соединения настоящего изобретения препятствуют жизненному циклу вируса гепатита С и также являются пригодными в качестве противовирусных агентов. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные выше соединения, для введения субъекту, страдающему от HCV инфекции. Настоящее изобретение также относится к способам лечения HCV инфекции у субъекта введением фармацевтической композиции, содержащей соединения настоящего изобретения.
2420-194815ЕА/061 ИНГИБИТОРЫ HCV СЕРИНОВОЙ ПРОТЕАЗЫ, ПОЛУЧЕННЫЕ ИЗ МАКРОЦИКЛИЧЕСКОГО ПРОЛИНА
ОПИСАНИЕ
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет
предварительной патентной заявки США № 61/385058, поданной 21 сентября 2010 года, предварительной патентной заявки США № 61/499994, поданной 22 июня 2011 года, и предварительной патентной заявки США № 61/504616, поданной 5 июля 2011 года. Описание приведенных выше предварительных заявок включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.
СОГЛАШЕНИЕ НА СОВМЕСТНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изобретения, описанные в настоящей заявке, осуществлены или проведены по поручению Enanta Pharmaceuticals, Inc. и Abbott Laboratories, которые являются сторонами соглашения на совместные исследования, которое является действующим в или до даты, когда настоящие изобретения были получены, или настоящие изобретения были осуществлены как результат действий, предпринятых в пределах объема соглашения на совместное исследование.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ Настоящее изобретение относится к новым соединениям, ингибирующим протеазу вируса гепатита С (HCV), способам их применения для лечения HCV инфекции, а также способам получения данных соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
HCV является главной причиной гепатита, отличного от гепатитов А и В, и все более возрастающей серьезной проблемой общественного здравоохранения и в развитых, и в развивающихся странах. Предполагается, что вирусом инфицировано более 200 миллионов людей по всему миру, что превосходит число индивидуумов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (HIV) приблизительно в пять раз. HCV инфицированные пациенты из-за большого процента индивидуумов, страдающих от хронических инфекций, подвержены высокому риску развития цирроза печени,
последующей гепатоклеточной карциномы и заболевания печени, ведущего к смерти. HCV является самой распространенной на Западе причиной гепатоцеллюлярного рака и того, что пациентам требуется трансплантация печени.
Существуют значительные препятствия для разработки анти-HCV терапевтических средств, которые включают, но без ограничения, жизнестойкость вируса, генетическую изменчивость вируса в процессе репликации в хозяине, высокую скорость возникновения мутантов, устойчивых к лекарственным средствам, и отсутствие репродуцируемых инфекционных культуральных систем и моделей небольших животных для HCV репликации и патогенеза. В большинстве случаев, принимая во внимание легкое протекание инфекции и сложные биологические процессы печени, должны быть тщательно рассмотрены противовирусные лекарственные средства, которые, вероятно, обладают значительными побочными эффектами.
В настоящее время существуют только две одобренные терапии HCV инфекции. Первоначальный режим терапии обычно включает 3-12 месячный курс внутривенного введения интерферона-а (IFN-a), тогда как новый одобренный способ лечения второго поколения включает совместное лечение IFN-a и обычными противовирусными нуклеозидными миметиками, подобными рибавирину. Оба данных способа лечения имеют побочные действия, связанные с интерфероном, а также низкую эффективность в отношении HCV инфекций. Существует необходимость в разработке эффективных противовирусных агентов для лечения HCV инфекции в случае низкой переносимости и неудовлетворительной эффективности существующих терапий.
В популяции пациентов, где большинство индивидуумов являются хронически инфицированными и у которых отсутствуют симптомы, и невозможно предсказать дальнейшее течение болезни, эффективное лекарственное средство желательно должно обладать значительно меньшими побочными эффектами, чем при имеющиеся в настоящее время способах лечения. Неструктурный белок-3 (NS3) гепатита С представляет собой протеолитический фермент, необходимый для процессинга вирусного полипротеина и, затем, вирусной репликации. Несмотря на огромное количество вариантов
вирусов, связанных с HCV инфекцией, активный сайт NS3 протеазы остается высококонсервативным, таким образом делая его ингибирование привлекательным способом вмешательства. Недавний успех лечения ингибиторами HIV протеазы поддерживает концепцию, при которой ингибирование NS3 является ключевым способом для борьбы с HCV.
HCV представляет собой РНК вирус семейства flaviridae. HCV геном имеет оболочку и содержит одноцепочечную молекулу РНК, состоящую из приблизительно 9600 пар оснований. Он кодирует полипептид, состоящий из приблизительно ЗОЮ аминокислот.
HCV полипротеин подвергается процессингу пептидазой вируса и хозяина до 10 небольших пептидов, которые выполняют ряд функций. Имеются три структурных белка: С, Е1 и Е2. Р7 белок осуществляет известную функцию и состоит из высоковариабельной последовательности. Имеются шесть неструктурных белков. NS2 представляет собой цинк-зависимую металлопротеиназу, которая функционирует в сочетании с частью NS3 белка. NS3 объединяет две каталитические функции (отличные от его ассоциата с NS2) : сериновая протеаза на N-конце, которая требует NS4A в качестве кофактора, и АТФаза-зависимая геликазная функция на карбоксильном конце. NS4A представляет собой сильно связанный, но нековалентный кофактор сериновой протеазы.
NS3/4A протеаза отвечает за расщепление четырех сайтов
вирусного полипротеина. NS3-NS4A расщепление является
автокаталитическим, происходящим в цис-положении. Все три
оставшихся гидролиза, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A и NS5A-NS5B,
происходят в транс-положении. NS3 представляет собой сериновую
протеазу, которую структурно классифицируют как
химотрипсинподобную протеазу. Тогда как NS сериновая протеаза сама обладает протеолитической активностью, HCV протеазный белок не является эффективным ферментом с точки зрения катализирующего полипротеинового расщепления. Было показано, что для этого усиления требуется центральная гидрофобная область NS4A белка. Образование комплекса NS3 белка с NS4A, по-видимому, является необходимым для этапов процессинга, увеличивая протеолитическую активность во всех сайтах.
Общая стратегия для разработки противовирусных агентов заключается в дезактивации кодируемых вирусом ферментов, включая NS3, которые являются важными для репликации вируса. Современные попытки, направленные на обнаружение NS3 протеазных ингибиторов, рассмотрены S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis С Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 1, 867-881 (2002).
СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой I, или их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или пролекарствам:
(I)
где
А отсутствует, -(С=0)-, -S(0)2-, -C(=N-ORi)- или -С (=N-CN)-
выбран из -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12
циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С3-С12 гетероциклоалкила и замещенного -С3-С12 гетероциклоалкила;
R7IR8
(В) ~ 4^~V
или ч=> / представляет собой т- f г где каждый R7 и R8
независимо представляет собой Ci-Cs алкил или Сг-Cs алкенил и каждый независимо необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый Mi и М2 независимо выбран из О и NRi;
каждый Ri независимо выбран в каждом случае из группы,
состоящей из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила; замещенного гетероциклоалкила; и
(iv) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -С2-С9 алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
каждый Li и L2 независимо выбран из -Ci-Cs алкилена, -Сг-Cs алкенилена или -Сг-Cs алкинилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; замещенного -Ci-Cs алкилена, замещенного -Сг-Cs алкенилена или замещенного -Сг-Cs алкинилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкилена или замещенного -С3-С12 циклоалкилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкенилена или замещенного -С3-С12 циклоалкенилена, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N;
W отсутствует, -0-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(0)NH- или -С (О) N (Me) -;
X и Y, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют циклическую группу, выбранную из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, карбоциклила и замещенного карбоциклила;
X' представляет собой N или -C(F <2)-, где R2 выбран из группы, состоящей из
(i) водорода, галогена, CN, CF3, N02, 0R3, SR3, -NHS(0)2-R3,
-NH (SO2) NR4R5, NR4R5, CO2R3, COR3, CONR4R5, N(Ri)COR3; арила;
замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -Ci-Ce алкила, -C2-C8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -C2-Cs алкенила или замещенного -C2-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
каждый R3 независимо выбран из Ci-C8 алкила, -Сг-С8 алкенила или -Сг-Сэ алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -Сг-Сэ алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; и -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила; гетероциклила; замещенного гетероциклила; арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
каждый R4 и R5 независимо выбран из Н и R3, или R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклическое кольцо;
каждый R и R' независимо выбран из группы, состоящей из
(i) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -С2-С8 алкенила или замещенного -Сг_С8 алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -C3-Ci2 циклоалкила; -С4-С12 алкилцикло алкила, замещенного -С4-С12 алкилцикло алкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С4-С12 алкилциклоалкенила или замещенного -С4-С12 алкилциклоалкенила;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) водорода или дейтерия;
G выбран из -ОН, -NHS(0)2-R3, -NH (S02) NR4R5 и NR4R5; и R" выбран из водорода, метила, этила и аллила.
(в)
В одном варианте осуществления ^S/ выбран из - С3-С12 циклоалкила, замещенного - С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -C3-Ci2 циклоалкенила; -C3-Ci2 гетероциклоалкила и замещенного -С3-С12 гетероциклоалкила.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения
Предпочтительно X и Y, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют циклическую группу, выбранную из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила и замещенного гетероциклила, более предпочтительно арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила. Наиболее предпочтительно X и Y, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют бензо или замещенное бензокольцо.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение настоящего изобретения (например, формулы I) или его фармацевтически приемлемую соль, эфир или пролекарство. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения
(например, формулы I) или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения инфекции гепатита С у нуждающегося в данном лечении субъекта указанным соединением настоящего изобретения
(например, формулы I) или указанными фармацевтическими
композициями.
Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут ясны из подробного описания которое последует далее. Понятно, однако, что подробное описание при указании предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения приведено только с целью иллюстрации, но не ограничения. Различные изменения и модификации в пределах объема настоящего изобретения станут ясны специалисту в данной области техники из подробного описания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Первый вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, представленное формулой I, как описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль, эфир или пролекарство, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, представленное формулой II:
(П)
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом, где Xi-X4 независимо выбраны из -CR.6 и N, где каждый R6 независимо выбран из
(i) водорода; галогена; -N02; -CN или N3;
(ii) -M-R3, где М представляет собой О, S или NH;
(iii) NR4R5 ;
(iv) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила,
(ii)
причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
(v) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного
гетероарила; и
(vi) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
А отсутствует, -(С=0)-, -S(0)2-, -C(=N-ORi)- или -С (=N-CN) -
(r)
выбран из -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12
циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12
циклоалкенила; -С3-С12 гетероциклоалкила и замещенного -С3-С12
гетероциклоалкила;
RTR8
(в) ~ \r"v
или ^-^ представляет собой ^- ^ , где каждый R7 и Rs независимо представляет собой Ci-Cs алкил или Сг-Cs алкенил и каждый независимо необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый Mi и М2 независимо выбран из О и NRi; каждый Ri независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
(iv)
каждый Li и L2 независимо выбран из -Ci-C8 алкилена, -Сг-С8 алкенилена или -Сг-С8 алкинилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-C8 алкилена, замещенного -Сг-С8 алкенилена или замещенного -Сг-С8 алкинилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкилена или замещенного -С3-С12 циклоалкилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкенилена или замещенного -С3-С12 циклоалкенилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N;
W отсутствует, -О-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(0)NH- или -С (О) N (Me) -;
X' представляет собой N или -C(F <2)-, где R2 выбран из группы, состоящей из
(i) водорода, галогена, CN, CF3, N02, OR3, SR3, -NHS(0)2-R3,
-NH (S02) NR4R5, NR4R5, CO2R3, COR3, CONR4R5, N(Ri)COR3; арила;
замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -С2-С8 алкенила или замещенного -Сг-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила или замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
каждый R3 независимо выбран из Ci-C8 алкила, -Сг-С8 алкенила или -Сг-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -Сг-С8 алкенила или замещенного -Сг-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; гетероциклила; замещенного гетероциклила; арила; замещенного арила; гетероарила и замещенного гетероарила;
каждый R4 и R5 независимо выбран из Н и R3, или R4 и R5
вместе с атомом N, с которым они соединены, образуют гетероциклическое кольцо;
каждый R и R' независимо выбран из группы, состоящей из
(i) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С4-С12 алкилцикло алкила, замещенного -С4-С12 алкилцикло алкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С4-С12 алкилциклоалкенила или замещенного -С4-С12 алкилциклоалкенила;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) водорода; дейтерия;
G выбран из -ОН, -NHS(0)2-R3, -NH (S02) NR4R5 и NR4R5; и
R" выбран из водорода, метила, этила и аллила.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения
представляет собой соединение, представленное формулой III или
IV:
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом, где каждый Yi и Y2 независимо выбран из CR6 и N, и каждый Y3 независимо выбран из NR6, S и О;
каждый R6 независимо выбран из
(i) водорода; галогена; -NO2; -CN; или N3;
(ii) -M-R3, где М представляет собой О, S или NH;
(iii) NR4R5 ;
(iv) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
(v) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила; и
(vi) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
А отсутствует, -(С=0)-, -S(0)2-, -C(=N-ORi)- или -С (=N-CN) -
(r)
выбран из -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С3-С12 гетероциклоалкила и замещенного -С3-С12 гетероциклоалкила;
RTJR8
представляет собой , где каждый R7 и R8
независимо представляет собой Ci-Cs алкил или Сг-Cs алкенил и каждый независимо необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый Mi и Мг независимо выбран из О и NRi; каждый Ri независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила,
(iv)
причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
каждый Li и L.2 независимо выбран из -Ci-C8 алкилена, -Сг-Cs алкенилена или -Сг-Cs алкинилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкилена, замещенного -Сг-Cs алкенилена или замещенного -Сг-Cs алкинилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкилена или замещенного -С3-С12 циклоалкилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкенилена или замещенного -С3-С12 циклоалкенилена, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N;
W отсутствует, -0-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(0)NH- или -С (О) N (Me) -;
X' представляет собой N или -C(F <2)-, где R2 выбран из группы, состоящей из
(i) водорода, галогена, CN, CF3, N02, 0R3, SR3, -NHS(0)2-R3,
-NH (S02) NR4R5, NR4R5, CO2R3, COR3, CONR4R5, N(Ri)COR3; арила;
замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-С8 алкенила или замещенного -Сг-С8 алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
каждый R3 независимо выбран из Ci-C8 алкила, -Сг-С8 алкенила или -Сг-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -Сг-С8 алкенила или замещенного -Сг-С8 алкинила,
причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; гетероциклила; замещенного гетероциклила; арила; замещенного арила; гетероарила и замещенного гетероарила;
каждый R4 и R5 независимо выбран из Н и R3, или R4 и R5 вместе с N атомом, с которым они соединены, образуют гетероциклическое кольцо;
каждый R и R' независимо выбран из группы, состоящей из
(i) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С4-С12 алкилцикло алкила, замещенного -С4-С12 алкилцикло алкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С4-С12 алкилциклоалкенила или замещенного -С4-С12 алкилциклоалкенила;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) водорода или дейтерия;
(V)
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или
G выбран из -ОН, -NHS(0)2-R3, -NH (S02) NR4R5 и NR4R5; и R" выбран из водорода, метила, этила и аллила. Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, представленное формулой V:
пролекарство, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом, где
Х1-Х4 независимо выбраны из -CR.6 и N, где каждый R.6 независимо выбран из
(i) водорода; галогена; -NO2; -CN или N3;
(ii) -M-R3, где М представляет собой О, S, или NH;
(iii) NR4R5 ;
(iv) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
(v) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила; и
(vi) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
А отсутствует, -(С=0)-, -S(0)2-, -C(=N-ORi)- или -С (=N-CN) -
(r)
выбран из -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12
циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12
циклоалкенила; -С3-С12 гетероциклоалкила и замещенного -С3-С12
гетероциклоалкила;
RTR8
(в) ~ v'^v
или ч=> / представляет собой ^ , где каждый R7 и Rs
независимо представляет собой Ci-Cs алкил или Сг-Cs алкенил и каждый независимо необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый Mi и М2 независимо выбран из О и NRi; каждый Ri независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(ii)
(iv) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
X' представляет собой N или -C(F <2)-, где R2 выбран из группы, состоящей из
(i) водорода, галогена, CN, CF3, N02, 0R3, SR3, -NHS(0)2-R3,
-NH (SO2) NR4R5, NR4R5, CO2R3, COR3, CONR4R5, N(Ri)COR3; арила;
замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -С2-С8 алкенила или замещенного -Сг-С8 алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -C3-Ci2 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
каждый R3 независимо выбран из Ci-C8 алкила, -Сг-С8 алкенила или -Сг-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -Сг-С8 алкенила или замещенного -Сг-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; гетероциклила; замещенного гетероциклила; арила; замещенного арила; гетероарила и замещенного гетероарила;
каждый R4 и R5 независимо выбран из Н и R3, или R4 и R5 вместе с N атомом, с которым они соединены, образуют гетероциклическое кольцо;
каждый R и R' независимо выбран из группы, состоящей из (i) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила,
причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С4-С12 алкилцикло алкила, замещенного -С4-С12 алкилцикло алкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С4-С12 алкилциклоалкенила или замещенного -С4-С12 алкилциклоалкенила;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) водорода; или дейтерия;
G выбран из -ОН, -NHS(0)2-R3, -NH (S02) NR4R5 и NR4R5; и R" выбран из водорода, метила, этила и аллила. Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, представленное формулой VI:
(VI)
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом, где
Х1-Х4 независимо выбраны из -CR6 и N, где каждый R6 независимо выбран из
(i) водорода; галогена; -N02; -CN или N3;
(ii) -M-R3, где М представляет собой О, S или NH;
(iii) NR4R5 ;
(iv) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs
(ii)
алкенила или замещенного -C2-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
(v) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила; и
(vi) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
выбран из -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12
циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С3-С12 гетероциклоалкила и замещенного -С3-С12 гетероциклоалкила;
или ^S' представляет собой , где каждый R7 и R8
независимо представляет собой Ci-Cs алкил или C2-Cs алкенил и каждый независимо необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый Mi и М2 независимо выбран из О и NRi; каждый Ri независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -C2-Cs алкенила или замещенного -C2-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
каждый R3 независимо выбран из Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -C2-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, замещенного -Ci-Cs алкила,
замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; гетероциклила; замещенного гетероциклила; арила; замещенного арила; гетероарила и замещенного гетероарила;
каждый R4 и R5 независимо выбран из Н и R3, или R4 и R5 вместе с N атомом, с которым они соединены, образуют гетероциклическое кольцо;
каждый R и R' независимо выбран из группы, состоящей из
(i) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С4-С12 алкилцикло алкила, замещенного -С4-С12 алкилцикло алкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С4-С12 алкилциклоалкенила или замещенного -С4-С12 алкилциклоалкенила;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) водорода или дейтерия;
G выбран из -ОН, -NHS(0)2-R3, -NH (S02) NR4R5 и NR4R5; и
R" выбран из водорода, метила, этила и аллила.
Настоящее изобретение также относится к соединениям
формулы VII и их фармацевтически приемлемым солям, сложным
эфирам и пролекарствам:
(VII)
где каждый R1', R2', R3' и R4' независимо представляет собой Re, или R1' и R2', R2' и R3', или R3' и R4'; взятые вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют ароматическое, гетероароматическое, циклическое или гетероциклическое кольцо;
(В)
^В' выбран из -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С3-С12 гетероциклоалкила и замещенного -С3-С12 гетероциклоалкила;
RTR8
представляет собой , где каждый R7 и Rs
независимо представляет собой Ci-Cs алкил или Сг-Cs алкенил и каждый независимо необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый R6 независимо выбран из
(i) водорода; галогена; -N02; -CN или N3;
(ii) -M-R3, где М представляет собой О, S или NH;
(iii) NR4R5 ;
(iv) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -С2-С8 алкенила или замещенного -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -C3-Ci2 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
(v) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила; и
(ii)
(vi) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
R.3 независимо выбран из Ci-C8 алкила, -Сг-С8 алкенила или -Сг-Сэ алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -Сг-С8 алкенила или замещенного -Сг-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; гетероциклила; замещенного гетероциклила; арила; замещенного арила; гетероарила и замещенного гетероарила;
каждый R4 и R5 независимо выбран из Н и R3, или R4 и R5, вместе с N атомом, с которым они соединены, образуют гетероциклическое кольцо;
каждый R и R' независимо выбран из группы, состоящей из
(i) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -С2-С8 алкенила или замещенного -Сг-С8 алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С4-С12 алкилцикло алкила, замещенного -С4-С12 алкилцикло алкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С4-С12 алкилциклоалкенила или замещенного -С4-С12 алкилциклоалкенила;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) водорода или дейтерия;
R" выбран из водорода, метила, этила и аллила.
В определенных вариантах осуществления соединений формул
(В)
I-VII ^-^ выбран из -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12
циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12
циклоалкенила; -С3-С12 гетероциклоалкила и замещенного -С3-С12
гетероциклоалкила;
(В)
В определенных вариантах осуществления ^-^ в формулах I-
VII представляет собой С3-С12 карбоцикл или 4-б-членный
гетероцикл и необязательно замещен одним или более
заместителями, независимо выбранными из галогена, Ci-Cs алкила
(В)
или Сг-Сэ алкенила. Например, ^В* может представлять собой неароматический Сз-Сб карбоцикл или неароматический 4-б-членный гетероцикл и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, Ci-Сб алкила
(В)
или Сг-Сб алкенила. Более предпочтительно, ^В* представляет собой насыщенный С4-С6 карбоцикл или насыщенный 4-б-членный гетероцикл и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, Ci-Cs алкила или С2-С8 алкенила.
В определенных вариантах осуществления соединений формул
(В)
I-VII ^В* выбран из группы, состоящей из
У У > * У > V ^у у >
осе; а) а) а}оесе < ": к;
(в)
Более предпочтительно ^В' выбран из нижеуказанной группы:
Предпочтительно R1', R2', RJ и R4 представляют собой
представляют собой водород; и один из R2' и R3' представляет собой водород, и другой выбран из галогена, метила, необязательно замещенного одним или более галогенами, или -О-метила, необязательно замещенного одним или более галогенами. Также предпочтительно R1' и R2', или R2' и R3', или R3' и R4', взятые вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют 5- или б-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил), и оставшиеся R1 , R2', R3' и R4' предпочтительно представляют собой водород.
Предпочтительно R3 представляет собой < \1 или
Предпочтительно R' представляет собой ~~^? F •> F или
; более предпочтительно ~~^> F или
Предпочтительно R представляет собой
или ' более предпочтительно \ .
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы VII или их фармацевтически
(r)
приемлемым солям, где ч^> ' представляет собой F , R'
представляет собой винил ( ) или дифторметил ( )' R3
представляет собой г ^ и R представляет собой \ .
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы VII или их фармацевтически
приемлемым солям, где представляет собой / , R'
( ^ ) или лигЬтоометил ( F )
представляет собой винил v ' или дифторметил V ', R3
представляет собой и R представляет собой \ , R
представляет собой -О-метил, необязательно замещенный одним или более галогенами, и R1', R2' и R4' представляют собой водород.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы VII или их фармацевтически
приемлемым солям, где ч=> / представляет собой г , R'
К К
представляет собой винил ( ) или дифторметил ( )' R3
представляет собой Нз. R представляет собой * \ и R1', R2', R3' и R4' представляют собой водород.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы VII или их фармацевтически
приемлемым солям, где представляет собой г , R'
представляет собой винил ( ~~^) или дифторметил ( F ) ,
представляет собой На. R представляет собой ^ R3' представляет собой галоген (например, F) и R1', R2' и R4' представляют собой водород.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы VII или их фармацевтически
(В)
приемлемым солям, где ^В* представляет собой г , R'
представляет собой винил ( ~~^) или дифторметил ( F ), R3
представляет собой , R представляет собой N , и R и R ,
взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил, и R1' и R2' представляют собой водород.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы VIII
(VIII)
где
А отсутствует или выбран из -(С=0)-, -S(0)2-/ -C(=N-ORi)- и -С(=N-CN)-;
выбран из -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12
циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С3-С12 гетероциклоалкила и замещенного -С3-С12 гетероциклоалкила;
Mi и М2 выбраны из О и NRi; где Ri выбран в каждом случае из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из О, S и N ; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Сэ алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2, или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила или замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
Li и L2 независимо выбраны из -Ci-Cs алкилена, -Сг-Сэ алкенилена, или -Сг-Cs алкинилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N; замещенного -Ci-Cs алкилена, замещенного -Сг-Cs алкенилена или замещенного -Сг-Cs алкинилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12
циклоалкилена или замещенного -С3-С12 циклоалкилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкенилена или замещенного -С3-С12 циклоалкенилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N;
W отсутствует или выбран из -0-, -S-, -NH-, -N(Me)-, С(О)NH- и -С(О)N(Me)-;
X и Y, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют циклическую группу, выбранную из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила и замещенного гетероциклила;
X' выбран из N и -C(F <2)-, где R2 выбран из группы, состоящей из
(i) водорода, галогена, CN, CF3, N02, ORi, SRlr -NHS(0)2-R2,
-NH (S02) NR3R4, NR3R4, C02Ri, CORi, CONR1R2, N(Ri)COR2;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из О, S и N ; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила или замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
каждый R и R' независимо выбран из группы, состоящей из (i) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из О, S и N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила или замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С4-С12 алкилциклоалкила или замещенного -С4-С12 алкилциклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3 Ci2 циклоалкенила; -С4-С12 алкилциклоалкенила или замещенного -С4-С12 алкилциклоалкенила;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) водорода; дейтерия;
G выбран из -ОН, -NHS(0)2-R3, -NH (S02) NR4R5 и NR4R5; R3 выбран из
(i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила
(ii) гетероциклоалкила; замещенного гетероциклоалкила; и
(iii) -Ci-Cs алкила, -C2-Cs алкенила или -C2-Cs алкинила,
причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из
О, S или N, замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -C2-Cs
алкенила или замещенного -C2-Cs алкинила, причем каждый содержит
О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12
циклоалкила или замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12
циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
гетероциклила; замещенного гетероциклила;
R4 и R5 независимо выбраны из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из О, S и N; замещенного -Ci-Ce алкила, замещенного -Сг-Сэ алкенила или замещенного -Сг-Сэ алкинила,причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -Сз-С12 циклоалкила или замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила; гетероциклила или замещенного гетероциклила; и
R" выбран из водорода, метила, этила и аллила.
Типичные соединения настоящего изобретения включают, но без ограничения, следующие соединения (пример 1 - пример 256 в таблице 1) согласно формуле VIII
где R, -L2-W-Li-, примера в таблице 1.
Mi м2
i ,
ЛЛЛЛ лллл
R' и G определены для каждого
( VIII)
ллл/
-"7
ллл/
- owo
/°,--Р,
ллл/
Р-ГУ
ллл/
'"У
, owo
ллл/
10.
11.
ллл/
Р-ГУ
12.
ллл/
у 0y ,0
13.
14.
ллл/
15.
ллл/
FY>
, owo
16.
17.
ллл/
|-о° ''о-|
18.
ллл/
19.
ллл/
V4/
20.
21.
ллл/
|-о° ''о-|
22.
ллл/
, owo
23.
ллл/
V4/
, owo
24.
ллл/
|-о° ''о-|
-"7
25.
26.
,ллл/
27.
"ллл/
Р-ГУ
28.
ч/WV
'"У
29.
*ллл/
, owo
30.
¦ЛЛЛ/
31.
"ллл/
Р-ГУ
/ °'s-°/
32.
*ллл/
, owo
33.
ллл/
34.
35.
<ллл/
FY"7
36.
<ллл/
37.
JWV
/ °%-°/
38.
39.
40.
, owo
41.
<ллл/
* н 1
42.
JWV
|-N4 Vf * H 5
43.
* H 5
44.
|-N^Oi * H 5
45.
JVW
* H 1
, owo
46.
JVW
* н 5
, owo
47.
* н 5
48.
I-N4 Vf
* н 1
49.
|-N^0i * Н 5
50.
^X/
.ЛЛЛ/
I-N4 Vf * Н 5
51.
^Х/
ЛЛЛ/
I-N4 Vf * Н 1
52.
^Х/
*ллл/
* н 5
""У
53.
^Х/
*ллл/
* н 1
, owo
54.
^Х/
"ллл/
I-N4 Vf * Н 5
55.
^Х/
ъЛЛЛ/
I-N4 Vf * Н 1
V4/
56.
JVW
f-N^Oi * H 1
, owo
57.
лл/v
D. \-° '°-\
58.
лл/v
59.
60.
61.
, owo
62.
j-СГ t> -j
. owo
63.
лл/v
|-СГ 'о-|
64.
лл/v
^~7
65.
ЛЛЛ/
66.
лл/v
67.
68.
i/VW
69.
i/VW
, owo
70.
, owo
71.
ллл/
72.
-^Y
73.
JVW
74.
. o% ,o
75.
A*y
I-0" °i
FY>
76.
77.
, owo
78.
, owo
79.
JVW
FY~7
V-v
80.
JVW
-"7
81.
JWV
82.
JVW
83.
JV/W
FY~y
84.
85.
ллл/
86.
лпл/
. owo
87.
ллл/
V4/
, owo
88.
ллл/
, owo
89.
лпл/
90.
ллл/
91.
лпл/
92.
лпл/
93.
ллл/
94.
t/UW
95.
чЛЛЛ/
96.
ллл/
"~Y
97.
,ллл/
98.
t/UW
99.
t/UW
FY>
100.
-^Y
101.
102.
, owo
103.
FY~7
, owo
104.
ллл/
j-CT t> -^
'"У
, owo
105.
ллл/
* н 1
106.
ллл/
* н 1
107.
ллл/
1-N4 Vf " н §
FY~y
108.
ллл/
I-N4 Vf * Н 5
/V5 TV
109.
ллл/
* н 5
110.
ллл/
I-N4 Vf * Н 5
111.
ллл/
|-N4 Vf " н 1
РУУ
. owo
112.
ллл/
f-j^o-l * н 5
113.
ллл/
114.
115.
ллл/
116.
ллл/
117.
ллл/
118.
ллл/
, owo
119.
ллл/
,owo
120.
ллл/
¦^у
121.
ллл/
122.
ллл/
123.
Г^у
ллл/
FY~7
124.
лпл/
-"7
125.
ллл/
. owo
126.
ллл/
/°,--.°, TV
127.
ллл/
128.
ллл/
, owo
129.
ллл/
130.
ллл/
131.
ллл/
^-о° ''o-j
FY~7
132.
ллл/
""У
133.
Г^у
ллл/
|-оч° ''0-|
/ V/
134.
j-o° ''o-j
"owo
135.
FY>
136.
ллл/
, owo
137.
^Х/
ллл/
138.
ллл/
/V Tv
139.
ллл/
140.
^Х/
ллл/
'"У
141.
ллл/
"owo
142.
^Х/
ллл/
, owo
143.
^Х/
ллл/
Fr>
, owo
144.
|-oN о-|
-~7
145.
ллл/
146.
ллл/
147.
ллл/
|-ох о-|
148.
ллл/
149.
ллл/
150.
ллл/
151.
ллл/
152.
ллл/
""У
153.
ллл/
* Н 5
154.
ллл/
* Н 5
155.
<ЛАЛ/
< н 5
FY>
156.
* н §
/V TV
157.
ллл/
I-N4 Vf " Н 5
158.
ллл/
< н 5
, owo
159.
ллл/
" Н 5
, owo
160.
ллл/
l-NN Vf г Н 5
/°."p,
161.
ллл/
1-N4 Vf * Н §
V-v
162.
ллл/
I-N4 Vf * Н 5
. OwO
163.
ллл/
< Н 5
FY>
164.
ллл/
I-N4 Vf * Н §
/V TV
165.
* н 5
, owo
166.
|-NN Ч0-| * Н 5
167.
ллл/
* Н 1
168.
ллл/
|-N^Oi * Н 5
, owo
169.
ллл/
170.
ллл/
171.
ллл/
Р-ГУ
172.
ллл/
"~У
173.
ллл/
ил,
174.
ллл/
, owo
175.
ллл/
!~° °i
, owo
176.
ллл/
177.
ллл/
178.
ллл/
, оч ,0
179.
ллл/
180.
АХ/
ллл/
181.
ллл/
182.
ллл/
183.
г-н
ллл/
184.
ллл/
185.
ллл/
186.
ЛЛЛ/
187.
188.
189.
лпл/
190.
лпл/
/ °%"°/
191.
ллл/
/ °%-°/
192.
Г^у
ллл/
193.
Г^у
ллл/
194.
Г^у
ллл/
195.
ллл/
Р-ГУ
/ V TV
196.
ллл/
-"у
/V TV
197.
ллл/
, owo
198.
ллл/
, owo
199.
ллл/
200.
ллл/
-"у
201.
ллл/
202.
ллл/
,-Я,
203.
Г^у
ллл/
204.
205.
,-Я,
206.
Г-Н
ллл/
,-Я,
207.
Г-Н
ллл/
,°.wp .
208.
ллл/
, owo
209.
Г^у
ллл/
210.
ллл/
,-Я
211.
Г^у
ллл/
,-Я,
212.
ллл/
213.
Г^у
ллл/
!_0 °i
214.
^Х/
ллл/
, owo
215.
ллл/
216.
г-н
ллл/
217.
^Х/
ллл/
* Н 5
. owo
218.
ллл/
|-N4 Vf * Н 1
219.
^Х/
ллл/
|-N^Oi * Н 1
FY~7
220.
ллл/
|-N4 Vf * Н 5
/°V°
221.
г-Н
ллл/
I-N4 Vf * Н 1
222.
ллл/
|-N^0-l * Н 1
223.
ллл/
|-N4 Vf * Н 5
, owo
224.
лпл/
|-N^O-l
* н 1
225.
ЛЛЛ/
226.
ЛЛЛ/
227.
ЛЛЛ/
228.
ЛЛЛ/
229.
ЛЛЛ/
, owo
230.
ЛЛЛ/
, owo
231.
ЛЛЛ/
. owo
232.
ЛЛЛ/
233.
ЛЛЛ/
234.
ЛЛЛ/
235.
236.
ллл/
237.
ллл/
/ °'s-°/
238.
ллл/
239.
ллл/
240.
ллл/
, owo
241.
г-И
ллл/
242.
ллл/
243.
ллл/
244.
г-И
ллл/
-"у
245.
ллл/
, owo
246.
ллл/

247.
ллл/
248.
ллл/
/ °л 'Р у
249.
°Оу
ллл/
|-oN о-|
250.
ллл/
/V TV
251.
ллл/
252.
ллл/
253.
ллл/
|-о° чо-|
254.
ллл/
255.
ллл/
256.
г^*у
ллл/
}-о% о-|
Типичные соединения настоящего изобретения также включают, но без ограничения, следующие соединения (пример 257 - пример
(IX)
260.
ллл/
|-oN о-|
261.
ллл/
262.
ллл/
263.
Г^*У
ллл/
|-oN о-|
264.
ллл/
,owo
Типичные соединения настоящего изобретения также включают, но без ограничения, следующие соединения (пример 2 65 - пример 272 в таблице 3) согласно X,
Mi м,
ЛЛЛЛ I
где R, -L2-W-Li-, /vw" ~wv' , R' и G определены для каждого примера в таблице 3.
Кроме того, типичные соединения настоящего изобретения также включают, но без ограничения, следующие соединения (пример 273 - пример 299 в таблице 4) согласно XI, где R,
, R' и G определены для каждого примера в таблице 4.
277.
лпл/
-"7
278.
ллл/
279.
ллл/
280.
ллл/
-"у
/ °л 'Р ,
281.
ллл/
282.
ллл/
283.
ллл/
/ °л

284.
ллл/
/ %"°/
285.
0^N-\ACF
ллл/
286.
,owo
287.
0 N^^TiMe I
JVUV
,о"о
288.
0 N^^TiMe I
ЛЛЛ/
289.
0 N^^^OMe I
ЛЛЛ/
,owo
290.
ЛАП/ ^^VX^
, owo
291.
0AN-Y|1
ллл/ ^4
,owo
292.
^NX9
ЛЛЛ/
.owo
293.
^NX9
ЛЛЛ/
.owo
294.
|-oN о-|
ЛЛЛ/
, owo
295.
|-ох °i
toy
ллл/
,owo
296.
OXNJCLF
ллл/
297.
oXXXF
ллл/
298.
too
ллл/
. owo
299.
ллл/
,owo
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения инфекции гепатита С у субъекта, нуждающегося в данном лечении, указанной фармацевтической композицией.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей для лечения HCV инфекции. Способы включают введение нуждающемуся в них HCV пациенту эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, соединение представляет собой соединение, имеющее формулу VII, как описано выше.
Неожиданно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения могут значительно ингибировать или подавлять определенные варианты HCV генотипа 1 и 3 (например, варианты генотипа la R155K, D168E или D168V, варианты генотипа lb R155K или D168V или варианты генотипа За S138T, А166Т или Q168R). Клинические испытания и анализы с применением клеток с репликонами обнаружили HCV варианты, которые являются устойчивыми ко многим известным ингибиторам протеаз. Например, показано, что R155K варианты обладают низкоуровневой устойчивостью к телапревиру и боцепревиру и обладают высокой степенью устойчивости к BILN 2061 и данопревиру (ITMN-191). См. Bartels et al., Journal of infectious diseases 198: 800-807 (2008) . См. также Lu et al., Antimicrobial agents and chemotherapy, 48: 2260-2266 (2004); и Zhou et al. , Journal of biological chemistry, 282: 22619-22628 (2007). Рост концентрации вируса в крови, который часто указывает на терапевтическую неудачу, наблюдался у пациентов, подвергаемых лечению данопревиром после появления R155K вариантов. См. www.natap.org/2 010/AASLD/AASLD_8 4.htm (61th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Boston, MA, October 30 - November 3, 2010) . Аналогично, рост концентрации вируса в крови сообщался для пациентов, подвергаемых лечению ванипревиром (МК-7009). R155K или D168V варианты были обнаружены у данных пациентов, предполагая устойчивость или пониженную чувствительность данных вариантов к ванипревиру. См. www.natap.org/2 009/EASL/EASL_27.htm (EASL 44th Annual Meeting, April 2009, Copenhagen, Denmark). Более того, HCV варианты, содержащие R155K, были обнаружены в качестве
преобладающих квазивидов у некоторых ранее не лечимых пациентов. См. Salloum et al. , Antiviral research 87: 272-275
(2010) . Соответственно, со значительно повышенной ингибирующей активностью относительно дикого типа, а также вариантов соединения настоящего изобретения дают возможность эффективного лечения инфекций широкого спектра HCV.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения HCV вариантов. Способы включают введение пациентам, инфицированным или содержащим данные варианты эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Данные пациенты могут быть ранее не подвергавшимися лечению пациентами или пациентами, подвергавшимися ранее лечению. В одном варианте осуществления пациент, подвергаемый лечению согласно данному аспекту настоящего изобретения, содержит вариант, выбранный из вариантов генотипа la R155K, D168E или D168V, вариантов генотипа lb R155K или D168V или вариантов генотипа За А166Т или Q168R. В другом варианте осуществления пациент содержит HCV вариант, выбранный из вариантов генотипа 1 R155K или D168V или вариантов генотипа 3 Q168R. Например, пациент может содержать вариант, выбранный из вариантов генотипа la R155K или D168V, вариантов генотипа lb R155K или D168V или вариантов генотипа 3s Q168R. В еще одном варианте осуществления пациент содержит вариант, выбранный из вариантов генотипа 1 R155K или D168V, например, вариантов генотипа la R155K или D168V или вариантов генотипа lb R155K или D168V. В одном примере, пациент содержит вариант генотипа 1 R155K (например, вариант генотипа 1а или lb R155K). В другом примере пациент содержит вариант генотипа 1 D168V (например, вариант генотипа 1а или lb D168V).
Пациенты, подвергаемые лечению согласно данному аспекту настоящего изобретения, могли ранее получать, но неудачно, лечение, включающее другой HCV протеазный ингибитор. Другой HCV протеазный ингибитор(ы), применяемый в предшествующем лечении, может быть выбран из, например и без ограничений, телапревира, боцепревира, данопревира, ванипревира, нарлапревира, ТМС-435
(Tibotec), BILN 2061 (Boehringer Ingelheim), BI-201335
(Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), или их комбинации.
Предпочтительно соединение, применяемое в данном аспекте настоящего изобретения, представляет собой соединение формулы VII, как описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Более предпочтительно соединение, применяемое в данном аспекте настоящего изобретения, выбрано из соединений примеров 1, 2, 4, 5, 6, 8, 34, 36, 40, 65, 89, 90, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296 или 297 или их фармацевтически приемлемых солей. Наиболее предпочтительно, чтобы соединение, применяемое в данном аспекте настоящего изобретения, было выбрано из соединений примеров 5, б, 275, 276, 287, 288, 289, 2 94, 2 96 или 2 97 или их фармацевтически приемлемых солей.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к
способам лечения HCV пациентов, которые ранее подвергались
лечению, включающему другой HCV протеазный ингибитор. Способы
включают введение указанному пациенту эффективного количества
соединения настоящего изобретения или его фармацевтически
приемлемой соли. Не ограничивая настоящее изобретение любой
конкретной теорией, данные пациенты, подвергаемые ранее
лечению, могут содержать устойчивые варианты или иметь
склонность к HCV мутациям и, как результат, быть менее
чувствительными к другим протеазным ингибиторам (например,
телапревиру, боцепревиру, данопревиру, ванипревиру,
нарлапревиру, ТМС-435 (Tibotec), BILN 2061 (Boehringer Ingelheim), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS) или их комбинации). Предпочтительно соединение, применяемое в данном аспекте настоящего изобретения, представляет собой соединение, имеющее формулу VII, как описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Более предпочтительно соединение, применяемое в данном аспекте настоящего изобретения, выбрано из соединений примеров 1, 2, 4, 5, б, 8, 34, 36, 40, 65, 89, 90, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298 или 299 или их фармацевтически приемлемых солей. Наиболее предпочтительно соединение,
применяемое в данном аспекте настоящего изобретения, может быть выбрано из соединений примеров 5, б, 275, 276, 287, 288, 289, 2 94, 2 96 или 2 97 или их фармацевтически приемлемых солей.
Более того, настоящее изобретение относится к способам лечения HCV пациентов, инфицированных вирусами генотипа 3 HCV. Данные способы основаны на неожиданном результате, что соединения настоящего изобретения являются эффективными при ингибировании HCV вирусов генотипа 3, включая определенные варианты (например, А16 6Т, Q168R или S138T варианты). Данные способы включают введение указанным пациентам эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно соединение, применяемое в данном аспекте настоящего изобретения, представляет собой соединение формулы VII, как описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Более предпочтительно соединение, применяемое в данном аспекте настоящего изобретения, выбрано из соединений примеров 1, 2, 4, 5, б, 8, 34, 36, 40, 65, 89, 90, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298 или 299 или их фармацевтически приемлемых солей. Наиболее предпочтительно соединение, применяемое в данном аспекте настоящего изобретения, может быть выбрано из соединений примеров 5, б, 275, 276, 287, 288, 289, 2 94, 2 96 или 2 97 или их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения HCV вариантов. Например, пациенты, подвергаемые лечению, могут быть инфицированы или содержать варианты, выбранные из вариантов генотипа la R155K, D168E или D 168V, вариантов генотипа lb R155K или D168V или вариантов генотипа За А166Т или Q168R. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения HCV пациентов, ранее подвергавшихся лечению, но неудачно, включающему другой HCV протеазный
ингибитор (например, телапревир, боцепревир, данопревир, ванипревир, нарлапревир, ТМС-435 (Tibotec), BILN 2061 (Boehringer Ingelheim), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), или его комбинацию). Кроме того, настоящее изобретение предполагает применение соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения HCV пациентов, инфицированных HCV генотипа 3 (включая варианты генотипа 3, такие как варианты генотипа 3s А166Т, Q168R или S138T).
В способах, описанных в настоящем изобретении, соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более другими анти-HCV агентами, такими как HCV полимеразные ингибиторы, HCV протеазные ингибиторы, HCV NS5A ингибиторы, CD81 ингибиторы, циклофилиновые ингибиторы, ингибиторы участка внутренней посадки рибосомы (IRES) или любой их комбинации. Интерферон, рибавирин или оба можно применять при данном лечении. Например, способы, описанные в настоящем изобретении, могут дополнительно включать введение пациенту пегинтерферон-альфа и рибавирин. Различные агенты можно вводить одновременно или последовательно. Частота дозирования каждого агента в режиме лечения может быть одинаковой или различной. Например, соединение настоящего изобретения можно вводить один раз в день и рибавирин можно вводить дважды в день.
Соединения настоящего изобретения можно вводить в виде единственного активного фармацевтического агента или применять в комбинации с одним или более агентами для лечения или предотвращения инфекций гепатита С или симптомов, связанных с HCV инфекцией. Другие агенты, которые будут вводить в комбинации с соединением или комбинацией соединений настоящего изобретения, включают агенты для заболевания, вызванного HCV инфекцией, которые подавляют репликацию HCV вируса прямыми или опосредованными механизмами. Они включают агенты, такие как модуляторы иммунной системы хозяина (например, интерферон-альфа, пегилированный интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, CpG олигонуклеотиды и подобные), циклофилины
(например, Debio 025) или противовирусные соединения, которые
ингибируют клеточные функции хозяина, такие как
инозинмонофосфатдегидрогеназа (например, рибавирин и подобные).
Также включены цитокины, которые модулируют иммунную функцию.
Также включены вакцины, содержащие HCV антигены или комбинации
антигена со вспомогательным веществом против HCV. Также
включены агенты, которые взаимодействуют с клеточными
компонентами хозяина, блокируя синтез вирусных белков
ингибированием стадии трансляции HCV вирусной репликации,
инициированной участком внутренней посадки рибосомы (IRES), или
блокируя созревание вирусных частиц и высвобождая агенты,
направленные против виропоринового семейства мембранных белков,
такие как, например, HCV Р7 и подобные. Другие агенты, которые
будут вводить в комбинации с соединением настоящего
изобретения, включают любой агент или комбинацию агентов,
которая ингибирует репликацию HCV воздействием на белки
вирусного генома, участвующие в репликации вируса. Данные
агенты включают, но без ограничения, другие ингибиторы HCV РНК
зависимой РНК полимеразы, такие как, например, ингибиторы
полимеразы нуклеозидного типа, описанные в WO0190121(А2) , или
патенте США № 6348587В1 или WO0160315 или WO0132153 или
ненуклеозидные ингибиторы, такие как, например,
бензимидазольные ингибиторы полимеразы, описанные в ЕР 1162196А1 или WO0204425, или ингибиторы HCV протеазы, такие как, например, ингибиторы пептидомиметического типа, такие как BILN2061 и подобные, или ингибиторы HCV хеликазы.
Другие агенты, которые будут вводить в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают любой агент или комбинацию агентов, которые ингибируют репликацию других вирусов у индивидуумов, инфицированных несколькими вирусами. Данные агенты включают, но без ограничения, агенты при заболевании, вызванном инфекцией гепатита В (HBV), или агенты при заболевании, вызванном инфекцией вируса иммунодефицита человека (HIV)
Соответственно, один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения инфекции,
вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, одного или более агентов, выбранных из группы, состоящей из модулятора иммунитета хозяина и второго противовирусного агента, или их комбинации, с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, таутомера, пролекарства, соли пролекарства, или их комбинации. Примеры модуляторов иммунитета хозяина представляют собой, но без ограничения, интерферон-альфа, пегилированный интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, цитокин, вакцину и вакцину, содержащую антиген и вспомогательное вещество, и указанный второй противовирусный агент ингибирует репликацию HCV или ингибированием клеточных функций хозяина, связанных с вирусной репликацией, или воздействием на белки вирусного генома.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, агента или комбинации агентов, который лечит или облегчает симптомы HCV инфекции, включая цирроз и воспаление печени, с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, таутомера, пролекарства, соли пролекарства или их комбинации. Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, одного или более агентов, которые лечат у пациента заболевание, вызванное инфекцией гепатита В (HBV), с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, таутомера, пролекарства, соли пролекарства или их комбинации. Агент, который лечит заболевание, вызванное инфекцией гепатита В (HBV), может представлять собой, например, но без ограничения, L-дезокситимидин, адефовир, ламивудин или
тенфовир, или любую их комбинацию. Пример РНК-содержащего вируса включает, но без ограничения, вирус гепатита С (HCV).
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, одного или более агентов, которые лечат заболевание, вызванное инфекцией вируса иммунодефицита человека (HIV), с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, таутомера, пролекарства, соли пролекарства или их комбинации. Пример РНК-содержащего вируса включает, но без ограничения, вирус гепатита С (HCV). Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения или комбинации соединений настоящего изобретения или их терапевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, пролекарства, соли пролекарства, или их комбинации, и одного или более агентов, выбранных из группы, состоящей из модуляторов иммунитета хозяина и второго противовирусного агента, или их комбинации, для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, в частности, вирусом гепатита С. Примеры модулятора иммунитета хозяина представляют собой, но без ограничения, интерферон-альфа, пегилированный интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, цитокин, вакцину и вакцину, содержащую антиген и вспомогательное вещество, и указанный второй противовирусный агент ингибирует репликацию HCV или ингибированием клеточных функций хозяина, связанных с репликацией вируса, или воздействием на белки вирусного генома.
При применении в лечении, приведенном выше, или других видах лечения, комбинацию соединения или соединений настоящего изобретения вместе с одним или более агентами, как определено в настоящем изобретении выше, можно применять в чистой форме или, где данные формы существуют, в виде фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, соли пролекарства или их комбинации. Альтернативно, данную комбинацию терапевтических агентов можно вводить в виде фармацевтической композиции, содержащей
терапевтически эффективное количество соединения или комбинации соответствующих соединений, или их фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или соли пролекарства, в комбинации с одним или более агентами, как определено выше в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемого носителя. Данные фармацевтические композиции можно применять для ингибирования репликации РНК-содержащего вируса, в частности вируса гепатита С (HCV), контактом указанного вируса с указанной фармацевтической композицией. Кроме того, данные композиции являются пригодными для лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, в частности, вирусом гепатита С (HCV) .
Следовательно, следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, в частности вирусом гепатита С (HCV), включающему введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, фармацевтической композиции, содержащей соединение или комбинацию соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер, пролекарство, соль пролекарства или их комбинацию, один или более агентов, как определено в настоящем изобретении выше, и фармацевтически приемлемого носителя.
При введении в виде комбинации терапевтические агенты можно формулировать в виде отдельных композиций, которые вводятся одновременно или в интервалах заранее определенного времени, или терапевтические агенты можно вводить в виде единичной стандартной лекарственной формы.
Противовирусные агенты, предусмотренные для применения в данной комбинационной терапии, включают агенты (соединения или биологические препараты), которые являются эффективными для ингибирования образования и/или репликации вируса у млекопитающего, включая, но без ограничения, агенты, которые препятствуют механизмам или хозяина или вируса, необходимым для образования и/или репликации вируса у млекопитающего. Данные агенты можно выбрать из другого анти-HCV агента; HIV ингибитора; HAV ингибитора и HBV ингибитора.
Другие анти-HCV агенты включают агенты, которые являются эффективными для замедления или предотвращения развития симптомов, связанных с гепатитом С, или заболевания. Данные агенты включают, но без ограничения, иммуномодулирующие агенты, ингибиторы HCV NS3 протеазы, другие ингибиторы HCV полимеразы, ингибиторы другой мишени в HCV жизненном цикле и другие анти-HCV агенты, включая, но без ограничения, рибавирин, амантадин, левовирин и вирамидин.
Иммуномодулирующие агенты включают агенты (соединения или
биологические препараты), которые являются эффективными для
усиления или потенциирования реакции иммунной системы у
млекопитающего. Иммуномодулирующие агенты включают, но без
ограничения, ингибиторы инозинмонофосфатдегидрогеназы, такие
как VX-497 (меримеподиб, Vertex Pharmaceuticals), интерфероны
класса I, интерфероны класса II, консенсусные интерфероны,
асиало-интерфероны, пегилированные интерфероны и
конъюгированные интерфероны, включая, но без ограничения, интерфероны, конъюгированные с другими белками, включая, но без ограничения, человеческий альбумин. Интерфероны класса I представляют собой группу интерферонов, все из которой связываются с рецепторным типом I, включая и природные, и синтетические полученные интерфероны класса I, тогда как все интерфероны класса II связываются с рецепторным типом II. Примеры интерферонов класса I включают, но без ограничения, [альфа]-, [бета]-, [дельта]-, [омега]- и [тау]-интерфероны, тогда как примеры интерферонов класса II включают, но без ограничения, [гамма]-интерфероны.
Ингибиторы HCV NS3 протеазы включают агенты (соединения или биологические препараты), которые являются эффективными для ингибирования функционирования HCV NS3 протеазы у млекопитающих. Ингибиторы HCV NS3 протеазы включают, но без ограничения, соединения, описанные в WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 03/064416, WO 03/064455, WO 03/064456, WO 2004/030670, WO 2004/037855, WO 2004/039833, WO 2004/101602, WO 2004/101605, WO 2004/103996, WO 2005/028501, WO 2005/070955, WO 2006/000085, WO 2006/007700 и
WO 2006/007708 (все Boehringer Ingelheim), WO 02/060926, WO 03/053349, WO03/099274, WO 03/099316, WO 2004/032827, WO 2004/043339, WO 2004/094452, WO 2005/046712, WO 2005/051410, WO 2005/054430 (все BMS), WO 2004/072243, WO 2004/093798, WO 2004/113365, WO 2005/010029 (все Enanta), WO 2005/037214
(Intermune) и WO 2005/051980 (Schering), и кандидаты, указанные как VX-950, ITMN-191 и SCH 503034.
Ингибиторы HCV полимеразы включают агенты (соединения или биологические препараты), которые являются эффективными для ингибирования функционирования HCV полимеразы. Данные ингибиторы включают, но без ограничения, ненуклеозидные и нуклеозидные ингибиторы HCV NS5B полимеразы. Примеры ингибиторов HCV полимеразы включают, но без ограничения, соединения, описанные в WO 02/04425, WO 03/007945, WO 03/010140, WO 03/010141, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2005/080388 и WO 2006/007693 (все Boehringer Ingelheim), WO 2005/049622 (Japan Tobacco), WO 2005/014543 (Japan Tobacco), WO 2005/012288 (Genelabs), WO 2004/087714 (IRBM), WO 03/101993
(Neogenesis) , WO 03/026587 (BMS), WO 03/000254 (Japan Tobacco) и WO 01/47883 (Japan Tobacco) и клинические кандидаты XTL-2125, HCV 796, R-1626 и NM 283.
Ингибиторы другой мишени в HCV жизненном цикле включают агенты (соединения или биологические препараты), которые являются эффективными для ингибирования образования и/или репликации HCV, отличного от ингибирования функционирования HCV NS3 протеазы. Данные агенты могут препятствовать механизмам хозяина или HCV вируса, необходимым для образования и/или репликации HCV. Ингибиторы другой мишени в HCV клеточном цикле включают, но без ограничения, ингибиторы проникновения в клетку, агенты, которые ингибируют мишень, выбранную из хеликазы, NS2/3 протеазы и участка внутренней посадки рибосомы
(IRES), и агенты, которые препятствуют функционированию вирусных мишеней, включая, но без ограничения, NS5A белок и NS4B белок.
Может случиться так, что пациент может быть инфицирован вирусом гепатита С и одним или более другими вирусами, включая,
но без ограничения, вирус иммунодефицита человека (HIV), вирус гепатита A (HAV) и вирус гепатита В (HBV). Таким образом, также предполагаемой является комбинационная терапия для лечения инфекций более чем одним вирусом совместным введением соединения согласно настоящему изобретению с по меньшей мере одним из HIV ингибитора, HAV ингибитора и HBV ингибитора.
Согласно еще другому варианту осуществления
фармацевтические композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать ингибитор(ы) других мишеней в HCV жизненном цикле, включая, но без ограничения, хеликазу, полимеразу, металлопротеазу и участок внутренней посадки рибосомы (IRES).
Согласно другому варианту осуществления фармацевтические композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать другой противовирусный, антибактериальный, противогрибковый или противораковый агент, или модулятор иммунной системы, или другой терапевтический агент.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение включает способы лечения вирусной инфекции, такие как, но без ограничения, инфекции гепатита С у субъекта, нуждающегося в данном лечении, введением указанному субъекту эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства.
Согласно следующему варианту осуществления настоящее изобретение включает способы лечения инфекций гепатита С у субъекта, нуждающегося в данном лечении, введением указанному субъекту эффективного количества или ингибирующего количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Дополнительный вариант осуществления настоящего
изобретения включает способы обработки биологических образцов контактом биологических образцов с соединениями настоящего изобретения.
Еще один дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ получения любого соединения, описанного в настоящем изобретении с применением
любых способов получения, описанных в настоящем описании. ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Ниже приведены определения различных терминов, применяемых при описании настоящего изобретения. Данные определения применяют относительно терминов, так как их применяют во всем описании и формуле изобретения, если иначе не указано в конкретных случаях, или индивидуально, или как часть большей группы.
Термин "вирусная инфекция" относится к внедрению вируса в
клетки или ткани, например, вируса гепатита С (HCV). В общем,
внедрение вируса также связано с репликацией. Вирусную инфекцию
можно определить измерением титра вирусных антител в образцах
биологических жидкостей, таких как кровь, применяя, например,
иммуноферментный анализ. Другие подходящие диагностические
способы включают молекулярные способы, такие как RT-PCR, прямой
способ улавливания гибридов, амплификация, основанная на
последовательности нуклеиновых кислот, и подобные. Вирус может
инфицировать орган, например печень, и вызывать заболевание,
например, гепатит, цирроз, хроническую печеночную
недостаточность и гепатоклеточную карциному.
Термин "противораковый агент" относится к соединению или лекарственному средству, способному предотвращать или ингибировать развитие рака. Примеры данных агентов включают цис-платину, актиномицин D, доксорубицин, винкристин, винбластин, этопозид, амсакрин, митоксантрон, тенипазид, таксол, колхицин, циклоспорин А, фенотиазины или тиоксантены.
Термин "противогрибковый агент" будут применять для описания соединения, которое можно применять для лечения грибковой инфекции, отличной от 3-АР, 3-АМР или пролекарств 3-АР и 3-АМР согласно настоящему изобретению. Противогрибковые агенты согласно настоящему изобретению включают, например, тербинафин, флуконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол, гризеофульвин, нистатин, толнафтат, каспофунгин, амфотерицин В, липосомальный амфотерицин В и липидный комплекс амфотерецина В.
Термин "антибактериальный агент" относится и к природным антибиотикам, полученным микроорганизмами для подавления роста
других микроорганизмов, и агентам, полученным или модифицированным в лаборатории, которые обладают или бактерицидной или бактериостатической активностью, например, р-лактамные антибактериальные агенты, гликопептиды, макролиды, хинолоны, тетрациклины и аминогликозиды. В общем, если антибактериальный агент является бактериостатическим, это означает, что агент по существу останавливает рост бактериальных клеток (но не уничтожает бактерии); если агент является бактерицидным, это означает, что агент уничтожает бактериальные клетки (и может останавливать рост перед уничтожением бактерий).
Термин "иммунный модулятор" относится к любому веществу, направленному на изменение функционирования гуморальной или клеточной иммунной системы субъекта. Данные иммунные модуляторы включают ингибиторы воспаления, опосредованного тучными клетками, интерфероны, интерлейкины, простагландины, стероиды, кортикостероиды, колониестимулирующие факторы, хемотаксические факторы и т.п.
Термин "Ci-Сб алкил" или "Ci-Cs алкил", как применяют в
настоящем изобретении, относятся к насыщенным углеводородным
радикалам с нормальной или разветвленной цепью, содержащим от
одного до шести или от одного до восьми атомов углерода,
соответственно. Примеры Ci-Сб алкильных радикалов включают, но
без ограничения, метильный, этильный, пропильный,
изопропильный, н-бутильный, трет-бутильный, неопентильный, н-гексильный радикалы; и примеры Ci-Cs алкильных радикалов включают, но без ограничения, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, н-бутильный, трет-бутильный, неопентильный, н-гексильный, гептильный, октильный радикалы.
Термин "Сг-Сб алкенил" или "Сг-Сэ алкенил", как применяют в настоящем изобретении, обозначает моновалентную группу, полученную из углеводородной молекулы удалением одного атома водорода, где углеводородная молекула содержит по меньшей мере одну углерод-углерод двойную связь и содержит от двух до шести или от двух до восьми атомов углерода, соответственно. Алкенильные группы включают, но без ограничения, например,
этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, гептенил, октенил и подобные.
Термин "Сг-Сб алкинил" или "Сг-Сэ алкинил", как применяют в настоящем изобретении, обозначает моновалентную группу, полученную из углеводородной молекулы удалением одного атома водорода, причем углеводородная молекула содержит по меньшей мере одну углерод-углерод тройную связь и содержит от двух до шести или от двух до восьми атомов углерода, соответственно. Типичные алкинильные группы включают, но без ограничения, например, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, гептинил, октинил и подобные.
Термин "карбоцикл" относится к насыщенной (например,
"циклоалкильной"), частично насыщенной (например,
"циклоалкенильной" или "циклоалкинильной") или полностью ненасыщенной (например, "арильной") кольцевой системе, не содержащей кольцевых гетероатомов. "Кольцевые атомы" или "кольцевые члены" представляют собой атомы, соединенные вместе, с образованием кольца или колец. Когда карбоциклическая группа представляет собой двухвалентный радикал, соединяющий два других элемента показанной химической структуры (такой как Z в формуле 1А) , карбоциклическую группу можно соединять с двумя другими элементами через любые два кольцевых атома, которые можно заместить. С4-С6 карбоцикл содержит 4-6 кольцевых атомов.
Термин "Сз-Св-Циклоалкил" или "Сз-С^-Циклоалкил", как применяют в настоящем изобретении, обозначает моновалентную группу, полученную из моноциклического или полициклического насыщенного карбоциклического кольцевого соединения удалением одного атома водорода, где насыщенное карбоциклическое кольцевое соединение содержит от 3 до 8 или от 3 до 12 кольцевых атомов, соответственно. Примеры С3-С8-Циклоалкила включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил и циклооктил; и примеры Сз_С12-циклоалкила включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил.
Термин "Сз-Св-Циклоалкенил" или "Сз-С^-Циклоалкенил", как
применяют в настоящем изобретении, обозначает моновалентную группу, полученную из моноциклического или полициклического карбоциклического кольцевого соединения, содержащего по меньшей мере одну углерод-углерод двойную связь, удалением одного атома водорода, где карбоциклическое кольцевое соединение содержит от 3 до 8 или от 3 до 12 кольцевых атомов, соответственно. Примеры Сз-Сэ-циклоалкенила включают, но без ограничения, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и подобные; и примеры Сз-СЧг-циклоалкенила включают, но без ограничения, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и подобные.
Термин "арил", как применяют в настоящем изобретении, относится к моно- или бициклической карбоциклической кольцевой системе, содержащей один или два ароматических кольца, включая, но без ограничения, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил и подобные.
Термин "арилалкил", как применяют в настоящем изобретении, относится к С1-С3 алкильному или Ci-Сб алкильному остатку, соединенному с арильным кольцом. Примеры включают, но без ограничения, бензил, фенэтил и подобные.
Термин "гетероарил", как применяют в настоящем
изобретении, относится к моно-, би-, или трициклическому
ароматическому радикалу или кольцу, содержащему от пяти до
десяти кольцевых атомов, из которых по меньшей мере один
кольцевой атом выбран из S, О и N; где любой N или S,
содержащийся в кольце, можно необязательно окислить. Гетероарил
включает, но не ограничивается указанным, пиридинил, пиразинил,
пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил,
оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил,
фуранил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил,
бензооксазолил, хиноксалинил и подобные.
Термин "гетероарилалкил", как применяют в настоящем изобретении, относится к Ci-Сз алкильному или Ci-Сб алкильному остатку, соединенному с гетероарильным кольцом. Примеры включают, но без ограничения, пиридинилметил, пиримидинилэтил и
подобные.
Термин "замещенный", как применяют в настоящем
изобретении, относится к независимому замещению одного, двух
или трех или более атомов водорода заместителями, включающими,
но без ограничения, -F, -CI, -Br, -I, -ОН, защищенный гидрокси,
-N02, -CN, -NH2, N3, защищенный амино, алкокси, тиоалкокси,
оксо, -галоген-С1-С12-алкил, -галоген-С2-С12-алкенил, -галоген-
С2-С12-алкинил, -галоген-Сз-С12-Циклоалкил, -Ш-С1-С12_алкил, -NH-
Сг-С12-алкенил, -Ш-Сг-С^-алкинил, -Ш1-Сз-С12-циклоалкил, -NH-
арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклоалкил, -диалкиламино,
диариламино, -дигетероариламино, -О-СЧ-СЧг-алкил, -0-C2-Ci2-
алкенил, -0-Сг-С12-алкинил, -0-Сз-С12-Циклоалкил, -О-арил, -0-
гетероарил, -О-гетероциклоалкил, -С (О) -СЧ-СЧг-алкил, -С(0)-С2-
С12-алкенил, -С (О) -C2-Ci2-алкинил, -С (О)-С3-С12-Циклоалкил, -С(0)-
арил, -С(О)-гетероарил, -С(О)-гетероциклоалкил, -C0NH2, -C0NH-
Ci-012-алкил, -СОШ-С2-С12-алкенил, -СОШ-С2-С12-алкинил, -C0NH-
Сз~С12-Циклоалкил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -C0NH-
гетероциклоалкил, -ОС02-С1-С12-алкил, -ОС02-С2-С12-алкенил, -0С02-
С2-С12-алкинил, -ОС02-С3-С12-Циклоалкил, -0С02-арил, -0С02-
гетероарил, -ОС02-гетероциклоалкил, -0C0NH2, -OCONH-Ci-012-алкил,
-ОСОЫН-С2-С12-алкенил, -ОСОЫН-С2-С12-алкинил, -OCONH-C3-Ci2-
циклоалкил, -0C0NH- арил, -OCONH-гетероарил, -0C0NH-
гетероциклоалкил, -NHC (О) -С^-С^-алкил, -NHC (О) -С2-С12-алкенил, -
NHC (О) -С2-С12-алкинил, -NHC (О) -Сз-С^-Циклоалкил, -NHC (О) -арил, -
NHC (О)-гетероарил, -NHC (О) -гетероциклоалкил, -NHC02-Ci-Ci2-
алкил, -ШС02-С2-С12-алкенил, -ШС02-С2-С12-алкинил, -NHC02-C3-Ci2-
циклоалкил, -ЫНС02-арил, -ЫНС02-гетероарил, -NHC02-
гетероциклоалкил, -NHC(0)NH2, -NHC (О) ЫН-С^С^-алкил, -NHC(0)NH-
С2-С12-алкенил, -NHC (О) ЫН-С2-С12-алкинил, -NHC (О) NH-C3-Ci2-
циклоалкил, -NHC(О)NH-арил, -NHC(О)NH-гетероарил, -NHC(О)NH-
гетероциклоалкил, NHC(S)NH2, -NHC (S) Ш1-С1-С12-алкил, -NHC(S)NH-
С2-С12-алкенил, -NHC (S) ЫН-С2-С12-алкинил, -NHC (S) NH-C3-Ci2-
циклоалкил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклоалкил, -NHC (NH) NH2, -NHC (NH) NH-Cl-Cl2-aлкил, NHC (NH) NH-C2-Cl2-aлкeнил, -NHC (NH) Ш-С2-С12-алкинил, -NHC (NH) NH-Сз-С12-циклоалкил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил,
NHC (NH) NH-гетероциклоалкил, -NHC (NH)-С^С^-алкил, -NHC (NH) -C2-
С12-алкенил, -NHC (NH) -С2-С12-алкинил, -NHC (NH) -Сз-С^-циклоалкил,
-NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклоалкил,
-С (NH) Ш1-С1-С12-алкил, -С (NH) ЫН-С2-С12-алкенил, -С (NH) NH-C2-Ci2-
алкинил, -С (NH) Ш1-Сз-С12_Циклоалкил, -С (NH) NH-арил, -С (NH) NH-
гетероарил, -С (NH) NH-гетероциклоалкил, -S (О)-С1-С12-алкил,
S (О) -Сг-С12-алкенил, - S (О) -С2-С12-алкинил, - S (О) -С3-С12-
циклоалкил, - S(О)-арил, - S(О)-гетероарил, - S(О)-
гетероциклоалкил -SO2NH2, -БС^Н-С^С^-алкил, -SO2NH-C2-C12-
алкенил, -302Ш-С2-С12-алкинил, -S02NH-Cз-Cl2-Циклoaлкил, -SO2NH-
арил, -S02NH-гeтepoapил, -SO2NH- гетероциклоалкил, -NHSO2-C1-C12-
алкил, -NHS02-C2-Cl2-aлкeнил, -Ш302-С2-С12-алкинил, -NHSO2-C3-C12-
циклоалкил, -NHS02-apил, -NHS02-гeтepoapил, -NHSO2-
гетероциклоалкил, -CH2NH2, -CH2S02CH3, -арил, -арилалкил, гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -C3-Ci2-циклоалкил, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, метоксиэтокси, -SH, -Б-С^С^-алкил, -Б-Сг-С^-алкенил, -S-C2-Ci2-алкинил, -Б-Сз-С^-циклоалкил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклоалкил, метилтиометил, или -L'-R', где L' представляет собой С1-С6алкилен, С2-С6алкенилен или С2-Сбалкинилен, и R' представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил, Сз-С^циклоалкил или Сз-С^циклоалкенил. Понятно, что арилы, гетероарилы, алкилы и подобные могут быть дополнительно замещены. В некоторых случаях каждый заместитель в замещенной молекуле дополнительно необязательно замещен одной или более группами, причем каждая группа независимо выбрана из -F, -CI, -Br, -I, -ОН, -N02, -CN или -NH2.
Согласно настоящему изобретению, любой из арилов, замещенных арилов, гетероарилов и замещенных гетероарилов, описанных в настоящем изобретении, может представлять собой любую ароматическую группу. Ароматические группы могут быть замещенными или незамещенными.
Понятно, что любой алкильный, алкенильный, алкинильный,
циклоалкильный и циклоалкенильный радикал, описанный в
настоящем изобретении, может также представлять собой
алифатическую группу, алициклическую группу или
гетероциклическую группу. "Алифатическая группа" представляет собой неароматическую группу, которая может содержать любую комбинацию атомов углерода, атомов водорода, атомов галогена, кислорода, азота или других атомов, и необязательно содержит один или более элементов ненасыщенности, например, двойную и/или тройную связь. Алифатическая группа может быть прямой, разветвленной или циклической и предпочтительно содержит от приблизительно 1 до приблизительно 24 атомов углерода, более обычно от приблизительно 1 до приблизительно 12 атомов углерода. В добавление к алифатическим углеводородным группам, алифатические группы включают, например, полиалкоксиалкилы, такие как полиалкиленгликоли, полиамины и полиимины. Данные алифатические группы могут быть дополнительно замещены. Понятно, что алифатические группы можно применять вместо алкильных, алкенильных, алкинильных, алкиленовых, алкениленовых и алкиниленовых групп, описанных в настоящем изобретении.
Термин "алициклический", как применяют в настоящем
изобретении, обозначает моновалентную группу, полученную из
моноциклического или полициклического насыщенного
карбоциклического кольцевого соединения удалением одного атома водорода. Примеры включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил. Данные алициклические группы могут быть дополнительно замещены.
Термины "гетероциклоалкил" и "гетероциклил" можно применять взаимозаменяемо, и они относятся к неароматической 3, 4-, 5-, б- или 7-членной кольцевой или би- или трициклической кольцевой конденсированной системе, где: (i) каждое кольцо содержит от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, (ii) каждое 5-членное кольцо содержит 0-1 двойную связь и каждое б-членное кольцо содержит 0-2 двойные связи, (iii) гетероатомы азота и серы можно необязательно окислить, (iv) гетероатомы азота можно необязательно кватернизировать, (v) любое из приведенных выше колец может быть конденсировано с бензольным кольцом, и (vi) оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода,
которые могут быть необязательно оксо-замещенными. Типичные гетероциклоалкильные группы включают, но без ограничения, [1.3]диоксолан, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хиноксалинил, пиридазинонил и тетрагидрофуран. Данные гетероциклильные группы могут быть дополнительно замещены, давая замещенный гетероциклил.
Понятно, что в различных вариантах осуществления
настоящего изобретения предполагается, что замещенный или
незамещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил,
циклоалкинил, арилалкил, гетероарилалкил и гетероциклоалкил
является моновалентным или дивалентным. Таким образом,
алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые, циклоалкиленовые,
циклоалкениленовые, циклоалкиниленовые, арилалкиленовые,
геетроарилалкиленовые и гетероциклоалкиленовые группы включены в приведенные выше определения, и являются применимыми для получения формул настоящего изобретения с подходящей валентностью.
Термин "гидроксиактивирующая группа", как применяют в настоящем изобретении, относится к лабильной химической группе, о которой известно в данной области техники, что она активирует гидроксигруппу так, что она будет уходить в процессе способов получения, таких как в реакциях замещения или элиминирования. Примеры гидроксиактивирующей группы включают, но без ограничения, мезилат, тозилат, трифлат, п-нитробензоат, фосфонат и подобные.
Термин "активированный гидрокси", как применяют в
настоящем изобретении, относится к гидроксигруппе,
активированной активирующей гидроксигруппой, как определено выше, включая, например, мезилатную, тозилатную, трифлатную, п-нитробензоатную, фосфонатную группы.
Термин "защищенный гидрокси", как применяют в настоящем изобретении, относится к гидроксигруппе, защищенной гидроксизащитной группой, как определено выше, включая бензоильную, ацетильную, триметилсилильную, триэтилсилильную,
метоксиметильную группы.
Термин "галоген", как применяют в настоящем изобретении, относится к атому, выбранному из фтора, хлора, брома и йода.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или более асимметрических центров и, таким образом, дают энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые можно определить с точки зрения абсолютной конфигурации как (R) - или (S)- или как (D) - или (L) - для аминокислот. Предполагается, что настоящее изобретение включает все данные возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптические изомеры можно получить из их соответствующих оптически активных предшественников способами, описанными выше, или разделением рацемических смесей. Разделение можно осуществлять в присутствии разделяющего агента, хроматографией или повторяющейся кристаллизацией или некоторой комбинацией данных способов, которые являются известными специалисту в данной области техники. Дополнительные подробности, относящиеся к разделению, можно найти в Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Когда соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иначе, предполагается, что соединения включают и Е и Z геометрические изомеры. Аналогично, все таутомерные формы также предполагаются включенными. Конфигурация любой углерод-углерод двойной связи, встречающейся в настоящем изобретении, выбрана только для удобства и не предполагается, что она обозначает конкретную конфигурацию, если текст не утверждает этого; таким образом, углерод-углерод двойная связь, изображенная произвольно в настоящем изобретении, может представлять собой цис, транс или смесь двух в любом соотношении.
Термин "субъект", как применяют в настоящем изобретении, относится к млекопитающему. Следовательно, субъект относится, например, к собакам, кошкам, лошадям, коровам, свиньям, морским свинкам и подобным. Предпочтительно субъект представляет собой человека. Когда субъект представляет собой человека, субъекта
можно называть в настоящем изобретении пациентом. Как применяют в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединений, полученным способом настоящего изобретения, которые являются по результатам тщательной медицинской оценки подходящими для применения в контакте с тканями человека и низшего животного без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных, и соответствуют приемлемому отношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли являются хорошо известными в данной области техники.
Термин "гидроксизащитная группа", как применяют в
настоящем изобретении, относится к лабильной химической группе,
о которой известно в данной области техники, что она защищает
гидроксильную группу от нежелательных реакций в процессе
способов получения. После указанного способа(ов) получения,
гидроксизащитную группу, как описано в настоящем изобретении,
можно селективно удалить. Гидроксизащитные группы, как известно
в данной области техники, описывают в общем в Т.Н. Greene and
P.G., S. М. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd
edition, John Wiley & Sons, New York (1999) . Примеры
гидроксизащитных групп включают бензилоксикарбонил, 4-
нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-
метоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, трет-
бутоксикарбонил, изопропоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил,
2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2- (триметилсилил)этоксикарбонил,
2-фурфурилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, ацетил, формил,
хлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил,
бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-
триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, З-метил-З-бутенил, аллил, бензил, пара-метоксибензилдифенилметил, трифенилметил
(тритил), тетрагидрофурил, метоксиметил, метилтиометил,
бензилоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-
(триметилсилил)этоксиметил, метансульфонил, пара-
толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил и подобные. Предпочтительные гидроксизащитные группы для настоящего изобретения представляют собой ацетил (Ас или
С(О)СНз), бензоил (Bz или -С(0)СбН5) и триметилсилил (TMS или -
31(СНз)з) . Berge et al. подробно описывают фармацевтически
приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, бб: 1-19 (1977).
Соли можно получить in situ в процессе конечного выделения и
очистки соединений настоящего изобретения, или отдельно
реакцией группы, являющейся свободным основанием, с подходящей
органической кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых солей
включают, но без ограничения, нетоксичные кислотно-аддитивные
соли, например, соли аминогруппы, образованные с неорганическим
кислотами, такими как хлористоводородная кислота,
бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или применяя другие способы, применяемые в данной области техники, такие как ионообмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, но без ограничения, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и подобные. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, в соответствующих случаях, нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и аминовые катионы, образованные с применением противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, алкил, содержащий от 1 до б атомов углерода, сульфонат и арилсульфонат.
Термин "аминозащитная группа", как применяют в настоящем
изобретении, относится к лабильной химической группе, о которой известно в данной области техники, что она защищает аминогруппу от нежелательных реакций в процессе способов получения. После указанного способа(ов) аминозащитную группу, как описано в настоящем изобретении, можно селективно удалить. Аминозащитные группы, как известно в данной области техники, описывают в общем в Т.Н. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Примеры аминозащитных групп включают, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, бензилоксикарбонил и подобные.
Как применяют в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" относится к сложным эфирам соединений, полученным способом настоящего изобретения, которые гидролизуются in vivo и включают эфиры, которые быстро разлагаются в человеческом теле, высвобождая исходную молекулу или его соль. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, группы, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкандиовых кислот, в которых каждая алкильная или алкенильная группа предпочтительно содержит не более б атомов углерода. Примеры конкретных сложных эфиров включают, но без ограничения, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Термин "фармацевтически приемлемые пролекарства", как применяют в настоящем изобретении, относится к пролекарствам соединений, полученным способом настоящего изобретения, которые являются по результатам тщательной медицинской оценки подходящими для применения в контакте с тканями человека и низших животных с неспецифической токсичностью, раздражением, аллергической реакцией и подобными, в соответствии с приемлемым отношением польза/риск, и эффективными для их предполагаемого применения, а также цвиттерионные формы, при возможности, соединений настоящего изобретения. "Пролекарство", как применяют в настоящем изобретении, обозначает соединение, которое превращается in vivo посредством метаболизма (например,
гидролизом), с получением любого соединения, определенного формулами настоящего изобретения. Различные формы пролекарств являются известными в данной области техники, например, как обсуждается в Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al. , Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); и Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry and Enzymology", John Wiley and Sons, Ltd. (2002) .
Термин "апротонный растворитель", как применяют в
настоящем изобретении, относится к растворителю, который
является относительно инертным к протонной активности, т.е. не
действует как донор протона. Примеры включают, но без
ограничения, углеводороды, такие как, например, гексан и
толуол, галогенированные углеводороды, такие как, например,
хлористый метилен, этиленхлорид, хлороформ и подобные,
гетероциклические соединения, такие как, например,
тетрагидрофуран и N-метилпирролидон и эфиры, такие как диэтиловый эфир, бис-метоксиметиловый эфир. Данные растворители являются хорошо известными специалисту в данной области техники, и отдельные растворители или их смеси могут быть предпочтительными для конкретных соединений и условий реакции, в зависимости от таких факторов, как, например, растворимость реагентов, реакционноспособность реагентов и предпочтительные температурные диапазоны. Дополнительное обсуждение апротонных растворителей можно найти в книгах по органической химии или в специализированных монографиях, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al. , Vol. II, в Techniques of Chemistry Series. John Wiley & Sons, NY, 1986.
Термины "протогенный органический растворитель" или
"протонный растворитель", как применяют в настоящем изобретении, относятся к растворителю, который стремится отдать протон, такому как спирт, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и подобные. Данные растворители являются хорошо известными специалисту в данной области техники, и отдельные растворители или их смеси могут быть предпочтительными для конкретных соединений и условий реакции, в зависимости от таких факторов, как, например, растворимость реагентов, реакционноспособность реагентов и предпочтительные температурные диапазоны. Дополнительное обсуждение апротонных растворителей можно найти в книгах по органической химии или в специализированных монографиях, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, в Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Комбинациями заместителей и переменных, предусмотренных настоящим изобретением, являются только те комбинации, которые приводят в результате к образованию стабильных соединений. Термин "стабильный", как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для того, чтобы обеспечить получение, и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени, являясь пригодными для целей, описанных в настоящем изобретении (например, терапевтического или профилактического введения субъекту).
Полученные соединения можно выделять из реакционной смеси и дополнительно очищать способом, таким как колоночная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография или перекристаллизация. Кроме того, различные стадии получения можно проводить в чередующейся последовательности или порядке с получением требуемых соединений. Кроме того, растворители, температуры, продолжительность реакции и т.д., определенные в настоящем изобретении, приведены только для целей иллюстрации, и изменение условий реакций может давать требуемые мостиковые макроциклические продукты настоящего изобретения. Синтетические
химические превращения и способы применения защитных групп (защиты и удаления), пригодные для получения соединений, описанных в настоящем изобретении, включают, например, те, что описаны в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Соединения настоящего изобретения можно модифицировать введением различных функциональных групп синтетическими способами, определенными в настоящем изобретении, для улучшения выбранных биологических свойств. Данные модификации включают модификации, которые улучшают биологическое проникновение в указанную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), увеличивают пероральную доступность, увеличивают растворимость, обеспечивая введение инъекцией, изменяют метаболизм и изменяют скорость выведения. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
Фармацевтические композиции настоящего изобретения
содержат терапевтически эффективное количество соединения
настоящего изобретения, сформулированного вместе с одним или
более фармацевтически приемлемыми носителями. Как применяют в
настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемый
носитель" обозначает нетоксичный, инертный твердый, полутвердый
или жидкий наполнитель, разбавитель, материал для
инкапсулирования или вспомогательное вещество для состава
любого типа. Некоторыми примерами веществ, которые могут
служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей,
являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза;
крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал;
целлюлоза и ее производные, такие как натрий-
карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы;
порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк;
вспомогательные вещества, такие как масло какао и воск для
свечей, масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло,
сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное
масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль;
сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферы,
такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая
кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор;
раствор Рингера; этиловый спирт, и фосфатно-буферные растворы,
а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества,
такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также
красители, агенты, контролирующие высвобождение, агенты для
нанесения покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки,
консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в
композиции согласно решению составителя. Фармацевтические
композиции настоящего изобретения можно вводить людям и другим
животным перорально, ректально, парентерально,
интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально или в виде орального или назального спрея.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно
вводить перорально, парентерально, ингаляцией, местно,
ректально, назально, буккально, вагинально или через
имплантированную емкость, предпочтительно пероральным введением
или введением инъекцией. Фармацевтические композиции настоящего
изобретения могут содержать любые общепринятые нетоксичные
фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или среды. В
некоторых случаях рН состава можно регулировать фармацевтически
приемлемыми кислотами, основаниями или буферами, увеличивая
стабильность сформулированного соединения или его формы
доставки. Термин "парентеральный", как применяют в настоящем
изобретении, включает подкожный, внутрикожный, внутривенный,
внутримышечный, внутримускульный, внутриартериальный,
внутрисуставной, интрастернальный, интратекальный,
внутриочаговый и внутричерепной способы инъекции или вливания.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В добавление к
активному соединению жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, агенты, способствующие растворению, и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, можно формулировать согласно известному уровню техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые среды и растворы, которые можно применять, включают воду, раствор Рингера, U.S.Р. и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют при получении инъецируемых препаратов.
Инъецируемые составы можно стерилизовать, например, фильтрованием через фильтр, удерживающий бактерии, или введением стерилизующего агента в виде стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде перед применением.
Для того чтобы продлить эффект лекарственного средства, часто желательно замедлить поглощение лекарственного средства в результате подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с низкой растворимостью в воде. Затем, скорость поглощения лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленного поглощения введенного парентерально лекарственного средства можно достичь растворением или суспендированием лекарственного средства в масляной среде. Инъецируемые депо-формы получают образованием матрикса для инкапсулирования лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения лекарственного средства к полимеру и свойств конкретного применяемого полимера можно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо инъецируемые составы также получают захватом лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые являются соместимыми с тканями тела.
Композиции для ректального или вагинального применения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить смешиванием соединений настоящего изобретения с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль, или с восками для свечей, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В данных твердых лекарственных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или а) наполнителями или сухими
разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза,
маннит и кремниевая кислота, Ь) связующими, такими как,
например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин,
поливинилпирролидон, сахароза и камедь, с) увлажняющими агентами, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, е) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, f) агентами, ускоряющими поглощение, такими как соединения четвертичного аммония, д) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферы.
Твердые составы аналогичного типа можно также применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, применяя такие вспомогательные вещества, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные.
Активные соединения могут находиться также в микроинкапсулированной форме с одним или более вспомогательными веществами, как отмечалось выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, покрытия, контролирующие высвобождение, и другими покрытиями, хорошо известными в области фармацевтического формулирования. В твердых лекарственных формах активное соединение можно смешивать по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Данные лекарственные формы могут также содержать, в качестве нормальной практики, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие агенты для таблетирования и другие вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая
целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферы. Они могут необязательно содержать затемняющие агенты и также могут высвобождать активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечника, необязательно, замедленным способом. Примеры композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения настоящего изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми требуемыми консервантами или буферами, когда может потребоваться. Предполагается, что офтальмический состав, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также включены в объем настоящего изобретения.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, дополнительно к активному соединению настоящего изобретения, вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, целлюлозные производные, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка, или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать, дополнительно к соединениям настоящего изобретения, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси данных веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.
Трансдермальные пластыри обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемой доставки соединения к телу. Данные лекарственные формы можно получить растворением или диспергированием соединения в подходящей среде. Агенты, улучающие поглощение, можно применять для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно контролировать или обеспечением мембраны, контролирующей скорость, или диспергированием соединения в полимерном матриксе или геле.
Противовирусная активность
Ингибирующее количество или доза соединений настоящего изобретения может находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг, альтернативно от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг. Ингибирующие количества или дозы также могут изменяться в зависимости от пути введения, и возможности совместного применения с другими агентами.
Согласно способам лечения настоящего изобретения вирусные инфекции лечат или предотвращают у субъекта, такого как человек или низшее млекопитающее, введением субъекту эффективного количества или ингибирующего количества против вируса герпеса С соединения настоящего изобретения, в таких количествах и в течение такого периода времени, которые требуются для достижения требуемого результата. Дополнительно способ настоящего изобретения представляет собой обработку биологических образцов ингибирующим количеством соединения композиции настоящего изобретения в таких количествах и в течение такого периода времени, которые требуются для достижения требуемого результата.
Термин "эффективное количество против вируса гепатита С" соединения настоящего изобретения, как применяют здесь, обозначает количество соединения, достаточное для снижения концентрации вируса в крови в биологическом образце или у субъекта (например, приводя в результате по меньшей мере к 10%, предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 8 0% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% или 95% снижению концентрации вируса в крови). Как хорошо известно в медицинской области техники, эффективное количество соединения настоящего изобретения против вируса герпеса С будет иметь приемлемое соотношение польза/риск, применимое для любого медицинского лечения.
Термин "ингибирующее количество" соединения настоящего изобретения обозначает количество, достаточное для снижения концентрации вируса гепатита С в биологическом образце или у субъекта (например, приводя в результате по меньшей мере к 10%,
предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по
меньшей мере 8 0% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90%
или 95% снижению концентрации вируса в крови). Понятно, что
когда вводят указанное ингибирующее количество соединения
настоящего изобретения субъекту, оно должно иметь приемлемое
соотношение польза/риск, применимое для любого медицинского
лечения, как определено лечащим врачом. Термин "биологический
образец(образцы)", как применяют в настоящем изобретении,
обозначает биологическое вещество, предназначенное для введения
субъекту. Примеры биологических образцов включают, но без
ограничения, кровь и ее компоненты, такие как плазма,
тромбоциты, субпопуляции кровяных клеток и подобные; органы,
такие как почка, печень, сердце, легкое и подобные; сперма и
яйцеклетка; костный мозг и его компоненты; или стволовые
клетки. Таким образом, другой вариант осуществления настоящего
изобретения представляет собой способ обработки биологического
образца ингибирующим количеством соединения или
фармацевтической композиции настоящего изобретения.
После улучшения состояния субъекта можно при необходимости вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации настоящего изобретения. Затем дозу или частоту ведения, или обе, можно снижать, в зависимости от симптомов, до степени, при которой поддерживается улучшенное состояние, когда симптомы облегчены до требуемой степени, лечение следует прекратить. Однако субъект может требовать интермиттирующую терапию на продолжительной основе при любом рецидиве симптомов заболевания.
Понятно, что дневная доза соединений и композиций настоящего изобретения будет определяться лечащим врачом по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретная ингибирующая доза для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая заболевание, подвергаемое лечению, и тяжесть заболевания; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; продолжительность введения, путь введения и скорость
выведения конкретного применяемого соединения;
продолжительность лечения; применяемые лекарственные средства в комбинации с или совместно с конкретным применяемым соединением; и подобные факторы, известные в медицинской области техники.
Суммарная дневная ингибирующая доза соединений настоящего изобретения, вводимая субъекту в виде одной или разделенных доз, может составлять, например, от 0,01 до 50 мг/кг веса тела или более обычно от 0,1 до 25 мг/кг веса тела. Однократная доза композиции может содержать данные количества или ее дольные величины, образуя дневную дозу. В общем режимы лечения согласно настоящему изобретению включают введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг соединения (й) настоящего изобретения в день в виде единичной или нескольких доз.
Если не определено иначе, все технические и научные термины, применяемые в настоящем изобретении, соответствуют значению, обычно известному специалисту в данной области техники. Все публикации, патенты, опубликованные патентные заявки и другие ссылочные материалы, приведенные в настоящем изобретении, включены в настоящее изобретение с помощью ссылки во всей своей полноте.
Сокращения
Сокращения, применяемые в описании схем и примеров, которые следуют далее, являются следующими: ACN - ацетонитрил; ВМЕ - 2-меркаптоэтанол;
ВОР - гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония;
CDI - карбонилдиимидазол;
COD - циклооктадиен;
DAST - трифторид диэтиламиносеры;
DABCYL - б-(N-4'-карбокси-4-(диметиламино)азобензол)аминогексил-1-О-(2-цианоэтил)-(N,N-диизопропил)фосфорамидит;
DBU - 1,8-диазабициклоундец-7-ен;
DCC - N,N'-дициклогексилкарбодиимид; DCM - дихлорметан;
DIAD - диизопропилазодикарбоксилат;
DIBAL-H - диизобутилалюмогидрид;
DIPEA - диизопропилэтиламин;
DMAP - N,N-диметиламинопиридин;
DME - диметиловый эфир этиленгликоля;
DMEM - модифицированная по способу Дульбекко среда Игла
DMF - N,N-диметилформамид;
DMSO - диметилсульфоксид;
DSC - N,N'-дисукцинимидинилкарбонат;
DUPHOS - ^ EDANS - 5-(2-аминоэтиламино)нафталин-1-сульфокислота; EDCI или EDC - гидрохлорид 1-(3-диэтиламинопропил) этилкарбодиимида;
EtOAc - этилацетат; EtOH - этиловый спирт;
HATU - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония;
НС1 - хлористоводородная кислота;
катализатор Ховейда - дихлор(о-изопропоксифенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений(II);
In - индий;
KHMDS - бис(триметилсилил)амид калия; Ms - мезил;
NMM - N-4-метилморфолин;
NMO - К-4-метилморфолин-Ы-оксид;
РуВгОР - гексафторфосфат бром-трипирролидинофосфония; Ph - фенил;
RCM - метатезис с замыканием кольца; RT - обратная транскрипция;
RT-PCR - полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой;
ТВМЕ - трет-бутилметиловый эфир;
TEA - триэтиламин;
TFA - трифторуксусная кислота;
THF - тетрагидрофуран;
TLC - тонкослойная хроматография;
ТРАР - перрутенат тетрапропиламмония;
ТРР или РРпз - трифенилфосфин;
tBOC или Вое - трет-бутилоксикарбонил;
Xantphos - 4, 5-бис-дифенилфосфанил-9,9-диметил-9Н-ксантен;
Zhan IB-
Способы получения
Соединения и способы настоящего изобретения будут лучше поняты в связи со следующими схемами получения, иллюстрирующими способы, с помощью которых можно получить соединения настоящего изобретения, которые предполагаются только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Различные изменения и модификации для описанных вариантов осуществления будут очевидны специалисту в данной области техники, и данные изменения и модификации, включая, без ограничения, относящиеся к химическим структурам, заместителям, производным и/или способам настоящего изобретения, можно осуществлять в соответствии с сущностью настоящего изобретения и не выходя за пределы объема прилагаемой формулы изобретения.
Получение хиноксалинильных микроциклических соединений показано на схеме 1. Вое группу хиноксалинового производного _-1 (см. схему 2 для получения) удаляют в кислых условиях при комнатной температуре (кислоту можно выбрать из, но без ограничения, НС1 в диоксане или НС1 в этилацетате или TFA.
Дополнительные детали по удалению Вое группы описаны T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley and Sons, 2006) с получением амина 1_~2, который конденсируют с кислотой 1__3, применяя конденсирующий реагент для получения пептидной связи (конденсирующий агент можно выбрать из, но без ограничения, HATU/DIPEA, DCC/DMAP, дополнительные детали о конденсирующем реагенте для получения пептидной связи описаны Christian A. G. N. Montalbetti et al. , Tetrahedron 2005, 61, 10827) с получением диена 1__4. Метатезис с замыканием кольца диена 1-4 с катализатором на основе рутения дает требуемый макроциклический алкен 1_-5 (дополнительная подробная информация относительно метатезиса с замыканием кольца приведена в недавних обзорах Grubbs et al., Асе. Chem. Res., 1995, 28, 446; Shrock et al., Tetrahedron 1999, 55, 8141; Furstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012; Trnka et al., Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18, и Hoveyda et al., Chem. Eur. J. 2001, 7, 945).
Схема i
(r)
где R', R, G и ч4> ' определены ранее в формуле I. Гидролиз макроциклического эфира _1-5 до соответствующей кислоты 1_-б можно осуществлять неорганическим основанием, таким как, но без ограничения, LiOH, NaOH, КОН. Полученную в результате кислоту 1_-б конденсируют с амином 1,-7, применяя конденсирующий реагент для образования амидной связи (конденсирующий агент можно выбрать из, но без ограничения, HATU, DCC и НОВТ в присутствии органического основания, такого как, но без ограничения, DIEPA, TEA, DMAP; дополнительные подробности образования амидной связи описаны в недавнем обзоре Christian A. G. N. Montalbetti et al., Tetrahedron 2005, 61, 10 827) с получением амида 1-8 или 1_-9. Альтернативно, амид _-8 можно получить из кислоты 1_-10, полученной в результате гидролиза сложного эфира 1-8. Кислоту 1_-9 активируют CDI и затем конденсируют с сульфонамидом 1_-11 в присутствии органического основания, такого как, но без ограничения, DBU с получением указанного в заголовке соединения 1-8.
Схема 2
R = OEt, 2-5 R = CI, 2-6
R F
O^OEt R=N-Me,2-7 MeO
n-BuLi;
2-2
Y *
O^OEt 2-1
F F
2-2
F. F
EtOH
2-2
In или Zn или Mg
F F
О N
QH R F
OH ^> CI^N
Boc If
PPh3, DIAD
Получение хиноксалинового производного 1-1 показано на схеме 2. Бромид 2-2 конденсировали с альдегидом 2-1, применяя металл, такой как, но без ограничения, In, Zn, Mg или Cr, получая гидроксильный сложный эфир 2-3, который дополнительно окисляли, получая кетоновый сложный эфир 2-4, окисляющим агентом таким как, но без ограничения, TPAP/NMO. Альтернативно, получение кетонового эфира 2-4 можно осуществить через литийгалогеновый обмен бромида 2-2 с последующей конденсацией со сложным эфиром 2-5 (данный способ можно также применять для хлорангидрида кислоты 2-6 или амида Вейнреба 2-7) с получением кетонового эфира 2-4. Еще один альтернативный способ заключается в том, что бромид 2-2 обрабатывали металлом, таким как, но без ограничения, In, Zn или Mg, и затем подвергали реакции с хлорангидридом кислоты 2-6 или сложным эфиром 2-5 или амидом Вейнреба 2-7 с получением кетонового эфира 2-4. Кетоновый эфир 2-4 конденсировали с диамином 2-8, получая
хиноксалин 2-9. Гидроксилхиноксалин 2-9 превращали в хлорхиноксалин 3-3, применяя хлорирующий агент, такой как, но без ограничения, РОС1з, который конденсировали с имеющимся в продаже Ы-Вос-транс-4-гидрокси-Ъ-пролином 2-11, с последующей этерификацией, получая хиноксалиновое производное Альтернативно, соединение _-1 можно получить реакцией Мицунобу имеющегося в продаже спирта 2-12 с хиноксалином 2-9. Дополнительную подробную информацию относительно реакции Мицунобу см. О. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28; D.L. Hughes, Org. React. 1983, 29, 1; D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures Int. 1996, 28, 127; и J.A. Dodge, S.A. Jones, Recent Res. Dev. Org. Chem. 1997, 1, 273; K.C. Kumara Swamy et. al. , Chem. Rev. 2009, 109, 2551.
Схема 3
(gpOH Ac2Q, py, DMAP
OAc
аманолипаза, буфер
(В)-он
(±)
3-1
OAc
(±) 2-2
OAc 3-3
Ъ оч
ММ 1
HN-1-3 R
COCI2, THF; NaOH, диоксан
3-6
C02H
HoN-
2-5
LiOH
OAc 3-4
(r)
где определен ранее в формуле I.
Получение кислоты 1_-3 начинали с ацилирования рацемического диола 3-1 с получением диацетата 3-2 (ацилирование гидроксила описано также T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley and Sons, 2006). Кинетическое расщепление диацетата 3-2 осуществляли частичным деацетилированием ферментом, таким как, но без ограничения, аманолипаза, получая моноацетат 3-3 (М.Р. Schneider et al. , J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1991, 49; дополнительную информацию о кинетическом расщеплении см. Н.
Pellissier, Tetrahedron, 2008, 64, 1563). Аллилирование моноацетатного соединения 3-3 давало аллиловый сложный эфир 34, который гидролизовали неорганическим основанием, таким как, но без ограничения, LiOH, NaOH с получением спирта 3-5. После хлорформилирования обработкой спирта 3-5 СОС1г последующая конденсация с аминокислотой 3-6 давала кислоту _-3. Более того, аллиловый эфир 3-5 можно также получить, когда оптически чистый диол 3-1 депротонируют NaH, с последующей конденсацией с аллилбромидом.
Схема 4
Альтернативные пути получения макроциклического сложного эфира _1-5 показаны на схеме 4. Существует много других способов получения данного промежуточного соединения 1.-5, некоторые способы показаны на схеме 4. Например, макроциклический эфир 1_-5 можно получить образованием амидной связи в кислоте _-1 (дополнительную подробную информацию по образованию амидной связи см. в недавнем обзоре: Christian A. G. N. Montalbetti et al., Tetrahedron 2005, 61, 10827); катализируемым Pd внутримолекулярным аллилированием в аллиловом Бос производном 4-2 (Guoqiang Wang et al., Org. Lett., 2004, 6, 4455);
удалением Вое группы (о деблокировании карбаматов см. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley and Sons, 2006), с последующим образованием карбамата в сукцинимидилкарбонате _-3 (J.V. Eycken, J. Org. Chem., 2007, 72, 5514); образованием эфира, катализируемым основанием, в спирте _-4 и образованием эфира по реакции Мицунобу в гидроксилхиноксалине _-5 (дополнительно подробно о реакции Мицунобу см. О. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28; D.L. Hughes, Org. React. 1983, 29, 1; D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures Int. 1996, 28, 127; и J.A. Dodge, S.A. Jones, Recent Res. Dev. Org. Chem. 1997, 1, 273; K.C. Kumara Swamy et. al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551).
Схема 5
Получение кислоты _-l показано на схеме 5. Кросс-метатезис хиноксалинового производного _-1 и аллилового эфира 3-5 приводит к спирту 5-1 (дополнительно подробно о кросс-метатезисе см. Grubbs et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125,
11360; R. Raju et al. Org. Lett. 2006, 8, 2139; Y. Schrodi et al. Aldrichimica Acta 2007, 40, 45) . Данный спирт 5-1 обрабатывали фосгеном (или другим реагентом, таким как, но без ограничения, трифосген, дифосген, карбонилдиимидазол) с последующей конденсацией с аминокислотой 3-6 в присутствии основания, такого как, но без ограничения, LiOH или NaOH. Удаление Вое группы из кислоты 5-2 (об удалении карбаматов см. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,Fourth Edition, John Wiley and Sons, 2006) дает кислоту _-l.
Схема 6
где R, R" и ^=5' определены ранее в формуле I.
Получение хиноксалинильного производного _-3 показано на схеме 6. Удаление Вое группы (Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley and Sons, 2 006) из эфира 5-1 дает соответствующий амин, который конденсируют с аминокислотой ,6-1, применяя конденсирующий реагент для образования пептидной связи, такой как, но без ограничения, HATU, или DCC или ВОР (дополнительно подробно о пептидной конденсации см. Christian A. G. N. Montalbetti et al. , Tetrahedron 2005, 61, 10827) с получением спирта 6-2. Активацию гидроксильной группы в спирте 6-2 осуществляют при обработке DSC/TEA, получая сукцинимидинилкарбонат _-3 (о применении DSC при получении карбаматов см. J.V. Eycken, J. Org. Chem., 2007, 72, 5514).
Получение хиноксалинильного производного _-2 показано на схеме 7. Удаление Вое группы (Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley and Sons, 2006) из эфирного соединения 1_-1 дает соответствующую кислоту, которую конденсируют с аминокислотой §г^-' применяя конденсирующий реагент для образования пептидной связи, такой как, но без ограничения, HATU, или DCC или ВОР (дополнительно подробно о пептидной конденсации см. Christian A. G. N. Montalbetti et al. , Tetrahedron 2005, 61, 10827) с получением спирта _-1. Вое группу из соединения _-1 удаляли в кислых условиях и образовавшийся в результате амин обрабатывали фосгеном или другим реагентом, таким как, но без ограничения, трифосген или дифосген или карбонилдиимидазол, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, пиридин или DMAP, получая изоцианат 7-2. Данный изоцианат 7-2 конденсировали с
диолом _-3 в присутствии органического основания, такого как, но без ограничения, DBU, получая моноспирт _-4. Кросс-метатезис алкена _-4 и защищенного диола _-5 в присутствии катализатора дает спирт 4_-2 (дополнительно подробно о кросс-метатезисе см. Grubbs et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11360; R. Raju et al. Org. Lett. 2006, 8, 2139; Y. Schrodi et al. Aldrichimica Acta 2007, 40, 45).
Схема 8
где R, R" и ^=5' определены ранее в формуле I.
Получение хиноксалинильного производного 4_-4 показано на схеме 8. Спирт 3-5 обрабатывают фосгеном или другим реагентом, таким как, но без ограничения, трифосген или дифосген или карбонилдимидазол, и затем конденсируют с амином 8-1 в присутствии основания, такого как, но без ограничения, NaOH, с получением алкена 8-2, который будут подвергать кросс-метатезису с хиноксалинильным производным 2-10 с получением трет-бутилового эфира _-3 (дополнительно подробно о кросс-метатезисе см. Grubbs et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11360; R. Raju et al. Org. Lett. 2006, 8, 2139; Y. Schrodi et
al. Aldrichimica Acta 2007, 40, 45) . Трет-бутильную группу из соединения 8_-3 удаляют в кислых условиях (кислота выбрана из, но без ограничения, НС1 или TFA) и затем конденсируют его с амином ?-4, применяя конденсирующие реагенты для образования пептидной связи (дополнительно подробно о пептидной конденсации см. Christian A. G. N. Montalbetti et al. , Tetrahedron 2005, 61, 10827), получая хиноксалинильное соединение 4-4.
Схема 9
где R и 4i> / определены ранее в формуле I.
Получение хиноксалинильного производного 4_-5 показано на схеме 9. Аналогично получению промежуточного соединения ?-3 кросс-метатезис трет-бутилового сложного эфира 8-2 и хиноксалинильного производного 2-9 дает трет-бутиловый сложный эфир ,9-1 • Удаление трет-бутильной группы из 9_-1 можно осуществлять в кислых условиях (НС1) с получением кислоты 9-2, которую подвергают конденсации с амином 9_-3, применяя конденсирующий реагент для образования пептидной связи, такой
как, но без ограничения, HATU/DIPEA, с получением промежуточного соединения 4_-5. Примеры
Соединения и способы настоящего изобретения будут лучше поняты в связи со следующими примерами, которые предполагаются в качестве только иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Различные изменения и модификации для описанных вариантов осуществления будут очевидны специалисту в данной области техники, и данные изменения и модификации, включая, без ограничения, те, что относятся к химическим структурам, заместителям, производным, композициям и/или способам настоящего изобретения, можно осуществлять в соответствии с сущностью настоящего изобретения и не выходя за пределы объема прилагаемой формулы изобретения.
Пример 1. Соединение формулы VIII, где R = , Li~W-L2 =
К раствору З-бром-3,З-дифторпроп-1-ена 2-2 (5,61 г, 35,74 ммоль) и этилглиоксалата 2-1 (6,52 мл, 42,9 ммоль, 50% в толуоле) в DMF (80 мл) и воде (20 мл) добавляли порошок индия. Полученную в результате смесь энергично перемешивали в течение б часов, и затем разбавляли ТВМЕ, смесь фильтровали и промывали водой, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт 2-3 (6,21 г) . Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
К неочищенному этил 3,3-дифтор-2-гидроксипент-4-еноату 2-3
(4,9 г, 27, 20 ммоль) в DCM (150 мл) добавляли ТРАР (240 мг, 0,68 ммоль) и NMO (11,03 г, 81,61 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и затем разбавляли DCM, промывали водой, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме, получая неочищенный кетоновый эфир 2-4. Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия lb
F, F
ЧА^О
ог^оа
2-4
с^-|х,п2
F, F
2-8
EtOH, нагревание ftQ'^^'^^^
2-9
К раствору неочищенного этил 3,3-дифтор-2-оксопент-4-еноата 2-4 (полученного из 35,74 ммоль З-бром-3,З-дифторпроп-1-ена) в EtOH (200 мл) добавляли о-бензол-1,2-диамин 2-8 (4,64 г, 42,89 ммоль). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов и затем охлаждали до комнатной температуры, твердый остаток собирали фильтрацией и промывали холодным EtOH, получая хиноксалин 2-9 (2,81 г) после сушки. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией на CombiFlash с гексан - 30% ацетона в гексане, получая другую порцию хиноксалина 2-9 (0,43 г) . MS (ESI) : m/z=223,09 [М+Н].
Стадия 1с
НО N 2-9
POCI,
N 2-10
К 3-(1,1-дифтораллил)хиноксалин-2-олу 2-9 (2,31 г, 10,40 ммоль) добавляли РОС1з (10,8 мл) и DMF (1,1 мл), полученную в результате смесь грели при 65°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и затем медленно выливали на лед. После распределения органический слой промывали водой, ЫаНСОз
раствором и соляным раствором с получением требуемого продукта 2-10 (2,45 г) . Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI) m/z=241,01 [М+Н]. Стадия Id
К раствору Ы-Вос-транс-4-гидрокси-Ъ-пролина 2-11 (2,404 г, 10, 396 ммоль) в DMF (14 мл) и THF (60 мл) при 0°С добавляли порциями трет-BuONa (3,0 г, 31,189 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 часа, смесь охлаждали до 0°С и добавляли 2-хлор-З-
(1, 1-дифтораллил)хиноксалин 2-10 (2,45 г, -10,396 ммоль) и нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 4 часов, реакционную смесь гасили 1 N НС1 при 0°С. Водный слой экстрагировали EtOAc (ЗХ), и органический слой объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме. К остатку в DCM (50 мл) и МеОН (10 мл) добавляли TMSCHN2 (10,4 мл, 20,792 ммоль, 2,0 М в гексане). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 минут, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на CombiFlash гексаном - 30% этилацетата в гексане с получением требуемого продукта 1-1 (3,84 г, 82%) . MS
(ESI): m/z=450,24 [М+Н]. Стадия 1е
Q-OH Ас2°> РУ Q-OAc Амамолипаза Q^QH ^^омщ fy,f~\
Ън °МАР ЪАС ЪАС 3) LiOH, МеОн' Ч/
/+ч THF ОН
(±) 1±)
3-1 а 3-2а З-За 3-5а
К раствору (±)-циклопентан-1,2-диола 3-1а (10,02 г, 97,159
ммоль) в DCM (2 0 мл) и пиридине (150 мл) добавляли порциями уксусный ангидрид (36,7 мл, 388,63 ммоль) и DMAP (593 мг). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 21 часа, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и полученный в результате раствор промывали IN НС1, водой, ЫаНСОз, водой и соляным раствором. Органический слой сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на CombiFlash гексаном - 15% ацетона в гексане с получением диацетата 3-2а (17,1 г, 94%).
К суспензии (±)-циклопентан-1,2-дидилдиацетата 3-2а (17,0 г, 91,3 ммоль) в буфере (рН=7, 140 мл) добавляли аманолипазу PS
(от Burkholderia cepacia, Aldrich, 1,81 г). Полученную в результате смесь энергично перемешивали и добавляли 1 N NaOH
(65 мл) через капельную воронку в течение 18 часов, поддерживая рН 7. Смесь разбавляли EtOAc и водой, фильтровали и водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на CombiFlash гексаном - 35% ацетона в гексане с получением требуемого продукта З-За (4,6 г, 35%).
К раствору (1R,2R)-2-гидроксициклопентилацетата З-За (3,42 г, 23,715 ммоль) в DMF (80 мл) при 0°С добавляли NaH (1,04 г, 26,087 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 0 минут, и ее охлаждали до 0°С и добавляли аллилбромид (2,2 мл, 2 6,087 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и гасили NH4CI раствором при 0°С. Смесь экстрагировали EtOAc
(Зх), и органический слой объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали в вакууме. К остатку в МеОН (47 мл) и THF (94 мл) добавляли 1 N LiOH раствор
(47,4 мл, 47,43 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут, и смесь экстрагировали EtOAc (Зх), и органический слой объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на CombiFlash гексаном - 25% ацетона в гексане с
получением спирта 3-5а (1,36 г,
40%
95, 8% ее ВЭЖХ) .
Стадия If
COCI2, THF; NaOH, диоксан
со2н
H2N {
2-6а Д~
К раствору (1R,2R)-2-(аллилокси)циклопентанола 3-5а (2,20 г, 15,50 ммоль) в THF (150 мл) добавляли раствор фосгена (16,3 мл, 30,9 ммоль, 20% в толуоле). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 14 часов и концентрировали в вакууме. К остатку в диоксане (50 мл) добавляли L-трет-лейцин 3-ба (2,237 г, 17,05 ммоль) в диоксане (100 мл) и 1 N NaOH (18,6 мл, 18,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 часов и подкисляли 1N НС1. Смесь экстрагировали EtOAc (Зх), и органический слой объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме с получением кислоты 1_-За (4,32 г) . Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия lg
К раствору хиноксалинового производного 1-1 (3,02 г, 6,719 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли 4 N НС1 (20 мл, в диоксане) . Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 часов и растворитель удаляли в вакууме. К остатку в DMF (67 мл) добавляли кислоту 1_-За (1, 849 г, 8, 063 ммоль), HATU (3,321 г, 8, 7 35 ммоль) и DIPEA (2,33 мл, 13, 438 ммоль) . Смесь перемешивали в течение 3 часов и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и промывали 1 N НС1 (2х), водой,
соляным раствором, сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на CombiFlash гексаном -35% EtOAc в гексане с получением диена 1_-4а (2,48 г, 59%) . MS-ESI m/z 631,43 (М+Н)+.
Стадия 1 h
R R
,0 0^и-К^>
К раствору диена 1_-4а (1,38 г, 2,188 ммоль) в толуоле в атмосфере азота при 110°С добавляли Zhan 1В катализатор (128 мг, 0,140 ммоль), и полученный в результате раствор перемешивали при 110°С в течение 37 часов. Zhan 1В катализатор (70 мг х 2) добавляли двумя порциями, и реакцию прекращали до исчезновения исходного соединения MS. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией на CombiFlash гексаном - 40% EtOAc в гексане с получением алкена 1_-5а (0,768 г, 59%). MS-ESI m/z 603,20 (М+Н)+.
1-6а
К раствору эфира 1_-5а (1,38 г, 2,29 ммоль) в МеОН (23 мл) и THF (46 мл) добавляли LiOH раствор (22,9 мл, 1 N). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 часов и гасили 1 N НС1. Смесь экстрагировали DCM (Зх) и органический слой
объединяли, промывали соляным раствором, сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали в вакууме с получением кислоты 1_-ба. Кислоту применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
R F
Стадия 1j
F F
.О дЛд^
oN /О
N-/ОН
И "(С
1-6а
'"К >
Пример 1
Кислоту 1_-ба (неочищенный продукт из стадии li) растворяли в DCM (70 мл), и к данному раствору добавляли сульфонамид 1__7а (702 мг, 2, 404 ммоль), HATU (1, 045 г, 2, 748 ммоль) и DIPEA (0,60 мл, 3,435 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов, и затем разбавляли DCM. Органический слой промывали 1 N НС1, водой, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток вначале очищали флэш-хроматографией на CombiFlash гексаном - 50% EtOAc в гексане и затем дополнительно очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (1,126 г, 60%). MS-ESI m/z 801,40 (М+Н)+.
Пример 2. Соединение формулы VIII, где R
Li-W-L
.XIX
. owo
V^7 °W v v
1-7b
пример 2
Стадия 4а
Кислоту 1-6а (19,5 мг, 0,0332 ммоль) растворяли в DCM (1,0 мл) и к данному раствору добавляли сульфонамид 1_-7Ь (13,2 мг, 0,0432 ммоль), HATU (18,9 мг, 0,0498 ммоль) и DIPEA (11,5 мкл, 0,0664 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов, и затем разбавляли DCM. Органический слой промывали 1 N НС1, водой, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. MS-ESI m/z 825,39 (М+Н)+.
Кислоту 1_-ба (21 мг, 0, 0356 ммоль) растворяли в DCM (1,5 мл) и к данному раствору добавляли сульфонамид 1__7с (12,4 мг, 0,0463 ммоль), HATU (17,6 мг, 0,0462 ммоль) и DIPEA (12,4 мкл, 0,0712 ммоль) . Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем разбавляли DCM. Органический слой промывали 1 N НС1, водой, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. MS-ESI m/z 803,25 (М+Н)+.
Кислоту 1_-ба (19,5 мг, 0, 0332 ммоль) растворяли в DMF (0,5 мл) и DCM (0,5 мл) и к данному раствору добавляли сульфонамид l-7d (13,8 мг, 0,0465 ммоль), HATU (18,9 мг, 0,0498 ммоль) и DIPEA (11,5 мкл, 0,0664 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов и растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. MS-ESI m/z 815,38 (М+Н) +.
Кислоту 1_-ба (21 мг, 0, 0356 ммоль) растворяли в DCM (1,5 мл), и к данному раствору добавляли сульфонамид 1_-7е (13,0 мг, 0,0463 ммоль), HATU (17,6 мг, 0,0462 ммоль) и DIPEA (12,4 мкл, 0,0712 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем разбавляли DCM. Органический слой промывали 1 N НС1, водой, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток
очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. MS-ESI m/z 839,41 (М+Н)+.
Пример 8. Соединение формулы VIII, где R
У-, LI-W-L2
Mi м,
0-1
t> H'7v О
1-7f
R F
9 QjiJtV
if 'K 7
пример 8
Кислоту l-6a (19,5 мг, 0, 0332 ммоль) растворяли в DMF (0,5 мл) и DCM (0,5 мл) и к данному раствору добавляли сульфонамид 1-1 f (13,8 мг, 0, 0465 ммоль), HATU (18,9 мг, 0, 0498 ммоль) и DIPEA (11,5 мкл, 0,0664 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов и растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. MS-ESI m/z 817,37
(М+Н)
Пример 34. Соединение формулы VIII, где ^У", Li-W-L
Mi чм2 ,
ЛЛЛЛ - 1
o-i
Стадия 34a
/> О^Л
4/ PPh3, DIAD
(±) 34a-3
4- нитробензойная I кислота rf^^f^O
07N'
,,A^ (±) 34a-4
LiOH Чу
OH (±)
34a-5
Смесь соединения 34a-l (2,0 г, 8,678 моль), Pd/C (458 мг, 0, 4 34 ммоль, 10% влажность) и THF (100 мл) гидрировали при 60
PSI в течение 15 часов и добавляли другую порцию Pd/C (458 мг), смесь перемешивали в течение следующих 2 0 часов до исчезновения исходного вещества. Смесь фильтровали, промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией на CombiFlash гексаном - 60% EtOAc в гексане с получением диола 34а-2 (315 мг, 41%).
К раствору диола 34а-2 (400 мг, 4,545 ммоль) в DMF (8 мл) при 0°С добавляли NaH (200 мг, 5,0 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 0 минут, добавляли аллилбромид (0,42 мл, 5,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов и гасили NH4CI раствором. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, соляным раствором, сушили (ЫагЭ04) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на CombiFlash гексаном - 25% ацетона в гексане с получением спирта 34а-3 (132 мг).
К раствору спирта 34а-3 (132 мг, 1,031 ммоль), РРЬз (810,9 мг, 3,092 ммоль) и 4-нитробензойной кислоты (586 мг, 3,505 ммоль) в THF (10 мл) добавляли DIAD (0,61 мл, 3,092 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 11 часов и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на CombiFlash гексаном - 4 0% EtOAc в гексане с получением эфира 34а-4 (161 мг, 5 6%).
К раствору спирта 34а-4 (161 мг, 0,581 ммоль) в THF (4 мл) и МеОН (2 мл) добавляли LiOH (2 мл, 1 N) . Смесь перемешивали в течение 2,5 часов и смесь экстрагировали EtOAc (Зх) . Органический слой объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили (ЫагЭ04) и концентрировали в вакууме с получением спирта 34а-5 (58 мг) . Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
COCI2;
NaOH, диоксан
со2н
H2N
(±)
34а-5
2-6а
1-ЗЬ
К раствору (1R,2R)-2-(аллилокси)циклобутанола 34а-5 (58 мг, 0,453 ммоль) в THF (2 мл) добавляли раствор фосгена (0,48 мл, 0,906 ммоль, 20% в толуоле). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 часов и концентрировали в вакууме. К остатку в диоксане (5 мл) добавляли L-трет-лейцин 3-ба (71 мг, 0,544 ммоль) и 1 N NaOH (0,59 мл, 0,59 ммоль). Смесь перемешивали в течение 14 часов и подкисляли IN НС1. Смесь экстрагировали EtOAc (Зх) и органический слой объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме с получением кислоты 1_-ЗЬ (117 мг) . Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 34с
К раствору хиноксалинового производного 1-1 (224 мг, 0,498 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли НС1 (3 мл, 4 N в диоксане) . Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1,5 часов и растворитель удаляли в вакууме. К остатку в DCM (8 мл) добавляли кислоту 1_-ЗЬ (120 мг, 0, 453 ммоль), HATU (258 мг, 0,680 ммоль) и DIPEA (0,17 мл, 0,996 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и промывали 1 N НС1 (2х), водой, соляным
раствором, сушили (Na2SC> 4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на CombiFlash гексаном - 35% EtOAc в гексане с получением диена _1-4Ь (115 мг) . MS-ESI m/z 617,3 (М+Н) +.
1-4Ь
К раствору диена _1-4Ь (115 мг, 0,186 ммоль) в толуоле в атмосфере азота при 110°С добавляли Zhan 1В катализатор (14 мг, 0,0186 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали при 110°С в течение 19 часов. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией на CombiFlash гексаном -35% EtOAc в гексане с получением алкена 1_-5Ь (38 мг) . MS-ESI m/z 589, 25 (М+Н)+.
Стадия 34е F F
К раствору сложного эфира 1-5Ъ МеОН (1 мл) и THF (2 мл) добавляли LiOH раствор (1 мл, 1 N) . Полученную в результате смесь перемешивали в течение 14 часов и гасили 1 N НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом (Зх), и органический слой объединяли, промывали соляным раствором, сушили (ЫагЭ04) и концентрировали в вакууме с получением кислоты 1-6Ь. Кислоту применяли на следующей стадии без дополнительной
очистки. MS-ESI m/z 575,27 (M+H)+.
HATU, DIPEA 0 OwO
Н' "К
1-6 b -"7b пример 34
Следуя способу, описанному в получении примера 2 (стадия 2а), кислоту 1_-бЬ превращали в соединение примера 34. MS-ESI m/z 833,40 (М+Н)+.
Пример 36. Соединение формулы VIII, где
Следуя способу, описанному в получении примера 4 (стадия
4а), кислоту 1_-бЬ превращали в соединение примера 36. MS-ESI
m/z 789, 45 (М+Н)+.
Пример 40. Соединение формулы VIII, где
к > *., С \ - -L^0 °T.R- /,о- н
Следуя способу, описанному в получении примера 8 (стадия 8а), кислоту 1_-6Ь превращали в соединение примера 40. MS-ESI m/z 803,47 (М+Н)+.
Пример 265. Соединение формулы X, где R = ' , L1-W-L2 =
ЛЛЛГ _ _ _L
R'= ' ,G = н V
К суспензии NaH (49 мг, 1,22 ммоль, 60% в минеральном масле) в THF добавляли раствор 2-1-1 (0,1 г, 0,489 ммоль) в THF
(1,5 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 45 минут добавляли раствор 2-хлор-З-(1,1-дифтораллил)хиноксалина 2-10 в THF (1 мл), и затем реакционную смесь грели при 60°С в течение 3 часов. Охлаждали до 0°С и гасили 2 N НС1 при 0°С. Водный слой экстрагировали DCM (Зх) и органический слой объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме. К остатку в МеОН (5 мл) добавляли TMSCHN2 (2 мл, 4 ммоль, 2,0 М в гексане) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 минут. Концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией гексаном - 4 0% этилацетата в гексане с получением требуемого продукта 1_-1-1
(82 мг, 43%). MS (ESI): m/z=464,21 [М+Н].
Стадия 265b
К раствору хиноксалинового производного 1_-1-1 (82 мг, 0,18 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли 4 N НС1 (12 мл, в диоксане) . Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 часов при 0°С и растворитель удаляли в вакууме. К остатку в DCM (2
мл) добавляли кислоту 1_-За (69 мг, 0,23 ммоль), HATU (133,8 мг, 0,352 ммоль) и DIPEA (122,6 мкл, 0,7 04 ммоль). Смесь разбавляли в DCM и промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным ЫаНСОз, соляным раствором, сушили (ЫагЭ04) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией гексаном - 4 0% EtOAc в гексане с получением диена 1_-4-1 (129,5 мг, > 99%) . MS-ESI m/z 645, 33 (М+Н) + .
Стадия 265с
К раствору диена 1-4-1 (110 мг, 0,17 ммоль) в толуоле в атмосфере азота при 110°С добавляли Zhan 1В катализатор (17,9 мг, 0,026 ммоль), и полученный в результате раствор перемешивали при 110°С в течение 5 часов. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией гексаном - 4 0% EtOAc в гексане с получением алкена 1_-5-1 (38 мг, 36%) . MS-ESI m/z 617,32 (М+Н)+.
Стадия 265d
1-5-1 1-6-1
К раствору эфира 1_-5-1 (38 мг, 0, 062 ммоль) в МеОН (3 мл) и THF (6 мл) добавляли LiOH раствор (3 мл, 1 N) . Полученную в
результате смесь перемешивали в течение 9 часов при температуре от 0°С до комнатной и гасили 1 N НС1 при 0°С. Смесь экстрагировали DCM (Зх) и органический слой объединяли, промывали соляным раствором, сушили (ЫагЭ04) и концентрировали в вакууме с получением кислоты 1-6-1. Кислоту применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 265е
Кислоту 1-6-1 (9,8 мг, 0,0166 ммоль) растворяли в DCM (1,0 мл), и к данному раствору добавляли сульфонамид 1__7а (6,2 мг, 0,0216 ммоль), HATU (9,5 мг, 0,0216 ммоль) и DIPEA (5,8 мкл, 0, 0249 ммоль) . Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем разбавляли DCM. Органический слой промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным ЫаНСОз, соляным раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ 50% EtOAc в гексане, получали указанное в заголовке соединение (2,0 мг, 20%). MS-ESI m/z 815,30 (М+Н)+.
Пример 266. Соединение формулы X, где R = , L1-W-L2
Кислоту 1_-б-1 растворяли в DCM
2-7b пример 266
(неочищенный продукт из стадии 2 66d) [1 мл) и к данному раствору добавляли сульфамид 1_-7Ь (10,2 мг, 0, 035 ммоль), HATU (13,3 мг, 0,035 ммоль) и DIPEA (12,2 мкл, 0,07 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем разбавляли DCM. Органический слой промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным ЫаНСОз, соляным раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ 50% EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке соединения (3 мг, 30%) . MS-ESI m/z 839, 38 (М+Н) + .
Пример 268. Соединение формулы X, где R
Li-W-L2
Mi М, ", ^
ЛЛЛГ I э
R'=
/ G= н V
Стадия 268а F F
Кислоту 1-6-1 растворяли в DCM (1 мл), и к данному
раствору добавляли сульфонамид 1__7с (12,4 мг, 0, 0463 ммоль), HATU (17,6 мг, 0,0462 ммоль) и DIPEA (12,4 мкл, 0,0712 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем разбавляли DCM. Органический слой промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным ЫаНСОз, соляным раствором, сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ 50% EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке соединения (2,6 мг, 25%) . MS-ESI m/z 816,91 (М+Н)+.
Пример 273.
Х~0
Соединение формулы XI, OCF3
Ml Mo с, 0ч
ЛЛЛГ I э
ЛЛЛГ - ^
R'=
где
Стадия 273а
R F
R F
2-8-1
0 2-4
EtOH, нагревание /Ц.
O^ OEt v HO N
2-9-1
F F
* Л0
OCF3 HO^N^^ 2-9-2
OCF,
К раствору этил 3,3-дифтор-2-оксопент-4-еноата 2-4 (0,417 г, 2,34 ммоль) в EtOH (12 мл) добавляли 2-амино-4-
(трифторметокси)анилин 2-8-1 (0,54 г, 2,81 ммоль). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры, смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1М НС1, водой и соляным раствором. Растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали комбифлэш (12 г силикагеля, 0-50% ЕА в гексанах), получая 2-9-1
(0,228 г, 0,745 ммоль, 31,8% выход) и 2-9-2 (0,358 г, 1,169 ммоль, 49,9% выход).
PPh3, DIAP, THF
К раствору 2-9-2 (0, 228 г, 0, 745 ммоль), (2S, 4S)-1-грет-бутил 2-метил 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (0,219 г, 0,8 94 ммоль) и трифенилфосфина (0,2 93 г, 1,117 ммоль) в THF (3,72 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре диизопропилазодикарбоксилат (0,217 мл, 1,117 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали комбифлэш (25 г силикагеля, 0-40% этилацетат в гексане с получением 1_-1-1 (0,320 г, 0,600 ммоль, 81% выход). MS-ESI, m/z=534,45 (M+l)+.
Стадия 273с
Соединение 1_-4а-1 получали, следуя способу, описанному в получении примера 1 (стадия lg). MS-ESI m/z 715,3 (М+Н)+. Стадия 273d
Соединение 1_-5а-1 получали, следуя способу, описанному в получении примера 1 (стадия lh). MS-ESI m/z 687,4 (М+Н)+.
> v LiOH, МеОН, THF
I N-L.OMe
и К
1-5а-1
Соединение 1_-ба-1 получали, следуя способу, описанному в получении примера 1 (стадия li). MS-ESI m/z 673,3 (М+Н)+.
Стадия 273f R F
F F
OCF,
HATU, DIPEA
r^OtN)C^OCF3
i-7e
и к
1-6a-1
пример 273
Соединение примера 273 получали, следуя способу, описанному в получении примера 1 (стадия 1j). MS-ESI m/z 923,4
(М+Н)
О N
2 i-O4' "0-1 /%N:SV7
U- ^ G= н V
Пример 274. Соединение формулы XI, где R /\/N^/^/OCF3
М1 м
ЛЛЛЛ I ЛЛЛЛ
Соединение примера 27 4 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 899,3 (М+Н)+.
Пример 275. Соединение формулы XI, где
[\ - ' ^ лллл -
oXX> OCF3 XDx Q I
iw s лллг =3 §s R' = f G= н V
Соединение примера 275 получали, следуя способу,
описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 92 3,4 (М+Н)+.
Пример 276. Соединение формулы XI, где Л ' ЛЛЛ/'
чЛ/W лллл лллл - 5 5 г (j - Н "
Соединение примера 27 6 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 899,3 (М+Н)+.
Пример 277. Соединение формулы XI, где R=
f ЛЛЛЛ
I i1 ,2 -О 0-| 'М'Ь> Х7
J-w ЛЛЛЛ =1 i R' = / G= H V
г лллл
Соединение примера 277 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 833,4 (М+Н)+.
Пример 278. Соединение формулы XI, где R
.ЛЛЛ/ s лллл =5 Г ЛЛЛЛ
Соединение примера 27 8 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 8 31,4 (М+Н)+.
Пример 279. Соединение формулы XI, где
.XD. \ /
./Aw s """, =? ?s R' = / Q= H V
Соединение примера 27 9 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 8 55,4 (М+Н)+.
к-* ^
Пример 280. Соединение формулы XI, где ' /wv"
I I1 ,2 -О 0-| AN'b^f7
./Aw ялпу. =" Соединение примера 280 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 8 4 7,4 (М+Н)+.
Пример 281. Соединение формулы XI, где ' (tm)w"
/YNY^V0Me
./Aw s /wL =5 "s R'= f G= H V
Пример 282. Соединение формулы XI, где
Л(tm) ЛП~- A"U =г г R'= / G= Н V
Соединение примера 281 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 8 4 5,4 (М+Н)+.
г лллл
;, R'= ^ G
/ ЛЛЛЛ
Соединение примера 2 82 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 869,4 (М+Н)+.
Пример 283. Соединение формулы XI, где
,/iw (tm)" плДг =S ?s R'= ^ G= H V
Соединение примера 2 83 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 906,3 (М+Н)+.
Г\ г ЛЛЛЛ
Пример 284. Соединение формулы XI, где '
^iw =г "s R'= f Q= н V
Пример 285. Соединение формулы XI, где
Соединение примера 2 84 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 8 8 3,4 (М+Н)+.
К - * ЛЛЛЛ -
ЛЛЛЛ
1=1 i, R'= / G= н V
Соединение примера 2 85 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 8 93,3 (М+Н)+.
Пример 286. Соединение формулы XI, где
^ ?/(r)V
' ЛЛЛЛ
^YNy^YCF3
? N м, м2 |_о^о-| /м*> ?
I ЛЛЛЛ I _ S ?т> '_ Х /~> _ ц V
%ЛЛЛ/ лллл - ^ 4 [\ - v - П Ў
/ ЛЛЛЛ
Соединение примера 28 6 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 8 8 3,4 (М+Н)+.
Пример 287. Соединение формулы XI, где
"^ы-^С^^(tm)" *./(r)\ <\--l F\ ,owo.
О N^-ОМе М, м2 jVb-J , F"4 ^%
JWV ? ЛЛЛЛ ЛЛЛЛ < ^ ^ V (jj - Н "
Соединение примера 2 87 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 868,4 (М+Н)+.
Пример 288. Соединение формулы XI, где >
ЛЛЛЛ
I ЛЛЛГ I -5 > Г)'- S - |_| \/
ЛЛЛ/ ^ ЛЛЛЛ ^ 4 ^ ?^ - Г - П v
е ЛЛЛЛ
Соединение примера 288 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 8 31,4 (М+Н)+.
Пример 289. Соединение формулы XI, где
АЛ, ? ЛЛЛ/1 =5 Соединение примера 289 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 8 4 5,4 (М+Н)+.
Пример 290. Соединение формулы XI, где
/V I
* . ЛЛЛ
i ,
ЛЛЛ'' ЛЛЛЛ
U- * G= н V
Соединение примера 2 90 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 8 8 9,4 (М+Н)+.
Пример 291. Соединение формулы XI, где
- ^ Хч 1 *ЛЛЛ/
- I лллл -
, R'= ^ G
~w ^ =1 I R'= / G= H V
описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 8 65,4 (М+Н)+.
Пример 292. Соединение формулы XI, где
Соединение примера 2 92 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 8 8 9,4 (М+Н)+.
Соединение примера 2 93 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 8 65,4 (М+Н)+.
Пример 294. Соединение формулы XI, где
Соединение примера 2 94 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 833,4 (М+Н)+.
Пример 295. Соединение формулы XI, где
Соединение примера 2 96 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 8 57,3 (М+Н)+.
Пример 297. Соединение формулы XI, где
Соединение примера 2 97 получали, следуя способу, описанному в получении примера 273. MS-ESI m/z 8 4 3,3 (М+Н)+.
Соединения настоящего изобретения обладают сильными ингибирующими свойствами относительно HCV NS3 протеазы. Следующие примеры описывают анализы, в которых соединения настоящего изобретения можно испытывать на анти-HCV эффекты.
Пример 301. Биологические анализы
Анти-HCV активность каждого соединения можно определить измерением активности люциферазного гена-репортера в репликоне в присутствии 5% FBS. Люциферазный ген-репортер и ген селектируемого маркера для репликонов, стабильно сохраняющихся в клеточных линиях, помещали под контроль на уровне трансляции полиовируса IRES вместо HCV IRES, и НиН-7 клетки применяли для поддержания репликации репликона.
Ингибирующие активности соединений настоящего изобретения можно оценить, применяя ряд анализов, известных в данной области техники. Например, клеточные линии, содержащие
стабильный субгеномный репликон, можно применять для получения
характеристик соединений в клеточной культуре, включая те, что
получены из генотипов 1а-Н77, lb-N и lb-Conl, полученных у
University of Texas Medical Branch, Galveston, TX (la-H77 и lb-
N) или Apath, LLC, St. Louis, MO (lb-Conl) . Гибридные
репликоны, применяя репликоны генотипа la или lb со вставкой
NS3 генов из изолятов от людей, инфицированных генотипами 1а
или lb, можно применять для измерения ингибирующей активности
против панели белков-мишеней из природных изолятов. Гибридные
репликоны, применяя репликоны генотипа 1а или lb со вставкой
NS3 генов из изолятов от людей, инфицированных генотипами За, 4
или б, можно применять для измерения ингибирующей активности
против представителей данных генотипов. Репликоновый конструкт
генотипа 1а содержит NS3-NS5B кодирующую область, полученную из
Н77 штамма HCV (1а-Н77). Репликон также содержит репортер
люциферазы светлячка и селектируемый маркер
неомицинфосфотрансферазы (Neo). Данные две кодирующие области, разделенные FMDV 2а протеазой, содержат первый цистрон бицистронного репликонового конструкта, со вторым цистроном, содержащим NS3-NS5B кодирующую область с добавлением адаптивных мутаций E1202G, K1691R, K2040R и S2204I. lb-Conl и lb-N репликоновые конструкты являются идентичными 1а-Н7 7 репликону, за исключением того, что HCV 5' UTR, 3' UTR и NS3-NS5B кодирующие области получены из lb-Conl или lb-N штамма, и адаптивными мутациями являются К1609Е, К1846Т и Y3005C для lb-Conl или А1098Т, E1202G и S2204I для lb-N. Кроме того, lb-Conl репликоновый конструкт содержит полиовирус IRES между HCV IRES и люциферазным геном. Клеточные линии, содержащие репликон, можно хранить в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 10% (об./об.) фетальную бычью сыворотку
(FBS), 100 IU/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина
(Invitrogen) и 200 мг/мл G418 (Invitrogen).
Ингибирующие эффекты соединений настоящего изобретения на HCV репликацию можно также определить измерением активности люциферазного гена-репортера, кодируемого субгеномными репликонами, не содержащими Neo селектируемого маркера, который
временно экспрессируется в клетках. Адаптивные мутации, кодируемые 1а-Н77, lb-N и lb-Con-1 репликонами, являются такими же, как приведено выше. lb-Conl репликон, применяемый для данных транзиторных анализов, содержит NS2-NS5B кодирующую область, отличную от NS3-5B кодирующей области. Данные репликоны могут кодировать NS3 гены-мишени, как описано для стабильных субгеномных репликонов, или они могут кодировать аминокислотные варианты, которые придают различные степени чувствительности к лекарственному средству. Например, варианты могут содержать R155K, D168E или D168V в NS3 гене генотипа 1а; R155K или D168V в NS3 гене генотипа lb; S138T, А166Т или Q168R в NS3 гене генотипа За. Например, клетки можно трансфицировать репликоном электропорацией и высевать в 9б-луночные планшеты при плотности 50 0 0 клеток на лунку в 100 мкл DMEM, содержащей 5% FBS. Затем соединения, разбавленные диметилсульфоксидом (DMSO) для получения 200х исходного раствора в серии восьми полу-log разбавлений, можно дополнительно разбавлять в 100 раз в среде, содержащей 5% FBS, и добавлять к планшетам с клеточными культурами, уже содержащим 100 мкл DMEM с 5% FBS. После периода выдерживания или 3, или 4 дня 3 0 мкл Passive лизирующего буфера (Promega) можно добавлять к каждой лунке, с выдерживанием в течение 15 минут при качании для лизиса клеток. Раствор люциферина (100 мкл, Promega) можно добавлять к каждой лунке и люциферазную активность можно измерить люминометром. Ингибирование в процентах HCV RNA репликации можно рассчитать для каждой концентрации соединения и ЕС50 величину можно рассчитать, применяя аппроксимацию кривой нелинейной регрессией до логистического уравнения с 4 параметрами и GraphPad Prism 4 программное обеспечение.
При испытании, применяя анализы со стабильными репликонами генотипа la Huh-7, соединения примеров 1, 4, 5, б, 8, 275, 276, 283, 284, 287, 288, 289, 290, 291, 294, 295, 296 и 297 показали ЕС50 величины менее чем 1 нМ; соединения примеров 2, 3 6, 40, 65, 89, 90, 273, 274, 280, 285, 292, 293, 298 и 299 показали ЕС50 величины от 1 до 10 нМ; и соединение примера 34 показало ЕС50 величины от 10 до 100 нМ.
При испытании с применением анализов со стабильными репликонами генотипа lb Conl соединения примеров 275, 276, 283, 290, 294, 295 и 296 показали ЕС50 величины менее чем 1 нМ; и соединения примеров 1, 2, 4, 5, б, 8, 34, 36, 40, 65, 89, 90, 273, 274, 279, 280, 281, 284, 285, 287, 288, 289, 291, 292, 2 93, 2 97, 2 98 и 2 99 показали ЕС50 величины от 1 до 10 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа 1а дикого типа соединения примеров 5, б, 275, 276, 283, 284, 287, 288, 289, 291, 294, 295 и 297 показали ЕС50 величины менее чем 0,1 нМ; соединения примеров 1, 2, 4, 8, 277, 280, 281, 282, 285, 286, 292, 293, 296, 298 и 299 показали ЕС50 величины от 0,1 до 1 нМ; и соединения примеров 34, 36, и 40 показали ЕС50 величины от 1 до 10 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа la R155K соединения примеров 2, 5, б, 8, 275, 276, 281, 283, 284, 287, 288, 289, 291, 294, 295, 296 и 297 показали ЕС50 величины менее чем 0,1 нМ; соединения примеров 1, 4, 277, 280, 282, 285, 286, 292, 293 и 299 показали ЕС50 величины от 0,1 до 1 нМ; и соединения примеров 34, 40, 36 и 298 показали ЕС50 величины от 1 до 10 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа la D168E соединения примеров 1, 2, 4, 5, б и 8 показали ЕС50 величины менее чем 1 нМ; и соединения примеров 40, 298, и 299 показали ЕС50 величины от 1 до 100 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа la D168V соединения примеров 2, 5, б, 27 6,
281, 287, 288, 289, 291, 292, 295, 296 и 297 показали ЕС50 величины менее чем 1 нМ; соединения примеров 1, 8, 275, 280,
282, 283, 284 и 293 показали ЕС50 величины от 1 до 10 нМ; и соединения примеров 4, 36, 40, 277, 285, 286, 298 и 299 показали ЕС50 величины от 10 нМ до 1 мкМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа lb дикого типа соединения примеров 1, 2, 4, 5, 6, 8, 275, 276, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 291, 292, 293, 294, 295, 296 и 297 показали ЕС50 величины менее чем 1 нМ; и соединения примеров 34, 36, 40, 277, 280, 298
и 2 99 показали ЕС50 величины от 1 до 10 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа lb R155K, соединения примеров 1, 2, 4, 5, б и 8 показали ЕС50 величины менее чем 1 нМ; и соединения примеров 34, 36, 40, 298 и 299 показали ЕС50 величины от 1 до 10 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа lb D168V, соединения примеров 1, 5, б,
275, 276 и 282 показали ЕС50 величины менее чем 1 нМ; и
соединения примеров 2, 4, 8, 34, 36, 40, 280, 298 и 299
показали ЕС50 величины от 1 до 100 нМ.
При испытании с применением анализов со стабильными репликонами генотипа За дикого типа, соединения примеров 1, 2,
5, 6, 275, 276, 280, 287, 288, 289, 290, 291, 294 и 296
показали ЕС50 величины менее чем 10 нМ; соединения примеров 281,
282, 283, 284, 292, 293, 295 и 297 показали ЕС50 величины от 10
до 100 нМ; и соединения примеров 273, 274, 277, 278 и 279
показали ЕС50 величины от 100 нМ до 1 мкМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа За дикого типа, соединения примеров 2, 5,
6, 275, 276, 280, 283, 289 и 291 показали ЕС50 величины менее
чем 10 нМ; соединения примеров 1, 4, 8, 281, 282, 284, 285 и
2 93 показали ЕС50 величины от 10 до 100 нМ; и соединения
примеров 65, 90, 277 и 286 показали ЕС50 величины от 100 нМ до 1
мкМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа За А16 6Т, соединения примеров 2, 5 и б показали ЕС50 величины менее чем 100 нМ; и соединения примеров 1, 4 и 8 показали ЕС50 величины от 100 до 50 0 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа За Q 168R, соединения примеров 5, б, 275,
276, 280, 281, 282, 283, 289, 291 и 293 показали ЕС50 величины
менее чем 100 нМ; и соединения примеров 1, 2, 4, 8, 90, 277,
284, 285 и 286 показали ЕС50 величины от 100 нМ до 1 мкМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа За S138T, соединения примеров 5 и б
показали ЕС50 величины менее чем 100 нМ; и соединения примеров 1, 2, 4, 8 и 65 показали ЕС50 величины от 100 нМ до 1 мкМ.
Предшествующее описание настоящего изобретения является иллюстрацией и описанием, но не предполагается, что оно является исчерпывающим или ограничивает настоящее изобретение до точно описанного. Модификации и варианты являются возможными в свете приведенных выше идей или могут быть получены из практического осуществления настоящего изобретения. Таким образом, следует отметить, что объем настоящего изобретения определяется формулой изобретения и его эквивалентами.
Настоящее изобретение частично показано и описано со ссылкой на его предпочтительные варианты осуществления, но специалисту в данной области техники понятно, что различные изменения в форме и деталях можно осуществлять, не выходя за пределы объема настоящего изобретения, охватываемого прилагаемой формулой изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
(I)
где
А отсутствует, -(С=0)-, -S(0)2-, -C(=N-ORi)- или -С (=N-CN)-
выбран из -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12
циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С3-С12 гетероциклоалкила и замещенного -С3-С12 гетероциклоалкила;
или ^S' представляет собой ^- г , где каждый R7 и R8 независимо представляет собой Ci-C8 алкил или С2-С8 алкенил и каждый независимо необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый Mi и Мг независимо выбран из О или NRi; каждый Ri независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-С8 алкенила или замещенного -Сг-С8 алкинила, причем каждый содержит
(iv)
О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
каждый Li и L2 независимо выбран из -Ci-Cs алкилена, -Сг-Cs алкенилена или -Сг-Cs алкинилена, причем каждый содержит 0, 1, 2, или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкилена, замещенного -Сг-Cs алкенилена или замещенного -Сг-Сэ алкинилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкилена или замещенного -С3-С12 циклоалкилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкенилена и замещенного -С3-С12 циклоалкенилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N ;
W отсутствует, -0-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(0)NH- или -С(О)N(Me)-;
X и Y, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют циклическую группу, которая выбрана из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, карбоциклила и замещенного карбоциклила;
X' представляет собой N или -C(F <2)-, где R2 выбран из группы, состоящей из
(i) водорода, галогена, CN, CF3, N02, 0R3, SR3, -NHS(0)2-R3,
-NH (S02) NR4R5, NR4R5, C02R3, COR3, CONR4R5, N(Ri)COR3; арила;
замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -C3-Ci2 циклоалкила; -C3-Ci2 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
каждый R3 независимо выбран из Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила
или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -C2-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; и -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила; гетероциклила; замещенного гетероциклила; арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
каждый R4 и R5 независимо выбран из Н и R3, или R4 и R5 вместе с N атомом, с которым они соединены, образуют гетероциклическое кольцо;
каждый R и R' независимо выбран из группы, состоящей из
(i) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -С2-С8 алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С4-С12 алкилцикло алкил а, замещенного -С4-С12 алкилцикло алкил а; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С4-С12 алкилциклоалкенила или замещенного -С4-С12 алкилциклоалкенила;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) водорода или дейтерия;
G выбран из -ОН, -NHS(0)2-R3, -NH (S02) NR4R5 и NR4R5; и
R" выбран из водорода, метила, этила и аллила.
2. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу II
(П)
или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом, где Xi-X4 независимо выбраны из -CR.6 и N, где каждый R6 независимо выбран из
(i) водорода; галогена; -N02; -CN или N3;
(ii) -M-R3, где М представляет собой О, S, NH;
(iii) NR4R5 ;
(iv) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
(v) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила; и
(vi) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
А отсутствует, -(С=0)-, -S(0)2-, -C(=N-ORi)- или -С (=N-CN) -
(r)
выбран из -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12
циклоалкила; -C3-Ci2 циклоалкенила, замещенного -С3-С12
циклоалкенила; -С3-С12 гетероциклоалкила и замещенного С3-С12
гетероциклоалкила;
RTR8
(В) V V
или ч*г' представляет собой ^- г , где каждый R7 и R8
независимо представляет собой Ci-Cs алкил или Сг-Cs алкенил и каждый независимо необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый Mi и Мг независимо выбран из О и NRi; каждый Ri независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -С2-С8 алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
каждый Li и L2 независимо выбран из -Ci-Cs алкилена, -Сг-Cs алкенилена или -Сг-Cs алкинилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкилена, замещенного -Сг-Cs алкенилена или замещенного -Сг-Cs алкинилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкилена или замещенного -С3-С12 циклоалкилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкенилена или замещенного -С3-С12 циклоалкенилена, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N;
W отсутствует, -0-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(0)NH- или -С (О) N (Me) -;
X' представляет собой N или -C(R2)-, где R2 выбран из группы, состоящей из
(i) водорода, галогена, CN, CF3, N02, 0R3, SR3, -NHS(0)2-R3,
-NH (S02) NR4R5, NR4R5, CO2R3, COR3, CONR4R5, N(Ri)COR3; арила;
замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила или замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила; каждый R3 независимо выбран из Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; гетероциклила; замещенного гетероциклила; арила; замещенного арила; гетероарила и замещенного гетероарила;
каждый R4 и R5 независимо выбран из Н и R3, или R4 и R5 вместе с N атомом, с которым они соединены, образуют гетероциклическое кольцо;
каждый R и R' независимо выбран из группы, состоящей из
(i) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -С2-С8 алкенила или замещенного -Сг-С8 алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С4-С12 алкилцикло алкил а, замещенного -С4-С12 алкилцикло алкил а; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С4-С12 алкилциклоалкенила или замещенного -С4-С12 алкилциклоалкенила;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) водорода; дейтерия;
G выбран из -ОН, -NHS(0)2-R3, -NH (S02) NR4R5 и NR4R5; и
или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом, где каждый Yi и Y2 независимо выбран из CR6, N, и каждый Y3 выбран из NR6, S и О;
каждый R6 независимо выбран из
(i) водорода; галогена; -N02; -CN; или N3;
(ii) -M-R3, где М представляет собой О, S, или NH;
(iii) NR4R5 ;
(iv) -Ci-Cs алкила, -C2-Cs алкенила или -C2-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -C2-Cs алкенила или замещенного -C2-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
(v) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила; и
(vi) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
А отсутствует, -(С=0)-, -S(0)2-, -C(=N-ORi)- или -С (=N-CN) -
(В)
^-^ выбран из -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12
циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12
циклоалкенила; -С3-С12 гетероциклоалкила и замещенного -С3-С12
гетероциклоалкила;
или
(r)
независимо представляет собой Ci-C8 алкил или Сг-С8 алкенил и каждый независимо необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый Mi и М2 независимо выбран из О и NRi; каждый Ri независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) -Ci-C8 алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -С2-С8 алкенила или замещенного -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
каждый Li и L2 независимо выбран из -Ci-C8 алкилена, -Сг-С8 алкенилена или -Сг-С8 алкинилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-C8 алкилена, замещенного -С2-С8 алкенилена или замещенного -С2-С8 алкинилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкилена или замещенного -С3-С12 циклоалкилена, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкенилена или замещенного -С3-С12 циклоалкенилена, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N;
W отсутствует, -0-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(0)NH- или -С (О) N (Me) -;
X' представляет собой N или -C(R2)-, где R2 выбран из группы, состоящей из
(i) водорода, галогена, CN, CF3, N02, 0R3, SR3, -NHS(0)2-R3,
-NH (S02) NR4R5, NR4R5, C02R3, COR3, CONR4R5, N(Ri)COR3; арила;
замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -Ci-Cs алкила, -C2-Cs алкенила или -C2-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -C2-Cs алкенила или замещенного -C2-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
каждый R3 независимо выбран из Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -C2-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -C2-Cs алкенила или замещенного -C2-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; гетероциклила; замещенного гетероциклила; арила; замещенного арила; гетероарила и замещенного гетероарила;
каждый R4 и R5 независимо выбран из Н и R3, или R4 и R5 вместе с N атомом, с которым они соединены, образуют гетероциклическое кольцо;
каждый R и R' независимо выбран из группы, состоящей из
(i) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -C2-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С4-С12 алкилцикло алкил а, замещенного -С4-С12 алкилцикло алкил а; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С4-С12 алкилциклоалкенила или замещенного -С4-С12 алкилциклоалкенила;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(i)
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) водорода или дейтерия;
G выбран из -ОН, -NHS(0)2-R3, -NH (S02) NR4R5, и NR4R5; и
R" выбран из водорода, метила, этила и аллила.
4. Соединение по п. 1, где соединение имеет формулу V:
(V)
или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом, где
Х1-Х4 независимо выбраны из -CR6 и N, где каждый R6 независимо выбран из
(i) водорода; галогена; -NO2; -CN; или N3;
(ii) -M-R3, где М представляет собой О, S или NH;
(iii) NR4R5 ;
(iv) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -С2-С8 алкенила или замещенного -Сг-С8 алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
(v) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила; и
(vi) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
А отсутствует, -(С=0)-, -S(0)2-, -C(=N-ORi)- или -С (=N-CN)-
-С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -
С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С3-С12 гетероциклоалкила и замещенного -С3-С12 гетероциклоалкила;
RTR8
(в) v V
или 4i> / представляет собой ^- г , где каждый R7 и R8 независимо представляет собой Ci-C8 алкил или Сг-С8 алкенил и каждый независимо необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый Mi и М2 независимо выбран из О и NRi; каждый Ri независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
X' представляет собой N или -C(R2)-, где R2 выбран из группы, состоящей из
(i) водорода, галогена, CN, CF3, N02, OR3, SR3, -NHS(0)2-R3,
-NH (S02) NR4R5, NR4R5, CO2R3, COR3, CONR4R5, N(Ri)COR3; арила;
замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -С2-С8 алкенила или замещенного -Сг-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12
(iii)
циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
каждый R3 независимо выбран из -Ci-Cs алкила, -Сг-С8 алкенила или -Сг-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; гетероциклила; замещенного гетероциклила; арила; замещенного арила; гетероарила и замещенного гетероарила;
каждый R4 и R5 независимо выбран из Н и R3, или R4 и R5 вместе с N атомом, с которым они соединены, образуют гетероциклическое кольцо;
каждый R и R' независимо выбран из группы, состоящей из
(i) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-C8 алкила, замещенного -С2-С8 алкенила или замещенного -Сг_С8 алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -C3-Ci2 циклоалкила; -С4-С12 алкилцикло алкил а, замещенного -С4-С12 алкилцикло алкил а; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -C3-Ci2 циклоалкенила; -С4-С12 алкилциклоалкенила или замещенного -С4-С12 алкилциклоалкенила;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) водорода; или дейтерия;
G выбран из -ОН, -NHS(0)2-R3, -NH (S02) NR4R5 и NR4R5; и
R" выбран из водорода, метила, этила и аллила.
5. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу VI:
R F
^^YNyxix2
или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом, где
Xi-X4 независимо выбран из -CR5 и N, где каждый R5 независимо выбран из
(i) водорода; галогена; -N02; -CN или N3;
(ii) -M-R3, где М представляет собой О, S, или NH;
(iii) NR4R5 ;
(iv) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -C2-Cs алкенила или замещенного -C2-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
(v) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила; и
(vi) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(В)
^S/ выбран из -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С3-С12 гетероциклоалкила и замещенного -С3-С12 гетероциклоалкила;
R7IR8
(ft) v V
или 4i> / представляет собой ^- г , где каждый R7 и Rs независимо представляет собой Ci-Cs алкил или Сг-Сэ алкенил и каждый независимо необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый Mi и М2 независимо выбран из О и NRi; каждый Ri независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
каждый R3 независимо выбран из Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; гетероциклила; замещенного гетероциклила; арила; замещенного арила; гетероарила и замещенного гетероарила;
каждый R4 и R5 независимо выбран из Н и R3, или R4 и R5 вместе с N атомом, с которым они соединены, образуют гетероциклическое кольцо;
каждый R и R' независимо выбран из группы, состоящей из (i) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С4-С12 алкилцикло алкил а, замещенного -С4-С12 алкилцикло алкил а; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С4-С12
алкилциклоалкенила или замещенного -С4-С12 алкилциклоалкенила;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) водорода или дейтерия;
G выбран из -ОН, -NHS(0)2-R3, -NH (S02) NR4R5 и NR4R5; и
R" выбран из водорода, метила, этила и аллила.
б. Соединения по п.1, где соединение имеет формулу VII:
F F R1'
(VII)
где
каждый R1', R2', R3' и R4' независимо представляет собой R6, или R1' и R2', R2' и R3', или R3' и R4', взятые вместе с углеродами, с которыми они соединены, образуют ароматическое или гетероароматическое или циклическое или гетероциклическое кольцо;
(В)
^В' выбран из -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С3-С12 гетероциклоалкила и замещенного -С3-С12 гетероциклоалкила;
RTR8
(в) V
или 4i> / представляет собой ^- г , где каждый R7 и R8 независимо представляет собой Ci-Cs алкил или Сг-Св алкенил и каждый независимо необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый R6 независимо выбран из
(i) водорода; галогена; -N02; -CN или N3;
(ii) -M-R3, где М представляет собой О, S или NH;
(iii) NR4R5 ;
(iv) -Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила или замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
(v) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного
гетероарила; и
(vi) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
R3 независимо выбран из Ci-Cs алкила, -Сг-Cs алкенила или -
Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -C3-Ci2 циклоалкенила; гетероциклила; замещенного гетероциклила; арила; замещенного арила; гетероарила и замещенного гетероарила;
каждый R4 и R5 независимо выбран из Н и R3, или R4 и R5 вместе с N атомом, с которым они соединены, образуют гетероциклическое кольцо;
каждый R и R' независимо выбран из группы, состоящей из
(i) -Ci-Ce алкила, -С2-С8 алкенила или -С2-С8 алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S, или N; замещенного -Ci-Cs алкила, замещенного -Сг-Cs алкенила или замещенного -Сг-Cs алкинила, причем каждый содержит О, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -С3-С12 циклоалкила, замещенного -С3-С12 циклоалкила; -С4-С12 алкилцикло алкил а, замещенного -С4-С12 алкилцикло алкил а; -С3-С12 циклоалкенила, замещенного -С3-С12 циклоалкенила; -С4-С12 алкилциклоалкенила или замещенного -С4-С12 алкилциклоалкенила;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила или замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) водорода или дейтерия; и
R" выбран из водорода, метила, этила и аллила.
(В)
7. Соединение по п. б, где ^В* представляет собой С3-С12 циклоалкил или 4-б-членный гетероциклоалкил и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, Ci-Cs алкила или Сг-Cs алкенила.
(В)
8. Соединение по п. 7, где ^В* представляет собой неароматический Сз-Сб циклоалкил или неароматический 4-б-членный гетероциклоалкил и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, Ci-Сб алкила или С2-С6 алкенила.
(В)
9. Соединение по п. 8, где ^В* представляет собой насыщенный С4-Сб циклоалкил или насыщенный 4-б-членный гетероциклоалкил и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, Ci-Cs алкила или Сг-Cs алкенила.
(В)
10. Соединение по п.8, где ^В* выбран из
10.
у > > V >
11. Соединение по п. б, где (a) R1', R2', R3' и R4'
представляют собой водород; (b) R1' и R4' представляют собой водород; и один из R2' и R3' представляет собой водород, и другой выбран из галогена, метила, необязательно замещенного одним или более галогенами, или -О-метила, необязательно замещенного одним или более галогенами; (с) R1' и R2', R2' и R3', или R3' и R4', взятые вместе с углеродами, с которыми они
[например, фенил), и оставшиеся из R1', R2', R3' и R4
соединены, образуют 5- или б-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил), и ос представляют собой водород.
12. Соединение по п.б, где R3 представляет собой ^ ^ или
13. Соединение по п. б, где R' представляет собой
'Л F К
N J ! г или 4 .
14. Соединение по п. б, где R представляет собой
15. Соединение по п.б, где
представляет собой г , R' представляет собой
винил v ' или дифторметил , R3 представляет собой ' ^ и
R представляет собой ^
представляет собой г , R' представляет собой
(^) ( F) ~
винил v ' или дифторметил , R3 представляет собой ' ^ и
R представляет собой 4 , R представляет собой -О-метил, необязательно замещенный одним или более галогенами, и R1', R2' и R4' представляют собой водород;
, ^, представляет собой г , R' представляет собой
винил v ' или дифторметил , R3 представляет собой ' ^ и
R представляет собой ^ и R1', R2', R3' и R4' представляют собой водород;
v", представляет собой г , R' представляет собой
винил v ' или дифторметил , R3 представляет собой ' ^ и
. К" з.
R представляет собой 4 и R представляет собой галоген, и R1', R2' и R4' представляют собой водород; или
(r)
представляет собой г , R' представляет собой
винил v у или дифторметил , R3 представляет собой ' ^ и R
представляет собой ^ , R3' и R4', взятые вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют фенил, и R1' и R2' представляют собой водород.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибирующее
количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой
соли, сложного эфира или пролекарства в комбинации с
фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным
веществом.
17. Способ лечения вирусной инфекции у субъекта,
включающий введение субъекту ингибирующего количества
фармацевтической композиции по п.16.
18. Способ по п.17, где вирусная инфекция представляет собой вирус гепатита С.
19. Способ ингибирования репликации вируса гепатита С, где способ включает обеспечение количества, ингибирующего NS3 протеазу вируса гепатита С, фармацевтической композиции по п. 1 б .
20. Способ по п.17, дополнительно включающий одновременное введение дополнительного агента против вируса гепатита С.
21. Способ по п.20, где указанный дополнительный агент против вируса гепатита С выбран из группы, состоящей из а
18.
интерферона, р-интерферона, рибавирина и адамантина.
22. Способ по п.20, где указанный дополнительный агент против вируса гепатита С представляет собой ингибитор хеликазы, полимеразы, металлопротеазы или IRES вируса гепатита С.
23. Фармацевтическая композиция по п.16, дополнительно содержащая другой анти-HCV агент.
24. Фармацевтическая композиция по п.16, дополнительно содержащая агент, выбранный из интерферона, рибавирина, амантадина, другого HCV протеазного ингибитора, ингибитора HCV полимеразы, ингибитора HCV хеликазы или ингибитора участка внутренней посадки рибосомы.
25. Фармацевтическая композиция по п.16, дополнительно содержащая пегилированный интерферон.
26. Фармацевтическая композиция по п.16, дополнительно содержащая другой противовирусный, антибактериальный, противогрибковый или противораковый агент или модулятор иммунной системы.
По доверенности
(19)
(X)
(X)
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
101
101
101
101
109
109
109
109
109
109
109
109
112
112
112
112
112
112
112
112
113
113
113
113
113
113
113
113
114
114
114
114
114
114
115
116
Стадия 5а
117
116
Стадия 5а
117
116
Стадия 5а
117
116
Стадия 5а
117
116
Стадия 5а
117
116
Стадия 5а
117
116
Стадия 5а
117
116
Стадия 5а
117
116
Стадия 5а
119
Стадия 34b
118
119
Стадия 34b
118
119
Стадия 34b
118
119
Стадия 34b
118
121
122
Стадия 265а
125
Стадия 266а
124
125
Стадия 266а
124
125
Стадия 266а
124
125
Стадия 266а
124
125
Стадия 266а
126
125
Стадия 266а
126
125
Стадия 266а
126
127
Стадия 273b
127
Стадия 273b
127
Стадия 273b
127
Стадия 273b
128
128
128
128
128
128
129
129
129
129
131
131
131
131
131
131
131
131
131
131
132
132
Соединение примера 2 91 получали, следуя способу,
Соединение примера 2 91 получали, следуя способу,
132
132
Соединение примера 2 91 получали, следуя способу,
Соединение примера 2 91 получали, следуя способу,
132
132
Соединение примера 2 91 получали, следуя способу,
Соединение примера 2 91 получали, следуя способу,
132
132
Соединение примера 2 91 получали, следуя способу,
Соединение примера 2 91 получали, следуя способу,
132
132
Соединение примера 2 91 получали, следуя способу,
Соединение примера 2 91 получали, следуя способу,
133
133
Соединение примера 2 95 получали, следуя способу,
Соединение примера 2 95 получали, следуя способу,
134
134
147
147
147
147
156
156
156
156
157
157
157
157
158
158
158
158