EA201390404A1 20130930 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2013/PDF/201390404 Полный текст описания [**] EA201390404 20110926 Регистрационный номер и дата заявки IN2280/DEL/2010 20100924 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок IB2011/054227 Номер международной заявки (PCT) WO2012/038942 20120329 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [pdf] eaa21309 Номер бюллетеня [**] ИНГИБИТОРЫ МАТРИЧНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ Название документа [8] C07D237/32, [8] A61P 29/00, [8] C07D253/08, [8] C07D265/26, [8] C07D401/12, [8] C07D403/12, [8] C07D409/12, [8] A61K 31/502, [8] A61K 31/53, [8] A61K 31/536 Индексы МПК [IN] Кхера Манодж Кумар, [IN] Сони Аджай, [IN] Саттигери Джитендра, [IN] Саттигери Висваджанани, [IN] Дас Бисваджит, [IN] Клиффе Иан А., [US] Бхатнагар Прадип Кумар, [IN] Рауф Абдул Рехман Абдул, [IN] Мусиб Арпита, [IN] Саха Субхам, [IN] Ядав Неэрай Кумар, [IN] Ахаммед Сабир, [IN] Редди Ранаджир Р., [IN] Рай Абиджит, [IN] Сривастава Пунит, [IN] Дастидар Сунанда Гош Сведения об авторах [IN] РАНБАКСИ ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201390404a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[**]

Настоящее изобретение относится к некоторым сульфонильным и оксипроизводным уксусной кислоты и к способам их синтеза. Данное изобретение также относится к фармакологическим композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, и к способам лечения астмы, ревматоидного артрита, ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких), ринита, остеоартрита, псориатического артрита, псориаза, фиброза легких, воспаления легких, острого респираторного дистресс-синдрома, периодонтита, рассеянного склероза, гингивита, атеросклероза, синдрома сухого глаза, пролиферации неоинтимы, которая приводит к рестенозу и ишемической сердечной недостаточности, удару, почечным заболеваниям, метастазу опухоли, а также других воспалительных расстройств, характеризующихся гиперэкспрессией и гиперактивацией матриксной металлопротеиназы, с применением этих соединений.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к некоторым сульфонильным и оксипроизводным уксусной кислоты и к способам их синтеза. Данное изобретение также относится к фармакологическим композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, и к способам лечения астмы, ревматоидного артрита, ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких), ринита, остеоартрита, псориатического артрита, псориаза, фиброза легких, воспаления легких, острого респираторного дистресс-синдрома, периодонтита, рассеянного склероза, гингивита, атеросклероза, синдрома сухого глаза, пролиферации неоинтимы, которая приводит к рестенозу и ишемической сердечной недостаточности, удару, почечным заболеваниям, метастазу опухоли, а также других воспалительных расстройств, характеризующихся гиперэкспрессией и гиперактивацией матриксной металлопротеиназы, с применением этих соединений.


Евразийское (21) 201390404 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки 2011.09.26
(51) Int. Cl.
C07D 237/32 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) C07D 253/08 (2006.01) C07D 265/26 (2006.0l) C07D 401/12 (2006.0l) C07D 403/12 (2006.0l)
C07D 409/12 (2006.01)
A61K31/502 (2006.0l) A61K31/53 (2006.01)
A61K 31/536 (2006.01)
(54) ИНГИБИТОРЫ МАТРИЧНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ
(31) 2280/DEL/2010
(32) 2010.09.24
(33) IN
(86) PCT/IB2011/054227
(87) WO 2012/038942 2012.03.29
(71) Заявитель:
РАНБАКСИ ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД (IN)
(72) Изобретатель:
Кхера Манодж Кумар, Сони Аджай, Саттигери Джитендра, Саттигери Висваджанани, Дас Бисваджит, Клиффе Иан А. (IN), Бхатнагар Прадип Кумар (US), Рауф Абдул Рехман Абдул, Мусиб Арпита, Саха Субхам, Ядав Неэрай Кумар, Ахаммед Сабир, Редди Ранаджир Р., Рай Абиджит, Сривастава Пунит, Дастидар Сунанда Гош (IN)
(74) Представитель:
Липатова И.И., Рыбаков В.М., Хмара М.В., Новоселова С.В., Дощечкина В.В. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к некоторым сульфонильным и оксипроизводным уксусной кислоты и к способам их синтеза. Данное изобретение также относится к фармакологическим композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, и к способам лечения астмы, ревматоидного артрита, ХОБЛ (хронической об-структивной болезни легких), ринита, остеоарт-рита, псориатического артрита, псориаза, фиброза легких, воспаления легких, острого респираторного дистресс-синдрома, периодонтита, рассеянного склероза, гингивита, атеросклероза, синдрома сухого глаза, пролиферации неоинтимы, которая приводит к рестенозу и ишемической сердечной недо- I статочности, удару, почечным заболеваниям, метастазу опухоли, а также других воспалительных расстройств, характеризующихся гиперэкспрессией и гиперактивацией матриксной металлопротеи-назы, с применением этих соединений.
ИНГИБИТОРЫ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ
Область изобретения Настоящее изобретение относится к некоторым сульфонильным и окси-5 производным уксусной кислоты и к способам их синтеза. Данное изобретение также относится к фармакологическим композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, и к способам лечения астмы, ревматоидного артрита, ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких), ринита, остеоартрита, псориатического артрита, псориаза, фиброза легких, воспаления легких, острого 10 респираторного дистресс-синдрома, периодонтита, рассеянного склероза, гингивита, атеросклероза, синдрома сухого глаза, пролиферации неоинтимы, которая приводит к рестенозу и ишемической сердечной недостаточности, удару, почечным заболеваниям, метастазу опухоли, а также других воспалительных расстройств, характеризующихся гиперэкспрессией и гиперактивацией матриксной 15 металлопротеиназы, с применением этих соединений.
Предшествующий уровень техники Металлопротеиназы (ММР) представляют собой встречающееся в природе надсемейство протеиназ (ферментов), обнаруженных у большинства
20 млекопитающих. Это надсемейство состоит по меньшей мере из 26 членов цинксодержащих ферментов, продуцируемых многими типами клеток и имеющих общие структурные и функциональные признаки. На основании структурных и функциональных аспектов протеиназы классифицированы на различные семейства и подсемейства (Vartak et al., J. Drug Targeting, 15, p. 1-20 (2007); и
25 Hopper, FEBS, 354, p. 1-6 (1994)), такие как коллагеназы (MMP-1, -8 и -13), желатиназы (ММР-2 и -9), металлоэластазы (ММР-12), МТ-ММР (ММР-14, -15, -16, -17, -24 и -25), матрилизины (ММР-7 и -26), стромелизины (ММР-3, -10 и -11) и шеддазы, такие как TNF-преобразующие ферменты (ТАСЕ и АСЕ).
Считают, что металлопротеиназы важны при физиологических болезненных
30 процессах, в которые вовлечено ремоделирование, такое как эмбриональное развитие, костеобразование и ремоделирование матки во время менструации. Одна из основных биологических функций ММР состоит в том, что они катализируют разрушение соединительных тканей или внеклеточного матрикса посредством своей способности к гидролизу различных компонентов ткани или
35 матрикса. Помимо их роли в деградации соединительной ткани, ММР вовлечены в активацию зимогенных (про)форм других ММР, индуцируя посредством этого
активацию ММР. Они также вовлечены в биосинтез TNF-альфа, который вовлечен при многих патологических состояниях.
ММР-12, также известная как макрофагальная эластаза или металлоэластаза, экспрессируется в активированных макрофагах, и показано, что 5 она секретируется из альвеолярных макрофагов от курильщиков, а также в пенистых клетках в атеросклеротических бляшках. В исследованиях нокаут-мышей по ММР-12 показано развитие значительной эмфиземы, что, таким образом, подтверждает ее роль при ХОБЛ. ММР-9 (желатиназа В, 92 кДа коллагеназа типа IV) является одним членом семейства ММР, который высвобождается в виде
10 профермента и впоследствии активируется посредством каскада протеаз in vivo.
Концентрация ММР-9 возрастает при таких заболеваниях, как астма, интерстициальный фиброз легких (ИФЛ), острый респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), и при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). В связи с ее протеолитической способностью ММР-9 вовлечена в тканевое
15 ремоделирование дыхательных путей и легких при хронических воспалительных заболеваниях, таких как тяжелая астма и ХОБЛ. ММР-9 также, вероятно, обладает физиологической значимостью в связи с ее способностью регулировать как ферментативное расщепление компонентов внеклеточного матрикса, так и активность других протеаз и цитокинов. ММР-9 секретируется в нейтрофилах,
20 макрофагах, остеокластах, которые легко индуцируются цитокинами и факторами роста, и играет роль в различных физиологических и патологических процессах.
Гиперэкспрессия или гиперактивация ММР, либо дисбаланс между ММР и природным (то есть эндогенным) тканевым ингибитором матриксной металлопротеиназы (TIMP) связан с патогенезом заболеваний, характеризующихся
25 разрушением соединительной ткани или внеклеточного матрикса.
Ингибирование активности одной или более чем одной ММР может обладать пользой при лечении различных воспалительных, аутоиммунных и аллергических заболеваний, таких как воспаление сустава, воспаление ЖК тракта, воспаление кожи, ремоделирование коллагена, расстройства заживления раны и
30 т.д.
Конструирование и терапевтическое применение ингибиторов ММР выявило, что требованием к молекуле, чтобы она была эффективным ингибитором класса ферментов ММР, является функциональная группа (например, карбоновая кислота, гидроксамовая кислота или сульфгидрил), способная к хелатированию 35 иона Zn2+ активного центра (Whittaker et al., Chem. Rev., 99 p. 2735-76 (1999)).
В WO 2004/046119 раскрыты замещенные производные аралкила, которые полезны в качестве противодиабетических, гиполипидемических и гипохолестеринемических агентов. В ЕР 0364804 раскрыты соединения, которые являются непептидными ингибиторами ренина. В патенте США № 4833161 5 раскрыты карбоновокислотные производные, которые полезны для лечения диабета, ожирения или атеросклероза. WO 2004/096764 относится к способу получения хирального соединения, имеющего стереогенный атом углерода, примыкающий к нестереогенному четвертичному атому углерода, несущему диастереотопные группы. WO 03/008380 относится к новому соединению,
10 обладающему ингибиторной активностью в отношении а2(31 интегрина. В WO 2004/110974 раскрыты соединения и их физиологически функциональные производные, описанные как ингибиторы ферментов, представляющих собой матриксные металлопротеиназы. В WO 2004/113279 раскрыты предполагаемые ингибиторы матриксной металлопротеиназы. В WO 2005/026120 раскрыты
15 соединения, также описанные как ингибиторы матриксной металлопротеиназы. В заявке на патент США № 2003/0139453 раскрыты соединения дифтормасляной кислоты, полезные для лечения заболеваний, обусловленных активностью цинковой металлопротеазы. В WO 2006/090235 описаны производные 5-фенилпентановой кислоты, описанные как ингибиторы матриксной
20 металлопротеиназы, для лечения астмы и других заболеваний.
Проведено исследование по идентификации ингибиторов, которые являются селективными, например, для немногих подтипов ММР. Ингибитор ММР улучшенной специфичности позволил бы избежать потенциальных побочных эффектов, обусловленных ингибированием ММР, которая не вовлечена в
25 патогенез заболевания, подлежащего лечению.
Кроме того, для применения ингибиторов ММР большей степени селективности для лечения заболевания требовалось бы введение более низкого количества ингибитора, чем требовалось бы в противном случае и распределялось бы после введения in vivo среди множественных ММР. Кроме того, введение более
30 низкого количества соединения улучшило бы профиль безопасности между дозой ингибитора, требующейся для терапевтической активности, и дозой ингибитора, при которой наблюдается токсичность.
Многие лекарственные средства существуют в виде асимметрических трехмерных молекул, то есть, хиральных, и, следовательно, имеют несколько
35 стереоизомеров в зависимости от числа присутствующих хиральных центров. Важность оценки новых химических соединений, имеющих хиральные центры, в
виде отдельных изомеров состоит в понимании их действия на фармакологические и токсикологические аспекты. Между энантиомерами/диастереомерами часто имеются фармакодинамические, фармакокинетические и/или токсикологические различия. Даже если природные физиологические медиаторы являются 5 ахиральными на основании окружающей среды их мишени, их рецепторы/ферменты могут проявлять предпочтение только к одному оптически чистому энантиомеру агонистов, антагонистов или ингибиторов. С фармакокинетической точки зрения, хиральность может оказывать влияние на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственного средства.
10 Чистые отдельные изомеры могут также давать преимущества в отношении этих фармакокинетических параметров, обеспечивая, таким образом, лучшую возможность разработки таких молекул в качестве кандидатов на лекарственные средства. Также известно, что хиральность оказывает значительное воздействие на физико-химические свойства и кристалличность хиральной молекулы, что, в
15 свою очередь, оказывает глубокие воздействия на фармакокинетику и возможность разработки молекулы. Помимо упомянутого выше, следует руководствоваться регулирующими принципами предпочтительной разработки отдельных изомеров в качестве кандидатов на лекарственные средства, чтобы избежать каких-либо фармакологических, фармакокинетических и токсикологических проблем, которые
20 могут возникнуть вследствие взаимодействий нежелательного изомера с нежелательными молекулярными мишенями.
В данном контексте стратегии синтеза для получения чистых отдельных изомеров дают преимущества по сравнению с аналитическими методами выделения изомера не только в отношении стоимости и эффективности, но в том
25 отношении, что могут быть получены большие количества соединения для разработки фармакологического тестирования. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, которые представляют собой отдельные хиральные изомеры, обладают улучшенной эффективностью, улучшенной фармакокинетикой и/или улучшенными физико-химическими свойствами по сравнению с
30 рацемическими соединениями.
Настоящее изобретение направлено на преодоление проблем, встречающихся на предшествующем уровне техники.
Краткое изложение сущности изобретения В настоящем изобретении предложены некоторые сульфонильные и окси-
35 производные уксусной кислоты, которые действуют как ингибиторы матриксной металлопротеиназы, соответствующие способы их синтеза и фармацевтические
композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению. Настоящее изобретение относится к ингибиторам матриксной металлопротеиназы, полезным в качестве эффективных терапевтических или профилактических агентов при лечении различных воспалительных, аутоиммунных и аллергических заболеваний 5 и других воспалительных расстройств, характеризующихся гиперэкспрессией и гиперактивацией матриксной металлопротеиназы, с применением этих соединений.
В настоящем изобретении раскрыт новый класс соединений, которые являются двойными ингибиторами ММР-9/12 и обладают желательными
10 профилями активности. Соединения по данному изобретению обладают полезной эффективностью и/или селективностью.
Предложены фармацевтические композиции, содержащие такие соединения вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, где эти композиции можно применять для лечения или
15 предупреждения воспалительных или аутоиммунных заболеваний. Эти фармацевтические композиции можно вводить или вводить совместно посредством широкого ряда путей, включая, например, пероральный, местный, ректальный, интраназальный, или посредством парентерального пути. Композицию можно также вводить или вводить совместно в лекарственных формах медленного
20 высвобождения.
Хотя в качестве примеров показаны конкретные энантиомеры, также предложены рацематы, диастереомеры, Л/-оксиды, полиморфы, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, сокристаллы, пролекарства и метаболиты, обладающие таким же типом активности. Также
25 включены фармацевтические композиции, содержащие соединения, их метаболиты, рацематы, энантиомеры, /V-оксиды, полиморфы, сольваты, сокристаллы, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно включенными наполнителями.
30 Терапевтически эффективные количества одного или более чем одного
соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом, например, с другими противовоспалительными агентами, бета-агонистами, гипотензивными агентами, иммуносупрессивными агентами и противоинфекционными агентами.
Другие объекты представлены в сопроводительном описании и отчасти очевидны из описания, либо могут быть изучены посредством практики изобретения.
Подробное описание изобретения
5 Согласно одному аспекту предложены соединения, имеющие структуру
формулы I;
х '0-2
Формула I
включая их рацематы, энантиомеры и диастереомеры, либо их фармацевтически приемлемые соли, где
представляет собой (не)замещенный арил или гетероарил;
С7)
представляет собой С6-С12 арил, С3-С12 циклоалкил, С6-С12 гетероарил или С6-С12 гетероциклил, каждый из которых необязательно дополнительно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R1; U представляет собой связь, -NH-, -С(=0)- , -(CH2)n_, -C(=S)-, -О-, -S02. или -15 S-, где п представляет собой ноль или целое число от 1 до 2;
V представляет собой связь, -NH-, -С(=0)-, -C(=S)- или -S02.;
W представляет собой связь, -NH-, -С(=0)- ,(CH2)n_, -C(=S)-, -О-, -S- или -
S02-;
X1 представляет собой -О-, -S-, -SO- или -S02-;
20 R представляет собой Н, алкил или арилалкил;
R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циано, нитро, атом галогена, галогено-СгС6 алкил, галогено-СгС6 алкокси, азидо, тиол, алкилтиол, -(CH2)n-OR,, -C(=0)-Rf, -COOR,, -NRfRq, -(CH2)n-C(=0)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=0)-Rf, -(CH2)n-0-C(=0)-NRfRq, (CH2)nNHC(=0)NRfRq,, -(CH2)n-0-C(=0)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf или
25 -(CH2)nS(=0)m-NRfRq {где Rf и Rq каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкиларил, гетероарил, гетероциклил, алкиларил, алкилгетероарил и алкилгетероциклил, п является таким, как определено выше, и m представляет собой целое число 0-2};
представляет собой моно-, би- или полициклический гетероарил или гетероциклил, выбранный из приведенного ниже:
(R )v
(R )v
(R )v
°' V)v где R1 является таким, как определено выше, и v представляет собой ноль или целое число 1-4.
Согласно одному аспекту предложены соединения, имеющие структуру формулы la;
R Q
включая их рацематы, энантиомеры и диастереомеры, либо их 10 фармацевтически приемлемые соли, где
представляет собой (не)замещенный арил или гетероарил;
(7)
представляет собой C6-Ci2 арил, С3-С12 циклоалкил, C6-Ci2 гетероарил
или C6-Ci2 гетероциклил, каждый из которых необязательно дополнительно
замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R1;
L1 представляет собой связь, -(CH2)n-, -NHC(=0)(CH2)n-, -(CH2)nC(=0)NH-, -
5 NHC(=0)NH-, -S02NH-, -NHS02-, -S02-, -NHC(=0)(0)-, -0-(CH2)n-, -(CH2)n-0-, -
(CH2)nOC(=0)NH-, -C(=S)NH-, -NHC(=S)- или -NHC(=S)NH-, где n может
представлять собой ноль или целое число от 1 до 2;
X1 представляет собой -О-, -S-, -SO- или -S02-;
R представляет собой Н, алкил или арилалкил;
10 R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циано, нитро, атом
галогена, галогено-СгС6 алкил, галогено-СгС6 алкокси, азидо, тиол, алкилтиол, -(CH2)n-ORf, -C(=0)-Rf, -COOR,, -NRfRq, -(CH2)n-C(=0)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=0)-Rf, -(CH2)n-0-C(=0)-NRfRq, (CH2)nNHC(=0)NRfRq,, -(CH2)n-0-C(=0)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf или -(CH2)nS(=0)m-NRfRq {где Rf и Rq независимо представляют собой атом водорода, 15 алкил, алкенил, циклоалкиларил, гетероарил, гетероциклил, алкиларил, алкилгетероарил и алкилгетероциклил, п является таким, как определено выше, и m представляет собой целое число 0-2};
Ч_У представляет собой моно-, би- или полициклический гетероарил или гетероциклил, выбранный из приведенного ниже:
где R1 является таким, как определено выше, и v представляет собой ноль или целое число 1-4.
Также предложены энантиомеры, диастереомеры, ротамеры, ЛЛоксиды, 5 полиморфы, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты этих соединений, пролекарств и метаболитов, обладающие таким же типом активности, а также фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, их метаболиты, энантиомеры, диастереомеры, конформационные изомеры, Л/-оксиды, полиморфы, сольваты или фармацевтически приемлемые 10 соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно включенными наполнителями.
В одной форме осуществления изобретение включает соединения формулы 1/1а, которые могут включать, но не ограничены ими, приведенные ниже, например:
2-[(4-{[(4-Метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-15 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 1),
2-[(3'-Метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 2),
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 3),
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 4),
5 2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(6-фтор-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 5),
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(7-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 6),
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-10 3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 7),
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 8),
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-[4-оксо-7-(трифторметил)-
1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил]бутановую кислоту (Соединение № 9),
15 4-(6-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-
(трифторметил)дифенил-4-ил]сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 10),
2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 11),
2-[(4'-Метокси-3'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-20 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 12),
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 13),
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 14),
25 2-[(4'-Фтордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 15),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 16),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-30 3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 17),
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 18),
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 19),
35 2-{[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)бензил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 20),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-({[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил] метил}сульфонил)бутановую кислоту (Соединение № 21),
2-{[(3',4'-Диметоксидифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 22),
5 2-{[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 23),
2-{[(3',4'-Диметилдифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 24),
2-{[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-10 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 25),
2-{[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 26),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-({[4'-(трифторметил)дифенил-4-
ил]метил}сульфонил)бутановую кислоту (Соединение № 27),
15 2-{[(4'-Метоксидифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 28),
2-{[(4'-Фтордифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 29),
2-({2-[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-20 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 30),
2-{[2-(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 31),
2-{[2-(4'-Этилдифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 32),
25 2-{[2-(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 33),
2-{[2-(4'-Цианодифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 34),
2-{[2-(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-30 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 35),
2-({2-[4-(1 -Метил-1 Я-пиразол-4-ил)фенил]этил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 36),
2-{[2-(4'-Метилдифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 37),
35 4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-({2-[4'-(трифторметокси)дифенил-
4-ил]этил}сульфонил)бутановую кислоту (Соединение № 38),
4-(7-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 39),
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-
(трифторметокси)дифенил-4-ил]сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 40),
5 4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси)
дифенил-4-ил]сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 41),
2-[(4'-трет-Бутилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 42),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-10 ил)бутановую кислоту (Соединение № 43),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(пропан-2-ил)дифенил-4-ил]сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 44),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси)дифенил-4-
ил]сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 45),
15 4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({4-[(фенилкарбонил)амино]фенил}
сульфонил)бутановую кислоту (Соединение № 46),
2-[(4-{[(4-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 47),
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметил) 20 дифенил-4-ил]сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 48),
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 49),
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 50),
25 2-[(3',4'-Диметоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 51),
2-[(4-{[(3-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 52),
2-[(4-{[(3-Фторфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-30 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 53),
2-[(4-{[(4-Фторфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 54),
2-[(4-{[(4-Хлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 55), 35 2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 56),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 57),
2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 58),
5 2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 59),
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 60),
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-10 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 61),
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 62),
2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 63),
15 2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 64),
2-{[4'-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]сульфонил}-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 65),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-20 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 66),
2-[(3',4'-Диметилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 67),
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-[(4'-метилдифенил-4-ил) сульфонил]бутановую кислоту (Соединение № 68), 25 2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 69),
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметил) дифенил-4-ил]сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 70),
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-30 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 71),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({2-[4-({[4-(трифторметил) фенил]карбонил}амино)фенил]этил}сульфонил)бутановую кислоту (Соединение №
72) ,
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({2-[4-({[4-(трифторметокси) 35 фенил]карбонил}амино)фенил]этил}сульфонил)бутановую кислоту (Соединение №
73) ,
73)
2-[(4-{[(3,4-Дихлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 74),
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-[4-оксо-7-(трифторметил)-
1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил]бутановую кислоту (Соединение № 75),
5 4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(2-{4-[(фенилкарбонил)
амино]фенил}этил)сульфонил]бутановую кислоту (Соединение № 76),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(2-{4-[(тиофен-2-илкарбонил)амино]
фенил}этил)сульфонил]бутановую кислоту (Соединение № 77), 10 2-[(2-{4-[(Циклопентилкарбонил)амино]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 78),
2-[(2-{4-[(Циклопропилкарбонил)амино]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 79),
2-{[2-(4-{[(3-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)этил]сульфонил}-4-(4-15 оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 80),
2-{[2-(4-{[(3-Хлорфенил)карбонил]амино}фенил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 81),
2-{[2-(4-{[(3-Фторфенил)карбонил]амино}фенил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 82), 20 2-{[2-(4-{[(4-Этилфенил)карбонил]амино}фенил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 83),
2-{[2-(4-{[(4-Метоксифенил)сульфонил]амино}фенил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 84),
2-[(4-{[(3-Этоксифенил)карбамоил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-25 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 85), 2-{[4-({[2-Фтор-5-
(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 86),
2-[(4-{[(2,6-Диметоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-30 1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 87),
2-[(4-{[(4-Фторфенил)карбамоил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 88),
2-[(4'-Фтордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 89),
35 2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 90),
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 91),
2-({2-[4-(Бензилокси)фенил]этил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 92),
5 2-[(3',4'-Диметилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 93),
2-[(4-{[(3-Метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 94),
2-[(4-{[(2-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-10 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 95),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 96),
2-[(4'-Метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 97),
15 2-{[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)фенил]сульфонил}-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 98),
2-({4-[(Циклогексилкарбонил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 99),
2-[(4-{[(2-Метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-20 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 100),
2-({4-[(Циклопропилкарбонил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 101),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({4-[(тиофен-2-
илкарбонил)амино]фенил}сульфонил)бутановую кислоту (Соединение № 102),
25 2-({4-[(Циклопентилкарбонил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 103),
2-{[4-({[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)фенил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 104),
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метил-4-оксо-1,2,3-30 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 105),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 106),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 107),
35 2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 108),
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 109),
4-(6-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-
(трифторметил)дифенил-4-ил] сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 110),
5 2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 111),
2-[(4'-Метокси-3'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 112),
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-10 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 113),
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 114),
2-[(4'-Фтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 115),
15 2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 116),
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 117),
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-20 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 118),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 119),
4-(8-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 25 120),
4-(7-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси) дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 121),
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси)
дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 122),
30 4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси)
дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 123),
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 124),
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-35 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 125),
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 126),
2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 127),
5 2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 128),
2-{[4'-хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]сульфанил}-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 129),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-10 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 130),
2-[(3',4'-Диметилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 131),
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-[(4'-метилдифенил-4-ил)
сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 132),
15 4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметил)
дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 133),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 134),
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-20 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 135),
2-{[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)фенил]сульфанил}-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 136),
2-[(4'-Метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 137), 25 2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 138),
2-[(4'-Фтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 139),
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-30 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 140),
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 141),
2-[(3',4'-Диметоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 142),
35 2-[(3',4'-Диметилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 143),
4-(8-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 144),
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 145),
5 4-(5-Хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-[(3'-фтор-4'-
метоксидифенил-4-ил)сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 146),
4-(7-Хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(3'-фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 147),
2-{[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)фенил]сульфанил}-4-(4-оксо-1,2,3-10 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 148),
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 149),
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 150),
15 2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 151),
2-[(3'-Метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 152),
2-[(4'-Фтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-20 ил)бутановую кислоту (Соединение № 153),
2-(Дифенил-4-илсульфанил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 154),
2-[(2',3'-Дифтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 155),
25 2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 156),
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(7-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 157),
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-30 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 158),
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(6-фтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 159),
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 160), 35 2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-[4-оксо-7-(трифторметил)-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил]бутановую кислоту (Соединение № 161),
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(5-хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 162),
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-(7-хлор-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 163),
5 2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-(7-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 164),
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 165),
2-[(4'-трет-Бутилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-10 3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 166),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 167),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(пропан-2-ил)дифенил-4-
ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 168),
15 4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-
ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 169),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 170),
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-20 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 171),
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 172),
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-
(трифторметил)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 173),
25 2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 174),
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 175),
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4-(1 -метил-1 Я-пиразол-30 4-ил)фенил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 176),
2-[(3',4'-Диметоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 177),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 178),
35 2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 179),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 180),
2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 181),
5 2-[(4-{[(4-Хлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 182),
2-[(4-{[(3-Метоксифенил)ацетил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 183),
2-[(4-{[(2,5-Диметоксифенил)ацетил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-10 1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 184),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({4-(фенилацетил) амино]фенил}сульфонил)бутановую кислоту (Соединение № 185),
2-(4-Фторбензил)-2-[(2-{4-[(4-фторбензил)окси]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-
оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 186),
15 4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил)
карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 187),
4-(8-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил) карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 188),
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил) 20 карбонил]амино}фенил)сульфонил]бутановую кислоту (Соединение № 189),
4-(8-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил) карбонил]амино}фенил)сульфонил]бутановую кислоту (Соединение № 190),
2-(3-Фторбензил)-2-[(2-{4-[(3-фторбензил)окси]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-
оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 191),
25 4-(6-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил)
карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 192),
4-(7-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил) карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 193),
4-(6-Фтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил) 30 карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 194),
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-(6-фтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 195),
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 196),
35 2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(7-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 197),
2-(2-Хлорбензил)-2-[(2-{4-[(2-хлорбензил)окси]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 198),
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 199),
5 4-(6-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил)
карбонил]амино}фенил)сульфонил]бутановую кислоту (Соединение № 200),
4-(7-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил) карбонил]амино}фенил)сульфонил]бутановую кислоту (Соединение № 201),
2-[(4-{[(4-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]-4-(6-метил-4-10 оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 202),
2-[(4-{[(4-Фторфенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 203),
2-[(4-{[(3,4-Дихлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 204), 15 2-[(4-{[(4-Этилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 205),
2-[(4-{[(4-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 206),
2-[(4-{[(3,4-Дихлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(6-метил-4-20 оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 207),
2-[(4-{[(4-Этилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 208),
2-[(4-{[(4-Фторфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 209), 25 2-[(4-{[(4-Хлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 210),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 211),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(6-фтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-30 3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 212),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(7-хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 213),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-[4-оксо-7-(трифторметил)-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил]бутановую кислоту (Соединение № 214),
35 2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(5-фтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-
ил)бутановую кислоту (Соединение № 215),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(5-хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 216),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-
ил)бутановую кислоту (Соединение № 217),
5 2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(5-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-
ил)бутановую кислоту (Соединение № 218),
(2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(6-фтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 219),
(2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(7-хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-10 3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 220),
(2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 221),
(2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(6,7-дифтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 222),
15 2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(7-хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 223),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 224),
(2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(2,4-диоксо-2Я-1,3-бензоксазин-3(4Н)-20 ил)бутановую кислоту (Соединение № 225),
(2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(1-оксофталазин-2(1/-/)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 226),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-
ил)бутановую кислоту (Соединение № 227),
25 2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(1 -оксофталазин-2(1 Н)-ил)бутановую
кислоту (Соединение № 228),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(2,4-диоксо-2Я-1,3-бензоксазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 229),
включая их рацематы, энантиомеры и диастереомеры или 30 фармацевтически приемлемую соль любого из них.
В другом аспекте в данной работе предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективные количества одного или более чем одного соединения, описанного в данной работе, вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или 35 разбавителем.
В другом аспекте в данной работе предложены соединения формулы 1/1а для применения в медицине.
В другом аспекте в данной работе предложены соединения формулы 1/1а для применения при лечении или предупреждении различных воспалительных и 5 аллергических заболеваний, включающем введение их млекопитающему, нуждающемуся в этом.
В другом аспекте, в данной работе предложены соединения формулы 1/1а, где различные воспалительные и аллергические заболевания представляют собой астму, ревматоидный артрит, ХОБЛ, синдром сухого глаза, ринит, остеоартрит, 10 псориатический артрит, псориаз, фиброз легких, воспаление легких, острый респираторный дистресс-синдром, периодонтит, рассеянный склероз, гингивит, атеросклероз, пролиферацию неоинтимы, ассоциированную с рестенозом и ишемической болезнью сердца, удар, почечное заболевание или метастаз опухоли.
15 Еще в одном другом аспекте настоящее изобретение относится к
терапевтически эффективной дозе соединения формулы 1/1а в комбинации с одним или более чем одним из других терапевтических агентов, применяемых для лечения различных воспалительных и аллергических заболеваний. Примеры таких терапевтических агентов включают, но не ограничены ими:
20 1) Противовоспалительные агенты, исследуемые или имеющиеся в продаже
(i) такие как нестероидные противовоспалительные агенты пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, фенаматы, пиразолоны, салицилаты, ингибиторы PDE-4/MAP киназы р38/катепсина, антагонисты CCR-3, ингибиторы iNOS, ингибиторы триптазы и эластазы, антагонисты бета-2 интегрина, ингибиторы
25 клеточной адгезии (в частности, ICAM), агонисты аденозина 2а; (и) ингибиторы лейкотриенов LTC4/LTD4/LTE4/LTB4, ингибиторы 5-липоксигеназы и антагонисты PAF-рецептора; (iii) ингибиторы Сох-2; (iv) другие ингибиторы ММР; (v) ингибиторы интерлейкина-l; (vi) кортикостероиды, такие как аклометазон, амцинонид, амелометазон, беклометазон, бетаметазон, будесонид, циклесонид, клобетазол,
30 клотиказон, циклометазон, дефлазакорт, депродон, дексбудесонид, дифлоразон, дифлупреднат, флутиказон, флунизолид, галометазон, галопредон, гидрокортизон, метилпреднизолон, мометазон, предникарбат, преднизолон, римексолон, тиксокортол, триамцинолон, улобетазол, рофлепонид, GW 215864, KSR 592, ST-126, дексаметазон и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
35 Предпочтительные кортикостероиды, включают, например, флунизолид,
беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид и дексаметазон; (vii) ингибиторы катепсина-S;
2) Бета-агонисты, исследуемые или имеющиеся в продаже (i) подходящие Р2-агонисты включают, например, одно или более чем одно из альбутерола,
5 сальбутамола, билтолтерола, пирбутерола, левосальбутамола, тулобутерола, тербуталина, бамбутерола, меркаптотеренола, фенотерола, салметерола, кармотерола, арформотерола, формотерола и их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Один или более чем один р2-агонист может быть выбран из агонистов уровня техники или открытых впоследствии, (и) р2-агонисты могут 10 включать одно или более чем одно соединение, описанное, например, в патенте США № 3705233; 3644353; 3642896; 3700681; 4579985; 3994974; 3937838; 4419364; 5126375;5243076; 4992474 и 4011258;
3) гипотензивные агенты, (i) ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), например, эналаприл, лизиноприл, валсартан, телмисартан и
15 квинаприл; (и) антагонисты и агонисты рецептора ангиотензина II, например, лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартин и эпросартан; (Ш) р-блокаторы и (iv) блокаторы кальциевых каналов;
4) иммуносупрессивные агенты, например, циклоспорин, азатиоприн и метотрексат, противовоспалительные кортикостероиды; и
20 5) противоинфекционные агенты (например, антибиотики, антивирусные
агенты).
Приведенные ниже определения применяют к терминам, которые используют в данной работе:
Термин "алкил" относится к прямоцепочечной или разветвленной,
25 полностью насыщенной углеводородной цепи, которая необязательно замещена одним или более чем одним атомом галогена, и которая имеет от 1 до 20 атомов углерода, если не указано иное. Данный термин проиллюстрирован группами, такими как метил, этил, w-пропил, изопропил, w-бутил, изобутил, mpem-бутил, н-гексил, w-децил, w-тетрадецил, трифторметил, хлорэтил и тому подобное.
30 Термин "алкенил", если не указано иное, относится к разветвленной или
неразветвленной ненасыщенной углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь с цис или транс геометрией, и предпочтительно имеющей от 2 до 20 атомов углерода. Примеры алкенильной группы включают этенил,2-пропенил и изопропенил.
35 Термин "циклоалкил" относится к неароматической циклической группе,
имеющей от 3 до 20 кольцевых атомов углерода, образует от одного до трех колец
и может необязательно содержать одну или более чем одну олефиновую связь. Полициклические кольцевые системы могут иметь спиро, конденсированную или мостиковую структуру. Циклоалкильные группы включают в качестве примера циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 5 циклопентенил, циклогексенил, адамантил, бицикло[2.2.7]гептанил, бицикло[2.2.2]октан, трицикло[3.3.1.7]декан и тому подобное.
Термин "арил" относится к ароматической системе, имеющей от 6 до 14 атомов углерода и вплоть до трех колец, которые могут быть конденсированы или соединены прямой связью. Репрезентативные примеры такой арильной группы
10 включают, но не ограничены ими, фенил, дифенил, нафтил, фенантрен, антраценил, азуленил и инданил. Арильная группа может также содержать одно или более чем одно кольцо, которое не является полностью ароматическим, и примерами такой системы являются индан, инден, 2,3-дигидробензофуран и 1,2,3,4-тетрагидронафталин.
15 Термин "гетероарил" относится к ароматической системе, имеющей от 5 до
14 кольцевых атомов углерода и вплоть до трех колец, которые могут быть конденсированы или соединены прямой связью, и содержащей от одного до восьми гетероатомов, выбранных из N, О и S. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил, хинолинил, оксазолил, имидазолил, пирролил, тиофенил,
20 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, тиазолил, оксадиазолил, бензоимидазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, тиенил, изоксазолил, триазинил, фуранил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил и тому подобное.
Термин "гетероциклил" относится к неароматической моноциклической или 25 полициклической кольцевой системе, которая может быть конденсированной, спиро или мостиковой, имеющей от 3 до 12 кольцевых атомов и вплоть до восьми гетероатомов, выбранных из N, О и S. Примеры гетероциклильных кольцевых систем включают пиперидин, морфолин, пиперазин, изохинолин, оксазолидин, тетрагидрофуран, дигидрофуран, дигидропиридин, дигидроизоксазол, 30 дигидробензофуран, азабициклогексан, дигидроиндол, тетрагидрохинолин, пирролидин, азепин, азетидин, азиридин, тетрагидропиридин, бензтиазин, бензоксазинил, изоиндолин, азабицикло[3. У.0]гексил, феноксазин, тетрагидропиран, 1,4-диоксан и тому подобное.
Термины "циклоалкилалкил", "арилалкил", "гетероарилалкил", 35 "гетероциклилалкил" относятся соответственно к циклоалкильной, арильной,
гетероарильной или гетероциклильной группе, соединенной с остальной частью молекулы посредством алкильной группы. Термин "амино" относится к -NH2.
Термин "алкокси" обозначает группу О-алкил, где алкил является таким же, 5 как определено выше.
Термин "атом галогена" или "галогено" относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин "галогено-СгСб алкил" относится к СгС6алкилу, один или более чем
один атом водорода которого замещен атомом галогена.
10 Термин "галогено СгС6 алкокси" относится к атому галогена, связанному с
группой СгС6 алкокси. Примеры таких групп включают трифторметокси, трихлорметокси, дифторметокси, фторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-бромэтокси и т.д.
Термин "гидроксил" или "гидрокси" относится к-ОН.
15 Термин "тиол" относится к группе -SH.
Термин "алкилтиол" относится к тиольной группе, где атом водорода замещен алкилом, например, метилтио, этилтио, пропилтио, трет-бутилтио, циклопропилтио и тому подобное.
Термин "циано" относится к C=N.
20 Термин "азидо" относится к N=N=N.
Термин "уходящая группа" относится к группам, которые проявляют или потенциально проявляют такие свойства, что являются лабильными в условиях синтеза, а также легко отделяются от продуктов синтеза в определенных условиях. Примеры уходящих групп включают, но не ограничены ими, атом галогена 25 (например, F, CI, Br, I), трифлаты, тозилат, мезилаты, радикалы алкокси, тиоалкокси или гидрокси и тому подобное.
Термин "защитные группы" относится к группировкам, которые предотвращают химическое взаимодействие в положении молекулы, которое не должно подвергаться воздействию во время химической модификации такой 30 молекулы. Если не указано иное, защитные группы можно использовать на группах, таких как гидрокси, амино или карбокси. Примеры защитных групп находятся в книге T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y. Используемый вид карбоксильных защитных групп, амино-защитных групп или гидрокси-защитных групп не является 35 принципиальным, если дериватизированная группировка/группировки устойчивы к
условиям последующих взаимодействий и могут быть удалены без прерывания остальной части молекулы.
Соединения, описанные в данной работе, могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода и, следовательно, встречаются в виде 5 диастереомеров. Эти соединения могут также существовать в виде конформеров/ротамеров. Все такие изомерные формы этих соединений включены в данную работу. Каждый стереогенный атом углерода может иметь R или S конфигурацию. Хотя конкретные соединения, проиллюстрированные в данной заявке, могут быть изображены в конкретной стереохимической конфигурации,
10 рассмотрены либо соединения, имеющие противоположную стереохимию в любом данном хиральном центре, либо их смеси.
Термин "фармацевтически приемлемые соли", составляющие часть данного изобретения, включает соли карбоново-кислотной группировки, которые могут быть получены путем взаимодействия соединения с подходящим основанием с
15 получением соответствующих солей присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция. Кроме того, также включены соли органических оснований, таких как лизин, аргинин, гуанидин, этаноламин, холин и
20 тому подобное; неорганических оснований, например, соли аммония или замещенного аммония. Если целесообразно, соединения по настоящему изобретению могут также образовать соли присоединения кислоты путем обработки этих соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, галоидводородами, такими как
25 гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат, фосфат и т.д.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат и т.д. Солевые
30 формы отличаются от соединения, описанного в данной работе, некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость, но в остальном эти соли эквивалентны для цели данного изобретения.
Термин "фармацевтически приемлемые сольваты" относится к сольватам с водой (то есть гидратам) или с фармацевтически приемлемыми растворителями,
35 например, к сольватам с этанолом и тому подобному. Такие сольваты также включены в объем данного изобретения. Кроме того, некоторые из
кристаллических форм для соединений, описанных в данной работе, могут существовать в виде полиморфов, и как таковые предназначены для включения в объем данного изобретения.
Термин "полиморфы" включает все кристаллические формы, а также 5 аморфные формы для соединений, описанных в данной работе, и как таковые они включены в настоящее изобретение.
Термин "фармацевтически приемлемые носители" подразумевают как включающий нетоксичный, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательное
10 вещество для препарата любого типа.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает одобренный регулирующим органом федерального или государственного правительства или включенный в Фармакопею США или другую общепризнанную фармакопею для применения у животных, и более конкретно у людей.
15 Примеры воспалительных состояний и аутоиммунных расстройств, при
которых соединения по изобретению обладают потенциально полезными эффектами в способах лечения, могут включать, но не ограничены ими, заболевания дыхательных путей, такие как астма (включая вызванные аллергеном астматические реакции), муковисцидоз, бронхит (включая хронический бронхит),
20 хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), хроническое воспаление легких, ринит и воспалительные расстройства верхних дыхательных путей (ВРВДП), вентиляторное повреждение легких, силикоз, саркоидоз легкого, идиопатический фиброз легких, бронхолегочная дисплазия; артрит, например, ревматоидный
25 артрит, остеоартрит, инфекционный артрит, псориатический артрит, травматический артрит, артрит, обусловленный краснухой, синдром Рейтера, подагрический артрит и простетическую суставную недостаточность, подагру, острый синовиит, спондилоартрит и не суставные воспалительные состояния, например, синдром грыжевого/разрушенного/пролабированного межпозвоночного
30 диска, бурсит, тендонит, теносиновиит, фибромиалгический синдром и другие воспалительные состояния, обусловленные растяжением связок и регионарным скелетно-мышечным растяжением; воспалительные расстройства желудочно-кишечного тракта, например, неспецифический язвенный колит, дивертикулит, болезнь Крона, воспалительные кишечные заболевания, синдром раздраженной
35 кишки и гастрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, склеродерму, аутоиммунную экзокринопатию, аутоиммунный энцефаломиелит, диабет,
ангиогенез и метастаз опухоли, рак, включающий карциному молочной железы, ободочной кишки, прямой кишки, легкого, почки, яичника, желудка, матки, поджелудочной железы, печени, полости рта, гортани и простаты, меланому, острый и хронический лейкоз, периодонтальное заболевание, 5 нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсию, мышечную дегенерацию, паховую грыжу, ретинальную дегенерацию, диабетическую ретинопатию, макулярную дегенерацию, глазное воспаление, заболевания, связанные с резорбцией кости, остеопороз, мраморную болезнь, реакцию трансплантат против хозяина, отторжения аллотрансплантатов, сепсис,
10 эндотоксемию, синдром токсического шока, туберкулез, обычную интерстициальную пневмонию и облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией, бактериальный менингит, системную кахексию, кахексию, вторичную по отношению к инфекции или злокачественной опухоли, кахексию, вторичную по отношению к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД), малярию, лепру,
15 лейшманиоз, болезнь Лайма, гломерулонефрит, гломерулосклероз, фиброз почек, фиброз печени, панкреатит, гепатит, эндометриоз, боль, например, обусловленную воспалением и/или травмой, воспалительные заболевания кожи, например, дерматит, дерматоз, кожные язвы, псориаз, экзему, системный васкулит, сосудистую деменцию, тромбоз, атеросклероз, рестеноз, реперфузионное
20 повреждение, кальцификацию бляшек, миокардит, аневризму, удар, легочную гипертензию, ремоделирование левого желудочка и сердечную недостаточность. Специалистам в данной области техники понятно, что ссылка на лечение в данной работе распространяется как на профилактику, так и на лечение установленных состояний.
25 Соединения, раскрытые в данной работе, могут быть получены, например,
методами, хорошо известными в органическом синтезе и знакомыми специалистам обычной практики в области техники данного изобретения. Кроме того, способы, описанные в данной работе, могут дать возможность синтеза соединений по настоящему изобретению. Однако они могут быть не единственными путями,
30 которыми можно синтезировать соединения, описанные в изобретении. Кроме того, различные стадии синтеза, описанные в данной работе, можно осуществлять в альтернативных последовательностях с целью получения желаемых соединений. Соответственно, соединения формулы X могут быть получены, следуя схеме I.
Соединения формулы II могут взаимодействовать посредством двух путей. Путь А: В результате размыкания кольца соединения формулы II (где G 5 представляет собой О или S) получают соединение формулы III (где Rp представляет собой карбокси-защитную группу, такую как метил, этил, аллил, бензил, трет-бутил и силил), которое взаимодействует с соединением формулы IV
(где является таким, как определено выше, где гетероцикл является N-
присоединенным) с получением соединения формулы V, которое затем 10 претерпевает сочетание с соединением формулы VI (где Rk представляет собой Н, галогено, алкил, алкокси, циано, галогено-СгС6 алкил, галогено-СгС6 алкокси) с получением соединения формулы VII.
Путь В: Соединение формулы II может претерпевать сочетание с соединением формулы VI с получением соединения формулы VIII. В результате размыкания кольца соединения формулы VIII получают соединение формулы IX, которое затем взаимодействует с соединением формулы IV с получением 5 соединения формулы VII.
Затем соединение формулы VII может претерпевать гидролиз с получением соединения формулы X.
Взаимодействие соединения формулы II (Путь А) с получением соединения формулы III сначала осуществляют в присутствии основания, например, 10 гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития или их смесей, в растворителе, например, в Л/,Л/-диметилформамиде, воде, диоксане, диметилсульфоксиде, тетрагидрофуране или их смесей, с последующим взаимодействием с алкилгалогенидами, например, с метилиодидом, этилиодидом, аллилбромидом, в присутствии основания, например, бикарбоната натрия, 15 необязательно в присутствии катализатора, например, 18-крон-6, дибензо-18-крон-6, триметилбензиламмония хлорида или тетрабутиламмония йодида.
Взаимодействие соединения формулы III с соединением формулы IV с
получением соединения формулы V можно осуществить в присутствии реагентов
Мицунобу, например, диизопропилазодикарбоксилата (DIAD),
20 дибензилазодикарбоксилата (DBAD), азодикарбонилдипиперидина (ADDP) или диэтилазодикарбоксилата (DEAD), в присутствии фосфинов, например, трифенилфосфина, трибутилфосфина или триметилфосфина, в растворителе, например, в тетрагидрофуране, дихлорметане, ацетоне, ацетонитриле, диоксане или в их смесях.
25 Сочетание соединения формулы V с соединением формулы VI с
получением соединения формулы VII можно осуществлять в присутствии бис-(дифенил-фосфино)ферроценпалладия II дихлорида (Pd(dppf)CI2), тетракистрифенилфосфинпалладия (0) [Pd(Ph3P)4], ацетата палладия или дихлор-бис-трифенилфосфинпалладия (II) с подходящим основанием, например,
30 карбонатом калия, ацетатом натрия или ацетатом калия, фторидом калия в одном или более чем одном растворителе, например, в ацетонитриле, диметилформамиде, толуоле, тетрагидрофуране, ацетоне, воде или диоксане.
Сочетание соединения формулы II с соединением формулы VI с получением соединения формулы VIII (Путь В) можно осуществлять таким же
35 путем, как сочетание соединения формулы V с соединением формулы VI, с получением соединения формулы VII.
Взаимодействие соединения формулы VIII с получением соединения формулы IX можно осуществлять подобным путем, как для соединения формулы II с получением соединения формулы III.
Взаимодействие соединения формулы IX с соединением формулы IV с 5 получением соединения формулы VII можно осуществлять таким же путем, как взаимодействие соединения формулы III с соединением формулы IV с получением соединения формулы V.
Гидролиз соединения формулы VII с получением соединения формулы X можно осуществлять в гидроксиде лития, гидроксиде калия или гидроксиде натрия 10 в одном или более чем одном растворителе, например, в тетрагидрофуране, воде, метаноле, дихлорметане, ацетоне, ацетонитриле или диоксане.
Соединение формулы XI может быть получено, следуя Схеме II.
Схема II
Соединение формулы X (когда G представляет собой S) окисляют с получением соединения формулы XI.
Окисление соединения формулы X с получением соединения формулы XI можно осуществлять окисляющим агентом, например, метахлорпербензойной 20 кислотой или оксоном, в растворителе, например, в хлороформе, дихлорметане, метаноле, воде, тетрахлорметане или их смесях.
Соединение формулы XVII может быть получено, следуя Схеме III.
Схема III
0-2
о К
O-FL
Формула XVI
о о
0-;
^CTRp
Формула XIV
Формула XV
Формула XVII
Соответственно, соединение формулы XIV (где Rm представляет собой Вг или N02 и Rp является таким, как определено выше) может претерпевать окисление с получением соединения формулы XV. Соединение формулы XV может взаимодействовать с соединением формулы XVI (где X представляет собой 5 уходящую группу, например, атом галогена, мезилат, трифлат и т.д.) с получением соединения формулы XVII.
Окисление соединения формулы XIV с получением соединения формулы
XV можно осуществлять подобным путем, как окисление соединения формулы X
до соединения формулы XI.
10 Взаимодействие соединения формулы XV с соединением формулы XVI с
получением соединения формулы XVII можно осуществлять в растворителе, например, в Л/,Л/-диметилформамиде, Л/,Л/-диметилацетамиде в присутствии основания, например, карбоната калия, карбоната натрия, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина или их смесей. Реакцию можно проводить в присутствии 15 катализатора, например, mpem-бутиламмония йодида, mpem-бутиламмония бромида, триметилбензиламмония хлорида, бензетония хлорида, цетримония бромида или цетилпиридиния хлорида.
Соединение формулы XXIV может быть получено, следуя Схеме IV.
Соответственно, соединение формулы XIX может быть О-защищено с получением соединения формулы XX (где Rp является таким, как определено выше). Соединение формулы XX может быть Л/-защищено с получением 25 соединения формулы XXI (где Rpr представляет собой амино-защитную группу, выбранную из ди-трет-бутилдикарбоната, t-Boc, F-moc, бензила, тозила или
карбобензилокси). Соединение формулы XXI может быть окислено с получением соединения формулы XXII. Соединение формулы XXII взаимодействует с соединением формулы XVI (где X является таким, как определено выше) с получением соединения формулы XXIII, которое затем претерпевает удаление N-5 защиты с получением соединения формулы XXIV.
О-защиту соединения формулы XIX с получением соединения формулы XX можно осуществлять в присутствии метанола и серной кислоты.
Л/-защиту соединения формулы XX с получением соединения формулы XXI
можно осуществлять с помощью амино-защитной группы, например,
10 бензилхлорформиата, ди-трет-бутилдикарбоната, Вое ангидрида или Fmoc
хлорида в присутствии основания, например, триэтиламина, бикарбоната натрия,
Л/,Л/-диизопропилэтиламина или карбоната калия в растворителе, например, в
дихлорметане, диоксане, дихлорэтане, хлороформе, тетрахлориде углерода,
mpem-бутаноле или тетрагидрофуране.
15 Окисление соединения формулы XXI с получением соединения формулы
XXII можно осуществлять подобным путем, как окисление соединения формулы X до соединения формулы XI.
Взаимодействие соединения формулы XXII с соединением формулы XVI с получением соединения формулы XXIII можно осуществлять подобным путем, как 20 взаимодействие соединения формулы XV с соединением формулы XVI с получением соединения формулы XVII.
Удаление Л/-защиты соединения формулы XXIII с получением соединения формулы XXIV можно осуществлять в одном или более чем одном растворителе, например, в дихлорметане, дихлорэтане, хлороформе, тетрагидрофуране, воде 25 или тетрахлориде углерода в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота.
Соединения формул XXVI, XXIX, XXXII могут быть получены, следуя Схеме
Схема V
Формула VI
Соответственно, соединение формулы XVII (где Rm является таким, как определено выше) может взаимодействовать посредством двух путей.
Путь С: Соединение формулы XVII (когда Rm представляет собой Вг) претерпевает сочетание с соединением формулы VI с получением соединения формулы XXV, которое затем претерпевает гидролиз с получением соединения формулы XXVI.
Путь D: Соединение формулы XVII (когда Rm представляет собой N02) претерпевает восстановление с получением соединения формулы XXIV.
Путь Е: Соединение формулы XXIV сочетается с соединением формулы XXVII (где Rk и z являются такими, как определено выше) с получением соединения формулы XXVIII, которое можно затем подвергать гидролизу с получением соединения формулы XXIX.
Путь F: Соединение формулы XXIV сочетается с соединением формулы XXX (где Rj представляет собой -(CH2)0-i-CO-, -С(0)0-, -S02- и Rk и X являются такими, как определено выше) с получением соединения формулы XXXI. Затем
соединение формулы XXXI можно подвергать гидролизу с получением соединения формулы XXXII.
Сочетание соединения формулы XVII с соединением формулы VI (Путь С) с получением соединения формулы XXV можно осуществлять подобным путем, как 5 сочетание соединения формулы V с соединением формулы VI с получением соединения формулы VII.
Гидролиз соединения формулы XXV с получением соединения формулы
XXVI можно осуществлять подобным путем, как гидролиз соединения формулы VII
до соединения формулы X.
10 Восстановление соединения формулы XVII с получением соединения
формулы XXIV (Путь D) можно осуществлять в присутствии одного или более чем одного восстанавливающего агента, например, палладия-углерода/водорода, никеля Ренея/водорода, платины/водорода или их смеси в растворителе, например, в метаноле, тетрагидрофуране, этаноле, пропаноле, изопропаноле или 15 их смесях.
Сочетание соединения формулы XXIV с соединением формулы XXVII с получением соединения формулы XXVIII (Путь Е) можно осуществлять с основанием, например, триэтиламином (TEA), Л/-метил-морфолином (NMM), N,N-диметиламинопиридином (DMAP) или Л/,Л/-диизопропилэтиламином (DIEA) в 20 растворителе, например, в тетрагидрофуране, дихлорметане, диметилформамиде, диоксане, ацетонитриле или ацетоне.
Гидролиз соединения формулы XXVIII с получением соединения формулы
XXIX можно осуществлять подобным путем, как гидролиз соединения формулы VII
до соединения формулы X.
25 Сочетание соединения формулы XXIV с соединением формулы XXX (Путь
F) с получением соединения формулы XXXI можно осуществлять подобным путем, как сочетание соединения формулы XXIV с соединением формулы XXVII с получением соединения формулы XXVIII.
Гидролиз соединения формулы XXXI с получением соединения формулы 30 XXXII можно осуществлять подобным путем, как гидролиз соединения формульМИ до соединения формулы X.
Соединение формулы XLI может быть также получено, следуя Схеме VI.
Схема VI
ovX7^°-формупаххх
и Ann""na YYYIII Формула XXXIV
Л ВЛ Формула XXXVI
(Rk)z H^NlJ)
Фоомула Г\/
Соответственно, соединение формулы XXXIII может взаимодействовать посредством двух путей.
Путь G: Соединение формулы XXXIII может претерпевать восстановление с получением соединения формулы XXXIV. Соединение формулы XXXIV может взаимодействовать с соединением формулы XXX с получением соединения формулы XXXV. Соединение формулы XXXV взаимодействует с получением соединения формулы XXXVI, которое претерпевает взаимодействие с соединением формулы IV с получением соединения формулы XXXVII.
Путь Н: Соединение формулы XXXIII взаимодействует с получением соединения формулы XXXVIII. Соединение формулы XXXVIII может взаимодействовать с соединением формулы IV с получением соединения формулы XXXIX. Соединение формулы XXXIX может претерпевать
восстановление с получением соединения формулы XL. Соединение формулы XL может сочетаться с соединением формулы XXX с получением соединения формулы XXXVII.
Затем соединение формулы XXXVII может претерпевать гидролиз с 5 получением соединения формулы XLI.
Восстановление соединения формулы XXXIII с получением соединения формулы XXXIV (Путь G) можно осуществлять подобным путем, как восстановление соединения формулы XVII до соединения формулы XXIV.
Сочетание соединения формулы XXXIV с соединением формулы XXX с 10 получением соединения формулы XXXV можно осуществлять подобным путем, как сочетание соединения формулы XXIV с соединением формулы XXVII с получением соединения формулы XXVIII.
Взаимодействие соединения формулы XXXV с получением соединения формулы XXXVI можно осуществлять подобным путем, как для соединения 15 формулы II с получением соединения формулы III.
Взаимодействие соединения формулы XXXVI с соединением формулы IV с
получением соединения формулы XXXVII можно осуществлять подобным путем,
как взаимодействие соединения формулы III с соединением формулы IV с
получением соединения формулы V.
20 Взаимодействие соединения формулы XXXIII (Путь Н) с получением
соединения формулы XXXVIII можно осуществлять подобным путем, как для соединения формулы II с получением соединения формулы III.
Взаимодействие соединения формулы XXXVIII с соединением формулы IV с получением соединения формулы XXXIX можно осуществлять подобным путем, 25 как взаимодействие соединения формулы III с соединением формулы IV с получением соединения формулы V.
Восстановление соединения формулы XXXIX с получением соединения
формулы XL можно осуществлять подобным путем, как восстановление
соединения формулы XVII до соединения формулы XXIV.
30 Сочетание соединения формулы XL с соединением формулы XXX с
получением соединения формулы XXXVII можно осуществлять подобным путем, как сочетание соединения формулы XXIV с получением соединения формулы XXVIII.
Гидролиз соединения формулы XXXVII с получением соединения формулы 35 XLI можно осуществлять подобным путем, как гидролиз соединения формулы VII с получением соединения формулы X.
Соединение формулы XXXII может быть также получено, следуя Схеме VII.
Схема VII
Соответственно, соединение формулы XLI претерпевает окисление с получением соединения формулы XXXII.
Окисление соединения формулы XLI с получением соединения формулы XXXII можно осуществлять подобным путем, как окисление соединения формулы X с получением соединения формулы XI.
Соединение формулы XLV может быть получено, следуя Схеме VIII.
Соответственно, соединение формулы XLII претерпевает окисление с получением соединения формулы XLIII. Соединение формулы XLIII взаимодействует с соединением формулы XVI с получением соединения формулы XLIV. Соединение формулы XLIV претерпевает гидролиз с получением соединения формулы XLV.
Окисление соединения формулы XLII с получением соединения формулы XLIII можно осуществлять таким же путем, как окисление соединения формулы X до соединения формулы XI.
Взаимодействие соединения формулы XLIII с соединением формулы XVI с 5 получением соединения формулы XLIV можно осуществлять таким же путем, как взаимодействие соединения формулы XXII с соединением формулы XVI с получением соединения формулы XXIII.
Гидролиз соединения формулы XLIV с получением соединения формулы XLV можно осуществлять таким же путем, как гидролиз соединения формулы VII с 10 получением соединения формулы X.
Соединение формулы XLVIII можно синтезировать, следуя Схеме IX.
15 Соответственно, соединение формулы XLIV претерпевает удаление защиты
с получением соединения формулы XLVI. Соединение формулы XLVI можно бензилировать с получением соединения формулы XLVII. Соединение формулы XLVII можно подвергать гидролизу с получением соединения формулы XLVIII.
Удаление защиты соединения формулы XLIV с получением соединения
20 формулы XLVI можно осуществлять в присутствии кислоты, например, трифторида бора или трихлорида алюминия, в растворителе, например, в диэтиловом эфире, дихлорметане, тетрагидрофуране, диоксане, хлороформе или их смесях.
Альтернативно удаление бензильной защиты можно осуществлять (i) в условиях гидрогенизации, например, H2/Pd-C в присутствии растворителя, например, тетрагидрофурана, этилацетата, метанола или их смесей; либо (и) трансферной гидрогенизацией, например, формиатом аммония/Pd-C в 5 растворителе, например, в метаноле, этаноле, изопропаноле или их смесях; либо (iii) 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохиноном (DDQ) в растворителе, например, в тетрагидрофуране.
Взаимодействие соединения формулы XLVI с получением соединения формулы XLVII можно осуществлять в присутствии основания, например,
10 карбоната калия, гидрокарбоната натрия, карбоната цезия, гидрида натрия, пиридина, ацетата натрия, тиосульфата натрия или диизопропилэтиламина или триэтиламина, в растворителе, например, в Л/,Л/-диметилформамиде, воде, диоксане, диметилсульфоксиде, тетрагидрофуране или их смесях.
Гидролиз соединения формулы XLVII с получением соединения формулы
15 XLVIII можно осуществлять подобным путем, как гидролиз соединения формулы VII с получением соединения формулы X.
В вышеописанных схемах, где упомянуты конкретные реагенты, например, основания, кислоты, растворители, конденсирующие агенты, гидролизующие агенты, катализаторы и т.д., понятно, что можно использовать другие реагенты,
20 например, другие кислоты, основания, растворители, конденсирующие агенты, восстанавливающие агенты, агенты удаления защиты, гидролизующие агенты, катализаторы и т.д., известные обычным специалистам в данной области техники. Подобным образом, температуры и периоды реакций можно регулировать в соответствии с желаемыми потребностями без ненужного экспериментирования,
25 что находится в пределах компетенции обычных специалистов в данной области техники.
Соединения, описанные в данной работе, можно вводить животному для лечения перорально, местно, ректально, интраназально, либо парентеральным путем. Фармацевтические композиции, раскрытые в данной работе, содержат
30 фармацевтически эффективные количества соединений, описанных в данной работе, включенных в препарат вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
Препараты твердой формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки, гранулы, лепешки, пастилки, крахмальные облатки и
35 суппозитории. Для препаратов твердой формы активные соединения можно смешивать с одним или более чем одним инертным фармацевтически приемлемым
наполнителем или носителем; таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать общепринятые наполнители, такие как связующие агенты и/или усилители растворения, например, поливинилпирролидон, целлюлозу, клейкое вещество крахмала, желатин, сорбит, сироп, аравийскую камедь или трагакант; 5 наполнители или объемообразующие агенты, например, микрокристаллическую целлюлозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или лактозу; смазывающие вещества, например, тальк, диоксид кремния, полиэтиленгликоль, стеарат магния или стеариновую кислоту; разрыхлители и связующее вещество, например, натриевую соль кроскармелозы, прежелатинизированный крахмал, 10 натриевую соль гликолята крахмала или картофельный крахмал; скользящие вещества, например, коллоидный диоксид кремния или тальк; антиадгезивы, например, стеарат магния или лаурилсульфат натрия; и материалы покрытия.
Капсулы, таблетки или пилюли могут также содержать буферные агенты.
Таблетки, капсулы, пилюли или гранулы могут быть получены, используя 15 одно или более чем одно покрытие или оболочку для модулирования высвобождения активных ингредиентов, например, энтеросолюбильные покрытия или другие покрытия, известные обычным специалистам в данной области техники.
Общий пример
Препарат таблетки может обычно содержать от 0,01 мг до 500 мг активного 20 соединения, тогда как полная масса таблетки может находиться в диапазоне от 50 мгдо 1000 мг. Пример проиллюстрирован ниже.
Ингредиенты
Активное соединение 25 Микрокристаллическая целлюлоза
Натриевая соль кроскармелозы
Прежелатинизированный крахмал
Поливинилпирролидон (К-30)
Тальк 30 Стеарат магния
Коллоидный диоксид кремния
Количество % масс/масс от 0,01 до 20 мг
от примерно 50% до примерно 90% от примерно 1% до примерно 10% от примерно 1% до примерно 15% от примерно 5% до примерно 12% от примерно 0,1% до примерно 2% от примерно 0,1% до примерно 2% от примерно 0,1% до примерно 2%
Препараты жидкой формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или 35 эликсиры. В таких препаратах жидкой формы активные соединения могут быть
смешаны с водой или с одним или более чем одним нетоксичным растворителем, солюбилизирующим агентом или эмульгатором, например, с водой, этиловым спиртом, изопропиловым спиртом, этилкарбонатом, этилацетатом, бензиловым спиртом, бензилбензоатом, пропиленгликолем, 1,3-бутиленгликолем, 5 диметилформамидом, маслами, например, хлопковым, арахисовым, кукурузным маслом, маслом зародышей пшеницы, оливковым, касторовым и кунжутным маслом, глицерином, сложными эфирами сорбитана и жирных кислот или их смесями. Пероральные композиции могут также включать один или более чем один адъювант, например, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты, 10 суспендирующие агенты, подсластители, корригенты, ароматизирующие вещества или их смеси.
Инъекционные препараты, например, стерильные инъекции, и водные суспензии можно готовить способами, известными обычным специалистам в данной области техники, и, в частности, используя один или более чем один
15 подходящий диспергирующий, либо увлажняющий и суспендирующий агент. Приемлемые носители и растворители, которые можно использовать, включают одно или более чем одно из воды, раствора Рингера, изотонического хлорида натрия или их смесей.
Суппозитории для ректального введения соединения по данному
20 изобретению можно готовить путем смешивания лекарственного средства с подходящим не раздражающим наполнителем, таким как масло какао и полиэтиленгликоли, который является твердым при обычных температурах, но жидким при температуре тела, и который, следовательно, плавится в прямой кишке и высвобождает лекарственное средство.
25 Лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения
по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Активные соединения можно смешивать в стерильных условиях с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и необязательно любыми
30 консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Глазные препараты, глазные капли, глазные мази, порошки и растворы также включены в объем данного изобретения.
Фармацевтические препараты могут находиться в стандартной лекарственной форме. В стандартной лекарственной форме эти препараты могут
35 быть подразделены на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активных ингредиентов. Стандартные лекарственные формы могут
представлять собой упакованные препараты, содержащие дискретные капсулы, порошки во флаконах или ампулах, мази, капсулы, пакеты-саше, таблетки, гели, кремы или любую комбинацию и число таких упакованных форм.
Приведенные ниже примеры представлены для демонстрации общих 5 методов синтеза для получения репрезентативных соединений по настоящему изобретению. Эти примеры предложены для иллюстрации конкретного аспекта изобретения, и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Экспериментальные методы
Различные растворители, например, диметилформамид, бензол, 10 тетрагидрофуран и т.д., высушивали, используя различные высушивающие реагенты согласно методу, как описано в литературе. Синтез исходных веществ
Пример А: Синтез 3-[(4-бромфенил)сульфанил1дигидрофуран-2(ЗН)-она К раствору пара-бромтиофенола (30,0 г, 0,157 моль) в дихлорметане (200 15 мл) в атмосфере аргона при 0еС добавляли по каплям триэтиламин (48,0 г, 0,476 моль), а затем раствор бромлактона (27,4 г, 0,1666 моль) в дихлорметане (200 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение примерно 30 минут. Реакционную смесь обрабатывали добавлением воды и экстрагировали в дихлорметан, высушивали органический слой сульфатом натрия и концентрировали, очищали с 20 помощью колонки силикагеля 60-120, соединение элюировали при 10% этил ацетат/гексан. Выход: 16 г
Пример В: Синтез 3-(4-бромфенокси)дигидрофуран-2(ЗН)-она К раствору 4-бромфенола (5 г, 0,028 моль) в сухом Л/,Л/-диметилформамиде 25 (50 мл) при 0еС добавляли 60% гидрид натрия (1,38 г, 0,05 моль). Эту смесь перемешивали в течение примерно 30 минут примерно при 0еС. Затем добавляли а-бромбутиролактон (7,19 г, 0,043 моль), и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 2 часов при 0еС, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 1 часа. Реакционную смесь нагревали примерно 30 до 100еС в течение примерно 4 часов. Наконец, реакционную смесь гасили водой и экстрагировали в этилацетат, органический слой промывали рассолом и водой и высушивали над безводным сульфатом натрия; было получено 15 г сырого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле 100-200 меш путем использования 25% этилацетата-гексана в качестве элюента с 35 получением желаемого продукта. Выход: 8 г
Масса: 256,69 (М-1)
Пример С: Синтез 3-[(4-бромбензил)сульфанил1дигидрофуран-2(ЗН)-она
К раствору З-меркапто-дигидрофуран-2-она (11,1 г, 0,042 моль) в этаноле (127 мл) добавляли карбонат калия (11,7 г, 0,084 моль). К этому полученному в 5 результате раствору добавляли по каплям 4-бромбензилбромид (11,1 мл, 0,0423 моль) на протяжении периода примерно десять минут. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 часов. Этанол удаляли при пониженном давлении, и соединение экстрагировали в этилацетат и воду. Это соединение очищали, используя колоночную хроматографию на 10 силикагеле, где чистое соединение было получено в 6% этилацетате и гексане.
Выход: 9,2 г
Масса: 287,21 (М+1)
Пример D: Синтез 3-[(4-бромбензил)окси1дигидрофуран-2(ЗН)-она Гидрид натрия (1,4 г, 0,058 моль) добавляли к раствору 2-гидрокси-15 бутиролактона (5 г, 0,049 моль) в диметилформамиде (50 мл) примерно при 0еС. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение примерно 15 минут и добавляли к ней 4-бромбензилбромид (12,2 г, 0,049 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический экстракт 20 промывали водой и рассолом, высушивали (Na2S04) и концентрировали с получением сырого соединения, которое очищали на колонке, используя 20% этилацетаттексан, с получением соединения, указанного в заголовке. Выход: 6,7 г
Пример Е: Синтез метил{[2-(4-нитрофенил)этил!сульфанил)ацетата
25 Стадия 1: Синтез 2-(4-нитрофенил)этилметансульфоната
К раствору 4-нитрофенилэтанола (20 г, 0,119 моль) в дихлорметане добавляли триэтиламин (50 мл, 0,358 моль) и метансульфонилхлорид (11,11 мл, 0,143 моль) примерно при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 часов. Затем в качестве обработки 30 реакционную смесь экстрагировали в дихлорметан и промывали водой и насыщенным рассолом. Растворитель выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке.
Выход: 15,6 г
Масса: 246,33 (М+1)
35 Стадия 2: Синтез метил {[2-(4-нитрофенил)этил]сульфанил}ацетата
В раствор 2-(4-нитрофенил)этилметансульфоната (28 г, 0,114 моль) в
метаноле (571 мл) добавляли метилтиогликолят (11,2 мл) и карбонат калия (31,5 г).
Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение
примерно 4 часов. После завершения реакции растворитель выпаривали при
5 пониженном давлении, и сырую реакционную смесь экстрагировали в этилацетат и
промывали водой и рассолом. Органический слой высушивали над безводным
сульфатом натрия и концентрировали. Эту смесь очищали, используя колоночную
хроматографию на силикагеле в 5% этилацетате-гексане, с получением
соединения, указанного в заголовке.
10 Выход: 30 г
Масса: 255,47 (М+1)
Нижеследующее промежуточное соединение было получено с
использованием вышеописанного метода синтеза:
Метил[(4-нитробензил)сульфанил]ацетат
15 Пример F: Синтез метил([4-(бензилокси)бензил!сульфанил)аиетата
Стадия 1: Синтез [4-(бензилокси)фенил]метанола
Карбонат калия (40 г, 0,289 моль) и бензилбромид (22,5 мл, 0,188 моль) добавляли к раствору 4-(2-гидроксиэтил)фенола (20 г, 0,144 моль) в N,N-диметилформамиде (434 мл) при комнатной температуре, и эту смесь
20 перемешивали в условиях примерно 25°С в течение примерно 20 часов. После завершения реакции реакционную смесь экстрагировали в этилацетат и промывали водой и насыщенным рассолом. Сырое соединение очищали хроматографией на колонке силикагеля 20% этилацетатом в гексане в качестве элюента с получением соединения, указанного в заголовке.
25 Выход: 24 г
Масса: 246,55 (М+18)
Стадия 2: Синтез 4-(бензилокси)бензилметансульфоната
Синтез данного соединения осуществляли, следуя такому же методу, как указано в стадии 1 Примера Е, используя [4-(бензилокси)фенил]метанол в качестве 30 исходного вещества. Выход: 32 г
Стадия 3: Синтез метил{[4-(бензилокси)бензил]сульфанил}ацетата
Синтез данного соединения осуществляли, следуя такому же методу, как
указано в стадии 2 Примера Е, используя 4-(бензилокси)бензилметансульфонат в
качестве исходного вещества.
35 Выход: 27 г
Пример G: Синтез этил[(4-нитрофенил)сульфанил!ацетата
К раствору пара-нитротиофенола (5,0 г, 0,0322 моль) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (9,7 г, 0,0967 моль) в атмосфере аргона примерно при 0еС, а затем добавляли по каплям раствор этилбромацетата (6,4 г, 0,0387 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 5 часов. Полученную в 5 результате смесь экстрагировали в дихлорметан, высушивали органический слой сульфатом натрия и концентрировали, очищали на колонке силикагеля, используя 10% этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке. Выход: 6,5 г.
Пример Н: Синтез этил[(4-бромбензил)сульфанил1ацетата
10 К раствору этил-2-меркаптоацетата (1 г, 0,0083 моль) в этаноле (125 мл)
добавляли карбонат калия (2,3 г, 0,016 моль) и 4-бромбензилбромид (2,63 г, 0,01 моль) примерно при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 часов. Затем этанол удаляли при пониженном давлении, и соединение экстрагировали в этилацетат, промывая водой. Это 15 соединение очищали хроматографией на колонке силикагеля, используя 6% этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке.
Выход: 0,85 г
Масса: 287,3 (М-1)
20 Нижеследующие промежуточные соединения были получены, следуя
вышеописанному методу синтеза:
Этил{[2-(4-бромфенил)этил]сульфанил}ацетат
Масса: 325,40 (M+Na)
Этил[(4-бромфенил)сульфанил]ацетат
25 Пример I: Синтез 3-[(4-нитрофенил)сульфанил1дигидрофуран-2(ЗН)-она
К раствору пара-нитротиофенола (10,0 г, 0,0645 моль) в дихлорметане (75
мл) в атмосфере аргона примерно при 0еС добавляли триэтиламин (19,4 г, 0,1935
моль), а затем добавляли по каплям раствор бромлактона (11,1 г, 0,067 моль) в
дихлорметане (75 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 30
30 минут. Затем сырое соединение было получено добавлением воды к реакционной
смеси и экстракцией в дихлорметан. Органический слой высушивали сульфатом
натрия и концентрировали, очищали с помощью колонки силикагеля, используя
30% этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением соединения, указанного в
заголовке.
35 Выход: 11 г
Метод синтеза для Схемы I:
Пример 1 Путь А:
Синтез 2-[(3'-фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил1-4-(6-метокси-4-оксо-
1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановой кислоты (Соединение № 171)
5 Стадия 1: Синтез метил-2-[(4-бромфенил)сульфанил]-4-
гидроксибутаноата
К раствору 3-[(4-бромфенил)сульфанил]дигидрофуран-2(ЗН)-она (10,0 г, 0,0366 моль) в диметилформамиде (40 мл) и воде (10 мл) добавляли гидроксид натрия (1,75 г, 0,0439 моль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 примерно 30 минут. К полученной в результате смеси добавляли бикарбонат натрия (3,6 г, 0,043 моль), 18-крон-6 (0,96 г, 0,0036 моль) и метилиодид (7,7 г, 0,054 моль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали в этилацетат, органический слой высушивали сульфатом натрия и концентрировали, очищали с помощью колонки силикагеля, используя 8% этилацетат/гексан в 15 качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке. Выход: 8,0 г
Стадия 2: Синтез метил-2-[(4-бромфенил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата
К раствору метил-2-[(4-бромфенил)сульфанил]-4-гидроксибутаноата (8 г, 20 0,0262 моль) в тетрагидрофуране (90 мл) в атмосфере аргона добавляли 7-метокси-1,2,3-бензотриазин-4(ЗН)-он (5,5 г, 0,031 моль) и трифенилфосфин (10,3 г, 0,039 моль) и охлаждали примерно до 0еС, а затем добавляли DIAD (диизопропилазодикарбоксилат) (7,9 г, 0,039 моль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение примерно 30 минут. Полученную в результате 25 реакционную смесь экстрагировали в этилацетат, высушивали сульфатом натрия и концентрировали, очищали с помощью колонки силикагеля с 15% этилацетатом/гексаном с получением продукта, указанного в заголовке. Выход: 2 г
ЖХМС (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией): 465,97 (М+1)
30 Стадия 3: Синтез метил-2-[(3'-фтор-4'-метоксидифенил-4-
ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата
К раствору метил-2-[(4-бромфенил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (0,5 г, 0,0010 моль) в диметилформамиде (10 мл) в атмосфере аргона добавляли карбонат калия (0,446 г, 0,00323 моль) и 35 фенилбороновую кислоту (0,366 г, 0,0021 моль), и реакционную массу нагревали примерно при 100еС в течение примерно 3 часов. Полученную в результате смесь
экстрагировали в этилацетат, высушивали органический слой сульфатом натрия и концентрировали, очищали с помощью колонки силикагеля с 15% этилацетатом/гексаном с получением продукта, указанного в заголовке.
Выход: 0,3 г
5 ЖХМС: 510,11 (М+1)
Стадия 4: Синтез 2-[(3'-фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановой кислоты
К раствору метил-2-[(3'-фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (0,3 г, 0,0005 моль) в 10 тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (5 мл) добавляли раствор гидроксида лития (0,037 г, 0,0008 моль) в воде, и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 1 часа. К полученной в результате смеси добавляли раствор бисульфата натрия для подкисления, а затем экстрагировали в этилацетат. Органический слой высушивали сульфатом натрия и концентрировали и очищали препаративной ТСХ 15 (тонкослойной хроматографией) с 10% метанолом/дихлорметаном с получением продукта, указанного в заголовке.
Выход: 0,080 г
ЖХМС: 496,06 (М+1)
ЯМР (ДМСО-ck, 400 МГц)-5 8.11 - 8.14 (1Н, d, J= 12 Гц), 7.46 - 7.60 (8Н, d, J = 20 8 Гц), 7.23 - 7.25 (1Н, d, J = 8 Гц), 4.52 (2Н, т), 3.87 - 3.97 (6Н, т), 3.3 (1 Н, s), 2.34 (1Н, т), 2.18 (1Н, т).
Нижеследующие соединения были получены, следуя вышеописанному пути синтеза:
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-[4-оксо-7-(трифторметил)-25 1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил]бутановая кислота (Соединение № 75) Масса: 551,03 (M+NH4+)
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 105) Масса: 480,22
30 2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 106) Масса: 482,13
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 107)
35 Масса: 466,20
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 108) Масса: 480,22
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-5 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 109) Масса: 465,75 (М+1)
4-(6-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановая кислота (Соединение № 110) Масса: 500,22
10 2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 111) Масса: 502,17 (М+2)
2-[(4'-Метокси-3'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 112)
15 Масса: 476,28
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 113)
Масса: 468,22
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-20 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 114) Масса: 464,25
2-[(4'-Фтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 115) Масса: 450,20
25 2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 116) Масса: 460,22
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 117)
30 Масса: 462,23
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 118)
Масса: 464,25
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-35 ил]сульфанил}бутановая кислота (Соединение № 119) Масса: 486,22
4-(8-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановая кислота (Соединение № 120)
Масса: 516,19
5 4-(7-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-
(трифторметокси)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановая кислота (Соединение № 121)
Масса: 516,29 (М+1)
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-10 (трифторметокси)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановая кислота (Соединение № 122)
Масса: 532,20
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановая кислота (Соединение № 15 123)
Масса: 532,20
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 124) Масса: 484,17
20 2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 125) Масса: 480,25
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 126)
25 Масса: 480,16
2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 127)
Масса: 518,14
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-30 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 128) Масса: 496,20
2-{[4'-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]сульфанил}-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 129) Масса: 550,12
35 2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 130)
Масса: 476,22
2-[(3',4'-Диметилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 131) Масса: 476,22
5 4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-[(4'-метилдифенил-4-
ил)сульфанил]бутановая кислота (Соединение № 132) Масса: 462,11
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметил)
дифенил-4-ил]сульфанил}бутановая кислота (Соединение № 133)
10 Масса: 515,99
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 134)
Масса: 460,30
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-15 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 135)
2-{[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)фенил]сульфанил}-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 136) Масса: 463,23
2-[(4'-Метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-20 3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 137) Масса: 446,28
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 138) Масса: 466,25
25 2-[(4'-Фтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 139) Масса: 450,42
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 140)
30 Масса: 464,39
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 141)
Масса: 468,38
2-[(3',4'-Диметоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-35 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 142) Масса: 492,40
2-[(3',4'-Диметилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 143) Масса: 460,55
4-(8-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-5 (трифторметил)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановая кислота (Соединение № 144) Масса: 499,39
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 145)
Масса: 515,96 (М+К)
10 4-(5-Хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-[(3'-фтор-4'-
метоксидифенил-4-ил)сульфанил]бутановая кислота (Соединение № 146)
Масса: 499,55 (М+1)
4-(7-Хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(3'-фтор-4'-
метоксидифенил-4-ил)сульфанил]бутановая кислота (Соединение № 147)
15 Масса: 499,75 (М+1)
2-{[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)фенил]сульфанил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 148)
Масса: 449,20 (М+1)
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-20 ил)бутановая кислота (Соединение № 149) Масса: 448,25 (М+1)
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 150) Масса: 450,27 (М+1)
25 2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 151) Масса: 454,26 (М+1)
2-[(3'-Метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-
ил)бутановая кислота (Соединение № 152)
30 Масса: 448,31 (М+1)
2-[(4'-Фтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 153)
Масса: 436,29 (М+1)
2-(Дифенил-4-ил)сульфанил-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-35 ил)бутановая кислота (Соединение № 154) Масса: 418,26 (М+1)
2-[(2',3'-Дифтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 155) Масса: 454,26 (М+1)
2-[(4'-трет-Бутилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-5 3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 166) Масса: 474,26 (М+1)
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 167) Масса: 446,23 (М+1)
10 4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(пропан-2-ил)дифенил-4-
ил]сульфанил}бутановая кислота (Соединение № 168) Масса: 460,28 (М+1)
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-
ил]сульфанил}бутановая кислота (Соединение № 169)
15 Масса: 486,15 (М+1)
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановая кислота (Соединение № 170)
Масса: 486,22 (М+1)
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4-(6-метоксипиридин-3-20 ил)фенил]сульфанил}бутановая кислота (Соединение № 172) Масса: 479,18
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметил) дифенил-4-ил]сульфанил}бутановая кислота (Соединение № 173) Масса: 516,28
25 2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 174) Масса: 478,31
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 175)
30 Масса: 480,34
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4-(1 -метил-1 Я-пиразол-4-ил)фенил]сульфанил}бутановая кислота (Соединение № 176)
Масса: 452,19
2-[(3',4'-Диметоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-35 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 177) Масса: 508,36
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 178) Масса: 476,19
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-5 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 179) Масса: 480,31
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 180) Масса: 482,18
10 2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 181) Масса: 516,06
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-
ил)бутановая кислота (Соединение № 211)
15 Масса: 436,26
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(6-фтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 212)
Масса: 468,48 (М-1)
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(7-хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-20 ил)бутановая кислота (Соединение № 213)
Масса: 470,21 и 472,16 (М+1) (Cl=35 или Cl=37) 2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-[4-оксо-7-(трифторметил)-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил]бутановая кислота (Соединение № 214) Масса: 504,29
25 2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(5-фтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-
ил)бутановая кислота (Соединение № 215) Масса: 454,21
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(5-хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-
ил)бутановая кислота (Соединение № 216)
30 Масса: 472,22
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 217)
Масса: 466,24
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(5-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-35 ил)бутановая кислота (Соединение № 218) Масса: 450 (М+1)
(2Я)-2-[(4,-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(6-фтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 219) Масса: 454,21
(2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(7-хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-5 3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 220) Масса: 472,16
(2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 221) Масса: 466,31
10 (2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(6,7-дифтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 222)
Масса: 470,41 (ЭР (электрораспыление) -ve)
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(7-хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 223)
15 Масса: 484,19
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 224)
Масса: 478,51 (ЭР -ve)
(2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(2,4-диоксо-2Я-1,3-бензоксазин-3(4Н)-20 ил)бутановая кислота (Соединение № 225) Масса: 452,19
(2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(1-оксофталазин-2(1/-/)-ил)бутановая кислота (Соединение № 226)
Масса: 435,25
25 Путь В:
Пример 2: Синтез 2-([(4'-хлордифенил-4-ил)метил1сульфанил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановой кислоты (Соединение № 156)
Стадия 1: Синтез 3-{[(4'-хлордифенил-4-
ил)метил]сульфанил}дигидрофуран-2(ЗН)-она
30 К раствору 3-[(4-бромбензил)сульфанил]дигидрофуран-2(ЗН)-она (1,5 г,
0,00522 ммоль) в Л/,Л/-диметилформамиде (26 мл) добавляли карбонат калия (2,16 г, 0,0156 моль). К этой смеси добавляли 4-хлорбензолбороновую кислоту (1,63 г, 1,0104 моль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (0,6 г, 0.522 ммоль). Полученный в результате раствор нагревали примерно при 110°С в течение 35 примерно 6 часов. Далее реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры добавлением воды и дважды экстрагировали в этилацетат (40 мл).
Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очистку сырого соединения проводили посредством хроматографии на колонке силикагеля с размером ячейки 60-120 меш с 20% этилацетатом-гексаном с получением соединения, указанного в 5 заголовке. (Выход: 2,1 г)
Стадия 2: Синтез (2-{[(4'-хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-гидроксибутаноил)натрия
К раствору 3-{[(4'-хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}дигидрофуран-2(ЗН)-она (2 г, 0,00628 моль) в Л/,ЛГдиметилформамиде:воде (15 мл:4 мл) добавляли 10 гидроксид натрия (0,327 г, 0,00817 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Эту реакционную смесь непосредственно брали в следующую стадию без какой-либо обработки.
Стадия 3: Синтез 2-(4'-хлор-дифенил-4-илметилсульфанил)-4-гидрокси-
масляной кислоты аллилового эфира
15 К раствору (2-{[(4'-хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-
гидроксибутаноил)натрия (2 г, 0,00628 моль) в Л/,ЛА-диметилформамиде:воде (15 мл:4 мл) добавляли бикарбонат натрия (634 мг, 0,00075 моль), 18-крон-6 (0,166 г, 0,628 ммоль) и аллилбромид (0,815 мл, 0,00943 моль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь экстрагировали в этилацетат и 20 промывали водой и непосредственно брали в следующую стадию без очистки.
Выход: 1,2 г
МС (масс-спектрометрия) - 375,41 (М-1)
Стадия 4: Синтез проп-2-ен-1-ил-2-{[(4'-хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)бутаноата
25 К раствору 2-(4'-хлор-дифенил-4-илметилсульфанил)-4-гидрокси-масляной
кислоты аллилового эфира (0,216 г, 0,574 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли трифенилфосфин (0,301 г, 0,0011 моль) и бензотриазинон (0,101 г, 0,689 ммоль) при комнатной температуре. Примерно при 0°С к нему добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,174 мл, 0,00088 моль). Эту реакционную смесь
30 перемешивали при комнатной температуре в течение примерно одного часа. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и непосредственно очищали посредством хроматографии на колонке силикагеля с 10% этилацетатом в гексане с получением соединения, указанного в заголовке.
35 Выход: 110 мг
Стадия 5: Синтез 2-{[(4'-хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)бутановой кислоты
К раствору проп-2-ен-1 -ил-2-{[(4'-хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (0,17 г, 0,309 ммоль) в ацетонитриле (2 5 мл) добавляли морфолин (0,269 мл, 3,09 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий(О) (0,035 г, 9 ммоль) при комнатной температуре. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно одного часа. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении; Соединение экстрагировали в этилацетат для удаления примесей. Водный слой 10 подкисляли бисульфатом натрия, и чистое соединение, указанное в заголовке, экстрагировали в этилацетат.
Выход: 121 мг
МС-478,49 (М-1)
ЯМР (MeOD, 400 МГц): 5.227(1 Н, d, J=8 Гц), 8.042 (1Н, d, J= 8 Гц) 7.921 (1Н, 15 t, J= 6.8 Гц), 7.781 (1Н, I, J= 8 Гц), 7.55 - 7.32 (8Н, т) 4.52 (2Н, t, J= 6.8 Гц), 3.93 -3.84 (2Н, т), 3.35-3.25 (ЗН, т), 2.44 (1Н, dd, J= 6.8 Гц), 2.14 (1Н, dd, J= 6.4 Гц).
Нижеследующие соединения были получены, используя вышеописанный метод синтеза:
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(7-метил-4-оксо-1,2,3-20 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 157) Масса: 478,49 (М-1)
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 158) Масса: 494,4 (М-1)
25 2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(6-фтор-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 159) Масса: 482,45 (М-1)
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 160)
30 Масса: 478,63 (М-1)
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-[4-оксо-7-(трифторметил)-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил]бутановая кислота (Соединение № 161) Масса: 532,47 (М-1)
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(5-хлор-4-оксо-1,2,3-35 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 162) Масса: 500,24 (М-1)
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 227) Масса: 448,55 (ЭР -ve)
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(1-оксофталазин-2(1Н)-ил)бутановая 5 кислота (Соединение № 228) Масса: 447,61 (ES -ve)
2- [(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(2,4-диоксо-2Я-1,3-бензоксазин-3(4Н)-
ил)бутановая кислота (Соединение № 229)
Масса: 464,53 (ES -ve)
10 Пример 3: Синтез 2-([2-(4'-хлордифенил-4-ил)этил1сульфанил)-4-(6-фтор-4-
оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)бутановой кислоты (Соединение № 195)
Стадия 1: Синтез 3-{[2-(4'-хлордифенил-4-
ил)этил]сульфанил}дигидрофуран-2(ЗАУ)-она
3- {[2-(4-Бромфенил)этил]сульфанил}дигидрофуран-2(ЗН)-он (5 г, 16,6
15 ммоль) растворяли в Л/,Л/-диметилформамиде (50 мл) и добавляли к нему карбонат
калия (6,88 г, 49,8 ммоль). К этой смеси добавляли 4-хлорбензолбороновую кислоту (5,18 г, 33,2 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (1,9 г, 1,66 ммоль). Реакционную смесь нагревали примерно при 110°Св течение примерно 6 часов. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и
20 экстрагировали в этилацетат (40 мл). Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очистку сырого соединения проводили посредством хроматографии на колонке силикагеля с размером ячейки 60-120 меш, используя 20% этилацетат-гексан в качестве элюента.
25 Выход: 2,1 г
Масса: 355,18 (M+Na)
Стадия 2: Синтез метил-2-{[2-(4'-хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-гидроксибутаноата
К раствору 3-{[2-(4'-хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}дигидрофуран-2(ЗН)-30 она (3,7 г, 0,011 ммоль) в метаноле:воде (40 мл:5 мл) добавляли гидроксид натрия (0,445 г, 0,011 ммоль) при 0еС. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 часов. Эту реакционную смесь непосредственно брали в следующую стадию без какой-либо обработки.
К раствору (2-{[2-(4'-хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-
35 гидроксибутаноил)натрия (3,7 г, 0,011 ммоль) в Л/,Л/-диметилформамиде:воде (15 мл:4 мл) добавляли бикарбонат натрия (0,936 г, 0,011 ммоль), метилиодид (2,15
мл, 0,0334 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь экстрагировали в этилацетат и промывали водой и непосредственно брали в следующую стадию без очистки.
Выход: 1,3 г (сырой продукт).
5 МС: 363,28 (М-1)
Стадия 3: Синтез 2-[2-(4'-хлор-дифенил-4-ил)-этилсульфанил]-4-(6-фтор-4-оксо-4Н-бензо[с1][1,2,3]триазин-3-ил)-масляной кислоты метилового эфира
К раствору 2-[2-(4'-хлор-дифенил-4-ил)-этилсульфанил]-4-гидрокси-10 масляной кислоты метилового эфира (0,4 г, 0,00109 моль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли трифенилфосфин (0,574 г, 0,00219 моль) и 6-фторбензотриазинон (0,216 г, 0,00131 моль) при комнатной температуре. При 0°Ск нему добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,332 мл, 0,0016 моль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно одного часа. 15 После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и непосредственно очищали посредством хроматографии на колонке силикагеля с размером ячейки 60-120 меш, используя 15% этилацетат в гексане в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке. Выход: 330 мг
20 Стадия 4: Синтез 2-{[2-(4'-хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-(6-
фтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)бутановой кислоты
В раствор 2-[2-(4'-хлор-дифенил-4-ил)-этилсульфанил]-4-(6-фтор-4-оксо-4Я-бензо[с1][1,2,3]триазин-3-ил)-масляной кислоты метилового эфира (0,3 г, 0,821 ммоль) в тетрагидрофуране:метаноле:воде (3 мл:1 мл:1 мл) добавляли гидроксид 25 лития (50 мг, 0,034 моль) примерно при 0°С. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 часов. Сырую реакционную смесь разбавляли этилацетатом, подкисляли бисульфатом натрия, а затем экстрагировали в этилацетат. Очистку проводили в 2 мм препаративной ТСХ, используя 10% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением 30 соединения, указанного в заголовке.
Выход: 122 мг
ЖХМС: 496,3 (М-1)
ЯМР (ДМСО-с(6, 400 МГц): 5 7.9 (1Н, d, J= 8.4 Гц), 7.654 (2Н, d, J= 8.4 Гц), 7.560 (2Н, d, J= 8 Гц), 7.481 (2Н, d, J= 8.4 Гц), 7.303 (2Н, d, J= 8 Гц), 4.47 (2Н, s), 35 2.86 - 2.66 (4Н, т), 2.48 - 2.31 (2Н, т).
Нижеследующие соединения были получены, следуя вышеописанному пути синтеза:
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-(7-хлор-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 163)
5 Масса: 514,27 (М-1)
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-(7-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 164)
Масса: 494,44 (М-1)
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-10 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 165) Масса: 494,37 (М-1)
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 196)
Масса: 494,29 (М-1)
15 Метод синтеза для Схемы II
Пример 4: Синтез 4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил!сульфонил)бутановой кислоты (Соединение № 48)
К раствору 4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифтор метил)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановой кислоты (0,1 г, 0,00019 моль) в 20 хлороформе (10 мл) добавляли метахлорпербензойную кислоту (0,133 г, 0,00077 моль) примерно при 0еС. Эту реакционную смесь перемешивали в течение примерно 1 часа. Полученную в результате реакционную смесь экстрагировали в дихлорметан, органический слой высушивали сульфатом натрия и концентрировали, очищали препаративной ТСХ и элюировали 10% 25 метанолом/дихлорметаном с получением соединения, указанного в заголовке.
Выход: 0,030 г
ЖХМС: 548,09 (М+1)
ЯМР (ДМСО-ck, 400 МГц): 5 8.09 - 8.12 (2Н, d, J= 12 Гц), 7.84 - 7.99 (7Н, т), 7.58 -7.59 (1 Н, d, J= 4 Гц), 7.40 - 7.43 (1 Н, d, J= 4 Гц), 4.41 - 4.45 (2Н, т), 3.95 - 3.98 30 (ЗН, s), 3.89(1 Н,т), 2.36 (2Н,т).
Пример 5: Синтез 2-([(4'-хлордифенил-4-ил)метил1сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановой кислоты (Соединение № 6)
К раствору 2-{[(4'-хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановой кислоты (0,02 г, 0,430 ммоль) в метаноле (2 мл) 35 добавляли раствор оксона (0,1 г) в минимальном количестве воды. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем экстрагировали в этилацетат,
промывали водой и рассолом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением продукта, указанного в заголовке. Выход: 40 мг.
Масса: 510,24 (М-1)
5 ЯМР (ДМСО-с(6, 400 МГц): 5 8.14 (1 Н, d, J= 8 Гц), 7.88 (1 Н, s), 7.70 - 7.68 (2Н,
т), 7.64 -7.56 (2Н, т), 7.54 - 7.51 (5Н, т), 4.78 - 4.64 (1Н, т), 4.59 - 4.43 (2Н, т), 4.31 - 4.21 (2Н, т), 2.70 - 2.58 (2Н, т), 2.54 (ЗН, s).
Нижеследующие соединения были получены, следуя любому из
вышеописанных путей синтеза:
10 2-[(3'-Метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-
ил)бутановая кислота (Соединение № 2) Масса: 480,22
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 3)
15 Масса: 512,19
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 4)
Масса: 510,30
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(6-фтор-4-оксо-1,2,3-20 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 5) Масса: 528,11 (М-1)
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 7) Масса: 496,32 (М-1)
25 2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 8) Масса: 510,17 (М-1)
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-[4-оксо-7-(трифторметил)-
1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил]бутановая кислота (Соединение № 9)
30 Масса: 564,29 (М-1)
4-(6-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил]сульфонил}бутановая кислота (Соединение № 10) Масса: 532,16
2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-35 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 11) Масса: 533,90/532,09
2-[(4'-Метокси-3'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 12) Масса: 508,22
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-5 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 13) Масса: 500,15
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 14) Масса: 496,19
10 2-[(4'-Фтордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 15) Масса: 482,21
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 16)
15 Масса: 498,12
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 17)
Масса: 492,20
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-20 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 18) Масса: 494,24
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 19) Масса: 496,21
25 2-{[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)бензил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 20) Масса: 493,7 (М-1)
2-{[2-(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 35)
30 Масса: 395,61 (М-130, фрагментация)
2-({2-[4-(1 -Метил-1 /-/-пиразол-4-ил)фенил]этил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 36)
Масса: 480,29
4-(7-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси) 35 дифенил-4-ил]сульфонил}бутановая кислота (Соединение № 39) Масса: 547,99
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси) дифенил-4-ил]сульфонил}бутановая кислота (Соединение № 40) Масса: 563,97
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-5 (трифторметокси)дифенил-4-ил]сульфонил}бутановая кислота (Соединение № 41) Масса: 563,97
2-[(4'-трет-Бутилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота(Соединение № 42) Масса: 506,12
10 2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-
ил)бутановая кислота (Соединение № 43) Масса: 478,09
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(пропан-2-ил)дифенил-4-
ил]сульфонил}бутановая кислота (Соединение № 44)
15 Масса: 492,14
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]сульфонил}бутановая кислота (Соединение № 45)
Масса: 533,95
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-20 (трифторметил)дифенил-4-ил]сульфонил}бутановая кислота (Соединение № 48) Масса: 548,09
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 49) Масса: 510,24
25 2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 50) Масса: 512,21
2-[(3',4'-Диметоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 51)
30 Масса: 540,29
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 56)
Масса: 508,13
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-35 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 57) Масса: 514,04
2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 58) Масса: 549,91
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-5 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 59) Масса: 528,08
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 60) Масса: 516,06
10 2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 61) Масса: 512,16
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 62)
15 Масса: 512,16
2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 63)
Масса: 548,10
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-20 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 64) Масса: 528,21
2-{[4'-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]сульфонил}-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 65) Масса: 581,96
25 2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 66) Масса: 508,17
2-[(3',4'-Диметилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 67)
30 Масса: 508,17
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-[(4'-метилдифенил-4-ил) сульфонил]бутановая кислота (Соединение № 68)
Масса: 494,14
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-35 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 69) Масса: 514,09
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил]сульфонил}бутановая кислота (Соединение № 70) Масса: 548,13
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-5 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 71) Масса: 510,23
2-[(4'-Фтордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 89) Масса: 482,2
10 2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 90) Масса: 496,3
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 91)
15 Масса: 496,3
2-[(3',4'-Диметилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 93)
Масса: 492,45
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-20 3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 96) Масса: 492,38
2-[(4'-Метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 97) Масса: 478,46
25 2-{[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)фенил]сульфонил}-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 98) Масса: 495,43
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 197)
30 Масса: 524,15 (М-1)
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил]сульфанил}бутановая кислота (Соединение № 199)
Масса: 525,89 (М-1)
Метод синтеза для Схемы III
Пример 6 (когда FL представляет собой Вг): Синтез 2-(4-бром-фенилметансульфонил)-4-(4-оксо-4Н-бензо[сП[1,2,31триазин-3-ил)-масляной кислоты этилового эфира (Промежуточное соединение Соединения № 21)
Стадия 1: Синтез этил-[(4-бромбензил)сульфонил]ацетата
5 К раствору этил-[(4-бромбензил)сульфанил]ацетата (5 г, 0,0173 моль) в
дихлорметане добавляли метахлорпербензойную кислоту (8,95 г, 0,0519 моль) примерно при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали в дихлорметан-воду, и органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. 10 Затем сырое соединение очищали хроматографией на колонке силикагеля с размером ячейки 60-120 меш, и чистое соединение, указанное в заголовке, было получено в 50% этилацетате в гексане.
Выход: 4,2 г
МС: 321,24 (М-1)
15 Стадия 2: Синтез 2-(4-бром-фенилметансульфонил)-4-(4-оксо-4Н-
бензо[с1][1,2,3]триазин-3-ил)-масляной кислоты этилового эфира
(4-Бром-фенилметансульфонил)-уксусной кислоты этиловый эфир (0,250 г,
0,778 ммоль), бензотриазинона этилбромид (0,237 г, 0,934 моль), карбонат калия
(0,322 г, 2,33 ммоль) и тетрабутиламмония йодид (72 мг, 0,194 моль) растворяли
20 вместе в Л/,Л/-диметилформамиде (5 мл) и нагревали в течение ночи примерно при
80еС. Затем сырую реакционную смесь экстрагировали в этилацетат и промывали
водой и рассолом. Смесь очищали хроматографией на колонке силикагеля с
размером ячейки 60-120 меш с получением чистого соединения, указанного в
заголовке, в 20% этилацетате в гексане.
25 Выход: 214 мг
МС: 494,24 (М-1)
Метод синтеза для Схемы III
Пример 7 (когда FL представляет собой NOV): Синтез пропил-2-[(4-нитрофенил)сульфонил!-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата 30 (Промежуточное соединение Соединения № 1)
Стадия 1: Синтез этил-[(4-нитрофенил)сульфонил]ацетата К раствору этил[(4-нитрофенил)сульфанил]ацетата (6,5 г, 0,0269 моль) в хлороформе (70 мл) примерно при 0еС добавляли метахлорпербензойную кислоту (18 г, 0,107 моль), и эту реакционную смесь перемешивали в течение примерно 1 35 часа. Реакционную смесь гасили раствором метабисульфита натрия. Сырое соединение, указанное в заголовке, экстрагировали в дихлорметан, высушивали
сульфатом натрия и концентрировали, очищали препаративной ТСХ, элюируя в 10% этаноле/дихлорметане.
Выход: 6,7 г
ЖХМС: 274 (М+1)
5 Стадия 2: Синтез этил-2-[(4-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4АУ)-ил)бутаноата
К раствору этил[(4-нитрофенил)сульфонил]ацетата (0,5 г, 0,0018 моль) в
диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона добавляли карбонат калия (0,745 г,
0,0054 моль), тетрабутиламмония йодид (TBAI) (0,066 г, 0,0001 моль) и
10 бензотриазинона этилбромид (0,697 г, 0,0027 моль). Реакционную смесь
перемешивали в течение примерно 4 часов примерно при 50еС. Сырое соединение
экстрагировали в этилацетат, высушивали органический слой сульфатом натрия и
концентрировали и очищали с помощью колонки силикагеля с 8%
этилацетатом/гексаном с получением соединения, указанного в заголовке.
15 Выход: 0,65 г
ЖХМС: 447,36 (М+1)
Метод синтеза для Схемы IV:
Пример 8: Синтез этил-2-[(4-аминофенил)сульфонил!-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (Промежуточное соединение Соединения № 53)
20 Стадия 1: Синтез метил[(4-аминофенил)сульфанил]ацетата
К раствору 4-аминотиогликолевой кислоты (34 г) в метаноле (200 мл) добавляли серную кислоту (10 мл) при комнатной температуре, затем реакционную смесь нагревали примерно до 70еС в течение примерно 12 часов.
Растворитель выпаривали, и реакционную смесь экстрагировали в
25 этилацетат, промывая при этом водой. Органический слой собирали, высушивали
над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривали. Очистку
проводили колоночной хроматографией на силикагеле, используя 20%
этилацетаттексан в качестве элюента, с получением желаемого продукта,
указанного в заголовке.
30 Выход: 37 г
ЖХМС (m/z): 198 (М+1)
Стадия 2: Синтез метил({4-[(тре/Г7-
бутоксикарбонил)амино]фенил}сульфанил)ацетата
К раствору метил[(4-аминофенил)сульфанил]ацетата (31 г, 0,157 моль) в 35 дихлорметане (250 мл) при комнатной температуре добавляли ди-mpem-бутилдикарбонат (100 мл, 0,472 моль) и триэтиламин (26 мл, 0,188 моль). Затем
реакционную смесь перемешивали в течение примерно 6 часов при комнатной температуре. После этого реакционную смесь экстрагировали в дихлорметан, промывая при этом водой. Органический слой собирали, высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривали при пониженном 5 давлении, и очистку проводили колоночной хроматографией на силикагеле, используя 30% этилацетаттексан в качестве элюента, с получением желаемого продукта, указанного в заголовке. Выход: 56 г
ЖХМС (m/z): 298, 22 (М+1)
10 Стадия 3: Синтез метил({4-[(тре/Г7-
бутоксикарбонил)амино]фенил}сульфонил)ацетата
К раствору метил({4-[(трет-
бутоксикарбонил)амино]фенил}сульфанил)ацетата (56 г, 0,170 моль) в хлороформе (400 мл) добавляли метахлорпербензойную кислоту (88 г, 0,150 моль)
15 при комнатной температуре, затем реакционную смесь перемешивали в течение примерно 3 часов при такой же температуре. После этого к реакционной смеси добавляли водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривали с получением желаемого продукта,
20 указанного в заголовке. Выход: 42 г
ЖХМС (m/z): 347,47 (M+NH4+)
Стадия 4: Синтез метил-2-({4-[(тре/Г7-
бутоксикарбонил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-25 3(4АУ)-ил)бутаноата
К раствору метил({4-[(трет-
бутоксикарбонил)амино]фенил}сульфонил)ацетата (11 г, 0,033 моль) в N,N'-диметилформамиде (150 мл) при комнатной температуре добавляли бензотриазинона этилбромид (12,7 г, 0,050 моль), тетрабутиламмония йодид
30 (nBu4NI) (3,08 г, 0,008 моль) и карбонат калия (13,8 г, 0,100 моль), а затем реакционную смесь нагревали до 50еС в течение примерно 6 часов. После этого растворитель выпаривали, и реакционную смесь экстрагировали в этилацетат, промывая при этом водой, органический слой собирали и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, и очистку проводили на
35 колонке силикагеля (60-120 меш), используя 40% этилацетаттексан в качестве элюента, с получением желаемого продукта, указанного в заголовке.
Выход: 11 г
ЖХМС (m/z): 503,40 (М+1)
Стадия 5: Синтез метил-2-[(4-аминофенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)бутаноата
5 К раствору метил-2-({4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]фенил}сульфонил)-
4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (11 г) в дихлорметане (100 мл) примерно при 0еС добавляли трифторуксусную кислоту (22 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 3 часов. Затем реакционную смесь концентрировали, добавляли водный раствор 10 бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, промывая при этом водой. Органический слой собирали и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали с получением желаемого продукта. Выход: 9 г
ЖХМС (m/z): 403,12 (М+1)
15 Метод синтеза для Схемы V
Путь С (когда Rm представляет собой Вг)
Пример 9: Синтез 4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил1метил)сульфонил)бутановой кислоты (Соединение № 21)
20 Стадия 1: Синтез метил-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)-2-({[4'-
(трифтор-метокси)дифенил-4-ил]метил}сульфонил)бутаноата
К раствору 2-(4-бром-фенилметансульфонил)-4-(4-оксо-4Я-
бензо[с/|[1,2,3]триазин-3-ил)-масляной кислоты этилового эфира (0,25 г, 0,506 ммоль) в Л/,Л/-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (0,209 г, 1,51
25 ммоль). К этой смеси добавляли трифторметоксифенилбороновую кислоту (0,166 г, 0,809 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (58,4 г, 0,05 моль). Полученный в результате раствор нагревали примерно при 110°С в течение периода примерно 6 часов. Далее реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли к ней воду и дважды экстрагировали в этилацетат.
30 Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очистку сырого соединения проводили хроматографией на колонке силикагеля, используя 20% этилацетаттексан в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке. Выход: 214 мг
35 МС-521,40 (М-1)
Стадия 2: Синтез 4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)-2-({[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]метил}сульфонил)бутановой кислоты
К раствору метил-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-({[4'-(трифтор-метокси)дифенил-4-ил]метил}сульфонил)бутаноата (0,141 г, 0,000245 моль) в 5 тетрагидрофуране:метаноле:воде (3 мл:1 мл:1 мл) добавляли гидроксид лития (11 мг, 0,000262 моль) примерно при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 часов. Сырую реакционную смесь сначала разбавляли этилацетатом, подкисляли бисульфатом натрия, а затем экстрагировали в этилацетат. Очистку проводили на 2 мм препаративной ТСХ, 10 используя 10% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке.
Выход: 112 мг
Масса: 546,39 (М-1)
ЯМР (flMCO-cf6+D20, 400 МГц): 5 8.243 - 7.868 (4Н, т), 7.757 (2Н, d, J = 8.4 15 Гц), 7.605 (2Н, d, J = 8.4 Гц), 7.497 - 7.296 (4Н, т), 4.912 - 4.878 (1 Н, т), 4.583 - 4.480 (ЗН, т), 3.686 - 3.667 (1Н, т), 2.439 - 2.360 (2Н, т).
Нижеследующие соединения были получены, следуя вышеописанному пути синтеза:
2-{[(3',4'-Диметоксидифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-20 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 22) Масса: 522,68
2-{[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 23) Масса: 494,44
25 2-{[(3',4'-Диметилдифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 24) Масса: 490,34
2-{[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 25)
30 Масса: 535,18 (М-1+4) Паттерн дихлор
2-{[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 26)
Масса: 494,44
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-({[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил] 35 метил}сульфонил)бутановая кислота (Соединение № 27) Масса: 530,34
2-{[(4'-Метоксидифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 28) Масса: 492,35
2-{[(4'-Фтордифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-5 3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 29) Масса: 480,22
2-{[2-(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 31) Масса: 507,94
10 2-{[2-(4'-Этилдифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 32) Масса: 504,28
2-{[2-(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 33)
15 Масса: 512,41
2-{[2-(4'-Цианодифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 34)
Масса: 501,21
2-{[2-(4'-Метилдифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-20 3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 37) Масса: 492,35
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-({2-[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]этил}сульфонил)бутановая кислота (Соединение № 38) Масса: 560,58
25 Путь D: (когда Rm представляет собой NO?)
Пример 10: Синтез метил-2-[(4-аминофенил)сульфонил!-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата
К раствору метил-2-[(4-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (0,650 г, 0,00014 моль) в тетрагидрофуране (100 30 мл)/метаноле (100 мл) добавляли Pd/C (0,26 г), а затем применяли вакуум с последующим давлением водорода с помощью баллона, перемешивали в течение примерно 5 часов. После завершения реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке.
Выход: 0,6 г
35 ЖХМС (m/z): 417,37 (М+1)
Путь Е
Пример Hj Синтез 2-[(4-([(4-
фторфенил)карбамоил1амино)фенил)сульфонил1-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановой кислоты (Соединение № 88)
Стадия 1: Синтез метил-2-[(4-{[(4-фторфенил)карбамоил]амино}фенил) 5 сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)бутаноата
К раствору метил-2-[(4-аминофенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (0,42 г, 1,044 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл)
при 0еС добавляли триэтиламин (0,16 г, 1,567 ммоль) и 4-фторфенилизоцианат
(0,16 г, 1,149 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 1
10 часа при комнатной температуре. Полученную в результате смесь экстрагировали
в этилацетат. Органический слой собирали, высушивали над безводным
сульфатом натрия. Очистку проводили на колонке силикагеля (60-120 меш),
используя 60% этилацетаттексан в качестве элюента, с получением желаемого
продукта.
15 Выход: 300 мг
ЖХМС (m/z): 540,1 (М+1)
Стадия 2: Синтез 2-[(4-{[(4-
фторфенил)карбамоил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановой кислоты
20 К раствору метил-2-[(4-{[(4-фторфенил)карбамоил]амино}фенил)
сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (0,3 г, 0,556 ммоль) в тетрагидрофуране:метаноле:воде (8 мл каждого) добавляли гидроксид лития (0,035 г, 0,834 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь
25 концентрировали, подкисляли, используя водный раствор бисульфата натрия, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривали. Очистку проводили на пластинах препаративной ТСХ (толщина 2 мм), используя при этом 20% метанол:дихлорметан, с получением желаемого продукта.
30 Выход: 120 мг
ЖХМС (m/z): 526,33 (М+1)
1Н ЯМР (ДМСО-с(6, 400 МГц); 5 11.06 (1Н, s, СООН), 9.99 (1Н, s, NH), 8.21 (2Н, т), 8.15 (2Н, т), 7.90 (4Н, т), 7.03 (4Н, т), 4.4 (2Н, т), 3.78 (1Н, т), 2.30 (2Н, т)
35 Нижеследующие соединения были получены, следуя вышеописанному пути
синтеза:
2-[(4-{[(3-Этоксифенил)карбамоил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 85) Масса: 552,50 (М+1), 574,46 (M+Na) 2-{[4-({[2-Фтор-5-
5 (трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 86) Масса: 616,70 (M+Na) Путь F:
Пример 1_2j Синтез 2-[(4-Ш-
10 фторфенил)карбонил!амино)фенил)сульфонил1-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановой кислоты (Соединение № 53)
Стадия 1: Синтез метил-2-[(4-{[(3-
фторфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)бутаноата
15 К раствору метил-2-[(4-аминофенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (0,2 г, 0,497 ммоль) в дихлорметане при 0еС добавляли триэтиламин (0,2 г, 1,990 ммоль) и 3-фторбензоилхлорид (0,23 г, 1,492 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 часов, а затем экстрагировали дихлорметаном, промывая при этом
20 водой. Органический слой собирали, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, и очистку проводили на колонке силикагеля, используя 30% этилацетаттексан в качестве элюента, с получением продукта, указанного в заголовке. Выход: 350 мг
25 ЖХМС (m/z): 525,22 (М+1)
Стадия 2: Синтез 2-[(4-{[(3-
фторфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)бутановая кислота
К раствору метил-2-[(4-{[(3-фторфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-
30 4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (0,35 г, 0,667 ммоль) в тетрагидрофуране:метаноле:воде (10 мл:10 мл:5 мл) добавляли гидроксид лития (0,042 г, 1,001 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 2 часов. После этого смесь концентрировали, подкисляли, используя водный раствор бисульфата натрия, а затем
35 экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали, высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривали. Очистку проводили на
пластинах препаративной ТСХ (толщина 2 мм), используя при этом 20% МеОН:СН2С12 в качестве подвижной фазы, с получением желаемого продукта.
Выход: 20 мг
МС (m/z): 511,18 (М+1)
5 1Н ЯМР (ДМСО-с(6, 400 МГц); 5 10.7 (1Н, s, СООН), 8.21 (2Н, т), 8.17 (2Н, т),
7.86 (6Н, т), 7.61 (1Н, т), 7.11 (1Н, т), 4.43 (2Н, т), 3.79 (1Н, т), 2.29 (2Н, т)
Нижеследующие соединения были получены, следуя вышеописанному пути синтеза:
2-[(4-{[(4-Метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-10 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 1) Масса: 507,30 (М+1)
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({4-[(фенилкарбонил)амино]фенил} сульфонил)бутановая кислота (Соединение № 46) Масса: 493,15 (М+1)
15 2-[(4-{[(4-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 47) Масса: 523.20 (М+1)
2-[(4-{[(3-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 52)
20 Масса: 523,22 (М+1)
2-[(4-{[(3-Фторфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 53)
Масса: 511,18
2-[(4-{[(4-Фторфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-25 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 54) Масса: 511,37 (М+1)
2-[(4-{[(4-Хлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 55) Масса: 527,25 (М+1)
30 4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({2-[4-({[4-(трифторметил)фенил]
карбонил}амино фенил]этил}сульфонил)бутановая кислота (Соединение № 72) Масса: 587,22
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({2-[4-({[4-(трифторметокси)фенил]
карбонил}амино)фенил]этил}сульфонил)бутановая кислота (Соединение № 73)
35 Масса: 603,21
2-[(4-{[(3,4-Дихлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 74) Масса: 561,09 (М+1)
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(2-{4-[(фенилкарбонил)амино] 5 фенил}этил)сульфонил]бутановая кислота (Соединение № 76) Масса: 519,31
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(2-{4-[(тиофен-2-илкарбонил) амино]фенил}этил)сульфонил]бутановая кислота (Соединение № 77) Масса: 525,22
10 2-[(2-{4-[(Циклопентилкарбонил)амино]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 78) Масса: 511,40
2-[(2-{4-[(Циклопропилкарбонил)амино]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-оксо-
1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 79)
15 Масса: 483,42
2-{[2-(4-{[(3-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 80) Масса: 549,30
2-{[2-(4-{[(3-Хлорфенил)карбонил]амино}фенил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-20 1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 81) Масса: 553,32
2-{[2-(4-{[(3-Фторфенил)карбонил]амино}фенил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 82) Масса: 537,36
25 2-{[2-(4-{[(4-Этилфенил)карбонил]амино}фенил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 83) Масса: 546,95
2-[(4-{[(2,6-Диметоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-
1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 87)
30 Масса: 553,41 (М+1)
2-({4-[(Циклогексилкарбонил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 99) Масса: 499,38 (М+1), 521,41 (M+Na)
2-[(4-{[(2-Метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-35 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 100) Масса: 507,35 (М+1), 529,37 (M+Na)
2-({4-[(Циклопропилкарбонил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 101) Масса: 457,40 (М+1), 479,36 (M+Na) 4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({4-[(тиофен-2-5 илкарбонил)амино]фенил}сульфонил)бутановая кислота (Соединение № 102) Масса: 499,38 (М+1), 521,34 (М+1)
2-({4-[(Циклопентилкарбонил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 103)
Масса: 485,39 (М+1), 507,41 (M+Na) 10 2-{[4-({[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)фенил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 104)
Масса: 579,32 (М+1), 601,21 (M+Na)
2-[(4-{[(3-Метоксифенил)ацетил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 183)
15 Масса: 536,99 (М+1), 558,96 (M+Na)
2-[(4-{[(2,5-Диметоксифенил)ацетил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 184) Масса: 566,96 (М+1), 588,93 (M+Na)
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({4-(фенилацетил) 20 амино]фенил}сульфонил)бутановая кислота (Соединение № 185) Масса: 528,93 (М+1) Метод синтеза для Схемы VI
Пример 13: Синтез 4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-[(4-
{[(4-метилфенил)карбонил1амино)фенил)сульфанил1бутановой кислоты
(Соединение № 187) Путь G:
Стадия 1: Синтез 3-[(4-аминофенил)сульфанил]дигидрофуран-2(ЗАУ)-он
К раствору 3-[(4-нитрофенил)сульфанил]дигидрофуран-2(ЗН)-она (10,0 г, 0,04184 моль) в тетрагидрофуране (100 мл)/метаноле (100 мл) добавляли Pd/C (4 г) и применяли вакуум, а затем давление водорода с помощью баллона. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 2 часов, а затем фильтровали через целлит и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке. Выход: 5,0 г Масса: 209 ЖХМС: 210,27 (М+1)
Стадия 2: Синтез 4-метил-Л/-{4-[(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфанил]фенил}бензамида
К раствору 3-[(4-аминофенил)сульфанил]дигидрофуран-2(ЗН)-она (0,2 г, 0,0009 моль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,272 г, 0,0026 моль) 5 в атмосфере аргона примерно при 0еС. После этого медленно добавляли по каплям 4-метилбензоилхлорид (0,162 г, 0,0010 моль) в течение 15 минут. Полученную в результате реакционную смесь экстрагировали в дихлорметан и промывали бикарбонатом натрия. Органический слой высушивали сульфатом натрия и концентрировали, очищали на колонке силикагеля, используя 8% 10 этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке.
Выход: 0,15 г
ЖХМС: 328,38 (М+1)
Стадия 3: Синтез метил-4-гидрокси-2-[(4-{[(4-
15 метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутаноата
К раствору 4-метил-Л/-{4-[(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфанил] фенил}бензамида (0,3 г, 0,0008 моль) в диметилформамиде (4 мл) и воде (1 мл) добавляли гидроксид натрия (0,040 г, 0,0010 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 30 минут, а затем добавляли бикарбонат
20 натрия (0,083 г, 0,0009 моль), 18-крон-6 (0,021 г, 0,00008 моль) и метилиодид (0,177 г, 0,0012 моль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали в этилацетат, высушивали органический слой сульфатом натрия и концентрировали, очищали с помощью колонки силикагеля, используя 8% этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением соединения, указанного в
25 заголовке.
Выход: 0,3 г
Стадия 4: Синтез метил-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутаноата
К раствору метил-4-гидрокси-2-[(4-{[(4-метилфенил)карбонил]амино} 30 фенил)сульфанил]бутаноата (0,15 г, 0,00038 моль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 6-метоксибензотриазинон (0,074 г, 0,00042 моль) и трифенилфосфин (0,149 г, 0,00057 моль) в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь охлаждали до 0еС и добавляли к ней DIAD (0,115 г, 0,00057 моль) и перемешивали в течение примерно 30 минут. Смесь экстрагировали в этилацетат, высушивали органический 35 слой сульфатом натрия и концентрировали, очищали с помощью колонки
силикагеля, используя 7% этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке. Выход: 0,14 г
Стадия 5: Синтез 4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)-2-[(4-5 {[(4-метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутановой кислоты
К раствору метил-2-[(4-{[(4-метилфенил)карбонил]амино}фенил) сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (0,200 г, 0,0004 моль) в тетрагидрофуране (5 мл)/метаноле (5 мл) добавляли раствор гидроксида лития (0,025 г, 0,0006 моль) в воде, и реакционную смесь перемешивали в течение
10 примерно 1 часа. Полученную в результате смесь подкисляли раствором бисульфата натрия, а затем экстрагировали в этилацетат, высушивали органический слой сульфатом натрия и концентрировали, очищали препаративной ТСХ, используя 10% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке.
15 Выход: 0,04 г
ЖХМС: 503,15 (М-1)
ЯМР (ДМСО-с(6, 400 МГц): 5 10.20 (1Н, s), 8.10 - 8.12 (1Н, d, J= 8 Гц), 7.84 -7.86 (2Н, d, J= 8 Гц), 7.69 - 7.71 (2Н, d, J= 8 Гц), 7.54 - 7.60 (2Н, d, J= 8 Гц), 7.31 -7.39 (4Н, d, J= 8 Гц), 4.49 (2Н, т), 3.94 (ЗН, s), 3.71 (1Н, т), 2.37 (1Н, т), 2.15 (1Н, 20 т).
Путь Н:
Пример 14: Синтез 4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил)карбонил1амино)фенил)сульфанил1бутановой кислоты (Соединение № 202)
25 Стадия 1: Синтез метил-4-гидрокси-2-[(4-
нитрофенил)сульфанил]бутаноата
К раствору 3-[(4-нитрофенил)сульфанил]дигидрофуран-2(ЗН)-она (2,0 г, 0,0083 моль) в диметилформамиде (8 мл) и воде (2 мл) добавляли гидроксид натрия (0,4 г, 0,010 моль), и реакционную смесь перемешивали в течение
30 примерно 30 минут. К ней добавляли бикарбонат натрия (0,836 г, 0,009 моль), 18-крон-6 (0,211 г, 0,0008 моль) и метилиодид (1,7 г, 0,012 моль) и перемешивали в течение ночи. Полученную в результате смесь экстрагировали в этилацетат, высушивали органический слой сульфатом натрия и концентрировали, очищали с помощью колонки силикагеля, используя 8% этилацетат/гексан в качестве
35 элюента, с получением соединения, указанного в заголовке. Выход: 1,8 г
Стадия 2: Синтез метил-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)-2-[(4-нитрофенил)сульфанил]бутаноата
К раствору метил-4-гидрокси-2-[(4-нитрофенил)сульфанил]бутаноата (8,8 г, 0,0315 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 6-метилбензотриазинон (6 г, 5 0,0378 моль) и трифенилфосфин (12,3 г, 0,0475 моль) в атмосфере аргона, охлаждали примерно до 0еС, а затем добавляли DIAD (9,5 г, 0,0475 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 30 минут. Полученную в результате смесь экстрагировали в этилацетат, высушивали органический слой сульфатом натрия, концентрировали, очищали с помощью колонки силикагеля, 10 используя 7% этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке.
Выход: 10,0 г
Стадия 3: Синтез метил-2-[(4-аминофенил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)бутаноата
15 К раствору метил-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-
нитрофенил)сульфанил]бутаноата (10,0 г, 0,025 моль) в тетрагидрофуране (100 мл)/метаноле (100 мл) добавляли Pd/C (10 г). Применяли вакуум, а затем давление водорода с помощью баллона. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 5 часов. Полученную в результате смесь фильтровали через целлит и
20 концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке. Выход: 4,5 г
Стадия 4: Синтез метил-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутаноата
К раствору метил-2-[(4-аминофенил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-25 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (0,200 г, 0,00050 моль) в дихлорметане (10 мл) добавляли пиридин (0,113 г, 0,0016 моль) в атмосфере аргона, охлаждали примерно до 0еС, а затем медленно добавляли по каплям пара-анизоилхлорид (0,101 г, 0,00059 моль). Обработку проводили путем добавления воды и экстракции в дихлорметан, промывали бикарбонатом натрия, высушивали органический слой 30 сульфатом натрия и концентрировали, очищали с помощью колонки силикагеля 60120, используя 15% этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке. Выход: 0,16 г
Стадия 5: Синтез 4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)-2-[(4-35 {[(4-метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутановой кислоты
К раствору метил-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутаноата (0,150 г, 0,00028 моль) в тетрагидрофуране (5 мл)/метаноле (5 мл) добавляли раствор гидроксида лития (0,018 г, 0,00043 моль) в воде. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 примерно 1 часа. Полученную в результате смесь подкисляли раствором бисульфита натрия и экстрагировали в этилацетат, высушивали органический слой сульфатом натрия и концентрировали, очищали препаративной ТСХ и элюировали в 10% метаноле/дихлорметане с получением соединения, указанного в заголовке.
Выход: 0,1 г
10 ЖХМС (m/z): 503,03 (М-1)
ЯМР (ДМСО-с(6, 400 МГц): 5 10.17 (1Н, s), 8.02 - 8.08 (2Н, dd, J= 8 Гц), 7.93 -
7.95 (2Н, d, J= 8 Гц), 7.86 - 7.88 (1Н, d, J= 8 Гц), 7.72 - 7.74 (2Н, d, J= 8 Гц), 7.40 -
7.42 (2Н, d, J= 8 Гц), 7.04 - 7.06 (2Н, d, J= 8 Гц), 4.49 - 4.53 (2Н, t, J = 8 Гц), 3.82
(ЗН, s), 3.73 - 3.77 (1 Н, т), 2.49 - 2.52 (ЗН, s), 2.26 - 2.28(1 Н, т), 2.11 - 2.14 (1 Н,т).
15 Метод синтеза для Схемы VII
Пример 15; Синтез 2-[(4-{[(4-
метилфенил)карбонил!амино)фенил)сульфонил1-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановой кислоты (Соединение № 200)
К раствору 2-[(4-{[(4-метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]-4-(6-20 метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановой кислоты (0,100 г, 0,00020 моль) в хлороформе (10 мл) добавляли метахлорпербензойную кислоту (mcpba) (0,139 г, 0,00081 моль), и реакционную смесь охлаждали примерно до 0еС и перемешивали в течение примерно 1 часа. Полученную в результате смесь подкисляли, используя раствор метабисульфита натрия, экстрагировали в 25 дихлорметан, высушивали органический слой сульфатом натрия, концентрировали, очищали препаративной ТСХ и элюировали в 10% метаноле/дихлорметане с получением соединения, указанного в заголовке.
Выход: 0,05 г
ЖХМС (m/z): 519,00 (М-1)
30 ЯМР (ЦМСО-de, 400 МГц): 5 10.51 (1Н, s), 8.00 - 8.06 (2Н, d, J= 8 Гц), 7.84 -
7.93 (6Н, т), 7.72 - 7.74 (2Н, d, J= 8 Гц), 7.33 - 7.35 (2Н, d, J= 8 Гц), 4.39 - 4.42 (2Н, т), 3.81 (1 Н, т), 2.48 - 2.50 (ЗН, s), 2.38 (ЗН, s), 2.28 (2Н, т).
Нижеследующие соединения были получены, следуя вышеописанному пути синтеза:
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]бутановая кислота (Соединение № 189)
Масса: 535,15
5 4-(8-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил)
карбонил]амино}фенил)сульфонил]бутановая кислота (Соединение № 190) Масса: 519,18
4-(7-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил)
карбонил]амино}фенил)сульфонил]бутановая кислота (Соединение № 201)
10 Масса: 519,12
2-[(4-{[(4-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 206)
Масса: 534,97
2-[(4-{[(3,4-Дихлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(6-метил-4-15 оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 207) Масса: 576,02
2-[(4-{[(4-Этилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 208) Масса: 534,18
20 2-[(4-{[(4-Фторфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 209) Масса: 522,96 (М-2)
2-[(4-{[(4-Хлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-
1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 210)
25 Масса: 540,98
Метод синтеза для Схемы VIII
Пример 16: Синтез 2-((2-[4-(бензилокси)фенил1этил)сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановой кислоты (Соединение № 92)
Стадия 1: Синтез метил({2-[4-
30 (бензилокси)фенил]этил}сульфонил)ацетата
К раствору метил({2-[4-(бензилокси)фенил]этил}сульфанил)ацетата (27 г, 0,085 моль) в метаноле (450 мл) добавляли раствор оксона (157 г, 0,256 моль) в воде (600 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (примерно 25еС) в течение ночи. После завершения реакции сырое соединение 35 экстрагировали в этилацетат и промывали водой, очищали с помощью колонки
силикагеля с размером ячейки 60-120 меш и элюировали в 30% этилацетате/гексане с получением соединения, указанного в заголовке.
Выход: 26 г.
Масса: 347,45 (М-1)
5 Стадия 2: Синтез метил-2-({2-[4-(бензилокси)фенил]этил}сульфонил)-4-
(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)бутаноата
К раствору метил({2-[4-(бензилокси)фенил]этил}сульфонил)ацетата (11 г, 0,0315 моль) в диметилформамиде (157 мл) в атмосфере аргона добавляли карбонат калия (8,72 г, 0,0631 моль), TBAI (3,5 г, 0,009 моль) и бензотриазинона 10 этилбромид (8,01 г, 0,0315 моль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали примерно до 50еС и перемешивали в течение примерно 4 часов. После завершения добавляли воду и экстрагировали в этилацетат, высушивали органический слой сульфатом натрия и концентрировали, очищали с помощью колонки силикагеля 60-120 и элюировали при 8% этилацетате/гексане с 15 получением чистого соединения, указанного в заголовке. Выход: 7,3 г
Стадия 3: Синтез 2-({2-[4-(бензилокси)фенил]этил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)бутановой кислоты
К раствору метил-2-({2-[4-(бензилокси)фенил]этил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (0,2 г, 0,38 ммоль) в тетрагидрофуране (3 20 мл)/метаноле (1 мл) добавляли раствор гидроксида лития (0,016 г, 0,38 ммоль) в воде, и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 1 часа. После завершения реакции добавляли раствор бисульфита натрия для подкисления, а затем экстрагировали в этилацетат, высушивали органический слой сульфатом натрия и концентрировали, очищали препаративной ТСХ, элюируя в 10% 25 метаноле/дихлорметане, с получением чистого соединения, указанного в заголовке.
Выход: 83 мг
Масса: 506,37 (М-1)
ЯМР (ДМСО-ck, 400 МГц): 5 8.27 - 8.19 (2Н, т), 8.091 (1 Н, t, J= 7.2 Гц), 7.935 30 (1Н, I, J= 7.6 Гц), 7.44 - 7.32 (5Н, т), 7.17 - 6.94 (4Н, т), 5.07 (2Н, s) 4.54 (2Н, т), 3.75 (2Н, т), 3.51 - 3.35 (1Н, т), 2.97 (2Н, т), 2.51 (2Н, т). Метод синтеза для Схемы IX
Пример 17: Синтез 2-(3-фторбензил)-2-[(2-(4-[(3-фторбензил)окси1 фенил)этил)сульфонил!-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановой кислоты 35 (Соединение № 191)
Стадия 1: Синтез метил-2-{[2-(4-гидроксифенил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)бутаноата
К раствору метил-2-({2-[4-(бензилокси)фенил]этил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (0,469 г, 0,9 ммоль) в дихлорметане (12 мл) 5 добавляли диметилсульфид (0,33 мл, 0,00450 моль) и эфират трехфтористого бора (0,580 г, 0,00450 моль) при комнатной температуре и перемешивали в течение примерно 4 суток. Затем реакционную смесь экстрагировали в дихлорметан, промывали водой и очищали на пробеге препаративной ТСХ в 50% этилацетате/гексане и элюировали в 10% метаноле/дихлорметане с получением 10 продукта, указанного в заголовке.
Выход: 100 мг
Масса: 432,40 (М+1)
Стадия 2: Синтез метил-2-(3-фторбензил)-2-[(2-{4-[(3-
фторбензил)окси]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-15 ил)бутаноата
Карбонат калия (0,192 г, 0,139 моль) и 3-фторбензилбромид (0,096 мл, 0,765 моль) добавляли к раствору метил-2-{[2-(4-гидроксифенил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (0,3 г, 0,639 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали
20 в условиях окружающей среды в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь экстрагировали в этилацетат и промывали водой и насыщенным рассолом. Сырое соединение очищали хроматографией на силикагеле и элюировали 20% этилацетатом в гексане с получением соединения, указанного в заголовке.
25 Выход: 450 мг
Стадия 3: Синтез 2-(3-фторбензил)-2-[(2-{4-[(3-
фторбензил)окси]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4АУ)-ил)бутановой кислоты
К раствору метил-2-(3-фторбензил)-2-[(2-{4-[(3-фторбензил)окси]фенил}
30 этил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутаноата (0,452 г, 0,838 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (2 мл) добавляли раствор гидроксида лития (0,028 г, 0,683 ммоль) в воде, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (примерно 25еС). К полученной в результате смеси добавляли раствор бисульфита натрия для
35 подкисления, а затем экстрагировали в этилацетат. Органический слой
высушивали сульфатом натрия и концентрировали и очищали препаративной ТСХ с 10% метанолом/дихлорметаном с получением продукта, указанного в заголовке.
Выход: 120 мг
Масса: 632,25 (М-1)
5 ЯМР (ДМСО-с(6, 400 МГц): 5 8.24 - 8.17 (2Н, dd, J = 7.6 Гц и 8 Гц), 8.07 (1Н, t,
J= 7.6 Гц), 7.92 (1Н, t, J= 7.2 Гц), 7.442 (2Н, d, J= 6.4 Гц), 7.29 - 7.16 (8Н, т), 6.98 (2Н, I, J= 8 Гц), 5.12 (2Н, s), 4.73 (2Н, s), 3.66 - 3.37 (2Н, т), 3.23 - 3.19 (2Н, т), 2.99 (2Н, т), 2.51 - 2.34 (2Н, т).
Нижеследующие соединения синтезировали, следуя аналогичному пути 10 синтеза:
2-(4-Фторбензил)-2-[(2-{4-[(4-фторбензил)окси]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 186) Масса: 632,25 (М-1)
2-(2-Хлорбензил)-2-[(2-{4-[(2-хлорбензил)окси]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-15 оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановая кислота (Соединение № 198) Масса: 664,12 (М-2, паттерн CI)
Пример: Анализ на матриксные металлопротеиназы (ММР) Новые химические соединения по настоящему изобретению и соответствующие стандарты, используемые в настоящем изобретении, готовили
20 (исходный раствор 10 мМ) в 100% ДМСО, и последовательные разведения осуществляли в аналитическом буфере ММР: 50 мМ HEPES, 10 мМ CaCI2, 150 нМ NaCI, 1 мкМ ацетат цинка, 600 мкМ CHAPS (рН 7,4). В анализах использовали ММР человека, экспрессированные либо как полноразмерные, либо в виде каталитического домена. Коллагеназу (ММР-1), желатиназу (ММР-9), эластазу
25 (ММР-12) и металлопротеиназу мембранного типа-1 (ММР-14) расщепляли и активировали, используя реагент АФРА (ацетат 4-аминофенилртути) с получением активных каталитических доменов. В типичной реакционной смеси анализа 100 мкл инкубировали 1,0 мкл желаемого фермента ММР в буферном растворе в отсутствие или в присутствии 1,0 мкл NCE/стандартов в течение 30 минут. Реакцию
30 запускали желаемым флуорогенным субстратом - FAMTAMRA (FAM-Thr-Pro-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-Arg-Lys-TAMRA-NH2) при конечной концентрации 10 мкМ на лунку, и реакции давали протекать в течение 45 минут и следили за константой скорости (увеличением ОЕФ (относительных единиц флуоресценции)) при длине волны возбуждения 495 нм и испускания 525 нм. Контрольную константу
35 скорости реакции (без фермента) вычитали из каждого значения. % активности контроля = (ингибированная скорость/контрольная скорость) х 100. Значения IC50
вычисляли, используя регрессионный анализ методом наименьших квадратов с помощью программного обеспечения Graph-Pad Prism версия 4.2, используя кривую доза-ответ по 5-6 точкам в присутствии ингибитора. Значения 1С50 усредняли для данных двух повторов анализа, и значения вносили в таблицу. 5 Настоящее изобретение относится к соединениям, которые действуют как двойные ингибиторы ММР-9/12, которые обладают желаемыми профилями активности.
Активности ММР9 соединений, раскрытых в изобретении, обеспечивали значения IC50 от примерно 10 микромолярных до примерно 2,6 нМ, либо от примерно 1 микромолярных до примерно 2,6 нМ, либо от примерно 650 нМ до
10 примерно 2,6 нМ, либо от примерно 300 нМ до примерно 2,6 нМ, либо от примерно 100 нМ до примерно 2,6 нМ, либо от примерно 50 нМ до примерно 2,6 нМ, либо от примерно 30 нМ до примерно 2,6 нМ, либо от примерно 20 нМ до примерно 2,6 нМ, либо от примерно 12 до примерно 2,6 нМ, по сравнению со значением от примерно -1,4 до 3,2 нМ для маримастата.
15 Активности ММР12 соединений, раскрытых в изобретении, обеспечивали
значения IC50 от примерно 10 микромолярных до примерно 0,13 нМ, либо от примерно 1 микромолярных до примерно 0,13 нМ, либо от примерно 300 нМ до примерно 0,13 нМ, либо от примерно 100 нМ до примерно 0,13 нМ, либо от примерно 50 нМ до примерно 0,13 нМ, либо от примерно 30 нМ до примерно 0,13
20 нМ, либо от примерно 20 нМ до примерно 0,13 нМ, либо от примерно 15 нМ до примерно 0,13 нМ, либо от примерно 7 до примерно 0,13 нМ, по сравнению со значением от 0,2 нМ до 0,9 нМ для маримастата.
Формула изобретения
1. Соединение формулы I
* '0-2
Формула I
включая его рацематы, энантиомеры и диастереомеры или его фармацевтически приемлемую соль; где
представляет собой (не)замещенный арил или гетероарил;
представляет собой C6-Ci2 арил, C3-Ci2 циклоалкил, C6-Ci2 гетероарил 10 или С6-С12 гетероциклил, каждый из которых необязательно дополнительно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R1;
U представляет собой связь, -NH-, -С(=0)- , -(CH2)n_, -C(=S)-, -О-, -S02- или -S-, где п представляет собой ноль или целое число от 1 до 2;
V представляет собой связь, -NH-, -С(=0)-, -C(=S)- или -S02-;
15 W представляет собой связь, -NH-, -С(=0)-, (CH2)n-, -C(=S)-, -О-, -S- или -
S02-;
X1 представляет собой -О-, -S-, -SO- или -S02-; R представляет собой Н, алкил или арилалкил;
R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циано, нитро, атом 20 галогена, галогено-СгС6 алкил, галогено-СгС6 алкокси, азидо, тиол, алкилтиол, -(CH2)n-OR,, -C(=0)-Rf, -COOR,, -NRfRq, -(CH2)n-C(=0)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=0)-Rf, -(CH2)n-0-C(=0)-NRfRq, (CH2)n NHC(=0)NRfRq,, -(CH2)n-0-C(=0)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf или -(CH2)nS(=0)m-NRfRq {где Rf и Rq каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкиларил, гетероарил, гетероциклил, алкиларил, 25 алкилгетероарил и алкилгетероциклил, п является таким, как определено выше, и m представляет собой целое число 0-2};
представляет собой моно-, би- или полициклический гетероарил или гетероциклил, выбранный из нижеследующего:
где R1 является таким, как определено выше, и v представляет собой ноль или целое число от 1 до 4.
2. Соединение по п. 1, имеющее структуру формулы la
включая его рацематы, энантиомеры и диастереомеры или его фармацевтически приемлемую соль; где
представляет собой (не)замещенный арил или гетероарил;
представляет собой C6-Ci2 арил, C3-Ci2 циклоалкил, C6-Ci2 гетероарил или C6-Ci2 гетероциклил, каждый из которых необязательно дополнительно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R1;
L1 представляет собой связь, -(CH2)n-, -NHC(=0)(CH2)n-, -(CH2)nC(=0)NH-,
-NHC(=0)NH-, -S02NH-, -NHS02-, -S02-, _NHC(=0)(0)-, -0-(CH2)n-, -(CH2)n-0-, -
(CH2)nOC(=0)NH-, -C(=S)NH-, -NHC(=S)- или -NHC(=S)NH-, где n представляет
собой ноль или целое число от 1 до 2;
5 X1 представляет собой -О-, -S-, -SO- или -S02-;
R представляет собой Н, алкил или арилалкил;
R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циано, нитро, атом галогена, галогено-СгС6 алкил, галогено-СгС6 алкокси, азидо, тиол, алкилтиол, -(CH2)n-ORf, -C(=0)-Rf, -COOR,, -NRfRq, -(CH2)n-C(=0)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=0)-Rf, 10 -(CH2)n- 0-C(=0)-NRfRq, (CH2)nNHC(=0)NRfRq,, -(CH2)n-0-C(=0)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf или -(CH2)nS(=0)m-NRfRq {где Rf и Rq каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкиларил, гетероарил, гетероциклил, алкиларил, алкилгетероарил и алкилгетероциклил, п является таким, как определено выше, и m представляет собой целое число 0-2};
15 ^-У представляет собой моно-, би- или полициклический гетероарил или
гетероциклил, выбранный из нижеследующего
где R1 является таким, как определено выше, и v представляет собой ноль или целое число от 1 до 4.
3. Соединение формулы I, которое представляет собой:
2-[(4-{[(4-Метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-5 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 1),
2-[(3'-Метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 2),
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 3),
10 2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 4),
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(6-фтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 5),
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(7-метил-4-оксо-1,2,3-15 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 6),
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 7),
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 8), 20 2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-[4-оксо-7-(трифторметил)-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил]бутановую кислоту (Соединение № 9),
4-(6-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил]сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 10),
2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-25 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 11),
2-[(4'-Метокси-3'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 12),
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 13),
30 2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 14),
2-[(4'-Фтордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 15),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-35 3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 16),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 17),
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 18),
5 2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 19),
2-{[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)бензил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 20),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-({[4'-(трифторметокси)дифенил-4-10 ил]метил}сульфонил)бутановую кислоту (Соединение № 21),
2-{[(3',4'-Диметоксидифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 22),
2-{[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 23),
15 2-{[(3',4'-Диметилдифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 24),
2-{[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 25),
2-{[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-20 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 26),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-({[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил]метил}сульфонил)бутановую кислоту (Соединение № 27),
2-{[(4'-Метоксидифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 28), 25 2-{[(4'-Фтордифенил-4-ил)метил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 29),
2-({2-[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 30),
2-{[2-(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-30 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 31),
2-{[2-(4'-Этилдифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 32),
2-{[2-(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 33),
35 2-{[2-(4'-Цианодифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 34),
2-{[2-(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 35),
2-({2-[4-(1 -Метил-1 Я-пиразол-4-ил)фенил]этил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 36),
5 2-{[2-(4'-Метилдифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 37),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-({2-[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]этил}сульфонил)бутановую кислоту (Соединение № 38),
4-(7-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-10 (трифторметокси)дифенил-4-ил]сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 39),
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси) дифенил-4-ил]сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 40),
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси)
дифенил-4-ил]сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 41),
15 2-[(4'-трет-Бутилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 42),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 43),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(пропан-2-ил)дифенил-4-20 ил]сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 44),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил] сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 45),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({4-[(фенилкарбонил)амино]
фенил}сульфонил)бутановую кислоту (Соединение № 46),
25 2-[(4-{[(4-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 47),
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметил) дифенил-4-ил]сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 48),
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-30 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 49),
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 50),
2-[(3',4'-Диметоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 51),
35 2-[(4-{[(3-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 52),
2-[(4-{[(3-Фторфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 53),
2-[(4-{[(4-Фторфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 54),
5 2-[(4-{[(4-Хлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 55),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 56),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-10 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 57),
2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 58),
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 59),
15 2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 60),
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 61),
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-20 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 62),
2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 63),
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 64), 25 2-{[4'-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]сульфонил}-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 65),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 66),
2-[(3',4'-Диметилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-30 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 67),
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-[(4'-метилдифенил-4-ил) сульфонил]бутановую кислоту (Соединение № 68),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 69),
35 4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметил)
дифенил-4-ил]сульфонил}бутановую кислоту (Соединение № 70),
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфонил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 71),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({2-[4-({[4-(трифторметил) фенил]карбонил}амино)фенил]этил}сульфонил)бутановую кислоту (Соединение №
5 72),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({2-[4-({[4-(трифторметокси)фенил] карбонил}амино)фенил]этил}сульфонил)бутановую кислоту (Соединение № 73),
2-[(4-{[(3,4-Дихлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 74), 10 2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-[4-оксо-7-(трифторметил)-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил]бутановую кислоту (Соединение № 75),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(2-{4-[(фенилкарбонил)амино] фенил}этил)сульфонил]бутановую кислоту (Соединение № 76),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(2-{4-[(тиофен-2-15 илкарбонил)амино]фенил}этил)сульфонил]бутановую кислоту (Соединение № 77),
2-[(2-{4-[(Циклопентилкарбонил)амино]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 78),
2-[(2-{4-[(Циклопропилкарбонил)амино]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 79), 20 2-{[2-(4-{[(3-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 80),
2-{[2-(4-{[(3-Хлорфенил)карбонил]амино}фенил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 81),
2-{[2-(4-{[(3-Фторфенил)карбонил]амино}фенил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-25 1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 82),
2-{[2-(4-{[(4-Этилфенил)карбонил]амино}фенил)этил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 83),
2-{[2-(4-{[(4-Метоксифенил)сульфонил]амино}фенил)этил]сульфонил}-4-(4-
оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 84),
30 2-[(4-{[(3-Этоксифенил)карбамоил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 85),
2-{[4-({[2-Фтор-5-
(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]сульфонил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 86), 35 2-[(4-{[(2,6-Диметоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 87),
2-[(4-{[(4-Фторфенил)карбамоил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 88),
2-[(4'-Фтордифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 89),
5 2-[(3'-Рфтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 90),
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 91),
2-({2-[4-(Бензилокси)фенил]этил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-10 3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 92),
2-[(3',4'-Диметилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 93),
2-[(4-{[(3-Метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 94),
15 2-[(4-{[(2-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 95),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 96),
2-[(4'-Метилдифенил-4-ил)сульфонил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-20 3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 97),
2-{[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)фенил]сульфонил}-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 98),
2-({4-[(Циклогексилкарбонил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 99),
25 2-[(4-{[(2-Метилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 100),
2-({4-[(Циклопропилкарбонил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 101),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({4-[(тиофен-2-илкарбонил) 30 амино]фенил}сульфонил)бутановую кислоту (Соединение № 102),
2-({4-[(Циклопентилкарбонил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 103),
2-{[4-({[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)фенил]сульфонил}-
4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 104),
35 2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 105),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 106),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 107),
5 2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 108),
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 109),
4-(6-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-10 (трифторметил)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 110),
2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 111),
2-[(4'-Метокси-3'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 112),
15 2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 113),
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 114),
2-[(4'-Фтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-20 3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 115),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 116),
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 117),
25 2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 118),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 119),
4-(8-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-30 (трифторметокси)дифенил-4-ил] сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 120),
4-(7-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси) дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 121), 4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-35 (трифторметокси)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 122),
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 123),
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-5 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 124),
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 125),
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 126),
10 2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 127),
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 128),
2-{[4'-хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]сульфанил}-4-(6-метокси-4-оксо-15 1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 129), 2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 130),
2-[(3',4'-Диметилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 131),
20 4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-[(4'-метилдифенил-4-ил)
сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 132),
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметил) дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 133),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-25 3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 134),
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 135),
2-{[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)фенил]сульфанил}-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 136),
30 2-[(4'-Метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 137),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 138),
2-[(4'-Фтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-35 3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 139),
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 140),
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 141),
5 2-[(3',4'-Диметоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 142),
2-[(3',4'-Диметилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 143),
4-(8-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4'-10 (трифторметил)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 144),
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 145),
4-(5-Хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(3'-фтор-4'-
метоксидифенил-4-ил) сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 146),
15 4-(7-Хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-[(3'-фтор-4'-
метоксидифенил-4-ил)сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 147),
2-{[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)фенил]сульфанил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 148),
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-20 ил)бутановую кислоту (Соединение № 149),
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 150),
2-[(3',4'-Дифтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 151),
25 2-[(3'-Метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-
ил)бутановую кислоту (Соединение № 152),
2-[(4'-Фтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 153),
2-(Дифенил-4-илсульфанил)-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-30 ил)бутановую кислоту (Соединение № 154),
2-[(2',3'-Дифтордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 155),
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 156),
35 2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(7-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 157),
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 158),
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(6-фтор-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 159),
5 2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 160),
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-[4-оксо-7-(трифторметил)-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил]бутановую кислоту (Соединение № 161),
2-{[(4'-Хлордифенил-4-ил)метил]сульфанил}-4-(5-хлор-4-оксо-1,2,3-10 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 162),
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-(7-хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 163),
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-(7-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 164),
15 2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-(8-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 165),
2-[(4'-трет-бутщцифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 166),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-20 ил)бутановую кислоту (Соединение № 167),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(пропан-2-ил)дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 168),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-
ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 169),
25 4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметокси)дифенил-4-
ил]
сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 170),
2-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 171),
30 4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4-(6-метоксипиридин-3-
ил)фенил] сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 172),
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4/-/)-ил)-2-{[4'-(трифторметил) дифенил-4-ил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 173),
2-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-35 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 174),
2-[(3'-Фтор-4'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 175),
4-(7-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-{[4-(1 -метил-1 Я-пиразол-
4-ил)фенил]сульфанил}бутановую кислоту (Соединение № 176),
5 2-[(3',4'-Диметоксидифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 177),
2-[(4'-Этилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 178),
2-[(4'-Фтор-3'-метилдифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-10 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 179),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 180),
2-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)сульфанил]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 181),
15 2-[(4-{[(4-Хлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]-4-(4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 182),
2-[(4-{[(3-Метоксифенил)ацетил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 183),
2-[(4-{[(2,5-Диметоксифенил)ацетил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-оксо-20 1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 184),
4-(4-Оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-({4-(фенилацетил)амино] фенил}сульфонил)бутановую кислоту (Соединение № 185),
2-(4-Фторбензил)-2-[(2-{4-[(4-фторбензил)окси]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-
оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 186),
25 4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил)
карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 187),
4-(8-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил) карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 188),
4-(6-Метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил) 30 карбонил]амино}фенил)сульфонил]бутановую кислоту (Соединение № 189),
4-(8-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил) карбонил]амино}фенил)сульфонил]бутановую кислоту (Соединение № 190),
2-(3-Фторбензил)-2-[(2-{4-[(3-фторбензил)окси]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-
оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 191),
35 4-(6-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил)
карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 192),
4-(7-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил) карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 193),
4-(6-Фтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил)
карбонил]амино}фенил)сульфанил]бутановую кислоту (Соединение № 194),
5 2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-(6-фтор-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 195),
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфанил}-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 196),
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(7-метил-4-оксо-1,2,3-10 бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 197),
2-(2-Хлорбензил)-2-[(2-{4-[(2-хлорбензил)окси]фенил}этил)сульфонил]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 198),
2-{[2-(4'-Хлордифенил-4-ил)этил]сульфонил}-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-
бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 199),
15 4-(6-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил)
карбонил]амино}фенил)сульфонил]бутановую кислоту (Соединение № 200),
4-(7-Метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)-2-[(4-{[(4-метилфенил) карбонил]амино}фенил)сульфонил]бутановую кислоту (Соединение № 201),
2-[(4-{[(4-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]-4-(6-метил-4-20 оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 202),
2-[(4-{[(4-Фторфенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 203),
2-[(4-{[(3,4-Дихлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 204), 25 2-[(4-{[(4-Этилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфанил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 205),
2-[(4-{[(4-Метоксифенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 206),
2-[(4-{[(3,4-Дихлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(6-метил-4-30 оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 207),
2-[(4-{[(4-Этилфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 208),
2-[(4-{[(4-Фторфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 209), 35 2-[(4-{[(4-Хлорфенил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-4-(6-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 210),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 211),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(6-фтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 212),
5 2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(7-хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-
ил)бутановую кислоту (Соединение № 213),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-[4-оксо-7-(трифторметил)-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил]бутановую кислоту (Соединение № 214),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(5-фтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-10 ил)бутановую кислоту (Соединение № 215),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(5-хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 216),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-
ил)бутановую кислоту (Соединение № 217),
15 2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(5-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-
ил)бутановую кислоту (Соединение № 218),
(2Я)-2-[(4'-хлордифенил-4-ил)окси]-4-(6-фтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 219),
(2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(7-хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-20 3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 220),
(2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(6-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 221),
(2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(6,7-дифтор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 222),
25 2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(7-хлор-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-
3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 223),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(7-метокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 224),
(2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(2,4-диоксо-2Я-1,3-бензоксазин-3(4Н)-30 ил)бутановую кислоту (Соединение № 225),
(2Я)-2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)окси]-4-(1-оксофталазин-2(1/-/)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 226),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4Н)-
ил)бутановую кислоту (Соединение № 227),
35 2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(1 -оксофталазин-2(1 Н)-ил)бутановую
кислоту (Соединение № 228),
2-[(4'-Хлордифенил-4-ил)метокси]-4-(2,4-диоксо-2/-/-1,3-бензоксазин-3(4Н)-ил)бутановую кислоту (Соединение № 229).
включая их рацематы, энантиомеры и диастереомеры или их
фармацевтически приемлемую соль.
5 4. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически активное
количество соединения по любому из п.п. 1-3 вместе с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
5. Соединение по любому из п.п. 1-3 для применения при лечении или профилактике животного или человека, страдающего воспалительным или
10 аллергическим заболеванием.
6. Соединение по п. 5, где воспалительное заболевание или аллергическое заболевание представляет собой астму, ревматоидный артрит, ХОБЛ, синдром сухого глаза, ринит, остеоартрит, псориатический артрит, псориаз, фиброз легких, воспаление легких, острый респираторный дистресс-синдром, периодонтит,
15 рассеянный склероз, гингивит, атеросклероз, пролиферацию неоинтимы, связанную с рестенозом и ишемической сердечной недостаточностью, ударом, почечным заболеванием или метастазом опухоли.
7. Фармацевтическая композиция по п. 4, дополнительно содержащая один или более чем один дополнительный активный ингредиент, выбранный из:
20 а) Противовоспалительных агентов, выбранных из (i) нестероидных
противовоспалительных агентов пироксикама, диклофенака, пропионовых кислот, фенаматов, пиразолонов, салицилатов, ингибиторов PDE-4/MAP киназы р38/катепсина, антагонистов CCR-3, ингибиторов iNOS, ингибиторов триптазы и эластазы, антагонистов бета-2 интегрина, ингибиторов клеточной адгезии (в
25 частности, ICAM), агонистов аденозина 2а; (и) ингибиторов лейкотриенов LTC4/LTD4/LTE4/LTB4, ингибиторов 5-липоксигеназы и антагонистов PAF-рецептора; (iii) ингибиторов Сох-2; (iv) других ингибиторов ММР; (v) ингибиторов интерлейкина-1; (vi) кортикостероидов, таких как аклометазон, амцинонид, амелометазон, беклометазон, бетаметазон, будесонид, циклесонид, клобетазол,
30 клотиказон, циклометазон, дефлазакорт, депродон, дексбудесонид, дифлоразон, дифлупреднат, флутиказон, флунизолид, галометазон, галопредон, гидрокортизон, метилпреднизолон, мометазон, предникарбат, преднизолон, римексолон, тиксокортол, триамцинолон, улобетазол, рофлепонид, GW 215864, KSR 592, ST-126, дексаметазон и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
35 Предпочтительные кортикостероиды, включают, например, флунизолид,
беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид и дексаметазон;
b) бета-агонистов, выбранных из одного или более чем одного Р2-агониста альбутерола, сальбутамола, билтолтерола, пирбутерола, левосальбутамола, тулобутерола, тербуталина, бамбутерола, меркаптотеренола, фенотерола, салметерола, кармотерола, арформотерола, формотерола и их фармацевтически приемлемых солей или сольватов;
c) гипотензивных агентов, выбранных из (i) ингибиторов АПФ эналаприла, лизиноприла, валсартана, телмисартана и квинаприла; (и) антагонистов и агонистов рецептора ангиотензина II, например, лосартана, кандесартана, ирбесартана, валсартина и эпросартана; (Ш) р-блокаторов и (iv) блокаторов кальциевых каналов;
d) иммуносупрессивных агентов, выбранных из циклоспорина, азатиоприна и метотрексата, противовоспалительных кортикостероидов; и
e) противоинфекционных агентов.
Формула X
включающий:
а) преобразование соединения формулы II
Формула II с получением соединения формулы III;
8. Способ получения соединения формулы X [формулы I, когда R представляет собой Н, X1 представляет собой G (О и S) U-V-W - представляет собой связь и А представляет собой фенил]
Формула III
b) взаимодействие соединения формулы III с соединением формулы IV с получением соединения формулы V;
сочетание соединения формулы V с соединением формулы VI с получением соединения формулы VII
Формула VI Формула VII;
c) удаление защиты соединения формулы VII с получением соединения формулы X;
или
d) сочетание соединения формулы II с соединением формулы VI
Формула II Формула VI
с получением соединения формулы VIII;
Формула VIII
е) преобразование соединения формулы VIII с получением соединения формулы IX;
Формула IV Формула VII
д) удаление защиты соединения формулы VII с получением соединения формулы X, где
G представляет собой О или S;
Rp представляет собой карбокси-защитную группу, такую как метил, этил, аллил, бензил, трет-бутил и силил;
V__y представляет собой моно-, би- или полициклический гетероарил или гетероциклил, выбранный из нижеследующего
(7)
представляет собой С6-С12арил, С3-С12 циклоалкил, C6-Ci2 гетероарил 5 или C6-Ci2 гетероциклил, каждый из которых необязательно дополнительно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R1;
R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циано, нитро, атом галогена, галогено-СгС6 алкил, галогено-СгС6 алкокси, азидо, тиол, алкилтиол, -(CH2)n-ORf, -C(=0)-Rf, -COOR,, -NR,Rq, -(CH2)n-C(=0)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=0)-Rf, 10 -(CH2)n- 0-C(=0)-NRfRq, (CH2)nNHC(=0)NRfRq,, -(CH2)n-0-C(=0)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf или -(CH2)nS(=0)m-NRfRq {где Rf и Rq каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкиларил, гетероарил, гетероциклил, алкиларил, ал кил гетероарил и алкилгетероциклил};
п представляет собой ноль или целое число от 1 до 2;
15 m представляет собой целое число 0-2;
z представляет собой целое число 0-2; и
Rk представляет собой Н, галогено, алкил, алкокси, циано, галогено-СгС6 алкил, галогено-СгС6 алкокси.
9. Способ получения соединения формулы XI [Формулы I, где R представляет собой Н, X1 представляет собой S02, U-V-W- представляет собой 5 связь и А представляет собой фенил]
Формула X с получением соединения формулы XI; где
представляет собой С6-С12 арил, С3-С12 циклоалкил, С6-С12 гетероарил 15 или С6-С12 гетероциклил, каждый из которых необязательно дополнительно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R1;
R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циано, нитро, атом галогена, галогено-СгС6 алкил, галогено-СгС6 алкокси, азидо, тиол, алкилтиол, -(CH2)n-ORf, -C(=0)-Rf, -COOR,, -NRfRq, -(CH2)n-C(=0)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=0)-Rf, 20 -(CH2)n- 0-C(=0)-NRfRq, (CH2)nNHC(=0)NRfRq,, -(CH2)n-0-C(=0)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf or -(CH2)nS(=0)m-NRfRq {где Rf и Rq каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкиларил, гетероарил, гетероциклил, алкиларил, ал кил гетероарил и алкилгетероциклил};
п представляет собой ноль или целое число от 1 до 2; m представляет собой целое число 0-2;
V__y представляет собой моно-, би- или полициклический гетероарил или гетероциклил, выбранный из нижеследующего
z представляет собой целое число 0-2; и
Rk представляет собой Н, галогено, алкил, алкокси, циано, галогено-СгС6 алкил, галогено-СгС6 алкокси.
10. Способ получения соединения формулы XXVI [Формулы I, где R представляет собой Н, X1 представляет собой S02, U-V-W- представляет собой связь и А представляет собой фенил]
Формула XXVI
включающий:
а) окисление соединения формулы XIV (Rm представляет собой Вг или N02) с получением соединения формулы XV;
о**
Формула XIV Формула XV
Ь) взаимодействие соединения формулы XV с соединением формулы XVI с получением соединения формулы XVII;
Формула XVI Формула XVII
с) сочетание соединения формулы XVII (где Rm представляет собой Вг) с соединением формулы VI с получением соединения формулы XXV;
10 Формула VI Формула XXV
d) гидролиз соединения формулы XXV с получением соединения формулы XXVI; где
Rp представляет собой карбокси-защитную группу, такую как метил, этил, 15 аллил, бензил, трет-бутил и силил;
X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, мезилат, трифлат;
представляет собой С6-С12 арил, С3-С12 циклоалкил, С6-С12 гетероарил или C6-Ci2 гетероциклил, каждый из которых необязательно дополнительно 20 замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R1
R1 представляет собой эалкил, алкенил, алкинил, циано, нитро, атом галогена, галогено-СгС6 алкил, галогено-СгС6 алкокси, азидо, тиол, алкилтиол, -
(CH2)n-ORf, -C(=0)-Rf, -COOR,, -NRfRq, -(CH2)n-C(=0)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=0)-Rf,
-(CH2)n-0-C(=0)-NR,Rq, (CH2)nNHC(=0)NRfRq,, -(CH2)n-0-C(=0)-R,, -(CH2)n-NH-C(=0)-R,
или -(CH2)nS(=0)m-NRfRq {где Rf и Rq каждый независимо представляет собой атом
водорода, алкил, алкенил, циклоалкил арил, гетероарил, гетероциклил, алкиларил,
ал кил гетероарил и алкилгетероциклил};
5 п представляет собой ноль или целое число от 1 до 2;
С7)
представляет собой моно-, би- или полициклический гетероарил или гетероциклил, выбранный из нижеследующего:
m представляет собой целое число 0-2;
10 z представляет собой целое число 0-2; и
Rk представляет собой Н, галогено, алкил, алкокси, циано, галогено-СгС6 алкил, галогено-СгСб алкокси.
11. Способ получения соединения формулы XXIX [Формулы I, где R представляет собой Н, X1 представляет собой S02, U представляет собой -NH-, V 15 представляет собой -СО-, W представляет собой -NH- и А представляет собой фенил] и Формулы XXXII [Формулы I, где R представляет собой Н, X1 представляет собой S02, W представляет собой -NH-, V-U представляет собой -Rr(-(CH2)0-i-CO-, -С(0)0-, -S02-) и А представляет собой фенил], включающий:
О RP
Формула XVI Формула XXIII
е) удаление защиты соединения формулы XXIII с получением соединения формулы XXIV;
или
f) восстановление соединения формулы XVII (где Rm представляет собой N02) с получением соединения формулы XXIV;
H2NV
L^0-2o 6'
Формула XVII Формула XXIV
д) сочетание соединения формулы XXIV с соединением формулы XXVII с получением соединения формулы XXVIII;
(Rk)
Формула XXVII Формула XXVII
h) гидролиз соединения формулы XXVIII с получением соединения формулы XXIX;
или
i) сочетание соединения формулы XXIV с соединением формулы XXX
Формула XXXI
j) гидролиз соединения формулы XXXI с получением соединения формулы XXXII;
Формула XXXII
где
Rp представляет собой карбокси-защитную группу, такую как метил, этил, аллил, бензил, трет-бутил и силил;
Rpr представляет собой амино-защитную группу, выбранную из ди-трет-бутилдикарбоната, t-Boc, F-moc, бензила, тозила или карбобензилокси;
представляет собой C6-Ci2 арил, С3-С12 циклоалкил, C6-Ci2 гетероарил или C6-Ci2 гетероциклил, каждый из которых может быть дополнительно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R1;
R1 представляет собой эалкил, алкенил, алкинил, циано, нитро, атом галогена, галогено-СгС6 алкил, галогено-СгС6 алкокси, азидо, тиол, алкилтиол, -(CH2)n-ORf, -C(=0)-Rf, -COOR,, -NR,Rq, -(CH2)n-C(=0)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=0)-Rf, -(CH2)n- 0-C(=0)-NR,Rq, (CH2)nNHC(=0)NRfRq,, -(CH2)n-0-C(=0)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf или -(CH2)nS(=0)m-NRfRq {где Rf и Rq каждый независимо представляет собой атом
водорода, алкил, алкенил, циклоалкиларил, гетероарил, гетероциклил, алкиларил, ал кил гетероарил и алкилгетероциклил};
п представляет собой ноль или целое число от 1 до 2;
m представляет собой целое число 0-2;
5 X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, мезилат,
трифлат;
(7)
представляет собой моно-, би- или полициклический гетероарил или гетероциклил, выбранный из нижеследующего:
10 Rk представляет собой Н, галогено, алкил, алкокси, циано, галогено-СгС6
алкил, галогено-СгС6 алкокси; и
z представляет собой целое число 0-2.
12. Способ получения соединения формулы XLI [Формула I, где R представляет собой Н, X1 представляет собой S, W представляет собой -NH-, V-U 15 представляет собой -Rr(-(CH2)o-i- СО-, -С(0)0-, -S02-) и А представляет собой фенил]
(R-k)z
Формула XLI
включающий:
а) восстановление соединения формулы XXXIII с получением соединения формулы XXXIV;
.s^ Л о о -
H2N
N О
Формула XXXIII Формула XXXIV
Ь) взаимодействие соединения формулы XXXIV с соединением формулы XXX с получением соединения формулы XXXV;
NH-/ \-S
k)z-0^i-x
NH/ Vs-Ј^
О FL
Формула XXXVI
d) взаимодействие соединения формулы XXXVI с соединением формулы IV с получением соединения формулы XXXVII;
Н-N Е \
Формула IV Формула XXXVII
e) гидролиз соединения формулы XXXVII с получением соединения формулы XLI;
или
f) преобразование соединения формулы XXXIII в соединение формулы
XXXVIII;
о rf^r" VVR"
Д ii
о о он
Формула XXXI11 Формула XXXVI11
д) сочетание соединения формулы XXXVIII с соединением формулы IV с
получением соединения формулы XXXIX;
(c)
Формула IV Формула XXXIX
п) восстановление соединения формулы XXXIX с получением соединения формулы XL;
.s^ J-L м"
H2N
(c)
Формула XL
i) взаимодействие соединения формулы XL с соединением формулы XXX с получением соединения формулы XXXVII;
(Rk)z-0^x Формула XXX
j) удаление защиты соединения формулы XXXVII с получением соединения формулы XLI; где
Rp представляет собой карбокси-защитную группу, такую как метил, этил, аллил, бензил, трет-бутил и силил;
^-У представляет собой моно-, би- или полициклический гетероарил или гетероциклил, выбранный из нижеследующего:
С7)
представляет собой C6-Ci2 арил, С3-С12 циклоалкил, C6-Ci2 гетероарил или C6-Ci2 гетероциклил, каждый из которых необязательно дополнительно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R1;
R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циано, нитро, атом галогена, галогено-СгС6 алкил, галогено-СгС6 алкокси, азидо, тиол, алкилтиол, -(CH2)n-ORf, -C(=0)-Rf, -COOR,, -NRfRq, -(CH2)n-C(=0)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=0)-Rf, -(CH2)n- 0-C(=0)-NRfRq, (CH2)nNHC(=0)NRfRq,, -(CH2)n-0-C(=0)-R,, -(CH2)n-NH-C(=0)-R,
или -(CH2)nS(=0)m-NRfRq {где Rf и Rq каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкиларил, гетероарил, гетероциклил, алкиларил, ал кил гетероарил и алкилгетероциклил};
п представляет собой ноль или целое число от 1 до 2;
m представляет собой целое число 0-2;
X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, мезилат, трифлат;
Rj представляет собой (-(CH2)0-i-CO-, -С(0)0-, -S02-;
Rk представляет собой Н, галогено, алкил, алкокси, циано, галогено-СгС6 10 алкил, галогено-СгСб алкокси; и
z представляет собой целое число 0-2.
13. Способ получения соединения формулы XXXII [Формула I, где R представляет собой Н, X1 представляет собой S02, W представляет собой -NH-, V-U представляет собой -Rr(CH2)0-i-CO-, -С(0)0-, -S02- и А представляет собой фенил]
включающий:
Формула XLI с получением соединения формулы XXXII;
где
а) окисление соединения формулы XLI
С7)
представляет собой C6-Ci2 арил, С3-С12 циклоалкил, C6-Ci2 гетероарил или C6-Ci2 гетероциклил, каждый из которых необязательно дополнительно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R1; R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циано, нитро, атом 5 галогена, галогено-СгС6 алкил, галогено-СгС6 алкокси, азидо, тиол, алкилтиол, -(CH2)n-ORf, -C(=0)-Rf, -COOR,, -NR,Rq, -(CH2)n-C(=0)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=0)-Rf, -(CH2)n-0-C(=0)-NR,Rq, (CH2)n NHC(=0)NRfRq,, -(CH2)n-0-C(=0)-R,, -(CH2)n-NH-C(=0)-R, or -(CH2)nS(=0)m-NRfRq {где Rf и Rq каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкиларил, гетероарил, гетероциклил, алкиларил, 10 алкилгетероарил и алкилгетероциклил};
п представляет собой ноль или целое число от 1 до 2;
m представляет собой целое число 0-2;
Rj представляет собой (-(CH2)0-i-CO-, -С(0)0-, -S02-;
Rk представляет собой Н, галогено, алкил, алкокси, циано, галогено-СгС6 15 алкил, галогено-СгС6 алкокси; и
z представляет собой целое число 0-2;
представляет собой моно-, би- или полициклический гетероарил или гетероциклил, выбранный из нижеследующего:
14. Способ получения соединения формулы XLV [Формулы I, где R представляет собой Н, X1 представляет собой S02, U представляет собой -СН2-, V представляет собой связь, W представляет собой -О-, А и В представляют собой 5 фенил]
Формула XLV
включающий:
a) окисление соединения формулы XLII с получением соединения
10 формулы XLIII;
О RD О-R
Формула XLII Формула XLIII
b) взаимодействие соединения формулы XLIII с соединением формулы
XVI с получением соединения формулы XLIV;
Формула XVI Формула XLIV
с) гидролиз соединения формулы XLIV с получением соединения формулы XLV; где
20 Rp представляет собой карбокси-защитную группу, такую как метил, этил,
аллил, бензил, трет-бутил и силил;
X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, мезилат, трифлат; и
V__y выбран из моно-, би- или полициклического гетероарила или гетероциклила, выбранных из нижеследующего:
5 15. Способ получения соединения формулы XLVIII [Формулы I, где R
представляет собой арилалкил (бензил), X1 представляет собой S02, U представляет собой -СН2-, V представляет собой -связь, W представляет собой -О- и А и В представляют собой фенил], включающий:
Формула XLVIII а) удаление защиты соединения формулы формулы XLVI;
XLIV с получением соединения
Формула XLIV
b) взаимодействие соединения формулы XLVI с получением соединения формулы XLVII;
Формула XLVII
с) гидролиз соединения формулы XLVII с получением соединения формулы XLVIII; где
Rp представляет собой карбокси-защитную группу, такую как метил, этил, аллил, бензил, трет-бутил и силил; и
представляет собой моно-, би- или полициклический гетероарил или гетероциклил, выбранный из нижеследующего:
(19)
(19)
(19)