[**]

Изобретение касается замещенных соединений имидазопиридазина общей формулы I

в которой R ³ , R ⁵ и А имеют значения, как определено в формуле изобретения, способов приготовления указанных соединений, фармацевтических композиций и комбинаций, содержащих указанные соединения, и применения указанных соединений для производства фармацевтических композиций для лечения или профилактики заболевания, в частности гиперпролиферативного и/или ангиогенного нарушения, в качестве единственного средства или в комбинации с другими активными ингредиентами.

(57) Реферат / Формула:

Изобретение касается замещенных соединений имидазопиридазина общей формулы I

в которой R ³ , R ⁵ и А имеют значения, как определено в формуле изобретения, способов приготовления указанных соединений, фармацевтических композиций и комбинаций, содержащих указанные соединения, и применения указанных соединений для производства фармацевтических композиций для лечения или профилактики заболевания, в частности гиперпролиферативного и/или ангиогенного нарушения, в качестве единственного средства или в комбинации с другими активными ингредиентами.

---

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201390339 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки 2011.09.06
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61K31/5025 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНЫ
(31) (32) (33)
(86) (87) (71)
(72)
(74)
10176134.4; 11075022.1; 11170771.7; 11170775.8
2010.09.10; 2011.02.04; 2011.06.21;
2011.06.21
PCT/EP2011/065368
WO 2012/032031 2012.03.15
Заявитель:
БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТУЭЛЬ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE)
Изобретатель:
Клар Ульрих, Коппитц Маркус, Яутелат Рольф, Коземунд Дирк, Больманн Рольф, Линау Филипп, Зимайстер Герхард, Венгнер Антье Маргрет (DE)
Представитель: Беляева Е.Н. (BY)
(57) Изобретение касается замещенных соединений имидазопиридазина общей формулы I
в которой R3, R5 и А имеют значения, как определено в формуле изобретения, способов приготовления указанных соединений, фармацевтических композиций и комбинаций, содержащих указанные соединения, и применения указанных соединений для производства фармацевтических композиций для лечения или профилактики заболевания, в частности гиперпролиферативного и/или ан-гиогенного нарушения, в качестве единственного средства или в комбинации с другими активными ингредиентами.
ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНЫ
Настоящее изобретение относится к соединениям замещенных имидазопиридазинов по общей формуле I, в соответствии с описанием и определением в настоящем документе, к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, в состав которых входят указанные соединения, к применению указанных соединений для производства фармацевтических композиций для лечения или профилактики заболеваний, а также к промежуточным соединениям, которые используются при получении указанных соединений.
ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые обладают ингибирующей активностью против Mps-1 (мо но полярное веретено 1) киназы (также известной как тирозинтреонинкиназа, ТТК). Mps-1 - это серин-треонин киназа двойной специфичности, которая играет ключевую роль при активации митотической контрольной точки (которая также известна как точка сборки веретена), таким образом обеспечивая правильное хромосомное расщепление в ходе митоза [Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]. При делении каждой клетки должно быть обеспечено равное разделение реплицирующихся хромосом на две дочерние клетки. После начала митоза хромосомы прикрепляются посредством своих кинетохоров к микротрубочкам аппарата веретена. Митотическая контрольная точка - это механизм контроля, который активен, пока присутствуют неприкрепленные кинетохоры, и который не позволяет митозным клеткам входить в анафазу, и, таким образом, деление клеток не может завершиться с хромосомами с неприсоединенными кинетохорами. [Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. После того, как будет осуществлено соответствующее биполярное прикрепление всех кинетохоров к митотическому веретену, механизм контрольной точки отключается, клетка входит в анафазу, и митоз продолжается. Митотическая контрольная точка состоит из сложной сети нескольких незаменимых белков, включая представителей семейств MAD (mitotic arrest deficient, MAD 1-3) и Bub
(Budding uninhibited by benzimidazole, Bub 1-3), моторный протеин CENP-E, Mps-1 киназу, а также многие другие компоненты, многие из которых имеют повышенный уровень экспрессии в пролиферирующих клетках {например, раковых клетках) и тканях [Yuan В et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. Принципиально значимая роль активности Mps-1 киназы в системе сигналов митотической контрольной точки была продемонстрирована сайленсингом малых РНК, образующих шпильки, химической генетикой, а также химическими ингибиторами Mps-1 киназы [Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].
Существует достаточно много доказательств того, что сниженная и неполная функция митотической контрольной точки связана с анеуплоидией и образованием опухолей [Weaver ВА and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. Напротив, было замечено, что полное подавление митотической контрольной точки приводило к неправильной сегрегации хромосом и к индукции апоптоза в опухолевых клетках [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]. Следовательно, подавление митотической контрольной точки путем фармакологического подавления Mps-1 киназы или других компонентов митотической контрольной точки представляет собой новый подход к лечению пролиферативных заболеваний, включая лечение плотных опухолей, таких как карциномы и саркомы, а также лейкемий и лимфолейкозов или других расстройств, связанных с неконтролируемой пролиферацией клеток.
Известные антимитотические лекарственные вещества, такие как алкалоиды барвинка, таксаны или эпотилоны, активируют точку сборки веретена, индуцируя митотический блок путем стабилизации, либо дестабилизации динамики микротрубочек. Этот блок предотвращает разделение сестринских хроматид с образованием двух дочерних клеток. Продолжительный митотический блок приводит клетку либо к выходу из митоза без цитокинеза, либо к митотической катастрофе, что к смерти клетки.
Напротив, ингибиторы Mps-1 индуцируют инактивацию точки сборки веретена, в результате чего происходит ускорение процесса митоза клеток, что приводит к неправильной сегрегации хромосом и, в конечном счете, к смерти клетки.
Эти результаты исследований означают, что ингибиторы Mps-1 должны иметь терапевтическое значение при лечении у теплокровного животного, такого как человек, пролиферативных форм болезней, которые связаны с процессами повышенной неконтролируемой пролиферации клеток, таких как, например, рак, воспаление, артрит, вирусные заболевания, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания или грибковые заболевания.
Следовательно, ингибиторы Mps-1 представляют собой соединения, имеющие значение при осуществлении возможных методов лечения, в качестве отдельных активных соединений или в сочетании с другими лекарственными веществами.
Специалистам известны различные соединения, демонстрирующие ингибирующую активность в отношении Mps-1 киназы. В документе WO2010/124826A1 раскрыты соединения замещенных имидазохиноксалинов в качестве ингибиторов Mps-1 киназы или ТТК. В документе WO2011/026579A1 раскрыты замещенные аминохиноксалины в качестве ингибиторов Mps-1 киназы. В WO2011/063908A1, WO2011/064328A1, а также WO2011/063907 А1 раскрыты производные триазолопиридина в качестве ингибиторов Mps-1 киназы.
Специалистам известно о возможности использования производных имидазопиридазина для лечения или профилактики различных заболеваний:
WO 2007/038314 А2 (Bristol-Myers Squibb Company) касается конденсированных гетероциклических соединений, которые могут использоваться в качестве модуляторов киназы, включая модулирование МК2. В частности, WO 2007/038314 А2 касается имидазо[1,2-Ь]пиридазинов.
Опубликованная патентная заявка США US 2008/0045536 Al (Bristol-Myers Squibb Company) таким же образом относится к конденсированным гетероциклическим соединениям, которые могут использоваться в качестве
модуляторов киназы, включая модулирование МК2. В частности, он относится к имидазо[ 1,2-Ь] пиридазинам.
WO 2010/042699 Al (Bristol-Myers Squibb Company) относится к конденсированным гетероциклическим соединениям, которые могут использоваться в качестве модуляторов киназы, в частности для модулирования СК2. В частности, WO 2010/042699 А1 относится к имидазо[1,2-Ь]пиридазинам, которые в положении 3 замещаются нитрильной группой.
WO 2007/025090 А2 (Kalypsis, Inc.) относится к гетероциклическим соединениям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов киназы МЕК. В частности, WO 2007/025090 А2 относится, в числе прочего, к имидазо[ 1,2-Ь] пиридазинам.
WO 1998/08847 Al (Pfizer, Inc.) относится к гетероциклическим соединениям, которые могут использоваться в качестве антагонистов кортиколиберина (кортикотропин-высвобождающего гормона, CRF (CRH)). В частности, патент WO 1998/08847 А1 относится, в числе прочего, к имидазо[ 1,2-Ь] пиридазинам.
В WO 2011/013729А1 раскрыты конденсированные производные имидазола в качестве ингибиторов Mps-1. Среди раскрытых конденсированных производных имидазола также раскрыты имидазо[1,2-Ь]пиридазины. Например, в WO 2011/013729А1 раскрыты соединения по формуле С1:
С1,
где (X, Y, V, W) - это (-N=, =CR1-, =N-, -CR7=), (-CR2=, =N-, =N-, -CR7=), (-N=, =CR4 =N-, -N=) ИЛИ (-N=, =CR4 -0-, -N=);
R8 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил;
Z представляет собой группу, представленную формулой -NR3R4 или группу, представленную формулой -OR5;
А представляет собой кольцо замещенного или незамещенного ароматического углеводорода, кольцо замещенного или незамещенного ароматического гетероциклического соединения, кольцо замещенного или незамещенного неароматического углеводорода или кольцо замещенного или незамещенного неароматического гетероциклического соединения;
R1, R3, R4, R5 и R6 представляют собой разнообразные заместители (см. WO 2011/013729А1, например, пункт 1 формулы изобретения).
Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием и определением в настоящем документе, демонстрируют сильную активность при ингибировании Mps-1 и проявляют высокую метаболическую устойчивость.
В уровне техники, описанном выше, не описаны соединения имидазопиридазина по пунктам 1-8 формулы изобретения или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты или соли, или смеси этих соединений, в соответствии с описанием и определением в настоящем документе, здесь и далее именуемые "соединения по настоящему изобретению"; также не описана их фармакологическая активность и устойчивость. Также было обнаружено (и это составляет основу настоящего изобретения), что указанные соединения по настоящему изобретению имеют неожиданные полезные свойства.
В частности, неожиданно было обнаружено, что указанные соединения по настоящему изобретению эффективно подавляют Mps-1 киназу, и, следовательно, могут быть использованы для лечения или профилактики различных заболеваний, связанных с неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, неадекватной клеточной иммунной реакцией или неадекватной клеточной воспалительной реакцией, или заболеваний, которым сопутствует неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция, в частности, заболеваний, при которых неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция происходят при
посредничестве Mps-1 киназы, таких заболеваний, как, например, гематологические опухоли, плотные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, головные опухоли и опухоли шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головном мозге, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легких, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы, и/или их метастазы.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
где:
А представляет собой
Настоящее изобретение охватывает соединения по общей формуле I:
, или -группу;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R2 или -C(=S)N(H)R2-rpynny или группу, выбранную из
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
R2 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N-Ci-C6^Kmi-, HO-Ci-Сб-алкил-, -СгСб-алкил-CN-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из: галоген, -ОН, -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-группу;
R представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкил-,
Ci-Сб-алкокси-, -(СН2)т-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)т-С4-С8-циклоалкенил-,
-(СН2)т-С2-Сб-алкинил-, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил-, -(СН2)т-(3-7-членный
гетероциклоалкил)-, -(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-,
арил-СгСб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-Ci-Сб-алкил-,
R6a(R6b)N-C 1 -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-,
С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил-, -Ci-Сб-алкил-арил-,
-Ci-Сб-алкил-гетероарил-, гетероарил-, Ci-Сб-алкил-Х-,
-Х-(СН2)т-С2-Сб-алкенил-, -Х-(СН2)ш-С4-С8-циклоалкенил-,
-Х-(СН2)т-С2-Сб-алкинил-, -Х-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил,
-Х-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СН2)т-(4-8-членный
гетероциклоалкенил)-, ар ил-Х-, гетероарил-Х-, -C(=0)R6, -C(=0)N(H)R6a,
-C(=0)N(R6a)R6b, -C(=0)0-R6, -N(R6a)R6b, -N02, -N(H)C(=0)R6, -OR6, -SR6,
-S(=0)R6, -S(=0)2R6, -S(=0)(=NR6a)R6b, -S(=0)2N(R6b)R6c,
-S-(CH2)n-N(Roa)Roc ' или -8-(СН2)п-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, -(СН2)т-С2-Сб-алкенил-,
-(СН2)т-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, арил-СгСб-алкил-,
гетероарил-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил-, Ci-Сб-алкил-Х-, -Х-(СН2)т-С2-Сб-алкенил-, -Х-(СН2)т-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СН2)т-С2-Сб-алкинил, -Х-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -Х-(СН2)т-(3-7- членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -Ci-Сб-алкил-арил-, -Ci-Сб-алкил-гетероарил или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами;
R4a R4b R4c R4d
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или
галогена или -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-
R6a(R6b)N-Ci -Сб-алкил-, НО-С i -Сб-алкил-, d -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-
гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-
-C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6--N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b
-N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6a-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-,
-(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил, -(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил,
-(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-Ci-Сб-алкил-,
гетероарил-С i -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкил-, R6a(R6b)N-C 1 -Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -СгСб-алкил-СК-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-С 1 -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С2-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, С2-Сб-алкинил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил,
-(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил-СгСб-алкил-, гетероарил-С i-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N_Ci_C6_ajiKHji^ HO-Ci-Сб-алкил-, -СгСб-алкил-СК-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С^-Св-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3 или 4 R группами; R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-СгСб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
HO-Ci-Сб-алкил-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
гало-С 1-Сб-алкокси-С 1-Сб-алкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-,
-N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b или -S(=0)(=NR6c)R6 группу;
где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Сi-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6 или -ОН-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном или гетероарильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbi вместе образуют связанную мостиковой связью систему.
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному ар ильному или гетероар ильному кольцу;
представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, HO-Ci-Сб-алкил-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-,
-N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6 или
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
X представляет собой S(=0)p, О, NR6, CR6aR6b или C=CR6aR6b;
р означает целое число: 0, 1 или 2;
или является стереоизомером, таутомером, N-оксидом, гидратом, сольватом или солью этих соединений или их смесью.
Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, в состав которых входят указанные соединения, к применению указанных соединений для производства фармацевтических композиций для лечения или профилактики заболеваний, а также к промежуточным соединениям, которые используются при получении указанных соединений.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Термины, употребляемые по тексту настоящего документа, предпочтительно имеют следующие значения:
Под термином "атом галогена" или "гало-" следует понимать атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно, атом фтора, хлора, брома или йода.
Под термином "С i-Сб-алкил" следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, насыщенного, одновалентного углеводорода с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1 -ethylpropyl, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил или 1,2-диметилбутил-группу, или ее изомер. В частности, указанная группа имеет 1, 2, 3 или 4 атомов углерода ("СгСф-алкил"), например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутильная группа, в особенности, 1, 2 или 3 атомов углерода ("Ci-Сз-алкил"), например, метил, этил, n-пропил- или изопропильная группа.
Под термином "гало-С i-Сб-алкил" следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, насыщенного, одновалентного
углеводорода, где термин "Ci-Сб-алкил" следует понимать, в соответствии с определением выше, и где один или более атомов водорода идентично либо различно замещены атомом галогена, т.е. один атом галогена независим от другого. В частности, указанный атом галогена является фтором. Указанной гало-С 1-Сб-алкил-группой является, например, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, или -CH2CF3.
Под термином "Ci-Сб-алкокси" следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, насыщенного, одновалентного углеводорода по формуле -O-Ci-Сб-алкил, где термин "С i-Сб-алкил" следует понимать, в соответствии с определением выше, например, метокси, этокси, п-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентокси, изопентокси или n-гексокси группу, или изомер этих соединений.
Под термином "гало-СгСб-алкил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную Ci-Сб-алкокси-группу, в соответствии с описанием, приведенным выше, и где один или более атомов водорода идентично либо различно замещены атомом галогена, одним или несколькими атомами галогена. В частности, указанный атом галогена является фтором. Указанной гало-СгСб-алкокси-группой является, например, -OCF3,
-OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3 ИЛИ -OCH2CF3.
Под термином "СгСб-алкокси-СгСб-алкил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную Ci-Сб-алкил-группу, в соответствии с описанием, приведенным выше, где один или более атомов водорода идентично либо различно замещены Ci-Сб-алкокси-группой, в соответствии с описанием, приведенным выше, например, метоксиалкил, этоксиалкил, пропилоксиалкил, изопропоксиалкил, бутоксиалкил, изобутоксиалкил, трет-бутоксиалкил, втор-бутоксиалкил, пентилоксиалкил, изопентилоксиалкил или гексилоксиалкил-группу, или изомер этих соединений.
Под термином "гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную СгСб-алкокси-СгСб-алкил-группу, в соответствии с описанием, приведенным выше, где один или более атомов водорода идентично либо различно замещены атомом галогена, одним или несколькими атомами галогена. В частности,
указанный атом галогена является фтором. Указанной
гало-С i-Сб-ал ко кси-СгСб-алкил-группой является, например,
-CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, или
-CH2CH20CH2CF3.
Под термином "Сг-Сб-алкенил" следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, одновалентного углеводорода, которая содержит одну или несколько двойных связей и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода ("Сг-Сз-алкенил"), пи этом необходимо также понимать, что в случае, когда указанная алкенильная группа содержит более одной двойной связи, то указанные двойные связи могут быть изолированы друг от друга или сопряжены друг с другом. Указанная алкенильная группа является, например, винил, аллил, (Е)-2-метилвинил, ^)-2-метилвинил, гомоаллил, (Е)-бут-2-енил, ^)-бут-2-енил, (Е)-бут-1-енил, (Z)-6yr-1-енил, пент-4-енил, (Е)-пент-З-енил, (Z) - пент-3-енил, (Е)-пент-2-енил, ^)-пент-2-енил, (Е)-пент-1-енил, (Z)-пент-1-енил, гекс-5-енил, (Е)-гекс-4-енил, ^)-гекс-4-енил, (Е)-гекс-З-енил, ^)-гекс-3-енил, (Е)-гекс-2-енил, (Z)-гeкc-2-eнил, (Е)-гекс-1-енил, (Z)-reKC-1-енил, изопропенил, 2-метилпроп-2-енил, 1-метилпроп-2-енил,
2- метилпроп-1-енил, (Е)-1-метилпроп-1-енил, (Z)-l-мeтилпpoп-l-eнил,
3- метилбут-З-енил, 2-метилбут-З-енил, 1-метилбут-З-енил, З-метилбут-2-енил,
(Е)-2-метилбут-2-енил, (Z)-2-мeтилбyт-2-eнил, (Е)-1-метилбут-2-енил,
(Z)-l-мeтилбyт-2-eнил, (Е)-3-метилбут-1-енил, (Z)-3-мeтилбyт-l-eнил,
(Е)-2-метилбут-1-енил, (Z)-2-мeтилбyт-l-eнил, (Е)-1-метилбут-1-енил,
(Z)-1 -метилбут-1 -енил, 1,1 -диметилпроп-2-енил, 1 -этилпроп- 1-енил,
(Z) -2- метил пент- 3 - енил, (Е)-4-метилпент-2-енил, (Z)-3-мeтилпeнт-2-eнил, (Е)-1 -метилпент-2-енил, (Z)-4-MeTHJineHT- 1-енил, (Е)-2-метилпент- 1-енил,
(Z) -1 - метил пент- 3 - енил, (Е)-3-метилпент-2-енил, ^)-2-метилпент-2-енил, (Е)-4-метилпент-1 -енил, (Z)-3-мeтилпeнт-1-енил, (Е)-1 -метилпент-1 -енил,
4- пропилвинил, 1-изопропилвинил, 4-метилпент-4-енил, З-метилпент-4-енил,
5- метилпент-4-енил, 1-метилпент-4-енил, 4-метилпент-З-енил,
(Е)-З-метилпент-З-енил, (Z)-3-мeтилпeнт-3-eнил, (Е)-2-метилпент-3-енил,
(Е)-1-метилпент-3-енил, ^)-4-метилпент-2-енил, (Е)-2-метилпент-2-енил, (Z)-1-метилпент-2-енил, (Е)-З-метилпент- 1-енил, (Z)-2-мeтилпeнт- 1-енил,
(Z)-1 -метилпент- 1-енил, З-этилбут-З-енил, 2-этилбут-З-енил, 1-этилбут-З-енил,
(Е)-3-этилбут-2-енил, ^)-2-этилбут-2-енил, (Е)-3 -этилбут- 1-енил, (Е)- 1-этилбут- 1-енил, 1-пропилпроп-2-енил, ^)-3-этилбут-2-енил, (Е)- 1-этилбут-2-енил,
(Z)-3-этилбут- 1-енил,
(Z)-1 -этилбут- 1-енил,
2-изопропилпроп-2-енил, (Е)-2-этилбут-2-енил, (Z)- 1-этилбут-2-енил,
2-этилбут- 1-енил, 2-пропилпроп-2-енил,
1-изопропилпроп-2-енил,
(Е)-2-пропилпроп-1-енил, (Z)-2-nponminpon- 1-енил, (Е)-1-пропилпроп-1-енил, (Z)-1 -пропилпроп- 1-енил, (Е)-2-изопропилпроп- 1-енил, (Z)-2-roonporauinpon-1-енил, (Е)-1-изопропилпроп-1-енил, (Z)-l-roonporaMnpon-1-енил, (Е)-3,3-диметил-
проп-1-енил,
^)-3,3-диметилпроп- 1-енил,
1 -(1,1 -диметилэтил)этенил,
бута-1,3-диенил, пента-1,4-диенил, гекса-1,5-диенил или метилгексадиенил группой. В частности, указанная группа является винильной или аллильной группой.
Под термином "Сг-Сб-алкинил" следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, одновалентного углеводорода, которая содержит одну или несколько тройных связей и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода ("Сг-Сз-алкинил"). Указанная Сг-Сб-алкинильная группа является, например, этинил, проп-1-инил, проп-2-инил, бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, пент-1-инил, пент-2-инил, пент-3-инил, пент-4-инил, гекс-1-инил, гекс-2-инил, гекс-3-инил, гекс-4-инил, гекс-5-инил, 1-метилпроп-2-инил, 2-метилбут-З-инил, 1-метилбут-З-инил, 1-метилбут-2-инил,
3- метилбут-1-инил, 1-этилпроп-2-инил, 3-метилпент-4-инил, 2-метилпент-4-инил,
1-метилпент-4-инил, 2-метилпент-З-инил, 1-метилпент-З-инил,
4- метилпент-2-инил, 1-метилпент-2-инил, 4-метилпент-1-инил,
З-метилпент-1-инил, 2-этилбут-З-инил, 1-этилбут-З-инил, 1-этилбут-2-инил,
1 -пропилпроп-2-инил, 1 -изопропилпроп-2-инил, 2,2-диметилбут-З -инил,
1,1-диметилбут-З-инил, 1,1-диметилбут-2-инил или 3,3-диметилбут-1-инил-
группой. В частности, указанная алкинильная группа является этинил,
проп-1-инил или проп-2-инил-группой.
Под термином "Сз-Сб-циклоалкил" следует понимать кольцо насыщенного, одновалентного, моно- или бициклического углеводорода, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода ("Сз-Сб-циклоалкил"). Указанная Сз-Сб-циклоалкильная группа является, например, кольцом моноциклического
углеводорода, например, кольцом циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила или кольцом бициклического углеводорода.
Под термином "С^-Св-циклоалкенил" следует понимать, предпочтительно, кольцо одновалентного, моно- или бициклического углеводорода, которое содержит 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода и одну, две, три или четыре двойные связи, сопряженные или несопряженные, насколько позволяет размер указанного циклоалкенильного кольца. Указанная С^-Св-циклоалкенильная группа является, например, кольцом моноциклического углеводорода, например, кольцом циклобутенила, циклопентенила или циклогексенила или кольцом бициклического углеводорода, например, кольцом циклооктадиенила.
Под термином "3-7-членный гетероциклоалкил" следует понимать кольцо насыщенного, одновалентного, моно- или бициклического углеводорода, которое содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и одну или несколько групп с гетероатомом, выбранных из С(=0), О, S, S(=0), S(=0)2, NRa, где Ra представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил- или гало-СгСб-алкил-группу; возможно, чтобы указанная гетероциклоалкильная группа присоединялась к остальной молекуле с помощью любого из атомов углерода или, при наличии, атома азота.
В частности, указанный 3-7-членный гетероциклоалкил может содержать 2, 3, 4 или 5 атомов углерода и одну или несколько вышеупомянутых групп с гетероатомом ("3-7-членный гетероциклоалкил"), более конкретно, указанный гетероциклоалкил может содержать 4 или 5 атомов углерода одну или несколько вышеупомянутых групп с гетероатомом ("5-6-членный гетероциклоалкил").
В частности (но не исключительно), указанный гетероциклоалкил может быть 4-членным кольцом, таким как ацетидинил, оксетанил, или 5-членным кольцом, таким как тетрагидрофуранил, диоксолинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролинил, или 6-членным кольцом, таким как тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил или тритианил, или 7-членным кольцом, таким как кольцо диазепанила, например. В некоторых случаях указанный гетероциклоалкил может быть бензоконденсированным.
Такой гетероциклил может быть бициклическим, таким как, (не исключительно), 5,5-членное кольцо, например, гексогидроциклопента
[с]пиррол-2(1Н)-ил) кольцо, или 5,6-членное бициклическое кольцо, например, гексогидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил кольцо.
Как было указано выше, указанное кольцо, содержащее атом азота, может быть частично ненасыщенным, т.е. может содержать одну или несколько двойных связей, таких как, помимо прочего, 2,5-дигидро-Ш-пирролил, 4Н-[1,3,4]тиадизинил, 4,5-дигидрооксазолил или 4Н-[1,4]тиазинил кольцо, например, или оно может быть бензоконденсированным, таким как, помимо прочего, дигидроизохинолинильное кольцо, например.
Под термином "4-8-членный гетероциклоалкенил" следует понимать
кольцо ненасыщенного, одновалентного, моно- или бициклического
углеводорода, которое содержит 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода и одну или
несколько групп с гетероатомом, выбранных из С(=0), О, S, S(=0), S(=0)2, NRa,
где Ra представляет собой атом водорода или С i-Сб-алкил- или гало-С i-Сб-алкил-
группу; возможно, чтобы указанная гетероциклоалкенильная группа
присоединялась к остальной молекуле с помощью любого из атомов углерода
или, при наличии, атома азота. Примеры указанных гетероциклоалкенилов могут
содержать одну или несколько двойных связей, например, 4Н-пиранил,
2Н-пиранил, ЗН-диазиринил, 2,5-дигидро-Ш-пирролил, [1,3]диоксолил,
4Н-[1,3,4]тиадиазинил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил,
2,5-дигидротиофенил, 2,3-дигидротиофенил, 4,5-дигидрооксазолил или 4Н-[1,4]тиазинил-группы или они могут быть бензо-соединенными.
Под термином "арил" следует предпочтительно понимать кольцо одновалентного, ароматического или частично ароматического, моно- или бициклического или трициклического углеводорода, которое содержит 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода ("Сб-С14-арил"-группа), в частности, кольцо, которое содержит 6 атомов углерода ("Сб-арил"-группа), например, фенильную группу или бифенильную группу, или кольцо, которое содержит 9 атомов углерода ("С9-арил"-группа), например, инданильную или инденильную групп, или кольцо, которое содержит 10 атомов углерода ("Сю-арил"-группа), например, тетралинил-группу или дигидронафтил или нафтил-группу, или кольцо, которое содержит 13 атомов углерода, ("С1з-арил"-группа), например, флуоренил-группу, или кольцо, которое содержит 14атомов углерод, ("С14-арил"-группа), например, антранил-группу.
Под термином "гетероарил" предпочтительно понимается система моновалентного моноциклического, бициклического или трициклического ароматического углеводородного кольца с 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомами кольца ("5-14-членный гетероарил"-группа), в частности, с 5 или 6 или 9 или 10 атомами, и которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, который может быть идентичным или отличным, причем таким гетероатомом может быть, например, атом кислорода, азота или серы, и, в дополнение, в каждом случае, может быть бензоконденсирован. В частности, гетероарил выбран из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тиа-4Н-пиразолила и т.д., и бензопроизводные этих соединений, такие как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензооксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, и т.д.; или пирилидил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, и т.д., и бензопроизводные этих соединений, такие как, например, хинолинил, хиназолинил, изохинолинил, и т.д.; или азоцинил, индолизинил, пуринил, и т.д., и бензопроизводные этих соединений; или циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтпиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, ксантенил или оксепинил, и т.д.
Как правило, если не указано иное, гетероарильные радикалы или гетероарилен-радикалы включают все возможные изомерные формы этих соединений, например, позиционные изомеры этих соединений. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, приведенного для иллюстрирования вышесказанного, термин "пиридинил" или "пиридинилен" включает пиридин-2-ил, пиридин-2-илен, пиридин-3-ил, пиридин-3-илен, пиридин-4-ил и пиридин-4-илен; или термин "тиенил" или "тиенилен" включает тиен-2-ил, тиен-2-илен, тиен-3-ил и тиен-3-илен.
Под термином "Ci-Сб", при использовании по всему тексту настоящего документа, например, в контексте определения "Ci-Сб-алкил", "Ci-Сб-галоалкил", "Ci-Сб-алкокси", или "Ci-Сб-галоалкокси", следует понимать алкильную группу с определенным количеством атомов углерода: 1-6 атомов углерода, т.е. 1, 2, 3, 4, 5, или 6 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин "Ci-Сб" следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем,
например, Ci-Сб, С2-С5, С3-С4, С1-С2, С1-С3, С1-С4, С1-С5, Ci-Св; в частности, С1-С2, С1-С3, С1-С4, С1-С5, Ci-Св; более конкретно, С1-С4; в случае "Ci-Сб-галоалкила" или "Ci-Сб-галоалкокси", еще более конкретно, С1-С2.
Точно так же, здесь, под термином "Сг-Сб", при использовании по всему тексту настоящего документа, например, в контексте определения "Сг-Сб-алкенил", и "Сг-Сб-алкинил", следует понимать алкенильную или алкинильную группу с определенным количеством атомов углерода: 2-6 атомов углерода, т.е. 2, 3, 4, 5, или 6 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин "Сг-Сб" следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например, С2-С6, С3-С5, С3-С4, С2-С3, С2-С4, С2-С5; в частности, С2-С3.
Кроме того, здесь, под термином "Сз-Сб", при использовании по всему тексту настоящего документа, например, в контексте определения "Сз-Сб-циклоалкил", следует понимать циклоалкильную группу с определенным количеством атомов углерода: 3-6 атомов углерода, т.е. 3, 4, 5, или 6 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин "Сз-Сб" следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например, Сз-Сб, С4-С5, С3-С5, С3-С4, С4-Сб, С5-С6; в частности, С3-Сб-
Термин "замещенный" означает, что один или несколько атомов водорода заменены набором из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома в существующих обстоятельствах не превышена, и что замещение приводит к получению химически стабильного соединения. Комбинации заместителей и/или других групп, которые могут изменяться, допустимы только в том случае, если в результате таких комбинаций получаются устойчивые соединения.
Термин "в некоторых случаях замещенный" означает возможность замещения указанными группами, радикалами или частями молекулы.
Под термином "заместитель кольцевой системы" понимается заместитель, прикрепленный к системе ароматического или неароматического кольца, который, например, замещает доступный атом водорода в системе кольца.
При использовании по тексту настоящего документа термин "уходящая группа" относится к атому либо группе атомов, которые отщепляются в ходе
химической реакции от атома как стабильные частицы, унося связывающую
электронную пару. Предпочтительно, уходящая группа выбрана из группы,
включающей: гало-, в частности, хлор-, бром- или йод-, метансульфонилокси,
р-толуенсульфонилокси, трифторметансульфонилокси, нонафторбутан-
сульфонилокси, (4-бром-бензол)сульфонилокси, (4-нитро-бензол)сульфонилокси,
(2-нитро-бензол)-сульфонилокси, (4-изопропил-бензол)сульфонилокси, (2,4,6-три-
изопропил-бензол)-сульфонилокси, (2,4,6-триметил-бензол)сульфонилокси,
(4-третбутил-бензол)сульфонилокси, бензолсульфонилокси и
(4-метокси-бензол)сульфонилокси.
При использовании по тексту настоящего документа, термин "один или несколько" означает: "один, два, три, четыре или пять раз", более конкретно, "один, два, три или четыре раза", еще более конкретно, "один, два или три раза", еще более конкретно, "один или два раза".
В случае если по тексту настоящего документа используется множественное число терминов: соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и других подобных терминов, под этим также подразумевается единичное соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат или другие подобные термины.
Под термином "устойчивое соединение" или "устойчивая структура" понимается соединение, которое является в достаточной степени устойчивым для того, чтобы быть выделенным из реакционной смеси с полезной степенью чистоты и быть использованным при изготовлении эффективного лекарственного средства.
В соответствии с первым аспектом, настоящее изобретение направлено на соединения по общей формуле I:
где:
, или -группу;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
представляет собой -C(=0)N(H)R2- или -C(=S)N(H)R2-rpynny или группу, выбранную из
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-,
R6a(R6b)N-Ci-C6^Kmi-, HO-Ci-Сб-алкил-, -СгСб-алкил-СК-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из: галоген, -ОН, -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-группу;
представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Сi-Сб-алкил-,
Ci-Сб-алкокси-, -(СН2)ш-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)ш-С4-С8-циклоалкенил-,
-(СН2)т-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный
гетероциклоалкил)-, -(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-,
арил-СгСб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N-C 1 -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-,
С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил-, -Ci-Сб-алкил-арил-,
-Ci-Сб-алкил-гетероарил-, гетероарил-, Ci-Сб-алкил-Х-,
-Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-, -Х-(СН2)т-С4-С8-циклоалкенил-,
-Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил, -Х-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил,
-Х-(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СНг)т-(4-8-членный
гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-,
-C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)2R6-, -S(=0)(=NR6a)R6b-,
-S(=0)2N(R6b)R6c-, -S-(CH2)n-N(R6a)R6b- или -8-(СН2)п-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, -(СН2)ш-С2-Сб-алкенил-,
-(СН2)ш-С2-Сб-алкинил, -(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил, арил-СгСб-алкил-,
гетероарил-С 1-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, С2-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, С2-Сб-алкинил-,
арил-, Ci-Сб-алкил-Х-, -Х-(СН2)ш-С2-Сб-алкенил-,
-Х-(СН2)ш-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СН2)ш-С2-Сб-алкинил-, -Х-(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил-, -Х-(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СН2)ш-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -Ci-Сб-алкил-арил-, -Ci-Сб-алкил-гетероарил- или гетероарил-группа в
некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами;
R4a R4b R4c R4d
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или
галогена или -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-
R6a(R6b)N-C 1 -Сб-алкил-, НО-С i -Сб-алкил-, С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-
гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-
-C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6--N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b--N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6--N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6--0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6--S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6a-, -S(=0)2N(R6a)R6b--S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-,
-(СН2)п-С2-Сб-алкинил-, -(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил-, -(СН2)ш-(3-7-членный
гетероциклоалкил)-, арил-СгСб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-,
гало-С 1-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, HO-Ci-Сб-алкил-,
-С 1 -Сб-алкил-CN-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С2-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, С2-Сб-алкинил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил,
-(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил-Ci-Сб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-,
R6a(R6b)N-Ci-C6^Mui-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С i-Сб-алкил-CN-,
С1 -Сб-алкокси-С 1-Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С4-С8-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами; R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-СгСб-алкил-группу;
представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, К6а(К6ь)гЧ-С1-Сб-алкил-,
НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-
алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-,
-N(R6a)R6b-, -NO2-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b или -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6 или -ОН-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном или гетероарильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbr вместе образуют связанную мостиковой связью систему.
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному ар ильному или гетероар ильному кольцу;
представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, HO-Ci-Сб-алкил-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-,
-N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6- или
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-ал кил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
X представляет собой S(=0)p, О, NR6, CR6aR6b или C=CR6aR6b; и
р означает целое число: 0, 1 или 2.
Как определено выше, А представляет собой
, или -группу;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы.
В предпочтительной форме выполнения изобретения, А представляет собой
-группу.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, А представляет собой
-группу.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, в соответствии с определением выше, где А выбрано из группы, состоящей из:
сн3 О
снз О
си.
ОСН.
сн3 О
сн3 S
Как определено выше, R представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, К6а(К6ь)гЧ-С1-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1 -Сб-алкил-CN-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из: галоген, -ОН, -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-группы.
В предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
R2 представляет собой Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из: галоген, -ОН, -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-группы.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
R2 представляет собой Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 группами, выбранными из:
галоген, -ОН, -CN-, -Ci-Сб-алкил, -Ci-Сб-алкокси.
Предпочтительно, Сз-Сб-циклоалкил-группа является циклопропил-группой.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
R2 представляет собой Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1 или 2 группами, выбранными из:
-CN-, -Ci-Сз-алкил, -СгСз-алкокси.
Предпочтительно, Сз-Сб-циклоалкил-группа является циклопропил-группой.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
R2 представляет собой циклопропил-группу;
где указанная циклопропил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из:
галоген, -ОН, -CN-, -Ci-Сб-алкил, -Ci-Сб-алкокси.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
R2 представляет собой циклопропил-группу;
где указанная циклопропил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1 или 2 группами, выбранными из:
галоген, -ОН, -CN-, -Ci-Сб-алкил, -Ci-Сб-алкокси.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
R2 представляет собой цикло пропил-группу;
где указанная циклопропил-группа замещена, одинаково или различно, 1 или 2 группами, выбранными из:
галоген, -CN-, -Ci-Сз-алкил, -Ci-Сз-алкокси.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
R2 представляет собой гало-Сi-Сб-алкил-группу.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
R2 представляет собой Ci-Сб-алкил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из:
галоген, -ОН, -CN-, Ci-Сб-алкокси-.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
R2 представляет собой СгС^-алкил-группу;
где указанная СгС^алкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 группами, выбранными из:
галоген, -ОН, -CN-, -СгС^-алкокси.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
R2 представляет собой метил- или этил-группу;
где указанная метил- или этил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 группами, выбранными из:
галоген, -ОН, -CN.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
R2 представляет собой СН3 или С2Н5.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
R2 представляет собой Ci-Сз-алкил-группу;
где указанная Ci-Сз-алкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 группами, выбранными из:
галоген, -ОН, -CN-, -Ci-Сз-алкокси.
Настоящее изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
R3 представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Сi-Сб-алкил-,
Ci-Сб-алкокси-, -(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-, -(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-,
-(СН2)т-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный
гетероциклоалкил)-, -(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-,
арил-СгСб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N-C 1 -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-,
С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил-, -Ci-Сб-алкил-арил-,
-Ci-Сб-алкил-гетероарил-, гетероарил-, Ci-Сб-алкил-Х-,
-Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-, -Х-(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил, -Х-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил,
-Х-(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СН2)т-(4-8-членный
гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-,
-C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)2R6-, -S(=0)(=NR6a)R6b-,
-S(=0)2N(R6b)R6c-, -S-(CH2)n-N(R6a)R6b- или -8-(СН2)п-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, -(СН2)т-С2-Сб-алкенил-,
-(СН2)т-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, арил-СгСб-алкил-,
гетероарил-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-,
арил-, Ci-Сб-алкил-Х-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-,
-Х-(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил-, -Х-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил-, -Х-(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СНг)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -Ci-Сб-алкил-арил-, -Ci-Сб-алкил-гетероарил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами.
В предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R3 представляет
Ci-Сб-алкил-Х-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-, -Х-(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил, -Х-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил, -Х-(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СНг)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-, гетероарил-, арил-Х- или гетероарил-Х-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-Х-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-,
-Х-(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил, -Х-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил, -Х-(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СНг)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-, гетероарил-, арил-Х-или гетероарил-Х-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или Ci-Сб-алкокси-, -(СН2)т-С2-Сб-алкенил-, арил-, арил-Х-, гетероарил-Х-, гетероарил-, -(СН2)т-С4-С8-циклоалкенил-, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил-, -(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-, -C(=0)N(H)R6a-, -OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)2R6-, -S-(CH2)n-N(R6a)R6b- или -8-(СН2)п-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил-, арил-Х-, гетероарил-Х- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4, или 5 R -группами.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или -(СН2)т-С2-Сб-алкенил-,
-(СН2)т-С4-С8-циклоалкенил-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-, гетероарил-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -C(=0)N(H)R6a-, -OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)2R6-, -S-(CH2)n-N(Roa)R01 - или -8-(СН2)п-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная арил-, арил-Х-, гетероарил-Х- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, или 4 R -группами.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R3 представляет собой арил-, -Ci-Сб-алкил-арил-, арил-Х-, гетероарил-Х-, гетероарил-, -Ci-Сб-алкил-гетероарил-, гетероарил-группу; где указанная арил-, арил-Х-, гетероарил-Х-, гетероарил-, -Ci-Сб-алкил-арил или -Ci-Сб-алкил-гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R3 представляет собой
замещенную или незамещенную арил-Х-группу, или
замещенную или незамещенную гетероарил-Х-группу.
Предпочтительной арил-Х-группой является фенил-Х-.
Предпочтительными гетероарил-Х-группами являются хинолин-Х-, пиридил-Х-, тиенил-Х-, пиразинил-Х-, имидазил-Х-, триазил-Х- и пиразил-Х-.
3 7
R в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами;
В предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где R3 в некоторых случаях замещено, одинаково или различно, 1 или 2 R -группами.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где R3 выбрано из группы, состоящей из:
Изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше,
где:
R4a R4b R4c R4d
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или
галогена или -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-
R6a(R6b)N-C 1 -Сб-алкил-, НО-С i -Сб-алкил-, С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-
гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-
-C(=0)N(R6a)R6b-: -N(R6c)C(=0)R6-,
-N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6--N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-
-0(C=0)N(R6a)R6b--S(=0)N(R6a)R6b-,
-0(C=0)OR-,
-S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R
-S(=0)N(H)R6 -S(=0)2N(R6a)R6
-S(=0)(=NR6c)R6-rpynny.
В предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R4a, R4c, R4d представляют собой атом водорода, а
R4b представляет собой атом водорода, атом галогена или Ci-Сб-алкил-группу.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R4b, R4c, R4d представляют собой атом водорода, а
R4a представляет собой атом галогена, Ci-Сб-алкил-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6a-, -S(=0)2N(R6a)R6b- или
-S(=0)(=NR6c)R6-rpynny.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R4b, R4c, R4d представляют собой атом водорода, а
R4a представляет собой атом галогена, Ci-Сб-алкил- или -OR6-rpynny.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R4a, R4b, R4c и R4d представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода
или галогена или -CN-, -ОН-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-,
гало-С 1-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
HO-Ci-Сб-алкил-, NC-Ci-Сб-алкил-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-группу; при условии, что, по меньшей мере, одна из групп R4b и R4c не является атомом водорода.
В еще одной предпочтительной форме выполнения настоящего изобретения R4a и R4d представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-Сi-Сб-алкил-или гало-СгСб-алкокси-группу.
В еще одной предпочтительной форме выполнения настоящего изобретения R4a и R4d представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или галогена или Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси- или гало-СгСб-алкил-группу.
В еще одной предпочтительной форме выполнения настоящего изобретения R4a и R4d представляют собой водород.
В еще одной предпочтительной форме выполнения настоящего изобретения R4b и R4c представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или галогена или -CN-, -ОН-, Ci-Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-группу; при условии, что, по меньшей мере, одна из групп R4b и R4c не является атомом водорода.
В еще одной предпочтительной форме выполнения настоящего изобретения R4b и R4c представляют собой, независимо друг от друга, водород или -Ci-Сб-алкил-группу; при условии, что, по меньшей мере, одна из групп R4b и R4c не является атомом водорода.
В еще одной предпочтительной форме выполнения настоящего изобретения R4b и R4c представляют собой, независимо друг от друга, водород или -СгСф-алкил-группу; при условии, что, по меньшей мере, одна из групп R4b и R4c не является атомом водорода.
В еще одной предпочтительной форме выполнения настоящего изобретения одна из групп R4b и R4c представляет собой атом водорода, в то время как другая представляет собой группу, выбранную из: гало-, -CN-, -ОН-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-,
Rba(R№)N-Ci-C6^Kmi-,
НО-С1 -Сб-алкил-,
NC-Ci-Сб-алкил-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил- и гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-.
В еще одной предпочтительной форме выполнения настоящего изобретения одна из групп R4b и R4c представляет собой атом водорода, в то время как другая представляет собой группу, выбранную из: гало-, -CN-, -ОН-, Ci-Сб-алкил- и Сi-Сб-алкокси-группы.
В еще одной предпочтительной форме выполнения настоящего изобретения
либо: R4b = СгСф-алкил-, a R4c = водород;
или: R4b = водород, a R4c = СгС^-алкил.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
А представляет собой
группу,
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы; а
Z представляет собой -C(=0)N(H)R - или -C(=S)N(H)R2-rpynny;
Предпочтительно, Z представляет собой -C(=0)N(H)R2-rpynny.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где исключены следующие соединения (которые специально описаны в WO 2011/013729А1):
Изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше,
где:
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-,
-(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил,
-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-Ci-Сб-алкил-,
гетероарил-С 1-Сб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-С 1 -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С^-Св-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил,
-(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил-СгСб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-,
R6a(R6b)N_Ci_C6_ajiKHji^ HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С^-Св-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами.
В предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R5 представляет собой Ci-Сб-алкил-, -(СН2)т-(3-7-членный
гетероциклоалкил)-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил-, гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или
различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где R5 выбрано из группы, состоящей из:
Н, (СН3)2СН-, CHF2-, CF3-, CF3-CH2-, CF3-CH2-CH2-, CF3-CH(OH)-, НО-СН2-, НО-С(СН3)2-, НО-С(СН3)2СН2-, НО-СН2-СН(ОН)-, Н3С-О-СН2-, H2N-CH2-CH2-, H2N-C(CH3)2-, (CH3)2N-CH2-, (CH3)2N-CH2-CH2-, (CH3)2N-CH2-CH2-CH2-, (CH3)2N-C(CH3)2-, H3C-S(=0)2-CH2-, H3C-S(=0)2-CH2-CH2-, HO-S(=0)2-CH2-, HO-S(=0)2-CH2-CH2-, NC-CH2-, H3C-C(=0)-N(H)-CH2, H3C-C(=0)-N(H)-CH2-CH2-, H2N-C(=0)-CH2-, (CH3)2N-C(=0)-CH2-,H3C-N(H)-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH2-,
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, относительно соединений по формуле I, как описано выше,
R5 представляет собой 1,1,1-трифторэтил-группу.
Изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше,
где:
R6, R6a, R6b и R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-СгСб-алкил-группу.
В предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил- или арил-группу.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
R6, R6a, R6b и R6c представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил-группу.
Изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-
алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-,
-N(R6a)R6b-, -NO2-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b или -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6 или -ОН-группами;
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном или гетероарильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbi вместе образуют связанную мостиковой связью систему.
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
В предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение
относится к соединениям по формуле I, где R7пpeдcтaвляeт собой атом водорода
или галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N-Ci-C6^Kmi-, HO-Ci-Сб-алкил-, Н2К-С1-С6-алкил-,
С1 -Сб-ал кокси-С i-Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b- или -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил-, 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6- или -ОН-группами.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -OR6-, -S(=0)R6- или -S(=0)2R6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, СгС^-алкил-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6mnr -ОН-группой;
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном или гетероарильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbi вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -OR6-, -S(=0)R6- или -S(=0)2R6,-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, СгС^-алкил-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6mnr -ОН-группой;
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -OR6-, -S(=0)R6- или -S(=0)2R6-rpynny; где указанная гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, СгС^-алкил-группой;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном или гетероарильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbi вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где R7 представляет собой атом галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-,
HO-Ci-Сб-алкил-, H2N-C1-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, -C(=0)N(H)R6a-, -N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)R6- или -SR6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси- или 3-7-членный гетероциклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-С1-Сб-алкокси-,-С(=0)0^6- или -ОН-группами.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где R7представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Н2гЧ-С1-Сб-алкил-, С1 -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, - S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b- или -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил-, 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6- или -ОН-группой.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Н2гЧ-С1-Сб-алкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, -C(=0)N(H)R6a-, -N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)R6- или -SR6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси- или 3-7-членный гетероциклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, одной C(=0)0-R6- или -ОН-группой.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где 2 R7
группы присутствуют в орто-положении на арильном или гетероарильном кольце
г> 3
R -группы;
причем указанные 2 Я7-группы вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *CH2(CH2)2NH*, *CH2CH2N(R6a)CH2*, *NH(C(=0))NH*, *C(H)=C(H)-C(=0)-N(H)*,
где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
Предпочтительно, указанные 2 Я7-группы вместе образуют связанную мостиковой связью систему, которая выбрана из:
*CH2(CH2)2NH*, *CH2CH2N(R6a)CH2*, *C(H)=C(H)-C(=0)-N(H)*.
Изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше,
где
R8 представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, К6а(К6ь)гЧ-С1-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-,
-N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6- или
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
В предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R8 представляет собой атом галогена или -CN-, -ОН-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил, -C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6- или -S(=0)2OH-rpynny.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, как описано выше, где:
R8 представляет собой атом галогена, -CN-, -N(R6a)R6b- или -OR6-rpynny.
Предпочтительно, R8 представляет собой атом галогена, -N(R6a)R6b- или -OR6-rpynny.
Настоящее изобретение относится к соединениям по формуле I, где
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
В предпочтительной форме выполнения изобретения, относительно соединений по формуле I, как описано выше, m означает 0.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, относительно соединений по формуле I, как описано выше, m означает 1.
Настоящее изобретение относится к соединениям по формуле I, где
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В предпочтительной форме выполнения изобретения, относительно соединений по формуле I, как описано выше, п означает 1.
Настоящее изобретение относится к соединениям по формуле I, где
X представляетсобой S, S(=0), S(=0)2, О, NR6, CR6aR6b или C=CR6aR6b
В предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где
X означает S.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
X означает S(=0).
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
X означает S(=0)2-
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
X означает О.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
X означает NR6. Предпочтительно, X означает NH или гЧ(СНз). Более предпочтительно, X означает NH.
Следует отметить, что в группе, например, по формуле: арил-NR6- или гетероарил-NR6-, заместители R6 при неоходимости могут присоединяться к арильному или гетероарильному кольцу, таким образом, вместе с атомом азота образуя гетероциклическое кольцо, соединенное с арильным или гетероарильным кольцом. Примером такой конденсированной кольцевой системы является группа:
, где * указывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле. Другими словами, группа с формулой
, где * указывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле, является примером арил-Х-группы.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
X означает CR6aR6b. Предпочтительно, X означает СН2.
Следует отметить, что в группе, например, по формуле: apmi-CR6aR6b- или reTepoaproi-CR6aR6b-3aMecTffl^H R6a и/или R6b при неоходимости могут присоединяться к арильному или гетероарильному кольцу, таким образом, образуя одно или несколько карбоциклических колец, соединенных с арильным
или гетероарильным кольцом. Примером такой конденсированной кольцевой системы является группа:
, где * указывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле. Другими словами, группа с формулой
, где * указывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле, является примером арил-Х-группы.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, где:
X означает C=CR6aR6b. Предпочтительно, X означает С=СН2.
Настоящее изобретение относится к соединениям по формуле I, где
Z представляет собой -C(=0)N(H)R2- или -C(=S)N(H)R2-rpynny или группу, выбранную из
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы.
В предпочтительной форме выполнения изобретения Z представляет собой -C(=0)N(H)R2-rpynny.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения Z представляет собой -C(=S)N(H)R2-rpynny.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения Z представляет собой
-группу.
В одной из форм выполнения изобретения по вышеупомянутым аспектам изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, согласно любой из форм выполнения изобретения, приведенных выше, в форме стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата или соли этих соединений или их смесью или к самим стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям этих соединений.
Следует понимать, что настоящее изобретение относится также к любой комбинации предпочтительных форм выполнения изобретения, описанных выше.
Некоторые примеры комбинаций приведены в настоящем документе ниже. Тем не менее, изобретение не ограничено этими комбинациями.
В предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I, как описано выше, где:
А представляет собой
-группу;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R2- или -C(=S)N(H)R2-rpynny или группу, выбранную из
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
R2 представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-C6-anKHn-, HO-Ci-Сб-алкил-, -Сi-Сб-алкил-CN-, Ci-Сб-алкокси-Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из: алоген, ОН-, -CN-, Ci-Сб-алкил-, -Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-группу;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или -CN-, Сi-Сб-алкил-,
-(СНг)т-С2-Сб-алкенил-, -(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-, -(СНг)т-Сг-Сб-
алкинил-, -(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СНг)т-(3-7-членный
гетероциклоалкил)-, -(СНг)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Ci-Сб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-,
арил-, -Ci-Сб-алкил-арил-, -Ci-Сб-алкил-гетероарил-, гетероарил-, Ci-Сб-
алкил-Х-, -Х-(СН2)т-С2-Сб-алкенил-, -Х-(СН2)т-С4-С8-циклоалкенил-, -X-
(СН2)т-С2-Сб-алкинил, -Х-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -Х-(СН2)т-(3-7-
членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СН2)т-(4-8-членный
гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -C(=0)R6, -
C(=0)N(H)R6a, -C(=0)N(R6a)R6b, -C(=0)0-R6, -N(R6a)R6b,
-N02, -N(H)C(=0)R6, -OR6, -SR6, -S(=0)R6, -S(=0)2R6, -S(=0)(=NR6a)R6b, -S(=0)2N(R6b)R6c, -S-(CH2)n-N(R6a)R6Vn -8-(СН2)п-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)т-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)т-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, арил-СгСб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил-, Ci-Сб-алкил-Х-, -Х-(СН2)т-С2-Сб-алкенил-, -Х-(СН2)т-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СН2)т-С2-Сб-алкинил, -X-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -Х-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -X-(СН2)ш-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -Ci-Сб-алкил-арил-, -Ci-Сб-алкил-гетероарил или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или
галогена или -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N-C 1 -Сб-алкил-, НО-С i -Сб-алкил-, С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-,
-C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-,
-N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6a-, -S(=0)2N(R6a)R6b- или -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny.
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-,
-(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил,
-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-СгСб-алкил-,
гетероарил-С 1-Сб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-С 1 -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СНг)п-Сг-Сб-алкенил-, -(СНг)п-Сг-Сб-алкинил,
-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил-СгСб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N_Ci_C6_ajiKHji^ HO-Ci-Сб-алкил-, -С i-Сб-алкил-CN-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С4-С8-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами; R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-С1 -Сб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-C6^Kmr-,
НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-
алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, арил-, гетероарил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-,
-N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном кольце, причем указанные 2 Я7-группы вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному кольцу;
R8 представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, К6а(К6ь)гЧ-С1-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-,
-N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny или -8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил);
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6;
или является стереоизомером, таутомером, N-оксидом, гидратом, сольватом или солью этих соединений или их смесью.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I, как описано выше, где:
-группу;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
представляет собой -C(=0)N(H)R2- или -C(=S)N(H)R2-rpynny или группу, выбранную из
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-C6-anKHn-, HO-Ci-Сб-алкил-, -Сi-Сб-алкил-CN-, Ci-Сб-алкокси-Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из: галоген, ОН-, -CN-, Ci-Сб-алкил, -Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-группу;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или -CN-, Сi-Сб-алкил-,
-(СН2)т-С2-Сб-алкенил-, -(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-, -(СН2)т-С2-Сб-алкинил,
-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
-(СНг)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-СгСб-алкил-,
гетероарил-С i -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкил-, R6a(R6b)N-C i -Сб-алкил-,
гало-С 1 -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-,
арил-, -Ci-Сб-алкил-арил-, -Ci-Сб-алкил-гетероарил-, гетероарил-,
Ci-Сб-алкил-Х-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-, -Х-(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-,
-Х-(СН2)т-С2-Сб-алкинил, -Х-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил,
-Х-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СН2)т-(4-8-членный
гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -C(=0)R6, -C(=0)N(H)R6a,
-C(=0)N(R6a)R6b, -C(=0)0-R6, -N(R6a)R6b, -N02, -N(H)C(=0)R6, -OR6, -SR6,
-S(=0)R6, -S(=0)2R6, -S(=0)(=NR6a)R6b, -S(=0)2N(R6b)R6c,
-S-(CH2)n-N(Roa)Roc ' или -8-(СН2)п-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)т-С2-Сб-алкенил-,
-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, арил-СгСб-алкил-,
гетероарил-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-,
арил-, Ci-Сб-алкил-Х-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-,
-Х-(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил, -Х-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил, -Х-(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СНг)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -Ci-Сб-алкил-арил-, -Ci-Сб-алкил-гетероарил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
либо
R4a, R4c, R4d представляют собой атом водорода, а
R4b представляет собой атом водорода, атом галогена или Ci-Сб-алкил-группу;
или
R4b, R4c, R4d представляют собой атом водорода, а
R4a представляет собой атом галогена или Ci-Сб-алкил-, -OR6-,
-0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6a-, -S(=0)2N(R6a)R6b или -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
R5 представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил, -(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-Ci-Сб-алкил-, гетероарил-Сi-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -Ci-Сб-алкил-CN-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, С2-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, С2-Сб-алкинил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил-, -(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-СгСб-алкил-, гетероарил-С i-Сб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С4-С8-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа в
некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-С1 -Сб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, С1 -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, - S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b- или -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbr вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному кольцу;
R8 представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, HO-Ci-Сб-алкил-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-,
-N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6- или
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6;
или является стереоизомером, таутомером, N-оксидом, гидратом, сольватом или солью этих соединений или их смесью.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I, как описано выше, где:
А представляет собой
-группу;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R2- или -C(=S)N(H)R2-rpynny или группу, выбранную из
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, К6а(К6ь)гЧ-С1-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -Сi-Сб-алкил-CN-, Ci-Сб-алкокси-Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из: галоген, ОН, -CN-, Ci-Сб-алкил, -Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-группу;
представляет собой атом водорода, атом галогена или -CN-, Сi-Сб-алкил-,
-(СН2)ш-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)ш-С4-С8-циклоалкенил-, (СН2)т-С2-Сб-
алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный
гетероциклоалкил)-, -(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Ci-
Сб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-
алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-,
арил-, -Ci-Сб-алкил-арил-, -С1-С6-алкил-гетероарил-, гетероарил-, Ci-Сб-
алкил-Х-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-, -Х-(СН2)т-С4-С8-циклоалкенил-, -X-
(СНг)т-Сг-Сб-алкинил, -Х-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил, -Х-(СН2)т-(3-7-
членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СНг)т-(4-8-членный
гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -C(=0)R6, -C(=0)N(H)R6a, -C(=0)N(R6a)R6b, -C(=0)0-R6, -N(R6a)R6b, -N02, -N(H)C(=0)R6, -OR6, -SR6, -S(=0)R6, -S(=0)2R6, -S(=0)(=NR6a)R6b, -S(=0)2N(R6b)R6c, -S-(CH2)n-N(Roa)R°' - или -8-(СН2)п-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)ш-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)ш-С2-Сб-алкинил, -(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил, арил-Ci-Сб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С2-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, С2-Сб-алкинил-, арил-, Ci-Сб-алкил-Х-, -Х-(СН2)Ш-С2-Сб-алкенил-, -Х-(СН2)ш-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СН2)ш-С2-Сб-алкинил, -X-(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил, -Х-(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -X-(СН2)ш-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -Ci-Сб-алкил-арил-, -Ci-Сб-алкил-гетероарил или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
либо
R4a, R4c, R4d представляют собой атом водорода, а
R4b представляет собой атом водорода или атом галогена или Ci-Сб-алкил-группу; или
R4b, R4c, R4d представляют собой атом водорода, а
R4a представляет собой атом галогена или Ci-Сб-алкил-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6a-, -S(=0)2N(R6a)R6b- или -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-, -(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами; R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-С1 -Сб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-
алкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-,
-N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном кольце, причем указанные 2 Я7-группы вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному кольцу;
R8 представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-,
-N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny,
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил);
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6;
или является стереоизомером, таутомером, N-оксидом, гидратом, сольватом или солью этих соединений или их смесью.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I, как описано выше, где:
-группу;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
представляет собой -C(=0)N(H)R2- или -C(=S)N(H)R2-rpynny или группу, выбранную из
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-C6-anKHn-, HO-Ci-Сб-алкил-, -Сi-Сб-алкил-CN-, Ci-Сб-алкокси-Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из: галоген, ОН, -CN-, Ci-Сб-алкил, -Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-группу;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или -CN-, Сi-Сб-алкил-,
-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-, -(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-,
-(СН2)т-С2-Сб-алкинил-, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил-, -(СН2)т-(3-7-членный
гетероциклоалкил)-, -(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-,
арил-Ci-Сб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-,
R6a(R6b)N-C 1 -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-,
С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил-, -С1-С6-алкил-арил-,
-С1-С6-алкил-гетероарил-, гетероарил-, Ci-Сб-алкил-Х-,
-Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-, -Х-(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил, -Х-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил-, -Х-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)2R6-, -S(=0)(=NR6a)R6b-, -S(=0)2N(R6b)R6c-, -S-(CH2)n-N(Roa)Roc ' или -8-(СН2)п-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)т-С2-Сб-алкенил-,
-(СН2)т-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, арил-СгСб-алкил-,
гетероарил-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-,
арил-, С1-Сб-алкил-Х-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-,
-Х-(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил, -Х-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил, -Х-(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СНг)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -Ci-Сб-алкил-арил-, -Ci-Сб-алкил-гетероарил или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
либо
R4a, R4c, R4d представляют собой атом водорода, а
R представляет собой атом водорода или атом галогена или Ci-Сб-алкил-группу; или
R4b, R4c, R4d представляют собой атом водорода, а
R4a представляет собой атом галогена или Ci-Сб-алкил-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6a-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-, -(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил- или гетероарил-группу;
причем указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами; R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-С1 -Сб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-
алкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-,
-N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbi вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному кольцу;
R8 представляет собой атом галогена, -N(R6a)R6b или -OR6-rpynny;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6;
или является стереоизомером, таутомером, N-оксидом, гидратом, сольватом или солью этих соединений или их смесью.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I, как описано выше, где:
А представляет собой -группу;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R - или -C(=S)N(H)R2-rpynny, или
группу;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
R2 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или -(СН2)т-С2-Сб-алкенил-,
-(СН2)т-С4-С8-циклоалкенил-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-, арил-Х-, гетероарил-Х-, гетероарил-, -C(=0)N(H)R6a-, -OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)2R6-, -S-(CH2)n-N(Roa)ROD-, или -8-(СН2)п-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная арил-, арил-Х-, гетероарил-Х- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, или 4 R -группами;
либо
R4a, R4c, R4d представляют собой атом водорода, а
R4b представляет собой атом водорода или атом галогена или Ci-Сб-алкил-группу; или
R4b, R4c, R4d представляют собой атом водорода, а
R4a представляет собой атом галогена или Ci-Сб-алкил- или -OR6-rpynny;
R5 представляет собой Ci-Сб-алкил-, -(СН2)т-(3-7-членный
гетероциклоалкил)-, арил- или гетероарил-группу;
причем указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами; R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил- или арил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -OR6-, -S(=0)R6- или -S(=0)2R6-rpynny; где указанная гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, СгС^-алкил-группой;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbi вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному кольцу;
R8 представляет собой атом галогена, -N(R6a)R6b- или -OR6-rpynny;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6;
или является стереоизомером, таутомером, N-оксидом, гидратом, сольватом или солью этих соединений или их смесью.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I, как описано выше, где:
, или -группу;
А представляет
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
представляет собой -C(=0)N(H)R2- или -C(=S)N(H)R2-rpynny, или группу, выбранную из:
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-,
R6a(R6b)N-Ci-C6^Kmi-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из: галоген, ОН, -CN-, Ci-Сб-алкил, -Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-группы;
представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Сi-Сб-алкил-,
-С 1 -Сб-алкокси-, -(СН2)т-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)т-С4-С8-циклоалкенил-,
-(СН2)т-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный
гетероциклоалкил)-, -(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-,
арил-СгСб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N-C 1 -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-,
С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил-, -С1-С6-алкил-арил-,
-С1-С6-алкил-гетероарил-, гетероарил-, Ci-Сб-алкил-Х-,
-Х-(СН2)ш-С2-Сб-алкенил-, -Х-(СН2)ш-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СН2)т-С2-Сб-алкинил, -Х-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил-, -Х-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)2R6-, -S(=0)(=NR6a)R6b-, -S(=0)2N(R6b)R6c-, -S-(CH2)n-N(Roa)Roc ' или -8-(СН2)п-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
причем Ci-Сб-алкил-, -Ci-Сб-алкокси-, -(СН2)т-С2-Сб-алкенил-,
-(СН2)т-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, арил-СгСб-алкил-,
гетероарил-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-,
арил-, Ci-Сб-алкил-Х-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-,
-Х-(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил, -Х-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил, -Х-(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СНг)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -Ci-Сб-алкил-арил-, -Ci-Сб-алкил-гетероарил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами;
R4a R4b R4c R4d
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или
галогена или -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-С i-Сб-алкил-
R6a(R6b)N-C 1 -Сб-алкил-, НО-С i -Сб-алкил-, С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-
гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-
-C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6--N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b--N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6--N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6--0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6--S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6a-, -S(=0)2N(R6a)R6b--S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
R5 представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-Ci-Сб-алкил-, гетероарил-Сi-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -Ci-Сб-алкил-CN-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил, -(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-СгСб-алкил-, гетероарил-С i-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, С4-С8-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа в
некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-С1 -Сб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-
алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, арил-, гетероарил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-,
-NO2-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Сi-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6 или -ОН-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbr вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному кольцу;
R8 представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, HO-Ci-Сб-алкил-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-,
-N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6 или
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6;
или является стереоизомером, таутомером, N-оксидом, гидратом, сольватом или солью этих соединений или их смесью.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I, как описано выше, где:
А представляет собой -группу;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R - или -C(=S)N(H)R2-rpynny, или группу, выбранную из:
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
R2 представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-,
R6a(R6b)N-Ci-C6^Kmi-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из: галоген, ОН-, -CN-, Ci-Сб-алкил-, -Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-группы;
представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкил-,
-С 1 -Сб-алкокси-, -(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-, -(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-,
-(СН2)т-С2-Сб-алкинил-, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил-, -(СН2)т-(3-7-членный
гетероциклоалкил)-, -(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-,
арил-Ci-Сб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-,
R6a(R6b)N-C 1 -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-,
С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил-, -С1-С6-алкил-арил-,
-С1-С6-алкил-гетероарил-, гетероарил-, Ci-Сб-алкил-Х-,
-Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-, -Х-(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил, -Х-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -Х-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)2R6-, -S(=0)(=NR6a)R6b-, -S(=0)2N(R6b)R6c-, -S-(CH2)n-N(Roa)ROD-, или -8-(СН2)п-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -Ci-Сб-алкокси-, -(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-,
-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил-, арил-СгСб-алкил-,
гетероарил-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-,
арил-, С1-Сб-алкил-Х-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-,
-Х-(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил-, -Х-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил-, -Х-(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СНг)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -Ci-Сб-алкил-арил-, -Ci-Сб-алкил-гетероарил или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами;
R4b, R4c, R4d
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-C 1 -Сб-алкил-, НО-С i -Сб-алкил-, С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-, гало-С 1 -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-,
-N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6a-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
R5 представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, -(СНг)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-Ci-Сб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -Ci-Сб-алкил-CN-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СНг^-Сг-Сб-алкенил-, -(СН2)п-Сг-Сб-алкинил-, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-Ci-Сб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, rano-Ci-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С^-Св-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа в
некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-С1 -Сб-алкил-группу;
представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-
алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, К6а(К6ь)К-С1-Сб-алкил-, HO-Ci-
Сб-алкил-, С1 -Сб-ал кокси-С 1-Сб-ал кил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-,
-NO2-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b- или - S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, или 3 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6 или -ОН-группами; или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbi вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанной ар ил-группе;
представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил,
С1 -Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-С 1 -Сб-алкил-, С2-Сб-алкенил-,
3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-,
-C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-,
-N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny-,
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-ал кил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6;
или является стереоизомером, таутомером, N-оксидом, гидратом, сольватом или солью этих соединений или их смесью.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I, как описано выше, где:
А представляет собой ^ -группу;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R или -C(=S)N(H)R2-rpynny,
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-,
R6a(R6b)N-Ci-C6^Kmi-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из: галоген, ОН, -CN-, Ci-Сб-алкил, -Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-группу;
представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Сi-Сб-алкил-,
Ci-Сб-алкокси-, -(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-, -(СН2)т-С4-С8-циклоалкенил-,
-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил, -(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СНг)т-(3-7-членный
гетероциклоалкил)-, -(СНг)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-,
арил-СгСб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N-C 1 -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-,
С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил-, -С1-С6-алкил-арил-,
-С1-С6-алкил-гетероарил-, гетероарил-, Ci-Сб-алкил-Х-,
-Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-, -Х-(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил-, -Х-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил-, -Х-(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СНг)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)2R6-, -S(=0)(=NR6a)R6b-, -S(=0)2N(R6b)R6c-, -S-(CH2)n-N(Roa)Roc ' или -8-(СН2)п-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -Ci-Сб-алкокси-, -(СН2)т-С2-Сб-алкенил-,
-(СН2)т-С2-Сб-алкинил-, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил-, арил-СгСб-алкил-,
гетероарил-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, С2-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, С2-Сб-алкинил-,
арил-, Ci-Сб-алкил-Х-, -Х-(СН2)ш-С2-Сб-алкенил-,
-Х-(СН2)ш-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СН2)ш-С2-Сб-алкинил-, -Х-(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил-, -Х-(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
-Х-(СН2)ш-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -Ci-Сб-алкил-арил-, -Ci-Сб-алкил-гетероарил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами;
либо
R4a, R4c, R4d представляют собой атом водорода, а
R4b представляет собой атом водорода или атом галогена или Ci-Сб-алкил-группу; или
R4b, R4c, R4d представляют собой атом водорода, а
R4a представляет собой атом галогена или Ci-Сб-алкил-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6a-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
R5 представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил-, -(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил-, -(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-Ci-Сб-алкил-, гетероарил-Сi-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -Ci-Сб-алкил-CN-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С2-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, С2-Сб-алкинил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил-, -(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил-, -(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-СгСб-алкил-, гетероарил-С i-Сб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С^-Св-циклоалкенил-, арггл- или гетероарил-группа в
некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-Ci-Сб-ал кил-группу;
представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, К6а(К6ь)гЧ-С1-Сб-алкил-,
НО-С1 -Сб-алкил-, С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
гало-С 1-Сб-алкокси-С 1-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6 или -ОН-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbr вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному кольцу;
представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, HO-Ci-Сб-алкил-,
С1 -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-,
-N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny,
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил);
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-ал кил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6;
или является стереоизомером, таутомером, N-оксидом, гидратом, сольватом или солью этих соединений или их смесью.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I, как описано выше, где:
А представляет собой -группу;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R - или -C(=S)N(H)R2-rpynny, или группу, выбранную из:
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, К6а(К6ь)гЧ-С1-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -Сi-Сб-алкил-CN-, Ci-Сб-алкокси-Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из: галоген, ОН-, -CN-, Ci-Сб-алкил-, -Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-группы;
представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Сi-Сб-алкил-,
-С 1 -Сб-алкокси-, -(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-, -(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-,
-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил-, -(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил-, -(СНг)т-(3-7-членный
гетероциклоалкил)-, -(СНг)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-,
арил-СгСб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N-C 1 -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-,
С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил-, -С1-С6-алкил-арил-,
-С1-С6-алкил-гетероарил-, гетероарил-, Ci-Сб-алкил-Х-,
-Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил-, -Х-(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил-, -Х-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил-, -Х-(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СНг)т-(4-8-членный
гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)2R6-, -S(=0)(=NR6a)R6b-, -S(=0)2N(R6b)R6c-, -S-(CH2)n-N(Roa)Roc ' или -8-(СН2)п-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -Ci-Сб-алкокси-, -(СН2)ш-С2-Сб-алкенил-,
-(СН2)ш-С2-Сб-алкинил-, -(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил-, арил-СгСб-алкил-,
гетероарил-С 1-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, С2-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, С2-Сб-алкинил-,
арил-, Ci-Сб-алкил-Х-, -Х-(СН2)ш-С2-Сб-алкенил-,
-Х-(СН2)ш-С4-С8-циклоалкенил-, -Х-(СН2)ш-С2-Сб-алкинил-, -Х-(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил-, -Х-(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, -Х-(СН2)ш-(4-8-членный гетероциклоалкенил)-, арил-Х-, гетероарил-Х-, -Ci-Сб-алкил-арил-, -Ci-Сб-алкил-гетероарил или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1,2, 3, 4 или 5 R -группами;
либо
R4a, R4c, R4d представляют собой атом водорода, а
R4b представляет собой атом водорода или атом галогена или Ci-Сб-алкил-группу; или
R4b, R4c, R4d представляют собой атом водорода, а
R4a представляет собой атом галогена или Ci-Сб-алкил- или -OR6 0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6a-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-, -(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил- или гетероарил-группу;
причем указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-Ci-Сб-ал кил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-
алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-,
-N(R6a)R6b-, -NO2-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6 или -ОН-группами; или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbi вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному кольцу;
R8 представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, С2-Сб-алкенил-,
3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-,
-C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-,
-N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-,
-0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR0c)R°-rpynny, -S(=0)2-(3-7 -членный гетероциклоалкил);
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 Ci-Сб-алкил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6;
или является стереоизомером, таутомером, N-оксидом, гидратом, сольватом или солью этих соединений или их смесью.
В документе WO 2011/013729А1 раскрыты величины IC50 для ингибирования Mps-1 (ТТК) для нескольких соединений по формуле С1, в соответствии с описанием, приведенным выше. Тем не менее, в документе WO 2011/013729А1 не раскрыто никакой информации о метаболической устойчивости соединений.
Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием, приведенным выше, где R - арил-Х- или гетероарил-Х-группа, и где, по меньшей мере, одна из групп R4c и R4b - не является атомом водорода, проявляют высокую ингибирующую активность, а также высокую метаболическую устойчивость.
Таким образом, в еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I:
где:
А представляет собой
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R или -C(=S)N(H)R2-rpynny;
R2 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил- или Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из:
галоген, -ОН, -CN-, -Ci-Сб-алкил, -Ci-Сб-алкокси; R3 представляет собой арил-Х- или гетероарил-Х-группу, или
-группу, где * указывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле;
где указанная арил-Х- или гетероарил-Х- или
в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами;
R4a R4b R4c R4d
представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, -ОН, С i-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, NC-Ci-Сб-алкил-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-группу;
при условии, что, по меньшей мере, одна из групп R4b и R4c не является атомом водорода;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-,
-(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил,
-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-Ci-Сб-алкил-,
гетероарил-С i -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкил-, R6a(R6b)N-C i -Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С^-Св-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СНг)п-Сг-Сб-алкенил-, -(СНг)п-Сг-Сб-алкинил,
-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил-СгСб-алкил-, гетероарил-С i-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N-Ci-C6^Mui-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С i-Сб-алкил-CN-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С^-Св-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа
в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-СгСб-алкил-группу;
представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, К6а(К6ь)К-С1-Сб-алкил-,
HO-Ci-Сб-алкил-, H2N-C1-Сб-алкил-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
гало-С 1-Сб-алкокси-С 1-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b или -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил-, 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6 или -ОН-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арил или гетероарил кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbi вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *CH2(CH2)2NH*, *CH2CH2N(R6a)CH2*, *NH(C(=0))NH*, *C(H)=C(H)-C(=0)-N(H)*,
где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, -ОН,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
НО-С1 -Сб-алкил, С i -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-
алкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, арил-, гетероарил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-,
-N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2OH-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny,
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил);
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-ал кил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6, CR6aR6b, C=CR6aR6b
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I
где:
А представляет собой
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R или -C(=S)N(H)R2-rpynny;
R2 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил- или Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из:
галоген, -ОН, -CN-, -Ci-Сб-алкил, -Ci-Сб-алкокси; R3 представляет собой арил-Х- или гетероарил-Х-группу, или
-группу, где * указывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле;
где указанная арил-Х- или гетероарил-Х- или
в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами;
R4a представляет собой водород;
R4d представляет собой водород;
одна из групп R4b и R4c представляет собой атом водорода, в то время как другая представляет собой группу, выбранную из: гало-, -CN-, -ОН, Ci-Сб-алкил- и Ci-Сб-алкокси-;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-,
-(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил,
-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-Ci-Сб-алкил-,
гетероарил-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, R a(R )N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-С 1 -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С^-Св-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил,
-(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил-Ci-Сб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-,
R6a(R6b)N_Ci_C6_ajiKHji^ HO-Ci-Сб-алкил-, -С i-Сб-алкил-CN-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С^-Св-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа
в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-СгСб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
HO-Ci-Сб-алкил-, H2N-Cl-C6-aлкил-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b или -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил-, 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6 или -ОН-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арил или гетероарил кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbi вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *CH2(CH2)2NH*, *CH2CH2N(R6a)CH2*, *NH(C(=0))NH*, *C(H)=C(H)-C(=0)-N(H)*,
где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, -ОН-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-
алкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, арил-, гетероарил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-,
-N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2OH-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny,
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил);
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6, CR6aR6b, C=CR6aR6b.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I
где:
А представляет собой
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R или -C(=S)N(H)R2-rpynny;
R2 представляет собой Ci-Сз-алкил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Ci-Сз-алкил- или Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 группами, выбранными из:
галоген, -ОН, -CN-, -Ci-Сб-алкил, -Ci-Сб-алкокси; R3 представляет собой арил-Х- или гетероарил-Х-группу, или
-группу, где * указывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле;
где указанная арил-Х- или гетероарил-Х- или
в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами;
R4a представляет собой водород;
R4d представляет собой водород;
одна из групп R4b и R4c представляет собой атом водорода, в то время как другая представляет собой группу, выбранную из: гало-, -CN-, -ОН-, Ci-Сб-алкил- и Ci-Сб-алкокси-;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-,
-(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СНг)п-Сг-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил,
-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-Ci-Сб-алкил-,
гетероарил-С 1-Сб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-С 1 -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С^-Св-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СНг)п-Сг-Сб-алкенил-, -(СНг)п-Сг-Сб-алкинил,
-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил-СгСб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N_Ci_C6_ajiKHji^ HO-Ci-Сб-алкил-, -С i-Сб-алкил-CN-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С^-Св-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа
в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-СгСб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
HO-Ci-Сб-алкил-, H2N-C1-Сб-алкил-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
гало-С 1-Сб-алкокси-С 1-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b- или -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил-, 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6 или -ОН-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арил или гетероарил кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbi вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *CH2(CH2)2NH*, *CH2CH2N(R6a)CH2*, *NH(C(=0))NH*, *C(H)=C(H)-C(=0)-N(H)*,
где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
R представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, -ОН-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
НО-С1 -Сб-алкил, С i -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-
алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, арил-, гетероарил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-,
-NO2-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2OH-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny,
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил);
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6, CR6aR6b, C=CR6aR6b
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I
где:
А представляет собой
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R - или -C(=S)N(H)R2-rpynny;
R2 представляет собой Ci-Сз-алкил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Ci-Сз-алкил- или Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 группами, выбранными из:
галоген, -ОН, -CN-, -Ci-Сб-алкил, -Ci-Сб-алкокси;
R3 представляет собой группу, выбранную из:
фенил-Х-, хинолин-Х-, пиридил-Х-, тиенил-Х-, пиразинил-Х-, имидазил-Х-, триазил-Х-, пиразил-Х- и
где указанная группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами;
R4a представляет собой водород;
R4d представляет собой водород;
одна из групп R4b и R4cпpeдcтaвляeт собой атом водорода, в то время как другая представляет собой: гало- или Ci-Сб-алкил-группу;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил,
-(СН2)ш-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-СгСб-алкил-,
гетероарил-С 1-Сб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-С 1 -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С^-Св-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил,
-(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил-Ci-Сб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N_Ci_C6_ajiKHji^ HO-Ci-Сб-алкил-, -С i-Сб-алкил-CN-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С^-Св-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа
в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-СгСб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
HO-Ci-Сб-алкил-, H2N-Cl-C6-aлкил-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, - S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, - S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b- или -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил-, 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6 или -ОН-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арил или гетероарил кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbi вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *CH2(CH2)2NH*, *CH2CH2N(R6a)CH2*, *NH(C(=0))NH*, *C(H)=C(H)-C(=0)-N(H)*,
где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, -ОН,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
НО-С1 -Сб-алкил, С i -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-
алкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-,
-N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2OH-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny,
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил);
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6, CR6aR6b, C=CR6aR6b.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I
где:
А представляет собой
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R или -C(=S)N(H)R2-rpynny;
R2 представляет собой Ci-Сз-алкил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Ci-Сз-алкил- или Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 группами, выбранными из:
галоген, -ОН, -CN-, -Ci-Сб-алкил, -Ci-Сб-алкокси; R3 представляет собой группу, выбранную из:
где указанная группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами;
R4a представляет собой водород;
R4d представляет собой водород;
одна из групп R4b и R4cпpeдcтaвляeт собой атом водорода, в то время как другая представляет собой СгС^-алкил-группу;
R5 представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил или гетероарил-группу;
где указанная С i-Сб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, гетероарил-группа в
некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-СгСб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
HO-Ci-Сб-алкил-, H2N-C1-Сб-алкил-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
гало-С 1-Сб-алкокси-С 1-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b или -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил-, 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6 или -ОН-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арил или гетероарил кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbi вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *CH2(CH2)2NH*, *CH2CH2N(R6a)CH2*, *NH(C(=0))NH*, *C(H)=C(H)-C(=0)-N(H)*,
где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, -ОН-,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-
алкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, арил-, гетероарил-,
-C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-,
-N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2OH-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny,
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил);
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6, CR6aR6b, C=CR6aR6b
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I
где:
А представляет собой
СНз
группу;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
представляет собой -C(=0)N(H)R или -C(=S)N(H)R2-rpynny;
представляет собой Ci-Сз-алкил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Ci-Сз-алкил- или Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 группами, выбранными из:
галоген, -ОН, -CN-, -Ci-Сб-алкил, -Ci-Сб-алкокси; представляет собой группу, выбранную из:
где указанная группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами;
R5 представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, , Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, гетероарил-группа в
некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-СгСб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, С1-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, H2N-C1-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, -C(=0)N(H)R6a, -N(R6a)R6b, -N(H)C(=0)R6 или -SR6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси- или 3-7-членный гетероциклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-Сi-Сб-алкокси-, -C(=0)0-R6 или -ОН-группами.
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арил или гетероарил кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbi вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*CH2(CH2)2NH*, *CH2CH2N(R6a)CH2*, *C(H)=C(H)-C(=0)-N(H)*,
где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
R8 представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, -ОН,
Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-,
НО-С1 -Сб-алкил, С i -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-
алкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-,
-N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2OH-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny,
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил);
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6, CR6aR6b, C=CR6aR6b.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I
где:
А представляет
группу;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R - или -C(=S)N(H)R2-rpynny;
R2 представляет собой Ci-Сз-алкил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу;
где указанная Ci-Сз-алкил- или Сз-Сб-циклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 группами, выбранными из:
галоген, -ОН, -CN-, -Ci-Сб-алкил, -Ci-Сб-алкокси;
R3 представляет собой группу, выбранную из:
фенил-Х-, хинолин-Х-, пиридил-Х-, тиенил-Х-, пиразинил-Х-, имидазил-Х-, триазил-Х-, пиразил-Х- и
где указанная группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами;
R5 представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил или гетероарил-группу;
где указанная С i-Сб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, гетероарил-группа в
некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами;
R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-ал кил-группу;
R7 представляет собой атом галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, С1-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, H2N-C1-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, -C(=0)N(H)R6a-, -N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)R6- или -SR6-rpynny;
где указанная Ci-Сб-алкокси- или 3-7-членный гетероциклоалкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6- или -ОН-группами.
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арил или гетероарил кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbr вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*CH2(CH2)2NH*, *CH2CH2N(R6a)CH2*, *C(H)=C(H)-C(=0)-N(H)*,
где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
R представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, -ОН-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-
алкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-,
-N(R6a)R6b-, -NO2-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-, -S(=0)2OH-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny,
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил);
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6, CR6aR6b, C=CR6aR6b
В WO 2011/013729 Al показано, что соединения по формуле С1, в соответствии с определением, приведенным выше, где R8 представляет собой циклопропил-группу, являются предпочтительными, так как они в большинстве случаев проявляют повышенную ингибирующую активность в отношении Mps-1 киназы по сравнению с соединениями по формуле С1, где R8 не представляет собой циклопропил-группу.
Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что соединения по формуле С1, где R8 является скорее нециклической группой, чем циклоалкил-группой, проявляют более высокую метаболическую устойчивость. Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что соединения по формуле С1 проявляют особенно сильную ингибирующую активность в отношении Mps-1 киназы, если R6 представляет собой арил-Х- или гетероарил-Х-группу, где X имеет то же значение, как указано для общей формулы I, выше.
Таким образом, комбинация R8, являющейся нециклической группой, и R6, являющейся арил-Х- или гетероарил-Х-группой, позволяет получить соединения с улучшенными ингибирующими и метаболическими свойствами.
таким образом, в еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I
Н"С,
где: А
представляет собой
где * указывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R или -C(=S)N(H)R2-rpynny;
R2 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из: галоген, -ОН-, -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-группы;
R3 представляет собой арил-Х- или гетероарил-Х-группу, где указанная арил-Х- или гетероарил-Х-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4, или 5 R -группами;
R4a R4b R4c R4d
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-С i-Сб-алкил-,
гало-СгСб-алкокси-, R a(R ^-СгСб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-,
NC-C i -Сб-алкил-, С i -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-группу;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-,
-(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СНг)п-Сг-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил,
-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-Ci-Сб-алкил-,
гетероарил-С 1-Сб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-С 1 -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С^-Св-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил,
-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил-СгСб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N-Ci-C6^Mui-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С i-Сб-алкил-CN-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С^-Св-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами; R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-С i -Сб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-C6^Kmr-, НО-С1 -Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-С 1 -Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-,
-0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=02)R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном или гетероарильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbr вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
R8 представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, HO-Ci-Сб-алкил-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
С2-Сб-алкенил-, С2-Сб-алкинил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-,
-N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=02)R6-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6- или
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
X выбрано из: S, S(=0), S(=0)2, О, NR6, CR6aR6b ;
или является стереоизомером, таутомером, N-оксидом, гидратом, сольватом или солью этих соединений или их смесью.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I:
Н"С,
где: А
представляет собой
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
представляет собой -C(=0)N(H)R - или -C(=S)N(H)R2-rpynny;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из: галоген, ОН-, -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-;
представляет собой арил-Х- или гетероарил-Х-группу, где указанная арил-Х- или гетероарил-Х-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4, или 5 R -группами;
R4a R4b R4c R4d
выбраны, независимо друг от друга, из: водород, галоген, -CN-Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-Сi-Сб-алкил- или гало-Сi-Сб-алкокси-;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-,
-(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил,
-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-СгСб-алкил-,
гетероарил-С 1-Сб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-С 1 -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С^-Св-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил,
-(СН2)ш-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил-СгСб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N-Ci-C6^Mui-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С i-Сб-алкил-CN-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С^-Св-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами; R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-СгСб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=02)R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном или гетероарильном кольце, причем указанные 2 Я7-группы вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
R8 представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, К6а(К6ь)гЧ-С1-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
С2-Сб-алкенил-, С2-Сб-алкинил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-,
-N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny,
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил);
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6 или CR6aR6b.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I:
н"с.
где: А
представляет собой
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R - или -C(=S)N(H)R2-rpynny;
R2 представляет собой СгС^-алкил-группу;
где указанная СгС^-алкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1 или 2 группами, выбранными из: галоген, -ОН, -CN-, Ci-Сз-алкил-, СгС^-алкокси-;
R3 представляет собой арил-Х- или гетероарил-Х-группу, где указанная арил-Х- или гетероарил-Х-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4, или 5 R -группами;
R4a R4b R4c R4d
выбраны, независимо друг от друга, из: водород, галоген, -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-Сi-Сб-алкил- или гало-Сi-Сб-алкокси-;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-,
-(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СНг^-Сг-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил,
-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-Ci-Сб-алкил-,
гетероарил-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, R a(R )N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-С 1 -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С^-Св-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил,
-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил-Ci-Сб-алкил-, гетероарил-СгСб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-,
R6a(R6b)N-Ci-C6^Kra-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С i-Сб-алкил-CN-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С4-С8-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами; R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-СгСб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=02)R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-группами; или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном или гетероарильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbi вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
R8 представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, HO-Ci-Сб-алкил-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
С2-Сб-алкенил-, С2-Сб-алкинил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-,
-N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6- или
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6 или CR6aR6b.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I:
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R - или -C(=S)N(H)R2-rpynny;
R2 представляет собой метил- или этил-группу;
где указанная метил- или этил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1 или 2 группами, выбранными из: галоген, -ОН-, -CN-, Ci-Сз-алкокси-группы;
R3 представляет собой арил-Х- или гетероарил-Х-группу, где указанная арил-Х- или гетероарил-Х-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4, или 5 R -группами;
R4a R4b R4c R4d
выбраны, независимо друг от друга, из: водород, галоген, -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-Сi-Сб-алкил- или гало-Сi-Сб-алкокси-;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-,
-(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СНг^-Сг-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил,
-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-Ci-Сб-алкил-,
гетероарил-С i -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкил-, R6a(R6b)N-C i -Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С^-Св-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СНг^-Сг-Сб-алкинил,
-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил-СгСб-алкил-, гетероарил-С i-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N_Ci_C6_ajiKHji^ HO-Ci-Сб-алкил-, -С i-Сб-алкил-CN-,
С i -Сб-алкокси-С i-Сб-ал кил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С^-Св-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами; R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-СгСб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=02)R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном или гетероарильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbr вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
R8 представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, HO-Ci-Сб-алкил-,
С1 -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-, гало-Ci -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-,
-N(R6a)R6b-, -NO2-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny,
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил);
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6 или CR6aR6b
где:
А представляет собой
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I:
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R - или -C(=S)N(H)R2-rpynny;
R2 представляет собой СгС^-алкил-группу;
где указанная СгС^-алкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1 или 2 группами, выбранными из: галоген, ОН-, -CN-, Ci-Сз-алкил-, СгС^-алкокси-;
R3 представляет собой арил-Х- или гетероарил-Х-группу; где указанная арил-Х- или гетероарил-Х-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1 или 2 R -группами;
R4a R4b R4c R4d
выбраны, независимо друг от друга, из: водород, галоген, -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-Сi-Сб-алкил- или гало-Сi-Сб-алкокси-;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-,
-(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СНг)п-Сг-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил,
-(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил-Ci-Сб-алкил-,
гетероарил-С i -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкил-, R6a(R6b)N-C i -Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -С 1-Сб-алкил-CN-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С4-С8-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкенил-, -(СН2)п-С2-Сб-алкинил,
-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил-СгСб-алкил-, гетероарил-С i-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-,
R6a(R6b)N_Ci_C6_ajiKHji^ HO-Ci-Сб-алкил-, -С i-Сб-алкил-CN-,
С1 -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-,
Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С4-С8-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами; R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-,
3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-СгСб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, К6а(К6ь)гЧ-С1-Сб-алкил-, НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -NO2-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=02)R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном или гетероарильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbr вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
R8 представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, HO-Ci-Сб-алкил-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
С2-Сб-алкенил-, С2-Сб-алкинил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-,
-N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-,
S(=0)(=NR6c)R6-rpynny,
-S(=0)2N(R6a)R6b-,
-S(=0)2N(H)R°-, -8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил);
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-ал кил-группами;
означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6 или CR6aR6b
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I:
н"С,
где: А
представляет собой
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
представляет собой -C(=0)N(H)R - или -C(=S)N(H)R2-rpynny; представляет собой СгС^-алкил-группу;
где указанная СгС^-алкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1 или 2 группами, выбранными из: галоген, -ОН, -CN-, Ci-Сз-алкил-, СгС^-алкокси-;
R3 выбрано из арил-Х- или гетероарил-Х-; где указанная арил-Х- или гетероарил-Х-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1 или 2 R -группами;
R4a R4b R4c R4d
выбраны, независимо друг от друга, из: водород, галоген, -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-Сi-Сб-алкил- или гало-Сi-Сб-алкокси-;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-,
арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами; R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-СгСб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-С & алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b--C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6--N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6--N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6--N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b--0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b--S(=02)R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном или гетероарильном кольце, причем указанные 2 Я7-группы вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
R8 представляет собой атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкокси-,
Ci-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, К6а(К6ь)гЧ-С1-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-,
СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-,
С2-Сб-алкенил-, С2-Сб-алкинил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-,
-N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-,
-N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-,
-N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-,
-SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=0)2R6-,
-S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny,
-8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил);
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6 или CR6aR6b.
В еще одной предпочтительной форме выполнения изобретения, изобретение относится к соединениям по общей формуле I:
н"с.
где: А
представляет собой
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
Z представляет собой -C(=0)N(H)R или -C(=S)N(H)R2-rpynny;
R2 представляет собой СгС^-алкил-группу;
где указанная СгС^-алкил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1 или 2 группами, выбранными из: галоген, ОН, -CN-, Ci-Сз-алкил-, СгС^-алкокси-;
R3 представляет собой арил-Х- или гетероарил-Х-группу; где указанная арил-Х- или гетероарил-Х-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1 или 2 R -группами;
R4a R4b R4c R4d
выбраны, независимо друг от друга, из: водород, галоген, -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-Сi-Сб-алкил- или гало-Сi-Сб-алкокси-;
представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил)-, арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково
или различно, 1, 2, 3 или 4 R -группами; R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-Ci-Сб-алкил- или гетероарил-СгСб-алкил-группу;
R7 представляет собой атом водорода или галогена или НО-, -CN-, Ci-Сб-алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R6a(R6b)N-Cl-C6-aлкил-, НО-С1 -Сб-алкил-, Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6-, -C(=0)N(H)R6a-, -C(=0)N(R6a)R6b-, -C(=0)0-R6-, -N(R6a)R6b-, -N02-, -N(H)C(=0)R6-, -N(R6c)C(=0)R6-, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b-, -N(H)C(=0)OR6-, -N(R6c)C(=0)OR6-, -N(H)S(=0)R6-, -N(R6c)S(=0)R6-, -N(H)S(=0)2R6-, -N(R6c)S(=0)2R6-, -N=S(=0)(R6a)R6b-, -OR6-, -0(C=0)R6-, -0(C=0)N(R6a)R6b-, -0(C=0)OR6-, -SR6-, -S(=0)R6-, -S(=0)N(H)R6-, -S(=0)N(R6a)R6b-, -S(=02)R6-, -S(=0)2N(H)R6-, -S(=0)2N(R6a)R6b-, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
где указанная арил- или гетероарил-группа в некоторых случаях замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-группами;
или
когда 2 R -группы присутствуют в орто-положении на арильном или гетероарильном кольце, причем указанные 2 R7-rpynnbr вместе образуют связанную мостиковой связью систему:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * указывает точку присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу.
R8 представляет собой атом галогена, -CN-, -N(R6a)R6b или -OR6-rpynny;
m означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число: 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
X означает S, S(=0), S(=0)2, О, NR6 или CR6aR6b
Следует понимать, что настоящее изобретение относится также к любой подкомбинации в пределах любых форм выполнения настоящего изобретения или аспектов настоящего изобретения относительно соединений по общей формуле I, описанных выше.
Настоящее изобретение охватывает соединения по общей формуле I, которые раскрыты в Экспериментальном разделе, ниже по тексту настоящего документа.
Соединения по настоящему изобретению могут включать один или несколько асимметричных центров, в зависимости от желательного места нахождения и природы различных заместителей. Асимметрические атомы углерода могут находиться в (R) или (S) конфигурации, в результате (в случае одного хирального центра) получаются рацемические смеси или смеси диастереомеров (в случае нескольких асимметричных центров). В некоторых случах асимметрия может присутствовать вследствие ограниченного вращения вокруг определенной связи, например, центральной связи, соединяющей два замещенных ароматических кольца указанных соединений.
Заместители на кольце могут также присутствовать в цис- или трансформах. Подразумевается, что все такие конфигурации (включая энантиомеры и диастереомеры) также включены в объем настоящего изобретения.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые проявляют более предпочтительную биологическую активность. Отдельные, чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры или рацемические или смеси диастереомеров соединений настоящего изобретения также включены в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких веществ может производиться с использованием стандартных техник, известных специалистам.
Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей стандартными методами, например, посредством образования диастереомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием или посредством расщепления через ковалентные стереоизомеры. Подходящими для этой цели кислотами являются, например, винная, диацетилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота.
Разделение смеси диастереометров на отдельные диастереомеры осуществляют на основе их физических и/или химических различий с использованием стандартных методов, известных специалистам, например, с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации. Затем из отдельных диастереомерных солей выделяют оптически активные основания. Различные способы разделения оптических изомеров предусматривают использование хиральной хроматографии (например, хиральных колонок для ВЭЖХ), со стандартной дериватизацией или без стандартной дериватизации, оптимально выбранной для максимизации разделения энантиомеров. Производителем подходящих хиральных ВЭЖХ-колонок является компания Diacel, например, помимо прочего, Chiracel OD и Chiracel OJ. Выбор таких колонок может быть осуществлен по стандартной методике. Также может использоваться ферментативное разделение с дериватизацией или дериватизации. Оптически активные соединения по настоящему изобретению могут также быть получены с помощью хирального синтеза с использованием оптически активных исходных материалов.
Для обозначения изомеров разных типов см. номенклатуру в разделе Е номенклатурных правил ИЮПАК (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
Настоящее изобретение включает все возможные стериоизомеры соединений по настоящему изобретению, такие как отдельные стериоизомеры или смеси указанных стериоизомеров, в любом соотношении. Выделение отдельного стереоизомера, например, отдельного энантиомера или отдельного диастереометра соединения по настоящему изобретению, может осуществляться с использованием любого подходящего метода, известного специалистам, такого, например, как хроматография, в особенности, хиральная хроматография.
Также, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Например, любое соединение по настоящему изобретению, содержащее часть пиразола как гетероарил-группу может существовать, например, как Ш таутомер или 2Н таутомер или даже смесь в любом количестве этих двух таутомеров, либо часть триазола может существовать, например, как Ш таутомер или 2Н таутомер или 4Н таутомер или даже смесь в любом количестве этих двух таутомеров, а именно:
1 Н-таутомер
2Н-таутомер
4Н-таутомер
Настоящее изобретение включает все возможные таутомеры соединений по настоящему изобретению, такие как отдельные таутомеры или смеси указанных таутомеров, в любом соотношении.
Также, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде N-оксидов, которые определяются как соединения, где, по меньшей мере, один азот в соединениях по настоящему изобретению окислен. Настоящее изобретение охватывает все N-оксиды.
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы или полиморфы соединений по настоящему изобретению, как отдельные полиморфы, так и смеси, содержащие несколько полиморфов, в любом соотношении.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде гидратов или сольватов, причем соединения по настоящему изобретению могут содержать полярные растворители, в частности, воду, метанол или этанол, например, как структурный элемент кристаллической решетки соединений. Полярные растворители, в частности, вода, могут присутствовать как в стехиометрическом, так и в нестехиометрическое отношении. В случае использования стехиометрических сольватов, например, гидратов, возможно использование геми- (семи-), моно-, полутора-, ди-, три-, тетра-, пента-, и т.д. сольватов или гидратов. Настоящее изобретение охватывает все такие гидраты или сольваты.
В одной из форм выполнения изобретения по вышеупомянутым аспектам изобретения, изобретение относится к соединениям по формуле I, согласно любой из форм выполнения изобретения, приведенных выше, в форме стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата или соли этих соединений или их смесью или к самим стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям этих соединений.
Неожиданно было обнаружено, что указанные соединения по настоящему изобретению эффективно подавляют Mps-1 киназу, и, следовательно, могут быть использованы для лечения или профилактики различных заболеваний, связанных с неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, неадекватной клеточной иммунной реакцией или неадекватной клеточной воспалительной реакцией, или заболеваний, которым сопутствует неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция, в частности, заболеваний, при которых неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция происходят при посредничестве Mps-1 киназы, таких заболеваний, как, например, гематологические опухоли, плотные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, головные опухоли и опухоли шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головном мозге, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легких, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы, и/или их метастазы.
Следовательно, соединения по формуле I, в соответствии с описанием, приведенным выше, предположительно полезны в качестве лечебных веществ.
Соответственно, в другой форме выполнения изобретения, настоящее изобретение направлено на соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием, приведенным выше, или на стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты или соли этих соединений, в частности на фармацевтически применимые соли, или их смеси, которые могут быть использованы для лечения или профилактики различных заболеваний.
В еще одной форме выполнения изобретения, настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболеваний, связанных с процессами повышенной неконтролируемой пролиферации клеток пациента, нуждающегося в таком лечении, который состоит в применении эффективного количества соединения по общей формуле I.
Термин "лечение" или "терапия" используется по тексту настоящего документа в обычном значении, то есть означает помощь или уход за человеком с целью смягчения, снятия симптомов, облегчения, улучшения патологического состояния, борьбы с патологическим состоянием, вызванным заболеванием или расстройством, таким как, например, карцинома.
Термин "пациент" включает организмы, которые могут страдать от заболевания, связанного с пролиферацией клеток, или которым можно принести какую-либо пользу путем применения соединения по настоящему изобретению, такие, как, например, человек или другие животные. Предпочтительно, термин "человек" включает пациентов, страдающих от заболевания, связанного с пролиферацией клеток, или от состояния, связанного с таким заболеванием, или которые подвержены такому заболеванию или состоянию, согласно описанию в настоящем документе. Термин "другие животные" включает позвоночных животных, например, млекопитающих, таких как обезьяны, овцы, коровы, собаки, кошки и грызуны, например, мыши, и других животных, не относящихся к млекопитающим, таких как куры, амфибии, пресмыкающиеся и т.д.
Термины "заболевание, связанное с пролиферацией клеток" или "заболевание, связанное с процессами повышенной неконтролируемой пролиферации клеток" включает заболевания, при которых происходит нежелательная или неконтролируемая пролиферация клеток. Соединения по настоящему изобретению могут использоваться для профилактики, подавления, блокировки, снижения, уменьшения, контроля и т.д. пролиферации клеток и/или деления клеток и/или для стимуляции апоптоза. Этот способ включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту (включая млекопитающих, включая человека) некоторого количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтически применимой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата или сольвата этого соединения, которое является эффективным для лечения или профилактики этого заболевания.
В еще одной форме выполнения изобретения, настоящее изобретение направлено на соединения по общей формуле I или на стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты или соли этих соединений, в частности на фармацевтически применимые соли, или их смеси, которые могут быть использованы для лечения или профилактики различных заболеваний, связанных
с неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, неадекватной клеточной иммунной реакцией или неадекватной клеточной воспалительной реакцией, в частности, заболеваний, при которых неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция происходят при посредничестве пути митоген-активируемой протеинкиназы (MEK-ERK), более конкретно, таких заболеваний, когда неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция вызывают гематологические опухоли, плотные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, головные опухоли и опухоли шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головном мозге, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легких, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы, и/или их метастазы.
Настоящее изобретение также относится к применимым формам соединений, в соответствии с описанием в настоящем документе, таким как метаболиты, гидраты, сольваты, пропрепараты, соли, в частности, фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидролизуемые in vivo, и копреципитаты.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к относительно нетоксичным аддитивным солям с неорганической или органической кислотой соединения по настоящему изобретению. Например, see S. М. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединений по настоящему изобретению может быть, например, кислотно-аддитивная соль соединения по настоящему изобретению, несущая атом азота, например, в цепи или в кольце, которая в достаточной степени является основной, такая, как кислотно-аддитивная соль неорганической кислоты, такой как, например, соляная кислота, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, сернистая, ортофосфорная или азотная кислота, или органической кислоты, такой как,
например, муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная,
трифторуксусная, пропионовая, масляная, капроновая, гептановая, ундекановая,
лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)- бензойная,
камфорная, фенилакриловая, циклопентанпропионовая, диглюконовая,
З-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памоевая, пектиновая, надсерная,
3-фенилпропионовая, пикриновая, пивалевая, 2-гидроксиэтансульфоновая,
итаконовая, сульфаминовая, трифторметансульфоновая, додецилсерная,
этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая,
метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфокислота, камфорсульфокислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспартовая, сульфосалициловая, гемисерная или тиоциановая кислота.
Кроме того, также подходящей фармацевтически приемлемой солью
соединения по настоящему изобретению, которая является в достаточно
кислотной, является соль щелочных металлов, например, соль натрия или калия,
соль щелочноземельных металлов, например, соль кальция или магния,
аммониевая соль или соль органического основания, которая позволяет получить
физиологически приемлемый катион, например, соль таких оснований, как
N-метил-глюкамин, диметилглюкамин, этилглюкамин, лизин,
дициклогексиламин, 1,6-гексадиамин, этаноламин, аминоглюкоза, метилглицин, серинол, трис-гидроксиметиламинометан, аминопропандиол, основание Совака, 1-амино-2,3,4-бутантриол. В дополнение, группы, содержащие азотистые основания, могут быть кватернизованы такими агентами, как низшие галоидные алкилы, такими, как хлористый, бромистый и йодистый метил, этил, пропил и бутил; диалкилсульфаты, такие как диметилсульфат, диэтилсульфат и дибутилсульфат; а также диамилсульфаты, длинноцепные алкилгалогениды, такие, как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, такие, как бромистые бензилы и бромистые фенэтил и другие.
Специалистам будет понятно, что кислотно-аддитивные соли соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем реакции этих соединений с соответствующей неорганической или органической кислотой с
использованием любых известных способов. В качестве альтернативы, соли щелочных или щелочноземельных металлов кислотных соединений по изобретению получают путем реакции соединений по изобретению с соответствующим основанием с использованием любых известных способов.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений по настоящему изобретению, такие как отдельные соли или смеси указанных солей, в любом соотношении.
При использовании по тексту настоящего документа, под термином "гидролизуемый in vivo сложный эфир" необходимо понимать гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения по настоящему изобретению, содержащий карбокси- или гидрокси-группу, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают, например, алкиловые, циклоалкиловые и при неоходимости замещенные фенилалкиловые, в особенности, бензиловые сложные эфиры, Ci-Сб алкоксиметиловые сложные эфиры, например, метоксиметиловые, Ci-Сб алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например, пивалоилоксиметиловые, фталидиловые сложные эфиры, Сз-Cs циклоалкокси-карбонилокси-СгСб алкиловые сложные эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловые; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры; and Ci-Сб-алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловый, которые можно образовать у любой карбоксильной группы в соединениях по настоящему изобретению.
Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения по настоящему изобретению, содержащий гидроксигруппу, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры и [альфа]-ацилоксиалкиловые простые эфиры и подобные соединения, которые в результате гидролиза in vivo сложного эфира разрушаются с образованием исходной гидроксигруппы. Примеры [альфа]-ацилоксиалкиловых простых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Набор гидролизуемых in vivo групп для гидрокси, образующих сложный эфир, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил, и фенилацетил, алкоксикарбонил
(чтобы образовать алкилкарбонатные сложные эфиры), диалкилкарбамоил, и К-(диалкиламиноэтил)-гЧ-алкилкарбамоил (чтобы образовать карбаматы), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Настоящее изобретение охватывает все такие сложные эфиры.
Соединения по формуле I можно применять в виде отдельного фармацевтического препарата или в сочетании с одним или несколькими дополнительными лекарственными препаратами, при условии, что комбинация этих веществ не приводит к появлению негативных эффектов, делающих применение такой комбинации невозможным. Такое комбинированное лечение включает применение единичной фармацевтической дозы лекарственного средства, которая содержит соединение по формуле I и одно или несколько дополнительных лечебных веществ, а также применение соединения по формуле I и каждого дополнительного лечебного вещества в их отдельной собственной фармацевтической дозе лекарственного средства. Например, пациент может принимать соединение по формуле I и лечебное вещество одновременно в виде одной пероральной дозировочной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждое вещество может приниматься в отдельных фармацевтических дозах.
При использовании отдельных дозированных композиций, соединение по формуле I, а также одно или несколько дополнительных лечебных средств могут применяться фактически в одно и тоже время (например, параллельно) или по отдельности в разное время (например, последовательно).
В другой форме выполнения изобретения, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащий соединение по общей формуле I, в соответствии с описанием, приведенным выше, или стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль этих соединений, в частности на фармацевтически применимую соль, или их смесь, и фармацевтически приемлемый растворитель или носитель.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит:
- одно или несколько соединений по общей формуле I или является стереоизомером, таутомером, N-оксидом, гидратом, сольватом или солью этих соединений, в частности, фармацевтически приемлемой солью этих соединений, или их смесью; и
- одно или несколько веществ, выбранных из следующих веществ: таксан, такой как доцетаксел, паклитаксел или таксол; эпотилон, такой как иксабепилон, патупилон или сагопилон; митоксантрон; преднисолон; дексаметазон; эстрамустин; винбластин; винкристин; доксорубицин; адриамицин; идарубицин; даунорубицин; блеомицин; этопозид; циклофосфамид; ифосфамид; прокарбазин; мелфалан; 5-фторурацил; капецитабин; флударабин; цитарабин; Ара-С; 2-хлор-2'-дезоксиаденозин; тиогуанин; антиандроген, такой как флутамид, ципротерон ацетат или бикалутамид; бортезомиб; производное платины, такое как цисплатин или карбоплатин; хлорамбуцил; метотрексат и ритуксимаб.
Согласно еще одному аспекту изобретения, изобретение предоставляет процесс для получения фармацевтической композиции. Указанный процесс включает этап, когда, по меньшей мере, к одному соединению по формуле I, в соответствии с описанием, приведенным выше, присоединяется, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, а также, когда полученную комбинацию приводят в форму, пригодную для применения.
Согласно еще одному аспекту изобретения, изобретение предоставляет применение соединения по формуле I, в соответствии с описанием, приведенным выше, для изготовления фармацевтической композиции, используемой для лечения или профилактики заболеваний, связанных с пролиферацией клеток. Согласно некоторым формам выполнения изобретения, заболеванием, связанным с пролиферацией клеток, является рак.
Активный ингредиент формулы I может иметь системное и/или локальное действие. В этом отношении, он может иметь подходящий способ применения, например, перорально, парентерально, пульмонально (ингаляция), назально, сублингвально, лингвально, буккально, ректально, трансдермально, конъюнктивально, через уши или при помощи имплантантов или стентов.
В случае, когда соединения по настоящему изобретению применяются в качестве лекарственных средств для человека или животных, они могут вводиться в чистом виде или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, 0,1 - 99,5% (более предпочтительно, 0,5 - 90%) активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Вне зависимости от выбранного способа введения, соединения по настоящему изобретению, которые могут применяться в подходящей гидратной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению производятся в фармацевтически приемлемых формах дозирования с использованием стандартных методов, известных специалистам.
Фактические дозировки и режимы введения активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут варьироваться, чтобы получить такое количество активного ингредиента, которое будет эффективным для получения желательной реакции на терапию для определенного пациента, а также состав и способ введения, которые не были бы токсичными для пациента.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений по настоящему изобретению.
В соответствии с первой формой выполнения изобретения, настоящее изобретение относится к способу получения соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием выше, причем указанный способ включает этап, когда промежуточное соединение по общей формуле IV:
IV,
5 3'
где А и R имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a R -уходящая группа;
реагирует с соединением по общей формуле IVa:
R3-Y Iva,
где R3 имеет то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Y -заместитель, который замещается в реакции сочетания, такой как атом водорода
или группа бороновой кислоты или группа сложного эфира бороновой кислоты, например;
таким образом, получается соединение по общей формуле I:
3 5
где A, R и R имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше.
В соответствии со второй формой выполнения изобретения, настоящее изобретение также относится к способу получения соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием выше, причем указанный способ включает этап, когда промежуточное соединение по общей формуле 1а:
1а,
3 5
где R и R имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше; а А
где * указывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле; R4a, R4b, R4c и R4d имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Z' представляет собой группу, выбранную из:
-С(=0)ОН, -C(=S)OH, -С(=0)0-(С1-С6-алкил) или -С(=8)0-(С1-С6-алкил);
реагирует с соединением по общей формуле lb:
H2NR2
lb,
где R2 имеет то же значение, как указано для общей формулы I, выше, таким образом, получается соединение по общей формуле I, после депротекции, где это необходимо.
3 5
где R , R и А имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше.
В соответствии с третьей формой выполнения изобретения, настоящее изобретение также относится к способу получения соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием выше, причем указанный способ включает этап, когда промежуточное соединение по общей формуле II:
где R3 и R5 имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Q2 -уходящая группа, предпочтительно, Q2 - атом галогена;
реагирует с соединением по общей формуле Па:
A-Y
Па,
где А имеет то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Y -заместитель, который замещается в реакции сочетания, такой как группа бороновой кислоты или группа сложного эфира бороновой кислоты, например;
таким образом получается (после депротекции, где это необходимо) соединение по общей формуле I:
3 5
где R , R и А имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше.
В соответствии с четвертой формой выполнения изобретения, настоящее изобретение также относится к способу получения соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием выше, причем указанный способ включает этап, когда промежуточное соединение по общей формуле VII:
VII,
где R3 и А имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Q1 -уходящая группа, например, атом галогена,
реагирует с соединением по общей формуле Vila:
R5-CH2-NH2 Vila,
где R5 имеет то же значение, как указано для общей формулы I, выше;
таким образом получается (после депротекции, где это необходимо) соединение по общей формуле I:
3 5
где R , R и А имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше.
В соответствии с еще одной формой выполнения изобретения, настоящее изобретение также относится к способу получения соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием выше, причем указанный способ включает этап, когда промежуточное соединение по общей формуле VII:
VII,
где R3 и А имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Q1 -при необходимости защищенная NH2-rpynna,
реагирует с соединением по общей формуле Vllb:
0=CHR5
Vllb,
где R5 имеет то же значение, как указано для общей формулы I, выше;
таким образом получается (после депротекции, где это необходимо) соединение по общей формуле I:
3 5
где R , R и А имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые могут применяться для получения соединений по настоящему изобретению по общей формуле I, в частности, с использованием способа, описанного в настоящем документе.
В частности, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения по общей формуле 1а:
1а,
3 5
где R и R имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше; а А
где * указывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле; R4a, R4b, R4c и R4d имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Z' представляет собой группу, выбранную из:
-С(=0)ОН, -C(=S)OH, -С(=0)0-(С1-С6-алкил) или -С(=8)0-(С1-С6-алкил).
В соответствии с еще одним аспектом изобретения, настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений по общей формуле 1а:
1а,
3 5
где R и R имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше; а А -
где * указывает точку, где указанная группа присоединяется к остальной молекуле; R4a, R4b, R4c и R4d имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Z' представляет собой группу, выбранную из:
-С(=0)ОН, -C(=S)OH, -С(=0)0-(С1-С6-алкил) или -С(=8)0-(С1-С6-алкил);
для получения соединения по общей формуле I, в соответствии с определением, приведенным выше.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения по общей формуле II:
где R3 и R5 имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Q2 -уходящая группа, предпочтительно, Q2 - атом галогена.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения, настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений по общей формуле II:
где R3 и R5 имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Q2 -уходящая группа, предпочтительно, Q2 - атом галогена;
для получения соединения по общей формуле I, в соответствии с определением, приведенным выше.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения по общей формуле IV:
IV,
5 3'
где А и R имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a R -уходящая группа;
В соответствии с еще одним аспектом изобретения, настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений по общей формуле IV:
Н"С
IV,
5 3'
где А и R имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a R -уходящая группа, для получения соединения по общей формуле I, в соответствии с определением, приведенным выше.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения по общей формуле VII:
VII,
где А и R3 имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Q1 представляет собой при необходимости защищенную NH2-rpynny или уходящую группу.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения, настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений по общей формуле VII:
VII,
где А и R3 имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше, a Q1 представляет собой при необходимости защищенную ГЧН2-группу или уходящую группу;
для получения соединения по общей формуле I, в соответствии с определением, приведенным выше.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ
В следующей таблице приведены сокращения, используемые в настоящем параграфе и в разделе "Примеры".
Сокращение:
Значение
EDC
1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
DIPEA
К,К-диизопропилэтиламин
DMF
гЧ,гЧ-диметилформамид
ДМСО
диметилсульфоксид
Pd(dppf)Cl2
дихлор[ 1,1 "-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)
NMR
ядерная магнитно-резонансная спектроскопия
Комнатная температура
Время удержания в минутах
молекулярная масса
NMP
N-метилпирролидинон
OKCOH
пероксимоносульфат калия
UPLC
сверхпроизводительная жидкостная хроматография
Синтез соединений по общей формуле I настоящего изобретения
Соединения по общей формуле I могут быть синтезированы в соответствии с тем, как показано на Схеме, где
3 5
A, R3, RJ имеют то же значение, как указано для общей формулы I, выше ;
R3, Q2 представляют собой уходящие группы; а
Q1 представляет собой при необходимости защищенную NH2rpynny
или уходящую группу.
Примеры типических уходящих групп включают, помимо прочего, атомы галогенов, таких как атомы хлора, брома или йода, или S(0)pR6-rpynnbi (где р - 0, 1 или 2, a R6 - как определено для общей формулы I, выше), такие как метилсульфонил-группа или трифлат- или нонафлат-группа.
Схема
На Схеме показаны примеры способов, с помощью которых могут быть обеспечены вариации для R3, R3, R5, Q1, Q2 и А при синтезе. Функциональные части в R3, R3, R5, Q1, Q2 и А могут быть преобразованы на любом подходящем для этого этапе синтеза.
Тем не менее, для синтеза целевых соединений были использованы также иные способы.
Соединения по формуле X могут иметься в продаже или могут быть синтезированы с использованием способов, известных специалистам, например, с использованием способов, описанных в документе WO2007/38314A2.
Уходящая группа Q2 может быть введена в соединения по общей формуле X, VI или III с использованием способов, известных специалистам, для получения соединений по общей формуле IX, V или П. Например, галогены могут
быть введены с использованием агентов галоидирования, таких как N-йодсукцинимид (NIS), N-бромсукцинимид (NBS) или гЧ-хлорсукцинимид(гЧС8), в инертный растворитель, такой как 1Ч,гЧ-диметилформамид или
1- метилпирролидин-2-он, например, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, например.
Соединения по общей формуле I, IV или VIII могут быть получены из соединений по общей формуле II, V или IX путем реакции сочетания между реагентом по формуле Y-A, где А - в соответствии с определением, приведенным выше, a Y представляет собой подходящую функциональную группу, с помощью которой группа А может быть перенесена в Q-группу, несущую атом углерода соединений по формуле II, V или IX. Примеры подходящих функциональных групп для Y в A-Y включают бороновые кислоты А-В(ОН)г, или сложные эфиры бороновых кислот А-В(ОС1-Сб-алкил)2- Указанные реакции сочетания проходят в присутствии подходящих катализаторов, таких, например, как катализаторы на основе палладия, такие, например, как ацетат палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) или (1,1,-бис(дифенилфосфин) ферроцен)-дихлорпалладий (II) и, в некоторых случаях, подходящих добавок, таких, например, как фосфины, такие, например, как три(о-толил)фосфин или трифенилфосфин и, в некоторых случаях, с подходящим основанием, таким как, например, калия карбонат, натрий
2- метилпропан-2-олат, фторид тетрабутиламмония или ортофосфат калия в подходящем растворителе, таком, например, как тетрагидрофуран.
Примеры таких реакций сочетания могут быть найдены в пособии "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor) September 2004, Wiley Interscience ISBN: 978-3-527-30518-6.
Соединения по общей формуле I, II, III или VII могут быть получены из соединений по общей формуле IV, V, VI или VIII путем реакции сочетания с использованием реагента по формуле Y-R3, где R3 - в соответствии с определением, приведенным выше, a Y представляет собой подходящую функциональную группу, с помощью которой группа R3 может быть перенесена в R3' группу, несущую атом углерода соединений по формуле IV, V, VI или VIII. Примеры подходящих функциональных групп Y для использования в реакции
сочетания приведены выше для получения соединений по общей формуле I, IV или VIII из соединений по общей формуле II, V или IX.
Реакции сочетания включают реакции сочетания, где в качестве катализаторов используются металлы, такие реакции как реакции Соногаширы с алкинами для введения алкинов, реакции Хека с алкенами для введения алкенов, реакции Бухвальда-Хартвига с аминами для введения аминов.
Y в Y-R3 может также представлять гидроксил, который может быть удален с помощью подходящих оснований, например гидрида натрия, в подходящем растворителе, таком как ДМСО или тетрагидрофуран при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения. Получившиеся в результате нуклеофилы, такие, например, как первичные или вторичные амины, алкоксиды, тиолаты или группы, несущие анионы углерода, могут быть использованы для замещения R3' в соединениях по общей формуле IV, V, VI или VIII для добавления вторичных или третичных аминов, сложных эфиров, простых тиоэфиров или групп с прикрепленным атомом углерода, чтобы получить соединения по общей формуле I, II, III или VII.
Соединения по общей формуле I, II, III или VII, содержащие первичные или вторичные амины, простые эфиры или тиоэфиры могут быть получены путем реакции типа Ульмана в присутствии подходящих катализаторов, таких как, например, катализаторы на основе меди, такие как диацетат меди (II) в присутствии подходящего основания, такого, например, как карбонат цезия из соединений по общей формуле IV, V, VI или VIII , где R3' представляет собой уходящую группу, такую, например, как атом йода, брома или хлора. В некоторых случаях могут быть добавлены подходящие лиганды, такие как гЧ,гЧ-диметилглицин или кислый фенил пирролидин-2-илфосфонат.
В случае если Q1 представляет собой уходящую группу, введения R5-CH2-rpynnbi можно достичь путем нуклеофильного замещения Q1 в соединениях по формуле VII, VIII, IX или X, т.е. путем реакции с подходящими аминами R5-CH2-NH2 в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин в подходящем растворителе, таком как 1Ч,М-диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он, при температурах в
диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с получением аминов по общей формуле I, IV, V или VI.
В случае если Q1 представляет собой уходящую группу, введения Я5-СН2-группы можно достичь путем реакции сочетания, где Q1 в соединениях по формуле VII, VIII, IX или X реагирует с подходящими аминами R5-CH2-NH2, в некоторых случаях, в присутствии подходящего катализатора, такого как, РсЬёЬаз и BINAP, например, и, в некоторых случаях, в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет бутилат натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, 1Ч,М-диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он, с получением аминов по общей формуле I, IV, V или VI.
В случае если Q1 представляет собой при необходимости защищенную NH2-rpynny, введения Я5-СН2-группы, после снятия защиты с NH2-rpynnbi, можно достичь путем реакции восстановительного аминирования с использованием альдегида по формуле 0=CHR5, подходящего восстановителя, например, трис(ацетат-каппаО)(гидрид)бората натрия или цианоборогидрида натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, уксусная кислота при температурах реакции в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Остатки в соединениях по формуле I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X
могут быть при необходимости модифицированы. Например, простой тиоэфир может быть окислен с использованием окислителей, таких как 3-хлорбензолкарбопероксовая кислота, оксон или диметилдиоксиран в инертных растворителях, таких как дихлорметан или ацетон, соответственно. В зависимости от стехиометрического отношения количества окислителя к вышеупомянутым соединениям могут быть получены сульфоксиды или сульфоны или смеси этих соединений.
Также, соединения по формуле I по настоящему изобретению могут быть преобразованы в любую соль, в соответствии с описанием в настоящем документе, с использованием любого способа, известного специалистам. Подобным образом, любая соль соединения по формуле I по настоящему
изобретению может быть преобразована в свободное соединение с использованием любого способа, известного специалистам.
Для соединений, полученных способами настоящего изобретения, может потребоваться очистка. Специалисту в данной области хорошо известны способы очищения органических соединений; для одного и того же соединения может существовать несколько способов очищения. В некоторых случаях очищение может быть необязательным. В некоторых случаях соединения могут очищаться путем кристаллизации. В некоторых случаях примеси можно удалять путем перемешивания с использованием подходящего растворителя. В некоторых случаях, соединения могут быть очищены с помощью хроматографии, в частности, флэш-хроматографии, с использованием, например, заполненных картриджей с силикагелем, например, от Separtis, таких как Isolute(r) флеш силикагель или Isolute(r) флеш силикагель в комбинации с подходящей хроматографической системой, такой как Flashmaster II (Separtis) или системой Isolera (Biotage) и растворителями для элюирования, такими как, например, градиенты гексан/EtOAc или DCM/метанол. В некоторых случаях соединения могут быть очищены путем препаративной ВЭЖХ с использованием, например, автоочистителя Уотерса, снабженного детектором на диодной матрице и/или спектрометра для масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением в режиме реального времени в сочетании с подходящей заполненной колонкой с обращенной фазой и элюентами, такими, например, как градиенты воды или ацетонитрила, которые могут содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный раствор аммиака.
Примеры
Аналитическую СВЭЖХ-МС проводили следующим образом: Метод А: Система: СВЭЖХ Acquity (Waters) с Детектором PDA и масс-спектрометром Waters ZQ; Column: Acquity ВЕН С18 1.7мкм 2.1x50мм; Температура: 60°С; Растворитель А: Вода + 0.1% муравьиная кислота; Растворитель В: ацетонитрил; Градиент: 99 % А 1 %А(1.6 мин) -> 1 % А (0.4 мин); Поток: 0.8 мЛ/мин; Объем Вводимой Пробы: 1.0 мкЛ (0.1мг-1мг/мЛ концентрирование пробы); Детектирование: диапазон сканирования PDA 210-400 нм - Fixed и ESI (+), диапазон сканирования 170-800 m/z
Общее:
Все реакции проводили при атмомфере аргона в дегазированных растворителях, если не предусмотрено иное.
Пример 1
1-({6-[(2Е/г)-Бут-2-ен-2-ил]-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол
Смесь 47.5 мг (112 мкмоль) 1-({6-хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1а, 47.3 мг (2Е^)-бут-2-ен-2-ил бороновой кислоты, 1.6 мЛ н-пропанола, 228 мкЛ 1-метилпирролидин-2-она, 168 мкЛ водного 2М раствора карбоната калия, 1.47 мг трифенилфосфина, и 7.9 мг хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) перемешивали при 120°С в течение 2 часов при микроволновом излучении. Растворитель удалили, и осадок очистили с помощью хроматографии с получением 20.7 мг (40%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.81-0.91 (4Н), 1.15 (6Н), 1.72 (ЗН), 1.93 (Ш), 2.05 (ЗН), 3.13+3.26 (2Н), 4.75+4.77 (Ш), 5.73 (Ш), 6.16+6.18 (Ш), 6.75 (Ш), 7.19+7.45 (Ш), 7.65+7.76 (2Н), 7.90+7.95 (Ш), 8.06+8.14 (2Н), 11.79+12.09 (Ш) ррт.
Промежуточный Пример 1а
1-({6-Хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-
ил)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол
Смесь, содержащую 700 мг (1.91 ммоль) 1-[(6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-ил)амино]-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером lb, 610 мг [4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]бороновой кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером Id, 156 мг (1,1,-бис(дифенилфосфино)ферроцен)-дихлорпаллаия (II), 2.86 мЛ водного 2М раствора ортофосфата калия и 8.2 мЛ тетрагидрофурана перемешивали при 45°С в течение 12 часов. Добавили воду, и смесь экстрагировали с помощью этилацетата и метанола. Органический слой промыли брином и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 345 мг (43%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример lb
1-[(6-Хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино]-2-метилпропан-2-ол
К раствору 1.20 г (3.35 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с в 24 мЛ гЧ,гЧ-диметилформамида добавили 895 мг 1-амино-2-метилпропан-2-ола, и смесь перемешивали при 40°С всю ночь. Добавили воду, и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана и метанола. Органическую фазу промыли водой и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 798 мг (65%) указанного в заголовке соединения.
Смесь, содержащую 100 г (430 ммоль) 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с процедурой, описанной в US2007/78136 (WO2007/38314), 145 г N-йодсукцимида, 5 массовых процентов концентрированной соляной кислоты и 1 Л трихлорметана нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Добавили 20 г N-йодсукцимида, и нагревание продолжили в течение дополнительных 3 часов. Выделившуюся фазу удалили, и фильтрат промыли 1N раствором гидроксида натрия, брином и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя добавили диизопропиловый эфир, и осадок перемешивали при 23°С всю ночь. Выделившуюся фазу отфильтровали и высушили с получением 66.6 г (43%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример Id
2-Циклопропил-5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1Н-имидазол
Смесь, содержащую 42.1 г (160 ммоль) 5-(4-бромфенил)-2-циклопропил-1Н-имидазола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1е, 60.9 г 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана, 3.05 г дицикдлогексил-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина, 1.46 г трис-(дибензилиденацетон)-дипалладия(О), 23.5 г ацетата калия и 267 мЛ 1,4-диоксана перемешивали при 110°С в течение 4 часов. После охлаждения до 23 °С добавили этил ацетат и 1М соляной кислоты, и рН установили до 8.0 путем добавления 5% раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали с помощью этилацетат. Органический
слой промыли брином и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили путем коисталлизации с получением 33.5 г (67%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 1е 5-(4-Бромфенил)-2-циклопропил-1Н-имидазол
К раствору 89.0 г (320 ммоль) 2-бром-1-(4-бромфенил)этанона в 2.0 Л гЧ,гЧ-диметилформамида добавили гидрохлорид циклопропанкарбоксимидамида, 132.8 г карбоната калия, и смесь перемешивали при 23°С всю ночь. После удаления растворителя добавили воду, и смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой промыли брином и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили путем коисталлизации с получением 42.1 г (50%) указанного в заголовке соединения.
Пример 2
1-({3-[4-(2-Циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-[(1Е/г)-проп-1-ен-1-ил] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол
47.5 мг (112 мкмоль) 1-({6-хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (1Е^)-проп-1-ен-1-ил бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 34.1 мг (71%) указанных в заголовке соединений.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.81-0.93 (4Н), 1.16 (6Н), 1.83-1.98 (4Н), 3:13+3.26 (2Н), 4.76 (Ш), 6.34-6.46 (2Н), 6.59-6.78 (2Н), 7.19+7.45 (Ш), 7.66+7.76 (2Н), 7.85+7.91 (Ш), 8.08+8.15 (2Н), 11.79+12.11 (Ш) ррт.
Пример 3
3-[4-(2-Циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-^изобутил-6-(пиридин-4-ил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
50 мг (123 мкмоль) 6-хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил] -гЧ-изобутилимидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером За, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 10.9 мг (20%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.82-0.91 (4Н), 0.94 (6Н), 1.94 (Ш), 2.04 (Ш), 3.26 (2Н), 6.74 (Ш), 7.49 (Ш), 7.68 (Ш), 7.82 (2Н), 7.98 (Ш), 8.05 (2Н), 8.16 (2Н), 8.72 (2Н), 11.82+12.13 (Ш) ррт.
Промежуточный пример За
6-Хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-
200 мг (570 мкмоль) 6-хлор-3-йод-гЧ-изобутилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером ЗЬ, преобразовали
ил)фенил]-К-изобутилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
по аналогии с промежуточным примером 1а с получением после обработки и очистки 114 мг (49%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример ЗЬ
6-Хлор-3-йод-К-изобутилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
200 мг (558 мкмоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 2-метил пропан-1 -амина с получением после обработки и очистки 188 мг (96%) указанного в заголовке соединения.
Пример 4
3-[4-(2-Циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-(пиридин-4-ил)-^[(28)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
50 мг (115 мкмоль) 6-хлор-3-[4-(2-циклопропил-Ш-имидазол-5-ил)фенил]-гЧ-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 4а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 4.4 мг (8%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 1.01-1.12 (4Н), 1.73 (Ш), 1.95 (2Н), 2.09 (2Н), 3.44 (Ш), 3.53
(Ш), 3.78 (Ш), 3.92 (Ш), 4.21 (Ш), 6.50 (Ш), 7.21 (1Н), 7.70 (2Н), 7.74 (Ш), 7.85 (2Н), 8.07 (2Н), 8.17 (Ш), 8.63 (2Н) ррт.
Промежуточный пример 4а 6-Хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-
ил)фенил]-К-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
232 мг (613 мкмоль) 6-хлор-3-йод-гЧ-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 4Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с получением после обработки и очистки 118 мг (44%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 4Ь
6-Хлор-3-йод-К-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
500 мг (1,40 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 1-[(28)-тетрагидрофуран-2-ил]метанамина с получением после обработки и очистки 497 мг (94%) указанного в заголовке соединения.
Пример 5
3-[4-(2-Циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-(пиридин-4-ил)-^[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
50 мг (115 мкмоль) 6-хлор-3-[4-(2-циклопропил-Ш-имидазол-5-ил)фенил]-гЧ-[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 5а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 6.1 мг (11%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 1.01-1.12 (4Н), 1.73 (Ш), 1.95 (2Н), 2.09 (2Н), 3.44 (Ш), 3.53
(Ш), 3.78 (Ш), 3.92 (Ш), 4.21 (Ш), 6.50 (Ш), 7.21 (1Н), 7.70 (2Н), 7.74 (Ш), 7.85 (2Н), 8.07 (2Н), 8.17 (Ш), 8.63 (2Н) ррт.
Промежуточный пример 5а 6-Хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-
ил)фенил]-К-[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
247 мг (652 мкмоль) 6-хлор-3-йод-гЧ-[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 5Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с получением после обработки и очистки 112 мг (39%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 5b
6-Хлор-3-йод-К-[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
500 мг (1,40 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]метанамина с получением после обработки и очистки 513 мг (97%) указанного в заголовке соединения.
Пример 6
3-[4-(2-Циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-(4-фторфенил)-^(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
40 мг (90 мкмоль) 6-хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 6а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (4-фторфенил)бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 3.6 мг (7%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.97-1.09 (4Н), 2.00 (2Н), 2.59 (2Н), 3.73 (2Н), 5.97 (Ш), 6.37 (Ш), 7.14-7.26 (ЗН), 7.75-7.84 (ЗН), 7.96 (2Н), 8.13 (2Н) ррт.
Промежуточный пример 6а
6-Хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-К-(3,3,3-трифторпропил) имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-8-амин
330мг (845 мкмоль) 6-хлор-3-йод-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 6Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с получением после обработки и очистки 220 мг (58%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 6Ь
6-Хлор-3-йод-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
1.96 г (5.46 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 3,3,3-трифторпропан-1-амина с получением после обработки и очистки 1.58 г (74%) указанного в заголовке соединения.
Пример 7
N-циклoпpoпил-4-{6-(4-фтopфeнил)-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)aминo] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
76 мг (184 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (4-фторфенил)бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 25.7 мг (30%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3/CD3OD): 5= 0.61 (2Н), 0.86 (2Н), 1.37 (6Н), 2.47 (ЗН), 2.88 (Ш),
3.33 (2Н), 6.38 (Ш), 7.13 (2Н), 7.39 (Ш), 7.69 (Ш), 7.83-7.91 (ЗН), 7.94 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 7а
4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ-циклопропил-2-метилбензамид
700 мг (1.91 ммоль) 1-[(6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино]-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером lb, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7Ь с получением после обработки и очистки 360 мг (46%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 7Ь
К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид
К раствору 260г (1.02 моль) 4-бром-гЧ-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7с в 2Л диоксана при 23°С добавили 390г бис-(пинаколато)-диборона, 19.5г 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 150.г ацетата калия и 9.37 г трис-(дибензилиденацетон)-дипалладия(0), и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до 23°С добавили воду и этилацетат, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Органическую фазу промыли водой, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и выпарили. Осадок очистили с помощью хроматографии с получением 308г (56%) указанного в заголовке соединения.
1И-ЯМ? (300 MHz, CDC13): 5= 0.59 (2Н), 0.85 (2Н), 1.33 (6Н), 2.41 (ЗН), 2.87 (Ш), 5.94 (Ш), 7.28 (Ш), 7.60 (Ш), 7.63 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 7с 4-Бром-гЧ-циклопропил-2-метилбензамид
К перемешанному раствору ЗООг (1.4 моль) 4-бром-2-метилбензойной кислоты в 8.4Л дихлорметана при 23°С добавили 79.6г циклопропанамина и 320.9г ЭДХ. После перемешиванию всю ночь, раствор промыли водой, и водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана. Комбинированные органические фазы высушили над сульфатом натрия, профильтровали и выпарили. Оставшуюмя твердую фазу измельчили в порошок с диизопропиловым эфиром, профильтровали, промыли и высушили в вакууме с получением 260г (73%) указанного в заголовке соединения.
Пример 8
1-({3-[4-(2-Циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-(4-фторфенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол
70 мг (166 мкмоль) 1-({6-хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (4-фторфенил)бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 4.9 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.80-0.94 (4Н), 1.18 (6Н), 1.93 (Ш), 3.39 (2Н), 4.79 (Ш), 6.77 (Ш), 6.86 (Ш), 7.21+7.48 (Ш), 7.85 (2Н), 7.70+7.81 (2Н), 7.94+7.99 (Ш), 8.06-8.24 (4Н), 11.81+12.12 (Ш) ррт.
Пример 9
1-({3-[4-(2-Циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол
47,5 мг (112 мкмоль) 1-({6-хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 12.5 мг (23%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.82-0.92 (4Н), 1.19 (6Н), 1.93 (Ш), 3.42 (2Н), 4.79 (Ш), 6.89 (Ш), 7.01 (Ш), 7.22+7.49 (Ш), 7.72+7.83 (2Н), 7.97-8.08 (ЗН), 8.15+8.23 (2Н), 8.73 (2Н), 7.82+12.13 (Ш) ррт.
Пример 10
^циклопропил-2-метил-4-{6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
40 мг (91 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола с получением после обработки и очистки 7.2 мг (16%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDC13): 5= 0.64 (2Н), 0.90 (2Н), 2.52 (ЗН), 2.58 (2Н), 2.93 (Ш), 3.72 (2Н),
4.20 (ЗН), 5.95 (Ш), 6.01 (Ш), 6.28 (Ш), 6.66 (Ш), 7.42 (Ш), 7.55 (Ш), 7.79 (Ш), 7.85 (Ш), 7.89 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 10а
4-{6-Хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ-циклопропил-2-метилбензамид
500 мг (1.28 ммоль) 6-хлор-3-йод-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 6Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 139 мг (25%) указанного в заголовке соединения.
Пример 11
3-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)^-изобутил-6-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
К раствору 46 мг (119 мкмоль) 2-фтор-4-[8-(изобутиламино)-6-фенилимидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензонитрила, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 11а в 2.5 мЛ н-бутанола, добавили 232 мкЛ гидрата гидразина, и смесь нагревали при 120°С всю ночь. Выделившуюся фазу профильтровали, промыли 2-пропанолом и высушили с получением 26.5 мг (53%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.94 (6Н), 2.04 (Ш), 3.26 (2Н), 5.33 (2Н), 6.63 (Ш), 7.46-7.58 (5Н), 7.74 (Ш), 8.00 (Ш), 8.07 (2Н), 8.38 (Ш), 11.53 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 11а
100 мг (291 мкмоль) 4-[6-хлор-8-(изобутиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-фторбензонитрила, приготовленного в соответствии с промежуточным
2-Фтор-4-[8-(изобутиламино)-6-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензонитрил
примером lib, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью фенилбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 49 мг (44%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 1 lb
4-[6-Хлор-8-(изобутиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-фторбензонитрил
500 мг (1.43 ммоль) 6-Хлор-3-йод-гЧ-изобутилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером ЗЬ, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью (4-циано-З-фторфенил)-бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 217 мг (44%) указанного в заголовке соединения.
Пример 12
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-фенилимидазо[1,2 -Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
250 мг (604 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью фенилбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 48 мг (17%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.39 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.39 (2Н), 4.78 (Ш), 6.80 (Ш), 6.90 (Ш), 7.40 (Ш), 7.46-7.55 (ЗН), 8.00-8.07 (4Н), 8.13 (Ш), 8.30 (Ш) ррт.
Пример 13
^циклопропил-4-[8-(изобутиламино)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензолкарботиоамид
Смесь 40 мг (108 мкмоль) 4-[8-(изобутиламино)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензальдегида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 13а, 3.45 мг серы, 37 мкЛ циклопропанамина и 250 мкЛ диметилсульфоксида нагревали при 100°С при микроволновом излучении в течение 4 часов. Смесь перемешивали при 90°С всю ночь, растворитель выпарили, и осадок очистили с помощью хроматографии с получением 4.8 мг (10%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3/CD3OD): 5= 0.80 (2Н), 1.03 (2Н), 1.08 (6Н), 2.08 (Ш), 3.21 (2Н), 3.40 (Ш), 6.40 (Ш), 7.78-7.89 (5Н), 8.12 (2Н), 8.69 (2Н) ррт.
Промежуточный пример 13а
4-[8-(Изобутиламино)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензальдегид
К раствору 63 мг (152 мкмоль) 3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-1Ч-изобутил-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 13Ь, в 2.8 мЛ ацетона добавили 190 мкЛ 4N соляной кислоты, и смесь перемешивали при 23°С в течение 2 часов. Добавили насыщенный раствор гидрокарбоната, и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия. После
фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 41 мг (73%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 13Ь
3-[4-(1,3-Диоксолан-2-ил)фенил]-К-изобутил-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
105 мг (282 мкмоль) 6-хлор-3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-К-изобутилимидазо-[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 13с, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 64 мг (55%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 13с 6-Хлор-3-[4-(1,3-диоксолан-2-
ил)фенил]-К-изобутилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
500 мг (1.43 ммоль) 6-Хлор-3-йод-1Ч-изобутилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером ЗЬ, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью 2-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана с получением после обработки и очистки 314 мг (47%) указанного в заголовке соединения.
Пример 14
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-фенилимидазо[1,2 -Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
176 мг (440 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропилбензамид приготовили в соответствии с промежуточным примером 14а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью фенилбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 42 мг (21%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.56 (2Н), 0.67 (2Н), 1.19 (6Н), 2.85 (Ш), 3.40 (2Н), 4.78 (Ш), 6.82 (Ш), 6.93 (Ш), 7.46-7.55 (ЗН), 7.93 (2Н), 8.05 (2Н), 8.09 (Ш), 8.33 (2Н), 8.45 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 14а
4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -N-циклопропилбензамид
976 мг (2.66 ммоль) 1-[(6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино]-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером lb, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью [4-(циклопропилкарбамоил)фенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 602 мг (57%) указанного в заголовке соединения.
Пример 15
N-циклoпpoпил-4-{8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)aминo]-6-(мeтилcyльфaнил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
К раствору 83 мг (201 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а в 1,0 мЛ диметилсульфоксида добавили 70 мг метанэтиолата натрия, и смесь нагревали при микроволновом излучении при 70°С в течение 1 часа. Смесь влили в воду и экстрагировали дихлорметаном и метанолом. Органический слой промыли брином и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили путем рекристаллизации с получением 46.7 мг (55%) указанного в заголовке соединения.
Пример 16
3-[4-(2-Циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-[(1Е)-проп-1-ен-1-ил]-1Ч-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
35 мг (78 мкмоль) 6-хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 6а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (1Е)-проп-1-ен-1-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 3.6 мг (10%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5 = 0.95-1.04 (4Н), 1.95 (ЗН), 2.00 (Ш), 2.55 (2Н), 3.62 (2Н), 6.10 (Ш), 6.46 (Ш), 6.61 (Ш), 7.16 (Ш), 7.67 (Ш), 7.70 (2Н), 8.05 (2Н) ррт.
Пример 17
^циклопропил-4-{8-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-4-ил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
60 мг (140 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 17а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 18.7 мг (28%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.64 (2Н), 0.90 (2Н), 1.33 (6Н), 2.54 (ЗН), 2.93 (Ш), 3.28 (ЗН),
3.38 (2Н), 6.11 (Ш), 6.18 (Ш), 6.42 (Ш), 7.44 (Ш), 7.80-7.85 (ЗН), 7.92 (Ш), 8.00 (Ш), 8.71 (2Н) ррт.
Промежуточный пример 17а
4-{6-Хлор-8-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -М-циклопропил-2-метилбензамид
145 мг (380 мкмоль) 6-хлор-3-йод-К-(2-метокси-2-метилпропил)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером
17b, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью 1Ч-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 131 мг (81%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 17Ь
6-Хлор-3-йод-К-(2-метокси-2-метилпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
250 мг (698 мкмоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 2-метокси-2-метилпропан-1-амина с получением после обработки и очистки 260 мг (98%) указанного в заголовке соединения.
Пример 18
N-циклoпpoпил-4-{8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)aминo]-6-(мeтилcyльфoнил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
К раствору 38.7 мг (91 мкмоль) 1Ч-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(метилсульфанил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 15 в 1.2 мЛ гЧ,гЧ-диметилформамида добавили 168 мг Оксона, и смесь перемешивали при 23°С в течение 2.5 дней. Добавили воду, и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана. Органическую фазу промыли водой и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 18.5 мг (39%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.15 (6Н), 2.37 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.34 (2Н), 3.38 (ЗН), 4.79 (Ш), 6.76 (Ш), 7.40 (Ш), 7.71 (1Н), 7.95 (Ш), 7.99 (Ш), 8.16 (Ш), 8.32 (Ш) ррт.
Пример 19
N-циклoпpoпил-4-{6-(4-фтopфeнил)-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)aминo] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
200 мг (500 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 14а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (4-фторфенил)бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 136 мг (59%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.56 (2Н), 0.68 (2Н), 1.18 (6Н), 2.85 (Ш), 3.39 (2Н), 4.79 (Ш), 6.81 (Ш), 6.94 (Ш), 7.35 (2Н), 7.93 (2Н), 8.09 (1Н), 8.11 (2Н), 8.31 (2Н), 8.46 (Ш) ррт.
Пример 20
172 мг (393 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в
N-циклoпpoпил-4-{6-[2-(гидpoкcимeтил)фeнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил)aми но]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью [2-(гидроксиметил)фенил] бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 29.1 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.58 (2Н), 0.85 (2Н), 2.48 (ЗН), 2.58 (2Н), 2.88 (Ш), 3.72 (2Н),
3.96 (Ш), 4.41 (2Н), 6.16 (Ш), 6.19 (Ш), 6.24 (Ш), 7.38 (Ш), 7.45-7.52 (ЗН), 7.60 (Ш), 7.61 (Ш), 7.70 (Ш), 7.72 (Ш) ррт.
Пример 21
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(1-метил-1Н-пира зол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
100 мг (242 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола с получением после обработки и очистки 35.9 мг (31%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.17 (6Н), 2.35 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.35 (2Н), 4.13 (ЗН), 4.76 (Ш), 6.62 (Ш), 6.89 (Ш), 7.00 (1Н), 7.37 (Ш), 7.51 (Ш), 7.93 (Ш), 7.97 (Ш), 7.98 (Ш), 8.30 (Ш) ррт.
Пример 22
3-[4-(2-Ци1010пропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-этенил-]Ч-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
ил)фенил]-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 6а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана с получением после обработки и очистки 3.2 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.95-1.03 (4Н), 1.99 (Ш), 2.56 (2Н), 3.64 (2Н), 5.58 (Ш), 6.07 (Ш), 6.18 (Ш), 6.76 (Ш), 7.16 (Ш), 7.68-7.74 (ЗН), 8.05 (2Н) ррт.
Пример 23
N-циклoпpoпил-2-мeтил-4-{6-[(lE/Z)-пpoп-l-eн-l-ил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
75 мг (171 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (1Е)-проп-1-ен-1-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 3.0 мг (4%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.90 (2Н), 1.98 (ЗН), 2.47-2.65 (2Н), 2.54 (ЗН), 2.92
(Ш), 3.67 (2Н), 5.91 (Ш), 5.98 (Ш), 6.46 (Ш), 6.60+6.66 (Ш), 7.25 (Ш), 7.43 (Ш), 7.73 (Ш), 7.90 (Ш), 7.96 (Ш) ррт.
Пример 24
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(1Е^)-проп-1-ен-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (181 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (1Е)-проп-1-ен-1-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 22 мг (29%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.89 (2Н), 1.43 (6Н), 1.95+2.16 (ЗН), 2.51 (ЗН), 2.92
(Ш), 3.32 (2Н), 4.33 (Ш), 5.99 (Ш), 6.07+6.14 (Ш), 6.37 (Ш), 6.41 (Ш), 6.57+6.63 (Ш), 7.39 (Ш), 7.66+7.70 (Ш), 7.84+7.87 (Ш), 7.94 (1Н) ррт.
Пример 25
4-{6-[(2Е)-Бут-2-ен-2-ил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиpидaзин-3-ил}-N-циклoпpoпил-2-мeтилбeнзaмид
75 мг (181 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 1 с получением после обработки и очистки 7.0 мг (8%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.62 (2Н), 0.88 (2Н), 1.45 (6Н), 1.79 (ЗН), 2.11 (ЗН), 2.50 (ЗН),
2.91 (Ш), 3.32 (2Н), 5.02 (Ш), 5.77 (Ш), 5.97 (Ш), 6.00 (Ш), 6.50 (Ш), 7.38 (Ш), 7.70 (Ш), 7.89 (Ш), 7.91 (Ш) ррт.
Пример 26
3-[4-(2-Циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-(пиридин-4-ил)-^(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
70 мг (157 мкмоль) 6-Хлор-3-[4-(2-циклопропил-Ш-имидазол-5-ил)фенил]-гЧ-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 6а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 3.2 мг (4%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.92-0.98 (4Н), 1.98 (Ш), 2.58 (2Н), 3.32 (2Н), 3.69 (2Н), 6.42
(Ш), 7.15 (Ш), 7.72 (2Н), 7.75 (Ш), 7.87 (2Н), 8.04 (2Н), 8.65 (2Н) ррт.
Пример 27
50 мг (112 мкмоль) 6-Хлор-3-[4-(2-циклопропил-Ш-имидазол-5-ил)фенил]-гЧ-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в
6-[(2Е)-Бут-2-ен-2-ил]-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]^-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
соответствии с промежуточным примером 6а, преобразовали по аналогии с примером 1 с получением после обработки и очистки 3.0 мг (5%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.95-1.02 (4Н), 1.78 (ЗН), 1.99 (Ш), 2.12 (ЗН), 2.46-2.63 (2Н), 3.62 (2Н), 5.78 (Ш), 5.96 (Ш), 7.16 (Ш), 7.69 (2Н), 7.73 (Ш), 8.05 (2Н) ррт.
Пример 28
^циклопропил-4-{6-(4-фторфенил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (114 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-
пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида,
приготовленного
соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (4-фторфенил)бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 5.4 мг (9%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3/CD3OD): 5= 0.59 (2Н), 0.86 (2Н), 2.48 (ЗН), 2.58 (2Н), 2.86 (Ш),
3.68 (2Н), 6.36 (Ш), 7.16 (2Н), 7.41 (Ш), 7.74 (Ш), 7.85-8.03 (4Н) ррт.
Пример 29
(RS) 3-[4-(2-Ци1010пропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-(пиридин-4-ил)-]Ч-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
53 мг (118 мкмоль) (К8)-6-Хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-4-ил)фенил]-К-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 29а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 6.2 мг (10%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.99-1.09 (4Н), 1.45-2.07 (7Н), 3.34-3.55 (ЗН), 3.67 (Ш), 4.06 (Ш), 6.26 (Ш), 6.44 (Ш), 7.24 (Ш), 7.79 (2Н), 7.83 (1Н), 7.88 (2Н), 8.13 (2Н), 8.74
(2Н) ррт.
Промежуточный пример 29а (К8)-6-Хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-4-
ил)фенил]-К-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
105 мг (267 мкмоль) (К8)-6-хлор-3-йод-1Ч-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 29Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с получением после обработки и очистки 61 мг (51%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 29Ь
(К8)-6-Хлор-3-йод-К-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
530 мг (1.48 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 1-[(2К8)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]метанамина с получением после обработки и очистки 214 мг (37%) указанного в заголовке соединения.
Пример 30
(RS)-N-циклoпpoпил-2-мeтил-4-[8-{[(2-мeтилтeтpaгидpoфypaн-2-ил)мeтил] амино}-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид
50 мг (114 мкмоль) (К8)-4-(6-Хлор-8-{[(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил]-амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 30а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 12.5 мг (22%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.64 (2Н), 0.89 (2Н), 1.35 (ЗН), 1.81 (Ш), 1.91-2.10 (ЗН), 2.54
(ЗН), 2.93 (Ш), 3.45 (2Н), 3.93 (2Н), 6.10 (Ш), 6.20 (Ш), 6.50 (Ш), 7.44 (Ш), 7.79-7.84 (ЗН), 7.92 (Ш), 7.99 (Ш), 8.71 (2Н) ррт.
Промежуточный пример 30а
(К8)-4-(6-Хлор-8-{[(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил]амино}имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил)-гЧ-циклопропил-2-метилбензамид
150 мг (382 мкмоль) (К8)-6-хлор-3-йод-К-[(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером ЗОЬ, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 110 мг (65%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример ЗОЬ
(RS) 6-Хлор-3-йод-К-[(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амин
250 мг (698 мкмоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 1-[(2К8)-2-метилтетрагидрофуран-2-ил]метанамина с получением после обработки и очистки 262 мг (96%) указанного в заголовке соединения.
Пример 31
^циклопропил-2-метил-4-[6-(пиридин-4-ил)-8-{[(28)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид
49 мг (115 мкмоль) 4-(6-Хлор-8-{[(28)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 31а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 3.6 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDC13): 5= 0.64 (2Н), 0.90 (2Н), 1.75 (Ш), 1.98 (2Н), 2.11 (Ш), 2.55 (ЗН),
2.93 (Ш), 3.46 (Ш), 3.60 (Ш), 3.82 (Ш), 3.96 (Ш), 4.24 (Ш), 6.01 (Ш), 6.23 (Ш), 6.50 (Ш), 7.45 (Ш), 7.83 (Ш), 7.84 (2Н), 7.93 (Ш), 8.00 (Ш), 8.74 (2Н) ррт.
Промежуточный пример 31а
4-(6-Хлор-8-{[(28)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-гЧ-циклопропил-2-метилбензамид
232 мг (613 мкмоль) 6-хлор-3-йод-гЧ-[(28)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 4Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 98 мг (38%) указанного в заголовке соединения.
Пример 32
N-циклoпpoпил-4-{6-(4-фтopфeнил)-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)aминo] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид
33 мг (82 мкмоль) 4-{6-(4-фторфенил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензальдегида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 32а, преобразовали по аналогии с примером 13 с получением после обработки и очистки 3.3 мг (8%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.75-0.88 (4Н), 1.18 (6Н), 3.40 (2Н), 3.47 (Ш), 4.78 (Ш), 6.81 (Ш), 6.95 (Ш), 7.35 (2Н), 7.84 (2Н), 8.07 (Ш), 8.11 (2Н), 8.26 (2Н), 10.16 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 32а
4-{6-(4-Фторфенил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридаз ин- 3 - ил } бензал ьд егид
48 мг (107 мкмоль) 1-({3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-6-(4-фторфенил)имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 32Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 13а с получением после обработки и очистки 34.6 мг (76%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 32b
1 -({3- [4-( 1,3-Диоксолан-2-ил)фенил]-6-(4-фторфенил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол
100 мг (257 мкмоль) 1-({6-хлор-3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 32с, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (4-фторфенил)бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 50.0 мг (43%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 32с
1 -({3- [4-( 1,3-Диоксолан-2-ил)фенил]-6-(4-фторфенил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол
2.65 г (7.2 ммоль) 1-[(6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино]-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером lb, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью 2-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана с получением после обработки и очистки 1.36 г (48%) указанного в заголовке соединения.
Пример 33
^циклопропил-2-метил-4-[6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-{[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид
CI'
63 мг (148 мкмоль) 4-(6-хлор-8-{[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 33а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола с получением после обработки и очистки 10.6 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.64 (2Н), 0.89 (2Н), 1.72 (Ш), 1.97 (2Н), 2.09 (Ш), 2.50 (ЗН),
2.92 (Ш), 3.40 (Ш), 3.53 (Ш), 3.81 (Ш), 3.95 (Ш), 4.17 (ЗН), 4.21 (Ш), 6.05 (Ш), 6.17 (Ш), 6.30 (Ш), 6.63 (Ш), 7.39 (Ш), 7.52 (Ш), 7.76 (Ш), 7.83 (Ш), 7.88 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 33а
4-(6-Хлор-8-{[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил) -N- циклопр опил-2- метил бензамид
247 мг (652 мкмоль) 6-хлор-3-йод-гЧ-[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 5Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 127 мг (46%) указанного в заголовке соединения.
Пример 34
^циклопропил-2-метил-4-[6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-{[(28)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид
49 мг (115 мкмоль) 4-(6-хлор-8-{[(28)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 31а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола с получением после обработки и очистки 8.5 мг (15%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.64 (2Н), 0.89 (2Н), 1.72 (Ш), 1.97 (2Н), 2.09 (Ш), 2.50 (ЗН),
2.92 (Ш), 3.40 (Ш), 3.53 (Ш), 3.81 (Ш), 3.95 (Ш), 4.17 (ЗН), 4.21 (Ш), 6.05 (Ш), 6.17 (Ш), 6.30 (Ш), 6.63 (Ш), 7.39 (Ш), 7.52 (Ш), 7.76 (Ш), 7.83 (Ш), 7.88 (Ш) ррт.
Пример 35
^ци!010пропил-2-метил-4-[6Чпиридин-4-ил)-8-{[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид
63 мг (148 мкмоль) 4-(6-хлор-8-{[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 33а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с
получением после обработки и очистки 4.2 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.64 (2Н), 0.90 (2Н), 1.75 (Ш), 1.98 (2Н), 2.11 (Ш), 2.55 (ЗН),
2.93 (Ш), 3.46 (Ш), 3.59 (Ш), 3.82 (Ш), 3.96 (Ш), 4.24 (Ш), 6.02 (Ш), 6.20 (Ш), 6.49 (Ш), 7.45 (Ш), 7.83 (Ш), 7.84 (2Н), 7.93 (Ш), 8.01 (Ш), 8.73 (2Н) ррт.
Пример 36
(К8)^-циклопропил-4-{8-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
88 мг (199 мкмоль) (К8)-4-{6-хлор-8-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 36а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 2.9 мг (3%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.62 (2Н), 0.88 (2Н), 2.52 (ЗН), 2.90 (Ш), 3.36-4.01 (9Н), 6.06
(Ш), 6.23 (Ш), 6.46 (Ш), 7.44 (Ш), 7.80 (Ш), 7.84 (2Н), 7.90 (Ш), 7.98 (Ш), 8.70 (2Н) ррт.
Промежуточный пример 36а
(К8)-4-{6-Хлор-8-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -М-циклопропил-2-метилбензамид
200 мг (507 мкмоль) (К8)-6-хлор-гЧ-(1,4-диоксан-2-илметил)-3-йодимидазо-[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 36Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 93.6 мг (42%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 36Ь
(К8)-6-Хлор-К-(1,4-диоксан-2-илметил)-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
500 мг (1.40 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 1-[(2К8)-1,4-диоксан-2-ил]метанамина с получением после обработки и очистки 520 мг (94%) указанного в заголовке соединения.
Пример 37
(К8)^-циклопропил-2-метил-4-{6-(пиридин-4-ил)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
63 мг (143мкмоль) (К8)-4-{6-хлор-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида приготовили в соответствии с промежуточным примером 37а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 4.0 мг (5%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.88 (2Н), 1.40-2.03 (6Н), 2.53 (ЗН), 2.91 (Ш),
3.33-3.55 (ЗН), 3.66 (Ш), 4.05 (Ш), 6.18 (Ш), 6.43 (1Н), 6.47 (Ш), 7.44 (Ш), 7.80 (1Н), 7.83 (2Н), 7.91 (Ш), 7.98 (Ш), 8.70 (2Н) ррт.
Промежуточный пример 37а
(К8)-4-{6-Хлор-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-гЧ-циклопропил-2-метилбензамид
100 мг (255 мкмоль) 6-хлор-3-йод-К-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 29Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 68 мг (61%) указанного в заголовке соединения.
Пример 38
N-циклoпpoпил-4-{6-[2-(гидpoкcимeтил)фeнил]-8-[(2-мeтoкcи-2-мeтилпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
62 мг (145 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 17а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью [2-(гидроксиметил)фенил] бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 24.8 мг (33%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.58 (2Н), 0.84 (2Н), 1.31 (6Н), 2.47 (ЗН), 2.87 (Ш), 3.28 (ЗН),
3.34 (2Н), 4.13 (Ш), 4.38 (2Н), 6.19 (Ш), 6.21 (Ш), 6.25 (Ш), 7.36 (Ш), 7.42-7.49 (ЗН), 7.59 (Ш), 7.61 (Ш), 7.70 (Ш), 7.72 (Ш) ррт.
Пример 39
^циклопропил-4-{8-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
70 мг (164 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 17а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2
ил)-1Н-пиразола с получением после обработки и очистки 30 мг (37%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.89 (2Н), 1.31 (6Н), 2.50 (ЗН), 2.91 (Ш), 3.27 (ЗН),
3.32 (2Н), 4.16 (ЗН), 6.10 (Ш), 6.17 (Ш), 6.25 (Ш), 6.62 (Ш), 7.38 (Ш), 7.51 (Ш), 7.76 (Ш), 7.83 (Ш), 7.87 (Ш) ррт.
Пример 40
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-винилимидазо[1,2 -Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
100 мг (242 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана с получением после обработки и очистки 13 мг (12%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.89 (2Н), 1.43 (6Н), 2.52 (ЗН), 2.92 (Ш), 3.35 (2Н),
5.56 (Ш), 5.97 (Ш), 6.07 (Ш), 6.22 (Ш), 6.37 (Ш), 6.73 (Ш), 7.40 (Ш), 7.71 (Ш), 7.50 (Ш), 7.94 (Ш) ррт.
Пример 41
^циклопропил-2-метил-4-{8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-6-винилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
100 мг (228 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана с получением после обработки и очистки 11.4 мг (10%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDC13): 5= 0.62 (2Н), 0.89 (2Н), 2.52 (ЗН), 2.56 (2Н), 2.92 (Ш), 3.69 (2Н),
5.60 (Ш), 5.92 (Ш), 5.95 (Ш), 6.09 (Ш), 6.20 (Ш), 6.77 (Ш), 7.42 (Ш), 7.75 (Ш), 7.91 (Ш), 7.95 (Ш) ррт.
Пример 42
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (121 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина с получением после обработки и очистки 10.5 мг (18%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.16 (6Н), 2.37 (ЗН), 2.61 (2Н), 2.80 (Ш), 3.05 (2Н), 3.31 (2Н), 3.56 (Ш), 6.54 (Ш), 6.66-6.74 (2Н), 7.35 (Ш), 7.97 (Ш), 8.03 (Ш), 8.04 (Ш), 8.26 (Ш), 8.28 (Ш) ррт.
Пример 43
4-{6-(Циклогекс-1-ен-1-ил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиpидaзин-3-ил}-N-циклoпpoпилбeнзoлкapбoтиoaмид
20,6 мг (53 мкмоль) 4-{6-(циклогекс-1-ен-1-ил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)-амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензальдегида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 43 а, преобразовали по аналогии с примером 13 с получением после обработки и очистки 3.2 мг (13%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.75-0.85 (4Н), 1.15 (6Н), 1.61 (2Н), 1.71 (2Н), 2.22 (2Н), 2.52 (2Н), 3.13 (2Н), 3.49 (Ш), 4.77 (Ш), 6.51 (Ш), 6.63 (Ш), 6.68 (Ш), 7.83 (2Н), 8.01 (Ш), 8.21 (2Н), 10.12 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 43 а
97 мг (223 мкмоль) 1-({6-(циклогекс-1-ен-1-ил)-3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в
4-{6-(Циклогекс-1-ен-1-ил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}бензальдегид
соответствии с промежуточным примером 43Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 13а с получением после обработки и очистки 24 мг (25%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 43Ь
1-({6-(Циклогекс-1-ен-1-ил)-3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол
100 мг (257 мкмоль) 1-({6-хлор-3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 32с, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью циклогекс-1-ен-1-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 97 мг (87%) указанного в заголовке соединения.
Пример 44
N-циклoпpoпил-4-{6-[2-(гидpoкcимeтил)фeнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил)aми но]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид
72.3 мг (164 мкмоль) 4-{6-[2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)-амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензальдегида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 44а, преобразовали по аналогии с примером 13 с получением после обработки и очистки 6.6 мг (7%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.76 (2Н), 1.00 (2Н), 2.58 (2Н), 3.37 (Ш), 3.72 (2Н), 3.96 (Ш),
4.40 (2Н), 6.16 (Ш), 6.25 (Ш), 7.46-7.51 (ЗН), 7.59 (1Н), 7.76 (Ш), 7.77 (2Н), 7.84 (2Н), 7.89 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 44а
4-{6-[2-(Гидроксиметил)фенил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}бензальдегид
52 мг (107 мкмоль) (2-{3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-8-[(3,3,3-трифтор-пропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил}фенил)метанола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 44Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 13а с получением после обработки и очистки 72.3 мг (76%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 44Ь
(2- {3-[4-( 1,3-Диоксолан-2-ил)фенил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-6-ил}фенил)метанол
100 мг (242 мкмоль) 6-хлор-3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-К-(3,3,3-трифтор-пропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 44с, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью [2-(гидроксиметил)фенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 52 мг (44%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 44с
6-Хлор-3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь] пиридазин-8-амин
800 мг (2.05 Ммоль) 6-хлор-3-йод-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 6Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью 2-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана с получением после обработки и очистки 332 мг (35%) указанного в заголовке соединения.
Пример 45
^циклопропил-4-{6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид
27 мг (65 мкмоль) 4-{6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)-амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензальдегида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 45а, преобразовали по аналогии с примером 13 с получением после обработки и очистки 1.8 мг (5%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.82 (2Н), 1.07 (2Н), 2.59 (2Н), 3.42 (Ш), 3.73 (2Н), 4.19 (ЗН),
6.08 (Ш), 6.29 (Ш), 6.66 (Ш), 7.56 (Ш), 7.64 (Ш), 7.84 (2Н), 7.85 (Ш), 8.07 (2Н) ррт.
Промежуточный пример 45а
4-{6-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}бензальдегид
73 мг (159 мкмоль) 3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 45Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 13а с получением после обработки и очистки 27 мг (41%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 45Ь
3-[4-(1,3-Диоксолан-2-ил)фенил]-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
100 мг (242 мкмоль) 6-хлор-3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-К-(3,3,3-трифтор-пропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 44с, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола с получением после обработки и очистки 73 мг (66%) указанного в заголовке соединения.
Пример 46
^циклопропил-4-{6-[3-(гидроксиметил)фенил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид
39.1 мг (89 мкмоль) 4-{6-[3-(гидроксиметил)фенил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)-амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензальдегида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 46а, преобразовали по аналогии с примером 13 с получением после обработки и очистки 2,0 мг (4%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.83 (2Н), 1.07 (2Н), 2.56 (2Н), 3.43 (Ш), 3.68 (2Н), 4.82 (2Н), 6.00 (Ш), 6.40 (Ш), 7.50 (2Н), 7.71 (Ш), 7.79-7.90 (5Н), 8.15 (2Н) ррт.
Промежуточный пример 46а
4-{6-[3-(Гидроксиметил)фенил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}бензальдегид
167 мг (мкмоль) (3-{3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)-амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил}фенил)метанола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 46Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 13а с получением после обработки и очистки 39.1 мг (37%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 46Ь
(3-{3-[4-(1,3-Диоксолан-2-ил)фенил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-6-ил } фенил )метанол
100 мг (242 мкмоль) 6-хлор-3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-К-(3,3,3-трифтор-пропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 44с, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью [3-(гидроксиметил)фенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 83.5 мг (71%) указанного в заголовке соединения.
Пример 47
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид
48 мг (124 мкмоль) 4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-4-
ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензальдегида, приготовленного в
соответствии с промежуточным примером 47а, преобразовали по аналогии с примером 13 с получением после обработки и очистки 4.7 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.76-0.88 (4Н), 1.18 (6Н), 3.38-3.52 (ЗН), 4.79 (Ш), 6.93 (Ш), 7.09 (Ш), 7.86 (2Н), 8.04 (2Н), 8.12 (Ш), 8.27 (2Н), 8.73 (2Н), 10.16 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 47а
4- {8- [(2-Гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(пиридин-4-ил)имид азо [ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил } бензальдегид
69 мг (160 мкмоль) 1-({3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 47Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 13а с получением после обработки и очистки 51.5 мг (83%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 47Ь
1 -({3- [4-( 1,3-Диоксолан-2-ил)фенил]-6-(пиридин-4-ил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол
200 мг (514 мкмоль) 1-({6-хлор-3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]имидазо-
[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола,
приготовленного
соответствии с промежуточным примером 32с, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 51.5 мг (23%) указанного в заголовке соединения.
Пример 48
^циклопропил-4-{6-циклопропил-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1, 2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
Раствор 31 мг (72 мкмоль)
К-циклопропил-2-метил-4-{8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-6-винилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамида, приготовленного в соответствии с примером 41 в 3.5 мЛ тетрагидрофурана охладили до 3°С, добавили 5 мЛ раствора диазометана в диэтиловом эфире с последующим добавлением 0.81 мг палладий(П) диацетата, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Растворители удалили, и осадок очистили с помощью хроматографии с получением 5.8 мг (18%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.89 (2Н), 1.00-1.11 (4Н), 2.00 (Ш), 2.53 (ЗН),
2.47-2.61 (2Н), 2.92 (Ш), 3.65 (2Н), 5.78 (Ш), 5.91 (1Н), 5.93 (Ш), 7.41 (Ш), 7.73 (Ш), 7.91 (Ш), 7.92 (Ш) ррт.
Пример 49
N-циклoпpoпил-4-{6-(4-фтopфeнил)-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)aминo] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-3-метоксибензамид
75 мг (174 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-3-метоксибензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 49а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (4-фторфенил)бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 18.5 мг (22%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.57 (2Н), 0.69 (2Н), 1.19 (6Н), 2.85 (Ш), 3.39 (2Н), 3.89 (ЗН), 4.78 (Ш), 6.77 (Ш), 6.87 (Ш), 7.31 (2Н), 7.54 (1Н), 7.56 (Ш), 7.87 (Ш), 8.03 (2Н), 8.25 (Ш), 8.51 (Ш) ррт.
Пример 49а
4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-N-циклопропил-З-метоксибензамид
1.0 г (2.73 ммоль) 1-[(6-Хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино]-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером lb, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью [4-(циклопропилкарбамоил)-2-метоксифенил]бороновой кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером 49Ь с получением после обработки и очистки 741 мг (60%) указанного в заголовке соединения.
Пример 49Ь
[4-(Циклопропилкарбамоил)-2-метоксифенил]бороновая кислота
Суспензию 3,0 г (15.3 ммоль) 4-(дигидроксиборил)-3-метоксибензойной кислоты, 874 мг циклопропанамин и 3.5 г гЧ-[3-(диметиламино)пропил]-гЧ'-этилкарбодиимида в 93 мЛ дихлорметана перемешивали всю ночь при 23°С. Добавили воду, и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана. Органический слой промыли брином и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 2.60 г (72%) указанного в заголовке соединения.
Пример 50
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(1-метил-1Н-пира зол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-3-метоксибензамид
75 мг (174 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-3-метоксибензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 49а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола с получением после обработки и очистки 14.8 мг (18%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.57 (2Н), 0.69 (2Н), 1.17 (6Н), 2.83 (Ш), 3.35 (2Н), 3.85 (ЗН), 4.01 (ЗН), 4.77 (Ш), 6.59 (Ш), 6.85 (Ш), 6.95 (1Н), 7.47 (Ш), 7.51 (Ш), 7.53 (Ш), 7.81 (Ш), 8.03 (Ш), 8.49 (Ш) ррт.
Пример 51
N-циклoпpoпил-4-{8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)aминo]-6-(фeнилcyльфaнил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-3-метоксибензамид (А)
^циклопропил-3-гидрокси-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(фенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид (В)
К раствору 76.9 мг бензолтиола в 1.0 мЛ диметилсульфоксида добавили 27.9 мг гидрида натрия (60%), и смесь перемешивали при 23°С в течение 1 часа. Затем
добавили 50 мг (116 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-3-метоксибензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 49а, и смесь нагревали при 120°С с помощью микроволнового излучения в течение 1 часа. Добавили воду, и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана и метанола. Органический слой промыли брином и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 8.0 мг (18%) указанного в заголовке соединения А и 15.3 мг (27%) указанного в заголовке соединения В.
Ш-ЯМР (DMSO-d6) of А: 5= 0.56 (2Н), 0.69 (2Н), 1.10 (6Н), 2.82 (Ш), 3.19 (2Н), 3.27 (ЗН), 4.70 (Ш), 6.19 (Ш), 6.97 (Ш), 7.22 (Ш), 7.41-7.47 (4Н), 7.53-7.58 (2Н), 7.85 (Ш), 7.86 (Ш), 8.44 (Ш) ррт.
Ш-ЯМР (DMSO-d6) of В: 5= 0.54 (2Н), 0.66 (2Н), 1.10 (6Н), 2.80 (Ш), 3.18 (2Н), 4.70 (Ш), 6.17 (Ш), 6.98 (Ш), 7.04 (Ш), 7.33 (Ш), 7.42-7.48 (ЗН), 7.55-7.61 (2Н), 7.87 (Ш), 7.95 (Ш), 8.33 (Ш), 10.13 (Ш) ррт.
Пример 52
^циклопропил-4-{6-(4-фторфенил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-3-метоксибензамид
65 мг (143 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-3-метоксибензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 52а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (4-фторфенил)бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 14.3 мг (18%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDC13): 5= 0.66 (2Н), 0.91 (2Н), 2.59 (2Н), 2.95 (Ш), 3.75 (2Н), 3.97 (ЗН),
6.00 (Ш), 6.32 (Ш), 6.39 (Ш), 7.17 (2Н), 7.33 (Ш), 7.58 (Ш), 7.90 (2Н), 8.01 (Ш), 8.37 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 52а
4-{6-Хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-N-циклопропил-З-метоксибензамид
484 мг (1.24 ммоль) 6-хлор-3-йод-гЧ-(3,3,3-трифторпропил)имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 6Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью [4-(циклопропилкарбамоил)-2-метоксифенил]бороновой кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером 49Ь с получением после обработки и очистки 163 мг (29%) указанного в заголовке соединения.
Пример 53
^циклопропил-3-метокси-4-{6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
65 мг (143 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-3-метоксибензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 52а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола с получением после обработки и очистки 3.6 мг (5%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.66 (2Н), 0.91 (2Н), 2.58 (2Н), 2.94 (Ш), 3.72 (2Н), 3.94 (ЗН),
4.11 (ЗН), 6.04 (Ш), 6.27 (Ш), 6.31 (Ш), 6.64 (Ш), 7.27 (Ш), 7.53 (Ш), 7.58 (Ш), 7.95 (Ш), 8.13 (Ш) ррт.
Пример 54
N-циклoпpoпил-4-{6-[2-(гидpoкcимeтил)фeнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил)aми но]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-3-метоксибензамид
50 мг (ПО мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-3-метоксибензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 52а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью [2-(гидроксиметил)фенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 11.8 мг (18%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.60 (2Н), 0.85 (2Н), 2.58 (2Н), 2.88 (Ш), 3.73 (2Н), 3.90 (ЗН),
4.39 (2Н), 5.12 (Ш), 6.13 (Ш), 6.24 (Ш), 6.34 (Ш), 7.22 (Ш), 7.43-7.49 (ЗН), 7.55 (Ш), 7.58 (Ш), 7.79 (Ш), 7.84 (Ш) ррт.
Пример 55
N-циклoпpoпил-4-{6-[(2-мeтoкcифeнил)cyльфaнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (114 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 2-метоксибензолтиола с получением после обработки и очистки 9.2 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.61 (2Н), 0.88 (2Н), 2.36 (ЗН), 2.47 (2Н), 2.89 (Ш), 3.52 (2Н),
3.77 (ЗН), 5.88 (Ш), 6.01 (Ш), 6.28 (Ш), 6.97-7.07 (2Н), 7.16 (Ш), 7.48 (Ш), 7.57-7.65 (ЗН), 7.67 (Ш) ррт.
Пример 56
(К8)-^циклопропил-2-метил-4-[8-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-6-(фенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид
75 мг (165 мкмоль) (К8)-4-(6-хлор-8-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 56а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью бензолтиола с получением после обработки и очистки 21.6 мг (25%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.70 (Ш), 1.93 (Ш), 2.13 (ЗН), 2.20 (ЗН), 2.53 (Ш), 2.64 (Ш), 2.79 (Ш), 3.25-3.34 (2Н), 3.43 (Ш), 3.62 (Ш), 3.73 (Ш), 6.10 (Ш), 7.10 (Ш), 7.42 (Ш), 7.45-7.51 (ЗН), 7.59-7.67 (ЗН), 7.71 (Ш), 7.92 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 56а
(К8)-4-(6-Хлор-8-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил)-гЧ-циклопропил-2-метилбензамид
352 мг (864 мкмоль) (К8)-6-хлор-3-йод-К-[(4-метилморфолин-2-ил)метил]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 56Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 372 мг (95%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 56Ь
(К8)-6-Хлор-3-йод-К-[(4-метилморфолин-2-ил)метил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
370 мг (1.03 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 1-[(2К8)-4-метилморфолин-2-ил]метанамина с получением после обработки и очистки 359 мг (85%) указанного в заголовке соединения.
Пример 57
4-{8-[(2-Амино-2-метилпропил)амино]-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
100 мг (242 мкмоль) 4-{8-[(2-амино-2-метилпропил)амино]-6-хлоримидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 57а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (4-фторфенил)бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 17.9 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.90 (2Н), 1.25 (2Н), 1.29 (6Н), 2.55 (ЗН), 2.93 (Ш),
3.27 (2Н), 5.94 (Ш), 6.34 (Ш), 6.41 (Ш), 7.17 (2Н), 7.45 (Ш), 7.81 (Ш), 7.91-7.98 (ЗН), 8.04 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 57а
4-{8-[(2-Амино-2-метилпропил)амино]-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ-циклопропил-2-метилбензамид
1.07 г (2.93 ммоль) К1-(6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)-2-метилпропан-1,2-диамина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 57Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 809 мг (64%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 57Ь
К^(6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)-2-метилпропан-1,2-диамин
2.00 г (5.58 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 2-метилпропан-1,2-диамина с получением после обработки и очистки 1.08 г (53%) указанного в заголовке соединения.
Пример 58
4-{8-[(2-Амино-2-метилпропил)амино]-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
100 мг (242 мкмоль) 4-{8-[(2-амино-2-метилпропил)амино]-6-хлоримидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 57а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола с получением после обработки и очистки 27.5 мг (22%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.64 (2Н), 0.90 (2Н), 1.25 (2Н), 1.28 (6Н), 2.52 (ЗН), 2.93 (Ш),
3.23 (2Н), 4.20 (ЗН), 5.97 (Ш), 6.29 (Ш), 6.42 (Ш), 6.64 (Ш), 7.41 (Ш), 7.53 (Ш), 7.79 (Ш), 7.86 (Ш), 7.90 (Ш) ррт.
Пример 59
4-{8-[(2-Амино-2-метилпропил)амино]-6-[2-(гидроксиметил)фенил]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
100 мг (242 мкмоль) 4-{8-[(2-амино-2-метилпропил)амино]-6-хлоримидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 57а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью [2-(гидроксиметил)фенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 30.0 мг (23%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDC13): 5= 0.59 (2Н), 0.85 (2Н), 1.25 (2Н), 1.28 (6Н), 2.49 (ЗН), 2.89 (Ш),
3.25 (2Н), 4.40 (2Н), 5.30 (Ш), 6.07 (Ш), 6.30 (Ш), 6.47 (Ш), 7.38 (Ш), 7.43-7.50 (ЗН), 7.60 (Ш), 7.64 (Ш), 7.73 (Ш), 7.74 (Ш) ррт.
Пример 60
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(4-гидроксифенил) сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид (А)
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(4-метоксифенил) сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид (В)
75 мг (181 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 4-метоксибензолтиола с получением после обработки и
очистки 50 мг (43%) указанного в заголовке соединения А и 8.8 мг (5%) указанного в заголовке соединения В.
Ш-ЯМР (DMSO-d6) of А: 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.11 (6Н), 2.21 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.19 (2Н), 4.72 (Ш), 6.12 (Ш), 6.82-6.91 (ЗН), 7.12 (1Н), 7.42 (2Н), 7.65 (Ш), 7.70 (Ш), 7.91 (Ш), 8.22 (Ш), 10.04 (Ш) ррт.
Ш-ЯМР (CDC13) of В: 5= 0.64 (2Н), 0.90 (2Н), 1.39 (6Н), 2.37 (ЗН), 2.92 (Ш), 3.24
(2Н), 3.88 (ЗН), 4.09 (Ш), 5.30 (Ш), 5.92 (Ш), 5.97 (1Н), 6.36 (Ш), 6.96 (2Н), 7.12 (Ш), 7.50-7.58 (ЗН), 7.61 (Ш) ррт.
Пример 61
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-гидроксифенил)
сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид (А)
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-метоксифенил) сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид (В)
75 мг (181 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 3-метоксибензолтиола с получением после обработки и очистки 26.9 мг (21%) указанного в заголовке соединения А и 14.9 мг (15%) указанного в заголовке соединения В.
Ш-ЯМР (DMSO-d6) of А: 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.11 (6Н), 2.22 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.20 (2Н), 4.71 (Ш), 6.21 (Ш), 6.85 (Ш), 6.94-7.02 (ЗН), 7.15 (Ш), 7.25 (Ш), 7.73 (1Н), 7.74 (Ш), 7.94 (Ш), 8.23 (Ш), 9.73 (Ш) ррт.
Ш-ЯМР (CDCI3) of В: 5= 0.63 (2Н), 0.90 (2Н), 1.40 (6Н), 2.37 (ЗН), 2.92 (Ш), 3.23
(2Н), 3.73 (ЗН), 5.94 (Ш), 6.02 (Ш), 6.50 (Ш), 6.97 (1Н), 7.13-7.20 (ЗН), 7.22 (Ш), 7.33 (Ш), 7.56-7.63 (ЗН) ррт.
Пример 62
N-циклoпpoпил-4-{6-[(3-фтopфeнил)cyльфaнил]-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)
амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-3-гидроксибензамид (А)
N-циклoпpoпил-4-{6-[(3-фтopфeнил)cyльфaнил]-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-3-метоксибензамид (В)
150 мг (349 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-3-метоксибензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 49а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-фторбензолтиола с получением после обработки и очистки 3.3 мг (2%) указанного в заголовке соединения А и 2.5 мг (1%) указанного в заголовке соединения В.
Ш-ЯМР (DMSO-d6) of А: 5= 0.53 (2Н), 0.66 (2Н), 1.11 (6Н), 2.80 (Ш), 3.21 (2Н), 4.71 (Ш), 6.24 (Ш), 7.06 (2Н), 7.26 (Ш), 7.33-7.52 (4Н), 7.86 (Ш), 7.94 (Ш), 8.33 (Ш), 10.18 (Ш) ррт.
Ш-ЯМР (DMSO-d6) of В: 5= 0.55 (2Н), 0.69 (2Н), 1.11 (6Н), 2.82 (Ш), 3.22 (2Н), 3.84 (ЗН), 4.70 (Ш), 6.26 (Ш), 7.04 (Ш), 7.21-7.30 (2Н), 7.36 (Ш), 7.39-7.49 (ЗН), 7.84 (Ш), 7.85 (Ш), 8.44 (Ш) ррт.
Пример 63
N-циклoпpoпил-4-{6-[(4-гидpoкcи-3-мeтилфeнил)cyльфaнил]-8-[(2-гидpoкcи-2 -метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (181 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2-метил-4-сульфанилфенола с получением после обработки и очистки 27.6 мг (28%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.11 (6Н), 2.10 (ЗН), 2.20 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.18 (2Н), 4.70 (Ш), 6.11 (Ш), 6.86 (Ш), 6.88 (1Н), 7.10 (Ш), 7.25 (Ш), 7.32 (Ш), 7.67 (Ш), 7.71 (Ш), 7.92 (Ш), 8.21 (Ш), 9.87 (Ш) ррт.
Пример 64
^циклопропил-4-{6-[(5-фтор-2-метилфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (181 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 5-фтор-2-метилбензолтиола с получением после обработки и очистки 47.7 мг (48%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 1.12 (6Н), 2.19 (ЗН), 2.31 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.23 (2Н), 4.71 (Ш), 6.27 (Ш), 7.01 (Ш), 7.06 (1Н), 7.29 (Ш), 7.42-7.49 (2Н), 7.57 (Ш), 7.67 (Ш), 7.94 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 65
^циклопропил-4-{6-[(4-фтор-3-метилфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (181 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 4-фтор-З-метилбензолтиола с получением после обработки и очистки 25.9 мг (26%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 1.11 (6Н), 2.18 (ЗН), 2.22 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.22 (2Н), 4.71 (Ш), 6.22 (Ш), 6.97 (Ш), 7.08 (1Н), 7.25 (Ш), 7.48 (Ш), 7.59 (2Н), 7.67 (Ш), 7.93 (Ш), 7.23 (Ш) ррт.
Пример 66
^циклопропил-4-{6-[(3-фтор-4-метилфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
AL г^;
75 мг (181 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью З-фтор-4-метилбензолтиола с получением после обработки и очистки 41.7 мг (42%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 1.12 (6Н), 2.19 (ЗН), 2.28 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.23 (2Н), 4.72 (Ш), 6.27 (Ш), 6.99 (Ш), 7.07 (1Н), 7.34 (Ш), 7.39 (Ш), 7.44 (1Н), 7.63 (1Н), 7.69 (Ш), 7.94 (Ш), 8.25 (Ш) ррт.
Пример 67
^циклопропил-4-{6-[(3-фтор-5-метилфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (181 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью З-фтор-5-метилбензолтиола с получением после обработки и очистки 33 мг (33%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.12 (6Н), 2.21 (ЗН), 2.30 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.22 (2Н), 4.70 (Ш), 6.27 (Ш), 7.05 (Ш), 7.13 (1Н), 7.16 (Ш), 7.26 (Ш), 7.27 (1Н), 7.70 (Ш), 7.73 (Ш), 7.95 (Ш), 8.24 (Ш) ррт.
Пример 68
75 мг (181 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в
^циклопропил-4-{6-[(3,5-дифторфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 3,5-дифторбензолтиола с получением после обработки и очистки 5.7 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.12 (6Н), 2.22 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.24 (2Н), 4.71 (Ш), 6.34 (Ш), 7.12 (Ш), 7.16 (Ш), 7.35-7.40 (ЗН), 7.71 (Ш), 7.74 (Ш), 7.96 (Ш), 8.25 (Ш) ррт.
Пример 69
^циклопропил-4-{6-[(4-фтор-2-метилфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (181 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 4-фтор-З-метилбензолтиола с получением после обработки и очистки 32.1 мг (32%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 1.12 (6Н), 2.18 (ЗН), 2.35 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.22 (2Н), 4.72 (Ш), 6.23 (Ш), 6-95 (Ш), 7.05 (Ш), 7.15 (Ш), 7.34 (Ш), 7.53 (1Н), 7.63 (Ш), 7.65 (Ш), 7.92 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 70
N-циклoпpoпил-4-{6-[(2-фтopфeнил)cyльфaнил]-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (181 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2-фторбензолтиола с получением после обработки и очистки 36.8 мг (38%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.13 (6Н), 2.18 (ЗН), 2.78 (Ш), 3.24 (2Н), 4.72 (Ш), 6.31 (Ш), 7.00 (Ш), 7.03 (Ш), 7.32 (1Н), 7.40 (Ш), 7.53 (Ш), 7.61 (Ш), 7.64 (Ш), 7.69 (Ш), 7.93 (Ш), 8.22 (Ш) ррт.
Пример 71
N-циклoпpoпил-4-{6-[(4-фтopфeнил)cyльфaнил]-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (181 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 4-фторбензолтиола с получением после обработки и очистки 31.6 мг (33%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 1.12 (6Н), 2.19 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.22 (2Н), 4.72 (Ш), 6.24 (Ш), 6.97 (Ш), 7.08 (Ш), 7.33 (2Н), 7.58 (Ш), 7.64-7.71 (ЗН), 7.92 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 72
4-{6-[(2Е)-Бут-2-ен-2-ил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-3-метоксибензамид
75 мг (174 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-3-метоксибензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 49а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (2Z)-6yr-2-eH-2-mi6opoHOBoii кислоты с получением после обработки и очистки 26.9 мг (33%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.57 (2Н), 0.68 (2Н), 1.16 (6Н), 1.81 (ЗН), 1.99 (ЗН), 2.84 (Ш), 3.28 (2Н), 3.89 (ЗН), 4.75 (Ш), 6.40 (Ш), 6.48 (1Н), 6.58 (Ш), 7.51 (Ш), 7.53 (Ш), 7.85 (Ш), 8.32 (Ш), 8.47 (Ш) ррт.
Пример 73
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(2-гидроксифенил) сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид (А)
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(2-метоксифенил) сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид (В)
100 мг (242 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с
примером 51с помощью 2-метоксибензолтиола с получением после обработки и очистки 43.1 мг (35%) указанного в заголовке соединения А и 5.8 мг (4%) указанного в заголовке соединения В.
Ш-ЯМР (DMSO-d6) of А: 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.11 (6Н), 2.20 (ЗН), 2.78 (Ш), 3.19 (2Н), 4.72 (Ш), 6.14 (Ш), 6.82-6.90 (2Н), 6.97 (1Н), 7.07 (Ш), 7.33 (Ш), 7.44 (Ш), 7.66 (Ш), 7.71 (Ш), 7.91 (Ш), 8.22 (Ш), 9.96 (Ш) ррт.
Ш-ЯМР (CDC13) of В: 5= 0.63 (2Н), 0.89 (2Н), 1.39 (6Н), 2.35 (ЗН), 2.91 (Ш), 3.23
(2Н), 3.77 (ЗН), 4.62 (Ш), 5.92 (Ш), 5.97 (Ш), 6.42 (1Н), 6.99 (Ш), 7.03 (Ш), 7.13 (Ш), 7.47 (Ш), 7.56-7.64 (4Н) ррт.
Пример 74
N-циклoпpoпил-3-гидpoкcи-4-{6-(фeнилcyльфaнил)-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
29.5 мг (67 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-3-метоксибензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 52а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью бензолтиола с получением после обработки и очистки 19 мг (52%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.88 (2Н), 2.44 (2Н), 2.92 (Ш), 3.55 (2Н), 5.81 (Ш),
6.12 (Ш), 6.22 (Ш), 7.22 (Ш), 7.33 (Ш), 7.41-7.54 (4Н), 7.58-7.66 (ЗН), 9.01 (Ш) ррт.
Пример 75
^циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (121 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 3-фторфенола с получением после обработки и очистки 13.9 мг (22%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.63 (2Н), 1.16 (6Н), 2.14 (ЗН), 2.76 (Ш), 3.27 (2Н), 4.74 (Ш), 6.18 (Ш), 7.02 (Ш), 7.08-7.14 (2Н), 7.16 (Ш), 7.24 (Ш), 7.47 (Ш), 7.67 (Ш), 7.77 (Ш), 7.92 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Пример 76
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-феноксиимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (121 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью фенола с получением после обработки и очистки 15.1 мг (25%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDC13): 5= 0.59 (2Н), 0.86 (2Н), 1.38 (6Н), 2.26 (ЗН), 2.86 (Ш), 3.29 (2Н),
3.74 (Ш), 5.91 (Ш), 6.02 (Ш), 6.42 (Ш), 7.19 (2Н), 7.23 (2Н), 7.41 (2Н), 7.57 (Ш), 7.66 (Ш), 7.70 (Ш) ррт.
Пример 77
^циклопропил-2-метил-4-{6-фенокси-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
50 мг (114 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью фенола с получением после обработки и очистки 5.7 мг (9%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.60 (2Н), 0.87 (2Н), 2.29 (ЗН), 2.57 (2Н), 2.88 (Ш), 1.97 (2Н),
5.84 (Ш), 5.90 (Ш), 5.97 (Ш), 7.20-7.30 (4Н), 7.44 (2Н), 7.60 (Ш), 7.73 (Ш), 7.74 (Ш) ррт.
Пример 78
4-{8-[(2-Амино-2-метилпропил)амино]-6-[(3-фторфенил)сульфанил]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
250 мг (605 мкмоль) 4-{8-[(2-амино-2-метилпропил)амино]-6-хлоримидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 57а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-фторбензолтиола с получением после обработки и очистки 9.8 мг (3%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.89 (2Н), 1.24 (6Н), 1.80 (2Н), 2.39 (ЗН), 2.91 (Ш),
3.14 (2Н), 5.91 (Ш), 5.97 (Ш), 6.34 (Ш), 7.12 (Ш), 7.22 (Ш), 7.32-7.42 (ЗН), 7.62 (Ш), 7.64 (Ш), 7.69 (Ш) ррт.
Пример 79
^циклопропил-4-{6-[(3-фтор-5-метилфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (114 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью З-фтор-5-метилбензолтиола с получением после обработки и очистки 6.9мг(11%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3 + CD3OD): 5= 0.61 (2Н), 0.88 (2Н), 2.35 (ЗН), 2.39 (ЗН), 2.48 (2Н),
2.89 (Ш), 3.54 (2Н), 5.89 (Ш), 6.07 (Ш), 6.46 (Ш), 6.96 (Ш), 7.17 (Ш), 7.21 (Ш), 7.23 (Ш), 7.63 (Ш), 7.66 (Ш), 7.68 (Ш) ррт.
Пример 80
^циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (114 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с
примером 51с помощью 3-фторфенола с получением после обработки и очистки 9.1 мг (15%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.60 (2Н), 0.87 (2Н), 2.32 (ЗН), 2.57 (2Н), 2.89 (Ш), 3.67 (2Н),
5.87 (Ш), 5.89 (Ш), 6.12 (Ш), 6.94-7.08 (ЗН), 7.25 (1Н), 7.39 (Ш), 7.60 (Ш), 7.72 (2Н) ррт.
Пример 81
N-циклoпpoпил-4-{6-(2-фтop-5-мeтилфeнoкcи)-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (121 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 2-фтор-5-метилфенола с получением после обработки и очистки 5.2 мг (8%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.63 (2Н), 1.17 (6Н), 2.09 (ЗН), 2.29 (ЗН), 2.76 (Ш), 3.29 (2Н), 4.75 (Ш), 6.23 (Ш), 7.02 (Ш), 7.10-7.16 (2Н), 7.23 (Ш), 7.27 (Ш), 7.62 (Ш), 7.70 (Ш), 7.92 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Пример 82
4-{6-(3-Цианофенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиpидaзин-3-ил}-N-циклoпpoпил-2-мeтилбeнзaмид
50 мг (121 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 3-гидроксибензонитрил с получением после обработки и очистки 5.8 мг (9%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDC13 + CD3OD): 5= 0.63 (2Н), 0.86 (2Н), 1.42 (6Н), 2.35 (ЗН), 2.90 (Ш),
3.32 (2Н), 5.88 (Ш), 6.26 (Ш), 6.66 (Ш), 7.30 (Ш), 7.46 (Ш), 7.49-7.60 (4Н), 7.65 (Ш), 7.72 (Ш) ррт.
Пример 83
^циклопропил-4-{6-[(3-фторфенил)сульфонил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)ами
но]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид (А)
(RS)-N-циклoпpoпил-4-{6-[(3-фтopфeнил)cyльфинил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид (В)
5\ ^ ^
NH NH I
К раствору 50 мг (121 мкмоль) К-циклопропил-4-{6-[(3-фторфенил) сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 209 в 1.0 мЛ дихлорметана добавили 0.71 мг метил(триоксо)рения, 1.77 мг изоникотинонитрила и 58 мкЛ водной перекиси водорода (30%). Смесь перемешивали в течение двух дней при 23°С, влили в раствор тиосульфата натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 14.9 мг (53%) указанного в заголовке соединения А и 4.5 мг (8%) указанного в заголовке соединения В.
Ш-ЯМР (CDCI3 + CD3OD) of А: 5= 0.65 (2Н), 0.90 (2Н), 2.47 (ЗН), 2.59 (2Н), 2.92
(Ш), 3.75 (2Н), 6.08 (Ш), 6.76 (Ш), 6.77 (Ш), 7.33 (1Н), 7.38 (Ш), 7.53-7.65 (ЗН), 7.81 (Ш), 7.82 (Ш), 7.88 (Ш) ррт.
Ш-ЯМР (CDCI3) of В: 5= 0.65 (2Н), 0.92 (2Н), 2.55 (5Н), 2.94 (Ш), 3.73 (2Н), 5.98
(Ш), 6.37 (Ш), 6.60 (Ш), 7.17 (Ш), 7.46 (Ш), 7.50 (Ш), 7.56 (Ш), 7.60 (Ш), 7.74-7.84 (ЗН) ррт.
Пример 84
N-циклoпpoпил-2-мeтил-4-{6-(фeнилcyльфaнил)-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил)aми но]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид
59.1 мг (130 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензолкарботиоамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 84а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью бензолтиола с получением после обработки и очистки 7.1 мг (9%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.75 (2Н), 1.05 (2Н), 2.30 (ЗН), 2.47 (2Н), 3.41 (Ш), 3.56 (2Н), 5.87 (2Н), 7.16 (Ш), 7.27 (Ш), 7.41-7.50 (ЗН), 7.57-7.71 (5Н) ррт.
Промежуточный пример 84а
4-{6-Хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензолкарботиоамид
Смесь, содержащую 100 мг (228 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил) амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -гЧ-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, 25.4 мг пентасульфида фосфора и 0.47 мЛ пиридина нагревали при 115°С в течение 4 часов. Добавили воду и брин, и смесь экстрагировали несколько раз этилацетатом. Комбинированные органические слои высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 65.7 мг (63%) указанного в заголовке соединения.
Пример 85
4-{6-(3-Хлорфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
50 мг (121 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ- циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 3-хлорфенола с получением после обработки и очистки 9.3 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.63 (2Н), 1.16 (6Н), 2.14 (ЗН), 2.77 (Ш), 3.29 (2Н), 4.74 (Ш), 6.18 (Ш), 7.03 (Ш), 7.17 (Ш), 7.25 (1Н), 7.33 (Ш), 7.44 (Ш), 7.47 (1Н), 7.67 (Ш), 7.74 (Ш), 7.93 (Ш), 8.22 (Ш) ррт.
Пример 86
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(4-метоксифенокси) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (121 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ- циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 4-метоксифенола с получением после обработки и очистки 22.5 мг (35%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.63 (2Н), 1.16 (6Н), 2.11 (ЗН), 2.77 (Ш), 3.27 (2Н), 3.75 (ЗН), 4.75 (Ш), 6.13 (Ш), 6.91 (Ш), 6.98 (2Н), 7.15 (Ш), 7.18 (2Н), 7.65 (Ш), 7.77 (Ш), 7.91 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Пример 87
N-циклoпpoпил-4-{6-(3-фтop-5-мeтилфeнoкcи)-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (121 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью З-фтор-5-метилфенола с получением после обработки и очистки 12.0 мг (19%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.63 (2Н), 1.15 (6Н), 2.15 (ЗН), 2.31 (ЗН), 2.77 (Ш), 3.27 (2Н), 4.73 (Ш), 6.16 (Ш), 6.90-7.06 (4Н), 7.17 (Ш), 7.69 (Ш), 7.78 (Ш), 7.92 (Ш), 8.22 (Ш) ррт.
Пример 88
^циклопропил-4-{6-(3-фтор-5-метилфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амин о]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (114 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью З-фтор-5-метилфенола с получением после обработки и очистки 7.6 мг (12%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.63 (2Н), 2.15 (ЗН), 2.32 (ЗН), 2.67 (2Н), 2.77 (Ш), 3.59 (2Н), 6.11 (Ш), 6.95 (2Н), 7.03 (Ш), 7.17 (1Н), 7.65-7.75 (2Н), 7.78 (Ш), 7.93 (Ш), 8.22 (Ш) ррт.
Пример 89
300 мг (725 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в
N-циклoпpoпил-4-{6-[(3-фтopфeнил)cyльфaнил]-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-фторбензолтиола с получением после обработки и очистки 27.9 мг (7%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.12 (6Н), 2.20 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.23 (2Н), 4.71 (Ш), 6.29 (Ш), 7.04 (Ш), 7.12 (Ш), 7.33 (1Н), 7.43 (Ш), 7.46-7.53 (2Н), 7.66 (Ш), 7.71 (Ш), 7.94 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 90
4-{6-(4-Хлорфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пи pидaзин-3-ил}-N-циклoпpoпил-2-мeтилбeнзaмид
50 мг (121 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 4-хлорфенола с получением после обработки и очистки 14.5 мг (23%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.64 (2Н), 1.16 (6Н), 2.13 (ЗН), 2.77 (Ш), 3.28 (2Н), 4.74 (Ш), 6.18 (Ш), 7.00 (Ш), 7.17 (Ш), 7.30 (2Н), 7.50 (2Н), 7.64 (Ш), 7.73 (Ш), 7.92 (Ш), 8.22 (Ш) ррт.
Пример 91
4-{6-(3-Хлор-4-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
50 мг (121 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ- циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью З-хлор-4-фторфенола с получением после обработки и очистки 16.2 мг (24%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.64 (2Н), 1.16 (6Н), 2.13 (ЗН), 2.77 (Ш), 3.28 (2Н), 4.74 (Ш), 6.18 (Ш), 7.02 (Ш), 7.18 (Ш), 7.32 (1Н), 7.51 (Ш), 7.66 (2Н), 7.72 (Ш), 7.93 (Ш), 8.22 (Ш) ррт.
Пример 92
N-циклoпpoпил-4-{6-(2,3-дифтopфeнoкcи)-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)aми но]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (121 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2,3-дифторфенола с получением после обработки и очистки 5.8 мг (9%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDC13 + CD3OD): 5= 0.59 (2Н), 0.85 (2Н), 1.38 (6Н), 2.24 (ЗН), 2.86 (Ш),
3.31 (2Н), 5.98 (Ш), 6.16 (Ш), 6.53 (Ш), 7.02-7.14 (ЗН), 7.17 (Ш), 7.47 (Ш), 7.61 (2Н), ррт.
Пример 93
^циклопропил-4-{6-(2-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (121 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 2-фторфенола с получением после обработки и очистки 4.2 мг (7%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.63 (2Н), 1.17 (6Н), 2.08 (ЗН), 2.46 (2Н), 2.76 (Ш), 4.75 (Ш), 6.25 (Ш), 7.03 (Ш), 7.11 (Ш), 7.24-7.45 (4Н), 7.59 (Ш), 7.67 (Ш), 7.92 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Пример 94
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(3-изопропилфено кси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (121 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с
примером 51 с помощью 3-изопропилфенола с получением после обработки и очистки 9.0 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDC13 + CD3OD): 5= 0.58 (2Н), 0.84 (2Н), 1.22 (6Н), 1.36 (6Н), 2.24 (ЗН),
2.33 (Ш), 2.85 (Ш), 2.89 (Ш), 3.27 (2Н), 5.88 (Ш), 6.15 (Ш), 6.44 (Ш), 7.02 (Ш), 7.03 (Ш), 7.10 (Ш), 7.17 (Ш), 7.31 (Ш), 7.59 (Ш), 7.64 (Ш), 7.68 (Ш) ррт.
Пример 95
4-{6-(4-Хлор-3-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-]\-циклопропил-2-метилбензамид
50 мг (121 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 4-хлор-З-фторфенола с получением после обработки и очистки 4.0 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3 + CD3OD): 5= 0.60 (2Н), 086 (2Н), 1.37 (6Н), 2.31 (ЗН), 2.34 (Ш),
2.87 (Ш), 3.29 (2Н), 5.89 (Ш), 6.09 (Ш), 6.57 (Ш), 6.98 (Ш), 7.09 (Ш), 7.15 (Ш), 7.42 (Ш), 7.55 (Ш), 7.67 (2Н) ррт.
Пример 96
N-циклoпpoпил-4-{6-(3,5-димeтилфeнoкcи)-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3,5-диметилфенола с получением после обработки и очистки 14.6 мг (27%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.61 (2Н), 0.87 (2Н), 1.45 (6Н), 2.28 (ЗН), 2.33 (6Н), 2.89 (Ш),
3.31 (2Н), 3.83 (Ш), 5.86 (Ш), 5.92 (Ш), 6.59 (Ш), 6.83 (2Н), 6.87 (Ш), 7.21 (Ш), 7.63 (Ш), 7.65 (Ш), 7.73 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 96а
4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -М-циклопропил-2-метилбензамид
1 - [(6-бром-3-йодимидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-8-приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 659 мг (73%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 96Ь
1-[(6-бром-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино]-2-метилпропан-2-ол
1.0 г (2.48 ммоль) 6,8-дибром-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 1-амино-2-метилпропан-2-ола с
получением после обработки и очистки 915 мг (90%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 96с 6,8-дибром-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин
Смесь, содержащую 3.64 г (10.5 ммоль) 6,8-дибромимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96d, 2.8 г N-йодсукцинимида, 72.6 мЛ гЧ,гЧ-диметилформамида нагревали при 60°С в течение 3 часов. Добавили 1.4 г N-йодсукцинимида и продолжили нагревание в течение дополнительных 4 часов. Большинство растворителя удалили, добавили воду, и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана. Органическую фазу промыли водой, раствором тиосульфата и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 3.64 г (86%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 96d 6,8-дибромимидазо[1,2-Ь]пиридазин
Смесь 5.0 (14.0 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с, 30 мЛ раствора бромистого водорода в уксусной кислоте (33%) перемешивали при 120°С в течение 1 часа при микроволновом излучении. Смесь влили в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промыли раствором тиосульфата натрия и гидрокарбоната натрия и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 3.0 г (78%) указанного в заголовке соединения.
Пример 97
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(3-метилфенокси) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 3-метилфенола с получением после обработки и очистки 17.1 мг (32%) указанного в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (CDCI3): 5= 0.61 (2Н), 0.87 (2Н), 1.46 (6Н), 2.26 (ЗН), 2.37 (ЗН), 2.89 (Ш),
3.31 (2Н), 5.87 (Ш), 5.94 (Ш), 6.61 (Ш), 6.98-7.09 (ЗН), 7.19 (Ш), 7.29 (Ш), 7.59 (Ш), 7.63 (Ш), 7.70 (Ш) ррт.
Пример 98
4-{6-Хлор-8-[(2-сульфамоилэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-N-циклопропилбензамид
8-Бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0.3 ммоль), приготовленный в соответствии с промежуточным примером 1с, 2-аминоэтансульфонамида гидрохлорид (1:1) (0.3 ммоль, 1.0 экв.)) и ДИПЭА (3 экв., 157 мкЛ) соединили с ЗмЛ НМЛ в запечатанное сосуде и нагревали при 160 °С при микроволновом
излучении в течение 30 мин. После охлаждения добавили [4-(циклопропилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту (1.2 экв., 74 мг), Pd(dppf)C12 (0.2 экв., 49 мг) и карбонат калия (3 экв., 900 мкЛ, 1М в воде), и смесь нагревали при 80 °С всю ночь. После охлаждения раствор профильтровали и подвергли препаративной ВЭЖХ с получением 4-{6-хлор-8-[(2-сульфамоилэтил)-амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропилбензамид (45 мг, 35 %): СВЭЖХ-МС: RT = = 0.92 мин; m/z (ES+) 435.9 [МН+]; требуемая MW = 434.9.
Промежуточный пример 99
4-{6-Хлор-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -М-циклопропил-2-метилбензамид
6 г (16.7 ммоль) 8-Бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного
в соответствии с промежуточным примером 1с, преобразовали по аналогии с
примером 98 с помощью 2-метилпропан-1-амин и
К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 1.27 г (19%) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС: RT = 1.32 мин; m/z (ES+) 398.9 [МН+]; требуемая MW = 397.9.
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 0.90 (6Н), 1.96 (Ш), 2.35 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.12 (2Н), 6.29 (Ш), 7.36 (Ш), 7.84 (Ш), 7.91 (1Н), 7.96 (Ш), 7.99 (Ш), 8.29 (Ш) ррт.
Пример 100
^циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} бензамид
100 мг (260 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-гЧ-циклопропилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 100а, растворили в 50 мЛ этанола и подвергли поточному гидрированию с помощью H-Cube с картриджем Pd/C 10% CATCART 30 при 30°С, 10 бар и 0.8 мЛ/мин потоке. В результате очистки с помощью обращено-фазной ВЭЖХ получили 21.1 мг (23%) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС: RT = 1.13 мин; m/z (ES+) 350.4 [МН+]; требуемая MW = 349.4.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.56 (2Н), 0.67 (2Н), 0.90 (6Н), 1.96 (Ш), 2.82 (Ш), 3.11 (2Н), 6.15 (Ш), 7.54 (Ш), 7.87 (2Н), 8.04 (Ш), 8.12 (1Н),-8.21 (2Н), 8.43 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 100а
4-{6-хлор-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -N-циклопропилбензамид
1 ммоль 6-хлор-3-йод-К-(2-метилпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина (10 мЛ, 0.1 М в НМЛ), приготовленного в соответствии с промежуточным примером 100b, 1.5 ммоль [4-(циклопропилкарбамоил)фенил]бороновой кислоты, 0.2 ммоль Pd(dppf)Cl2 и 3 ммоль карбоната калия (3 мЛ, 1М в воде, 3 экв.) соединили в запечатанном сосуде и нагревали при 150 °С в течение 180 мин. После охлаждения, смесь обработали водой и экстрагировали этилацетатом, комбинированные органические слои высушили и сконцентрировали, очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем
(Этилацетат : Петролейный эфир 1:5) дают 115 мг (30 %) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС: RT = 1.29 мин; m/z (ES+) 384.9 [МН+]; требуемая MW 383.9. !Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.60 (2Н), 0.72 (2Н), 0.93 (6Н), 2.0 (Ш), 2.87 (Ш), 3.34 (2Н), 6.33 (Ш), 7.92 (Ш), 8.07 (2Н), 8.16 (2Н), 8.48 (Ш) ррт. Промежуточный пример 100b
6-хлор-3-йод-К-(2-метилпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
К раствору 200 мг (0.558 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с в 4 мЛ гЧ,гЧ-диметилформамида добавили 122 мг 2-метилпропан-1-амина, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Добавили воду, и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана и метанола. Органическую фазу промыли водой и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 188 мг (96%) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС: RT = 1.36 мин; m/z (ES+) 351.6 [МН+]; требуемая MW 350.6. !Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 1.04 (6Н), 2.00 (Ш), 3.13 (2Н), 6.00 (Ш), 7.27 (Ш), 7.53 (Ш) ррт.
Пример 101
0.1 ммоль 4- {6-хлор- 8- [(2-метилпропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пир ид азин-3 -ил} -N-циклопропилбензамид (1 мЛ, 0.1 М в НМЛ), приготовленного в соответствии с
3-[4-(2-Ци1010пропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-этенил-]Ч-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
промежуточным примером 100а, 0.4 ммоль 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илбороновой кислоты (0.8 мЛ, 0.5 М в НМЛ, 4 экв.), 0.02 ммоль Pd(dppf)Cl2 (0.3 экв., 800 мкЛ, 0.0375 М в НМЛ) и 0.3 ммоль карбоната калия (0.3 мЛ, 1М в воде, 3 экв.) соединили в запечатанном сосуде и нагревали при 150 °С при микроволновом излучении в течение 90 мин. После охлаждения раствор профильтровали и подвергли препаративной ВЭЖХ с получением 4.2 мг (8 %) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС: RT = 1.34 мин; m/z (ES+) 484.6 [МН+]; требуемая MW = 483.6.
Следующие примеры соединений были приготовлены по аналогии с вышеописанной процедурой с помощью подходящего промежуточного соединения и подходящего структурного элемента бороновой кислоты [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метод А, если не указано иное]:
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
102
HN °
1Ч-циклопропил-4- {8-[(2-метилпропил) амино]-6-(нафтален- 1-ил)имидазо-[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил } бензамид
RT = 1.47 Mwfound = 476.6 MWcalc = 475.6
103
НО ^Y.
1Ч-циклопропил-4- {6-[3-(гидроксимети л)фенил] -8- [(2-метилпропил)амино] им идазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил } бензамид
RT = 1.18 Mwfound = 456.6 MWcalc = 455.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
104
М-циклопропил-4-{6-(4-фторфенил)-8-[(2-метилпропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} бензамид
RT = 1.39 Mwfound = 444.5 MWcalc = 443.5
105
HN °
М-циклопропил-4-{6-(3-метилфенил)-8 - [(2-метилпропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь ] пиридазин-3 -ил } бензамид
RT = 1.44 MWfound = 440.6 MWcalc = 439.6
106
HN °
М-циклопропил-4- {6-(2,3-диметилфени л)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1 ,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
RT = 1.46 MWfound = 454.6 MWcalc = 453.6
107
f^V^N'N л
HN °
4- {6- [2-(Ацетиламино)фенил] -8- [(2-мет илпропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пирида зин-3-ил} -N-циклопропилбензамид
RT = 1.22 MWfound = 483.6 MWcalc = 482.6
108
Гг^>
М-циклопропил-4- {8-[(2-метилпропил) амино]-6-(хинолин-3-ил)имидазо-[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил } бензамид
RT = 1.32 MWfound = 477.6 MWcalc = 476.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
109
4-{3-[4-(Циклопропилкарбамоил)фени л]-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо [ 1,2-b] пиридазин-6-ил} -N,N-диметилбензамид
RT = 1.19 MWfound = 497.6 MWcalc = 496.6
HN °
М-циклопропил-4- {6-(2-метилфенил)-8 - [(2-метилпропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь ] пиридазин-3 -ил } бензамид
RT = 1.41 MWfound = 440.6 MWcalc = 439.6
111
HN °
М-циклопропил-4- {8-[(2-метилпропил) амино]-6-(хинолин-5-ил)имидазо-[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил } бензамид
RT = 1.18 MWfound = 477.6 MWcalc = 476.6
112
^^J^N,N^
HN °
М-циклопропил-4- {8-[(2-метилпропил) амино] -6-(хинолин-4-ил)имидазо-[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил } бензамид
RT = 1.23 MWfound = 477.6 MWcalc = 476.6
113
NH2 ^-T
HN °
4-{6-(4-Карбамоилфенил)-8-[(2-метил пропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридази н-3-ил}-К-циклопропилбензамид
RT = 1.10 MWfound = 469.6 MWcalc = 468.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
114
0 NH2
HN °
4-{6-(3-Карбамоилфенил)-8-[(2-метил пропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридази н-3-ил}-К-циклопропилбензамид
RT= 1.11 MWfound = 469.6 MWcalc = 468.6
115
HN ° )>
М-циклопропил-4- {6-(изохинолин-4-ил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил } бензамид
RT = 1.21 MWfound = 477.6 MWcalc = 476.6
116
^NH
H HI
HN °
4,4'- {8-[(2-Метилпропил)амино]имидаз о[1,2-Ь]пиридазин-3,6-диил}бис(К-цик лопропилбензамид)
RT = 1.21 MWfound = 509.6 MWcalc = 508.6
117
' О
HN °
М-циклопропил-4- {8-[(2-метилпропил) амино] -6-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил} бензамид
RT = 1.12 MWfound = 430.5 MWcalc = 429.5
118
HN °
М-циклопропил-4- {6-(изохинолин-5-ил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил } бензамид
RT = 1.09 MWfound = 477.6 MWcalc = 476.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
119
HN о
HN °
3 - {3 - [4-(Циклопропилкарбамоил)фени л]-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо [ 1,2-b] пиридазин-6-ил} -N-метилбензамид
RT= 1.16 MWfound = 483.6 MWcalc = 482.6
120
Yj^ О
HN °
4-{3-[4-(Циклопропилкарбамоил)фени л]-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо [ 1,2-b] пиридазин-6-ил} -N-(nponaH-2-ил)бензамид
RT = 1.25 MWfound = 511.6 MWcalc = 510.6
121
HN^°
М-циклопропил-4- {8-[(2-метилпропил) амино] -6-(тиофен-2-ил)имидазо[ 1,2-Ь] -пиридазин-3-ил} бензамид
RT = 1.36 MWfound = 432.6 MWcalc = 431.6
122
HN^°
М-циклопропил-4- {8-[(2-метилпропил) амино]-6-(тиофен-3-ил)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил} бензамид
RT = 1.35 MWfound = 432.6 MWcalc = 431.6
123
'n^ О
HN °
М-циклопропил-4- {8-[(2-метилпропил) амино] -6- [4-(трифторметил)фенил] ими дазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил } бензамид
RT = 1.49 MWfound = 494.5 MWcalc = 493.5
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
124
HN ° h
4- {6-(3-Хлорфенил)-8-[(2-метилпропил) амино] имидазо[ 1,2-b] пиридазин-3 -
RT = 1.48 MWfound
= 461.0
ил} -N-циклопропилбензамид
MWcalc
460.0
1Ч-циклопропил-4- {б-(З-метоксифенил)
RT 1.38
125
HN °
-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2
MWfound
= 456.6
-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
MWcalc
455.6
126
VNH V>
4- {6- [3-(Ацетиламино)фенил] -8- [(2-мет илпропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пирида
RT 1.19 MWfound
= 483.6
зин-3-ил} -N-циклопропилбензамид
MWcalc
482.6
127
HN °
4- {6-( 1-Бензофуран-2-ил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -N-циклопропилбензамид
RT 1.48 MWfound MWcalc
= 466.5 465.5
128
HN ° h
М-циклопропил-4-{6-(3-фторфенил)-8-[(2-метилпропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь]
RT 1.40 MWfound
= 444.5
пиридазин-3-ил} бензамид
MWcalc =
443.5
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
129
1Ч-циклопропил-4- {6-(2-метоксифенил) -8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2 -Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
RT = 1.34 MWfound = 456.6 MWcalc = 455.6
130
4- {6-(Бифенил-4-
ил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -N-циклопропилбензамид
RT= 1.56 MWfound = 502.6 MWcalc = 501.6
131
\Х-^N
ci С' 1У
HN °
М-циклопропил-4- {6-(2,3-дихлорфенил )-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1, 2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
RT = 1.49 MWfound = 495.4 MWcalc = 494.4
132
HN ° h
М-циклопропил-4-{6-(2-фторфенил)-8-[(2-метилпропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} бензамид
RT = 1.38 MWfound = 444.5 MWcalc = 443.5
133
^^J^ *N^
1Ч-циклопропил-4- {6-[4-(гидроксимети л)фенил] -8- [(2-метилпропил)амино] им идазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил } бензамид
RT = 1.17 MWfound = 456.6 MWcalc = 455.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
134
HN 0 f
A ?
3 - {3 - [4-(Циклопропилкарбамоил)фени л]-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо [ 1,2-b] пиридазин-6-ил} -N-(nponaH-2-ил)бензамид
RT = 1.26 MWfound = 511.6 MWcalc = 510.6
135
|^J| N
HN о
A hn. 0
М-циклопропил-3-{3-[4-(циклопропилк арбамоил)фенил] -8- [(2-метилпропил) амино]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил} бензамид
RT = 1.21 MWfound = 509.6 MWcalc = 508.6
136
4- {6-( 1,3 -Бензодиоксол-5-ил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-цикло-пропилбензамид
RT = 1.34 MWfound = 470.5 MWcalc = 469.5
137
HN °
М-циклопропил-4- {8-[(2-метилпропил) амино]-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил} бензамид
RT = 1.19 MWfound = 430.5 MWcalc = 429.5
138
HN °
1Ч-циклопропил-4- {8-[(2-метилпропил) амино]-6-(пиридин-3-ил)имидазо-[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил } бензамид
RT= 1.11 MWfound = 427.5 MWcalc = 426.5
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
139
HN ° h
М-циклопропил-4- {6-(2-гидроксифенил) -8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2 -Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
RT = 1.35 MWfound = 442.5 MWcalc = 441.5
140
|Tjf ^ /--i он Vy
HN °
М-циклопропил-4- {б-(З-гидроксифенил) -8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2 -Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
RT = 1.21 MWfound = 442.5 MWcalc = 441.5
141
но^*3 \\ HN^°
М-циклопропил-4- {6-(4-гидроксифенил) -8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2 -Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
RT = 1.18 MWfound = 442.5 MWcalc = 441.5
142
°s О
М-циклопропил-4- {8-[(2-метилпропил) амино] -6- [4-(метилсульфонил)фенил]и мидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил } бензамид
RT = 1.21 MWfound = 504.6 MWcalc = 503.6
143
k Jl
HN °
М-циклопропил-4- {8-[(2-метилпропил) амино]-6-(пиримидин-5-ил)имидазо-[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил } бензамид
RT = 1.13 MWfound = 428.5 MWcalc = 427.5
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
144
М-циклопропил-4- {8-[(2-метилпропил) амино] -6-(хинолин-6-ил)имидазо-[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил } бензамид
RT = 1.21 MWfound = 477.6 MWcalc = 476.6
145
1Ч-циклопропил-4- {6-(имидазо[ 1,2-а] пи ридин-6-ил)-8-[(2-метилпропил)-амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил} бензамид
RT = 0.84 MWfound = 466.5 MWcalc = 465.5
146
N N ft \
н н Vy
HN °
1Ч-циклопропил-4-(6- {4- [(метилкарбам оил)амино] фенил} - 8- [(2-метил пропил) амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил)бензамид
RT = 1.13 MWfound = 498.6 MWcalc = 497.6
147
HN ° h
4-{6-(5-Цианопиридин-3-ил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -N-циклопропилбензамид
RT = 1.23 MWfound = 452.5 MWcalc = 451.5
148
HN °
1Ч-циклопропил-4- {6- [4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил] -8- [(2-метилпропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пир идазин-3-ил} бензамид
RT = 1.26 MWfound = 508.6 MWcalc = 507.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
149
N О
HN ^
5-{3-[4-(Циклопропилкарбамоил)фени л]-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1 ,2-b] пиридазин-6-ил} -N-метилпири-дин-2-карбоксамид
RT = 1.18 MWfound = 484.6 MWcalc = 483.6
150
I^SV'^N'N Л
1Ч-циклопропил-4-(6- {4- [(диметилкарб амоил)амино]фенил}-8-[(2-метилпропи л)амино]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензамид
RT = 1.18 MWfound = 512.6 MWcalc = 511.6
151
HN 7Г
HN °
М-циклопропил-4- {8-[(2-метилпропил) амино] -6-(2-оксо-2,3 - дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-Ь] -пиридазин-3-ил} бензамид
RT = 1.07 MWfound = 482.5 MWcalc = 481.5
152
М-циклопропил-4- {8-[(2-метилпропил) амино] -6-фенилимидазо[ 1,2-Ь] пиридаз ин-3-ил} бензамид
RT = 1.39 MWfound = 426.5 MWcalc = 425.5
153
HOJ^
ГЧ-циклопропил-4- {6-[3-(гидроксиметил )фенил] - 8- [(2-гидрокси-2-метилпропил) амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил} -2-метилбензамид
RT = 1.00 MWfound = 486.6 MWcalc = 485.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
154
НС\1"
М-циклопропил-4- {8-[(2-гидрокси-2-ме гилпропил)амино] -6-( 1 -метил- Ш-пира зол-4-ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 0.93 MWfound = 460.5 MWcalc = 459.5
155
НЮХ"
HN h
1Ч-циклопропил-4- {6-[4-(гидроксимети л)фенил] -8- [(2-гидрокси-2-метилпропи л)амино]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 0.97 MWfound = 486.6 MWcalc = 485.6
156
ноХ'
М-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-ме гилпропил)амино]-6-(пиридин-3-ил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил} -2-метилбензамид
RT = 0.91 MWfound = 457.5 MWcalc = 456.5
157
HOJ^
М-циклопропил-4-{6-(фуран-3-ил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)ами но]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.09 MWfound = 446.5 MWcalc = 445.5
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
158
HN °
МГ-циклопропил-4- {6-(6-этоксипиридин -3-ил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пир идазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.20 MWfound = 501.6 MWcalc = 500.6
159
НСч|^
. Ал
М-циклопропил-4- {6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пир идазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.06 MWfound = 475.6 MWcalc = 474.6
160
HOJ^
^?AN'N v
N-N > ^
HN °
М-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-ме гилпропил)амино]-6-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 0.90 MWfound = 446.5 MWcalc = 445.5
161
ноХ"
4 Ал
М-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-ме гилпропил)амино] -6-( 1 -метил- Ш-пирр ол-2-ил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.12 MWfound = 459.6 MWcalc = 458.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
162
М-циклопропил-4- {8-[(2-гидрокси-2-ме гилпропил)амино]-6-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[ 1,2-b] пиридазин-3 -ил} -2-метилбензамид
RT = 0.84 MWfound = 446.5 MWcalc = 445.5
163
НСчЬ"
М-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-ме гилпропил)амино]-6-(пиримидин-5-ил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 0.94 MWfound = 458.5 MWcalc = 457.5
164
ноХ'
М-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-ме гилпропил)амино]-6-(2-метилпиридин-4-ил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 0.80 MWfound = 471.6 MWcalc = 470.6
165
HOJ^
OH f^T\
ГЧ-циклопропил-4- {6- [4-фтор-3-(гидрок симетил)фенил] -8- [(2-гидрокси-2-мети лпропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридаз ин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.04 MWfound = 504.6 MWcalc = 503.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
166
НСчЬ"
Т Г
oJ 6- ¦
чГ-циклопропил-4- {6-(3,6-дигидро-2Н-1иран-4-ил)-8-[(2-гидрокси-2-метил-1ропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридази i-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.06 MWfound = 462.6 MWcalc = 461.6
Следующие примеры соединений были приготовлены по аналогии с процедурой, описанной для примера 51 с помощью подходящих структурных элементов спирта или тиола [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метода А, если не указано иное]:
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
167
HN^°
М-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-м етилпропил)амино] -6-(хинолин-5-илокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.03 MWfound = 523.6 MWcaic = 522.6
168
0 H
М-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-м етилпропил)амино] -6-(хинолин-6-илокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 0.99 MWfound = 523.6 MWcalc = 522.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
169
г, N
0 н
М-циклопропил-2-метил-4- {6-(хиноли н-6-илокси)-8-[(3,3,3-трифторпро-пил)амино] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
RT = 1.17 MWfound = 547.6 MWcaic = 546.6
170
HN^0
М-циклопропил-2-метил-4- {6-(хиноли н-5-илокси)-8-[(3,3,3-трифторпро-пил)амино] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
RT = 1.20 MWfound = 547.6 MWcalc = 546.6
171
HN^°
4- {6-(циклогексилсульфанил)-8- [(3,3, 3-трифторпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -М-циклопропил-2-метилбензамид
RT= 1.51 MWfound = 518.6
MWcalc = 517.6
172
N Д
HN^°
4- {6-(циклогексилсульфанил)-8- [(2-ги
дрокси-2-метилпропил)амино]имидаз
о [ 1,2-Ь] пиридазин-3 -
ил} -гЧ-циклопропил-2-метилбензамид
RT = 1.36 MWfound = 494.7 MWcaic = 493.7
Прим
Структура
Название
Аналитические
данные
173
0 о
М-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-м етилпропил)амино]-6-(пиридин-3-илокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 0.96 MWfound = 473.6 MWcaic = 472.6
174
0 О
М-циклопропил-2-метил-4- {6-(пириди н-3-илокси)-8-[(3,3,3-трифторпро-пил)-амино]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
RT = 1.14 MWfound = 497.5 MWcalc = 496.5
Пример 175
3-[4-(2-Циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-этенил-^(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
52 мг (150 мкмоль) 6-хлор-3-йод-гЧ-(2-метилпропил)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 100b, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью фенилбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 7.4 мг (17%) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС: RT = 1.50 мин; m/z (ES+) 301.8 [МН+]; требуемая MW = 300.8.
Следующие примеры соединений были приготовлены по аналогии с процедурой, описанной выше, с помощью подходящего структурного элемента бороновой кислоты [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или
наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метода А, если не указано иное]:
Приме Р
Структура
Название
Аналитические данные
176
ci-v-Y
0*-NH2
4-{6-Хлор-8-[(2-метилпропил)ами но] имидазо [ 1,2-b] пиридазин-3 -ил} бензамид
RT = 1.17 MWfound = 344.8 MWcaic = 343.8
177
cA-NY Q
0 i
4-{6-Хлор-8-[(2-метилпропил)ами но] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил} -N-циклопропилбензамид
RT = 1.29 MWfound = 384.9 MWcalc = 383.9
178
C N'N> -y
HN ° \
4-{6-Хлор-8-[(2-метилпропил)ами но] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил} -N-метилбензамид
RT = 1.22 MWfound = 358.8 MWcaic = 357.8
179
cAN'N-/
HN °
4-{6-Хлор-8-[(2-метилпропил)ами но] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил} -1Ч-(пропан-2-ил)бензамид
RT = 1.34 MWfound = 386.9 MWcaic = 385.9
Приме Р
Структура
Название
Аналитические данные
180
0Ц[Н
2-Хлор-4-{6-хлор-8-[(2-метилпро пил)амино] имидазо[ 1,2-b] пиридаз ин-3-ил}-1Ч-метилбензамид
RT = 1.27 MWfound = 393.3 MWcaic = 392.3
181
cAN'N-f
2-Хлор-4-{6-хлор-8-[(2-метилпро пил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридаз ин-3-
ил}-N-циклопропилбензамид
RT = 1.34 MWfound = 419.3 MWcalc = 418.3
182
c,AN-N-f
4-{6-Хлор-8-[(2-метилпропил)ами но] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил} -2-c[)Top-N-(nponaH-2-ил)бензамид
RT = 1.42 MWfound = 404.9 MWcalc = 403.9
183
CAN'NY
*N*^NH
6-Хлор-3-[3-(циклопропиламино)-
1,2-бензоксазол-6-
ил] -^(2-метилпропил)имидазо[ 1,
2-Ь]пиридазин-8-амин
RT = 1.40 MWfound = 397.9 MWcalc = 396.9
184
HN^*I
6-Хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-и мидазол-5-
ил)фенил] -^(2-метилпропил)ими дазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
RT = 0.95 MWfound = 407.9 MWcalc = 406.9
Пример 185
4-{6-Хлор-8-[(тиофен-2-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-]Ч,1Ч-диметилбензамид
117 мг (300 мкмоль) 6-хлор-3-йод-К-(тиофен-2-илметил)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 185а, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 100а с помощью [4-(диметилкарбамоил)фенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 15 мг (12%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС: RT = 1.25 мин; m/z (ES+) 412.9 [МН+]; требуемая MW 411.9.
Промежуточный пример 185а
6-хлор-3-йод-К-(тиофен-2-илметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
6-хлор-3-йод-К-(тиофен-2-илметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин приготовили по аналогии с примером 100b с помощью 1-(тиофен-2-ил)метанамина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с с получением после обработки и очистки 80% указанного в заголовке соединения.
Следующие примеры соединений были приготовлены по аналогии с процедурой, описанной выше, с помощью подходящего структурного элемента бороновой кислоты [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метода А, если не указано иное]:
Пример
Структура
Название
Аналитические данные
186
0*-NH
2-Хлор-4-{6-хлор-8-[(тиофен-2-илметил)амино] имидазо [ 1,2-b] пир ид азин-3-ил}-гЧ-метилбензамид
RT = 1.24 MWfound = 433.3 MWcaic = 432.3
187
0Ц|Н
2-Хлор-4-{6-хлор-8-[(тиофен-2-илметил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пир ид азин-3-ил} -N-циклопропилбензамид
RT = 1.31 MWfound = 459.4 MWcaic = 458.4
188
4-{6-Хлор-8-[(тиофен-2-илметил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пир ид азин-3-ил} -2-фтор-М-(пропан-2-ил)бензамид
RT = 1.40 MWfound = 444.9 MWcaic = 443.9
189
cAN'NY
"N*^NH
6-Хлор-3-[3-(циклопропиламино)-1, 2-бензоксазол-6-ил]-М-(тиофен-2-илметил)имид азо [ 1,2-Ь] пиридазин- 8 -амин
RT = 1.37 MWfound = 437.9 MWcalc = 436.9
190
Hr| °
4-{6-Хлор-8-[(тиофен-2-илметил)амино] имидазо [ 1,2-b] пир ид азин-3-ил}-гЧ-метилбензамид
RT = 1.45 MWfound = 398.9 MWcalc = 397.9
191
cAN'N-f
0*~NH2
4-{6-Хлор-8-[(тиофен-2-илметил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пир ид азин-3 -ил } бензамид
RT = 1.14 MWfound = 384.9 MWcaic = 383.9
Пример 192
^циклопропил-4-[8-({(28)-2-[(4К)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-
гидроксиэтил}амино)-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-
ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид
Уо Уо
N-N
#он
4NH
К смеси 52 мг (94 мкмоль) 4-[6-хлор-8-({(28)-2-[(4К)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил] -2-гидроксиэтил } амино)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил] -N-цикло-пропилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 192а, 33 мг 1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бороновой кислоты, 6.5 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия в 1 мЛ этанола и 1 мЛ толуола добавили 0.26 мЛ водного раствора 10% бикарбоната натрия, и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 часов при микроволновом излучении. Затем смесь профильтровали, растворитель удалили, и осадок очистили с помощью хроматографии с получением 36 мг указанных в заголовке соединений.
1Н-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.49-0.68 (4Н), 1.24 (ЗН), 1.32 (ЗН), 2.62 (Ш), 3.31 - 3.95 (ЗН), 3.60 - 4.05 (ЗН), 4.12 (ЗН), 6.54 (Ш), 6.85 (Ш), 7.31 (Ш) 7.90 (2Н), 8.07 (Ш), 8.18 (2Н), 8.45 (Ш), ррт.
Промежуточный пример 192а
4-[6-хлор-8-({(28)-2-[(4К)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-гидроксиэтил}амино) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропилбензамид
300 мг (684 мкмоль) (18)-2-[(6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино]-1-[(4К)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этанола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 192Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью [4-(циклопропил-карбамоил)фенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 17 мг (5%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 192Ь
(1 S)-2- [(6-хлор-3-йодимидазо[ 1,2-Ь] пиридаз ин-8-ил)амино] -1- [(4Я)-2,2-диметил-1,3 - диоксолан-4- ил]этанол
700 мг (1.95 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью (18)-2-амино-1-[(4К)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этанол с получением после обработки и очистки 512 мг (60%) указанного в заголовке соединения.
Пример 193
N-циклoпpoпил-4-{8-[(2-мeтилпpoпил)aминo]-6-(мeтилcyльфaнил)имидaзo[l, 2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
Раствор 450 мг (1172 мкмоль) 4-[6-хлор-8-(изобутиламино)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил]-гЧ-циклопропилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 100а, и 330 мг (4690 мкмоль) метилсульфида натрия в 8 мЛ диметилсульфоксида нагревали в течение 60 мин при 70°С в микроволновой печи. Затем смесь влили в воду, и выделившуюся фазу собрали и высушили в вакууме с получением 460 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.52-0.71 (4Н), 0.88 (6Н), 1.94 (Ш), 2.56 (ЗН), 2.84 (Ш), 3.08 (2Н), 6.08 (Ш), 7.49 (Ш), 7.88 (2Н), 7.97 (Ш), 8.22 (2Н), 8.43 (Ш) ррт.
Пример 194
(К8)-^циклопропил-2-метил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-
[(тетрагидрофуран-2-илметил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-
ил}бензамид
Раствор 45 мг (377 мкмоль) (Я8)-тетрагидрофуран-2-илметанэтиола в 1 мЛ диметилсульфоксида обработали 14 мг (350 мкмоль) гидрида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавили 100
мг (251 мкмоль) 4-[6-хлор-8-(изобутиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 194а, и смесь нагревали в течение 2 часов при 70°С. Затем смесь очистили с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением 12 мг указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48-0.68 (4Н), 0.88 (6Н), 1.63-1.99 (4Н), 2.36 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.08 (2Н), 3.22-3.36 (2Н), 3.62 (Ш), 3.76 (Ш), 4.12 (Ш), 6.04 (Ш), 7.32 (Ш), 7.50 (Ш), 7.90 (Ш), 7.93 (Ш), 8.04 (Ш), 8.29 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 194а
4-[6-хлор-8-(изобутиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамид
3.54 г (10.1 ммоль) 6-Хлор-3-йод-гЧ-изобутилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером ЗЬ, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью [4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 1.79 г (45%) указанного в заголовке соединения.
Пример 195
^циклопропил-2-метил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(1Н-пиразол-5-ил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
К смеси 125 мг (314 мкмоль)
4-[6-хлор-8-(изобутиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-
ил]-гЧ-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 194а, 111 мг (942 мкмоль) Ш-пиразол-5-ил бороновой кислоты, 44 мг Тетракис(трифенилфосфин)палладия в 2 мЛ этанола и 2 мЛ толуола добавили 0.63 мЛ of an aqueous 10% раствора бикарбоната натрия, и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 часов при микроволновом излучении. Затем смесь профильтровали и концентрировали и очистили с помощью хроматографии с получением 41 мг указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48-0.69 (4Н), 0.91 (6Н), 2.02 (Ш), 2.39 (ЗН), 2.82 (Ш), 3.17 (2Н), 6.72 (Ш), 6.78 (Ш), 7.39 (Ш), 7.85 (Ш), 8.00 (Ш), 8.10 - 8.17 (2Н), 8.29 (Ш), ррт.
Пример 196
N-циклoпpoпил-2-мeтил-4-{8-[(2-мeтилпpoпил)aминo]-6-(мeтилcyльфaнил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
Раствор 50 мг (126 мкмоль) 4-[6-хлор-8-(изобутиламино)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 194а, и 35 мг (503 мкмоль) метил сульфида натрия в 1 мЛ диметилсульфоксида нагревали в течение 30 мин при 70°С в микроволновой печи. Затем смесь влили в воду, и выделившуюся фазу собрали и высушили в вакууме с получением 26 мг указанного в заголовке соединения как желтое твердое вещество.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47-0.68 (4Н), 0.88 (6Н), 1.94 (Ш), 2.35 (ЗН), 2.55 (ЗН) 2.80 (Ш), 3.08 (2Н), 6.06 (Ш), 7.32 (Ш), 7.47 (Ш), 7.90 (Ш), 7.98 (Ш), 8.05 (Ш), 8.29 (Ш), ррт.
Пример 197
N-циклoпpoпил-2-мeтил-4-{8-[(2-мeтилпpoпил)aминo]-6-(фeнилcyльфaнил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
Раствор 180 мг (1634 мкмоль) тиофенола в 10 мЛ диметилсульфоксида обработали 64 мг (1608 мкмоль) гидрида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавили 100 мг (251 мкмоль) 4-[6-хлор-8-(изобутиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 194а, и смесь нагревали в течение 1.5 часов при 140°С. Затем смесь влили в ледяную воду и выделившуюся фазу собрали и вслед за этим очистили с помощью нормально-фазовой хроматографии с получением 112 мг указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48-0.69 (4Н), 0.84 (6Н), 1.87 (Ш), 2.21 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.03 (2Н), 5.99 (Ш), 7.10 (Ш), 7.49 (ЗН), 7.61-7.71 (5Н), 7.92 (1 Н), 8.24 (Ш), ррт.
Пример 198
К раствору 105 мг (223 мкмоль)
К-циклопропил-2-метил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(фенилсульфанил)имида
^циклопропил-2-метил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(фенилсульфонил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
зо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамида, приготовленного в соответствии с примером 197, в 15 мЛ DMF добавили и 684 мг (1113 мкмоль) OXONE (пероксимоносульфат калия) небольшими частями. Смесь перемешивали в течение ночи, затем охладили до О °С и влили в 200 мЛ холодной воды. Выделившуюся фазу собрали и очистили с помощью нормально-фазовой хроматографии с получением 97 мг указанного в заголовке соединения как желтое твердое вещество.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50-0.69 (4Н), 0.91 (6Н), 1.99 (Ш), 2.30 (ЗН), 2.56 (Ш), 3.41 (2Н), 4.31 (Ш), 6.71 (Ш), 7.28 (Ш), 7.66-7.81 (5Н), 8.03 (2 Н), 8.12 (Ш), 8.31 (Ш), 8.43 (Ш) ррт.
Пример 199
3-[4-(Циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-]\-(2-гидроксиэтил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамид
Раствор 100 мг (251 мкмоль) 4-[6-хлор-8-(изобутиламино)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил]-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 194а, 46 мг (754 мкмоль) аминоэтанола, 66 мг (251 мкмоль) гексакарбонил молибдена, 80 мг (754 мкмоль) бикарбоната натрия, 5.6 мг (25 мкмоль) палладий(П) ацетата и 7.3 мг (25 мкмоль) три-трет-бутилфосфин тетрафторбората в 3 мЛ диоксана нагревали в микроволновой печи в течение 2 часов при 140 °С. Затем смесь непосредственно представили для хроматографии с обращенной фазой с получением 13 мг указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48-0.69 (4Н), 0.91 (6Н), 1.99 (Ш), 2.38 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.17 (2Н), 3.38 (ЗН), 3.53 (2Н), 5.99 (Ш), 6.61 (Ш), 7.36 (Ш), 7.84 (Ш), 8.00-8.09 (ЗН), 8.16 (1 Н), 8.29 (Ш), ррт.
Пример 200
^циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
К раствору 410 мг (1037 мкмоль) К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)-амино]-6-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамида, приготовленного в соответствии с примером 193, добавили в 15 мЛ DMF и 1912 мг (3110 мкмоль) OXONE (пероксимоносульфат калия) небольшими частями. Смесь перемешивали в течение ночи, затем охладили до 0 °С и влили в 200 мЛ холодной воды. Выделившуюся фазу собрали и высушили в вакууме с получением 291 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.53-0.71 (4Н), 0.91 (6Н), 2.00 (Ш), 2.84 (Ш), 3.20 (2Н), 3.38 (ЗН), 6.58 (Ш), 7.92 (2Н), 8.19-8.23 (ЗН), 8.37 (1 Н), 8.46 (Ш), ррт.
Пример 201
^циклопропил-2-метил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(пропилсульфанил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
Раствор 100 мг (251 мкмоль) 4-[6-хлор-8-(изобутиламино)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 194а, и 49 мг (503 мкмоль) пропан-1-тиолата натрия в 1
мЛ диметилсульфоксида нагревали в течение 60 мин при 70°С в микроволновой печи. Затем смесь очистили с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением 18.5 мг указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49-0.66 (4Н), 0.88 (6Н), 1.00 (ЗН), 1.74 (2Н), 1.94 (Ш), 2.36 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.05-3.15 (4Н), 6.02 (Ш), 7.33 (1Н), 7.47 (Ш), 7.90 (Ш), 7.96 (Ш), 8.03 (Ш), 8.29 (Ш) ррт.
Пример 202
^циклопропил-2-метил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
К смеси 100 мг (251 мкмоль) 4-[6-хлор-8-(изобутиламино)имидазо[1,2-Ь]-
пиридазин-3-ил]-гЧ-циклопропил-2-метил бензамид а,
приготовленного
соответствии с примером 194а, 95 мг (750 мкмоль) 1-метил-1Н-пиразол-5-ил) бороновой кислоты, 35 мг Тетракис(трифенилфосфин)палладия в 2 мЛ этанола и 2 мЛ толуола добавили 0.5 мЛ водного 10% раствора бикарбоната натрия, и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 часов при микроволновом излучении. Затем добавили воду, и органический слой промыли водой и брином, сконцентрировали и очистили с помощью хроматографии с получением 99 мг указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49-0.67 (4Н), 0.93 (6Н), 2.00 (Ш), 2.36 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.21 (ЗН), 4.13 (ЗН), 6.46 (Ш), 6.90 (Ш), 7.37 (Ш), 7.50 (Ш), 7.65 (Ш), 7.92 - 7.97 (ЗН), 8.29 (Ш) ррт.
Пример 203
N-циклoпpoпил-2-мeтил-4-{6-(мeтилcyльфaнил)-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
Указанное в заголовке соединение приготовили в соответствии с процедурой, описанной для примера 193, с использованием 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифтор-пропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -гЧ-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48-0.70 (4Н), 2.36 (ЗН), 2.54-2.70 (6Н), 2.82 (Ш), 3.54 (2Н), 6.16 (Ш), 7.35 (Ш), 7.51 (Ш), 7.92 (Ш), 7.97 (Ш), 8.05 (Ш), 8.28 (Ш), ррт.
Пример 204
N-циклoпpoпил-4-{6-[(2-гидpoкcиэтил)cyльфaнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
Указанное в заголовке соединение приготовили в соответствии с процедурой, описанной для примера 194 с использованием 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифтор-пропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -гЧ-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47-0.70 (4Н), 2.36 (ЗН), 2.53-2.70 (4Н), 2.81 (Ш), 3.52 (2Н), 3.71 (2Н), 4.97 (Ш), 6.13 (Ш), 7.33 (Ш), 7.53 (1Н), 7.92 (Ш), 8.02 (Ш), 8.29 (Ш), ррт.
Промежуточный пример 205
(К8)-4-{6-Хлор-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
650 мг (1.60 ммоль) (К8)-3-[(6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино]-1,1,1-трифторпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 205а, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7Ь с получением после обработки и очистки 430 мг (59%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48-0.68 (4Н), 2.36 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.45 -3.62 (2Н), 4.31 (Ш), 6.40 (2Н), 6.58 (Ш), 7.37 (Ш), 7.81 (Ш), 7.85 (1Н), 7.90 (Ш), 8.00 (Ш), 8.29 (Ш), ррт.
Промежуточный пример 205а (К8)-3-[(6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино] -1,1,1 -трифторпропан-2-ол
8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером lc was transformed по аналогии с промежуточным примером lb с помощью (К8)-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амин to provide указанное в заголовке соединение.
Пример 206
(RS) ^циклопропил-2-метил-4-{6-(метилсульфанил)-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
Указанное в заголовке соединение приготовили в соответствии с процедурой, описанной для примера 193 с использованием (К8)-4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 205.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48-0.70 (4Н), 2.36 (ЗН), 2.56 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.47 (Ш), 3.58 (Ш), 4.30 (Ш), 6.19 (Ш), 6.56 (Ш), 7.29 (Ш), 7.35 (Ш), 7.93 (Ш), 7.97 (Ш), 8.06 (Ш), 8.28 (Ш), ррт.
Пример 207
N-циклoпpoпил-2-мeтил-4-{6-(фeнилcyльфaнил)-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил)aминo] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
Указанное в заголовке соединение приготовили в соответствии с процедурой, описанной для примера 197 с использованием 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифтор-пропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -гЧ-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48-0.70 (4Н), 2.20 (ЗН), 2.54-2.70 (4Н), 2.82 (Ш), 3.50 (2Н), 6.13 (Ш), 7.09 (Ш), 7.46 - 7.70 (8Н), 7.94 (Ш), 8.22 (Ш), ррт.
Пример 208
(К8)-^циклопропил-2-метил-4-{6-(1-метил-1Н-пиразол-5-
ил)-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-
ил}бензамид
Указанное в заголовке соединение приготовили в соответствии с процедурой, описанной для примера 211 с использованием (К8)-4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -гЧ-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 205.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48-0.67 (4Н), 2.36 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.47 (Ш), 3.58 (Ш), 4.32 (Ш), 6.58 (2Н), 6.90 (Ш), 7.37 (Ш), 7.48 (Ш), 7.51 (Ш), 7.91-8.00 (ЗН), 8.29 (Ш), ррт.
Пример 209
N-циклoпpoпил-4-{6-[(3-фтopфeнил)cyльфaнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил)aминo] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
Указанное в заголовке соединение приготовили в соответствии с процедурой, описанной для примера 194 с использованием 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифтор-пропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -гЧ-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а.
!Н-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.49-0.66 (4Н), 2.20 (ЗН), 2.53-2.70 (4Н), 2.78 (Ш), 3.54 (2Н), 6.20 (Ш), 7.12 (Ш), 7.34 (Ш), 7.43 - 7.71 (6Н), 7.95 (Ш), 8.23 (Ш), ррт.
Пример 210
N-циклoпpoпил-4-(6-{[2-(диэтилaминo)этил]cyльфaнил}-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид
Указанное в заголовке соединение приготовили в соответствии с процедурой, описанной для примера 194 с использованием 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифтор-пропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -гЧ-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 0.86 (6Н), 2.36 (ЗН), 2.59-2.71 (4Н), 2.79 (Ш), 3.23 - 3.33 (multiple Н, overlaps with water peak), 3.54 (2H), 6.13 (Ш), 7.32 (Ш), 7.52 (Ш), 7.91 (Ш), 7.95 (Ш), 8.02 (Ш) 8.28 (Ш), ррт.
Пример 211
^циклопропил-4-{8-[(3-гидроксипропил)амино]-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
К смеси 51 мг (128 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3-гидроксипропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного по аналогии с примером 205, с использованием 3-гидрокси-п-пропиламина, 80 мг
(380 мкмоль) 1-метил-1Н-пиразол-5-ил) сложного эфира пинакола бороновой кислоты, 18 мг Тетракис(трифенилфосфин)палладия в 1 мЛ этанола и 1 мЛ толуола добавили 0.27 мЛ водного 10% раствора бикарбоната натрия, и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 часов при микроволновом излучении. Затем добавили воду и этилацетат, и органический слой промыли водой и брином, сконцентрировали и обработали дихлорметаном. Оставшееся нерастворившееся твердое вещество дало выход 25 мг указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 1.78 (2Н), 2.35 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.41 -3.51 (4Н), 6.47 (Ш), 6.88 (Ш), 7.36 (Ш), 7.51 (Ш), 7.62 (Ш), 7.91 - 7.97 (ЗН), (Ш), 8.29 (Ш), ррт.
Пример 212
N-циклoпpoпил-2-мeтил-4-{6-(фeнилcyльфoнил)-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил)aминo] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
50 мг (98 мкмоль) К-циклопропил-2-метил-4-{6-(фенилсульфанил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамида, приготовленного в соответствии с примером 207, преобразовали по аналогии с примером 18 с получением после обработки и очистки 30.2 мг (57%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.67 (2Н), 2.31 (ЗН), 2.70 (2Н), 2.81 (Ш), 3.29 (2Н), 6.81 (Ш), 7.28 (Ш), 7.65-7.82 (5Н), 8.03 (Ш), 8.06 (Ш), 8.15 (Ш), 8.30 (Ш), 8.36 (Ш) ррт.
Пример 213
4-[6-(5-Цианопиридин-3-ил)-8-(изобутиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-N-циклoпpoпил-2-мeтилбeнзaмид
200 мг (503 мкмоль) 4-[6-хлор-8-(изобутиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 194а, преобразовали по аналогии с примером 202 с помощью 5-цианопиридин-З-ил бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 80.9 мг (33%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.62 (2Н), 0.92 (6Н), 2.04 (Ш), 2.39 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.26 (2Н), 6.83 (Ш), 7.41 (Ш), 7.76 (Ш), 8.01 - 8.10 (ЗН), 8.30 (Ш), 8.93 (Ш), 9.10 (Ш), 9.49 (Ш), ррт.
Пример 214
N-циклoпpoпил-4-{8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)aминo]-6-(фeнилcyльфaнил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
100 мг (242 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 55 с помощью бензолтиола с получением после обработки и очистки 113.5 мг (96%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.11 (6Н), 2.19 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.21 (2Н), 4.71 (Ш), 6.23 (Ш), 6.97 (Ш), 7.08 (Ш), 7.44-7.52 (ЗН), 7.58-7.65 (ЗН), 7.70 (Ш), 7.93 (Ш), 8.22 (Ш) ррт.
Пример 215
N-циклoпpoпил-2-мeтил-4-(6-{[2-(мopфoлин-4-ил)этил]cyльфaнил}-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензамид
100 мг (228 мкмоль) 4-{6-Хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 55 с помощью 2-(морфолин-4-ил)этантиола с получением после обработки и очистки 78.2 мг (59%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 2.30-2.39 (4Н), 2.37 (ЗН), 2.57-2.71 (4Н), 2.80 (Ш), 3.28 (2Н), 3.47-3.57 (6Н), 6.13 (Ш), 7.33 (Ш), 7.53 (Ш), 7.90 (Ш), 7.96 (Ш), 7.98 (Ш), 8.29 (Ш) ррт.
Пример 216
(К8)-^циклопропил-4-{6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
95 мг (191 мкмоль) (К8)-4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 205, преобразовали по аналогии с примером 194 с помощью 3-фторбензолтиола с получением после обработки и очистки 54 мг (49%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 2.20 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.45 -3.62 (2Н), 4.26 (Ш), 6.24 (Ш), 6.56 (Ш), 7.13 (Ш), 7.35 (Ш), 7.50 (Ш), 7.51 - 7.56 (ЗН), 7.65 (Ш), 7.71 (Ш), 7.97 (Ш), 8.25 (Ш), ррт.
Пример 217
N-циклoпpoпил-4-{6-[(3,3-димeтилбyтил)cyльфaнил]-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилп ропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (181 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3,3-диметилбутан-1-тиола с получением после обработки и очистки 29.2 мг (31%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 0.89 (9Н), 1.13 (6Н), 1.54 (2Н), 2.35 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.13 (2Н), 3.21 (2Н), 4.72 (Ш), 6.17 (1Н), 6.81 (Ш), 7.29 (Ш), 7.91 (Ш), 7.98 (Ш), 7.99 (Ш), 8.28 (Ш) ррт.
Пример 218
75 мг (181 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в
^циклопропил-4-{6-[(2,6-дифторфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 2,6-дифторбензолтиола с получением после обработки и очистки 6.5 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.89 (2Н), 1.40 (6Н), 2.33 (ЗН), 2.91 (Ш), 3.29 (2Н), 5.96 (Ш), 6.05 (Ш), 6.55 (Ш), 7.00-7.11 (ЗН), 7.41-7.53 (ЗН), 7.57 (Ш) ррт.
Пример 219
N-циклoпpoпил-4-{6-[(3-фтopфeнил)cyльфaнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил)aминo] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-3-гидроксибензамид
75 мг (165 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-3-метоксибензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 52а, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 51с помощью 3-фторбензолтиола с получением после обработки и очистки 24.0 мг (27%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.54 (2Н), 0.66 (2Н), 2.60 (2Н), 2.80 (Ш), 3.52 (2Н), 6.13 (Ш), 7.07 (Ш), 7.28 (Ш), 7.34 (Ш), 7.38-7.53 (ЗН), 7.71 (Ш), 7.85 (Ш), 7.94 (Ш), 8.34 (Ш), 10.12 (Ш) ррт.
Пример 220
N-циклoпpoпил-4-{6-[2-(гидpoкcимeтил)фeнил]-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
5.25 г (12.7 ммоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью [2-(гидроксиметил)фенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 4.90 г (80%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.36 (ЗН), 2.82 (Ш), 3.32 (2Н), 4.66 (2Н), 4.75 (Ш), 5.13 (Ш), 6.45 (Ш), 6.95 (Ш), 7.35 (Ш), 7.39 (Ш), 7.45-7.52 (2Н), 7.66 (Ш), 7.95 (Ш), 8.00 (Ш), 8.01 (Ш), 8.26 (Ш) ррт.
Пример 221
4-{6-[(2Е)-бут-2-ен-2-ил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиpидaзин-3-ил}-N-циклoпpoпил-2-мeтилбeнзaмид
115 мг (262 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (2Z)-6yr-2-eH-2-mi6opoHOBofi кислоты с получением после обработки и очистки 7.2 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.84 (ЗН), 2.07 (ЗН), 2.36 (ЗН), 2.67 (2Н), 2.80 (Ш), 3.61 (2Н), 6.43 (Ш), 6.49 (Ш), 7.32 (1Н), 7.35 (Ш), 7.97 (Ш), 8.03 (Ш), 8.07 (Ш), 8.27 (Ш) ррт.
Пример 222
N-циклoпpoпил-4-{6-[2-(фтopмeтил)фeнил]-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
К раствору 329 мг (677 мкмоль)
К-циклопропил-4-{6-[2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)ам ино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 220 в 13 мЛ дихлорметане при 3°С добавили 98 мкЛ
К-этил-1Ч-(трифтор-лямбда4-сульфанил)этанамина. После перемешивания в течение 10 минут, раствор влили в воду, и водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана. Комбинированные органические фазы промыли раствором гидрокарбоната натрия и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 28.6 мг (8%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.61 (2Н), 0.87 (2Н), 1.47 (6Н), 2.48 (ЗН), 2.90 (Ш), 3.36 (2Н),
5.21 (Ш), 5.58 (2Н), 5.97 (Ш), 6.26 (Ш), 6.71 (Ш), 7.37 (Ш), 7.46 (Ш), 7.51 (Ш), 7.58 (Ш), 7.64 (Ш), 7.74 (Ш), 7.81 (Ш), 7.88 (Ш) ррт.
Пример 223
^циклопропил-4-{6-(2-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
150 мг (343 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2-метоксифенола с получением после обработки и очистки 8.1 мг (5%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.60 (2Н), 0.88 (2Н), 2.26 (ЗН), 2.57 (2Н), 2.89 (Ш), 3.68 (2Н),
3.78 (ЗН), 5.82 (Ш), 5.94 (Ш), 5.98 (Ш), 7.01 (Ш), 7.05 (Ш), 7.18 (Ш), 7.22 (Ш), 7.27 (Ш), 7.55 (Ш), 7.70 (Ш), 7.72 (Ш) ррт.
Пример 224
N-циклoпpoпил-4-{6-[(2-гидpoкcифeнил)cyльфaнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
100 мг (228 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 2-метоксибензолтиола с получением после обработки и очистки 5.1 мг (4%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 2.21 (ЗН), 2.59 (2Н), 2.79 (Ш), 3.49 (2Н), 6.05 (Ш), 6.87 (Ш), 6.98 (Ш), 7.07 (Ш), 7.34 (1Н), 7.46 (Ш), 7.56 (Ш), 7.67 (1Н), 7.72 (Ш), 7.93 (Ш), 8.23 (Ш), 9.96 (Ш) ррт.
Пример 225
^циклопропил-4-{6-(3-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
150 мг (343 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-метоксифенола с получением после обработки и очистки 5.1 мг (3%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.60 (2Н), 0.87 (2Н), 2.31 (ЗН), 2.56 (2Н), 2.89 (Ш), 3.66 (2Н),
3.80 (ЗН), 5.85 (Ш), 5.88 (Ш), 6.03 (Ш), 6.79-6.88 (ЗН), 7.24 (Ш), 7.33 (Ш), 7.63 (Ш), 7.73 (Ш), 7.79 (Ш) ррт.
Пример 226
N-циклoпpoпил-4-{6-[(3,3-димeтилбyтил)cyльфaнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
100 мг (228 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3,3-диметилбутан-1-тиола с получением после обработки и очистки 3.6 мг (3%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.90 (2Н), 0.94 (9Н), 1.62 (2Н), 2.51 (ЗН), 2.52 (2Н),
2.92 (Ш), 3.19 (2Н), 3.61 (2Н), 5.84-5.93 (ЗН), 7.37 (1Н), 7.69 (Ш), 7.88 (Ш), 7.91 (Ш) ррт.
Пример 227
N-циклoпpoпил-4-{6-[(4-мeтoкcифeнил)cyльфaнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
100 мг (228 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 4-метоксибензолтиола с получением после обработки и очистки 16.8 мг (13%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDC13): 5= 0.63 (2Н), 0.90 (2Н), 2.40 (ЗН), 2.47 (2Н), 2.92 (Ш), 3.57 (2Н), 3.88 (ЗН), 5.82-5.93 (ЗН), 6.98 (2Н), 7.17 (Ш), 7.54-7.63 (4Н), 7.69 (Ш) ррт.
Пример 228
^циклопропил-2-метил-4-{6-(пиридин-4-ил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
250 мг (571 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 6.7 мг (2%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.89 (2Н), 2.53 (ЗН), 2.61 (2Н), 2.91 (Ш), 3.72 (2Н),
6.20 (Ш), 6.43 (Ш), 6.67 (Ш), 7.44 (Ш), 7.80 (Ш), 7.82 (2Н), 7.89 (Ш), 7.96 (Ш), 8.72 (2Н) ррт.
Пример 229
(К8)-^циклопропил-4-[6-(4-фторфенил)-8-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил] амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид
50 мг (110 мкмоль) (К8)-4-[6-хлор-8-({[(28)-4-метилморфолин-2-ил]метил}амино)-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 56а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (4-фторфенил)бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 12.2 мг (22%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.80 (Ш), 1.96 (Ш), 2.14 (ЗН), 2.39 (ЗН), 2.54 (Ш), 2.74 (Ш), 2.81 (Ш), 3.45-3.55 (ЗН), 3.72-3.80 (2Н), 6.72 (Ш), 7.34 (2Н), 7.39 (2Н), 8.00 (Ш), 8.03 (Ш), 8.06-8.12 (ЗН), 8.30 (Ш), ррт.
Пример 230
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
200 мг (483 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью пиридин-4-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 28.3 мг (12%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.69 (2Н), 0.91 (2Н), 1.49 (6Н), 2.46 (ЗН), 2.96 (Ш), 3.33 (2Н), 4.99 (Ш), 6.23 (Ш), 6.53 (Ш), 6.58 (Ш), 7.29 (1Н), 7.66 (2Н), 7.70 (Ш), 7.76 (Ш), 7.82 (Ш), 8.57 (2Н) ррт.
Пример 231
N-циклoпpoпил-2-мeтил-4-[6-(мeтилcyльфaнил)-8-{[2-(мopфoлин-4-илcyльфoнил) этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид
46 мг (89 мкмоль) 4-(6-хлор-8-{[2-(морфолин-4-илсульфонил)этил]-амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 231а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью метанэтиолата натрия с получением после обработки и очистки 12 мг (25%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 2.36 (ЗН), 2.57 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.14 (4Н), 3.44 (2Н), 3.60 (4Н), 3.69 (2Н), 6.15 (Ш), 7.35 (1Н), 7.43 (Ш), 7.93 (Ш), 7.98 (Ш), 8.06 (Ш), 8.28 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 231а
4-(6-хлор-8-{[2-(морфолин-4-илсульфонил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил) -N- циклопр опил-2- метил бензамид
650 мг (1.38 ммоль) 6-хлор-3-йод-гЧ-[2-(морфолин-4-илсульфонил)этил]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 23 lb, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 102 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 23 lb
6-хлор-3-йод-К-[2-(морфолин-4-илсульфонил)этил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
1.00 г (2.79 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 2-(морфолин-4-илсульфонил)егг1апамина с получением после обработки и очистки 650 мг (49%) указанного в заголовке соединения.
Пример 232
N-циклoпpoпил-4-{6-(4-фтop-2-мeтилфeнил)-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
100 мг (242 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (4-фтор-2-метилфенил)бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 19.0 мг (15%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.64 (2Н), 1.15 (6Н), 2.33 (ЗН), 2.38 (ЗН), 2.78 (Ш), 3.31 (2Н), 4.71 (Ш), 6.36 (Ш), 6.95 (Ш), 7.12 (1Н), 7.19 (Ш), 7.32 (Ш), 7.47 (1Н), 7.92 (Ш), 7.98 (Ш), 7.99 (Ш), 8.24 (Ш) ррт.
Пример 233
N-циклoпpoпил-4-{6-(2-фтopфeнил)-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)aминo] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
100 мг (242 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (2-фторфенил)бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 10.0 мг (8%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.64 (2Н), 1.16 (6Н), 2.36 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.31 (2Н), 4.74 (Ш), 6.57 (Ш), 7.00 (Ш), 7.31-7.40 (ЗН), 7.52 (Ш), 7.78 (Ш), 8.01 (Ш), 8.03 (Ш), 8.06 (Ш), 8.26 (Ш) ррт.
Пример 234
4-{6-(5-цианопиридин-3-ил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
200 мг (483 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью (5-цианопиридин-3-ил)бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 19.0 мг (8%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.19 (6Н), 2.39 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.42 (2Н), 4.79 (Ш), 6.96 (Ш), 7.08 (Ш), 7.41 (Ш), 8.01 (1Н), 8.04 (Ш), 8.10 (Ш), 8.31 (Ш), 8.91 (Ш), 9.11 (Ш), 9.50 (Ш) ррт.
Пример 235
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[1-метил-3-
(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-
ил}-2-метилбензамид
100 мг (242 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью [1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бороновой
кислоты с получением после обработки и очистки 25 мг (19%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.17 (6Н), 2.36 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.37 (2Н), 4.22 (ЗН), 4.77 (Ш), 6.73 (Ш), 7.07 (Ш), 7.37 (1Н), 7.46 (Ш), 7.91 (Ш), 7.94 (Ш), 8.00 (Ш), 8.30 (Ш) ррт.
Пример 236
(К8)-4-{6-(циклогекс-1-ен-1-ил)-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
85 мг (187 мкмоль) (К8)-4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 205, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1 с помощью циклогекс-1-ен-1-илбороновой кислоты с получением после обработки и очистки 4.0 мг (4%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.62 (2Н), 1.58 (2Н), 1.68 (2Н), 2.20 (2Н), 2.34 (ЗН), 2.49 (2Н), 2.77 (Ш), 3.48 (Ш), 3.64 (Ш), 4.28 (1Н), 6.46 (Ш), 6.54 (Ш), 6.65 (Ш), 7.05 (Ш), 7.33 (Ш), 7.94 (Ш), 8.01 (Ш), 8.02 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 237
^циклопропил-2-метил-4-[8-{[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил]амино}-6-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид
100 мг (229 мкмоль) 4-(6-хлор-8-{[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил]амино}-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 237а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью метанэтиолата натрия с получением после обработки и очистки 75 мг (72%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 2.35 (ЗН), 2.53 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.79 (ЗН), 4.58 (2Н), 6.14 (2Н), 7.25 (Ш), 7.34 (Ш), 7.92-8.02 (ЗН), 8.05 (Ш), 8.28 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 237а
4-(6-хлор-8-{[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил) -N- циклопр опил-2- метил бензамид
500 мг (1.29 ммоль) 6-хлор-3-йод-К-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 237Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 277 мг (47%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 237b
6-хлор-3-йод-К-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
1.00 г (2.79 ммоль) 8-бром-6-хлор-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 1с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метанамина с получением после обработки и очистки 1.00 г (92%) указанного в заголовке соединения.
Пример 238
N-циклoпpoпил-4-{6-[(3-гидpoкcифeнил)cyльфaнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
100 мг (228 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 10а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 3-метоксибензолтиола с получением после обработки и очистки 68 мг (65%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 2.23 (ЗН), 2.60 (2Н), 2.79 (Ш), 3.52 (2Н), 6.11 (Ш), 6.86 (Ш), 6.98 (Ш), 7.01 (Ш), 7.15 (1Н), 7.26 (Ш), 7.63 (Ш), 7.73 (1Н), 7.74 (Ш), 7.94 (Ш), 8.21 (Ш), 9.69 (Ш) ррт.
Пример 239
^циклопропил-4-(8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-{[2-(морфолин-4-ил) этил]сульфанил}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2-(морфолин-4-ил)этантиола с получением после обработки и очистки 45.4 мг (50%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.13 (6Н), 2.30-2.40 (4Н), 2.37 (ЗН), 2.61 (2Н), 2.80 (Ш), 3.22 (2Н), 3.27 (2Н), 3.51 (4Н), 4.71 (Ш), 6.18 (Ш), 6.81 (Ш), 7.33 (Ш), 7.89 (Ш), 7.96 (Ш), 7.98 (Ш), 8.28 (Ш) ррт.
Пример 240
(RS)-N-циклoпpoпил-4-{6-[(2,2-дифтopциклoпpoпил)мeтoкcи]-8-[(2-гидpoкcи-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
325 мг (785 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью [(1К8)-2,2-дифторциклопропил]метанола с получением после обработки и очистки 12.3 мг (3%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDC13): 5= 0.64 (2Н), 0.89 (2Н), 1.29 (Ш), 1.43 (6Н), 1.56 (Ш), 2.15 (Ш),
2.49 (ЗН), 2.92 (Ш), 3.27 (2Н), 4.34 (2Н), 4.78 (Ш), 5.70 (Ш), 6.01 (Ш), 6.42 (Ш), 7.38 (Ш), 7.60 (Ш), 7.80 (Ш), 7.83 (Ш) ррт.
Пример 241
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6Ч2,2,3,3-тетрафтор-
4-гидроксибутокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид (А)
^циклопропил-4-(8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-{[(1Е)-2,3,3-трифтор-4-гидроксибут-1-ен-1-ил]окси}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид
250 мг (604 мкмоль) 4-{6-хлор-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-диола с получением после обработки и очистки 38.3 мг (12%) указанного в заголовке соединения А и 88.7 мг (28%) указанного в заголовке соединения В.
!Н-ЯМР (DMSO-d6) of А: 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.14 (6Н), 2.35 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.26 (2Н), 3.90 (2Н), 4.71 (Ш), 4.89 (2Н), 6.01 (2Н), 6.89 (Ш), 7.33 (Ш), 7.90 (Ш), 7.93 (Ш), 7.97 (Ш), 7.28 (Ш) ррт.
1Я-ЯМР (DMSO-d6) of В: 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.14 (6Н), 2.35 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.26 (2Н), 3.85 (2Н), 4.70 (Ш), 5.93 (Ш), 6.18 (Ш), 7.17 (Ш), 7.33 (Ш), 7.70 (Ш), 7.89 (Ш), 7.96 (Ш), 8.02 (Ш), 8.29 (Ш) ррт.
Пример 242
N-циклoпpoпил-4-(8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)aминo]-6-{[4-(тpифтopмeтил) фенил]сульфанил}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид
Br'
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 4-(трифторметил)бензолтиола с получением после обработки и очистки 23 мг (36%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.65 (2Н), 1.13 (6Н), 2.17 (ЗН), 2.78 (Ш), 3.25 (2Н), 4.70 (Ш), 6.37 (Ш), 7.04-7.10 (2Н), 7.59 (Ш), 7.69 (Ш), 7.79 (4Н), 7.95 (Ш), 8.18 (Ш) ррт.
Пример 243
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-феноксиимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид
127 мг (316 мкмоль) 4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-феноксиимидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензальдегида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 243а, преобразовали по аналогии с примером 13 с получением после обработки и очистки 47 мг (30%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.71-0.87 (4Н), 1.16 (6Н), 3.26 (2Н), 3.41 (Ш), 4.72 (Ш), 6.16 (Ш), 6.99 (Ш), 7.21-7.30 (ЗН), 7.44 (2Н), 7.57 (2Н), 7.91 (2Н), 7.99 (Ш), 10.05 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 243а
4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-феноксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензальдегид
152 мг (340 мкмоль) 1-({3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-6-феноксиимидазо-[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 243Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 13а с получением после обработки и очистки 132 мг (96%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 243Ь
1 -({3- [4-( 1,3-диоксолан-2-ил)фенил] -6-феноксиимидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол
250 мг (643 мкмоль) 1-({6-хлор-3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 32с, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью фенола с получением после обработки и очистки 157 мг (55%) указанного в заголовке соединения.
Пример 244
^циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид
79 мг (188 мкмоль) 4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)-амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензальдегида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 244а, преобразовали по аналогии с примером 13 с получением после обработки и очистки 22 мг (22%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.72-0.86 (4Н), 1.15 (6Н), 3.41 (2Н), 3.49 (Ш), 4.72 (Ш), 6.18 (Ш), 7.03-7.15 (ЗН), 7.21 (Ш), 7.47 (Ш), 7.60 (2Н), 7.92 (2Н), 8.00 (Ш), 10.07 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 244а
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}бензальдегид
92 мг (198 мкмоль) 1-({3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-6-(3-фторфенокси)-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 244Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 13а с получением после обработки и очистки 80 мг (96%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 244Ь
1 -({3- [4-( 1,3-диоксолан-2-ил)фенил] -6-(3-фторфенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол
250 мг (643 мкмоль) 1-({6-хлор-3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 32с, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-фторфенола с получением после обработки и очистки 94.2 мг (32%) указанного в заголовке соединения.
Пример 245
N-циклoпpoпил-4-{8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)aминo]-6-(фeнилcyльфaнил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид
105 мг (251 мкмоль) 4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(фенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензальдегида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 245а, преобразовали по аналогии с примером 13 с получением после обработки и очистки 27.3 мг (21%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.75-0.87 (4Н), 1.12 (6Н), 3.22 (2Н), 3.43 (Ш), 4.69 (Ш), 6.24 (Ш), 6.98 (Ш), 7.46-7.59 (5Н), 7.63 (2Н), 7.82 (2Н), 7.99 (Ш), 10.07 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 245а
4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(фенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пири дазин-3-ил}бензальдегид
155 мг (335 мкмоль) 1-({3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-6-(фенилсульфанил)-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 245Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 13а с получением после обработки и очистки 109 мг (78%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 245Ь 1 -({3- [4-( 1,3-диоксолан-2-
ил)фенил]-6-(фенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол
250 мг (643 мкмоль) 1-({6-хлор-3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 32с, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью бензолтиола с получением после обработки и очистки 154 мг (52%) указанного в заголовке соединения.
Пример 246
N-циклoпpoпил-4-{6-[(3-фтopфeнил)cyльфaнил]-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид
94 мг (215 мкмоль) 4-{6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензальдегида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 246а, преобразовали по аналогии с примером 13 с получением после обработки и очистки 9.2 мг (8%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.75-0.87 (4Н), 1.12 (6Н), 3.23 (2Н), 3.44 (Ш), 4.71 (Ш), 6.31 (Ш), 7.07 (Ш), 7.35 (Ш), 7.44 (Ш), 7.48-7.55 (2Н), 7.58 (2Н), 7.85 (2Н), 8.01 (Ш), 10.10 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 246а
4-{6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1, 2-Ь] пиридазин-3 -ил } бензальдегид
108 мг (225 мкмоль) 1-({3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-6-[(3-фторфенил)-сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 246Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 13а с получением после обработки и очистки 95 мг (97%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 246Ь
1 -({3- [4-( 1,3-диоксолан-2-ил)фенил] -6- [(3-фторфенил)сульфанил]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол
fV:
250 мг (643 мкмоль) 1-({6-хлор-3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]имидазо-
[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола,
приготовленного
соответствии с промежуточным примером 32с, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-фторбензолтиола с получением после обработки и очистки 103.2 мг (33%) указанного в заголовке соединения.
Пример 247
^ци!010пропил-2-метил-4-(6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфанил}-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензамид
50 мг (104 мкмоль) 4-{6-Ьгото-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 4-(трифторметил)бензолтиола с получением после обработки и очистки 20.2 мг (32%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDC13): 5= 0.60 (2Н), 0.86 (2Н), 2.37 (ЗН), 2.51 (2Н), 2.87 (Ш), 3.57 (2Н),
5.95 (Ш), 6.04 (Ш), 6.54 (Ш), 7.08 (Ш), 7.48 (Ш), 7.55 (Ш), 7.66 (2Н), 7.68 (Ш), 7.73 (2Н) ррт.
Промежуточный пример 247а
4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -гЧ-циклопропил-2-метил бензамид
1.00 г (2.3 ммоль) 6-бром-3-йод-М-(3,3,3-трифторпропил)имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 7Ь с получением после обработки и очистки 580 мг (52%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 247Ь
6-бром-3-йод-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
2.30 г (5.71 ммоль) 6,8-дибром-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 3,3,3-трифторпропан-1-амина с получением после обработки и очистки 2.0 г (81%) указанного в заголовке соединения.
Пример 248
^циклопропил-4-{6-[(2,5-дифторфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
Br'
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 2,5-дифторбензолтиола с получением после обработки и очистки 10.4 мг (17%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.14 (6Н), 2.20 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.25 (2Н), 4.71 (Ш), 6.35 (Ш), 7.04 (Ш), 7.08 (Ш), 7.42-7.51 (2Н), 7.57 (Ш), 7.62 (Ш), 7.66 (Ш), 7.94 (Ш), 8.22 (Ш) ррт.
Пример 249
N-циклoпpoпил-4-{6-[(3,4-дифтopфeнил)cyльфaнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (104 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 3,4-дифторбензолтиола с получением после обработки и очистки 5.0 мг (8%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDC13): 5= 0.64 (2Н), 0.90 (2Н), 2.42 (ЗН), 2.52 (2Н), 2.93 (Ш), 3.61 (2Н),
5.88 (Ш), 8.90 (Ш), 5.94 (Ш), 7.20-7.28 (2Н), 7.39 (1Н), 7.51 (Ш), 7.56 (Ш), 7.57 (Ш), 7.70 (Ш) ррт.
Пример 250
N-циклoпpoпил-4-{6-[(4-фтopфeнил)cyльфaнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (104 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 4-фторбензолтиола с получением после обработки и очистки 3.8 мг (7%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.64 (2Н), 0.90 (2Н), 2.41 (ЗН), 2.50 (2Н), 2.93 (Ш), 3.59 (2Н),
5.87 (Ш), 5.88 (Ш), 5.96 (Ш), 7.15 (2Н), 7.19 (Ш), 7.55 (Ш), 7.59 (Ш), 7.64 (2Н), 7.70 (Ш) ррт.
Пример 251
N-циклoпpoпил-4-{6-[(3,5-дифтopфeнил)cyльфaнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (104 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 3,5-дифторбензолтиола с получением после обработки и очистки 2.9 мг (5%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.90 (2Н), 2.43 (ЗН), 2.52 (2Н), 2.93 (Ш), 3.62 (2Н),
5.86 (Ш), 5.96 (Ш), 6.00 (Ш), 6.88 (Ш), 7.18 (2Н), 7.29 (Ш), 7.65 (Ш), 7.69 (Ш), 7.73 (Ш) ррт.
Пример 252
N-циклoпpoпил-4-{6-[(2,3-дифтopфeнил)cyльфaнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (104 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 2,3-дифторбензолтиола с получением после обработки и очистки 1.6 мг (3%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.90 (2Н), 2.39 (ЗН), 2.54 (2Н), 2.93 (Ш), 3.62 (2Н),
5.85 (Ш), 5.97 (Ш), 6.10 (Ш), 7.16 (Ш), 7.20 (Ш), 7.33 (Ш), 7.41 (Ш), 7.56 (Ш), 7.57 (Ш), 7.69 (Ш) ррт.
Пример 253
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в
^циклопропил-4-{6-(4-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 4-фторфенола с получением после обработки и очистки 27.5 мг (49%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.63 (2Н), 1.16 (6Н), 2.13 (ЗН), 2.77 (Ш), 3.27 (2Н), 4.73 (Ш), 6.16 (Ш), 6.95 (Ш), 7.16 (Ш), 7.24-7.34 (4Н), 7.64 (Ш), 7.73 (Ш), 7.91 (Ш), 8.19 (Ш) ррт.
Пример 254
N-циклoпpoпил-4-{6-(3,4-дифтopфeнoкcи)-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)aми но]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3,4-дифторфенола с получением после обработки и очистки 18.1 мг (31%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.64 (2Н), 1.16 (6Н), 2.14 (ЗН), 2.77 (Ш), 3.27 (2Н), 4.73 (Ш), 6.17 (Ш), 7.00 (Ш), 7.13 (Ш), 7.18 (1Н), 7.51 (Ш), 7.56 (Ш), 7.65 (Ш), 7.75 (Ш), 7.91 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Пример 255
N-циклoпpoпил-4-{6-[(2,5-дифтopфeнил)cyльфaнил]-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (104 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 2,5-дифторбензолтиола с получением после обработки и очистки 13.3 мг (22%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.62 (2Н), 0.90 (2Н), 2.39 (ЗН), 2.53 (2Н), 2.92 (Ш), 3.62 (2Н),
5.87 (Ш), 5.97 (Ш), 6.06 (Ш), 7.14-7.23 (ЗН), 7.39 (1Н), 7.57 (Ш), 7.59 (Ш), 7.70 (Ш) ррт.
Пример 256
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(4-изопропоксифенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 4-изопропоксифенола с получением после обработки и очистки 13.7 мг (15%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 0.60 (2Н), 0.87 (2Н), 1.36 (6Н), 1.44 (6Н), 2.30 (ЗН), 2.89 (Ш),
3.31 (2Н), 4.52 (Ш), 5.87 (Ш), 5.93 (Ш), 6.52 (Ш), 6.91 (2Н), 7.11 (2Н), 7.19 (Ш), 7.58 (Ш), 7.64 (Ш), 7.74 (Ш) ррт.
Пример 257
^циклопропил-4-{6-(4-изопропоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-84(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 4-изопропоксифенола с получением после обработки и очистки 9.3 мг (10%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.59 (2Н), 0.88 (2Н), 1.37 (6Н), 2.32 (ЗН), 2.56 (2Н), 2.88 (Ш),
3.66 (2Н), 4.53 (Ш), 5.84 (Ш), 5.88 (Ш), 5.91 (Ш), 6.93 (2Н), 7.14 (2Н), 7.22 (Ш), 7.62 (Ш), 7.73 (Ш), 7.79 (Ш) ррт.
Пример 258
^циклопропил-4-{6-(2,3-дифторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
100 мг (207 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2,3-дифторфенола с получением после обработки и очистки 22 мг (19%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 0.60 (2Н), 0.88 (2Н), 2.29 (ЗН), 2.58 (2Н), 2.89 (Ш), 3.70 (2Н),
5.86 (Ш), 5.96 (Ш), 6.07 (Ш), 7.06-7.17 (ЗН), 7.22 (1Н), 7.53 (Ш), 7.66 (Ш), 7.71 (Ш) ррт.
Пример 259
^циклопропил-4-{6-(2-фтор-5-метилфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амин о]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
100 мг (207 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 2-фтор-5-метилфенола с получением после обработки и очистки 23 мг (20%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.60 (2Н), 0.88 (2Н), 2.27 (ЗН), 2.35 (ЗН), 2.58 (2Н), 2.89 (Ш),
3.68 (2Н), 5.84 (Ш), 5.95 (Ш), 6.11 (Ш), 7.00-7.16 (ЗН), 7.21 (Ш), 7.55 (Ш), 7.71 (2Н) ррт. Пример 260
100 мг (207 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в
^циклопропил-4-{6-(3,4-дифторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3,4-дифторфенола с получением после обработки и очистки 36 мг (31%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.61 (2Н), 0.88 (2Н), 2.34 (ЗН), 2.57 (2Н), 2.90 (Ш), 3.68 (2Н),
5.86 (Ш), 5.87 (Ш), 6.04 (Ш), 6.99 (Ш), 7.11-7.29 (ЗН), 7.59 (Ш), 7.71 (Ш), 7.72 (Ш) ррт.
Пример 261
N-циклoпpoпил-4-{8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)aминo]-6-(2-thienylcyльфaн ил)имидазо[1,2-Ь]ииридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью тиофен-2-тиола с получением после обработки и очистки 34 мг (41%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.12 (6Н), 2.26 (ЗН), 2.80 (Ш), 1.64 (2Н), 4.70 (Ш), 6.21 (Ш), 7.01 (Ш), 7.17 (Ш), 7.23 (1Н), 7.47 (Ш), 7.71 (Ш), 7.76 (Ш), 7.94 (2Н), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 262
^циклопропил-4-{6-(3,5-дифторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)ами но]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
200 мг (436 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3,5-дифторфенола с получением после обработки и очистки 34.6 мг (15%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.63 (2Н), 1.15 (6Н), 2.17 (ЗН), 2.77 (Ш), 3.27 (2Н), 4.74 (Ш), 6.19 (Ш), 7.08 (Ш), 7.12-7.22 (4Н), 7.68 (Ш), 7.79 (Ш), 7.93 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 263
^циклопропил-4-(8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-{[(38)-2-охопирро лидин-3-ил]окси}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью (38)-3-гидроксипирролидин-2-она с получением после обработки и очистки 3.2 мг (4%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDC13): 5= 0.64 (2Н), 0.89 (2Н), 1.40 (6Н), 2.20 (Ш), 2.49 (ЗН), 2.80 (Ш),
2.92 (Ш), 3.27 (2Н), 3.37-3.51 (2Н), 4.04 (Ш), 5.33 (1Н), 5.82 (Ш), 6.09 (Ш), 6.18 (Ш), 6.34 (Ш), 7.38 (Ш), 7.57 (Ш), 7.74 (Ш), 7.80 (Ш) ррт.
Пример 264
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(6-метилпиридин -3-ил)окси]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 6-метилпиридин-З-ола с получением после обработки и очистки 24.5 мг (30%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 1.19 (6Н), 2.14 (ЗН), 2.51 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.32 (2Н), 4.76 (Ш), 6.23 (Ш), 7.02 (Ш), 7.19 (1Н), 7.37 (Ш), 7.64 (Ш), 7.68 (1Н), 7.73 (Ш), 7.94 (Ш), 8.22 (Ш), 8.43 (Ш) ррт.
Пример 265
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиримидин-5-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
200 мг (436 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью пиримидин-5-ола с получением после обработки и очистки 34.6 мг (15%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 0.64 (2Н), 0.89 (2Н), 1.48 (6Н), 2.30 (ЗН), 2.92 (Ш), 3.35 (2Н),
4.81 (Ш), 5.87 (Ш), 6.41 (Ш), 6.62 (Ш), 7.23 (Ш), 7.45 (Ш), 7.51 (Ш), 7.58 (Ш), 8.52 (2Н), 9.05 (Ш) ррт.
Пример 266
4-{6-(3-хлорфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 3-хлорфенола с получением после обработки и очистки 13.9 мг (17%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.61 (2Н), 0.88 (2Н), 2.34 (ЗН), 2.58 (2Н), 2.90 (Ш), 3.68 (2Н),
5.82 (Ш), 5.89 (Ш), 5.97 (Ш), 7.15 (Ш), 7.25 (Ш), 7.27 (Ш), 7.31 (Ш), 7.36 (Ш), 7.63 (Ш), 7.72 (Ш), 7.74 (Ш) ррт.
Пример 267
4-{6-(4-хлорфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-84(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 4-хлорфенола с получением после обработки и очистки 12.6 мг (12.6%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.61 (2Н), 0.88 (2Н), 2.33 (ЗН), 2.57 (2Н), 2.90 (Ш), 3.68 (2Н),
5.83 (Ш), 5.89 (Ш), 5.96 (Ш), 7.19 (2Н), 7.25 (Ш), 7.40 (2Н), 7.58 (Ш), 7.72 (Ш), 7.73 (Ш) ррт.
Пример 268
^циклопропил-4-{6-[(2-фторфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)ами но]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2-фторбензолтиола с получением после обработки и очистки 31.8 мг (39%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 0.62 (2Н), 0.90 (2Н), 2.37 (ЗН), 2.51 (2Н), 2.92 (Ш), 3.60 (2Н),
5.83 (Ш), 5.89 (Ш), 5.94 (Ш), 7.16 (Ш), 7.20 (Ш), 7.25 (Ш), 7.51 (Ш), 7.56 (Ш), 7.59 (Ш), 7.66 (Ш), 7.70 (Ш) ррт.
Пример 269
^циклопропил-4-{6-[(5-фтор-2-метилфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-84(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 5-фтор-2-метилбензолтиола с получением после обработки и очистки 6.1 мг (7%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.90 (2Н), 2.39 (ЗН), 2.40 (ЗН), 2.50 (2Н), 2.92 (Ш),
3.59 (2Н), 5.86 (Ш), 5.89 (Ш), 5.93 (Ш), 7.10 (Ш), 7.19 (Ш), 7.31 (Ш), 7.38 (Ш), 7.57 (Ш), 7.60 (Ш), 7.71 (Ш) ррт.
Пример 270
^ци!010пропил-4-(6-{[2-(гидроксиметил)фенил]сульфанил}-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью (2-сульфанилфенил)метанола с получением после обработки и очистки 12.3 мг (15%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.90 (2Н), 2.34 (ЗН), 2.51 (2Н), 2.92 (Ш), 3.61 (2Н),
4.83 (2Н), 5.86 (Ш), 5.89 (Ш), 5.94 (Ш), 7.14 (Ш), 7.41 (Ш), 7.42 (Ш), 7.50 (Ш), 7.57 (Ш), 7.65 (Ш), 7.68 (Ш), 7.70 (Ш) ррт.
Пример 271
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-метоксифенил) сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-изопропоксибензолтиола с получением после обработки и очистки 18.5 мг (20%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 1.11 (6Н), 1.18 (6Н), 2.21 (ЗН), 2.78 (Ш), 3.20 (2Н), 4.58 (Ш), 4.71 (Ш), 6.21 (Ш), 6.95-7.05 (2Н), 7.08-7.16 (ЗН), 7.34 (1Н), 7.71 (Ш), 7.73 (Ш), 7.94 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 272
(К8)-^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пирролидин -3-иламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью (КЗ)-пирролидин-З-амина с получением после обработки и очистки 18 мг (36%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.16 (6Н), 1.86 (Ш), 2.15 (Ш), 2.36 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.21 (2Н), 3.28 (Ш), 3.45 (Ш), 3.53-3.65 (2Н), 3.71 (Ш), 4.27 (Ш), 5.68 (Ш), 6.36 (Ш), 7.31 (Ш), 7.78 (Ш), 8.07 (Ш), 8.10 (Ш), 8.26 (Ш), 8.29 (Ш) ррт.
Пример 273
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-изопропилфен ил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 3-изопропилбензолтиола с получением после обработки и очистки 14.0 мг (15%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.64 (2Н), 1.10 (6Н), 1.14 (6Н), 2.18 (ЗН), 2.78 (Ш), 2.88 (Ш), 3.18 (2Н), 4.71 (Ш), 6.18 (Ш), 6.98 (1Н), 7.08 (Ш), 7.34-7.43 (ЗН), 7.45 (Ш), 7.64 (Ш), 7.71 (Ш), 7.94 (Ш), 8.22 (Ш) ррт. Пример 274
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-2-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью пиридин-2-ола с получением после обработки и очистки 11.0 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.64 (2Н), 1.14 (6Н), 2.33 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.27 (2Н), 4.73 (Ш), 6.33 (Ш), 6.47 (Ш), 6.48 (Ш), 7.21 (1Н), 7.33 (Ш), 7.54 (Ш), 7.79 (1Н), 7.82 (1Н), 7.91 (Ш), 8.03 (Ш), 8.24 (Ш) ррт.
Пример 275
^циклопропил-4-{6-[3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенокси]-8-[(2-гидрокс и-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-{2-метил-2-[(триизопропилсилил)окси]-пропокси}фенола с получением после обработки и очистки 2.3 мг (4%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.63 (2Н), 1.14 (6Н), 1.15 (6Н), 2.14 (ЗН), 2.76 (Ш), 3.27 (2Н), 3.66 (2Н), 4.59 (Ш), 4.74 (Ш), 6.14 (1Н), 6.76-6.86 (ЗН), 6.97 (Ш), 7.16 (Ш), 7.31 (Ш), 7.70 (Ш), 7.79 (Ш), 7.92 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Пример 276
N-циклoпpoпил-4-{6-[(3-фтopфeнил)cyльфaнил]-8-[(2-гидpoкcиэтил)aминo] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (174 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидроксиэтил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 276а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-фторбензолтиола с получением после обработки и очистки 14.5 мг (17%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 2.20 (ЗН), 2.78 (Ш), 3.33 (2Н), 3.57 (2Н), 4.82 (Ш), 6.19 (Ш), 7.12 (Ш), 7.33 (Ш), 7.38-7.54 (4Н), 7.66 (Ш), 7.71 (Ш), 7.94 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 276а
4-{6-бром-8-[(2-гидроксиэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -М-циклопропил-2-метил бензамид
1.98 г (5.17 ммоль) 2-[(6-бром-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино]этанола, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 276Ь, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 1.27 г (51%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 276Ь
2-[(6-бром-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино]этанол
2.50 г (6.21 ммоль) 6,8-дибром-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 2-аминоэтанола с получением после обработки и очистки 1.99 г (81%) указанного в заголовке соединения.
Пример 277
N-циклoпpoпил-4-{6-(3-фтopфeнoкcи)-8-[(2-гидpoкcиэтил)aминo]имидaзo [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 276а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 3-фторфенола с получением после обработки и очистки 17.2 мг (21%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.63 (2Н), 2.14 (ЗН), 2.76 (Ш), 3.38 (2Н), 3.62 (2Н), 4.84 (Ш), 6.08 (Ш), 7.07-7.20 (ЗН), 7.24 (Ш), 7.41 (Ш), 7.48 (Ш), 7.66 (Ш), 7.76 (Ш), 7.92 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Пример 278
^циклопропил-2-метил-4-{6-(2,2,3,3-тетрафтор-4-гидроксибутокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид (А) и
^циклопропил-2-метил-4-(6-{[(1Е)-2,3,3-трифтор-4-гидроксибут-1-ен-1-
ил]окси}-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-
ил)бензамид
100 мг (207 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-диола с получением после обработки и очистки 5.2 мг (4%) указанного в заголовке соединения А и 5.3 мг (4%) указанного в заголовке соединения В.
!Н-ЯМР (DMSO-d6) of А: 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 2.35 (ЗН), 2.65 (2Н), 2.80 (Ш), 3.56 (2Н), 3.91 (2Н), 4.91 (2Н), 5.97 (Ш), 6.00 (Ш), 7.33 (Ш), 7.60 (Ш), 7.90 (Ш), 7.92 (Ш), 7.97 (Ш), 8.27 (Ш) ррт.
1Я-ЯМР (DMSO-d6) of В: 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 2.35 (ЗН), 2.66 (2Н), 2.80 (Ш), 3.59 (2Н), 3.86 (2Н), 5.92 (Ш), 6.14 (Ш), 7.33 (Ш), 7.70 (Ш), 7.84 (Ш), 7.89 (Ш), 7.97 (Ш), 8.02 (Ш), 8.28 (Ш) ррт.
Пример 279
2-{3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпроп ил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил}-5-фтор-сложный метиловый эфир бензойной кислоты
600 мг (1.31 ммоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью [4-фтор-2-(метоксикарбонил)фенил]бороновой кислоты.
После обоаботки 19 мЛ тетрагидрофурана добавили к неочищенному продукту, и суспензию охладили до 3°С. 21.8 мЛ свежеприготовленного раствора диазометана в диэтиловом эфире добавляли частями более 2 часов. Растворитель удалили, и осадок очистили с помощью хроматографии с получением 52.7 мг (9%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.17 (6Н), 2.36 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.33 (2Н), 3.47 (ЗН), 4.75 (Ш), 6.52 (Ш), 6.96 (Ш), 7.30 (1Н), 7.51-7.59 (2Н), 7.78 (Ш), 7.92 (Ш), 7.97 (Ш), 8.04 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 280
^циклопропил-4-{6-(2-гидроксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
Смесь 28.0 мг (53 мкмоль) 1Ч-циклопропил-4-{6-(2-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 223, 44.8 мг метанэтиолата натрия и 350 мкЛ 1Ч,М-диметилформамида нагревали при микроволновом излучении в течение 30 MHHutes при 120°С. Смесь влили в воду, рН довели до уровня от 7 до 8 путем добавления хлорида аммония и экстрагировали смесью дихлорметана и метанола. Комбинированные органические фазы were высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 11.5 мг (40%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.63 (2Н), 2.09 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.76 (Ш), 3.59 (2Н), 6.08 (Ш), 6.83 (Ш), 6.97 (Ш), 7.05-7.17 (ЗН), 7.55 (Ш), 7.62 (Ш), 7.75 (Ш), 7.90 (Ш), 8.18 (Ш), 9.53 (Ш) ррт.
Пример 281
^циклопропил-4-{6^3-фторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (150 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 281а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-фторфенола с получением после обработки и очистки 33.7 мг (40%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 1.32 (2Н), 1.78 (Ш), 2.04 (2Н), 2.17 (ЗН), 2.59 (4Н), 2.79 (Ш), 3.22 (2Н), 6.09 (Ш), 7.15 (2Н), 7.18 (Ш), 7.27 (Ш), 7.50 (Ш), 7.68 (Ш), 7.72 (Ш), 7.78 (Ш), 7.93 (Ш), 8.22 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 281а 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-
илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид
2.22 г (4.90 ммоль) 6-бром-3-йод-1Ч-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 28 lb, преобразовали по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 1.49 г (55%) указанного в заголовке соединения.
2.31 г (5.75 ммоль) 6,8-дибром-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96с, преобразовали по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метанамина с получением после обработки и очистки 2.23 г (81%) указанного в заголовке соединения.
Пример 282
^циклопропил-4-{6-(3-фтор-5-метилфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (150 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 281а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью З-фтор-5-метилфенола с получением после обработки и очистки 14.1 мг (16%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 1.32 (2Н), 1.77 (Ш), 2.04 (2Н), 2.18 (ЗН), 2.34 (ЗН), 2.59 (4Н), 2.79 (Ш), 3.22 (2Н), 6.07 (1Н), 6.96 (Ш), 6.97 (Ш), 7.04 (Ш), 7.20 (Ш), 7.68-7.74 (2Н), 7.80 (Ш), 7.93 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 283
^циклопропил-4-{6^2-фторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (150 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 281а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2-фторфенола с получением после обработки и очистки 26.6 мг (32%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.66 (2Н), 1.33 (2Н), 1.80 (Ш), 2.06 (2Н), 2.11 (ЗН), 2.60 (4Н), 2.78 (Ш), 3.23 (2Н), 6.16 (Ш), 7.13 (1Н), 7.30 (Ш), 7.37 (Ш), 7.43 (Ш), 7.47 (Ш), 7.61 (Ш), 7.69 (Ш), 7.74 (Ш), 7.93 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Пример 284
N-циклoпpoпил-2-мeтил-4-{6-(фeнилcyльфaнил)-8-[(тeтpaгидpo-2H-тиoпиpaн -4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
75 мг (150 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 281а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью бензолтиола с получением после обработки и очистки 45.3 мг (54%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 1.22 (2Н), 1.60 (Ш), 1.91 (2Н), 2.21 (ЗН), 2.52 (4Н), 2.78 (Ш), 3.08 (2Н), 5.99 (Ш), 7.10 (Ш), 7.44-7.53 (ЗН), 7.59-7.73 (5Н), 7.91 (Ш), 8.24 (Ш) ррт.
Пример 285
^циклопропил-4-{6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (150 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 281а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-фторбензолтиола с получением после обработки и очистки 9.8 мг (11%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.23 (2Н), 1.64 (Ш), 1.93 (2Н), 2.21 (ЗН), 2.53 (4Н), 2.79 (Ш), 3.11 (2Н), 6.10 (Ш), 7.13 (Ш), 7.34 (Ш), 7.44 (Ш), 7.48-7.54 (2Н), 7.68 (Ш), 7.72 (Ш), 7.74 (Ш), 7.93 (Ш), 8.25 (Ш) ррт.
Пример 286
^циклопропил-4-{6-[(3-фтор-5-метилфенил)сульфанил]-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (150 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 281а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью З-фтор-5-метилбензолтиола с получением после обработки и очистки 9.1 мг (10%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 1.23 (2Н), 1.62 (Ш), 1.92 (2Н), 2.21 (ЗН), 2.31 (ЗН), 2.52 (4Н), 2.79 (Ш), 3.11 (2Н), 6.07 (Ш), 7.14 (Ш), 7.17 (Ш), 7.26-7.32 (2Н), 7.68-7.76 (ЗН), 7.93 (Ш), 8.25 (Ш) ррт.
Пример 287
N-циклoпpoпил-4-{6-[(3-гидpoкcифeнил)cyльфaнил]-8-[(тeтpaгидpo-2H-тиoпи ран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
100 мг (200 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 281а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-метоксибензолтиола с получением после обработки и очистки 14 мг (12%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.22 (2Н), 1.58 (Ш), 1.90 (2Н), 2.24 (ЗН), 2.52 (4Н), 2.79 (Ш), 3.07 (2Н), 5.95 (Ш), 6.86 (1Н), 6.96 (Ш), 7.01 (Ш), 7.17 (Ш), 7.26 (Ш), 7.69 (Ш), 7.73-7.80 (2Н), 7.92 (Ш), 8.24 (Ш), 9.76 (Ш) ррт.
Пример 288
1Ч-циклопропил-2-метил-4-{6-(пиридин-3-
илокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пирида зин-3-ил}бензамид
75 мг (150 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 281а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью пиридин-3-ола с получением после обработки и очистки 25.2 мг (31%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.63 (2Н), 1.30 (2Н), 1.76 (Ш), 2.02 (2Н), 2.12 (ЗН), 2.57 (4Н), 2.76 (Ш), 3.20 (2Н), 6.13 (Ш), 7.13 (Ш), 7.51 (Ш), 7.60 (Ш), 7.68 (Ш), 7.76 (Ш), 7.80 (Ш), 7.90 (Ш), 8.21 (Ш), 8.48 (Ш), 8.57 (Ш) ррт.
Пример 289
N-циклoпpoпил-4-{6-[(2-гидpoкcифeнил)cyльфaнил]-8-[(тeтpaгидpo-2H-тиoпи ран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (150 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 281а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2-метоксибензолтиола с получением после обработки и очистки 40.9 мг (48%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.20 (2Н), 1.57 (Ш), 1.88 (2Н), 2.23 (ЗН), 2.52 (4Н), 2.79 (Ш), 3.03 (2Н), 5.86 (Ш), 6.87 (1Н), 6.98 (Ш), 7.12 (Ш), 7.34 (Ш), 7.46 (Ш), 7.60 (Ш), 7.72 (Ш), 7.74 (Ш), 7.90 (Ш), 8.23 (Ш), 10.01 (Ш) ррт.
Пример 290
^циклопропил-4-{6^4-фторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (150 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 281а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 4-фторфенола с получением после обработки и очистки 45.6 мг (54%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.63 (2Н), 1.29 (2Н), 1.75 (Ш), 2.02 (2Н), 2.12 (ЗН), 2.56 (4Н), 2.76 (Ш), 3.19 (2Н), 6.06 (Ш), 7.15 (1Н), 7.23-7.35 (4Н), 7.63 (Ш), 7.68 (Ш), 7.72 (Ш), 7.90 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Пример 291
4-{6-(4-хлор-3-фторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (150 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 281а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 4-хлор-З-фторфенола с получением после обработки и очистки 5.4 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.64 (2Н), 0.91 (2Н), 1.54 (2Н), 1.80 (Ш), 2.20 (2Н), 2.37 (ЗН),
2.65-2.79 (4Н), 2.93 (Ш), 3.26 (2Н), 5.86 (Ш), 5.87 (1Н), 5.97 (Ш), 7.04 (Ш), 7.16 (1Н), 7.30 (Ш), 7.46 (Ш), 7.62 (Ш), 7.74 (2Н) ррт.
Пример 292
4-{6-(4-хлорфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (150 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 281а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 4-хлорфенола с получением после обработки и очистки 30.7 мг (36%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.63 (2Н), 1.29 (2Н), 1.75 (Ш), 2.02 (2Н), 2.12 (ЗН), 2.56 (4Н), 2.77 (Ш), 3.19 (2Н), 6.07 (Ш), 7.16 (1Н), 7.31 (2Н), 7.50 (2Н), 7.62 (Ш), 7.72 (2Н), 7.90 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Пример 293
^циклопропил-4-{6-(2,3-дифторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (150 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 281а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2,3-дифторфенола с получением после обработки и очистки 19.1 мг (22%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.60 (2Н), 0.88 (2Н), 1.52 (2Н), 1.79 (Ш), 2.19 (2Н), 2.30 (ЗН),
2.61-2.79 (4Н), 2.89 (Ш), 3.25 (2Н), 5.82 (Ш), 5.92 (2Н), 7.05-7.17 (ЗН), 7.22 (Ш), 7.54 (Ш), 7.68 (Ш), 7.70 (Ш) ррт.
Пример 294
4-[6-(4-хлорфенокси)-8-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил] амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]^-циклопропил-2-метилбензамид (А) и
4-[6-(4-хлорфенокси)-8-({[(цис/транс)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил] метил} амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-N-циклoпpoпил-2-мeтилбeнзaмид (В)
8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-М-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с
примером 292 в 327 мкЛ трихлорметана добавили 13.7 мг 3-хлорбензолкарбопероксовой кислоты (77%), и смесь перемешивали при 23°С в течение 40 минут. Добавили насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, и растворители удалили. Осадок очистили с помощью хроматографии с получением 9.1 мг (38%) указанного в заголовке соединения А и 3.1 мг (13%) цис/транс-смеси указанных в заголовке соединений В.
!Н-ЯМР (DMSO-d6) of А: 5= 0.47 (2Н), 0.63 (2Н), 1.66 (2Н), 1.98-2.15 (ЗН), 2.12 (ЗН), 2.77 (Ш), 2.97-3.15 (4Н), 3.25 (2Н), 6.16 (Ш), 7.17 (Ш), 7.30 (2Н), 7.50 (2Н), 7.62 (Ш), 7.72 (Ш), 7.79 (Ш), 7.91 (Ш), 8.19 (Ш) ррт.
!Н-ЯМР (DMSO-d6) of В: 5= 0.46 (2Н), 0.63 (2Н), 1.65 (2Н), 1.95-2.17 (ЗН), 2.12 (ЗН), 2.76 (Ш), 2.96-3.16 (4Н), 3.27 (2Н), 6.17 (Ш), 7.16 (Ш), 7.30 (2Н), 7.50 (2Н), 7.62 (Ш), 7.72 (Ш), 7.82 (Ш), 7.91 (Ш), 8.22 (Ш) ррт.
Пример 295
^циклопропил-4-[8-{[(1Д-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил]-амино}-6-(4-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид (А) и
^циклопропил-4-[6-(4-фторфенокси)-8-({[(цис/транс)-1-оксидотетрагидро-2Н -тиопиран-4-ил]метил}амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид (В)
[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 290, преобразовали по аналогии с примером 294 с получением после обработки и очистки 5.2 мг (13%) указанного в заголовке соединения А и 1.7 мг (4%) цис/транс-смеси указанных в заголовке соединений В.
!Н-ЯМР (DMS0-d6) of A: 5= 0.47 (2H), 0.63 (2H), 1.66 (2H), 1.95-2.17 (ЗН), 2.12 (ЗН), 2.76 (Ш), 2.97-3.16 (4Н), 3.22 (2Н), 6.15 (Ш), 7.15 (Ш), 7.23-7.36 (4Н), 7.63 (1Н), 7.72 (1Н), 7.76 (Ш), 7.90 (Ш), 8.19 (Ш) ррт.
!Н-ЯМР (DMSO-d6) of В: 5= 0.47 (2Н), 0.63 (2Н), 1.38 (Ш), 1.64-2.26 (5Н), 2.12 (ЗН), 2.57 (2Н), 2.67-2.88 (2Н), 3.19 (2Н), 6.11 (Ш), 7.15 (Ш), 7.22-7.35 (4Н), 7.63 (Ш), 7.68-7.77 (2Н), 7.90 (Ш), 8.19 (Ш) ррт.
Пример 296
^циклопропил-4-[8-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил]-амино}-6-(пиридин-3-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид (А) и
^циклопропил-2-метил-4-[8-({[(цис)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил] метил} амино)-6-(пиридин-3-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид (В) и
^циклопропил-2-метил-4-[8-({[(транс)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]метил}амино)-6-(пиридин-3-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид (С)
17.1 мг (33 мкмоль) М-циклопропил-2-метил-4-{6-(пиридин-3-илокси)- 8- [(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] -пиридазин-3-ил}бензамида, приготовленного в соответствии с примером 288, преобразовали по аналогии с примером 294 с получением после обработки и очистки 6.7 мг (37%) указанного в заголовке соединения А, 2.4 мг (12%) указанного в заголовке соединения В и 3.1 мг (16%) указанного в заголовке соединения С.
!Н-ЯМР (CDCI3) of А: 5= 0.61 (2Н), 0.88 (2Н), 1.96-2.11 (ЗН), 2.29 (2Н), 2.32 (ЗН),
2.89 (Ш), 3.04 (2Н), 3.14 (2Н), 3.37 (2Н), 5.90 (Ш), 5.92 (Ш), 6.51 (Ш), 7.24 (Ш), 7.40 (Ш), 7.55 (Ш), 7.62 (Ш), 7.64 (Ш), 7.72 (Ш), 8.54 (Ш), 8.61 (Ш) ррт.
!Н-ЯМР (CDCI3) of В: 5= 0.61 (2Н), 0.88 (2Н), 1.87-2.01 (ЗН), 2.24 (2Н), 2.32 (ЗН),
2.48 (2Н), 2.89 (Ш), 3.10 (2Н), 3.33 (2Н), 5.89 (Ш), 5.92 (Ш), 6.02 (Ш), 7.24 (Ш), 7.39 (Ш), 7.56 (Ш), 7.62 (Ш), 7.66 (Ш), 7.71 (Ш), 8.53 (Ш), 8.60 (Ш) ррт.
!н-ЯМР (CDCI3) of С: 5= 0.61 (2Н), 0.88 (2Н), 1.57 (2Н), 1.99 (Ш), 2.29 (2Н), 2.31
(ЗН), 2.68 (2Н), 2.89 (Ш), 3.30 (2Н), 3.40 (2Н), 5.87-5.92 (2Н), 5.99 (Ш), 7.23 (Ш), 7.39 (Ш), 7.55 (Ш), 7.62 (Ш), 7.65 (Ш), 7.71 (Ш), 8.53 (Ш), 8.60 (Ш) ррт.
Пример 297
^циклопропил-4-[8-{[(1Д-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил]амино}-6-(2-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид
19.7 мг (37 мкмоль) К-циклопропил-4-{6-(2-фторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 283, преобразовали по аналогии с примером 294 с получением после обработки и очистки 9.8 мг (47%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 0.60 (2Н), 0.88 (2Н), 1.94-2.08 (ЗН), 2.26 (ЗН), 2.28 (2Н), 2.89
(Ш), 3.02 (2Н), 3.13 (2Н), 3.36 (2Н), 5.82 (Ш), 5.94 (1Н), 5.99 (Ш), 7.17-7.33 (5Н), 7.53 (Ш), 7.68 (Ш), 7.71 (Ш) ррт.
Пример 298
^циклопропил-4-[8-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил]амино}-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид (А) и
^циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-({[(цис/транс)-1-оксидотетрагидро-2Н -тиопиран-4-ил]метил}амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид (В)
25.5 мг (48 мкмоль) К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 281, преобразовали по аналогии с примером 294 с получением после обработки и очистки 12.3 мг (43%) указанного в заголовке соединения А и 5.6 мг (21%) цис/транс-смеси указанных в заголовке соединений В.
!н-ЯМР (CDCI3) of А: 5= 0.61 (2Н), 0.88 (2Н), 1.93-2.08 (ЗН), 2.28 (2Н), 2.33 (ЗН),
2.89 (Ш), 3.02 (2Н), 3.13 (2Н), 3.35 (2Н), 5.84 (Ш), 5.86 (Ш), 6.04 (Ш), 6.95-7.09 (ЗН), 7.25 (Ш), 7.39 (Ш), 7.61 (Ш), 7.72 (Ш), 7.74 (Ш) ррт.
1Я-ЯМР (CDCI3) of В: 5= 0.60 (2Н), 0.88 (2Н), 1.55 (Ш), 1.89 (Ш), 1.97 (Ш),
2.15-2.31 (2Н), 2.32 (ЗН), 2.47+2.67 (2Н), 2.89 (Ш), 3.08+3.39 (2Н), 3.29 (2Н), 5.84+5.87 (Ш), 5.89 (Ш), 6.13 (Ш), 6.95-7.07 (ЗН), 7.25 (Ш), 7.39 (Ш), 7.61 (Ш), 7.72 (Ш), 7.74 (Ш) ррт.
Пример 299
^циклопропил-4-{6-[4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
Br'
250 мг (545 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью [4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]бороновой кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером 299а с получением после обработки и очистки 239 мг (87%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.64 (2Н), 1.15 (6Н), 2.34 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.28 (2Н), 4.65 (2Н), 4.73 (Ш), 5.31 (Ш), 6.41 (Ш), 6.97 (1Н), 7.19 (Ш), 7.32 (Ш), 7.40 (Ш), 7.53 (Ш), 7.91 (Ш), 7.95 (Ш), 7.99 (Ш), 8.26 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 299а
[4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]бороновая кислота
К раствору 2.60 г (7.97 ммоль) (4-фтор-2-{[(триизопропилсилил)окси]метил| фенил)бороновой кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером 299Ь в 10 мЛ дихлорметана добавили 6.14 мЛ трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивали в течение 16 часов при 23°С. Растворитель удалили, и осадок кристаллизовали из н-гексана с получением 682 мг (50%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 299Ь
К раствору 6.00 г (16.6 ммоль) [(2-бром-5-фторбензил)окси](триизопропил)-силана, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 299с в 60
(4-фтор-2- {[(триизопропилсилил)окси]метил}фенил)бороновая кислота
мЛ тетрагидрофурана добавили 7.31 мЛ н-бутиллития (2.5М в гексане) при -78°С. После 20 минут перемешивания добавили 5.58 мЛ триметилбората, и перемешивание продолжали в течение дополнительных 60 минут. Смесь нагрели до 23°С, влили в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли брином и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 3.16 г (58%) указанного в заголовке соединения.
OTIPS
Промежуточный пример 299с [(2-бром-5-фторбензил)окси](триизопропил)силан
К раствору 5.00 г (24.4 ммоль) (2-бром-5-фторфенил)метанола в 100 мЛ 1Ч,гМ-диметилформамида добавили 2.49 г имидазола, 6.20 мЛ хлор(триизопропил)силана, 1.49 г 1Ч,М-диметилпиридин-4-амина, и смесь перемешивали при 23°С в течение 2 дней. Добавили воду, и смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой промыли брином и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 8.17 г (93%) указанного в заголовке соединения.
Пример 300
^циклопропил-4-{6-[(3,4-дифторфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
200 мг (436 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с
примером 51с помощью 3,4-дифторбензолтиола с получением после обработки и очистки 5.8 мг (2%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3/CD3OD): 5= 0.62 (2Н), 0.88 (2Н), 1.33 (6Н), 2.37 (ЗН), 2.89 (Ш),
3.22 (2Н), 5.95 (Ш), 6.13 (Ш), 6.42 (Ш), 7.17 (Ш), 7.21 (Ш), 7.35 (Ш), 7.47 (Ш), 7.51 (Ш), 7.52 (Ш), 7.62 (Ш) ррт.
Пример 301
^циклопропил-4-(8-{[(1Д-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-
ил)метил]амино}-6-[(3-фторфенил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-
ил)-2-метилбензамид
25 мг (47 мкмоль) 4-(6-бром-8-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3 -
ил)-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 301а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-фторбензолтиола с получением после обработки и очистки 13.0 мг (48%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 1.62 (2Н), 1.94 (Ш), 2.01 (2Н), 2.20 (ЗН), 2.79 (Ш), 2.96-3.11 (4Н), 3.23 (2Н), 6.25 (Ш), 7.11 (Ш), 7.34 (Ш), 7.44 (Ш), 7.49 (Ш), 7.54 (Ш), 7.65 (Ш), 7.70 (Ш), 7.82 (Ш), 7.94 (Ш), 8.24 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 301а
4-(6-бром-8-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-
ил)метил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамид (А) и
4-(6-бром-8-({[(цис/транс)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-
ил]метил}амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамид (В)
328 мг (655 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3 -
ил}-М-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 281а, преобразовали по аналогии с примером 294 с получением после обработки и очистки 167 мг (48%) указанного в заголовке соединения А и 128 мг (38%) указанных в заголовке соединений В.
Пример 302
^циклопропил-4-[8-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-
ил)метил]амино}-6-(фенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-
ил]-2-метилбензамид
25 мг (47 мкмоль) 4-(6-бром-8-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3 -
ил)-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 301а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью бензолтиола с получением после обработки и очистки 10.1 мг (26%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 1.61 (2Н), 1.91 (Ш), 1.99 (2Н), 2.19 (ЗН), 2.78 (Ш), 2.96-3.12 (4Н), 3.20 (2Н), 6.15 (Ш), 7.08 (Ш), 7.44-7.53 (ЗН), 7.58-7.65 (ЗН), 7.69 (Ш), 7.77 (Ш), 7.93 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 303
^циклопропил-2-метил-4-[8-({[(цис)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил] метил}амино)-6-(фенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид (А) и
N-циклoпpoпил-2-мeтил-4-[8-({[(тpaнc)-l-oкcидoтeтpaгидpo-2H-тиoпиpaн-4-ил] метил}амино)-6-(фенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид (В)
25 мг (48 мкмоль) 4-(6-бром-8-({[(цис/транс)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил] метил } амино)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3 -
ил)-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 301а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью бензолтиола с получением после обработки и очистки 3.7 мг (14%) указанного в заголовке соединения А и 2.5 мг (9%) указанного в заголовке соединения В.
!н-ЯМР (CDCI3) of А: 5= 0.62 (2Н), 0.89 (2Н), 1.75-1.88 (ЗН), 2.15 (2Н), 2.38 (ЗН),
2.42 (2Н), 2.91 (Ш), 3.05 (2Н), 3.19 (2Н), 5.87 (Ш), 5.89 (Ш), 5.97 (Ш), 7.20 (Ш), 7.41-7.50 (ЗН), 7.61-7.686 (4Н), 7.69 (Ш) ррт.
!Н-ЯМР (CDCI3) of В: 5= 0.62 (2Н), 0.89 (2Н), 1.46 (2Н), 1.83 (Ш), 2.17 (2Н), 2.39
(ЗН), 2.60 (2Н), 2.92 (Ш), 3.15 (2Н), 3.34 (2Н), 5.82 (1Н), 5.85 (Ш), 5.90 (Ш), 7.21 (Ш), 7.42-7.51 (ЗН), 7.61-7.68 (4Н), 7.70 (Ш) ррт.
Пример 304
^циклопропил-4-(6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-({[(цис)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]метил}амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид (А) и
N-циклoпpoпил-4-(6-[(3-фтopфeнил)cyльфaнил]-8-({[(тpaнc)-l-oкcидoтeтpaгид
ро-2Н-тиопиран-4-ил]метил}амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид (В)
А В
25 мг (48 мкмоль) 4-(6-бром-8-({[(цис/транс)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-
ил]метил}амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамида,
приготовленного в соответствии с промежуточным примером 301а,
преобразовали по аналогии с примером 81 с помощью 3-фторбензолтиола с
получением после обработки и очистки 7.4 мг (27%) указанного в заголовке
соединения А и 4.8 мг (18%) указанного в заголовке соединения В.
!Н-ЯМР (CDCI3) of А: 5= 0.63 (2Н), 0.89 (2Н), 1.74-1.89 (ЗН), 2.17 (2Н), 2.40 (ЗН),
2.43 (2Н), 2.92 (Ш), 3.06 (2Н), 3.22 (2Н), 5.90 (Ш), 5.92 (Ш), 5.98 (Ш), 7.15 (Ш), 7.23 (Ш), 7.35-7.44 (ЗН), 7.63 (Ш), 7.65 (Ш), 7.69 (Ш) ррт.
!Н-ЯМР (CDCI3) of В: 5= 0.62 (2Н), 0.90 (2Н), 1.49 (2Н), 0.87 (Ш), 2.20 (2Н), 2.40
(ЗН), 2.62 (2Н), 2.92 (Ш), 3.19 (2Н), 3.35 (2Н), 5.87 (2Н), 5.93 (Ш), 7.15 (Ш), 7.24 (Ш), 7.35-7.44 (ЗН), 7.64 (Ш), 7.65 (Ш), 7.70 (Ш) ррт.
Пример 305
Смесь, содержащую 75 мг (164 мкмоль)
4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-
^циклопропил-4-{6-[(4-фторфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
ил}-М-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с
промежуточным примером 96а, 3 мЛ диметилсульфоксида, 61.1 мг
1,Г-бинафтален-2,2'-диилбис(дифенилфосфина), 30.0 мг
трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) и 55 мг 2-метилпропан-2-олата натрия нагрели до 160°С при микроволновом излучении в течение одного часа. Реакционную смесь влили в воду и экстрагировали дихлорметаном. Комбинированные органические фазы высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 11.3 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.52 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.37 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.15 (2Н), 4.81 (Ш), 5.85 (Ш), 6.55 (Ш), 7.10 (2Н), 7.35 (1Н), 7.65 (2Н), 7.76 (Ш), 7.84 (Ш), 8.04 (Ш), 8.29 (Ш), 8.94 (Ш) ррт.
Пример 306
4-{6-анилино-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-N-циклoпpoпил-2-мeтилбeнзaмид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью анилина с получением после обработки и очистки 15.8 мг (21%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.38 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.16 (2Н), 4.81 (Ш), 5.89 (Ш), 6.53 (Ш), 6.90 (Ш), 7.27 (2Н), 7.34 (Ш), 7.66 (2Н), 7.77 (1Н), 7.85 (Ш), 8.12 (Ш), 8.30 (Ш), 8.92 (Ш) ррт.
Пример 307
^циклопропил-4-{6-[(3,4-дифторфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
Br'
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 3,4-дифторанилина с получением после обработки и очистки 8.3 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.36 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.16 (2Н), 4.80 (Ш), 5.85 (Ш), 6.65 (Ш), 7.22 (Ш), 7.31 (1Н), 7.34 (Ш), 7.76 (Ш), 7.82 (1Н), 7.91 (Ш), 8.00 (Ш), 8.30 (Ш), 9.17 (Ш) ррт.
Пример 308
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-метилфенил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью m-толуидина с получением после обработки и очистки 8.3 мг (16%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.25 (ЗН), 2.36 (ЗН), 2.81(1Н), 3.15 (2Н), 4.81 (Ш), 5.89 (Ш), 6.51 (Ш), 6.71 (Ш), 7.14 (Ш), 7.33 (Ш), 7.40 (Ш), 7.51 (Ш), 7.77 (Ш), 7.95 (Ш), 8.01 (Ш), 8.29 (Ш), 8.83 (Ш) ррт.
Пример 309
^циклопропил-4-{6-[(5-фтор-2-метилфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 5-фтор-2-метиланилина с получением после обработки и очистки 5.9 мг (11%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.64 (2Н), 1.19 (6Н), 2.23 (ЗН), 2.26 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.17 (2Н), 4.82 (Ш), 6.15 (Ш), 6.51 (Ш), 6.74 (Ш), 7.18 (Ш), 7.23 (Ш), 7.77-7.87 (ЗН), 7.95 (Ш), 8.01 (Ш), 8.25 (Ш) ррт.
Пример 310
4-{6-[(4-хлорфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-]\-циклопропил-2-метилбензамид
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 4-хлоранилина с получением после обработки и очистки 8.1 мг (15%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.52 (2Н), 0.67 (2Н), 1.18 (6Н), 2.38 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.16 (2Н), 4.80 (Ш), 5.87 (Ш), 6.60 (Ш), 7.29 (2Н), 7.37 (1Н), 7.67 (2Н), 7.77 (Ш), 7.84 (Ш), 8.02 (Ш), 8.30 (Ш), 9.08 (Ш) ррт.
Следующие примеры соединений были приготовлены по аналогии с процедурой, описанной для примера 51 с применением подходящего промежуточного средства и подходящих спиртов, тиолов или аминов [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метода А, если не указано иное]:
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
311
К-циклопропил-4-[6-(3-фт орфенокси)-8-{ [(1-метилп
иперидин-4-ил)метил] амино } имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид
^-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.63 (2Н), 1.33 (2Н), 1.77 (ЗН), 2.14 (ЗН), 2.37 (2Н), 2.40 (ЗН), 2.77 (Ш), 3.05 (2Н), 3.23 (2Н), 6.10 (Ш), 7.09 - 7.14 (2Н), 7.16 (Ш), 7.25 (Ш), 7.47 (Ш), 7.65 (Ш), 7.76 (Ш), 7.78 (Ш), 7.91 (Ш), 8.23 (Ш), 8.26 (Ш) ррт RT = 0.95 MWfound = 529.6 MWcaic =528.6
312
К-циклопропил-4-[8-{ [3-(д иметиламино)пропил] амин о}-6-(3-фторфенокси)имид азо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид
^-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.62 (2Н), 1.85 (2Н), 2.14 (ЗН), 2.38 (6Н), 2.63 (2Н, 2.77 (Ш), 3.36 (2Н), 6.07 (Ш), 7.08 - 7.15 (ЗН),
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
7.17 (Ш), 7.24 (Ш), 7.48 (Ш), 7.66 (Ш), 7.76 (Ш), 7.78 (Ш), 7.92 (Ш) ррт RT = 0.93 MWfound = 503.6 MWCЈdc =502.6
313
К-циклопропил-4-[6-(3-фт орфенокси)-8-{ [2-(метилсу льфонил)этил] амино } имид азо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид
RT= 1.12 MWfound = 524.6 MWcalc =523.6
314
4-{8-[(2-амино-2-метилпро пил)амино]-6-(3-фторфено кси)имидазо [ 1,2-Ь] пиридаз ин-3-
ил}-1Ч-циклопропил-2-мет илбензамид
^-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2H), 0.63 (2H), 1.25 (6H), 2.14 (ЗН),
2.76 (Ш), 3.50 (2H),
6.31 (Ш), 7.12 (2Н),
7.17 (Ш), 7.24 (Ш),
7.48 (Ш), 7.67 (Ш),
7.77 (Ш), 7.95 (Ш),
8.24 (Ш), 8.36 (Ш) ррт
RT = 0.94
MWfound = 489.6 MWcalc =488.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
315
4-{8-[(азетидин-3-илметил)амино]-6-фенокси имидазо[ 1,2-b] пиридазин-3
ил}-1Ч-циклопропил-2-мет илбензамид
RT = 0.90 MWfound = 469.6 MWcaic =468.6
316
о H
К-циклопропил-4-{ 8-[(2-ги дрокси-2-метилпропил)ам HHo]-6-(4H-l,2,4-triazol-3-илсульфанил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
^-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.11 (6Н), 2.28 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.21 (2Н), 6.28 (Ш), 7.06 (Ш), 7.23 (Ш), 7.41 - 7.59 (2Н), 7.68 (2Н), 7.95 (Ш), 8.27 (Ш), 8.82 (Ш)ррт RT = 0.85 MWfound = 479.6 MWcalc =478.6
317
0 H
К-циклопропил-4-{ 8-[(2-ги дрокси-2-метилпропил)ам ино] -6- [(4-метил- Ш-имида
зол-2-ил)сульфанил]-имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3
-ил} -2-метилбензамид
RT = 0.71 MWfound = 492.6 MWcalc =491.6
318
<лЛ
_^"N
0 H
К-циклопропил-4-{ 8-[(2-ги дрокси-2-метилпропил)ам
ино]-6-(1Н-имидазол-2-илсульфанил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
^-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.11 (6H), 2.29 (3H), 2.79 (1H), 3.19 (2H), 6.13 (1H), 7.00 (1H), 7.20 (1H), 7.69 (1H),
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
7.74 (Ш), 7.94 (Ш), 8.10 (2Н), 8.24 (Ш) ррт RT = 0.73 MWfound = 478.6 MWCЈdc =477.6
319
0 Н
1Ч-циклопропил-4-{ 8-[(2-ги дрокси-2-метилпропил)ам ино]-6-[(1-метил-1Н-пираз ол-5-
ил)окси] имидазо[ 1,2-Ь] пир идазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 0.97 MWfound = 476.6 MWcalc =475.6
320
HN^4) NjH
0 H
К-циклопропил-4-{ 8-[(2-ги дрокси-2-метилпропил)ам
ино] -6- [4-(пиперазин-1 -ил)фенокси]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 0.81 MWfound = 556.7 MWcaic =555.7
321
0 H
К-циклопропил-4-{ 8-[(2-ги дрокси-2-метилпропил)ам ино]-6-[(1-метил-1Н-пираз ол-4-
ил)окси] имидазо[ 1,2-Ь] пир идазин-3-ил} -2-метилбензамид
^-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.55 (2H), 0.78 (2H), 1.30 (6H), 2.28 (3H), 2.82 (1H), 3.19 (2H), 3.75 (3H), 5.73 (1H), 6.36 (1H), 6.78 (1H), 7.18 (2H), 7.33 (2H), 7.44 (2H), 7.58 (1H), 8.06(lH)ppm RT = 0.96 MWfound = 476.6 MWcalc =475.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
322
трет-бутил 4- [4- ({3 - [4-(циклопропилк ар бамоил)- 3 - метил ф енил ] -8- [(2-гидрокси-2-метилпро пил)амино] имидазо[ 1,2-Ь]
пиридазин-6-ил } окси)фенил] пиперазин-
1-карбоксилат
RT = 1.36 MWfound = 666.8 MWcaic =665.8
323
К-циклопропил-4-{6-(3-фт орфенокси)-8-[(тетрагидро
-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [ 1, 2-Ь]пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
^-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.64 (2Н), 1.21 (2Н), 1.60 (2Н), 1.93 (Ш), 2.14 (ЗН), 2.76 (Ш), 3.23 (2Н), 3.27 (2Н), 3.82 (2Н), 6.09 (Ш), 7.07 - 7.19 (ЗН), 7.25 (Ш), 7.47 (Ш), 7.66 (Ш), 7.73 (Ш), 7.76 (Ш), 7.91 (Ш), 8.22 (Ш) ррт RT = 1.30 MWfound = 516.9 MWcalc =515.9
324
К-циклопропил-4-{ 6-[(3-ф торфенил)амино] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]им идазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
^-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 2.35 (ЗН), 2.67 (2Н), 2.80 (Ш), 3.49 325(2Н), 5.82 (Ш), 6.70 (Ш), 7.21 - 7.40 (4Н), 7.72 (Ш), 7.78 (Ш), 7.82 (Ш), 8.05 (Ш), 8.30 (Ш), 9.21 (Ш) ррт
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
RT = 1.24 MWfound = 513.5 MWcaic =512.5
325
но/
F NH
К-циклопропил-4-{6-(3-фт орфенокси)-8-[(3-гидрокси - 3 - метилбутил)амино] ими дазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
1П-ЯМР (CDC13): 5= 0.60 (2Н), 0.87 (2Н), 1.35 (6Н), 1.94 (2Н), 2.31 (ЗН), 2.89 (Ш), 3.50 (2Н), 5.88 (2Н), 6.72 (Ш), 6.93 - 7.09 (ЗН), 7.23 (Ш), 7.36 (Ш), 7.60 (Ш), 7.70 (2Н) ррт RT = 1.25 MWfound = 504.6 MWcalc =505.6
326
0 Н
4-{6-(бензилокси)-8-[(2-ги дрокси-2-метилпропил)ам ино] имид азо[ 1,2-Ь] пиридаз ин-3-
ил}-1Ч-циклопропил-2-мет илбензамид
Ш-ЯМР (CDC13): 5= 0.63 (2Н), 0.88 (2Н), 1.39 (2Н), 2.50 (ЗН), 2.93 (Ш), 3.27 (2Н), 5.35 (2Н), 5.78 (Ш), 5.95 (Ш), 6.33 (Ш), 7.32 - 7.51 (6Н), 7.63 (Ш), 7.84 (2Н) ррт RT= 1.19 MWfound = 486.6 MWcalc = 485.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
327
гМ-циклопропил-4- [8- {[(1,1 -диоксидотетрагидротиофе н-3-
ил)метил]амино}-6-(3-фто рфенокси)имидазо[ 1,2-Ь] и иридазин-3-ил] -2-метилбензамид
RT= 1.16 MWfound = 550.6 MWcaic = 549.6
328
К-циклопропил-4-{6-(3-фт орфенокси)-8-[(тетрагидро
фуран-3-илметил)амино] имидазо [ 1, 2-Ь]пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
^-ЯМР (CDC13): 5= 0.61 (2Н), 0.88 (2Н), 1.69 (Ш), 2.12 (Ш), 2.32 (ЗН), 2.68 (Ш), 2.90 (Ш), 3.32 (2Н), 3.72-4.00 (4Н), ррт RT = 1.25 MWfound = 502.6
MWcalc = 501.6
329
К-циклопропил-4-[6-(3-фт орфенокси)-8-{ [(1-метил-5
-оксопирролидин-3-ил)метил] амино } имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3-
ил] -2-метилбензамид
RT= 1.12 MWfound = 529.6 MWcalc = 528.6
330
К-циклопропил-4-[8-{ [(3,3 -дифторсус1о бутил)метил] амино}-6-(3-фторфенокси) имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил]-2-метилбензамид 1П-ЯМР (CDCI3): 5= 0.60 (2Н), 0.88 (2Н), 2.33 (ЗН), 2.39 (2Н), 2.61 (Ш), 2.71 - 2.95 (ЗН), 3.48 (2Н), 5.87 (Ш), 5.91 (Ш), 6.27 (Ш), 6.97 - 7.07 (ЗН), 7.25 (Ш), 7.38 (Ш),
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
7.60 (Ш), 7.72 (2Н)ррт RT = 1.38 MWfound = 522.6 MWcaic = 521.6
331
К-циклопропил-4-{ 8-[(2-гидр окси-2-метилпропил)амино] -6- [(2-метоксиэтил)амино] ими дазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил} -2-метилбензамид
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.52 (2Н), 0.77 (2Н, (2Н), 1.28 (6Н), 2.38 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.11 (2Н), 3.28 (ЗН), 3.41 (2Н), 3.51 (2Н), 5.37 (Ш), 5.92 (Ш), 6.28 (Ш), 7.15 (2Н), 7.26 (Ш), 7.44 (Ш), 7.77 (Ш), 7.80 (Ш) ррт RT = 0.83 MWfound = 453.6 MWcalc = 452.6
332
0 H
К-циклопропил-4-{ 8-[(2-гидр окси-2-метилпропил)амино] -
6-(пиридин-4-илокси)имидазо [ 1,2-Ь] пирида зин-3-ил} -2-метилбензамид
^-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.56 (2Н), 0.70 (2Н), 1.22 (6Н), 2.42 (ЗН), 2.85 (Ш), 3.41 (2Н), 4.82 (Ш), 6.32 (2Н), 6.69 (Ш), 7.40 (Ш), 7.42 (Ш), 7.93 (Ш), 8.01 (Ш), 8.05 (Ш), 8.32 (2Н), 8.34 (Ш) ррт RT = 0.82 MWfound = 473.6 MWcalc = 472.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
333
о Н
К-циклопропил-4-{ 8-[(2-гидр окси-2-метилпропил)амино] -
6-(пиридин-4-илсульфанил)имидазо[ 1,2-Ь] и иридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 87
MWfound = 489.6 MWcaic = 488.6
334
^N^SAN'NY
0 H
К-циклопропил-4-{ 8-[(2-гидр окси-2-метилпропил)амино] -
6-(пиридин-2-илсульфанил)имидазо[ 1,2-Ь] и иридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.05 MWfound = 489.6 MWcalc = 488.6
335
0 H
К-циклопропил-4-{ 8-[(2-гидр окси-2-метилпропил)амино] -
6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфанил)имидазо[ 1,2-Ь] и иридазин-3-ил} -2-метилбензамид
1Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2H), 0.65 (2H), 1.13 (6H), 1.65 (2H), 2.06 (2H), 2.38 (3H), 2.81 (1H), 3.22 (2H), 3.47 (2H), 3.97 (2H), 4.71 (1H), 6.14 (1H), 6.84 (1H)7.35 (Ш), 7.92 (2H), 7.97 (1H), 8.28 (lH)ppm RT = 1.09 MWfound = 496.7 MWcalc = 495.7
336
0 H
4- {6-(циклопентилсульфанил )-8-[(2-гидрокси-2-метилпроп ил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пири
дазин-3-ил} -К-циклопропил-2-метилб
ензамид
1Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.13 (6H), 1.52 - 1.76 (6H), 2.20 (2H), 2.35 (3H), 2.80 (1H), 3.21 (2H), 4.00 (1H), 4.71
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
(Ш), 6.13 (Ш), 6.78 (Ш), 7.33 (Ш), 7.90 (Ш), 7.95 (Ш), 8.05 (Ш), 8.28 (Ш) ррт RT= 1.31 MWfound = 480.7 MWcalc = 479.7
337
М-циклопропил-4-{ 8-[(2-гидр окси-2-метилпропил)амино] -
6-(пиперидин-1-ил)имид азо [ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил} -2-метилбензамид
Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.15 (6Н), 1.58 (6Н), 2.27 (4Н), 2.35 (ЗН), 2.78 (Ш), 3.23 (2Н), 4.75 (Ш), 6.07 (Ш), 6.40 (Ш), 7.33 (Ш), 7.86 (Ш), 7.98 (Ш), 8.03 (Ш), 8.27 (Ш) ррт RT = 1.08 MWfound = 463.6 MWcalc = 462.6
Следующие примеры соединений были приготовлены по аналогии с процедурой, описанной для примера 101 с помощью подходящего промежуточного средства и структурного элемента бороновой кислоты [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Method А, если не указано иное]:
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
338
HCV
4-{8-[(азетидин-3-илметил)амино]-6-[2-(ги дроксиметил)фенил] ими дазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-ме тилбензамид
RT = 0.77 MWfound = 483.6 MWcalc = 482.6
339
трет-бутил 3 - [({3 - [4-(циклопропилкарб амоил)-3-метилфенил] -6- [2-( гидроксиметил)фенил] имид
азо [ 1,2-Ь] пиридазин- 8-ил } амино)метил]азетидин-1 -карбоксилат
RT = 1.24 MWfound = 583.7 MWcalc = 582.7
340
-хг-ОН
К-циклопропил-4-(8-{ [(4-ги дрокси-4-метилциклогексил )метил]амино} -6- [2-(гидрок симетил)фенил] имидазо [1,2 -Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид
RT= 1.13 MWfound = 540.7 MWcalc = 539.7
341
HOJ
HCv Jv^N
К-циклопропил-4-{ 8-[(3-гид рокси-3-метилбутил)амино]-6- [2-(гидроксиметил)фенил] имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.05 MWfound = 500.6 MWcalc = 499.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
342
но.^
(К8)-К-циклопропил-4-{6-[2 -(гидроксиметил)фенил] -8- [( 4-гидроксипентил)амино]им ид азо [ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил} -2-метилбензамид
RT = 1.03 MWfound = 500.6 MWcalc = 499.6
343
но.
(К8)-К-циклопропил-4-{ 8-[( 4-гидрокси-3-метилбутил)а мино]-6-[2-(гидроксиметил) фенил] имидазо [ 1,2-Ь] пирид аз ин-3-ил}-2-метилбензамид
RT = 1.04 MWfound = 500.6 MWcalc = 499.6
344
М-циклопропил-4-(6- [2-(гид роксиметил)фенил]-8-{ [(1-м етил-5-оксопирролидин-З-ил)метил] амино } имидазо[ 1, 2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид
RT = 0.95 MWfound = 525.6 MWcalc = 524.6
345
(RS)-N-4moionponroi-4-{6-[2 -(гидроксиметил)фенил] -8- [(
тетрагидрофуран-3-илметил)амино]имидазо[1,2 -Ь]пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.06 MWfound = 498.6 MWcalc = 497.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
346
К-циклопропил-4-{6-[2-(гид роксиметил)фенил] - 8- [(тетр
агидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2 -Ь]пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
Ш-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.59 (2Н), 0.86 (2Н), 1.44 (2Н), 1.78 (2Н), 2.02 (Ш), 2.47 (ЗН), 2.89 (Ш), 3.31 (2Н), 3.41 (2Н), 4.02 (2Н), 4.40 (2Н), 6.17 (Ш), 6.22 (Ш), 6.38 (Ш), 7.26 (2Н), 7.38 (Ш), 7.48 (2Н), 7.60 (2Н), 7.69 (2Н) ррт RT = 1.09 MWfound = 512.6 MWcalc = 511.6
347
4-{ 8-[(2-цианоэтил)амино]-6 -(3-фторфенокси)имидазо[ 1,
2-Ь]пиридазин-3-ил} -М-циклопропил-2-метил бензамид
RT= 1.18 MWfound = 471.5 MWCЈdc =470.5 1И-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2H), 0.63 (2H), 2.14 (ЗН), 2.76 (Ш), 2.86 (2H), 3.65 (2Н). 6.26 (Ш), 7.07 - 7.20 (ЗН), 7.25 (Ш), 7.49 (Ш), 7.67 (Ш), 7.76 (Ш), 7.87 (Ш), 7.94 (Ш), 8.22 (Ш) ррт.
Пример 348
4-{6-[(4-хлор-2-фторфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 4-хлор-2-фторанилина с получением после обработки и очистки 3.1 мг (3%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.18 (6Н), 2.31 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.16 (2Н), 4.79 (Ш), 6.15 (Ш), 6.59 (Ш), 7.19 (Ш), 7.31 (1Н), 7.43 (Ш), 7.77 (Ш), 7.79 (1Н), 7.95 (Ш), 8.15 (Ш), 8.27 (Ш), 8.63 (Ш) ррт.
Пример 349
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 5-метокси-2-метиланилина с получением после обработки и очистки 9.1 мг (10%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.64 (2Н), 1.18 (6Н), 2.17 (ЗН), 2.22 (ЗН), 2.78 (Ш), 3.16 (2Н), 3.62 (ЗН), 4.81 (Ш), 6.04 (Ш), 6.43 (1Н), 6.56 (Ш), 7.08 (Ш), 7.20 (Ш), 7.34 (Ш), 7.80 (Ш), 7.85 (Ш), 7.88 (Ш), 8.02 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 350
^циклопропил-4-{6-[4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (104 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью [4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 10.4 мг (18%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.64 (2Н), 2.34 (ЗН), 2.67 (2Н), 2.79 (Ш), 3.61 (2Н), 4.65 (2Н), 5.34 (Ш), 6.36 (Ш), 7.20 (Ш), 7.33 (1Н), 7.41 (Ш), 7.59 (Ш), 7.67 (1Н), 7.91 (Ш), 7.95 (Ш), 8.01 (Ш), 8.27 (Ш) ррт.
Пример 351
^циклопропил-4-{6-[(3,5-дифторфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 3,5-дифторанилина с получением после обработки и очистки 4.9 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.35 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.17 (2Н), 4.80 (Ш), 5.87 (Ш), 6.67 (Ш), 6.73 (Ш), 7.30-7.39 (ЗН), 7.77 (Ш), 7.79 (Ш), 8.01 (Ш), 8.31 (Ш), 9.40 (Ш) ррт.
Пример 352
^циклопропил-4-{6-[(2,3-дифторфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 2,3-дифторанилина с получением после обработки и очистки 4.3 мг (5%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.18 (6Н), 2.30 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.17 (2Н), 4.80 (Ш), 6.16 (Ш), 6.62 (Ш), 7.02 (Ш), 7.12 (1Н), 7.28 (Ш), 7.80 (2Н), 7.92 (Ш), 8.00 (Ш), 8.27 (Ш), 8.77 (Ш) ррт.
Пример 353
^циклопропил-4-{6-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с
примером 305 с помощью З-фтор-4-метоксианилина с получением после обработки и очистки 16.8 мг (19%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.35 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.15 (2Н), 3.77 (ЗН), 4.80 (Ш), 5.82 (Ш), 6.55 (Ш), 7.06 (1Н), 7.21 (Ш), 7.32 (Ш), 7.70 (Ш), 7.75 (Ш), 7.83 (Ш), 8.04 (Ш), 8.29 (Ш), 8.91 (Ш) ррт.
Пример 354
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(4-метоксифенил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-
Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 4-метоксианилина с получением после обработки и очистки 11.4 мг (13%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.37 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.14 (2Н), 3.70 (ЗН), 4.80 (Ш), 5.83 (Ш), 6.46 (Ш), 6.86 (2Н), 7.33 (Ш), 7.55 (2Н), 7.75 (1Н), 7.85 (Ш), 8.10 (Ш), 8.29 (Ш), 8.71 (Ш) ррт.
Пример 355
4-{6-[(3-хлорфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 3-хлоранилина с получением после обработки и очистки 15.4 мг (18%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.36 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.16 (2Н), 4.80 (Ш), 5.88 (Ш), 6.64 (Ш), 6.92 (Ш), 7.27 (1Н), 7.36 (Ш), 7.71 (Ш), 7.58 (Ш), 7.83 (Ш), 7.93 (Ш), 7.95 (Ш), 8.28 (Ш), 9.15 (Ш) ррт.
Пример 356
^циклопропил-4-{6-[(2,4-дифторфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропи л)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-
Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 2,4-дифторанилина с получением после обработки и очистки 5.0 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.18 (6Н), 2.28 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.14 (2Н), 4.80 (Ш), 6.06 (Ш), 6.54 (Ш), 7.04 (Ш), 7.27 (1Н), 7.30 (Ш), 7.78 (Ш), 7.79 (1Н), 7.94 (Ш), 7.99 (Ш), 8.25 (Ш), 8.48 (Ш) ррт.
Пример 357
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
Br'
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью пиридин-2-амина с получением после обработки и очистки 10.1 мг (12%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.39 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.16 (2Н), 4.80 (Ш), 6.27 (Ш), 6.60 (Ш), 6.91 (Ш), 7.36 (1Н), 7.69 (Ш), 7.80 (Ш), 7.86 (Ш), 8.01 (Ш), 8.08 (Ш), 8.23 (Ш), 8.31 (Ш), 9.48 (Ш) ррт.
Пример 358
^циклопропил-4-{6-[(4-фторфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-
пир идазин-3-ил}-М-циклопропил-2-метил бензамид а,
приготовленного
соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 4-фторанилина с получением после обработки и очистки 20.1 мг (24%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.52 (2Н), 0.66 (2Н), 2.37 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.81 (Ш), 3.49 (2Н), 5.79 (Ш), 7.11 (2Н), 7.28 (Ш), 7.35 (Ш), 7.65 (2Н), 7.77 (Ш), 7.84 (Ш), 8.04 (Ш), 8.29 (Ш), 8.98 (Ш) ррт.
Пример 359
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-3-иламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью пиридин-2-амина с получением после обработки и очистки 12.6 мг (13%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.19 (6Н), 2.39 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.17 (2Н), 4.82 (Ш), 5.91 (Ш), 6.66 (Ш), 7.28 (Ш), 7.34 (1Н), 7.78 (Ш), 7.81 (Ш), 8.06 (Ш), 8.11 (Ш), 8.13 (Ш), 8.31 (Ш), 8.80 (Ш), 9.13 (Ш) ррт.
Пример 360
^циклопропил-4-{6-[(2-фтор-4-метилфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2-фтор-4-метилбензолтиола с получением после обработки и очистки 43.2 мг (48%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 1.13 (6Н), 2.19 (ЗН), 2.39 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.24 (2Н), 4.72 (Ш), 6.29 (Ш), 6.97 (Ш), 7.00 (1Н), 7.14 (Ш), 7.25 (Ш), 7.52 (1Н), 7.57 (1Н), 7.64 (Ш), 7.93 (Ш), 8.24 (Ш) ррт.
Пример 361
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(3-изопропоксифенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-изопропоксифенола с получением после обработки и очистки 33.3 мг (37%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.63 (2Н), 1.15 (6Н), 1.20 (6Н), 2.14 (ЗН), 2.76 (Ш), 3.27 (2Н), 4.58 (Ш), 4.74 (Ш), 6.14 (Ш), 6.73-6.83 (ЗН), 6.96 (Ш), 7.15 (Ш), 7.30 (Ш), 7.70 (Ш), 7.80 (Ш), 7.92 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Пример 362
^ци!010пропил-4-{6-[(2-фтор-4-метилфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с
примером 51 с помощью 2-фтор-4-метилбензолтиола с получением после обработки и очистки 30.3 мг (34%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.66 (2Н), 2.19 (ЗН), 2.40 (ЗН), 2.64 (2Н), 2.80 (Ш), 3.55 (2Н), 6.23 (Ш), 7.01 (Ш), 7.15 (Ш), 7.26 (1Н), 7.53 (Ш), 7.57 (Ш), 7.64 (Ш), 7.66 (Ш), 7.94 (Ш), 8.25 (Ш) ррт.
Пример 363
4-{6-[4-хлор-2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью [4-хлор-2-(гидроксиметил)фенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 22.5 мг (26%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.64 (2Н), 1.15 (6Н), 2.33 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.31 (2Н), 4.64 (2Н), 4.73 (Ш), 5.32 (Ш), 6.42 (Ш), 7.00 (1Н), 7.32 (Ш), 7.43 (Ш), 7.51 (Ш), 7.65 (Ш), 7.91 (Ш), 7.95 (Ш), 8.00 (Ш), 8.26 (Ш) ррт.
Пример 364
4-{6-[4-хлор-2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 1 с помощью [4-хлор-2-(гидроксиметил)фенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 15.6 мг (18%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.64 (2Н), 2.33 (ЗН), 2.67 (2Н), 2.79 (Ш), 3.61 (2Н), 4.64 (2Н), 5.35 (Ш), 6.37 (Ш), 7.32 (Ш), 7.43 (1Н), 7.57 (Ш), 7.65 (Ш), 7.68 (1Н), 7.91 (Ш), 7.94 (Ш), 8.01 (Ш), 8.26 (Ш) ррт.
Пример 365
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-4-иламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью пиридин-4-амина с получением после обработки и очистки 10.7 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.52 (2Н), 0.67 (2Н), 1.18 (6Н), 2.40 (ЗН), 2.82 (Ш), 3.18 (2Н), 4.81 (Ш), 5.95 (Ш), 6.77 (Ш), 7.38 (Ш), 7.59 (2Н), 7.81 (Ш), 7.83 (Ш), 8.06 (Ш), 8.27-8.35 (ЗН), 9.45 (Ш) ррт.
Пример 366
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(6-метоксипирид ин-3-ил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 4-метоксианилина с получением после обработки и очистки 27 мг (33%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.18 (6Н), 2.36 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.15 (2Н), 3.79 (ЗН), 4.80 (Ш), 5.83 (Ш), 6.55 (Ш), 6.77 (1Н), 7.30 (Ш), 7.76 (Ш), 7.77 (Ш), 7.92 (Ш), 8.09 (Ш), 8.28 (Ш), 8.45 (Ш), 8.82 (Ш) ррт.
Пример 367
^циклопропил-4-{6-[(2-фтор-5-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 2-фтор-5-метиланилина с получением после обработки и очистки 18.7 мг (22%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 2.23 (ЗН), 2.28 (2Н), 2.68 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.48 (2Н), 6.10 (Ш), 6.79 (Ш), 7.09 (Ш), 7.24-7.32 (2Н), 7.78 (Ш), 7.87 (Ш), 7.90 (Ш), 7.94 (Ш), 8.25 (Ш), 8.47 (Ш) ррт.
Пример 368
4-{6-анилино-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью анилина с получением после обработки и очистки 21.1 мг (26%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 2.38 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.81 (Ш), 3.49 (2Н), 5.84 (Ш), 6.90 (Ш), 7.23-7.31 (ЗН), 7.34 (Ш), 7.66 (2Н), 7.78 (Ш), 7.84 (Ш), 8.12 (Ш), 8.30 (Ш), 8.96 (Ш) ррт.
Пример 369
^циклопропил-4-{6-[(2-фторфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 2-фторанилина с получением после обработки и очистки 12.0 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 2.32 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.80 (Ш), 3.49 (2Н), 6.14 (Ш), 7.00 (Ш), 7.14 (Ш), 7.23 (Ш), 7.26-7.34 (2Н), 7.79 (Ш), 7.81 (Ш), 8.02 (Ш), 8.17 (Ш), 8.27 (Ш), 8.57 (Ш) ррт.
Пример 370
^циклопропил-4-(6-{[2-(гидроксиметил)фенил]амино}-8-[(3,3,3-трифторпроп ил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью (2-аминофенил)метанола с получением после обработки и очистки 5.2 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.64 (2Н), 2.25 (ЗН), 2.69 (2Н), 2.78 (Ш), 3.50 (2Н), 4.55 (2Н), 5.30 (Ш), 5.94 (Ш), 7.05 (Ш), 7.18-7.29 (ЗН), 7.38 (Ш), 7.77-7.87 (ЗН), 8.01 (Ш), 8.07 (Ш), 8.24 (Ш) ррт.
Пример 371
^циклопропил-4-{6-[(3-фтор-5-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
примером 305 с помощью З-фтор-5-метиланилина с получением после обработки и очистки 20.2 мг (23%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 2.25 (ЗН), 2.35 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.81 (Ш), 3.49 (2Н), 5.82 (Ш), 6.53 (Ш), 7.05 (Ш), 7.29-7.39 (2Н), 7.54 (Ш), 7.77 (Ш), 7.87 (Ш), 7.98 (Ш), 8.30 (Ш), 9.12 (Ш) ррт.
Пример 372
4-{6-[(4-хлор-3-фторфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-]\-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-
пир идазин-3-ил}-М-циклопропил-2-метил бензамид а,
приготовленного
соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 4-хлор-З-фторанилина с получением после обработки и очистки 16.9 мг (19%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 2.36 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.81 (Ш), 3.50 (2Н), 5.81 (Ш), 7.26 (Ш), 7.35 (Ш), 7.39 (Ш), 7.44 (1Н), 7.77 (Ш), 7.80 (Ш), 7.95 (Ш), 7.98 (Ш), 8.31 (Ш), 9.36 (Ш) ррт.
Пример 373
^циклопропил-4-{6-[(3,4-дифторфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)ами но]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 3,4-дифторанилина с получением после обработки и очистки 11.9 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 2.36 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.81 (Ш), 3.50 (2Н), 5.79 (Ш), 7.22 (Ш), 7.28-7.39 (ЗН), 7.77 (Ш), 7.81 (Ш), 7.91 (Ш), 8.00 (Ш), 8.30 (Ш), 9.20 (Ш) ррт.
Пример 374
4-{6-[(4-хлорфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 4-хлоранилина с получением после обработки и очистки 14.3 мг (17%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.52 (2Н), 0.67 (2Н), 2.38 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.81 (Ш), 3.49 (2Н), 5.82 (Ш), 7.30 (2Н), 7.33 (Ш), 7.38 (Ш), 7.68 (2Н), 7.78 (Ш), 7.84 (Ш), 8.02 (Ш), 8.30 (Ш), 9.12 (Ш) ррт.
Пример 375
^циклопропил-4-{6-[(5-фтор-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[-1,2-Ь] пир идазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 5-фтор-2-метиланилина с получением после обработки и очистки 6.6 мг (8%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.64 (2Н), 2.24 (ЗН), 2.26 (ЗН), 2.63-2.85 (ЗН), 3.50 (2Н), 6.11 (Ш), 6.75 (Ш), 7.19 (Ш), 7.24 (Ш), 7.29 (Ш), 7.78-7.86 (ЗН), 7.96-8.03 (2Н), 8.25 (Ш) ррт.
Пример 376
4-{6-[(4-хлор-2-фторфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-
пир идазин-3-ил}-М-циклопропил-2-метил бензамид а,
приготовленного
соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 4-хлор-2-фторанилина с получением после обработки и очистки 10.8 мг (12%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 2.31 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.80 (Ш), 3.49 (2Н), 6.12 (Ш), 7.21 (Ш), 7.32 (Ш), 7.35 (Ш), 7.46 (1Н), 7.79 (Ш), 7.80 (Ш), 7.96 (Ш), 8.18 (Ш), 8.28 (Ш), 8.69 (Ш) ррт.
Пример 377
4-{6-[(5-хлор-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 5-хлор-2-метиланилина с получением после обработки и очистки 9.7 мг (11%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.64 (2Н), 2.24 (ЗН), 2.26 (ЗН), 2.70 (2Н), 2.78 (Ш), 3.50 (2Н), 6.06 (Ш), 7.00 (Ш), 7.21 (Ш), 7.26 (1Н), 7.29 (Ш), 7.83 (Ш), 7.89 (Ш), 7.91-7.95 (2Н), 8.04 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 378
^циклопропил-4-{6-[(3,5-дифторфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)ами но]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 3,5-дифторанилина с получением после обработки и очистки 14.7 мг (17%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 2.35 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.81 (Ш), 3.51 (2Н), 5.80 (Ш), 6.69 (Ш), 7.31-7.38 (ЗН), 7.43 (Ш), 7.78 (Ш), 7.79 (Ш), 8.00 (Ш), 8.31 (Ш), 9.43 (Ш) ррт.
Пример 379
4-{6-[(3-хлорфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 3-хлоранилина с получением после обработки и очистки 16.7 мг (19%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 2.36 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.81 (Ш), 3.50 (2Н), 5.82 (Ш), 6.93 (Ш), 7.28 (Ш), 7.32-7.39 (2Н), 7.50 (Ш), 7.79 (Ш), 7.83 (Ш), 7.92 (Ш), 7.94 (Ш), 8.28 (Ш), 9.18 (Ш) ррт.
Пример 380
^циклопропил-4-{6-[(2,3-дифторфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)ами но]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
примером 305 с помощью 2,3-дифторанилина с получением после обработки и очистки 6.6 мг (8%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 2.31 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.80 (Ш), 3.50 (2Н), 6.13 (Ш), 7.02 (Ш), 7.13 (Ш), 7.28 (Ш), 7.37 (1Н), 7.79 (Ш), 7.81 (Ш), 7.95 (Ш), 7.99 (Ш), 8.28 (Ш), 8.81 (Ш) ррт.
Пример 381
^циклопропил-2-метил-4-{6-[3-(пропан-2-илокси)фенокси]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 3-изопропоксианилина с получением после обработки и очистки 4.8 мг (5%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.63 (2Н), 1.21 (6Н), 2.14 (ЗН), 2.67 (2Н), 2.76 (Ш), 3.58 (2Н), 4.58 (Ш), 6.09 (Ш), 6.75-6.84 (ЗН), 7.15 (Ш), 7.31 (Ш), 7.66 (Ш), 7.70 (Ш), 7.79 (Ш), 7.93 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Пример 382
^циклопропил-4-{6-[(4-фтор-3-метилфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 4-фтор-З-метиланилина с получением после обработки и очистки 16.5 мг (19%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.18 (ЗН), 2.34 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.15 (2Н), 4.80 (Ш), 5.84 (Ш), 6.52 (Ш), 7.02 (1Н), 7.34 (Ш), 7.44-7.51 (2Н), 7.75 (Ш), 7.92 (Ш), 7.96 (Ш), 8.27 (Ш), 8.83 (Ш) ррт.
Пример 383
^циклопропил-4-{6-[(2-фтор-5-метилфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 2-фтор-5-метиланилина с получением после обработки и очистки 10.5 мг (12%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 1.18 (6Н), 2.23 (ЗН), 2.28 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.15 (2Н), 4.79 (Ш), 6.13 (Ш), 6.52 (Ш), 6.79 (1Н), 7.09 (Ш), 7.27 (Ш), 7.78 (Ш), 7.86 (Ш), 7.88 (Ш), 7.95 (Ш), 8.25 (Ш), 8.42 (Ш) ррт.
Пример 384
^циклопропил-4-{6-[(2-фторфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 2-фторанилина с получением после обработки и очистки 8.3 мг (10%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.18 (6Н), 2.31 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.16 (2Н), 4.79 (Ш), 6.17 (Ш), 6.54 (Ш), 7.00 (Ш), 7.14 (1Н), 7.22 (Ш), 7.28 (Ш), 7.78 (Ш), 7.81 (Ш), 8.02 (Ш), 8.14 (Ш), 8.27 (Ш), 8.52 (Ш) ррт.
Пример 385
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-изопропилфен ил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 3-изопропиланилина с получением после обработки и очистки 11.6 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 1.16 (6Н), 1.18 (6Н), 2.37 (ЗН), 2.74-2.87 (2Н), 3.15 (2Н), 4.79 (Ш), 5.89 (Ш), 6.51 (1Н), 6.79 (Ш), 7.18 (Ш), 7.26 (Ш), 7.32 (Ш), 7.68 (Ш), 7.76 (Ш), 7.93 (Ш), 8.02 (Ш), 8.28 (Ш), 8.84 (Ш) ррт.
Пример 386
^циклопропил-4-(6-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид
k. NH
> "-N / OH
о H I
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 2-(4-аминофенил)этанол с получением после обработки и очистки 10.6 мг (13%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.52 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.38 (ЗН), 2.64 (2Н), 2.81 (Ш), 3.15 (2Н), 3.54 (2Н), 4.57 (Ш), 4.80 (Ш), 5.87 (1Н), 6.49 (Ш), 7.10 (2Н), 7.34 (Ш), 7.55 (2Н), 7.76 (Ш), 7.84 (Ш), 8.12 (Ш), 8.31 (Ш), 8.82 (Ш) ррт.
Пример 387
^циклопропил-4-{6-[(3-фтор-2-метилфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью З-фтор-2-метилбензолтиола с получением после обработки и очистки 35.3 мг (42%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 2.18 (ЗН), 2.27 (ЗН), 2.62 (2Н), 2.79 (Ш), 3.54 (2Н), 6.19 (Ш), 7.06 (Ш), 7.30-7.42 (2Н), 7.48 (Ш), 7.55 (Ш), 7.65 (Ш), 7.68 (Ш), 7.95 (Ш), 8.24 (Ш) ррт.
Пример 388
^циклопропил-4-{6-[(2-метоксифенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
200 мг (415 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 2-метоксианилина с получением после обработки и очистки 68.3 мг (31%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.65 (2Н), 2.35 (ЗН), 2.69 (2Н), 2.80 (Ш), 3.29 (ЗН), 3.49 (2Н), 6.28 (Ш), 6.87-7.05 (ЗН), 7.21 (Ш), 7.31 (Ш), 7.78 (Ш), 7.84 (Ш), 8.02 (Ш), 8.09 (Ш), 8.24-8.32 (2Н) ррт.
Пример 389
^циклопропил-2-метил-4-{6-[2-(метиламино)фенокси]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
примером 51с помощью 2-(метиламино)фенола с получением после обработки и очистки 35.1 мг (43%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 2.33 (ЗН), 2.46 (2Н), 2.80 (Ш), 3.25 (2Н), 3.29 (ЗН), 5.21 (Ш), 6.84 (Ш), 6.95 (Ш), 7.06 (1Н), 7.14 (Ш), 7.19 (Ш), 7.31 (Ш), 7.82 (Ш), 8.04 (Ш), 8.09 (Ш), 8.26 (Ш), 9.54 (Ш) ррт.
Пример 390
^циклопропил-4-{6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амин о]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 5-фтор-2-метилфенола с получением после обработки и очистки 31.5 мг (38%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.63 (2Н), 2.10 (6Н), 2.69 (2Н), 2.76 (Ш), 3.60 (2Н), 6.16 (Ш), 7.07 (Ш), 7.13 (Ш), 7.18 (Ш), 7.37 (1Н), 7.60 (Ш), 7.69 (Ш), 7.72 (Ш), 7.93 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Пример 391
N-циклoпpoпил-4-{6-(5-фтop-2-мeтилфeнoкcи)-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил
амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 5-фтор-2-метилфенола с получением после обработки и очистки 29.4 мг (54%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.73 (2Н), 1.17 (6Н), 2.10 (6Н), 2.76 (Ш), 3.28 (2Н), 4.76 (Ш), 6.20 (Ш), 6.98 (Ш), 7.06 (Ш), 7.13 (1Н), 7.17 (Ш), 7.36 (Ш), 7.61 (Ш), 7.71 (Ш), 7.92 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Пример 392
4-(6-{[4-хлор-2-(гидроксиметил)фенил]сульфанил}-8-[(3,3,3-трифторпропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)^-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-
пир идазин-3-ил}-М-циклопропил-2-метил бензамид а,
приготовленного
соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью (5-хлор-2-сульфанилфенил)метанола с получением после обработки и очистки 49.0 мг (55%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 2.19 (ЗН), 2.63 (2Н), 2.79 (Ш), 3.54 (2Н), 4.58 (2Н), 5.43 (Ш), 6.21 (Ш), 7.06 (Ш), 7.42 (1Н), 7.47 (Ш), 7.58-7.70 (4Н), 7.94 (Ш), 8.24 (Ш) ррт.
Пример 393
4-(6-{[4-хлор-2-(гидроксиметил)фенил]сульфанил}-8-[(2-гидрокси-2-
метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-
ил)-N-циклoпpoпил-2-мeтилбeнзaмид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью (5-хлор-2-сульфанилфенил)метанола с получением после обработки и очистки 57.0 мг (63%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 1.13 (6Н), 2.19 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.24 (2Н), 4.57 (2Н), 4.72 (Ш), 5.42 (Ш), 6.28 (Ш), 6-98 (Ш), 7.06 (Ш), 7.41 (Ш), 7.48 (Ш), 7.59 (Ш), 7.61 (Ш), 7.64 (Ш), 7.92 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 394
^циклопропил-4-{6-[(3-фтор-5-метилфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью З-фтор-5-метиланилина с получением после обработки и очистки 9.7 мг (11%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.18 (6Н), 2.24 (ЗН), 2.34 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.16 (2Н), 4.81 (Ш), 5.89 (Ш), 6.52 (Ш), 6.61 (1Н), 7.05 (Ш), 7.32 (Ш), 7.53 (Ш), 7.76 (Ш), 7.88 (Ш), 7.98 (Ш), 8.29 (Ш), 9.11 (Ш) ррт.
Пример 395
4-{6-(2-аминофенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 2-аминофенола с получением после обработки и очистки 25.6 мг (32%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.63 (2Н), 2.13 (ЗН), 2.69 (2Н), 2.76 (Ш), 3.58 (2Н), 4.92 (2Н), 6.08 (Ш), 6.58 (Ш), 6.79 (Ш), 6.97 (1Н), 7.03 (Ш), 7.13 (Ш), 7.59 (1Н), 7.67 (Ш), 7.83 (Ш), 7.91 (Ш), 8.20 (Ш) ррт.
Пример 396
4-{6-(2-амино-4-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид (А) и ^циклопропил-4-{6-[(4-фтор-2-гидроксифенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид (В)
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 2-амино-5-фторфенола с получением после обработки и
очистки 14.8 мг (18%) указанного в заголовке соединения А и 12.6 мг (15%) указанного в заголовке соединения В.
!Н-ЯМР (DMSO-d6) of А: 5= 0.47 (2Н), 0.64 (2Н), 2.15 (ЗН), 2.69 (2Н), 2.77 (Ш), 3.58 (2Н), 5.27 (2Н), 6.08 (Ш), 6.34 (Ш), 6.55 (Ш), 7.03 (Ш), 7.15 (Ш), 7.60 (Ш), 7.67 (Ш), 7.83 (Ш), 7.92 (Ш), 8.22 (Ш) ррт.
!Н-ЯМР (DMSO-d6) of В: 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 2.34 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.81 (Ш), 3.49 (2Н), 6.38 (Ш), 6.55 (Ш), 6.79 (Ш), 7.26 (Ш), 7.30 (Ш), 7.76 (Ш), 7.82 (Ш), 8.04 (Ш), 8.09 (Ш), 8.14 (Ш), 8.29 (Ш), 9.86 (Ш) ррт.
Пример 397
4-{6-(2-хлор-3-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-]\-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 2-хлор-З-фторанилина с получением после обработки и очистки 6.0 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.17 (6Н), 2.36 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.17 (2Н), 4.83 (Ш), 5.95 (Ш), 6.68 (Ш), 7.28 (Ш), 7.35 (1Н), 7.40 (Ш), 7.76 (Ш), 7.81 (1Н), 7.95 (Ш), 7.99 (Ш), 8.31 (Ш), 9.51 (Ш) ррт.
Пример 398
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-метокси-2-метилфенил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
Br'
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью З-метокси-2-метиланилина с получением после обработки и очистки 16.7 мг (20%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.64 (2Н), 1.18 (6Н), 2.06 (ЗН), 2.21 (ЗН), 2.78 (Ш), 3.15 (2Н), 3.77 (ЗН), 4.81 (Ш), 5.97 (Ш), 6.40 (1Н), 6.73 (Ш), 7.13 (Ш), 7.18 (1Н), 7.24 (Ш), 7.79 (2Н), 8.01 (2Н), 8.22 (Ш) ррт.
Пример 399
^циклопропил-4-{6-[(2-гидроксифенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)ами но]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
40 мг (76 мкмоль) К-циклопропил-4-{6-[(2-метоксифенил)амино]-8-[(3,3,3-трифтор-пропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-
ил}-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 388, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 280 с получением после обработки и очистки 14.7 мг (36%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 2.35 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.80 (Ш), 3.48 (2Н), 6.28 (Ш), 6.73-6.88 (ЗН), 7.17 (Ш), 7.30 (Ш), 7.77 (Ш), 7.83 (Ш), 7.91 (Ш), 8.10 (Ш), 8.18 (Ш), 8.28 (Ш), 9.80 (Ш) ррт.
Пример 400
^циклопропил-4-{6-[(4-фтор-3-метоксифенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 305 с помощью 4-фтор-З-метоксианилина с получением после обработки и очистки 20.3 мг (24%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.33 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.16 (2Н), 3.67 (ЗН), 4.80 (Ш), 5.85 (Ш), 6.57 (Ш), 7.08 (1Н), 7.23 (Ш), 7.28 (Ш), 7.33 (Ш), 7.75 (Ш), 7.86 (Ш), 7.99 (Ш), 8.27 (Ш), 8.91 (Ш) ррт.
Пример 401
4-{6-[(4-хлор-3-фторфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 305 с помощью 4-хлор-З-фторанилина с получением после обработки и очистки 5.6 мг (7%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.52 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.37 (ЗН), 2.82 (Ш), 3.17 (2Н), 4.81 (Ш), 5.91 (Ш), 6.69 (Ш), 7.28 (Ш), 7.35 (1Н), 7.41 (Ш), 7.76 (Ш), 7.81 (1Н), 7.95 (1Н), 7.99 (Ш), 8.31 (Ш), 9.41 (Ш) ррт.
Пример 402
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(2-метоксифенил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 2-метоксианилина с получением после обработки и очистки 59.7 мг (35%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.35 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.17 (2Н), 3.84 (ЗН), 4.78 (Ш), 6.29 (Ш), 6.43 (Ш), 6.88-6.96 (2Н), 7.00 (Ш), 7.31 (Ш), 7.77 (Ш), 7.84 (Ш), 7.92 (Ш), 8.09 (Ш), 8.25 (Ш), 8.29 (Ш) ррт.
Пример 403
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-метоксифенил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
примером 305 с помощью 3-метоксианилина с получением после обработки и очистки 44.4 мг (24%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.67 (2Н), 1.18 (6Н), 2.36 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.15 (2Н), 3.66 (ЗН), 4.80 (Ш), 5.88 (Ш), 6.48 (Ш), 6.55 (1Н), 7.16 (Ш), 7.20-7.28 (2Н), 7.32 (Ш), 7.77 (Ш), 7.86 (Ш), 8.08 (Ш), 8.29 (Ш), 8.90 (Ш) ррт.
Пример 404
4-{6-[(5-хлор-2-метилфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 5-хлор-2-метиланилина с получением после обработки и очистки 6.2 мг (7%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.64 (2Н), 1.19 (6Н), 2.23 (ЗН), 2.26 (ЗН), 2.78 (Ш), 3.17 (2Н), 4.82 (Ш), 6.10 (Ш), 6.52 (Ш), 6.99 (1Н), 7.20 (Ш), 7.26 (Ш), 7.82 (Ш), 7.88-7.96 (ЗН), 8.01 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 405
4-{6-[(2-хлор-4-фторфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 2-хлор-4-фторанилина с получением после обработки и очистки 7.3 мг (8%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.64 (2Н), 1.18 (6Н), 2.24 (ЗН), 2.78 (Ш), 3.17 (2Н), 4.80 (Ш), 5.72 (Ш), 6.09 (Ш), 6.53 (Ш), 7.23 (1Н), 7.49 (Ш), 7.76 (Ш), 7.79 (1Н), 7.90 (Ш), 7.92 (Ш), 8.23 (Ш), 8.25 (Ш) ррт.
Пример 406
^циклопропил-4-{6-[(6-фторпиридин-3-ил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метил-пропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 6-фторпиридин-З-амина с получением после обработки и очистки 9.9 мг (18%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.37 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.17 (2Н), 4.80 (Ш), 5.87 (Ш), 6.67 (Ш), 7.10 (Ш), 7.34 (1Н), 7.76 (Ш), 7.78 (Ш), 8.00 (1Н), 8.16 (Ш), 8.29 (Ш), 8.50 (Ш), 9.17 (Ш) ррт.
Пример 407
4-{6-(циклопентиламино)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью циклопентанамина с получением после обработки и очистки 10.8 мг (20%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.64 (2Н), 1.15 (6Н), 1.43-1.72 (6Н), 1.97 (2Н), 2.34 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.06 (2Н), 3.99 (Ш), 4.76 (Ш), 5.61 (Ш), 6.17 (Ш), 6.37 (Ш), 7.29 (Ш), 7.72 (Ш), 7.99 (Ш), 8.17 (Ш), 8.24 (Ш) ррт.
Пример 408 4-{6-(циклопент-3-ен-1-
иламино)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
100 мг (218 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью циклопент-З-ен-1-амина с получением после обработки и очистки 12.8 мг (12%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.64 (2Н), 1.15 (6Н), 2.25 (Ш), 2.28 (Ш), 2.34 (ЗН), 2.73-2.83 (ЗН), 3.07 (2Н), 4.32 (Ш), 4.76 (Ш), 5.61 (Ш), 5.73 (2Н), 6.21 (Ш), 6.57 (Ш), 7.31 (Ш), 7.73 (Ш), 8.02 (Ш), 8.13 (Ш), 8.25 (Ш) ррт.
Пример 409
N-циклoпpoпил-4-{6-[(3-этeнилфeнил)aминo]-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 3-виниланилина с получением после обработки и очистки 28.0 мг (33%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.34 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.16 (2Н), 4.81 (Ш), 5.18 (Ш), 5.67 (Ш), 5.89 (Ш), 6.56 (1Н), 6.64 (Ш), 7.03 (Ш), 7.24 (Ш), 7.31 (Ш), 7.62 (Ш), 7.63 (Ш), 7.77 (Ш), 7.91 (1Н), 8.01 (Ш), 8.29 (Ш), 8.94 (Ш) ррт.
Пример 410
]\-циклопропил-4-{6-[(6-фторпиридин-3-ил)окси]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 6-фторпиридин-З-ола с получением после обработки и очистки 4.1 мг (5%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.64 (2Н), 1.17 (6Н), 2.14 (ЗН), 2.77 (Ш), 3.28 (2Н), 4.75 (Ш), 6.24 (Ш), 7.07 (Ш), 7.17 (Ш), 7.32 (1Н), 7.61 (Ш), 7.68 (Ш), 7.92 (Ш), 8.03 (Ш), 8.23 (Ш), 8.25 (Ш) ррт.
Пример 411
5-({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил}окси)никотинамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 5-гидроксиникотинамида с получением после обработки и очистки 22.0 мг (25%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.63 (2Н), 1.17 (6Н), 2.09 (ЗН), 2.76 (Ш), 3.13 (2Н), 4.75 (Ш), 6.27 (Ш), 7.10 (Ш), 7.13 (Ш), 7.61 (1Н), 7.64 (Ш), 7.69 (Ш), 7.92 (Ш), 8.17-8.22 (ЗН), 8.72 (Ш), 8.96 (Ш) ррт.
Пример 412
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиразин-2-илсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
примером 51 с помощью пиразин-2-тиола с получением после обработки и очистки 17.5 мг (21%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.65 (2Н), 1.13 (6Н), 2.23 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.25 (2Н), 4.71 (Ш), 6.48 (Ш), 7.16 (Ш), 7.19 (Ш), 7.66 (1Н), 7.71 (Ш), 7.97 (Ш), 8.25 (Ш), 8.58 (Ш), 8.61 (Ш), 8.83 (Ш) ррт.
Пример 413
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола с получением после обработки и очистки 17.5 мг (21%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.14 (6Н), 2.28 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.25 (2Н), 3.61 (ЗН), 4.73 (Ш), 6.38 (Ш), 7.17 (Ш), 7.21 (1Н), 7.48 (Ш), 7.60 (Ш), 7.96 (Ш), 8.28 (Ш), 8.93 (Ш) ррт.
Пример 414
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(1Н-пиразол-5-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью Ш-пиразол-5-ола с получением после обработки и очистки 5.5 мг (7%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.64 (2Н), 1.15 (6Н), 2.25 (ЗН), 2.78 (Ш), 3.26 (2Н), 4.75 (Ш), 6.13 (Ш), 6.16 (Ш), 6.98 (Ш), 7.23 (1Н), 7.73-7.80 (2Н), 7.91 (Ш), 7.93 (Ш), 8.26 (Ш), 12.45 (Ш) ррт.
Пример 415
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)окси]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 5-метил-Ш-пиразол-З-ола с получением после обработки и очистки 6.3 мг (8%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.64 (2Н), 1.15 (6Н), 2.23 (ЗН), 2.26 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.26 (2Н), 4.74 (Ш), 5.92 (Ш), 6.11 (Ш), 6.96 (1Н), 7.24 (Ш), 7.77 (Ш), 7.90 (Ш), 7.96 (Ш), 8.26 (Ш), 12.13 (Ш) ррт.
Пример 416
4-{6-(циклогексиламино)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиpидaзин-3-ил}-N-циклoпpoпил-2-мeтилбeнзaмид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью циклогексапамина с получением после обработки и очистки 7.8 мг (10%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.64 (2Н), 1.11-1.42 (5Н), 1.15 (6Н), 1.60 (Ш), 1.73 (2Н), 2.03 (2Н), 2.35 (ЗН), 2.79 (Ш), 3.06 (2Н), 3.56 (Ш), 4.77 (Ш), 5.61 (Ш), 6.17 (Ш), 6.25 (Ш), 7.28 (Ш), 7.72 (Ш), 7.95 (Ш), 8.16 (Ш), 8.26 (Ш) ррт.
Пример 417
4-{6-[(2-амино-4-фторфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2-амино-4-фторбензолтиола с получением после обработки и очистки 23.7 мг (27%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.65 (2Н), 2.24 (ЗН), 2.60 (2Н), 2.79 (Ш), 3.49 (2Н), 5.75 (2Н), 6.02 (Ш), 6.40 (Ш), 6.58 (Ш), 7.12 (1Н), 7.38 (Ш), 7.60 (Ш), 7.74 (Ш), 7.75 (Ш), 7.93 (Ш), 8.24 (Ш) ррт.
Пример 418
^циклопропил-4-{6-[2-метокси-3-(пропан-2-ил)фенокси]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью З-изопропил-2-метоксифенола с получением после обработки и очистки 45 мг (48%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.45 (2Н), 0.63 (2Н), 1.16 (6Н), 2.06 (ЗН), 2.60-2.80 (ЗН), 3.17-3.26 (Ш), 3.60 (2Н), 3.71 (ЗН), 6.17 (Ш), 7.04-7.23 (4Н), 7.61 (Ш), 7.67 (Ш), 7.71 (Ш), 7.94 (Ш), 8.19 (Ш) ррт.
Пример 419
N-циклoпpoпил-2-мeтил-4-{6-[(4-мeтил-4H-l,2,4-тpиaзoл-3-ил)cyльфaнил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола с получением после обработки и очистки 29.4 мг (35%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 2.28 (ЗН), 2.66 (2Н), 2.80 (Ш), 3.57 (2Н), 3.61 (ЗН), 6.35 (Ш), 7.20 (Ш), 7.46 (Ш), 7.59 (1Н), 7.84 (Ш), 7.96 (Ш), 8.27 (Ш), 8.93 (Ш) ррт.
Пример 420
1Ч-циклопропил-2-метил-4-{6-(пиразин-2-
илсульфанил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)
амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью пиразин-2-тиола с получением после обработки и очистки 28.6 мг (34%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.64 (2Н), 2.23 (ЗН), 2.64 (2Н), 2.79 (Ш), 3.57 (2Н), 6.43 (Ш), 7.18 (Ш), 7.64 (Ш), 7.69 (Ш), 7.83 (Ш), 7.97 (Ш), 8.25 (Ш), 8.57-8.62 (2Н), 8.86 (Ш) ррт.
Пример 421
^циклопропил-4-(6-{[(1К8,2К8)-2-гидроксициклогексил]окси}-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид
соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью (1К8,2К8)-циклогексан-1,2-диола с получением после обработки и очистки 2.8 мг (5%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.13 (6Н), 1.23-1.39 (4Н), 1.66 (2Н), 1.89 (Ш), 2.36 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.19 (2Н), 3.54 (Ш), 4.65 (Ш), 4.72 (Ш), 4.82 (Ш), 5.72 (Ш), 5.84 (Ш), 6.66 (Ш), 7.33 (Ш), 7.87 (Ш), 7.91 (Ш), 8.08 (Ш), 8.29 (Ш) ррт.
Пример 422
^циклопропил-4-{6-[(4-фтор-3-метоксифенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
100 мг (207 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 4-фтор-З-метоксианилина с получением после обработки и очистки 43.1 мг (38%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 2.33 (ЗН), 2.67 (2Н), 2.81 (Ш), 3.49 (2Н), 3.67 (ЗН), 5.78 (Ш), 7.08 (Ш), 7.19-7.37 (4Н), 7.76 (Ш), 7.85 (Ш), 7.99 (Ш), 8.27 (Ш), 8.94 (Ш) ррт.
Пример 423
^циклопропил-2-метил-4-{6-[(3-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью m-толуидина с получением после обработки и очистки 14.5 мг (17%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.90 (2Н), 2.35 (ЗН), 2.43-2.58 (2Н), 2.51 (ЗН), 2.61
(Ш), 2.92 (Ш), 3.59 (2Н), 5.64 (Ш), 5.78 (Ш), 5.91 (1Н), 6.25 (Ш), 6.89 (Ш), 7.22 (Ш), 7.35 (Ш), 7.40 (Ш), 7.65 (Ш), 7.90 (Ш), 7.92 (Ш) ррт.
Пример 424
^циклопропил-4-{6-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью З-фтор-4-метоксианилина с получением после обработки и очистки 21.0 мг (24%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 0.64 (2Н), 0.90 (2Н), 2.44-2.60 (2Н), 2.51 (ЗН), 2.92 (Ш), 3.59
(2Н), 3.89 (ЗН), 5.55 (Ш), 5.78 (Ш), 5.94 (Ш), 6.20 (1Н), 6.92 (Ш), 7.06 (Ш), 7.41 (1Н), 7.55 (Ш), 7.64 (Ш), 7.83 (Ш), 7.92 (Ш) ррт.
Пример 425
^циклопропил-4-{6-[(4-метоксифенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 4-метоксианилина с получением после обработки и очистки 17.8 мг (21%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDC13): 5= 0.63 (2Н), 0.90 (2Н), 2.43-2.60 (2Н), 2.51 (ЗН), 2.92 (Ш), 3.57
(2Н), 3.82 (ЗН), 5.56 (Ш), 5.77 (Ш), 5.91 (Ш), 6.10 (1Н), 6.91 (2Н), 7.35-7.42 (ЗН), 7.64 (Ш), 7.83 (Ш), 7.98 (Ш) ррт.
Пример 426
^циклопропил-4-{6-[(3-метокси-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
150 мг (311 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью З-метокси-2-метиланилина с получением после обработки и очистки 21.3 мг (12%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 0.62 (2Н), 0.89 (2Н), 2.20 (ЗН), 2.47 (ЗН), 2.50 (2Н), 2.92 (Ш),
3.55 (2Н), 3.87 (ЗН), 5.63 (Ш), 5.81 (Ш), 5.89 (Ш), 6.00 (Ш), 6.72 (Ш), 7.16-7.25 (2Н), 7.36 (Ш), 7.65 (Ш), 7.84 (Ш); 7.93 (Ш) ррт.
Пример 427
^циклопропил-4-(6-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 2-(4-аминофенил)этанол с получением после обработки и очистки 9.2 мг (10%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.52 (2Н), 0.66 (2Н), 2.38 (ЗН), 2.58-2.77 (4Н), 2.82 (Ш), 3.41-3.59 (4Н), 4.59 (Ш), 5.82 (Ш), 7.11 (2Н), 7.24 (1Н), 7.34 (Ш), 7.56 (2Н), 7.77 (1Н), 7.83 (Ш), 8.12 (Ш), 8.32 (Ш), 8.86 (Ш) ррт.
Пример 428
^циклопропил-4-{6-[(4-фтор-3-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 4-фтор-З-метиланилина с получением после обработки и очистки 11.9 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.89 (2Н), 2.25 (ЗН), 2.42-2.56 (2Н), 2.48 (ЗН), 2.92
(Ш), 3.53 (2Н), 5.57 (Ш), 5.87 (Ш), 5.99 (Ш), 6.39 (1Н), 6.95 (Ш), 7.21-7.34 (2Н), 7.36 (Ш), 7.62 (Ш), 7.85 (Ш), 7.87 (Ш) ррт.
Пример 429
^циклопропил-4-{6-[(6-метоксипиридин-3-ил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-
пир идазин-3-ил}-М-циклопропил-2-метил бензамид а,
приготовленного
соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 6-метоксипиридин-З-амина с получением после обработки и очистки 8.7 мг (10%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.64 (2Н), 2.37 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.80 (Ш), 3.30 (ЗН), 3.49 (2Н), 5.77 (Ш), 6.78 (Ш), 7.25-7.35 (2Н), 7.77 (2Н), 7.93 (Ш), 8.09 (Ш), 8.29 (Ш), 8.46 (Ш), 8.86 (Ш) ррт.
Пример 430
^циклопропил-4-{6-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
150 мг (311 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 5-метокси-2-метиланилина с получением после обработки и очистки 15.5 мг (9%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.62 (2Н), 0.89 (2Н), 2.26 (ЗН), 2.48 (ЗН), 2.52 (2Н), 2.92 (Ш),
3.58 (2Н), 3.73 (ЗН), 5.65 (Ш), 5.79 (Ш), 5.89 (Ш), 5.96 (Ш), 6.62 (Ш), 7.14 (Ш), 7.31 (Ш), 7.38 (Ш), 7.66 (Ш), 7.87 (Ш), 7.90 (Ш) ррт.
Пример 431
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(2-гидроксифенил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
40 мг (80 мкмоль) К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)-амино] -6- [(2-метоксифенил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] -пир идазин-3-ил}-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 402, преобразовали по аналогии с примером 280 с получением после обработки и очистки 5.8 мг (13%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.17 (6Н), 2.36 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.17 (2Н), 4.76 (Ш), 6.28 (Ш), 6.40 (Ш), 6.71-6.89 (ЗН), 7.30 (Ш), 7.76 (Ш), 7.80-7.91 (2Н), 8.11 (Ш), 8.16 (Ш), 8.29 (Ш), 9.90 (Ш) ррт.
Пример 432
^циклопропил-4-{6-[(4-фтор-2-метоксифенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
150 мг (327 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 4-фтор-2-метоксианилина с получением после обработки и очистки 12.2 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.65 (2Н), 1.18 (6Н), 2.32 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.15 (2Н), 3.84 (ЗН), 4.79 (Ш), 6.21 (Ш), 6.42 (Ш), 6.72 (1Н), 6.96 (Ш), 7.30 (Ш), 7.76 (Ш), 7.82 (Ш), 7.91 (Ш), 8.01 (Ш), 8.10 (Ш), 8.27 (Ш) ррт.
Пример 433
^циклопропил-2-метил-4-(6-{[3-(пропан-2-ил)фенил]амино}-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-
пир идазин-3-ил}-М-циклопропил-2-метил бензамид а,
приготовленного
соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 3-изопропиланилина с получением после обработки и очистки 22.8 мг (26%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.66 (2Н), 1.16 (6Н), 2.37 (ЗН), 2.49-2.88 (4Н), 3.49 (2Н), 5.84 (Ш), 6.79 (Ш), 7.19 (Ш), 7.23-7.29 (2Н), 7.33 (Ш), 7.70 (Ш), 7.77 (Ш), 7.92 (Ш), 8.02 (Ш), 8.29(1Н), 8.88 (Ш) ррт.
Пример 434
^циклопропил-4-(6-{[2-(гидроксиметил)фенил]амино}-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью (2-аминофенил)метанола с получением после обработки и очистки 2.0 мг (2%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.49 (2Н), 0.64 (2Н), 1.18 (6Н), 2.26 (ЗН), 2.78 (Ш), 3.18 (2Н), 4.54 (2Н), 4.80 (Ш), 5.35 (Ш), 5.96 (Ш), 6.46 (1Н), 7.03 (Ш), 7.24 (2Н), 7.36 (Ш), 7.77-7.91 (ЗН), 8.02 (Ш), 8.06 (Ш), 8.24 (Ш) ррт.
Пример 435
4-(6-{[4-(2-аминоэтил)фенил]амино}-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)^-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 4-(2-аминоэтил)анилина с получением после обработки и очистки 11 мг (12%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.18 (6Н), 2.38 (ЗН), 2.59-2.65 (2Н), 2.74-2.85 (ЗН), 3.15 (2Н), 4.82 (Ш), 5.88 (Ш), 6.51 (1Н), 7.10 (2Н), 7.34 (Ш), 7.58 (2Н), 7.76 (Ш), 7.84 (Ш), 8.12 (Ш), 8.32 (Ш), 8.87 (Ш) ррт.
Пример 436
]\-циклопропил-4-{6-[(6-фторпиридин-3-
ил)окси]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]
имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
200 мг (415 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-
пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метил бензамид а,
приготовленного
соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 6-фторпиридин-З-ола с получением после обработки и очистки 4.8 мг (2%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.64 (2Н), 2.13 (ЗН), 2.60-2.80 (ЗН), 3.61 (2Н), 6.19 (Ш), 7.17 (Ш), 7.32 (Ш), 7.60 (Ш), 7.67 (Ш), 7.77 (Ш), 7.93 (Ш), 8.04 (Ш), 8.22 (Ш), 8.26 (Ш) ррт.
Пример 437
400 мг (829 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-
^циклопропил-4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 2-фтор-4-метоксифенола с получением после обработки и очистки 194 мг (41%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.64 (2Н), 2.08 (ЗН), 2.60-2.80 (ЗН), 3.60 (2Н), 3.78 (ЗН), 6.16 (Ш), 6.84 (Ш), 7.06 (Ш), 7.15 (Ш), 7.33 (Ш), 7.61 (Ш), 7.67-7.74 (2Н), 7.94 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Пример 438
^циклопропил-4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
400 мг (854 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 438а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2-фтор-4-метоксифенола с получением после обработки и очистки 219 мг (46%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.53 (2Н), 0.66 (2Н), 2.69 (2Н), 2.79 (Ш), 3.60 (2Н), 3.81 (ЗН), 6.17 (Ш), 6.85 (Ш), 7.08 (Ш), 7.34 (Ш), 7.65 (2Н), 7.74 (Ш), 7.89 (2Н), 8.01 (Ш), 8.40 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 438а
4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -N-циклопропилбензамид
1.50 г (3.45 ммоль) 6-бром-3-йод-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247Ь, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью [4-(циклопропилкарбамоил)фенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 1.05 г (65%) указанного в заголовке соединения.
Пример 439
^циклопропил-2-метил-4-{6-(пиридин-3-иламино)-8-[(3,3,3-трифторпропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью пиридин-3-амина с получением после обработки и очистки 15.5 мг (19%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 2.38 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.81 (Ш), 3.51 (2Н), 5.84 (Ш), 7.29 (Ш), 7.34 (Ш), 7.38 (Ш), 7.79 (Ш), 7.80 (Ш), 8.06 (Ш), 8.10-8.16 (2Н), 8.32 (Ш), 8.80 (Ш), 9.18 (Ш) ррт.
Пример 440
^циклопропил-4-{6-[(6-фторпиридин-3-ил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-
пир идазин-3-ил}-М-циклопропил-2-метил бензамид а,
приготовленного
соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 6-фторпиридин-З-амина с получением после обработки и очистки 25.5 мг (30%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 2.37 (ЗН), 2.68 (2Н), 2.81 (Ш), 3.50 (2Н), 5.80 (Ш), 7.12 (Ш), 7.34 (Ш), 7.39 (Ш), 7.76-7.80 (2Н), 8.00 (Ш), 8.16 (Ш), 8.31 (Ш), 8.51 (Ш), 9.21 (Ш) ррт.
Пример 441
^циклопропил-4-{6-[2-гидрокси-3-(пропан-2-ил)фенокси]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
32 мг (56 мкмоль) К-циклопропил-4-{6-[2-метокси-3-(пропан-2-ил)фенокси]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-
ил}-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 418, преобразовали по аналогии с примером 280 с получением после обработки и очистки 8.2 мг (25%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.62 (2Н), 1.07 (6Н), 2.05 (ЗН), 2.69 (2Н), 2.75 (Ш), 3.04 (Ш), 3.60 (2Н), 6.14 (Ш), 6.76 (Ш), 6.82 (1Н), 7.03-7.09 (2Н), 7.56 (Ш), 7.62 (Ш), 7.77 (Ш), 7.93 (Ш), 8.19 (Ш), 9.37 (Ш) ррт.
Пример 442
^циклопропил-4-{6-[(4-фтор-3-гидроксифенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
33 мг (61 мкмоль) К-циклопропил-4-{6-[(4-фтор-3-метоксифенил)-амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 422, преобразовали по аналогии с примером 280 с получением после обработки и очистки 9.3 мг (27%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 2.36 (ЗН), 2.67 (2Н), 2.81 (Ш), 3.47 (2Н), 5.78 (Ш), 7.00 (Ш), 7.05 (Ш), 7.20-7.27 (2Н), 7.33 (Ш), 7.78 (Ш), 7.87 (Ш), 8.06 (Ш), 8.28 (Ш), 8.79 (Ш), 9.71 (Ш) ррт.
Пример 443
^циклопропил-4-{6-[(5-гидрокси-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
10.5 мг (19 мкмоль) К-циклопропил-4-{6-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 430, преобразовали по аналогии с примером 280 с получением после обработки и очистки 2.0 мг (20%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.47 (2Н), 0.64 (2Н), 2.11 (ЗН), 2.24 (ЗН), 2.69 (2Н), 2.77 (Ш), 3.48 (2Н), 5.94 (Ш), 6.42 (Ш), 6.95 (Ш), 7.10 (Ш), 7.16 (Ш), 7.20 (Ш), 7.65-7.95 (ЗН), 8.01 (Ш), 8.21 (Ш), 9.06 (Ш) ррт.
Пример 444
^циклопропил-4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
400 мг (850 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-
илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 444а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 2-фтор-4-метоксифенола с получением после обработки и очистки 257 мг (54%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.53 (2Н), 0.66 (2Н), 1.22 (2Н), 1.62 (2Н), 1.94 (Ш), 2.80 (Ш), 3.17-3.32 (4Н), 3.81 (ЗН), 3.84 (2Н), 6.12 (Ш), 6.84 (Ш), 7.07 (Ш), 7.34 (Ш), 7.64 (2Н), 7.74 (Ш), 7.89 (2Н), 7.98 (Ш), 8.39 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 444а
4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}- N-циклопропилбензамид
1.20 г (2.75 ммоль) 6-бром-3-йод-К-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 444Ь, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью [4-(циклопропилкарбамоил)фенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 1.08 г (84%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 444Ь
6-бром-3-йод-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4-
илметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
3.00 г (7.45 ммоль) 6,8-дибром-3-йодимидазо[1,2-Ь]-пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96с, преобразованного по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина с получением после обработки и очистки 2.81 г (81%) указанного в заголовке соединения.
Пример 445
^циклопропил-4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
400 мг (826 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]-имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид а, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 445а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 2-фтор-4-метоксифенола с
получением после обработки и очистки 295 мг (65%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.46 (2Н), 0.63 (2Н), 1.22 (2Н), 1.62 (2Н), 1.95 (Ш), 2.08 (ЗН), 2.77 (Ш), 3.19-3.27 (4Н), 3.77 (ЗН), 3.83 (2Н), 6.12 (Ш), 6.83 (Ш), 7.05 (Ш), 7.14 (Ш), 7.33 (Ш), 7.61 (Ш), 7.67-7.74 (2Н), 7.91 (Ш), 8.21 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 445а
4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
1.58 г (3.62 ммоль) 6-бром-3-йод-К-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 444Ь, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 1.05 г (57%) указанного в заголовке соединения.
Пример 446
^циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-гидроксифенил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
примером 280 с получением после обработки и очистки 9.60 мг (31%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.65 (2Н), 1.18 (6Н), 2.37 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.14 (2Н), 4.81 (Ш), 5.88 (Ш), 6.33 (Ш), 6.49 (Ш), 6.94 (1Н), 7.03 (Ш), 7.23 (Ш), 7.32 (Ш), 7.77 (Ш), 7.89 (Ш), 8.12 (Ш), 8.29 (Ш), 8.77 (Ш), 9.25 (Ш) ррт.
Пример 447
N-циклoпpoпил-4-{6-[(3,4-дифтopфeнил)aминo]-8-[(4,4,4-тpифтopбyтил)aминo] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (151мкмоль) 4-{6-бром-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 447а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 3,4-дифторанилина с получением после обработки и очистки 6.3 мг (7%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.51 (2Н), 0.66 (2Н), 1.86 (2Н), 2.26-2.43 (2Н), 2.36 (ЗН), 2.81 (Ш), 3.32-3.38 (2Н), 5.75 (Ш), 7.20-7.39 (4Н), 7.75 (Ш), 7.81 (Ш), 7.90 (Ш), 7.99 (Ш), 8.28 (Ш), 9.14 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 447а
4-{6-бром-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гМ-циклопропил-2-метилбензамид
4,27 г (9.51 ммоль) 6-бром-3-йод-К-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 447Ь, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 2.37 г (50%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 447Ь
6-бром-3-йод-К-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
3.96 г (9.83 ммоль) 6,8-дибром-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96с, преобразованного по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 4,4,4-трифторбутан-1 -амина с получением после обработки и очистки 3.43 г (74%) указанного в заголовке соединения.
Пример 448
N-циклoпpoпил-4-{6-[(5-фтop-2-мeтилфeнил)aминo]-8-[(4,4,4-тpифтopбyтил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (151 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 447а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 5-фтор-2-метиланилина с получением после обработки и очистки 10.5 мг (12%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.89 (2Н), 2.00 (2Н), 2.20-2.33 (2Н), 2.30 (ЗН), 2.50
(ЗН), 2.92 (Ш), 3.39 (2Н), 5.62 (Ш), 5.77 (Ш), 5.92 (1Н), 6.02 (Ш), 6.70 (Ш), 7.14 (Ш), 7.40 (Ш), 7.65 (Ш), 7.76 (Ш), 7.84 (Ш), 7.87 (Ш) ррт.
Пример 449
]\-циклопропил-4-{6-[(3-фтор-5-метил фенил )сульфанил]-8-[(4,4,4-трифторбут ил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (151 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 447а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью З-фтор-5-метилбензолтиола с получением после обработки и очистки 44.6 мг (50%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.90 (2Н), 1.97 (2Н), 2.23 (2Н), 2.36 (ЗН), 2.41 (ЗН),
2.92 (Ш), 3.38 (2Н), 5.79 (Ш), 5.87 (Ш), 5.91 (Ш), 6.96 (Ш), 7.17-7.29 (ЗН), 7.66 (Ш), 7.69 (Ш), 7.72 (Ш) ррт.
Пример 450
N-циклoпpoпил-4-{6-[(2,3-дифтopфeнил)aминo]-8-[(4,4,4-тpифтopбyтил)aминo] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (151 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 447а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 2,3-дифторанилина с получением после обработки и очистки 10.6 мг (12%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.63 (2Н), 0.90 (2Н), 2.03 (2Н), 2.28 (2Н), 2.52 (ЗН), 2.93 (Ш),
3.43 (2Н), 5.64 (Ш), 5.75 (Ш), 5.91 (Ш), 6.40 (Ш), 6.81 (Ш), 7.03 (Ш), 7.40 (Ш), 7.66 (Ш), 7.78 (Ш), 7.98 (Ш), 8.07 (Ш) ррт.
Пример 451
4-{6-[(5-хлор-2-метилфенил)амино]-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
75 мг (151 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 447а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 5-хлор-2-метиланилина с получением после обработки и очистки 12.7 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 0.61 (2Н), 0.88 (2Н), 1.99 (2Н), 2.17-2.38 (2Н), 2.29 (ЗН), 2.48
(ЗН), 2.92 (Ш), 3.38 (2Н), 5.60 (Ш), 5.73 (Ш), 5.90 (1Н), 5.98 (Ш), 6.99 (Ш), 7.13 (Ш), 7.43 (Ш), 7.65 (Ш), 7.76 (Ш), 7.91 (Ш), 7.93 (Ш) ррт.
Пример 452
N-циклoпpoпил-4-{6-(3-фтop-5-мeтилфeнoкcи)-8-[(4,4,4-тpифтopбyтил)aминo] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
75 мг (151 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 447а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью З-фтор-5-метилфенола с получением после обработки и очистки 27.7 мг (32%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.60 (2Н), 0.88 (2Н), 2.04 (2Н), 2.28 (2Н), 2.34 (ЗН), 2.37 (ЗН),
2.90 (Ш), 3.46 (2Н), 5.81-5.89 (ЗН), 6.77-6.87 (ЗН), 7.27 (Ш), 7.66 (Ш), 7.73 (Ш), 7.77 (Ш) ррт.
Пример 453
4-{6-(циклопентиламино)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиpидaзин-3-ил}-N-циклoпpoпил-2-мeтилбeнзaмид
К раствору 90 мг (153 мкмоль) трет-бутил
{6-(циклопентиламино)-3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]имидазо[1,2 -Ь] пиридазин- 8-ил} (3,3,3 -трифторпропил)карбамата, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 453 а в 1 мЛ дихлорметана, добавили 177 мкЛ трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивали в течение 2 часов при 23 °С. Смесь влили в воду и экстрагировали с помощью дихлорметана. Органическую фазу промыли раствором гидрокарбоната натрия и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 64.1 мг (82%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.64 (2Н), 1.44-1.72 (6Н), 1.90-2.05 (2Н), 2.34 (ЗН), 2.62 (2Н), 2.79 (Ш), 3.41 (2Н), 3.99 (Ш), 5.57 (1Н), 6.43 (Ш), 6.92 (Ш), 7.30 (1Н), 7.73 (Ш), 7.98 (Ш), 8.17 (Ш), 8.24 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 453а
4-{6-(циклопентиламино)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридази н-3-ил}-М-циклопропил-2-метил бензамид
промежуточным примером la с помощью
[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 101 мг (65%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 453Ь
трет-бутил[6-(циклопентиламино)-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил](3,3,3-трифтор-пропил)-карбамат
197 мг (405 мкмоль) трет-бутил [6-(циклопентиламино)имидазо-[ 1,2-Ь] пиридазин-8-ил] (3,3,3-трифторпропил)карбамата, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 453с, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 96с с получением после обработки и очистки 141 мг (58%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 453с
трет-бутил[6-(циклопентиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил] (3,3,3-трифторпропил)-карбамат
200 мг (489 мкмоль) трет-бутил (6-бромимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)(3,3,3-трифторпропил)карбамата, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 453d, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 305 с помощью циклопентанамина с получением после обработки и очистки 205 мг (101%) указанного в заголовке соединения, которое содержит некоторое количество реактива.
К раствору 1.88 г (6.08 ммоль) 6-6poM-N-(3 ДЗ-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 453е в 7.0 мЛ тетрагидрофурана добавили 2.92 г ди-трет-бутил дикарбоната, 74.3 мг 1Ч,М-диметилпиридин-4-амина, и смесь нагревали в течение 2 часов при 55°С. Добавили этилацетат, и органическую фазу промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя осадок очистили с помощью хроматографии с получением 2.15 г (82%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 453е
6-бром-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
5.00 г (18.06 ммоль) 6,8-дибромимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96d, преобразованного по аналогии с промежуточным примером lb с помощью 3,3,3-трифторпропан-1-амина с получением после обработки и очистки 3.04 г (49%) указанного в заголовке соединения.
Пример 454
^циклопропил-4-{6-[(3-гидрокси-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
14.1 мг (26 мкмоль) К-циклопропил-4-{6-[(3-метокси-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 426, преобразовали по аналогии с примером 280 с получением после обработки и очистки 4.7 мг (33%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.64 (2Н), 2.04 (ЗН), 2.23 (ЗН), 2.60-2.82 (ЗН), 3.48 (2Н), 5.94 (Ш), 6.58 (Ш), 6.95 (Ш), 7.06-7.29 (ЗН), 7.79 (Ш), 7.81 (Ш), 7.93 (Ш), 8.03 (Ш), 8.22 (Ш), 9.24 (Ш) ррт.
Пример 455
4-{6-(циклопентилокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
32 мг (73 мкмоль) 6-(циклопентилокси)-3-йод-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо-[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 455а, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 1а с помощью [4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 17.4 мг (47%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 0.65 (2Н), 0.91 (2Н), 1.50-1.73 (6Н), 1.84 (2Н), 2.40 (2Н), 2.48
(ЗН), 2.94 (Ш), 4.08 (2Н), 4.82 (Ш), 5.26 (Ш), 5.93 (1Н), 7.10 (Ш), 7.13 (Ш), 7.40 (Ш), 7.45 (Ш), 7.64 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 455а
6-(циклопентилокси)-3-йод-1Ч-(3,3,3-трифтор пропил )имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
42 мг (134 мкмоль) 6-(циклопентилокси)-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 455Ь, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 96с с получением после обработки и очистки 33 мг (56%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 455Ь
6-(циклопентилокси)-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
361 мг (макс. 784 мкмоль) трет-бутил [6-(циклопентилокси)имидазо-[ 1,2-Ь] пиридазин-8-ил] (3,3,3-трифторпропил)карбамата, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 455с, преобразовали по аналогии с примером 453 с получением после обработки и очистки 43 мг (17%) указанного в заголовке соединения.
321 мг (784 мкмоль) трет-бутил (6-бромимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)(3,3,3-трифторпропил)карбамата, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 453d, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 51 с помощью циклопентанола с получением после обработки 361 мг указанного в заголовке соединения, которе содержит исходный материал и продукты, в которых карабанат расщеплен.
Пример 456
^циклопропил-4-{6-[(5-гидрокси-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
10.5 мг (19 мкмоль) К-циклопропил-4-{6-[(5-метокси-2-метилфенил)-амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 430, преобразовали по аналогии с примером 280 с получением после обработки и очистки 2.0 мг (18%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 0.48 (2Н), 0.64 (2Н), 2.21 (ЗН), 2.24 (ЗН), 2.60-2.83 (ЗН), 3.48 (2Н), 5.94 (Ш), 6.42 (Ш), 6.95 (Ш), 7.10 (Ш), 7.16 (Ш), 7.20 (Ш), 7.79-7.90 (ЗН), 8.01 (Ш), 8.21 (Ш), 9.06 (Ш) ррт.
150 мг (302мкмоль) 4-{6-бром-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо[1,2-Ь]-
пир идазин-3-ил}-М-циклопропил-2-метил бензамид а,
приготовленного
соответствии с промежуточным примером 447а, преобразовали по аналогии с примером 305 с помощью 4-фтор-2-метоксианилина с получением после обработки и очистки 43.1 мг (24%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.65 (2Н), 0.91 (2Н), 2.02 (2Н), 2.28 (2Н), 2.54 (ЗН), 2.94 (Ш),
3.42 (2Н), 3.92 (ЗН), 5.58 (Ш), 5.66 (Ш), 5.93 (Ш), 6.63-6.71 (ЗН), 7.41 (Ш), 7.63 (Ш), 7.81 (Ш), 8.01 (Ш), 8.28 (Ш) ррт.
Пример 458
^циклопропил-4-{6-[2-фтор-3-(метилсульфанил)фенокси]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
2.00 г (4.36 ммоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид а, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2,3-дифторфенола с получением после обработки и очистки 4.6 мг (0.2%) указанного в заголовке соединения и 933 мг (42%) указанного в заголовке соединения, описанного в примере 92.
!Н-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.50 (2Н), 0.67 (2Н), 1.21 (6Н), 2.14 (ЗН), 2.52 (ЗН), 2.80 (Ш), 3.33 (2Н), 4.78 (Ш), 6.27 (Ш), 7.05 (Ш), 7.17 (1Н), 7.26 (Ш), 7.28-7.34 (2Н), 7.64 (Ш), 7.70 (Ш), 7.95 (Ш), 8.23 (Ш) ррт.
Пример 459
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-2-метил-1Ч-(1-метилциклопропил)бензамид
Смесь, содержащую 10.5 мг (22 мкмоль) 4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифтор-пропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензойной кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером 459а, 3.94 мг 1-цианоциклопропанаминийхлорида, 12.6 мг г> Г-[(диметиламино)(ЗН-[1,2,3]-триазоло-[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилен]-1Ч-метилметанаминий гексафторфосфата, 4.06 мг 1Ч,М-диметилпиридин-4-амина и 0.5 мЛ 1Ч,М-диметилформамида перемешивали при 23 °С всю ночь. Растворитель удалили, и осадок очистили с помощью хроматографии с получением 4.5 мг (36%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 1.21 (2Н), 1.50 (2Н), 2.16 (ЗН), 2.68 (2Н), 3.60 (2Н), 6.14 (Ш), 7.14 (2Н), 7.25 (2Н), 7.49 (Ш), 7.67-7.76 (2Н), 7.81 (Ш), 7.97 (Ш), 9.09 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 459а
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -ил}-2-метилбензойная кислота
Смесь, содержащую 231.8 мг (451 мкмоль) К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 80 и 7.73 мЛ бромистоводородной кислоты нагревали при 120°С в течение 10 часов. Добавили воду, выделившуюся фазу отфильтровали и очистили с помощью хроматографии с получением 74 мг (24%) указанного в заголовке соединения, которое содержало около 30% 4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамида.
Пример 460
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}^-(1-метоксициклопропил)-2-метилбензамид
10.5 мг (22 мкмоль) 4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)-амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензойной кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером 459а, преобразовали по аналогии с примером 459 с помощью 1-метоксициклопропанаминийхлорида с получением после обработки и очистки 10.7 мг (85%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMS0-d6): 5= 0.84 (2Н), 0.97 (2Н), 2.15 (ЗН), 2.68 (2Н), 3.24 (ЗН), 3.60 (2Н), 6.13 (Ш), 7.09-7.16 (2Н), 7.21 (Ш), 7.25 (Ш), 7.49 (Ш), 7.67 (Ш), 7.71 (Ш), 7.78 (Ш), 7.94 (Ш), 9.04 (Ш) ррт.
Пример 461
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-2-метил-1Ч-(1-метилциклопропил)бензамид
10.5 мг (22 мкмоль) 4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензойной кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером 459а, преобразовали по аналогии с примером 459 с помощью 1-метилциклопропанаминийхлорида с получением после обработки и очистки 12.0 мг (98%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDC13): 5= 0.74 (2Н), 0.85 (2Н), 1.51 (ЗН), 2.31 (ЗН), 2.58 (2Н), 3.68 (2Н),
5.89 (Ш), 5.99 (Ш), 6.07 (Ш), 6.94-7.09 (ЗН), 7.23 (1Н), 7.39 (Ш), 7.61 (Ш), 7.73 (2Н) ррт.
Пример 462
3-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-6-(3-фторфенокси)-^(3,3,3-трифторпропил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
промежуточным примером 462а, преобразовали по аналогии с примером 101 с помощью (4-циано-3-фторфенил)бороновой кислоты с получением
2- фтор-4-[6-(3-фтор-фенокси)-8-(3,3,3-трифтор-пропиламино)-имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил]-бензонитрила. Добавили 62 мкЛ (2 ммоль) гидразингидрата, и смесь нагревали при 80°С всю ночь. После обработки и очистки получили 5.1 мг (11%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 1.14, MWfound = 472.4, MWcalc = 471.4. Ш-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 2.65 (ЗН), 3.58 (ЗН), 5.32 (2Н), 6.06 (Ш), 7.00-7.21 (ЗН), 7.38 (Ш), 7.49 (Ш), 7.59 (Ш), 7.73 (Ш), 7.83 (Ш), 7.91 (Ш), 11.31 (Ш)
Промежуточный пример 462а
3- бром-6-(3-фторфенокси)-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
448.9 мг (1.16 ммоль) 3,6-дибром-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 462Ь, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-фторфенола с получением после обработки и очистки 105.7 мг (22%) указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 2.55-2.73 (2Н), 3.55 (2Н), 6.06 (Ш), 7.00-7.09 (2Н), 7.11-7.22 (Ш), 7.33-7.49 (Ш), 7.56 (Ш), 7.82 (Ш)
Промежуточный пример 462Ь
3,6-дибром-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
промежуточным примером lb с помощью 3,3,3-трифторпропан-1-аминийхлорида с получением после обработки и очистки 2.97 г (91%) указанного в заголовке соединения.
1И-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 2.52-2.73 (2Н), 3.56 (2Н), 6.45 (Ш), 7.61 (Ш), 8.01 (Ш)
Промежуточный пример 462с 3,6,8-трибромимидазо[1,2-Ь]пиридазин
Br N Br N \
К перемешанной суспензии 100.00 г (361.1 ммоль) 6,8-дибромимидазо-[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96d, в 1.6 Л уксусной кислоты добавили 69.2 г (433.3 ммоль) бромина при rt, и смесь перемешивали в течение 1 ч. Выделившуюся фазу отфильтровали, промыли водой и растворили в 10 Л DCM. Органическую фазу промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили с получением 81.99 г (64%) указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 7.96 (Ш), 8.04 (Ш).
Пример 463
^циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
помощью [4-(циклопропилкарбамоил)фенил]бороновой кислоты с получением после обработки и очистки 2.9 мг (5%) указанного в заголовке соединения. UPLC-MS: RT = 1.31, MWfound = 500.5, MWcaic = 499.5. ^-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.52 (2H), 0.66 (2H), 2.67 (2Н), 2.79 (Ш), 3.59 (2Н), 6.14 (Ш), 7.08-7.17 (2Н), 7.24 (Ш), 7.33-7.60 (2Н), 7.68 (Ш), 7.77 (Ш), 7.95 (Ш), 8.01 (Ш), 8.40 (Ш).
Пример 464
]\-циклопропил-4-{6-[(5-фторпиридин-3-
ил)окси]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]
имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
48 мг (100 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-М-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 5-фторпиридин-З-ола с получением после обработки и очистки 8.1 мг (16%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 1.19, MWfound = 515.5, MWcaic = 514.5. ^-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.41-0.54 (2H), 0.58-0.71 (2H), 2.14 (ЗН), 2.59-2.85 (ЗН), 3.61 (2Н), 6.21 (Ш), 7.17 (Ш), 7.61 (Ш), 7.70 (Ш), 7.81 (1Н), 7.93 (Ш), 7.95-8.06 (Ш), 8.22 (Ш), 8.46-8.63 (2Н)
Следующие примеры соединений были приготовлены по аналогии с процедурой, описанной для примера 51 с помощью подходящих фенолов или анилинов [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метода А, если не указано иное]:
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
465
F NH NH2
4- {6-(2-амино-5-фторфенокси) -8-[(3,3,3-трифторпропил)амиг о] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-ил} -К-циклопропил-2-метилбе нзамид
RT= 1.25 MWfound = 529.5 MWcaic = 528.5 1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.43-0.51 (2H), 0.58-0.69 (2H), 2.15 (ЗН), 2.60-2.82 (ЗН), 3.59 (2H), 4.83 (2Н), 6.10 (Ш), 6.74-6.82 (Ш), 6.85 (Ш), 7.03 (Ш), 7.15 (Ш), 7.61-7.70 (2Н), 7.84 (1Н),7.92(1Н), 8.22 (Ш)
466
К-циклопропил-2-метил-4- {6-( 1,2,3,4-тетрагидрохино лин- 8-илокси)-8-[(3,3,3-трифторпроп ил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пирцп азин-3-ил} бензамид
RT= 1.36 MWfound = 551.6 MWcalc = 550.6 1П-ЯМР (600 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.48-0.54 (2H), 0.63-0.70 (2H), 1.76-1.82 (2H), 2.19 (ЗН), 2.66-2.78 (4H), 2.80 (Ш), 3.12-3.20 (2Н), 3.61 (2Н), 5.24 (Ш), 6.08 (Ш), 6.50 (Ш), 6.82 (Ш), 6.90 (Ш), 7.18 (Ш), 7.60 (Ш), 7.72-7.77 (Ш), 7.87 (Ш), 7.95 (Ш), 8.23 (Ш)
467
К-циклопропил-4-{ 6-(8-гидрок си-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-
ил)-8-[(3,3,3-трифтор-пропил)амино]имидазо[ 1,2-b] г иридазин-3-
ил} -2-метилбензамид
RT= 1.19 MWfound = 551.6 MWcalc = 550.6 1П-ЯМР (600 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.50-0.56 (2H), 0.64-0.71 (2H), 1.88 (2H), 2.31 (ЗН), 2.62 (2H), 2.69 (2H), 2.83
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
(Ш), 3.44 (2Н), 3.84 (2Н), 5.72 (Ш), 6.66 (Ш), 6.74 (Ш), 6.90-6.94 (Ш), 7.11 (Ш), 7.27 (Ш), 7.84 (Ш), 7.92 (Ш), 7.96 (Ш), 8.25 (Ш), 9.29 (Ш) Изомер!
468
М-циклопропил-2-метил-4- {6- [ (2-оксо- 1,2-дигидрохино-лин-8-ил)окси]-8-[(3,3,3-трифтор-пропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил } бензамид
RT= 1.01 MWfound = 563.5 MWcaic = 562.5 1П-ЯМР (600 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.47-0.51 (2H), 0.64-0.69 (2H), 2.06 (ЗН), 2.71-2.82 (ЗН), 3.66 (2H), 6.25 (Ш), 6.55 (Ш), 7.08 (Ш), 7.26 (Ш), 7.54 (Ш), 7.57 (Ш), 7.62-7.65 (2Н), 7.66-7.71 (Ш), 7.93 (Ш), 8.02 (Ш), 8.20 (Ш)
469
н3с-0 Л
М-циклопропил-2-метил-4- {6- [ (2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизс
хинолин-5-ил)окси] -8- [(3,3,3-трифторпро пил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пирг дазин-3-ил} бензамид
RT = 0.95 MWfound = 565.6
MWcalc = 564.6 1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.42-0.50 (2H), 0.58-0.68 (2H), 2.09 (ЗН), 2.28 (ЗН), 2.53 (2Н), 2.60-2.81 (5Н), 3.51 (2Н), 3.59 (2Н), 6.11 (Ш), 6.97-7.06 (2Н), 7.12 (Ш), 7.16-7.24 (Ш), 7.58-7.67 (2Н), 7.71 (Ш), 7.91 (1Н),8.18(1Н)
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
470
1Ч-циклопропил-2-метил-4- {6-( 3-метилфенокси)-8-[(3,3,3-три фторпропил)амино] имидазо[ 1, 2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
RT= 1.42 MWfound = 510.5 MWCЈdc = 509.5
471
H3Co^NH
К-циклопропил-4-{ 6-(4-метокс ифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпр опил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пир идазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT= 1.34 MWfound = 526.5 MWcaic = 525.5 1П-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.43-0.50 (2H), 0.60-0.68 (2H), 2.11 (3H), 2.60-2.73 (2H), 2.77 (1H), 3.59 (2H), 3.75 (3H), 6.07 (1H), 6.99 (2H), 7.13-7.22 (3H), 7.58-7.67 (2H), 7.77 (1H), 7.91 (1H),8.19(1H)
472
К-циклопропил-4-{ 6-(4-фторф енокси)-8-[(3,3,3-трифторпроп ил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пирщ] аз ин-3-ил}-2-метилбензамид
RT= 1.36 MWfound = 514.5 MWcalc = 513.5 1П-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.47 (2H), 0.63 (2H), 2.13 (3H), 2.60-2.73 (2H), 2.73-2.82 (1H), 3.60 (2H), 6.11 (1H), 7.16 (1H), 7.23-7.36 (4H), 7.60-7.70 (2H), 7.72 (1H), 7.92 (1H), 8.20 (1H)
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
473
К-циклопропил-4-{ 6-(2-фторф енокси)-8-[(3,3,3-трифторпроп ил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пирщ аз ин-3-ил}-2-метилбензамид
RT= 1.36 MWfound = 514.5 MWcaic = 513.5
474
1Ч-циклопропил-2-метил-4- {6-( 2-метилфенокси)-8-[(3,3,3-три фторпропил)амино] имидазо[ 1, 2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
RT= 1.40 MWfound = 510.5 MWcaic = 509.5
475
К-циклопропил-4-{6-(3-фтор-4 -метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трр фторпропил)амино] имидазо[ 1, 2-Ь]пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT= 1.35 MWfound = 544.5 MWcaic = 543.5
476
4-(6-{ [4-(ацетиламино)пириди н-3-
ил]окси}-8-[(3,3,3-трифторпро пил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пирг
дазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбе
нзамид
RT = 0.89 MWfound = 554.5 MWcaic = 553.5 1П-ЯМР (300 MHz ,DMS0-d6), 5 [ppm]= 0.44-0.55 (2H), 0.60-0.69 (2H), 2.20-2.27 (3H), 2.36 (3H), 2.65-2.85 (3H), 3.69 (2H), 6.76 (1H), 7.38 (1H), 7.84-7.93 (2H), 7.95-8.04 (2H), 8.09 (1H), 8.23-8.34
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
(ЗН), 8.36 (Ш)
RT= 1.28 MWfound = 529.5
MWcaic = 528.5
1П-ЯМР (300 MHz
477
NH2 А
4-{6-(2-амино-3-фторфенокси) -8-[(3,3,3-трифторпропил)амиг о] имидазо[ 1,2-b] пиридазин-З-ил } -1Ч-циклопропил-2-метилбе нзамид
,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.42-0.53 (2H), 0.58-0.69 (2H), 2.13 (ЗН), 2.59-2.85 (ЗН), 3.50-3.66 (2H), 4.98 (2Н), 6.11 (Ш), 6.53-6.63 (Ш), 6.93 (Ш), 6.96-7.03 (Ш), 7.14 (Ш), 7.60-7.68 (2Н), 7.80 (Ш), 7.89-7.95 (Ш), 8.22 (Ш)
RT= 1.10 MWfound = 529.5
MWcaic = 528.5
1П-ЯМР (300 MHz
,DMSO-d6), 5 [ppm]=
F I
К-циклопропил-4- {6- [(2-фтор-
0.42-0.52 (2H), 0.59-0.69
6-гидроксифенил)амино] -8- [(3
(2H), 2.17 (ЗН), 2.58-2.82
478
3,3-трифторпропил)амино] имг
(ЗН), 3.49 (2H), 5.89 (Ш),
дазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-
6.67-6.77 (2Н), 6.99-7.10
ил } -2-метилбензамид
(Ш), 7.10-7.19 (2Н), 7.68-7.75 (Ш), 7.77 (Ш), 7.92 (Ш), 7.87 (Ш), 8.21 (Ш), 9.78 (Ш)Изомер
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
479
К-циклопропил-2-метил-4- {6-( 4-метилфенокси)-8-[(3,3,3-три фторпропил)амино] имидазо[ 1, 2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
RT= 1.41 MWfound = 510.5 MWCЈdc = 509.5 1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.42-0.50 (2H), 0.59-0.67 (2H), 2.09 (ЗН), 2.31 (ЗН), 2.59-2.82 (ЗН), 3.58 (2Н), 6.09 (Ш), 7.15 (ЗН), 7.25 (2Н), 7.60-7.68 (2Н), 7.75 (1Н),7.92(1Н), 8.21 (Ш)
480
HN' TJ Д
К-циклопропил-4- {6- [(4-фтор-2-гидроксифенил)амино] -8- [(3 3,3-трифторпропил)амино] имг дазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил } -2-метилбензамид
RT= 1.25 MWfound = 529.5 MWcaic = 528.5 1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.45-0.55 (2H), 0.60-0.71 (2H), 2.33 (ЗН), 2.67 (2H), 2.80 (Ш), 3.43-3.53 (2Н), 6.21 (Ш), 6.53-6.63 (Ш), 6.67 (Ш), 7.18 (Ш), 7.30 (Ш), 7.76 (Ш), 7.78-7.86 (Ш), 7.90 (Ш), 7.98-8.14 (ЗН), 8.28 (Ш), 10.28 (Ш)
481
он А
К-циклопропил-4-{6-[(3-гидро
ксипиридин-4-ил)амино] -8- [(3,3,3-трифторпр опил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пир идазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 0.84 MWfound = 512.5 MWcalc = 511.5 1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.47-0.56 (2H), 0.62-0.71 (2H), 2.39 (ЗН), 2.68 (2H), 2.82 (Ш), 3.45-3.56 (2Н), 6.46 (Ш), 7.32-7.42 (2Н),
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
7.77-7.85 (2Н), 7.88 (Ш), 8.00 (Ш), 8.06 (Ш), 8.14 (2Н), 8.29 (2Н)
Пример 482
N-циклoпpoпил-2-мeтил-4-{6-(l-фeнилэтeнил)-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил)aмин о]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
К перемешанному раствору 24 мг (50 мкмоль)
4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)-амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а в 1 мЛ THF по каплям добавили 1.0 мЛ (0.5 ммоль) 0.5 М раствора бром(1-фенилэтенил)магния в THF при rt. После перемешивания всю ночь при rt, смесь нагревают при 50°С и перемешивают в течение еще 3 дней с получением после обработки и очистки 1.7 мг (5%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 1.36, MWfound = 506.5, MWcaic = 505.5. ^-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.42-0.50 (2H), 0.59-0.66 (2H), 2.15 (3H), 2.61-2.71 (2H), 2.77 (1H), 3.60 (2H), 5.74 (1H), 5.99 (1H), 6.36 (1H), 7.16-7.20 (2H), 7.34-7.45 (3H), 7.55 (2H), 7.79-7.84 (1H), 7.86 (1H), 8.01 (1H), 8.22 (1H)
Гриньяра [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метода А, если не указано иное]:
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
483
F HN
К-циклопропил-4-{ 6-(3-фто р-4-метоксибензу1)-8-[(3,3,3 -трифторпропил)амино] имг дазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил } -2-метилбензамид
RT = 1.33 MWfound = 542.5 MWcaic = 541.f 1П-ЯМР (400 Mft ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.47-0.53 (2H), 0.62-0.6^ (2H), 2.32 (ЗН), 2.6^ (2H), 2.77-2.84 (Ш), 3.52 (2Н), 3.76 (ЗН), 3.96 (2Н), 6.20 (Ш), 7.04-7.\1 (2Н), 7.17-7.23 (Ш), 7.3С (Ш), 7.47 (Ш), 7.93-7.9* (ЗН), 8.27 (Ш)
484
К-циклопропил-4-{6-(3-фт ор-4-метилбензу1)-8-[(3,3,3 -трифторпропил)амино]им идазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил} -2-метилбензамид
RT = 1.25 MWfound = 526.5 MWcaic = 525.5 1И-ЯМ? (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.47-0.53 (2H), 0.62-0.68 (2H), 2.14-2.17 (ЗН), 2.31 (ЗН), 2.59-2.71 (2Н), 2.80 (Ш), 3.53 (2Н), 3.99 (2Н), 6.21 (Ш), 7.06 (Ш), 7.13 (Ш), 7.16-7.22 (Ш), 7.30
(Ш), 7.47 (Ш), 7.92-7.99 (ЗН), 8.27 (Ш)
485
4-{6-(3-бромбензил)-8-[(3,3 ,3 -трифторпропил)амино] и мидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -г> Г-циклопропил-2-мети лбензамид
RT = 1.44 MWfound = 573.4 MWcaic = 572.4 1И-ЯМ? (400 MHz ,DMS0-d6), 5 [ppm]= 0.47-0.53 (2H), 0.62-0.68 (2H), 2.33 (ЗН), 2.58-2.70 (2Н), 2.80 (Ш), 3.54 (2Н), 4.03 (2Н), 6.24 (Ш), 7.27 (Ш), 7.31 (Ш), 7.36 (Ш), 7.39-7.44 (Ш), 7.47-7.53 (Ш), 7.57-7.61 (Ш), 7.95 (ЗН), 8.27 (Ш)
Пример 486
^циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
К перемешанному раствору 96 мг (200 мкмоль) К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридаз ин-3-ил]-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 486а в 2 мЛ NMP, добавили 77.5 мг (0.6 ммоль) 3-амино-1,1,1-трифторпропан-2-ола и 77.5 мг (0.6 ммоль) DIPEA, и смесь
нагревают при 160°С в течение 30 мин в микроволновой печи. После обработки и очистки получили 10.5 мг (9%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 1.23, MWfound = 530.5, MWcaic = 529.5)
Промежуточный пример 486а
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридаз ин- 3 - ил ] -2- метилбенз амид
К перемешанному раствору 4.96 г (11.06 ммоль) г> Г-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 486Ь в DMF (250 мЛ), добавили 20.4 г (33.18 ммоль) оксона одной порцией при rt. После реакции в течение 72 ч, далее добавляют 30 г (55 ммоль) оксона, и смесь нагревают при 70°С в течение одного часа. В результате экстрагирования этилацетатом / водой, фильтрации органической фазы через фильтр Ватмана и выпаривания органической фазы получили неочищенный продукт (4.96 г, 93%), который использовали без дальнейшей очистки.
^-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.44-0.50 (2Н), 0.64 (2Н), 2.73-2.82 (Ш), 3.65 (ЗН), 7.19-7.24 (2Н), 7.24-7.29 (Ш), 7.39-7.45 (Ш), 7.53-7.61 (2Н), 7.68 (Ш), 7.72 (Ш), 8.28 (Ш), 8.37 (Ш)
Промежуточный пример 486b
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридаз ин- 3 - ил ] -2- метилбензамид
8 г (19.2 ммоль) 4-[6-бром-8-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 486с, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 3-фторфенола с получением после обработки и очистки 4.96 г (46%) указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.44-0.50 (2Н), 0.60-0.67 (2Н), 2.13 (ЗН), 2.65 (ЗН), 2.76 (Ш), 6.99 (Ш), 7.15-7.25 (ЗН), 7.37 (1Н), 7.49-7.56 (Ш), 7.65 (Ш), 7.73 (Ш), 8.06 (Ш), 8.24 (Ш)
Промежуточный пример 486с
4-[6-бром-8-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метил бензамид
42.1 г (113.9 ммоль) 6-бром-3-йод-8-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 486d, преобразовали по аналогии с примером 1а с помощью г> Г-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида с получением после обработки и очистки 17.78 г (34%) указанного в заголовке соединения. ^-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.47-0.53 (2Н), 0.62-0.70 (2Н), 2.36 (4Н), 2.64 (ЗН), 2.81 (Ш), 7.19 (Ш), 7.40 (Ш), 7.86 (Ш), 7.90 (Ш), 8.12 (Ш), 8.31 (Ш)
Промежуточный пример 486d
6-бром-3-йод-8-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин
Br s""
Na' Br^N'^ ,
К перемешанному раствору 51.2 г (146.8 ммоль) 6,8-дибром-3-йодимидазо[1,2-Ь]-пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96с в NMP (450 мЛ) добавляют 12.35 г (176.2 ммоль) метантиолата натрия одной порцией при 0° С. После реакции в течение 15 мин, добавляют 700 мЛ воды, и выделившуюся фазу отфильтровывают и высушивают. В результате порошкофания с эфиром, фильтрации и высушивания в вакууме получают 44.3 г (65%) указанного в заголовке соединения
^-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 2.62 (4Н), 7.15 (Ш), 7.75 (Ш)
Следующие примеры соединений были приготовлены по аналогии с процедурой, описанной для примера 486 с помощью подходящего амина [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метода А, если не указано иное]:
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
549
J^NH2
° I
4-{ 8-[(3-амино-3-оксопропил) амино]-6-(3-фторфенокси)им
ид азо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил } -М-циклопропил-2-метилб ензамид
RT = 1.01 MWfound = 489.5 MWcaic = 488.5
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
487
f сн3
H-'rU
0 1
К-циклопропил-4-[8-{ [2-(дим етиламино)этил]амино}-6-(3-фторфенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.88 MWfound = 489.6 MWcaic = 488.6 1П-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.46 (2H), 0.63 (2H) 2.14 (ЗН), 2.19 (6Н) 2.52 (2Н), 2.76 (Ш) 3.39 (2Н), 6.06 (Ш) 7.09-7.19 (4Н), 7.2^ (2Н), 7.48 (Ш), 7.66 (Ш), 7.76 (Ш), 7.9С (Ш), 8.21 (Ш)
488
if*4! fr\
о 0 ь
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор фенокси)-8-{ [(1-метил-Ш-пи
разол-3-ил)метил]амино}имидазо[ 1,2 -Ь]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид
RT = 1.17 MWfound =
512.6 MWcalc = 511.6
1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.42-0.51 (2H) 0.58-0.68 (2H), 2.1^ (ЗН), 2.76 (Ш), 3.76 (ЗН), 4.45 (2Н), 6.0С (Ш), 6.15 (Ш) 7.06-7.26 (5Н), 7.46 (Ш), 7.58 (Ш), 7.66 (Ш), 7.75 (Ш), 7.92 (Ш), 7.93-8.01 (Ш) 8.21 (Ш)
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
489
К-циклопропил-4-{ 6-(3-фтор фенокси)-8-[(1Н-пиразол-3-илметил)амино] имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.14 MWfound = 498.5 MWcaic = 497.5 1П-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.43-0.50 (2H) 0.59-0.66 (2H), 2.1: (ЗН), 2.76 (Ш), 4.51 (2Н), 6.06 (Ш), 6. IS (Ш), 7.07-7.19 (4Н) 7.23 (Ш), 7.42-7.51 (2Н), 7.65 (2Н), 7.7f (Ш), 7.87-7.95 (Ш) 7.95-8.05 (Ш), 8.21 (2Н)
490
<>
он \NH
if*4! fr\
^~-NH
0 ь
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор фенокси)-8-({ [3-(гидроксимет
ил)оксетан-3-ил] метил } амино) имидазо [1,2 -Ь]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид
RT = 1.08 MWfound = 518.6 MWcaic = 517.6
491
О 0 ь
К-циклопропил-4-{ 8-[(2,3-dir идроксипропил)амино]-6-(3-фторфенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил } -2-метилбензамид
RT = 1.04 MWfound = 492.5 MWcaic = 491.5 1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.39-0.51 (2H) 0.58-0.69 (2H), 2.1^ (3H), 2.76 (1H), 3.3S (3H), 3.73 (1H), 4.7C (1H), 4.98 (1H), 6.08
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
(Ш), 7.02-7.20 (ЗН) 7.20-7.37 (2Н) 7.41-7.55 (Ш), 7.66 (Ш), 7.76 (Ш), 7.91 (Ш), 8.21 (Ш)
492
0 1
К-циклопропил-4-{ 6-(3-фтор фенокси)-8-[(2-метоксиэтил)а мино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридази н-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.26 MWfound = 476.5 MWcaic = 475.5 1П-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.42-0.50 (2H) 0.60-0.67 (2H), 2.1' (ЗН), 2.77 (Ш), 3.26 (ЗН), 3.51 (2Н) 3.53-3.58 (2Н), 6.1С (Ш), 7.08-7.19 (ЗН) 7.25 (Ш), 7.43-7.52 (2Н), 7.66 (Ш), 7.76 (Ш), 7.92 (Ш), 8.21 (Ш)
493
0 ь
К-циклопропил-4-[8-{ [3-(дим етиламино)-3-оксопропил]ам ино} -6-(3 -фторфенокси)имид азо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 1.26 MWfound =
517.6 MWcalc = 516.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
494
М-циклопропил-4-[8-{ [(4,4-ди фторциклогексил)метил]ами но}-6-(3-фторфенокси)имида зо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид
RT = 1.45 MWfound = 550.6 MWcaic = 549.6
495
0 ь
К-циклопропил-4-{ 6-(3-фтор
фенокси)-8-[(оксетан-3-илметил)амино] имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.17 MWfound = 488.5 MWcaic = 487.5 1П-ЯМР (300 MHz ,DMS0-d6), 5 [ppm]= 0.40-0.51 (2H) 0.56-0.69 (2H) 0.75-0.89 (1H), 2.1: (3H), 2.76 (1H), 3.61 (2H), 4.34 (2H), 4.6: (2H), 6.13 (1H) 7.05-7.20 (3H), 7.2f (1H), 7.41-7.54 (1H) 7.65 (1H), 7.75 (1H) 7.85-7.96 (2H), 8.21 (1H)
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
496
К-циклопропил-4-{ 6-(3-фтор фенокси)-8-[(1Н-тетразол-5-илметил)амино] имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.03 MWfound 500.5 MWcaic = 499.5
497
К-циклопропил-4-[8-{ [2-(дим етиламино)-2-метилпропил]а мино}-6-(3-фторфенокси)ими дазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 ил] -2-метилбензамид
RT = 0.97 MWfound
517.6 MWcalc = 516.6
498
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор фенокси)-8-{ [2-метил-2-(мор
фолин-4-ил)пропил] амино } имидазо [ 1, 2-Ь]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.99 MWfound 559.6 MWcaic = 558.6
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор фенокси)-8-{ [2-(пиперидин-1 -ил)этил] амино } имидазо-[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.98 MWfound 529.6 MWcaic = 528.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
500
0 ь
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор фенокси)-8-{ [2-(морфолин-4-ил)этил] амино } имид азо-[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.93 MWfound = 531.6 MWcaic = 530.6
501
F^^\y^^X^
0 ь
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор фенокси)-8-{ [2-(4-метилпипе
разин- 1-ил)этил]амино}-имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.96 MWfound = 544.6 MWcaic = 543.6
502
О 0 ь
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор фенокси)-8-{ [2-(пирролидин-1 - ил)этил ] амино} имид азо-[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.96 MWfound = 515.6 MWcaic = 514.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
503
'NH
0 к
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор фенокси)-8-({ 3-[метил(метил карбамоил)амино] пропил } ам ино)имид азо [ 1,2-Ь] пиридазин -3-ил]-2-метилбензамид
RT = 1.17 MWfound = 546.6 MWcaic = 545.6
504
0 ь
4-[8-{ [2-(ацетиламино)этил]а мино}-6-(3-фторфенокси)ими
дазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -М-циклопропил-2-метилб ензамид
RT = 1.10 MWfound = 503.5 MWcaic = 502.5
505
0 к
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор фенокси)-8-{ [3-(пиперидин-1 -ил)пропил ] амино } имидазо-[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 1.01 MWfound = 543.6 MWcaic = 542.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
506
'NH
0 1
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор фенокси)-8-{ [3-(морфолин-4-ил)пропил] амино } имидазо [ 1, 2-Ь]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.96 MWfound = 545.6 MWcaic = 544.6
507
'NH
0 ь
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор фенокси)-8-{ [3-(пирролидин-1-ил)пропил]амино}имидазо-[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.98 MWfound = 529.6 MWcaic = 528.6 ^-ЯМР (300 мн? ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.43-0.50 (2H) 0.58-0.67 (2H), 1.6* (4H), 1.78 (2H), 2.14 (ЗН), 2.48-2.54 (2H) 2.76 (Ш), 3.36 (6Н) 6.04 (Ш), 7.06-7.15 (4Н), 7.23 (Ш) 7.42-7.52 (Ш) 7.62-7.70 (Ш), 7.76 (Ш), 7.82-7.92 (2Н) 8.17-8.24 (Ш)
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
508
0=^=0
° 1
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор фенокси)-8-{ [3-(метилсульфо нил)пропил] амино } имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид
RT = 1.15 MWfound = 538.6 MWcaic = 537.6
509
Н C^NH
^~-NH
0 ь
4-[8-{ [3-(ацетиламино)пропи л]амино}-6-(3-фторфенокси) имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -М-циклопропил-2-метилб ензамид
RT = 1.12 MWfound =
517.6 MWcalc = 516.6
510
Нз%н
0 к
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор фенокси)-8-(метиламино)ими дазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 1.26 MWfound = 432.5 MWcaic = 431.5 1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.40-0.52 (2H) 0.57-0.73 (2H), 2.2C (3H), 2.69-2.82 (1H) 2.90 (3H), 5.95 (1H) 7.04-7.20 (3H), 7.2' (1H), 7.41-7.55 (1Щ 7.59-7.73 (2H), 7.76 (1H), 7.90 (1H), 8.21 (1H)
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
511
0 ь
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор фенокси)-8- {[2-( Ш-тетразол-5-ил)этил]амино} имидазо-[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 1.10 MWfound = 514.5 MWcaic = 513.5
512
Fxxx!x)
^~-NH
0 ь
К-циклопропил-4-{ 8- [(2,2-ди фторэтил)амино]-6-(3-фторфе нокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридаз ин-3-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.28 MWfound = 482.5 MWcaic = 481.5
513
Fxxx!x)
^~-NH
0 ь
К-циклопропил-4-[8-{ [4-(дим етиламино)бутил]амино}-6-( 3-фторфенокси)имидазо[ 1,2-Ь ]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.99 MWfound =
517.6 MWcalc = 516.6
514
Fxxx!x)
н3с \
^~-NH
0 ь
К-циклопропил-4-{ 6-(3-фтор фенокси)-8- [(2,2,2-трифторэт ил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пири дазин-3-ил}-2-метилбензамид
RT = 1.06 MWfound = 500.5 MWcaic = 499.5 1П-ЯМР (400 MHz ,DMS0-d6), 5 [ppm]= 0.43-0.51 (2H) 0.59-0.69 (2H), 2.1' (3H), 2.72-2.81 (1Щ 5.20 (2H), 6.96 (1Щ
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
7.15-7.27 (4Н), 7.3е-(Ш), 7.54 (Ш), 7.67 (Ш), 7.74 (Ш), 8.17 (Ш), 8.25 (Ш)
515
/=N
0 1
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор фенокси)-8-{ [2-(1Н-пиразол-1 - ил)этил ] амино} имид азо-[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 1.22 MWfound = 512.6 MWcaic = 511.6
Пример 516
N-циклoпpoпил-4-[6-(2,3-дифтopфeнoкcи)-8-{[2-(мeтилcyльфoнил)этил] амино} имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид
147 мг (300 мкмоль) 4-(6-бром-8-{[2-(метилсульфонил)этил]амино}имидазо-[ 1,2-Ь] -пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 516а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2,3-дифторфенола с получением после обработки и очистки 38 мг (21%) указанного в заголовке соединения. UPLC-MS: RT =1.14, MWfound = 542.6, MWcaic = 541.6
Промежуточный пример 516а
4-(6-бром-8-{[2-(метилсульфонил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-г> Г-циклопропил-2-метилбензамид
К перемешанному раствору 1.12 г (2.5 ммоль) 4-[6-бром-8-(метил-сульфонил)имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 516Ь в 15 мЛ NMP добавляют 924 мг (7.5 ммоль) 2-(метилсульфонил)этанамин и 1.94 г (15 ммоль) DIPEA, и смесь нагревают при 160°С в течение 4 ч в нагревательном устройстве. После обработки и без дальнейшей очистки получили 1.18 г (96%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.95, MWfound = 493.4, MWcaic = 492.4 Промежуточный пример 516b
4-[6-бром-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метил бензамид
12 г (28.8 ммоль) 4-[6-бром-8-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 486Ь, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 486а с получением после обработки и очистки 8.61 г (59%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.98, MWfound = 450.4, MWcaic = 449.4
Следующие примеры соединений были приготовлены по аналогии с процедурой, описанной для примера 516 с помощью подходящего стурктурного элемента фенола или анилина [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метода А, если не указано иное]:
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
г> Г-циклопропил-4-[6-(5-
F NH
фтор-2-метилфенокси)-8-
517
° 1
{[2-(метилсульфонил)эти л] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT =1.17 MWfound = 538.6 MWcaic = 537.6
RT= 1.33 MWfound =
554.6 MWcaic = 553.6
^-ЯМР (300 MHz
,DMSO-d6), 5
518
F NH
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-{ [2-(метилсульфонил) этил ] амино} имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид
[ppm]= 0.43-0.51 (2H), 0.59-0.68 (2H), 2.12 (3H), 2.77 (1H), 3.05 (3H), 3.49 (2H), 3.73-3.81 (2H), 3.84 (3H), 6.13 (1H), 7.07 (1H), 7.17 (1H), 7.19-7.26 (1H), 7.30 (1H), 7.49-7.69 (2H), 7.77 (1H), 7.92 (1H), 8.20 (1H)
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
RT =1.12 MWfound =
554.6 MWcaic = 553.6
1И-ЯМ? (500 MHz
г> Г-циклопропил-4- [6-(2-
,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.49-0.53
519
Y^A/Ч^
фтор-4-метоксифенокси)-8-{ [2-(метилсульфонил)
(2H), 0.66-0.71 (2H), 2.13 (ЗН), 2.81 (Ш),
этил ] амино} имидазо [1,2-
3.11 (ЗН), 3.55 (2Н),
Ь]пиридазин-3-
3.82 (5Н), 6.25 (Ш),
° К
ил] -2-метилбензамид
6.89 (Ш), 7.11 (Ш), 7.19 (Ш), 7.38 (Ш), 7.66 (Ш), 7.74-7.79 (2Н), 7.99 (Ш), 8.26 (Ш)
Пример 520
4-{8-[(2-амино-2-метилпропил)амино]-6-(3,4-дифторфенокси)имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
примером 51 с помощью 2,3-дифторфенола с получением после обработки и очистки 8 мг (8%) указанного в заголовке соединения. UPLC-MS: RT = 0.97 MWfound = 507.5 MWcaic = 506.5
Промежуточный пример 520а
4-{8-[(2-амино-2-метилпропил)амино]-6-бромимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-г> Г-циклопропил-2-метилбензамид
449 мг (1 ммоль) 4-[6-бром-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-г> Г-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 516Ь, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 516а с помощью 2-метил пропан-1,2-диамина с получением после обработки и очистки 395 мг (86%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.75, MWfound = 458.4, MWcaic = 457.4. ^-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.46-0.53 (2H), 0.62-0.69 (2H), 1.07 (6H), 2.35 (3H), 2.80 (1H), 3.16 (2H), 6.50 (1H), 7.36 (1H), 7.85 (1H), 7.91 (1H), 7.93-7.96 (1H), 8.29 (1H)
Следующие примеры соединений были приготовлены по аналогии с процедурой, описанной для примера 520, с помощью подходящего стурктурного элемента фенола или анилина [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метода А, если не указано иное]:
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
521
^NH
4-{ 8-[(2-амино-2-метилпроп ил)амино] -6-(4-хлорфенокси )имид азо [ 1,2-b] пиридазин-3 -ил} -1Ч-циклопропил-2-метил бензамид
RT = 0.97 MWfound = 506.0 MWcaic = 505.0
1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.44-0.52 (2H), 0.59-0.68 (2H), 1.12 (6Н), 2.14 (ЗН), 2.77 (Ш), 3.27 (ЗН), 6.20 (Ш), 7.11-7.22 (ЗН), 7.34 (Ш), 7.46-7.61 (2Н), 7.62-7.68 (Ш), 7.74 (Ш), 7.92 (Ш), 8.23 (Ш)
522
NH" NH
0 I
4-{ 8-[(2-амино-2-метилпроп
ил)амино]-6-(пиридин-3-илокси)имидазо [ 1,2-Ь] пир ид азин-3-ил}-Н-циклопропил-2-метилбензамид
RT = 0.76 MWfound
= 472.6 MWcalc =
471.6
1И-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.43-0.50 (2H), 0.59-0.68 (2H), 1.14 (6Н), 2.12 (ЗН), 2.76 (Ш), 3.30 (ЗН), 6.27 (1Н), 7.14 (Ш), 7.40 (Ш), 7.51 (Ш), 7.58-7.64 (Ш), 7.69 (Ш), 7.76-7.82 (Ш), 7.92 (Ш), 8.21 (Ш), 8.49 (Ш), 8.57 (1Н)
Пример 523
4-[6-(4-хлорфенокси)-8-{[2-(диметиламино)этил]амино}имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил]-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
68 мг (150 мкмоль) 4-(6-бром-8-{[2-(диметиламино)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 523а, преобразовали по аналогии с примером 51с помощью 4-хлорфенола с получением после обработки и очистки 20 мг (27%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.97, MWfound = 506.0, MWcaic = 505.0. ^-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.47 (2H), 0.59-0.68 (2H), 2.12 (3H), 2.18 (6H), 2.52 (2H), 2.76 (1H), 3.39 (2H), 6.06 (1H), 7.13-7.25 (2H), 7.27-7.35 (2H), 7.46-7.54 (2H), 7.63 (1H), 7.72 (1H), 7.90 (1H), 8.22 (1H)
Промежуточный пример 523a
4-(6-бром-8-{[2-(диметиламино)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-г> Г-циклопропил-2-метилбензамид
449 мг (1 ммоль) 4-[6-бром-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-г> Г-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 516Ь, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 516а с помощью 1Ч,г> Г-диметилэтан-1,2-диамина с получением после обработки и очистки 367 мг (80%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.70, MWfound = 458.4, MWcaic = 457.4. ^-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.17 (6H), 2.35 (3H), 2.51 (2H), 2.80 (1H), 3.39 (2H), 6.38 (1H), 7.36 (1H), 7.44-7.50 (1H), 7.84 (1H), 7.91 (1H), 7.94 (1H), 8.28 (1H)
Следующие примеры соединений были приготовлены по аналогии с процедурой, описанной для примера 523 с помощью подходящего стурктурного элемента фенола или анилина [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метода А, если не указано иное]:
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
524
нзС >
° 1
К-циклопропил-4-[8-{ [2-(дим
етиламино)этил] амино} - 6-(пиридин-З-илокси)имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.74 MWfound = 472.6 MWcaic = 471.6 1И-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.43-0.50 (2H), 0.59-0.67 (2H), 2.12 (ЗН), 2.20 (6Н), 2.49-2.59 (2Н), 2.76 (Ш), 3.37-3.47 (2Н), 6.11 (Ш), 7.13 (Ш), 7.26 (Ш), 7.51 (Ш), 7.57-7.64 (Ш), 7.68 (Ш), 7.80 (Ш), 7.88-7.92 (Ш), 8.21
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
(Ш), 8.49 (Ш), 8.57 (Ш)
525
F NH
0 1
К-циклопропил-4-[6-(3,4-диф торфенокси)-8-{ [2-(диметила мино)этил] амино } имидазо [ 1, 2-Ь]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.95 MWfound = 507.5 MWcaic = 506.5
Пример 526
^циклопропил-4-[6-(2,3-дифторфенокси)-8-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил] амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид
90 мг (181 мкмоль) 4-(6-бром-8-{[(1-метилпиперидин-4-
ил)метил]амино}имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метил-бензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 526а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2,3-дифторфенола с получением после обработки и очистки 16 мг (15%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.97 ,MWfoUnd = 547.6, MWcaic = 546.6. ^-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.41-0.52 (2H), 0.58-0.69 (2H), 1.20 (2H), 1.67 (3H), 1.80 (2H),
2.11 (6Н), 2.67-2.82 (ЗН), 3.22 (2Н), 6.16 (Ш), 6.69-6.81 (Ш), 7.13 (Ш), 7.26-7.34 (2Н), 7.42 (Ш), 7.59 (Ш), 7.67 (Ш), 7.79 (Ш), 7.92 (Ш), 8.22 (Ш).
Промежуточный пример 526а
4-(6-бром-8-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил) -N- циклопр опил-2- метил бенз амид
449 мг (1 ммоль) 4-[6-бром-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-г> Г-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 516Ь, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 516а с помощью 1-(1-метилпиперидин-4-ил)метанамина с получением после обработки и очистки 460 мг (92%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.76, MWfound = 498.5, MWcaic = 497.5. ^-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.46-0.53 (2H), 0.61-0.70 (2H), 1.18 (2H), 1.53-1.68 (3H), 1.75 (2H), 2.08 (3H), 2.34 (3H), 2.63-2.76 (2H), 2.80 (1H), 3.18 (2H), 6.38 (1H), 7.36 (1H), 7.84 (1H), 7.87-7.98 (3H), 8.28 (1H)
Следующие примеры соединений были приготовлены по аналогии с процедурой, описанной для примера 526 с помощью подходящего стурктурного элемента фенола или анилина [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метода А, если не указано иное]:
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
RT = 0.77 MWfound =
512.6 MWcaic = 511.6
1И-ЯМР (300 MHz
,DMS0-d6), 5 [ppm]=
г> Г-циклопропил-2-метил-4-[
0.43-0.50 (2H), 0.59-0.68 (2H), 1.21
8- {[(1 -метилпиперидин-4-
(2Н), 1.67 (ЗН), 1.85
527
ил)метил]амино}-6-(пириди н-3-илокси)имидазо-
(2Н), 2.12 (ЗН), 2.14 (ЗН), 2.70-2.81 (ЗН),
[ 1,2-Ь] пиридазин-З-
3.22 (2Н), 6.11 (Ш),
° I
ил] бензамид
7.13 (Ш), 7.51 (Ш), 7.56-7.62 (Ш), 7.68 (Ш), 7.74 (Ш), 7.78-7.83 (Ш), 7.90 (Ш), 8.18-8.23 (Ш), 8.48 (Ш), 8.57 (Ш)
Пример 528
^циклопропил-4-[6-(2,3-дифторфенокси)-8-(метиламино)имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид
помощью 2,3-дифторфенола с получением после обработки и очистки 18 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 1.27, MWfound = 450.5, MWcaic = 449.
Промежуточный пример 528а
4-[6-бром-8-(метиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-
2-метилбензамид
1123 мг (2.5 ммоль) 4-[6-бром-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-г> Г-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 516Ь, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 516а с помощью метанамина с получением после обработки и очистки 1000 мг (100%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 1.08, MWfound = 401.3, MWcaic = 400.3.
Следующие примеры соединений были приготовлены по аналогии с процедурой, описанной для примера 528 с помощью подходящего стурктурного элемента фенола или анилина [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метода А, если не указано иное]:
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
М-циклопропил-4-[6-(3
529
0 l
,4-дифторфенокси)-8-( метиламино)имидазо [ 1
,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 1.27 MWfound = 450.5 MWcaic = 449.5
F 3 NH
1Ч-циклопропил-4-[6-(5
530
0 к
-фтор-2-метилфенокси) -8-(метиламино)имида зо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид
RT = 1.31 MWfound = 446.5 MWcaic = 445.5
RT = 0.97 MWfound =
443.5 MWcaic = 442.5
!Н-ЯМР (400 MHz
,DMS0-d6), 5 [ppm]=
0.51-0.56 (2H),
N- циклопр опил-2- мети
0.65-0.70 (2H), 2.36
л-4-{ 8-(метиламино)-6-
(3H), 2.61 (3H), 2.83
531
[2-(метиламино)фенок си]имидазо [ 1,2-Ь] пири
(1H), 3.29 (3H), 5.16 (1H), 6.84-6.90 (1H),
0 к
дазин-3-ил}бензамид
6.99 (2H), 7.15-7.23 (2H), 7.33 (1H), 7.82 (1H), 8.06 (1H), 8.12 (1H), 8.26 (1H)
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
532
3 NH
0 ь
К-циклопропил-4-{6-[( 2-гидроксифенил)(мет ил)амино]-8-(метилами но)имид азо [ 1,2-Ь] пир и
дазин-3-ил} -2- метил бенз амид
RT = 1.21 MWfound = 443.5 MWcaic = 442.5
533
F 3 NH
0 к
К-циклопропил-4-{6-[(
5-фторпиридин- 3 -ил)окси]-8-(метиламин о)имидазо [ 1,2-Ь] пир ид
азин-3-ил} -2- метил бенз амид
RT = 1.06 MWfound = 433.5 MWcaic = 432.5
534
и.о.
3 NH
° К
1Ч-циклопропил-4-[6-(2 -фтор-4-метоксифенок си)-8-(метиламино)ими дазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил]-2-метилбензамид
RT = 1.24 MWfound = 462.5 MWcaic = 461.5
535
F 3 NH
0 ь
1Ч-циклопропил-4-[6-(3 -фтор-4-метоксифенок си)-8-(метиламино)ими дазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил]-2-метилбензамид
RT = 1.23 MWfound = 462.5 MWcaic = 461.5 !Н-ЯМР (400 MHz ,DMS0-d6), 5 [ppm]= 0.44-0.50 (2H), 0.61-0.67 (2H), 2.12 (3H), 2.74-2.81 (1H),
2.90 (3H), 3.84 (3H),
5.91 (1H), 7.03-7.08
(1H), 7.17 (1H),
7.19-7.25 (1H), 7.29
(1H), 7.61 (1H), 7.65
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
(Ш), 7.78 (Ш), 7.89 (Ш), 8.20 (Ш)
Пример 536
^циклопропил-4-[6-(2,3-дифторфенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино} имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид
100 мг (200 мкмоль) 4-(6-бром-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 536а, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2,3-дифторфенола с получением после обработки и очистки 25 мг (21%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.93, MWfound = 549.6, MWcaic = 548.6. ^-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.44-0.50 (2H), 0.60-0.67 (2H), 2.11 (3H), 2.46 (4H), 2.61 (2H), 2.77 (1H), 3.46 (2H), 3.57 (4H), 6.17 (1H), 7.14 (1H), 7.27-7.34 (2H), 7.39-7.46 (2H), 7.59 (1H), 7.67 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.23 (1H)
Промежуточный пример 536a
4-(6-бром-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-г> Г-циклопропил-2-метилбензамид
1123 мг (2.5 ммоль) 4-[6-бром-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-г> Г-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 516Ь, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 516а с помощью 2-(морфолин-4-ил)этанамина с получением после обработки и очистки 1360 мг (108%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.74, MWfoUnd = 500.4, MWralc = 499.4.
Следующие примеры соединений были приготовлены по аналогии с процедурой, описанной для примера 536 с помощью подходящего стурктурного элемента фенола или анилина [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метода А, если не указано иное]:
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
537
F NH
К-циклопропил-4-[6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-{ [2-(морф
олин-4-ил)этил]амино}-имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.95 MWfound = 545.6 MWcaic = 544.6 1И-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.44-0.51 (2H), 0.60-0.67 (2H), 2.11 (6Н), 2.40-2.49 (4Н),
2.59 (2Н), 2.77 (Ш), 3.38-3.49 (2Н), 3.53-3.60 (4Н), 6.09 (Ш), 7.06 (Ш), 7.11-7.20 (2Н), 7.27 (Ш), 7.32-7.39 (Ш), 7.58-7.64 (Ш), 7.71 (Ш), 7.91 (Ш), 8.20 (Ш)
538
NAVT^N^NH^
HN. У=г &
К-циклопропил-2-метил-4-(6-[2-(метиламино)фенокси]-8-{
[2-(морфолин-4-ил)этил] амино } имидазо [ 1,2-Ь ]пиридазин-3-ил)бензамид
RT = 0.85 MWfound = 542.6 MWcaic = 541.6
539
ЧЧН
1Ч-циклопропил-4-(6- [(2-гидр оксифенил)(метил)амино]-8-{
[2-(морфолин-4-ил)этил] амино } имидазо [ 1,2-Ь ]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид
RT = 0.81 MWfound = 542.6 MWcalc = 541.6
1И-ЯМР (300 MHz ,CDC13), 5 [ppm]= 0.70 (2H), 0.89 (2H), 2.38 (7H), 2.52 (2H), 2.98 (3H), 3.30 (2H), 3.71 (4H), 5.06 (1H), 5.92 (1H), 6.42 (1H), 6.89-6.99 (1H), 7.10 (2H), 7.22
(ЗН), 7.65 (Ш), 7.78 (Ш), 7.90 (Ш)
540
F NH
° I
К-циклопропил-4-[6-(3,4-диф торфенокси)-8- {[2-(морфоли н-4-
ил)этил] амино } имидазо [ 1,2-Ь ]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.94 MWfound = 549.6 MWcaic = 548.6
541
F TJH
0 ь
К-циклопропил-4-(6-[(5-фтор
пиридин-3-ил)окси]-8-{ [2-(морфолин-4-ил)этил] амино } имидазо [ 1,2-Ь ]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид
RT = 1.06 MWfound = 532.6 MWcalc = 531.6
1И-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.44-0.52 (2H), 0.59-0.68 (2H), 2.14 (3H), 2.39-2.44 (4H), 2.58 (2H), 2.73-2.81 (1H), 3.45 (2H), 3.51-3.59 (4H), 6.14 (1H), 7.17 (1H), 7.41 (1H), 7.59-7.64 (1H), 7.70 (1H), 7.91 (1H), 7.98 (1H), 8.22 (1H), 8.50 (1H), 8.54 (1H)
Пример 542 трет-бутил
3-[({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-(3-фторфенокси)-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)метил]азетидин-1-карбоксилат
К перемешанному раствору 10 мг (21 мкмоль) 4-{8-[(азетидин-3-илметил)амино]-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2- метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 542а в 1 мЛ DCE добавляют 1.2 мг (42 мкмоль) формальдегида, 44 мг (204 мкмоль) триацетоксиборогидрида натрия и 24 мкЛ (411 мкмоль) НО Ас при rt. После 72 ч смесь обрабатывают и очищают с получением 2 мг (18%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.93, MWfound = 501.6, MWcaic = 500.6. ^-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.43-0.50 (2H), 0.59-0.67 (2H), 2.14 (3H), 2.30 (3H), 2.77 (1H), 3.15 (3H), 3.40 (2H), 3.51 (2H), 6.08 (1H), 7.07-7.19 (2H), 7.24 (1H), 7.47 (1H), 7.66 (1H), 7.76 (1H), 7.82 (1H), 7.91 (1H), 8.18-8.26 (2H)
Промежуточный пример 542a
трет-бутил 3-[({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-(3-фторфенокси)-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)метил]азетидин-1-карбоксилат
К перемешанному раствору 43 мг (74 мкмоль) трет-бутил
3-[({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-
Ь]пиридазин-8-ил}амино)метил]азетидин- 1-карбоксилата, приготовленного в
соответствии с промежуточным примером 542Ь в 3 мЛ DCM добавляют 1мЛ TFA
и две капли воды при rt. Через 1ч смесь обрабатывают с получением 34 мг (93%)
указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.82, MWfound = 487.5, MWcaic = 486.5.
Промежуточный пример 542b
трет-бутил-3-[({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-(3-фторфенокси) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)метил]азетидин-1-карбоксилат
192 мг (400 мкмоль) К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-(метил-сульфонил)имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 486а, преобразовали по аналогии с примером 486 с помощью трет-бутил 3-(аминометил)азетидин-1-карбоксилата с
получением после обработки и очистки 43 мг (18%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 1.36, MWfound = 587.7, MWcaic = 586.7. Пример 543
N-циклoпpoпил-4-[6-(2,3-дифтopфeнoкcи)-8-{[(l-мeтилaзeтидин-3-ил)мeтил] амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид
10 мг (21 мкмоль) 4-{8-[(азетидин-3-илметил)амино]-6-(2,3-дифторфенокси)-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 543а, преобразовали по аналогии с примером 542 с получением после обработки и очистки 0.8 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.94, MWfound = 519.6, MWcaic = 518.6.
Промежуточный пример 543 а
4-{8-[(азетидин-3-илметил)амино]-6-(2,3-дифторфенокси)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метил бензамид
120 мг (200 мкмоль) трет-бутил 3-[({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-(2,3-дифторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)метил]азетидин-1- карбоксилата, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 543Ь, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 542а с получением после обработки и очистки 13 мг (13%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.92, MWfound = 505.5, MWcaic = 504.5. ^-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.44-0.50 (2H), 0.60-0.68 (2H), 2.11 (3H), 2.72-2.81 (1H), 3.08-3.18 (1H), 3.59 (2H), 3.66-3.74 (2H), 3.91 (2H), 6.26 (1H), 6.74 (2H), 6.93 (1H), 7.14 (1H), 7.26-7.34 (1H), 7.43 (1H), 7.59 (1H), 7.67 (1H), 7.94 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H)
Промежуточный пример 543b
трет-бутил-3-[({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-(2,3-д ифторфенокси)имидазо [ 1,2-b] пиридазин- 8-ил } амино)метил] азетидин-1 -карбоксилат
195 мг (200 мкмоль) трет-бутил 3-[({6-бром-3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-8-
ил}амино)метил]азетидин-1-карбоксилата, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 543с, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2,3-дифторфенола, и продукт использовали без обработки на последующем этапе.
UPLC-MS: RT = 0.1.37, MWfound = 605.7, MWcaic = 605.7.
Промежуточный пример 543с трет-бутил
3-[({6-бром-3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]имидазо[1,2-Ь]пиридази н-8- ил } амино)метил] азетид ин-1 - карбоксилат
1348 мг (3 ммоль) 4-[6-бром-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 516а, преобразовали по аналогии с примером 516 с получением после обработки и очистки 1.67 г (100%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 1.28, MWfound = 556.5, MWcaic = 555.5
Пример 544
4-{8-[(азетидин-3-илметил)амино]-6-[(5-фторпиридин-3-ил)окси]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
5 мг (8 мкмоль) трет-бутил 3-[({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-[(5-фторпиридин-3-ил)окси]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-
ил}амино)метил]азетидин-1- карбоксилата, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 544а, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 542а с получением после обработки и очистки 3.7 мг (99%) указанного в заголовке соединения.
RT = 0.80, MWfound = 488.5, MWcaic = 487.5. ^-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.43-0.51 (2H), 0.59-0.69 (2H), 2.15 (ЗН), 2.77 (Ш), 3.17 (Ш), 3.59 (2Н), 3.73-3.85 (2Н), 3.92-4.04 (2Н), 6.21-6.26 (Ш), 7.17 (Ш), 7.64 (Ш), 7.70 (Ш), 7.73 (Ш), 7.92-8.01 (2Н), 8.20 (Ш), 8.33 (Ш), 8.39 (Ш), 8.55 (Ш).
Промежуточный пример 544а
трет-бутил 3-[({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-[(5-фторпиридин-3-ил)-окси]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)метил]азетидин-1- карбоксилат
111 мг (200 мкмоль) трет-бутил 3-[({6-бром-3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-8-
ил}амино)метил]азетидин-1-карбоксилата, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 543с, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 5-фторпиридин-З-ола с получением после обработки и очистки 5 мг (4%) указанного в заголовке соединения. UPLC-MS: RT = 1.25, MWfound = 588.7, MWcaic = 587.7.
Пример 545
4-{8-[(азетидин-3-илметил)амино]-6-(5-фтор-2-метилфенокси)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^-циклопропил-2-метилбензамид
120 мг (200 мкмоль) трет-бутил 3-[({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-(5-фтор-2-метилфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)метил]-азетидин-1-карбоксилата, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 545а, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 542а с получением после обработки и очистки 13 мг (13%) указанного в заголовке соединения. UPLC-MS: RT = 0.94 MWfound = 501.6 MWcaic = 500.6
111 мг (200 мкмоль) трет-бутил 3-[({6-бром-3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-8-
ил}амино)метил]азетидин-1-карбоксилата, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 543с, преобразовали по аналогии с примером 51 с помощью 2,3-дифторфенола, и продукт использовали без обработки на последующем этапе.
UPLC-MS: RT = 0.1.43, MWfound = 601.7, MWcaic = 600.7.
Пример 546
4-{8-[(3-аминопропил)амино]-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамид
преобразованного по аналогии с промежуточным примером 542а с получением после обработки и очистки 7 мг (36%) указанного в заголовке соединения. UPLC-MS: RT = 0.94, MWfound = 475.5, MWcaic = 474.5. ^-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.43-0.51 (2H), 0.59-0.68 (2H), 1.81-1.97 (2H), 2.14 (3H), 2.76 (1H), 2.87 (2H), 3.41 (2H), 6.14 (1H), 7.08-7.19 (4H), 7.19-7.28 (1H), 7.49 (1H), 7.60-7.73 (3H), 7.73-7.82 (2H), 7.93 (1H), 8.21 (1H)
Промежуточный пример 546a
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино] имид азо[1,2-Ь] пиридазин-З-ил}-2-метилбензамид
67 мг (140 мкмоль) К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-(метилсульфонил)-
имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамида, приготовленного в
соответствии с промежуточным примером 486а, преобразовали по аналогии с примером 486 с получением после обработки и очистки 23 мг (29%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 1.38, MWfound = 575.7, MWcaic = 574.7.
Пример 547
3-({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-(3-фторфенокси)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)пропан-1-сульфоновая кислота
101 мг (200 мкмоль) 3-({6-бром-3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)пропан-1-сульфоновой кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером 547а, преобразовали по аналогии с примером 51с получением после обработки и очистки 12 мг (9%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.98, MWfound = 540.6, MWcaic = 539.6. ^-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.40-0.54 (2H), 0.58-0.70 (2H), 1.81-1.99 (2H), 2.14 (3H), 2.49-2.62 (2H), 2.77 (1H), 3.46 (2H), 6.29 (1H), 7.11-7.21 (3H), 7.27 (1H), 7.42-7.55 (1H), 7.64 (2H), 7.74 (2H), 8.11 (1H), 8.22 (1H)
Промежуточный пример 547a
3-( {6-бром-З- [4-(циклопропилкарбамоил)-3 -метилфенил]имидазо[ 1,2-b] пиридазин-8-ил}амино)пропан-1-сульфоновая кислота
4-[6-бром-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-
ил]-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 516Ь с получением после перемешивания в течение 2 ч, неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали после выпаривания растворителя без дальнейшей обработки. UPLC-MS: RT = 0.82, MWfound = 509.4, MWcaic = 508.4.
Пример 548
2-({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-(3-фторфенокси)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)этансульфоновая кислота
99 мг (200 мкмоль) 2-({6-бром-3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метил-фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)этансульфоновой кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером 548а, преобразовали по аналогии с примером 51 с получением после обработки и очистки 9 мг (7%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.97, MWfound = 526.6, MWcaic = 525.6. ^-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.44-0.54 (2H), 0.59-0.70 (2H), 2.14 (3H), 2.71-2.84 (3H), 3.59 (2H), 6.22 (1H), 7.09-7.21 (4H), 7.27 (1H), 7.49 (1H), 7.61-7.67 (1H), 7.73 (2H), 8.12 (1H), 8.23 (1H)
Промежуточный пример 548a
2-( {6-бром-З- [4-(циклопропилкарбамоил)-3 -метилфенил]имидазо[ 1,2-b] пиридазин-З-ил }амино)этансульфоновая кислота
89 мг (200 мкмоль) 4-[6-бром-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 516Ь, преобразовали по аналогии с примером 547а с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали на последующем этапе без дальнейшей очистки. UPLC-MS: RT = 0.84, MWfound = 495.4, MWcaic = 494.4.
Пример 549
^(1-цианоциклопропил)-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амин о]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
10.5 мг (22 мкмоль) 4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензойной кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером 459а, преобразовали по аналогии с примером 459 с помощью 1-цианоциклопропанаминийхлорида с получением после обработки и очистки 4.5 мг (36%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 1.21 (2Н), 1.50 (2Н), 2.16 (ЗН), 2.61-2.76 (2Н), 3.60 (2Н), 6.14 (Ш), 7.14 (2Н), 7.25 (2Н), 7.49 (Ш), 7.66-7.76 (2Н), 7.81 (Ш), 7.97 (Ш), 9.09 (Ш) ррт.
Пример 550
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид (А) и
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-2-метилбензойная кислота (В)
Смесь, содержащую 50 мг (97 мкмоль) К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамида и 0.5 мЛ бромистоводородной кислоты нагревали при 120°С в течение 10 минут при микроволновом излучении. Добавили воду, выделившуюся фазу отфильтровали и очистили с помощью хроматографии с получением 30.0 мг (62%) указанного в заголовке соединения А и 4.1 мг (9%) указанного в заголовке соединения В.
!Н-ЯМР (DMSO-d6) of А: 5= 2.20 (ЗН), 2.68 (2Н), 3.60 (2Н), 6.13 (Ш), 7.13 (2Н), 7.22-7.30 (ЗН), 7.48 (Ш), 7.60-7.78 (4Н), 7.93 (Ш) ррт.
!Н-ЯМР (DMSO-d6) of В: 5= 2.35 (ЗН), 2.68 (2Н), 3.59 (2Н), 6.15 (Ш), 7.14 (2Н), 7.26 (Ш), 7.49 (Ш), 7.64-7.77 (ЗН), 7.82 (Ш), 7.99 (Ш), 8.20 (Ш) ррт.
Пример 551
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридази н-3-ил}-1Ч,2-диметилбензамид
Смесь, содержащую 30 мг (63 мкмоль)
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)-амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензойной кислоты, приготовленной в соответствии с примером 550, 2.94 мг метанамина, 36.1 мг К-[(диметиламино)(ЗН-[1,2,3]триазоло-[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилен]-1Ч-метилметанаминий гексафторфосфата, 11.6 мг 1Ч,г> Г-диметилпиридин-4-амина и 1.5 мЛ 1Ч,г> Г-диметилформамида перемешивали при 23°С всю ночь. Растворитель удалили, и осадок очистили с помощью хроматографии с получением 30.0 мг (92%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 2.16 (ЗН), 2.49-2.76 (2Н), 2.69 (ЗН), 3.60 (2Н), 6.13 (Ш), 7.13 (2Н), 7.20 (Ш), 7.25 (Ш), 7.48 (Ш), 7.63-7.74 (2Н), 7.76 (Ш), 7.93 (Ш), 8.08 (Ш) ррт.
Пример 552
№этил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-2-метил бензамид
30 мг (63 мкмоль) 4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензойной кислоты, приготовленной в соответствии с примером 550, преобразовали по аналогии с примером 2 с помощью этанамина с получением после обработки и очистки 29.7 мг (89%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 1.06 (ЗН), 2.16 (ЗН), 2.68 (2Н), 3.19 (2Н), 3.60 (2Н), 6.13 (Ш), 7.13 (2Н), 7.19 (Ш), 7.25 (Ш), 7.48 (Ш), 7.64-7.74 (2Н), 7.76 (Ш), 7.93 (Ш), 8.15 (Ш) ррт.
30 мг (63 мкмоль) 4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензойной кислоты, приготовленной в соответствии с примером 550, преобразовали по аналогии с примером 2 с помощью пропан-2-амина с получением после обработки и очистки 13.4 мг (39%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 1.09 (6Н), 2.14 (ЗН), 2.68 (2Н), 3.60 (2Н), 3.99 (Ш), 6.13 (Ш), 7.08-7.19 (ЗН), 7.26 (Ш), 7.48 (Ш), 7.66 (Ш), 7.72 (Ш), 7.77 (Ш), 7.92 (Ш), 8.03 (Ш) ррт.
Пример 554
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-2-метил-1Ч-(3,3,3-трифторпропил)бензамид
11.8 мг (25 мкмоль) 4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензойной кислоты, приготовленной в соответствии с примером 550, преобразовали по аналогии с примером 2 с помощью 3,3,3-трифторпропан-1-амина с получением после обработки и очистки 12.0 мг (83%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDC13): 5= 2.34 (ЗН), 2.41-2.65 (4Н), 3.69 (4Н), 5.90 (Ш), 5.97 (2Н), 6.94-7.08 (ЗН), 7.28 (Ш), 7.39 (Ш), 7.65 (Ш), 7.75 (Ш), 7.77 (Ш) ррт.
Пример 555
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-2-метил-1Ч-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)бензамид
11.8 мг (25 мкмоль) 4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензойной кислоты, приготовленной в соответствии с примером 550, преобразовали по аналогии с примером 552 с помощью 2,2,3,3,3-пентафторпропан-1-амина с получением после обработки и очистки 12.5 мг (82%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (CDCI3): 5= 2.34 (ЗН), 2.50-2.65 (2Н), 3.69 (2Н), 4.16 (2Н), 5.91 (Ш), 5.96 (2Н), 6.93-7.08 (ЗН), 7.32 (Ш), 7.40 (Ш), 7.67 (Ш), 7.76 (Ш), 7.80 (Ш) ррт.
Пример 556
N-(2,2-дифтopэтил)-4-{6-(3-фтopфeнoкcи)-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил)aминo] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
11.8 мг (25 мкмоль) 4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензойной кислоты, приготовленной в соответствии с примером 550, преобразовали по аналогии с примером 551 с помощью 2,2-дифторэтанамина с получением после обработки и очистки 13.4 мг (93%) указанного в заголовке соединения.
!н-ЯМР (CDCI3): 5= 2.35 (ЗН), 2.58 (2Н), 3.69 (2Н), 3.82 (2Н), 5.90 (Ш), 5.93-6.02
(2Н), 5.99 (Ш) 6.95-7.08 (ЗН), 7.33 (Ш), 7.40 (Ш), 7.66 (Ш), 7.76 (Ш), 7.79 (Ш) ррт.
Пример 557
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиpидaзин-3-ил}-N-изoбyтил-2-мeтилбeнзaмид
11.8 мг (25 мкмоль) 4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензойной кислоты, приготовленной в соответствии с примером 550, преобразовали по аналогии с примером 551 с помощью 2-метилпропан-1-амина с получением после обработки и очистки 12.8 мг (96%) указанного в заголовке соединения.
1Я-ЯМР (CDCI3): 5= 0.99 (6Н), 1.89 (Ш), 2.35 (ЗН), 2.58 (2Н), 3.28 (2Н), 3.68 (2Н),
5.74 (Ш), 5.89 (Ш), 5.97 (Ш), 6.92-7.08 (ЗН), 7.30 (1Н), 7.39 (Ш), 7.64 (Ш), 7.74 (Ш), 7.76 (Ш) ррт.
Пример 558
4-{6-(4-хлорфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч,2-диметилбензамид
соответствии с промежуточным примером 558а, преобразовали по аналогии с примером 551 с получением после обработки и очистки 11.1 мг (43%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 2.15 (ЗН), 2.61-2.75 (2Н), 2.70 (ЗН), 3.60 (2Н), 6.13 (Ш), 7.21 (Ш), 7.32 (2Н), 7.51 (2Н), 7.64 (Ш), 7.69 (Ш), 7.74 (Ш), 7.93 (Ш), 8.09 (Ш) ррт.
Промежуточный пример 558а
4-{6-(4-хлорфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензойная кислота
Смесь, содержащую 300 мг (566 мкмоль) 4-{6-(4-хлорфенокси)-8-[(3,3,3-трифтор-пропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -г> Г-циклопропил-2-метилбензамид и 13.4 мЛ бромистоводородной кислоты, нагревали при 120°С в течение 2.5 дней. Добавили воду, выделившуюся фазу отфильтровали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали без дальнейшей очистки.
Пример 559
4-{6-(4-хлорфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-этил-2-метилбензамид
25 мг (51 мкмоль) 4-{6-(4-хлорфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензойной кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером 558а, преобразовали по аналогии с примером 2 с помощью этанамина с получением после обработки и очистки 10.4 мг (37%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 1.07 (ЗН), 2.14 (ЗН), 2.62-2.75 (2Н), 3.20 (2Н), 3.60 (2Н), 6.13 (Ш), 7.20 (Ш), 7.32 (2Н), 7.51 (2Н), 7.64 (Ш), 7.69 (Ш), 7.74 (Ш), 7.93 (Ш), 8.15 (Ш) ррт.
Пример 560
4-{6-(2-фтор-4-гидроксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо [l,2-b]пиpидaзин-3-ил}-N,2-димeтилбeнзaмид
12.8 мг (26 мкмоль) 4-{6-(2-фтор-4-гидроксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)-амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензойной кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером 560а, преобразовали по аналогии с примером 551 с получением после обработки и очистки 5.6 мг (43%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 2.15 (ЗН), 2.61-2.79 (2Н), 2.70 (ЗН), 3.60 (2Н), 6.13 (Ш), 6.64 (Ш), 6.73 (Ш), 7.13-7.25 (2Н), 7.58-7.70 (2Н), 7.75 (Ш), 7.93 (Ш), 8.09 (Ш), 9.87 (Ш) ррт.
Пример 560а
4-{6-(2-фтор-4-гидроксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-2-метилбензойная кислота
75 мг (138 мкмоль) К-циклопропил-4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3 -трифтор-пропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамида, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 558а с получением после обработки 76.6 мг указанного в заголовке соединения с чистотой 85%, которое использовали без дальнейшей очистки.
Пример 561
N-этил-4-{6-(2-фтop-4-гидpoкcифeнoкcи)-8-[(3,3,3-тpифтopпpoпил)aминo] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
12.8 мг (26 мкмоль) 4-{6-(2-фтор-4-гидроксифенокси)-8-[(3,3,3-трифтор-пропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензойной кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером 560а, преобразовали по аналогии с примером 551 с помощью этанамина с получением после обработки и очистки 9.6 мг (713%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6): 5= 1.07 (ЗН), 2.15 (ЗН), 2.68 (2Н), 3.20 (2Н), 3.60 (2Н), 6.13 (Ш), 6.64 (Ш), 6.74 (Ш), 7.14-7.23 (2Н), 7.60-7.70 (2Н), 7.75 (Ш), 7.92 (Ш), 8.16 (Ш), 9.86 (Ш) ррт.
К перемешанному раствору 48 мг (1200 мкмоль) гидрида натрия в 1.2 мЛ DMSO добавили 156 мг (1200 мкмоль) 3,4-дифторфенола одной порцией при rt. Через 1 ч, добавили 95 мг (200 мкмоль) 4-(6-бром-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К,2-диметилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 562а в 1 мЛ DMSO, и смесь нагревали в течение 8 ч при 140°С в микроволновой печи. После обработки и очистки получили 7.42 мг (7%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.82, MWfOUnd = 523.5, MWcaic = 522.5. ^-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 2.16 (3H), 2.45-2.47 (3H), 2.59 (2H), 2.67-2.75 (4H), 3.44 (2H), 3.533.60 (4H), 6.07 (1H), 7.12-7.19 (1H), 7.22 (1H), 7.31 (1H), 7.47-7.60 (2H), 7.66 (1H), 7.74 (1H), 7.91 (1H), 8.09 (1H).
Промежуточный пример 562a
4-(6-бром-8- {[2-(морфолин-4-ил)этил] амино } имидазо[ 1,2-b] пиридазин-3-ил)-1Ч,2-диметилбензамид
К перемешанному раствору 2.01 г (5 ммоль) 6,8-дибром-3-йодимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96с в NMP (15 мЛ) добавили 1.94 г (15 ммоль) DIPEA и 1.30 г (10 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)этанамина одной порцией при rt. После нагревания в течение 2 ч при 70°С, добавили 100 мЛ DCM, и смесь промыли водой (3 х 100 мЛ). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия и высушили с получением буроватого твердого
вещества, которое использовали без дальнейшей очистки на последующем этапе. К перемешанному раствору оставшегочя твердого вещества в 20 мЛ THF добавили 1.16 г (6 ммоль) [3-метил-4-(метилкарбамоил)фенил]бороновой кислоты, приготовленной в соответствии с промежуточным примером 562Ь, 15 мЛ водного раствора карбоната калия (15 ммоль, 1М), 816 мг Pd(dppf)Ci2 (1 ммоль), и смесь нагревали в течение 41ч при 70°С, с получением после обработки и очистки 2.35 г (99%) указанного в заголовке соединения.
UPLC-MS: RT = 0.71, MWfound = 474.4, MWcaic = 473.4. ^-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), ? [ppm]= 2.37 (3H), 2.42 (4H), 2.54 (2H), 2.73 (3H), 3.26 (2H), 3.49-3.59 (4H), 6.42 (1H), 7.40 (2H), 7.56-7.63 (1H), 7.86 (1H), 7.92 (1H), 7.96 (1H), 8.18 (1H)
Промежуточный пример 562Ь
[3-метил-4-(метилкарбамоил)фенил]бороновая кислота
К перемешанному раствору 20.22 г (67 ммоль) 1Ч-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида в ацетоне (300 мЛ) добавили 43.08 г (201 ммоль) периодата натрия, 134 мЛ ацетата аммония (134 ммоль, 1М в воде), и смесь перемешивали в течение 3 ч при rt и 2 ч при 40°С. Добавили 4 N НС1 (32 мЛ), и органическую фазу удалили в вакууме. Смесь экстрагировали с помощью этилацетат, и органическую фазу промыли водой, высушили и удалили в вакууме с получением 14.59 г (94.2 %) указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 0.44-0.52 (2Н), 0.59-0.67 (2Н), 2.26 (ЗН), 2.78 (Ш), 7.18 (Ш), 7.53-7.61 (2Н), 8.01 (2Н), 8.19 (Ш).
Следующие примеры соединений приготовили по аналогии с процедурой, описанной выше для примера 562, с помощью подходящего промежуточного примера и подходящего фенола [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метода А, если не указано иное]:
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
563
O N Д
/=0
сн3
1Ч,2-диметил-4-[6-(2-метилфенокси)-8-{ [2-(морфолин-4-ил)этил]амино} имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид
RT = 0.82 MWfound
= 501.6 MWcalc =
500.6
564
O N Д
6 О-
U"CH3 HN
сн3
4-[6-(4-метоксифенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил] амино } имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -N,2-диметилбензамид
RT = 0.78 MWfound
= 517.6 MWcalc =
516.6
565
0 N Д
0 ^°
U"CH3 HN
сн3
4-[6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-{ [2-(морфолин-4-ил)этил] амино } имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -N,2-диметилбензамид
RT = 0.80 MWfound
= 535.6 MWcalc =
534.6
566
0 N Д
/=0
сн3
4-[6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил] амино } имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -N,2-диметилбензамид
RT = 0.84 MWfound
= 519.6 MWcalc =
518.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
567
сн3
4-{6-(3,4-дифторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-
илметил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT = 1.22 MWfound = 508.5 MWcaic = 507.5
568
сн3
1Ч,2-диметил-4-{ 6-(2-метилфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
RT= 1.22 MWfound =
486.6 MWcalc =
485.6
1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 1.14-1.32 (2H), 1.63 (2H), 1.86-2.03 (1H), 2.50 (6H), 2.68 (3H), 3.22 (4H), 3.83 (2H), 6.08 (1H), 7.13 (1H), 7.15-7.23 (2H), 7.237.28 (1H), 7.33 (1H), 7.57-7.65 (2H), 7.69 (1H), 7.89 (1H), 8.05 (1H)
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
569
сн3
4-{ 6-(3-фторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [1,2-b] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT = 1.20 MWfound = 490.5 MWcaic = 489.5
570
СН3 NH
WACH3
сн3
4- {6-(4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-
илметил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT= 1.16 MWfound =
502.6 MWcalc =
501.6
571
CH3 NH
W/~CH3
сн3
4- {6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT= 1.19 MWfound =
520.6 MWcalc =
519.6
572
F NH
W/~CH3
HN CH3
4- {6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT= 1.24 MWfound =
504.6 MWcalc =
503.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
573
СН3 NH
сн3
4-{ 6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT = 1.17 MWfound = 520.6 MWcaic = 519.6
574
сн"
°^NH
F ^0. 1
ХУХр
4-{6-(3,4-дифторфенокси)-8-[(3,3,3-
трифторпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT= 1.29 MWfound =
506.4 MWcalc =
505.4
575
сн"
CyNH
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT= 1.29 MWfound = 488.5 MWcaic = 487.5
1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 2.16 (3H), 2.59-2.76 (5H), 3.543.66 (2H), 6.13 (1H), 7.13 (2H), 7.20 (1H), 7.25 (1H), 7.43-7.53 (1H), 7.64-7.74 (2H), 7.76 (1H), 7.93 (1H), 8.08 (1H)
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
576
сн"
СНз -NH
4- {6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-
8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[ 1,2-b] пиридазин-3-ил} -N,2-диметилбензамид
RT = 1.26 MWfound = 518.5 MWcaic = 517.5
577
сн"
°yNH
сн3
J\ .0. .Nv У
F NH
F> r^
4- {6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(3,3,3-
трифторпропил)амино]имидазо[ 1,2-b] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT= 1.32 MWfound = 502.5 MWcaic = 501.5
578
CH" °^NH
F ^4 ^0. .Nv У
снз .NH
4-{ 6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-
8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT= 1.25 MWfound =
518.5 MWcalc =
517.5
579
н3с Y
0 NH
CH3
4-{ 8-[(2,2-дифторэтил)амино]-6-(3,4-
дифторфенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT= 1.17 MWfound = 474.4 MWcaic = 473.4
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
580
СН3 NH
н3с Y
0 NH
СН3
4-{ 8-[(2,2-дифторэтил)амино]-6-(2-фтор-4-метоксифенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT = 1.16 MWfound = 486.5 MWcaic = 485.5
1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 2.10 (ЗН), 2.70 (ЗН), 3.78 (ЗН), 3.86 (ЗН), 6.23 (Ш), 6.32 (Ш), 6.84 (Ш), 7.05 (Ш), 7.19 (Ш), 7.34 (Ш), 7.62 (Ш), 7.70-7.79 (Ш), 7.97 (Ш), 8.08 (Ш)
581
сн3
/=0
сн3
4- {6-(2,3-дифторфенокси)-8- [(2-метоксиэтил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT= 1.17 MWfound =
468.5 MWcalc =
467.5
582
сн3
F /=0
сн3
4- {6-(3,4-дифторфенокси)-8- [(2-метоксиэтил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT= 1.18 MWfound =
468.5 MWcalc =
467.5
1П-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 2.16 (3H), 2.70 (3H), 3.27 (3H), 3.52 (2H), 3.54-3.59 (2H), 6.10 (1H), 7.13-7.19 (1H), 7.22
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
(Ш), 7.45 (Ш), 7.50-7.60 (2Н), 7.66 (Ш), 7.75 (Ш), 7.92 (Ш), 8.09 (Ш)
583
0 N Д
/=0
сн3
4-{ 8-[(2-метоксиэтил)амино]-6-(2-метилфенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT = 1.18 MWfound = 446.5 MWcaic = 445.5
584
0 N Д U'CH3 HN
сн3
4- {6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(2-
метоксиэтил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT= 1.15 MWfound = 480.5 MWcaic = 479.5
585
9нз
0 N Д
/=0
сн3
4- {6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(2-
метоксиэтил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT= 1.20 MWfound =
464.5 MWcalc =
463.5
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
586
4-{ 6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(2-
метоксиэтил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT = 1.13 MWfound:
480.5 MWcalc =
479.5
587
4-{ 8-[(2-метоксиэтил)амино]-6-феноксиимидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT= 1.14 MWfound = 432.5 MWcaic = 431.5
1И-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 2.14 (ЗН), 2.69 (ЗН), 3.17-3.29 (ЗН), 3.51 (2Н), 3.53-3.59 (2Н), 6.08 (Ш), 7.18 (Ш), 7.24-7.29 (ЗН), 7.38 (Ш), 7.41-7.48 (2Н), 7.67 (Ш), 7.75 (Ш), 7.91 (Ш), 8.09 (Ш)
588
4-[6-(3,4-дифторфенокси)-8-{ [2-(морфолин-4-ил)этил] амино } имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -г> Г-этил-2-метилбензамид
RT = 0.88 MWfound =
537.6 MWcalc =
536.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
589
O N Д
/=0
HN )
Н3С
г> Г-этил-2-метил-4-[6-(2-метилфенокси)-8-{ [2-(морфолин-4-ил)этил]амино} имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид
RT = 0.88 MWfound = 515.6 MWcaic = 514.6
590
O N Д
6 О-
0 ^°
U"CH, HN
Н3С
г> Г-этил-4- [6-(4-метоксифенокси)-8-{ [2-(морфолин-4-ил)этил] амино } имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.83 MWfoUnd =
531.6 MWcalc =
530.6
591
O N Д
0 ^° U'CH, HN
Н3С
1Ч-этил-4-[6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-{ [2-(морфолин-4-ил)этил] амино } имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.86 MWfound =
549.6 MWcalc =
548.6
1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 1.06 (3H), 2.10 (3H), 2.42 (4H), 2.59 (2H), 3.14-3.24 (2H), 3.44 (2H), 3.53-3.59 (4H), 3.77 (3H), 6.10 (1H), 6.54 (1H), 6.67-6.88 (1H), 7.05 (1H), 7.17 (1H), 7.25-7.32 (1H), 7.62 (1H), 7.72
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
(Ш), 7.92 (Ш), 8.16 (Ш)
592
O N Д
/=0
HN )
H3C
М-этил-4-[6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-{ [2-(морфолин-4-ил)этил]амино} имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид
RT = 0.89 MWfound = 533.6 MWcaic = 532.6
593
O N Д
/=0
HN >
H3C
1Ч-этил-2-метил-4-(8-{ [2-(морфолин-4-ил)этил]амино}-6-феноксиимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензамид
RT = 0.89 MWfound =
501.6 MWcalc =
500.6
1П-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 1.06 (3H), 2.14 (3H), 2.59 (2H), 3.19 (4H), 3.43 (3H), 3.56 (5H), 6.05 (1H), 7.17 (1H), 7.26 (5H), 7.41-7.50 (2H), 7.66 (1H), 7.75 (1H), 7.90 (1H), 8.13 (2H)
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
RT = 1.28 MWfound =
522.6 MWcaic =
521.6
1П-ЯМР (300 MHz
,DMSO-d6), 5
594
F /=0
н3с
4-{6-(3,4-дифторфенокси)-8-
[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -г> Г-этил-2-метилбензамид
[ppm]= 1.07 (ЗН), 1.14-1.32 (2H), 1.62 (2Н), 1.86-2.01 (Ш), 2.16 (ЗН), 3.14-3.25 (6Н), 3.83 (2Н), 6.09 (Ш),
7.11-7.23 (2Н), 7.467.60 (2Н), 7.61-7.68 (Ш), 7.68-7.77 (2Н), 7.90 (Ш), 8.15 (Ш)
RT= 1.26 MWfound =
486.6 MWcalc =
485.6
1П-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6),
595
0 N Д
6 0-
HN >
Н3С
К-этил-2-метил-4-{6-фенокси-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
5 [ppm]= 1.06 (ЗН), 1.15-1.29 (4H), 1.62 (2H), 1.89-2.00 (Ш), 2.13 (ЗН), 3.15-3.29 (4Н), 3.83
(2Н), 6.07 (Ш), 7.16
(Ш), 7.27 (ЗН), 7.41-7.48 (2Н), 7.627.68 (2Н), 7.75 (Ш), 7.90 (Ш), 8.10-8.18
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
(Ш)
596
1Ч-этил-2-метил-4-{ 6-(2-метилфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
RT = 1.29 MWfound:
500.6 MWcalc =
499.6
597
М-этил-4- {6-(4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид
RT= 1.22 MWfound = 516.6 MWcalc =
515.6
598
К-этил-4-{ 6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид
RT= 1.24 MWfound = 534.6 MWcalc =
533.6
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
N-3mn-4-{ 6-(5-фтор-2-
599
0 N Д
/=0
HN >
Н3С
метилфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.31 MWfound = 518.6 MWcaic = 517.6
RT= 1.25 MWfound =
534.6 MWcalc =
533.6
ХН-ЯМР (400 MHz
,DMSO-d6),
600
0 N Д
Л о-
О ^° U'CH, HN
Н3С
М-этил-4-{6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид
5 [ppm]= 1.07 (3H), 1.15-1.29 (2H), 1.62 (2H), 1.94 (1H), 2.13 (3H), 3.15-3.26 (6H), 3.78-3.83 (2H), 3.84 (3H), 6.05 (1H), 7.03-7.09 (1H), 7.16-7.25 (2H), 7.30 (1H), 7.62-7.69 (2H), 7.78 (1H), 7.90 (1H), 8.15 (1H)
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
601
гсн3 Сумы
СН3
[Г]0т^|Л
Р> Л
1Ч-этил-2-метил-4-{ 6-(2-метилфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид
RT = 1.36 MWfound = 498.5 MWcaic = 497.5
602
гсн3
O^NH
СН3 NH
1Ч-этил-4-{ 6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид
RT= 1.31 MWfound = 532.5 MWcaic = 531.5
1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 1.06 (3H), 2.10 (3H), 2.69 (2H), 3.13-3.24 (2H), 3.61 (2H), 3.77 (3H), 6.16 (1H), 6.84 (1H), 7.06 (1H), 7.17 (1H), 7.34 (1H), 7.58-7.65 (1H), 7.68 (1H), 7.72 (1H), 7.93 (1H), 8.15 (1H)
603
гсн3
°^NH НзСч-Л
сн3
F NH
N-3mn-4-{ 6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид
RT= 1.37 MWfound =
516.5 MWcalc =
515.5
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
604
F NH
1Ч-этил-4-{6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.32 MWfound = 532.5 MWcaic = 531.5
1П-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 1.07 (ЗН), 2.13 (ЗН), 2.61-2.74 (2Н), 3.20 (2Н), 3.59 (2Н), 3.84 (ЗН), 6.09 (Ш), 7.04-7.09 (Ш), 7.17-7.20 (Ш), 7.20-7.25 (Ш), 7.31 (Ш), 7.63-7.68 (2Н), 7.78 (Ш), 7.93 (Ш), 8.15 (Ш)
605
U'CH, HN >
Н3С
4-{ 8-[(2,2-дифторэтил)амино]-6-(2-фтор-4-метоксифенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -г> Г-этил-2-метилбензамид
RT= 1.22 MWfound =
500.5 MWcalc =
499.5
1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 1.06 (ЗН), 2.10 (ЗН), 3.19 (2H), 3.77 (2Н), 3.86 (Ш), 6.32 (Ш), 6.84 (Ш), 7.06 (Ш), 7.17 (Ш), 7.34 (Ш), 7.59-7.65 (Ш), 7.69-7.79 (2Н), 7.96 (Ш), 8.15 (Ш)
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
606
0 N Д
HN >
Н3С
4-{ 8-[(2,2-дифторэтил)амино]-6-(5-фтор-2-метилфенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -г> Г-этил-2-метилбензамид
RT = 1.28 MWfound = 484.5 MWcaic = 483.5
607
WACH3
HN )
Н3С
4- {6-(3,4-дифторфенокси)-8- [(2-метоксиэтил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -г> Г-этил-2-метилбензамид
RT = 1.24 MWfound = 482.5 MWcaic = 481.5
608
СН3 NH
HN )
Н3С
1Ч-этил-4-{ 6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(2-метоксиэтил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид
RT= 1.21 MWfound = 494.5 MWcaic = 493.5
609
9нз
F NH
WACH3
HN )
Н3С
N-3mn-4-{ 6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(2-метоксиэтил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид
RT= 1.27 MWfound = 478.5 MWcaic = 477.5
1П-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 1.06 (3H), 2.11 (3H), 2.12 (3H), 3.19 (4H), 3.46-3.61
Прим ер
Структура
Название
Аналитические данные
(5Н), 6.12 (Ш), 7.06 (Ш), 7.12-7.21 (2Н), 7.32-7.44 (2Н), 7.62 (Ш), 7.71 (Ш), 7.91 (Ш), 8.14 (Ш)
610
СН3 NH
HN )
Н3С
М-этил-4-{6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(2-метоксиэтил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид
RT = 1.19 MWfound = 494.5 MWcaic = 493.5
Следующие промежуточные примеры приготовили по аналогии с процедурой, описанной выше для примера 562а, с помощью подходящего амина и подходящей бороновой кислоты [LC-MS данные, такие как время удерживания (RT в мин) или наблюдаемый массовый пик собирали с помощью LC-MS Метода А, если не указано иное]:
Проме
жуточ
ный
приме
Структура
Название
Аналитические данные
Проме
жуточ
ный
приме
Структура
Название
Аналитические данные
RT = 0.71
MWfound = 474.4
MWcaic = 473.4
Br N Д
Х^^СНз /=0
сн3
1И-ЯМР (300
562а
4-(6-бром-8-{ [2-(морфолин-4-ил)этил] амино } имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К,2-диметилбензамид
MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 2.37 (ЗН), 2.42 (4H), 2.54 (2Н), 2.73 (ЗН), 3.26 (2Н), 3.49-3.59 (4Н), 6.42 (Ш), 7.40 (2Н), 7.56-7.63 (Ш), 7.86 (Ш), 7.92 (Ш), 7.96 (Ш), 8.18 (Ш)
RT = 1.09
MWfound = 459.4
MWcaic = 458.4
1И-ЯМР (300
4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-
MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 1.11-
567а
Br^N'NY
илметил)амино] имидазо [1,2-
1.31 (2H), 1.59
У",
Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
(2H), 1.83-1.98 (Ш), 2.37 (ЗН),
сн3
2.69-2.78 (ЗН), 3.15-3.27 (4Н), 3.81 (2Н), 6.42 (Ш), 7.40 (Ш),
Проме
жуточ
ный
приме
Структура
Название
Аналитические данные
7.86 (Ш), 7.898.00 (ЗН), 8.18 (Ш)
574а
Br N Д
н3с Y
сн3
4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT = 1.18 MWfound = 457.3 MWcaic = 456.3 1И-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 2.37 (ЗН), 2.59-2.71 (2H), 2.73 (ЗН), 3.59 (2Н), 6.46 (Ш), 7.41 (Ш), 7.86 (Ш), 7.897.96 (2Н), 7.97 (Ш), 8.17 (Ш)
579а
Br N Д
н3с Y
0 NH
СН3
4-{6-бром-8-[(2,2-д ифторэтил)амино] имидазо [1,2 -Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT = 1.03 MWfound = 425.3 MWcaic = 424.3 1И-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 2.37 (ЗН), 2.73 (ЗН), 3.25 (Ш), 3.85 (2Н), 6.62 (Ш), 7.41 (Ш), 7.87 (Ш), 7.92 (Ш), 7.97-8.03 (2Н),
Проме
жуточ
ный
приме
Структура
Название
Аналитические данные
8.17 (Ш)
581а
Br N Д
\__7-CH3 /=0
сн3
4-{6-бром-8-[(2-метоксиэтил)амино] имидазо [ 1, 2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид
RT = 1.02 MWfound = 419.3 MWcaic = 418.3 1И-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 2.37 (ЗН), 2.73 (ЗН), 3.25 (ЗН), 3.53 (4Н), 6.42 (Ш), 7.41 (Ш), 7.71 (Ш), 7.86 (Ш), 7.89-7.94 (Ш), 7.95 (Ш), 8.16 (Ш)
588а
Br N Д
\==/снз
/=0
HN >
Н3С
4-(6-бром-8-{ [2-(морфолин-4-ил)этил ]амино } имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К-этил-2-метилбензамид
RT = 0.75 MWfound = 488.4 MWcaic = 487.4 1И-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 1.061.12 (ЗН), 2.37 (ЗН), 2.42 (4Н), 2.56 (2Н), 3.183.26 (2Н), 3.43 (2Н), 3.52-3.58 (4Н), 6.41 (Ш), 7.39 (Ш), 7.57
Проме
жуточ
ный
приме
Структура
Название
Аналитические данные
(Ш), 7.85 (Ш), 7.91 (Ш), 7.95 (Ш), 8.22 (Ш)
594а
Br N Д
\==7-сн3
/=0
HN >
Н3С
4-{6-бром-8-[(тетрагидро-2Н-
пиран-4-илметил)амино] имидазо [1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -г> Г-этил-2-метилбензамид
RT = 1.1.17 MWfound = 473.4 MWcaic = 472.4 1И-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 1.051.12 (ЗН), 1.131.31 (2H), 1.59 (2Н), 1.89 (Ш), 2.37 (ЗН), 3.163.25 (6Н), 3.81 (2Н), 6.42 (Ш), 7.39 (Ш), 7.85 (Ш), 7.88-7.98 (ЗН), 8.22 (Ш)
601а
Br N Д
н3с Д
сн3
4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N-этил-2-метилбензамид
RT = 1.25 MWfound = 471.3 MWcalc = 470.3 1И-ЯМР (400 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 1.09 (ЗН), 2.37 (ЗН), 2.66 (2Н), 3.183.26 (2Н), 3.59
Проме
жуточ
ный
приме
Структура
Название
Аналитические данные
(2Н), 6.46 (Ш), 7.40 (Ш), 7.85 (Ш), 7.89-7.96 (2Н), 7.96 (Ш), 8.23 (Ш)
605а
Br N Д
\__7-CH3
/=0
HN >
Н3С
4-{6-бром-8-[(2,2-д ифторэтил)амино] имидазо [1,2 -Ь] пиридазин-З-ил} -г> Г-этил-2-метилбензамид
RT = 1.10 MWfound = 439.3 MWcaic = 438.3 ^-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 1.09 (ЗН), 2.37 (ЗН), 3.18-3.26 (ЗН), 3.86 (2Н), 6.61 (Ш), 7.40 (Ш), 7.86 (Ш), 7.897.95 (Ш), 7.99 (2Н), 8.23 (Ш)
607а
Br N Д
HN )
Н3С
4-{6-бром-8-[(2-метоксиэтил)амино] имидазо [ 1, 2-Ь] пиридазин-З-ил} -К-этил-2-
метилбензамид
RT = 1.09 MWfound = 433.3 MWcalc = 432.3
1И-ЯМР (300 MHz ,DMSO-d6), 5 [ppm]= 1.09 (ЗН), 2.37 (ЗН), 3.18-3.27 (4Н), 3.43-3.59 (5Н), 6.43 (Ш), 7.39
Проме
жуточ
ный
приме
Структура
Название
Аналитические данные
(2Н), 7.75 (Ш), 7.86 (Ш), 7.92 (Ш), 7.95 (Ш), 8.24 (Ш)
Промежуточный пример 582Ь
[4-(этилкарбамоил)-3-метилфенил]бороновая кислота о
I о
17.72 г (61.27 ммоль) К-этил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 582с, преобразованного по аналогии с промежуточным примером 562Ь с получением после обработки и очистки 8.75 г (70%) указанного в заголовке соединения.
Промежуточный пример 582с
К-этил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид
К перемешанному раствору 15 г (57 ммоль) 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты в NMP (20 мЛ) добавили 85.84 мЛ (171.68 ммоль) этиламина и 72.8 мЛ 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксида (114.45 ммоль, 2М в THF), и смесь
перемешивали в течение 2 ч при rt с получением после обработки и очистки 16.00 г (96.7 %) указанного в заголовке соединения.
Фармацевтические композиции из соединений по изобретению
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений по настоящему изобретению. Эти композиции могут быть использованы для достижения нужного фармакологического эффекта путем введения этих композиций пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Для целей предлагаемого изобретения термин "пациент" означает млекопитающих, включая человека, которые нуждаются в лечении определенной болезни или состояния. Таким образом, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые состоят из фармацевтически приемлемого носителя и фармацевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или соли такого соединения. Фармацевтически приемлемым носителем предпочтительно является носитель, который относительно нетоксичен и безвреден для пациента в концентрациях, используемых при применении совместно с активным ингредиентом, таким образом, чтобы какие-либо побочные эффекты, которые могут возникнуть при использовании этого носителя, не уничтожали положительный эффект от применения активного ингредиента. Фармацевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению - это, предпочтительно, такое количество соединения, при применении которого достигается положительный результат, или при применении которого оказывается воздействие на определенное патологическое состояние, которое подвергается лечению. Соединения по настоящему изобретению могут применяться вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными специалистам, с использованием любых обычных эффективных форм единиц дозирования, включая формы с немедленным, замедленным и пролонгированным высвобождением лекарственного вещества. Лекарственные препараты могут вводиться местно, перорально, парентерально, назально, через глаза, сублингвально, ректально, вагинально и т. д.
Для приготовления лекарственной формы для перорального введения соединения по настоящему изобретению могут быть изготовлены в виде твердых или жидких препаратов, таких как капсулы, пилюли, таблетки, пастилки, лекарственные леденцы, порошки, растворы, суспензии или эмульсии, обычными способами изготовления фармацевтических композиций, известными специалистам. Твердыми формами единиц дозирования могут быть обычные желатиновые капсулы с твердой или мягкой оболочкой, которые будут содержать, например, ПАВ, скользящие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал.
В еще одном варианте реализации изобретения, соединения по настоящему изобретению могут быть изготовлены в форме таблеток с использованием обычных веществ основы таблеток, таких как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал, в комбинации со связывающими веществами, такими как аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин, с распадающимися веществами, которые предназначены для улучшения распадаемости и растворения таблеток после принятия таблетки, такими как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал и гуаровая камедь, трагакантовая камедь, аравийская камедь, со скользящими веществами, которые предназначены для улучшения процесса грануляции таблеток и для предотвращения прилипания материала таблетки к пресс-формам и пуансонам для изготовления таблеток, например, тальк, стеариновая кислота или стеарат магния, кальция или цинка, с красителями, красящими веществами и ароматизаторами, такими как мята перечная, гаультериевое масло или вишневый ароматизатор, которые предназначены для улучшения эстетических качеств таблеток и для того, чтобы сделать их прием более комфортным для пациента. В число подходящих вспомогательных веществ, которые могут быть использованы при приготовлении жидких лекарственных форм для перорального введения, входят дикальцийфосфат и разбавители, такие как вода и спирты, например, этанол, бензиловый спирт и полиэтиловый спирт, как с добавлением, так и без добавления фармацевтически приемлемых ПАВ, суспендирующих веществ или эмульгирующих добавок. Другие различные материалы могут быть представлены в форме покрытий или для изменения каким-либо другим образом физической формы единицы дозирования.
Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем и другим.
Для получения водной суспензии пригодны диспергируемые порошки и гранулы. Они обеспечивают наличие активного ингредиента в смеси с диспергирующими веществами и смачивающими добавками, суспендирующими средствами, а также с одним или несколькими консервантами. Примеры подходящих диспергирующих веществ и смачивающих добавок, а также суспендирующих средств приведены выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например, например вкусовые добавки, ароматизаторы и красящими вещества, описанные выше.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в форме эмульсий типа масло в воде. Масляной фазой может являться растительное масло, такое как, например, парафиновое масло или смесь растительных масел. Подходящими эмульгирующими добавками могут быть: (1) природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, (2) природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, (3) сложные эфиры или неполные эфиры, образованные жирными кислотами и ангидридами гекситов, например, сорбитанмоноолеат, (4) продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизаторы.
Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, таком, например, как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, такие, например, как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например этил или n-пропил р-гидроксибензоат, один или несколько красителей, одно или несколько ароматических веществ, и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
сахароза. Такие препаративные формы могут также содержать средства, уменьшающие раздражение и консерванты, такие, как метилпарабен и пропилпарабен, а также ароматизаторы и красители.
Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться парентерально, то есть, подкожно, внутривенно, интраокулярно, внутрисуставно, внутримышечно или внутрибрюшинно, в виде инъекционных доз соединения, предпочтительно, в физиологически приемлемом разбавителе вместе с фармацевтическим носителем, которым может быть стерильная жидкость или смесь жидкостей, таких как вода, соляной раствор, водный раствор декстрозы и соответствующие сахарные растворы, спирты, такие как этанол, изопропанол или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, кетали, полученные из глицерина, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масла, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот или ацетилированные глицериды жирных кислот, с добавлением или без добавления фармацевтически применимого ПАВ, такого как мыло или моющее средство, суспендирующего средства, такого как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза или эмульгирующих добавок и других фармацевтических вспомогательных лекарственных средств.
Примерами масел, которые могут применяться в парентеральных препаративных формах по настоящему изобретению, являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелиновое масло (петролатум) и минеральное масло. Подходящие жирные кислоты включают олеиновую кислоту, изостеариновую и миристиновую кислоту. Подходящими сложными эфирами жирных кислот являются, например, этилолеат и изопропилмиристат. Подходящие мыла включают соли щелочных металлов жирных кислот, аммониевые соли и соли триэтаноламина, а подходящие детергенты включают катионные детергенты, например, диметилдиалкиламмоний галогениды, алкилпиридин галогениды и алкиламинацетаты; анионные детергенты, например, алкил-, арил- и
олефинсульфонаты, алкил-, олефин-, моноглицеридсульфаты и сульфаты простых эфиров и сульфосукцинаты; неионогенные детергенты, например, жирные аминоксиды, алканоламиды жирной кислоты и поли(оксиэтиленоксипропилен)ы или сополимеры этиленоксида или пропиленоксида; и детергенты амфотерного типа, например алкил-бета-аминопропионаты и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина, а также смеси этих соединений.
Парентеральные композиции по настоящему изобретению обычно содержат от приблизительно 0,5% до приблизительно 25% по массе активного ингредиента в растворе. Также, предпочтительно могут использоваться консерванты и буферы. Для того, чтобы избежать или снизить раздражение в месте инъекции, такие композиции могут содержать неионогенное поверхностно-активное вещество со значением гидрофильно-липофильного баланса (HLB), предпочтительно, приблизительно 12 - 17. Количество ПАВ в такой препаративной форме предпочтительно находится в пределах от, приблизительно, 5% до, приблизительно, 15% по массе. ПАВ может быть отдельным компонентом, который имеет значение HLB, указанное выше, или может являться смесью двух или более компонентов с необходимым значением HLB.
Примерами ПАВ, используемых в парентеральных препаративных формах, являются вещества класса сложных эфиров жирных кислот полиэтиленсорбитана, например, сорбитанмоноолеат и высокомолекулярные аддукты этиленоксида с гидрофобным основанием, образующиеся путем конденсации пропиленоксида с пропиленгликолем.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных инъекционных водных суспензий. Такие суспензии могут быть составлены известными способами с использованием подходящих диспергирующих веществ или смачивающих добавок и суспендирующих средств, таких как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующих веществ или смачивающих добавок, таких как природный фосфатид, например, лецитин, продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, например, полиоксиэтиленстеарат, продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом,
например, гептадекаэтиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты, и гекситола, такой как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситолангидрида, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
Стерильным инъекционным препаратом может также быть стерильный инъекционный раствор или суспензия в нетоксичном разбавителе или растворителе, подходящем для парентерального введения. Разбавителями или растворителями могут быть, например, вода, раствор Рингера, изотонические растворы хлористого натрия и изотонические растворы глюкозы. Кроме того, в качестве растворителей или суспендирующих веществ традиционно используются стерильные нелетучие масла. Для этого можно использовать любое нейтральное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. В дополнение, для изготовления инъекционных лекарственных средств могут использоваться жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Композиция по изобретению может также применяться в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного вещества. Эти композиции можно получать смешиванием лекарственного вещества со вспомогательным веществом противораздражающего действия, твердым при обычных температурах и жидким при ректальной температуре, которое будет размягчаться в прямой кишке и высвобождать лекарственное вещество. Такими веществами являются, например, масло какао и полиэтиленгликоль.
Для другой препаративной формы, используемой в способах настоящего изобретения, предполагается применение средств для трансдермального введения препарата (трансдермальные пластыри). Такие трансдермальные пластыри могут использоваться для того, чтобы обеспечить непрерывную или периодически возобновляемую инфузию соединений по настоящему изобретению в регулируемых количествах. Устройство и применение трансдермальных пластырей для введения фармацевтических препаратов хорошо известны специалистам (см., например, патент США № 19530-10536, дата выдачи 11.07.1991 г., который включен в настоящую заявку посредством ссылки). Такие пластыри могут иметь устройство, позволяющее производить непрерывное или
периодическое введение фармацевтического препарата или осуществлять введение фармацевтического препарата по мере возникновения необходимости.
Препаративные формы с контролируемым высвобождением для парентерального применения включают липосомальные соединения, соединения в виде полимерных микросфер и полимерных гелей, которые известны специалистам.
Возможно, что введение фармацевтической композиции будет необходимо или желательно производить с использованием механического устройства для введения фармацевтических препаратов. Устройство и применение механических устройств для введения фармацевтических препаратов хорошо известны специалистам. При техниках прямого введения препаратов, например, непосредственно в мозг обыкновенно задействуется катетер для доставки лекарственного средства в желудочковую систему больного для преодоления гематоэнцефалитического барьера. Одна из таких имплантируемых систем доставки лекарственных средств, используемых для перенесения лекарственных веществ в определенные анатомические области организма, описана в патенте США№ 5,011,472, дата выдачи 30.04.1991.
При необходимости или по желанию композиции по изобретению могут также содержать другие обыкновенно использующиеся фармацевтически приемлемые ингредиенты, обычно называемые носители или растворители. Для приготовления таких композиций в соответстующих формах дозирования могут использоваться стандартные процедуры.
Такие ингредиенты и процедуры включают ингредиенты и процедуры, описанные в следующих источниках, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ; и Nema, S. et al., "Excipients и Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Обычно используемые фармацевтические ингредиенты, которые могут при необходимости быть использованы для приготовления композиции в соответствии с предполагаемым способом введения, включают:
подкисляющие вещества (примеры включают, помимо прочего, уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту);
подщелачивающие вещества (примеры включают, помимо прочего, аммиачный раствор, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин);
адсорбенты (примеры включают, помимо прочего, порошкообразную целлюлозу и активированный уголь);
аэрозольные пропелленты (примеры включают, помимо прочего, углекислый газ, CC12F2, F2C1C-CC1F2 и CC1F3)
вещества-вытеснители воздуха (примеры включают, помимо прочего, азот и аргон);
противогрибковые консерванты (примеры включают, помимо прочего, бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия);
противомикробные консерванты (примеры включают, помимо прочего, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, хлорид цетилпиридина, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурнитрат и тимерозал);
противоокислители (примеры включают, помимо прочего, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистую кислоту, тиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, метабисульфит натрия);
связующие материалы (примеры включают, помимо прочего, блок-полимеры, натуральный и синтетический каучук, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и сополимеры бутадиена и стирола);
буферные вещества (примеры включают, помимо прочего, метафосфат калия, дикалийфосфат, ацетат натрия, цитрат натрия безводный и дигидрат цитрата натрия);
носители (примеры включают, помимо прочего, сироп из аравийской камеди, ароматический сироп, ароматический эликсир, вишневый сироп, сироп какао, апельсиновый сироп, глюкозу, кукурузное масло, минеральное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, бактериостатический физиологический раствор для инъекций и бактериостатическую воду для инъекций);
хелатирующие агенты (примеры включают, помимо прочего, динатрия эдетат и эдетовую кислоту);
красители (примеры включают, помимо прочего, FD &C красный № 3, FD &C красный № 20, FD &C желтый № 6, FD &C синий № 2, D &C зеленый № 5, D &C оранжевый № 5, D &C красный № 8, карамель и оксид железа красный) ;
осветлители (примеры включают, помимо прочего, бентонит);
эмульгирующие добавки (примеры включают, помимо прочего, аравийскую камедь, цетомакрогол, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, лецитин, сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен 50 моностеарат);
вещества для инкапсулирования (примеры включают, помимо прочего, желатин и ацетатфталат целлюлозы);
ароматизаторы (примеры включают, помимо прочего, анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, масло мяты перечной и ванилин);
отмучивающие вещества (примеры включают, помимо прочего, минеральное масло и глицерин);
масла (примеры включают, помимо прочего, арахисовое масло, минеральное масло, оливковое масло, ореховое масло, кунжутное масло и растительное масло);
мазевые основы (примеры включают, помимо прочего, ланолин, мазь-эмульсию, полиэтиленгликолевую мазь, петролатум, гидрофильный петролатум, белую мазь, желтую мазь и мазь на розовой воде);
вещества, способствующие проникновению (трансдермальное введение) (примеры включают, помимо прочего, одноатомные или многоатомные спирты, одно- или поливалентные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные спирты, насыщенные или ненасыщенные сложные жирные эфиры, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, эфирные масла, производные фосфатидила, цефалин, терпены, амиды, простые эфиры, кетоны и мочевины);
пластификаторы (примеры включают, помимо прочего, диэтилфталат и глицерин);
растворители (примеры включают, помимо прочего, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерин, изопропанол, минеральное масло, олеиновую кислоту, ореховое масло, дистиллированную воду, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций и стерильную воду для промываний);
загустители (примеры включают, помимо прочего, цетиловый спирт, воск сложных цетиловых эфиров, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт, белый воск и желтый воск);
основы для суппозиториев (примеры включают, помимо прочего, масло какао и полиэтиленгликоли (смеси));
ПАВ (примеры включают, помимо прочего, хлорид бензалкония, ноноксинол 10, октоксинол 9, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия и сорбитанмонопальмитат);
суспендирующие вещества (примеры включают, помимо прочего, агар,
бентонит, карбомеры, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксиэтилцеллюлозу,
гидр оксипропил целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, каолин,
метил целлюлозу, трагакант и вигум);
подсластители (примеры включают, помимо прочего, аспартам, декстрозу, глицерин, маннитол, пропиленгликоль, сахарин натрия, сорбит и сахарозу);
антиадгезивные вещества, использующиеся при изготовлении таблеток (примеры включают, помимо прочего, стеарат магния и тальк);
связующие вещества для таблеток (примеры включают, помимо прочего, аравийскую камедь, альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу натрия, прессуемый сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, несшитый поливинилпирролидон и предварительно клейстеризованный крахмал);
разбавители для таблеток и капсул (примеры включают, помимо прочего, двузамещенный фосфат кальция, каолин, лактозу, маннитол, микроскристаллическую целлюлозу, целлюлозу в порошке, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия, сорбит и крахмал);
вещества для покрытия таблеток (примеры включают, помимо прочего, глюкозный сироп, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, фталат ацетата целлюлозы и шеллак);
вспомогательные вещества для прямого прессования таблеток
(примеры включают, помимо прочего, двузамещенный фосфат кальция);
вещества, расщепляющие таблетки (примеры включают, помимо прочего, альгиновую кислоту, кальций-карбокиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакрилин калия, сшитый поливинилпирролидон, альгинат натрия, натрия крахмала гликолат и крахмал);
скользящие вещества таблеток (примеры включают, помимо прочего, коллоидную окись кремния, кукурузный крахмал и тальк);
скользящие вещества для таблеток (примеры включают, помимо прочего, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту и стеарат цинка);
вещества, делающие таблетки/капсулы светонепроницаемыми
(примеры включают, помимо прочего, диоксид титана);
полирующие компоненты таблеток (примеры включают, помимо прочего, карнаубский воск и белый воск);
загустители (примеры включают, помимо прочего, пчелиный воск, цетиловый спирт и парафин);
вещества, регулирующие тоничность (примеры включают, помимо прочего, декстрозу и хлорид натрия);
вещества, повышающие вязкость (примеры включают, помимо прочего, альгиновую кислоту, бентонит, карбомеры, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинат натрия и трагакант); и
смачивающие вещества (примеры включают, помимо прочего,
гептадекаэтиленоксицетанол, лецитины, сорбитолмоноолеат,
полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат и полиоксиэтиленстеарат.
Приготовление фармацевтических композиций по настоящему изобретению может быть проиллюстрировано следующим образом:
Стерильный раствор для внутривенного вливания: С использованием стерильной воды для инъекций, получают раствор (5 мг/мл) требуемого соединения, описываемого в изобретении, и, при необходимости, регулируют рН. Для введения раствор разбавляют до 1 - 2 мг/мл стерильной 5 % декстрозой и вводят в виде инфузии для внутривенного вливания в течение 60 мин.
Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенного вливания: Стерильный препарат можно приготовить из: (i) 100 -1000 мг требуемого соединения по настоящему изобретению, в виде лиофилизированного порошка, (И) 32- 327 мг/мл цитрата натрия и (iii) 300 - 3000
мг декстарана 40. Препаративную форму ресуспендируют при помощи стерильного солевого раствора для инъекций или 5 % декстрозы до концентрации 10 - 20 мг/мл, затем далее разводят солевым раствором или 5 % декстрозой до концентрации 0,2 - 0,4 мг/мл и вводят либо как болюс для внутривенного вливания, либо как инфузию для внутривенного вливания в течение 15-60 мин.
Суспензия для внутримышечного введения: Для внутримышечного введения может быть приготовлен следующий раствор или суспензия:
требуемое соединение по изобретению, нерастворимое в воде, 50 мг/мл;
карбоксиметилцеллюлоза натрия, 5 мг/мл;
TWEEN 80, 4 мг/мл;
хлорид натрия, 9 мг/мл;
бензиловый спирт, 9 мг/мл.
Твердые капсулы: Большое количество капсул получают путем наполнения каждой стандартной твердой желатиновой капсулы, состоящей из двух частей, 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы: Приготавливают смесь активного ингредиента в легкоусваиваемом масле, таком как соевое, хлопковое или оливковое масло, и вводят ее при помощи вытеснительного насоса в жидкий желатин для образования мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и высушивают. Активный ингредиент можно растворять в смеси политэтиленгликоля, глицерина и сорбита для получения смешиваемой с водой медицинской смеси.
Таблетки: Большое количество таблеток получают с использованием традиционной технологии, так что каждая единица дозирования содержит 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Для улучшения вкусовых качеств, внешнего вида и стабильности или
отложенного поглощения могут применяться подходящие водные или неводные покрытия.
Таблетки/капсулы с немедленным высвобождением: Это твердые лекарственные формы для перорального применения, полученные посредством стандартных и новых технологий. Эти лекарственные формы принимают перорально без воды для мгновенного растворения и доставки лекарственного средства. Активный ингредиент смешивают с жидкостью, содержащей такой ингредиент, как сахар, желатин, пектин и подсластители. Эти жидкости отвердевают и превращают в твердые таблетки или капсуловидные таблетки с использованием технологии лиофильной сушки и твердофазной экстракции. Лекарственные соединения могут подвергаться сжатию с вязкоэластичными и термоэластичными сахарами и полимерами или шипучими компонентами для получения пористых матриц, предназначенных для немедленного высвобождения без использования воды.
Комбинированные терапии
Соединения по настоящему изобретению можно применять в виде отдельного фармацевтического препарата или в сочетании с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими препаратами, при условии, что комбинация этих веществ не приводит к появлению негативных эффектов, делающих применение такой комбинации невозможным. Настоящее изобретение также относится к таким комбинациями. Например, соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с известными средствами против гиперпролиферации и средствами, имеющими другие показания, и другими подобными средствами, а также с добавками и сочетаниями добавок. Средства, имеющие другие показания, включают, помимо прочего, антиангиогенные средства, ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы ферментации, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического отклика или антигормоны.
Вспомогательным фармацевтическим веществом может быть афинитор, алдеслейкин, алендроновая кислота, альфаферон, алитретиноин, аллопуринол,
алоприм, алокси, алтретамин, аминоглютетимид, амифостин, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анзмет, аранесп, арглабин, триоксид мышьяка, аромазин, 5-азацитидин, азатиоприн, бацилла Кальметте-Герена (БЦЖ, BCG) или TICE(r) BCG, бестатин, бетаметазон ацетат, бетаметазон натрий фосфат, бексаротен, блеомицин сульфат, броксуридин, бортезомиб, бусульфан, кальцитонин, кампат (кэмпас), капецитабин, карбоплатин, касодекс, цефезон, целмолейкин, церубидин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, кладрибин, клодроновая кислота, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дауноксом, декадрон, декадрон фосфат, делестроген, денилейкин дифтитокс, депо-медрол, деслорелин, дексразоксан, диэтилстилбестрол, дифлюкан, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, дронабинол, DW-166HC, элигард, элитек, элленс, эменд, эпирубицин, эпоэтин альфа, эпоген, эптаплатин, эргамизол, эстрэйс, эстрадиол, эстрамустин фосфат натрия, этинилэстрадиол, этиол, этидроновая кислота, этопофоз, этопофос, фадрозол, фарстон, филграстим, финастерид, флиграстим, флоксуридин, флуконазол, флударабин, 5-фтордезоксиуридин монофосфат, 5-фторурацил (5-FU), флюоксиместерон, флутамид, форместан, фостеабин, фотемустин, фулвестрант, гаммагард, гемцитабин, гемтузумаб, гливек, глиадел, госерелин, гранисетрон НС1, гистрелин, гикамтин, гидрокортон, эритро-гидроксинониладенин, гидроксимочевина, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, интерферон-альфа, интерферон-альфа 2, интерферон-альфа-2А, интерферон-альфа-2В, интерферон-альфа-nl, интерферон-альфа-пЗ, интерферон бета, интерферон гамма-1а, интерлейкин-2, интрон А, пресса, иринотекан, китрил, лапатиниб, лентинана сульфат, летрозол, лейковорин, лейпролид, лейпролида ацетат, левамизол, кальциевая соль левофолиниевой кислоты, левотроид, левоксил, ломустин, лонидамин, маринол, мехлорэтамин, мекобаламин, медроксипрогестерон ацетат, мегестрола ацетат, мелфалан, менест, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, метвикс, милтефозин, миноциклин, митомицин С, митотан, митоксантрон, модренал, миоцет, недаплатин, невласта, ньюмега, нейпоген, нилутамид, нолвадекс, NSC-631570, ОСТ-43, октреотид, ондансетрон НС1, орапред, оксалиплатин, паклитаксел, педиапред, пегаспаргаза, пегасис, пентостатин, пицибанил, пилокарпин НС1, пирарубицин, пликамицин, порфимер натрия, преднимустин, преднизолон, преднизон, премарин, прокарбазин, прокрит, ралтитрексед, RDEA 119, ребиф, рениум-186 этидронат, ритуксимаб, роферон-А, ромуртид, саладжен, сандостатин, сарграмостим,
семустин, сизофиран, собузоксан, солу-медрол, спарфозовая кислота, терапия стволовыми клетками, стрептозоцин, хлорид стронция-89, сунитиниб, синтроид, тамоксифен, тамсулозин, тазонермин, тестолактон, таксотер, тецелейкин, темозоломид, тенипозид, тестостерона пропионат, тестред, тиогуанин, тиотепа, тиротропин, тилудроновая кислота, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трексалл, триметилмеламин, триметрексат, трипторелина ацетат, трипторелин памоат, УФТ (UFT), уридин, вальрубицин, веснаринон, винбластин, винкристин, виндезин, винорельбин, вирулизин, зинекард, зиностатин стималамер, зофран, ABI-007, аколбифен, актиммун, аффинитак, аминоптерин, арзоксифен, азоприснил, атаместан, атрасентан, сорафениб (BAY 43-9006), авастин, CCI-779, CDC-501, целебрекс, цетуксимаб, криснатол, ципротерона ацетат, децитабин, DN-101, доксорубицин-МТС, dSLIM, дутастерид, эдотекарин, эфлорнитин, экзатекан, фенретинид, гистамина дигидрохлорид, гидрогелевый имплантат гистрелина, гольмий-166 DOTMP, ибандроновая кислота, интерферон гамма, интрон-пег (intron-PEG), иксабепилон, гемоцианин фиссуреллы, L-651582, ланреотид, лазофоксифен, либра, лонафарниб, мипроксифен, минодронат, MS-209, липосомный МТР-РЕ, МХ-6, нафарелин, неморубицин, неовастат, нолатрексед, облимерсен, онко-TCS, озидем, паклитаксела полиглютамат, памидронат динатрия, PN-401, QS-21, квазепам, R-1549, ралоксифен, ранпирназа, 13-цис-ретиноевая кислота, сатраплатин, сеокальцитол, Т-138067, тарцева, таксопрексин, тимозин альфа 1, тиазофурин, типифарниб, тирапазамин, TLK-286, торемифен, TransMID-107R, валсподар, вапреотид, ваталаниб, вертепорфин, винфлунин, Z-100, золедроновая кислота или комбинации этих веществ.
Дополнительные антигиперпролиферативные препараты, которые могут быть добавлены к композиции, включают, помимо прочего, вещества, перечисленные в справочнике Мерк (Пое издание, 1996), в схемах химиотерапии, применяемых для лечения рака, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки, аспарагиназа, блеомицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, эпотилон и его производные, этопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламин, гидроксимочевина, ифосфамид, иринотекан, лейковорин, ломустин,
мехлорэтамин, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин С, митоксантрон, преднизолон, преднизон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин и виндезин.
Другие антигиперпролиферативные препараты, пригодные для
использования при приготовлении композиции по настоящему изобретению,
включают, помимо прочего, соединения, о возможности использования которых
для лечения неопластических заболеваний указано в девятом издании
"Клинической фармакологии по Гудману и Гилману", под редакцией Molinoff et
al., издательство McGraw-Hill, стр. 1225-1287, (1996) (Goodman and Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by
McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)), которая включена в настоящую заявку
посредством ссылки, такие как аминоглутетимид, L-аспарагиназа, азатиоприн, 5-
азацитидин кладрибин, бусульфан, диэтилстильбэстрол,
2',2'-дифтордезоксицитидин, доцетаксел, эритрогидроксинонил аденин,
этинилэстрадиол, 5-фтордезоксиуридин, 5-фтордезоксиуридин монофосфат,
флударабина фосфат, флуоксиместерон, флутамид, гидроксипрогестерона
капроат, идарубицин, интерферон, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола
ацетат, мелфалан, митотан, паклитаксел, пентостатин,
N-фосфоноацетил-Ь-аспартат (PALA), пликамицин, семустин, тенипозид, тестостерона пропионат, тиотепа, триметилмеламин, уридин и винорелбин.
Другие антигиперпролиферативные препараты, пригодные для использования при приготовлении композиции по настоящему изобретению, включают, помимо прочего, другие антираковые вещества, такие как эпотилон и его производные, иринотекан, ралоксифен и топотекан.
Соединения по изобретению может также применяться в сочетании с протеинотерапией. Такие белковые терапевтические лекарственные средства, пригодные для лечения рака или других ангиогенных заболеваний, а также для использования с композициями по настоящему изобретению, включают, помимо прочего, интерфероны (например, интерферон-альфа, -бета или гамма) супраагонистические моноклональные антитела, Тюбинген, TRP-1 белковая вакцина, колостринин, анти-FAP антитело, YH-16, гемтузумаб, инфликсимаб, цетуксимаб, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, ритуксимаб, тимозин альфа 1,
бевацизумаб, мекасермин, мекасермин ринфабат, опрелвекин, натализумаб, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, АВТ-828, ЕгЬВ2-специфический иммунотоксин, SGN-35, МТ-103, ринфабат, AS-1402, В43-генистеин, радиоиммунотерапия на основе L-19, АС-9301, вакцина NY-ESO-1, IMC-1C11, СТ-322, rhCCIO, r(m)CRP, MORAb-009, авискумин, MDX-1307, вакцина Her-2, АРС-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, эндостатин, волоциксимаб, PRO-1762, лексатумумаб, SGN-40, пертузумаб, EMD-273063, белок слияния L19-IL-2, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, тигапотид, CAT-3888, лабетузумаб, линтузумаб, связанный с радиоактивным изотопом, испускающим альфа частицы, ЕМ-1421, вакцина Hyper Acute, тукотузумаб целмолейкин, галиксимаб, HPV-16-E7, препарат для лечения рака предстательной железы Javelin, препарат для лечения меланомы Javelin, вакцина NY-ESO-1, вакцина EGF, CYT-004-MelQbG10, WT1 пептид, ореговомаб, офатумумаб, залутумумаб, цинтредекин бесудотокс, WX-G250, альбуферон, афлиберцепт, деносумаб, вакцина, СТР-37, эфунгумаб или 131I-chTNT-l/B. Моноклональные антитела, которые можно использовать в качестве белковых терапевтических лекарственных средств, включают, помимо прочего, муромонаб-СОЗ, абциксимаб, эдреколомаб, даклизумаб, гемтузумаб, алемтузумаб, ибритутомаб, цетуксимаб, бевацизумаб, эфализумаб, адалимумаб, омализумаб, муромомаб-СЭЗ, ритуксимаб, даклизумаб, трастузумаб, паливизумаб, базиликсимаб и инфликсимаб.
Соединения по настоящему изобретению также могут использоваться в сочетании с биологическими лекарственными препаратами, такими как антитела (например, авастин, ритуксан, эрбитукс, герцептин), или рекомбинантными белками.
Соединения по настоящему изобретению могут также применяться в сочетании с антиангиогенными препаратами, такими, например, как авастин, акситиниб, регорафениб (DAST-ингибитор), рецентин (цедираниб), сорафениб или сунитиниб. Также возможны комбинации с ингибиторами протеосом или ингибиторами mTOR или антигормонами или ингибиторами ферментов метаболизма стероидов.
(1) обеспечит более высокую эффективность снижения роста опухоли или даже уничтожение опухоли по сравнению с приемом каждого вещества в отдельности,
(2) позволит принимать меньшие количества химиотерапевтических средств,
(3) позволит назначать химиотерапевтическое лечение, хорошо переносимое пациентом и имеющее меньшее количество вредных лекарственных осложнений, наблюдаемых при химиотерапии одним веществом и некоторых других комбинированных видах терапии,
(4) позволит лечить более широкий спектр различных типов рака у млекопитающих, особенно у человека,
(5) повысит скорость ответной реакции у прошедших лечение пациентов,
(6) увеличит время выживания среди прошедших лечение пациентов по сравнению со стандартными химиотерапиями,
(7) продлит время развития опухоли и/или
(8) обеспечит эффективность и переносимость по крайней мере на том же уровне, что и вещества, используемые отдельно, по сравнению с известными случаями, когда другие комбинации противораковых средств вызывают противодействующий эффект.
Способы сенсибилизирования клеток к радиации.
В одном определенном варианте реализации изобретения соединение по настоящему изобретению может быть использовано для сенсибилизирования клеток к радиации. То есть, перед тем как клетка будет подвержена действию радиации, на клетку воздействуют соединением по настоящему изобретению для стимуляции апоптоза и для того, чтобы она была более чувствительна к повреждению ДНК по сравнению с тем, как если бы на нее не воздействовали соединением по настоящему изобретению. Согласно одному аспекту изобретения
клетку обрабатывают, по меньшей мере, одним соединением по настоящему изобретению.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способ убийства клетки, при котором на клетку воздействуют одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению в комбинации с обычной радиотерапией.
Настоящее изобретение предоставляет способ, при котором клетки становятся более подвержены апоптозу, при этом на клетку воздействуют одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению перед тем, как на клетки будет оказано воздействие, вызывающее или индуцирующее клеточную смерть. Согласно одному аспекту изобретения, после того, как клетка была обработана одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению, на клетку воздействуют, по меньшей мере, одним соединением или с использованием, по меньшей мере, одного способа или комбинацией соединений или способов, для повреждения ДНК с целью подавления нормального функционирования клетки или с целью убийства клетки.
В одном из случаев реализации, клетку убивают путем воздействия на клетку, по меньшей мере, одного агента, повреждающего ДНК. То есть, после того, как клетка была обработана одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению для того, чтобы сделать ее более подверженной апоптозу, на клетку воздействуют, по меньшей мере, одним агентом, повреждающим ДНК. Агенты, повреждающие ДНК, использующиеся в настоящем изобретении включают, помимо прочего, химиотерапевтические средства {например, цисплатин), ионизирующую радиацию (рентгеновское излучение, ультрафиолетовая радиация), канцерогенные вещества и мутагенные агенты.
В еще одном варианте реализации изобретения, клетку убивают путем применения, по меньшей мере, одного способа, способного вызвать или индуцировать повреждение ДНК. Такие способы включают, помимо прочего, активацию сигнального пути клетки, в результате которой происходит повреждение ДНК, подавление сигнального пути клетки, в результате которого
происходит повреждение ДНК, и индуцирование биологических изменений в клетке, в результате которых происходит повреждение ДНК. В качестве примера, не ограничивающего объем изобретения, может подавляться путь репарации ДНК в клетке, таким образом предотвращая репарацию повреждений ДНК, что приводит к чрезмерной аккумуляции повреждений ДНК в клетке.
В еще одном из аспектов настоящего изобретения, соединение по настоящему изобретению применяют к клетке до начала воздействия радиацией или до начала применения другого способа индуцирования повреждения ДНК. В еще одном из аспектов настоящего изобретения, соединение по настоящему изобретению применяют к клетке непосредственно одновременно с воздействием радиацией или одновременно с применением другого способа индуцирования повреждения ДНК. В еще одном из аспектов настоящего изобретения, соединение по настоящему изобретению применяют к клетке непосредственно после начала воздействия радиацией или после начала применения другого способа индуцирования повреждения ДНК.
Еще один из аспектов настоящего изобретения относится к клетке in vitro. Еще один из вариантов реализации изобретения настоящего изобретения относится к клетке in vivo.
Как упоминалось выше, неожиданно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению эффективно подавляют Mps-1 и, следовательно, могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, связанных с неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, неадекватной клеточной иммунной реакцией или неадекватной клеточной воспалительной реакцией, или заболеваний, которым сопутствует неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция, в частности, заболеваний, при которых неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция происходят при посредничестве Mps-1 киназы, таких заболеваний, как, например, гематологические опухоли, плотные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы,
головные опухоли и опухоли шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головном мозге, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легких, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы, и/или их метастазы.
Следовательно, в соответствии с другим вариантом реализации изобретения, настоящее изобретение охватывает соединение по общей формуле I, или стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль этого соединения, в частности, фармацевтически применимую соль, или их смесь, в соответствии с описанием и определением, приведенным в настоящем документе, которые могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, как упоминалось выше.
Таким образом, еще одним конкретным аспектом настоящего изобретения является применение соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием, приведенным выше, или стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата или соли этих соединений, в частности фармацевтически применимой соли, или их смеси, для лечения или профилактики различных заболеваний.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием, приведенным выше, для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболеваний.
Заболеваниями, упомянутыми в двух предыдущих параграфах, являются заболевания, связанные с неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, неадекватной клеточной иммунной реакцией или неадекватной клеточной воспалительной реакцией, или заболевания, которым сопутствует неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция, в частности, заболевания, при которых неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция происходят при посредничестве Mps-1 киназы, такие заболевания, как, например,
гематологические опухоли, плотные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, головные опухоли и опухоли шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головном мозге, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легких, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы, и/или их метастазы.
Под терминами "нарушенный, неадекватный, неправильный" в контексте настоящего изобретения, в частности, в таких контекстах как "неадекватная клеточная иммунная реакция" или "неадекватная клеточная воспалительная реакция", при использовании по тексту настоящего документа, предпочтительно, понимаются реакции, которые являются более сильными или менее сильными, по сравнению с обычной реакцией, и которые связаны с патологией таких заболеваний или являются причиной патологии таких заболеваний, или в результате которых возникают такие заболевания.
Предпочтительно, применение указанных соединений состоит в их применении для лечения или профилактики заболеваний, причем такими заболеваниями являются гематологические опухоли, плотные опухоли и/или их метастазы.
Способ лечения заболеваний, связанных с повышенной пролиферацией
клеток
Настоящее изобретение относится к способу применения соединений по настоящему изобретению и фармацевтических композиций, содержащих соединения по настоящему изобретению, для лечения заболеваний, связанных с повышенной пролиферацией клеток, у млекопитающих. Соединения могут использоваться для подавления, блокировки, снижения, уменьшения и т. д. пролиферации клеток и/или деления клеток и/или для стимуляции апоптоза. Этот способ включает введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему (включая человека) некоторого количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтически применимой соли, изомера, полиморфа,
метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира этого соединения и т. д., которое является эффективным для лечения этого заболевания. Гиперпролиферативные заболевания включают, помимо прочего, например, псориаз, келоиды и другие гиперплазии, поражающие кожу, доброкачественная гиперплазия простаты (ДГПЖ), плотные опухоли, такие как рак груди, дыхательных путей, мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевых путей, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленные метастазы. Такие заболевания включают также лимфомы, саркомы и лейкемии.
Примеры рака груди включают, помимо прочего, инфильтративно-протоковую карциному, инвазивный дольковый рак, протоковую карциному in situ и лобулярную карциному in situ.
Примеры рака дыхательных путей включают, помимо прочего, мелко клеточную и немелко клеточную карциному легкого, а также бронхиальную аденому и плевролегочную бластому.
Примеры рака мозга включают, помимо прочего, глиому стволовой части мозга и гипоталамическую глиому, астроцитому мозжечка и церебральную астроцитому, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль шишковидного тела.
Опухоли мужских репродуктивных органов включают, помимо прочего, рак предстательной железы и рак яичка. Опухоли женских репродуктивных органов включают, помимо прочего, рак эндометрия, рак шейки матки, рак яичников, рак влагалища и вульвы, а также саркома матки.
Опухоли пищеварительного тракта включают, помимо прочего, рак анального канала, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак пищевода, желчного пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак прямой кишки, тонкого кишечника и слюнной железы. Опухоли мочевых путей включают, помимо прочего, рак мочевого пузыря, полового члена, почки, почечной лоханки, мочеточника, уретральный рак и папиллярный рак почки человека.
Рак глаза включает, помимо прочего, внутриглазную меланому и ретинобластому.
Примеры рака печени включают, помимо прочего, гепатоцеллюлярную карциному (печёночно-клеточный рак, включая фиброламеллярный вариант и другие варианты), холангиокарциному (рак внутрипеченочного желчного протока) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному.
Рак кожи включает, помимо прочего, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак клеток Меркеля и немеланоцитарный рак кожи.
Рак головы и шеи включает, помимо прочего, рак гортани, гипофарингеальный рак, рак носоглотки, орофарингеальный рак и рак губ и ротовой полости, а также плоскоклеточный рак. Лимфомы включают, помимо прочего, СПИД-ассоциированную лимфому, не неходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфома Беркитта, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.
Саркомы включают, помимо прочего, саркому мягких тканей, остеогенную саркому, злокачественную фиброзную гистиоцитоксантому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.
Лейкемии включают, помимо прочего, острую миелоцитарную лейкемию, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз и лейкоз ворсистых клеток.
Эти заболевания типичны для людей, однако также существуют у других млекопитающих со схожей этиологией, и лечение этих заболеваний может осуществляться путем введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Термин "лечение" или "терапия" используется по тексту настоящего документа в обычном значении, то есть означает помощь или уход за человеком с целью смягчения, снятия симптомов, облегчения, улучшения патологического состояния, борьбы с патологическим состоянием и т. д., вызванным заболеванием или расстройством, таким как, например, карцинома.
Способ лечения заболеваний, связанных с активностью киназы
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения заболеваний, связанных с нарушениями активности митоген- внеклеточной киназы, включая, помимо прочего, апоплексический удар, сердечная недостаточность, гепатомегалия, кардиомегалия, диабет, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, симптомы отторжения ксенотрансплантата, септического шока или астмы.
Эффективные количества соединений по настоящему изобретению могут использоваться для лечения таких заболеваний, включая заболевания, указанные выше в разделе "Предпосылки к созданию изобретения" (например, рак). При этом, такие раковые заболевания и другие заболевания можно лечить соединениями по настоящему изобретению, независимо от механизма действия и/или отношения между киназой и заболеванием.
Термин "нарушенная активность киназы" или "нарушенная активность тирозинкиназы" включает любую нарушенную активность или экспрессию гена, кодирующего киназу или полипептида, который им кодирован. Примеры такой нарушенной активности включают, помимо прочего, сверхэкспрессию гена или полипептида; амплификацию гена; мутации, которые обеспечивают конститутивную активность или гиперактивность киназы; генные мутации, делеции, замены, присоединения и т. д.
Настоящее изобретение также предоставляет способы подавления активности киназы, особенно, митоген-внеклеточной киназы, включающий применение эффективного количества соединения по настоящему изобретению, включая соли, полиморфы, метаболиты, гидраты, сольваты, пропрепараты {например, сложные эфиры) этих соединений, а также их диастереоизомеры. Активность киназы может подавляться в клетках {например, in vitro), или в клетках пациента-млекопитающего, особенного пациента-человека, нуждающегося в таком лечении.
Способ лечения ангиогенных заболеваний
Настоящее изобретение также предлагает способы лечения нарушений и заболеваний, связанных с избыточным или патологическим ангиогенезом.
Нарушенная и эктопическая экспрессия факторов ангиогенеза может быть губительной для организма. Некоторые патологические состояния связаны с ненормальным ростом кровеносных сосудов. Такие состояния включают, например, диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию ветки вены сетчатки и синдром Терри [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480 ; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638], возрастную дегенерацию макулы [ВДМ, AMD ; см., Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], неоваскулярную глаукому, псориаз, ретролентальную фиброплазию, ангиофиброму, воспаления, ревматоидный артрит (РА), рестеноз, внутристентовый рестеноз, рестеноз сосудистых трансплантатов, и т. д. Кроме того, повышенное кровоснабжение, связанное с раковыми и неопластическими тканями, стимулирует рост, что приводит к быстрому увеличению опухоли и метастазированию. Более того, рост новых кровеносных и лимфатических сосудов в опухоли обеспечивает путь спасения для клеток-ренегатов, что стимулирует метастазирование и последующее распространение опухоли. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут использоваться для лечения или профилактики любых вышеуказанных ангиогенных заболеваний, например, путем подавления или замедления формирования кровеносных сосудов; путем подавления блокировки замедления или снижения и т. д. пролиферации эндотелиальных клеток или клеток других типов, которые участвуют в ангиогенезе, а также путем стимулирования клеточной смерти и апоптоза клеток таких типов.
Доза и способ введения
Эффективная доза соединений по изобретению, необходимая для лечения каждого из указанных показаний, может быть без труда определена на основе стандартных лабораторных методов для оценки соединений, использующихся для лечения гиперпролиферативных заболеваний и ангиогенных расстройств, стандартных испытаний на токсичность и стандартных фармакологических анализов для определения лечения вышеуказанных патологических состояний у млекопитающих, а также на основе сравнения результатов этих испытаний и анализов с результатами действия известных лекарственных средств, используемых для лечения таких патологических состояний. Количество активного ингредиента, которое необходимо ввести при лечении одного из этих
заболеваний, может варьироваться в широких пределах в зависимости от конкретного соединения и употребляемой единицы дозирования, способа введения, периода лечения, возраста и пола пациента, а также природы и степени патологического состояния.
Общее количество активного ингредиента, которое необходимо принять, будет в основном варьироваться от, приблизительно, 0,001 мг/кг до, приблизительно, 200 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от, приблизительно, 0,01 мг/кг до, приблизительно, 20 мг/кг массы тела в день. Клинически применимые схемы введения препарата могут варьироваться от приема 1-3 раза в день до приема раз в четыре недели. Кроме того, для того, чтобы обеспечить улучшенный общий баланс между фармакологическим эффектом препарата и переносимостью пациента, может быть полезно предусмотреть период "лекарственных каникул", то есть определенный период, когда введение препарата пациенту временно прекращается. Единица дозирования может содержать от, приблизительно, 0,5 мг до, приблизительно, 1500 мг активного ингредиента и может приниматься один или более раз в день или реже, чем один раз в день. Дневная доза для введения в виде инъекций, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, а также использование методов инфузионной терапии, в среднем, предпочтительно, составит 0,01 - 200 мг/кг общей массы тела. Дневная доза при ректальном введении, в среднем, предпочтительно, составит 0,01 - 200 мг/кг общей массы тела. Дневная доза при вагинальном введении, в среднем, предпочтительно, составит 0,01 - 200 мг/кг общей массы тела. Дневная доза при местном применении, в среднем, предпочтительно, составит 0,1 - 200 мг от одного до четырех раз в день. Концентрация при трансдермальном введении, предпочтительно, должна быть такова, чтобы дневная доза оставалась в пределах 0,01 - 200 мг/кг. Дневная доза при ингаляторном введении, в среднем, предпочтительно, составит 0,01 - 100 мг/кг общей массы тела.
Конечно, конкретные схемы приема лекарственных средств в начале и в ходе лечения для каждого пациента будут варьироваться в зависимости от природы и тяжести патологического состояния, которые устанавливает лечащий врач, ставящий диагноз, а также в зависимости от активности конкретного
используемого соединения, возраста и общего состояния пациента, времени приема, способа применения, скорости выведения лекарственного средства из организма, комбинации лекарственных средств и других подобных факторов. Нужный способ лечения и количество доз соединения по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или композиции, содержащей такие соединения, могут быть установлены специалистами в данной области посредством стандартных медицинских тестов.
Предпочтительно, заболеваниями, при лечении которых используется указанный способ, являются гематологические опухоли, плотные опухоли и/или их метастазы.
Соединения по настоящему изобретению могут в частности использоваться для терапии и предотвращения (т. е. профилактики) роста опухолей и метастаз, особенно, плотных опухолей при любых показаниях и на любых стадиях как с приемом препарата, предшествующим росту опухоли, так и без него.
Специалистам хорошо известны способы тестирования определенных фармакологических или фармацевтических свойств.
Примеры тестовых экспериментов, описанные в настоящем документе, служат исключительно для пояснения; объем изобретения не ограничен приведенными примерами.
Биологическое исследование: Тест на пролиферацию
Культивируемые опухолевые клетки (MCF7, клетки человеческой гормонозависимой карциномы молочной железы, АТСС НТВ 22; NCI-H460, клетки человеческой немелкоклеточной карциномы легких, АТСС НТВ-177; DU 145, клетки человеческой гормононезависимой карциномы предстательной железы, АТСС НТВ-81; HeLa-MaTu, клетки человеческой карциномы шейки матки, EPO-GmbH, Berlin; HeLa-MaTu-ADR, клетки человеческой мультирезистентной карциномы шейки матки, EPO-GmbH, Berlin; HeLa клетки человеческой опухоли шейки матки, АТСС CCL-2; B16F10 клетки мышиной меланомы, АТСС CRL-6475) посеяли при плотности 5000 клеток на лунку (MCF7,
DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000 клеток на лунку (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa) или 1000 клеток на лунку (B16F10) в 96-луночный титрационный микропланшет в 200 мкл в соответствующей среде для роста с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки. Через 24 часа, клетки в одной плашке (нулевая плашка) окрашивали красителем "кристаллический фиолетовый" (см. ниже), в то время как среду в других плашках заменили на свежую среду культивирования (200 мкл), к которой в различных концентрациях добавили тестовые вещества (0 мкмоль, а также в диапазоне 0,01-30 мкмоль; конечная концентрация растворителя диметилсульфоксида - 0,5%). Клетки инкубировали в течение 4 дней в присутствии тестовых веществ. Пролиферация клеток определялась путем окрашивания клеток красителем "кристаллический фиолетовый": клетки фиксировали путем добавления 20 мкл/точка измерений 11% раствора глутарового альдегида в течение 15 мин. при комнатной температуре. После трех циклов промывки водой фиксированных клеток, плашки высушивали при комнатной температуре. Клетки окрашивали путем добавления 100 мкл/точка измерений 0,1% раствора красителя "кристаллический фиолетовый" (рН 3.0). После трех циклов промывки водой окрашенных клеток, плашки высушивали при комнатной температуре. Краситель разбавляли добавлением 100 мкл/точка измерений 10% раствора уксусной кислоты. Экстинкция определялась путем фотометрии на длине волны 595 нм. Изменение количества клеток, в процентном отношении, рассчитывалось путем нормализации измеренных величин к значениям экстинкции для нулевой плашки (=0%) и экстинкции для необработанных (0 мкм) клеток (=100%). Величины IC50 определялись четырехпараметрическим логистическим уравнением с использованием собственного программного обеспечения компании.
Анализ Mps-1 киназы
Человеческая Mps-1 киназа фосфорилирует биотинилированный субстратный пептид. Обнаружение фосфорилированного продукта осуществлялось путем резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET) с использованием меченного европием антифосфо-серин/треонин антитела в качестве донора и стрептавидина,
меченного сшитым аллофикоцианином (SA-XLent) в качестве акцептора. Соединения тестируются на подавление активности киназы.
Использовалась N-терминальная GST-меченая человеческая Mps-1 киназа полной длины (приобретенная у Invitrogen, Карлсруэ, Германия, cat. no PV4071). В качестве субстрата для киназной реакции использовался биотинилированный пептид аминокислотной последовательности PWDPDDADITEILG (С-конец в амидной форме, приобретен у Biosynthan GmbH, Берлин).
Для проведения анализа, 50 нл 100-кратно концентрированного раствора тестового соединения в ДМСО с помощью пипетки поместили в черный 384-луночный титрационный микропланшет, малого объема (Greiner Bio-One, Фриккенхаузен, Германия), добавили 2 мкл раствора Mps-1 в тестовом буфере [0,1 ммоль ортованадата натрия, 10 ммоль MgCb, 2 ммоль DTT, 25 ммоль Hepes рН 7.7, 0,05% BSA, 0,001% Pluronic F-127], и смесь инкубировали в течение 15 мин. при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить предварительное связывание тестовых соединений с Mps-1 перед началом киназной реакции. Затем запускали киназную реакцию путем добавления 3 мкл раствора 16,7 аденозинтрифосфата (АТР, 16,7 мкмоль => конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 10 мкмоль) и пептидного субстрата (1.67 мкмоль => конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 1 мкмоль) в тестовый буфер; полученную смесь инкубировали в течение времени реакции, 60 мин., при температуре 22°С. Концентрация Mps-1 в анализируемом объеме регулировалась в соответствии с активностью фермента для того, чтобы сохранять анализ в линейном диапазоне, обычные концентрации ферментов были, приблизительно, 1 нмоль (конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема). Реакцию останавливали путем добавления 3 мкл раствора реагентов для измерения гомогенной флуоресценции с разрешением по времени (HTRF) (100 ммоль Hepes рН 7.4, 0.1% BSA, 40 ммоль EDTA, 140 нмоль Streptavidin-XLent [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointemational, Marcoule, France], 1,5 нмоль антифосфо(8ег/Тпг)-европий-антитело [#AD0180, PerkinElmer LAS, Родгау-Югесхайм, Германия].
анти-фосфо(8ег/Тпг)-европий-антителом. Впоследствии количество
фосфорилированного субстрата оценивалось путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием антифосфоДБег/Тпг) антитела к стрептавидину-XLent. Соответственно, испускание флуоресценции на длине волны 620 нм и 665 нм после возбуждения на 350 нм измерялось с использованием ридера для TR-FRET View lux (PerkinElmer LAS, Родгау-Югесхайм, Германия). В качестве меры количества фосфорилированного субстрата был взят "нормализованный коэффициент с коррекцией с холостой пробой" (специфические данные Viewlux, идентичны стандартному коэффициенту излучений на 665 нм и 622 нм, где перекрестное взаимодействие с холостой пробой Eu-донора вычиталось из сигнала на 665 нм до расчета коэффициента). Данные нормализировали (ферментная реакция без ингибитора = 0 % ингибирования, все остальные тестовые компоненты + нет фермента = 100 % ингибирование). Тестовые соединения тестировались на этом же титрационном микропланшете при 10 различных концентрациях в диапазоне 20 мкмоль - 1 нмоль (20 мкмоль, 6,7 мкмоль, 2,2 мкмоль, 0,74 мкмоль, 0,25 мкмоль, 82 нмоль, 27 нмоль, 9,2 нмоль, 3,1 нмоль и 1 нмоль, серии разведения были приготовлены перед проведением анализа при уровне 100-кратного разведения маточного раствора последовательными разведениями 1:3) в дублирующих значениях для каждой концентрации, а затем был произведен расчет величин IC50 четырехпараметрическим логистическим уравнением с использованием внутрилабораторного программного обеспечения.
Неожиданно было обнаружено, что ингибирующая активность соединений по общей формуле I может быть улучшена, когда R3 - это арил-Х- или гетероарил-Х- группа.
Таким образом, соединения по общей формуле I, в соответствии с описанием выше, где R представляет арил-Х- или гетероарил-Х-группу, являются предпочтительными.
Пример
Mpsl IC50 [нМ]
61.1
90.5
13.7
20.6
13.3
43.6
1.2
111.0
25.0
<1.0
2.4
3.2
1.8
1.2
21.5
27.3
3.2
228.0
1.6
1.2
3.7
35.7
2.4
23.8
13.1
Пример
Mpsl IC50 [нМ]
4.1
33.2
<1.0
80.2
2.1
1.1
4.3
1.5
2.4
2.5
3.0
<1.0
10.3
3.7
111.0
7.1
7.8
21.1
2.6
1.1
1.1
2.0
1.4
11.9
84.8
Пример
Mpsl IC50 [нМ]
51А
58.0
51В
1.2
3.2
7.1
7.6
1.2
< 1.0
4.4
20.5
32.5
60А
0.2
60В
<0.1
61А
0.2
61В
0.3
62А
0.2
62В
11.5
<0.1
0.1
0.7
0.2
0.1
<0.1
1.0
0.3
0.8
Пример
Mpsl IC50 [нМ]
44.4
73А
<0.7
73В
3.8
<0.7
<0.7
<0.7
<0.7
0.2
0.7
0.2
0.2
0.3
83А
0.2
83В
0.8
0.3
0.2
0.1
0.2
0.4
0.2
0.5
0.5
0.2
0.3
0.3
Пример
Mpsl IC50 [нМ]
0.3
0.8
0.2
52.3
29.5
100
7.6
101
6.3
102
24.6
103
<1.0
104
<1.0
105
3.5
106
8.9
107
35.5
108
7.0
109
2.1
1.3
111
6.3
112
5.1
113
2.0
114
<1.0
115
27.5
116
4.0
117
3.3
118
4.3
119
<1.0
120
2.5
Пример
Mpsl IC50 [нМ]
121
1.8
122
2.9
123
7.6
124
4.7
125
3.8
126
2.0
127
40.0
128
2.7
129
3.3
130
5.9
131
10.0
132
1.5
133
<1.0
134
<1.0
135
<1.0
136
4.0
137
<1.0
138
2.0
139
3.7
140
3.9
141
2.4
142
1.4
143
4.7
144
2.3
145
<1.0
146
3.8
Пример
Mpsl IC50 [нМ]
147
2.2
148
1.5
149
2.2
150
3.7
151
3.1
152
3.3
153
3.6
154
25.0
155
3.6
156
5.1
157
12.0
158
6.4
159
14.8
160
13.6
161
6.2
162
64.9
163
30.5
164
6.3
165
1.8
166
5.3
167
2.3
168
0.3
169
0.1
170
0.7
171
0.8
Пример
Mpsl IC50 [нМ]
172
0.8
173
0.4
174
<0.1
175
7280.0
176
465.0
177
32.2
178
172.0
179
601.0
180
327.0
181
39.9
182
183
290.0
184
101.0
185
186
338.0
187
49.8
188
189
190
660.0
191
20000.0
192
21.5
193
1.3
194
2.5
195
3.2
196
2.7
Пример
Mpsl IC50 [нМ]
197
< 1.0
198
2.6
199
6.9
200
201
2.3
202
1.5
203
1.4
204
< 1.0
205
72.7
206
6.2
207
< 1.0
208
2.0
209
0.6
210
6.9
211
5.8
212
< 1.0
213
< 1.0
214
< 1.0
215
1.7
216
< 1.0
217
3.6
218
3.7
219
220
221
1.2
222
2.1
223
0.2
224
<0.1
Пример
Mpsl IC50 [нМ]
225
0.2
226
1.3
227
0.2
228
0.6
229
2.6
230
2.7
231
14.3
232
1.0
233
1.7
234
6.1
235
6.2
236
237
5.6
238
<0.1
239
25.5
240
1.2
241A
241В
3.4
242
3.7
243
0.9
244
0.3
245
0.7
246
0.6
247
1.7
248
0.5
249
0.2
250
0.3
251
0.2
Пример
Mpsl IC50 [нМ]
252
0.2
253
0.3
254
0.1
255
0.2
256
0.2
257
0.4
258
0.2
259
0.3
260
0.2
261
0.5
262
0.2
263
32.4
264
2.0
265
0.9
266
0.3
267
0.3
268
0.2
269
0.3
270
0.1
271
1.0
272
21.1
273
0.5
274
73.8
275
5.4
276
0.1
277
<0.1
278А
0.4
Пример
Mpsl IC50 [нМ]
278В
1.0
279
148.0
280
0.1
281
0.3
282
0.4
283
0.3
284
0.4
285
0.4
286
0.4
287
0.3
288
0.1
289
0.2
290
0.3
291
0.6
292
0.5
293
0.4
294А
0.3
294В
0.2
295А
0.4
295В
0.2
296А
0.5
296В
0.5
296С
0.2
297
0.1
298А
<0.1
298В
0.1
299
6.9
300
0.8
301
0.2
302
0.3
ЗОЗА
ЗОЗВ
0.2
304А
<0.1
304В
0.1
305
0.6
306
0.6
307
0.5
308
1.0
309
310
311
0.2
312
0.2
313
0.1
314
0.2
315
0.3
316
118.0
317
7.4
318
64.3
319
121.0
320
3.3
321
0.6
322
70.6
323
0.2
324
0.3
325
0.1
326
1.9
327
0.3
328
0.3
329
<0.1
330
0.2
331
12.6
332
26.8
333
9.5
334
30.0
335
3.6
336
1.0
337
3.9
338
83.9
339
95.9
340
3.3
341
10.6
342
6.9
343
4.3
344
23.0
345
3.0
346
1.6
347
0.1
348
1.5
349
0.4
351
1.0
352
0.2
353
0.4
354
0.4
355
0.9
356
0.6
357
4.4
358
0.1
359
1.2
360
0.9
361
0.3
362
0.2
365
4.4
366
1.1
367
0.1
368
0.1
369
0.1
370
0.1
371
0.2
372
0.2
373
0.2
374
0.3
375
0.1
376
0.2
377
0.3
378
0.2
379
0.2
380
0.1
381
0.6
382
1.2
383
0.3
384
0.4
385
0.9
386
1.5
387
0.3
388
0.4
389
0.1
390
0.1
391
0.1
392
0.4
393
2.3
394
0.2
395
0.3
396
0.1
396
0.3
397
1.0
398
0.4
399
0.1
400
3.1
401
1.0
402
3.4
403
1.0
404
0.3
405
0.2
406
0.4
409
0.7
410
0.5
411
4.8
412
19.2
413
45.7
414
6.7
415
8.2
417
0.2
418
1.2
419
3.5
420
2.8
422
0.4
423
0.3
424
0.2
425
0.1
426
0.2
427
0.2
428
0.4
429
0.1
430
0.3
431
0.1
432
4.6
433
0.6
434
1.3
435
1.6
436
0.1
437
0.4
439
0.2
440
0.1
441
0.5
442
0.1
443
0.1
445
0.2
446
0.4
447
1.1
448
0.6
449
0.6
450
0.3
451
1.3
452
0.8
454
0.1
456
457
5.4
458
1.1
459
0.4
460
0.3
461
0.2
464
0.1
465
466
4.8
467
1.6
468
7.5
469
1.7
470
0.4
471
0.2
472
0.2
473
0.4
474
0.3
475
0.2
476
10.3
477
0.3
478
0.3
479
0.2
480
481
3.1
482
0.6
483
0.1
484
0.3
485
0.4
486
0.1
487
0.1
488
0.1
489
0.2
490
1.5
491
0.1
492
0.1
493
0.3
494
0.3
495
0.1
496
8.9
497
0.2
498
0.3
499
0.2
500
0.1
501
0.1
502
0.2
503
0.2
504
0.2
505
0.2
506
0.1
507
0.2
508
0.2
509
0.1
510
0.1
511
0.3
512
0.1
513
0.2
514
8.0
515
0.4
516
0.3
517
0.2
518
0.1
519
0.1
520
0.2
521
0.3
522
1.8
523
0.7
524
2.3
525
0.7
526
0.1
527
0.6
528
0.7
529
0.4
530
0.6
531
14.8
532
0.2
533
1.2
534
0.1
535
0.1
536
0.3
537
0.2
538
0.8
539
0.2
540
0.1
541
0.4
542
0.1
543
0.2
544
1.1
545
0.1
546
0.1
547
0.2
548
0.7
549
0.2
550
0.5
551
0.2
552
0.2
553
0.7
554
1.6
555
9.4
556
0.3
557
2.2
558
0.3
559
0.6
560
0.1
561
0.6
Пример
Mpsl IC50 [нМ]
562
2.7
563
4.3
564
565
3.5
566
1.7
567
< 1.0
568
< 1.0
569
< 1.0
570
< 1.0
571
< 1.0
572
< 1.0
573
< 1.0
574
575
< 1.0
576
< 1.0
577
1.4
578
579
580
< 1.0
581
< 1.0
582
3.8
583
6.9
584
2.3
585
5.4
586
1.0
Пример
Mpsl
IC50 [нМ]
587
3.2
588
2.2
589
4.3
590
591
2.5
592
1.5
593
9.0
594
< 1.0
596
1.1
597
1.1
598
< 1.0
599
1.0
600
< 1.0
601
< 1.0
602
< 1.0
603
< 1.0
604
< 1.0
605
1.2
606
607
3.7
608
3.9
609
2.9
610
< 1.0
Анализ точки сборки веретена
Точка сборки веретена отвечает за правильное хромосомное расщепление в ходе митоза. После вхождения в митоз хромосомы начинают конденсироваться; этому процессу сопутствует фосфорилирование гистона НЗ на серине 10. Дефосфорилирование гистона НЗ на серине 10 начинается в анафазе и заканчивается в начальной стадии телофазы. Соответственно, фосфорилирование гистона НЗ на серине 10 может быть использовано в качестве маркера клеток в митозе. Нокодазол - вещество, дестабилизирующее микротрубочки. Таким образом, нокодазол влияет на динамику микротрубочек и мобилизирует точку сборки веретена. Арест клеток при митозе происходит при переходе G2/M; клетки также проявляют фосфорилирование гистона НЗ на серине 10. Митотический блок в присутствии нокодазола преодолевается путем ингибирования точки сборки веретена ингибиторами Mps-1, и митоз клеток завершается преждевременно. Это изменение определяется снижением количества клеток с фосфорилированием гистона НЗ на серине 10. Это снижение используется как маркер для определения способности соединений по настоящему изобретению индуцировать митотический прорыв.
Культивируемые клетки линии человеческой опухоли шейки матки HeLa (АТСС CCL-2) посеяли при плотности 2500 клеток на лунку в 384-луночный титрационный микропланшет в 20 мкл среды Дульбекко (феноловый красный (массовый %), пируват натрия (массовый %), 1000 мг/мл глюкозы (по массе), пиридоксина (по массе)) с добавлением 1% (объемное содержание) глютамина, 1% (объемное содержание) пенициллина, 1% (объемное содержание) стрептомицина и 10% (объемное содержание) эмбриональной телячьей сыворотки. После инкубации в течение ночи при температуре 37°С, к клеткам добавили 10 мкл нокодазола на лунку при конечной концентрации 0,1 мкг/мл. После инкубации в течение 24 ч., производили арест клеток в G2/M фазе клеточного цикла. Тестовые соединения разбавили в диметилсульфоксидом (DMSO), в различных концентрациях (0 мкмоль, а также в диапазоне 0,005 мкмоль - 10 мкмоль; конечная концентрация растворителя DMSO была 0,5% (объемное содержание)). Клетки инкубировали в течение 4 часов при температуре 37°С в присутствии тестовых соединений. После этого, клетки фиксировали в 4%
параформальдегиде (объемное содержание) в физиологическом растворе с фосфатным буфером (PBS) при температуре 4°С всю ночь, а затем пермеабилизировали в 0,1% Triton X(tm) 100 (объемное содержание) в PBS при комнатной температуре в течение 20 мин. и и блокировали 0,5% альбумином бычьей сыворотки (BSA) (объемное содержание) в PBS при комнатной температуре в течение 15 мин. После промывки в PBS, к клеткам добавили раствор антител, 20 мкл на лунку, (анти-фосфо-гистон НЗ клон ЗН10, FITC; Upstate, Cat# 16-222; разбавление 1:200), а затем инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого, клетки промывали PBS, и к клеткам добавляли краситель HOECHST 33342, 20 мкл на лунку, (5 мкг/мл), затем клетки инкубировали в течение 12 мин. при комнатной температуре в темноте. Клетки промывали PBS дважды, закрывали PBS и хранили при температуре 4°С до анализа. Изображения получали с использованием ридера для скрининга с высоким разрешением Perkin Elmer OPERA(tm). Изображения анализировали при помощи программного обеспечения для анализа изображений MetaXpress(tm) компании Molecular devices с использованием прикладного модуля Cell Cycle. При проведении этого анализа измерения проводились как с использованием красителя HOECHST 33342, так и фосфорилированного гистона НЗ на серине 10. HOECHST 33342 маркирует ДНК и используется при подсчете количества клеток. Окрашивание фосфорилированного гистона НЗ на серине 10 определяет количество митотических клеток. При ингибировании Mps-1 количество митотических клеток снижается в присутствии нокодазола, что указывает на неправильное развитие митоза. Затем производился дальнейший анализ начальных результатов анализа путем четырехпараметрического логистического регрессивного анализа для определения величины IC50 для каждого тестируемого соединения.
Специалистам будет очевидно, что аналогичным образом может быть произведен анализ других Mps киназ с использованием соответствующих реагентов.
неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, неадекватной клеточной иммунной реакцией или неадекватной клеточной воспалительной реакцией, в частности, заболеваний, при которых неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция происходят при посредничестве Mps-1 киназы, более конкретно, таких заболеваний, когда неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция вызывают гематологические опухоли, плотные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, головные опухоли и опухоли шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головном мозге, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легких, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы, и/или их метастазы.
Исследование in vitro метаболической устойчивости в крысиных гепатоцитах (включая расчет печеночного клиренса in vivo (CL)).
Гепатоциты крыс линии Вистар (Han) изолировали путем двухэтапной перфузии. После перфузии печень аккуратно извлекали из крысы: капсулу печени вскрывали и гепатоциты осторожно помещали в чашку Петри с охлажденной до 0°С средой Уильяма Е. Полученную в результате суспензию клеток фильтровали через стерильную марлю в пробирках фирмы Falcon, 50 мл, и центрифугировали при 50xg в течение 3 мин. при комнатной температуре. Сгусток клеток ресуспендировали в 30 мл среды Уильяма Е и дважды центрифугировали в градиенте Percoll(r) при lOOxg. Гепатоциты снова промывали в среде Уильяма Е (WME) и ресуспендировали в среде, содержащей 5% эмбриональной телячьей сыворотки. Жизнеспособность клеток определялась путем вытеснения трипанового синего.
Для проведения анализа метаболической устойчивости клетки печени распределяли в WME, содержащей 5% FCS, в пробирки при плотности 10 х 106
жизнедеятельных клеток/мл. Затем добавили тестовое соединение до конечной концентрации 1 мкм. В ходе инкубации производилось непрерывное встряхивание суспензий гепатоцитов, аликвоты отбирали через 2, 8, 16, 30, 45 и 90 мин., и к ним незамедлительно добавляли равные объемы охлажденного метанола. Пробы хранили при температуре -20° С в течение ночи, затем центрифугировали в течение 15 мин. при скорости 3000 об./мин. Затем супернатант анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматомасс-спектрометрии с использованием ВЭЖХ системы Agilent 1200.
Время полужизни тестового соединения определяли исходя из динамики изменения концентрации. Исходя из времени полужизни производили расчет собственного клиренса, вместе с дополнительными параметрами, такими как кровоток через печень, количество клеток печени in vivo и in vitro. Затем производили расчет печеночного клиренса in vivo (CL) и максимальную биодоступность при пероральном введении препарата (Fmax). Использовались следующие значения параметров: Кровоток через печень - 4,2 л/ч./кг массы крысы; специфическая масса печени - 32 г/кг массы тела крысы; клетки печени in vivo- 1,1 х 108 клеток/г печени, клетки печени in vitro - 0,5 х 106/мл.
Неожиданно было обнаружено, что метаболическая устойчивость соединений по общей формуле I может быть улучшена, когда, по меньшей мере, одна из групп R4b и R4c не является атомом водорода.
Например, при замещении атома водорода в R4c или R4b метальной группой происходит увеличение метаболической устойчивости на 700% (Таблица 2а) или на 177% (Таблица 2Ь), соответственно.
Таким образом, согласно предпочтительному вариант реализации изобретения, R4a, R4b, R4c и R4d представляют, независимо друг от друга, атом водорода или галогена или -CN-, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-, Р6а(Р6ь)гЧ-С1-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, NC-Ci-Сб-алкил-, С1 -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-группу; при условии, что, по меньшей мере, одна из групп R4b и R4c не является атомом водорода.
Неожиданно было обнаружено, что на метаболическая устойчивость соединений по общей формуле I может позитивно влиять (Таблицы За, ЗЬ, и Зс). Например, замещение 4-тетрагидропиранил-группы для R^ (соединение по примеру 323) 1,1,1-трифторэтил-группой (соединение по примеру 80) повышает метаболическую устойчивость на 81% (Таблица За).
Неожиданно было обнаружено, что на метаболическая устойчивость
соединений по общей формуле I может позитивно влиять R2.
Например, замещение циклопропил-группы для R2 замещенной циклопропил-группой, такой как 1-метилциклопропил-группой повышает метаболическую устойчивость на 34% (Таблица 4).
Неожиданно было обнаружено, что на метаболическая устойчивость
соединений по общей формуле I может позитивно влиять R2.
Например, замещение циклопропил-группы для R2 нециклической алкил-группой значительно повышает метаболическую устойчивость.
в которой:
или , или
А представляет собой
, или -группу;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
где * обозначает место присоединения указанных групп к остальной части молекулы;
R2 представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, К6а(К6ь)гЧ-С1-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -Сi-Сб-алкил-CN, С1 -Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкокси-Сi-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил- или Сз-Сб-циклоалкил-группу; где указанная Сз-Сб-циклоалкил-группа при необходимости замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из: галогена, -ОН, -CN, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-ал кил-группы;
R3 представляет собой атом водорода или атом галогена, или -CN,
Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, -(СН2)т-С2-Сб-алкенил,
-(СН2)т-С4-С8-циклоалкенил, -(СН2)т-С2-Сб-алкинил,
-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил),
-(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил), арил-Ci-Сб-алкил-,
гетероарил-Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-,
гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-,
Сг-Сб-алкинил-, арил-, -Ci-Сб-алкил-арил, -Ci-Сб-алкил-гетероарил,
гетероарил-, Ci-Сб-алкил-Х-, -Х-(СН2)т-С2-Сб-алкенил,
-Х-(СН2)т-С4-С8-циклоалкенил, -Х-(СН2)т-С2-Сб-алкинил,
-Х-(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -Х-(СН2)т-(3-7-членный
гетероциклоалкил), -Х-(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил),
арил-Х-, гетероарил-Х-, -C(=0)R6, -C(=0)N(H)R6a, -C(=0)N(R6a)R6b,
-C(=0)0-R6, -N(R6a)R6b, -N02, -N(H)C(=0)R6, -OR6, -SR6, -S(=0)R6,
-S(=0)2R6, -S(=0)(=NR6a)R6b, -S(=0)2N(R6b)R6c, -S-(CH2)n-N(R6a)R6b
или -8-(СН2)п-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, -(СН2)т-С2-Сб-алкенил,
-(СН2)т-С2-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, арил-Сi-Сб-алкил-,
гетероарил-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-,
Сг-Сб-алкинил-, арил-, Ci-Сб-алкил-Х-, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкенил, -Х-(СНг)т-С4-С8-циклоалкенил, -Х-(СНг)т-Сг-Сб-алкинил, -Х-(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил, -Х-(СНг)т-(3-7-членный гетероциклоалкил), -Х-(СН2)т-(4-8-членный гетероциклоалкенил), арил-Х-, гетероарил-Х-, -Ci-Сб-алкил-арил, -Ci-Сб-алкил-гетероарил или гетероарил-группа при необходимости замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами;
R4a R4b R4c R4d
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или
атом галогена, или -CN, Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-
Ci-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-C6^Kroi-, HO-Ci-Сб-алкил-,
С1 -Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-, гало-С i -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-,
-C(=0)R6, -C(=0)N(H)R6a, -C(=0)N(R6a)R6b, -C(=0)0-R6, -N(R6a)R6b,
-N02, -N(H)C(=0)R6, -N(R6c)C(=0)R6, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b, -N(H)C(=0)OR6, -N(R6c)C(=0)OR6,
-N(H)S(=0)R6, -N(R6c)S(=0)R6, -N(H)S(=0)2R6, -N(R6c)S(=0)2R6, -N=S(=0)(R6a)R6b, -OR6, -0(C=0)R6, -0(C=0)N(R6a)R6b, -0(C=0)OR6, -SR6, -S(=0)R6, -S(=0)N(H)R6, -S(=0)N(R6a)R6b, -S(=0)2R6, -S(=0)2N(H)R6a, -S(=0)2N(R6a)R6b, -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny;
R5 представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкил-, -(СНг^-Сг-Сб-алкенил, -(СНг^-Сг-Сб-алкинил, -(СН2)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СН2)т-(3-7-членный гетероциклоалкил), арил-Ci-Сб-алкил-,
гетероарил-Сi-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкил-, R a(R )N-Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -СгСб-алкил-CN, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, С4-С8-циклоалкенил-, Сг-Сб-алкинил-, арил- или гетероарил-группу;
где указанная Ci-Сб-алкил-, -(СНг)п-Сг-Сб-алкенил, -(СН2)п-С2-Сб-
алкинил, -(СНг)т-Сз-Сб-циклоалкил, -(СНг)т-(3-7-членный
гетероциклоалкил), арил-Ci-Сб-алкил-, гетероарил-Сi-Сб-алкил-, гало-Ci-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-C6^Kroi-, HO-Ci-Сб-алкил-, -Ci-Сб-алкил-CN, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, С4-С8-циклоалкенил-, арил- или гетероарил-группа при необходимости замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 R8-группами;
R6 R6a R6b R6c
представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, Сг-Сб-алкенил-, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, арил-СгСб-алкил-или гетероарил-СгСб-алкил-группу;
R7 представляет собой водород или атом галогена или НО-, -CN, Ci-Сб-
алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, Р6а(Р6ь)гЧ-С1-Сб-алкил-,
НО-С1 -Сб-алкил-, С i -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-ал ко кси-
Ci-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6, -C(=0)N(H)R6a, -C(=0)N(R6a)R6b, -C(=0)0-R6,
-N(R6a)R6b, -N02, -N(H)C(=0)R6, -N(R6c)C(=0)R6, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b, -N(H)C(=0)OR6, -N(R6c)C(=0)OR6,
-N(H)S(=0)R6, -N(R6c)S(=0)R6, -N(H)S(=0)2R6, -N(R6c)S(=0)2R6, -N=S(=0)(R6a)R6b, -OR6, -0(C=0)R6, -0(C=0)N(R6a)R6b, -0(C=0)OR6, -SR6, -S(=0)R6, -S(=0)N(H)R6, -S(=0)N(R6a)R6b, -S(=0)2R6, -S(=0)2N(H)R6, -S(=0)2N(R6a)R6b или -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny; где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил- или гетероарил-группа при необходимости замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб
алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6 или -ОН-
группами;
или
в случае когда 2 R -группы находятся в орто-положении одна к другой на арильном или гетероарильном кольце, указанные 2 R -группы вместе образуют мостиковую связь:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * представляет собой место присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу;
R8 представляет собой водород или атом галогена или -CN, Ci-Сб-
алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-,
HO-Ci-Сб-алкил-, СгСб-алкокси-СгСб-алкил-, гало-СгСб-
алкокси-Ci-Сб-алкил-, С2-Сб-алкенил-, 3-7-членный
гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -C(=0)R6, -C(=0)N(H)R6a, -C(=0)N(R6a)R6b, -C(=0)0-R6, -N(R6a)R6b, -N02, -N(H)C(=0)R6, -N(R6c)C(=0)R6,
-N(H)C(=0)N(R6a)R6b, -N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b, -N(H)C(=0)OR6, -N(R6c)C(=0)OR6, -N(H)S(=0)R6, -N(R6c)S(=0)R6, -N(H)S(=0)2R6, -N(R6c)S(=0)2R6, -N=S(=0)(R6a)R6b, -OR6, -0(C=0)R6, -0(C=0)N(R6a)R6b, -0(C=0)OR6, -SR6, -S(=0)R6, -S(=0)N(H)R6, -S(=0)N(R6a)R6b, -S(=0)2R6, -S(=0)2N(H)R6, -S(=0)2N(R6a)R6b, -S(=0)(=NRoc)R° или -8(=0)2-(3-7-членный гетероциклоалкил)-группу;
где указанная 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группа при необходимости замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3 или 4 С1 -Сб-алкил-группами;
m означает целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п означает целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
X представляет собой S(=0)p, О, NR6, CR6aR6b или C=CR6aR6b;
р означает целое число 0, 1 или 2;
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
R4a представляет собой водород; R4d представляет собой водород; и
одна из групп R4b и R4c представляет собой атом водорода, в то время как другая представляет собой группу, выбранную из: гало-, -CN, -ОН, Ci-Сб-алкил- и Ci-Сб-алкокси-группы;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
3. Соединение по любому из пп. 1-2, отличающееся тем, что
R2 выбран из группы, включающей:
Ci-Сб-алкил-, гало-С 1-Сб-алкил-, Р6а(Р6ь)г> Г-С1-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, -СгСб-алкил-CN, С i-Сб-алкокси-С i-Сб-алкил-, гало-СгСб-алкокси-Ci-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил-, Сг-Сб-алкинил-группу;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что
R3 представляет собой арил-Х- или гетероарил-Х-группу;
где указанная арил-Х- или гетероарил-Х-группа при необходимости замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3, 4 или 5 R -группами;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что
R5 представляет собой атом водорода или Сi-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил- или гетероарил-группу;
указанная Ci-Сб-алкил-, гало-С i-Сб-алкил-, HO-Ci-Сб-алкил-, Сз-Сб-циклоалкил-, 3-7-членный гетероциклоалкил, гетероарил-группа при необходимости замещена, одинаково или различно, 1, 2, 3
или 4 R -группами;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что
R7 представляет собой водород или атом галогена или НО-, -CN, Ci-Сб-
алкокси-, Ci-Сб-алкил-, гало-Сi-Сб-алкил-, R6a(R6b)N-Ci-Сб-алкил-,
НО-С1 -Сб-алкил-, С i -Сб-алкокси-С i -Сб-алкил-, гало-С i -Сб-ал ко кси-
Ci-Сб-алкил-, Сг-Сб-алкенил, 3-7-членный гетероциклоалкил-, арил-,
гетероарил-, -C(=0)R6, -C(=0)N(H)R6a, -C(=0)N(R6a)R6b, -C(=0)0-R6,
-N(R6a)R6b, -N02, -N(H)C(=0)R6, -N(R6c)C(=0)R6, -N(H)C(=0)N(R6a)R6b,
-N(R6c)C(=0)N(R6a)R6b, -N(H)C(=0)OR6, -N(R6c)C(=0)OR6,
-N(H)S(=0)R6, -N(R6c)S(=0)R6, -N(H)S(=0)2R6, -N(R6c)S(=0)2R6, -N=S(=0)(R6a)R6b, -OR6, -0(C=0)R6, -0(C=0)N(R6a)R6b, -0(C=0)OR6, -SR6, -S(=0)R6, -S(=0)N(H)R6, -S(=0)N(R6a)R6b, -S(=0)2R6, -S(=0)2N(H)R6, -S(=0)2N(R6a)R6b или -S(=0)(=NR6c)R6-rpynny; где указанная Ci-Сб-алкокси-, арил- или гетероарил-группа при необходимости замещена, одинаково или различно, 1, 2 или 3 Ci-Сб-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, гало-СгСб-алкокси-, -C(=0)0-R6 или -ОН-группами; или
в случае когда 2 R -группы находятся в орто-положении одна к другой на арильном или гетероарильном кольце, указанные 2 R -группы вместе образуют мостиковую связь:
*0(CH2)20*, *0(CH2)0*, *NH(C(=0))NH*, где * представляет собой место присоединения к указанному арильному или гетероарильному кольцу;
7. Соединение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что
R6, R6a, R6b и R6c представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или Ci-Сб-алкил-группу;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
8. Соединение по пункту 1, выбранное из группы, включающей:
1-({6-[(2Е^)-бут-2-ен-2-ил]-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол,
1-({3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-[(1Е/2)-проп-1-ен-1-ил] имид азо [ 1,2-Ь] пиридазин- 8-ил } амино)-2-метил пропан-2-ол,
3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-^изобутил-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин,
3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-(пиридин-4-ил)-^[(28)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин,
3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-(пиридин-4-ил)-^[(2Р)-тетрагидрофуран-2-илметил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин,
3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-(4-фторфенил)-^(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин,
N-циклoпpoпил-4-{6-(4-фтopфeнил)-8-[(2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпил)aминo]имидaзo[l,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
1 -({3- [4-(2-циклопропил- 1Н-имидазол-5-ил)фенил] -6-(4-фторфенил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол,
1-({3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол,
^циклопропил-2-метил-4-{6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил } бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[8-(изобутиламино)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил ] бензо лкарботио амид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(метилсульфанил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-[(1Е)-проп-1-ен-1-ил]-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(метилсульфонил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(4-фторфенил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
3- [4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-этенил-К-(3,3,3-
трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-[(1Е)-проп-1-ен-1-ил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(1Е)-проп-1-ен-1-ил] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-(пиридин-4-ил)-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо [ 1,2-b] пир идазин- 8-амин,
6-[(2Е)-бут-2-ен-2-ил]-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин,
К-циклопропил-4-{6-(4-фторфенил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-(пиридин-4-ил)-К-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин,
(К8)-К-циклопропил-2-метил-4-[8-{ [(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил]амино}-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-[6-(пиридин-4-ил)-8-{[(28)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(4-фторфенил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пир ид азин- 3 - ил } бензол кар ботиоамид,
К-циклопропил-2-метил-4-[6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-{[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-[6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-{[(28)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-[6-(пиридин-4-ил)-8-{[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(пиридин-4-ил)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил } бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-винилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-6-винилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь] пиридазин-З-ил}-2-метилбензамид,
4- {6-(циклогекс-1 -ен-1 -ил)-8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропилбензолкарботиоамид,
К-циклопропил-4-{6-[2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид,
К-циклопропил-4-{6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид,
К-циклопропил-4-{6-[3-(гидроксиметил)фенил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид,
гЧ-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(пиридин-4-ил)имидазо[ 1,2-Ь] пир ид азин- 3 - ил } бензол кар ботиоамид,
К-циклопропил-4-{6-циклопропил-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(4-фторфенил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-3-метоксибензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -3 -метоксибензамид,
К-циклопропил-3-гидрокси-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(фенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(фенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-3-метоксибензамид,
К-циклопропил-3-метокси-4-{6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-3-метоксибензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(2-метоксифенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
(К8)-К-циклопропил-2-метил-4-[8-{ [(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-6-(фенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид,
4- {8- [(2-амино-2-метилпропил)амино] -6-(4-фторфенил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил }-К-циклопропил-2-метилбензамид,
4- {8-[(2-амино-2-метилпропил)амино] -6-( 1 -метил- 1Н-пиразол-5-ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
4- {8- [(2-амино-2-метилпропил)амино] -6- [2-(гидроксиметил)фенил] имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
г> Г-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6- [(4-гидроксифенил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
г> Г-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6- [(4-метоксифенил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-гидроксифенил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-метоксифенил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -3 -гидроксибензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -3 -метоксибензамид
К-циклопропил-4-{6-[(5-фтор-2-метилфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(4-фтор-3-метилфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фтор-4-метилфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фтор-5-метилфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4- {6- [(3,5-дифторфенил)сульфанил] -8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(4-фтор-2-метилфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4- {6- [(2-фторфенил)сульфанил] -8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4- {6- [(4-фторфенил)сульфанил] -8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-[(2Е)-бут-2-ен-2-ил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-3-метоксибензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(2-гидроксифенил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(2-метоксифенил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-3-гидрокси-4-{6-(фенилсульфанил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-фенокси-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
4-{8-[(2-амино-2-метилпропил)амино]-6-[(3-фторфенил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фтор-5-метилфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-фтор-5-метилфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-(3-цианофенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-
3- ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
(К8)-К-циклопропил-4-{6-[(3-фторфенил)сульфинил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(З-фторфенил)сульфонил] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(фенилсульфанил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид,
4- {6-(3-хлорфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(4-метоксифенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фтор-5-метилфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фтор-5-метилфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-(4-хлорфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин -3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
4-{6-(3-хлор-4-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2,3-дифторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(3-изопропилфенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
4-{6-(4-хлор-3-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3,5-диметилфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
М-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(3-метилфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метил бензамид,
4-{6-хлор-8-[(2-сульфамоилэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропилбензамид,
4- {6-хлор-8- [(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -гЧ-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(нафталин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[3-(гидроксиметил)фенил]-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-метилфенил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2,3-диметилфенил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
4- {6- [2-(ацетиламино)фенил] - 8- [(2-метилпропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N-циклопропилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(хинолин-3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
4- {3- [4-(циклопропилкарбамоил)фенил] - 8- [(2-метилпропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-6-ил }-К,К-диметилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-метилфенил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(хинолин-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(хинолин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
4- {6-(4-карбамоилфенил)-8- [(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N-циклопропилбензамид,
4-{6-(3-карбамоилфенил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(изохинолин-4-ил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
4,4'-{8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3,6-диил}бис(К-циклопропилбензамид),
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
3 - {3- [4-(циклопропилкарбамоил)фенил] - 8- [(2-метилпропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил}-гЧ-метил бензамид,
4- {3- [4-(циклопропилкарбамоил)фенил] - 8- [(2-метилпропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил}-гЧ-(пропан-2-ил)бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(тиофен-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(тиофен-3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-
3- ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-[4-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
4- [6-(3-хлорфенил)-8-(изобутиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-метоксифенил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
4- {6- [3 -(ацетиламино)фенил] - 8- [(2-метилпропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N-циклопропилбензамид,
4- {6-( 1 -бензофуран-2-ил)-8- [(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N-циклопропилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-метоксифенил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
4- {6-(бифенил-4-ил)-8- [(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N-циклопропилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2,3-дихлорфенил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[4-(гидроксиметил)фенил]-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
3 - {3- [4-(циклопропилкарбамоил)фенил] - 8- [(2-метилпропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил}-К-(пропан-2-ил)бензамид,
К-циклопропил-3-{3-[4-(циклопропилкарбамоил)фенил]-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил}бензамид,
4-{6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-N-циклопропилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-гидроксифенил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4- {6-(3 -гидроксифенил)-8- [(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(4-гидроксифенил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-[4-(метилсульфонил)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(пиримидин-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(хинолин-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
4- {6-(5-цианопиридин-3-ил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-N-циклопропилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
5- {3- [4-(циклопропилкарбамоил)фенил] -8- [(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил}-К-метилпиридин-2-карбоксамид,
К-циклопропил-4-(6-{4-[(диметилкарбамоил)амино]фенил}-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[3-(гидроксиметил)фенил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[4-(гидроксиметил)фенил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(пиридин-3-ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(фуран-3-ил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(6-этоксипиридин-3-ил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
М-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-( 1 -метил- Ш-пиррол-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(пиримидин-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(2-метилпиридин-4-ил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[4-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(хинолин-5-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(хинолин-6-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(хинолин-6-илокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(хинолин-5-илокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
4-{6-(циклогексилсульфанил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-
3- ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
4- {6-(циклогексилсульфанил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-3-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
3- [4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-этенил-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо [ 1,2-b] пир идазин- 8-амин,
4- {6-хлор-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
4- {6-хлор-8- [(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N-циклопропилбензамид,
4- {6-хлор-8- [(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N-метил бензамид,
4-{6-хлор-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-(пропан-2-ил)бензамид,
2-хлор-4-{6-хлор-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-метил бензамид,
2-хлор-4-{6-хлор-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропилбензамид,
4- {6-хлор-8- [(2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-фтор-М-(пропан-2-ил)бензамид,
6-хлор-3-[3-(циклопропиламино)-1,2-бензоксазол-6-ил]-К-(2-метилпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин,
6-хлор-3-[4-(2-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-К-(2-метилпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин,
4-{6-хлор-8-[(тиофен-2-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К,К-диметилбензамид,
2-хлор-4-{6-хлор-8-[(тиофен-2-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-метил бензамид,
2-хлор-4- {6-хлор-8-[(тиофен-2-илметил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N-циклопропилбензамид,
4- {6-хлор-8- [(тиофен-2- илметил)амино]имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3 - ил} -2- фтор-N-(пропан-2-ил)бензамид,
4- {6-хлор- 8- [(тиофен-2-илметил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N-метил бензамид,
4-{6-хлор-8-[(тиофен-2-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4- [8-( {(2S)-2- [(4К)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил] -2-
гидроксиэтил}амино)-6-(1-метил-Ш-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-
ил]бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
(К8)-К-циклопропил-2-метил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-[(тетрагидрофуран-2-илметил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(фенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(фенилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-К-(2-гидроксиэтил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(пропилсульфанил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил } бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{8-[(2-метилпропил)амино]-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил } бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-хлор-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(метилсульфанил)-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(фенилсульфанил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
М-циклопропил-4- {6- [(З-фторфенил)сульфанил] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4-(6- {[2-(диэтиламино)этил] сульфанил } - 8- [(3,3,3 -трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(3-гидроксипропил)амино]-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(фенилсульфонил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
4-{6-(5-цианопиридин-3-ил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(фенилсульфанил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-(6-{[2-(морфолин-4-ил)этил]сульфанил}-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(2,6-дифторфенил)сульфанил] -8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(З-фторфенил)сульфанил] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-3-гидроксибензамид,
К-циклопропил-4-{6-[2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-[(2Е)-бут-2-ен-2-ил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -гЧ-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[2-(фторметил)фенил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(2-гидроксифенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3,3-диметилбутил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(пиридин-4-ил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
(К8)-К-циклопропил-4-[6-(4-фторфенил)-8-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(4-фтор-2-метилфенил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-фторфенил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-(5-цианопиридин-3-ил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
(К8)-4-{6-(циклогекс-1-ен-1-ил)-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино] имид азо[1,2-Ь] пир идазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-[8-{ [(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил]амино}-6-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-гидроксифенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-(8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-{[2-(морфолин-4-ил)этил]сульфанил}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
(К8)-К-циклопропил-4-{6-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-(8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-{[(1Е)-2,3,3-трифтор-4-гидроксибут-1 -ен-1 -ил]окси} имидазо[ 1,2-Ь] пиридаз ин-3-ил)-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(2,2,3,3-тетрафтор-4-гидроксибутокси)имидазо[1,2-Ь] пиридазин-З-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-(8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфанил}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-феноксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид,
М-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(фенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид,
К-циклопропил-2-метил-4-(6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфанил}-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензамид,
М-циклопропил-4- {6- [(2,5-дифторфенил)сульфанил] -8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
М-циклопропил-4- {6- [(3,4-дифторфенил)сульфанил] -8- [(3,3,3 -трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
М-циклопропил-4- {6- [(4-фторфенил)сульфанил] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
М-циклопропил-4- {6- [(3,5-дифторфенил)сульфанил] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
М-циклопропил-4- {6- [(2,3-дифторфенил)сульфанил] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(4-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3,4-дифторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(2,5-дифторфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(4-изопропоксифенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(4-изопропоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-фтор-5-метилфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3,4-дифторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(2-тиенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3,5-дифторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-(8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-{[(38)-2-оксопирролидин-3-ил]окси}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(пиримидин-5-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-(3-хлорфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
4-{6-(4-хлорфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(2-фторфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(5-фтор-2-метилфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-(6-{[2-(гидроксиметил)фенил]сульфанил}-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-метокси-фенил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6- [(3-изопропил-фенил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метил бензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(пиридин-2-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенокси]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-этил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(2-гидроксиэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-2-метил-4-(6- {[(1Е)-2,3,3-трифтор-4-гидроксибут-1 -ен-1 -ил]окси} -8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(2,2,3,3-тетрафтор-4-гидроксибутокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
2-{3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-6-ил} -5-фтор-сложный метиловый эфир бензойной кислоты,
К-циклопропил-4-{6-(2-гидроксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фтор-5-метилфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-фторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(фенилсульфанил)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил } бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фтор-5-метилфенил)сульфанил]-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-гидроксифенил)сульфанил]-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(пиридин-3-илокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил } бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(2-гидроксифенил)сульфанил]-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(4-фторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
4-{6-(4-хлор-3-фторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-
илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
4-{6-(4-хлорфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2,3-дифторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-[6-(4-хлорфенокси)-8-({[(цис/транс)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]метил}амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамид,
4-[6-(4-хлорфенокси)-8-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(4-фторфенокси)-8-({[(цис/транс)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]метил}амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- [8- {[(1,1 - диоксид отетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил]амино} -6-(4-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-[8-({[(цис)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]метил}амино)-6-(пиридин-3-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид,
гЧ-циклопропил-4- [8 - {[(1,1 - д иоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил] амино} -6-(пиридин-3-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[8-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил]амино}-6-(2-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-({[(цис/транс)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]метил}амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[8-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил]амино}-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
М-циклопропил-4- {6- [(3,4-дифторфенил)сульфанил] -8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4-(8- {[(1,1 -диоксид отетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил]амино} -6-[(3-фторфенил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4-[8- {[(1,1 -диоксид отетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил]амино} -6-(фенилсульфанил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-[8-({[(цис)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]метил}амино)-6-(фенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-[8-({ [(транс)-1-оксид отетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]метил}амино)-6-(фенилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид,
К-циклопропил-4-(6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-({[(цис)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]метил}амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-(6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-({ [(транс)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]метил}амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(4-фторфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
М-циклопропил-4- {6- [(3,4-дифторфенил)амино] -8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
М-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6- [(3-метилфенил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(5-фтор-2-метилфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-[(4-хлорфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[8-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[2-(метилсульфонил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
4- {8- [(2-амино-2-метилпропил)амино] -6-(3-фторфенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил } -К-циклопропил-2-метил бензамид,
4- {8- [(азетидин-З-илметил)амино] -6-феноксиимидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(1Н-имидазол-2-илсульфанил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)окси]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6- [(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)окси]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
трет-бутил 4-[4-({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-8-[(2-гидрокси-2-
метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил}окси)фенил]пиперазин-1-
карбоксилат,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(З-фторфенил)амино] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-(бензилокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -гЧ-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-[8-{[(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)метил]амино}-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)метил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[8-{[(3,3-дифторциклобутил)метил]амино}-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(2-метоксиэтил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(пиридин-4-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-4-илсульфанил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфанил)имидазо[ 1,2-b] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
4-{6-(циклопентилсульфанил)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиперидин-1-ил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
4-{8-[(азетидин-3-илметил)амино]-6-[2-(гидроксиметил)фенил] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
трет-бутил 3-[({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-[2-
(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)метил]азетидин-1-
карбоксилат,
К-циклопропил-4-(8-{[(4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-6-[2-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-6-[2-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
(К8)-К-циклопропил-4-{6-[2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(4-гидроксипентил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
(К8)-К-циклопропил-4-{8-[(4-гидрокси-3-метилбутил)амино]-6-[2-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-(6-[2-(гидроксиметил)фенил]-8-{ [(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)метил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
(К8)-К-циклопропил-4-{6-[2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4- {8- [(2-цианоэтил)амино] -6-(3-фторфенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N-циклопропил-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6- [(5-метокси-2-метилфенил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(3,5-дифторфенил)амино] -8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(2,3-дифторфенил)амино] -8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6- [(4-метоксифенил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-[(3-хлорфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(2,4-дифторфенил)амино] -8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4- {6- [(4-фторфенил)амино]-8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(пиридин-3-иламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(2-фтор-4-метилфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(3-изопропоксифенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
4- {6- [4-хлор-2-(гидроксиметил)фенил] - 8- [(2-гидрокси-2-
метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
4-{6-[4-хлор-2-(гидроксиметил)фенил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(пиридин-4-иламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(6-метоксипиридин-3-ил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(2-фтор-5-метилфенил)амино] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-анилино-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
М-циклопропил-4- {6- [(2-фторфенил)амино] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-(6-{[2-(гидроксиметил)фенил]амино}-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
М-циклопропил-4- {6- [(3-фтор-5-метилфенил)амино] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-[(4-хлор-3-фторфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3,4-дифторфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-[(4-хлорфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(5-фтор-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-[(4-хлор-2-фторфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3,5-дифторфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-[(3-хлорфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -гЧ-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(2,3-дифторфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-[3-(пропан-2-илокси)фенокси]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(4-фтор-3-метилфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(2-фтор-5-метилфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(2-фторфенил)амино] -8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6- [(3-изопропилфенил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4-(6-{ [4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-8-[(2- гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фтор-2-метилфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(2-метоксифенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-[2-(метиламино)фенокси]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-(6-{[4-хлор-2-(гидроксиметил)фенил]сульфанил}-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метил бензамид,
4-(6-{[4-хлор-2-(гидроксиметил)фенил]сульфанил}-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-М-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фтор-5-метилфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-(2-аминофенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ-циклопропил-2-метилбензамид,
4-{6-(2-амино-4-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ-циклопропил-2-метил бензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(4-фтор-2-гидроксифенил)амино] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-(2-хлор-3-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-метокси-2-метилфенил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(2-гидроксифенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(4-фтор-3-метоксифенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-[(4-хлор-3-фторфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(2-метоксифенил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-метоксифенил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-[(5-хлор-2-метилфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
4-{6-[(2-хлор-4-фторфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(6-фторпиридин-3-ил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-(циклопентиламино)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
4- {6-(циклопент-3-ен-1-иламино)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-этенилфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(6-фторпиридин-3-ил)окси]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
5- ({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил}окси)никотинамид,
М-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6-(пиразин-2-илсульфанил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
М-циклопропил-4- {8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6- [(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-
3- ил)сульфанил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(1Н-пиразол-5-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)окси]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4- {6-(циклогексиламино)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
4-{6-[(2-амино-4-фторфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(пиразин-2-илсульфанил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-(6-{[(1К8,2К8)-2-гидроксициклогексил]окси}-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(4-фтор-3-метоксифенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-[(3-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4- {6- [(4-метоксифенил)амино] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4- {6- [(3-метокси-2-метилфенил)амино] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-(6-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(4-фтор-3-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(6-метоксипиридин-3-ил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(2-гидроксифенил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-(6-{[3-(пропан-2-ил)фенил]амино}-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензамид,
К-циклопропил-4-(6-{ [2-(гидроксиметил)фенил]амино}-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
4-(6-{[4-(2-аминоэтил)фенил]амино}-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(6-фторпиридин-3-ил)окси]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(пиридин-3-иламино)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(б-фторпиридин-З-ил)амино] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[2-гидрокси-3-(пропан-2-ил)фенокси]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(4-фтор-3-гидроксифенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(5-гидрокси-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил } бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(3,4-дифторфенил)амино] -8- [(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(5-фтор-2-метилфенил)амино]-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фтор-5-метилфенил)сульфанил]-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метил бензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(2,3-дифторфенил)амино] -8- [(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метил бензамид,
4-{6-[(5-хлор-2-метилфенил)амино]-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фтор-5-метилфенокси)-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метил бензамид,
4-{6-(циклопентиламино)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -К-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-гидрокси-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-(циклопентилокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -К-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(5-гидрокси-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(4-фтор-2-метоксифенил)амино]-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[2-фтор-3-(метилсульфанил)фенокси]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метил-К-(1-метилциклопропил)бензамид,
К-(1-цианоциклопропил)-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
3- (3-амино-1Н-индазол-6-ил)-6-(3-фторфенокси)-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(5-фторпиридин-3-ил)окси]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4- {6-(2-амино-5-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-илокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(8-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4- {6- [(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-8-ил)окси] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-[(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси]-8-[(3,3,3 -трифторпропил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-3 -ил } бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(3-метилфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(4-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-(6-{[4-(ацетиламино)пиридин-3-ил]окси}-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-К-циклопропил-2-метилбензамид,
4-{6-(2-амино-3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метил бензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(2-фтор-6-гидроксифенил)амино] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(4-метилфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(4-фтор-2-гидроксифенил)амино] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(3-гидроксипиридин-4-ил)амино] -8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-2-метил-4- {6-( 1 -фенилэтенил)-8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фтор-4-метоксибензил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фтор-4-метилбензил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4- {6-(3-бромбензил)-8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- [8- {[2-(диметиламино)этил] амино} -6-(3-фторфенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(1Н-пиразол-3-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-({[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил}амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2,3-дигидроксипропил)амино]-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(2-метоксиэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[8-{[3-(диметиламино)-3-оксопропил]амино}-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[8-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(оксетан-3-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(1Н-тетразол-5-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[8-{[2-(диметиламино)-2-метилпропил]амино}-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[2-метил-2-(морфолин-4-ил)пропил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино } имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-({3-[метил(метилкарбамоил)амино]пропил}-амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
4-[8-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[3-(пиперидин-1-ил)пропил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[3-(морфолин-4-ил)пропил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[3-(пирролидин-1-ил)пропил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[3-
(метилсульфонил)пропил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
4-[8-{[3-(ацетиламино)пропил]амино}-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-(метиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метил бензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]амино}имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2,2-дифторэтил)амино]-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[8-{[4-(диметиламино)бутил]амино}-6-(3-фторфенокси)имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(2,2,2-трифторэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[2-(1Н-пиразол-1-ил)этил]амино}имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-{[2-
(метилсульфонил)этил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид, К-циклопропил-4-[6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-{[2-
(метилсульфонил)этил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид, К-циклопропил-4-[6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-{[2-
(метилсульфонил)этил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
4- {8- [(2-амино-2-метилпропил)амино] -6-(3,4-дифторфенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридаз ин-
3- ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
4- {8-[(2-амино-2-метилпропил)амино]-6-(4-хлорфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -гЧ-циклопропил-2-метил бензамид
4-{8-[(2-амино-2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-3-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -гЧ-циклопропил-2-метил бензамид,
4-[6-(4-хлорфенокси)-8-{[2-(диметиламино)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[8-{[2-(диметиламино)этил]амино}-6-(пиридин-3-илокси)имидазо[1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3,4-дифторфенокси)-8-{[2-
(диметиламино)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4- [6-(2,3 -дифторфенокси)-8- {[(1 -метилпиперидин-4-ил)метил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-[8-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-6-(пиридин-3-илокси)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] бензамид,
К-циклопропил-4-[6-(2,3-дифторфенокси)-8-(метиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3,4-дифторфенокси)-8-(метиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{8-(метиламино)-6-[2-(метиламино)фенокси]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(2-гидроксифенил)(метил)амино]-8-(метиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(5-фторпиридин-3-ил)окси]-8-(метиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-(метиламино)имидазо[1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-(метиламино)имидазо[1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(2,3-дифторфенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-(6-[2-(метиламино)фенокси]-8-{ [2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензамид,
К-циклопропил-4-(6-[(2-гидроксифенил)(метил)амино]-8-{ [2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3,4-дифторфенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-(6-[(5-фторпиридин-3-ил)окси]-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[(1-метилазетидин-3-ил)метил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
4-{8-[(азетидин-3-илметил)амино]-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
4-{8-[(азетидин-3-илметил)амино]-6-(2,3-дифторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -гЧ-циклопропил-2-метил бензамид,
4-{8-[(азетидин-3-илметил)амино]-6-[(5-фторпиридин-3-ил)окси]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ-циклопропил-2-метил бензамид,
4-{8-[(азетидин-3-илметил)амино]-6-(5-фтор-2-метилфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-
3- ил}-гЧ-циклопропил-2-метилбензамид,
4- {8- [(З-аминопропил)амино] -6-(3-фторфенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N-циклопропил-2-метил бензамид,
3- ({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)пропан-1-сульфоновая кислота,
2-({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)этансульфоновая кислота,
К-(1-цианоциклопропил)-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4- {6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -2-метилбензамид,
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} - N, 2- диметил бензамид,
гЧ-этил-4- {6-(3-фторфенокси)-8- [(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -гЧ-изопропил-2-метилбензамид,
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -2-метил-гЧ-(3,3,3 -трифторпропил)бензамид,
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метил-К-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)бензамид,
-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} -гЧ-изобутил-2-метилбензамид,
4-{6-(4-хлорфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ,2-диметилбензамид,
4-{6-(4-хлорфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ-этил-2-метилбензамид,
4-{6-(2-фтор-4-гидроксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пирида зин-3 -ил} -N,2-д иметилбензамид,
гЧ-этил-4- {6-(2-фтор-4-гидроксифенокси)-8- [(3,3,3-трифторпропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь ]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-[6-(3,4-дифторфенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-
3- ил]-гЧ,2-диметилбензамид,
К,2-диметил-4-[6-(2-метилфенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид,
4- [6-(4-метоксифенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил] -N,2-д иметилбензамид,
4-[6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -гЧ,2-диметилбензамид,
4-[6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -гЧ,2-диметилбензамид,
4-{6-(3,4-дифторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ,2-диметилбензамид,
К,2-диметил-4-{6-(2-метилфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил } бензамид,
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ,2-диметилбензамид,
4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-д иметилбензамид,
4-{6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ,2-диметил бензамид,
4-{6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-д иметилбензамид,
4-{6-(3,4-дифторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} - N, 2- д иметилбензамид,
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ,2-диметилбензамид,
4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ,2-диметил бензамид,
4-{6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К,2-диметилбензамид,
4-{6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К,2-диметилбензамид,
4-{8-[(2,2-дифторэтил)амино]-6-(3,4-дифторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К,2-диметилбензамид,
4-{8-[(2,2-дифторэтил)амино]-6-(2-фтор-4-метоксифенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} - N, 2- д иметилбензамид,
4-{6-(2,3-дифторфенокси)-8-[(2-метоксиэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К,2-диметилбензамид,
4-{6-(3,4-дифторфенокси)-8-[(2-метоксиэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К,2-диметилбензамид,
4- {8- [(2-метоксиэтил)амино]-6-(2-метилфенокси)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -N,2-диметилбензамид,
4-{6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(2-метоксиэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ,2-диметилбензамид,
4-{6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(2-метоксиэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ,2-диметилбензамид,
4-{8-[(2-метоксиэтил)амино]-6-феноксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К,2-диметилбензамид,
4-[6-(3,4-дифторфенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-
3- ил]-гЧ-этил-2-метилбензамид,
К-этил-2-метил-4-[6-(2-метилфенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино} имид азо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид,
г> Г-этил-4-[6-(4-метоксифенокси)-8-{ [2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-этил-4-[6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-этил-4-[6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо[1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-этил-2-метил-4-(8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}-6-феноксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензамид,
4- {6-(3,4-дифторфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ-этил-2-метилбензамид,
К-этил-2-метил-4-{6-(2-метилфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино] имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил } бензамид,
К-этил-4-{6-(4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-этил-4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-этил-4-{6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-этил-2-метил-4-{6-(2-метилфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-этил-4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-этил-4-{6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-этил-4-{6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{8-[(2,2-дифторэтил)амино]-6-(2-фтор-4-метоксифенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} - N-эти л-2- метил бензамид,
4-{8-[(2,2-дифторэтил)амино]-6-(5-фтор-2-метилфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ-этил-2-метилбензамид,
4-{6-(3,4-дифторфенокси)-8-[(2-метоксиэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-этил-2-метил бензамид,
К-этил-4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(2-метоксиэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-этил-4-{6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(2-метоксиэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-этил-4-{6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(2-метоксиэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
9. Способ получения соединения по любому из пп. 1 - 8, где указанный способ включает стадию предоставления промежуточного соединения общей формулы IV:
IV,
в которой А и R5 имеют значения, как определено для общей формулы I в любом из пп. 1 - 8, и R3 означает уходящую группу;
для вступления в реакцию с соединением общей формулы IVa:
R3-Y
IVa,
в которой R3 имеет значение, как определено для общей формулы I в любом из пп. 1 - 8, и Y является заместителем, который замещают в реакции сочетания, таким как атом водорода или группа борной кислоты или группа сложных эфиров борной кислоты, например,
3 5
тем самым предоставляя соединение общей формулы I:
10. Способ приготовления соединения по любому из пп. 1-8, при этом указанный способ включает стадию предоставления промежуточного соединения общей формулы 1а:
1а,
3 5
в которой R и R имеют значения, как определено для общей формулы I в любом из пп. 1-8; и А' означает
где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы; R4a, R4b, R4c и R4d имеют значения, как определено для общей формулы I в любом из пп. 1 - 8, и Z' представляет собой группу, выбранную из:
-С(=0)ОН, -C(=S)OH, -С(=0)0-(С1-С6-алкил) или -С(=8)0-(С1-С6-алкил); для вступления в реакцию с соединением общей формулы lb:
H2NR2 lb,
в которой R2 имеет значение, как определено для общей формулы I в любом из пп. 1 - 8, тем самым предоставляя, при снятии при необходимости защитных групп, соединение общей формулы I:
3 5
в которой R , R и А имеют значения, как определено для общей формулы I в любом из пп. 1-8.
11. Способ приготовления соединения по любому из пп. 1-8, при этом указанный способ включает стадию предоставления промежуточного соединения общей формулы VII:
VII,
в которой R3 и А имеют значения, как определено для общей формулы I в любом из пп. 1 - 8, и Q1 означает уходящую группу,
для вступления в реакцию с соединением общей формулы Vila:
R5-CH2-NH2
Vila,
в которой R5 имеет значение, как определено для общей формулы I в любом из пп. 1-8,
тем самым предоставляя, при снятии при необходимости защитных групп, соединение общей формулы I:
3 5
в которой R , R и А имеют значения, как определено для общей формулы I в любом из пп. 1-8.
12. Соединение по любому из пп. 1-8 или стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или их соль, в частности, их фармацевтически приемлемая соль, или их смесь, для применения в лечении или профилактике заболевания.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединения по любому из пп. 1-8 или стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или их соль, в частности, их фармацевтически приемлемая соль, или их смесь, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
14. Фармацевтическая комбинация, содержащая:
- одно или более соединений по любому из пп. 1 - 8 или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности, их фармацевтически приемлемую соль, или их смесь;
- одно или более средств, выбранных из: таксана, такого как Доцетаксел, Паклитаксел или Таксол; эпотилона, такого как Иксабепилон, Патупилон или Сагопилон; Митоксантрон; Преднизолон; Дексаметазон; Эстрамустин; Винбластин; Винкристин; Доксорубицин; Адриамицин; Идарубицин; Даунорубицин; Блеомицин; Этопозид; Циклофосфамид; Ифосфамид; Прокарбазин; Мелфалан; 5-Фторурацил; Капецитабин; Флударабин; Цитарабин; Ага-С; 2-Хлор-2'-деоксиаденозин; Тиогуанин; антиандрогена, такого как Флутамид, Ципротерон ацетат или Бикалутамид; Бортезомиб; производного платины, такого как Цисплатин или Карбоплатин; Хлорамбуцил; Метотрексат; и Ритуксимаб.
-
15. Применение соединения по любому из пп. 1-8 или его стерео изомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата или соли, в частности, его фармацевтически приемлемой соли или их смеси для профилактики или лечения заболевания.
16. Применение соединения по любому из пп. 1-8 или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата или соли, в частности, его фармацевтически приемлемой соли или их смеси для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания.
17. Применение по п. 12, 15 или 16, отличающееся тем, что указанное заболевание представляет собой заболевание неконтролируемого роста клеток, пролиферации и/или жизнестойкости, неадекватную клеточную иммунную реакцию или неадекватную клеточную воспалительную реакцию, в частности, в которых неконтролируемый рост клеток, пролиферация и/или жизнестойкость, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция опосредованы митоген-активируемым протеинкиназным путем (MEK-ERK), более конкретно, в которых заболевание неконтролируемого роста клеток, пролиферации и/или жизнестойкости, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция представляет собой гематологическую опухоль, солидную опухоль и/или их метастазы, например, лейкемия и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли мозга и метастазы мозга, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли грудной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и простаты, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.
18. Соединение общей формулы 1а:
3 5
в которой R и R имеют значения, как определено для соединений общей формулы I в любом из пп. 1 - 8, и А' означает
где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы; R4a, R4b, R4c и R4d имеют значения, как определено для соединений общей формулы I в любом из пп. 1 - 8, и Z' представляет собой группу, выбранную из:
-С(=0)ОН, -C(=S)OH, -С(=0)0-(С1-С6-алкил) или -C(=S)0-(CI-C6-MKM). 19. Соединение общей формулы IV:
IV,
в которой А и R5 имеют значения, как определено для соединений общей формулы I в любом из пп. 1 - 8, и R3 означает уходящую группу.
20. Соединение общей формулы VII:
в которой А и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы I в любом из пп. 1 - 8, и Q1 представляет собой при необходимости защищенную NH2-rpynny или уходящую группу.
21. Применение соединения по любому из пп. 18, 19 или 20 для приготовления соединения общей формулы I.
или
или
100
100
105
106
или
108
108
109
Ill
Ill
Ill
112
112
114
114
114
114
114
114
117
117
117
117
117
117
125
125
125
125
125
125
128
128
128
128
128
128
132
132
132
132
CI'
157
156
159
159
CI'
163
162
CI'
163
162
CI'
163
162
165
165
183
182
CI'
185
185
CI'
187
186
189
189
190
190
190
190
193
CI'
194
196
196
CI'
215
CI'
215
217
217
220
220
220
220
235
CI'
236
238
238
266
266
266
266
275
275
275
275
281
281
281
281
295
CI'
296
298
298
300
300
300
300
305
CI'
306
305
CI'
306
305
CI'
306
308
308
308
308
308
308
341
341
341
341
348
348
348
348
368
368
368
368
375
374
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с
377
377
379
380
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с
382
382
385
384
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 247а, преобразовали по аналогии с
387
387
391
391
391
391
393
392
150 мг (327 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с
395
395
398
398
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 96а, преобразовали по аналогии с
399
399
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо
75 мг (164 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо
400
400
403
402
50 мг (109 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в
405
405
407
406
75 мг (156 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-1Ч-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в
409
409
411
412
приготовленного
пир идазин-3-ил}-М-циклопропил-2-метил бензамид а,
414
414
415
415
415
415
419
418
30 мг (60 мкмоль) К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-метоксифенил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с примером 403, преобразовали по аналогии с
421
421
425
424
135 мг (250 мкмоль) трет-бутил [6-(циклопентиламино)-3-йодимидазо[1,2-Ь]-
пиридазин-8-ил](3,3,3-трифторпропил)карбамата, приготовленного в
соответствии с промежуточным примером 453Ь, преобразованного по аналогии с
427
427
429
429
Промежуточный пример 455с
трет-бутил[6-(циклопентилокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил](3,3,3-трифтор-пропил)карбамат
Промежуточный пример 455с
трет-бутил[6-(циклопентилокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил](3,3,3-трифтор-пропил)карбамат
430
430
Пример 457
^циклопропил-4-{6-[(4-фтор-2-метоксифенил)амино]-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
Пример 457
^циклопропил-4-{6-[(4-фтор-2-метоксифенил)амино]-8-[(4,4,4-трифторбутил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
431
431
434
434
42 мг (100 мкмоль) 3-бром-6-(3-фторфенокси)-К-(3,3,3-трифторпропил)-имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с
42 мг (100 мкмоль) 3-бром-6-(3-фторфенокси)-К-(3,3,3-трифторпропил)-имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с
435
435
3,6-дибром-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
3.00 г (8.43 ммоль) 3,6,8-трибромимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в
соответствии с промежуточным примером 462с, преобразованного по аналогии с
3,6-дибром-К-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
3.00 г (8.43 ммоль) 3,6,8-трибромимидазо[1,2-Ь]пиридазина, приготовленного в
соответствии с промежуточным примером 462с, преобразованного по аналогии с
436
436
42 мг (100 мкмоль) 3-бром-6-(3-фторфенокси)-К-(3,3,3-трифторпропил)-имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 462а, преобразовали по аналогии с примером 101 с
42 мг (100 мкмоль) 3-бром-6-(3-фторфенокси)-К-(3,3,3-трифторпропил)-имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 462а, преобразовали по аналогии с примером 101 с
437
437
443
444
Следующие примеры соединений были приготовлены по аналогии с процедурой, описанной для примера 482, с помощью подходящих реактивов
446
446
453
454
499
453
454
499
455
454
499
456
456
463
462
78 мг (171 мкмоль) 4-{8-[(2-амино-2-метилпропил)амино]-6-бромимидазо[1,2-Ь]-пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 520а, преобразовали по аналогии с
465
465
466
466
469
470
80 мг (200 мкмоль) 4-[6-бром-8-(метиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамида, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 528а, преобразовали по аналогии с примером 51 с
472
472
481
481
482
482
484
484
Промежуточный пример 545а
трет-бутил 3-[({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-(5-фтор-2-метилфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)метил]азетидин-1-карбоксилат
Промежуточный пример 545а
трет-бутил 3-[({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-(5-фтор-2-метилфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)метил]азетидин-1-карбоксилат
485
485
23 мг (40 мкмоль) трет-бутил [3-({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)пропил]-карбамата, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 546а,
23 мг (40 мкмоль) трет-бутил [3-({3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]-6-(3-фторфенокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}амино)пропил]-карбамата, приготовленного в соответствии с промежуточным примером 546а,
487
486
К перемешанному раствору 41 мг (300 мкмоль) З-аминопропан-1-сульфоновой кислоты в 2 мЛ DMSO добавляют 24 мг (600 мкмоль) гидрида натрия при rt. Через 30 мин, добавляют 90 мг (200 мкмоль)
489
489
491
490
Пример 553
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-ил}-1Ч-изопропил-2-метилбензамид
493
494
25 мг (51мкмоль) 4-{6-(4-хлорфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензойной кислоты, приготовленной в
497
496
Пример 562
4-[6-(3,4-дифторфенокси)-8-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-1Ч,2-диметилбензамид
499
499
507
506
н,с
509
509
525
524
При приготовлении сиропов и эликсиров могут использоваться подсластители, такие, как, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбитол или
527
527
531
530
увлажняющие вещества (примеры включают, помимо прочего, глицерин, пропиленгликоль и сорбит);
533
533
539
540
Как правило, применение цитотоксических и/или цитостатических средств в сочетании с соединением или композицией по настоящему изобретению:
542
542
553
552
Полученную смесь инкубировали в течение 1 часа, при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить связывание фосфорилированного пептида с
555
Таблица 1
555
Таблица 1
556
Таблица 1 (продолжение)
556
Таблица 1 (продолжение)
566
566
В вышеприведенной Таблице, Nt = не испытан
В вышеприведенной Таблице, Nt = не испытан
567
568
Таким образом, соединения по настоящему изобретению эффективно подавляют одну или несколько Mps-1 киназ и, следовательно, могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, связанных с
570
570
574
Z представляет собой -C(=0)N(H)R или -C(=S)N(H)R2-rpynny или группу, выбранную из
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
3-(3-амино-Ш-индазол-6-ил)-^изобутил-6-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин,
3-(3-амино-Ш-индазол-6-ил)-^изобутил-6-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин,
4- {6-[(2Е)-бут-2-ен-2-ил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-
Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
4- {6-[(2Е)-бут-2-ен-2-ил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-
Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(4-фторфенил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-3-метоксибензамид,
К-циклопропил-4-{6-(4-фторфенил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-3-метоксибензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(4-гидрокси-3-метилфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(4-гидрокси-3-метилфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-феноксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-феноксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
К-циклопропил-4-{6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
К-циклопропил-4-{6-(4-фторфенил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(4-фторфенил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(изохинолин-5-ил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(изохинолин-5-ил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-фторфенил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2-фторфенил)-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-(6-{4-[(метилкарбамоил)амино]фенил}-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензамид,
К-циклопропил-4-(6-{4-[(метилкарбамоил)амино]фенил}-8-[(2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)бензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(пиридин-3-илокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(пиридин-3-илокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
6-хлор-3-[3-(циклопропиламино)-1,2-бензоксазол-6-ил]-К-(тиофен-2-илметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин,
6-хлор-3-[3-(циклопропиламино)-1,2-бензоксазол-6-ил]-К-(тиофен-2-илметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(метилсульфанил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(метилсульфанил)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(3,3 - диметилбутил)сульф анил] - 8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {6- [(3,3 - диметилбутил)сульф анил] - 8- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-[6-(метилсульфанил)-8-{[2-(морфолин-4-илсульфонил)этил] амино } имид азо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-[6-(метилсульфанил)-8-{[2-(морфолин-4-илсульфонил)этил] амино } имид азо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] бензамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид,
К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил) амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензолкарботиоамид,
К-циклопропил-4-{6-(2,3-дифторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(2,3-дифторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
(К8)-К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пирролидин-3-иламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
(К8)-К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пирролидин-3-иламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(3-фторфенил)сульфанил]-8-[(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-[8-({ [(транс)-1-оксид отетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]метил}амино)-6-(пиридин-3-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-[8-({ [(транс)-1-оксид отетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]метил}амино)-6-(пиридин-3-илокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]бензамид,
4- {6-анилино-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -гЧ-циклопропил-2-метилбензамид,
4- {6-анилино-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -гЧ-циклопропил-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6- [4-(пиперазин-1 -ил)фенокси]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
гЧ-циклопропил-4- {8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -6- [4-(пиперазин-1 -ил)фенокси]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-2-илсульфанил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-(пиридин-2-илсульфанил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил} -2-метилбензамид,
4-{6-[(4-хлор-2-фторфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
4-{6-[(4-хлор-2-фторфенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-циклопропил-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(2-фтор-4-метилфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(2-фтор-4-метилфенил)сульфанил]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-[(5-хлор-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-
4-{6-[(5-хлор-2-метилфенил)амино]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-
К-циклопропил-4-{6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[2-метокси-3-(пропан-2-ил)фенокси]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[2-метокси-3-(пропан-2-ил)фенокси]-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(4-фтор-2-метоксифенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{6-[(4-фтор-2-метоксифенил)амино]-8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-гидроксифенил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-{8-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-[(3-гидроксифенил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-(1-метоксициклопропил)-2-метилбензамид,
4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-К-(1-метоксициклопропил)-2-метилбензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(2-метилфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-2-метил-4-{6-(2-метилфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}бензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}имидазо-[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(3-фторфенокси)-8-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}имидазо-[ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(2,3-дифторфенокси)-8-{ [2-(метилсульфонил)этил]амино}имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(2,3-дифторфенокси)-8-{ [2-(метилсульфонил)этил]амино}имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-(метиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-(метиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(2,3-дифторфенокси)-8-{[(1-метилазетидин-3-ил)метил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-циклопропил-4-[6-(2,3-дифторфенокси)-8-{[(1-метилазетидин-3-ил)метил] амино } имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-З-ил] -2-метилбензамид,
К-(2,2-дифторэтил)-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь ]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-(2,2-дифторэтил)-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь ]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
4-{6-(4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ,2-диметилбензамид,
4-{6-(4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-гЧ,2-диметилбензамид,
4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(2-метоксиэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} - N, 2- д иметилбензамид,
4-{6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-[(2-метоксиэтил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил} - N, 2- д иметилбензамид,
К-этил-4-{6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
К-этил-4-{6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид,
в которой A, R и R имеют значения, как определено для общей формулы I в любом из пп. 1-8.
VII.
VII.