|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[**] Настоящее изобретение относится к способам контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума посредством определения уровня достаточности почечной функции индивидуума и назначения или введения индивидууму терапевтически эффективного количества (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Кроме того, изобретение относится к способу отбора индивидуума для лечения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле массы посредством определения уровня достаточности почечной функции индивидуума и отбора индивидуума для лечения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности. 
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к способам контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума посредством определения уровня достаточности почечной функции индивидуума и назначения или введения индивидууму терапевтически эффективного количества (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Кроме того, изобретение относится к способу отбора индивидуума для лечения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле массы посредством определения уровня достаточности почечной функции индивидуума и отбора индивидуума для лечения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Евразийское (21) 201390335 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61K31/55 (2006.01)
2013.09.30 A61P3/04 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2011.08.31
(54) ВВЕДЕНИЕ ЛОРКАСЕРИНА ИНДИВИДУУМАМ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
(31) 61/402,628; 61/403,149
(32) 2010.09.01; 2010.09.10
(33) US
(86) PCT/US2011/049936
(87) WO 2012/030939 2012.03.08
(71) Заявитель:
АРЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК.
(US)
(72) Изобретатель:
Андерсон Кристен M., Шейнехен Уилльям Р. (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к способам контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума посредством определения уровня достаточности почечной функции индивидуума и назначения или введения индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-ме-тил-2,3,4,5-тетрагидро-1И-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Кроме того, изобретение относится к способу отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-ме-тил-2,3,4,5-тетрагидро-1И-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле массы посредством определения уровня достаточности почечной функции индивидуума и отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1И-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
2420-193726ЕА/20 ВВЕДЕНИЕ ЛОРКАСЕРИНА ИНДИВИДУУМАМ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
В настоящем документе предоставлены способы, пригодные в профилактике или лечении ожирения в различных группах индивидуумах, включая индивидуумов с почечной недостаточностью. В способах, предоставляемых в настоящем документе, лоркасерин назначают или вводят индивидуумам, нуждающимся в лечении, если у них не выявлена тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD).
ОДНОВРЕМЕННО ПОДАННЫЕ ЗАЯВКИ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К (R)-8-ХЛОР-1-МЕТИЛ-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-3-БЕНЗАЗЕПИНУ
К (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепину относятся следующие предварительные заявки Соединенных Штатов Америки: 61/402578; 61/403143; 61/402580; 61/402628; 61/403149; 61/402589; 61/402611; 61/402565; 61/403185; каждая из которых полностью включена в настоящий документ в качестве ссылки.
Приведенные ниже заявки относятся к (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепину и имеют ту же дату подачи, что и настоящая заявка: номер дела поверенного 178.W01, заявка РСТ по которой испрашивается приоритет по предварительным заявкам Соединенных Штатов Америки 61/402578 и 61/4031439; номер дела поверенного 181.W01, заявка РСТ по которой испрашивается приоритет по предварительной заявке Соединенных Штатов Америки 61/402580; номер дела поверенного 187.W01, заявка РСТ по которой испрашивается приоритет по предварительной заявке Соединенных Штатов Америки 61/402589; номер дела поверенного 18 8.W01, заявка РСТ по которой испрашивается приоритет по предварительной заявке Соединенных Штатов Америки 61/402611; и номер дела поверенного 192.W01, заявка РСТ по которой испрашивается приоритет по предварительным заявкам Соединенных Штатов Америки 61/402565 и 61/403185; каждая из которых полностью включена в настоящий документ в качестве ссылки.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ожирение представляет собой опасное для жизни нарушение, при котором существует повышенный риск заболеваемости и
смертности, возникающий вследствие сопутствующих заболеваний, таких как диабет II типа, гипертензия, инсульт, злокачественная опухоль и заболевание желчного пузыря.
В настоящее время ожирение является большой проблемой здравоохранения в западных странах и возрастающей в некоторых странах третьего мира. Возрастание количества людей с ожирением в основном происходит вследствие возрастающего предпочтения в пище с высоким содержанием жиров, а также со снижением жизненной активности у большинства людей. В настоящее время приблизительно 3 0% населения США считают страдающими ожирением.
Классифицируют ли индивидуумов, как страдающих избыточной массой или ожирением, как правило, основано на их индексе массы тела (ИМТ), который рассчитывают, деля массу тела (кг) на квадрат роста (м2) . Таким образом, единицами ИМТ являются кг/м2, и существует возможность рассчитать диапазон ИМТ, ассоциированный с минимальной смертностью в каждое десятилетие жизни. Избыточную массу определяют как ИМТ в диапазоне 25-30 кг/м2, а ожирение как ИМТ более 30 кг/м2 (см. таблицу ниже).
КЛАССИФИКАЦИЯ МАССЫ ПОСРЕДСТВОМ ИНДЕКСА МАССЫ ТЕЛА (ИМТ)
ИМТ
Классификация
<18, 5
Сниженная масса
18,5-24,9
Норма
25,0-29,9
Избыточная масса
30,0-34,9
Ожирение (Класс I)
35,0-39,9
Ожирение (Класс II)
> 40
Экстремальное ожирение (Класс III)
С увеличением ИМТ существует повышенный риск гибели от
ряда причин, независимых от других факторов риска. Наиболее
частые заболевания, ассоциированные с ожирением, представляют
собой сердечно-сосудистые заболевания (в частности
гипертензию), диабет (ожирение усиливает развитие диабета), заболевания желчного пузыря (в частности, злокачественную опухоль) и заболевания репродуктивной системы. Сила зависимости между ожирением и конкретными патологическими состояниями варьирует. Одной из сильнейших является зависимость с диабетом
2 типа. Избыток жира в организме лежит в основе 64% случаев диабета у мужчин и 77% случаев у женщин (Seidell, Semin Vase Med 5:3-14 (2005)). Исследования показали, что даже умеренное снижение массы тела может соответствовать значительному снижению риска развития ишемической болезни сердца.
Однако с определением ИМТ существуют проблемы в том, что он не учитывает пропорции массы тела, т.е. мышц по отношению к жиру (жировой ткани). Для учета этого ожирение также можно определять на основе содержания жира в организме: более 25% у мужчин и более 3 0% у женщин.
Ожирение также значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. На переднем плане сердечнососудистых осложнений, индуцируемых ожирением, находятся коронарная недостаточность, атероматозное заболевание и сердечная недостаточность. Рассчитано, что если все население будет обладать идеальной массой, риск коронарной недостаточности снизится на 25%, а сердечной недостаточности и острых нарушений мозгового кровообращения снизится на 35%. У индивидуумов в возрасте менее 50 лет с 30% избыточной массой частота коронарной болезни сердца удваивается. Пациенты с диабетом сталкиваются с 30% снижением продолжительности жизни. После 45 возраста люди с диабетом приблизительно в три раза вероятнее, чем люди без диабета, приобретают значительные заболевания сердца и в пять раз более вероятно приобретают инсульт. Эти изыскания подчеркивают взаимосвязь факторов риска диабета и ишемической болезни сердца и потенциального значения интегрированного подхода к предотвращению этих патологических состояний на основе предотвращения ожирения (Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)).
Диабет также вовлечен в развитие заболевания почек, заболеваний глаз и расстройств нервной системы. Заболевание почек, также называемое нефропатией, происходит, когда "механизм фильтрации" почек поврежден и в мочу в избыточных количествах выходит белок и, в конечном счете, почки отказывают. Диабет также является основной причиной повреждения сетчатки на задней поверхности глаза и увеличивает риск
катаракты и глаукомы. Наконец, диабет ассоциирован с повреждением нервов, особенно в голенях и стопах, что препятствует возможности чувствовать боль и вносит вклад в опасные инфекции. В совокупности диабетические осложнения являются одной из основных причин гибели в государстве.
Первой линией лечения является назначение пациентам диеты и рекомендация им образа жизни, например, снижение жирности их пищи и увеличение их физической активности. Однако многие пациенты находят это трудным и для поддержания результатов этих усилий нуждаются в дополнительной помощи посредством лекарственной терапии.
Большинство продаваемых в настоящее время продуктов не были удачными в качестве средств лечения ожирения вследствие неэффективности или неприемлемых профилей побочного действия. Наиболее успешным лекарственным средством до настоящего времени являлся косвенно действующий агонист 5-гидрокситриптамина (5-НТ) d-фенфлурамин (редукс (Redux(tm))), но публикации о дефектах клапанов сердца до одной трети пациентов привело к его отмене FDA в 1998 году.
Кроме того, в США и Европе в продажу выпущены два лекарственных средства: орлистат (ксеникал (Xenical(tm))), лекарственное средство, предотвращающее всасывание жира, ингибируя панкреатическую липазу, и сибутрамин (редуктил (Reductil(tm))), ингибитор обратного захвата 5-НТ/норадреналина. Однако побочные эффекты, ассоциированные с этими продуктами, могут ограничивать длительность их применения. Опубликовано, что лечение ксеникалом (Xenical(tm)) у некоторых пациентов индуцирует желудочно-кишечное расстройства, тогда как сибутрамин у некоторых пациентов ассоциирован с подъемом артериального давления.
Передача нервных импульсов серотонином (5-НТ) играет важную роль в ряде физиологических процессов при психических и психиатрических нарушениях. 5-НТ участвует в регуляции пищевого поведения. Полагают, что 5-НТ действует, индуцируя чувство насыщения так, что индивидуум с повышенным 5-НТ раньше прекращает прием пищи и потребляет меньше калорий. Показано,
что стимулирующее действие 5-НТ на рецептор 5-НТ2с играет важную роль в контроле приема пищи и в направленном против ожирения действии d-фенфлурамин. Так как рецептор 5-НТ2с с высокой плотностью экспрессирован в головном мозге (в частности в лимбических структурах, экстрапирамидных путях, таламусе и гипоталамусе, т.е. PVN и DMH, и преимущественно в сосудистом сплетении) и с низкой плотностью экспрессирован или отсутствует в периферических тканях, селективный агонист рецепторов 5-НТ2с может являться более эффективным и безопасным средством против ожирения. Также мыши с нокаутом 5-НТ2с обладают избыточной массой с когнитивным нарушением и предрасположенностью к судорогам.
Полагают, что рецепторы 5-НТ2с могут играть роль в обсессивно-компульсивных нарушениях, некоторых формах депрессии и в эпилепсии. Таким образом, агонисты могут обладать противопаническими свойствами и свойствами, пригодными для лечения сексуальной дисфункции.
В общей сложности рецептор 5-НТ2с является рецептором-мишенью для лечения ожирения и психиатрических нарушений, и можно видеть, что существует необходимость в селективных агонистах 5-НТ2с, которые безопасно снижают потребление пищи и массу тела.
Соединения и составы, предоставляемые в настоящем документе, могут содержать селективный агонист рецепторов 5-НТ2с (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин (соединение 1) ив числе прочего пригодны для контроля массы, включая потерю массы и поддержание потери массы. Соединение 1 описано в патентной публикации РСТ WO2003/086303, полностью включенной в настоящий документ в качестве ссылки.
Различные тетрагидро-1Я-3
способы синтеза (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5--бензазепина, его родственные соли, энантиомеры,
кристаллические формы и промежуточные соединения, опубликованы в W0 2005/019179, WO 2006/069363, WO 2007/120517, WO 2008/070111 и WO 2009/111004, каждая из которых полностью включена в настоящий документ в качестве ссылки.
Комбинации (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина с другими средствами, включая в качестве неограничивающих примеров, фентермин, и применение таких комбинаций в терапии описаны в WO 200 6/071740, полностью включенной в настоящий документ в качестве ссылки.
Гидрохлорид (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина (гидрохлорид лоркасерина) представляет собой агонист рецепторов 5-НТгс и демонстрирует эффективность в уменьшении ожирения в моделях на животных и у людей. В декабре 2009 Arena Pharmaceuticals подала в FDA заявку на регистрацию нового лекарственного средства, или NDA, лоркасерина. Подача NDA основана на совокупности исчерпывающих данных программы клинических испытаний лоркасерина, включающей 18 клинических испытаний суммарно у 8 57 6 пациентов. Основная программа клинических испытаний 3 этапа насчитывала приблизительно 72 0 0 пациентов, подвергаемых лечению до двух лет, и продемонстрировала, что лоркасерин систематически обеспечивал значительную потерю массы с превосходной переносимостью. Приблизительно две трети пациентов достигали по меньшей мере 5% потери массы и более одной трети достигали по меньшей мере 10% потери массы. В среднем, пациенты теряли от 7,71 до 8,16 кг или приблизительно 8% от их массы. По сравнению с плацебо улучшались вторичные конечные показатели, включая композицию тела, липиды, факторы риска для сердечно-сосудистой системы и гликемические параметры. Кроме того, снижались частота сердечных сокращений и артериальное давление. Лоркасерин не увеличивал риск патологии клапанов сердца. Лоркасерин улучшал качество жизни, а также не наблюдали признаков депрессии или суицидального мышления. Единственным побочным эффектом, превосходящим уровень ответа на плацебо на 5%, являлась слабая или умеренная, преходящая головная боль. Исходя из нормального ИМТ в размере 25, пациенты в первом испытании 3 этапа теряли
приблизительно одну треть избытка их массы тела. Средняя потеря массы у верхней квартили пациентов во втором испытании 3 этапа составляла 15,88 кг или 16% массы тела.
Заявители описали в настоящем документе взаимодействие достаточности почечной функции с фармакокинетикой, переносимостью и безопасностью лоркасерина в формальном фармакокинетическом исследовании у индивидуумов с почечной недостаточностью и в группах, исследуемых на этапе 2 и этапе 3 клинических исследований.
Достаточность почечной функции можно измерять несколькими способами. Например, измерение клиренса креатинина у индивидуума с использованием уровня креатинина в сыворотке и сбора мочи за определенный временной интервал дает оценку уровня клубочковой фильтрации, которая является единицей измерения почечной функции. Индивидуума можно классифицировать, как обладающего нормальной почечной функцией, если скорость выведения креатинина составляет более 8 0 мл/мин. Слабую почечную недостаточность определяют, как скорость выведения креатинина 51-80 мл/мин, умеренная почечная недостаточность составляет 31-50 мл/мин, и тяжелая почечная недостаточность составляет менее или равно 30 мл/мин. Дальнейшим уровнем почечной недостаточности является индивидуум, нуждающийся в гемодиализе (терминальная стадия почечной недостаточности).
Существует необходимость в безопасном лечении индивидуумов, нуждающихся в лечении лоркасерином, включая индивидуумов с почечной недостаточностью. Настоящее изобретение удовлетворяет эту необходимость, а также обеспечивает связанные преимущества.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Гидрохлорид (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина (лоркасерин) преимущественно удаляется посредством метаболизма в печени, тогда как образующиеся в результате метаболиты Ml (сульфамат лоркасерина) и М5 (N-карбамоилглюкуронид лоркасерина) выводится посредством мочевыделения.
метаболитов лоркасерина Ml и М5 у индивидуумов с тяжелой почечной недостаточностью или ESRD может быть достаточно вариабельной. Например, через четыре часа после введения лоркасерина средняя плазматическая концентрация метаболита Ml в группе из восьми индивидуумов с тяжелой почечной недостаточностью составляла 99,5 нг/мл (таблица 13 для суток 1, 4 часов). Однако у одного из восьми индивидуумов с тяжелой почечной недостаточностью, индивидуума 3285-009, через четыре часа после введения лоркасерина наблюдали среднюю плазматическую концентрацию 542 нг/мл Ml (таблица 13 для индивидуума 32 85-009 на сутки 1, 4 часа). Таким образом, у этого индивидуума наблюдали уровень Ml, в пять раз превосходивший средний уровень для группы с тяжелой почечной недостаточностью.
Для лучшей оценки потенциальных последствий наличия уровней Ml и М5 у пациентов с использованием имитаций и бескомпартментного анализа на основе данных из фармакокинетических исследований с дозированием раз в сутки
(QD) моделировали стационарные экспозиции (т.е. равновесное состояние, получаемое после определенного количества доз) после дозирования 10 мг лоркасерина дважды в сутки (BID). Моделируемая стационарная Стах для метаболита Ml в группе с тяжелой почечной недостаточностью составляла 1090 нг/мл
(таблица 8); однако в соответствии с моделью, принимая во внимание вариабельность у индивидуумов, наблюдаемую для этого метаболита, возможно, что у конкретного индивидуума с тяжелой почечной недостаточностью будет достигаться уровень, в пять раз более высокий, чем это количество (т.е., более 5000 нг/мл). У заявителей нет сведений ни о какой токсичности, ассоциированной с метаболитами Ml или М5; однако некоторые уровни этих метаболитов, наблюдаемые в группе с тяжелой почечной недостаточностью, являются более высокими, чем уровни, которые анализировали при клинических испытаниях у людей. Кроме того, уровень более 5000 нг/мл Ml у индивидуума с тяжелой почечной недостаточностью составляет приблизительно Стах у обезьян при дозе лоркасерина на уровне без наблюдаемых побочных эффектов
(NOAEL) (таблица 9 Cmax Ml составляет 5,01 ± 2,16 мкг/мл для обезьян при дозе лоркасерина 2 мг/кг). Таким образом, превосходства уровней экспозиции при дозе NOAEL над прогнозируемыми уровнями экспозиции у некоторых индивидуумов с тяжелой почечной недостаточностью нет. Так как некоторые из уровней Ml, наблюдаемые в группе с тяжелой почечной недостаточностью, превосходили уровни, которые анализировали при клинических испытаниях у людей, лоркасерин, учитывая доступные в настоящее время данные, противопоказан индивидуумам с тяжелой почечной недостаточностью и индивидуумам с ESRD.
Следует отметить, что в результатах исследования к настоящему времени (как на дату подачи документа настоящей заявки с наиболее высоким приоритетом), возникновение побочных эффектов вследствие применения лоркасерин не было связано с тяжестью почечной недостаточности у индивидуума (пример 6) . Однако, с учетом возможного широкомасштабного применения лоркасерина у людей, для перестраховки, учитывая доступные в настоящее время данные, лоркасерин противопоказан индивидуумам с тяжелой почечной недостаточностью и индивидуумам с ESRD.
В первом аспекте описан способ контроля массы у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий а) определение
уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь)
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Во втором аспекте описан способ контроля массы у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение
уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь)
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD).
В третьем аспекте описан способ контроля массы у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение
уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь)
назначение или проведение индивидууму схемы лечения (Я) -8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
В четвертом аспекте описан способ контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В пятом аспекте описан способ контроля массы у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение или введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту.
В шестом аспекте описан способ контроля массы у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение или введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 50 мл/минуту.
В седьмом аспекте описан способ контроля массы у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение или введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
В восьмом аспекте описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
включающий: а) определение уровня достаточности почечной
функции индивидуума и Ь) назначение или проведение индивидууму
схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
В десятом аспекте описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В одиннадцатом аспекте описан способ отбора индивидуума
для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле массы, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной
функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В двенадцатом аспекте описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле массы, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В тринадцатом аспекте описано соединение для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает назначение или введение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает назначение или введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В пятнадцатом аспекте описано соединение для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает определение уровня достаточности почечной функции указанного индивидуума и назначение или введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В шестнадцатом аспекте описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает назначение или введение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
индивидуума, где указанная низкая доза снижает или предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В аспектах с первого по семнадцатый для примера и без ограничения предусмотрены приведенные ниже варианты осуществления. В определенных вариантах осуществления указанный контроль массы включает потерю массы. В определенных вариантах осуществления указанный контроль массы включает поддержание потери массы. В определенных вариантах осуществления указанный контроль массы дополнительно включает назначение или потребление пищи с уменьшенным количеством калорий. В определенных вариантах осуществления указанный контроль массы дополнительно включает назначение или проведение программы регулярных упражнений. В определенных вариантах осуществления указанный контроль массы дополнительно включает одновременное назначение или потребление пищи с уменьшенным количеством калорий и назначение или проведение программы регулярных упражнений. В определенных вариантах осуществления указанный индивидуум представляет собой индивидуума с исходным индексом массы тела ^30 кг/м2. В определенных вариантах осуществления указанный индивидуум представляет собой индивидуума с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления указанное связанное с массой сопутствующее патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне. В определенных вариантах осуществления способы по аспектам с первого до семнадцатого дополнительно включают назначение или введение указанному индивидууму фентермина. В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции
индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта. В определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют идеальную массу тела индивидуума, а в определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют реальную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
В восемнадцатом аспекте описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности описан.
В девятнадцатом аспекте описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD).
В двадцатом аспекте описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение или проведение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
В двадцать первом аспекте описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В двадцать втором аспекте описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту.
В двадцать третьем аспекте описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 50 мл/минуту.
В двадцать четвертом аспекте описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
В двадцать пятом аспекте описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В двадцать шестом аспекте описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение или проведение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
потребления пищи, включающий: а) определение у индивидуума
приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь)
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В двадцать восьмом аспекте описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в снижении потребления пищи, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В двадцать девятом аспекте описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в снижении потребления пищи, включающий: а) определение у
индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке
и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В тридцатом аспекте описано соединение для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный способ включает назначение или введение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В тридцать первом аспекте описано соединение для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный способ включает назначение или введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой
почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В тридцать втором аспекте описано соединение для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный способ включает определение уровня достаточности почечной функции указанного индивидуума и назначение или введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В тридцать третьем аспекте описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный способ включает назначение или введение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В тридцать четвертом аспекте описан состав с низкой дозой соединения для применения при снижении потребления пищи индивидуумом, где указанная низкая доза снижает или предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В аспектах с восемнадцатого по тридцать четвертый для
примера и без ограничения предусмотрены приведенные ниже варианты осуществления. В определенных вариантах осуществления указанный индивидуум, нуждающийся в снижении потребления пищи, представляет собой индивидуума с исходным индексом массы тела > 30 кг/м2. В определенных вариантах осуществления указанный индивидуум, нуждающийся в снижении потребления пищи, представляет собой индивидуума с исходным индексом массы тела > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления указанное связанное с массой сопутствующее патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне. В определенных вариантах осуществления способы по аспектам с восемнадцатого по тридцать четвертый аспекты дополнительно включают назначение или введение указанному индивидууму фентермина. В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта. В определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют идеальную массу тела индивидуума, а в определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют реальную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
В тридцать пятом аспекте описан способ вызова насыщения у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий а) определение
уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь)
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной
недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В тридцать шестом аспекте описан способ вызова насыщения у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение
уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь)
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD).
В тридцать седьмом аспекте описан способ вызова насыщения
у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение
уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь)
назначение или проведение индивидууму схемы лечения (Я) -8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
В тридцать восьмом аспекте описан способ вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(ix)
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В тридцать девятом аспекте описан способ вызова насыщения
у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение или введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту.
В сороковом аспекте описан способ вызова насыщения у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение или введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 50 мл/минуту.
В сорок первом аспекте описан способ вызова насыщения у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение или введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
В сорок втором аспекте описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В сорок третьем аспекте описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в вызове
насыщения, включающий: а) определение уровня достаточности
почечной функции индивидуума и Ь) назначение или проведение
индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
В сорок четвертом аспекте описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в вызове
насыщения, включающий: а) определение у индивидуума
приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь)
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В сорок пятом аспекте описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в вызове насыщения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности описан.
В сорок шестом аспекте описан способ отбора индивидуума
для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в вызове насыщения, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
включает назначение или введение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В сорок восьмом аспекте описано соединение для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ включает назначение или введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В сорок девятом аспекте описано соединение для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ включает определение уровня достаточности почечной функции указанного индивидуума и назначение или введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
индивидуума, где указанный способ включает назначение или введение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В пятьдесят первом аспекте описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанная низкая доза снижает или предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В аспектах с тридцать пятого по пятьдесят первый для примера и без ограничения предусмотрены приведенные ниже варианты осуществления. В определенных вариантах осуществления указанный индивидуум, нуждающийся в вызове насыщения, представляет собой индивидуума с исходным индексом массы тела > 30 кг/м2. В определенных вариантах осуществления указанный индивидуум, нуждающийся в вызове насыщения, представляет собой индивидуума с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления указанное связанное с массой сопутствующее патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне. В определенных вариантах осуществления способы по аспектам с тридцать пятого по пятьдесят первый дополнительно включают назначение или введение указанному индивидууму фентермина. В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта. В определенных вариантах
осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют идеальную массу тела индивидуума, а в определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют реальную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
В пятьдесят втором аспекте описан способ лечения ожирения
у нуждающегося в этом индивидуума, включающий а) определение
уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь)
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В пятьдесят третьем аспекте описан способ лечения ожирения
у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение
уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь)
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD).
В пятьдесят четвертом аспекте описан способ лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение или проведение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В пятьдесят шестом аспекте описан способ лечения ожирения
у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение или введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту.
В пятьдесят седьмом аспекте описан способ лечения ожирения
у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение или введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем
приблизительно 50 мл/минуту.
В пятьдесят восьмом аспекте описан способ лечения ожирения
у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение или введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
В пятьдесят девятом аспекте описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении
ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности
почечной функции индивидуума и Ь) назначение или введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В шестидесятом аспекте описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении
ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности
почечной функции индивидуума и Ь) назначение или проведение
индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
В шестьдесят первом аспекте описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В шестьдесят втором аспекте описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в лечении ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В шестьдесят третьем аспекте описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в лечении ожирения, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью,
сольватом или гидратом, если приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В шестьдесят четвертом аспекте описано соединение для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает назначение или введение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В шестьдесят пятом аспекте описано соединение для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает назначение и введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или
гидрат.
В шестьдесят шестом аспекте описано соединение для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает определение уровня достаточности почечной функции указанного индивидуума и назначение или введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В шестьдесят седьмом аспекте описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает назначение или введение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В шестьдесят восьмом аспекте описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанная низкая доза снижает или предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В аспектах с пятьдесят второго по шестьдесят восьмой для примера и без ограничения предусмотрены приведенные ниже варианты осуществления. В определенных вариантах осуществления
указанное лечение ожирения включает потерю массы. В определенных вариантах осуществления указанное лечение ожирения включает поддержание потери массы. В определенных вариантах осуществления указанное лечение ожирения дополнительно включает пищу с уменьшенным количеством калорий. В определенных вариантах осуществления указанное лечение ожирения дополнительно включает программу регулярных упражнений. В определенных вариантах осуществления указанное лечение ожирения дополнительно включает и пищу с уменьшенным количеством калорий, и программу регулярных упражнений. В определенных вариантах осуществления указанный индивидуум, нуждающийся в лечении ожирения, представляет собой индивидуума с исходным индексом массы тела ^30 кг/м2. В определенных вариантах осуществления указанный индивидуум, нуждающийся в лечении ожирения, представляет индивидуума с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления указанное связанное с массой сопутствующее патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне. В определенных вариантах осуществления способы по аспектам с пятьдесят второго по шестьдесят восьмой дополнительно включают назначение или введение указанному индивидууму фентермина. В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта. В определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют идеальную массу тела индивидуума, а в определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют реальную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В семидесятом аспекте описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD).
В семьдесят первом аспекте описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение или проведение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
В семьдесят втором аспекте описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В семьдесят третьем аспекте описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту.
В семьдесят четвертом аспекте описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 50 мл/минуту.
В семьдесят пятом аспекте описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
В семьдесят шестом аспекте описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в предотвращении
ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности
почечной функции индивидуума и Ь) назначение или введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В семьдесят седьмом аспекте описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в предотвращении
ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности
почечной функции индивидуума и Ь) назначение или проведение
индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
В семьдесят восьмом аспекте описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в предотвращении
ожирения, включающий: а) определение у индивидуума
приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь)
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В семьдесят девятом аспекте описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в предотвращении ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В восьмидесятом аспекте описан способ отбора индивидуума
для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью,
сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в
предотвращении ожирения, включающий: а) определение у
индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке
и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В восемьдесят первом аспекте описано соединение для применения в способе предотвращение ожирения у индивидуума, где указанный способ включает назначение или введение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В восемьдесят втором аспекте описано соединение для применения в способе предотвращение ожирения у индивидуума, где указанный способ включает назначение или введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В восемьдесят третьем аспекте описано соединение для применения в способе предотвращение ожирения у индивидуума, где указанный способ включает определение уровня достаточности почечной функции указанного индивидуума и назначение или введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции
указанного индивидуума, где у указанного индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В восемьдесят четвертом аспекте описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает назначение или введение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В восемьдесят пятом аспекте описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанная низкая доза снижает или предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В аспектах с пятьдесят второго по восемьдесят пятый для примера и без ограничения предусмотрены приведенные ниже варианты осуществления. В определенных вариантах осуществления указанное предотвращение ожирения включает потерю массы. В определенных вариантах осуществления указанное предотвращение ожирения включает поддержание потери массы. В определенных вариантах осуществления указанное предотвращение ожирения дополнительно включает пищу с уменьшенным количеством калорий. В определенных вариантах осуществления указанное предотвращение ожирения дополнительно включает программу регулярных
упражнений. В определенных вариантах осуществления указанное предотвращение ожирения дополнительно содержит и пищу с уменьшенным количеством калорий, и программу регулярных упражнений. В определенных вариантах осуществления указанный индивидуум, нуждающийся в предотвращении ожирения, представляет собой индивидуума с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления указанное связанное с массой сопутствующее патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне. В определенных вариантах осуществления способов по аспектам с пятьдесят второго по восемьдесят пятый аспекты дополнительно включают назначение или введение указанному индивидууму фентермина. В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта. В определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют идеальную массу тела индивидуума, а в определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют реальную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
На фигуре 1А представлены графики зависимости средней концентрации в плазме лоркасерина от времени после дозы 10 мг для групп 1-4 (группа 1: нормальная почечная функция, группа 2: слабая почечная недостаточность, группа 3: умеренная почечная недостаточность, группа 4: тяжелая почечная недостаточность).
На фигуре 1В представлены графики зависимости средней концентрации в плазме лоркасерина от времени после дозы 10 мг для группы 5 (группа 5: терминальная стадия почечной недостаточности, период 1 и период 2).
концентрации в плазме Ml от времени после дозы 10 мг для групп 1-4 .
На фигуре 1D представлены графики зависимости средней концентрации в плазме Ml от времени после дозы 10 мг для группы 5.
На фигуре 1Е представлены графики зависимости средней концентрации в плазме М5 от времени после дозы 10 мг для групп 1-4 .
На фигуре 1F представлены графики зависимости средней концентрации в плазме М5 от времени после дозы 10 мг для группы 5.
На фигуре 2 представлен почечный клиренс лоркасерина, как функция клиренса креатинина. Верхняя панель предназначена для расчетов с использованием идеальной массы тела, а верхняя панель предназначена для расчетов и использованием реальной массы тела.
На фигуре 3 представлено сравнение почечного клиренса и общего клиренса лоркасерина с использованием расчетов с идеальной массой тела.
На фигуре 4 представлена корреляция экспозиции Ml с клиренсом креатинина. На левой панели предоставлены результаты с использованием идеальной массы тела, а на правой панели представлены результаты с использованием реальной массы тела.
На фигуре 5 представлена экспозиция М5, как функция от клиренса креатинина.
На фигуре 6 представлена порошковая дифракционная рентгенограмма (PXRD) гемигидрата гидрохлорида соединения 1, формы III.
На фигуре 7 представлена дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) гемигидрата гидрохлорида соединения 1, формы III.
На фигуре 8 представлен термогравиметрический анализ (TGA) гемигидрата гидрохлорида соединения 1, формы III.
На фигуре 9 представлено DMS динамическое поглощение влаги (также называемое динамическое поглощение пара) гемигидрата
гидрохлорида соединения 1, формы III. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Взаимодействие достаточности почечной функции с фармакокинетикой, переносимостью и безопасностью лоркасерина оценивали в формальном фармакокинетическом исследовании у индивидуумов с почечной недостаточностью и в группах, изучаемых в клинических исследованиях этапа 2 и этапа 3. Как представлено в примере 2, почечная недостаточность явно на экспозицию лоркасерина (пример 2) не влияла, а общий клиренс лоркасерина коррелировал с клиренсом креатинина незначительно (фигура 3).
В отличие от исходного соединения лоркасерина, почечная недостаточность значительно влияла на основной циркулирующий метаболит Ml (сульфамат лоркасерина). Хотя Ml является минорным метаболитом в моче, экспозиция в плазме у индивидуумов с почечной недостаточностью увеличивалась (пример 3, таблица 4 и фигуры 1С, 1D) . Кроме того, экспозиция Ml (AUCo-беск.) значимо обратно коррелировала с клиренсом креатинина, а Смакс. не коррелировала с клиренсом креатинина (таблица 5, фигура 4) . Экспозиция М5 (N-карбамоилглюкуронида лоркасерина), основного метаболита в моче, в плазме с усилением почечной недостаточности увеличивалась (фигура 5, таблица б) , а AUCo-беск. М5, но не Смакс. значимо коррелировала с клиренсом креатинина (таблица 7).
Моделирование стационарных экспозиций после введения 10 мг лоркасерина BID проводили с использованием имитаций и бескомпартментного анализа в зависимости от данных из фармакокинетических исследований с дозированием раз в сутки (QD) (таблица 8) . Например, на основе моделируемых значений уровни Смакс. Ml индивидуумов с тяжелой почечной недостаточностью достигали 1090 нг/мл (таблица 8). Также у индивидуумов с тяжелой почечной недостаточностью определяли зависимость реальных уровней Ml от времени (таблица 13) . Как представлено в таблице 13, максимальная Смакс. индивидуумов более чем в пять раз превышала среднюю Смакс. исследуемых индивидуумов. Таким образом у некоторых индивидуумов уровень может достигать уровня, в пять раз превышающего стационарный средний уровень 1090 нг/мл,
который приблизительно составляет Смакс. обезьян, которым вводили дозу NOAEL (таблица 9) , не выходя за границы между уровнями экспозиции при дозе NOAEL и прогнозируемыми уровнями экспозиций у индивидуумов с тяжелой почечной недостаточностью.
В целом, на основе клинических данных и текущего руководства, предоставленного Federal Drug Agency, у индивидуумов со слабой или умеренной почечной недостаточностью в регуляции дозы лоркасерина нет необходимости, но с учетом теоретически рассчитанных уровней Ml и М5 у индивидуумов с тяжелой почечной недостаточностью, лоркасерин следует с осторожностью использовать у индивидуумов с умеренной почечной недостаточностью и не следует использовать у индивидуумов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (пример 7).
ОПРЕДЕЛЕНИЯ:
ВВЕДЕНИЕ: Как применяют в настоящем документе, "введение" означает введение соединения или обеспечение другого лечения, лекарственного средства или средства для лечения. Например, медицинский работник может непосредственно ввести индивидууму соединение в форме образца или может непосредственно предоставить индивидууму соединение, предоставляя устный или письменный рецепт на соединение. Также, например, индивидуум может получать соединение самостоятельно без привлечения медицинского работника. Введение соединения может включать или может не включать индивидуума, фактически усваивающего соединение. В случае, когда индивидуум усваивает соединение, организм в определенной мере изменяется под действием соединения.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЛИ ТОКСИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ: Как применяют в настоящем документе, "побочный эффект" или "токсические проявления" представляют собой любые нежелательные медицинские явления, которые могут самостоятельно присутствовать при лечении. Побочные эффекты, ассоциированные с лечением соединением 1 или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, описаны в настоящем документе, например, в примере б и таблице 11. Возможные побочные эффекты,
описываемые в примере б, включают боль в животе, диарею, диспепсию, желудочный дискомфорт и ухудшающуюся почечную недостаточность, головокружение, головную боль. Другие возможные побочные эффекты на основе наблюдений при исследованиях у обезьян включают рвоту, сниженное потребление пищи, потерю массы, снижение активности, самопроизвольную эрекцию пениса, тремор или судороги. Дополнительные возможные побочные эффекты включают, например, тошноту, нечеткое зрение, парестезии, сухость во рту и усталость. В способах, описываемых в настоящем документе, термин побочный эффект можно заменять другими более общими терминами, такими как токсичность. Термин "снижение риска" побочного эффекта означает снижение вероятности возможности возникновения побочного эффекта или токсических проявлений.
ИНДИВИДУУМ: Как применяют в настоящем документе, "индивидуум" представляет собой человека. Индивидуум может представлять собой взрослого или индивидуума в препубертатном возрасте (ребенка) и может быть любого пола. Индивидуум может представлять собой пациента или другого индивидуума, нуждающегося в лечении. Способы, описываемые в настоящем документе, также можно применять к не являющимся человеком млекопитающим, таким как домашний скот или домашние любимцы.
УРОВЕНЬ ДОСТАТОЧНОСТИ ПОЧЕЧНОЙ ФУНКЦИИ: Как применяют в
настоящем документе, термин "уровень достаточности почечной
функции" означает уровень почечной функции индивидуума. Как
применяют в настоящем документе, уровни достаточности почечной
функции индивидуума включают: отсутствие почечной
недостаточности, слабую почечную недостаточность, умеренную
почечную недостаточность, тяжелую почечную недостаточность и
терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD). Термин
почечная недостаточность включает слабую почечную
недостаточность, умеренную почечную недостаточность, тяжелую почечную недостаточность и терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD).
индивидуума.
НАЗНАЧЕНИЕ: Как применяют в настоящем документе, "назначение" означает требование, разрешение или рекомендация использовать лекарственное средство или другое лечение, лекарственное средство или средство для лечения. В определенных вариантах осуществления медицинский работник может устно советовать, рекомендовать или разрешать индивидууму применение соединения, схемы лечения или другого средства для лечения. В этом случае медицинский работник может предоставлять или не предоставлять рецепт на соединение, схему лечения или средство для лечения. Кроме того, медицинский работник может предоставлять или не предоставлять рекомендуемое соединение или средство для лечения. Например, медицинский работник может советовать индивидуум, когда принимать соединение, без предоставления соединение. В определенных вариантах осуществления медицинский работник может предоставлять индивидууму рецепт на соединение, схему лечения или средство для лечения. Например, медицинский работник может предоставлять индивидууму письменный или устный рецепт. Рецепт можно записывать на бумаге или на электронном носителе, таком как компьютерный файл, например, на портативном компьютерном устройстве. Например, медицинский работник может записывать на листе бумаге или электронном носителе рецепт на соединение, схему лечения или средство для лечения. Кроме того, рецепт можно телефонировать (устно) или передавать по факсу (в записанном виде) в аптеку или пункт выдачи медикаментов. В определенных вариантах осуществления индивидууму можно передавать образец соединения или средства для лечения. Как применяют в настоящем документе, предоставление образца соединения предоставляет неявный рецепт на соединение. В различных системах здравоохранения в мире используют различные способы назначения и введения соединения или средств для лечения, и эти способы включены в изобретение.
Рецепт может включать, например, имя индивидуума и/или личные данные, такие как дата рождения. Кроме того, рецепт может включать, например, название медикамента, активность
медикамента, дозу, частоту введения, маршрут введения, число или количество отпуска, количество повторных получений, имя лечащего врача, подпись лечащего врача. Кроме того, рецепт может включать, например, номер DEA или государственный номер.
ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ: Как применяют в настоящем документе,
термин "предотвращение", такое как предотвращение ожирения,
означает предотвращение возникновения или начала одного или
нескольких симптомов, ассоциированных с конкретным нарушением,
и не обязательно означает полное предотвращение нарушения.
Например, термин "предотвращает", "предотвращающий" и
"предотвращение" относится к проведению у индивидуума, который
может в конечном итоге демонстрировать по меньшей мере один
симптом заболевания или патологического состояния, но у
которого их еще не выявляют, профилактического или
предотвращающего лечения. Таких индивидуумов можно
идентифицировать на основании факторов риска, для которых известно, что они коррелируют с последующим началом заболевания. Альтернативно, предотвращающее лечение можно проводить без предшествующей идентификации фактора риска, в качестве профилактической меры. Задержку возникновения по меньшей мере одного симптома также можно считать предотвращением или профилактикой.
Как применяют в настоящем документе, "предотвращение ожирения у нуждающегося в этом индивидуума" относится к решению, принимаемому медицинским работником, о том, что индивидуум нуждается или получит пользу от предотвращения ожирения. Это решение принимается на основе ряда факторов, которые находятся в области компетенции медицинского работника, но которые включают информацию о том, что у индивидуума присутствует патологическое состояние, излечимое способами, описываемыми в настоящем документе.
СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ СО СНИЖЕННОЙ ДОЗОЙ: Как применяют в настоящем документе "схема лечения со сниженной дозой" означает уменьшение количества соединения, такого как соединение 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, которые назначают или вводят индивидууму в течение
фиксированного периода времени, по сравнению с рекомендованной схемой лечения. В определенных вариантах осуществления уменьшение количества соединения, которое вводят индивидууму в течение фиксированного периода времени, по сравнению с рекомендованной дозой, осуществляют, снижая количество соединения 1 в каждой стандартной дозе. Например, одна из рекомендованных схем лечения для соединения 1 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата представляет собой капсулу 10 мг, принимаемую дважды в сутки. Схема лечения со сниженной дозой может представлять собой капсулу (стандартную дозу) менее чем с 10 мг, принимаемую дважды в сутки, например, капсулу с 9 мг, 8 мг, 7 мг, б мг, 5 мг, 4 мг, 3 мг, 2 мг, 1 мг или менее чем с 1 мг, принимаемую дважды в сутки. Капсула (стандартная доза) менее чем с 10 мг представляет собой пример состава с низкой дозой. В определенных вариантах осуществления уменьшение количества соединения, которое индивидууму вводят в течение фиксированного периода времени, по сравнению с рекомендованной дозой, проводят, увеличивая временной интервал между дозами. Например, для эффективного снижения дозы капсулу 10 мг вместо двух раз в сутки можно вводить раз в сутки. Кроме того, можно использовать и уменьшение количества соединения на стандартную дозу, и увеличение временного интервала между дозами. Так как доза может зависеть от массы тела, может оказаться, что рекомендованная схема лечения вместо фиксированного количества соединения для всех индивидуумов выражена в мг соединения на кг массы тела. Уменьшение мг соединения на кг массы тела представляет собой пример схемы лечения со сниженной дозой. В любом варианте осуществления, где используют схему лечения со сниженной дозой, можно использовать состав с низкой дозой.
ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: Как применяют в настоящем документе, "отсутствие почечной недостаточности" означает наличие у индивидуума нормальной почечной функции. Уровни почечной функции, достаточность почечной функции или почечную недостаточность можно определять любыми известными в данной области или описываемыми в настоящем документе способами. В
отношении таких терминов, как "слабая почечная
недостаточность", "умеренна почечная недостаточность", "тяжелая почечная недостаточность" и "терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD)" границы для определения этих уровней достаточности почечной функции зависят от теста, проводимого для определения уровня достаточности почечной функции.
В зависимости от используемого способа и интерпретации медицинского работника для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума можно использовать различные пороги или границы. При определении уровня достаточности почечной функции индивидуума можно рассматривать несколько переменных, включая, например, наличие у индивидуума ожирения, расовую принадлежность индивидуума, пол индивидуума и возраст индивидуума. В данной области известны рекомендации относительно классификации достаточности почечной функции. Эти рекомендации могут изменяться с течением времени по мере использования более новых способов или лучших уравнений для более точного определения почечной функции индивидуума.
СЫТОСТЬ: Как применяют в настоящем документе, "сытость" представляет собой качество или состояние насыщения или удовлетворенности до или более предела. Сытость представляет собой ощущение того, что имеет индивидуум и, таким образом, ее часто определяют, время от времени опрашивая индивидуума при приеме пищи, устно или письменно, о том, чувствует ли он сытость, насыщение или удовлетворение. Например, индивидуум, чувствующий насыщение, может сообщать о чувстве сытости, чувстве снижения или отсутствия голода, чувстве снижения или отсутствия желания есть или чувстве отсутствия аппетита. Хотя чувство "наполнения" представляет собой физическое ощущение, сытость представляет собой психологическое ощущение. Индивидуум, чувствующий сытость, насыщение или удовлетворение, с большей вероятностью прекратит прием пищи и, таким образом, вызов насыщения может приводить к снижению потребления пищи индивидуумом.
принимаемому медицинским работником, о том, что индивидуум нуждается или получит пользу от вызова насыщения. Это решение принимается на основе ряда факторов, которые находятся в области компетенции медицинского работника, но которые включают информацию о том, что у индивидуума присутствует патологическое состояние, например, ожирение, излечимое способами по настоящему документу.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ ЭФФЕКТИВНОЕ КОЛИЧЕСТВО: Термин
"терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного соединения или фармацевтического средства, вызывающему биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного, индивидуума или человека, желаемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом или лицом, осуществляющим уход, или индивидуумом, который включает одно или несколько из следующего:
(1) Предотвращение заболевания, например, предотвращение
заболевания, патологического состояния или нарушения у
индивидуума, который может быть предрасположен к заболеванию,
патологическому состоянию или нарушению, но который еще не
испытал или не продемонстрировал патологию или симптоматологию
заболевания;
(2) Подавление заболевания, например, подавление заболевания, патологического состояния или нарушения у индивидуума, испытывающего или демонстрирующего патологию или симптоматологию заболевания, патологического состояния или нарушения (т.е., остановку дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии); и
(3) Улучшение заболевания, например, улучшение заболевания, патологического состояния или нарушения у индивидуума, испытывающего или демонстрирующего патологию или симптоматологию заболевания, патологического состояния или нарушения (т.е., обращение патологии и/или симптоматологии).
ЛЕЧИТЬ, ЛЕЧЕНИЕ ИЛИ ТЕРАПИЯ: Как применяют в настоящем документе термины "лечить", "лечение" или "терапия" относятся к проведению терапии у индивидуума, уже проявляющего по меньшей мере один симптом заболевания или патологического состояния или
ранее проявляющего по меньшей мере один симптом заболевания или патологического состояния. Например, "лечение" может включать облегчение, снижение или улучшение симптомов заболевания или патологического состояния, предотвращение дополнительных симптомов, улучшение или предотвращение лежащих в основе метаболических причин симптомов, подавление заболевания или патологического состояния, например, остановку развития заболевания или патологического состояния, ослабление заболевания или патологического состояния, вызов регресса заболевания или патологического состояния, ослабление патологического состояния, вызываемого заболеванием или патологическим состоянием, или остановку симптомов заболевания или патологического состояния, профилактически и/или терапевтически. Например, термин "лечение" по отношению к нарушению означает снижение тяжести одного или нескольких симптомов, ассоциированных с конкретным нарушением. Таким образом, лечение нарушения не обязательно означает снижение тяжести всех симптомов, ассоциированных с нарушением, и не обязательно означает полное снижение тяжести одного или нескольких симптомов, ассоциированных с нарушением. Например, способ лечения ожирения может приводить к потере массы; однако потеря массы не обязательно должна быть настолько достаточной, чтобы индивидуум больше не страдал ожирением. Показано, что даже умеренное снижение массы или связанных параметров, таких как ИМТ, окружность талии и процент жировой ткани в организме, могут приводить к улучшению здоровья, например, сниженному артериальному давлению, улучшенным липидным профилям крови или к сокращению приступов апноэ во сне.
Как применяют в настоящем документе, "лечение ожирения у нуждающегося в этом индивидуума" относится к решению, принимаемому медицинским работником, о том, что индивидуум нуждается или получит пользу от лечения ожирения. Это решение принимается на основе ряда факторов, которые находятся в области компетенции медицинского работника, но которые включают информацию о том, что у индивидуума присутствует патологическое состояние, излечимое способами по настоящему документу.
КОНТРОЛЬ МАССЫ: Как применяют в настоящем документе, термин "контроль массы" означает контроль массы тела и в отношении настоящего изобретения относится к потере массы и поддержанию потери массы (также называемому в настоящем документе поддержание массы). В дополнение к контролю массы тела, контроль массы включает контроль параметров, связанных с массой тела, например, ИМТ, процента жировой ткани в организме и окружности талии. Например, контроль массы у индивидуума с избыточной массой или ожирением может означать потерю массы с целью поддержания массы в здоровом диапазоне. Также контроль массы у индивидуума с избыточной массой или ожирением может включать, например, потерю жировой ткани организма или уменьшение окружности талии с потерей массы тела или без.
Поддержание потери массы (поддержание массы) включает предотвращение, снижение или контроль увеличения массы после потери массы. Хорошо известно, что после потери массы часто происходит увеличение массы. Потеря массы может происходить, например, вследствие диеты, физических упражнений, заболевания, лечения лекарственными средствами, хирургии или любой комбинации этих способов, но часто индивидуум, потерявший массу, восстанавливает часть или всю потерянную массу. Таким образом, поддержание массы у индивидуума, потерявшего массу, может включать предотвращение увеличения массы после потери массы, снижение массы, приобретаемой после потери массы, контроль увеличения массы после потери массы или замедление скорости увеличения массы после потери массы.
Как применяют в настоящем документе, "контроль массы у нуждающегося в этом индивидуума" относится к решению, принимаемому медицинским работником, о том, что индивидуум нуждается или получит пользу от лечения для контроля массы. Это решение принимается на основе ряда факторов, которые находятся в области компетенции медицинского работника, но которые включают информацию о том, что у индивидуума присутствует патологическое состояние, излечимое способами, описываемыми по настоящему документу.
следует иначе, слово "содержать" или его варианты, такие как "содержит" или "содержащий" следует понимать, как подразумевающие включение указанного этапа, или элемента, или числа или группы этапов, или элементов, или чисел, но не исключение любого другого этапа, или элемента, или числа или группы элементов или чисел.
На всем протяжении данного описания, если конкретно не указано иначе или контекст не требует иначе, указание одного этапа, композиции веществ, группы этапов или группы композиций веществ следует понимать включающими один и множество (т.е. один или несколько) этих этапов, композиций веществ, групп этапов или группы композиций веществ.
Если конкретно не указано иначе, следует считать, что каждый вариант осуществления, описываемый в настоящем документе, с внесением необходимых изменений применим к каждому и любому другому варианту осуществления.
Специалистам в данной области понятно, что изобретение(я), описываемое в настоящем документе, допускает варианты и модификации, отличные от конкретно описанных. Следует понимать, что изобретение(я) включает все такие варианты и модификации. Если конкретно не указано иначе, изобретение(я) также включает все этапы, свойства, композиции и соединения, на которые сделана ссылка или которые указаны в этом описании, отдельно или в совокупности, и любую и все комбинации или любые два или более из указанных этапов или свойств.
Настоящее изобретение(я) не ограничено по объему конкретными вариантами осуществления, описываемыми в настоящем документе, которые предназначены только с целью примера. Как описано в настоящем документе, в объеме изобретения(ий) очевидны функционально эквивалентные продукты, композиции и способы.
Понятно, что определенные характеристики изобретения(ий), которые для ясности описаны в отношении отдельных вариантов осуществления, также можно предоставлять в комбинации в одном варианте осуществления. И наоборот, различные характеристики изобретения(ий), которые для краткости описаны в отношении
одного варианта осуществления, также можно предоставлять
раздельно или в любой подходящей подкомбинации. Например,
способ, где описано назначение или введение (Я) -8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина можно разделить на два
способа; один, где описано назначение (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина, и другой, где описано
введение (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина. Кроме того, например, способ, где описано
назначение (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина, и отдельный способ по изобретению, описывающий
введение (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина, можно комбинировать в один способ, описывающий
назначение и/или введение (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4, 5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепина.
Селективный агонист рецепторов 5-НТ2с (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин (соединение 1), кроме прочего пригоден для контроля массы, включая потерю массы и поддержание потери массы (поддержание массы). Соединение 1 описано в патентной публикации РСТ WO2003/086303, полностью включенной в настоящий документ в качестве ссылки.
Различные способы синтеза (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепина, родственных ему солей,
энантиомеров, кристаллических форм и промежуточных соединений описаны в W0 2005/019179, WO 2006/069363, WO 2007/120517, WO 2008/070111 и WO 2009/111004, каждая из которых полностью включена в настоящий документ в качестве ссылки.
Комбинации (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина с другими средствами, включая в качестве неограничивающих примеров, фентермин, и применение таких комбинаций в терапии описаны в WO 200 6/071740, полностью включенной в настоящий документ в качестве ссылки.
Гидрохлорид (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина (гидрохлорид лоркасерина) представляет собой агонист рецепторов 5-НТгс и демонстрирует эффективность в уменьшении ожирения в моделях на животных и у людей. В декабре 2009 Arena Pharmaceuticals подала в FDA заявку на регистрацию нового лекарственного средства, или NDA, лоркасерина. Подача NDA основана на совокупности исчерпывающих данных программы клинических испытаний лоркасерина, включающей 18 клинических испытаний суммарно у 8 57 6 пациентов. Основная программа клинических испытаний 3 этапа насчитывала приблизительно 72 0 0 пациентов, подвергаемых лечению до двух лет, и продемонстрировала, что лоркасерин систематически обеспечивал значительную потерю массы с превосходной переносимостью. Приблизительно две трети пациентов достигали по меньшей мере 5% потери массы и более одной трети достигали по меньшей мере 10% потери массы. В среднем, пациенты теряли от 7,71 до 8,16 кг или приблизительно 8% от их массы. По сравнению с плацебо улучшались вторичные конечные показатели, включая композицию тела, липиды, факторы риска для сердечно-сосудистой системы и гликемические параметры. Снижались частота сердечных сокращений и артериальное давление. Лоркасерин не увеличивал риск патологии клапанов сердца. Лоркасерин улучшал качество жизни, а также не наблюдали признаков депрессии или суицидального мышления. Единственным побочным эффектом, превосходящим уровень ответа на плацебо на 5%, являлась слабая или умеренная, преходящая головная боль. Исходя из нормального ИМТ в размере 25, пациенты в первом испытании 3 этапа теряли приблизительно одну треть избытка их массы тела. Средняя потеря массы у верхней квартили пациентов во втором испытании 3 этапа составляла 15,88 кг или 16% массы тела.
На всем протяжении настоящей заявки соединение (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин также обозначают как "соединение 1". Таким образом, "соединение 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат" представляют собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или
гидрат. Подобным образом, "гидрохлорид соединения 1 и его гидраты" представляют собой гидрохлорид (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина и его гидраты. Кроме того, "гемигидрат гидрохлорида соединения 1" представляет собой гемигидрат гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина, и "гемигидрат гидрохлорида соединения 1, форма III" представляет собой гемигидрат гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина, форму III.
Как применяют в настоящем документе, в определенных вариантах осуществления термины "(Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат" и "(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты" включают любую из приведенных ниже солей или группу Маркуша, содержащую любую комбинацию из приведенных ниже солей:
йодогидрат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
малеинат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
фумарат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина и
гемифумарат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
оротат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
сокристалл диацетамидобензоата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
транс-циннамат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
геминападизилат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
(±)-манделат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
(IS)-(+)-1О-камзилат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
геми-Ъ-малат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
L-глутаминат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
L-аспартат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гемимукат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
пироглутаминат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
глюкуронат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина и
дикамфорат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
бисульфат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гемисульфат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
мезилат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гидробромид (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
нитрат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
сокристалл сесквиоксалата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
адипат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
малонат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гемималонат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гемиэдизилат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
фосфат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
цитрат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гемиоксалат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
сукцинат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина и
оксоглутарат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина и их фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты.
Как применяют в настоящем документе, в определенных вариантах осуществления термины "(Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, или гидрат" и "(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты" включают любую из приведенных солей или группу Маркуша, содержащую любую комбинацию из приведенных ниже солей:
йодогидрат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
малеинат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
фумарат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гемифумарат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
оротат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гидрат оротата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
сольват метилэтилкетона сокристалла ди-4-ацетамидобензоата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
геминападисилат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
сольват 1 геминападисилата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
сольват 2 геминападисилата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гидрат (±)-манделата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гидрат гемипамоата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
(1S)-(+)-10-камзилат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
геми-Ъ-малат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
L-глутаминат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
L-аспартат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гемимукат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
пироглутаминат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
глюкуронат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
сольват дикамфората (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
бисульфат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гидрат гемисульфата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
мезилат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гемигидрат гидробромида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
сокристалл сесквиоксалата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
адипат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
малонат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гемималонат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гликолат(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гемиэдизилат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
фосфат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гемигидрат цитрата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гемиоксалат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
сукцинат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
оксоглутарат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина и
сольват оксоглутарата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина.
Приведенные выше соли получали и характеризовали с использованием приведенных ниже способов и физико-химических данных.
Йодогидрат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством капельного добавление одного эквивалента водного HI ("57%) к раствору свободного основания
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропилацетате. Осадок, образовывавшийся через 7 суток перемешивали с испарением. Твердое вещество суспендировали в этилацетате с "3% водой, добавляемой в течение 5 часов. Твердое вещество восстанавливали посредством фильтрации в центрифуге
(10000 об./мин. в течение 1 минуты, нейлоновый фильтр).
Экстраполированная температура начала плавления йодогидрата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла 155-15б°С.
Малеинат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством капельного добавления раствора 1 или 2 эквивалентов малеиновой кислоты в метаноле к раствору свободного основания (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропилацетате или ацетонитриле с интенсивным перемешиванием. Полученную взвесь нагревали до 60°С и перед ее охлаждением до комнатной температуры удерживали при этой температуре в течение "1 часа и перемешивали в течение ночи. Искомую соль восстанавливали посредством фильтрования, отмывали изопропилацетатом или ацетонитрилом и перед характеристикой сушили на фильтре. Экстраполированная температура начала плавления малеината (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла приблизительно 1бб°С.
Фумарат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством капельного добавления эквимолярного количества фумаровой кислоты в воде:Ег.0Н 1:1 ("0,6 М) к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропилацетате с интенсивным перемешиванием. Полученную суспензию нагревали до 60°С, удерживали при этой температуре в течение 1 часа, а затем позволяли охлаждаться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение ночи. Смесь фильтровали и твердое вещество отмывали изопропилацетатом и сушили на фильтре. Альтернативно, фумарат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали добавляя или полумолярное или эквимолярное количество сухой твердой фумаровой кислоты к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропилацетате. Смесь суспендировали при "60°С и перемешивали в течение "2 часов. Источник тепла удаляли и смесь оставляли перемешиваться в течение 3 суток при "2б°С. Твердый осадок восстанавливали посредством фильтрования, а затем ресуспендировали в течение "24 часов в воде или этаноле. Твердое вещество восстанавливали посредством фильтрования и суспендировали в течение
дополнительных 4 суток в н-пропаноле, ацетонитриле или воде.
Экстраполированная температура начала плавления фумарата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла 218-219°С.
Гемифумарат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством капельного добавления
полумолярного количества фумаровой кислоты в воде:Ег.ОН 1:1
("0,6 М) к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина в изопропилацетате с интенсивным перемешиванием.
Получали суспензию. Ее нагревали до 60°С, удерживали при этой
температуре в течение 1 часа, а удаляли затем источник тепла, и
образцу позволяли охлаждаться до температуры окружающей среды
при перемешивании в течение ночи. Суспензию фильтровали и
твердое вещество отмывали изопропилацетатом и сушили на
фильтре. Экстраполированная температура начала плавления
гемифумарата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепин при DSC составляла 158°С.
Оротат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепин получали посредством добавления одного эквивалента оротовой кислоты к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропаноле, этилацетате или ацетоне при 60°С. Оротовую кислоту при 60°С добавляли капельно, в соответствующем растворителе, с интенсивным перемешиванием. Сразу же происходило осаждение, и суспензии позволяли охлаждаться и перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество восстанавливали посредством фильтрования и сушили воздухом в вытяжном шкафу в течение ночи. Экстраполированная исходная температура начала плавления оротата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин при DSC составляла 236°С.
Гидрат оротата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали посредством добавления одного эквивалента оротовой кислоты к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в ацетонитриле или изопропаноле при 60 °С. Оротовую кислоту при 60°С добавляли капельно, в соответствующем растворителе, с интенсивным перемешиванием.
Сразу же происходило осаждение, и суспензии позволяли охлаждаться и перемешивали в течение ночи. Гидрат оротата соединения 1, полученный в изопропаноле, состоял из смеси безводной и гидратированной форм, которые преобразовывали в гидратированную форму, суспендируя в изопропаноле в течение двух суток. Альтернативно, гидрат оротата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали, суспендируя безводный оротат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в воде. Экстраполированная температура начала плавления/перекристаллизации гидрата оротата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла 173°С.
Сольват метилэтилкетона сокристалла ди-4-ацетамидобензоата
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина
получали, комбинируя один эквивалент 4-ацетамидобензойной
кислоты с (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепином в н-пропаноле или метаноле при 50°С, затем медленно охлаждая и перемешивая в течение ночи. Полученный прозрачный раствор выпаривали до смеси масла и твердых веществ. После растирания с МЕК получали белое твердое вещество и его фильтровали и сушили. Экстраполированная температура начала плавления/десольватации сольвата метилэтилкетона сокристалла ди-4-ацетамидобензоата (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин при DSC составляла 113°С.
Транс-циннамат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали, комбинируя один эквивалент транс-коричной
кислоты с (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепином в ацетонитриле при 50°С. Образец медленно охлаждали и перемешивали в течение ночи. Полученное белое твердое вещество выделяли посредством фильтрования и сушили. Подобные образцы, получаемые в изопропаноле, ацетоне или THF, давали белые твердые вещества только после удаления растворителя и растирания с МТВЕ. Экстраполированная температура начала плавления транс-циннамата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла 106°С.
Геминападисилат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали посредством добавления молярного эквивалента нафталин-1,5-дисульфоновой кислота к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропаноле или ацетонитриле при 60°С. Нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту при 60°С добавляли капельно, в соответствующем растворителе, с интенсивным перемешиванием. Сразу же происходило осаждение в ацетонитриле и суспензии позволяли охлаждаться и перемешивали в течение ночи. Добавление воды осаждало соль в изопропаноле и суспензии позволяли охлаждаться и перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество восстанавливали посредством фильтрования и сушили воздухом в вытяжном шкафу в течение ночи. Экстраполированная температура начала плавления геминападисилата (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла приблизительно 2бб°С.
Сольват 1 геминападисилата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали посредством добавления
одного эквивалента нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты к
раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина
в этилацетате при 60°С. Нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту в
этилацетате при 60°С добавляли капельно, с интенсивным
перемешиванием. Сразу же происходило осаждение и суспензии
позволяли охлаждаться и перемешивали в течение ночи. Полученное
твердое вещество восстанавливали посредством фильтрования и
сушили воздухом в вытяжном шкафу в течение ночи.
Экстраполированная температура начала десольватации сольвата 1
геминападисилата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина составляла приблизительно 101°С.
Сольват 2 геминападисилата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали посредством добавления одного эквивалента нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в ацетоне при 60°С. Нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту в ацетоне при 60 °С добавляли капельно, с интенсивным перемешиванием. Осаждалось желтое масло, и суспензии позволяли
охлаждаться и перемешивали в течение ночи. После перемешивания в течение ночи наблюдали белый осадок. Полученное твердое вещество восстанавливали посредством фильтрования и сушили воздухом в вытяжном шкафу в течение ночи. Экстраполированная температура начала десольватации сольвата 2 геминападисилата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина составляла приблизительно 129°С.
Гидрат (±)-манделата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали посредством добавления одного эквивалента (±)-миндальной кислоты к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в ацетонитриле, этилацетате или ацетоне при 60°С. (±)-Миндальную кислоту при 60°С добавляли капельно, в соответствующем растворителе, с интенсивным перемешиванием. Добавление воды в эти три образца осаждало соль, и ей позволяли охлаждаться и перемешивали в течение ночи. Полученные твердые вещества восстанавливали посредством фильтрования и сушили воздухом в вытяжном шкафу в течение ночи. Экстраполированная температура начала десольватации гидрата (±)-манделата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина составляла приблизительно 74°С.
Гидрат гемипамоата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-
1Я-3-бензазепина получали посредством добавления 0,25 моль
эквивалентов памовой кислоты к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропаноле,
ацетонитриле, этилацетате или ацетоне при 60°С. Памовую кислоту
при 60°С добавляли капельно, в соответствующем растворителе, с
интенсивным перемешиванием. Сразу же происходило осаждение, и
суспензии позволяли охлаждаться и перемешивали в течение ночи.
Полученное твердое вещество восстанавливали посредством
фильтрования и сушили воздухом в вытяжном шкафу в течение ночи.
Экстраполированная температура начала плавления гидрата
гемипамоата (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина при DSC составляла приблизительно 244°С.
(1S) -( +)-10-камзилат (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
добавления 1 моль эквивалента "3,6 М водной (lS)-(+)-10-
камфарсульфоновой кислоты к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в ацетонитриле с
интенсивным перемешиванием. Наблюдали немедленное осаждение и твердое вещество собирали посредством фильтрования и промывали изопропиловым спиртом. Экстраполированная температура начала плавления (1S)-( +)-10-камзилата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла приблизительно 176°С.
Геми-Ъ-малат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали посредством капельного добавления L-яблочной кислоты (0,5 экв.), в растворе горячего МеОН или в виде твердого вещества, к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропилацетате. Смесь нагревали до "60°С и удерживали при этой температуре в течение "1 часа. Затем смеси позволяли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1-3 суток. Твердый продукт выделяли посредством вакуумной фильтрации и сушили на фильтре или в печи при 4 0°С. Экстраполированная температура начала плавления геми-L-малата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла 155-15б°С.
L-глутаминат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством добавления L-глутаминовой
кислоты (0,5-1 экв.) в горячем EtOH/H20 ("2:1) к раствору (Я)-
8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в
изопропилацетате, с последующим выпариванием растворителя в
течение ночи с получением твердого вещества. Твердое вещество
суспендировали в изопропилацетате, а затем выделяли посредством
фильтрования. Альтернативно, L-глутаминат (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали посредством
добавления раствора L-глутаминовой кислоты (1 экв.) в горячей НгО к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина. Продукт кристаллизовался без необходимости выпаривания растворителя. Экстраполированная температура начала плавления L-глутамината (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла приблизительно 187°С.
L-аспартат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством добавления раствора (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в ацетоне или ацетонитриле к одному эквиваленту твердой аспарагиновой кислоты. Смесь нагревали до 50°С, затем медленно охлаждали и перемешивали в течение ночи. Экстраполированная температура начала плавления L-аспартата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла приблизительно 174°С.
Гемимукат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина синтезировали из (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепина (2 эквивалентов) и муциновой
кислоты (1 эквивалента) в THF, ацетоне или IPA ("10 мг/мл) с 4%
воды. Экстраполированная температура начала плавления
гемимуката (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина при DSC составляла приблизительно 208°С.
Глюкуроната (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством добавления молярного эквивалента D-глюкуроновой кислоты к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропаноле, ацетонитриле, этилацетате или ацетоне при 60°С. D-глюкуроновую кислоту, растворенную в соответствующем растворителе, при 60°С добавляли капельно, с интенсивным перемешиванием. Сразу же происходило осаждение, и суспензии позволяли охлаждаться и перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество восстанавливали посредством фильтрования и сушили в вытяжном шкафу в течение ночи. Экстраполированная температура начала плавления глюкуроната (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла приблизительно 164°С.
Пироглутаминат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали, комбинируя один эквивалент
пироглутаминовой кислоты с (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином в этилацетате при 60°С, затем медленно охлаждая и перемешивая в течение ночи. Полученное белое твердое вещество выделяли посредством фильтрования и сушили. Экстраполированная температура начала плавления
пироглутамината (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина при DSC составляла приблизительно 139°С.
Сольват дикамфората (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали, комбинируя эквимолярные количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина и (1Я,3S)-( + )-камфорной кислоты в этилацетате с 4% воды. Раствор нагревали до 50°С, затем медленно охлаждали. После охлаждения образец представлял собой прозрачный раствор и не изменялся после добавления МТВЕ. Образец выпаривали до прозрачного масла, которое после отстаивания при комнатной температуре образовывало белое твердое вещество. Экстраполированная температура начала плавления дикамфората (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла приблизительно 90°С.
Бисульфат (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством капельного добавления 1 моль
эквивалента концентрированной серной кислоты к раствору
свободного основания (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-
3-бензазепина в изопропилацетате или ацетонитриле с интенсивным
перемешиванием. Сразу же происходило осаждение, и суспензию
оставляли перемешиваться в течение периода от 1 до 2 суток.
Полученное твердое вещество восстанавливали посредством
фильтрования. Экстраполированная температура начала плавления
бисульфата (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина при DSC составляла приблизительно 162°С.
Гемисульфат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством капельного добавления 0,5 моль эквивалента концентрированной серной кислоты к раствору свободного основания (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропилацетате или ацетонитриле с интенсивным перемешиванием. Сразу же происходило осаждение, и суспензию оставляли перемешиваться в течение периода от 1 до 2 суток. Полученное желтое твердое вещество восстанавливали посредством фильтрования. К твердому веществу добавляли ацетон с последующим достаточным для получения дисперсии количеством воды ( <5%) . Эту смесь суспендировали в течение 4 часов и
твердое вещество собирали посредством фильтрации в центрифуге (10000 об./мин. в течение 1 минуты). Фильтрат содержал каплю масла, а осадок на фильтре содержал небольшое количество окрашивания на дне. Белую верхнюю часть осадка на фильтре удаляли и сушили воздухом в течение ночи с получением искомой соли в виде белого твердого вещества. Экстраполированная температура начала плавления гемисульфата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла приблизительно 7 9°С.
Мезилат (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством капельного добавления одного
эквивалента метансульфоновой кислоты (99,5%) к раствору
свободного основания (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-
3-бензазепина в ацетонитриле или изопропилацетате с интенсивным
перемешиванием. Кристаллизация происходила или немедленно, или
в течение 24 часов после нагревания раствора до "60°С, а затем
смеси позволяли охлаждаться до RT при перемешивании.
Экстраполированная температура начала плавления мезилата (Я)-8-
хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC
составляла приблизительно 178°С.
Гемигидрат гидробромида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали посредством капельного добавления одного эквивалента водного НВг ("48%) к раствору свободного основания (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропилацетате, ацетонитриле или этилацетате с интенсивным перемешиванием. Продукт из реакционной смеси в изопропилацетате осаждался легко. В ацетонитриле растворитель выпаривали почти до сухости с получением твердого вещества. В этилацетате добавляли затравочные кристаллы и реакционную смесь оставляли перемешиваться, вынимая пробку, для инициации кристаллизации. Затем реакционную смесь закрывали и перемешивание продолжали с получением желтой суспензии. Суспензию фильтровали и твердое вещество отмывали холодным этилацетатом. Полученное белое твердое вещество держали в атмосфере азота при "38°С, и удерживали в течение ночи при 25°С/75% RH. Экстраполированная температура начала дегидратации
гемигидрата гидробромида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при TGA составляла приблизительно 72,5°С.
Нитрат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством капельного добавления водного HNO3 к раствору свободного основания (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропилацетате или ацетонитриле с интенсивным перемешиванием. Экстраполированная температура начала плавления нитрата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла приблизительно 124°С.
Сокристалл сесквиоксалата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали посредством добавления
щавелевой кислоты (0,5 экв.) к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропилацетате.
Сокристалл сесквиоксалата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепина имел исходную эндотерму с экстраполированной температурой начала при DSC приблизительно 105°С и вторую эндотерму с экстраполированной температурой начала плавления при DSC приблизительно 111°С.
Адипат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством добавления адипиновой кислота (0,5-1 экв.) в ацетоне к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при "62°С. В пределах 5 мин происходило осаждение и суспензии позволяли охлаждаться до температуры окружающей среды с перемешиванием. У адипата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина наблюдают несколько эндотермических событий при DSC, начиная с температуры начала от 104°С до 107°С.
Малонат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством добавления малоновой кислоты
(1 экв.) к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина в изопропилацетате. Экстраполированная температура
начала плавления малоната (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла приблизительно 143°С.
бензазепина получали посредством добавления малоновой кислоты
(0,5 экв.) к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-
3-бензазепина в изопропилацетате. Экстраполированная
температура начала плавления гемималоната (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла 135-13б°С.
Гликолат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством добавления одного эквивалента гликолевой кислоты к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в этилацетате или ацетоне при 60°С. Гликолевую кислоту при 60 °С добавляли капельно, в соответствующем растворителе, с интенсивным перемешиванием. Сразу же происходило осаждение, и суспензии позволяли охлаждаться и перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество восстанавливали посредством фильтрования и сушили воздухом в вытяжном шкафу в течение ночи. Экстраполированная температура начала плавления гликолата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла приблизительно 138°С.
Гемиэдизилат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали посредством капельного добавления 0,5 эквивалентов водного дигидрата 1,2-этандисульфоновой кислоты ("3,7 М) к раствору свободного основания (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в ацетонитриле или в изопропилацетате с интенсивным перемешиванием. Наблюдали немедленное осаждение. Полученное твердое вещество отмывали изопропиловым спиртом и позволяли сушиться на фильтре. Экстраполированная температура начала плавления гемиэдизилата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла приблизительно 298°С.
Фосфат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством капельного добавления ортофосфорной кислоты (85%) (0,5-1 моль эквивалента) к раствору свободного основания (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропилацетате или ацетонитриле с интенсивным перемешиванием. Наблюдали немедленное осаждение во всех
экспериментах. Исходное аморфное вещество суспендировали в
ацетоне; исходное кристаллическое вещество
суспендировали/выдерживали в н-пропаноле в течение 3 суток.
Экстраполированная температура начала плавления фосфата (Я)-8-
хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC
составляла приблизительно 208°С.
Гемигидрат цитрата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали посредством капельного добавления 1 моль эквивалента лимонной кислоты в горячем МеОН к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропилацетате. Осаждение происходило спонтанно. Температура начала дегидратации гемигидрата цитрата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла приблизительно 8 0°С.
Гемиоксалат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством капельного добавления 1 моль
эквивалента щавелевой кислоты в виде твердого вещества или в
виде раствора в МеОН ("2,5 М) к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропилацетате.
Экстраполированная температура начала плавления гемиоксалата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла приблизительно 212°С
Сукцинат (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина получали посредством добавления янтарной кислоты (0,5-1 экв.) в горячем EtOH к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в изопропилацетате. После перемешивания в течение ночи твердое вещество восстанавливали посредством фильтрования с отсасыванием и промывали в изопропилацетате. Экстраполированная температура начала плавления сукцината (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина при DSC составляла приблизительно 179,1°С.
Оксоглутарат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали посредством добавления одного эквивалента а-оксоглутаровой кислоты к раствору (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в этилацетате при 60°С. а-оксоглутаровую кислоту в этилацетате при 60°С добавляли
капельно, с интенсивным перемешиванием. Сразу же происходило
осаждение, и суспензии позволяли охлаждаться и перемешивали в
течение ночи. Полученное твердое вещество восстанавливали
посредством фильтрования и сушили воздухом в вытяжном шкафу в
течение ночи. Экстраполированная температура начала плавления
оксоглутарата (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина при DSC составляла приблизительно 115°С.
Сольват оксоглутарата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали посредством добавления
молярного эквивалента а-оксоглутаровой кислоты к раствору (Я) -
8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в
ацетонитриле при 60°С. а-оксоглутаровую кислоту в ацетонитриле
при 60°С добавляли капельно, с интенсивным перемешиванием.
Мгновенно происходило осаждение, и суспензии позволяли
охлаждаться и перемешивали в течение ночи. Полученное твердое
вещество восстанавливали посредством фильтрования и сушили
воздухом в вытяжном шкафу в течение ночи. Сольват оксоглутарата
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина имел
экстраполированную температуру начала десольватации
приблизительно 91°С, и вторую эндотерму с экстраполированной температурой начала при DSC приблизительно 113°С.
Следует понимать, что когда при указании соединений,
описываемых в настоящем документе, используют фразу
"фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты" или фразу
"фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат", они
включают фармацевтически приемлемые сольваты и/или гидраты
соединений, фармацевтически приемлемые соли соединений, а также
фармацевтически приемлемые сольваты и/или гидраты
фармацевтически приемлемых солей соединений. Также следует понимать, что когда при указании тех соединений, описываемых в настоящем документе, которые являются солями, используют фразу "фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты" или фразу "фармацевтически приемлемые сольват или гидрат", они включают фармацевтически приемлемые сольваты и/или гидраты таких солей.
качестве активного компонента соединение, описываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описаны различные гидраты и сольваты соединений, и их соли находят применение в качестве промежуточных соединений при получении фармацевтических композиций. Стандартные способы для получения и идентификации подходящих гидратов и сольватов, кроме указанных в настоящем документе, хорошо известны специалистам в данной области; см. например, страницы 202-209 K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids", in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999. Таким образом, один аспект настоящего изобретения относится к способам введения гидратов и сольватов соединений, описываемых в настоящем документе, и/или их фармацевтически приемлемых солей, которые можно выделять и характеризовать известными в данной области способами, такими как, термогравиметрический анализ (TGA), TGA-масс-спектроскопия, TGA-инфракрасная спектроскопия, порошковая рентгенодифракция
(XRPD), титрование по Карлу Фишеру, рентгенодифракция с высоким разрешением и т.п. Существует несколько коммерческих структур, предоставляющих быстрые и эффективные услуги по идентификации сольватов и гидратов на плановой основе. Примеры компаний, предоставляющих эти услуги, включают Wilmington PharmaTech
(Wilmington, DE) , Avantium Technologies (Amsterdam) и Aptuit
(Greenwich, CT).
Настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях по настоящему изобретению, их солях и кристаллических формах. Изотопы включают атомы с тем же атомным номером, но с различными массовыми числами. В качестве основного примера и без ограничения, изотопы водорода включают 2Н (дейтерий) и 3Н (тритий) . Изотопы углерода включают 13С и 14С.
В общем, в настоящем документе описаны способы лечения показания, включающие определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и назначение или введение индивидууму соединения, такого как соединение 1 или его фармацевтически
приемлемые соль, сольват или гидрат. Включены несколько показаний, а также несколько различных способов определения уровня достаточности почечной функции индивидуума, и индивидууму назначают или вводят различные лекарственные средства. Как описано выше, определенные характеристики способов, которые для ясности описаны в отношении отдельных вариантов осуществления, также можно предоставлять в комбинации в одном варианте осуществления. И наоборот, различные характеристики способов, которые, для краткости, описаны в отношении одного варианта осуществления, также можно предоставлять раздельно или в любой подходящей подкомбинации.
Относительно показаний изобретение включает способ контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, снижения потребления пищи индивидуумом, вызов насыщения у индивидуума для лечения ожирения и предотвращения ожирения. Кроме того, изобретение включает способ потери массы индивидуумом или способ поддержания потери массы у индивидуума. Кроме того, изобретение включает способ лечения индивидуума, нуждающегося в лечении соединением 1 или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, и в лечении нарушения, связанного с активностью рецепторов 5-НТ2с- Любые из этих показаний можно комбинировать с любым из способов определения уровня достаточности почечной функции индивидуума и любым лекарственным средством, назначаемым или вводимым индивидууму, если конкретно не указано иначе или контекст не требует иначе.
Относительно способов определения наличия уровня достаточности почечной функции индивидуума, в определенных вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции определяют посредством уравнения Кокрофта-Голта, которое можно рассчитывать с использованием реальной, идеальной или иным образом скорректированной массы тела индивидуума. В других вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции определяют посредством расчета уровня клубочковой фильтрации (GFR) индивидуума одним из многих известных в данной области способов, таких как использование радиоактивно меченого маркера. GFR также можно рассчитывать с использованием
уравнения Кокрофта-Голта или формулы модификации диеты при почечной болезни (MDRD), как правило, рассчитываемой с 4 или б переменными. для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума также можно использовать концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума. В определенных вариантах осуществления способ определения уровня достаточности почечной функции индивидуума не указан. В определенных вариантах осуществления индивидуума устно или письменно опрашивают о его приблизительном уровне достаточности почечной функции.
Уровни достаточности почечной функции индивидуума могут включать, например, отсутствие почечной недостаточности (т.е., нормальную почечную функцию), слабую почечную недостаточность, умеренную почечную недостаточность, тяжелую почечную недостаточность и ESRD. В определенных вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции не указан. Способы в настоящем документе могут включать назначение или введение различных лекарственных средств, таких как соединение 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, гидрохлорид соединения 1 и его гидраты, гемигидрат гидрохлорида соединения 1 или гемигидрат гидрохлорида соединения 1, формы III. Способ также может включать назначение или проведение схемы лечения со сниженной дозой соединения 1 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, или лекарственного средства против ожирения, отличного от соединения 1 или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, или пищи с уменьшенным количеством калорий, и/или программы регулярных упражнений.
В настоящем документе описан способ контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Также описан способ контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Кроме того, в настоящем документе описан способ контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Кроме того, в настоящем документе описан способ контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD.
Также в настоящем документе описан способ контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD. Кроме того, в настоящем документе описан способ контроля массы у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD.
Если определяют, что (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат можно безопасно назначать индивидууму с тяжелой почечной недостаточностью в любом аспекте или варианте осуществления изобретения, включающим назначение или введение или иное использование соединения индивидуумами с тяжелой почечной недостаточностью или ESRD, изобретение конкретно включает именно назначение или введение или иное использование соединения для индивидуумов с ESRD.
Таким образом, например, изобретение относится к способу контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающему:
a) определение уровня достаточности почечной функции
индивидуума и Ь) назначение индивидууму терапевтически
эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-
1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли,
сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует
ESRD. Кроме того, в настоящем документе описан способ контроля
массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а)
определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и
b) введение индивидууму терапевтически эффективного количества
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при
условии, что у индивидуума отсутствует ESRD.
Подобным образом, любой аспект или вариант осуществления изобретения, включающий назначение или введение или иное использование соединения для индивидуумов с уровнем достаточности почечной функции, выбранным из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности,
изобретение конкретно включает назначение или введение или иное использование соединение для индивидуумов с уровнем достаточности почечной функции, выбранным из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности и тяжелой почечной недостаточности.
Таким образом, например, изобретение относится к способу
контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающему:
а) определение уровня достаточности почечной функции
индивидуума и Ь) назначение индивидууму терапевтически
эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-
1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли,
сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума
присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный
из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности,
слабой почечной недостаточности, умеренной почечной
недостаточности и тяжелой почечной недостаточности. Кроме того,
изобретение относится к способу контроля массы у нуждающегося в
этом индивидуума, включающему: а) определение уровня
достаточности почечной функции индивидуума и Ь) введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности и тяжелой почечной недостаточности.
Подобным образом, в определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует ESRD.
В определенных вариантах осуществления (Я) -8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически
приемлемые соль, сольват или гидрат представляют собой
гидрохлорид (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина и его гидраты.
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат представляют собой гемигидрат гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина.
В определенных вариантах осуществления (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат представляют собой гемигидрат гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина, формы III (как описано в настоящем документе).
В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта.
В определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют идеальную массу тела индивидуума, а в других вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют реальную массу тела индивидуума.
В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
Как применяют в настоящем документе, термин "контроль массы" означает контроль массы тела, и в отношении настоящего изобретения он относится к потере массы и поддержанию потери массы (также называемой в настоящем документе поддержанием массы). В дополнение к контролю массы тела, контроль массы включает контроль параметров, связанных с массой тела, например, ИМТ, процента жировой ткани в организме и окружности талии. Например, контроль массы у индивидуума с избыточной массой или ожирением может означать потерю массы с целью поддержания массы в здоровом диапазоне. Также контроль массы у индивидуума с избыточной массой или ожирением может включать, например, потерю жировой ткани организма или уменьшение окружности талии с потерей массы тела или без.
Поддержание потери массы (поддержание массы) включает предотвращение, снижение или контроль увеличения массы после потери массы. Хорошо известно, что после потери массы часто
происходит увеличение массы. Потеря массы может происходить, например, вследствие диеты, физических упражнений, заболевания, лечения лекарственными средствами, хирургии или любой комбинации этих способов, но часто индивидуум, потерявший массу, восстанавливает часть или всю потерянную массу. Таким образом, поддержание массы у индивидуума, потерявшего массу, может включать предотвращение увеличения массы после потери массы, снижение массы, приобретаемой после потери массы, контроль увеличения массы после потери массы или замедление скорости увеличения массы после потери массы.
Как применяют в настоящем документе, "индивидуум" представляет собой человека. Индивидуум может быть взрослым или индивидуума в препубертатном возрасте (ребенка) и может быть любого пола. Индивидуум может представлять собой пациента или другого индивидуума, нуждающегося в лечении. Способы, описываемые в настоящем документе, также можно применять к не являющимся человеком млекопитающим, таким как домашний скот или домашние любимцы.
Как применяют в настоящем документе, "контроль массы у нуждающегося в этом индивидуума" относится к решению, принимаемому медицинским работником, о том, что индивидуум нуждается или получит пользу от лечения для контроля массы. Это решение принимается на основе ряда факторов, которые находятся в области компетенции медицинского работника, но которые включают информацию о том, что у индивидуума присутствует патологическое состояние, излечимое способами, описываемыми по настоящему документу.
Медицинский работник может включать, например, врача, медсестру, фельдшера или другого связанного специалиста в области медицины, который может назначать или вводить соединения (лекарственные средства) для контроля массы, снижения потребления пищи, вызова насыщения и лечения или предотвращения ожирения. Кроме того, медицинские работники могут включать любого, кто может рекомендовать, назначать, вводить или предупреждать получение индивидуумом соединения или лекарственного средства, включая, например, страхового агента.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в контроле массы, представляет собой индивидуума с избыточной массой. В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в контроле массы, представляет собой индивидуума с избытком висцерального ожирения. В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в контроле массы, представляет собой индивидуума с ожирением. Для определения того, страдает ли индивидуум избыточной массой или ожирением можно определять массу тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии или процент жировой ткани индивидуума с определением преодоления индивидуумом порога массы тела, порога ИМТ, порога окружности талии или порога процента жировой ткани.
Определение массы тела можно проводить, используя визуальную оценку массы тела, используя устройство измерения массы, такое как электронные весы или механические рычажные весы. В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в контроле массы, представляет собой взрослого мужчину с массой тела более чем приблизительно 90 кг, более чем приблизительно 100 кг или более чем приблизительно 110 кг. В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в контроле массы, представляет собой взрослую женщину с массой тела более чем приблизительно 80 кг, более чем приблизительно 90 кг или более чем приблизительно 100 кг. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой индивидуума в препуберантном возрасте, и его масса тела составляет более чем приблизительно 30 кг, более чем приблизительно 40 кг или более чем приблизительно 50 кг.
Присутствует ли у индивидуума избыточная массой или ожирением можно определять на основе его индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывают, деля массу тела (кг) на квадрат роста (м2). Таким образом, единицами ИМТ являются кг/м2 и возможно рассчитать диапазон ИМТ, ассоциированный с минимальной смертностью в каждое десятилетие жизни. ПО классификации всемирной организация здравоохранения (ВОЗ) избыточную массу определяют как ИМТ в диапазоне 25-30 кг/м2, а ожирение как ИМТ более 30 кг/м2 (о подробной классификации ИМТ ВОЗ см. ниже).
Международная классификация сниженной массы, избыточной массы и ожирения у взрослого по ИМТ (всемирная организация здравоохранения)
Классификация
ИМТ(кг/м2)
Основные граничные точки
Дополнительные граничные точки
Сниженная масса
<18,50
<18,50
Тяжелое истощение
<1б,00
<16,00
Среднее истощение
16,00-16,99
16,00-16,99
Умеренное истощение
17,00-18,49
17,00-18,49
Нормальный диапазон
18,50-24,99
18,50-22,99
23,00-24,99
Избыточная масса
> 25,00
> 25,00
Предожирение
25,00-29,99
25,00-27,49
27,50-29,99
Ожирение
> 30,00
> 30,00
Ожирение I класса
30,00-34,99
30,00-32,49
32,50-34,99
Ожирение II класса
35,00-39,99
35,00-37,49
37,50-39,99
Ожирение III класса
> 40,00
> 40,00
Источник: адаптировано по ВОЗ, 1995, ВОЗ, 2000 и ВОЗ 2004.
Здоровый диапазон ИМТ и другие меры наличия избыточной массы или ожирения также может зависеть от генетических или расовых различий. Например, так как у жителей Азии негативные последствия для здоровья развиваются при более низком ИМТ, чем у европеоидов, для некоторых народов для их населения ожирение переопределено. Например, в Японии любой ИМТ более 25 определен как ожирение, а в Китае как ожирение определен любой ИМТ более 28. Подобным образом, для различных популяций индивидуумов можно использовать различные пороговые значения для массы тела, окружности талии или процента жировой ткани. Дополнительные граничные точки, включенные в таблицу выше (например, 23, 27,5, 32,5 и 37,5) добавляли как точки для деятельности
здравоохранения. ВОЗ рекомендует, что странам следует использовать все категории с целью отчета для облегчения международных сравнений.
Определение ИМТ можно проводить с использованием визуальной оценки ИМТ, с использованием устройств для измерения роста, таких как стадиомер или ростомер, и с использованием устройств измерения массы, таких как электронные весы или механические рычажные весы. В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в контроле массы представляет собой взрослого с ИМТ более чем приблизительно 25 кг/м2, более чем приблизительно 2 6 кг/м2, более чем приблизительно 2 7 кг/м2, более чем приблизительно 2 8 кг/м2, более чем приблизительно 2 9 кг/м2, более чем приблизительно 3 0 кг/м2, более чем приблизительно 31 кг/м2, более чем приблизительно 32 кг/м2, более чем приблизительно 33 кг/м2, более чем приблизительно 34 кг/м2, более чем приблизительно 35 кг/м2, более чем приблизительно 36 кг/м2, более чем приблизительно 37 кг/м2, более чем приблизительно 38 кг/м2, более чем приблизительно 3 9 кг/м2 или более чем приблизительно 4 0 кг/м2. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой индивидуума в препубертатном возрасте с ИМТ более чем приблизительно 2 0 кг/м2, более чем приблизительно 21 кг/м2, более чем приблизительно 22 кг/м2, более чем приблизительно 2 3 кг/м2, более чем приблизительно 2 4 кг/м2, более чем приблизительно 2 5 кг/м2, более чем приблизительно 2 6 кг/м2, более чем приблизительно 27 кг/м2, более чем приблизительно 2 8 кг/м2, более чем приблизительно 2 9 кг/м2, более чем приблизительно 3 0 кг/м2, более чем приблизительно 31 кг/м2, более чем приблизительно 32 кг/м2, более чем приблизительно 33 кг/м2, более чем приблизительно 34 кг/м2 или более чем приблизительно 35 кг/м2.
Определение окружности талии можно проводить, используя визуальную оценку окружности талии или используя устройство измерения окружности талии, такое как измерительная лента.
пола. Например, у женщин, как правило, окружность талии меньше, чем у мужчин, а также порог окружности талии для избыточной массы или ожирения у женщин меньше. Кроме того, у женщин, как правило, выше процент жировой ткани организма, чем у мужчин, а также порог процента жировой ткани в организме для избыточной массы или ожирения у женщин выше, чем у мужчин. Кроме того, здоровый диапазон ИМТ и другие меры наличия избыточной массы или ожирения могут зависеть от возраста. Например, порог массы тела для рассмотрения наличия избыточной массы или ожирение меньше у ребенка (индивидуума в препубертатном возрасте), чем у взрослого.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в контроле массы, представляет собой взрослого мужчину с окружностью талии более чем приблизительно 100 см, более чем приблизительно 110 см, более чем приблизительно 12 0 см, более чем приблизительно 110 см или взрослую женщину с окружностью талии более чем приблизительно 8 0 см, более чем приблизительно 90 см или более чем приблизительно 100 см. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой индивидуума в препубертатном возрасте с окружностью талии приблизительно более чем приблизительно 60 см, более чем приблизительно 7 0 см или более чем приблизительно 8 0 см.
Определение процента жировой ткани можно проводить, используя визуальную оценку процента жировой ткани или используя устройство измерения процента жировой ткани, такое как биоэлектрическое сопротивление, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, взаимодействие в ближней области спектра инфракрасного излучения, двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, использование ультразвуковых волн, использование измерения средней плотности тела, применение способов с использованием кожной складки или использование способов измерения роста и охвата. В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в контроле массы, представляет собой взрослого мужчину с процентом жировой ткани более чем приблизительно 25%, более чем приблизительно 30% или более чем приблизительно 35% или взрослую женщину с
процентом жировой ткани более чем приблизительно 30%, более чем приблизительно 35% или более чем приблизительно 40%. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой индивидуума в препубертатном возрасте с процентом жировой ткани более чем приблизительно 30%, более чем приблизительно 35% или более чем приблизительно 40%.
Как применяют в настоящем документе, термин "уровень достаточности почечной функции" означает уровень почечной функции индивидуума. Как применяют в настоящем документе, уровни достаточности почечной функции индивидуума включают: отсутствие почечной недостаточности, слабую почечную недостаточность, умеренную почечную недостаточность, тяжелую почечную недостаточность и терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD). Термин почечная недостаточность включает слабую почечную недостаточность, умеренную почечную недостаточность, тяжелую почечную недостаточность и терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD).
Как описано в настоящем документе и известно специалисту в данной области, существует несколько способов определения уровня достаточности почечной функции индивидуума. Например, уровень достаточности почечной функции индивидуума можно определять, рассматривая последнее тестирование, проводимое у индивидуума (т.е. достаточность почечной функции индивидуума определена ранее). В определенных вариантах осуществления медицинский работник определяет уровень достаточности почечной функции индивидуума, посредством прочтения отчета. Отчет может представлять собой, например, форму или анкету, которую заполняет индивидуум или его представитель, медицинскую карту индивидуума, историю болезни индивидуума или лабораторный отчет для индивидуума. В данной области известны и описаны в настоящем документе несколько тестов для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума. В определенных вариантах осуществления медицинский работник опрашивает индивидуума о его уровне достаточности почечной функции (т.е. индивидуум сам сообщает о его уровне достаточности почечной функции).
Также уровень достаточности почечной функции индивидуума можно определять впервые, когда индивидуум посещает медицинского работника. В определенных вариантах осуществления индивидууму устно или письменно задают ряд вопросов для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума. Вопросы могут включать вопросы о факторах риска, связанных с достаточностью почечной функции. Факторы риска, имеющие отношение к уровню достаточности почечной функции индивидуума, включают, например, наличие у индивидуума диабета, высокого артериального давления, подагры, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности, тяжелого заболевания печени или хирургическое вмешательство на почках в анамнезе. Другие факторы риска, ассоциированные с почечной недостаточностью, которые можно включать, представляют собой, например, большой возраст (например, 60 лет или более), мужской пол, применение нефротоксического лекарственного средства, такого как фуросемид, химиотерапия или инфекция ВИЧ, белок в моче или единственная почка.
В определенных вариантах осуществления у индивидуума для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума проводят тест. Например, медицинский работник может направлять индивидуума на анализ мочи или клинический анализ крови. Анализ мочи может включать, например, сбор мочи за определенный временной интервал или сбор мочи за 2 4 часа. Мочу можно анализировать на уровень белка, глюкозы, кетонов или аномальный дебрис, называемый цилиндры, или можно определять уровень специфических маркеров, таких как креатинин. Клинический анализ крови можно использовать для анализа маркеров, таких как, например, креатинин, азот мочевина крови (BUN) и электролиты.
В определенных вариантах осуществления у индивидуума для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума определяют уровень клубочковой фильтрации (GFR) или расчетный GFR. GFR в настоящее время считают превосходным показателем почечной функции (см. Lameire et al., Am J. of Cardiology 98:21K-26K (2006) и ссылки в ней). GFR можно определять как объем плазмы, очищаемой идеальным веществом за единицу времени
(как правило, выражаемый как мл/мин). GFR можно определять, измеряя выведение с мочой подходящего маркера, такого как инулин, который свободно фильтруется в клубочках и не реабсорбируется или секретируется в канальцах. Стандартный клиренс инулина требует внутривенной начальной дозы инулина с последующей постоянной инфузией для получения устойчивой концентрации в плазме инулина. После уравновешивания в течение приблизительно 4 5 минут, собирают серийные образцы мочи каждые 10-2 0 минут посредством введенного в мочевой пузырь катетера, или каждые 20-30 минут добровольно получая мочу у индивидуума без введенного катетера. На практике, определение GFR с использованием инулина может быть трудным так как хронометрированный сбор мочи у индивидуумов является неточным и часто появляются технические сложности, происходящие при проведении инфузии инулина и при достижении равновесного состояния распределения инулина (см. Schwartz and Furth, Pediatr Nephrol 22:1839-1848 (2007) и ссылки в ней).
Вследствие трудностей с введением и измерением инулина, для расчета GFR использовали стандартный клиренс эндогенного креатинина. Креатинин является результатом ферментативного разрушения креатина, синтезируемого в скелетных мышцах. Таким образом, выведение креатинина с мочой является результатом мышечного катаболизма и, таким образом, является показателем мышечной массы. Креатинин выводится исключительно почками посредством клубочковой фильтрации и в меньшей степени канальцевой секреции. Клиренс эндогенного креатинина может обеспечить приемлемое для клинических целей измерение GFR. Клиренс креатинина часто нормализуют на площадь поверхности тела (BSA), умножая на 1,73/BSA в квадратных метрах. Протокол клиренса креатинина требует упрощенного сбора мочи; однако трудности со сбором мочи привели к протоколам для расчета GFR с использованием сывороточного креатинина. Для расчета GFR используют несколько формул, включая, например, уравнение Кокрофта-Голта и формулы модификации диеты при почечной болезни
Уравнение Кокрофта-Голта рассчитывает клиренс креатинина на основании уровня креатинина в сыворотке, возраста, пола и масса (см. Traynor et al. BMJ 33:733-737 (2006) и ссылки в ней) . Оно основано на выведении креатинина у мужчин с нормальной почечной функцией с коррекцией для женщин. У него существует тенденция завышать почечную функцию на низких уровнях, в частности когда присутствуют ожирение или гиперволемия, так как результирующее увеличение массы не отражает увеличение мышечной массы. Как описано в настоящем документе, в уравнении Кокрофта-Голта можно использовать идеальную или иным образом скорректированную массу тела индивидуума или можно использовать реальную массу тела индивидуума.
Уравнение Кокрофта-Голта представляет собой:
_ ,"т . (\40-возраст) х массутелах 1,2
Рассчетныйклиренс креатинина(CLcr) =
Scr х (0,85 если женщина)
где возраст выражают в годах, SCr в микромолях/л и массу в кг (см. Traynor, там же).
Уравнение Кокрофта-Голта с использованием идеальной массы тела (IBW) представляет собой:
Женщина:
, , , (140-возраст)0,85 х идеальную массу'тела (кг)
GFR (мл/мин) = 0,85 х ¦--
72 х сывороточтш креатинин(мг/дл)
Мужчина:
""" , , . (140-возраст)0,85 х идеальную массушела(кг)
GFR( мл/ мин) =
72 х сывороточтш креатинин(мг/дл)
Расчетная идеальная масса тела (IBW) в кг
Женщины: IBW = 45,5 кг + 2,3 кг для каждых 2,54 см более 152,4 см
Мужчины: IBW = 50 кг + 2,3 кг для каждых 2,54 см более 152,4 см
Формулу, получаемую на основе данных индивидуумов с развитой почечной недостаточностью при исследованиях модификации диеты при почечной болезни, обозначают как MDRD с б переменными. Эта формула дает оценку уровня клубочковой фильтрации в мл/мин, скорректированную на площадь поверхности
тела 1,73 м2 и основана на возрасте, поле, расе и уровне сывороточной мочевины, сывороточного креатинина и сывороточного альбумина индивидуума. Например, если индивидуум принадлежит к негроидной расе или является частью расы африканских американцев, используют другие числа. Упрощенная версия формулы с использованием только возраста, пола, расы и уровня креатинина в сыворотке индивидуума обозначают как MDRD с 4 переменными.
MDRD с б переменными представляет собой:
170 х (Scr/88, 4) ~0'999 х возраст-0'176 х (SU/0, 357 ) ~0'170 х (SAlb х ]_о)+0'318 х (0, 7 62 если женщина) х (1,80 если негроид), где SCr = сывороточный креатинин в микромолях/л, sU = сывороточная мочевина в миллимолях/л, SAlb = сывороточный альбумин в г/л, и возраст выражен в годах (см. Traynor, там же)
MDRD с 4 переменными представляет собой:
186,3 х (Scr/88, 4) ~1,154 х возраст-0'203 х (0, 742 если женщина) х (1,21 если негроид)
где SCr = сывороточный креатинин в микромолях/л, и возраст выражен в годах (см. Traynor, там же)
Модифицированная MDRD с 4 переменными (прослеживая посредством масс-спектрометрии с изотопным разведением) представляет собой:
F х 175 х (Scr/88, 4) ~1,154 х возраст-0'203 х (0, 742 если женщина) х (1,21 если негроид)
где F = поправочный коэффициент, SCr = сывороточный креатинин в микромолях/л и возраст выражен в годах (см. Traynor, там же)
В дополнение к измерению креатинина существуют протоколы для расчета GFR с использованием цистатина С. Так как цистатин С метаболизируется и не выводится, его нельзя использовать для измерения GFR посредством стандартных способов клиренса в моче, но вместо этого его измеряют в крови.
Другим способом определения GFR является использование способа клиренса при однократной инъекции. Почечный клиренс вещества, которое не продуцируется или разрушается вследствие метаболизма и которое выводится из организма полностью или
почти полностью с мочой, можно рассчитать посредством
компартментного анализа посредством мониторинга скорости его
исчезновения в плазме после однократной внутривенной инъекции.
Радиоактивные маркеры, используемые для способов клиренса при
однократной инъекции, включают, например, 1251-йоталамат,
хромэтилендиаминтетрауксусную кислоту (51Сг-ЭДТА) или
диэтилентриаминпентауксусную кислоту (99mTc-DTPA). Альтернативой
использованию радиоактивности является использование
радиоконтрастного средства, такого как йогексол. Йогексол
представляет собой неионное, низкоосмолярное,
рентгеноконтрасное средство (Omnipaque; Amersham Health, NJ) , выводящееся из плазмы исключительно посредством клубочковой фильтрации. Для определения GFR можно использовать способы клиренса йогексола в моче и исчезновения йогексола из плазмы.
Как понимает специалист в данной области, возможны другие способы определения уровня достаточности почечной функции индивидуума. Например, в данной области известны другие формулы расчета GFR, такие как уравнение Салазара-Коркорана. Также можно использовать, например, абсолютную, нескорректированную GFR (Delanaye et al., Nephrol. Dial. Transplant (2005) 20:20242028) . Кроме того, в данной области известен клиренс других соединений, таких как мочевина, урат, низкомолекулярных белков, таких как бета-2-микроглобулин, альфа-1-микроглобулин и ретинолсвязывающий белок.
В определенных вариантах осуществления GFR определяют с использованием клиренса инулина. В определенных вариантах осуществления GFR определяют с использованием клиренса креатинина. В определенных вариантах осуществления GFR рассчитывают с использованием уровней креатинина в сыворотке. В определенных вариантах осуществления GFR рассчитывают с использованием уравнения Кокрофта-Голта. В определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют реальную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют скорректированную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют
идеальную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления GFR рассчитывают с использованием формулы модификации диеты при почечной болезни (MDRD). В определенных вариантах осуществления GFR рассчитывают с использованием формулы модификации диеты при почечной болезни (MDRD) с б переменными. В определенных вариантах осуществления GFR рассчитывают с использованием формулы модификации диеты при почечной болезни (MDRD) с 4 переменными. В определенных вариантах осуществления GFR рассчитывают с использованием цистатина С. В определенных вариантах осуществления GFR определяют с использованием способа клиренса с однократной инъекцией. В определенных вариантах осуществления GFR определяют с использованием радиоактивного маркера. В определенных вариантах осуществления GFR определяют с использованием 1251-йоталамата, хромэтилендиаминтетрауксусной кислоты (51Сг-ЭДТА) или диэтилентриаминпентауксусной кислоты (99mTc-DTPA) . В определенных вариантах осуществления GFR определяют с использованием радиоконтрастного средства. В определенных вариантах осуществления GFR определяют с использованием йогексола.
Таким образом, в определенных вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции индивидуума определяют с использованием клиренса инулина. В определенных вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции индивидуума определяют с использованием клиренса креатинина. В определенных вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции индивидуума рассчитывают с использованием уровней креатинина в сыворотке. В определенных вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции индивидуума рассчитывают с использованием уравнения Кокрофта-Голта. В определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют реальную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют скорректированную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют идеальную массу тела индивидуума. В определенных
вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции
индивидуума рассчитывают с использованием формулы модификации
диеты при почечной болезни (MDRD). В определенных вариантах
осуществления уровень достаточности почечной функции
индивидуума рассчитывают с использованием формулы модификации
диеты при почечной болезни (MDRD) с б переменными. В
определенных вариантах осуществления уровень достаточности
почечной функции индивидуума рассчитывают с использованием
формулы модификации диеты при почечной болезни (MDRD) с 4
переменными. В определенных вариантах осуществления уровень
достаточности почечной функции индивидуума рассчитывают с
использованием цистатина С. В определенных вариантах
осуществления уровень достаточности почечной функции
индивидуума определяют с использованием способа клиренса с
однократной инъекцией. В определенных вариантах осуществления
уровень достаточности почечной функции индивидуума определяют с
использованием радиоактивного маркера. В определенных вариантах
осуществления уровень достаточности почечной функции
индивидуума определяют с использованием 1251-йоталамата,
хромэтилендиаминтетрауксусной кислоты (51Сг-ЭДТА) или
диэтилентриаминпентауксусной кислоты (99mTc-DTPA) . В
определенных вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции индивидуума определяют с использованием радиоконтрастного средства. В определенных вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции индивидуума определяют с использованием йогексола.
Как применяют в настоящем документе, "отсутствие почечной недостаточности" означает, что индивидуум обладает нормальной почечной функцией. Уровни почечной функции, достаточность почечной функции или почечную недостаточность можно определять с использованием любых известных в данной области или описываемых в настоящем документе способов. Относительно таких терминов, так как "слабая почечная недостаточность", "умеренная почечная недостаточность", "тяжелая почечная недостаточность" и "терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD)" границы для определения этих уровней достаточности почечной функции
зависят от теста, проводимого для определения уровня достаточности почечной функции.
Для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума в зависимости от используемого способа и интерпретации медицинского работника можно использовать различные пороги или границы. При определении уровня достаточности почечной функции индивидуума можно рассматривать несколько переменных, включая, например, наличие у индивидуума ожирение, расу индивидуума, пол индивидуума и возраст индивидуума. В данной области известны рекомендации относительно классификации достаточности почечной функции. Эти рекомендации могут изменяться с течением времени по мере использования более новых способов или лучших уравнений для более точного определения почечной функции индивидуума.
В настоящее время одним из общих способов определения уровня достаточности почечной функции индивидуума является определение клиренса креатинина (С1Сг) У индивидуума с использованием уравнения Кокрофта-Голта. Как описано в настоящем документе, в уравнении можно использовать реальную массу тела, идеальную массу тела или иным образом скорректированную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления критериями для определение уровня достаточности почечной функции с использованием клиренса креатинина (С1Сг) и уравнение Кокрофта-Голта являются следующие:
Норма > 8 0 мл/мин
Слабая почечная недостаточность = 51-80 мл/мин Умеренная почечная недостаточность = 31-50 мл/мин Тяжелая почечная недостаточность = 5-30 мл/мин или <30 мл/мин
В терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD) находятся те, кому необходим диализ.
Другим способом определения уровня достаточности почечной функции индивидуума является определение приблизительной концентрации сывороточного креатинина (мг/дл) индивидуума. В определенных вариантах осуществления способом идентификации индивидуумов с тяжелой почечной недостаточностью (или ESRD)
является приблизительное определение сывороточного креатинина (мг/дл) и использование приведенных ниже критериев для идентификации индивидуума, как имеющего тяжелую почечную недостаточность (или ESRD):
Приблизительный сывороточный креатинин (мг/дл)
Возрастной диапазон
Мужчины
Женщины
18-20
> 4, 9
> 3, 5
21-30
> 4, 5
> 3, 2
31-40
> 4,1
> 2, 9
41-50
> 3, 7
> 2, 7
51-60
> 3, 3
> 2, 4
> 60
> 3, 0
> 2, 0
Как применяют в настоящем документе, "назначение" означает требование, разрешение или рекомендация использовать лекарственное средство или другое лечение, лекарственное средство или средство для лечения. В определенных вариантах осуществления медицинский работник может устно советовать, рекомендовать или разрешать индивидууму применение соединения, схемы лечения или другого средства для лечения. В этом случае медицинский работник может предоставлять или не предоставлять рецепт на соединение, схему лечения или средство для лечения. Кроме того, медицинский работник может предоставлять или не предоставлять рекомендуемое соединение или средство для лечения. Например, медицинский работник может советовать индивидуум, когда принимать соединение, без предоставления соединения. В определенных вариантах осуществления медицинский работник может предоставлять индивидууму рецепт на соединение, схему лечения или средство для лечения. Например, медицинский работник может предоставлять индивидууму письменный или устный рецепт. Рецепт можно записывать на бумаге или на электронном носителе, таком как компьютерный файл, например, на портативном компьютерном устройстве. Например, медицинский работник может записывать на листе бумаге или электронном носителе рецепт на соединение, схему лечения или средство для лечения. Кроме того, рецепт можно телефонировать (устно) или передавать по факсу (в
записанном виде) в аптеку или пункт выдачи медикаментов. В определенных вариантах осуществления индивидууму можно передавать образец соединения или средства для лечения. Как применяют в настоящем документе, предоставление образца соединения предоставляет неявный рецепт на соединение. В различных системах здравоохранения в мире используют различные способы назначения и введения соединения или средств для лечения, и эти способы включены в изобретение.
Рецепт может включать, например, имя индивидуума и/или личные данные, такие как дата рождения. Кроме того, рецепт может включать, например, название медикамента, активность медикамента, дозу, частоту введения, маршрут введения, число или количество отпуска, количество повторных получений, имя лечащего врача, подпись лечащего врача. Кроме того, рецепт может включать, например, номер DEA или государственный номер.
Как применяют в настоящем документе, "введение" означает введение соединения или обеспечение другого лечения, лекарственного средства или средства для лечения. Например, медицинский работник может непосредственно ввести индивидууму соединение в форме образца или может непосредственно предоставить индивидууму соединение, предоставляя устный или письменный рецепт на соединение. Также, например, индивидуум может получать соединение самостоятельно без привлечения медицинского работника. Введение соединения может включать или может не включать индивидуума, фактически усваивающего соединение. В случае, когда индивидуум усваивает соединение, организм в определенной мере изменяется под действием соединения.
В определенных вариантах осуществления медицинский работник вводит соединение 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат индивидууму в форме образца.
Изобретение относится к способу контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающему назначение или проведение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой
при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
Изобретение также относится к способу контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающему: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность. Кроме того, в настоящем документе описан способ контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) проведение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует слабая почечная недостаточность, умеренная почечная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность или ESRD. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует умеренная почечная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность или ESRD. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует ESRD.
Как применяют в настоящем документе "схема лечения со сниженной дозой" означает уменьшение количества соединения, такого как соединение 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, которые назначают или вводят индивидууму в течение фиксированного периода времени, по сравнению с рекомендованной схемой лечения. В определенных вариантах осуществления уменьшение количества соединения, которое вводят индивидууму в течение фиксированного периода времени, по сравнению с рекомендованной дозой, осуществляют, снижая количество соединения 1 в каждой стандартной дозе. Например, одна из рекомендованных схем лечения для соединения 1
или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата представляет собой капсулу 10 мг, принимаемую дважды в сутки. Схема лечения со сниженной дозой может представлять собой капсулу (стандартную дозу) менее чем с 10 мг, принимаемую дважды в сутки, например, капсулу с 9 мг, 8 мг, 7 мг, б мг, 5 мг, 4 мг, 3 мг, 2 мг, 1 мг или менее чем 1 мг, принимаемую дважды в сутки. Капсула (стандартная доза) менее чем с 10 мг представляет собой пример состава с низкой дозой. В определенных вариантах осуществления уменьшение количества соединения, которое индивидууму вводят в течение фиксированного периода времени, по сравнению с рекомендованной дозой, проводят, увеличивая временной интервал между дозами. Например, для эффективного снижения дозы капсулу 10 мг вместо двух раз в сутки можно вводить раз в сутки. Кроме того, можно использовать и уменьшение количества соединения на стандартную дозу, и увеличение временного интервала между дозами. Так как доза может зависеть от массы тела, может оказаться, что рекомендованная схема лечения вместо фиксированного количества соединения для всех индивидуумов выражена в мг соединения на кг массы тела. Уменьшение мг соединения на кг массы тела представляет собой пример схемы лечения со сниженной дозой. В любом варианте осуществления, где используют схему лечения со сниженной дозой, можно использовать состав с низкой дозой.
Составы, такие как состав с низкой дозой, можно получать любым подходящим способом, как правило, посредством однородного смешивания в требуемых пропорциях активного соединения(ий) с жидкостями или высокодисперсными твердыми носителями или и в тех, и в других, а затем, если необходимо, формируя полученную смесь в желаемую форму.
В таблетках и капсулах для перорального введения можно использовать общепринятые эксципиенты, такие как связывающие средства, наполнители, приемлемые средства для смачивания, таблетирующие смазочные средства и дезинтегранты. Жидкие препараты для перорального введения могут находиться в форме растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. Альтернативно, пероральные препараты могут находиться в форме
сухого порошка, который перед использованием можно восстанавливать водой или другим подходящим жидким носителем. В жидкие препараты можно добавлять дополнительные добавки, такие как суспендирующие средства или эмульгаторы, неводные носители (включая пищевые масла), консерванты и ароматизаторы и красители. Парентеральные лекарственные формы можно получать, растворяя соединение в подходящем жидком носителе и стерилизуя раствор фильтрованием перед заполнением и герметизацией соответствующих флакона или ампулы. Они представляют собой просто небольшое количество примеров множества подходящих способов, хорошо известных в области получения лекарственных форм. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, кроме указанных в настоящем документе, известны в данной области; например, см. Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)
Хотя возможно, что для применения в профилактике или лечении соединение в альтернативном применении можно вводить в качестве необработанного или чистого химического вещества, однако предпочтительно предоставлять соединение или активный ингредиент в качестве фармацевтического состава или композиции, дополнительно содержащих фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические составы включают составы, подходящие для перорального, ректального, назального, топического (включая буккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения, или в форме, подходящей для введения посредством ингаляции, инсуфляции или посредством трансдермального пластыря. Трансдермальные пластыри распределяют лекарственное средство с контролируемой скоростью предоставляя лекарственное средство для всасывания эффективным способом с минимальным разрушением лекарственного средства. Как правило, трансдермальные пластыри содержат непроницаемый задний слой, один самоклеющийся адгезив и удаляемый защитный слой с антиадгезивным материалом. Специалист в данной области поймет и оценит способы, подходящие для получения желаемого эффективного трансдермального пластыря
в зависимости от требований специалиста.
Таким образом, соединения, предоставляемые по настоящему документу, вместе с общепринятыми вспомогательным средством, носителем или разбавителем, можно помещать в форму их фармацевтических составов и единиц дозирования и в такой форме их можно применять в виде твердых форм, таких как таблетки или заполненные капсулы, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, гели или капсулы, заполненные ими, всех для перорального применения, в форме суппозиториев для ректального введения; или в форме стерильных инъецируемых растворов для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут содержать общепринятые ингредиенты в общепринятых пропорциях, с дополнительными активными соединениями или основами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента в соответствии с назначенным применяемым диапазоном суточного дозирования.
Фармацевтическая композиция для перорального введения
может находиться, например, в форме таблетки, капсулы,
суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию
предпочтительно получают в форме единицы дозирования,
содержащей конкретное количество активного ингредиента.
Примерами таких единиц дозирования являются капсулы, таблетки,
порошки, гранулы или суспензии с общепринятыми добавками,
такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный
крахмал; со связывающими средствами, такими как кристаллическая
целлюлоза, производные целлюлозы, гуммиарабик, кукурузный
крахмал или желатин; с дезинтегрирующими средствами, такими как
кукурузный крахмал, картофельный крахмал или
карбоксиметилцеллюлоза натрия; и со смазочными средствами, такими как тальк или стеарат магния. Активный ингредиент также можно вводить посредством инъекции в виде композиции, где в качестве подходящего фармацевтически приемлемого носителя можно использовать, например, физиологический раствор, декстрозу или воду.
При использовании соединений, предоставляемых по настоящему документу, доза может варьировать в широких пределах, и как привычно и известно лечащим врачам, ее в случае каждого индивидуума необходимо подбирать к состоянию индивидуума. Например, она зависит от природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению, от состояния пациента, от применяемого соединения или от того, проводится ли лечение острого или хронического болезненного состояния или проводят профилактику, или от того, вводят ли в дополнение к соединениям, предоставляемым по настоящему документу, дополнительные активные соединения. Характерные дозы в качестве неограничивающих примеров включают приблизительно от 0,001 мг до приблизительно 5000 мг, приблизительно от 0,001 мг до приблизительно 2500 мг, приблизительно от 0,001 мг до приблизительно 1000 мг, от 0,001 мг до приблизительно 500 мг, от 0,001 мг до приблизительно 250 мг, приблизительно от 0,001 мг до 100 мг, приблизительно от 0,001 мг до приблизительно 50 мг и приблизительно от 0,001 мг до приблизительно 2 5 мг. В течение суток можно вводить несколько доз, особенно когда полагают, что необходимы относительно большие количества, например, 2, 3 или 4 дозы. В зависимости от индивидуума и как полагает подходящим лечащий пациента врач или лицо, осуществляющее уход, может быть необходимым отклониться в большую или в меньшую сторону от доз, описываемых в настоящем документе.
Количество активного ингредиента или его активной соли или производного, требуемое для применения в лечении варьирует не только при выборе конкретной соли, но также и при маршруте введения, характера патологического состояния, подлежащего лечению, и возраста и состояния пациента, и в конечном счете зависит от выбора лечащего врача или клинициста. В основном, специалист в данной области понимает, как экстраполировать данные, полученные in vivo в модельной системе, как правило, в модели на животных, на другое, например, человека. В определенных обстоятельствах, эти экстраполяции могут основываться только на массе в модели на животных в сравнении с
другим, таким как млекопитающее, предпочтительно человек, однако более часто эти экстраполяции основаны не только на массе, но предпочтительно включают ряд факторов. Характерные факторы включают тип, возраст, массу, пол, диету и медицинское состояние пациента, тяжесть заболевания, маршрут введения, фармакологические факторы, такие как активность, эффективность, фармакокинетические и токсикологические профили конкретного применяемого соединения, используется ли система доставки лекарственного средства, проводят ли лечение острого или хронического болезненного состояния или проводят профилактику или вводят ли в дополнение к соединениям, предоставленным по настоящему документу и как часть комбинации лекарственных средств дополнительные активные соединения. Схему лечения для лечения болезненного состояния соединениями и/или композициями, предоставленными по настоящему документу, выбирают в соответствии с рядом факторов, как указано выше. Таким образом, реальная применяемая схема лечения может широко варьировать и, таким образом, может отклоняться от предпочтительной схемы лечения, и специалист в данной области понимает, что можно тестировать и, при необходимости, можно использовать в способах, описываемых в настоящем документе, дозу и схему лечения вне этих типичных диапазонов.
Желаемую дозу можно подходящим способом предоставлять в однократной дозе или в виде дробной дозы, вводимой с подходящими интервалами, например, как два, три, четыре или более частей дозы в сутки. Саму часть дозы можно дополнительно разделять, например, на ряд отдельных произвольно разделяемых по времени введений. Суточную дозу можно разделять, особенно когда вводят относительно большие количества, как полагают подходящим, на несколько, например, 2, 3 или 4 частичных введений. Если подходит, в зависимости от поведения индивидуума, необходимым может являться отклонение от назначенной суточной дозы в большую или меньшую сторону.
Соединения, предоставляемые по настоящему документу, можно вводить в широком спектре пероральных и парентеральных лекарственных форм. Специалистам в данной области очевидно, что
приведенные ниже лекарственные формы могут в качестве активного компонента содержать соединение, предоставляемое по настоящему документу, или фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат соединения, предоставляемого по настоящему документу.
Определенные варианты осуществления включают способ получения фармацевтической композиции для "комбинированного лечения", включающего смешивание по меньшей мере одного соединения, соответствующего любым вариантам осуществления соединений, описываемых в настоящем документе, по меньшей мере вместе с одним известным фармацевтическим средством, как описано в настоящем документе, и фармацевтически приемлемым носителем.
В настоящем документе описан способ контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В любом аспекте или варианте осуществления, где используют следующий язык: "приблизительная концентрация креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60", это следует интерпретировать идентично следующему: "концентрация креатинина в сыворотке:
(i) менее чем приблизительно 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее чем приблизительно 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее чем приблизительно 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее чем приблизительно 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее чем приблизительно 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее чем приблизительно 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее чем приблизительно 2,7 мг/дл у женщины в
возрасте 41-50,
(ix) менее чем приблизительно 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее чем приблизительно 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее чем приблизительно 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее чем приблизительно 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60".
Подобным образом, в любом аспекте или варианте осуществления, где используют следующий язык "приблизительная концентрация креатинина в сыворотке:
(i) более 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) более 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) более 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) более 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) более 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) более 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) более 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) более 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) более 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) более 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) более 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60" это следует интерпретировать идентично следующему: "концентрация креатинина в сыворотке:
(i) более чем приблизительно 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) более чем приблизительно 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) более чем приблизительно 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) более чем приблизительно 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) более чем приблизительно 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) более чем приблизительно 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) более чем приблизительно 2,7 мг/дл у женщины в
возрасте 41-50,
(ix) более чем приблизительно 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) более чем приблизительно 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) более чем приблизительно 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) более чем приблизительно 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60".
(ix)
индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке
и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60. Кроме того, в настоящем документе описан способ контроля
массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(x)
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту, более чем приблизительно 50 мл/минуту или более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
Также описан способ контроля массы у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта
и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 80 мл/минуту. Кроме того, в настоящем документе описан способ контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту.
Как применяют в настоящем документе, термин "более" используют взаимозаменяемо с символом > , и термин "менее" используют взаимозаменяемо с символом <. Подобным образом термин менее или равно взаимозаменяем с символом <.
Когда в способе, описываемом в настоящем документе, используют число, перед числом можно вставлять термин "приблизительно". Например, термин "более 80 мл/минуту" можно заменять "более чем приблизительно 8 0 мл/минуту".
В настоящем документе описан способ контроля массы у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение индивидууму
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость
выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения
Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 50
мл/минуту. Кроме того, в настоящем документе описан способ
контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий:
а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с
использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 50 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ контроля массы у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение индивидууму
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость
выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения
Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 30
мл/минуту. Кроме того, в настоящем документе описан способ
контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий:
а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с
использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
В общем, в настоящем документе описаны способы снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении показания, включающие определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и назначение или введение индивидууму соединения, такого как соединение 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Включены несколько показаний, а также несколько различных способов определения уровня достаточности почечной функции индивидуума, и индивидууму назначают или вводят различные лекарственные средства. Как описано выше, определенные характеристики способов, которые для ясности описаны в отношении отдельных вариантов осуществления, также можно предоставлять в комбинации в одном варианте осуществления. И наоборот, различные характеристики способов, которые для краткости описаны в отношении одного варианта осуществления, также можно предоставлять раздельно или в любой подходящей подкомбинации.
Относительно показаний, изобретение включает способ контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, снижения потребления пищи индивидуумом, вызов насыщения у индивидуума для лечения ожирения и предотвращения ожирения. Кроме того, изобретение включает способ потери массы индивидуумом или способ поддержания потери массы у индивидуума. Кроме того, изобретение включает способ лечения индивидуума, нуждающегося в лечении, соединением 1 или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, и лечения нарушения, связанного с активностью рецепторов 5-НТгс- Если конкретно не указано иначе или контекст не требует иначе, любые из этих показаний можно комбинировать с любыми из способов определения уровня достаточности почечной функции индивидуума и любым лекарственным средством, назначаемым или вводимым индивидууму.
Относительно способов определения уровня достаточности почечной функции индивидуума, в определенных вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции определяют посредством уравнения Кокрофта-Голта, которое можно
рассчитывать с использованием реальной, идеальной или иным образом скорректированной массы тела индивидуума. В других вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции определяют, рассчитывая уровень клубочковой фильтрации (GFR) индивидуума одним из множества известных в данной области способов, таких как с использованием радиоактивно меченого маркера. GFR также можно рассчитывать с использованием уравнения Кокрофта-Голта или формулы модификации диеты при почечной болезни (MDRD), как правило, рассчитываемой с 4 или б переменными. Также для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума можно использовать концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума. В определенных вариантах осуществления способ определения уровня достаточности почечной функции индивидуума не указан. В определенных вариантах осуществления индивидуума устно или в виде формы опрашивают о его приблизительном уровне достаточности почечной функции.
Уровни достаточности почечной функции индивидуума могут включать, например, отсутствие почечной недостаточности (т.е., нормальную почечную функцию), слабую почечную недостаточность, умеренную почечную недостаточность, тяжелую почечную недостаточность и ESRD. В определенных вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции не указан. Способы, описываемые в настоящем документе, могут включать назначение или введение различных лекарственных средств, таких как соединение 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, гидрохлорид соединения 1 и его гидраты, гемигидрат гидрохлорида соединения 1 или гемигидрат гидрохлорида соединения 1, формы III. Способ также может включать назначение или проведение схемы лечения со сниженной дозой соединения 1 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата или лекарственного средства против ожирения, отличного от соединения 1 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, или пищи с уменьшенным количеством калорий и/или программы регулярных упражнений.
включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Также в настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Как применяют в настоящем документе, "побочный эффект" или
"токсические проявления" представляют собой любые нежелательные
медицинские события, которые могут самостоятельно
присутствовать в течение лечения. Побочные эффекты, ассоциированные с лечением соединением 1 или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, описаны в настоящем документе, например, в примере б и таблице
11. Возможные побочные эффекты, описанные в примере б, включают боль в животе, диарею, диспепсию, желудочный дискомфорт и усугубление почечной недостаточности, головокружение, головную боль. Другие возможные побочные эффекты, основанные на наблюдениях при исследованиях у обезьян, включают рвоту, сниженное потребление пищи, потерю массы, сниженную активность, самопроизвольную эрекцию пениса, тремор или судороги. Дополнительные возможные побочные эффекты включают, например, тошноту, нечеткое зрение, парестезии, сухость во рту и усталость. В способах, описываемых в настоящем документе, термин побочный эффект можно заменять другими более общими терминами, такими как токсичность. Термин "снижение риска" побочного эффекта означает снижение вероятности возможности возникновения побочного эффекта или токсических проявлений.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD.
Также в настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий назначение или проведение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность. Также в настоящем документе описан
способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) проведение у индивидуума схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
Кроме того, в настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у
индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Также в настоящем документе описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту, более чем приблизительно 50 мл/минуту или более чем приблизительно 30 мл/минуту.
В общем, в настоящем документе описаны способы отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, включающие определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом основанные на достаточности почечной функции индивидуума.
Относительно способов определения уровня достаточности почечной функции индивидуума, в определенных вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции определяют посредством уравнения Кокрофта-Голта, которое можно рассчитывать с использованием реальной, идеальной или иным образом скорректированной массы тела индивидуума. В других вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции определяют, рассчитывая уровень клубочковой фильтрации (GFR) индивидуума одним из множества известных в данной области способов, таких как с использованием радиоактивно меченного маркера. GFR также можно рассчитывать с использованием уравнения Кокрофта-Голта или формулы модификации диеты при почечной болезни (MDRD), как правило, рассчитываемой с 4 или б переменными. Также для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума можно использовать концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума. В определенных вариантах осуществления способ определения уровня достаточности почечной функции индивидуума не указан. В определенных вариантах осуществления индивидуума устно или в виде формы опрашивают о
его приблизительном уровне достаточности почечной функции.
Уровни достаточности почечной функции индивидуума могут включать, например, отсутствие почечной недостаточности (т.е., нормальную почечную функцию), слабую почечную недостаточность, умеренную почечную недостаточность, тяжелую почечную недостаточность и ESRD. В определенных вариантах осуществления уровень достаточности почечной функции не указан. Способы, описываемые в настоящем документе, могут включать отбор индивидуума для лечения различными лекарственными средствами, такими как соединение 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, гидрохлорид соединения 1 и его гидраты, гемигидрат гидрохлорида соединения 1 или гемигидрат гидрохлорида соединения 1, формы III. Способ также может включать отбор индивидуума для лечения посредством схемы лечения со сниженной дозой соединения 1 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата или лекарственного средства против ожирения, отличного от соединения 1 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
В настоящем документе описан способ отбора индивидуума для
лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином
или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или
гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле
массы, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Как применяют в настоящем документе, "множество индивидуумов" означает более одного индивидуума. Например, множество индивидуумов может представлять собой небольшую или большую группу индивидуумов. Способами, описываемыми в настоящем документе, этих индивидуумов можно подвергать скринингу на лечение соединением 1 или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом на основе их уровня
достаточности почечной функции.
Также в настоящем документе описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле массы, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В настоящем документе описан способ отбора индивидуума для
лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином
или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или
гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле
массы, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD.
Также в настоящем документе описан способ отбора
индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-
1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью,
сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в
контроле массы, включающий отбор индивидуума для лечения
посредством схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой, если у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
Кроме того, в настоящем документе описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле массы, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8
хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Кроме того, в настоящем документе описан способ отбора
индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле массы, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60. Кроме того, в настоящем документе описан способ отбора
индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле массы, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту, более чем приблизительно 50 мл/минуту или более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
В настоящем документе описано соединение для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает назначение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Например, в настоящем документе описано соединение для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает назначение терапевтически
эффективного количества указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает назначение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного
индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Также в настоящем документе описано соединение для
применения в способе контроля массы у индивидуума, где
указанный способ включает определение уровня достаточности
почечной функции указанного индивидуума и назначение указанного
соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню
достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у
указанного индивидуума присутствует уровень достаточности
почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия
почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности,
умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной
недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет
собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или
его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме
того, в настоящем документе описано соединение для применения в
способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ
включает определение уровня достаточности почечной функции
указанного индивидуума и введение указанного соединения на
уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности
почечной функции указанного индивидуума, где у указанного
индивидуума присутствует уровень достаточности почечной
функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной
почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и
ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
например, уровень дозирования как описано на всем протяжении
настоящей заявки. В определенных вариантах осуществления
уровень дозирования, соответствующий уровню достаточности
почечной функции, представляет собой схему лечения с полной
дозой. В определенных вариантах осуществления уровень
дозирования, соответствующий уровню достаточности почечной
функции представляет собой 10 мг (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых
соли, сольвата или гидрата, дважды в сутки. В определенных
вариантах осуществления уровень дозирования, соответствующий
уровню достаточности почечной функции представляет собой схему
лечения со сниженной дозой. В определенных вариантах
осуществления уровень дозирования, соответствующий уровню
достаточности почечной функции, представляет собой состав с
низкой дозой. Например, подходящую дозу для индивидуума с
почечной недостаточностью может представлять собой состав с
низкой дозой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. В определенных вариантах осуществления уровень дозирования, соответствующий уровню достаточности почечной функции представляет собой отсутствие дозы (т.е. соединение не назначают или не вводят). Например, соединение можно не назначать или не вводить индивидууму с тяжелой почечной недостаточностью или ESRD
Например, в настоящем документе описано соединение для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает назначение или проведение схемы лечения со сниженной дозой указанного соединения; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В настоящем документе описано соединение для применения в способе контроля массы у индивидуума с умеренной, слабой или отсутствием почечной недостаточности, где указанный способ включает назначение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили
наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе контроля массы у индивидуума с умеренной, слабой или отсутствием почечной недостаточности, где указанный способ включает введение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Также в настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает назначение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
индивидуума, где указанная низкая доза снижает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанная низкая доза предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам контроля массы, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму, терапевтически эффективного количество соединения, кристаллической формы, фармацевтической композиции или лекарственной формы соединения 1. Соединение 1 можно назначать или вводить в качестве вспомогательного вещества к пище или при упражнениях для контроля массы у индивидуума.
В определенных вариантах осуществления контроль массы включает потерю массы.
В определенных вариантах осуществления контроль массы включает поддержание потери массы.
В определенных вариантах осуществления контроль массы дополнительно включает назначение или потребление пищи с уменьшенным количеством калорий.
В определенных вариантах осуществления контроль массы дополнительно включает назначение или проведение программы регулярных упражнений.
В определенных вариантах осуществления контроль массы дополнительно включает одновременное назначение или потребление пищи с уменьшенным количеством калорий и проведение программы регулярных упражнений.
В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^30 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^27 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния.
В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^27 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 30 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 27 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 25 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 5 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 5 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего
патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления способ контроля
массы в дополнение к назначению или введению (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата
дополнительно включает назначение или введение индивидууму
соединения или назначение или проведение индивидууму процедуры
для потери массы. В определенных вариантах осуществления способ
контроля массы дополнительно включает назначение или введение
фентермина. В определенных вариантах осуществления (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат назначают или вводят до или после процедуры хирургического снижения массы, например, желудочного бандажа или операции шунтирования желудка.
В настоящем документе описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы,
включающий введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата
или гидрата, где определен уровень достаточности почечной
функции индивидуума и при условии, что у индивидуума
присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный
из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности,
слабой почечной недостаточности и умеренной почечной
недостаточности. Кроме того, в настоящем документе описан
способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в контроле массы, включающий проведение
индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой, где определен уровень достаточности почечной функции индивидуума и при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность. Также в настоящем документе описан
способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где у индивидуума определена приблизительная концентрация креатинина в сыворотке и при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ отбора индивидуума для
лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином
или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или
гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле
массы, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если
определяют, что у индивидуума присутствует уровень
достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей
из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной
недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Кроме
того, в настоящем документе описан способ отбора индивидуума
для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле массы, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8
хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если определяют, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Также в настоящем документе описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Кроме
того, в настоящем документе описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Кроме того, в настоящем документе описан способ снижения
потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD).
Также в настоящем документе описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD). Кроме того, в настоящем документе описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или
ESRD.
В определенных вариантах осуществления (Я) -8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически
приемлемые соль, сольват или гидрат представляют собой
гидрохлорид (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина и его гидраты.
В определенных вариантах осуществления (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат представляют собой гемигидрат гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина.
В определенных вариантах осуществления (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат представляют собой гемигидрат гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина, формы III.
В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта.
В определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют идеальную массу тела индивидуума, а в других вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют реальную массу тела индивидуума.
В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
Как применяют в настоящем документе, "снижение потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума" относится к решению, принимаемому медицинским работником, о том, что индивидуум нуждается или получит пользу от снижения потребления пищи. Это решение принимается на основе ряда факторов, которые находятся в области компетенции медицинского работника, но которые включают информацию о том, что у индивидуума присутствует патологическое состояние, например, ожирение, излечимое способами, описываемыми в настоящем документе.
нуждающийся в снижении потребления пищи, представляет собой индивидуума с избыточной массой. В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в снижении потребления пищи, представляет собой индивидуума с ожирением.
В настоящем документе описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или проведение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
Также в настоящем документе описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность. Кроме того, в настоящем документе описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) проведение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует слабая почечная недостаточность, умеренная почечная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность или ESRD. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует умеренная почечная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность или ESRD. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует ESRD.
или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60. Также в настоящем документе описан способ снижения
потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
(ix)
Кроме того, в настоящем документе описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту, более чем приблизительно 50 мл/минуту или более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
Также в настоящем документе описан способ снижения
потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий:
а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с
использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при
использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем
приблизительно 8 0 мл/минуту. Кроме того, в настоящем документе
описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта
и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ снижения потребления
пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а)
определение у индивидуума скорости выведения креатинина с
использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при
условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при
использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем
приблизительно 50 мл/минуту. Кроме того, в настоящем документе
описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта
и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 50 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при
условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при
использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем
приблизительно 3 0 мл/минуту. Кроме того, в настоящем документе
описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта
и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 30 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении
потребления пищи, включающий назначение или введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В настоящем документе описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении
потребления пищи, включающий: а) определение уровня
достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Также в настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В настоящем документе описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении
потребления пищи, включающий назначение или введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD.
Также в настоящем документе описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении
потребления пищи, включающий назначение или проведение
индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
В настоящем документе описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении
потребления пищи, включающий: а) определение уровня
достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение
индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность. Также в настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий: а) определение уровня
достаточности почечной функции индивидуума и Ь) проведение у
индивидуума схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
Кроме того, в настоящем документе описан способ снижения
риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении
потребления пищи, включающий назначение или введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30, !v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40, !vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40, Ivii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50, (viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60, !х) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60, !xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или !xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60. В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60. Также в настоящем документе описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту, более чем приблизительно 50 мл/минуту или более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в снижении потребления пищи, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Также в настоящем документе описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в снижении потребления пищи, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В настоящем документе описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в снижении потребления пищи, включающий отбор индивидуума для лечения (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом при
условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD.
Также в настоящем документе описан способ отбора
индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-
1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью,
сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в
снижении потребления пищи, включающий отбор индивидуума для
лечения посредством схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой, если у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
Кроме того, в настоящем документе описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в снижении потребления пищи, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Кроме того, в настоящем документе описан способ отбора
индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в
снижении потребления пищи, включающий: а) определение у
индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке
и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Кроме того, в настоящем документе описан способ отбора
индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в снижении потребления пищи, включающий
отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту, более чем приблизительно 50 мл/минуту или более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
Также в настоящем документе описано соединение для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный способ включает назначение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный способ включает введение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Например, в настоящем документе описано соединение для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный способ включает назначение терапевтически эффективного количества указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В настоящем документе описано соединение для применения в
способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный
способ включает назначение указанного соединения на уровне
дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной
функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума
ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции,
выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной
почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и
ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Также в
настоящем документе описано соединение для применения в способе
снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный способ
включает введение указанного соединения на уровне дозирования,
соответствующем уровню достаточности почечной функции
указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее
определили наличие уровня достаточности почечной функции,
выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной
почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и
ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный способ включает определение уровня достаточности почечной функции указанного индивидуума и назначение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или
его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме
того, в настоящем документе описано соединение для применения в
способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный
способ включает определение уровня достаточности почечной
функции указанного индивидуума и введение указанного соединения
на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности
почечной функции указанного индивидуума, где у указанного
индивидуума присутствует уровень достаточности почечной
функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной
почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и
ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Например, в настоящем документе описано соединение для применения в снижении потребления пищи индивидуумом, где указанный способ включает назначение или проведение схемы лечения со сниженной дозой указанного соединения; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В настоящем документе описано соединение для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом с умеренной, слабой или отсутствием почечной недостаточности, где указанный способ включает назначение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом с умеренной, слабой или отсутствием почечной недостаточности, где указанный способ включает введение указанного соединения указанному
индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный способ включает назначение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный способ включает введение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанная низкая доза снижает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанная низкая доза предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у
указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам снижения потребления пищи, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, кристаллической формы, фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в снижении потребления пищи, представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^30 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в снижении потребления пищи, представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в снижении потребления пищи, представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, составляет > 30 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, составляет > 27 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния.
пищи, составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, составляет > 25 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, составляет > 2 5 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, составляет > 2 5 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления снижение потребления пищи включает потерю массы. В определенных вариантах осуществления снижение потребления пищи включает поддержание потери массы. В определенных вариантах осуществления снижение потребления пищи дополнительно включает пищу с уменьшенным количеством калорий. В определенных вариантах осуществления снижение потребления пищи дополнительно включает программу регулярных упражнений. В определенных вариантах осуществления снижение потребления пищи дополнительно включает и пищу с уменьшенным количеством калорий, и программу регулярных упражнений.
В определенных вариантах осуществления способ снижения
потребления пищи в дополнение к назначению или введению (Я)-8-
хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата дополнительно включает назначение или введение индивидууму соединения или назначение или проведение индивидууму процедуры
для потери массы. В определенных вариантах осуществления способ снижения потребления пищи дополнительно включает назначение или введение фентермина. В определенных вариантах осуществления (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат назначают или вводят до или после процедуры хирургического снижения массы, например, желудочного бандажа или операции шунтирования желудка.
В настоящем документе описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении
потребления пищи, включающий введение индивидууму
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата, где определен уровень
достаточности почечной функции индивидуума и при условии, что у
индивидуума присутствует уровень достаточности почечной
функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной
почечной недостаточности. Кроме того, в настоящем документе
описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий проведение
индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой,
где определен уровень достаточности почечной функции
индивидуума и при условии, что у индивидуума присутствует
почечная недостаточность. Также в настоящем документе описан
способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где у индивидуума определена приблизительная концентрация креатинина в сыворотке и при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ отбора индивидуума для
лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином
или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или
гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в снижении
потребления пищи, включающий отбор индивидуума для лечения (Я) -
8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если
определяют, что у индивидуума присутствует уровень
достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей
из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной
недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Кроме
того, в настоящем документе описан способ отбора индивидуума
для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в снижении потребления пищи, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если определяют, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Также в настоящем документе описан способ вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Кроме того, в настоящем документе описан способ вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Кроме того, в настоящем документе описан способ вызова
насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD).
Также в настоящем документе описан способ вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD). Кроме того, в настоящем документе описан способ вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD.
В определенных вариантах осуществления (Я) -8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически
приемлемые соль, сольват или гидрат представляют собой
гидрохлорид (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина и его гидраты.
В определенных вариантах осуществления (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат представляют собой гемигидрат гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина.
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат представляют собой гемигидрат гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина, формы III.
В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта.
В определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют идеальную массу тела индивидуума, а в других вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют реальную массу тела индивидуума.
В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
Как применяют в настоящем документе, "сытость" представляет собой качество или состояние насыщения или удовлетворенности до или более предела. Сытость представляет собой ощущение того, что имеет индивидуум и, таким образом, ее часто определяют, время от времени опрашивая индивидуума при приеме пищи, устно или письменно, о том, чувствует ли он сытость, насыщение или удовлетворение. Например, индивидуум, чувствующий насыщение, может сообщать о чувстве сытости, чувстве снижения или отсутствия голода, чувстве снижения или отсутствия желания есть или чувстве отсутствия аппетита. Хотя чувство "наполнения" представляет собой физическое ощущение, сытость представляет собой психологическое ощущение. Индивидуум, чувствующий сытость, насыщение или удовлетворение, с большей вероятностью прекратит прием пищи и, таким образом, вызов насыщения может приводить к снижению потребления пищи индивидуумом.
Как применяют в настоящем документе, "вызов насыщения у нуждающегося в этом индивидуума" относится к решению, принимаемому медицинским работником, о том, что индивидуум нуждается или получит пользу от вызова насыщения. Это решение принимается на основе ряда факторов, которые находятся в области компетенции медицинского работника, но которые включают
информацию о том, что у индивидуума присутствует патологическое состояние, например, ожирение, излечимое способами по настоящему документу.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в вызове насыщения, представляет собой индивидуума с избыточной массой. В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в вызове насыщения, представляет собой индивидуума с ожирением.
В настоящем документе описан способ вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или проведение индивидууму схемы лечения (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
Также в настоящем документе описан способ вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность. Кроме того, в настоящем документе описан способ вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) проведение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует слабая почечная недостаточность, умеренная почечная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность или ESRD. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует умеренная почечная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность или ESRD. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует
тяжелая почечная недостаточность или ESRD. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует ESRD.
В настоящем документе описан способ вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ вызова насыщения у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий а) определение у
индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке
и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Кроме того, в настоящем документе описан способ вызова
насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту, более чем приблизительно 50 мл/минуту или более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение индивидууму
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость
выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения
Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0
мл/минуту. Кроме того, в настоящем документе описан способ
вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий:
а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с
использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ вызова насыщения у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение индивидууму
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость
выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения
Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 50
мл/минуту. Кроме того, в настоящем документе описан способ
вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий:
а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с
использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 50 мл/минуту.
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение индивидууму
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость
выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения
Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 30
мл/минуту. Кроме того, в настоящем документе описан способ
вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий:
а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с
использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной
почечной недостаточности. В настоящем документе описан способ
снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в
вызове насыщения, включающий: а) определение уровня
достаточности почечной функции индивидуума и Ь) введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD.
Также в настоящем документе описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в вызове
насыщения, включающий назначение или проведение индивидууму
схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность. Также в настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у
индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) проведение у индивидуума схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
Кроме того, в настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Также в настоящем документе описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, включающий назначение или введение индивидууму
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту, более чем приблизительно 50 мл/минуту или более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ отбора индивидуума для
лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином
или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или
гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в вызове
насыщения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я) -8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Также в настоящем документе описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в вызове насыщения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В настоящем документе описан способ отбора индивидуума для
лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином
или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или
гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в вызове
насыщения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я) -8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD.
Также в настоящем документе описан способ отбора
индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-
1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью,
сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в
вызове насыщения, включающий отбор индивидуума для лечения
посредством схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой, если у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
Кроме того, в настоящем документе описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в вызове насыщения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Кроме того, в настоящем документе описан способ отбора
сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в вызове насыщения, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30, !v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40, !vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40, Ivii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50, (viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60, !х) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60, !xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или (xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60. Кроме того, в настоящем документе описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в вызове насыщения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту, более чем приблизительно 50 мл/минуту или более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
Также в настоящем документе описано соединение для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ включает назначение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Например, в настоящем документе описано соединение для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ включает назначение терапевтически эффективного количества указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В настоящем документе описано соединение для применения в
способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ
включает назначение указанного соединения на уровне
дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной
функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума
ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции,
выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной
почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и
ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме
того, в настоящем документе описано соединение для применения в
способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ
включает введение указанного соединения на уровне дозирования,
соответствующем уровню достаточности почечной функции
указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее
определили наличие уровня достаточности почечной функции,
выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной
почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и
ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Также в настоящем документе описано соединение для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ включает определение уровня достаточности почечной функции указанного индивидуума и назначение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или
его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме
того, в настоящем документе описано соединение для применения в
способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ
включает определение уровня достаточности почечной функции
указанного индивидуума и введение указанного соединения на
уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности
почечной функции указанного индивидуума, где у указанного
индивидуума присутствует уровень достаточности почечной
функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной
почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и
ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Например, в настоящем документе описано соединение для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ включает назначение или проведение схемы лечения со сниженной дозой указанного соединения; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В настоящем документе описано соединение для применения в способе вызова насыщения у индивидуума с умеренной, слабой или отсутствием почечной недостаточности, где указанный способ включает назначение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе вызова насыщения у индивидуума с умеренной, слабой или отсутствием почечной недостаточности, где указанный способ включает введение указанного соединения указанному индивидууму,
где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Также в настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ включает назначение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанная низкая доза снижает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Также в настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанная низкая доза предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у
указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам вызова насыщения, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, кристаллической формы, фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в вызове насыщения, представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^30 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в вызове насыщения, представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в вызове насыщения, представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечнососудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, составляет > 30 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, составляет > 27 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния.
составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, составляет > 25 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, составляет > 2 5 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, составляет > 2 5 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления вызов насыщения включает потерю массы. В определенных вариантах осуществления вызов насыщения включает поддержание потери массы. В определенных вариантах осуществления вызов насыщения дополнительно включает пищу с уменьшенным количеством калорий. В определенных вариантах осуществления вызов насыщения дополнительно включает программу регулярных упражнений. В определенных вариантах осуществления вызов насыщения дополнительно содержит и пищу с уменьшенным количеством калорий, и программу регулярных упражнений.
В определенных вариантах осуществления способ вызова
насыщения в дополнение к назначению или введению (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата дополнительно включает назначение или введение соединения или назначение или проведение процедуры для потери массы. В определенных вариантах осуществления способ вызова насыщения
дополнительно включает назначение или введение индивидууму
фентермина. В определенных вариантах осуществления (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат назначают или вводят до или после процедуры хирургического снижения массы, например, желудочного бандажа или операции шунтирования желудка.
В настоящем документе описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в вызове
насыщения, включающий введение индивидууму терапевтически
эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-
1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли,
сольвата или гидрата, где определен уровень достаточности
почечной функции индивидуума и при условии, что у индивидуума
присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный
из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности,
слабой почечной недостаточности и умеренной почечной
недостаточности. Кроме того, в настоящем документе описан
способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в вызове насыщения, включающий проведение
индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой,
где определен уровень достаточности почечной функции
индивидуума и при условии, что у индивидуума присутствует
почечная недостаточность. Также в настоящем документе описан
способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в вызове насыщения, включающий введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где у индивидуума определена приблизительная концентрация креатинина в сыворотке и при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(i)
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ отбора индивидуума для
лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином
или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или
гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в вызове
насыщения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я) -8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если
определяют, что у индивидуума присутствует уровень
достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей
из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной
недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Кроме
того, в настоящем документе описан способ отбора индивидуума
для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в вызове насыщения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если определяют, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(v)
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Также в настоящем документе описан способ лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Кроме того, в настоящем документе описан способ лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD).
Также в настоящем документе описан способ лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD). Кроме того, в настоящем документе описан способ лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD.
В определенных вариантах осуществления (Я) -8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически
приемлемые соль, сольват или гидрат представляют собой
гидрохлорид (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина и его гидраты.
В определенных вариантах осуществления (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат представляют собой гемигидрат гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина.
приемлемые соль, сольват или гидрат представляют собой гемигидрат гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина, формы III.
В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта.
В определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют идеальную массу тела индивидуума, а в других вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют реальную массу тела индивидуума.
В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
Как применяют в настоящем документе термины "лечить", "лечение" или "терапия" относятся к проведению терапии у индивидуума, уже проявляющего по меньшей мере один симптом заболевания или патологического состояния или ранее проявляющего по меньшей мере один симптом заболевания или патологического состояния. Например, "лечение" может включать облегчение, снижение или улучшение симптомов заболевания или патологического состояния, предотвращение дополнительных симптомов, улучшение или предотвращение лежащих в основе метаболических причин симптомов, подавление заболевания или патологического состояния, например, остановку развития заболевания или патологического состояния, ослабление заболевания или патологического состояния, вызов регресса заболевания или патологического состояния, ослабление патологического состояния, вызываемого заболеванием или патологическим состоянием, или остановку симптомов заболевания или патологического состояния, профилактически и/или терапевтически. Например, термин "лечение" по отношению к нарушению означает снижение тяжести одного или нескольких симптомов, ассоциированных с конкретным нарушением. Таким образом, лечение нарушения не обязательно означает снижение тяжести всех симптомов, ассоциированных с нарушением, и не обязательно означает полное снижение тяжести одного или
нескольких симптомов, ассоциированных с нарушением. Например, способ лечения ожирения может приводить к потере массы; однако потеря массы не обязательно должна быть настолько достаточной, чтобы индивидуум больше не страдал ожирением. Показано, что даже умеренное снижение массы или связанных параметров, таких как ИМТ, окружность талии и процент жировой ткани в организме, могут приводить к улучшению здоровья, например, сниженному артериальному давлению, улучшенным липидным профилям крови или к сокращению приступов апноэ во сне.
Как применяют в настоящем документе, "лечение ожирения у нуждающегося в этом индивидуума" относится к решению, принимаемому медицинским работником, о том, что индивидуум нуждается или получит пользу от лечения ожирения. Это решение принимается на основе ряда факторов, которые находятся в области компетенции медицинского работника, но которые включают информацию о том, что у индивидуума присутствует патологическое состояние, излечимое способами по настоящему документу.
Для определения наличия ожирения у индивидуума можно определять массу тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии или процент жировой ткани индивидуума с определением того, достиг ли индивидуум порога массы тела, порога ИМТ, порога окружности талии или порога процента жировой ткани.
В настоящем документе описан способ лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или проведение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
Также в настоящем документе описан способ лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная
недостаточность. Кроме того, в настоящем документе описан способ лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) проведение индивидууму схемы лечения
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует слабая почечная недостаточность, умеренная почечная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность или ESRD. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует умеренная почечная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность или ESRD. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует ESRD.
В настоящем документе описан способ лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30, !v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40, !vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40, (viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60, !х) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60, !xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или (xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60. Также в настоящем документе описан способ лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий а) определение у
индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке
и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60. Кроме того, в настоящем документе описан способ лечения
ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(x)
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту, более чем приблизительно 50 мл/минуту или более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
Также в настоящем документе описан способ лечения ожирения
у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение индивидууму
терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость
выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения
Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0
мл/минуту. Кроме того, в настоящем документе описан способ
лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий:
а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с
использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость
выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения
Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 50
мл/минуту. Кроме того, в настоящем документе описан способ
лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий:
а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с
использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 50 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ лечения ожирения у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение индивидууму
терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость
выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения
Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 30
мл/минуту. Кроме того, в настоящем документе описан способ
лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий:
а) определение у индивидуума скорости выведения креатинина с
использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Также в настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD.
ожирения, включающий назначение или проведение индивидууму
схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность. Также в настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) проведение у индивидуума схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
Кроме того, в настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Также в настоящем документе описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту, более чем приблизительно 50 мл/минуту или более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ отбора индивидуума для
лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином
или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или
гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в лечении
ожирения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Также в настоящем документе описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в
лечении ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В настоящем документе описан способ отбора индивидуума для
лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином
или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или
гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в лечении
ожирения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD.
Также в настоящем документе описан способ отбора
индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-
1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью,
сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в
лечении ожирения, включающий отбор индивидуума для лечения
посредством схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой, если у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
Кроме того, в настоящем документе описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в лечении ожирения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60. Кроме того, в настоящем документе описан способ отбора
индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в лечении ожирения, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Кроме того, в настоящем документе описан способ отбора
сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в лечении ожирения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту, более чем приблизительно 50 мл/минуту или более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
Также в настоящем документе описано соединение для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает назначение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Например, также в настоящем документе описано соединение для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает назначение терапевтически эффективного количества указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной
недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В настоящем документе описано соединение для применения в
способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ
включает назначение указанного соединения на уровне
дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной
функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума
ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции,
выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной
почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и
ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Также в настоящем документе описано соединение для
применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где
указанный способ включает определение уровня достаточности
почечной функции указанного индивидуума и назначение указанного
соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню
достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у
указанного индивидуума присутствует уровень достаточности
почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия
почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности,
умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной
недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет
собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или
его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Также
в настоящем документе описано соединение для применения в
способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ
включает определение уровня достаточности почечной функции
указанного индивидуума и введение указанного соединения на
уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности
почечной функции указанного индивидуума, где у указанного
индивидуума присутствует уровень достаточности почечной
функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной
почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и
ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В настоящем документе описано соединение для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает назначение или проведение схемы лечения со сниженной дозой указанного соединения, где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
способе лечения ожирения у индивидуума с умеренной, слабой или отсутствием почечной недостаточности, где указанный способ включает назначение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе лечения ожирения у индивидуума с умеренной, слабой или отсутствием почечной недостаточности, где указанный способ включает введение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Также в настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает назначение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанная низкая доза снижает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Также в настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанная низкая доза предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения ожирения, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, кристаллической формы, фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению.
В определенных вариантах осуществления лечение ожирения включает потерю массы.
В определенных вариантах осуществления лечение ожирения включает поддержание потери массы.
В определенных вариантах осуществления лечение ожирения дополнительно включает пищу с уменьшенным количеством калорий.
В определенных вариантах осуществления лечение ожирения дополнительно включает программу регулярных упражнений.
В определенных вариантах осуществления лечение ожирения дополнительно включает и пищу с уменьшенным количеством калорий, и программу регулярных упражнений.
исходным индексом массы тела ^30 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в лечении ожирения, представляет собой индивидуума с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. Например, индивидуум может принадлежать к этнической группе, где исходный ИМТ > 27 кг/м2 рассматривают как ожирение.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в лечении ожирения, представляет собой индивидуума с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечнососудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, составляет > 3 0 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, составляет > 2 7 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния.
В определенных вариантах осуществления индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления способ лечения
ожирения в дополнение к назначению или введению (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата дополнительно включает назначение или введение соединения или
назначение или проведение процедуры для потери массы. В
определенных вариантах осуществления способ лечения ожирения
дополнительно включает назначение или введение индивидууму
фентермина. В определенных вариантах осуществления (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат назначают или вводят до или после процедуры хирургического снижения массы, например, желудочного бандажа или операции шунтирования желудка. В определенных вариантах осуществления способ лечения ожирения дополнительно включает электростимуляцию желудка.
В настоящем документе описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении
ожирения, включающий введение индивидууму терапевтически
эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-
1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли,
сольвата или гидрата, где определен уровень достаточности
почечной функции индивидуума и при условии, что у индивидуума
присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный
из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности,
слабой почечной недостаточности и умеренной почечной
недостаточности. Кроме того, в настоящем документе описан
способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в лечении ожирения, включающий проведение
индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой,
где определен уровень достаточности почечной функции
индивидуума и при условии, что у индивидуума присутствует
почечная недостаточность. Также в настоящем документе описан
способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в лечении ожирения, включающий введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где у индивидуума определена приблизительная концентрация креатинина в сыворотке и при условии, что приблизительная концентрация
креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ отбора индивидуума для
лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином
или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или
гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в лечении
ожирения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если
определяют, что у индивидуума присутствует уровень
достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей
из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной
недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Кроме
того, в настоящем документе описан способ отбора индивидуума
для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в лечении ожирения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если определяют, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ предотвращения
ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Также в настоящем документе описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Кроме того, в настоящем документе описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Кроме того, в настоящем документе описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD).
Также в настоящем документе описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, и
Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD). Кроме того, в настоящем документе описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD.
В определенных вариантах осуществления (Я) -8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически
приемлемые соль, сольват или гидрат представляют собой
гидрохлорид (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина и его гидраты.
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат представляют собой гемигидрат гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина.
В определенных вариантах осуществления (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат представляют собой гемигидрат гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина, формы III.
В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта.
В определенных вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют идеальную массу тела индивидуума, а в других вариантах осуществления в уравнении Кокрофта-Голта используют реальную массу тела индивидуума.
В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
Как применяют в настоящем документе, термин "предотвращение", такое как предотвращение ожирения, означает предотвращение возникновения или начала одного или нескольких симптомов, ассоциированных с конкретным нарушением, и не обязательно означает полное предотвращение нарушения. Например, термин "предотвращает", "предотвращающий" и "предотвращение" относится к проведению у индивидуума, который может в конечном итоге демонстрировать по меньшей мере один симптом заболевания или патологического состояния, но у которого их еще не выявляют, профилактического или предотвращающего лечения. Таких индивидуумов можно идентифицировать на основании факторов риска, для которых известно, что они коррелируют с последующим началом заболевания. Альтернативно, предотвращающее лечение можно проводить без предшествующей идентификации фактора риска, в качестве профилактической меры. Задержку возникновения по меньшей мере одного симптома также можно считать предотвращением или профилактикой.
Как применяют в настоящем документе, "предотвращение ожирения у нуждающегося в этом индивидуума" относится к решению, принимаемому медицинским работником, о том, что индивидуум нуждается или получит пользу от предотвращения ожирения. Это решение принимается на основе ряда факторов, которые находятся в области компетенции медицинского работника, но которые включают информацию о том, что у индивидуума присутствует патологическое состояние, излечимое способами, описываемыми в настоящем документе.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в предотвращении ожирения, представляет собой индивидуума с избыточной массой (также называемой предожирением). В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в предотвращении ожирения, представляет собой индивидуума с ожирением в семейном анамнезе. Для определения наличия у индивидуума избыточной массы можно определять массу тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии или процент жировой ткани индивидуума с определением достижения индивидуумом порога масса тела, порога ИМТ, порога окружность талии или порога процента жировой ткани.
В настоящем документе описан способ предотвращения
ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий
назначение или проведение индивидууму схемы лечения (Я) -8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
Также в настоящем документе описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность. Кроме того, в настоящем документе описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) проведение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует слабая почечная недостаточность, умеренная почечная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность или ESRD. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует умеренная почечная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность или ESRD. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD. В определенных вариантах осуществления у индивидуума присутствует ESRD.
В настоящем документе описан способ предотвращения
ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30, !v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40, !vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40, (viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60, !х) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60, !xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или !xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60. Также в настоящем документе описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) назначение индивидууму
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60. Кроме того, в настоящем документе описан способ
предотвращения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(x)
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ предотвращения
ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту, более чем приблизительно 50 мл/минуту или более чем приблизительно 30 мл/минуту.
Также в настоящем документе описан способ предотвращения
ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а)
определение у индивидуума скорости выведения креатинина с
использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при
условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при
использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем
приблизительно 8 0 мл/минуту. Кроме того, в настоящем документе
описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта
и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ предотвращения
ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а)
определение у индивидуума скорости выведения креатинина с
использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при
условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при
использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем
приблизительно 50 мл/минуту. Кроме того, в настоящем документе
описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта
и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 50 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ предотвращения
ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а)
определение у индивидуума скорости выведения креатинина с
использованием уравнения Кокрофта-Голта и Ь) назначение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при
условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при
использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем
приблизительно 3 0 мл/минуту. Кроме того, в настоящем документе
описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий: а) определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта
и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 30 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности. Также в настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD.
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в предотвращении
ожирения, включающий назначение или проведение индивидууму
схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность. Также в настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) проведение у индивидуума схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой при условии, что у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
Кроме того, в настоящем документе описан способ снижения
риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в
предотвращении ожирения, включающий назначение или введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(v)
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) назначение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Также в настоящем документе описан способ снижения риска
побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, включающий: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, включающий назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту, более чем приблизительно 50 мл/минуту или более чем приблизительно 3 0 мл/минуту.
В настоящем документе описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в предотвращении ожирения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Также в настоящем документе описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью,
сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в предотвращении ожирения, включающий: а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
В настоящем документе описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в предотвращении ожирения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD.
Также в настоящем документе описан способ отбора
индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-
1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью,
сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в
предотвращении ожирения, включающий отбор индивидуума для
лечения посредством схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4, 5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой, если у индивидуума присутствует почечная недостаточность.
Кроме того, в настоящем документе описан способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в предотвращении ожирения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Кроме того, в настоящем документе описан способ отбора
индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-
1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью,
сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в
предотвращении ожирения, включающий: а) определение у
индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке
и Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Кроме того, в настоящем документе описан способ отбора
1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в предотвращении ожирения, включающий отбор индивидуума для лечения (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при использовании уравнения Кокрофта-Голта составляет более чем приблизительно 8 0 мл/минуту, более чем приблизительно 50 мл/минуту или более чем приблизительно 30 мл/минуту.
Также в настоящем документе описано соединение для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает назначение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Например, в настоящем документе описано соединение для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает назначение терапевтически эффективного количества указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из
группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В настоящем документе описано соединение для применения в
способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанный
способ включает назначение указанного соединения на уровне
дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной
функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума
ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции,
выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной
почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и
ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной
почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и
ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Также в настоящем документе описано соединение для
применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где
указанный способ включает определение уровня достаточности
почечной функции указанного индивидуума и назначение указанного
соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню
достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у
указанного индивидуума присутствует уровень достаточности
почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия
почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности,
умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной
недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет
собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или
его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Также
в настоящем документе описано соединение для применения в
способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанный
способ включает определение уровня достаточности почечной
функции указанного индивидуума и введение указанного соединения
на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности
почечной функции указанного индивидуума, где у указанного
индивидуума присутствует уровень достаточности почечной
функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной
почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и
ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В настоящем документе описано соединение для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает назначение или проведение схемы лечения со сниженной дозой указанного соединения, где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или
гидрат.
В настоящем документе описано соединение для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума с умеренной, слабой или отсутствием почечной недостаточности, где указанный способ включает назначение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описано соединение для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума с умеренной, слабой или отсутствием почечной недостаточности, где указанный способ включает введение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Также в настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает назначение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, в настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили
наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
В настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанная низкая доза снижает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. А состав с низкой дозой соединения для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанная низкая доза предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам предотвращение ожирения, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, кристаллической формы, фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению.
В определенных вариантах осуществления предотвращение ожирения включает потерю массы.
В определенных вариантах осуществления предотвращение ожирения включает поддержание потери массы.
В определенных вариантах осуществления предотвращение ожирения дополнительно включает пищу с уменьшенным количеством калорий.
В определенных вариантах осуществления предотвращение ожирения дополнительно включает программу регулярных упражнений.
ожирения дополнительно включает и пищу с уменьшенным количеством калорий, и программу регулярных упражнений.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в предотвращении ожирения, представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в предотвращении ожирения, представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, составляет > 27 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, составляет > 25 кг/м2.
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, составляет > 2 5 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния.
массы тела индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, составляет > 2 5 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления способ предотвращения ожирения в дополнение к назначению или введению
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата дополнительно включает назначение или введение соединения или назначение или проведение процедуры для потери массы. В определенных вариантах осуществления способ предотвращения ожирения дополнительно включает назначение или введение индивидууму фентермина. В определенных вариантах осуществления
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат назначают или вводят до или после процедуры (бариатрической) хирургического снижения массы, например, желудочного бандажа или операции шунтирования желудка.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающему: а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) отсутствие назначения или введения индивидууму (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) более 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) более 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) более 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) более 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) более 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) более 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) более 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) более 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(vii)
(ix) более 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) более 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) более 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) более 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60. Изобретение также относится к указанному выше способу
снижения потребления пищи индивидуумом, вызова насыщения у индивидуума, лечения ожирения и предотвращения ожирения.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к
способу снижения риска побочных эффектов у индивидуума у
индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий: а)
определение у индивидуума приблизительной концентрации
креатинина в сыворотке и Ь) отсутствие назначения или введения
индивидууму (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) более 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) более 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) более 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) более 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) более 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) более 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) более 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) более 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) более 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) более 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) более 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) более 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле массы включающий а) определение у индивидуума приблизительной концентрации креатинина в сыворотке и Ь) отсутствие отбора индивидуума для лечения индивидуума (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3
бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) более 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) более 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) более 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) более 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) более 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) более 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) более 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) более 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) более 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) более 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) более 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) более 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу лечения нарушения, связанного с активностью рецепторов 5-НТ2с У индивидуума, включающему а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении нарушения, связанного с активностью
уровня
определение
рецепторов 5-НТгС/ включающему а) достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия
почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к
способу отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества
индивидуумов, нуждающихся в лечении нарушения, связанного с
активностью рецепторов 5-НТгС/ включающему а) определение уровня
достаточности почечной функции индивидуума и Ь) отбора
индивидуума для лечения индивидуума (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу поддержания массы у индивидуума, включающему а) определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь) назначение индивидууму или введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к
способу снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в поддержании массы, включающему а) определение
уровня достаточности почечной функции индивидуума и Ь)
назначение или введение индивидууму терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей
из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к
способу отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества
индивидуумов, нуждающихся в поддержании массы, включающему а)
определение уровня достаточности почечной функции индивидуума и
Ь) отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам для лечения нарушения, связанного с активностью рецепторов 5-НТ2с У индивидуума, включающим назначение или введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, кристаллической формы, фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к
способам индукции потери массы, уменьшения ИМТ, уменьшения
окружности талии или уменьшения процента жировой ткани,
включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму
терапевтически эффективного количества соединения,
кристаллической формы, фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам индукции потери массы, уменьшения ИМТ, уменьшения окружности талии или уменьшения процента жировой ткани у индивидуума при подготовке индивидуума к бариатрической
хирургии, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму
терапевтически эффективного количества соединения,
кристаллической формы, фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к
способам поддержания потери массы, уменьшения ИМТ, уменьшения
окружности талии или уменьшения процента жировой ткани у
индивидуум, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму
терапевтически эффективного количества соединения,
кристаллической формы, фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам поддержания потери массы, уменьшения ИМТ, уменьшения окружности талии или уменьшения процента жировой ткани у индивидуума после бариатрической хирургии, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, кристаллической формы, фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам снижения голода у индивидуума, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, кристаллической формы, фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам снижения чувства голода у индивидуума, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, кристаллической формы, фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам увеличения промежутка между приемами пищи индивидуумом, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, кристаллической формы, фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению.
способам лечения нарушения, выбранного из: шизофрении,
тревожности, депрессии, психозов и алкогольной зависимости,
включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму
терапевтически эффективного количества соединения,
кристаллической формы, фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению.
В определенных вариантах осуществления нарушение представляет собой шизофрению.
В определенных вариантах осуществления нарушение представляет собой тревожность.
В определенных вариантах осуществления нарушение представляет собой депрессию.
В определенных вариантах осуществления нарушение представляет собой психозы.
В определенных вариантах осуществления нарушение представляет собой алкогольную зависимость.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения индивидуума, нуждающегося в лечении (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, включающим назначение или введение (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата индивидууму при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая почечная недостаточность или ESRD. Индивидуумы, нуждающиеся в лечении (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, включают любого индивидуума, который может получить пользу от применения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина (соединения 1) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Так как соединение 1 представляет собой селективный агонист рецепторов 5-НТгС/ включен любой индивидуум, который может получить пользу от применения селективного агонист рецепторов 5-НТгс- Например, показано, что рецепторы 5-НТгс играют роль в регуляции пищевого поведения, а также роль в обсессивно-компульсивных нарушениях, расстройствах пищевого поведения,
некоторых формах депрессии и эпилепсии. Также показано, что рецепторы 5-НТгс играют роль в болезни Альцгеймера, эректильной дисфункции и сексуальной дисфункции. Таким образом, агонисты 5-НТгс могут являться пригодными для лечения или профилактики опосредуемых 5-НТгс заболеваний или нарушений, таких как ожирение, расстройства пищевого поведения, психиатрические нарушения, болезнь Альцгеймера, сексуальная дисфункция и связанные с ними нарушения.
В определенных вариантах осуществления индивидуум,
нуждающийся в лечении (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-
3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью,
сольватом или гидратом, представляет собой индивидуума, который
желает потерять массу. В определенных вариантах осуществления
индивидуум, нуждающийся в лечении (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом, представляет собой индивидуума, который желает поддержать потерю массы (поддержание массы). Например, такой индивидуум, нуждающийся в лечении (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, может представлять собой индивидуума, потерявшего массу и желающего поддержать потерю массы или предотвратить, снизить или контролировать увеличение массы после потери массы.
Один из аспектов изобретения относится к соединению для применения в способе предотвращения или лечения ассоциированных с ожирением или увеличением массы патологических состояний у пациента, где указанный способ включает определение уровня почечной недостаточности у указанного пациента и введение указанному пациенту указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню почечной недостаточности, где у указанного пациента ранее определили наличие умеренной, слабой или отсутствие почечной недостаточности; где указанное соединение 1 представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтические соль, сольват или гидрат.
соль, сольват или гидрат не следует назначать или вводить индивидууму с тяжелой почечной недостаточностью или ESRD. Кроме того, например, индивидууму со слабой или умеренной почечной недостаточностью можно назначать или вводить меньшие дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Один из аспектов изобретения относится к соединению для применения в способе предотвращения или лечения ассоциированных с ожирением или увеличением массы патологических состояний у пациента, где указанный способ включает назначение указанного соединения указанному пациенту, где у указанного пациента ранее определили наличие умеренной, слабой или отсутствие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтические соль, сольват или гидрат.
Один из аспектов изобретения относится к соединению для применения в способе предотвращения или лечения ассоциированных с ожирением или увеличением массы патологических состояний у пациента, где указанный способ включает определение уровня почечной недостаточности у указанного пациента и назначение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтические соль, сольват или гидрат.
Один из аспектов изобретения относится к соединению для применения в способе предотвращения или лечения ассоциированных с ожирением или увеличением массы патологических состояний у пациента с [а] умеренной, слабой или отсутствием почечной недостаточности, где указанный способ включает введение указанного соединения указанному пациенту, где у указанного пациента ранее определили наличие умеренной, слабой или отсутствие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтические соль, сольват или гидрат.
с ожирением или увеличением массы патологических состояний у пациента с [а] умеренной, слабой или отсутствием почечной недостаточности, где указанный способ включает назначение указанного соединения указанному пациенту, где у указанного пациента ранее определили наличие умеренной, слабой или отсутствие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтические соль, сольват или гидрат.
Один из аспектов изобретения относится к составу с низкой дозой соединения для применения в способе предотвращения или лечения ассоциированных с ожирением или увеличением массы патологических состояний у пациента, где указанный способ включает введение указанного состава с низкой дозой соединения указанному пациенту, где у указанного пациента ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтические соль, сольват или гидрат.
Один из аспектов изобретения относится к составу с низкой дозой соединения для применения в способе предотвращения или лечения ассоциированных с ожирением или увеличением массы патологических состояний у пациента, где указанный способ включает назначение указанного состава с низкой дозой соединения указанному пациенту, где у указанного пациента ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтические соль, сольват или гидрат.
Один из аспектов изобретения относится к составу с низкой дозой соединения для применения в способе предотвращения токсических проявлений у пациента, которого подвергают лечению ассоциированных с ожирением или увеличением массы патологических состояний, где указанный способ включает введение указанного состава с низкой дозой соединения указанному пациенту, где у указанного пациента ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3
бензазепин или его фармацевтические соль, сольват или гидрат.
Один из аспектов изобретения относится к составу с низкой дозой соединения для применения в способе предотвращения токсических проявлений у пациента, которого подвергают лечению ассоциированных с ожирением или увеличением массы патологических состояний, где указанный способ включает назначение указанного состава с низкой дозой соединения указанному пациенту, где у указанного пациента ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтические соль, сольват или гидрат.
В одном из аспектов изобретения индивидууму можно вводить тестовую дозу или дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, и у индивидуума можно измерять уровень метаболита или метаболитов соединения 1 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Например, можно измерять уровень метаболитов Ml и/или М5. Уровень метаболита(ов) можно измерять, например, в течение различных временных интервалов. Измерение метаболита(s) соединения 1 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата описано в настоящем документе, например, в примере 3 таблице 4, примере 4 таблице бив примере 8 таблице 13. Если уровень метаболита(ов) у индивидуума находится ниже порогового уровня, тогда соединение 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат можно назначать или вводить индивидууму. Однако если уровень метаболита(ов) у индивидуума превышает пороговый уровень, тогда соединение 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат противопоказаны индивидууму. Пороговые уровни для метаболитов Ml и М5 можно определять, например, тестируя уровни метаболитов в клинические испытания у людей или рассчитывая, например, на основе уровня этих метаболитов у обезьян при дозе NOAEL (см. например, таблицу 9 для Ml).
Таким образом, один из аспектов изобретения относится к способу контроля массы, снижения потребления пищи, вызова насыщения, предотвращения или лечения ожирения у индивидуума,
включающему определение у индивидуума уровня метаболита (Я)-8-
хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и назначение или введение индивидууму (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что уровень метаболита у индивидуума находится ниже порогового уровня для метаболита.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий контролю массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для назначения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий контролю массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий контролю массы у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение уровня достаточности
почечной функции индивидуума, где определение уровня
достаточности почечной функции как тяжелой почечной
недостаточности или ESRD означает, что индивидуум подходит для
назначения терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме
того, в настоящем документе описан способ, способствующий
контролю массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий
определение уровня достаточности почечной функции индивидуума,
где определение уровня достаточности почечной функции как
тяжелой почечной недостаточности или ESRD означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий контролю массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, указывающего на почечную недостаточность, означает, что индивидуум подходит для назначения схемы лечения со сниженной дозой (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий контролю массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, указывающего на почечную недостаточность, означает, что индивидуум подходит для введения схемы лечения со сниженной дозой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий контролю массы у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение приблизительной
концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Также в настоящем документе описан способ, способствующий контролю массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум подходит для введения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий контролю массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта,
где определение скорости выведения креатинина в размере более
чем приблизительно 8 0 мл/минуту с использованием уравнения
Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий контролю массы у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения
креатинина в размере более чем приблизительно 8 0 мл/минуту с
использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий контролю массы у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта,
где определение скорости выведения креатинина в размере более
чем приблизительно 50 мл/минуту с использованием уравнения
Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий контролю массы у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения
креатинина в размере более чем приблизительно 50 мл/минуту с
использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий контролю массы у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта,
где определение скорости выведения креатинина в размере более
чем приблизительно 30 мл/минуту с использованием уравнения
Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий контролю массы у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения
креатинина в размере более чем приблизительно 3 0 мл/минуту с
использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для назначения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Также в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной
почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для
введения терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума,
нуждающегося в контроле массы, включающий определение уровня
достаточности почечной функции индивидуума, где определение
уровня достаточности почечной функции, указывающего на почечную
недостаточность, означает, что индивидуум подходит для
назначения схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-
1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью,
сольватом или гидратом со сниженной дозой. Также в настоящем
документе описан способ, способствующий снижению риска
побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в контроле массы,
включающий определение уровня достаточности почечной функции
индивидуума, где определение уровня достаточности почечной
функции, указывающего на почечную недостаточность, означает,
что индивидуум подходит для введения схемы лечения (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Также в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60
означает, что индивидуум подходит для введения
терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий отбору индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле массы, включающий определение уровня достаточности почечной функции
индивидуума, где определение уровня достаточности почечной
функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной
почечной недостаточности, означает, что индивидуум выбран для
лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином
или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или
гидратом. Также в настоящем документе описан способ,
способствующий отбору индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в контроле массы, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60
означает, что индивидуум выбран для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом.
Кроме того, в настоящем документе описана композиция для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанная композиция содержит (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Кроме того, в настоящем документе описан состав с низкой
дозой соединения для применения в способе контроля массы у
индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили
наличие почечной недостаточности; где указанное соединение
представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или
гидрат. Также описан состав с низкой дозой соединения для
применения в способе контроля массы у индивидуума, где
указанная низкая доза снижает токсические проявления указанного
соединения у указанного индивидуума, где у указанного
индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности,
и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанная низкая доза предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Кроме того, в настоящем документе описана композиция для применения в способе контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, содержащая терапевтически эффективное количество (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60. Кроме того, в настоящем документе описана композиция для
применения в способе снижения риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, содержащая терапевтически эффективное количество (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Кроме того, в настоящем документе описан набор для
применения в способе контроля массы у нуждающегося в этом
индивидуума, содержащий: а) терапевтически эффективное
количество (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и Ь) инструкции, указывающие на то, что соединение следует вводить индивидууму с приблизительной концентрацией креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(i)
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Также в настоящем документе описан набор для снижения
риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, содержащий: а) терапевтически эффективное количество (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и Ь) инструкции, указывающие на то, что соединение следует вводить индивидууму с приблизительной концентрацией креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Как и на всем протяжении настоящей заявки в определенных вариантах осуществления контроль массы включает потерю массы. В определенных вариантах осуществления контроль массы включает поддержание потери массы. В определенных вариантах осуществления контроль массы дополнительно включает назначение или потребление пищи с уменьшенным количеством калорий. В
определенных вариантах осуществления контроль массы дополнительно включает назначение или проведение программы регулярных упражнений. В определенных вариантах осуществления контроль массы дополнительно включает и назначение или введение пищи с уменьшенным количеством калорий, и назначение или проведение программы регулярных упражнений.
В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^30 кг/м2. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^27 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечнососудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 30 кг/м2. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 27 кг/м2. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 25 кг/м2. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 5 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 5 кг/м2 при наличии
по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления композиции или составы с низкой дозой характеризуются тем, что композицию или состав вводят индивидууму в сочетании с фентермином. В определенных вариантах осуществления набор, описываемый в настоящем документе, дополнительно содержит фентермин.
В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта. В определенных вариантах осуществления в уравнении используют идеальную массу тела индивидуума, а в других вариантах осуществления в уравнении используют реальную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий снижению потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для назначения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий снижению потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности, означает,
что индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий снижению потребления пищи у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение уровня достаточности
почечной функции индивидуума, где определение уровня
достаточности почечной функции как тяжелой почечной
недостаточности или ESRD означает, что индивидуум подходит для
назначения терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий снижению потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции как тяжелой почечной недостаточности или ESRD означает, что индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий снижению потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, указывающего на почечную недостаточность, означает, что индивидуум подходит для назначения схемы лечения со сниженной дозой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий снижению потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, указывающего на почечную недостаточность, означает, что индивидуум подходит
для введения схемы лечения со сниженной дозой (Я)-8-хлор-1-
метил-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий снижению потребления пищи у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение приблизительной
концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Также в настоящем документе описан способ, способствующий снижению потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40, (viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(v)
(vii) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(viii) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(ix) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(x) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум подходит для введения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий снижению потребления пищи у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта,
где определение скорости выведения креатинина в размере более
чем приблизительно 8 0 мл/минуту с использованием уравнения
Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий снижению потребления
пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение
у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения
креатинина в размере более чем приблизительно 8 0 мл/минуту с
использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий снижению потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения креатинина в размере более чем приблизительно 50 мл/минуту с использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для назначения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий снижению потребления
пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение
у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения
креатинина в размере более чем приблизительно 50 мл/минуту с
использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий снижению потребления пищи у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта,
где определение скорости выведения креатинина в размере более
чем приблизительно 30 мл/минуту с использованием уравнения
Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий снижению потребления
пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение
у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения
креатинина в размере более чем приблизительно 3 0 мл/минуту с
использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума,
где определение уровня достаточности почечной функции,
выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной
почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для
назначения терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Также в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума,
нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий
определение уровня достаточности почечной функции индивидуума,
где определение уровня достаточности почечной функции,
указывающего на почечную недостаточность, означает, что
индивидуум подходит для назначения схемы лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со
сниженной дозой. Также в настоящем документе описан способ,
способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума,
нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий
определение уровня достаточности почечной функции индивидуума,
где определение уровня достаточности почечной функции,
указывающего на почечную недостаточность, означает, что
индивидуум подходит для введения схемы лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
сниженной дозой.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60
означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Также в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум подходит для введения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий отбору индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в снижении потребления пищи, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности, означает, что индивидуум выбран для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом. Также в настоящем документе описан способ, способствующий отбору индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в снижении потребления пищи, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум выбран для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом.
Кроме того, в настоящем документе описана композиция для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанная композиция содержит (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Кроме того, в настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Также описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанная низкая доза снижает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанная низкая доза предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности,
и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Кроме того, в настоящем документе описана композиция для
применения в способе снижения потребления пищи у нуждающегося в
этом индивидуума, содержащая терапевтически эффективное
количество (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Кроме того, в настоящем документе описана композиция для
применения в способе снижения риска побочного эффекта у
индивидуума, нуждающегося в снижении потребления пищи,
содержащая терапевтически эффективное количество (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(v)
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Кроме того, в настоящем документе описан набор для
применения в способе снижения потребления пищи у нуждающегося в
этом индивидуума, содержащий: а) терапевтически эффективное
количество (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и Ь) инструкции, указывающие на то, что соединение следует вводить индивидууму с приблизительной концентрацией креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Также в настоящем документе описан набор для снижения
риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении
потребления пищи, содержащий: а) терапевтически эффективное
количество (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и Ь) инструкции, указывающие на то, что соединение следует вводить индивидууму с приблизительной концентрацией креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(i)
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в снижении потребления пищи, представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^30 кг/м2. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечнососудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 30 кг/м2. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 27 кг/м2. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 25 кг/м2. В
определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 5 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 5 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления композиции или составы с низкой дозой, характеризующиеся тем, что композицию или состав вводят индивидууму в сочетании с фентермином. В определенных вариантах осуществления набор, описываемый в настоящем документе, дополнительно содержит фентермин.
В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта. В определенных вариантах осуществления в уравнении используют идеальную массу тела индивидуума, а в других вариантах осуществления в уравнении используют реальную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий вызову насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для назначения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий вызову насыщения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий вызову насыщения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение уровня достаточности
почечной функции индивидуума, где определение уровня
достаточности почечной функции как тяжелой почечной
недостаточности или ESRD означает, что индивидуум подходит для
назначения терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме
того, в настоящем документе описан способ, способствующий
вызову насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий
определение уровня достаточности почечной функции индивидуума,
где определение уровня достаточности почечной функции как
тяжелой почечной недостаточности или ESRD означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий вызову насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, указывающего на почечную недостаточность, означает, что индивидуум подходит для назначения схемы лечения со сниженной дозой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий вызову насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, указывающего на почечную недостаточность, означает, что индивидуум подходит для введения схемы лечения со сниженной дозой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий вызову насыщения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение приблизительной
концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Также в настоящем документе описан способ, способствующий вызову насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(i)
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум подходит для введения
терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий вызову насыщения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта,
где определение скорости выведения креатинина в размере более
чем приблизительно 8 0 мл/минуту с использованием уравнения
Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий вызову насыщения у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения
креатинина в размере более чем приблизительно 8 0 мл/минуту с
использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий вызову насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта,
где определение скорости выведения креатинина в размере более
чем приблизительно 50 мл/минуту с использованием уравнения
Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий вызову насыщения у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения
креатинина в размере более чем приблизительно 50 мл/минуту с
использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий вызову насыщения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта,
где определение скорости выведения креатинина в размере более
чем приблизительно 30 мл/минуту с использованием уравнения
Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий вызову насыщения у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения
креатинина в размере более чем приблизительно 3 0 мл/минуту с
использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума,
нуждающегося в вызове насыщения, включающий определение уровня
достаточности почечной функции индивидуума, где определение
уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы,
состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой
почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности,
означает, что индивидуум подходит для назначения терапевтически
эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-
1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли,
сольвата или гидрата. Также в настоящем документе описан
способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у
индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, включающий
определение уровня достаточности почечной функции индивидуума,
где определение уровня достаточности почечной функции,
выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной
почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для
введения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, указывающего на почечную недостаточность, означает, что индивидуум подходит для назначения схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой. Также в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, указывающего на почечную недостаточность,
означает, что индивидуум подходит для введения схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, включающий определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60
означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Также в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, включающий определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум подходит для введения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий отбору индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из
множества индивидуумов, нуждающихся в вызове насыщения,
включающий определение уровня достаточности почечной функции
индивидуума, где определение уровня достаточности почечной
функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной
почечной недостаточности, означает, что индивидуум выбран для
лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином
или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или
гидратом. Также в настоящем документе описан способ,
способствующий отбору индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в вызове насыщения, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум выбран для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом.
Кроме того, в настоящем документе описана композиция для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанная композиция содержит (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Кроме того, в настоящем документе описан состав с низкой
дозой соединения для применения в способе вызова насыщения у
индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили
наличие почечной недостаточности; где указанное соединение
представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или
гидрат. Также описан состав с низкой дозой соединения для
применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где
указанная низкая доза снижает токсические проявления указанного
соединения у указанного индивидуума, где у указанного
индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности,
и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанная низкая доза предотвращает токсические проявления указанного соединения
у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Кроме того, в настоящем документе описана композиция для применения в способе вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, содержащая терапевтически эффективное количество (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Кроме того, в настоящем документе описана композиция для
применения в способе снижения риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, содержащая терапевтически эффективное количество (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60. Кроме того, в настоящем документе описан набор для
применения в способе вызова насыщения у нуждающегося в этом
индивидуума, содержащий: а) терапевтически эффективное
количество (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и Ь) инструкции, указывающие на то, что соединение следует вводить индивидууму с приблизительной концентрацией креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Также в настоящем документе описан набор для снижения
риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения, содержащий: а) терапевтически эффективное количество (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и Ь) инструкции, указывающие на то, что соединение следует вводить индивидууму с приблизительной концентрацией креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в вызове насыщения, представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^30 кг/м2. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^27 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 30 кг/м2. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 27 кг/м2. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела
индивидуума составляет > 25 кг/м2. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 5 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 5 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления композиции или составы с низкой дозой, характеризующиеся тем, что композицию или состав вводят индивидууму в сочетании с фентермином. В определенных вариантах осуществления набор, описываемый в настоящем документе, дополнительно содержит фентермин.
В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта. В определенных вариантах осуществления в уравнении используют идеальную массу тела индивидуума, а в других вариантах осуществления в уравнении используют реальную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий лечению ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для назначения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий лечению ожирения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий лечению ожирения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение уровня достаточности
почечной функции индивидуума, где определение уровня
достаточности почечной функции как тяжелой почечной
недостаточности или ESRD означает, что индивидуум подходит для
назначения терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме
того, в настоящем документе описан способ, способствующий
лечению ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий
определение уровня достаточности почечной функции индивидуума,
где определение уровня достаточности почечной функции как
тяжелой почечной недостаточности или ESRD означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий лечению ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, указывающего на почечную недостаточность, означает, что индивидуум подходит для назначения схемы лечения со сниженной дозой (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий лечению ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, указывающего на почечную недостаточность, означает, что индивидуум подходит для введения схемы лечения со сниженной дозой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий лечению ожирения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение приблизительной
концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Также в настоящем документе описан способ, способствующий лечению ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(i)
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум подходит для введения
терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий лечению ожирения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта,
где определение скорости выведения креатинина в размере более
чем приблизительно 8 0 мл/минуту с использованием уравнения
Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий лечению ожирения у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения
креатинина в размере более чем приблизительно 8 0 мл/минуту с
использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий лечению ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта,
где определение скорости выведения креатинина в размере более
чем приблизительно 50 мл/минуту с использованием уравнения
Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий лечению ожирения у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения
креатинина в размере более чем приблизительно 50 мл/минуту с
использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий лечению ожирения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта,
где определение скорости выведения креатинина в размере более
чем приблизительно 30 мл/минуту с использованием уравнения
Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий лечению ожирения у
нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения
креатинина в размере более чем приблизительно 3 0 мл/минуту с
использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума,
нуждающегося в лечении ожирения, включающий определение уровня
достаточности почечной функции индивидуума, где определение
уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы,
состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой
почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности,
означает, что индивидуум подходит для назначения терапевтически
эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-
1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли,
сольвата или гидрата. Также в настоящем документе описан
способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у
индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий
определение уровня достаточности почечной функции индивидуума,
где определение уровня достаточности почечной функции,
выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной
почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для
введения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, указывающего на почечную недостаточность, означает, что индивидуум подходит для назначения схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой. Также в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, указывающего на почечную недостаточность,
означает, что индивидуум подходит для введения схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60
означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Также в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, включающий определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум подходит для введения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий отбору индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из
множества индивидуумов, нуждающихся в лечении ожирения,
включающий определение уровня достаточности почечной функции
индивидуума, где определение уровня достаточности почечной
функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной
почечной недостаточности, означает, что индивидуум выбран для
лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином
или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или
гидратом. Также в настоящем документе описан способ,
способствующий отбору индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в лечении ожирения, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум выбран для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом.
Кроме того, в настоящем документе описана композиция для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанная композиция содержит (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Кроме того, в настоящем документе описан состав с низкой
дозой соединения для применения в способе лечения ожирения у
индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили
наличие почечной недостаточности; где указанное соединение
представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или
гидрат. Также описан состав с низкой дозой соединения для
применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где
указанная низкая доза снижает токсические проявления указанного
соединения у указанного индивидуума, где у указанного
индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности,
и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме того, описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанная низкая доза предотвращает токсические проявления указанного соединения
у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Кроме того, в настоящем документе описана композиция для применения в способе лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, содержащая терапевтически эффективное количество (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Кроме того, в настоящем документе описана композиция для
применения в способе снижения риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, содержащая терапевтически эффективное количество (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60. Кроме того, в настоящем документе описан набор для
применения в способе лечения ожирения у нуждающегося в этом
индивидуума, содержащий: а) терапевтически эффективное
количество (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и Ь) инструкции, указывающие на то, что соединение следует вводить индивидууму с приблизительной концентрацией креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Также в настоящем документе описан набор для снижения
риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении ожирения, содержащий: а) терапевтически эффективное количество (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и Ь) инструкции, указывающие на то, что соединение следует вводить индивидууму с приблизительной концентрацией креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В определенных вариантах осуществления лечение ожирения включает потерю массы. В определенных вариантах осуществления лечение ожирения включает поддержание потери массы. В определенных вариантах осуществления лечение ожирения дополнительно включает назначение или потребление пищи с уменьшенным количеством калорий. В определенных вариантах осуществления лечение ожирения дополнительно включает назначение или проведение программы регулярных упражнений. В определенных вариантах осуществления лечение ожирения дополнительно включает и назначение или введение пищи с уменьшенным количеством калорий, и назначение или проведение программы регулярных упражнений.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в лечении ожирения, представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^30 кг/м2. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^27 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела
индивидуума составляет > 30 кг/м2. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 27 кг/м2. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления композиции или составы с низкой дозой, характеризующиеся тем, что композицию или состав вводят индивидууму в сочетании с фентермином. В определенных вариантах осуществления набор, описываемый в настоящем документе, дополнительно содержит фентермин.
В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта. В определенных вариантах осуществления в уравнении используют идеальную массу тела индивидуума, а в других вариантах осуществления в уравнении используют реальную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий предотвращению ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для назначения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли,
сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий предотвращению ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий предотвращению ожирения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение уровня достаточности
почечной функции индивидуума, где определение уровня
достаточности почечной функции как тяжелой почечной
недостаточности или ESRD означает, что индивидуум подходит для
назначения терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий предотвращению ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции как тяжелой почечной недостаточности или ESRD означает, что индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий предотвращению ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, указывающего на почечную недостаточность, означает, что индивидуум подходит для назначения схемы лечения со сниженной дозой (Я) -8-хлор-1-метил
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий предотвращению ожирения
у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение
уровня достаточности почечной функции индивидуума, где
определение уровня достаточности почечной функции, указывающего
на почечную недостаточность, означает, что индивидуум подходит
для введения схемы лечения со сниженной дозой (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий предотвращению ожирения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение приблизительной
концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Также в настоящем документе описан способ, способствующий предотвращению ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60 означает, что индивидуум подходит для введения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий предотвращению ожирения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта,
где определение скорости выведения креатинина в размере более
чем приблизительно 8 0 мл/минуту с использованием уравнения
Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий предотвращению ожирения
у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения
креатинина в размере более чем приблизительно 8 0 мл/минуту с
использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
способствующий предотвращению ожирения у нуждающегося в этом
индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости
выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта,
где определение скорости выведения креатинина в размере более
чем приблизительно 50 мл/минуту с использованием уравнения
Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически
приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем
документе описан способ, способствующий предотвращению ожирения
у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у
индивидуума скорости выведения креатинина с использованием
уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения
креатинина в размере более чем приблизительно 50 мл/минуту с
использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что
индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий предотвращению ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения креатинина в размере более чем приблизительно 30 мл/минуту с использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для назначения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий предотвращению ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий определение у индивидуума скорости выведения креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта, где определение скорости выведения креатинина в размере более чем приблизительно 3 0 мл/минуту с использованием уравнения Кокрофта-Голта означает, что индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного
количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума,
нуждающегося в предотвращении ожирения, включающий определение
уровня достаточности почечной функции индивидуума, где
определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из
группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности,
слабой почечной недостаточности и умеренной почечной
недостаточности, означает, что индивидуум подходит для
назначения терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Также в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение уровня достаточности почечной функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности, означает, что индивидуум подходит для введения терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума,
нуждающегося в предотвращении ожирения, включающий определение
уровня достаточности почечной функции индивидуума, где
определение уровня достаточности почечной функции, указывающего
на почечную недостаточность, означает, что индивидуум подходит
для назначения схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой. Также в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в
предотвращении ожирения, включающий определение уровня
достаточности почечной функции индивидуума, где определение
уровня достаточности почечной функции, указывающего на почечную
недостаточность, означает, что индивидуум подходит для введения
схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой.
Кроме того, в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, включающий определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60
означает, что индивидуум подходит для назначения
терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Также в настоящем документе описан способ, способствующий снижению риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, включающий определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(i)
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60
означает, что индивидуум подходит для введения
терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
способствующий отбору индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из
множества индивидуумов, нуждающихся в предотвращении ожирения,
включающий определение уровня достаточности почечной функции
индивидуума, где определение уровня достаточности почечной
функции, выбранной из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной
почечной недостаточности, означает, что индивидуум выбран для
лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином
или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или
гидратом. Также в настоящем документе описан способ,
способствующий отбору индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из множества индивидуумов, нуждающихся в предотвращении ожирения, включающий определение уровня достаточности почечной функции индивидуума, где определение приблизительной концентрации креатинина в сыворотке
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(i)
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60
означает, что индивидуум выбран для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом.
Кроме того, в настоящем документе описана композиция для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанная композиция содержит (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
Кроме того, в настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Также описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанная низкая доза снижает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Кроме
того, описан состав с низкой дозой соединения для применения в
способе предотвращения ожирения у индивидуума, где указанная
низкая доза предотвращает токсические проявления указанного
соединения у указанного индивидуума, где у указанного
индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности,
и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
Кроме того, в настоящем документе описана композиция для
применения в способе предотвращения ожирения у нуждающегося в
этом индивидуума, содержащая терапевтически эффективное
количество (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Кроме того, в настоящем документе описана композиция для
применения в способе снижения риска побочного эффекта у индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, содержащая терапевтически эффективное количество (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(i)
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Кроме того, в настоящем документе описан набор для
применения в способе предотвращения ожирения у нуждающегося в
этом индивидуума, содержащий: а) терапевтически эффективное
количество (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и Ь) инструкции, указывающие на то, что соединение следует вводить индивидууму с приблизительной концентрацией креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
Также в настоящем документе описан набор для снижения
риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в предотвращении ожирения, содержащий: а) терапевтически эффективное количество (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и Ь) инструкции, указывающие на то, что
соединение следует вводить индивидууму с приблизительной концентрацией креатинина в сыворотке:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
В определенных вариантах осуществления предотвращение ожирения включает потерю массы. В определенных вариантах осуществления предотвращение ожирения включает поддержание потери массы. В определенных вариантах осуществления предотвращение ожирения дополнительно содержит назначение или потребление пищи с уменьшенным количеством калорий. В определенных вариантах осуществления предотвращение ожирения дополнительно содержит назначение или проведение программы регулярных упражнений. В определенных вариантах осуществления предотвращение ожирения дополнительно содержит и назначение или введение пищи с уменьшенным количеством калорий, и назначение или проведение программы регулярных упражнений.
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в предотвращении ожирения, представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой пациента с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечнососудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и
приступов апноэ во сне. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 27 кг/м2. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 25 кг/м2. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 5 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния. В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума составляет > 2 5 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния, выбранного из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
В определенных вариантах осуществления композиции или составы с низкой дозой, характеризующиеся тем, что композицию или состав вводят индивидууму в сочетании с фентермином. В определенных вариантах осуществления набор, описываемый в настоящем документе, дополнительно содержит фентермин.
В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта. В определенных вариантах осуществления в уравнении используют идеальную массу тела индивидуума, а в других вариантах осуществления в уравнении используют реальную массу тела индивидуума. В определенных вариантах осуществления для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
Кроме того, в настоящем документе описан способ контроля массы, снижения потребления пищи, вызова насыщения или лечения или предотвращения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает введение индивидууму (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и мониторинг накопления у индивидуума метаболита (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. Например, в настоящем документе описан способ контроля массы, снижения потребления пищи, вызова насыщения или лечения или предотвращения ожирение у индивидуума, где указанный способ включает введение индивидууму
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и
мониторинг накопления у индивидуума метаболита (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и прерывание введения, если указанный метаболит превосходит предопределенный безопасный уровень. Безопасный уровень может определять, например, медицинский работник или контрольный орган. Метаболит (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата может представлять собой, например, метаболит Ml
(сульфамат лоркасерина) и/или М5 (N-карбамоилглюкуронид лоркасерина).
Специалистам в данной области будут очевидны другое использование описанных способов, в том числе и на основе рассмотрения настоящего патентного документа.
ПРИМЕРЫ
Примеры предоставлены для дальнейшего определения изобретения, однако без ограничения изобретения конкретными особенностями этих примеров.
Пример 1
Клиническое испытание APD356-016, фармакокинетика лоркасерина при почечной недостаточности
фармакокинетикой, переносимостью и безопасностью лоркасерина оценивали в формальном РК исследовании у индивидуумов с почечной недостаточностью и в группах изучаемых в клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3.
Фармакокинетические свойства лоркасерина у индивидуумов с различными степенями почечной недостаточности оценивали в клиническом испытании APD356-016. Во время проведения исследования и анализа, индивидуумов распределяли по группам почечной недостаточности на основе клиренса креатинина, рассчитываемого с использованием идеальной массы тела (таблица 1). Этот расчет использовали во избежание завышения клиренса креатинина вследствие избытка массы тела (в исследование включали индивидуумов с избыточной массой и ожирением). Обобщенные результаты фармакокинетических свойств по группам, распределение в которые проводили с использованием клиренса креатинина, рассчитываемого с использованием реальной массы тела, также предоставлены в приведенных ниже разделах.
Пример 2 Лоркасерин
В соответствии с метаболизмом лоркасерина по нескольким путям и низкому выведению лоркасерина почками, демонстрируемому в клиническом исследовании APD356-006, почечная недостаточность явно на экспозицию лоркасерина не влияла. 90% доверительный интервал для отношений геометрических средних (GMR) AUCo-беск. лоркасерина при почечной недостаточности к норме незначительно превосходил эквивалентный диапазон в группах со слабым и умеренным поражением, но не в группах с тяжелым поражением (таблица 2, фигура 1А, 1В).
Таблица 2
Примечание: Распределение по группам на основе идеальной массы тела
Распределение по группам основанное на идеальной массе тела опубликовано в отчете о клиническом исследовании APD356-016
Источник
LSM - Среднее по методу наименьших квадратов CSR - отчет о клиническом исследовании
АиСпосл. - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени - от времени ноль до последнего момента времени
AUCo-беск. - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени - от времени ноль до бесконечности
Между почечным клиренсом лоркасерина и рассчитанным с использованием идеальной массы тела клиренсом креатинина наблюдали слабую отрицательную корреляцию (фигура 2), но с клиренсом креатинина, рассчитанным с использованием реальной массы тела корреляции не наблюдали (фигура 2). Маловероятно что слабая корреляция является значимой, принимая во внимание, что почечный клиренс представляет малую долю общего клиренса лоркасерина (фракционная экскреция у индивидуумов с нормальной почечной функцией 2,2%). Общий клиренс лоркасерина значимо с клиренсом креатинина не коррелирует (фигура 3) . Лоркасерин не удаляется посредством гемодиализа.
Перераспределение индивидуумов по группам почечной недостаточности на основе клиренса креатинина, рассчитываемого с использованием реальной массы тела вместо идеальной массы тела имело малое влияние на общую интерпретацию результатов для лоркасерина (таблица 3).
Средние фармакокинетических параметров лоркасерина после 10 мг дозы лоркасерина: на основе
AUCo-t ~ площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени - от времени ноль до времени t
tMaKc. ~ время до достижения максимальной концентрации в плазме
C1/F - наблюдаемый клиренс
ClR/f - наблюдаемый почечный клиренс
C1NR/F - наблюдаемый непочечный клиренс
Vz/F - наблюдаемый объем распределения
MRTeecK. - средняя продолжительность лечения до бесконечности
Aeo-i2o ~ количество, экскретируемое в моче в течение 120 часов после дозирования Feo-i2o - фракция, экскретируемая в моче в течение 12 0 часов после дозирования Ti/2z ~ период полувыведения
Пример 3 Ml
В отличие от исходного соединения лоркасерина, почечная недостаточность значительно влияла на фармакологически неактивный основной циркулирующий метаболит Ml (сульфамат лоркасерина). Хотя Ml представляет собой минорный метаболит в моче, его экспозиция в плазме у индивидуумов с почечной недостаточностью возрастала (таблица 4, фигуры 1С, 1D) . AUCo-беск. Ml, но не Смаке, отрицательно коррелировала с клиренсом креатинина (таблица 5). Ml не удалялся посредством гемодиализа.
При расчете клиренса креатинина с использованием идеальной массы тела (как это сделано в отчете о клиническом исследовании APD356-016) или реальной массы тела (при которой может быть завышен клиренс креатинина, так как креатинин не продуцируется жировой тканью) получали сходные результаты.
Наибольшую среднюю экспозицию Ml (AUCo-беск. =2 3, б) наблюдали в группе с тяжелой почечной недостаточностью (таблица 4). Это относительно высокое значение в основном получали из-за одного индивидуума, 3285-009, со значением AUCo-беск. 101 мкг-час/мл и Смакс. 542 нг/мл. Рассчитанный клиренс креатинина у этого индивидуума составлял 28,3 мл/мин с использованием идеальной массы тела или 37,9 мл/мин с использованием реальной массы тела. В результате, когда данные исследования анализировали повторно с использованием распределения по группам в соответствии с реальной массой тела, индивидуум 3285009 попал в группу с умеренной почечной недостаточностью, делая среднюю экспозицию в этой группе более высокой.
Источник: APD356-016 CSR: таблицы 14.2.1.2.1, 14.2.1.2.2, 14.2.1.2.3, 14.2.1.2.4, 14.2.1.2.5, 14.2.1.2.6
Экспозиция Ml (AUCo-беск.) значимо обратно коррелировала с клиренсом креатинина; Смакс. не коррелировала с клиренсом креатинина (таблица 5, фигура 4).
Таблица 5
Корреляционный анализ: Экспозиция Ml как функция клиренса
креатинина
CrCl, рассчитанный с
CrCl, рассчитанный с
идеальной BW
реальной BW
Параметр
AUC6ecK.
^макс.
AUC6ecK.
^макс.
г Спирмена
-0,8076
-0,2051
-0,7716
-0,2282
95% CI
от -0,9042 до -0,6322
от -0,5248 до 0,1652
от -0,8852 до -0,5714
от -0,5421 до 0,1416
Значение Р (двустороннее)
<0,0001
0,2601
<0,0001
0,2090
Источник: APD356-016 CSR, таблицы 14.2.2.2.1. 14.2.2.2.2, 14.2.2.2.3 и 14.2.2.2.4; список 16.2.4; непараметрический (по Спирмену) корреляционный анализ проводят с использованием GraphPad Prism версии 5.01 для Windows, GraphPad Software, San Diego California USA
г Спирмена - коэффициент ранговой корреляции Спирмена CI - доверительный интервал
Для лучшей оценки возможных осложнений присутствия определенных уровней Ml у индивидуумов с почечной недостаточностью, моделировали стационарную экспозицию Ml после введения 10 мг BID лоркасерина с использованием имитаций и бескомпартментного анализа на основе данных из фармакокинетических исследований с дозированием раз в сутки (QD). Это моделирование описано ниже в примере 5.
Пример 4
Экспозиция М5 в плазме (N-карбамоилглюкуронид лоркасерина), основного метаболита в моче, с усилением почечной недостаточность возрастала. Фракционная экскреция М5 находилась в диапазоне от 35% при тяжелой почечной недостаточности до 48%
при нормальной почечной функции. При снижении клиренса креатинина экспозиция М5 в плазме возрастала (фигура 5, таблица б) . AUCo-беск. М5, но не Смакс., значимо коррелировала с клиренсом креатинина (таблица 7). М5 частично удалялся посредством гемодиализа, с коэффициентом экстракции 18,4%.
Таблица 6
Средние фармакокинетические параметры М5 в плазме и моче после 10 мг
APD356-016 CSR, таблицы 14.2.3.2.1. 14.2.3.2.2,
14.2.3.2.3, и 14.2.3.2.4; Список 16.2.4; непараметрический (по Спирмену) корреляционный анализ проводят с использованием GraphPad Prism версии 5.01 для Windows, GraphPad Software, San Diego California USA
Пример 5
Описание экспозиции Ml и М5 при почечной недостаточности
У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой экспозиции Ml и М5 возрастали; лоркасерин не возрастал. Для лучшей оценки потенциальных последствий наличия определенных уровней Ml и М5 моделировали стационарные экспозиции после дозирования 10 мг лоркасерина BID с использованием имитаций и бескомпартментного анализа на основе данных из фармакокинетических исследований с дозированием раз в сутки (QD) . (PDR-09-151; таблица 8) . Теоретически рассчитанные значения Смакс. Ml у индивидуумов с нормой и слабой почечной недостаточность представляют собой 130 нг/мл и 207 нг/мл, соответственно, что соответствует средним уровням Смакс. Ml 196 нг/мл наблюдаемым у пациентов на неделе 12 после 10 мг BID лоркасерина в исследовании APD356-009 (APD356-009 CSR, таблица 14.3.164). На основе модельных значений ожидается, что индивидуумы с умеренной почечной недостаточностью достигнут уровней Смакс. Ml 414 нг/мл, хотя индивидуумы с тяжелым повреждением достигают 1090 нг/мл. Теоретически рассчитанные общие суточные экспозиции (AUC24) при умеренной и тяжелой почечной недостаточности должны представлять собой 9670 и 25500 час-нг/мл, соответственно.
Достигаемые в преклинических исследованиях токсичности экспозиции Ml находились значительно выше наблюдаемых при клиническом исследовании APD356-016 экспозиций (средняя AUCo-беск. = 2 3,6 мкг-час/мл в группе с тяжелой почечной недостаточностью; таблица 9), или моделируемых стационарных экспозиций (таблица 8) . У обезьян, дозируемых 2 мг/кг/сутки лоркасерина (уровень без наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL)) в течение 52 недель, значения AUCo-беск. Ml 41 и 62 мкг-час/мл (самки и самцы) в 1,6-2,4 раза превосходили теоретически рассчитанную суточную экспозицию у индивидуума с тяжелой почечной недостаточностью. При дозе 10 мг/кг/сутки, превосходство экспозиции AUCo-беск. составляло приблизительно 12 раз. Значения Смакс. 4,58 и 5,01 мкг/мл (самки и самцы) приблизительно 5 раз превосходили теоретически рассчитанную
Смакс. У индивидуума с тяжелой почечной недостаточностью, принимавшего 10 мг лоркасерина BID до стационарного состояния. При дозе 10 мг/кг сутки у обезьян превосходство Смакс. над теоретически рассчитанной экспозицией у индивидуума с тяжелой почечной недостаточностью составляет приблизительно 20-25 раз.
Теоретически рассчитанная экспозиция М5 у индивидуума с тяжелой почечной недостаточностью также находится значительно ниже экспозиций у обезьян при NOAEL. Теоретически рассчитанная Смакс. 223 нг/мл у человека с тяжелой почечной недостаточностью в 2,8-3,5 раз ниже, чем Смакс. У обезьяны при NOAEL 2 мг/кг/сутки. Экспозиция (AUCo-беск.) У обезьяны при 2 мг/кг/сутки составляет приблизительно половину теоретически рассчитанной суточной экспозиции при тяжелой почечной недостаточности, и приблизительно равна экспозиции при умеренной почечной недостаточности. При дозе 10 мг/кг/сутки у обезьян экспозиция превосходила теоретически рассчитанную суточную экспозицию при тяжелой почечной недостаточности в 1,5-3,2 раза, и превосходила теоретически рассчитанную экспозицию при умеренной почечной недостаточности в 3,0-6,3 раза (таблица 10).
d - реальные средние значения лоркасерина при 10 мг QD определяли на основании профилей зависимости концентрации в плазме у индивидуума от времени; источник: APD356-016 CSR: таблицы 14.2.1.2.1, 14.2.1.2.2, 14.2.1.2.3, 14.2.1.2.4, 14.2.1.2.5
е - реальные средние значения Ml при 10 мг QD определяли на основании профилей зависимости концентрации в плазме у индивидуума от времени; источник: APD356-016 CSR: таблицы 14.2.2.2.1, 14.2.2.2.2, 14.2.2.2.3, 14.2.2.2.4, 14.2.2.2.5 f - реальные средние значения М5 при 10 мг QD определяли на основании профилей зависимости концентрации в плазме у индивидуума от времени; источник: APD356-016 CSR: Таблицы 14.2.3.2.1, 14.2.3.2.2, 14.2.3.2.3, 14.2.3.2.4, 14.2.3.2.5
g - стационарные значения при имитации 10 мг BID лоркасерина определяли на основании суток 1 графиков зависимости средней концентрации в плазме от времени; параметры имитации описаны в PDR-09-151
М5 является фармакологически неактивным для всех
рецепторов, переносчиков и ионных каналов, тестируемых до
настоящего времени. Наибольшую общую индивидуальную экспозицию
у индивидуума без гемодиализа наблюдали у индивидуума 314 0-010
(клиренс креатинина 9,9 мл/мин) , с AUCo-беск. 6,48 мкг-час/мл.
Наибольшую общую экспозицию наблюдали у индивидуума с ESRD при
гемодиализе, AUCo-беск. которого составляла 20,8 мкг-час/мл.
Наибольшая наблюдаемая в клиническом исследовании Смакс.
составляла 52 0 нг/мл у индивидуума с ESRD (индивидуум #314 0-
505) . В соответствии с отсутствием наблюдаемой
фармакологической активностью М5, ни у одного из этих
индивидуумов ни наблюдали никаких побочных эффектов. Подобным
образом, при тестировании при концентрации 10 мкМ против панели
рецепторов, ионных каналов и транспортеров, Ml является
фармакологически неактивным.
С учетом теоретически рассчитанного уровня Ml и М5 у
пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс
креатинина ^30 мл/мин), включая терминальную стадию почечной
недостаточности с гемодиализом, лоркасерин не следует
использовать у этих пациентов, до завершения дополнительного
исследования. У пациентов с умеренной почечной
недостаточностью, определяемой как клиренс креатинина 30-50 мл/мин, лоркасерин следует использовать с осторожностью.
Пример 6
Побочные эффекты (АЕ) при исследованиях почечной недостаточности
Частота возникновения побочных эффектов не была связана с тяжестью почечной недостаточности. События, считавшиеся возможно или вероятно связанными с лоркасерином, включали 1 событие каждого из боли в животе (группа с умеренной степенью), диареи (группа с умеренной степенью), диспепсии (группа со слабой степенью), желудочного дискомфорта (группа со слабой степенью) и усугубления почечной недостаточности (группа с умеренной степенью). Возможно/вероятно связанными с исследованием лекарственного средства рассматривали два события головокружения (1 в группе с тяжелой степенью, одно в группе с ESRD) и 3 события головной боли (2 в группе нормы, 1 в группе с умеренной степенью). Обобщенные сведения о возникших после начала лечения побочных эффектах в исследовании APD356-016 по группам почечной недостаточности и связь с исследованием лекарственного средства приведены в таблице 11.
Таблица 11
b Индивидуумы, у которых регистрировали один или несколько побочных эффектов подсчитывали один раз с максимальной интенсивностью и наиболее прямой связью всех побочных эффектов.
Источник: APD356-016 CSR, таблица 14.3.1
Очевидных тенденций в основных показателях
жизнедеятельности, данных лабораторных анализов или ЭКГ, обусловленных лоркасерином в исследовании почечной недостаточности не наблюдали.
Пример 7
Анализ почечной недостаточности в клинических испытаниях фазы 2 и объединенной фазы 3
В любой момент в течение испытания ни у одного из пациентов в фазе 2Ь исследования APD356-004 не наблюдали менее 1,3 мг/дл креатинина, и ни у одного из пациентов в исследовании APD356-003 не наблюдали более 1,5 креатинина. Таким образом, обсуждение побочных эффектов, наблюдаемых у пациентов с почечной недостаточностью ограничено испытаниями объединенной фазы 3.
У нескольких пациентов в испытании APD356-009 выявляли показатели креатинина выше или показатели клиренса креатинина ниже нормы (таблица 12) . При начале исследования, ни у одного из пациентов не наблюдали клиренс креатинина менее 3 0 мл/мин, и только у 4 (1 случайным образом распределили в группу с лоркасерином, 3 - в группу с плацебо) наблюдали значения ниже 4 0 мл/мин на основе идеальной массы тела. В исследовании APD356-011, при рандомизации у 2 пациентов (1 в группе плацебо, 1 в группе с лоркасерином BID) наблюдали клиренс креатинина менее чем 30 мл/мин (на основе идеальной массы тела). Учитывая малое количество пациентов с умеренной или большей почечной недостаточностью в исследованиях фазы 3, значащая оценка связи между побочными эффектами и почечной недостаточностью невозможна. Однако понятно, что лоркасерин не влиял на почечную функцию. Клиренс креатинина в конце измерения значимо между групп обработки не различался (таблица 12).
Таблица 12
Обобщенная информация о креатинине и клиренсе креатинина вне предопределенных пределов в течение 52 недель в исследованиях
объединенной фазы 3
Лабораторный параметр
Пределы изменения
Группа обработки
n/Na (%)
Креатинин
> Фоновый уровень или > ULN
Объединенная плацебо
1572/2918 (53,9)
Лоркасерин 10 мг QD
431/754 (57,2)
Лоркасерин 10 мг BID объединенная
1589/2992 (53,1)
Любая доза лоркасерина
2020/3746 (53,9)
Креатинин
> 1,5х Фоновый уровень или > 1,5х ULN
Объединенная плацебо
16/2918 (0,5)
Лоркасерин 10 мг QD
5/754 (0,7)
Лоркасерин 10 мг BID объединенная
15/2992 (0,5)
Любая доза лоркасерина
20/3746 (0,5)
Креатинин
> 3х Фоновый уровень или > 3х ULN
Объединенная плацебо
2/2918 ( <0,1)
Лоркасерин 10 мг QD
0/754 (0,0)
Лоркасерин 10 мг BID объединенная
1/2992 ( <0,1)
Любая доза лоркасерина
1/3746 ( <0,1)
Группа обработки
Среднее (SD)
Клиренс креатинина на фоновом уровне (идеальная масса тела)
2918
Объединенная плацебо
83, 85 (20, 143)
754
Лоркасерин 10 мг QD
85, 24 (20,812)
2992
Лоркасерин 10 мг BID объединенная
83, 96 (19, 769)
3746
Любая доза лоркасерина
84,22 (19,987)
Примечание: Идеальную массу тела используют для расчетов клиренс креатинина во избежание искажающего эффекта потери массы
с - Количество пациентов с фоновым уровнем и по меньшей мере один после тестов на фоновом уровне.
Источник: Статистический отчет по объединенному обзору по безопасности, таблица S12.1, S13.1 и S14.0
Почечная недостаточность значимо на экспозицию лоркасерина не влияла. Ни почечный, ни общий клиренс лоркасерина не коррелировали с почечной функцией (клиренсом креатинина). Также оценивали метаболиты Ml и М5. Следует отметить, ни один из метаболитов не был активным в отношении серотониновых рецепторов или в панели более 60 GPCR, переносчиков и ионных каналов. Экспозиция Ml, выражаемая AUCo-беск., коррелировала с почечной функцией. М5 представляет собой основной метаболит лоркасерина в моче; таким образом, экспозиция (AUCo-беск.) значимо коррелировала с почечной функцией. На основе клинических данных и текущего руководства, предоставленного
Federal Drug Agency, у пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью в регуляции дозы лоркасерина нет необходимости. Учитывая теоретически рассчитанные уровни Ml и М5 у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ^30 мл/мин), лоркасерин следует с осторожностью использовать у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и не следует использовать у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ^30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Пример 8
Индивидуальные вариации Смакс. метаболита HS03-APD356 (Ml) в группе с тяжелой почечной недостаточностью
Моделируемая стационарная Смакс. для метаболита Ml составляет 1090 нг/мл - по существу это представляет собой расчетное среднее значение. Как представлено в таблице 13, реальные уровни Ml варьировал со значениями Смакс. в диапазоне приблизительно от 25 до приблизительно 540 нг/мл на 4 часа суток 1. Максимальная индивидуальная Смакс. более чем в пять раз превышала среднюю Смакс. исследуемых индивидуумов. Таким образом, можно прогнозировать, что у некоторых индивидуумов при стационарном состоянии будут достигаться уровни более 5000 нг/мл (5 мкг/мл) . Это представляет собой приблизительно Смакс. у обезьян, которым вводят дозу 2 мг/кг (доза NOAEL, см. таблицу 9 выше). Это обеспечивает отсутствие превосходства предполагаемых экспозиций над экспозициями, которые могут обеспечивать токсичность. В FDA ожидают приемлемое превосходство предполагаемых экспозиций над экспозициями, которые могут обеспечивать токсичность. Приемлемое превосходство может варьировать в зависимости от ожидаемой токсичности, но, как правило, составляет порядок величины (в 10 раз), но иногда для слабой токсичности может быть меньшим.
Таблица 13. Обобщенная информация о концентрации (нг/мл) метаболита HS03-APD356 в плазме с течением времени по группам: с тяжелой почечной недостаточностью, не проходившие диализ (см. таблицу 13)
Таблица 13
Обобщенная информация о концентрации (нг/мл) метаболита HS03-APD356 в плазме с течением времени по группам: с тяжелой
почечной недостаточностью, не проходившие диализ
Пример 9
Сывороточный креатинин и значения клиренса креатинина по уравнению Кокрофта-Голта для отдельных индивидуумов
У двух индивидуумов отмечали значительно большие значения Смакс. для метаболитов Ml или М5 (см. таблицу 14) . Индивидуум с номером 32 85-009 находился в группе с тяжелой почечной недостаточностью, и у него наблюдали наибольшие уровни Смакс. для метаболита Ml. Индивидуум с номером 3140-505 находился на диализе и находился в группе с терминальной стадией почечной недостаточности. У этого индивидуума наблюдали наибольшую Смакс. для метаболита М5.
3285-008
МУЖСКОЙ
Белый или европеоид
1,9
30, 9
3286-010
МУЖСКОЙ
Негроид или американский африканец
2,5
36, 5
3140-003
МУЖСКОЙ
Белый или европеоид
1,5
3286-008
ЖЕНСКИЙ
Белый или европеоид
1,1
37,7
3285-011
МУЖСКОЙ
Белый или европеоид
1,5
38, 1
3286-006
МУЖСКОЙ
Негроид или американский африканец
2, 8
3286-002
МУЖСКОЙ
Белый или европеоид
42,7
3140-001
МУЖСКОЙ
Белый или европеоид
1,5
46,6
3140-010
МУЖСКОЙ
Белый или европеоид
7,5
9,7
3286-007
МУЖСКОЙ
Белый или европеоид
3, 6
20,5
3285-003
МУЖСКОЙ
Белый или европеоид
3,7
22,3
3286-009
ЖЕНСКИЙ
Белый или европеоид
2,5
24,2
3140-002
ЖЕНСКИЙ
Белый или европеоид
1,9
24, 9
3285-001
ЖЕНСКИЙ
Белый или европеоид
1, 6
25, 6
3286-004
МУЖСКОЙ
Негроид или американский африканец
3,3
26,7
3285-009
МУЖСКОЙ
Негроид или американский африканец
3, 8
3140-501
МУЖСКОЙ
Негроид или американский африканец
13, 6
3140-502
МУЖСКОЙ
Негроид или американский африканец
5, 2
3140-503
МУЖСКОЙ
Негроид или американский африканец
7,8
3140-504
МУЖСКОЙ
Негроид или американский африканец
8,7
3140-507
МУЖСКОЙ
Негроид или американский африканец
10, 6
3140-508
МУЖСКОЙ
Испанец или латиноамериканец
11, 6
3140-505
МУЖСКОЙ
Негроид или американский африканец
10,4
Пример 1О
Использование лоркасерина в группе с почечной недостаточностью
Фармакокинетику лоркасерина исследовали у пациентов с варьирующими степенями почечной функции. Нарушенная почечная функция оказывала небольшое или не оказывала влияния на фармакокинетику лоркасерина. Однако экспозиция метаболитов Ml
(сульфамат лоркасерина) и М5 (N-карбамоилглюкуронид лоркасерина) значимо коррелировала с клиренсом креатинина
(CLcr). По сравнению с индивидуумами с нормой (CLcr > 8 0 мл/мин) экспозиция (отношение геометрических средних для АиСбеск.) метаболита Ml возрастала у пациентов с нарушенной почечной функцией в 1,б раз при слабой (CLcr = 51-80 мл/мин), в 2,3 раза при умеренной (CLcr = 31-50 мл/мин) и 16,7 раз при тяжелой почечной недостаточности (CLcr = 5-30 мл/мин). По сравнению с индивидуумами с нормой (CLcr > 8 0 мл/мин) экспозиция (отношение геометрических средних для АиСбеск.) метаболита М5 возрастала у пациентов с нарушенной почечной функцией 1,2 раз при слабой
(CLcr = 51-80 мл/мин) , 2,3 раза при умеренной (CLcr = 31-50 мл/мин) и 5,2 раз при тяжелой почечной недостаточности (CLcr = 5-30 мл/мин). При слабой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности конечное время полужизни Ml увеличивалось на 26%, 96% и 508%, соответственно. При слабой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности конечное время полужизни М5 увеличивалось на 0%, 26%, и 22%, соответственно. При продолжительном введении метаболиты Ml и М5 накапливались у пациентов с сильно нарушенной почечной функцией. Почечная функция не влияет на фармакологический ответ. Приблизительно 18% метаболита М5 в организме выводится из организма в течение стандартной 4 часовой процедуры гемодиализа. Лоркасерин и Ml не выводятся гемодиализом. Лоркасерин не рекомендован пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (т.е., CLcr <30 мл/мин).
Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью можно идентифицировать с использованием приведенной ниже таблицы -лоркасерин не следует использовать, если сывороточный креатинин превосходит соответствующее значение для пациента в таблице 15.
Идентификация индивидуумов с тяжелой почечной недостаточностью
Приблизительный сывороточный креатинин
(мг/дл)
Возрастной диапазон
Мужчины
Женщины
18-20
> 4, 9
> 3, 5
21-30
> 4, 5
> 3, 2
31-40
> 4,1
> 2, 9
41-50
> 3, 7
> 2, 7
51-60
> 3, 3
> 2, 4
> 60
> 3, 0
> 2, 0
Пример 11
Определение доз NOAEL
У мышей судороги возникали при однократных дозах 100 и 300 мг/кг лоркасерина, а гибель происходила после однократных доз 1000 и 2000 мг/кг. В повторных исследованиях дозы у мышей гибель происходила при дозах > 200 мг/кг. Доза 250 мг/кг/сутки приводила к экспозиции в 2 5 и 2 7 раз большей (самцы и самки), чем экспозиции, достигаемых у людей при дозе 10 мг BID. При этой дозе наблюдали, снижение эритроцитарной массы, увеличенный ретикулоцитоз, увеличение массы печени, центрилобулярную гепатоцеллюлярную гипертрофию, увеличение экстрамедуллярного гемопоэза и некроз тимуса. NOAEL у мышей составляла 50 мг/кг/сутки, что приводила к экспозициям в 7,6 и 2,3 (самцы и самки) большим, чем концентрации у людей при 10 мг BID.
У крыс однократная доза 1000 мг/кг вызывала гибель. В исследованиях повторных доз длительностью 10 суток гибели не наблюдали при дозах <150 мг/кг/сутки. Наибольшая доза, тестируемая в исследованиях длительностью 2 8 суток, 50 мг/кг/сутки, была ассоциирована с возрастанием сывороточных липидов, центрилобулярной гепатоцеллюлярной гипертрофией, экстрамедуллярным гемопоэзом в селезенке, возрастанием пигментированных макрофагов и ретикулоцитозом и увеличенной массой почек с минимальной гиперплазией эпителия почечных
канальцев только у самцов. Исследование длительностью 13 недель и исследование длительностью б месяцев дали сходные результаты за исключением того, что не происходило изменений эпителия почечных канальцев и увеличение массы почек было ограничено исследованием длительностью 3 месяца; NOAEL составляла 5 мг/кг/сутки, что приводило к экспозиции в 1,2 и 2,8 (самцы и самки) раза больше, чем экспозиция у человека при дозе 10 мг BID. При наибольшей дозе, вводимой в течение б месяцев, 50 мг/кг/сутки, в дополнение к ранее наблюдаемым, за исключением отсутствия возрастания массы почки или других результатов в отношении почек, наблюдали несколько случаев гибели; экспозиция была в 22 и 34 (самцы и самки) раза больше экспозиции у человека при дозе 10 мг BID.
У яванских макак, ограничивающая дозу рвота происходила при однократной дозе 300 мг/кг. В исследованиях с повторением дозы максимальная переносимая доза составляла 100-125 мг/кг/сутки и была ассоциирована с рвотой, сниженной активностью и удлинением пениса. В исследованиях с повторением дозы длительностью 28 суток у одного самца при введении 100 мг/кг/сутки наблюдали судороги. Экспозиция в 74 и 68 (самцы и самки) раз большая, чем экспозиция у человека при 10 мг BID, достигалась при дозе 100 мг/кг/сутки. В исследованиях продолжительностью 28 суток, 13 недель и 12 месяцев при дозах > 10 мг/кг/сутки наблюдали сниженные прирост массы и потребление пищи. В исследовании длительностью 12 месяцев при > 10 мг/кг/сутки снижались холестерин, LDL и HDL. В почках у 0/8, 1/8, 2/8, 3/8 и 6/8 животные, которым вводили 0, 2, 10, 50 и 125 мг/кг лоркасерина, соответственно, наблюдали фокальную дегенерацию и/или регенерацию эпителиальных клеток канальцев. В яичниках 0/4, 0/4, 1/4, 1/4 и 3/4 самок, которым вводили 0, 2, 10, 50 или 125 мг/кг лоркасерина, соответственно, наблюдали кистозные овариальные фолликулы; наблюдение было обратимым. Признано, что NOAEL составляет 2 мг/кг/сутки.
В исследованиях, длительностью 10 суток, 28 суток и 3 месяца у крыс, но не у мышей, при высокой дозе (> 50 мг/кг) регистрировали умеренное увеличение массы почек, но без связи с
микроскопическими данными за исключением исследования длительностью 2 8 суток, в котором у самцов крыс регистрировали минимальную гипертрофию эпителия почечных канальцев. В исследовании токсичности у обезьян длительностью один год наблюдали умеренную дегенерацию и/или регенерацию.
В токсикологическом исследовании длительностью один год
наблюдали фокальную дегенерацию и/или регенерацию эпителий
канальцев от минимальной до умеренной. Потенциальную
клиническую значимость этого изыскания оценивали двумя
способами. Первый, когда два патолога, компетентных в патологии
почек человека (Helmut Rennke, M.D. и Stephen Bonsib, M.D.)
независимо в слепом исследовании рассматривали все срезы почек
обезьян из исследования, длительностью 1 год. Оба сообщали о
нахождении слабой и фокальной, клинически несущественной, без
связи с дозой и, наиболее вероятно, связанной со старением,
инфекцией или воспалением, чем с исследованием лекарственного
средства. Второй, когда почечную функцию контролировали в
клинических испытаниях, не только измеряя креатинин и BUN, но
также исследуя осадок мочи и рассчитывая клиренс креатинина.
Данные исследований осадка мочи имеют ограниченное значение
вследствие преобладания "грязных" образцов мочи,
контаминированных эпителиальными клетками и другим внешним дебрисом. Лоркасерин не влиял ни на BUN, ни на креатинин. Клиренс креатинина, который рассчитывали способом с использованием реальной массы тела и, предпочтительно, идеальной массы тела, также не испытывал влияния использования вплоть до 2 лет.
Пример 12
Исследование токсичности у обезьян
Яванским макакам (от 4 до б/пол/группу) в течение 12 месяцев посредством назогастральной интубации раз в сутки вводили дозы лоркасерина 0, 2, 10, 50 и 125 мг/кг в объеме дозы 5 мл/кг. Двух животных/пол из групп контроля, 50 и 125 мг/кг продолжали исследовать без дополнительного дозирования в течение дополнительных 4 недель до окончания. В течение первых 91 суток исследования, растворы доз получали с использованием
безводного лоркасерина. Начиная с суток 92 и продолжая в течение оставшегося периода исследования растворы доз получали с использованием гемигидрата лоркасерина для соответствия планируемой коммерческой форме. Теоретическое предположение о биоэквивалентности двух форм в этом исследовании подтверждали в фармакокинетическом исследовании и вследствие сходной экспозиции на сутки 91 и 92. Оценки включали клинические признаки, потребление пищи, BW, электрокардиограммы, офтальмические исследования и признаки клинической патологии. Образцы крови собирали для ТК анализа на сутки 1, неделю 4, сутки 91, сутки 92 и неделю 52. У всех животных проводили полную некропсию и собирали, консервировали, обрабатывали и микроскопически исследовали ткани. Дополнительно получали срезы сердца для обеспечения всеобъемлющей оценки всех клапанов сердца. Гистопатологическая оценка сердца включала предсердия, желудочки, межжелудочковую перегородку, оба AV-клапана
(митральный и трехстворчатый) и аортальный клапан и клапан легочной артерии.
В этом исследовании случаев гибели, связанных с лоркасерином не наблюдали; однако два животных погибли до завершения эксперимента, оба от явных осложнений дозирующей интубации. У одного самца с высокой дозой через 42 минуты после первой дозы на сутки 1 наблюдали судороги. Этому животному продолжали обработку на сутки 2 и дополнительных судорог во все время исследования не наблюдали. У обоих полов при дозах > 10 мг/кг регистрировали зависимое от дозы снижение активности и ссутуливание. Кроме того, в группе с высокой дозой наблюдали увеличение частоты возникновения тремора (только самки) и рвоты и они не возникали в течение периода восстановления. Наблюдали зависимое от дозы снижение потребления пищи, приводящее к сниженному увеличению массы у некоторых животных, что было более явным у самок. При дозе 125 мг/кг эритроцитарной массе наблюдали слабый ретикулоцитоз без сопровождающего снижения эритроцитарной массы. У обоих полов, обрабатываемых дозой > 10 мг/кг лоркасерина наблюдали снижение сывороточных липидов
обрабатываемых 2 мг/кг, происходило снижение общего холестерина и LDL. У обоих полов при > 2 мг/кг также наблюдали зависимое от дозы снижение средней концентрации триглицеридов. Происходило слабое возрастание ALT преимущественно у самок на всех уровнях дозирования и у одного контрольного животного. Полагали, что лейкоциты в моче некоторых самок с дозированием > 50 мг/кг/сутки ассоциированы с изменениями почечных канальцев, регистрируемыми гистологически в трех из пяти случаев.
Макроскопических данных, связанных с лоркасерином не
наблюдали. Гистологические изменения идентифицировали в почках,
яичниках и, возможно, в печени. Изменения в почках состояли из
фокальной или мультифокальной дегенерации, регенерации
эпителиальных клеток канальцев и из клеточных цилиндров. У б из
8 животных в группе с высокой дозой (125 мг/кг) наблюдали
дегенерацию эпителия канальцев от минимальной до слабой. В коре
почек 0/8, 1/8, 2/8, 3/8 и 6/8 животных, которым вводили 0, 2,
10, 50, и 125 мг/кг лоркасерина, соответственно, наблюдали
регенерацию эпителия от минимальной до слабой, и у 1
дополнительного животное с высокой дозой (7/8 с регенерацией в
группе со 125 мг/кг) выявляли умеренную регенерацию. Клеточные
цилиндры наблюдали у 1/4 самцов при 50 мг/кг и у 4/4 животных
при 125 мг/кг. Гистологические изменения в почках,
приписываемые лоркасерину, не были ассоциированы с изменениями
химических веществ в сыворотке или с почечной функцией.
Рассмотрение данных о почках проводили два эксперта-патолога в
области почек человека, каждый из которых независимо
анализировал срезы в слепом исследовании, и они пришли к одному
и тому же заключению: введение лоркасерина обезьянам в течение
12 месяцев не было ассоциировано со связанной с лекарственной
средством патологией почек. В их заключениях
гистопатологические результаты исследования почек представляли собой слабую и фокальную, демонстрируя отсутствие связи с введением исследуемого лекарственного средства и в большей степени согласовывались с возрастом, инфекцией или воспалением, а не с действием лоркасерина. Один из этих патологов отнес возможное выявление регенерации к артефакту окрашивания,
полученному при удалении синей краски из цитоплазмы. Кистозные овариальные фолликулы наблюдали в яичниках 0/4, 0/4, 1/4, 1/4 и 3/4 самок, которым вводили 0, 2, 10, 50 или 125 мг/кг лоркасерина, соответственно. Это изменение обращалось после месячного интервала без лекарственного средства. Существует неопределенная связь печеночного липидоза с введением лоркасерина. Как правило, его тяжесть была от минимальной до слабой, и ее наблюдали у 2/8, 4/8, 2/8, 3/8 и 4/8 животных, которым вводили 0, 2, 10, 50 и 250 мг/кг/сутки лоркасерина, соответственно. В основном уровни аланинаминотрансферазы у контроля и обезьян, обработанных лоркасерином, были сравнимыми, что указывало на неопределенную связь увеличенных уровней ALT и печеночного липидоза. Липидоз отсутствовал у животных, умерщвляемых через один месяц интервала без лекарственного средства. Патологи-исследователи и патологи-внешние эксперты изменений в сердце, сердечных клапанах, сосудах легких или в легких животных, которым вводили лоркасерин, по сравнению с контролем не выявляли.
Экспозиция лоркасерина в плазме на сутки 1 у самцов и самок обезьян линейно зависела от дозы от 2 до 125 мг/кг. Экспозиция Ml в плазме являлась менее дозопропорцинальной, тогда как экспозиция М5 являлась более дозопропорцинальной для обоих полов. Экспозиция лоркасерина, Ml и М5 в плазме не изменялась при изменении формы соли лоркасерина (т.е., безводная в сравнении с гемигидратом). Для доз 2 и 50 мг/кг/сутки повторное дозирование лоркасерина в течение 358 суток приводило к умеренному увеличению (в количество раз от 1,0 до 1,8) в экспозиции в плазме по сравнению с однократной дозой вне зависимости от пола. При дозе 125 мг/кг/сутки от суток 1 до суток 358 у самцов и самок обезьян экспозиция в плазме предельно снижалась (от "10% до "40%) . Сульфамат лоркасерина (Ml) и М5 детектировали в плазме в первый момент времени отбора через 0,5 час, что указывает на то, что оба быстро формируются после перорального введения лоркасерина. После одной или нескольких доз лоркасерина, экспозиция Ml и М5 являлась большей, чем у исходного соединения в диапазоне от 2 0
до 160 раз более для Ml и до 3 раз более у М5, чем параллельная экспозиция лоркасерина. Результаты исследования согласовывались с предыдущими исследованиями, проводимыми у обезьян. Как и в предыдущих исследованиях различий между клапанами сердца и легкими у контрольных и обработанных лоркасерином животных не наблюдали. Проводящая лаборатория определяла NOAEL как 2 мг/кг. Результаты исследований почек, потенциально связанные с лоркасерином на NOAEL, т.е., один фокус минимальной регенерации канальца у 1/8 животных, не считали неблагоприятными. Результаты исследований почек
У обезьян изменения в почках наблюдали только в исследовании длительностью 52 недели (2, 10, 50 и 125 мг/кг/сутки). Изменения в почках состояли из фокальной дегенерации, регенерации эпителиальных клеток канальцев и клеточных цилиндров. Дегенерацию эпителия канальцев от минимальной до слабой наблюдали у б из 8 животных в группе с высокой дозой (125 мг/кг). Регенерацию эпителия от минимальной до слабой наблюдали в коре почек 0/8, 1/8, 2/8, 3/8 и 6/8 животных, которым вводили 0, 2, 10, 50 и 125 мг/кг лоркасерина, соответственно. При высокой дозе наблюдали умеренную регенерацию эпителия у 1/4 самок. Клеточные цилиндры наблюдали у 1/4 самцов при 50 мг/кг и 1/4 самцов и 2/4 самок при 12 5 мг/кг. Эти результаты не наблюдали в предыдущих исследованиях на обезьянах, и сходных результатов у грызунов не выявляли. То, что результаты исследований почек, не связаны с обработкой лоркасерином, определяли два независимых патолога в области почек человека после анализа наборов срезов в слепом исследовании. По их независимому мнению результаты не зависели от дозы и находились в соответствии с возрастом и фокальным воспалением или инфекцией. Один патолог отнес результаты с регенерацией к артефакту окрашивания, полученному при удалении синей краски из цитоплазмы. Если регенерация эпителия почечных канальцев была артефактом, результаты исследований почек проводящей лаборатории могут быть ограничены высокой дозой. При 2, 10, 50 и 125 мг/кг, превосходство над экспозицией у человека при MRD составляло 1,0 и 0,6, 8 и 5, 44 и 31 и 51 и 51 раз для
самок и самцов, соответственно. Результаты исследований почек у грызунов и обезьян имели неопределенную связь с лоркасерином. В соответствии с мнением двух экспертов-патологов в области патологии почек человека у грызунов и у обезьян для всех результатов исследований почек существует значительное превосходство над экспозицией у человека. Даже принимая то, что результаты исследований почек у обезьян связаны с лекарственным средством, основными результатами являлись фокальная или мультифокальная, от минимальной до слабой (1 случай умеренной регенерации при высокой дозе) регенерация и дегенерация эпителия канальцев почек, которая должна была быть намного более тяжелой и диффузной, чтобы быть клинически значимой. На основе побочных эффектов, клинической химии и анализа мочи в широкомасштабной программе фазы 2 и фазы 3, клинические доказательства влияния лоркасерина на почки у людей отсутствуют.
Пример 13
Физические свойства формы III гемигидрата гидрохлорида соединения 1
Гемигидрат гидрохлорида соединения 1
Физические свойства формы III гемигидрата гидрохлорида соединения 1 обобщены в таблице 16 ниже.
Гемигидрат гидрохлорида соединения 1, формы III демонстрирует характер дегидратации рассчитанный как потеря массы 3,7%, что соответствует теоретической потере массы гемигидрата 3,7%. Анализ посредством DSC, где гемигидрат гидрохлорида соединения 1, формы III демонстрировал момент дегидратации приблизительно при 95°С и эндотерму
плавления/распада приблизительно при 200-201°С, дополнительно подтверждал результаты TGA.
Данные DVS демонстрируют, что гемигидрат гидрохлорида соединения 1, формы III по существу является негигроскопичным, адсорбируя при 90% RH менее 0,5% масс, воды, и профиль XRPD продемонстрировал отсутствие изменений кристаллической формы после цикла DVS.
В таблице 17 ниже представлены определенные пики порошковой дифракционной рентгенограммы для гемигидрата гидрохлорида соединения 1, формы III.
Форму III гемигидрата гидрохлорида соединения 1 можно получать, как описано в примере 14. Пример 14
Получение гемигидрата гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензаЗепина, формы III. Способ 1
Этап А: Получение 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
(приблизительно 460 кг, 1,71 кмоль, 1,00 экв.), хлорид алюминия (приблизительно 336 кг, 2,52 кмоль, 1,47 экв.) и 1,2-дихлорбензол (приблизительно 1321 кг) помещают в сосуд, вентилируемый щелочным скруббером. Затем смесь перемешивают и нагревают приблизительно при 12б°С в атмосфере азота приблизительно в течение 16 часов. Затем полученную реакционную смесь Фриделя-Крафтса охлаждают. Во второй сосуд помещают силикагель и очищенную воду (приблизительно 736 кг). Затем в водную взвесь силикагеля, перемешиваемую и охлаждаемую во втором сосуде, добавляют охлажденную реакционную смесь Фриделя-Крафтса. Перемешанную гашеную смесь фильтруют приблизительно при 55°С и осадок силикагеля на фильтре отмывают очищенной водой (приблизительно 368 кг) . Необязательно часть или всю эту очищенную воду используют для смыва сосуда с гашеной смесью в фильтр.
Фильтраты исходного и промывочного раствора комбинируют в одном сосуде и охлаждают с перемешиванием приблизительно до 22°С. Затем перемешивание останавливают и после отстаивания разделяют три фазы. Коричневая нижняя фаза преимущественно состоит из 1,2-дихлорбензола, и ее удаляют. Нижняя, из оставшихся двух фаз, которая представляет собой среднюю фазу в исходной трехфазной смеси, содержит большинство продукта. Верхняя фаза представляет собой непрозрачную водную фазу, содержащую меньшее количество продукта. Эти две верхние фазы разделяют между циклогексаном (приблизительно 50 6 кг) и достаточным количеством водного раствора гидроксида натрия, приблизительно. 30% масс, до достижения водной фазой рН по меньшей мере 12. Фазу циклогексана отмывают водой (по меньшей мере 300 кг) приблизительно при 57°С, а затем выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина в виде масла.
Этап В: Получение гемитартрата (R) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
К неочищенному 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепину, полученному на этапе А, добавляют ацетон (приблизительно 84 8 кг). Содержимое сосуда перемешивают и
нагревают приблизительно до 45°С. К полученному раствору добавляют раствор L-(+)-винной кислоты (приблизительно 57,0 кг, 380 моль, 0,222 экв.) в очищенной воде (приблизительно 98,0 кг), продолжая перемешивание сосуда приблизительно при 45°С. Перемешивание продолжают приблизительно в течение 2 0 мин. Затем для начала образования активных центров кристаллизации необязательно добавляют затравочные кристаллы (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина. Перемешивание продолжают и добавляют еще ацетона. Затем полученную суспензию охлаждают приблизительно до 2°С. Полученный осадок собирают посредством центрифугирования и промывают ацетоном
(приблизительно 440 кг), часть которого необязательно используют для смывания содержимого кристаллизационного сосуда в центрифугу. Промытое твердое вещество вынимают из центрифуги, смешивают с ацетоном (приблизительно 874 кг) и смесь перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником. При поддержании кипячения с обратным холодильником добавляют очищенную воду (по меньшей мере 32 9 кг) до достижения полного растворения при кипячении с обратным холодильником. Полученную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником, а затем охлаждают приблизительно до 2°С в течение приблизительно 2,5 часов. Полученный осадок собирают посредством центрифугирования и промывают ацетоном (приблизительно 184 кг), часть из которого необязательно используют для смывания содержимого кристаллизационного сосуда в центрифугу. Промытое твердое вещество вынимают из центрифуги и сушат при повышенной температуре при пониженном давлении с получением гемитартрата
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина. Выход составляет от 100 кг до 158 кг.
Этап С: Получение гемигидрата гидрохлорида (R) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензаЗепина.
К перемешиваемой смеси гемитартрата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина из этапа В (приблизительно 247 кг после коррекции для анализа, 912 моль, 1,00 экв.), карбоната калия (приблизительно 151 кг, 1093 моль, 1,20 экв.) и этилацетата (приблизительно 663 кг) добавляют очищенную воду
(приблизительно 740 кг). При добавлении смесь поддерживают приблизительно при 15°С, после чего ее перемешивают, а затем позволяют осаждаться. Нижнюю (водную) фазу удаляют в отходы. К верхней (органической) фазе добавляют очищенную воду
(приблизительно 74 0 кг) и полученную смесь перемешивают приблизительно при 22°С, а затем ей позволяют осаждаться. Нижнюю (водную) фазу удаляют в отходы.
Из верхней (органической) фазы посредством перегонки в
вакууме приблизительно при 4 0°С удаляют растворитель с
получением (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина в качестве осадка после перегонки. Добавляют этилацетат (приблизительно 1050 кг) и смесь перемешивают до растворения. Если посредством анализа Карла-Фишера выявляют, что в полученном растворе наличие воды превосходит 1,51% масс, процедуру из этого абзаца повторяют.
Через фильтр тонкой очистки в кристаллизационный сосуд добавляют очищенную воду в приблизительном количестве, рассчитываемом так, чтобы получить концентрацию воды в растворе
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина после конечного разбавления этилацетата 1,0% масс. Затем в кристаллизационный сосуд через тот же фильтр тонкой очистки фильтруют раствор. Сосуд, в котором получили (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин промывают дополнительным свежим этилацетатом (приблизительно 644 кг) и смыв фильтруют через тот же фильтр тонкой очистки в кристаллизационный сосуд.
Содержание воды в растворе в кристаллизационном сосуде определяют посредством анализа Карла-Фишера. Если содержание воды составляет приблизительно от 0,8% масс, до приблизительно 1,2% масс, (некритичный диапазон от 0,5% масс, до 1,5% масс), тогда обработку возобновляют с начала следующего абзаца. Если содержание воды является слишком низким, через фильтр тонкой очистки добавляют дополнительную очищенную воду. Если содержание воды является слишком высоким, тогда перегонкой в вакууме удаляют растворитель, через фильтр тонкой очистки добавляют очищенную воду (приблизительно 18 кг) и через фильтр
тонкой очистки добавляют этилацетат (приблизительно 1800 кг). В любом случае полученный раствор тестируют на содержание воды.
По мере перемешивания содержания кристаллизационного
сосуда, в газоотделитель сосуда добавляют газообразную соляную
кислоту (приблизительно 3,3 кг, 91 моль, 0,10 экв.) . Затем для
начала образования активных центров кристаллизации
необязательно добавляют затравочные кристаллы гемигидрата
гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина. Затем в газоотделитель сосуда добавляют дополнительную газообразную соляную кислоту до падения и сохранения рН реакционной смеси приблизительно до 5 или менее. Осажденный продукт собирают посредством центрифугирования и промывают фильтрованным этилацетатом (приблизительно 552 кг). Осадок сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Диапазон выхода составляет от 184 кг до 217 кг, что составляет от 84% до 99% от теоретически нескорректированного на загрузку затравочных кристаллов и от 83% до 98% от теоретически скорректированного на загрузку затравочных кристаллов.
Способ 2
Этап А: Получение 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
1,2-дихлорбензол (приблизительно 1522 кг), гидрохлорид 2-хлор-N-(4-хлорфенэтил)пропан-1-амина (приблизительно 530 кг, 1,97 кмоль, 1,00 экв.) и хлорид алюминия (приблизительно 387 кг, 2,90 кмоль, 1,47 экв.) помещают в сосуд, вентилируемый щелочным скруббером. Затем смесь перемешивают и нагревают приблизительно при 12б°С в атмосфере азота приблизительно в течение 16 час. Затем полученную реакционную смесь Фриделя-Крафтса охлаждают. Во второй сосуд помещают очищенную или питьевую воду (приблизительно 1060 кг) и силикагель. Затем в водную взвесь силикагеля, перемешиваемую и охлаждаемую во втором сосуде, добавляют охлажденную реакционную смесь Фриделя-Крафтса. Перемешанную гашеную смесь фильтруют приблизительно при 58°С и осадок силикагеля на фильтре отмывают очищенной или питьевой водой (приблизительно 212 кг) . Необязательно часть или
всю эту воду можно использовать для смыва сосуда с гашеной смесью в фильтр. Фильтраты исходного и промывочного раствора комбинируют в одном сосуде и охлаждают с перемешиванием приблизительно до 22°С. Затем перемешивание останавливают и после отстаивания разделяют три фазы. Коричневая нижняя фаза преимущественно состоит из 1,2-дихлорбензола и ее удаляют для регенерации растворителя. Нижняя, из оставшихся двух фаз, которая представляет собой среднюю фазу в исходной трехфазной смеси, содержит большинство продукта Верхняя фаза представляет собой непрозрачную водную фазу, содержащую меньшее количество продукта. Эти две верхние фазы разделяют между циклогексаном
(приблизительно 583 кг) и достаточным количеством водного раствора гидроксида натрия, приблизительно. 30% масс, до достижения водной фазой рН по меньшей мере 13. Фазу циклогексана отмывают очищенной или питьевой водой (по меньшей мере 1272 кг) приблизительно при 57°С, а затем выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя и получения указанное в заголовке соединения, масла, в качестве осадка после выпаривания.
Этап В: Получение гемитартрата (R) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
К неочищенному 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепину, полученному на этапе А, добавляют ацетон
(приблизительно 977 кг). Содержимое сосуда перемешивают и
нагревают приблизительно до 45°С. К полученному раствору
добавляют раствор L-(+)-винной кислоты (бб кг, 440 моль, 0,223
экв.) в очищенной или питьевой воде (приблизительно 113 кг),
продолжая перемешивание сосуда приблизительно при 45 °С.
Приблизительно на середине добавления винной кислоты к раствору
добавляют затравочные кристаллы гемитартрата (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина с получением
непрозрачного раствора и для начала образования активных центров кристаллизации. Перемешивание продолжают и добавляют еще ацетона. затем полученную суспензию охлаждают приблизительно до 2°С. Полученный осадок собирают посредством центрифугирования и промывают ацетоном (приблизительно 508 кг),
часть которого необязательно используют для смывания
содержимого кристаллизационного сосуда в центрифугу. Промытое
твердое вещество смешивают с ацетоном (приблизительно 1007 кг)
и смесь перемешивают и нагревают до кипения с обратным
холодильником. При поддержании кипячения с обратным
холодильником добавляют очищенную или питьевую воду (по меньшей
мере 3 92 кг) до достижения полного растворения при кипячении с
обратным холодильником. Полученную смесь перемешивают при
кипячении с обратным холодильником, а затем охлаждают
приблизительно до 2°С в течение приблизительно 2,5 часов.
Полученный осадок собирают посредством центрифугирования и
промывают ацетоном (приблизительно 212 кг) , часть из которого
необязательно используют для смывания содержимого
кристаллизационного сосуда в центрифугу. Промытое твердое вещество вынимают из центрифуги и сушат при повышенной температуре при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Этап С: Получение гемигидрата гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензаЗепина.
Очищенную воду (приблизительно 77 9 кг) комбинируют с
гемитартратом (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина из этапа В (приблизительно 2 60 кг после коррекции на анализ, 960 моль, 1,00 экв.), карбонатом калия (приблизительно 159 кг, 1150 моль, 1,20 экв.) и этилацетатом (приблизительно 698 кг) с перемешиванием приблизительно при 15°С. Полученную смесь перемешивают, а затем ей позволяют осаждаться. Нижнюю (водную) фазу удаляют в отходы. К верхней (органической) фазе добавляют очищенную воду (приблизительно 77 9 кг) и полученную смесь перемешивают приблизительно при 22°С, а затем ей позволяют осаждаться. Нижнюю (водную) фазу удаляют в отходы.
Растворитель из верхней (органической) фазы удаляют посредством перегонки в вакууме с температурой теплообменника, увеличиваемой приблизительно до 60°С. (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин, масло, получают в виде остатка после выпаривания. Добавляют этилацетат (приблизительно
1105 кг) и смесь перемешивают до растворения. Если посредством анализа Карла-Фишера находят, что содержание воды полученного раствора превышает 1,51% масс, процедуру этого абзаца повторяют.
Затем раствор фильтруют через фильтр тонкой очистки в кристаллизационный сосуд. Затем через тот же фильтр тонкой очистки в кристаллизационный сосуд дополнительным этилацетатом (приблизительно 122 кг) промывают сосуд, в котором получали (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин. Затем в кристаллизационный сосуд добавляют очищенную воду в приблизительном количестве, рассчитываемом так, чтобы получить концентрацию воды в растворе после конечного разведения этилацетата 1,0% масс. Затем в кристаллизационный сосуд добавляют этилацетат (приблизительно 556 кг) и полученную смесь перемешивают. Содержание воды в растворе в кристаллизационном сосуде определяют посредством анализа Карла-Фишера. Если содержание воды составляет приблизительно от 0,8% масс, до приблизительно 1,2% масс, (подходящий диапазон от 0,5% масс, до 1,5% масс), тогда обработку возобновляют с начала следующего абзаца. Если содержание воды является слишком низким, через фильтр тонкой очистки добавляют дополнительную очищенную воду. Если содержание воды является слишком высоким, тогда перегонкой в вакууме удаляют растворитель, и добавляют очищенную воду и этилацетат. В любом случае полученный раствор тестируют на содержание воды.
По мере перемешивания содержания кристаллизационного
сосуда, в газоотделитель сосуда добавляют газообразную соляную
кислоту (приблизительно 3,5 кг, 96 моль, 0,10 экв.). Затем для
начала образования активных центров кристаллизации
необязательно добавляют затравочные кристаллы гемигидрата
гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина. Затем в газоотделитель сосуда добавляют дополнительную газообразную соляную кислоту до падения и сохранения рН реакционной смеси приблизительно до 3 или менее. Осажденный продукт собирают посредством центрифугирования и промывают фильтрованным этилацетатом (приблизительно 58 0 кг) с
получением указанного в заголовке соединения (приблизительно 221 кг) , которое сушат в лотке или сушильном барабане (таком как двухконусная сушка) при пониженном давлении при температуре теплообменника приблизительно 26°С. Способ 3
Этап А: Получение 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
В реактор, оборудованный расположенным наверху смесителем, контроллером температуры теплоомбенника, впускным отверстием для азота и вентилируемый щелочным скруббером в указанном порядке помещают гидрохлорид 2-хлор-Ы-(4-хлорфенэтил)пропан-1-амина (1,00 кг, 3,72 моль), хлорид алюминия (0,745 кг, 5,58 моль) и 1,2-дихлорбензол (2,88 кг) . Перемешиваемое содержимое реактора нагревали до 125-130°С и перемешивание продолжали при этой температуре в течение 14-18 часов. При бО-70°С получали темноокрашенный раствор. После проверки завершения реакции ( <1,0% исходного вещества в области пика при ВЭЖХ), перемешиваемое содержимое реактора охлаждали до 30-35°С. Во второй реактор, вентилируемый щелочным скруббером, помещали очищенную воду (1,60 л) и силикагель (0,160 кг) . Реакционную смесь Фриделя-Крафтса переносили из первого реактора во второй реактор достаточно медленно, чтобы поддерживать перемешиваемое содержимое второго реактора при температуре <60°С. После завершения переноса, можно выполнять следующий этап без какого-либо периода выдержки. Силикагель фильтровали на носителе с фильтрующим элементом грубой очистки при 55-60°С, а затем отфильтрованные твердые вещества промывали очищенной водой (8 00 мл), предварительно нагретой до 50-60°С. Комбинированные фильтраты исходной и промывочной жидкости охлаждали до 20-25°С с энергичным перемешиванием. Затем перемешивание останавливали и позволяли разделяться фазам при 20-25°С. (Обрабатываемый объем увеличивался в этой точке на 5, 68 л) . Через 1-2 часа отстаивания разделялись три фазы. Нижний слой удаляли в отходы. Этот темноокрашенный слой в основном состоял из 1,2-дихлорбензола (1,64 кг, 1,33 л) с рН 3-4. В этом слое теряли приблизительно 1% продукта. Двум оставшимся фазам позволяли
отстаиваться без перемешивания в течение дополнительных 2-4 часов. Нижний слой отделяли и сохраняли (слой А) . Эта светлоокрашенная фаза (2,64 кг, 2,00 л, рН 2-3) содержала " 90% 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-бензазепина. Верхний слой
(2,24 кг непрозрачной водной фазы с рН 0-1) содержал " 1-4% 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-бензазепина и оставался в реакторе для обратной экстракции. В реактор помещали циклогексан (1,10 кг), а затем 30% водный NaOH (2,44 кг, 18,3 моль). Полученную смесь (5,60 л) энергично перемешивали в течение 3 0 мин при комнатной температуре. Перемешивание останавливали и фазам позволяли разделяться в течение 25-40 минут. Если рН нижней (водной) фазы был > 13, ее удаляли в отходы. В ином случае добавляли еще 30% водного NaOH и эту экстракцию повторяли. При рН 14 водная фаза содержит <0,1% свободного основания 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-бензазепина. Оставшуюся верхнюю (органическую) фазу забирали из реактора и сохраняли (слой В) . Реактор промывали очищенной водой с последующим подходящим органическим растворителем для удаления оставшихся солей. Нижнюю, светлоокрашенную фазу с продуктом (средняя из исходных трех фаз, слой А) и верхнюю фазу
(органическую, слой В) возвращали в реактор. К перемешиваемому содержимому реактора добавляли 30% водный NaOH (1,60 кг, 12,0 моль). Содержимое реактора энергично перемешивали в течение 0,5 часов. Перемешивание прекращали и фазам позволяли разделяться в течение 15-30 минут. Нижний (водный) слой удаляли в отходы. К верхней (органической) фазе, остающейся в реакторе, добавляли очищенную воду (2,40 кг) . Содержимое реактора энергично перемешивали при 60-65°С в течение 0,5 часов. Перемешивание прекращали и фазам позволяли разделяться при 60-65°С в течение 1,5-2 часа. Нижний (водный) слой удаляли в отходы. При температуре теплообменника реактора 55-60°С, из верхнего
(органического) слоя удаляли растворитель посредством перегонки в вакууме при давлениях от 15,3-2 0,3 кПа и до 5,3 кПа. Неочищенный продукт, 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-бензазепин в виде свободного основания, получали в виде от желтого до коричневого масляного остатка после выпаривания.
Этап В: Получение гемитартрата (R) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
Остаток после выпаривания из этапа А (неочищенный 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-бензазепин в виде свободного основания) растворяли в ацетоне (0, 400 кг) . Полученный раствор забирали и взвешивали для анализа содержания 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-бензазепина посредством ВЭЖХ. Результаты анализа использовали для расчета добавляемых ацетона, L-винной кислоты и воды. Для получения намечаемого молярного отношения 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-бензазепина:ацетона:L-винной кислоты:воды 1,00:9,6:0,25:3,6 до добавления затравочных кристаллов типичными являются указанные ниже количества. В реактор добавляли еще ацетона (1,415 кг) и перемешиваемое содержимое реактора нагревали до 47-52°С. К полученному раствору при стационарной скорости добавляли раствор L-винной кислоты (0,1223 кг, 0,815 моль) в очищенной воде (0,211 кг) в течение 5-15 мин. При добавлении формировалась тонкодисперсная суспензия, но затем она снова растворялась, когда температуру смеси снова поднимали до 50°С. К раствору при 50°С добавляли затравочные кристаллы гемитартрата (0,80 г) с получением непрозрачного раствора и начала образования активных центров кристаллизации. Образованию активных центров кристаллизации позволяли продолжаться в течение 2-3 часа с перемешиванием при 47-52°С. В реактор добавляли ацетон (0,473 кг) при продолжении перемешивания содержимого реактора при 50°С. Полученную суспензию медленно охлаждали до 0-5°С в течение 3-5 часов. Перемешивание продолжали при 0°С в течение дополнительных 1-3 часов. Полученный белый осадок собирали на носителе с фильтрующим элементом тонкой очистки, а затем промывали смесью ацетона (0, 900 кг) и очищенной воды (0, 054 кг) . Определяли энантиомерный избыток (эи) отфильтрованного осадка.
Если эи составлял <98%, отфильтрованный осадок переносили обратно в реактор и ресуспендировали в смеси ацетона (1,90 кг) и очищенной воды (0,400 кг) при 55-60°С в течение 0,5-1 часа. Если растворение не достигалось в течение одного часа, тогда добавляли воду (приблизительно от 0,160 кг) до получения
прозрачного раствора. Затем полученную смесь медленно охлаждали до 0-5°С в течение 2-3 часов. Перемешивание при 0°С продолжали в течение дополнительных 3-5 часов. Полученный белый осадок собирали на носителе с фильтрующим элементом тонкой очистки, а затем промывали ацетоном (0,400 кг) при 0-4°С.
Промытый твердый продукт (296 г сырого) сушили при 60-65°С в полном вакууме в течение 15-20 часов. Выход гемитартрата (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина, приблизительно с 99,7% эи и содержанием воды 7,5% масс, составляла 295 г (27,1% на основе рацемического гидрохлорида 2-хлор-N-(4-хлорфенэтил)пропан-1-амина и скорректированного на содержание воды в продукте).
Этап С: Получение гемигидрата гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензаЗепина, формы III.
В реактор, оборудованный расположенным наверху смесителем
и впускным отверстием для азота, в указанном порядке помещали
гемитартрат (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепина (1,00 кг содержащий 7,5% масс, воды, 1,71 моль), карбонат калия (0,508 кг, 3,68 моль), этилацетат (2,68 кг) и очищенную воду (2,68 кг) . Полученную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 30-40 мин, а затем фазам позволяли разделяться в течение 0,5-1 часа. Нижнюю (водную) фазу удаляли в отходы. В реактор добавляли очищенную воду (2,68 кг) и полученную смесь энергично перемешивали в течение 10-2 0 мин. Фазам позволяли разделяться в течение 1-1,5 часа. Нижнюю (водную) фазу удаляли в отходы. Из содержимого реактора при температуре 40-45°С удаляли растворитель посредством перегонки в вакууме при падении давления от 2 0,4 кПа до 6,1 кПа. Остаток охлаждали до 20-25°С. В реактор помещали этилацетат (3,81 кг) и остаток после выпаривания растворяли с перемешиванием. Посредством анализа Карла-Фишера подтверждали, что содержание воды полученного раствора составляет <0,8% масс. Раствор фильтровали через фильтр тонкой очистки. Реактор промывали через фильтр этилацетатом (2,33 кг), где ранее посредством анализа Карла-Фишера подтверждали содержание воды <0,05% масс. Раствор и смытые фильтраты помещали обратно в реактор. В реактор
добавляли очищенную воду (39,9 г) . Перемешиваемое содержимое реактора охлаждали до 0-5°С, а затем добавляли газообразную НС1
(19,0 г, 0,521 моль), продолжая перемешивание содержимого реактора при 0-5°С. К перемешиваемому содержимому реактора при 0-5°С добавляли затравочные кристаллы гемигидрата (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина (1,33 г) для начала образования активных центров кристаллизации. В реактор при 0-5°С, поддерживая перемешивание содержимого реактора, при стационарной скорости в течение по меньшей мере 1,5-2 часа помещали оставшуюся газообразную НС1 (107,6 г, 2,95 моль). Полученную суспензию перемешивали при 0-5°С в течение 2 часов. Полученный белый осадок собирали на элементе с фильтром тонкой очистки. Реактор, а затем отфильтрованный твердый продукт промывали этилацетатом (1,33 кг) . Отфильтрованный осадок
(приблизительно 8 67 г) сушили в полном вакууме и 33-37°С в течение 2 0 часов или до стабилизации температуры осадка в течение 4 часов, смотря по тому, что произойдет раньше. Полученный гемигидрат гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина (содержание воды 3,7% масс, содержание хлорида 14,7%, ROI <0,01%, эи > 99,6%, чистота при ВЭЖХ > 99% и содержание неподходящего изомера <0,1%) получали с выходом приблизительно 741 г (89,9%).
Специалистам в данной области понятно, что в иллюстративных примерах, приведенных в настоящем документе, можно производить различные модификации, добавления, замены и вариации без отклонения от сущности изобретения, и, таким образом, они рассматриваются в объеме изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает введение указанному индивидууму указанного соединения, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
2. Соединение для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
3. Состав с низкой дозой соединения для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
4. Состав с низкой дозой соединения для применения в способе контроля массы у индивидуума, где указанная низкая доза снижает или предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1
1.
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
5. Способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где определен уровень достаточности почечной функции индивидуума и при условии, что у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
6. Способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в контроле массы, включающий проведение
индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой,
где определен уровень достаточности почечной функции
индивидуума и при условии, что у индивидуума присутствует
почечная недостаточность.
7. Способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где у индивидуума определена приблизительная концентрация креатинина в сыворотке и при условии, что приблизительная концентрация креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(vii)
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
8. Способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из
множества индивидуумов, нуждающихся в контроле массы,
включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если определяют, что
у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной
функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной
почечной недостаточности.
9. Способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из
множества индивидуумов, нуждающихся в контроле массы,
включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если определяют, что
приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума
составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
10. Соединение для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный способ включает введение указанного соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
11. Соединение для применения в способе снижения
потребления пищи индивидуумом, где указанный способ включает
введение указанного соединения на уровне дозирования,
соответствующем уровню достаточности почечной функции
указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее
определили наличие уровня достаточности почечной функции,
выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной
почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и
ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я) -8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
12. Состав с низкой дозой соединения для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанный способ включает введение указанному индивидууму указанного состава с низкой дозой соединения, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
13. Состав с низкой дозой соединения для применения в способе снижения потребления пищи индивидуумом, где указанная низкая доза снижает или предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой
12.
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
14. Способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где
определен уровень достаточности почечной функции индивидуума и
при условии, что у индивидуума присутствует уровень
достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей
из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной
недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
15. Способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий проведение
индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой,
где определен уровень достаточности почечной функции
индивидуума и при условии, что у индивидуума присутствует
почечная недостаточность.
16. Способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в снижении потребления пищи, включающий введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где у
индивидуума определена приблизительная концентрация креатинина
в сыворотке и при условии, что приблизительная концентрация
креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(vii)
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
17. Способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из
множества индивидуумов, нуждающихся в снижении потребления
пищи, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если
определяют, что у индивидуума присутствует уровень
достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей
из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной
недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
18. Способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из
множества индивидуумов, нуждающихся в снижении потребления
пищи, включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если
определяют, что приблизительная концентрация креатинина в
сыворотке индивидуума составляет:
i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50, ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
19. Соединение для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ включает введение указанному индивидууму указанного соединения, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
20. Соединение для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
21. Состав с низкой дозой соединения для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного состава с низкой дозой соединения указанному индивидууму, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
22. Состав с низкой дозой соединения для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанная низкая доза снижает или предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его
19.
фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
23. Способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в вызове насыщения, включающий введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где
определен уровень достаточности почечной функции индивидуума и
при условии, что у индивидуума присутствует уровень
достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей
из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной
недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
24. Способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в вызове насыщения, включающий проведение
индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой,
где определен уровень достаточности почечной функции
индивидуума и при условии, что у индивидуума присутствует
почечная недостаточность.
25. Способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в вызове насыщения, включающий введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я)-8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где у
индивидуума определена приблизительная концентрация креатинина
в сыворотке и при условии, что приблизительная концентрация
креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(vii)
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
26. Способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из
множества индивидуумов, нуждающихся в вызове насыщения,
включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если определяют, что
у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной
функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной
почечной недостаточности.
27. Способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из
множества индивидуумов, нуждающихся в вызове насыщения,
включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если определяют, что
приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума
составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
индивидуума, где указанный способ включает введение указанному индивидууму указанного соединения, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
29. Соединение для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает введение указанного соединения на уровне дозирования, соответствующем уровню достаточности почечной функции указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие уровня достаточности почечной функции, выбранного из группы, состоящей из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной недостаточности, умеренной почечной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности и ESRD; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
30. Состав с низкой дозой соединения для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанный способ включает введение указанному индивидууму указанного состава с низкой дозой соединения, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности; где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
31. Состав с низкой дозой соединения для применения в способе лечения ожирения у индивидуума, где указанная низкая доза снижает или предотвращает токсические проявления указанного соединения у указанного индивидуума, где у указанного индивидуума ранее определили наличие почечной недостаточности, и где указанное соединение представляет собой (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
29.
32. Способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в лечении ожирения, включающий введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где
определен уровень достаточности почечной функции индивидуума и
при условии, что у индивидуума присутствует уровень
достаточности почечной функции, выбранный из группы, состоящей
из: отсутствия почечной недостаточности, слабой почечной
недостаточности и умеренной почечной недостаточности.
33. Способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в лечении ожирения, включающий проведение
индивидууму схемы лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3, 4, 5-
тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом со сниженной дозой,
где определен уровень достаточности почечной функции
индивидуума и при условии, что у индивидуума присутствует
почечная недостаточность.
34. Способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума,
нуждающегося в лечении ожирения, включающий введение
индивидууму терапевтически эффективного количества (Я) -8-хлор-
1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, где у
индивидуума определена приблизительная концентрация креатинина
в сыворотке и при условии, что приблизительная концентрация
креатинина в сыворотке у индивидуума составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
35. Способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из
множества индивидуумов, нуждающихся в лечении ожирения,
включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если определяют, что
у индивидуума присутствует уровень достаточности почечной
функции, выбранный из группы, состоящей из: отсутствия почечной
недостаточности, слабой почечной недостаточности и умеренной
почечной недостаточности.
36. Способ отбора индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-
метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом из
множества индивидуумов, нуждающихся в лечении ожирения,
включающий отбор индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически
приемлемыми солью, сольватом или гидратом, если определяют, что
приблизительная концентрация креатинина в сыворотке индивидуума
составляет:
(i) менее 4,9 мг/дл у мужчины в возрасте 18-20,
(ii) менее 3,5 мг/дл у женщины в возрасте 18-20,
(iii) менее 4,5 мг/дл у мужчины в возрасте 21-30,
(iv) менее 3,2 мг/дл у женщины в возрасте 21-30,
(v) менее 4,1 мг/дл у мужчины в возрасте 31-40,
(vi) менее 2,9 мг/дл у женщины в возрасте 31-40,
(vii) менее 3,7 мг/дл у мужчины в возрасте 41-50,
(viii) менее 2,7 мг/дл у женщины в возрасте 41-50,
(ix) менее 3,3 мг/дл у мужчины в возрасте 51-60,
(x) менее 2,4 мг/дл у женщины в возрасте 51-60,
(xi) менее 3,0 мг/дл у мужчины в возрасте старше 60 или
(xii) менее 2,0 мг/дл у женщины в возрасте старше 60.
или 31 или способ по любому пп.5-9, 14-18, 23-27 или 32-36, где указанные контроль массы, снижение потребления пищи, вызов насыщения или лечение ожирения, включают потерю массы.
38. Соединение по любому пп.1, 2, 10, 11, 19, 20, 28 или 29, состав с низкой дозой по любому пп.З, 4, 12, 13, 21, 22, 30 или 31 или способ по любому пп.5-9, 14-18, 23-27 или 32-36, где указанные контроль массы, снижение потребления пищи, вызов насыщения или лечение ожирения включают поддержание потери массы.
39. Соединение по любому пп.1, 2, 10, 11, 19, 20, 28 или 29, состав с низкой дозой по любому пп.З, 4, 12, 13, 21, 22, 30 или 31 или способ по любому пп.5-9, 14-18, 23-28 или 32-37, где указанные контроль массы, снижение потребления пищи, вызов насыщения или лечение ожирения дополнительно включают назначение или потребление пищи с уменьшенным количеством калорий.
40. Соединение по любому пп.1, 2, 10, 11, 19, 20, 28 или 29, состав с низкой дозой по любому пп.З, 4, 12, 13, 21, 22, 30 или 31 или способ по любому пп.5-9, 14-18, 23-28 или 32-37, где указанные контроль массы, снижение потребления пищи, вызов насыщения или лечение ожирения дополнительно включают назначение или проведение программы регулярных упражнений.
41. Соединение по любому пп.1, 2, 10, 11, 19, 20, 28 или 29, состав с низкой дозой по любому пп.З, 4, 12, 13, 21, 22, 30 или 31 или способ по любому пп.5-9, 14-18, 23-27 или 32-36, где указанные контроль массы, снижение потребления пищи, вызов насыщения или лечение ожирения дополнительно включают и назначение или введение пищи с уменьшенным количеством калорий, и назначение или проведение программы регулярных упражнений.
42. Соединение по любому пп.1, 2, 10, 11, 19, 20, 28 или 29, состав с низкой дозой по любому пп.З, 4, 12, 13, 21, 22, 30 или 31 или способ по любому пп.5-9, 14-18, 23-27 или 32-36, где указанный индивидуум представляет собой индивидуума с исходным индексом массы тела ^30 кг/м2.
43. Соединение по любому пп.1, 2, 10, 11, 19, 20, 28 или 29, состав с низкой дозой по любому пп.З, 4, 12, 13, 21, 22, 30
38.
или 31 или способ по любому пп.5-9, 14-18, 23-27 или 32-36, где указанный индивидуум представляет собой индивидуума с исходным индексом массы тела ^2 7 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного связанного с массой сопутствующего патологического состояния.
44. Соединение, состав с низкой дозой или способ по п. 43, где указанное связанное с массой сопутствующее патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из: гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и приступов апноэ во сне.
45. Соединение по любому пп.1, 2, 10, 11, 19, 20, 28 или 29, состав с низкой дозой по любому пп.З, 4, 12, 13, 21, 22, 30 или 31 или способ по любому пп.5-9, 14-18, 23-27 или 32-36, где указанные контроль массы, снижение потребления пищи, вызов насыщения или лечение ожирения дополнительно включают назначение или введение указанному индивидууму фентермина.
46. Соединение по любому пп.1, 2, 10, 11, 19, 20, 28 или 29, состав с низкой дозой по любому пп.З, 4, 12, 13, 21, 22, 30 или 31 или способ по любому пп.5, б, 8, 14, 15, 17, 23, 24, 26, 32, 33 или 35, где для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют уравнение Кокрофта-Голта .
47. Соединение, состав с низкой дозой или способ по п. 4 6, где в уравнении Кокрофта-Голта используют идеальную массу тела индивидуума.
48. Соединение, состав с низкой дозой или способ по п. 46, где в уравнении Кокрофта-Голта используют реальную массу тела индивидуума.
49. Соединение по любому пп.1, 2, 10, 11, 19, 20, 28 или 29, состав с низкой дозой по любому пп.З, 4, 12, 13, 21, 22, 30 или 31 или способ по любому пп.5-9, 14-18, 23-27 или 32-36, где для определения уровня достаточности почечной функции индивидуума используют концентрацию креатинина в сыворотке индивидуума.
44.
или 31 или способ по любому пп.5-9, 14-18, 23-27 или 32-36, где соединение выбрано из: гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина и его фармацевтически приемлемых сольватов и гидратов.
51. Соединение по любому пп.1, 2, 10, 11, 19, 20, 28 или 29, состав с низкой дозой по любому пп.З, 4, 12, 13, 21, 22, 30 или 31 или способ по любому пп.5-9, 14-18, 23-27 или 32-36, где соединение представляет собой гемигидрат гидрохлорида (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина.
По доверенности
(19)
Заявители выявили, что максимальная концентрация (Стах)
Заявители выявили, что максимальная концентрация (Стах)
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что у индивидуума отсутствует тяжелая
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при
В девятом аспекте описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы,
В девятом аспекте описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы,
В четырнадцатом аспекте описано соединение для применения
В четырнадцатом аспекте описано соединение для применения
В семнадцатом аспекте описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе контроля массы у
В семнадцатом аспекте описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе контроля массы у
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
В двадцать седьмом аспекте описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении
В двадцать седьмом аспекте описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в снижении
В сорок седьмом аспекте описано соединение для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ
В сорок седьмом аспекте описано соединение для применения в способе вызова насыщения у индивидуума, где указанный способ
В пятидесятом аспекте описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе вызова насыщения у
В пятидесятом аспекте описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе вызова насыщения у
В пятьдесят пятом аспекте описан способ лечения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
В шестьдесят девятом аспекте описан способ предотвращения ожирения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий а)
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
(Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина или его
На фигуре 1С представлены графики зависимости средней
МНОЖЕСТВО ИНДИВИДУУМОВ: Как применяют в настоящем документе, "множество индивидуумов" означает более одного
Как применяют в настоящем документе, "вызов насыщения у нуждающегося в этом индивидуума" относится к решению,
На всем протяжении этого описания, если из контекста не
гемипамоат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гемипамоат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гликолат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
гликолат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
транс-циннамат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
транс-циннамат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
нитрат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
нитрат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина;
тетрагидро-1Я-3-бензазепина получали посредством капельного
Гемималонат (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
Специалистам в данной области очевидно, что лекарственные формы, описываемые в настоящем документе, могут содержать в
В определенных вариантах осуществления (Я) -8-хлор-1-метил-
Определения здорового диапазона окружности талии и процента жировой ткани в организме у индивидуума зависят от
(MDRD). В определенных вариантах осуществления GFR рассчитывают с использованием уровней креатинина в сыворотке.
105
106
Также в настоящем документе описан способ контроля массы у нуждающегося в этом индивидуума, включающий а) определение у
109
108
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при условии, что скорость выведения креатинина у индивидуума при
Ill
Ill
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы,
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы,
112
112
115
114
В настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в контроле массы,
117
117
121
122
Уровень дозирования, соответствующий уровню достаточности почечной функции индивидуума, может представлять собой,
124
124
В настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе контроля массы у
В настоящем документе описан состав с низкой дозой соединения для применения в способе контроля массы у
125
125
131
131
В определенных вариантах осуществления индивидуум,
В определенных вариантах осуществления индивидуум,
132
132
В настоящем документе описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение
В настоящем документе описан способ снижения потребления пищи у нуждающегося в этом индивидуума, включающий назначение
133
134
фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата при
136
136
147
146
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в снижении потребления
149
149
151
152
В определенных вариантах осуществления (Я)-8-хлор-1-метил-
154
154
157
156
В настоящем документе описан способ вызова насыщения у нуждающегося в этом индивидуума, включающий: а) определение у
159
159
163
162
индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью,
165
165
169
168
В определенных вариантах осуществления исходный индекс массы тела индивидуума, нуждающегося в вызове насыщения,
171
171
173
173
Кроме того, в настоящем документе описан способ лечения
Кроме того, в настоящем документе описан способ лечения
174
174
В определенных вариантах осуществления (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически
В определенных вариантах осуществления (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепин или его фармацевтически
175
175
181
180
Также в настоящем документе описан способ снижения риска побочных эффектов у индивидуума, нуждающегося в лечении
183
183
185
186
индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемыми солью,
189
188
В настоящем документе описано соединение для применения в
191
191
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в лечении ожирения, представляет собой пациента с
В определенных вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в лечении ожирения, представляет собой пациента с
192
192
195
195
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата
196
196
В определенных вариантах осуществления (Я) -8-хлор-1-метил-
В определенных вариантах осуществления (Я) -8-хлор-1-метил-
197
197
203
202
Также в настоящем документе описан способ снижения риска
205
205
207
208
индивидуума для лечения (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-
210
210
213
213
В определенных вариантах осуществления предотвращение
В определенных вариантах осуществления предотвращение
214
214
В определенных вариантах осуществления исходный индекс
В определенных вариантах осуществления исходный индекс
215
215
219
220
Один из аспектов настоящего изобретения относится к
222
222
Например, соединение 1 или его фармацевтически приемлемые
Например, соединение 1 или его фармацевтически приемлемые
223
223
Один из аспектов изобретения относится к соединению для применения в способе предотвращения или лечения ассоциированных
Один из аспектов изобретения относится к соединению для применения в способе предотвращения или лечения ассоциированных
224
224
229
228
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
231
231
243
242
фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом со
245
245
253
254
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата
256
256
265
266
бензазепина или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата
268
268
277
276
Кроме того, в настоящем документе описан способ,
279
279
287
286
Взаимодействие почечной недостаточности с
289
289
291
Таблица 3
290
291
Таблица 3
290
293
294
Таблица 4
295
294
Таблица 4
296
296
301
302
Таблица 9
Источник: 2.6.4, обобщенные записанные фармакокинетические данные, таблица 16
304
Таблица 10
304
Таблица 10
Источник: 2.6.4, обобщенные записанные фармакокинетические данные, таблица 17
Источник: 2.6.4, обобщенные записанные фармакокинетические данные, таблица 17
305
305
313
Таблица 14
312
315
315
317
318
Таблица 15
321
320
(холестерин, HDL, и LDL) . Также у некоторых животных,
323
323
325
326
Гидрохлорид 2-хлор-Ы-(4-хлорфенэтил)пропан-1-амина
328
328
347
346
28. Соединение для применения в способе лечения ожирения у
349
350
37. Соединение по любому пп.1, 2, 10, 11, 19, 20, 28 или
29, состав с низкой дозой по любому пп.З, 4, 12, 13, 21, 22, 30
352
352
50. Соединение по любому пп.1, 2, 10, 11, 19, 20, 28 или
29, состав с низкой дозой по любому пп.З, 4, 12, 13, 21, 22, 30
50. Соединение по любому пп.1, 2, 10, 11, 19, 20, 28 или
29, состав с низкой дозой по любому пп.З, 4, 12, 13, 21, 22, 30
353
353
|
