(57) Реферат / Формула:
В настоящей заявке предложены фосфоротиоатные аналоги нуклеотидов, способы синтеза фосфоротиоатных аналогов нуклеотидов и способы лечения заболеваний и/или состояний, таких как вирусные инфекции, рак и/или паразитарные заболевания, с применением фосфоротиоатных аналогов нуклеотидов.
Евразийское (21) 201390230 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07H19/20 (2006.01)
2013 09 30 A61K31/708 (2006.01)
A61P 31/16 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки A61K31/7064 (2006.01)
2011.09.19 A61P 31/12 (2006.01)
C07F 9/165 (2006.01) A61K31/7076 (2006.01)
A61P 31/14 (2006.01) C07H 19/10 (2006.01)
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ АНАЛОГИ НУКЛЕОТИДОВ
(31) (32) (33)
(86) (87) (71)
(72)
(74)
61/385,363; 61/426,461 2010.09.22; 2010.12.22
PCT/US2011/052220
WO 2012/040127 2012.03.29
Заявитель:
АЛИОС БИОФАРМА, ИНК. (US) Изобретатель:
Смит Дэвид Бернард, Деваль Жером, Дяткина Наталия, Бейгельман Леонид, Ван Гуани (US)
Представитель: Нилова М.И. (RU)
CTDVKTVDa
rf №
6001
ад-
6003
6004
Q i Л
6005
ад-
Структура
"007
6008
6009
6011
^ад:^
ЗАМЕЩЕННЫЕ АНАЛОГИ НУКЛЕОТИДОВ
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительных заявок на патент США № 61/385363, поданной 22 сентября 2010 г., и 61/426461, поданной 22 декабря 2010 г., содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки по всей полноте, включая любые чертежи.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[0002] Настоящая заявка относится к области химии, биохимии и медицины. В частности, в настоящей заявке предложены фосфоротиоатные аналоги нуклеотидов, фармацевтические композиции, которые содержат один или более нуклеотидных аналогов, и способы их получения. Также в настоящей заявке предложены способы лечения заболеваний и/или состояний с применением фосфоротиоатных нуклеотидных аналогов, применяемых отдельно или в рамках комбинированной терапии с другими агентами.
Описание изобретения
[0003] Аналоги нуклеозидов представляют собой класс соединений, которые, как было показано, проявляют противовирусную и противоопухолевую активность как да vitro, так и in vivo, и, таким образом, являлись объектом широкомасштабного исследования на предмет лечения вирусных инфекций и рака. Аналоги нуклеозидов, как правило, являются терапевтически неактивными соединениями, которые превращаются под воздействием ферментов организма-хозяина или вируса в соответствующие активные антиметаболиты, которые, в свою очередь, способны ингибировать полимеразы, участвующие в вирусной или клеточной пролиферации. Активация происходит за счет различных механизмов, таких как добавление одной или более фосфатных групп и/или в сочетании с другими метаболическими процессами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к соединению Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
[0005] Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к способам облегчения и/или лечения неопластического заболевания, которые могут включать введение субъекту, страдающему от неопластического заболевания, терапевтически эффективного количества одного или более соединений Формулы (I), или их фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтической композиции, которая содержит одно или более соединений Формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к применению одного или более соединений Формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств для облегчения и/или лечения неопластического заболевания. Другие варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к одному или более соединениям Формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые можно применять для облегчения и/или лечения неопластического заболевания.
[0006] Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к способам подавления роста опухоли, которые могут включать введение субъекту с опухолью терапевтически эффективного количества одного или более соединений Формулы (I), или их фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтической композиции, которая содержит одно или более соединений Формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к применению одного или более соединений Формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств для подавления роста опухоли. Другие варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к одному или более соединениям Формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые можно применять для подавления роста опухоли.
[0007] Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к способам облегчения и/или лечения вирусной инфекции, которые могут включать введение субъекту, страдающему от вирусной инфекции, терапевтически эффективного количества одного или более соединений Формулы (I), или их фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтической композиции, которая содержит одно или более соединений Формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты
реализации согласно настоящему описанию относятся к применению одного или более соединений Формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств для облегчения и/или лечения вирусной инфекции. Другие варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к одному или более соединениям Формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые можно применять для облегчения и/или лечения вирусной инфекции.
[0008] Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к способам облегчения и/или лечения вирусной инфекции, которые могут включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с эффективным количеством одного или более соединений согласно настоящему описанию, или фармацевтически приемлемой соли одного или более соединений согласно настоящему описанию, или фармацевтической композиции, которая содержит одно или более соединений согласно настоящему описанию или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к применению одного или более соединений согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемой соли одного или более соединений согласно настоящему описанию для получения лекарственных средств для облегчения и/или лечения вирусной инфекции, которое может включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с эффективным количеством указанного(ых) соединения,й). Другие варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к одному или более соединениям согласно настоящему описанию, или фармацевтически приемлемой соли одного или более соединений согласно настоящему описанию, которые можно применять при облегчении и/или лечении вирусной инфекции путем приведения клетки, инфицированной вирусом, в контакт с эффективным количеством указанного(ых) соединения,й).
[0009] Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к способам ингибирования репликации вируса, которые могут включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с эффективным количеством одного или более соединений согласно настоящему описанию, или фармацевтически приемлемой соли одного или более соединений согласно настоящему описанию, или фармацевтической композиции, которая содержит одно или более соединений согласно настоящему описанию или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к применению одного или более соединений согласно настоящему описанию или ф а р м a u е в г и ч ее к и приемлемой соли одного или более соединений согласно настоящему описанию для получения
лекарственных средств для ингибирования репликации вируса, которое может включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с эффективным количеством указанного(ых) соединения,и). Другие варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к одному или более соединениям согласно настоящему описанию, или ф ар м а це в г и ч ее к и приемлемой соли одного или более соединений согласно настоящему описанию, которые можно применять при ингибировании репликации вируса путем приведения клетки, инфицированной вирусом, в контакт с эффективным количеством указанного(ых) соединения,й).
[0010] Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к способам облегчения и/или лечения паразитарного заболевания, которые могут включать введение субъекту, страдающему от паразитарного заболевания, терапевтически эффективного количества одною или более соединений Формулы (I), или их ф ар м а це в г и чески приемлемых солей, или фармацевтической композиции, которая содержит одно или более соединений Формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к применению одного или более соединений Формулы (I) или их ф а р м а не в г и чес к и приемлемых солей для получения лекарственных средств для облегчения и/или лечения паразитарного заболевания. Другие варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к одному или более соединениям Формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые можно применять для облегчения и/или лечения паразитарного заболевания.
[00111 Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к способам облегчения и/или лечения вирусной инфекции, которые могут включать введение субъекту, страдающему от вирусной инфекции, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему описанию или его фармацевтически приемлемой соли (например, одного или более соединений Формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей), или ф ар м а це вти чес ко й композиции, которая содержит соединение согласно настоящему описанию, в сочетании с агентом, выбранным из интерферона, рибавирина, ингибитора про i сазы В ГС (вируса гепатита С), ингибитора полимеразы В ГС, ингибитора NS5A, другою про ги вовирусного соединения, соединения Формулы (АА), его моно-, ди- и/или трифосфата или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений, соединения Формулы (ВВ) или его ф а р м а це вти ч сек и приемлемой соли и соединения Формулы (DD) или его фармацевтически приемлемой соли. Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к
способам облегчения и/или лечения вирусной инфекции, которые могут включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения согласно настоящему описанию или его фармацевтически приемлемой соли (например, одного или более соединений Формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей), или фармацевтической композиции, которая содержит соединение согласно настоящему описанию, в сочетании с агентом, выбранным из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы В ГС, ингибитора полимеразы В ГС, ингибитора NS5A, другого прогивовирусного соединения, соединения Формулы (АА), его моно-, ди- и/или трифосфата или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений, соединения Формулы (ВВ) или его фармацевтически приемлемой соли и соединения Формулы (DD) или его фармацевтически приемлемой соли. Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к способам ингибирования репликации вируса, которые могут включать введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему описанию или его ф а р м а ц е в i и ч ее к и приемлемой соли (например, одного или более соединений Формулы (I) или их ф а р м а це в г и чес к и приемлемых солей), или ф ар м а не вти ч ее ко i i композиции, которая содержит соединение согласно настоящему описанию или его фармацевтически приемлемую соль, в сочетании с агентом, выбранным из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы В ГС, ингибитора полимеразы В ГС. ингибитора NS5A, другою про гивовирусного соединения, соединения Формулы (АА), его моно-, ди- и/или трифосфата или ф а р м а це вти ч ее к и приемлемой соли вышеуказанных соединений, соединения Формулы (ВВ) или ею фармацевтически приемлемой соли и соединения Формулы (DD) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации агент может представлять собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из Соединения 1001-1014, 2001-2010, 3001-3008, 4001-4005, 5001-5002, 7000-7077, 8000-8012 или 9000, или фармацевтическую композицию, которая содержит одно или более вышеуказанные соединения или их ф а р м a u е в i н ч ее к и приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации способ может включать введение второго агента, выбранного из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы В ГС, ингибитора полимеразы В ГС, ингибитора NS5A, другого 11 ро ги во в и ру с н о ю соединения, соединения Формулы (АА), ею моно-, ди- и/или трифосфата или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений, соединения Формулы (ВВ) или ею ф ар м а це вти чес к и приемлемой соли и соединения Формулы (DD) или ею ф ар м а пев г и ч ее к и приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации вирусная инфекция представляет собой В ГС.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0012] На Фигуре 1 показаны четыре хромагограммы. обозначенные А. В. С и D,
демонстрирующие результаты исследования активирования гепатоцитов.
[0013] На Фигуре 2 показаны примеры ингибиторов протеазы ВГС.
[0014] На Фигуре 3 показаны примеры нуклеозидных ингибиторов полимеразы
ВГС.
[0015] На Фигуре 4 показаны примеры ненуклеозидных ингибиторов полимеразы
ВГС.
[0016] На Фигуре 5 показаны примеры ингибиторов NS5A.
[0017] На Фигуре 6 показаны примеры других противовирусных средств.
[0018] На Фигурах 7А-71 показаны примеры соединений Формулы (I).
[0019] На Фигурах 8A-8I показаны примеры соединений Формулы (АА) и их трифосфатов.
[0020] На Фигурах 9А-9В показаны примеры соединений Формулы (ВВ). [0021] На Фигуре 10 показано соединение Формулы (DD).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0022] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют традиционный смысл понятный специалисту в данной области техники. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, приведенные в настоящем описании, включены в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки, если не указано иное. В случае, если существует множество определений термина, используемого в настоящем описании, преобладающим является определение, используемое в настоящем описании, если не указано иное.
[0023] Согласно настоящему описанию любая "R" групиа(ы), такая как, без
ограничения, R. R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18,
R19, R20, R21, R1A, R2A, R3A, R3B, R4A, R5A, R6A R7A, R8A, R9A и R" представляют собой заместители, которые способны присоединяться к указанному атому. R группа может быть замещенной или незамещенной. Если две "R" группы описаны, как " взятые вместе", R группы и атомы, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкил, арил, гетероарил или гетероцикл. Например, без ограничения, если Rla и Rlh NRla Rlh группы обозначены, как "взятые совместно", это означает, что они ковалентно соединены друг с другом с образованием кольца:
[0024] Во всех случаях, когда группа описывается, как "возможно замещенная", это означает, что группа может быть незамещенной или быть замещенной одним или более указанными заместителями. Аналогично, когда группа, описанная, как "незамещенная или замещенная", является замешенной, заместитель,и) может быть выбран из одною или более указанных заместителей. Если заместители не указаны, это означает, что указанная "возможно замешенная" или "замещенная" группа, может быть замещена одной или более группой(ами), индивидуально и независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гегероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидроксила, ал ко кс и, арилокси, ацила, меркапто, алкилгио, арилтио, циан о, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-а ми до, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, защищенного С-карбокси, О-карбокси, изонианаго, тиоцианато, изотиоцианато, питро, силила, сульфенила, сульфипила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тр и i a J i о I е н м е га н CVJ i ьфо 11 а м и до, амин о, моно-замещенной аминогруппы и дизамешенной аминогруппы и их защищенных производных.
[0025] Согласно настоящему описанию термин "Са - Сь", где "а" и "Ь" являются целыми числами, относится к количеству атомов углерода в ал кил ьн ой, алкепилыюй или алкинилыюй группе или к количеству агомов углерода в кольце циклоалкильной, и и KJ i о а л к е н и л ы i о й, циклоалкинильной, арилыюй, гетероарильной или гетероалициклильной группы. Т.е., алкил, алкенил, алкинил, кольцо циклоалкила, кольцо циклоалкенила, кольцо циклоалкинила, кольцо арила, кольцо гетероарила или кольцо гетероалициклила могут содержать от "а" до "Ь", включительно, агомов углерода. Таким образом, например, определение "Ci - С4 алкильная" группа относится ко всем алкильным группа, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, т.е., СН3-, СН3СН2-, СНзСН2СН2-,
(СН3)2СН-, СН3СН2СН2СН2-, СН3СН2СН(СНз)- и (СНз)зС-. Если в отношении алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинилыюй, арилЫ1 ой, гетероарильной или гетероалициклильной групп "а" и "Ь" не обозначены, то подразумевается наиболее широкий спектр определяемых значений.
[0026] Согласно настоящему описанию термин "алкил" относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи, которая содержит полностью насыщенную (без двойных или тройных связей) углеводородную группу. Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (во всех случаях при упоминаниях в настоящем описании числовой диапазон, например, "от 1 до 20", относится к каждому целому числу в заданной диапазоне; например, определение "от 1 до 20 атомов углерода" обозначает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д. вплоть до 20 атомов углерода, хотя настоящее определения также охватывает упоминание термина "алкил" в случае, когда числовой диапазон не обозначен). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа соединений может быть обозначена, как "Ci - С4 алкил" или схожими обозначениями. В качестве примера, "Ci - С4 алкил" обозначает алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, т.е., алкильную цепь, выбираемую из метила, этила, пропила, изопропила, //-бутила, нзобутила, вдаор-бутила и трет-бутиш. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изоиропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил и гексил. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0027] Согласно настоящему описанию термин "алкенил" относится к алкильной группе, которая содержит в прямой или разветвленной у 1 J i е в о до р од 11 о й цени одну или более двойные связи. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[0028] Согласно настоящему описанию термин "алкинил" относится к алкильной группе, которая содержит в прямой или разветвленной у i J 1 е в о до р од 11 о й цепи одну или более тройные связи. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[0029] Согласно настоящему описанию термин "циклоалкил" относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или мулыи-циклической системе углеводородных колец. Если система состоит из двух или более колец, кольца могут быть конденсированы друг с другом. Циклоалкильные группы могут
содержать от 3 до 10 агомов в кольце(ах) или от 3 до 8 агомов в кольце)ах). Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Типичные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклонроиил, циклобу гил, циклоиен i ил, циклогексил, циклогеп гил и циклооктил.
[0030] Согласно настоящему описанию термин "циклоалкенил" относится к моноид и мульти-циклической системе углеводородных колец, которая содержит одну или более двойные связи в но меньшей мере одном кольце; хотя, если присутствует больше одной двойной связи, они не способны образовать полностью дел окал изован ну ю ж-электронную систему во всех кольцах (в противном случае, группа будет представлять собой "арил", как определено в настоящем описании). Если система состоит из двух или более колец, кольца могут быть конденсированы друг с другом. Циклоалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[00311 Согласно настоящему описанию термин "циклоалкинил" относится к мопоили м у J 1 ы и - ци KJ i и ч ее ко й сисгеме углеводородных колец, когорая содержит одну или более тройные связи в по меньшей мере одном кольце. Если присутствует больше одной тройной связи, они не способны образовать полностью делокализованную л-электронную сисгему во всех кольцах. Если система состоит из двух или более колеи, кольца могут быть конденсированы друг с другом. Ц и KJ I О а Л к И Н И льна я группа может быть незамещенной или замещенной.
[0032] Согласно настоящему описанию термин "арил" относится к карбоци кл и ческой (только атомы углерода) м оно ц и KJ I И ч ее ко й или мулы и ни кли чес кой ароматической сисгеме колец (в том числе к системам конценсирован11ых колец, где у двух карбоци кл и ч ее ки х колец есть общая химическая связь), которая обладает полностью делокализованной л-электронной системой во всех кольцах. Количество агомов углерода в арильнон группе может варьироваться. Например, арильная группа может представлять собой Сб-Сн арильную группу, Сб-Сш арильную группу или С" арильную группу. Примеры арильиых групп включают, но не ограничиваются ими, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замешенной или незамещенной.
[0033] Согласно настоящему описанию термин "гетероарил" относится к м о 11 о ц и KJ i и ч е с ко й или мультициклической ароматической сисгеме колец (сисгеме колец с полностью делокаJIИЗОваНПОЙ л-электронпой сисгемой), когорая содержи г один или более гегероагомы, т.е., элементы отличные от углерода, включая, но, не ограничиваясь ими, азог, кислород и серу. Количество агомов в кольце(ах) i егероарилыюй группы может
варьироваться. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 агомов в кольце, ах), о г 5 до 10 а томов в кольце(ах) или от 5 до 6 агомов в кольце, ах). Кроме того, термин "гетероарил" включает системы конденсированных колец, в которых у двух колец, например, по меньшей мере одного арилыюго кольца и по меньшей мере одного гетероарилыюго кольца, или по меньшей мере двух гетероарильных колец есть по меньшей мере одна общая химическая связь. Примеры гетероарильных колец включают, но не ограничиваются ими, фуран, фуразан, тиофен, бензогиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол. 1,2,3 - о к с а д и а з о л, I ,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2.3-тиадиазол, 1,2,4-гиадиазол. бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензониразол, изоксазол. бензоизоксазол. изотиазол, гриазол, бензотриазол, гиадиазол, тетразод, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, i пери дин, хинолин. изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0034] Согласно настоящему описанию термины "гетероциклил" и "гетероалициклил" относятся к грех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти-, десяти-, и вплоть до 18-члеиных, м о 11 о ц и KJ I И Ч ее к и м, бициклическим или трициклическим системам колец, в которых атомы углерода совместно с гегероагомами в количесгве от 1 до 5 образуют указанную сисгему колец. Гегероцикл возможно может содержать одну или более ненасыщенные связи, расположенные таким образом, что полностью делокализованная тс-электронная система не образуется во всех кольцах. Гетероатом(ы) представляет собой элемент отличный от углерода, включая, но, не ограничиваясь ими, кислород, серу и азот. Также гегероцикл может содержать одну или более карбонильные или гиокарбонилыiые функциональные группы, с тем чтобы определение включало оксо-сисгемы и тио-системы, например, лактамы, лакгоны, циклические имиды. циклические гиоимиды и циклические карбамагы. Если система состоит из двух или более колец, кольца могут быть конденсированы друг с другом. Кроме того, любые агомы азота в гетероалициклической сисгеме можно кватернизовать. Гетеро u и KJ I И J I ы i ы е или ге героал и циклил ы i ые группы могут быгь незамещенными или замещенными. Примеры таких "гетероциклильных" или "гетероалициклильных" групп включают, но не ограничиваю гея ими, 1,3-диоксии, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксагиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-ди гиол, 1,3-ди гиолан, 1.4-оксагиан, геграгидро-1,4-1 иазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барби гуровую кисло гу, гиобарби гуровую кислогу, д и оксо 11 и 11 срази н, гидангоин, дигидроурацил, гриоксан, гексагидро-1,3,5- гриазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин.
изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксираи, пиперидин V-Оксид, пиперидин, пиперазин, пирролидин, нирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, те граги дрофу ран, 4Н-фуран, геграгидрогиоииран, гиаморфолин, гиаморфолин сульфоксид, гиаморфолин сульфон и их б е н зо - ко н д е н с и р о в a i ш ы е аналоги (например, бензнм идазолид и нон, гетрагидрох и пол и 11, 3,4-метилендиоксифенил).
[0035] Согласно настоящему описанию термины "аралкил" и "арил(алкил)" О! нося гея к арил ьн ой группе, соединенной, как заместитель, через 11 и з ко a J I к И Л С Н О ву ю группу. Н и з ко a J i к и л е н о в а я и арильная группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенилалкил,
3- фенилалкил и нафтилалкил.
[0036] Согласно настоящему описанию термины "гетероаралкил" и "гетероарил(алкил)" относятся к гетероарильной группе, соединенной, как заместитель, через 11 и з ко a J I к и лен о ву ю группу. Н и з ко a J I к И Л е Н О В а я и гетероарильная группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, 2-
тиенилалкил, 3-тиенилалкил, фурилалкил, тиенилалкил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имндазолилалкил и их бепзо-коиденсированные аналоги.
[0037] Согласно настоящему описанию термины "(гетероалициклил)алкил" и "(гетероциклил)алкил" относятся к ге геро ц и KJ I И ч ее ко й или гетероал и п и KJ I И Ч ее ко й группе, соединенной, как заместитель, через низкоалкиленовую группу. Низкоалкиленовая и гетероциклильная группы (гегероалициклил)алкила могут быть замешенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, (тетрагидро-2Н-пиран-
4- ил)метил, (i i н 11 ер и л и н -4- и л) 11 ро 11 и J I , (тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил и (! ,3-iii аз и н а н -4- и л) м е г и J I .
100381 *' H и з ко a J i к и лен о вые группы" представляют собой линейные связанные через -СН2- группы, образующие связи для соединения молекулярных фрагментов через их концевые агомы углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), пропилен (-СН2СН2СН2-) и бутилен (-СН2СН2СН2СЫ2-). Н и з ко a J 1 к и л е н о в а я i руина может быгь замещенной при замене одного или более агомов водорода низкоалкиленовой группы заместителями(ем), перечисленными в определении "замешенный".
10039j Согласно настоящему описанию термин "алкокси" относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, пиклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, как определено выше. Неограничивающий список алкокси представляет собой ме гокси, этокси, н-пропокси, 1-мстилэгокси (изопропокси), н-бутокси, изобу гокси, вдаор-бутокси и дареда-бутокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.
[0040] Согласно настоящему описанию термин "ацил" относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу или арилу, соединенным, как заместители, через карбонильную группу. Примеры включают форм ил, ацетил, ироиаиоил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.
[00411 Согласно настоящему описанию термин "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, в которой один или более агомов водорода заменены на
гидроксильную группу. Примерные гидроксиалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, 2-гидроксиэтил, З-гидроксипроиил, 2-гидроксииропил и 2,2-дигидроксиэтил. Гидроксиалкил может быть замешенным или незамещенным.
[0042] Согласно настоящему описанию термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, в которой один или более агомов водорода заменены на галоген (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил и грнгалогеналкил). Указанные группы включают, но не ограничиваются ими, хлорметил, ф гормегил, дифгормегил, грифгормегил и 1-хлор-2-фторметил, 2-фгоризобу гил. Г алогеналкил может бы гь замешенным или незамещенным.
[0043] Согласно настоящему описанию термин "галогеналкокси" относится к алкокси группе, в которой один или более агомов водорода заменены на галоген (например, м о н о гал о ген aj i ко кс и. дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Указанные группы включают, но не ограничиваются ими, хлорметокси, фгормегокси, диф гормеюкси, гриф гормегокси и 1-.хлор-2-ф гормегокси, 2-ф горизобу гокси. Галогеналкокси может быть замещенным или незамещенным.
[0044] Согласно настоящему описанию термины "арилокси" и "арилтио" огносягся к RO- и RS-, в которых R представляет собой арил, например, но, не ограничиваясь им, фенил. И арилокси, и арил гио могут быгь замешенными или незамещенными.
[0045] Термин "сульфенил" группа относится к "-SR" группе, в когорой R можег представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, пиклоалкил, циклоалкенил.
циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил. Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.
[0046] Термин "сульфинил" группа относится к "-S(=0)-R" группе, в которой R может быть таким же, как определено для сульфенила. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.
[0047] Термин "сульфонил" группа относится к "SO2R" группе, в которой R может быть таким же, как определено для сульфенила. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.
[0048] Термин "О-карбокси" группа относится к "RC(=0)0-" группе, в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, пиклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, согласно настоящему описанию. О-карбокси может быть замещенным или незамещенным.
[0049] Термины "эфир" и "С-карбокси" относятся к "-C(=0)OR" группе, в которой R может быть таким же, как определено для О-карбокси. Эфир и С-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.
[0050] Термин "тиокарбонил" группа относится к "-C(=S)R" группе, в которой R может быть таким же, как определено для О-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.
[0051] Термин "тригалогенметансульфонил" группа относится к "X3CSO2-" группе, в которой X представляет собой галоген.
[0052] Термин "тригалогенметансульфонамидо" группа относится к "X;CS(0> 2N(RA)-" группе, в которой X представляет собой галоген, a RA представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, пиклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил.
[0053] Согласно настоящему описанию термин "амино" относится к МЬ группе.
[0054] Согласно настоящему описанию термин "гидрокси" относится к -ОН группе.
[0055] Термин "пиано" группа относится к "-CN" группе.
100561 Согласно настоящему описанию термин "азидо" относится к -N3 группе.
[0057] Термин "изоцианато" группа относится к "-NCO" группе.
[0058] Термин "тиоцианато" группа относится к "-CNS" группе.
[0059] Термин "изотиоцианато" группа относится к "-NCS" группе.
[0060] Термин "меркапто" группа относится к "-SH" группе.
[00611 Термин "карбонил" группа относится к С=0 группе.
[0062] Термин "S-сульфонамидо" группа относится к "-SO:N(RARB)" группе, в которой RA И RB независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, пиклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероал и цикл ил, аралкил или (гетероал и ци кл ил )ал кил. S-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
[0063] Термин "N-сульфонамидо" группа относится к "RSO:N(RA)-" группе, в когорой R и RA независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, пиклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил. N-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
[0064] Термин "О-карбамил" группа относится к "-OC(=0)N(RARB)" группе, в когорой RA И RB независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, пиклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, i е героал и ц и KJ 1 и J 1, аралкил или (гегероалициклил)алкил. О-карбамил может быть замешенным или незамещенным.
[0065] Термин "N-карбамил" группа относится к "ROC(=0)N(RA)-" группе, в когорой R и RA независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, пиклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероал ицикл ил )ал кил. N-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
[0066] Термин "О-тиокарбамил" группа относится к "-OC(=S)-N(RARB)" группе, в когорой RA И RB независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, пиклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероал и ци кл ил )ал кил. О-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
100671 Термин "N-тиокарбамил" группа относится к "ROC(=S)N(RA)-" группе, в которой R и RA независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, пиклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероал ицикл ил )ал кил. N-тиокарбамил может быть замешенным или незамещенным.
[0068] Термин "С-амидо" группа относи гея к "-C(=0)N(RARB)" группе, в ко горой RA И RB независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, пиклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероал и ци кл ил )ал кил. С-амидо может быть замешенным или незамещенным.
[0069] Термин "N-амидо" группа относится к "RC(=0)N(RA)-" группе, в когорой R и RA независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, пиклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероал и ци кл ил )ал ки л. N-амидо может быть замешенным или незамещенным.
[0070] Согласно настоящему описанию термин "атом галогена" или "галоген" обозначает любой из стабильных изотопов агомов 7 группы периодической таблицы элементов, например, фтор, хлор, бром и иод.
[00711 Если количество заместителей не указано (например, галогеналкил), может присутствовать один или более заместителей. Например, "галогеналкил" может содержать один или более одинаковых или различных галогенов. В качестве другого примера, "Ci-Сз алкоксифенил" может содержать одну или более одинаковых или различных алкоксигруип, содержащих один, два или три атома углерода.
[0072] Согласно настоящему описанию аббревиатуры любых замещенных групп, аминогрупп и других соединений, если не указано иное, применяют в соответствии с их повсеместным использованием или согласно положениям комиссии ИЮПАК-МБС но биохимической номенклатуре (см. Biochem. 11:942-944 (1972)).
[0073] Согласно настоящему описанию термин "нуклеозид" использую гея в его обычном смысле, понятном специалистам в данной области техники, и относится к соединению, состоящему из возможно замешенного фрагмента иен юзы или фрагмента м од и ф и ц и р о ва н н о й пен юзы. присоединенного к i е героци кл и чес кому основанию или ею гау гомеру через N-гликозидиую связь, например, присоединенного через 9-положение пуринового основания или 1-положение ниримидинового основания. Примеры включают, но не ограничиваются ими, рибонуклеозид, содержащий фрагмент рибозы и
дезоксирибонуклеозид, содержащий фрагмент дезоксирибозы. Фрагмент модифицированной пентозы представляет собой фрагмент пентозы, в котором атом кислорода заменен атомом углерода и/или атом углерода заменен атомом серы или кислорода. "Нуклеозид" представляет собой мономер, который может содержать замещенное основание и/или фрагмент сахара. Кроме того, нуклеозид может быть включен в более крупные ДНК и/или РНК полимеры и олигомеры. В некоторых случаях нуклеозид может представлять собой нуклеозидный аналог.
[0074] Согласно настоящему описанию термин "гегероциклическое основание" относится к возможно замещенному гегерониклилу, содержащему атом азота, который присоединен к возможно замещенному фрагменту пен юзы или фрагменту м од и ф и ц и р о ва н н о й иен юзы. В некоторых вариантах реализации гетер о ц и к J I И Ч е с ко е основание может быть выбрано из возможно замещенного пуринового основания, возможно замещенного пнримидинового основания и возможно замещенного гриазольного основания (например, 1,2.4-гриазол). Согласно настоящему описанию термин "пурн новое основание" используются в его обычном смысле, понятном специалистам в данной области техники, и включает его гау томеры. Аналогично, термин "пиримиднновое основание" используюгея в его обычном смысле, понятном специалистам в данной обласги техники, и включаег его гау гомеры. II е о гр а н и ч и в а ю щ и й список возможно замешенных пуриновых оснований включает пурин, аденин, гуанин, гиноксан тип, ксантин, аллоксаитин, 7-алкилгуанин (например, 7-метилгуании), теобромин, кофеин, мочевую кислоту и изогуанин. Примеры пиримилиповых оснований включаю г, но не ограничиваю гея ими, цитозин, тимин, урапил, 5,6-дигидроурацил и 5-алкилпи гозин (например, 5-метилци гозин). Примером возможно замещенною гриазольного основания является 1,2,4-гриазол-З-карбоксамид. Другие н е о гр а н и ч и в а ю щ и е примеры гетероциклических оснований включают диаминопурин. 8-оксо- -алкиладенин (например, 8-оксо-1Ч6-метиладенин), 7-деазаксангин, 7-деазагуанин, 7-деазааденин, К4,К4-этаноцитозин, 1Ч6,К6-этано-2,6-диаминопурин, 5-галогенурацил (например, 5-фгоруранил и 5-бромурацил), всевдоизоиигозин, изонигозии, изогуанин и другие гетероциклические основания, описанные в на ген г США № 5,432,272 и № 7,125,855, которые посредством ссылки включены в настоящую заявку с ограниченной целью описания дополнительных i е геро и и KJ I И чески х оснований. В некоторых вариантах реализации i е геро ц и KJ I И Ч ее кое основание может быть возможно замещенным аминоi руппой(ами) или защитной енольной груипой(амии).
100751 Термин "аминокислота, связанная через -N," относится к аминокислоте, когорая присоединена к указанному фрагменту через аминогруппу главной цени или моно-замещенную аминогруппу. Когда аминокислота содержится в виде аминокислоты, присоединяемой через N, один из агомов водорода, являющийся частью аминогруппы главной цепи или моно-замещенной аминогруппы, отсутствует, а аминокислота присоединяется через атом азота. Согласно настоящему описанию термин "аминокислота" относится к любой аминокислоте (стандартным и нестандартным аминокислотам), включая, но, не ограничиваясь ими, а-аминокислогы, р-аминокислоты, у-аминокислоты и 8-аминокислоты. Примеры подходящих аминокислот включают, но не ограничиваются ими, аланин, асиарагин, асиаргат, нисгеип. глутамат, глугамин, глицин, пролин, серии, тирозин, аргинин, гисгиднн, изолейцин, лейцин, лизин, мегиопин, фенилаланнн, треонин, триптофан и валин. Дополнительные примеры подходящих аминокислог включают, но не ограничиваются ими, орни гин, гипузин, 2 - а м и н о и зо м а с л я и у ю кислоту, дегидроаланин, I а м м а -а м и н о м ас л я i iy ю кислоту, цитруллин, бета-аланин, альфа-этил-глицин, альфа-пропил-глнцин и порлейиин. Аминокислота, связанная через -N, может быть замещенной или незамещенной.
[0076] Термин "сложноэфирное производное аминокислоты, присоединяемое через
N," относится к аминокислоте, в когорой карбоксильная группа главной цепи
превращена в сложноэфирную группу. В некоторых вариантах реализации сложноэфирная группа имеет формулу, выбранную из алкил-()-С( =())-, циклоалкил-О-С (=())-. арил-0-С(=0)- и арил( алкил )-0-С( =())-. Н ео гра и и ч и ва ю щи й список сложиоэфирпых групп включаег метил-0-С(=0)-, этил-0-С(=0)-, //-пропил-О-С(=())-, изопропил-0-С(=0)-, //-бугнл-()-С(=())-. и зобутил-0-С( =())-, дареда-бутил-0-С(=0)-, неопенгнл-0-С( = ())-, циклопропил-0-С(=0)-, циклобугил-0-С( = ())-, пиклоиен гил-ОС (=())-, ц и KJ i о ге к с и J I -О -С (= ()) -. фенил-0-С(=0)- и бензил-0-С(=0)-. Сложноэфирное производное аминокислоты, iфисоеди11яемое через -N, может быть замещенным или незамещенным.
[0077] Согласно настоящему описанию термины "защитная группа" и "защитные группы" относятся к любому атому или группе агомов, добавляемых к молекуле с целью предотвращения образования групп в молекуле в результате протекания нежелательных химических реакций. Примеры фрагментов защитных групп описаны в Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, и в J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, которые посредством ссылки включены в настоящую заявку с ограниченной целью описания
подходящих защитных групп. Защитные группы могут быть выбраны таким образом, чтобы они являлись стабильными в конкретных условиях реакции и легко удалялись способами, известными специалистам в данной обласги техники. Неограничивающий список защитных групп включаег бензил; замещенный бензил; алкилкарбонилы и a J I ко кс и ка рбо 11 KJ I Ы (например, дареда-бутоксикарбонил (ВОС), ацетил или изобу тирил); арилалкилкарбонилы и арилалкоксикарбонилы (например, бензил окси карбон ил); замещенный метиловый эфир (например, меч оксимеч иловый эфир); замещенный этиловый эфир; замешенный бензиловый эфир; тетрагидропиранилыiый эфир; силилы (например, гримегилсилнл, триэтилсилил, гриизоироиилсилил, дарет-бутилдиметилсилил, гриизоиронилсилилоксимегил, [2-( гримегилсилил)эгокси]мегил или трет-бутилдифеиилсилил); сложные эфиры (например, эфир бензойной кислоты); карбонаты (например, метоксиметилкарбонат); сульфонагы (например, тозилат или мезилаг); ациклические кетали (например, диметилацеталь); циклические кетали (например, 1,3-диоксан, 1,3-диоксоланы и соединения согласно настоящему описанию); ациклические анетали; циклические аиеталн (например, соединения согласно настоящему описанию); ациклические иолуацстали; циклические иолуацегали; циклические дитиокетали (например, 1,3-дигиан или 1,3-дигиолан); ортоэфиры (например, соединения согласно настоящему описанию) и триарил метил ьиые группы (например, гри гил; мономе гокси гри гил (ММТр); 4,4'-диметокситритил (ДМТр); 4.4',4"- гримегокси гри гил (ТМТр) и соединения согласно настоящему описанию).
[0078] Согласно настоящему описанию термин "уходящая группа" относится к любому атому или фрагменту, способному заменяться другим атомом или фрагментом в ходе химической реакции. В частности, в некоторых вариантах реализации термин "уходящая группа" относится к атому или фрагменту, заменяемому в реакции нуклеофильного замещения. В некоторых вариантах реализации "уходящие группы" представляют собой агомы или фрагменты, являющиеся основаниями, сопряженными с сильными кислотами. Примеры подходящих уходящих групп включают, но не ограничиваю гея ими, гозилагы и галогены. Н ео гр а н и ч и в а ю щ и е характеристики и примеры уходящих групп приведены, например, в Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), страницы 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), страницы 169-171 и Organic Chemistry, 5th ed.. John McMurry (2000), страницы 398 and 408; которые посредством ссылки включены в настоящую заявку с ограниченной целью описания характеристик и примеров уходящих групп.
10079j Термин "'фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, когорая не вызывает значительного раздражения организма, в когорой ее вводят, и не снижает биологическую активность и свойства соединения. В некоторых вариантах реализации соль соединения представляет собой соль присоединения кислоты. Фармацевтические соли можно получать при помощи взаимодействия соединения с 1 i еор I a 11 и чес ки м и кислотами, такими как, галогенводородная кислота (например, соляная кислота или бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота. Ф а р м а ц е в г и чес к и е соли также можно получать при помощи взаимодействия соединения с органическими кислотами, такими как, алифатические или ароматические карбоновые или сульфоновые кислоты, например, муравьиная, уксусная, янтарная, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, никотиновая, м era н су л ь ф о 11 о в а я, этаiicyjiьфоновая, и-голуолсульфоновая, салициловая или нафталинсульфоновая кислота. Ф а р м а ц е в г и ч ее к и е соли также можно получать при помощи взаимодействия соединения с основанием с образованием соли, например, соли аммония, соли щелочного металла, например, соли натрия или калия, соли щелочноземельного металла, например, соли кальция или магния, соли органических оснований, например, д и ц и KJ I О ге кс И Л а м и на, N-ме гил-D-i л юкам и на, трис(гидроксиметил)метиламина, С1-С7 алкиламина, ц и KJ юге кс и J 1 а м и на, триэтаноламина, этилендиамина, и солей с а м и 11 о ки а ютам и, например, аргинина и лизина.
[0080] Термины и выражения, применяемые в настоящей заявке, и их вариации, особенно в прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, следует рассматривать, как открытые, а не как ограничивающие. В качестве примеров вышеизложенного, термин "включая" следует читать, как "включая, без ограничения", "включая, но, не ограничиваясь ими" и т.н.; термин "содержащий" согласно настоящему описанию имеет синонимы "включающий", "состоящий" и "характеризующийся", и является исчерпывающим или открытым и не исключает дополнительных, не перечисленных элементов или с гад и й способов; термин "имеющий" следует интерпретировать, как "имеющий по меньшей мере"; термин "включаег" следует интерпретировать, как "включаег, но не ограничивается ими"; термин "пример" применяют для обеспечения примерных случаев элемента в описании, не являющихся и счерпываю ш и м и или о гр а н и ч и ва i о щ и м и их список; а применение терминов, таких как "предпочтительно", "предпочтительный", "желаемый" и "желательно", и слов с аналогичным значением не следует понимать, как указание на то, что конкретные особенности являются необходимыми, обязательными или даже важными для структуры
или функционирования изобретения, и вместо этого предназначено голь ко для освещения альтернативных или дополнительных функций, которые могут или не могут быть использованы в конкретном варианте реализации изобретения. Кроме того, термин "содержащий" является синонимом выражений "имеющий по меньшей мере" и "включающий по меньшей мере". При применении в контексте процесса, термин "содержащий" означает, что процесс включаег по меньшей мере перечисленные стадии, по может включать и дополнительные стадии. При применении в контексте соединения, композиции или устройства, термин "содержащий" означает, что соединение, композиция или устройство включают по меньшей мере перечисленные функции или компоненты, но также могут включать и дополнительные функции или компоненты. Подобным образом, группу элементов, связанных с союзом "и", не следует читать, как требование го го, чтобы все без исключения эти элементы присутствовали в группе, а следует читать, как "и/или", если не указано иное. Аналогично, группу элементов, связанных с союзом "или", не следует читать, как требование взаимного исключения элементов группы, а следует читать, как "и/или", если не указано иное.
[0081] Касательно применения в настоящем описании, по существу, любых терминов в формах множественного и/или единственного числа, специалист в данной обласги техники может переводин, множественную форму в форму единственного числа и/или в форму единственного числа в множественную форму в зависимости от контекста и/или заявки. Различные изменения единственное число/м11 ожественное число могут быть приведены в настоящем описании для внесения ясности. Неопределенный артикль "а" пли "an" не исключает множественности. Одиночный прибор или другой элемент может выполнять функции нескольких элементов, перечисленных в формуле изобретения. Тог факт, чю конкретные показатели приведены во взаимно различных зависимых пунктах формулы изобретения не означает, что для обеспечения преимущества не может быть применена комбинация этих показателей. Любую ссылку, приведенную в формуле изобретения, не следует рассматривать, как о гра н и ч и ва ю щу ю объем изобретения.
[0082] Следует понимать, что в любом соединении согласно настоящему описанию, имеющем один или более хиральных центров, если абсолютная стереохимия не указана, каждый центр независимо может находиться в R-конфигурации или S-конфигураиии или представлять собой их смесь. Таким образом, соединения, предложенные в настоящем описании, могут быть энантиомерно чистыми, энантиомерио обогащенными, представлять собой рацемическую смесь, быть диастереомерно чистыми, днастереомерно обогащенными или представлять собой смесь сгереоизомеров. Также
следует понимать, что в любом соединении согласно настоящему описанию, имеющем одну или более двойных связей, образующих геометрические изомеры, определяемые как Е или Z, каждая двойная связь может независимо образовывать Е-изомер или Z-изомер или их смесь.
[0083] Схожим образом, следует понимать, что в любое определение соединения согласно настоящему описанию также включают все таутомерные формы. Например,
включают все таутомеры фосфатной и фосфоро г и оап i ой групп. Примеры таутомеров
_0 S=P-0 HS-P-0
- > а > он >
"S-Р I
фосфорогиоага включают следующие: О
s=rv
ОН . Кроме того, включают все таутомеры гетер о ц и KJ I и ч ее к и х оснований,
известные в данной облас ги техники, в том числе гау гомеры природных и искусственных нуриновых оснований и пиримидиновых оснований.
[0084] Следует понимать, что если соединения согласно настоящему описанию имеют вакантные валентности, то валентности заняты водородом или его изотопами, например, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий).
[0085] Следует понимагь, что соединения согласно настоящему описанию может быть изотопно меченным. Применение изотопов, таких как дей герий, может обеспечить определенные терапевтические преимущества благодаря большей метаболической устойчивости, такие как, например, увеличение in vivo периода полураспада или снижения требуемой дозировки. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может содержать любые свои изогоны. Например, атом водорода в структуре соединения указаны, или же их присутствие в соединении только лишь подразумевается. В любом положении соединения, в котором может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изогон водорода, включая, но, не ограничиваясь ими, водород-1 (ирогий) и водород-2 (дейтерий). Таким образом, определение соединения согласно настоящему описанию охватывает все потенциальные изотопные формы, если в контексте явно не указано иное.
[0086] Следует понимагь, что способы и комбинации согласно настоящему описанию включают кр и стал J i и ч ее ки е формы (также известные как полиморфы, которые
включают различные распределения агомов в кр и стал J I И ч ее ко и решетке одного и го го же химического состава соединения), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему описанию существуют в сол ьвати рова н и ы х формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, гаки ми как вода, этанол и т.п. В других вариантах реализации соединения согласно настоящему описанию существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат сте х и о м е гр и чес ки е или н ее те х и о м етр и ч ее к и е количества раствори геля и способны образовываться в течение процесса кристаллизации с ф а р м а це в г и чес к и приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются в случае, если растворителем является вода, а алкоголя гы образуются в случае, если раствори гелем является спирт. Кроме того, соединения, предложенные в настоящем описании, могут существовать в несол ьва гирован 11 ых, а также сол ьвати рова н н ы х формах. В целом, в контексте соединений и способов, предложенных в настоящем описании, сол ьва гирован н ые формы считают эквивалентными 11 есол ьва ги рован 11 ы м формам.
[0087] Следует понимать, что в тех случаях, когда указан диапазон значений, вариант реализации охватывает верхний и нижний предел, а гакже все промежуточные значения между верхним и нижним пределами диапазона.
[0088] Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к соединению Формулы (I) или его ф а р м а це в г и ч ее к и приемлемой соли:
RzO-Р-О-
-О.
RS-Л 4-в>
R6 R7 (I),
где: В1 может представлять собой возможно замещенное i е геро ц и KJ I И ч ее кое основание или возможно замещенное i е геро ц и KJ I И чес кое основание с защищенной аминогруппой; R1 может бы гь выбран из О", ОН, возможно замещенной аминокисло гой, I i р и с о е д и н я е м о й через -N, и возможно замешенною сложноэфирного производного аминокислоты, присоединяемого через -N; R может быть выбран из возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенною
гегерониклилаи
OR20
о-Р-
Jn, где R19, R20 и R21 могут независимо огсу гствовагь
или представлять собой водород, а п может равняться 0 или 1; при условии, что когда R1
R210-Р
о-р-
2 OR20 OR19
представляет собой О или ОН, R представляет собой
n; R3a и R3b
можно независимо выбирать из водорода, дейтерия, возможно замещенного Ci-б алкила, возможно замешенного С2-6 алкенила, возможно замешенного С2-6 алкинила, возможно замешенного Ci_6 галогеналкила и арил (С].,, алкила); или R3a и R3b могут совместно образовывать С3.6 пиклоалкил; R4 может бы гь выбран из водорода, азидо, возможно замещенного Сьб алкила, возможно замещенного С2-6 алкенила и возможно замещенного С2-6 алкинила; R5 может быть выбран из водорода, галогена, азидо, пиано, возможно замешенного С i-б алкила, -OR10 и -OC(=0)Rn; R6 может быгь выбран из водорода,
12 13 7
галогена, азидо, пиано, возможно замещенного С\.ь алкила, -OR и -OC(=0)R ; R может быгь выбран из водорода, галогена, азидо, пиано, возможно замешенною Сьб алкила, -OR и -OC(=0)R' ; или R и R оба могут представлять собой агомы кислорода и быть соединены друг с другом карбонильной группой; R можег быгь выбран из водорода, галогена, азидо, ни а но, возможно замещенного Сьб алкила, -OR1" и -OC(=0)R17; R9 можег
быгь выбран из водорода, азидо, пиано, возможно замещенного Ci_6 алкила и -OR18; R10, R12, R14, R16 и R18 можно независимо выбирагь из водорода и возможно замещенною Сьб алкила; и R1', R13, R15 и R1 можно независимо выбирагь из возможно замешенного Ci_6 алкила и возможно замещенного Сз_б циклоалкила; при условии, что, когда все из R3a, R3b, R4, R5, R , R8 и R9 представляют собой водород, R6 не является азидо.
[0089] Что касается R \ в некогорых вариан гах реализации R может иредс гавлягь собой возможно замешенный гетероарил. В других вариантах реализации R можег представлять собой возможно замешенный гегерониклил. В других вариангах реализации R" может представлять собой возможно замешенный арил. Например, R" может предсгавлягь собой возможно замещенный фенил или возможно замещенный нафгил. Если R" иредсгавляег собой возможно замешенный фенил или возможно замещенный нафтил, фенильное кольцо и нафтильное кольцо(а) могут быть замещены одним или более заместителями. Подходящие заместители, которые могут присутствовать в возможно замещенном фениле или возможно замешенном нафгиле, включают электронодонорные группы и электроноакиепторпые группы. В неко горых вариан гах реализации R може г предсгавлягь собой 11 ара-замещеп11 ый фенил. В других вариантах реализации R" можег предс гавля гь собой незамещенный фенил или незамещенный нафтил. В других вариан гах
R21Q p
о-P-
2 OR20 OR19
реализации R может предсгавлягь собой
n т> 19 т> 20 т-,21
, где к , к и R могу г
независимо отсутствовать или предсгавлягь собой водород, а п. можег равняться 0 или 1. В некогорых вариантах реализации п может равняться 0. В других вариан гах реализации п может равняться 1. Специалистам в данной области техники понятно, что. когда п равен 0, R2 может предсгавлягь собой а-гиодифосфаг. Подобным образом, специалистам в данной области гехники понятно, что, когда п равен 1, R может предсгавлягь собой а-
19 20 21
тиотрифосфат. В неко горых вариан гах реализации но меньшей мере один из R , R и R можег отсутствовать. В других вариан гах реализации по меньшей мере один из R19, R20 и
21 20 21
R может предсгавлягь собой водород. В некогорых вариантах реализации R и R
20 21
могут отсутствовать. В других вариан гах реализации R и R могут предс гавля гь собой
19 20 о j
водород. В некогорых вариантах реализации R , R и R" могут отсутствовать. В
19 20 21
некогорых вариан гах реализации R . R и R могут предсгавля гь собой водород. Специалистам в данной области гехники понятно, что. когда любой из R19, R20 и R21 огсу ici вуег, агом кислорода, с которым R19, R20 и R21 связаны, может иметь отрицательный заряд. Например, когда R20 отсутствует, агом кислорода, с которым R20 связан, может предсгавлягь собой О". В зависимости от заместигелей, присоединенных к каждому атому фосфора, один или более агомов фосфора могут быть хиральными центрами. Например, когда п равен 1, альфа-фосфор (фосфор ближайший к кольцу пентозы) может быть хиральным цен гром. В неко горых вариан гах реализации альфа-фосфор может предс гавля гь собой (R)-c repeoueii rp. В других вариан гах реализации альфа-фосфор можег представлять собой (S)-crepeoueii rp.
[0090] В некогорых вариангах реализации R1 может огсу гс гвовагь. В других вариан гах реализации R1 может предс гавля гь собой водород. В других вариан гах реализации R1 может предсгавлягь собой возможно замещенную а - а м и 11 о к и с J i о гу, 11 р и с о е д и и я е м у ю через N. В других вариангах реализации R1 можег предсгавлягь собой возможно замещенное сложноэфирное производное а-аминокислогы, присоединяемое
через N. Можно применять различные аминокислоты и сложноэфирные производные
аминокислот, включая предложенные в настоящем описании. Подходящие аминокислоты включают, но не ограничиваются ими, аланин, acnapai ин, асиаргаг, цистеин, глутамат, глутамин, глицин, пролин, серии, гирозин, аргинин, гисгидин, изолейцин, лейцин, лизин, мегионин, фенилаланин, греонин, грипгофан и валин. Дополнительные аминокислоты включают, но не ограничиваются ими, альфа-этил-глицин, альфа-нроиил-глииин и бега
аланин. Примеры сложноэфирных производных аминокислот, связанных через -N, включают, но не ограничиваются ими, сложноэфирные производные любой из следующих аминокислог: аланин, аспарагин, аснаргаг, цистеин, глутамат, глу гамин, глицин, и рол им, серии, тирозин, аргинин, гисгидин, изолейпин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан и валим. Дополнительные примеры сложноэфирных производных аминокислог, связанных через -N, включают, но не ограничиваются ими, сложноэфирные производные из следующих аминокислог: альфа-э гил-гл и цип, ал ьфа-i ipon ил-гли ци 11 и бета-аланин.
[0091] В неко горых вариан гах реализации R1 может предс гавля гь собой сложноэфирное производное алан и на. В одном из вариантов реализации R1 можег бы гь выбран из метилового эфира аланина, этилового эфира алан и на, изоироиилового эфира алаиина, циклогексилового эфира аланина, неопет илового эфира аланина, изоироиилового эфира валима и изоироиилового эфира лейцина. В некогорых вариангах
реализации возможно замещенная аминокислота, связанная через N. или возможно
замешенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединяемое через -N, могу г находиться в L-конфигурации. В других вариан гах реализации возможно замещенная аминокислота, связанная через -N, или возможно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединяемое через N, могут находиться в D-конфигурации.
[0092] В неко горых вариан гах реализации, когда R1 преде гавляег собой возможно замещенную а-аминокислогу. присоединяемую через -N, или возможно замешенное сложноэфирное производное а-аминокислогы, присоединяемое через N, R можег быть выбран из возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного гегероциклила. В некогорых вариан гах реализации, когда R1 представляет собой возможно замещенное сложноэфирное производное а-аминокислогы, присоединяемое через -N, R можег предсгавлягь собой возможно замешенный арил. В других вариан гах реализации, когда R1 преде гавляег собой возможно замещенное сложноэфирное производное а-аминокислогы, присоединяемое через N, R" может представлять собой возможно замещенный ге героарил. В других вариан гах реализации, когда R1 предегавляег собой возможно замещенное сложноэфирное производное а-аминокислоты, присоединяемое через -N, R может предсгавлягь собой возможно замещенный гегероииклил.
100931 В некоторых вариантах реализации R может иметь структуру
R22O Rf Я24
где R может быть выбран из водорода, возможно замещенного Ci_6-
алкила, возможно замешенного Сз_б циклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного арил(Сьб алкила) и возможно замещенного С\.в галогеналкила; и
R может быгь выбран из водорода, возможно замещенною Ci-6-алкила, возможно замещенного Сьб галогеналкила, возможно замещенного Сз_б циклоалкила, возможно замещенного Сб арила, возможно замещенного Сю арила и возможно замещенною арил(Сьб алкила); и R24 может представлять собой водород или возможно замещенный С\. 4-алкил; или R23 и R'4 могут совместно образовывать возможно замешенный Сз_б пиклоалкил.
1 23
[0094] Когда R имеет структуру, приведенную выше, R ~ можег предсгавлягь собой возможно замещенный С^-алкил. Примеры подходящих возможно замещенных С). ,,-алкилов включают возможно замещенные варианты следующих заместителей: метил, этил, //-пропил, изоироиил, //-бу тил, нзобу гил, шреда-бутил, иен гил (разветвленный или
23 23
линейный) и гексил (разветвленный или линейный). Когда R является замещенным, R может бы гь замещен одним или более замес тителями, выбранными из N-амидо, меркаиго, алкил тио, возможно замещенного арила, гидрокси. возможно замещенного гетероарила,
О-карбокси и амино. В неко горых вариан гах реализации R может представлять собой незамещенный С'м-алкил, такой как метил, этил, //-пропил, изоироиил, //-бутил, изобутил, дареда-бутил, иен гил (разветвленный или линейный) и гексил (разветвленный или
линейный). В одном из вариан гов реализации R может представлять собой метил.
22 ^2
[0095] Касательно R , в некоторых вариантах реализации R" может представлять собой возможно замешенный Ci_6 алкил. Примеры возможно замешенных Ci-6-алкилов включают возможно замещенные варианты следующих замес ти гелей: метил, э тил, //пропил, изопропил, //-бу тил, нзобу гил, дареда-бутил, иен гил (разветвленный или линейный) и гексил (разветвленный или линейный). В некоторых вариан гах реализации R '" может представля ть собой метил или изоироиил. В некоторых вариан гах реализации R22 может представлять собой этил или неопен гил. В других вариан гах реализации R22 может предсгавлягь собой возможно замещенный Сз_б пиклоалкил. Примеры возможно замещенных Сз_е циклоалкилов включают возможно замещенные варианты следующих заместителей: циклоиропил. циклобутил, циклонентил и циклогексил. В одном из вариан гов реализации R ?" может предсгавля гь собой возможно замещенный циклогексил.
В других вариантах реализации R можег предсгавлягь собой возможно замещенный арил, например, фенил и нафтил. В других вариангах реализации R22 может представлять
собой возможно замещенный арил(Сьб алкил). В неко горых вариан гах реализации R можег предсгавлягь собой возможно замещенный бензил. В некогорых вариангах реализации R" может предсгавлягь собой возможно замещенный Сье галогеналкил, например, CF3.
[0096] В неко горых вариан гах реализации R24 можег предс гавля гь собой водород. В других вариан гах реализации R24 может предсгавля гь собой возможно замешенный Си 4-алкил, такой как метил, этил, //-пропил, изоироиил, и-бутил, изобутил, дареда-бутил. В одном из вариан гов реализации R24 можег представлять собой метил. В некогорых вариан гах реализации R23 и R24 могут совместно образовывать возможно замещенный Сз_б пиклоалкил. Примеры возможно замещенных Сз-6 циклоалкилов включают возможно замещенные варианты следующих замести гелей: циклопронил, циклобу гил, циклоиен гил и циклогексил. В зависимости от групп, выбранных для R23 и R24, агом углерода, к когорому присоединены R23 и R24, можег быть хиральным цен гром. В неко горых вариан гах реализации а том углерода, к ко горому присоединены R23 и R24, может быть (R)-хиральным цен гром. В других вариан гах реализации а гом углерода, к ко горому присоединены R23 и R '4, може г бы гь (8)-хиральным цен гром.
[0098] Заместители, находящиеся в 5'-положении соединения Формулы (I), могут варьироваться. В некоторых вариантах реализации R3A и R,h могут быгь одинаковыми. В других вариан гах реализации R3A и R3B могу г различаться. В неко горых вариан гах реализации R3A и R3B могут предсгавлягь собой водород. В некогорых вариангах реализации по меньшей мере один из R3A и R3B может предсгавлягь собой возможно замещенный Ci-6-алкил; а другой из R3A и R3B может предсгавлягь собой водород. Примеры возможно замешенных Ci-6-алкилов включают возможно замешенные варианты следующих заместителей: метил, этил, //-пропил, изоироиил, //-бутил, изобутил, трет-бутил, иен гил (разветвленный или линейный) и гексил (разветвленный или линейный). В одном из вариан гов реализации по меньшей мере один из R3A и R3B может предс гавля гь собой метил, а другой из R3A и R3B можег предс гавля гь собой водород. В других вариан гах реализации по меньшей мере один из R3A и R3B может предсгавлягь собой возможно замешенный С \.ь-\ aj i о ген а л к и J I , а другой из R3an R3B может предсгавлягь собой водород. В
одном из примеров подходящим возможно замещенный Ci-6-галогеналкил предегавляег собой CF3. В других вариан гах реализации R3a и R3b могут совместно образовывать возможно замещенный Сз_е пиклоалкил. Когда заместители, присоединенные к 5'-углероду, делают 5'-углерод хиральным, в некоторых вариан гах реализации 5'-углерод можег быть (R)-crepeouen гром. В других вариан гах реализации 5'-углерод может бы гь (8)-сгереоценгром.
[0099] Заместители, присоединенные к 4'-углероду, могут варьироваться. В неко горых вариан гах реализации R4 может предс гавля гь собой водород. В других вариан гах реализации R4 можег предс гавля гь собой азидо. В других вариан гах реализации R4 можег преде гавля гь собой возможно замещенный Сьб алкил, например, возможно замещенные варианты следующих заместителей: метил, этил, //-пропил, изоироиил, //бутил, нзобу гил, дареш-бутил, иен гил (разветвленный или линейный) и гексил (разветвленный или линейный). В некогорых вариан гах реализации R4 може г предсгавлягь собой возможно замещенный С2-6 алкенил. В некогорых вариангах реализации R4 можег предсгавлягь собой возможно замещенный С2-6 алкинил.
[0100] Заместители, присоединенные к 2'-углероду и З'-углероду, гакже могут варьироваться. В некогорых вариан гах реализации R5 можег предсгавля гь собой водород. В других вариан гах реализации R5 можег представлять собой галоген. В других вариан гах реализации R3 может представлять собой азидо. В других вариан гах реализации R5 может предс гавля гь собой циано. В неко горых вариан гах реализации R5 можег предс гавля гь собой возможно замещенный С].", алкил, например, возможно замешенные варианты следующих замести гелей: метил, этил, //-пропил, изоироиил, //-бутил, изобутил, трет-бутил, пен гил (разветвленный или линейный) и гексил (разветвленный или линейный). В других вариан гах реализации R5 может предс гавля гь собой -OR10, где R10 может предс гавля гь собой водород. В других вариан гах реализации R5 может представлять собой -OR10, где R10 можег предсгавлягь собой возможно замешенный Q.6 алкил. В других вариан гах реализации R5 можег преде гавля гь собой -0C( = 0)R". где R11 може г предсгавлягь собой возможно замещенный Сьб алкил или возможно замешенный Сз_б пиклоалкил. Примеры подходящих C'i.(, алкилов и С3.6 ииклоалкилов описаны в настоящей заявке.
[0101] В неко горых вариан гах реализации R6 может предс гавля гь собой водород. В других вариантах реализации R6 можег предсгавлягь собой галоген. В других вариангах реализации R6 може г предс гавля гь собой азидо. В других вариан гах реализации R6 может
представлять собой циано. В некоторых вариан гах реализации R6 может предс гавля гь собой возможно замешенный С\.в алкил. В других вариан гах реализации R6 может
12 1^
представлять собой OR , где R " может представлять собой водород. В других вариантах реализации R6 можег предсгавлягь собой -OR12, где R12 можег предсгавлягь собой возможно замещенный Сьб алкил. Н е о гр а н и ч и ва ю щ и й список примеров R6,
12 12
представляющего собой OR , где R может представлять собой возможно замещенный С 1_б алкил, включаег мегокси, этокси, н-пропокси, нзопропокси, //-бу гокси, нзобу гокси и дареда-бутокси, пенгокси (разветвленный или линейный) и гексокси (развегвленный или линейный). В других вариангах реализации R6 может предсгавлягь собой -OC(=0)R13, где
R можег предсгавлягь собой возможно замешенный Ci_6 алкил или возможно замещенный Сз_б пиклоалкил. Примеры подходящих возможно замещенных Ci_6 алкилов включают возможно замешенные варианты следующих заместителей: метил, этил, н-проиил, изоироиил, //-бутил, изобу тил, дарет-бутил, пен гил (развегвленный или линейный) и гексил (развегвленный или линейный). Примеры подходящих возможно замещенных Сз_б циклоалкилов включаюг возможно замещенные варианты следующих заместителей: циклопропил!, циклобугил, циклопен гил и циклогексил.
[0102] В неко горых вариан гах реализации R может предс гавля гь собой водород. В
других вариан гах реализации R может предс гавля гь собой галоген. В других вариан гах реализации R можег предс гавля гь собой азидо. В других вариан гах реализации R может предс гавля гь собой циано. В неко горых вариан гах реализации R можег предс гавля гь собой возможно замешенный С^е алкил. В других вариан iax реализации R можег предсгавля гь собой -OR14. В одном из вариан гов реализации, когда R14 предегавляе г собой водород, R может предсгавлягь собой гидроксильную группу. В других вариангах реализации, когда R14 представляет собой возможно замещенный Ci_6 алкил, R7 можег предсгавлягь собой возможно замещенный Ci_6 алкокси. Примеры R , представляющего собой -OR14, где R14 может предсгавлягь собой возможно замещенный C'i." алкил, включаюг, но не ограничиваются ими, мегокси, эгокси, //-проиоксн, изонропокси. //-бутокси, изобу гокси и дареда-бутокси, пен гокси (разветвленный или линейный) и гексокси (разветвленный или линейный). В других вариан гах реализации R можег представлять собой -OC(=0)R15, где R15 может предсгавлягь собой возможно замещенный Ci_6 алкил, например, возможно замещенный вариант следующих замести гелей: метил, этил, //пропил, изоироиил, //-бутил, изобу тил, дареда-бутил, пен гил (развегвленный или линейный) и гексил (разветвленный или линейный). В некогорых вариан гах реализации
R может представлять собой -OC(=0)R15, где R15 может предсгавлягь собой возможно замещенный Сз_б пиклоалкил.
[0103] В неко горых вариан гах реализации R может предс гавля гь собой водород. В
других вариан гах реализации R может представлять собой галоген. В других вариан гах
8 8
реализации R может предс гавля гь собой азидо. В других вариан гах реализации R может предс гавля гь собой циано. В неко горых вариан гах реализации R может предс гавля гь собой -OR16. Когда R16 предегавляег собой водород, R8 может предсгавлягь собой гидроксильпую группу. Также, когда R1 *' представляет собой возможно замещенный С\.ь алкил, R можег предсгавлягь собой возможно замешенный Сьб алкокси. Подходящие гидроксильные группы описаны в насгоящей заявке. В других вариан гах реализации R может представлять собой возможно замешенный Ci_6 алкил. В других вариангах
8 17 17
реализации R может предсгавлягь собой -OC(=0)R , в котором R может предсгавлягь собой возможно замещенный d-6 алкил. В других вариан гах реализации R может
17 I"7
предсгавлягь собой -OC(=0)R , в котором R ' можег предсгавлягь собой возможно замещенный Сз_б пиклоалкил. Примеры подходящих Ci_6 алкильных и Сз_б ци кл оал кил ы 1 ых групп описаны в насгоящей заявке.
[0104] В неко горых вариан гах реализации R6 и R могут предс гавля гь собой гидроксильные группы. В других вариан гах реализации R6 и R могу г предс гавля гь собой атомы кислорода и могут быть связаны друг с другом карбонильной группой, например, в
7 8
виде -0-С(=0)-0-. В неко горых вариан гах реализации по меньшей мере один из R и R
7 8
можег предсгавля гь собой галоген. В некогорых вариан гах реализации R и R могут предсгавлягь собой галогены. В других вариангах реализации R может предсгавлягь собой галоген, a R может предсгавлягь собой возможно замещенный Ci-б алкил, как описано в нас гоящей заявке. В других вариан гах реализации R можег предс гавля гь собой водород, a R может предс гавля гь собой галоген. В других вариан гах реализации по меньшей мере один из R6 и R7 можег представлять собой гидрокси, a R8 можег предс гавля гь собой возможно замещенный Ci-б алкил. В других вариан гах реализации R6 может представлять собой гидрокси, R может иредегавлягь собой гидрокси, Н или галоген, a R может иредегавлягь собой возможно замешенный С\.ь алкил. В некогорых вариан гах реализации R3a, R3b, R4, R5 и R9 могут предсгавля гь собой водород в любом из вариан гов реализации, описанных в данном абзаце. В некоюрых вариан гах реализации В1 можег предсгавлягь собой возможно замещенный адеиин, возможно замещенный гуанин, возможно замещенный гимин, возможно замещенный ци гозин или возможно замещенный ура пил в любом из вариан гов реализации, описанных в данном абзаце.
[0105] В некоторых вариантах реализации R9 может предс гавля гь собой водород. В других вариантах реализации R9 может преде гавля гь собой азидо. В других вариантах реализации R9 может представлять собой циано. В других вариан гах реализации R9 може г предсгавлягь собой возможно замешенный Ci-б алкил, такой как описано в насгоящей
9 18
заявке. В неко горых вариан гах реализации R может представлять собой OR . В некогорых вариантах реализации, когда R9 предегавляег собой -OR18, R9 можег иредегавлягь собой гидроксильную группу. В других вариантах реализации, когда R9
18 9
предегавляег собой -OR , R может иредегавлягь собой возможно замешенный Ci_6 алкокси. Примеры возможно замешенных Ci_6 алкокси включают следующие заместители: мегокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, //-бу гокси, изобуГОКСИ И ////Я7//-б)'гокси, пен гокси (развегвленный или линейный) и гексокси (разветвленный или линейный).
[0106] Различные возможно замещенные гетероциклические основания могут быть присоединены к кольцу пентозы. В неко горых вариан гах реализации один или более амины и/или аминогруппы могут быгь защищены подходящей защитной группой. Например, аминогруппа может быть защищена при помощи превращения амина и/или аминогруппы в амид или карбама г. В неко горых вариан гах реализации возможно замешенное ге героин кл и ческое основание или возможно замещенное i е геро и и KJ I И чес кое основание с одной или более защищенными аминогруппами могу г иметь одну из следующих структур:
где: R можег быть выбран из водорода, галогена и NHR где R можег быть
К2 L2 В2
выбран из водорода, -C(=0)R и -C(=0)OR ; R можег иредегавлягь собой галоген или
"W2 W2
NHR , где R выбран из водорода, возможно замешенного Ci-б алкила, возможно замещенного Сг-б алкенила, возможно замещенного Сз_8 циклоалкила, -C(=0)RM2 и
"W2 C2 02 02
C(=0)OPv ; R может представлять собой водород или NHR , где R можег быть выбран из водорода, -C(=0)RP2 и -C(=0)ORQ2; RD2 может быгь выбран из водорода, галогена, возможно замешенного С i-б алкила, возможно замещенного С2-6 алкенила и возможно замещенного С2-6 алкинила; RE2 можег быгь выбран из водорода, возможно
замещенного d-e алкила, возможно замещенного С3.8 циклоалкила, -C(=0)R и -
S2 р9
C(=0)OR ; R " можег быгь выбран из водорода, галогена, возможно замещенного Сьб алкила, возможно замещенного С2-6 алкенила и возможно замешенного С2-6 алкинила; Y можег предсгавлягь собой N (азот) или CR12, где R12 можег быгь выбран из водорода, галогена, возможно замещенного С i-е алкила, возможно замешенного С2-6 алкенила и возможно замещенного С2-6 алкинила; RG2 может предсгавлягь собой возможно
Н2 Т2
замешенный Ci_6 алкил; R может предсгавлягь собой водород или NHR , где R " может быть независимо выбран из водорода, -C(=0)RU2 и C(=0)ORV2, и RK2, RL2, RM2, RN2, RP2,
02 R.2 S2 U2 V2
R R . R R и R могут быгь независимо выбраны из Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз_б циклоалкила, С3.6 циклоалкенила, Сз_б циклоалкинила, Се-ю арила, гетероарила, гетероалициклила, арил (С i-б алкила), гетероарил( (.']- <> алкила) и I е repoaj 1 и ц и KJ 1 и J 1 (С \.(, алкила). В некогорых вариан гах реализации структуры, приведенные выше, можно изменять путем замены одного или более водородов на замести гели, выбранные из списка заместителей, приведенного для определения "замещенный". Подходящие возможно замещенные Ci_6 алкильные группы, когорые могут ирису гс гвовагь в возможно замещенном ге героци кл и ческом основании или возможно замешенном гетероциклическом основании с одной или более защищенными аминогруппами, описаны в настоящей заявке и включаюг возможно замещенные варианты следующих заместителей: метил, этил, //-пропил, изоироиил, //-бутил, изобутил, шреда-бутил, иен гил (разветвленный или линейный) и гексил (разветвленный или линейный).
[0107] В некогорых вариангах реализации В1 может быть выбран из адеиина,
332
гуанина, гимина, ци гозина и уранила. В неко горых вариан гах реализации R может
предс гавля гь собой ЖК In В других вариан гах реализации R ' может предс гавля гь собой водород. В неко горых вариан гах реализации В1 может представлять собой
В других вариан гах реализации В можег предс гавля гь собой
. В других вариантах реализации В1 может представлять собой
NH2
NH I N
"ЛЛЛЛ , В других вариан гах реализации В1 может представлять собой -AIV . В
QRG2
некогорых вариан гах реализации В1 может предсгавля гь собой ^Аля . В
некогорых вариангах реализации, когда R" предегавляег собой замешенный или
Н3СОч Н3С j-|
! о HN-г
незамещенный фенил, R не может предсгавлягь собой ^ . В других
вариан гах реализации, когда R преде гавляег собой замещенный или незамещенный
Н3СО
j О HN \
фенил, R не можег иредегавлягь собой В других вариангах
реализации, когда R" предегавляег собой замещенный или незамещенный фенил и R1
н3со
представляет собой представлять собой гидрокси.
", но меньшей мере один из R5 и R6 не может
[0108] В неко горых вариан гах реализации, когда R1 преде гавляег собой О" или ОН,
OR20
R не можег предсгавлягь собой
В некогорых вариангах
реализации по меньшей мере один из R3a и R3b не может иредегавлягь собой водород. В неко горых вариан гах реализации R4 не является азидо. В неко горых вариан гах
4 7 8
реализации, когда R не являегся азидо. R и R не являются галогенами. В некогорых вариан гах реализации, когда R4 преде гавляе г собой азидо. В1 не являегся возможно замещенным урацилом, возможно замещенным урацилом с одной или более защищенными аминогруппами, возможно замещенным ни гозином или возможно замещенным цитозином с одной или более защищенными аминогруппами. В некогорых вариан гах реализации R6 не являе гся азидо. В неко горых вариан гах реализации, когда R1 предегавляег собой метиловый эфир глицина, аланина, валима или фенилаланина; R" предегавляег собой н-хлорфенил или п-ии грофеннл; В1 представляет собой тимин; a R3a, R3b, R4, R5, R , R8 и R9 представляют собой галогены; тогда R6 не являегся азидо. В неко горых вариан гах реализации по меньшей мере один из R" и R не являегся гидрокси. Например. R6 не является гидрокси, R не являе гся гидрокси или и R6, и R не являю гея гидрокси.
[0109] Некоторые варианты реализации, описанные в насгоящей заявке, относятся к соединению Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где: В1 можег предсгавлягь собой возможно замещенное гетероциклическое основание, как описано в абзаце [0106]; R1 может быть выбран из О", ОН, возможно замещенной аминокислоты, присоединяемой через -N, и возможно замешенною сложноэфирного производного аминокислогы, присоединяемого через N; R можег быть выбран из возможно
о-р-
OR20
Jn, где R19, R20 и R21 могут независимо
R21Q р
замещенною арила и отсутствовать или являться водородом, а п может равняться 0 или 1; при условии, что.
R21Q P
о-Р-
1 2
когда R представляет собой О" или ОН, R предегавляег собой
Jn; R
и R3b могут предс гавля гь собой водород; R* может предсгавля гь собой водород; R3 может
бы гь выбран из водорода, галогена, возможно замещенного Ci_6 алкила и -OR10; R" можег
быгь выбран из водорода, галогена, возможно замещенного Ci-б алкила, -OR и -
3 3 7
OC(= 0)R ; R можег бы гь выбран из водорода, галогена, азидо, циано, возможно замещенного Ci-б алкила, -OR и -OC(=0)R ; или R и R оба могу г предс гавля гь собой агомы кислорода и быгь соединены друг с другом карбонильной группой; R можег быть выбран из водорода, галогена, возможно замешенного Ci-б алкила и -OR16; R9 можег предсгавлягь собой водород; R10, R12, R14 и R16 могут быгь независимо выбраны из
13 15
водорода и возможно замещенного Ci-б алкила; a R и R могу г бы гь независимо
выбраны из возможно замещенного С\.в алкила и возможно замешенного С3.6
циклоалкила.
[ОНО] Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к соединению Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где: В1 может предсгавлягь собой возможно замещенное гетероциклическое основание или возможно замещенное гетероциклическое основание с защищенной аминогруппой, выбранной из
; R1 может бы гь выбран из О", ОН, возможно замещенной аминокислоты, присоединяемой через -N, и возможно замешенною сложноэфирного производного аминокислоты, присоединяемого через -N; R может быть выбран из an возможно
R21Q р
о-Р-
замещенною арила и
OR20
19 20 21
11, где R , R и R могут независимо
отсутствовать или являться водородом, а п может равняться 0 или 1; при условии, что.
R210-Р
о-р-
I 2
когда R предегавляег собой О" или ОН, R представляет собой
R3a и R',n MOiy r иредегавлягь собой водород; R* можег предсгавлягь собой водород; R3
можег бы гь выбран из водорода, галогена, возможно замешенного Ci-е алкила и -OR10; R'
можег быгь выбран из водорода, галогена, возможно замещенного Ci-б алкила, -OR и -
13 1
OC(=0)R ; R может быгь выбран из водорода, галогена, азидо, циано, возможно замещенного Ci_6 алкила, -OR и -OC(=0)R' ; или R и R оба могут представлять собой агомы кислорода и быгь соединены друг с другом карбонильной группой; R можег быть выбран из водорода, галогена, возможно замещенного Ci-б алкила и -OR16; R9 можег предсгавлягь собой водород; R1", R12, R14 и R16 могут быгь независимо выбраны из
13 15
водорода и возможно замешенного Ci"6 алкила; a R и R могут бы гь независимо выбраны из возможно замешенного Ci"6 алкила и возможно замещенною Сз_б
циклоалкила.
[0111] В неко горых вариан гах реализации. Формула (I) може г иреде гавля гь собой соединение Формулы (1а), где: В1 можег представлять собой возможно замещенное ге геро ц и KJ i и ч ее кое основание или возможно замещенное i е i еро ц и KJ I И чес кое основание с защищенной аминогруппой, выбранной из цигозина, уриднна, тимидина, гуанина и аденина; R1 может быгь выбран из О", ОН и возможно замешенного сложноэфирного производного аланина, валима или лейцина, присоединяемого через N; R можег быть выбран из возможно замешенного фенила, возможно замешенного нафгила, возможно
R210-Р
о-р-
замещенною и при лил а, возможно замешенного х и пол ила и
, где
19 20 21
R , R и R независимо могут иредегавлягь собой водород или отсутствовать, а п может
1 2
равняться 0 или 1; при условии, что, когда R предегавляег собой О" или ОН, R
R21Q р
о-р-
предегавляег собой
11; R3a и R3b могу г иреде гавля гь собой водород; R4 можег представлять собой водородом; R5 можег иредегавля гь собой водород; R6 можег иредегавлягь собой -OR или -OC(=0)R°; R может быть выбран из галогена, -OR и -OC(=0)R15; R8 может предсгавлягь собой возможно замешенный Ci_6 алкил; R9 можег
представлять собой водород; R1" и R14 независимо могу г предс гавля гь собой водород или
13 15
возможно замещенный С\.в алкил; a R и R могут независимо предсгавлягь собой возможно замещенный Сье алкил.
[0112] Некоторые варианты реализации относятся к соединению Формулы (I) или или его фа р м а иевт и ч ее к и приемлемой соли, где: В1 можег предсгавлягь собой возможно замещенное гетероциклическое основание или возможно замещенное гетероциклическое основание с защищенной аминогруппой; R1 можег быть выбран из О", ОН, возможно замешенной аминокислоты, присоединяемой через N, и возможно замещенного с J ! ож! i оэф ирного производного аминокислоты, присоединяемого через N; R2 может быть выбран из возможно замешенною арила, возможно замещенного гетероарила, возможно
R21Q р
о-р-
19 20 21
11, где R . R и R могут независимо
OR20
замещенною гегероциклила и являться водородом или отсутствовать, а п может равняться 0 или 1; при условии, что.
о-р-
OR20
R21Q р
когда R предегавляег собой О" или ОН, R представляет собой L Jn; R
и R могут быгь независимо выбраны из галогена, возможно замещенного Ci-б алкила, возможно замещенною С2_б алкенила, возможно замещенного С2-б алкинила, возможно замешенного С\.в галогеналкила и арил(Си", алкила); или R3a и R3b могут совместно образовывать возможно замещенный Сз_б пиклоалкил; R4 может быгь выбран из водорода, азидо, возможно замешенного Ci_6 алкила, возможно замещенного С2.б алкенила и возможно замещенного С2_6 алкинила; R3 может быть выбран из водорода, галогена, азидо, пиано, возможно замещенного Сьб алкила, -OR1" и -OC(=0)Rn; R6 может быть
выбран из водорода, галогена, азидо, циано, возможно замещенною Сье алкила, -OR и -
13 п
OC(=0)R ; R можег быгь выбран из водорода, галогена, азидо, пиано, возможно замещенного Ci_6 алкила. -OR и -OC(=0)R ; или R и R оба могут предсгавлягь собой агомы кислорода и быгь соединены друг с другом карбонильной группой; R можег быть выбран из водорода, галогена, азидо, циано, возможно замещенного Ci_6 алкила, -OR16 и -
17 9
OC(=0)R ; R может быть выбран из водорода, азидо, циано, возможно замешенною Ci_6 алкила и -OR18; R10, R12, R14, R16 и R18 можно независимо выбирагь из водорода и возможно замещенного Ci_6 алкила; a R11, R13, Rb и R1 могут независимо предсгавлягь собой возможно замещенный Сье алкил и возможно замещенный С;.(, пиклоалкил.
[0113] В некоторых вариантах реализации соединение Формулы (I) может предсгавлягь собой один диастереомер. В других вариантах реализации соединение Формулы (I) можег иреде гавля гь собой смесь диасгереомеров. В неко горых вариан гах реализации соединение Формулы (I) можег предсгавлягь собой 1:1 смесь двух диасгереомеров. В некогорых вариангах реализации соединение Формулы (I) можег быгь диасгереомерно обогащенным (например, один диастереомер можег присутствовать в концентрации > 55%, > 75%, > 80%, > 90%, > 95%, > 98% или > 99% по сравнению с общей концентрацией других д и ас гереом еро в).
[0114| Некоторые варианты реализации R1 и R соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли приведены в Таблице 1. В Таблицах 2-4 приведены структуры переменных ЬЬ01-ЬЬ12, аа() 1 -аа 11 и es01-esl4, соответственно. Например, первая запись в Таблице 1, представляющая собой "bb01,aa01,es01",
соответствует соединению Формулы (I), где R представляет
предегавляег собой
R ,R ,RA
R2,R',RA
R2,R',RA
R2,R',RQ
R2,R',RA
bb01,aa04,esll
bb03,aa04,esll
bb()5.aa04,esl 1
bb()7.aa04.es 11
bb09,aa04,esl 1
bb01,aa04,esl2
bb03,aa04,esl2
bb05.aa04.esl2
bb07.aa04.esl2
bb()9,aa04,esl2
bb01,aa05,es01
bb03,aa05,es01
bb05,aa()5,es()l
bb07,aa()5.es()l
bb09.aa()5.es01
bb01,aa05,es02
bb03,aa05,es02
bb()5.aa()5,es()2
bb()7,aa()5,es()2
bb09.aa()5,es()2
bb01,aa05,es03
bb03,aa05,es03
bb()5.aa05,es03
bb07,aa05,es03
bb09,aa05.es()3
bb01,aa05,es04
bb03,aa05,es04
bb()5,aa()5.es04
bb()7.aa()5,es04
bb09.aa05.es04
bb01,aa05,es05
bb03,aa05,es05
bb()5,aa05,es()5
bb()7,aa05.es()5
bb()9,aa()5,es()5
bb01,aa05,es06
bb03,aa05,es06
bb()5.aa()5,es06
bb()7,aa()5,es()6
bb09,aa()5.es()6
bb01,aa05,es07
bb03,aa05,es07
bb()5,aa()5,es()7
bb()7,aa()5.es07
bb09.aa05.es07
bb01,aa05,es08
bb03,aa05,es08
bb()5,aa05,es()8
bb()7.aa05,es()8
bb09,aa05,es08
bb01,aa05,es09
bb03,aa05,es09
bb05,aa()5,es()9
bb()7,aa()5.es09
bb()9,aa()5.es()9
bb01,aa05,esl0
bb03,aa05,esl0
bb()5.aa()5,esl()
bb()7.aa()5,esl()
bb09,aa()5,esl0
bb01,aa05,esll
bb03,aa05,esll
bb05.aa05.es 1 1
bb()7.aa()5,esl 1
bb09.aa()5.es 11
bb01,aa05,esl2
bb()3.aa()5.csl2
bb()5.aa()5.es 12
bb()7.aa()5.es 12
bb09,aa()5,esl2
bb01,aa06,es01
bb03,aa06,es()l
bb()5,aa06.es()l
bb()7.aa06,es01
bb()9,aa06.es()l
bb01,aa06,es02
bb()3.aa06.cs()2
bb05.aa06.es02
bb()7.aa()6,es()2
bb()9,aa()6,es()2
bb01,aa06,es03
bb03,aa()6.cs()3
bb05.aa()6,es()3
bb07.aa06.es03
bb()9,aa()6.es()3
bb01,aa06,es04
bb03,aa06,es04
bb()5,aa()6,es04
bb07.aa06.es04
bb()9,aa()6,es04
bb01,aa06,es05
bb03,aa06,es()5
bb05.aa06.es05
bb07.aa06.es05
bb()9.aa06,es()5
bb01,aa06,es06
bb()3,aa06.es()6
bb()5.aa()6,es()6
bb()7.aa()6,es()6
bb()9,aa06,es()6
bb01,aa06,es07
bb()3.aa06,es()7
bb()5,aa()6,es()7
bb()7,aa()6,es()7
bb09,aa()6,es()7
bb01,aa06,es08
bb03.aa06.es08
bb05,aa06,es08
bb()7.aa()6,es()8
bb()9,aa()6.es()8
bb01,aa06,es09
bb()3.aa06,es()9
bb()5.aa06,es()9
bb()7,aa()6.es()9
bb()9,aa06.es()9
bb01,aa06,esl0
bb03.aa06.es 10
bb()5,aa06.es 10
bb()7,aa06,esl()
bb09.aa06.es 10
bb01,aa06,esll
bb()3.aa06.es 1 1
bb05.aa()6.es 1 1
bb()7,aa06,esl 1
bb09.aa06.es 11
bb01,aa06,esl2
bb03.aa06.es 12
bb()5,aa06.esl2
bb()7.aa06.es 12
bb09.aa06.es 12
bb01,aa07,es01
bb03.aa07.es01
bb()5.aa()7,es()l
bb()7.aa()7.es01
bb()9.aa()7,es()l
bb01,aa07,es02
bb()3,aa()7,es()2
bb05.aa07.es02
bb()7,aa()7.es()2
bb()9,aa()7,es()2
bb01,aa07,es03
bb()3,aa07,es()3
bb05.aa07.es03
bb07.aa07.es03
bb09.aa07.es03
bb01,aa07,es04
bb()3,aa()7,es04
bb05.aa07.es04
bb07,aa()7,es04
bb()9,aa()7,es04
bbOI,aa07,es05
bb03,aa()7.es()5
bb()5,aa()7.es()5
bb()7,aa()7,es05
bb()9,aa()7,es()5
bb01,aa07,es06
bb03.aa07.es06
bb05.aa07.es06
bb07.aa07.es06
bb09,aa()7,es()6
bb01,aa07,es07
bb03,aa07,es()7
bb()5,aa()7,es()7
bb()7.aa()7,es07
bb09.aa07.es07
bb01,aa07,es08
bb()3,aa07,es()8
bb()5,aa()7.es()8
bb()7.aa()7,es()8
bb09.aa()7,es()8
bb01,aa07,es09
bb()3,aa()7.es()9
bb05.aa07.es09
bb07,aa()7,es()9
bb()9,aa()7.es()9
bb01,aa07,esl0
bb03,aa()7,esl0
bb()5.aa()7.es 10
bb()7.aa()7.es 10
bb09,aa()7,esl()
bb01,aa07,esll
bb03,aa07,esll
bb05.aa07.es 11
bb()7.aa()7,esl 1
bb09,aa()7.esl 1
bb01,aa07,esl2
bb03,aa()7.esl2
bb()5,aa()7,esl2
bb()7.aa()7,esl2
bb09,aa()7,esl2
bb01,aa08,es01
bb()3,aa08,es01
bb05,aa()8,es()l
bb()7,aa()8.es()l
bb09.aa()8.es()l
bb01,aa08,es02
bb()3,aa08,es02
bb05,aa08.es()2
bb()7,aa08,es()2
bb09.aa08.es02
bb01,aa08,es03
bb03,aa08,es03
bb05.aa08.es03
bb()7.aa08,es()3
bb()9,aa()8,es()3
bb01,aa08,esQ4
bb()3,aa()8.es04
bb()5,aa()8.es04
bb07.aa08.es04
bb()9,aa08,es04
bb01,aa08,es05
bb03.aa()8,es05
bb()5,aa08,es()5
bb()7,aa()8,es05
bb()9,aa()8.es()5
bb01,aa08,es06
bb03.aa08.es06
bb05.aa08.es06
bb()7,aa()8,es()6
bb()9,aa()8,es()6
bb01,aa08,es07
bb03,aa08,es07
bb()5,aa()8,es()7
bb()7,aa()8,es()7
bb09,aa()8.es()7
bb01,aa08,es08
bb()3.aa08,es()8
bb05.aa08.es08
bb07.aa08,es()8
bb()9,aa()8,es()8
bb01,aa08,es09
bb()3,aa08.es()9
bb05.aa08.es09
bb()7,aa()8.es09
bb()9,aa()8,es()9
bb01,aa08,esl0
bb03.aa()8,esl()
bb()5,aa()8.esl()
bb()7.aa08,esl()
bb09.aa()8.es 10
R ,R ,RA
R2,R',RA
R2,R',RA
R2,R',RQ
R2,R',RA
bb01,aa08,esll
bb03,aa()8,esl 1
bb()5,aa()8,esl 1
bb()7.aa()8,esl 1
bb09,aa()8,esl 1
bb01,aa08,esl2
bb03,aa()8,esl2
bb05.aa()8,esl2
bb()7.aa()8,esl2
bb()9,aa()8.esl2
bb01,aa09,es01
bb()3.aa()9,es()l
bb()5.aa()9.es()l
bb()7,aa09,es()l
bb09.aa09.es01
bb01,aa09,es02
bb()3,aa()9,es()2
bb()5.aa()9,es()2
bb07.aa09.es02
bb()9.aa()9,es()2
bb()l.aa()9.cs03
bb()3,aa09,es()3
bb()5.aa()9,es03
bb07.aa09.cs03
bb09,aa()9.es()3
bbO 1 ,aa()9.es04
bb03.aa09.es04
bb05.aa()9,es04
bb()7.aa()9,es04
bb()9.aa()9,es04
bb01,aa09,es()5
bb()3,aa09.es05
bb()5,aa()9,es()5
bb()7,aa()9,es()5
bb09.aa09.es05
bb()l.aa09.es06
bb()3,aa()9.es()6
bb05.aa09.es06
bb()7,aa()9,es()6
bb()9,aa()9.es()6
bb()l,aa09,es()7
bb03.aa09,es()7
bb()5,aa()9.es()7
bb()7,aa09.es()7
bb09.aa09.es07
bb()l.aa09.es()8
bb03.aa09.es08
bb()5,aa()9.es()8
bb07,aa()9,es()8
bb()9,aa09.es()8
bb()l,aa09.es09
bb03,aa()9,es()9
bb05,aa()9.es09
bb07.aa09.es09
bb09.aa09.es09
bbOl,aa09.es 10
bb()3,aa()9,esl()
bb()5,aa09.es 10
bb()7.aa09,esl()
bb09,aa09,esl()
bbOl.aa09.es 1 1
ЬЬОЗ,aa09.es 1 1
bb()5.aa09.es 11
bb()7,aa09.esl 1
bb09.aa09.es 1 1
bbOl,aa09.es 12
bb03.aa09.es 12
bb()5.aa09,esl2
bb()7.aa09,esl2
bb09.aa09.esl2
bbOl.aalO.esOl
bb03,aalO,es01
bb()5.aal().es()l
bb()7,aal(),es01
bb09.aaH).es()l
bbO 1 ,aa 1 ().es()2
bb03.aal(),es()2
bb()5,aal().es02
bb()7,aal(),es()2
bb09,aal(),es02
bb()l.aal(),es03
bb03.aal(),es03
bb05.aalO.es03
bb()7,aal().es03
bb09.aal(),es03
bb()l.aal(),es04
bb03,aal(),es04
bb()5,aal(),es04
bb()7.aal(),es04
bb09.aal0.es04
bb()l,aal().es()5
bb03,aal().es()5
bb()5,aal().es()5
bb()7.aalO,es()5
bb09,aal().es()5
bb()l.aal().es06
bb03.aal0.es06
bb()5,aal(),es06
bb()7.aal().es06
bb09,aal(),es06
bbO 1 ,aa 1 (),es()7
bb03,aal0.es()7
bb()5.aal().es07
bb()7,aal0.es()7
bb09,aal0,es()7
bb()l.aalO,es08
bb03.aal(),es()8
bb()5.aal().es()8
bb07.aalO.es08
bb09,aal(),es()8
bb()l,aal0,es09
bb03,aal(),es09
bb()5,aal().es09
bb()7.aal(),es09
bb09.aal(),es09
bb01.aalO.es 10
bb03.aal().es 10
bb05.aalO.es 10
bb()7,aa 10.es 10
bb09.aal0.es 10
bbOl.aalO.esl 1
bb03.aalO.esl 1
bb()5.aalO,esl 1
bb07,aal().esl 1
bb09.aal0.esl 1
bb01.aalO.es 12
bb03.aalO.es 12
bb()5.aal().es 12
bb07,aa 10.es 12
bb09,aa 10.es 12
bb()2,aa()l.es()l
bb04,aa()l,es01
ЬЬОб.ааО I.esOl
bb08,aa()l,es()l
bblO.aaOl.esOl
bb()2,aa()l,es02
bb04,aa()l,es()2
bb06.aa()l.es02
bb()8.aa()l.es02
bbl(),aa()l,es02
bb()2.aa()l.es03
bb04,aa()l,es03
bb06,aa()l.es03
bb()8,aa()l,es03
bbl().aa()l,es03
bb()2.aa()l.es04
bb04,aa() 1 .es04
ЬЬОб.ааО 1 .es04
bb()8.aa()l.es04
bbl(),aa()l,es04
bb()2,aa()l.es()5
bb04.aa01,es()5
bb06.aa01,es()5
bb()8.aa()l.es()5
bbl(),aa()!,es()5
bb02.aa()l.es06
bb04,aa() 1 ,es()6
ЬЬОб.ааО 1 .es()6
bb()8.aa()l,es06
bbl().aa()l.es06
bb02.aa()l,es()7
bb04,aa()l.es()7
ЬЬОб.ааО l,es()7
bb()8,aa()l,es()7
bblO,aa01.es()7
bb02.aa()l,es()8
bb04.aa()l,es()8
ЬЬОб.ааО l.es()8
bb()8,aa()l.es()8
bblO.aa01.es08
bb()2,aa()].es09
bb04.aa()l.es09
ЬЬОб.ааО l,es09
bb()8,aa()l,es09
bbl().aa()l,es09
bb02.aa()l.es 10
bb04,aa()l,esl()
ЬЬОб.ааО l.es 10
bb08,aa01,eslO
bblO.aa01.es 10
bb02,aa()l,esl 1
bb04.aa()l,esl 1
ЬЬОб.ааО l.esl 1
bb08,aa() l.esl 1
bblO.aaO l.esl 1
bb02.aa()l,esl2
bb04,aa()l.esl2
ЬЬОб.ааО l.es 12
bb08,aa()l,esl2
bbl(),aa()l,esl2
bb02,aa()2.es()l
bb04,aa()2,es()l
bb06,aa02,es()l
bb()8,aa02.es01
bbl().aa02,es()l
bb()2,aa()2.es()2
bb04.aa02.es02
bb06.aa02.es02
bb()8.aa02,es()2
bblO.aa02.es02
bb()2,aa()2.es()3
bb04.aa02.es03
bb()6.aa()2,es()3
bb()8.aa()2,es()3
bblO,aa()2.es03
bb()2,aa()2.es04
bb04.aa()2,es04
bb06.aa()2,es()4
bb08.aa02.es04
bbl(),aa()2.es04
bb02.aa02.es05
bb04,aa()2.es05
bb()6,aa()2,es()5
bb08,aa02,es()5
bbl(),aa02,es()5
bb02.aa02.es06
bb04.aa()2,es()6
bb06.aa()2,es()6
bb08,aa02,es06
bbl().aa02,es06
bb()2.aa()2,es()7
bb04.aa()2,es()7
bb06.aa02.es07
bb()8,aa()2.es()7
bbl().aa02,es()7
bb02.aa02.es08
bb04.aa02.es08
bb()6,aa()2,es()8
bb()8,aa()2.es()8
bbl().aa02.es()8
bb()2,aa()2,es()9
bb04,aa()2,es()9
bb()6,aa()2.es()9
bb08.aa02.es09
bbl(),aa02,es09
bb()2,aa()2,eslO
bb04.aa02.es 10
bb06.aa02.es 10
bb()8,aa02.esl()
bbl().aa()2.es 10
R ,R ,RA
R2,R',RA
R2,R',RA
R2,R',RQ
R2,R',RA
bb02,aa02,esll
bb04,aa()2,esl 1
bb06,aa02,esl 1
bb()8.aa()2.es 11
bbl(),aa02,esl 1
bb02,aa02,esl2
bb04.aa02.es 12
bb06.aa02.es 12
bb()8.aa02,esl2
bbl(),aa()2,esl2
bb02,aa03,es01
bb04.aa03.es()l
bb06.aa03.es()l
bb08.aa03.es()l
bbl().aa03,es01
bb02,aa03,es02
bb04,aa()3,es()2
bb()6,aa03.es()2
bb()8.aa()3,es()2
bbl().aa03,es02
bb02,aa03,es03
bb04,aa()3.es()3
bb()6.aa()3,es03
bb08.aa03.cs03
bbl().aa03.es03
bb02,aa03,es04
bb04.aa03.es04
bb()6.aa()3,es04
bb()8,aa()3,es04
bbl(),aa03.es04
bb02,aa03,es05
bb04,aa()3.es()5
bb()6.aa()3,es()5
bb()8,aa03,es()5
bbl().aa03.es()5
bb()2.aa()3.es()6
bb04.aa03.es06
bb()6,aa()3.es()6
bb()8.aa()3,es()6
bbl(),aa03,es06
bb()2.aa()3,es07
bb04,aa()3,es07
bb()6.aa()3,es()7
bb08,aa03,es07
bbl0,aa03.es()7
bb02.aa03.es08
bb04.aa()3,es()8
bb()6.aa()3,es()8
bb08,aa()3.es()8
bbl().aa03,es()8
bb02,aa03,es09
bb04.aa()3,es()9
bb06.aa()3,es()9
bb08.aa03.es09
bbl0,aa03,es09
bb02.aa03.es 10
bb04.aa03.es 10
bb06.aa03.es 10
bb()8,aa03.esl()
bbl0.aa03.es 10
bb02,aa03,esll
bb04,aa03,esl 1
bb06.aa03.es 11
bb()8,aa03.esl 1
bbl().aa03,esl 1
bb02.aa03.es 12
bb04.aa03.es 12
bb06.aa03.es 12
bb()8,aa03,esl2
bbl(),aa03,esl2
bb02.aa04.es()l
bb04.aa04,es()l
bb()6,aa04,es01
bb08,aa04,es()l
bbl(),aa04.es()l
bb()2,aa04,es()2
bb04,aa04.es()2
bb()6,aa04.es()2
bb()8,aa04,es()2
bbl(),aa04,es02
bb02.aa04.es03
bb04.aa04.es03
bb()6,aa04.es03
bb()8.aa04,es()3
bbl(),aa04.es03
bb()2,aa04,es04
bb04.aa04.es04
bb()6,aa04,es04
bb()8,aa04.es04
bbl(),aa04.es04
bb()2,aa04.es()5
bb04,aa04,es()5
bb06,aa04.es()5
bb()8.aa04,es()5
bbl0,aa04,es()5
bb()2,aa04.es()6
bb04,aa04,es()6
bb()6.aa04,es()6
bb()8,aa04,es()6
bbl(),aa04.es06
bb()2.aa04,es()7
bb04,aa04,es()7
bb06,aa04,es()7
bb08.aa04.es07
bbl().aa04.es()7
bb()2.aa04,es()8
bb04.aa04,es()8
bb()6,aa04.es()8
bb08.aa04.es08
bbl(),aa04.es()8
bb()2,aa04,es09
bb04.aa04,es()9
bb()6,aa04.es()9
bb08.aa()4,es()9
bbl0.aa04.es09
bb02.aa04.es 10
bb04.aa04.es 10
bb06,aa04,esl()
bb08,aa04,esl0
bbl().aa04.es 10
bb02.aa04.es 1 1
bb04.aa04.es 1 1
bb06.aa04.es 11
bb()8.aa04,esl 1
bbl().aa04.esl 1
bb02.aa04.esl2
bb04,aa04,es 12
bb06.aa04.esl2
bb()8,aa04.esl2
bbl(),aa04.esl2
bb02,aa05,es()l
bb04,aa()5.es()l
bb06,aa()5,es()l
bb08,aa()5,es()l
bbl(),aa()5,es01
bb02.aa05.es02
bb04,aa()5.es()2
bb()6,aa()5,es()2
bb()8,aa05,es()2
bbl(),aa()5,es02
bb02.aa05.es03
bb04,aa05,es03
bb()6,aa()5.es03
bb()8,aa()5.es03
bbl().aa05,es03
bb()2.aa()5,es04
bb04,aa()5,es04
bb()6,aa05.es04
bb08.aa05.es04
bbl(),aa()5,es04
bb()2,aa()5.es()5
bb04,aa()5,es()5
bb()6,aa()5,es()5
bb()8,aa()5.es()5
bbl(),aa05,es()5
bb02.aa05.es06
bb04,aa()5.es()6
bb()6,aa()5.es06
bb08.aa05.es06
bbl(),aa()5,es06
bb()2.aa()5,es()7
bb04.aa05.es07
bb()6,aa()5.es()7
bb08.aa05.es07
bbl(),aa()5,es()7
bb()2.aa()5,es()8
bb04,aa()5,es08
bb06.aa05.es08
bb()8.aa()5,es()8
bbl(),aa()5,es()8
bb()2,aa05,es()9
bb04.aa()5,es()9
bb06.aa05.es09
bb()8,aa()5,es()9
bbl(),aa()5.es09
bb02,aa()5.esl()
bb04.aa()5,esl()
bb06,aa()5.esl()
bb()8,aa()5,esl()
bbl().aa()5,esl()
bb()2,aa()5,esl 1
bb04.aa05.es 11
bb06.aa()5.es 1 1
bb()8,aa()5,esl 1
bbl().aa()5,esl 1
bb()2,aa()5,esl2
bb04.aa()5,esl2
bb06,aa()5,esl2
bb()8.aa()5.es 12
bbl0.aa05.es 12
bb02.aa06,es()l
bb04,aa06,es()l
bb06,aa06,es()l
bb()8,aa06.es()l
bbl(),aa06,es01
bb02.aa06.es02
bb()4,aa()6,es()2
bb()6,aa()6,es()2
bb()8,aa06.es02
bbl().aa06.es02
bb()2,aa()6.es03
bb04.aa()6,es()3
bb()6,aa()6,es()3
bb()8,aa()6,es()3
bbl(),aa06,es03
bb()2.aa06,es04
bb04.aa()6,es04
bb06.aa06.es04
bb()8,aa()6.es04
bbl().aa06.es04
bb02.aa06.es05
bb04.aa06.es05
bb()6.aa06,es()5
bb()8,aa()6,es()5
bbl(),aa06,es()5
bb()2,aa()6.es()6
bb04.aa06,es()6
bb()6,aa()6,es()6
bb08,aa()6,es()6
bbl(),aa06,es06
bb02.aa06.es07
bb04,aa()6,es()7
bb()6.aa()6,es07
bb08.aa06.es07
bbl(),aa06,es()7
bb()2,aa06,es()8
bb04,aa()6.es()8
bb06.aa06,es()8
bb08,aa()6,es()8
bb 10.aa()6,es()8
bb()2.aa06,es()9
bb04.aa()6,es()9
bb()6.aa()6,es()9
bb()8,aa()6,es()9
bbl(),aa06.es09
bb02.aa06.es 10
bb()4,aa06,es 10
bb06.aa06.es 10
bb()8.aa06.es 10
bbl(),aa06,esl()
R ,R ,RA
R2,R1,Ra
R2,R1,Ra
R2,R!,RA
R2,R',RA
bb02,aa06,esll
bb04,aa()6,esl 1
bb06.aa06.esl 1
bb()8.aa06,esl 1
bbl(),aa06,esl 1
bb02,aa06,esl2
bb04.aa06.es 12
bb06.aa06.es 12
bb()8.aa06,esl2
bbl(),aa06,esl2
bb02,aa07,es01
bb04,aa07,es()l
bb06,aa07.es()l
bb08.aa()7,es01
bbl().aa()7,es01
bb()2.aa()7.es()2
bb04.aa()7,es()2
bb()6,aa()7,es()2
bb()8,aa()7.es()2
bbl().aa()7.es02
bb02,aa()7.es()3
bb04,aa()7,es()3
bb06.aa07.es03
bb08,aa07,es03
bblO,aa()7.es03
bb02.aa()7,es04
bb04.aa07.es04
bb()6,aa()7,es04
bb()8.aa()7,es04
bbl().aa()7,es04
bb02.aa07.es05
bb04.aa07.es05
bb()6,aa()7,es()5
bb08.aa07.es05
bbl().aa()7.es()5
bb02.aa07.es06
bb04,aa()7.es()6
bb()6,aa()7.es()6
bb08.aa07.es06
bbl(),aa()7.es06
bb()2,aa()7.es07
bb04.aa07.es07
bb()6,aa()7.es()7
bb08.aa07.es07
bbl().aa()7,es07
bb()2,aa()7.es()8
bb04,aa()7,es()8
bb()6,aa()7,es()8
bb()8.aa()7,es08
bbl().aa()7.es()8
bb()2,aa()7,es()9
bb04,aa()7,es()9
bb06,aa()7.es()9
bb()8,aa()7,es()9
bbl().aa07.es09
bb()2.aa()7.es 10
bb04.aa()7,esl()
bb06,aa()7.esl()
bb()8.aa()7,esl()
bbl().aa()7,esl()
bb02,aa()7.esl 1
bb04.aa()7,esl 1
bb06.aa()7,esl 1
bb()8,aa()7.esl 1
bbl(),aa()7,esl 1
bb02,aa()7.esl2
bb04.aa()7,esl2
bb06,aa()7.esl2
bb()8.aa()7,esl2
bbl(),aa()7,esl2
bb02,aa()8,es()l
bb04.aa()8,es()l
bb06.aa08.es()l
bb()8.aa()8.es()l
bbl().aa()8,es()l
bb()2.aa()8,es()2
bb04.aa08.es02
bb()6,aa()8.es()2
bb()8.aa()8,es()2
bbl(),aa()8.es02
bb()2,aa()8,es03
bb04.aa()8,es()3
bb06.aa08.es03
bb()8,aa()8.es()3
bbl().aa08,es03
bb()2,aa()8.es04
bb04.aa08.es04
bb()6.aa()8,es04
bb()8,aa()8.es04
bbl(),aa()8,es04
bb()2,aa()8,es()5
bb04.aa08.es05
bb06.aa08.es05
bb08.aa08.es05
bblO,aa()8.es05
bb()2,aa08,es()6
bb04,aa()8,es()6
bb06.aa08.es06
bb08,aa()8,es()6
bbl(),aa08,es06
bb()2.aa()8,es07
bb()4.aa()8,es()7
bb06.aa08.es07
bb()8,aa()8.es07
bbl().aa()8,es()7
bb02,aa()8.es()8
bb04.aa08.es08
bb()6.aa()8,es()8
bb()8,aa()8.es()8
bbl(),aa()8,es()8
bb02.aa08.es09
bb04,aa()8.es09
bb()6.aa()8,es()9
bb()8,aa()8,es()9
bbl(),aa08,es09
bb02.aa08.es 10
bb04.aa()8,es 10
bb06,aa()8.esl()
bb()8.aa()8,esl()
bbl(),aa()8,esl()
bb()2.aa()8.es 11
bb04,aa()8,esl 1
bb06,aa08,esll
bb()8.aa()8,esl 1
bbl(),aa08.esl 1
bb02,aa()8.esl2
bb04.aa()8.es 12
bb06.aa08.es 12
bb()8,aa08.esl2
bbl(),aa()8,esl2
bb02.aa09.es()l
bb04.aa()9.es()l
bb06.aa09.es01
bb()8.aa09.es()l
bb 1 ().aa()9,es() 1
bb02.aa09.es02
bb04.aa()9,es()2
bb()6,aa()9,es()2
bb()8,aa()9,es()2
bbl().aa09,es02
bb()2,aa()9,es()3
bb04.aa09.es03
bb06,aa09,es03
bb08.aa09.es03
bbl().aa09.es03
bb()2,aa()9.es04
bb04.aa()9,es04
bb()6,aa()9,es04
bb()8.aa()9,es04
bbl(),aa()9.es04
bb()2,aa()9.es()5
bb()4,aa()9,es()5
bb()6,aa()9,es()5
bb()8,aa()9.es05
bbl(),aa09,es()5
bb()2.aa()9,es06
bb04.aa09.es06
bb()6,aa()9.es()6
bb()8.aa()9,es()6
bbl(),aa09,es06
bb02.aa09.es07
bb04,aa()9,es07
bb()6,aa()9,es07
bb()8,aa()9.es07
bbl(),aa09.es()7
bb()2,aa()9,es()8
bb04,aa()9,es()8
bb06,aa09,es08
bb()8.aa()9,es()8
bbl(),aa09.es08
bb02,aa()9,es()9
bb04.aa()9,es09
bb06,aa()9.es()9
bb()8,aa()9,es()9
bbl().aa09,es09
bb02.aa09.es 10
bb04,aa09,esl()
bb06.aa09.es 10
bb()8,aa09,esl0
bbl().aa09,esl()
bb()2.aa09,esl 1
bb04.aa09.es 11
bb06.aa09.esl 1
bb()8,aa09,esl 1
bbl0,aa09,esl 1
bb02.aa09.es 12
bb04.aa09.es 12
bb06.aa09.es 12
bb()8,aa09.esl2
bbl(),aa09.esl2
bb02,aal0,es()l
bb04,aal().es()l
bb06,aal(),es()l
bb08,aal0,es01
bbl(),aal().es()l
bb02,aal().es()2
bb04.aal().es02
bb06.aal0.es02
bb()8.aal(),es02
bbl().aal().es()2
bb02,aal(),es03
bb04,aal(),es03
bb06,aal().es03
bb()8.aal(),es03
bblO,aalO,es03
bb()2,aal().es04
bb04.aal(),es04
bb06.aal0.es04
bb()8,aal().es04
bblO.aalO.es04
bb02.aal0.es05
bb04.aal(),es()5
bb06.aal(),es05
bb()8,aal().es()5
bb 10.aa 10,es05
bb02.aal().es06
bb04.aal(),es06
bb06,aal(),es06
bb()8,aal(),es06
bbl().aal0,es06
bb02,aal(),es()7
bb04.aal(),es()7
bb06,aal(),es()7
bb08.aalO.es07
bbl().aal().es()7
bb()2,aal(),es()8
bb04,aal(),es()8
ЬЬОб.аа 1 ().es()8
bb08.aalO.cs08
bbl().aal(),es()8
bb02.aal(),es09
bb04.aa 1 (),es()9
bb06,aal().es09
bb()8,aal(),es09
bbl(),aal().es09
bb02,aa 10.es 10
bb04.aal0.es 10
ЬЬОб.аа 10.es 10
bb()8,aa 10.es 10
bblO.aalO.es 10
R ,R ,RA
R2,R1,Ra
R2,R1,Ra
R2,R',RA
R2,R',RA
bb()2.aal().csl 1
bb04,aal().esl 1
ЬЬОб.аа lO.esl 1
ЬЫ)8.аа lO.esl 1
ЬЫО.аа lO.esl 1
bb02.aa 10.es 12
bb04.aa 10.es 12
ЬЬОб.аа 10.es 12
bb08.aalO.es 12
ЬЫО.аа 10.es 12
[0115] В некоторых вариантах реализации все R3a, R3b, R4, R5 и R9 могут представлять собой водород в любом из вариантов реализации, описанных в Таблице 1. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R6 и R может представлять собой ОН в любом из вариантов реализации, описанных в Таблице 1. В некоторых вариантах реализации R может представлять собой Ci-б алкил в любом из вариантов реализации, описанных в Таблице 1. В некоторых вариантах реализации В1 может представлять собой аденин, гуанин, урацил, тимин или цистин в любом из вариантов реализации, описанных в Таблице 1. В некоторых вариантах реализации R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и В1 могут представлять собой группы, предложенные в описании Формулы (1а), в любом из вариантов реализации, описанных в Таблице 1.
[0116] Примеры соединений Формулы (I) включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения:
Q....C &
НО F
НО ОН
N NH2
NH2
[0117] Дополнительные примеры соединений Формулы (I) включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения:
Е CI
н ,0
N- '
НО ОН
НО ОН
Н о
НО он
о-р-о
но он
но он
о-р-о"
О .N-^
НО он
но ОН
н ^о
о-р-о
0 NH
НО он
н о
но он
[0118] В некоторых вариантах реализации соединение Формулы (I) может представлять собой одно из следующих соединений:
[0119] Дополнительные пример соединений Формулы (I) включают следующие соединения:
[0120] В некоторых вариантах реализации нейтрализация заряда на тиофосфатной группе может способствовать прохождению соединения Формулы (I) (в том числе соединения Формулы (1а)) через клеточную мембрану благодаря превращению соединения в более липофилыюе по сравнению с тионуклеотидом схожей структуры с одним или более зарядами, присутствующими на фосфате. После абсорбции и проникновения внутрь клетки группы, присоединенные к тиофосфату, можно легко удалять при помощи эстеразы, протеазы или других ферментов. В некоторых вариангах реализации группы, присоединенные к тиофосфату, можно удалять путем простого гидролиза. Высвобождаемый таким образом внутри клетки тио-монофосфат затем можно метаболизировать клеточными ферментами с образованием гио-дифосфаг или активного гио-грифосфага. В некогорых вариангах реализации фосфорилирование тио-монофосфата соединения Формулы (I) или его ф ар м а не вти чес ки приемлемой соли может быть сiереоселективным. Например, тио-монофосфат соединения Формулы (I) (в том числе соединения Формулы (1а)) можно фосфорнлировагь для получения альфа-гиодифосфага
и/или альфа-тиотрифосфата соединения, которое может быть обогащенным (R) или (S) днастереомером по отношению к 5'-0-фосфорному атому. Например, одна из (R) и (S) конфигураций но отношению к 5'-0-фосфорному атому альфа-гиодифосфага и/или альфа-тиотрифосфата соединения может содержаться в количестве > 50%, > 75%, > 90%, > 95% или > 99% по сравнению с общим количеством другой (R) и (S) конфигурации но отношению к 5'-0-фосфорному атому. В неко горых вариан гах реализации фосфорнлирование соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли можег приводить к образованию соединения, которое имеет (/?)-конфиiурацию 5'-0-фосфорного атома. В неко горых вариан гах реализации фосфорнлирование соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли может приводить к образованию соединения, которое имеет (5)-конфигурацию 5*-О-фосфорно! о агома.
[0121] В некогорых вариангах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его ф ар м а це в г и чес к и приемлемая соль могут выступать в качестве обрывающего агента репликации ВГС. Например, включение соединения Формулы (I), содержащего заместитель в 2'-углеродном положении, можег обрывать дальнейшее удлинение цепи РНК В ГС. Например, соединение Формулы (I) можег содержать модификацию 2'-углерода, когда R8 предегавляег собой отличную от водорода группу, выбранную из галогена, азидо, циано, возможно замещенного Ci-б алкила, -OR1" и -OC(=0)R17.
[0122] В некоторых вариангах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемая соль могут обладать повышенной метаболической устойчивостью и/или устойчивостью плазмы. В некогорых вариан гах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемая соль могу г бы гь более устойчивыми к гидролизу и/или более устойчивыми к ферментативным превращениям. Например, соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут обладать повышенной мета б о J 1 и чес ко й устойчивостью, повышенной устойчивостью плазмы, являться более устойчивыми к гидролизу и/или являться более устойчивыми к ферментативным превращениям но сравнению с соединением схожей структуры, но содержащим фосфат, присоединенный к 5'-углероду кольца рибозы. В неко горых вариан гах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его фарма цевти ч ее ки приемлемая соль могут обладать улучшенными свойствами. В предыдущих исследованиях замена серы кислородом в альфа-фосфате нуклеогида фосфорамидага приводило к более, чем 1000-кратному снижению активности. Смотри Venkatachalam el al.
European Journal of Medicinal Chemistry (2004) 39:665-683. Неограничивающий список примеров свойств включает, но не ограничивается ими, увеличение периода полувыведения, увеличение биодостуиности, увеличение активности, замедление in vivo ответа, увеличение интервалов дозирования, уменьшение количества дозировок, уменьшение ни гогоксичносги, снижение необходимых количеств для лечения болезненных состояний, снижение вирусной нагрузки, сокращение времени сероконверсии (т.е., вирус в сыворотке становится необпаруживаемым), увеличение замедления вирусного ответа, снижение заболеваемости или смертности в клинических исходах, улучшение соблюдения субъектом схемы лечения, снижение болезней печени (таких как фиброз печени, цирроз печени и/или рак печени) и совместимость с другими лекарственными средствами. В неко горых вариан гах реализации соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут обладать периодом полувыведения больше, чем 24 часа. В неко горых вариан гах реализации соединение Формулы (I) или его (j) ар м а цевти ч ее к и приемлемая соль могут обладать периодом полувыведения в диапазоне от приблизительно 40 часов до приблизительно 46 часов. В некогорых вариангах реализации соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут обладать периодом полувыведения большим, чем соединение, которое содержит фосфат, присоединенный к 5'-углероду кольца рибозы (например, соединение схожей структуры, но содержащее фосфат, присоединенный к 5'-углероду кольца рибозы). В некогорых вариан гах реализации соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут обладать более эффективной противовирусной активностью (например, более низким 1С5(1 в исследовании реиликона ВГС) по сравнению с текущим стандартом лечения.
Синтез
[0123] Соединения Формулы (I) (в том числе соединения Формулы (1а)) и соединения, описанные в настоящей заявке, можно получать различными способами. Основные способы синтеза соединения Формулы (I) и некоторые примеры исходных материалов, применяемых при синтезе соединений Формулы (I), приведены в Схеме 1 и описаны в настоящей заявке. Способы, приведенные и описанные в насгоящей заявке, представлены исключительно для иллюстрации и не ограничивают настоящее изобретение в какой бы то ни было степени. Специалистам в данной обласги гехники очевидны модификации описанных синтезов и варианты разработки альтернативных
способов, основанных на настоящем описании; все такие модификации и альтернативные способы включены в объем формулы изобретения.
Схема 1
R3A
L~R3B
НО-
R4A R: R5А У У R8А
R20-Р-CI
S R3a
L~R3b
R20-P-О I
R5 _v-yR8
R6A R7A
(A)
R6 R7
(I)
[0124] Один из способов получения соединения Формулы (I) приведен на Схеме 1. На Схеме 1, R3A, R3B, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A и B1A могут быть такими же, как и R3a, R3b, R4, R5, R6, R , R8, R9 и В1, как описано в настоящей заявке для Формулы (I); a R1 и R2 могут быть такими же. как описано в насгоящей заявке для Формулы (I). Как показано на Схеме 1, соединение Формулы (А) может взаимодействовать с соединением, имеющим формулу R"0-P(=S)(R')-CI, С образованием соединения Формулы (I).
[0125] Чтобы уменьшить образование побочных продуктов, одну или более группы, присоединенные к кольцу пентозы, можно защищать одной или более защитными группами. Например, если R6A и/или R Л представляют собой i и д р о к с и л ы i у ю (ы е) груииу(ы), гидроксильную группу можно защищать подходящей защитной группой, например, триарилметильной и/или силильной группами. Примеры грнарил метил ы iых групп включаю г, но не ограничиваются ими, григил, мономегоксн гри гил (ММТр), 4.4'-димегоксигри гил (ДМТр), 4,4',4"-триметокситритил (ТМТр), 4,4',4"-трис-(бензоилокси)гри iил (ТБТр), 4,4',4"-трис-(4,5-дихлорфталимидо)тритил (ХФТр), 4.4',4"-трис-(левулинилокси)тритил (ТЛТр), л-анизил-1-нафтилфенилметил, ди-о-анизил-1-нафгилмегил, //-тол илдифенил метил, 3-(имидазолилметил)-4,4'-диметокситритил, 9-фенилксап ien-9-ил (Pixyl), 9-(//-метоксифенил)ксантенг-9-ил (Мох), 4-децилокси григил, 4-гексадеиилокси гри i ил, 4,4'-диоктадецилтритил, 9-(4-октадепилоксифенил)ксан ien-9-ил, 1,1 '-бис-(4-метоксифенил)-1 '-пиренилмегил, 4,4',4"-трис-(да/?еда-бутилфенил)метил (ТТТр) и 4,4'-ди-3,5-гексадиенокси григил. Примеры подходящих силильных групп описаны в
настоящей заявке. Кроме того. R6A и/или R А можно защищать при помощи одной
а.хиралыюй или хиралыюй защитной группы, например, путем образования ортоэфира,
циклической а пета л и или циклической кетали. Подходящие ортоэфиры включаюг
метоксиметиленацеталь, этоксиметиленацеталь, сложный ортоэфир 2-
оксаци кл О! leu I ил и дена, сложный ортоэфир диметоксиметилена, сложный оргоэфир 1-
м его кс и эти J i и д е 11 а, сложный оргоэфир 1-этоксиэтилидена, сложный оргоэфир
метилидена, сложный эфир оргофгалевой кислоты, сложный оргоэфир 1,2-
димегоксиэгилндена и сложный оргоэфир альфа-мегоксибензилидена; подходящие
циклические а и стал и включаюг мегилидеиацеталь, этилиденацеталь, трет-
бутил метил иденацеталь, 3-(бензилокси)пропилацеталь, бен з и J I И Д С Н а це га л ь, 3,4-
димегоксибензилиденацегаль и "-ацетоксибензилиденацеталь; а подходящие циклические
кетали включаюг 1-дареда-бутилэтилиденкеталь, 1 -фен ил этил и денке i ал ь,
и з о 11 р о и и л и д е 11 кетал ь, циклоиенгилиденкегаль, циклогексилиденкеталь,
циклогептилиденкеталь и 1-(4-метоксифенил)этилиденкеталь.
[0126] При необходимости любые NН и/или Nib. группы, ирису гсгвующие в В1А,
гакже можно защита гь одной или более подходящими защитными группами. Примеры
подходящих защитных групп включаюг триарилметильные группы и силильные группы.
Примеры силильных групп включаюг, но не ограничиваются ими, гримегилсилил (ТМС),
дареда-бутилдиметилсилил (ТБДМС), гриизонропилсилил (ТИПС), трет-
бу гилдифенилсилил (ТБДФС), гриизоироиилсилилоксимегил и [2-
( гриме 1илсилил)эгокси]мегил.
[0127] Подходящие гиофосфорохлорида гы можно иолучагь из коммерческих источников или при помощи синтетического способа, описанного в настоящей заявке. Пример общей структуры гиофосфорохлорида га приведен на Схеме 1. В некоторых вариан гах реализации гиофосфорохлорида ! может быть подвергнут реакции сочетания с соединением Формулы (А). В неко горых вариан гах реализации для облегчения сочетания можно применять реактив Гриньяра. Подходящие реактивы Гриньяра известны специалистам в данной обласги гехники и включаюг. но не ограничиваются ими, алкил магний-хлориды и ал кил мап i ий-бром иды. В других вариан гах реализации гиофосфорохлорида г можно добавлять к соединению Формулы (А) с применением основания. Подходящие основания известны специалистам в данной области техники. Примеры оснований включают, но не ограничиваю гея ими, аминные основания, например, алкиламины (в том числе моно-, ди- и гриалкиламины (например.
триэтиламин)), возможно замещенные пиридины (например, коллидин) и возможно замешенные имидазолы (например, N-метилимидазол)).
[0128] Когда но меньшей мере один из R3a и R,h представляют собой возможно замешенный С\.в алкил или возможно замещенный Ci_6 галогеналкил, возможно замещенный Ci-б алкил или возможно замещенный Ci-б галогеналкил можно добавлять к 5"-положению при помощи способов, известных специалистам в данной обласги гехники. В неко горых вариан гах реализации гидрокси, присоединенный к 5'-углероду, можно окислять до альдегида. Подходящие условия окисления включаю г, но не ограничиваю гея ими, ДМ СО в сочетании с активирующим агентом (как правило, анилируюшим агентом или кислотой) и амипным основанием, окисление Моффатга, окисление С верна и окисление Кори-Кима, а подходящие окисли гели включают, но не ограничиваются ими, периодинан Десса-Мартина, TPAP/NMO (тетрапропиламмония перрутенатЛЧ-морфолин-N-оксид), окисли гель С верп а, IIXX (пиридиния хлорохромаг), и/или ПДХ (дихромат пиридиния), периода г натрия, реагент Коллииа, цериевый нитрат аммония ЦАН, 'Na-iCriO? в воде, Ag:CO; на целите, горячую UNO; в водном глиме, Ог-пиридин CuCl, Pb(OAc> 4-пиридин и бензоил иероксид-NiBt":. Конечный альдегид может взаимодействовать с реактивом Гриньяра, лиг и й орган и ч ее ки м реагентом или триалкилалюминием (например, гр и м е ги J ! a J i ю м и н и е м) с образованием соединения Формулы (А), где по меньшей мере один из R3A и R3B предегавляег собой возможно замещенный Ci-б алкил или возможно замещенный Ci_6 галогеналкил. При желании, алкилируюшие реаген гы могут находиться в присутствии кислогы Льюиса. Подходящие кислоты Льюиса известны специалистам в дайной обласги гехники.
[0129] Хиральносгь 5"-углерода соединений Формул (А) и/или (I) можно изменять при помощи способов, известных специалистам в данной обласги гехники. Например, кислород, присоединенный к 5"-углероду, можно окислять, например, до альдегида, в случае соединения Формулы (А), или кегона, в случае соединения Формулы (I), при помощи подходящего окисли геля. Затем альдегид и/или кегон можно восстанавливать при помощи подходящего восстанови геля. Примеры подходящих восстановителей включают, но не ограничиваю гея ими, NaH, Г.il l, NaBHj, LiAII h и СаН2. Подходящие окисли гели и восстанови гели известны специалистам в дайной облас ги техники. Примеры подходящих окислителей и условий окисления описаны в настоящей заявке.
[0130] Согласно настоящему описанию в некогорых вариантах реализации R6 и
R оба могут представлять собой агомы кислорода и быть соединены друг с другом
карбонильной группой. -О-С (=())-()- группу можно получать при помощи способов, известных специалистам в данной обласги техники. Например, соединение Формулы (I), где R6 и R оба представляют собой гидроксильные группы, можно обрабатывать 1,Г-карбон илди и ми дазол ом (КДИ).
[0131] В неко горых вариан гах реализации R6 и/или R могут иреде гавля гь собой -
OC(=0)R13 и -OC(=0)R15, соответственно. -OC(=0)R13 и -OC(=0)R15 группы можно
получать во 2'- и 3'-положениях при помощи различных способов, известных
специалистам в данной области гехники. Например, соединение Формулы (I), где R6 и R
оба представляют собой гидроксильные группы, можно обрабатывать алкил ангидридом
(например, уксусным ангидридом или ироииоиовым ангидридом) или хлораигидридом
(например, ацегилхлоридом). При желании, для облегчения протекания реакции можно
применять катализатор. Примером подходящего катализатора являегся 413 15
ди метилам иной ириди 11 (ДМАП). Кроме того, группы -OC(=0)R' и -OC(=())R' можно нолучагь во 2'- и 3'-положениях путем взаимодействия с алкильной кислотой (например, уксусной кислоты или проиионовой кислоты) в присутствии карбодиимида или реагента для сочетания. Примеры карбодиимидов включаю г, но не ограничиваю гея ими, N,N'-диииклогексилкарбодиимид (ДЦК), N.N'-диизоироиилкарбодиимид (ДИК) и 1-этил-3-(3-д и метилам и HOI ipon ил )карбоди и м ид (ЭДК).
[0132] Согласно настоящему описанию В1А может включать карбамаг и/или амид. Специалистам в данной обласги гехники известны способы получения карбамага и/или амида на В|А. В некогорых вариангах реализации карбамаг можно нолучагь при помощи 1,1 '-карбон илди и ми дазол а и спирта.
[0133] В1А можно присоединять к кольцу пентозы при помощи различных способов, известных снениалисгам в данной обласги техники. В некоторых вариантах реализации соединение Формулы (В) может взаимодействовать с азотистым основанием. В некоторых вариан гах реализации R3A, R3B, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A и BIA соединения Формулы (В) могут быть такими же, как описано в настоящей заявке по отношению к R3a, R3b, R4, R5, R6, R , R8, R9 и В1; a PG1 можег иредегавля гь собой соогвегствуюшую защи гную группу. В некогорых вариан гах реализации PCi1 можег иредегавлягь собой пни гробензильную группу. В некогорых вариангах реализации любые гидроксильные группы, присоединенные к кольцу пен юзы, можно защищать одной или более подходящими защитными группами. В некогорых вариан гах реализации любые гидроксильные группы, присоединенные к кольцу пен юзы, можно защищать
бензоильными группами. Примеры азотистых оснований включаюг возможно замещенные ге герони кл и чески е основания согласно настоящему описанию, где агом азота (-N), присоединенный к кольцу пентозы, предегавляег собой NН. При желании, любые NН и/или Nib группы, содержащиеся в азотистом основании, можно защищать одной или более подходящими защитными группами. Подходящие защитные группы описаны в насгоящей заявке. В некогорых вариангах реализации азотистое основание можно добавлять при помощи реакции сочетания в присутствии кислоты Льюиса или TMSOTf (гриме гилсил илового сложного эфира гр и фтор м era 11 CVJ i ьфо 11 о во й кислоты). Подходящие кислоты Льюиса известны специалистам в данной обласги гехники.
R3A
PGiO-
ОАс
R5A>
-R8A
R6A R7A
(B)
[0134] Для получения соединения Формулы (I), где R1 предегавляег собой
R210-P
о-р-
можно применять различные способы. Например, гиофосфорохлоридаI, имеющий общую формулу (P(=S)Cb,), можно превращать в фосфорсодержащий реагент, имеющий общую формулу P(=S)LG;, где каждый LG можег предсгавлягь собой уходящую аминогруппу. В некогорых вариангах реализации каждый LG можег предсгавлягь собой гриазол. Фосфорсодержащий реагент, имеющую общую формулу P(=S)I.G;, можег взаимодействовать с соединением Формулы (I), р и у фосфаты можно присоединять с применением подходящего иирофосфорилирующего реагента. Пример подходящего иирофосфорилирующего реагента предегавляег собой i рис( ге грабу гил ам мои и й) гидроксинирофосфаг.
[0135] При желании, в процессе синтеза любого из соединений согласно настоящему описанию любые гидроксильные группы, присоединенные к кольцу пентозы, и любые N Н и/или NH- группы, содержащиеся в В1А, можно защита гь одной или более подходящими защитными группами. Подходящие защитные группы описаны в насгоящей заявке. Специалистам в данной области гехники понятно, что группы, присоединенные к кольцу пентозы, и любые NII и/или Nib. группы, содержащиеся в В1А, можно защищать
различными защитными группами, и что любые представленные защитные группы можно заменять другими защитными группами. Выбор и замена защитных групп находя гея в компетенции специалистов в данной обласги техники. Также любую(ые) защи гную(ые) груипу(ы) можно удалять при помощи способов, известных в данной обласги техники, например, с кислотой (например, минеральной или органической кислотой), основанием или фторидом.
Ф а р м а не вт и ч е с к и е композиции
[0136] Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к фармацевтической композиции, когорая содержит терапевтически эффективное количество одного или более соединений согласно настоящему описанию (например, соединения Формул (I) или (1а)) или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию. В неко горых вариан гах реализации фармацевтическая композиция можег содержать один диастереомер соединения Формулы (I) или его фа р м а цс вти ч ее к и приемлемую соль (например, один диастереомер присутствует в ф а р м а це в г и ч ее к о й композиции в концентрации больше, чем 99%, по сравнению с обшей концентрацией других диасгереомеров). В других вариангах реализации фармацевтическая композиция может содержать смесь диасгереомеров соединения Формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей. Например, фармацевтическая композиция может содержать один диастереомер в концентрации > 50%, > 60%, > 70%, > 80%, > 90%, > 95% или > 98% по сравнению с общей концентрацией других диас гереомеров. В неко горых вариан гах реализации фармацевтическая композиция содержит 1:1 смесь двух диасгереомеров соединения Формулы (I) или их ф а р м а ц е вт и ч ее к и приемлемых солей.
[0137] Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси одного или более соединений согласно настоящему описанию с другими химическими соединениями, например, разбавителями или носи гелями. Ф а р м а не в г и ч еска я композиция облегчает введение соединения в организм. Фармацевтические композиции гакже можно нолучагь путем взаимодействия соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, ме гаисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-т о J i у о J i су J i ьф о нов а я кислота и салициловая кислота. Фармацевтические композиции, как правило, адаптируют к конкретному способу введения.
[0138] Термин "физиологически приемлемый" относится к носителю, разбавителю или в с 11 о м о га те л ы! о м у веществу, которые не снижают биологическую активность и свойства соединения.
[0139] Согласно настоящему описанию термин "носитель" относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничения, димегилсульфоксид (ДМСО) являе гся широко применяемым носи гелем, который способствует усвоению многих органических соединений в клетках или тканях
субъекта.
[0140] Согласно настоящему описанию термин "разбавитель" относится к ингредиенту фармацевтической композиции, который не обладает ф ар м a KOJ I О I И Ч ее ко й активностью, но можег быть фармацевтически необходимым или желательным. Например, разбавитель можно применять для увеличения массы с ил ы i одей ству ющего лекарственного средства, масса которого слишком мала для производства и/или введения. Он гакже может предсгавля гь собой жидкость для растворения лекарственного средства с целью введения путем инъекции, глотания или ингаляции. Paci i рос гран ен на я в данной обласги гехники форма разбавителя предегавляег собой буферный водных раствор, например, без ограничения, фосфатный буферный раствор, который имитирует состав крови человека.
[01411 Согласно настоящему описанию термин "вспомогательное вещество" относится к инертному веществу, которое добавляют к фармацевтической композиции для придания композиции, без ограничения, массы, консистенции, устойчивости, связывающей способности, смазывания, способности распадаться и т.н. "Разбавитель" являегся одним из видов вспомогательных веществ.
[0142] Фармацевтические композиции согласно настоящему описанию можно вводить пациенту как таковые или в виде ф ар м а це вти ч ее ки х композиций, в которых их смешивают с другими активными ингредиентами, как в ко м б и н и ро ва и н о й терапии, или с носителями, разбавителями, вспомогательными веществами или их комбинациями. Подходящий состав зависит от выбранного способа введения. Способы разработки состава и введения соединений, описанные в настоящей заявке, известны специалистам в данной обласги гехники.
[0143] Ф а р м а ц е в г и ч ее к и е композиции согласно настоящему описанию можно нолучагь при помощи известных способов, например, путем обычных способов
смешивания, растворения, гранулирования, приготовления драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, включения или габлетирования. Кроме того, активные ингредиенты содержатся в количествах, эффективных для достижения поставленных целей. Многие соединения, применяемые в фармацевтических комбинациях согласно настоящему описанию, могут находиться в виде солей с ф ар м а це вти ч ее к и совместимыми ирогивоиоиами.
[0144] В данной области гехники существуют различные способы введения соединения, включая, по, не ограничиваясь ими, пероральный, ректальный, местный, при помощи аэрозоли, инъекции и путем парентеральной доставки, в том числе внутримышечные, подкожные, внутривенные. вну гримозговые инъекции, ин тратекальные, прямые внугрнжелудочковые, внутрибрюшииные, ин траназальные и внутриглазные инъекции.
[0145] Также соединение можно вводить место, а не общим способом, например, путем инъекции соединения непосредственно в зараженную зону, зачастую путем инъекции вещества замедленного всасывания или состава с замедленным высвобождением. Кроме того, соединение можно вводить в виде системы направленной доставки лекарственных средств, например, в виде липосомы, покрытой гканеспенифическим антителом. Действие лииосом являегся направленным, и они селективно поглощаются в органах.
[0146] При желании, композиции могут находиться в упаковке или в дозирующем устройстве, которое можег содержать одну или более стандартные лекарственные формы, содержащие активный ингредиент. Упаковка, например, может содержать металлическую или пластиковую пленку, такую как блистерная упаковка. Упаковка или дозирующее устройство гакже могут сопровождаться инструкциями по введению. Упаковка или дозирующее устройство также могут сопровождаться уведомлением, касающимся упаковки, в форме, установленной правительственным агентством, регулирующим получение, применение или продажу фармацевтических средств, которое отражает утверждение агентством формы лекарственного средства для введения человеку или животному. Такое уведомление, например, можег быть маркировано утверждением Управлением США по контролю за продуктами и лекарствами для рецептурных лекарственных средств или лист ко м - в KJ I ад ы ш е м. Можно нолучагь композиции, которые могут содержать соединение согласно настоящему описанию, полученные на
совместимом фармацевтическом носителе, а также упаковывать их в подходящие емкости и маркировать для лечения указанного состояния.
Способы применения
[0147] Один из вариантов реализации, описанный в настоящей заявке, относится к способу лечения и/или облегчения заболевания или состояния, который может включать введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, например, соединении Формулы (I) (в том числе, соединений Формулы (1а)) или их фармацевтически приемлемых солей или ф ар м а цевти ч ее ко й композиции, когорая содержит соединение, описанное в насгоящей заявке.
[0148] Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу облегчения или лечения неопластического заболевания, который может включать введение субъекту, страдающему от неопластического заболевания, терапевтически эффективного количества одного или более соединений, описанных в насгоящей заявке, (например, соединения Формул (I) и/или (1а) или их фармацевтически приемлемой соли) или фар м а ц е вт и ч ее к о й композиции, когорая содержит соединение, описанное в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации неопластическое заболевание можег иредегавлягь собой рак. В некогорых вариангах реализации неопластическое заболевание может иредегавлягь собой опухоль, например, солидную опухоль. В одном из вариантов реализации неопластическое заболевание можег иреде гавля гь собой лейкоз. Примерные лейкозы включаю г. но не ограничиваю гея ими, острый лимфобласгный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоцигарный лейкоз (ОМЛ) и ювенильный м и CJ I О М О I I О Ц И тар Н Ы Й лейкоз (ЮМ МЛ).
[0149] Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу подавления роста опухоли, который может включать введение субъекту с опухолью терапевтически эффективного количества одного или более соединений, описанных в насгоящей заявке, (например, соединений Формул (I) и/или (1а)) или фармацевтической композиции, когорая содержит одно или более соединений, описанные в нас гоящей заявке.
[0150] Другие варианты реализации, описанные в насгоящей заявке, относятся к способу облегчения или лечения вирусной инфекции, который может включать введение
субъекту, страдающему от вирусной инфекции, терапевтически эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, (например, соединений Формул (I) и/или (1а)) или фа р м а це в т и ч ее ко й композиции, которая содержит одно или более соединений, описанных в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации вирусная инфекция можег быгь вызвана вирусом, выбранным из аденовируса, Alphaviridae, Arbovirus, Astrovirus, Bunyaviridae, Coronaviridae, Filoviridae, Flaviviridae, Hepadnaviridae, Herpesviridae, A1 phaherpesvirinae, Belaherpesvirinae, Gammaherpesvirinae, норовируса (вируса Norwalk), Astroviridae, Caliciviridae, С) r t h о m у x о v i r i d a e. Paramyxoviridae. парамиксовирусов, Rubulavirus, Morbiilivirus. Papovaviridae. Parvov iridae, Picornaviridae, Aphthoviridae, Cardioviridae, Enteroviridae, вируса Коксаки. нолиовируса, Rhinoviridae, Phycodnaviridae, Poxviridae. Reoviridae, Rotavirus, Retroviridac, регровируса типа А, вируса иммунодефини га, вирусов лейкоза, вирусов саркомы птиц, рабдовирусов, Rubiv iridae, Togaviridae, Arenaviridae и/или Bornaviridae. В неко горых вариан гах реализации вирусная инфекция можег предсгавлягь собой инфекцию вируса гепатита С (ВГС). В других вариан гах реализации вирусная инфекция может предсгавлягь собой ВИЧ.
[0151] Некоторые варианты реализации, описанные в насгоящей заявке, относятся к способам облегчения и/или лечения вирусной инфекции, которые могут включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с эффективным количеством одного или более соединений согласно настоящему описанию, или ф а р м а не в г и ч е с к и приемлемой соли соединения согласно настоящему описанию, или фар м а не вти ч ее к о й композиции, когорая содержит одно или более соединений, описанных в насгоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты реализации, описанные в насгоящей заявке, относятся к применению одного или более соединений согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию для получения лекарственных средств для облегчения и/или лечения вирусной инфекции, которое можег включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с эффективным количеством указанного(ых) соедннения(й). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к одному или более соединениям согласно настоящему описанию, или ф а р м а це вти ч е с к и приемлемой соли соединения согласно настоящему описанию, которые можно применять для облегчения и/или лечения вирусной инфекции путем приведения клетки, инфицированной вирусом, в контакт с эффективным количеством указанного(ых) соединення(й). В некоторых вариантах реализации соединение может представлять собой
соединение Формул (I) и/или (1а)) или его фармацевтически приемлемую соль. В других вариантах реализации соединение может представлять собой моно-, ди- и/или трифосфат соединения Формул (1) и/или (1а)) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных соединений. В некоторых вариан гах реализации вирус можег предсгавля гь собой ВГС.
[0152] Некоторые варианты реализации, описанные в насгоящей заявке, относятся к способам ингибирования репликации вируса, которые могут включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с эффективным количеством одного или более соединений согласно настоящему описанию, или фар м а не вти ч е с ки приемлемой соли соединения согласно настоящему описанию, или фармацевтической композиции, когорая содержит одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты реализации, описанные в насгоящей заявке, относятся к применению одного или более соединений согласно настоящему описанию или ф ар м а це вт и ч ее к и приемлемой соли согласно настоящему описанию для получения лекарственных средств для ингибирования репликации вируса, которое можег включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с эффективным количеством указанно! о(ых) соединения(й). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся соединению согласно настоящему описанию, или ф а р м а ц е вт и ч ее к и приемлемой соли соединения согласно настоящему описанию, которые можно применять при ингибировании репликации вируса путем приведения клетки, инфицированной вирусом, в кон такт с эффективным количес твом указанного(ых) соединеиия(й). В некоторых вариангах реализации соединение может предсгавлягь собой соединение Формул (I) и/или (1а)) или его ф ар м а це в г и чес ки приемлемую соль. В других вариан гах реализации соединение может представлять собой моно-, ди- и/или трифосфа т соединения Формул (I) и/или (1а)) или ф a р м a п е в г и ч ее к и приемлемую соль вышеуказанных соединений. В неко горых вариан гах реализации вирус может представля ть собой ВГС.
[0153] В ГС представляет собой оболочечный вирус, содержащий илюс-иепь РНК, семейс тва Flaviviridae. Существуют различные неструктурные белки ВГС, например, NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. Считается, что NS5B представляет собой РНК-зависимую Р Н К-11 ол и м сразу, участвующую в репликации РНК В ГС.
[0154] Некоторые варианты реализации, описанные в насгоящей заявке, относятся к способу ингибирования активности NS5B полимеразы, который может включать
приведение клетки (например, клетки, инфицированной ВГС) в контакт с эффективным количеством соединений Формул (I) и/или (1а) или их ф ар м а не в ги ч ее к и приемлемых солей. Некоторые варианты реализации, описанные в насгоящей заявке, относятся к способу ингибирования активности NS5B полимеразы, который может включать введение клетки (например, клетки, инфицированной ВГС) с эффективным количеством соединений Формул (I) и/или (1а) или их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемая соль могут ингибировать РНК-зависимую РНК-иолимеразу. В некоторых вариантах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемая соль могут ингибировать пол им сразу ВГС (например, полимеразу NS5B).
[0155] Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу лечения инфекции ВГС у субъекта, страдающего от инфекции ВГС. который может включать введение субъекту эффективного количества соединений Формул (I) и/или (1а) или их фармацевтически приемлемых солей или фармацевтической композиции, которая содержит эффективное количество соединений Формул (I) и/или (1а) или их фармацевтически приемлемых солей. Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу лечения состояния, выбранного из фиброза печени, цирроза печени и рака печени, у субъекта, страдающего от одного или более вышеупомянутых состояний печени, который может включать введение субъекту эффективного количества соединения или ф а р м а ц с вт и ч ее ко й композиции согласно настоящему описанию (например, соединений Формул (I) и/или (1а) или их фар м а ц е вт и ч ее к и приемлемых солей). Одной из причин фиброза печени, цирроза печени и/или рака печени может являться инфекция В ГС. Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу повышению функции печени у субъекта с инфекцией ВГС, который может включать введение субъекту эффективного количества соединения или ф а р м а ц с вт и ч е с ко й композиции согласно настоящему описанию (например, соединений Формул (I) и/или (1а) или их фармацевтически приемлемых солей). Также предполагается способ снижения или устранения дальнейшего повреждения печени, вызванного вирусом, у субъекта с инфекцией В Г С пу тем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему описанию (например, соединений Формул (I) и/или (1а) или их фармацевтически приемлемых солей). В одном из вариантов реализации данный метод включает замедление или прекращение прогрессирования заболевания печени. В другом
варианте реализации инвертируют течение болезни и предполагают стаз или улучшение
функции печени.
[0156] Существуют различные генотипы ВГС и различные подтипы в пределах каждого генотипа. Например, в настоящее время известно, что существует одиннадцать (пронумерованных от 1 до 11) основных генотипов ВГС, хотя другие KJ I а с с и ф и ц и р ую г генотипы на 6 основных генотипов. Каждый из указанных генотипов далее подразделяю! на подтипы (1 а-1 с; 2а-2с; За-ЗЬ; 4а-4е; 5а; 6а; 7а- 7b; 8а-8Ь; 9а; 10а и На). В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединений Формул (I) и/или (1а) или их ф ар м а не в г и ч ее к и приемлемых солей или фармацевтической композиции, которая содержит эффективное количество соединений Формул (I) и/или (1а) или их ф a р м а це в I и ч е с к и приемлемых солей, может являться эффективным при лечении по меньшей мере одного генотипа ВГС. В неко горых вариан гах реализации соединение, описанное в насгоящей заявке, (например, соединения Формул (I) и/или (1а) или их ф ар м а це вти ч ее к и приемлемые соли) может являться эффективным при лечении всех 1 1 генотипов В ГС. В некогорых вариан гах реализации соединение, описанное в насгоящей заявке, (например, соединения Формул (I) и/или (1а) или их ф ар м а цевти ч ее к и приемлемые соли) можег являться эффективным при лечении 3 или более, 5 или более, 7 или более или 9 или более генотипов ВГС. В неко горых вариан гах реализации соединения Формул (I) и/или (1а) или их фа р м а це вти чес к и приемлемые соли являются более эффективными в отношении большого количества генотипов ВГС, чем стандарт лечения. В некогорых вариан гах реализации соединения Формул (I) и/или (1а) или их фар м а це в г и ч ее к и приемлемые соли являются более эффективными в отношении конкретного генотипа ВГС, чем стандарт лечения (например, генотипа 1, 2, 3, 4, 5 и/или 6).
[0157] Специалистам в данной области техники известны различные показатели для определения эффективности способа лечения инфекции ВГС. Примеры подходящих показателей включаюг, но не ограничиваются ими, снижение вирусной нагрузки, снижение вирусной репликации, сокращение времени сероконверсии (вирус в сыворотке становится 11eo6iiаруживаемым), увеличение скорости устойчивого вирусного ответа на терапию, снижение заболеваемости или смертности в клинических исходах, сокращение скорости снижения функции печени; стаз функции печени; улучшение функции печени; сокращение одного или более маркеров дисфункции печени, в том числе аланик-аминогрансфераза, асиартаг-аминотрансфераза, общий билирубин, ко11ьюгированный билирубин, гамма-глутамилгрансненгидаза и/или другие показатели ответа заболевания. Схожим образом, успешная терапия с эффективным количеством соединения или
фармацевтической композиции согласно настоящему описанию (например, соединений Формул (I) и/или (1а) или их фармацевтически приемлемых солей) может снижать заболеваемость раком печени у пациентов с ВГС.
[0158] В неко горых вариан гах реализации эффективное количество соединений Формул (I) и/или (1а) или их фар м а це в г и ч ее к и приемлемых солей можег представлять собой количество, которое являегся эффективным для снижения вирусных титров до неопределяемых содержаний, например, от примерно 1 ООО до примерно 5000, от примерно 500 до примерно 1000 или от примерно 100 до примерно 500 геномных коиий/мл: сыворотки. В неко горых вариан гах реализации эффективное количество соединений Формул (I) и/или (1а) или их ф a р м a u е вт и ч ее к и приемлемых солей может иредегавлягь собой количество, которое являегся эффективным для снижения вирусной нагрузки по сравнению с вирусной нагрузкой до введения соединений Формул (I) и/или (1а) или их фармацевтически приемлемых солей. Например, вирусную нагрузку измеряют до введения соединений Формул (1) и/или (1а) или их фармацевтически приемлемых солей и еще раз после завершения режима лечения соединениями Формул (I) и/или (1а) или их ф ар м а це вти ч сек и приемлемыми солями (например, через 1 месяц после завершения). В некогорых вариангах реализации эффективное количество соединений Формул (I) и/или (1а) или их ф ар м а це в г и чес к и приемлемых солей может предсгавлягь собой количество, которое является эффективным для снижения вирусной нагрузки до уровня ниже, чем примерно 100 геномных коиий/мл сыворотки. В неко горых вариан гах реализации эффективное количество соединений Формул (I) и/или (1а) или их фа р м а це вт и ч ее к и приемлемых солей може г иредегавля гь собой количество, которое являегся эффективным для достижения снижения вирусных титров в сыворотке субъекта в диапазоне от примерно на 1,5 порядка до примерно на 2,5 порядка снижения, от примерно па 3 порядка до примерно на 4 порядка снижения или больше, чем примерно на 5 порядков снижение, по сравнению с вирусной нагрузкой до введения соединений Формул (I) и/или (1а) или их фармацевтически приемлемых солей. Например, вирусную нагрузку измеряют до введения соединений Формул (I) и/или (1а) или их фармацевтически приемлемых солей и еще раз после завершения режима лечения соединениями Формул (I) и/или (1а) или их фар м а це вти ч е с к и приемлемыми солями (например, через 1 месяц после завершения).
[0159] В неко торых вариан гах реализации соединения Формул (I) и/или (1а) или их фармацевтически приемлемые соли могут приводить по меньшей мере к 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15. 20, 25, 50, 75, 100-кратному или более снижению у субъекта репликации В ГС по сравнению с уровнями до лечения, что определяется после завершения режима лечения
(например, через 1 месяц после завершения). В неко горых вариан гах реализации соединения Формул (I) и/или (1а) или их ф a р м а ц е в г и ч ее к и приемлемые соли могут приводить к снижению репликации В ГС но сравнению с уровнями до лечения в диапазоне от примерно 2- до примерно 5-кратного, от примерно 10- до примерно 20-кратного, от примерно 15- до примерно 40-кратного или от примерно 50- до примерно 100-кратного. В неко горых вариан гах реализации соединения Формул (I) и/или (1а) или их фар м а не вт и ч ее к и приемлемые соли могу г приводить к снижению репликации В ГС в диапазоне от примерно на 1 порядок до примерно на 1,5 порядка, от примерно на 1,5 порядка до примерно на 2 порядка, от примерно на 2 порядка до примерно на 2,5 порядка, от примерно на 2,5 порядка до примерно на 3 порядка, от примерно на 3 порядка до примерно на 3,5 порядка или от примерно на 3,5 порядка до примерно на 4 порядка или более снижения репликации В ГС по сравнению со снижением репликации ВГС, достигаемой при помощи неполированного интерферона в сочетании с рибавирипом, вводимым в соответствии со стандартом лечения, или могут достигать такого же снижения, как при стандартном лечении, но за более короткий срок, например, за один месяц, два месяца или гри месяца, по сравнению со снижением, достигаемым после шести месяцев при стандартном лечении с рибавирипом и пигилировапным интерфероном.
[0160] В неко горых вариан гах реализации эффективное количество соединения Формулы (I) и/или (1а) или его фармацевтически приемлемой соли предегавляег собой количество, которое являегся эффективным для достижения устойчивого вирусного ответа, например, РНК В ГС в неопределяемом или, но существу, неопределяемом содержании ( например, меньше, чем примерно 500, меньше, чем примерно 400, меньше, чем примерно 200, или меньше, чем примерно 100 геномных копий на мл сыворотки) находится в сыворотке субъекта в течение но меньшей мере примерно одного месяца, по меньшей мере примерно двух месяцев, по меньшей мере примерно грех месяцев, по меньшей мере примерно четырех месяцев, по меньшей мере примерно пяти месяцев или по меньшей мере примерно шести месяцев после прекращения герани и.
[0161] В некогорых вариан гах реализации терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I) и/или (1а) или его ф ар м а це вти чес к и приемлемой соли может снижать содержание маркера фиброза печени по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55%, по меньшей мере примерно на 60%, по меньшей мере примерно на
65%, но меньшей мере примерно на 70%, по меньшей мере примерно на 75% или по меньшей мере примерно на 80% или больше но сравнению с содержанием маркера у субъекта, не 11 од вер га в ш егос я лечению, или у субъекта, получавшего плацебо. Способы измерения сывороточных маркеров известны специалистам в данной обласги гехники и включают и м м у н о л о г и ч ее к и е способы, например, иммуиофермеи гные твердофазные анализы (ИФТА), р ад и о и м м у н о а н a J I И З Ы И Т.П., С применением антител, специфичных для конкретного сывороточного маркера. Неограничивающий список примеров маркеров включаег измерение содержаний сывороточных аланин-аминогрансферазы (АЛТ), асиаргаг-амииограисферазы (ACT), щелочной фосфагазы (ЩФ), гамма-глугамил гранснепгидазы (ГГТ) и общего билирубина (ТЕШ.) при помощи известных способов. В целом, содержание АЛТ менее, чем 45 МЕ/л (международ11ых единиц/литр), ACT в диапазоне 10-34 МЕ/л, ЩФ в диапазоне 44-147 МЕ/л, ГГТ в диапазоне 0-51 МЕ/л, TBI Г в диапазоне 0.3-1.9 мг/дл считается нормальным. В неко горых вариан гах реализации эффективное количество соединения Формулы (I) и/или (1а) представляет собой количество эффективное для снижения содержаний АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ и/или TBIL до содержаний, считаемых нормальными.
[0162] Субъекты с клинически диагностирован ной инфекцией ВГС включаюг субъекты "со впервые диагностированным заболеванием" (например, субъекты, ранее не подвергающиеся лечению ВГС, особенно те, кто ранее не проходил лечение на основе ИФН-альфа и/или рибавирина) и лица, ранее прошедшие неэффективное лечение ВГС (субъекты с "неэффективным лечением"). Субъекты с неэффективным лечением включаюг "безответные" субъекты (т.е., субъекты, у которых титр ВГС в результате предыдущего лечения В ГС не снизился в значительной или достаточной степени ( < 0,5 порядка МЕ/мл), например, в результате предыдущей ИФН-альфа монотераиии, предыдущей ко м б и н и р о ва н и о й терапии на основе ИФН-альфа и рибавирина или предыдущей к о м б и н и р о ва i ш о й терапии на основе иегилированного ИФН-альфа и рибавирина); и "субъекты с рецидивом заболевания" ( т.е., субъекты, ранее прошедшие лечение ВГС, например, i юдвергну вш иеся предыдущей ИФН-альфа монотераиии, предыдущей ко м б и н и р о ва н и о й терапии на основе ИФН-альфа и рибавирина или предыдущей к о м б и н и р о ва н н о й терапии на основе иегилированного ИФН-альфа и рибавирина. в результа те которых титр ВГС снизился, но впоследствии увеличился).
[0163] В некоторых вариантах реализации соединение Формулы (I) или его ф ар м а це в ти ч ее ки приемлемую соль можно вводить субъекту с неэффективным лечением, страдающему от В ГС. В некоторых вариантах реализации соединение Формулы (I) или
его ф ар м а це вти ч ее к и приемлемую соль можно вводить безответному субъекту, страдающему от ВГС. В некогорых вариангах реализации соединение Формулы (I) или ею ф ар м а не в г и ч ее к и приемлемую соль можно вводить субъекту с рецидивом заболевания, страдающему от ВГС.
[0164] Со временем инфекционные агенты могут развить резистентность одному или более терапевтическим агентам. Согласно настоящему описанию термин "резистентность" относится к вирусному штамму, проявляющему задержанный, уменьшенный и/или нулевой ответ на терапевта чески й( с) агент(ы). Например, после лечения с антивирусным агентом вирусная нагрузка субъекта, инфицированного резистентным вирусом, может снижаться в меньшей степени по сравнению со снижением вирусной нагрузки у субъекта, инфицированного нерезистентным ш таммом. В неко горых вариан гах реализации соединение Формулы (I) или его ф ар м а це в г и ч ее к и приемлемую соль можно вводить субъекту, инфицированному ВГС штаммом, который являегся резистентным к одному или более различным анги-ВГС агентам. В некогорых вариангах реализации развитие резистентности В ГС штаммов задерживается, если пациенты подвергаются лечению соединением Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, но сравнению с развитием резистентности ВГС штаммов к другим ВГС лекарственным средствам.
[0165] В неко горых вариан гах реализации эффективное количество соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли можно вводить субъекту, для которого противопоказаны другие анги-ВГС лекарственные средства. Например, введение иегилированного и и герферона-ал ьфа в сочетании с рибавирипом противопоказано субъектам с ге м о i J i о б и н о 11 а г и я м и (например, большой талаессмией, серповидноклеточной анемией) и другими субъектами с повышенным риском развитая гематологических побочных эффектов при текущем лечении. В неко горых вариан гах реализации соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить субъекту с повышенной чувствительностью к интерферону или рибавирину.
[0166] Некоторые субъекты, подвергающиеся лечению ВГС У некогорых субъектов, подвергающихся лечению ВГС, происходит повторное повышение вирусной нагрузки. Согласно настоящему описанию термин "новгорное повышение вирусной нагрузки" относится к устойчивому > 0.5 порядка МЕ/мл увеличению вирусной нагрузки выше самого низкого уровня до конца лечения, где самый низкий уровень представляет собой > 0.5 порядка МЕ/мл снижение относительно исходного уровня. В некогорых
вариантах реализации соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль может быть введено субъекту с повторным повышением вирусной нагрузки или может предотвращать такое повторное повышение вирусной нагрузки в случае применения при лечении субъекта.
[0167] Стандарт лечения ВГС связан с несколькими побочными эффектами (нежелательными явлениями). В некоторых вариантах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемая соль могут снижать количество и/или тяжесть побочных эффектов, которые можно наблюдать у пациентов с ВГС, 11 од вер i а ю ш и х с я лечению рибавирипом и неполированным интерфероном в соответствии со стандартом лечения. Примеры побочных эффектов включают, но не ограничиваются ими, лихорадку, недомогание, тахикардию, озноб, головную боль, арграл! ию, миалгию, слабость, апатию, потерю аппетита, тошноту, рвоту, когнитивные изменения, астению, сопливость, отсутствие инициативы, раздражительность, спутанность сознания, депрессию, тяжелую депрессию, суицидальные мысли, анемию, низкое содержание белях кровяных клеток и истончение волос. В некогорых вариангах реализации соединение Формулы (I) или его ф ар м а це вти чес к и приемлемую соль можно вводить субъекту, для которого прекращено лечение ВГС из-за одного или более нежелательных эффектов или побочных эффектов, связанных с одним или более другими В ГС агентами.
[0168] На Таблице 5 представлены некоторые варианты реализации соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению со стандартом лечения. Примеры включаю г приведенное ниже: в неко горых вариан гах реализации соединение Формулы (I) или его ф ар м а це в г и чес ки приемлемая соль приводят к количеству безответных субъектов на 10% меньше, чем количество безответных субъектов, получающих стандартное лечение; в некогорых вариангах реализации соединение Формулы (I) или его ф а р м а це в г и чес к и приемлемая соль приводят количеству побочных эффектов от примерно 10% до примерно 30% меньше, чем количество побочных эффектов у субъекта, получающего стандартное лечение; и в некогорых вариантах реализации соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль приводят к тяжести побочного эффекта (например, одного из описанных в насгоящей заявке) на 25% меньшей по сравнению с тяжестью аналогичного побочною эффекта у субъекта, получающего стандартное лечение. Способы количественной оценки тяжести побочного эффекта известны специалистам в данной обласги техники.
[0169] Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу облегчения или лечения паразитарного заболевания, который может включать введение субъекту, страдающему от паразитарного заболевания, терапевтически эффективного количества одного или более соединений согласно настоящему описанию (например, соединений Формул (I) и/или (1а)) или ф ар м а це вти ч ее ко й композиции, когорая содержит одно или более соединений согласно настоящему описанию. В одном из вариан гов реализации паразитарное заболевание может представлять собой болезнь Чагаса.
[0170] Согласно настоящему описанию термин "субъек т" о тноси гея к живо тному, являющемуся объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Термин "животное" включаег холодно- и тепло-кровных позвоночных и беспозвоночных животных, например, рыб, моллюсков, рептилий и, в частности, млекопитающих. Термин "млекопитающие" включает, без ограничения, мышей, крыс, кроликов, морских свинок, собак, кошек, овен, коз, коров, лошадей, приматов, например, обезьян, шимпанзе, и человекообразных обезьян и, в частности, человека. В некоторых вариантах реализации субъектом является человек.
[0171] Согласно настоящему описанию термины "излечение", "лечение", "терапевтический" или "терапия" не обязательно означают итоговое лечение или устранение заболевания или состояния. Любое смягчение любых нежелательных признаков или си MI помов заболевания или состояния в определенной степени можно считать лечением и/или терапией. Более того, лечение может включать действия, которые могут приводить к ухудшению общего самочувс твия или внешнею вида пациента.
[0172] Термин "терапевтически эффективное количество" применяется для обозначения количества активною соединения или фар м а це вти ч ее ко i о агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ. Например, терапевтически эффективное количество соединения может представлять собой количество, необходимое для предотвращения, смягчения или облегчения симптомов заболевания или продления выживания субъекта, подвергающегося лечению. Указанный ответ может происходить в ткани, системе, животном или человеке и включает смягчение признаков или симптомов заболевания, 11 од вер i а ю щегос я лечению. Определение терапевтически эффективного количества находится в компетенции специалистов в данной области техники с учетом описания согласно настоящей заявке. Определение терапевтически эффективного количества соединений согласно настоящему описанию является необходимым, так как
доза зависит от способа введения, вида животного, в том числе человека, подвергающегося лечению, и физических .характеристик конкретного испытуемого животного. Дозу можно адаптировать для достижения желаемою эффекта, по она будет зависеть от таких факторов, как вес, диета, совместного лекарственного лечения и других факторов, которые понятны специалистам в области медицины.
[0173] Специалистам в данной обласги гехники понятно, что подходящую для применения in vivo лекарственную форму для введения и конкретный способ введения можно варьирован" в зависимости от возраста, веса, тяжести заболевания и типа м J i е ко 11 и та ю ще i о. подвергающегося лечению, конкретных применяемых соединений и конкретных целей, для которых применяют указанные соединения. Определение эффективных уровней дозировки, необходимых для достижения желаемого результата, можег быгь осуществлено специалистом в данной обласги гехники при помощи обычных способов, например, клинических испытаний на человеке или in vitro исследований.
[0174] Дозировка может варьироваться в широких пределах в зависимости от желаемых эффектов и i ерап ев i и чес ки х показаний. Кроме того, дозировки можно определять и рассчитывать с учетом площади поверхности тела пациента. Хотя точную дозировку определяют в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев можно делать некоторые обобщения относительно дозировки. Суточный режим дозирования для взрослого человека может составлять, например, для нероралыюй дозировки от (),() 1 мг до 3000 мг каждою активного ингредиента, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, например от 5 до 200 мг. В зависимости от субъекта дозировку можно осуществлять единовременно или в виде серий из двух или более приемов в течение одного или более дней. В неко горых вариан гах реализации соединения вводят в течение срока непрерывной герани и, например, в течение недели или более, или в течение месяцев или лет. В некогорых вариан гах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить реже по сравнению с частотой введения агента при стандартном лечении. В некоторых вариантах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить один раз в день. Например, соединение Формулы (I) или ею фармацевтически приемлемую соль можно вводить один раз в день субъекту, страдающему от инфекции ВГС. В некогорых вариан гах реализации общее время режима лечения соединением Формулы (I) (в том числе соединением Формулы (1а)) или его ф ар м а це вти ч ее к и приемлемой солью можег бы гь меньше по сравнению с общим временем режима лечения при стандартном лечении.
[0175] В случаях, когда установлены дозировки соединения для людей по меньшей мере для некогорых состояний, можно применять те же дозировки или дозировки, которые составляют от около 0,1% до 500%, более предпочтительно от около 25% до 250% установленной дозировки для людей. Если дозировки для людей не установлены, например, в случае со вновь открытыми фармацевт чески м и композициями, подходящую дозировку для человека можно определить из ED50 или ID50 значений или других соответствующих значений, получаемых в результате in vitro или in vivo исследований, с учетом исследований токсичности и исследований эффективности у животных.
[0176] В случае введения фармацевтически приемлемой соли дозировку можно рассчитывать в пересчете на свободное основание. Специалистам в данной области гехники понятно, что в конкретных ситуациях можег оказаться необходимым вводить соединения, описанные в насгоящей заявке, в количествах превышающих или даже намного превышаю! вышеопределенные 11 ред 11 о ч т и тел ы i ы е диапазоны дозирования для эффективного и интенсивною лечения особенно динамичных заболеваний и инфекций.
[0177] Количество и интервал дозировки можно индивидуально корректировать для обеспечения содержаний активного компонента в плазме, которые являются достаточными для поддержания регулирующих эффектов, или минимальной эффективной концентрации (МЭК). МЭК варьируется для каждого соединения, но может быть оценена на основании данных, полученных in vitro. Дозировки, необходимые для достижения МЭК, зависят от индивидуальных характеристик и способа введения. Однако, для определения концентраций в плазме можно применять ВЭЖХ анализы или биоанализы. Интервалы дозировки гакже можно определять при помощи значения МЭК. Композиции следует вводить в соответствии с режимом, который позволяет поддерживать содержания в плазме выше МЭК на 10 90%, предпочтительно 30 - 90% и наиболее предпочтительно
50 90%. В случаях местного введения или селективного поглощения, эффективная
местная концентрация лекарственною средства может бы гь не связана с концентрацией в плазме.
[0178] Следует отметить, что лечащему врачу понятно, как и когда прекратить, приостановить или отрегулировать введение с учетом токсичности, а гакже дисфункций органов. И наоборот, лечащему врачу гакже известно, как 01 регулирован, лечение для достижения более высоких содержаний, если клинический ответ оказывается недостаточным (исключая токсичность). Величина вводимой дозировки при лечении конкретного расстройства меняется в зависимости от тяжести состояния.
подвергающегося лечению, и способа введения. Например, тяжесть состояния можно частично оценить при помощи стандартных прогнозных способов оценки. Кроме того, дозировка и, возможно, частота дозировки меняю гея гакже в зависимости от возраста,
массы тела и ответа индивидуального пациента. Способы, аналогичные вышеи3Jiожечшым, можно применять в ветеринарной медицине.
[0179] Соединения согласно настоящему описанию можно оценивать на эффективность и токсичность при помощи известных способов. Например, токсичность конкретною соединения или подгруппы соединений с определенными общими химическими фрагментами можно устанавливать при помощи определения in vitro токсичности по отношению к клеточной линии, например, клеточной линии мл скоп и гающего и предпочтительно человека. Результаты указанных исследований часто позволяют предсказывать токсичность у животных, например, млекопитающих или, в частности, человека. Альтернативно, токсичность конкретных соединений в животных моделях, например, мышей, крыс, кроликов или обезьян, можно определять при помощи известных способов. Эффективность конкретного соединения можно устанавливать при помощи нескольких общепризнанных способов, таких как in vitro способы, животные модели или клинические испытания на человеке. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной обласги может руководствоваться существующим уровнем гехники выбора подходящей модели, дозировки, способа введение и/или режима.
Виды комби 11 нрован ной терапии
[0180] В неко горых вариан гах реализации соединения, описанные в нас гоящей заявке, например, соединение Формулы (I) ( в том числе соединения Формулы (1а)), или их фармацевтически приемлемые соли или фармацевтические композиции, которые содержат соединение согласно настоящему описанию, можно применять в сочетании с одним или более дополнительными агентами. Примеры дополнительных агентов, которые можно применять в сочетании с соединением Формулы (I) или его ф а р м а не вти ч с с к и приемлемой солью или фармацевтической композицией, когорая содержит соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, включают, но не ограничиваются ими, агенты, которые в настоящее время применяют в обычных стандартах лечения ВГС, ингибиторы протеазы ВГС, ингибиторы полимеразы ВГС, ингибиторы NS5A, другие противовирусные соединения, соединения Формулы (АА) (в том числе моно-, ди- и/или грифосфагы Формулы (АА), фармацевтически приемлемые
соли и фармацевтические композиции, которые содержат соединение Формулы (АА), его моно-, ди- и/или трифосфаты или фармацевтически приемлемые соли в ы ш с и ер с ч и с л е н н ы х соединений), соединения Формулы (ВВ) (в том числе ф ар м а це вти ч ее к и приемлемые соли и ф ар м а не вт и чес ки е композиции, которые содержат соединение Формулы (ВВ) или его фармацевтически приемлемые соли), соединения Формулы (DD) (в том числе фармацевтически приемлемые соли и ф а р м а це в г и ч ее к и е композиции, которые содержат соединение Формулы (DD) или его фармацевтически приемлемые соли) и/или их комбинации. В некогорых вариан гах реализации соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевта чес кую композицию, когорая содержит соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять с одним, двумя, гремя или более дополнительными агентами, описанными в насгоящей заявке. II ео гр а н и ч и в а ю щ и й список примеров комбинаций соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, когорая содержит соединение Формулы (I) или его ф а р м а це вт и ч е с к и приемлемую соль, приведен в Таблицах А, В, С и D.
[0181] В некогорых вариантах реализации соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или ф а р м а ц с вти ч е с ку ю композицию, когорая содержит соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в сочетании с агенгом(ами), ирименяемым(и) в настоящее время при стандартном лечении. Например, для лечения ВГС соединение согласно настоящему описанию можно применять в сочетании с Пегнлированным иiггерфероном-альфа-2а (торговая марка PEGASYS(r)) и рибавирипом или с Пегнлированным ин герфероиом-альфа-2Ь (торговая марка PEG-INTRON(r)) и рибавирипом. Также соединение согласно настоящему описанию можно применять в сочетании с оселыамивиром (TAMIFLU(r)) или занамивиром (RELENZA(r)) при лечении гриппа.
[0182] В некогорых вариангах реализации соединение Формулы (I) или его ф ар м а це вти ч ее ки приемлемую соль или фа р м а це в ги ч е с ку ю композицию, когорая содержит соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять вместо агента, применяемого в настоящее время при стандартном лечении. Например, для лечения ВГС соединение Формулы (I) или его ф ар м а це вт и ч ее к и приемлемую соль или фармацевтическую композицию, когорая содержит соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять вместо рибавирина.
[0183] В некоторых вариантах реализации соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, которая содержит соединение Формулы (I) или его ф а р м а це вт и чес к и приемлемую соль, можно применять в сочетании с интерфероном, например, пегнлированным интерфероном. Примеры подходящих ин герфероиов включаю г, но не ограничиваю гея ими, Пегилированный иiперфероп-ал ьфа-2а (торговая марка PEGASYS(r)), Пегилированный и и I с р ф с р о н - а л ь ф а - 2 b (торговая марка PEG-INTRON(r)), интерферон альфакон-1. (торговая марка INFERGEN(r)), пегилированный интерферон лямбда и/или их комбинацию.
[0184] В некогорых вариангах реализации соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фа р м а цевти ч е с ку ю композицию, когорая содержит соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в сочетании ингибитором протеазы ВГС. Н е о гр а н и ч и в a i о щ и й список примеров ингибиторов протеазы ВГС включаег следующие: VX-950 (TELAPREVIR(r)), МК-5172, АВТ-450, BILN-2061, BI-201335, BMS-650032, SCH 503034 (BOCEPREVIR(r)), GS-9256, GS-9451, 1DX-320, АСЫ-1625, АСН-2684, ТМС-435, ITMN-191 (DANOPREVIR(r)) и/или их комбинацию. II соiра н и ч и ва ю ш и й список примеров ингибиторов протеазы ВГС включаег соединения под номерами 1001-1014 на Фигуре 2.
[0185] В некогорых вариангах реализации соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фа р м а цевти чес ку ю композицию, когорая содержит соединение Формулы (I) или его фарма цевти чески приемлемую соль, можно применять в сочетании ингибитором полимеразы ВГС. В неко горых вариан гах реализации ингибитор полимеразы В ГС может представлять собой нуклеозидный ингибитор. Примеры подходящих нуклеозидных иигибигоров включают, но не ограничиваются ими, RG7128, PS1-7851, PSI-7977, 1NX-184, PSI-352938, PSI-661, 4'-азидоуридин (в том числе известные 11ролекарсгвенные средства 4'-азидоуридина), GS-6620, IDX-184 и ТМС649128 и/или их комбинации. II е о i р а н и ч и ва ю щ и й список примеров нуклеозидных ингибиторов включаег соединения под номерами 2001-2010 на Фигуре 3. Примеры подходящих ненуклеозидных ингибиторов включают, но не ограничиваются ими, АВТ-333, ANA-598, VX-222, ВГС-796, BI-207127, GS-9190, PF-00868554 (FILIBUVIR(r)), VX-497 и/или их комбинации. Н ео i ра н и ч и ва ю ш и й список примеров ненуклеозидных ингибиторов включае г соединения под номерами 3001-3008 на Фигуре 4.
[0186] В некогорых вариангах реализации соединение Формулы (I) или его ф ар м а це вти ч ее ки приемлемую соль или ф а р м а ц е вт и ч е с ку ю композицию, которая
содержит соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в сочетании ингибитором NS5A. Н еоiра н и ч и ва ю щ и й список примеров ингибиторов NS5A включает BMS-790052, PPI-461, АСН-2928, GS-5885, BMS-824393 и/или их комбинации. Н ео гр а н и ч и в а ю щ и й список примеров ингибиторов NS5A включает соединения иод номерами 4001-4005 на Фигуре 5.
[0187] В некогорых вариангах реализации соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, когорая содержит соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в сочетании другими 11 р от и в о в и ру с н ы м и соединениями. Примеры других 11ро гивовирусных соединений включаю г, но не ограничиваю гея ими, Debio-025, MIR-122 и/или их комбинации. Неограничивающий список примеров других противовирусных соединений включаег соединения под номерами 5001-5002 на Фигуре 6.
[0188] В неко горых вариан гах реализации соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, когорая содержит соединение Формулы (I) или его ф ар м а цев т и чес ки приемлемую соль, можно применять в сочетании соединением Формулы (АА), его моно-, ди- и/или трифосфатами или фармацевтически приемлемыми солями вышеперечисленных соединений, или фармацевтической композицией, когорая содержит соединение Формулы (АА), его моно-. ди- и/или грифосфагы или фармацевтически приемлемые соли вышeiiеречислснных соединений (смотри, предварительные заявки на патент США № 61/385425, поданную 22 сентября 2010 г., и 61/426467, поданную 22 декабря 2010 г., содержание которых включено в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки):
Формула (АА),
где В можег иредегавлягь собой возможно замешенное ге геро ц и KJ I и ч ее кое основание или возможно замещенное i е геро ц и KJ I и ч е с кое основание с защищен ной аминогруппой: RAA1 можег предсгавлягь собой возможно замещенную аминокислоту, I i р и с о е д и н я е м у ю через -N, и возможно замешенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединяемое через N; RAA~ может быгь выбран из возможно
замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного
AA3a -г*ААЗЬ г
и R можно независимо выбирать из водорода, возможно
замещенного Сьб алкила, возможно замещенного С2-6 алкенила, возможно замещенного
С2-6 алкинила, возможно замещенного Ci-б галогеналкила и арил(Си", алкила), при условии.
~ -г*ААЗа -г*ААЗЬ -rsAA3a т-^ААЗЬ
что но меньшей мере один из к и К не является водородом; или к и R могу i совместно образовывать группу, выбранную из возможно замещенного С3.6 циклоалкила, возможно замещенного С3.6 циклоалкенила, возможно замешенного С3.6 арила и возможно замешенного С3.6 гетероарила; RAA4 может иредегавля гь собой водород; RAA5 может быть выбран из водорода, -0RAA9 и -OC(=0)RAA1°; R AA <1 можег бы гь выбран из водорода, галогена, -0R AA" и -OC(=0)RAA12; или RAA5 и RAAt> оба могу г иреде гавля гь собой агомы кислорода и быгь соединены друг с другом карбонильной группой; RAAT можег быгь выбран из водорода, галогена, возможно замещенного Ci-б алкила, -0RAA13 и -OC(=0)RAAM; RAAX может предсгавлягь собой водород или возможно замещенный Ci_6 алкил; R , К и R могут быть независимо выбраны из водорода и возможно замещенного Ci_6 алкила; и RAA1°, R4AI" и RAA11 могут быть независимо выбраны из возможно замещенного Ci"6 алкила и возможно замещенного С3.6 циклоалкила. Н с о гр а и и ч и ва ю ш и й список примеров соединений Формулы (АА) и их фосфагов включаег соединения под номерами 7000-7077 на Фигурах 8A-8I. В некогорых вариан гах реализации Формула (АА) не может предсгавлягь собой соединение 7044, 7045, 7046, 7047, 7048, 7049, 7050, 7072, 7073. 7074, 7075, 7076 или 7077.
[0189] В некогорых вариангах реализации соединение Формулы (I) или его ф ар м а це вти ч ее ки приемлемую соль или фа р м а н ев ги ч ее ку ю композицию, когорая содержит соединение Формулы (I) или его ф ар м а пев i и ч ее к и приемлемую соль, можно применять в сочетании соединением Формулы (ВВ) или его ф а р м а ц е вт и ч ее к и приемлемой солью или фармацевтической композицией, когорая содержит соединение Формулы (ВВ) или его фармацевтически приемлемую соль (смотри, предварительную заявку на патент США № 61/426471, поданную 22 декабря 2010 г., содержание когорой включено в настоящую заявку но всей полноте посредством ссылки):
Формула (ВВ),
где BBB1 может представлять собой возможно замещенное гетероциклическое основание или возможно замешенное i е геро ц и KJ I И ч ее кое основание с защищенной
В В ВВ 1
аминогруппой; X может иредегавлягь собой О (кислород) или S (серу); R можег быть выбран из ZBB RBIW, возможно замещенной аминокислогы, присоединяемой через -N, и возможно замещенного сложноэфирного производного аминокислогы, 11 р и с о е д и и я е м о i о
через N; ZBB может быгь выбран из О (кислорода), S (серы) и N(RBB1°); RBB?" и RBB3
можно независимо выбирагь из водорода, возможно замещенного Ci_6 алкила, возможно
замешенного Сг-е алкенила, возможно замещенного С2-6 алкинила, возможно замешенною
ВВ^ ввз
С 1_б галогеналкила и возможно замещенною арил(С'и, алкила); или R и R ~ могут совместно образовыват ь группу, выбранную из возможно замещенного Сз_б циклоалкила, возможно замешенного Сз_б циклоалкенила, возможно замешенного Сз_б арила и возможно
ВВ4
замещенною Сз_б гегероарила; R может быть выбран из водорода, галогена, азидо, циано, возможно замешенного Ci-б алкила, возможно замещенного С2-6 алкенила, возможно замещенного С2-6 алкинила и возможно замещенного алкенила; RBB5 можег предсгавлягь собой водород или возможно замещенный Ci_6 алкил; RBB6 может быгь
ВВ 11
выбран из водорода, галогена, азидо, циано, возможно замещенного Ci_6 алкила, -OR и
ВВ 12 ВВ7
-OC(=0)R ; R можег быгь выбран из водорода, галогена, азидо, циано, возможно
BBI3 ВВ 14 ВВ8
замещенною Ci_6 алкила, -OR и -OC(=0)R ; R может быть выбран из водорода,
BBI5 ВВ 16 ВВ9
галогена, азидо, циано, возможно замешенною Ci-б алкила, -OR и -OC(=0)R ; R может быгь выбран из возможно замешенного алкила, возможно замешенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного циклоалкенила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гегероарила, возможно замещенного i егеропиклила, возможно замещенного apiiJi(Ci_ балкила), возможно замещенною гегероарил(С'1-(,алкила) и возможно замещенного гетероциклил(С|-(,алкила); RBBHI можег быть выбран из водорода, возможно замещенного алкила, возможно замешенного алкенила, возможно замешенного алкинила, возможно замешенного циклоалкила, возможно замещенного циклоалкенила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гегероарила, возможно замещенною гегероциклила, возможно замешенного арил(С'1-(,алкила), возможно замещенною
ВВ 11 ВВ 13
гетероарил(С i ."алкила) и возможно замещеппого ге геро ц и KJ 1 и J 1 (С1 _"aj 1 к и J 1 а); R , R и
ВВ 1 ^
R " можно независимо выбирагь из водорода или возможно замещенною С\.в алкила; и
-г,ВВ12 Т-.ВВ14 -Г.ВВ16 г ~ ~ гл
R , R и R могут независимо предсгавлягь собой возможно замешенный Ci-6 алкил или возможно замещенный Сз_б пиклоалкил. В некогорых вариангах реализации по меньшей мере один из RBB2 и RBB3 не являегся водородом. Н ео гран и ч и ва ю щ и й список
примеров соединений Формулы (ВВ) включаег соединения под номерами 8000-8012 на Фигурах 9А-9В.
[0190] В некогорых вариантах реализации соединение Формулы (I) или его ф а р м а це вт и ч с с к и приемлемую соль или фа р м а не вти чес ку ю композицию, когорая содержит соединение Формулы (I) или его ф а р м а не в i и ч ее к и приемлемую соль, можно применять в сочетании соединением Формулы (DD) или его ф ар м а не в г и ч ее ки приемлемой солью или ф ар м а це вти ч ее ко й композицией, когорая содержит соединение Формулы (DD) или его фармацевтически приемлемую соль (см. опубликованную заявку на патент США № 2010-0249068, поданную 19 марта 2010 г., содержание когорой включено в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки):
RDD6 RDD7 формула (DD),
где каждый может независимо представлять собой двойную или одинарную
связь: ADD1 может быгь выбран из С (углерода), О (кислорода) и S (серы); В1)1)1 можег иредегавлягь собой возможно замешенное ге геро и п KJ I и ч ее кое основание или его производное; Di)m можег быгь выбран из C=CTb, СТЬ, О (кислорода), S (серы), СНГ и CF2; RDD1 можег предсгавлягь собой водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный пиклоалкил, возможно замешенный аралкил, диалкиламиноалкилен, алкил-С( =())-, арил-С(=0)-, алкоксиалкил-С(=0)-, арилоксиалкил-С( =0)-,
RDD10_P-
!DD11
a J i к и J 1 CVJ i ьф о пил, арилсульфоиил, аралкилсульфонил, R , аминокислоту,
присоединяемую через О , дифосфаг, трифосфат или их производные; RDD2 и RDD3 можно независимо выбирагь из водорода, возможно замещенного Ci_6 алкила, возможно замешенного С2-6 алкенила, возможно замещенного С2-6 алкинила и возможно
Гл " T.DD2 -г> DD3
замешенного С |.(, галогеналкила, при условии, что по меньшей мере один из к и R
nDD2 1)1)? г
не можег являться водородом; или к и К могут совместно образовывать группу, выбранную из Сз_б циклоалкила, С3.6 циклоалкенила, Сз_б арила и Сз-6 гегероарила; Ri)l)4 и
T> DD9 г ми MI mDDal т.т1-,DDal^DDbl
R можно независимо выбирагь из водорода, галогена, -NH;, -NHR , NR R , -
ORDDal, -SRDDal, -CN, -NC, -N3, -NO2, -N(RDDcl)-NRDDalRDDbl, -N(RDDcl)-ORDDal, -S-SRDDal, -
C(=0)RDDal, -C(=0)ORDDal, -C(=0)NRDDalRDDbl, -0-(C=0)RDDal, -0-C(=0)ORDDal, -O-C(=0)NRDDalRDDbl, -N(RDDcl)-C(=0)NRDDalRDDbl, -S(=0)RDDal, S(=0)2RDDal, -()-S(=0)2NRDDalRDDbl, -N(RDDcl)-S(=0)2NRDDalRDDbl, возможно замещенного С,.,, алкила, возможно замещенного С2-б алкенила, возможно замещенного С2_6 алкинила, возможно
r\ г> DD5 T-.DD6 T-.DD7
замещенного аралкила и аминокислоты, присоединяемой через О; К , к и к могу г независимо отсутствовать или бы гь выбраны из водорода, галогена, -Ni b, -
NHRDDal, NRDDalRDDbl, -ORDDal, -SRDDal, -CN, -NC, -N3, -N02, -N(RDDcl)-NRDDalRDDbl, -N(RDDcl)-ORDDal, -S-SRDDal, -C(=0)RDDal, -C(=0)ORDDal, -C(=0)NRDDalRDDbl, -O-(C=0)RDDal, -0-C(=0)ORDDal, -0-C(=0)NRDDalRDDbl, -N(RDDcl)-C(=0)NRDDalRDDbl, -S(=0)RDDal, S(=0)2RDDal, -0-S(=0)2NRDDalRDDbl, -N(RDDcl)-S(=0)2NRDDalRDDbl, возможно замешенного Ci_6 алкила, возможно замешенного С2_б алкенила, возможно замещенного С2_6 алкинила, возможно замещенною аралкила и аминокислогы, присоединяемой через -
r\ -T.DD6 у> DD7 г r\ rv r\\ r\ T> DD8
О; или к и к совместно образуют -О-С (=())-О-; к могут огсу гсгвовагь или
бы гь выбраны из группы, сосгоящей из водорода, галогена, -Nib, -NHRDDal, NRDDalRDDbl,
-ORDDal, -SRDDal, -CN, -NC, -N3, -N02, -N(RDDcl)-NRDDalRDDbl, -N(RDDcl)-ORDDal, -S-SRDDal,
-C(=0)RDDal, -C(=0)ORDDal, -C(=0)NRDDalRDDbl, -0-C(=0)ORDDal, -0-C(=0)NRDDalRDDbl, -
N(RDDcl)-C(=0)NRDDalRDDbl, -S(=0)RDDal, S(=0)2RDDal, -0-S(=0)2NRDDalRDDbl, -N(RDDc1)-
S(=0)2NRDDalRDDbl, возможно замещенного Ci_6 алкила, возможно замешенного С2_6
алкенила, возможно замешенного С2_е алкинила, возможно замешенного галогеналкила,
возможно замещенного гидроксиалкила и аминокислогы, 11 р и с о е д и н я с м о й через О , или
когда связь с RDD7, обозначенная , представляет собой двойную связь, RDD7
г- " /-с T-.DD8 -г" DDal "ООЫ -r,DDcl
предегавляег сооон С2_6 алкилиден и R отсутствует; К , к и к можно независимо выбирагь из водорода, возможно замещенною алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гегероарила, возможно замещенного аралкила и возможно замещенного гетероарил(С].,, алкила); Ri)m" можег быть выбран из О , -ОН, возможно замещенного
pDD14
О ч [у of
ч > -!
арилокси или арил О , RDD12 RDD13 , алкил-С(=())-()-С1Ь О , алкил-
С(=О)-S-СН2С1Ь О - и аминокислогы, присоединяемой через -N(tm); RDDU может быгь выбран из О", -ОН, возможно замещенного арилокси или арил О ,
^ RDD14
RDDI2 rDDI3 ^ алкил-С(=0)-0-СН2-0- алкил-С(К))-8-СН2СН2-0- и
хт ~ T-.DD12 ~ T-> DD13
аминокислогы, присоединяемой через -N ; каждый к и каждый К может независимо являться -C=N или возможно замешенным заместителем, выбранным из Ci.g
органилкарбонила, Ci-8 ал кокси карбон ила и Ci-8 оргапиламинокарбонила; каждый R
DD14
может предсгавлягь собой водород или возможно замешенный Си^-алкил; каждый m
г 1 о T-.DD10 T,DD11
может быть независимо равен 1 или 2, и, если и к и к представляют
RDD14
~ nuuii пиию v, "DD12 ~ T,DD13 - nDD14
собой к к , каждый К , каждый к , каждый к и каждый
DD г п r,DD8
m могут быть одинаковыми или различными. В некогорых вариан гах реализации к может предсгавлягь собой галоген, -ORDDdl, возможно замещенный Ci_6 алкил, возможно замещенный С2-б алкенил, возможно замещенный С2_6 алкинил и возможно замещенный С 1_б галогеналкил.
[0191] Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относя гея способу облегчения или лечения вирусной инфекции, который может включать приведение клетки, инфицированной вирусной инфекцией, в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения Формулы (I) (в том числе соединения Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС. ингибитора NS5A, противовирусного соединения, соединения Формулы (АА), его моно-, ди- и/или трифосфата, соединения Формулы (ВВ) и соединения Формулы (DD) или ф ар м а цевти чес ки приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
[0192] Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относя гея способу облегчения или лечения вирусной инфекции, который может включать введение субъекту, страдающему от вирусной инфекции, терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) (в том числе соединения Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС. ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5A, противовирусного соединения, соединения Формулы (АА), его моно-, ди- и/или
трифосфата, соединения Формулы (ВВ) и соединения Формулы (DD) или ф ар м а це вти ч ее к и приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
[0193] Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся способу ингибирования репликации вируса, который может включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения Формулы (I) (в том числе соединения Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина. ингибитора протеазы ВГС. ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5A, 11 рот и во в и рус и о I о соединения, соединения Формулы (АА), его моно-, ди- и/или трифосфата, соединения Формулы (ВВ) и соединения Формулы (DD) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
[0194] Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся способу облегчения или лечения вирусной инфекции, который можег включать приведение клетки, инфицированной вирусной инфекцией, в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения Формулы (I) (в том числе соединения Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5A, противовирусного соединения, соединения Формулы (АА), соединения Формулы (ВВ) и соединения Формулы (DD) или фарм ацевти ч ее ки приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
[0195] Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся способу облегчения или лечения вирусной инфекции, который можег включать введение субъекту, страдающему от вирусной инфекции, терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) (в том числе соединения Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5A, противовирусного соединения, соединения Формулы (АА), соединения Формулы (ВВ) и соединения Формулы (DD) или ф а р м а не вт и чес к и приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
[0196] Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся способу ингибирования репликации вируса, который может включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения Формулы (I) (в том числе соединения Формулы (1а)) или его фармацевтически
приемлемой соли в сочетании с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5A, противовирусного соединения, соединения Формулы (АА), соединения Формулы (ВВ) и соединения Формулы (DD) или ф ар м а це в г и чес ки приемлемой соли любого из вышсуказаиных соединений.
[0197] В некоторых вариангах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с одним или более дополнительными агентами в одной фармацевтической композиции. В неко торых вариан гах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с одним или более дополнительными агентами в виде двух или более отдельных фармацевтических композиций. Например, соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его ф a р м a ц е вт и ч ее к и приемлемую соль можно вводить в одной фармаиевгической композиции, и по меньшей мере один из дополнительных агентов можно вводить во второй ф а р м а н с вти ч е с ко й композиции. Если применяют по меньшей мере два дополнительных агента, один или более дополнительных агентов могут содержаться в первой ф а р м а ц с вт и ч ее ко й композиции, когорая содержит соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один из других дополнительных а ген гов можег содержаться во второй фармаиевгической композиции.
[0198] Количесгво(а) дозировки и режим(ы) дозировки применяемого соединения Формулы (I) или его фарм а цевти ч ески приемлемой соли или ф ар м а це вти чес ко й композиции, когорая содержит соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и одного или более агентов находятся в компетенции специалистов в данной обласги гехники. Например, при проведении стандартного лечения с применением принятых в данной обласги количеств дозировки и схем дозировки соединение Формулы (I) или его ф а р м а це вти ч ее к и приемлемую соль или фармацевтическую композицию, когорая содержит соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить в дополнение к терапии или вместо одного из агентов ко м б и 11 и р о в а н н о й терапии с применением эффективных количеств и схем дозировки, описанных в настоящей заявке.
[0199] Порядок введения соединения Формулы (I) или его ф а р м а u е в г и ч ее к и приемлемой соли с одним или более дополнительными агентами можно варьировать. В
некоторых вариантах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить до всех дополнительных агентов. В других вариан гах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его ф a р м a н с в г и ч ее к и приемлемую соль можно вводить по меньшей мере до одного дополнительного агента. В других вариан гах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его ф ар м а нев г и чес ки приемлемую соль можно вводить одновременно с одним или более д ополи и тел ы I ы м (и) аген гом(ами). В других вариан гах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить после введения по меньшей мере одного дополнительного агента. В некогорых вариан гах реализации соединение Формулы (I) (в том числе соединение Формулы (1а)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить после введения всех дополнительных аген гов.
[0200] В неко горых вариан гах реализации комбинация соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более до 11 ол н и тел ы i ы м (и) агентом(ами) на Фигурах 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и i фол екарствами) можег приводить к аддитивному эффекту. В неко горых вариан гах реализации комбинация соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более доiiOJIни гелыIым(и) аген гом(ами) на Фигурах 2-6 и 8-10 (в том числе их фар м а це в г и ч е с к и приемлемыми солями и иролекарствами) может приводить к с и н ер i е ги чес ко м у эффекту. В некогорых вариан гах реализации комбинация соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более д о 11 о л п и тел ы i ы м (и) агеитом(ами) на Фигурах 2-6 и 8-10 (в том числе их ф ар м а це в г и ч ее к и приемлемыми солями и пролекарствам и) может приводить к сильному с и н ер ге ги ч ее ко м у эффекту. В некогорых вариантах реализации комбинация соединения Формулы (I) или его ф а р м a u е в г и чес к и приемлемой соли в сочетании с одним или более дополнительными!) агенгом(ами) на Фигурах 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и 11 рол екарства м и) не являегся антагон ис ги ческой.
[02011 Согласно настоящему описанию термин "антагонистический" означает, что активность комбинации соединений меньше по сравнению с суммой активностей соединений в комбинации, когда активность каждого соединения определяется индивидуально (т.е., как одно соединение). Согласно настоящему описанию термин "еннер! егический эффект" означает, что активность комбинации соединений больше, чем
сумма индивидуальных активностей соединений в комбинации, когда активность каждого соединения определяется индивидуально. Согласно настоящему описанию термин "аддитивный эффект" означает, что активность комбинации соединений примерно равна сумме индивидуальных активностей соединений в комбинации, когда активность каждого соединения определяется индивидуально.
[0202] Потенциальное преимущество применения соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более до 11 ол н и тел ы i ы м (и) агентом(ами) на Фигурах 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и иролекарствами) может представлять собой снижение требуемых количеств одного или более соединений с Фигур 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемых солей и иролекарств). которые являю гея эффективными при лечении заболевания согласно настоящему описанию (например, ВГС), но сравнению с количеством, требуемом для достижения аналогичного терапевтического результата в ситуации, когда одно или более соединений, представленных на Фигурах 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства), вводят без соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Например, количество соединения на Фигурах 2-6 и 8-10 (в том числе его фармацевтически приемлемой соли и пролекарства) может бы гь меньше по сравнению с количеством соединения на Фигурах 26 и 8-10 (в том числе его фармацевтически приемлемой соли и пролекарства), требуемом для достижения аналогичного снижения вирусной нагрузки при введении в виде монотераиии. Другое потенциальное преимущество применения соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более до и ол и и тел ы I ы м (и) аген гом(ами) на Фигурах 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и i фол екарствам и) представляет собой тот факт, что применение двух или более соединений с различными механизмами действия можег приводить к образованию более высокого барьера для развития устойчивых вирусных штаммов но сравнению с барьером в случае введения соединения в виде монотерапии.
[0203] Дополнительные потенциальные преимущества применения соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более до 11 OJ i н и тел ы I ы м (и) аген гом(ами) на Фигурах 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и иролекарствами) могут включать практически полное отсутствие перекрестной резистентности между соединением Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одним или более доп ол н ител ы i ы м(и) агенгом(ами) на Фигурах 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и иролекарствами):
различные пути выведения соединения Формулы (I) или его ф ар м а не вти ч сек и приемлемой соли и одною или более д о 11 о л н и те л ы i о го (ы х) аген га(ов) на Фигурах 2-6 и 810 (в том числе их фармацевтически приемлемых солей и иролекарств); практически полное отсутствие перекрывающихся профилей токсичности между соединением Формулы (I) или ею ф ар м а не вти ч ее к и приемлемой соли и одним или более до 1 i OJ i и и гел ы i ы м (и) агентом(ами) на Фигурах 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и иролекарствами); практически полное отсутствие значительного влияния на цитохром Р450; и/или практически полное отсутствие фармакокинегических взаимодействий между соединением Формулы (I) или ею фармацевтически приемлемой соли и одним или более до11ол11иTCJI ы I ы м (и) агенгом(ами) на Фигурах 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и 11рол екарствами).
[0204] Н е о гр a 11 и ч и ва ю ш и й список примеров сочетания соединений Формулы (I) или ею фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, когорая содержит соединение, представленное в настоящем описании, с одним или более до 11 ол и и тел ы i ы м (и) аген том(ами) представлен в Таблицах А, В, С и D. Каждое upon у м е р о в а н н о е X и Y соединение в Таблицах А, В, С и D имеет соответствующее название и/или структуру, приведенные на Фигурах от 2 до 10. II р о и у м ер о в a 1111 ы е соединения в Таблицах А, В, С и D содержаг фармапевгически приемлемые соли соединений и фармацевгические композиции, содержащие соединения или их ф а р м а це вти ч ее к и приемлемые соли. Например, 1001 содержит соединение, соответствующее 1001, его фарма цевти чески приемлемые соли и фармацевгические композиции, которые содержаг соединение 1001 и/или его фармапевгически приемлемую соль. Комбинации, представленные в Таблицах А, В, С и D, обозначены формулой X:Y, когорая предегавляег собой комбинацию соединения X с соединением Y. Например, комбинация, обозначенная как 1001:6001 в Таблице А, когорая предегавляег собой комбинацию соединения 1001 с соединением 6001, в том числе ф ар м а пев г и ч ее к и приемлемых солей соединения 1001 и/или 6001 и ф а р м а це в г и ч ее к и х композиций, содержащих соединения 1001 и 6001 (в том числе фармацевтических композиций, которые содержаг фармацевтически приемлемые соли соединения 1001 и/или соединения 6001). Таким образом, комбинация, обозначенная как 1001:6001 в Таблице А, предегавляег собой комбинацию Теланревир (соединение 1001, как показано на Фигуре 2)
и он он (соединение 6001, как показано на Фигуре 7А), в том числе
фармапевгически приемлемых солен соединения 1001 и/или 600! и ф а р м а це в г и ч ее к и х композиций, содержащих соединения 1001 и 6001 (в том числе фармацевтических композиций, которые содержаг фармацевтически приемлемые соли соединения 1001 и/или соединения 6001). Каждую из комбинаций, представленную в Таблицах А. В, С и D, можно применять с одним, двумя, гремя или более дополнительными агентами, Iiредставлеиными в настоящем описании. В неко горых вариан гах реализации согласно настоящему описанию комбинацию агентов можно применять для лечения, облегчения и/или ингибирования вируса и/или вирусной инфекции, где вирус можег предсгавлягь собой ВГС, а вирусная инфекция может иредегавлягь собой вирусную инфекцию В ГС.
1001
6007
1001
6008
1001
6009
1001
6010
1001
60! 1
1001
6012
1001
6013
1002
6007
1002
6008
1002
6009
1002
6010
1002
601 1
1002
6012
1002
6013
1003
6007
1003
6008
1003
6009
1003
6010
1003
6011
1003
6012
1003
6013
1004
6007
1004
6008
1004
6009
1004
6010
1004
6011
1004
6012
1004
6013
1005
6007
1005
6008
1005
6009
1005
6010
1005
6011
1005
6012
1005
6013
1006
6007
1006
6008
1006
6009
1006
6010
1006
6011
1006
6012
1006
6013
1007
6007
1007
6008
1007
6009
1007
6010
1007
60! 1
1007
6012
1007
6013
1008
6007
1008
6008
1008
6009
1008
6010
1008
6011
1008
6012
1008
6013
1009
6007
1009
6008
1009
6009
1009
6010
1009
6011
1009
6012
1009
6013
1010
6007
1010
6008
1010
6009
1010
6010
1010
601 1
1010
6012
1010
6013
1011
6007
1011
6008
101 1
6009
101 1
6010
1011
6011
101 1
6012
101 1
6013
1012
6007
1012
6008
1012
6009
1012
6010
1012
6011
1012
6012
1012
6013
1013
6007
1013
6008
1013
6009
1013
6010
1013
601 1
1013
6012
1013
6013
1014
6007
1014
6008
1014
6009
1014
6010
1014
6011
1014
6012
1014
6013
2001
6007
2001
6008
2001
6009
2001
6010
2001
601 1
2001
6012
2001
6013
2002
6007
2002
6008
2002
6009
2002
6010
2002
6011
2002
6012
2002
6013
2003
6007
2003
6008
2003
6009
2003
6010
2003
601 1
2003
6012
2003
6013
2004
6007
2004
6008
2004
6009
2004
6010
2004
601 1
2004
6012
2004
6013
2005
6007
2005
6008
2005
6009
2005
6010
2005
6011
2005
6012
2005
6013
2006
6007
2006
6008
2006
6009
2006
6010
2006
60! 1
2006
6012
2006
6013
2007
6007
2007
6008
2007
6009
2007
6010
2007
6011
2007
6012
2007
6013
2008
6007
2008
6008
2008
6009
2008
6010
2008
6011
2008
6012
2008
6013
2009
6007
2009
6008
2009
6009
2009
6010
2009
6011
2009
6012
2009
6013
2010
6007
2010
6008
2010
6009
2010
6010
2010
601 1
2010
6012
2010
6013
3001
6007
3001
6008
3001
6009
3001
6010
3001
601 1
3001
6012
3001
6013
3002
6007
3002
6008
3002
6009
3002
6010
3002
6011
3002
6012
3002
6013
3003
6007
3003
6008
3003
6009
3003
6010
3003
601 1
3003
6012
3003
6013
3004
6007
3004
6008
3004
6009
3004
6010
3004
601 1
3004
6012
3004
6013
3005
6007
3005
6008
3005
6009
3005
6010
3005
601 1
3005
6012
3005
6013
3006
6007
3006
6008
3006
6009
3006
6010
3006
6011
3006
6012
3006
6013
3007
6007
3007
6008
3007
6009
3007
6010
3007
601 1
3007
6012
3007
6013
3008
6007
3008
6008
3008
6009
3008
6010
3008
6011
3008
6012
3008
6013
4001
6007
4001
6008
4001
6009
4001
6010
4001
601 1
4001
6012
4001
6013
4002
6007
4002
6008
4002
6009
4002
6010
4002
601 1
4002
6012
4002
6013
4003
6007
4003
6008
4003
6009
4003
6010
4003
6011
4003
6012
4003
6013
4004
6007
4004
6008
4004
6009
4004
6010
4004
6011
4004
6012
4004
6013
4005
6007
4005
6008
4005
6009
4005
6010
4005
6011
4005
6012
4005
6013
5001
6007
5001
6008
5001
6009
5001
6010
5001
6011
5001
6012
5001
6013
5002
6007
5002
6008
5002
6009
5002
6010
5002
6011
5002
6012
5002
6013
1001
6014
1001
6015
1001
6016
1001
6017
1001
6018
1001
6019
1001
6020
1002
6014
1002
6015
1002
6016
1002
6017
1002
6018
1002
6019
1002
6020
1003
6014
1003
6015
1003
6016
1003
6017
1003
6018
1003
6019
1003
6020
1004
6014
1004
6015
1004
6016
1004
6017
1004
6018
1004
6019
1004
6020
1005
6014
1005
6015
1005
6016
1005
6017
1005
6018
1005
6019
1005
6020
1006
6014
1006
6015
1006
6016
1006
6017
1006
6018
1006
6019
1006
6020
1007
6014
1007
6015
1007
6016
1007
6017
1007
6018
1007
6019
1007
6020
1008
6014
1008
6015
1008
6016
1008
6017
1008
6018
1008
6019
1008
6020
1009
6014
1009
6015
1009
6016
1009
6017
1009
6018
1009
6019
1009
6020
1010
6014
1010
6015
1010
6016
1010
6017
1010
6018
1010
6019
1010
6020
1011
6014
1011
6015
101 1
6016
101 1
6017
1011
6018
1011
6019
101 1
6020
1012
6014
1012
6015
1012
6016
1012
6017
1012
6018
1012
6019
1012
6020
1013
6014
1013
6015
1013
6016
1013
6017
1013
6018
1013
6019
1013
6020
1014
6014
1014
6015
1014
6016
1014
6017
1014
6018
1014
6019
1014
6020
2001
6014
2001
6015
2001
6016
2001
6017
200!
6018
2001
6019
2001
6020
2002
6014
2002
6015
2002
6016
2002
6017
2002
6018
2002
6019
2002
6020
2003
6014
2003
6015
2003
6016
2003
6017
2003
6018
2003
6019
2003
6020
2004
6014
2004
6015
2004
6016
2004
6017
2004
6018
2004
6019
2004
6020
2005
6014
2005
6015
2005
6016
2005
6017
2005
6018
2005
6019
2005
6020
2006
6014
2006
6015
2006
6016
2006
6017
2006
6018
2006
6019
2006
6020
2007
6014
2007
6015
2007
6016
2007
6017
2007
6018
2007
6019
2007
6020
2008
6014
2008
6015
2008
6016
2008
6017
2008
6018
2008
6019
2008
6020
2009
6014
2009
6015
2009
6016
2009
6017
2009
6018
2009
6019
2009
6020
2010
6014
2010
6015
2010
6016
2010
6017
2010
6018
2010
6019
2010
6020
3001
6014
3001
6015
3001
6016
3001
6017
3001
6018
3001
6019
3001
6020
3002
6014
3002
6015
3002
6016
3002
6017
3002
6018
3002
6019
3002
6020
3003
6014
3003
6015
3003
6016
3003
6017
3003
6018
3003
6019
3003
6020
3004
6014
3004
6015
3004
6016
3004
6017
3004
6018
3004
6019
3004
6020
3005
6014
3005
6015
3005
6016
3005
6017
3005
6018
3005
6019
3005
6020
3006
6014
3006
6015
3006
6016
3006
6017
3006
6018
3006
6019
3006
6020
3007
6014
3007
6015
3007
6016
3007
6017
3007
6018
3007
6019
3007
6020
3008
6014
3008
6015
3008
6016
3008
6017
3008
6018
3008
6019
3008
6020
4001
6014
4001
6015
4001
6016
4001
6017
4001
6018
4001
6019
4001
6020
4002
6014
4002
6015
4002
6016
4002
6017
4002
6018
4002
6019
4002
6020
4003
6014
4003
6015
4003
6016
4003
6017
4003
6018
4003
6019
4003
6020
4004
6014
4004
6015
4004
6016
4004
6017
4004
6018
4004
6019
4004
6020
4005
6014
4005
6015
4005
6016
4005
6017
4005
6018
4005
6019
4005
6020
5001
6014
5001
6015
5001
6016
5001
6017
5001
6018
5001
6019
5001
6020
5002
6014
5002
6015
5002
6016
5002
6017
5002
6018
5002
6019
5002
6020
1001
6021
1001
6022
1001
6023
1001
6024
1001
6025
1001
6026
1001
6027
1002
6021
1002
6022
1002
6023
1002
6024
1002
6025
1002
6026
1002
6027
1003
6021
1003
6022
1003
6023
1003
6024
1003
6025
1003
6026
1003
6027
1004
6021
1004
6022
1004
6023
1004
6024
1004
6025
1004
6026
1004
6027
1005
6021
1005
6022
1005
6023
1005
6024
1005
6025
1005
6026
1005
6027
1006
6021
1006
6022
1006
6023
1006
6024
1006
6025
1006
6026
1006
6027
1007
6021
1007
6022
1007
6023
1007
6024
1007
6025
1007
6026
1007
6027
1008
6021
1008
6022
1008
6023
1008
6024
1008
6025
1008
6026
1008
6027
1009
6021
1009
6022
1009
6023
1009
6024
1009
6025
1009
6026
1009
6027
1010
6021
1010
6022
1010
6023
1010
6024
1010
6025
1010
6026
1010
6027
1011
6021
1011
6022
101 1
6023
101 1
6024
101 1
6025
101 1
6026
101 1
6027
1012
6021
1012
6022
1012
6023
1012
6024
1012
6025
1012
6026
1012
6027
1013
6021
1013
6022
1013
6023
1013
6024
1013
6025
1013
6026
1013
6027
1014
6021
1014
6022
1014
6023
1014
6024
1014
6025
1014
6026
1014
6027
2001
6021
2001
6022
2001
6023
2001
6024
2001
6025
2001
6026
2001
6027
2002
6021
2002
6022
2002
6023
2002
6024
2002
6025
2002
6026
2002
6027
2003
6021
2003
6022
2003
6023
2003
6024
2003
6025
2003
6026
2003
6027
2004
6021
2004
6022
2004
6023
2004
6024
2004
6025
2004
6026
2004
6027
2005
6021
2005
6022
2005
6023
2005
6024
2005
6025
2005
6026
2005
6027
2006
602!
2006
6022
2006
6023
2006
6024
2006
6025
2006
6026
2006
6027
2007
6021
2007
6022
2007
6023
2007
6024
2007
6025
2007
6026
2007
6027
2008
6021
2008
6022
2008
6023
2008
6024
2008
6025
2008
6026
2008
6027
2009
6021
2009
6022
2009
6023
2009
6024
2009
6025
2009
6026
2009
6027
2010
6021
2010
6022
2010
6023
2010
6024
2010
6025
2010
6026
2010
6027
3001
6021
3001
6022
3001
6023
3001
6024
3001
6025
3001
6026
3001
6027
3002
6021
3002
6022
3002
6023
3002
6024
3002
6025
3002
6026
3002
6027
3003
6021
3003
6022
3003
6023
3003
6024
3003
6025
3003
6026
3003
6027
3004
6021
3004
6022
3004
6023
3004
6024
3004
6025
3004
6026
3004
6027
3005
6021
3005
6022
3005
6023
3005
6024
3005
6025
3005
6026
3005
6027
3006
6021
3006
6022
3006
6023
3006
6024
3006
6025
3006
6026
3006
6027
3007
6021
3007
6022
3007
6023
3007
6024
3007
6025
3007
6026
3007
6027
3008
6021
3008
6022
3008
6023
3008
6024
3008
6025
3008
6026
3008
6027
4001
6021
4001
6022
4001
6023
4001
6024
4001
6025
4001
6026
4001
6027
4002
6021
4002
6022
4002
6023
4002
6024
4002
6025
4002
6026
4002
6027
4003
6021
4003
6022
4003
6023
4003
6024
4003
6025
4003
6026
4003
6027
4004
6021
4004
6022
4004
6023
4004
6024
4004
6025
4004
6026
4004
6027
4005
6021
4005
6022
4005
6023
4005
6024
4005
6025
4005
6026
4005
6027
5001
6021
5001
6022
5001
6023
5001
6024
5001
6025
5001
6026
5001
6027
5002
6021
5002
6022
5002
6023
5002
6024
5002
6025
5002
6026
5002
6027
1001
6028
1001
6029
1001
6030
1001
6031
1001
6032
1001
6033
1001
6034
1002
6028
1002
6029
1002
6030
1002
6031
1002
6032
1002
6033
1002
6034
1003
6028
1003
6029
1003
6030
1003
6031
1003
6032
1003
6033
1003
6034
1004
6028
1004
6029
1004
6030
1004
6031
1004
6032
1004
6033
1004
6034
1005
6028
1005
6029
1005
6030
1005
6031
1005
6032
1005
6033
1005
6034
1006
6028
1006
6029
1006
6030
1006
6031
1006
6032
1006
6033
1006
6034
1007
6028
1007
6029
1007
6030
1007
6031
1007
6032
1007
6033
1007
6034
1008
6028
1008
6029
1008
6030
1008
6031
1008
6032
1008
6033
1008
6034
1009
6028
1009
6029
1009
6030
1009
6031
1009
6032
1009
6033
1009
6034
1010
6028
1010
6029
1010
6030
1010
6031
1010
6032
1010
6033
1010
6034
1011
6028
1011
6029
101 1
6030
1011
6031
1011
6032
1011
6033
1011
6034
1012
6028
1012
6029
1012
6030
1012
6031
1012
6032
1012
6033
1012
6034
1013
6028
1013
6029
1013
6030
1013
6031
1013
6032
1013
6033
1013
6034
1014
6028
1014
6029
1014
6030
1014
6031
1014
6032
1014
6033
1014
6034
2001
6028
2001
6029
2001
6030
2001
6031
2001
6032
2001
6033
2001
6034
2002
6028
2002
6029
2002
6030
2002
6031
2002
6032
2002
6033
2002
6034
2003
6028
2003
6029
2003
6030
2003
6031
2003
6032
2003
6033
2003
6034
2004
6028
2004
6029
2004
6030
2004
6031
2004
6032
2004
6033
2004
6034
2005
6028
2005
6029
2005
6030
2005
6031
2005
6032
2005
6033
2005
6034
2006
6028
2006
6029
2006
6030
2006
6031
2006
6032
2006
6033
2006
6034
2007
6028
2007
6029
2007
6030
2007
6031
2007
6032
2007
6033
2007
6034
2008
6028
2008
6029
2008
6030
2008
6031
2008
6032
2008
6033
2008
6034
2009
6028
2009
6029
2009
6030
2009
6031
2009
6032
2009
6033
2009
6034
2010
6028
2010
6029
2010
6030
2010
6031
2010
6032
2010
6033
2010
6034
3001
6028
3001
6029
3001
6030
3001
6031
3001
6032
3001
6033
300!
6034
3002
6028
3002
6029
3002
6030
3002
6031
3002
6032
3002
6033
3002
6034
3003
6028
3003
6029
3003
6030
3003
6031
3003
6032
3003
6033
3003
6034
3004
6028
3004
6029
3004
6030
3004
6031
3004
6032
3004
6033
3004
6034
3005
6028
3005
6029
3005
6030
3005
6031
3005
6032
3005
6033
3005
6034
3006
6028
3006
6029
3006
6030
3006
6031
3006
6032
3006
6033
3006
6034
3007
6028
3007
6029
3007
6030
3007
6031
3007
6032
3007
6033
3007
6034
3008
6028
3008
6029
3008
6030
3008
6031
3008
6032
3008
6033
3008
6034
4001
6028
4001
6029
4001
6030
4001
6031
4001
6032
4001
6033
4001
6034
4002
6028
4002
6029
4002
6030
4002
6031
4002
6032
4002
6033
4002
6034
4003
6028
4003
6029
4003
6030
4003
6031
4003
6032
4003
6033
4003
6034
4004
6028
4004
6029
4004
6030
4004
6031
4004
6032
4004
6033
4004
6034
4005
6028
4005
6029
4005
6030
4005
6031
4005
6032
4005
6033
4005
6034
5001
6028
5001
6029
5001
6030
5001
6031
5001
6032
5001
6033
5001
6034
5002
6028
5002
6029
5002
6030
5002
6031
5002
6032
5002
6033
5002
6034
1001
6035
1001
6036
1001
6037
1001
6038
1001
6039
1001
6040
1001
6041
1002
6035
1002
6036
1002
6037
1002
6038
1002
6039
1002
6040
1002
6041
1003
6035
1003
6036
1003
6037
1003
6038
1003
6039
1003
6040
1003
6041
1004
6035
1004
6036
1004
6037
1004
6038
1004
6039
1004
6040
1004
6041
1005
6035
1005
6036
1005
6037
1005
6038
1005
6039
1005
6040
1005
6041
1006
6035
1006
6036
1006
6037
1006
6038
1006
6039
1006
6040
1006
6041
1007
6035
1007
6036
1007
6037
1007
6038
1007
6039
1007
6040
1007
6041
1008
6035
1008
6036
1008
6037
1008
6038
1008
6039
1008
6040
1008
6041
1009
6035
1009
6036
1009
6037
1009
6038
1009
6039
1009
6040
1009
6041
1010
6035
1010
6036
1010
6037
1010
6038
1010
6039
1010
6040
1010
6041
1011
6035
101 1
6036
1011
6037
101 1
6038
1011
6039
1011
6040
1011
6041
1012
6035
1012
6036
1012
6037
1012
6038
1012
6039
1012
6040
1012
6041
1013
6035
1013
6036
1013
6037
1013
6038
1013
6039
1013
6040
1013
6041
1014
6035
1014
6036
1014
6037
1014
6038
1014
6039
1014
6040
1014
6041
2001
6035
2001
6036
2001
6037
2001
6038
2001
6039
2001
6040
2001
6041
2002
6035
2002
6036
2002
6037
2002
6038
2002
6039
2002
6040
2002
6041
2003
6035
2003
6036
2003
6037
2003
6038
2003
6039
2003
6040
2003
6041
2004
6035
2004
6036
2004
6037
2004
6038
2004
6039
2004
6040
2004
6041
2005
6035
2005
6036
2005
6037
2005
6038
2005
6039
2005
6040
2005
6041
2006
6035
2006
6036
2006
6037
2006
6038
2006
6039
2006
6040
2006
6041
2007
6035
2007
6036
2007
6037
2007
6038
2007
6039
2007
6040
2007
6041
2008
6035
2008
6036
2008
6037
2008
6038
2008
6039
2008
6040
2008
6041
2009
6035
2009
6036
2009
6037
2009
6038
2009
6039
2009
6040
2009
6041
2010
6035
2010
6036
2010
6037
2010
6038
2010
6039
2010
6040
2010
6041
3001
6035
3001
6036
3001
6037
3001
6038
3001
6039
3001
6040
3001
6041
3002
6035
3002
6036
3002
6037
3002
6038
3002
6039
3002
6040
3002
6041
3003
6035
3003
6036
3003
6037
3003
6038
3003
6039
3003
6040
3003
6041
3004
6035
3004
6036
3004
6037
3004
6038
3004
6039
3004
6040
3004
6041
3005
6035
3005
6036
3005
6037
3005
6038
3005
6039
3005
6040
3005
6041
3006
6035
3006
6036
3006
6037
3006
6038
3006
6039
3006
6040
3006
6041
3007
6035
3007
6036
3007
6037
3007
6038
3007
6039
3007
6040
3007
6041
3008
6035
3008
6036
3008
6037
3008
6038
3008
6039
3008
6040
3008
6041
4001
6035
4001
6036
4001
6037
4001
6038
4001
6039
4001
6040
4001
6041
4002
6035
4002
6036
4002
6037
4002
6038
4002
6039
4002
6040
4002
6041
4003
6035
4003
6036
4003
6037
4003
6038
4003
6039
4003
6040
4003
6041
4004
6035
4004
6036
4004
6037
4004
6038
4004
6039
4004
6040
4004
6041
4005
6035
4005
6036
4005
6037
4005
6038
4005
6039
4005
6040
4005
6041
5001
6035
500!
6036
5001
6037
5001
6038
5001
6039
5001
6040
5001
6041
5002
6035
5002
6036
5002
6037
5002
6038
5002
6039
5002
6040
5002
6041
1001
6042
1001
6043
1001
6044
1001
6045
1001
6046
1001
6047
1001
6048
1002
6042
1002
6043
1002
6044
1002
6045
1002
6046
1002
6047
1002
6048
1003
6042
1003
6043
1003
6044
1003
6045
1003
6046
1003
6047
1003
6048
1004
6042
1004
6043
1004
6044
1004
6045
1004
6046
1004
6047
1004
6048
1005
6042
1005
6043
1005
6044
1005
6045
1005
6046
1005
6047
1005
6048
1006
6042
1006
6043
1006
6044
1006
6045
1006
6046
1006
6047
1006
6048
1007
6042
1007
6043
1007
6044
1007
6045
1007
6046
1007
6047
1007
6048
1008
6042
1008
6043
1008
6044
1008
6045
1008
6046
1008
6047
1008
6048
1009
6042
1009
6043
1009
6044
1009
6045
1009
6046
1009
6047
1009
6048
1010
6042
1010
6043
1010
6044
1010
6045
1010
6046
1010
6047
1010
6048
1011
6042
1011
6043
1011
6044
101 1
6045
1011
6046
101 1
6047
101 1
6048
1012
6042
1012
6043
1012
6044
1012
6045
1012
6046
1012
6047
1012
6048
1013
6042
1013
6043
1013
6044
1013
6045
1013
6046
1013
6047
1013
6048
1014
6042
1014
6043
1014
6044
1014
6045
1014
6046
1014
6047
1014
6048
2001
6042
2001
6043
2001
6044
2001
6045
2001
6046
2001
6047
2001
6048
2002
6042
2002
6043
2002
6044
2002
6045
2002
6046
2002
6047
2002
6048
2003
6042
2003
6043
2003
6044
2003
6045
2003
6046
2003
6047
2003
6048
2004
6042
2004
6043
2004
6044
2004
6045
2004
6046
2004
6047
2004
6048
2005
6042
2005
6043
2005
6044
2005
6045
2005
6046
2005
6047
2005
6048
2006
6042
2006
6043
2006
6044
2006
6045
2006
6046
2006
6047
2006
6048
2007
6042
2007
6043
2007
6044
2007
6045
2007
6046
2007
6047
2007
6048
2008
6042
2008
6043
2008
6044
2008
6045
2008
6046
2008
6047
2008
6048
2009
6042
2009
6043
2009
6044
2009
6045
2009
6046
2009
6047
2009
6048
2010
6042
2010
6043
2010
6044
2010
6045
2010
6046
2010
6047
2010
6048
3001
6042
3001
6043
3001
6044
3001
6045
3001
6046
3001
6047
3001
6048
3002
6042
3002
6043
3002
6044
3002
6045
3002
6046
3002
6047
3002
6048
3003
6042
3003
6043
3003
6044
3003
6045
3003
6046
3003
6047
3003
6048
3004
6042
3004
6043
3004
6044
3004
6045
3004
6046
3004
6047
3004
6048
3005
6042
3005
6043
3005
6044
3005
6045
3005
6046
3005
6047
3005
6048
3006
6042
3006
6043
3006
6044
3006
6045
3006
6046
3006
6047
3006
6048
3007
6042
3007
6043
3007
6044
3007
6045
3007
6046
3007
6047
3007
6048
3008
6042
3008
6043
3008
6044
3008
6045
3008
6046
3008
6047
3008
6048
4001
6042
4001
6043
4001
6044
4001
6045
4001
6046
4001
6047
4001
6048
4002
6042
4002
6043
4002
6044
4002
6045
4002
6046
4002
6047
4002
6048
4003
6042
4003
6043
4003
6044
4003
6045
4003
6046
4003
6047
4003
6048
4004
6042
4004
6043
4004
6044
4004
6045
4004
6046
4004
6047
4004
6048
4005
6042
4005
6043
4005
6044
4005
6045
4005
6046
4005
6047
4005
6048
5001
6042
5001
6043
5001
6044
5001
6045
5001
6046
5001
6047
5001
6048
5002
6042
5002
6043
5002
6044
5002
6045
5002
6046
5002
6047
5002
6048
1001
6049
1001
6050
1001
6051
1001
6052
1001
6053
1001
6054
1001
6055
1002
6049
1002
6050
1002
6051
1002
6052
1002
6053
1002
6054
1002
6055
1003
6049
1003
6050
1003
6051
1003
6052
1003
6053
1003
6054
1003
6055
1004
6049
1004
6050
1004
6051
1004
6052
1004
6053
1004
6054
1004
6055
1005
6049
1005
6050
1005
6051
1005
6052
1005
6053
1005
6054
1005
6055
1006
6049
1006
6050
1006
6051
1006
6052
1006
6053
1006
6054
1006
6055
1007
6049
1007
6050
1007
6051
1007
6052
1007
6053
1007
6054
1007
6055
1008
6049
1008
6050
1008
6051
1008
6052
1008
6053
1008
6054
1008
6055
1009
6049
1009
6050
1009
6051
1009
6052
1009
6053
1009
6054
1009
6055
1010
6049
1010
6050
1010
6051
1010
6052
1010
6053
1010
6054
1010
6055
1011
6049
1011
6050
101 1
6051
1011
6052
1011
6053
1011
6054
1011
6055
1012
6049
1012
6050
1012
6051
1012
6052
1012
6053
1012
6054
1012
6055
1013
6049
1013
6050
1013
6051
1013
6052
1013
6053
1013
6054
1013
6055
1014
6049
1014
6050
1014
6051
1014
6052
1014
6053
1014
6054
1014
6055
2001
6049
2001
6050
2001
6051
2001
6052
2001
6053
2001
6054
2001
6055
2002
6049
2002
6050
2002
6051
2002
6052
2002
6053
2002
6054
2002
6055
2003
6049
2003
6050
2003
6051
2003
6052
2003
6053
2003
6054
2003
6055
2004
6049
2004
6050
2004
6051
2004
6052
2004
6053
2004
6054
2004
6055
2005
6049
2005
6050
2005
6051
2005
6052
2005
6053
2005
6054
2005
6055
2006
6049
2006
6050
2006
6051
2006
6052
2006
6053
2006
6054
2006
6055
2007
6049
2007
6050
2007
6051
2007
6052
2007
6053
2007
6054
2007
6055
2008
6049
2008
6050
2008
6051
2008
6052
2008
6053
2008
6054
2008
6055
2009
6049
2009
6050
2009
6051
2009
6052
2009
6053
2009
6054
2009
6055
2010
6049
2010
6050
2010
6051
2010
6052
2010
6053
2010
6054
2010
6055
3001
6049
3001
6050
3001
6051
3001
6052
3001
6053
3001
6054
3001
6055
3002
6049
3002
6050
3002
6051
3002
6052
3002
6053
3002
6054
3002
6055
3003
6049
3003
6050
3003
6051
3003
6052
3003
6053
3003
6054
3003
6055
3004
6049
3004
6050
3004
6051
3004
6052
3004
6053
3004
6054
3004
6055
3005
6049
3005
6050
3005
6051
3005
6052
3005
6053
3005
6054
3005
6055
3006
6049
3006
6050
3006
6051
3006
6052
3006
6053
3006
6054
3006
6055
3007
6049
3007
6050
3007
6051
3007
6052
3007
6053
3007
6054
3007
6055
3008
6049
3008
6050
3008
6051
3008
6052
3008
6053
3008
6054
3008
6055
4001
6049
4001
6050
4001
6051
4001
6052
4001
6053
4001
6054
4001
6055
4002
6049
4002
6050
4002
6051
4002
6052
4002
6053
4002
6054
4002
6055
4003
6049
4003
6050
4003
6051
4003
6052
4003
6053
4003
6054
4003
6055
4004
6049
4004
6050
4004
6051
4004
6052
4004
6053
4004
6054
4004
6055
4005
6049
4005
6050
4005
6051
4005
6052
4005
6053
4005
6054
4005
6055
5001
6049
5001
6050
5001
6051
500!
6052
5001
6053
5001
6054
5001
6055
5002
6049
5002
6050
5002
6051
5002
6052
5002
6053
5002
6054
5002
6055
1001
6056
1001
6057
1001
6058
1001
6059
1001
6060
1001
6061
1001
6062
1002
6056
1002
6057
1002
6058
1002
6059
1002
6060
1002
6061
1002
6062
1003
6056
1003
6057
1003
6058
1003
6059
1003
6060
1003
6061
1003
6062
1004
6056
1004
6057
1004
6058
1004
6059
1004
6060
1004
6061
1004
6062
1005
6056
1005
6057
1005
6058
1005
6059
1005
6060
1005
6061
1005
6062
1006
6056
1006
6057
1006
6058
1006
6059
1006
6060
1006
6061
1006
6062
1007
6056
1007
6057
1007
6058
1007
6059
1007
6060
1007
6061
1007
6062
1008
6056
1008
6057
1008
6058
1008
6059
1008
6060
1008
6061
1008
6062
1009
6056
1009
6057
1009
6058
1009
6059
1009
6060
1009
6061
1009
6062
1010
6056
1010
6057
1010
6058
1010
6059
1010
6060
1010
6061
1010
6062
1011
6056
1011
6057
1011
6058
1011
6059
101 1
6060
101 1
6061
101 1
6062
1012
6056
1012
6057
1012
6058
1012
6059
1012
6060
1012
6061
1012
6062
1013
6056
1013
6057
1013
6058
1013
6059
1013
6060
1013
6061
1013
6062
1014
6056
1014
6057
1014
6058
1014
6059
1014
6060
1014
6061
1014
6062
2001
6056
2001
6057
2001
6058
2001
6059
2001
6060
2001
6061
2001
6062
2002
6056
2002
6057
2002
6058
2002
6059
2002
6060
2002
6061
2002
6062
2003
6056
2003
6057
2003
6058
2003
6059
2003
6060
2003
6061
2003
6062
2004
6056
2004
6057
2004
6058
2004
6059
2004
6060
2004
6061
2004
6062
2005
6056
2005
6057
2005
6058
2005
6059
2005
6060
2005
6061
2005
6062
2006
6056
2006
6057
2006
6058
2006
6059
2006
6060
2006
6061
2006
6062
2007
6056
2007
6057
2007
6058
2007
6059
2007
6060
2007
6061
2007
6062
2008
6056
2008
6057
2008
6058
2008
6059
2008
6060
2008
6061
2008
6062
2009
6056
2009
6057
2009
6058
2009
6059
2009
6060
2009
6061
2009
6062
2010
6056
2010
6057
2010
6058
2010
6059
2010
6060
2010
6061
2010
6062
3001
6056
3001
6057
3001
6058
3001
6059
3001
6060
3001
6061
3001
6062
3002
6056
3002
6057
3002
6058
3002
6059
3002
6060
3002
6061
3002
6062
3003
6056
3003
6057
3003
6058
3003
6059
3003
6060
3003
6061
3003
6062
3004
6056
3004
6057
3004
6058
3004
6059
3004
6060
3004
6061
3004
6062
3005
6056
3005
6057
3005
6058
3005
6059
3005
6060
3005
6061
3005
6062
3006
6056
3006
6057
3006
6058
3006
6059
3006
6060
3006
6061
3006
6062
3007
6056
3007
6057
3007
6058
3007
6059
3007
6060
3007
6061
3007
6062
3008
6056
3008
6057
3008
6058
3008
6059
3008
6060
3008
6061
3008
6062
4001
6056
4001
6057
4001
6058
4001
6059
4001
6060
4001
6061
4001
6062
4002
6056
4002
6057
4002
6058
4002
6059
4002
6060
4002
6061
4002
6062
4003
6056
4003
6057
4003
6058
4003
6059
4003
6060
4003
6061
4003
6062
4004
6056
4004
6057
4004
6058
4004
6059
4004
6060
4004
6061
4004
6062
4005
6056
4005
6057
4005
6058
4005
6059
4005
6060
4005
6061
4005
6062
5001
6056
5001
6057
5001
6058
5001
6059
5001
6060
5001
6061
5001
6062
5002
6056
5002
6057
5002
6058
5002
6059
5002
6060
5002
6061
5002
6062
1001
6063
1001
6064
1001
6065
1001
6066
1001
6067
1001
6068
1001
6069
1002
6063
1002
6064
1002
6065
1002
6066
1002
6067
1002
6068
1002
6069
1003
6063
1003
6064
1003
6065
1003
6066
1003
6067
1003
6068
1003
6069
1004
6063
1004
6064
1004
6065
1004
6066
1004
6067
1004
6068
1004
6069
1005
6063
1005
6064
1005
6065
1005
6066
1005
6067
1005
6068
1005
6069
1006
6063
1006
6064
1006
6065
1006
6066
1006
6067
1006
6068
1006
6069
1007
6063
1007
6064
1007
6065
1007
6066
1007
6067
1007
6068
1007
6069
1008
6063
1008
6064
1008
6065
1008
6066
1008
6067
1008
6068
1008
6069
1009
6063
1009
6064
1009
6065
1009
6066
1009
6067
1009
6068
1009
6069
1010
6063
1010
6064
1010
6065
1010
6066
1010
6067
1010
6068
1010
6069
1011
6063
1011
6064
101 1
6065
1011
6066
1011
6067
101 1
6068
101 1
6069
1012
6063
1012
6064
1012
6065
1012
6066
1012
6067
1012
6068
1012
6069
1013
6063
1013
6064
1013
6065
1013
6066
1013
6067
1013
6068
1013
6069
1014
6063
1014
6064
1014
6065
1014
6066
1014
6067
1014
6068
1014
6069
2001
6063
2001
6064
2001
6065
2001
6066
2001
6067
2001
6068
2001
6069
2002
6063
2002
6064
2002
6065
2002
6066
2002
6067
2002
6068
2002
6069
2003
6063
2003
6064
2003
6065
2003
6066
2003
6067
2003
6068
2003
6069
2004
6063
2004
6064
2004
6065
2004
6066
2004
6067
2004
6068
2004
6069
2005
6063
2005
6064
2005
6065
2005
6066
2005
6067
2005
6068
2005
6069
2006
6063
2006
6064
2006
6065
2006
6066
2006
6067
2006
6068
2006
6069
2007
6063
2007
6064
2007
6065
2007
6066
2007
6067
2007
6068
2007
6069
2008
6063
2008
6064
2008
6065
2008
6066
2008
6067
2008
6068
2008
6069
2009
6063
2009
6064
2009
6065
2009
6066
2009
6067
2009
6068
2009
6069
2010
6063
2010
6064
2010
6065
2010
6066
2010
6067
2010
6068
2010
6069
3001
6063
3001
6064
3001
6065
3001
6066
3001
6067
3001
6068
3001
6069
3002
6063
3002
6064
3002
6065
3002
6066
3002
6067
3002
6068
3002
6069
3003
6063
3003
6064
3003
6065
3003
6066
3003
6067
3003
6068
3003
6069
3004
6063
3004
6064
3004
6065
3004
6066
3004
6067
3004
6068
3004
6069
3005
6063
3005
6064
3005
6065
3005
6066
3005
6067
3005
6068
3005
6069
3006
6063
3006
6064
3006
6065
3006
6066
3006
6067
3006
6068
3006
6069
3007
6063
3007
6064
3007
6065
3007
6066
3007
6067
3007
6068
3007
6069
3008
6063
3008
6064
3008
6065
3008
6066
3008
6067
3008
6068
3008
6069
4001
6063
4001
6064
4001
6065
4001
6066
4001
6067
4001
6068
4001
6069
4002
6063
4002
6064
4002
6065
4002
6066
4002
6067
4002
6068
4002
6069
4003
6063
4003
6064
4003
6065
4003
6066
4003
6067
4003
6068
4003
6069
4004
6063
4004
6064
4004
6065
4004
6066
4004
6067
4004
6068
4004
6069
4005
6063
4005
6064
4005
6065
4005
6066
4005
6067
4005
6068
4005
6069
5001
6063
5001
6064
5001
6065
5001
6066
5001
6067
5001
6068
5001
6069
5002
6063
5002
6064
5002
6065
5002
6066
5002
6067
5002
6068
5002
6069
1001
6070
1001
6071
1001
6072
1001
6073
1001
6074
1001
6075
1001
6076
1002
6070
1002
6071
1002
6072
1002
6073
1002
6074
1002
6075
1002
6076
1003
6070
1003
6071
1003
6072
1003
6073
1003
6074
1003
6075
1003
6076
1004
6070
1004
6071
1004
6072
1004
6073
1004
6074
1004
6075
1004
6076
1005
6070
1005
6071
1005
6072
1005
6073
1005
6074
1005
6075
1005
6076
1006
6070
1006
6071
1006
6072
1006
6073
1006
6074
1006
6075
1006
6076
1007
6070
1007
6071
1007
6072
1007
6073
1007
6074
1007
6075
1007
6076
1008
6070
1008
6071
1008
6072
1008
6073
1008
6074
1008
6075
1008
6076
1009
6070
1009
6071
1009
6072
1009
6073
1009
6074
1009
6075
1009
6076
1010
6070
1010
6071
1010
6072
1010
6073
1010
6074
1010
6075
1010
6076
1011
6070
1011
6071
101 1
6072
101 1
6073
1011
6074
101 1
6075
1011
6076
1012
6070
1012
6071
1012
6072
1012
6073
1012
6074
1012
6075
1012
6076
1013
6070
1013
6071
1013
6072
1013
6073
1013
6074
1013
6075
1013
6076
1014
6070
1014
6071
1014
6072
1014
6073
1014
6074
1014
6075
1014
6076
2001
6070
2001
6071
2001
6072
2001
6073
2001
6074
2001
6075
2001
6076
2002
6070
2002
6071
2002
6072
2002
6073
2002
6074
2002
6075
2002
6076
2003
6070
2003
6071
2003
6072
2003
6073
2003
6074
2003
6075
2003
6076
2004
6070
2004
6071
2004
6072
2004
6073
2004
6074
2004
6075
2004
6076
2005
6070
2005
6071
2005
6072
2005
6073
2005
6074
2005
6075
2005
6076
2006
6070
2006
6071
2006
6072
2006
6073
2006
6074
2006
6075
2006
6076
2007
6070
2007
6071
2007
6072
2007
6073
2007
6074
2007
6075
2007
6076
2008
6070
2008
6071
2008
6072
2008
6073
2008
6074
2008
6075
2008
6076
2009
6070
2009
6071
2009
6072
2009
6073
2009
6074
2009
6075
2009
6076
2010
6070
2010
6071
2010
6072
2010
6073
2010
6074
2010
6075
2010
6076
3001
6070
3001
6071
3001
6072
3001
6073
3001
6074
3001
6075
3001
6076
3002
6070
3002
6071
3002
6072
3002
6073
3002
6074
3002
6075
3002
6076
3003
6070
3003
6071
3003
6072
3003
6073
3003
6074
3003
6075
3003
6076
3004
6070
3004
6071
3004
6072
3004
6073
3004
6074
3004
6075
3004
6076
3005
6070
3005
6071
3005
6072
3005
6073
3005
6074
3005
6075
3005
6076
3006
6070
3006
6071
3006
6072
3006
6073
3006
6074
3006
6075
3006
6076
3007
6070
3007
6071
3007
6072
3007
6073
3007
6074
3007
6075
3007
6076
3008
6070
3008
6071
3008
6072
3008
6073
3008
6074
3008
6075
3008
6076
4001
6070
4001
6071
4001
6072
4001
6073
4001
6074
4001
6075
4001
6076
4002
6070
4002
6071
4002
6072
4002
6073
4002
6074
4002
6075
4002
6076
4003
6070
4003
6071
4003
6072
4003
6073
4003
6074
4003
6075
4003
6076
4004
6070
4004
6071
4004
6072
4004
6073
4004
6074
4004
6075
4004
6076
4005
6070
4005
6071
4005
6072
4005
6073
4005
6074
4005
6075
4005
6076
5001
6070
5001
6071
5001
6072
5001
6073
5001
6074
5001
6075
5001
6076
5002
6070
5002
6071
5002
6072
5002
6073
5002
6074
5002
6075
5002
6076
X : Y
1001
6077
1014
6077
3003
6077
1001
6078
1014
6078
3003
6078
1002
6077
2001
6077
3004
6077
1002
6078
2001
6078
3004
6078
1003
6077
2002
6077
3005
6077
1003
6078
2002
6078
3005
6078
1004
6077
2003
6077
3006
6077
1004
6078
2003
6078
3006
6078
1005
6077
2004
6077
3007
6077
1005
6078
2004
6078
3007
6078
1006
6077
2005
6077
3008
6077
1006
6078
2005
6078
3008
6078
1007
6077
2006
6077
4001
6077
1007
6078
2006
6078
4001
6078
1008
6077
2007
6077
4002
6077
1008
6078
2007
6078
4002
6078
1009
6077
2008
6077
4003
6077
1009
6078
2008
6078
4003
6078
1010
6077
2009
6077
4004
6077
1010
6078
2009
6078
4004
6078
1011
6077
2010
6077
4005
6077
1011
6078
2010
6078
4005
6078
1012
6077
3001
6077
5001
6077
1012
6078
3001
6078
5001
6078
1013
6077
3002
6077
5002
6077
1013
6078
3002
6078
5002
6078
6003
7014
6003
7015
6003
7016
6003
7017
6003
7018
6003
7019
6003
7020
6004
7014
6004
7015
6004
7016
6004
7017
6004
7018
6004
7019
6004
7020
6005
7014
6005
7015
6005
7016
6005
7017
6005
7018
6005
7019
6005
7020
6006
7014
6006
7015
6006
7016
6006
7017
6006
7018
6006
7019
6006
7020
6007
7014
6007
7015
6007
7016
6007
7017
6007
7018
6007
7019
6007
7020
6008
7014
6008
7015
6008
7016
6008
7017
6008
7018
6008
7019
6008
7020
6009
7014
6009
7015
6009
7016
6009
7017
6009
7018
6009
7019
6009
7020
6010
7014
6010
7015
6010
7016
6010
7017
6010
7018
6010
7019
6010
7020
6011
7014
6011
7015
601 1
7016
6011
7017
6011
7018
601 1
7019
6011
7020
6012
7014
6012
7015
6012
7016
6012
7017
6012
7018
6012
7019
6012
7020
6013
7014
6013
7015
6013
7016
6013
7017
6013
7018
6013
7019
6013
7020
6014
7014
6014
7015
6014
7016
6014
7017
6014
7018
6014
7019
6014
7020
6015
7014
6015
7015
6015
7016
6015
7017
6015
7018
6015
7019
6015
7020
6016
7014
6016
7015
6016
7016
6016
7017
6016
7018
6016
7019
6016
7020
6017
7014
6017
7015
6017
7016
6017
7017
6017
7018
6017
7019
6017
7020
6018
7014
6018
7015
6018
7016
6018
7017
6018
7018
6018
7019
6018
7020
6019
7014
6019
7015
6019
7016
6019
7017
6019
7018
6019
7019
6019
7020
6020
7014
6020
7015
6020
7016
6020
7017
6020
7018
6020
7019
6020
7020
6000
7021
6000
7022
6000
7023
6000
7024
6000
7025
6000
7026
6000
7027
6001
7021
6001
7022
6001
7023
6001
7024
6001
7025
6001
7026
6001
7027
6002
7021
6002
7022
6002
7023
6002
7024
6002
7025
6002
7026
6002
7027
6003
7021
6003
7022
6003
7023
6003
7024
6003
7025
6003
7026
6003
7027
6004
7021
6004
7022
6004
7023
6004
7024
6004
7025
6004
7026
6004
7027
6005
7021
6005
7022
6005
7023
6005
7024
6005
7025
6005
7026
6005
7027
6006
7021
6006
7022
6006
7023
6006
7024
6006
7025
6006
7026
6006
7027
6007
7021
6007
7022
6007
7023
6007
7024
6007
7025
6007
7026
6007
7027
6008
7021
6008
7022
6008
7023
6008
7024
6008
7025
6008
7026
6008
7027
6009
702!
6009
7022
6009
7023
6009
7024
6009
7025
6009
7026
6009
7027
6010
7021
6010
7022
6010
7023
6010
7024
6010
7025
6010
7026
6010
7027
6011
7021
6011
7022
601 1
7023
601 1
7024
601 1
7025
6011
7026
601 1
7027
6012
7021
6012
7022
6012
7023
6012
7024
6012
7025
6012
7026
6012
7027
6013
7021
6013
7022
6013
7023
6013
7024
6013
7025
6013
7026
6013
7027
6014
7021
6014
7022
6014
7023
6014
7024
6014
7025
6014
7026
6014
7027
6015
7021
6015
7022
6015
7023
6015
7024
6015
7025
6015
7026
6015
7027
6016
7021
6016
7022
6016
7023
6016
7024
6016
7025
6016
7026
6016
7027
6017
7021
6017
7022
6017
7023
6017
7024
6017
7025
6017
7026
6017
7027
6018
7021
6018
7022
6018
7023
6018
7024
6018
7025
6018
7026
6018
7027
6019
7021
6019
7022
6019
7023
6019
7024
6019
7025
6019
7026
6019
7027
6020
7021
6020
7022
6020
7023
6020
7024
6020
7025
6020
7026
6020
7027
6000
7028
6000
7029
6000
7030
6000
7031
6000
7032
6000
7033
6000
7034
6001
7028
6001
7029
6001
7030
6001
7031
6001
7032
6001
7033
6001
7034
6002
7028
6002
7029
6002
7030
6002
7031
6002
7032
6002
7033
6002
7034
6003
7028
6003
7029
6003
7030
6003
7031
6003
7032
6003
7033
6003
7034
6004
7028
6004
7029
6004
7030
6004
7031
6004
7032
6004
7033
6004
7034
6005
7028
6005
7029
6005
7030
6005
7031
6005
7032
6005
7033
6005
7034
6006
7028
6006
7029
6006
7030
6006
7031
6006
7032
6006
7033
6006
7034
6007
7028
6007
7029
6007
7030
6007
7031
6007
7032
6007
7033
6007
7034
6008
7028
6008
7029
6008
7030
6008
7031
6008
7032
6008
7033
6008
7034
6009
7028
6009
7029
6009
7030
6009
7031
6009
7032
6009
7033
6009
7034
6010
7028
6010
7029
6010
7030
6010
7031
6010
7032
6010
7033
6010
7034
6011
7028
6011
7029
6011
7030
601 1
7031
6011
7032
6011
7033
6011
7034
6012
7028
6012
7029
6012
7030
6012
7031
6012
7032
6012
7033
6012
7034
6013
7028
6013
7029
6013
7030
6013
7031
6013
7032
6013
7033
6013
7034
6014
7028
6014
7029
6014
7030
6014
7031
6014
7032
6014
7033
6014
7034
6015
7028
6015
7029
6015
7030
6015
7031
6015
7032
6015
7033
6015
7034
6016
7028
6016
7029
6016
7030
6016
7031
6016
7032
6016
7033
6016
7034
6017
7028
6017
7029
6017
7030
6017
7031
6017
7032
6017
7033
6017
7034
6018
7028
6018
7029
6018
7030
6018
7031
6018
7032
6018
7033
6018
7034
6019
7028
6019
7029
6019
7030
6019
7031
6019
7032
6019
7033
6019
7034
6020
7028
6020
7029
6020
7030
6020
7031
6020
7032
6020
7033
6020
7034
6000
7035
6000
7036
6000
7037
6000
7038
6000
7039
6000
7040
6000
7041
6001
7035
6001
7036
6001
7037
6001
7038
6001
7039
6001
7040
6001
7041
6002
7035
6002
7036
6002
7037
6002
7038
6002
7039
6002
7040
6002
7041
6003
7035
6003
7036
6003
7037
6003
7038
6003
7039
6003
7040
6003
7041
6004
7035
6004
7036
6004
7037
6004
7038
6004
7039
6004
7040
6004
7041
6005
7035
6005
7036
6005
7037
6005
7038
6005
7039
6005
7040
6005
7041
6006
7035
6006
7036
6006
7037
6006
7038
6006
7039
6006
7040
6006
7041
6007
7035
6007
7036
6007
7037
6007
7038
6007
7039
6007
7040
6007
7041
6008
7035
6008
7036
6008
7037
6008
7038
6008
7039
6008
7040
6008
7041
6009
7035
6009
7036
6009
7037
6009
7038
6009
7039
6009
7040
6009
7041
6010
7035
6010
7036
6010
7037
6010
7038
6010
7039
6010
7040
6010
7041
6011
7035
601 1
7036
6011
7037
6011
7038
601 1
7039
6011
7040
601 1
7041
6012
7035
6012
7036
6012
7037
6012
7038
6012
7039
6012
7040
6012
7041
6013
7035
6013
7036
6013
7037
6013
7038
6013
7039
6013
7040
6013
7041
6014
7035
6014
7036
6014
7037
6014
7038
6014
7039
6014
7040
6014
7041
6015
7035
6015
7036
6015
7037
6015
7038
6015
7039
6015
7040
6015
7041
6016
7035
6016
7036
6016
7037
6016
7038
6016
7039
6016
7040
6016
7041
6017
7035
6017
7036
6017
7037
6017
7038
6017
7039
6017
7040
6017
7041
6018
7035
6018
7036
6018
7037
6018
7038
6018
7039
6018
7040
6018
7041
6019
7035
6019
7036
6019
7037
6019
7038
6019
7039
6019
7040
6019
7041
6020
7035
6020
7036
6020
7037
6020
7038
6020
7039
6020
7040
6020
7041
6000
7042
6000
7043
6000
7044
6000
7045
6000
7046
6000
7047
6000
7048
6001
7042
6001
7043
6001
7044
6001
7045
6001
7046
6001
7047
6001
7048
6002
7042
6002
7043
6002
7044
6002
7045
6002
7046
6002
7047
6002
7048
6003
7042
6003
7043
6003
7044
6003
7045
6003
7046
6003
7047
6003
7048
6004
7042
6004
7043
6004
7044
6004
7045
6004
7046
6004
7047
6004
7048
6005
7042
6005
7043
6005
7044
6005
7045
6005
7046
6005
7047
6005
7048
6006
7042
6006
7043
6006
7044
6006
7045
6006
7046
6006
7047
6006
7048
6007
7042
6007
7043
6007
7044
6007
7045
6007
7046
6007
7047
6007
7048
6008
7042
6008
7043
6008
7044
6008
7045
6008
7046
6008
7047
6008
7048
6009
7042
6009
7043
6009
7044
6009
7045
6009
7046
6009
7047
6009
7048
6010
7042
6010
7043
6010
7044
6010
7045
6010
7046
6010
7047
6010
7048
6011
7042
6011
7043
6011
7044
601 1
7045
601 1
7046
6011
7047
601 1
7048
6012
7042
6012
7043
6012
7044
6012
7045
6012
7046
6012
7047
6012
7048
6013
7042
6013
7043
6013
7044
6013
7045
6013
7046
6013
7047
6013
7048
6014
7042
6014
7043
6014
7044
6014
7045
6014
7046
6014
7047
6014
7048
6015
7042
6015
7043
6015
7044
6015
7045
6015
7046
6015
7047
6015
7048
6016
7042
6016
7043
6016
7044
6016
7045
6016
7046
6016
7047
6016
7048
6017
7042
6017
7043
6017
7044
6017
7045
6017
7046
6017
7047
6017
7048
6018
7042
6018
7043
6018
7044
6018
7045
6018
7046
6018
7047
6018
7048
6019
7042
6019
7043
6019
7044
6019
7045
6019
7046
6019
7047
6019
7048
6020
7042
6020
7043
6020
7044
6020
7045
6020
7046
6020
7047
6020
7048
6000
7049
6000
7050
6000
7051
6000
7052
6000
7053
6000
7054
6000
7055
6001
7049
6001
7050
6001
7051
6001
7052
6001
7053
6001
7054
6001
7055
6002
7049
6002
7050
6002
7051
6002
7052
6002
7053
6002
7054
6002
7055
6003
7049
6003
7050
6003
7051
6003
7052
6003
7053
6003
7054
6003
7055
6004
7049
6004
7050
6004
7051
6004
7052
6004
7053
6004
7054
6004
7055
6005
7049
6005
7050
6005
7051
6005
7052
6005
7053
6005
7054
6005
7055
6006
7049
6006
7050
6006
7051
6006
7052
6006
7053
6006
7054
6006
7055
6007
7049
6007
7050
6007
7051
6007
7052
6007
7053
6007
7054
6007
7055
6008
7049
6008
7050
6008
7051
6008
7052
6008
7053
6008
7054
6008
7055
6009
7049
6009
7050
6009
7051
6009
7052
6009
7053
6009
7054
6009
7055
6010
7049
6010
7050
6010
7051
6010
7052
6010
7053
6010
7054
6010
7055
6011
7049
6011
7050
601 1
7051
6011
7052
601 1
7053
6011
7054
6011
7055
6012
7049
6012
7050
6012
7051
6012
7052
6012
7053
6012
7054
6012
7055
6013
7049
6013
7050
6013
7051
6013
7052
6013
7053
6013
7054
6013
7055
6014
7049
6014
7050
6014
7051
6014
7052
6014
7053
6014
7054
6014
7055
6015
7049
6015
7050
6015
7051
6015
7052
6015
7053
6015
7054
6015
7055
6016
7049
6016
7050
6016
7051
6016
7052
6016
7053
6016
7054
6016
7055
6017
7049
6017
7050
6017
7051
6017
7052
6017
7053
6017
7054
6017
7055
6018
7049
6018
7050
6018
7051
6018
7052
6018
7053
6018
7054
6018
7055
6019
7049
6019
7050
6019
7051
6019
7052
6019
7053
6019
7054
6019
7055
6020
7049
6020
7050
6020
7051
6020
7052
6020
7053
6020
7054
6020
7055
6000
7056
6000
7057
6000
7058
6000
7059
6000
7060
6000
7061
6000
7062
6001
7056
6001
7057
6001
7058
6001
7059
6001
7060
6001
7061
6001
7062
6002
7056
6002
7057
6002
7058
6002
7059
6002
7060
6002
7061
6002
7062
6003
7056
6003
7057
6003
7058
6003
7059
6003
7060
6003
7061
6003
7062
6004
7056
6004
7057
6004
7058
6004
7059
6004
7060
6004
7061
6004
7062
6005
7056
6005
7057
6005
7058
6005
7059
6005
7060
6005
7061
6005
7062
6006
7056
6006
7057
6006
7058
6006
7059
6006
7060
6006
7061
6006
7062
6007
7056
6007
7057
6007
7058
6007
7059
6007
7060
6007
7061
6007
7062
6008
7056
6008
7057
6008
7058
6008
7059
6008
7060
6008
7061
6008
7062
6009
7056
6009
7057
6009
7058
6009
7059
6009
7060
6009
7061
6009
7062
6010
7056
6010
7057
6010
7058
6010
7059
6010
7060
6010
7061
6010
7062
6011
7056
601 1
7057
601 1
7058
6011
7059
601 1
7060
601 1
7061
6011
7062
6012
7056
6012
7057
6012
7058
6012
7059
6012
7060
6012
7061
6012
7062
6013
7056
6013
7057
6013
7058
6013
7059
6013
7060
6013
7061
6013
7062
6014
7056
6014
7057
6014
7058
6014
7059
6014
7060
6014
7061
6014
7062
6015
7056
6015
7057
6015
7058
6015
7059
6015
7060
6015
7061
6015
7062
6016
7056
6016
7057
6016
7058
6016
7059
6016
7060
6016
7061
6016
7062
6017
7056
6017
7057
6017
7058
6017
7059
6017
7060
6017
7061
6017
7062
6018
7056
6018
7057
6018
7058
6018
7059
6018
7060
6018
7061
6018
7062
6019
7056
6019
7057
6019
7058
6019
7059
6019
7060
6019
7061
6019
7062
6020
7056
6020
7057
6020
7058
6020
7059
6020
7060
6020
7061
6020
7062
6000
7063
6000
7064
6000
7065
6000
7066
6000
7067
6000
7068
6000
7069
6001
7063
6001
7064
6001
7065
6001
7066
6001
7067
6001
7068
6001
7069
6002
7063
6002
7064
6002
7065
6002
7066
6002
7067
6002
7068
6002
7069
6003
7063
6003
7064
6003
7065
6003
7066
6003
7067
6003
7068
6003
7069
6004
7063
6004
7064
6004
7065
6004
7066
6004
7067
6004
7068
6004
7069
6005
7063
6005
7064
6005
7065
6005
7066
6005
7067
6005
7068
6005
7069
6006
7063
6006
7064
6006
7065
6006
7066
6006
7067
6006
7068
6006
7069
6007
7063
6007
7064
6007
7065
6007
7066
6007
7067
6007
7068
6007
7069
6008
7063
6008
7064
6008
7065
6008
7066
6008
7067
6008
7068
6008
7069
6009
7063
6009
7064
6009
7065
6009
7066
6009
7067
6009
7068
6009
7069
6010
7063
6010
7064
6010
7065
6010
7066
6010
7067
6010
7068
6010
7069
6011
7063
6011
7064
6011
7065
6011
7066
601 1
7067
6011
7068
601 1
7069
6012
7063
6012
7064
6012
7065
6012
7066
6012
7067
6012
7068
6012
7069
6013
7063
6013
7064
6013
7065
6013
7066
6013
7067
6013
7068
6013
7069
6014
7063
6014
7064
6014
7065
6014
7066
6014
7067
6014
7068
6014
7069
6015
7063
6015
7064
6015
7065
6015
7066
6015
7067
6015
7068
6015
7069
6016
7063
6016
7064
6016
7065
6016
7066
6016
7067
6016
7068
6016
7069
6017
7063
6017
7064
6017
7065
6017
7066
6017
7067
6017
7068
6017
7069
6018
7063
6018
7064
6018
7065
6018
7066
6018
7067
6018
7068
6018
7069
6019
7063
6019
7064
6019
7065
6019
7066
6019
7067
6019
7068
6019
7069
6020
7063
6020
7064
6020
7065
6020
7066
6020
7067
6020
7068
6020
7069
6000
7070
6000
7071
6000
7072
6000
7073
6000
7074
6000
7075
6000
7076
6001
7070
6001
7071
6001
7072
6001
7073
6001
7074
6001
7075
6001
7076
6002
7070
6002
7071
6002
7072
6002
7073
6002
7074
6002
7075
6002
7076
6003
7070
6003
7071
6003
7072
6003
7073
6003
7074
6003
7075
6003
7076
6004
7070
6004
7071
6004
7072
6004
7073
6004
7074
6004
7075
6004
7076
6005
7070
6005
7071
6005
7072
6005
7073
6005
7074
6005
7075
6005
7076
6006
7070
6006
7071
6006
7072
6006
7073
6006
7074
6006
7075
6006
7076
6007
7070
6007
7071
6007
7072
6007
7073
6007
7074
6007
7075
6007
7076
6008
7070
6008
7071
6008
7072
6008
7073
6008
7074
6008
7075
6008
7076
6009
7070
6009
7071
6009
7072
6009
7073
6009
7074
6009
7075
6009
7076
6010
7070
6010
7071
6010
7072
6010
7073
6010
7074
6010
7075
6010
7076
6011
7070
601 1
7071
601 1
7072
6011
7073
601 1
7074
60! 1
7075
601 1
7076
6012
7070
6012
7071
6012
7072
6012
7073
6012
7074
6012
7075
6012
7076
6013
7070
6013
7071
6013
7072
6013
7073
6013
7074
6013
7075
6013
7076
6014
7070
6014
7071
6014
7072
6014
7073
6014
7074
6014
7075
6014
7076
6015
7070
6015
7071
6015
7072
6015
7073
6015
7074
6015
7075
6015
7076
6016
7070
6016
7071
6016
7072
6016
7073
6016
7074
6016
7075
6016
7076
6017
7070
6017
7071
6017
7072
6017
7073
6017
7074
6017
7075
6017
7076
6018
7070
6018
7071
6018
7072
6018
7073
6018
7074
6018
7075
6018
7076
6019
7070
6019
7071
6019
7072
6019
7073
6019
7074
6019
7075
6019
7076
6020
7070
6020
7071
6020
7072
6020
7073
6020
7074
6020
7075
6020
7076
6000
7077
6021
7000
6021
7001
6021
7002
602!
7003
6021
7004
6021
7005
6001
7077
6022
7000
6022
7001
6022
7002
6022
7003
6022
7004
6022
7005
6002
7077
6023
7000
6023
7001
6023
7002
6023
7003
6023
7004
6023
7005
6003
7077
6024
7000
6024
7001
6024
7002
6024
7003
6024
7004
6024
7005
6004
7077
6025
7000
6025
7001
6025
7002
6025
7003
6025
7004
6025
7005
6005
7077
6026
7000
6026
7001
6026
7002
6026
7003
6026
7004
6026
7005
6006
7077
6027
7000
6027
7001
6027
7002
6027
7003
6027
7004
6027
7005
6007
7077
6028
7000
6028
7001
6028
7002
6028
7003
6028
7004
6028
7005
6008
7077
6029
7000
6029
7001
6029
7002
6029
7003
6029
7004
6029
7005
6009
7077
6030
7000
6030
7001
6030
7002
6030
7003
6030
7004
6030
7005
6010
7077
6031
7000
6031
7001
6031
7002
6031
7003
6031
7004
6031
7005
6011
7077
6032
7000
6032
7001
6032
7002
6032
7003
6032
7004
6032
7005
6012
7077
6033
7000
6033
7001
6033
7002
6033
7003
6033
7004
6033
7005
6013
7077
6034
7000
6034
7001
6034
7002
6034
7003
6034
7004
6034
7005
6014
7077
6035
7000
6035
7001
6035
7002
6035
7003
6035
7004
6035
7005
6015
7077
6036
7000
6036
7001
6036
7002
6036
7003
6036
7004
6036
7005
6016
7077
6037
7000
6037
7001
6037
7002
6037
7003
6037
7004
6037
7005
6017
7077
6038
7000
6038
7001
6038
7002
6038
7003
6038
7004
6038
7005
6018
7077
6039
7000
6039
7001
6039
7002
6039
7003
6039
7004
6039
7005
6019
7077
6040
7000
6040
7001
6040
7002
6040
7003
6040
7004
6040
7005
6020
7077
6021
7006
6021
7007
6021
7008
6021
7009
6021
7010
6021
7011
6021
7012
6022
7006
6022
7007
6022
7008
6022
7009
6022
7010
6022
7011
6022
7012
6023
7006
6023
7007
6023
7008
6023
7009
6023
7010
6023
701 1
6023
7012
6024
7006
6024
7007
6024
7008
6024
7009
6024
7010
6024
7011
6024
7012
6025
7006
6025
7007
6025
7008
6025
7009
6025
7010
6025
701 1
6025
7012
6026
7006
6026
7007
6026
7008
6026
7009
6026
7010
6026
701 1
6026
7012
6027
7006
6027
7007
6027
7008
6027
7009
6027
7010
6027
7011
6027
7012
6028
7006
6028
7007
6028
7008
6028
7009
6028
7010
6028
7011
6028
7012
6029
7006
6029
7007
6029
7008
6029
7009
6029
7010
6029
7011
6029
7012
6030
7006
6030
7007
6030
7008
6030
7009
6030
7010
6030
7011
6030
7012
6031
7006
6031
7007
6031
7008
6031
7009
6031
7010
6031
701 1
6031
7012
6032
7006
6032
7007
6032
7008
6032
7009
6032
7010
6032
7011
6032
7012
6033
7006
6033
7007
6033
7008
6033
7009
6033
7010
6033
7011
6033
7012
6034
7006
6034
7007
6034
7008
6034
7009
6034
7010
6034
7011
6034
7012
6035
7006
6035
7007
6035
7008
6035
7009
6035
7010
6035
7011
6035
7012
6036
7006
6036
7007
6036
7008
6036
7009
6036
7010
6036
7011
6036
7012
6037
7006
6037
7007
6037
7008
6037
7009
6037
7010
6037
7011
6037
7012
6038
7006
6038
7007
6038
7008
6038
7009
6038
7010
6038
7011
6038
7012
6039
7006
6039
7007
6039
7008
6039
7009
6039
7010
6039
701 1
6039
7012
6040
7006
6040
7007
6040
7008
6040
7009
6040
7010
6040
7011
6040
7012
6021
7013
6021
7014
6021
7015
6021
7016
6021
7017
6021
7018
6021
7019
6022
7013
6022
7014
6022
7015
6022
7016
6022
7017
6022
7018
6022
7019
6023
7013
6023
7014
6023
7015
6023
7016
6023
7017
6023
7018
6023
7019
6024
7013
6024
7014
6024
7015
6024
7016
6024
7017
6024
7018
6024
7019
6025
7013
6025
7014
6025
7015
6025
7016
6025
7017
6025
7018
6025
7019
6026
7013
6026
7014
6026
7015
6026
7016
6026
7017
6026
7018
6026
7019
6027
7013
6027
7014
6027
7015
6027
7016
6027
7017
6027
7018
6027
7019
6028
7013
6028
7014
6028
7015
6028
7016
6028
7017
6028
7018
6028
7019
6029
7013
6029
7014
6029
7015
6029
7016
6029
7017
6029
7018
6029
7019
6030
7013
6030
7014
6030
7015
6030
7016
6030
7017
6030
7018
6030
7019
6031
7013
6031
7014
6031
7015
6031
7016
6031
7017
6031
7018
6031
7019
6032
7013
6032
7014
6032
7015
6032
7016
6032
7017
6032
7018
6032
7019
6033
7013
6033
7014
6033
7015
6033
7016
6033
7017
6033
7018
6033
7019
6034
7013
6034
7014
6034
7015
6034
7016
6034
7017
6034
7018
6034
7019
6035
7013
6035
7014
6035
7015
6035
7016
6035
7017
6035
7018
6035
7019
6036
7013
6036
7014
6036
7015
6036
7016
6036
7017
6036
7018
6036
7019
6037
7013
6037
7014
6037
7015
6037
7016
6037
7017
6037
7018
6037
7019
6038
7013
6038
7014
6038
7015
6038
7016
6038
7017
6038
7018
6038
7019
6039
7013
6039
7014
6039
7015
6039
7016
6039
7017
6039
7018
6039
7019
6040
7013
6040
7014
6040
7015
6040
7016
6040
7017
6040
7018
6040
7019
6021
7020
6021
7021
6021
7022
6021
7023
6021
7024
6021
7025
6021
7026
6022
7020
6022
7021
6022
7022
6022
7023
6022
7024
6022
7025
6022
7026
6023
7020
6023
7021
6023
7022
6023
7023
6023
7024
6023
7025
6023
7026
6024
7020
6024
7021
6024
7022
6024
7023
6024
7024
6024
7025
6024
7026
6025
7020
6025
7021
6025
7022
6025
7023
6025
7024
6025
7025
6025
7026
6026
7020
6026
7021
6026
7022
6026
7023
6026
7024
6026
7025
6026
7026
6027
7020
6027
7021
6027
7022
6027
7023
6027
7024
6027
7025
6027
7026
6028
7020
6028
7021
6028
7022
6028
7023
6028
7024
6028
7025
6028
7026
6029
7020
6029
7021
6029
7022
6029
7023
6029
7024
6029
7025
6029
7026
6030
7020
6030
7021
6030
7022
6030
7023
6030
7024
6030
7025
6030
7026
6031
7020
6031
7021
6031
7022
6031
7023
6031
7024
6031
7025
6031
7026
6032
7020
6032
7021
6032
7022
6032
7023
6032
7024
6032
7025
6032
7026
6033
7020
6033
7021
6033
7022
6033
7023
6033
7024
6033
7025
6033
7026
6034
7020
6034
7021
6034
7022
6034
7023
6034
7024
6034
7025
6034
7026
6035
7020
6035
7021
6035
7022
6035
7023
6035
7024
6035
7025
6035
7026
6036
7020
6036
7021
6036
7022
6036
7023
6036
7024
6036
7025
6036
7026
6037
7020
6037
7021
6037
7022
6037
7023
6037
7024
6037
7025
6037
7026
6038
7020
6038
7021
6038
7022
6038
7023
6038
7024
6038
7025
6038
7026
6039
7020
6039
7021
6039
7022
6039
7023
6039
7024
6039
7025
6039
7026
6040
7020
6040
7021
6040
7022
6040
7023
6040
7024
6040
7025
6040
7026
6021
7027
6021
7028
6021
7029
6021
7030
6021
7031
6021
7032
6021
7033
6022
7027
6022
7028
6022
7029
6022
7030
6022
7031
6022
7032
6022
7033
6023
7027
6023
7028
6023
7029
6023
7030
6023
7031
6023
7032
6023
7033
6024
7027
6024
7028
6024
7029
6024
7030
6024
7031
6024
7032
6024
7033
6025
7027
6025
7028
6025
7029
6025
7030
6025
7031
6025
7032
6025
7033
6026
7027
6026
7028
6026
7029
6026
7030
6026
7031
6026
7032
6026
7033
6027
7027
6027
7028
6027
7029
6027
7030
6027
7031
6027
7032
6027
7033
6028
7027
6028
7028
6028
7029
6028
7030
6028
7031
6028
7032
6028
7033
6029
7027
6029
7028
6029
7029
6029
7030
6029
7031
6029
7032
6029
7033
6030
7027
6030
7028
6030
7029
6030
7030
6030
7031
6030
7032
6030
7033
6031
7027
6031
7028
6031
7029
6031
7030
6031
7031
6031
7032
6031
7033
6032
7027
6032
7028
6032
7029
6032
7030
6032
7031
6032
7032
6032
7033
6033
7027
6033
7028
6033
7029
6033
7030
6033
7031
6033
7032
6033
7033
6034
7027
6034
7028
6034
7029
6034
7030
6034
7031
6034
7032
6034
7033
6035
7027
6035
7028
6035
7029
6035
7030
6035
7031
6035
7032
6035
7033
6036
7027
6036
7028
6036
7029
6036
7030
6036
7031
6036
7032
6036
7033
6037
7027
6037
7028
6037
7029
6037
7030
6037
7031
6037
7032
6037
7033
6038
7027
6038
7028
6038
7029
6038
7030
6038
7031
6038
7032
6038
7033
6039
7027
6039
7028
6039
7029
6039
7030
6039
7031
6039
7032
6039
7033
6040
7027
6040
7028
6040
7029
6040
7030
6040
7031
6040
7032
6040
7033
602!
7034
6021
7035
6021
7036
6021
7037
6021
7038
6021
7039
6021
7040
6022
7034
6022
7035
6022
7036
6022
7037
6022
7038
6022
7039
6022
7040
6023
7034
6023
7035
6023
7036
6023
7037
6023
7038
6023
7039
6023
7040
6024
7034
6024
7035
6024
7036
6024
7037
6024
7038
6024
7039
6024
7040
6025
7034
6025
7035
6025
7036
6025
7037
6025
7038
6025
7039
6025
7040
6026
7034
6026
7035
6026
7036
6026
7037
6026
7038
6026
7039
6026
7040
6027
7034
6027
7035
6027
7036
6027
7037
6027
7038
6027
7039
6027
7040
6028
7034
6028
7035
6028
7036
6028
7037
6028
7038
6028
7039
6028
7040
6029
7034
6029
7035
6029
7036
6029
7037
6029
7038
6029
7039
6029
7040
6030
7034
6030
7035
6030
7036
6030
7037
6030
7038
6030
7039
6030
7040
6031
7034
6031
7035
6031
7036
6031
7037
6031
7038
6031
7039
6031
7040
6032
7034
6032
7035
6032
7036
6032
7037
6032
7038
6032
7039
6032
7040
6033
7034
6033
7035
6033
7036
6033
7037
6033
7038
6033
7039
6033
7040
6034
7034
6034
7035
6034
7036
6034
7037
6034
7038
6034
7039
6034
7040
6035
7034
6035
7035
6035
7036
6035
7037
6035
7038
6035
7039
6035
7040
6036
7034
6036
7035
6036
7036
6036
7037
6036
7038
6036
7039
6036
7040
6037
7034
6037
7035
6037
7036
6037
7037
6037
7038
6037
7039
6037
7040
6038
7034
6038
7035
6038
7036
6038
7037
6038
7038
6038
7039
6038
7040
6039
7034
6039
7035
6039
7036
6039
7037
6039
7038
6039
7039
6039
7040
6040
7034
6040
7035
6040
7036
6040
7037
6040
7038
6040
7039
6040
7040
6021
7041
6021
7042
6021
7043
6021
7044
6021
7045
6021
7046
6021
7047
6022
7041
6022
7042
6022
7043
6022
7044
6022
7045
6022
7046
6022
7047
6023
7041
6023
7042
6023
7043
6023
7044
6023
7045
6023
7046
6023
7047
6024
7041
6024
7042
6024
7043
6024
7044
6024
7045
6024
7046
6024
7047
6025
7041
6025
7042
6025
7043
6025
7044
6025
7045
6025
7046
6025
7047
6026
7041
6026
7042
6026
7043
6026
7044
6026
7045
6026
7046
6026
7047
6027
7041
6027
7042
6027
7043
6027
7044
6027
7045
6027
7046
6027
7047
6028
7041
6028
7042
6028
7043
6028
7044
6028
7045
6028
7046
6028
7047
6029
7041
6029
7042
6029
7043
6029
7044
6029
7045
6029
7046
6029
7047
6030
7041
6030
7042
6030
7043
6030
7044
6030
7045
6030
7046
6030
7047
6031
7041
6031
7042
6031
7043
6031
7044
6031
7045
6031
7046
6031
7047
6032
7041
6032
7042
6032
7043
6032
7044
6032
7045
6032
7046
6032
7047
6033
7041
6033
7042
6033
7043
6033
7044
6033
7045
6033
7046
6033
7047
6034
7041
6034
7042
6034
7043
6034
7044
6034
7045
6034
7046
6034
7047
6035
7041
6035
7042
6035
7043
6035
7044
6035
7045
6035
7046
6035
7047
6036
7041
6036
7042
6036
7043
6036
7044
6036
7045
6036
7046
6036
7047
6037
7041
6037
7042
6037
7043
6037
7044
6037
7045
6037
7046
6037
7047
6038
7041
6038
7042
6038
7043
6038
7044
6038
7045
6038
7046
6038
7047
6039
7041
6039
7042
6039
7043
6039
7044
6039
7045
6039
7046
6039
7047
6040
7041
6040
7042
6040
7043
6040
7044
6040
7045
6040
7046
6040
7047
6021
7048
6021
7049
6021
7050
6021
7051
6021
7052
6021
7053
6021
7054
6022
7048
6022
7049
6022
7050
6022
7051
6022
7052
6022
7053
6022
7054
6023
7048
6023
7049
6023
7050
6023
7051
6023
7052
6023
7053
6023
7054
6024
7048
6024
7049
6024
7050
6024
7051
6024
7052
6024
7053
6024
7054
6025
7048
6025
7049
6025
7050
6025
7051
6025
7052
6025
7053
6025
7054
6026
7048
6026
7049
6026
7050
6026
7051
6026
7052
6026
7053
6026
7054
6027
7048
6027
7049
6027
7050
6027
7051
6027
7052
6027
7053
6027
7054
6028
7048
6028
7049
6028
7050
6028
7051
6028
7052
6028
7053
6028
7054
6029
7048
6029
7049
6029
7050
6029
7051
6029
7052
6029
7053
6029
7054
6030
7048
6030
7049
6030
7050
6030
7051
6030
7052
6030
7053
6030
7054
6031
7048
6031
7049
6031
7050
6031
7051
6031
7052
6031
7053
6031
7054
6032
7048
6032
7049
6032
7050
6032
7051
6032
7052
6032
7053
6032
7054
6033
7048
6033
7049
6033
7050
6033
7051
6033
7052
6033
7053
6033
7054
6034
7048
6034
7049
6034
7050
6034
7051
6034
7052
6034
7053
6034
7054
6035
7048
6035
7049
6035
7050
6035
7051
6035
7052
6035
7053
6035
7054
6036
7048
6036
7049
6036
7050
6036
7051
6036
7052
6036
7053
6036
7054
6037
7048
6037
7049
6037
7050
6037
7051
6037
7052
6037
7053
6037
7054
6038
7048
6038
7049
6038
7050
6038
7051
6038
7052
6038
7053
6038
7054
6039
7048
6039
7049
6039
7050
6039
7051
6039
7052
6039
7053
6039
7054
6040
7048
6040
7049
6040
7050
6040
7051
6040
7052
6040
7053
6040
7054
6021
7055
602!
7056
6021
7057
6021
7058
6021
7059
6021
7060
6021
7061
6022
7055
6022
7056
6022
7057
6022
7058
6022
7059
6022
7060
6022
7061
6023
7055
6023
7056
6023
7057
6023
7058
6023
7059
6023
7060
6023
7061
6024
7055
6024
7056
6024
7057
6024
7058
6024
7059
6024
7060
6024
7061
6025
7055
6025
7056
6025
7057
6025
7058
6025
7059
6025
7060
6025
7061
6026
7055
6026
7056
6026
7057
6026
7058
6026
7059
6026
7060
6026
7061
6027
7055
6027
7056
6027
7057
6027
7058
6027
7059
6027
7060
6027
7061
6028
7055
6028
7056
6028
7057
6028
7058
6028
7059
6028
7060
6028
7061
6029
7055
6029
7056
6029
7057
6029
7058
6029
7059
6029
7060
6029
7061
6030
7055
6030
7056
6030
7057
6030
7058
6030
7059
6030
7060
6030
7061
6031
7055
6031
7056
6031
7057
6031
7058
6031
7059
6031
7060
6031
7061
6032
7055
6032
7056
6032
7057
6032
7058
6032
7059
6032
7060
6032
7061
6033
7055
6033
7056
6033
7057
6033
7058
6033
7059
6033
7060
6033
7061
6034
7055
6034
7056
6034
7057
6034
7058
6034
7059
6034
7060
6034
7061
6035
7055
6035
7056
6035
7057
6035
7058
6035
7059
6035
7060
6035
7061
6036
7055
6036
7056
6036
7057
6036
7058
6036
7059
6036
7060
6036
7061
6037
7055
6037
7056
6037
7057
6037
7058
6037
7059
6037
7060
6037
7061
6038
7055
6038
7056
6038
7057
6038
7058
6038
7059
6038
7060
6038
7061
6039
7055
6039
7056
6039
7057
6039
7058
6039
7059
6039
7060
6039
7061
6040
7055
6040
7056
6040
7057
6040
7058
6040
7059
6040
7060
6040
7061
6021
7062
6021
7063
6021
7064
6021
7065
6021
7066
6021
7067
6021
7068
6022
7062
6022
7063
6022
7064
6022
7065
6022
7066
6022
7067
6022
7068
6023
7062
6023
7063
6023
7064
6023
7065
6023
7066
6023
7067
6023
7068
6024
7062
6024
7063
6024
7064
6024
7065
6024
7066
6024
7067
6024
7068
6025
7062
6025
7063
6025
7064
6025
7065
6025
7066
6025
7067
6025
7068
6026
7062
6026
7063
6026
7064
6026
7065
6026
7066
6026
7067
6026
7068
6027
7062
6027
7063
6027
7064
6027
7065
6027
7066
6027
7067
6027
7068
6028
7062
6028
7063
6028
7064
6028
7065
6028
7066
6028
7067
6028
7068
6029
7062
6029
7063
6029
7064
6029
7065
6029
7066
6029
7067
6029
7068
6030
7062
6030
7063
6030
7064
6030
7065
6030
7066
6030
7067
6030
7068
6031
7062
6031
7063
6031
7064
6031
7065
6031
7066
6031
7067
6031
7068
6032
7062
6032
7063
6032
7064
6032
7065
6032
7066
6032
7067
6032
7068
6033
7062
6033
7063
6033
7064
6033
7065
6033
7066
6033
7067
6033
7068
6034
7062
6034
7063
6034
7064
6034
7065
6034
7066
6034
7067
6034
7068
6035
7062
6035
7063
6035
7064
6035
7065
6035
7066
6035
7067
6035
7068
6036
7062
6036
7063
6036
7064
6036
7065
6036
7066
6036
7067
6036
7068
6037
7062
6037
7063
6037
7064
6037
7065
6037
7066
6037
7067
6037
7068
6038
7062
6038
7063
6038
7064
6038
7065
6038
7066
6038
7067
6038
7068
6039
7062
6039
7063
6039
7064
6039
7065
6039
7066
6039
7067
6039
7068
6040
7062
6040
7063
6040
7064
6040
7065
6040
7066
6040
7067
6040
7068
6021
7069
6021
7070
6021
7071
6021
7072
6021
7073
6021
7074
6021
7075
6022
7069
6022
7070
6022
7071
6022
7072
6022
7073
6022
7074
6022
7075
6023
7069
6023
7070
6023
7071
6023
7072
6023
7073
6023
7074
6023
7075
6024
7069
6024
7070
6024
7071
6024
7072
6024
7073
6024
7074
6024
7075
6025
7069
6025
7070
6025
7071
6025
7072
6025
7073
6025
7074
6025
7075
6026
7069
6026
7070
6026
7071
6026
7072
6026
7073
6026
7074
6026
7075
6027
7069
6027
7070
6027
7071
6027
7072
6027
7073
6027
7074
6027
7075
6028
7069
6028
7070
6028
7071
6028
7072
6028
7073
6028
7074
6028
7075
6029
7069
6029
7070
6029
7071
6029
7072
6029
7073
6029
7074
6029
7075
6030
7069
6030
7070
6030
7071
6030
7072
6030
7073
6030
7074
6030
7075
6031
7069
6031
7070
6031
7071
6031
7072
6031
7073
6031
7074
6031
7075
6032
7069
6032
7070
6032
7071
6032
7072
6032
7073
6032
7074
6032
7075
6033
7069
6033
7070
6033
7071
6033
7072
6033
7073
6033
7074
6033
7075
6034
7069
6034
7070
6034
7071
6034
7072
6034
7073
6034
7074
6034
7075
6035
7069
6035
7070
6035
7071
6035
7072
6035
7073
6035
7074
6035
7075
6036
7069
6036
7070
6036
7071
6036
7072
6036
7073
6036
7074
6036
7075
6037
7069
6037
7070
6037
7071
6037
7072
6037
7073
6037
7074
6037
7075
6038
7069
6038
7070
6038
7071
6038
7072
6038
7073
6038
7074
6038
7075
6039
7069
6039
7070
6039
7071
6039
7072
6039
7073
6039
7074
6039
7075
6040
7069
6040
7070
6040
7071
6040
7072
6040
7073
6040
7074
6040
7075
6021
7076
6021
7077
6041
7000
6041
7001
6041
7002
6041
7003
6041
7004
6022
7076
6022
7077
6042
7000
6042
7001
6042
7002
6042
7003
6042
7004
6023
7076
6023
7077
6043
7000
6043
7001
6043
7002
6043
7003
6043
7004
6024
7076
6024
7077
6044
7000
6044
7001
6044
7002
6044
7003
6044
7004
6025
7076
6025
7077
6045
7000
6045
7001
6045
7002
6045
7003
6045
7004
6026
7076
6026
7077
6046
7000
6046
7001
6046
7002
6046
7003
6046
7004
6027
7076
6027
7077
6047
7000
6047
7001
6047
7002
6047
7003
6047
7004
6028
7076
6028
7077
6048
7000
6048
7001
6048
7002
6048
7003
6048
7004
6029
7076
6029
7077
6049
7000
6049
7001
6049
7002
6049
7003
6049
7004
6030
7076
6030
7077
6050
7000
6050
7001
6050
7002
6050
7003
6050
7004
6031
7076
6031
7077
6051
7000
6051
7001
6051
7002
6051
7003
6051
7004
6032
7076
6032
7077
6052
7000
6052
7001
6052
7002
6052
7003
6052
7004
6033
7076
6033
7077
6053
7000
6053
7001
6053
7002
6053
7003
6053
7004
6034
7076
6034
7077
6054
7000
6054
7001
6054
7002
6054
7003
6054
7004
6035
7076
6035
7077
6055
7000
6055
7001
6055
7002
6055
7003
6055
7004
6036
7076
6036
7077
6056
7000
6056
7001
6056
7002
6056
7003
6056
7004
6037
7076
6037
7077
6057
7000
6057
7001
6057
7002
6057
7003
6057
7004
6038
7076
6038
7077
6058
7000
6058
7001
6058
7002
6058
7003
6058
7004
6039
7076
6039
7077
6059
7000
6059
7001
6059
7002
6059
7003
6059
7004
6040
7076
6040
7077
6060
7000
6060
7001
6060
7002
6060
7003
6060
7004
6041
7005
6041
7006
6041
7007
6041
7008
6041
7009
6041
7010
6041
7011
6042
7005
6042
7006
6042
7007
6042
7008
6042
7009
6042
7010
6042
7011
6043
7005
6043
7006
6043
7007
6043
7008
6043
7009
6043
7010
6043
7011
6044
7005
6044
7006
6044
7007
6044
7008
6044
7009
6044
7010
6044
701 1
6045
7005
6045
7006
6045
7007
6045
7008
6045
7009
6045
7010
6045
701 1
6046
7005
6046
7006
6046
7007
6046
7008
6046
7009
6046
7010
6046
701 1
6047
7005
6047
7006
6047
7007
6047
7008
6047
7009
6047
7010
6047
7011
6048
7005
6048
7006
6048
7007
6048
7008
6048
7009
6048
7010
6048
7011
6049
7005
6049
7006
6049
7007
6049
7008
6049
7009
6049
7010
6049
701 1
6050
7005
6050
7006
6050
7007
6050
7008
6050
7009
6050
7010
6050
7011
6051
7005
6051
7006
6051
7007
6051
7008
6051
7009
6051
7010
6051
7011
6052
7005
6052
7006
6052
7007
6052
7008
6052
7009
6052
7010
6052
7011
6053
7005
6053
7006
6053
7007
6053
7008
6053
7009
6053
7010
6053
70! 1
6054
7005
6054
7006
6054
7007
6054
7008
6054
7009
6054
7010
6054
7011
6055
7005
6055
7006
6055
7007
6055
7008
6055
7009
6055
7010
6055
70! 1
6056
7005
6056
7006
6056
7007
6056
7008
6056
7009
6056
7010
6056
70! 1
6057
7005
6057
7006
6057
7007
6057
7008
6057
7009
6057
7010
6057
701 1
6058
7005
6058
7006
6058
7007
6058
7008
6058
7009
6058
7010
6058
70! 1
6059
7005
6059
7006
6059
7007
6059
7008
6059
7009
6059
7010
6059
701 1
6060
7005
6060
7006
6060
7007
6060
7008
6060
7009
6060
7010
6060
701 1
6041
7012
6041
7013
6041
7014
6041
7015
6041
7016
6041
7017
6041
7018
6042
7012
6042
7013
6042
7014
6042
7015
6042
7016
6042
7017
6042
7018
6043
7012
6043
7013
6043
7014
6043
7015
6043
7016
6043
7017
6043
7018
6044
7012
6044
7013
6044
7014
6044
7015
6044
7016
6044
7017
6044
7018
6045
7012
6045
7013
6045
7014
6045
7015
6045
7016
6045
7017
6045
7018
6046
7012
6046
7013
6046
7014
6046
7015
6046
7016
6046
7017
6046
7018
6047
7012
6047
7013
6047
7014
6047
7015
6047
7016
6047
7017
6047
7018
6048
7012
6048
7013
6048
7014
6048
7015
6048
7016
6048
7017
6048
7018
6049
7012
6049
7013
6049
7014
6049
7015
6049
7016
6049
7017
6049
7018
6050
7012
6050
7013
6050
7014
6050
7015
6050
7016
6050
7017
6050
7018
6051
7012
6051
7013
6051
7014
6051
7015
6051
7016
6051
7017
6051
7018
6052
7012
6052
7013
6052
7014
6052
7015
6052
7016
6052
7017
6052
7018
6053
7012
6053
7013
6053
7014
6053
7015
6053
7016
6053
7017
6053
7018
6054
7012
6054
7013
6054
7014
6054
7015
6054
7016
6054
7017
6054
7018
6055
7012
6055
7013
6055
7014
6055
7015
6055
7016
6055
7017
6055
7018
6056
7012
6056
7013
6056
7014
6056
7015
6056
7016
6056
7017
6056
7018
6057
7012
6057
7013
6057
7014
6057
7015
6057
7016
6057
7017
6057
7018
6058
7012
6058
7013
6058
7014
6058
7015
6058
7016
6058
7017
6058
7018
6059
7012
6059
7013
6059
7014
6059
7015
6059
7016
6059
7017
6059
7018
6060
7012
6060
7013
6060
7014
6060
7015
6060
7016
6060
7017
6060
7018
6041
7019
6041
7020
6041
7021
6041
7022
6041
7023
6041
7024
6041
7025
6042
7019
6042
7020
6042
7021
6042
7022
6042
7023
6042
7024
6042
7025
6043
7019
6043
7020
6043
7021
6043
7022
6043
7023
6043
7024
6043
7025
6044
7019
6044
7020
6044
7021
6044
7022
6044
7023
6044
7024
6044
7025
6045
7019
6045
7020
6045
7021
6045
7022
6045
7023
6045
7024
6045
7025
6046
7019
6046
7020
6046
7021
6046
7022
6046
7023
6046
7024
6046
7025
6047
7019
6047
7020
6047
7021
6047
7022
6047
7023
6047
7024
6047
7025
6048
7019
6048
7020
6048
7021
6048
7022
6048
7023
6048
7024
6048
7025
6049
7019
6049
7020
6049
7021
6049
7022
6049
7023
6049
7024
6049
7025
6050
7019
6050
7020
6050
7021
6050
7022
6050
7023
6050
7024
6050
7025
6051
7019
6051
7020
6051
7021
6051
7022
6051
7023
6051
7024
6051
7025
6052
7019
6052
7020
6052
7021
6052
7022
6052
7023
6052
7024
6052
7025
6053
7019
6053
7020
6053
7021
6053
7022
6053
7023
6053
7024
6053
7025
6054
7019
6054
7020
6054
7021
6054
7022
6054
7023
6054
7024
6054
7025
6055
7019
6055
7020
6055
7021
6055
7022
6055
7023
6055
7024
6055
7025
6056
7019
6056
7020
6056
7021
6056
7022
6056
7023
6056
7024
6056
7025
6057
7019
6057
7020
6057
7021
6057
7022
6057
7023
6057
7024
6057
7025
6058
7019
6058
7020
6058
7021
6058
7022
6058
7023
6058
7024
6058
7025
6059
7019
6059
7020
6059
7021
6059
7022
6059
7023
6059
7024
6059
7025
6060
7019
6060
7020
6060
7021
6060
7022
6060
7023
6060
7024
6060
7025
6041
7026
6041
7027
6041
7028
6041
7029
6041
7030
6041
7031
6041
7032
6042
7026
6042
7027
6042
7028
6042
7029
6042
7030
6042
7031
6042
7032
6043
7026
6043
7027
6043
7028
6043
7029
6043
7030
6043
7031
6043
7032
6044
7026
6044
7027
6044
7028
6044
7029
6044
7030
6044
7031
6044
7032
6045
7026
6045
7027
6045
7028
6045
7029
6045
7030
6045
7031
6045
7032
6046
7026
6046
7027
6046
7028
6046
7029
6046
7030
6046
7031
6046
7032
6047
7026
6047
7027
6047
7028
6047
7029
6047
7030
6047
7031
6047
7032
6048
7026
6048
7027
6048
7028
6048
7029
6048
7030
6048
7031
6048
7032
6049
7026
6049
7027
6049
7028
6049
7029
6049
7030
6049
7031
6049
7032
6050
7026
6050
7027
6050
7028
6050
7029
6050
7030
6050
7031
6050
7032
6051
7026
6051
7027
6051
7028
6051
7029
6051
7030
6051
7031
6051
7032
6052
7026
6052
7027
6052
7028
6052
7029
6052
7030
6052
7031
6052
7032
6053
7026
6053
7027
6053
7028
6053
7029
6053
7030
6053
7031
6053
7032
6054
7026
6054
7027
6054
7028
6054
7029
6054
7030
6054
7031
6054
7032
6055
7026
6055
7027
6055
7028
6055
7029
6055
7030
6055
7031
6055
7032
6056
7026
6056
7027
6056
7028
6056
7029
6056
7030
6056
7031
6056
7032
6057
7026
6057
7027
6057
7028
6057
7029
6057
7030
6057
7031
6057
7032
6058
7026
6058
7027
6058
7028
6058
7029
6058
7030
6058
7031
6058
7032
6059
7026
6059
7027
6059
7028
6059
7029
6059
7030
6059
7031
6059
7032
6060
7026
6060
7027
6060
7028
6060
7029
6060
7030
6060
7031
6060
7032
6041
7033
6041
7034
6041
7035
6041
7036
6041
7037
6041
7038
6041
7039
6042
7033
6042
7034
6042
7035
6042
7036
6042
7037
6042
7038
6042
7039
6043
7033
6043
7034
6043
7035
6043
7036
6043
7037
6043
7038
6043
7039
6044
7033
6044
7034
6044
7035
6044
7036
6044
7037
6044
7038
6044
7039
6045
7033
6045
7034
6045
7035
6045
7036
6045
7037
6045
7038
6045
7039
6046
7033
6046
7034
6046
7035
6046
7036
6046
7037
6046
7038
6046
7039
6047
7033
6047
7034
6047
7035
6047
7036
6047
7037
6047
7038
6047
7039
6048
7033
6048
7034
6048
7035
6048
7036
6048
7037
6048
7038
6048
7039
6049
7033
6049
7034
6049
7035
6049
7036
6049
7037
6049
7038
6049
7039
6050
7033
6050
7034
6050
7035
6050
7036
6050
7037
6050
7038
6050
7039
6051
7033
6051
7034
6051
7035
6051
7036
6051
7037
6051
7038
6051
7039
6052
7033
6052
7034
6052
7035
6052
7036
6052
7037
6052
7038
6052
7039
6053
7033
6053
7034
6053
7035
6053
7036
6053
7037
6053
7038
6053
7039
6054
7033
6054
7034
6054
7035
6054
7036
6054
7037
6054
7038
6054
7039
6055
7033
6055
7034
6055
7035
6055
7036
6055
7037
6055
7038
6055
7039
6056
7033
6056
7034
6056
7035
6056
7036
6056
7037
6056
7038
6056
7039
6057
7033
6057
7034
6057
7035
6057
7036
6057
7037
6057
7038
6057
7039
6058
7033
6058
7034
6058
7035
6058
7036
6058
7037
6058
7038
6058
7039
6059
7033
6059
7034
6059
7035
6059
7036
6059
7037
6059
7038
6059
7039
6060
7033
6060
7034
6060
7035
6060
7036
6060
7037
6060
7038
6060
7039
6041
7040
6041
7041
6041
7042
6041
7043
6041
7044
6041
7045
6041
7046
6042
7040
6042
7041
6042
7042
6042
7043
6042
7044
6042
7045
6042
7046
6043
7040
6043
7041
6043
7042
6043
7043
6043
7044
6043
7045
6043
7046
6044
7040
6044
7041
6044
7042
6044
7043
6044
7044
6044
7045
6044
7046
6045
7040
6045
7041
6045
7042
6045
7043
6045
7044
6045
7045
6045
7046
6046
7040
6046
7041
6046
7042
6046
7043
6046
7044
6046
7045
6046
7046
6047
7040
6047
7041
6047
7042
6047
7043
6047
7044
6047
7045
6047
7046
6048
7040
6048
7041
6048
7042
6048
7043
6048
7044
6048
7045
6048
7046
6049
7040
6049
7041
6049
7042
6049
7043
6049
7044
6049
7045
6049
7046
6050
7040
6050
7041
6050
7042
6050
7043
6050
7044
6050
7045
6050
7046
6051
7040
6051
7041
6051
7042
6051
7043
6051
7044
6051
7045
6051
7046
6052
7040
6052
7041
6052
7042
6052
7043
6052
7044
6052
7045
6052
7046
6053
7040
6053
7041
6053
7042
6053
7043
6053
7044
6053
7045
6053
7046
6054
7040
6054
7041
6054
7042
6054
7043
6054
7044
6054
7045
6054
7046
6055
7040
6055
7041
6055
7042
6055
7043
6055
7044
6055
7045
6055
7046
6056
7040
6056
7041
6056
7042
6056
7043
6056
7044
6056
7045
6056
7046
6057
7040
6057
7041
6057
7042
6057
7043
6057
7044
6057
7045
6057
7046
6058
7040
6058
7041
6058
7042
6058
7043
6058
7044
6058
7045
6058
7046
6059
7040
6059
7041
6059
7042
6059
7043
6059
7044
6059
7045
6059
7046
6060
7040
6060
7041
6060
7042
6060
7043
6060
7044
6060
7045
6060
7046
6041
7047
6041
7048
6041
7049
6041
7050
6041
7051
6041
7052
6041
7053
6042
7047
6042
7048
6042
7049
6042
7050
6042
7051
6042
7052
6042
7053
6043
7047
6043
7048
6043
7049
6043
7050
6043
7051
6043
7052
6043
7053
6044
7047
6044
7048
6044
7049
6044
7050
6044
7051
6044
7052
6044
7053
6045
7047
6045
7048
6045
7049
6045
7050
6045
7051
6045
7052
6045
7053
6046
7047
6046
7048
6046
7049
6046
7050
6046
7051
6046
7052
6046
7053
6047
7047
6047
7048
6047
7049
6047
7050
6047
7051
6047
7052
6047
7053
6048
7047
6048
7048
6048
7049
6048
7050
6048
7051
6048
7052
6048
7053
6049
7047
6049
7048
6049
7049
6049
7050
6049
7051
6049
7052
6049
7053
6050
7047
6050
7048
6050
7049
6050
7050
6050
7051
6050
7052
6050
7053
6051
7047
6051
7048
6051
7049
6051
7050
6051
7051
6051
7052
6051
7053
6052
7047
6052
7048
6052
7049
6052
7050
6052
7051
6052
7052
6052
7053
6053
7047
6053
7048
6053
7049
6053
7050
6053
7051
6053
7052
6053
7053
6054
7047
6054
7048
6054
7049
6054
7050
6054
7051
6054
7052
6054
7053
6055
7047
6055
7048
6055
7049
6055
7050
6055
7051
6055
7052
6055
7053
6056
7047
6056
7048
6056
7049
6056
7050
6056
7051
6056
7052
6056
7053
6057
7047
6057
7048
6057
7049
6057
7050
6057
7051
6057
7052
6057
7053
6058
7047
6058
7048
6058
7049
6058
7050
6058
7051
6058
7052
6058
7053
6059
7047
6059
7048
6059
7049
6059
7050
6059
7051
6059
7052
6059
7053
6060
7047
6060
7048
6060
7049
6060
7050
6060
7051
6060
7052
6060
7053
6041
7054
6041
7055
6041
7056
6041
7057
6041
7058
6041
7059
6041
7060
6042
7054
6042
7055
6042
7056
6042
7057
6042
7058
6042
7059
6042
7060
6043
7054
6043
7055
6043
7056
6043
7057
6043
7058
6043
7059
6043
7060
6044
7054
6044
7055
6044
7056
6044
7057
6044
7058
6044
7059
6044
7060
6045
7054
6045
7055
6045
7056
6045
7057
6045
7058
6045
7059
6045
7060
6046
7054
6046
7055
6046
7056
6046
7057
6046
7058
6046
7059
6046
7060
6047
7054
6047
7055
6047
7056
6047
7057
6047
7058
6047
7059
6047
7060
6048
7054
6048
7055
6048
7056
6048
7057
6048
7058
6048
7059
6048
7060
6049
7054
6049
7055
6049
7056
6049
7057
6049
7058
6049
7059
6049
7060
6050
7054
6050
7055
6050
7056
6050
7057
6050
7058
6050
7059
6050
7060
6051
7054
6051
7055
6051
7056
6051
7057
6051
7058
6051
7059
6051
7060
6052
7054
6052
7055
6052
7056
6052
7057
6052
7058
6052
7059
6052
7060
6053
7054
6053
7055
6053
7056
6053
7057
6053
7058
6053
7059
6053
7060
6054
7054
6054
7055
6054
7056
6054
7057
6054
7058
6054
7059
6054
7060
6055
7054
6055
7055
6055
7056
6055
7057
6055
7058
6055
7059
6055
7060
6056
7054
6056
7055
6056
7056
6056
7057
6056
7058
6056
7059
6056
7060
6057
7054
6057
7055
6057
7056
6057
7057
6057
7058
6057
7059
6057
7060
6058
7054
6058
7055
6058
7056
6058
7057
6058
7058
6058
7059
6058
7060
6059
7054
6059
7055
6059
7056
6059
7057
6059
7058
6059
7059
6059
7060
6060
7054
6060
7055
6060
7056
6060
7057
6060
7058
6060
7059
6060
7060
6041
7061
6041
7062
6041
7063
6041
7064
6041
7065
6041
7066
6041
7067
6042
7061
6042
7062
6042
7063
6042
7064
6042
7065
6042
7066
6042
7067
6043
7061
6043
7062
6043
7063
6043
7064
6043
7065
6043
7066
6043
7067
6044
7061
6044
7062
6044
7063
6044
7064
6044
7065
6044
7066
6044
7067
6045
7061
6045
7062
6045
7063
6045
7064
6045
7065
6045
7066
6045
7067
6046
7061
6046
7062
6046
7063
6046
7064
6046
7065
6046
7066
6046
7067
6047
7061
6047
7062
6047
7063
6047
7064
6047
7065
6047
7066
6047
7067
6048
7061
6048
7062
6048
7063
6048
7064
6048
7065
6048
7066
6048
7067
6049
7061
6049
7062
6049
7063
6049
7064
6049
7065
6049
7066
6049
7067
6050
7061
6050
7062
6050
7063
6050
7064
6050
7065
6050
7066
6050
7067
6051
7061
6051
7062
6051
7063
6051
7064
6051
7065
6051
7066
6051
7067
6052
7061
6052
7062
6052
7063
6052
7064
6052
7065
6052
7066
6052
7067
6053
7061
6053
7062
6053
7063
6053
7064
6053
7065
6053
7066
6053
7067
6054
7061
6054
7062
6054
7063
6054
7064
6054
7065
6054
7066
6054
7067
6055
7061
6055
7062
6055
7063
6055
7064
6055
7065
6055
7066
6055
7067
6056
7061
6056
7062
6056
7063
6056
7064
6056
7065
6056
7066
6056
7067
6057
7061
6057
7062
6057
7063
6057
7064
6057
7065
6057
7066
6057
7067
6058
7061
6058
7062
6058
7063
6058
7064
6058
7065
6058
7066
6058
7067
6059
7061
6059
7062
6059
7063
6059
7064
6059
7065
6059
7066
6059
7067
6060
7061
6060
7062
6060
7063
6060
7064
6060
7065
6060
7066
6060
7067
6041
7068
6041
7069
6041
7070
6041
7071
6041
7072
6041
7073
6041
7074
6042
7068
6042
7069
6042
7070
6042
7071
6042
7072
6042
7073
6042
7074
6043
7068
6043
7069
6043
7070
6043
7071
6043
7072
6043
7073
6043
7074
6044
7068
6044
7069
6044
7070
6044
7071
6044
7072
6044
7073
6044
7074
6045
7068
6045
7069
6045
7070
6045
7071
6045
7072
6045
7073
6045
7074
6046
7068
6046
7069
6046
7070
6046
7071
6046
7072
6046
7073
6046
7074
6047
7068
6047
7069
6047
7070
6047
7071
6047
7072
6047
7073
6047
7074
6048
7068
6048
7069
6048
7070
6048
7071
6048
7072
6048
7073
6048
7074
6049
7068
6049
7069
6049
7070
6049
7071
6049
7072
6049
7073
6049
7074
6050
7068
6050
7069
6050
7070
6050
7071
6050
7072
6050
7073
6050
7074
6051
7068
6051
7069
6051
7070
6051
7071
6051
7072
6051
7073
6051
7074
6052
7068
6052
7069
6052
7070
6052
7071
6052
7072
6052
7073
6052
7074
6053
7068
6053
7069
6053
7070
6053
7071
6053
7072
6053
7073
6053
7074
6054
7068
6054
7069
6054
7070
6054
7071
6054
7072
6054
7073
6054
7074
6055
7068
6055
7069
6055
7070
6055
7071
6055
7072
6055
7073
6055
7074
6056
7068
6056
7069
6056
7070
6056
7071
6056
7072
6056
7073
6056
7074
6057
7068
6057
7069
6057
7070
6057
7071
6057
7072
6057
7073
6057
7074
6058
7068
6058
7069
6058
7070
6058
7071
6058
7072
6058
7073
6058
7074
6059
7068
6059
7069
6059
7070
6059
7071
6059
7072
6059
7073
6059
7074
6060
7068
6060
7069
6060
7070
6060
7071
6060
7072
6060
7073
6060
7074
6041
7075
6041
7076
6041
7077
6061
7000
6061
7001
6061
7002
6061
7003
6042
7075
6042
7076
6042
7077
6062
7000
6062
7001
6062
7002
6062
7003
6043
7075
6043
7076
6043
7077
6063
7000
6063
7001
6063
7002
6063
7003
6044
7075
6044
7076
6044
7077
6064
7000
6064
7001
6064
7002
6064
7003
6045
7075
6045
7076
6045
7077
6065
7000
6065
7001
6065
7002
6065
7003
6046
7075
6046
7076
6046
7077
6066
7000
6066
7001
6066
7002
6066
7003
6047
7075
6047
7076
6047
7077
6067
7000
6067
7001
6067
7002
6067
7003
6048
7075
6048
7076
6048
7077
6068
7000
6068
7001
6068
7002
6068
7003
6049
7075
6049
7076
6049
7077
6069
7000
6069
7001
6069
7002
6069
7003
6050
7075
6050
7076
6050
7077
6070
7000
6070
7001
6070
7002
6070
7003
6051
7075
6051
7076
6051
7077
6071
7000
6071
7001
6071
7002
6071
7003
6052
7075
6052
7076
6052
7077
6072
7000
6072
7001
6072
7002
6072
7003
6053
7075
6053
7076
6053
7077
6073
7000
6073
7001
6073
7002
6073
7003
6054
7075
6054
7076
6054
7077
6074
7000
6074
7001
6074
7002
6074
7003
6055
7075
6055
7076
6055
7077
6075
7000
6075
7001
6075
7002
6075
7003
6056
7075
6056
7076
6056
7077
6076
7000
6076
7001
6076
7002
6076
7003
6057
7075
6057
7076
6057
7077
6077
7000
6077
7001
6077
7002
6077
7003
6058
7075
6058
7076
6058
7077
6078
7000
6078
7001
6078
7002
6078
7003
6059
7075
6059
7076
6059
7077
6060
7075
6060
7076
6060
7077
6061
7004
6061
7005
6061
7006
6061
7007
6061
7008
6061
7009
6061
7010
6062
7004
6062
7005
6062
7006
6062
7007
6062
7008
6062
7009
6062
7010
6063
7004
6063
7005
6063
7006
6063
7007
6063
7008
6063
7009
6063
7010
6064
7004
6064
7005
6064
7006
6064
7007
6064
7008
6064
7009
6064
7010
6065
7004
6065
7005
6065
7006
6065
7007
6065
7008
6065
7009
6065
7010
6066
7004
6066
7005
6066
7006
6066
7007
6066
7008
6066
7009
6066
7010
6067
7004
6067
7005
6067
7006
6067
7007
6067
7008
6067
7009
6067
7010
6068
7004
6068
7005
6068
7006
6068
7007
6068
7008
6068
7009
6068
7010
6069
7004
6069
7005
6069
7006
6069
7007
6069
7008
6069
7009
6069
7010
6070
7004
6070
7005
6070
7006
6070
7007
6070
7008
6070
7009
6070
7010
6071
7004
6071
7005
6071
7006
6071
7007
6071
7008
6071
7009
6071
7010
6072
7004
6072
7005
6072
7006
6072
7007
6072
7008
6072
7009
6072
7010
6073
7004
6073
7005
6073
7006
6073
7007
6073
7008
6073
7009
6073
7010
6074
7004
6074
7005
6074
7006
6074
7007
6074
7008
6074
7009
6074
7010
6075
7004
6075
7005
6075
7006
6075
7007
6075
7008
6075
7009
6075
7010
6076
7004
6076
7005
6076
7006
6076
7007
6076
7008
6076
7009
6076
7010
6077
7004
6077
7005
6077
7006
6077
7007
6077
7008
6077
7009
6077
7010
6078
7004
6078
7005
6078
7006
6078
7007
6078
7008
6078
7009
6078
7010
6061
7011
606!
7012
6061
7013
6061
7014
606!
7015
6061
7016
6061
7017
6062
701 1
6062
7012
6062
7013
6062
7014
6062
7015
6062
7016
6062
7017
6063
7011
6063
7012
6063
7013
6063
7014
6063
7015
6063
7016
6063
7017
6064
701 1
6064
7012
6064
7013
6064
7014
6064
7015
6064
7016
6064
7017
6065
701 1
6065
7012
6065
7013
6065
7014
6065
7015
6065
7016
6065
7017
6066
7011
6066
7012
6066
7013
6066
7014
6066
7015
6066
7016
6066
7017
6067
7011
6067
7012
6067
7013
6067
7014
6067
7015
6067
7016
6067
7017
6068
7011
6068
7012
6068
7013
6068
7014
6068
7015
6068
7016
6068
7017
6069
701 1
6069
7012
6069
7013
6069
7014
6069
7015
6069
7016
6069
7017
6070
7011
6070
7012
6070
7013
6070
7014
6070
7015
6070
7016
6070
7017
6071
701 1
6071
7012
6071
7013
6071
7014
6071
7015
6071
7016
6071
7017
6072
701 1
6072
7012
6072
7013
6072
7014
6072
7015
6072
7016
6072
7017
6073
701 1
6073
7012
6073
7013
6073
7014
6073
7015
6073
7016
6073
7017
6074
7011
6074
7012
6074
7013
6074
7014
6074
7015
6074
7016
6074
7017
6075
7011
6075
7012
6075
7013
6075
7014
6075
7015
6075
7016
6075
7017
6076
7011
6076
7012
6076
7013
6076
7014
6076
7015
6076
7016
6076
7017
6077
701 1
6077
7012
6077
7013
6077
7014
6077
7015
6077
7016
6077
7017
6078
701 1
6078
7012
6078
7013
6078
7014
6078
7015
6078
7016
6078
7017
6061
7018
6061
7019
6061
7020
6061
7021
6061
7022
6061
7023
6061
7024
6062
7018
6062
7019
6062
7020
6062
7021
6062
7022
6062
7023
6062
7024
6063
7018
6063
7019
6063
7020
6063
7021
6063
7022
6063
7023
6063
7024
6064
7018
6064
7019
6064
7020
6064
7021
6064
7022
6064
7023
6064
7024
6065
7018
6065
7019
6065
7020
6065
7021
6065
7022
6065
7023
6065
7024
6066
7018
6066
7019
6066
7020
6066
7021
6066
7022
6066
7023
6066
7024
6067
7018
6067
7019
6067
7020
6067
7021
6067
7022
6067
7023
6067
7024
6068
7018
6068
7019
6068
7020
6068
7021
6068
7022
6068
7023
6068
7024
6069
7018
6069
7019
6069
7020
6069
7021
6069
7022
6069
7023
6069
7024
6070
7018
6070
7019
6070
7020
6070
7021
6070
7022
6070
7023
6070
7024
6071
7018
6071
7019
6071
7020
6071
7021
6071
7022
6071
7023
6071
7024
6072
7018
6072
7019
6072
7020
6072
702!
6072
7022
6072
7023
6072
7024
6073
7018
6073
7019
6073
7020
6073
7021
6073
7022
6073
7023
6073
7024
6074
7018
6074
7019
6074
7020
6074
7021
6074
7022
6074
7023
6074
7024
6075
7018
6075
7019
6075
7020
6075
7021
6075
7022
6075
7023
6075
7024
6076
7018
6076
7019
6076
7020
6076
7021
6076
7022
6076
7023
6076
7024
6077
7018
6077
7019
6077
7020
6077
7021
6077
7022
6077
7023
6077
7024
6078
7018
6078
7019
6078
7020
6078
7021
6078
7022
6078
7023
6078
7024
6061
7025
6061
7026
6061
7027
6061
7028
6061
7029
606!
7030
6061
7031
6062
7025
6062
7026
6062
7027
6062
7028
6062
7029
6062
7030
6062
7031
6063
7025
6063
7026
6063
7027
6063
7028
6063
7029
6063
7030
6063
7031
6064
7025
6064
7026
6064
7027
6064
7028
6064
7029
6064
7030
6064
7031
6065
7025
6065
7026
6065
7027
6065
7028
6065
7029
6065
7030
6065
7031
6066
7025
6066
7026
6066
7027
6066
7028
6066
7029
6066
7030
6066
7031
6067
7025
6067
7026
6067
7027
6067
7028
6067
7029
6067
7030
6067
7031
6068
7025
6068
7026
6068
7027
6068
7028
6068
7029
6068
7030
6068
7031
6069
7025
6069
7026
6069
7027
6069
7028
6069
7029
6069
7030
6069
7031
6070
7025
6070
7026
6070
7027
6070
7028
6070
7029
6070
7030
6070
7031
6071
7025
6071
7026
6071
7027
6071
7028
6071
7029
6071
7030
6071
7031
6072
7025
6072
7026
6072
7027
6072
7028
6072
7029
6072
7030
6072
7031
6073
7025
6073
7026
6073
7027
6073
7028
6073
7029
6073
7030
6073
7031
6074
7025
6074
7026
6074
7027
6074
7028
6074
7029
6074
7030
6074
7031
6075
7025
6075
7026
6075
7027
6075
7028
6075
7029
6075
7030
6075
7031
6076
7025
6076
7026
6076
7027
6076
7028
6076
7029
6076
7030
6076
7031
6077
7025
6077
7026
6077
7027
6077
7028
6077
7029
6077
7030
6077
7031
6078
7025
6078
7026
6078
7027
6078
7028
6078
7029
6078
7030
6078
7031
6061
7032
6061
7033
6061
7034
6061
7035
6061
7036
6061
7037
6061
7038
6062
7032
6062
7033
6062
7034
6062
7035
6062
7036
6062
7037
6062
7038
6063
7032
6063
7033
6063
7034
6063
7035
6063
7036
6063
7037
6063
7038
6064
7032
6064
7033
6064
7034
6064
7035
6064
7036
6064
7037
6064
7038
6065
7032
6065
7033
6065
7034
6065
7035
6065
7036
6065
7037
6065
7038
6066
7032
6066
7033
6066
7034
6066
7035
6066
7036
6066
7037
6066
7038
6067
7032
6067
7033
6067
7034
6067
7035
6067
7036
6067
7037
6067
7038
6068
7032
6068
7033
6068
7034
6068
7035
6068
7036
6068
7037
6068
7038
6069
7032
6069
7033
6069
7034
6069
7035
6069
7036
6069
7037
6069
7038
6070
7032
6070
7033
6070
7034
6070
7035
6070
7036
6070
7037
6070
7038
6071
7032
6071
7033
6071
7034
6071
7035
6071
7036
6071
7037
6071
7038
6072
7032
6072
7033
6072
7034
6072
7035
6072
7036
6072
7037
6072
7038
6073
7032
6073
7033
6073
7034
6073
7035
6073
7036
6073
7037
6073
7038
6074
7032
6074
7033
6074
7034
6074
7035
6074
7036
6074
7037
6074
7038
6075
7032
6075
7033
6075
7034
6075
7035
6075
7036
6075
7037
6075
7038
6076
7032
6076
7033
6076
7034
6076
7035
6076
7036
6076
7037
6076
7038
6077
7032
6077
7033
6077
7034
6077
7035
6077
7036
6077
7037
6077
7038
6078
7032
6078
7033
6078
7034
6078
7035
6078
7036
6078
7037
6078
7038
6061
7039
6061
7040
6061
704!
6061
7042
6061
7043
6061
7044
6061
7045
6062
7039
6062
7040
6062
7041
6062
7042
6062
7043
6062
7044
6062
7045
6063
7039
6063
7040
6063
7041
6063
7042
6063
7043
6063
7044
6063
7045
6064
7039
6064
7040
6064
704!
6064
7042
6064
7043
6064
7044
6064
7045
6065
7039
6065
7040
6065
7041
6065
7042
6065
7043
6065
7044
6065
7045
6066
7039
6066
7040
6066
7041
6066
7042
6066
7043
6066
7044
6066
7045
6067
7039
6067
7040
6067
7041
6067
7042
6067
7043
6067
7044
6067
7045
6068
7039
6068
7040
6068
7041
6068
7042
6068
7043
6068
7044
6068
7045
6069
7039
6069
7040
6069
7041
6069
7042
6069
7043
6069
7044
6069
7045
6070
7039
6070
7040
6070
7041
6070
7042
6070
7043
6070
7044
6070
7045
6071
7039
6071
7040
6071
704!
6071
7042
6071
7043
6071
7044
6071
7045
6072
7039
6072
7040
6072
7041
6072
7042
6072
7043
6072
7044
6072
7045
6073
7039
6073
7040
6073
7041
6073
7042
6073
7043
6073
7044
6073
7045
6074
7039
6074
7040
6074
7041
6074
7042
6074
7043
6074
7044
6074
7045
6075
7039
6075
7040
6075
7041
6075
7042
6075
7043
6075
7044
6075
7045
6076
7039
6076
7040
6076
7041
6076
7042
6076
7043
6076
7044
6076
7045
6077
7039
6077
7040
6077
7041
6077
7042
6077
7043
6077
7044
6077
7045
6078
7039
6078
7040
6078
7041
6078
7042
6078
7043
6078
7044
6078
7045
6061
7046
6061
7047
6061
7048
6061
7049
6061
7050
6061
7051
6061
7052
6062
7046
6062
7047
6062
7048
6062
7049
6062
7050
6062
7051
6062
7052
6063
7046
6063
7047
6063
7048
6063
7049
6063
7050
6063
7051
6063
7052
6064
7046
6064
7047
6064
7048
6064
7049
6064
7050
6064
7051
6064
7052
6065
7046
6065
7047
6065
7048
6065
7049
6065
7050
6065
7051
6065
7052
6066
7046
6066
7047
6066
7048
6066
7049
6066
7050
6066
7051
6066
7052
6067
7046
6067
7047
6067
7048
6067
7049
6067
7050
6067
7051
6067
7052
6068
7046
6068
7047
6068
7048
6068
7049
6068
7050
6068
7051
6068
7052
6069
7046
6069
7047
6069
7048
6069
7049
6069
7050
6069
7051
6069
7052
6070
7046
6070
7047
6070
7048
6070
7049
6070
7050
6070
7051
6070
7052
6071
7046
6071
7047
6071
7048
6071
7049
6071
7050
6071
7051
6071
7052
6072
7046
6072
7047
6072
7048
6072
7049
6072
7050
6072
7051
6072
7052
6073
7046
6073
7047
6073
7048
6073
7049
6073
7050
6073
7051
6073
7052
6074
7046
6074
7047
6074
7048
6074
7049
6074
7050
6074
7051
6074
7052
6075
7046
6075
7047
6075
7048
6075
7049
6075
7050
6075
7051
6075
7052
6076
7046
6076
7047
6076
7048
6076
7049
6076
7050
6076
7051
6076
7052
6077
7046
6077
7047
6077
7048
6077
7049
6077
7050
6077
7051
6077
7052
6078
7046
6078
7047
6078
7048
6078
7049
6078
7050
6078
7051
6078
7052
6061
7053
6061
7054
6061
7055
6061
7056
6061
7057
6061
7058
6061
7059
6062
7053
6062
7054
6062
7055
6062
7056
6062
7057
6062
7058
6062
7059
6063
7053
6063
7054
6063
7055
6063
7056
6063
7057
6063
7058
6063
7059
6064
7053
6064
7054
6064
7055
6064
7056
6064
7057
6064
7058
6064
7059
6065
7053
6065
7054
6065
7055
6065
7056
6065
7057
6065
7058
6065
7059
6066
7053
6066
7054
6066
7055
6066
7056
6066
7057
6066
7058
6066
7059
6067
7053
6067
7054
6067
7055
6067
7056
6067
7057
6067
7058
6067
7059
6068
7053
6068
7054
6068
7055
6068
7056
6068
7057
6068
7058
6068
7059
6069
7053
6069
7054
6069
7055
6069
7056
6069
7057
6069
7058
6069
7059
6070
7053
6070
7054
6070
7055
6070
7056
6070
7057
6070
7058
6070
7059
6071
7053
6071
7054
607!
7055
6071
7056
6071
7057
6071
7058
6071
7059
6072
7053
6072
7054
6072
7055
6072
7056
6072
7057
6072
7058
6072
7059
6073
7053
6073
7054
6073
7055
6073
7056
6073
7057
6073
7058
6073
7059
6074
7053
6074
7054
6074
7055
6074
7056
6074
7057
6074
7058
6074
7059
6075
7053
6075
7054
6075
7055
6075
7056
6075
7057
6075
7058
6075
7059
6076
7053
6076
7054
6076
7055
6076
7056
6076
7057
6076
7058
6076
7059
6077
7053
6077
7054
6077
7055
6077
7056
6077
7057
6077
7058
6077
7059
6078
7053
6078
7054
6078
7055
6078
7056
6078
7057
6078
7058
6078
7059
6061
7060
6061
7061
6061
7062
6061
7063
6061
7064
6061
7065
6061
7066
6062
7060
6062
7061
6062
7062
6062
7063
6062
7064
6062
7065
6062
7066
6063
7060
6063
7061
6063
7062
6063
7063
6063
7064
6063
7065
6063
7066
6064
7060
6064
7061
6064
7062
6064
7063
6064
7064
6064
7065
6064
7066
6065
7060
6065
7061
6065
7062
6065
7063
6065
7064
6065
7065
6065
7066
6066
7060
6066
7061
6066
7062
6066
7063
6066
7064
6066
7065
6066
7066
6067
7060
6067
7061
6067
7062
6067
7063
6067
7064
6067
7065
6067
7066
6068
7060
6068
7061
6068
7062
6068
7063
6068
7064
6068
7065
6068
7066
6069
7060
6069
7061
6069
7062
6069
7063
6069
7064
6069
7065
6069
7066
6070
7060
6070
7061
6070
7062
6070
7063
6070
7064
6070
7065
6070
7066
6071
7060
6071
7061
6071
7062
6071
7063
6071
7064
6071
7065
6071
7066
6072
7060
6072
7061
6072
7062
6072
7063
6072
7064
6072
7065
6072
7066
6073
7060
6073
7061
6073
7062
6073
7063
6073
7064
6073
7065
6073
7066
6074
7060
6074
7061
6074
7062
6074
7063
6074
7064
6074
7065
6074
7066
6075
7060
6075
7061
6075
7062
6075
7063
6075
7064
6075
7065
6075
7066
6076
7060
6076
7061
6076
7062
6076
7063
6076
7064
6076
7065
6076
7066
6077
7060
6077
7061
6077
7062
6077
7063
6077
7064
6077
7065
6077
7066
6078
7060
6078
7061
6078
7062
6078
7063
6078
7064
6078
7065
6078
7066
6061
7067
6061
7068
6061
7069
6061
7070
6061
7071
6061
7072
6061
7073
6062
7067
6062
7068
6062
7069
6062
7070
6062
7071
6062
7072
6062
7073
6063
7067
6063
7068
6063
7069
6063
7070
6063
7071
6063
7072
6063
7073
6064
7067
6064
7068
6064
7069
6064
7070
6064
7071
6064
7072
6064
7073
6065
7067
6065
7068
6065
7069
6065
7070
6065
7071
6065
7072
6065
7073
6066
7067
6066
7068
6066
7069
6066
7070
6066
7071
6066
7072
6066
7073
6067
7067
6067
7068
6067
7069
6067
7070
6067
7071
6067
7072
6067
7073
6068
7067
6068
7068
6068
7069
6068
7070
6068
7071
6068
7072
6068
7073
6069
7067
6069
7068
6069
7069
6069
7070
6069
7071
6069
7072
6069
7073
6070
7067
6070
7068
6070
7069
6070
7070
6070
7071
6070
7072
6070
7073
6071
7067
6071
7068
6071
7069
6071
7070
6071
7071
6071
7072
6071
7073
6072
7067
6072
7068
6072
7069
6072
7070
6072
7071
6072
7072
6072
7073
6073
7067
6073
7068
6073
7069
6073
7070
6073
7071
6073
7072
6073
7073
6074
7067
6074
7068
6074
7069
6074
7070
6074
7071
6074
7072
6074
7073
6075
7067
6075
7068
6075
7069
6075
7070
6075
7071
6075
7072
6075
7073
6076
7067
6076
7068
6076
7069
6076
7070
6076
7071
6076
7072
6076
7073
6077
7067
6077
7068
6077
7069
6077
7070
6077
7071
6077
7072
6077
7073
6078
7067
6078
7068
6078
7069
6078
7070
6078
7071
6078
7072
6078
7073
6061
7074
6061
7075
6061
7076
6061
7077
6062
7074
6062
7075
6062
7076
6062
7077
6063
7074
6063
7075
6063
7076
6063
7077
6064
7074
6064
7075
6064
7076
6064
7077
6065
7074
6065
7075
6065
7076
6065
7077
6066
7074
6066
7075
6066
7076
6066
7077
6067
7074
6067
7075
6067
7076
6067
7077
6068
7074
6068
7075
6068
7076
6068
7077
X : Y
X : Y
X : Y
6069
7074
6069
7075
6069
7076
6069
7077
6070
7074
6070
7075
6070
7076
6070
7077
6071
7074
6071
7075
6071
7076
6071
7077
6072
7074
6072
7075
6072
7076
6072
7077
6073
7074
6073
7075
6073
7076
6073
7077
6074
7074
6074
7075
6074
7076
6074
7077
6075
7074
6075
7075
6075
7076
6075
7077
6076
7074
6076
7075
6076
7076
6076
7077
6077
7074
6077
7075
6077
7076
6077
7077
6078
7074
6078
7075
6078
7076
6078
7077
: Y
: Y
: Y
: Y
: Y
: Y
6021
80! 1
6021 :
8012
6041 :
8000
6041 :
8001
6041 :
8002
6041 :
8003
6022
801!
6022 :
8012
6042 :
8000
6042 :
8001
6042 :
8002
6042 :
8003
6023
8011
6023 :
8012
6043 :
8000
6043 :
8001
6043 :
8002
6043 :
8003
6024
8011
6024 :
8012
6044 :
8000
6044 :
8001
6044 :
8002
6044 :
8003
6025
8011
6025 :
8012
6045 :
8000
6045 :
8001
6045 :
8002
6045 :
8003
6026
8011
6026 :
8012
6046 :
8000
6046 :
8001
6046 :
8002
6046 :
8003
6027
8011
6027 :
8012
6047 :
8000
6047 :
8001
6047 :
8002
6047 :
8003
6028
801 1
6028 :
8012
6048 :
8000
6048 :
8001
6048 :
8002
6048 :
8003
6029
8011
6029 :
8012
6049 :
8000
6049 :
8001
6049 :
8002
6049 :
8003
6030
8011
6030 :
8012
6050 :
8000
6050 :
8001
6050 :
8002
6050 :
8003
6031
8011
6031 :
8012
6051 :
8000
6051 :
8001
6051 :
8002
6051 :
8003
6032
8011
6032 :
8012
6052 :
8000
6052 :
8001
6052 :
8002
6052 :
8003
6033
8011
6033 :
8012
6053 :
8000
6053 :
8001
6053 :
8002
6053 :
8003
6034
8011
6034 :
8012
6054 :
8000
6054 :
8001
6054 :
8002
6054 :
8003
6035
8011
6035 :
8012
6055 :
8000
6055 :
8001
6055 :
8002
6055 :
8003
6036
801 1
6036 :
8012
6056 :
8000
6056 :
8001
6056 :
8002
6056 :
8003
6037
8011
6037 :
8012
6057 :
8000
6057 :
8001
6057 :
8002
6057 :
8003
6038
801 1
6038 :
8012
6058 :
8000
6058 :
8001
6058 :
8002
6058 :
8003
6039
801 1
6039 :
8012
6059 :
8000
6059 :
8001
6059 :
8002
6059 :
8003
6040
801 1
6040 :
8012
6060 :
8000
6060 :
8001
6060 :
8002
6060 :
8003
6041
8004
6041 :
8005
6041 :
8006
6041 :
8007
6041 :
8008
6041 :
8009
6042
8004
6042 :
8005
6042 :
8006
6042 :
8007
6042 :
8008
6042 :
8009
6043
8004
6043 :
8005
6043 :
8006
6043 :
8007
6043 :
8008
6043 :
8009
6044
8004
6044 :
8005
6044 :
8006
6044 :
8007
6044 :
8008
6044 :
8009
6045
8004
6045 :
8005
6045 :
8006
6045 :
8007
6045 :
8008
6045 :
8009
6046
8004
6046 :
8005
6046 :
8006
6046 :
8007
6046 :
8008
6046 :
8009
6047
8004
6047 :
8005
6047 :
8006
6047 :
8007
6047 :
8008
6047 :
8009
6048
8004
6048 :
8005
6048 :
8006
6048 :
8007
6048 :
8008
6048 :
8009
6049
8004
6049 :
8005
6049 :
8006
6049 :
8007
6049 :
8008
6049 :
8009
6050
8004
6050 :
8005
6050 :
8006
6050 :
8007
6050 :
8008
6050 :
8009
6051
8004
6051 :
8005
6051 :
8006
6051 :
8007
6051 :
8008
6051 :
8009
6052
8004
6052 :
8005
6052 :
8006
6052 :
8007
6052 :
8008
6052 :
8009
6053
8004
6053 :
8005
6053 :
8006
6053 :
8007
6053 :
8008
6053 :
8009
6054
8004
6054 :
8005
6054 :
8006
6054 :
8007
6054 :
8008
6054 :
8009
6055
8004
6055 :
8005
6055 :
8006
6055 :
8007
6055 :
8008
6055 :
8009
6056
8004
6056 :
8005
6056 :
8006
6056 :
8007
6056 :
8008
6056 :
8009
6057
8004
6057 :
8005
6057 :
8006
6057 :
8007
6057 :
8008
6057 :
8009
6058
8004
6058 :
8005
6058 :
8006
6058 :
8007
6058 :
8008
6058 :
8009
6059
8004
6059 :
8005
6059 :
8006
6059 :
8007
6059 :
8008
6059 :
8009
6060
8004
6060 :
8005
6060 :
8006
6060 :
8007
6060 :
8008
6060 :
8009
: Y
: Y
: Y
: Y
: Y
: Y
6041
8010
6041 :
801 1
6041 :
8012
6042
8010
6042 :
8011
6042 :
8012
6061 :
8000
6061 :
8001
6061 :
8002
6043
8010
6043 :
8011
6043 :
8012
6062 :
8000
6062 :
8001
6062 :
8002
6044
8010
6044 :
801 1
6044 :
8012
6063 :
8000
6063 :
8001
6063 :
8002
6045
8010
6045 :
8011
6045 :
8012
6064 :
8000
6064 :
8001
6064 :
8002
6046
8010
6046 :
8011
6046 :
8012
6065 :
8000
6065 :
8001
6065 :
8002
6047
8010
6047 :
8011
6047 :
8012
6066 :
8000
6066 :
8001
6066 :
8002
6048
8010
6048 :
8011
6048 :
8012
6067 :
8000
6067 :
8001
6067 :
8002
6049
8010
6049 :
8011
6049 :
8012
6068 :
8000
6068 :
8001
6068 :
8002
6050
8010
6050 :
8011
6050 :
8012
6069 :
8000
6069 :
8001
6069 :
8002
6051
8010
6051 :
8011
6051 :
8012
6070 :
8000
6070 :
8001
6070 :
8002
6052
8010
6052 :
801 1
6052 :
8012
6071 :
8000
6071 :
8001
6071 :
8002
6053
8010
6053 :
8011
6053 :
8012
6072 :
8000
6072 :
8001
6072 :
8002
6054
8010
6054 :
801 1
6054 :
8012
6073 :
8000
6073 :
8001
6073 :
8002
6055
8010
6055 :
8011
6055 :
8012
6074 :
8000
6074 :
8001
6074 :
8002
6056
8010
6056 :
801 1
6056 :
8012
6075 :
8000
6075 :
8001
6075 :
8002
6057
8010
6057 :
8011
6057 :
8012
6076 :
8000
6076 :
8001
6076 :
8002
6058
8010
6058 :
8011
6058 :
8012
6077 :
8000
6077 :
8001
6077 :
8002
6059
8010
6059 :
801 1
6059 :
8012
6078 :
8000
6078 :
8001
6078 :
8002
6060
8010
6060 :
8011
6060 :
8012
6061
8003
6061 :
8004
6061 :
8005
6061 :
8006
6061 :
8007
6061 :
8008
6062
8003
6062 :
8004
6062 :
8005
6062 :
8006
6062 :
8007
6062 :
8008
6063
8003
6063 :
8004
6063 :
8005
6063 :
8006
6063 :
8007
6063 :
8008
6064
8003
6064 :
8004
6064 :
8005
6064 :
8006
6064 :
8007
6064 :
8008
6065
8003
6065 :
8004
6065 :
8005
6065 :
8006
6065 :
8007
6065 :
8008
6066
8003
6066 :
8004
6066 :
8005
6066 :
8006
6066 :
8007
6066 :
8008
6067
8003
6067 :
8004
6067 :
8005
6067 :
8006
6067 :
8007
6067 :
8008
6068
8003
6068 :
8004
6068 :
8005
6068 :
8006
6068 :
8007
6068 :
8008
6069
8003
6069 :
8004
6069 :
8005
6069 :
8006
6069 :
8007
6069 :
8008
6070
8003
6070 :
8004
6070 :
8005
6070 :
8006
6070 :
8007
6070 :
8008
6071
8003
6071 :
8004
6071 :
8005
6071 :
8006
6071 :
8007
6071 :
8008
6072
8003
6072 :
8004
6072 :
8005
6072 :
8006
6072 :
8007
6072 :
8008
6073
8003
6073 :
8004
6073 :
8005
6073 :
8006
6073 :
8007
6073 :
8008
6074
8003
6074 :
8004
6074 :
8005
6074 :
8006
6074 :
8007
6074 :
8008
6075
8003
6075 :
8004
6075 :
8005
6075 :
8006
6075 :
8007
6075 :
8008
6076
8003
6076 :
8004
6076 :
8005
6076 :
8006
6076 :
8007
6076 :
8008
6077
8003
6077 :
8004
6077 :
8005
6077 :
8006
6077 :
8007
6077 :
8008
6078
8003
6078 :
8004
6078 :
8005
6078 :
8006
6078 :
8007
6078 :
8008
: Y
: Y
: Y
: Y
X : Y
X : Y
6061
8009
6061 :
8010
6061 :
801 1
6061 :
8012
6062
8009
6062 :
8010
6062 :
8011
6062 :
8012
6063
8009
6063 :
8010
6063 :
8011
6063 :
8012
6064
8009
6064 :
8010
6064 :
801 1
6064 :
8012
6065
8009
6065 :
8010
6065 :
8011
6065 :
8012
6066
8009
6066 :
8010
6066 :
8011
6066 :
8012
6067
8009
6067 :
8010
6067 :
8011
6067 :
8012
6068
8009
6068 :
8010
6068 :
8011
6068 :
8012
6069
8009
6069 :
8010
6069 :
80! 1
6069 :
8012
6070
8009
6070 :
8010
6070 :
8011
6070 :
8012
6071
8009
6071 :
8010
6071 :
8011
6071 :
8012
6072
8009
6072 :
8010
6072 :
8011
6072 :
8012
6073
8009
6073 :
8010
6073 :
8011
6073 :
8012
6074
8009
6074 :
8010
6074 :
801 1
6074 :
8012
6075
8009
6075 :
8010
6075 :
801 1
6075 :
8012
6076
8009
6076 :
8010
6076 :
8011
6076 :
8012
6077
8009
6077 :
8010
6077 :
8011
6077 :
8012
6078
8009
6078 :
8010
6078 :
8011
6078 :
8012
Таблица D: Примеры комбинаций соединения X и соединения Y.
ПРИМЕРЫ
[0205] Дополнительные варианты реализации описаны более подробно в следующих примерах, которые не ограничивают настоящее изобретение в какой бы то ни было степени.
Пример 1
Общий способ синтеза Реаг ентов 1 и 2
Л ЮН
PSCU
диэтиловый эфир триэтиламин
ArOP(S)Cl2 1
соль сложного эфира аминокислоты
дихлорметан триэтиламин
R'O
Аг~ О ,NH
[0206] В 500 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещали тиотрихлорид фосфора (5,7 г, 33,65 ммоль) и 1-нафтол (4,85 г, 33.64 ммоль) и добавляли 40 мл диэтилового эфира. Раствор охлаждали в бане сухой лед/ацетон в агмосфере аргона. После 10 мину г охлаждения добавляли триэтиламин (4,7 мл, 33,7 ммоль) и получали осадок. Смесь нагревали до температуры окружающей среды, а затем перемешивали в гечение 2 дней. Осажденный гидрохлорид трнэтиламмоиий о гфил ы ровы вал и и дважды промывали эфиром. Растворители удаляли при пониженном давлении с получением 9,8 г соединения 1а в виде непрозрачной светло-желтой маслянистой жидкости. 1а применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: Синтез сложного метилового эфира L-аланина из 1-нафтилокси-хлорфосфотиоата (2а)
[0207] В 250 мл круглодонную колбу, содержащую 1-нафтол-ди.хлорфосфотиоат 1а (1,97 г, 7,1 ммоль) и гидрохлорид сложного метилового эфира L-аланина (0,99 г, 7,1 ммоль), добавляли 50 мл дихлорметана. При температуре вода/лед в агмосфере аргона добавляли триэтиламин (1 мл, 7,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, а затем перемешивали в гечение ночи. Растворители удаляли при помощи роторного испари геля. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле и элюнровали 20% эгилацегагом в гексаие. Получали продукт 2а (1,0 г) в виде
вязкой маслянистой жидкости. 31Р Я MP (CDCI3, 64,78, 65,0) (примерно 1 : 1 смесь диасгереомеров).
[0208] Реагенты, представленные в Таблицах 6 и 7, получали при помощи способов, описанных для соединений 1а и 2а, с А ЮН соединениями, перечисленными в Таблице 6, вместо 1 -нафтола и с гидрохлорид11 ыми солями аминокислог, перечисленными в Таблице 7, вместо гидрохлорида сложного метилового эфира L-аланина.
ArOH
Дих.юридаты
№ Реагента
п-метил-фенол
/ 01
о-метил-фенол
C^/^Q s
л у!
п-м е гокси -фе! 1 OJ 1
/ С|
хинолин-5-ол
N \ РСГ| \\ } / С!
пиридин-З-ол
/ С1
Аминокислота
Тиофоефохлоридат а р ил о кс и а м и н о к и с л от ы
№ Реагента
31Р Я MP
(CDC!3)
неопентиловый эфир L-аланина
0 0-Р-С!
64.51 (s) 64,27 (s)
изопропиловый эфир L-валина
\ II
1 0 0-Р-CI
67.72
65,87
Пример 2
Получение 5'-(0-(1-нафтил)-]У-(1У)-1-(метоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата V-C-
метилуридина (За)
[0209] Раствор циклопентилидина, защищенного 2'-С-метилуридином (262 мг, 0,81 ммоль), в 2 мл гетрагидрофурана охлаждали в бане лед/вода в агмосфере аргона и обрабатывали 2,1 мл lBuMgC'1 (1 М, 2,1 ммоль). Через 10 мину г добавляли реагент 2а (0,83 г, 2,4 ммоль) в виде раствора в 2 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в гечение 2 дней. Затем дополнительно добавляли 1 мл tBuMgCl (1 ммоль). После еще 2 дней реакционную смесь разбавляли эгилацегагом и водой. Органический слой дважды промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. При помощи хроматографии на силикагеле с
применением градиента от 1% метанола в дихлорметане до 10% метанола в дихлорметане получали 0,2 г остатка, который применяли без дополнительной очистки. К остатку добавляли 4 мл 80% водной муравьиной кислоты. При помощи водяной бани смесь нагревали до 50°С. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали и удаляли растворители при пониженном давлении. К остатку добавляли раствор 1 : 1 метанол : толуол. Затем растворители удаляли при пониженном давлении. Добавление раствора 1 : 1 метанол : толуол и удаление растворителей повторяли еще 2 раза. Продукт выделяли путем применения хроматографии на силикагеле с градиентом от 4% до 8% метанола в дихлорметане. Растворитель удаляли, а остаток растворяли в хлороформе и обрабатывали избытком гексана. Надосадочную жидкость декатировали, а оставшееся твердое вещество выдерживали иод глубоким вакуумом в гечение ночи. Продукт За выделяли в виде бесцветного твердого вещества (22.2 мг). 31Р ЯМР(СВС13, 67,12, 67,86) и масс-спекгральные данные (М-Н", 564,5) соответствовали желаемому продукту За близкому к 1:1 смеси д и а стерео м еро в на фосфорном хиралыюм центре.
Пример 3
Получение 5'-(0-сЬенил-М-(1У)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата 2Щ-С-
метилуридина(ЗЬ)
[0210] Стадия 1: Соединение ЗЬ-1 - К суспензии 2'-метилуридина (20 г, 77.52 ммоль) в сухом СН;С N (200 мл) добавляли циклопснтапон (20 мл) и гриметилортоформиат (20 мл), а затем моногидрат л-толуолсульфокислоты (7,4 г, 38,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали солевым раствором. Органический слой сушили и выпаривали с получением чистого ЗЬ-1 в виде белого твердого вещества (14,5 г, 57,7%). 'if ЯМР (CDC13, 400 MHz) <У8.86 (s, 1Н), 7,67 (d, J = 8,0 Гц, 1H). 6,06 (s, 1H), 5,73 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4,50 (d, J= 4,8 Гц, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,02-3,86 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,98, 1,83, 1.68 (m, 8H), 1,30 (s, 3H).
[0211 j Стадия 2: Соединение 3h-2 - К суспензии 3b-l (20 г, 61,7 ммоль) в сухом СН iCN (100 мл) добавляли iV-метилимидазол (50 мл) и 2Ь (80 г, 249,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Раствори гель удаляли и растворяли остаток в этилацетате (500 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили и выпаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20-50% эгилапегага (ЭА) в петролейном эфире (ПЭ)) с получением ЗЬ-2 в виде белой пены (два изомера, 12,5 г, 33%). 'Н ЯМР (CDC1;, 400 МГц) () 8,79-8,92 (m, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 7,20 (т, ЗН), 6,09 (d, J= 13,6 Гц, 1Н), 5,70-5,61 (т, 1Н), 5,06-5,01 (т, 1Н), 4,38-4,09 (т, 6Н), 2,08 (т, 1Н), 1,96 (т, 1Н), 1.73 (т, 211), 1,66 (т, 5Н), 1,39 (т, 311), 1,23 (т, 9Н); 31Р ЯМР (С DC Г, 162 МГц) () 67,62, 67,31.
[0212] Стадия 3: Соединение ЗЬ - Соединение ЗЬ-2 (10 г, 16,4 ммоль) суспендировали в 100 мл 80% муравьиной кислоты и перемешивали реакционную смесь при 50°С в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривали, а остаток выпаривали совместно с толуолом для удаления следов кислоты и воды. Осгагок очищали при помощи ОФ ВЭЖХ (обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной .хроматографии) (0,5% НС ООН в MeCN и вода в качестве подвижной фазы) с получением ЗЬ (смесь двух Р-диасгереомеров, 5,6 г, 63%). ]Н ЯМР (CDX)D, 400 МГц) 8 7,79, 7,87 (2dHTTP://www.eapatis.com/getimage.asp?src=//eapatis2012/Data/EATXT/ = 8.0 Гц, Ш), 7.18-7.38 (m, 5Н), 5.98, 6.01 (2s, 1Н), 5.59, 5.63 (2d, J= 8,0 Гц, 1Н), 4,95-5,05 (т, II I), 4.51 -4.56 (т. 1Н), 4.30-4,44 (т, 1Н), 4,05-4.17 (т. 211). 3,82-3,87 (т, 1Н), 1,34, 1.38 (2d, J = 7,2 Гц. ЗН), 1,17, 1,25 (2d, ./ = 6,0 Гц, 6Н), 1,24, 125 (2s, ЗН); 31Р ЯМР (CD3OD, 162 МГц) 8 68,17, 68,40; ЖХМС ЭРИ (жидкостная хромагомасс-сиектромегрия с ионизанией электрораснылeiiнем): m/z 544.0 [М + Н]\
[0213] Стадия 4: Разделение 3h(i)-/?/; и ЗЬЩ)-5р - Соединение ЗЬ разделяли на его Rp и $р диастереомеры двумя способами: (а) сверхкритической жидкостной хроматографией (СЖХ) и (Ь) кристаллизацией.
[0214] (а) При помощи СЖХ: Соединение ЗЬ (440 мг, состоящее из 3b(I)-ifp и 3b(ii)-S/; в ~1 : 1 соотношении) подвергали разделению при помощи СЖХ (chirai РАК AD, 5 мкм. 250*30 мм с применением 25% МеОН и 75% ССЬ в качестве мобильной фазы) с получением ЪЬ(\)-Кр (123,8 мг) и 3b(ii)-Sp (162,5 мг) в виде белого твердого вещества: 3h(i)-/?/> : 'Н ЯМР (CD ,01), 400 МГц) J7,87 (d, J= 8,4 Гц, 1Н). 7,36 (t, J= 8.0 Гц, 2H), 7,28 (d, J= 8,8 Г ц, 2H), 7,19 (t, J= 7,6 Гц, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,62 (d, J= 8.0 Гц, 1H), 5.03-4,97 (m, 1H), 4,56-4,92 (m, Ш), 4,44-4,39 (m, 1H), 4.16-4,13 (m, 1H), 4,10-4,05 (m, 1H), 3.86 (d, J = 9.2 Гц, 1H), 1.34 (d, J= 7.2 Гц, ЗН), 1,25 (d, J= 6,4 Гц, 6H), 1.16 (s, ЗН); 31P ЯМР (CD,01), 162 МГц) <У68,18: ЖХМС ЭРИ: m/z = 544 [М + Н]'. 3b(ii)-5/> : ]Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) 5 7,89 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,36 (t,./ = 8,0 Гц, 2Н), 7,30 (dHTTP://www.eapatis.com/getimage.asp?src=//eapatis2012/Data/EATXT/ =8,4 Гц, 2Н), 7,20 (t, J= 8,0 Гц, 1Н), 5,99 (s, Ш), 5,60 (d, J= 8.4 Гц, 1Н). 5,03-4,97 (m, 1Н). 4,56-4.51 (т, 1Н), 4,35-4.30 (т, 1Н), 4.14-4,10 (т, 2Н). 3,83 (d, J= 9,2 Гц. 1Н), 1,39 (d, J= 7,2 Гц, ЗН), 1.25 (d, J= 6,4 Гц. 6Н), 1,17 (s, ЗН);31Р ЯМР (CD,01), 162 МГц) <У68.42; ЖХМС ЭРИ: m/z = 566 [М + Na]+.
[0215] (b) При помощи крисгаллнзации: Соединение ЗЬ в виде смеси диасгереомеров (1 : 1, К) г) растворяли в 100 мл дихлормеган (ДХМ) / эфир (1 : 3). По каплям добавляли гексан, пока раствор не становился непрозрачным. Расгвор выдерживали при (комнатной температуре) К Г в гечение 5 ч и в течение ночи при -2()"С. Осажденные кристаллы перекристаллизовывалн из ДХМ/эфир 1 : 3 об./об. и еще один раз из ДХМ/эфир 1 : 2 об./об. Соединение 3b(i)-ifp (3 г) получали в виде одного чистого диастереомера. После первой кристаллизации исходный раствор концентр и р о в а л и. а затем растворяли в изоиронаноле. Добавляли гексан (30% по объему). Прозрачный раствор выдерживали в гечение ночи при КТ с получением небольшого количества кристаллов, которые использовали в качесгве затравки. Исходный раствор выпаривали и дважды кр и стал л и зо вы ва.* i и из смеси гексан/изопропанол (4 : 1) с получением 2,3 г ЗЬ(и)-Sp.
[0216] Соединение ЗЬ (85 мг, 0,156 ммоль) растворяли в 3 мл сухого пиридина. Добавляли нропионовый ангидрид (0,1 мл, 0.624 ммоль) и выдерживали смесь в гечение 18 часов при температуре окружающей среды. Добавляли воду (7 мл) и этилацетат (7 мл). Отделяли органическую фазу, а водную фазу экстрагировали этилацстатом (2x5 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над Na:SO.", и выпаривали. Получившуюся маслянистую жидкость очищали при помощи ф j i эш -х ро м а то I раф и и с применением градиента метанола в дихлорметане от 0 до 4%. Фракции, содержащие фосфоргиоаг, объединяли и кон центрировали в вакууме. При помощи вторичной очистки путем ОФ ВЭЖХ с применением градиента метанола в воде от 50% до 100% получали 44 мг продукта 4а. 31Р ЯМР (СОСЬ, 67.71, 67,74) и масс-сиектральные данные (М-Н", 654,5) соответствовали желаемому продукту 4а близкому к 1:1 смеси диасгереомеров на фосфорном хиральном центре.
Пример 5
Получение 5'-(0-фенил-М-(1У)-1-(изопропокеикарбонил)этил)тиофоефорамидата 2*-дезокеи-2'-"-фтор-2'-В-С-метилуридина (Зс)
[0217] 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-метилуридин (200 мг, 0,62 ммоль) суспендировали в сухом ТГФ (20 мл) в агмосфере NT. При КТ добавляли раствор 2Ь в сухом ТГФ (3 мл, 3 ммоль), ДМ АII (4-диметиламинопиридип) (100 мг, 0,9 ммоль) и триэтиламин (1 мл, 7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в гечение 18 ч. Растворители удаляли, а осгагок очищали при помощи колоночной и ОФ ВЭЖХ (НСООН система) с получением Зс в виде белою твердого вещества (3,5 мг). 1I I ЯМР (CDCb) <)'8.49, 8,31 (т, !Н), 7.49, 7,43 (2d, ./ = 8,0 Гц, III), 7.31, 7,26 (т, 2Н), 7,19, 7,1 1 (т, ЗН), 6,17, 6,1 1 (2d, J = 7,2 Hz, Ш), 5,62, 5,53 (2d, 1Н), 4,99, 4,93 (m, 1H), 4,54, 4,27 (m, 2H), 4,08, 4,02 (m, 3H), 3,89, 3,83 (m, 1H), 1,36, 1,22 (m, 6H), 1,20, 1,12 (m, 6H). 31P ЯМР (CDCI3) S 68,08, 67,05. ЖХМС m/z 545,8 (MH+).
Пример 6
Получение 5> -(0-фенил-М-(5)-1-(циклогекеокеикарбонил)этил)тиофосфорамидата 2'-
дезокеи-2'-"-фтор-2'-В-С-метилуридина (3d)
[0218] Соединение 3d получали при помощи способа получения соединения Зе. с 2с вместо 2Ь. ]Н ЯМР (ДМСО-d,,) Л 1,55 (s, 1Н), 7.61 (d, J= 8,4 Гц, 0,43Н). 7,57 (d, J= 7.6 Гц, 0.56Н), 7,40 (m, 2Н), 7.21 (overlap, ЗН), 6,68 (m, III), 6.04 (m. 1H), 5.95 (d, J= 7.6 Гц, 0.40H), 5,88 (d, J= 6.8 Гц, 0.60H), 5,57 (s, 0,50H), 5,55 (s, 0,50H), 4,64 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,09-3,86 (m, 211), 3,84 (m, 1H), 1,63 (s, 2H), 1,45 (s, 2H), 1,36 (brs, 1H), 1,341,29 (m, 11H). 31P Я MP (ДМСО-d,,) <У67,96, 67,89: MC m/z 586,2 (MH).
[0219] Соединение Зе получали при помощи способа получения соединения Зе, с 2d вместо 2Ь. 'Н ЯМР (CD3OD) 8 7.77-7,66 (q, /=8,0, 8,4 Гц, 1Н). 7.36-7.16 (m, 5Н), 6.13 (т, 111). 6,04 (т. II I), 5,65-5,56 (q, J= 8.4, 8.0 Гц, 1Н), 4.19-4,09 (т, 2Н), 3.93-3,75 (т, 2Н), 1,41-1,28 (т, 6Н), 0.93 (s, 9Н). 31Р ЯМР (CD3OD) <У66,9, 66.9. МС m/z 574,2 (МП).
Пример 8
Получение 5,-(0-фенил-Л;-(5)-1-(неопентоксикарбонил) )тил)тиофосфорамидата 2'-С-
метилуридина (ЗП
[0220] 2*-С-ме гилуриди11 (77 мг, 0,3 ммоль) растворяли в 10 мл безводного анегони грила и 2 мл . V-м стал и м и дазол а. Добавляли соединение 2d (0,3 г, 0,9 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Раствори гель удаляли при пониженном давлении. Осгагок растворяли в 30 мл этилацетата, промывали 10% лимонной кислотой (2x10 мл), водой, солевым раствором, сушили над Na^SOj и KOIIпен грировалИ. Сырой продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с градиен гом метанола в дихлорметане (от 0 до 10%) с получением 3f (224 мг) в виде свегло-коричневого твердого вещества. Аналитическую пробу получали в виде бесцветного твердого вещества при помощи очистки ОФ ВЭЖХ с применением градиента метанола в воде от 10% до 95% на колонке Synergy 4u Hyclro-RP (Phenominex). 'if ЯМР (CDC13): 8 9,90 (bs, 1H), 7,62-7,58 (m,
Ш), 7,32-7,28 (m, 2Н), 7,20-7.16 (m, 2Н), 5,97 & 5,94 (2s, 1Н). 5,65 & 5.52 (2d. 1H). 4,544.46 (in, 1H). 4,39-4,24 (m, Ш), 4,20-4,04 (m, 3H), 3,85-3,79 (in, Ш), 3.73-3.65 (m, 2H), 1,39-1,32 (dd, 3H), 1,16-1.14 (d. 111), 0,87-0,86 (m, 9H); 31P Я MP: <> 67.85, 67.16 (1 : 1 смесь диасгереомеров); ЖХМС ЭРИ: m/z 570.4 [М + Н]'.
Пример 9
Получение 5'-(0-cbeHim-iV-(ty)-l-(miK,ioreKeoKCHKap6oHH^i)3TH,i)THod;oecbopaMHflaTa 2'-
С-метилуридина (За)
[0221] Соединение 3g получали при помощи способа получения соединения 3f с 2с вместо 2d. 'Н ЯМР (CDCi3): <> '9,4() (bs, !Н), 7.60-7.55 (m, 1Н), 7,29-7,11(т, 5Н), 5,95 & 5,92 (2s, 1Н), 5,63 & 5,53 (2d. 1Н), 4,75-4.68 (т, 1Н), 4,50-4.23 (т. 211), 4.10-4.00 (т. ЗН), 3,743,72 (т, 111), 1,80-1,05 (т, 17Н); 31Р ЯМР: 8 67,80, 67.16 (3 : 4 смесь диасгереомеров); ЖХМС ЭРИ: m/z 582.5 [М + Н]' .
Пример 10
Получение 5'-(0-{ 1 -нафтил)-Д-(.У)-1 -(изопропоксикарбонил) п ил)тиофос(Ьорамилата
2' - С - м ет ил у р ил и н a (3h)
[0222] Соединение 3h получали при помощи способа получения соединения 3f с 2е вместо 2d. 'Н ЯМР (CDC13): ()'9.1() (bs, 1Н), 8,05-7,20 (m, 9Н), 5,95 & 5,92 (2s, 1Н), 5,38 & 5,33 (2d, 1Н), 4,99-4.91 (т, 1Н). 4,59-4,28 (т, 2Н), 4,20-4,03 (т, ЗН), 3,72-3,69 (т, 1Н), 1,36
1,27 (2d, ЗН), 1.20-1,11 (m, 6Н), 1.06-1.04 (2s, ЗН); 31Р ЯМР: 8 67,92, 67,28 (2 : 3 смесь диасгереомеров); ЖХМС ЭРИ: m/z 592,2 [М + Н]+.
Пример 11
Получение 540-{ 1-нафтил )-¦%-(¦?)-1 -(никло! ексоксикарбонил)пил)тиофос(Ьорамидата 2'-С-метилуридина (3!)
[0223] Соединение 31 получали при помощи способа получения соединения 3f с 11 вместо 2d. !Н ЯМР (CDC13): 8 9,80 (bs, Ш), 8.05-7,30 (m, 9H), 5,92 & 5,91 (2s, 1H), 5,385,29 (2d, 1H), 4,79-4,69 (m, 1H), 4,59-4,32 (m, 1H), 4,50-4.46 (m, 1H), 4,38-4,03 (m, 4H), 3,703,66 (m, 1H), 1,80-1,00 (m, 17H); 31P Я MP: 8 67,74, 67.43 (1 : 1 смесь диасгереомеров);
ЖХМС ЭРИ: m/z 632,5 [М + Н]+.
Пример 12
Получение 5'-(()-(1 -нафтил КУЧ"?)-1 -(неопентоксикарбонил)этил)тиофосфорамилата
2"-С-метилуридина (3D
[0224] Соединение 3j получали при помощи способа получения соединения 3f с 2g вместо 2d. !Н ЯМР (CDC13): 8 9,80 (bs, 1Н), 8,05-7,30 (m, 9H), 5,90 & 5,87 (2s, 1H), 5,38 &5,30 (2d, 1H), 4,60-3,60 (m, 9H), 3,72-3,69 (m, 1H), 1,41 & 1.39 (2d, 3H), 1,08 & 1.06 (2s,
ЗН), 0,87 & 0,86 (2s, 9Н); 31Р ЯМР: ё 68,01, 67.35 (1 : 1 смесь диасгереомеров); ЖХМС ЭРИ: m/z 620,8 [М + Н]'.
Пример 13
Получение 5> -(0-фенил-Лг-(.У)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофоефорамидата 5'-дидейтерированного 2 *-С-метил ур ил и на (31)
[0225] Стадия 1. Соединение 31-1 - К суспензии 2 * -С-метилуриди на (2,50 г, 7,6 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляли моногидрат л-толуолсульфокислоты (1,76 г, 9,2 ммоль) и 2,2 - д и м с го кс и пропан (20 мл). Смесь перемешивали при КГ в течение 16 ч. Затем добавляли насыщенный NaHCO; до значения рН около 6-7. Суспензию концентрировали и очищали осгагок на колонке с силикагелем (5-7% МеОН в ДХМ) с получением 31-1 в виде белого твердого вещества (2,30 г, 82%).
[0226] Стадия 2. Соединение 31-2 - К раствору 31-1 (2.30 г. 7,7 ммоль) в безводном ДХМ (50 мл) добавляли пиридиния дихромат (ПДХ) (5,80 г, 15,4 ммоль), а затем уксусный ангидрид (7,87 г, 77.18 ммоль) и дареш-бутиловый спирт (11.40 г, 154.0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при КГ в гечение 3 ч. Смесь загружали в очень короткую колонку с силикагелем и элюировали ЭА. Фракции, содержащие 31-2, объединяли и ко н це н гр и ро ва J I и. При помощи .хроматографии на силикагеле с ЭА/гексаном (от 1 : 1 до 3:2) получали 31-2 в виде белой пены (2,07 г, 73%).
[0227] Стадия 3. Соединение 31-3 - NaBD> (1,10 г, 26,22 ммоль) добавляли к раствору 31-2 (2,07 г, 6,9 ммоль) при КГ и перемешивали полученную смесь при 8()"С в гечение ночи. Реакцию гасили уксусной кислотой (АсОН) при ()"С. Смесь разбавляли ЭА
и промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили и кон центрировал и.
Осгагок очищали при помощи хроматографии на силикагелс (2-5% МеОН в ДХМ) с
получением 31-3 в виде белой пены (854 мг, 50,83%).
[0228] Стадия 4. Соединение 31-4 - Соединение 31-3 (850 мг, 2,8 ммоль) растворяли в смеси 95% гриф горуксусной кислоты (ТФК) / 5% воды при 0°С, а затем перемешивали при КГ в гечение 30 минут. Растворитель выпаривали и очищали осгагок при помощи хроматографии на силикагеле (5-10% МеОН в ДХМ) с получением 31-4 (663 мг, 90%). 'Н ЯМР (CD,OD, 400 МГц) (У8.16 (d, Ш), 5,98 (s, Hi), 5,69 (d, Ш), 3,86-3,92 (m, 2H), 1,13 (s, ЗН); MC ЭРИ: m/z 261,1 [M+H]+.
102291 Стадия 5. Соединение 31 - К суспензии 31-4 (150 мг, 0.57 ммоль) в безводном ане гони гриле (1,0 мл) добавляли .V-м ети л и м и дазол (0,5 мл), а затем 2Ь (1,7 ммоль, 1 М в CThCN) при КГ. Полученный раствор перемешивали при КГ в гечение 24 ч. Смесь разбавляли ЭА и ко н це н гр про вал и. Осгагок очищали при помощи ОФ ВЭЖХ (0,5 НС ООН в MeCN и воде) с получением 31 в виде белою твердого вещества (два изомера, 122 мг, 39%). 'Н ЯМР (CD,OD, 400 МГц) "У 7,79, 7,87 (2d, J= 8.0 Гц, 1Н), 7,20-7.38 (m, 5Н), 5,98, 6.01 (2s, 1Н), 5,59, 5,62 (2d, J= 8,0 Гц, 1Н), 4,99-5,01(т, Ж), 4,10-4,12 (т, 2Н), 3,823,84 (т. 1Н). 1,34, 1,38 (2d, J= 7,2 Гц, ЗН), 1,24, 1,25 (2s, ЗН), 1,17, 1.26 (2d, .7= 6,0 Гц, 6Н); 31Р ЯМР (CD3OD, 162 МГц) (У68.42. 68,21; ЖХМС ЭРИ: m/z 546,1 [М + Щ.
Пример 14
Получение 54О-фенил-Л-Ш-1 -(изопропоксикарбонил )этил )тиофосфорамидата З'-О-ацетил-5*-лидейтерированно1 о 2*-С-метилуридина (4d)
[0230] К суспензии 31 (750 мг, 1,38 ммоль) в сухом пиридине (50 мл) добавляли уксусный ангидрид (704 мг, 6.9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 35°С в гечение 16 ч. Реакцию гасили водой и удаляли расгвори гель. Осгагок очищали на колонке с
силикагелем (1~3% МеОН в ДХМ) с получением 4d в виде белого твердого вещества (710 мг, 88%). 'Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) <У 7,78, 7,84 (2d, J = 8.0 Гц, 111), 7,38-7,34 (т, 211), 7,17-7,38 (т, 5Н), 5,99, 6.02 (2s, HI), 5,59. 5,61 (2d, J= 8,0 Гц, Ш), 5,13, 5,17 (2d. ./ = 9.2 Гц, 1Н), 5.04-4,97 (т, 111), 4,52-4,25 (т, ЗН), 4.14-4.06 (т. 1Н), 2.16 (s, ЗН), 1.35. 1.38 (2d,./= 7,2 Гц, Ш), 1,18-1,24 (т, 9Н); 31Р ЯМР (CD3OD, 162 МГц) <У68.90. 68,23; ЖХМС ЭРИ: m/z = 585,9 [М + Н]'.
Пример 15
Получение 5ЧО-Фенил-ДЧ5)-1-(и м)11ропоксикарбонил)этил)ти()фосфорамилата V-C-
м ет и л т и м ид и и а (Зт)
[0231] Стадия 1. Соединение Зт-2 - К суспензии гимн на (0,869 г, 5,63 ммоль) в апегонигриле (27 мл) добавляли Д(9-бис(триметилсилил)ацетамид (5 мл) и перемешивали смесь в гечение 2 часов. Полученный раствор охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли раствор Зш-1 (2,0 г, 3,45 ммоль) в ацегоннгриле (10 мл). Затем медленно добавляли SnCU (1,6 мл, 13,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 1 ()()"С в гечение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли твердый NallCO; и добавляли в смесь минимальное количество льда. Реакционную смесь частично концентрировали, разбавляли ЭА и обрабатывали холодным насыщенным водным раствором NallCO;. Соли фильтровали через цели г и экстрагировали ЭА. Органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором NallCO; и солевым раствором, сушили безводным Na^SO. < и кон цен грировалн досуха. Осгагок очищали при помощи колонки с силикагелем (0-20% ЭА в СТЬСЬ) с получением 3m-2 (1,6 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
102321 Стадия 2. Соединение 3m-3 - Соединение 3m-2 (1,6 г, 2.74 ммоль) растворяли в мета!юлыюм аммиаке (120 мл, насыщенный при 0°С). Смесь перемешивали
при КТ в течение 20 часов. Раствор выпаривали досуха и очищали остаток колонке с силикагелем (ДХМ : МеОН = от 100 : 1 до 50 : 1) с получением Зга-3 в виде светло-желтой пены (620 мг, 83,1%). 'Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) ?8,05 (s, !Н), 5,93 (s, Ш), 4.01-3,97 (т. !Н), 3,91-3,86 (т, 2Н), 3,80-3,76 (т, 1Н), 1,85 (s, ЗН), 1,13 (s, ЗН).
[0233] Стадия 3. Соединение Зт - К суспензии Зт-3 (150 мг, 0,55 ммоль) в безводном СН X N (3 мл) добавляли Л'-метилимидазол (0,4 мл), а затем добавляли 2Ь (530 мг, 1.65 ммоль) в безводном СН iCN (1 мл). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 12 ч. Реакцию гасили водой и удаляли растворитель. Осгагок очищали при помощи ОФ ВЭЖХ (0.5 НС ООН в MeCN и воде) с получением соединения Зт в виде белого твердого вещества (два изомера, 43 мг, 14,0%). 1Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) (5*7,54, 7.64 (2s, Ш), 7,16-7,36 (m, 5Н), 5,98, 6.01 (2s, Hi), 5,02-4,94 (т, 111). 4,56-4,52 (т, 1Н), 4,43-4,29 (т, 1Н), 4,17-4,02 (т, 2Н), 3,94-3,84 (т, 111), 1.81, 1,84 (2s, ЗН). 1,31, 1.36 (2d. J = 7.2 Гц, ЗН), 1,25-1,23 (т, 6Н), 1.15 (s, ЗН); 31Р NMR (MeOD, 162 МГц) ?69,17, 68.68; ЖХМС ЭРИ: m/z = 558,1 [М + Н]' .
Пример 16
Получение 5ЧО-Фенил-]УЧ^-1Чизопропокеикарбонил)этил)тиофоефорамидата 1-(2-амино-6-1и1клопропиламинопурин-9-ил)-2-С-метил-^-/)-рибофуранозь1 (3z)
102341 Стадия 1. Соединение 3z-l - К раствору соединения 3m-l (20,0 г, 34,47 ммоль) и 6-хлор-2-аминопурина (5,90 г, 34,91 ммоль) в безводном MeCN (300 мл) добавляли 1,8-диазабициклоундец-7-ен (ДБУ) (15,8 г, 103.9 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при ()"С в гечение 5 минут, а затем но каплям добавляли триметилсилил трифторметан сульфоиаг (TMSOTf) (27,0 мл, 137,8 ммоль). Перемешивание продолжали в гечение еще 30 минут, а загем смесь нагревали до 7()"С и перемешивали в гечение 18 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до КГ и разбавляли ЭА. Раствор промывали насыщенным NallCO; и солевым расгвором. Органический слой сушили над Na^SOi, а затем конneiггрировал и. Осгагок очищали при помощи колонки с силикагелем (20-40% ЭА в ПЭ), а затем ОФ ВЭЖХ (0,5% НС ООН в MeCN и воде) с получением соединения 23-2 в виде белого твердого вещества (5,4 г, 25,6%). !Н ЯМР (ДМС()-с16. 400 МГц) ?8,38 (s, HI), 7.97-8,05 (m, 4Н), 7,82-7,85 (т. 2Н), 7.58-7.66 (т, ЗН), 7,39-7,53 (т, 4Н), 7.18-7.37 (т, 2Н). 7.19 (brs, 2Н), 6,61 (s, 1Н), 5.94 (d, J = 4.8 Гц, 111), 4,70-4.89 (т, ЗН), 1,58 (s, ЗН).
[0235] Стадия 2. Соединение 3z-2 - Соединение 3z-l (100 мг, 0,16 ммоль) и ТГФ (10 мл) помешали в сухую колбу, а загем добавляли циклопропиламин (1,61 г, 28,21 ммоль). После добавления смесь кипятили в течение ночи. Загем растворитель удаляли и очищали осгагок на колонке с силикагелем (2-10% МеОН в ДХМ) с получением 3z-2 в виде белого твердого вещества (82 мг, 77,6%).
[0236] Стадия 3. Соединение 3z-3 - Соединение 3z-2 (402 мг, 0,62 ммоль) растворяли в мегаиолыюм аммиаке (20 мл, насыщенный при 0°С) и перемешивали смесь при КГ в течение 12 часов. Растворитель удаляли и очищали осгагок на колонке с силикагелем (2-10% МеОН в ДХМ) с получением 3z-3 в виде белого твердого вещества (149 мг, 72,4%). 'Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) ?8,14 (d, J= 11,2 Г ц, 111). 5.93 (s, 1Н), 4,22 (d, J = 8.4 Гц, 111), 4,03 (d, J = 10,8 Ги, 211), 3.86 (d, J} = 12.8 Гц, J2 = 3.2 Гц, 1H), 2.91 (s, 1H), 0,79-0,98 (m, 2H), 0,61-0,70 (m, 2H); ЖХМС ЭРИ: m/z 337,1 [M + H] , 360,1 [M+Na]'.
[0237] Стадия 4. Соединение 3z - К суспензии 3z-3 (110 мг, 0,33 ммоль) в безводном ацетони гриле (1,0 мл) при перемешивании добавляли /У-метилимидазол (0,5 мл), а загем медленно добавляли 2Ь (1,05 г, 3,273 ммоль, 1MB MeCN) при КГ. Полученный раствор перемешивали при 50°С в гечение 4 часов, а затем разбавляли ЭА. Раствор промывали 10% АсОНЛЬО, солевым расгвором, 5% водным раствором NallCO; и сушили над Na^SO-s. Растворитель удаляли и очищали осгагок при помощи ОФ ВЭЖХ (0,5% НСООН в MeCN и воде) с получением 3z в виде белою твердого вещества (два
изомера, 131 мг, 64%). 'Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) ?7,96, 8,00 (2s, Ш), 7,28-7,36 (m, 5Н), 7,14-7,20 (т, Ш), 5,96, 5,99 (2s, III), 4.92-4,98 (т, 111), 4.37-4,57 (т, 211), 4.04-4.23 (т, ЗН), 2,91 (br, 111), 1,36, 1,32 (2d, J= 7,2 Гц, ЗН), 1,17-1.23 (т, 7Н), 0,96, 0.99 (2s, ЗН). 0,87-0.90 (т, 2Н), 0,63-0,69 (т, 2Н); 31Р ЯМР (CD,01), 162 МГц) 8 68.53. 68,38; ЖХМС ЭРИ: m/z 622,2 [М + Н]", 644,2 [M+Na]+.
Пример 17
Получение 5-(О-фенил-ДЧ^)-1 -(изопропоксикарбонил )этил )тиофосфорамидата 1 -(2.6-
диаминопурин-9-ил)-2-С-метил-^-Д-рибофуранозы (Заа)
[0238] Стадия 1. Соединение Заа-1 - Соединение 3/-1 (1,01 г, 1.56 ммоль) суспендировали в водном растворе аммиака (28%, 40 мл) и диоксане (4 мл) в закрытом сосуде. Смесь нагревали при 100°С в гечение ночи. Затем растворитель удаляли и очищали осгагок на колонке с силикагелем (2-10% МеОН в ДХМ) с получением Заа-1 в виде белого твердого вещества (418 мг, 88,9%). !Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) ?8,17 (s, III), 5,93 (s, 111), 4,24 (d, J= 8,8 Гц, 111), 4,01-4,04 (m, 2Н), 3,86 (dd, Ji = 12,8 Гц, J2 = 3,2 Гц, 111), 0,96 (s, ЗН); ЖХМС ЭРИ: m/z 297,1 [М+Н]+.
[0239] Стадия 2. Соединение Заа - К суспензии Заа-1 (62 мг, 0,20 ммоль) в безводном ацетони гриле (1,0 мл) при перемешивании добавляли А-метил и м и дазол (0,5 мл), а загем медленно добавляли 2Ь (652 мг, 2,02 ммоль, 1 М в MeCN) при КТ. Полученный раствор перемешивали при КТ в гечение 24 часов. Раствор разбавляли ЭА и промывали 10% АсОН в ГЬО, солевым раствором, 5% водным расгвором NallCO? и сушили над Na^SOi. Растворитель удаляли и очищали осгагок при помощи ОФ ВЭЖХ (0,5% НСООН в MeCN и воде) с получением Заа в виде белого твердого вещества (31 мг, 25.6%). 'Н ЯМР (ДМСО^б, 400 МГц) ? 77.81, 7,83 (2s, 111). 7,33-7.38 (m, 2Н), 7,17-7,25 (m, ЗН), 6,58-6,78 (m, ЗН), 5,81-5,83 (m, ЗН), 5,32-5.43 (m, HI). 5,19, 5,20 (2s, HI), 4,78-4,85 (m, HI), 4,21-4,42 (m, 211), 3,87-4,15 (m, 311), 1,24-1,26 (m, 3H), 1,08-1,15 (m, 6H), 0,83, 0,84
[0240] Стадия 1. Соединение ЗЬЬ-1 - Смесь 3z-l (802 мг, 1,27 ммоль) и аллиламииа (7,26 г, 127,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) кипятили в течение ночи. Растворитель удаляли и очищали остаток на колонке с силикагелем (2-10% МеОН в ДХМ) с получением сырою ЗЬЬ-1 (405 мг), который растворяли в 20 мл мстанольного аммиака (насыщенный при 0°С). Смесь перемешивали при КГ в гечение 12 часов. Растворитель удаляли и очищали осгагок на колонке с силикагелем (2-10% МеОН в ДХМ) в получением ЗЬЬ-1 в виде белого твердого вещества (153 мг, 35,9%). !Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) ?8,10 (s, 1Н), 5,926,03 (m, 2Н), 5,27 (d, J= 17,6 Гц, Ш), 5,14 (d, J= 10,4 Гц, 1Н), 4,18-4,24 (т, ЗН), 4,03 (d, J = 10,0 Гц, 2Н), 3,86 (d, ./= 10,4 Гц, 1Н), 0,95 (s, ЗН); ЖХМС ЭРИ: m/z 337,1 [М+Н]+.
[02411 Стадия 2. Соединение ЗЬЬ - К суспензии ЗЬЬ-1 (200 мг, 0,59 ммоль) в безводном анегони гриле (1.0 мл) при перемешивании добавляли Y-метил и м и дазол (0,5 мл), а затем добавляли 2Ь (573 мг, 1.79 ммоль, 1 М в MeCN) при КТ. Полученный раствор перемешивали при КТ в гечение 24 ч, а загем разбавляли ЭА. Раствор промывали 10% АсОН в ГЬО, солевым раствором и 5% водным расгвором NaHCOi. Органический раствор сушили и концентрировали. Остаток очищали при помощи ОФ ВЭЖХ (0,5% НС ООН в MeCN и воде) с получением ЗЬЬ в виде белого твердого вещества (два изомера, 155 мг, 40,8%). !Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) 8 7.94, 7,98 (2s, 1 Н). 7.29-7,34 (m, 4Н), 7,18-7,28 (т, Ш), 5,96-6,09 (т, 2Н), 5,27, 5,31 (2s, 1Н), 5,15, 5.17 (2d, J= 1,2 Гц, 1Н), 4,92-4,96 (т, 1Н), 4,35-4,57 (т. 211), 4.01-4.28 (т, 5Н), 1,32, 1,36 (2d, J= 7,2 Гц, ЗН), 1,16-1,25 (т, 6Н), 0,97
(2s, ЗН); 31P ЯМР (CD3OD, 160 МГц) ?68,51, 68,40; ЖХМС ЭРИ: m/z 622,1 [М + Н]+, 644,1 [M+Naf.
Пример 19
Получение 5-(0-фенил-ЛМ5)-1-(изопропокеикарбонил)этил)тиофоефорамидата 1-(2-амино-6-хлорпурин-9-ил)-2-С-метил-^-/)-рибо(Ьуранозы (Зсс)
[0242] Стадия 1. Соединение Зсс-1 Соединение 3z-l (506 мг, 0,79 ммоль) растворяли в 100 мл метанольного аммиака и смесь перемешивали при КТ в гечение 12 ч. Растворитель удаляли и очищали осгагок на колонке с силикагелем (2-10% МеОН в ДХМ) с получением Зсс-1 в виде белого твердого вещества (204 мг, выход: 79,9%).
[0243] Стадия 2. Соединение Зсс - К суспензии Зсс-1 (198 мг, 0.63 ммоль) в безводном аце гони гриле (1.0 мл) при перемешивании добавляли Л-метил и м и дазол (0.5 мл), а загем добавляли 2Ь (61 1 мг, 1,904 ммоль, 1MB MeCN) при КТ. Полученный раствор перемешивали при 3()-4()"С в гечение 12 часов, а затем разбавляли ЭА. Рас гвори гель промывали 10% АсОН в ГЬО, солевым раствором и 5% Nal lCO;. Органическую фазу сушили и кон центрировали. Осгагок очищали при помощи ОФ ВЭЖХ (0,5% НСООН в MeCN и воде) с получением Зсс в виде белого твердого вещества (118 мг, 31,6%). ]Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) ?8,25, 8,28 (2s, 1Н), 7,27-7.35 (m, 411), 7,157,18 (m, 111), 6,02, 6,05 (2s, HI), 4,93-4,98 (m, III), 4,40-4,54 (m, 211), 4,20-4,27 (m, 2H), 4,05-4.13 (m, 111), 1,15-1,35 (m, 911), 0,99, 1,01 (2s, 311) ; 31P Я MP (CD3OD, 162 МГц) ? 68,66, 68.53; ЖХМС ЭРИ: m/z 601.1 [M+H]+.
Получение 5'-(0-фенил-Л/-(1У)-1-(изопропокеикарбоеил)изобутил)тиофоефорамидата
2' - С- м ет ил у р ид и н а (Зп)
Н о
[0244] К раствору 2'-С-метилуридина (150 мг, 0,581 ммоль) в MeCN (1 мл) и N-метилимидазола (0,7 мл) добавляли 2h (651 мг, 1,86 ммоль). Смесь перемешивали при К Г в течение 3 дней. Растворитель удаляли и очищали остаток при помощи ОФ ВЭЖХ (0,1% НС ООН в MeCN и воде) с получением Зп в виде белого твердого вещества (два изомера, 22 MI. 6,6%). 'Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) ?7,76, 7,78 (2d, J= 9,2 Гц, 1Н). 7,14-7.35 (т. 511). 5,95, 5,97 (2s, 1Н), 5,56. 5,63 (2d, J= 8,4 Г ц, 1Н), 4.95-5.03 (т, 1Н), 4,44-4,56 (т, 1Н), 4.304,41 (М, 1Н), 4,08-4.11 (т, Ш), 3,75-3,90 (т, 2Н), 2,00-2,07 (т, 1Н), 1,12-1,25 (т, 6Н), 1,11, 1,15 (2s, ЗН), 0,87-0,97 (т, 6Н); 31Р ЯМР (CD3OD, 162 МГц) ?70,38, 69,13; ЖХМС ЭРИ: m/z 572 [М+Н]+.
Пример 21
Получение 5МО-Фенил-ДЧ5)-1-(изопропоксикарбоннл)изопентил)тиофосфорамидата
2'-С-метилуридина (Зо)
Н О
[0245] Соединение Зо получали при помощи способа получения соединения Зп с 21 вместо 2h. !Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) 8 7,77, 7.84 (2dHTTP://www.eapatis.com/getimage.asp?src=//eapatis2012/Data/EATXT/ - 8,0 Ги, 111), 7,14-7,35 (т. 511), 5.96 (2s, Ш), 5,57, 5,62 (2d, J= 8,0 Ги, 111), 4,84-4,98 (т, 1Н), 4,46-4,53 (т, 111), 4.28-4,42
(m, Ш), 3,97-4.12 (m. 2H). 3,80 (2s, 1H). 1.58-1,81 (m, 1H), 1.48-1,56 (m, 2H), 1.20-1.23 (m, 611), 1,13 (2s, 3H), 0,81-0,92 (m, 611); 31P Я MP (CDX)D, 400 МГц) 8 68,56, 69,15; MC ЭРИ: m/z 586 [M + H]', m/z 608 [M + Naf.
Пример 22
Получение 5'-(0-фенил-1?-(1У)-1-(циклогекеокеикарбонил)этил)тиофоефорамидата 2'-
C- м ет ил iv а н о з и н a (3s)
[0246] К суспензии приобретенного из коммерческих источников 2'-С-метилгуанозина (100 мг, 0,34 ммоль) в безводном аиегопи гриле (1,5 мл) при перемешивании добавляли А'-метилимидазол (0,56 мл, 6,8 ммоль, 20 эквивалентов), а загем добавляли 2с (303 мг, 0,84 ммоль, 1 М в MeCN) при КГ. Полученный раствор перемешивали при 40°С в гечение 3 часов, а за гем разбавляли ЭА. Рас гвори гель промывали 10% АсОН в ГЬО и солевым расгвором. Органический слой отделяли, сушили над безводным Na^SC^ и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем (3-7% МеОН в ДХМ). Объединенные фракции концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (2-5% МеОН в ДХМ) с получением (127,8 мг, 61,2%) 3s в виде белою твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) 8 10.6 (s, 1Н), 7,76 (d, J= 5,6 Гц, HI), 7,36-7.31 (m, 2Н), 7,227.01 (m, 411), 6.56-6.48 (m, ЗН), 5,74 (d, J= 8,4 Г ц, 1H). 5,42 & 5,35 (2d, каждый ./ = 6,4 Ги, HI), 5,16 (d,./ = 2.8 Ги, 1H), 4,62-3.93 (m, 611). 1,67-1.58 (m, 511), 1.33-1,16 (m, 12H), 0,79 (s, ЗН); 31P Я MP (ДМСО-de) ?68,07, 67,71; ЖХМС ЭРИ: m/z = 623.1 [M + H]+.
[0247] Соединение Зг получали при помощи способа получения соединения 3s с 2Ь вместо 2с. 'Н ЯМР (ДМСО-d,,, 400 МГц) ? 10,6 (s, Ш), 7,76 (d, ./= 1,6 Гц, 111), 7,34-7,31 (m, 2Н), 7,22-7,14 (т, 411), 6,62-6,48 (т, ЗН), 5,74 (d, J = 7,2 Гц, Ш), 5,42 & 5,33 (2d, каждый J = 6,8 Гц, 111), 5,16 (d, J= 2,4 Гц, 111), 4.84-3.77 (т, III), 4,42-3,85 (т, 5Н), 1,251,1 (т, 1211), 0,81 & 0,8 ( 2s, ЗН): 31Р ЯМР (ДМСО-d,,) ?68,23, 67,64; ЖХМС ЭРИ: m/z = 583,4 [М + Н]'.
Пример 24
Получение 5ЧО-Фе11ил-\-(5)-1-(изопрог10ксикарбонил)этил)тиофосфорамилата 2'-
дезокеи-2'-фтор-2'-С-метил-6-метоксигуанозина (3t)
[0248] Соединение 3t получали при помощи способа получения соединения 3s с 2Ь вмесго 2 с и с 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-6-метоксигуанозином вместо 2'-С-метилгуанозина. 'if ЯМР (ДМСО-d,,, 400 МГц) 8 7,96 & 9,95 (2s, 1Н), 7,36-7,29 (m, 2Н), 7,21-7,14 (т, ЗН), 6,57 (br s, 211), 6,1 & 6,05 (2d, каждый ./ = 8,8 Гц, III), 5,75 (br s, 2Н), 4,82-4,76 (т, III), 4.45-4,04 (т. ЗН), 3.93 (s, ЗН), 1.24-1,13 (т, ЗН), 1,12-1,03 (т, 911): 31Р ЯМР (ДМСО-d.,) ?68,21, 67,82; ЖХМС ЭРИ: m/z = 599,4 [М + Н]'.
[0249] Соединение Зи получали при помощи способа получения соединения 3s с 2Ъ вместо 2с и с 1-(2-Амино-6-метоксипурин-9-ил)-2-С-метил-/?-1)-рибофуранозой вместо 2'-С-метилгуанозина. !Н ЯМР (ДМСО-d,,, 400 МГц) ?7,93 (s, Ш), 7,35-7,30 (m, 2Н), 7,22-7,14 (т, ЗН), 6,61-6,52 (т, 1Н), 6,48 (br s, 2Н), 5.86 (d. каждый ./ = 5.2 Гц, 1Н), 5,43, 5,32 (br s, 1Н), 5,20 (br s, 1H). 4,84-4,76 (m. Ill), 4.36-4.04 (m, 411), 3,93 (s, 3H), 1,24-1.15 (m, 311). 1,19-1,06 (m, 6H), 0.8-0.78 (m, ЗН); 31P ЯМР (ДМСО-d,,) ?68.21. 67.65; ЖХМС ЭРИ: m/z = 597.5 [M + H]'.
Пример 26
Получение 5ЧО-Фенил-\'-(5)-1-(неопентоксикарбонил) )тил)тиофосфорамилата 2*-
дезокси-2'-"-фтор-2'-^-С-метилгуанозин (3q)
[02501 Соединение 3q получали при помощи способа получения соединения 3s с 2d вместо 2 с и с 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-/?-С-метилгуанозином вместо 2" - С- м ет и л гу а н о з и на. 'Н ЯМР (ДМСО-d,,. 400 МГц) ? 10.66 (br s, 1Н), 7,79 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 211), 7,22-7,15 (m, 311). 6.61-6,52 (m, 1H), 6.48 (br s, 211), 6.72-6,56 (m, 311), 6.00. 5,95 (2d, J= 8,0, 8.4 Гц, 111). 5.75-5,82 (m, 1H), 4,43-3,92 (m, 511), 3,76-3,53 (m, 2H), 1.29-1,24 (m, 3H), 1,09-1.00 (m, 4H), 0.84, 0,81 (2s, 8H); 31P Я MP (ДМСО-d,,) ?68.09, 68,03; ЖХМС ЭРИ: m/z = 613.7 [M + Hf.
[0251] Соединение 3dd получали при помощи способа получения соединения 3s с 2d вместо 2с и с 2* -С-метил аденозином вместо 2 *-С-метил гуанозина. 1Н ЯМР (ДМСО-сЦ, 400 МГц) ?8,22, 8,2 (2s, III), 8,12 (s, III), 7,36-7,13 (ш, 611), 6,61-6.55 (т, 111), 5,97, 5.94 (2s, Ж), 5.40, 5,34, 5.31 (3d, J= 6,8, 6,8, 6,0 Ги, 211), 4.39-3,99 (т, 511). 3,76-3,61 (т, 211), 3,42 (d. ./= 10.4 Гц, 111), 1.27-1,23 (т, ЗН), 0,83, 0,77 (2s, 411), 0,77, 0.76 (2s, 811); "Р ЯМР (ДМСО-d,,) ?68,15, 67,74; ЖХМС ЭРИ: m/z = 595.0 [М + Н]+.
Пример 28
Получение 54()-(1 -нафтил )-/У-(5")-1 -(изопропоксикарбонил) п ил)тиофосфорамидата
2*-С'-метиладенозина (Зее)
[0252] Соединение 3dd получали при помощи способа получения соединения 3s с 2е вместо 2с и с 2" -С-метил аденози ном вмесю 2'-С-метилгуанозина. 1II ЯМР (DMSO-d". 400 МГц) ?8.28, 8,24 (2s, 1Н). 8,12-8,06 (т, 211), 7,93-7.91 (т, 111), 7,29-7,68 (т, III). 7.547,37 (т, 411). 7.26 (br s, 211), 6.82-6.72 (т, III), 6,00. 5,98 (2s, III), 5,47, 5,39, 5,31 (3dHTTP://www.eapatis.com/getimage.asp?src=//eapatis2012/Data/EATXT/ = 6,4, 6.8. 10.0 Гц, 2H), 4,82-4,74 (m, HI). 4,48-4,35 (т. 2H), 4.28-4.15 (m, 211). 4,03-3.96 (m, HI), 1,27-1,24 (in, 311), 1.1-1.00 (m, 611), 0,8 (s, ЗН): ЖХМС ЭРИ: m/z = 617.1 [M + H]'.
концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с 5-6% МеОН в ДХМ с получением 1,33 г Зр-2 в виде белой иены. MCm/z611,9 (МГГ).
[0255] Стадия 3. Соединение Зр - Соединение 2d (1,0 М в MeCN, 0,5 мл) но каплям добавляли к раствору Зр-2 (61 мг, 0,1 ммоль) и д и и зон poi i и л эти л а м и 11 а (0,3 мл) в безводном а це гон и гриле (0.4 мл). Полученный раствор нагревали при 82°С в течение 20 ч, разбавляли эгиланегагом, грижды промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. При помощи хроматографии на силикагеле с 20-30% эгилане гагом в гексане получали 82 мг защищенного промежуточного соединения в виде белой иены, которое растворяли в смеси 80% муравьиной кислоты и 20% воды (3 мл). Расгвор выдерживали при КТ в гечение ночи, KOIIцентрировали, а затем грижды выпаривали совместно с МеОН/голуолом. При помощи хроматографии на силикагеле с 610% МеОН в ДХМ получали 27 мг Зр в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР (аиетон-d6) <У 7,83, 7,92 (2s, 1Н), 7,10-7,34 (m, 5Н), 5,88, 5,90 (2s, Ш), 4.33-3,53 (т, 2Н). 4,11-4,24 (т, ЗН), 3.61-3,79 (т, 2Н). 1,39, 1,36 (2d, J= 7,2 I и. ЗН), 0,94, 0.95 (2s, ЗН), 0,84, 0,87 (2s, 9Н); 31Р ЯМР (aueroii-d,,) ?68,27, 67,85; ЖХМС ЭРИ: m/z 61 1.3 [М + Н]'.
Пример 30
Получение 5> -(0-фенил-Л/-(> У)-1-(неопентокеикарбонил)этил)тиофоесЬорамидата
2%5*(5)-СС-лиметиладенозина (3hh)
[0256] Соединение 3hh получали при помощи способа получения соединения Зр с
2',5'-С,С-диметиладенозином вмесю 2" -С-метил гуанози на. 1Н ЯМР (CD3OD) ? 8,40, 8,36 (2s, 111), 8,22, 8,20 (2s, 1Н), 7.07-7,36 (m, 511), 6.06, 6,05 (2d, J= 5.2 Гц. Ill), 5,88, 5,90 (2s, 1H), 4.59 (t, J= 5,2 Гц, 0.5 H). 4.50 (q, J= 5.2 Гц, 1H). 4.40 (q, J= 3,6, 5.2 Гц, 0,5H), 4.04 -4,19 (m, 2H), 3,81 (d, J= 0,8 Гц, 1H), 3,75 (d, J= 10,4 Гц, 111), 3.65 (d, J= 10.4 Гц, 1H). 1.52, 1,40 (2d, J= 6,4 Гц, ЗН), 1.29, 1,30 (2s, ЗН), 0.93, 0.87 (2s, 911); 31P ЯМР (aueron-d,,) ?68,40, 67,43; ЖХМС ЭРИ: m/z 595.1 [M + H]' .
[0257] Соединение 3\ получали при помощи способа получения соединения Зр с 1 -
(2-амино-6-метоксипурин-9-ил)-2-С-метил-р?-1)-рибофуранозой вместо 2'-С-
метилгуанозина. 'Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) ?7,97, 8,00 (2s, III), 7,10-7,33 (m, 5Н), 5.99, 5,96 (2s, III). 4,33-4,55 (т, 2Н), 4,031, 4.034 (2s, ЗН), 3.56-3,72 (т, 2Н), 1,31-1,36 (т, ЗН), 0,94, 0,92 (2s, ЗН), 0,89, 0,85 (2s, 9Н); 31Р ЯМР (ДМСО-d,,) ?68,52, 68,27. ЖХМС ЭРИ: m/z 625.3 [М + Н]' .
Пример 32
Получение 5-(0-фенил-Д'-(5)-1-(иикУ10гексокхикарб()нил)этил)тиофосфорамидата 1-(2-амино-6-метоксипурин-9-ил)-2-С-метил-^-/)-рибофуранозь1 (3w)
[0258] Соединение 3w получали при помощи способа получения соединения Зр с 2с вмесю 2d и с 1-(2-амино-6-метоксипурин-9-ил)-2-С-метил-р1-1)-рибофуранозой вместо 2'-С-метилгуанозина. ]Н ЯМР (CD.OD, 400 МГц) ?7,98, 8,01 (2s, 1Н), 7.24-7,32 (m, 4Н), 7,10-7,17 (т, III), 6,00, 5,96 (2s, 1Н), 4,36-4,73 (т, ЗН), 4,036, 4,034 (2s, ЗН), 4.01-4,22 (т, ЗН), 1,60-1,80 (т, 4Н), 1,19-1,55 (т, 9Н), 0,92, 0,94 (2s, ЗН): 31Р ЯМР (ДМСО-d,,) ?68,43, 68,32. ЖХМС ЭРИ: m/z 637,6 [М+Н]+.
[0259] Соединение Зх получали при помощи способа получения соединения Зр с 2g вместо 2d и с 1-(2-амино-6-метоксипурин-9-ил)-2-С-метил-/?-1)-рибофуранозой вместо 2'-С-метилгуанозина. ]Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) ?8,15-8,19 (m, 1Н), 8,03, 7,97 (2s, Ш), 7,807,85 (т, 1Н), 7,31-7,67 (т, 5Н), 6,00, 5,98 (2s, 1Н), 4,43-4,62 (in, 2Н), 4,18-4,27 (т, ЗН), 4.01 (s, ЗН), 3,57-3,79 (т, 2Н), 1,33-1,37 (т, ЗН), 0,941, 0,946 (2s, ЗН), 0,855, 0,848 (2s, 911); 31Р ЯМР (ДМС()-с1") ?68,55, 68,57. ЖХМС ЭРИ: m/z 675,3 [М+Н]+.
Пример 34
Получение д опол н игел ьн ы х 5> -тиофосфорамилатов 211 - С- м ет ил у р ил и н а
[0260] Соединения Зп - ЗУУ, приведенные в Таблице 8, получали при помощи способа получения соединения Зп.
Соединение
31Р ЯМР ppm
Соединение
и,,
ЯМР ppm
н о
" <5 Ън 3ss
70,83
69,38
н о
PHI * Ън
3tt
69,12 68,45
Н о
Q 9
0°-р- <^\_Х
Зин
69,14
68,46
н 0
Q s ^СС?
3vv
68,74
66,82
Пример 35
Получение 5> -(0-фенил-Д/-()У)-1-(изопропокеикарбонил)этил)тиосЬоефорамидата 2Щ-С-
метил-З'-О-пропионилурилина (4Ь)
[0261] Соединение ЗЬ (1 г, 1,88 ммоль) растворяли в К) мл сухого пиридина, добавляли пропионовый ангидрид (385 мг, 2,81 ммоль) и выдерживали реакционную смесь в гечение ночи при КТ. ТСX (тонкослойная хроматография) показывала, что реакция не завершена. Добавляли дополнительное количество ангидрида (385 мг, 2,81 ммоль) и нагревали смесь при 40°С в гечение 2 часов. Рас гвори гели выпаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, солевым расгвором, сушили над Na^SO.* и ко н це н гр и ро ва л и. При помощи очистки путем колоночной хроматографии на силикагеле с градиентом метанола в ДХМ от 2% до 7% получали 725 мг 4Ь (64%). 'Н ЯМР (CDC13): ?8.70 & 8,66 (2s, HI), 7,59-7,48 (2d.Ill), 7,307,08 (m, 511). 5.93 & 5,90 (2s, 1H), 5,60 & 5.49 (2d, 111), 5,01-4,94 (m, 2H). 4,50-4.38 (m, 1H).
4.32-4,02 (m, ЗН). 2,45-2,35 (m, 2H). 1,38-1.30 (m, ЗН). 1.20-1,11 (m, 12H); 31P ЯМР: ?67,72, 67.54 (1 : 1 смесь диасгереомеров); ЖХМС ЭРИ: m/z 598,3 [М + Н]' .
Пример 36
Получение 5> -(0-фенил-Д'-(5)-1-(изопропоксикарбонил) )тил)тио(Ьос(Ьорамила га 2%3'-
0-диизобутирил-2'-С-метилуридина (4с)
получение 5'-(0-фенил-,У-(5)-1-(и и)пропоксикарбонил)этил)тиофос(Ьорамилата 2*-С-
метил-З'-О-изобутирилуридина (4f)
[0262] Стадия 1. Соединение 4с - К раствору ЗЬ (0,1 г, 0.18 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) добавляли ДМАП (22 мг, 0,18 ммоль), а затем изомасляный ангидрид (0,1 мл, 0,63 ммоль) в агмосфере NT. Реакционную смесь перемешивали при К Г в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением изоиропанола (0,5 мл). Раствори гель удаляли в вакууме и растворяли осгагок в ЭА (100 мл). Расгвор промывали насыщенным NallCO ? и солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над безводным Na^SO.* и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем (1~5% МеОН в ДХМ) с получением более быстро элюируемого продукта 4с в виде белого твердого вещества (36.5 мг). 1Н ЯМР (ДМСО-d,,. 400 МГц) 8 1 1,46 (s, 1Н). 7,59 & 7.55 (2d, J= 8,4, 8,4 Гц, 1Н). 7,37-7,32 (т, 211). 7,21-7.15 (т, ЗН), 6,67-6.66 (т. 111). 6,14 & 6,1 1 (каждый s, 1Н), 5.58 (dHTTP://www.eapatis.com/getimage.asp?src=//eapatis2012/Data/EATXT/ = 8,0 Гц, 1Н), 5.2 (br s, HI), 4,88-4.84 (т, 111), 4,28
4,27 (m. Ш), 3,95-3,85 (m, Ш), 2.54-2,49 (m, 2H), 1.38 & 1.36 (2s, ЗН). 1.26-1.21 (m, 2H). 1,56-1,12 (m, 6H). 1,09-1.05 (m, 1211); 31P ЯМР (ДМСО-d,,) ?68,44, 68,42; ЖХМС ЭРИ: m/z = 682.4 [М-Н] .
102631 Стадия 2. Соединение 4f - При помощи дальнейшего элюирования остатка на колонке с силикагелем с применением 5% МеОН в ДХМ получали медленней элюируемый продукт 4f (54.5 мг) в виде белой пены после выпаривания растворителя в вакууме. 'Н ЯМР (ДМСО-d,,, 400 МГц) ? 11,42 (s, 1Н), 7,65 & 7,63 (2d, J = 8.0, 8.4 Гц, 111), 7,37-7.32 (т. 211), 7,21-7,15 (т, ЗН), 6,68-6,61 (т, 111), 5,84 & 5,81 (каждый s, 111), 5.71 & 5,68 (каждый s, 1Н), 5,56 & 5,47 (каждый d, каждый J = 8,0 Гц, 1Н), 4,98-4,94 (т, 111), 4.874,82 (т, Ш), 4,31-4,16 (т, ЗН), 3,85-3.95 (т, 111), 2,62-2.58 (т, 111), 1,26 & 1,2 (каждый d, J = 7,2, 6,8 Гц, ЗН), 1.16-1,08 (т, 12Н), 1,01 (s, ЗН); 31Р ЯМР (ДМСО-d,,) ? 68,93, 67,96; ЖХМС ЭРИ: m/z = 612.4 [М + Н]'.
Пример 37
Получение 5> -(0-фенид-Л7-(> У)-1-(изопропоксика1рбонил)этил)тиофоефорамидата 2*-С-
2'-0-диметилуридина (4е)
[0264] Стадия 1. Соединение 4е-1 - К ледяному раствору 2 * -С-ме гилури ди на (2.0 г, 7,6 ммоль) в безводном пиридине (20 мл) небольшими порциями добавляли 1,3-дихлор-1,1,3.3-тетраизопроиилдисилоксан (TIPDSCb) (2,40 г, 7,6 ммоль) в агмосфере N.> Реакционную смесь перемешивали при КТ в гечение ночи. Раствори гель удаляли в
вакууме и растворяли остаток в ЭА (100 мл). Расгвор промывали насыщенным NallCO, и солевым расгвором. Органический слой отделяли, сушили над безводным Na^SO.* и филырофали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = от 100 / 1 до 50 / 1) с получением 4е-1 (3,2 г, 85%) в виде белой пены.
[0265] Стадия 2. Соединение 4е-2 - К раствору 4е-1 (2,0 г, 4,0 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавляли Nail (384 мг, 16 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в гечение 30 мину г перед добавлением (ТЫ (1,2 г, 8 ммоль). Перемешивание продолжали в гечение 4 ч при 0°С. Смесь разбавляли ЭА (100 мл), промывали насыщенным NallCO; и солевым раствором. Органический слой сушили над Na?S04 и концентрировали с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = от 100 / 1 до 50 / 1) с получением 4е-2 (556 мг, 26,93%) в виде белой пены.
[0266] Стадия 3. Соединение 4е-3 - К раствору 4с-2 (556 мг, 1,08 ммоль) в МеОН (10 мл) при перемешивании добавляли NH4F (232 мг, 6.46 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в гечение 12 ч. Удаляли рас гвори гель и очищали ос га гок на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = от 100 / 1 до 20 / 1) с получением 4е-3 (220 мг, 74%) в виде белого твердого вещества. !Н ЯМР (ДМС()-с16, 400 МГц) ё 11,39 (brs, 111), 8,07 (d, J = 8,0 Гц, 111), 5,91 (s, 1H), 5,63 (d, J= 8,0 Гц, 111), 5,21 (t, J= 4,8 Гц, 111), 5,05 (d, J= 8.0 Гц, 111), 3.78-3,82 (m, 211). 3.59-3.71 (m, 211). 3.36 (3, 311), 1,08 (s, ЗН); ЖХМС ЭРИ: m/z = 273,1 [M + H]+.
[02671 Стадия 4. Соединение 4e - К суспензии 4e-3 (170 мг, 0.63 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) при перемешивании добавляли У- м етил и м и дазол (0.5 мл), а загем 2Ь (598 мг, 1,875 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 7()"С в гечение 1 ч. Удаляли рас гвори гели и очищали ос га гок при помощи ОФ ВЭЖХ (MeCN и 0,1% НСООН в воде) с получением 4е (два изомера, 108 мг, 30,2%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) ? 7,77, 7,85 (2d, ./= 8,0 Гц, 111), 7.18-7.36 (т, 511), 6,09, 6,12 (2s, 111), 5,54, 5,63 (2d, ./= 8,0 Гц, 111), 4,94-5,01 (т, 111), 4,49-4,53 (in, 111), 4,26-4,39 (m, 111), 4,03-4,13 (in, 211), 3,77-3,81 (m, 111), 3,47 (s, 311), 1,32, 1,36 (2d, J= 7,2 Гц, 311), 1,18-1,24 (m, 611); 31P Я MP (CD3OD, 162 МГц) ?68,2, 67,7; MC ЭРИ: m/z 558,2 [M+H]'.
Пример 38
[0268j Структуры соединений or За до 3vv и or 4а до 4f приведены в Таблице 9.
Соединение
Продукт
31P ЯМР (раствор итель)
( ^ з YY°
1 1 НО F
66,9 66,9 (CD3OD)
574,2 (Mil')
о O-P-O-A/O^N^J 1 1 но он
67,85 67,16
570.4 (МП")
s 0^^0 1 но он
67,80 67.16
582.5 (МН)
/-О
\ (s °YY°
1 не? сон
67,92 67,28
592.2 (МН)
О ТГ
1 но он
67.74 67.43
632.5 (МН)
О O-P-O^V/O^N^J
1 но он
68,01 67,35
620,8 (МН)
Соединение
Продукт
31Р ЯМР (раствор итель)
1 но он
68,42 68,21
546,1 (МН)
s °Y"Y°
I но он
69,17 68,68
558,1 (МН)
S °Y^Y°
I но он
70,38 69,13
572 (МН)
О O-P-O-X/OS^N^I
1 но он
69,15 68,56
586 (Ml Г)
1 но он
68,27 67,85
61 1.3 (МН)
> ^oArNH Ут
I HO F
68,09 68,03
613.7 (МН)
Соединение
II роду к
т 31Р ЯМР (раствор итель)
68,23 67,64
68,07 67,71
но он
\ /
68,21 67,82
I НО "F
68,21
67,65
68,52 68,27
1 но он
Ч_ < s <
68,43 68.32
Соединение
Продукт
т 31Р ЯМР (раствор итель)
68,55 68,57
68,66 68,36
Ч /
<
68,53 68,38
I но он
Ч /
Заа
68,19 67.90
I но он
ч /
<
ЗЬЬ
68,51
68,40
Соединение
Продукт
31P Я MP
(раствор итель)
I но он
3ee
68,66 68,53
601,1 (МП")
NH2
I HO OH
3dd
68,15
67,74
595,0 (МП)
I HO OH
3ee
68.49 67.46
617,1 (МН")
1 но* 'он
3ff
67,78 66,86
569,4 (М-1)"
1 но* Ьн
3gg
68,1 1 67,06
597,5 (М-1)"
0 NH N^/N \\ / HO OH
3hh
68,40 67,43
595.1 (МН)
Соединение
Продукт
31Р ЯМР (раствор итель)
F\ Н о
69,30 69,09
562,2 (Ml Г)
СК н о
3jj
68,92 68,58
578.0 (МН)
Н о
Xf - ЪН
3kk
68.45
68,16
578.1 (МН)
Fy/CI Н О
М ? ~ у?
О-Р-О^Х
31!
69.69
69,28
618.0
(M+Na)+
Ч 8 ^"у^
3mm
68,60 68,42
558.0 (МН)
Н о
Q s Ч^С?
А^О-Р-О^(_Х
4*-f H Зин
68,25 67.79
558,2 (МН)
--о н о
Зоо
69.25 69,12
574,0 (МН)
Соединение
II роду к
31Р ЯМР (раствор итель)
Н п
_/=\ cwN-f
X4°xr
Зрр
69,52 68,53
595,0 (Ml Г)
Н о
О s ^o^hJ
3qq
70,03 69,56
545,1 (Ml Г)
н о
Q *
Згг
68.87
68,76
626,2 (M+Na)'
н о
\^ XNH но" Ън
3ss
70,83 69,38
530,0 (МН)
н о
3tt
69,12 68.45
558,0 (МН')
н о
Зин
69,14
68,46
572,0 (МН)
Соединение
Продукт
31Р ЯМР (раствор итель)
Н о
Qs ~°3^
3vv
68,74 66,82
620,0 (Ml Г)
С( s °YV°
й .0 0 .0
/ \
67,71 67,74 (С ОСЬ)
654.5 (М-1Г)
о тг
I о он
67,72
67,54
598,3 (МН)
s °Y^Y°
68.44 68,42
682.4 (МН)
S ? р x^NH
ЛЛ,-МН и-
1 о он
68,90 68,23
585,9 (МН")
Соединение
Продукт
31P Я MP
(раствор итель)
Q ¦ ^ 0°YY
I HO OCH3
68,2 67,7
558.2
(MH+)
О s 0 /"V0
vXVN"
68,93 67,96
612,4
(Mil)
Общий способ синтеза нуклеозид-З'-СН 1 -тиотрифосфатов)
J N-p-NN j
R = ОН или F
Трис( i e i рабу i и лам мои и и)
гидроксипирофосфат
но-р-о-р-о-р-о-
I I I
он он он
Base
НО R
[0269] 1,2,4-Триазол (42 мг. 0,6 ммоль) суспендировали в 1 мл сухого CH3CN. Добавляли триэтиламин (0,088 мл, 0,63 ммоль) и смесь всгряхивали на вортексе до получения прозрачного расгвора. После добавления PSCI3 (0,01 мл, 0,1 ммоль) смесь встряхивали на вортексе и оставляли на 20 минут. Затем смесь центрифугировали. Надосадочную жидкость добавляли к нуклеозиду (0,05 ммоль) и выдерживали смесь при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Добавляли грис( rei рабу гил ам мои и й) гидроксииирофосфаг (180 мг, 0,2 ммоль). Загем смесь выдерживали в гечение 2 часов при КТ. Реакцию охлаждали на бане лед/вода и гасили водой. 5'-трифосфат, в виде смеси диасгереомеров, выделяли при помощи 110 (ионообменной) хроматографии на приборе АКТА Explorer с применением колонки Hi Load 16/10 Q Sepharose High Performance. Разделение проводили с применением линейного градиента NaCl от 0 до 1 Н в 50 мМ ТРИС-буфере (рН 7,5). Фракции, содержащие нуклеотид-а-тиотрифосфат, объединяли.
концентрировали и опресняли при помощи ОФ ВЭЖХ на колонке из Примера 3. Для элюирования более 20 минут применяли линейный градиент метанола от 0 до 30% в 50 мМ триэтиламмоний буфер, скорость потока 10 мл/мин. Получали два отдельных соединения, соответствующих индивидуальным диастереомерам на фосфорном хиралыюм центре. В 50 мМ триэтиламмонийацетатном буфере рН 7,5 проводили аналитическую ОФ ВЭЖХ, содержащую линейный градиент ацетонитрила от 0% до 25%, в гечение 7 мину г на колонке Synergy 4 micron Hydro-RP (Phenominex). Времена удерживания (R.T.) для индивидуальных диасгереомеров приведены в Таблице 10.
[0270] В Таблице 10, 5а и 5Ь являются диастереомерами и отличаются по
хиральности альфа-тиофосфата. Схожим образом, 5Ь и 5с: 5d и 5е; и 5f и 5h, соответственно, являются диастереомерами и огличаюгся но хиралыюсти альфа-
тиофосфата.
Пример 40 Исследование репликона ВГС
Клетки
[02711 Клетки Huh-7, содержащие сам open л и пи ру ющи й ся, субгеномный реиликон В ГС с устойчивым репортером люциферазы (LUC), выращивали в м од и ф и п и р о в а н н о й по способу Дульбекко среде Игла (ДМЕМ), содержащей 2 мМ Г-глутамин и 10% и 11 а к г и в и р о ва н и о й нагреванием фетальной бычьей сыворотки (ФБС), 1% пенипиллин-с греи гомипина, 1% заменимых аминокислот и 0,5 MI/мл G418.
Определение анти-ВГС активности
[0272] Определение 50% ингибирующей концентрации (ЕС50) соединений в клетках репликона ВГС проводили при помощи следующего способа. В первый день 5,000 клеток репликона ВГС на лунку высеивали в 96-луночный планшет. На следующий день исследуемые соединения растворяли в 100% ДМСО до 1 00.x. желаемой конечной исследуемой концентрации. Загем каждое соединение иоследовагельно разбавляли (1 : 3) до 9 различных коиценграпий. Соединения в 100% ДМСО are доводили до 10% ДМСО путем разбавления 1 : К) в среде для выращивания культур клеток. Соединения разбавляли до 10% ДМСО со средой для выращивания культур клеток, которую
применяли дозирования клеток репликона ВГС в 96-луночный планшет. Конечная концентрация ДМСО составляла 1%. Клетки репликона ВГС инкубировали при 37°С в гечение 72 часов. Когда на 72 часу клетки обрабатывали, клетки являлись субконфл юентными. Соединения, которые снижают LUC сигнал, определяли при помощи исследования люпиферазы с применением реагента Bright-Glo (Pro mega, Madison, Wl). Процент ингибирования определяли для каждой концентрации соединения в зависимости от контрольных клеток (необработанный репликон ВГС) для расчета ЕС50.
[0273] Соединения Формулы (I) являются активными в исследовании репликона. 11 рогивовирусные активности образцовых соединений приведены в Таблице 11, где 'А' обозначает ЕС50 < 1 мкМ, 'В' обозначает ЕС50 < 10 мкМ и 'С обозначает ЕС50 < 100 мкМ.
Таблица 11
Соединение
EC50
Соединение
EC 5(1
А но он
Q оуй 0
Y0AI И-
1 HO OH
Q ! V °YT
' о т T I HO OH
° Т 4 'ь 1 но он
о О-Р-О-Л/°\/ N NHJ
1 I HO OH
Q, cc*x
1 HO OH
axt°Y^ " (tm)
1 wo он
OCH3
I HO* %
осн3
Q t 0 T %
1 HO OH
OCH3
Q t 1 1 HO OH
Соединение
ECso
Соединение
EC s(i
ОСН3
к но* он
1 I HO OH
к но он
Q. OO-P-O-A^Y" N NH2
1 HO OH
NH,
Q, <Х"Х
о о-Р-О-"\^-0ч^ N NH2
I но" он
Q t 1 HO OH
Q, CtV
I О 0-Р-0^у°ХуЛ N NHz
I но он
NH2
1 I HO OH
. NH2
1 но он
F\ H Q
Соединение
ECso
Соединение
ECso
СК н о
М 9
o-p-cT\J.
Н о
Q s ^o°yJ
FWCI но
\ Н о
Q s ^ v ^
РОИ" " ЪН
Н о
-о, н о
н о
н о
н о
\ Q3wNH нб Ън
Н о
Q s
оо-р-о-^Х
Н о
Исследование ингибирования NS5B
[0274] Ферментативную активность NS5B570-Conl (Delta-21) измеряли по включению гримированного NMP в продукты РНК, нерастворимые в кислоте. Комплементарную поел едовател ы юсть IRES (участок внутренней посадки рибосомы) (cIRES) РНК использовали в качестве матрицы, соответствующей 377 пуклеогидам, начиная с З'-коица (-)-цепи РНК штамма Con-1 ВГС. где содержание оснований составляло 21% Ade, 23% Ura, 28% Cyt и 28% Gua. cIRES РНК расшифровывали in vitro при помощи набора транскрипции 77 (Ambion, Inc.) и очищали при помощи the Qiagen RNeasy maxi kit. Реакции полимеразы ВГС содержаг 50 нМ NS5B570-Conl, 50 нМ cIRES RNA, около 0,5 мкКи гримированный NMP, 1 мкМ конкурентный охлажденный NT Р. 20 мМ NaCl, 40 мМ Трис-HCI (рН 8,0), 4 мМ дитиотреитол и 4 мМ MgCK Стандартные реакции инкубировали в течение 2 часов при 37°С в присутствии возрастающей копнен грации ингибитора. В конпе реакции РНК осаждали с 10% ТХУ ( гр и XJ i ору ксу с н о й кислотой) и фильтровали РНК продукты, нерастворимые в воде, на эксклюзионном 96-луночиом планшете. Просле промывки планшета добавляли с ц и и т и л л я ц и о н н у ю жидкость и определяли ради ои зо топ 11 о-.м ече! i ы е РНК продукты в соответствии со стандаргными способами при помощи с ц и 11 п и J I J I Я Ц ИОННОГО счёгчика Tri I ux Topcount. Кон цен грацию соединения, при когорой скорость катализируемой ферментами реакции снижалась на 50% (IC50), рассчигывали путем подстановки данных в уравнение нелинейной регрессии (сигмоидалыюй). Значения IC50 получали из среднего от нескольких независимых экспериментов и приводили в Таблице 12. Соединения Формулы (I) демонстрировали активность в данном исследовании. Значение 'А' в таблице ниже обозначает IC50 < 1 мкМ, значение 'В' обозначает IC50 < 10 мкМ и значение 'С обозначает IC50 < 100 мкМ.
/=N
но-р-о-р-о-р-о \ i
OH OH OH ^ -ъ N\/NH HO F
NH2
0 0 § /^0Vnn^V"0
HO-P-O-P-O-P-0 \ 1^ y \ OH OH OH с 1 NH
но он T
NH2
ho-p-o-p-o-p-o \ J \
OH OH OH NH
но он T
NH2
Пример 42 Исследование активации iепатоцитов
102751 Высаженные на планшете геиагоцигы человека приобретали в CellzDirect. 30 MK.ii исследуемого препарата (соединение За) в ДМСО при 5 мМ вводили в инкубационную среду (3 мл) каждой лунки, содержащей -1,5 миллиона гепатоцитов человека, с достижением конечной концентрации 50 мкМ. После 6 часов инкубации при 37°С среду удаляли и дважды промывали клетки 500 мкл холодного 0,9% NaCl в 1ЬО. Я лунки добавляли аликвоту 500 мкл холодного метанол/ЬЬО (70 / 30) для лидирования геиагоцигов. Клетки соскабливали из лунки и все содержимое переносили в пробирку Эпиендорфа. После хранения в гечение более 3 часов при -20°С лнзаг нагревали до КТ, встряхивали на вортексе и центрифугировали. Надосадочную жидкость выпаривали в Speed-Vac и образец повторно растворяли в 500 мкл 1 мМ фосфата аммония в 1ЬО. 20 мкл вводили в систему ЖХ/МС/МС (жидкостная хроматография с гандемной масс-си е кгро м е гр и ей) для детектирования а-гиогрифосфага исследуемою препарата (смотри Фигуру 1, график D). Для достижения ВЭЖХ разделения применяли колонку Thermo HyPurity С18 (50 х 2,1 мм, 3 мкм размер частиц). Подвижная фаза А состояла из 3 мМ формнага аммония и К) мМ димегил-гексиламина в 1ЬО, а подвижная фаза В сосгояла из
3 мМ формиата аммония и 10 мМ диметил-гексиламина в ацетонитрил/НгО (50 / 50). ВЭЖХ элюирование проводили при помощи линейного возрастающего градиента подвижной фазы В при скорости потока 0,22 мл/мин. Соединения 5а и 5Ь детектировали при помощи Sciex API 3200 в МРМ режиме определения отрицательных ионов.
[0276] На Фигуре 1, на Графиках А, В, С и D показано следующее. График А. В Э Ж X - х р о м а г о гр а м м а синтетического образца а-гиогрифосфага, 5а, при 300 нМ в 1 мМ фосфаге аммония в ГЬО. График В. ВЭЖX-хрома гоi рамма синтетического образца а-гиогрифосфага, 5Ь, при 300 нМ в 1 мМ фосфаге аммония в ГЬО. График С. ВЭЖХ-хроматограмма сиепиалыю приготовленной 1 : 1 смеси диасгереомеров 5а и 5Ь синтетического образца а-тиотрифосфата, каждый при 150 нМ в 1 мМ фосфа ге аммония в ГЬО. Это показывает, что соединения 5а и 5Ь можно различать. График D. ВЭЖХ-хроматограмма диасгереомера сингегического образца ц-тиотрифосфата, полученного после инкубации соединения За в гепагопи гах человека. Как показано на График D, образуется только соединение 5Ь.
Пример 43 Комбинация соединений Комбинированное исследование
[0277] Два или более исследуемых соединений исследовали в сочетании с друг с другом с применением ВГС генотипа lb репликона ВГС. содержащегося в клетках Huh-7. с устойчивые репортером люпиферазы (LUC). Клегки выращивали в стандартных условиях в м од и ф и п и р о в а н н о й по способу Дульбекко среде Игла (ДМ ЕМ: Mediatech Inc. Hern don, VA), содержащей 10% и 11 а к г и в и р о ва н н о й нагреванием фегальной бычьей сыворотки (ФБС; Mediatech Inc, Herndon, VA), 2 мМ Г-глугамии и заменимые аминокислогы (JRH Biosciences). Клегки репликона ВГС высаживали в 96-луночный планшет в количестве 104 клеток на лунку в ДМ ЕМ с 10% ФБС. На следующий день пи га гельную среду заменяли на ДМ ЕМ, содержащую контрольное соединение или не содержащую контрольное соединение, а гакже исследуемые соединения, последовательно разбавленные в ирису гствии 2% ФБС и 0,5% ДМСО, или комбинацию соединения ЗЬ с одним или более исследуемыми соединениями, последовательно разбавленными в присутствии 2% ФБС и 0,5% ДМСО. Клегки инкубировали в отсутствии контрольного соединения, с исследуемыми соединениями или с комбинацией соединений в гечение 72
ч. Прямое влияние комбинации исследуемых соединений исследовали с применением репортера на основе люциферазы (LUC) согласно исследованию люпиферазы с применением реагента Brighl-Glo (Promega, Madison, WI). Кривые дозовой зависимости определяли для индивидуальных соединений и комбинаций с фиксированным соотношением двух или более исследуемых соединений.
[0278] Влияние комбинаций исследуемого соединения оценивали двумя различными способами. В аддитивной модели Леве (Loewe) э кс и ер и м ен тал ы i ы е данные репликона анализировали с применением CalcuSyn (Biosoft, Ferguson, МО), компьютерной программе, основанной на способе Чоу (Chou) и Тал алая (Talalay). Программа использовала экспериментальные данные при расчете значения индекса комбинации (CI) для каждой экспериментально исследованной комбинации. Значение CI < 1 обозначает с и н ер i ети ч ее ки й эффект, значение С'1 1 обозначает аддитивный эффект, а значение CI > 1 обозначает ai 11 агон и ети чес ки й эффект.
[0279] Во втором способе, применяемом для опенки комбинации эффектов, применяли программу под названием MacSynergy II. Программа MacSynergy 11 была любезно предоставлена Dr. (М. Prichard) (University of Michigan). Модель Причарда позволила провести трехмерное исследование взаимодействий лекарственных средств и рассчитать величину синергии (единицы: мкМ %), полученную в исследовании репликона в двух направлениях с применением двух или более ингибиторов. Величины синергии (положительные значения) или антагонизма (отрицательные значения) представляют собой относительное количество синергизма изн антагонизма на изменение концентраций двух лекарственных средств. Величины синергии и антагонизма определяли на основе критерия независимости Блисса. В указанном способе величины синергии меньше, чем -25, обозначают a 11 та го н и с т и ч ее ки е взаимодействия, величины в диапазоне -25 25 обозначают аддитивное поведение, величины в диапазоне 25 - 100 обозначают синергетическое поведение, а величины > ! 00 обозначают сильное синергстическое поведение. Определение in vitro аддитивного, с и н ерiети ч ее ко го и сильного синергетнческого поведения для комбинаций соединений можно применять для предсказывания терапевта ческой ценности введения in vivo комбинаций соединений и 11 ф и ц и ро ва и и ы м пациентам.
[0280] Полученные значения CI и синергии для комбинаций приведены в Таблице
[0281] Кроме того, хотя вышеприведенное описание в некоторых аспектах проиллюстрировано с приведением примеров с целью обеспечения ясности и правильного понимания, специалистам в данной обласги гехники попятно, что возможны многочисленные и разнообразные модификации без выхода за рамки настоящего изобретения. Таким образом, следует четко понимагь, что формы, представленные в насгоящей заявке, приведены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а, напротив, гакже охватывают все модификации и альтернативы, входящие в истинный объем и сущность настоящего изобретения.
К заявке ЕА 201390230
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ (измененная по статье 34 РСТ)
1. Соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
(I),
где:
В представляет собой возможно замещенное гетероциклическое основание или возможно замещенное гетероциклическое основание с защищенной аминогруппой;
R1 выбран из группы, состоящей из О", ОН, возможно замещенной аминокислоты, присоединяемой через -N, и возможно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединяемой через -N;
R2 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного гетероциклила;
R3a и R3b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, возможно замещенного Ci-б алкила, возможно замещенного С2-6 алкенила, возможно замещенного С2-6 алкинила, возможно замещенного Ci-б галогеналкила и арил(Сьб алкила); или R3a и R3b совместно образуют С3.6 циклоалкил;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, азидо, возможно замещенного Сьб алкила, возможно замещенного С2-6 алкенила и возможно замещенного С2-6 алкинила;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, азидо, циано, возможно замещенного Ci-б алкила, -OR10 и -OC(=0)Ru;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, азидо, циано, возможно замещенного Ci-б алкила, -OR12 и -OC(=0)R13;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, азидо, циано, возможно замещенного Ci-б алкила, -OR14 и -OC(=0)R15;
или R6 и R7 оба представляют собой атомы кислорода и соединены друг с другом карбонильной группой;
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, азидо, циано, возможно
,17.
замещенного Ci-б алкила, -OR16 и -OC(=0)R
R выбран из группы, состоящей из водорода, азидо, циано, возможно замещенного
С ьб алкила и -OR
18.
R10, R12, R14, R16 и R18 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и возможно замещенного Ci-б алкила; и
R11, R13, R15 и R17 независимо представляют собой возможно замещенный Сьб алкил или возможно замещенный Сз-6 циклоалкил;
при условии, что, когда все из R3a, R3b, R4, R5, R7, R8 и R9 представляют собой водород, R6 не является азидо.
2. Соединение Формулы (I), или его тиомонофосфат, или фармацевтически приемлемая соль следующего соединения:
зЗа
R20-Р-О-
R1 "4
3ЗЬ
р5_\ Ж-Ы
R6 R7 (I),
где:
В1 представляет собой возможно замещенное гетероциклическое основание или возможно замещенное гетероциклическое основание с защищенной аминогруппой; R1 представляет собой О" или ОН;
R210-Р-
О II
о-р-
OR'
19 20 21
п, где R , R и R независимо
6r1s
R представляет собой отсутствуют или представляют собой водород, а п равен 0 или 1;
R3a и R3b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия,
возможно замещенного Ci-б алкила, возможно замещенного С2-6 алкенила, возможно
замещенного С2-6 алкинила, возможно замещенного Ci-б галогеналкила и арил(Сьб алкила); или R3a и R3b совместно образуют С3.6 циклоалкил;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, азидо, возможно замещенного Сьб
алкила, возможно замещенного С2-6 алкенила и возможно замещенного С2-6 алкинила;
5 R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, азидо, циано, возможно
замещенного Ci-б алкила, -OR10 и -OC(=0)Ru;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, азидо, циано, возможно замещенного Ci-б алкила, -OR12 и -OC(=0)R13;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, азидо, циано, возможно 10 замещенного Ci-б алкила, -OR14 и -OC(=0)R15;
или R6 и R7 оба представляют собой атомы кислорода и соединены друг с другом карбонильной группой;
R8 выбран из группы, состоящей из галогена, азидо, циано, возможно замещенного
Сьб алкила, -OR16 и -OC(=0)R17;
15 R9 выбран из группы, состоящей из водорода, азидо, циано, возможно замещенного
С1-6 алкила и -OR ;
R10, R12, R14, R16 и R18 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и возможно замещенного Ci-б алкила; и
R11, R13, R15 и R17 независимо выбраны из возможно замещенного Ci-б алкила или 20 возможно замещенного С3.6 циклоалкила;
при условии, что, когда все из R3a, R3b, R4, R5, R7 и R9 представляют собой водород, R не является азидо.
3. Соединение по любому из п.п. 1 или 2, отличающееся тем, что R8 представляет собой возможно замещенный Ci-б алкил.
25 4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R8 представляет собой метил.
5. Соединение по любому из п.п. 1 или 2, отличающееся тем, что R8 представляет собой галоген.
6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R8 представляет собой водород.
7. Соединение по любому из п.п. 1 или 3-6, отличающееся тем, что R2 представляет
30 собой возможно замещенный арил.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что возможно замещенный арил
представляет собой возможно замещенный фенил.
9. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что возможно замещенный арил представляет собой возможно замещенный нафтил.
10. Соединение по любому из п.п. 1 или 3-6, отличающееся тем, что R2
представляет собой возможно замещенный гетероарил.
11. Соединение по любому из п.п. 2-5, отличающееся тем, что п равен 1.
12. Соединение по любому из п.п. 2-5, отличающееся тем, что п равен 0.
13. Соединение по любому из п.п. 1 или 3-10, отличающееся тем, что R1 представляет собой возможно замещенную а-аминокислоту, присоединяемую через -N.
14. Соединение по любому из п.п. 1 или 3-10, отличающееся тем, что R1 представляет собой возможно замещенное сложноэфирное производное а-аминокислоты, присоединяемой через -N.
15. Соединение по любому из п.п. 1 или 3-10, отличающееся тем, что R1 выбран из группы, состоящей из аланина, аспарагина, аспартата, цистеина, глутамата, глутамина, глицина, пролина, серина, тирозина, аргинина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, треонина, триптофана, валина и их сложноэфирных производных.
16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что R1 выбран из группы, состоящей из изопропилового эфира аланина, циклогексилового эфира аланина, неопентилового эфира аланина, изопропилового эфира валина и изопропилового эфира лейцина.
17. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что R1 представляет собой изопропиловый эфир аланина.
18. Соединение по любому из п.п. 1 или 3-10, отличающееся тем, что R1 имеет
11.
структуру
, где R выбран из группы, состоящей из водорода, возможно
замещенного Ci-6-алкила, возможно замещенного Сз-6 циклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного арил(Сьб алкила) и возможно замещенного галогеналкила; R23 выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного Сь б-алкила, возможно замещенного Ci-б галогеналкила, возможно замещенного Сз-6
циклоалкила, возможно замещенного Св арила, возможно замещенного Сю арила и возможно замещенного арил(Сьб алкила); и R24 представляет собой водород или возможно замещенный Ci-4-алкил; или R23 и R24 совместно образуют возможно замещенный С3.6 циклоалкил.
19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что R23 представляет собой возможно замещенный Ci-6-алкил.
20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что возможно замещенный Сьб-алкил представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил.
21. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что возможно замещенный Ci-6-алкил представляет собой метил.
22. Соединение по любому из п.п. 19-21, отличающееся тем, что возможно замещенный Ci-б-алкил замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из N-амидо, меркапто, алкилтио, возможно замещенного арила, гидрокси, возможно замещенного гетероарила, С-карбокси и амино.
23. Соединение по любому из п.п. 18-22, отличающееся тем, что R24 представляет собой водород.
24. Соединение по любому из п.п. 18-22, отличающееся тем, что R24 представляет собой возможно замещенный Ci-6-алкил.
25. Соединение по любому из п.п. 18-24, отличающееся тем, что R22 представляет собой возможно замещенный Сьб-алкил.
26. Соединение по любому из п.п. 18-24, отличающееся тем, что R22 представляет собой возможно замещенный Сз-б-циклоалкил.
27. Соединение по любому из п.п. 18-21, отличающееся тем, что
представляет собой
О HN/\
О HN-
"N-Н
ИЛИ
.0.
N-Н
R22O R" я24
О HN \
28. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что "> представляет
собой
О HN \
5 29. Соединение по любому из п.п. 1-28, отличающееся тем, что меньшей мере один
из R3a и R3b представляет собой возможно замещенный Ci-6-алкил; а другой из Ria и R3b представляет собой водород.
30. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что возможно замещенный Ci-6-алкил представляет собой метил.
10 31. Соединение по любому из п.п. 1-30, отличающееся тем, что R4 представляет
собой водород.
32. Соединение по любому из п.п. 1-30, отличающееся тем, что R4 представляет
собой азидо.
33. Соединение по любому из п.п. 1-30, отличающееся тем, что R4 представляет
15 собой возможно замещенный Ci-6-алкил.
34. Соединение по любому из п.п. 1-33, отличающееся тем, что R5 представляет
собой водород.
35. Соединение по любому из п.п. 1-34, отличающееся тем, что R6 представляет собой водород.
36. Соединение по любому из п.п. 1-34, отличающееся тем, что R6 представляет собой -OR12.
37. Соединение по п. 36, отличающееся тем, что R12 представляет собой водород.
38. Соединение по п. 36, отличающееся тем, что R представляет возможно замещенный Сьб-алкил.
39. Соединение по любому из п.п. 1-34, отличающееся тем, что R6 представляет собой -OC(=0)R13.
40. Соединение по любому из п.п. 1-39, отличающееся тем, что R7 представляет собой -OR14.
41. Соединение по п. 40, отличающееся тем, что R14 представляет собой водород.
42. Соединение по п. 40, отличающееся тем, что R14 представляет собой возможно замещенный Ci-6-алкил.
43. Соединение по любому из п.п. 1-39, отличающееся тем, что R7 представляет собой -OC(=0)R15.
44. Соединение по любому из п.п. 1-39, отличающееся тем, что R7 представляет собой галоген.
45. Соединение по любому из п.п. 1-34, отличающееся тем, что Rb и R оба представляют собой атомы кислорода и соединены друг с другом карбонильной группой.
46. Соединение по любому из п.п. 1-45, отличающееся тем, что R9 представляет собой водород.
47. Соединение по любому из п.п. 1-46, отличающееся тем, что В1 выбран из группы, состоящей из:
38.
где:
A2 J2 J2
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и NHR , где R выбран из 5 группы, состоящей из водорода, -C(=0)RK2 и -C(=0)ORL2;
В2 AV2 AV2
R представляет собой галоген или NHR , где R выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного Ci-б алкила, возможно замещенного С2-6 алкенила, возможно замещенного С3.8 циклоалкила, -C(=0)RM2 и -C(=0)ORN2;
С2 02 02
R представляет собой водород или NHR , где R выбран из группы, состоящей 10 из водорода, -C(=0)RP2 и -C(=0)ORQ2;
RD2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного Ci-б алкила, возможно замещенного С2-6 алкенила и возможно замещенного С2-6 алкинила;
RE2 выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного Ci-б алкила, возможно замещенного С3.8 циклоалкила, -C(=0)RR2 и -C(=0)ORS2;
15 RF2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного Сь
б алкила, возможно замещенного С2-6 алкенила и возможно замещенного С2-6 алкинила;
Y2 представляет собой N или CR12, где R12 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного Ci-б алкила, возможно замещенного Сг-б алкенила и возможно замещенного С2-6 алкинила;
20 R представляет собой возможно замещенный Ci-б алкил;
N NH,
49. Соединение по п. 47, отличающееся тем, что В1 представляет собой О
51. Соединение по п. 47, отличающееся тем, что В1 представляет собой
52. Соединение по п. 47, отличающееся тем, что В представляет собой ORG2
53. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение Формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
о N
0-Р-О'
о ¦о'
О-Р-О
но он
Q NH \ VL/NH нб' Ън
но Н '°
д. ^/^Х О-Р-О \
О-Р-О \ Л. |
n I \ ь-* NH
Q NH нб' Ън о ^ но он
И .о
или их фармацевтически приемлемых солей. 54. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение Формулы (I)
о о-р-С
<>
<дх
5 представляет собой "I ' но "F или ег0 фармацевтически
приемлемую соль.
55. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение Формулы (I)
представляет собой 1 ид "? или его фармацевтически
приемлемую соль.
56. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение Формулы (I)
представляет собой НО ОН или его фармацевтически приемлемую
соль.
57. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение Формулы (I)
представляет собой
или его фармацевтически
приемлемую соль.
58. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что соединение Формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
59. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из п.п. 1-58 или его фармацевтически приемлемой соли
и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.
60. Применение соединения по любому из п.п. 1-58, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 59 для получения
5 лекарственного средства для облегчения или лечения вирусной инфекции.
61. Применение по п. 60, отличающееся тем, что вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из аденовируса, Alphaviridae, Arbovirus, Astrovirus, Bunyaviridae, Coronaviridae, Filoviridae, Flaviviridae, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Alphaherpesvirinae, Betaherpesvirinae, Gammaherpesvirinae, норовируса
10 (вируса Norwalk), Astroviridae, Caliciviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, парамиксовирусов, Rubulavirus, Morbillivirus, Papovaviridae, Parvoviridae, Picornaviridae, Aphthoviridae, Cardioviridae, Enteroviridae, вируса Коксаки, полиовируса, Rhinoviridae, Phycodnaviridae, Poxviridae, Reoviridae, Rotavirus, Retroviridae, ретровируса типа А, вируса иммунодефицита, вирусов лейкоза, вирусов саркомы птиц, рабдовирусов, Rubiviridae и
15 Togaviridae.
62. Применение соединения по любому из п.п. 1-58, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 59 для получения лекарственного средства для облегчения или лечения инфекции ВГС (вируса гепатита С).
63. Применение соединения по любому из п.п. 1-58 или его фармацевтически
20 приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования активности
полимеразы NS5B.
64. Применение соединения по любому из п.п. 1-58 или его фармацевтически
приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования репликации
вируса.
25 65. Применение соединения по любому из п.п. 1-58 или его фармацевтически
приемлемой соли для получения лекарственного средства для приведения в контакт с клеткой, инфицированной вирусом, с обеспечением тем самым облегчения или лечения вирусной инфекции.
66. Применение соединения по любому из п.п. 1-58 или фармацевтической 30 композиции по п. 59 для получения лекарственного средства для облегчения или лечения вирусной инфекции, где лекарственное средство получено для применения в комбинации
с одним или более агентами, выбранными из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5A, противовирусного соединения, соединения Формулы (АА), его моно-, ди- или трифосфата, соединения Формулы (ВВ) и соединения Формулы (DD) или 5 фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных соединений.
67. Применение соединения по любому из п.п. 1-58 для получения лекарственного
средства для приведения в контакт с клеткой, зараженной вирусной инфекцией, где
лекарственное средство получено для применения в комбинации с одним или более
агентами, выбранными из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, ингибитора
10 протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5A, противовирусного соединения, соединения Формулы (АА), его моно-, ди- или трифосфата, соединения Формулы (ВВ) и соединения Формулы (DD) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных соединений.
68. Применение по п. 66 или п. 67, отличающееся тем, что указанные один или
15 более агентов выбраны из группы, состоящей из Соединений 1001-1014, 2001-2010, 3001-
3008, 4001-4005, 5001-5002, 7000-7077, 8000-8012 и 9000 или фармацевтически
приемлемой соли любого из вышеперечисленных соединений.
69. Применение по любому из п.п. 63-68, отличающееся тем, что указанное
лекарственное средство облегчает или лечит вирусную инфекцию ВГС.
20 70. Способ облегчения или лечения вирусной инфекции, включающий введение
субъекту, страдающему от вирусной инфекции, терапевтически эффективного количества соединения по любому из п.п. 1-58 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 59.
71. Способ по п. 70, отличающийся тем, что вирусная инфекция вызвана вирусом, 25 выбранным из группы, состоящей из аденовируса, Alphaviridae, Arbovirus, Astrovirus, Bunyaviridae, Coronaviridae, Filoviridae, Flaviviridae, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Alphaherpesvirinae, Betaherpesvirinae, Gammaherpesvirinae, норовируса (вируса Norwalk), Astroviridae, Caliciviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, парамиксовирусов, Rubulavirus, Morbillivirus, Papovaviridae, Parvoviridae, Picornaviridae, Aphthoviridae, 30 Cardioviridae, Enteroviridae, вируса Коксаки, полиовируса, Rhinoviridae, Phycodnaviridae, Poxviridae, Reoviridae, Rotavirus, Retroviridae, ретровируса типа А, вируса
иммунодефицита, вирусов лейкоза, вирусов саркомы птиц, рабдовирусов, Rubiviridae и Togaviridae.
72. Способ облегчения или лечения инфекции ВГС, включающий введение субъекту, страдающему от инфекции ВГС, терапевтически эффективного количества
5 соединения по любому из п.п. 1-58 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 59.
73. Способ ингибирования активности полимеразы NS5B, включащий приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения по любому из п.п. 1-58 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композицией по п. 59.
10 74. Способ ингибирования репликации вируса, включащий приведение клетки,
инфицированной вирусом, в контакт с соединением по любому из п.п. 1-58 или его фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтической композицией по п. 59.
75. Способ облегчения или лечения вирусной инфекции, включающий приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с соединением по любому из п.п. 1-58 или
15 его фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтической композицией по п. 59.
76. Способ облегчения или лечения вирусной инфекции, включающий приведение клетки, инфицированной вирусной инфекцией, в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из п.п. 1-58 в комбинации с одним или более агентами, выбранными из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, ингибитора
20 протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5A, противовирусного соединения, соединения Формулы (АА), его моно-, ди- или трифосфата, соединения Формулы (ВВ) и соединения Формулы (DD) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных соединений.
77. Способ облегчения или лечения вирусной инфекции, включающий введение
25 субъекту, страдающему от вирусной инфекции, терапевтически эффективного количества
соединения по любому из п.п. 1-58 в комбинации с одним или более агентами, выбранными из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5A, противовирусного соединения, соединения Формулы (АА), его моно-, ди- или трифосфата, соединения Формулы (ВВ) и 30 соединения Формулы (DD) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных соединений.
78. Способ по любому из п.п. 76-77, отличающийся тем, что указанные один или более агентов выбраны из группы, состоящей из Соединений 1001-1014, 2001-2010, 30013008, 4001-4005, 5001-5002, 7000-7077, 8000-8012 и 9000 или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных соединений.
5 79. Способ по любому из п.п. 73-78, отличающийся тем, что указанный способ
обеспечивает облегчение или лечение вирусной инфекции ВГС.
Фигура 1:
i__
1 с
Фигура 2: Ингибиторы протеазы ВГС
Название Структура
1001
Телапревир S*°N ^А^ь VX-950 0 *н н ?, VH
1002
Р о V
МК-5172 V* Н\
1003
АВТ-450
1004
HN-(
ш^'~ууууу
BILN-2061
1005
BI-201335 fl4b J
H 6
Название
Структура
1006
BMS-650032
? CH-,
n> A^
1007
Боцепревир
SCH"
503034
А н ?
1008
GS-9256
1009
GS-9451
1010 1011
ШХ-320 ACH-1625
1012
ACH-2684
1013
TMC^"35
TMC-435350
ТА I"; , Г'
A yvAA
A-^
1014
Данопревир
ITMN-191
RG7227
RO5190591
> АЙА°
Фигура 3: Ингибиторы полимеразы ВГС - нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги
U Название
Структура
2001 RG7128
°Ч N
.... А0-/*^Г LMe ^
2002 PS1"7851
IT^NH
2003 PSI"7977
2004 ЕЧХ-189
/Г"'" ' ' - 'j
Название
Структура
2005
PS1-352938
II lJ f- 1
2006
4'-азидо-уридин и его пролекарства
К NH О NA
н <5 'он
2007
PSI-661
2008
GS-6620
2009
IDX-184
" ° NH -
;Г нб Ьн
2010
ТМС649128
Название
Структура
3001
АВТ-333
3002
ANA-598
°* > ? н
3003
VX-222
S1480 VCH-222
L If о
3004
HCV-796
"v's' ..1 X.. ? \ / F
3005
BI-207127
Фигура 7А: Соединения Формулы (I)
Структура
6000
S R3"
п2о-1-о-А-^" В1
R5-> f-RA
R6 R7
6001
... .. .Л ^
OH OH
6002
,.----\ JL \J " f T
\ в ^ .A,
1 О O-P -0-I N X)
1-\сщ
сн сн
6003
i 11 \4
"О- V- > f- CHj
OH OH
6004
r\ Л ЧЧ i 1. I
J.. 1 L W ' °' T 1 I Wj
OH OH
6005
r\ I
OH OH
Структура
6006
4 f CI
i X, ,L Ay
CH F
6007
f ^> ни-. . J, A ToJ
- T > A
OH OH
6008
WH,
Ms 11
1 О О P О I N O OH OH
6009
NH:
О О-P-О-I N D
° ' Vf*
OH F
6010
i Y "- Лж M 1 О O-P-O- f^M~ "NH, , Д. ,NH
- Г ) f*
OH OH
6011
д з tx Г
О О ^ О ¦ N- ~-N- -NHJ .К ,NH ---0---,
- ° т vfcHi
он он
Фигура 1С: Соединения Формулы (I)
Структура
он он
О О S 6023 НО-Р-О-Р-О-Р-0
6025
о о s
но-р-о-р -О-Р-О' он он он
6026
? 9 S У^°У"-УУ°
НО-Р-О-Р-О-Р-О \ / Y \
ОН ОН ^Н : Ъ N^^NH
NH,
Структура
6027
о о
НО-Р-О-Р-О-
он он
он ь Н;*^/мн
HO F \
NH2
6028
о о
НО-Р-О-Р-С
он 6н
нб" он
6029
о о
НО-Р-О-Р-О-
он он
* г Z A ^NH
он ^ ъ
но он Т
NH2
6030
о о
II II НО-Р-О-Р-О-
6н он
OH ,5 Ь N;W^
но он T
NH2
Фигура 10: Формула (DD)
Структура
9000
RDD2
RDD3
RDD10 S BDD1
RDD4_L^-'U \J^RDD9
j-jniTfi дПП1 / ^ППЯ
RDD6 RDD/"
(19)
CI.
CI.
CI.
CI.
CI.
CI.
CI.
CI.
CI.
CI.
CI.
CI.
CI.
CI.
CI.
CI.
109
112
112
124
124
129
129
132
132
134
134
139 Пример 4
138
141 Пример 7
141 Пример 7
142
142
151
152 Пример 20
154 Пример 23
154 Пример 23
155 Пример 25
155 Пример 25
156
Пример 27
156
Пример 27
157
Пример 29
157
Пример 29
158
158
159
Пример 31
159
Пример 31
160 Пример 33
160 Пример 33
161
161
169
169
I но он
I но он
169
169
I но он
I но он
169
169
I но он
I но он
169
169
I но он
I но он
169
169
I но он
I но он
169
169
I но он
I но он
170
170
1 но он
1 но он
170
170
1 но он
1 но он
170
170
1 но он
1 но он
170
170
1 но он
1 но он
170
170
1 но он
1 но он
171
171
175
176 Пример 39
175
176 Пример 39
175
176 Пример 39
175
176 Пример 39
175
176 Пример 39
175
176 Пример 39
178
178
185
186 Пример 41
187
186 Пример 41
188
188
189
190
13.
