(57) Реферат / Формула:
Предоставлены методы для лечения инфекций Orthomyxoviridae вируса путем введения рибозидов, фосфатов рибозидов и пролекарств формулы I
где R 2 представляет собой галоген. Предоставленные соединения, композиции и способы являются полезными, в частности, для лечения вирусных инфекций гриппа человека.
Евразийское (21) 201390142 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки
2011.09.12
(51) Int. Cl.
A61K31/706 (2006.01) C07H 7/06 (2006.01) C07H21/04 (2006.01) A61P31/16 (2006.01)
(54) 2'-ФТОРЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБАНУКЛЕОЗИДНЫЕ АНАЛОГИ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ
(31) 61/382,145
(32) 2010.09.13
(33) US
(вв) PCT/US2011/051249
(87) WO 2012/037038 2012.03.22
(71) Заявитель:
ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Кларк Майкл О'Нил Ханрахан, Ким Чонг У., Лью Уиллард (US)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU) (57) Предоставлены методы для лечения инфекций Orthomyxoviridae вируса путем введения рибо-зидов, фосфатов рибозидов и пролекарств формулы I
R3 R2
где R2 представляет собой галоген. Предоставленные соединения, композиции и способы являются полезными, в частности, для лечения вирусных инфекций гриппа человека.
2-ФТОРЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБАНУКЛЕОЗИДНЫЕ АНАЛОГИ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится в общем к соединениям с противовирусной активностью, в частности, к нуклеозидам, активным против инфекций Orthomyxoviridae вируса.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Вирусы гриппа семейства Orthomyxoviridae , которые принадлежат к роду А и В, являются причиной сезонных эпидемий гриппа каждый год, которые вызывают острые заразные респираторные инфекции. Дети, старики и люди с хроническими заболеваниями находятся в группе высокого риска развития тяжелых осложнений, которые приводят к высокой заболеваемости и смертности (Memoli et ah, Drug Discovery Today 2008, 13, 590 -595). Среди трех родов гриппа вирусы типа А являются наиболее опасными патогенами человека, которые вызывают наиболее тяжелые заболевания, могут быть переданы в другие виды, и могут привести к пандемии гриппа человека. Последние вспышки гриппа человека агрессивного свиного A/H1N1 штамма в 2009 году, подчеркнули необходимость новых противовирусных лекарственных препаратов. В то время как годовые программы вакцинации в настоящее время используются для защиты населения от инфекции гриппа, эти программы должны предвидеть штаммы вируса, которые будут распространенными во время сезонных вспышек, чтобы быть эффективными, и они не решение проблемы внезапной, непредвиденной пандемии гриппа. Последняя вспышка гриппа человека агрессивного свиного A/H1N1 штамма в 2009 году является примером этой проблемы.
Несколько противогриппозных терапевтических средств теперь доступны и другие находятся в стадии разработки (Hedlund, et al., Viruses 2010, 2, 1766-1781). Среди имеющихся в настоящее время противогриппозных терапевтических средств имеются блокаторы М2 ионных каналов амантадин и римантадин и ингибиторы нейраминидазы озельтамивир и занамивир. Тем не менее, резистенстность выработана ко всем этим лекарствам. Поэтому существует постоянная потребность в новых противогриппозных лекарственных препаратах.
Перспективные новые противогриппозные препараты с новыми механизмами действия в настоящее время в процессе разработки. Среди этих новых агентов фавипиравир, нацеленный на репликацию вирусного гена путем ингибирования РНК полимеразы гриппа. Тем не менее, до сих пор неясно, станет ли это исследуемое потенциальное лекарство доступным для терапии. Таким образом, существует постоянная необходимость в разработке дополнительных соединений, которые ингибируют грипп через этот механизм действия.
Некоторые рибозиды из нуклеиновых оснований пирроло[1,2-г][1,2,4]триазина, имидазо[1,5-Щ1,2,4]триазина, имидазо[1,2-г][1,2,4]триазина и [1,2,4]триазол[4,3-?][1,2,4]триазина были раскрыты в Carbohydrate Research 2001, 331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heterocycles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; и J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5. Однако, эти соединения не были раскрыты, как полезные для лечения Orthomyxoviridae инфекций .
Рибозиды пирроло[1,2- 1][1,2,4]триазинил, имидазо[1,5-1*][1,2,4]триазинил, имидазо [1,2-1][1,2,4]триазинил и [1,2,4]триазол[4,3-1][1,2,4]триазинил нуклеооснований с противовирусной, анти-HCV и анти-RdRp активностью были раскрыты Babu, Y. S., WO2008/089105 и WO2008/141079; Cho, et al, WO2009/132123 и Francom, et al. WO2010/002877. Butler, et al, WO2009/132135, раскрыл антивирусные пирроло[1,2-1][1,2,4]триазинил, имидазо[1,5-Щ1,2,4]триазинил, имидазо[1,2-г][1,2,4]триазинил и [1,2,4]триазол[4,3-1][1,2,4]триазинил нуклеозиды, в которых в Г-положении нуклеозида сахар замещен на циано или метальную группу. Однако эффективность этих соединений для лечения инфекций Orthomyxoviridae не была раскрыта.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предоставляются соединения, которые ингибируют вирусы семейства Orthomyxoviridae . Изобретение также включает соединения формулы I, которые ингибируют вирусные полимеразы нуклеиновой кислоты, в частности, Orthomyxoviridae РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp), а не клеточные полимеразы нуклеиновых
кислот. Соединения формулы I являются полезными для лечения Orthomyxoviridae -инфекций у человека и других животных.
Предусматривается способ для лечения инфекции Orthomyxoviridae у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I:
Формула I
или их фармацевтически приемлемая соль ли эфир;
где:
каждый R1 представляет собой Н или галоген; каждый R представляет собой галоген;
каждый R3 или R5 являются, независимо, Н, ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, галогеном, (Ci-Cs) алкилом, (C4-C8) карбоциклилалкилом, (Ci-Cs) замещенным алкилом, (C2-C8) алкенилом, (C2-Cs) замещенным алкенилом, (C?-Cs) алкинилом или (C2-Cs) замещенным алкинилом;
R6 представляет собой Н, ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, -C(=0)Rn, -C(=0)ORn, -C(=0)NRnR12, -C(=0)SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S(0)(ORn), -S(0)2(ORu), -S02NRnR12, галоген, (Ci-Cs) алкил, (С4-С8)карбоциклилалкил, (Ci-Cs) замещенный алкил, (C2-Cs) алкенил, (C2-Cs) замещенный алкенил, (C2-Cs) алкинил, (C2-Cs) замещенный алкинил или арил (Ci-Cs) алкил;
каждый п является, независимо, 0, 1 или 2;
каждый Ra, независимо, представляет собой Н, (Ci-Cs) алкил, (C2-Cs) алкенил, (С2-Cs) алкинил, арил (Ci-Cs) алкил, (С4-С8) карбоциклилалкил, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=0)NRnR12, -C(=0)SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S(0)(ORu), -S(0)2(ORu) или -S02NRnR12;
R7 представляет собой Н, -C(=0)Rn, -C(=0)ORu, -C(=0)NRnR12, -C(=0)SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Ru, -S(0)(ORu), -S(0)2(ORn), -S02NRnR12, или
каждый Y или Y представляет собой, независимо, О, S, NR, +N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR) или N-NR2;
W1 и W2, взятые вместе, являются -Y3(C(Ry)2)3YJ-; или один из W1 или W2, вместе с
3 3 12 12
R , представляет собой -Y -, а другой W или W является Формулой 1а; или W и W , каждый независимо, является группой Формулы 1а:
Формула 1а
где:
каждый Y2 представляет собой, независимо, связь, О, CR2, NR, +N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) или S(0)2; каждый Y представляет собой, независимо, О, S или NR; М2 является 0, 1 или 2;
каждый Rx представляет собой, независимо, Ry или формулу:
каждый Mia, Mlc и Mid представляет собой, независимо, 0 или 1;
М12с представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
каждый Ry представляет собой, независимо, Н, F, CI, Br, I, ОН, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR или W3; или, взятые вместе, два Ry на тех же атомах углерода образуют карбоциклическое кольцо из от 3 до 7 атомов углерода;
каждый R, независимо, представляет собой Н, (Ci-Cs) алкил, (Ci-Cs) замещенный алкил, (C2-Cs) алкенил, (C2-Cs) замещенный алкенил, (C2-Cs) алкинил, (C2-Cs) замещенный алкинил , Сб-С2о арил, Сб-С2о замещенный арил, С2-С2о гетероциклил, С2-С2о замещенный гетероциклил, арилалкил или замещенный арилалкил;
W3 является W4 или W5; W4 представляет собой R, -C(Y1)Ry, -C(Yl)W5, -S02Ry или -S02W5; и W5 представляет собой карбоцикл или гетероцикл, где W5 независимо замещен от 0 до 3 группами Ry;
каждый R8 представляет собой галоген, NRUR12, N(Ru)ORu, NRuNRnR12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH(=NRU), -CH=NNHRU, -CH=N(ORu), -CH(ORu)2, -C(=0)NRnR12, -C(=S)NRUR12, -C(=0)ORn, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (C4-С8)карбоциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -С(=0)(С1-С8)алкил,-8(0)п(С1-С8)алкил, арил (Ci-Cs) алкил, OR11 или SR11;
каждый R9 или R10, независимо, представляет собой Н, галоген, NRnR12, N(Ru)ORu, NRUNRUR12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH(=NRU), -CH=NHNRU, -CH=N(ORu), -CH(ORu)2, -C(=0)NRnR12, -C(=S)NRUR12, -C(=0)ORu, R11, OR11 или SR11;
11 12
каждый R или R , независимо, представляет собой H, (Ci-Cs) алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (С4-С8)карбоциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -С(=0)(С1-С8)алкил, -S(0)n(Ci-C8)anKnn или
11 12
арил(С1-С8)алкил; или R и R , взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют от 3 до 7-членные гетероциклические кольца, где любой один атом углерода указанного гетероциклического кольца может быть, необязательно, заменен на -О-, -S- или -NRa-; и
где каждый (Ci-Cs) алкил, (C2-Cs) алкенил, (C2-Cs) алкинил или арил (Ci-Cs) алкил
каждого R , R , R , R или R является, независимо, необязательно замещенным одним или более галогенов, гидрокси, CN, N3, N(Ra)2 или ORa; и где один или более из неконцевых атомов углерода каждого указанного (С1-С8)алкила, необязательно, могут быть заменены -О-, -S- или -NRa-.
В другом варианте воплощения способ включает введение терапевтически эффективного количества рацемата, энантиомера, диастереомера, таутомера, полиморфа, псевдополиморфа, аморфной формы, гидраты или сольвата соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или эфира млекопитающему, которое в этом нуждается.
В другом варианте воплощения способ включает в себя лечение инфекций Orthomyxoviridae у млекопитающего, которое в этом нуждается, путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или эфира. В другом аспекте этого воплощения инфекция Orthomyxoviridae является гриппозновирусной инфекцией А. В другом аспекте этого воплощения инфекция Orthomyxoviridae является гриппозновирусной инфекцией В. В другом аспекте этого воплощения инфекция Orthomyxoviridae является гриппозновирусной инфекцией С.
В другом варианте воплощения способ включает в себя лечение инфекций Orthomyxoviridae у млекопитающего, которое в этом нуждается, путем введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащие эффективное количество соединения Формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или эфира в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. В другом аспекте этого воплощения инфекция Orthomyxoviridae является инфекцией вируса гриппа А. В другом аспекте этого воплощения инфекция Orthomyxoviridae является инфекцией вируса гриппа В. В другом аспекте этого воплощения инфекция Orthomyxoviridae является инфекцией вируса гриппа С.
В другом воплощении способ включает лечение инфекции Orthomyxoviridae у млекопитающего, нуждающегося в этом, путем введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или эфира, в сочетании с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом. В другом аспекте этого воплощения инфекция Orthomyxoviridae является инфекцией вируса гриппа А. В
другом аспекте этого воплощения инфекция Orthomyxoviridae является инфекцией вируса гриппа В. В другом аспекте этого воплощения инфекция Orthomyxoviridae является инфекцией вируса гриппа С.
В другом варианте настоящее приложение обеспечивает способ ингибирования Orthomyxoviridae РНК-зависимой РНК-полимеразы, включающий контактирование клетки, инфицированной вирусом Orthomyxoviridae с эффективным количеством соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, и / или эфир. В другом аспекте этого воплощения Orthomyxoviridae РНК-зависимая РНК-полимераза является РНК-зависимой РНК-полимеразой вируса гриппа А. В другом аспекте этого воплощения Orthomyxoviridae РНК-зависимая РНК-полимераза является РНК-зависимой РНК-полимеразой вируса гриппа В. В другом аспекте этого воплощения Orthomyxoviridae РНК-зависимая РНК-полимераза является РНК-зависимой РНК-полимеразой вируса гриппа С.
В другом воплощении обеспечивается использование соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, и / или эфир для лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом Orthomyxoviridae .
В другом воплощении настоящая заявка предусматривает сочетание фармацевтического агента, включающего:
а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I;
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, или эфир; и
б) вторую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один
дополнительный терапевтический агент, активный против инфекций Orthomyxoviridae
вирусов.
В другом аспекте этово воплощения дополнительный терапевтический агент является ингибитором вирусного гемагглютинина, ингибитором вирусной нейраминидазой, ингибитором ионного канала М2, ингибитором Orthomyxoviridae РНК-зависимой РНК-полимеразы или сиалидазы. В другом аспекте этого воплощения дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, озельтамивир, занамивир, ланинамивира, перамивира, амантадина, римантадина, CS-8958, фавипиравира, AVI-7100, ингибитора альфа-1- протеаз и DAS181.
В другом воплощении настоящее приложение обеспечивает способ лечения инфекции Orthomyxoviridae вируса у пациента, включающий введение указанному
пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, и / или эфир . В другом аспекте этого воплощения вирус Orthomyxoviridae является вирусом гриппа А. В другом аспекте этого воплощения вирус Orthomyxoviridae является вирусом гриппа В. В другом аспекте этого воплощения вирус Orthomyxoviridae является вирусом гриппа С.
В другом варианте воплощения настоящая заявка предусматривает способ лечения Orthomyxoviridae вирусной инфекции у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, и/или эфира, и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента. В другом аспекте этого воплощения дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, озельтамивир, занамивир, ланинамивира, перамивира, амантадина, римантадина, CS-8958, фавипиравира, AVI-7100, ингибитора альфа-1- протеаз и DAS181.
В другом аспекте изобретение также предоставляет процессы и новые промежуточные соединения, описанные здесь, которые полезны для приготовления соединений Формулы I по изобретению.
В других аспектах предоставлены новые способы синтеза, анализа, разделения, выделения, очистки, характеристики и тестирования соединений по данному изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРИМЕРНЫХ ВАРИАНТОВ ВОПЛОЩЕНИЯ
Ссылка будет теперь сделана в деталях касательно определенных вариантов воплощения изобретения, примеры которых показаны в прилагаемых описаниях, структурах и формулах. В то время как изобретение будет описано в связи с перечисленными вариантами воплощения, следует понимать, что они не предназначены для ограничения изобретения в этих вариантах воплощения. Напротив, изобретение предназначено охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения.
В другом воплощении обеспечивается способ лечения инфекции Orthomyxoviridae у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I представленого Формулой II:
Формула II
или его фармацевтически приемлемой солью или эфиром; где переменные определены как для Формулы I.B одном из вариантов воплощения изобретения способ лечения инфекции Orthomyxoviridae путем введения соединения Формулы II, R1 представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения, R6 представляет собой Н, CN, галоген, (Ci-Cs) алкил, (С1-С8) замещенный алкил, (Сг-С8)алкенил, (С2-С8) замещенный алкенил, (C2-Cs) алкинил или (С2-С8) замещенный алкинил. В другом аспекте этого воплощения, R6 представляет собой Н, CN, метил, этенил или этинил. В другом аспекте этого воплощения, R6 представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения, R6 является CN. В другом аспекте этого воплощения, R6 представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения, R6 представляет собой этенил. В другом аспекте этого воплощения, R6 представляет собой этинил. В другом аспекте этого воплощения, R10 представляет собой Н, галоген, CN, СНО, или необязательно замещенный гетероарил. В другом аспекте этого воплощения, R10 представляет собой Н, галоген или CN. В другом аспекте этого воплощения, R10 представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения, R10 представляет собой
8 1112
галоген. В другом аспекте этого воплощения, R является NR R . В другом аспекте этого
8 8 11
воплощения, R является Nfb. В другом аспекте этого воплощения, R является OR . В другом аспекте этого воплощения, R представляет собой ОН. В другом аспекте этого воплощения, R9 представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения, R9 является NRnR12. В другом аспекте этого воплощения, R9 является NH2. В другом аспекте этого воплощения, Ra является Н, -С (= О) R11 или -С (= О) OR11. В другом аспекте этого
В одном из воплощений изобретения обеспечивается способ лечения инфекции Orthomyxoviridae путем введения соединения Формулы II, R1 представляет собой F. В другом аспекте этого воплощения, R6 представляет собой Н, CN, галоген, (Ci-Cs) алкил, (С1-С8) замещенный алкил, (С2-С8)алкенил, (C2-Cs) замещенный алкенил, (C2-Cs) алкинил или (С2-С8) замещенный алкинил. В другом аспекте этого воплощения, R6 представляет собой Н, CN, метил, этенил или этинил. В другом аспекте этого воплощения, R6 представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения, R6 является CN. В другом аспекте этого воплощения, R6 представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения, R6 представляет собой этенил. В другом аспекте этого воплощения, R6 представляет собой этинил. В другом аспекте этого воплощения, R10 представляет собой Н, галоген, CN, СНО, или необязательно замещенный гетероарил. В другом аспекте этого воплощения, R10 представляет собой Н, галоген или CN. В другом аспекте этого воплощения, R10 представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения, R10
8 1112
представляет собой галоген. В другом аспекте этого воплощения, R является NR R . В другом аспекте этого воплощения, R является NH2. В другом аспекте этого воплощения,
8 11 8
R является OR . В другом аспекте этого воплощения, R представляет собой ОН. В другом аспекте этого воплощения, R9 представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения, R9 является NRnR12. В другом аспекте этого воплощения, R9 является NH2. В другом аспекте этого воплощения, Ra является Н, -С (= О) R11 или -С (= О) OR11. В другом
В другом аспекте этого воплощения, R представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения, R является
В одном из воплошений изобретения обеспечивается способ лечения инфекции Orthomyxoviridae путем введения соединения Формулы II, каждый R и R представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения, R10 представляет собой Н, галоген, CN, СНО, или необязательно замещенный гетероарил. В другом аспекте этого воплощения, R10 представляет собой Н, галоген или CN. В другом аспекте этого воплощения, R10 представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения, R10 представляет собой
8 1112
галоген. В другом аспекте этого воплощения, R является NR R . В другом аспекте этого
8 8 11
В другом аспекте этого воплощения, R представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения, R является
воплощения, R является NH2. В другом аспекте этого воплощения, R является OR . В другом аспекте этого воплощения, R представляет собой ОН. В другом аспекте этого воплощения, R9 представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения, R9 является NRnR12. В другом аспекте этого воплощения, R9 является NH2. В другом аспекте этого воплощения, Ra является Н,-С (= О) Rl 1 или-С (= О) OR11. В другом аспекте этого воплощения, Ra является Н. В другом аспекте этого воплощения, R7 является Н, -С (= О) R11, -С (= О) OR11 или
11 12
В одном варианте воплощения Формул I-II R или R , независимо, представляет собой Н, (Ci-Cs) алкил, (Сг-Св) алкенил, (C2-Cs) алкинил, (С4 - С") карбоциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -C(=0)(Ci-С8)алкил, -S(0)n(Ci-Cs) алкил или арил(С1-С8)алкил. В другом варианте воплощения R11 и
R , взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют от 3 до 7-членный гетероцикл, где любой атом углерода указанного гетероциклического кольца может быть, необязательно, заменен -О-, -S- или -NRa-. Таким образом, в качестве
11 12
примера, но не ограничения, остаток -NR R может быть представлен гетероциклами:
-У -ы \} -N -N \lRa -h/ V -N
и тому подобным.
В другом варианте воплощения Формул I-II каждый R3, R5, R6, R11 или R12 представляет собой, независимо, (Ci-Cs) алкил, (Сг-Св) алкенил, (Сг-Св) алкинил или арил (Ci-Cs) алкил, где указанный (Ci-Cs) алкил, (Сг-Св) алкенил, (Сг-Св) алкинил или арил (Ci-С%) алкил, независимо, необязательно замещен одним или более гало, гидрокси, CN, N3, N(Ra)2 или ORa. Таким образом, в качестве примера, но не ограничения, R3, R4, R5, R6, R11 или R12 может представлять фрагменты, такие как -CH(NH2)CH3, -СН(ОН)СН2СНз, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 и тому подобное.
В другом варианте воплощения Формул I-II R3, R5, R6, R11 или R12 представляет собой (Ci-Cs) алкил, где один или более нетерминальных атомов углерода каждого указанного (Ci-Cs) алкила, необязательно, может быть заменен -О-, -S- или -NRa-. Таким образом, в качестве примера, но не ограничения, R3, R5, R6, R11 или R12 может представлять фрагменты, такие как -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СНз, -СН2ОСН(СНз)2, -CH2SCH3, -(СН2)6ОСН3, -(CH2)6N(CH3)2 и тому подобное.
В другом варианте воплощения обеспечивается соединение Формул I-II то есть
Hrf *t=
или его фармацевтически приемлемой соли или эфира. ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Если не указано иное, следующие термины и фразы, используемые здесь, предназначены для понимания в следующих значениях:
Когда торговые марки использованы здесь, заявители намерены независимо включать торговое наименование продукта и активный фармацевтический ингредиент(ы) продукта торгового наименования.
Как здесь используется, "соединения по изобретению" или "соединение Формулы I" означает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Аналогичным образом, в отношении выделяемых интермедиатов, фраза "соединение Формулы (число)" означает соединение этой Формулы и его фармацевтически приемлемые соли.
"Алкил" представляет собой углеводород, включающий нормальные, вторичные,
третичные или циклические атомы углерода. Например, алкильные группы могут иметь от
1 до 20 атомов углерода (например, Ci-C2oajIKHJI)' от 1 ДО 8 атомов углерода (например,
Ci-Cs алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (например, Ci-Сбалкил). Примеры подходящих
алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Ме,-СНз), этил (Et,-
СН2СН3), 1-пропил (п-Рг, n-пропил, -СН2СН2СНз), 2-пропил (i-Pr, i-пропил, -СН(СН3)2), 1-
бутил (n-Bu, n-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, i-бутил, -СН2СН(СН3)2),
К заявке №201390142
2- бутил (s-Bu, s-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, ЫЗутил, -С(СН3)3), 1-пентил (п-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), З-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2),
3- метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1 -бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3 гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2 метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), З-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил -2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), З-метил-З-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2 -метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-Диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3 и октил (-(СН2)7СН3).
"Алкокси" означает группу, имеющую формулу -О-алкил, в которой алкил, как определено выше, присоединен к материнской молекуле через атом кислорода. Алкильная часть алкоксигруппы может иметь от 1 до 20 атомов углерода (например, С^Сго3(tm)01^11)* от 1 до 12 атомов углерода (например, Ci-Ci2 алкокси) или от 1 до 6 атомов углерода (например, Ci-Ce3(tm)01^11)- Примеры подходящих алкоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, метокси (-0-СН3 или -ОМе)* этокси (-ОСН2СН3 или OEt), трет-бутокси (-0-С(СН3)3 или -OtBu) и тому подобное.
"Галоалкил" представляет собой алкильную группу, как определено выше, в которой один или более атомов водорода алкильной группы замещены атомами галогена. Алкильная часть галогеналкильной группы может иметь от 1 до 20 атомов углерода (например, Ci-C2o галогеналкил), от 1 до 12 атомов углерода (например, Ci-Ci2 галогеналкил) или от 1 до 6 атомов углерода (например, d-Ce3311(tm)1)- Примеры подходящих галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются этим, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 и тому подобное.
"Алкенил" представляет собой углеводород, включающий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода с по меньшей мере одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp2 двойную связь. Например, алкенильная группа может иметь от 2 до 20 атомов углерода (например, С2-С2о алкенил), от 2 до 8 атомов углерода (например, C2-Cs алкенил) или 2 до 6 атомов углерода (например, С2-Сбалкенил). Примеры подходящих алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этилен или винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2), циклопентенил (-С5Н7) и 5-гексенил (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2).
"Алкинил" представляет собой углеводород, включающий нормальные, вторичные, третичные или циклическые атомы углерода с по меньшей мере одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp тройную связь. Например, алкинил может иметь от 2 до 20 атомов углерода (например, С2-С20 алкинил), от 2 до 8 атомов углерода (например, C2-Cs алкинил,) или от 2 до 6 атомов углерода (например, С2-Сбалкинил). Примеры подходящих алкинильных групп включают, но не ограничиваются этим, ацетиленовую (-С=СН), пропаргиловую (-СН2С=СН) и подобные.
"Алкилен" относится к насыщенному, разветвленному или прямому цепочечному или циклическому углеводородному радикалу, имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух атомов углерода исходного алкана. Например, алкиленовая группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются этим, метилен (-СН2-), 1,1-этил (-СН(СН3)-), 1,2-этил (-СН2СН2-), 1,1-пропил (-СН(СН2СН3)-), 1,2-пропил (-СН2СН(СН3)-), 1,3-пропил (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) и тому подобное.
"Алкенилен" относится к ненасыщенному, разветвленному или прямому цепочечному или циклическому углеводородному радикалу, имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух атомов углерода исходного алкена. Например, алкенилен-группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкенилен-радикалы включают, но не ограничиваются этим, 1,2-этилен (-СН=СН-).
"Алкинилен" относится к ненасыщенному, разветвленному или прямому цепочечному или циклическому углеводородному радикалу, имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух атомов углерода исходного алкина. Например, алкинилен-группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкинилен-радикалы включают, но не ограничиваются этим, ацетилен (-ОС-), пропаргил (-СН2С=С-) и 4-пентинил (-СН2СН2СН2С=С-).
"Амино" относится в целом к радикалу азота, который может рассматриваться как производное аммиака, имеющему формулу -N(X)2, где каждый "X" представляет собой,
независимо, Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил и т.д. Гибридизация азота составляет около sp . Неограничивающие типы амино включают - NH2, -N (алкил)2, -NH(anKHn), -М(карбоциклил)2, -ТЧЩкарбоциклил), -]Ч[(гетероциклил)2, -ТЧЩгетероциклил), -ТЧ(арил)2, -NH(apnn), -Тч[(алкил)(арил), -]Ч[(алкил)(гетероциклил), -М(карбоциклил)(гетероциклил), -Тч[(арил) (гетероарил), -Тч[(алкил)(гетероарил) и т.д. Термин "алкиламино" относится к аминогруппе, замещенной по меньшей мере одной алкильной группой. Неограничивающие примеры аминогрупп включают -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -NH (фенил), -М(фенил)2, -№1(бензил), -М(бензил)2 и т.д. Замещенный алкиламино в целом относится к алкиламиногруппам, как указано выше, в которых по меньшей мере один замещенный алкил, как определено здесь, прикреплен к аминоатому азота. Неограничивающие примеры замещенных алкиламино включают в себя -NH (алкилен-С (О)-ОН), -NH (алкилен-С (О)-О-алкил), -N (алкилен-С (0)-ОН)2, -N (алкилен-С(0)-0-алкил)2 и т.д.
"Арил" означает ароматический углеводородный радикал, полученный путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода кольцевой системы ароматических родителей. Например, арильная группа может иметь от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 10 атомов углерода. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются этим, радикалы, полученные из бензола (например, фенил), замещенного бензола, нафталина, антрацена, дифенила и тому подобного.
"Арилалкил" относится к радикалу ациклического алкила, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или sp3 атомом углерода, заменяется на арил-радикал. Типичные арилалкил-группы включают, но не ограничиваются этим, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2 -нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное. Арилалкил-группа может включать в себя от 7 до 20 атомов углерода, например, алкильная часть составляет от 1 до 6 атомов углерода, и арильная часть составляет от 6 до 14 атомов углерода.
"Арилалкенил" относится к ациклическому алкенил-радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или sp3 атом углерода, а также и атом углерода sp , заменяется арильным радикалом. Арильная часть арилалкенила может включать в себя, например, любую из арильных групп, описанных
здесь, и алкенильная часть арилалкенила может включать в себя, например, любую из алкенильных групп, описанных здесь. Арилалкенильная группа может включать от 8 до 20 атомов углерода, например, алкенильную часть, составляющую от 2 до 6 атомов углерода, и арильную часть, которая составляет от 6 до 14 атомов углерода.
"Арилалкинил" относится к ациклическому алкинил-радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или sp3 атомом углерода, а также атом углерода sp, заменяется арильным радикалом. Арильная часть арилалкинила может включать в себя, например, любую из арильных групп, описанных здесь, и алкинильная часть арилалкинила может включать в себя, например, любую из алкинильных групп, описанных здесь. Арилалкинильная группа может включать от 8 до 20 атомов углерода, например, алкинильную часть, составляющую от 2 до 6 атомов углерода, и арильную часть, составляющую от 6 до 14 атомов углерода.
Термин "замещенный" в отношении алкила, алкилена, арила, арилалкила, алкокси, гетероциклила, гетероарила, карбоциклила и т.д., например, "замещенный алкил", "замещенный алкилен", "замещенный арил", "замещенный арилалкил", "замещенный гетероциклил" и "замещенный карбоциклил", означает алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, карбоциклил, соответственно, в которых один или более атомов водорода, независимо друг от друга, заменены неводородным заместителем. Типичные заместители включают, но не ограничиваются этим, -X, -Rb, -О", =0, -ORb, -SRb, -S", -NRB2, -N+RB3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC(=0)Rb, -OC(=0)Rb, -NHC(=0)NRb2, -S(=0)2-, -S(=0)2OH, -S(=0)2Rb, -OS(=0)2ORb, -S(=0)2NRb2, -S(=0)Rb, -OP(=0)(ORb)2,-P(=0)(ORb)2, -P(=0)(0")2, -P(=0)(OH)2, -P(0)(ORb)(0"), -C(=0)Rb, -C(=0)X, -C(S)Rb, -C(0)ORb, -C(0)0", -C(S)ORb, -C(0)SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb2, -C(S)NRb2, -C(=NRb)NRb2j где каждый X, независимо, представляет собой галоген: F, CI, Вг или I; и каждый Rb, независимо, представляет собой Н, алкил, арил, арилалкил, гетероцикл или защитную группу, или часть пролекарства. Алкилен-, алкенилен- и алкинилен-группы также могут быть легко замещены. Если не указано иное, когда термин "замещенный" используется в сочетании с такими группами, как арилалкильная, которые имеют два или более фрагментов, способных к замещению, заместители могут быть присоединены к арильной части, алкильной части или обеим.
Термин "пролекарство", используемый здесь, относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему генерирует лекарственное вещество, т. е.
активный ингредиент, в результате спонтанной химической реакции(й), ферментативно катализируемой химической реакции(й), фотолиза и/или метаболической химической реакции(й). Пролекарство, таким образом, представляет собой ковалентно модифицированный аналог или скрытую форму терапевтически активного соединения.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что заместители и другие фрагменты соединений Формул I-II должны быть выбраны для того, чтобы обеспечить соединение, которое является достаточно стабильным, чтобы обеспечить фармацевтически полезные соединения, которые могут быть объединены в приемлемо стабильную фармацевтическую композицию. Соединения формулы I-II, которые имеют такую стабильность, рассматриваются как подпадающие под действие настоящего изобретения.
"Гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой один или более атомов углерода заменены гетероатомом, таким как О, N или S. Например, если атом углерода алкильной группы, которая присоединена к родительской молекуле, заменен гетероатомом (например, О, N или S), полученная гетероалкильная группа представляет собой, соответственно, алкоксигруппу (например, ОСНз и т.д.), амин (например, -NHCH3, -ТЧ(СНз)2 и т.д.) или тиоалкильную группу (например, -SCH3). Если нетерминальный атом углерода алкильной группы, которая не привязана к исходной молекуле, заменяется гетероатомом (например, О, N или S), полученная гетероалкильная группа представляет собой, соответственно, алкил-эфир (например, - СН2СН2-О-СН3 и т.д.), алкиламин (например, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 и т.д.) или тиоалкил-эфир (например, - CH2-S-CH3). Если терминальный атом углерода алкильной группы замещен гетероатомом (например, О, N или S), полученная гетероалкильная группа представляет собой, соответственно, гидроксиалкильную группу (например, -СН2СН2-ОН), аминоалкильную группа (например, -CH2NH2) или алкильную тиоловую группу (например, -CH2CH2-SH). Гетероалкильная группа может иметь, например, от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Q-Сб гетероалкильная группа означает гетероалкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.
"Гетероцикл" или "гетероциклил", как используется здесь, включает в себя в качестве примера, но не ограничения, гетероциклы, описанные в Paquette, Leo А.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs"
(John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, Тома 13, 14, 16, 19 и 28, и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. В одном конкретном варианте воплощения изобретения "гетероцикл" включает в себя "карбоцикл", как определено здесь, в котором один или более (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода были заменены на гетероатом (например, О, N или S). Термин "гетероцикл" или "гетероциклил" включает в себя насыщенные кольца, частично ненасыщенные кольца и ароматические кольца (т. е. гетероароматические кольца). Замещенные гетероциклы включают, например, гетероциклические кольца, замещенные любым из заместителей, описанным здесь, включая карбонильные группы. Неограничивающим примером карбонильного замещенного гетероциклила является:
Примеры гетероциклов включают в качестве примера, а не ограничения, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, окисленный по сере тетрагидротиофенил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталинил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, ЗН-индолил, Ш-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН -карбазолил, карбазолил, (3-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, охиндолил, бензоксазолинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил:
В качестве примера, а не ограничения, углерод-связанные гетероциклы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Еще более типично углерод-связанные гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4 - пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
В качестве примера, а не ограничения, азот-связанные гетероциклы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидин, пиперазина, индола, индолина, Ш-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или (3-карболина. Еще более типично азот-связанные гетероциклы включают 1 -азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолили 1-пиперидинил.
"Гетероциклилалкил" относится к ациклическому алкилу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или sp3 атомом углерода, заменяется гетероциклильным радикалом (т.е. гетероциклил-алкиленовым фрагментом). Типичные гетероциклил-алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, гетероциклил-СНг-, 2-(гетероциклил)этан-1-ил и т.п., в которых "гетероциклильная" часть включает в себя любую из гетероциклильных групп, описанных выше, в том числе описанных в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Специалистам в данной области будет также понятно, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкильной части гетероциклильного алкила с помощью связей углерод-углерод или связи углерод-гетероатом, при условии, что в результате группа является
химически стабильной. Гетероциклил алкильной группы содержит от 3 до 20 атомов углерода, например, алкильная часть арилалкильной группы - от 1 до 6 атомов углерода, и гетероциклильная часть составляет от 2 до 14 атомов углерода. Примеры гетероциклилалкилов включают в качестве примера, а не ограничения, 5-членные серу, кислород и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как тиазолилметил, 2-тиазолилэтан-1-ил, имидазолилметил, оксазолилметил, тиадиазолилметил и т. д., 6-членные серу, кислород и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пиридинилметил, пиридизилметил, пиримидилметил, пиразинилметил и т.д.
"Гетероциклилалкенил" относится к ациклическому алкенильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило,
3 2
терминальным или sp атомом углерода, а также атом углерода sp заменяется гетероциклильным радикалом (т.е. гетероциклил-алкенилен-фрагментом). Гетероциклильная часть гетероциклилалкенильной группы включает в себя любую из гетероциклил групп, описанных здесь, в том числе описанную в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, и алкенильная часть гетероциклил-алкенильной группы включает в себя любую из алкенильных групп, описанных здесь. Специалистам в данной области будет также понятно, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкенильной части гетероциклил-алкенила с помощью связей углерод-углерод или связи углерод-гетероатом, при условии, что в результате группа является химически стабильной. Гетероциклил-алкенильная группа содержит от 4 до 20 атомов углерода, например, алкенильная часть гетероциклилалкенильной группы составляет от 2 до 6 атомов углерода, и гетероциклильная часть составляет от 2 до 14 атомов углерода.
"Гетероциклилалкинил" относится к ациклическому алкинильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или sp3 атомом углерода, а также атом углерода sp заменяется гетероциклильным радикалом (т.е. гетероциклил-алкинилен-фрагментом). Гетероциклильная часть гетероциклил-алкинильной группы включает в себя любую из гетероциклильных групп, описанных здесь, в том числе описанных в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, и алкинильная часть гетероциклил-алкинильной группы включает в себя любую из алкинильных групп, описанных здесь. Специалистам в данной области будет также понятно, что гетероциклильная группа может быть присоединена к
алкинильной части гетероциклилалкинила с помощью связей углерод-углерод или связи углерод-гетероатом, при условии, что в результате группа является химически стабильной. Гетероциклилалкинильная группа содержит от 4 до 20 атомов углерода, например, алкинильная часть гетероциклилалкинильной группы составляет от 2 до 6 атомов углерода, и гетероциклильная часть составляет от 2 до 14 атомов углерода.
"Гетероарил" относится к ароматическому гетероциклилу, имеющему по меньшей мере один гетероатом в кольце. Неограничивающие примеры подходящих гетероатомов, которые могут быть включены в ароматическое кольцо, включают кислород, серу и азот. Неограничивающие примеры гетероарильного кольца включают в себя все ароматические кольца, перечисленные в определении "гетероциклил", в том числе пиридинил, пирролил, оксазолил, индолил, изоиндолил, пуринил, фуранил, тиенил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, хинолил, изохинолил, пиридазил, пиримидил, пиразил и т.д.
"Карбоцикл" или "карбоциклил" относится к насыщенному (например, циклоалкил), частично ненасыщенному (например, циклоалкенил, циклоалкадиенил и т.д.) или ароматическому кольцу, имеющему от 3 до 7 атомов углерода как моноцикл, от 7 до 12 атомов углерода как бицикл и вплоть до 20 атомов углерода как полицикл. Моноциклические карбоциклы имеют от 3 до 7 атомов в кольце, еще более типично 5 или 6 атомов в кольце. Бициклические карбоциклы имеют от 7 до 12 атомов в кольце, например, устроены как бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, или же 9 или 10 атомов в кольце расположены как бицикло [5,6] или [6,6] системы, или спиро-конденсированные кольца. Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-З-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил и фенил. Неограничивающие примеры карбоциклов бицикло включают в себя нафтил, тетрагидронафталин и декалин.
"Карбоциклилалкил" относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, заменен карбоциклилом, как описано здесь. Типичные, но не ограничивающие примеры карбоциклилалкильной группы включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил.
"Арилгетероалкил" относится к гетероалкилу, как определено здесь, в котором
атом водорода (который может быть прикреплен либо к атому углерода, либо гетероатому) был заменен арильной группой, как определено здесь. Арильные группы могут быть связаны с атомом углерода гетероалкильной группы или гетероатомом гетероалкильной группы, при условии, что в результате арилгетероалкильная группа обеспечивает химически стабильный фрагмент. Например, арилгетероалкильная группа может иметь общие формулы алкилен-О-арил, -алкилен-О-алкилен-арил, алкилен-NH-арил, -алкилен-МН-алкилен-арил,-алкилен-8-арил, -алкилен-Б-алкилен-арил и т.д. Кроме того, любая из алкиленовых частей в общей формуле выше может быть дополнительно замещена любым из заместителей, определенных или приведенных здесь.
"Гетероарилалкил" относится к алкильной группе, как определено здесь, в которой атом водорода заменен на гетероарильную группу, как определено здесь. Неограничивающие примеры гетероарилалкила включают -СН2-пиридинил, -СН2-пирролил, -СН2-оксазолил, -СН2-индолил, -СН2 -изоиндолил, -СН2 -пуринил, -СН2 -фуранил, - СН2-тиенил, -СН2 -бензофуранил, -СН2-бензотиофенил, -СН2 -карбазолил, -СН2 -имидазолил, -СН2 -тиазолил, -СН2 -изоксазолил, -СН2 -пиразолил, -СН2 -изотиазолил, -СН2 -хинолил, -СН2 -изохинолил, -СН2 -пиридазил,-СН2 -пиримидил, -СН2 -пиразил, -СН (СНз) -пиридинил, -СН (СНз)-пирролил, -СН (СНз)- оксазолил, -СН (СНз) -индолил, -СН (СН3)- изоиндолил, -СН (СН3) -пуринил, -СН (СН3) -фуранил, -СН (СН3) -тиенил, -СН (СН3) -бензофуранил, -СН (СН3) -бензотиофенил, -СН (СН3) -карбазолил, -СН (СН3) -имидазолил, -СН (СНз) -тиазолил, -СН (СНз) -изоксазолил, -СН (СНз)-пиразолил, -СН (СНз)-изотиазолил, -СН (СНз)- хинолил, -СН (СНз)-изохинолил, -СН (СНз)-пиридазил, -СН (СНз)- пиримидил, -СН(СНз)-пиразил и т.д.
Термин "необязательно замещенный", со ссылкой на конкретный фрагмент соединения Формул I-II (например, необязательно замещенная арил-группа), относится к фрагменту, в котором все заместители являются водородом или в которых один или более из водородов частично может быть заменен заместителями, такими как перечисленные под определением "замещенный".
Термин "необязательно заменен", со ссылкой на конкретный фрагмент соединения Формул I-II (например, атомы углерода указанного (Ci-Cs) алкила необязательно могут быть заменены -О-, -S- или -NRa-), означает, что одна или более метиленовых групп (Ci-С") алкила могут быть заменены на 0, 1,2 или более из указанных групп (например, -О-, -S- или -NRa-).
Термин "нетерминальный атом(ы) углерода", со ссылкой на алкильную, алкенильную, алкинильную, алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую часть, относится к атомам углерода в части, которая помещается между первым атомом углерода части и последним атомом углерода в части. Поэтому, в качестве примера, а не ограничения, в алкильном фрагменте -СН2(С*)Н2(С*)Н2СНз или алкиленовой группе -СН2(С*)Н2(С*)Н2СН2- С*-атомы будут считаться нетерминальными атомами углерода.
Некоторые Y и Y1 альтернативы являются оксидами азота, такими как +N(0)(R) или +N(0)(OR). Эти оксиды азота, как показаны здесь прикрепленными к атому углерода, могут также быть представлены посредством групп с разделенным зарядом, таких как О" О"
или
OR, соответственно, и предназначены для эквивалентного
представления вышеупомянутых групп для целей описания настоящего изобретения.
"Линкер" или "связь" означает фрагмент химического вещества, включающий ковалентную связь или цепочку атомов. Линкеры включают звенья алкилокси (например, полиэтиленокси, ПЭГ, полиметиленокси) и алкиламино (например, полиэтиленамино, Jeffamine(tm)); а также двухосновных кислот эфиры и амиды, в том числе сукцинат, сукцинамид, дигликолят, малонат и капроамид.
Такие термины как "кислород-связанный", "азот-связанный", "углерод-связанный", "сера-связанный" или "фосфорносвязанный" означают, что если связь между двумя фрагментами могжет быть сформирована с помощью более чем одного типа атомов в группе, то связь образуется между фрагментами через указанный атом. Например, азот-связанная аминокислота может быть связана через атом азота аминокислоты, а не через кислород или атом углерода аминокислоты.
Если не указано иное, атомы углерода соединений Формул I-II предназначены, чтобы иметь валентность четыре. В некоторых химических изображениях структур, где атомы углерода не имеют достаточного количества переменных мест связывания для получения валентности четыре, остальными заместителями углерода, необходимыми для обеспечения валентности четыре, следует считать водород. Например,
R4 F
"Защитная группа" относится к фрагменту соединения, который маскирует или изменяет свойства функциональных групп или свойства соединения в целом. Химическое основание защитной группы колеблется в широких пределах. Одна из функций защитной группы - использование в качестве промежуточного продукта в синтезе родительского лекарственного вещества. Химические защитные группы и стратегии защиты/снятия защиты хорошо известны в данной области техники. См.: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Защитные группы часто используются для маскировки реактивности определенных функциональных групп, для оказания помощи в эффективности желаемых химических реакций, например, образования и разрушения химических связей в полученном и планируемом дизайне. Защита функциональных групп соединений изменяет другие физические свойства, кроме реакционной способности защищаемых функциональных групп, такие как полярность, липофильность (гидрофобность), и другие свойства, которые могут быть измерены общими аналитическими инструментами. Химически защищенные промежуточные продукты сами по себе могут быть биологически активным или неактивным.
Защищенные соединения могут также проявлять альтернативные, а в некоторых случаях - оптимизированные, свойства in vitro и in vivo, такие как прохождение через
клеточные мембраны и устойчивость к ферментативной деградации или поглощению. В этой роли защищенные соединения с предполагаемым терапевтическим эффектом могут рассматриваться как пролекарства. Еще одна функция защитной группы заключается в преобразовании родительского препарата в пролекарство, в результате чего родительский препарат выделяет по конверсии пролекарства in vivo. Из-за того, что активные пролекарства могут быть поглощены более эффективно, чем родительские лекарства, пролекарства могут иметь большую эффективность in vivo, чем родительский препарат. Защитные группы удаляют либо in vitro - в случае промежуточных химических веществ, либо in vivo - в случае пролекарств. В случае промежуточных химических веществ это не особенно важно, что полученные продукты после снятия защиты, например, спиртов, будут физиологически приемлемы, хотя в целом более желательно, чтобы продукты являлись фармакологически безвредными.
"Фрагмент пролекарства" означает лабильную функциональную группу, которая отделяется от активного ингибиторного соединения в процессе обмена веществ, системно, внутри клетки, путем гидролиза, ферментативного расщепления или каким-либо другим процессом (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" в Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Ферменты, которые способны ферментативно активировать механизм с фосфонатного соединения пролекарства по изобретению, включают, но не ограничиваются этим, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфазы. Фрагменты пролекарства могут способствовать повышению растворимости, поглощения и липофильности для оптимизации доставки лекарственных средств, биодоступности и эффективности.
Фрагмент пролекарства может включать в себя активный метаболит или сам препарат.
Примеры фрагментов пролекарства включают гидролитически чувствительные или лабильные алкоксиметильные эфиры -CH20C(=0)R30 и ацилоксиметильные карбонаты
30 30
-CH20C(=0)OR , где R представляет собой Ci-Сб алкил, Ci-Сб замещенный алкил, Сб-Сго арил или Сб-Сго замещенный арил. Ацилоксиалкильный эфир был использован в качестве стратегии пролекарства для карбоновых кислот и затем применялся к фосфатам и фосфонатам Farquhar и др. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; также патенты США под номерами 4816570, 4968788, 5663159 и 5792756. В некоторых соединениях по
изобретению фрагмент пролекарства представляет собой часть фосфатной группы. Ацилоксиалкильный эфир может быть использован для доставки фосфорной кислот через клеточные мембраны и повышения оральной биодоступности. Закрытый вариант ацилоксиалкильного эфира, эфир алкоксикарбонилоксиалкил (карбонат), может также повысить биодоступность как фрагмент пролекарства в соединениях комбинаций изобретения. Примерным ацилоксиметиловым эфиром является пивалоилоксиметокси, (РОМ) -СН20С(=0)С(СНз)з. Примерным ацилоксиметил карбонатным фрагментом пролекарства является пивалоилоксиметилкарбонат (РОС) -СН2ОС (=0)ОС(СН3)3.
Фосфатная группа может быть фрагментом фосфатного пролекарства. Фрагмент пролекарства может быть чувствительным к гидролизу, такой как, но не ограничиваясь этим, те, которые содержат пивалоилоксиметил карбонат (РОС) или РОМ-группы. Кроме того, фрагмент пролекарства может быть чувствительным к ферментативно потенцированному расщеплению, такой как лактатный эфир или фосфонамидат-эфирная группа.
Арил-эфиры фосфорных групп, в частности, фенил-эфиры, как сообщается, имеют повышенную оральную биодоступность (DeLambert и др. (1994) J. Med Chem. 37: 498). Фенил-эфиры, содержащие карбоксильный эфир орто к фосфату, также были описаны (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Бензиновые эфиры, как сообщается, генерируют родительскую фофсоновую кислоту. В некоторых случаях заместители в орто- или пара-положении могут привести к ускорению гидролиза. Бензильные аналоги с ацилированными фенолами или алкилированными фенолами могут генерировать фенольные соединения под действием ферментов, например, эстераз, оксидаз и др., которые, в свою очередь, подвергается расщеплению по С-0 бензильной связи с получением фосфорной кислоты и хинонов метид интермедиатов. Примеры этого класса пролекарств описаны Mitchell et al (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. /2345; Brook et al WO 91/19721. Еще другие бензильные пролекарства были описаны как содержащие группу, включающую карбоксильный эфир, связанную с бензильным метиленом (Glazier et al WO 91/19721). Тио-пролекарства, как сообщается, полезны для внутриклеточной доставки фосфонатных лекарств. Эти проэфиры содержат группу этилтио, в которой тиоловая группа является либо этерифицированной с ацильной группой, либо объединенной с другой тиоловой группой с образованием дисульфида. Деэстерификация или редуцирование дисульфида генерирует свободный тио промежуточный продукт,
который впоследствии распадается на фосфорную кислоту и эписульфид (Puech et al (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al (1996) J. Med. Chem. 39:4958). Циклические эфиры фосфоната также были описаны как пролекарства фосфоросодержащих соединений (Erion и др., патент США № 6312662).
Следует отметить, что все энантиомеры, диастереомеры и рацемические смеси, таутомеры, полиморфы, псевдополиморфы соединений в рамках Формулы I или Формулы II и их фармацевтически приемлемые соли охватываются настоящим изобретением. Все смеси таких энантиомеров и диастереомеров находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Соединение Формул I-II и его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде различных полиморфов или псевдополиморфов. Как здесь используется, кристаллический полиморфизм означает способность кристаллического соединения существовать в различных кристаллических структурах. Кристаллический полиморфизм может возникнуть в результате различий в кристаллической упаковке (упаковочный полиморфизм) или различия в упаковке различных конформеров одной и той же молекулы (конформационный полиморфизм). Как здесь используется, кристаллический псевдополиморфизм означает способность гидрата или сольвата соединения существовать в различных кристаллических структурах. Псевдополиморфы настоящего изобретения могут существовать в силу различий в кристаллической упаковке (упаковочный полиморфизм) или из-за различий в упаковке различных конформеров одной и той же молекулы (конформационный полиморфизм). Настоящее изобретение включает в себя все полиморфные и псевдополиморфные соединения Формул I-II и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединение Формул I-II и его фармацевтически приемлемые соли могут также существовать в виде аморфного твердого вещества. Как здесь используется, аморфное твердое вещество представляет собой твердое вещество, в котором нет дальнего порядка расположения атомов в твердом теле. Это определение применимо, когда размер кристалла составляет два нанометра или меньше. Добавки, в том числе растворители, могут быть использованы для создания аморфных форм данного изобретения. Настоящее изобретение включает в себя все аморфные формы соединения Формул I-II и их фармацевтически приемлемые соли.
Выбранные заместители, содержащие соединения Формул I-II присутствуют в
рекурсивной степени. В этом контексте "рекурсивный заместитель" означает, что заместитель может иметь еще один экземпляр, подобный себе. В связи с рекурсивным характером таких заместителей, в принципе, большое число соединений может присутствовать в любом варианте. Например, Rx включает в себя заместитель Ry. Ry
может быть R. R может быть W3. W3 может быть W4, и W4 может быть R или включать
заместители, содержащие Ry. Специалисту в данной области медицинской химии понятно, что общее число таких заместителей разумно ограничено желаемыми свойствами предназначенного соединения. Такие свойства включают в себя, в качестве примера, а не ограничения, физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или log Р, свойства применения, такие как активность в отношении намеченной цели, и практические свойства, такие как простота синтеза.
В качестве примера, а не ограничения, W3 и Ry являются рекурсивными заместителями в некоторых вариантах воплощения. Как правило, каждая рекурсивная замена может происходить независимо друг от друга 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 раз в данном варианте воплощения. Более типично - каждая рекурсивная замена может происходить независимо друг от друга 12 или меньшее количество раз в данном варианте воплощения. Еще более типично - каждая рекурсивная замена может происходить независимо друг от друга 3 или меньше раз в данном варианте воплощения. Например, W3 будет происходить от 0 до 8 раз, Ry будет происходить от 0 до 6 раз в данном варианте воплощения. Еще более типично - W будет происходить от 0 до 6 раз, и Ry будет происходить от 0 до 4 раз в данном варианте воплощения.
Рекурсивные заместители являются включенными в аспект изобретения. Специалисту в данной области медицинской химии понятна универсальность таких заместителей. В той мере, в какой рекурсивные заместители присутствуют в варианте воплощения изобретения, общее количество будет определяться, как указано выше.
Модификатор "около" используется в связи с количеством и включает указанные значения, и имеет смысл, диктуемый контекстом (например, включает в себя степень ошибки, связанной с измерением определенного количества).
Соединения Формул I-II могут включать фосфатные группы, как R7, которая может
быть фрагментом пролекарства
, где каждый Y или Y является,
К заявке №201390142
независимо, О, S, NR, +N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR) или N-NR2; W1 и W2, взятые вместе, являются -Y3(C(Ry)2)3Y3-; или один из W1 или W2, вместе с любым R3 или R4,
3 12 1
представляет собой -Y -, а другой W или W представляет собой Формулу 1а, или W и W , каждый независимо, группу Формулы 1а:
Rx.
-Y2 Р
-Y2-
где:
каждый Y" представляет собой, независимо, связь, О, CR2, NR, ^(OXR), N(OR), +N(0)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) или S(0)2;
каждый Y представляет собой, независимо, О, S или NR; М2 представляет собой 0, 1 или 2;
каждый Ry представляет собой, независимо, Н, F, CI, Br, I, ОН, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR или -N(R)C(=Y1)N(R)2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR, защитную группу или W3; или, взятые вместе, два Ry на тех же атомах углерода образуют карбоциклические кольца из от 3 до 7 атомов углерода;
каждый Rx представляет собой, независимо, Ry, защитную группу или формулу:
М1а
М12с М1с
M1d
где:
Ml a, М1с и Mid представляют собой, независимо, 0 или 1; М12с представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
каждый R представляет собой Н, галоген , (Ci-Cs) алкил, (Ci-Cs) замещенный алкил, (С2-С8) алкенил, (Сг-Cs) замещенный алкенил, (Сг-Cs) алкинил, (Сг-Cs) замещенный алкинил, Сб-Сго арил, Сб-Сго замещенный арил, С2-С20 гетероцикл, С2-С20 замещенный гетероциклил, арилалкил, замещенный арилалкил или защитную группу;
W представляет собой W или W5; W4 представляет собой R, -С(У^У, -QY^W5, -S02Ry или -S02W5; и W5 представляет собой карбоцикл или гетероцикл, где W5 представляет собой, независимо, замещенный от 0 до 3 Ry-rpynnaMH.
W5 карбоциклы и W5 гетероциклы могут быть, независимо, замещенными от 0 до 3 Ry-rpynnaMH. W5 может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцом, содержащим моно- или бициклический карбоцикл или гетероцикл. W5 может иметь от 3 до 10 атомов кольца, например, от 3 до 7 атомов кольца. W5 кольца представляют собой насыщенные кольца, которые содержат 3 кольцевых атома, насыщенные или мононенасыщенные, которые содержат 4 кольцевых атома, насыщенные или моно-, или диненасыщенные, которые содержат 5 кольцевых атомов, и насыщенные, моно- или диненасыщенные, или ароматические, которые содержат 6 кольцевых атомов.
W5 гетероцикл может быть моноциклом, имеющим от 3 до 7 членов в кольце (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), или бициклом, имеющим от 7 до 10 членов кольца (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S). W5 гетероциклические моноциклы могут иметь от 3 до 6 атомов кольца (от 2 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S), или 5, или 6 атомов в кольце (от 3 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и S). W5 гетероциклические бициклы имеют от 7 до 10 атомов кольца (6 до 9 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S), расположенных в бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системе, или от 9 до 10 атомов кольца (8 до 9 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и S), расположенных в бицикло [5,6]
5 2
или [6,6] системе. W гетероцикл может быть связан с Y через атом углерода, азота, серы или другие атомы стабильной ковалентной связью.
W5 гетероциклы включают, например, пиридил, дигидропиридинил изомеры, пиперидин, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, s-триазинил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, фуранил, тиофуранил, тиенил и пирролил. W5 также включает в себя, но не ограничивается этим, такие примеры как:
W5 карбоциклы и гетероциклы могут быть, независимо, замещенными от 0 до 3 R-группами, как указано выше. Например, замещенные W5 карбоциклы включают:
)-N О С N S I-N S02
< \_^ \_^
Примеры замещенных фенильных карбоциклов включают:
_^-P 1
Варианты воплощения W2 соединений Формул I-II включают
субструктуры, такие как:
где каждыйУ представляет собой, независимо, О или N(R). В другом аспекте этого воплощения каждый Y2b представляет собой О, и каждый Rx представляет собой независимо:
М12с
где М12с представляет собой 1, 2 или 3, и каждый Y представляет собой, независимо, связь, О, CR2 или S. В другом аспекте этого воплощения один Y2b-Rx представляет собой NH(R), и другой Y2b-Rx представляет собой 0-Rx, где Rx представляет собой :
М12с
где Ml2с представляет собой 2. В другом аспекте этого воплощения каждый Y представляет собой О, и каждый Rx представляет собой независимо:
М12с
где Ml2с представляет собой 2. В другом аспекте этого воплощения каждый Y представляет собой О, и каждый Rx представляет собой независимо:
М12с
где М12с представляет собой 1, и Y представляет собой связь, О или CR2.
-Р-
W1^ j
Другие воплощения соединений W2 Формул I-III включают
субструктуры, такие как:
где каждый Y представляет собой, независимо, О или N(R). В другом аспекте этого воплощения каждый Y представляет собой О. В другом аспекте этого воплощения субструктура представляет собой:
.О-
где Ry представляет собой W , как определено здесь.
-Р-
W1'
Другое воплощение W Формул I-II включает субструктуры:
Y2c~--W5
где каждый Y2c представляет собой, независимо, О, N(Ry) или S.
w1^ j i
Другое воплощение W2 соединений Формул I-II включает
12 3 3 1
субструктуры, где один W или W , вместе с или R представляет собой -Y -, а другой W или W представляет собой Формулу 1а. Такой вариант воплощения представляет собой соединение Формулы lb, выбранное из:
Формула lb
В другом аспекте варианта воплощения Формулы lb каждый Y и Y3 представляет собой О. В другом аспекте воплощения Формулы lb W1 или W2 представляет собой Y2b-R ; каждый Y, YJ и Yzc ' представляет собой О, и Rx представляет собой:
М12с
где М12с представляет собой 1, 2 или 3, и каждый Y представляет собой, независимо, связь, О, CR2 или S. В другом аспекте воплощения Формулы lb W1 или W2 представляет собой Yz -Rx ; каждый Y, YJ и Yzc ' представляет собой О, и Rx представляет собой:
М12с
W представляет собой Yz -R* ; каждый Y, YJ и Yzc ' представляет собой О, и R:
где Ml2с представляет собой 2. В другом аспекте воплощения Формулы lb W1 или дставляет соб представляет собой:
М12с
где М12с представляет собой 1, и Y представляет собой связь, О или CR2.
-Р-
W1'
Другое воплощение субструктуру:
соединений Формул I-II включает
где W представляет собой карбоцикл, такой как фенил или замещенный фенил. В другом аспекте этого воплощения субструктура представляет собой:
-(R)o-:
где Y2b представляет собой О или N(R), и фенил карбоцикл замещен от 0 до 3 R-группами. В другом аспекте этого воплощения субструктуры Rx представляет собой:
М12с
где М12с представляет собой 1, 2 или 3, и каждый Y представляет собой, независимо, связь, О, CR2 или S.
W1'
-Р-
Другое воплощение
Формул I-II включает субструктуры:
"(Ry)o-3
"(Ry)o-3
-OR " 0 \--OR
О и О
Хиральный углерод аминокислоты и фрагменты лактата могут быть либо R-, либо S-конфигурации, или рацемической смесью.
-Р 1
W1'
Другое воплощение
Формул I-II представляет собой субструктуру
О -Р-
-1 2
где каждый Y представляет собой, независимо, -О- или -NH-. В другом аспекте
этого воплощения Ry представляет собой (Ci-Cs) алкил, (Ci-Cs) замещенный алкил, (XVCs) алкенил, (XVCs) замещенный алкенил, (XVCs) алкинил или (C2-Cs) замещенный алкинил. В другом аспекте этого воплощения Ry представляет собой (Ci-Cs) алкил, (Ci-Cs) замещенный алкил, (C2-Cs) алкенил, (XVCs) замещенный алкенил, (C2-Cs) алкинил или (С2-С8) замещенный алкинил; и R представляет собой СНз. В другом аспекте этого воплощения Ry представляет собой (Ci-Cs) алкил, (Ci-Cs) замещенный алкил, (C2-Cs) алкенил, (XVCs) замещенный алкенил, (XVCs) алкинил или (C2-Cs) замещенный алкинил; R представляет собой СНз; и каждый Y представляет собой -NH-. В аспекте этого
1 2
воплощения W и W представляют собой, независимо, азот-связанные, встречающиеся в природе аминокислоты или естественные эфиры аминокислот. В другом аспекте этого
1 2
воплощения W и W представляют собой, независимо, встречающиеся в природе 2-гидрокси карбоновые кислоты или встречающиеся в природе 2-гидрокси эфиры карбоновых кислот, где кислота или эфир связаны с Р через 2-гидрокси группу.
--Р 1
Формулы I или Формулы II, представляет
Другое воплощение собой структуру:
В одном аспекте воплощения каждый Rx представляет собой, независимо, (Ci-Cs) алкил. В другом аспекте этого воплощения каждый Rx представляет собой, независимо, Сб-Сго арил или Сб-Сго замещенный арил.
В предпочтительном варианте воплощения
О ¦Р-
выбран из:
1 2
где W и W , независимо, выбраны из одной из Формул в Таблицах 20.1-20.37 и
23 21
Таблице 30.1 ниже. Переменные, используемые в Таблицах 20.1-20.37 (например, W , R и т.д.), относятся только к таблицам 20.1-20.37, если не указано иное.
Переменные, используемые в таблицах от 20.1 до 20.37 имеют следующие определения:
каждый R представляет собой, независимо, Н или (Ci-Cs)araoLii;
22 21 23 24 24
каждый R представляет собой, независимо, Н, R , R или R , где каждый R
представляет собой, независимо, замещенный от 0 до 3 R ;
каждый R23 представляет собой, независимо, R23a, R23b, R23c или R23d, при условии, что, когда R23 связан с гетероатомом, тогда R23 представляет собой R23c или R23d;
каждый R23a представляет собой, независимо, F, CI, Br, I, -CN, N3 или -NO2; каждый R23b представляет собой, независимо, Y21;
каждый R23c представляет собой, независимо, -R2x, -N(R2x)(R2x), -SR2x, -S(0)R2x, -S(0)2R2x, -S(0)(OR2x), -S(0)2(OR2x), -OC(=Y21)R2x, -OC(=Y21)OR2x, -OC(=Y21)(N(R2x)(R2x)), -SC(=Y21)R2x, -SC(=Y21)OR2x, -SC(=Y21)(N(R2x)(R2x)), -N(R2x)C(=Y21)R2x, -N(R2x)C(=Y21)OR2x или -N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x));
каждый R23d представляет собой, независимо, -C(=Y21)R2x, -C(=Y21)OR2x или -C(=Y21)(N(R2x)(R2x));
каждый R2x представляет собой, независимо, Н, (Ci-Cs)araaLii, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, арил, гетероарил; или два R2x, взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членный гетероцикл, где любой атом углерода указанного
гетероциклического кольца может быть, необязательно, заменен -О-, -S- или -NR -; и где один или более нетерминальных атомов углерода каждого указанного (С1-С8)алкила
может быть, необязательно, заменен -О-, -S- или -NR -;
каждый R представляет собой, независимо, (С1-С8)алкил, (Сг-С8)алкенил или (С2-С8)алкинил;
25 24 24
каждый R представляет собой, независимо, R , где каждый R замещен от 0 до 3
R -группами;
каждый R25a представляет собой, независимо, (С1-С8)алкилен, (С2-С8)алкенилен или (С2-С8)алкинилен, каждый из указанных (С1-С8)алкилна, (С2-С8)алкенилена или (С2-
С8)алкинилена замещен 0-3 R -группами;
23 24 25
каждый W представляет собой, независимо, W или W ;
24 25 21 25 21 25
каждый W представляет собой, независимо, R , -C(=Y )R , -C(=Y )W , -S02R25 или -S02W25;
25 25
каждый W представляет собой, независимо, карбоцикл или гетероцикл, где W ,
независимо, замещен от 0 до 3 R -группами; и
каждый Y представляет собой, независимо, О или S.
Таблица 20.10
Таблица 20.18
Таблица 20.22
Таблица 20.25
W23 ^R25 ^R24 R21 R23
148 149 150 151 152 153
<*\ /W23 О
154
О 155
157
156
'\ /R24 '\ /R21 '\
158
.H '\ /R23 О
159
VW23 Nf^ ^ N^""
Л Л Л Л Л Л
160 161 162 163 164 165
N N N N N
I I I I I I
R23 R23 R23 R23 r23 r23
166 167 168 169 170 171
Таблица 20.27
172 173
О О
174 175
О О
> l ^O^ ^CT ^CH3
176 177 О
О СН
и и ^"0 О'
178 179
H,CV
О О'
180
181
N)-RVS СН3 0 0 183
182
О СН,
СН,
О О'
184
185
,25
Таблица 20.29 О
О О \NZ6 О О R
186
187
-ч Л <ч ^
188
189
чо о н
190
191
О СН,
"О ТУ
СН, Л
192
193
Таблица 20.31
25а
<\ .R
"О о 200
'\ /R2^aJL /R24 О о о
202
25а
'\ .R
*Ч ^аЛ^ /R25 о о о
201
25а
'\ .R
Т> "О "О 203
чО "О "О
204
205 и С.
II ^n^R^n^^n' > R25a JL ^\ ООО
о о о
208
"СН3 О СН3
%^а0А0АСНз
209
210
о О О СН, о о О'
211
212
р,25а []
"(А ^(ХТГ 213
СН3 СН3
Таблица 20.33 О
214
т> "о
215
А^н
217
Т> "О "О
219 н С С-НзС
'Аэ^Аэ^^сг
о о о хн,
^сн.
<\ JRl5a JO.
N I
R23 О 236
/. о25а п
N' JJ^ r25 R23 О 237
Л о25а п
R23 О
238
"\ /R25a ^О. N I
R23 О 239
240
241
243
Любая ссылка на соединения по изобретению, описанному здесь, также включает в себя ссылки на физиологически приемлемые соли. Примеры физиологически приемлемых
солей соединений по изобретению включают соли, полученные из соответствующих
оснований, таких как щелочные металлы или щелочноземельные (например, Na+, Li+, К"1"'
Са+2 и Mg+2), аммония и NR4 (где R определено здесь). Физиологически приемлемые соли атома азота или аминогруппы включают в себя: (а) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, сульфаминовой кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.; (Ь) соли, образованные с органическими кислотами, такими как, например, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, изетионовая кислота, лактобионовая кислота, дубильные кислоты, пальмитиновая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфокислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота, бензолсульфокислота, нафталиндисульфоновая кислота, полигалактуроновая кислота, малоновая кислота, сульфосалициловая кислота, гликолевая кислота, 2-гидрокси-З-нафтоат, памоат, салициловая кислота, стеариновая кислота, фталевая кислота, миндальная кислота, молочная кислота, этансульфокислота, лизин, аргинин, глутаминовая кислота, глицин, серии, треонин, аланин, изолейцин, лейцин и т.п.; и (с) соли, образованные от элементарных анионов, например, хлор, бром и йод. Физиологически приемлемые соли соединения гидроксильной группы включают анион указанного соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как Na+ и NR4+.
Для терапевтического применения соли активных ингредиентов соединения по изобретению будут физиологически приемлемыми, то есть они будут солями, полученными из физиологически приемлемой кислоты или основания. Однако, соли кислот и оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении или очистке физиологически приемлемого соединения. Все соли, полученные или не полученные, образованные физиологически приемлемыми кислотами или основаниями, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Наконец, следует понимать, что композиции включают соединения по изобретению в их неионизованных, а также цвиттерионных формах и сочетаниях со стехиометрическим количеством воды, как в гидратах.
Соединения изобретения, на примере Формул I-II, могут иметь хиральные центры,
например, хиральный углерод или атомы фосфора. Соединения по изобретению включают, таким образом, рацемические смеси всех стереоизомеров, в том числе энантиомеры, диастереомеры и атропизомеры. Кроме того, соединения по изобретению включают в себя обогащенные или разрешенные оптические изомеры любого или всех асимметричные хиральных атомов. Иными словами, хиральные центры очевидны из описания и представлены в виде хиральных изомеров или рацемических смесей. Как рацемические, так и диастереомерные смеси, а также индивидуальные оптические изомеры, выделенные или синтезированные, по существу свободные от их энантиомерных или диастереомерных партнеров, находятся в пределах объема изобретения. Рацемические смеси разделяются на отдельные, по существу оптически чистые изомеры, с помощью хорошо известных способов, таких как, например, разделение диастереомерных солей, образованных с оптически активными добавками, например, кислотами или основаниями, с последующим превращением обратно в оптически активные вещества. В большинстве случаев желаемый оптический изомер синтезируют с помощью стереоспецифической реакции, начиная с соответствующего стереоизомера желаемого исходного материала.
Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством неналожимости партнера зеркально, в то время как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые наложимы на своего партнера зеркально.
Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но отличаются в связи с расположением атомов или групп в пространстве.
"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центров хиральности и молекулы которых не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например, температуру плавления, температуру кипения, спектральные свойства и реакционную способность. Смеси диастереомеров можно разделять при высоком разрешении аналитических процедур, таких как электрофорез и хроматография.
"Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерным соединениям, которые не являются наложимым зеркальным отражением друг друга.
Стереохимические определения и условные обозначения, используемые здесь, как правило, следуют S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of
Organic Compounds (1994), John Wiley & Sons, Inc., New York. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т. е. они обладают способностью вращать плоскость поляризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L или R и S используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). Префиксы d и 1, D и L или (+) и (-) используются для обозначения знака вращения плоскости поляризованного света в соединении с S, (-), или 1 означает, что соединение является левовращающим, в то время как соединение с префиксом R, (+), или d, является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны, за исключением того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Специфический стереоизомер может быть также назван энантиомером, и смеси таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. 50:50 смесь энантиомеров называется рацемической смесью или рацематом, который может возникнуть там, где не было стереоселективности или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных видов, лишенных оптической активности.
Всякий раз, когда соединение, описанное здесь, заменяется более чем одним из той же назначенной группы, например, "R" или "R1", будет понятно, что группы могут быть одинаковыми или разными, т. е. каждая группа независимо выбрана. Волнистые линии,
указывают место ковалентнои связи вложения в соседние подструктуры, группы, фрагменты или атомы.
Соединения по изобретению могут также существовать в виде таутомерных изомеров в некоторых случаях. Хотя только одна делокализованная резонансная структура может быть изображена, все такие формы предусмотрены в рамках изобретения. Например, ен-амин таутомеры могут существовать для пурина, пиримидина, имидазола, гуанидина, амидина и тетразольных систем, и все их возможные таутомерные формы входят в объем изобретения.
Способы ингибирования Orthomyxoviridae РНК-зависимой РНК-полимеразы
Другой аспект изобретения относится к способам ингибирования активности Orthomyxoviridae полимеразы, включающий стадию обработки образца, предположительно содержащего Orthomyxoviridae вирус, композицией изобретения.
Композиции по изобретению могут выступать в качестве ингибиторов полимеразы Orthomyxoviridae , в качестве промежуточных продуктов для таких ингибиторов или иметь другие утилиты, как описано ниже. Ингибиторы будут связываться с местом на поверхности или в полости полимеразы Orthomyxoviridae , имеющим геометрию, уникальную для Orthomyxoviridae -полимеразы. Композиции, связывающие полимеразу Orthomyxoviridae , могут связывать с различной степенью обратимости. Те соединения, для которых связывание существенно необратимо, являются идеальными кандидатами для использования в этом способе изобретения. Будучи отмеченными, по существу необратимо связывающие композиции являются полезными в качестве зондов для обнаружения Orthomyxoviridae -полимеразы. Таким образом, изобретение относится к способам выявления Orthomyxoviridae -полимеразы в образце, предположительно содержащем Orthomyxoviridae -полимеразу, включающий стадии: взаимодействия образца, предположительно содержащего полимеразу Orthomyxoviridae , с композицией, содержащей соединение изобретения, связаное с меткой; и наблюдения влияния образца на активность метки. Подходящие метки хорошо известны в области диагностики и включают в себя стабильные свободные радикалы, флуорофоры, радиоизотопы, ферменты, хемилюминесцентные группы и хромогены. Соединения здесь помечены обычным способом с использованием функциональных групп, таких как гидроксильные, карбоксильные, сульфгидрильные или аминокислотные.
В контексте настоящего изобретения образцы, предположительно содержащие полимеразы Orthomyxoviridae , включают природные или искусственные материалы, такие как живые организмы, ткани или клеточные культуры; биологические образцы, такие как биологические образцы материала (крови, сыворотки, мочи, цереброспинальной жидкости, слез, мокроты, слюны, образцы тканей и т.п.); лабораторные образцы; образцы пищи, воды или воздуха; образцы биопрепарата, такие как экстракт клеток, в частности, клеток, синтезирующих рекомбинантно желаемый гликопротеин, и тому подобное. Как правило, образец будет предположительно включать организм, который производит Orthomyxoviridae -полимеразу, часто - патогенных организмов, таких как Orthomyxoviridae вирус. Образцы могут содержаться в любой среде, включая воду и смесь органический растворитель/вода. Образцы включают живые организмы, такие как люди, и искусственные материалы, такие как клеточные культуры.
Этап обработки по изобретению включает в себя добавление композиции по
изобретению к образцу или включает в себя добавление предшественника композиции к образцу. Дополнительный этап включает в себя любой способ введения, как описано здесь.
При желании, активность полимеразы Orthomyxoviridae после нанесения композиции можно наблюдать любым способом, включая прямой и косвенный способы обнаружения Orthomyxoviridae -полимеразной активности. Количественные, качественные и полуколичественные способы определения Orthomyxoviridae -полимеразной активности все рассматриваются. Обычно один из способов скрининга, описанных выше, применяется, однако, любые другие способы, такие как наблюдение за физиологическими свойствами живого организма, также применимы.
Организмы, которые содержат Orthomyxoviridae -полимеразу, включают Orthomyxoviridae вирус. Соединения данного изобретения являются полезными в лечении или профилактике Orthomyxoviridae инфекции у животных или у человека.
В еще одном варианте осуществления настоящее приложение предусматривает способы ингибирования Orthomyxoviridae РНК-зависимой РНК-полимеразы в клетке, включающий контактирование клетки, инфицированных вирусом Orthomyxoviridae с эффективным количеством соединения формулы I-II, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, и / или сложного эфира, в результате чего полимеразы Orthomyxoviridae запрещена.
В еще одном варианте воплощения настоящее приложение предусматривает способы ингибирования полимеразы Orthomyxoviridae в клетке, включающие контактирование клетки, инфицированной вирусом Orthomyxoviridae с эффективным количеством соединения Формулы I-II, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и / или эфира, и по меньшей мере один дополнительный активный терапевтический агент, который ингибирует Orthomyxoviridae полимеразу.
В еще одном варианте воплощения настоящее приложение предусматривает способы ингибирования полимеразы Orthomyxoviridae в клетке, включающие контактирование клетки, инфицированной вирусом Orthomyxoviridae с эффективным количеством соединения формулы I-II, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и / или эфира, и по меньшей мере одного дополнительного активного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов вирусной нейраминидазы, ингибиторов вирусной
нейраминидазы, блокаторов М2 ионных каналов, ингибиторов Orthomyxoviridae РНК-зависимой РНК-полимеразы, сиалидаз и других лекарств, используемых для лечения инфекций Orthomyxoviridae вируса.
Фармацевтические композиции
Соединения данного изобретения объединены с традиционными носителями и наполнителями, которые будут выбраны в соответствии с обычной практикой. Таблетки будут включать вспомогательные вещества, способствующие скольжению вещества, наполнители, связующие и тому подобное. Водные препараты готовят в стерильной форме и, когда они предназначены для доставки кроме орального введения, в целом будут изотоническими. Все композиции будут дополнительно включать наполнители, такие как те, которые изложены в "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Вспомогательные вещества включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатные агенты, такие как EDTA, углеводы, такие как декстран, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиалкилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и тому подобное. рН составов колеблется от 3 до 11, но обычно - от 7 до 10.
Хотя это возможно для активных ингредиентов, которые только будут использоваться, может быть предпочтительным, чтобы представить их в качестве фармацевтических препаратов. Композиции, как для ветеринарного использования, так и использования для человека по изобретению содержат по меньшей мере один активный ингредиент, как указано выше, вместе с одним или более приемлемых носителей, следовательно, и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты. Носитель(и) должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и физиологически безвредным для реципиента.
Композиции включают те, которые подходят для вышеуказанных маршрутов введения. Композиции могут быть представлены в виде единичной дозы и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Способы и составы, как правило, находятся в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Такие способы включают в себя стадию смешивания активного ингредиента с носителем, который составляет один или более дополнительных ингредиентов. В общем композиции приготавливают путем равномерного и тщательного перемешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными
твердыми носителями, или обоими, а затем, если необходимо, формования продукта.
Композиции настоящего изобретения, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде масло-в-воде жидкости или вода-в-масле жидкой эмульсии. Активный ингредиент может также вводиться в виде болюса, лекарственной кашки или пасты.
Таблетка выполнена путем прессования или формования, необязательно, с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазкой, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть приготовлены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть покрыты или непокрыты и, необязательно, образованы таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента из нее.
Для инфекции глаз или других внешних тканей, например, рта и кожи, композиции предпочтительно применять в качестве мази или крема, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% вес/вес (в том числе активного ингредиента(ов) в диапазоне от 0,1% до 20% с шагом 0,1% вес/вес, таким как 0,6% вес/вес, 0,7% вес/вес и т.д.), предпочтительно - от 0,2 до 15% вес/вес, и наиболее предпочтительно - от 0,5 до 10% вес/вес. Когда препарат в виде мази, активные ингредиенты могут быть использованы либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой мазью. Кроме того, активные ингредиенты могут быть введены в крем с масло-в-воде кремовой основой.
При желании, водная фаза крема может включать в себя, например, по меньшей мере 30% вес / вес многоатомный спирт, то есть спирт, имеющий две или более гидроксильных групп, таких как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннитол, сорбитол, глицерин и полиэтиленгликоль (в том числе ПЭГ 400), и их смеси. Композиции для местного применения могут желательно включать соединение, которое улучшает поглощение или проникновение активных ингредиентов через кожу или другие
пострадавшие области. Примеры таких кожных усилителей проникновения включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляная фаза эмульсий настоящего изобретения может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. В то время как фаза может включать только эмульгатор (иначе известная как эмульгатор), желательно, чтобы она содержала смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом, или с обоими - жиром и маслом. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включен вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Также предпочтительно, чтобы она включала как масло, так и жир. Вместе эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ов) составляют так называемый эмульсионный воск, а воск вместе с маслом и жиром составляют так называемую эмульгирующую мазь, которая образует жирную дисперсную фазу кремовых композиций.
Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования в приготовлении препаратов по изобретению, включают Tween(r)60, Span(r)80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерин моностеарат и натрия лаурилсульфат.
Выбор подходящих масел или жиров для препарата основан на достижении желаемого косметического свойства. Крем, предпочтительно, должен быть нежирным, не оставляющим пятен и моющимся продуктом с подходящей консистенцией, чтобы избежать утечки из туб или других контейнеров. Эфиры с прямой или разветвленной цепью, моно- или двуосновные, такие как диизоадипат, изоцетиловый стеарат, пропиленгликоль диэфир кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь разветвленных эфиров, известная как Crodamol САР, могут быть использованы, последние три являются предпочтительными эфирами. Они могут быть использованы отдельно или в комбинации, в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно используются липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин, или другие минеральные масла.
Фармацевтические композиции, в соответствии с настоящим изобретением, содержат комбинацию по изобретению вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями и, необязательно, с другими терапевтическими агентами. Фармацевтические композиции, содержащие активный
ингредиент, могут быть в любой форме, пригодной для предполагаемого способа введения. При использовании для перорального применения, например, таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры могут быть подготовлены. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут включать один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, с тем, чтобы обеспечить препарат с приятным вкусом. Таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемым наполнителем, который пригоден для изготовления таблеток, являются приемлемыми. Этими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как кальций или карбонат натрия, лактоза, кальция или натрия фосфат; агенты гранулирования и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут быть покрыты с помощью известных способов, включая микрокапсулирование, задерживающее распад и адсорбцию в желудочно-кишечном тракте, и тем самым обеспечить устойчивое действие в течение более длительного периода. Например, материалы задержки, такие как глицерин или глицерилдистеарат, в одиночку или с воском, могут быть использованы.
Композиции для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло.
Водные суспензии по изобретению содержат активные вещества в смеси с наполнителями, пригодными для изготовления водных суспензий. Такие наполнители включают суспендирующие агенты, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и аравийская камедь, и диспергирующие или увлажняющие агенты, такие как природные фосфатиды (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеарат),
продукт конденсации окиси этилена с длинной цепью алифатического спирта (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации окиси этилена с частичным эфиром, полученным из жирных кислот, и гекситол ангидрида (например,
полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Водные суспензии могут также включать один или более консервантов, таких как этил или н-пропил-п-гидрокси-бензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и однин или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Оральные суспензии могут включать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие, как вышеперечисленные, а также ароматизаторы могут быть добавлены, чтобы обеспечить приемлемое пероральное введение. Эти композиции могут быть сохранены путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Растворимые порошки и гранулы изобретения, пригодные для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующий агент и один или более консервантов. Подходящими диспергирующими или увлажняющими агентами и суспендирующими агентами являются, например, те, что описаны выше. Дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматизаторы и красители, также могут присутствовать.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть также в виде масло-вводе эмульсии. Масляная фаза может быть растительным маслом, например, оливковым маслом или арахисовым маслом, минеральным маслом, таким как жидкий парафин, или их смесями. Подходящие эмульгаторы включают природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакант, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, такие как сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации этих частичных эфиров с окисью этилена, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсия может также включать подсластители и ароматизаторы. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, такими как глицерин, сорбит или сахароза. Такие композиции могут
включать также успокоительное средство, консервант, ароматизатор или краситель.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в виде стерильных инъекционных препаратов, таких как стерильные инъекционные водные или масляные суспензии. Эта суспензия может быть приготовлена в соответствии с известной техникой с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может быть также стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутан-диоле, или подготовленным в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла могут условно быть использованы в качестве растворителя или суспензионной среды. Для этой цели любое мягкое жирное масло может быть использовано, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, могут также быть использованы в приготовлении инъекции.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом носителя для получения единичной дозированной формы, будет изменяться в зависимости от человека, подлежащего лечению, и конкретного способа введения. Например, композиция с замедленным высвобождением для перорального введения человеку может включать примерно от 1 до 1 ООО мг активного вещества, смешанного с подходящим и удобным количеством материала-носителя, которое может варьироваться от 5 до 95% от общего состава (вес:вес). Фармацевтическая композиция должна быть готова обеспечить легко измеримые количества для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенного вливания, может включать от 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора для инфузий, что позволит сделать подходящий объем в размере около 30 мл/ч.
Композиции, подходящие для местного введения, в глаз также включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворяют или суспендируют в подходящем носителе, в частности, в водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент, предпочтительно, присутствует в таких композициях в концентрации от 0,5 до 20%, предпочтительно - от 0,5 до 10%, и, в частности, - около 1,5% вес/вес.
Композиции, подходящие для местного введения в рот, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, как правило, сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и полоскания для рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей базой, содержащей, например, масло какао или салицилат.
Композиции, пригодные для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 мкм, например, 0,5, 1, 30, 35 и т.д., которые вводятся путем быстрого вдыхания через носовой ход или путем ингаляции через рот, таким образом, чтобы достигать альвеолярных мешков. Подходящие композиции включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Композиции, пригодные для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, могут быть приготовлены в соответствии с общепринятыми способами и могут быть доставлены с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, до сих пор используемые в лечении или профилактике инфекции Orthomyxoviridae , как описано ниже.
В другом аспекте, изобретение является новой, эффективной, безопасной, нераздражающей и физиологически совместимой вдыхаемой композицией, содержащей соединение Формулы I-II, или его фармацевтически приемлемую соль, пригодное для лечения инфекций Orthomyxoviridae и, возможно, связанного капиллярного бронхита. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли неорганических кислот, в том числе гидрохлорид, гидробромид, сульфат или фосфатные соли, поскольку они могут вызывать меньшее легочное раздражение. Предпочтительно, вдыхаемая композиция доставляется в эндобронхиальное пространство в виде аэрозоля, содержащего частицы с массой среднего аэродинамического диаметра (MMAD) между от около 1 и до около 5 мкм. Предпочтительно, соединение Формулы I-II входит в композицию для аэрозольной доставки с помощью распылителя, дозированных ингаляторов под давлением (PMDI), или порошкового ингалятора (DPI).
Неограничивающие примеры распылителей включают атомизирующие, струевые, ультразвуковые, под давлением, вибрирующие пористые пластины, или эквивалентные распылители в том числе и распылители с использованием адаптивной технологии доставки аэрозоля (Denyer, J. Aerosol medicine Pulmonary Drag Delivery 2010, 23 Supp 1,
S1-S10) . Распылитель использует давление воздуха, чтобы разбить жидкий раствор в малые аэрозольные капли. Ультразвуковой распылитель работает с помощью пьезоэлектрического кристалла, разбивающего жидкости в малые капли аэрозоля. Система распыления под давлением заставляет раствор проходить под давлением через мелкие поры для создания капель аэрозоля. Устройство с вибрирующей пористой пластиной использует быстрые колебания сдвига потока жидкости в соответствующих размеров капли.
В предпочтительном воплощении препарат для распыления доставляется в эндобронхиальное пространство в виде аэрозоля, содержащего частицы с MMAD преимущественно между от около 1 мкм и до около 5 мкм, получаемые с помощью использования распылителя аэрозольной композиции соединения Формулы I -II в частицы необходимого MMAD. Чтобы быть оптимально терапевтически эффективной и избежать верхних дыхательных путей и системных побочных эффектов, большинство из аэрозольных частиц не должны иметь MMAD более чем приблизительно 5 мкм. Если аэрозоль содержит большое количество частиц с MMAD более 5 мкм, частицы оседают в верхних дыхательных путях с уменьшением количества лекарства, доставляемого к месту воспаления и бронхоспазма в нижних дыхательных путях. Если MMAD аэрозоля меньше, чем около 1 мкм, то частицы имеют тенденцию оставаться взвешенными во вдыхаемом воздухе и впоследствии выдыхаются во время выдоха.
Когда композиция составлена и доставлена в соответствии со способом изобретения, аэрозольный препарат для распыления обеспечивает терапевтически эффективные дозы соединения Формулы I-II на месте инфекции Orthomyxoviridae , достаточные для лечения инфекции Orthomyxoviridae . Количество вводимого лекарственного средства должна быть скорректировано с учетом эффективности доставки терапевтически эффективной дозы соединения Формулы I-II. В предпочтительном воплощении, сочетание водной композиции аэрозоля с распылением, струей, давлением, вибрирующей пористой пластиной, или ультразвуковым распылителем позволяет, в зависимости от распылителя, от, по меньшей мере, 20 до примерно 90%, как правило, около 70% от введенной дозы соединения Формулы I-II доставить в дыхательные пути. В предпочтительном воплощении, по меньшей мере, от около 30 до около 50% активного соединения доставляется. Более предпочтительно, от около 70 до около 90% активного вещества доставляется.
В другом воплощении изобретения, соединение Формулы I-II или его фармацевтически приемлемая соль, доставляется в виде сухого ингаляционного порошка. Соединения по изобретению вводят эндобронхиально в виде сухого порошка для эффективной доставки мелких частиц соединения в эндобронхиальное пространство с помощью сухопорошковых или дозирующих ингаляторов. Для доставки DPI, соединение Формулы I-II перерабатывается в частицы, в основном, MMAD от примерно 1 мкм и около 5 мкм посредством сухого измельчения распылением, обработки критической жидкостью, или осаждения из раствора. Измельчение в среде, измельчение в струе и устройства и процедуры сушки распылением, способные производить частицы размером MMAD между от примерно 1 мкм и до около 5 мкм хорошо известны в данной области. В одном из воплощений, наполнители добавляют к соединению Формулы I-II до и после переработки в частицы требуемых размеров. В другом воплощении, наполнители смешивают с частицами нужного размера, чтобы помочь в диспергировании частиц лекарственного средства, например, с помощью лактозы в качестве наполнителя.
Определение размера частиц производится с помощью устройств, хорошо известных в данной области. Например, многоступенчатого ударного каскада Андерсона или другим подходящим способом, таким как те, которые специально цитируется в Фармакопеи США Глава 601 как характеризующие устройства для аэрозолей в дозированных и сухопорошковых ингаляторах.
В другом предпочтительном воплощении соединение Формулы I-II поставляется в виде сухого порошка с помощью устройства, такого как ингалятор сухого порошка или другого устройства дисперсии сухого порошка. Неограничивающие примеры ингаляторов сухого порошка и устройства включают в себя те, которые раскрыты в US5,458,135; US5,740,794; US5775320; US5,785,049; US3,906,950; US4,013,075; US4,069,819; US4,995,385; US5,522,385; US4,668,218; US4,667,668; US4,805,811 и US5,388,572. Существуют две основные конструкции ингаляторов сухого порошка. Одна конструкция представляет собой дозатор, в котором резервуар для препарата находится внутри устройства и пациент добавляет дозу препарата в камеру ингаляции. Второй дизайн представляет собой устройство, дозированное на заводе, в котором каждая индивидуальная доза была изготовлена в отдельном контейнере. Обе системы зависят от технологии приготовления лекарственного препарата в мелкие частицы MMAD от 1 мкм и до около 5 мкм , и часто связаны с совместным приготовлением состава с большим
частицами наполнителя, такого как, но не ограничиваясь, лактоза. Порошок лекарства помещают в камеру ингаляции (либо дозатор или вскрытый дозатор, наполненный на заводе) и поток вдоха пациента ускоряет порошок из устройства и в полости рта. Неламинарные потоковые характеристики порошков могут вызывать разложение агрегатов наполнителя с лекарством, и масса крупных частиц наполнителя приводит к их столкновение в задней части горла, в то время как более мелкие частицы препарата проникает глубоко в легкие. В предпочтительных воплощениях соединение Формулы I-II, или его фармацевтически приемлемая соль, поставляется в виде сухого порошка, используя либо тип ингалятор сухого порошка, как здесь описано, в котором MMAD сухого порошка, исключая любые наполнители, является преимущественно в диапазоне от 1 мкм до около 5 мкм.
В другом предпочтительном воплощении соединение формулы I-II поставляется в виде сухого порошка с помощью дозированных ингаляторов. Не ограничивающие примеры дозированных ингаляторов и устройства включают в себя те, которые раскрыты в US5,261,538; US5,544,647; US5,622,163; US4,955,371; US3,565,070; US3,361306 и US6,116,234. В предпочтительных воплощениях соединение Формулы I-II, или его фармацевтически приемлемая соль, поставляется в виде сухого порошка с помощью дозированного ингалятора, в котором MMAD сухого порошка, исключая любые наполнители, находится преимущественно в диапазоне около 1-5 мкм.
Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, пасты, пены или спрея, составов, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области и целесообразны.
Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут включать антиоксиданты, буферы, бактериостатические и растворенные вещества, которые делают композиции изотоническими с кровью предполагаемого получателя, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты и загустители.
Композиции представлены в единичной дозе или многодозовых контейнерах, например, запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в сухозамороженном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого
носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Импровизированный раствор для инъекций и суспензий готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток, как было описано ранее. Предпочтительными являются единичные дозы препарата, содержащие суточную дозу или единицу ежедневной субдозы, как здесь описано выше, или соответствующую часть активного ингредиента.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, в частности, упомянутым выше, композиции данного изобретения могут включать другие агенты, обычные в данной области, с учетом типа препарата в задаче, например, пригодные для перорального введения могут включать ароматизаторы.
Кроме того, изобретение предоставляет ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, как определено выше, следовательно, вместе с ветеринарным носителем.
Ветеринарными носителями являются материалы, используемые для целей введения композиции, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными материалами, которые инертны и приемлемы в ветеринарной практике, и совместимы с активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции можно вводить перорально, парентерально или любым другим нужным маршрутом.
Соединения по изобретению используются для обеспечения контролируемого высвобождения фармацевтического препарата, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более соединений изобретения ("с контролируемым высвобождением"), в которых высвобождение активного ингредиента контролируется и регулируется, чтобы уменьшить частоту дозирования или для улучшения фармакокинетических параметров или профиля токсичности данного активного ингредиента.
Эффективная дозировка.
Эффективная доза активного ингредиента зависит по меньшей мере от характера состояния, которое лечат, токсичности, является ли соединение используемым профилактически (более низкие дозы) или против активной вирусной инфекции, способа доставки и фармацевтической композиции, и будет определяться врачом с использованием обычных исследований эскалаций дозы. Можно ожидать, что это будет от примерно 0,0001 до примерно 100 мг/кг веса тела в сутки; как правило, - примерно от 0,01
до примерно 10 мг/кг веса тела в сутки; более типично - от примерно 0,01 до примерно 5 мг/кг веса тела в сутки, чаще всего - от примерно 0,05 до примерно 0,5 мг/кг веса тела в сутки. Например, суточная предполагаемая доза для взрослого человека примерно с 70 кг веса тела будет колебаться от 1 мг до 1000 мг, предпочтительно - от 5 мг до 500 мг, и может принимать форму одной или нескольких доз.
Пути введения.
Один или несколько соединений изобретения (далее по тексту в качестве активных ингредиентов) вводят по любому маршруту, соответствующему условиям лечения. Подходящие маршруты включают пероральный, ингаляционный, ректальный, назальный, местный (в том числе щечный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутрикожно, интратекально и эпидурально) и тому подобное. Следует иметь в виду, что предпочтительный маршрут может меняться в зависимости, например, от состояние реципиента.
Комбинированная терапия
В другом воплощении настоящей заявки описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или сложный эфир, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом и фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
Для лечения инфекций Orthomyxoviridae вируса, предпочтительно, другой активный терапевтический агент, который активен в отношении Orthomyxoviridae вирусных инфекций, в частности инфекций вируса гриппа. Не ограничивающие примеры таких других активных терапевтических агентов включают ингибиторы вирусного гемагглютинина, ингибиторы вирусной нейраминидазы, блокаторы М2 ионных каналов, ингибиторы Orthomyxoviridae РНК-зависимой РНК-полимеразы и сиалидаз. Неограничивающие примеры ингибиторов нейраминидазы включают озельтамивир, занамивир, ланинамивир, перамивир и CS-8958. Неограничивающие примеры ингибиторов вирусного М2 канала включают амантадин и римантадин. Неограничивающие примеры ингибиторов Orthomyxoviridae РНК-зависимой РНК-полимеразы включают рибавирин и фавипиравир. Неограничивающие примеры сиалидаз включают DAS181.
Многие инфекции вирусами Orthomyxoviridae являются респираторными инфекциями. Таким образом, дополнительные активные терапевтические агенты используются для лечения респираторных симптомов и осложнений инфекции и могут быть использованы в сочетании с соединениями Формулы I-II. Например, другие предпочтительные дополнительные терапевтические агенты в сочетании с соединениями Формулы I-II для лечения вирусных респираторных инфекций включают, но не ограничиваются, бронходилататоры и кортикостероиды.
Глюкокортикоиды, которые впервые были введены в качестве терапии астмы в 1950 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950), остаются самыми мощными и последовательно эффективными при терапии этого заболевания, хотя механизм их действия еще не полностью понятен (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). К сожалению, оральные глюкокортикоидные терапии связаны с глубокими нежелательными побочными эффектами, такими как стволовое ожирение, гипертония, глаукома, нарушение толерантности к глюкозе, ускорение формирования катаракты, потеря костной ткани, и психологические эффекты, которые ограничивают их использование в качестве долгосрочных терапевтических агентов (Goodman and Gilman, 10th edition, 2001). Решением системных побочных эффектов является доставка стероидных препаратов непосредственно в место воспаления. Ингаляционные кортикостероиды (ИКС) были разработаны, чтобы смягчить тяжелые побочные эффекты оральных стероидов. Неограничивающие примеры кортикостероидов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями Формулы I-II включают дексаметазон, дексаметазона фосфат натрия, фторметолон, фторметолона ацетат, лотепреднол, лотепреднола этабонат, гидрокортизон, преднизолон, флудрокортизон, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, бетаметазон, беклометазона дипропионат, метилпреднизолон, флуоцинолон, флуоцинолона ацетонид, флунизолид, флуокортин-21-бутилат, флуметазон, флуметазона пивалат, будесонид, галобетазола пропионат, мометазона фуроат, флутиказона пропионат, циклезонид или их фармацевтически приемлемые соли.
Другие противовоспалительные агенты, работающие через механизмы противовоспалительного каскада также полезны в качестве дополнительных терапевтических агентов в сочетании с соединениями Формулы I-II для лечения вирусных респираторных инфекций. Применение "модуляторов противовоспалительного сигнала " (далее в этом тексте AISTM), как и ингибиторов фосфодиэстеразы (например, PDE-4,
PDE-5, или PDE-7 конкретно), ингибиторов фактора транскрипции (например, блокирование NFKB за счет ингибирования IKK) , или ингибиторов киназы (например, блокирование Р38 MAP, INK, PI3K, EGFR или Syk) является логическим подходом к подавлению воспаления через эти маленькие молекулы мишени и ограниченное число общих внутриклеточных путей - тех сигнальных путей, которые являются критическими точками для противовоспалительного терапевтического вмешательства (см. обзор Barnes P.J., 2006). Эти неограничивающие дополнительные терапевтические агенты включают: 5
- (2,4-дифтор-фенокси)-1-изобутил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты (2-диметиламино-этил)-амид (Р38 Карта ингибитор киназы ARRY-797); 3-циклопропилметокси-]ЧЦЗ,5-дихлор-пиридин-4-ил)-4-дифторметокси-бензамид (ФДЭ-4 ингибитор Рофлумиласт); 4 - [2
- (З-циклопентилокси-4-метоксифенил) - 2-фенил-этил]-пиридин (ФДЭ-4 ингибитор CDP-840); ТчЦЗ,5-дихлор-4-пиридинил) -4 - (дифторметокси) -8 - [(метилсульфонил) амино]-1-дибензофуранкарбоксамид (ФДЭ-4 ингибитор Оглемиласт); ТчЦЗ,5-дихлор-пиридин-4-ил) -2 - [1 - (4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил] -2 - оксо-ацетамид (ФДЭ-4 ингибитор AWD 12-281); 8-метокси-2-трифторметил-хинолин-5-карбоновой кислоты (3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-амид (ФДЭ- 4 ингибитор Sch 351591); 4 - [5 - (4-фторфенил) -2 - (4-метансульфинил-фенил)-1Н-имидазол-4-ил] пиридин (Р38 ингибитор SB-203850); 4 - [4 -(4-фтор-фенил) -1 - (3-фенил-пропил)-5-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил] бут-З-ин-1-ол (Р38 ингибитор RWJ-67657); 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-циклогексанкарбоновой кислоты 2-диэтиламино-этиловый эфир (2-диэтил-этиловый эфир пролекарства Циломиласт, PDE-4 ингибитор); (3-хлор- 4-фторфенил) - [7-метокси-6-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-хиназолин-4-ил]-амин (Гефитиниб, ингибитор EGFR) и 4-(4-метил-пиперазин-1 -илметил)-Тч[- [4-метил-З -(4-пиридин-З -ил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-бензамид (Иматиниб, ингибитор EGFR).
Комбинации, включающие вдыхание р2-адренорецепторов агонистов бронходилататоров, таких как формотерол, альбутерол или сальметерол с соединениями Формулы I-II также представляют собой подходящие, но неограничивающие комбинации, полезные для лечения респираторных вирусных инфекций.
Комбинация ингаляционных р2-адренорецепторов агонистов бронходилататоров, таких как формотерол или сальметерол с ICS также используются для лечения бронхоспазма и воспаления (Симбикорт (r) и Адваир (r), соответственно). Комбинации, содержащие эти ICS и р2-адренорецепторов агонистов комбинации наряду с соединениями Формулы I-II
также представляют собой подходящие, но неограничивающие комбинации, полезные для лечения респираторных вирусных инфекций.
Для лечения или профилактики бронхо-легочного сужения, антихолинергетики имеют потенциальное использование и, следовательно, полезны в качестве дополнительных терапевтических агентов в сочетании с соединениями Формулы I-II для лечения вирусных респираторных инфекций. Эти антихолинергетики включают, но не ограничиваются, антагонисты мускариновых рецепторов (в частности, подтипа МЗ), которые показали терапевтическую эффективность на человеке для контроля холинергических тон в ХОБЛ (Витек, 1999); 1-{4-гидрокси-1-[3,3,3-трис-(4-фтор-венил)-пропионил]-пирролидин-2-карбонил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-метил-пиперидин-4-ил-метил)-амид; 3-[3-(2-диэтиламино-ацетокси)-2-фенил-пропионилокси]-8-изопропил-8-метил-8-азониа-бицикло[3.2.1 ]октан (Ипратропиум-N, N-диэтилглицинат); 1-циклогексил-3 ,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 1-аза-бицикло [2.2.2] окт-3-илового эфира (Солифенацин); 2 - гидроксиметил-4-метансульфинил-2-фенил-масляной кислоты 1-аза-бицикло [2.2.2] окт-3-иловый эфир (Реватропат); 2 - {1 - [2 - (2,3-дигидро-бензофуран-5 -ил)-этил]-пирролидин-3-ил} -2,2-дифенил-ацетамид (Дарифенацин); 4-азепан-1-ил-2,2-дифенил-бутирамид (Бузепид); 7-[3-(2-диэтиламино-ацетокси)-2-фенил-пропионилокси]-9-этил-9-метил-3-окса-9-азониа-трицикло[3.3.1.02,4]нонан (Окситропия-N, N-диэтилглицинат); 7-[2-(2-диэтиламино-ацетокси)-2,2-ди-тиофен-2-ил-ацетокси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониа-трицикло[3.3.1.02,4]нонан (Тиотропий-N, N-диэтилглицинат); диметиламино-уксусной кислоты 2 - (3-диизопропиламино-1-фенил-пропил)-4-метил-фениловый эфир (Толтеродин-N, N-диметилглицинат); 3-[4,4-бис-(4-фтор-венил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-1-метил-1-(2-оксо-2-пиридин-2-ил-этил)-пирролидин; 1 - [1 - (3-фтор-бензил)-пиперидин-4-ил] -4,4-бис-(4-фтор-фенил)-имидазолидин-2-он; 1 -циклооктил-3-(3-метокси -1-аза-бицикло [2.2.2] окт-3-ил)-1-фенил-проп-2-ин-1-ол; 3-[2-(2-диэтиламино-ацетокси)-2,2-ди-тиофен-2-ил-ацетокси]-1-(3-фенокси-пропил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октан (Аклидиниум-Гч^-диэтилглицинат); или (2-диэтиламино-ацетокси)-ди-тиофен-2-ил-уксусной кислоты 1-метил-1-(2-фенокси-этил)-пиперидин-4-иловый эфир.
Соединения Формулы I-II также могут быть объединены с муколитическими препаратами для лечения инфекции и симптомов респираторной инфекции.
Неограничивающим примером муколитического агента является амброксол. Кроме того, соединения Формулы I-II могут быть объединены с отхаркивающими средствами для лечения инфекции и симптомов респираторной инфекции. Неограничивающим примером отхаркивающего средства является гуафенизин.
Распыление гипертонического солевого раствора используется для улучшения непосредственного и длительного клиренса малых дыхательных путей у пациентов с заболеваниями легких (Кузик, J. Pediatrics 2007, 266). Соединения Формулы I-II также могут быть объединены с распыленным гипертоническим раствором особенно когда инфекция Orthomyxoviridae вируса осложняется бронхиолитом. Комбинация соединений Формулы I-II с гипертоническим раствором может также включать любой из дополнительных агентов, о которых говорилось выше. В предпочтительном аспекте, используется распыление около 3% гипертонического раствора.
Кроме того, можно комбинировать любые соединения по изобретению с одним или несколькими другими активными терапевтическими агентами в единую лекарственную форму для одновременного или последовательного введения пациенту. Комбинированная терапия может быть введена в виде одновременного или последовательного режима. При введении последовательно комбинации могут быть введены в двух или более введениях.
Совместное введение соединения по изобретению с одним или несколькими другими активными терапевтическими агентами, как правило, относится к одновременному или последовательному введению соединения по изобретению и одного или нескольких других активных терапевтических агентов, таких, что терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и один или несколько других активных терапевтических агентов оба присутствуют в организме пациента.
Совместное введение включает введение стандартных доз соединений по изобретению до или после введения единичной дозы одного или нескольких других активных терапевтических агентов, например, введение соединения по изобретению в течение нескольких секунд, минут или часов введения одного или нескольких других активных терапевтических агентов. Например, единица дозы соединения изобретения может быть введена первой, а затем в течение нескольких секунд или минут путем введения стандартной дозы одного или нескольких других активных терапевтических агентов. Кроме того, доза одного или более других терапевтических агентов может быть
введена первой, с последующим введением единичной дозы соединения изобретения в течение нескольких секунд или минут. В некоторых случаях может быть желательно вводить единицу дозы соединения изобретения первой, а затем, после периода от нескольких часов (например, 1-12 часов), путем введения стандартной дозы одного или нескольких других активных терапевтических агентов. В других случаях может быть желательно вводить дозу одного или нескольких других активных терапевтических агентов первой, а затем, после периода от нескольких часов (например, 1-12 часов), путем введения единичной дозы соединения изобретение.
Комбинированная терапия может предоставить "синергию" и "синергизм", т.е. эффект, достигаемый, когда активные ингредиенты, используемые вместе, больше, чем сумма эффектов в результате от использования соединений отдельно. Синергетический эффект может быть достигнут когда активными ингредиенты: (1) совместно приготовлены и введены или вводятся одновременно в комбинированном препарате, (2) применяются по очереди или параллельно, как отдельные композиции, или (3), в некоторых других режимах. При доставке в терапии чередования синергетический эффект может быть достигнут, когда соединения вводят или доставлены последовательно, например, в отдельных таблетках, пилюлях или капсулах, или различных инъекциях в отдельных шприцах. В общем во время терапии чередования, эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят одну за другой, то есть последовательно, в то время как в комбинированной терапии, эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят вместе. Синергический противовирусный эффект означает противовирусное действие, которое больше, чем предсказанный чисто аддитивный эффект комбинации отдельных соединений.
Методы лечения пациентов.
В еще одном варианте воплощения настоящая заявка предусматривает способы
лечения Orthomyxoviridae инфекций у пациента, включающие введение пациенту
терапевтически эффективного количества соединения Формул I-II или его
фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или эфира.
В еще одном варианте воплощения настоящая заявка предусматривает способы
К заявке №201390142
лечения Orthomyxoviridae инфекций у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формул I-II или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или эфира, и по меньшей мере одного дополнительного активного терапевтического агента, который ингибирует Orthomyxoviridae полимеразу.
В еще одном варианте воплощения настоящая заявка предусматривает способы лечения Orthomyxoviridae инфекций у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формул I-II или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или эфира, и по меньшей мере одного дополнительного активного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов вирусного гемагглютинина, ингибиторов вирусной нейраминидазы, блокаторов М2 ионных каналов, ингибитора Orthomyxoviridae РНК-зависимой РНК-полимеразы, сиалидазы и других препаратов для лечения Orthomyxoviridae инфекций.
В еще одном варианте воплощения настоящая заявка предоставляет для использования соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или эфир для получения лекарственного средства для лечения Orthomyxoviridae инфекций у пациента.
Метаболиты соединений по изобретению
Также подпадающими под действие данного изобретения являются продукты обмена соединений in vivo, описанные здесь, в той мере, в какой такие продукты являются новыми и неочевидными по сравнению с предыдущим уровнем техники. Такие продукты могут быть результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.п. вводимого соединения в основном за счет ферментативных процессов. Соответственно, изобретение включает в себя новые и неочевидные соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения по данному изобретению с млекопитающими в течение времени, достаточного для получения метаболических продуктов. Такие продукты обычно идентифицируются по подготовленной радиоактивной метке (например, 14С или 3Н) соединения по изобретению, при введении его парентерально в дозе, которая обнаруживается (например, более чем примерно 0,5 мг/кг) животным, таким как крысы, мыши, морские свинки, обезьяны, или
человеку, предоставив достаточно времени для прохождения метаболизма (обычно от около 30 секунд до 30 часов) и выделяя продукты метаболизма из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко изолировать, так как они помечены (другие выделяют с использованием антител, способных связывать выжившие эпитопы в метаболите). Структуру метаболита определяют обычным образом, например, путем анализа MS или ЯМР. В целом анализ метаболитов осуществляется таким же образом, как и обычные исследования метаболизма препарата, хорошо известные специалистам в данной области. Метаболические продукты до тех пор, пока они не найдены in vivo, могут быть использованы в диагностических тестах для терапевтической дозировки соединений изобретения, даже если они не обладают своей собственной ингибирующей активностью по отношению к Orthomyxoviridae полимеразе.
Рецепты и способы для определения устойчивости соединений в суррогатах желудочно-кишечного секрета известны. Соединения определены здесь как стабильные в желудочно-кишечном тракте, когда менее чем примерно 50 мольных процентов защищенных групп снимают защиту в суррогатах кишечного или желудочного сока при инкубации в течение 1 часа при 37°С. Просто потому, что эти соединения являются стабильными в желудочно-кишечном тракте не означает, что они не могут быть гидролизованы in vivo. Пролекарства по изобретению обычно будут стабильными в пищеварительной системе, но могут быть существенно гидролизованы до родительского препарата в желудочно-кишечном тракте, печени или других метаболических органах или внутри клеток в целом.
Примеры
Некоторые аббревиатуры и сокращения используются для описания экспериментальных подробностей. Хотя большинство из них должно быть понятно специалисту в данной области, Таблица 1 содержит список многих из этих аббревиатур и сокращений.
ммтс
монометокситритил хлорид
m/z или m/e
Отношение массы к заряду
МН+
Масса плюс 1
MFT
Масса минус 1
MsOH
Метансульфоновая кислота
MS или ms
Масс-спектр
NBS
N-бромсукцинимид
фенил
rt или r.t.
Комнатная температура
TBAF
Тетрабутиламмоний фторид
TMSC1
хлортриметилсилан
TMSBr
бромтриметилсилан
TMSI
йодтриметилсилан
TMSOTf
(триметилсилил)трифторметилсульфонат
TEA
триэтиламин
TBA
трибутиламин
TBAP
Трибутиламмония пирофосфат
TBSC1
трет-бутилдиметилсилил хлорид
TEAB
Триэтиламмония бикарбонат
TFA
Трифторуксусная кислота
TLC или tic
Тонкослойная хроматография
трифенилметил
Tol
4-метилбензоил
Turbo Grignard
1:1 смесь изопропилмагния хлорида и лития хлорида
частей на миллион до поля от тетраметилсилана
Получение соединений
2-деокси-2-фтор-4.5-0.0-дибензил-Р-арабиноза
ВпО
ВпО
ОМе
ТФК, Н20 (9:1)
ВпО° F
кт 18 ч
ВпО° V
Г-метокси-2-дезокси-2-фтор-4 ,5-0, О-дибензил-Б-арабинозу (J. Am Chem. Soc. 127 (31), 2005, 10879) (1,0 г, 2,88 ммоль) в TFA (13,5 мл) обрабатывают Н20 (1,5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 5 часов. Затем смесь разбавляют ЕЮ Ас (100 мл) и обрабатывают насыщенным №НСОз (50 мл). Органический слой отделяли и промывали NaCl (50 мл), сушили над безводным MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (80 г Si02 Combiflash HP Gold колонки), элюируя 0-100% ЕЮ Ас в гексане, получая 2-дезокси-2-фтор-4 ,5-0, О-дибензил-Б-арабинозу (695 мг, 72%) в виде белого твердого вещества: Rf = 0,52 (25% ЕЮАс в гексане);
*Н ЯМР (300 MHz, CDC13) 5 7.30 (m, ЮН), 5.35 (m, Ш), 4.68-4.29 (m, 7Н), 3.70 (d, J= 10.5
Hz, Ш), 3.50 (d, J= 10.5 Hz, 2H).
19F NMR (282.2 MHz, CDC13) 5 -207 (m), -211 (m).
LCMS m/z 350 [М+НЮ].
2-дезокси-2-фтор-4,5-0,0-дибензил-В-арабинозу (4,3 г, 12,8 ммоль) растворяли в СН2СЬ (85 мл), обрабатывали 4 A MS (10 г) и дихроматом пиридиния (14,4 г, 38,3 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 24 ч, а затем фильтруют через слой целита. Элюент концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии
на силикагеле (120 г SiCb HP Gold Combifiash колонки), элюируя 0-100% ЕЮ Ас в гексане,
получая (3R, 4R, 5R) -4 - (бензилокси) -5 - (бензилоксиметил)-3-фтордигидрофуран-2
(ЗН)-он (4) в виде прозрачного масла (3,5 г, 83%): Rf = 0,25 (25% ЕЮАс в гексане).
*Н ЯМР (300 MHz, CDC13) 5 7.37 (m, ЮН), 5.45 (dd, J= 49, 5.7, Hz, Ш), 4.85 (d, J= 11.7
Hz, 1H), 4.52 (m, 4 H), 4.29 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 2.08 (dd, J= 15.3, 10.2 Hz, 2H).
19F ЯМР (282.2 MHz, CDC13) 5 -216.
LCMS m/z 348 [M+H20].
HPLC (6-98% MeCN-H20 градиент, 0.05% TFA модифицированный) tR = 5.29 мин. Phenomenex Synergi 4 м Hydro-RP 80 A, 50 x 4.60 мм, 4 мкм; 2 мл/мин расход жидкости.
Соединение 1: (2R, 3R, 4R, 5S) -5 - (4-амино-пирроло [1,2-el [1,2,41 триазин-7-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил) -тетрагидрофуран-З-ол.
Нб F 1
К суспензии бромида 3 (подготовлена в соответствии с WO2009/132135) (710 мг, 3,33 ммоль) в сухом ТГФ (6,0 мл) добавляют
1,2-бис(хлордиметилсилил) этан (717 мг, 3,33 ммоль) в одной порции при комнатной температуре. Через 1 ч полученную суспензию охлаждают до -78 °С и н-BuLi (7,5 мл 1,6 М раствора в гексане, 12,0 ммоль) добавляют по каплям в течение 5 мин периода. После перемешивания в течение 20 мин при этой температуре, раствор 4 (1,0 г, 3,03 ммоль) в сухом ТГФ (2,85 мл) добавляют по каплям в течение нескольких минут. Реакционную
смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 ч, а затем нагревали до О °С. Добавляли ледяной НО Ас (2,5 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После интенсивного перемешивания в течение 10 мин, основную часть растворителя удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяют и органический слой промывают раствором №НСОз, рассолом, сушат над Na2S04 и концентрируют, получая темно-коричневый осадок. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиента 50% гексана в этилацетате до 20% гексана в этилацетате приводит к желаемому продукту 5 (591 мг, 42%) в виде бледно-желтой пены.
К раствору 5 (591 мг, 1,27 ммоль) в сухом дихлорметане (18,0 мл) охлажденному до -78 °С был добавлен триэтилсилан (0,82 мл, 5,13 ммоль) с последующим добавлением по каплям BF3"Et20 (0,64 мл, 5,13 ммоль) . После перемешивания в течение 4 ч, реакционную смесь нагревают до 0 °С и перемешивают в течение дополнительных 30 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и распределяли между раствором №НСОз. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали с получением оранжевой пены. Очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, используя 20% гексана в этилацетате приводит к желаемому р-аномеру 6Ь (229 мг, 40%) в виде желтой пены и смеси а- и р-аномеров 6ab (110 мг , 19%) в виде желтой пены. Rf = 0,56 для а- аномера и Rf = 0,62 для р-аномера.
К раствору 6Ь (66 мг, 0,15 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (12 мл) добавляли 10% палладий на угле (Degussa тип) (70 мг). Реакцию дегазируют в вакууме, а затем перемешивают в атмосфере водорода (через баллон) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, тщательно промывали горячим метанолом и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле, используя 15% метанол в дихлорметане приводила к целевому продукту в виде твердого вещества. Остаток дополнительно очищают растворением в минимальном количестве горячего метанола и при охлаждении до комнатной температуры желаемый продукт осаждают. Этиловый эфир и продукт отфильтровывают и промывают этиловым эфиром. После сушки под глубоким вакуумом, желаемый продукт 1 был получен (16 мг, 41%) в виде белого порошка. LC / MS (м / г): 269,2 [М + Н] +
ВЭЖХ время удерживания: 1,28 мин (2-98% ацетонитрил: вода с 0,05% трифторуксусной кислоты).
*Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de): 5 7.84 (s, Ш), 7.75 (bs, 2Н), 6.82 (d, J= 4.4 Hz, Ш), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.44 (dd, J= 2.4, 23.6 Hz, 1H), 5.01 (ddd, J= 2.4, 5.3, 55.1 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.16 -4.06 (m, 1H), 3.82 - 3.78 (m 1H), 3.69 (ddd, J= 2.7, 5.5, 12.1 Hz, 1H) 3.54 -3.46 (m, 1H).
19F (377 MHz, ДМСО-de): 5 -196.36 (dt, J= 21.8, 55.1 Hz, IF).
(3R, 4R, 5R) -2 - (4-амино-пирроло [1,2-f] [1,2,4] триазин-7-ил) -4 - (бензилокси) -5 -(бензилоксиметил) -3 - фтортетрагидрофуран-2-карбонитрил.
(3R, 4R, 5R) -2 - (4-аминопирроло [1,2-f] [1,2,4] триазин-7-ил) -4 - (бензилокси) -5 -(бензилоксиметил) -3 - фтортетрагидрофуран-2-ол (5) (195 мг, 0,42 ммоль) растворяли в MeCN (1,4 мл), обрабатывали TMSCN (336 мкл, 2,52 ммоль) и In(OTf)3 (708 мг, 1,26 ммоль). Раствор перемешивают при 70 °С в течение 18 ч и затем охлаждают до 0 °С. Смесь обрабатывают насыщенным раствором NaHCCh (20 капель), затем нагревают до комнатной температуры и разбавляют ЕЮ Ас (100 мл) и НгО (50 мл). Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат над MgSO/ь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (40 г БЮг HP Gold Combifiash колонки), элюируя 0-100% ЕЮАс в гексане, получая (3R, 4R, 5R) -2 - (4-амино-пирроло [1,2-f] [1,2,4] триазин-7-ил) -4 - (бензилокси) -5 - (бензилоксиметил) -3 - фтортетрагидрофуран-2-карбонитрил виде белого твердого вещества (110 мг, 55%, 60/40 смесь а / р изомеры) Данные для обоих изомеров: Rf = 0,53 (ЕЮАс).
*Н ЯМР (300 MHz, CDCb) 5 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30 (m, 10H), 7.00 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.85 (dd, J= 52, 3.3 Hz, 1H), 5.55 (dd, J= 53, 4.5 Hz, 1H), 4.71 (m, 7H), 3.87 (m, 2H), 3.72 (m, 2H). 19F ЯМР (282.2 MHz, CDC13) 5 -196 (m), -203 (m). LCMS m/z 474 [М+Н].
HPLC (6-98% MeCN-H20 градиент, 0.05% TFA модифицированный) tR = 4.98 мин.
Соединение 7: (2R, 3R, 4R, 5R) -2 - (4-амино-пирроло [1,2-f] [1,2,4] триазин-7-ил)-3-фтор-4-гидрокси-5 - (гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-карбонитрил (7).
ВпО
ТЭА/МеОНЖидкость для бысрого охлаждения |_ю"
(3R, 4R, 5R) -2 - (4-аминоиирроло [1,2-а] [1,2,4] триазин-7-ил) -4 - (бензилокси) -5 -(бензилоксиметил)-З-фтортетрагидрофуран -2-карбонитрил (110 мг, 0,23 ммоль) растворяют в CH2CI2 (1,5 мл) и охлаждают до 0 °С. Реакционную смесь обрабатывают ВС1з (1,0 М в CH2CI2, 766 мкл, 0,77 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов. Затем смесь охлаждают до -78 °С и обрабатывают Et3N (340 мкл, 2,44 ммоль), затем МеОН (2 мл), прежде чем разрешить нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а затем выпаривают с метанолом (3> <5 мл). Остаток суспендируют в Н2О (5 мл) и обрабатывают №НСОз (1 г). Раствор перемешивают в течение 10 минут и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток фильтруют и промывают метанолом (3 х 10 мл) на фриттованной стеклянной воронке (грубо) и элюент концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают ВЭЖХ с обращенной фазой (6-98% MeCN в Н2О градиент 0,05% TFA модификатор), получая (2R, 3R, 4R, 5R) -2 - (4-аминопирроло [1,2-f] [1,2,4] триазин-7-ил)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-карбонитрил 7 в качестве белого твердого вещества (16,8 мг, 25%) и а-изомера.
Данные для р-изомера: Rf = 0,13 (10% МеОН в ЕЮАс).
*Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) 5 8.09 (s, 1H), 7.28 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 5.42 (dd, J= 53, 3.3 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.99 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 3.6 Hz, 1H). 19F ЯМР (282.2 MHz, CDC13) 5 -197 (m). LCMS m/z 294 [М+Н].
HPLC (2-98% MeCN-H20 градиент, 0.05% TFA модификация) tR = 1.49 мин.
Соединение 8: (2R, 3R, 4R, 5S) -5 - (4-аминопирроло [1,2-f] [1,2,4] триазин-7-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил) -5-метилтетрагидрофуран-З-ол.
Стартовый нуклеозид 5 (0,355 г, 0,765 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (35 мл) и охлаждают до 0 °С при перемешивании под N2 (г). Раствор метил хлорид магния (2 мл, 6 ммоль) (3N в ТГФ) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Уксусная кислота (7 ммоль) была добавлена для гашения реакции, а затем растворители удаляют роторным способом при пониженном давлении. Остаток снова растворяют в CH2CI2 и раствор подвергают действию силикагеля, чтобы изолировать продукт (0,355 г) в виде сырой смеси. LC / MS (м / г: 480, М +1). Сырой материал растворяют в безводном CH2CI2 (20 мл) и помещают под N2 (г). Раствор перемешивают и обрабатывают метансульфоновой кислотой (0,2 мл, 2,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре и затем гасят путем добавления E13N (3,5 ммоль). Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на силикагеле, чтобы обеспечить метил замещенный нуклеозид (0,174 г, 0,377 ммоль, 44% выход) в виде смеси 4:1 бета-и альфа-аномеров соответственно.
*Н ЯМР (300 MHz, CD3CN) основной аномер 5 7.87 (s, Ш), 7.27-7.40 (т, 10 Н), 6.77 (d, J = 4.5 HZ, Ш), 6.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.23 (br s, 2H), 5.53 (dd, J = 55, 3.3 Hz, 1H), 4.42-4.75 (m, 4H), 4.19-4.26 (m, 1H), 3.65-4.00 (m, 3H), 1.74 (d, J = 3.9 Hz, 3H). 19F ЯМР (282.2 MHz, CD3CN) основной аномер 5 -207 (m, IF)
LCMS m/z 463 [М+Н].
Бензилированный нуклеозидный материал (0,134 г, 0,290 ммоль), Degussa катализатор (0,268 г) и уксусную кислоту (30 мл) смешивают вместе. Реакционную атмосферу было заменено на Нг (г) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве НгО и подвергают ВЭЖХ с обращенной фазой (С18 гидро-RP колонки), чтобы изолировать (3-аномер (8р) (0,086 г, 0,217 ммоль, 57% выход).
*Н ЯМР (300 MHz, D20) 57.87 (s, Ш), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 54, 3.6 Hz, 1H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 12.6, 2.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 4.2 Hz, 3H). 19F ЯМР (282.2 MHz, CD3CN) 5 -207 (m, IF).
Небольшое количество альфа-аномера было охарактеризовано следующим образом.
*Н ЯМР (300 MHz, D20) 57.86 (s, Ш), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, Ш), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 54, 3.9 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 26.1, 9.9, 3.6 Hz, 2H), 4.00 - 4.05 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 12.6, 4.8, 1H), 1.56 (s, 3H). 19F ЯМР (282.2 MHz, CD3CN) 5 -198 (dd, J = 54, 26 Hz, IF).
Соединение 9: ((2R, 3R, 4R, 5S) -5 - (4-амино-пирроло [1,2-f] [1,2,4] триазин-7-ил)-4-фтор-3-гидрокси-5-метилтетрагидрофуран-2-ил) метил тетрагидроген трифосфат.
Нуклеозид 8р (0,022 г, 0,056 ммоль) растворяли в триметилфосфате (1 мл) и перемешивали в N2 (г). Оксихлорид фосфора (0,067 мл, 0,73 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Мониторингом на аналитической ионообменные колонки определяют время, в которое > 80 процентов монофосфата был сформировано. Раствор трибутиламина (0,44 мл, 1,85 ммоль) и триэтиламмония пирофосфата (0,327 г, 0,72 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут и затем гасят путем добавления 1 и раствора бикарбоната триэтиламмония в Н2О (5 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток повторно растворяют в Н2О. Раствор подвергали ионообменной хроматографии с получением указанного в заголовке продукта в 9 (1,7 мг, 6% выход). LCMS м / з 521 [М-Н]. Тр = 0,41 ВЭЖХ ионообменные TR = 9,40 мин.
Соединение 10: ((2R, 3R, 4R, 5R) -5 - (4-аминопирроло [1,2-f] [1,2,4] триазин-7-ил)-5-циано-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил) метил тетрагидроген трифосфат.
Соединение 10 получают из соединения 7 с помощью аналогичной процедуры для получения соединения 9.
*Н ЯМР (400 MHz, D20) 5 7.78 (s, Ш), 6.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 53, 4.4 Hz, 1H), 4.38-4.50 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 2H). 31РЯМР(161 MHz, D20)5-5.7 (d, IP),-11.0 (d, IP), -21.5 (t, IP). LCMS м/г 533.9.0 [M + H], 532,0 [MH] Tp = 1,25 мин. ВЭЖХ ионообменная Tp = 11,0 мин
Соединение 11: ((2R, 3R, 4R, 5S) -5 - (4-аминопирроло [l,2-f] [1,2,4] триазин-7-ил)-4-фтор-З-гидрокситетрагидрофуран-2-ил) метил тетрагидроген трифосфат.
Н <5 F
Раствор нуклеозида 1 (21 мг, 0,078 ммоль) в триметилфосфате (1,0 мл) охлаждали до 0 °С и был добавлен РОСЬ по каплям (58 мг, 0,378 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0 °С в течение 2 ч, после чего, небольшую аликвоту удаляли и гидролизовали с 1,0 М буфера бикарбоната триэтиламмония и проанализировали с помощью ионообменной ВЭЖХ для обеспечения генерации нуклеозид дихлорфосфоридата. Раствор трис (тетрабутиламмония) водорода пирофосфата (250 мг, 0,277 ммоль) и трибутиламин (0,15 мл, 0,631 ммоль) в сухом ДМФ (1,0 мл) добавляют затем с помощью шприца и реакционную смесь перемешивают при 0 °С. Через 2 ч, реакция была гидролизована добавлением 1,0 М триэтиламмония бикарбоната буфере (6,0 мл) и реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционная смесь была сконцентрирована почти досуха при пониженном давлении, а затем выпарена из воды (хЗ). Затем остаток растворяют в воде (10 мл) и лиофилизируют, чтобы дать непрозрачное твердое вещество. Твердое вещество растворяют в воде (5,0 мл) и очищают с помощью ионообменной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и лиофилизируют с получением желаемого трифосфата (35 мг) в виде бесцветного твердого
вещества. Анализ ЯМР Р указал, что материал не был достаточной чистоты. Твердое вещество растворяют в воде (5,0 мл) и перемешивают с твердым NaHCCh (50 мг) в течение 15 мин. Воду удаляли при пониженном давлении и остаток совместно выпаривали из воды (х4), получая твердое вещество, которое очищали обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и упаривают досуха, получая желаемый продукт 11 (3,5 мг, 7%) в виде бесцветного твердого вещества.
*Н ЯМР (400 MHz, D20): 57.69 (s, Ш), 6.78 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 5.58
(bd, J=24.2 Hz, 1H), 5.11 (bd, J=54.7, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 3H).
19F (377 MHz, D20): 5-197.15 (m, J=22.9, 24.1,55.0 Hz, IF)
31P (162 MHz, D20) 5 -5.89 (d, J= 20.6 Hz, IP), -10.80 (d, J= 19.3 Hz, IP), -21.80
(очевидная t, J = 19,3, 20,6 Гц).
(2S)-3TILJI 2 - (хлор (фенокси) фосфориламино) пропаноат (Хлоридат А).
Этиловый эфир аланина гидрохлорида (1,69 г, 11 ммоль) растворяли в безводном СН2С12 (10 мл) и смесь перемешивают при охлаждении до 0 °С в атмосфере N2 (г). Фенил дихлорфосфат (1,49 мл, 10 ммоль) был добавлен с последующим добавлением по каплям E13N в течение 10 мин. Затем реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 часов. Безводный Et20 (50 мл) был добавлен и смесь перемешивают в течение 30 мин. Твердое вещество, которое образуется, удаляли фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-50% ЕЮАс в гексане, чтобы обеспечить интермедиат А (1,13 г, 39%> ).
*Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) 5 7.39-7.27 (m, 5Н), 4.27 (m, ЗН), 1.52 (m, ЗН), 1.32 (m, ЗН).
2-этилбутил аланин хлорфосфорамидатный эфир В была подготовлен с использованием той же процедуры как хлоридат А, за исключением замены 2-этилбутилового эфира аланина на этиловый эфир аланина. Материал используется как сырье в следующей реакции. Получение с помощью метанола или этанола формирует перемещенный продукт с необходимым сигналом LCMS.
(2S)-H3onponiLJi-2 - (хлор(фенокси) фосфориламино) пропаноат (Хлоридат С).
Изопропил аланин хлорфосфорамидатный эфир С получают, используя ту же процедуру, как для хлоридата А, за исключением замены изопропилового эфира аланина этиловым эфиром аланина. Материал используется как сырье в следующей реакции. Обработка с помощью метанола или этанола формирует перемещенный продукт с необходимым сигналом LCMS.
Соединение 12: (2Ы)-изопропил-2 - ((((2R, 3R, 4R, 5S) -5 - (4-аминопирроло [1,2-f] [1,2,4] триазин-7-ил) - 4-фтор-3-гидрокси-5-метилтетрагидрофуран-2-ил) метокси) -(фенокси) фосфориламино) пропаноат.
Нуклеозид (0,011 г, 0,04 ммоль) растворяли в триметилфосфате (2 мл) и охлаждали до 0°. Смесь перемешивают в атмосфере N2 (г) и 1-Метилимидазол (0,320 мл, 5 ммоль), затем аланилмоноизопропил, монофенол фосфорхлолридат С (0,240 мл, 4,4 ммоль) были добавлены. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов, при 0 °С, а затем дают медленно нагреться до комнатной температуры, в то время как проходит мониторинг посредством LC / MS. Когда завершится по LCMS, реакционную смесь обрабатывают Н20 (5 мл) и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в СН2С12 и подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя гель с 0-100% ЕЮАс в гексане. Фракции продукта собирают и концентрируют. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ с получением аланин изопропилового моноамидатного пролекарства 12, как смеси изомеров (4,7 мг, 0,003 ммоль, 6%> ).
*Н ЯМР (300 MHz, CD3CN) 5 7.87 (s, Ш), 7.17-7.44 (m, 5 Н), 6.71-6.83 (m, 2Н), 6.14 (br, s, 2Н), 5.38 (dd, J = 56, 3.3 Hz, 1H), 4.92-5.01 (m, 1H), 3.86-4.46 (m, 6H), 3.58 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.18-1.34 (m, 9H) LCMS m/z 552 [М+Н].
Соединение 13: (2К)-этил 2 - ((((2R, 3R, 4R, 5S) -5 - (4-аминопирроло [1,2-f] [1,2,4] триазин-7-ил) - 4-фтор-3-гидрокси-5-метилтетрагидрофуран-2-ил) метокси) (фенокси) фосфориламино) пропаноат.
Нуклеозид (0,026 г, 0,092 ммоль) растворяли в триметилфосфате (2 мл) и охлаждали до 0°. Смесь перемешивают в атмосфере N2 (г) и 1-метилимидазол (0,062 мл, 0,763 ммоль), затем хлоридат А (0,160 г, 0,552 ммоль) были добавлены. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0 °С, а затем дают медленно нагреться до комнатной температуры. Н2О (5 мл) была добавлена для гашения реакции и затем смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2CI2 и подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя гель с 0-100% ЕЮАс в гексане. Фракции продукта собирают и концентрируют. Сырой продукт элюировали от 0 до 100 процентов ЕЮАс в гексане. Сырой продукт собирают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ, получая 13 (2,0 мг, 4% выход). LCMS м/з 538 [М + Н].
Соединение 14: (28)-этил 2 - ((((2R, 3R, 4R, 5R) -5 - (4-аинопирроло [1,2-f] [1,2,4] триазин-7-ил) - 5-циано-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил) метокси) (фенокси) фосфориламино) пропаноат.
Соединение 14 получают из соединения 7 и хлоридата А, используя тот же метод, что и для получения соединения 13.
*Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) 5 7.91 (m, Ш), 7.33-7.16 (m, 5Н), 6.98-6.90 (m, 2Н), 5.59 (m, Ш), 4.50-4.15 (m, 4Н), 4.12-3.90 (m, ЗН), 1.33-1.18 (m, 6Н). 31Р ЯМР (121.4 MHz, CD3OD) 5 3.8. LCMS m/z 549.0 [М+Н], 547.1 [М-Н].
7-бром-2-фторпирроло [1,2-f] [1,2,4] триазин-4-амин.
К раствору 15 (получают в соответствии с WO 2009/132135) (6.0 г, 40,25 ммоль) в ТГФ (150 мл) и Н2О (50 мл) при -15 °С добавляли HBF4 медленно (36.81 г, 48% по весу в Н2О, 201,24 ммоль) в течение 15 минут. NaNC> 2 (8.33 г, 40% по массе в Н2О, 48,29 ммоль) добавляли к реакционной медленно, в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивают при -15 °С в течение 1 часа. NaOH (200 мл, 1н в Н20) добавляли и раствор нагревают до комнатной температуры. Полученный раствор энергично перемешивают в
течение 20 минут. Продукт экстрагируют ЕЮАс (100 мл х 3). Объединенные
органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали.
Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле 90% - 30% гексана в
этилацетате. Продукт 16 был установлен как твердое вещество желтого цвета (1,0 г, 16%).
LC/MS= 153 (М+1)
Время удерживания: 1,55 мин
LC: Thermo Electron Surveyor ВЭЖХ
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX Масс-спектрометр
Колонка: Phenomenex Полярный RP 30 мм x 4,6 мм
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиная кислота, вода с 0,1% муравьиной кислоты Градиент: 0 мин - 0,1 мин 5% ACN, 0,1 мин-1.95 мин 5% -100% ACN, 1,95 мин - 3,5 мин 100% ACN, 3,5 мин - 3,55 мин 100% -5% ACN, 3,55 мин - 4 мин 5 % ACN.
К раствору 16 (1,2 г, 7,8 ммоль) в ДМФ (50 мл) при 0 °С в атмосфере аргона добавляют раствор из 1,3-дибром-5 ,5-диметилгидантоина (1,35 г, 4,7 ммоль) в ДМФ (50 мл) по каплям в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивают при 0 °С в течение 15 минут. Насыщенный водный раствор Na2S04 (50 мл) и НгО (50 мл) добавляли и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с 100% до 50% гексана в этилацетате, получая 17 (712 мг, 40%) в виде не совсем белого твердого вещества.
]Н NMR [Щ MHz. DMSO-tU S Н-50 ( <1> J= 17,? Hz. 1HK "7.10 (d. 7=4.5, LHV6.78 {d,y=4.St EH).
Соединение 20: (2R, 3R, 4R, 5S) -5 - (4-амино-2-фторпирроло [1,2-f] [1,2,4] триазин-7-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-3-ол.
Нб F 20
К суспензии бромида 17 (400 мг, 1,73 ммоль) в сухом ТГФ (5,0 мл) добавляют 1,2-бис (хлордиметилсилил) этан (372 мг, 1,73 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. Через 1 ч полученную суспензию охлаждают до -78 0 С и н-BuLi (3,26 мл 1,6 М раствора в гексане, 5,22 ммоль) добавляют по каплям в течение 5 мин периода. После перемешивания в течение 20 мин при этой температуре, раствор 4 (2,86 мг, 0,87 ммоль) в сухом ТГФ (2,0 мл) добавляют по каплям в течение нескольких минут. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин и затем нагревают до 0 0 С. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (10,0 мл) добавили и реакционную смесь
нагревали до комнатной температуры. После интенсивного перемешивании в течение 10
мин, основную часть растворителя удаляли при пониженном давлении и реакционную
смесь распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяют и органический слой
промывают раствором NaHCCb, рассолом, сушат над Na2S04 и концентрируют, получая
темно-коричневый осадок. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле с
использованием градиента 100% гексана в этилацетате до 50% гексана в этилацетате дает
целевой продукт 18 (287 мг, 68%> ).
LC/MS = 465 (М-17)
Время удерживания: 2,24 мин
LC: Thermo Electron Surveyor ВЭЖХ
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX Масс-спектрометр
Колонка: Phenomenex Полярный RP 30 мм x 4,6 мм
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты. Градиент: 0 мин - 0,1 мин 5% ACN, 0,1 мин-1.95 мин 5% -100% ACN, 1,95 мин - 3,5 мин 100% ACN, 3,5 мин - 3,55 мин 100% -5% ACN, 3,55 мин - 4 мин 5 % ACN.
К раствору 18 (304 мг, 0.63 ммоль) в сухом дихлорметане (3,0 мл) охлажденному до 0 0 С был добавлен триэтилсилан (0,81 мл, 5,05 ммоль) с последующим добавлением по каплям BF3 • Et20 (0,62 мл, 5,05 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин, реакционную смесь нагревают до 20 ° С и перемешивают в течение дополнительных 30 мин. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и распределяли между раствором №НСОз. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле, используя 70% гексана в этилацетате дает желаемый р-аномер 19Ъ (110 мг, 37%). LC/MS = 467 (М+1) Время удерживания: 2,55 мин LC: Thermo Electron Surveyor ВЭЖХ MS: Finnigan LCQ Advantage MAX Масс-спектрометр Колонка: Phenomenex Полярный RP 30 мм x 4,6 мм
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты. Градиент: 0 мин - 0,1 мин 5% ACN, 0,1 мин - 1.95 мин 5% -100% ACN, 1,95 мин - 3,5 мин
100% ACN, 3,5 мин - 3,55 мин 100% - 5% ACN, 3,55 мин - 4 мин 5 % ACN.
К раствору 19Ь (110 мг, 0,24 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляют 5% палладия на угле
(Degussa тип) (55 мг) и NH4CI (128 мг, 2,4 ммоль) в запаянной ампуле. Реакционную смесь
дегазируют в вакууме и затем перемешивают в атмосфере аргона в течение ночи.
Реакционную смесь фильтровали через слой целита, тщательно промывают метанолом и
концентрируют в вакууме получая сырой продукт. Очистка остатка ВЭЖХ с
использованием 25% ACN в воде приводит к целевому продукту в виде твердого
вещества. Целевой продукт 20 был получен (25 мг, 36%) в виде белого порошка.
LC/MS = 287 (М-1)
Время удерживания: 1.31-1.38 мин
LC: Thermo Electron Surveyor ВЭЖХ
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX Масс-спектрометр
Колонка: Phenomenex Полярный RP 30 мм x 4,6 мм
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0 мин - 0,1 мин 5% ACN, 0,1 мин - 1.95 мин 5% -100% ACN, 1,95 мин - 3,5 мин
100% ACN, 3,5 мин - 3,55 мин 100% -5% ACN, 3,55 мин - 4 мин 5 % ACN.
*Н ЯМР (400 MHz, CD3OD): 5 6.90 (d, J= 3.5 Hz, Ш), 6.74 (d, J= 3.5, 1H), 5.48 (dd, J =
24.0, 2.3 Hz, 1H), 5.10 (dm, J= 52.8 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.0-3.97 (m, 1H), 3.90 (dd, J =
12.4, 2.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 12.4, 4.7 Hz, 1H).
19F (376 MHz, CD3OD): 5 -198.80- -199.3 (m, IF)
Соединение 21: ((2R, 3R, 4R, 5S) -5 - (4-амино-2-фторпирроло [l,2-f] [1,2,4] триазин-7-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил) метил тетрагидроген трифосфат.
2. пирофосфат !-(Bu4N)3, ДМФ ОН ОН ОН
К раствору нуклеозида 20 (7,2 мг, 0,025 ммоль) в триметилфосфате (0,4 мл) охлажденному до 0 °С был добавлен РОСЬ (25 мг, 0,151 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0 0 С в течение 30 мин, 2, 6-лутидин (5 мг, 0,05 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при 0 ° С в течение еще 30 минут, после чего, небольшую аликвоту удаляли и гидролизовали с 1,0 М буфера бикарбоната триэтиламмония и проанализировали с помощью ионообменной ВЭЖХ для обеспечения генерации нуклеозид дихлорфосфоридата. Раствор трис (тетрабутиламмония) водорода пирофосфата (250 мг, 0,277 ммоль) и трибутиламина (0,15 мл, 0,631 ммоль) в сухом ДМФ (1,0 мл) добавляют затем с помощью шприца и реакционную смесь перемешивают при 0 0 С. Через 2 ч, реакция была гидролизована добавлением 1,0 М триэтиламмоний бикарбонатного буфера (6,0 мл) и реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционная смесь была сконцентрирована почти досуха при пониженном давлении, а затем выпарена из воды (х4). Твердое вещество растворяют в воде (5,0 мл) и очищают с помощью ионообменной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют с получением желаемого трифосфата в
виде бесцветного твердого вещества. Анализ ЯМР Р показал, что материал не был достаточной чистоты.Твердое вещество растворяют в воде и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (подвижная фаза А: 10 ммоль триэтиламмоний бикарбоната / уксусной кислоты (рН = 7), подвижная фаза В: CH3CN) с получением чистого трифосфат 21, бесцветного твердого вещества (3,1 мг, количество было рассчитан на основе аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием родительского нуклеозида в качестве ссылки). LC/MS (м/г): 525,0 [М-Н]
31Р (162 MHz, D20) 5 -10.42 (d, J= 18.0 Hz IP), -11.15 (d, J= 19.3 Hz, IP), -23.09=(широкое, IP).
Противовирусная активность.
Другой аспект изобретения предоставляет к способам ингибирования вирусных инфекций, включающим стадию обработки образца или предмета, подозреваемого в необходимости такого ингибирования композицией изобретения.
В контексте настоящего изобретения образцы, предположительно содержащих вирусы, включают природные или искусственные материалы, такие как живые организмы; ткани или клеточные культуры; биологические образцы, таких как биологические образцы материала (крови, сыворотки, мочи, цереброспинальной жидкости, слез, мокроты, слюны, образцы тканей и т.п.); лабораторные образцы; образцы пищи, вода или воздуха; биопродукты образцов, такие как экстракт клеток, в частности клеток, синтезирующих рекомбинантный желаемый гликопротеин, и тому подобное. Как правило, образец будет, предположительно включать организм, который вызывает вирусную инфекцию, часто патогенные организмы, таких как вирус опухоли. Образцы могут содержаться в любой среде, включая воду и смеси органический растворитель/вода. Образцы включают живые организмы, такие как люди, и искусственные материалоы, такие как клеточные культуры.
При желании, антивирусную активность соединения по изобретению после нанесения композиции можно наблюдать любым способом, в том числе прямыми и косвенными способами обнаружения такой активности. Количественные, качественные и полуколичественные способы определения такой активности все рассматриваются. Обычно один из способов скрининга, описанных выше применяются, однако, любые другие способы, такие как наблюдение за физиологическими свойствами живого организма, также применимы.
Противовирусная активность соединения по изобретению может быть измерена с помощью стандартных протоколов скрининга, которые известны. Например, противовирусную активность соединения можно измерить с помощью следующих общих протоколов.
включающийАнтигрипп анализы.
Грипп А анализы противовирусный и на цитотоксичность (H3N2).
MDCK клетки высевали в 96-луночные планшеты при плотности 1 е5 клеток на лунку в 100 мкл культуральной среды MEM с 10% FBS. Соединения 3-кратно серийно разводили в полной культуральной среде MEM, 100 мкм, высокая концентрация. Каждая концентрация была протестирована в двух экземплярах. До инфекции, клетки один раз промывали 200 мкл бессывороточной MEM. Вирус гриппа А (А / Hong Kong/8/68,
Advanced Biotechnology Inc, Columbia, MD) добавляли к клеткам в МВД 0,03 в 100 мкл бессывороточной MEM содержащей 27 Ед / мл трипсина (Worthington, Lakewood, штат Нью-Джерси). После 10-минутной инкубации при комнатной температуре, 100 мкл разведения соединения были добавлены в инфицированных клетках для конечного объема 200 мкл. После пяти дней инкубации при 37 °С, вирусиндуцированный цитопатический эффект определяется путем добавления Клеточного-титра Glo реагента жизнеспособности (Promega, Madison, WI) и измерений люминесценции на Victor Luminescence plate reader (Perkin-Elmer, Waltham, MA). Цитотоксичности соединений в клетках MDCK была определена в повторных пластинах таким же образом, как и в противовирусном анализе деятельности, за исключением того, что вирус не был добавлен к культуре клеток. ЕС50 и СС50 значения были вычислены с помощью нелинейного регрессионного анализа нескольких наборов данных с использованием программного обеспечения XLFit (IBDS, Гилфорд, Великобритания).
Используя этот протокол, Соединение 1 показало ЕС50 около 10.5 - 12.7 мкМ против вируса гриппа.
Анализ ингибирования РНК-полимеразы гриппа (IC50).
Очищенный вирус гриппа A/PR/8/34 (H1N1) был получен от Advanced Biotechnologies Inc. (Columbia, MD) в виде суспензии в буфере PBS. Вирионы были разрушены под воздействием равного объема 2% Тритона Х-100 в течение 30 минут при комнатной температуре в буфере, содержащем 100 мМ Трис-HCl, рН 8, 200 мМ КС1, 3 мМ дитиотреитола [DTT], 10% глицерина, 10 мМ MgCb, 2 ед / мл RNasin ингибитора рибонуклеазы и 2 мг / мл Lysolechithin типа V (Sigma, Сент-Луис, Миссури). Вирусный лизат хранили при -80 °С в аликвотах.
Концентрации относятся к конечной концентрации, если не указано иное. Нуклеотидные аналоги ингибиторов серийно разводили 3 раза в воде и добавляли к реакционной смеси, содержащей 10% вирусного лизата (v / v), 100 мМ Трис-HCl (рН 8,0), 100 мМ КС1, 1 мМ DTT, 10% глицерина, 0,25% Triton-101 (уменьшено), 5 мМ MgCl2, 0,4 Ед / мл RNasin, и 200 мкМ праймера ApG динуклеотида (Trilink, San Diego, СА). Реакции были инициированы добавлением рибонуклеотида трифосфата (NTP) субстратной смеси,
содержащей один а- Р меченый NTP и 100 мкМ из трех других природных НТП
(PerkinElmer, Shelton, CT). Радиоактивной метки для каждого анализа соответствуют классу нуклеотидных аналогов скрининга. Концентрации для предельного природного NTP являются 20, 10, 2 и 1 мкМ ATP, СТР, UTP, и GTP соответственно. Молярное соотношение немеченые: меченые NTP было в диапазоне 100-400:1. Реакционные смеси инкубировали при 30 °С в течение 90 минут, затем переносили на DE81 фильтровальную бумагу. Фильтры сушат на воздухе, промывают 0,125 М Na2HP04 (Зх), воде (1х) и этаноле (1х), и сушат на воздухе до воздействия на Typhoon phosphor imager и радиоактивность количественно определеляли на Typhoon Trio (GE Healthcare, Piscataway Нью-Джерси). IC50 значения были рассчитаны для ингибиторов путем подгонки данных в GraphPad Prism с сигмоидальным ответом дозы с переменным уравнение склона, фиксируя Ymax и Ymin значения на 100% и 0%. Используя этот протокол, соединение 11 показало IC50 0.95-1.59 мкМ, соединение 9 показало IC50 2.1-2.97 мкМ, соединение 10 показало IC50 48.6-116 мкМ, и соединение 21 показало IC50 0.97-1.87 мкМ.
Все публикации, патенты и патентные документы, приведенные здесь выше, включены сюда в качестве ссылки, как будто индивидуально, в качестве ссылки.
Изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты воплощения и способы. Тем не менее, специалистам в данной области техники будет понятно, что многие изменения и модификации могут быть сделаны, оставаясь при этом в пределах сущности и объема изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения инфекции Orthomyxoviridae у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I:
R1°
R3 R2
Формула I
или его фармацевтически приемлемая соль или эфир;
где:
каждый R1 представляет собой Н или галоген; каждый R представляет собой галоген;
каждый R3 или R5 представляет собой независимо Н, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(0)nRa, галоген, (С1-С8)алкил, (С4-С8)карбоциклилалкил, (С1-С8)замещенный алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)замещенный алкенил , (С2-С8)алкинил или (С2-С8)замещенный алкинил;
R6 представляет собой Н, ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, -C(=0)Rn, -C(=0)ORn, -C(=0)NRnR12, -C(=0)SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S(0)(ORn), -S(0)2(ORu), S02NRnR12, галоген, (С1-С8)алкил, (С4-С8)карбоциклилалкил, (С1-С8)замещенный алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)замещенный алкенил, (С2-С8)алкинил, (С2-С8)замещенный алкинил или арил(С1-С8)алкил;
каждый п представляет собой, независимо, 0, 1 или 2;
каждый Ra представляет собой, независимо, Н, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, арил(С1-С8)алкил, (С4-С8)карбоциклилалкил, -C(=0)Rn, -C(=0)ORn, -C(=0)NRnR12, -C(=0)SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Ru, -S(0)(ORu), -S(0)2(ORu) или -S02NRnR12;
R7 представляет собой Н, -C(=0)Rn, -C(=0)ORu, -C(=0)NRnR12, -C(=0)SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Ru, -S(0)(ORu), -S(0)2(ORu), -S02NRuR12 или
каждый Y или Y представляет собой независимо О, S, NR, +N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR) или N-NR2;
W1 и W2, взятые вместе, представляют собой -Y3(C(Ry)2)3Y3-; или
12 3 3 12
один из W или W , вместе с R представляет собой -Y -, а другой из W или W представляет собой Формулу 1а; или
1 2
W и W представляют собой, каждый независимо, группу Формулы 1а:
Rx_
¦Уг Р-
Rx /
Формула 1а
где:
каждый Y2 представляет собой, независимо, связь, О, CR2, NR, +N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) или S(0)2;
каждый Y представляет собой, независимо, О, S или NR; М2 представляет собой 0, 1 или 2;
М1а
каждый Rx представляет собой независимо Ry или формулу:
где:
каждый Mia, MlcnMld представляет собой, независимо, 0 или 1;
М12с представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
каждый Ry представляет собой, независимо, Н, F, CI, Br, I, ОН, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR, или W3;
или, взятые вместе, два Ry на том же атоме углерода образуют карбоциклические кольца из от 3 до 7 атомов углерода;
каждый R представляет собой, независимо, Н, (Ci-C8) алкил, (Ci-C8) замещенный алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8) замещенный алкенил, (С2-С8) алкинил, (С2-С8) замещенный алкинил, Сб-С2о арил, Сб-С2о замещенный арил, С2-С2о гетероциклил, С2-С2о замещенный гетероциклил, арилалкил или замещенный арилалкил;
W представляет собой W или W5; W4 представляет собой R, -С(У^У, -QY^W5, -S02Ry, или -S02W5; и W5 представляет собой карбоцикл или гетероцикл, где W5
представляет собой независимо замещенный от 0 до 3 Ry группами;
каждый R8 представляет собой галоген, NRUR12, N(Ru)ORu, NRuNRnR12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH(=NRU), -CH=NNHRU, -CH=N(ORu), -CH(ORu)2, -C(=0)NRnR12, -C(=S)NRUR12, -C(=0)ORn, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (С4-С8)карбоциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -C(=0)(Ci-C8)alkyl, -8(0)П(С1-С8)алкил, арил(С1-С8)алкил, OR11 или SR11 ;
каждый R9 или R10 представляет собой, независимо, Н, галоген, NRnR12, N(Ru)ORu, NRUNRUR12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH(=NRU), -CH=NHNRU, -CH=N(ORu), -CH(ORu)2, -C(=0)NRnR12, -C(=S)NRUR12, -C(=0)ORu, R11, OR11 или SR11;
11 12
каждый R или R представляет собой, независимо, H, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (С4-С8)карбоциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -С(=0)(С1-С8)алкил, -8(0)П(С1-С8)алкил или
11 12
арил(С1-С8)алкил; или R и R , вместе с азотом, к которому они оба присоединены,
образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, где любой один атом углерода
К заявке №201390142
указанного гетероциклического кольца может быть, необязательно, заменен -О-, -S- или -NRa-; и
где каждый(С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил или арил(С1-С8)алкил каждого R , R , R , R или R , независимо, необязательно, замещен одним или более гало, гидрокси, CN, N3, N(Ra)2 или ORa; и где один или более нетерминальных атомов углерода каждого указанного (Ci-Cs)araaLiia может быть, необязательно, заменен -О-, -S- или -NRa;
2. Способ в соответствии с п. 1, отличающийся тем, что соединение Формулы I представлено Формулой II:
Формула II
или его фармацевтически приемлемой солью или эфиром; где переменные определены как для Формулы I.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что:
R7 представляет собой Н, -C(=0)Rn, -C(=0)ORu, -C(=0)NRnR12, -C(=0)SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Ru, -S(0)(ORu), -S(0)2(ORu), -S02NRuR12 или
Y представляет собой О, S, NR, +N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR) или N-NR2; W1 и W2, взятые вместе, представляют собой -Y3(C(Ry)2)3Y3-; или
12 3 4 3
один из W или W , вместе с каждым R или R , представляет собой -Y -, а другой
1 2
из W или W представляет собой Формулу 1а; или
1 2
W и W представляют собой, каждый независимо, группу Формулы 1а:
Формула 1а
где:
каждый Y1 представляет собой, независимо, О, S, NR, +N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR) или N-NR2;
каждый Y2 представляет собой, независимо, связь, О, CR2, NR, +N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) или S(0)2;
каждый Y представляет собой, независимо, О, S или NR;
М2 представляет собой 0, 1 или 2;
каждый Rx представляет собой группу формулы:
где:
каждый Ml a, М1с и Mid представляет собой, независимо, 0 или 1; М12с представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12; каждый Ry представляет собой, независимо, Н, F, CI, Br, I, ОН,
-CN, -N3, -N02, -OR, C(=Y1)R, -С(=?^5, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)2W5, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, S02NR2, (Ci-C8) алкил, (С2-С8)алкенил, (C2-C8) алкинил, C6-C20 арил, Сз-С2о карбоцикл, 3-20 членный гетероциклил или арилалкил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, или арилалкил независимо необязательно замещен одной или несколькими группами Z, и каждый карбоцикл независимо замещен от одной до трех
-г) W
групп к ;
или взятые вместе, два Ry по тем же атомам углерода образует карбоциклические кольца от 3 до 7 атомов углерода;
каждый W5 независимо представляет собой карбоцикл или гетероцикл необязательно замещеный от 1 до 3 групп Rz;
каждый Rw представляет собой независимо F, CI, Br, I, ОН, CN, N3, N02j OR, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), -OCeY^R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -S02NR2, (Ci-C8) алкил, (C2-С8)алкенил, (C2-Cs) алкинил, Сб-С2о арил, 3-20 членный гетероциклил или арилалкил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, или арилалкил независимо необязательно замещен одной или несколькими группами Z, и каждый карбоцикл независимо замещен от одной до трех групп Rz;
каждый Rz представляет собой независимо F, CI, Br, I, ОН, -CN, -N3, -N02, -OR, -C(=Y1)R, CeY^W5, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)2W5, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), -OC^Y1^, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, или S02NR2;
каждый R представляет собой, независимо, H, (Ci-Cs) алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-Cs) алкинил, Сб-С2о арил, С2-С2о гетероциклил или арилалкил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил или арилалкил представляет собой необязательно замещенный одной или более Z группами;
11 12
каждый R или R представляет собой, независимо, Н, (Ci-Cs)araaLii, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (С4-С8)карбоциклилалкил, арил, гетероарил, -C(=0)(Ci-
С8)алкил, -8(0)П(С1-С8)алкил или арил(С1-С8)алкил; где каждый арил, или гетероарил представляет собой необязательно замещенный одной или более Z группами;
11 12
или R и R , взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, где любой один атом углерода указанного гетероциклического кольца может быть необязательно заменен -0-,-S- или -NRa-;
каждый Z представляет собой, независимо, галоген, -О", =0, -0Rb, -SRb, -S", -NRb2, -N+Rb3, =NRb, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC(=0)Rb, -OC(=0)Rb, -NHC(=0)NRb2, -S(=0)2-, -S(=0)2OH, -S(=0)2Rb, -OS(=0)2ORb, -S(=0)2NRb2, -S(=0)Rb, -OP(=0)(ORb)2,-P(=0)(ORb)2, -P(=0)(0")2, -P(=0)(OH)2, -P(0)(ORb)(0"), -C(=0)Rb, -C(=0)X, -C(S)Rb, -C(0)ORb, -C(0)0", -C(S)ORb, -C(0)SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb2, -C(S)NRb2, -C(=NRb)NRb2, где каждый Rb представляет собой независимо Н, алкил, арил, арилалкил или гетероцикл;
каждый п представляет собой независимо О, 1, или 2;
каждый Ra представляет собой независимо Н, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, арил(С1-С8)алкил, (С4-С8)карбоциклилалкил, -C(=0)Rn, -C(=0)ORn, -C(=0)NRnR12, -C(=0)SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S(0)(ORu), -S(0)2(ORu), или -S02NRnR12;
где каждый(С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил или арил(С1-С8)алкил
11 12
каждого R или R , независимо, необязательно, замещен одним или более гало, гидрокси, CN, N3, N(Ra)2 или 0Ra; и где один или более нетерминальных атомов углерода каждого указанного (Ci-Cs)araaLiia может быть,, необязательно замененным -0-, -S- или -NRa;
4. Способ по любому из пунктов 1-3, отличающийся тем, что R1 представляет собой Н.
5. Способ по любому из пунктов 1-4, отличающийся тем, что R6 представляет собой Н, CN, метил, этенил или этинил.
6. Способ по любому из пунктов 1-5, отличающийся тем, что R представляет собой ОН,-ОС (= О) R11, или -ОС (= О) OR11.
7. Способ по любому из пунктов 1-6, отличающийся тем, что R является NRnR12iuni OR11.
8. Способ по любому из пунктов 1-7, отличающийся тем, что R является NH2.
9. Способ по любому из пунктов 1-7, отличающийся тем, что R представляет собой ОН.
10. Способ по любому из пунктов 1-9, отличающийся тем, что R9 представляет собой Н.
11. Способ по любому из пунктов 1-9, отличающийся тем, что R9 представляет собой NH2.
12. Способ по любому из пунктов 1-11, отличающийся тем, что каждый Y и Y1 представляет собой О.
13. Способ по любому из пунктов 1-12, отличающийся тем, что R представляет собой Н или
14. Способ по любому из пунктов 1-13, отличающийся тем, что R выбран из О
C(R)3
где Y представляет собой, независимо, связь, О, или CR2.
15. Способ по любому из пунктов 1-14, отличающийся тем, что R представляет
собой
16. Способ по любому из пунктов 1-14, отличающийся тем, что R представляет собой Н.
1 2
17. Способ по любому из пунктов 1-16, отличающийся тем, что W и W представляют собой каждый, независимо, группу Формулы 1а.
17.
или его фармацевтически приемлемую соль или эфир.
19. Способ по пп. 1 или 2, отличающийся тем, что соединение представляет
собой
или его фармацевтически приемлемую соль или эфир.
20. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
21. Способ по любому из пунктов 1-20, отличающийся тем, что дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или композиции из них, выбранного из группы, состоящей из кортикостероидов, модулятора противовоспалительного сигнала, р2-адренорецепторов агониста бронходилататора, антихолинергического, муколитического средства, гипертонического солевого раствора и других препаратов для лечения вирусных инфекций Orthomyxoviridae или их смеси.
20.
22. Способ п.21, отличающийся тем, что,по меньшей мере один другой терапевтический агент представляет собой ингибитор вирусного гемагглютинина, ингибитор вирусной нейраминидазы, ингибитор ионного канала М2, ингибитор Orthomyxoviridae РНК-зависимой РНК-полимеразы или сиалидазы.
23. Способ п.21, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один другой терапевтический агент представляет собой интерферон, рибавирин, озельтамивир, занамивир, ланинамивир, перамивир, амантадин, римантадин, CS-8958, фавипиравир, AVI-7100, альфа-1-ингибитор протеазы или DAS181.
24. Способ по любому из пунктов 1-23, отличающийся тем, что соединение Формулы I, Формулы Пи/ или по меньшей мере один терапевтический агент или их смеси вводят путем ингаляции.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что соединение Формулы I, Формулы II и / или по меньшей мере один терапевтический агент или их смеси вводят путем распыления.
26. Способ по любому из пунктов 1-25, отличающийся тем, что инфекция Orthomyxoviridae вызвана вирусом гриппа А.
27. Способ по любому из пунктов 1-25, отличающийся тем, что инфекция Orthomyxoviridae вызвана вирусом гриппа В.
28. Способ по любому из пунктов 1-25, отличающийся тем, что инфекция Orthomyxoviridae вызвана вирусом гриппа С.
29. Способ по любому из пунктов 1-28, отличающийся тем, что Orthomyxoviridae РНК-зависимая РНК-полимераза ингибирована.
30. Соединение, имеющее структуру
20.
К заявке №201390142
К заявке №201390142
(1)
К заявке №201390142
К заявке №201390142
(19)
К заявке №201390142
К заявке №201390142
(19)
К заявке №201390142
К заявке №201390142
где:
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.1
Таблица 20.1
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.3
Таблица 20.3
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.5
Таблица 20.5
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.13
Таблица 20.13
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.20
Таблица 20.20
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.23
Таблица 20.23
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.26
Таблица 20.26
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.26
Таблица 20.26
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.26
Таблица 20.26
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.28
Таблица 20.28
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.28
Таблица 20.28
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.28
Таблица 20.28
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.28
Таблица 20.28
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.28
Таблица 20.28
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.28
Таблица 20.28
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.28
Таблица 20.28
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.28
Таблица 20.28
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.28
Таблица 20.28
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.28
Таблица 20.28
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.28
Таблица 20.28
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.28
Таблица 20.28
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.28
Таблица 20.28
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.30
Таблица 20.30
К заявке №201390142
207
206
К заявке №201390142
207
206
Таблица 20.30
Таблица 20.30
К заявке №201390142
207
206
К заявке №201390142
207
206
Таблица 20.32
Таблица 20.32
221
220
К заявке №201390142
221
220
К заявке №201390142
Таблица 20.32
Таблица 20.32
221
220
К заявке №201390142
221
220
К заявке №201390142
Таблица 20.32
Таблица 20.32
221
220
К заявке №201390142
221
220
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.36
Таблица 20.36
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.36
Таблица 20.36
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.36
Таблица 20.36
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.36
Таблица 20.36
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 20.36
Таблица 20.36
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Таблица 30.1
Таблица 30.1
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
104
104
К заявке №201390142
К заявке №201390142
105
105
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
Ill
Ill
112
112
К заявке №201390142
К заявке №201390142
116
116
К заявке №201390142
К заявке №201390142
116
116
К заявке №201390142
К заявке №201390142
117
117
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
К заявке №201390142
