[**]

Изобретение относится к пероральной лекарственной форме, содержащей деферазирокс, связывающее вещество, разрыхлитель и, необязательно, фитильный агент, где внесение лекарственной формы в воду ведет к получению суспензии, где суспендированные частицы имеют средний размер частиц (D50) от 20 до 120 мкм, а также к способу ее получения.

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к пероральной лекарственной форме, содержащей деферазирокс, связывающее вещество, разрыхлитель и, необязательно, фитильный агент, где внесение лекарственной формы в воду ведет к получению суспензии, где суспендированные частицы имеют средний размер частиц (D50) от 20 до 120 мкм, а также к способу ее получения.

---

(19> ,^^^ч Евразийское (2D 201390079 <13> А1
патентное ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61K9/20 (2006.01)
2013.09.30 A61J3/10 (2006.01)
A61K 9/00 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки A61K9/10 (2006.0l)
2011.07.07 A61K31/4196 (2006.01)
(54) ПЕРОРАЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЕФЕРАЗИРОКСА
(31) 10007059.8
(32) 2010.07.08
(33) EP
(86) PCT/EP2011/003387
(87) WO 2012/003987 2012.01.12
(71) Заявитель: РАЦИОФАРМ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Пец Яна, Римкус Катрин (DE)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (57) Изобретение относится к пероральной лекарственной форме, содержащей деферазирокс, связывающее вещество, разрыхлитель и, необязательно, фитильный агент, где внесение лекарственной формы в воду ведет к получению суспензии, где суспендированные частицы имеют средний размер частиц (D50) от 20 до 120 мкм, а также к способу ее получения.
2420-191991ЕА/050 ПЕРОРАЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЕФЕРАЗИРОКСА
ОПИСАНИЕ
Изобретение относится к пероральной лекарственной форме, содержащей деферазирокс, связывающей вещество, разрыхлитель и, необязательно, фитильный агент, причем введение лекарственной формы в воду ведет к получению суспензии, где суспендированные частицы имеют средний размер частиц (D50) от 20 мкм до 120 мкм, а также к способу ее получения.
Деферазирокс применяется для лечения хронической перегрузки железом (избытка железа в организме), которая вызвана повторными переливаниями крови.
Названием деферазирокса по номенклатуре IUPAC
(Международного Союза Теоретической и Прикладной Химии)
является 4-[(3Z,5E)-3,5-бис(б-оксо-1-циклогекса-2,4-
диенилиден)-1,2,4-триазолидин-1-ил]бензойная кислота.
Химическая структура деферазирокса показана ниже в формуле (I):
В контексте настоящего изобретения, термин "деферазирокс" охватывает соединение в соответствии с формулой (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и/или гидраты. Синтез деферазирокса описан, например, в заявке на Международный патент WO 97/49395.
Деферазирокс представляет собой вещество, которое слабо растворимо в воде и, кроме того, имеет неудовлетворительные характеристики таблетирования (см. заявку на Международный патент WO 2007/045445, стр. 2, третий абзац). В уровне техники, были сделаны различные предложения того, как получать препаративные формы деферазирокса.
В WO 2009/106824 А2 описаны быстрорастворимые с выделением
газа таблетки, содержащие деферазирокс. Однако
быстрорастворимые с выделением газа таблетки непопулярны у многих пациентов и в некоторых случаях ведут к сниженному соблюдению назначенной схемы лечения.
В WO 2004/035026 А1 описаны таблетки, которые распадаются в воде, и которые предпочтительно содержат от 28% до 32% деферазирокса и от 10% до 35% разрыхлителя. Однако обнаружилось, что препаративная форма, предложенная в WO 2004/035026 А1 не идеальна в отношении устойчивости полученной в результате суспензии, особенно если суспензия не принимается немедленно, но лишь через определенное время (как часто происходит, потому что пациенты растворяют таблетку, но затем забывают принять ее).
Поэтому целью изобретения было получение улучшенной фармацевтической препаративной формы для перорального введения деферазирокса. В частности, изобретение предназначено для получения улучшенной лекарственной формы, которая может преимущественно приниматься в виде водной суспензии.
Неожиданно было обнаружено, что усовершенствованные лекарственные формы могут быть получены, если эксципиенты выбраны так, чтобы введение лекарственной формы в воде вело к получению суспензии с определенным размером частиц.
В частности, было обнаружено, что определенное содержание разрыхлителя или определенное отношение разрыхлителя к активному веществу преимущественно разрешает эту проблему.
Обычно, разрыхлители используются для вызова быстрого разрушения таблетки и, таким образом, высвобождения активного вещества из таблетки за короткий промежуток времени. Они обычно используются в концентрации 15%, в исключительных случаях, до 20%. [Die Tablette, W.A. Ritschel, A. Bauer-Brandl] . В настоящее время, к удивлению было обнаружено, что деферазирокс может быть преимущественно включен в состав таблетки, которая очень быстро разрушается, если доля разрыхлителя составляет более чем 35%.
Высокое относительное содержание разрыхлителя оказывает
положительный эффект на отложение частиц и распределение частиц в воде, так что может быть получена устойчивая суспензия даже после хранения.
Примечательно, что для увеличения вязкости суспензионной среды, не нужно добавлять смолы или даже многоатомные спирты, так что композиция по изобретению, даже без их добавления, противодействует осаждению и, таким образом, может быть получена устойчивая суспензия ["Pharmazeutische Technologie", Rudolf Voigt].
Таким образом, этот эффект неожиданно может быть достигнут при высоком относительном содержании разрыхлителя, что приводит к получению устойчивой суспензии. Благодаря высокой концентрации разрыхлителя, в препаративной форме возникают межмолекулярные взаимодействия, которые оказывают положительное влияние на скорость осаждения.
Кроме того, к удивлению, в настоящем изобретении было обнаружено, что, несмотря на высокое содержание разрыхлителя, могут быть получены таблетки с преимущественной твердостью и крошковатостью. Для специалиста в данной области это было неожиданно, потому что известно, например, из W0 2008/104996 (см. от последнего абзаца на стр. 3 до второго абзаца на стр. 4), что в дисперсионных таблетках добавление разрыхлителя ослабляет структуру таблеток и оказывает очень негативное влияние и на твердость, и на крошковатость. По этой причине, в WO 2008/104996 предложены дисперсионные таблетки вообще без каких-либо разрыхлителей. Аналогичным образом, в WO 2 0 07/ 045445 предложены дисперсионные таблетки деферазирокса с очень низким содержанием разрыхлителя от 4% до 6%.
К тому же, было обнаружено, что использование способа грануляции, в частности, способа грануляции расплава (или альтернативно, специфического способа влажной грануляции) позволяет получить имеющие преимущества лекарственные формы деферазирокса.
Поэтому предметом изобретения является пероральная лекарственная форма, содержащая (а) деферазирокс
(b) связывающее вещество
(c) разрыхлитель и
(d) необязательно, фитильный агент,
где внесение лекарственной формы в воду приводит к получению суспензии, где суспендированные частицы имеют средний размер частиц (D50) от 20 мкм до 120 мкм.
Пероральная лекарственная форма предпочтительно
представляет собой твердую пероральную лекарственную форму, в частности таблетка или гранулы, могут засыпаться в саше или капсулы. Альтернативно, пероральная лекарственная форма может также присутствовать в форме сухого сиропа. Пероральная лекарственная форма особенно предпочтительно присутствует в форме таблетки. В частности, таблетка по изобретению имеет время распада от 10 до 90 секунд, предпочтительнее, от 20 до 60 секунд. Время распада предпочтительно определяется в соответствии с тестом главы 2.9.1 Европейской Фармакопеи 6.0 при 35°С.
Пероральная лекарственная форма по изобретению может вводиться перорально. Однако предпочтительно, чтобы лекарственная форма по изобретению была суспендирована в воде, и чтобы вводилась полученная суспензия. В соответствии с изобретением, помещение лекарственной формы в воду ведет к получению суспензии. Суспензия содержит воду и, необязательно, компоненты лекарственной формы по изобретению, растворенные в ней, а также твердые (т.е. нерастворенные) компоненты лекарственной формы по изобретению. В соответствии с изобретением, суспендированные частицы (т.е. твердые, нерастворенные компоненты) имеют средний размер частиц (D50) от 2 0 мкм до 150 мкм, предпочтительно, от 4 5 мкм до 12 0 мкм, предпочтительнее, от 50 мкм до 110 мкм, еще предпочтительнее, от 55 мкм до 100 мкм, особенно предпочтительно, от 60 мкм до 95 мкм и, в частности, от 65 мкм до 90 мкм.
Для определения указанного размера частиц, композицию по изобретению растворяют в 150 мл воды (очищенная вода в соответствии с Европейской Фармакопеей) при 25°С. Размер частиц определяют через 5 минут после помещения лекарственной формы в
воду, суспензию перемешивают, предпочтительно, при 50 оборотах в минуту.
Под "размером частицы" или частицей, подлежащей определению размера, в целях изобретения подразумевается обозначение диаметра эквивалентной частицы, которая принимается за сферическую, и имеющую такой же тип рассеяния света как частицы, подлежащие определению. В настоящей заявке размер частиц определяют посредством лазерной дифрактометрии. В частности, для определения размера частиц использовали программное обеспечение Malvern Instruments Mastersizer 2000 (версия 5.54) . Предпочтительно, в качестве среды используют НгО (сверхчистую), подцвечивание от 10 до 30% (в частности, 20%) и скорости перемешивания 2500 об/мин. Образец готовят 5-минутным перемешиванием с последующими 2 минутами в ультразвуковой бане при 100%. Образец добавляют до тех пор, пока подцвечивание находилось в желательном диапазоне.
Оценку выполняют, используя способ Фраунхофера.
"Распределение размера частиц промежуточного продукта" следует понимать в контексте настоящего изобретения как обозначающее статистическое распределение порций объема на основании всех размеров частиц промежуточного продукта. "Порция объема" значит относительное содержание частиц с определенным размером на основе объема в процентах от всего числа частиц. Величина D50 распределения размера частиц описывает размер частиц, при котором 50% по объему частиц имеют меньший размер частиц, чем частицы, соответствующие величине D50. Аналогичным образом, 50% по объему частиц имеют больший размер частиц, чем величина D50. Величина D50 также именуется "средним размером частиц".
Величина D90 распределения размера частиц соответственно описывает размер частиц, при котором 90% об. частиц имеют меньший размер частиц, чем размер частиц, соответствующий величине D90.
Величина D10 распределения размера частиц аналогично описывает размер частиц, при котором 10% по объему частиц имеют размер частиц, меньший, чем размер частиц, соответствующий
величине D10.
В предпочтительном варианте осуществления, суспензия обычно имеет твердые частицы с величиной D10 от 2,0 мкм до 50 мкм, предпочтительно, от 3,0 мкм до 20 мкм.
В одном предпочтительном варианте осуществления, суспензия обычно имеет твердые частицы с величиной D90 от 7 0 мкм до 350 мкм, предпочтительно, от 100 мкм до 22 0 мкм.
Отношение величины D50 к величине D10 в суспензии составляет обычно от 25:1 до 2:1, предпочтительно, от 15:1 до 3:1. Отношение величины D90 к величине D50 в суспензии составляет обычно от 10:1 до 2:1, предпочтительно, от 4,5:1 до 3:1.
Было показано, что особенное преимущество имеет определенное содержание разрыхлителя или определенное отношение разрыхлителя к активному веществу в пероральной лекарственной форме по изобретению.
Поэтому предпочтительным предметом изобретения является пероральная лекарственная форма, содержащая
(a) деферазирокс
(b) связывающее вещество
(c) разрыхлитель и
(d) необязательно, фитильный агент
где лекарственная форма содержит более чем 35% масс, разрыхлителя (с), предпочтительнее, более чем 40% масс, особенно предпочтительно, от 42 до 60% масс, в частности, от 45 до 55% масс, разрыхлителя (с), на основании общей массы лекарственной формы,
и/или
где массовое отношение деферазирокса: разрыхлителя составляет от 1,0:1,0 до 1,0:3,0, предпочтительно, от 1,0:1,1 до 1,0:2,5, предпочтительнее, от 1,0:1,2 до 1,0:2,0. При внесении в воду, эта композиция по изобретению предпочтительно приводит к образованию суспензии с указанным выше распределением размера частиц нерастворенных компонентов.
Пероральная лекарственная форма по изобретению также содержит предпочтительно от 10 до 50% масс, предпочтительнее,
от 20 до 35% масс, деферазирокса (а), на основании общей массы лекарственной формы.
К тому же, пероральная лекарственная форма по изобретению содержит предпочтительно от 1 до 25% масс, предпочтительнее, от 2 до 10% масс, связывающего вещества (Ь), на основании общей массы лекарственной формы.
Кроме того, пероральная лекарственная форма по изобретению содержит предпочтительно от 5 до 25% масс, предпочтительнее, от 10 до 20% масс, фитильного агента (d) , на основании общей массы лекарственной формы.
Кроме компонентов (a)-(d), лекарственная форма по изобретению может также содержать наполнители (е) , смачивающие агенты и, необязательно, дополнительные фармацевтические эксципиенты. Пероральная лекарственная форма по изобретению предпочтительно содержит от 5 до 35% масс, предпочтительнее, от 10 до 2 0% масс, наполнителя (е) , на основании общей массы лекарственной формы. Пероральная лекарственная форма по изобретению предпочтительно содержит от 0,1 до 5% масс, предпочтительнее, от 0,5 до 3% масс, смачивающего вещества (f), на основании общей массы лекарственной формы.
В особенно предпочтительно варианте осуществления, пероральная лекарственная форма по изобретению, таким образом, содержит:
(a) от 10 до 50% масс, предпочтительнее, от 20 до 35% масс, деферазирокса,
(b) от 1 до 25% масс, предпочтительнее, от 2 до 10% масс, связывающего вещества,
(c) более чем 35% масс, предпочтительнее, более чем 40% масс, особенно предпочтительно, от 42 до 60% масс, разрыхлителя,
(d) от 5 до 25% масс, предпочтительнее, от 10 до 20% масс, фитильного агента,
(e) от 5 до 35% масс, предпочтительнее, от 10 до 20% масс, наполнителя,
(f) от 0,1 до 5% масс, предпочтительнее, от 0,5 до 3% масс. смачивающего вещества, где массовое отношение
(a)
деферазирокс : разрыхлитель составляет, в частности, от 1,0:1 до 1:3,0, предпочтительно, 1,1:2,5, предпочтительнее, 1,2:2,0.
Компоненты (a)-(f) будут подробнее объяснены ниже.
Деферазирокс (а) предпочтительно используется в форме свободной кислоты, т.е. предпочтительно не в форме фармацевтически приемлемой соли.
Используемый деферазирокс обычно имеет средний размер частиц (D50) от 1 мкм до 150 мкм, предпочтительно, от 5 мкм до 100 мкм, предпочтительнее, от 10 мкм до 80 мкм, в частности, от 15 мкм до 7 0 мкм (измеренный в соответствии со способом рассеяния света, описанным выше).
В предпочтительном варианте осуществления, деферазирокс, используемый в лекарственной форме сам по себе, или его фармацевтически приемлемая соль, используемая в лекарственной форме, имеет содержание воды от 0,01 до 10% масс, предпочтительнее, от 0,25 до 8,0% масс, в частности, предпочтительно, от 0,4 до 6,0% масс,. и особенно предпочтительно, от 0,6 до 4,0% масс. В контексте настоящей заявки, содержание воды предпочтительно определяется в соответствии со способом Карла Фишера с использованием кулонометра при 160°С. Предпочтительно используется кулонометр с титровочной ячейкой без диафрагмы A. Metrohm 831 KF. Обычно анализируют образец деферазирокса 2 0 мг.
В контексте настоящего изобретения, связывающее вещество (Ь) представляет собой в целом вещество, способное увеличить прочность полученной лекарственной формы, в частности, полученной таблетки.
Связывающее вещество (Ь) может представлять собой
гидрофильный полимер, в частности, гидрофильный
термопластический полимер, или их смеси. Гидрофильные полимеры представляют собой полимеры, которые имеют гидрофильные группы. Примерами подходящих гидрофильных групп являются гидрокси, амино, карбокси и сульфонат. К тому же, предпочтительный гидрофильный полимер, который может использоваться для получения промежуточного продукта, предпочтительно имеет средневесовую молекулярную массу от 1000 до 150000 г/моль,
предпочтительнее, от 2000 до 90000 г/моль, в частности, от 2500 до 75000 г/моль. Средневесовая молекулярная масса определяется в контексте данной заявки посредством гель-проникающей хроматографии.
Когда используемый в качестве связывающего вещества (Ь) полимер растворяется в воде в количестве 2% масс, то полученный раствор предпочтительно имеет вязкость от 0,1 до 50 мПа"с, предпочтительнее, от 1,0 до 8 мПа"с, в частности, от 1 до 5,0 мПа"с, измеренную при 25°С, и определенную в соответствии с главой 2.2.10. б-го издания Европейской Фармакопеи.
В дополнение к этому, гидрофильный полимер, используемый в
качестве связывающего вещества, предпочтительно имеет
температуру стеклования (Тд) и/или температуру плавления (Ts) по
меньшей мере 20°С, предпочтительно, выше чем 20°С до 220°С,
предпочтительнее, от 40°С до 180°С, еще предпочтительнее, от
40°С до 100°С. Температура стеклования представляет собой
температуру, при которой гидрофильный полимер становится
хрупким при охлаждении и мягким при нагревании. Это значит, что
гидрофильные полимеры становятся мягкими при температурах выше
чем температура стеклования (Тд) и становятся пластично
деформируемыми без разрушения. Температура стеклования или
температура плавления определяется посредством
дифференциального сканирующего калориметра Mettler-Toledo(r) DSC1 с использованием скорости нагревания 10°С в минуту и скорости охлаждения 15°С в минуту. Способ определения основан по существу на главе 2.2.34. издания 6.1 Европейской Фармакопеи. Для определения Тд или Ts, полимер нагревают дважды (т.е. нагревают, охлаждают, нагревают).
Лекарственная форма по изобретению может, например,
содержать следующие гидрофильные полимеры в качестве
связывающих веществ (Ь): полисахариды, такие как
гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), поливинилпирролидон,
поливиниловый спирт, полимеры акриловой кислоты и их соли,
полиакриламид, полиметилакрилаты, сополимеры
винилпирролидона/винилацетата (такие как Коллидон(r) VA64, BASF),
полиалкиленгликоли, такие как полипропиленгликоль или,
предпочтительно, полиэтиленгликоль, блок-сополимеры
полиэтиленгликоля, в частности, блок-сополимеры
полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля (Плюроник(r), BASF) и смеси указанных полимеров.
Предпочтительно использование в качестве связывающего
вещества (Ь) : гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС),
предпочтительно, со средневесовой молекулярной массой от 20000 до 90000 г/моль и/или предпочтительно относительным содержанием метильных групп от 10 до 35%; гидроксипропилцеллюлозы (НРС), предпочтительно, со средневесовой молекулярной массой от 40000 до 100000 г/моль, поливинилпирролидона, предпочтительно, со средневесовой молекулярной массой от 10000 до 60000 г/моль, в частности, от 12000 до 40000 г/моль, сополимера винилпирролидона и винилацетата, в частности, со средневесовой молекулярной массой от 40000 до 75000 г/моль, полиэтиленгликоля, в частности, со средневесовой молекулярной массой от 2000 до 50000 г/моль, простого алкилового эфира полиоксиэтилена и/или поливинилового спират, предпочтительно, со средневесовой молекулярной массой от 1000 до 50000 г/моль. Особенно предпочтительно, используется поливинилпирролидон, в частности, с указанной выше молекулярной массой.
"Разрыхлители" (с) представляет собой термин, в целом
используемый для веществ, которые ускоряют разрушение
лекарственной формы, в частности, таблетки, после того как она
помещена в воду. Подходящие разрыхлители представляют собой,
например, органические разрыхлители, такие как каррагинан,
альгиновая кислота, альгинат натрия, маисовый крахмал,
прежелатинизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия,
карбоксиметилкрахмал кальция, поперечно сшитая
карбоксиметилцеллюлоза, предпочтительно, в виде натриевой соли (кроскармеллоза) и/или поперечно сшитый поливинилпирролидон (кросповидон). К тому же, могут использоваться неорганические разрыхлители, такие как бентониты. Аналогичным образом, могут использоваться щелочные разрыхлители. Термин "щелочные
разрыхлители" означает разрыхлители, которые при растворении в воде дают уровень рН более чем 7,0, такие как, например, бикарбонат натрия. Могут также использоваться смеси указанных выше разрыхлителей.
Кросповидон и/или кроскармеллоза особенно предпочтительно используются в качестве разрыхлителей, в частности, в указанных выше количествах.
Используемый разрыхлитель (с) предпочтительно имеет средний размер частиц (D50) от 30 до 160 мкм, предпочтительнее, от 50 до 150 мкм, особенно предпочтительно, от 70 до 130 мкм (определенный посредством лазерной дифрактометрии, как описано выше).
В целом, фитильный агент (d) представляет собой вещество
со способностью всасывать биологическую жидкость
(предпочтительно water) в твердое вещество (предпочтительно, в лекарственную форму по изобретению, предпочтительно, посредством физисорбцией). Физисорбция определяется как форма адсорбции, при которой молекулы жидкости могут прикрепляться к поверхности фитильного агента, предпочтительно, посредством связывания ван дер Ваальса между поверхностью фитильного агента и адсорбированными молекулами жидкости (предпочтительно, воды). Обычно, фитильный агент достигает этого с набуханием или без него. Обычно, не набухающий фитильный агент, который привлекает воду, в конечном счете, будет иметь объем, состоящий по существу из объема фитильного агента и количества воды, которое он привлекает. В целом, набухающий фитильный агент будет иметь объем, состоящий по существу из объема фитильного агента, количества воды, которое он привлекает, и дополнительного объема, вызванного стерическими и молекулярными силами.
В пероральной лекарственной форме по изобретению, предпочтительно, таблетке, фитильный агент (d) предпочтительно вызывает образование каналов или пор. Это способствует проникновению молекул воды в лекарственную форму, в частности, физисорбцией. Поэтому функция фитильного агента состоит в транспортировке воды к поверхностям внутри лекарственной формы
для такого, чтобы таким образом создать каналы в увеличенной поверхности или сеть в ней. Используемые фитильные агенты (d) предпочтительно имеют средний размер частиц (D50) от 30 до 160 мкм, предпочтительнее, от 50 до 150 мкм, особенно предпочтительно, от 7 0 до 130 мкм (определенный посредством лазерной дифрактометрии, как описано выше).
Примерами используемых фитильных агентов являются:
микрокристаллическая целлюлоза, силицифицированная
микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный диоксид кремния, каолин, диоксид титана, белая сажа, алюминий, ниацинамид, М-пирол, бентонит, силикат магния-алюминия, сложный полиэфир, полиэтилен или их смеси. Фитильные агенты фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно содержат целлюлозу и производные целлюлозы, такие как силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный диоксид кремния и их смеси. Предпочтительно используемая силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза имеется в продаже под торговым названием Просолв(r) и имеет содержание диоксида кремния от 1 до 3% масс, предпочтительно, 2% масс. В настоящей заявке лактоза не считается фитильным агентом.
Пероральная лекарственная форма по изобретению, в частности, таблетка, может также содержать наполнители (е) . Термин "наполнители" в целом означает вещества, которые служат для образования корпуса таблетки в случае таблеток с небольшими количествами активного вещества (например, менее чем 60% масс.). Это значит, что наполнители "разбавляют" активные вещества для получения подходящей смеси для прессования таблеток. Поэтому, обычным назначением наполнителей является получение таблетки подходящего размера. Используемые наполнители (е) предпочтительно имеют средний размер частиц (D50) от 30 до 160 мкм, предпочтительнее, от 50 до 150 мкм, особенно предпочтительно, от 7 0 до 130 мкм (определенный посредством лазерной дифрактометрии, как описано выше).
Примерами предпочтительных наполнителей являются лактоза, производные лактозы, крахмал, производные крахмала, обработанный крахмал, хитин, целлюлоза и ее производные, фосфат
кальция, сахароза, карбонат кальция, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, сульфат кальция, декстраты, декстрин и/или дектроза, гидрированное растительное масло.
Особенно предпочтительно использование в качестве наполнителя моногидрата лактозы. В частности, в качестве наполнителя используется моногидрат лактозы, подвергнутый распылительной сушке. Он предпочтительно имеет величину D10 распределения среднего размера частиц (определенного посредством лазерной дифрактометрии, как определено выше) от 2 0 до 4 0 мкм, величину D50 от 60 до 130 мкм и величину D90 от 150 до 300 мкм. К тому же, подвергнутый распылительной сушке моногидрат лактозы предпочтительно имеет насыпную плотность от 550 до 650 г/л и плотность после уплотнения постукиванием контейнера о твердую поверхность от 675 до 775 г/л.
Другие наполнители, которые могут использоваться, представляют собой сахарные спирты и/или дисахариды, такие как маннит, сорбит, ксилит, изомальт, глюкоза, фруктоза, мальтоза и их смеси. Термин "сахарные спирты" в настоящем контексте также включает моносахариды.
Пероральная лекарственная форма по изобретению, в частности, таблетка, может также содержать смачивающие агенты (f) . "Смачивающие агенты" представляет собой термин, в целом используемый для описания одного или более веществ, которые обладают и липофильными, и гидрофильными свойствами. Ввиду этого амфифильного свойства, смачивающие агенты могут снизить или предотвратить возникновение трудностей во время и после обработки гидрофобных активных веществ или эксципиентов, такие как избыточное высыхание во время хранения или кэппирование таблеток. Смачивающие агенты могут быть подразделены на анионные поверхностно-активные вещества, амфотерические поверхностно-активные вещества, неионные смачивающие агенты и макромолекулярные смачивающие агенты. В контексте настоящего изобретения, предпочтительно использование анионных смачивающих агентов.
Примерами анионных смачивающих агентов являются лаурилсульфат натрия, цетилстеарилсульфат натрия или
диоктилсульфосукцинат натрия. Лаурилсульфат натрия является особенно предпочтительным смачивающим агентом.
Примером амфотерического смачивающего агента является лецитин.
Примерами неионных смачивающих агентов являются цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетилстеариловый спирт, холестерин, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, такие как сорбитан моноолеат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, такие как полисорбат 20, глицериды жирных кислот полиоксиэтилена, такие как макрогол 1000 глицерин моностеарат, сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена, такие как полиоксил 4 0 стеарат, простые эфиры жирных спиртов и полиоксиэтилена, такие как полиоксил-10 олеиловый простой эфир, или сложные эфиры глицерина и жирных кислот, такие как глицерин моностеарат.
Примером макромолекулярного смачивающего агента является полоксамер 407.
Пероральная лекарственная форма по изобретению,
предпочтительно таблетка, может также содержать
фармацевтические эксципиенты, например, добавки для улучшения текучести порошка. Одним примером добавки для улучшения текучести порошка является дисперсный диоксид кремния, например, известный под торговым названием Аэросил(r). Предпочтительно, используется диоксид кремния с удельной площадью поверхности от 50 до 400 м2/г, особенно предпочтительно, от 100 до 250 м2/г, определенной газовой адсорбцией в соответствии со способом 1 главы 2.9.26. б-го издания Европейской Фармакопеи.
Добавки для улучшения текучести порошка в целом используются в количестве от 0,05 до 5% масс, например, от 0,1 до 4% масс, на основании общей массы препаративной формы.
К тому же, в качестве дополнительных эксципиентов могут использоваться смазывающие вещества. Смазывающие вещества в целом используются для уменьшения трения скольжения. В частности, намерением является снижение трения скольжения, обнаруживаемого во время прессования таблеток, между штампами,
двигающимися вверх и вниз в головке экструдера, и стенкой головки экструдера, с одной стороны, и между краем таблетки и стенкой головки экструдера, с другой стороны. Подходящими смазывающими веществами являются, например, стеариновая кислота, адипиновая кислота, стеарилфумарат натрия (Pruv(r)) и/или стеарат магния.
Смазывающие вещества обычно используются в количестве от 0,1 до 5% масс, предпочтительнее, от 1,0 до 4% масс, на основании общей массы препаративной формы.
Кроме того, могут использоваться агенты против прилипания.
Под термином "агенты против прилипания" обычно подразумевается
обозначение веществ, которые уменьшают агломерацию в ложе
сердцевины. Примерами являются тальк, силикагель,
полиэтиленгликоль (предпочтительно, со средневесовой
молекулярной массой от 2000 до 10000 г/моль) и/или глицерин моностеарат.
В природе фармацевтических эксципиентов заключено то, что
они иногда выполняют более чем одну функцию в фармацевтической
парепаративной форме. В контексте настоящего изобретения, для
обеспечения однозначного ограничения, идея поэтому
предпочтительно относится к тому, что каждое вещество может выполнять только одну функцию. Это значит, что вещество, которое используется в качестве конкретного эксципиента, по существу не используется в качестве дополнительного фармацевтического эксципиента. Микрокристаллическая целлюлоза при использовании в качестве фитильного агента не используется также, например, в качестве наполнителя (даже хотя микрокристаллическая целлюлоза также проявляет эффект наполнения). Иначе говоря, два эксципиента с различными функциями, например, смачивающие агенты и смазывающие вещества, должны отличаться друг от друга с точки зрения материала, т.е. они должны быть образованы из различных веществ.
В предпочтительном варианте осуществления, пероральная лекарственная форма по изобретению имеет двухфазную структуру. Это значит, что пероральная композиция по изобретению предпочтительно состоит из
(i) внутренней гранулярной фазы, содержащей (al) деферазирокс;
(Ы) связывающее вещество; (cl) разрыхлитель;
(dl) необязательно фитильный агент;
(el) необязательно наполнитель;
(fl) необязательно, смачивающий агент; и
(ii) и наружной фазы, содержащей (с2) разрыхлитель;
(d2) необязательно, фитильный агент; и (е2) необязательно, наполнитель;
где массовое отношение деферазирокс (а) : разрыхлитель (cl+c2) составляет в частности от 1,0:1,0 до 1,0:3,0, предпочтительно, 1,1:2,5, предпочтительнее, 1,2:2,0. При внесении в воду, двухфазная композиция по изобретению предпочтительно ведет к образованию суспензии с указанным выше распределением размера частиц.
Двухфазная лекарственная форма по изобретению предпочтительно содержит
(i) внутреннюю гранулярную фазу,
(al) от 10 до 50% масс, предпочтительнее, от 20 до 35% масс, деферазирокса;
(Ы) от 1 до 25% масс, предпочтительнее, от 2 до 10% масс, связывающего вещества;
(cl) от 5 до 35% масс, предпочтительно, от 10 до 30% масс, разрыхлителя;
(dl) от 0 до 20% масс, фитильного агента;
(el) 0 до 30% масс, предпочтительнее, от 5 до 20% масс, наполнителя;
(fl) от 0 до 5% масс, предпочтительнее, от 0,5 до 3% масс, смачивающего агента; и ii) во внешней фазе,
(с2) от 5 до 35% масс, предпочтительно, от 10 до 30% масс, разрыхлителя;
(d2) от 0 до 25% масс, предпочтительнее, от 5 до 20% масс, фитильного агента и
(е2) от 0 до 30% масс, предпочтительнее, от 5 до 20% масс, наполнителя.
Все указанные величины % масс. относятся в настоящем описании к общей массе лекарственной формы. Можно сослаться на приведенные выше объяснения в отношении предпочтительных вариантов осуществления компонентов от (Ь) до (f).
Двухфазную лекарственную форму по изобретению предпочтительно получают с использованием способа влажного гранулирования или, в частности, способа гранулирования расплава.
Поэтому, предметом изобретения является способ получения
перораль
ной лекарственной формы, состоящей из
(i)
внутренней гранулярной фазы, содержащей
(al
) деферазирокс;
) связывающее вещество;
(cl
) разрыхлитель;
(dl
) необязательно,
фитильный агент;
(el
) необязательно,
наполнитель;
(fl
) необязательно,
смачивающий агент; и
(ii
) внешней фазы,
содержащей
(c2
) разрыхлитель;
(d2
) необязательно,
фитильный агент; и
(e2
) необязательно,
наполнитель;
включающий стадии
(I) гранулирования компонентов (al), (Ы) и (cl), и, необязательно, (dl) и (fl);
(II) предпочтительно, смешивания гранул, полученных на стадии (I), с компонентами (с2) и, необязательно, (d2) и (е2);
(III) превращения смеси со стадии (II), необязательно, с добавлением дополнительных фармацевтических эксципиентов, в пероральную лекарственную форму.
В отношении типа и количеств компонентов с (а) по (f), используемых в способе по изобретению, можно сослаться на приведенные выше объяснения, касающиеся пероральной лекарственной форме по изобретению.
В предпочтительном варианте осуществления, стадия (I)
представляет собой стадию обработки расплава, в частности, стадия гранулирования расплава.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в ходе обработки расплава (а), деферазирокс обрабатывается с предпочтительно термопластическим связывающим веществом (Ы) и разрыхлителем (cl) и, необязательно, фитильным агентом (dl), наполнителем (el) и смачивающими агентами (fl) таким образом, чтобы деферазирокс был залит в эксципиенты. В этой связи, предпочтительно, чтобы условия плавления были выбраны так, чтобы эксципиенты плавились или частично плавились, в то время как активное вещество оставалось в твердом состоянии. Деферазирокс предпочтительно используется в данном контексте в кристаллической форме, и условия плавления предпочтительно выбираются так, чтобы активное вещество оставалось в кристаллической форме.
Температура, выбранная во время обработки расплава, составляет предпочтительно от 10°С ниже до 10°С выше точки плавления связывающего вещества, предпочтительно, при условии, что выбранная температура составляет по меньшей мере на 10°С ниже температуры плавления используемого деферазирокса.
Обработка расплава может предпочтительно проводится в виде гранулирования расплава или экструзии расплава.
В предпочтительном варианте осуществления, выполняется гранулирование расплава. В этом случае, процесс плавления предпочтительно выполняется посредством интенсивного смесителя с узлом нагреваемого кожуха; например, может преимущественно использоваться смеситель Diosna(r)Pl-6. В этом контексте, смесь компонентов (al)-(cl) и, необязательно, (dl)-(fl) обычно предварительно смешиваются в сухом состоянии без нагревания кожуха и затем нагреваются на второй стадии путем включения нагреваемого кожуха, предпочтительно при перемешивании. Нагревание предпочтительно продолжается до наблюдаемого увеличения потребляемой мощности. После этого, смесь гранулируется и охлаждается. При гранулировании расплава, выбирается температура от 50 до 260°С, предпочтительно, от 60 до 250°С, предпочтительнее, от 70 до 220°С, еще
предпочтительнее, от 80 до 200°С, в частности, от 90 до 180°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления, выполняется экструзия расплава. Это непрерывный способ (независимо от партий), где предварительное смешивание и гранулирование не выполняются последовательно по времени, а скорее в одной стадии получения. Предпочтительным способом получения экструдата расплава является экструзия расплава посредством двухчервячного экструдера (например, Leistritz(r) микро 18) . Преимущество в данном случае заключается в том, что установка градиента температуры, в зависимости от выбранного формировщика матрицы, обеспечивает возможность значительного уменьшения времени пребывания деферазирокса при высоких температурах. Градиент температуры составляет обычно от 8 0 до 190°С и предпочтительно выбирается так, чтобы после обработки деферазирокс еще присутствовал в кристаллической форме, если это желательно в контексте первого варианта осуществления. На последующей необязательной стадии, подвергнутый экструзии материал может гранулироваться. Гранулирование может происходить перед, во время или после охлаждения.
Кроме обработки расплава или гранулирования расплава, могут также использоваться другие технологии гранулирования. Под "гранулированием" в целом подразумевается образование относительно грубого или гранулярного агрегированного материала в виде порошка путем сборки и/или агрегирования более мелких частиц порошка (образование агломерата или гранулирование наращиванием) и/или образование более мелких гранул разрушением более грубых агрегатов (дезинтеграционное или разрушающее гранулирование). Гранулирование может обычно означать влажное или сухое гранулирование. Сухое гранулирование в целом проводится с использованием давления или температуры. Влажное гранулирование в целом проводится с использованием растворов связывающих веществ. Гранулирование в целом проводится в обычных гранулирующих устройствах, таких как экструзионный гранулятор, дисковый гранулятор с перфорированным диском, роликовый гранулятор с перфорированным роликом или гранулятор в псевдосжиженном слое. Аналогичным образом могут использоваться
принудительные смесители или распылительные сушилки.
В альтернативном предпочтительном варианте осуществления, гранулирование принимает форму влажного гранулирования.
Поэтому, стадия (I) предпочтительно включает стадии
(1-1) суспендирования компонентов (al), (Ы) и необязательно (fl) в растворителе и
(1-2) воздействия на суспензию в условиях грануляции компонентами (cl) и, необязательно, (dl) и (el).
Подходящими растворителями на стадии (1-1) являются вода и/или органический растворитель. Предпочтительно, используется, например, вода, этанол или их смесь.
Стадия (1-2) может проводиться в гранулирующих устройствах, описанных выше. Она предпочтительно проводится в псевдосжиженном слое. Поэтому, в предпочтительном варианте осуществления проводится влажное гранулирование в грануляторе в псевдосжиженном слое, таком как Glatt(r) GPCG 3 (Glatt GmbH, Germany). Время гранулирования составляет обычно от 1 минуты до 1 часа, предпочтительно, от 2 минут до 30 минут.
На стадии гранулирования (I) (и в случае влажного гранулирования, и в случае обработки расплава), условия гранулирования выбираются в предпочтительном варианте осуществления так, чтобы полученные частицы (гранулы) имели средневесовой размер частиц (величину D50) от 25 до 800 мкм, предпочтительнее, от 50 до 400 мкм, еще предпочтительнее, от 80 до 500 мкм, в частности, от 110 до 220 мкм. Средневесовой размер частиц определяется посредством ситового анализа (с использованием Retsch(r) AS 2000, амплитуда 1,5 сек, интервал 10 мин, количество образца 15,8 г).
Кроме того, условия гранулирования предпочтительно выбираются так, чтобы полученные гранулы имели насыпную плотность от 0,3 до 0,85 г/мл, предпочтительнее, от 0,4 до 0,8 г/мл, в частности, от 0,5 до 0,7 г/мл. Фактор Гауснера находится обычно в диапазоне от 1,02 до 1,3, предпочтительнее, от 1,03 до 1,25 и, в частности, от 1,04 до 1,15. "Фактор Гауснера" в этом контексте означает отношение плотности после уплотнения постукиванием контейнера о твердую поверхность к
насыпной плотности. Насыпная плотность и плотность после уплотнения постукиванием контейнера о твердую поверхность определяются в соответствии с тестом 616 "Насыпная плотность и плотность после уплотнения постукиванием контейнера о твердую поверхность" в соответствии с 24-ой Фармакопеей США.
На необязательной стадии (II) способа по изобретению, гранулы, полученные на стадии (I), предпочтительно смешивают с компонентами (с2) и, необязательно, (о!2) и (е2) . Смешивание может, например, выполняться в обычных смешивающих устройствах, таких как смеситель свободного падения, например, в Turbula(r) Т10В (Bachofen AG, Switzerland). Время смешивания может, например, составлять от 1 минуты до 20 минут, предпочтительно, от 5 до 15 минут.
На стадии (III) способа по изобретению, смесь, полученную на стадии (II) предпочтительно прессуют в таблетки, т.е. стадия включает прессование в таблетки. Прессование может выполняться таблетировочными машинами, известными в уровне техники, такими как эксцентрические прессы или роторные прессы. В случае роторных прессов, обычно прикладывается сила сжатия от 2 до 4 0 кН, предпочтительно, от 2,5 до 35 кН. В качестве примера, используется пресс Fette(r) 102i (Fette GmbH, Germany). В случае эксцентрических прессов, обычно прикладывается сила сжатия от 1 до 20 кН, предпочтительно, от 2,5 до 10 кН. В качестве примера, используется Korsch(r) ЕКО .
На стадии (III) способа по изобретению к смеси со стадии (II) к смесям могут добавляться фармацевтические эксципиенты. По этому предмету можно сослаться на описанные выше подходящие эксципиенты.
Предметом изобретения является не только способ по изобретению, но также пероральные лекарственные формы, в частности, таблетки, полученные этим способом.
Таблетки, полученные способом по изобретению, могут представлять собой таблетки, которые могут проглатываться без жевания (без пленочного покрытия или предпочтительно с пленочным покрытием). Они аналогичным образом могут представлять собой жевательные таблетки. Они предпочтительно
представляют собой диспергируемые таблетки. "Диспергируемые таблетки" в настоящем описании означает подлежащие применению для получения водной суспензии для проглатывания.
Условия таблетирования предпочтительно выбираются так, чтобы полученные таблетки имеют твердость от 4 0 до 2 00 Н (ньютон), особенно предпочтительно, от 60 до 150 Н.
Кроме того, полученные таблетки предпочтительно имеют крошковатость менее чем 3%, особенно предпочтительно, менее чем 1%, в частности, менее чем 0,8%. Крошковатость определяется в соответствии с главой 2.9.7. б-го издания Европейской Фармакопеи.
Кроме того, пероральные лекарственные формы по изобретению, в частности, таблетки, имеют высокую однородность содержания активного вещества. Для определения однородности пероральных лекарственных форм, 2 0 отдельных образцов берут из партии методом случайной выборки. Затем однородность содержания активного вещества определяется в соответствии с главой 2.9.6 б-го издания Европейской Фармакопеи, причем ВЭЖХ используется в качестве аналитического способа. Предпочтительно, чтобы каждая из 2 0 лекарственных форм, в частности таблеток, имела содержание деферазирокса от 90% до 110%, предпочтительно, от 92% до 108%, еще предпочтительнее, от 94% до 106%, особенно предпочтительно, от 96% до 104% и, в частности, от 98% до 102% среднего содержания указанных 2 0 лекарственных форм.
В качестве альтернативы прессованию в таблетки, могут также обрабатываться гранулы, полученные на стадиях (I) или (II) способа по изобретению - необязательно, с добавлением дополнительных фармацевтических эксципиентов - в лекарственную форму в виде частиц, например, заполнением в капсулы или саше.
Наконец, изобретение относится к применению деферазирокса, гранулированного с разрыхлителями, для получения водной суспензии, где указанные частицы суспензии имеют средний размер частиц (D50) от 20 мкм до 120 мкм.
Теперь изобретение будет проиллюстрировано со ссылкой на следующие примеры.
ПРИМЕРЫ
Активное вещество + эксципиенты
[мг/DF]
[%/DF]
Количество, взвешенное в [г/партию]
Деферазирокс (DF)
125,00
29,40
6, 25
Лактоза
72, 60
17, 08
3, 63
Кросповидон
63, 70
14, 98
3, 19
Поливинилпирролидон (PVP, молекулярная масса 12500)
12, 80
3, 01
0, 64
Лаурилсульфат натрия (SDS)
2, 10
0,49
0, 11
Кросповидон
21,30
5, 01
1, 07
Микрокристаллическая целлюлоза (МСС)
48,30
11,36
2,42
Маисовый крахмал
78,30
18,42
3, 92
Дисперсный SiC> 2
0, 90
0,21
0, 05
Стеарилфумарат натрия
0, 10
0, 02
0, 01
Пример 1а: Влажное гранулирование
PVP и SDS растворяли в воде. Деферазирокс суспендировали в растворе и использовали для влажного гранулирования лактозы и кросповидона. Гранулы сушили в течение 1 часа при 4 0°С и затем перемешивали со смесью кросповидона, МСС, маисового крахмала и дисперсного SiC> 2. Добавляли натрия стеарилфумарат, и всю смесь перемешивали перед прессованием на эксцентрическом прессе.
Пропорционально дозе, получали таблетки с количествами 250 мг и 50 0 мг.
Пример lb: Гранулирование расплава
Для способа гранулирования расплава, деферазирокс, лактозу, МСС, маисовый крахмал, 50% кросповидон и PVP частично расплавляли в смесители с высоким сдвигом при более чем 100°С. Гранулы просеивали через сито, после чего добавляли остальную часть кросповидона, дисперсного Si02 и натрия стеарилфумарата и затем смешивали в течение 3 минут в смесителе свободного падения (Turbula(r) W10B), после чего смесь прессовали в таблетки.
Активное вещество + эксципиенты
[мг/DF]
[%/DF]
Количество, взвешенное в [г/партию]
Деферазирокс (DF)
125,00
29,40
1,25
Лактоза
72, 60
17, 08
0,73
Кросповидон
63, 70
14, 98
0, 64
Поливинилпирролидон (молекулярная масса 12500)
12, 80
3, 01
0, 13
SDS
2, 10
0,49
0, 02
Кросповидон
21,30
5, 01
0,21
МСС
41,30
9, 72
0,41
Карбоксиметилцеллюлоза Na
85, 30
20, 07
0, 85
Дисперсный SiC> 2
0, 90
0,21
0, 01
Стеарилфумарат натрия
0, 10
0, 02
0, 00
Пример 2а: Влажное гранулирование
PVP и SDS растворяли в воде. Деферазирокс добавляли к раствору и суспендировали. Суспензию использовали для гранулирования лактозы и кросповидона. Гранулы сушили в течение 1 часа в сушильном шкафу при 4 0°С и затем перемешивали со смесью кросповидона, МСС, карбоксиметилцеллюлозы натрия и дисперсного SiC> 2. Добавляли натрия стеарилфумарат, и всю смесь перемешивали перед прессованием в эксцентрическом прессе.
Пропорционально дозе, получали таблетки с количествами 250 мг и 50 0 мг.
Пример 2Ь: Гранулирование расплава
Для способа гранулирования расплава, деферазирокс, лактозу, МСС, карбоксиметилкрахмал натрия, 50% кросповидона и PVP частично расплавляли в смесители с высоким сдвигом при температуре более чем 100°С. Гранулы просеивали через сито, после чего добавляли SDS, остальную часть кросповидона, дисперсного Si02 и натрия стеарилфумарата и затем смешивали в течение 3 минут в смесителе свободного падения (Turbula(r) W10B), перед прессованием в таблетки.
Активное вещество + эксципиенты
[мг/DF]
[%/DF]
Количество, взвешенное в [г/партию]
Деферазирокс (DF)
125,00
29, 45
1,25
Лактоза
72, 60
17, 10
0,73
Кросповидон
63, 70
15, 01
0, 64
Поливинилпирролидон (молекулярная масса 12500)
12, 80
3, 02
0, 13
SDS
2, 10
0,49
0, 02
Кросповидон
21,30
5, 02
0,21
Карбоксиметилцеллюлоза натрия
86, 00
20,26
0, 86
Подвергнутая распылительной сушке лактоза (моногидрат)
40, 00
9, 42
0,40
Дисперсный SiC> 2
0, 90
0,21
0, 01
Стеарилфумарат натрия
0, 10
0, 02
0, 00
Пример За: Влажное гранулирование
PVP и SDS растворяли в воде. Деферазирокс суспендировали в растворе и использовали для влажного гранулирования лактозы и кросповидона. Гранулы сушили в течение 1 часа в сушильном шкафу при 40°С и затем перемешивали со смесью кросповидона, МСС, подвергнутой сушке распылением лактозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и дисперсного SiC> 2. Добавляли натрия стеарилфумарат и всю смесь перемешивали перед прессованием на эксцентрическом прессе.
Пропорционально дозе, получали таблетки с количествами 250 мг и 50 0 мг.
Пример ЗЬ: Гранулирование расплава
Для способа гранулирования расплава, деферазирокс, подвергнутую распылительной сушке лактозу, 50% кросповидона и PVP частично расплавляли в смесители с высоким сдвигом при температуре более чем 100°С. Гранулы просеивали через сито, после чего добавляли SDS, остальную часть кросповидона,
дисперсного S1O2 и натрия стеарилфумарата и затем смешивали в течение 3 минут в смесителе свободного падения (Turbula(r) W10B), перед прессованием в таблетки.
Пример 4 а: Влажное гранулирование
PVP и SDS растворяли в воде и использовали для влажного гранулирования лактозы и кросповидона. Гранулы сушили в течение 1 часа в сушильном шкафу при 4 0°С и затем перемешивали со смесью кросповидона, МСС, альгиновой кислоты и дисперсного SiC> 2. Добавляли натрия стеарилфумарат, и всю смесь перемешивали перед прессованием в эксцентрическом прессе.
Пропорционально дозе, получали таблетки с количествами 250 мг и 50 0 мг.
Пример 4Ь: Гранулирование расплава
Для способа гранулирования расплава, деферазирокс, лактозу, МСС, альгиновую кислоту, 50% кросповидона и PVP частично расплавляли в смесители с высоким сдвигом при температуре более чем 100°С. Гранулы просеивали через сито, после чего добавляли SDS, остальную часть кросповидона, дисперсного SiC> 2 и натрия стеарилфумарат а и затем смешивали в
течение 3 минут в смесителе свободного падения (Turbula(r) W10B), перед прессованием в таблетки.
Пример 5: Получение суспензии
Для определения соответствующего техническим условиям размера частиц, таблетку по изобретению в соответствии с примером 1а растворяли в 150 мл воды (Aqua purificata (очищенная вода) в соответствии с Европейской Фармакопеей)) при 25°С. Размер частиц определяли через 5 минут после внесения лекарственной формы в воду. В течение этих 5 минут суспензию перемешивали со скоростью 50 оборотов в минуту.
После измерения размера частиц было обнаружено, что величина D50 составляет 7 0 мкм.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Пероральная лекарственная форма, содержащая
(a) деферазирокс,
(b) связывающее вещество,
(c) разрыхлитель и
(d) необязательно, фитильный агент,
где внесение лекарственной формы в воду приводит к получению суспензии, где суспендированные частицы имеют средний размер частиц (D50) от 20 мкм до 150 мкм, в частности, от 50 мкм до 110 мкм.
2. Пероральная лекарственная форма по п. 1, содержащая более чем 35% масс, разрыхлителя (с), на основании общей массы лекарственной формы.
3. Пероральная лекарственная форма по п. п. 1 или 2, где массовое отношение деферазирокс:разрыхлитель составляет в частности от 1:1 до 1:3.
4. Пероральная лекарственная форма по любому из п.п. 1-3, содержащая от 5 до 25% фитильного агента (d) , на основании общей массы лекарственной формы.
5. Пероральная лекарственная форма по любому из п.п. 1-4, где связывающее вещество (Ь) имеет вязкость от 1 до 50 мПа"с в 2% растворе.
6. Пероральная лекарственная форма по любому из п.п. 1-5, полученная посредством обработки расплава.
7. Пероральная лекарственная форма по любому из п.п. 1-6, составленная из
(i) внутренней гранулярной фазы, содержащей (al) деферазирокс;
(Ы) связывающее вещество; (cl) разрыхлитель;
(dl) необязательно, фитильный агент;
(el) необязательно, наполнитель;
(fl) необязательно, смачивающий агент; и
(ii) внешнюю фазу, содержащую (с2) разрыхлитель;
(d2) необязательно, фитильный агент; и
(е2) необязательно, наполнитель.
8. Пероральная лекарственная форма по любому из п.п. 1-7 в
форме таблетки со временем распада от 10 до 90 секунд.
9. Способ получения пероральной лекарственной формы, составленной из
(i) внутренней гранулярной фазы, содержащей (al) деферазирокс;
(Ы) связывающее вещество; (cl) разрыхлитель;
(dl) необязательно, фитильный агент;
(el) необязательно, наполнитель;
(fl) необязательно, смачивающий агент; и
(ii) внешней фазы, содержащей (с2) разрыхлитель;
(d2) необязательно, фитильный агент; и (е2) необязательно, наполнитель; включающий стадии:
(I) гранулирования компонентов (al), (Ы) и (cl) и, необязательно, (dl) и (fl);
(II) смешивания гранул со стадии (I) с компонентами (с2) и, необязательно, (d2) и (е2);
(III) превращение смеси со стадии (II), необязательно, с
добавлением дополнительных фармацевтических эксципиентов, в
пероральную лекарственную форму.
10. Способ по п. 9, где стадия (I) представляет собой стадию гранулирования расплава и проводится при температуре от 60°С до 250°С.
11. Способ по п. 9, где стадия (I) представляет собой стадию, включающую этапы
(1-1) суспендирования компонентов (al), (Ы) и, необязательно, (fl) в растворителе и
(1-2) нанесение суспензии в условиях гранулирования на компоненты (cl) и, необязательно, (dl) и (el).
12. Способ по любому из п.п. 9-11, где условия
гранулирования на стадии (I) выбираются так, чтобы полученные
частицы имели средний размер частиц от 8 0 мкм до 2 50 мкм.
13. Способ по любому из п.п. 9-12, где компоненты (cl) и (с2) вместе присутствуют в количестве более чем 35% масс, на основании общей массы пероральной лекарственной формы.
14. Способ по любому из п.п. 9-12, где стадия (III) включает заполнение в капсулы или саше или прессование в таблетки.
15. Применение деферазирокса, гранулированного с
разрыхлителями, для получения водной суспензии, где твердые
частицы суспензии имеют средний размер частиц (D50) от 20 мкм
до 12 0 мкм.
По доверенности
Пример 1
Пример 1
Пример 2
Пример 2
Пример 3
Пример 3