(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к способу, включающему стадию дегидратирования соединения формулы (I)
подходящим дегидратирующим реагентом с образованием соединения формулы (II)
где R 1 -R 7 такие, как определено в описании. Соединения формулы (II) являются перспективными в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений, полезных для лечения бактериальных инфекций.
Евразийское (21) 201390016 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07D 498/02 (2006.01)
2013.09.30
(22) Дата подачи заявки 2011.07.19
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАНО[2,3-е]ПИРИДИНА
(31) 61/365,880
(32) 2010.07.20
(33) US
(86) PCT/US2011/044489
(87) WO 2012/012391 2012.01.26
(71) Заявитель:
ГЛАКСО ГРУП ЛИМИТЕД (GB)
(72) Изобретатель:
Сиско Джозеф, Манс Дуглас, Йинь Хао (US)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU)
(57) Изобретение относится к способу, включающему стадию дегидратирования соединения формулы (I)
где R1-R7 такие, как определено в описании. Соединения формулы (II) являются перспективными в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений, полезных для лечения бактериальных инфекций.
PCT/US2011/044489
МПК:
C07D 498/02 (2006.1)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАНО[2,3-с]ПИРИДИНА
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к производным пирано[2,3-с]пиридина и способам их получения. 3,4-Дигидро-2/-/-пирано[2,3-с]пиридин-6-карбальдегид, описанный в WO2004058144, имеет приведенную ниже формулу
(VIII):
Производные пирано[2,3-с]пиридина являются перспективными в качестве полезных промежуточных соединений для синтеза соединений, полезных для лечения бактериальных инфекций. Ранее раскрытые способы получения пирано[2,3-с]пиридин-6-карбальдегида являются трудоемкими, требуют выполнения большого количества стадий с использованием дорогостоящих исходных веществ и не обеспечивают удовлетворительные общие выходы (смотри WO 2003042210, Пример 18; WO2004058144, Пример 126(а)-(е)). Следовательно, создание альтернативных способов получения этого структурного элемента из относительно недорогих химических веществ может иметь преимущество.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий стадию дегидратирования соединения формулы (I):
подходящим дегидратирующим реагентом с образованием соединения формулы (II):
R3 Ш)
где R1 представляет собой -CH=CH-R8 или -CH2-CH=CH-R9; R2 представляет собой С-|-С4-алкил;
R3 представляет собой Н, СгС^алкил, бензил, -фенил-^10)х или -СгС^алкил-СОО-С1-С4-алкил;
каждый R4 представляет собой независимо Н или С-|-С4-алкил;
каждый R5 и каждый R6 представляют собой независимо Н, СгС^алкил, -O-C-i-
С4-алкил или -Э-СгС^алкил;
R7 представляет собой R8 или -CH2-R9;
R8 представляет собой Н, С-|-С4-алкил, -фeнил-(R10)x или -СОО-С1-С4-алкил; R9 представляет собой Н, Ci-Сз-алкил, -фенил-^10)х или -СОО-С1-С4-алкил; каждый R10 представляет собой независимо галогено, d-Сб-алкил, -О-С1-С4-алкил или -8-С1-С4-алкил; и каждый х означает независимо 0, 1 или 2.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий стадию дегидратирования соединения формулы (V):
(V)
подходящим дегидратирующим реагентом с образованием соединения формулы (VI):
где R2 представляет собой С-|-С4-алкил. Соединения формулы (II) являются перспективными в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений, полезных для лечения бактериальных инфекций.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий стадию дегидратирования соединения формулы (I):
(I)
подходящим дегидратирующим реагентом с образованием соединения формулы (II):
где R1-R7 такие, как определено выше.
Используемый в данном документе термин "СгС^алкил" относится к прямоцепочечной или разветвленной алкильной группе с атомами углерода в количестве до четырех включительно. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, в/тюр-бутил и тре/тьбутил.
Аналогично, "d-Сз-алкил" относится к метилу, этилу, н-пропилу или изопропилу.
В другом воплощении R4, R5 и R6 представляют собой, каждый независимо, Н или С-|-С4-алкил.
В другом воплощении R4, R5 и R6 представляют собой, каждый независимо, Н или метил.
В другом воплощении каждый из R4, R5 и R6 представляет собой Н.
Примеры подходящих дегидратирующих реагентов включают ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (ТтгО) и пентоксид фосфора (Р2О5), предпочтительно ТтгО.
Реакцию Соединения (I) с образованием Соединения (II) [или реакцию Соединения (V) с образованием Соединения (VI)] преимущественно проводят в присутствии подходящего основания, предпочтительно органического основания, такого как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Предпочтительно, основание используют в количестве в пределах от 1
эквивалента по отношению к Соединению (I) до меньшего количества, чем количество, в эквивалентах, дегидратирующего реагента. Соединение формулы (1а):
о R3 . R? ,
О О R R'
(la)
может быть получено, например, в результате реакции CI-CO-CO2-R2 с соединением формулы (4):
где R8 такой, как определено выше, в присутствии подходящего основания, предпочтительно органического основания.
Соединение формулы (4) может быть получено в результате удаления защитной группы с соединения формулы (3):
r3 Л5 s
О R4RV'
R4 I.R5
в подходящих условиях удаления защитных групп, предпочтительно в результате реакции с сильной кислотой, такой как HCI, H2SO4, MsOH или TsOH.
Соединение формулы (3) может быть получено в результате реакции конденсации соединения формулы (1):
BocHN jf'
с соединением формулы (2):
(1)
в подходящих условиях конденсации, например в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола.
Соединение формулы (lb):
где R9 такой, как определено выше, может быть получено способом, аналогичным способу получения соединения формулы (1а). Соединение формулы (II)
может быть приведено в контакт с подходящим восстановителем с образованием соединения формулы (III)
Примеры подходящих восстановителей включают гидрид диизобутилалюминия, LiAlhU, ЫВНЦ и ЫаВЬЦ.
Соединение формулы (III) может быть приведено в контакт с подходящим окислителем с образованием соединения формулы (IV):
Примеры подходящих окислителей включают МпОг, реагенты для реакции окисления Сверна, 2-йодоксибензойную кислоту, пиридин-триоксид серы и перйодинан Десс-Мартина.
подходящим восстановителем, таким как гидрид диизобутилалюминия. Схемы
Схема 1 иллюстрирует один аспект настоящего изобретения. Соединение (3) может быть получено в результате контактирования кислоты (1) со спиртом (2) в подходящих условиях реакции конденсации, например в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола. Защитную группу удаляют с соединения (3) с образованием амина (4) в подходящих условиях удаления защитных групп, предпочтительно в результате реакции с сильной кислотой, такой как HCI, H2S04, MsOH или TsOH.
Соединение формулы (la) может быть получено в результате контактирования амина (4) с X-CO-C02-R2 (X = галогено или -ОСН3) в присутствии подходящего основания, предпочтительно органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение формулы (На) может быть получено в результате обработки соединения формулы (la) подходящим основанием и дегидратирующим реагентом, например пиридином и ТтгО.
Соединение формулы (IVa) может быть получено по меньшей мере двумя способами. Например, соединение формулы (На) может быть восстановлено с образованием спирта формулы (Ша) с использованием подходящего восстановителя, такого как гидрид диизобутилалюминия, UAIH4, LiBH4 или NaBH4.
Спирт формулы (Ша) может быть подвергнут окислению с образованием
соединения формулы (IVa) с использованием подходящего окислителя, такого как МпОг, реагенты для реакции окисления Сверна, 2-йодоксибензойная кислота, пиридин-триоксид серы или перйодинан Десс-Мартина.
Альтернативно, соединение формулы (Па) может быть восстановлено с образованием соединения формулы (IVa) с использованием подходящего восстановителя, такого как гидрид диизобутилалюминия.
Другое воплощение настоящего изобретения иллюстрируется на Схеме 2. Соединение формулы (IVb) может быть получено способом, аналогичным способу получения соединений, проиллюстрированному на Схеме 1, начиная со спирта (6).
Схема 2
BocHN
Rs реакция конденсации
,ОН
R6 I R5
R" R (6)
BocHN
R3 4RS s
О R4R R6
(7)
удаление защитной группы
R4LR'
О R4 R <" R6
основание
(Х=галогено или метокси)
О RJ
О О R4K R6
(8)
дегидратирующий реагент
основание
восстановление до спирта
О" 05
ф о =1 Е
окисление
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры иллюстрируют способ по настоящему изобретению и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Пример 1: Метил-3,4-дигидро-2/У-пирано[2,3-с]пиридин-6-карбоксилат
(а) Метил-2-оксо-2-((2-оксо-2-(пент-4-ен-1-илокси)этил)амино)ацетат
0 п 0 о
В реактор вместимостью 1 л загружали 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) (44,0 г, 0,95 экв.) и тре/тьбутилметиловый эфир (ТВМЕ) (150 мл). Эту смесь нагревали при перемешивании до примерно 40°С, сразу после этого добавляли раствор Л/-Вос-глицина (50 г, 1 экв.) в ТВМЕ (200 мл), и перемешивание продолжали в течение 0,5 ч. Затем добавляли пент-4-ен-1-ол (23 г, 0,95 экв.) в течение 30 мин, и перемешивание продолжали при 40°С в течение 2 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 20°С. Добавляли 1 н. HCI (125 мл) с образованием двухфазной смеси. Слои разделяли, и органический слой промывали 1 н. HCI (1 х 125 мл), затем водой (1 х 125 мл). ТВМЕ отгоняли, и неочищенный пент-4-ен-1 -ил-2-((/г?ре/г?-бутоксикарбонил)амино)ацетат затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом (200 мл). Смесь нагревали до 40°С и добавляли толуол в количестве, достаточном для доведения общего объема толуола до примерно 200 мл. Добавляли метансульфоновую кислоту (34 г, 1,25 экв.), и смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч, затем охлаждали до 20°С. Смесь затем переносили в сосуд, содержащий диметилоксалат (34 г, 1 экв.) и поддерживали температуру сосуда 20°С при перемешивании. Затем в эту смесь добавляли триэтиламин (43 г, 1,5 экв.), продолжая перемешивание в течение еще 1 ч. Смесь промывали водой (125 мл). Толуольный раствор концентрировали азеотропной перегонкой с получением метил-2-оксо-2-((2-оксо-2-(пент-4-ен-1 -илоху)этил)амино)ацетата в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 м.д. (миллионные доли) 7.55 (s, 1 Н), 5.73-5.86 (т, 1 Н), 4.97-5.10 (т, 2 Н), 4.21 (t, J=6.65 Гц, 2 Н), 4.13 (d, J=5.52 Гц, 2 Н), 3.93 (s, 3 Н), 2.13 (q, J=7.42 Гц, 2 Н), 1.71-1.85 (т, 2 Н); 13С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 5 м.д. 168.58, 160.35, 156.29, 137.05, 1 15.56, 65.25, 53.72, 41.48, 29.84, 27.56; МСВР (масс-спектрометрия высокого разрешения) (M+Na) m/z, вычислено для Ci0H15NO5Na, 252,0848; найдено 252,0852.
(б) Соединение, указанное в заголовке
Метил-2-оксо-2-((2-оксо-2-(пент-4-ен-1-илоху)этил)амино)ацетат (42,5 г, 1 экв.) и дихлорметан (DCM) (425 мл) добавляли в сосуд при перемешивании, затем добавляли пиридин (17,6 г, 1,2 экв.). В эту смесь добавляли ТтгО (78,5 г, 1,5 экв.) в течение 45 мин, поддерживая внутреннюю температуру примерно 25°С. Смесь перемешивали в течение 6 ч, после чего реакционную смесь осторожно гасили добавлением 20%-ного (по массе) водного раствора NaOAc (255 мл) до образования двухфазного раствора. Водный слой экстрагировали DCM (85 мл). Объединенные органические слои промывали сначала водой (127,5 мл) и 10%-ным (по массе) раствором лимонной кислоты (170 мл). В эту смесь добавляли 6 н. HCI (127,5 мл) до образования двухфазной смеси. Два слоя разделяли, и органический слой экстрагировали 6 н. HCI (85 мл). Кислотные водные слои объединяли и добавляли DCM (127,5 мл). Поддерживая температуру ниже 25°С, медленно добавляли 28%-ный (по массе) водный раствор NH4OH до доведения рН водного слоя до значения 3-5. Два слоя разделяли, и водный слой экстрагировали DCM (85 мл). Объединенные органические слои промывали водой (85 мл). Органический раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла, которое затвердевало при стоянии. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 м.д. 8.17 (s, 1 Н), 7.80-7.86 (т, 1 Н), 4.26 (t, J=5.19 Гц, 2 Н), 3.92 (s, 3 Н), 2.79 (t, J=6.44 Гц, 2 Н), 1.97-2.09 (т, 2 Н); 13С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 5 м.д. 165.1 1, 154.25, 138.95, 138.64, 130.06, 126.13, 65.55, 51.99, 23.57, 20.67; МСВР (M+Na) m/z, вычислено для CioHnN03Na 216,0637; найдено 216,0643.
Пример 2: Этил-8-метил-3,4-дигидро-2Я-пирано[2,3-с]пиридин-6-карбоксилат
(а) Пент-4-ен-1 -ил-2-(2-этокси-2-оксоацетамидо)пропаноат
Л/-(/7?ре/77-Бутоксикарбонил)аланин (3,1 г, 1 экв.) и DCM (50 мл) добавляли в сосуд при перемешивании, затем добавляли CDI (3,1 г, 1,15 экв.). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, после чего добавляли 4-пентен-1-ол (1,8 г, 1,25 экв.). Смесь перемешивали в течение еще 18 ч при температуре окружающей среды и сразу после этого реакцию гасили 1 н. HCI. Образовалась двухфазная смесь, и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз и затем концентрировали с получением пент-4-ен-1-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата в виде масла. Это масло растворяли в DCM (50 мл) и добавляли метансульфоновую кислоту (2,2 г, 1,4 экв.). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 22 ч, затем охлаждали в бане лед/вода. Добавляли этил-2-хлор-2-оксоацетат (3,4 г, 1,5 экв.), затем по каплям добавляли триэтиламин (5,0 г, 3 экв.). Смесь перемешивали в течение 7 ч, после чего реакцию гасили добавлением 1 н. HCI до образования двухфазной смеси. Слои разделяли, и органический слой промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз. Органический слой затем концентрировали при пониженном давлении с получением пент-4-ен-1-ил-2-(2-этокси-2-оксоацетамидо)пропаноата в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 м.д. 7.64 (d, J=6.94 Гц, 1 Н), 5.66-5.83 (т, 1 Н), 4.90-5.05 (т, 2 Н), 4.494.62 (т, 1 Н), 4.31 (qd, J=7.17, 2.26 Гц, 2 Н), 4.13 (td, J=6.59, 2.13 Гц, 2 Н), 2.022.14 (т, 2 Н), 1.67-1.78 (т, 2 Н), 1.44 (d, J=7.19 Гц, 3 Н), 1.34 (t, J=7.15 Гц, 3 Н); 13С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 5 м.д. 171.64, 159.94, 155.83, 136.94, 1 15.40, 64.98, 63.10, 48.40, 29.71, 27.44, 17.88, 13.80; МСВР (M+Na) m/z, вычислено для Ci2H19N05Na, 280,1161; найдено 280,1166.
(б) Соединение, указанное в заголовке
Пент-4-ен-1-ил-2-(2-этокси-2-оксоацетамидо)пропаноат (1,05 г, 1 экв.) и DCM (15 мл) добавляли в сосуд при перемешивании. Затем добавляли пиридин (0,39 г, 1,2 экв.), и эту смесь охлаждали до 15°С. В эту смесь добавляли ТтгО (1,7 г, 1,5 экв.) в течение 15 мин, и смесь нагревали до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 1,5 ч. Реакцию гасили добавлением DCM и 20%-ного (по массе) водного раствора NaOAc до образования двухфазной смеси. Слои разделяли, и органический слой промывали водой. Органический слой затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого
твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 м.д. 7.62 (s, 1 Н), 4.32 (q, J=7.12 Гц, 2 Н), 4.16- 4.25 (т, 2 Н), 2.70 (t, J=6.44 Гц, 2 Н), 2.37 (s, 3 Н), 1.86 - 2.03 (т, 2 Н), 1.31 (t, J=7.12 Гц, 3 Н); 13С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 5 м.д. 165.15, 152.44, 147.98, 137.72, 128.73, 124.80, 66.85, 61.09, 23.98, 21.06, 18.98, 14.11; МСВР (М+Н) m/z, вычислено для Ci2H16N03, 222,1130; найдено 222,1133.
Пример 3: Этил-8-бензил-3,4-дигидро-2Я-пирано[2,3-с]пиридин-6-карбоксилат
Пент-4-ен-1-ил-2-(2-этокси-2-оксоацетамидо)-3-фенилпропаноат был получен способом, аналогичным способу, описанному в Примере 2(a), начиная с Л/-(/г?ре/г?-бутоксикарбонил)фенилаланина (1,0 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 м.д. 7.52 (d, J=8.03 Гц, 1 Н), 7.28-7.37 (т, 3 Н), 7.15-7.19 (т, 2 Н), 5.73-5.84 (т, 1 Н), 5.06-5.10 (т, 1 Н), 5.01-5.05 (т, 1 Н), 4.87-4.95 (т, 1 Н), 4.38 (qd, J=7.15, 1.72 Гц, 2 Н), 4.11-4.21 (т, 2 Н), 3.21 (d, J=6.1 1 Гц, 2 Н), 2.05-2.13 (т, 2 Н), 1.69-1.79 (т, 2 Н), 1.41 (t, J=7.15 Гц, 3 Н); 13С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 5 м.д. 170.30, 159.85, 155.93, 137.01, 135.14, 129.10, 128.62, 127.26, 1 15.43, 65.10, 63.22, 53.57, 37.70, 29.75, 27.42, 13.85; МСВР (М+Н) m/z, вычислено для Ci8H24N05 334,1654; найдено 334,1665.
(б) Соединение, указанное в заголовке
Пент-4-ен-1-ил-2-(2-этокси-2-оксоацетамидо)-3-фенилпропаноат (0,80 г, 1 экв.) и DCM (15 мл) добавляли в сосуд при перемешивании. Затем добавляли пиридин (0,23 г, 1,2 экв.), и эту смесь охлаждали до 15°С. В эту смесь добавляли ТтгО (1,0 г, 1,5 экв.) в течение 15 мин, и смесь нагревали до температуры окружающей среды. Раствор перемешивали в течение 3,5 ч,
после чего реакцию гасили добавлением DCM и 20%-ного (по массе) водного раствора NaOAc до образования двухфазной смеси. Слои разделяли, и органический слой экстрагировали 6 н. HCI (3 х 10 мл). Объединенные кислотные слои промывали DCM, и рН доводили до значения примерно 9 твердым К2СО3. Основной водный слой экстрагировали DCM. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 м.д. 7.74 (s, 1 Н), 7.10-7.35 (т, 5 Н), 4.43 (q, J=7.12 Гц, 2 Н), 4.22-4.29 (т, 2 Н), 4.21 (s, 2 Н), 2.78 (t, J=6.41 Гц, 2 Н), 1.93-2.06 (т, 2 Н), 1.41 (t, J=7.12 Гц, 3 Н); 13С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 5 м.д. 165.08, 152.25, 149.62, 138.86, 138.06, 129.62, 128.61, 127.80, 125.61, 125.23, 66.70, 60.97, 38.55, 23.93, 20.92, 14.10; МСВР (М+Н) m/z, вычислено для Ci8H2oN03 298,1443; найдено 298,1450.
Пример 4: Этил-8-фенил-3,4-дигидро-2Я-пирано[2,3-с]пиридин-6-карбоксилат
(а) Этил-2-оксо-2-((2-оксо-2-(пент-4-ен-1 -илокси)-1 -фенилэтил)амино)ацетат
Этил-2-оксо-2-((2-оксо-2-(пент-4-ен-1-илокси)-1-фенилэтил)амино)ацетат был получен способом, аналогичным способу, описанному в Примере 2(a), начиная с а-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]-бензолуксусной кислоты (0,96 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 м.д. 8.01 (d, J=7.11 Гц, 1 Н), 7.32-7.43 (т, 5 Н), 5.63-5.78 (т, 1 Н), 5.58 (d, J=7.61 Гц, 1 Н), 4.88-4.98 (т, 2 Н), 4.36 (q, J=7.11 Гц, 2 Н), 4.11-4.24 (т, 2 Н), 1.93- 2.04 (т, 2 Н), 1.70 (qd, J=7.12, 6.88, 2.05 Гц, 2 Н), 1.39 (t, J=7.15 Гц, 3 Н); 13С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 5 м.д. 169.75, 159.93, 155.72, 136.94, 135.47, 129.02, 128.83, 127.26, 115.53, 65.40, 63.32, 56.69, 29.63, 27.44,
13.91; МСВР (М+Н) m/z, вычислено для C17H22NO5 320,1498; найдено 320,1512. (б) Соединение, указанное в заголовке
Этил-8-фенил-3,4-дигидро-2/-/-пирано[2,3-с]пиридин-6-карбоксилат был получен способом, аналогичным способу, описанному в Примере 3(6), начиная с этил-2-оксо-2-((2-оксо-2-(пент-4-ен-1 -илокси)-1 -фенилэтил)амино)ацетата (0,91 г). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 м.д. 7.91-7.98 (т, 2 Н), 7.84 (s, 1 Н), 7.34-7.49 (т, 3 Н), 4.44 (q, J=7.12 Гц, 2 Н), 4.29-4.38 (т, 2 Н), 2.91 (t, J=6.44 Гц, 2 Н), 2.022.18 (т, 2 Н), 1.43 (t, J=7.12 Гц, 3 Н); 13С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 5 м.д. 165.1 1, 152.06, 149.30, 146.60, 138.65, 136.72, 135.82, 130.64, 129.30, 128.06, 127.59, 125.48, 66.89, 61.07, 24.37, 20.84, 14.09; МСВР (М+Н) m/z, вычислено для Ci7H18N03 284,1287; найдено 284,1301.
Пример 5: Метил-5-метил-3,4-дигидро-2Я-пирано[2,3-с]пиридин-6-карбоксилат
(а) (Е)-Метил-2-((2-(гекс-4-ен-1-илоху)-2-оксоэтил)амино)-2-оксоацетат
о н о
В сосуд, поддерживаемый при температуре 40°С, загружали CDI (2,75 г, 0,95 экв.) и ТВМЕ (9 мл). В эту смесь добавляли при перемешивании раствор N-(/т?ре/77-бутоксикарбонил)глицина (3,1 г, 1,0 экв.) в ТВМЕ (12 мл) в течение 30 мин. Перемешивание продолжали в течение еще 30 мин и сразу после этого добавляли /7?ранс-4-гексен-1 -ол (1,7 г, 0,95 экв.) в течение 30 мин. Эту смесь выдерживали при перемешивании при 40°С в течение еще 3,5 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение 14 ч. Эту смесь промывали 1 н. HCI (2 х 7,8 мл), затем водой (1 х 7,8 мл). Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали с получением (Е)-гекс-4-ен-1-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетата в виде масла. Это масло растворяли в DCM (12 мл) и по каплям добавляли 4,0 М раствор HCI в диоксане (2,8 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, затем эту смесь нагревали до 35°С и
перемешивали в течение 3 ч. По каплям добавляли 4,0 М раствор HCI в диоксане (2,8 мл). После выдержки в течение 6 ч при 35°С по каплям добавляли еще одну порцию 4,0 М раствора HCI в диоксане (2,8 мл), и эту смесь перемешивали в течение еще 4 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Порцию остатка (1,0 г) растворяли в DCM (8 мл) и добавляли метил-2-хлор-2-оксоацетат (0,63 г). По каплям добавляли триэтиламин (1,0 г) в течение 20 мин. Смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего реакцию гасили добавлением 1 н. HCI (2,5 мл) до образования двухфазной смеси. Слои разделяли, и органический слой промывали 1 н. HCI (1 х 2,5 мл), водой (1 х 2,5 мл) и концентрировали при пониженном давлении до масла. После флэш-хроматографии (Si02, градиент 10-> 60% EtOAc/гексан) получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла как смесь 95:5 транс:цис изомеров. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 м.д. 7.57 (s, 1 Н), 5.31-5.55 (т, 2 Н), 4.17 (t, J=6.69 Гц, 2 Н), 4.12 (d, J=5.51 Гц, 2 Н), 3.92 (s, 3 Н), 1.97-2.10 (т, 2 Н), 1.67-1.77 (т, 2 Н), 1.62-1.67 (т, 3 Н); 13С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 5 м.д. 168.60, 160.35, 156.28, 129.49, 126.12, 65.34, 53.68, 41.47, 28.62, 28.17, 17.84; МСВР (М+Н) m/z, вычислено для СиHi8N05 244,1185; найдено 244,1187.
(б) Соединение, указанное в заголовке
(Е)-Метил-2-((2-(гекс-4-ен-1-илоху)-2-оксоэтил)амино)-2-оксоацетат (0,24 г, 1 экв.) и DCM (2,4 мл) добавляли в сосуд при перемешивании, затем добавляли пиридин (95 мг, 1,2 экв.). Затем добавляли ТтгО (0,42 г, 1,5 экв.) в течение 45 мин при температуре окружающей среды, и эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Эту смесь промывали 20%-ным (по массе) водным раствором NaOAc (2 х 1,5 мл), 10%-ным (по массе) водным раствором лимонной кислоты (3 х 1,5 мл) и водой (1 х 1,5 мл). Органический слой затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 м.д. 8.10 (s, 1 Н), 4.15-4.25 (т, 2 Н), 3.94 (s, 3 Н), 2.71 (t, J=6.56 Гц, 2 Н), 2.47 (s, 3 Н), 2.00-2.18 (т, 2 Н); 13С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 5 м.д. 166.71, 153.50, 138.69, 136.72, 135.67, 130.36, 65.93, 52.35, 22.18, 21.49, 14.57; МСВР (М+Н) m/z, вычислено для СцНиЫОз 208,0974; найдено 208,0981.
Пример 6: Этил-5-метил-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-карбоксилат
(а) Этил-2-((2-(гекс-5-ен-1-илоху)-2-оксоэтил)амино)-2-оксоацетат
° и 0
Этил-2-((2-(гекс-5-ен-1-илоху)-2-оксоэтил)амино)-2-оксоацетат был получен способом, аналогичным способу, описанному в Примере 2(a), начиная с Л/-(/г?ре/г?-бутоксикарбонил)глицина (2,8 г) и 5-гексен-1-ола (2,08 г). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 м.д. 7.60 (s, 1 Н), 5.66-5.86 (т, 1 Н), 4.88-5.06 (т, 2 Н), 4.35 (q, J=7.12 Гц, 2 Н), 4.17 (t, J=6.63 Гц, 2 Н), 4.11 (d, J=5.57 Гц, 2 Н), 2.06 (q, J=7.16 Гц, 2 Н), 1.59-1.72 (т, 2 Н), 1.39-1.51 (т, 2 Н), 1.37 (t, J=7.15 Гц, 3 Н); 13С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 5 м.д. 168.67, 159.84, 156.57, 138.00, 1 14.93, 65.66, 63.25, 41.41, 33.07, 27.77, 24.91, 13.88; МСВР (М+Н) m/z, вычислено для Ci2H2oN05, 258,1341; найдено 258,1349.
(б) Соединение, указанное в заголовке (А)
3 : 1
Этил-2-((2-(гекс-5-ен-1-илоху)-2-оксоэтил)амино)-2-оксоацетат (0,35 г) и DCM (4 мл) добавляли в сосуд при перемешивании, затем добавляли пиридин (0,13 г). Затем в эту смесь медленно добавляли ТтгО (0,58 г) при температуре окружающей среды. Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 суток, после чего смесь экстрагировали 6 н. HCI (3x10 мл). Объединенные кислотные слои промывали DCM (10 мл), и рН доводили до значения примерно 10 добавлением твердого К2СО3. Основной водный слой экстрагировали DCM (20 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (А) и этил-2,3,4,5-тетрагидрооксепино[2,3-с]пиридин-7-карбоксилата (В) в виде смеси 3:1 по результатам ЯМР-анализа. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 м.д. 8.38 (s, 0.3 Н,
соед. В), 8.11 (s, 1 Н, соед. А), 7.95 (s, 0.3 Н, соед. В), 4.36-4.51 (т, 2.6 Н, соед. А/В СН3СН2), 4.17-4.25 (т, 2 Н, соед. А ОСН2), 4.06-4.13 (т, 0.6 Н, соед. В ОСН2), 2.85-2.93 (т, 0.6 Н, соед. В СН2), 2.71 (t, J=6.53 Гц, 2 Н, соед. А СН2), 2.45 (s, 3 Н, соед. А СН3), 1.99-2.15 (т, 2.6 Н, соед. А/В СН2), 1.54-1.88 (т, 0.6 Н, соед. В СН2), 1.44 (t, J=7.12 Гц, 0.9 Н, соед. В СН3), 1.44 (t, J=7.12 Гц, 3 Н, соед. А СНз); 13С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 5 м.д. 166.53, 165.01, 162.88, 159.21, 153.21, 143.48, 143.11, 142.72, 139.52, 136.74, 134.94, 130.12, 127.21, 73.82, 65.85, 61.61, 61.21, 33.74, 31.53, 24.97, 22.1 1, 21.48, 14.56, 14.28; Соед. А: МСВР (M+Na) m/z, вычислено для Ci2H15N03Na, 244,0950; найдено 244,0961; соед. В: МСВР (М+Н) m/z, вычислено для Ci2Hi6N03 222,1130; найдено 222,1130.
Пример 7: 3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-с]пиридин-6-карбальдегид
(а) (3,4-Дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-ил)метанол
В сосуд добавляли при перемешивании метил-3,4-дигидро-2/-/-пирано[2,3-с]пиридин-6-карбоксилат (7,4 г, 1 экв.) и тетрагидрофуран (THF) (32 мл). Эту смесь нагревали до 55°С и сразу после этого добавляли 2М раствор UBH4 в THF (20 мл, 1,05 экв.) в течение 1 ч. Перемешивание продолжали при 55°С до окончания восстановления и после этого смесь охлаждали до 45°С, и в эту смесь осторожно добавляли 6 н. HCI (37 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 ч, затем смесь охлаждали до 25°С. рН доводили до значения от примерно 9,5 до 10 50%-ным (по массе) водным раствором NaOH. Органические фазы экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (2 х 37 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и подвергали кристаллизации с получением (3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-ил)метанола в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР
(300 МГц, CDCI3) 5 м.д. 8.10 (s, 1 Н), 6.91-6.99 (m, 1 Н), 4.65 (s, 2 Н), 4.18-4.29 (m, 2 Н), 3.42 (s, 1 Н), 2.79 (t, J=6.50 Гц, 2 H), 1.96-2.12 (m, 2 Н); 13С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 5 м.д. 151.09, 150.39, 137.87, 131.40, 121.14, 66.51, 64.10, 24.22, 21.55; МСВР (М+Н) m/z, вычислено для C9H12N02 166,0868; найдено 166,0861. (б) Соединение, указанное в заголовке
(3,4-Дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-ил)метанол (300 г, 1,0 экв.), DCM (1,5 л) и диметилсульфоксид (216 мл, 2,05 экв.) добавляли при перемешивании в сосуд при температуре от примерно 0 до 5°С. В эту смесь медленно добавляли триэтиламин (858 мл, 4,1 экв.), затем твердый пиридин-триоксид серы (474 г, 2,0 экв.), поддерживая температуру смеси от примерно 0 до 7°С. Смесь перемешивали при температуре от примерно 0 до 7°С в течение от примерно 5 до 8 ч, затем реакцию гасили 5%-ным (по массе) водным раствором ЫаНСОз (3 л) до образования двухфазной смеси. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали DCM (0,9 л). Объединенные органические слои промывали 5%-ным (по массе) водным раствором лимонной кислоты (3,0 л) и рассолом (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали с получением соединения, указанное в заголовке, в растворе в DCM. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 м.д. 9.94 (s, 1 Н), 8.21-8.32 (т, 1 Н), 7.72 (s, 1 Н), 4.25-4.40 (т, 2 Н), 2.85 (t, J=6.50 Гц, 2 Н), 1.97-2.19 (т, 2 Н).
где R1 представляет собой -CH=CH-R8 или -CH2-CH=CH-R9; R2 представляет собой С-|-С4-алкил;
R3 представляет собой Н, С-|-С4-алкил, бензил, -фенил-^10)х или -С-|-С4-алкил-СОО-С1-С4-алкил;
каждый R4 представляет собой независимо Н или С-|-С4-алкил;
каждый R5 и каждый R6 представляют собой независимо Н, С-|-С4-алкил, -O-d-
С4-алкил или -8-С1-С4-алкил;
R7 представляет собой R8 или -CH2-R9;
R8 представляет собой Н, С-|-С4-алкил, -фeнил-(R10)x или -СОО-С1-С4-алкил; R9 представляет собой Н, Ci-Сз-алкил, -фeнил-(R10)x или -СОО-С-|-С4-алкил; каждый R10 представляет собой независимо галогено, d-Сб-алкил, -О-С1-С4-алкил или -8-С-|-С4-алкил; и каждый х означает независимо 0, 1 или 2.
2. Способ по п. 1, который дополнительно проводят в присутствии органического основания, где дегидратирующий реагент представляет собой Tf20 или Р205; и R4, R5 и R6 представляют собой, каждый независимо, Н или d-С4-алкил.
3. Способ по п. 2, где R4, R5 и R6 представляют собой, каждый независимо, Н или метил; и органическое основание представляет собой
2.
пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин.
4. Способ по п. 2 или 3, где каждый из R4 R5 и R6 представляет собой Н; дегидратирующий реагент представляет собой ТтгО; и органическое основание используют в количестве, составляющем по меньшей мере 1 эквивалент по отношению к Соединению (I), и меньшем, чем количество дегидратирующего реагента, в эквивалентах.
5. Способ по п. 1, 2, 3 или 4, дополнительно включающий следующие стадии:
а) восстановление соединения формулы (II) подходящим восстановителем с образованием соединения формулы (III):
б) окисление соединения формулы (III) подходящим окислителем с образованием соединения формулы (IV):
7. Способ, включающий стадию дегидратирования соединения формулы
6. Способ по п. 1, 2, 3 или 4, дополнительно включающий стадию восстановления соединения формулы (II) подходящим восстановителем с образованием соединения формулы (IV):
подходящим дегидратирующим реагентом с образованием соединения формулы (VI):
где R2 представляет собой С-|-С4-алкил.
8. Способ по п. 7, где дегидратирующий реагент представляет собой ТтгО
или Р2О5.
9. Способ по п. 7 или 8, где дегидратирующий реагент представляет собой ТтгО; и R2 представляет собой метил или этил.
10. Способ по п. 7, 8 или 9, который проводят в присутствии органического основания в количестве, составляющем по меньшей мере 1 эквивалент по отношению к Соединению (V), и меньшем, чем количество дегидратирующего реагента, в эквивалентах.
11. Способ по любому из п.п. 7-10, дополнительно включающий следующие стадии:
а) восстановление соединения формулы (VI) подходящим восстановителем с образованием соединения формулы (VII):
б) окисление соединения формулы (VII) подходящим окислителем с образованием соединения формулы (VIII):
12. Способ по любому из п.п. 7-10, дополнительно включающий стадию восстановления соединения формулы (VI) подходящим восстановителем с образованием соединения формулы (VIII):
13. Способ по п. 5 или 11, где восстановитель представляет собой гидрид диизобутилалюминия, LiAlhU, ЫВНЦ или ЫаВНЦ.
14. Способ по п. 5, 11 или 13, где восстановитель представляет собой
LiBH4.
15. Способ по п. 5, 11, 13 или 14, где окислитель представляет собой МпОг, реагенты для реакции окисления Сверна, 2-йодоксибензойную кислоту, пиридин-триоксид серы или перйодинан Десс-Мартина.
16. Способ по п. 5, 11, 13, 14 или 15, где окислитель представляет собой пиридин-триоксид серы.
17. Способ по п. 6 или 12, где восстановитель представляет собой гидрид диизобутилалюминия.
15.
INTERNATIONAL SEARCH REPORT PCT/U^^^/^f^g^^.l 2.2011
PCT/US 11/44489
A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER IPC(8)- C07D 515/02(2011.01)
USPC- 546/115
According to International Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC
B. FIELDS SEARCHED
Minimum documentation searched (classification system followed by classification symbols) USPC - 546/115 (see search terms below)
Documentation searched olher than minimum documentation to the extent that such documents are included in the fields searched USPC - 514/300; 514/302; 546/113 (see search terms below)
Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practicable, search terms used) USPTO-WEST - PGPB,USPT,USOC,EPAB,JPAB keywords: trifluoromethanesulfonic anhydride, Tf20, base, cyclodehydration reaction, intramolecular, triflic anhydride, pyridine, pyranyl ring, formation, cyclization, dehydration, one-step, pyrBno(2,3-c]pyridine, one-pot, azaheterocydes, pyran ring, trifluoromethanesuifonic anhydride, bicycl
C. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Category*
Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
Relevant to claim No.
MOVASSAGHI et al., A Versatile Cyclodehydration Reaction for the Synthesis of Isoquinoline and beta-Carboline Derivatives, Org Lett., 2008, Vol. 10(16), pp 1-12 [pp 3485-3488]. Abstract. Downloaded from: http://www.ncbi.nlrn.nih.gov/prnc/articles/PMC2692836/pdf/nihrns-108650.pdf
1-4 and 7-9
WILLIAMS et al., Studies of stereocontrolied allylation reactions for the total synthesis of phorboxazole A, PNAS 2004, Vol. 101(33), pp 12058-12063, pg 12061 - see Scheme 4(j). Downloaded from: http://www.pnas.0rg/content/l 01/33/12058.full.pdf+html
1-4 and 7-9
MARTIN et al., A Convenient, One Step Synthesis of Pyrano(2,3-b]Pyridines, Tetrahedron 1988, Vol. 44(18), pp 5861-5868. pg 5861
1-4 and 7-9
Further documents are listed in the continuation of Box C.
* Special categories of cited documents:
"A" document defining the general state of the an which is not considered to be of particular relevance
"E" earlier application or patent but published on or after (he international Tiling date
"L" document which may throw doubts on priority claim(s) or which is cited to establish the publication date of another citation or other special reason (as specified)
"T" later document published after the international filing date or priority date and not in conflict with the application but cited to understand the principle or theory underlying the invention
"X" documenl of particular relevance; (he claimed invenlion cannot be considered novel or cannot be considered to involve an inventive step when the document is taken alone
(I):
(V):
(VIII)
