|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[**] Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются применимыми в лечении, предупреждении и/или контроле заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией CRAC, а также к способам их получения. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения, предупреждения, контроля и/или облегчения заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией CRAC формулой (I). 
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются применимыми в лечении, предупреждении и/или контроле заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией CRAC, а также к способам их получения. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения, предупреждения, контроля и/или облегчения заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией CRAC формулой (I).
Евразийское (21) 201370108 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки
2011.10.31
(51) Int. Cl.
C07D 261/12 (2006.01) C07D 413/10 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) A61K31/497 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P11/06 (2006.01)
A61P 17/06 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01)
A61P29/00 (2006.01)
(54) ОКСАЗОЛЬНЫЕ И ИЗОКСАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ CRAC
(31) 1215/KOL/2010; 473/KOL/2011
(32) 2010.10.30; 2011.04.01
(33) IN
(86) PCT/IN2011/000749
(87) WO 2012/056478 2012.05.03
(71) Заявитель:
ЛЮПИН ЛИМИТЕД (IN)
(72) Изобретатель:
Ирлапати Нагесвара Рао, Дешмукх Гокул Керуджи, Карчхе Виджай Пандуранг, Джачхак Сантош Мадхукар, Синха Неелима, Палле Венката П., Камбодж Раджендер
Кумар (IN)
(74) Представитель:
Носырева Е.Л. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются применимыми в лечении, предупреждении и/или контроле заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией CRAC, а также к способам их получения. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения, предупреждения, контроля и/или облегчения заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией CRAC формулой
(I).
P24664972EA
ОКСАЗОЛЬНЫЕ И ИЗОКСАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ
МОДУЛЯТОРОВ CRAC
Родственные заявки
Настоящая заявка заявляет преимущество приоритета по предварительным 5 заявкам на патент Индии, № 1215/KOL/2010, поданной 30 октября 2010 г., и № 0473/KOL/2011, поданной 1 апреля 2011г. Все предварительные описания включены в данный документ посредством ссылки.
Область техники настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, их 10 фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям для излечения, предупреждения, контроля и/или облегчения тяжести заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией активируемого высвобождением кальция кальциевого (CRAC) канала. Настоящее изобретение также относится к способам лечения, предупреждения, контроля и/или 15 облегчения тяжести заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией CRAC. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений согласно настоящему изобретению.
Предпосылки настоящего изобретения
Воспаление является ответом организма на инфекцию, раздражение или повреждение, где иммунокомпетентные клетки организма активируются в ответ на любой из этих стимулов. Воспаление играет ключевую роль не только при многих 5 заболеваниях, связанных с иммунокомпетентными клетками, таких как аллергия, астма, артрит, дерматит, рассеянный склероз, системная волчанка, но также при трансплантации органов, диабете, сердечно-сосудистом заболевании, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, воспалительном синдроме и/или синдроме раздраженной толстой кишки (Di Sabatino et. al., J. Immunol., 183, 3454-3462, 2009), 10 псориазе и раке. Первичный воспалительный ответ на действие патогенов или повреждение является необходимым и требуется для борьбы с инфекцией или заживления ран, однако длительное или персистирующее воспаление может привести к любому из хронических нарушений, характеризующихся выработкой воспалительных цитокинов, как определено выше.
15 Воспаление характеризуется выработкой различных цитокинов, таких как IL-
2, IL-4, IL-10, IL-13, IL-17, IL-21, IL-23, IL-28, IFN-y, TNF-a и т.д., которые были вовлечены как играющие некоторую роль при различных заболеваниях. Любое лекарственное средство, которое может модулировать выработку этих цитокинов, будет содействовать смягчению симптомов заболевания и также может вылечивать
20 его.
Са+2-сигналы, как было показано, являются существенно важными в отношении разнообразных клеточных функций в различных типах клеток, включая дифференциацию, эффекторные функции и транскрипцию генов в клетках иммунной системы, а также в отношении регулирования сигнального пути 25 цитокинов посредством кальциневрина и ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT).
В иммунокомпетентных клетках длительный приток Са , как было показано, необходим для полной и продолжительной активации путей кальциневрин-NFAT, существенно важных для выработки цитокинов. Вовлечение рецепторов, таких как Т-клеточный рецептор антигена (TCR), В-клеточный рецептор антигена (BCR) и Fc-5 рецепторы (FcR) на мастоцитах, макрофагах и NK-клетках, приводит к фосфорилированию тирозина и активации фосфолипазы С-у (PLC-y). PLC-y гидролизует фосфатидилинозитол-3,4-бифосфат (PIP2) до вторичных мессенджеров, инозитол-1,4,5-трифосфата (1Р3) и диацилглицерина (DAG). 1Р3 связывается с 1Р3-рецепторами (IP3R) в мембране эндоплазматического ретикулума (ER) и 10 индуцирует высвобождение Са из ER-депо в цитоплазму. Уменьшение
+2 ~ь2
концентрации Са в ER индуцирует депо-управляемый вход Са (SOCE) через
~ь2
Са -каналы в плазматической мембране. SOCE посредством высокоселективных по Са+2 активируемых высвобождением Са+2 Са+2-каналов (в дальнейшем в данном
~ь2
документе CRAC) составляет основной путь внутриклеточного входа Са у Т-15 клеток, В-клеток, макрофагов, мастоцитов и других типов клеток (Parekh and Putney, Physiol. Rev., 85, 757-810, 2005).
CRAC-канал содержит белки двух семейств, одного, функцией которого
_1_2
является определение уровней Са в ER - молекулы стромального взаимодействия (STIM)-l и -2 - и другого, которое представляет собой порообразующие белки -20 Orail, 2 и 3. STIM-белки представляют собой отдельные трансмембранные белки, расположенные на ER-мембране, и их N-конец ориентирован к просвету и
+2 +2
содержит Са -связывающий мотив EF-руки. Истощение запасов Са z в ER
~ь2
вызывает отделение Са от STIM, что вызывает изменение конформации, которое способствует олигомеризации и миграции STIM-молекул к участкам соединения 25 тесно прилегающих ER и плазматической мембраны. В участках соединения STIM-олигомеры взаимодействуют с Orai-белками. В "дремлющих" клетках Orai-каналы
~ь2
рассредоточены по всей плазматической мембране, и при истощении запасов Са в депо они агрегируют вблизи STIM-точки. Возможное увеличение внутриклеточной
концентрации Са активирует путь кальциневрин-NFAT. NFAT активирует транскрипцию некоторых генов, включая гены цитокинов, таких как IL-2 и т.д., наряду с другими факторами транскрипции, такими как АР-1, NFKB И Foxp3 (Fahmer et. al, Immuno. Rev., 231, 99-112, 2009).
5 О роли CRAC-канала при различных заболеваниях, таких как аллергия,
воспалительное заболевание кишечника, тромбоз и рак молочной железы, сообщали в литературных источниках (Parekh, Nat. Rev., 9, 399-410, 2010). В данной области техники сообщали, что STIM1 и Orail являются существенно важными в in vitro миграции опухолевых клеток и in vivo метастазировании опухолей. Таким
ю образом, задействование депо-управляемого входа Са при метастазировании опухолей приводит белки STIM1 и Orail в состояние возможных мишеней в отношении терапии рака (Yang et.al., Cancer Cell, 15, 124-134, 2009). Дополнительными доступными литературными источниками по задействованию CRAC-канала при раке являются Abeele et. al, Cancer Cell, 1, 169-179, 2002, Motiani
15 et al, J. Biol. Chem., 285; 25, 19173-19183, 2010.
В недавно опубликованных литературных источниках сообщается о роли STIM1 и Orail в коллаген-зависимом артериальном тромбозе у мышей in vivo, и что дефицит любого из них защищает от коллаген-зависимого образования тромбов в артериях, а также инфаркта головного мозга (Varga-Szabo et. al., J. Exp. Med., 205, 20 1583-1591, 2008; Braun et. al, Blood, 113, 2056-2063, 2009). Роль опосредованного STIM 1-Orail SOCE в образовании тромбов делает Orail возможной мишенью для излечения тромбоза и связанных состояний (Gillo et. al., JBC, 285; 31, 23629-23638, 2010).
Поскольку белки порового канала Orai, как показано, являются существенно 25 важными в передаче сигнала, индуцированного связыванием антигенов с клеточными рецепторами на иммунокомпетентных клетках, возможное лекарственное средство, взаимодействующее с Orai-каналом, может быть способно
модулировать сигнализацию, таким образом влияя на секрецию цитокинов, задействованных, как указано в данном документе выше, при воспалительных состояниях, раке, аллергических нарушениях, иммунных нарушениях, ревматоидном артрите, сердечно-сосудистых заболеваниях, формах 5 тромбоцитопатии, артериальном и/или венозном тромбозе и ассоциированных или связанных состояниях, на которые может быть оказано благоприятное воздействие с помощью модулирующих свойств соединений, описанных в данном документе, в отношении CRAC-каналов.
О некоторых соединениях сообщалось в данной области техники как о 10 модуляторах CRAC-каналов. Например, в публикациях заявок на патенты WO2005009954, WO2006081391, WO2006083477, WO2007089904, WO2009017819, WO201003923 8, WO2007087429, WO2007087441 и WO2007087442 раскрываются замещенные биарильные соединения для модулирования CRAC-каналов.
В публикациях заявок на патенты WO2009076454, WO2010027875, 15 WO2006081389, WO2005009539, WO2005009954, WO2006034402, WO2009035818, US20100152241, WO2010025295, WO2011034962 раскрываются тиофеновые производные для модулирования CRAC-каналов.
Краткое описание настоящего изобретения
В соответствии с одним из аспектов в настоящем изобретении 20 обеспечиваются соединения формулы (I):
где
кольцо E представляет собой 5-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из
X в каждом случае независимо выбран из -С(О)-, -CR4R5- и -NR-;
5 Y в каждом случае независимо выбран из -С(О)- и -CR4R5-;
R выбран из алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C(0)NR6R7, -C(0)OR6 и -C(0)R6;
кольцо W выбрано из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклила;
Ri, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо 10 выбран из галогена, циано, нитро, гидроксила, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -S(0)nR <5,
-NR6S(0)2R7, -NR6(CR8R9)nC(0)OR6, -NR6(CR8R9)nC(0)R6, -NR6(CR8R9)nC(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -C(0)(0)R6, -C(0)R6, -ОС(0^ и -OC(0)NR6R7;
R2, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо 15 выбран из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, алкенилокси, алкинилокси,
циклоалкила, циклоалкокси, -C(0)OR6, -NR6R7, -C(0)R6, -NHS(0)2R7 и -NHC(0)R6;
R3, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, алкила, алкокси, галогеналкила, 20 галогеналкокси, -NR6R7, -NR6S(0)2R7, -C(0)NR6R7 и -С(0)Сч^,;
Рм и R5, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена, -ORio, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -(CR8R9)nC(0)NR6R7, -C(0)R6 и -(CR8R9)nC(0)OR6;
5 при условии, что если любой из R4 или R5 в Y представляет собой -ORio, тогда Rio не представляет собой водород; или
R4 и R5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
10 любой из R4 и R5 в X и любой из R4 и R5 в Y, объединенные вместе, если они присоединены к атомам углерода, могут образовывать 4-7-членное замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо;
при условии, что
как X, так и Y одновременно не представляют собой -С(О)-; 15 кольцо D выбрано из
1 2
где А и А независимо выбраны из С и N; L представляет собой -C(0)NRn- или -NRnC(O)-; G выбран из S, NRn и О; 20 Rn в каждом случае независимо выбран из водорода, алкила и арила;
R12 выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;
Rio выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;
R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и 5 гетероциклила; или R^ и R7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 3-14-членное гетероциклическое кольцо;
R8 и R9, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена, алкила и алкокси; или R8 и R9, взятые 10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклическое кольцо, где циклическое кольцо может быть карбоциклическим или гетероциклическим;
п представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2, включающем оба крайних значения;
15 р представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 5, включающем оба крайних значения;
q представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 4, включающем оба крайних значения; и
где алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, алкокси, 20 галогеналкокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкокси, арил, гетероарил, гетероциклил, где бы они ни имели место, могут необязательно быть замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, нитро, оксо (=0), тио (=S), алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, 25 циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкила,
гетероарилалкила, -C(0)ORx, -C(0)Rx, -C(S)RX, -C(0)NRxRy, -NRxC(0)NRyRz, -N(Rx)S(0)Ry, -N(Rx)S(0)2Ry, -NRxRy, -NRxC(0)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -S(0)2NRxRy, -ORx, -OC(0)Rx, -OC(0)NRxRy, -RxC(0)ORy, -RxC(0)NRyRz, -RxC(0)Ry, -SRX и -S(0)2Rx; где в каждом случае Rx Ry и Rz независимо выбраны из водорода, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкильного кольца и гетероарилалкила;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Нижеследующие варианты осуществления являются по своему характеру только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Согласно одному варианту осуществления обеспечиваются соединения формулы (1а):
или их фармацевтически приемлемые соли;
где
кольцо
выбрано из формул (i)-(iv),
кольцо W, кольцо D, R, Rb R2, R3, R4, R5, Rio, "р" и "q" определены в данном документе выше.
Согласно другому варианту осуществления обеспечиваются соединения формулы (lb):
или их фармацевтически приемлемые соли;
где
кольцо ~N выбрано из формул (i)-(iv), как определено для формулы (1а);
кольцо W, кольцо D, R, Rb R2, R3, R4, R5, Ri0, "р" и "q" определены в данном документе выше.
Согласно другому варианту осуществления обеспечиваются соединения формулы (1с):
или их фармацевтически приемлемые соли;
где кольцо
выбрано из формул (v)-(vii),
кольцо W, кольцо D, R, Rb R2, R3, R4, R5, "р" и "q" определены в данном документе выше.
Согласно другому варианту осуществления обеспечиваются соединения 5 формулы (Id):
или их фармацевтически приемлемые соли;
где кольцо N выбрано из формул (v)-(vii), как определено для формулы (1с);
кольцо W, кольцо D, R, Rb R2, R3, R4, R5, "р" и "q" определены в данном документе 10 выше.
Следует понимать, что формулы (I), (la), (lb), (Ic) и (Id) по своей структуре охватывают все N-оксиды, таутомеры, стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, которые могут предполагаться на основе химических структур, описанных в данном документе.
15 Согласно подварианту осуществления обеспечиваются соединения формул
(la), (lb), (Ic) и/или (Id), в которых кольцо D представляет собой
(R3)q
^=A2 или G
1 2
где А и А независимо выбраны из С и N; G представляет собой S или NRi2; "q" равно 1; R3 и Ri2 определены в данном документе выше.
Согласно одному из подвариантов осуществления обеспечиваются соединения 5 формул (la), (lb), (Ic) и/или (Id), в которых кольцо W представляет собой арил, гетероарил или циклоалкил.
Согласно другому подварианту осуществления обеспечиваются соединения формул (la), (lb), (Ic) и/или (Id), в которых Ri представляет собой галоген, гидроксил, алкил или алкокси.
10 Согласно другому подварианту осуществления обеспечиваются соединения
формул (la), (lb), (Ic) и/или (Id), в которых R2 представляет собой водород, галоген, гидроксил, алкил, алкенил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкокси, -С(0)(Жб, -NR^Rv или -C(0)Re; R^ и R7 определены в данном документе выше.
15 Согласно другому подварианту осуществления обеспечиваются соединения
формул (la), (lb), (Ic) и/или (Id), в которых R3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкил, алкокси, -C(0)NR6R7 или -C(0)ORe; R^ и R7 определены в данном документе выше.
В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечивается фармацевтическая 20 композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (I), применимое в лечении, предупреждении, контроле и/или облегчении
тяжести заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией CRAC-канала.
В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечивается фармацевтическая композиция соединения формулы (I), применимая в лечении, предупреждении, 5 контроле и/или облегчении тяжести заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией CRAC-канала, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе, в определенном количестве.
В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечивается способ модуляции 10 активности ионного канала, например, CRAC-канала, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) и/или фармацевтически приемлемых солей.
В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечивается способ модуляции секреции цитокинов, например, IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, IL-17, IL-21, IL-23, IL-28, 15 IFN-y и TNF-a и т.п., путем регулирования сигнального пути цитокинов посредством кальциневрина и NFAT клеток.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы получения соединений, описанных в данном документе.
включающий введение соединения формулы (1) в реакцию с соединением формулы (2),
Согласно другому варианту осуществления обеспечивается способ получения 20 соединений формулы (I):
где X' представляет собой галоген; кольцо Е, кольцо D, кольцо W, L, Rb R2, R3, р, q и п определены в данном документе выше;
в присутствии катализатора, выбранного из Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, или 5 Pd(OAc)2, или их смеси; лиганда, выбранного из BINAP, ксантофоса, или трифенилфосфина, или их смеси; и основания.
Подробное описание настоящего изобретения
Определения и сокращения
Если не указано иное, следующие выражения, применяемые в описании и 10 формуле изобретения, имеют нижеприведенные значения.
В целях интерпретирования описания будут использованы следующие определения, и, когда это уместно, выражения, применяемые в форме единственного числа, также будут включать форму множественного числа, и наоборот.
15 Выражение "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.
Если не указано иное, в настоящей заявке "оксо" означает группу С(=0). Такая оксогруппа может быть частью либо цикла, либо цепи в соединениях согласно настоящему изобретению.
Выражение "алкил" относится к полученному из алкана углеводородному 20 радикалу, который содержит в скелете только атомы углерода и водорода, не содержит ненасыщенности, имеет от одного до шести атомов углерода и присоединен к остатку молекулы простой связью, например, метил, этил, н-пропил,
1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
5 Выражение "алкилен" относится к насыщенному двухвалентному
углеводородному радикалу, который содержит в скелете только атомы углерода и водорода. В частности, "алкилен С1-С5" означает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с атомами углерода от одного до шести, например, метилен (-СН2-), этилен (-CH2-CH2-), 2,2-диметилэтилен, н-пропилен, 210 метилпропилен и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкиленовые группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение "алкенил" относится к углеводородному радикалу, содержащему 15 2-10 атомов углерода и включающему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил,
1- пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкенильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с
20 неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение "алкинил" относится к углеводородному радикалу, содержащему
2- 10 атомов углерода и включающему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают этинил,
25 пропинил, бутинил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкинильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с
неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение "алкокси" относится к алкильной группе, присоединенной посредством кислородной связи. Неограничивающие примеры таких групп 5 представляют собой метокси, этокси и пропокси и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкоксигруппы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение "алкенилокси" относится к алкенильной группе, присоединенной 10 посредством кислородной связи. Неограничивающие примеры таких групп представляют собой винилокси, аллилокси, 1-бутенилокси, 2-бутенилокси, изобутенилокси, 1-пентенилокси, 2-пентенилокси, 3-метил-1-бутенилокси, 1-метил-2-бутенилокси, 2,3-диметилбутенилокси, 1-гексенилокси и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкенилоксигруппы, описанные или заявленные в 15 данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение "алкинилокси" относится к алкинильной группе, присоединенной посредством кислородной связи. Неограничивающие примеры таких групп представляют собой ацетиле нилокси, пропинилокси, 1-бутинилокси, 220 бутинилокси, 1-пентинилокси, 2-пентинилокси, 3-метил-1-бутинилокси, 1-гексинилокси, 2-гексинилокси и т.п.
Выражение "циклоалкил" относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, имеющей 3-12 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Примеры 25 полициклических циклоалкильных групп включают, без ограничений, пергидронафтильную, адамантильную и норборнильную группы, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро(4.4)нон-2
ил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все циклоалкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение "циклоалкокси" относится к определенной в данном документе 5 циклоалкильной группе, присоединенной посредством кислородной связи. Неограничивающие примеры таких групп представляют собой циклопропокси, пиклобутокси, циклопентокси, циклогексилокси и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкоксигруппы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, 10 замещенными или незамещенными.
Выражение "циклоалкенил" относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, имеющей 3-12 атомов углерода и включающей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, такой как циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и т.п. Если не изложено или не 15 перечислено обратное, все циклоалкенильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение "циклоалкилалкил" относится к определенной выше циклоалкильной группе, непосредственно связанной с определенной выше алкильной группой, например, циклопропилметилу, циклобутилметилу, 20 циклопентилметилу, циклогексилметилу, циклогексилэтилу и т.д. Если не изложено или не перечислено обратное, все циклоалкилалкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение "галогеналкил" относится к определенной выше алкильной 25 группе, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, как определено выше. Галогеналкил предпочтительно может быть моногалогеналкилом, дигалогеналкилом или полигалогеналкилом, включая
пергалогеналкил. Моногалогеналкил может иметь один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут быть замещены двумя или более одинаковыми атомами галогенов или комбинацией различных атомов галогенов. Полигалогеналкил предпочтительно замещен атомами 5 галогенов, вплоть до 12 таковых. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил и т.п. Пергалогеналкил относится к алкилу, все атомы водорода которого замещены 10 атомами галогенов.
Выражение "галогеналкокси" относится к определенной в данном документе галогеналкильной группе, присоединенной посредством кислородной связи. Неограничивающие примеры таких групп представляют собой моногалогеналкокси, дигалогеналкокси или полигалогеналкокси, включая 15 пергалогеналкокси. Если не изложено или не перечислено обратное, все галогеналкоксигруппы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение "гидроксиалкил" относится к определенной выше алкильной 20 группе, которая замещена одной или несколькими гидроксигруппами. Гидроксиалкил предпочтительно является моногидроксиалкилом или дигидроксиалкилом. Неограничивающие примеры гидроксиалкила включают 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и т.п.
Выражение "арил" относится к ароматическому радикалу, имеющему 6-14 25 атомов углерода, включая моноциклические, бициклические и трициклические ароматические системы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все арильные
группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение "арилалкил" относится к определенной выше арильной группе, непосредственно связанной с определенной выше алкильной группой, например, -5 СН2СбН5 и -С2Н4С6Н5. Если не изложено или не перечислено обратное, все арилалкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
"Карбоциклическое кольцо" или "карбоцикл", как применяется в данном документе, относится к 3-10-члеиному, насыщенному или ненасыщенному,
10 моноциклическому, сочлененному бициклическому, спироциклическому или мостиковому полициклическому кольцу, содержащему атомы углерода, которое может быть необязательно замещенным, например, карбоциклические кольца включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон, арил, нафтил, адамантил и т.д. Если не изложено
15 или не перечислено обратное, все карбоциклические группы или кольца, описанные или заявленные в данном документе, могут быть ароматическими или неароматическими.
Выражения "гетероциклическое кольцо", или "гетероциклильное кольцо", или "гетероциклил", если не определено иное, относятся к замещенному или
20 незамещенному неароматическому 3-15-членному кольцу, которое включает атомы углерода и один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S. Гетероциклическое кольцо может быть моно-, би- или трициклической кольцевой системой, которая может включать сочлененные, мостиковые или спирокольцевые системы, и атомы азота, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольце
25 могут быть необязательно окисленными до различных окислительных состояний. В дополнение, атом азота может быть необязательно кватернизован, гетероциклическое кольцо или гетероциклил может необязательно содержать одну
или несколько олефиновых связей, и один или два атома углерода в гетероциклическом кольце или гетероциклиле могут нести -С(О)-, -С(=Л/-алкил)-или -С(=Л/-циклоалкил) и т.д. Неограничивающие примеры гетероциклических колец включают азепинил, азетидинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, 5 бензопиранил, хроманил, диоксоланил, диоксафосфоланил, декагидроизохинолил, инданил, индолинил, изоиндолинил, изохроманил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолинил, оксазолидинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, пергидроазепинил, пиперазинил, 4-пиперидонил,
10 пирролидинил, пиперидинил, фенотиазинил, феноксазинил, хинуклидинил,
тетрагидроизохинолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиазолинил,
тиазолидинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид,
тиаморфолинилсульфон и т.п. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода,
15 что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Если не изложено или не перечислено обратное, все гетероциклильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение "гетероарил", если не определено иное, относится к замещенному или незамещенному 5-14-членному ароматическому гетероциклическому кольцу с
20 одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S. Гетероарил может быть моно-, би- или трициклической кольцевой системой. Гетероарильное кольцо может быть присоединено к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Неограничивающие примеры гетероарильного кольца
25 включают оксазолил, изоксазолил, имидазолил, фурил, индолил, изоиндолил, пирролил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиенил, карбазолил, хинолинил,
изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пуринил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил, тиадиазолил, индолизинил, акридинил, феназинил, фталазинил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все гетероарильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут 5 быть замещенными или незамещенными.
Выражение "гетероциклилалкил" относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре по любому атому углерода в алкильной группе, что приводит в результате к 10 образованию стабильной структуры. Если не изложено или не перечислено обратное, все гетероциклилалкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение "гетероарилалкил" относится к гетероарильному кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероарилалкильный 15 радикал может быть присоединен к основной структуре по любому атому углерода в алкильной группе, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Если не изложено или не перечислено обратное, все гетероарилалкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
20 Если не определено иное, выражение "замещенный", как применяется в
данном документе, относится к группе или фрагменту, имеющему один или несколько заместителей, присоединенных к структурному скелету группы или фрагмента. Такие заместители включают, без ограничений, гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=0), тио (=S), алкил, галогеналкил, алкенил,
25 алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, амино, гетероарил, гетероциклическое кольцо, гетероциклилалкил, гетероарилалкил, -C(0)ORx, -C(0)Rx, -C(S)RX, -C(0)NRxRy, -NRxC(0)NRyRz, -N(Rx)S(0)Ry, -
N(Rx)S(0)2Ry, -NRxRy, -NRxC(0)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -S(0)2NRxRy, -ORx, -OC(0)Rx, -OC(0)NRxRy, -RxC(0)ORy, -RxC(0)NRyRz, -RxC(0)Ry, -SRX и -S(0)2Rx; где в каждом случае Rx Ry и Rz независимо выбраны из водорода, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, 5 циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкильного кольца и гетероарилалкила.
Фраза "может необязательно быть замещенным" относится к фрагменту или группе, которая может быть или может не быть замещенной. Например, "необязательно замещенный арил" означает, что арильный радикал может быть или 10 может не быть замещенным, и что описание включает как замещенные, так и незамещенные арильные радикалы.
"Стереоизомер" относится к соединению, имеющему одинаковые атомы, связанные посредством одинаковых связей, но имеющие различные пространственные ориентации, которые не являются взаимозаменяемыми. В 15 настоящем изобретении предполагаются различные стереоизомеры и их смеси, и включаются энантиомеры и диастереомеры. В настоящее изобретение также включаются геометрические изомеры "Е" или "Z", или таковые с цис- или трансконфигурацией соединения, имеющие либо двойную связь, либо замещенную циклоалкильную кольцевую систему.
20 "Таутомер" относится к соединению, которое подвергается быстрым
протонным сдвигам от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые соединения, описанные в данном документе, могут существовать как таутомеры с различными точками присоединения водорода. Отдельные таутомеры, а также их смесь охвачены соединениями формулы (I).
25 Выражения "лечение" или "излечение" статуса, заболевания, нарушения,
состояния или синдрома включают: (а) предупреждение или задержку возникновения клинических симптомов статуса, заболевания, нарушения,
состояния или синдрома, развивающихся у субъекта, который может страдать от или быть предрасположенным к статусу, заболеванию, нарушению, состоянию или синдрому, но еще не испытывает или не проявляет клинические или субклинические симптомы статуса, заболевания, нарушения, состояния или 5 синдрома; (Ь) ингибирование статуса, заболевания, нарушения, патологического состояния или синдрома, т.е. купирование или снижение темпов развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов; с) облегчение тяжести заболевания, нарушения или состояния, или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов; и/или (d) ю ослабление заболевания, т.е. вызывание регрессии статуса, нарушения или состояния, или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов.
Выражения "модулировать", или "модулирование", или "модуляция" относятся к уменьшению или ингибированию количества, качества или эффекта
15 конкретного типа активности, функции или молекулы; в качестве примера, к блокированию или ингибированию активируемого высвобождением кальция кальциевого (CRAC) канала. Любая такая модуляция, будь то частичное или полное ингибирование, иногда называется в данном документе "блокированием", и соответствующие соединения - "блокаторами". Например, соединения согласно
20 настоящему изобретению являются применимыми в качестве модуляторов CRAC-канала.
Выражение "субъект" включает млекопитающих, предпочтительно людей и других животных, таких как домашние животные; например, домашние комнатные животные, включая кошек и собак.
25 "Терапевтически эффективное количество" относится к количеству
соединения, которое при введении субъекту, нуждающемуся в этом, является достаточным, чтобы вызвать желательный эффект. "Терапевтически эффективное
количество" будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, веса, физического состояния и чувствительности субъекта, подлежащего лечению.
Фармацевтически приемлемые соли
5 Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать соли. В случаях, когда соединения являются достаточно основными или кислыми, чтобы образовывать стабильные нетоксичные кислые или основные соли, введение соединения в виде фармацевтически приемлемой соли может быть уместным. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей представляют
10 собой соли присоединения органических кислот, образованные добавлением кислот, которые образуют физиологически приемлемый анион, например, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, а-кетоглутарат, а-глицерофосфат, формиат, фумарат, пропионат, гликолят, лактат, пируват, оксалат, малеат и салицилат. Могут также быть образованы подходящие
15 неорганические соли, включая сульфатные, нитратные, бикарбонатные, карбонатные соли, гидробромат и соль фосфорной кислоты.
Фармацевтически приемлемые соли можно получить при помощи стандартных способов, хорошо известных в данной области техники, например, путем введения достаточно основного соединения, такого как амин, в реакцию с подходящей 20 кислотой, обеспечивающей физиологически приемлемый анион. Также можно получить соли щелочных металлов (например, натрия, калия или лития) или щелочноземельных металлов (например, кальция) карбоновых кислот.
В отношении всех соединений, описанных формулой (I), настоящее изобретение распространяется на стереоизомерные формы и их смеси. Различные 25 стереоизомерные формы согласно настоящему изобретению можно отделить друг от друга с помощью способа, известного в данной области техники, или данный изомер можно получить путем стереоспецифического или асимметрического
синтеза. Также предполагаются таутомерные формы и смеси соединений, описанных в данном документе.
Если не указано иное, в настоящей заявке "защитная группа" относится к группам, предназначенным для защиты иной лабильной группы, например, 5 аминогруппы, карбоксигруппы и т.п., в конкретных условиях реакции. Различные защитные группы наряду со способами защиты и снятия защиты являются, как правило, известными для специалиста в данной области. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York является включенным в данный документ в этом отношении в качестве ссылки. В настоящем изобретении 10 предпочтительные защитные группы для аминогруппы представляют собой трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, ацетил и т.п.; тогда как предпочтительными защитными группами для карбоксигруппы являются группы сложных эфиров, амидов и т.п.
Фармацевтические композиции
15 Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям,
содержащим соединение формулы (I). В частности, фармацевтические композиции содержат терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель (такой как носитель или разбавитель). Фармацевтические композиции
20 предпочтительно включают соединение или соединения, описанные в данном документе, в количестве, достаточном для модуляции активируемого высвобождением кальция кальциевого (CRAC) канала, для лечения опосредованных CRAC-каналом заболеваний, таких как воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, аллергические нарушения,
25 трансплантация органов, рак и сердечно-сосудистые нарушения, при введении субъекту.
Соединение согласно настоящему изобретению можно включать в состав с фармацевтически приемлемым наполнителем (таким как носитель или разбавитель), или разбавлять носителем, или заключать в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Фармацевтически 5 приемлемый наполнитель включает фармацевтическое средство, которое само по себе не индуцирует выработку антител, наносящих вред лицу, получающему композицию, и которое можно вводить без неспецифической токсичности.
Примеры подходящих носителей включают, без ограничений, воду, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое
ю масло, масло земляного ореха, оливковое масло, желатин, лактозу, гипс, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеариновокислые или низшие алкиловые эфиры целлюлозы, салициловую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложный жирнокислотный эфир
15 пентаэритрита, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлозу и
поливинилпирролидон.
Фармацевтическая композиция может также включать одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств, смачивателей, эмульгаторов, суспендирующих средств, консервантов, солей, влияющих на
20 осмотическое давление, буферов, подсластителей, ароматизирующих средств, красителей или любую комбинацию вышеуказанного. Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно составить так, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту путем использования способов, известных в
25 данной области техники.
Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно получить с помощью общепринятых методик, известных в данной области техники.
Например, активное соединение можно смешать с носителем, или разбавить носителем, или заключить в носитель, который может быть в форме ампулы, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, 5 которое выступает в роли среды, наполнителя или субстрата для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированном твердом контейнере, например, на саше.
Фармацевтические композиции можно вводить в общепринятых формах, например, капсулах, таблетках, аэрозолях, растворах, суспензиях или продуктах для 10 местного нанесения.
Путем введения может быть любой путь, по которому активное соединение согласно настоящему изобретению эффективно переносится к надлежащему или желательному месту приложения действия. Подходящие пути введения включают, без ограничений, пероральный, назальный, легочный, трансбуккальный, 15 субдермальный, интрадермальный, трансдермальный, парентеральный, ректальный, инъекция депо-препарата, подкожный, внутривенный, интрауретральный, внутримышечный, интраназальный, офтальмический (как, например, с офтальмическим раствором) или местный (как, например, с мазью местного действия).
20 Твердые пероральные составы включают, без ограничений, таблетки, капсулы
(мягкие или твердые желатиновые), драже (содержащие активный ингредиент в форме порошка или пилюли), лепешки и пастилки. Таблетки, драже, или капсулы, имеющие носитель или связующее на основе талька и/или углевода, или подобные в особенности подходят для перорального применения. Жидкие составы включают,
25 без ограничений, сиропы, эмульсии, желе и стерильные инъекционные жидкости, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы. Для
парентерального применения в особенности подходящими являются составы в виде инъекционных растворов или суспензий.
Жидкие составы включают, без ограничений, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы, желе и стерильные инъекционные жидкости, такие как водные или 5 неводные жидкие суспензии или растворы.
Для парентерального применения в особенности подходящими являются инъекционные растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.
10 Фармацевтический препарат предпочтительно находится в стандартной
лекарственной форме. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие надлежащие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может быть упакованным препаратом, причем упаковка содержит отдельные количества препарата, такие как упакованные таблетки,
15 капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может быть капсулой, таблеткой, саше или пастилкой самой по себе, или она может быть надлежащим количеством любых из них в упакованной форме.
Применительно к введению пациентам-людям общая суточная доза соединений согласно настоящему изобретению зависит, как известно, от способа
20 введения. Например, при пероральном введении может потребоваться более высокая общая суточная доза, чем при внутривенном (непосредственно в кровь). Количество активного компонента в стандартной дозе препарата может варьировать или корректироваться от 0,1 мг до 10000 мг, более обычно от 1,0 мг до 1000 мг и наиболее обычно от 10 мг до 500 мг в соответствии с действенностью
25 активного компонента или со способом введения.
Подходящие дозы соединений для применения в лечении заболеваний, нарушений, синдромов и состояний, описанных в данном документе, могут определить специалисты в соответствующей области техники. Терапевтические дозы обычно идентифицируют посредством исследования с целью определения 5 оптимальной дозы у людей на основе предварительных данных, полученных в исследованиях на животных. Дозы должны быть достаточными, чтобы привести в результате к желательной терапевтической пользе, не вызывая нежелательные побочные эффекты у пациента. Например, суточная дозировка модулятора CRAC-канала может находиться в диапазоне от около 0,1 до около 30,0 мг/кг. 10 Специалисты в данной области вполне могут также применять и регулировать способ введения, лекарственные формы, подходящие фармацевтические наполнители, разбавители или носители. Все изменения и модификации предусматриваются в пределах объема настоящего изобретения.
Способ излечения
15 В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение
направлено на излечение или профилактику воспалительных состояний путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Воспаление является частью нормального ответа хозяина на инфекцию и повреждение или подвергание воздействию определенных веществ, склонных к его
20 вызыванию. Воспаление начинается с иммунологического процесса устранения внедряющихся патогенов и токсинов с восстановлением поврежденной ткани. Следовательно, эти ответы являются чрезвычайно упорядоченными и контролируемыми. Однако, чрезмерное или неадекватное воспаление способствует ряду острых и хронических заболеваний у людей и характеризуется выработкой
25 воспалительных цитокинов, происходящих от арахидоновой кислоты эйкозаноидов (простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов и других окисленных производных), других воспалительных средств (например, активных форм
кислорода) и адгезивных молекул. Как применяется в настоящем документе, выражение "воспалительные состояния" определено как заболевание, или нарушение, или аномалия, характеризующееся задействованием воспалительных путей, приводящих к воспалению, и которое может проистекать из дисрегуляции 5 нормального иммунного ответа или быть стимулировано с ее помощью.
Соединение (соединения) согласно настоящему изобретению являются применимыми в излечении воспалительных состояний, включая, без ограничений, заболевания многих систем органов, такие как (костно-мышечные) артрит, миозит, ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра, подагрический артрит, острая
10 псевдоподагра, синдром Рейтера, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, дерматомиозит; (легочные) плеврит, пневмофиброз, узлы в легких, рестриктивное легочное заболевание, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), (сердечно-сосудистые) стеноз аортального клапана, рестеноз, формы аритмии,
15 коронарный артериит, миокардит, перикардит, синдром Рейно, системный васкулит, ангиогенез, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, тромбоз, инфаркт миокарда; (желудочно-кишечные) нарушение моторики, дисфагию, воспалительные заболевания кишечника, панкреатит, (мочеполовые) интерстициальный цистит, почечно-канальцевый ацидоз, уросепсис, (кожные)
20 пурпуру, васкулит, склеродермию, экзему, псориаз, (неврологические) нарушения центральной нервной системы, краниальную и периферическую формы невропатии, периферическую невропатию, радикулопатию, сдавление спинного мозга или конского хвоста с потерей чувствительности и двигательной активности, рассеянный склероз (MS), (психические) когнитивную дисфункцию, болезнь
25 Альцгеймера, (опухолевые) лимфому, воспаление, ассоциированное с раком, (офтальмологические) иридоциклит, сухой кератоконъюнктивит, увеит, (гематологические) хроническую анемию, тромбоцитопению, (ренальные) амилоидоз почки, гломерулонефрит, почечную недостаточность и другие
заболевания, такие как туберкулез, лепра, саркоидоз, сифилис, синдром Шегрена, цистит, фибромиалгия, фиброз, септический шок, эндотоксиновый шок, послеоперационные осложнения, системная красная волчанка (SLE), артериопатия, ассоциированная с трансплантацией, реакция "трансплантат против хозяина", 5 отторжение аллотрансплантата, хроническое отторжение трансплантата.
Воспалительные заболевания кишечника также включают болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, недифференцированный колит, язвенно-некротический энтероколит и инфекционный колит.
"Аллергические нарушения" определяют как нарушения/заболевания,
10 вызываемые комбинацией генетических факторов и факторов окружающей среды, приводящих в результате к нарушению иммунной системы по типу гиперчувствительности. Аллергические заболевания характеризуются избыточной выработкой иммуноглобулина Е (IgE), дегрануляцией мастоцитов, эозинофилией тканей и гиперсекрецией слизи, что приводит в результате к чрезмерному
15 воспалительному ответу. Такие ответы также имеют место при инфекции, вызываемой многоклеточными паразитами, и связаны с выработкой характерного набора цитокинов клетками типа Т-хелперов 2 (Th). Например, астма представляет собой хроническое воспалительное состояние легких, характеризующееся избыточной чувствительностью легких к стимулам в виде инфекций, аллергенов и
20 раздражителей, связанных с окружающей средой. Аллергические реакции могут также проистекать из пищи, укусов насекомых и реакций на медикаменты, такие как аспирин, и антибиотики, такие как пенициллин. Симптомы пищевой аллергии включают боль в животе, метеоризм, рвоту, диарею, зудящую кожу и опухание кожи при сыпи. Пищевые аллергии редко вызывают респираторные
25 (астматические) реакции или ринит. При укусах насекомых, действии антибиотиков и определенных медикаментов вырабатывается системный аллергический ответ, который также называется анафилаксией. Основной терапевтический интерес к СРчАС при аллергических нарушениях происходит из его роли в лимфоцитах и
мастоцитах, при этом активация CRAC является необходимым условием для активации лимфоцитов.
Соединение (соединения) согласно настоящему изобретению являются применимыми в излечении аллергических нарушений, включая, без ограничений, 5 атопический дерматит, атопическую экзему, сенную лихорадку, астму, крапивницу (включая хроническую идиопатическую крапивницу), весенний конъюнктивит, аллергический риноконъюнктивит, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), синусит, отит среднего уха, аллергический бронхит, аллергический кашель, аллергический бронхолегочный аспергиллез, анафилаксию, 10 побочную реакцию на лекарственное средство, формы пищевой аллергии и реакции на яд жалящих насекомых.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на излечение или предупреждение "иммунных нарушений" путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
15 Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения
субъектов с иммунными нарушениями. Как применяется в данном документе, выражение "иммунное нарушение" и подобные выражения означают заболевание, нарушение или состояние, вызванное дисфункцией или нарушением функционирования иммунной системы в целом или любого из ее компонентов,
20 включая аутоиммунные нарушения. Такие нарушения могут быть врожденными или приобретенными и могут характеризоваться тем, что компонент (компоненты) иммунной системы становятся пораженными, или тем, что иммунная система или ее компоненты приобретают повышенную активность. Иммунные нарушения включают такие наблюдаемые у животных (включая людей) заболевания,
25 нарушения или состояния, которые имеют иммунный компонент, и такие, которые возникают главным образом или всецело благодаря опосредованным иммунной системой механизмам. Дополнительно, другие опосредованные иммунной системой
заболевания, такие как реакция "трансплантат против хозяина" и аллергические нарушения, будут включены в данном документе в определение иммунных нарушений. Поскольку многие иммунные нарушения вызываются воспалением или приводят к воспалению, существует некоторое перекрывание нарушений, которые 5 считаются иммунными нарушениями, и воспалительных нарушений. Применительно к цели настоящего изобретения, что касается такого перекрывающегося нарушения, его можно считать либо иммунным нарушением, либо воспалительным нарушением. Аутоиммунное нарушение представляет собой состояние, которое встречается, когда иммунная система ошибочно атакует и
10 разрушает собственные клетки, ткани и/или органы организма. Это может привести в результате к временной или постоянной деструкции одного или нескольких типов тканей организма, аномальному росту органа, изменениям функции органа и т.д. Например, происходит деструкция клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин, при сахарном диабете 1 типа. Различные аутоиммунные
15 нарушения могут нацеливаться на различные ткани, органы или системы животного, в то время как некоторые аутоиммунные нарушения нацеливаются на различные ткани, органы или системы различных животных. Например, аутоиммунная реакция направлена на желудочно-кишечный тракт при неспецифическом язвенном колите и на нервную систему при рассеянном склерозе,
20 тогда как при системной красной волчанке (волчанке) пораженные ткани и органы могут варьировать среди лиц с одним и тем же заболеванием. Например, один человек с волчанкой может иметь пораженную кожу и суставы, тогда как другой может иметь пораженную почку, кожу и легкие.
Конкретные аутоиммунные нарушения, интенсивность которых можно 25 уменьшить при помощи соединений и способов согласно настоящему изобретению, включают, без ограничений, аутоиммунные нарушения кожи (например, псориаз, герпетиформный дерматит, обыкновенная пузырчатка и витилиго), аутоиммунные нарушения желудочно-кишечной системы (например, болезнь Крона,
неспецифический язвенный колит, первичный билиарный цирроз и аутоиммунный гепатит), аутоиммунные нарушения эндокринных желез (например, сахарный диабет 1 типа или опосредованный иммунной системой, болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, аутоиммунные оофорит и орхит и аутоиммунное нарушение 5 надпочечников), аутоиммунные нарушения нескольких органов (включая заболевания соединительной ткани и костно-мышечной системы) (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, формы спондилоартропатии, такие как анкилозирующий спондилоартрит, и синдром Шегрена), аутоиммунные нарушения нервной системы
10 (например, рассеянный склероз, тяжелая миастения, формы аутоиммунной невропатии, такие как Гийена-Барре, и аутоиммунный увеит), аутоиммунные нарушения крови (например, аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия и аутоиммунная тромбоцитопения) и аутоиммунные нарушения кровеносных сосудов (например, артериит височных артерий, антифосфолипидный
15 синдром, формы васкулитов, такие как гранулематоз Вегенера и болезнь Бехчета).
"Излечение иммунного нарушения" в данном документе относится к введению соединения или композиции согласно настоящему изобретению отдельно или в комбинации с другими средствами субъекту, имеющему иммунное нарушение, признак или симптом такого заболевания или фактор риска такого 20 заболевания, с целью вылечить, ослабить, изменить, воздействовать на или предотвратить такое нарушение, или признак или симптом такого заболевания, или предрасположенность к нему.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на излечение или предупреждение рака путем введения эффективного количества 25 соединения согласно настоящему изобретению.
В данной области техники сообщали, что STIM1 и Orail являются существенно важными в in vitro миграции опухолевых клеток и in vivo
метастазировании опухолей. Таким образом, задействование депо-управляемого входа Са при метастазировании опухолей приводит белки STIM1 и Orail в состояние возможных мишеней в отношении терапии рака (Yang et.al., Cancer Cell, 15, 124-134, 2009). Дополнительными доступными литературными источниками по 5 задействованию CRAC-канала при раке являются Abeele et. al., Cancer Cell, 1, 169179, 2002, Motiani et al, J. Biol. Chem., 285; 25, 19173-19183, 2010.
Соединение (соединения) согласно настоящему изобретению можно применять в излечении форм рака и/или его метастазирования, включая, без ограничений, рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы, рак 10 яичников, рак толстой кишки, рак шеи, рак почки, рак мочевого пузыря, рак щитовидной железы, рак крови, рак кожи и т.п. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на излечение или профилактику аллергических нарушений путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
15 В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на
излечение или профилактику сердечно-сосудистых заболеваний или нарушений путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения 20 субъектов с сердечно-сосудистыми нарушениями. "Сердечно-сосудистое нарушение" относится к структурной и функциональной аномалии сердца и кровеносных сосудов, включающей заболевания, включая, без ограничений, атеросклероз, заболевание коронарной артерии, аритмию, сердечную недостаточность, гипертензию, заболевания аорты и ее ветвей, нарушения 25 периферической сосудистой системы, аневризму, эндокардит, перикардит, заболевание сердечного клапана. Оно может быть врожденным или приобретенным. Одним из основных патологических признаков всех этих
заболеваний являются закупоренные и уплотненные артерии, препятствующие току крови к сердцу. Эффекты различаются в зависимости от того, какие сосуды закупорены бляшками. Закупорка артерий, несущих обогащенную кислородом кровь, приводит в результате к заболеванию коронарной артерии, боли в груди или 5 сердечному приступу. Если артерии, достигающие мозга, поражены, это приводит к преходящему ишемическому нарушению или инсульту. Если сосуды рук или ног поражены, это приводит к заболеванию периферических сосудов. Поскольку многие сердечно-сосудистые заболевания могут также быть связаны с или возникать вследствие форм тромбоцитопатии, существует некоторое перекрывание 10 нарушений, которые считаются относящимися к категории сердечно-сосудистых нарушений, и форм тромбоцитопатии. Применительно к цели настоящего изобретения, что касается такого перекрывающегося нарушения, его можно считать либо сердечно-сосудистым нарушением, либо тромбоцитопатией.
STIM1 расположен на эндоплазматическом ретикулуме (ER) и функционирует 15 как сенсор кальция. Orail представляет собой порообразующую субъединицу кальциевого канала, расположенного на плазматической мембране, при этом истощение запасов кальция в эндоплазматическом ретикулуме определяется с помощью STIM1, и кальций входит через Orail для пополнения эндоплазматического ретикулума. Этот путь заполнения кальцием называется депо-20 управляемым входом кальция (SOCE), который играет важную роль в гомеостазе кальция, клеточной дисфункции и имеет важное значение при сердечно-сосудистых заболеваниях. В кардиомиоцитах кальций не только задействован в электромеханическом сопряжении, однако также выступает в качестве сигнальной молекулы, способствующей гипертрофии сердца. Гипертрофированные сердца 25 восприимчивы к аномалиям сердечного ритма и имеют нарушенное расслабление. Клетки гладкой мускулатуры сосудов (VSMC) ответственны за поддержание сосудистого тонуса. Нарушения VSMC, которые, как правило, проявляются как изменение фенотипа, задействованы в патогенезе многих сосудистых заболеваний,
таких как атеросклероз, гипертензия и рестеноз. SOCE, как обнаружили, также увеличивается в клетках гладкой мускулатуры коронарных сосудов свиней при метаболическом синдроме (MetS). Соединение согласно настоящему изобретению можно применять для лечения неоинтимальной гиперплазии, окклюзивных 5 сосудистых заболеваний, MetS, являющегося комбинацией внутренних нарушений, включающих заболевание коронарной артерии, инсульт и диабет 2 типа, аневризмы брюшной аорты, стенокардии, преходящего ишемического нарушения, инсульта, окклюзивного заболевания периферических артерий, которое включает воспаление, активацию системы комплемента, фибринолиз, ангиогенез и/или заболевания,
10 связанные с FXII-индуцированным образованием кининов, такие как наследственный ангионевротический отек, бактериальная инфекция легких, инфекция, вызываемая трипаносомами, гипотензивный шок, панкреатит, болезнь Шагаса, тромбоцитопения или суставная подагра, инфаркта миокарда, тромбопилефлебита, который приводит к гипертензии, легочной гипертензии,
15 тромбозу глубоких вен, тромбозу яремной вены, системному сепсису, эмболии легких и отеку диска зрительного нерва, синдрома Бадда-Киари, болезни Педжета-Шреттера, тромбоза венозных синусов твердой мозговой оболочки, ишемической кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии, аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка, стенокардии Принцметала, болезни
20 Гебердена, хронической венозной недостаточности, острого коронарного синдрома, эндокардита, концептуальной апраксии, стеноза клапана легочного ствола, тромбофлебита, желудочковой тахикардии, артериита височных артерий, тахикардии, пароксизмальной формы фибрилляции предсердий, персистирующей формы фибрилляции предсердий, постоянной формы фибрилляции предсердий,
25 дыхательной синусовой аритмии, расслоения сонной артерии, цереброваскулярных заболеваний, включая геморрагический инсульт и ишемический инсульт (где тромбо-воспалительный каскад приводит в результате к развитию инфаркта), кардиомегалии, эндокардита, перикардита, экс су дативного перикардита. Порок клапана сердца, сосудистые заболевания или воспаление сосудов является
результатом разрыва атеросклеротической бляшки, что инициирует образование тромбов. Активация тромбоцитов играет важную роль при воспалении сосудов, приводящем к инфаркту миокарда и ишемическому инсульту, при этом соединение согласно настоящему изобретению будет предупреждать активацию тромбоцитов и 5 образование бляшек и также может быть применимым в лечении всех заболеваний периферических сосудов (PVD), тромбоэмболии легочной артерии и венозного тромбоза.
"Излечение сердечно-сосудистых нарушений" в данном документе относится к введению соединения или композиции согласно настоящему изобретению 10 отдельно или в комбинации с другими средствами субъекту, имеющему сердечнососудистое заболевание, признак или симптом такого заболевания или фактор риска такого заболевания, с целью вылечить, ослабить, изменить, воздействовать на или предотвратить такое нарушение, или признак или симптом такого заболевания, или предрасположенность к нему.
15 В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на
излечение или предупреждение форм "тромбоцитопатии" путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Формы тромбоцитопатии: соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения субъектов с формами тромбоцитопатии.
20 Тромбоцитопатия представляет собой аномалию тромбоцитов или их функций. Она может быть врожденной или приобретенной. Она может вызывать тенденцию к тромбозу или кровотечению или может быть частью более обширного нарушения, такого как миелодисплазия. Формы тромбоцитопатии включают такие сосудистые нарушения, которые возникают вследствие дисфункции тромбоцитов или системы
25 свертывания, или заболевания или осложнения, которые возникают в результате частичного или полного ограничения тока крови к различным органам или системам вследствие таких форм тромбоцитопатии. Формы тромбоцитопатии
будут, таким образом, включать, без ограничений, заболевания вследствие тромбоза поверхностных вен, заболевания вследствие тромбоза глубоких вен, заболевания вследствие артериального тромбоза, заболевания периферических сосудов, тромбофилию, тромбофлебит, формы эмболии, тромбоэмболию, 5 ишемические сердечно-сосудистые заболевания, включая, без ограничений, миокардиальную ишемию, стенокардию, ишемические цереброваскулярные заболевания, включая, без ограничений, инсульт, преходящее ишемическое нарушение, тромбоз венозных синусов твердой мозговой оболочки (CVST), и осложнения, возникающие вследствие форм тромбоцитопатии. Помимо того,
10 нарушение, связанное с образованием тромбов в венах или артериях, может быть воспалением, активацией системы комплемента, фибринолизом, ангиогенезом и/или заболеваниями, связанными с FXII-индуцированным образованием кининов, такими как наследственный ангионевротический отек, бактериальная инфекция легких, инфекция, вызываемая трипаносомами, гипотензивный шок, панкреатит,
15 болезнь Шагаса, тромбоцитопения или суставная подагра.
В обычных обстоятельствах, если в эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды, имеются разрывы, тромбоциты взаимодействуют с фактором фон Виллебранда (vWF) посредством комплекса мембранного гликопротеина lb для содействия в закрытии разрыва. Комплекс гликопротеинов Ilb/Ia привлекает
20 другие тромбоциты, которые объединяются с образованием скоплений. Тромбоциты содержат гранулы, которые разрушаются с высвобождением фибриногена, vWF, тромбоцитарного фактора роста, аденозин-5'-дифосфата (ADP), кальция и 5-гидрокситриптамина (5-НТ) - серотонина. Все это способствует образованию гемостатической пробки (первичный гемостаз). Активированные
25 тромбоциты также синтезируют тромбоксан А2 из арахидоновой кислоты, а также представляют отрицательно заряженные фосфолипиды на наружном листке мембранного бислоя тромбоцитов. Эта отрицательно заряженная поверхность обеспечивает сайты связывания для ферментов и кофакторов системы свертывания.
Общий эффект, следовательно, заключается в стимуляции системы свертывания с образованием сгустка (вторичный гемостаз).
Таким образом, физиологическая активация тромбоцитов и образование тромбов являются существенно важными для остановки кровотечения в случае 5 сосудистого повреждения, тогда как при патологических состояниях это может привести к окклюзии сосудов вследствие нарушенного стимулирования такого же процесса в пораженных сосудах, что приводит к тромбозу, тромбоэмболии или ишемии тканей жизненно важных органов. Главный этап активации тромбоцитов представляет собой агонист-индуцированное повышение внутриклеточной
10 концентрации Са(2+). Это происходит, с одной стороны, посредством высвобождения Са(2+) из внутриклеточных депо и, с другой стороны, посредством притока Са(2+) из внеклеточного пространства. В тромбоцитах основной путь притока Са(2+) реализуется посредством депо-управляемого входа Са(2+) (SOCE), индуцированного истощением депо. STIM1 является сенсором Са(2+) в мембране
15 эндоплазматического ретикулума (ER), тогда как Orail является основным депо-управляемым каналом Са(2+) (SOC) в плазматической мембране, который играет ключевую роль в SOCE у тромбоцитов.
"Излечение тромбоцитопатии" в данном документе относится к введению соединения или композиции согласно настоящему изобретению отдельно или в 20 комбинации с другими средствами субъекту, имеющему тромбоцитопатию, признак, или симптом, или осложнение такого заболевания, или фактор риска такого заболевания, с целью вылечить, ослабить, изменить, воздействовать на или предотвратить такое нарушение, или его признак или симптом, или предрасположенность к нему.
25 Общие способы получения
Соединения согласно настоящему изобретению, включая соединения общей формулы (I) и конкретные примеры, получают посредством последовательностей
реакций, проиллюстрированных на схемах синтеза 1-5, где кольцо Е, кольцо W, кольцо D, L, Rb R2, R3, "п", "р" и "q" определены в данном документе выше. Исходные материалы являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, описанных в данном документе, или способов, известных в 5 данной области техники. Кроме того, на следующих схемах синтеза, где упоминаются конкретные кислоты, основания, реагенты, средства сочетания, растворители и т.д., понятно, что другие основания, кислоты, реагенты, средства сочетания, растворители и т.д., известные в данной области техники, также можно применять, и, следовательно, они включены в объем настоящего изобретения. 10 Изменения условий реакций и параметров, таких как температура, давление, длительность реакции и т.д., которые можно применять, как известно в данной области техники, также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Все изомеры соединений, описанных на этих схемах, если не определено иное, также охватываются объемом настоящего изобретения.
15 Соединения, полученные при помощи общих последовательностей реакций,
могут иметь недостаточную чистоту. Эти соединения можно очистить при помощи любого из способов очистки органических соединений, известных в данной области техники, например, кристаллизации или колоночной хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия, применяя различные растворители в подходящих
20 соотношениях. Если не упомянуто иное, комнатная температура относится к температуре в диапазоне 22-27°С.
Спектры ^-ЯМР соединений согласно настоящему изобретению регистрировали при помощи прибора BRUCKNER (модель Avance-III), 400 МГц. Спектры соединений согласно настоящему изобретению при жидкостной 25 хроматографии - масс-спектрометрии (LCMS) регистрировали при помощи ионной ловушки Agilent модели 6320 и прибора Thermo Scientific Single Quad модели MSQ plus. Номенклатуру ШРАС для соединений согласно настоящему изобретению применяли в соответствии с программным обеспечением ChemBioDraw Ultra 12.0.
Соединения формулы (I) можно получить путем реакции боратного производного формулы (1) с различными галогенбензамидами формулы (2), как изображено на схеме 1.
5 В качестве альтернативы, соединения формулы (I) также можно получить
путем реакции галогензамещенных производных формулы (3) с боратными/станнановыми производными формулы (4), как показано на схеме 1. Такое же превращение также можно провести с помощью других подходящих способов сочетания, известных в данной области техники.
10 Указанная реакция может быть опосредована подходящим катализатором,
известным в данной области техники, таким как Pd(PPh3)2Cl2, Pdidba3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 или их смесь (смеси); подходящим лигандом, известным в данной области техники, таким как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил (BINAP), ксантофос, трифенилфосфин или их смесь (смеси); в присутствии подходящего основания,
15 предпочтительно неорганического основания, как, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат цезия, и фосфаты, такие как фосфат калия, или их смесь (смеси). Как также известно в данной области техники, такие реакции являются эффективными в растворителях, таких как эфиры, как, например, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.; углеводороды, такие как толуол; амиды, как,
20 например, DMA, DMF и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид;
галогенизированные углеводороды, такие как DCM, или их смесь (смеси), для обеспечения соединений формулы (I).
В альтернативном подходе соединения согласно настоящему изобретению также можно получить, как изображено на схеме 2. Таким образом, боратный комплекс формулы (5) получают из соответствующих галогензамещенных производных посредством катализируемой металлом реакции борирования. Как также известно в данной области техники, такие реакции проводят в присутствии металлического катализатора, например, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, PdCl2.dppf, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, в подходящем растворителе (растворителях), например, эфирах, таких как THF, диоксан и т.п.; углеводородах, таких как толуол; амидах, как, например, DMF, DMA и т.п.; сульфоксидах, таких как диметилсульфоксид. Реакцию сочетания галогенбензамидных производных формулы (2) с боратными производными формулы (5) проводят, следуя способам, известным в данной области техники, или как описано на схеме 1, с обеспечением соединений формулы (6). Эти соединения формулы (6) можно преобразовать в соединения формулы (I), следуя способу, известному в данной области техники.
Другой альтернативный подход показан на схеме 3, где соединение формулы (I) можно получить путем реакции боратного производного формулы (1) с различными галогенидными производными формулы (7) с последующей реакцией 5 амидного сочетания.
В качестве альтернативы, соединения согласно настоящему изобретению также получают путем реакции галогензамещенных производных формулы (3) со станнановыми производными формулы (8) с последующей реакцией амидного сочетания, как показано на схеме 3. Такое же превращение также можно провести с
10 помощью других подходящих способов сочетания, известных в данной области техники. Реакцию сочетания галогенидных производных формулы (7) с боратными производными формулы (1) или галогензамещенных производных формулы (3) со станнановыми производными формулы (8) проводят в соответствии со способами, известными в данной области техники, или как показано на схеме 1, с обеспечением
15 соединений формулы (9). Данные соединения формулы (9) превращают в соединение формулы (I) при помощи методик, известных в данной области техники.
Например, соединения формулы (9) превращают в соединения согласно настоящему изобретению путем сочетания с другим промежуточным продуктом 20 (9а) посредством реакции амидного сочетания, т.е. образования амидной связи.
Такую реакцию амидного сочетания проводят с помощью конденсации аминогруппы или защищенной аминогруппы с карбоксилатной группой, такой как группа карбоновой кислоты, или активированной карбоновой кислоты, или сложного эфира, присутствующей или в промежуточном продукте (9), или в 5 таковом (9а). Такие группы представлены Y' и Y в промежуточных продуктах (9) и (9а). Конденсацию аминогруппы или защищенной аминогруппы с карбоксилатной группой - такой как группа карбоновой кислоты, или активированной карбоновой кислоты, или сложного эфира, представленной либо как Y-, либо как Y -группа -проводят при помощи методик, известных в данной области техники. Однако, в
10 некоторых предпочтительных аспектах настоящего изобретения такие реакции амидного сочетания осуществляют одним из следующих путей: если Y' представляет собой аминогруппу или защищенную аминогруппу, и Y представляет собой карбоксилатную группу, такую как группа карбоновой кислоты, или группа активированной карбоновой кислоты, или группа сложного эфира; или если Y
15 представляет собой карбоксилатную группу, такую как группа карбоновой кислоты, или группа активированной карбоновой кислоты, или группа сложного эфира, и Y - аминогруппу или защищенную аминогруппу:
(a) конденсация Y- и Y -групп в присутствии подходящего активирующего реагента, применяемого в синтезе пептидных связей, например,
20 гидроксибензотриазола, 2-гидроксипиридина, ацетоноксима, и реагента
сочетания, такого как карбодиимиды, как, например, EDC, DCC или их смесь (смеси); или
(b) галогенирование кислотных производных по Y' или Y" соединений формулы (9) или (9а) с помощью тионилхлорида, оксалилхлорида и т.п. с
25 последующей конденсацией с аминогруппой или защищенной аминогруппой
на Y" или Y, соответственно; или
(c) образование смешанного ангидрида кислотных производных по Y' или Y" соединений формулы (9) или (9а) с изобутилхлорформиатом, этилхлорформиатом и т.п. или их смесью (смесями) с последующей конденсацией с аминогруппой или защищенной аминогруппой на Y" или Y соединений формулы (9а) или (9), соответственно; или
(d) реакция по Y' или Y" соединений формулы (9) или (9а) с соответствующими аминопроизводными по Y' или Y" соединений формулы (9а) или (9), соответственно, в присутствии триметилалюминия; или
(e) амидное сочетание аминопроизводных по Y или Y" соединений формулы (9) или (9а) с соответствующими хлорангидридными производными по Y" или Y' соединений формулы (9а) или (9), соответственно.
Такие реакции проводят в одном или нескольких растворителях, известных в данной области техники, например, в хлорсодержащих растворителях; DCM, хлороформе и т.п.; эфирах, таких как диэтиловый эфир, THF и т.п.; амидах, таких как DMF, DMA и т.п.; или их смеси; в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, Л^этилдиизопропиламин, 4-диалкиламинопиридины, такие как 4-диметиламинопиридин, пиридин, или их смесь (смеси).
В другом варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению, где кольцо Е представляет собой дигидроизоксазолы, можно получить, как описано на схеме синтеза 4. Соединения формулы (6), где Q = О-алкил/ОН, затем преобразуют в амид Вайнреба формулы (10) путем реакции с 5 гидрохлоридом N, (9-диметилгидроксиламина в присутствии активирующего реагента, такого как гидроксибензотриазол, 2-гидроксипиридин, ацетоноксим или их смесь (смеси); и реагента сочетания, такого как карбодиимиды, как, например, EDC, DCC или их смесь (смеси). Такие реакции проводят в одном или нескольких растворителях, известных в данной области техники, например, в хлорсодержащих 10 растворителях; DCM, хлороформе и т.п.; эфирах, таких как диэтиловый эфир, THF и т.п.; амидах, таких как DMF, DMA и т.п.; или их смеси; и в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, Л^этилдиизопропиламин, 4-диалкиламинопиридины, такие как 4-диметиламинопиридин, или их смесь.
Соединения формулы (10) восстанавливают до соответствующих альдегидов 15 формулы (11) с помощью восстановителя, известного в данной области техники. Такие восстановители включают, без ограничений, гидриды алкил- и алкоксиметаллов, такие как бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия или их смесь (смеси). Такое восстановление соединений формулы (10) проводят в одном или нескольких 20 растворителях, таких как эфиры, как, например, диэтиловый эфир, THF и т.п.; спирты, как, например, метанол, этанол, изопропанол и т.п.; амиды, как, например, DMF, DMA и т.п.; хлорсодержащие растворители, как, например, DCM, хлороформ и т.п.; или их смесь (смеси).
Соединения формулы (11) преобразуют в соответствующие оксимы формулы 25 (12) с помощью способов, известных в данной области техники. Предпочтительно соединения формулы (11) обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии оснований. Любое основание, известное в данной области техники, можно применять в указанной реакции, например, ацетаты щелочных металлов,
такие как ацетат натрия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, или их смесь (смеси). Такую реакцию можно выполнять в одном или нескольких растворителях, обычно применяемых в данной области техники, таких как спирты, как, например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол 5 или их смесь (смеси), в условиях, обычно применяемых в данной области техники.
Оксимы формулы (12) вводят в реакцию с замещенными алкенами формулы (13) или циклическим алкеном (13а) с обеспечением соединения формулы (1е) или (If), соответственно. Эту реакцию можно проводить в соответствии со способами, известными в данной области техники, в присутствии одного или нескольких
10 галогенирующих реагентов или окислителей. Не ограничены галогенирующие реагенты, такие как Л^-галогенсукцинимид, как, например, Л^-бромсукцинимид или Л^-хлорсукцинимид, гипохлорит натрия. Окислители, такие как Magtrieve, применяют, как известно в данной области техники. Такие реакции выполняют в одном или нескольких растворителях, таких как нитрилы, как, например,
15 ацетонитрил; кетоны, как, например, ацетон; спирты, как, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.п.; эфиры, как, например, диэтиловый эфир, THF и т.п.; амиды: DMF, DMA и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; углеводороды, как, например, гексан, толуол и т.п.; галогенированные углеводороды, как, например, DCM, хлороформ и т.п., или их смесь (смеси).
Соединение формулы (Ig) можно получить, следуя способу, изображенному на схеме 5. Сложноэфирные производные формулы (14) преобразуют в соединения формулы (Ig) с помощью способов гидролиза, известных в данной области техники. Таким образом, гидролиз можно проводить в присутствии кислот, таких как 5 трифторуксусная кислота, соляная кислота и т.п. или их смеси, или оснований, как, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.; или гидроксиды щелочноземельных металлов, как, например, гидроксид бария и т.п., или их смеси. Такие реакции гидролиза можно проводить в подходящем растворителе, таком как эфиры, как, например, 10 диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.; протонные растворители, такие как вода, метанол, этанол, пропанол, изобутанол; или их смеси.
Соответственно, соединение формулы (Ih) можно получить, следуя способу, изображенному на схеме 5. Сложноэфирные производные формулы (14) преобразуют в соединения формулы (Ih) посредством способов восстановления,
15 известных в данной области техники, при помощи подходящего восстановителя, такого как алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия, боргидрид натрия, и в подходящем растворителе, таком как эфиры, как, например, диэтиловый эфир, THF и т.п.; спирты, как, например, метанол, этанол, пропанол и т.п.; амиды, как, например, диметилформамид, диметилацетамид и т.п.; сульфоксиды, такие как
20 диметилсульфоксид; углеводороды, как, например, гексан, толуол и т.п.; хлорсодержащие растворители, такие как DCM, или их смесь (смеси).
Соответственно, соединение формулы (П) можно получить, следуя способу, изображенному на схеме 5. Соединения формулы (14) обрабатывают соединением формулы (15), где R4 и R5 определены в данном документе выше, в надлежащем 25 растворителе, таком как спирты, как, например, метанол, этанол, изопропанол и т.п.; эфиры, как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.; углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; или их смесь (смеси).
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими промежуточными продуктами и примерами с подробным способом их получения, которые не следует каким-либо образом толковать как налагающие ограничения на объем данного раскрытия, однако которые скорее предназначены быть только иллюстративными.
Промежуточные продукты
Все промежуточные продукты, применяемые для получения соединений согласно настоящему изобретению, получали посредством подходов, о которых сообщали в литературных источниках, или способов, известных в области органической химии. Подробные экспериментальные способы синтеза соответствующих промежуточных продуктов приведены ниже.
Промежуточные продукты 1а и lb
5,5-Диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоксазол-
4(5Я)-он(1а)
3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5,5-диметилизоксазол-4-(5//)-он (lb)
Этап 1: 3-бром-4-метил-[Л/-(метокси)-Лг'-(метил)]-бензамид. К раствору З-бром-4-метилбензойной кислоты (10 г, 46,5 ммоль) в DCM последовательно добавили гидрохлорид Л^-метил-Л^'-метоксиамина (4,5 г, 46,5 ммоль, 1,0 экв.), EDC.HC1 (9,80 г, 51,1 ммоль, 1,1 экв.), НОВТ (6,91 г, 51,15 ммоль, 1,1 экв.) и триэтиламин 5 (13 мл, 93 ммоль, 2 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (50 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под 10 пониженным давлением с обеспечением 6,80 г желательного 3-бром-4-метил-[Л/-(метокси)-^'-(метил)]-бензамида. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,88 (s, Ш), 7,55 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,26 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 3,55 (s, ЗН), 3,35 (s, ЗН), 2,42 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 258, 260 [(МН)+, Вг79'81].
Этап 2: 1-(3-бром-4-метилфенил)-3-метилбут-2-ен-1-он. К перемешанному и 15 охлажденному (при -20°С) раствору 3-бром-4-метил-[Л/-(метокси)-Лг'-(метил)]-бензамида (600 мг, 2,32 ммоль, 1,0 экв.) в THF (5 мл) добавили раствор бромида изопропенилмагния в THF (0,5 М, 5,6 мл, 2,79 ммоль, 1,2 экв.). Полученной в результате реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры в течение периода 15-20 минут, и затем ее перемешивали при комнатной температуре 20 в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С перед тем, как погасить насыщенным раствором хлорида аммония (3 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3*10 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (10 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 0,58 г желательного 25 продукта в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 8,07 (d, J = 1,0 Гц, Ш), 7,75 (dd, J= 1,0, 8,0 Гц, Ш), 7,29 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 6,68 (s, Ш), 2,43 (s, ЗН), 2,20 (s, ЗН), 2,01 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 253, 255 [(МН)+, Br79'81].
Этап 3: (3-бром-4-метилфенил)(3,3-диметилоксиран-2-ил)метанон. К охлажденному раствору (при 0°С) 1-(3-бром-4-метилфенил)-3-метилбут-2-ен-1-она (1,50 г, 5,92 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (100 мл) порционно добавили ж-хлорпербензойную кислоту (77%, 4,30 г, 17,78 ммоль, 3,0 экв.) и затем позволили нагреться до 5 комнатной температуры. После перемешивания в течение 12 ч. при комнатной температуре к реакционной смеси добавили воду, и слои разделили. Органический слой промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x50 мл), а вслед за этим рассолом (50 мл), и затем высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт 10 очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 5% этилацетат в гексане) с обеспечением 1,60 г желательного продукта в виде белого твердого вещества. > Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,13 (d, J= 1,5 Гц, Ш), 7,81 (dd, J= 1,5, 8,0 Гц, Ш), 7,36 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 3,99 (s, Ш), 2,47 (s, ЗН), 1,58 (s, ЗН), 1,23 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 269, 271 [(МН)+, Br79'81].
15 Этап 4: 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-4-ол. Смесь (3-бром-4-метилфенил)(3,3-диметилоксиран-2-ил)метанона (500 мг, 1,85 ммоль, 1,0 экв.) и гидрохлорида гидроксиламина (500 мг, 7,19 ммоль, 3,9 экв.) в смеси 5:3 по объему метанола и пиридина плавно нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры,
20 и растворитель выпарили под действием вакуума. Остаток взяли в воде (10 мл), подкисленной ледяной уксусной кислотой, и перемешивали в течение 10 мин. К вышеупомянутой смеси добавили этилацетат (50 мл), и слои разделили. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой (20 мл), рассолом (20 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали.
25 Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 320 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,97 (d, J = 1,0 Гц, Ш), 7,65 (dd, J= 1,0, 8,0 Гц, Ш), 7,26 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4,78 (s, Ш), 2,42 (s, ЗН), 1,51 (s, ЗН), 1,31 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 284, 286 [(МН)+, Br79'81].
Этап 5: 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметилизоксазол-4(5Я)-он. К раствору 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-4-ола (1,80 г, 6,42 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (70 мл) последовательно добавили триоксид хрома (640 мг, 6,42 ммоль, 1,0 экв.), воду (4 мл) и концентрированную серную кислоту 5 (0,8 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и влили в воду (10 мл), и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой (10 мл), рассолом (10 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный 10 продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 2% этилацетат в гексане) с обеспечением 800 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. > Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,29 (d, J= 1,0 Гц, Ш), 7,94 (dd, J = 1,0, 8,0 Гц, Ш), 7,31 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 2,44 (s, ЗН), 1,46 (s, ЗН), 1,24 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 282, 284 [(МН)+, Br79'81].
15 Этап 6: 5,5-диметил-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоксазол-4(5Я)-он.
Общий способ образования пинаколатодиборолана. К раствору 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметилизоксазол-4(5//)-она (180 мг, 0,64 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) последовательно добавили бис(пинаколато)дибор (243 мг,
20 0,95 ммоль, 1,5 экв.), ацетат калия (187 мг, 1,91 ммоль, 3 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (26 мг, 0,031 ммоль, 0,05 экв.). Полученный в результате раствор полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот, и реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и
25 отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 6% этилацетат в гексане) с обеспечением 140 мг промежуточного продукта 1а в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 8,44 (d, J
= 2,0 Гц, Ш), 7,99 (dd, J= 2,0, 8,0 Гц, Ш), 7,23 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 2,55 (s, ЗН), 1,44 (s, 6Н), 1,33 (s, 12Н); ESI-MS (m/z) 330 (MH)+.
Этап 7: 3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5,5-диметилизоксазол-4(5//)-он.
К раствору 5,5-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
5 ил)фенил)изоксазол-4(5//)-она (5,4 г, 16,4 ммоль, 1,0 экв.) и 2-амино-5-бромпиразина (2,8 г, 16,4 ммоль, 1,0 экв.) в THF:H20 (4:1, 100 мл) добавили бикарбонат натрия (4,5 г, 54,1 ммоль, 3,3 экв.), а вслед за этим Pd(PPh3)4 (0,95 г, 0,82 ммоль, 0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот, и
ю реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 15 ч. в атмосфере азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат в гексане) с обеспечением 1,5 г промежуточного продукта
15 lb в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,14 (s, Ш), 8,12 (s, Ш), 8,08 (d, J= 1,5 Гц, Ш), 8,01 (dd, J= 7,5, 1,5 Гц, Ш), 7,37 (d, J= 8,0Гц, Ш), 4,73 (s, 2Н, обмен с D20), 2,41 (s, ЗН), 1,46 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 297 (МН)+.
Нижеуказанные промежуточные продукты 2-12Ь получили, следуя способу, подобному описанному в отношении промежуточного продукта 1а или 20 промежуточного продукта lb.
Промежуточные продукты/названия по ГОРАС
Структура
^-flMP/ESI-MS (МН)+
Промежуточный продукт 2: 3-(4-этил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-5,5 -диметилизоксазол-4(5Я)-он
-L N
*Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 8,46 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 8,04 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,29 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 2,94 (q, J =7,5 Гц, Ш), 1,45 (s, 6Н), 1,35 (s, 12Н), 1,20 (t, J= 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 344 (MH)+
Промежуточный продукт 3: 3-(4-изопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-5,5 -диметилизоксазол-4(5Я)-он
-L XN
/ 0
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,43 (s, IH), 8,08 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, IH), 7,41 (d, J = 8,5 Гц, IH), 3,15-3,08 (m, IH), 1,45 (s, 6H), 1,35 (s, 12H), 1,23 (d, J = 7,0 Гц, 6H); ESI-MS (m/z) 358 (MH)+
Промежуточный продукт 4а: 3-(3-бром-4-(трет-бутил)фенил)-5,5 -диметилизоксазол-4(5//)-он
0^ВГ
о 7
-L VN
/ 0
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,36 (d, J = 2,0 Гц, IH), 7,99 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, IH), 7,55 (d, J= 8,5 Гц, IH), 1,55 (s, 9H), 1,49 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 324, 326 [(MH)+, Br79'81]
Промежуточный продукт 4Ь: 3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-(трет-бутил)фенил)-5,5 -диметилизоксазол-4(5Я)-он
о J-^ N
-L SN
/ 0
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,08 (dd, J= 8,5, 2,0 Гц, IH), 8,03-8,01 (m, 2H), 7,85 (s, IH), 7,65 (d, J = 8,5 Гц, IH), 4,63 (s, 2H, обмен с D20), 1,44 (s, 6H), 1,24 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 339 (MH)+
Промежуточный продукт 5: 3 -(3 -(5 -аминопиразин-2-ил)-4-хлорфенил)-5,5-диметилизоксазол-4(5//)-он
0~0~NH2
-Z XN / 0
ESI-MS (m/z) 317, 319 [(MH)+, CT35'37]
Промежуточный продукт 6: 3-(4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-5,5 -диметилизоксазол-4(5Я)-он
-*L nN
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,49 (dd, J= 5,5, 2,5 Гц, IH), 8,20-8,15 (m, IH), 7,13 (t, J= 8,5 Гц, IH), 1,47 (s, 6H), 1,37 (s, 12H); ESI-MS (m/z) 334 (MH)+
Промежуточный продукт 7а: 3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-5,5 -диметилизоксазол-4(5Я)-он
OCH3
/ N
/ °"
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,41 (d, J= 2,5 Гц, IH), 8,15 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, IH), 6,93 (d, J= 8,5 Гц, IH), 3,88 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,36 (s, 12H); ESI-MS (m/z) 346 (MH)+
Промежуточный продукт 7Ь: 3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метоксифенил)-5,5-диметилизоксазол-4(5//)-он
OCH3
°\^/
/ VN
гЯ-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,59 (s, IH), 8,52 (s, IH), 8,11-8,09 (m, IH), 8,07 (d, J = 2,5 Гц, IH), 7,06 (d, J = 8,5 Гц, IH), 4,65 (s, 2H, обмен с D20), 3,93 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 313 (MH)+
Промежуточный продукт 8:
Лг-(4-(5,5-диметил-4-оксо-
4,5-дигидроизоксазол-З-ил)-
2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-
ил)фенил)ацетамид
HN-\
/=( сн3
о ч
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,52 (d, J = 8,5 Гц, IH), 8,34 (d, J = 2,0 Гц, IH), 8,08 (dd, J= 8,5, 2,0 Гц, IH), 7,75 (s, IH, обмен с D20), 2,27 (s, 3H), 1,47 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 325,327 Г(МН)+, Br79'81l
Промежуточный продукт 9:
5,5-диметил-3-(3-(4,4,5,5-
тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-
ил)фенил)изоксазол-4(5Я)-
/=\ o^L-
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,51 (s, IH), 8,15 (td, J = 7,5, 1,0 Гц, IH), 7,90 (td, J= 7,5, 1,0 Гц, IH), 7,47 (t, J= 8,0 Гц, IH), 1,47 (s, 6H), 1,35 (s, 12H); ESI-MS (m/z) 316 (MH)+
Промежуточный продукт 10: 5,5-диметил-3-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоксазол-4(5Я)-он
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,877,79 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,35 (s, 12H); ESI-MS (m/z) 330 (MH)+
Промежуточный продукт 11: 5,5-диметил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоксазол-4(5Я)-он
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,87 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,48 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,26 (t, J = 8,0 Гц, IH), 2,53 (s, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,35 (s, 12H); ESI-MS (m/z) 330 (MH)+
Промежуточный продукт 12а: 3-(3-бром-2-метоксифенил)-5,5-диметилизоксазол-4(5//)-он
-j-f OMe О A J < ^Br
N |T
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,68 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,09 (t, J = 8,0 Гц, IH), 3,88 (s, 3H), 1,49 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 298, 300 Г(МН)+, Br79'81l
Промежуточный продукт 12Ь: 3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилизоксазол-4(5//)-он
0~jf OMeN^^NH2
'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,65 (s, IH), 8,12 (s, IH), 7,86 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,61 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,33 (t, J= 8,0 Гц, IH), 3,55 (s, 3H), 1,52 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 313 (MH)+
5 Этап 1: 3-(3-бром-4-метилфенил)-4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол. К охлажденному до 0°С раствору 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-4-ола (240 мг, 0,84 ммоль, 1,0 экв., полученному выше на этапе 4 в отношении промежуточного продукта 1) в DMF (3 мл) добавили одну порцию гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 43 мг, 1,09 ммоль, 1,3 экв.). После
10 перемешивания при той же температуре в течение 20 мин. к вышеуказанной смеси добавили метилйодид (70 мкл, 1,09 ммоль, 1,09 экв.), и затем продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавили воду (5 мл), а вслед за этим этилацетат (10 мл). Слои разделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), и объединенные органические слои
15 промыли водой (2x10 мл), рассолом (10 мл), высушили (NaiSOzi) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 200 мг титульного продукта в виде сиропообразного масла. *Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8
7,93 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 7,62 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,29 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4,52 (s, Ш), 3,46 (s, ЗН), 2,44 (s, ЗН), 1,54 (s, ЗН), 1,35 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 298, 300 [(МН)+,
Этап 2: 4-метокси-5,5-диметил-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол. Титульное соединение
получили, следуя общей способу, описанному в данном документе выше для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1. *Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 8,09 (d, J =
2,0 Гц, Ш), 7,73 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,21 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4,58 (s, Ш), 3,42 (s, ЗН), 2,55 (s, 3 Н), 1,54 (s, ЗН), 1,34 (s, 12Н), 1,31 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 346 (MH)+.
Промежуточный продукт 14
1-(2,2-Диметил-5-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-
1,3,4-оксадиазол-3(2Я)-ил)этанон
Этап 1: З-бром-4-метилбензогидразид. Смесь метил-З-бром-4-метилбензоата (5,0 г, 21,8 ммоль, 1,0 экв.) и гидразингидрата (5 мл, 99 ммоль, 4,5 экв.) в метаноле (50 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной 10 температуры и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума. Остаток взяли в этилацетате (100 мл) и промыли водой (2x50 мл), рассолом (50 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под пониженным давлением с обеспечением 2,5 г (50%) желательного продукта в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й?6) 5 9,84 (s, Ш, обмен с D20), 8,02
15 (d, J = 1,0 Гц, Ш), 7,74 (dd, J = 1,0, 8,0 Гц, Ш), 7,44 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 3,35 (s, 2Н, обмен с D20), 2,38 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 229, 231 [(МН)+, Br79'81].
Этап 2: 1-(5-(3-бром-4-метилфенил)-2,2-диметил-1,3,4-оксадиазол-3(2//)-ил)этанон. К смеси З-бром-4-метилбензогидразида (2,0 г, 8,72 ммоль, 1,0 экв.) и ацетона (10 мл, 172 ммоль, 21 экв.) в гексане (10 мл) добавили молекулярные сита (500 мг), 20 а вслед за этим трифторуксусную кислоту (2 мл), и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и остаток взяли в этилацетате (100 мл), промыли водой (50 мл), водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), рассолом (50 мл),
высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с обеспечением 2,10 г 3-6poM-4-Memn-iV'-(nponaH-2-илиден)бензогидразида. *Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й?6) 5 10,51 (s, Ш, обмен с D20), 8,02 (s, Ш), 7,75 (dd, J = 1,0, 8,0 Гц, Ш), 7,44 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 2,40 (s, ЗН), 2,01 (s, 5 ЗН), 1,94 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 269, 271 [(МН)+, Br79'81].
Смесь З-бром^-метил-Л^пропан^-илиден^ензогидразида (2,0 г, 7,46 ммоль), полученного выше, и уксусного ангидрида (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение одного часа. Избыток уксусного ангидрида удалили под действием вакуума после охлаждения реакционной смеси до комнатной
10 температуры, и полученный неочищенный остаток растерли в порошок с гексаном для удаления следов уксусного ангидрида, присутствующих в реакционной смеси. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 100-200 меш, 13% этилацетат в гексане) с обеспечением 800 мг желательного продукта в виде масла. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7,97 (s, Ш), 7,65
15 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,28 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 2,44 (s, ЗН), 2,29 (s, ЗН), 1,85 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 311,313 [(МН)+, Br79'81].
Этап 3: 1-(2,2-диметил-5-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-3(2Я)-ил)этанон. 1-(5-(3-бром-4-метилфенил)-2,2-диметил-1,3,4-оксадиазол-3(2//)-ил)этанон (400 мг, 1,28 ммоль, 1,0 экв.) ввели в
20 реакцию с бис(пинаколато)дибором (480 мг, 1,92 ммоль, 1,5 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (52 мг, 0,064 ммоль, 0,05 экв.), следуя способу, описанному в данном документе выше для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1, с обеспечением 120 мг промежуточного продукта 2 в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,12 (s, Ш), 7,77 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,21 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 2,57 (s, ЗН),
25 2,31 (s, ЗН), 1,86 (s, 6Н), 1,36 (s, 6Н), 1,26 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 359 (МН)+.
Промежуточные продукты 15а и 15Ь
5 -(3 -Бром-4-метилфенил)-3 -метил-1,3,4-оксадиазо л-2(ЗЯ)-он (15а)
5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-3 -метил-1,3,4-оксадиазо л-2(3//)-он (15Ь)
5 Промежуточный продукт 15а Промежуточный продукт 15Ь
Этап 1: З-бром-4-метилбензогидразид. Смесь метил-З-бром-4-метилбензоата (5,0 г, 21,8 ммоль, 1,0 экв.) и гидразингидрата (5 мл, 99 ммоль, 4,5 экв.) в метаноле (50 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума.
ю Остаток взяли в этилацетате (100 мл) и промыли водой (2x50 мл), рассолом (50 мл), высушили (NaiS04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под пониженным давлением с обеспечением 2,5 г (50%) желательного продукта в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 9,83 (s, Ш, обмен с D20), 8,01 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 7,74 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,43 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 4,50 (s, 2Н,
15 обмен с D20), 2,37 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 229, 231 [(МН)+, Br79'81].
Этап 2: 5-(3-бром-4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3//)-он. К перемешанному и охлажденному (0°С) раствору З-бром-4-метилбензогидразида (3,0 г, 13,1 ммоль, 1,0 экв.) и диизопропилэтиламина (4,6 мл, 26,8 ммоль, 2,0 экв.) в DCM (20 мл) добавили раствор трифосгена (1,55 г, 5,2 ммоль, 0,4 экв.) в DCM (10 мл) в течение 20 периода 10 мин. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. при той же температуре. Реакционную смесь разбавили DCM (50 мл) и промыли водой (50 мл), водным бикарбонатом натрия (10%, 50 мл), рассолом (50 мл), высушили
(Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 3,0 г желательного продукта в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 12,66 (s, Ш, обмен с D20), 7,90 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 7,69 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,52 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 2,40 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 255, 257 5 [(МН)+, Br79'81].
Этап 3: 5-(3-бром-4-метилфенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3//)-он. Смесь 5-(3-бром-4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-она (400 мг, 1,57 ммоль, 1,0 экв.), метилйодида (0,2 мл, 3,15 ммоль, 2,0 экв.) и карбоната калия (210 мг, 3,15 ммоль, 2,0 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. К
10 реакционной смеси добавили воду (50 мл), а вслед за этим этилацетат (30 мл). Слои разделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой (2x25 мл), рассолом (20 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 400 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. *Н-
15 ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й? <5) 5 7,90 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 7,70 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,54 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 3,40 (s, ЗН), 2,41 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 269, 271 [(МН)+, Вг79'81].
Этап 4: 5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-3-метил- 1,3,4-оксадиазол-2(3//)-он. К раствору 5-(3-бром-4-метилфенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-она
20 (500 мг, 1,76 ммоль) и 5-(триметилстаннил)пиразин-2-амина (683 мг, 2,65 ммоль, полученного из 2-амино-5-бромпиразина путем следования способу, описанному в Chem. Гиг. J. 2000, б, 4132) в THF (10 мл) добавили Pd(PPh3)4 (100 мг, 0,088 ммоль). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот, и реакционную смесь нагревали при 75°С
25 в течение 15 ч. в атмосфере азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, применяя смесь этилацетат-гексан в качестве
элюента, с обеспечением 250 мг промежуточного продукта 15Ь в виде белого твердого вещества. > Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 8,07 (s, Ш), 7,99 (s, Ш), 7,69 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 7,64 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,44 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 6,62 (s, 2Н, обмен с D20), 3,36 (s, ЗН), 2,35 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 284 (МН)+.
5 Следующие промежуточные продукты получали, следуя вышеуказанному
способу, из соответствующих исходных материалов.
Нижеуказанные промежуточные продукты 16а-24Ь получили, следуя способу, подобному описанному в отношении промежуточного продукта 15а или промежуточного продукта 15Ь.
Промежуточные продукты/названия по ГОРАС
Структура
^-ЯМР/Е SI-MS (MH)+
Промежуточный продукт 16а: 5-(3-бром-4-метилфенил)-3 -этил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 7,89 (d, J = 1,5 Гц, Ш), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, Ш), 7,52 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 3,76 (q, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,40 (s, ЗН), 1,29 (t, J= 7,0 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 283, 285 [(МН)+, Вг79'81]
Промежуточный продукт 16Ь: 5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-3 -этил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он
JN-N N NH2
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 8,13 (s, Ш), 7,98 (s, Ш), 7,77 (d, J = 1,0 Гц, Ш), 7,67 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,45 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 6,62 (s, 2Н, обмен с D20), 3,76 (q, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,41 (s, ЗН), 1,29 (t, J= 7,0 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 298 (МН)+
Промежуточный продукт 17а: 5-(3-бром-4-метилфенил)-3 -пропил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он
N-N
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 7,91 (d, J = 1,5 Гг/, Ш), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, Ш), 7,54 (d, J = 8,0 Гг/, Ш), 3,69 (t, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,41 (s, ЗН), 1,75-1,70 (т, 2Н), 0,90 (t, J= 7,0 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 296, 298 [(МН)+, Br79'81]
Промежуточный продукт 17b: 5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-3 -пропил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он
0К " if Ч
pN-N NH2
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,14 (s, IH), 8,09 (s, IH), 7,86 (d, J = 1,5 Гц, IH), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,37 (d, J = 8,0 Гц, IH), 3,74 (t, J= 7,0 Гц, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,87-1,78 (m, 2H), 0,98 (t, J= 7,0 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 312 (MH)+
Промежуточный продукт 18а: 5-(3-бром-4-этилфенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он
0=( if ^ Br N-N /
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,89 (s, Ш), 7,73 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,53 (d, J = Ъ,0Гц, Ш), 3,40 (s, ЗН), 2,75 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 1,19 (t, J= 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 283, 285 [(MH)+, Br79'81]
Промежуточный продукт 18Ъ: 5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-этилфенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он
0== < и iM
,N'N N NH2
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 8,07 (s, Ш), 7,97 (s, Ш), 7,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,67 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 7,54 (d, J = S,0 Гц, IH), 6,61 (s, 2H, обмен с D20), 3,40 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 1,08 (t, J = 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 298 (MH)+
Промежуточный продукт 19а: 5-(3-бром-4-метоксифенил)-3 -метил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он
0К°Г^Вг N'N /
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,91 (d, J = 2,5 Гц, Ш), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, Ш), 7,28 (d, J = 8,5 Гц, Ш), 3,93 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 285, 287 [(MH)+, Br79'81]
Промежуточный продукт 19Ь: 5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метоксифенил)-3 -метил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он
,N'N N NH2
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й? <5) 5 8,55 (s, Ш), 8,21 (d, J =2,0 Гц, Ш), 8,01 (s, Ш), 7,73 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,28 (d, J = 8,0 Гг/, Ш), 6,63 (s, 2H, обмен с D20), 3,94 (s, ЗН), 3,39 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 300 (MH)+
Промежуточный продукт 20а: 5-(3-бром-4-(дифторметокси)фенил)-3 -метил-1,3,4-оксадиазо л-2(ЗЯ)-он
N-N /
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,09 (d, J = 2,5 Гц, Ш), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, Ш), 7,30 (d, J = 8,5 Гц, Ш), 6,60 (t, J = 72,5 Гц, Ш), 3,45 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 321,323 Г(МН)+, Br79'81l
Промежуточный продукт 20Ь: 5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-(дифторметокси)фенил)-3 -метил-1,3,4-оксадиазо л-2(ЗЯ)-он
°K " if ^
,N'N N NH2
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й? <5) 5 8,42 (s, Ш), 8,22 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 8,03 (s, Ш), 7,80 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,53 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,45 (t, J = 72,5 Гц, Ш), 6,78 (s, 2Н, обмен с D20), 3,41 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 336 (МН)+
Промежуточный продукт
21а: 5-(3-бром-4-
хлор фенил)-3 -метил-1,3,4-
оксадиазол-2(ЗЯ)-он
N-N /
'Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,09 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 7,69 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,55 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 3,50 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 289, 291 Г(МН)+, С135'3?1
Промежуточный продукт 21b: 5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-хлор фенил)-3 -метил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он
,N-N N NH2
ESI-MS (m/z) 304, 306 [(MH)+, CI35'37]
Промежуточный продукт 22а: 5-(3-бром-4-фторфенил)-3 -метил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он
оЧ°Г^вг
> Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,05 (dd, J = 6,5, 2,5 Гц, IH), 7,77-7,73 (m, IH), 7,21 (t, J= 8,5 Гц, IH), 3,50 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 273,275 [(MH)+, Br79'81]
Промежуточный продукт 22Ь: 5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-фторфенил)-3 -метил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он
°Ч " if ^
,N'N N NH2
*Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 8,42 (s, Ш), 8,32 (dd, J= 7,0, 2,5 Гц, Ш), 8,04 (s, Ш), 7,77-7,73 (m, Ш), 7,48 (dd, J = 8,5, 11,5 Гц, Ш), 6,86 (s, 2H, обмен с D20), 3,41 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 288 (MH)+
Промежуточный продукт 23а: 5-(3-бром-2-метилфенил)-3 -метил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й? <5) 5 7,84 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,71 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,32 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 3,42 (s, ЗН), 2,62 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 269, 271 [(МН)+, Вг79811
Промежуточный продукт 23Ь: 5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-2-метилфенил)-3 -метил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он
ESI-MS (m/z) 284 (МН)+
Промежуточный продукт 24а: 5-(3-бром-2-этилфенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он
'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,71 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,16 (t,J= 8,0 Гц, Ш), 3,53 (s, ЗН), 3,16 (q, J = 7,5 Гц, 2Н), 1,22 (t, J = 7,5 Гц, ЗН)
Промежуточный продукт 24Ь: 5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-2-этилфенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он
ESI-MS (m/z) 298 (МН+)
Промежуточный продукт 25
5,5-Диметил-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4,5-
дигидроизоксазол
Промежуточный продукт 25
5 Этап 1: 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол. К смеси 1-(3-бром-4-метилфенил)-3-метилбут-2-ен-1-она (полученного выше на этапе 2 в отношении промежуточного продукта 1; 1,0 г, 3,95 ммоль, 1,0 экв.) и гидрохлорида гидроксиламина (330 мг, 4,74 ммоль, 1,2 экв.) в этаноле (10 мл) при 0°С добавляли водный раствор гидроксида калия (1 н, 4 мл), пока рН реакционной смеси не
10 становился основным. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл), а вслед за этим водой (20 мл). Слои разделили, и органический слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (20 мл), высушили (NaiSO^ и отфильтровали. Фильтрат
15 концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 5% EtOAc в гексане) с обеспечением 250 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. *Н-
ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,79 (s, Ш), 7,53 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,27 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 3,08 (s, 2Н), 2,43 (s, ЗН), 1,50 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 268, 270 [(МН)+, Вг79'81].
20 Этап 2: 5,5-диметил-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол.
3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметил-4,5-
дигидроизоксазол (250 мг, 0,93 ммоль, 1,0 экв.) ввели в реакцию с бис(пинаколато)дибором, следуя способу, описанному в данном документе выше для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1, с обеспечением 200 мг
желательного продукта в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,91 (s, Ш), 7,73 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,21 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 3,16 (s, 2Н), 2,57 (s, ЗН), 1,49 (s, 6Н), 1,36 (s, 12Н); ESI-MS (m/z) 316 (MH)+.
Промежуточный продукт 26
5 4,4-Диметил-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4,5-
дигидрооксазол
Промежуточный продукт 26
Этап 1: 3-бром-Л^(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-метилбензамид. К перемешанному, охлажденному до 0°С раствору З-бром-4-метилбензоилхлорида
10 (полученного из соответствующей карбоновой кислоты; 1,40 г, 6,04 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (10 мл) по каплям добавляли раствор 2-амино-2-метилпропанола (1,44 мл, 15,11 ммоль, 2,5 экв.) в DCM (10 мл) в течение 15 мин. и затем нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 24 ч. при комнатной температуре реакционную смесь разбавили DCM (50 мл), и органический слой
15 промыли водой (20 мл), а вслед за этим рассолом (20 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 1,7 г желательного продукта в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 8,00 (d, J= 1,0 Гц, Ш), 7,70 (dd, J= 1,0, 8,0 Гц, Ш), 7,62 (s, Ш, обмен с D20), 7,40 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4,85 (t, J= 6,0 Гц, Ш, обмен с D20), 3,49 (d, J= 6,0 Гц,
20 2Н), 2,37 (s, ЗН), 1,28 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 286, 288 [(МН)+, Br79'81].
Этап 2: 2-(3-бром-4-метилфенил)-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол. 3-бром-Л/-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-метилбензамид (1,7 г, 6,04 ммоль, 1,0 экв.) обработали тионилхлоридом (0,9 мл, 12,08 ммоль, 2,0 экв.), и чистую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавили
диэтиловый эфиром (50 мл), и осажденное твердое вещество отфильтровали и промыли диэтиловым эфиром (20 мл). Собранное твердое вещество растворили в растворе гидроксида натрия (1 н, 15 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x20 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (20 мл), высушили 5 (NaiS04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 1,0 г желательного титульного продукта в виде белого твердого вещества. > Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,12 (d, J= 1,0 Гц, Ш), 7,75 (dd, J= 1,0, 8,0 Гц, Ш), 7,25 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4,09 (s, 2Н), 2,42 (s, ЗН), 1,37 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 268, 270 [(МН)+, Br79'81].
10 Этап 3: 2-(3-бром-4-метилфенил)-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол (600 мг, 2,23 ммоль, 1,0 экв.) ввели в реакцию с бис(пинаколато)дибором (850 мг, 3,35 ммоль, 1,5 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (90 мг, 0,11 ммоль, 0,05 экв.), следуя способу, описанному в данном документе выше для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1, с обеспечением 700 мг желательного продукта в виде белого твердого
15 вещества. > Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,28 (d, J= 1,0 Гц, Ш), 7,87 (dd, J= 1,0, 8,0 Гц, Ш), 7,18 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4,07 (s, 2Н), 2,55 (s, ЗН), 1,36 (s, 6Н), 1,33 (s, 12Н); ESI-MS (m/z) 316 (MH)+.
Промежуточный продукт 27
3-(4-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксазоролан-2-ил)фенил)-1-окса-2-20 азаспиро[4.4]нон-2-ен
Этап 1: З-бром-4-метилбензальдегидоксим. К перемешанной суспензии З-бром-4-метилбензальдегида (1,0 г, 5 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (50 мл) добавили раствор гидрохлорида гидроксиламина (434 мг, 6,3 ммоль, 1,2 экв.) в воде (2 мл) при
комнатной температуре. Полученный в результате раствор охладили до 0°С и затем обработали водным раствором карбоната натрия (2 М, 2 мл). После перемешивания в течение 1 ч. при комнатной температуре растворитель удалили под действием вакуума. Остаток взяли в этилацетате (20 мл) и воде (10 мл). Слои разделили, и 5 водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (15 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 0,85 г титульного продукта в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,08 (s, Ш), 7,87 (s, Ш, обмен с D20), 7,76 (d, J = 1,5 Гц, Ш), 7,43 (dd, J = 8,0 Гц, Ш), 7,27 (d, J = 8,0 Гц, 10 Ш), 2,44 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 214, 216 [(МН)+, Br79'81].
Этап 2: 3-(3-бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен. К раствору 3-бром-4-метилбензальдегидоксима (0,85 г, 4 ммоль, 1,0 экв.) в THF (50 мл) добавили пиридин (0,2 мл, 2,4 ммоль, 0,6 экв.), а вслед за этим Л^-хлорсукцинимид (530 мг, 4 ммоль, 1,0 экв.), и полученную в результате смесь нагревали с обратным
15 холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры перед добавлением раствора метиленциклопентана (0,42 мл, 4 ммоль, 1,0 экв.) в THF (5 мл), а вслед за этим триэтиламина (0,94 мл, 7 ммоль, 1,7 экв.). Полученный в результате раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпарили под действием вакуума, и при обычном выделении
20 продукта реакции обеспечивалось 690 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества. > Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,09 (s, Ш), 7,52 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,24 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 3,22 (s, 2Н), 2,41 (s, ЗН), 2,14-2,11 (m, 2Н), 1,88-1,84 (m, 2Н), 1,77-1,72 (m, 4Н); ESI-MS (m/z) 294, 296 [(МН)+, Br79'81].
Этап 3: 3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксазоролан-2-ил)фенил)-1-окса-2-25 азаспиро[4.4]нон-2-ен. 3-(3-Бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен (690 мг, 2 ммоль, 1,0 экв.) ввели в реакцию с бис(пинаколато)дибором (720 мг, 3 ммоль, 1,2 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (96 мг, 0,11 ммоль, 0,05 экв.), следуя способу, описанному в данном документе выше для этапа 6 в отношении промежуточного
продукта 1, с обеспечением 640 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. > Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,88 (d, J = 1,5 Гц, Ш), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, Ш), 7,18 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 3,29 (s, 2Н), 2,54 (s, ЗН), 2,11-2,09 (m, 2Н), 1,881,84 (m, 2Н), 1,74-1,70 (m, 4Н); ESI-MS (m/z) 342 (МН)+.
5 Нижеуказанные промежуточные продукты 28-29 получили, следуя способу,
подобному описанному в отношении промежуточного продукта 27.
Промежуточные продукты/названия по ГОРАС
Структура
^-flMP/ESI-MS (МН)+
Пр омежу точный продукт 28: метил-5-метил-3 -(4-метил-З -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилат
МеООС-У "N 1 /О'
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,87 (d, J = 1,5 Гц, Ш), 7,59 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, Ш), 7,33 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 3,92 (d, J= 17,0 Гц, Ш), 3,88 (s, ЗН), 3,26 (d, J= 17,0 Гц, Ш), 2,50 (s, ЗН), 1,79 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 312, 314 [(МН)+, Вг79'81]
Пр омежу точный
продукт 29: (±)-этил-3-
(З-бром-4-
метилфенил)-4,4-
диметил-4,5-
дигидроизоксазол-5-
карбоксилат
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 7,75 (d, 1,5 Гц, Ш), 7,52 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, Ш), 7,43 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4,53 (s, Ш), 4,10 (q, J= 7,0 Гц, 2Н), 2,34 (s, ЗН), 1,44 (s, ЗН), 1,40 (s, ЗН), 1,15 (t, J= 7,0 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 340, 342 [(МН+), Вг79'81]
Промежуточный продукт 30
Промежуточный продукт 30
Этап 1: 4-бром-3-(3-бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен. К
раствору
3-(3-бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ена
(2,0 г,
6,49 ммоль, 1,0 экв.) (полученного путем следования способу, описанному для этапа 2 в отношении промежуточного продукта 27, при помощи реакции З-метил-4-метилбензальдегидоксима с метиленциклогексаном) в хлороформе (20 мл) добавили NBS (1,15 г, 6,49 ммоль, 1,0 экв.), а вслед за этим каталитическое
10 количество AIBN (21мг, 0,13 ммоль, 0,02 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили хлороформом (50 мл) и промыли водой (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой высушили (NaiSO^ и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт очистили с
15 помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат и гексан) с обеспечением 600 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества. *Н-
ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,97 (d,J = 2,0 Гц, Ш), 7,65 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,29 (d, J= 8,0 Гг/, Ш), 5,14 (s, Ш), 2,43 (s, ЗН), 2,13-2,10 (m, Ш), 2,01-1,99 (т, Ш), 1,821,76 (т, 4Н), 1,65-1,62 (т, Ш), 1,52-1,45 (т, ЗН); ESI-MS (m/z) 386, 388, 390 [(МН)+
Этап 2: 3-(3-бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он. К раствору
4-бром-3-(3-бром-4-метилфенил)- 1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ена (500 мг,
1,29 ммоль, 1,0 экв.) в ДМСО (8 мл) добавили бикарбонат натрия (218 мг,
2,59 ммоль, 2,0 экв.), а вслед за этим йодид натрия (289 мг, 1,93 ммоль, 1,5 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и к вышеупомянутой реакционной смеси добавили воду (15 мл), а вслед за этим этилацетат (15 мл). Слои 5 разделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промыли водой (2х 10 мл), рассолом (15 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума.
Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат и гексан) с обеспечением желательного продукта, 170 мг 10 титульного продукта вместе со 100 мг 3-(3-бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-ола. 3-(3-Бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-ол снова преобразовали в титульный продукт путем окисления триоксидом хрома, следуя способу, описанному для этапа 5 в отношении промежуточного продукта 1.
15 3-(3-Бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-ол: *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,94 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 7,63 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,23 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4,82 (d, J= 10,0 Гц, Ш), 2,40 (s, ЗН), 1,87-1,33 (m, 8Н), 0,89-0,83 (т, 2Н); ESI-MS (m/z) 324, 326 [(МН)+ Вг79'81].
3-(3-Бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он: ^-ЯМР (400 МГц, 20 CDCI3) 5 8,30 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 7,95 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,31 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 2,44 (s, ЗН), 1,87-1,42 (m, ЮН); ESI-MS (m/z) 322, 324 [(МН)+Br79'81].
Промежуточный продукт 31
3 -(3 -Бром-4-метилфенил)-4-метил-1,2,4-оксадиазо л-5 (4Я)-он
H2NOH
Этап 1
Этап 1: 3-бром-Лг-гидрокси-4-метилбензимидамид. К перемешанному раствору 3-бром-4-метилбензонитрила (2,0 г, 10,2 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (20 мл) добавили гидрохлорид гидроксиламина (1,77 г, 25,5 ммоль, 2,5 экв.), а вслед за этим раствор карбоната натрия (2,70 г, 25,5 ммоль, 2,5 экв.) в воде (2 мл). Полученную в 5 результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и растворитель удалили под действием вакуума. Остаток взяли в DCM (100 мл) и промыли водой (30 мл), рассолом (30 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе с обеспечением 1,5 г титульного соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-10 ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,70 (s, Ш), 7,86 (d, J= 1,5 Гц, Ш), 7,59 (dd, J= 7,5, 1,5 Гц, Ш), 7,34 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 5,86 (s, 2Н), 2,34 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 229, 231 [(МН)+ Вг79'81].
Этап 2: 3-(3-бром-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4//)-он. К охлажденному до 0°С раствору 3-бром-Л/-гидрокси-4-метилбензимидамида (500 мг, 2,18 ммоль,
15 1,0 экв.) в DCM (10 мл) добавили трифосген (250 мг, 0,87 ммоль, 0,4 экв.), а вслед за этим диизопропилэтиламин (0,76 мл, 4,46 ммоль, 2 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь снова охладили до комнатной температуры и погасили водой (5 мл) с последующим разбавлением DCM. Слои разделили, и органический слой
20 промыли рассолом (10 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 250 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 13,10 (s, Ш, обмен с D20), 8,01 (d, J =1,5 Гц, Ш), 7,74 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, Ш), 7,56 (d, J= 8,0 Гц, Ш) 2,42 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 255, 257 [(МН)+, Br79'81].
25 Этап 3: 3-(3-бром-4-метилфенил)-4-метил-1,2,4-оксадиазол-5(4Я)-он. К перемешанному раствору 3-(3-бром-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Я)-она (1,5 г, 5,92 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (10 мл) добавили метилйодид (0,73 мл, 11,85 ммоль, 2,0 экв.) и карбонат калия (1,6 г, 11,85 ммоль, 2,0 экв.), и реакционную
смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавили воду (20 мл), а вслед за этим этилацетат (20 мл). Слои разделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл), и объединенные органические слои промыли водой (2x20 мл), рассолом (20 мл), высушили (NaiSC^) 5 и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, система "10% этилацетат в гексане" в качестве элюента) с обеспечением 1,35 г титульного продукта в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-
d6) 5 7,93 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 7,66 (dd, J= 7,5, 2,0 Гц, Ш), 7,60 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 3,34 10 (s, ЗН), 2,44 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 269, 271 [(МН)+, Br79'81].
Промежуточный продукт 32
Промежуточный продукт 32
Этап 1: 2-амино-5-бромпиразин. К охлажденному до 0°С и перемешанному 15 раствору 2-аминопиразина (10 г, 105 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (1000 мл) порционно добавили TV-бромсукцинимид (16,8 г, 94,6 ммоль, 0,9 экв.), и полученный в результате раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь отфильтровали, выдерживая при этом фильтрат при 0°С, и к фильтрату добавили холодную воду (500 мл). Слои разделили, и органический слой 20 промыли рассолом (200 мл), высушили (Na2SC"4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт очистили путем перекристаллизации при помощи DCM и гексана с обеспечением 12 г желательного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8
8,06 (s, IH), 7,75 (s, IH), 4,72 (brs, 2H, обмен с D20); ESI-MS (m/z) 174, 176 [(MH)+ Br79'81].
Этап 2: Л/-(5-бромпиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамид. К охлажденному до 0°С и перемешанному раствору 2,6-дифторбензоилхлорида (5,7 г, 36,2 ммоль, 0,9 экв.) в 5 DCM (200 мл) по каплям добавили раствор 2-амино-5-бромпиразина (7,0 г, 40,2 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (50 мл), а вслед за этим пиридин (3,1 г, 36,2 ммоль, 0,9 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавили DCM (100 мл) и промыли 10% соляной кислотой (100 мл), высушили (Na2SC"4) и отфильтровали.
10 Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10% этилацетат в гексане) с обеспечением 6,0 г титульного продукта в виде желтого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,47 (s, Ш), 8,62 (s, Ш, обмен с D20), 8,24 (s, Ш), 7,53-7,45 (m, Ш), 7,03 (t, J= 8,0 Гц, 2Н); ESI-MS (m/z) 314, 316
15 [(МН)+ Br79'81].
Нижеуказанные промежуточные продукты 33-44 получили, следуя способу, подобному описанному в отношении промежуточного продукта 32.
Промежуточные продукты/названия по ГОРАС
Структура
^-flMP/ESI-MS (MH)+
Промежуточный продукт 33: N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-фторбензамид
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,51 (s, IH), 9,08 (d, J = 15 Гц, IH, обмен с D20), 8,40 (s, IH), 8,17 (dt, J= 1,5, 8,0 Гц, IH), 7,627,56 (m, IH), 7,35 (t, J= 7,5 Гц, IH), 7,23 (dd, J = 9,0, 12,5 Гц, IH); ESI-MS (m/z) 296, 298 [(MH)+ Br79'81]
Промежуточный продукт 34: N-(5-бромпиразин-2-ил)-2,4-дифторбензамид
Br-d /)-NH Xi-J
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 11,40 (s, Ш, обмен с D20), 9,23 (s, Ш), 8,67 (s, Ш), 7,80 (q, J = 8,0 Гц, Ш), 7,45-7,39 (m, Ш), 7,26-7,19 (m, Ш); ESI-MS (m/z) 314, 316 [(MH)+ Br79'81]
Промежуточный продукт 35: N-(5-бромпиразин-2-ил)-2,5-дифторбензамид
Br-d /)- NH ^-\ ^N F
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 11,52 (s, Ш, обмен с D20), 9,23 (s, Ш), 8,69 (s, Ш), 7,61-7,56 (m, Ш), 7,51-7,41 (m, 2Н); ESI-MS (m/z) 314, 316 [(МН)+ Br79'81]
Промежуточный продукт 36: N-(5-бромпиразин-2-ил)-2,3-дифторбензамид
Br^^ /)- NH
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й? <5) 5 11,57 (s, Ш, обмен с D20), 9,24 (s, Ш), 8,69 (s, Ш), 7,69-7,62 (m, Ш), 7,54-7,50 (m, Ш), 7,38-7,33 (m, Ш); ESI-MS (m/z) 314, 316 [(МН)+ Br79'81]
Промежуточный продукт 37: N-(5-бромпиразин-2-ил)-3 -фторбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 11,43 (s, Ш, обмен с D20), 9,25 (s, Ш), 8,72 (s, Ш), 7,90-7,85 (m, 2Н), 7,60-7,57 (m, Ш), 7,51-7,45 (m, Ш); ESI-MS (m/z) 296, 298 [(MH)+ Br79'81]
Промежуточный продукт 38: N-(5-бромпиразин-2-ил)-4-фторбензамид
О /=\
N=\ > Ч У? Вг-? /)-NH ^
*Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 11,37 (s, Ш, обмен с D20), 9,24 (s, Ш), 8,70 (s, Ш), 8,14-8,10 (m, 2Н), 7,37 (t, J= 8,5 Гц, 2Н); ESI-MS (m/z) 296, 298 [(МН)+ Br79'81]
Промежуточный продукт 39: N-(5-бромпиразин-2-ил)-2,4,5-трифторбензамид
Br-d /)-NH ^-\
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й? <5) 5 11,52 (s, Ш, обмен с D20), 9,22 (s, Ш), 8,70 (s, Ш), 7,93-7,87 (m, Ш), 7,80-7,73 (m, Ш); ESI-MS (m/z) 332, 334 [(МН)+ Br79'81]
Промежуточный продукт 40: N-(5-бромпиразин-2-ил)-2,3-диметилбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,51 (s, Ш), 8,38 (s, Ш, обмен с D20), 8,14 (s, Ш), 7,33 (t, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,19 (t, J= 8,0 Гц, Ш), 2,38 (s, ЗН), 2,34 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 306, 308 [(МН)+ Br79'81]
Промежуточный продукт 41: N-(5-бромпиразин-2-ил)-4-трифторметилбензамид
/N=V_V-0~cf3
Br-d /)- NH ^N
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й? <5) 5 11,59 (s, Ш, обмен с D20), 9,26 (s, Ш), 8,72 (s, Ш), 8,21 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,92 (d, J = 8,0 Гг/, Ш); ESI-MS (m/z) 346, 348 [(МН)+ Br79'81]
К раствору 2-амино-5-бромпиразина (1,0 г, 5,74 ммоль, 1,2 экв.) и 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты (690 мг, 4,79 ммоль, 1,0 экв.) в THF (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавили EDC.HC1 (970 мг, 7,18 ммоль, 1,5 экв.), НОВТ (1,37 г, 7,18 ммоль, 1,5 экв.) и диизопропилэтиламин (1,23 мл, 9,58 ммоль, 2,0 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали при той же
температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавили воду (30 мл), а вслед за этим этилацетат (30 мл). Слои разделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промыли 1 н соляной кислотой (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), рассолом 5 (20 мл), высушили (NaiS04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель) с обеспечением 321 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й?6) 8 11,91 (s, Ш, обмен с D20), 9,20 (s, Ш), 8,72 (s, Ш), 2,83 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 300, 302 [(МН)+, Br79'81].
10 Промежуточные продукты 46а и 46Ь
Лг-(4-бромфенил)-2,6-дифторбензамид (46а)
2,6-дифтор-Лг-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензамид
(46Ъ)
Этап 1: Л/-(4-бромфенил)-2,6-дифторбензамид. К перемешанному и охлажденному до 0°С раствору 4-броманилина (1,0 г, 5,8 ммоль, 1,0 экв.) и пиридина (0,61мл, 7 ммоль, 1,2 экв.) в DCM (20 мл) по каплям добавили раствор 2,6-дифторбензоилхлорида (0,8 мл, 6,4 ммоль, 1,1 экв.) в DCM (5 мл). После 20 перемешивания полученной в результате смеси при той же температуре в течение 1 ч. растворитель удалили под действием вакуума. Остаток взяли в этилацетате (20 мл) и воде (20 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл), и объединенные органические слои промыли рассолом (20 мл), высушили (NaiS04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием
вакуума с обеспечением 1,20 г желательного продукта в виде белого твердого вещества. > Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й?6) 5 7,78 (brs, Ш, обмен с D20), 7,53-7,37 (m, 5Н), 7,02-6,95 (m, 2Н); ESI-MS (m/z) 312, 314 [(МН)+ Br79'81].
Этап 2: 2,6-дифтор-Лг-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
5 ил)фенил)бензамид. Лг-(4-Бромфенил)-2,6-дифторбензамид (5,0 г, 16,1 ммоль, 1,0 экв.) ввели в реакцию с бис(пинаколато)дибором (4,88 г, 19,2 ммоль, 1,2 экв.), следуя способу, описанному для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1, с обеспечением 4,20 г желательного продукта в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й?6) 5 10,92 (brs, Ш, обмен с D20), 7,72-7,64 (m, 4Н), 7,6210 7,56 (m, Ш), 7,26 (t, J= 8,0 Гц, 2Н), 1,29 (s, 12Н); ESI-MS (m/z) 360 (MH)+.
Нижеуказанные промежуточные продукты 47а-49 получили, следуя способу, подобному описанному в отношении промежуточного продукта 46а или промежуточного продукта 46Ь.
Промежуточные продукты/названия по ГОРАС
Структура
^-flMP/ESI-MS (МН)+
Промежуточный продукт 47а: jV-(4-бромфенил)-2-хлор-6-фторбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 10,95 (s, Ш, обмен с D20), 7,68 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,59-7,53 (m, ЗН), 7,46 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,42-7,33 (m, Ш); ESI-MS (m/z) 327, 329 [(МН)+, Br79'81]
Промежуточный продукт 47b: 2-хлор-6-фтор-7У-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,81 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,63 (d, J = 8,5 Гц, 2Н) , 7,56 (s, Ш, обмен с D20), 7,38-7,32 (m, Ш), 7,25 (d, Ш), 7,09 (t, J= 8,5 Гц, Ш), 1,35 (s, 12Н); ESI-MS (m/z) 376 (MH)+
Промежуточный продукт 48а: N-(4-бромфенил)-2-фтор-6-метилбензамид
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,63 (s, Ш, обмен с D20), 7,51 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,45 (d, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,31-7,26 (m, Ш), 7,03 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 6,95 (t, J = 8,5 Гц, Ш), 2,43 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 307, 309 [(МН)+, Br79'81]
Промежуточный продукт 48Ь: 2-фтор-6-метил-7У-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензамид
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,81 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,64 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,54 (s, Ш, обмен с D20), 7,32-7,26 (m, Ш), 7,05 (d, J = 8,5 Гц, Ш), 6,97 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 2,46 (s, ЗН), 1,34 (s, 12Н); ESI-MS (m/z) 356 (MH)+
Промежуточный продукт 49: 4-этил-А/-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензамид
ESI-MS (m/z) 352 (MH)+
Промежуточный продукт 50
4-Метил-Лг-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2,3-
тиадиазол-5-карбоксамид
н3с
НООС-v^^N бис(пинаколато)дибор i
/=\ Л-N Вг-/^\ НГ PdCdppf)Cl2 -4-0
"^NH, ^> T> N > "f 0'Bi> NHHl
W 3ianl rf~f " 313112 ^ > ~> N
Промежуточный продукт 50
5 Этап 1: Л/-(4-бромфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамид. К раствору 4-броманилина (820 мг, 4,79 ммоль, 1,0 экв.) и 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты (690 мг, 4,79 ммоль, 1,0 экв.) в THF (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавили EDC.HC1 (970 мг, 7,18 ммоль, 1,5 экв.), НОВТ (1,37 г, 7,18 ммоль, 1,5 экв.) и диизопропилэтиламин (1,23 мл, 9,58 ммоль, 2,0 экв.).
10 Полученный в результате раствор перемешивали при той же температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавили воду (30 мл), а вслед за этим этилацетат (30мл). Слои разделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промыли 1 н соляной кислотой (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), рассолом (20 мл), высушили
15 (NaiS04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель) с обеспечением 321 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. > Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,64 (brs, Ш, обмен с D20), 7,51-7,45 (m, 4Н), 2,94 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 298, 300 [(МН)+ Br79'81].
20 Этап 2: 4-метил-Л/-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамид. Титульное соединение получили с помощью реакции N-(4-бромфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамида с бис(пинаколато)дибором, следуя способу, описанному для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,80 (d, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,61 (s, Ш, обмен с D20), 7,55 (d, J
25 = 8,5 Гц, 2Н), 2,94 (s, ЗН), 1,32 (s, 12Н); ESI-MS (m/z) 346 (MH)+.
Промежуточный продукт 51
Л/-(5-бромпиридин-2-ил)-2,6-дифторбензамид
К смеси 2-хлор-5-бромпиридина (370 мг, 1,9 ммоль, 1,2 экв.) и 2,65 дифторбензамида (250 мг, 1,5 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) последовательно добавили йодид меди (151мг, 0,75 ммоль, 0,5 экв.), фосфат калия (670 мг, 3,15 ммоль, 2,1 экв.) и Л^-диметилэтилендиамин (0,1мл, 1,05 ммоль, 0,7 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной
10 температуры, отфильтровали с удалением твердых компонентов, и фильтрат концентрировали под действием вакуума. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), промыли водой (20 мл), рассолом (20 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии
15 (силикагель, этилацетат и гексан) с обеспечением 300 мг твердого продукта в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й?6) 5 11,22 (s, Ш, обмен с
D20), 8,70 (d, J= 2,5 Гц, Ш), 8,18 (dd, J= 8,0, 2,5 Гц, Ш), 7,67-7,59 (m, Ш), 7,55 (d, J= 8,0Гц, Ш), 7,29 (t, J= 8,0Гц, 2Н); ESI-MS (m/z) 313, 315 [(МН)+Br79'81].
Промежуточный продукт 52
Лг-(6-бромпиридин-3-ил)-2,6-дифторбензамид
К охлажденному (0°С) и перемешанному раствору 2-бром-5-аминопиридина (2,0 г, 11,56 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (25 мл) последовательно добавили 2,6-дифторбензоилхлорид (1,44 мл, 11,56 ммоль, 1,0 экв.) и пиридин (1,19 мл, 13,87 ммоль, 1,2 экв.). Полученной в результате смеси позволили нагреться до 5 комнатной температуры, и затем ее перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили DCM (30 мл) и промыли водой (20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), рассолом (20 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе, и остаток растерли в порошок с гексаном с обеспечением 3,4 г 10 желательного продукта в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,42 (d, J= 2,5 Гц, Ш), 8,18 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, Ш), 7,96 (brs, Ш, обмен с D20), 7,49 (d, J= 8,5 Гц, Ш), 7,46-7,41 (m, Ш), 7,00 (t, J= 8,0 Гц, 2Н); ESI-MS (m/z) 313, 315 [(МН)+ Br79'81].
Промежуточный продукт 53а: 5-бром-Лг-(2,6-дифторфенил)тиофен-2-карбоксамид 15 и
промежуточный продукт 53Ь: Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(триметилстаннил)тиофен-2-
карбоксамид
(СОС1)2/кат. кол-во DMF NH2
РеаГеН1 FVVF F\ Me3SnSnMe3 ц F\
Джонса f\ f\ N-VS (tm) <р№з)4 v f\
Промежуточный продукт 53a Промежуточный продукт 53b
Этап 1: 5-бромтиофен-2-карбоновая кислота. К 0°С раствору 5-бромтиофен-2-20 карбоксальдегида (5,0 г, 26,1 ммоль) в ацетоне (50 мл) по каплям добавили свежеприготовленный реагент Джонса (25 мл) (25 г триоксида хрома, растворенного в 25 мл концентрированной серной кислоты, медленно добавляют к 75 мл воды, которую охладили до 0°С, и перемешивают), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем к 25 вышеуказанной смеси добавили воду (50 мл), а вслед за этим этилацетат (50 мл).
Слои разделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные экстракты промыли водой (50 мл), рассолом (50 мл), высушили (NaiS04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 5,2 г (95%) желательного продукта в виде белого твердого вещества. 5 !Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 10,87 (brs, Ш, обмен с D20), 7,63 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 7,11 (d, J =4,0 Гц, Ш).
Этап 2: 5-бром-Л/-(2,6-дифторфенил)тиофен-2-карбоксамид. К 0°С раствору 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (5,20 г, 25 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (60 мл) по каплям добавили раствор оксалилхлорида (16 г, 125 ммоль, 5 экв.) в DCM (20 мл), а
10 вслед за этим каталитическое количество DMF (0,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре, и затем растворитель, избыток оксалилхлорида удалили под действием вакуума. Полученный выше остаток взяли в DCM (50 мл), охладили до 0°С, затем добавили раствор 2,6-дифторанилина (4,0 г, 31 ммоль, 1,2 экв.), а вслед за этим пиридин
15 (5 мл). Реакционной смеси позволили постепенно нагреться до комнатной температуры, и затем ее перемешивали в течение ночи при той же температуре. Реакционную смесь разбавили DCM (100 мл) и промыли водой (2x50 мл), 10% НС1 (50 мл), рассолом (50 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 5 г (65%) желательного продукта
20 в виде белого твердого вещества. !Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,52 (s, Ш, обмен с D20), 7,43 (d, J =4,0 Гц, Ш), 7,24-7,17 (m, Ш), 7,06 (d, J= 4,0 Гц, Ш), 6,94 (t, J = 8,0 Гц, 2Н); ESI-MS (m/z) 320, 322 [(МН)+, Br79'81].
Этап 3: Л/-(2,6-дифторфенил)-5-(триметилстаннил)тиофен-2-карбоксамид. К раствору 5-бром-Л/-(2,6-дифторфенил)тиофен-2-карбоксамида (2,50 г, 7,86 ммоль, 25 1,0 экв.) и гексаметилдиолова (1,63 мл, 7,86 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (40 мл) добавили Pd(PPh3)4 (454 мг, 0,39 ммоль, 0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот, и реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 15 ч. в атмосфере
азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, смесь этилацетат-гексан в качестве элюента) с обеспечением 1,0 г
5 (31%) желательного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. ESI-MS (m/z) 404 [(МН)+].
Промежуточный продукт 54
5-Бром-Аг-(3-метилпиридин-4-ил)тиофен-2-карбоксамид
10 К раствору З-метилпиридин-4-амина (1,23 г, 11,37 ммоль, 1,2 экв.) в DMF (5 мл) при 0°С добавили твердый гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 0,44 г, 18,49 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. В отдельной колбе к раствору 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (1,91 г, 9,25 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (10 мл) добавили оксалилхлорид (4,0 мл,
15 46,2 ммоль, 5,0 экв.) при 0°С и затем перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Растворитель и избыток оксалилхлорида удалили с помощью выпаривания под действием вакуума. Остаток растворили в DMF (2 мл) и добавили к вышеуказанной смеси при 0°С, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавили воду
20 (10 мл), а вслед за этим этилацетат (10 мл). Слои разделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой (2x20 мл), рассолом (20 мл), высушили (NaiSOzi) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, система DCM:MeOH) с обеспечением 1,0 г
желательного продукта в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,39 (d, J= 5,5 Гц, Ш), 8,36 (s, Ш), 8,05 (d, J= 5,5 Гц, Ш), 7,87 (s, Ш, обмен с D20), 7,40 (d, J= 4,0 Гц, Ш), 7,09 (d, J= 4,0 Гц, Ш), 2,29 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 297, 299 [(МН)+ Br79'81].
5 Промежуточные продукты 55а и 55b
5-Бром-Лг-(2,6-дифторфенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид (55а)
Лг-(2,6-дифторфенил)-3-метил-5-(триметилстаннил)тиофен-2-карбоксамид (55Ь)
/ / Реагент /
f~{ Brg . 1Г\ Джонса ¦ /Г\
%> ~сно --- ВгЛ У-сио --- вгХ> -соон
Этап 1 ° Этап 2 й
(СОС1)2/кат. кол-во DMF NH2
FYtF / И 1 Me3SnSnMe3 / \
ВГ S^ FXV этап 4 Y^^i Y Промежуточный продукт 55a Промежуточный продукт 55b
10 Этап 1: 5-бром-3-метилтиофен-2-карбальдегид. К охлажденному до 0°С раствору 3-метилтиофен-2-карбальдегида (10,0 г, 79,3 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (100 мл) по каплям добавили раствор брома (12,6 г, 79,3 ммоль, 1,0 экв.), и полученную в результате смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили DCM (100 мл). Полученный в
15 результате органический слой промыли водой (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), рассолом (100 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе с обеспечением 11 г желательного продукта в виде коричневого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,87 (s, Ш), 6,93 (s, Ш), 2,51 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 205, 207 [(МН)+,
20 Вг79'81].
Этап 2: 5-бром-3-метилтиофен-2-карбоновая кислота. Титульное соединение получили из 5-бром-3-метилтиофен-2-карбоксальдегида, следуя способу, описанному для этапа 1 в отношении промежуточного продукта 53. *Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й?6) 5 13,20 (s, Ш, обмен с D20), 7,20 (s, Ш), 2,43 (s, ЗН); SI-MS (m/z) 5 221, 223 [(МН)+, Br79'81].
Этап 3: 5-бром-ЛГ-(2,6-дифторфенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид. Титульное соединение получили, следуя способу, описанному для этапа 2 в отношении промежуточного продукта 53. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й?6) 8 9,78 (s, Ш, обмен с D20), 7,41-7,34 (m, Ш), 7,20-7,15 (m, ЗН), 2,43 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 332, 334 10 [(МН)+, Br79'81].
Этап 4: Л/-(2,6-дифторфенил)-3-метил-5-(триметилстаннил)тиофен-2-карбоксамид. Титульное соединение получили, следуя способу, описанному в данном документе выше для этапа 3 в отношении промежуточного продукта 53. ESI-MS (m/z) 418 (МН)+.
15 Промежуточный продукт 56
4-Бром-ЛГ-(2,6-дифторфенил)тиофен-2-карбоксамид
Титульное соединение получили, следуя способу, описанному в отношении промежуточного продукта 53, из соответствующих исходных материалов. *Н-ЯМР 20 (400 МГц, CDC13) 5 7,76 (s, Ш, обмен с D20), 7,60 (d, J = 1,5 Гц, Ш), 7,46 (d, J = 1,5 Гц, Ш), 7,24-7,16 (m, Ш), 6,93 (t, J= 8,5 Гц, 2Н); ESI-MS (m/z) 318, 320 [(МН)+,
Промежуточный продукт 57
Этап 1: метил-З-метилтиофен-2-карбоксилат. К раствору З-метилтиофен-2-5 карбоновой кислоты (15 г, 105 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (150 мл) по каплям добавили концентрированную серную кислоту (7,5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпарили под действием вакуума, и остаток взяли в этилацетате (200 мл), промыли водой (2x50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл), рассолом (50 мл), высушили 10 (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 20 г (97%) желательного продукта в виде масла. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,38 (d, J= 5,0 Гц, Ш), 6,91 (d, J= 5,0 Гц, Ш), 3,85 (s, ЗН), 2,55 (s, ЗН); ESI-MS [(m/z) 157 (МН)+].
Этап 2: метил-4-бром-3-метилтиофен-2-карбоксилат. Раствор метил-3-15 метилтиофен-2-карбоксилата (20 г, 103 ммоль, 1,0 экв.) и гидроксида натрия (12,3 г, 307 ммоль, 3 экв.) в уксусной кислоте (75 мл) нагрели до 60°С. Бром (46,9 г, 294 ммоль, 2,85 экв.) добавляли по каплям с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси на уровне <85°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 85°С в течение 6 ч. Раствору затем позволили охладиться до 20 50°С, и к реакционной смеси добавляли 3-граммовыми порциями цинковую пыль (15,4 г, 236 ммоль, 2,3 экв.), так что экзотермический эффект контролировали как сохраняющийся при температурах ниже 85°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 85°С в течение 1 ч. и затем отфильтровали горячей через небольшой слой целита. Добавили воду (300 мл), и смесь экстрагировали гексаном
(300 мл). Органическую фазу промыли водой, затем концентрировали досуха с получением 27 г (89%) грязно-белого масла, которое медленно кристаллизовалось, находясь при комнатной температуре. *Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 7,43 (s, Ш), 3,87 (s, ЗН), 2,56 (s, ЗН).
5 Этап 3: 4-бром-Лг-(2,6-дифторфенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид. К 0°С раствору 2,6-дифторанилина (1,10 г, 8,58 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (20 мл) по каплям добавили триметилалюминий (2MB толуоле, 4,3 мл, 1,0 экв.), а вслед за этим раствор метил-4-бром-3-метилтиофен-2-карбоксилата (2,0 г, 8,58 ммоль, 1,0 экв.). Реакционной смеси позволили достичь комнатной температуры, и затем ее перемешивали в
10 течение 2 ч. при той же температуре. Реакционную смесь погасили водой (10 мл) с последующим добавлением DCM (20 мл). Слои разделили, и органический слой промыли рассолом (15 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе, и остаток очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 30% этилацетат в гексане) с обеспечением 1,0 г
15 (35%) желательного продукта в виде коричневого твердого вещества. *Н-ЯМР
(400 МГц, CDCI3) 5 7,42 (s, Ш), 7,28-7,21 (m, Ш), 7,15 (s, Ш, обмен с D20), 7,036,94 (т, 2Н), 2,56 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 332, 334 [(МН)+, Вг79'81].
Промежуточные продукты 58а и 58Ь
5-Бром-Л/-(2,6-дифторфенил)- 1-метил- 1Я-пиррол-2-карбоксамид (58а)
Лг-(2,6-дифторфенил)-1-метил-5-(триметилстаннил)-1//-пиррол-2-карбоксамид (58Ь)
Этап 1: Л/-(2,6-дифторфенил)-1-метил-1Я-пиррол-2-карбоксамид. Смесь 1-метилпиррол-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 7,99 ммоль, 1,0 экв.) и тионилхлорида (9,5 г, 80 ммоль, 10 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и избыток 5 тионилхлорида удалили под действием вакуума. Полученный в результате остаток подвергли совместной перегонке с бензолом для удаления следов тионилхлорида. Остаток растворили в DCM (10 мл), охладили до 0°С, и по каплям добавили раствор 2,6-дифторанилина (1,0 г, 7,99 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (2 мл) с последующим добавлением пиридина (1,0 г, 12,79 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагрели до
10 комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили DCM (50 мл), и к реакционной смеси добавили воду (30 мл). Слои разделили, и органический слой промыли 1 н НС1 (20 мл), рассолом (20 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт применяли на следующем этапе. ESI-MS (m/z) 237
15 (МН)+.
Этап 2: 5-бром-Л/-(2,6-дифторфенил)-1-метил-1Я-пиррол-2-карбоксамид. Смесь N-(2,6-дифторфенил)-1-метил-1Я-пиррол-2-карбоксамида (3,40 г, 14,39 ммоль, 1,0 экв.) и NBS (2,70 г, 15,11 ммоль, 1,05 экв.) в DCM (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавили воду
20 (50 мл), а вслед за этим DCM (100 мл), и слои разделили. Органический слой промыли водой (50 мл), рассолом (50 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, система "этилацетат в гексане" в качестве элюента) с обеспечением 3,30 г титульного продукта в виде
25 белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,25-7,18 (m, Ш), 6,98 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,82 (d, J= 4,0 Гц, Ш), 6,27 (d, J= 4,0 Гц, Ш), 3,97 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 315,317 [(МН)+, Br79'81].
Этап 3: Л/-(2,6-дифторфенил)- 1-метил-5-(триметилстаннил)- 1Я-пиррол-2-карбоксамид. К раствору 5-бром-Л/-(2,6-дифторфенил)-1-метил-1Я-пиррол-2-карбоксамида (1,20 г, 3,81 ммоль, 1,0 экв.) и гексаметилдиолова (1,25 г, 3,81 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (15 мл) добавили Pd(PPh3)4 (220 мг, 0,19 ммоль, 0,05 экв.). 5 Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот, и реакционную смесь нагревали при 75 °С в течение 15 ч. в атмосфере азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт применяли на следующем этапе 10 без дополнительной очистки. ESI-MS (m/z) 400 (МН)+.
Примеры
Пример 1
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-
ил)-2,6-дифторбензамид
К перемешанному раствору Лг-(5-бромпиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида, промежуточного продукта 32 (400 мг, 1,27 ммоль, 1,0 экв.), в диоксане (10 мл) последовательно добавили 5,5-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоксазол-4(5Я)-он, промежуточный продукт 1а (419 мг, 1,27 ммоль, 20 1,0 экв.), водный раствор карбоната натрия (2 н, 4 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (44 мг, 0,063 ммоль, 0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот и затем нагревали при 100°С в течение 24 ч. в атмосфере азота. Реакционную смесь
охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 30% этилацетат в гексане) с обеспечением 200 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. 1Н-5 ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й?6) 5 11,82 (s, Ш, обмен с D20), 9,53 (s, Ш), 8,69 (s, Ш), 8,11 (d, J = 1,0 Гц, Ш), 7,99 (dd, J= 1,0, 8,0 Гц, Ш), 7,65-7,59 (m, Ш), 7,54 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,27 (t, J= 8,0 Гц, 2Н), 2,44 (s, ЗН), 1,43 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 437 (МН)+.
Нижеуказанные соединения согласно примерам 2-75 получили из соответствующих промежуточных продуктов, следуя способу, подобному 10 описанному в примере 1.
№ примера: название по IUPAC
Структура
^-HMP/ESI-MS (MH)+
Пример 2: 7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-мети л фе ни л) пиразин-2 -и л) -4 -метил-1,2,3 -тиад иазо л- 5 -карбоксамид
°ч\ > а='\ ^~NH \
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?й) 5 11,82 (s, IH, обмен с D20), 9,48 (s, IH), 8,73 (s, IH), 8,12 (s, IH), 8,00 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,55 (d, J= 8,0 Гц, IH), 2,86 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,44 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 423 (MH)+
Пример 3: А^-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил) -2' -метил- [ 1, Г -бифенил]-4-ил-2,6-дифторбензамид
/СНз
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,00-7,98 (m, 2H), 7,70 (d, J= 8,0 Гц, ЗН), 7,46-7,42 (m, IH), 7,38-7,35 (m, 3H), 7,02 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 435 (MH)+
Пример 4: 7V-(5-(5-(5,5-
диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3-ил)-2-
метилфенил)пиридин-2-ил)-
2,6-дифторбензамид
/~-/СНз
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?й) 5 11,2 (s, 1Н, обмен с D20), 8,94 (s, IH), 8,28 (d, J= 8,0 Гц, IH), 8,05 (s, IH), 7,93 (d,J= 8,0 Гц, IH), 7,63 (d,J= 8,0 Гц, 2H), 7,49 (d, J= 8,0 Л/, IH), 7,30 (d,J= 8,0 Л/, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,42 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 436 (MH)+
Пример 5: 7V-(5-(5-(5,5-
диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3-ил)-2-
этилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-
дифторбензамид
/Т> ' F
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?й) 5 11,82 (s, IH, обмен с D20), 9,51 (s, IH), 8,63 (s, IH), 8,03-8,01 (m, 3H), 7,64-7,60 (m, IH), 7,56 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,26 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 2,76 (q,J= 7,5 Гц, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,09 (t, J= 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 451 (MH)+
Пример 6: 7У-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил)-2'-этил-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,6-дифторбензамид
/О F
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-?Й) 5 10,94 (s, IH, обмен с D20), 7,94 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, IH), 7,817,78 (m, 3H), 7,63-7,59 (m, IH), 7,51 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,35 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 7,28 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 2,62 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,06 (t, J = 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 449 (MH)+
Пример 7: JV-(6-(5-(5,5-
диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3-ил)-2-
этилфенил)пиридин-3-ил)-2,6-
дифторбензамид
/0 F
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?й) 5 11,19 (s, IH, обмен с D20), 8,93 (s, IH), 8,27 (dd, J = 8,5, 2,5 Гц, IH), 7,98 (d, J = 1,5 Гц, IH), 7,96 (s, IH), 7,66-7,62 (m, IH), 7,58 (d,J= 8,5 Гц, IH), 7,52 (d,J= 8,0 Гц, IH), 7,30 (d, J= 8,0 Гц, 2H), 2,75 (q, J= 7,5 Л/, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,07 (t, J = 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 450 (MH)+
Пример 8: 7V-(5-(5-(5,5-
диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3-ил)-2-
изопропилфенил)пиразин-2-
ил)-2,6-дифторбензамид
/ T> F
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,76 (s, IH), 8,54 (s, IH, обмен с D20), 8,34 (s, IH), 8,16 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, IH), 8,07 (s, IH), 7,55 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,51-7,46 (m, IH), 7,05 (t, J= 8,5 Гц, 2H), 3,25-3,18 (m, IH), 1,43 (s, 6H), 1,22 (d, J =7,0 Гц, 6H); ESI-MS (m/z) 465 (MH)+
Пример 9: АЦ5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил)-2'-изопропил-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамид
/О F
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,07 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,93 (s, Ш), 7,71 (d, J= 8,0 Гц, 2Н+1Н, обмен с D20), 7,49 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,46-7,42 (m, Ш), 7,33 (d, J= 8,0 Л/, 2H), 7,02 (t, J= 8,0 Л/, 2H), 3,15-3,08 (m, IH), 1,46 (s, 6H), 1,18 (d, J = 7,0 Гц, 6H); ESI-MS (m/z) 463 (MH)+
Пример 10: N-(2'-(mpem-бутил)-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,6-дифторбензамид
/О F
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,01 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, IH), 7,74 (d, J= 2,0 Гц, IH), 7,68 (brs, обмен с D20, IH), 7,63 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Гц, IH), 7,45-7,41 (m, IH), 7,27 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,02 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,22 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 477 (MH)+
Пример 11: 7V-(2'-xnop-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамид
Jtf <п->
/ О F
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) 5 10,99 (s, IH, обмен с D20), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,83 (dd, J= 8,5, 1,5 Гц, 2H), 7,76 (d, J= 8,5 Гц, IH), 7,64-7,59 (m, IH), 7,527,47 (m, 2H), 7,28 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,43 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 455, 457 [(MH)+,CI35'37]
Пример 12: 7V-(5-(5-(5,5-
диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3-ил)-2-
фторфенил)пиразин-2-ил)-2,6-
дифторбензамид
/О F
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?й) 5 11,89 (s, IH, обмен с D20), 9,58 (s, IH), 8,92 (s, IH), 8,65 (dd, J= 7,5, 2,5 Гц, IH), 8,15-8,11 (m, IH), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,27 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 1,45 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 441 (MH)+
Пример 13: 7V-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-фтор- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,6-дифторбензамид
/Т> F
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-?Й) 5 10,98 (s, IH, обмен с D20), 8,12 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, IH), 8,037,99 (m, IH), 7,83 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,63-7,59 (m, 3H), 7,51 (dd, J = 11,0, 8,5 Гц, IH), 7,27 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 1,43 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 439 (MH)+
Пример 14: 7V-(5-(5-(5,5-
диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3-ил)-2-
метоксифенил)пиразин-2-ил)-
2,6-дифторбензамид
\ О
/хО F
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,76 (s, 1Н), 8,81 (s, 1Н), 8,62 (d, J= 2,0 Гц, 1Н), 8,60 (s, 1Н, обмен с D20), 8,17 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, IH), 7,49-7,45 (m, IH), 7,10 (d,J= 8,0 Гц, IH), 7,04 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,47 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 453 (MH)+
Пример 15: 7V-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метокси-[1, Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамид
\ О
/V F
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,14-8,11 (m, ЗН), 7,77 (s, IH, обмен с D20), 7,72 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,46-7,42 (m, IH), 7,07 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,03 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,49 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 451 (MH)+
Пример 16: 7V-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метокси-[1, Г-бифенил]-4-ил)-4-метил-1,2,3 -тиадиазол-5 -карбоксамид
\ О
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?й) 5 10,84 (s, IH, обмен с D20), 7,99 (dd, J= 8,5, 2,0 Гц, IH), 7,92 (d, J = 2,0 Гц, IH), 7,75 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,52 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Гц, IH), 3,85 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,41 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 437 (MH)+
Пример 17: 7V-(5-(5-(5,5-
диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3-ил)-2-
метоксифенил)пиридин-2-ил)-
2,6-дифторбензамид
\ О
/Х> F
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,68 (d, J = 2,5 Гц, IH), 8,51 (d, J= 2,5 Гц, IH), 8,42 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, IH), 8,12 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, IH), 7,95 (s, IH, обмен с D20), 7,88 (d, J= 8,5 Гц, IH), 7,48-7,41 (m, IH), 7,08 (d, J= 8,5 Гц, IH), 7,02 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 452 (MH)+
Пример 18: 7V-(6-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метоксифенил)пиридин-3 -ил)-2,6-дифторбензамид
\ О
^iv^v f\
/хО F
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,67 (d, J = 2,5 Гц, IH), 8,49 (d, J= 2,5 Гц, IH), 8,39 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, IH), 8,10 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, IH), 7,97 (s, IH, обмен с D20), 7,84 (d, J = 8,5 Гц, IH), 7,44-7,40 (m, IH), 7,06 (d, J= 8,5 Гц, IH), 7,70 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,44 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 452 (MH)+
Пример 19: АЦ2'-ацетамидо-5 '-(5,5 -диметил-4-оксо-4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил)- [ 1, Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамид
У\м н
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?й) 5 11,95 (s, 1Н, обмен с D20), 9,34 (s, 1Н, обмен с D20), 7,96-7,92 (m, 2Н), 7,82-7,78 (m, ЗН), 7,65-7,57 (m, IH), 7,42 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,26 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,42 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 478 (MH)+
Пример 20: JV-(5-(3-(5,5-
диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3-
ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6-
дифторбензамид
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,75 (s, IH), 8,76 (s, IH), 8,73 (t, J= 1,5 Гц, IH), 8,41 (s, IH, обмен с D20), 8,20-8,14 (m, 2H), 7,62 (t, J= 8,0 Гц, IH), 7,51-7,47 (m, IH), 7,06 (t, J= 8,5 Гц, 2H), 1,55 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 423 (MH)+
Пример 21: JV-(6-(3-(5,5-
диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3-
ил)фенил)пиридин-3-ил)-2,6-
дифторбензамид
О \ \ .N-~, О F\ S^ti Н
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,71-8,69 (m, 2H), 8,45 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, IH), 8,13 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, 2H), 7,84 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,76 (s, IH, обмен с D20), 7,58 (t, J= 8,0 Гц, IH), 7,48-7,44 (m, IH), 7,03 (t, J = 8,5 Гц, 2H), 1,49 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 422 (MH)+
Пример 22: 7V-(3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамид
О \ \ /^ь, О F\
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,33 (t,J= 1,5 Гц, IH), 8,07 (td, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,74-7,63 (m, 6H), 7,53 (t, J = 8,0 Гц, IH), 7,48-7,39 (m, IH), 7,01 (t, J = 8,5 Гц, 2H), 1,48 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 421 (MH)+
Пример 23: 2,6-дифтор-/У-(5-(5 -(4-метокси-5,5 -диметил-4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)бензамид
/V F
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,76 (s, IH), 8,61 (s, IH, обмен с D20), 8,36 (s, IH), 7,79 (s, IH), 7,73 (dd, J= 8,0, 1,0 Гц, IH), 7,52-7,45 (m, IH), 7,37 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,05 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 4,57 (s, IH), 3,43 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 453 (MH)+
Пример 24: 2,6-дифтор-7У-(5'-(4-метокси-5,5 -диметил-4,5 -дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метил- [1,1 '-бифенил] -4-ил)бензамид
/Т> F
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,73 (s, IH, обмен с D20), 7,70 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,65 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,60 (d, J = 1,5 Гц, IH), 7,46-7,42 (m, IH), 7,36 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 7,32 (d,J= 8,0 Л/, IH), 7,02 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 4,55 (s, IH), 3,43 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 451 (MH)+
Пример 25: 7V-(4'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метил- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,6-дифторбензамид
O-N
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,04 (s, IH), 8,00 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,79 (s, IH, обмен с D20), 7,74 (d,J = 8,5 Гц, 2H), 7,48-7,42 (m, IH), 7,37 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,35 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,04 (t, J= 8,5 Гц, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,51 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 435 (MH)+
Пример 26: 7V-(5-(4-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-мети л фе ни л) пиразин-2 -и л) -2,6-дифторбензамид
CH3
О гру^М ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,78 (s, IH), 8,56 (s, IH, обмен с D20), 8,38 (s, IH), 8,08 (s, IH), 8,06 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,53 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,51-7,46 (m, IH), 7,05 (t, J= 8,5 Гц, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,50 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 437 (MH)+
Пример 27: 7V-(5-(4-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-мети л фе ни л) пир ид ин-2 -ил) -2,6-дифторбензамид
снз fY"y\}
0 |^4^V-N о F O-N
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,71 (d, J = 2,0 Гц, IH), 8,44 (d, J= 8,0 Гц, IH), 8,04 (s, IH), 8,01 (d, J = %,5Гц, IH), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,04 (t, J = 8,5 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 436 (MH)+
Пример 28: JV-(5-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-мети л фе ни л) пиразин-2 -и л) -2,6-дифторбензамид
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?й) 5 11,82 (s, IH, обмен с D20), 9,48 (s, IH), 8,62 (s, IH), 7,64-7,56 (m, 3H), 7,49 (t, J= 7,5 Гц, IH), 7,27 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,47 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 437 (MH)+
Пример 29: 7V-(3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метил- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,6-дифторбензамид
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,73 (s, IH, обмен с D20), 7,70 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8,5 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,50 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 435 (MH)+
Пример 30: 7V-(5-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-мети л фе ни л) пир ид ин-2 -ил) -2,6-дифторбензамид
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?й) 5 11,18 (s, IH, обмен с D20), 8,93 (d, J = 2,5 Гц, IH), 8,26 (dd, J = 9,5, 2,5 Гц, IH), 7,67-7,42 (m, 5H), 7,30 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 436 (MH)+
Пример 31: 7V-(3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метокси-[1, Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамид
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,79 (s, IH, обмен с D20), 7,72 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,52 (dd, J= 1,5, 1,5 Гц, IH), 7,48 (dd, J= 1,5, 1,5 Гц, IH), 7,44-7,39 (m, IH), 7,27 (t, J = 1,5 Гц, IH), 7,01 (t, J= 8,5 Гц, 2H), 3,38 (s, 3H), 1,50 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 451 (MH)+
Пример 32: 7У-(5-(5-(4-ацетил-5,5 -диметил-4,5 -дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-мети л фе ни л) пиразин-2 -и л) -2,6-дифторбензамид
/СН3
/=/ Vi ^NH \
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,78 (s, IH), 8,53 (s, IH, обмен с D20), 8,41 (s, IH), 7,87 (s, IH), 7,80 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,52-7,48 (m, IH), 7,38 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,06 (t, J= 8,5 Гц, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,86 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 466 (MH)+
Пример 33: 2,6-дифтор-7У-(2'-метил-5 '-(4-метил-5-оксо-4,5 -дигидро-1,3 Д-оксадиазол^-илН^Г-бифенил]^-ил)бензамид
i F
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?б) 5 10,95 (s, IH, обмен с D20), 7,81 (d,J= 8,5 Гц, 2H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,66-7,61 (m, IH), 7,59 (d, J = \,5Гц, IH), 7,51 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,42 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,28 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 422 (MH)+
Пример 34: /У-(5'-(4-этил-5-оксо-4,5 -дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2'-метил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамид
<
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?б) 5 10,95 (s, IH, обмен с D20), 7,80 (d,J= 8,5 Гц, 2H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,65-7,59 (m, IH), 7,58 (d, J = \,5Гц, IH), 7,50 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,41 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,28 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 3,77 (q, J = 7,0 Гц, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,0 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 436 (MH)+
Пример 35: 2,6-дифтор-7У-(2'-метил-5 '-(5 -оксо-4-пропил-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)бензамид
г XX И
? ТО
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?б) 5 10,95 (s, IH, обмен с D20), 7,76 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 7,65 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,59-7,53 (m, IH), 7,53 (d, J = 1,5 Гц, IH), 7,46 (d, J = 8,0 Л/, IH), 7,36 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,22 (t, J = 8,0 Л/, 2H), 3,65 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,68 (q, J= 7,0 Гц, 2H), 0,86 (t, J= 7,0 Л/, 3H); ESI-MS (m/z) 450 (MH)+
Пример 36: 7У-(2'-этил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамид
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,74 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, IH), 7,71 (d, J = КО Гц, 2H+1H, обмен с D20), 7,67 (s, IH), 7,46-7,42 (m, IH), 7,41 (d, J = 8,5 Гц, IH), 7,32 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,03 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,65 (q, J= 7,5 Гц, 2H), 1,12 (t, J= 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 436 (MH)+
Пример 37: 2-хлор-7У-(2'-этил-5 '-(4-метил-5 -оксо-4,5 -дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-6-фторбензамид
/ cr
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,77 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,73 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,69 ( d, J = 1,5 Гц, IH), 7,62 (s, IH, обмен с D20), 7,42 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,42-7,37 (m, IH), 7,35 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,30 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,14 (m, IH), 3,50 (s, 3H), 2,66 (q, J= 7,5 Л/, 2H), 1,15 (t, J = 7,5 Л/, 3H); ESI-MS (m/z) 452, 454 [(MH)+, CI35'37]
Пример 38: ЛГ-(2'-этил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)-2-фтор-6-
метилбензамид
0_> H> NH^
(400 МГц, CDC13) 5 7,76 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, IH), 7,73 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,61 (s, IH, обмен с D20), 7,42 (d, J= 8,5 Гц, IH), 7,36-7,31 (m, 3H), 7,10 (d, J= 7,5 Гц, IH), 7,02 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,68 (q,J= 7,5 Гц, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 432 (MH)+
Пример 39: /У-(2'-этил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)-4-метил-1,2,3-тиадиазол-5 -карбоксамид
оч°^Т1 8 1
1 н X"N
S-N
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,78 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, IH), 7,70-7,64 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,36 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,03 (s, 3H) 2,66 (q, J= 7,5 Гц, 2H), 1,14 (t, J= 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 422 (MH)+
Пример 40: 2,6-дифтор-7У-(2'-метокси-5 '-(4-метил-5 -оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)бензамид
/ F
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,81-7,77 (m, 2H), 7,72 (d,J= 8,5 Гц, 2H), 7,67 (brs, IH, обмен с D20), 7,56 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,47-7,42 (m, IH), 7,05 (d, J = 8,5 Гц, IH), 7,03 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,49 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 438 (MH)+
Пример 41: 2-хлор-6-фтор-7У-(2'-метокси-5 '-(4-метил-5 -оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)бензамид
0J-H?> NHJV
\ cr
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,81-7,76 (m, 2H), 7,71 (d,J= 8,5 Гц, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,40-7,35 (m, IH), 7,28 (d,J= 8,5 Гц, IH), 7,11 (dt, J= 8,5, 1,0 Гц, IH), 7,05 (d, J = 8,5 Гц, IH), 3,89 (s, 3H), 3,49 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 454, 456 [(MH)+, (CI35'37)]
Пример 42: 2-фтор-7У-(2'-метокси-5 '-(4-метил-5 -оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-6-метилбензамид
o-y- Y^
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,81-7,77 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,56-7,54 (m, 3H), 7,34-7,28 (m, IH), 7,08-6,97 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,49 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 434 (MH)+
Пример 43: 4-этил-7У-(2'-метокси-5 '-(4-метил-5 -оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)бензамид
0 N
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,85 (s, IH, обмен с D20), 7,83-7,81 (m, 3H), 7,77 (dd, J= 8,5, 2,0 Гц, IH), 7,72 (d, J= 8,0 Гц, 2H), 7,55 (d,J= 8,5 Гц, 2H), 7,33 (d, J= 8,0 Гц, 2H), 7,04 (d, J= 8,0 Гц, IH), 3,88 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,73 (q,J= 7,5 Гц, IH), 1,28 (t, J= 7,5 Л/, 3H); ESI-MS (m/z) 430 (MH)+
Пример 44: Щ2'-
(дифторметокси)-5'-(4-метил-
5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-
оксадиазол-2-ил)-[1,Г-
бифенил]-4-ил)-2,6-
дифторбензамид
F О
0J^ <> NH\
1 F
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,89 (d, J = 1,5 Л/, IH), 7,81-7,73 (m, 4H), 7,52 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 7,487,40 (m, IH), 7,33 (d, J = 8,5 Гц, IH), 7,02 (t, J = 8,5 Гц, 2H), 6,44 (t, J= 73 Гц, IH), 3,49 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 474 (MH)+
Пример 45: ЩТ-
(дифторметокси)-5'-(4-метил-
5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-
оксадиазол-2-ил)-[1,Г-
бифе нил]-4-ил)-4-метил-1,2,3-
тиадиазо л-5 -карбоксамид
F О
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,91 (d, J = 2,0 Гц, IH), 7,84 (dd, J= 8,5, 2,0 Гц, IH), 7,77 (s, IH, обмен с D20), 7,71 (d, J = 8,5 Гц, IH), 7,57 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,36 (d,J= 8,5 Л/, IH), 6,47 (t, J= 73 Л/, IH), 3,52 (s, 3H), 3,02 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 460 (MH)+
Пример 46: /У-(2'-хлор-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамид
1 F
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,82 (d, J = 2,5 Гц, IH), 7,76-7,71 (m, 4H), 7,58 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,48 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,45-7,42 (m, IH), 7,03 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 3,50 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 442, 444 [(MH)+, (CI35'37)]
Пример 47: /У-(2'-хлор-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)-4-метил-1,2,3-тиадиазол-5 -карбоксамид
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,81 (d, J = 2,0 Гц, IH), 7,41 (dd, J= 8,5, 2,0 Гц, IH), 7,69 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 7,63 (s, IH, обмен с D20), 7,59 (d, J = 8,5 Гц, IH), 7,50 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,00 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 428, 430 [(MH)+, (CI35'37)]
Пример 48: 2,6-дифтор-7У-(2'-метил-3'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3 Д-оксадиазол^-илН^Г-бифенил]^-ил)бензамид
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?б) 5 10,94 (s, IH, обмен с D20), 7,79 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 7,72 (dd, J = 7,0, 2,0 Гц, IH), 7,63-7,57 (m, IH), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,36 (d,J= 8,5 Гц, 2H), 7,26 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 422 (MH)+
Пример 49: 2-хлор-6-фтор-7У-(2'-метил-3 '-(4-метил-5 -оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)бензамид
- <^ У о ci
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?б) 5 10,93 (s, IH, обмен с D20), 7,79 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 7,72 (dd, J = 7,0, 2,0 Гц, IH), 7,60-7,54 (m, IH), 7,48-7,37 (m, 4H), 7,36 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 438, 440 [(MH)+, CI35'37]
Пример 50: 4-метил-7У-(2'-метил-3 '-(4-метил-5-оксо-4,5 -дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-1,2,3 -тиадиазо л-5 -карбоксамид
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?б) 5 10,87 (s, IH, обмен с D20), 7,78 (d,J= 8,5 Гц, 2H), 7,72 (dd, J = 7,0, 2,0 Гц, IH), 7,48-7,49 (m, IH), 7,43-7,42 (d, J = 7,0 Гц, IH), 7,37 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 408 (MH)+
Пример 51: 7У-(2'-этил-3'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)- [ 1, Г-бифенил]-4-ил)-4-метил-1,2,3-тиадиазол-5 -карбоксамид
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,78 (dd, J = 7,0, 2,5 Гц, IH), 7,73 (s, IH, обмен с D20), 7,67 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,37-7,32 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,92 (q, J= 7,5 Гц, 2H), 1,01 (t, J= 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 422 (MH)+
Пример 52: 7У-(2'-этил-3'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамид
oil rrA^
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,93-7,76 (m, IH), 7,76-7,71 (m, 3H), 7,50-7,43 (m, IH), 7,36-7,31 (m, 4H), 7,04 (t, J= 8,5 Гц, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,94 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 1,02 (t, J= 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 435 (MH)+
Пример 53: АЦ5-(5,5-диметил-4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил)-2-мети л фе ни л) пиразин-2 -и л) -2,6-дифторбензамид
,-уСНз
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 11,80 (brs, IH, обмен с D20), 9,50 (s, IH), 8,69 (s, IH), 7,71 (s, IH), 7,677,60 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,26 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,38 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 423 (MH)+
Пример 54: метил-3-(3-(5-(2,6-дифторбензамидо)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5-метил-4,5 -дигидроизоксазол-5 -карбоксилат
МеООСЧ~°
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,75 (s, IH), 8,62 (s, IH, обмен с D20), 8,35 (s, IH), 7,68 (d, J = 1,5 Гц, IH), 7,65 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,52-7,47 (m, IH), 7,36 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,02 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 3,90 (d,J= 17,0 Гц, IH), 3,81 (s, 3H), 3,25 (d,J= 17,0 Гц, IH), 2,43 (s, 3H), 1,72 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 467 (MH)+
Пример 55: метил-3-(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[ 1, Г -бифенил] -3 -ил)-5 -метил-4,5 -дигидроизоксазол-5 -карбоксилат
MeOOCT"0'
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,70 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,58 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,47 (d, J= 1,5 Гц, IH), 7,49-7,40 (m, IH), 7,33-7,29 (m, 3H), 7,03 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 3,88 (d,J= 17,0 Гц, IH), 3,80 (s, 3H), 3,22 (d,J= 17,0 Гц, IH), 2,30 (s, 3H), 1,72 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 465 (MH)+
Пример 56: 2,6-дифтор-7У-(2'-метил-5'-(1 -окса-2-азаспиро [4.4]нон-2-ен-3 -ил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)бензамид
СН3
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?й) 5 11,17 (s, IH, обмен с D20), 8,92 (d, J = 2,0 Гц, IH), 8,26 (dd, J = 8,5, 2,5 Гц, IH), 7,66-7,59 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,30 (t, J= 8,5 Гц, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,78-1,72 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 448 (MH)+
Пример 57: 2,6-дифтор-7У-(5-(2-метил-5 -(1 -окса-2-азаспиро [4.4]нон-2-ен-3 -ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамид
,CH3
CY оф
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?й) 5 11,81 (s, IH, обмен с D20), 9,51 (s, IH), 8,70 (s, IH), 7,72 (s, IH), 7,67 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,65-7,60 (m, IH), 7,43 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,27 (t, J= 8,5 Гц, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 449 (MH)+
Пример 58: 2,6-дифтор-АЦ2'-метил-5 '-(4-оксо-1 -окса-2-азаспиро [4.5] дец-2-ен-З -ил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)бензамид
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,99-7,97 (m, 2Н), 7,70 (d,J= 8,5 Л/, 2Н+1Н, обмен с D20), 7,41-7,37 (т, 1Н), 7,35 (d,J= 7,5 Гц, ЗН), 7,01 (t, J= 8,0 Л/, 2Н), 2,32 (s, ЗН), 1,85-0,82 (т, ЮН); ESI-MS (m/z) 475 (МН)+
Пример 59: 7V-(5-(5-(4,4-диметил-4,5 -дигидрооксазол-2-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамид
/СН3
> =/ \ //-NH \
ХН-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 9,75 (s, 1Н), 8,66 (s, 1Н), 8,34 (s, 1Н, обмен с D20), 7,98 (s, IH), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,51-7,47 (m, IH), 7,36 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,05 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 4,11 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,39 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 423 (MH)+
Пример 60: 7V-(5-(5-(4,4-диметил-4,5 -дигидрооксазол-2-ил)-2-метилфенил)пиридин-2-ил)-2,6-дифторбензамид
/~ч°Нз
^ Ур
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,70 (d, J = 1,5 Гц, IH), 8,39 (dd, J= 2,0, 8,5 Гц, IH), 8,23 (s, IH, обмен с D20), 7,94 (s, IH), 7,83 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,467,40 (m, 2H), 7,31 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,02 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,35 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 422 (MH)+
Пример 61: 7V-(5'-(4,4-диметил-4,5 -дигидрооксазол-2-ил)-2' -метил-[ 1, Г -бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамид
/^(СНз
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,82-7,80 (m, 2H), 7,77 (brs, IH, обмен с D20), 7,68 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,48-7,40 (m, IH), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,02 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,37 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 421 (MH)+
Пример 62: 2,6-дифтор-7У-(2'-метил-5 '-(4-метил-5-оксо-4,5 -дигидро-1,2,4-оксадиазол-З -ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)бензамид
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) 5 10,95 (s, IH, обмен с D20), 7,81 (d, J= 8,0 Гц, 2H), 7,66-7,60 (m, IH), 7,55-7,41 (m, 3H), 7,43 (d, J= 8,0 Гц, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 422 (MH)+
Пример 63: 4-метил-7У-(2'-метил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-З -ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-1,2,3 -тиадиазо л-5 -карбоксамид
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) 5 10,88 (s, IH, обмен с D20), 7,8 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,64 (dd, J = 8,5, 1,5 Гц, IH), 7,55 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Л/, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 406 (MH)+
Пример 64: этил-3-(4'-(2,6-
дифторбензамидо)-6-метил-
[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-4,4-
диметил-4,5-
дигидроизоксазол-5-
карбоксилат
f / Vj/ F
EtOOC 0
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,71 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,52 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,48 (d, J= 1,5 Гц, IH), 7,47-7,41 (m, IH), 7,31 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,03 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 4,22 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,21 (t,J= 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 493 (MH)+
Пример 65: 7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-мети л фе ни л) пиразин-2 -и л) -2 -фторбензамид
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,79 (s, IH), 9,13 (d, J = \5Гц, IH, обмен с D20), 8,47 (s, IH), 8,23-8,19 (m, 2H), 8,07 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,62-7,56 (m, IH), 7,42 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,36 (t, J= 8,0 Гц, IH), 7,257,21 (m, IH), 2,46 (s, 3H), 1,47 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 419 (MH)+
Пример 66: 7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-мети л фе ни л) пиразин-2 -и л) -2,4-дифторбензамид
.CH3
TO* " оН> ^
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?б) 5 11,36 (s, IH, обмен с D20), 9,52 (s, IH), 8,68 (s, IH), 8,10 (s, IH), 7,98 (d,J= 8,0 Гц, IH), 7,83 (q, J= 8,0 Гц, IH), 7,54 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,48-7,42 (m, IH), 7,26 (t, J = 8,0 Гц, IH), 2,44 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 437 (MH)+
Пример 67: JV-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-мети л фе ни л) пиразин-2 -и л) -2,5-дифторбензамид
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?б) 5 11,46 (s, IH, обмен с D20), 9,51 (s, IH), 8,69 (s, IH), 8,11 (d, J = 1,5 Гц, IH), 7,99 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,64-7,59 (m, IH), 7,54 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,50-7,44 (m, IH), 7,26 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 437 (MH)+
Пример 68: 7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-мети л фе ни л) пиразин-2 -и л) -2,3-дифторбензамид
,сн3
Гь/П F °ч\ /^^V v NH \ /
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?б) 5 11,52 (s, IH, обмен с D20), 9,52 (s, IH), 8,69 (s, IH), 8,11 (s, IH), 7,99 (dd, J= 8,0, 1,6 Гц, IH), 7,67 (q,J= 9,0 Гц, IH), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, IH), 2,44 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 437 (MH)+
Пример 69: 7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-мети л фе ни л) пиразин-2 -и л) -4 -фторбензамид
°*)s=/ \_ /}~~ NH
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?б) 5 11,33 (s, IH, обмен с D20), 9,52 (s, IH), 8,70 (s, IH), 8,16 (dd, J = 8,4, 11,0 Гц, 2H), 8,12 (s, IH), 7,98 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,53 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,40 (t, J = 10,0 Гц, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 419 (MH)+
Пример 70: 7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-мети л фе ни л) пиразин-2 -и л) -2,4,5-трифторбензамид
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?б) 5 11,47 (s, IH, обмен с D20), 9,50 (s, IH), 8,70 (s, IH), 8,11 (s, IH), 7,98 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,96-7,89 (m, IH), 7,81-7,74 (m, IH), 7,54 (d, J = 8,0 Гц, IH), 2,44 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 455 (MH)+
Пример 71: JV-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-мети л фе ни л) пиразин-2 -и л) -2,3 -диметилбензамид
CH3
\ ^МННзЯ /СНз
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?б) 5 11,26 (s, IH, обмен с D20), 9,55 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,11 (s, IH), 7,98 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,54 (d,J= 8,0 Гц, IH), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, IH), 2,44 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 429 (MH)+
Пример 72: 7V-(5-(5-(5,5-
диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3-ил)-2-
метилфенил)пиразин-2-ил)-4-
трифторметилбензамид
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й?б) 5 11,56 (s, IH, обмен с D20), 9,55 (s, IH), 8,73 (s, IH), 8,25 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 8,13 (s, IH), 7,99 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, IH), 7,94 (d,J= 8,0 Гц, 2H), 7,54 (d,J= 8,0 Гц, IH), 2,45 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 469 (MH)+
Пример 73: JV-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-4-фтор-3 -метилбензамид
сн3
(\\jysJ
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,76 (s, IH), 8,50 (s, IH, обмен с D20), 8,44 (s, IH), 8,19 (d, J = 1,5 Гц, IH), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,84 ( d, J = 7,0 Гц, IH), 7,80-7,76 (m, IH), 7,42 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,14 (t, J = 8,5 Гц, IH), 2,46 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,47 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 433 (MH)+
Пример 74: 7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-мети л фе ни л) пиразин-2 -и л) -2 -метилбензамид
УУ N ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) 5 11,26 (s, IH, обмен с D20), 9,54 (s, IH), 8,66 (s, IH), 8,10 (d, J= 2,0 Гц, IH), 7,98 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,45-7,41 (m, IH), 7,34-7,29 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 415 (MH+)
Пример 75: 7V-(5-(5-(5,5-
диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3-ил)-2-
метилфенил)пиразин-2-ил)-3-
фтор-5-
трифторметилбензамид
СНз н ЯРз
oJT ° F
-""bo'
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,78 (s, IH), 8,73 (s, IH, обмен с D20), 8,50 (s, IH), 8,23 (d, J = 1,5 Гц, IH), 8,12 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 8,05 (s, IH), 7,92 (d, J= 8,5 Гц, IH), 7,61 (d, J= 7,5 Гц, IH), 7,45 (d, J = 8,0 Гц, IH), 2,49 (s, 3H), 1,5 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 487 (MH)+
Пример 76
Метил-3 -(4' -(2,6-дифторбензамидо)-6-метил- [ 1, Г -бифенил] -3 -ил)-5 -(2-метокси-2-оксоэтил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилат
5 Этап 1: 2,6-дифтор-Л/-(5'-формил-2'-метил-[1,Г-бифенил]-4-ил)бензамид. К перемешанному раствору З-бром-4-метилбензальдегида (1,40 г, 7,0 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (20 мл) последовательно добавили боратный промежуточный продукт
46b (2,52 г, 1,27 ммоль, 1,0 экв.), водный раствор карбоната натрия (2 н, 10 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (246 мг, 0,35 ммоль, 0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот и затем нагревали при 100°С в течение 24 ч. в атмосфере азота. 5 Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, система "этилацетат в гексане" в качестве элюента) с обеспечением 1,70 г желательного продукта в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/^) 8 9,98 (s, 10 Ш), 7,86 (s, Ш, обмен с D20), 7,77-7,71 (m, 4Н), 7,46-7,39 (m, 2Н), 7,34 (d, J = 8,5 Гц, Ш), 7,00 (t, J= 8,0 Гц, 2Н), 2,36 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 352 (МН)+.
Этап 2: 2,6-дифтор-Л/-(5'-((гидроксиимино)метил)-2'-метил-[1, Г-бифенил]-4-ил)бензамид. К охлажденному до 0°С раствору 2,6-дифтор-Л/-(5'-формил-2'-метил-[1,Г-бифенил]-4-ил)бензамида (683 мг, 1 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (30 мл) и
15 гидрохлорида гидроксиламина (168 мг, 2,4 ммоль, 2,5 экв.) в воде (1 мл) по каплям добавили раствор карбоната натрия (123 мг, 1,14 ммоль, 1,1 экв.) в воде (1,0 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпарили под действием вакуума, и остаток разбавили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные
20 органические слои высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе с обеспечением 650 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества. > Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й?6) 5 8,13 (s, Ш), 7,71-7,68 (т, ЗН), 7,48-7,43 (т, ЗН), 7,35-7,28 (т, ЗН), 7,03 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 2,29 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 367 (МН)+.
25 Этап 3: метил-3-(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)-5-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилат. К раствору 2,6-дифтор-Лг-(5'-((гидроксиимино)метил)-2'-метил-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)бензамида (400 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) в THF (15 мл) добавили NCS (173 мг, 1,3 ммоль, 1,3 экв.), а
вслед за этим пиридин (60 мкл, 0,6 ммоль, 0,6 экв.). Полученную в результате смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охладили до комнатной температуры, и к вышеуказанной смеси добавили диметил-2-метиленсукцинат (0,14 мл, 1,0 ммоль, 1,0 экв.), а вслед за этим триэтиламин (0,27 мл, 1,7 ммоль, 5 1,7 экв.). Полученную в результате смесь затем дополнительно нагревали до 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь снова охладили до комнатной температуры, и потом добавили воду (30 мл), а вслед за этим этилацетат (20 мл). Слои разделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (10 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат 10 концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, система этилацетата и гексана в качестве элюента) с обеспечением 510 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,76 (s, Ш, обмен с D20), 7,70 (d, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,58 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,49 (s, Ш), 7,45-7,41 (m, Ш), 7,3315 7,30 (m, ЗН), 7,02 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 4,02 (d, J = 17,0 Гц, Ш), 3,81 (s, ЗН), 3,70 (s, ЗН), 3,49 (d, J= 17,0 Гц, Ш), 3,26 (d, J= 17,5 Гц, Ш), 2,98 (d, J= 17,5 Гц, Ш), 2,30 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 523 (МН)+.
Пример 77
Метил-3-(3-(5-(2,6-дифторбензамидо)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5-(2-метокси-2-20 оксоэтил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилат
Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в примере 76. > Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 11,82 (s, Ш, обмен с D20), 9,51 (s, Ш), 8,71 (s, Ш), 7,75 (d, J= 1,5 Гц, Ш), 7,71 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, Ш), 7,65-7,60 (m, Ш), 25 7,46 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,27 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 3,96 (d, J = 17,0 Гц, Ш), 3,71 (d, J =
17,0 Гц, Ш), 3,71 (s, ЗН), 3,61 (s, ЗН), 3,20 (d, J= 17,0 Гц, Ш), 3,13 (d, J= 17,0 Гц, Ш), 2,42 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 525 (МН)+.
Пример 77А
2,6-Дифтop-ЛL(5-(2-мeтил-5-(4-oкco-Зa,4,5,6,7,7a-гeкcaгидpoбeнзo[d]изoкcaзoл-3-
ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамид
Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в примере 76, применяя на этапе 3 циклогекс-2-ен-1-он вместо диметил-2-
метиленсукцината. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,76 (s, Ш), 8,56 (s, Ш, обмен с 10 D20), 8,40 (s, Ш), 7,83 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 7,43 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,52-7,49 (m, Ш), 7,36 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,07 (t, J = 7,5 Гц, 2Н), 5,14-5,13 (m, Ш), 4,29 (d, J = 9,5 Гц, Ш), 2,50-2,39 (m, 2Н), 2,47 (s, ЗН), 2,30-2,26 (m, Ш), 2,17-2,12 (m, Ш), 2,001,93 (m, 2Н); ESI-MS (m/z) 463 (МН)+.
Пример 78
2-Хлор-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)бензамид
К охлажденному до 0°С и перемешанному раствору 2-хлорбензоилхлорида (43 мкл, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (2 мл) по каплям добавили раствор промежуточного 20 продукта lb (100 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (5 мл), а вслед за этим пиридин
(47 мкл, 0,44 ммоль, 1,3 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавили DCM (10 мл) и промыли 10% соляной кислотой (5 мл), высушили (Na2SC"4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт 5 очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат в гексане в качестве элюента) с обеспечением 50 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,78 (s, Ш), 8,80 (s, Ш, обмен с D20), 8,39 (s, Ш), 8,19 (d, J =2,0 Гц, Ш), 8,09 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,84 (dd, J = 7,0, 1,5 Гц, Ш), 7,52-7,40 (m, 4Н), 2,47 (s, ЗН), 1,48 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 10 435, 437 [(МН)+, CI35'37].
Нижеуказанные соединения согласно примерам 79-83 получили, следуя способу, подобному описанному в примере 78.
№ примера: название по ГОРАС
Структура
^-flMP/ESI-MS (МН)+
Пример 79:7V-(5-(5-(5,5-
диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3 -ил)-
2-метилфенил)пиразин-
2-ил)-2-фтор-6-
(трифторметил)бензамид
СН3
/V F
'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,74 (s, Ш), 8,40 (s, Ш, обмен с D20), 8,37 (s, Ш), 8,17 (d, J= 1,5 Гц, Ш), 8,09 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,64-7,59 (m, 2Н), 7,46-7,42 (m, 2Н), 2,47 (s, ЗН), 1,48 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 487 (МН)+
Пример 80: 2-хлор-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил)-2-
метилфенил)пиразин-2-ил)-6-фторбензамид
О f X,N^ О Ч
'Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 9,79 (s, Ш), 8,56 (s, Ш, обмен с D20), 8,32 (s, Ш), 8,16 (d, J= 1,5 Гц, Ш), 8,10 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,43 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,41-7,38 (m, Ш), 7,31 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,14 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 2,46 (s, ЗН), 1,48 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 453, 455 [(МН)+,(С135'37)1
№ примера: название по ГОРАС
Структура
^-HMP/ESI-MS (МН)+
Пример 81: iV-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2-метоксибензамид
*Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 10,48 (s, Ш, обмен с D20), 9,83 (s, Ш), 8,46 (s, Ш), 8,32 (dd, J= 1,5, 7,5 Гц, Ш), 8,20 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 8,08 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,57 (ddd, J = 1,5, 7,5, 9,0 Гц, Ш), 7,42 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,17 (dt, J= 8,0, 1,0 Гц, Ш), 7,09 (d, J= 8,5 Гц, Ш), 4,13 (s, ЗН), 2,47 (s, ЗН), 1,48 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 431 (МН)+
Пример 82: 7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-
циклогексанкарбоксамид
О \ у .N^ О
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 8 10,81 (s, Ш, обмен с D20), 9,44 (s, Ш), 8,59 (s, Ш), 8,06 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 7,96 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,51 (d, J = S,0 Гц, Ш), 2,59-2,55 (m, Ш), 2,41 (s, ЗН), 1,85-1,64 (m, 5Н), 1,46-1,37 (m, 2Н), 1,42 (s, 6Н), 1,39-1,18 (m, ЗН); ESI-MS (m/z) 407 (MH)+
Пример 83: 7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-
циклопентанкарбоксамид
/\Q-N N Н \-'
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 9,62 (s, Ш), 8,38 (s, Ш), 8,16 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 8,07 (dd, J = 8,0, 2,0 Гг/, Ш), 7,91 (brs, Ш, обмен с D20), 7,40 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 2,83-2,79 (m, Ш), 2,43 (s, ЗН), 2,04-1,93 (m, 4Н), 1,841,79 (m, 2Н), 1,68-1,64 (m, 2Н), 1,47 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 393 (МН)+
Пример 84
Лг-(5-(2-(трет-бутил)-5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамид
К охлажденному до 0°С и перемешанному раствору 2,6-дифторбензоилхлорида (0,083 мл, 0,66 ммоль, 1,5 экв.) в DCM (200 мл) по каплям добавили раствор 3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-(трет-бутил)фенил)-5,5-диметилизоксазол-4(5//)-она, промежуточного продукта 4Ь (150 мг, 0,44 ммоль, 1,0 экв.), в DCM (50 мл), а вслед 5 за этим пиридин (0,053 мл, 0,66 ммоль, 1,5 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили DCM (100 мл) и промыли 10% соляной кислотой (100 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии 10 (силикагель, 10% этилацетат в гексане) с обеспечением 40 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,72 (s, Ш), 8,55 (s, Ш, обмен с D20), 8,28 (s, Ш), 8,14 (dd, J= 9,0, 2,5 Гц, Ш), 7,86 (s, Ш), 7,70 (d, J = 8,5 Гц, Ш), 7,52-7,45 (m, Ш), 7,07 (t, J= 8,5 Гц, 2Н), 1,43 (s, 6Н), 1,23 (s, 9Н); ESI-MS (m/z) 479 (МН)+.
15 Пример 85
Лг-(5-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метоксифенил)пиразин-
2-ил)-2,6-дифторбензамид
Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в
20 примере 84, путем применения промежуточного продукта 12Ь и 2,6-дифторбензоилхлорида. > Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,81 (s, Ш), 8,89 (s, Ш), 8,55 (s, Ш, обмен с D20), 7,98 (dd, J= 7,5, 1,5 Гц, Ш), 7,72 (dd, J= 7,5, 1,5 Гц, Ш), 7,547,47 (m, Ш), 7,39 (t, J= 7,5 Гц, Ш), 7,07 (t, J= 8,0 Гц, 2Н), 3,57 (s, ЗН), 1,54 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 453 (МН)+.
5 Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в примере 84, путем применения промежуточного продукта 5 и 2,6-дифторбензоилхлорида. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,78 (s, Ш), 8,68 (s, Ш), 8,58 (s, Ш, обмен с D20), 8,29 (d, J= 1,5 Гц, Ш), 8,15 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, Ш), 7,76 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,51-7,43 (m, Ш), 7,04 (t, J= 8,5 Гц, 2Н), 1,49 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 457, 10 459 [(МН)+, CI35'37].
Примеры 87-96
Нижеуказанные соединения согласно примерам 87-96 получили, следуя способу, подобному описанному в примере 84, путем взятия соответствующего промежуточного продукта и подходящим образом замещенного бензоилхлорида, 15 как показано на схеме ниже.
Пример: название по ГОРАС
Структура
^-HMP/ESI-MS (MH)+
Пример 87: 2,6-дифтор-Лг-(5 -(2-метил-5 -(4-метил-5 -оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамид
1 F
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 11,84 (s, Ш, обмен с D20), 9,53 (s, Ш), 8,73 (s, Ш), 7,89 (s, Ш), 7,80 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,65-7,59 (m, Ш), 7,56 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,27 (t, J = 8,5 Гц, 2H), 3,42 (s, ЗН), 2,46 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 424 (MH)+
Пример 88:7V-(5-(5-(4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамид
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й? <5) 5 11,84 (s, Ш, обмен с D20), 9,53 (s, Ш), 8,73 (s, Ш), 7,89 (s, Ш), 7,80 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,65-7,59 (m, Ш), 7,56 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,27 (t, J = 8,5 Гц, 2Н), 3,78 (q, J = 7,0 Гг/, 2Н), 2,45 (s, ЗН), 1,30 (t, J = 7,0 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 438 (МН)+
Пример 89: 2,6-дифтор-Л/-
(5-(2-метил-5-(5-оксо-4-
пропил-4,5-дигидро-1,3,4-
оксадиазол-2-
ил)фенил)пиразин-2-
ил)бензамид
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 11,84 (s, Ш, обмен с D20), 9,53 (s, Ш), 8,73 (s, Ш), 7,90 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 7,80 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,66-7,59 (m, Ш), 7,56 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,27 (t, J= 8,5 Гц, 2Н), 3,71 (t, J = 7,0 Гг/, 2Н), 2,46 (s, ЗН), 1,74 (q, J = 7,0 Гц, 2Н), 0,91 (t, J = 7,0 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 452 (МН)+
Пример 90: jV-(5-(2-3thji-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамид
О XXv% О F
'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,78 (s, Ш), 8,62 (s, Ш, обмен с D20), 8,39 (s, Ш), 7,86-7,83 (m, 2Н), 7,53-7,46 (m, 2Н), 7,07 (t, J= 8,5 Гц, 2Н), 3,51 (s, ЗН), 2,80 (q, /= 7,0 Гц, 2Н), 1,18 (t, J= 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 438 (МН)+
Пример 91: 2-хлор-ЛГ-(5-
(2-этил-5-(4-метил-5-оксо-
4,5-дигидро-1,3,4-
оксадиазол-2-
ил)фенил)пиразин-2-ил)-6-
фторбензамид
f"GN=\ F °~i N X_ /^X
1 с/
'Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 9,78 (s, Ш), 8,38 (s, Ш, обмен с D20), 8,37 (s, Ш), 7,86 (d, / = 1,5 Гц, Ш), 7,84 (s, Ш), 7,48 (d, J = 8,5 Гг/, Ш), 7,477,41 (m, Ш), 7,32 (d, J= S,5 Гц, Ш), 7,18-7,14 (td, J = 8,5, 1,0 Гц, Ш), 3,51 (s, ЗН), 2,82-2,78 (q, J = 7,5 Гц, 2Н), 1,18 (t, J= 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 454, 456 [(МН)+, CI35'37]
Пример: название по ГОРАС
Структура
^-HMP/ESI-MS (MH)+
Пример 92: jV-(5-(2-3thji-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2-фтор-6-метилбензамид
/=/ Л -/-NH \
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,78 (s, IH), 8,45 (s, IH, обмен с D20), 8,31 (s, IH), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Гц, IH), 7,38-7,32 (m, IH), 7,10 (d, J = 7,5 Гц, IH), 7,02 (t, J = 8,5 Гц, IH), 3,50 (s, 3H), 2,80 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 434 (MH)+
Пример 93: 2,6-дифтор-ЛГ-
(5-(2-метокси-5-(4-метил-
5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-
оксадиазол-2-
ил)фенил)пиразин-2-
ил)бензамид
1 F
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й? <5) 5 11,78 (s, Ш, обмен с D20), 9,53 (s, Ш), 9,01 (s, Ш), 8,28 (d, J =2,0 Гц, Ш), 7,88 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,66-7,59 (m, Ш), 7,39 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,27 (t, J = 8,5 Гц, 2H), 3,99 (s, ЗН), 3,41 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 440 (MH)+
Пример 94: 2,6-дифтор-ЛГ-(5 -(2-фтор-5 -(4-метил-5 -оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамид
о Vf/~NH )
1 F
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,80 (s, Ш), 8,83 (t, J= 1,5 Гц, Ш), 8,62 (dd, J = 7,0, 2,0 Гц, Ш), 8,49 (s, Ш, обмен с D20), 7,90-7,86 (m, Ш), 7,54-7,47 (m, Ш), 7,31 (dd, J= 11,0, 9,0 Гг/, Ш), 7,07 (t, J = 8,5 Гц, 2Н), 3,52 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 428 (МН)+
Пример 95:7V-(5-(2-
(дифторметокси)-5-(4-
метил-5-оксо-4,5-дигидро-
1,3,4-оксадиазол-2-
ил)фенил)пиразин-2-ил)-
2,6-дифторбензамид
/ F
!Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 9,82 (s, Ш), 8,78 (s, Ш), 8,48 (s, Ш, обмен с D20), 8,43 (d, J = 2,5 Гц, Ш), 7,91 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, Ш), 7,54-7,50 (m, Ш), 7,38 (d, J= 8,0 Гг/, Ш), 7,08 (t, J = 8,5 Гг/, 2Н), 6,64 (t, J = 73 Гг/, Ш), 3,52 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 476 (МН)+
Пример 96:jV-(5-(2-3thji-3-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамид
О p
!Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 9,78 (s, Ш), 8,44 (s, Ш), 8,38 (d, J= 1,5 Гц, Ш), 7,89 (dd, J = 7,5, 1,5 Гц, Ш), 7,54-7,41 (т, ЗН), 7,08 (t, J= 8,5 Гц, 2Н), 3,55 (s, ЗН), 3,03 (q, J = 7,5 Гц, 2Н), 1,10 (t, J= 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 438 (МН)+
Способ А. К перемешанному и охлажденному (0°С) раствору соответствующей замещенной пиридинкарбоновой кислоты (0,44 ммоль, 1,3 экв.) в DCM (5 мл) 5 добавили оксалилхлорид (1,5 экв.), а вслед за этим каталитическое количество DMF. Полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Растворитель и избыток оксалилхлорида удалили под действием вакуума, и остаток растворили в DCM. Полученный в результате раствор хлорангидрида охладили до 0°С, и добавили раствор аминопиразинового
10 промежуточного продукта (1,0 экв.) в DCM, а вслед за этим пиридин (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавили DCM (10 мл), и органический слой промыли водой (5 мл), рассолом (5 мл), высушили (Na2SC"4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и неочищенный продукт очистили с
15 помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат в гексане) с обеспечением желательного продукта в виде твердого вещества.
Способ В. Смесь соответствующей замещенной пиридинкарбоновой кислоты (0,37 ммоль, 1,3 экв.) и тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток тионилхлорида удалили с помощью выпаривания под 20 пониженным давлением. Полученный в результате хлорангидрид в DCM (3 мл) по
каплям добавили к перемешанному и охлажденному (0°С) раствору аминопиразинового промежуточного продукта (1,0 экв.) и пиридина (1,5 экв.) в DCM (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. При выделении и отделении продукта реакции, как 5 описано в способе А, обеспечивался желательный продукт в виде белого твердого вещества.
Нижеуказанные соединения согласно примерам 97-118 получили, следуя способу, подобному описанному в способе А или способе В, путем применения соответствующих промежуточных продуктов lb, 7b, 18b или 22b.
№ примера: название по ГОРАС
Структура
^-flMP/ESI-MS (MH)+
Пример 97:7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)пиколинамид
О JOEY'S \ N
*Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 10,75 (s, Ш, обмен с D20), 9,61 (s, Ш), 8,80 (d, J = 4,5 Гц, Ш), 8,72 (s, Ш), 8,26 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 8,15 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 8,12 (s, Ш), 7,99 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,77 (t, J= 5,0 Гц, Ш), 7,54 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 2,45 (s, ЗН), 1,43 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 402 (MH)+
Пример 98:7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)никотинамид
'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,76 (s, Ш), 9,22 (d, J= 1,5 Гц, Ш), 8,86 (dd, J = 4,5, 1,5 Гц, Ш), 8,61 (s, Ш, обмен с D20), 8,49 (s, Ш), 8,31 (td, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 8,21 (d, J =2,0 Гц, Ш), 8,10 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,53 (ddd, J = 8,0, 4,5, 1,0 Гц, Ш), 7,42 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 2,46 (s, ЗН), 1,47 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 402 (МН)+
Пример 99:7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)изоникотинамид
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,76 (s, Ш), 8,87 (dd, J = 1,5, 4,5 Гц, 2Н), 8,63 (s, Ш, обмен с D20), 8,47 (s, Ш), 8,19 (s, Ш), 8,08 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,80 (dd, J = 1,5, 4,5 Гц, 2Н), 7,42 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 2,46 (s, ЗН), 1,47 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 402 (МН)+
Пример 100: 7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2-метилникотинамид
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,76 (s, IH), 8,65 (dd, J = 5,0, 1,5 Гц, IH), 8,40 (s, IH), 8,39 (s, IH, обмен с D20), 8,19 (d, J= 1,5 Гц, IH), 8,09 (d, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,90 (dd, J= 7,5, 1,5 Гц, IH), 7,43 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,18-7,15 (m, IH), 2,80 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,48 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 416 (MH)+
Пример 101: 6-хлор-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-
метилфенил)пиразин-2-ил)никотинамид
JL L Y Y^-N
fyVN 0
-f-o'
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,75 (s, IH), 8,98 (d, J = 2,5 Гц, IH), 8,53 (s, IH, обмен с D20), 8,48 (s, IH), 8,26 (dd, J = 8,0, 2,5 Гц, IH), 8,20 (d, J = 2,0 Гц, IH), 8,10 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, IH), 7,53 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,44 (d, J = 8,0 Гц, IH), 2,47 (s, 3H), 1,48 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 436, 438 [(MH)+, CT35'37]
Пример 102: 6-хлор-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-
метилфенил)пиразин-2-ил)изоникотинамид
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,75 (s, IH), 8,78 (s, IH), 8,75 (s, IH, обмен с D20), 8,70 (d, J= 4,5 Гц, IH), 8,47 (s, IH), 8,19 (d, J= 2,0 Гц, IH), 8,10 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, IH), 7,74 (d, J = 4,5 Гц, IH), 7,43 (d, J = 8,0 Гц, IH), 2,47 (s, 3H), 1,47 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 436, 438 [(MH)+, Cl35'37]
Пример 103: 3,5-дихлор-
Л^-(5-(5-(5,5-диметил-4-
оксо-4,5-
дигидроизоксазо л-3 -ил)-
2-метилфенил)пиразин-2-
ил)изоникотинамид
/4/N=\ ci
/0 CI
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,74 (s, IH), 8,63 (s, 2H), 8,46 (s, IH), 8,19 (s, 1H+1H, обмен с D20), 8,10 (d, J = 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,43 (d, J = 8,0 Гц, IH), 2,47 (s, 3H), 1,47 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 470, 472, 474 [(MH)+, Cl35'37]
Пример 104: 4-xnop-7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-
метилфенил)пиразин-2-ил)никотинамид
'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,76 (s, IH), 9,05 (s, IH), 8,67 (d, J = 5,5 Гц, 2H), 8,47 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,10 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, IH), 7,48 (d, J = 5,5 Гц, IH), 7,43 (d, J = 8,0 Гц, IH), 2,47 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 436, 438 f(MH)+, Cl35'37!
Пример 105: 7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-6-метилникотинамид
-j-О
> Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,77 (s, IH), 9,09 (d, J = 2,0 Гц, IH), 8,56 (s, IH, обмен с D20), 8,47 (s, IH), 8,20 (d, J =2,0 Гц, IH), 8,18 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, IH), 8,09 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, IH), 7,43 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,35 (d, J = 8,0 Гц, IH), 2,68 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,47 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 416 (MH)+
Пример 106: 5-хлор-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-
метилфенил)пиразин-2-ил)никотинамид
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,77 (s, IH), 9,09 (s, IH), 8,83 (d, J = 2,5 Гц, IH), 8,68 (s, IH, обмен с D20), 8,52 (d, J= 1,5 Гц, IH), 8,33 (t, J= 2,0 Гц, IH), 8,23 (d, J= 1,5 Гц, IH), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,5 Гг/, IH), 7,46 (d, J = 8,0 Гц, IH), 2,50 (s, 3H), 1,49 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 436, 438 [(MH)+, Cl35'37]
Пример 107:7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-3-
фторизоникотинамид
/О F
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,76 (s, IH), 9,07 (d, J= 12,5 Гц, IH), 8,73 (d, J = 2,0 Гц, IH), 8,69 (dd, J = 5,0, 1,0 Гц, IH), 8,49 (s, IH), 8,20 (d, J = 2,0 Гц, IH), 8,09 (dd, J = 8,0, 2,0 Гг/, IH), 8,05 (dd, J = 6,5, 5,0 Гц, IH), 7,43 (d, J = 8,0 Гг/, IH), 2,46 (s, 3H), 1,47 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 420 (MH)+
Пример 108:7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-5-фторникотинамид
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,77 (s, IH), 9,19 (d, J = 13,5 Гц, обмен с D20, Ш), 8,71 (dt, J = 7,5, 2,0 Гц, Ш), 8,51 (s, Ш), 8,47-8,45 (m, Ш), 8,21 (d, J= 2,0 Гг/, Ш), 8,10 (dd, J = 8,0, 2,0 Гг/, Ш), 7,50-7,47 (m, Ш), 7,43 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 2,47 (s, ЗН), 1,48 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 420 (MH)+
Пример 109:7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2-фторникотинамид
/Т> F
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,79 (s, IH), 9,23 (d, J= 14 Гц, обмен с D20, Ш), 8,72 (dt, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 8,53 (s, Ш), 8,48 (d, J = 4,5 Гц, Ш), 8,23 (s, Ш), 8,11 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,52-7,48 (m, Ш), 7,45 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 2,49 (s, ЗН), 1,50 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 420 (MH)+
Пример ПО: 2-хлор-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-
метилфенил)пиразин-2-ил)изоникотинамид
4361Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,77 (s, IH), 8,67 (dd, /= 1,0, 5,0 Гц, IH), 8,63 (s, IH, обмен с D20), 8,52 (s, IH), 8,23 (d, J= 2,0 Гц, IH), 8,13 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, IH), 7,90 (dd, J= 1,5, 1,0 Гц, IH), 7,75 (dd, J= 5,0, 1,0 Гц, IH), 7,46 (d, J = 8,0 Гц, IH), 2,46 (s, 3H), 1,47 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 436, 438 [(MH)+, Cl35'37]
Пример 111: 2-хлор-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-
метилфенил)пиразин-2-ил)-6-
метилизоникотинамид
~7^o'N Cl
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,74 (s, IH), 8,56 (s, IH, обмен с D20), 8,49 (s, IH), 8,20 (d, J =2,0 Гц, IH), 8,10 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, IH), 7,64 (s, IH), 7,58 (s, IH), 7,44 (d, J = 8,0 Гц, IH), 2,67 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 450, 452 [(MH)+, Cl35'37]
Пример 112:7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2-
фторизоникотинамид
/V F
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,75 (s, IH), 8,66 (s, IH, обмен с D20), 8,48 (s, IH), 8,47 (d, J = 5,0 Гц, IH), 8,20 (s, IH), 8,10 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,69 (d, J = 5,0 Гц, IH), 7,48 (s, IH), 7,43 (d, J= 8,0 Гц, IH), 2,47 (s, 3H), 1,47 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 420 (MH)+
Пример 113:7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2-метилникотинамид
^_ф^" ф)
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,76 (s, IH), 8,66 (dd, J = 1,5, 5,0 Гц, IH), 8,40 (s, IH), 8,39 (s, IH, обмен с D20), 8,19 (d, J = 2,0 Гц, IH), 8,09 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, IH), 7,90 (dd, J = 1,5, 7,5 Гц, IH), 7,43 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,29-7,23 (m, IH), 2,80 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,48 (s, 6H); ESI-MS (m/z)416(MH)+
Пример 114:7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-3,5-
дифторизоникотинамид
о СЗ^/ц ° i
u F
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,75 (s, IH), 8,57 (s, 2H+1H, обмен с D20), 8,49 (s, IH), 8,21 (d, J =2,0 Гц, IH), 8,12 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, IH), 7,45 (d, J = 8,0 Гц, IH), 2,48 (s, 3H), 1,49 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 438 (MH)+
Пример 115: 7V-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-3-
метилизоникотинамид
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,77 (s, Ш), 8,65 (s, Ш), 8,65 (d, J = 5,0 Гц, Ш), 8,47 (s, Ш), 8,29 (s, Ш, обмен с D20), 8,21 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 8,12 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,47-7,44 (m, 2Н), 2,58 (s, ЗН), 2,49 (s, ЗН), 1,49 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 416 (MH)+
Пример 116: 7Y-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-
метоксифенил)пиразин-2-ил)-3,5-
дифторизоникотинамид
О fT,N^ О Fy
И F
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,71 (s, Ш), 8,87 (s, Ш), 8,63 (d, J = 2,5 Гц, Ш), 8,54 (s, 2Н), 8,41 (s, Ш, обмен с D20), 8,17 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, Ш), 7,10 (d, J = 8,5 Гц, Ш), 3,95 (s, ЗН), 2,03 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 454 (МН)+
Пример 117: 7Y-(5-(2-
этил-5-(4-метил-5-оксо-
4,5-дигидро-1,3,4-
оксадиазол-2-
ил)фенил)пиразин-2-ил)-
3,5-
дифторизоникотинамид
1 F
!Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 9,73 (s, Ш), 8,57 (s, 2Н), 8,45 (d, J = 1,0 Гц, Ш+Ш, обмен с D20), 7,87-7,84 (m, 2Н), 7,49 (d, J = 8,5 Гц, Ш), 3,51 (s, ЗН), 2,80 (q, J= 7,5 Гц, 2Н), 1,18 (t, J = 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 439 (МН)+
Пример 118: 3,5-дифтор-
Лг-(5-(2-фтор-5-(4-метил-
5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-
оксадиазол-2-
ил)фенил)пиразин-2-
ил)изоникотинамид
f~i~^Nss\ F
> ==/ \_ ^--NH \
!Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 9,77 (s, Ш), 8,87 (t, J= 1,5 Гц, Ш), 8,62 (dd, J= 7,0, 2,0 Гц, Ш), 8,57 (s, 2Н), 8,48 (s, Ш, обмен с D20), 7,91-7,87 (m, Ш), 7,32 (dd, J= 11,0, 9,0 Гц, Ш), 3,53 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 429 (МН)+
Пример 1
[19
Л/-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-
ил)бензофуран-2-карбоксамид
5 Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в способе В в отношении примеров 97-118, путем применения промежуточного продукта lb и бензофуран-2-карбоновой кислоты. !Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,79 (s, Ш), 9,04 (s,
Ш, обмен с D20), 8,50 (s, Ш), 8,21 (d, J =2,0 Гц, Ш), 8,09 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,74 (d, J =7,5 Гц, Ш), 7,70 (s, Ш), 7,59 (dd, J = 8,5, 1,0 Гц, Ш), 7,51 (dt, J = 7,5, 1,0 Гц, Ш), 7,43 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,36 (dt, J= 8,0, 1,0 Гц, Ш), 2,48 (s, ЗН), 1,47 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 441 (MH)+.
5 Пример 120
2,6-Дифтор-Лг-(5-(2-метил-5-(4-оксо-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамид
Этап 1: 3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-10 4-он. К раствору промежуточного продукта 30 (100 мг, 0,311 ммоль, 1,0 экв.) и 5-(триметилстаннил)пиразин-2-амина (полученного из 2-амино-5-бромпиразина путем следования способу, описанному в Chem. Гиг. J. 2000, 6, 4132) (241 мг, 0,93 ммоль, 3 экв.) в диоксане (5 мл) добавили Pd(PPh3)4 (18 мг, 0,015 ммоль, 0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем 15 трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот, и реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 15 ч. в атмосфере азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, с применением смеси 20 этилацетат-гексан в качестве элюента) с обеспечением 44 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 9,72 (s, Ш), 8,55 (s, Ш, обмен с D20), 8,16 (s, Ш), 8,13 (s, Ш), 8,08 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 8,01 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,36 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4,64 (s, 2Н, обмен с D20), 2,42 (s, ЗН), 1,86-1,65 (m, ЮН); ESI-MS (m/z) 337 (МН)+.
Этап 2: 2,6-дифтор-Лг-(5-(2-метил-5-(4-оксо-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамид. К охлажденному до 0°С и перемешанному раствору 2,6-дифторбензоилхлорида (0,013 мл, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (3 мл) по каплям добавили раствор 3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-1-окса-2-5 азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-она (40 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (2 мл), а вслед за этим пиридин (0,01мл, 0,11 ммоль, 1,0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили DCM (5 мл) и промыли 10% соляной кислотой (5 мл), высушили (Na2SC> 4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и
10 неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат в гексане) с обеспечением 8 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,76 (s, Ш), 8,51 (s, Ш, обмен с D20), 8,41 (s, Ш), 8,18 (s, Ш), 8,08 (d, J = 7,5 Гц, Ш), 7,51-7,47 (m, Ш), 7,42 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 7,06 (t, J= 8,0 Гц, 2Н), 2,48 (s, ЗН), 1,82-0,87 (m, ЮН); ESI-
15 MS (m/z) 477 (МН)+.
Пример 121
Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-
метилфенил)пиразин-2-карбоксамид
20 Этап 1: 5-хлор-Л/-(2,6-дифторфенил)пиразин-2-карбоксамид. Смесь 5-гидроксипиразин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 3,57 ммоль, 1,0 экв.), тионилхлорида (5 мл) и DMF (0,3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Избыток тионилхлорида удалили под действием вакуума, и остаток взяли в THF (5 мл). Полученную в результате смесь охладили до 0°С, и к
вышеуказанной смеси добавили раствор 2,6-дифторанилина (0,58 мл, 5,35 ммоль, 1,5 экв.), а вслед за этим триэтиламин (0,75 мл, 5,35 ммоль, 1,5 экв.). После перемешивания в течение 3 ч. при комнатной температуре реакционную смесь разбавили этилацетатом (15 мл). Органический слой промыли водой (10 мл), 2 и 5 НС1 (10 мл), высушили (NaiS04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, система этилацетата и гексана в качестве элюента) с обеспечением 500 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества. ХЯ-ЯМ? (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 10,67 (s, Ш, обмен с D20), 9,11 (s, Ш), 10 9,98 (s, Ш), 7,47-7,41 (m, Ш), 7,26-7,21 (m, 2Н); ESI-MS (m/z) 270, 272 [(МН)+, Cl35'37].
Этап 2: Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-карбоксамид. К раствору промежуточного продукта 1а (100 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) и 5-хлор-Л/-(2,6-дифторфенил)пиразин-2-карбоксамида
15 (61мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) в THF:H20 (4:1, 5 мл) добавили бикарбонат натрия (38 мг, 0,45 ммоль, 1,5 экв.), а вслед за этим Pd(PPh3)4 (17 мг, 0,015 ммоль, 0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот, и реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 15 ч. в атмосфере азота. Полученную в результате
20 смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат в гексане) с обеспечением 50 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,59 (s, Ш), 9,26 (s, Ш, обмен с D20), 8,82 (s, Ш), 8,29 (d, J =
25 2,0 Гц, Ш), 8,18 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,50 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,31-7,28 (m, Ш), 7,07 (t, J= 8,0 Гц, 2Н), 2,53 (s, ЗН), 1,51 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 437 (МН)+.
5 Этап 1: этил-2-бром-5-(2,6-дифторбензамидо)бензоат. К охлажденному до 0°С и перемешанному раствору 2,6-дифторбензоилхлорида (0,5 мл, 4,11 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (5 мл) по каплям добавили раствор этил-2-бром-5-аминобензоата (1,0 г, 4,11 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (5 мл), а вслед за этим пиридин (0,43 мл, 4,93 ммоль, 1,2 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной
10 температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавили DCM (15 мл) и промыли 10% соляной кислотой (10 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат в гексане в качестве элюента) с обеспечением 500 мг титульного продукта в виде белого
15 твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,23 (s, Ш, обмен с D20), 7,97 (d, J = 2,5 Гц, Ш), 7,73 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, Ш), 7,60 (d, J= 8,5 Гц, Ш), 7,41-7,34 (m, Ш), 6,92 (t, J= 8,0Гц, 2Н); ESI-MS (m/z) 384, 386 [(МН)+ Br79'81].
Этап 2: этил-4-(2,6-дифторбензамидо)-3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-2-карбоксилат. К раствору этил-2-бром-5-20 (2,6-дифторбензамидо)бензоата (180 мг, 0,47 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) последовательно добавили промежуточный продукт 9 (150 мг, 0,47 ммоль, 1,0 экв.), карбонат натрия (100 мг, 0,95 ммоль, 2 экв.) и Pd(PPh3)2Cl2 (33 мг, 0,047 ммоль,
0,1 экв.). Полученный в результате раствор полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот, и реакционную смесь затем нагревали при 120°С в микроволновом реакторе (Biotage) в течение 30 мин. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры, разбавили 5 этилацетатом (10 мл) и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, система "этилацетат в гексане" в качестве элюента) с обеспечением 90 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества. гЯ-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,13-8,09 (m, 2Н), 8,05-8,01 (m, 2Н), 7,88 (s, 10 Ш, обмен с D20), 7,52-7,42 (m, 4Н), 7,04 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 4,14 (q, J = 7,0 Гц, 2Н), 1,49 (s, 6Н), 1,09 (t, J= 7,0 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 493 (МН)+.
Этап 3: 4-(2,6-дифторбензамидо)-3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-2-карбоновая кислота. Раствор этил-4-(2,6-дифторбензамидо)-3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-2-карбоксилата
15 (80 мг, 0,16 ммоль) в смеси диоксана и 2 н НС1 (5 мл, 1:1 (объем/объем)) нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель удалили под действием вакуума, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, DCM:MeOH в качестве элюента) с обеспечением 30 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,12-8,09 (m, ЗН), 8,06
20 (d, J =2,0 Гц, Ш), 7,96 (s, Ш, обмен с D20), 7,51-7,41 (m, 4Н), 7,03 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 1,46 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 465 (МН)+.
Пример 123
Лг-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-гидрокси-[1,Г-бифенил]-4-
К охлажденному до 0°С и перемешанному раствору соединения согласно примеру 15 (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (2 мл) по каплям добавили трибромид бора (1MB DCM, 0,20 мл, 1,5 экв.), и затем ему позволили нагреться до 10°С. После перемешивания в течение 1 ч. трибромид бора (1MB DCM, 0,20 мл, 5 1,5 экв.) снова добавили к реакционной смеси, и затем продолжили перемешивание при 10°С в течение еще 2 ч. Реакционную смесь погасили метанолом (1 мл) при 0°С, и растворитель удалили под действием вакуума. Остаток растворили в этилацетате (5 мл) и промыли водой (3 мл), рассолом (3 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума, и неочищенный
10 продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат и гексан в качестве элюента) с обеспечением 45 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й? <5) 8 10,89 (s, Ш, обмен с D20), 10,29 (s, Ш, обмен с D20), 7,93 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 7,83 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,75 (d, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,65-7,59 (m, Ш), 7,57 (d, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,27 (t, J= 8,0 Гц,
15 2Н), 7,09 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 1,40 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 437 (МН)+.
Пример 124
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-гидроксифенил)пиразин-
20 Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в примере 123, путем применения соединения согласно примеру 14. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 13,13 (s, Ш, обмен с D20), 9,60 (s, Ш), 9,00 (s, Ш), 8,68 (s, Ш), 8,61 (s, Ш, обмен с D20), 8,11 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, Ш), 7,58-7,43 (m, Ш), 7,14 (d, J = 8,5 Гц, Ш), 7,06 (t, J= 8,0 Гц, 2Н), 1,49 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 439 (МН)+.
К перемешанному раствору гидроксильного соединения согласно примеру 123 или 5 примеру 124 (1,0 экв.) в ацетоне (5 мл) добавили карбонат калия (1,0 экв.) и соответствующий алкилгалогенид (1,0-3,0 экв.), и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и затем отфильтровали. Твердый остаток промыли ацетоном, и объединенные фильтраты выпарили под действием вакуума. 10 Неочищенный остаток очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетаттексан в качестве элюента) с обеспечением желательного продукта в виде белого твердого вещества.
№ примера: название по ГОРАС
Структура
^-flMP/ESI-MS (МН)+
Пример 125:7V-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазо л-3 -ил)-2'-изопропокси-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамид
/V F
'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,12 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 8,07 (dd, J= 8,5, 2,0 Гц, Ш), 7,71-7,68 (m, 2Н+1Н, обмен с D20), 7,61 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,47-7,42 (т, Ш), 7,06 (d, J = 8,5 Гц, Ш), 7,03 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 4,65-4,61 (т, Ш), 1,48 (s, 6Н), 1,33 (d, / = 6,0 Гц, 6Н); ESI-MS (m/z) 479 (МН)+
Пример 126: N-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-
изопропоксифенил)-
пиразин-2-ил)-2,6-
дифторбензамид
/ О F
!Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 9,76 (s, Ш), 8,90 (s, Ш), 8,66 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 8,49 (s, Ш, обмен с D20), 8,13 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, Ш), 7,50-7,44 (т, Ш), 7,10 (d, J = 8,5 Гц, Ш), 7,05 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 4,78-4,72 (т, Ш), 1,48 (s, 6Н), 1,40 (d, J = 6,0 Гц, 6Н); ESI-MS (m/z) 481 (МН)+
Пример 127:7V-(5'-(5,5-
диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазо л-3 -
ил)-2'-изобутокси-[1,Г-
бифенил]-4-ил)-2,6-
дифторбензамид
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,09 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 8,06 (dd, J= 8,5, 2,0 Гц, Ш), 7,70-7,66 (m, 2Н+1Н, обмен с D20), 7,59 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,43-7,40 (m, Ш), 7,02 (d, J = 8,5 Гг/, Ш), 7,00 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 3,79 (d, J= 6,5 Гг/, 2Н), 2,092,02 (m, Ш), 1,46 (s, 6Н), 0,98 (d, J = 6,5 Гц, 6Н); ESI-MS (m/z) 493 (МН)+
Пример 128: N-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-
изобутоксифенил)-
пиразин-2-ил)-2,6-
дифторбензамид
/хО F
^-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 9,75 (s, Ш),
8.87 (s, Ш), 8,63 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 8,47
(s, Ш, обмен с D20), 8,12 (dd, J = 8,5,
2,0 Гц, Ш), 7,50-7,42 (m, Ш), 7,07 (d, J
= 8,5 Гц, Ш), 7,00 (t, J = 8,0 Гг/, 2Н),
3.88 (d, J = 6,5 Гц, 2Н), 2,16-2,09 (m,
Ш), 1,46 (s, 6Н), 1,01 (d, J= 6,5 Гц, 6Н);
ESI-MS (m/z) 495 (МН)+
Пример 129:7V-(5'-(5,5-
диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазо л-3 -
ил)-2'-этокси-[1,Г-
бифенил]-4-ил)-2,6-
дифторбензамид
/Т> F
'Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,11 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 8,07 (dd, J= 8,5, 2,0 Гц, Ш), 7,71-7,68 (m, 2Н+1Н, обмен с D20), 7,61 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,47-7,42 (т, Ш), 7,03 (d, J = 8,5 Гг/, Ш), 7,02 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 4,12 (q, J= 7,0 Гц, 2Н), 1,47 (s, 6Н), 1,40 (t, J = 7,0 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 465 (МН)+
Пример 130: N-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-
этоксифенил)пиразин-
2-ил)-2,6-
дифторбензамид
/ О F
!Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 9,76 (s, Ш), 8,91 (s, Ш), 8,67 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 8,44 (s, Ш, обмен с D20), 8,14 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, Ш), 7,50-7,46 (т, Ш), 7,09 (d, J = 8,5 Гц, Ш), 7,05 (t, J = 8,0 Гг/, 2Н), 4,21 (q, J = 6,5 Гц, 2Н), 1,48 (t, J = 6,5 Гц, ЗН), 1,48 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 467 (МН)+
Пример 131: 7V-(5'-(5,5-
диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазо л-3 -
ил)-2'-пропокси-[1,Г-
бифенил]-4-ил)-2,6-
дифторбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,12 (d, J = 2,5 Гц, Ш), 8,09 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, Ш), 7,72-7,69 (т, ЗН), 7,62 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,48-7,41 (т, Ш), 7,05-7,01 (т, ЗН), 4,02 (q, J = 6,5 Гц, 2Н), 1,83-1,78 (т, 2Н), 1,48 (s, 6Н), 1,02 (t, J= 6,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 479 (МН)+
Пример 132: N-(2'-(аллилокси)-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазо л-3 -ил)-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)-2,6-
дифторбензамид
о-/
> Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,11 (d, J = 2,5 Гц, Ш), 8,07 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, Ш), 7,71-7,68 (т, ЗН), 7,61 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,48-7,39 (т, Ш), 7,05-6,99 (т, ЗН), 6,05-5,95 (т, Ш), 5,39-5,24 (т, 2Н), 4,63-4,61 (т, 2Н), 1,46 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 477 (МН)+
Пример 133: 7Y-(2'-
(циклопентилокси)-5'-
(5,5-диметил-4-оксо-
4,5-дигидроизоксазол-
3-ил)-[1,Г-бифенил]-4-
ил)-2,6-
дифторбензамид
о ГЮ^, о \ У\0м н f/J!V
^-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,10 (d, J = 2,5 Гц, Ш), 8,06 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, Ш), 7,68 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,58 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,48-7,41 (т, Ш), 7,05-7,02 (т, ЗН), 4,87-4,85 (т, Ш), 1,92-1,82 (т, 4Н), 1,79-1,70 (т, 2Н), 1,59-1,64 (т, 2Н), 1,47 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 505 (МН)+
Пример 134
Лг-(2'-амино-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-4-
ил)-2,6-дифторбензамид
Раствор соединения согласно примеру 19 (50 мг, 0,10 ммоль) в смеси диоксана и метанола (5 мл, 1:1 (объем/объем)) нагревали до 70°С в течение 12 ч. Растворитель удалили под действием вакуума, и остаток взяли в воде (5 мл) и этилацетате (5 мл). Основность смеси повысили с помощью насыщенного водного раствора
10 бикарбоната натрия (5 мл). Слои разделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (5 мл), высушили (NaiS04) и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, DCM:MeOH в качестве элюента) с обеспечением 20 мг желательного
15 продукта в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/ <5) 8 10,92 (s,
Ш, обмен с D20), 7,80 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 7,71 (dd, J= 8,5, 2,0 Гц, Ш), 7,64-7,56 (m, Ш), 7,41 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 7,26 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 6,84 (d, J= 8,5 Гц, Ш), 5,48 (s, 2Н, обмен с D20), 1,35 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 436 (МН)+.
Пример 135
5 Лг-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-(метиламино)-[1,Г-
бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамид
К 0°С раствору соединения согласно примеру 134 (50 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) добавили формальдегид (37% водный раствор) (10 мкл, 0,12 ммоль,
10 1,1 экв.). После перемешивания в течение 30 мин. при комнатной температуре к вышеуказанной реакционной смеси добавили цианоборгидрид натрия (8 г, 0,14 ммоль, 1,2 экв.), а вслед за этим каталитическое количество уксусной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удалили под действием вакуума, и остаток растворили в
15 этилацетате (10 мл) и промыли водой (5 мл), рассолом (5 мл), высушили (Na2SC"4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, DCM:MeOH в качестве элюента) с обеспечением 8 мг титульного соединения. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,07 (dd, J= 8,5, 2,0 Гц, Ш), 7,87 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 7,45-7,09 (т,
20 ЗН), 7,46-7,43 (т, ЗН), 7,04 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,72 (d, J = 8,5 Гц, Ш), 4,33 (s, Ш, обмен с D20), 2,86 (s, ЗН), 1,45 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 450 (МН)+.
5 Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в примере 135, путем применения соединения согласно примеру 134 (выход - 10 мг). ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,01 (dd, J= 8,5, 2,0 Гц, Ш), 7,97 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 7,69 (d, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,65 (s, Ш, обмен с D20), 7,61 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,487,41 (m, Ш), 7,06-7,00 (т, ЗН), 2,64 (s, 6Н), 1,45 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 464 (МН)+.
10 Пример 137
(7?/^-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-гидрокси-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамид
К раствору соединения согласно примеру 1 (100 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле 15 (5 мл) при комнатной температуре порционно добавили боргидрид натрия (13 мг, 0,34 ммоль, 1,5 экв.). После перемешивания в течение 10 мин. при той же температуре растворитель удалили под действием вакуума. К вышеуказанному полученному остатку добавили воду (3 мл), а вслед за этим этилацетат. Слои разделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные 20 органические слои промыли рассолом (10 мл), высушили (Na2S04) и
отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт растерли в порошок с гексаном и высушили с обеспечением 90 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) 5 11,81 (s, Ш, обмен с D20), 9,51 (s, Ш), 8,69 (s, Ш), 7,86 (d, J= 1,5 Гц, 5 Ш), 7,77 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, Ш), 7,64-7,60 (m, Ш), 7,44 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,27 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 5,95 (d, J= 8,0 Гц, Ш, обмен с D20), 4,92 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 2,42 (s, ЗН), 1,18 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 439 (МН)+.
Пример 138
(7?/^-Лг-(5-(2-метил-3-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-10 ил)фенил)пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамид
Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в способе В в отношении примеров 97-118, путем применения промежуточного продукта 23Ь и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 15 9,71 (s, Ш), 8,35 (s, Ш), 8,08 (s, Ш, обмен с D20), 7,87 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, Ш), 7,54 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, Ш), 7,43 (t, J= 8,0 Гг/, Ш), 7,19-7,14 (m, 4Н), 3,55 (s, ЗН), 3,242,81 (m, 5Н), 2,56 (s, ЗН), 2,33-2,28 (m, Ш), 2,10-2,03 (m, Ш); ESI-MS (m/z) 442 (МН)+.
Пример 139
3-(4'-(2,6-Дифторбензамидо)-6-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-5 -карбоновая кислота
5 К раствору соединения согласно примеру 55 (50 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) в THF (2 мл) добавили раствор гидроксида лития (13 мг, 0,32 ммоль, 3,0 экв.) в воде (1 мл) при комнатной температуре. Полученный в результате раствор затем перемешивали при той же температуре в течение 4 ч. Растворитель удалили под действием вакуума, и остаток взяли в воде (3 мл) и подкислили 10% водной соляной кислотой
10 до рН=2,0, а затем экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (10 мл), высушили (Na2S04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 35 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,74 (s, Ш, обмен с D20), 7,71 (d, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,55 (d, J= 8,0 Гц, Ш),
15 7,46 (s, Ш), 7,46-7,41 (m, Ш), 7,32 (d, J= 8,5 Гц, ЗН), 7,02 (t, J= 8,0 Гц, 2Н), 3,87 (d, J= 17,5 Гц, Ш), 3,31 (d, J= 17,5 Гц, Ш), 2,30 (s, ЗН), 1,77 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 451 (МН)+.
Примеры 140-142
Соединения согласно нижеуказанным примерам получили, следуя способу, 20 подобному описанному в примере 139, путем применения соединения согласно примеру 54 с получением соединения согласно примеру 140, соединения согласно примеру 76 с получением соединения согласно примеру 141, соединения согласно примеру 77 с получением соединения согласно примеру 142.
2,6-Дифтор-ЛГ-(5'-(5-(гидроксиметил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-
метил-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)бензамид
К раствору соединения согласно примеру 55 (50 мг, 0,10 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) порционно добавили боргидрид натрия (11мг, 0,3 ммоль, 3 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удалили под действием вакуума, и остаток взяли в 5 этилацетате (10 мл) и воде (5 мл). Слои разделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (10 мл), высушили (NaiS04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 40 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. гЯ-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,74 (s, Ш, обмен с D20), 7,70 (d, J 10 = 8,5 Гц, 2Н), 7,57 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,47 (s, Ш), 7,46-7,43 (m, Ш), 7,32 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,30 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,02 (t, J= 8,0 Гц, 2Н), 3,72 (d, J= 12 Гц, Ш), 3,57 (d, J= 12 Гц, Ш), 3,48 (d, J= 17,0 Гц, Ш), 3,02 (d, J= 17,0 Гц, Ш), 2,29 (s, ЗН), 1,23 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 437 (МН)+.
Примеры 144-146
15 Соединения согласно нижеуказанным примерам получили, следуя способу,
подобному описанному в примере 143, путем применения соединения согласно примеру 54 с получением соединения согласно примеру 144, соединения согласно примеру 76 с получением соединения согласно примеру 145, соединения согласно примеру 77 с получением соединения согласно примеру 146.
№ примера: название по ГОРАС
Структура
^-flMP/ESI-MS (МН)+
Пример 144: 2,6-дифтор-JV-(5-(5-(5-
(гидроксиметил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-2-
метилфенил)пиразин-2-ил)бензамид
/-г-d но '
'Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,75 (s, Ш), 8,70 (s, Ш, обмен с D20), 8,35 (s, Ш), 7,67 (s, Ш), 7,63 (d, / = 8,0 Гц, Ш), 7,52-7,45 (m, Ш), 7,34 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7,05 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 3,75-3,71 (т, Ш), 3,61-3,50 (т, Ш), 3,50 (d, J = 17,0 Гц, Ш), 3,04 (d, J= 17,0 Гц, Ш), 2,42 (s, ЗН), 1,43 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 439 (МН)+
iV-циклопропил-З -(4' -(2,6-дифторбензамидо)-6-метил- [1,1' -бифенил] -3 -ил)-5 -метил-
4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамид
~/СНз
Н F
5 К раствору соединения согласно примеру 139 (200 мг, 0,44 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (10 мл) добавили тионилхлорид (0,3 мл, 4,4 ммоль, 10 экв.), и полученный в результате раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель и избыток тионилхлорида удалили под действием вакуума и высушили. Остаток растворили в DCM (10 мл), охладили до 0°С, и последовательно 10 добавили циклопропиламин (30 мкл, 0,44 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (0,6 мл,
3,52 ммоль, 8 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 40% этилацетат в гексане) с обеспечением 90 мг желательного продукта в виде белого 5 твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,78 (s, Ш, обмен с D20), 7,71 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,52 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IK), 7,48 (d, J= 1,5 Гц, IK), 7,46-7,41 (m, IK), 7,33-7,29 (m, ЗН), 7,02 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 6,91 (d, J= 3,0 Гц, Ш, обмен с D20), 3,82 (d, J= 17,5 Гц, IK), 3,22 (d, J= 17,5 Гц, IK), 2,74-2,69 (m, IH), 2,30 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 0,89-0,74 (m, 2H), 0,54-0,50 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 490 (MH)+.
10 Примеры 148-153
Соединения согласно нижеуказанным примерам 148-153 получили, следуя способу, подобному описанному в примере 147, путем применения соединения согласно примеру 139 или примеру 140 и надлежащего амина.
№ примера: название по ГОРАС
Структура
^-ЯМР/Е SI-MS (МН)+
Пример 148: 3-(4'-(2,6-
дифторбензамидо)-6-
метил-[1, Г-бифенил]-3-
ил)-5-метил-4,5-
дигидроизоксазол-5-
карбоксамид
H2N
> Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,76 (s, Ш, обмен с D20), 7,71 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, IK), 7,48 (d, J = 1,5 Гц, IK), 7,46-7,41 (m, IH), 7,33-7,30 (m, 3H), 7,02 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 6,82 (s, IH, обмен с D20), 5,52 (s, IH, обмен с D20), 3,84 (d, J= 17,0 Гц, IK), 3,24 (d, J = 17,0 Гц, IK), 2,30 (s, 3H), 1,74 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 450 (MH)+
Пример 149: 3-(3-(5-
(2,6-дифторбензамидо)-
пиразин-2-ил)-4-
метилфенил)-^^-
диметил-4,5-
дигидроизоксазол-5-
карбоксамид
О \
y-f-d
HN '
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,76 (s, IH), 8,46 (s, IH, обмен с D20), 8,39 (s, IH), 7,70 (d, J = 1,5 Гц, IK), 7,60 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IK), 7,547,46 (m, IH), 7,36 (d, J= 8,0 Гц, IK), 7,06 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 6,91-6,89 (m, IH, обмен с D20), 3,85 (d, J= 17,0 Гц, IH), 3,25 (d, J= 17,0 Гц, IK), 2,82 (d, J= 5,0 Гц, ЗН), 2,43 (s, ЗН), 1,72 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 466 (MH)+
Пример 150: 3-(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)-А/, N, 5 -триметил-4,5 -дигидроизоксазол-5-карбоксамид
О f^N
y-f-d
-N ' \
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,76 (s, IH, обмен с D20), 7,70 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,57 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,51 (d, J= 1,5 Гц, IH), 7,46-7,41 (m, IH), 7,33-7,29 (m, 3H), 7,02 (t, J = 8,0 Гг/, 2H), 4,34 (d, J = 17,0 Гц, IH), 3,29 (s, 3H), 3,14 (d, J= 17,0 Гц, IH), 2,97 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,69 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 478 (MH)+
Пример 151: N-
циклопропил-3 -(3 -(5 -
(2,6-дифторбензамидо)-
пиразин-2-ил)-4-
метилфенил)-5-метил-
4,5-дигидроизоксазол-5 -
карбоксамид
СН3 N <^"y\J \J
V-4-о
^-NH '
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,76 (s, IH), 8,52 (s, IH, обмен с D20), 8,38 (s, IH), 7,69 (d, J = 1,5 Гц, IH), 7,60 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,547,46 (m, IH), 7,36 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,06 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 6,91-6,89 (m, IH, обмен с D20), 3,85 (d, J= 17,0 Гц, IH), 3,24 (d, J= 17,0 Гц, IH), 2,74-2,70 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 0,81-0,75 (m, 2H), 0,55-0,52 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 492 (MH)+
Пример 152: 2,6-дифтор-Лг-(2'-метил-5'-(5-метил-5-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-4,5-дигидроизоксазо л-3 -ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)бензамид
N- /
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,91 (s, IH, обмен с D20), 7,71 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,55 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,51 (d, J= 1,5 Гц, IH), 7,46-7,41 (m, IH), 7,33-7,29 (m, 3H), 7,02 (t, J= 8,0 Гц, 2H), 4,42-4,35 (m, 2H), 4,20-4,17 (m, IH), 3,83-3,78 (m, IH), 3,53-3,48 (m, IH), 3,17-3,08 (m, 3H), 2,85-2,80 (m, IH), 2,67-2,63 (m, IH), 2,57 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,69 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 533 (MH)+
Пример 153: 2,6-дифтор-Лг-(5-(2-метил-5-(5-метил-5-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-4,5-дигидроизоксазо л-3 -ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамид
y-f-o'
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,76 (s, IH), 8,55 (s, IH, обмен с D20), 8,38 (s, IH), 7,72 (d, J = 1,5 Гц, IH), 7,65 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,527,47 (m, IH), 7,36 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,06 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 4,41 (d, J= 17,0 Гц, IH), 4,084,04 (m, IH), 3,77-3,73 (m, 2H), 3,60-3,55 (m, IH), 3,15 (d, J = 17,0 Гц, IH), 2,49-2,43 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,69 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 535 (MH)+
Пример 154
5-(2-Амино-2-оксоэтил)-3-(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)-
4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамид
5 Раствор соединения согласно примеру 76 (200 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.) и водного аммиака (33%, 5 мл) в THF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удалили под действием вакуума, и неочищенный остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с обеспечением 30 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц,
10 ДМСО-с/6) 5 13,22 (s, Ш, обмен с D20), 12,56 (s, Ш, обмен с D20), 10,92 (s, Ш, обмен с D20), 7,70 (d, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,54-7,50 (m, 2Н), 7,42-7,33 (m, 2Н), 7,19-7,14 (m, 2Н), 3,70 (d, J= 17,5 Гц, IK), 3,57 (d, J= 17,5 Гц, IK), 2,86 (d, J= 15,0 Гц, IK), 2,67 (d, J= 15,0 Гц, IK), 2,23 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 493 (MH)+.
Пример 155
3 -(4' -(2,6-Дифторбензамидо)-6-метил- [ 1, Г -бифенил]-3 -ил)-Лг-метил-5 -(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамид
Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в примере 154, путем применения соединения согласно примеру 76 и метиламина. 20 !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й? <5) 5 10,92 (s, Ш, обмен с D20), 7,98 (q, J = 4,5 Гц, Ш,
обмен с D20), 7,84 (q, J= 4,5 Гц, Ш, обмен с D20), 7,78 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 7,63-7,58 (m, IK), 7,57 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IK), 7,46 (s, IH), 7,39 (d, J= 8,5 Гц, 2H), 7,27 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 3,84 (d, J= 17,5 Гц, IK), 3,61 (d, J= 17,5 Гц, IK), 2,75 (d, J= 15,0 Гц, IK), 2,69 (d, J= 15,0 Гц, IK), 2,59 (d, J= 4,5 Гг/, ЗН), 2,52 (d, J= 4,5 Гг/, ЗН), 2,28 (s, 5 ЗН); ESI-MS (m/z) 521 (MH)+.
Примеры 156-169 Общий способ синтеза соединений согласно настоящему изобретению
К перемешанному раствору любого из боронатных производных промежуточных 10 продуктов 1а, 2, 6, 7а, 9 или 11 (1,0 экв.) в диоксане (10 мл) последовательно добавили любой из галогензамещенных промежуточных продуктов 53а, 54, 55, 56, 57 или 58 (1,0 экв.), водный раствор карбоната натрия (2 М, 4 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот и затем нагревали при 15 130°С в течение 30 минут в микроволновом реакторе (Biotage). Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат в гексане) с обеспечением желательного продукта в виде твердого вещества.
20 Соединения согласно нижеуказанным примерам получили, следуя способу,
подобному описанному в указанном выше общем способе.
№ примера: название по ШРАС
Структура
^-HMP/ESI-MS (MH)+
Пример 156: N-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3 -ил)-2-
метилфенил)тиофен-2-карбоксамид
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,20 (d, J = 1,5 Гц, IH), 8,05 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,72 (d, J = 4,0 Гц, IH), 7,42 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,33 (s, IH, обмен с D20), 7,28-7,22 (m, IH), 7,16 (d, J = 4,0 Гц, IH), 7,00 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,50 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 441 (MH)+
Пример 157: N-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3 -ил)-2-
этилфенил)тиофен-2-карбоксамид
vJ^'CX Н F
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,13 (d, J = 1,5 Гц, IH), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,70 (d, J = 3,5 Гц, IH), 7,43 (d, J = 8,0 Гц, IH), 7,32 (s, IH, обмен с D20), 7,27-7,22 (m, IH), 7,10 (d, J = 3,5 Гц, IH), 7,00 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 2,80 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,21 (t, J= 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 455 (MH)+
Пример 158: 5-(5-
(5,5-диметил-4-оксо-
4,5-
дигидроизоксазол-3 -ил)-2-этилфенил)-Л/-(3 -метилпиридин-4-ил)тиофен-2-карбоксамид
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,48 (d, J= 5,5 Гц, IH), 8,43 (s, IH), 8,25 (d, J = 5,5 Гц, IH), 8,15 (d, J= 1,5 Гц, IH), 8,12 (dd, J= 8,0, 1,5 Гц, IH), 7,71 (s, IH, обмен с D20), 7,68 (d, J= 4,0 Гц, IH), 7,46 (d, J= 8,0 Гц, IH), 7,14 (t, J = 4,0 Гц, IK), 2,82 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,23 (t, J = 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 434 (MH)+
Пример 159: N-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3 -ил)-2-
фторфенил)тиофен-2-карбоксамид
°у_/=^~~ХХ^ F
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,51 (dd, J= 7,5, 5,0 Гц, IK), 8,15-8,11 (m, IH), 7,74 (d, J = 4,0 Гц, IK), 7,58 (d, J = 4,0 Гц, IK), 7,33 (s, IH, обмен с D20), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,03 (t, J = 7,5 Гц, 2H), 1,52 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 445 (MH)+
Пример 160: N-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метоксифенил)-тиофен-2-карбоксамид
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,53 (s, Ш), 8,13 (dd, J= 9,0, 2,0 Гц, Ш), 7,72 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 7,60 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 7,36 (s, Ш, обмен с D20), 7,287,21 (m, Ш), 7,11 (d, J =9,0 Гц, Ш), 7,03 (t, J = 7,5 Гц, 2Н), 4,05 (s, ЗН), 1,50 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 457 (МН)+
Пример 161: N-(2,6-дифторфенил)-5-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3 -ил)-2-
метилфенил)тиофен-2-карбоксамид
^-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,70 (d, J = 3,5 Гц, Ш), 7,52 (t, J = 7,5 Гц, 2Н), 7,36 (t, J = 7,5 Гц, Ш), 7,32 (s, Ш, обмен с D20), 7,28-7,22 (m, Ш), 7,08 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 7,03 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 2,39 (s, ЗН), 1,51 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 441 (МН)+
Пример 162: N-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид
\ / \ J Н F
!Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,18 (d, J = 1,5 Гц, Ш), 8,03 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, Ш), 7,39 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,26-7,21 (m, Ш), 7,13 (s, Ш, обмен с D20), 7,03-6,98 (т, ЗН), 2,63 (s, ЗН), 2,51 (s, ЗН), 1,48 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 455 (МН)+
Пример 163: N-(2,6-дифторфенил)-5-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3 -ил)фенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид
\ / Н F
У КУ
!Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,40 (t, J = 1,5 Гц, Ш), 8,09 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 7,73 (d, J = 7,5 Гц, Ш), 7,52 (t, J = 7,5 Гц, Ш), 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,13 (s, Ш, обмен с D20), 7,00 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 2,62 (s, ЗН), 1,50 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 441 (МН)+
Пример 164: N-(2,6-дифторфенил)-4-(5 -(5,5-диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метоксифенил)-тиофен-2-карбоксамид
O'N Ъ F
!Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,27 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 8,10 (dd, J = 9,0, 2,0 Гц, Ш), 8,04 (d, J = 1,0 Гц, Ш), 7,88 (d, J= 1,0 Гц, Ш), 7,41 (s, Ш, обмен с D20), 7,26-7,21 (т, Ш), 7,08 (d, J = 9,0 Гц, Ш), 7,02 (t, J = 7,5 Гц, 2Н), 3,96 (s, ЗН), 1,48 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 457 (МН)+
Пример 165: N-(2,6-дифторфенил)-4-(5 -(5,5-диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид
0-N *Ц О F
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,05 (dd, J = 7,5, 1,5 Гц, Ш), 7,90 (d, J = 1,5 Гц, Ш), 7,39 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,26-7,20 (m, 2Н), 7,19 (s, Ш, обмен с D20), 7,01 (t, J= 8,0 Гц, 2Н), 2,32 (s, ЗН), 2,18 (s, ЗН), 1,47 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 455 (МН)+
Пример 166: N-(2,6-дифторфенил)-4-(3 -(5,5-диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3 -ил)фенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид
O'N ^g7 Ъ F
^-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,168,13 (т, 2Н), 7,56 (td, J= 7,5, 1,0 Гц, Ш), 7,49 (dt, J= 7,5, 1,0 Гц, Ш), 7,41 (s, Ш), 7,27-7,22 (т, Ш), 7,21 (s, Ш, обмен с D20), 7,03 (t, J= 8,0 Гц, 2Н), 2,57 (s, ЗН), 1,51 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 441 (МН)+
Пример 167: N-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метилфенил)-1-метил- 1//-пиррол-2-карбоксамид
О H F
У 'TO
'Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,09 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, Ш), 8,01 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 7,42 (d, J = 8,5 Гц, Ш), 7,26-7,19 (т, 2Н), 7,02 (t, J = 7,5 Гц, 2Н), 6,92 (d, J= 4,0 Гц, Ш), 6,18 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 3,72 (s, ЗН), 2,25 (s, ЗН), 1,47 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 438 (МН)+
Пример 168: N-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3 -ил)-2-метоксифенил)-1 -метил- 1//-пирро л-2-карбоксамид
\ /\ \\ Н F
Чч / N'N^N )
У 'ТО
!Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,21 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, Ш), 8,08 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 7,27-7,18 (т, 2Н), 7,08 (d, J = 8,5 Гц, Ш), 7,03 (t, J = 7,5 Гц, 2Н), 6,92 (d, J= 4,0 Гц, Ш), 6,25 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 3,91 (s, ЗН), 3,77 (s, ЗН), 1,49 (s, 6Н); ESI-MS (m/z) 453 (МН)+
Пример 169: N-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-
дигидроизоксазол-3 -ил)-2-этилфенил)-1-метил- 1//-пиррол-2-карбоксамид
\ / Ч (J Н F
Чч / N 4^N )
'ТО
!Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,13 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, Ш), 7,99 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 8,04 (d, J = 8,5 Гц, Ш), 7,88 (d, J= 1,0 Гц, Ш), 7,30-7,19 (т, 2Н), 7,03 (t, J= 7,5 Гц, 2Н), 6,92 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 6,18 (d, J= 4,0 Гц, Ш), 3,70 (s, ЗН), 2,56 (q, J = 7,5 Гц, 2), 1,48 (s, 6Н), 1,42 (t, J = 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 452 (МН)+
К перемешанному раствору любого из бромзамещенных промежуточных продуктов 5 15а или 18а-24а (1,0 экв.) в диоксане (10 мл) последовательно добавили любое из станнановых производных промежуточного продукта 53Ь или 55Ь (1,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот и затем нагревали при 130°С в течение 30 минут в микроволновом реакторе (Biotage). Реакционную 10 смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат и гексан) с обеспечением желательного продукта в виде твердого вещества.
Соединения согласно нижеуказанным примерам получили, следуя способу, 15 подобному описанному в указанном выше общем способе.
№ примера: название по ГОРАС
Структура
^-flMP/ESI-MS (МН)+
Пример 170: N-(2,6-
дифторфенил)-5-(2-
метил-5-(4-метил-5-
оксо-4,5-дигидро-1,3,4-
оксадиазол-2-
ил)фенил)тиофен-2-
карбоксамид
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,88 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 7,73 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, Ш), 7,70 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 7,40 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7,33 (s, Ш, обмен с D20), 7,27-7,21 (m, Ш), 7,13 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 7,00 (t, J = 8,5 Гц, 2Н), 3,49 (s, ЗН), 2,50 (s, ЗН); ESI-MS (m/z) 428 (МН)+
№ примера: название по ГОРАС
Структура
^-HMP/ESI-MS (MH)+
Пример 171: N-(2,6-
дифторфенил)-5-(2-
этил-5-(4-метил-5-оксо-
4,5-дигидро-1,3,4-
оксадиазол-2-
ил)фенил)тиофен-2-
карбоксамид
W^^Ql Н F
оУ ХхЬ
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,84 (d, J = 2,0 Гц, IH), 7,79 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, IH), 7,70 (d, J = 4,0 Гц, IH), 7,44 (d, J = 8,0 Гг/, IH), 7,34 (s, IH, обмен с D20), 7,27-7,23 (m, IH), 7,10 (d, J = 4,0 Гц, IH), 7,00 (t, J = 8,5 Гц, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,81 (q, J =1,5 Гц, 2H), 1,22 (t, J = 7,5 Гц, ЗН); ESI-MS (m/z) 442 (MH)+
Пример 172: N-(2,6-
дифторфенил)-5-(2-
фтор-5-(4-метил-5-оксо-
4,5-дигидро-1,3,4-
оксадиазол-2-
ил)фенил)тиофен-2-
карбоксамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5 10,34 (s, IH, обмен с D20), 8,18 (dd, J= 7,5, 2,0 Гц, IH), 8,08 (d, J = 4,0 Гц, IH), 7,87-7,83 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 11,0, 8,5 Гц, IH), 7,46-7,40 (m, IH), 7,24 (t, J = 8,5 Гц, 2H), 3,43 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 432 (MH)+
Пример 173: 5-(2-(дифторметокси)-5-(4-метил-5-оксо-4,5 -дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-^(2,6-дифторфенил)тиофен-2-карбоксамид
\~)
^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,18 (d, J = 2,0 Гц, IH), 7,82 (dd, J= 8,5, 2,0 Гц, IH), 7,71 (d, J = 4,0 Гг/, IH), 7,54 (d, J = 4,0 Гц, IH), 7,38 (d, J= 8,5 Гг/, IH), 7,33 (s, IH, обмен с D20), 7,31-7,23 (m, IH), 7,02 (t, J = 8,5 Гц, 2H), 6,66 (t, J = 73 Гц, IH), 3,53 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 480 (MH)+
Пример 174: N-(2,6-дифторфенил)-5-(2-метокси-5 -(4-метил-5 -оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид
\L3 н F
0i> Mi
!Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,17 (d, J = 2,5 Гц, IH), 7,80 (dd, J = 8,5, 2,5 Гц, IH), 7,44 (s, IH), 7,25-7,22 (m, IH), 7,18 (s, IH, обмен с D20), 7,10 (d, J = 8,5 Гц, IH), 7,03 (t, J = 8,5 Гц, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,64 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 458 (MH)+
Модулирующую активность соединений в отношении CRAC-каналов, таким образом, оценили с помощью измерения секреции IL-2 антиген-стимулируемыми Т-клетками in vitro. В качестве альтернативы, такую активность можно также 5 оценить с помощью аналитических способов, известных специалисту в данной области.
Анализ in vitro
Пример 178
Ингибирование секреции IL-2. Произвели посев Т-клеток Jurkat при плотности 0,5-1 миллион клеток на лунку на среду RPMI. К клеткам добавили тестовые 5 соединения согласно настоящему изобретению в различных концентрациях. За этим следовало добавление РНА, Т-клеточного митогена, через 10 минут. Клетки затем инкубировали в течение 20-24 часов в СОг-инкубаторе при 37°С. После инкубации с соединениями клетки центрифугировали, надосадочную жидкость собирали и подвергали анализу по типу ELISA для количественного определения
10 секретируемого IL-2. Коммерческий набор для ELISA (R &D Systems, Inc., Миннеаполис, Миннесота, США) применяли для оценки концентраций IL-2. Количество IL-2, секретируемого клетками, стимулированными РНА, рассматривали как 100% максимального сигнала, и уменьшение количества IL-2, секретируемого клетками, обработанными тестовыми соединениями, выражали как
15 процентное ингибирование максимального сигнала. Данные о зависимости "доза-ответ" анализировали при помощи подбора 4-параметрической сигмоидальной кривой зависимости "доза-ответ" (с переменным углом наклона).
В описанном выше анализе IL-2 обнаружили, что соединения согласно настоящему изобретению имеют такие значения IC50 (нМ), как показано ниже.
1С50 (нМ)
Примеры
<100 нМ
3, 16, 19, 29, 33, 34, 40, 46, 80, 87, 93, 114, 135, 157, 158, 160, 171, 173, 176
100 нМ - 1000 нМ
4, 7, 8, 11, 18, 23, 24, 31, 113, 53, 58, 61, 67, 78, 103, 107, 121, 126, 132, 136, 138
> 1000 нМ
10, 17, 69, 145
Таким образом, показано, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют секрецию IL-2.
Пример 179
Ингибирование SOCE. Произвели посев клеток Jurkat Е6.1 при плотности 12 х 105 клеток на лунку в красителе Calcium-4, полученном в HBSS, не содержащем кальций (Sigma, США). К клеткам добавили тестовые соединения согласно 5 настоящему изобретению в различных концентрациях. За этим следовало добавление тапсигаргина (TG), ингибитора SERCA, для опорожнения депо кальция. Через 10-30 минут к клеткам добавили хлорид кальция для индуцирования притока кальция, и флуоресценцию измеряли в течение 10 минут при помощи системы детекции FLIPR-Tetra. Флуоресценцию также измеряли при помощи планшет-
10 ридера с возбуждением 485 нм и излучением 520 нм (Synergy2, Biotek, США) через 30-90 минут после добавления кальция. Флуоресценцию, наблюдаемую в клетках, обработанных тапсигаргином и раствором хлорида кальция, рассматривали как 100% максимального сигнала, и ослабленный сигнал флуоресценции, наблюдаемый в присутствии тестовых соединений, выражали как процентное ингибирование
15 максимального сигнала. Данные о зависимости "доза-ответ" анализировали при помощи подбора 4-параметрической сигмоидальной кривой зависимости "доза-ответ" (с переменным углом наклона).
В описанном выше анализе ингибирования SOCE соединения согласно настоящему изобретению показали активность против SOCE, как приведено ниже.
1С50 (нМ)
Примеры
<1000 нМ
15,41, 135, 160, 176
Таким образом, показано, что соединения согласно настоящему изобретению обладают активностью в отношении модуляции CRAC-каналов посредством ингибирования SOCE.
Пример 180
Транскрипционная активность NFAT. Клетки НЕК 293 подвергли стабильной трансфекции с помощью гена-репортера NFAT-Luc. Произвели посев 30000-80000 клеток на лунку. К клеткам добавили тестовые соединения согласно настоящему 5 изобретению в различных концентрациях. Через 10 минут добавили тапсигаргин (TG), и клетки инкубировали в течение 4-8 ч. Транскрипционную активность NFAT измерили при помощи реагента BrightGlo (Promega, США). Люминесценцию, наблюдаемую в клетках, обработанных тапсигаргином, рассматривали как 100% максимального сигнала, и ослабленный сигнал флуоресценции, наблюдаемый в 10 присутствии тестовых соединений, выражали как процентное ингибирование максимального сигнала. Данные анализировали при помощи подбора 4-параметрической сигмоидальной кривой зависимости "доза-ответ" (с переменным углом наклона).
В описанном выше анализе транскрипционной активности NFAT соединения 15 согласно настоящему изобретению показали активность, как приведено ниже.
1С50 (нМ)
Примеры
<500 нМ
29, 50, 135, 176
Таким образом, показано, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют транскрипционную активность NFAT.
Таким образом, скрининговые анализы in vitro показали, что соединения 20 согласно настоящему изобретению ингибируют активность CRAC-канала.
Пример 181
Эффект соединений согласно настоящему изобретению в отношении модели овальбумин-индуцированной DTH (гиперчувствительности замедленного типа).
Интрадермальные инъекции эмульсий, содержащих полный адъювант Фрейнда (FCA), термоинактивированные Mycobacterium tuberculosis (4 мг/мл) в полном адъюванте Фрейнда и овальбумин (10 мг/мл), вводили самкам крыс Льюиса (п = 6 в каждой группе) в день 0 в основание хвоста. В день 7 в правые уши 5 животных инъецировали овальбумин (20 мг/мл). Опухание ушей, индуцированное благодаря антигенному стимулу, оценивали через 24 часа после инъекции овальбумина при помощи штангенциркулей с нониусами. Животных обрабатывали либо соединениями среды, либо тестовыми соединениями перорально один раз в день с дня 0 по день 8.
10 Соединения согласно настоящему изобретению показали эффективность в
подавлении опухания ушей у животных при действии антигенного стимула.
Пример 182
Эффект соединений согласно настоящему изобретению в отношении коллаген-индуцированного артрита (CIA)
Самкам крыс Льюиса (п = 6 в каждой группе) вводили интрадермальные инъекции (в основание хвоста) эмульсий, содержащих свиной коллаген-П (2 мг/мл) и неполный адъювант Фрейнда, в день 0 и день 7. Животных наблюдали в отношении развития заболевания с дня 10 и далее по день 35. Заболевание оценивали в баллах как: 0 - нормальное состояние, 1 - опухание и покраснение, ограниченные только одним или двумя пальцами, 2 - опухание и покраснение на более чем двух пальцах или покраснение и легкое опухание, распространяющиеся с голеностопного сустава на предплюсну, 3 - покраснение и умеренное опухание, распространяющиеся с голеностопного сустава на плюсну, 4 - покраснение и тяжелое опухание, охватывающие голеностопный сустав, стопу и пальцы, и/или анкилоз конечностей. Животным дозировали либо соединения среды, либо тестовые соединения перорально один раз в день с дня 0 по день 35.
Обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению ослабляют артрит у этих животных.
Как упомянуто в данном документе выше, CRAC-канал задействован в многочисленных биологических ответах посредством различных сигнальных путей 5 Са . Соединения согласно настоящему изобретению, следовательно, являются применимыми в излечении и/или профилактике, без ограничений, воспалительных состояний, рака, ревматоидного артрита, аллергических нарушений, иммунных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, форм тромбоцитопатии и всех связанных состояний, на которые может быть оказано благоприятное воздействие с 10 помощью модулирующих свойств соединений, описанных в данном документе, в отношении СРчАС-каналов.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить теплокровному животному, включая человека, для излечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний или нарушений, упомянутых в данном документе выше, на
15 которые может быть оказано благоприятное воздействие с помощью модулирующих свойств соединений, описанных в данном документе, в отношении СРчАС-каналов. Соединения можно составить согласно способам, известным в данной области техники, а также согласно новым способам, и можно вводить в систему органов через желудочно-кишечный тракт, а также посредством других
20 путей, известных специалисту в данной области. Таким образом, введение соединений согласно настоящему изобретению посредством перорального пути, парентерального пути, ингаляции и/или путей местного нанесения находится в пределах объема настоящей заявки. Любая комбинация соединения согласно настоящему изобретению с наполнителями и/или другими терапевтическими
25 средствами, известными в данной области техники в отношении указанных состояний, заболеваний и/или нарушений, также охвачена настоящим изобретением.
Все патентные документы, заявки на патенты и публикации, приведенные в настоящей заявке, таким образом, включены посредством ссылки во всей их полноте во всех отношениях в той же степени, как если бы каждый отдельный патентный документ, заявка на патент или публикация были таким образом 5 указаны в отдельности.
Хотя некоторые варианты осуществления и примеры были подробно описаны выше, средний специалист в данной области сможет отчетливо понять, что в вариантах осуществления и примерах, без отступления от их идей, возможны многие модификации. Все такие модификации предназначены быть охваченными в 10 рамках нижеследующей формулы настоящего изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I):
(R2)n (R3)q
(I)
(Ri)P
где
5 кольцо E представляет собой 5-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из
1\ и / \\
(а) (Ь)
X в каждом случае является независимо выбранным из -С(О)-, -CR4R5- и -NR-;
Y в каждом случае является независимо выбранным из -С(О)- и -CR4R5-;
10 R выбран из алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C(0)NR6R7, -C(0)OR6 и -C(0)R6;
кольцо W выбрано из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклила;
Ri, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо выбран из галогена, циано, нитро, гидроксила, алкила, галогеналкила, алкокси, 15 галогеналкокси, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -S(0)nR <5, -NR6S(0)2R7, -NR6(CR8R9)nC(0)OR6, -NR6(CR8R9)nC(0)R6, -NR6(CR8R9)nC(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -C(0)(0)R6, -C(0)R6, -ОС(0^ и -OC(0)NR6R7;
R2, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо
выбран из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкила, циклоалкокси, -C(0)OR6, -NR6R7, -C(0)R6, -NHS(0)2R7 и -NHC(0)R6;
R3, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо 5 выбран из водорода, галогена, гидроксила, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, -NR6R7, -NR6S(0)2R7, -C(0)NR6R7 и -С(0)С^;
R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена, -ORi0, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, ю -(CR8R9)nC(0)NR6R7, -С(0^ и -(CR8R9)nC(0)OR6;
при условии, что если любой из R4 или R5 в Y представляет собой -ORio, тогда Rio не представляет собой водород; или
R4 и R5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 3-7-членное карбоциклическое или 15 гетероциклическое кольцо; или
любой из R4 и R5 в X и любой из R4 и R5 в Y, объединенные вместе, если они присоединены к атомам углерода, могут образовывать 4-7-членное замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо с получением бициклического гетероциклического кольца;
20 при условии, что
как X, так и Y одновременно не представляют собой -С(О)-;
кольцо D выбрано из
1 2
где А и А независимо выбраны из С и N; G выбран из S, NRn и О;
L представляет собой -C(0)NRn- или -NRnC(O)-;
5 Rn в каждом случае независимо выбран из водорода, алкила и арила;
R12 выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;
Rio выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;
R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и 10 гетероциклила; или R^ и R7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 3-14-членное гетероциклическое кольцо;
R8 и R9, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена, алкила и алкокси; или R8 и R9, взятые 15 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклическое кольцо, где циклическое кольцо может быть карбоциклическим или гетероциклическим;
п представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2, включающем оба крайних значения;
20 р представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 5, включающем оба крайних значения;
q представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 4, включающем оба крайних значения; и
где алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, алкокси, галогеналкокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкокси, арил, 5 гетероарил, гетероциклил, где бы они ни имели место, могут необязательно быть замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, нитро, оксо (=0), тио (=S), алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкила,
ю гетероарилалкила, -C(0)ORx, -C(0)Rx, -C(S)RX, -C(0)NRxRy, -NRxC(0)NRyRz, -N(Rx)S(0)Ry, -N(Rx)S(0)2Ry, -NRxRy, -NRxC(0)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -S(0)2NRxRy, -ORx, -OC(0)Rx, -OC(0)NRxRy, -RxC(0)ORy, -RxC(0)NRyRz, -RxC(0)Ry,
-SRX и -S(0)2Rx; где в каждом случае Rx, Ry и Rz независимо выбраны из водорода, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, 15 циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкильного кольца и гетероарилалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль, или их стереоизомеры. 2. Соединение по п. 1, имеющее формулу (1а):
20 или его фармацевтически приемлемая соль;
где кольцо
выбрано из формул (i)-(iv),
кольцо W, кольцо D, R, Rb R2, R3, R4, R5, Rio, "р" и "q" определены в п. 1. 3. Соединение по п. 1, имеющее формулу (lb):
или его фармацевтически приемлемая соль; где кольцо N выбрано из формул (i)-(iv),
или его фармацевтически приемлемая соль;
кольцо W, кольцо D, R, Rb R2, R3, R4, R5, R10, "р" и "q" определены в п. 1. 4. Соединение по п. 1, имеющее формулу (1с):
I'Vv
где кольцо -N выбрано из формул (v)-(vii),
o-f- 0-> р-^"
R k R4 Rs
(v) (vi) (vii)
кольцо W, кольцо D, R, Rb R2, R3, R4, R5, "р" и "q" определены в п. 1. 5. Соединение по п. 1, имеющее формулу (Id):
или его фармацевтически приемлемая соль;
I'Vv
где кольцо -N выбрано из формул (v)-(vii),
R \ 5
(v) (vi) (vii)
кольцо W, кольцо D, R, Rb R2, R3, R4, R5, "р" и "q" определены в п. 1.
6. Соединение по п. 1, где кольцо Е представляет собой неароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из
X в каждом случае независимо выбран из -С(О)-, -CR4R5- и -NR-;
Y в каждом случае независимо выбран из С(О) и -CR4R5-;
R выбран из алкила, галогеналкила, циклоалкила, арила и гетероарила;
R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена, ORio, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила,
-(CR8R9)nC(0)NR6R7, -C(0)R6 и -(CR8R9)nC(0)OR6; или
R4 и R5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
любой из R4 и R5 в X и любой из R4 и R5 в Y, объединенные вместе, если они присоединены к атомам углерода, могут образовывать 4-7-членное замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо с получением бициклического гетероциклического кольца.
7. Соединение по п. 1, где кольцо D представляет собой
1 2
где А и А независимо выбраны из С и N;
G выбран из S и NRi2; R3 определен в п. 1,
R12 выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила.
8. Соединение по п. 1, где кольцо W выбрано из арила, гетероарила и циклоалкила.
5 9. Соединение по п. 1, где L представляет собой -C(0)NRn- или -NRnC(O)-; где Rn представляет собой водород или алкил.
10. Соединение по п. 1, где кольцо Е выбрано из
(vi) .
о У1. R5 X
R5 ' R5
(i) (iii)
кольцо W представляет собой арил или гетероарил; 10 R представляет собой алкил; R3 представляет собой водород или алкил; Ri представляет собой галоген или алкил;
R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила, -(CR8R9)nC(0)NR6R7 и -(CR8R9)nC(0)OR6; "п" равно 0 или 1;
15 R4 и R5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
L представляет собой -C(0)NRn- или -NRnC(O)-;
Rn выбран из водорода или алкила;
20 кольцо D и R2 определены в п. 1.
11. Соединение по п. 1, выбранное из
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Л^-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-5 ил)-4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамида,
Лг-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метил-[1,Г-бифенил]-4-ил-2,6-дифторбензамида,
Л^-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиридин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
10 Л^-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-этилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Л^-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-этил-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
Л^-(6-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-этилфенил)пиридин-3-15 ил)-2,6-дифторбензамида,
Л^-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-изопропилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-изопропил-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
20 Л^-(2'-(трет-бутил)-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(2'-хлор-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-фторфенил)прфазин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
5 Л^-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метоксифенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Л^-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-10 ил)-4-метил- 1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамида,
N-(5 -(5 -(5,5 - диметил-4-оксо-4,5 - дигидроизоксазо л-3 -ил)-2-метоксифенил)пиридин-
2- ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(6-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метоксифенил)пиридин-
3- ил)-2,6-дифторбензамида,
15 Л/-(2'-ацетамидо-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-
4- ил)-2,6-дифторбензамида,
Л^-(5-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(6-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)пиридин-3-ил)-2,6-20 дифторбензамида,
Л^-(3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
2,6-дифтор-Лг-(5-(5-(4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)бензамида,
2,6-дифтор-Л/-(5'-(4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метил-[1,Г-бифенил]-4-ил)бензамида,
5 7V-(4'-(5,5-flHMeTHn-4-OKCO-4,5-flHrHflpoH30Kca3on-3-Hn)-2'-MeTHn-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5-(4-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5-(4-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиридин-2-10 ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
N-(3 '-(5,5 - диметил-4-оксо-4,5 - дигидроизоксазол-3 -ил)-2'-метил- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,6-дифторбензамида,
15 Лг-(5-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиридин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
N-(3 '-(5,5 - диметил-4-оксо-4,5 - дигидроизоксазол-3 -ил)-2'-метокси- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5-(5-(4-ацетил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-20 метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
2,6-дифтор-Лг-(2'-метил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)бензамида,
Л/-(5'-(4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2'-метил-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
2,6-дифтор-Л/-(2'-метил-5'-(5-оксо-4-пропил-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1, Г-бифенил]-4-ил)бензамида,
5 Лг-(2'-этил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
2-хлор-Лг-(2'-этил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-6-фторбензамида,
Лг-(2'-этил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,Г-бифенил]-4-10 ил)-2-фтор-6-метилбензамида,
Лг-(2'-этил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамида,
2,6-дифтор-Лг-(2'-метокси-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)бензамида,
15 2-хлор-6-фтор-Лг-(2'-метокси-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)бензамида,
2-фтор-Лг-(2'-метокси-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-6-метилбензамида,
4-этил-Лг-(2'-метокси-5 '-(4-метил-5 -оксо-4,5 - дигидро-1,3,4-оксадиазо л-2-ил)- [ 1, Г-20 бифенил]-4-ил)бензамида,
Лг-(2'-(дифторметокси)-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(2'-(дифторметокси)-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамида,
Лг-(2'-хлор-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
5 Лг-(2'-хлор-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамида,
2,6-дифтор-Лг-(2'-метил-3'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)бензамида,
2-хлор-6-фтор-Лг-(2'-метил-3'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-10 [1, Г-бифенил]-4-ил)бензамида,
4-метил-Лг-(2'-метил-3'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамида,
Л/-(2'-этил-3'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамида,
15 Лг-(2'-этил-3'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5-(5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
метил-3-(3-(5-(2,6-дифторбензамидо)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5-метил-4,5-20 дигидроизоксазол-5 -карбоксилата,
метил-3-(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилата,
2,6-дифтор-Лг-(2'-метил-5'-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)бензамида,
2,6-дифтор-Лг-(5-(2-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамида,
5 2,6-дифтор-Лг-(2'-метил-5'-(4-оксо-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)бензамида,
Лг-(5-(5-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5-(5-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-метилфенил)пиридин-2-ил)-2,6-10 дифторбензамида,
Лг-(5'-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2'-метил-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
2,6-дифтор-Лг-(2'-метил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)бензамида,
15 4-метил-Лг-(2'-метил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамида,
этил-3-(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)-4,4-диметил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилата,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-20 ил)-2-фторбензамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,4-дифторбензамида,
7У-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,5-дифторбензамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,3 -дифторбензамида,
5 7У-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-4-фторбензамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,4,5-трифторбензамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-10 ил)-2,3-диметилбензамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-4-трифторметилбензамида,
Л^-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-4-фтор-3 -метилбензамида,
15 Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2-метилбензамида,
Л^-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-3-фтор-5-трифторметилбензамида,
метил-3 -(4' -(2,6-дифторбензамидо)-6-метил- [ 1,1' -бифенил] -3 -ил)-5 -(2-метокси-2-20 оксоэтил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилата,
метил-3-(3-(5-(2,6-дифторбензамидо)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилата,
2,6-дифтор-Л/-(5-(2-метил-5-(4-оксо-За,4,5,6,7,7а-гексагидробензо[(1]изоксазол-3-ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамида,
2-хлор-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)бензамида,
5 Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2-фтор-6-(трифторметил)бензамида,
2-хлор-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-6-фторбензамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-10 ил)-2-метоксибензамида,
Л/-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)циклогексанкарбоксамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)циклопентанкарбоксамида,
15 Лг-(5-(2-(трет-бутил)-5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метоксифенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5-(2-хлор-5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)пиразин-2-20 ил)-2,6-дифторбензамида,
2,6-дифтор-Лг-(5-(2-метил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамида,
Л/-(5-(5-(4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
2,6-дифтор-Л/-(5-(2-метил-5-(5-оксо-4-пропил-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамида,
5 Лг-(5-(2-этил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
2-хлор-Лг-(5-(2-этил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)-6-фторбензамида,
Лг-(5-(2-этил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-10 2-ил)-2-фтор-6-метилбензамида,
2,6-дифтор-Лг-(5-(2-метокси-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамида,
2,6-дифтор-Лг-(5-(2-фтор-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамида,
15 N-(5-(2-(дифторметокси)-5-(4-метил-5-оксо-4,5 -дигидро-1,3,4-оксадиазо л-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Л/-(5-(2-этил-3-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-20 ил)пиколинамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)никотинамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)изоникотинамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2-метилникотинамида,
5 6-хлор-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)никотинамида,
6-хлор-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)изоникотинамида,
3,5-дихлор-Л^-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-10 метилфенил)пиразин-2-ил)изоникотинамида,
4-хлор-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)никотинамида,
Л^-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-6-метилникотинамида,
15 5-хлор-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)никотинамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-3 -фторизоникотинамида,
7У-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-20 ил)-5-фторникотинамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2-фторникотинамида,
2-хлор-Л/-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)изоникотинамида,
2-хлор-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-6-метилизоникотинамида,
5 Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2-фторизоникотинамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2-метилникотинамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-10 ил)-3,5-дифторизоникотинамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-3 -метилизоникотинамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метоксифенил)пиразин-2-ил)-3,5-дифторизоникотинамида,
15 Лг-(5-(2-этил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)-3,5-дифторизоникотинамида,
3.5- дифтор-Лг-(5-(2-фтор-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)изоникотинамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-20 ил)бензофуран-2-карбоксамида,
2.6- дифтор-Лг-(5-(2-метил-5-(4-оксо-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамида,
2.6-
Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-карбоксамида,
4-(2,6-дифторбензамидо)-3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-2-карбоновой кислоты,
5 Лг-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-гидрокси-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-гидроксифенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-изопропокси-[1,Г-10 бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-изопропоксифенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-изобутокси-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
15 Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-изобутоксифенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-этокси-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-этоксифенил)пиразин-2-20 ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-пропокси-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(2'-(аллилокси)-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(2'-(циклопентилокси)-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
5 Лг-(2'-амино-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
N-(5 '-(5,5 - диметил-4-оксо-4,5 - дигидроизоксазол-3 -ил)-2'-(метиламино)- [ 1, Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-(диметиламино)-[1,Г-10 бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
(Ш^-Лг-(5-(5-(5,5-диметил-4-гидрокси-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Лг-(5-(2-метил-3-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-
2- ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамида,
15 3-(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазо л-5 -карбоновой кислоты,
3- (3-(5-(2,6-дифторбензамидо)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазо л-5 -карбоновой кислоты,
5 -карбоксиметил-3 -(4' -(2,6-дифторбензамидо)-6-метил- [ 1,1' -бифенил] -3 -ил)-4,5 -20 дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты,
5-(карбоксиметил)-3-(3-(5-(2,6-дифторбензамидо)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-4,5-дигидроизоксазол-5 -карбоновой кислоты,
2,6-дифтор-Лг-(5'-(5-(гидроксиметил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метил-[1,1' -бифенил] -4-ил)бензамида,
2,6-дифтор-Лг-(5-(5-(5-(гидроксиметил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)бензамида,
5 2,6-дифтор-Лг-(5'-(5-(2-гидроксиэтил)-5-(гидроксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метил-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)бензамида,
Лг-(5-(5-(5,5-бис(гидроксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида,
Л^-циклопропил-З -(4' -(2,6-дифторбензамидо)-6-метил- [ 1,1' -бифенил] -3 -ил)-5 -метил-10 4,5 -дигидроизоксазол-5-карбоксамида,
3-(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамида,
3-(3-(5-(2,6-дифторбензамидо)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-Лг,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамида,
15 3-(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)-Лг,Лг,5-триметил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамида,
Лг-циклопропил-3-(3-(5-(2,6-дифторбензамидо)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамида,
2,6-дифтор-Лг-(2'-метил-5'-(5-метил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4,5-20 дигидроизоксазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)бензамида,
2,6-дифтор-Лг-(5-(2-метил-5-(5-метил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамида,
5 -(2-амино-2-оксоэтил)-3 -(4' -(2,6-дифторбензамидо)-6-метил- [ 1,1' -бифенил] -3 -ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамида,
3 -(4' -(2,6-дифторбензамидо)-6-метил- [ 1,1' -бифенил] -3 -ил)-А/-метил-5 -(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамида,
5 Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)тиофен-2-карбоксамида,
Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-этилфенил)тиофен-2-карбоксамида,
5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-этилфенил)-Л/-(3-10 метилпиридин-4-ил)тиофен-2-карбоксамида,
Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-фторфенил)тиофен-2-карбоксамида,
Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метоксифенил)тиофен-2-карбоксамида,
15 Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)тиофен-2-карбоксамида,
Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамида,
Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-20 З-метилтиофен-2-карбоксамида,
Лг-(2,6-дифторфенил)-4-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метоксифенил)тиофен-2-карбоксамида,
Лг-(2,6-дифторфенил)-4-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамида,
Лг-(2,6-дифторфенил)-4-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3 -метилтиофен-2-карбоксамида,
5 Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)-1 -метил- 1//-пирро л-2-карбоксамида,
Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метоксифенил)-1 -метил- 1//-пирро л-2-карбоксамида,
Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-10 этилфенил)-1 -метил- 1//-пиррол-2-карбоксамида,
Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(2-метил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)тиофен-2-карбоксамида,
Л/-(2,6-дифторфенил)-5-(2-этил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)тиофен-2-карбоксамида,
15 Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(2-фтор-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)тиофен-2-карбоксамида,
5-(2-(дифторметокси)-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-Лг-(2,6-дифторфенил)тиофен-2-карбоксамида,
Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(2-метокси-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-20 2-ил)фенил)-3 -метилтиофен-2-карбоксамида,
5-(2-хлор-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-Лг-(2,6-дифторфенил)тиофен-2-карбоксамида,
Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(2-метил-3-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)тиофен-2-карбоксамида и
Лг-(2,6-дифторфенил)-5-(2-этил-3-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)тиофен-2-карбоксамида,
5 или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько соединений
формулы (I) по п. 1 и один или несколько фармацевтически приемлемых
наполнителей.
13. Способ лечения, предупреждения, контроля и/или облегчения заболеваний или
10 нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией
активируемого высвобождением кальция кальциевого (CRAC) канала, у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает этап, на котором субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
15 14. Способ по п. 13, где заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с модуляцией активируемого высвобождением кальция кальциевого (CRAC) канала, выбирают из группы, которая включает воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, аллергические нарушения, трансплантацию органов, рак и сердечно-сосудистые нарушения.
20 15. Способ по п. 13, где заболевание представляет собой ревматоидный артрит, рассеянный склероз и псориаз.
16. Способ по п. 13, где заболевание представляет собой аллергические нарушения, выбранные из астмы, хронического обструктивного нарушения легких (COPD) или респираторных нарушений.
17. Способ по п. 14, где воспалительные заболевания выбирают из ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), воспалительных заболеваний кишечника, панкреатита, периферической
5 невропатии, рассеянного склероза (MS) и воспаления, ассоциированного с раком.
18. Способ получения соединения формулы (I):
включающий этап, на котором соединение формулы (1) вводят в реакцию с соединением формулы (2),
где X' представляет собой галоген;
кольцо Е представляет собой 5-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из
15 X в каждом случае независимо выбирают из -С(О)-, -CR4R5- и -NR-;
Y в каждом случае независимо выбирают из С(О) и -CR4R5-;
R выбирают из алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, C(0)NR <5R7, -C(0)OR6 и -C(0)R6;
кольцо W выбирают из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклила;
Ri, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо 5 выбирают из галогена, циано, нитро, гидроксила, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -S(0)nR <5, -NR6S(0)2R7, -NR6(CR8R9)nC(0)OR6, -NR6(CR8R9)nC(0)R6, -NR6(CR8R9)nC(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -C(0)(0)R6, -C(0)R6, -ОС(0^ и -OC^NR^;
R2, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо 10 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкила, циклоалкокси, -C(0)OR6, -NR6R7, -C(0)R6, -NHS(0)2R7 и -NHC(0)R6;
R3, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо выбирают из водорода, галогена, гидроксила, алкила, алкокси, галогеналкила, 15 галогеналкокси, -NR6R7, -NR6S(0)2R7, -C(0)NR6R7 и -С(0)С^;
R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбирают из водорода, галогена, ORio, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -(CR8R9)nC(0)NR6R7, -C(0)R6 и -(CR8R9)nC(0)OR6; или
20 если любой из R4 или R5 в Y представляет собой ORi0, тогда Ri0 не представляет собой водород;
R4 и R5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
любой из Р\4 и R5 в X и любой из R4 и R5 в Y, объединенные вместе, если они присоединены к атомам углерода, могут образовывать 4-7-членное замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо с получением бициклического гетероциклического кольца;
5 при условии, что как X, так и Y одновременно не представляют собой -С(О)-;
кольцо D выбирают из
1 2
где А и А независимо выбирают из С и N;
G выбирают из S, NRn и О; L представляет собой -C(0)NRn- или -NRnC(O)-;
10 Rn в каждом случае независимо выбирают из водорода, алкила и арила;
R12 выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;
Rio выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;
15 R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; или R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 3-14-членное гетероциклическое кольцо;
20 R8 и R9, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбирают из водорода, галогена, алкила и алкокси; или R8 и R9, взятые
вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклическое кольцо, где циклическое кольцо может быть карбоциклическим или гетероциклическим;
п представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2, включающем оба крайних 5 значения;
р представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 5, включающем оба крайних значения; и
q представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 4, включающем оба крайних значения;
10 в присутствии катализатора, выбранного из Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, или Pd(OAc)2, или их смеси; лиганда, выбранного из BINAP, ксантофоса, или трифенилфосфина, или их смеси; и основания.
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
(19)
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
(19)
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
(19)
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
WO 2012/056478
РСТУШ2011/000749
WO 2012/056478 7 PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478 7 PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478 76 PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478 80 PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
108
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
108
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
109
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
109
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
109
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
109
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
109
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
112
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
112
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
125
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
126
WO 2012/056478
Пример 122
PCT7IN2011/000749
129
WO 2012/056478
Примеры 125-133
PCT7IN2011/000749
128
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
131
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
131
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
133
WO 2012/056478
Пример 136
PCT7IN2011/000749
132
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478 135 PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478 135 PCT7IN2011/000749
136
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
136
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
137
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
137
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
145
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478 146 PCT7IN2011/000749
148
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
148
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
151
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478 152 PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478 PCT7IN2011/000749
154
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478 PCT7IN2011/000749
154
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478 PCT7IN2011/000749
154
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478 6 PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478 6 PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PO7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
WO 2012/056478
PCT7IN2011/000749
|
