(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к новым формам рифаксимина, содержащим твердую дисперсию рифаксимина, способам их получения и к их применению в медицинских препаратах и терапевтических способах.
Евразийское (21) 201370018 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07D 498/00 (2006.01)
2013.09.30
(22) Дата подачи заявки 2011.07.12
(54) СОСТАВЫ РИФАКСИМИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
(31) 61/363,609; 61/419,056
(32) 2010.07.12; 2010.12.02
(33) US
(86) PCT/US2011/043769
(87) WO 2012/009388 2012.01.19
(71) Заявитель:
САЛИКС ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ЛТД. (US)
(72) Изобретатель:
Селбо Джон, Тенг Джин, Кабир Мохаммед А., Голден Пэм (US)
(74) Представитель:
Кондакова Е.В. (RU)
СОСТАВЫ РИФАКСИМИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
ОПИСАНИЕ
Родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/363609, поданной 12 июля 2010 и предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/419056, поданной 2 декабря 2010, полное содержание каждой из которых тем самым включено в настоящий документ посредством ссылки.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Рифаксимин (INN; смотри The Merck Index, XIII Ed., 8304) представляет собой антибиотик, принадлежащий к антибиотикам класса рифамицина, например, пиридоимидазорифамицин. Рифаксимин проявляет широкий спектр антибактериальной активности, например, в желудочно-кишечном тракте по отношению к местным желудочно-кишечным бактериям, которые вызывают инфекционную диарею, синдром раздраженного кишечника, избыточный рост бактерий в тонкой кишке, болезнь Крона и недостаточность поджелудочной железы среди прочих заболеваний. Сообщалось, что рифаксимин характеризуется пренебрежимо малой системной адсорбцией вследствие его химических и физических характеристик (Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994)).
Рифаксимин описан в патенте Италии IT 1154655 и европейском патенте ЕР 0161534, оба из которых в полном объеме включены в настоящий документ посредством ссылки для всех целей. В европейском патенте ЕР 0161534 раскрыт способ получения рифаксимина с использованием рифамицина О в качестве исходного вещества (The Merck Index, XIII Ed., 8301). В патенте США № 7045620 В1 и РСТ публикации WO 2006/094662 А1 раскрыты полиморфные формы рифаксимина. Согласно уровню техники существует необходимость в составах рифаксимина для лучшего лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и других заболеваний.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
В настоящем документе представлены твердые дисперсные формы рифаксимина с различными полимерами и концентрациями полимеров.
Согласно одному аспекту в настоящем документе представлены твердые дисперсные формы рифаксимина.
Согласно одному варианту осуществления твердая дисперсная форма рифаксимина характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), по существу сходной с одной или несколькими порошковыми рентгенограммами, представленными на фигурах 2, 7, 12, 17, 22, 31 и 36.
Согласно одному варианту осуществления твердая дисперсная форма рифаксимина характеризуется термограммой, по существу сходной с представленными на фигурах 3-6, 8-11, 13-16, 18-21,23-26, 27-30 и 32.
Согласно одному варианту осуществления для формы характерно появление одной температуры стеклования (Tg).
Согласно одному варианту осуществления Tg формы увеличивается с увеличением концентрации рифаксимина.
Согласно одному варианту осуществления в условиях, когда форма подвергается стрессовому воздействию 70°С/75% относительной влажности в течение 1 недели, твердые вещества все еще являются аморфными по данным XRPD.
Согласно одному варианту осуществления в условиях, когда форма подвергается стрессовому воздействию 70°С/75% относительной влажности в течение 3 недель, твердые вещества все еще являются аморфными по данным XRPD.
Согласно одному варианту осуществления в условиях, когда форма подвергается стрессовому воздействию 70°С/75% относительной влажности в течение 6 недель, твердые вещества все еще являются аморфными по данным XRPD.
Согласно одному варианту осуществления в условиях, когда форма подвергается стрессовому воздействию 70°С/75% относительной влажности в течение 12 недель, твердые вещества все еще являются аморфными по данным XRPD.
Согласно одному аспекту в настоящем документе приведены микрогранулы, содержащие одну или несколько твердых дисперсных форм рифаксимина, описанных в настоящем документе.
Согласно одному варианту осуществления микрогранулы дополнительно содержат полимер.
Согласно одному варианту осуществления полимер содержит один или
несколько из поливинилпирролидона (PVP) К-90, фталата
гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС-Р) 55, ацетатсукцината
гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-AS) HG и MG или полиметакрилата (Eudragit(r)L100-55).
Согласно конкретным вариантам осуществления микрогранулы содержат 2575% полимера, 40-60% полимера или 40-50% полимера. Согласно иллюстративному варианту осуществления микрогранулы содержат 42-44% полимера.
Согласно одному варианту осуществления микрогранулы содержат равные количества рифаксимина и полимера.
Согласно другому варианту осуществления микрогранулы дополнительно содержат внутригранулярный регулятор скорости высвобождения. Согласно иллюстративным вариантам осуществления внутригранулярный регулятор скорости высвобождения содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, дезинтегрирующее средство, кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы, бикарбонат натрия и альгинат натрия.
Согласно одному варианту осуществления внутригранулярный регулятор скорости высвобождения составляет от приблизительно 2 массовых % до приблизительно 40 массовых % микрогранулы, от приблизительно 5 массовых % до приблизительно 20 массовых % микрогранулы или приблизительно 10 массовых % микрогранулы.
Согласно другому варианту осуществления внутригранулярный регулятор скорости высвобождения содержит фармацевтически приемлемое дезинтегрирующее средство, например, вещество, выбранное из группы, состоящей из кросповидона, карбоксиметилкрахмала натрия, кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, производных целлюлозы, бикарбоната натрия и альгината натрия.
Согласно другому варианту осуществления микрогранулы дополнительно содержат смачивающее средство или поверхностно-активное вещество, например, неионное поверхностно-активное вещество.
Согласно одному варианту осуществления неионное поверхностно-активное вещество составляет от приблизительно 2 массовых % до приблизительно 10 массовых
% микрогранулы, от приблизительно 4 массовых % до приблизительно 8 массовых % микрогранулы или приблизительно 5,0 массовых % микрогранулы.
Согласно одному варианту осуществления неионное поверхностно-активное вещество содержит полоксамер, например, полоксамер 407, также известный как Pluronic F-127.
Согласно другому варианту осуществления микрогранулы дополнительно содержат антиоксидант.
Согласно иллюстративным вариантам осуществления антиоксидант представляет собой бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) или пропилгаллат (PG).
Согласно другому варианту осуществления антиоксидант составляет от приблизительно 0,1 массовых % до приблизительно 3 массовых % микрогранулы или от приблизительно 0,5 массовых % до приблизительно 1 массовых % микрогранулы.
Согласно одному аспекту в настоящем документе приведены фармацевтические композиции, содержащие микрогранулы, описанные в настоящем документе.
Согласно одному варианту осуществления фармацевтические композиции дополнительно содержат одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Согласно одному варианту осуществления фармацевтические композиции представляют таблетки или капсулы.
Согласно одному варианту осуществления фармацевтические композиции содержат дезинтегрирующее средство.
Согласно одному варианту осуществления полимер содержит один или
несколько из поливинилпирролидона (PVP) К-90, фталата
гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС-Р) 55, ацетатсукцината
гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-AS) HG и MG или полиметакрилата (Eudragit(r)L100-55).
Согласно одному аспекту в настоящем документе приведены фармацевтические твердые дисперсные составы, содержащие: рифаксимин, HPMC-AS, в соотношении рифаксимина к полимеру 50:50, неионный поверхностно-активный полиол и внутригранулярный регулятор скорости высвобождения.
Согласно одному варианту осуществления внутригранулярный регулятор скорости высвобождения составляет приблизительно 10 массовых % состава.
Согласно одному аспекту в настоящем документе приведены способы получения твердой дисперсии рифаксимина, включающие: приготовление суспензии метанола, рифаксимина, полимера и поверхностно-активного средства; сушку распылением суспензии; и смешивание высушенной распылением суспензии с внутригранулярным регулятором скорости высвобождения.
Согласно одному аспекту в настоящем документе приведены способы получения твердой дисперсии рифаксимина, включающие: приготовление суспензии метанола, рифаксимина, HPMC-AS MG и Pluronic F-127; сушку распылением суспензии; и смешивание высушенной распылением суспензии с внутригранулярным регулятором скорости высвобождения.
Согласно одному варианту осуществления внутригранулярный регулятор скорости высвобождения содержит кроскармеллозу натрия.
Способ получения твердой дисперсной формы рифаксимина включает один или несколько способов, представленных в таблицах 1-5.
Согласно одному варианту осуществления приведены фармацевтические композиции, содержащие SD рифаксимина, полимер, поверхностно-активное вещество и регулятор скорости высвобождения. Согласно одному варианту осуществления приведены фармацевтические композиции, содержащие SD рифаксимина, HPMC-AS, Pluronic F127 и кроскармеллозу Na (CS). Согласно одному варианту осуществления фармацевтические композиции представляют таблетки или пилюли.
Согласно дополнительным вариантам осуществления фармацевтические композиции дополнительно содержат наполнители, способствующие скольжению средства или смазывающие средства.
Согласно конкретным вариантам осуществления фармацевтические композиции содержат соотношения компонентов, представленные в таблице 37.
Другие варианты осуществления и аспекты раскрыты ниже.
Краткое описание графических материалов
Фигура 1. Химическая структура рифаксимина.
Фигура 2. Наложение порошковых рентгенограмм для дисперсий рифаксимина/PVP К-9, полученных из метанола путем сушки распылением.
Фигура 3. Термограмма мДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/PVP К-90, полученной из метанола путем сушки распылением.
Фигура 4. Термограмма мДСК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/PVP К-90, полученной из метанола путем сушки распылением.
Фигура 5. Термограмма мДСК для дисперсии 75:25 (масса/масса) рифаксимина/PVP К-90, полученной из метанола путем сушки распылением.
Фигура 6. Наложение термограммы мДСК для дисперсий рифаксимина/PVP К-90, полученных из метанола путем сушки распылением.
Фигура 7. Наложение порошковых рентгенограмм для дисперсий рифаксимина/НРМС-Р, полученных из метанола путем сушки распылением.
Фигура 8. Термограмма мДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р, полученной из метанола путем сушки распылением.
Фигура 9. Термограмма мДСК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р, полученной из метанола путем сушки распылением.
Фигура 10. Термограмма мДСК для дисперсии 75:25 (масса/масса)рифаксимина/НРМС-Р, полученной из метанола путем сушки распылением .
Фигура 11. Наложение термограммы мДСК для дисперсий рифаксимина/НРМС-Р, полученных из метанола путем сушки распылением.
Фигура 12. Наложение порошковых рентгенограмм для дисперсий рифаксимина/HPMC-AS HG, полученных из метанола путем сушки распылением.
Фигура 13. Термограмма мДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS HG, полученной из метанола путем сушки распылением.
Фигура 14. Термограмма мДСК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS HG, полученной из метанола путем сушки распылением.
Фигура 15. Термограмма мДСК для дисперсии 75:25 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS HG, полученной из метанола путем сушки распылением.
Фигура 16. Наложение термограммы мДСК для дисперсий рифаксимина/HPMC-AS HG, полученных из метанола путем сушки распылением.
Фигура 17. Наложение порошковых рентгенограмм для дисперсий рифаксимина/HPMC-AS MG, полученных из метанола путем сушки распылением.
Фигура 18. Термограмма мДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG, полученной из метанола путем сушки распылением.
Фигура 19. Термограмма мДСК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG, полученной из метанола путем сушки распылением.
Фигура 20. Термограмма мДСК для дисперсии 75:25 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG, полученной из метанола путем сушки распылением.
Фигура 21. Наложение термограммы мДСК для дисперсий рифаксимина/HPMC-AS MG, полученных из метанола путем сушки распылением.
Фигура 22. Наложение порошковых рентгенограмм для дисперсий рифаксимина/Eudragit L100-55, полученных из метанола путем сушки распылением.
Фигура 23. Термограмма мДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/Eudragit L100-55, полученной из метанола путем сушки распылением.
Фигура 24. Термограмма мДСК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/Eudragit L100-55, полученной из метанола путем сушки распылением.
Фигура 25. Термограмма мДСК для дисперсии 75:25 (масса/масса) рифаксимина/Eudragit L100-55, полученной из метанола путем сушки распылением.
Фигура 26. Наложение термограммы мДСК для дисперсий рифаксимина/Eudragit L100-55, полученных из метанола путем сушки распылением.
Фигура 27. Термограмма мДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р, подвергнутой стрессовому воздействию при 40°С/75% относительной влажности в течение 7 дн.
Фигура 28. Термограмма мДСК для дисперсии 75:25 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS HG, подвергнутой воздействию при 40°С/75% относительной влажности в течение 7 дн.
Фигура 29. Термограмма мДСК для дисперсии 75:25 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG, подвергнутой воздействию при 40°С/75% относительной влажности в течение 7 дн.
Фигура 30. Термограмма мДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/Eudragit L100-55, подвергнутой воздействию при 40°С/75% относительной влажности в течение 7 дн.
Фигура 31. Порошковая рентгенограмма для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG.
Фигура 32. Термограммы модулированной ДСК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG.
Фигура 33. Анализ ТГ-ИК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG - данные ТГА.
Фигура 34. Анализ ТГ-ИК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG - график Грама-Шмидта и каскадная диаграмма.
Фигура 35. Анализ ТГ-ИК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG.
Фигура 36. Порошковая рентгенограмма для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р.
Фигура 37. Термограммы модулированной ДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р.
Фигура 38. Анализ ТГ-ИК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р - данные ТГА.
Фигура 39. Анализ ТГ-ИК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р - график Грама-Шмидта и каскадная диаграмма.
Фигура 40. Анализ ТГ-ИК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р.
Фигура 41. Наложение предварительно обработанных порошковых рентгенограмм в многомерном анализе смеси.
Фигура 42. Оцененные концентрации рифаксимина (синий) и HPMC-AS MG (красный) с использованием анализа Unscrambler MCR (подгонка многомерных кривых с использованием Unscrambler).
Фигура 43. Оцененные порошковые рентгенограммы рифаксимина (синий) и HPMC-AS MG (красный) с использованием анализа Unscrambler MCR.
Фигура 44. Наложение оцененной порошковой рентгенограммы чистого рифаксимина с использованием MCR и измеренной порошковой рентгенограммы 100% рифаксимина.
Фигура 45. Наложение оцененной порошковой рентгенограммы чистого HPMC-AS MG с использованием MCR и измеренной порошковой рентгенограммы 100% HPMC-AS MG.
Фигура 46. Иллюстративная порошковая рентгенограмма для комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника.
Фигура 47. Термограмма модулированной ДСК для комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника.
Фигура 48. Анализ ТГ-ИК для комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника -термограмма ТГА.
Фигура 49. Иллюстративный анализ ТГ-ИК для комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника.
Фигура 50. Иллюстративное наложение ИК спектров для аморфного по данным XRPD рифаксимина и комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника.
Фигура 51. Иллюстративное наложение спектров Рамана для аморфного по данным XRPD рифаксимина и комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника.
Фигура 52. Отчет о гранулометрическом анализе для комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника.
Фигура 53. Иллюстративный анализ динамической сорбции паров (ДСП) для комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника.
Фигура 54. Иллюстративное наложение порошковых рентгенограмм для твердых веществ после ДСП и твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника сразу после приготовления.
Фигура 55. Иллюстративное наложение порошковых рентгенограмм для образцов после стрессового воздействия и образца трехкомпонентной дисперсии рифаксимина сразу после приготовления.
Фигура 56. Иллюстративная термограмма мДСК для трехкомпонентной дисперсии рифаксимина через 1 неделю при условиях 70°С/75% относительной влажности.
Фигура 57. Иллюстративная термограмма мДСК для трехкомпонентной дисперсии рифаксимина через 3 недели при условиях 70°С/75% относительной влажности.
Фигура 58. Иллюстративная термограмма мДСК для трехкомпонентной дисперсии рифаксимина через 6 недель при условиях 40°С/75% относительной влажности.
Фигура 59. Иллюстративная термограмма мДСК для трехкомпонентной дисперсии рифаксимина через 12 недель при условиях 40°С/75% относительной влажности.
Фигура 60. Фармакокинетические данные твердой дисперсии, полученные у
собак.
Фигура 61. Растворение капсул SD рифаксимина; кислая фаза: 0,1 н НС1 с различной продолжительностью экспозиции. Буферная фаза: рН 6,8 с 0,45% SDS.
Фигура 62. Растворение капсул SD рифаксимина; кислая фаза: 2 часа; буферная фаза: рН 6,8.
Фигура 63. Растворение капсулы рифаксимина; фосфатный буфер рН 6,8 с 0,45% SDS.
Фигура 64. Растворение капсулы высушенной распылением дисперсии (SDD) рифаксимина. (а) кислая фаза 2 часов, буферная фаза: фосфатный буфер, рН. 7,4. (Ь) кислая фаза: 0,1 н НС1 с различными продолжительностями экспозиции, буферная фаза: фосфатный буфер, рН 7,4 с 0,45% SDS.
Фигура 65. Состав SDD рифаксимина с 10% CS. (а) кинетическая растворимость гранул SD рифаксимина. 10% массовых % CS натрия FaSSIF, 10% массовых % CS натрия FeSSIF. (b) профили растворения таблетки SDD 10% CS. 0,2% SLS, рН 4,5; 0,2% SLS, рН 5,5; 0,2% SLS, рН 7,4; FaSSIF.
Фигура 66. Состав SDD рифаксимина с 10% CS. Растворение капсул SDD рифаксимина: (а) кислая фаза 2 часов, буферная фаза: фосфатный буфер, рН. 7,4. С 0,45% SDS; без SDS. (Ь) кислая фаза: 0,1 н НС1 с различными продолжительностями экспозиции, буферная фаза: фосфатный буфер, рН 7,4 с 0,45% SDS.
Фигура 67. Эффекты рН сред на растворение, (а) растворение таблетки SDD рифаксимина. Кислая фаза: 2 часа, рН 2,0, (Ь) Профили растворения 0,2% SDS при рН 4,5, растворение таблетки SDD при различных уровнях CS: 0%, 2,5%, 5% и 10% CS.
Фигура 68. Эффекты рН сред на растворение, (а) Растворение таблетки SDD рифаксимина при различных уровнях CS: 0%, 2,5%, 5% и 10% CS, 0,2% SDS при рН 5,5. (Ь) Профили растворения таблетки SDD при различных уровнях CS: 0%, 2,5%, 5% и 10% CS, 0,2% SDS при рН 7,4.
Фигура 69. Эффекты рН сред на растворение, (а) Растворение таблетки SDD рифаксимина 2,5% CS, 0,2% SLS, рН 4,5, 0,2% SLS, рН 5,5, 0,2% SLS, рН 7,4. (Ь) Растворение таблетки SDD рифаксимина 0% CS, 0,2% SLS, рН4,5, 0,2% SLS, рН 5,5, 0,2% SLS, рН 7,4.
Фигура 70. Эффекты рН сред на растворение, (а) Растворение таблетки SDD рифаксимина 10% CS, 0,2% SLS, рН 4,5, 0,2% SLS, рН 5,5, 0,2% SLS, рН 7,4. (Ь) Растворение таблетки SDD рифаксимина 5% CS, 0,2% SLS, рН 4,5, 0,2% SLS, рН 5,5, 0,2% SLS, рН 7,4.
Фигура 71. Механизм высвобождения CS. (а) Кинетическая растворимость в средах FaSSIF, рН 6,5, (Ь) Зависимость наклона кривой от момента времени.
На фигуре 72 представлено наложение порошковых рентгенограмм четырехкомпонентных образцов рифаксимина, высушенных распылением из метанола. Вверху показан четырехкомпонентный образец рифаксимина, содержащий 0,063 массовых % ВНА. Вторым показан четырехкомпонентный образец рифаксимина, содержащий 0,063 массовых % ВНТ. Третьим показан четырехкомпонентный образец рифаксимина, содержащий 0,094 массовых % PG, и внизу показана высушенная распылением трехкомпонентная дисперсия рифаксимина.
На фигуре 73 представлена термограмма мДСК четырехкомпонентного образца рифаксимина, содержащего 0,063 массовых % ВНА
На фигуре 74 представлена термограмма мДСК четырехкомпонентного образца рифаксимина, содержащего 0,063 массовых % ВНТ.
На фигуре 75 представлена термограмма мДСК четырехкомпонентного образца рифаксимина, содержащего 0,094 массовых % PG.
На фигуре 76 представлено сравнение порошковых рентгенограмм порошка твердой дисперсии рифаксимина 42,48% масса/масса с полученным на роликовом прессе материале смеси рифаксимина. Вверху: порошок твердой дисперсии рифаксимина 42,48% масса/масса; Внизу: полученная на роликовом прессе смесь рифаксимина.
На фигуре 77 представлены фармакокинетические параметры рифаксимина после введения различных форм и составов после однократной пероральной дозы 2200 мг у собак.
На фигуре 78 представлена SDD рифаксимина у собак. На фигуре 79 представлена схема фактор - исследования.
На фигуре 80 представлено обобщение исследования зависимости повышения дозы и местной абсорбции, часть А показывает повышение дозы/выбор дозы.
На фигуре 81 представлены данные репрезентативного субъекта из исследования повышения дозы.
На фигуре 82 представлены данные репрезентативного субъекта из исследования повышения дозы.
На фигуре 83 представлены средние данные повышения дозы на линейной
шкале.
На фигуре 84 представлены средние данные повышения дозы на логарифмической шкале.
На фигуре 85 представлено обобщение исследований повышения дозы SDD рифаксимина.
На фигуре 86 представлена таблица сравнения дозы и лекарственной формы.
На фигуре 87 представлена таблица сравнения дозы и лекарственной формы. Эта таблица сравнивает SDD при повышенных дозах с существующим кристаллическим составом по отношению к системной ФК.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к открытию новых твердых дисперсных форм рифаксимина с различными полимерами и концентрациями полимеров. Согласно одному варианту осуществления предусматривается применение одной или нескольких новых твердых дисперсных форм антибиотика, известного как рифаксимин (INN), в производстве медицинских препаратов для перорального или местного применения. Например, твердые дисперсные формы рифаксимина используются для создания фармацевтических композиций, например, таблеток или капсул, или микрогранул, содержащих твердые дисперсные формы рифаксимина. Иллюстративные способы для получения микрогранул рифаксимина приведены в примерах. Микрогранулы рифаксимина могут быть составлены в фармацевтические композиции, как описано в настоящем документе.
Описанные в настоящем документе варианты осуществления также относятся к введению таких медицинских препаратов субъекту, нуждающемуся в лечении антибиотиками. В настоящем документе приведены твердые дисперсные формы рифаксимина с различными полимерами и концентрациями полимеров.
Термин "внутригранулярный регулятор скорости высвобождения" включает средства, которые приводят к тому, что фармацевтическая композиция, например, микрогранула, разрушается, тем самым, высвобождая активный ингредиент, например, рифаксимин. Иллюстративный внутригранулярный регулятор скорости высвобождения включает такие дезинтегрирующие средства, как кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы, бикарбонат натрия и альгинат натрия.
Согласно одному варианту осуществления внутригранулярный регулятор скорости высвобождения составляет от приблизительно 2 массовых % до приблизительно 40 массовых % микрогранулы, приблизительно 5 массовых % до приблизительно 20 массовых % микрогранулы, приблизительно 8-15 массовых % или приблизительно 10 массовых % микрогранулы.
Согласно другому варианту осуществления микрогранула содержит поверхностно-активное вещество, например, неионное поверхностно-активное вещество. Согласно одному варианту осуществления неионное поверхностно-активное вещество составляет от приблизительно 2 массовых % до приблизительно 10 массовых % микрогранулы, от приблизительно 4 массовых % до приблизительно 8 массовых % микрогранулы, приблизительно 6 до приблизительно 7 массовых % микрогранулы или приблизительно 5,0 массовых % микрогранулы.
Согласно другому варианту осуществления микрогранула содержит антиоксидант. Согласно одному варианту осуществления антиоксидант составляет от приблизительно 0,1 массовых % до приблизительно 3 массовых % микрогранулы, от 0,3 массовых % до приблизительно 2 массовых % или от приблизительно 0,5 массовых % до приблизительно 1 массовых % микрогранулы.
Термин "внутригранулярный" относится к компонентам, которые расположены внутри микрогранулы. Используемый в настоящем документе термин "внегранулярный" относится к компонентам фармацевтической композиции, которые не содержатся внутри микрогранулы.
Термин "полиморф" в некоторых случаях используется как общий термин в отношении форм рифаксимина и включает в данном контексте формы солей, гидратов, полиморфных совместных кристаллов и аморфные формы рифаксимина. Он используется в зависимости от контекста и будет понятным специалисту в данной области техники.
Термин "приблизительно" при использовании в отношении положений пиков на порошковых рентгенограммах относится к естественной изменчивости пиков в зависимости, например, от калибровки используемого оборудования, способа, используемого для получения полиморфа, возраста кристаллического материала и подобного, в зависимости от используемых измерительных приборов. В этом случае изменчивость измерения прибора составляла приблизительно +0,2 градуса 2-0. Специалисту в данной области техники, имеющему дело с настоящим раскрытием, будет понятно использование "приблизительно" в данном контекст. Термин "приблизительно" в
отношении других определяемых параметров, например, содержания воды, Сщах, tmax, AUC, собственных скоростей растворения, температуры и времени, показывает естественную изменчивость, например, в измерении или достижении параметра. Специалисту в данной области техники, имеющему дело с настоящим раскрытием, будет понятна изменчивость параметра, вводимого использованием слова "приблизительно".
Термин "сходный" в отношении формы, обладающей аналогичными характеристиками, например, порошковой рентгенограммой, спектрами ИК, Рамана, термограммами ДСК, ТГА, спектрами ЯМР, спектрами ЯМР твердого тела и т. д., означает, что такой полиморф или совместный кристалл может быть определен с помощью этого способа и может находится в диапазоне от сходного до по существу сходного, при условии, что материал определен с помощью способа с отклонениями, ожидаемыми специалистом в данной области техники в соответствии с экспериментальными отклонениями, включая, например, используемые приборы, время дня, влажность, время года, давление, комнатную температуру и т.д.
Предполагается, что термины "твердая дисперсия рифаксимина", "трехкомпонентная дисперсия рифаксимина", "твердая дисперсия рифаксимина", "твердая дисперсия", "твердые дисперсные формы рифаксимина", "SD", "SDD" и "твердая дисперсная форма рифаксимина" имеют эквивалентные значения и включают дисперсную композицию рифаксимина и полимера. Эти композиции являются аморфными по данным XRPD, но отличимыми от порошковой рентгенограммы аморфного рифаксимина. Как показано в примерах и фигурах, дисперсные композиции рифаксимина и полимера являются физико-химически отличимыми от аморфного рифаксимина, включая различную Tg, различные профили порошковых рентгенограмм и различные профили растворения.
Термин "полиморфизм" относится к возникновению различных кристаллических форм одного соединения в определенном гидратном состоянии, например, свойству некоторых соединений и комплексов. Таким образом, полиморфы представляют собой отдельные твердые вещества, объединенные одинаковой молекулярной формулой, при этом каждый полиморф может иметь отличные от других физические свойства. Следовательно, одно соединение может образовывать разнообразные полиморфные формы, где каждая форма имеет различные и отличные от других физические свойства, такие как профили растворимости, температуры точки плавления, гигроскопичность, форма частиц, плотность, сыпучесть, гтрессуемость и/или пики на порошковой рентгенограмме. Растворимость каждого полиморфа может варьировать, поэтому
определение существования фармацевтических полиморфов является необходимой для обеспечения фармацевтических средств с прогнозируемыми профилями растворимости. Желательно исследовать все формы твердого состояния лекарственного средства, включая все полиморфные формы и определить стабильность, свойства растворения и сыпучие свойства каждой полиморфной формы. Полиморфные формы соединения можно различить в лаборатории с помощью дифракционной спектроскопии рентгеновскими лучами и другими способами, такими как, инфракрасная спектрометрия. Для общего обзора полиморфов и их фармацевтического применения смотрите G. М. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. К. Haleblian and W. McCrone, J Pharm. Sci., 58, 911 (1969); и J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки.
Термин "субъект" включает организмы, которые подвержены нарушению пищеварения или другому нарушению, поддающемуся лечению с помощью рифаксимина или для которого возможен другой положительный эффект при введении твердых дисперсных композиций рифаксимина, как описано в настоящем документе, такие как человек и животные, не являющиес человеком. Термин "животные, не являющиеся человеком" включает всех позвоночных, например, млекопитающих, например, грызунов, например, мышей, и не млекопитающих, таких как не относящиеся к человеку приматы, например, овец, собаку, корову, цыплят, земноводных, пресмыкающихся и т.д. Значение термина "подверженный нарушению пищеварения" включает субъектов, подверженных риску развития инфекционного нарушения пищеварения, например, субъектов, страдающих от одной или нескольких из иммуносупрессий, субъектов, которые контактировали с другими субъектами с бактериальной инфекцией, врачей, медсестер, субъектов, путешествующих в удаленные районы, известные как места обитания бактерий, которые вызывают диарею путешественников, субъектов, выпивающих такие количества алкоголя, которые повреждают печень, субъектов с дисфункцией печени в анамнезе и т.д.
Термин "профилактически эффективное количество" композиции относится к количеству твердого дисперсного состава рифаксимина или описанного в настоящем документе иным образом, которое является эффективным при одно- или многократном введении дозы субъекту в профилактике или лечении бактериальной инфекции.
Термин "терапевтически эффективное количество" композиции относится к количеству твердой дисперсии рифаксимина, эффективному при одно- или многократном введении дозы субъекту для обеспечения терапевтического эффекта для субъекта. Согласно одному варианту осуществления терапевтический эффект представляет собой
повреждение или гибель бактерии или он заключается в увеличении выживаемости субъекта с таким пищеварительным или кожным нарушением. Согласно другому варианту осуществления терапевтический эффект представляет собой ингибирование бактериальной инфекции или увеличение выживаемости субъекта с такой бактериальной инфекцией по сравнению с ожидаемым в отсутствии такого лечения.
Рифаксимин проявляет широкий спектр антибактериальной активности в желудочно-кишечном тракте по отношению к местным желудочно-кишечным бактериям, которые вызывают инфекционную диарею, включая анаэробные штаммы. Сообщалось, что рифаксимин характеризуется пренебрежимо малой системной абсорбцией благодаря своим химическим и физическим характеристикам (Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994)).
В отношении возможных побочных эффектов, сопровождающих терапевтическое применение рифаксимина, индукция бактериальной устойчивости к антибиотикам имеет наибольшее значение.
С этой точки зрения любые различия, обнаруженные в системной абсорбции форм рифаксимина, раскрытых в настоящем документе, может быть значимой, потому что при концентрациях рифаксимина ниже ингибирующих, например, в диапазоне от 0,1 до 1 мкг/мл, показали возможность селекции устойчивых мутантов (Marchese A. et al. In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin against Clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including ammonia-producing species. Chemotherapy, 46(4), 253-266, (2000)).
Было обнаружено, что формы, составы и композиции рифаксимина различаются по свойствам биодоступности in vivo. Таким образом, полиморфы, раскрытые в настоящем документе, могут быть применимыми в получении фармацевтических средств с различными характеристиками для лечения инфекций. Это может обеспечить поколение препаратов рифаксимина, которые имеют значительно отличающиеся уровни адсорбции со значениями СщаХ от приблизительно 0,0 нг/мл до 5,0 мкг/мл. Это приводит к получению композиций рифаксимина, которые адсорбируются субъектами, проходящими лечение, от пренебрежимо малого до значительного уровней. Один вариант осуществления, описанный в настоящем документе, представляет собой модулирование терапевтического действия рифаксимина путем выбора правильной формы состава и/или композиции, или смеси этого, для лечения субъекта. Например, в случае инвазивных бактерий, наиболее
биодоступная форма, состав и/или композиция могут быть выбраны из тех, что раскрыты в настоящем документе, тогда как в случае неинвазивных патогенов могут быть выбраны менее адсорбируемые формы, составы и/или композиции рифаксимина, поскольку они могут быть более безопасными для субъекта, проходящего лечение. Форма, состав и/или композиция рифаксимина может определять растворимость, которая также может определять биодоступность.
Для анализа XRPD достоверность и точность, связанная с измерениями, проводимыми третьими лицами на независимо полученных образцах на различных приборах, может приводить к изменчивости, которая больше чем ±0,1° 20. В случае списков значений межплоскостных расстояний d длина волны, использованная для расчетов межплоскостных расстояний d, составляла 1,541874 А, то есть средневзвешенную величину для длин волн излучения Cu-Kal и Cu-Ka2. Изменчивость, связанная с оценкой межплоскостных расстояний d, рассчитывали на основе рекомендаций USP, для каждого значения d, и приводили в составе соответствующих таблиц данных и списков пиков.
Способы лечения
В настоящем документе приведены способы лечения, профилактики или облегчения связанных с пищеварением нарушений, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества одной или нескольких твердых дисперсных композиций рифаксимина. Связанные с пищеварением нарушения включают один или несколько из синдрома раздраженного кишечника, диареи, вызванной микроорганизмами диареи, вызванной Clostridium difficile диареи, диареи путешественников, избыточного роста бактерий в тонкой кишке, болезни Крона, дивертикулярной болезни, хронического панкреатита, недостаточности поджелудочной железы, энтерита, колита, печеночной энцефалопатии, минимальной печеночной энцефалопатии или воспаления тонкокишечного резервуара.
Длительность лечения для конкретного пищеварительного нарушения будет зависеть частично от нарушения. Например, при диарее путешественников может потребоваться длительность лечения всего от 12 до приблизительно 72 часов, тогда как при болезни Крона могут потребоваться длительности лечения приблизительно от 2 дней до 3 месяцев. Дозировки рифаксимина будут также варьировать в зависимости от состояния заболевания. Подходящие диапазоны дозировок в настоящем документе приведены ниже. Полиморфы и совместные кристаллы, описанные в настоящем документе, могут также использоваться для лечения или профилактики патологии у
субъекта, подозреваемого в том, что он подвергся воздействию средства биологического оружия.
Определение таких субъектов, которые нуждаются в профилактическом лечении нарушения пищеварения, находится в пределах способности и знаний специалиста в данной области техники. В медицине принимают во внимание определенные способы для определения субъектов, которые подвержены риску развития нарушения пищеварения, которое может подлежать лечению с помощью способа согласно настоящему изобретению, такие как семейный анамнез, история путешествий и планируемые путешествия, наличие факторов риска, связанных с развитием этого болезненного состояния у субъекта. Врач-специалист в данной области техники может легко определить таких потенциальных субъектов, с использованием, например, клинических тестов, физического обследования и медицинского/семейного анамнеза или истории путешествий.
Местные кожные инфекции и вагинальные инфекции могут также подлежать лечению композициями рифаксимина, описанными в настоящем документе. Таким образом, в настоящем документе описаны способы применения твердой дисперсной композиции рифаксимина (SD композиции рифаксимина) для лечения вагинальных инфекций, ушных инфекций, легочных инфекций, периодонтитов, розацеа и других инфекций кожи и/или других связанных состояний. В настоящем документе приведены вагинальные фармацевтические композиции для лечения вагинальной инфекции, в частности, бактериального вагиноза, подлежащие местному введению, включая вагинальные пены и кремы, содержащие терапевтически эффективное количество SD композиций рифаксимина, предпочтительно приблизительно от 50 мг до 2500 мг. Фармацевтические композиции, известные специалистам в данной области техники для лечения вагинальных патологических состояний с помощью местного введения, могут быть преимущественно использованы с SD композициями рифаксимина. Например, вагинальные пены, мази, кремы, гели, вагинальные суппозитории, капсулы, таблетки и шипучие таблетки могут быть эффективно использованы в качестве фармацевтических композиций, содержащих SD композиции рифаксимина, которые могут быть введены местно для лечения вагинальных инфекций, включая бактериальный вагиноз. Также в настоящем документе приведен способ применения SD композиций рифаксимина для лечения желудочной диспепсии, включая гастрит, гастродуоденит, антральный гастрит, эрозии антрального отдела желудка, эрозивный дуоденит и пептические язвы. Эти состояния могут быть вызваны Helicobacter pylori. Могут быть использованы фармацевтические составы, известные специалистам в данной области техники, имеющих дело с настоящим раскрытием, как составы для перорального введения лекарственного
средства. В настоящем документе приведены способы лечения ушных инфекций с
помощью SD композиций рифаксимина. Ушные инфекции включают инфекцию внешнего
уха или инфекцию среднего и внутреннего уха. Также в настоящем документе приведены
способы применения SD композиций рифаксимина для лечения или профилактики
аспирационной пневмонии и/или сепсиса, включая профилактику аспирационную
пневмонию и/или сепсис у пациентов, подвергающихся подавлению кислотности или
подвергающихся искусственным зондовым кормлениям через
гастростомические/еюностомические или назо/орогастральные зонды; профилактики аспирационной пневмонии у пациентов с нарушением психического состояния, например, по любой причине, для субъектов, подвергающихся анестезии или механической вентиляции, которые представляют собой большой риск возникновения аспирационной пневмонии. В настоящем документе приведены способы лечения или профилактики периодонтозов, включая налет, кариес и гингивит. В настоящем документе приведены способы лечения розацеа, которая представляет собой хроническое состояние кожи, включающее воспаление щек, носа, подбородка, лба или век.
Фармацевтические препараты
Варианты осуществления также обеспечивают фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество одной или нескольких SD композиций рифаксимина или микрогранул, содержащих SD формы рифаксимина, описанные в настоящем документе (например, описанные в настоящем документе и фармацевтически приемлемый носитель). Согласно дополнительному варианту осуществления эффективное количество является эффективным для лечения бактериальной инфекции, например, избыточного роста бактерий в тонкой кишке, болезни Крона, печеночной энцефалопатии, вызванного антибиотиком колита и/или дивертикулярной болезни. Варианты осуществления также обеспечивают фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество SD композиций рифаксимина.
Для примеров применения рифаксимина для лечения диареи путешественников, смотрите Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL., Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2:135-138; and Steffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M.Phil., Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Travelers' Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. May 2003, Volume 98, Number 5, каждая из которых в полном объеме включена в настоящий
документ посредством ссылки. Примеры лечения печеночной энцефалопатии с помощью рифаксимина смотрите, например, в N. Engl J Med. 2010 3 62 1071-1081.
Варианты осуществления также обеспечивают фармацевтические композиции, содержащие SD композиции рифаксимина и фармацевтически приемлемый носитель. Варианты осуществления фармацевтической композиции дополнительно содержат вспомогательные вещества, например, одно или несколько из следующего: разбавитель, связующее средство, смазывающее средство, внутригранулярный регулятор скорости высвобождения, например, дезинтегрирующее средство, краситель, вкусовая добавка или подсластитель. Определенная композиция может быть составлена для выбранных таблеток в оболочке и без нее, твердых и мягких желатиновых капсул, покрытых сахаром пилюль, леденцов, вафельных листов, пеллет и порошков в герметичной упаковке. Например, композиции могут быть составлены для местного применения, например, в виде мазей, помад, кремов, гелей и лосьонов.
Согласно одному варианту осуществления SD композицию рифаксимина вводят субъекту с использованием фармацевтически приемлемого состава, например, фармацевтически приемлемый состав, который обеспечивает замедленную или задержанную доставку SD композиции рифаксимина субъекту в течение по меньшей мере 2, 4, 6, 8, 10, 12 часов, 24 часов, 36 часов, 48 часов, одной недели, двух недель, трех недель или четырех недель после введения фармацевтически приемлемого состава субъекту. Фармацевтически приемлемые составы могут содержать микрогранулы, содержащие рифаксимин, как описано в настоящем документе.
Согласно определенным вариантам осуществления эти фармацевтические композиции подходят для местного или перорального введения субъекту. Согласно другим вариантам осуществления, как описано подробно ниже, фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть специально составлены для введения в твердой или жидкой форме, включая формы, адаптированные для следующего: (1) пероральное введение, например, кисели (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, болюсы, порошки, гранулы, пасты; (2) парентеральное введение, например, с помощью подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции в виде, например, стерильного раствора или суспензии; (3) местное нанесение, например, в виде крема, мази или спрея, нанесенных на кожу; (4) интравагинально или интраректально, например, в виде пессария, крема или пены; или (5) аэрозоль, например, в виде водного аэрозоля, липосомного препарата или твердых частиц, содержащих соединение.
Фраза "фармацевтически приемлемый" относится к таким SD композициям и совместными кристаллам рифаксимина, представленным в настоящем документе,
композициям, содержащим такие соединения и/или лекарственным формам, которые по результатам тщательной медицинской проверки являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или другой проблемы или осложнения соразмерно с рациональным соотношением польза/риск.
Фраза "фармацевтически приемлемый носитель" включает фармацевтически приемлемый материал, композицию или несущую среду, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, вовлеченный в переносе или транспортировки исследуемого химического средства от одного органа или части организма к другому органу или части организма. Каждый носитель является предпочтительно "приемлемым" в смысле его совместимости с другими ингредиентами состава и безопасности для субъекта. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, масло хлопкового семени, масло сафлора, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтил енгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) растворы на фосфатном буфере и (21) другие нетоксические совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах.
Смачивающие средства, эмульгаторы и смазывающие средства, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, способствующие высвобождению средства, оболочки, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композициях.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и подобное; (2) жирорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат,
альфа-токоферол и подобное; и (3) хелатирующие металлы средства, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и подобное.
Способы получения этих композиций включают этап приведения во взаимодействие SD композиции(й) рифаксимина или микрогранул, содержащих SD композиции рифаксимина, с носителем и, необязательно, одним или несколькими дополнительными ингредиентами. В целом, составы готовят путем приведение в однородное и тесное взаимодействия SD композиции рифаксимина с жидкими носителями, или тонкодисперсными твердыми носителями или и теми, и другими, и затем при необходимости придания продукту формы.
Композиции, подходящие для перорального введения, могут быть в форме капсул, крахмальных капсул, пилюль, таблеток, леденцов (с использованием ароматизированной основы, обычно из сахарозы и гуммиарабика или трагаканта), порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик) и/или в виде полосканий дл рта и подобного, причем каждая форма содержит заданное количество SD композиции(й) рифаксимина в качестве активного ингредиента. Соединение может также быть введено в виде болюса, электуария или пасты.
SD композиции рифаксимина, раскрытые в настоящем документе, могут иметь преимущество в применении в производстве медицинских препаратов, имеющих антибиотическую активность, содержащих рифаксимин, как для перорального, таки и местного применения. Медицинские препараты для перорального применения будут содержать SD композицию рифаксимина вместе с обычными вспомогательными веществами, например, разбавителями, такими как маннит, лактоза и сорбит; связующими средствами, такими как крахмалы, желатины, сахара, производные целлюлозы, натуральные камеди и поливинилпирролидон; смазывающими средствами, такими как тальк, стеараты, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль и коллоидный диоксид кремния; дезинтегрирующими средствами, такими как крахмалы, целлюлозы, альгинаты, камеди и ретикулярные полимеры; красителями, вкусовыми добавками, дезинтегрирующими средствами и подсластителями.
Описанные в настоящем документе варианты осуществления включают SD композицию рифаксимина, подлежащую введению пероральным путем, например, в виде таблеток в оболочке и без нее, мягких и твердых желатиновых капсул, покрытых сахаром
пилюль, леденцов, вафельных листов, пеллет и порошков в герметичных упаковках или других контейнерах.
Фармацевтические композиции для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть получен с помощью смешивания одной или нескольких SD композиций(и) рифаксимина с одним или несколькими подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, содержащими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и которое является твердым при комнатной температуре, но жидкой при температуре тела и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождать активное средство. Композиции, которые подходят для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или составы для распыления, содержащие такие носители, которые являются подходящими, как известно из уровня техники.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения SD композиции(й) рифаксимина включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и средства для ингаляций. Активная SD композиция(и) рифаксимина может быть смешана в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут быть необходимыми.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к SD композиции(ям) рифаксимина, такие вспомогательные вещества, как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать, в дополнение к SD композиции(ям) рифаксимина, такие вспомогательные вещества, как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать стандартные гтропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
SD композиция(и) рифаксимина может быть альтернативно введена с помощью аэрозоля. Это осуществляется путем получения водного аэрозоля, липосомного препарата или твердых частиц, содержащих соединение. Может быть использована неводная суспензия (например, на основе фторуглеродного пропеллента). Звуковые небулайзеры являются предпочтительными, поскольку они минимизируют воздействие на средство сдвигового усилия, которое может привести к разрушению соединения.
Водный аэрозоль получают, например, путем составления водного раствора или суспензии средства вместе с традиционными фармацевтически приемлемыми носителями и стабилизаторами. Носители и стабилизаторы варьируют в зависимости от требований конкретного соединения, но, как правило, включают неионные поверхностно-активные средства (Твины, плюроники или полиэтиленгликоли), нетоксичные белки, такие как сывороточный альбумин, сложные эфиры сорбитана, олеиновая кислота, лецитин, аминокислоты, такие как глицин, буферы, соли, сахара или сахарные спирты. Аэрозоли, как правило, получают из изотонических растворов.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество в обеспечении контролируемой доставки SD композиции(й) рифаксимина в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования средства в соответствующей среде. Усилители абсорбции также могут быть использованы для увеличения переноса активного ингредиента через кожу. Скорость такого переноса можно контролировать либо с помощью контролирующей мембраны, либо диспергированием активного ингредиента в полимерной матрице или геле.
Офтальмологические композиции, глазные мази, порошки, растворы и подобное также рассматриваются как подпадающие под объем настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут содержать одну или несколько SD композиций(ю) рифаксимина в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильными порошками, которые могут быть восстановлены в стерильные растворы или дисперсии для инъекций непосредственно перед применением, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические препараты, растворенные вещества, которые делают состав изотоническим по отношению к крови назначенного реципиента, или суспендирующие или уплотняющие средства.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и подобное) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло и подходящие для инъекций органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Подходящая жидкостность может поддерживаться, например, путем использования покрытий, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий, и путем использования поверхностно-активных веществ.
При введении SD композиции(й) рифаксимина в качестве фармацевтических средств, людям и животным, их можно вводить как таковые или в качестве фармацевтической композиции, содержащей, например, 0,1 - 99,5% (более предпочтительно, 0,5 - 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Вне зависимости от выбранного пути введения SD композицию(и) рифаксимина составляют в фармацевтически приемлемые лекарственные формы с помощью способов, известных специалистам в данной области техники.
Фактические уровни дозировок и длительности введения активных ингредиентов в фармацевтических композициях можно варьировать для того, чтобы получить количество активного ингредиента, эффективное для достижения необходимого терапевтического ответа для конкретного субъекта, композиции и способа введения, не будучи токсичным для субъекта. Иллюстративный диапазон доз составляет от 25 до 3000 мг в день. Другие дозы включают, например, 600 мг/день, 1100 мг/день и 1650 мг/день. Другие иллюстративные дозы включают, например, 1000 мг/день, 1500 мг/день, от 500 мг до приблизительно 1800 мг/день или любое значение в указанном диапазоне.
Предпочтительной дозой SD композиции рифаксимина, раскрытой в настоящем документе, является максимальная доза, которую может переносить субъект без развития d серьезных побочных эффектов. Предпочтительно, SD композицию рифаксимин вводят в концентрация от приблизительно 1 мг до приблизительно 200 мг на кг веса тела, от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/кг или от приблизительно 40 мг до приблизительно 80 мг/кг веса тела. Диапазоны, промежуточные по отношению в перечисленным выше значениям также относятся к настоящему изобретению. Например, дозы могут находится в диапазоне от 50 мг до приблизительно 2000 мг/день.
При лечении с помощью комбинированной терапии другое лекарственное средство(а) вводят млекопитающим (например, людям, мужчине или женщине) традиционными способами. Средства могут быть введены в виде одной лекарственной формы или в виде отдельных лекарственных форм. Эффективные количества других терапевтических средств являются хорошо известными специалистам в данной области техники. Тем не менее, в сфере компетенции специалиста в данной области техники лежит определение оптимального диапазона эффективных количеств другого терапевтического средства. Согласно одному варианту осуществления, в котором другое терапевтическое средство вводят животному, эффективное количество SD композиции рифаксимина ниже, чем ее эффективное количество в случае, когда другое терапевтическое средство не вводят. Согласно другому варианту осуществления эффективное количество
традиционного средство ниже, чем его эффективное количество в случае, когда SD композицию рифаксимина не вводят. Таким образом, нежелательные побочные эффекты, связанные с высокими дозами любого средства, могут быть минимизированы. Другие потенциальные преимущества (включая без ограничения улучшенные режимы дозирования и/или сниженную стоимость лекарственного средства) будут очевидными для специалистов в данной области техники.
В различных вариантах осуществления лекарственные средства (например, профилактические или терапевтический средства) вводят с промежутком менее чем 5 минут, менее чем 30 минут, 1 час, приблизительно 1 час, от приблизительно 1 до приблизительно 2 часов, от приблизительно 2 часов до приблизительно 3 часов, от приблизительно 3 часов до приблизительно 4 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 5 часов, от приблизительно 5 часов до приблизительно 6 часов, от приблизительно 6 часов до приблизительно 7 часов, от приблизительно 7 часов до приблизительно 8 часов, от приблизительно 8 часов до приблизительно 9 часов, до приблизительно 9 часов до приблизительно 10 часов, от приблизительно 10 часов до приблизительно 11 часов, от приблизительно 11 часов до приблизительно 12 часов, от приблизительно 12 часов до 18 часов, от 18 часов до 24 часов, от 24 часов до 36 часов, от 36 часов до 48 часов, от 48 часов до 52 часов, от 52 часов до 60 часов, от 60 часов до 72 часов, от 72 часов до 84 часов, от 84 часов до 96 часов или от 96 часов до 120 часов. Согласно предпочтительным вариантам осуществления два или более лекарственных средства вводят в течение одного визита субъекта.
Согласно определенным вариантам осуществления одно или несколько соединений и одно или несколько других лекарственных средств (например, профилактических или терапевтических средств) вводят циклически. Циклическая терапия включает введение первого лекарственного средства (например, первого профилактического или терапевтического средства) в течение периода времени с последующим введением второго лекарственного средства (например, второго профилактического или терапевтического средства) в течение периода времени, необязательно, с последующим введением третьего лекарственного средства (например, профилактического или терапевтического средства) в течение периода времени и так далее, и повторяя это последовательное введение, т.е., цикл для того чтобы снизить развитие устойчивости к одному из лекарственных средств, чтобы избежать или снизить побочные эффекты одного из лекарственных средств и/или чтобы улучшить эффективность лекарственных средств.
Согласно определенным вариантам осуществления введение одних и тех же соединений можно повторить и введения могут быть разделены промежутком по меньшей
мере в 1 день, 2 дня, 3 дня, 5 дней, 10 дней, 15 дней, 30 дней, 45 дней, 2 месяца, 75 дней, 3 месяца или по меньшей мере 6 месяцев. Согласно другим вариантам осуществления введение одного и того же лекарственного средства (например, профилактического или терапевтического средства), отличного от SD композиции рифаксимина, можно повторить и введение может быть разделено промежутком по меньшей мере в 1 день, 2 дня, 3 дня, 5 дней, 10 дней, 15 дней, 30 дней, 45 дней, 2 месяца, 75 дней, 3 месяца или по меньшей мере 6 месяцев.
При некоторых показаниях может потребоваться более длительные продолжительности лечения. Например, лечение диареи путешественника может длиться всего от приблизительно 12 часов до приблизительно 72 часов, тогда как лечение болезни Крона может быть длиться от приблизительно 1 дня до приблизительно 3 месяцев. Лечение печеночной энцефалопатии может длиться, например, оставшееся время жизни субъекта. Лечение синдрома раздраженного кишечника (IBS) может быть периодическим в течение недель или месяцев или может длиться оставшееся время жизни субъекта.
Композиции и составы
Твердые дисперсии рифаксимина, фармацевтические композиции, содержащие SD рифаксимина или микрогранулы, содержащие твердые дисперсии рифаксимина, могут быть получены, например, из полимеров, включая поливинилпирролидон (PVP) К-90, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС-Р) 55, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-AS) HG и MG, и полиметакрилат (Eudragit(r) L100-55). Твердые дисперсные композиции рифаксимин содержат, например, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70, 40:60, 50:50 60:40, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15 и 90:10 (рифаксимина/полимера, по весу). Предпочтительные твердые дисперсии содержат 25:75, 50:50 и 75:25 (рифаксимина/полимера, по весу). В дополнение к рифаксимину и полимеру твердые дисперсии могут также содержать поверхностно-активные средства, например, неионные поверхностно-активные средства полиолы.
Пример состава содержит приблизительно 50:50 (масса/масса) рифаксимина:НРМС-А8 MG с от приблизительно 2 массовых % до приблизительно 10 массовых % неионного поверхностно-активного средства полиола, например, Pluronic F-127.
Один пример состава содержит 50:50 (масса/масса) рифаксимина:НРМС-А8 в мг с приблизительно 5,9 массовых %) неионного поверхностно-активного средства полиола, например, Pluronic F-127. Высушенную распылением трехкомпонентную дисперсию рифаксимина (50:50 (масса/масса) рифаксимина:НРМС-А8 MG с 5,9 массовых % Pluronic
F-127) смешивают с 10 массовых % кроскармеллозы натрия и затем заполняют в желатиновые капсулы. Каждая капсула содержит 275 мг рифаксимина и состав смеси представляет собой 85:5:10 50:50 (масса/масса) рифаксимин: HPMC-AS MG: плюроник: кроскармеллоза натрия (рассчитанный на общее содержание твердых веществ). Другие примеры микрогранул и фармацевтических композиций, содержащих SD рифаксимин, описаны в примерах.
Для образования твердой дисперсии рифаксимина компоненты, например, рифаксимин, полимер и метанол смешивают и затем высушивают распылением. Иллюстративные условия обобщены в таблице 9 и процедура кратко изложена ниже и в примерах 3 и 4.
Иллюстративные параметры способа сушки распылением включают, например:
• Распылительная сушка - например, PSD 1;
• Одноканальное или многожидкостное сопло: например, два Fluid Niro
Nozzle;
• Сопловое отверстие - 0,1 - 10 мм;
• Температура газа на входе - 75 - 150±5 0 С;
• Поток технологического газа (мм водн. ст.) - 20 - 70, предпочтительно 44;
• Давление газа распыления - 0,7 - 1 бар;
• Скорость подачи - 2 - 7 кг/ч;
• Температура на выходе - 30 - 70 ± 3 0 С;
• Температура раствора - 20 - 50 0 С; и
• Вакуумная сушка после сушки распылением при 20 - 60° С в течение от приблизительно 2 до 72 часов.
Изделие
Другой вариант осуществления включает изделия, которые содержат, например, контейнер, содержащий SD фармацевтическую композицию рифаксимина, подходящую для перорального или местного введения рифаксимина, в комбинации с напечатанными инструкциями по применению, обеспечивающими указания, когда конкретную лекарственную форму следует принимать во время еды и когда ее следует принимать натощак. Иллюстративные лекарственные формы и протоколы введения описаны ниже. Композиция будет содержаться в любом подходящем контейнере, способном удерживать и распределять лекарственную форму и который не будет существенно взаимодействовать с композицией и будет дополнительно физически связан с соответствующей этикеткой.
Инструкции по применению будут соответствовать способам лечения, как описано в настоящем документе выше. Этикетка может быть соединена с контейнером любыми средствами, которые удерживают в физической близости контейнер и этикетку, в качестве не ограничивающего примера, оба они могут содержаться в упаковочном материале, таком как коробка или пластиковая целлофановая упаковка или могут быть объединены так, что инструкции прикреплены к контейнеру, например, с помощью клея, который не нарушает читаемость инструкций или с помощью других прикрепляющих или удерживающих средств.
Другой аспект представляет собой изделие, которое содержит контейнер, содержащий фармацевтическую композицию, содержащую SD композицию или состав рифаксимина, где контейнер содержит предпочтительно композицию рифаксимина в единичной лекарственной форме и соединен с напечатанными инструкциями по применению, сообщающими об отличающихся уровнях абсорбции при введении фармацевтической композиции с едой и натощак.
Также приведены упакованные композиции, и они могут содержать терапевтически эффективное количество рифаксимина. SD композиция рифаксимина и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, где композиция составлена для лечения субъекта, страдающего или подверженного нарушению пищеварения, и упакована с инструкциями по применению для лечения субъекта, страдающего или подверженного нарушению пищеварения.
В настоящем документе также приведены наборы, например, наборы для лечения нарушения пищеварения у субъекта. Наборы могут содержать, например, одну или несколько твердых дисперсных форм рифаксимина и инструкции по применению. Инструкции по применения могут содержать указания по медицинскому применению средства, информацию о дозировании, информацию о хранении и подобное.
Также обеспечиваются упакованные композиции, и они могут содержать терапевтически эффективное количество SD композиции рифаксимина и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, где композиция составлена для лечения субъекта, страдающего или подверженного нарушению пищеварения, и упакована с инструкциями по применению для лечения субъекта, страдающего или подверженного нарушению пищеварения.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые не должны рассматриваться как дополнительно ограничивающие. Содержание всех фигур и всех ссылок, патентов и опубликованных патентных заявок, цитируемых в настоящей заявке, а также фигуры, однозначно включены в настоящий
документ посредством ссылки в их полноте. ПРИМЕРЫ
Химическая структура рифаксимина показана ниже на фигуре 1. Пример 1. Твердая дисперсии рифаксимина
Различные полимеры составляли с рифаксимином в виде твердых веществ,
полученных с помощью метанола и сушки распылением в малом масштабе (~ 1 г).
Использовали полимеры, включая поливинилпирролидон (PVP) К-90, фталат
гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС-Р) 55, ацетатсукцинат
гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-AS) HG и MG и полиметакрилат (Eudragit(r) L100-55). Твердые вещества имеют составы 25:75, 50:50 и 75:25 (рифаксимин/полимер, по весу).
Созданные образцы исследовали под поляризационным микроскопом после получения и снимали их характеристики с помощью XRPD. Результаты включены в таблицы 1-5. Двоякопреломление с поглощением (Д/П) не наблюдалось ни для одного из образцов, показывая, что получались твердые вещества без кристаллической структуры. При визуальном осмотре порошковых рентгенограмм этих образцов не наблюдалось никаких острых пиков, что соответствует некристаллическим материалам, как показано на фигуре 2 (с PVP К-90), фигуре 7 (с НРМС-Р), фигуре 12 (с HMPC-AS HG), фигуре 12 (с HMPC-AS MG) и фигуре 17 (с Eudragit L100-55).
Материалы характеризовались с помощью мДСК, где возникновение одной температуры стеклования (Tg) подтверждает наличие некристаллической полностью смешивающейся дисперсии. Все дисперсии, полученные с PVP К-90, показывают одну видимую Tg при приблизительно 185 °С (фигура 3, 25:75 масса/масса), 193 °С (фигура 4, 50:50 масса/масса) и 197 °С (фигура 5, 75:25), соответственно. Изменение теплоемкости (АСР) при Tg составляет приблизительно 0,3 Дж/г-°С для каждой дисперсии. Необратимая эндотерма, которая, вероятно, обусловлена остаточным растворителем в материалах, наблюдалась в каждой из дисперсий рифаксимина/PVP К-90 с центром приблизительно на 78 °С, 59°Си61 °С.
На фигуре 6 показано, что Tg дисперсий рифаксимина/PVP К-90 повышается с увеличением концентрации рифаксимина, что обусловлено более высокой Tg рифаксимина
(199 °С), чем PVP К-90 (174 °С). Наличие одной Tg может позволить предположить, что компоненты дисперсии тщательно перемешаны, или являются смешивающимися.
Дисперсии, полученные с другими полимерами, также проявляют одну видимую Tg, в виде скачкообразного изменения сигнала обратимого теплового потока, измеренного с помощью мДСК. Дисперсии, полученные с НРМС-Р, проявляют Tg при 153 °С (фигура 8, 25:75 масса/масса), 161 °С (фигура 9, 50:50 масса/масса) и 174 °С (фигура 10, 75:25 масса/масса), соответственно, с АСР при Tg приблизительно 0,4 Дж/г-°С.
С использованием HPMC-AS HG дисперсии проявляют Tg при 137 °С (фигура 13, 25:75 масса/масса), 154 °С (фигура 14, 50:50 масса/масса) и 177 °С (фигура 15, 75:25 масса/масса) соответственно; АСР при Tg составляет приблизительно 0,4 или 0,3 Дж/г-°С.
С использованием HPMC-AS MG дисперсии проявляют Tg при 140 °С (фигура 18, 25:75 масса/масса), 159 °С (фигура 19, 50:50 масса/масса) и 177 °С (фигура 10, 75:25 масса/масса) соответственно; АСР при Tg составляет приблизительно 0,4 или 0,3 Дж/г-°С.
Дисперсии, полученные с Eudragit L100-55, проявляют Tg при 141 °С с АСР приблизительно 0,5 Дж/г-°С (фигура 23, 25:75 масса/масса), 159 °С с АСР приблизительно 0,3 Дж/г-°С (фигура 24, 50:50 масса/масса) и 176 °С с АСР при Tg приблизительно 0,2 Дж/г-°С (фигура 25, 75:25 масса/масса), соответственно.
Аналогично, как показано на фигуре 11 (с НРМС-Р), фигуре 16 (с HPMC-AS HG), фигуре 21 (с HPMC-AS MG и фигуре 26 (с Eudragit L100-55), Tg материала в каждом наборе дисперсий рифаксимина/полимера увеличивается с увеличением концентрации рифаксимина вследствие более высокой Tg рифаксимина.
Оценка физической стабильности
Оценку физической стабильности дисперсий рифаксимина/полимера проводили при стрессовых условиях водного раствора при различных биологически релевантных условиях, включая 0,1 н НС1 раствор при 37°С и рН 6,5 FASSIF буфер при 37°С, повышенную температуру/относительную влажность (40°С/75% относительной влажности) и повышенную температуру/сухое состояние (60°С). Образец, содержащий только аморфный по данным XRPD рифаксимин, полученный из метанола путем сушки распылением, также подвергали стрессовому воздействию при таких же условиях для сравнения.
Стрессовое воздействие в 0,1 и НС1 растворе при 37 °С
Для оценки физической стабильности образцов в 0,1 н НС1 растворе, поддерживаемом при 37 °С, проводили наблюдения и получили изображения микроскопии
с использованием поляризованного света в различные временные точки, включая 0, 6 и 24 часов, что обобщено в таблице 6. Основываясь на отсутствии двоякопреломляющих частиц при наблюдении за образцами с помощью МПС (микроскопия с поляризованным светом), дисперсии, полученные с HPMC-AS HG и HPMC-AS MG, проявляют самую высокую физическую стабильность при конкретном условии стрессового воздействия. Результаты этого исследования для каждого из образцов обсуждаются ниже.
Аморфный по данным XRPD рифаксимин, подверженный стрессовому воздействию в 0,1 н НС1 растворе при 37 °С в течение 0, 6, и 24 часов, показал наличие двоякопреломления/поглощений, наблюдаемых через 6 часов, указывая на возникновение девитрификации материала.
Образцы с составами 25:75 и 50:50 (масса/масса) кристаллизовались через 6 часов; образец с составом 75:25 (масса/масса) кристаллизовался в пределах 24 часов, тогда как признаков кристаллизации не наблюдалось через 6 часов или ранее. Снижение стабильности дисперсий рифаксимина/PVP К-90 в 0,1 н НС1 растворе с увеличением концентраций PVP К-90 может быть обусловлено высокой растворимостью PVP К-90 в растворе.
Неоднородные агрегаты без двоякопреломления/поглощений наблюдались для дисперсий, полученных с НРМС-Р при t = 0 ч, начальной временной точке, когда 0,1 н НС1 раствор только что добавляли в твердые вещества. Через 24 часа образцы с составами 25:75 и 50:50 (масса/масса) оставались в виде недвоякопреломляющих агрегатов, указывая на отсутствие девитрификации при исследуемых условиях. Наличие признака кристаллизации наблюдалось для образца с составом 75:25 (масса/масса) через 6 часов. Не наблюдалось двоякопреломления/поглощений для всех дисперсий, полученных с HPMC-AS HG и HPMC-AS MG через 24 часа, позволяя предположить, что эти образцы являются устойчивыми к девитрификации при воздействии на них 0,1 н НС1 раствора в течение 24 часов.
Для дисперсий, полученных с Eudragit L100-55, при воздействии 0,1 н НС1 раствора в течение 24 часов, двоякопреломляющие частицы с поглощениями наблюдались только в образце с составом 50:50 (масса/масса). Принимая во внимание, что признак кристаллизации не наблюдали для дисперсий с составами 25:75 и 75:25 (масса/масса), неизвестно, вызвано ли такое двоякопреломление какими-либо инородными материалами или кристаллическими твердыми веществами, указывающими на появление девитрификации.
Стрессовое воздействие в FASSIF буфере с рН 6,5 при 37 °С
Оценку физической стабильности полученных дисперсий также проводили в FASSIF буфере с рН 6,5, поддерживаемом при 37 °С. Аморфный по данным XRPD материал рифаксимина также подвергали стрессовому воздействию при таком же условии для сравнения. Наблюдения с помощью МПС показали, что дисперсии, полученные из HPMC-AS HG и HPMC-AS MG, проявляют самую высокую физическую стабильность при этом условии стрессового воздействия. Материал, содержащий только аморфный по данным XRPD рифаксимин, кристаллизовался в пределах 6 часов, что характерно для всех дисперсий рифаксимина/PVP К-90. Для дисперсий, полученных с НРМС-Р, двоякопреломляющие частицы с поглощением наблюдались в образцах с составом 50:50 и 75:25 (масса/масса) в пределах 6 часов, указывая на возникновение девитрификации в материалах. Не наблюдали наличия двоякопреломления/поглощений в материале дисперсии рифаксимина/НРМС-Р 25:75 (масса/масса) через 24 часа. Не наблюдали двоякопреломления/поглощений для всех дисперсий, полученных с HPMC-AS HG и HPMC-AS MG через 24 часа, позволяя предположить, что эти образцы являются устойчивыми к девитрификации при воздействии FASSIF буфера с рН 6,5 в течение 24 часов. Дисперсии рифаксимина/Eudragit L100-55 с составами 50:50 и 75:25 (масса/масса) кристаллизовались за 6 часов, тогда как не наблюдали признака кристаллизации в образце с составом 25:75 (масса/масса) через 24 часа.
Стрессовое воздействие при условии 40°С/75% относительной влажности
Образцы, включая все дисперсии и материал, содержащий только аморфный по данным XRPD рифаксимин, оценивали на наличие признака кристаллизации на основании наблюдений с помощью микроскопии с использованием поляризованного света. Каждый из образцов оставался в виде неоднородных агрегатов без двоякопреломления/поглощений после воздействия при условии 40°С/75% относительной влажности в течение 7 дней.
Анализы модулированной ДСК проводили на выбранных образцы, включая рифаксимин/НРМС-Р25:75 (масса/масса), рифаксимин/HPMC-AS HG75:25 (масса/масса), рифаксимин/HPMC-AS MG75:25 (масса/масса) и рифаксимин/Eudragit L100-55 25:75 (масса/масса) для обследования на наличие признака фазового разделения после воздействия при условии 40°С/75% относительной влажности в течение 7 дней. Все образцы проявляют одну видимую Tg приблизительно при 148 °С (фигура 27 , 25:75 (масса/масса) НРМС-Р), 177°С (фигура 28, 75:25 (масса/масса) HPMC-AS HG) 152°С (фигура 29, 75:25 (масса/масса) HPMC-AS MG) и 140°С (фигура 30, 25:75 (масса/масса) Eudragit L100-55), соответственно, указывая на то, что компоненты каждой дисперсии оставались тщательно смешивающимися после стрессового воздействия. Хотя
использовали ячейку ДСК малого диаметра, обжатую вручную, высвобождение влаги из образца при нагревании можно все еще наблюдать по сигналам необратимого теплового потока.
Стрессовое воздействие при условиях 60°С/сухого состояния
Все дисперсии и материал, содержащий только аморфный по данным XRPD рифаксимин, также подвергали воздействию при условии 60°С/сухого состояния в течение 7 дней и оценивали на наличие признака кристаллизации на основании наблюдений с помощью микроскопа с использованием поляризованного света. Каждый из образцов оставался в виде неоднородных агрегатов без двоякопреломления/поглощений после воздействия при этом условии в течение 7 дней.
Твердые дисперсии рифаксимина, высушенные распылением
Основываясь на экспериментальных результатах скрининга, HPMC-AS MG и НРМС-Р использовали для получения дополнительных количеств твердых дисперсий в масштабе граммов путем сушки распылением. Рабочие параметры, используемые для обработки, представлены в таблице 9. Основываясь на визуальном осмотре, обе дисперсии были аморфными по данным XRPD (фигура 31 и фигура 36).
Определение характеристик дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG 50:50 (масса/масса)
Определение характеристик и результаты для несущей 50% АФИ (активный фармацевтический ингредиент) HPMC-AS MG обобщены в таблице 10. Образец был аморфным по данным XRPD высокого разрешения. Одну Tg приблизительно при 154 °С наблюдали из видимого скачкообразного изменения в сигнале обратимого теплового потока в мДСК с изменением теплоемкости, которое составило 0,4 Дж/г °С. Необратимую эндотерму наблюдали приблизительно на 39 °С, которая, вероятно, была обусловлена остаточным растворителем в материалах (фигура 32). Анализ ТГ-ИК проводили для того, чтобы определить содержание летучих веществ при нагревании. Данные ТГА для этого материала показаны на фигуре 34. Наблюдали 0,5% потери веса до ~100°С. График Грама-Шмидта, соответствующий общей интенсивности ИК, связанной с летучими веществами, высвобожденными твердыми веществами при нагревании при 20°С/мин, показан на фигуре 33. Имело место сильное увеличение интенсивности высвобожденных летучих веществ через ~8 минут, с максимальным значением в ~ 11,5 минут. Каскадная диаграмма (фигура 34) и связанный ИК спектр (фигура 35) показывают потерю воды вплоть до ~8
минут, затем метанола и некоторых неизвестных летучих веществ после этого. Это согласуется с сильным изменением в наклоне в ТГА и может указывать на разложение материала.
Определение характеристик дисперсии рифаксимина/НРМС-Р 25:75 (масса/масса)
Определение характеристик и результаты для нагруженной 25% АФИ дисперсии НРМС-Р обобщено в таблице 11. Твердые вещества были аморфными по данным XRPD высокого разрешения (фигура 36). С помощью мДСК наблюдали одну Tg приблизительно при 152 °С из видимого скачкообразного изменения в сигнале обратимого теплового потока. Изменение теплоемкости составляло 0,4 Дж/г °С (фигура 37). Необратимую эндотерму, которая, вероятно, обусловлена остаточным растворителем в материалах, наблюдали приблизительно при 46 °С. Летучие вещества, образованные при нагревании, анализировали с помощью ТГ-ИК. Общая потеря веса образца составляла приблизительно 1,5 массовых % до 100 °С и сильное изменение в наклоне появлялось приблизительно при 178 °С (фигура 38). График Грама-Шмидта (фигура 39) показывает небольшое увеличение интенсивности при нагревании после ~ 2 минут, с последующим пренебрежимо малым изменением интенсивности до ~ 9 минут. Затем сильное изменение интенсивности может наблюдаться с максимальным значением в ~ 11 минут, с последующим финальным увеличением интенсивности свыше ~12 минут. Как видно на каскадной диаграмме (фигура 39), некоторые летучие вещества высвободились в ходе периода нагревания (данные показаны на фигуре 40 с использованием связанного ИК спектра в различных временных точках, в качестве примера). Образец лишался воды в ходе всего периода нагревания и метанола после ~ 9 минут.
Исследование смешиваемости дисперсий с помощью многомерного анализа
смеси
Для дисперсий рифаксимина/HPMC-AS MG, полученных путем сушки распылением, многомерный анализ смеси проводили с использованием данных порошковых рентгенограмм для исследования физического состояния компонентов и обследования на наличие признака смешиваемости. Анализ проводили с помощью программного обеспечения MATLAB (версия 7.6.0) и Unscrambler (версия 9.8) и не проводили по инструкциям cGMP. Порошковые рентгенограммы всех образцов обрезали по их скорректированной исходной линии и единицу площади нормализовали до анализа. Порошковые рентгенограммы до обработки показаны на фигуре 41.
В анализе допускали, что рифаксимин и HPMC-AS MG представляют собой разделенные фазы (отсутствие смешиваемости) и композиции рифаксимина и HPMC-AS MG в каждом образце оценивали на основании этого допущения. Как показано на фигуре 42, оцененные соотношения рифаксимина к HPMC-AS MG на основании чистых разделенных фаз не согласовались с образцами фактических композиций, особенно для образцов с высоким содержанием HPMC-AS MG в составах (низкая нагрузка рифаксимином). Также создавали рассчитанные порошковые рентгенограммы для рифаксимина и HMPC-AS MG на основании допущения о разделенных фазах (фигура 43) по сравнению с фактическими экспериментальными порошковыми рентгенограммами для рифаксимина (фигура 44) и HPMC-AS MG (фигура 45). Хотя рассчитанная порошковая рентгенограмма рифаксимина является сходной с его экспериментальной порошковой рентгенограммой, рассчитанная порошковая рентгенограмма HMPC-AS MG слегка отличается от его экспериментальной порошковой рентгенограммы. Оба результата дают возможность предположить, что рифаксимин и HPMC-AS MG не являются разделенными фазами, но являются смешивающимися в дисперсиях. Различия в оцененных и фактических композициях, вероятно, обусловлено взаимодействием между рифаксимином и HPMC-AS MG.
t = 0.
(c) : 100 мкл 0,1 н НС1 раствора, добавленного в образец после анализа МПС через 6 часов.
Описание (а)
Время (b)
Характерные черты/Описание
Анализ
Результаты
(25:75)
HPMC-AS
МПС
агр., неодн., нет Д/П
агр., неодн., нет Д/П
6 часов
светло-оранжевые твердые вещества в замутненной жидкости
МПС
нет наблюдаемого Д/П
24 часа
оранжевые твердые вещества в замутненной жидкости
МПС
основная часть без Д/П, немного Д/П частиц
Д/П частицы, похожие на волокна, возможно обусловленные инородными материалами
(50:50)
HPMC-AS
МПС
агр., неодн., нет Д/П
агр., неодн., нет Д/П
6 часов
оранжевые твердые вещества, мутная жидкость
МПС
агр., нет Д/П + немного Д/П частиц, возможно, обусловленные инородным материалом
хорошая видимость Д/П частиц
24 часа
оранжевые твердые вещества в замутненном растворе
МПС
нет наблюдаемого Д/П
нет наблюдаемого Д/П
(75:25)
HPMC-AS
МПС
агр., неодн., нет Д/П
агр., неодн., нет Д/П
6 часов
оранжевые твердые вещества, мутная жидкость
МПС
нет наблюдаемого Д/П
нет наблюдаемого Д/П
24 часа
оранжевые твердые вещества в замутненной жидкости
МПС
нет наблюдаемого Д/П
агр., нет Д/П
Сокращения
Тип
Сокращение
Полное название / Описание
ИНСТРУМЕНТ АЛЬНЫЙ
XRPD
порошковый рентгеноструктурный анализ
мДСК
модулированная дифференциальная сканирующая калориметрия
ТГ-ИК
термогравиметрический анализ с использованием инфракрасного спектра
МПС
микроскопия с поляризованным светом
ультрафиолетовая спектроскопия
ПОЛИМЕР
HPMC-AS
ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы
НРМС-Р
фталат гидроксипропилметилцеллюлозы
Eudragit L100
анионные полимеры с метакриловой кислотой в качестве функциональной группы, растворение при рН
> 6,0
PVP К-90
поливинилпирролидон К-90
РЕЗУЛЬТАТЫ
температура стеклования
АСР
изменение теплоемкости
аморф.
аморфный
агр.
агрегаты
неодн.
неоднородные
разруш.
разрушение
двоякопреломление
поглощение
Пример 2. Трехкомпонентная дисперсия рифаксимина:НРМС-А8 MG 50:50 (масса/масса)
Трехкомпонентную дисперсию рифаксимина:HPMC-AS MG 50:50 (масса/масса) с 5,9 массовых % Pluronic F-127 получали в большом количестве (содержащем приблизительно 110 г рифаксимина) путем сушки распылением. В настоящем документе раскрыт аналитический способ снятия характеристик для трехкомпонентной дисперсии рифаксимина сразу после приготовления и после стрессового воздействия на образцы при условиях 70°С/75% относительной влажности в течение 1 недели и 3 недель, и после стрессового воздействия на образец при условиях 40°С/75% относительной влажности в течение 6 недель и 12 недель.
Определение характеристик трехкомпонентной дисперсии рифаксимина
Определения характеристик высушенной распылением трехкомпонентной дисперсии рифаксимина (50:50 (масса/масса) рифаксимин:НРМС-А8 MG с 5,9 массовых % Pluronic F-127) описаны в таблице 18.
Проводили XRPD высокого разрешения, и материал оказался аморфным по данным XRPD (фигура 46). С помощью мДСК (фигура 47) одну видимую Тё наблюдали из скачкообразного изменения в сигнале обратимого теплового потока приблизительно при 136°С с изменением теплоемкости при Тё приблизительно 0,4 Дж/г-°С.
Термогравиметрический анализ, объединенный с инфракрасной спектроскопией (ТГ-ИК) провели для анализа летучих веществ, образованных при нагревании. Общая потеря веса образца составила приблизительно 0,7 массовых % до 100°С и сильное изменение в наклоне наблюдали приблизительно при 202 °С (фигура 48). График Грама-Шмидта соответствует общей ИК интенсивности, связанной с летучими веществами, высвобожденными образцом при нагревании со скоростью 20°С/мин. С помощью графика Грама-Шмидта пренебрежимо малое увеличение интенсивности при нагревании наблюдалось до ~ 7 минут с последующим сильным увеличением интенсивности с максимальным значением в ~ 11,8 мин. Каскадная диаграмма (данные не показаны) этого образца показывает, что летучие вещества высвобождались при нагревании после ~ 7 мин (данные показаны на фигуре 49 с использованием связанного ИК спектра в различных временных точках в качестве примера) и летучие вещества определяли как остаточный метанол из растворителя для обработки в сушке распылением и, возможно, уксусная кислота из HPMC-AS MG.
Техники колебательной спектроскопии, включая спектры ИК и Рамана, использовали для дополнительного определения характеристик этой трехкомпонентной дисперсии. Наложение ИК спектров для дисперсии и аморфного по данным XRPD рифаксимина показано на фигуре 50. На основании визуального осмотра два спектра являются очень сходными. Сходные наблюдения можно получить из сравнения анализа Рамана (фигура 51). Образец состоит из агломератов сплюснутых сфер. Размеры частиц сфер являются неоднородными, находясь в диапазоне от слегка больше до намного меньше чем 10 мкм.
Были собраны полученные с помощью МПС изображения (данные не показаны) твердых веществ, диспергированных в минеральном масле, которые показывают, что образец, главным образом, состоит из равновеликих частиц неоднородной формы приблизительно 5-15 мкм в длину с несколькими агломератами 20-50 мкм в длину. Гранулометрический анализ (фигура 52) показывает, что 50% частиц имеют размер менее чем 8,233 мкм и 90% частиц имеют размер менее чем 17,530 мкм. Данные получали в 2% (вес/объем) лецитине в изопаре джи.
Изотерма ДСП твердых веществ показана на фигуре 53. Материал проявляет потерю 0,13 массовых % в ходе эквилибрации при 5% относительной влажности. Твердые вещества затем набирают 11,14 массовых % от 5% до 95% относительной влажности и проявляется некоторый гистерезис с потерей 10,80 массовых % при десорбции от 95% до 5% относительной влажности. Анализ XRPD твердых веществ, выделенных после завершения этапа десорбции, не показал наличия острых пиков, указывающих на кристаллическое твердое вещество (фигура 54).
Оценка физической стабильности трехкомпонентной дисперсии рифаксимина
Оценка физической стабильности этой трехкомпонентной дисперсии рифаксимина в настоящее время происходит путем воздействия на твердые вещества различных условий повышенной температуры/относительной влажности, включая условия 25°С/60% относительной влажности, 40°С/75% относительной влажности и 70°С/75% относительной влажности в течение длительного периода времени. В установленный интервал времени, такой как 1 неделя, 3 недели, 6 недель и 12 недель, выбранные образцы удаляли из условий стрессового воздействия для определения характеристик.
В таблице 19 обобщаются результаты определения характеристик для образцов, подвергнутых воздействию при условии 70°С/75% относительной влажности в течение 1 недели и 3 недели, и образца, подвергнутого воздействию при условии 40°С/75% относительной влажности в течении 6 недель.
Для образца, который подвергали воздействию при условии 70°С/75% относительной влажности в течение 1 недели, твердые вещества все еще являются аморфные по данным XRPD (фигура 55). Одну Тё приблизительно при 134°С наблюдали из видимого скачкообразного изменения в сигнале обратимого теплового потока в мДСК с изменением теплоемкости 0,4 Джт °С, показывая, что компоненты каждой дисперсии остались тщательно смешивающимися после стрессового воздействия (фигура 56). Необратимую эндотерму наблюдали приблизительно при 54°С, что вероятно обусловлено остаточным растворителем из сушки распылением и увлажнением этих материалов, абсорбированных в ходе стрессового воздействия, что подтверждается с помощью анализа КФ, что образец содержит 3,80 массовых % воды (анализ КФ для трехкомпонентной дисперсии рифаксимина через 1 неделю при условии 70°С/75% относительной влажности; 1,2855 г - Rl=3,72 и ,988 г - Rl= 3,87%). Образец состоит из агломератов сплюснутых сфер и размеры частиц сфер являются неоднородными, что сходно с материалом сразу после приготовления.
Для образца, который подвергали воздействию при условии 70°С/75% относительной влажности в течение 3 недель, хотя цвет материал казался темнее, чем у 1 -недельного образца, результаты определения характеристик для 3-недельного образца
являются сходными с таковыми для 1-недельного образца. Твердые вещества являются также аморфными по данным XRPD (фигура 55) и проявляют одну Тё приблизительно при 134°С, определенную с помощью мДСК (фигура 57). Анализ КФ показывает, что образец содержит 3,19 массовых % воды (анализ КФ для трехкомпонентной дисперсии рифаксимина через 3 недели при условии 70°С/75% относительной влажности; 1,2254 г -R1 = 3,45 и 1,1313 г - R1 = 2,93). С помощью МСЭ (данные не показаны) определили, что материал имеет морфологию, сходную с таковой у дисперсии сразу после приготовления и у образца после 1-недельного стрессового воздействия, которая состоит из агломератов сплюснутых сфер и размеры частиц сфер являются неоднородными.
Для образца, который подвергали воздействию при условии 40°С/75% относительной влажности в течение 6 недель, твердые вещества все еще являются аморфные по данным XRPD (фигура 55). Образец имеет одну Тё приблизительно при 133 °С, определенную с помощью мДСК с изменением теплоемкости 0,4 Джт °С (фигура 58). Он содержит 4,05 массовых % воды по КФ (анализ КФ для трехкомпонентной дисперсии рифаксимина через 6 недель при условии 40°С/75% относительной влажности; 1,0947 г -R1 = 3,47 и 1,2030 - Rl= 4,63). С помощью МСЭ (данные не показаны), показали, что образец состоит из агломератов сплюснутых сфер и размеры частиц сфер являются неоднородными, что сходно с материалом сразу после приготовления.
Для образца, который подвергали воздействию при условии 40°С/75% относительной влажности в течение 12 недель, твердые вещества являются аморфными по данным XRPD (фигура 55) и проявляют одну Тё приблизительно при 132°С с изменением теплоемкости, равным 0,5 Джт °С (фигура 59). Образец содержит 3,37 массовых % воды по КФ (анализ КФ для трехкомпонентной дисперсии рифаксимина через 12 недель при условии 40°С/75% относительной влажности; 1,3687 г - Rl= 3,06 и 1,1630 г - Rl= 3,67). МСЭ анализ (данные не показаны) показывает, что образец состоит из агломератов сплюснутых сфер и размеры частиц сфер являются неоднородными, что сходно с материалом сразу после приготовления.
Пример 3. Твердая дисперсная композиция рифаксимина и процедуры
Ингредиенты трехкомпонентной дисперсии рифаксимина:
Трехкомпонентные дисперсии рифаксимина (рифаксимин:HPMC-AS MG 50:50 масса/масса с 5,9 массовых % Pluronic F-127) получали из метанола с использованием сушки распылением в закрытом режиме, подходящем для обработки органических растворителей. Ингредиенты перечислены ниже в таблице 20:
Процедуры сушки распылением:
Трехкомпонентные дисперсии рифаксимина получали путем сушки распылением как в малом масштабе (~1 г АФИ), так и в большом масштабе (> 34 г АФИ в одной партии).
Для образца в малом масштабе рифаксимин и затем метанол добавляли в колбу. Смесь перемешивали при окружающей температуре в течение ~ 5 мин для получения прозрачного раствора. HPMC-AS MG и Pluronic F-127 добавляли по очереди, и образец перемешивали в течение ~ 1 часа. Получали оранжевый раствор.
Для образцов большого масштаба раствор получали при ~40°С. Рифаксимин и затем метанол добавляли в колбу, и смесь перемешивали при ~40°С в течение ~ 5мин до прозрачности. HPMC-AS MG и затем Pluronic F-127 добавляли в раствор рифаксимина при перемешивании при ~40 °С. Образец продолжали перемешивать в течение ~ 1,5 часов - 2 часов при этой температуре. Получали темно-красный раствор. Образец удаляли с нагревательной плитки и оставляли при окружающей температуре охлаждаться.
Экспериментальные условия для получения трехкомпонентных растворов рифаксимина обобщены в таблице 21 ниже:
В ходе способа сушки распылением трехкомпонентные растворы рифаксимина как малого, так и большого масштабов хранили при окружающей температуре. % насоса
снижали в ходе способа в попытке контролировать температуру на выходе выше 40°С. Рабочие параметры, используемые для обработки, представлены в таблице 22 ниже.
Твердые вещества, выделенные после сушки распылением, высушивали при 40°С в вакууме в течение 24 часов и затем при температурах ниже окружающей на осушителе.
Параметры способа сушки распылением:
• Распылительная сушка - PSD 1
• Два сопла Fluid Niro Nozzle
• Сопловое отверстие - 1 мм
• Температура газа на входе - 125±5°С
• Поток технологического газа (мм водн. ст.) - 44
• Давление газа распыления - 0,7 - 1 бар
• Скорость подачи - 4,7 кг/ч
• Температура на выходе - 55±3°С
• Температура раствора - 3 6°С
• Вакуумная сушка после сушки распылением при 40°С в течение 48 часов
Пример 4.
Иллюстративные составы для микронизированной, АФИ, аморфной, твердой дисперсии и микронизированных капсул представлены ниже в таблице 23. Эти капсулы использовали в исследовании на собаках примера 5.
Процедура смешивания/инкапсулирования:
Для образования капсул кроскармеллозу натрия добавляли к пакету SD дисперсии рифаксимина и содержимое пакета перемешивали в течение 1 минуты и затем материал добавляли в V-образный миксер и перемешивали в течение 10 минут при 24 об/мин.
Материал затем извлекали в контейнер из нержавеющей стали и записывали высоту материала в контейнере. Определяли массу пустых капсул с использованием аналитических весов, затем капсулы заполняли путем вдавливания в слой материала.
Массу доводили в пределах + или - 5% целевого веса наполнения, равного 647,5 мг (приемлемый диапазон наполнения 615,13 - 679,88 мг).
На фигурах 61-63 показаны капсулы твердой дисперсии (SD) рифаксимина в различных буферах; с и без SDS; и по сравнению с аморфным рифаксимином. На фигуре 61 показаны результаты исследований растворения капсулы SD рифаксимина в кислой фазе: 0,1 н НС1 с различными продолжительностями экспозиции в буфере, содержащем 0,45% SDS при рН 6,8. На фигуре 62 показаны результаты исследований растворения капсул SD рифаксимина в кислой фазе в течение 2 часов в буфере при рН 6,8 с и без SDS. На фигуре 63 показаны результаты исследований растворения капсул SD рифаксимина в кислой фазе в фосфатном буфере при рН 6,8 с 0,45% SDS по сравнению с аморфным рифаксимином. Как показано на фигурах 61-63 SD рифаксимина с почти 100% растворением достигается в 0,45% SDS и SD состав растворяется медленнее, чем аморфный рифаксимин.
Пример 5. Исследования фармакокинетики (ФК) твердой дисперсии в капсулах
В настоящем документе представлены исследования фармакокинетических параметров (ФК) на собаках, сравнивающие различные формы рифаксимина. Исследовали ФК после введения АФИ рифаксимина в капсуле, микронизированного АФИ в капсуле, нанокристаллического АФИ в капсуле (содержащей поверхностно-активное вещество), аморфной формы в капсуле и твердой дисперсии (SD) в капсуле.
В лекарственной форме SD используемым полимером был HPMC-AS в соотношение лекарственного средства к полимеру 50:50. Состав также содержал Pluronic F127 и кроскармеллозу натрия (смотри пример 4).
Краткая схема исследования: самцы собак породы бигль (N=6, приблизительно 10 кг) получали рифаксимин 2200 мг в лекарственных формах, описанных выше в качестве однократной дозы (капсулы, 275 мг, 8 капсул, вводимых в быстрой последовательности), в перекрестной схеме с одной неделей отмывки между фазами. Кровь забирали в определенные интервалы в течение 24 ч после введения дозировки, и плазму собирали для анализа жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Средние концентрации показаны на фигуре 60.
В таблице 25 показаны параметры ФК. В таблице можно увидеть, что системное воздействие состава твердой дисперсии больше, чем таковое у аморфной или кристаллической формы (АФИ) рифаксимина.
Воздействия АФИ были ниже, в соответствии с тем, что ранее наблюдалось для рифаксимина. В отличие от этого, средние воздействия (AUCinf) после введения аморфного и SD рифаксимина были по существу выше, с ~40- и ~100-кратным увеличением воздействия, соответственно, по сравнению с АФИ. Изменчивость была выше во всех трех группах дозирования. В общем, формы всех трех профилей были сходными, позволяя предположить возможность эффектов лекарственных форм на биодоступность без эффектов на клиренс или объем распределения.
Пример 6. Клинические исследования на людях
Состав SDD рифаксимина с 10% CS использовали в клинических исследованиях на людях. На фигуре 65 показана кинетическая растворимость гранулы SD рифаксимина с 10 массовых % CS FaSSIF или 10 массовых % CS FeSSIF (а) и профили растворения таблетки
SDD 10% CS в 0,2% SLS при рН 4,5, 5,5 и 7,4. Как показано на фигуре 65, 100% или почти 100% растворение SDD рифаксимина достигается в 0,2% SLS при рН 4,5, 5,5 и 7,4. На фигуре 66 показано, что высвобождение может быть задержано вплоть до двух часов и длиться вплоть до трех часов.
Пример 7. Эффекты рН сред на растворение
На фигурах 67 - 70 показаны эффекты рН сред на растворение таблетки SDD рифаксимина при различных уровнях CS: 0%, 2,5%, 5% и 10% CS. На фигурах 67 и 68 показаны профили растворения таблетки SDD с 0%, 2,5%, 5% или 10% CS в 0,2% SDS через 2 часа при рН 2,0, рН 4,5, 0,2% SDS при рН 5,5 или 0,2% SDS при рН 7,4. На фигурах 69 и 70 показаны профили растворения таблетки SDD с 2,5% CS, 0% CS, 10% CS и 5% CS в 0,2% SLS при рН4,5, 0,2% SLS при рН 5,5 и 0,2% SLS при рН 7,4. На фигуре 71 показано механизм высвобождения CS.
Пример 8.
В настоящем документе описано получение и определение характеристик четырехкомпонентной дисперсии рифаксимина с антиоксидантами. Используемые антиоксиданты представляли собой бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) и пропилгаллат (PG).
Получение образца и определение характеристик
Три четырехкомпонентных образца рифаксимина получали путем сушки распылением из метанола. Параметры сушки распылением обобщаются в таблице 26.
Небольшую часть партии из каждого высушенного распылением материала визуально обследовали с помощью МПС и затем определяли характеристики с помощью XRPD и мДСК. Результаты определения характеристик обобщаются в таблице 27.
Полученные материалы являются аморфными по данным XRPD, как показано на фигуре 72 с помощью наложения порошковых рентгенограмм, что согласуется с наблюдениями в отношении них с помощью МПС.
В мДСК каждый материал проявляет одну видимую Tg в сигнале обратимого теплового потока приблизительно при 133°С (фигура 73, с 0,063 массовых % ВНА), 133°С (фигура 74, с 0,063 массовых % ВНТ) и 134°С (фигура 75, с 0,094 массовых % PG), что согласуется с Tg высушенной распылением трехкомпонентной дисперсии рифаксимина с составом 47,2:47,2:5,6 масса/масса/масса рифаксимина/HPMC-AS MG/Pluronic F-127 (135 или 136 °С).
Пример 9: Твердые дисперсии рифаксимина
В этом примере представлены иллюстративные микрогранулы рифаксимина и фармацевтические композиции, содержащие их.
Высушенная распылением дисперсия (SDD), твердая дисперсия, аморфная твердая дисперсия используются в настоящем документе взаимозаменяемо для обозначения составов рифаксимина.
Полное перечисление компонентов и количественной композиции состава твердой дисперсии рифаксимина (промежуточное соединение) представлено в таблице 28.
Композиция капсулы НВ (немедленного высвобождения) твердой дисперсии рифаксимина
Описание способа производства и способов управления технологическим процессом
Способ производства состава твердой дисперсии рифаксимина В таблице 30 представлено производство мирогранул твердой дисперсии рифаксимина
Таблица 30
Компонент Метанол
Рифаксимин
HPMC-AS
Полоксамер 407
Раствор подачи
Способ
рифаксимин, полоксамер в нагревании и
Растворить HPMC-AS и метаноле при перемешивании
Это является раствором подачи
С использованием распылительной
сушки, сушка раствора подачи
распылением
Сушка вакуумом высушенного распылением материала в течение 48 часов
Это является твердой дисперсией
рифаксимина
Кроскармеллоза натрия
Смешать твердую дисперсию
рифаксимина с кроскармеллозой
натрия. Просеять смесь через сито №
12 меш и перемешать.
Уплотнить на роликовом прессе просеянную смесь и просеять через сито № 14 меш
Это является составом твердой
дисперсии рифаксимина.
Поместить состав твердой дисперсии
рифаксимина в соответствующий
контейнер.
Способ производства капсул НВ твердой дисперсии рифаксимина Способ производства капсул НВ твердой дисперсии рифаксимина представлен в таблице 31.
Таблица 31: Производство микрогранул твердой дисперсии рифаксимина в капсулах НВ
Перенести необходимое количество
состава твердой дисперсии
рифаксимина в каждую капсулу и
закрыть капсулу.
Компонент Способ
Состав твердой дисперсии рифаксимина
Поместить каждую капсулу отдельно
в соответствующий контейнер
Иллюстративные способы сушки распылением представлены в таблице 32.
Таблица 32: Способ сушки распылением:
• Распылительная сушка - PSD 1
• Два сопла Fluid Niro Nozzle
• Сопловое отверстие - 1 мм
• Температура газа на входе - 125±3°С
• Поток технологического газа (мм водн. ст.) - 44
• Давление газа распыления - 1 бар
• Скорость подачи - 4,7 кг/ч
• Температура на выходе - 55±3°С
• Температура раствора - 36°С
• Вакуумная сушка после сушки распылением при 40°С в течение 48 часов
Ингредие нты
Микронизиро
ванные
капсулы
Капсулы АФИ
Аморфные капсулы
Капсулы аморфной SD
Микронизиро
ванные
таблетки
г/доза
г/доза
г/доза
г/доза
г/доза
Рифакси мин
95,5
2,2
47, 2
2,2
51,7
2,2
42,4 7
2,2
2,2
Асдисол
4,5
0,1
0,23
0,21
10,0 2
0,52
7,5
0,33
Маннит 160С
47, 8
2,23
43,3
1,84
Pluronic 188
5,04
0,26
НРМС AS
42,4 7
2,2
Авицел 113
1,14
Авицел 112
0,66
Стеарат магния
0,04
Кабосил
0,5
0,02
Авицел CL-611
Маннит 160С
Общее
100
2,3
100
4,66
100
4,26
100
5,18
100
4,4
Пример 10: Определение характеристик образцов лекарственного продукта, содержащих твердую дисперсию рифаксимина
В настоящем документе раскрыты данные растворения для полученных на роликовом прессе материалов твердой дисперсии рифаксимина с различными уровнями (0, 2,5%, 5% и 10%) кроскармеллозы натрия.
Испытание растворения проводили на трех полученных на роликовом прессе материалах аморфной твердой дисперсии рифаксимина с различными уровнями (0, 2,5%, 5%) кроскармеллозы натрия. Результаты сравнили с растворением гранул рифаксимина с 10% кроскармеллозы натрия.
Исследования растворения с помощью лопастного способа согласно Фармакопеи США.
Испытания растворения проводили на полученных на роликовом прессе материалах твердой дисперсии рифаксимина сразу после получения с 0, 2,5 массовых % и 5 массовых % кроскармеллозы натрия. Порошки твердых веществ непосредственно добавляли в FaSSIF буфер с рН 6,5 с аккуратным перемешиванием сред (50 об/мин лопастной мешалки) при 37 °С в течение 24 часов.
В установленные временные точки, равные 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 240 и 1440 минут, аликвоты удаляли из каждого образца. Анализ данных показывает, что увеличение концентрации рифаксимина проявляется с повышением уровня кроскармеллозы натрия в материалах, особенно на ранней стадии растворения. Через 24 часа концентрация рифаксимина из гранул, содержащих 5 массовых % кроскармеллозы натрия, является сходной с гранулами с 10 массовых % кроскармеллозы натрия.
Пример 11: Определение характеристик порошка твердой дисперсии рифаксимина 42,48% масса/масса
В настоящем документе описано определение характеристик порошка твердой дисперсии рифаксимина 42,48% масса/масса. Испытание растворения также проводили на материале при рН 6,5 в FaSSIF при 37°С.
Характеристики образца трехкомпонентной дисперсии рифаксимина определяли с помощью XRPD, мДСК, ТГ-ИК, МСЭ и КФ.
Проводили рентгенофазовый анализ (XRPD) с использованием способа для порошка твердой дисперсии рифаксимина 42,48% масса/масса. Порошковая рентгенограмма путем визуального осмотра являлась аморфной по данным XRPD с отсутствием острых пиков (фигура 76). С помощью мДСК наблюдали одну видимую Tg из скачкообразного изменения в сигнале обратимого теплового потока приблизительно при 134 °С с изменением теплоемкости при Tg приблизительно равным 0,36 Дж/г-°С.
Термогравиметрический анализ, соединенный с инфракрасной спектроскопией (ТГ-ИК), проводили для анализа летучих веществ, образованных при нагревании. Общая потеря массы образца составляла приблизительно 0,4 массовых % до 100°С, и сильное изменение в наклоне появляется приблизительно при 190°С, что вероятно, обусловлено разрушением. График Грама-Шмидта соответствует общей ИК
интенсивности, связанной с летучими веществами, высвободившимися из образца при нагревании со скоростью 20°С/мин. График Грама-Шмидта показывает, что летучие вещества высвобождаются при нагревании после ~ 8 мин и летучие вещества определяли как остаточный метанол из растворителя для обработки в сушке распылением и, возможно, уксусная кислота из HPMC-AS MG.
Анализ КФ показывает, что материал содержит 1,07 массовых % воды [(1,00 + 1,13)/2 = 1,07%].
Пример 12: Способы сушки распылением трехкомпонентной дисперсии рифаксимина (50:50 масса/масса рифаксимина:НРМС-А8 MG с 5,9 массовых % Pluronic F-127).
В настоящем документе приведены процедуры для сушки распылением трехкомпонентной дисперсии рифаксимина (50:50 масса/масса рифаксимина:НРМС-AS MG с 5,9 массовых % Pluronic F-127).
Трехкомпонентные дисперсии рифаксимина (50:50 масса/масса рифаксимина:НРМС-А8 MG с 5,9 массовых % Pluronic F-127) получали из метанола с использованием распылительной сушки Buchi В-290 Mini в закрытом режиме, подходящей для обработки органических растворителей. Ингредиенты перечислены в таблице 33 ниже:
Трехкомпонентные дисперсии рифаксимина получали путем сушки распылением как в малом масштабе (~1 г АФИ), так и большом масштабе (> 34 г АФИ в одной партии.
Для образца в малом масштабе рифаксимин и затем метанол добавляли в чистую колбу. Смесь перемешивали при окружающей температуре в течение ~ 5 мин для получения прозрачного раствора. HPMC-AS MG и Pluronic F-127 добавляли по очереди, и образец перемешивали в течение ~ 1 часа. Получали оранжевый раствор.
Для образца в большом масштабе раствор получали при ~40°С. Рифаксимин и затем метанол добавляли в чистую колбу, и смесь перемешивали при ~40°С в течение ~ 5 мин до прозрачности. HPMC-AS MG и затем Pluronic F-127 добавляли в раствор рифаксимина при перемешивании при ~40°С. Образец продолжали перемешивать в течение ~ 1,5 часа - 2 часов при этой температуре. Получали красный раствор. Образец удаляли с нагревательной плитки и оставляли остывать при окружающей температуре.
Экспериментальные условия для получения трехкомпонентных растворов рифаксимина обобщены в таблице 34 ниже:
В ходе способа сушки распылением трехкомпонентные растворы рифаксимина как малого, так и большого масштаба хранили при окружающей температуре. % насоса снижали в ходе способа в попытке контролировать температуру на выходе выше 40°С. Рабочие параметры, используемые для обработки, представлены в таблице 35 ниже.
Твердые вещества, выделенные после сушки распылением, высушивали при 40 °С в вакууме в течение 24 часов и затем хранили при температуре ниже окружающей (морозильная камера) на осушителе.
Пример 13. Неклинические данные - сравнение формы/состава и установление диапазона доз у собак
В настоящем документе описаны неклинические данные, сравнение формы/состава у собак и установление диапазона доз SDD у собак. На фигуре 77 показаны результаты двух исследований, проведенных для определения характеристик фармакокинетических параметров рифаксимина после введения различных форм и составов после введения однократной пероральной дозы. Образцы крови собирали во временные интервалы в течение 24 часов после введения однократной дозы (2200 мг общей дозы в каждом случае) и обрабатывали для получения плазмы для анализа концентраций рифаксимина. ФК параметры оценивали с помощью некомпартментных способов. Результаты показаны на фигуре 77. Из показанных форм/составов высушенная распылением дисперсия показала, что наибольшее воздействие и, следовательно, наибольшая биодоступность, являлись результатом введения SDD состава (дозированного в виде SDD порошка в желатиновых капсулах). В порядке снижения воздействия среди форм, дозированных в составе желатиновых капсул, SDD
> аморфный > йота > микронизированный > эта > существующий кристаллический АФИ. Состав микронизированной суспензии (восстановленный порошок для пероральной суспензии) и существующая таблетка 550 мг ксифаксана имеет более низкое системное воздействие, чем все остальные. В таблице 36 ниже показаны ФК параметры форм для собак.
На фигуре 78 показаны результаты повышения дозы у собак, в которых собаки получали однократные дозы SDD состава в капсулах, в дозах от 150 мг до 2200 мг. Результаты показывают по существу линейное повышение дозы (увеличения воздействия, которые являются приблизительно пропорциональными увеличению в дозе) вплоть до 550 мг, с последующим более чем пропорциональным увеличением в дозе 1100 мг и 2200 мг. Это достаточно необычно в линейном диапазоне в том отношении, что используемая кристаллическая форма рифаксимина не повышает дозу, вообще, воздействие не увеличивается, по существу, при повышающейся дозе. Большее чем пропорциональное дозе увеличение при повышающейся дозе также является существенным и позволяет предположить, что при боле высоких дозах рифаксимин насыщает транспорт Р-гликопротеинов в кишечнике, что будет иным образом ограничивать системную абсорбцию, тем самым обеспечивая увеличенную абсорбцию.
Пример 14. Исследования на людях
В настоящем документе описаны клинические исследования, проведенные на десяти субъектах-мужчинах. На фигуре 79 представлена схема фактор - исследования для повышения дозы SDD рифаксимина. На фигуре 80 кратко изложено исследование повышения дозы/местной абсорбции, повышения дозы/выбора дозы. На фигурах 81 и 82 показаны репрезентативные данные субъекта из иллюстративного исследования повышения дозы. Средние данные (линейная шкала и логарифмическая шкала) показаны на фигурах 83 и 84, соответственно. Средние профили, логарифмическая шкала. Заключительные фазы являются параллельными в механизмах выведения. Показаны обобщенные данные повышения дозы SDD рифаксимина, показывающие, что, вероятно, имеет место насыщение любой метаболической или другой системной фигуры 85. Для обобщения, имеет место примерно пропорциональные дозе увеличения воздействия (Стах и AUC) при увеличениях дозы, как показано с помощью колонок Стах и AUC от многократных доз. Тщах не замедляется с увеличением дозы, дополнительно указывая на окно ранней абсорбции (что подтверждается данными местной абсорбции). Процент дозы в моче является замечательным в том отношении, что он остается низким, приблизительно 0,2% или меньше дозы, выделяемой через 24 часа. Этот результат является удивительным в том смысле, что он является достаточно низким, несмотря на существенные увеличения системного воздействия по сравнению с кристаллическим составом. Взятые в совокупности, результаты показывают значительно повышенную растворимость, что предположительно приводит к повышенному уровню местного/растворимого в просвете кишечника рифаксимина, с сопровождающими повышениями системного воздействия, но без существенных повышений выделения с мочой, что отражает процент абсорбированной дозы рифаксимина.
Сравнения дозы/ лекарственной формы показаны на фигурах 86 и 87. Таблицы сравнивают SDD при увеличивающихся дозах с существующим кристаллическим составом в отношении системной ФК. Как указано на фигуре 87, по сравнению с ФК рифаксимина из существующего состава, SDD состав в той же дозе показывает увеличение приблизительно в 6,4 раз в Стах и увеличение приблизительно в 8,9 раз в AUC. Тем не менее, эти воздействия являются меньше, чем наблюдаемые у любого субъекта с поражением печени при применении существующего состава таблетки.
Пример 15. Иллюстративные составы таблеток
Согласно определенным иллюстративным вариантам осуществления микрогранулы, смеси и таблетки составляют, как представлено в таблице 37, ниже
Таблица 37.
SDD гранулы рифаксимина
Компонент
Функции
масса/масса (0% CS)
масса/масса (2,5% CS)
масса/масса (5% CS)
масса/масса (10% CS)
Рифаксимин
Лекарственное средство
47,2
46,02
44,84
44,48
НРМС AS
Полимер
47,2
46,02
44,84
44,48
Pluronic F-127
Смачивающее средство
5,6
5,46
5,32
5,04
Кроскармеллоза натрия (CS)
Регулятор скорости высвобождения
2,5
Общее
100
100
100
100
Смесь гранул
мг/таблетка
мг/таблетка
мг/таблетка
мг/таблетка
Полученные на роликовом прессе гранулы
Гранулы
635,59
652,34
669,05
706,21
Авицел РН 102
Наполнитель
166
149,18
132,52
95,38
Кроскармеллоза натри
я(внегранулярная)
Дезинтегрирующее средство
42,5
42,5
42,5
42,5
Кабосил
Способствующее
скольжению
средство
1,7
1,7
1,7
1,7
Стеарат магния
Смазывающее средство
4,25
4,25
4,25
4,25
Общее
850,04
849,97
850,02
850,04
Общая композиция таблетки рифаксимина
Компонент
Функции
масса/масса (0% CS)
масса/масса (2,5% CS)
масса/масса (5% CS)
масса/масса (10% CS)
Рифаксимин
Лекарственное средство
35,29
35,32
35,29
35,29
НРМС AS
Полимер
35,29
35,32
35,29
35,29
Pluronic F-127
Смачивающее средство
4,19
4,19
4,19
4,19
Кроскармеллоза натрия
(внутригранулярная)
Регулятор скорости высвобождения
0,00
1,92
3,94
8,31
Авицел РН 102
Наполнитель
19,53
17,55
15,59
11,22
Кроскармеллоза натри
я(внегранулярная)
Дезинтегрирующее средство
5,0
5,0
5,0
5,0
Кабосил
Способствующее
0,20
0,20
0,20
0,20
скольжению средство
Стеарат магния
Смазывающее средство
0,50
0,50
0,50
0,50
Общее
100
100
100
100
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Твердая дисперсная форма рифаксимина.
2. Форма по п. 1, причем твердая дисперсная форма рифаксимина характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), по существу сходной с одной или несколькими порошковыми рентгенограммами, представленными на фигурах 2, 7, 12, 17, 22, 31 и 36.
3. Форма по п. 1, причем твердая дисперсная форма рифаксимина характеризуется термограммой, по существу сходной с таковыми, представленными на фигурах 3-6, 8-11, 13-16, 18-21,23-26, 27-30 и 32.
4. Форма по п. 1, причем форма характеризуется возникновением одной температуры стеклования (Tg).
5. Форма по п. 1, причем Tg формы увеличивается с увеличением концентрации рифаксимина.
6. Форма по п. 1, причем после воздействия на форму 70°С/75% относительной влажности в течение 1 недели, твердые вещества все еще являются аморфными по данным XRPD.
7. Форма по п. 1, причем после воздействия на форму 70°С/75% относительной влажности в течение 3 недель, твердые вещества все еще являются аморфными по данным XRPD.
8. Форма по п. 1, причем после воздействия на форму 70°С/75% относительной влажности в течение 6 недель, твердые вещества все еще являются аморфными по данным XRPD.
9. Форма по п. 1, причем после воздействия на форму 70°С/75% относительной влажности в течение 12 недель, твердые вещества все еще являются аморфными по данным XRPD.
1.
10. Микрогранула, содержащая твердую дисперсную форму рифаксимина, как описана в любом из пп. 1-9.
11. Микрогранула по п. 10, дополнительно содержащая полимер.
12. Микрогранула по п. 11, в которой полимер содержит один или несколько из поливинилпирролидона (PVP) К-90, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС-Р) 55, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-AS) HG и MG или полиметакрилата (Eudragit(r) L100-55).
13. Микрогранула по п. 12, причем микрогранула содержит 25-75% полимера.
14. Микрогранула по п. 13, причем микрогранула содержит 40-60% полимера.
15. Микрогранула по п. 14, причем микрогранула содержит 40-50% полимера.
16. Микрогранула по п. 15, причем микрогранула содержит 42-44% полимера.
17. Микрогранула по п. 11, причем микрогранула содержит равные количества рифаксимина и полимера.
18. Микрогранула по п. 10, дополнительно содержащая внутригранулярный регулятор скорости высвобождения.
19. Микрогранула по п. 18, в которой внутригранулярный регулятор скорости высвобождения составляет от приблизительно 2 массовых % до приблизительно 40 массовых % микрогранулы.
20. Микрогранула по п. 19, в которой внутригранулярный регулятор скорости высвобождения составляет от приблизительно 5 массовых % до приблизительно 20 массовых % микрогранулы.
19.
21. Микрогранула по п. 20, в которой внутригранулярный регулятор скорости высвобождения составляет приблизительно 10 массовых % состава.
22. Микрогранула по п. 18, в которой внутригранулярный регулятор скорости высвобождения содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
23. Микрогранула по п. 22, в которой внутригранулярный регулятор скорости высвобождения содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, дезинтегрирующее средство, кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы, бикарбонат натрия и альгинат натрия.
24. Микрогранула по п. 10, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.
25. Микрогранула по п. 24, в которой поверхностно-активное вещество является неионным.
26. Микрогранула по п. 25, в которой неионное поверхностно-активное вещество составляет от приблизительно 2 массовых % до приблизительно 10 массовых % микрогранулы.
27. Микрогранула по п. 26, в которой неионное поверхностно-активное вещество составляет от приблизительно 4 массовых % до приблизительно 8 массовых % микрогранулы.
28. Микрогранула по п. 27, в которой неионное поверхностно-активное вещество составляет приблизительно 5,0 массовых % микрогранулы.
29. Микрогранула по п. 24, в которой неионное поверхностно-активное вещество содержит полоксамер.
30. Микрогранула по п. 25, в которой полоксамер содержит полоксамер 407.
19.
31. Микрогранула по п. 10, дополнительно содержащая антиоксидант.
32. Микрогранула по п. 31, в которой антиоксидант выбран из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола (ВНА), бутилированного гидрокситолуола (ВНТ) и пропилгаллата (PG).
33. Микрогранула по п. 31, в которой антиоксидант составляет от приблизительно 0,1 массовых % до приблизительно 3 массовых % микрогранулы.
34. Микрогранула по п. 31, в которой антиоксидант составляет от приблизительно 0,5 массовых % до приблизительно 1 массовых % микрогранулы.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая микрогранулу по любому из пп. 10-34.
36. Фармацевтические композиция по п. 35, дополнительно содержащая одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
37. Фармацевтическая композиция по п. 35, причем композиция содержит таблетку или капсулу.
38. Фармацевтическая композиция по п. 37, причем фармацевтическая композиция содержит дезинтегрирующее средство.
39. Фармацевтическая композиция, содержащая SD рифаксимина, полимер, поверхностно-активное вещество и регулятор скорости высвобождения.
40. Фармацевтическая композиция по п. 39, содержащая SD рифаксимина, HPMC-AS, Pluronic F127 и кроскармеллозу Na (CS).
41. Фармацевтическая композиция по п. 39, причем фармацевтические композиции представляют собой таблетки или пилюли.
19.
42. Фармацевтические композиция по п. 39, которая дополнительно содержит наполнители, способствующие скольжению средства или смазывающие средства.
43. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 40-42, причем композиция содержит соотношение компонентов, представленное в таблице 37.
44. Способ получения твердой дисперсии рифаксимина, включающий:
приготовление суспензии метанола, рифаксимина, полимера и поверхностно-
активного средства;
сушку распылением суспензии.
45. Способ получения твердой дисперсии рифаксимина, включающий:
приготовление суспензии метанола, рифаксимина, HPMC-AS MG и полоксамера
407; и
сушку распылением суспензии.
46. Способ получения твердой дисперсной формы рифаксимина, включающий
один или несколько из способов, перечисленных в таблицах 1, 5 или 9.
Наложение порошковых рентгенограмм для дисперсий рифаксимина/PVP К-
9, полученных из метанола путем сушки распылением. Сверху вниз: 25:75 (масса/масса) рифаксимина/PVP К-90 50:50 (масса/масса) рифаксимина/PVP К-90 75:25 (масса/масса) рифаксимина/PVP К-90 Кристаллический рифаксимин сразу после приготовления
Термограмма мДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/PVP К-
90, полученной из метанола путем сушки распылением Образец: рифаксимин Размер: 3,9200 мг ДСК
0.05т г -0.00
н PQ
" о н о а
" о " о ч в
0.00
-0.05-
-0.10
-0.15
-0.02
н PQ
" о н о в
" о " о ч а
(D Н
S К
ю О
Температура (°С)
Фиг. 3
Термограмма мДСК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/PVP К-
90, полученной из метанола путем сушки распылением Образец: рифаксимин Размер: 1,8400 мг ДСК 0.05-.
н Ю
" о н о а
" о " о
Н "
58.67'С
* -0.15
о " о
? -0.20
s н
ю О
0.00 -0.05-0.10-
т-I-I-|-|-I-I-|-
100 -50 0
Температура (°С)
Фиг. 4
Термограмма мДСК для дисперсии 75:25 (масса/масса) рифаксимина/PVP К-
90, полученной из метанола путем сушки распылением Образец: рифаксимин
Размер: 2,3300 мг ДСК
Наложение термограммы мДСК для дисперсий рифаксимина/PVP К-90, полученных из метанола путем сушки распылением. Снизу вверх: 25:75 (масса/масса) рифаксимина/PVP К-90 50:50 (масса/масса) рифаксимина/PVP К-90 75:25 (масса/масса) рифаксимина/PVP К-90
г 394633.dsc
Температура (°С) Фиг. 6
394161.dsc
Наложение порошковых рентгенограмм для дисперсий рифаксимина/НРМС-Р, полученных из метанола путем сушки распылением Сверху вниз: 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р 50:50 (масса/масса) рифаксимина/ НРМС-Р 75:25 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р Кристаллический рифаксимин сразу после приготовления
Термограмма мДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-
-0.02
-0.03
-0.04
-0.05
-0.06
-0.07
Температура (°С)
Фиг. 8
Р, полученной из метанола путем сушки распылением. Образец: рифаксимин Размер: 2,0700 мг ДСК 0.05л
Термограмма мДСК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-
Р, полученной из метанола путем сушки распылением Образец: рифаксимин Размер: 2,1200 мг ДСК
Термограмма мДСК для дисперсии 75:25 (масса/масса)рифаксимина/НРМС-Р,
полученной из метанола путем сушки распылением Образец: рифаксимин Размер: 1,9800 мг ДСК
50 100 150
Температура (°С)
Фиг. 10
Наложение термограммы мДСК для дисперсий рифаксимина/НРМС-Р, полученных из метанола путем сушки распылением. Сверху вниз: 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р 50:50 (масса/масса) рифаксимина/ НРМС-Р 75:25 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р
0.020.01 0.00 -0.01 -0.02 -0.03 -0.04-0.05
39447 l.dsc 394567.dsc 394569.dsc
1ййЯ^сЧ 174.32аС(1) 166.86 С ^ М191 ^0С)
182.63*С
-0.06-1
т-1-г-]-I
00 -50
~т~ 0
-г-1-г-т
-I-
100
-г-|-г-г
150 i-1-I-г
200
1-г 250
Температура (°С) Фиг. 11
Наложение порошковых рентгенограмм для дисперсий рифаксимина/HPMC-AS HG, полученных из метанола путем сушки распылением Сверху вниз: 25:75 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS HG 50:50 (масса/масса) рифаксимина/ HPMC-AS HG 75:25 (масса/масса) рифаксимина/ HPMC-AS HG Кристаллический рифаксимин сразу после приготовления
5 10 15 20 25 30 35 40
0-20 (°)
Фиг. 12
Термограмма мДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS HG, полученной из метанола путем сушки распылением Образец: рифаксимин Размер: 2,0800 мг ДСК
Термограмма мДСК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS HG, полученной из метанола путем сушки распылением. Образец: рифаксимин Размер: 2,2300 мг ДСК
0.02-,
-100 -50 0 50 100 150 200 250
Температура (°С)
Фиг. 14
Термограмма мДСК для дисперсии 75:25 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS HG, полученной из метанола путем сушки распылением Образец: рифаксимин Размер: 2,6800 мг ДСК
0.02
0.00
-0.02
-0.04
-0.06
-0.08
-0.10
-0.02 I--0.03 0.04 h-0.05 -0.06 -0.07
100
-50
Температура (°С)
Фиг. 15
Наложение термограммы мДСК для дисперсий рифаксимина/HPMC-AS HG, полученных из метанола путем сушки распылением Сверху вниз: 25:75 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS HG 50:50 (масса/масса) рифаксимина/ HPMC-AS HG 75:25 (масса/масса) рифаксимина/ HPMC-AS HG
0.00т
-0.01-
-0.02-
-о.оз-
-0.04-
-0.05-
-0.06-
-100
Наложение порошковых рентгенограмм для дисперсий рифаксимина/HPMC-AS MG, полученных из метанола путем сушки распылением Сверху вниз: 25:75 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG 50:50 (масса/масса) рифаксимина/ HPMC-AS MG 75:25 (масса/масса) рифаксимина/ HPMC-AS MG Кристаллический рифаксимин сразу после приготовления
! ! i i i i i i i i i i i i i i i i i i
\! }
i v ¦
i %-
i \
1 N
i i i i i i
*YV i i
Jil
Jit
uil
wit
4 ! \
i i i i i i i i
5 10 15 20 25 30 35 40
0-20 (°)
Фиг. 17
Термограмма мДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG, полученной из метанола путем сушки распылением Образец: рифаксимин Размер: 1,8900 мг ДСК
0.051
0.00
-0.05-
-0.10
-0.15
-0.02
-0.04
-0.06
-0.08
100
т-I-г
-50
50 100 150
Температура (°С)
Фиг. 18
т-I-г
200
250
Термограмма мДСК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG, полученной из метанола путем сушки распылением Образец: рифаксимин
Размер: 2,8300 мг ДСК
Термограмма мДСК для дисперсии 75:25 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG, полученной из метанола путем сушки распылением Образец: рифаксимин Размер: 1,9900 мг ДСК
0.00 -0.02 -0.04 -0.06 -0.08 -0.10
-0.12
-0.10
т-г-1-|-Г"
-100 -50 200 250
Наложение термограммы мДСК для дисперсий рифаксимина/HPMC-AS MG, полученных из метанола путем сушки распылением Сверху вниз: 25:75 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG 50:50 (масса/масса) рифаксимина/ HPMC-AS MG 75:25 (масса/масса) рифаксимина/ HPMC-AS MG
395150.dsc
395152.dsc
395154.dsc
Температура (°C)
Фиг. 21
O.OOi
Наложение порошковых рентгенограмм для дисперсий рифаксимина/Eudragit L100-5 5, полученных из метанола путем сушки распылением Сверху вниз: 25:75 (масса/масса) рифаксимина/Eudragit L100-55 50:50 (масса/масса) рифаксимина/Eudragit L100-55 75:25 (масса/масса) рифаксимина/Eudragit L100-55 Кристаллический рифаксимин сразу после приготовления
0-20 (°)
Фиг. 22
Термограмма мДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/Eudragit
L100-55, полученной из метанола путем сушки распылением Образец: рифаксимин
Размер: 2,5300 мг ДСК
п : г-0.02
Термограмма мДСК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/Eudragit L100-55, полученной из метанола путем сушки распылением
Образец: рифаксимин
Размер: 2,0700 мг ДСК 0.05-
-0.02
о.оо-
-0.04
0.05-
0.10
J69.494I
-0.06
52.6441
0.15
-0.08
¦0.20
-100
-1 1 г-
-50
-| 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 г
0 50 100 150 200
250
Температура (°С)
Фиг. 24
Термограмма мДСК для дисперсии 75:25 (масса/масса) рифаксимина/Eudragit
Температура (°С)
Фиг. 25
L100-55, полученной из метанола путем сушки распылением.
Образец: рифаксимин
Размер: 1,8900 мг ДСК
0.05п г -0.02
Наложение термограммы мДСК для дисперсий рифаксимина/Eudragit LlOO-55, полученных из метанола путем сушки распылением Сверху вниз: 25:75 (масса/масса) рифаксимина/Eudragit L100-55 50:50 (масса/масса) рифаксимина/Eudragit L100-55 75:25 (масса/масса) рифаксимина/Eudragit L100-55
0.00-1
¦0.02-
о -0.04Н
о а
-0.06-
396404.dsc
397030.dsc
396476.dsc
-0.08-
100
-I-г-
-50 п-|-
-1 Г~
50 1-I-г 100
т 1-I 1-I 1-I 1-I 1
150 200 250
Температура (°С)
Фиг. 26
Термограмма мДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р, подвергнутой стрессовому воздействию при 40 °С/75% относительной влажности
в течение 7 дн.
Образец: рифаксимин
Размер: 3,6800 мг ДСК
Термограмма мДСК для дисперсии 75:25 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS HG, подвергнутой воздействию при 40 °С/75% относительной влажности в
течение 7 дн.
Образец: рифаксимин
Размер: 0,9500 мг ДСК
0.04
0.2-
0.1
0.0
ю "
о н о
о " о
Я-0.2-
~г-1-г-1-г-1-г-|-Г"
-100 -50 0 50 100 150
Температура (°С)
Фиг. 28
-0.04
250
Термограмма мДСК для дисперсии 75:25 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG, подвергнутой воздействию при 40 °С/75% относительной влажности в
течение 7 дн.
Образец: рифаксимин
Температура (°С)
Фиг. 29
Размер: 2,4700 мг ДСК
Термограмма мДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/Eudragit L100-55, подвергнутой воздействию при 40 °С/75% относительной влажности в
течение 7 дн.
Образец: рифаксимин
Температура (°С)
Фиг. 30
Размер: 2,0700 мг ДСК
0-20 (°)
Фиг. 31
Порошковая рентгенограмма для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG. Сверху: 50:50 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG Внизу: кристаллический рифаксимин сразу после приготовления
Термограммы модулированной ДСК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG. Образец: рифаксимин
Размер: 2,2500 мг ДСК
н Ю
" о н о в
" о " о ч в
0.04
0.02
0.00
-0.02
-0.04
-0.06
г -0.00
-0 08т-1-1-1-I-1-1-1-I-1-1-1-I-1-1-1-I-1-1-1-I-1-1-1-I-1-1-1-г -0.08 -100 -50 0 50 100 150 200 250
Температура (°С)
Фиг. 32
Анализ ТГ-ИК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS
MG - данные ТГА.
Образец: рифаксимин
Размер: 7,5090 мг ТГА
ей О
100.5 100.0 99.5 99.0 98.5; 98.097.5
т-1 1 1
0,4602% потери массы до 100°С (0,03455 мг)
Температура (°С)
Фиг. 33
Анализ ТГ-ИК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS MG - график Грама-Шмидта и каскадная диаграмма График Грамма-Шмидта
6 в Время (мин)
Анализ ТГ-ИК для дисперсии 50:50 (масса/масса) рифаксимина/HPMC-AS
MG.
Метиловый спирт, 99,9% спектрофотометрического сорта ^
- J \
Связанный спектр при 8, 055 мин
3500
3000
2500
2000
1 500
1000
Волновые числа (см" )
Фиг. 35
0-20 (°)
Фиг. 36
Порошковая рентгенограмма для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р. Сверху: 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р Внизу: кристаллический рифаксимин сразу после приготовления
Термограммы модулированной ДСК для дисперсии 25:75 (масса/масса)
рифаксимина/НРМС-Р
Образец: рифаксимин
Размер: 2,4700 мг ДСК
Анализ ТГ-ИК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р
данные ТГА.
ТГА
Образец: рифаксимин Размер: 5,6040 мг
105
Температура (°С)
Фиг. 38
Анализ ТГ-ИК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р -график Грамма-Шмидта и каскадная диаграмма График Грамма-Шмидта
Анализ ТГ-ИК для дисперсии 25:75 (масса/масса) рифаксимина/НРМС-Р
Связанный спектр при 2,417 мин . 1
-*mriwir~ - -¦ ¦- J 4 -
Связанный спектр при 8,56 мин
¦ Связанный спектр при 11,010 мин ' ]
Метиловый спирт, 99,9% спектрофотометрического сорта
0,51
1,0 0,5
WfWT-'-" ^^^''^^
диоксид углерода
ijiiiilL... ..LiiJIilL.
' > ^'i
3500 3000 2500 2000 1 500 1 000
Волновые числа (см"1)
Фиг. 40
Наложение предварительно обработанных порошковых рентгенограмм в многомерном анализе смеси
Оцененные концентрации рифаксимина и HPMC-AS MG с использованием
анализа Unscrambler MCR Оцененные концентрации
Рифаксимин
"^HRMC-AS MG
Образцы
Результат 2,(2) 1 2
Фиг. 42
Оцененные порошковые рентгенограммы рифаксимина и HPMC-AS MG с использованием анализа Unscrambler MCR. Оцененные спектры
Наложение оцененной порошковой рентгенограммы чистого рифаксимина с использованием MCR и измеренной порошковой рентгенограммы 100%
Фиг. 44
рифаксимина.
Наложение оцененной порошковой рентгенограммы чистого HPMC-AS MG с использованием MCR и измеренной порошковой рентгенограммы 100% HPMC-AS
Иллюстративная порошковая рентгенограмма для комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника
0-20 (°)
Фиг. 46
Термограмма модулированной ДСК для комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника. Образец: рифаксимин
Размер: 3,3600 мг ДСК
Анализ ТГ-ИК для комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника- термограмма ТГА. Образец: рифаксимин Размер: 7,4650 мг ТГА
юо.о
99.5 99.0 98,5:1
0,6907% потери массы до 100°С (0,05156 мг)
l 201.86 "С
g 9B.Q-о
iS 97,5:
97.096.51 96.0
3 4
150
Время(мин) 5 6 7 В 9 10 11
200
250
Температура (°С)
Фиг. 48
Иллюстративный анализ ТГ-ИК для комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника
1.01
S -о.оо ИГ l.o'
" 0.5'
Связанный спектр при 7,516 мин
Связанный спектр при 8,590 мин V гТ J|^jTi|y|*J'' "Связанный спектр при 11,006 мин
Связанный спектр при 11,811 мин Метанол; Метиловый спирт
<
Уксусная кислота; Этановая кислота
Л
¦ Вода
Диоксид углерода
¦ 1 1-1-г
4000 3500
~r Г"
2500
-1 Т 1 1 1 F 1 F 1 1 F 1 F 1
2000 1500 1 ООО
500
Волновые числа (см"1)
Фиг. 49
Иллюстративное наложение ИК спектров для аморфного по данным РФА аксимина и комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника. Сверху: аморфный по данным РФА рифаксимин Снизу: трехкомпонентная дисперсия рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника
Иллюстративное наложение спектров Рамана для аморфного по данным РФА аксимина и комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника. Сверху: аморфный по данным РФА рифаксимин Снизу: трехкомпонентная дисперсия рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника
Отчет о гранулометрическом анализе для комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника Название частицы: SDD рифаксимина RI частицы: 1,560 Абсорбция: 0,01 Скорость мешалки: 0 об/мин
Название диспергирующего средства: 2% (масса/объем) лецитина в изопаре джи
RI диспергирующего средства: 1,420
Диапазон размеров : 0,020 до 2000,000 мкм
Скорость насоса: 1600 об/мин
Модель анализа: общая цель
Чувствительность: нормальная
Режим неоднородной формы: вкл.
Давление диспергатора: 0 бар.
Взвешенный остаток: 0,478%
Затемнение: 12,32%
Единицы результата: объем
Скорость подачи: 0%
d(0.95): 21.593 мкм
Объемное взвешенное среднее | 10.910 мкм d(0.1): 3.G27 мкм
Иллюстративный анализ динамической сорбции паров (ДСП) для комбинированных твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника Зависимость % изменения массы от относительной влажности Название образца: рифаксимин
Абсорбция Десорбция
% относительной влажности
Фиг. 53
Иллюстративное наложение порошковых рентгенограмм для твердых веществ после ДСП и твердых веществ трехкомпонентной дисперсии рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника сразу после приготовления. Сверху: трехкомпонентная дисперсия рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника после определения твердых веществ с помощью ДСП Снизу: трехкомпонентная дисперсия рифаксимина/HPMC-AS MG/плюроника
сразу после приготовления
ей Ч ей И
ей К ю о ч о
1 .5-
15 20 25 30
35 40
0-20 (°)
Фиг. 54
Иллюстративное наложение порошковых рентгенограмм для образцов после стрессового воздействия образцы и образца трехкомпонентной дисперсии рифаксимина сразу после приготовления. Сверху: трехкомпонентная дисперсия рифаксимина после стрессового воздействия
при условиях 40 °С/75% относительной влажности в течение 12 недель Вторая: трехкомпонентная дисперсия рифаксимина после стрессового воздействия
0-20 (°)
Фиг. 55
при условиях 40 °С/75% относительной влажности в течение 6 недель Третья: трехкомпонентная дисперсия рифаксимина после стрессового воздействия при условиях 40 °С/75% относительной влажности в течение 3 недель Четвертая: трехкомпонентная дисперсия рифаксимина после стрессового воздействия при условиях 40 °С/75% относительной влажности в течение 1 недели Внизу: трехкомпонентная дисперсия рифаксимина сразу после приготовления
Иллюстративная термограмма мДСК для трехкомпонентной дисперсии )аксимина через 1 неделю при условиях 70 °С/75% относительной влажности. Образец: рифаксимин
Размер: 4,3100 мг
0.02 т
0.00
-0.02
-0.04
и о н о с
-0,06
-0,0В
" о ю о ч
-0.1 он -100
и о н о с
" о ю о ч с
S К
Температура (°С)
Фиг. 56
Иллюстративная термограмма мДСК для трехкомпонентной дисперсии факсимина через 3 недели при условиях 70 °С/75% относительной влажности. Образец: рифаксимин
Размер: 2,2200 мг ДСК
и о н о с
" о ю о ч
0.05
0.00
-0.05
-0.10
-0.08
¦0.00
-100
250
Температура (°С)
Фиг. 57
Иллюстративная термограмма мДСК для трехкомпонентной дисперсии рифаксимина через 6 недель при условиях 40 °С/75% относительной влажности Образец: рифаксимин Размер: 3,0200 мг ДСК
и о н о с
" о ю о ч
0,0 2 п
о.оо-
-0,02-
-0,04'
-0.06-
-0,0В'
-0.10
0.00
и о н о с
" о ю о ч с
Температура (°С)
Фиг. 58
Иллюстративная термограмма мДСК для трехкомпонентной дисперсии )аксимина через 12 недель при условиях 40 °С/75% относительной влажности. Образец: рифаксимин
Размер: 4,9700 мг ДСК ^
0,00
0,02-1 гО.ОО "> "
-0,02
и о н о с
-0,04
-0,0Й
" о ю о ч
Температура (°С)
Фиг. 59
Растворение капсул SD рифаксимина; кислая фаза: 0,1 N НС1 с различной продолжительностью экспозиции. Буферная фаза: рН 6,8 с 0,45% SDS
1 202 ч кислой фазы 1 ч кислой фазы й- 30 мин кислой фазы '.м- 0 мин кислой фазы (порошок)
Растворение капсулы рифаксимина; фосфатный буфер рН 6,8 с 0,45% SDS
Время (ч)
Фиг. 63
Растворение SDD капсул Кислая фаза 2 часов, буферная фаза: фосфатный буфер, рН. 7,4
ю н о
CD Ю
ю н о
Время (ч)
Фиг. 64А
Растворение SDD капсул Кислая фаза: 0,1N НС1 с различными продолжительностями экспозиции, буферная фаза: фосфатный буфер, рН 7,4 с
0,45% SDS
Время (ч)
Фиг. 64В
67/97
-AS-LF -A5-MF
Фиг. 64D
Состав SDD рифаксимина с 10% CS был использован в клинических исследованиях на людях Кинетическая растворимость гранул SD рифаксимина
Время (минуты)
Фиг. 65А
Состав SDD рифаксимина с 10% CS был использован в клинических исследованиях на людях Профиль растворения таблетки SDD 10% CS
" юо.оч
н и о
<а ш
3 к и
о " н о cd
0х-
120.0-
Состав SDD рифаксимина с 10% CS был использован в клинических исследованиях на людях Растворение капсул SDD рифаксимина Кислая фаза 2 часов, буферная фаза: фосфатный буфер, рН. 7,4
н о
3 и и
а о " н о се а
1 20п
100'
во-
6040' 20
+Н 1
г.Ж
X 0,45% SDS 'Без SDS
1 2 3
Время (ч)
Фиг. 66А
Время (ч)
Фиг. 66В
Состав SDD рифаксимина с 10% CS был использован в клинических исследованиях на людях Растворение капсул SDD рифаксимина Кислая фаза: 0, IN НС1 с различными продолжительностями экспозиции, буферная фаза: фосфатный буфер, рН 7,4 с 0,45% SDS
40-
-h"-TR 26241-4(2.5% С5 5 DD таблетка -B-TR 26241-3(5% CS 5DD' таблетка
-л- TR 26241 -1 (0% С 5 5 DD таблетка -^TR 26241-2(10% С 5 5 DD'таблетка
Время (ч)
Фиг. 67А
Эффекты рН сред на растворение Профили растворения таблетки SDD 0,2% SDS при рН 4,5
120-г
Эффекты рН сред на растворение Профили растворения таблетки SDD 0,2% SDS при рН 5,5
120-
Время (мин)
Фиг. 68А
Эффекты рН сред на растворение Профили растворения таблетки SDD 0,2% SDS при рН 7,4
Время (мин)
Фиг. 68В
Эффекты рН сред на растворение Профили растворение таблетки SDD рифаксимина 2,5% CS
.0,2% SLS, рН 4,5
120.0-
Эффекты рН сред на растворение Профили растворение таблетки SDD рифаксимина 0% CS
1000,2% SLS, рН 4,5
..д.. 0,2% SLS, рН 5,5
~"~0,2% SLS, рН 7,4
Эффекты рН сред на растворение Профили растворение таблетки SDD рифаксимина 10% CS
120.0-t
О 20 40 60 SO
ф 0.2% SLS, рН 4,5 --Д--0,2% SLS, рН 5,5 0,2% SLS, рН 7,4
100
Время (мин)
Фиг. 70А
79/97
Эффекты рН сред на растворение Профили растворение таблетки SDD рифаксимина 5% CS
Механизм высвобождения CS А Кинетическая растворимость в средах FaSSIF, рН 6,5 при Т120, Т6о, Т30 и Т2о
я о
у=0,О094х + 0,046 R2 =0.9962
у=0.О077х +0,0296 R2 =0.9973
у=0.0059х + 0,013 R2 =0.9939
у=0.0051х +0,0123 R2 =0.9935
Конц. при 120 ¦ Конц. при 60 й ' Конц. при 30
Конц. при 20
% кроскармеллозы
Фиг. 71А
Механизм высвобождения CS Зависимость наклона кривой от момента времени о. и
0,09-' 0.030,0 7-' 0.06' 0.054 0.04' 0.030.0 2-' 0.01-О'
-I
у=бЕ-05х + 0.0039 R2=0.9961
20 40
Момент времени (мин)
Фиг. 71В
Наложение порошковых рентгенограмм четырехкомпонентных образцов рифаксимина,
высушенных распылением из метанола
0-20 (°)
Фиг. 72
Термограмма мДСК четырехкомпонентного образца рифаксимина, содержащего 0,063
массовых % ВНА
Образец: рифаксимин
Размер: 3,4400 мг
Метод: традиционная МДСК
Комментарий: 260396, 4375-52-02, 2°С/мин, С, RI, Р1 Файл:ТHTTP://www.eapatis.com/getimage.asp?src=//eapatis2012/Data/EATXT/ЕР20110397\Data\DSC\4591 l.dsc Оператор :KEL
Текущая дата: 21 марта 2011 17:13 npn6op:DSC Q 2000V 23.10 Build 79
ДСК
0.02
0.00
0.04
-0.02'
-0,04
и о н о с
-0,06
-0,0В
" о ю о ч с
-0.00
и о н о
" о ю о ч
S К
Температура (°С)
Фиг.73
Термограмма мДСК четырехкомпонентного образца рифаксимина, содержащего 0,063
массовых % ВНТ.
Образец: рифаксимин
Размер: 3,9700 мг
Метод: традиционная МДСК
Комментарий: 260544, 4375-52-02, 2°С/мин, С, RI, Р1 Oaftn:I\LIMS\EP20110397\Data\DSC\452613.dsc Оператор :KEL
Температура (°С)
Фиг. 74
Текущая дата: 23 марта 2011 15:46 npn6op:DSC Q 2000V 23.10 Build 79
Термограмма мДСК четырехкомпонентного образца рифаксимина, содержащего 0,094
массовых % PG
Образец: рифаксимин
Размер: 3,9700 мг
Метод: традиционная МДСК
Комментарий: 260544, 4375-52-02, 2°С/мин, С, RI, Р1 Oami:i\LiMS\EP20110397\Data\DSC\452362.dsc Оператор :KEL
Текущая дата: 22 марта 2011 16:14 npn6op:DSC Q 2000V 23.10 Build 79 Текущая дата: 22 марта 2011 16:14 Прибор: DSC Q 2000V 23.10 Build 79
0.04п
~Н 0.02-
S :
g о.оо: о
Б -0.02-
о :
ч с
" -0.06
-0,0S
-0,10+--100
Температура (°С)
Фиг. 75
Сравнение порошковых рентгенограмм порошка твердой дисперсии рифаксимина 42,48% масса/масса с полученным на роликовом прессе материале смеси рифаксимина
ей Ч ей И
сч Г
А / \
Следующее поколение рифаксимина: данные неклинического исследования Однократная пероральная доза 2200 мг рифаксимина, введенная собакам
Время (ч)
Фиг. 77
SDD рифаксимина у собак SDD рифаксимина: диапазон доз у собак
150 1
275 1,3
550 3,7
1100 7,3
2200 14,7
6.1 1
7 1,5
5,1 0,75
4,3 1.5
5,3 2
35,2 1
59 1,7
30,9 2,3
431 12,2
700 19,9
95,2 1 169,1 1,3
200,0 2,1
933,7 10,3
2165,3 22,75
Фиг. 78
S 75 рифаксимина X рифаксимина У рифаксимина
о капсулы НВ капсулы НВ капсулы НВ
и о С
Скрининг
"гТ~тг?тт~У~г
С Клинический Отмывка Клинический Отмъттся Клинический
> ¦ | I I | I
Фиг. 79
Часть А повышение дозы/выбор дозы
N= 10 субъектов-мужчин
3 увеличивающихся однократных дозы (SDD порошок в капсулах) Образцы плазмы для ФК, собранные в течение 24 часов Образцы мочи и кала, собранные в общем в течение 24 часов Приблизительно 7 дней отмывки между введениями доз
Данные безопасности, переносимости и ФК, которые рассматриваются в каждый момент решения о выборе следующей дозы
Фиг. 80
Пример повышения дозы SDD: Субъект 001
SDD рифаксимина НВ: субъект 1382-001 SDD рифаксимина НВ: субъект 1382-
001
и К,
К К % К о
й s
К К
К о
й s
Фиг. 81
Пример повышения дозы SDD: Субъект 006 SDD рифаксимина НВ: субъект 1382-006 SDD рифаксимина НВ: субъект 1382-006
Фиг. 82
Номинальное время (мин)
Фиг. 83
Средние данные повышения дозы на логарифмической шкале Капсулы SDD рифаксимина: повышение дозы
Обобщение повышения дозы SDD рифаксимина
Капсулы SDD рифаксимина: повышение дозы
Капсулы SDD рифаксимина: повышение дозы
Средние параметры
Доза SDD (мг)
Многокр. доза
75 мг НВ 'ШмгНВ*
250мгНВ .550мгНВ
75 мг НВ 150 мгНВ 250 мг НВ 550 мгНВ
Фиг. 85
*Геометрическое среднее; **медиана §AUC(o-i24), AUC(o-)
Фиг. 86
Сравнение дозы и лекарственной формы
Средние ФК параметры
Различие приблизительно в 6,4 раза в СтаХРазличие приблизительно в 8,9 раз в
AUC
Составы и условия
Доза, мг
Т1/2"ч
1 max ч \
Ста* нг/мл
AUCfrS4 | нг ч/мл [
SDD в желатиновых капсулах, здоровые
9.2
\ 1.25
4.3
16.1
150
9.2
2.5 \
12.5
47.6
250
12.3
1 \
19.9
62.9
550
12,9
25.5
Продаваемая
таблетка
(RFPK1007)
550
1.3
0.75
4.0
Продаваемая таблетка (IBS)
550
3.1
0,775
3.5
9,71
Продаваемая таблетка С-Р-А
550
3.1
19.5
1135
. Продаваемая таблетка C-P-B
550
10,5
25.1
1611
.Продаваемая таблетка С-Р-С
550
6,6
35.5
24б§
*Геометрическое среднее; **медиана §AUC(o-i24), AUC(o-)
Фиг. 87
1/97
1/97
2/97
2/97
7/97
7/97
8/97
8/97
10/97
10/97
11/97
11/97
15/97
15/97
15/97
15/97
16/97
16/97
17/97
17/97
18/97
18/97
19/97
19/97
20/97
20/97
20/97
20/97
22/97
22/97
23/97
23/97
24/97
24/97
24/97
24/97
27/97
27/97
28/97
28/97
28/97
28/97
29/97
29/97
31/97
31/97
32/97
32/97
33/97
33/97
33/97
33/97
34/97
34/97
34/97
34/97
35/97
35/97
35/97
35/97
35/97
35/97
36/97
3797
36/97
3797
39/97
39/97
40/97
40/97
41/97
41/97
42/97
42/97
42/97
42/97
45/97
45/97
48/97
48/97
48/97
48/97
48/97
48/97
48/97
48/97
49/97
49/97
49/97
49/97
49/97
49/97
52/97
52/97
53/97
53/97
53/97
53/97
53/97
53/97
54/97
54/97
54/97
54/97
54/97
54/97
54/97
54/97
57/97
57/97
57/97
57/97
57/97
57/97
60/97
60/97
61/97
61/97
64/97
64/97
64/97
64/97
64/97
64/97
65/97
65/97
68/97
68/97
70/97
70/97
70/97
70/97
72/97
72/97
78/97
78/97
78/97
80/97
81/97
81/97
81/97
81/97
82/97
82/97
85/97
85/97
85/97
85/97
86/97
86/97
86/97
86/97
87/97
87/97
88/97
88/97
88/97
88/97
88/97
88/97
89/97
89/97
90/97
90/97
91/97
91/97
91/97
91/97
92/97
92/97
93/97
93/97
94/97
94/97
95/97
95/97
95/97
95/97
95/97
95/97
95/97
95/97
95/97
95/97
96/97
96/97
97/97
97/97
