(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к препаратам нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), предпочтительно [2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метилэтоксиметил]фосфоновой кислоте (тенофовир, РМРА) или ее физиологически функциональному производному, пригодному для местного применения, и их использованию для профилактики ВИЧ-инфекций.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СОСТАВЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины и фармакологии, в частности к препаратам, содержащим соединения с антивирусной активностью и, более детально, со свойствами против ВИЧ.
Предшествующий уровень техники
Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и родственные заболевания являются основной проблемой здравоохранения во всем мире. Одним из подходов к проблеме ВИЧ/СПИДа является снижение риска передачи ВИЧ и, таким образом, уменьшение числа лиц, которые становятся вновь инфицированными. Даже когда лечение или излечение становятся доступными, профилактика инфекций на начальной стадии остается первой линией защиты. По медицинским, психологическим и экономическим причинам предпочтительно предупреждение начальной инфекции, а не лечение лиц, больных СПИДом.
Просвещение в области болезней, передающихся половым путем (БПП), способов их передачи и так называемых способов "безопасного секса" показало некоторые перспективы в плане уменьшения риска передачи БПП посредством половой активности. Проверка запасов крови помогла уменьшить риск передачи БПП при переливании крови и подобных медицинских процедурах. Даже при своей известной эффективности в плане профилактики БПП современные способы безопасного секса не всегда используются или не всегда правильно используются по многим причинам (например, небрежность, отсутствие знаний, неподходящие способы, культурные различия, незапланированная или неподготовленная половая активность и т.п.). Более того, даже при их использовании
способы безопасного секса (за исключением, возможно, воздержания) не всегда эффективны.
В настоящее время имеются различные коммерческие вагинальные кремы и мази. Ноноксинол-9, октоксинол-9 и хлорид бензалкония, как правило, доступны в виде суппозиториев, вкладышей, кремов, пленок, пенок и гелей. Примеры данных коммерческих продуктов включают, например, K-Y Plus(tm). (2,2% ноноксинол-9; Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Encare(tm). (3% ноноксинол-9; Thompson Medical Co., West Palm Beach, Fla.); Джинол II (Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Ortho Options Conceptrol (Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Семицид (Whitehall Robbins Healthcare, Madison, N. J.) и Эдвантедж-S (Columbia Laboratories, Aventura, Fla.).
Однако не имеется препарата, который абсолютно эффективен в отношении ВИЧ. Вследствие этого необходимо разработать усовершенствованные композиции и способы, которые уменьшают риск передачи ВИЧ и/или инфекций при половой активности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к препаратам нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), предпочтительно [2-(6-амино-пурин-9-ил)-1-метил-этоксиметил]-фосфоновой кислоте (тенофовир или в другом названии - РМРА) или ее физиологически функциональному производному, пригодному для местного (например, вагинального, ректального и т.п.) применения, и их использованию для профилактики В ИЧ-инф екций.
Данное изобретение в основном относится к композициям и способам, которые предупреждают и/или уменьшают риск передачи ВИЧ при половой активности. Несмотря на то, что оно в основном направлено на гетеросексуальное поведение (т.е. вагинальные половые сношения мужчины с женщиной), композиции, соответствующие данному изобретению, можно также использовать людьми с сексуальным поведением других
типов. Например, композиции, соответствующие данному изобретению, могли бы использовать партнеры при анальном сексе (мужчина с женщиной или мужчина с мужчиной); композиции, соответствующие данному изобретению, предназначенные для применения при анальном сексе, предпочтительно модифицируют, чтобы подвести буферную емкость до значений рН, в норме обнаруживаемых в прямой кишке, а также путем изменения смазывающей способности препарата.
Для вагинального гетеросексуального сношения композиция может быть введена в вагину перед сношением. Для анального сношения (гетеросексуального или гомосексуального) композиция может быть введена в прямую кишку перед сношением. При либо вагинальном, либо анальном сношении композиция может действовать как смазывающий агент. Для дополнительной защиты в целом предпочтительно, чтобы композицию наносили до сношения или иной половой активности и чтобы, если условия соответствуют, был использован презерватив. Для дальнейшей защиты композицию можно повторно нанести настолько быстро, насколько возможно, после завершения половой активности.
При необходимости в композицию можно ввести ароматические вещества, отдушки, душистые вещества и красители в той мере, в которой они не мешают безопасности или эффективности композиции. В самом деле включение данных ароматических веществ, отдушек, душистых веществ и красителей в композиции, соответствующие данному изобретению, может повысить вероятность того, что композиция будет использоваться во время половой активности.
Одно из преимуществ настоящего способа состоит в том, что он может быть использован для защиты во время широкого круга половых активностей (вагинальной или анальной) гетеросексуалами, бисексуалами и гомосексуалами. Другое преимущество настоящего способа снижения уровня передачи ВИЧ состоит в том, что данный способ можно наиболее легко осуществить и/или использовать партнеру, в отношении которого
осуществляется проникновение. Таким образом, женщина может использовать настоящий способ, чтобы защитить себя (а также своего партнера), независимо от знания или незнания партнера об использовании способа. Более того, партнеру не требуется полагаться на утверждение своего партнера о том, что у него нет СПИДа, или на согласие использовать презервативы для защиты. Один или оба сексуальных партнера (особенно женщина) может начать и осуществить использование настоящего способа. Предпочтительно, когда способ используют до половой активности и, наиболее предпочтительно, как до, так и после половой активности. Более того, композиции, соответствующие данному изобретению, представляют дополнительное преимущество в том, что они эффективны также для профилактики и/или лечения бактериального вагиноза.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Ниже приводится ряд вариантов осуществления изобретения. Хотя изобретение будет описано на примере большого количества вариантов осуществления, следует иметь в виду, что они не предназначены для того, чтобы ограничить изобретение данными вариантами осуществления. Напротив, предусматривается, что изобретение покрывает все альтернативные варианты, модификации и эквивалентные решения, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как он определен в формуле изобретения.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ:
Пока не указано иначе, предусматривается, что следующие термины и выражения, используемые в данном контексте, имеют следующие значения:
Термин "физиологически функциональное производное" означает фармацевтически активное соединение с равной или почти равной физиологической функциональностью данному НИОТ. Этот термин используется здесь в понимании того, что "физиологически
функциональное производное" может включать любое из следующих: физиологически приемлемую соль, эфир, сложный эфир, пролекарственную форму, сольват, стереоизомер, включая энантиомер, диастереомер или стереоизомерно обогащенную либо рацемическую смесь и любое другое соединение, которое при введении реципиенту способно давать (непосредственно или опосредованно) данное соединение или его активный в отношении вирусов метаболит или остаток.
"Биодоступность" представляет собой степень, в которой фармацевтически активный агент становится доступным для ткани-мишени после введения агента в организм. Повышение биодоступности фармацевтически активного агента может обеспечить более рациональное и эффективное лечение пациентов, поскольку для данной дозы в целевых областях тканей будет доступным больше фармацевтически активного агента.
Соединения комбинаций, соответствующих изобретению, можно назвать "активными ингредиентами" или "фармацевтически активными агентами".
Термин "пролекарственная форма", как используют в данном контексте, относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему генерирует лекарственную субстанцию, т.е. активный ингредиент, как результат спонтанной химической реакции(й) и/или метаболической химической реакции(й).
Термин "пролекарственная группа" означает лабильную функциональную группу, которая отделяется от активного ингибирующего соединения в процессе метаболизма, системно, внутри клетки, посредством гидролиза, ферментного расщепления или ряда других процессов (см. работу Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" (Создание и применение пролекарственных форм) в монографии Textbook of Drug Design and Development (Руководство по созданию и разработке лекарственных препаратов), ( (1991), под ред. P. Krogsgaard-Larsen and Н. Bundgaard, Harwood Academic Publishers, стр. 113-191). Пролекарственные группы могут служить для повышения растворимости,
всасывания и липофильности с целью оптимизации доставки, биодоступности и эффективности лекарственных препаратов. Таким образом "пролекарственная форма" представляет собой ковалентно модифицированный аналог терапевтически активного соединения. Термин "алкил" означает замещенный или незамещенный, разветвленный, неразветвленный или циклический углеводородный радикал, полученный путем удаления одного атома водорода у одного атома углерода родительского алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы состоят из 1-18 насыщенных или ненасыщенных атомов углерода, таких как нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Примеры включают, но без ограничения перечисленным: метил, Me (-СН3), этил, Et (-СН2СН3), ацетиленовую группу (-С=СН), этилен, винил (-СН=СН2), 1-пропил, н-Pr, н-пропил (-СН2СН2СН3), 2-пропил, изо-Pr, изо-пропил (-СН(СН3)2), аллил (-СН2СН=СН2), пропаргил (-СН2С=СН), циклопропил (-С3Н5), 1-бутил, н-Bu, n-бутил (-СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил, изо-Bu, изобутил (-СН2СН(СН3)2), 2-бутил, втор-Bu, втор-бутил (-СН(СНз)СН2СНз), 2-метил-2-пропил, трет-Bu, трет-бутил (-С(СНз)з), 1-пентил, н-пентил, (-СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), циклопентил (-С5Н9), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СНз)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 5-гексенил (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2) 1-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), циклогексил (-С6Нц), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), З-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), З-метил-З-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-З-пентил (-СН(СН2СНз)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2) и 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СНз)С(СН3)з.
Термин "арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода, полученный посредством удаления одного атома водорода у одного
атома углерода родительской системы ароматического цикла. Типичные арильные группы включают, но без ограничения перечисленным, радикалы, полученные из бензола, замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.п.
Термин "арилалкил" относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, как правило с концевым или sp3 атомом углерода, замещен арильным радикалом. Типичные арилалкильные группы включают, но без ограничения перечисленным, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа из 6-20 атомов углерода, например, алкильная группа, включающая алканильную, алкенильную или алкильную группы арилалкильной группы состоит из 1-6 атомов углерода и арильная часть состоит из 5-14 атомов углерода.
Термины "замещенный алкил", "замещенный арил" и "замещенный арилалкил" означают алкил, арил и арилалкил, соответственно, в которых каждый из одного или более атомов водорода независимо друг от друга замещены заместителем. Типичные заместители включают, но без ограничения перечисленным, -X, -R, -О", -OR, -SR, -S", -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, NC(=0)R, -C(=0)R, -C(=0)NRR -S(=0)20", -S(=0)2OH, -S(=0)2R, -OS(=0)2OR, -S(=0)2NR, -S(=0)R, -OP(=0)02RR, -P(=0)02RR -P(=0)(0")2, -P(=0)(OH)2, -C(=0)R, -C(=0)X, -C(S)R, -C(0)OR, -C(0)0", -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, где каждое X представляет собой независимо друг от друга галоген: F, CI, Вг или I и каждое R представляет собой независимо друг от друга -Н, алкил, арил, гетероцикл или пролекарственную группу.
Термин "гетероарил" и "гетероцикл" относятся к циклической системе, в которой один или более атомов цикла представляют собой гетероатом, например азот, кислород и серу (в противоположность углероду). Гетероциклы описаны в монографиях: Katritzky Alan R., Rees C.W. и Scriven, E. Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Полный курс химии
гетероциклов), (1996) Pergamon Press; Paquette Leo A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (Принципы химии гетероциклических соединений), W.A. Benjamin, New York, (1968), в особенности см. главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (Серия монографий "Химия гетероциклических соединений) (John Wiley & Sons, New York, 1950 - до настоящего времени), в особенности т.т. 13, 14, 16, 19 и 28. Примеры гетероциклов включают, но без ограничения перечисленным пиррол, индол, фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 2-имидазол, 4-имидазол, 3-пиразол, 4-пиразол, пиридазин, пирролидин, пиразин, пурин, циннолин, фтализин, хиназолин, хиноксалин, 3-(l,2,4-N)-триазолил, 5-(1,2,4-ГчГ)-триазолил, 5-тетразолил, 4-(1-0,3-ГчГ)-оксазол, 5-(1-0, 3-ГчГ)-оксазол, 4-(1-8,3-ГчГ)-тиазол, 5-(1-8,3-ГчГ)-тиазол, 2-бензоксазол, 2-бензотиазол, 4-(l,2,3-N)-бензотриазол и бензимидазол.
Стереохимические определения и условия, используемые в данном контексте, в основном соответствуют словарю под ред. S.P. Parker, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Словарь химических терминов), (1984) McGraw-Hill Book Company, New York и монографии Eliel E. и Wilen S., Stereochemistry of Organic Compounds (Стереохимия органических соединений), (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. В описании оптически активного соединения используют приставки D и L или R и S, чтобы обозначить абсолютную конфигурацию молекулы относительно ее хирального центра (ов). Приставки d и 1 или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, причем (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение, обозначаемое с приставкой (+) или d является правовращающим. Для заданной химической структуры данные соединения, называемые стереоизомерами, являются идентичными за исключением того, что они представляют собой зеркальные
изображения друг друга. Специфический стереоизомер может быть также обозначен как энантиомер, и смесь данных изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных молекул, лишенной оптической активности.
Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством неналожения зеркального изображения партнера, тогда как термин "нехиральный" относится к молекулам, которые могут накладываться на зеркальное изображение своего партнера. Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют идентичное химическое строение, но различаются в плане расположения атомов или групп в пространстве.
Термин "диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными изображениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например точками плавления, точками кипения, спектральными свойствами и реакционными способностями. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью высокоэффективных аналитических процедур, таких как электрофорез и хроматография.
Термин "энантиомеры" относится к стереоизомерам соединения, которые являются ненакладывающимися зеркальными изображениями друг друга.
Термин "нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы" или "НИОТ" включает те соединения, которые проявляют эффекты против ВИЧ посредством ингибирования активности обратной транскриптазы ВИЧ. Примеры включают, но без ограничения перечисленным, абакавир (ABC), диданозин (ddl), эмтрицитабин (FTC), ламивудин (ЗТС), ставудин (d4T), тенофовир (TFV), зидовудин (АЗТ) и залцитабин (ddC) и их физиологически функциональные производные. Один или более НИОТ могут быть использованы в препарате, соответствующем данному изобретению.
"Местные" препараты включают те, которые подходят для назального, орального, ректального, чрескожного и вагинального введения.
Согласно патентов США NoNo 4808716, 5733788, 6057305, тенофовир или в другом названии РМРА имеет следующую структурную формулу:
Химические обозначения РМРА, тенофовира, включают: (R)-9-(2-фосфонилметоксипропил)аденин и фосфоновой кислоты, [[(1Р)-2-(6-амино-9Н- пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил]. Регистрационный номер CAS (Реферативной службы по химии) 147127-20-6.
Тенофовир дизопроксил фумарат (DF) представляет собой нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, одобренный в Соединенных Штатах Америки для лечения инфекции ВИЧ-1 в комбинации с другими антиретровирусными агентами. Тенофовир дизопроксил фумарат или Viread(r) (Gilead Science, Inc.) представляет собой соль фумаровой кислоты тенофовира дизопроксила. Viread(r) можно обозначить как: 5-[[(lR)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил]-бис(1-метилэтиловый) эфир 2,4,6,8-тетраокса-5-фосфанонандиоевой кислоты, 5-оксид, (2Е)-2-бутендиоат (1:1)-Регистрационный номер CAS 202138-50-9. Физиологически функциональные производные тенофовира включают соединения: РМЕА (антиретровирусный агент 9-(2-фосфониометоксиэтил)аденина) и РМРА (как указано выше - [2-(6-амино-пурин-9-ил)-1-метил-этоксиметил]-фосфоновая кислота). РМЕА и РМРА имеют следующую общую структурную формулу:
3 3
где в РМЕА R означает Н, а в РМРА R означает Ci-Сб алкил, Ci-Сб замещенный
8 8
алкил или CH2OR , в котором R представляет собой Ci-Сб алкил, Ci-Сб гидроксиалкил или Ci-Сб галогеналкил. R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой Н или Ci-
4 5 2
Сб алкил. R и R независимо друг от друга представляют собой Н, NH2, NHR или NR , где
1 2
R означает Ci-Сб алкил. R и R независимо друг от друга представляют собой Н, Ci-Сб алкил, Ci-Сб замещенный алкил, Сб-Сго арил, Сб-Сго замещенный арил, Сб-Сго арилалкил, Сб-Сго замещенный арилалкил, ацилоксиметиловые эфиры -CH20C(=0)R9 (например, РОМ) или ацилоксиметилкарбонаты -CH20C(=0)OR9 (например, РОС), где R9 означает Ci-Сб алкил, Ci-Сб замещенный алкил, Сб-Сго арил или Сб-Сго замещенный арил.
1 2
Например, R и R могут представлять собой пивалоилоксиметокси, РОМ, -СН2ОС(=0)С(СН3)з или РОС, -СН2ОС(=0)ОС(СН3)3. Кроме того, например, тенофовир
3 1 2 4 5 6 V
имеет структуру, в которой RJ обозначает СН3, и R , Rz, R\ R , R° и R' обозначают H. Диалкилфосфонаты можно получить согласно методам, предложенным в статьях Quast et al. (1974) Synthesis 490; Stowell et al. (1990) Tetrahedron Lett 3261; патенте США No. 5663159.
РМРА может быть энантиомерно обогащенным или очищенным (один стереоизомер), в котором атом углерода, несущий R , может представлять собой R- или S-энантиомер. РМРА может быть рацематом, т.е. смесью R- и S-стереоизомеров.
Изобретение включает все энантиомеры, диастереомеры, рацематы и обогащенные стереоизомерами смеси РМРА и их физиологически функциональные производные.
Изобретение включает все пролекарственные формы тенофовира. Для фосфоновых
кислот описано большое число структурно разнообразных пролекарственных форм (см.
статью Freeman and Ross, Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997).
Используемым в большинстве случаев классом пролекарственных препаратов является
ацилоксиалкиловый эфир, который был впервые применен в качестве стратегии
пролекарственных форм для карбоновых кислот, а затем использован с фосфатами и
фосфонатами (см. статью Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324, а также патенты
США NoNo. 4816570, 4968788, 5663159 и 5792756. Впоследствии ацилоксиалкиловый
эфир был использован для доставки фосфоновых кислот через клеточные мембраны и для
повышения биодоступности при пероральном введении. Близкий вариант стратегии с
использованием ацилоксиалкиловых эфиров, использование
алкоксикарбонилоксиалкилового эфира, также может повышать биодоступность при пероральном введении в качестве пролекарственной части в соединениях комбинаций, соответствующих изобретению. Показано, что ариловые эфиры фосфорных групп, особенно фениловые эфиры повышают биодоступность при пероральном введении (см. статью DeLambert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Описаны также фениловые эфиры, включающие карбоновый эфир в орто-положении относительно фосфата (см. статью Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Бензиловые эфиры, как показано, генерируют исходную фосфоновую кислоту. В ряде случаев заместители в орто-или пара-положении могут ускорять гидролиз. Бензиловые аналоги с ацетилированным фенолом или алкилированным фенолом могут генерировать фенольное соединение посредством действия ферментов, например эстераз, оксидаз и т.п., которые, в свою очередь, подвергаются расщеплению по бензильной связи С-0 для генерации фосфорной кислоты и хинонметилового промежуточного соединения. Примеры данного класса пролекарственных форм описаны в статье Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perldn Trans. 12345; патентной заявке Brook et al., WO 91/19721. Кроме того, описаны другие
бензильные пролекарственные формы, включающие группу, содержащую карбоновый эфир, присоединенный к метилену бензила (см. патентную заявку Glazier et al., WO 91/19721). Показано, что тио-содержащие пролекарственные формы эффективны в плане внутриклеточной доставки фосфонатных лекарственных препаратов. Данные проэфиры включают этилтиогруппу, в которой тиоловая группа либо эстерифицирована ацильной группой, либо объединена с другой тиоловой группой с образованием дисульфида. При деэстерифиакции или восстановлении дисульфида происходит генерация свободных тио-промежуточных соединений, которые впоследствии разлагаются на фосфорную кислоту и эписульфид (см. статьи Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22:155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Циклические фосфонатные эфиры также описаны в качестве пролекарственных форм фосфорсодержащих соединений.
Пролекарственные эфиры, соответствующие изобретению, независимо друг от друга выбраны из следующих групп: (1) моно-, ди- и трифосфатные эфиры тенофовира или любого другого соединения, которые при введении человеку способны давать (непосредственно или опосредованно) указанный моно-, ди или трифосфатный эфир; (2) эфиры карбоновых кислот, (3) сульфонатные эфиры, такие как алкил- или аралкилсульфониловые (например, метансульфониловые); (4) эфиры аминокислот (например аланина, L-валила или L-изолйцила); (5) фосфонатные и (6) фосфоамидатные эфиры. Сложно-эфирные группы (1)-(6) могут быть замещенными Ci-Cis алкилом с неразветвленной или разветвленной цепью (например, метилом, н-пропилом, изобутилом или н-бутилом); С3-С12 циклоалкилом; алкоксиалкилом (например, метоксиметилом); арилалкилом (например, бензилом); арилоксиалкилом (например, феноксиметилом); С5-С20 арилом (например, фенилом, необязательно замещенным, например, галогеном, С1-С4 алкилом или С1-С4 алкоксигруппой) либо аминогруппой. Пример арильной группы, присутствующей в данных эфирах, включает фенильную или замещенную фенильную группу. Многие фосфатные пролекарственные группы описаны в патенте США No.
-146312662; статьях Jones et al. (1995) Antiviral Research 27:1-17; Kucera et al. (1990) AIDS Res. Hum. Retro Viruses 6:491-501; Piantadosi et al. (1991) J. Med. Chem. 34:1408-14; Hosteller et al. (1992) Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025-29; Hostetler et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:611127 и Siddiqui et al. (1999) J. Med. Chem. 42:4122-28.
Фармацевтически приемлемые пролекарственные формы относятся к соединению, которое метаболизируется в организме хозяина, например, гидролизуются или окисляются либо путем воздействия ферментов, либо путем общего кислотного или основного сольволиза с образованием активного ингредиента. Типичные примеры пролекарственных форм активных ингредиентов комбинаций, соответствующих изобретению, имеют биологически лабильные защитные группы на функциональной части активного соединения. Пролекарственные формы включают соединения, которые могут быть окислены, восстановлены, аминированы, дезаминированы, эстерифицированы, дезэстерифицированы, алкилированы, дезалкилированы, ацилированы, дезацилированы, фосфорилированы, дефосфорилированы, или другая функциональная группа на пролекарственной форме может быть подвергнута изменению или превращению, включая формирование или расщепление химических связей. Любая ссылка на любое из вышеуказанных соединений включает также ссылку на его физиологически приемлемую соль. Примеры физиологически приемлемых солей тенофовира и его физиологически приемлемые производные включает соли, полученные из соответствующего основания, такого как щелочной металл (например, натрий), щелочноземельный металл (например, магний), аммоний и NX4 (где X означает С1-С4 алкил). Физиологически приемлемые соли атома водорода или аминогруппы включают соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, изэтионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты, и неорганических кислот, таких как хлористоводородная,
серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Физиологически приемлемые соли гидроксильной группы соединения включают анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как Na+ и NX4+ (где X независимо выбран из Н или С1-С4 алкильной группы).
Для терапевтического применения соли активных ингредиентов, соответствующих изобретению, будут физиологически приемлемыми, т.е. будут солями, полученными из физиологически приемлемых кислоты или основания. Однако, соли кислот или оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, могут также найти применение, например, для получения или очистки физиологически приемлемого соединения. Все соли, получены они или не получены из физиологически приемлемых кислоты или основания, входят в объем настоящего изобретения.
Препараты включают подходящие для назального, перорального, ректального, чрескожного или вагинального введения.
Препараты, подходящие для местного применения в полости рта, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в основе с вкусовой добавкой, как правило, сахарозой и акацией или трагакантом; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и акация, а также полоскания для полости рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе. Препараты для ректального введения могут быть представлены суппозиторием с подходящей основой, включающей, например, масло какао. Препараты, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены таблетками, пессариями, тампонами, кремами, гелями, пастами, пенками или препаратами в виде спреев, которые, как известно в области техники, являются приемлемыми.
Наиболее предпочтительно, когда подходящие для ректального введения фармацевтические препараты, в которых носитель является твердым веществом, представлены в виде суппозиториев, содержащих унифицированную дозу. Подходящие
носители включают масло какао и другие материалы, обычно используемые в области техники. Суппозитории можно удобно получить смешиванием активного ингредиента с размягченным или расплавленным носителем(ями) с последующим охлаждением и формованием.
В контексте настоящего изобретения следует иметь в виду, что термин местное применение включает применение в полостях тела, а также на коже. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления НИОТ применяют в полости тела, такой как анус, полость рта или вагина. В особенно предпочтительном варианте осуществления НИОТ наносят на вагину. Таким образом настоящий способ может включать местное нанесение на вагину для профилактики ВИЧ-инфекции в результате вагинального сношения. Как правило, местное применение осуществляют до начала вагинального сношения, соответственно, за 0-60 минут, предпочтительно за 0-5 минут до начала вагинального сношения.
НИОТ можно нанести на вагину в ряде форм, включая аэрозоли, пены, гели, кремы, суппозитории, таблетки, тампоны и т.п. Композиции, пригодные для нанесения на вагину, раскрыты в патентах США NoNo. 2149240, 2330846, 2436184, 2467884, 2541103, 2623839, 2623841, 3062715, 3067743, 3108043, 3174900, 3244589, 4093730, 4187286, 4283325, 4321277, 4368186, 4371518, 4389330, 4415585 и 4551148, которые включены в данном контексте в виде ссылки, и настоящий способ можно осуществить нанесением НИОТ на вагину в форме данной композиции. Композиция, включающая НИОТ, может быть нанесена на вагину любым принятым способом. Подходящие устройства для нанесения композиции на вагину раскрыты в патентах США NoNo. 3826828, 4108309, 4360013 и 4589880, которые включены в данном контексте в виде ссылки.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает местное применение НИОТ в анусе. Композиция для введения в анус, соответственно, представляет собой пену, крем, гель и т.п., как описано выше касательно вагинального
применения. В случае анального нанесения может быть предпочтительным использование аппликатора, который распределяет композицию практически равномерно по анусу. Например, подходящим аппликатором является трубка длиной 2,5-25 см, предпочтительно 5-10 см, имеющая отверстия, равномерно распределенные по ее длине.
В другом варианте осуществления настоящий способ может быть реализован путем нанесения НИОТ в полости рта. Нанесение в полости рта, осуществляют, соответственно, путем нанесения композиции, которая находится в форме полоскания для полости рта или полоскания для горла. Нанесение в полости рта особенно предпочтительно в плане профилактики инфекции во время стоматологических процедур. Соответственно, композицию наносят до начала стоматологической процедуры и периодически во время процедуры.
Настоящее изобретение представляет также композиции для профилактики распространения ВИЧ-инфекции. Как отмечено выше, данные композиции могут находиться в форме пен, кремов, гелей, суппозиториев, таблеток, аэрозолей, полосканий для горла, полосканий для полости рта и т.п. Особенно предпочтительными являются вагинальные гели. Концентрация НИОТ в композиции такая, чтобы достигалась эффективная местная анальная, оральная или вагинальная концентрация при введении обычного количества композиции используемого типа. В этом отношении следует отметить, что, если композиция находится в форме суппозитория (включая вагинальные суппозитории), суппозиторий будет, как правило, составлять 1-5 г, предпочтительно приблизительно 3 г, и будут применять целый суппозиторий. Вагинальная таблетка будет составлять, соответственно, 1-5 г, предпочтительно приблизительно 2 г, будут применять целую таблетку. Когда композиция представляет собой вагинальный крем, соответственно, будут наносить 0,1-2 г, предпочтительно приблизительно 0,5 г крема. Когда композиция представляет собой водорастворимый вагинальный крем, соответственно, будут наносить 0,1-2 г, предпочтительно приблизительно 0,6 г. Когда
композиция представляет собой вагинальный спрей-пену, соответственно, будут наносить 0,1-2 г, предпочтительно приблизительно 0,5 спрей-пены. Когда композиция представляет собой анальный крем, соответственно, будут наносить 0,1-2 г, предпочтительно приблизительно 0,5 г крема. Когда композиция представляет собой анальный спрей-пену, соответственно, будут наносить 0,1-2 г, предпочтительно приблизительно 0,5 г спрей-пены. Когда композиция представляет собой полоскание для полости рта или полоскание для горла, соответственно, будут применять 1-10 мл, предпочтительно приблизительно 5 мл.
В случае полоскания для горла может быть предпочтительным включить в композицию агент, который будет маскировать вкус и/или запах НИОТ. Данные агенты включают те вкусовые добавки, которые, как правило, находятся в полосканиях для полости рта и горла, такие как масло мяты курчавой, коричное масло и т.п.
Настоящие композиции могут быть также представлены в форме композиции с высвобождением в определенный период времени. В данном варианте осуществления НИОТ включают в композицию, которая будет высвобождать активный ингредиент со скоростью, которая будет давать в результате эффективную вагинальную или анальную концентрацию НИОТ. Композиции с высвобождением в определенный период времени раскрыты в монографии Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals (Контролируемое высвобождение пестицидов и фармацевтических препаратов), под ред. D. Н. Lew, Plenum Press, New York, 1981 и патентах США NoNo 5185155, 5248700, 4011312, 3887699, 5143731, 3640741, 4895724, 4795642, статьях Bodmeier et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, т. 78 (1989); Amies, Journal of Pathology and Bacteriology, т. 77 (1959) и Pfister et al., Journal of Controlled Release, т. 3, стр. 229-233 (1986), все из которых включены в данном контексте в виде ссылки.
Настоящие композиции могут также быть представлены в форме, которая высвобождает НИОТ в ответ на некоторое событие, такое как вагинальное или анальное
сношение. Например, композиция может включать НИОТ в носителях или липосомах, которые разрушаются при механическом действии, производимом сношением. Композиции, включающие липосомы, описаны в патенте США No 5231112 и разделе, написанном Deamer и Uster "Liposome Preparation: Methods and Mechanisms" (Липосомальные препараты, методы и механизмы) в монографии Liposomes, стр. 27-51 (1983); статьях Sessa et al, J. Biol. Chem., т. 245, стр. 3295-3300 (1970); Journal of Pharmaceutics and Pharmacology, т. 34, стр. 473-474 (1982) и монографии Topics in Pharmaceutical Sciences (Вопросы фармацевтических наук), под ред. D.D. Breimer и Р. Speiser, Elsevier, New York, стр. 345-358 (1985), которые включены в данном контексте в виде ссылки.
Следует также предположить, что настоящие композиции могут быть связаны с изделием, таким как внутриматочное устройство (ВМУ), вагинальная диафрагма, вагинальная губка, пессарий, презерватив и т.п. В случае ВМУ или диафрагмы могут быть предпочтительными композиции с высвобождением в определенный период времени и/или механическим высвобождением, тогда как в случае презервативов предпочтительными являются композиции с механическим высвобождением.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет новые изделия, которые используют для профилактики ВИЧ-инфекции. В частности, настоящие изделия представляют собой такие, которые высвобождают НИОТ, когда их помещают на соответствующую часть тела или в соответствующую полость тела. Таким образом настоящее изобретение представляет ВМУ, вагинальные диафрагмы, вагинальные губки, пессарии или презервативы, которые включают или связаны с НИОТ.
Таким образом настоящее изделие может представлять собой ВМУ, которое включает один или более НИОТ. Подходящие ВМУ описаны в патентах США NoNo 3888975 и 4283325, которые включены в данном контексте в виде ссылки. Настоящее изделие может представлять собой внутривагинальную губку, которая включает и
высвобождает НИОТ контролируемым во времени образом. Внутривагинальные губки раскрыты в патентах США NoNo 3916898 и 4360013, которые включены в данном контексте в виде ссылки. Настоящее изделие может также представлять собой вагинальный дозатор, который высвобождает НИОТ. Вагинальные дозаторы раскрыты в патенте США No 4961931, который включен в данном контексте в виде ссылки.
Настоящее изобретение может также представлять собой презерватив, который покрыт НИОТ. В предпочтительном варианте осуществления презерватив покрыт смазывающим агентом или агентом, усиливающим проникновение, который содержит НИОТ. Смазывающие агенты и агенты, усиливающие проникновение, описаны в патентах США NoNo 4537776, 4552872, 4557934, 4130667 3989816, 4017641, 4954487, 5208031 и 4499154, которые включены в данном контексте в виде ссылки.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры далее описывают и демонстрируют конкретные варианты осуществления, входящие в объем настоящего изобретения. Примеры приведены исключительно для иллюстрации, а не для того, чтобы быть истолкованными в плане ограничения, поскольку возможны многие варианты, не выходящие из сущности и объема изобретения. Следующие примеры предназначены только для иллюстрации и не предусматривают ограничения объема изобретения каким-либо образом. Термин "активный ингредиент" означает один или более НИОТ, как определено выше, предпочтительно тенофовир или его физиологически функциональное производное.
Препарат А (Препарат с контролируемым высвобождением):
Данный препарат получают мокрым гранулированием ингредиентов с очищенной водой с последующим добавлением стеарата магния и прессованием. Гипромеллозу можно использовать при различных степенях вязкости.
Активный ингредиент Гипромеллоза Моногидрат лактозы
Предварительно желатинизированный крахмал Стеарат магния Очищенная вода
q.s.*
мг/таблетку
300
112
28 7
q.s.
* - в достаточном количестве
Высвобождение лекарственного препарата происходит в течение приблизительно 68 часов и завершается через 12 часов.
Препарат В (Капсула с контролируемым высвобождением):
Следующий препарат капсул с контролируемым высвобождением изготавливают, получая мокрый гранулят ингредиентов а, Ь, с и е, а затем прессуя материал с
использованием экструдера с последующей сферонизацией экструдата и сушкой. Высушенные пеллеты затем покрывают мембраной с контролируемым высвобождением (d) или полимером. Конечным продуктом наполняют твердые желатиновые или гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы из двух частей.
мг/капсулу
(a) Активный ингредиент 300
(b) Микрокристаллическая целлюлоза 125
(c) Моногидрат лактозы 125
(d) Этилцеллюлоза 13
(e) Очищенная вода q.s.
(f) Желатиновые капсулы
Препарат С (Суспензия для полости рта):
Активные ингредиенты смешивают с другими ингредиентами и наполняют в виде сухого порошка. Добавляют очищенную воду и хорошо перемешивают перед использованием.
Активный ингредиент 300 мг
Кондитерский сахар 2000 мг
Симетикон 300 мг
Метилпарабен 30 мг
Пропилпарабен 10 мг
Вкусовая добавка, персиковая 500 мг
Очищенная вода q.s.* до 5,00 мл
Препарат D (Суппозиторий):
Одну пятую часть Witepsol HI5 расплавляют в поддоне с паровой рубашкой при максимальной температуре 45°С. Активные ингредиенты просеивают через сито 200 микрон и добавляют к расплавленной основе при перемешивании, используя устройство Silverson, снабженное режущей головкой, до получения гладкой дисперсии. Поддерживая смесь при 45°С, к суспензии добавляют остальной Witepsol Н15 и перемешивают, чтобы обеспечить образрвание однородной смеси. Всю суспензию пропускают через сито из нержавеющей стали 250 и, при постоянном перемешивании, дают ей охладиться до 40°С. При температуре 38°С-40°С подходящие пластиковые формы объемом 2 мл наполняют 2,02 г смеси. Суппозиториям дают охладиться до комнатной температуры.
мг/суппозиторий
Активный ингредиент
300
Твердый жир, В.P. (Witepsol HI 5
1770
Dynamit Nobel)
Препарат E (Вагинальные суппозитории)
Активный ингредиент
300 мг
Гексантриол
100 мг
Полиэтил енгликоль 1500
q.s.
Препарат F (Вагинальный крем)
Активный ингредиент 300 мг
Неионная самоэмульгирующаяся основа 4 г
Водный баланс до 100 г
Препарат G (Вагинальная спрей-пена)
Активный ингредиент 300 мг
Полиэтиленгликоль 6000 2 г
Неионный эмульгатор 2 г
Вода 85 г
Фреон 12/144 (70:30) 10 г
Препарат Н (Вагинальный гель)
Тенофовир 1,00 (%, масс/масс.)
Гидроксиэтилцеллюлоза, NF 2,50
(Natrasol(r)'250H)
Пропилпарабен, NF 0,02
Метилпарабен, NF 0,18
Эдетат динатрия, USP* 0,05
Глицерин, USP 20,00
Лимонная кислота, USP 1,00
Очищенная вода, USP 75,25
Итого 100,00
* - Фармакопея США
Для подведения рН до необходимого значения 4,4 используют гидроксид натрия и хлористоводородную кислоту в виде 10% масс/масс, растворов. Метилпарабен и пропилпарабен растворяют в нагретом глицерине. Добавляют гидроксиметилцеллюлозу и диспергируют с образованием органической фазы. Эдетат динатрия и лимонную кислоту растворяют в очищенной воде, добавляют тенофовир и диспергируют, рН подводят до 4,4, и осветляют раствор пропусканием через фильтр 0,22 мкм. Водную и органическую фазы смешивают, хорошо перемешивают и затем наполняют ею трубки или аппликаторы.
Безопасность и переносимость
Вагинальный гель с тенофовиром с использованием 1% BID хорошо переносится ведущими воздержанный образ жизни и сексуально активными ВИЧ(-) и (ВИЧ+)-женщинами при ограниченном системном всасывании и при возможных благоприятных эффектах на вагинальную микрофлору.
Все публикации и патентные заявки, приведенные в данном контексте, включены в виде ссылки в той же самой степени, как если бы для каждой отдельной публикации или патентной заявки было специально указано, что она включена в виде ссылки.
Несмотря на то, что ряд вариантов осуществления подробно описан выше, обычные специалисты в области техники будут ясно понимать, что в вариантах осуществления возможно множество модификаций, не выходящих из их идеи. Предусматривается, что все данные модификации охватываются формулой изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ профилактики симптомов или эффектов ВИЧ-инфекции у инфицированного животного организма, который заключается во введении указанному животному организму профилактически эффективного количества местного препарата, включающего эффективное количество нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
2. Способ по п. 1, в котором в качестве НИОТ используют диизопропоксикарбонилоксиметиловый эфир [2-(6-амино-пурин-9-ил)-1 -метил-этоксиметил]-фосфоновой кислоты (тенофовир) или его физиологически функциональное производное.
3. Способ по п. 2, в котором в качестве препарата используют тенофовир в количестве от приблизительно 0,2 до приблизительно 2 мас.%.
4. Способ по п. 1, в котором в качестве НИОТ используют физиологически функциональное производное тенофовира, которое имеет структурную формулу:
N N
1 2
в которой R и R независимо друг от друга выбраны из Н, Ci-Сб алкила, Ci-Сб замещенного алкила, Сб-Сго арила, Сб-Сго замещенного арила, Сб-Сго арилалкила, Сб-Сго
замещенного арилалкила, ацилоксиметиловых эфиров -CH20C(=0)R и
ацилоксиметилкарбонатов -CH20C(=0)OR9, где R9 означает Ci-Сб алкил, Ci-Сб
замещенный алкил, 6-С20 арил или 6-С20 замещенный арил;
3 8 8
R представляет собой Н, Ci-Сб алкил, Ci-Сб замещенный алкил или CH2OR , где R означает Ci-Сб алкил, Ci-Сб гидроксиалкил или Ci-Сб галогеналкил;
R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из Н, NH2, NHR и NR2, где R означает Ci-Сб алкил; и
R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из Н и Ci-Сб алкила.
5. Фармацевтический препарат, содержащий НИОТ и фармацевтически приемлемую среду, подходящую для местного применения.
6. Препарат по п. 5, в котором НИОТ содержат физиологически функциональное производное тенофовира, которое имеет структуру:
1 2
в которой R и R независимо друг от друга выбраны из Н, Ci-Сб алкила, Ci-Сб замещенного алкила, Сб-Сго арила, Сб-Сго замещенного арила, С6-С20 арилалкила, Сб-Сго замещенного арилалкила, ацилоксиметиловых эфиров -CH20C(=0)R и ацилоксиметилкарбонатов -CH20C(=0)OR9, где R9 означает Ci-Сб алкил, Ci-Сб замещенный алкил, Сб-Сго арил или Сб-Сго замещенный арил;
3 8 '
R представляет собой Н, Ci-Сб алкил, Ci-Сб замещенный алкил или CH2OR , где R'
означает Ci-Сб алкил, Ci-Сб гидроксиалкил или Ci-Сб галогеналкил;
R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из Н, NH2, NHR и NR2, где R означает Ci-
Сб алкил; и
R3 и R7 независимо друг от друга выбраны из Н и Ci-Сб алкила.
Ф армацевтический
препарат,
содержащий
диизопропоксикарбонилоксиметиловый
эфир
[2-(6-амино-пурин-9-ил)-1 -метил-
этоксиметил]-фосфоновой кислоты (тенофовир) или его физиологически функциональное производное и фармацевтически приемлемую среду, подходящую для местного применения.
8. Гель, выполненный из препарата по п.п. 5-7.
9. Крем, выполненный из препарата по п.п. 5-7.
10. Пенка, выполненная из препарата по п.п. 5-7.
11. Суппозиторий, выполненный из препарата по п.п. 5-7.
12. Презерватив, покрытый препаратом по п.п. 5-7.
PATENT COOPERATION TREATY
PCT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
(PCT Article 18 and Rules 43 and 44)
Applicant's or agents file reference 619. F
FOR FURTHER see FORM PCT/ISA/220
ACTION as well as, where applicable, item 5 below.
International application No. PCT/US2005/023492
International filing date (day/month/year) 01/07/2005
(Earliest) Priority Date (day/month/year) 09/07/2004
Applicant
GILEAD SCIENCES INC.
This international search report has been prepared by this International Searching Authority and is transmitted to the applicant according to Article 18. A copy is being transmitted to the International Bureau.
This international search report consists of a total of.
. sheets.
X It is also accompanied by a copy of each prior art document cited in this report
ernational application No
PCT/US2005/023492
A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER ,
INV. A61K9/06 A61K9/12
A61K9/48
A61K9/16
According to International Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC
B. FIELDS SEARCHED
Minimum documentation Searched (classification system followed by classification symbols)
A61K
Documentation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are Included in the fields searched
Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practical, search terms used)
EPO-Internal, BIOSIS, WFI Data, EMBASE, CHEM ABS Data
C. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Category* Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
Relevant to claim No.
ЕР 1 243 590 A (GILEAD SCIENCES, INC) 25 September 2002 (2002-09-25) paragraph [0001] paragraph [0022] paragraph [0026]
paragraph [0029] - paragraph [0039]
_/-
1-12
Further documents are listed In the continuation of Box C.
See patent family annex.
* Special categories of cited documents:
'A" document defining the general stale of the art which is not considered to be of particular relevance
'E" earlier document but published on or after the international filing date
'L" document which may throw doubts on priority claim(s) or which is cited to establish the publication date of another citation or other special reason (as specified)
O" document referring to an oral disclosure, use, exhibition or other means
P" document published prior to the international filing date but later than the priority date claimed
T" later document published after the international filing date or priority date and not in conflict with the application but cited to understand the principle or theory underlying the invention
"X" document of particular relevance; the claimed invention cannot be considered novel or cannot be considered to involve an inventive step when the document is taken alone
"Y" document of particular relevance; the claimed invention cannot be considered to involve an inventive step when the document is combined with one or more other such documents, such combination being obvious to a person skilled in the art.
" &" document member of the same patent family
Date of the actual completion of the international search
Date of mailing of the international search report
7 June 2006
22/06/2006
Name and mailing address of the ISA/
European Patent Office, P.B. 5818 Patentlaan 2 NL - 2280 HV Rijswijk Tel. (+31-70) 340-2040, Tx. 31 651 epo nl, Fax: (+31-70) 340-3016 .
Authorized officer
VON EGGELKRAUT, S
Form PCT/ISA/210 (second sheet) (April 2005)
Category"
Citation of document with indication, where appropriate, of the relevant passages
Relevant to claim No.
WO 00/16755 A (GLAXO GROUP LIMITED; BROWN, NATHANIEL, A; CONDREAY, LYNN, D; GRAY, 00U) 30 March 2000 (2000-03-30) page 1, paragraph 1 examples 6,7
page 8, line 15 - line 25
PAUWELS RUDI ET AL: "Development of
vaginal microbicides for the prevention of
heterosexual transmission of HIV"
JOURNAL OF ACQUIRED IMMUNE DEFICIENCY
SYNDROMES AND HUMAN RETROVIROL0GY,
vol. 11, no. 3, 1996, pages 211-221,
XP008065006
ISSN: 1077-9450
abstract
figure 8
page 219, left-hand column
5-12
5-12
Form PCT/ISA/210 (continuation of second sheet) (April 20О5!
Form PGT/ISA/ZIO (patent family annex) (April 20O5)
1 With regard to the title,
Jx"| the text is approved as submitted by the applicant
[ | the text has been established by this Authority to read as follows:
2With regard to the abstract,
[x"| the text is approved as submitted by the applicant
[ | the text has been established, according to Rule 38.2(b), by this Authority as it appears in Box No. IV. The applicant may, within one month from the date of mailing of this international search report, submit comments to this Authority
3With regard to the drawings,
a. the figure of the drawings to be published with the abstract is Figure No. 1 _
j~X~| as suggested by the applicant
j~~j as selected by this Authority, because the applicant failed to suggest a figure
I I as selected by this Authority, because this figure better characterizes the invention
b. none of the figures is to be published with the abstract
Form PCT/iSA/210 (first sheet) (April 2005)
-4-
-3-
К заявке №201370001
К заявке №201370001
К заявке №201370001
-6-
К заявке №201370001
К заявке №201370001
-9-
-9-
К заявке №201370001
К заявке №201370001
-13-
К заявке №201370001
К заявке №201370001
-16-
-16-
К заявке №201370001
К заявке №201370001
-23-
-23-
К заявке №201370001
К заявке №201370001
-23-
-23-
К заявке №201370001
К заявке №201370001
-23-
-23-
К заявке №201370001
К заявке №201370001
-23-
-23-
К заявке №201370001
К заявке №201370001
К заявке №201370001
К заявке №201370001
К заявке №201370001
К заявке №201370001
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
page 1 of 3
page 1 of 3
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
page 1 of 3
page 1 of 3
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
page 1 of 3
page 1 of 3
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
page 1 of 3
page 1 of 3
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
page 1 of 3
page 1 of 3
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
page 1 of 3
page 1 of 3
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
page 1 of 3
page 1 of 3
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
page 1 of 3
page 1 of 3
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
page 1 of 3
page 1 of 3
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
page 1 of 3
page 1 of 3
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
page 3 of 3
page 3 of 3
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
page 3 of 3
page 3 of 3
