|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[**] Представленное изобретение относится к новым многокомпонентным кристаллам, их изготовлению, а также их применению для лечения болевых состояний, в особенности неясного генеза, путем одновременного воздействия как на боли, вызванные напряжением мышц или дегенеративными заболеваниями суставов, так и на боли, обусловленные воспалительными процессами. Новые многокомпонентные кристаллы содержат в качестве единственной комбинации действующих веществ этиловый эфир [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты (флупиртин) и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусную кислоту (диклофенак) и изготавливаются путем растворения обоих компонентов в молярном отношении от 1,0:0,9 до 1,0:1,1 в инертном органическом растворителе и последующей кристаллизации комплексного соединения.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Представленное изобретение относится к новым многокомпонентным кристаллам, их изготовлению, а также их применению для лечения болевых состояний, в особенности неясного генеза, путем одновременного воздействия как на боли, вызванные напряжением мышц или дегенеративными заболеваниями суставов, так и на боли, обусловленные воспалительными процессами. Новые многокомпонентные кристаллы содержат в качестве единственной комбинации действующих веществ этиловый эфир [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты (флупиртин) и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусную кислоту (диклофенак) и изготавливаются путем растворения обоих компонентов в молярном отношении от 1,0:0,9 до 1,0:1,1 в инертном органическом растворителе и последующей кристаллизации комплексного соединения.
Евразийское (21) 201300601 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки
2011.12.20
(51) Int. Cl.
C07D 213/75 (2006.01) C07C 229/42 (2006.01) A61K31/44 (2006.01) A61P25/04 (2006.01) A61P29/00 (2006.01)
(54) НОВЫЕ МНОГОКОМПОНЕНТНЫЕ КРИСТАЛЛЫ ИЗ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА [2-
АМИНО-6-(4-ФТОРБЕНЗИЛАМИНО)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБАМИДОВОЙ КИСЛОТЫ И 2-[2-[(2,6-ДИХЛОРФЕНИЛ)АМИНО]ФЕНИЛ]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
(31) 102010063612.6
(32) 2010.12.20
(33) DE
(86) PCT/EP2011/073441
(87) WO 2012/084975 2012.06.28
(71) Заявитель:
АВД. ФАРМА ГМБХ ЭНД КО. КГ
(DE)
(72) Изобретатель:
Хук Кристоф Мартин, Квадан Азал, Терхааг Бернд (DE)
(74) Представитель:
Курышев В.В. (RU) (57) Представленное изобретение относится к новым многокомпонентным кристаллам, их изготовлению, а также их применению для лечения болевых состояний, в особенности неясного генеза, путем одновременного воздействия как на боли, вызванные напряжением мышц или дегенеративными заболеваниями суставов, так и на боли, обусловленные воспалительными процессами. Новые многокомпонентные кристаллы содержат в качестве единственной комбинации действующих веществ этиловый эфир [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты (флупиртин) и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусную кислоту (диклофенак) и изготавливаются путем растворения обоих компонентов в молярном отношении от 1,0:0,9 до 1,0:1,1 в инертном органическом рас- I творителе и последующей кристаллизации ком- I плексного соединения.
Новые многокомпонентные кристаллы из этилового эфира ([2-амино-6-(4-фтор-бензиламино)-пиридин-3-ил]-карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил]-уксусной кислоты
Представленное изобретение относится к новым многокомпонентным кристаллам из этилового эфира ([2-амино-6-(4-фтор-бензиламино)-пиридин-3-ил]-карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил]-уксусной кислоты, их изготовлению, а также их применению в фармацевтических препаратах. Соответствующие изобретению многокомпонентные кристаллы пригодны для лечения болевых состояний, в особенности неясного генеза, благодаря одновременному воздействию на боли, вызываемые напряжением мышц или дегенеративными заболеваниями суставов, а также на боли, обусловленные воспалительными процессами.
Этиловый эфир ([2-амино-6-(4-фтор-бензиламино)-пиридин-3-ил]-
карбамидовой кислоты, известный также как флупиртин, является неопиоидным анальгетиком центрального действия, который свободен от типичных побочных действий природных или синтетических опиоидов, как например, угнетение дыхания, обтурация, развитие толерантности, физическая или психическая зависимость или угроза неудержимого влечения. Флупиртин представляет собой действующее вещество, способное нормализовать повышенный тонус мышц.
Флупиртин является прототипом нового класса анальгетиков с новыми специфическими и терапевтически значимыми свойствами. При этом механизм действия флупиртина основан не на прямом, а на опосредованном функциональном эффекте антагонистов NMDA-рецептора. Этот механизм приводит к трем различным образам действия: анальгезирующему, снижающему тонус мышц и нейропротекторному. Различные действия флупиртина являются следствием особого молекулярного механизма действия, а именно действия флупиртина как селективного активатора калиевых каналов
нейронов (selective neuronal potassium Channel opener = SNEPCO) (см. например, Kornhuber J et al. (1999); Kornhuber J et al. (1999a)), которое представляет собой новый принцип обезболивающего лечения.
Вследствие таких многообразных действий флупиртин обладает уникальным и широким фармакологическим спектром действия. Флупиртин пригоден для лечения и профилактики острых и хронических болей, включая невропатические боли, невралгические боли, боли, вызываемые онкологическими заболеваниями, вазомоторные и мигреневые головные боли, болевые состояния после операций, после травм, ожогов, при дисменорее, зубные боли и артритные боли.
При обычных анальгезирующих дозах можно ожидать лишь незначительного противовоспалительного эффекта флупиртина, поскольку при экспериментах на животных существенное противовоспалительное действие наблюдалось лишь при высоких дозировках (> 30 мг/кг массы тела). Флупиртин эффективен, прежде всего, при лечении и профилактике болей, которые обусловлены в особенности мышечным напряжением, мышечными спазмами и малоподвижностью суставов. Он действует особенно хорошо при лечении болей в спине, причем в конкретном случае не всегда может быть однозначно поставлен четкий дифференциальный диагноз генеза этих вызванных напряжением болей в спине с точки зрения воспалительного и/или не воспалительного характера
Флупиртина малеат может комбинироваться с различными болеутоляющими средствами, как например, с морфином (ЕР 0977736), с антагонистами нейрокинина (WO 2007/128056), с трамадолом (ЕР 1697005) или же с парацетамолом (ЕР 207193)
2-[2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил]-уксусная кислота (диклофенак) относится к группе нестероидных антиревматических средств (NSAIDS). Они
не селективно ингибируют циклооксигеназы (ЦОГ, СОХ) 1 и 2, которые в организме отвечают за образование передающих воспаление простагландинов.
Диклофенак является лекарственным веществом, который в виде соли натрия или калия используется при легкой и средней тяжести болях и воспалениях, например, при ревматизме, ушибах, растяжениях и артрозе. По химической классификации он относится к фенилуксусным кислотам. Диклофенак обладает жаропонижающим, анальгезирующим, противовоспалительным и противоревматическим действием.
В противоположность флупиртину с диклофенаком могут быть получены также и комбинированные препараты. Известными товарными знаками являются, например, Arthotec(r) (диклофенак и мизопростол), Combaren(r) (кодеин и диклофенак), Dolo-Neurobion(r) и Neurofenac(r) (комбинация диклофенака с витаминами группы В), Flectoparin(r) (диклофенак и гепарин), Neodolpasse(r) (диклофенак и орфенадрин), (диклофенак и орфенадрин), Tobrafen (диклофенак и тобрамицин), Voltamicin (диклофенак и гентамицин). Однако комбинированный лекарственный препарат из диклофенака и селективного активатора калиевых каналов нейронов (SNEPCO) еще не известен.
Одновременное введение флупиртина малеата и различных НПВС (NSAIDS) было рассмотрено в научной публикации (Diamantis, W; Gordon, R. Postgrad Med J 1987, 63 Suppl 3 (29-34). Уже в небольшой дозе (15 мг/кг, мыши, 35 мг/ кг, крысы) флупиртина малеат в комбинации с различными дозировками анальгезирующих НПВС (NSAIDS) усиливал антиноцицептивное (то есть сдерживающее восприятие боли) действие парацетамола, ацетилсалициловой кислоты и диклофенака.
Синергическая комбинация солей флупиртина с различными нестероидными противовоспалительными средствами описана в патенте DE 3 665 538. Здесь было обнаружено, что действие флупиртина малеата неожиданно синергически усиливается комбинацией с определенными нестероидными противо
воспалительными средствами, причем одновременно также происходит синергическое усиление действия противовоспалительных веществ. При этом флупиртин используется как малеат, глюконат или гидрохлорид.
Чисто физическое смешивание отдельных компонентов из солей флупиртина и диклофенака натрия, как описано в патенте DE 36 65 538.4, проявляет различную растворимость и разные скорости растворения отдельных компонентов, что не позволяет достичь равномерной абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Кроме того, в результате неодинаковых форм кристаллов и различных плотностей действующих веществ происходит расслоение смеси. Поэтому от таких смесей не приходится ожидать стабильного состава компонентов с удовлетворительной биологической доступностью.
Путем образования многокомпонентного кристалла из действующего вещества с подходящим вторым действующим веществом создается новое твердое вещество, физические свойства которого значительно отличаются от физических свойств отдельных компонентов. При этом влиянию подвергаются в частности такие параметры, как растворимость, скорость растворения, температура плавления, а также форма и размеры частиц.
Патент ЕР 2 123 626 А1 предлагает сокристалл из дулоксетина с минимум одним сокристаллообразователем, пригодным для обезболивающего лечения. Дулоксетин является действующим веществом из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и применяется в частности при лечении депрессий и тревожных расстройств!. В качестве сокристалла называется сокристалл из дулоксетина и S-напроксена.
Многокомпонентные кристаллы отличаются от чисто физической смеси двух компонентов также и с точки зрения кристаллографических и спектроскопических свойств. Подходящими методами измерения для определения свойств твердого тела этих новых соединений являются в частности рентгеновский структурный анализ кристаллов на порошке (XRPD),
ЯМР спектроскопия твердого тела (13C-CP/MAS-NMR) или же дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) (DSC).
Задача представленного изобретения состоит в представлении нового соединения, которое обладает как исключительным анальгезирующим действием селективного активатора калиевых каналов нейронов (SNEPCO) флупиртина, так и противовоспалительным и анальгезирующим действием диклофенака и легко составляется как твердая фармацевтическая форма препарата, не обнаруживая таких типичных проблем физических смесей, как различная биологическая доступность или расслоение смеси в процессе производства.
К тому же новая форма лекарственного средства должна эффективно действовать как против болей, вызываемых в частности напряжением, так и вызываемых воспалительными процессами, так чтобы лечащий врач мог прописывать средство также и при болях неясного генеза и при этом не подвергать пациента дополнительным неприемлемым побочным действиям.
Эта задача решается согласно изобретению новым многокомпонентным кристаллом из этилового эфира ([2-амино-6-(4-фтор-бензиламино)-пиридин-3-ил]-карбамидовой кислоты (флупиртина) и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил]-уксусной кислоты (диклофенака), в особенности многокомпонентным кристаллом, который в качестве единственной комбинации действующих веществ содержит компоненты этилового эфира ([2-амино-6-(4-фтор-бензиламино)-пиридин-3-ил]-карбамидовой кислоты (флупиртина) и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил]-уксусной кислоты (диклофенака).
Под многокомпонентным кристаллом в соответствии с изобретением понимается кристалл, состоящий из нейтральных или из ионных компонентов, причем нейтральные компоненты используются для кристаллизации, но во время кристаллизации многокомпонентного кристалла могут возникать также и ионные компоненты. Таким образом, многокомпонентный кристалл является
либо сокристаллом, солью, сольватом либо смешанной формой, содержащей доли как сокристалла, так и солей.
Сокристалл в соответствии с изобретением представляет собой кристаллическую структуру, состоящую из двух или более нейтральных соединений.
В отличие от чисто физической смеси исходных веществ соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл предпочтительно отличается измененными физико-химическими свойствами, которые влияют, например, на растворимость, стойкость, гигроскопичность, применение и таблетируемость, и позволяют его однозначно охарактеризовать.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что путем нагревания раствора флупиртина с раствором диклофенака может быть образован новый многокомпонентный кристалл, сокристалл из этилового эфира ([2-амино-6-(4-фтор-бензиламино)-пиридин-3-ил]-карбамидовой кислоты (флупиртина) и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил]-уксусной кислоты (диклофенака), который затем кристаллизуется при охлаждении раствора. Это неожиданно, поскольку прежде удавалось получать соли флупиртина среди карбоновых кислот лишь из неразветвленных алкановых (либо алкеновых) карбоновых кислот. Даже с аналогичной по структуре бензойной кислотой не удавалось получить соли или сокристаллы вместе с флупиртином.
В одном из вариантов соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и диклофенака отличается рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной с применением Cu-Ka-излучения и кристалл-монохроматора Иогансона на основе германия с величиной шага 0,00922° в зоне угла дифракции 20=3- 80° С, с характерным пиком 20=6,1±0,2°.
Преимущественно многокомпонентный кристалл дополнительно отличается дальнейшими характерными пиками 20=4,9±0,2°, 7,7±0,2°, и 19,6±0,2°.
Особенно предпочтительно он дополнительно имеет и другие характерные пики 20=11,1±0,2°, 12,3±0,2°, 14,6±0,2°, 20,9±0,2°, 22,5±0,2°, 24,2±0,2 и 24,8±0,2.
В предпочтительном варианте выполнения соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и диклофенака отличается рентгеновской порошковой дифрактограммой в основном, как показано на фиг. 1.
Далее, соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и диклофенака преимущественно отличается дифференциальной сканирующей калориметрической (DSC) термограммой, в основном, как изображено на фиг 2. Он имеет в диапазоне от 50 до 300° С характерную эндотерму плавления в диапазоне от 100 до 115° С с начальной температурой 96,9 ± 2° С и максимальным пиком при 107,2° С ± 3 °С.
Кроме того, соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и диклофенака преимущественно отличается ИК-спектром (прессованная таблетка из КВг), имеющим характерные пики 3431±1 см"1, 3221±1 см"1, 2989±1 см"1, 1688±1 см"1, 157 &Ы см"1, 1507±1 см"1, 1453±1 см"1, 1381±1 см"1, 1259±1 см"1, 1156±1 см"1, 1126±1 см"1, 1069±1 см"1, 832±1 см"1 и 776±1 см"1. Соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и диклофенака преимущественно отличается ИК-спектром, который в основном совпадает с фиг 3.
Соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и диклофенака преимущественно составлен из эквимолярных количеств обоих компонентов, причем изобретением охвачены также и незначительные отклонения до 10%, предпочтительно до 5%, особенно предпочтительно до 2% от молярного отношения, если они макроскопически образуют единое соединение. Таким образом, молярное отношение компонентов преимущественно находится в диапазоне 1:0,9-1:1,1, предпочтительно 1:0,95
1:1,05, особо предпочтительно 1:0,98-1:1,02. в высшей степени предпочтительно молярное отношение компонентов составляет 1:1.
Предметом изобретения является также и способ изготовления соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из флупиртина и диклофенака. Для этого преимущественно флупиртин в базовой форме вместе с диклофенаком погружаются в подходящий инертный органический, предпочтительно апротонный, растворитель, особенно предпочтительно толуол, и растворяются при нагревании, преимущественно до температуры 5080° С. Затем, после охлаждения раствора до комнатной температуры выкристаллизовывается соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и диклофенака в виде белого мелкокристаллического осадка.
Предметом изобретения является также фармацевтический препарат, содержащий соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл.
Соответствующий изобретению фармацевтический препарат содержит новые многокомпонентные кристаллы из этилового эфира ([2-амино-6-(4-фтор-бензиламино)-пиридин-3-ил]-карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил]-уксусной кислоты при необходимости в смеси с другими фармакологически или фармацевтически активными веществами. Изготовление лекарственных средств происходит известным образом, причем могут применяться известные, обычные фармацевтические вспомогательные вещества, а также прочие обычные наполнители и разжижители.
Специалистам известен способ определения действенного количества соответствующего изобретению препарата, вводимого в терапевтических и профилактических целях. Для обеспечения как анальгезирующего действия (в частности путем воздействия на боль мышечного напряжения), так и противовоспалительного действия соответствующего изобретению препарата
назначается суточная доза от 50 мг до 1000 мг, предпочтительно от 200 мг до 800 мг.
Новый соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из
этилового эфира ([2-амино-6-(4-фтор-бензиламино)-пиридин-3-ил]-
карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил]-уксусной кислоты благодаря своим физическим свойствам имеет неожиданные свойства применительно к их галеновой переработке в твердые лекарственные формы. Благодаря новому соответствующему изобретению многокомпонентному кристаллу удается избежать обычно имеющихся в чисто физических смесях лекарственно-неактивных составляющих щелочных компонентов (как малеат, гидрохлорид, мезилат и т.п.), а также кислотных компонентов (как натрий или калий), что при твердых оральных формах применения преимущественно ведет к уменьшению вводимой массы и необходимого объема формы лекарственного средства. Единая форма многокомпонентного кристалла к тому же преимущественно предотвращает расслоение смеси компонентов во время переработки и тем самым облегчает их точную дозировку.
Доза лекарства может вводиться, например, 1-5 раз, предпочтительно 1-3 раза, преимущественно 2 раза в день.
Соответствующий изобретению фармацевтический препарат может вводиться различными, известными из фармацевтики и медицины путями, например, орально, парентерально, интраперитонеально, внутривенно, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансдермально, подкожно, интраадипозально, внутрисуставно или интратекально. Предпочтительным является оральное введение фармацевтического препарата.
Пригодные для орального введения твердые формы лекарственного средства включают в себя таблетки, шипучие таблетки, капсулы, капсулы в мягкой оболочке, пилюли, порошки, грануляты, пеллеты и тому подобное.
Высвобождение действующих веществ из соответствующего изобретению фармацевтического препарата может происходить быстро или с задержкой.
В качестве фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей могут использоваться различные употребительные вспомогательные вещества, как например, производные целлюлозы, производные крахмала, лактоза, маннитол, декстроза, сахароза, карбонат кальция, оксид магния, стеарат магния, тальк, крахмал, желатин, гуммиарабик и тому подобное, или употребительные инертные растворители.
Твердые формы применения включают в себя при необходимости и другие употребительные вспомогательные вещества, как разжижители, связующие вещества, наполнители (например, диоксид кремния, в особенности пористый аморфный диоксид кремния "силоид", карбомер, гуаран, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, поливинилпирролидон, а также коповидон), разделительные средства, вещества, придающие скользкость таблеткам, разрыхляющие средства (например, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, карбоксиметилкрахмал натрия, карбоксиметилцеллюлоза натрия, крахмал, кроскармеллоза натрия, кросповидон, гуаран, примогель), антиоксиданты, вкусовые вещества, красители, агенты растворения (например, циклодекстрин и производные циклодекстрина) и/или эмульгаторы (например, лецитин, пектин).
Твердые формы применения лекарства могут быть покрыты сахарозой, производным целлюлозы, производным полиакрилата, производным фталата или другими подходящими веществами, или они могут быть обработаны таким образом, чтобы они обладали пролонгированным или замедленным действием, и таким образом, чтобы они непрерывно выделяли определенное количество активно действующего вещества.
Поэтому изобретение охватывает также и фармацевтический препарат, отличающийся полимерной пленочной оболочкой, которая действует как
замедляющий компонент и при необходимости содержит разделительные средства, связующие вещества, пигменты или другие фармацевтические вспомогательные вещества. Преимущественно полимерная пленочная оболочка содержит, по крайней мере, один полимер, в особенности из метакриловой кислоты, метакрилового эфира (как Eudragit(r)L и/или Eudragit(r)S), сополимеризаты из сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты, сополимеризаты из акриловой кислоты и метакриловой кислоты, а также их эфиров, или их смеси.
Путем растворения или суспензирования могут быть получены также и жидкие составы, пригодные для инфузии или инъекции.
В качестве неводных растворителей могут применяться, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и/или сложные органические эфиры, как этилолеат. примерами масел являются керосин, а также животные, растительные или синтетические масла, например, арахисовое масло, касторовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, масло из зародышей пшеничного зерна, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло или рыбий жир, в особенности масло печени трески.
Путем смешивания с неводными растворителями или маслами получаются вязкие или полутвердые составы, которые особенно хорошо расфасовываются в мягкие капсулы. Эти капсулы, несмотря на относительно высокое содержание действующего вещества от 100 до 800 мг, легко проглатываются благодаря их эластичной оболочке и консистенции содержимого.
Для соответствующего изобретению нового многокомпонентного кристалла из действующих веществ флупиртина и диклофенака подходящим наполнителем для состава мягких капсул оказалась смесь производных гликоля, например, моноэтилового эфира диэтиленгликоля или полиэтиленгликоля, поверхностно-активных веществ, например, производных глицерина, а также загустителей,
например, поливинилпирролидона. Нейтральные агенты растворения (детергенты и поверхностно-активные вещества), как например, глицериды (также полиоксилглицериды), эфир полиалкиленгликоля каприлокапроил или сложный эфир сахарозы стабилизируют и гомогенизируют смеси с соответствующими изобретению действующими веществами.
Благодаря низкой полярности соответствующего изобретению нового многокомпонентного кристалла из действующих веществ фдупиртина и диклофенака жидкие и полутвердые составы подходят также и для трансдермального применения, в противоположность смеси компонентов флупиртина малеата и диклофенака натрия. Особенно подходящим в качестве наполнителя для соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из действующих веществ флупиртина и диклофенака является смесь, включающая в себя один карбомер, один или несколько сложных эфиров кислоты жирного ряда, один полиэтиленгликоль и один или несколько низкомолекулярных спиртов.
Неожиданно после открытого в патенте DE 19 705 555 А1 способа путем смешивания действующего вещества с пористым аморфным диоксидом кремния удалось получить гранулят, который без проблем спрессовывается в таблетки с содержанием действующего вещества до 600 мг. Поэтому в одном из вариантов осуществления изобретения соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из действующих веществ флупиртина и диклофенака содержится в таблетке, которая преимущественно содержит также фармацевтически приемлемый наполнитель, например, аморфный диоксид кремния. Предпочтительно в одной таблетке содержатся 0,5-8 весовых процентов пористого аморфного диоксида кремния, относительно общего веса таблетки.
Синергическое действие обоих компонентов флупиртина и диклофенака может быть показано на экспериментальной модели при помощи методов,
примененных в патенте DE 36 65 538. Раскрытые в нем методы приобщаются в качестве ссылки.
Достигнутые при помощи соответствующих изобретению сокристаллов (солей) действия в модели боли и воспаления можно качественно приравнять к тестовым данным патента DE 36 65 538. В сочетании с преимуществами состава соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из действующих веществ флупиртина и диклофенака явно превосходит чисто физическую смесь отдельных компонентов.
Составной частью изобретения является также применение соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла для лечения и профилактики острых и хронических болей, включая невропатические боли, боли в спине, невралгические боли, боли, вызываемые онкологическими заболеваниями, вазомоторные и/или мигреневые головные боли или головные боли напряжения, болевые состояния после операций, после травм, ожогов, термических ожогов, при дисменорее, предупреждение мышечного напряжения, зубной боли и артритных болей, если не исключен воспалительный компонент боли. Предпочтительная длительность применения составляет от 1-2 дней до 6 недель.
Благодаря преимущественному комбинированному действию против боли не воспалительного характера (например, боли, обусловленной мышечным напряжением) и боли воспалительного характера новое действующее вещество может особенно успешно применяться для лечения болей опорно-двигательного аппарата неясного генеза, включая и боли в спине, поскольку здесь, как известно, особенно часто возникают воспалительные процессы и напряжения мышц.
Возможно, например, изготовление таблеток различного размера, например, общей массой примерно 50 - 800 мг. Они содержат комплексное действующее вещество в вышеназванном количестве и обычные наполнители и/или
разжижители и/или вспомогательные вещества. Эти таблетки могут быть предусмотрены также и для введения неполных доз. Соответствующим образом могут быть составлены также и другие препараты, например, желатиновые капсулы или лекарственные формы замедленного действия.
Для быстрого растворения и лучшей биологической доступности новый соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из действующих веществ флупиртина и диклофенака может также применяться в виде капсул в мягкой оболочке. Действующие вещества здесь гомогенно распределены в мягкой желатиновой матрице, то есть представляют собой суспензию, растворены полностью или частично. Несмотря на наличие дополнительных ингредиентов, эти капсулы благодаря мягкой оболочке хорошо проглатываются.
Ниже следует более детальное рассмотрение изобретения на основе фигур и примеров осуществления, не ограничивающее его.
При этом фигуры показывают следующее:
фиг. 1 рентгеновскую порошковую дифрактограмму многокомпонентного кристалла из флупиртина и диклофенака,
фиг. 2 сравнение рентгеновских порошковых дифрактограмм диклофенака, флупиртина и многокомпонентного кристалла из флупиртина и диклофенака,
фиг. 3 дифференциальную сканирующую калориметрическую (DSC) термограмму многокомпонентного кристалла из флупиртина и диклофенака,
фиг.4 ИК-спектр соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из действующих веществ флупиртина и диклофенака,
фиг. 5 спектр 1Н ЯМР соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из действующих веществ флупиртина и диклофенака, и
фиг. 6 спектр 13С ЯМР с кросс-поляризацией и вращением под магическим углом соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из действующих веществ флупиртина и диклофенака.
Примеры осуществления
Пример 1: Изготовление соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из этилового эфира ([2-амино-6-(4-фтор-бензиламино)-пиридин-3-ил!-карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил1-уксусной кислоты
В атмосфере аргона 12,0 г этилового эфира ([2-амино-6-(4-фтор-бензиламино)-пиридин-3-ил]-карбамидовой кислоты (флупиртина) и 11,8 г 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил]-уксусной кислоты (диклофенака) были добавлены к 500 мл толуола, смесь была нагрета до 60° Сив течение еще 30 минут выдерживалась при температуре 60° С. После охлаждения до 20° С раствор отстаивался в течение ночи. При этом образовался белый мелкокристаллический осадок. Он был отфильтрован и высушивался в вакууме в течение 12 часов.
В качестве продукта было получено 15,7 г (66 %) белых игольчатых кристаллов. Продукт плавится при температуре от 101 до 103° С.
Структура многокомпонентного кристалла была подтверждена ИК-спектром (фиг. 4) и спектром Ш ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) (фиг. 5).
Пример 2: Анализ многокомпонентного кристалла посредством рентгеновской порошковой дифрактометрии
Рентгеновский порошковый дифрактометрический анализ соединения, полученного согласно Примеру 1, был произведен при помощи порошкового дифрактометра D8 Advance фирмы Bruker AXS, спецификации которого вместе с параметрами диагностики приведены в Таблице 1:
Таб. 1: Спецификации приборов и параметры диагностики рентгеновской порошковой дифрактометрии
Спецификация приборов
монохроматор
Иогансона - монокристалл на основе германия
детектор
ПЧД PSD-LynxEye Отчет о сборе данных 4° 20
держатель образца
держатель образца капилляров с диаметром капилляра 0.5 мм
Параметры диагностики
излучение
СиКа,
генератор
40 кВ, 40 мА
угловой диапазон
3-80° 29
величина шага
0,00922° 20
время измерения
3 сек./шаг
Полученная таким образом рентгеновская порошковая дифрактограмма изображена на фиг. 1. Сопоставление дифрактограмм многокомпонентного кристалла и использованных для его изготовления компонентов этилового эфира ([2-амино-6-(4-фтор-бензиламино)-пиридин-3-ил]-карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил]-уксусной кислоты показано на фиг. 2.
Положения сигналов рентгеновской порошковой дифрактограммы для полученного согласно Примеру 1 многокомпонентного кристалла из флупиртина и диклофенака приведены в Таблице 2.
Таб. 2: Положения сигналов спектра рентгеновской порошковой дифрактометрии для флупиртина-диклофенака из Примера 1
2 тета/0
Относительная интенсивность/%
4,90
6,14
7,67
11,06
12,29
14,56
19,55
20,85
22,48
24,23
24,75
Пример 3: Анализ многокомпонентного кристалла посредством DSC (Differential Scanning Calometrv; динамической дифференциальной калориметрии)
Термограмма соединения, полученного согласно Примеру 1, была измерена при помощи прибора NETZSCH DSC 204 Fl Phonix. Спецификации приведены в Таблице. 3:
Таб. 3: Спецификации приборов и параметры диагностики DSC (динамической дифференциальной калориметрии)
Спецификация приборов
Датчик
т-сенсор
Печь
серебряный блок с миниатюрным оболочечным нагревательным элементом
Система охлаждения
механическое охлаждение (Intracooler)
Держатель образца
алюминиевый тигель для проб, диаметр тигля 6 мм
Параметры диагностики
Скорость нагревания
10° С/мин.
Температурный режим
20° С - 300° С
Защитный газ
азот
Скорость расхода газа
20 мл/мин.
Масса пробы
7,872 мг
Анализ термограмм был произведен при помощи программы Proteus (версия 4.8.5) фирмы NETZSCH. Полученная термограмма представлена на фиг. 3.
Пример 4: Анализ многокомпонентного кристалла при помощи С ЯМР с кросс-поляризацией и вращением образца под магическим углом
Все спектры были замерены при помощи прибора Avance 400 (фирмы BRUKER, Rheinstetten) при С резонансной частоте 100,62 МГц. При этом пробы вращаются в 4-миллиметровом датчике двойного ядерного резонанса с частотой 10.0 кГц ("magic angle spinning)), MAS, вращение под магическим углом). Для эксперимента с кросс-поляризацией ("cross polarization)), CP) был применен импульс *Н 90° в течение 5.23 us и контактный импульс в течение 10 ms. Ширина спектра составила 250 ррт (25252 Гц).
Было аккумулировано 13000 затуханий свободной индукции с периодом 5.0 секунд. При этом было записано 1600 точек данных и с общим числом пунктов 16384 ("zero-filling)), заполнение нулями) произведено преобразование Фурье.
Химический сдвиг относится к тетраметилсилану (TMS, STMS= 0-0 PPm)- В качестве эталона после каждого эксперимента замерялся адамантан как вторичный, внешний стандарт (Sadamantan=28.72, 37.77 ppm).
Спектры 13С ЯМР с кросс-поляризацией и вращением под магическим углом многокомпонентного кристалла, а также исходных компонентов этилового эфира ([2-амино-6-(4-фтор-бензиамино)-пиридин-3-ил]-карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил]-уксусной кислоты показаны на фиг. 6.
Пример 5: Капсулы в мягкой оболочке, содержащие 150 мг соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из этилового эфира ([2-амино-6-(4-фтор-бензиламино)-пиридин-3-ил]-карбамидовой кислоты и 2-[2-|С2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил]-уксусной кислоты
150 мг соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из флупиртина и диклофенака, изготовленных по Примеру 1, при необходимости при небольшом нагревании смешиваются с 300 мг моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 100 мг полиэтиленгликоля и 15 мг поливинилпирролидона и 90 мг лабразола (Labrasol(r)) и расфасовываются в мягкие желатиновые капсулы.
Формула изобретения
1. Многокомпонентный кристалл, отличающийся тем, что он состоит из этилового эфира ([2-амино-6-(4-фтор-бензиламино)-пиридин-3-ил]-карбамидовой кислоты (флупиртина) и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил]-уксусной кислоты (диклофенака).
2. Многокомпонентный кристалл по п. 1, причем молярное отношение этилового эфира ([2-амино-6-(4-фтор-бензиламино)-пиридин-3-ил]-карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил]-уксусной кислоты находится в диапазоне от 0,9:1,0 до 1,1:1,0.
3. Многокомпонентный кристалл, по п.п. 1 или 2, отличающийся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерным пиком 20= 6,1±0,2°.
4. Многокомпонентный кристалл по п. 3, дополнительно отличающийся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерным пиком 20= 4,9±0,2°, 7,7±0,2° и 19,6±0,2°.
5. Многокомпонентный кристалл: по п.п. 3 или 4, дополнительно отличающийся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерным пиком 20=11,1±0,2°, 12,3±0,2°, 14,6±0,2°, 20,9±0.2°, 22.5±0.2°, 24,2±0,2° и 24,8±0,2°.
6. Многокомпонентный кристалл1 по одному из пунктов 1-5, отличающийся дифференциальной сканирующей калориметрической (DSC) термограммой с эндотермой плавления в диапазоне от 100 до 115° С с начальной температурой 96,9±2° С и максимальным пиком при 107,2 °С±3 °С.
7. Способ изготовления многокомпонентного кристалла по одному из пунктов 1-6, включающий следующие шаги:
a) растворение этилового эфира ([2-амино-6-(4-фтор-бензиламино)-пиридин-3-ил]-карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенил]-уксусной кислоты в инертном органическом растворителе в молярном отношении от 1,0:0,9 до 1,0 :1,1, и
b) кристаллизация комплексного соединения.
8. Фармацевтический препарат, включающий в качестве комбинации действующих веществ многокомпонентный кристалл по одному из пунктов 1-6.
9. Фармацевтический препарат по п. 8 в виде капсулы в мягкой оболочке.
10. Трансдермальный фармацевтический препарат, включающий в качестве действующего вещества многокомпонентный кристалл по одному из пунктов 1-6.
11. Оральный фармацевтический препарат по п.п. 8 или 9 либо трансдермальный фармацевтический препарат по п. 10, причем фармацевтический препарат содержит в качестве действующего вещества от 50 до 1000 мг многокомпонентного кристалла по одному из пунктов 1-6 на каждую единицу вводимого препарата.
12. Применение многокомпонентного кристалла по одному из пунктов 1-6, орального фармацевтического препарата по п.п. 8 или 9 и/или трансдермального фармацевтического препарата по п. 10 для лечения и профилактики острых и хронических болей, включая невропатические боли, невралгические боли, боли, вызываемые онкологическими заболеваниями, головную боль напряжения, вазомоторные и мигреневые головные боли, болевые состояния после операций, после травм, ожогов, химических ожогов, при дисменорее, зубную боль и артритные боли, а также для лечения воспалительных болей или болей неясного генеза.
13. Применение многокомпонентного кристалла по одному из пунктов 1-6, орального фармацевтического препарата по п.п. 8 или 9 и/или трансдермального фармацевтического препарата по п. 10 для лечения и профилактики мышечного напряжения, спазмов мышц и малоподвижности суставов, в особенности для лечения болей в спине неясного генеза.
14. Применение многокомпонентного кристалла по одному из пунктов 1-6, орального фармацевтического препарата по п. 8 или 9 и/или трансдермального фармацевтического препарата по п. 10 для одновременного лечения болей различного происхождения, в особенности воспалительных болей и болей, вызванных напряжением мышц
15. Способ изготовления фармацевтического препарата, включающий в себя смешивание комплексного соединения по одному из пунктов 1-6 с растворителем на основе гликоля, агентом растворения и средством, придающим вязкость, как поливинилпирролидон (PVP), и введение смеси в мягкую желатиновую капсулу.
13.
-i-i-i-i-i-i-i-i-i-i-i-i i i i i i i I i г
3 10 20
2 Theta П
диклофенак
флумртмн+дмклофевак
i [ i i i i *|
(19)
(19)
(19)
|
