[**]

Настоящее изобретение относится к способам лечения, облегчения или предупреждения колоректального рака (КРР) у человека при использовании полиэтиленгликоля (ПЭГ) или блок-сополимеров ПЭГ, таких как Pluronic ® F68. Описаны также композиции, предназначенные для лечения, облегчения и/или предупреждения КРР, содержащие ПЭГ. Данные композиции могут быть использованы в способах, соответствующих изобретению.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к способам лечения, облегчения или предупреждения колоректального рака (КРР) у человека при использовании полиэтиленгликоля (ПЭГ) или блок-сополимеров ПЭГ, таких как Pluronic ® F68. Описаны также композиции, предназначенные для лечения, облегчения и/или предупреждения КРР, содержащие ПЭГ. Данные композиции могут быть использованы в способах, соответствующих изобретению.

---

Евразийское (21) 201300540 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61K31/765 (2006.01)
2013.09.30 A61P35/00 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2011.11.04
(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ, ОБЛЕГЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
(31) (32) (33)
(86) (87) (71)
(72)
(74)
1018650.0; 61/412128 2010.11.04; 2010.11.10 GB; US
PCT/GB2011/001561
WO 2012/059725 2012.05.10
Заявитель:
НОРДЖИН БВ (NL) Изобретатель:
Де Врис Коринне, Джонс Лейтон, Кокс Иэн, Плессль Йорг, Смит Сэмюель, Стейн Питер, Чарлтон Речел (GB)
Представитель: Попеленский Н.К. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к способам лечения, облегчения или предупреждения колорек-тального рака (КРР) у человека при использовании полиэтиленгликоля (ПЭГ) или блок-сополимеров ПЭГ, таких как Pluronic(r) F68. Описаны также композиции, предназначенные для лечения, облегчения и/или предупреждения КРР, содержащие ПЭГ. Данные композиции могут быть использованы в способах, соответствующих изобретению.
Описание
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ, ОБЛЕГЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА Область техники, к которой отностися изобретение
Настоящее изобретение касается способов лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР) у человека. Настоящее изобретение относится также к композициям, предназначенным для применения в данных способах.
Уровень техники
Колоректальный рак является основной причиной смерти в популяции человека, особенно в Северной Америке и Европе. Настоятельно требуется способ предупреждения, и, вследствие этого, описаны различные стратегии, включая контроль питания и другие модификации образа жизни, в том числе химические вмешательства.
В Международной патентной заявке No: WO00/24407 раскрыто применение неферментированного осмотического слабительного средства, такого как полиэтиленгликоль (ПЭГ), для лечения и предупреждения колоректального рака. Данные результаты основаны на исследовании, проведенном на модели рака прямой кишки с использованием азоксиметана (АОМ) на крысах Fischer F344. Оно дает возможность предположить, что дозы, используемые для крыс, можно перевести в суточную дозу для человека от 10 до 80 г. Однако не описано ни прямое доказательство того, что существует лечебный эффект ПЭГ в отношении человеческих форм колоректального рака (КРР), ни в каких временных рамках данное воздействие необходимо для достижения указанного эффекта.
Dorval E. etal (см. Gastro Clin Biol, 30:1196-1199 (2006)) в исследовании на человеческой популяции изучили распространение колоректальныхаденом в связи с употреблением ПЭГ в пище. Больным с повторными жалобами, посещающим больницу с целью регулярной общей колоноскопии, задавали вопрос, принимали ли они ранее слабительное средство или нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат (НПВП). Основываясь на полученных ответах, авторы сделали заключение о том, что использование Forlax(r), содержащего ПЭГ препарат для подготовки кишечника к хирургическому вмешательству, ассоциировано с более низкой частотой колоректальных опухолей, хотя другие слабительные средства на основе ПЭГ или соединения, подобного ПЭГ, включая MOVICOL(r), Transipeg(r) и Idrocol(r), не давали существенных результатов. Авторы утверждают, что одна из причин может состоять в том, что "доза ПЭГ варьирует в разных торговых марках и, по-видимому, находится в числе самых высоких в Forlax". Как отмечено в статье, поскольку исследование основано на вопроснике для пациентов, "данный опрос не давал достоверной информации относительно продолжительности, количества, регулярности или выбора времени приема ПЭГ".
В дополнение к вышеупомянутым ссылкам проведены другие исследования с использованием грызунов, основанные на работе, описанной выше, которые в общем склоняются к той точке зрения, что относительно высокая доза ПЭГ в относительно коротких временных рамках может снизить долю ACF (очаги аберрантных крипт) и уровни EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), которые, как считают, являются маркерами
рака толстой кишки. Отсутствует выработанная позиция относительно выбора времени приема ПЭГ, чтобы оно было эффективно в плане снижения уровня суррогатного маркера(ов), и уровня дозы ПЭГ, если масштабирование применительно к человеку приведет в результате к диарее. Необходимость высокой дозы повторяется в ссылке на работу Dorval (2006), где показывают в таблице II, что MOVICOL(r) (ПЭГ с композицией электролитов) неэффективен; аналогично в работе показано, что объединенные результаты по содержащим ПЭГ слабительным средствам недостоверны. В настоящее время данная работа, по-видимому, является единственным опубликованным исследованием, относящимся к применению ПЭГ у человека в контексте колоректального рака, хотя она не исключает данных, полученных для пациентов, у которых констипация (и причина, по которой они принимают слабительное средство, такое как Forlax(r) или MOVICOL(r)) вызвана колоректальным раком или является его симптомом.
Неожиданно, когда авторы настоящего изобретения инициировали исследование General Practice Research Database (базы данных исследований общей врачебной практики) (GPRD), с целью описания вероятности возникновения колоректального рака в популяции человека после воздействия слабительных средств различных типов посредством сравнения с контрольными данными, взятыми из популяции группы исследования того же слабительного средства, но не имеющих диагноза колоректального рака, они обнаружили возможную связь дозы и эффекта у пациентов, принимающих более 60 саше MOVICOL(r), как за 24, так и за 36 месяцев до самой ранней даты, когда им было представлено подтверждение диагноза колоректального
рака (КРР). MOVICOL представлен в саше, содержащих 13,8 г порошка для приготовления раствора для приема внутрь. Каждое саше содержит: 13,1250 г макрогола (полиэтиленгликоля (ПЭГ)) 3350, 0,3507 г хлорида натрия, 0,1785 г бикарбоната натрия и 0,0466 г хлорида калия. Это является стандартной дозой MOVICOL. Препарат может также содержать вкусовую добавку и подсластитель. MOVICOL имеется в продаже с 1995 г.
Сущность изобретения
Вследствие этого, в соответствии с настоящим изобретением представлена композиция, предназначенная для применения в способе лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР) у человека, предусматривающем введение человеку приблизительно 800 грамм или больше (например, 2362 грамм или больше) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ в течение 36 следующих друг за другом календарных месяцев.
Согласно настоящему изобретению представлена композиция, предназначенная для применения в способе лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР)у человека, предусматривающем введение человеку приблизительно 800 грамм или больше (например, 2362 грамм или больше) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ в течение 24 следующих друг за другом календарных месяцев.
Согласно настоящему изобретению представлена композиция, предназначенная для применения в способе лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР)у человека, предусматривающем введение человеку эффективного и субслабительного количества ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
В одном аспекте изобретения композиция, соответствующая изобретению, предназначена для применения при лечении колоректального рака (КРР) у человека. В другом аспекте композиция, соответствующая изобретению, предназначена для облегчения колоректального рака (КРР) у человека. В другом аспекте композиция, соответствующая изобретению, предназначена для применения с целью предупреждения колоректального рака (КРР) у человека.
В другом аспекте изобретения представлен способ лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР) у человека, который предусматривает введение человеку эффективной и субслабительной дозы ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
В другом аспекте изобретения представлен способ лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР) у человека, который предусматривает введение человеку эффективного количества и субслабительной дозы ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
В другом аспекте изобретения представлен способ (а) предупреждения констипации и (Ь) предупреждения колоректального рака (КРР) у человека, который предусматривает введение эффективной и субслабительной дозы ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
В другом аспекте изобретения представлен способ (а) предупреждения констипации и (Ь) предназначенный для предупреждения колоректального рака (КРР) у человека, который предусматривает введение эффективной и субслабительной дозы ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
В другом аспекте изобретения представлен способ; (а) предупреждения
констипации и (b) облегчения колоректального рака (КРР) у человека, который предусматривает введение человеку эффективной и субслабительной дозы ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
В другом аспекте изобретения представлен способ (а) предупреждения констипации и (Ь) лечения колоректального рака (КРР) у человека, который предусматривает введение человеку эффективной и субслабительной дозы ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
В другом аспекте представлена композиция, подходящая для введения человеку, содержащая в качестве унифицированной (единичной) дозы субслабительное количество ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
В другом аспекте представлена композиция, предназначенная для применения в вышеописанном способе, соответствующем изобретению, содержащая в качестве унифицированной дозы субслабительное количество ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
Термин "субслабительное количество" означает количество, которое не увеличивает среднее число дефекаций в неделю у рассматриваемого человека.
Термин "субслабительная доза" означает дозу, которая не увеличивает среднее число дефекаций в неделю у рассматриваемого человека.
Термин "ПЭГ" означает полиэтиленгликоль, имеющий общую формулу Н-(0-СН2-СН2)п-ОН.
Термин "блоксополимер ПЭГ" относится к сополимеру полиэтиленгликоля с полипропиленгликолем, а именно, полиэтиленполипропиленгликолю. Примеры блоксополимеров ПЭГ включают
доступные под торговым названием "Pluronic(r) F68" или "полоксамер 188".
Термин "лечение" и его грамматические варианты предназначены для обозначения того, что способы и композиции, соответствующие изобретению, могут лечить и/или реверсировать нормальное течение заболевания при колоректальном раке (КРР), особенно колоректальных патологий ранней стадии, ассоциированных с развитием колоректального рака (КРР), например, путем лечения полипов толстой кишки.
Термин "облегчение" и его грамматические варианты предназначены для обозначения того, что способы и композиции, соответствующие изобретению, могут замедлить или остановить прогрессирование колоректальных патологий ранней стадии к развитию колоректального рака (КРР), например, замедлить или остановить дальнейшее развитие полипов толстой кишки и/или очагов аберрантных крипт (ACF) при колоректальном раке (КРР).
Термин "предупреждение" и его грамматические варианты предназначены для обозначения того, что способы и композиции, соответствующие изобретению, могут уменьшить риск развития колоректального рака (КРР) и/или (в возможном случае) констипации.
Термин "колоректальный рак" или "КРР" относится к колоректальному раку, раку толстой и/или прямой кишки у человека.
Термин "один месяц" означает период из следующих друг за другом 30
дней.
Выражение "способ осуществления" предназначено для обозначения целевого способа.
-8В ряде вышеописанных вариантов осуществления изобретения дозу
(например, эффективную и субслабительную дозу) вводят, чтобы получить
приблизительно 800 г или больше (например 2362 г или больше) ПЭГ или
блоксополимера ПЭГ за период 36 следующих друг за другом календарных
месяцев. В ряде других вышеописанных вариантов осуществления
изобретения дозу (например эффективную и субслабительную дозу) вводят,
чтобы получить от 800 до 2365 (например, 800,6-2362,5) г ПЭГ или
блоксополимера ПЭГ за период 36 следующих друг за другом календарных
месяцев.
В ряде вышеописанных вариантов осуществления изобретения дозу (например, эффективную и субслабительную дозу) вводят, чтобы получить приблизительно 800 г или больше (например 2362 г или больше) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ за период 24 следующих друг за другом календарных месяцев. В ряде других вышеописанных вариантов осуществления изобретения дозу (например, эффективную и субслабительную дозу) вводят, чтобы получить от 800 до 2365 (например, 800,6-2362,5) г ПЭГ или блоксополимера ПЭГ за период 24 следующих друг за другом календарных месяцев.
В других вышеописанных вариантах осуществления изобретения дозу (например, эффективную и субслабительную дозу) вводят, чтобы получить 266 г или больше (например, 400 г или больше; 787 г или больше; 1181 г или больше) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ за период 12 следующих друг за другом календарных месяцев. В ряде вышеописанных вариантов осуществления изобретения дозу (например, эффективную и
субслабительную дозу) вводят, чтобы получить от 266 г до 1181 г (например, от 266,9 г до 787,5 г; от 400,3 г до 1181,3 г; от 400,3 г до 787,5 г) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ за период 12 следующих друг за другом календарных месяцев.
В других вышеописанных вариантах осуществления изобретения дозу (например, эффективную и субслабительную дозу) вводят, чтобы получить 22 г или больше (например 33 г или больше; 65 г или больше; 98 г или больше) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ за период один месяц. В ряде вышеописанных вариантов осуществления изобретения дозу (например, эффективную и субслабительную дозу) вводят, чтобы получить от 22,2 г до 98,4 г (например, от 33,3 г до 98,4 г; от 22,2 г до 65,6 г; от 65,6 г до 98,4 г) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ за период один месяц.
В других вышеописанных вариантах осуществления изобретения дозу (например, эффективную и субслабительную дозу) вводят, чтобы получить 5,1 г или больше (например, 7,7 г или больше; 15,1 г или больше; 22,7 г или больше) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ в течение одной недели. В ряде вышеописанных вариантов осуществления изобретения, дозу (например, эффективную и субслабительную дозу) вводят, чтобы получить от 5,1 г до 22,7 г (например, от 7,7 г до 22,7 г; от 5,1 г до 15,1 г; от 15,1 г до 22.7 г) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ в течение одной недели.
В других вышеописанных вариантах осуществления изобретения дозу (например, эффективную и субслабительную дозу) вводят, чтобы получить 0,73 г или больше (например, 1,1 г или больше; 2,2 г или больше; 3,2 г или больше) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ в течение одного дня. В ряде
вышеописанных вариантов осуществления способа, соответствующего изобретению, дозу (например, эффективную и субслабительную дозу) вводят, чтобы получить от 0,73 г до 3,22 г (например, от 1,1 г до 3,2 г; от 0,73 г до 2,2 г; от 2,2 г до 3,2 г) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ в течение одного дня. Данные дозы можно вводить ежедневно в период 24 или 36 следующих друг за другом календарных месяцев. Альтернативно данные дозы можно вводить с перерывами в период 24 или 36 следующих друг за другом календарных месяцев.
Во всех вариантах осуществления, описанных в данном контексте, для читателя данного описания будет очевидно, что интервалы, определяемые как "от и до" или "в рамках" двух величин следует понимать, как включающие данные величины, например, интервал "от 1,1 г до 3,2 г" включает 1,1 г и 3,2 г, соответственно.
В других вариантах осуществления изобретения предусматривают композиции, предназначенные для применения в способе (таком, как вышеописанные способы) лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР) у человека, содержащие количество (например, эффективное и субслабительное) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
В ряде вариантов осуществления композиция, соответствующая изобретению, находится в форме таблетки (например, жевательной или рассасываемой таблетки), капсулы, таблетки в виде капсулы, пастилки, жидкости, порошка (например, порошка для получения раствора или суспензии) и гранул. Предпочтительно, когда она находится в форме твердой композиции для приема внутрь. Она может представлять собой твердую
таблетку, например, жевательную или рассасываемую таблетку.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу по меньшей мере 400 или по меньшей мере 1000 или от 2000 до 10000 Дальтон (например, 2500-8500, предпочтительно 3000-8000 (например, 6000 или 8000), более предпочтительно 2500-4500, например, 3350 или 4000). В ряде вариантов осуществления предусматривают смесь молекул ПЭГ различной молекулярной массы, чтобы получить требуемую общую среднюю молекулярную массу (например, среднюю молекулярную массу 3350 или приблизительно такую либо среднюю молекулярную массу 4000 или приблизительно такую). Примерами продуктов ПЭГ являются макрогол 3350, макрогол 4000, макрогол 6000, макрогол 8000, и они коммерчески доступны.
В некоторых вариантах осуществления композиция, соответствующая изобретению, предназначена для лечения колоректального рака (КРР). В некоторых вариантах осуществления композиция, соответствующая изобретению, предназначена для облегчения колоректального рака (КРР). В некоторых вариантах осуществления композиция, соответствующая изобретению, предназначена для предупреждения колоректального рака (КРР).
Соответственно настоящее изобретение предусматривает твердую композицию для приема внутрь в виде твердой формы для лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР), содержащую:
(а) 50-90 масс.% полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу, лежащую в интервале 2000- 10000 Да; и
(b) 10-40 масс.% твердого вещества (иногда обозначаемого в данном контексте как "твердое вещество компонента (Ь)").
Изобретение предусматривает твердую композицию для приема внутрь в виде твердой формы для лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР), содержащую:
(a) 50-90 масс.% полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу, лежащую в интервале 2000 - 10000 Да;
(b) 10-40 масс.% твердого вещества и, необязательно,
(c) по необходимости до 100 масс.% других наполнителей, таких как вкусовые добавки, подсластители и скользящие вещества.
В данном контексте имеют в виду, что "масс.%" компонента означает долю в процентах, которую масса соответствукщего компонента составляет от общей массы твердой композиции.
Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает твердую композицию для приема внутрь в виде твердой формы для лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР), содержащую:
(a) 50-90 масс.% полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу от 2000 до 10000 Да; и
(b) 10-40 масс.% твердого вещества, выбранного из группы: сорбит, лактоза, декстраты, целлюлоза, ксилит, мальтит, маннит.
Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает твердую композицию для приема внутрь в виде твердой формы для лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР), содержащую:
(а) 50-90 масс.% полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю
молекулярную массу от 2000 до 10000 Да; и
(Ь) 10-40 масс.% твердого вещества, выбранного из группы: сорбит, лактоза, лактоза и крахмал (например, соединение, содержащее лактозу моногидрат и кукурузный (маисовый) крахмал, такое как Starlac(r)), декстраты, целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза), ксилит, мальтит и маннит.
Предпочтительно, когда твердое вещество компонента (Ь) превышает 10 масс.%, предпочтительно превышает 12 масс.%, более предпочтительно превышает 15% (например, 15%-17%) твердой композиции. Предпочтительно, когда массовое соотношение компонента (а) и компонента (Ь) составляет от 1,25:1 до 9:1, предпочтительно от 2:1 до 7:1, предпочтительно 4:1 - 6:1. В предпочтительных вариантах осуществления соотношение компонента (а) и компонента (Ь) составляет приблизительно 5:1.
Предпочтительно, когда твердая композиция является жевательной или рассасываемой. Композиция может представлять собой таблетку, например, жевательную или рассасываемую таблетку.
Неожиданно обнаружено, что твердую композицию, соответствующую изобретению, содержащую компонент ПЭГ (а) и твердый компонент (Ь), приятно жевать или рассасывать, она имеет хороший вкус, структурную целостность и выгодные производственные характеристики. Термин "жевательная" или "рассасываемая" в данном контексте означает, что твердая композиция предназначена для приема внутрь и может пережевываться или рассасываться во рту, так что первая стадия процесса переваривания начинается в защечной полости.
Композиции, соответствующие изобретению, могут, кроме того, содержать электролиты. Предпочтительно, когда композиции, соответствующие изобретению, в существенной степени свободны от электролитов.
Например, предпочтительно, когда они в существенной степени свободны от хлорида натрия, хлорида калия и бикарбоната натрия. Предпочтительно, когда они в существенной степени свободны от сульфатов или фосфатов, например, особенно предпочтительно, когда они в существенной степени свободны от сульфата натрия. Предпочтительно, когда композиции, соответствующие изобретению, в существенной степени свободны от карбонатов, бикарбонатов, ионов щелочных металлов и ионов галоидов. Наиболее предпочтительно, когда композиции, соответствующие настоящему изобретению, в существенной степени свободны от ионов натрия, калия, хлорида, бикарбоната, карбоната и/или сульфата. Во многих случаях вкусовые добавки, скользящие вещества и подсластители могут содержать маленькие количества электролитов. Данные количества в данном контексте не считают "существенными". Предпочтительно, когда композиции, соответствующие изобретению, в существенной степени свободны от альгинатов и/или аскорбатов и/или цитратов. Выражение "в существенной степени свободны от" в данном контексте означает также, что ингредиент не добавляют к композиции по время получения или изготовления.
В некоторых вариантах осуществления композиции, соответствующие настоящему изобретению, в существенной степени свободны от какого-либо осмотического компонента, отличного от ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
Предпочтительно, когда полиэтиленгликоль (ПЭГ), предназначенный для использования в твердой композиции, соответствующей изобретению, имеет среднюю молекулярную массу (например, среднемассовую молекулярную массу) в Дальтонах, лежащую в интервале от 2000 до 10000, предпочтительно от 2500 до 8500, предпочтительно от 3000 до 8000, более предпочтительно от 3000 до 6000, более предпочтительно от 2500 до 6500, более предпочтительно от 2500 до 4500, например, от 3000 до 4500, например, от 3000 до 4100, например, от 3000 до 4000. ПЭГ может иметь среднюю молекулярную массу, лежащую в интервале от 6000 до 10000, например, от 7000 до 9000. Например, ПЭГ может представлять собой или содержать ПЭГ 3350, ПЭГ 4000 или ПЭГ 8000, как определено в национальных или региональных фармакопеях. Дальнейшие примеры подходящих ПЭГ, признаваемых рядом национальных фармакопей, включают макроголы (ПЭГи), например, Macrogol 4000 (ПЭГ с молекулярной массой 4000 Да). ПЭГ, используемый в композициях, соответствующих изобретению, необязательно может содержать два или более различных компонентов ПЭГ. ПЭГ, используемый в композициях, необязательно может иметь по меньшей мере две различных средних молекулярных массы. ПЭГ соответствующих молекулярных масс в форме, подходящей для применения у человека, коммерчески доступен.
В предпочтительном варианте осуществления ПЭГ находится в твердой композиции в количестве 60-90 масс.%, предпочтительно 70-90 масс.%, более предпочтительно 70-89 масс.%, например, 75-89 масс.% В следующем варианте осуществления ПЭГ находится в количестве 78-89
масс.%, например, 80-85 масс.%, например, 81-85 масс.%, например, 80-84 масс.%, например, 82-84 масс.%. В следующем варианте осуществления ПЭГ находится в количестве 50-80 масс.%, например, 60-80 масс.%, например, 70-80 масс.%, например, 70-79 масс.%, например, 75-79 масс.%
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит от 0,1 до 6,5 г (например, от 0,73 г до 3,2 г; от 1,1 г до 3,2 г; от 0,73 г до 2,2 г) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ. В других вариантах осуществления композиция содержит 5 г или меньше ПЭГ или блоксополимера ПЭГ. В других вариантах осуществления композиция содержит от 0,2 г до 6,5 г (например, от 0,3 г до 5,0 г) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ. В следующих вариантах осуществления композиция содержит от 1 до 4 г ПЭГ или блоксополимера ПЭГ. В других вариантах осуществления композиция содержит от 1,5 до 2,5 г ПЭГ или блоксополимера ПЭГ. В других вариантах осуществления композиция содержит от 2,0 г до 2,5 г ПЭГ или блоксополимера ПЭГ, например, 2,2 г или приблизительно столько.
Предпочтительно, когда твердое вещество компонента (Ь) выбрано из группы, включающей сорбит, лактозу, смесь лактозы и крахмала, декстраты, целлюлозу (например микрокристаллической целлюлозы), ксилит, мальтит, маннит. Лактоза или подобные ингредиенты могут находиться в гидратированной форме.
Когда твердое вещество компонента (Ь) представляет собой лактозу и крахмал, компонент лактозы может находиться в форме моногидрата. Компонент крахмала может быть выделен из любого подходящего источника,
такого как пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и рисовый крахмал. Компонентлактозы может составлять 50% - 95% твердого вещества лактоза/крахмал, например, 60% -90%, например 70-85%, в частности, 85%.
Предпочтительно, когда твердые вещества компонента (Ь) имеют чистоту и качество, подходящие для потребления, например, человеком.
Твердое вещество компонента (Ь) составляет до 10-40 масс.% от твердой композиции. В предпочтительном варианте осуществления твердое вещество компонента (Ь) составляет до 10-30 масс.% твердой композиции, предпочтительно больше 10 масс.% до (и включая) 30 масс.%. Например, твердое вещество компонента (Ь) составляет до 10-25 масс.%, например, 10-20 масс.%, предпочтительно 12-20 масс.%, более предпочтительно 12-19 масс.%, 12-18 масс.% или 12-17 масс.%. Например, твердое вещество компонента (Ь) может составлять до 14-20 масс.%, 14-19 масс.% или 14-18 масс.%, 14-17 масс.% твердой композиции, например, 15 - 16,5 масс.% твердой композиции, соответствующей изобретению.
Предпочтительно, когда твердое вещество компонента (Ь) представляет собой маннит. Показано, что твердая композиция, содержащая ПЭГ и маннит, более приятна при употреблении, чем твердая композиция, содержащая ПЭГ и не содержащая маннит, даже при введении вкусовой добавки. В частности, обнаружено, что таблетка, содержащая ПЭГ и маннит, имеет значительно более низкие требования к скользящему веществу или смазыванию при изготовлении таблеток, чем таблетка, содержацдая ПЭГ, но не содержащая маннит. Высокий уровень скользящего вещества в таблетке, как правило,
придает таблетке неприемлемый вкус. Пониженный уровень (или отсутствие) скользящего вещества по сравнению с таблеткой, содержащей ПЭГ, но не содержащей маннит, повышает вкусовую привлекательность (вкус и ощущение во рту) жевательной или рассасываемой таблетки, содержащей ПЭГ и маннит. Данные таблетки, таким образом, особенно подходят для применения в настоящем изобретении.
Как правило, твердые композиции сухих ингредиентов изготавливают с использованием сухой грануляции с последующей штамповкой с помощью оборудования для штамповки и прессования. В устройстве для штамповки и прессования сухие ингредиенты прессуют вместе. Неожиданно обнаружено, что твердая композиция, содержащая ПЭГ и маннит в определенных пропорциях, обладает повышенной структурной целостностью и более удобна для изготовления, чем твердая композиция, содержащая ПЭГ и не содержащая маннит или содержащая более низкую долю маннита. Твердые композиции данного типа менее чувствительны к покрытию и ламинированию при изготовлении путем штамповки и прессования, чем твердые композиции, содержащие более низкую долю маннита или не содержащие маннит. Твердые композиции, которые становятся покрытыми или ламинированными во время штамповки при прессовании, не подходят для применения и переходят в отходы. Обнаружено, что твердая композиция, содержащая от 50 до 90 масс.% ПЭГ и от 10 до 40 масс.% маннита, обладает улучшенными характеристиками прессования таблеток, чем твердая композиция, не содержащая маннит или содержащая 10 масс.% или меньше маннита, например, меньше чем 10% маннита. Данные композиции, таким образом,
особенно подходят для применения в настоящем изобретении.
Маннит может составлять до 10-40 масс.% твердой композиции. В предпочтительном варианте осуществления маннит составляет до 10-30 масс.% твердой композиции. Например, маннит составляет до 10-25 масс.%, например, 10-20 масс.%, предпочтительно 12-20 масс.%, более предпочтительно 12-19 масс.%, 12-18 масс.% или 12-17 масс.%. Например, маннит может составлять до 14-20 масс.%, 14-19 масс.% или 14-18 масс.%, 14-17 масс.% твердой композиции, соответствующей изобретению. Маннит может быть представлен в различных физических формах. Например, маннит коммерчески доступен в гранулированной, порошковой или полученной распылительной сушкой форме. В предпочтительном варианте осуществления маннит является гранулированным. Маннит коммерчески доступен у ряда производителей, включая Merck, SPI Polyols Inc и Roquette.
В одном варианте осуществления ПЭГ и маннит присутствуют в массовом соотношении ПЭПманнит от 1,25:1 до 9:1 (например, от 3:1 до 9:1 или от 4:1 до 9:1), предпочтительно от 2:1 до 7:1, предпочтительно от 4:1 до 6:1 или от 4:1 до 8:1, например, от 5:1 до 6:1. В предпочтительных вариантах осуществления соотношение ПЭГ и маннита составляет 5:1 или приблизительно столько.
Структурная целостность твердой композиции сохраняется, когда маннит представляет собой гранулированный маннит. Неожиданно, что твердая композиция, соответствующая изобретению, является настолько структурно прочной при использовании гранулированного маннита. В целом
обнаружено, что гранулированный маннит не может быть использован с концентрациями других материалов, превышающими 25% в пересчете на массу (см. Handbook of Pharmaceutical Excipients (Справочник по фармацевтическим наполнителям), 5 изд., Pharmaceutical Press, 2006, стр. 452). Обнаружено, что твердые композиции, предназначенные для использования в изобретении, которые содержат 60 - 90 масс.% материалов, отличных от маннита, легко изготавливать, и они имеют высокую структурную целостность.
Кроме того, неожиданно обнаружено, что твердая композиция, предназначенная для использования в изобретении, содержащая ПЭГ и маннит в определенных пропорциях, меньше подвержена прилипанию к оборудованию для штамповки и прессования, чем твердая композиция, содержащая ПЭГ и более низкую долю маннита или не содержащая маннит. Этот факт особенно важен, при изготовлении композиций, соответствующих настоящему изобретению, в коммерческом масштабе, поскольку загрязнение изготавливающего оборудования может привести к простою при производстве со связанным с этим повышением затрат.
Скользящие вещества могут быть включены в композиции таблеток для снижения вероятности того, что они прилипнут к штампу или прессу после прессования через штамп. Примеры скользящих веществ включают стеарат магния, стеарат калия, тальк, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия и парафин. Можно использовать смеси различных скользящих веществ. Обнаружено, что твердая композиция, предназначенная для использования в изобретении, содержащая ПЭГ и маннит в определенных пропорциях,
требует более низкой доли скользящего вещества для того, что удовлетворительным образом избежать прилипания, чем таблетка, содержащая ПЭГ и более низкую долю маннита или не содержащая маннит. Предпочтительно, когда твердая композиция содержит скользящее вещество в количестве 2,0 масс.% или меньше, например, 1,5 масс.% или меньше или 1,0 масс.% или меньше, Например, композиция может содержать скользящее вещество в количестве от 0,1 до 0,9 масс.%, например, от 0,2 до 0,8 масс.%, предпочтительно от 0,3 до 0,7% масс/масс. Например, скользящее вещество присутствует в соотношении твердое вещество компонента (Ь) (такое как маннит): скользящее вещество от 170:1 до 16:1, например, от 57:1 до 20:1. Особенно предпочтительным скользящим веществом является стеарат магния. Если скользящим веществом является стеарат магния, оно эффективно в плане удовлетворительного избегания прилипания при использовании на уровне менее 1 масс.%. Соответственно в одном варианте осуществления таблетка, соответствующая изобретению, далее содержит стеарат магния в количестве от 0,1 до 0,9 масс.%, например, от 0,2 до 0,8 масс.%, предпочтительно от 0,3 до 0,7 масс.%, более предпочтительно 0,5 масс.%. Неожиданно показано, что стеарат магния эффективен на данных уровнях, хотя, как правило, требуется, чтобы уровень стеарата магния составлял более 1% в композициях, содержащих маннит (см. Handbook of Pharmaceutical Excipients (Справочник по фармацевтическим наполнителям), 5 изд., Pharmaceutical Press, 2006, стр. 452).
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает твердую композицию, предназначенную для применения в твердом виде для лечения,
облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР), содержащую;
(a) 50-90 масс.% полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю
молекулярную массу, лежащую в интервале от 2000 до 10000 Да;
(b) 10-40 масс.% маннита и
(c) 0,1 -0,9% (например 0,2-0,8%, 0,3-0,7%, например, 0,5%) масс/масс, скользящего вещества, такого как стеарат магния.
В некоторых вариантах осуществления предпочтительно, когда соотношение маннит:скользящее вещество составляет 10:1 или больше, предпочтительно 20:1 или больше, например, 25:1 или больше, например, 30:1 или больше (например, от 30:1 до 35:1, такое как 30,6:1 или 32,4:1).
В одном варианте осуществления твердая композиция, соответствующая изобретению, не включает никакой введенной вкусовой добавки. В предпочтительном варианте осуществления твердая композиция, соответствующая изобретению, включает по меньшей мере одну вкусовую добавку. Подходящие вкусовые добавки доступны у различных производителей и поставщиков вкусовых добавок, например, International Flavours and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8LG, United Kingdom), Ungerer & Company (Sealand Road, Chester, CH1 4LP, United Kingdom), Firmenich (Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex, UB2 5NN, United Kingdom) или S. Black Ltd (Foxholes Business Park, John Tate Road, Hertford, Herts, SG13 7YH, United Kingdom). Примеры подходящих вкусовых добавок включают апельсин, лимон-лайм, лимон, цитрус, шоколад, тропические фрукты, алоэ вера, перечную мяту (ароматизатор перечной мяты), чай, землянику, грейпфрут, черную смородину, ананас и ваниль,
малина-лимон (малиново-лимонный ароматизатор), вкус колы и их комбинации.
Предпочтительными вкусовыми добавками являются ароматизатор перечной мяты и малиново-лимонный ароматизатор.
Вкусовая добавка может быть включена в состав всей твердой композиции или может быть нанесена на ее поверхность. В одном варианте осуществления вкусовая добавка включена в состав всей твердой композиции. В данной твердой композиции предпочтительно, когда вкусовая добавка составляет до 0,1-15 масс.% твердой композиции. Например, вкусовая добавка может составлять до 0,1-5 масс.% твердой композиции, например, 0,1-2,0 масс.%, например, 0,2-2,0 масс.%. Когда вкусовой добавкой является перечная мята, предпочтительно, чтобы она присутствовала на уровне 0,1-1,0 масс.%, например, 0,15-0,5 масс.%. Данный уровень особенно предпочтителен, когда твердое вещество компонента (Ь), например, маннит, присутствует на уровне 14-17 масс.% твердой композиции, соответствующей изобретению. Когда вкусовая добавка представляет собой малину-лимон, предпочтительно, чтобы она присутствовала на уровне 0,5-2,0 масс.%, например, 1,0-2,0%, например, 1,2-1,8 масс.%. Данный уровень особенно предпочтителен, когда твердое вещество компонента (Ь), например, маннит, присутствует на уровне 14-17 масс.% твердой композиции, соответствующей изобретению.
В одном варианте осуществления твердое вещество компонента (Ь), например, маннит, и вкусовая добавка, например, присутствуют в соотношении твердое вещество :вкусовая добавка от 170:1 до 3:1; когда
вкусовой добавкой является перечная мята (ароматизатор перечной мяты), предпочтительно, чтобы твердое вещество компонента (Ь), например, маннит, и вкусовая добавка присутствовали в соотношении твердое вещество:вкусовая добавка от 113:1 до 28:1. Когда вкусовой добавкой является малина-лимон (малиново-лимонный ароматизатор), предпочтительно, чтобы твердое вещество компонента (Ь), например, маннит, и вкусовая добавка, присутствовали в соотношении твердое вещество компонента (Ь): вкусовая добавка от 14:1 до 7:1.
Твердая композиция, соответствующая изобретению, может содержать один или более подсластителей. Подсластители могут быть на основе сахара. Предпочтительно, когда они не на основе сахара. Предпочтительные подсластители включают аспартам, ацесульфам калия (ацесульфам К), сукралозу и сахарин или их комбинации. Альтернативно может быть предпочтительным, чтобы композиции, соответствующие изобретению, были в существенной степени свободны от добавленных подсластителей, например, с целью минимизации числа различных компонентов в композициях. Когда они присутствуют, подсластители могут, например, присутствовать в количестве 0,01 - 1 масс.%. Более предпочтительно, когда подсластитель может присутствовать в количестве 0,1-И масс.%. Уровень подсластителя, необходимый для получения удовлетворительного вкуса, может зависеть от присутствия, и особенностей, и количества компонентов композиции.
В общем необязательно, чтобы твердая композиция, соответствующая изобретению, включала консерванты и антиоксиданты. Тем не менее, если
требуется, могут быть включены низкие уровни антиоксидантов или консервантов. Предпочтительно, когда композиции, соответствующие настоящему изобретению, также в существенной степени свободны от компонентов, маскирующих "вкус соли", например, компонентов, которые маскируют вкус сульфата натрия (отличающихся от вкусовых добавок, упомянутых в данном контексте), и от солей нежирных кислот, таких как соли минеральных кислот.
Твердая композиция, соответствующая изобретению, может быть любого удобного размера. Как упомянуто выше, таблетка должна быть достаточно большой, чтобы обеспечить необходимое количество ПЭГ для пациента, но не настолько большой, чтобы создавать неудобства во рту, трудности при жевании или рассасывании или сложности при упаковке. Таблетка может, например, иметь массу 0,5-И 0 г, более предпочтительно 0,5-5 г, например, 1,0-5,0 г, например, 2,0-3,5 г, например, 2,5-3,5 г. В одном варианте осуществления таблетка, соответствующая изобретению, имеет массу от 2,5 до 3,0 г, например, 2,75 г. Для некоторых вариантов использования, когда пациенту следует доставить большее количество ПЭГ, может быть удобной более крупная таблетка, например, имеющая массу 3-10 г, например, 3-5 г, 3-7 г, 4-7 г или 5-8 г, например, 4-7 г. Для некоторых вариантов использования, когда пациенту следует доставить меньшее количество ПЭГ, например, для педиатрического применения, может быть удобной таблетка меньшего размера, например, имеющая массу 0,5-2,0 г, например, 1,0- 1,75 г, например, 1,25- 1,50 г.
Твердая композиция, соответствующая изобретению, предназначенная
для лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР), может, таким образом, представлять собой твердую композицию массы 2,0-3,5 г, содержащую:
(a) 1,00-3,15 г полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу, лежащую в интервале от 2000 до 10000 Да; и
(b) 0,20- 1,40 г твердого вещества, такого как маннит.
Твердая композиция, соответствующая изобретению, предназначенная для лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР), может, таким образом, представлять собой твердую композицию массы 2,5-3,5 г, содержащую:
(a) 1,25-3,15 г полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю
молекулярную массу, лежащую в интервале от 2000 до 10000 Да; и
(b) 0,25- 1,40 г твердого вещества, такого как маннит.
Аналогично, композиция, соответствующая изобретению,
предназначенная для лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР), может, таким образом, представлять собой твердую композицию массы 1,0-1,75 г, содержащую:
(a) 0,50-1,575 г полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю
молекулярную массу, лежащую в интервале от 2000 до 10000 Да; и
(b) 0,10-0,70 г твердого вещества, такого как маннит.
Какупомянуто выше, скользящее вещество (например, стеарат магния)
может присутствовать в твердой композиции, соответствующей изобретению, в количестве 2 масс.% или меньше, например, 1 масс.% или меньше. Твердая композиция, соответствующая изобретению, массы 2,0-3,5 г может, таким
образом, содержать 0,07 г или меньше скользящего вещества, например, 0,35 г или меньше скользящего вещества. Например, она может содержать скользящее вещество в количестве от 0,002 до 0,0315 г, например, от 0,004 до 0,028 г, например, от 0,006 до 0,0245 г. Увеличенная композиция, соответствующая изобретению, массы 3,0-7,0 г может содержать 0,14 г или меньше скользящего вещества, например, 0,07 г или меньше скользящего вещества. Например, она может содержать скользящее вещество в количестве 0,003-0,063 г, например, 0,006-0,056 г, например, 0,009-0,049 г. Уменьшенная композиция, соответствующая изобретению, массы 1,0-1,75 г может содержать 0,035 г или меньше скользящего вещества, например, 0,0175 г или меньше скользящего вещества. Например, она может содержать скользящее вещество в количестве 0,001 -0,01575 г, например, 0,002-0,014 г, например, 0,003-0,01225 г.
Как упомянуто выше, вкусовая добавка может присутствовать в твердой композиции, соответствующей изобретению, и, в случае присутствия, предпочтительно, когда она составляет от 0,1 до 15 масс.% твердой композиции. Твердая композиция, соответствующая изобретению, массы 2,0-3,5 г может, таким образом, содержать от 0,002 до 0,525 г вкусовой добавки, например, от 0,002 до 0,175 г, например, от 0,002 до 0,07 г, например, от 0,004 до 0,07 г вкусовой добавки. Увеличенная композиция, соответствующая изобретению массы 3,0-7,0 г может содержать от 0,003 до 1,05 г вкусовой добавки, например, от 0,003 до 0,35 г, например, от 0,003 до 0,14 г, например, от 0,006 до 0,14 г вкусовой добавки. Уменьшенная композиция, соответствующая изобретению, массы 1,0-1,75 г может
содержать от 0,001 до 0,2625 г вкусовой добавки, например, от 0,001 до 0,0525 г, например, от 0,001 до 0,021 г, например, от 0,002 до 0,021 г вкусовой добавки.
Например, твердая композиция, соответствующая изобретению, предназначенная для лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР), может содержать:
(a) 50-90 масс.% полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу, лежащую в интервале от 2000 до 10000 Да;
(b) 10-30 масс.% твердого вещества, такого как маннит;
(c) 0,1 -2,0 масс.% скользящего вещества; и
(d) 0,1-15 масс.% вкусовой добавки.
В одном варианте осуществления твердая композиция, соответствующая изобретению, предназначенная для лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР), содержит:
(a) 70-90 масс.% полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу, лежащую в интервале от 3000 до 8000 Да;
(b) 10-25 масс.% твердого вещества, такого как маннит;
(c) 0,1-1,5 масс.% стеарата магния; и
(d) 0,1 -2,0 масс.% вкусовой добавки.
Например, твердая композиция, соответствующая изобретению, предназначенная для лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР), содержит:
(а) 75-89 масс.% полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу, лежащую в интервале 3000 - 4000 Да;
(b) 10-20 масс.% твердого вещества, такого как маннит;
(c) 0,2-0,8 масс.% стеарата магния; и
(d) 0,1-1,0 масс.% вкусовой добавки.
Например, твердая композиция, соответствующая изобретению, предназначенная для лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР), может содержать:
(a) 1,00-3,15 г полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю
молекулярную массу, лежащую в интервале от 2000 до 10000 Да;
(b) 0,20- 1,40 г твердого вещества, такого как маннит;
(c) 0,002-0,07 г скользящего вещества; и
(d) 0,002-0,525 г вкусовой добавки.
В одном варианте осуществления твердая композиция, соответствующая изобретению, предназначенная для лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР), содержит:
(a) 1,40-3,15 г полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю
молекулярную массу, лежащую в интервале от 3000 до 8000 Да;
(b) 0,20-0,875 г твердого вещества, такого как маннит;
(c) 0,002-0,0525 г стеарата магния; и
(d) 0,002-0,07 г вкусовой добавки.
Например, твердая композиция, соответствующая изобретению, предназначенная для лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР), содержит:
(а) 1,5-3,115 г полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу, лежащую в интервале от 3000 до 4000 Да;
(b) 0,20-0,70 г твердого вещества, такого как маннит;
(c) 0,004-0,016 г стеарата магния; и
(d) 0,002-0,035 г вкусовой добавки.
Например, твердая композиция, соответствующая изобретению, предназначенная для лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР), содержит:
(a) 2273-2284 мг полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу, лежащую в интервале от 3000 до 4000 Да;
(b) 420-446 мг твердого вещества, такого как маннит;
(c) 13,5- 13,75 мг стеарата магния; и
(d) 11 - 42 мг вкусовой добавки, такой как вкусовая добавка перечная мята или малина/лимон.
Твердые композиции, соответствующие изобретению, могут быть упакованы любым удобным образом. Например, множество элементов (например, таблеток) твердой композиции, соответствующей настоящему изобретению, (например, 5, 10, 15 или 20) могут быть упакованы способом, принятым в производстве витаминных добавок. Например, они могут быть упакованы в пробирку (такую как ПТФЭ (политетрафторэтиленовая) пробирка), снабженную удаляемыми и заменяемыми средствами закрывания, например, пробкой. Альтернативно твердые композиции, соответствующие изобретению, можно получить в банке или другом контейнере с удаляемой или заменяемой крышкой или в пакете либо в обертке (например, обертке из фольги). Предпочтительно, когда присутствует также поглотитель влаги. Альтернативно они могут быть упакованы в блистер. В одном варианте
осуществления твердые композиции упакованы в пробирку, банку, пакет, обертку или другой контейнер без какой-либо обертки отдельных элементов (например, таблеток). Необязательно отдельные дозированные формы твердых композиций, соответствующих настоящему изобретению, могут иметь обертку. В предпочтительном варианте осуществления предложены 30 унитарных доз композиции, соответствующей настоящему изобретению, разделенные на три пробирки (например, по 10 унитарных доз на пробирку) или другую упаковку, необязательно вместе с инструкциями по применению. Элементы, соответствующие настоящему изобретению, могут быть также представлены в многоразовом пакете, дающем возможность повторно наполнить ранее использованные пробирки дозированными формами, соответствующими изобретению.
Твердые композиции, соответствующие изобретению, можно взять в том виде, как они представлены, и дать пациенту для разжевывания или рассасывания. Пациенту необязательно запивать твердую композицию водой или другим напитком. Некоторые пациенты могут пожелать попить воды или другой жидкости вместе с твердой композицией, соответствующей изобретению, или вскоре после ее приема, чтобы облегчить проглатывание. Удобная упаковка и отсутствие необходимости пить воду или другой напиток существенно повышают удобство твердых композиций для пациентов по сравнению с другими формами продуктов на основе ПЭГ, которые продаются в настоящее время. Композиции, соответствующие настоящему изобретению, можно принимать перед приемом пищи или перекусом, вместе с приемом пищи или перекусом или после приема пищи или перекуса.
-32В одном варианте осуществления пациент, как правило, принимает до
6 г (или приблизительно столько) ПЭГ в день, например, от 2 до 6 г/день,
например, от 3 до 5 г/день, например, от 4 до 5 г/день. В данном варианте
осуществления композиция свободна от компонентов, вследствие природы
и количества имеющих слабительное действие. Считают, что ПЭГ не имеет
существенного слабительного действия у взрослых при приеме на уровне 6
г/день. Считают также, что маннит, компоненты вкусовой добавки и
скользящего вещества не имеют существенного слабительного действия при
суточных уровнях, на которых их принимают, когда композиция дает до 6 г
ПЭГ/день. Относительно твердой композиции общей массы 2,0-3,5 г и
содержащей 85 масс.% ПЭГ, здоровому пациенту можно рекомендовать
принимать 1 или 2, либо 1, 2 или 3 в день (чтобы обеспечить до 6 г или
приблизительно столько ПЭГ/день). Для уменьшенной твердой композиции
(например, общей массы 1,0-1,75 г), здоровому пациенту можно
рекомендовать принимать 1-6 в день, например, 2-5 в день (чтобы
обеспечить до 6 г или приблизительно столько ПЭГ/день). Напротив,
относительно увеличенной твердой композиции (например, общей массы
3,0-7,0 г) здоровому пациенту можно рекомендовать принимать 1 или 2 в
день (чтобы обеспечить до 6 г или приблизительно столько ПЭГ/день).
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает твердую
композицию для приема внутрь в виде твердой формы (предпочтительно
имеющего массу 1,0-5,0 г) здоровому пациенту (такому как человек),
предназначенную для применения в способе лечения, облегчения и/или
предупреждения колоректального рака (КРР) и (необязательно)
предупреждения констипации, причем композиция содержит:
(a) 50-90 масс.% (например, 60-90 масс.%, предпочтительно 70-90
масс.%, более предпочтительно 70-89 масс.%, например, 75-89 масс.%,
например, 78-89 масс.%, 80-85 масс.%, 81-85 масс.%, 80-84 масс.%,
82-84 масс.%) полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю молекулярную
массу, лежащую в интервале от 2000 до 10000 Да; и
(b) 10-40 масс.% (например, 10-25 масс.%, 10-20 масс.%,
предпочтительно 12-20 масс.%, более предпочтительно 12-19 масс.%,
12-18 масс.% или 12-17 масс.%, например, 14-20 масс.%, 14-19 масс.%
или 14-18 масс.%,14-17 масс.%) твердого вещества, такого как маннит;
вместе с
(c) необязательным скользящим веществом, необязательной вкусовой
добавкой и/или необязательным подсластителем, как описано выше; и
причем способ предусматривает введение указанной композиции, таким
образом, что пациент употребляет до 6 г (или приблизительно столько)
ПЭГ/день.
Предпочтительно, когда указанный способ предусматривает введение указанной композиции таким образом, чтобы пациент употреблял от 2 г до 6 г, например, от 2 г до 5,5 г/день. Предпочтительно, когда данный способ осуществляют на основе ежедневного приема или приема через день. Предпочтительно, когда способ реализуют в течение по меньшей мере двух недель, предпочтительно по меньшей мере одного календарного месяца, более предпочтительно по меньшей мере 6 следующих друг за другом календарных месяцев или по меньшей мере 12 следующих друг за другом
календарных месяцев, или по меньшей мере 24 или по меньшей мере 36 следующих друг за другом календарных месяцев.
В ряде вышеописанных вариантов осуществления изобретения человек может представлять собой пациента с предрасположенностью к развитию колоректального рака (КРР), основанной, например, на семейном анамнезе (например, семейном анамнезе развития колоректального рака (КРР)), истории болезни (например, на лечении ранее существовавших полипов толстой кишки и/или присутствии заболевания, которое вызывает у пациента предрасположенность к развитию колоректального рака (КРР), например, семейного полипоза или синдрома Линча и/или предшествующего события колоректального рака (КРР) или аденомы толстой кишки), состоянии здоровья или образе жизни (например, вследствие диеты с высоким содержанием жира или сильном употреблении алкоголя).
Хотя авторы настоящего изобретения установили, что средний возраст диагноза колоректального рака (КРР) в нижеприведенной базе данных составляет 73,0 года для мужчин и 74,9 лет для женщин, композиции, соответствующие изобретению, можно использовать для лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР) у человека в возрасте 50 лет или больше, например 55 лет или больше, например, 60 лет или больше, например, 60-70 лет или 65-70 либо 60-75 лет.
В других вариантах осуществления человек не страдает констипацией, и способы, соответствующие настоящему изобретению, могут как предотвращать констипацию, так и лечить или предупреждать либо облегчать колоректальный рак (КРР) у данных людей.
-35В других вариантах осуществления изобретения предусматривают
набор (например, упаковку), содержащий множество унитарных доз
(например, 5 или больше, 10 или больше, 20 или больше) композиций,
соответствующих изобретению, как описано выше, вместе с инструкциями по
применению. Например, инструкции по применению могут определять, что
можно принимать в день одну, две или три элемента/таблетки,
соответствующих изобретению, либо вместе, либо в разделенной дозе
(например, одну таблетку утром, одну таблетку вечером). В зависимости от
этого композиция в пероральной унифицированной лекарственной форме
(например, таблетке), предназначенная для применения в способе лечения,
облегчения и/или предупреждения колоректального рака (КРР) (и,
необязательно, предупреждения констипации) у человека, содержит
количество (например эффективное и субслабительное количество, такое как
2,2 г или приблизительно столько) ПЭГ и/или блоксополимера ПЭГ, причем
способ предусматривает прием одного, двух или трех элементов указанной
композиции в день. Композиция может быть использована в таком способе,
как описан выше.
Вследствие этого композиции, соответствующие изобретению, особенно полезны при постоянном (например, ежедневном) приеме человеком, поскольку они дают приятное ощущение во рту и имеют структурную целостность, а также обеспечивают количество ПЭГ, эффективное в контексте колоректального рака (особенно в сочетании со способами, соответствующими изобретению), кроме того, позволяют избежать чрезмерных желудочно-кишечных расстройств (таких как частый
жидкий стул), которые можно считать неприятными или в целом неприемлемыми, при приеме повышенных количеств ПЭГ на такой постоянной основе.
Читатель данного описания будет иметь в виду, что все вышеописанные варианты осуществления можно истолковать как раскрывающие раздельно вариант осуществления, направленный на ПЭГ, и вариант осуществления, направленный на сополимер ПЭГ.
Для читателя данного описания будет очевидно, что термин "содержащий" и его грамматические варианты в отношении вышеописанных вариантов осуществления изобретения, можно использовать вместо терминов "состоящий в основном из" или "состоящий из ".
Сведения, подтверждающие возможность осуществления
изобретения
Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение. Пример 1. Исследование связи между воздействием слабительного средства макрогол и риском развития колоректального рака
1. Цели исследования
Описать частоту возникновения колоректального рака в General Practice Research Database (база данных исследований общей врачебной практики) (GPRD) после воздействия различных типов слабительных средств.
Оценить какую-либо связь между воздействием слабительного средства макрогол и риском развития колоректального рака.
2. Способы
Источник данных и исследуемая популяция
GPRD (База данных исследований общей врачебной практики) База данных исследований общей врачебной практики (GPRD) представляет собой компьютеризированную базу данных, содержащую анонимные данные на протяжении времени, собранные в рамках первой помощи Соединенного королевства. Она в значительной степени состоит из кодированных данных, введенных в компьютерную систему врачами общей практики (ОП) в качестве части клинического ведения пациентов в рамках первой помощи. Информация, введенная в систему, включает демографические подробности, симптомы и медицинский диагноз, детальные данные по предписаниям, больничные направления и приемы, а также результаты клинических исследований и тестов.
Характер получения данных в разные точки времени в комбинации с большими размерами образцов и высоким качеством данных по консультациям, факторам риска, диагнозу, предписаниям и результатам означает, что GPRD имеет ряд преимуществ в плане исследования. Распределение возраста и пола в популяции пациентов в базе данных в любой точке времени точно соответствует оценкам Службы Национальной Статистики для всей популяции Англии и Уэльса. Кроме того, для многих сопутствующих заболеваний цифровые данные GPRD хорошо коррелируют с данными других источников Соединенного Королевства, таких как статистические данные по раку и цифровые данные, опубликованные Службой Национальной Статистики. GPRD является широко используемым и признанным источником данных по эпидемиологии и ценным источником для эпидемиологических исследований.
Обсуждение плана исследований
Сущность как воздействия, так и результатов, представляющих интерес для данного исследования, подразумевает, что, принимая решение относительно наиболее подходящего плана исследований, необходимо учитывать следующие соображения:
1. Принимающие слабительное средство будут отличаться в плане риска для них развития колоректального рака (КРР) от не принимающих слабительное средство. Вследствие этого для снижения риска "смешивания по показаниям" для установления какой-либо связи будет необходима оценка внутри популяции принимающих слабительное средство.
2. Риск колоректального рака (КРР) экспоненциально возрастает с возрастом. Вследствие этого важно, чтобы любое сопоставление случаев заболевания и контролей осуществляли, основываясь на годе рождения пациента, а не на более широких возрастных интервалах.
3. Колоректальный рак (КРР) имеет длительный латентный период, и статус проявления во время диагноза (классически статус проявления признаков измеряют в эпидемиологических исследованиях) не будет представлять собой релевантный статус проявления.
4. Изменения в дефекации могут представлять собой первые
проявления симптомов колоректального рака (КРР) и, следовательно,
необходимо наблюдение при оценке какой-либо связи между применением
слабительного средства и колоректальным раком (КРР) с тем, чтобы
слабительные средства не прописывались вследствие первых проявлений
симптомов колоректального рака (КРР).
-395. Применение слабительного средства часто происходит "по
необходимости", с перерывами, и пациенты переключаются с одного
продукта на другой.
Учитывая сложности представляющего интерес сравнения, делают заключение о том, что ни один отдельный план исследований не может дать полный ответ. С целью создания полной картины исследований решают, что будет необходимо провести исследование частоты возникновения колоректального рака (КРР) в группах, получающих различные слабительные средства, с сочетании с исследованием типа случай-контроль, включенным в популяцию исследования когорты.
Способы и результаты обоих данных исследований теперь будут последовательно обсуждены.
А). Описательные исследования применения слабительного средства и частоты колоректального рака (КРР)
Период исследований
Movicol(r) разрешен для применения в Соединенном Королевстве в 1998 г., и период исследований проходит с 1 января 2000 г. до 31 марта 2009 г. Однако, постоянные тенденции в данных по предписаниям, представленные в указанном документе, даны с января 1992 г. до декабря 2008 г., последнего полного календарного года, для которого доступны данные.
Исследуемая популяция
Исследуемая популяция состоит из всех пациентов в GPRD, постоянно зарегистрированных в ней или перенесенных из общей врачебной практики, причем данные MHRA, как считают, являются современным стандартом для
исследовательских целей, и тех, которым прописывали > 1 слабительное средство в период времени их медицинской регистрации, считали UTS (соответствующими современному стандарту). Ограничения по возрасту отсутствовали.
Выявление пациентов с колоректальным раком
Колоректальный рак определен согласно Международной Классификации болезней, 9 изд. и содержит ICD-9 153-154.1 (включительно). Однако в системе кодирования GPRD не используют коды ICD, поэтому характерные случаи колоректального рака идентифицированы на GPRD с помощью комбинации "считываемых кодов" и применения трех различных алгоритмов.
Идентификация принимающих слабительные средства
Пациенты подходят для включения в исследование группы со дня, следующего после времени первого зарегистрированного предписания принимать слабительное средство. Используют те слабительные средства, которые классифицированы в разделе 1.6.1 - 1.6.5 Британского национального фармацевтического справочника (BNF). Средства на основе ПЭГ в разделе 1.6.4 BNF включают MOVICOL(r), который содержит приблизительно 13,125 г макрогола 3350.
Пациентов не включают, если единственное предписание(я) им принимать слабительное средство зарегистрировано не в период времени, когда медицинскую документацию считали соответствующей современному стандарту (UTS).
Классификация воздействия слабительных средств
По воздействию слабительного средства пациентов делят на три категории:
i. Принимающий только не макрогол.
ii. Принимающий только макрогол или перед началом приема другого слабительного средства.
iii. Принимающий макрогол после приема другого слабительного
средства.
До момента, когда пациенты получают первое предписание принимать макрогол на GPRD, их классифицируют как "принимающий только не макрогол". С момента получения предписания принимать макрогол их классифицируютлибо как "принимающий только макрогол или перед началом приема другого препарата" или "принимающий макрогол после другого препарата", как соответствует. Это делают, поскольку во время исследования имеются следующие неопределенные моменты: а) слабительные средства, отличные от макроголов, не считают вызывающими какое-либо повышение или снижение риска развития колоректального рака (КРР), Ь) неясно, может ли одна доза макрогола воздействовать на риск: развития колоректального рака (КРР), имеется ли пороговый эффект (минимальное количество доз, требующееся, чтобы достигнуть снижения риска развития колоректального рака (КРР)) либо имеется ли связь между дозой или продолжительностью и эффектом, и с) если имелось снижение риска развития колоректального рака (КРР), то обусловлено ли это применением макрогола, снижением инициации опухоли или снижением уровня развития опухоли.
Б). Исследование типа случай-контроль
Исследуемая популяция
Исследование случай-контроль включено в группу принимающих слабительное средство, так что все случаи и контроли выделяют из идентифицированной выше группы принимающих слабительное средство. Случаи и контроли подходят для включения в исследование после даты первого предписания им слабительного средства.
Классификация воздействия слабительного средства
Как с исследованием когорты, воздействие слабительного средства на пациентов делят на три категории:
i. Прием только не макрогола.
м. Прием только макрогола или перед началом приема другого слабительного средства ("макрогол первый").
iii. Прием макрогола после приема другого слабительного средства ("другое слабительное средство первое").
Входе большинства периодов исследования категории i. и iii. отражали бы установившуюся практику в соответствии с предписывающими руководствами, тогда как категория ii была бы исключительной. Эта ситуация изменилась в 2006 г., и ожидают дальнейших изменений после недавней публикации обзора Cochrane, который делает заключение, что макроголы являются слабительным средством первого выбора.
Идентификация случаев колоректального рака
Случаями колоректального рака являются все пациенты с колоректальным раком (КРР) с недавно поставленными диагнозами от 1 января 2000 до 31 марта 2009, и они выявлены с помощью алгоритмов и
способов, описанных выше для исследования когорты. За индексную дату принимают самую раннюю дату с подтверждением диагноза колоректального рака (КРР), и ее определяют с использованием тех же критериев, что для описательного исследования роста заболеваемости колоректальным раком (КРР). Необходимо, чтобы случаи колоректального рака имели > 6 месяцев данных UTS до того, как индексная дата колоректального рака (КРР) даст возможность собрать информацию по сопутствующим случайным факторам. Идентификация контролей
Идентифицируют шесть контролей для каждого случая колоректального рака (КРР) с целью достижения оптимальной статистической мощности. По определению следует отбирать контроли из популяции, в которой возникают случаи. Вследствие этого контроли отбирают из популяции когорты принимающих одно и тоже слабительное средство, и требуется, чтобы они не имели заболевания (не имели диагноза колоректальный рак) на момент и до индексной даты случая. Кроме того, для устранения смешивания по возрасту и полу они должны иметь такой же год рождения и быть того же пола, что случай.
Необходимо также, чтобы контроли имели > 6 месяцев данных UTS (соответствующих современному стандарту) до того, как индексная дата случая даст возможность собрать информацию по сопутствующим случайным факторам, и требуется, чтобы они получили > 1 предписания принимать слабительное средство до индексной даты колоректального рака (КРР) соответствующего случая.
Основные обсуждения
Основываясь на предположении, что доля макроголов составляет 10% на рынке слабительных средств, и с отбором 6 контролей/случай для демонстрации 20% снижения риска развития колоректального рака (КРР) для вложенного исследования типа случай-контроль необходимо приблизительно 2360 недавно диагностированных случаев; для демонстрации 25% снижения риска необходимо 1480 случаев. Если доля макроголов составляет 20% рынка, то данные числа станут 1290 и 800, соответственно.
Датировка задним числом индексной даты колоректального рака
Поскольку маловероятно, что воздействие на индексную дату релевантно, выбирают дополнительные наборы контролей на индексную дату минус 6 месяцев, минус 12 месяцев, минус 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 и 60 месяцев и для каждого из данных наборов анализов анализы воздействия и факторов риска осуществляют на базе "новых" индексных дат. Это означает, что любые изменения в статусе воздействия или факторах риска в период от "новой" индексной даты до исходной индексной даты не учитывают, основываясь на том, что они нерелевантны, поскольку рак уже имеется, но просто еще на диагностирован. Предполагают, что если макроголовые слабительные средства все-таки снижают риск развития колоректального рака (КРР), то любая обнаруженная связь должна быть более сильной или оставаться стабильной при определении задним числом индексной даты.
Связь между дозой и эффектом
Для осмотических слабительных средств общую полученную дозу (в мл лактулозы и саше макроголов) рассчитывают для всех случаев и контролей. Оценивают связь риска развития колоректального рака (КРР) и предписанной
дозой слабительного средства.
Идентификация данных по Факторам потенциального риска развития колоректального рака
Информацию собирают, когда она доступна, как для случаев, так и для контролей по каждому из сопутствующих случайных факторов, перечисленных ниже. Риск развития колоректального рака (КРР) связан с диетой, и информация относительно диеты не зарегистрирована в GPRD. Однако, информация относительно социально-экономического статуса (СЭС) и индекса массы тела (ИМТ) включена в качестве замещающего критерия.
Сопутствующие случайные факторы присутствуют на GPRD, и их представляют или предполагают, что они либо являются факторами риска, либо обладают защитным эффектом в отношении колоректального рака.
Сопутствующие случайные факторы: Курение Алкоголь
Индекс массы тела (ИМТ) Социально-экономический статус (СЭС) Воспалительная болезнь кишки (ВБК) Диагноз рака, отличного от колоректального рака Диабет
Хол е ци стэ кто м и я
Предписания приема:
Аспирин в низкой дозе (ООО мг)
Аспирин в большой дозе (> 300 мг)
Ингибиторы ЦОГ-2
Отличные от аспирина неизбирательные НПВП (нестероидные
противовоспалительные препараты)
Слабительные средства, содержащие дантрон
Стати ны
Опиоиды
Гормонозаместительные препараты (ЗГТ) Добавка кальция
5-АСК (5-аминосалициловая кислота; месалазин) Статистические анализы
Условные логистические регрессионные анализы проводят для оценки какой-либо связи воздействия макрогола и риска развития колоректального рака. Предусматривают включение всех сопутствующих случайных факторов, достоверных на уровне р <0,20 в одномерных анализах, в многомерные модели. Сопутствующие случайные факторы остаются в многомерной модели, если р <0,05 или при их изменении риск оценивают, как превышающий 10%. Проводят тесты на взаимодействие между переменными, и стабильность моделей оценивают с помощью статистики Хосмера-Лемешоу.
В). Результаты
Частота колоректального рака на GPRD.
В целом 14598 случаев потенциальных событий колоректального рака (КРР) идентифицировано на GPRD с 1 января 2000 г. по 31 марта 2009 г., в дополнение к которым было 255 случаев рака ануса, которые включены для сравнения события колоректального рака (КРР) на GPRD с цифровыми
данными Соединенного Королевства, приведенными в онкологических регистрах. Из всех идентифицированных 14853 случаев колоректального рака и рака ануса 2402 (16,7%) имеют код, конкретно устанавливающий типа рака, но без регистрации поддерживающего доказательства диагноза.
Применение слабительное лекарственного препарата на GPRD Идентифицировано 872959 пациентов на GPRD, которые получили в целом 9866699 предписаний слабительного средства с 1 января 1992 г. по 31 марта 2009 г. Идентифицировано всего 721513 предписания слабительного средства макрогола для 155609 пациентов, из которых 1297 (0,2%) являются предписаниями препаратов для очищения кишечника (Klean-Prep(r) или Moviprep(r)).
Обнаружено, что ежегодное количество предписаний слабительных средств, зарегистрированных на GPRD, повышается с течением времени в соответствии с увеличением числа пациентов, представляющих информацию для базы данных. В 2007 г. сделано в целом 836391 предписание слабительных препаратов. Причина небольшого уменьшения числа предписаний, зарегистрированных в 2008 г., вероятно, является результатом задержки в ряде отделений GP загрузки набора своих последних данных в MHRA. Наблюдают постоянный устойчивый рост числа предписаний слабительных средств макрогол после разрешения продажи Movicol(r) впервые.
Приблизительно две трети предписаний слабительного средства на GPRD сделано женщинам и одна треть - мужчинам. Немного более высокая доля предписаний макрогола сделана детям и молодым людям, а также
взрослым в возрасте от 30 до 59 лет по сравнению со всеми типами предписаний слабительного средства.
Исследование типа случай-контроль
Идентифицировано 4734 случаев подходящих эпизодов колоректального рака. Из 4734 случаев колоректального рака (КРР) только в 1592 (33,6%) получено предписание принимать слабительное средство в период 6 месяцев до индексной даты колоректального рака (КРР).
Из данных случаев 49,3% составляют мужчины и 50,7% являются женщинами. Колоректальный рак (КРР) более часто встречается у мужчин, но несколько более высокая доля идентифицированных случаев среди женщин, вероятно, отражает распределение по возрасту и полу когорты принимающих слабительное средство в сочетании с тем фактом, что в среднем женщины живут дольше чем мужчины. Средний возраст при постановке диагноза составляет 73,0 года (SD (стандартное отклонение) = 10,9) и 74,9 года (SD = 12,2) для мужчин и женщин, соответственно.
Вследствие этого только данные случаи подходят для включения в наборы анализов по индексной дате - Таблицу 1.
Индексная дата -18 месяцев
2,445
14,670
Индексная дата -24 месяцев
2,195
13,170
Индексная дата -30 месяцев
1,982
11,892
Индексная дата -36 месяцев
1,789
10,734
Индексная дата -42 месяцев
1,636
9,816
Индексная дата -48 месяцев
1,481
8,886
Индексная дата -54 месяцев
1,351
8,106
Индексная дата -60 месяцев
1,214
7,284
Вероятную связь дозы и эффекта наблюдают для когорты в группе "воздействие макрогола после другого препарата" в точках 24 месяца (см.Таблицу 2) и 36 месяцев (см. Таблицу 3) до индексной даты.
Таблица 5. Воздействие макрогола 36 месяцев (г)
Поскольку Movicol(r) содержит приблизительно 13,125 г макрогола 3350 на саше, расчет можно сделать в отношении воздействия общего макрогола в соответствующих рамках времени, что демонстрирует снижение риска развития колоректального рака (КРР). См. Таблицы 4 и 5 ниже, где представлено воздействие общего макрогола в течение 24 месяцев и 36 месяцев, соответственно, вместе с эквивалентом для 12 месяцев, одним месяцем, одной неделей и одним днем.
Число саше
36 месяцев
Эквивалент для 12 месяцев
Эквивалент для одного месяца
Эквивалент для одной недели
Эквивалент для одного дня
61-180
800,62362,5
266,9787,5
22,2-65,6
5,1-15,1
0,73-2,2
180+
2362,5+
787,5+
65,6+
15,1 +
2,2+
Пример 2. Таблетки, содержащие различные масс.% маннита, используемые в изобретении
Таблетки, описанные в Таблице 6а, получают смешиванием сухих ингредиентов и прессованием в устройстве для штамповки и прессования. Для таблеток 2А - 2С устройством является устройство Manesty 16 punch D со стандартным штампом и прессом из нержавеющей стали с диаметром плоскости 22 мм и скошенной кромкой с вкладышами из ПТФЭ (политетрафторэтилен, тефлон) и вулкалона (полиуретан) фирмы I Holland Ltd. Для таблеток 2D и 2Е унифицированные количества состава прессуют в устройстве Manesty D при нормальной скорости производства и с использованием стандартного штампа и пресса из нержавеющей стали с диаметром плоскости 22 мм и скошенной кромкой. Свойства таблеток указаны, и они приведены ниже в Таблице 6Ь.
Таблетка 2А имеет приемлемый вкус. Однако таблетки имеют тенденцию прилипать к таблетировочной машине, и многие таблетки получают покрытыми или ламинированными, что делает их непригодными для применения. Таблетка 2В содержит такую же вкусовую добавку, как таблетка 2А, но больше маннита (15,3% относительно 9,1% в 2А) и меньше вкусовой добавки (1,5% относительно 5,4%). Таблетка 2В имеет приемлемый вкус,
отсутствует доказательство прилипания к таблетировочной машине или покрытия либо ламинирования таблеток. Таблетка 2С содержит количества ПЭГ, маннита и стеарата магния, аналогичные таблетке 2В, но вкусовой добавкой является перечная мята. Она проявляет свойства, аналогичные таблетке 2В. Таблетка 2D не содержит вкусовую добавку и содержит 10% маннита. Она не демонстрирует покрытие или прилипание, а только немного крошится. Таблетка 2Е не содержит вкусовую добавку и содержит 40% маннита. Она демонстрирует подходящие производственно-технологические характеристики. Таблетки 2D и 2Е безвкусные по сравнению с таблетками 2А - 2С. Наиболее вероятно, что это обусловлено отсутствием вкусовой добавки. Однако вкус не является неприятным. Все таблетки 2F - 2Н демонстрируют подходящие производственно-технологические характеристики и приемлемый вкус.
Видно, что таблетка, содержащая от 59,5 до 89,5 масс.% ПЭГ (в частности, 82,7 или 82,9 масс.% ПЭГ) и 10 - 40 масс.% маннита (в частности 15,3 или 16,2 масс.% маннита) имеет более простые производственно-технологические характеристики, чем таблетка, содержащая 85,0% ПЭГ и 9,1% маннита.
I I
Пример 3. Сравнение таблеток, содержащих маннит и различные масс. % стеарата магния, используемых в изобретении
Получают таблетки, описанные в Таблице 7а. Материалы отмеряют и затем смешивают в емкости. Количества, соответствующие стандартной формуле, прессуют в устройстве Manesty D с нормальной скоростью производства и с использованием стандартного штампа и пресса из нержавеющей стали с диаметром плоскости 22 мм со скошенной кромкой и вкладышами из ПТФЭ. Свойства таблеток измеряют и приводят ниже в Таблице 7Ь.
Из Таблиц 7а и 7Ь видно, что таблетки, содержащие ПЭГ и 15 масс.% маннит и 0,2%, 0,5% или 5,0 масс.% стеарата магния, имеют подходящие производственно-технологические свойства и приемлемый вкус.
Простота производства
Таблетки подходящие без покрытия
Таблетки подходящие
Незначительное покрытие
Вкус
Слабый вкус
Слабый вкус, несколько искусственный
Улучшенный вкус
Твердость
5,4-11,0 кг
4,42-7,34 кг
0,4-6,1 кг
Пример 4. Сравнение различных вкусовых добавок таблеток ПЭГ+маннит, используемых в изобретении
Таблетки, аналогичные таблеткам, соответствующим Примеру 2, с различными вкусовыми добавками, получают смешиванием сухих ингредиентов и прессованием в устройстве для штамповки и прессования. Устройство представляет собой устройство Manesty 16 punch D со стандартным штампом и прессом из нержавеющей стали с диаметром плоскости 22 мм со скошенной кромкой и вкладышами из ПТФЭ и вулкалона (полиуретана) фирмы I Holland Ltd.
Таблетки представляют группе экспертов. Их просят попробовать на вкус каждую из таблеток и оценить их с акцентом на вкус, выставляя оценки от 1 (неприятный) до 5 (приятный). В группе 22 эксперта, и их оценки суммируют. Обнаружено, что таблетки со вкусовой добавкой перечная мята (оценка = 65) и таблетки со вкусовой добавкой лимон-малина (оценка = 87) предпочтительны относительно таблеток со вкусовой добавкой лимон-лайм (оценка = 37) и таблеток со вкусовой добавкой апельсин (оценка = 23).
Пример 5. Сравнение таблеток, содержащих различные другие твердые компоненты, используемые в изобретении.
Таблетки, содержащие твердые вещества, отличные от маннита, получают таким же образом, что таблетки, соответствующие вышеприведенному Примеру 2. Композиция и свойства данных таблеток указаны ниже в Таблицах 8а и 8Ь.
1 - Соединение Лактоза/крахмал, StarLac(r) (Roquette Pharma, Northants, UK) представляет собой соединения, полученное распылительной сушкой, состоящее из сухого вещества 85% а-лактозы моногидрата (Европейская фармакопея/Фармакопея США) и 15% кукурузного крахмала (Европейская фармакопея/Фармакопея США).
Таблица 8Ь. Свойства Таблеток 5А-5С
Простота производства
Подходящий внешний вид
таблеток, отсутствие
покрытия
Подходящий внешний вид
таблеток, отсутствие
покрытия
Подходящий внешний вид таблеток, отсутствие покрытия
Вкус
Вкус подходящий, но отсутствует повышенный привкус таблеток с маннитом во рту
Подходящая твердость, безвкусная
Вкус подходящий, но
таблетка слишком мягкая
различные твердые компоненты, используемые в изобретении
Таблетки, содержащие твердые вещества, отличные от маннита, получают таким же образом, что таблетки, соответствующие вышеприведенному Примеру 2. Композиция и свойства данных таблеток указаны ниже в Таблицах 9а и 9Ь.
1 - Emdex(r), доступен в фирме JRS Pharma, Розенберг, Германия.
2 - Avicel(r), микрокристаллическая целлюлоза, доступна в фирме FMC
biopolymers, Филадельфия, США.
3Lo- ф/эЖе^ьемнжупги/.
.LLAT
E> OPELENSKY
ATENT & TRADEMARK ATTORNEYS
Попелекскйй Н.К.
-36-
Формула изобретения
1. Композиция, предназначенная для применения в способе лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака у человека, причем способ предусматривает прием приблизительно 800 г или больше (например, от 800 г до 2365 г) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ за период 36 следующих друг за другом календарных месяцев.
2. Композиция, предназначенная для применения в способе лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака у человека, причем способ предусматривает прием приблизительно 800 г или больше (например, от 800 г до 2365 г) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ за период 24 следующих друг за другом календарных месяцев.
3. Композиция, предназначенная для применения в способе лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака у человека, причем способ предусматривает прием приблизительно 800 г или больше (например, от 800 г до 2365 г) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ за период 18-36 следующих друг за другом календарных месяцев.
4. Композиция, предназначенная для применения в способе лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака у человека, причем способ предусматривает прием от 0,1 г до 6,0 г ПЭГ или блоксополимера ПЭГ в день.
5. Композиция по любому из предшествующих пунктов,
предназначенная для лечения колоректального рака у человека.
6. Композиция по любому из пунктов 1 - 4, предназначенная для облегчения колоректального рака у человека (например, путем снижения частоты возникновения и/или роста очагов аберрантных крипт (ACF).
7. Композиция по любому из пунктов 1 - 4, предназначенная для предупреждения колоректального рака у человека.
8. Композиция по любому из предшествующих пунктов,
предназначенная для лечения, облегчения и/или предупреждения
колоректального рака у человека и для одновременного применения с целью
предупреждения констипации и/или поддержания нормального времени
прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту у человека.
9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, причем способ
предусматривает прием от 266 до 1181 г (например, от 400,3 до 1181,3 г или
от 266,9 до 787,5 г или 400,3 - 787,5 г) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ за
период 12 следующих друг за другом календарных месяцев.
10. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где способ предусматривает прием от 22 до 98 г (например, от 33,3 до 98,4 г или от 22,2 до 65,6 г или 65,6 г - 98,4 г) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ за период один месяц.
11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где способ предусматривает прием от 5,1 до 22,7 г (например, от 7,7 до 22,7 г или от 5,1 до 15,1 г или от 15,1 до 22,7 г) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ за период одна неделя.
12. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где способ предусматривает прием от 0,73 до 3,22 г (например, от 1,1 до 3,2 г или от 0,73 до 2,2 г или 2,2 - 3,2 г) ПЭГ или блоксополимера ПЭГ за период один день.
13. Композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая
-37-
от 0,2 до 6,4 г ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
14. Композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая от 3,0 до 5,0 г ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
15. Композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая от 1,0 до 4,0 г ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
16. Композиция по пункту 15, содержащая от 1,5 до 2,5 г ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
17. Композиция по пункту 16, содержащая от 2,0 до 2,5 г ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
18. Композиция по пункту 17, содержащая 2,2 г или приблизительно столько ПЭГ или блоксополимера ПЭГ.
19. Композиция по любому из пунктов 13 - 18, которую принимают ежедневно за период 24 или 36 следующих друг за другом календарных месяцев.
20. Композиция по любому из пунктов 13 - 18, которую принимают с перерывами в период 24 или 36 следующих друг за другом календарных месяцев.
21. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу от 1000 до 8000 Дальтон.
22. Композиция по пункту 21, где ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу от 3000 до 8000 Дальтон.
23. Композиция по пункту 22, где ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу, выбранную из группы, состоящей из 3350, 4000, 6000, 8000 Дальтон.
24. Композиция по пункту 23, где ПЭГ выбран из группы, состоящей из макрогола 3350, макрогола 4000, макрогола 6000, макрогола 8000.
25. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где человек предрасположен к развитию колоректального рака (например, вследствие семейного анамнеза и/или истории болезни, например, предшествующего события колоректального рака или полипов толстой кишки, синдрома Линча, семейного полипоза и/или состояния здоровья либо образа жизни).
26. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где возраст человека составляет 50 лет или больше, например, 55 лет или больше, такой как 60 лет или больше, например, 60 - 75 лет или 65 - 75 лет.
27. Композиция по любому из предшествующих пунктов в пероральной лекарственной форме.
28. Композиция по любому из пунктов 1-27 композиция находится в форме таблетки, капсулы, таблетки в виде капсулы, пастилки, порошка, гранул, жидкости.
29. Композиция, предназначенная для применения в способе лечения, облегчения и/или предупреждения колоректального рака у человека, которая содержит:
(a) 50 - 90 масс.% полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу, лежащую в интервале 2000 - 10000 Да, и
(b) 10 - 40 масс.% твердого вещества,
(c) необязательно дополнительные наполнители, такие как вкусовые добавки, подсластители и скользящие вещества.
30. Композиция по пункту 29, которая представляет собой твердую композицию для перорального приема в виде твердого вещества.
31. Композиция по пунктам 29 или 30, причем композиция находится в форме таблетки (такой как жевательная или рассасываемая таблетка).
30.
-3832. Композиция по любому из пунктов 29-31, где твердое вещество компонента (Ь) выбрано из группы: сорбит, лактоза, лактоза и крахмал (например, соединение, содержащее моногидрат лактозы и кукурузный крахмал, такое KaKStarlac(r)), декстраты, целлюлоза, ксилит, мальтити маннит.
33. Композиция по любому из пунктов 29 - 32, содержащая 82 - 84 масс.% ПЭГ.
34. Композиция по любому из пунктов 29 - 33, содержащая 10-20 масс.% твердого вещества компонента (Ь).
35. Композиция по пункту 34, где твердое вещество компонента (Ь) представляет собой маннит, например, гранулированный маннит.
36. Композиция по любому из пунтков 29 - 35, где ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу от 3000 до 4000 Да.
37. Композиция по любому из пунктов 29 - 36, содержащая:
(a) 70 - 90 масс.% полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу, лежащую в интервале 2000 - 10000 Да;
(b) 10 - 20 масс.% твердого вещества, такого как маннит;
(c) 0 - 2,0 масс.% скользящего вещества и
(d) 0 - 2,0 масс.% вкусовой добавки.
38. Композиция по пункту 37, содержащая ПЭГ и маннит в массовом соотношении ПЭГ: маннит 3:1 -9:1.
39. Композиция по любому из пунктов 29 - 38, содержащая скользящее вещество в количестве 2,0 масс.% или меньше, например, 0,2 - 0,8 масс.%, например, 0,5 масс.%.
40. Композиция по пункту 39, где скользящее вещество представляет собой стеарат магния.
41. Композиция по любому из пунктов 29 - 40, содержащая вкусовую добавку.
42. Композиция по пункту 41, где вкусовой добавкой является перечная мята, предпочтительно присутствующая на уровне 0,1-1 масс.% (например, 0,4 масс.%), или малина-лимон, предпочтительно присутствующая на уровне 0,5 - 2 масс.% (например, 1,5 масс.%).
43. Композиция по любому из пунктов 29 - 42, которая в существенной степени свободная от электролитов (например, хлорида натрия, хлорида калия, бикарбонатов, таких как бикарбонат натрия, сульфатов, таких как сульфат натрия, или фосфатов).
44. Композиция по любому из пунктов 29 - 43, которая имеет массу 0,5
- 10 г, например, 1,0 - 5,0 г.
45. Композиция по любому из пунктов 29 - 44, которая имеет массу 2,0
- 3,5 г и содержит:
(a) 1,00 - 3,15 г полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу, лежащую в интервале 2000 - 10000;
(b) 0,20 - 1,40 г маннита.
46. Композиция по пункту 29, которая представляет собой композицию, в существенной степени как описано в данном контексте со ссылкой на любой из Примеров 2 - 6.
47. Композиция по любому из пунктов 29 - 46, предназначенная для применения в способе по любому из пунктов 1 - 28.
48. Набор, содержащий множество элементов композиции по любому из пунктов 29 - 47 вместе с инструкциями по применению.
49. Способ лечения, облегчения и/или предупреждения
"•*"> > лада"* ЭДЦ'-^^^^ёдайК'!**^-)^* "и
-39-
колоректального рака у человека согласно способу по любому из пунктов 1 -28.
50. Способ по пункту 49, который предусматривает прием композиции по любому из пунктов 29 - 47.
51. Композиция или способ по любому предшествующему пункту, где композиция или способ содержат сополимер ПЭГ, такой как Pluronic(r) F68.
50.
Переведено:
TpQPELENSKY
c!_L ATENT & TRADEMARK ATTORNEYS
-2-
-2-
-7-
-10-
-10-
-31-
-34-
-37-
-37-
-38-
-41-
-41-
-55-
-55-
-56-
-56-
¦62-
¦62-
¦62-
¦62-
¦62-
¦62-
Заявка PCT/GB2011/001561 Заявитель - Норджин БВ
Заявка PCT/GB2011/001561 Заявитель - Норджин БВ
ПЕРЕВОД ПЕРВОНАЧАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ ЗАЯВКИ
ПЕРЕВОД ПЕРВОНАЧАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ ЗАЯВКИ
Заявка PCT/GB2011/001561 Заявитель - Норджин БВ
Заявка PCT/GB2011/001561 Заявитель - Норджин БВ
ПЕРЕВОД ПЕРВОНАЧАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ ЗАЯВКИ
ПЕРЕВОД ПЕРВОНАЧАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ ЗАЯВКИ