EA201300473A1 20130930 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2013/PDF/201300473 Полный текст описания [**] EA201300473 20111020 Регистрационный номер и дата заявки US61/394,994 20101020 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок AU2011/001336 Номер международной заявки (PCT) WO2012/051659 20120426 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [pdf] eaa21309 Номер бюллетеня [**] ИНГИБИТОРЫ ВИРУСНОЙ ПОЛИМЕРАЗЫ Название документа [8] C07D231/56, [8] A61P 31/14, [8] A61K 31/427, [8] C07D401/12 Индексы МПК [AU] Халим Розлиана, [AU] Хардинг Майкл, [AU] Хафтон Ричард, [AU] Мортон Крейг Джеймс, [AU] Джахангири Саба, [AU] Пул Брет Реймонд, [AU] Джейнес Тирон Питер, [AU] Драффан Алистер Джордж, [AU] Лилли Майкл Джон, [AU] Фрей Барбара Сведения об авторах [AU] БАЙОТА САЙЕНТИФИК МЕНЕДЖМЕНТ ПТИ ЛТД. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201300473a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[**]

Изобретение касается ингибиторов вирусной полимеразы, имеющих формулу (I), их солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энантиомеров или изомеров, способов их получения и их применения в лечении вирусных инфекций Flaviviridae , таких как вирусная инфекция гепатита С (HCV):


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Изобретение касается ингибиторов вирусной полимеразы, имеющих формулу (I), их солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энантиомеров или изомеров, способов их получения и их применения в лечении вирусных инфекций Flaviviridae , таких как вирусная инфекция гепатита С (HCV):


(19> J^^^K Евразийское (2D 201300473 <13> Al
патентное ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07D 231/56 (2006.01)
2013.09.30 A61P31/14 (2006.01)
A61K31/427 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки C07D 401/12 (2006.01)
2011.10.20
(54) ИНГИБИТОРЫ ВИРУСНОЙ ПОЛИМЕРАЗЫ
(31) 61/394,994
(32) 2010.10.20
(33) US
(86) PCT/AU2011/001336
(87) WO 2012/051659 2012.04.26
(71) Заявитель:
БАЙОТА САЙЕНТИФИК МЕНЕДЖМЕНТ ПТИ ЛТД. (AU)
(72) Изобретатель:
Халим Розлиана, Хардинг Майкл, Хафтон Ричард, Мортон Крейг Джеймс, Джахангири Саба, Пул Брет Реймонд, Джейнес Тирон Питер, Драффан Алистер Джордж, Лилли Майкл Джон, Фрей Барбара (AU)
(57) Изобретение касается ингибиторов вирусной полимеразы, имеющих формулу (I), их солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энан-тиомеров или изомеров, способов их получения и их применения в лечении вирусных инфекций Flaviviridaeтаких как вирусная инфекция гепатита С (HCV):
(74)
Представитель: Фелицына С.Б. (RU)
1310712
ИНГИБИТОРЫ ВИРУСНОЙ ПОЛИМЕРАЗЫ Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается ингибиторов вирусной полимеразы, в частности ингибиторов вирусных полимераз из семейства Flaviviridae, таких как вирус гепатита С (HCV), способов их получения и их применения в лечении вирусных инфекций Flaviviridae, таких как вирусные инфекции гепатита С (HCV).
Предшествующий уровень техники
Flaviviridae представляют собой группу одноцепочечных плюс-РНК вирусов с размером генома 9-15 тысяч нуклеотидов. Семейство Flaviviridae состоит из нескольких родов, включая: Гепацивирусы (этот род включает всего один вид, вирус гепатита С (HCV), который состоит из множества генотипов и подтипов); Флавивирусы (этот род включает вирус Денге, вирус японского эцефалита, вирус желтой лихорадки, и имеются также несколько других неклассифицированных флавивирусов) и Пестивирусы (этот род включает три серотипа вируса диареи крупного рогатого скота, но в нем нет известных патогенов для человека).
Вирус гепатита С (HCV) представляет собой главную причину вирусного гепатита, и им заражено более 200 миллионов человек по всему миру. Вирус гепатита С имеет геном в виде плюс-цепочки РНК, заключенной в конверт из нуклеокапсида и липидов. Геном HCV имеет длину примерно 9.6 тысяч нуклеотидов и кодирует полипротеин, состояший из примерно 3000 аминокислот. Существует по меньшей мере шесть главных генотипов, имеющих разное географическое распределение. В Соединенных Штатах (США), например, на генотипы 1а и lb приходится около 75% всех случаев, а на генотипы 2 и 3 - 10-20% всех случаев. Наблюдаются значительные различия в географическом распределении генотипов HCV. Например, в Европе генотипы 2 и 3 составляют до половины случаев, в то время как генотип 3 считается доминирующим в Индии. Кроме того, разное распределение генотипов наблюдается в странах определенного региона, а также в разных областях определенной нации. В США HCV представляет собой наиболее распространенную хроническую переносимую кровью инфекцию, от которой страдают примерно 3.2 миллиона человек. После инфицирования HCV, примерно у 75-85% людей развивается хроническая инфекция, а у 60-70% развивается хроническое заболевание печени. Из них у 5-20% развивается цирроз в течение 20-30 лет, и, наконец, 1-5% погибают от последствий хронической инфекции (рак печени/цирроз).
До недавнего времени единственной возможностью лечения HCV была 24-48
недельная комбинированная терапия, состоящая из еженедельных инъекций пегилированного интерферона (peg-IFN) и перорального приема рибавирина в течение 2448 недель. Наилучший ответ на лечение наблюдается у пациентов со 2 и 3 генотипами HCV, у которых может достигаться уровень устойчивого вирусологического ответа (SVR) около 80% при 24-недельной терапии. Наиболее сложным остается лечение пациентов с 1 генотипом HCV, для которых уровень SVR составляет примерно 40% после 48 недель лечения. Помимо низких уровней ответа, комбинированная терапия peg-IFN/рибавирин ограничена серьезными побочными эффектами, включая утомление, симптомы простуды, * депрессию и суицидальность вследствие peg-IFN, и гемолитическую анемию вследствие рибавирина. Кроме того, терапия peg-IFN/рибавирином противопоказана пациентам, страдающим депрессией, анемией, связанным с HCV декомпенсированным циррозом, зависимостью от алкоголя/наркотических веществ и аутоиммунными заболеваниями, а также беременным женщинам.
Новые возможности лечения HCV стали доступны в мае 2011 года вследствие выпуска на рынок США первых противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) от HCV - телапревира (Vertex Pharmaceuticals) и боцепревира (Merck). Оба лекарственных средства представляют собой ингибиторы протеаз и одобрены для лечения инфекции хронического HCV генотипа 1 в комбинации с peg-IFN и рибавирином. Ключевые испытания на фазе 3 показали, что добавление телапревира или боцепревира в peg-IFN/рибавирин терапию обеспечивает укорочение продолжительности лечения и мощное подавление вируса, при этом уровень SVR достигает 75% в случае генотипа 1 у пациентов, ранее не подвергавшихся лечению, и 30-85% у пациентов, проходивших лечение ранее.
Однако добавление третьего лекарственного средства в режим лечения привел к усилению побочных эффектов. Телапревир приводит к учащению случаев сыпи и анемии, а прием боцепревира сопровождается анемией и извращением вкуса. Тройная терапия телапревиром или боцепревиром и peg-IFN/рибавирином по-прежнему не подходит для пациентов с непереносимостью или противопоказаниями к терапии peg-IFN/рибавирином.
Вследствие ограниченной переносимости, эффективности, побочных эффектов, покрытия генотипов и опасений возникновения резистентности, имеется насущная необходимость в открытии альтернативных средств для лечения HCV. Большая часть соединений, находящихся в настоящий момент в разработке, имеет ограниченный спектр действия против различных генотипов HCV и, во многих случаях, активны только в отношении HCV генотипов lb и/или 1а.
Геном HCV имеет структурные (ядерные) и неструктурные (NS2, NS3, NS4a, NS4b,
NS5a и NS5b) белки. Неструктурные белки участвуют в репликации генома вируса, при этом начальный синтез РНК осуществляется NS5b РНК-зависимой РНК-полимеразой. Белок NS5b представляет собой ключевую мишень для анти-HCV терапии, поскольку он необходим для репликации HCV и не имеет эквивалентов у хозяина (человека). Данный белок был хорошо охарактеризован и представляет собой подтвержденную мишень для разработчиков лекарственных средств.
Ожидается также, что терапия HCV будет развиваться в сторону пероральной многолекарственной терапии, при которой комбинации различных ПППД лекарств с комплементарными механизмами действия служат для усиления подавления вируса и для задержки или предотвращения возникновения резистентности.
Соответственно, сохраняется насущная потребность в анти-HCV средствах, в особенности с нацеленным механизмом действия, таких как ингибиторы NS5b. Также имеется неудовлетворенная потребность в анти-HCV средствах, обладающих кросс-генотипической активностью в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили новый класс противовирусных соединений для лечения инфекции HCV.
Более конкретно, соединения по настоящему изобретению демонстрируют активность в качестве ингибиторов NS5b в отношении нескольких HCV генотипов, в частности la, lb, 2а и За.
Поэтому соединения по настоящему изобретению рассматриваются как пригодные для лечения и профилактики инфекций гепатита С при использовании в отдельности или в комбинации с одним или больше другими противовирусными средствами, такими как рибавирин, привовирусный нуклеозид, ингибитор полимеразы, ингибитор протеазы и/или ингибитор попадания вируса в клетку, сборки вируса или выхода вируса. Указанная комбинация может также дополнительно содержать по меньшей мере одно иммуно-модулирующее средство, например интерферон или производное интерферона и/или ингибитор инозин-5'-монофосфат дегидрогеназы (ИМФДГ).
Авторы настоящего изобретения также полагают, что соединения по настоящему изобретению будут эффективны в комбинации с по меньшей мере одним ПППД, имеющим другой механизм действия и комплементарный профиль резистентности (например, ингибитор NS5a, нуклеозидный или нуклеотидный ингибитор NS5b или ингибитор NS3 протеазы), тем самым предлагая альтернативный режим лечения пациентам, которым не подходит или для которых не эффективна недавно одобренная
тройная комбинированная терапия.
Соответственно, в первом аспекте описывается соединение формулы (I), его соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры:
где
Zi и Z2 каждый независимо выбран из С-Н, С-галогена, С-Смалкила, С-С1.4
алкилгалогена, С-Смалкокси, С-Смалкоксигалогена и N;
Ri выбран из Н, Ci-балкила, Сг-балкенила, С2-балкинила, С^алкокси, галогена,
С малки лгал огена, С1-4алкоксигалогена, Сз-7Циклоалкила, Сз^циклоалкенила, 5-6-членного
гетероциклила и 5-6 членного гетероарила, и где алкил, алкенил, алкинил, алкокси,
циклоалкил, гетероциклил и гетероарил в каждом отдельном случае могут быть
необязательно замещенными;
R2 выбран из галогена, Ci-балкила, Сг-балкенила, NO2, N(Rs)2, NR5R6, NReCSChRs), S02N(Rg)2, SR8, C(R5)2S02R8, NR5C(=0)R8, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арила-R?, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклила^, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарила^;
R3 выбран из арила, арил-Х-арила, арил-Х-гетероарила, гетероарила, гетероарил-Х-гетероарила, и гетероарил-Х-арила, где X представляет собой [C(R5)2]P, О, S, S(=0), SO2, NR5, С=0, CF2, C(=0)NR5 или NRsQK)), где р равно 1, 2 или 3, и где арил и гетероарил в каждом отдельном случае могут быть необязательно замещенными, и кроме того где арил предпочтительно представляет собой фенил, и гетероарил предпочтительно представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R4 представляет собой Н, Смалкил, Сг^алкенил, С2-4алкинил или Сз-7Циклоалкил, предпочтительно Смалкил;
R5 в каждом отдельном случае представляет собой независимо Н или необязательно замещенный d-балкил;
Re выбран из Н, Ci-балкила, Сг-балкенила, С2.балкинила, С^балкокси, Ci-балкилгалогена, Ci. балкоксигалогена, Rg, С^адкил^, Cl.6aлкил-OR8, Ci-famoui-SRe, Ci.6aflKHn-S(=0)Rg, Ci. 6^KM-S02R8, CI-6MKM-N(R8)2, С1-балкил-С(=0)^8, С1_балкил-0(С=0)^8, Сьбалкил-
C(=0)0-R8, C,.6anKra-C(=0)N(Rg)2, С,.6алкил-Ж5С(=0)^8, Ci.6M^-NR5S02-Rg, Ci. 6MKHn-S02NR5-R8 и Ci_6MKHn-C(=0)NR5S02R8, и где алкил, алкенил, алкинил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил в каждом отдельном примере R6 могут быть необязательно замещенными;
R8 в каждом отдельном случае представляет собой независимо Н, необязательно замещенный Ci-балкил, необязательно замещенный Сг-балкенил, необязательно замещенный (С1-балкил)ч-арил, необязательно замещенный (С1-балкил)ч-Сз-7Циклоалкил, необязательно замещенный (С1.балкил)ч-5-6-членный гетероциклил или необязательно замещенный (С1-балкил)ч-5-6-членный гетероарил, предпочтительно каждый R.% представляет собой независимо Н или необязательно замещенный Сьбалкил; q равно 0 или 1; и
R7 выбран из необязательно замещенного (Ci-6anKroi)q-N(R5)2, необязательно замещенного (С1_балкил)ч-арила, необязательно замещенного (С1_балкил)ч-5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного (Cl-6aлкил)q-NR5C(=0)-(Cl-6aлкил)q-apилa, необязательно замещенного (Cl.6aлкил)q-C(=0)NR5-(Cl.6aлкил)q-apилa, необязательно замещенного (С\. 6aлкил)q-C(=0)NR5-(Cl-6aлкил)q-5-6-члeннoгo гетероарила и необязательно замещенного (Cl.6aлкил)q-NR5C(=0)-(Cl.бaлкил)q-5-6-члeннoгo гетероарила.
Во втором аспекте описывается способ получения описанных выше соединений формулы (I), где R2 представляет собой NR^SC^Rs), включающий реакцию соединения формулы (II) с реагентом галоген-^, таким как Br-R6, F-Rs, C1-R6 или I-R6 (при условии, что R6 не является Н):
R5-S N
II н о
(П)
где
Zi, Z2, Ri, R3, R4 и R5 такие же, как в формуле (I).
В третьем аспекте описывается способ получения описанных выше соединений формулы (I), где R2 необязательно имеет заместители и выбран из арила, арил-R?, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероарил^, включающий введение соединения общей формулы (I), где R2 представляет собой Н, галоген, трифлат, бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты, в реакцию палладий (0)- или палладий (П)-катализируемого
сочетания с надлежащим образом замещенным реагентом, содержащим арил, арил-R?, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероарил-Яу.
Соединения формулы (I) являются ингибиторами HCV. В частности, соединения формулы (I) ингибируют синтез РНК РНК-зависимой РНК-полимеразой HCV (белок NS5b, кодируемый HCV). Было клинически подтверждено, что ингибиторы NS5b являются потенциальными противовирусными средствами для лечения инфекции HCV.
В четвертом аспекте описывается фармацевтическое средство, содержащее описанное выше соединение формулы (I) или его соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры, при необходимости в комбинации с другим противовирусным средством от HCV.
Также описывается применение описанного выше соединения формулы (I) или его солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энантиомеров или изомеров в качестве фармацевтического средства, при необходимости в комбинации с другим противовирусным средством от HCV.
Также описывается описанное выше соединение формулы (I) или его соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры для применения в качестве фармацевтического средства, при необходимости в комбинации с другим противовирусным средством от HCV.
Указанное фармацевтическое средство может представлять собой противовирусное средство.
В пятом аспекте, описывается ингибитор вирусной полимеразы, в частности ингибитор HCV полимеразы, такой как ингибитор NS5b, содержащий описанное выше соединение формулы (I) или его соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры, при необходимости в комбинации с другим противовирусным средством от HCV.
Также описывается применение описанного выше соединения формулы (I) или его солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энантиомеров или изомеров в качестве ингибитора вирусной полимеразы, в частности ингибитора HCV-полимеразы, такого как ингибитор NS5b, при необходимости в комбинации с другим противовирусным средством от HCV.
Также описывается описанное выше соединение формулы (I) или его соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры для применения в качестве ингибитора вирусной полимеразы, в частности ингибитора HCV-полимеразы, такого как ингибитор NS5b, при необходимости в комбинации с другим противовирусным средством от HCV.
Соединение формулы (I) или его соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры можно вводить в форме фармацевтической композиции вместе с фармацевтически приемлемым носителем, при необходимости в комбинации с другим противовирусным средством от HCV.
В шестом аспекте, описывается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры, и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления, указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит терапевтически эффективное количество одного или более противовирусных средств, таких как по меньшей мере одно другое HCV противовирусное средство.
В седьмом аспекте, описывается способ лечения вирусной инфекции Flaviviridae, такой как инфекция HCV, который включает введение эффективного количества описанного выше соединения формулы (I) или его солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энантиомеров или изомеров, или описанной выше фармацевтической композиции, при необходимости в комбинации с другим противовирусным средством от HCV, субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Также описывается применение описанного выше соединения формулы (I) или его солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энантиомеров или изомеров, или описанной выше фармацевтической композиции, для производства лекарственного средства, применяющегося в лечении вирусной инфекции Flaviviridae, такой как инфекция HCV, при необходимости в комбинации с другим противовирусным средством от HCV.
Также описывается применение описанного выше соединения формулы (I) или его солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энантиомеров или изомеров, или описанной выше фармацевтической композиции, при необходимости в комбинации с другим противовирусным средством от HCV, для лечения вирусной инфекции Flaviviridae, такой как инфекция HCV.
Также описывается описанное выше соединение формулы (I) или его соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры, или описанная выше фармацевтическая композиция, при необходимости в комбинации с другим противовирусным средством от HCV для применения в лечении вирусной инфекции Flaviviridae, такой как инфекция HCV.
В восьмом аспекте, описывается способ ингибирования активности РНК-зависимой РНК-полимеразы фермента NS5b, кодируемого HCV, включающий воздействие на
фермент NS5b эффективного количества описанного выше соединения формулы (I) или его солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энантиомеров или изомеров, при необходимости в комбинации с другим противовирусным средством от HCV.
В девятом аспекте, описывается способ ингибирования репликации HCV, включающий воздействие на клетку, инфицированную HCV, эффективного количества описанного выше соединения формулы (I) или его солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энантиомеров или изомеров, при необходимости в комбинации с другим противовирусным средством от НСV.
Краткое описание чертежей
Рис. 1 представляет собой 3D синергетическую диаграмму, показывающую синергетическую активность соединения 175 в комбинации с ингибитором нуклеозида Ш5Ь(4-амино-7-(2-С-метил-р-0-рибофуранозил)-пирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин) в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, в котором по оси Z откладывается процент ингибирования репликона для комбинации с соединением, изображенным на оси X и Y.
Рис. 2 представляет собой 3D синергетическую диаграмму, показывающую синергетическую активность соединения 175 в комбинации с ингибитором протеазы NS3/4a (VX-950, телапревир) в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, в котором по оси Z откладывается процент ингибирования репликона для комбинации с соединением, изображенным на оси X и Y.
Рис. 3 представляет собой 3D синергетическую диаграмму, показывающую синергетическую активность соединения 175 в комбинации с ингибитором NS5a (BMS-790052, даклатасвир) в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, в котором по оси Z откладывается процент ингибирования репликона для комбинации с соединением, изображенным на оси X и Y.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение касается соединений формулы (I), которые ингибируют вирусные полимеразы и могут применяться в лечении инфекций вирусов Flaviviridae, в особенности гепатита С (HCV). Соединения
Настоящее изобретение касается описанных выше соединений формулы (I), их солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энантиомеров или изомеров.
В одном варианте осуществления формулы (I), Zi и Z2 каждый представляют собой
С-Н, формируя тем самым конденсированное фенильное кольцо.
В другом варианте осуществления, Ri представляет собой Н.
В другом варианте осуществления, Ri выбран из необязательно замещенного С\. балкила, предпочтительно С мал кила, в особенности метила, этила, н-пропила и изо-пропила; необязательно замещенного Сг-залкенила, предпочтительно этенила, пропенила и изо-пропенила, необязательно замещенного Смалкилом (предпочтительно метилом) и/или гидрокси-группой; Сг-залкинила, необязательно замещенного гидрокси-группой; необязательно замещенного Ci-залкокси (предпочтительно метокси), необязательно замещенного циано-группой и/или галогеном, в особенности F; галогена, в особенности Вг и I; Ci-залкилгалогена; d-залкоксигалогена, в особенности OCHF2; 5-6-членного гетероциклила, в особенности дигидропиранила, необязательно замещенного Ci-залкилом, предпочтительно метилом; 5-6 членного гетероарила, в особенности тиазолила, необязательно замещенного Сьзалкилом, предпочтительно метилом; С5-бЦиклоалкенила, в особенности циклопентенила, и Сз_бЦиклоалкила, в особенности циклопентила и циклопропила.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, Ri выбран из необязательно замещенного Смалкила, необязательно замещенного Ci-залкокси, галогена и необязательно замещенного Сз-бЦиклоалкила. Особенно предпочтителен циклопропил.
В одном варианте осуществления, R2 выбран из NR6(S02R5), S02N(R8)2, C(Rs)2S02R8, NRsC(=0)R8, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил-Ry, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклил^, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарил^. Более предпочтительно, R2 выбран из NR6(S02Rs), S02N(R8)2, C(R5)2S02R8, NR5C(=0)R8, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, где R8 в каждом отдельном случае представляет собой Н или необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный Сз-зциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил.
В одном варианте осуществления, R2 необязательно имеет заместители и выбран из арила, арил-R?, 5-6-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероарил^, и, в случае необязательно замещенного арила или арил-R?, более предпочтительно из замещенного фенила или фенил^. В частном варианте осуществления, когда R2 представляет собой фенил-R?, то R7 необязательно имеет заместители (С1.залкил)д-ЫЯ5С(=0)-(С1-залкил)ч-арил или необязательно замещенный (Ci. зaлкил)q-C(=0)NR5-(Cl-зaлкил)q-apил, более конкретно необязательно замещенный (Ci.
3ал1сил)ч-КК5С(=0)-(С1.залкил)ч-фенил. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил^, то особенно предпочтительный 5-членный гетероарил включает имидазолил, тиазолил и оксазолил, а 6-членный гетероарил включает пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Необязательно замещенный 5-членный гетероарил особенно предпочтителен, когда подходящие необязательные заместители включают Ci-залкил, предпочтительно метил или этил, необязательно замещенный ОН-группой. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил, особенно предпочтителен 5-членный гетероциклил, включая диоксидотиазолидин и диоксидотиазолидин, необязательно замещенный Ci-залкилом и пирролидинилом, необязательно замещенный оксо-группой (=0), С(=0)С1-залкилом и/или бензилом.
В другом варианте осуществления, R2 выбран из NR6(S02Rs), S02N(Rg)2, C(R5)2S02R8 и NR5C(=0)R8.
В одном варианте осуществления, когда R2 представляет собой S02N(Rg)2 особенно предпочтительные Rg независимо выбраны из Н и необязательно замещенного Сьзалкила, в особенности метила и этила, где подходящие необязательные заместители включают ОН.
В одном варианте осуществления, когда R2 представляет собой C(R5)2S02R8 особенно предпочтительные R5 независимо выбраны из Н и необязательно замещенного Ci-залкила, в особенности этила и пропила, где подходящие необязательные включают ОН и СОгС^залкил, а особенно предпочтительный Rs представляет собой Ci-залкил, наиболее предпочтительно метил.
В одном варианте осуществления, когда R2 представляет собой NR5C(=0)Rs особенно предпочтительный R5 представляет собой С^алкил, в особенности этил, и особенно предпочтительный Rg представляет собой Ci-залкил, необязательно замещенный С02С].3алкилом или гетероарилом , таким как фуранил.
Наиболее предпочтительно, R2 представляет собой NR6(S02Rs).
В особенно предпочтительном варианте осуществления, R2 представляет собой NR6(S02Rs), где R5 представляет собой С^балкил (предпочтительно Ci-залкил) или С], залкил, замещенный (предпочтительно F). Предпочтительно R5 представляет собой метил, CF3 или CHF2 наиболее предпочтительно R5 представляет собой метил.
В другом предпочтительном варианте осуществления, если R2 представляет собой NR6(S02R5), то Re представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил, где подходящие
необязательные заместители включают метилсульфонил) или необязательно замещенный Ci-балкил. Предпочтительно, Яб представляет собой необязательно замещенный Ci-6 алкил, более предпочтительно Ci-залкил. Ещё более предпочтительно, R6 представляет собой -(CH2)n-Rio, где п представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 1, 2 или 3, наиболее предпочтительно 2 или 3, и Rio выбраны из Н, d-з алкила, С2.залкенила, Ci-залкокси, таких как метокси, галоген, Сьзгалогеналкила, таких как CHF2 и CF3, Ci-згалогеналкокси, таких как OCHF2 и OCF3, ОН, ORn, С^алкилОН, СН(С1.3алкилОН)2, C02H, CH(C02H)2, C02Rn, СН(С02С1.3алкил)2, ОС(=0)Н, OC(=0)Rn, SRn, S(=0)Rn, S02Rn, S02NH2, S02NHR", S02N(Rn)2, NHS02R]b NRnSOzRn, CN, NH2, NHRn, N(Rn)2, NHC(=0)H, NHC(=0)Ru, NRnC(=0)Ri,, C(=0)NH2, C(=0)NHRlb C(=0)N(Rn)2, C(=0)NHS02Rn, C(=0)NRnS02Rn, С3.7циклоалкила, предпочтительно C3-6 циклоалкила, арила, предпочтительно фенила, гетероциклила, предпочтительно 5-6-членного гетероциклила, и гетероарила, предпочтительно 5-6-членного гетероарила; где каждый Rn независимо выбран из Сьзалкила, Сз-бЦиклоалкила, Сз-бЦиклоалкенила, фенила, Ci-залкилфенила, 5-6-членного гетероциклила, 5-6 членного гетероарила и С1-3 алкил 5-6-членного гетероарила; и где каждый алкильный, циклоалкильный, арильный, гетероциклильный, гетероарильный или -(СН2)- фрагмент, в случае присутствия, может дополнительно быть необязательно замещенным.
В другом варианте осуществления, Rio выбран из Н, С2_залкенила, Ci-залкокси, галогена, CHF2, CF3, ОН, СН(СН2ОН)2, С02Н, СН(С02Н)2, С02С1-3алкила, CH(C02Ci. залкил)2, ОС(=0)фенила, ОС(=0)5-6 членного гетероарила, SCi-залкила, S(=0) Ci-залкила, БОгСьзалкила, S02NH2, S02NHCi.3ajnoMa, S02N(Ci.3ЈuiKmi)2, NHS02Ci.3ЈunoMa, NCi-залкилЗОгСьзалкила, ИНБОгС^залкилфенила, МСьзалкилЗОгСизалкилфенила, CN, NH2, NHCi-залкила, NHCi-залкиларила, NHCi-залкилгетероарила, М(С1-залкил)2, NHC(=0)Rn, NCI.3M^C(=0)RII, C(=0)NH2, С(=0)МНС1.3алкила, С(=0)К(С1.3алкил)2, C(=0)NHS02Ci. залкила, С(=0)НН802-фенила, С(=0)ЫН802-5-6-членного гетероарила, C(=0)NCi. залкил S02C1 .залкила, C(=0)NC 1 -зал кил S 02-фенила, C(=0)NC 1 .залкил S 02- 5 -6-членного гетероарила, Сз-бЦиклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где Rn независимо выбран из Ci-залкила, Сз-бЦиклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и С1.3алкил-5-6-членного гетероарила; и где каждый алкильный, циклоалкильный, арильный, гетероциклильный, гетероарильный или -(СН2)- фрагмент, в случае присутствия, может дополнительно быть необязательно замещенным.
В другом варианте осуществления, Ri0 выбран из Н, С2-залкенила (необязательно замещенного группой ОН), метокси, галогена, в особенности F, CHF2, CF3, ОН, СН(СН2ОН)2, С02Н, СН(С02Н)2, С02СНз (необязательно замещенного OC(=0)Ci.
4алкилом), СОгЭтила, СОгпропила (включая н-пропил и мзо-пропил, необязательно замещенный метилом), С02фенила, СЩСОгСмалкил^, ОС(=0)фенила (необязательно замещенного группой СОгН), ОС(=0)-6-членного гетероарила, SCH3, S(=0)CH3, SO2CH3, SO2NH2, NHSO2CH3, N(CH3)S02CH3, ИШОгбензила (необязательно замещенного галогеном), N(CH3)S026eH3fflia (необязательно замещенного галогеном), CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, ИНбензила (необязательно замещенного Ci-залкокси-группой, в особенности метокси-группой), М-ГСНг-б-членного-гетероарила, №1С(=0)С1-залкила (необязательно замещенного галогеном, NH2, ЫЩСизалкил), М(С1-залкил)2,С02Н, СОгСьзалкила, CF3, Ci. залкокси, в особенности метокси, CONH2, CONHCi-залкила, Сз-бЦиклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероциклила и/или 5-6-членного гетероарила), ЫНС(=0)С2-залкенила, №1С(=0)Сз-бЦиклоалкила (необязательно замещенного группой СОгН и/или СО2С1. залкилом), ]Ч1НС(=0)Сз.бЦиклоалкенила (необязательно замещенного группой СОгН), МНС(=0)фенила (необязательно замещенного галогеном, в особенности F, Ci-залкокси-группой, в особенности метокси-группой, СОгСьзалкилом и/или CONHCi-залкилом), КНС(=0)5-6-членного гетероциклила (необязательно замещенного группой оксо (=0) и/или Ci-залкилом), №1С(=0)5-6-членного гетероарила (необязательно замещенного группой оксо (=0), Ci-залкокси-группой, предпочтительно метокси-группой, С^алкилом, предпочтительно метилом и/или морфолино-группой), C(=0)NH2, С(=0)МНС1-залкила, С(=0)К(С1-залкил)2, С(=0)ЫН802С1-2алкила (необязательно замещенного атомом F), С(=0)МН802-фенила (необязательно замещенного галогеном), С(=0)ЫН802-5-6-членного гетероарила, C(=0)NHS02NHCH3, C(=0)NHS02N(CH3)2, С3-6Циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где каждый алкильный, циклоалкильный, арильный, гетероциклильный, гетероарильный или -(СНг)- фрагмент, в случае присутствия, может дополнительно быть необязательно замещенным. Особенно предпочтительный Сз-бЦиклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и может быть незамещенным, например, представлять собой циклопентенил или циклогексенил. Особенно предпочтительный 5-членный гетероциклил включает О и/или N-содержащие 5-членные гетероциклилы, такие как тетрагидрофуранил, имидазолинил и пирролидинил. Особенно предпочтительный 6-членный гетероциклил включает О и/или N-содержащие 6-членные гетероциклилы, такие как тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил и диоксанил. Особенно предпочтительный 5-членный гетероарил включает О, N и/или S-содержащие 5-членные гетероарилы, такие как оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, фуранил, тиофенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил и тетразолил. Особенно предпочтительный 6-членный гетероарил включает N-содержащие 6-членные гетероарилы, такие как пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и
пиразинил.
В одном варианте осуществления, R3 необязательно имеет заместители и выбран из фенила, фенил-Х-фенила, фенил-Х-гетероарила, гетероарила, гетероарил-Х-гетероарила и гетероарил-Х-фенила, где гетероарил представляет собой 5-членный или 6-членный гетероарил (при этом 6-членный гетероарил выбран из пиридила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила, и пиридил является наиболее предпочтительным). Предпочтительными являются необязательно замещенный фенил, фенил-Х-фенил, фенил-Х-6-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероарил-Х-6-членный гетероарил и 6-членный гетероарил-Х-фенил, при этом необязательно замещенный фенил, 6-членный гетероарил, фенил-Х-фенил и 6-членный гетероарил-Х-фенил ещё более предпочтительны. Необязательно замещенный фенил и фенил-Х-фенил являются особенно предпочтительными. Подходящие необязательные заместители для R3 включают (но не ограничиваются только ими) 1 или больше, предпочтительно 1 или 2, и наиболее предпочтительно в случае фенила и 6-членного гетероарила, иара-заместитель, в каждом случае независимо выбранный из галогена; Ci-балкила, предпочтительно Ci-залкила, включая метил, этил, пропил и изо-пропил, в особенности метил; Сг-балкенила, предпочтительно Сг-залкенила, включая этенил, пропенил и изо-пропенил; Ci-балкокси, предпочтительно Смалкокси, включая метокси, СНгОСН(СНз)г и ОСНгСН(СН3)2; арилокси, включая бензилокси; Ci-балкиламино, включая NHCi-балкил и N(Ci-6ajnoui)2, такие как, например КНСН(СНз)2 и КГНСНгСЩСНзЭг; и Сз-бЦиклоалкила, в особенности циклопропила.
В другом варианте осуществления, X представляет собой О, S или NR5. Предпочтительно, X представляет собой О, NH или N-Ci-залкил, более предпочтительно О или NH.
В другом варианте осуществления, R4 представляет собой d-залкил, предпочтительно метил.
(1а)
где
В другом варианте осуществления формулы (I), описывается соединение формулы (1а), его соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры
Zi и Z2 каждый представляют собой СН; Y представляет собой СН или N;
Ri представляет собой Н, Сз_бЦиклоалкил, такой как циклопропил; Ci-балкил, такой как
метил, этил, н-пропил и мзо-пропил; галоген или Ci-балкокси-группу, такую как С\.
4алкокси-группа, такая как метокси, этокси, н-пропокси и мзо-пропокси-группа;
R2 представляет собой NR6(S02R5), S02N(R8)2, C(R5)2S02, NR5C(=0)R8, необязательно
замещенный фенил (включая необязательно замещенный фенил-R?), необязательно
замещенный 5-6-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-6-членный
гетероарил;
R6 выбраны из Н, необязательно замещенного Ci-балкила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, предпочтительно Re представляет собой необязательно замещенный Ci-балкил, более конкретно -(CH2)n-Rio, где п и Rio соответствуют данным ранее определениям;
R5 представляет собой Н или необязательно замещенный Ci-балкил, предпочтительно С1-3 алкил, необязательно замещенный галогеном, такой как CF3 или CHF2; более предпочтительно метил, CF3 или CHF2; наиболее предпочтительно метил; R8 представляет собой Н или необязательно замещенный Ci-балкил;
R9 представляет собой Н или один или больше, предпочтительно 1, 2 или 3, более предпочтительно 1 или 2 заместителей, независимо выбранных из галогена; Ci-балкила, предпочтительно С i-залкила, в особенности метил; Сг-балкенила, предпочтительно С2.з алкенила, включая этенил, пропенил и изо-пропенил; Сьзалкилгалогена; Ci-балкокси-группы, предпочтительно Смалкокси-группы, включая метокси-группу, СН2ОСН(СНз)2 и ОСН2СН(СНз)2; Ci-балкиламино-группы, включая NHCi-балкил и М(С]-балкил)2, такие как, например, 1ЧСН2СН(СНз)2; Сз-бЦиклоалкила, в особенности циклопропил; и X-необязательно замещенного фенила, в особенности необязательно замещенного О-фенила или необязательно замещенного NH-фенила; и в особенно предпочтительном варианте осуществления R9 находится в пара-положении; и
X представляет собой О или NR5, предпочтительно О, NH или N-Ci-залкил, более предпочтительно О или NH.
Термин "Ci-балкил" относится к необязательно замещенным линейным или разветвленным углеводородным группам, содержащим 1-6 атомов углерода. Примеры включают метил (Me), этил (Et), пропил (Рг), изопропил (г-Рг), бутил (Ви), изобутил (z'-Bu), втор-бутил (s-Bu), трет-бутил (?-Ви), пентил, неопентил, гексил и т.п.. Если контекст не требует иного, термин "Ci-балкил" охватывает также алкильные группы, содержащие на один атом водорода меньше, так что группа присоединена по двум положениям, т.е.
являющиеся двухвалентными. "С1-4алкил" и "Ci-залкил" включая метил, этил, пропил, изотропия, н-бутил, изо-бутш, втор-бушп и mpem-бутил являются предпочтительными, при этом метил особенно предпочтителен.
Термин "Сг-балкенил" относится к необязательно замещенным линейным или разветвленным углеводородным группам, имеющим по меньшей мере одну двойную связь Е- или Z-стереохимии (где это применимо), и содержащим 2-6 атомов углерода. Примеры включают винил, 1-пропенил, 1-й 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил. Если контекст не требует иного, термин "Сг-балкенил" охватывает также алкенильные группы, содержащие на один атом водорода меньше, так что группа присоединена по двум положениям, т.е. являющиеся двухвалентными. "Сг^алкенил" и "Сг-залкенил", включая этенил, пропенил и бутенил, являются предпочтительными, при этом этенил особенно предпочтителен.
Термин "Сг-балкинил" относится к необязательно замещенным линейным или разветвленным углеводородным группам, имеющим по меньшей мере одну тройную связь, и содержащим 2-6 атомов углерода. Примеры включают этинил, 1-пропинил, 1- и 2-бутинил, 2-метил-2-пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил и т.п.. Если контекст не требует иного, термин "С2-6 алкинил" охватывает также алкинильные группы, содержащие на один атом водорода меньше, так что группа присоединена по двум положениям, т.е. являющиеся двухвалентными. С2.залкинил является предпочтительным.
Термин "Сз-8Циклоалкил" относится к неароматическим циклическим группам, содержащим 3-8 атомов углерода, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Следует понимать, что циклоалкильные группы могут быть насыщенными, такими как циклогексил, или ненасыщенными, такими как циклогексенил. Предпочтительны такие С3.бЦиклоалкилы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил.
Термины "гидрокси" и "гидроксил" относятся к группе -ОН.
Термин "оксо" относится к группе =0.
Термин "Ci-балкокси" относится к описанной выше алкильной группе, ковалентно связанной через атом О, содержащей 1-6 атомов углерода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и пентокси. "Смалкокси" и "Ci-залкокси" включая метокси, этокси, пропокси и бутокси, являются предпочтительными, при этом метокси является особенно предпочтительной.
Термин "Ci-балкилгалоген" относится к Ci-балкилу, замещенному одним или более атомами галогенов. Предпочтительны Ci-залкилгалогеновые группы, такие как, например, -CHF2 и -CF3.
Термин "Ci-балкоксигалоген" относится к Ci-балкокси, замещенному одним или более атомами галогенов. Предпочтительны Ci-залкоксигалогеновые группы, такие как, например, -OCHF2 и -OCF3.
Термин "карбоксилат" или "карбоксил" относится к группе -СОО" или -СООН.
Термин "эфир" относится к карбоксильной группе, в которой атом водорода заменен на, например, Ci-балкильную группу ("карбоксилС^балкил" или "алкиловый эфир"), арильную или аралкильную группу ("ариловый эфир" или "аралкиловый эфир") и т.д.. Предпочтительны СОгС^залкильные группы, такие; как, например, метиловый эфир (С02Ме), этиловый эфир (C02Et) и пропиловый эфир (С02Рг), и включают обращенные эфиры (например, -ОСОМе, -OCOEt и -ОСОРг).
Термин "циано" относится к группе -CN.
Термин "нитро" относится к группе -NO2.
Термин "амино" относится к группе -NH2.
Термин "замещенная амино-группа" или "вторичная аминогруппа" относится к амино-группе, в которой атом водорода заменен на, например, Ci-балкильную группу ("Ci. балкиламино"), арильную или аралкильную группу ("ариламино", "аралкиламино") и т.д.. Предпочтительны Ci-залкиламино-группы, такие как, например, метил амино (TSfHMe), этиламино (NHEt) и пропиламино-группа (NHPr).
Термин "дизамещенная амино-группа" или "третичная аминогруппа" относится к амино-группе, в которой два атома водорода заменены на, например, Ci-балкильные группы, которые могут быть одинаковыми или разными ("диалкиламино"), арильную и алкильную группу ("арил(алкил)амино") и т.д.. Предпочтительны ди(С1-залкил)амино-группы, такие как, например, диметиламино (NMe2), диэтиламино (NEt2), дипропиламино (NPr2) и их вариации (например, N(Me)(Et) и т.д.).
Термин "ацил" или "альдегид" относится к группе -С(=0)Н.
Термин "замещенный ацил" или "кетон" относится к ацильной группе, в которой атом водорода заменен на, например, Ci-балкильную группу ("Ci-балкилацил" или "алкилкетон" или "кетоалкил"), арильную группу ("арилкетон"), аралкильную группу ("аралкилкетон) и т.д.. Предпочтительны Ci-залкилацильные группы.
Термин "амидо" или "амид" относится к группе -C(0)NH2.
Термин "аминоацил" относится к группе -NHC(0)H.
Термин "замещенный амидо" или "замещенный амид" относится к амидной группе, в которой атом водорода заменен на, например Ci-балкильную группу ("Ci-e алкиламидо" или "Ci-балкил амид"), арил ("ариламидо"), аралкильную группу ("аралкиламидо") и т.д.. Предпочтительны Ci-залкиламидные группы, такие как,
например, метиламид (-C(O)NHMe), этиламид (-C(O)NHEt) и пропиламид (-C(O)NHPr), и включены обращенные амиды (например, -NHMeC(O)-, -NHEtC(O)- и -NHPrC(O)-).
Термин "дизамещенный амидо" или "дизамещенный амид" относится к амидогруппе, в которой два атома водорода заменены на, например Ci-балкильную группу ("ди(С1-балкил)амидо" или "ди(С1-балкил)амид"), аралкильную и алкильную группу ("алкил(аралкил)амидо") и т.д.. Предпочтительны ди(С1-залкил)амидные группы, такие как, например, диметиламид (-C(0)NMe2), диэтиламид (-C(0)NEt2) и дипропиламид ((-C(0)NPr2) И ИХ вариации (например, -C(0)N(Me)Et и т.д.), и включены обращенные амиды.
Термин "тиол" относится к группе -SH.
Термин "Ci-балкилтио" относится к тиольной группе, в которой атом водорода заменен на Ci-балкильную группу. Предпочтительны Ci-залкилтио-группы, такие как, например, тиолметил, тиолэтил и тиолпропил.
Термин "тиоксо" относится к группе =S.
Термин "сульфинил" относится к группе -S(=0)H.
Термин "замещенный сульфинил" или "сульфоксид" относится к сульфинильной группе, в которой атом водорода заменен на, например Ci-балкильную группу ("Ci-б алкилсульфинил" или "Ci-балкилсульфокид"), арил ("арилсульфинил"), аралкил ("аралкил сульфинил") и т.д.. Предпочтительны Сьзалкилсульфинильные группы, такие как, например, -ЗОметил, -БОэтил и -SOnponnn.
Термин "сульфонил" относится к группе -SO2H.
Термин "замещенный сульфонил" относится к сульфонильной группе, в которой атом водорода заменен на, например С]_балкильную группу ("сульфонилС^балкил"), арил ("арилсульфонил"), аралкил ("аралкилсульфонил") и т.д.. Предпочтительны сульфонилС!. залкильные группы, такие как, например, -SCbMe, -SCbElt и -S02Pr.
Термин "сульфониламидо" или "сульфонамид" относится к группе -SO2NH2.
Термин "замещенный сульфонамидо" или "замещенный сульфонамид" относится к сульфониламидо-группе, в которой атом водорода заменен на, например, Ci-балкильную группу ("сульфониламидоСьбалкил"), арил ("арил сульфонамид"), аралкил ("аралкилсульфонамид") и т.д.. Предпочтительны сульфониламидоСi.залкильные группы, такие как, например, -SC^NHMe, -SChNHEt и -SChNHPr, и включают обращенные сульфонамиды (например, -NHSC^Me, -NHS02Et и -NHSC^Pr).
Термин "дизамещенный сульфонамидо" или "дизамещенный сульфонамид" относится к сульфониламидо-группе, в которой два атома водорода заменены на, например Ci-балкильные группы, которые могут быть одинаковыми или разными
("сульфониламидоди(С1.6алкил)"), аралкильную и алкильную группу ("сульфонамидо(аралкил)алкил") и т.д.. Предпочтительны сульфониламидоди(С1_залкил) группы, такие как, например, -S02NMe2, -S02NEt2 и -S02NPr2 и их вариации (например, -S02N(Me)Et и т.д.) и включают обращенные сульфонамиды.
Термин "сульфат" относится к группе OS(0)2OH и включает группы, в которых атом водорода заменен на, например Ci-балкильную группу ("алкилсульфаты"), арил ("арилсульфат"), аралкил ("аралкилсульфат") и т.д.. Предпочтительны Ci-зсульфаты, такие как, например, OS(0)2OMe, OS(0)2OEt и OS(0)2OPr.
Термин "сульфонат" относится к группе SO3H и включает группы, в которых атом водорода заменен на, например Ci-балкильную группу ("алкилсульфонат"), арил ("арил сульфонат"), аралкил ("аралкил сульфонат") и т.д.. Предпочтительны С1-3 сульфонаты, такие как, например, БОзМе, SCbEt и SCbPr.
Термин "арил" относится к карбоциклическому (не-гетероциклическому) ароматическому циклу или моно-, би- или трициклической системе. Ароматический цикл или циклическая система обычно состоит из 6-10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают (но не ограничиваются только ими) фенил, бифенил, нафтил и тетрагидронафтил. Предпочтительны 6-членные арилы, такие как фенил. Термин "алкиларил" относится к Ci-балкиларилу, такому как бензил.
Термин "алкоксиарил" относится к Ci-балкилоксиарилу, такому как бензилокси.
Термин "гетероциклил" относится к фрагменту, полученному путем удаления атома водорода от атома в цикле гетероциклического соединения, который содержит в цикле 3-10 атомов (если не указано иное), из которых 1, 2, 3 или 4 представляют собой гетероатомы в цикле, и каждый гетероатом независимо выбран из О, S и N.
В данном контексте, префиксы 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- и 10-членный означают число атомов в цикле, или диапазон количества атомов в цикле, атомов углерода или гетероатомов. Например, термин "3-10-членный гетероциклил", при использовании в настоящем контексте, относится к гетероциклильной группе, содержащей в цикле 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов. Примеры гетероциклильных групп включают 5-6-членные моноциклические гетероциклилы и 9-10-членные конденсированные бициклические гетероциклилы.
Примеры моноциклических гетероциклильных групп включают (но не ограничиваются только ими) группы, содержащие один атом азота, такие как азиридин (3-членный цикл), азетидин (4-членный цикл), пирролидин (тетрагидропиррол), пирролин (например, 3-пирролин, 2,5-дигидропиррол), 2Н-пиррол или ЗН-пиррол (изопиррол, изоазол) или пирролидинон (5-членные циклы), пиперидин, дигидропиридин,
тетрагидропиридин (6-членные циклы) и азепин (7-членный цикл); группы, содержащие два атома азота, такие как имидазолин, пиразолидин (диазолидин), имидазолин, пиразолин (дигидропиразол) (5-членные циклы), пиперазин (6-членный цикл); группы, содержащие один атом кислорода, такие как оксиран (3-членный цикл), оксетан (4-членный цикл), оксолан (тетрагидрофуран), оксол (дигидрофуран) (5-членные циклы), океан (тетрагидропиран), дигидропиран, пиран (6-членные циклы), оксепин (7-членный цикл); группы, содержащие два атома кислорода, такие как диоксолан (5-членный цикл), диоксан (6-членный цикл) и диоксепан (7-членный цикл); группы, содержащие три атома кислорода, такие как триоксан (6-членный цикл); группы, содержащие один атом серы, такие как тииран (3-членный цикл), тиетан (4-членный цикл), тиолан (тетрагидротиофен) (5-членный цикл), тиан (тетрагидротиопиран) (6-членный цикл), тиепан (7-членный цикл); группы, содержащие один атом азота и один атом кислорода, такие как тетрагидрооксазол, дигидрооксазол, тетрагидроизоксазол, дигидроизоксазол (5-членные циклы), морфолин, тетрагидрооксазин, дигидрооксазин, оксазин (6-членные циклы); группы, содержащие один атом азота и один атом серы, такие как тиазолин, тиазолидин (5-членные циклы), тиоморфолин (6-членный цикл); грзтшы, содержащие два атома азота и один атом кислорода, такие как оксадиазин (6-членный цикл); группы, содержащие один атом кислорода и один атом серы, такие как: оксатиол (5-членный цикл) и оксатиан (тиоксан) (6-членный цикл); и группы, содержащие один атом азота, один атом кислорода и один атом серы, такие как оксатиазин (6-членный цикл).
Гетероциклилы охватывают также ароматические гетероциклилы и неароматические гетероциклилы. Такие группы могут быть замещенными или незамещенными.
Термин "ароматический гетероциклил" может использоваться взаимозаменяемо с термином "гетероароматический" или термином "гетероарил" или "гетарил". Гетероатомы в ароматической гетероциклильной группе могут быть независимо выбраны из N, S и О.
Термин "гетероарил" применяется в настоящем тексте для обозначения гетероциклической группы, имеющей ароматический характер, и охватывает ароматические моноциклические системы и полициклические (например, бициклические) системы, содержащие одно или больше ароматических колец. Термин "ароматический гетероциклил" охватывает также псевдоароматические гетероциклилы. Термин "псевдоароматический" относится к циклической системе, которая не является в строгом понимании ароматической, но которая стабилизирована посредством делокализации электронов и ведет себя аналогично ароматическим циклам. Термин "ароматический
гетероциклил" поэтому охватывает полициклические системы, в которых все сопряженные циклы являются ароматическими, а также циклические системы, в которых один или больше циклов являются неароматическими, при условии что по меньшей мере один цикл является ароматическим. В полициклических системах, содержащих как ароматические, так и неароматические кольца, сопряженные между собой, группа может присоединяться к другому фрагменту через ароматическое кольцо или через неароматическое кольцо.
Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до десяти членов в кольце. Гетероарильная группа может представлять собой, например, 5-членное или 6-членное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из сопряженных 5- и 6-членных колец, или из двух сопряженных 6-членных колец, или из двух сопряженных 5-членных колец. Каждое кольцо может содержать до четырех гетероатомов, в типичном случае выбранных из азота, серы и кислорода. Гетероарильное кольцо содержит до 4 гетероатомов, более типично - до 3 гетероатомов, обычно до 2, например один гетероатом. В одном варианте осуществления, гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере один атом азота в цикле. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или практически неосновными, как случае индольного или пиррольного атома азота. В целом, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые аминные заместители в кольце, составляет менее пяти.
Ароматические гетероциклильные группы могут представлять собой 5-членные или 6-членные моно-циклические ароматические циклические системы.
Примеры 5-членных моноциклических гетероарильных групп включают (но не ограничиваются только ими) фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3 и 1,2,4 оксадиазолилы и фуразанил, т.е. 1,2,5-оксадиазолил), тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил (включая 1,2,3, 1,2,4 и 1,3,4 триазолилы), оксатриазолил, тетразолил, тиадиазолил (включая 1,2,3 и 1,3,4 тиадиазолилы) и т.п.
Примеры 6-членных моноциклических гетероарильных групп включают (но не ограничиваются только ими) пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, оксазинил, диоксинил, тиазинил, тиадиазинил и т.п.. Примеры 6-членных ароматических гетероциклилов, содержащих азот, включают пиридил (1 атом азота), пиразинил, пиримидинил и пиридазинил (2 атома азота).
Ароматические гетероциклильные группы могут также представлять собой
бициклические или полициклические гетероароматические циклические системы, такие как сопряженные циклические ситемы (включая пурин, птеридинил, нафтиридинил, Ш тиено[2,3-с]пиразолил, тиено[2,3-Ь]фурил и т.п.) или связанные между собой циклические системы (такие как олиготиофен, полипиррол и т.п.). Сопряженные циклические системы могут также включать ароматические 5-членные или 6-членные гетероциклилы, сопряженные с карбоциклическими ароматическими кольцами, такими как фенил, нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил и т.п., такие как 5-членные ароматические гетероциклилы, содержащие азот, сопряженные с фенильным кольцом, 6-членные ароматические гетероциклилы, содержащие 1 или 2 атома азота, сопряженные с фенильным кольцом.
Бициклическая гетероарильная группа может представлять собой, например, группу, выбранную из следующих: а) бензольный цикл, сопряженный с 5- или 6-членным циклом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в цикле; Ь) пиридиновый цикл, сопряженный с 5- или 6-членным циклом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в цикле; с) пиримидиновый цикл, сопряженный с 5- или 6-членным циклом, содержащим 1 или 2 гетероатома в цикле; d) пиррольный цикл, сопряженный с 5- или 6-членным циклом, содержащим 1 или 2 гетероатома в цикле; е) пиразольный цикл, сопряженный с 5- или 6-членным циклом, содержащим 1 или 2 гетероатома в цикле; f) имидазольный цикл, сопряженный с 5- или 6-членным циклом, содержащим 1 или 2 гетероатома в цикле; g) оксазольный цикл, сопряженный с 5- или 6-членным циклом, содержащим 1 или 2 гетероатома в цикле; h) изоксазольный цикл, сопряженный с 5- или 6-членным циклом, содержащим 1 или 2 гетероатома в цикле; i) тиазольный цикл, сопряженный с 5- или 6-членным циклом, содержащим 1 или 2 гетероатома в цикле; j) изотиазольный цикл, сопряженный с 5- или 6-членным циклом, содержащим 1 или 2 гетероатома в цикле; к) тиофеновый цикл, сопряженный с 5- или 6-членным циклом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в цикле; 1) фурановый цикл, сопряженный с 5- или 6-членным циклом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в цикле; ш) цикл ore ксильный цикл, сопряженный с 5-или 6-членным циклом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в цикле; и п) циклопентильный цикл, сопряженный с 5- или 6-членным циклом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в цикле.
Частные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих 5-членный цикл, сопряженный с другим 5-членным циклом, включают (но не ограничены только ими) имидазотиазол (например, имидазо[2,1-Ь]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-а]имидазол).
Частные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих 6-членный
цикл, сопряженный с 5-членным циклом, включают (но не ограничены только ими) следующие группы: бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, изобензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензоизотиазол, изобензофуран, индол, изоиндол, индолизин, индолин, изоиндолин, пурин (например, аденин, гуанин), индазол, пиразолопиримидин (например, пиразоло[1,5-а]пиримидин), бензодиоксол и пиразолопиридин (например, пиразоло[1,5-а]пиридин). Другой пример 6-членного цикла, сопряженного с 5-членным циклом, представляет собой пирролопиридиновую группу, такую как пирроло[2,3-Ь]пиридиновая группа.'
Частные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два 6-членных сопряженных цикла, включают (но не ограничены только ими) следующие группы: хинолин, изохинолин, хроман, тиохроман, хромен, изохромен, изохроман, бензодиоксан, хинолизин, бензоксазин, бензодиазин, пиридопиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, фталазин, нафтиридин и птеридин.
Примеры гетероарильных групп, содержащих ароматический цикл и неароматический цикл, включают тетрагидронафталин, тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, дигидробензотиофен, дигидробензофуран, 2,3-дигидро-бензо[ 1,4] диоксин, бензо[1,3]диоксол, 4,5,6,7-тетрагидробензофуран, индолин, изоиндолин и индан.
Примеры ароматических гетероциклилов, сопряженных с карбоциклическими ароматическими кольцами могут включать (но не ограничены только ими) бензотиофенил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензоимидазолил, индазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, изобензоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, бензотриазинил, фталазинил, карболинил и т.п.
Термин "неароматический гетероциклил" охватывает необязательно замещенные насыщенные и ненасыщенные кольца, которые содержат по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и О.
Неароматические гетероциклилы могут представлять собой 3-7-членные моноциклические кольца.
Примеры 5-членных неароматических гетероциклильных колец включают 2Н-пирролил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил. пирролидинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиразолинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, пиразолидинил, 2-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, имидазолидинил, 3-диоксаланил, тиазолидинил, изоксазолидинил, 2-имидазолинил и т.п.
Примеры 6-членных неароматических гетероциклилов включают пиперидинил, пиперидинонил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, 2Н пиранил, 4Н пиранил, тианил, тианил оксид, тианил диоксид, пиперазинил, диозанил, 1,4-диоксинил, 1,4-дитианил, 1,3,5-триозаланил, 1,3,5-тритианил, 1,4-морфолинил, тиоморфолинил, 1,4-оксатианил, триазинил, 1,4-тиазинил и т.п.
Примеры 7-членных неароматических гетероциклилов включают азепанил, оксепанил, тиепанил и т.п.
Неароматические гетероциклильные кольца могут также представлять собой бициклические гетероциклильные кольца, такие как связанные циклические системы (например, уридинил и т.п.) или сопряженные циклические системы. Сопряженные циклические системы включают неароматические 5-членные, 6-членные или 7-членные гетероциклилы, сопряженные с карбоциклическими ароматическими кольцами, такими как фенил, нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил и т.п.. Примеры неароматических 5-членных, 6-членных или 7-членных гетероциклилов, сопряженных с карбоциклическими ароматическими кольцами, включают индолинил, бензодиазепинил, бензазепинил, дигидробензофуранил и т.п.
Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или иоду.
Если не указано иное, термин "необязательно замещенный" или "необязательный заместитель" при использовании в настоящем тексте относится к группе, которая может быть или не быть дополнительно замещена 1, 2, 3, 4 или более группами, предпочтительно 1, 2 или 3, более предпочтительно 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из Ci-балкила, Сг-балкенила, Сг-балкинила, Сз-ациклоалкила, гидроксила, оксо-группы, С].б алкокси, арилокси, Ci-балкоксиарила, галогена, Ci-балкилгалогена (такого как CF3 и CHF2), Ci-балкоксигалогена (такого как OCF3 и OCHF2), карбоксила, сложноэфирной группы, циано-группы, нитро-группы, амино-группы, замещенной амино-группы, дизамещенной амино-группы, ацила, кетонов, амидов, аминоацила, замещенных амидов, дизамещенных амидов, тиола, алкилтио, тиоксо-группы, сульфатов, сульфонатов, сульфинила, замещенного сульфинила, сульфонила, замещенного сульфонила, сульфониламидов, замещенных сульфонамидов, дизамещенных сульфонамидов, арила, арСьвалкила, гетероциклила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил и гетероарил, и содержащие их группы могу дополнительно быть необязательно замещенными. Предпочтительные необязательные заместители включают Смалкил, Сг-4алкенил, Сг^алкинил, Сз-вциклоалкил, гидроксил, оксо-группу, Смалкокси, галоген, Смалкилгалоген (такой как CF3 и CHF2), С1_4алкоксигалоген, карбоксил, сложноэфирную группу, амино-группу, замещенную амино-группу, дизамещенную
амино-группу, кетоны, амиды, замещенные амиды, дизамещенные амиды, сульфонил, замещенный сульфонил, арил, apCi-балкил, гетероциклил и гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил и гетероарил и содержащие их группы могу дополнительно быть необязательно замещенными.
Необязательные заместители в случае гетероциклов, содержащих N, могут также включать (но не ограничены только ими) Сьвалкил, т.е. N-Ci-залкил, более предпочтительно метил, в особенности N-метил.
Следует понимать, что подходящие производные ароматических гетероциклилов, содержащих атом азота, включают их N-оксиды.
Соединения по настоящему изобретению могут также быть получены в виде солей, которые являются фармацевтически приемлемыми, но следует понимать, что нефармацевтически приемлемые соли также входят в объем настоящего изобретения, поскольку они могут использоваться в качестве интермедиатов в получении фармацевтически приемлемых солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли фармацевтически приемлемых катионов, таких как ионы натрия, калия, лития, кальция, магния, аммония и алкил аммония; кислотно-аддитивные соли фармацевтически приемлемых неорганических кислот, таких как хлористоводородная, ортофосфорная, серная, фосфорная, азотная, угольная, борная, сульфаминовая и бромистоводородная кислоты; или соли фармацевтически приемлемых органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, масляная, винная, малеиновая, гидроксималеиновая, фумаровая, лимонная, молочная, муциновая, глюконовая, бензойная, янтарная, щавелевая, фенилуксусная, метансульфоновая, тригалогенметансульфоновая, толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, изетионовая, салициловая, сульфаниловая, аспартамовая, глютаминовая, эдетовая, стеариновая, пальмитиновая, олеиновая, лауриловая, пантотеновая, дубильная, аскорбиновая, валериановая и оротовая кислоты. Соли по амино-группам могут также давать четвертичные аммонийные соли, в которых аминный атом азота несет подходящую органическую группу, такую как алкильный, алкенильный, алкинильный или аралкильный фрагмент.
Перечисленные соли можно формировать общеизвестными способами, такими как взаимодействие соединения в форме свободного основания с одним или больше эквивалентами подходящей кислоты.
Следует понимать, что упоминание фармацевтически приемлемой соли включает ее формы с добавлением растворителя или кристаллические формы, в особенности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут формироваться в ходе процесса
кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, спирты, такие как метанол, этанол или изопропиловый спирт, ДМСО, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФА) и т.п., при этом сольватообразующая часть кристаллической решетки либо связана нековалентными связями, либо занимает свободные места в кристаллической решетке. Гидраты образуются в том случае, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются в случае, когда растворитель представляет собой спирт. Сольваты соединений по настоящему изобретению удобно готовить или формировать в ходе описанных в настоящем изобретении процессов. В целом, сольватные формы рассматриваются как эквивалентные несольватированным формам, в рамках задач настоящего изобретения и описанных в настоящем тексте методов.
Следует понимать, что соединения формулы (I) могут иметь хиральный центр и поэтому могут существовать в виде изомера, такого как рацемат или R- или S-энантиомер. Поэтому описанные соединения могут применяться в виде очищенного энантиомера или диастереомера, или в виде их смесей любого процентного состава.
Настоящее изобретение охватывает также пролекарства соединений формулы (I).
Термин "пролекарство" применяется в настоящем тексте в самом широком смысле, включая соединения, которые in vivo превращаются в соединение формулы (I). Применение стратегии пролекарств улучшает доставку лекарства к его месту действия. В одном варианте осуществления, соединения формулы (Г), содержащие свободные амино-, амидо-, гидроксильные или карбоксильные группы, можно превратить в пролекарства. Пролекарства включают соединения, в которых карбонаты, карбаматы, амиды и алкиловые эфиры, которые ковалентно связаны с описанными выше заместителями в соединениях по настоящему изобретению, образованы через карбонильный атом углерода в углеродной боковой цепи. Пролекарства могут также включать N-оксиды по находящимся в цикле атомам азота в формуле (I). Ингибирование вирусной полимеразы
Способность соединений формулы (I) ингибировать синтез РНК РНК-зависимой РНК-полимеразой HCV (NS5b) можно показать с помощью любого анализа, способного замерять активность РНК-зависимой РНК-полимеразы. Подходящий анализ описан в Примерах.
Хотя настоящее изобретение описано на частном примере соединений, обладающих ингибирующим действием на NS5b полимеразу HCV, следует понимать, что другие полимеразы, при необходимости, могут быть заменены полностью или частично на описанную в настоящем тексте полимеразу HCV. Например, одной микробной полимеразой-мишенью является HCV NS5b, представляющая собой вирусную РНК
зависимую РНК-полимеразу (RdRp), ответственную за репликацю вируса. HCV NS5b белок высвобождается из полибелка и участвует в синтезе двухцепочечной РНК из одноцепочечного РНК-генома вируса. Полагают, что репликацию и/или воспроизведение вируса HCV можно подавить или предотвратить путем ингибирования NS5b и подавления или предотвращения формирования двухцепочечной РНК HCV.
Для демонстрации того, что соединения формулы (I) действуют посредством специфичного ингибирования NS5b, соединение можно протестировать на отсутствие ингибирующей активности в анализе, позволяющем измерить активность РНК^зависимой РНК-полимеразы, отличной от HCV полимеразы, или в тесте с ДНК-зависимой РНК-полимеразой.
Фармацевтические композиции
В настоящем изобретении также описывается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать или вводиться в комбинации с одним или больше другими противовирусными средствами, такими как рибавирин (Copegus(r) или Rebetol(r)), противовирусный нуклеотидный ингибитор NS5b полимеразы (такой как 4-амино-7-(2-С-метил-Р-Б-рибофуранозил)-пирроло[2,1-г][1,2,4]триазин; PSI-7977; PSI-938; RG7128 или мерицитабин; IDX-184; INX-189 и другие такие средства, которые могут быть разработаны), не-нуклеозидный ингибитор NS5b полимеразы (такой как GS-9190 или тегобувир; PF-868554 или филибувир; VX-222; IDX-375; АВТ-072; АВТ-333; ANA-598 или сетробувир; BI207127; JTK-853; GS-9669; и другие такие средства, которые могут быть разработаны), ингибитор NS3/4a протеазы (такой как телапревир или Incivek(r); боцепревир или Victrelis(r); BI-201335; ТМС-435; RG-7227 или данопревир; МК-7009 или ванипревир; GS-9451; GS-9256; BMS-650032; АСН-1625; АСН-2684; МК-5172; АВТ-450; IDX-320; SCH-900518 и другие такие средства, которые могут быть разработаны), ингибитор NS5a (такой как BMS-790052 (даклатасвир); GS-5885; АВТ-267; PPI-461; АСН-2928; GSK2336805 и другие такие средства, которые могут быть разработаны) и/или ингибитор проникновения, накопления или выхода вируса. Композиция может также дополнительно содержать по меньшей мере один иммуномодулирующий агент, например интерферон или производное интерферона, такой как интерферон альфа 2В (такой как Intron(r) А интерферон, доступный от Schering Corp., Kenilworth, N.J.), пегилированный интерферон альфа 2А (такой как Pegasys(r), доступный от Hoffmann-LaRoche, Nutley, N.J.), пегилированный интерферон альфа 2В (такой как Peg-Intron(r), доступный от Schering Corp., Kenilworth, N.J.), консенсус-интерферон (такой как интерферон alphacon-1, или Infergen(r), доступный от Valeant Pharmaceuticals, Costa
Mesa, СЛ.), интерферон альфа 2А, рекомбинантный интерферон альфа 2А (такой как Roferon(r), доступный от Hoffmann-LaRoche, Nutley, N.J.), или лимфобластоидный интерферон тау, и/или ингибитор инозин-5'-монофосфат дегидрогеназы (ИМФДГ) и другие большие или малые молекулы, модулирующие иммунные ответы хозяина.
Соответственно, в одном варианте фармацевтической композиции, другое противовирусное средство представляет собой рибавирин, при необходимости в комбинации с peg/IFN.
В другом варианте осуществления, другое противовирусное средство представляет собой ингибитор NS5b, более конкретно нуклеозидный ингибитор, такой как бициклические нуклеозиды и нуклеотиды общей формулы, описанной в WO2010/002877, например, 4-амино-7-(2-С-метил-Р-Б-рибофуранозил)-пирроло[2,1-1][1,2,4]триазин.
В другом варианте осуществления, другое противовирусное средство представляет собой ингибитор NS3/4a протеазы, такой как телапревир (VX-950) или Incivek(r); боцепревир или Victrelis(r); BI-201335; ТМС-435; RG-7227 или данопревир; МК-7009 или ванипревир; GS-9451; GS-9256; BMS-650032; АСН-1625; АСН-2684; МК-5172; АВТ-450; IDX-320; SCH-900518, в особенности телапревир (VX-950).
В другом варианте осуществления, другое противовирусное средство представляет собой ингибитор NS5a, такой как BMS-790052 (даклатасвир); GS-5885; АВТ-267; PPI-461; АСН-2928; GSK2336805, в особенности BMS-790052 (даклатасвир).
Следует понимать, что комбинированное введение соединений по настоящему изобретению с другим противовирусным средством может быть одновременным, последовательным или раздельным.
Термин "композиция" включает объединение действующего вещества с общеизвестными носителями и наполнителями, а также с инкапсулирующими материалами в качестве носителя, с получением капсулы, в которой действующее вещество (с носителями или без них) окружено инкапсулирующим носителем. Любой носитель должен быть "фармацевтически приемлемым", то есть совместимым с другими ингредиентами композиции и не причиняющим вреда субъекту.
Композиции по настоящему изобретению могут содержать другие терапевтические средства, как описано выше, и могут вводиться в состав препарата, например, с использованием общеизвестных твердых или жидких носителей или разбавителей, а также с фармацевтическими добавками, соответствующими предполагаемому способу введения (например, вспомогательные вещества, связующие вещества, консерванты, стабилизаторы, ароматизаторы и т.д.), согласно методикам, хорошо известным квалифицированным специалистам в области фармацевтических препаратов (смотри,
например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins).
Фармацевтическая композиция включает композиции, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), вагинального или парэнтерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введение, или в форме, подходящей для ингаляций или вдувания.
Соединения по настоящему изобретению, вместе с общеупотребимым адъювантом, носителем или разбавителем, могут вводиться в состав фармацевтических композиций и лекарственных форм однократной дозировки, и в таких формах могут применяться в твердом виде, например в виде таблеток или наполненных капсул, или в жидком виде, например в виде растворов, суспензий, эмульсий, эликсиров или заполненных ими капсул, все для перорального применения, в форме суппозиториев для ректального введения; или в форме стерильных инъецируемых растворов для парэнтерального (включая подкожное) применение.
Такие фармацевтические композиции и лекарственные формы однократной дозировки из них могут содержать общеупотребимые ингредиенты в общеупотребимых пропорциях, с добавлением или без добавления дополнительных активных соединений или действующих начал, и такие лекарственные формы однократной дозировки могут содержать любые подходящие эффективные количества действующего вещества, соответствующие предполагаемому диапазону ежедневной дозировки.
При приготовлении фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые препараты включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может служить одно или более веществ, которые также могут играть роль разбавителей, ароматизаторов, солюбилизаторов, лубрикантов, суспендирующих средств, связующих соединений, консервантов, разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующего материала.
Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, масло какао и т.п.. Термин "препарат" включает комбинации действующего вещества с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, дающие капсулу, в которой действующее вещество, с носителями или без них, окружено носителем, который, таким образом, объединен с ним. Аналогично, данный термин включает крахмальные капсулы и пастилки. Таблетки,
порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и пастилки могут применяться как твердые готовые формы, подходящие для перорального введения.
Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парэнтеральных инъекций можно формулировать в водно-полиэтиленгликолевых растворах.
Стерильные жидкие композиции включают стерильные растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. Действующее вещество может быть растворено или суспендировано в фармацевтически приемлемом носителе, таком как стерильная вода, стерильный органический растворитель или их смесь.
Композиции по настоящему изобретению могут вводиться в состав препаратов для парэнтерального введения (например, для инъекций, например болюсных инъекций или непрерывного вливания) и могут выпускаться в виде лекарственной формы для однократной дозировки в ампулах, заполненных шприцах, вливаний небольшого объема или в многодозных контейнерах с добавлением консерванта. Композиция может иметь вид суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, и может содержать формулирующие добавки, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно, действующее вещество может иметь вид порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора, для смешивания перед применением с подходящим носителем, например со стерильной апирогенной водой.
Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного введения, включают стерильные инъецируемые растворы или дисперсии, и стерильные порошки для приготовления стерильных инъецируемых растворов непосредственно перед применением. Они должны быть стабильны в условиях производства и хранения, и должны предохраняться от окисления и загрязняющего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы.
Растворитель или диспергирующая среда для инъецируемых растворов или суспензий может содержать любые общеупотребимые системы растворителей или носителей для указанных соединений, и может содержать, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль, и т.п.), подходящие смеси перечисленных растворителей и растительные масла.
Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного введения, можно вводить любым подходящим путем, включая внутривенное, внутримышечное, внутримозговое, подоболочечное, эпидуральное инъецирование или вливание.
Стерильные инъецируемые растворы готовят, вводя действующие вещества в необходимом количестве в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, таким как перечисленные выше, по необходимости, с последующим стерилизующим фильтрованием. В целом, дисперсии готовят, вводя различные стерилизованные действующие вещества в стерильный носитель, который содержит основную диспергирующую среду и другие необходимые ингредиенты из числа перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъецируемых растворов, предпочтительные методы получения это вакуумная сушка или лиофилизация предварительно стерильно профильтрованных растворов действующего вещества с добавлением дополнительных желаемых ингредиентов.
Когда действующие вещества надлежащим образом защищены, их можно вводить перорально, например с инертным разбавителем или с ассимилируемым съедобным носителем, или их можно заключать в твердые или мягкие желатиновые капсулы, или их можно прессовать в таблетки, или их можно вводить непосредственно с пищей. Для перорального терапевтического введения, действующее вещество можно смешивать с наполнителями и использовать в виде съедобных таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, капсул-имплантатов и т.п.
Количество действующего соединения в терапевтически применимых композициях должно быть достаточным для обеспечения надлежащей дозировки.
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. могут также содержать перечисленные далее компоненты: связующее вещество, такое как камедь, смола акации, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как дикальция фосфат; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; лубрикант, такой как стеарат магния; и может добавляться подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин, или ароматизатор, такой как перечная мята, масло грушанки, или вишневый ароматизатор. Когда дозированная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, наряду с описанными выше веществами, жидкий носитель.
Различные другие вещества могут присутствовать в роли покрытия или для дальнейшей модификации физической формы дозированной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или обоими этими веществами. Сироп или эликсир может содержать действующее вещество, сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропил-парабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Разумеется, любое вещество, применяемое при приготовлении любой дозированной лекарственной формы, должно быть фармацевтически чистым и нетоксичным в
используемых количествах. Кроме того, действующее вещество (вещества) можно включать в состав препаратов с замедленным высвобождением, включая препараты, позволяющие доставлять действующий белок в конкретный участок пищеварительного тракта.
Водные растворы, подходящие для перорального введения, можно готовить растворением действующего компонента в воде и добавлением подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей, при необходимости. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно готовить диспергированием тонкоизмельченного действующего компонента в воде с вязким веществом, таким как природные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза или другие хорошо известные суспендирующие вещества.
Фармацевтически приемлемые носители и/или разбавители включают все и любые растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические агенты и средства, замедляющие всасывание, и т.п.
Также охватываются настоящим изобретением твердые препараты, предназначенные для превращения (незадолго перед применением) в жидкие препараты для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Указанные препараты могут содержать, помимо действующего вещества, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферные добавки, искусственные и природные подсластители, диспергирующие средства, загустители, солюбилизирующие средства и т.п.
Для местного нанесения на эпидермис, соединения по настоящему изобретению могут вводиться в состав мазей, кремов или лосьонов, или в состав накожных пластырей. Мази и кремы могут, например, изготавливаться на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразователей. Лосьоны могут изготавливаться на водной или масляной основе и обычно также содержат один или более эмульгаторов, стабилизаторов, диспергаторов, суспендирующих веществ, загустителей или красителей.
Препараты, подходящие для местного применения в полости рта, включают пастилки, содержащие действующее вещество в ароматизированной основе, обычно в сахарозе и смоле акации или в трагакантовой камеди, пастилки, содержащие действующее вещество в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и смола акации, а также полоскания для рта, содержащие действующее вещество в подходящем жидком носителе.
Растворы или суспензии вводят непосредственно в полость носа общеизвестными способами, например с помощью капельницы, пипетки или спрея. Препараты могут выпускаться в дозировке для однократного или многократного применения. В последнем случае с использованием капельницы или пипетки, это можно обеспечить посредством введения пациентом подходящего, заранее отмеренного объема раствора или суспензии.
В случае спрея, это можно обеспечить с помощью, например, мерного спреевого распылителя. Для улучшения назального введения и удерживания, соединения по настоящему изобретению можно инкапсулировать с применением циклодекстринов или вводить в состав вместе с другими средствами, ожидаемый эффект которых заключается в улучшении введения и удерживания в слизистой носа.
Введение в респираторный тракт можно также обеспечивать с помощью аэрозольных препаратов, в котором действующее вещество содержится в упаковке под давлением с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметаном, трихлорфторметаном или дихлортетрафторэтаном, диоксидом углерода или другим подходящим газом.
Аэрозоль также может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозирование лекарственного препарата можно контролировать с помощью измерительного клапана.
Альтернативно, действующие вещества могут выпускаться в виде сухого порошка, например порошковой смеси соединения с подходящей порошковой основой, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметил целлюлоза и поливинилпирролидон (PVP). Удобно, когда порошкообразный носитель образует гель в носовой полости. Порошкообразная композиция может присутствовать в дозированной лекарственной форме, например в капсулах или картриджах из, например, желатина, или в блистерной упаковке, из которой порошок можно вводить посредством игалятора.
В препаратах, предназначенных для введения в респираторный тракт, включая интраназальные препараты, соединение обычно имеет маленький размер частиц, например порядка 5-10 микрон или меньше. Такого размера частиц можно достичь известными в данной области методами, например посредством микронизации.
При желании, может применяться адаптация препаратов для обеспечения замедленного высвобождения действующего вещества.
Фармацевтические препараты предпочтительно имеют вид лекарственных форм однократной дозировки. В такой форме препарат разделен на однократные дозы, содержащие подходящие количества действующего вещества. Лекарственная форма однократной дозировки может представлять собой упакованный препарат, где упаковка
содержит дискретные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки в виалах или ампулах. Также, лекарственная форма однократной дозировки может представлять собой капсулу, таблетку, саше или пастилку, либо она может представлять собой нужное число любой из перечисленных упакованных форм.
Особое преимущество обеспечивает выпуск парэнтеральных композиций в лекарственной форме однократной дозировки, для облегчения введения дозировок и их единообразия. Термин "лекарственная форма однократной дозировки" при использовании в настоящем тексте относится к физически дискретным дозированным формам, которые могут применяться в качестве однократных доз для пациента, подвергающегося лечению, при этом каждая однократная доза содержит заранее определенное количество действующего вещества, по расчетам способное обеспечить целевой терапевтический эффект в связке с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация лекарственных форм однократной дозировки диктуется и напрямую зависит от (а) индивидуальных характеристик действующего вещества и конкретного целевого терапевтического эффекта, и (Ь) от ограничений, присущих искусству введения такого действующего вещества для лечения HCV-вирусной инфекции у животных субъектов, находящихся в болезненном состоянии, при котором нарушено состояние телесного здоровья.
Настоящее изобретение также включает соединения в отсутствие носителя, где соединения имеют вид лекарственной формы однократной дозировки.
Особенно предпочтительны композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, и разработанные для перорального введения по отдельности или в комбинации с другим анти-HCV противовирусным средством. Способы лечения
Соединения формулы (I) могут применяться в лечении инфекций вирусов Flaviviridae, таких как инфекция HCV.
В целом, термин "лечение означает воздействие на субъект, ткань или клетку для достижения желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта, и включает: (а) ингибирование вирусной инфекции, т.е. остановку ее развития или дальнейшего распространения; (Ь) снятие или смягчение последствий вирусной инфекции, т.е. регрессию последствий вирусной инфекции; (с) снижение частоты заболеваемости вирусной инфекцией или (d) профилактику возникновения инфекции у субъекта, ткани или клетки, предрасположенной к вирусному заболеванию или подвергающейся риску заражения, но у которой оно пока не было диагностировано, с защитным фармакологическим и/или физиологическим эффектом, так что вирусная инфекция не
развивается или не наблюдается у субъекта, ткани или клетки.
Профилактика гепатита С означает, например, введение фармацевтического средства субъекту, у которого посредством теста и т.п. выявлено наличие HCV, но без симптомов инфекции, или субъекту, у которого наблюдается улучшение состояния при заболевании гепатитом после лечения гепатита С, но который все ещё является носителем HCV и испытывает риск повторного заболевания гепатитом.
Термин "субъект" в настоящем тексте относится к любому животному, в частности млекопитающим, таким как люди, страдающим заболеванием или состоянием, которое требует лечения соединением формулы (I).
Термин "введение" означает предоставление соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению субъекту, страдающему заболеваниями или состояниями, которое необходимо вылечить или предотвратить, или испытывающему риск такого заболевания.
Термин "вирусная инфекция" относится к проникновению вируса в клетки или ткани, например вируса гепатита С (HCV). В целом, проникновение гепатита сопровождается также репликацией. Вирусную инфекцию можно определить путем замера титра антител к вирусу в образцах биологических жидкостей, таких как кровь, с применением, например, иммуноферментного анализа. Другие применимые диагностические методы включают молекулярные методики, такие как ПЦР с обратной транскрипцией, метод прямого улавливания гибридов, ампликацию, основанную на последовательности нуклеиновых кислот, и т.п.. Вирус может инфицировать орган, например печень, и вызывать заболевание, например гепатит, цирроз, хроническое заболевание печени и гепатоклеточную карциному.
Термин "Flaviviridae virus" относится к вирусу семейства Flaviviridae, которое включает роды Гепацивирус, Флавивирус и Пестивирус или вирусы типа гепатита С. Репрезентативным видом рода вирусов типа гепатита С является вирус гепатита С. Дозировки
Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения формулы (I), которое вызывает биологический или медицинский ответ субъекта, ткани или клетки, необходимый исследователю, ветеринару, врачу или другому медицинскому работнику.
Для профилактики или лечения инфекций или заболеваний HCV, подходящий уровень дозировки в целом составляет около 0.01 - 500 мг на килограмм веса тела в день, которые можно вводить в виде одной или нескольких дозировок. Предпочтительно, уровень дозировки составляет около 0.1 - 250 мг/кг веса тела; более предпочтительно
около 0.5 - 100 мг/кг веса тела. Подходящий уровень дозировки может составлять около 0.01 - 250 мг/кг веса тела, около 0.05 - 100 мг/кг веса тела, или около 0.1 - 50 мг/кг веса тела. В этом диапазоне, дозировка может составлять 0.05 - 0.5, 0.5 - 5 или 5-50 мг/кг веса тела. Дозировку можно подобрать равной, например, любой дозировке в любом из этих диапазонов, для достижения терапевтической эффективности и/или симптоматической адаптации дозировки к нуждам конкретного субъекта, подвергающегося лечению.
Следует понимать, что конкретная дозировка и частота введения для каждого конкретного субъекта может варьировать, и она зависит от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия этого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, способа и времени введения, скорости выведения, комбинирования с другими лекарствами, степени тяжести конкретного болезненного состояния и от терапевтического лечения, которое проходит пациент.
Также следует понимать, что когда соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации содним или более противовирусными средствами от HCV, лекарственные формы и дозировки могут быть адаптированы для одновременного, последовательного или раздельного введения, или для комбинации перечисленных режимов дозирования. Общие методы
Следует понимать, что, если не указано иное, каждый фрагмент, имеющий замещаемые атомы водорода, такие как, например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил, в каждом отдельном случае, описанном на представленных далее общих схемах и в общих методах, могут при желании быть замещенными.
Следует также понимать, что описанные в настоящем тексте частные примеры могут претерпевать дальнейшие видоизменения с применением известных в данной области техники методов, например соединения, содержащие аминогруппы или кислотные группы могут вступать в реакции восстановительного аминирования или образования амидов, соответственно, с образованием дополнительных примеров соединений по настоящему изобретению. Метод А
Арилальдегид нитровали смесью дымящей азотной кислоты и серной кислоты, получая смесь моно-, ди- и три-нитрованных продуктов. Моно-нитрогалогенарилальдегид отделяли стандартными методами разделения (например, колоночной хроматографией) и снова подвергали нитрованию в описанных выше условиях, получая соответствующий динитроарилгалогенарилальдегид. Динитроарилгалогенальдегид вводили в реакцию с
надлежащим образом замещенной бороновой кислотой или производным бороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора (например, тетракистрифенилфосфин палладия (0)) и подходящего основания (например, карбоната натрия) в подходящем растворителе (например, толуоле), как описано в работе Мияуры и Сузуки (см. Miyaura, N.; Suzuki, A. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1979, 866-867), получая соответствующий динитроальдегид. Полученный динитроальдегид затем вводили в реакцию с первичным арил- или алкиламином (например, 4-броманилином) в присутствии источника цианида (например, цианида натрия) и уксусной кислоты и* уксусного ангидрида, получая соответствующий нитроцианоиндазол-Л^-оксид. Полученный нитроцианоиндазол-Л^-оксид можно превратить в соответствующий нитроцианоиндазол путем обработки таким реагентом как трихлорид фосфора (III). Затем циано-группу нитроцианоиндазола гидролизовали до соответствующей нитроиндазол-карбоновой кислоты (например, применяя гидроксид натрия в водном этаноле), которую затем вводили в реакцию сочетания с амином, используя стандартные условия пептидного синтеза (например, HATU /DIPEA/ацетонитрил), получая нитроиндазоламид. Полученный нитроиндазоламид затем восстанавливали до соответствующего нитроиндазоламина, применяя стандартные условия, обычно используемые для восстановления арилнитро-группы до анилина (например, железо в присутствии водно-спиртового растворителя).
Схема 1: где Ri может представлять собой, например, Сз-бДиклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и изо-пропил, галоген или Ci-б алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси; R3 может представлять собой, например, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R4 может представлять собой, например, Н или Ci-балкил; R5 может представлять собой, например, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и дао-пропил, предпочтительно метил, или Ci-залкилгалоген (т.е. Cj-залкил, замещенный галогеном, такой как CF3 или CHF2); R может представлять собой, например, Н или Сьбалкил, и R' может представлять собой, например, Ci-балкил или гетероарил.
Путь (а): Амино-аналог сначала превращали в бис-сульфонил-аналог в стандартных условиях сульфонилирования, применяя активированную сульфоновую кислоту (например, метансульфонилхлорид) и основание (например, DIPEA) в органическом растворителе (например, дихлорметане). Полученный бис-сульфонил-аналог затем гидролизовали с помощью основания (например, гидроксида калия) в водно-спиртовом растворителе (например, этаноле), получая целевой сульфонамид. Альтернативно, амино
аналог напрямую превращали в целевой сульфонамид реакцией с активированной сульфоновой кислотой (например, дифторметансульфонилхлоридом) в основном органическом растворителе (например, в пиридине).
Путь (Ь): Исходя из амино-аналога, в стандартных условиях восстановительного аминирования, применяя альдегид (например, ацетальдегид) и восстановитель (например, боргидрид натрия) в спиртовом растворителе (например, в метаноле) получали алкилированный амин. Полученный алкилированный амин затем ацилировали в стандартных условиях с применением активированной кислоты (например, ацетилхлорида) и основания (например, DIPEA) в органическом растворителе (например, в дихлорметане), получая целевой амид.
Путь (с): /4мино-аналог подвергали диазотированию в стандартных условиях с применением нитрита (например, нитрита натрия) в водной кислоте (например, в хлористоводородной кислоте), после чего добавляли галогенидную соль (например, иодид натрия), получая целевой галогенидный аддукт. Метод В
Галогениндазол вводили в реакцию с надлежащим образом замещенной винилбороновой кислотой или производным бороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора (например, ацетата палладия (II)) и подходящего основания (например, фосфата калия) и подходящего лиганда (трициклогексилфосфин) в подходящих растворителях (например, в толуоле и воде), получая соответствующий винилиндазол. Олефиновую часть винилиндазола затем восстанавливали до соответствующего алкилиндазола с применением газообразного водорода и подходящего катализатора (например, палладия на угле) и подходящего растворителя (например, этанола). Алкилирование сульфонамидной группы, содержащейся в интермедиате, осуществляли путем обработки алкилгалогенидом (например, З-бром-1-пропанолом) и основанием (например, карбонатом калия) в подходящем растворителе (например, в ацетонитриле).
Схема 2 : где Ri может представлять собой, например, Сз-бЦиклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и мзо-пропил, галоген или Сьв алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси; R4 может представлять
собой, например, Н или Ci-балкил; R5 может представлять собой, например, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и шо-пропил, предпочтительно метил, или Q-з алкилгалоген (т.е. Ci-залкил, замещенный галогеном, такой как CF3 или CHF2); R9 может представлять собой, например, Н или один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, Ci-балкила, Ci-залкилгалогена, Ci-балкокси, NHCi-балкила, N(CI-63JIKM)2, необязательно замещенного О-фенила или необязательно замещенного NH-фенила; R может представлять собой, например, ОН, Ci-балкил, Сз-бЦиклоалкил, Ci-б алкокси, NHCi-балкил, М(С1.балкил)2 или 5-6-членный гетероциклил; Y может представлять собой СН или N; п может представлять собой целое число, выбранное из О, 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и каждый -(СНг)- может при желании быть замещенным. Метод С
Сульфонамидный аналог алкилировали путем обработки алкилгалогенидом (например, З-бром-1-пропанолом) и основанием (например, карбонатом калия) в подходящем растворителе (например, в ацетонитриле).
Схема 3: где Ri может представлять собой, например, Сз-бЦиклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и мзо-пропил, галоген или Ci-б алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и мзо-пропокси; R4 может представлять собой, например, Н или Ci-балкил; R5 может представлять собой, например, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и мзо-пропил, предпочтительно метил, или С1-3 алкилгалоген (т.е. Ci-залкил, замещенный галогеном, такой как CF3 или CHF2); R9 может представлять собой, например, Н или один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, Ci-балкила, Ci-залкилгалогена, Ci-балкокси, NHCi-балкила, М(С1-балкил)2, необязательно замещенного О-фенила или необязательно замещенного NH-фенила; R может представлять собой Н, ОН, галоген, Ci-балкил, Сз-бЦиклоалкил, С\. балкокси, NHCi-балкил, К(С1-балкил)2, арил, 5-6-членный гетероциклил и 5-6-членный
гетероарил; X может представлять собой СН или N; п может представлять собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и каждый -(СН2)- может при желании быть замещенным.
Путь (а): Галогенидный аналог вводили в стандартные условия сочетания с партнером для сочетания (например, с 2-фторанилином), применяя основание (например, карбонат цезия), лиганд (например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафталин) и катализатор (например, ацетат палладия) в органическом растворителе (например, в толуоле), получая продукт сочетания.
Путь (Ь): Гидрокси-аналог окисляли в стандартных условиях, используя окислитель (например, периодинан Десс-Мартина) в органическом растворителе (например, в дихлорметане), получая альдегидный аддукт. Полученный альдегид галогенировали с использованием источника галогена (например, Deoxo-Fluor) в органическом растворителе (например, в дихлорметане).
Путь (с): Гидроксильный аналог галогенировали с использованием источника галогена (например, Deoxo-Fluor) в органическом растворителе (например, в дихлорметане). Метод D
Фталимидный аналог получали одним из следующих путей: алкилированием с помощью алкилгалогенида (например, > Ц2-бромэтил)фталимид) и основания (например, карбоната калия) в подходящем растворителе; или по реакции Мицунобу с кислотным компонентом (например, фталимидом), фосфином (например, трифенилфосфином) и азодикарбоксилатом (например, диизопропил азодикарбоксилат). Полученный интермедиат гидролизовали (например, гидразин гидратом) в подходящем растворителе (например, в этаноле), получая аминный интермедиат.
Схема 4: где Ri может представлять собой, например, Сз-бЦиклоалкил, такой как циклопропил, С1-валкил, включая метил, этил, н-пропил и изо-пропил, галоген или Ci-б алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси; R4 может представлять собой, например, Н или Ci-балкил; R5 может представлять собой, например, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и нзо-пропил, предпочтительно метил, или С1-3 алкилгалоген (т.е. Ci-залкил, замещенный галогеном, такой как CF3 или CHF2); R9 может представлять собой, например, Н или один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, Ci-балкила, Ci-залкилгалогена, С]-балкокси, NHCi-балкила, М(Сьбалкил)2, необязательно замещенного О-фенила или необязательно замещенного NH-фенила; R может представлять собой Ci-б алкил, Сг-балкенил, Сз-бЦиклоалкил, Сз-б циклоалкенил,С1-балкокси, NHCi-балкил, М(С1-балкил)2 или 5-6-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил; каждый R' может представлять собой Н, Ci-балкил или БОгСьбалкил; п может представлять собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и каждый -(СН2)- может при желании быть замещенным.
Путь (а): Аминный интермедиат вводили в реакцию сочетания с образованием амида в стандартных условиях, например, используя кислоту (например, тетразолуксусную кислоту), каплинг-реагент для получения амидов (например, HATU) и основание (например, DIPEA) в органическом растворителе (например, в ДМФА), или ангидрид в пиридине или ацилхлорид в пиридине, получая целевой амид.
Путь (Ь): Аминный или сульфониламидный интермедиат подвергали стандартным
условиям восстановительного аминирования, применяя альдегид (например, формальдегид) и восстановитель (например, цианоборгидрид натрия) в спиртовом растворителе (например, в метаноле), получая целевой алкилированный аддукт. Путь (с): Аминный интермедиат вводили в реакцию сочетания с образованием амида в стандартных условиях, применяя дикислоту (например, янтарную кислоту) и каплинг-реагент для получения амидов (например, HATU) и основание (например, DIPEA) в органическом растворителе (например, в ДМФА). Полученный амид обрабатывали основанием (например, карбонатом калия), алкилгалогенидом (например, метилиодидом) и спиртом (например, метанолом) в органическом растворителе (например, в ацетонитриле), получая целевой циклический диамидный аддукт.
Путь (d): Аминный интермедиат обрабатывали галоген-замещенным изоцианатом (например, 2-хлорэтилизоцианатом) в органическом растворителе (например, в дихлорметане), получая аддукт мочевинной природы. Полученный аддукт перемешивали в органическом растворителе (например, в этаноле) с основанием (например, с гидроксидом натрия), получая циклический мочевинный аддукт. Метод Е
Сульфонамидный аналог получали реакцией алкиламино-аналога с сульфонилхлоридом (например, с 4-фторфенил)сульфонилхлоридом) и основанием (например, с DIPEA) в подходящем растворителе (например, в ДМФА).
Схема 5: где Ri может представлять собой, например, Сз-бЦиклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и мзо-пропил, галоген или Ci-6 алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси; R4 может представлять собой, например, Н или Ci-балкил; R5 может представлять собой, например, Сьвалкил, включая метил, этил, н-пропил и мзо-пропил, предпочтительно метил, или С 1.3 алкилгалоген (т.е. Ci-залкил, замещенный галогеном, такой как CF3 или CHF2); R9 может представлять собой, например, Н или один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, С^валкила, Ci-залкилгалогена, Ci-балкокси, NHCi-балкила, N(Ci-6anKroi)2, необязательно замещенного О-фенила или необязательно замещенного NH-фенила; R может представлять собой Ci-б алкил, С3.6 циклоалкил, Ci-балкокси, NHCj.
бзлкил, N(CI-63JTKIUI)2, 5-6-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил; п может представлять собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и каждый -(СНг)-может при желании быть замещенным.
Метод F
В методе, альтернативном общим методам В и С, соединения, имеющие сульфонамидную алкил-ОН группу синтезировали следующим способом. Алкилирование сульфонамида проводили путем обработки необязательно замещенным алкилгалогенидом (например, 2-(бромэтокси)(^е?и-бутил)диметилсиланом), • основанием (например, карбонатом калия) в подходящем растворителе (например, в ДМФА). Если алкилгалогенид содержал защитную группу, соответствующий незащищенный аналог можно получить путем снятия защитной группы (например, фторидом аммония) в подходящем растворителе (например, в смеси метанол/вода).
Схема 6: где R] может представлять собой, например, Сз_бЦиклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и изо-пропил, галоген или Сив алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и мзо-пропокси; R4 может представлять собой, например, Н или Ci-балкил; R5 может представлять собой, например, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и ызо-пропил, предпочтительно метил, или С1-3 алкилгалоген (т.е. Ci-залкил, замещенный галогеном, такой как CF3 или CHF2); R9 может представлять собой, например, Н или один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, Ci-балкила, Ci-залкилгалогена, Ci-балкокси, NHCi-балкила, ^С1_балкил)2, необязательно замещенного О-фенила или необязательно замещенного NH-фенила; п может представлять собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и каждый -(СН2)- может при желании быть замещенным.
Метод G
Алкилирование сульфонамида в соответствующий алкокси-аналог проводили с использованием подходящего алкилгалогенида (например, 2-бром-пропан-1-ола), основания (например, карбоната калия) в подходящем растворителе (например, в ацетонитриле). Этерификацию полученного спирта осуществляли реакцией либо с ангидридом (например, с фталевым ангидридом) и основанием (например, с пиридином),
или сочетанием с карбоновой кислотой (например, с уксусной кислотой), каплинг-агентом (например, Л^-дициклогексилкарбодиимидом) и основанием (например, 4-ДМАП) в подходящем растворителе (например, в ДМФА).
Схема 7: где Ri может представлять собой, например, Сз-бЦиклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и изо-пропил, галоген или Ci_6 алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и мзо-пропокси; R4 может представлять собой, например, Н или С^алкил; R5 может представлять собой, например, Сьвалкил, включая метил, этил, н-пропил и юо-пропил, предпочтительно метил, или С1.3 алкилгалоген (т.е. Ci-залкил, замещенный галогеном, такой как CF3 или CHF2); R9 может представлять собой, например, Н или один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, Ci-балкила, Ci-залкилгалогена, С ^алкокси, NHCi-балкила, ЩС1^алкил)г, необязательно замещенного О-фенила или необязательно замещенного NH-фенила; R может представлять собой, например, Ci_6 алкил, Сз-6 циклоалкил, Ci-балкокси, NHCi-балкил, N(Ci-6anKHfl)2, 5-6-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил; п может представлять собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3,4, 5 и 6, и каждый -(СНг)- может быть необязательно замещенным. Метод Н
Азид получали из соответствующего аминного интермедиата путем диазотирования (например, нитритом натрия и разбавленной хлористоводородной кислотой), с последующим добавлением подходящего источника азида (например, азида натрия). Сочетание с получением амида проводили с применением первичного или вторичного амина (например, 4-фторанилина), каплинг-агента (например, HATU) и основания (например, DIPEA) в органическом растворителе (например, в ДМФА). Осуществляли циклизацию полученного интермедиата (например, с помощью РОСЬ). Конверсию в амидную группу проводили в несколько стадий путем цианирования (например, цианидом натрия в ДМФА), с последующим гидролизом до амида (например, гидроксидом натрия в водном этаноле), последующим гидролизом до карбоновой кислоты (например, конц. H2SO4 в воде) и, наконец, сочетанием с получением амида (например, метиламин, HATU, DIPEA в ДМФА). Арилгалогенид вводили в реакцию с надлежащим образом замещенной бороновой кислотой или производным бороновой кислоты
(например, с 3-аминофенилбороновой кислотой) в присутствии подходящего катализатора (например, тетракистрифенилфосфин палладия (0)) и подходящего основания (например, карбоната цезия) в подходящем растворителе (например, в этаноле), как описано в работе Мияуры и Сузуки (см. Miyaura, N.; Suzuki, A. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1979, 866867), получая соответствующий продукт сочетания. Полученный интермедиат можно функционализировать далее путем общеизвестных трансформаций, например путем сочетания с получением амида.
Схема 8: где R4 может представлять собой, например, Н или Ci-балкил, и R может представлять собой необязательный заместитель, и, в случае NH2, можно проводить дальнейшую реакцию амидного сочетания с получением группы NHC(=0)R', где R' может быть выбран из, например, С^алкила, арила, Ci-балкиларила, и может быть дополнительно необязательно замещен.
Схема 9: где Ri может представлять собой, например, Сз-бЦиклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и изо-пропил, галоген или Ci-6 алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси; R4 может представлять собой, например, Н или Ci-балкил; R5 может представлять собой, например, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и изо-пропил, предпочтительно метил, или С 1.3 алкилгалоген (т.е. Ci-залкил, замещенный галогеном, такой как CF3 или CHF2); R9 может представлять собой, например, Р или один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, Ci-балкила, Ci-залкилгалогена, Ci-балкокси, NHCi-балкила, ^СьбалкшОг, необязательно замещенного О-фенила или необязательно замещенного NH-фенила; R может представлять собой, например, Н, Ci-балкил или Сг-валкенил; R' может представлять собой, например, Сз-бЦиклоалкил, Сз-бциклоалкенил, 5-6-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; R" может представлять собой С]_б алкил, Ci_6 алкокси (необязательно замещенный CN или галогеном, такой как OCH2CN и OCHF2), NHCi-балкил или ^С]-балкил)2; п может представлять собой целое число, выбранное из О, 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и каждый -(СНг)- может при желании быть замещенным.
Путь (а): Арилгалогенидный интермедиат вводили в реакцию с надлежащим образом замещенной бороновой кислотой или производным бороновой кислоты (например, с винилбороновой кислотой), применяя основание (например, карбонат цезия) и катализатор (например, PdCl2(dppf).CH2Cl2) в водном органическом растворителе (например, в 1,4-диоксане), получая алкеновый аддукт. Его затем гидрировали в стандартных условиях в органическом растворителе (например, в метаноле) с катализатором (например, 10% палладий на угле) в атмосфере водорода, получая алкильный аддукт.
Путь (Ь): Арилгалогенидный вводили в реакцию с надлежащим образом замещенной бороновой кислотой или производным бороновой кислоты (например, с циклопентенилбороновой кислотой), применяя основание (например, карбонат цезия) и катализатор (например, PdCbtdppQ.CKbCh) в водном органическом растворителе (например, в 1,4-диоксане), получая алкеновый аддукт. Его затем гидрировали в стандартных условиях в органическом растворителе (например, в метаноле) с катализатором (например, 10% палладий на угле) в атмосфере водорода, получая циклоалкильный аддукт.
Путь (с): Арилгалогенидный интермедиат вводили в реакцию Соногаширы, обрабатывая терминальным алкеном (например, пропаргиловым спиртом) с использованием основания (например, карбоната цезия), лиганда (например, натриевой соли 2'-дициклогексилфосфино-2,6-ди-изо пропил-4-сульфонато-1,Г-бифенил гидрата) и катализатора (например, PdCl2(MeCN)2) в водном органическом растворителе (например, в ацетонитриле), получая алкиновый аддукт. Полученный алкиновый аддукт затем гидрировали с применением катализатора (например, катализатора Линдлара) и хинолина в органическом растворителе (например, в этилацетате) в атмосфере водорода, получая восстановленное вещество. Аддукт с пропаргиловым спиртом, полученный по реакции Соногаширы, также обрабатывали окислителем (например, диоксидом марганца) и основанием (например, гидроксидом калия) в органическом растворителе (например, в диэтиловом эфире), получая аддукт, представляющий собой терминальный алкин. Путь (d): Арилгалогенид обрабатывали основанием (например, гидроксидом калия), лигандом (например, трет-бутил-XPhos) и катализатором (например, Pd2(dba)3) в водном органическом растворителе (например, в диоксане), получая фенольный аддукт. Полученный фенольный аддукт вводили в реакцию с алкилирующим реагентом (например, с хлордифторацетатом натрия) и основанием (например, карбонатом калия) в водном органическом растворителе (например, в ДМФА), получая алкилированный аддукт.
Метод J
В методе, альтернативном общим методам В и С, соединения, имеющие сульфонамидную алкил-ОН группу синтезировали следующим способом. Проводили карбонилирование арилгалогенида с помощью карбонилирующего агента (например, монооксида углерода), основания (например, триэтиламина), катализатора (например, Pd(OAc)2), лиганда (например, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана) и восстановителя (например, триэтилсилана) в подходящем растворителе (например, в ДМФА). Полученный интермедиат превращали в алкоксид реакцией с -подходящим спиртом (например, с 2-пропанолом), кислотой (например, с трифторуксусной кислотой) и восстановителем (например, триэтилсиланом) в подходящем растворителе (например, в нитрометане). Алкилирование сульфонамидной группы проводили с помощью алкилгалогенида (например, 3-бромпропанола) и основания (например, карбоната калия) в подходящем растворителе (например, в ДМФА).
Схема 10: где Ri может представлять собой, например, Сз-бЦиклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и изо-пропил, галоген или Ci-6 алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси; Рм может представлять собой, например, Н или Ci-балкил; R5 может представлять собой, например, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и мзо-пропил, предпочтительно метил, или Сьз алкилгалоген (т.е. Ci-залкил, замещенный галогеном, такой как CF3 или CHF2); п может представлять собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и каждый -(СН2)- может при желании быть замещенным.
(f)
(g)
Схема 11: где Ri может представлять собой, например, Сз-бЦиклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и шо-пропил, галоген или Ci_6 алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси; R4 может представлять собой, например, Н или Ci-балкил; R9 может представлять собой, например, Н или один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, Ci-балкила, Ci-залкилгалогена, Ci-балкокси, NHCi-балкила, N(Ci-6anraui)2, необязательно замещенного О-фенила или необязательно замещенного NH-фенила; R может представлять собой, например СОгС^балкил или ОН; и R' может представлять собой, например, 5-6-членный гетероарил.
Путь (а): Иод-содержащий интермедиат вводили в реакцию Хека с алкеном (например, с бут-З-ен-2-оном), применяя основание (например, карбонат калия) и катализатор (например, ацетат палладия) в органическом растворителе (например, в ДМФА), получая алкеновый интермедиат. Полученный алкеновый интермедиат обрабатывали N-(метоксиметил)-1-фенил-А^-(триметилсилилметил)метанамином и кислотой (например,
трифторуксусной кислотой) в органическом растворителе (например, в ДХМ), получая пирролидиновый аналог.
Путь (Ь): Иод-содержащий интермедиат вводили в реакцию с хлоридом лития, основанием (например, DIPEA), активированной кислотой (например, с уксусным ангидридом) и катализатором (например, РсЬ(с1Ьа)з) в органическом растворителе (например, в ДМФА), получая кетоновый аналог. Полученный кетоновый аналог обрабатывали илидом (например, илидом, полученным из гидрида натрия и триэтилфосфоноацетата), получая а,{3-ненасыщенный сложный эфир. Полученный <х,Р-ненасыщенный сложный эфир обрабатывали восстановителем (например, диизобутилалюминия гидридом), получая гидроксильный аналог.
Путь (с): Иод-содержащий интермедиат вводили в реакцию с бис(пинаколато)дибороном, основанием (например, ацетатом калия) и катализатором (например, P^dppfhCh.C^Cb) в органическом растворителе (например, в ДМСО), получая пинаколовый эфир бороновой кислоты. Полученный пинаколовый эфир бороновой кислоты вводили в стандартную реакцию Сузуки с гетероарилгалогенидом (например, с 2,4,5-трибром-1-этил-1Я-имидазолом), применяя основание (например, карбонат натрия) и катализатор (например, Рё(РРЬз)4) в водном органическом растворителе (например, в 1,4-диоксане), получая гетероарильный аналог. Полученный дибромгетероарильный аналог обрабатывали катализатором (например, 10% палладий на угле) в органическом растворителе (например, в метаноле) в атмосфере водорода, получая целевой гетероарильный аналог. Путь (ф: Иод-содержащий интермедиат вводили в реакцию Сузуки посредством реакции с гетероарилбороновой кислотой или производным бороновой кислоты (например, с 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислотой), используя основание (например, карбонат натрия) и катализатор (например, Рё(РРЬз)4) в водном органическом растворителе (например, в 1,4-диоксане), получая гетероарильный аналог.
Путь (е): Иод-содержащий интермедиат вводили в реакцию Хека с а,р-ненасыщенным альдегидом (например, с акролеином), используя основание (например, карбонат калия), бензил(триэтил)хлорид аммония и катализатор (например, ацетат палладия) в органическом растворителе (например, в ДМФА), получая а,Р-ненасыщенный альдегидный интермедиат. Полученный а,р-ненасыщенный альдегид вводили в реакцию с водным раствором метансульфината натрия и кислотой (например, хлористоводородной кислотой) в органическом растворителе (например, в 1,4-диоксане), получая смесь альдегид-сульфонового аналога и диол-сульфонового аналога.
Путь ф: Смесь альдегид-сульфонового аналога и диол-сульфонового аналога обрабатывали илидом (например, этил(трифенил-л.5-фосфанилиден)ацетатом) в
органическом растворителе (например, в ДХМ), получая а,Р-ненасыщенный сложный эфир. Полученный а,р-ненасыщенный сложный эфир обрабатывали катализатором (например, 10% палладий на угле) в органическом растворителе (например, в метаноле) в атмосфере водорода, получая сложоэфирный аналог.
Путь (g): Смесь альдегид-сульфонового аналога и диол-сульфонового аналога восстанавливали с использованием восстановителя (например, боргидрида натрия) в водном органическом растворителе (например, в 1,4-диоксане), получая гидрокси-аналог. Полученный гидрокси-аналог обрабатывали активированной сульфоновой кислотой (например, метансульфонилхлоридом) и основанием (например, DIPEA) в органическом растворителе (например, в дихлорметане), получая сульфонат. Полученный сульфонат обрабатывали восстановителем (например, триэтилборгидридом лития) в органическом растворителе (например, в ТГФ), получая целевой алкиловый аналог. Метод L
Обработкой ариламинового аналога тиолом (например, бензилмеркаптаном), основанием (например, DIPEA), катализатором (например, РсЬ(с1Ьа)з) и лигандом (например, Xantphos) в подходящем растворителе (например, в 1,4-диоксане) получали тио-интермедиат. Полученный интермедиат превращали в сульфонилгалогенид реакцией с окислителем (например, с иодозобензолом) и кислотой (например, с концентрированной хлористоводородной кислотой) в подходящем растворителе (например, в дихлорметане). Полученный интермедиат обрабатывали первичным или вторичным амином (например, этиламином) и основанием (например, триэтиламином) в органическом растворителе (например, в ДХМ), получая сульфонамидный аналог.
Схема 12: где Рч может представлять собой, например, Сз-бЦиклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и ызо-пропил, галоген или С].6 алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и нзопропокси; Рч может представлять
собой, например, Н или Ci-балкил; Rg может представлять собой, например, Н или один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, Ci-балкила, Ci-залкилгалогена, Ci-балкокси, NHCi-балкила, ^С1-балкил)2, необязательно замещенного О-фенила или необязательно замещенного NH-фенила; и каждый R может представлять собой независимо Н или Ci-балкил. Метод М
Сульфонамидный аналог алкилировали взаимодействием с подходящим алкилгалогенидом, имеющим сложноэфирный заместитель (например, с этил 4-бромбутиратом), и основанием (например, карбонатом калия) в органическом растворителе (например, в ацетонитриле), получая: сложноэфирный интермедиат. Полученный интермедиат гидролизовали в основных условиях (например, гидроксидом лития) в подходящих растворителях (например, в водной смеси 1,4-диоксан/метанол), получая соответствующую кислоту. Альтернативно, данную кислоту можно получить окислением подходящим образом замещенного алкилокси-аналога окислителем (например, периодной кислотой) в растворителе (например, в ацетонитриле), с последующим дополнительным окислением с применением окислителя (например, хлорхромата пиридиния), получая соответствующую кислоту.
Схема 13: где Ri может представлять собой, например, Сз-бЦиклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и мзо-пропил, галоген или Ci_6 алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси; R4 может представлять
собой, например, Н или Ci-балкил; R5 может представлять собой, например, Сьвалкил, включая метил, этил, н-пропил и мзо-пропил, предпочтительно метил, или Q.3 алкилгалоген (т.е. Ci-залкил, замещенный галогеном, такой как CF3 или CHF2); R9 может представлять собой, например, Н или один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, Ci-балкила, Ci-залкилгалогена, Ci-балкокси, NHCi-балкила, N(CI-63JIK^)2, необязательно замещенного О-фенила или необязательно замещенного NH-фенила; R может представлять собой, например Н, Ci-балкил, БОгСьбалкил, S02N(Ci_ залкил)2, БОгарил или 802-5-6-членный гетероарил; t равен 1 или 2; п может представлять собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и каждый -(СН2)- может при желании быть замещенным.
Путь (а): Кислотный аналог подвергали этерификации в кислой среде (например, с применением серной кислоты) в спирте (например, в бутаноле), получая соответствующий сложный эфир.
Путь (Ь): Кислотный аналог подвергали этерификации в стандартных условиях, используя ариловый спирт (например, фенол), каплинг-агент (например, HATU) и основание (например, DIPEA) в органическом растворителе (ДМФА), получая соответствующий сложный эфир.
Путь (с): Кислотный аналог обрабатывали алкилгалогенидом (например, хлорметил пивалатом) и основанием (DIPEA) в присутствии иодида натрия, получая соответствующий сложный эфир.
Путь (d): Кислотный аналог в стандартных условиях вводили в реакцию сочетания с амином (например, с изопропиламином), каплинг-агентом (например, HATU) и основанием (например, DIPEA) в органическом растворителе (например, в ДМФА), получая соответствующий амид. Метод N
Дигидрокси-аналог получали из соответствующего защищенного диола снятием защиной группы в подходящих условиях (например, трифторуксусной кислотой) в растворителе (например, в смеси водного ТГФ и метанола). Полученный дигидрокси-аналог затем превращали в циклический карбонат реакцией с подходящим образом замещенным карбонильным соединением (например, с карбонилдиимидазолом) в органическом растворителе (например, в дихлорметане).
о о
II \ О (CH2)n
OH OH
Схема 14: где Ri может представлять собой, например, Сз^циклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и изо-пропил, галоген или Q.6 алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси; R4 может представлять собой, например, Н или Ci-балкил; R5 может представлять собой, например, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и мзо-пропил, предпочтительно метил, или Сьз алкилгалоген (т.е. Ci-залкил, замещенный галогеном, такой как CF3 или CHF2); R9 может представлять собой галоген; п может представлять собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и каждый -(СН2)- может при желании быть замещенным. Метод О
Схема 15: где Ri может представлять собой, например, Сз-бЦиклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и изо-пропил, галоген или Ci-6 алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси; R4 может представлять собой, например, Н или Ci-балкил; R5 может представлять собой, например, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и изо-пропил, предпочтительно метил, или С 1.3 алкилгалоген (т.е. Ci-залкил, замещенный галогеном, такой как CF3 или CHF2); R9 может представлять собой, например, Н или один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, Ci-балкила, Ci-залкилгалогена, Ci-балкокси, NHCi-балкила, ^СьбалкшОг, необязательно замещенного О-фенила или необязательно замещенного NH-фенила; R может представлять собой, например, SH, SCi-балкил или Ci-балкокси; каждый R' может независимо представлять собой Н или С^алкил; п может представлять собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и каждый -(СНг)- может при желании быть замещенным.
Путь (а): Сульфонамидный аналог алкилировали подходящим дигалогеналканом (например, 1,3-дибромпропаном) с применением подходящего растворителя (например, ацетонитрила) и основания (например, карбоната калия)., получая бромалкилсульфонамид. Полученный интермедиат затем обрабатывали подходящим основанием (например, гидридом натрия) в подходящем растворителе (например, ТГФ), получая алкенилсульфонамидный аналог.
Путь (Ъ): Бромалкилсульфонамидный интермедиат получали как описано выше в Методе О, Путь (а). Полученный интермедиат затем обрабатывали подходящим тиоалкоксидом металла (например, натрия тиометоксидом) или алкоксидом металла (например, натрия метоксидом) в подходящем растворителе (например, в метаноле), получая соответствующий алкилтиоэфир или алкилэфир, соответственно. Описанный выше алкилтиоэфир (т.е. X=S) можно окислить в соответствующий сульфон обработкой подходящим окислителем (например, оксоном).
Путь (с): Алкилтиоэфир получали как описано выше в Методе О, Путь (Ь) и окисляли до соответствующего сульфоксидного аналога с применением подходящего окислителя (например, периодата натрия).
Путь (d): Бромалкилсульфонамидный интермедиат получали как описано выше в Методе О, Путь (а) и затем обрабатывали соответствующим сульфонилирующим агентом (например, сульфитом натрия), получая соответствующую сульфоновую кислоту. Полученную сульфоновоую кислоту затем превращали в соответствующий сульфонил хлорид с применением стандартного дегидратирующего/хлорирующего средства (например, оксихлорида фосфора). Полученный сульфонилхлорид затем обрабатывали
аммиаком или первичным/вторичным амином, получая соответствующий сульфонамид. Метод Р
H,N
Схема 16: где Рч может представлять собой, например, Сз_бЦиклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и изо-пропил, галоген или Q-6 алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси; R4 может представлять собой, например, Н или Ci-балкил; и X может представлять собой, например, СН, СНг, CHCi-балкил, NH или NCi-балкил.
Путь (а): Ариламино-аналог обрабатывали галогеналкил сульфамоилхлоридом (например, К-(2-хлорэтил)-сульфамоилхлоридом) или галогеналкил сульфонилхлоридом (например, 3-хлорпропилсульфонилхлоридом) и основанием (например, триэтиламином) в органическом растворителе (например, в ДХМ). Циклизацией полученного интермедиата с помощью основания (например, карбоната калия) в органическом растворителе (например, в ДМСО) получали соответствующий циклический сульфамидный или циклический сульфонамидный аналоги, соответственно. Путь (Ь): Ариламино-аналог N-ацилировали с использованием галогеналкил ацилгалогенида (например, 4-бромбутирилхлорида) и подходящего основания/активатора (например, 4-ДМАП) в органическом растворителе (например, в ДХМ). Полученный ациклический интермедиат обрабатывали основанием (например, гидридом натрия) в подходящем растворителе (например, в ДМФА), получая соответствующий циклический лактам. Поскольку данный интермедиат содержал галогенарильную группу, ее сочетанием с первичным или вторичным амином (например, с изобутиламином), основанием (например, т/?е/и-бутоксидом), катализатором (например, Pd2(dba)3) и лигандом (например, (2-бифенил)ди-"треди-бутилфосфином) в подходящем растворителе (например, в 1,4-диоксане) получали соответствующий продукт сочетания.
Схема 17: где R\ может представлять собой, например, Сз-бЦиклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и шо-пропил, галоген или Q.6 алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси; R4 может представлять собой, например, Н или Ci-балкил; R5 может представлять собой, например, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и изо-пропил, предпочтительно метил, или С 1.3 алкилгалоген (т.е. Ci-залкил, замещенный галогеном, такой как CF3 или CHF2); R9 может представлять собой, например, Н или один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, Ci-балкила, Ci-залкилгалогена, Ci-балкокси, NHCi-балкила, N(Ci_6anKM)2, необязательно замещенного О-фенила или необязательно замещенного NH-фенила; п может представлять собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и каждый -(СН2)- может при желании быть замещенным.
Путь (а): Арилсульфонамидный аналог алкилировали посредством реакции с подходящим галогеналкилкетоном (например, с хлорацетоном) и основанием (например, с карбонатом калия) в органическом растворителе (например, в ACN). Полученный кето-интермедиат восстанавливали до соответствующего рацемического спирта с применением восстановителя (например, боргидрида натрия) в подходящем органическом растворителе (например, в смеси тетрагидрофурана и МеОН).
Путь (Ь): Арилсульфонамидный аналог алкилировали посредством реакции с галогенированным гетероциклом (например, с N-Boc-4-бромпиперидином) и основанием (например, с карбонатом калия) в органическом растворителе (например, в ACN). В случае когда полученный аддукт содержал N-защитную группу, проводили снятие защиты (например, трифторуксусной кислотой) в органическом растворителе (ДХМ). Полученный амин сульфонилировали с применением подходящего сульфонилирующего агента (например, метансульфонилхлорида), в присутствии основания (например, DIPEA) в органическом растворителе (например, в ДХМ), получая соответствующий сульфонамидный продукт.
Метод R
Сульфонамидный аналог алкилировали с использованием алкилгалогенида (например, бромэтана) и основания (например, карбоната калия) в подходящем растворителе (например, в ацетонитриле). Снятие защитной группы (например, трифторидом бора) в подходящем растворителе (например, в дихлорметане) давало пиридоновый интермедиат, который обрабатывали подходящим трифлатирующим агентом (например, трифторметансульфоновым ангидридом) и основанием (например, триэтиламином) в подходящем растворителе (например, в дихлорметане), получая соответствующий трифлатный интермедиат. Полученный интермедиат обрабатывали первичным или вторичным амином (например, изобутиламином) в подходящем растворителе (например, в 1,4-диоксане), получая соответствующий алкиламино-аналог.
-OTf -*-alkyl a|W
Схема 18: где R\ может представлять собой, например, Сз-бЦиклоалкил, такой как циклопропил, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и изо-пропил, галоген или d-б алкокси, включая метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси; R4 может представлять собой, например, Н или Ci-балкил; R5 может представлять собой, например, Ci-балкил, включая метил, этил, н-пропил и изо-пропил, предпочтительно метил, или С 1.3 алкилгалоген (т.е. Ci-залкил, замещенный галогеном, такой как CF3 или CHF2);H R может представлять собой Ci-балкил.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение будет далее описано с помощью представленных ниже неограничивающих примеров. Синтетические методы
Спектры !Н ЯМР регистрировали либо на спектрометре Briiker Avance DRX 400, AC 200, либо на AM 300. Спектры регистрировали в дейтерированных растворителях (CDCI3, MeOD, ДМСО, CD3CN или ацетон), используя остаточный пик растворителя в качестве референсного. Значения химсдвигов выражены в шкале 5 в миллионных долях (м.д.) с использованием следующих сокращений для обозначения мультиплетности сигналов: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), п (пентет), м (мультиплет), и префикса ушир. (уширенный). Масс-спектры (ESI) регистрировали на спектрометре
Micromass Platform QMS или Thermo Finnigan LCQ Advantage. Флэш-хроматографию проводили на 40-63 мкм силикагеле 60 (Merck No. 9385). Автоматизированную флэш-хроматографию осуществляли на системе очистки Combi-Flash(tm) с использованием силикагельных колонок Combi-Flash(tm) или на системе очистки Biotage SP4 с применением GraceResolv(tm) картриджей с силикагелем, Grace Reveleris(tm) С-18 картриджей с обращенно-фазным силикагелем или Biotage SNAP(tm) С-18 картриджей с обращенно-фазным силикагелем. Препаративную ВЭЖХ проводили с применением насоса Gilson 322 с жидкостным манипулятором Gilson 215 и PDA детектором HP 1100, или препаративного ВЭЖХ Agilent 1200 Series с масс-детектором и Varian XRs С-18 100 х 21.2 мм колонкой. Если не указано иное, в ВЭЖХ системах применялись колонки Phenomenex С8(2) и использовался либо ACN, либо ACN с добавлением 0.06% ТФУК в воде, с водой с добавлением 0.1% ТФУК или с водой с добавлением 0.1% муравьиной кислоты.
В ходе реакций несколько фрагментов могли нуждаться в защите. Подходящие защитные группы хорошо известны в промышленности и были многократно описаны в литературных источниках, таких как Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, New York, 1981.
Нижеперечисленные сокращения использовались в Примерах, если не указано
иное:
Ас: ацетил
ACN: ацетонитрил
конц.: концентрированная
dba: дибензилиденацетон
ДХМ: дихлорметан
DIPEA: 7У,7У-диизопропилэтиламин
ДМФА: А^-диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
dppf: 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен
ESI: ионизация методом электроспрея
EtOAc этилацетат
ч: час(ы)
HATU: 2-(7-Аза- 1Я-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
LCMS: жидкостная хроматография в комбинации с масс-спектрометрией
МеОН: метанол
мин:
минут(ы)
MC:
Масс-спектрометрия
ЯМР:
ядерный магнитный резонанс
РуВОР:
бензотриазол-1 -ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат
сек:
секунд(ы)
ИВ:
исходное вещество
RT:
комнатная температура
ТГФ:
тетрагидрофуран
ТФУК:
трифторуксусная кислота
ТСХ:
тонкослойная хроматография
Примеры Метода А
Путь (а): 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л^-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид (1)
Стадия а: К охлажденной льдом конц. серной кислоте (400 мл) добавляли дымящую азотную кислоту (200 мл), и в полученный раствор добавляли 3-бромбензальдегид (i) (100 г, 0.540 моль) по каплям в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре, в этот момент ТСХ-тест подтвердил полное прохождение реакции. Реакционную смесь гасили ледяной водой и фильтровали, получая смесь продуктов, которую очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью EtOAc/гексан (1-5%), получая 5-бром-2-нитробензальдегид (ii) в виде белого твердого вещества (60 г, 48%).
Стадия Ъ: К охлажденной льдом конц. серной кислоте (360 мл) добавляли дымящую азотную кислоту (180 мл), и в полученный раствор добавляли соединение (ii) (60 г, 0.26 моль) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре, затем при комнатной температуре в течение 30 мин, при 45 °С в течение 2
часов, и наконец при 50°С в течение 3 часов, в этот момент ТСХ-тест подтвердил полное прохождение реакции. Реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали хлороформом, получая смесь продуктов которую разделяли методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (5-30%). Целевой 5-бром-2,4-динитробензальдегид (ш) выделяли в виде белого твердого вещества (5.1 г, 7%). Стадия с: К перемешиваемому раствору соединения (Mi) (3 г, 10.9 ммоль) в толуоле (75 мл) добавляли раствор карбоната натрия (2.29 г, 21.8 ммоль) в воде (15 мл), и полученную смесь продували азотом в течение 10 мин. Добавляли циклопропилбороновую кислоту (1.4 г, 16.4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)папладий(0) (0.25 г, 0.22 ммоль), и реакционную смесь нагревали до кипения в течение 6 ч (мониторинг методом ТСХ). Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли добавлением ЕЮАс. Водный и органический слои разделяли. Упаривание растворителя дало неочищенный продукт, который очищали методом колоночной хроматографии, получая 5-циклопропил-2,4-динитробензальдегид (iv) (2 г, 78%).
Стадия d: К перемешиваемой суспензии соединения (iv) (6.2 г, 0.026 моль) в уксусной кислоте (120 мл) добавляли 4-броманилин (9.28 г, 0.054 моль), и реакционную смесь нагревали до 60°С до получения прозрачного раствора. К нему порциями добавляли цианид натрия (6.2 г, 0.127 моль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 мин. Добавляли уксусный ангидрид (1.9 мл, 0.020 моль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Затем добавляли цианид натрия (6.2 г, 0.127 моль) при той же температуре, в этот момент продук выпадал в осадок. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре и разбавляли водой (50 мл), фильтровали и промывали этанолом, получая 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-нитро-2Я-индазол-3-карбонитрил-1-оксид (v) (4.1 г, 39%). Стадия е: К перемешиваемому раствору соединения (v) (4.1 г, 0.010 моль) в хлороформе (40 мл) добавляли трихлорид фосфора (4.1 мл, 0.047 моль), и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 час (мониторинг методом ТСХ и LCMS). Реакционную смесь гасили ледяной водой, и продукт экстрагировали дихлорметаном (2 х 80 мл). Упаривание растворителя дало неочищенный продукт, в который добавляли этанол и фильтровали, получая 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-нитро-2Я-индазол-3-карбонитрил (vi) (3.3 г, 84%).
Стадия f: К перемешиваемой суспензии соединения (vi) (3.3 г, 8.6 ммоль) в этаноле (35 мл) добавляли водный раствор NaOH (3.44 г, 86 ммоль), реакционную смесь нагревали до 90°С и выдерживали в течение 15 час, после чего ТСХ и LCMS показали отсутствие исходного вещества и образование продукта. Упаривание растворителя дало
неочищенный остаток, который растворяли в воде и фильтровали. Фильтрат подкисляли разбавленной НС1, в этот момент продукт выпадал в осадок, и его отфильтровывали, получая неочищенный продукт, который очищали обработкой кислотой и основанием, получая 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-нитро-2Я-ив:дазол-3-карбоновую кислоту (vii) (2.2 г, 63%).
Стадия g: К перемешиваемому раствору соединения (vii) (2.2 г, 5.5 ммоль) в пиридине (45 мл) добавляли метиламин (8.2 мл, 2 М раствор в ТГФ, 16 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и прикапывали РОСЬ (2.88 г, 19 ммоль) при той же температуре. Через 1 час ТСХ и LCMS показали отсутствие исходного вещества и образование продукта. Реакционную смесь гасили ледяной водой, и осадок отфильтровывали и кристаллизовали из МеОН, получая 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-ЛГ-метил-6-нитро-2Я-индазол-3-карбоксамид (viii) (1.25 г, 55%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 415.04/417.04; найдено: 415.15/417.15.
Стадия h: К суспензии соединения (viii) (500 мг, 1.20 ммоль) в смеси этанола (30 мл) и воды (6 мл) добавляли хлорид аммония (450 мг, 8.43 ммоль) и затем порошок железа (470 мг, 8.43 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и интенсивно перемешивали в течение 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли в реакционную смесь 5%-ный раствор МеОН в ДХМ (50 мл). Полученную суспензию фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат упаривали в вакууме, получая желтое твердое вещество, которое затем суспендировали в воде (40 мл) и фильтровали. Твердый осадок собирали и сушили, получая 6-амино-2-(4-бромфенил)-5-ци1слопропил-7У-метил-2//-индазол-3-карбоксамид (ix) (320 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества. ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 385.07/387.06; найдено: 385.12/387.10.
Стадия i: К суспензии соединения (ix) (320 мг, 0.83 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли DIPEA (0.43 мл, 2.49 ммоль), затем метансульфонилхлорид (0.32 мл, 4.15 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч (мониторинг методом LCMS). Смесь разбавляли добавлением ДХМ (20 мл), промывали насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушили (MgS04). Растворитель удаляли в вакууме, получая желтое твердое вещество. Его растворяли в этаноле (20 мл), добавляли растертый в порошок гидроксид калия (210 мг, 3.80 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Смесь нейтрализовывали добавлением 1М водного раствора хлористоводородной кислоты, и полученную суспензию упаривали в вакууме, получая оранжевый остаток. Остаток растворяли в ДХМ (20 мл), промывали водой (20 мл), сушили над MgS04 и удаляли растворитель в вакууме, получая 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л'-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3
карбоксамид (1) (300 мг, 86%) в виде желтого твердого вещества. ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 463.04/465.04; найдено: 463.05/465.05. ]Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.82 (д, J = 0.4 Гц, Ш), 7.68 (д, J= 0.5 Гц, Ш), 7.65 (ушир.д, J= 8.8 Гц, 2Н), 7.47 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.09 (с, Ш), 5.80 (ушир.д, 7= 4.1 Гц, Ш), 3.13 (с, ЗН), 3.00 (д, /= 4.9 Гц, ЗН), 1.80 (дддд, J = 13.6,8.1,5.4, 1.3 Гц, 1Н), 1.16-0.99 (м, 2Н), 0.79-0.67 (м, 2Н). 2-(4-бромфенилУ5-метокси-А^-метил-6-[Гметилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид (41)
Исходя из анисового альдегида, соединение (41) получали аналогично синтезу соединения (1), со следующими изменениями: реакция Сузуки на Стадии с не требовалась; восстановление на Стадии h осуществяли на более ранней стадии синтетического пути (между Стадией е и Стадией f); реакция гидролиза на Стадии f требовала применения КОН и нагрева в герметично закрытом реакторе при 150°С в течение 3 дней, вместо NaOH и нагрева до 90°С в течение 15 ч; и получение амида на Стадии g осуществляли с применением НАШ и DIPEA в ДМФА вместо РОС13 в пиридине. ESI-MC m/z [М+Н]+:
453.0/455.0. 'Н ЯМР (400 МГц, ацетон) 8 7.77 - 7.71 (м, ЗН), 7.63 - 7.59 (м, 2Н), 7.29 (с, Ш), 4.01 (с, ЗН), 3.13 (с, ЗН), 2.95 (д, J = 4.7 Гц, ЗН).
5-бром-2-(4-фторфенил)-А^-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид
(42)
Соединение (42), ESI-MC m/z [М+Н]+: 441.0/443.0. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9.50 (с, Ш), 8.76 (кв, J = 4.3 Гц, Ш), 8.22 (с, 1Н), 7.84 (с, Ш), 7.70 - 7.61 (м, 2Н), 7.48 - 7.36 (м, 2Н), 3.13 (с, ЗН), 2.84 (д, J = 4.7 Гц, ЗН), получали аналогично синтезу соединения (1), со следующими изменениями: реакция Сузуки на Стадии с не требовалась; и гидролиз на Стадии f проводили как описано далее.
5-бром-2-(4-фторфенил)-6-нитро-2Я-индазол-3-карбонитрил (1.03 г, 2.85 ммоль) в 70%-ном водном растворе серной кислоты (15 мл) нагревали до 85 °С в течение 17 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (40 мл), и выпавший осадок отделяли фильтрованием. Полученное неочищенное вещество добавляли в 2 М водный раствор гидроксида натрия (40 мл), перемешивали в течение 5 мин и затем фильтровали. Фильтрат подкисляли хлористоводородной кислотой, и выпавший осадок отделяли фильтрованием, получая 5-бром-2-(4-фторфенил)-6-нитро-2Я-индазол-3-карбоновую кислоту в виде коричневого твердого вещества (0.93 г, 86%). 5-циклопропил-2-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил1-7У-метил-6-[(метилсульфонил)амино1-2Я-индазол-3-карбоксамид (43)
Соединение (43), ESI-MC m/z [М+Н]+: 496.1, получали аналогично синтезу соединения (1), со следующими изменениями: применяли 6-(4-фторфенокси)пиридин-3-амин вместо 4-фторанилина на Стадии d; гидролиз на Стадии f проводили 70%-ным водным раствором серной кислоты аналогично способу, описанному для синтеза 5-бром-2-(4-фторфенил)-Л^-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамида; получение амида на Стадии g осуществляли с применением РуВОР в ТТ'Ф вместо РОСЬ в пиридине; и реакцию Сузуки на Стадии с проводили на более поздней стадии синтетического пути (между Стадией g и Стадией h) как описано ниже.
Дегазированную суспензию 5-бром-2-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-Л^-метил-6-нитро-2Я-индазол-3-карбоксамида (10 мг, 0.021 ммоль), фосфата калия (35 мг, 0.16 ммоль), циклопропилтрифторбората калия (19 мг, 0.13 ммоль) и Pd(dppf)Ci2.CH2Cl2 (3 мг, 0.004 ммоль) в толуоле (1 мл) и воде (0.1 мл) нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли добавлением EtOAc (3 мл), промывали водой (1 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1 мл), затем сушили (MgSC^) и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью МеОН/ДХМ (0-10%), получая 5-циклопропил-2-[6-(4-
фторфенокси)пиридин-3 -ил] -./У-метил-6-нитро-2#-индазол-3 -карбоксамид
виде
коричневого твердого вещества (7 мг, 73%).
2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-7У-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид (44)
Соединение (44), ESI-MC m/z [М+Н]+: 419.1, !Н ЯМР (400 МГц, Ацетон) 5 7.79 (ушир.с, 1Н), 7.66 (с, Ш), 7.61 (ушир.с, 1Н), 7.56 - 7.51 (м, 2Н), 7.49 (с, 1Н), 7.46 - 7.41 (м, 2Н), 3.02 (с, ЗН), 2.81 (д, J = 4.7 Гц, ЗН), 2.11 - 2.01 (м, 1Н), 0.96 - 0.90 (м, 2Н), 0.66 - 0.59 (м, 2Н), получали аналогично синтезу соединения (1), со следующими изменениями: применяли 4-хлоранилин вместо 4-фторанилина на Стадии d; получение амида на Стадии g осуществляли с применением HATU и DIPEA в ДМФА вместо РОСЬ в пиридине; и восстановление на Стадии h проводили как описано далее.
К раствору 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-А^-метил-6-нитро-2#-индазол-3-карбоксамида (127 мг, 0.34 ммоль) в ТГФ (2.5 мл) и МеОН (7.5 мл) добавляли никель Ренея (20 мг), и реакционную смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при 60 °С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли добавлением МеОН (40 мл), фильтровали и затем упаривали досуха, получая 6-амино-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид в виде коричневого твердого вещества (97 мг, 83%). 5-циклопропил-2-(3-фтор-4-метилфенил)-./У-метил-6-("(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид (45)
Соединение (45) получали аналогично синтезу соединения (44) со следующим изменением: применяли З-фтор-4-метиланилин вместо 4-хлоранилина на Стадии d. ESI-MC m/z [М+Н]+: 417.1, 'Н ЯМР (400 МГц, Ацетон) б 7.95 (ушир.с, 1Н), 7.81 (с, 1Н), 7.75
(ушир.с, Ш), 7.64 (с, 1Н), 7.47 - 7.36 (м, ЗН), 3.18 (с, ЗН), 2.98 (д, J = 4.7 Гц, ЗН), 2.37 (д, J = 1.9 Гц, ЗН), 2.26-2.16 (м, Ш), 1.13 - 1.06 (м, 2Н), 0.81 - 0.74 (м, 2Н). 2-(4-бром-3-фторфенил)-5-циклопропил-А^-метил-6-ГГметилсульфонил)амино1-2Я-индазол-3-карбоксамид (46)
Соединение (46) получали аналогично синтезу соединения (44) со следующим изменением: вместо 4-бром-З-фторанилина применяли 4-хлоранилин на Стадии d. ESI-MC m/z [М+Н]+: 481.1. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9.21 (ушир.с, 1Н), 8.67 (ушир.с, Ш), 7.96-7.83 (м, 2Н), 7.76-7.62 (м, 2Н), 7.45-7.30 (м, 2Н), 3.10 (с, ЗН), 2.90-2.76 (м, ЗН), 2.312.20 (м, Ш), 1.07-0.92 (м, 2Н), 0.80-0.66 (м, 2Н).
2-(4-Бромфенил)-5-циклопропил-6-{[(дифторметил)сульфонил]амино|-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (47)
ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 499.0/501.0; найдено: 499.0/501.0. 'Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7.78 (с, 1Н), 7.70 - 7.63 (м, 2Н), 7.51 - 7.44 (м, 2Н), 7.41 (с, Ш), 6.32 (т, J= 53.9 Гц, Ш), 5.76 (ушир.с, 1Н), 4.06 д.(кв, J= 14.3, 7.2 Гц, 1Ы), 3.79 д.(кв, J = 14.2, 7.1 Гц, 1Н), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.32 - 2.21 (м, 1Н), 1.26 (т, J= 12 Гц, ЗН), 1.19 - 1.06 (м, 2Н), 1.04 - 0.94 (м, Ш), 0.73 - 0.62 (м, Ш).
Соединение (47) получали следующим методом. К суспензии 6-амино-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамида (20 мг, 0.052 ммоль) в чистом пиридине (1 мл) при 0 °С добавляли дифторметансульфонилхлорид (60 мкл). Через 3 дня реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (1 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3x2 мл). Объединенные органические слои промывали 1М водным раствором лимонной кислоты (2 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), затем сушили (MgS04) и упаривали досуха, получая сырой 2-(4-бромфенил)-5 -циклопропил-6- {[(дифторметил)сульфонил] амино} -Л^-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид (18 мг, 69%) который использовали без дополнительной очистки. Путь (Ь): 6-[Ацетил(этил)амино]-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л'-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (48)
Стадия а: К суспензии 6-амино-2-(4-бромфенил)-5-ци]слопропил-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамида (i) (20 мг, 0.052 ммоль) в МеОН (0.6 мл) добавляли ацетальдегид (15 мкл 0.27 ммоль) при 0°С. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (5 мг, 0.078 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN/вода (5100%), получая 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-(этиламино)-Л'-метил-2#-индазол-3-карбоксамид (И) в виде белого твердого вещества (7 мг, 32%).
Стадия Ъ: К раствору соединения (ii) (6 мг, 0.015 ммоль) в ДХМ добавляли DIPEA (7 мкл, 0.040 ммоль), затем ацетилхлорид (7 мкл, 0.098 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. После упаривания досуха, остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью МеОН/ДХМ (0-20%), получая Соединение (48) в виде белого твердого вещества (4 мг, 61%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 455.1/457.1; найдено: 455.4/457.4; !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.71 - 7.63 (м, 2Н), 7.56 (ушир.с, Ш), 7.52 - 7.46 (м, 2Н), 7.43 (с, Ш), 5.77 (ушир.с, Ш), 4.32 д.(кв, J= 14.3, 7.2 Гц, Ш), 3.25 д.(кв, J= 14.2, 7.1 Гц, Ш), 3.01 (д, J=4.9 Гц, ЗН), 1.96- 1.74 (м,4Н), 1.21 (T,J=7.2 ГЦ, ЗН), 1.10-0.97 (м, 2Н), 0.86-0.70 (м, 2Н). Путь (с): 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-иод-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (49)
Стадия а: К перемешиваемой суспензии 6-амино-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамида (i) (0.50 г, 1.54 ммоль) в 6н. растворе хлористоводородной кислоты (25 мл) при -10°С прикапывали раствор нитрита натрия (0.16 г, 2.31 ммоль) в воде (1 мл), так чтобы температура внутри реакционой смеси поддерживалась выше -5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего в течение 30 минут добавляли охлажденную до 0°С суспензию иодида калия (1.50 г, 9.06 ммоль) в смеси ЕЮАс:вода (1:1 об/об, 50 мл) в течеие 30 мин. Через 1 час реакционную смесь разбавляли добавлением EtOAc (20 мл), органический слой отделяли
и промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (2 х 10 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл) и сушили (MgS04). Летучие компоненты удаляли в вакууме, и остаток затем очищали методом колоночной хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (20-40%), получая Соединение (49) в виде желтоватого твердого вещества (0.16 г, 23%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 436.0; найдено: 436.0; !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8.66 (ушир.с, Ш), 8.38 (с, 1Н), 7.65-7.54 (м, 2Н), 7.49-7.31 (м, ЗН), 2.872.2.73 (м, ЗН), 2.10-1.95 (м, 1Н), 1.09-0.95 (м, 2Н), 0.79-0.67 (м, 2Н). Примеры Метода В
5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-6-[(2-гидроксиэтилУ (метилсульфонил)амино1-]У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (3)
Стадия а: Смесь соединения (1) (50 мг, 0.11 ммоль), карбоната калия (30 мг, 0.22 ммоль), иодида меди(1) (10 мг, 0.05 ммоль), меди (6.9 мг, 0.11 ммоль) и 4-фторфенола (18 мг, 0.16 ммоль) в пиридине (1 мл) нагревали до 150°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли МеОН (5 мл), полученную смесь фильтровали через целит и промывали дополнительным количеством МеОН. Фильтрат упаривали в вакууме, получая неочищенную смесь, которую очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN/вода (10-100%), получая 5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-7У-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Л-индазол-3-карбоксамид (2) (9 мг, 17%) в виде желтоватого твердого вещества. ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 495.15; найдено: 495.12. Стадия Ь: К раствору соединения (2) (13 мг, 26 мкмоль) в ACN (1 мл) добавляли карбонат калия (7.3 мг, 52 мкмоль), затем 2-бромэтанол (5.6 мкл, 79 мкмоль). Смесь затем перемешивали при 80°С в течение 16 ч (мониторинг методом LCMS). Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли добавлением ЕЮ Ас (3 мл), промывали водой (1 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл). Органическую фазу сушили (MgS04) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенную смесь очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая Соединение (3) (4.86 мг, 34%) в виде белого порошка. ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 539.18; найдено: 539.12; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.80 (с, Ш), 7.52 (ушир.д, J= 9.0 Гц, 2Н), 7.47 (с, Ш), 7.12 - 7.02 (м, 6Н), 5.79 (ушир.д, J= 4.3 Гц, Ш), 4.21 - 4.00 (м, 1Н), 3.85 - 3.62 (м, ЗН), 3.18 (с, ЗН), 2.99 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.51 - 2.27 (м, Ш), 1.06 (ддд, J= 11.3,6.9,3.1 Гц, ЗН), 0.62-0.44 (м, Ш).
Стадия а: 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л^-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2//-индазол-3-карбоксамид (i) (30 мг, 0.065 ммоль), пинаколовый эфир 2-изо пропенилбороновой кислоты (37 мкл, 0.20 ммоль), фосфат калия (55 мг, 0.26 ммоль), трициклогексилфосфин (3.5 мг, 0.013 ммоль) и Pd(OAc)2 (2.1 мг, 0.0094 ммоль) добавляли к дегазированному толуолу (1 мл) и воде (0.1 мл), и реакционную смесь нагревали до 95 °С в атмосфере аргона в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, и остаток суспендировали в ДМСО (1 мл), центрифугировали, отделяли надосадочный раствор и очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN/вода (0-40-100%), получая 5-циклопропил-Л^-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2-[4-(проп-1-ен-2-ил)фенил]-2Я-индазол-3-карбоксамид (ii) в виде белого твердого вещества (10 мг, 27%).
Стадия Ь: К раствору соединения (ii) (10 мг, 0.024 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (7 мг). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, получая 5 -цикл опропил-Л'-метил-б- [(метил сульфонил)амино] -2- [4-(пропан-2-ил)фенил ] -2Я-индазол-3-карбоксамид (ill) в виде белого твердого вещества (10 мг, 99%). Стадия с: Аналогично способу, описанному для Стадии b в синтезе соединения (3), целевой продукт получали с использованием З-бром-1-пропанола вместо 2-бромэтанола, получая Соединение (50) в виде белого твердого вещества (6.5 мг, 55%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 485.2; найдено: 485.2; *Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 5 7.83 (д, J= 0.5 Гц, 1Н), 7.58 - 7.49 (м, 2Н), 7.47 - 7.41 (м, 2Н), 7.39 (с, 1Н), 6.98 (ушир.с, Ш), 4.00 - 3.72 (м, 2Н), 3.69 - 3.49 (м, 2Н), 3.12 (с, ЗН), 3.10 - 2.99 (м, 1Н), 2.93 (д, J= 4.8 Гц, ЗН), 2.65 (ушир.с, Ш), 2.51 - 2.35 (м, Ш), 1.91 - 1.61 (м, 2Н), 1.33 (д, J = 6.9 Гц, 6Н), 1.16 - 0.93 (м, ЗН), 0.79 - 0.54 (м, 1Н).
Описанные далее соединения были получены аналогично общему Методу В и/или ранее описанным примерам. Примеры Метода С
Путь (а): 5-циклопропил-2-{4-[(2-фторфенил)амино]фенил}-6-[(3-
гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-Лг-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (5)
О , О / О / /=\
НОх НС
Стадия а: К раствору соединения (1) (50 мг, 0.11 ммоль) в ACN (4 мл) добавляли
карбонат калия (30 мг, 0.22 ммоль), затем З-бром-1-пропанол (38 мкл, 0.32 ммоль). Смесь
нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч, в этот момент не было обнаружено
исходного вещества. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли
добавлением ЕЮ Ас (10 мл), промывали водой (3 мл), насыщенным раствором хлорида
натрия (3 мл) и сушили (MgS04). Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенную
смесь, которую очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью
ЕЮАс/гексан (5-100%), получая 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(3-
гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (4) (28 мг, 50%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 521.09/523.08; найдено: 521.03/523.03. Стадия Ь: Смесь соединения (4) (16 мг, 31 мкмоль), 2-фторанилина (4.4 мкл, 46 мкмоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафталина (4 мг, 6 мкмоль) и карбоната цезия (30 мг, 92 мкмоль) в толуоле (0.5 мл) и 1,2-диметоксиэтане (0.2 мл) помещали в реактор для проведения реакций при высоком давлении. Через смесь барботировали азот в течение ~20 мин. Затем добавляли ацетат палладия (0.7 мг, 3 мкмоль), и реактор герметично закрывали. Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли добавлением ЕЮ Ас (10 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали в вакууме, получая сырую смесь, которую очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью МеОН/ДХМ (020%). Дальнейшую очистку прооводили методом препаративной ВЭЖХ, получая Соединение (5) (3.68 мг, 22%) в виде желтоватого твердого вещества. ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 552.21; найдено: 552.14. !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.73 (с, 1Н), 7.52 (с, Ш), 7.49 - 7.43 (м, 2Н), 7.41 (дт, J = 8.2, 1.5 Гц, Ш), 7.20 - 7.07 (м, 4Н), 7.04 - 6.93 (м, 1Н), 6.01 (ушир.д, J= 1.8 Гц, Ш), 5.71 (ушир.д, J= 4.6 Гц, Ш), 4.02 - 3.63 (м, 4Н), 3.07 (с, ЗН), 2.95 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.51 - 2.25 (м, 1Н), 1.87 - 1.74 (м, 2Н), 1.13 - 0.94 (м, ЗН), 0.74 - 0.55 (м, 1Н).
2-("4-бромфенилУ5-циклопропил-6-([(2,3-дигидроксипропил1(метилсульфонил)амино|-7Уг-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (51)
но.
но'
Стадия а: 2-(4-Бромфенил)-5-циклопропил-]У-метил-6-{(метилсульфонил)[(оксиран-2-илметил] амино }-2Я-индазол-3-карбоксамид получали аналогично способу, описанному для Стадии а в синтезе соединения (5), применяя эпихлоргидрин вместо З-бром-1-пропанола, получая коричневое твердое вещество, которое напрямую использовали в следующей стадии.
Стадия bj_ К раствору 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-7У-метил-6-
{(метилсульфонил)[(оксиран-2-илметил]амино}-2Я-индазол-3-карбоксамида в ДХМ (0.5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (50 мкл) при 0°С, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный раствор нейтрализовывали 1 М раствором гидроксида натрия, затем интенсивно перемешивали в течение 5 минут и экстрагировали дихлорметаном (2 х 1 мл). Объединенные экстракты сушили (MgS04) и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом препаративного LCMS (5-20-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (51) в виде белого твердого вещества. ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 537.1/539.1; найдено: 537.0/539.0; [Н ЯМР (400 МГц, СГ)С13) 5 7.82 (2 х с, Ш), 7.66 (д, J = 8.5 Гц, 2Н), 7.47 (д, J= 8.4 Гц, 2Н), 7.40 (2 х с, 1Н), 5.81 (ушир.с, Ш), 4.13 - 3.51 (м, 5Н), 3.20 (с, 2Н), 3.11 (с, 1Н), 3.01 (д,/=4.8Гц, ЗН), 2.53-2.29 (м, 1Н), 1.17-0.99 (м, ЗН), 0.72 - 0.44 (м, Ш).
2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Аг-метил-6- ((метилсульфонил)[ 1 -
Стадия а: трет-бутил 3- {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино} пирролидин-1 -карбоксилат получали аналогично
(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино) -2Я-индазол-3-карбоксамид (52)
способу, описанному для Стадии а в синтезе соединения (5), используя трет-буткп 3-бромпирролидин-1-карбоксилат вместо З-бром-1-пропанола, получая коричневатое твердое вещество (12 мг, 29%).
Стадия Ъ: К раствору трет-бушл 3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино} пирролидин-1 -карбоксилата (12 мг, 0.019 ммоль) в ДХМ (0.5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (50 мкл), и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 40 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (0.5 мл), сушили (MgS04) и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом препаративного LCMS (5-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Лг-метил-6-[(метилсульфонил)(пирролидин-3-ил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид в виде белого твердого вещества (4.4 мг, 44%).
Стадия с; К раствору 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л^-метил-6-
[(метилсульфонил)(пирролидин-3-ил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамида в ДХМ при 0 °С добавляли DIPEA (4 мкл, 0.023 ммоль), затем метансульфонилхлорид (3 мкл, 0.039 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь упаривали досуха и очищали методом препаративного LCMS (5-40-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (52) в виде белого твердого вещества (1.4 мг, 36%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 610.1/612.1; найдено: 610.0/612.0; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.72 (2 х с, Ш), 7.70 - 7.64 (м, 2Н), 7.51 - 7.44 (м, 2Н), 7.36 (2 х с, J= 2.6 Гц, Ш), 5.75 (2 х д, J= 5.0 Гц, Ш), 4.92-4.68 (м, Ш), 3.88 - 3.68 (м, Ш), 3.54 - 3.37 (м, Ш), 3.38 - 3.16 (м, 2Н), 3.10 (д, J= 4.6 Гц, ЗН), 3.00 (2 х д, ЗН), 2.79 (2 х с, ЗН), 2.43 - 2.17 (м, 2Н), 2.17-1.82 (м, Ш), 1.21 - 0.95 (м, ЗН), 0.80 - 0.62 (м, 1Н). 5-циклопропил-2-(4-циклопропилфенил)-6-|"(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-./У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (53)
Стадия а: К дегазированной смеси 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамида (10 мг, 0.019 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (5 мг, 0.058 ммоль), фосфата калия (17 мг, 0.080 ммоль) в толуоле (0.5 мл) и воде (50 мкл) добавляли трициклогексилфосфин (1 мг, 0.0038 ммоль) и Pd(OAc)2 (0.4 мг, 0.0019 ммоль), и реакционную смесь нагревали до
100°С в течение 2 ч. Полученную смесь упаривали досуха и очищали методом препаративного LCMS (5-40-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (53) в виде белого твердого вещества (2.5 мг, 27%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 483.2; найдено: 483.2; !Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7.85 (с, Ш), 7.58 - 7.43 (м, 2Н), 7.39 (с, Ш), 7.28 (д, J= 8.5 Гц, 2Н), 4.06 - 3.81 (м, 2Н), 3.76 - 3.57 (м, 2Н), 3.17 (с, ЗН), 2.94 (с, ЗН), 2.54 - 2.34 (м, Ш), 2.19 - 1.96 (м, Ш), 1.96 - 1.68 (м, 2Н), 1.21 - 0.94 (м, 5Н), 0.85 - 0.76 (м, 2Н), 0.75 - 0.59 (м, Ш).
2-(4-Хлорфенил)-5-циклопропил-6-[3-гидроксипропил(м:етилсульфонил)амино]-7У-метил-индазол-3-карбоксамид (54)
Стадия а\ К раствору 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[3-
гидроксипропил (метил су льфонил)амино] -.М-метил-ин дазол-3 -карбоксамида (i), полученного аналогично Соединению (24), (24 мг, 0.046 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли хорид никеля (30 мг, 0.23 ммоль), и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 200°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разделяли между водой (2 мл) и EtOAc (3 мл), и затем экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Органический слой упаривали в вакууме, и остаток очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN/вода (5-40-100%), получая Соединение (54) в виде белого твердого вещества (15 мг, 68%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 477.1; найдено: 477.1; *Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 6 7.85 (д, /= 0.5 Гц, 1Н), 7.68 - 7.50 (м, 4Н), 7.39 (с, Ш), 7.02 (с, Ш), 4.01 - 3.72 (м, 2Н), 3.71 - 3.46 (м, 2Н), 3.13 (с, ЗН), 2.93 (д, J= 4.8 Гц, ЗН), 2.64 (ушир.с, Ш), 2.49 - 2.35 (м, Ш), 1.89 - 1.62 (м, 2Н), 1.19 - 0.93 (м, ЗН), 0.80 -0.48 (м, Ш).
Стадия а: К 2-(4-Бромфенил)-5-циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил) амино]-Лг-метил-27/-индазол-3-карбоксамид (i) (16 мг, 0.031 ммоль) в 1,4-диоксане (0.5 мл)
5-циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино1-2-(4-метоксифенил)-А^-метил-2Д-индазол-3-карбоксамид (55)
добавляли раствор гидроксида калия (9 мг, 0.016 ммоль) в воде (0.5 мл), и полученную
смесь дегазировали. Добавляли /ирет-бутил-XPhos (4 мг, 0.009 ммоль) и РсЬ(с1Ьа)з (4 мг,
0.004 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до
комнатной температуры, добавляли 1 М раствор хлористоводородной кислоты (0.5 мл) и
затем упаривали полученную смесь досуха. Полученный остаток очищали методом
обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN/вода (5-
100%), получая 5-циклопропил-2-(4-гидроксифенил)-6-[(3-
гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-Л'-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (ii) в виде
белого твердого вещества (8 мг, 57%).
Стадия Ъ: К суспензии соединения (ii) (3 мг, 0.007 ммоль) и карбоната калия (3 мг, 0.022 ммоль) в ДМФА (0.25 мл) добавляли иодметан (3 мкл, 0.048 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 45 мин. Смесь упаривали досуха, и остаток очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN/вода (5-100%), получая Соединение (55) в виде белого твердого вещества (2 мг, 65%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 473.2; найдено: 473.2; 1И ЯМР (400 МГц, Ацетон) 5 7.86 (д, J= 0.5 Гц, Ш), 7.64 (ушир.с, Ш), 7.62 - 7.56 (м, 2Н), 7.42 (с, 1Н), 7.14 -7.06 (м, 2Н), 3.99 - 3.85 (м, 5Н), 3.71 - 3.62 (м, 2Н), 3.59 (т, J= 5.2 Гц, Ш), 3.18 (с, ЗН), 2.96 (д, J = 4.7 Гц, ЗН), 2.52 - 2.42 (м, Ш), 1.91-1.73 (м, 2Н), 1.11 - 0.94 (м, ЗН), 0.64 -0.53 (м, Ш).
Пути (Ь) и (с): 2-(4-Хлорфенил)-5-циклопропил-6-[3,3-
дифторпропил(метилсульфонил)амино]-7уг-метил-индазол-3-карбоксамид (56); и 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[3-фторпропил(метилсульфонил)амино]-/У-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид (57)
Путь (Ь): Стадия а: К раствору 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[3-гидроксипропил(метилсульфонил)амино]-Л^-метил-индазол-3-карбоксамида (i) (16 мг, 0.034 ммоль) в ДХМ (0.8 мл) при 0°С добавляли периодинан Десс-Мартина (22 мг, 0.051 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Наблюдали
частичную конверсию в альдегид. Добавляли дополнительную порцию периодинана Десс-Мартина (22 мг, 0.051 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли добавлением ДХМ (2 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната (0.5 мл), сушили (MgSO,*) и упаривали в вакууме. Остаток, 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-Л^-метил-6-[метилсульфонил(3-оксопропил)амино]индазол-3-карбоксамид (ii), использовали в последующей стадии фторирования без дополнительной очистки.
Стадия Ъ: К перемешиваемому раствору соединения (ii) (15 мг, 0.032 ммоль) в ДХМ (1.5 мл) добавляли Deoxo-Fluor(r) (15 мкл, 0.047 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли добавлением ДХМ (1 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (0.5 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgS04), и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали методом препаративного LCMS (5-50-70-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (56) в виде белого твердого вещества (2.5 мг, 16%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 497.12; найдено: 497.06; ]Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.80 (с, 1Н), 7.65 - 7.51 (м, 4Н), 7.46 (с, 1Н), 5.99 (тт, J= 56.0, 4.2 Гц, 1Н), 5.81 (ушир.с, 1Н), 4.10 - 3.91 (м, 2Н), 3.12 (с, ЗН), 3.05 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.48 - 2.37 (м, 1Н), 2.37-2.12 (м, 2Н), 1.21-1.03 (м, ЗН), 0.68-0.59 (м, 1Н).
Путь (с): Стадия с: К раствору соединения (i) (13 мг, 0.027 ммоль) в ДХМ (0.5 мл) при 0°С добавляли Deoxo-Fluor(r) (15 мкл, 0.041 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли добавлением ДХМ (2 мл), промывали водным раствором бикарбоната натрия (2 мл), сушили (MgS04) и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью EtOAc/гексан (5-100%), получая Соединение (57) в виде белого твердого вещества (8 мг, 65%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 479.1; найдено: 479.1; *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.80 (с, Ш), 7.61 - 7.53 (м, 4Н), 7.44 (с, Ш), 5.81 (ушир.с, Ш), 4.68 - 4.59 (м, Ш), 4.54 - 4.47 (м, Ш), 4.05 - 3.88 (м, 2Н), 3.12 (с, ЗН), 3.05 (д, 7=4.9 Гц, ЗН), 2.53-2.37 (м, 1Н), 2.20-1.94 (м, 2Н), 1.21 - 1.01 (м, ЗН), 0.68-0.59 (м, Ш).
Примеры Метода D
Путь (а): 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-#-метил-6-[(метилсульфонил) {2-[(2Я-тетразол-5-илацетил)амино]этил}амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид (8)
Стадия а: Интермедиат (6) получали алкилированием соединения (1) (210 мг, 0.45 ммоль) №(2-бромэтил)фталимидом (230 мг, 0.90 ммоль) по методике, описанной в Методе С, Стадия а. Сырой продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (5-80%), получая 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Я-изоиндол-2-ил)этил](метилсульфонил)амино}-Лг-метил-2//-индазол-3-карбоксамид (6) в виде не совсем белого твердого вещества (22 мг). Стадия Ъ: Смесь соединения (6) (92 мг, 0.14 ммоль) и гидразин гидрата (0.15 мл) в этаноле (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную суспензию фильтровали и фильтрат упаривали, получая неочищенное масло, которое затем разделяли между ЕЮ Ас (5 мл) и водой (2 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x3 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgS04), и растворитель удаляли в вакууме, получая 6-[(2-аминоэтил)(метилсульфонил) амино]-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л^метил-2//-индазол-3-карбоксамид (7) (68 мг, 93%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 506.08/508.09; найдено: 505.88/507.89.
Стадия с: К смеси соединения (7) (34 мг, 67 мкмоль) и тетразолуксусной кислоты (10 мг, 81 мкмоль) в ДМФА (3 мл) при 0°С добавляли HATU (31 мг, 81 мкмоль) и DIPEA (18 мкл, 0.1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Этил ацетат (5 мл) добавляли, и полученную смесь промывали 1М раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Объединенные водные фазы нейтрализовывали до значения рН 7 (добавлением 6М раствора хлористоводородной кислоты) и лиофилизовали. Сырой продукт затем очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN/вода (5-100%)), получая Соединение (8) (17 мг, 41%). ESI-MC m/z вычислено для
[М+Н]+: 616.11/618.11; найдено: 615.96/617.96. !Н ЯМР (400 МГц, 4-[(3-([5-Циклопропил-2-(4-[(4-фторфенил)амино]фенил|-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил")(метилсульфонил)амино)пропил)амино"|-4-оксобутановая кислота (58)
5 -Цикл опропил-2- {4- [ (4-фторфенил)амино] фенил }-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (ii) получали аналогично Соединению (5) (Метод С, Стадия Ъ) из 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-Л'-метил-2Я-индазол-3-карбоксамида (i), применяя 4-фторанилин вместо 2-фторанилина.
Стадия Ъ: К раствору соединения (ii) (5 мг, 0.009 ммоль), трифенилфосфина (3.6 мг, 0.014 ммоль) и фталимида (2.0 мг, 0.014 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) добавляли диизопропил азодикарбоксилат (2.7 мкл, 0.014 ммоль) при 0°С. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 3.5 ч, добавляли ещё трифенилфосфин (3.6 мг, 0.014 ммоль), фталимид (2.0 мг, 0.014 ммоль) и DIAD (2.7 мкл, 0.014 ммоль), и перемешивание продолжали при комнатной температуре ещё 40 мин. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали методом препаративного LCMS (5-50-100% ACN в 0.1%-ной водной
муравьиной кислоте), получая 5-циклопропил-6-[3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропил-метилсульфонил-амино]-2-[4-(4-фторанилино)фенил]-7У-метил-индазол-3-карбоксамид (Щ) в виде белого твердого вещества (20 мг, 81%).
Стадия с; 6-[3-Аминопропил(метилсульфонил)амино]-5-циклопропил-2-[4-(4-
фторанилино)фенил]-7У-метил-индазол-3-карбоксамид (iv) получали гидролизом соединения (ш) по методике, аналогичной Соединению (7) (Метод D, Стадия Ь). Стадия d: Соединение (58) получали аналогично Соединению (66) см.ниже (Стадия с), получая белое твердое вещество (3.7 мг, 58%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 651.2; найдено: 651.1; !Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7.81 (с, Ш), 7.39 (ушир.д, J= 8.9 Гц, 2Н), 7.36 (с, Ш), 7.24 - 7.12 (м, 2Н), 7.12 - 6.94 (м, 4Н), 3.91 - 3.65 (м, 2Н), 3.25 (т, J= 6.7 Гц, 2Н), 3.14 (с, ЗН), 2.93 (с, ЗН), 2.55 (дд, J = 10.5, 3.9 Гц, 2Н), 2.48 - 2.32 (м, ЗН), 1.90 - 1.67 (м, 2Н), 1.16 - 0.89 (м, ЗН), 0.75 - 0.53 (м, Ш).
6-([3-(Ацетиламино)пропил](метилсульфонил)амино}-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-
]У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (59) и 6-([3-
(ацетил амино)пропил] (метил сульфонил)амино > - 5 -циклопропил-./У-метил-2-(4- [(2-метилпропил)амино] фенил)-2Я-индазол-3 -карбоксамид (60)
Стадия а: Соединение (59) получали из 6-[3-аминопропил(метилсульфонил)амино]-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Лг-метил-индазол-3-карбоксамида (i) по методике, аналогичной синтезу соединения (8) (стадия с), применяя уксусную кислоту вместо тетразолуксусной кислоты, получая целевой продукт в виде белого твердого вещества (5 мг, 23%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 562.1/564.1; найдено: 561.9/563.9; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.74 (с, Ш), 7.70 - 7.58 (м, 2Н), 7.52 - 7.40 (м, 2Н), 7.36 (с, Ш), 5.94 (т, J= 5.9 Гц, Ш), 5.87 (ушир.д, J = 4.5 Гц, 1Н), 3.89 - 3.67 (м, 2Н), 3.50 - 3.27 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.00 (д, /= 4.9 Гц, ЗН), 2.44 - 2.26 (м, Ш), 1.97 (с, ЗН), 1.80 - 1.73 (м, 2Н), 1.15 - 0.97 (м, ЗН), 0.67 - 0.54 (м, Ш).
Стадия b: К дегазированной смеси соединения (59) (4 мг, 0.0071 ммоль), изобутиламина (2.1 мкл, 0.021 ммоль), 2-(ди-тереот-бутилфосфино)бифенила (0.4 мг, 0.001 ммоль) и гаре/и-бутоксида натрия (1.37 мг, 0.014 ммоль) в 1,4-диоксане (0.7 мл) добавляли Pd2(dba)3 (0.7 мг, 0.0007 ммоль) и нагревали полученную смесь до 80°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли добавлением МеОН (1 мл) и фильтровали. Фильтрат упаривали, и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (50-100% ACN в 5 мМ водном растворе ацетата аммония), получая Соединение (60) в виде белого твердого вещества (2.3 мг, 58%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 555.3; найдено: 555.0; !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.72 (с, 1Н), 7.65 (с, Ш), 7.40 - 7.28 (м, 2Н), 6.75 - 6.62 (м, 2Н), 5.96 (т, J = 6.0 Гц, Ш), 5.61 (ушир.д, J= 4.5 Гц, 1Н), 4.29 - 3.95 (м, Ш), 3.90 - 3.65 (м, 2Н), 3.53 - 3.24 (м, 2Н), 3.05 (с, ЗН), 3.00 (д, /= 6.8 Гц, 2Н), 2.89 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.42 - 2.27 (м, 1Н), 2.05 - 1.84 (м, 4Н), 1.76 (м, J= 6.6 Гц, 2Н), 1.13-0.91 (м, 9Н), 0.75-0.55 (м, 1Н).
6-{[3-(^-Аланиламино)пропил1(метилсульфонил)амино)-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-./У-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид (61)
Стадия а: трет-бутл {3-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил] (метил сульфонил)амино } пропил )амино] -3 -оксопропил} карбамат (ii) получали аналогично синтезу соединения (8) (стадия с), применяя ~N-mpem-бутилоксикарбонил-беота-аланин вместо тетразолуксусной кислоты.
Стадия Ъ: Смесь соединения (ii) (20 мг, 0.029 ммоль) и трифторуксусной кислоты (50 мкл) в ДХМ (0.5 мл) перемешивали при 40°С в течение 1 час. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли твердый карбонат калия (50 мг), и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли воду (0.5 мл) и отделяли органическую фазу. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (1 мл), и объединенные органические слои сушили (MgS04) и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью МеОН/ДХМ (0-20%), получая Соединение (61) в виде белого твердого вещества (5.4 мг, 32%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 591.1/593.1; найдено: 591.1/593.1; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.74 (с, Ш), 7.69 - 7.60 (м, 2Н), 7.50 - 7.42 (м, 2Н), 7.35 (с, Ш), 7.24 (т, J = 4.3 Гц, Ш), 5.95
(ушир.д, J= 4.6 Гц, 1H), 3.92 - 3.68 (м, 2H), 3.46 - 3.22 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.02 - 2.90 (м, 5Н), 2.38 (тт, J= 8.4, 5.4 Гц, 1Н), 2.31 - 2.16 (м, 2Н), 1.92 - 1.68 (м, 2Н), 1.12 - 0.96 (м, ЗН), 0.67 - 0.54 (м, 1Н).
2-(4-Бромфенил)-6-|"(3-Г(циклобутилкарбонил)амино"|пропил1 (метил сульфонил) амино]-5-циклопропил-./У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (62)
Стадия а: К раствору 6-[3-аминопропил(метилсульфонил)амино]-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-./У-метил-индазол-З-карбоксамида (i) (5 мг, 0.01 ммоль) в ДХМ (0.5 мл) при 0°С добавляли пиридин (50 мкл) и затем циклобутанкарбонил хлорид (Змкл, 0.026 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре; в течение 16 час. Добавляли ещё пиридин (20 мкл) и циклобутилкарбонил хлорид (10 мкл), и полученную смесь оставляли перемешиваться ещё на 5 часов. Затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮАс (2 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 мл), сушили (MgSO.*) и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали методом препаративного LCMS (5-40-70-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (62) в виде белого твердого вещества (2.5 мг, 43%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 602.1/604.1; найдено: 601.9/603.9; !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.74 (с, 1Н), 7.71 - 7.60 (м, 2Н), 7.50 - 7,41 (м, 2Н), 7.36 (с, Ш), 5.82 (т, J = 6.0 Гц, 2Н), 3.92 - 3.65 (м, 2Н), 3.55 - 3.26 (м, 2Н), 3.04 (д, J= 11.1 Гц, ЗН), 3.02 - 2.90 (м, 4Н), 2.44-2.30 (м, Ш), 2.30-2.07 (м, 4Н), 2.03 - 1.81 (м, 2Н), 1.77 (M,J=6.6 Гц, 2Н), 1.17 - 0.94 (м, ЗН), 0.72 - 0.52 (м, Ш).
Стадия а: Смесь соединения (7) (6.4 мг, 0.012 ммоль) и цис-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (1.9 мг, 0.014 ммоль) в пиридине (0.2 мл)
(1/с,25г)-2-Г(3-(Г2-(4-Бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)карбамоил]циклопентанкарбоновая кислота (63)
перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративного LCMS (5-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (63) в виде белого твердого вещества (0.7 мг, 8%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 660.2/662.2; найдено: 660.0/662.0; *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.93 (с, 0.5Н), 7.87 (с, 0.5Н), 7.71 (д, J= 8.7 Гц, 2Н), 7.51 (дд, J= 8.8, 2.2 Гц, 2Н), 7.40 (д, J= 3.7 Гц, 1Н), 6.02 -5.92 (м, 1Н), 5.87 (д, J= 4.1 Гц, Ш), 4.05 - 3.68 (м, 2Н), 3.68 - 3.40 (м, Ш), 3.35 - 2.95 (м, ЗН), 3.21 (с, ЗН), 3.05 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.55 - 2.37 (м, Ш), 2.28 - 2.11 (м, Ш), 2.10 - 1.89 (м, 7Н), 1.20 - 0.90 (м, ЗН), 0.72 - 0.47 (м, Ш).
2-(4-Бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6- {[3 -({Г4-метилморфолин-3 -ил]карбонил}амино)пропил1(метилсульфонил)амино}-2И-индазол-3-карбоксамид (64)
Стадия а: Промежуточное соединение получали по методике, аналогчной описанной в синтезе соединения (61), Стадия а и Стадия Ь, применяя морфолин-3,4-дикарбоновой кислоты 4-итрет-бутиловый эфир вместо N-mpe/я-бутилоксикарбонил-бета-аланина. Стадия Ъ\ Соединение (64) получали аналогично Соединению (65), см.ниже (стадия а), получая белое твердое вещество (5.9 мг, 58%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 647.2/ 649.2; найдено: 647.1/ 649.0; ]Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.81 (с, 1Н), 7.71 (д, J= 8.8 Гц, 2Н), 7.52 (д, J= 8.7 Гц, 2Н), 7.41 (с, Ш), 6.95 (ушир.д, J = 6.3 Гц, Ш), 5.84 (ушир.с, Ш), 3.98 (ушир.д, J= 11.5 Гц, Ш), 3.93 - 3.72 (м, ЗН), 3.67 - 3.18 (м, 4Н), 3.10 (с, ЗН), 3.05 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.90 - 2.71 (м, 2Н), 2.52 - 2.34 (м, 2Н), 2.28 (д, J= 4.5 Гц, ЗН), 2.02 - 1.79 (м, 2Н), 1.21-1.09 (м, 2Н), 1.09 - 0.99 (м, Ш), 0.77 - 0.57 (м, Ш).
Путь (Ь): 2-(4-Бромфенил)-5 -циклопропил-6- {[3 -(диметиламино)пропил]
Стадия а: К раствору соединения (7) (20 мг, 0.038 ммоль) в МеОН (0.2 мл) добавляли избыток раствора формальдегида (10 мкл, 37%-ный водный раствор), затем
(метилсульфонил) амино}-Лг-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (65)
цианоборгидрид натрия (4 мг, 0.058 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток снова растворяли в ДХМ (10 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили (MgSC> 4), и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом препаративного LCMS (5-15-35-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (65) в виде белого твердого вещества (2.12 мг, 10%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 548.1/550.1; найдено: 548.1/550.1; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.79 (с, 1Н), 7.70 (д, J= 8.7 Гц, 2Н), 7.52 (д, J= 8.7 Гц, 2Н), 7.40 (с, Ш), 6.03 (ушир.д, J= 3.9 Гц, Ш), 4.00 - 3.77 (м, 2Н), 3.11 (с, ЗН), 3.05 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.66 (т, J= 7.3 Гц, 2Н), 2.42 (с, 6Н), 2.06-1.81 (м, ЗН), 1.21-1.05 (м, 2Н), 1.07-0.93 (м, Ш), 0.79 - 0.56 (м, 1Н). Путь (а): Метил 4-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циююпропил-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)амино]-4-оксобутаноат (66); и N-(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)-Л?'-(пропан-2-ил)бутандиамид (67); и Путь (с): 4-[(3-{[2-(4-бромфенил))-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)амино]-4-оксобутановая кислота (68); и 2-(4-бромфенил)-5 -циклопропил-6- {[3 -(2,5-диоксопирролиди н-1 -ил)пропил] (метилсульфонил)амино} -Л^-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид (69)
о ^~
t <
Q ,
Стадия а: К смеси соединения (7) (95 мг, 0.18 ммоль) и янтарной кислоты (32 мг, 0.27
ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0°С добавляли HATU (83 мг, 0.22 ммоль) и DIPEA (48 мкл, 0.27 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 час. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток снова растворяли в ЕЮАс (5 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 мл). Водную фазу нейтрализовывали хлористоводородной кислотой, затем экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические слои сушили (MgS04), и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии (5-100%), элюируя смесью АСК/0.1%-ный водный раствор муравьиной кислоты, получая Соединение (68) в виде белого твердого вещества (40 мг, 34%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 620.1/622.1; найдено: 619.9/621.9; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.77 (с, Ш), 7.66 (д, J- 8.8 Гц, 2Н), 7.45 (д, J= 8.7 Гц, 2Н), 7.34 (с, Ш), 6.28 (ушир.с, Ш), 5.98 (ушир.с, Ш), 3.90 - 3.66 (м, 2Н), 3.49 - 3.30 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 2.99 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.69 - 2.57 (м, 2Н), 2.48 - 2.40 (м, 2Н), 2.40 -2.33 (м, Ш), 1.81-1.75 (м, 2Н), 1.14-0.92 (м, ЗН), 0.63 - 0.52 (м, Ш). Стадия Ъ: К перемешиваемому раствору соединения (68) (45 мг, 0.073 ммоль) в ACN (5 мл) и МеОН (50мкл) добавляли карбонат калия (104 мг, 0.75 ммоль) и метилиодид (0.45 мл, 7.2 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и остаток промывали ЕЮАс (2 мл) и ACN (2 мл). Летучие компоненты затем удаляли в вакууме, и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (40-60-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (69) в виде белого твердого вещества (5.1 мг, 11%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 602.1/604.1; найдено: 601.9/603.9; !Н ЯМР (400 МГц, С1)С13) 5 7.78 (с, 1Н), 7.71 (д, J= 8.7 Гц, 2Н), 7.51 (д, J = 8.7 Гц, 2Н), 7.41 (с, Ш), 5.90-5.81 (ушир.м, Ш), 3.88-3.72 (м, 2Н), 3.60 (т, J= 7.1 Гц, 2Н), 3.11 (с, ЗН), 3.05 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.73 (с, 4Н), 2.47-2.37 (м, Ш), 2.071.85 (м, 2Н), 1.20-1.10 (м, 2Н), 1.08-0.98 (м, Ш), 0.70-0.61 (м, Ш).
Стадия с: Смесь соединения (68), подметана (0.08 мл, 1.3 ммоль) и карбоната калия (15 мг, 0.11 ммоль) в ACN (0.5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративного LCMS (5-40-70-100%) ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (66) (5.5 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 634.1/636.1; найдено: 633.9/635.9; ]Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7.74 (с, 1Н), 7.70 - 7.62 (м, 2Н), 7.50 - 7.44 (м,
2Н), 7.36 (с, Ш), 6.06 (т, J= 6.0 Гц, 1Н), 5.85 (ушир.д, J= 4.7 Гц, 1Н), 3.94 - 3.71 (м, 2Н), 3.68 (с, ЗН), 3.52 - 3.25 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.66 (дд, J= 9.9, 4.1 Гц, 2Н), 2.46 (дд, J= 8.3, 5.2 Гц, 2Н), 2.42 - 2.28 (м, Ш), 1.77 (п, J= 6.6 Гц, 2Н), 1.16 - 0.94 (м,
ЗН), 0.68-0.54 (м, 1Н).
Стадия d: К смеси соединения (68) (5 мг, 0.008 ммоль) и изопропиламина (5 мкл, 0.012 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) при 0°С добавляли HATU (3.7 мг, 0.01 ммоль) и DIPEA (2.1 мкл, 0.012 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем упаривали растворитель в вакууме. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте (5-100%), получая Соединение (67) (5.0 мг, 94%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 661.2/663.2; найдено: 661.0/663.0; ]Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.73 (с, 1Н), 7.68 - 7.61 (м, 2Н), 7.50 - 7.42 (м, 2Н), 7.34 (c;i Ш), 6.43 (т, J= 6.0 Гц, Ш), 6.08 (ушир.д, J= 4.8 Гц, 1Н), 5.79 (ушир.д, J = 7.4 Гц, Ш), 4.12 - 3.87 (м, Ш), 3.87 - 3.65 (м, 2Н), 3.45 - 3.19 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.51 - 2.26 (м, 5Н), 1.78 - 1.75 (м, 2Н), 1.17-0.88 (м, 9Н), 0.68-0.51 (м, Ш).
Путь (d): 2-(4-Бромфенил)-5-циклопропил-//-метил-6- {(метил сульфонил) [3-(2-оксоимидазолидин-1 -ил)пропил] амино} -2Я-индазол-3 -карбоксамид (70)
H,N
Стадия а: К раствору 6-[(3-аминопропил)(метилсульфонил)амино]-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Аг-метил-2Я-индазол-3-карбоксамида (i), полученного аналогично Соединению (7), (13 мг, 0.025 ммоль), в ДХМ (0.3 мл) добавляли 2-хлорэтилизоцианат (10 мкл, 0.12 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2.5 часа смесь упаривали досуха, получая сырой 2-(4-бромфенил)-6-[(3-{[(2-хлорэтил)карбамоил]амино}пропил)(метилсульфонил)амино]-5-циклопропил-//-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (ii), который напрямую использовали в следующей стадии без очистки.
Стадия Ъ: К суспензии сырого соединения (ii) в этаноле (0.3 мл) добавляли ЗМ водный
раствор гидроксида натрия (0.2 мл, 0.60 ммоль), перемешивали полученную смесь при 40°С 1 час и затем при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь нейтрализовывали добавлением 6М раствора хлористоводородной кислоты, этанол удаляли при пониженном давлении, и полученную водную суспензию экстрагировали дихлорметаном (1 мл). Органический слой сушили (MgS04) и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом препаративного LCMS (5-30-50-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (70) в виде белого твердого вещества (1.5 мг, 10%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 589.1/591.1; найдено: 589.1/591.1; 'Н ЯМР (400 МГц, CDG13) 5 8.37 (ушир.с, Ш), 7.76 (д, J= 6.4 Гц, Ш), 7.71 - 7.59 (м, 2Н), 7.51 - 7.41 (м, 2Н), 7.35 (д, J = 4.4 Гц, Ш), 6.20 (ушир.д, J = 4.7 Гц, Ш), 4.77 - 4.53 (м, 2Н), 3.92 - 3.65 (м, 4Н), 3.54 -3.27 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.39 - 2.32 (м, 1Н), 1.93 - 1.86 (м, 2Н), 1.12 - 0.94 (м, ЗН), 0.70 - 0.56 (м, Ш). Примеры Метода Е
2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(2-{[(4-фторбензил)сульфонил1амино> этил) (метилсульфонил)амино] -А^-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид (9)
Стадия а: К раствору соединения (7) (34 мг, 67 мкмоль), полученного согласно Методу D, в ДМФА (3 мл) при 0°С добавляли DIPEA (18 мкл, 100 мкмоль), затем 4-(фторфенил)метансульфонилхлорид (17 мг, 81 мкмоль), и полученную смесь оставляли пермешиваться на 16 часов при комнатной температуре (мониторинг методом LCMS). Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенную смесь, которую очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (5-100%), получая частично очищенный продукт (34 мг, 75%). Часть полученного соединения (10 мг) дополнительно очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая Соединение (9) (3.34 мг). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 678.09/680.08; найдено: 677.96/679.96. !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.74 (с, Ш), 7.67 (ушир.д, J= 8.8 Гц, 2Н), 7.47 (ушир.д, J= 8.8 Гц, 2Н), 7.40 - 7.31 (м, ЗН), 7.09 - 6.98 (м, 2Н), 5.82 (д, J= 4.7 Гц, 1Н), 4.70 (т, J= 6.1 Гц, 1Н), 4.23 (с, 2Н), 3.92 - 3.68 (м, 2Н), 3.15 (ддд, J= 14.9, 12.0, 6.1 Гц, 2Н), 3.09 (с, ЗН), 2.99 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.35 -2.19 (м, Ш), 1.14-0.85 (м, ЗН), 0.59-0.43 (м, Ш).
Примеры Метода F
2- ( 4-фторфенил V6- [2-гидроксиэтил('метилсульфонил)амино1 -5 -метокси-М-метил-индазол-
3- карбоксамид (12)
Стадия а: К перемешиваемому раствору 2-(4-фторфенил)-5-метокси-Л^-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамида (10) (250 мг, 0.64 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли карбонат калия (173 мг, 1.26 ммоль) и 2-(бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (228 мг, 0.95 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80 °С в течение 5 ч (мониторинг методом ТСХ и LCMS). Затем добавляли в реакционную смесь воду и экстрагировали продукт дихлорметаном. Органическую фазу сушили (MgS04) и упаривали в вакууме. Неочищенную смесь очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием смеси ЕЮАс/гексан (5-20%), получая 6-[(2-{[wpem-бутил(диметил)силил]окси}этил)(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-5-метокси-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (11) (250 мг, 75%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 551.22; найдено: 551.30.
NB: 2-(4-Фторфенил)-5-метокси-Лг-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид (10) получали по методике, описанной в Методе А Стадии d -1, используя 5-метокси-2,4-динитробензальдегид вместо 5-циклопропил-2,4-динитробензальдегида. Стадия Ь: К перемешиваемому раствору соединения (11) (250 мг, 0.45 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли фторид аммония (166 мг, 4.5 ммоль) и воду (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 5 ч (мониторинг методом ТСХ и LCMS). МеОН удаляли в вакууме, и остаток разбавляли водой. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали этанолом и сушили в вакууме при 40 °С, получая Соединение (12) (65 мг, 33%). ESI-MC m/z вычислено для [M+Na]+: 459.11 ; найдено: 459.11; 'Н ЯМР (400 МГц, ^-ДМСО) 8 8.65 (с, Ш), 7.77 (с, 1Н), 7.65 - 7.52 (м, 2Н), 7.46 - 7.32 (м, 2Н), 7.15 (с, 1Н), 4.80 - 4.70 (м, 1Н), 3.92 (с, ЗН), 3.78 - 3.39 (м, 4Н), 3.08 (с, ЗН), 2.88 - 2.77 (м, ЗН). Примеры Метода G
2-Г(2-(Г5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил")(метилсульфонил)амино}этокси)карбонил]бензойная кислота (15)
Стадия
раствору 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-[(2-
, гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино]-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамида (14) (5.00 мг, 0.0112 ммоль) в пиридине (0.200 мл) при комнатной температуре добавляли фталевый ангидрид (8.29 мг, 0.560 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 15 мин. Добавляли дополнительную порцию фталевого ангидрида (8.29 мг, 0.560 ммоль), и реакционную смесь снова нагревали до 100°С в течение 30 мин и 110°С в течение 30 мин. Добавляли дополнительную порцию фталевого ангидрида (16.6 мг, 1.12 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 120 "С в течение 15 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток растворяли в МеОН (1 мл) и очищали методом препаративного LCMS (40-80% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте). 2-[(2-{[5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-
ил](метилсульфонил)амино}этокси)карбонил]бензойную кислоту (15) выделяли в виде
белого твердого вещества (4.29 мг, 64%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 595.16;
найдено: 594.98; !Н ЯМР (400 МГц, oVMeOH) 5 7.85 (с, Ш), 7.75 (ушир.д, J = 7.4 Гц, 2Н),
7.63 - 7.58 (м, 2Н), 7.53 (ддд, J= 19.3, 15.5, 6.6 Гц, 1Щ, 7.48 - 7.42 (м, 2Н), 7.34 (ушир.с,
Ш), 7.33 -7.26 (м, Ш), 4.51-4.37 (м, 2Н), 4.32-4.23 (м, Ш), 4.11-4.02 (м, 1Н), 3.10 (с,
ЗН), 2.92 (с, ЗН), 2.39 - 2.30 (м, Ш), 1.06 - 0.94 (м, ЗН), 0.66 - 0.59 (м, Ш).
NB: 5-Циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-[(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино]-Л^-
метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (14) получали получали по методике, описанной в
Методе F, используя 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Л'-метил-6-
[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид (13) вместо 2-(4-фторфенил)-5-метокси-Л^-метил-6- [(метил сульфонил)амино] -2Я-индазол-3 -карбоксамида (10). 5 -циклопропил-2-(4-фторфенил)-7У-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид (13) в свою очередь получали по Методу А, используя 4-фторанилин вместо 4-броманилина на Стадии d.
Альтернативно, этерификацию можно осуществлять как для Соединения (116), с подходящей карбоновой кислотой, применяя каплинг-агент (например, ДЦК), 4-ДМАП в ДМФА.
Стадия с: Смесь соединения (xii) (6.44 г, 19.20 ммоль) и РОС13 (50 мл) нагревали до 95°С в течение 6 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток подщелачивали добавлением ледяного насыщенного раствора карбоната натрия. Выпавший твердый осадок отфильтровывали и сушили (Na2S04), получая неочищенный продукт, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя смесью ЕЮАс/гексан (3-5%), получая 6-бром-3-хлор-2-(4-фторфенил)-2Я-индазол (xiii) (4 г, 64%) в виде белого твердого вещества. ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 326.95; найдено: 326.95.
Стадия а1: К перемешиваемому раствору соединения (xiii) (4.49 г, 12.86 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли цианид натрия (1.34 г, 27.73 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь затем нагревали до 130°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли добавлением насыщенного раствора FeCl3 и экстрагировали этилацетатом (3 х 75 мл). Объединенные органические слои промывали водой, сушили (Na2S04) и упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя смесью ЕЮАс/гексан (2-4%), получая 6-бром-2-(4-фторфенил)-2Я-индазол-3-карбонитрил (xiv) (2.2 г, 50%) в виде белого твердого вещества. ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 317.99; найдено: 317.90. Стадия е: К перемешиваемой суспензии соединения (xiv) (50 мг, 0.16 ммоль) в смеси этанол:вода (1:1, 6 мл) добавляли гидроксид натрия (63 мг, 0.16 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 70 °С в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток подкисляли до рН 2 добавлением 2н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой (2 х 20 мл) и сушили (Na2S04), получая 6-бром-2-(4-фторфенил)-2Я-индазол-3-карбоксамид (xv) (50 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 334.00; найдено: 334.00.
Стадия f. Перемешиваемую суспензию соединения (xv) в конц. серной кислоте (5 мл) и воде (5 мл) нагревали до 90°С. Через 2 часа реакционную смесь разбавляли водой, нейтрализовывали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (3 х 15 мл). Органический слой сушили (Na2S04) и упаривали, получая 6-бром-2-(4-фторфенил)-2Я-индазол-3-карбоновую кислоту (xvi) (70 мг, 35%) в виде белого твердого вещества. ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 336.98; найдено: 336.80.
Стадия е: К перемешиваемому раствору соединения (xvi) (50 мг, 0.15 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли HATU (85 мг, 0.22 ммоль), DIPEA (0.1 мл, 0.45 ммоль) и раствор метиламина (0.26 мл, 0.15 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при
комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь разбавляли водой, и выпавший твердый осадок отфильтровывали, получая 6-бром-2-(4-фторфенил)-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (xvii) (30 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 348.01; найдено: 347.90.
Стадия h: Суспензию соединения (xvii) (10 мг, 0.03 ммоль), бороновой кислоты (5.9 мг, 0.04 ммоль), карбоната цезия (14 мг, 0.04 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (2 мг, 0.001 ммоль) в этаноле (2 мл) дегазировали и перемешивали в атмосфере азота, после чего нагревали до 80°С. Через 3 часа реакционную смесь упаривали, и остаток разделяли между ЕЮАс (25 мл) и водой (15 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили (MgS04) и упаривали, получая 6-(3-аминофенил)-2-(4-фторфенил)-./У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (16) (12 мг) в виде коричневатого масла. Полученный сырой продукт был использован без очистки. ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 361.13; найдено: 361.14.
Стадия i: К раствору соединения (16) (10 мг, 0.03 ммоль) в ACN (3 мл) добавляли фталевый ангидрид (8.2 мг, 0.06 ммоль), реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 15 час. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и выпавший осадок выделяли фильтрованием. Полученный остаток промывали холодным ACN (5 мл), получая Соединение (17) в виде не совсем белого аморфного твердого вещества (7.83 мг, 55%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 509.15; найдено: 509.08. *Н ЯМР (400 МГц, <4-ДМСО) 5 13.07 (ушир.с, 1Н), 10.47 (с, Ш), 8.778.71 (м, Ш), 7.99-7.87 (м, ЗН), 7.77-7.38 (м, 12Н), 2.85 (д, J= 4.5 Гц, ЗН). Примеры Метода I
Путь (а): 5-Этенил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-Лг-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (71); и 5-этил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-/У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (72)
Стадия а: К смеси 5-бром-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамида (i) (21 мг, 0.044 ммоль), пинаколового эфира винилбороновой кислоты (15 мкл, 0.087 ммоль) и PdCl2(dppf).CH2Cl2 (2.2 мг, 0.0027 ммоль) в 1,4-диоксане (900 мкл) добавляли раствор карбоната цезия (45.2 мг, 0.14 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 20 мин.
Добавляли ацетон (4 мл), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN/вода (0-100%), получая Соединение (71) в виде белого твердого вещества (7 мг, 39%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 417.1; найдено: 417.1; *Н ЯМР (400 МГц, Ацетон) 8 8.17 (д, J= 0.6 Гц, 1Н), 7.93 - 7.86 (м, 2Н), 7.80 - 7.71 (м, 2Н), 7.42 - 7.33 (м, 2Н), 7.26 (ддд, J= 17.5, 11.0, 0.5 Гц, Ш), 5.85 (дд, J = 17.6, 1.4 Гц, Ш), 5.35 (дд, J= 11.0, 1.4 Гц, Ш), 3.85 - 3.76 (м, 2Н), 3.16 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.7 Гц, ЗН), 1.15 (т, J= 7.2 Гц, ЗН). Стадия Ъ: К раствору соединения (71) (6 мг, 0.013 ммоль) в МеОН (500 мкл) добавляли 10% палладий на угле (3 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода. Через 1 час смесь фильтровали и упаривали досуха, получая Соединение (72) в виде белого твердого вещества (5 мг, 92%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 419.1; найдено: 419.2; 'Н ЯМР (400 МГц, Ацетон) 8 7.87 (с, Ш), 7.84 - 7.77 (м, 2Н), 7.77 - 7.70 (м, 2Н), 7.40 - 7.32 (м, 2Н), 3.86 - 3.78 (м, 2Н), 3.14 (с, ЗН), 2.99 (д, /= 4.7 Гц, ЗН), 2.97 - 2.87 (м, 2Н), 1.34 (т, J= 7.5 Гц, ЗН), 1.18 (т, J = 7.2 Гц, ЗН). Путь (Ь): 5-(Циклопент- 1-ен-1 -ил)-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-7У-метил-2Дг-индазол-3-карбоксамид (73); и 5-циклопентил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (74)
73 '74
Стадия а: К смеси 5-бром-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-Лг-метил-2Я-индазол-3-карбоксамида (i) (20 мг, 0.043 ммоль), пинаколового эфира 1-циклопентенилбороновой кислоты (30 мкл) и PdCbtdppfJ.C^Cb (4 мг, 0.0049 ммоль) в 1,4-диоксане (900 мкл) добавляли раствор карбоната цезия (44 мг, 0.14 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 20 мин. Добавляли ацетон (3 мл), смесь фильтровали, и фильтрат упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью МеОН/ДХМ (0-10%), получая Соединение (73) в виде белого твердого вещества (8 мг, 42%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 457.2; найдено: 457.1; !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.78 (с, 1Н), 7.73 (с, 1Н), 7.61 - 7.54 (м, 2Н), 7.26 - 7.18 (м, 2Н), 6.25 - 6.19 (м, Ш), 6.06 - 5.96 (м, Ш), 3.93 - 3.47 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.02 - 2.98 (м, ЗН), 2.95 - 2.69 (м, 2Н), 2.60 - 2.51 (м, 2Н), 2.08 - 1.95 (м, 2Н), 1.19 (т, J = 7.2 Гц, ЗН).
Стадия Ъ: К раствору соединения (73) (5 мг, 0.011 ммоль) в МеОН (500 мкл) добавляли 10% палладий на угле (3 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной
температуре в атмосфере водорода. Через 2.5 часа смесь фильтровали и упаривали досуха, получая 5-циклопентил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (74) в виде белого твердого вещества (4 мг, 81%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 459.2; найдено: 459.1; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 6 7.81 (с, 1Н), 7.62 (д, J= 0.5 Гц, Ш), 7.54 - 7.47 (м, 2Н), 7.19 - 7.12 (м, 2Н), 5.82 - 5.70 (м, Ш), 3.77 -3.61 (м, 2Н), 3.56 - 3.45 (м, Ш), 2.98 - 2.91 (м, 6Н), 2.29 - 2.17 (м, 1Н), 2.07 - 1.96 (м, Ш), 1.89 - 1.76 (м, 2Н), 1.75 - 1.62 (м, 2Н), 1.62 - 1.55 (м, 1Н), 1.55 - 1.45 (м, Ш), 1.12 (т, J = 7.1Гц,ЗН).
Путь (с): 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-5-(3-гидроксипроп-1 -ин-1 -ил)-/У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (75); 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-5-[(12)-3-гидроксипроп-1-ен-1-ил]-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (76); и 6-[этил(метилсульфонил)амино]-5-этинил-2-(4-фторфенил)-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (77)
Стадия а: К дегазированному раствору 5-бром-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамида (i) (19 мг, 0.040 ммоль) в ACN (800 мкл) добавляли PdCl2(MeCN)2 (1.2 мг, 0.0046 ммоль), 2'-дициклогексилфосфино-2,6-ди-изо пропил-4-сульфонато-1,Г-бифенил гидрата натриевую соль (9 мг, 0.017 ммоль) и карбонат цезия (70 мг, 0.21 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли обескислороженную воду (400 мкл) и пропаргиловый спирт (15 мкл, 0.26 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 2.5 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN/вода (0-100%), получая Соединение (75) в виде белого твердого вещества (5 мг, 28%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 445.1; найдено: 445.0; *Н ЯМР (400 МГц, Ацетон) 8 8.07 (с, Ш), 7.84 (ушир.с, 1Н), 7.80 (д, J= 0.6 Гц, Ш), 7.79 - 7.72 (м, 2Н), 7.42 - 7.32 (м, 2Н), 4.53 (ушир.с, 2Н), 4.44 (ушир.с, 1Н), 3.87 (кв, J= 7.1 Гц, 2Н), 3.14 (с, ЗН), 3.03-2.97 (м, ЗН), 1.20 (т, J= 7.1 Гц, ЗН).
Стадия Ъ: К раствору соединения (75) (5 мг, 0.011 ммоль) в ЕЮАс (500 мкл) добавляли хинолин (1 мкл, 0.0085 ммоль), затем катализатор Линдлара (1 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода. Через 17 часов добавляли ещё хинолин (2 мкл, 0.017 ммоль) и катализатор Линдлара (2 мг). Ещё через 23 часа добавляли ещё катализатор Линдлара (3 мг). Ещё через 23 часа реакционную смесь фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали методом препаративного LCMS (5-3045-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (76) в виде белого твердого вещества (1 мг, 27%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 447.1; найдено: 447.1; !Н ЯМР (400 МГц, Ацетон) 5 8.16 (с, Ш), 7.90 (д, ,/= 0.5 Гц, 1Н), 7.85 - 7.72 (м, 4Н), 7.42-7.32 (м, 2Н), 6.87 (ддд, J= 11.7, 2.5, 1.5 Гц, Ш), 6.04(дт,/= 11.8, 6.5 Гц, Ш), 4.384.28 (м, 2Н), 3.86 - 3.67 (м, 2Н), 3.16 (с, ЗН), 3.01 - 2.96 (м, ЗН), 1.15 (т, J= 7.2 Гц, ЗН). Стадия с: К смеси соединения (75) (7 мг, 0.016 ммоль) в диэтиловом эфире (1 мл) добавляли диоксид марганца (23 мг, 0.27 ммоль) и порошкообразный гидроксид калия (9 мг, 0.16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и затем упаривали досуха. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью МеОШДХМ (0-10%), получая Соединение (77) в виде белого твердого вещества (2 мг, 31%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 415.1; найдено: 415.1; *Н ЯМР (400 МГц, Ацетон) 5 8.16 (с, 1Н), 7.91 - 7.81 (м, 2Н), 7.79 - 7.71 (м, 2Н), 7.41 - 7.32 (м, 2Н), 3.91 (с, Ш), 3.86 (кв, J= 7.1 Гц, 2Н), 3.12 (с, ЗН), 3.01 - 2.96 (м, ЗН), 1.20 (т, J =7.1 Гц, ЗН).
Путь (d): 5-(дифторметокси)-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-Л'-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (78)
Стадия а: К дегазированной смеси 5-бром-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-Л'-метил-2#-индазол-3-карбоксамида (i) (31 мг, 0.066 ммоль) и гидроксида калия (19 мг, 0.34 ммоль) в 1,4-диоксане (0.5 мл) и воде (0.5 мл) добавляли т-бутил-XPhos (2.4 мг, 0.0057 ммоль) и Pd2(dba)3 (2.7 мг, 0.0029 ммоль) и полученную смесь нагревали до 100°С. Через 5 ч добавляли ещё третя-бутил-XPhos (5.2 мг, 0.012 ммоль) и Pd2(dba)3 (5.6 мг, 0.0061) и продолжали нагрев при 100°С. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN/вода (0100%"), получая 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4 -фторфенил)-5-гидрокси-Л^-метил
2Я-индазол-3-карбоксамид (ii) в виде белого твердого вещества (5 мг, 20%). Стадия Ь: К раствору соединения (ii) (4 мг, 0.0098 ммоль) и карбоната калия (27 мг, 0.20 ммоль) в ДМФА (450 мкл) и воде (50 мкл) добавляли хлордифторацетат натрия (28 мг, 0.18 ммоль), и полученную смесь нагревали до 100°С. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом препаративного LCMS (5-40-60-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (78) в виде белого твердого вещества (1 мг, 22%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 457.1; найдено: 457.1; !Н ЯМР (400 МГц, Ацетон) 5 7.94 (с, Ш), 7.79 - 7.72 (м, ЗН), 7.70 (с, Ш), 7.42 - 7.34 (м, 2Н), 7.11 (т, J= 74.0 Гц, Ш), 3.84 - 3.75 (м, 2Н), 3.14 (с, ЗН), 2.95 (д, J= 4.7 Гц, ЗН), 1.20 (т, J= 7.2 Гц, ЗН). Примеры Метода J
5-Циклопропил-6-[(3-гидроксипропилУметилсульфонил)амино1-7У-метил-2-{4-[(пропан-2-илокси)метил] фенил ) -2Я-индазол-3 -карбоксамид (79)
Стадия а: К дегазированному раствору 5-циклопропил-2-(4-иодфенил)-7У-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамида (i) (201 мг, 0.39 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли триэтиламин (ПО мкл, 0.78 ммоль), триэтилсилан (190 мкл, 1.2 ммоль), Pd(OAc)2 (9 мг, 0.040 ммоль) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (17 мг, 0.041 ммоль). Реакционную смесь нагревали под давлением монооксида углерода (100 фунт/кв.дюйм) при 75°С в течение 17 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN/вода (0100%)), получая 5-циклопропил-2-(4-формилфенил)-7У-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид (ii) в виде не совсем белого твердого вещества (54 мг, 33%). Стадия Ь: К смеси соединения (ii) (4 мг, 0.0097 ммоль) в нитрометане (250 мкл) добавляли трифторуксусную кислоту (12 мкл, 0.16 ммоль), 2-пропанол (12 мкл, 0.16 ммоль) и триэтилсилан (9 мкл, 0.056 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 50°С. Через 4 часа смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха.
Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN/вода (0-100%), получая 5-циклопропил-Л^-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2-{4-[(пропан-2-илокси)метил]фенил}-2Я-индазол-3-карбоксамид (Ш) в виде белого твердого вещества (2 мг, 35%).
Стадия с: К раствору соединения (Ш) (8 мг, 0.018 ммоль) в ДМФА (500 мкл) добавляли карбонат калия (8 мг, 0.058 ммоль) и 3-бромпропанол (5 мкл, 0.057 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. Полученный остаток очищали методом препаративного LCMS (5-40-60-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (79) в виде белого твердого вещества (2 мг, 22%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 515.2; найдено: 515.1; 'Н ЯМР (400 МГц, Ацетон) 5 7.88 (д, J = 0.5 Гц, 1Н), 7.73 (ушир.с, Ш), 7.67 - 7.60 (м, 2Н), 7.58 - 7.49 (м, 2Н), 7.42 (д, J= 0.5 Гц, 1Н), 4.64 (с, 2Н), 4.00 - 3.86 (м, 2Н), 3.84 - 3.71 (м, Ш), 3.72 - 3.63 (м, 2Н), 3.62 - 3.55 (м, Ш), 3.19 (с, ЗН), 3.02-2.93 (м, ЗН), 2.55-2.41 (м, Ш), 1.97- 1.70 (м, 2Н), 1.24 (д, J= 6.1 Гц, 6Н), 1.13 - 0.96 (м, ЗН), 0.66 - 0.52 (м, Ш). Примеры Метода К
Путь (а): рацемический транс-6-(4-ацетил-1-бензилпирролидин-3-ил)-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-]У-метил-2#-индазол-3-карбоксамид (80)
Стадия а: К супсензии 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-иод-7У-метил-индазол-3-карбоксамида (i) (11 мг, 0.02 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли карбонат калия (8 мг, 0.05 ммоль), ацетат палладия(П) (1 мг, 0.001 ммоль) и бут-З-ен-2-он (4 мкл, 0.05 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 20 мин. Реакционную смесь затем разбавляли добавлением ЕЮАс (10 мл), промывали водой (2x7 мл), сушили (MgSO-O и упаривали досуха, получая сырой 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Лг-метил-6-[(1?)-3-оксобут-1-ен-1-ил]-2Я-индазол-3-карбоксамид (ii), который напрямую использовали в следующей стадия без очистки.
Стадия Ъ: К перемешиваемой суспензии сырого соединение (ii) в ДХМ (500 мкл) при 0 °С добавляли трифторуксусную кислоту (50 мкл), затем ^(метоксиметил)-1-фенил-./У-(триметилсилилметил)метанамин (10 мкл, 0.04 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали 1 день, после чего добавляли дополнительную порцию ^(метоксиметил)-1 -фенил-Лг-(триметилсилилметил)метанамина (30 мкл, 0.12 ммоль) и трифторуксусной кислоты (80 мкл). Полученный раствор
перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (1 мл) и упаривали досуха. Полученный остаток разделяли между водой (10 мл) и ЕЮАс (10 мл), органический слой отделяли, промывали водой (10 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), затем сушили (MgSCu) и упаривали досуха. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ (5-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (80) в виде белого твердого вещества (1.0 мг, 8% за 2 стадии). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 571.2/573.2; найдено: 571.2/573.2; !Н ЯМР (400 МГц, СЕ)С13) 5 7.97 (с, Ш), 7.66 (д, /= 8.5 Гц, 2Н), 7.51-7.46 (м, ЗН), 7.44-7.29 (м, 5Н), 5.92-5.82 (ушир.м, Ш), 4.51-4.42 (м, 1Н), 3.783.66 (м, 2Н), 3.47-3.39 (м, Ш), 3.25-3.09 (м, 2Н), 3.04 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.85-2.77 (м, 2Н), 2.11 (с, ЗН), 2.08-1.99 (м, 1Н), 1.05-0.97 (м, 2Н), 0.76-0.62 (м, 2Н).
Путь (Ь): 2-(4-Бромфенил)-5-циклопропил-6-[(2?)-4-гидроксибут-2-ен-2-ил]-Лг-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (81); и 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(22)-4-гидроксибут-2-ен-2-ил]-А^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (82)
Стадия а: К суспензии 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-иод-7У-метил-индазол-3-карбоксамида (i) (82 мг, 0.17 ммоль), РсЬ(с1Ьа)з (3.2 мг, 0.021 ммоль) и хлорида лития (34 мг, 0.81 ммоль) в ДМФА (3 мл) при комнатной температуре добавляли уксусный ангидрид (76 мкл, 0.81 ммоль) и DIPEA (56 мкл, 0.32 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 сек и затем нагревали в микроволновой печи до 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли добавлением ЕЮАс (10 мл) и промывали водой (2 х 10 мл). Органические слои сушили (MgSO-O и переносили на силикагель для очистки, которую проводили методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/циклогексан (0-100%), получая 6-ацетил-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-./У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (ii) в виде желтоватого твердого вещества (8 мг, 12%).
Стадия Ъ: К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в
минеральном масле, 4 мг, 0.1 ммоль) в ТГФ (200 мкл) при комнатной температуре в атмосфере аргона осторожно добавляли триэтилфосфоноацетат (16 мкл, 0.076 ммоль). После прекращения выделения газа реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, после чего прикапывали соединение (ii) (8 мг, 0.02 ммоль) в ТГФ (400 мкл). Полученную оранжевую реакционную смесь затем сначала перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем 16 ч при 45°С. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, гасили прикапыванием воды (1 мл) и упаривали досуха. Полученный остаток разделяли между ЕЮАс (10 мл) и водой* (10 мл), органический слой отделяли, промывали водой (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), затем сушили (MgSO-O и упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/циклогексан (0100%), получая этил (22)-3-[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил]бут-2-еноат (ш) в виде белого твердого вещества (6 мг, 59%). Стадия с: Раствор соединения (ill) (6 мг, 0.01 ммоль) в ТГФ (200 мкл) охлаждали до -78°С, после чего прикапывали диизобутилалюминий гидрид (1.0 М раствор в ТГФ , 34 мкл, 0.034 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь вынимали из охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли дополнительную порцию диизобутилалюминия гидрида (60 мкл, 0.06 ммоль) при комнатной температуре и продолжали перемешивание. Через 1 ч реакционную смесь гасили прикапыванием воды (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 10 мл). Объединенные органические слои сушили (MgS04) и переносили на силикагель для очистки, которую осуществляли методом препаративной ВЭЖХ (5-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (81) и Соединение (82) (1:1 смесь изомеров) в виде белого твердого вещества (1 мг, 19%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 440.1/442.1; найдено: 440.1/442.1; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.72-7.65 (м, 4Н), 7.55-7.49 (м, 5Н), 7.47 (с, Ш), 7.38 (с, 2Н), 5.94-5.80 (м, ЗН), 5.79-5.72 (м, Ш), 4.44 (д, ./= 6.3 Гц, 2Н), 3.97 (д, J = 6.9 Гц, 2Н), 3.06 (д, J= 5.2 Гц, 6Н), 2.20-2.14 (м, 6Н), 2.10-1.98 (м, 2Н), 1.40 (ушир.с, Ш), 1.22 (ушир.с, Ш), 1.07-0.97 (м, 4Н), 0.86-0.76 (м, 4Н).
Пути (с) и (d): 5-Циклопропил-6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-2-(4-фторфенил)-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (83); и 5-Циклопропил-6-(1-этил-1Н-имидазол-2-ил)-2-(4-фторфенил)-]Ч-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид (84)
Стадия а: К перемешиваемой суспензии 6-амино-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-7У-метил-2//-индазол-3-карбоксамида (i) (0.50 г, 1.54 ммоль) в 6н. растворе хлористоводородной кислоты (25 мл) при -10°С прикапывали раствор нитрита натрия (0.16 г, 2.31 ммоль) в воде (1 мл) таким образом, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси выше -5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли суспензию иодида калия (1.50 г., 9.06 ммоль) в смеси ЕЮАс:вода (1:1 об/об, 50 мл), охлажденную до 0°С. Через 1 час реакционную смесь разбавляли добавлением ЕЮАс (20 мл), и органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором натрия тиосульфта (2x10 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл) и сушили (MgSC^). Летучие компоненты удаляли в вакууме, и остаток очищали методом колоночной хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (20-40%), получая 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-иод-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (ii) в виде желтоватого твердого вещества (0.16 г, 23%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 436.0; найдено: 436.0; !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8.66 (ушир.с, Ш), 8.38 (с, Ш), 7.65-7.54 (м, 2Н), 7.49-7.31 (м, ЗН), 2.87-2.2.73 (м, ЗН), 2.10-1.95 (м, 1Н), 1.09-0.95 (м, 2Н), 0.79-0.67 (м, 2Н).
Стадия Ъ: К дегазированной смеси соединения (ii) (10 мг, 0.023 ммоль), 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (5 мг, 0.034 ммоль) и 1М водного раствора карбоната натрия (0.1 мл, 0.10 ммоль) в 1,4-диоксане (0.4 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (3 мг, 0.002 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С. Через 16 часов смесь
охлаждали до комнатной температуры, разбавляли добавлением ЕЮАс (1 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 мл), сушили (MgS04) и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью EtOAc/циклогексан (15-30%), получая Соединение (83) в виде белого твердого вещества (2.2 мг, 24%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 405.2; найдено: 405.2; !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.62 - 7.53 (м, ЗН), 7.47 (с, Ш), 7.24 - 7.17 (м, 2Н), 5.75 (ушир.д, / = 3.5 Гц, Ш), 3.00 (д, 4.9 Гц, ЗН), 2.30 (с, ЗН), 2.16 (с, ЗН), 1.68 (тт, J= 8.8, 5.6 Гц, Ш), 0.88 (ддд, J= 5.3, 2.7, 2.0 Гц, 2Н), 0.77 - 0.62 (м, 2Н).
Стадия с: К дегазированному раствору соединения (ii) (25 мг, 0.057 ммоль) в ДМСО (1
мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (18 мг, 0.071 ммоль), PdtdppfhCk.CTbCb: (2 мг,
0.0024 ммоль) и ацетат калия (17 мг, 0.17 ммоль), и полученную смесь нагревали до 100°С
в течение 16 ч. Смесь разбавляли добавлением ЕЮАс (15 мл), органический слой
отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (15 мл). Объединенные
органические экстракты сушили (Na2S04) и упаривали досуха. Полученный остаток
очищали методом колоночной хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (5-50%),
получая 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Жметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)-2Я-индазол-3-карбоксамид (iv) в виде коричневого твердого вещества (12 мг, 48%).
Стадия d: К дегазированной смеси соединения (iv) (10 мг, 0.023 ммоль), 2,4,5-трибром-1-этил-1Я-имидазола (11 мг, 0.034 ммоль) и 1М водного раствора карбоната натрия (0.1 мл, 0.10 ммоль) в 1,4-диоксане (0.4 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (3 мг, 0.002 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С. Через 16 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли добавлением ЕЮАс (1 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 мл), сушили (MgS04) и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гептан (5-50%), получая 5-циклопропил-6-(4,5-дибром-1-этил-Ш-имидазол-2-ил)-2-(4-фторфенил)-7У-метил-2#-индазол-3-карбоксамид (v) в виде белого твердого вещества (12 мг, 93%).
Стадия е: К раствору соединения (v) (5 мг, 0.0089 ммоль) в МеОН (0.3 мл) и ЕЮАс (0.3 мл) добавляли палладий на угле (10 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом препаративного LCMS (5-20-30-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (84) в виде белого твердого вещества (1.3 мг, 36%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 404.2; найдено: 404.2; !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.71 (с, Ш), 7.64 - 7.52 (м, 2Н), 7.47 (с,
1Н), 7.25 - 7.15 (м, ЗН), 7.10 (д, 7= 1.1 Гц, Ш), 6.39 (ушир.д, J= 4.5 Гц, Ш), 3.86 (кв, J = 7.3 Гц, 2Н), 3.00 (д, J= 4.8 Гц, ЗН), 1.77 (ддд, J= 13.7, 8.4, 5.4 Гц, Ш), 1.33 (т, J= 1.3 Гц, ЗН), 0.80 (дд, J= 1.1, 0.6 Гц, 2Н), 0.67 (кв, J= 5.6 Гц, 2Н).
Путь (е), ф и (g): рацемический этил 5-[5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2-(4-метилфенил)-2Н-индазол-6-ил]-5-(метилсульфонил)пентаноат (85); и рацемический 5-циклопропил-Л/-метил-2-(4-метилфенил)-6-[1-(метилсульфонил)пропил]-2Я-индазол-3-карбоксамид (86)
Стадия а: К суспензии 6-амино-2-(4-бромфенил)-5-ци1слопропил-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамида (i) (250 мг, 0.65 ммоль), раствора карбоната цезия (425 мг, 1.3 ммоль) в воде
(1 мл) и PdCl2(dppf).CH2Ci2 (15 мг, 0.018 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли 2 М раствор триметилбороксина в тетрагидрофуране (250 мкл, 0.5 ммоль). Реакционную смесь выдерживали в ультразвуковой бане в течение 2 мин и затем нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 15 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме, получая коричневое твердое вещество. Полученое твердое вещество суспендировали в воде (60 мл) и выдерживали в ультразвуковой бане в течение 5 мин, получая тонкую суспензию. Полученную суспензию затем нагревали при перемешивании до 70°С в течение 2 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и сушили (MgSO/O, получая 6-амино-5-циклопропил-7У-метил-2-(4-метилфенил)-2Я-индазол-3-карбоксамид (ii) в виде коричневого твердого вещества (396 мг, 95%), которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия Ъ: 5-Циклопропил-6-иод-Лг-метил-2-(4-метилфенил)-2Я-индазол-3-карбоксамид (Ш) получали по методике, описанной в Методе ВР5, Стадия а, исходя из соединения (ii) (38 мг, 0.124 ммоль), получая коричневатое твердое вещество (17 мг, 33%). Стадия с: 5 -Циклопропил-А^-метил^-^-метилфенил)- 6- [(1 Е)-Ъ -оксопроп-1 -ен-1 -ил] -2Я-индазол-3-карбоксамид (iv) получали по методике, описанной в Методе ВР8, Стадия а, применяя акролеин вместо бут-З-ен-2-она и добавляя бензил(триэтил)хлорид аммония (1.5 экв.), получая белое твердое вещество (47 мг, 71%).
Стадия d: К раствору соединения (iv) (47 мг, 0.131 ммоль) в 1,4-диоксане (24 мл) и 1 М растворе хлористоводородной кислоты (22 мл) добавляли 2.7 М водный раствор метансульфината натрия (2.4 мл, 6.5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), затем сушили (MgS04) и упаривали досуха, получая смесь примерного состава 1:1 рацемического 5-циклопропил-Л^-метил-2-(4-метилфенил)-6-[1-(метилсульфонил)-3-оксопропил]-2Я-индазол-3-карбоксамида (v) и рацемического 5-циклопропил-6-[3,3-дигидрокси-1 -(метилсульфонил)пропил]-ЛГ-метил-2-(4-метилфенил)-2Я-индазол-3-карбоксамида (vi) в виде не совсем белого твердого вещества (60 мг), которую использовали без дополнительной очистки.
Стадия е: К раствору смеси примерного состава 1:1 рацемического 5-циклопропил-Л^-метил-2-(4-метилфенил)-6-[1-(метилсульфонил)-3-оксопропил]-2Я-индазол-3-карбоксамида (v) и соединения (vi) (16 мг, 0.036 ммоль) в ДХМ (10 мл) в атмосфере аргона добавляли этил (трифенил-Х,5-фосфанилиден)ацетат (20 мг, 0.057 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в
течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гептан (50-100%), получая рацемический этил 5-[5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2-(4-метилфенил)-2#-индазол-6-ил]-5-(метилсульфонил)пент-2-еноат (vii) в виде смеси Е и Z изомеров (~ 4:1) в виде масла (18 мг, 99%).
Стадия /: К раствору соединения (vii) (смесь Е и Z изомеров, ~ 4:1) (16 мг, 0.027 ммоль) в этаноле (10 мл) и ЕЮАс (1 мл) в атмосфере аргона добавляли 10%-ный палладий на угле (5 мг), и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали, упаривали досуха и затем очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гептан (50100%), получая Соединение (85) в виде белого твердого вещества (12 мг, 87%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 512.2; найдено: 512.1. !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.02 (с, Ш), 7.81 (с, Ш), 7.46 (д, J= 8.3 Гц, 2Н), 7.34 (д, J= 8.1 Гц, 2Н), 5.74 - 5.66 (м, 1Н), 5.09 (дд, J= 11.3, 3.8 Гц, Ш), 4.09 (кв, J= 7.1 Гц, 2Н), 2.93 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.72 (с, ЗН), 2.59 - 2.49 (м, 1Н), 2.46 (с, ЗН), 2.38 - 2.28 (м, 2Н), 2.28 - 2.18 (м, Ш), 2.13 - 2.04 (м, 1Н), 1.75 - 1.64 (м, Ш), 1.64 - 1.51 (м, 1Н), 1.22 (т, J= 7.1 Гц, ЗН), 1.10 - 1.04 (м, 2Н), 1.03 - 0.94 (м, Ш), 0.60-0.52 (м, Ш).
Стадия g: К раствору смеси примерного состава 1:1 соединения (v) и соединения (vi) (14.2 мг, 0.032 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (5 мл) добавляли боргидрид натрия (28 мг, 0.74 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли 2н. водным раствором серной кислоты, после чего разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия (7 мл), сушили (MgS04) и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гептан (50-100%), получая рацемический 5-циклопропил-6-[3-гидрокси-1-(метил сульфонил)пропил]-7У-метил-2-(4-метилфенил)-2Я-индазол-3-карбоксамид (viii) в виде белого твердого вещества (11 мг, 79%). Стадия h: К раствору соединения (viii) (9 мг, 0.02 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0°С добавляли DIPEA (30 мкл, 0.17 ммоль) и метансульфонилхлорид (6 мкл, 0.078 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего разбавляли добавлением ДХМ (12 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (4 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали дихлорметаном (12 мл). Объединенные органические слои промывали водой (5 мл), сушили (MgS04) и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гептан (50-100%), получая рацемический 3-[5-циклопропил-3
(метилкарбамоил)-2-(4-метилфенил)-2Я-индазол-6-ил]-3-(метилсульфонил)пропил метансульфонат (ix) в виде белого твердого вещества (8 мг, 69%).
Стадия i: К раствору соединения (ix) (6 мг, 0.012 ммоль) в тетрагидрофуране (0.5 мл) в атмосфере аргона добавляли 1 М раствор триэтилборгидрида лития в тетрагидрофуране (75 мкл, 0.075 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли в реакционную смесь насыщенный водный раствор хлорида аммония (2 мл) и воды (2 мл), после чего проводили экстракцию этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили (MgS04) и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гептан (50-100%), получая Соединение (86) в виде белого твердого вещества (4 мг, 87%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 426.2; найдено: 426.1. !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) б 8.03 (с, Ш), 7.84 (с, 1Н), 7.50 -7.44 (м, 2Н), 7.34 (д, J= 8.0 Гц, 2Н), 5.70 - 5.59 (м, 1Н), 5.02 (дд, J= 11.4, 3.8 Гц, Ш), 2.94 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.72 (с, ЗН), 2.65 - 2.53 (м, Ш), 2.46 (с, ЗН), 2.32 - 2.16 (м, 1Н), 2.14 -2.05 (м, Ш), 1.10 - 1.04 (м, 2Н), 1.03 - 0.93 (м, 1Н), 0.97 (т, J= 7.4 Гц, ЗН), 0.58 - 0.51 (м, 1Н).
Примеры Метода L
5-Циклопропил-6-(этилсульфамоилУ2-(4-фторфенил)-7У-метил-2//-индазол-3-карбоксамид (87)
Стадия а: К дегазированной суспензии 6-амино-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Лг-метил-2Я-индазол-3-карбоксамида (i) (125 мг, 0.29 ммоль) и DIPEA (100 мкл, 0.57 ммоль) в 1,4-диоксана (12.5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (3.9 мг, 0.04 ммоль), xantphos (4.9 мг, 0.09 ммоль) и бензилмеркаптан(36 мг, 0.29 ммоль), и полученную смесь нагревали до кипения. Через 3 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и фильтрат упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (10-40%), получая 6-(бензилсульфанил)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (И) в виде коричневого
твердого вещества (54 мг, 43%).
Стадия Ъ: К перемешиваемому раствору соединения (ii) в ДХМ (6 мл) добавляли иодозобензол (67 мг, 0.31 ммоль) и концентрированную хлористоводородную кислоту (1.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и разбавляли добавлением ДХМ (3 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (8 мл), а водный слой снова экстрагировали дихлорметаном (3x4 мл). Объединенные органические слои сушили (NaiSO^ и упаривали досуха, получая сырой 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-сульфонил хлорид (Ш), который напрямую использовали в следующей стадии без очистки.
Стадия с: К раствору сырого соединения (Ш) в ДХМ (б мл) добавляли триэтиламин (230 мкл, 1.67 ммоль) и этиламин (2.0 М раствор в ТГФ , 1.5 мл, 3.0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь упаривали досуха, и остаток очищали методом колоночной хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (20-45%), получая Соединение (87) в виде не совсем белого твердого вещества (12 мг, 29% за 2 стадии). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 417.1; найдено: 417.1; ]Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.70 (ушир.с, 1Н), 8.30 (с, Ш), 7.75-7.59 (м, ЗН), 7.50-7.35 (м, ЗН), 2.97-2.86 (м, 2Н), 2.82 (с, ЗН), 2.66-2.56 (м, Ш), 1.14-0.97 (м, 5Н), 0.93-0.79 (м, 2Н). Примеры Метода М
Пути (а), (Ь), (с) и (d): Этил 4-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Я-
индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}бутаноат (88); 4-{[2-(4-бромфенил)-5-
циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}бутановая кислота (89); К-[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил]-Лг-(метилсульфонил)-бетеа-аланин (90); 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-7У-метил-6-((метилсульфонил)[3-оксо-3-(пропан-2-иламино)пропил]амино)-2Я-индазол-3-карбоксамид (91); бутан-2-ил 4-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}бутаноат (92); фенил 4-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3 -(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил] (метил сульфонил)амино } бутаноат (93); [(2,2-диметилпропаноил)окси]метил 4- {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метил карбамоил)-2Я-ин дазол-6-ил ] (метил сул ьфонил)амино} бутаноат (94)
Стадия gj_ К раствору 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л^-метил-6-
[(метилсульфонил)амино]-2#-индазол-3-карбоксамид (i) (25 мг, 0.054 ммоль) в ACN при 80 °С добавляли карбонат калия (45 мг, 0.32 ммоль), затем этил 4-бромбутират (25 мкл, 0.17 ммоль). Смесь нагревали до 80 °С в течение 3 ч, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в ЕЮАс, промывали водой, сушили (MgSO/t) и упаривали досуха. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (10-100%), получая Соединение (88) в виде белого твердого вещества (18 мг, 58%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 577.1/579.1; найдено: 577.0/579.0; !Н ЯМР (400 МГц, СГ)С13) 5 7.73 (с, 1Н), 7.70 - 7.57 (м, 2Н), 7.51 - 7.41 (м, 2Н), 7.37 (с, Ш), 5.81 (д, J= 4.2 Гц, 1Н), 4.11 (кв, J= 7.1 Гц, 2Н), 3.79 (т, J = 7.5 Гц, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.01 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.48 - 2.32 (м, ЗН), 2.02 - 1.81 (м, 2Н), 1.22 (т, /=7.1 Гц, ЗН), 1.14-0.91 (м, ЗН), 0.66 - 0.52 (м, Ш).
Стадия Ь: К раствору соединения (88) (16 мг, 0.028 ммоль) в 1,4-диоксане (0.2 мл) добавляли гидроксид лития (10 мг, 0.42 ммоль), затем 2-пропанол (0.2 мл) и воду (0.1 мл). Смесь перемешивали при 60 °С в течение 1.5 ч, охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовывали добавлением 1М раствора хлористоводородной кислоты и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN/0.1%-Hbm водный раствор муравьиной кислоты (5-100%), получая Соединение (89) в виде белого твердого вещества (1.8 мг, 12%). ESI-MC m/z вычислено
для [М+Н]+: 549.1/551.1; найдено: 549.4/551.4; !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.73 (с, Ш), 7.65 (д, ./ = 8.6 Гц, 2Н), 7.46 (д, ./ = 8.6 Гц, 2Н), 7.36 (с, 1Н), 5.90 (д, J= 4.1 Гц, Ш), 3.80 (т, J= 7.3 Гц, 2Н), 3.05 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.52 - 2.25 (м, ЗН), 1.98 - 1.87 (м, 2Н), 1.13-0.93 (м, ЗН), 0.64-0.51 (м, 1Н).
Стадия с: Периодную кислоту (20 мг, 0.088 ммоль) суспендировали в ACN (2 мл) и
выдерживали в ультразвуковой бане при комнатной температуре до образования раствора.
Затем добавляли раствор 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(3-
гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамида (iv) (20 мг, 0.0096 ммоль) в ACN (0.8 мл) при 0 °С, после чего добавляли свежеприготовленный раствор хлорхромата пиридиния в ACN (4 мг/мл, 0.04 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли ЕЮАс (5 мл), затем 50%-ный насыщенный водный раствор хлорида натрия (2 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 мл), сушили (MgS04) и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом препаративного LCMS (5-40-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (90) в виде белого твердого вещества (5.4 мг, 26%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 535.0/537.0; найдено: 535.1/537.1; 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.75 (с, 1Н), 7.69 - 7.61 (м, 2Н), 7.48 - 7.40 (м, 2Н), 7.38 (с, Ш), 5.85 (ушир.д, J= 4.3 Гц, Ш), 4.08 (дтд, J= 20.7, 14.0, 6.7 Гц, 2Н), 3.11 (с, ЗН), 2.99 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.78 - 2.56 (м, 2Н), 2.37 - 2.29 (м, 1Н), 1.12 - 0.95 (м, ЗН), 0.67 - 0.51 (м, Ш).
Стадия d: К смеси соединения (90) (6 мг, 0.011 ммоль) и изопропиламина (0.01 мл, 0.12 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) при 0°С добавляли HATU (5 мг, 0.013 ммоль) и DIPEA (0.03 мл, 0.017 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом препаративного LCMS (530-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте)., получая Соединение (91) в виде белого твердого вещества (4.5 мг, 77%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 576.1/578.1; найдено: 575.9/577.9; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.71 (с, Ш), 7.69 - 7.55 (м, 2Н), 7.49 -7.38 (м, 2Н), 7.35 (с, 1Н), 5.90 (ушир.д, /=4.3 Гц, Ш), 5.51 (ушир.д, J= 6.4 Гц, 1Н), 4.23 -3.85 (м, ЗН), 3.11 (с, ЗН), 3.00 (д, /= 4.7 Гц, ЗН), 2.58 - 2.21 (м, ЗН), 1.19 - 0.88 (м, 9Н), 0.72 - 0.50 (м, Ш).
Стадия е: К раствору соединения (89) (10 мг, 0.018 ммоль) в изобутаноле (1 мл) прикапывали серную кислоту (100 мкл) при комнатной температуре, и реакционную смесь нагревали до кипения в течение 4 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в ЕЮАс (10 мл). Органический слой промывали водой (5 мл), 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), водой (5 мл) и насыщенным раствором
хлорида натрия (3 мл). Органический слой сушили (MgS04) и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/циклогексан (0-50%), получая Соединение (92) в виде белого твердого вещества (2.3 мг, 21%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 605.1/607.1; найдено: 604.9/606.9; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.75 - 7.72 (м, Ш), 7.69 - 7.63 (м, 2Н), 7.50 - 7.43 (м, 2Н), 7.37 (с, 1Н), 5.80 (д, J= 4.3 Гц, 1Н), 4.89 - 4.73 (м, Ш), 3.79 (т, J= 7.5 Гц, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.01 (д, /= 4.9 Гц, ЗН), 2.49 - 2.32 (м, ЗН), 2.00 - 1.84 (м, 2Н), 1.53 - 1.41 (м, 2Н), 1.17 (д, 7= 6.3 Гц, ЗН), 1.13 - 1.06 (м, 2Н), 1.05 - 0.95 (м,'1Н), 0.88 - 0.81 (м, ЗН), 0.59 (дд, J =9.4, 4.0 Гц, Ш).
Стадия f: К раствору соединения (89) (10 мг, 0.018 ммоль) в ДМФА (600 мкл) в атмосфере аргона добавляли фенол (4 мг, 0.043 ммоль), затем DIPEA (16 мкл, 0.092 ммоль) и HATU (14 мг, 0.037 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего смесь выливали в воду (20 мл), выпавший осадок собирали фильтрованием и сушили, получая Соединение (93) в виде светло-коричневого твердого вещества (5 мг, 45%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 625.1/627.1; найдено: 624.9/626.9; !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 6 7.77 (с, 1Н), 7.69 - 7.63 (м, 2Н), 7.51 - 7.44 (м, 2Н), 7.40 - 7.32 (м, ЗН), 7.25 - 7.17 (м, Ш), 7.07 - 7.01 (м, 2Н), 5.79 (с, 1Н), 3.95 - 3.82 (м, 2Н), 3.08 (с, ЗН), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.70 (т, J= 7.2 Гц, 2Н), 2.50 - 2.37 (м, Ш), 2.12 -1.96 (м, 2Н), 1.15 - 1.09 (м, 2Н), 1.02 (д, J= 5.2 Гц, Ш), 0.62 (дд, 7= 8.3, 4.9 Гц, 1Н). Стадия g: К раствору соединения (89) (И мг, 0.019 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли хлорметил пивалат (5 мкл, 0.035 ммоль) и иодид натрия (5.5 мг, 0.037 ммоль), затем DIPEA (4 мкл, 0.023 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч, добавляли ещё хлорметил пивалат (5 мкл, 0.035 ммоль), иодид натрия (5 мг, 0.033 ммоль) и DIPEA (4 мкл, 0.023 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре ещё 7 дней. Смесь разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 5 мл). Объединенные органические слои промывали 2.5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), сушили (Na2S04) и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/циклогексан (0-50%"), получая Соединение (94) в виде не совсем белого твердого вещества (7.6 мг, 58%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 663.1/665.1; найдено: 663.0/665.0; !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.76 (с, 1Н), 7.73 - 7.67 (м, 2Н), 7.55 - 7.48 (м, 2Н), 7.40 (с, 1Н), 5.90 (д, J = 4.6 Гц, Ш), 5.80 - 5.70 (м, 2Н), 3.92 - 3.75 (м, 2Н), 3.10 (с, ЗН), 3.04 (т, J= 6.5 Гц, ЗН), 2.56 - 2.39 (м, ЗН), 2.04 - 1.90 (м, 2Н), 1.26 - 1.19 (м, 9Н), 1.18 - 0.99 (м, ЗН), 0.68 - 0.55 (м, 1Н).
Примеры Метода N
2-(4-Бромфенил)-5-ци1слопропил-6- {[2-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-
ил)этил] (метил су льфонил)амино} -/У-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид (95); 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)бутил] (метилсульфонил)амино}-Лг-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид (96); и 2-(4-бромфенил)-5-цикл опропил-7У-метил-6- {(метил сульфонил) [2-(2-оксо-1,3 - диоксан-5 -ил)этил ] амино} -2Я-индазол-3-карбоксамид (97)
Стадия а: К раствору соединения (95), [М+Н]+: 604.9/606.9 / !Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7.85 (с, Ш), 7.74-7.68 (м, 2Н), 7.55-7.49 (м, 2Н), 7.34 (с, 1Н), 3.94-3.84 (м, 2Н), 3.84-3.73 (м, 2Н), 3.63-3.51 (м, 2Н), 3.12 (с, ЗН), 2.94 (с, ЗН), 2.46-2.36 (м, Ш), 1.94-1.81 (м, 1Н), 1.62-1.51 (м, 2Н), 1.35 (с, ЗН), 1.34 (с, ЗН)1.14-0.96 (м, ЗН), 0.72-0.62 (м, 1Н), (15 мг, 0.025 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли МеОН (2 мл), воду (1 мл) и трифторуксусную кислоту (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, в этот момент реакционную смесь разделяли между разбавленным раствором бикарбоната натрия (1 мл) и ДХМ (2 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1 мл), сушили (MgS04) и упаривали досуха. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью МеОШДХМ (0-10%), получая Соединение (96) в виде белого твердого вещества (6 мг, 43%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 565.1/567.1; найдено: 564.9/566.9; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.74-7.72 (м, 1Н), 7.69-7.64 (м, 2Н), 7.49-7.45 (м, 2Н), 7.35 (с, Ш), 5.98-5.89 (м, Ш), 3.90-3.71 (м, 4Н), 3.66 (ддд, J = 16.8, 10.6, 6.3 Гц, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.38 (тт, J = 8.4, 5.5 Гц, Ш), 2.18 (с, 2Н), 1.87-1.77 (м,
Ш), 1.75-1.62 (м, 2Н), 1.14-1.30 (м, 2Н), 1.01-0.93 (м, Ш), 0.66-0.58 (м, Ш). Стадия Ъ: К раствору соединения (96) (3 мг, 0.0053 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0°С добавляли карбонилдиимидазол (1 мг, 0.0058 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 час. Реакционную смесь гасили водой (1 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x2 мл). Объединенные органические слои сушили (MgS04) и упаривали досуха. Полученный сырой продукт очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN/вода (0-100%), получая Соединение (97) в виде белого твердого вещества (1 мг, 32%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 591.1/593.1; найдено: 590.9/592.9; 'Н ЯМР (400 МГц, Ацетон) 5 7.91 (с, Ш), 7.857.77 (м, 1Н), 7.77-7.71 (м, 2Н), 7.65-7.59 (м, 2Н), 7.40 (с, Ш), 4.58^1.45 (м, 2Н), 4.28-4.18 (м, 2Н), 3.96 (т, J= 7.6 Гц, 2Н), 3.17 (с, ЗН), 2.95 (д, J= 3.9 Гц, ЗН), 2.56-2.41 (м, 2Н), 1.851.67 (м, 2Н), 1.12-0.94 (м, ЗН), 0.63-54 (м, Ш). Примеры Метода О
Стадия а: К 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-(метансульфонамидо)-./У-метил-индазол-3-
Пути (а), (Ь) и (с): 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л^-метил-6-[(метилсульфонил)проп-2-ен-1-ил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид (98); 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л^-метил-6-[3-метил сульфанилпропил(метил сульфонил) амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид (99); 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л^-метил-6-[метилсульфонил(3-метилсульфонилпропил)амино]-2Н-индазол-3 -карбоксамид (100); 2-(4-бромфенил)-5 -циклопропил-7У-метил-6-[3-метилсульфинилпропил(метил сульфонил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид (101)
карбоксамиду (i) (20 мг, 0.043 ммоль) в ACN (1 мл) добавляли карбонат калия (36 мг, 0.26 ммоль), затем 1,3-дибромпропан (13 мкл, 0.13 ммоль), и полученную смесь нагревали до 80°С в течение 1.5 час. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток снова растворяли в ЕЮАс (2 мл), промывали водой (1 мл), сушили (MgSCU) и упаривали в вакууме, получая 2-(4-бромфенил)-6-[3-бромпропил(метилсульфонил)амино]-5-циклопропил-Л^-метил-индазол-3-карбоксамид (ii) в виде не совсем белого твердого вещества (20 мг, 79%) который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Ъ: К раствору 2-(бензилокси)этанола (24 мкл, 0.17 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) добавляли гидрид натрия (6.8 мг, 0.17 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли к раствору соединения (ii) (20 мг, 0.034 ммоль) в ТГФ (0.2 мл), и перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорид аммония (0.5 мл), экстрагировали этилацетатом (2x2 мл), сушили (MgS04) и упаривали досуха. Полученный сырой продукт очищали методом препаративного LCMS (5-50-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (98) в виде белого твердого вещества (2.5 мг, 15%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 503.1/505.1; найдено: 503.0/505.0;'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.69 (д, J= 0.5 Гц, Ш), 7.68 - 7.62 (м, 2Н), 7.50 -7.42 (м, 2Н), 7.39 (с, Ш), 6.17 - 5.88 (м, Ш), 5.82 (ушир.д, J = 4.0 Гц, 1Н), 5.21 (д, J= 0.8 Гц, Ш), 5.18 (дд, J= 5.6, 1.2 Гц, Ш), 4.45 (дд, J= 14.6, 7.4 Гц, 1Н), 4.19 (дд, J= 14.8, 5.7 Гц, 1Н), 3.09 (с, ЗН), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.38 (тт, J= 8.7, 5.7 Гц, Ш), 1.14 - 0.93 (м, ЗН), 0.64-0.49 (м, 1Н).
Стадия с: Соединение (И) (12 мг, 0.021 ммоль) и тиометоксид натрия (7.4 мг, 0.11 ммоль) в МеОН (0.2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь упаривали в вакууме, и остаток очищали методом препаративного LCMS (5-70-90-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), и далее методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮ Ac/цикл огексан (5-100%), получая Соединение (99) в виде белого твердого вещества (3.5 мг, 30%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 551.1/553.1; найдено: 550.9/552.9; 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.73 (с, Ш), 7.69 - 7.62 (м, 2Н), 7.50 - 7.43 (м, 2Н), 7.36 (с, Ш), 5.83 (ушир.д, J = 4.6 Гц, Ш), 3.99 - 3.72 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.00 (a, J =4.9 Гц, ЗН), 2.63 - 2.47 (м, 2Н), 2.47 - 2.32 (м, Ш), 2.04 (с, ЗН), 2.01 -1.72 (м, 2Н), 1.12 - 0.96 (м, ЗН), 0.67 - 0.52 (м, 1Н).
Стадия d: К раствору неочищенного соединения (ii) (24 мг, 0.043 ммоль) в МеОН (0.2 мл) добавляли воду (0.6 мл) и оксон (32 мг, 0.052 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли дополнительное количество оксона (32
мг, 0.052 ммоль), и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 3 ч.
Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток разделяли между ДХМ (1
мл) и 1М раствором гидроксида натрия (1 мл). Органическую фазу собирали, сушили
(MgSO/-.) и упаривали досуха. Полученный сырой продукт очищали методом
препаративного LCMS (5-50-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая
Соединение (100) в виде белого твердого вещества (3.73 мг, 15%). ESI-MC m/z вычислено
для [М+Н]+: 583.1/585.1; найдено: 582.9/584.9. ]Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.76 (с, Ш),
7.71 - 7.61 (м, 2Н), 7.51 - 7.43 (м, 2Н), 7.38 (с, 1Н), 5.81 (ушир.д, J= 4.5 Гц, Ш), 3.99 - 3.84
(м, 2Н), 3.21 - 3.10 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.91 (с, ЗН), 2.36 (тт, J =
8.3, 5.3 Гц, Ш), 2.25 - 2.09 (м, 2Н), 1.16 - 0.96 (м, ЗН), 0.72 - 0.53 (м, Ш).
Стадия е: К раствору соединения (99) (5 мг, 0.0091 ммоль) в МеОН (0.2 мл) при 0 °С
прикапывали свежеприготовленный водный раствор периодата натрия (0.2 М, 45 мкл).
Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч перед
фильтрованием и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом
препаративного LCMS (5-20-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая
Соединение (101) в виде белого твердого вещества (4.9 мг, 96%). ESI-MC m/z вычислено
для [М+Н]+: 567.1/568.1; найдено: 566.8/568.8; !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.74 (с, Ш),
7.70 - 7.61 (м, 2Н), 7.52 - 7.42 (м, 2Н), 7.36 (с, Ш), 5.94 (ушир.с, Ш), 4.05 - 3.76 (м, 2Н),
3.06 (с, ЗН), 2.99 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.91 - 2.68 (м, 2Н), 2.57 (д, /= 1.0 Гц, ЗН), 2.42 - 2.25
(м, 1Н), 2.16-2.03 (м, 2Н), 1.06 (ддт, J= 13.9, 8.8, 5.5 Гц, ЗН), 0.63 (дт, J= 9.6, 4.6 Гц, Ш).
Путь (d): 2-(4-Бромфенил)-5-циклопропил-Лг-метил-6-[метилсульфонил(3-
сульфамоилпропил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид (102)
Стадия а: К раствору 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-(метансульфонамидо)-Лг-метил-индазол-3-карбоксамида (i) (20 мг, 0.043 ммоль) в ACN (1 мл) добавляли карбонат калия (36 мг, 0.26 ммоль), затем 1,3-дибромпропан (13 мкл, 0.13 ммоль), и полученную смесь
нагревали до 80 °С в течение 1.5 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток снова растворяли в ЕЮАс (2 мл), промывали водой (1 мл), сушили (MgSC^) и упаривали в вакууме, получая 2-(4-бромфенил)-6- [3 -бромпропил(метилсульфонил)амино] -5 -циклопропил-Л'-метил-индазол-З-карбоксамид (ii), который напрямую использовали в следующей стадии.
Стадия Ъ: К раствору неочищенного соединения (ii) (12.5 мг, 0.022 ммоль) в этаноле (0.25 мл) добавляли раствор сульфита натрия (11* мг, 0.11 ммоль) в воде (0.25 мл). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 ч. Суспензию фильтровали для удаления твердых частиц, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество, 3-[[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)индазол-6-ил]-метилсульфонил-амино]пропан-1-сульфоновую кислоту (Ш) (20 мг, 77%), которое использовали далее без дополнительной очистки.
Стадия с: Смесь соединения (iii) (10 мг неочищенное, 0.02 ммоль) и РОС1з (0.5 мл)
перемешивали при 130 °С в течение 3 ч. Смесь упаривали при пониженном давлении,
получая 3 -[[2-(4-бромфенил)-5 -циклопропил-3 -(метилкарбамоил)индазол-б-ил] -
метил су льфонил-амино] пропан-1 -сульфонил хлорид (iv), который применяли напрямую без очистки.
Стадия d: К суспензии соединения (iv) (10 мг, 0.02 ммоль) в ACN (0.5 мл) при 0°С прикапывали 25%-ный водный раствор аммиака (0.1 мл). По окончании добавления, смесь разбавляли добавлением ДХМ (1 мл) и отделяли органическую фазу. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (1 мл), и объединенные органические экстракты сушили (MgSCU) и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом препаративного LCMS (5-40-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (102) (0.8 мг, 5%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 584.1/586.1; найдено: 583.9/585.9; 1И ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7.76 (с, Ш), 7.70 - 7.64 (м, 2Н), 7.50 - 7.43 (м, 2Н), 7.38 (с, 1Н), 5.83 (ушир.д, J = 4.8 Гц, Ш), 4.66 (с, 2Н), 3.92 (т, J= 7.1 Гц, 2Н), 3.25 (т, /= 7.4 Гц, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.42 - 2.26 (м, 1Н), 2.26 - 2.07 (м, 2Н), 1.16 - 0.95 (м, ЗН), 0.70-0.50 (м, 1Н). Примеры Метода Р
Пути (а) и (Ъ): 2-(4-Бромфенил)-5-циклопропил-6-(1,1-диоксидо-1,2,5-тиазолидин-2-ил)-7У-метил-2#-индазол-3-карбоксамид (103); 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-#-метил-6-(5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиазолидин-2-ил)-2Я-индазол-3-карбоксамид (104); и 5-циклопропил-Л^-метил-2-{4-[(2-метилпропил)амино]фенил}-6-(2-оксопирролидин-1-ил)-2#-индазол-3-карбоксамид (105)
Стадия а: 1^-(2-хлорэтил)сульфамоил хлорид (1 ммоль, 178 мг) получали незадолго до проведения синтеза по следующей методике: Смесь 2-хлорэтиламина гидрохлорида и сульфурилхлорида (097 мл, 12 ммоль) в ACN (16 мл) нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. После этого смесь упаривали, получая К-(2-хлорэтил)-сульфамоил хлорид в виде светло-желтого масла. Полученный продукт использовали напрямую без очистки.
К суспензии 6-амино-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-7У-метил-индазол-3-карбоксамида (i) (30 мг, 0.078 ммоль) в ДХМ (0.8 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (22 мкл, 0.16 ммоль) и затем свежеприготовленный К-(2-хлорэтил)-сульфамоил хлорид (28 мг, 0.16 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, в этот момент наблюдалась полная конверсия в ациклический сульфонамидный интермедиат. Смесь разделяли между ДХМ (25 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический экстракт отделяли, сушили (MgSO,*) и упаривали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДМСО (2 мл) и добавляли карбонат калия (10.8 мг, 0.78 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Смесь фильтровали, и фильтрат очищали методом препаративной ВЭЖХ (5-40-70-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), а затем методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ацетонитрил/ 0.1%-ный водный раствор муравьиной кислоты (5-100%), получая Соединение (103) в виде белого твердого вещества (1.6 мг, 4% за 2 стадии). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 490.4/492.4; найдено: 490.1/492.1; !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.00 (с, Ш), 7.70 - 7.61 (м, 2Н), 7.51 - 7.43 (м, ЗН), 5.82 (ушир.с, Ш), 4.49 (т, J= 7.5 Гц, Ш), 4.02 (т, J= 6.4 Гц, 2Н), 3.75 (дд, /= 13.8, 6.5 Гц, 2Н), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.45 - 2.29 (м, Ш), 1.09 - 0.99 (м, 2Н), 0.81-0.71 (м, 2Н).
Стадия Ь: К суспензии соединения (103) (3 мг, 0.0062 ммоль) в этаноле (0.5 мл) добавляли иодметан (25 мкл, 0.40 ммоль), а затем раствор гидроксида натрия (1М, 0.1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого смесь нейтрализовывали добавлением 1М раствора хлористоводородной кислоты, и полученный
раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали методом препаративного LCMS (5-100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (104) в виде белого твердого вещества (1.1 мг, 36%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 504.4/506.4; найдено: 504.0/506.0; !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 6 7.99 (с, Ш), 7.70 - 7.62 (м, 2Н), 7.51 - 7.39 (м, ЗН), 5.85 (ушир.д, J= 4.6 Гц, Ш), 3.91 (т, /= 6.5 Гц, 2Н), 3.53 (т, J= 6.5 Гц, 2Н), 3.01 (д, /= 4.9 Гц, ЗН), 2.87 (с, ЗН), 2.40 (тт, J= 7.9, 5.3 Гц, 1Н), 1.10- 0.96 (м, 2Н), 0.83 - 0.69 (м, 2Н).
Стадия с: К суспензии соединения (i) (22 мг, 0.057 ммоль) в ДХМ (0.5 мл) при комнатной температуре добавляли 4-ДМАП (10 мг, 0.086 ммоль), а затем 4-бромбутирилхлорид (7.3 мкл, 0.063 ммоль). Смесь перемешивали 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток (бромидный интермедиат) растворяли в ДМФА (0.5 мл) и добавляли гидрид натрия (6.9 мг, 0.17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в ЕЮАс (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили (MgS04) и упаривали досуха. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (5-100%), получая 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-./У-метил-6-(2-оксопирролидин-1-ил)индазол-3-карбоксамид (ii) в виде белого твердого вещества (11 мг, 43%).
Стадия d: К раствору соединения (ii) (11 мг, 0.024 ммоль) в 1,4-диоксане (0.6 мл) добавляли изобутиламин (7.2 мкл, 0.073 ммоль), /ире/и-бутоксид натрия (4.7 мг, 0.049 ммоль) и • (2-бифенил)ди-яг/?еот-бутилфосфин (1 мг, 0.005 ммоль). Полученную смесь обескислороживали барботированием азота в течение ~20 мин. Затем добавляли Pd2(dba)3 (2 мг, 0.002 ммоль), реактор герметично закрывали и нагревали до 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли ЕЮАс (10 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративного LCMS (5-50-70-100% ACN в 0.5%-ной муравьиной кислоте), получая Соединение (105) в виде белого твердого вещества (2.62 мг, 24%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 446.3; найдено: 446.3; !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.81 (с, 1Н), 7.57 (с, 1Н), 7.30 (ушир.д, J= 8.8 Гц, 2Н), 6.65 (д, ./= 8.8 Гц, 2Н), 5.67 (д, J= 4.1 Гц, Ш), 4.07 (с, 1Н), 3.86 (т, J= 7.0 Гц, 2Н), 2.99 (д, J= 6.8 Гц, 2Н), 2.90 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.63 (т, J= 8.1 Гц, 2Н), 2.35 - 2.19 (м, 2Н), 2.05 - 1.84 (м, 2Н), 1.01 (д, J= 6.7 Гц, 6Н), 0.91 (дд, J= 8.4, 1.6 Гц, 2Н), 0.74 (кв, J= 5.2 Гц, 2Н). Примеры Метода О
Пути (а) и (Ь): 2-(4-Бромфенил)-5-циклопропил-6-[2-
гидроксипропил(метилсульфонил)амино]-Л^-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид (106); 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л^-метил-6-[метилсульфонил(пиперидин-4-ил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид (Ю7); и 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-7У-метил-6-[метилсульфонил-(1-метилсульфонил(пиперидин-4-ил))амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид (108)
Стадия а: 6-[Ацетонил(метилсульфонил)амино]-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Лг-метил-ин дазол-3-карбоксамид (ii) получали из 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-(метансульфонамидо)-Л/-метил-индазол-3-карбоксамида (i) по методике, описанной в Методе С, Стадия а, применяя хлорацетон вместо З-бром-1-пропанола. Стадия Ъ: К раствору соединения (ii) (7 мг, 0.013 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (0.2 мл) и МеОН (0.1 мл) добавляли боргидрид натрия (5 мг, 0.13 ммоль) при 0 °С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративного LCMS (5-40-80100% ACN в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (106) в виде белого твердого вещества (1 мг, 19%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 521.1/523.1; найдено: 521.1/523.1. 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 6 7.85 (с, 0.6Н), 7.79 (с, 0.4Н), 7.70 - 7.59 (м, 2Н), 7.51 - 7.43 (м, 2Н), 7.39 (м, 1Н), 5.81 (ушир.д, J = 4.2 Гц, Ш), 4.08 - 3.87 (м, 2Н), 3.78-3.41 (м, 1Н),3.23 (с, 1.8Н),3.11 (с, 1.2Н), 3.01 (д,./=4.9 Гц, ЗН), 2.60-2.31 (м, Ш), 1.19 (д, 7= 6.0 Гц, ЗН), 1.16 - 0.89 (м, ЗН), 0.68 - 0.45 (м, 1Н).
Стадия с: трет-бутил 4-[[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)индазол-6-ил]-метилсульфонил-амино] пиперидин-1 -карбоксилат (Hi) получали из соединения (i) по Методу С, Стадия а, применяя N-Boc-4-бромпиперидин вместо З-бром-1-пропанола. Также добавляли каталитическое количество иодида натрия (0.5 экв.), и полученную смесь нагревали до 110 °С в течение 24 ч.
Стадия d: К раствору соединения (Ш) (69 мг, 0.11 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0.1 мл, 1.3 ммоль), и полученную смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли ещё трифторуксусную кислоту (50 мкл, 0.65 ммоль), и полученную смесь нагревали до 40°С в течение 16 час. Смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 мл), сушили (MgSC4), и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ACN/ 0.1%-ный водный раствор муравьиной кислоты (5-100%), получая Соединение (107) в виде белого твердого вещества (26 мг, 45%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 546.1/548.1; найдено: 545.9/547.9. *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.73 - 7.62 (м, ЗН), 7.48 (д, J = 8.7 Гц, 2Н), 7.26 (2, Ш), 6.09 (ушир.д, /=1.9 Гц, Ш), 4.32 (тт, /= 12.2, 4.0 Гц, Ш), 3.35 - 3.19 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 2.99 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.82 (дд, J= 22.7, 10.6 Гц, 2Н), 2.43 -2.31 (м, 1Н), 2.22 - 2.19 (м, 2Н), 2.10 - 1.95 (м, 1Н), 1.63 - 1.54 (м, 1Н), 1.20 - 1.12 (м, 1Н), 1.12- 1.02 (м, 1Н), 1.02-0.91 (м, 1Н), 0.76-0.64 (м, Ш).
Стадия е: К раствору соединения (107) (4 мг, 0.0079 ммоль) в ДХМ при 0°С добавляли DIPEA (4.1 мкл, 0.024 ммоль), затем метансульфонилхлорид (30 мкл, 0.039 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали методом препаративного LCMS (5-30-100% ACN/ 0.1%-ный водный раствор муравьиной кислоты), получая Соединение (108) в виде белого твердого вещества (1 мг, 25%). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 624.1/626.1; найдено: 624.0/626.0. 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 6 7.75 - 7.61 (м, ЗН), 7.51 - 7.44 (м, 2Н), 7.29 (с, Ш), 5.73 (ушир.д, J = 4.9 Гц, 1Н), 4.38 - 4.26 (м, Ш), 3.94 - 3.74 (м, 2Н), 3.08 (с, ЗН), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.86 - 2.70 (м, 5Н), 2.46 - 2.34 (м, Ш), 2.23 (дд, J = 11.5, 7.1 Гц, 2Н), 2.00 - 1.89 (м, Ш), 1.65 - 1.60 (м, 1Н), 1.21-1.06 (м, 2Н), 1.03 - 0.95 (м, 1Н), 0.78 - 0.66 (м, Ш).
Примеры Метода R
Стадия а: 2-(6-бензилокси-3-пиридил)-5-циклопропил-6-(метансульфонамидо)-/^-метил-индазол-3-карбоксамид (109), ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 492.1, получали по методике, описанной в Методе А, применяя 6-бензилоксипиридин-З-амин вместо 4-
5 -циклопропил-6- [этил (метил сульфонил Мамино] -2- [6-(изобутил аминоУЗ -пири дил 1 -N-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид (110)
броманилина.
К раствору соединения (109) (120 мг, 0.24 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат калия (100 мг, 0.72 ммоль), затем бромэтан (0.09 мл, 1.2 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1.5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли добавлением этилацетата (10 мл), промывали водой (2 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили (MgS04) и упаривали в вакууме, получая 2-(6-бензилокси-3-пиридил)-5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-Л'-метил-индазол-3-карбоксамид (i) (100 мг, 80%). Полученный продукт использовали без очистки. Замечание: 8 мг неочищенного соединения (i) очищали методом препаративного LCMS (5-40-100% ацетонитрила в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 520.2; найдено: 520.1; 1П ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.38 (д, J= 2.3 Гц, Ш), 7.83 (дд, /= 8.8, 2.7 Гц, Ш), 7.72 (д, J= 0.4 Гц, Ш), 7.48 (дд, J= 7.8, 1.0 Гц, 2Н), 7.43 -7.32 (м, 4Н), 6.94 (дд, J= 8.8, 0.6 Гц, Ш), 5.92 (ушир.д, J = 4.3 Гц, Ш), 5.45 (с, 2Н), 3.82 (кв.д, J= 7.1, 4.0 Гц, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 3.03 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.44 (тт, J= 8.5, 5.4 Гц, Ш), 1.24 (т,7=7.2 Гц, ЗН), 1.13 - 1.04 (м, 2Н), 1.03-0.93 (м, Ш), 0.64-0.52 (м, 1Н). Стадия Ъ: К раствору соединения (i) (80 мг, 0.15 ммоль) в дихлорметане (3.5 мл) при -40°С прикапывали 1М раствор трихлорида бора (0.31 мл, 0.31 ммоль), и полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 1 час. Добавляли ещё раствор трихлорида бора (0.3 мл) при 0°С, и полученную смесь снова перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Смесь разбавляли добавлением дихлорметана (10 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (4 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (4 мл), сушили (MgS04) и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ацетонитрил/0.1%-ный водный раствор муравьиной кислоты (5-100%), получая 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(6-гидрокси-3-пиридил)-7У-метил-индазол-3-карбоксамид (Н) (12 мг, 17% за 4 стадии). ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 430.2; найдено: 430.1.
Стадия с: К суспензии соединения (ii) (4.85 мг, 0.011 ммоль) в дихлорметане (0.3 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (10 мкл, 0.068 ммоль), затем ангидрид трифторметансульфокислоты (5 мкл, 0.03 ммоль). Через 10 мин добавляли ещё триэтиламин (8 мкл) и ангидрид трифторметансульфокислоты (2 мкл). Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1 мл), и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили (MgS04) и упаривали в вакууме, получая 5 -циклопропил-6- [этил (метилсульфонил)амино]-2-(6-гидрокси-3
пиридил)-Л^-метил-индазол-3-карбоксамид (ш), который использовали далее без очистки. ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 562.1; найдено: 562.0.
Стадия d: Раствор соединения (Ш) (4.7 мг, 0.0084 ммоль) и изобутиламина (0.1 мл) в 1,4-диоксане (0.3 мл) нагревали до 40°С и перемешивали в течение 45 мин. Добавляли ещё изобутиламин (100 мкл), и полученную смесь нагревали до 70°С в течение 1.5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративного LCMS (5-30-50-100% ацетонитрила в 0.1%-ной водной муравьиной кислоте), получая Соединение (110) в виде белого твердого вещества. ESI-MC m/z вычислено для [М+Н]+: 485.2; найдено: 485.2; ]Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.11 (д, J = 1.9 Гц, Ш), 7.86 (дд, У = 9.3, 2.1 Гц, 1Н), 7.68 (с, 1Н), 7.32 (с, Ш), 6.82 (ушир.с, Ш), 6.69 (д, J= 9.3 Гц, 1Н), 6.17 (ушир.с, 1Н), 3.88 - 3.71 (м, 2Н), 3.24 - 3.13 (м, 2Н), 3.08 (с, ЗН), 3.03 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.39 (ддд, J= 13.9, 8.4, 5.5 Гц, 1Н), 2.04- 1.89 (м, 1Н), 1.23 (r,J= 7.1 Гц, ЗН), 1.11-0.97 (м, 9Н), 0.66-0.45 (м, Ш). Перечисленные далее соединения получали аналогично, согласно общим методикам и/или ранее описанным примерам.
о сн3
Н3С^° Г' |N- [M+H]+ 491/493 / (400 МГц, CDC13) 8 7.72 (с, 1H), 7.66 (ушир.д, J = 8.8 Гц, 2H), 7.47 (ушир.д, J = 8.8 Гц, 2H), 7.38 (с, Ш), 5.81 (с, Ш), 3.92 - 3.68 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 3.02 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.52 - 2.32 (м, Ш), 1.24 (т, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.13 - 0.91 (м, ЗН), 0.63 - 0.48 (м, Ш).
С0)
^° J J^^^N-P у-N
[М+Н]+ 552 У (400 МГц, CDC13) 5 7.73 (с, Ш), 7.52 (с, 1Н), 7.38 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.20 - 6.94 (м, 6Н), 5.89 (с, 1Н), 5.82 -5.65 (м, 1Н), 4.07 - 3.60 (м, 4Н), 3.07 (с, ЗН), 2.94 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.49 - 2.22 (м, Ш), 1.89 - 1.73 (м, 2Н), 1.16 - 0.92 (м, ЗН), 0.72 - 0.53 (м, Ш).
v." N-{' 7-N J
[М+Н]+ 522 / (400 МГц, CDC13) 5 7.69 (д, J = 0.4 Гц, Ш), 7.53 (ушир.с, 1Н), 7.38 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.19 - 7.09 (м, 2Н), 7.09 - 7.01 (м, 2Н), 6.99 (д, J = 8.9 Гц, 2Н), 5.91 (с, 1Н), 5.81-5.68 (м, 1Н), 3.93 - 3.63 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 2.94 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.47 - 2.30 (м, 1Н), 1.23 (т, J = 7.1 Гц, ЗН), 1.09 - 0.91 (м, ЗН), 0.66 -0.50 (м, Ш).
С(Ь)
О CH3 /= < H3CJi 1 1 N-(/ N)-0 H3C^
[М+Н]+ 523 / (400 МГц, CDC13) 5 7.71 (с, Ш), 7.52 (д, J = 8.9 Гц, 2Н), 7.44 (с, Ш), 7.12 - 7.02 (м, 6Н), 5.90 - 5.62 (м, 1Н), 4.01 - 3.66 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 2.99 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.50 - 2.25 (м, 1Н), 1.24 (т, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.10 - 0.92 (м, ЗН), 0.65 -0.51 (м, Ш).
С(6)
°ч рн3 Л / N'
H3CJ? l' 1^N-4 7- Br
O*S-N> ^/^N' \=/
[М+Н]+ 507/509 / (400 МГц, CDC13) 6 7.80 (с, Ш), 7.66 (ушир.д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.47 (ушир.д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.39 (с, 1Н), 5.85 (д, J = 4.2 Гц, 1Н), 4.22 -3.97 (м, Ш), 3.83 - 3.62 (м, ЗН), 3.19 (с,
С <2)
3H), 3.01 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.49 - 2.32 (м, 1H), 1.19 - 0.91 (м, ЗН), 0.65 - 0.42 (м, Ш).
V, и N-(' v-N F
[М+Н]+ 522 / (400 МГц, CDC13) 5 7.72 (с, Ш), 7.54 (с, 1Н), 7.47 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.41 (дт, J = 8.2, 1.5 Гц, 1Н), 7.22 - 7.06 (м, 4Н), 7.02 - 6.91 (м, Ш), 5.99 (с, Ш), 5.70 (д, J = 4.7 Гц, Ш), 3.93 - 3.70 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 2.97 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.51 - 2.25 (м, 1Н), 1.24 (т, J = 7.1 Гц, ЗН), 1.12 - 0.92 (м, ЗН), 0.69 - 0.51 (м, Ш).
С(3)
О^r^N^ ' ^ v. и N-(' 7-N F
[М+Н]+ 538 / (400 МГц, CDC13) 5 7.80 (с, Ш), 7.57 (с, 1Н), 7.47 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.41 (дт, J = 8.2, 1.5 Гц, 1Н), 7.21 - 7.04 (м, 4Н), 7.04 - 6.90 (м, Ш), 5.99 (с, Ш), 5.69 (д, J = 4.2 Гц, 1Н), 4.21 - 4.00 (м, 1Н), 3.86 - 3.68 (м, ЗН), 3.19 (с, ЗН), 2.96 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.52 - 2.27 (м, Ш), 1.94 (ушир.с, Ш), 1.13 - 0.94 (м, ЗН), 0.67 - 0.44 (м, 1Н).
v. и N-(' v-N 0^N^4> =N \=/H
[М+Н]+ 520 / (400 МГц, CDC13) 6 7.79 (с, Ш), 7.58 (с, Ш), 7.41 (ушир.д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.38 - 7.29 (м, 2Н), 7.17 (дд, J = 8.6, 1.1 Гц, 2Н), 7.12 (ушир.д, J = 8.9 Гц, 2Н), 7.09 - 7.01 (м, Ш), 5.99 (с, Ш), 5.72 (д, J = 4.5 Гц, Ш), 4.24 - 3.95 (м, Ш), 3.86 - 3.61 (м, ЗН), 3.18 (с, ЗН), 2.95 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.47 - 2.30 (м, Ш), 1.17 -0.91 (м, ЗН), 0.74 - 0.39 (м, 1Н).
С(7)
ч" 1 1 N-(' N)-0 F
[М+Н]+ 523 / (400 МГц, CDC13) 8 7.71 (с, 1Н), 7.53 (ушир.д, J = 9.0 Гц, 2Н), 7.48 (с, Ш), 7.24 - 7.14 (м, 4Н), 7.10 (ушир.д, J = 8.9 Гц, 2Н), 5.68 (ушир.д, J = 3.4 Гц, Ш), 3.92 - 3.63 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 2.97
c(S)
(д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.52 - 2.25 (м, Ш), 1.24 (т, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.13 - 0.90 (м, ЗН), 0.65 - 0.50 (м, Ш).
[М+Н]+ 553 / (400 МГц, CDC13) 5 7.75 (с, Ш), 7.53 (д, J = 9.0 Гц, 2Н), 7.48 (с, Ш), 7.24 - 7.14 (м, 4Н), 7.10 (д, J = 8.9 Гц, 2Н), 5.66 (ушир.д, J = 4.8 Гц, Ш), 4.09 -3.59 (м, 4Н), 3.07 (с, ЗН), 2.96 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.52 - 2.24 (м, 1Н), 1.95 - 1.72 (м, ЗН), 1.19 - 0.85 (м, ЗН), 0.72 - 0.52 (м, Ш).
0'-S-N^^N \=/
[М+Н]+ 553 / (400 МГц, CDC13) 5 7.75 (с, Ш), 7.52 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.44 (с, Ш), 7.18 - 7.02 (м, 6Н), 5.72 (ушир.д, J = 4.4 Гц, Ш), 4.04 - 3.64 (м, 4Н), 3.07 (с, ЗН), 2.99 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.55 - 2.21 (м, Ш), 1.97 - 1.62 (м, ЗН), 1.12 - 0.96 (м, ЗН), 0.72 - 0.54 (м, 1Н).
С(Ю
^^^JH' 0
vj1 N-(' 7-N HN О
Г NH
[М+Н]+ 647 / (400 МГц, 04-метанол) 8 9.42 (с, Ш), 8.96 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 8.91 (с, Ш), 8.75 (дд, J = 8.9, 4.7 Гц, 2Н), 8.69 - 8.53 (м, 4Н), 5.69 - 5.31 (м, 4Н), 5.01 (т, J = 5.2 Гц, 2Н), 4.70 (с, ЗН), 4.49 (с, ЗН), 3.98 - 3.73 (м, 1Н), 2.70 - 2.44 (м, ЗН), 2.31-2.13 (м, 1Н).
D(y)
О / 3
0 S
[М+Н]+: 407.12 / (400 МГц, ё6-ДМСО) 8 8.74 (ушир.с, Ш), 7.91 - 7.77 (м, 2Н), 7.70 - 7.59 (м, 2Н), 7.48 - 7.36 (м, 2Н), 7.25 (д, J = 9.1 Гц, 1Н), 4.89 - 4.80 (м, Ш), 3.83 - 3.70 (м, 2Н), 3.50 - 3.38 (м, 2Н), 3.08 (с, ЗН), 2.87 - 2.77 (м, ЗН).
F(10)
[М+Н]+ : 536.15 / (400 МГц, fifc-ДМСО) 5 9.31 (с, Ш), 8.59 (кв, У = 4.5 Гц, Ш), 8.38 (с, Ш), 7.88 (с, 1Н), 7.40 (ушир.д, У = 8.9 Гц, 2Н), 7.27 (с, Ш), 7.14 (ушир.д, У = 8.9 Гц, 2Н), 7.06 (т, J = 8.0 Гц, 1Н), 6.70 - 6.47 (м, 2Н), 6.33 (ддд, У = 8.0, 2.1, 0.9 Гц, 1Н), 4.93 (т, J = 5.2 Гц, Ш), 3.99 - 3.73 (м, Ш), 3.65 - 3.40 (м, ЗН), 3.21 (с, ЗН), 2.82 (д, У = 4.6 Гц, ЗН), 2.32 -2.19 (м, 1Н), 1.09 - 0.78 (м, ЗН), 0.60 -0.40 (м, 1Н)
С(П)
А ^ У й' Q^°v_/-\
[М+Н]+ : 626.19 / (400 МГц, CDC13) 5 7.80 (с, Ш), 7.59 (с, Ш), 7.47 - 7.28 (м, 7Н), 7.27-7.22 (м, Ш), 7.11 (ушир.д, J = 8.8 Гц, 2Н), 6.80 (т, J = 2.2 Гц, Ш), 6.74 (дд, J = 7.9, 1.4 Гц, Ш), 6.68 (дд, J = 8.3, 1.8 Гц, 1Н), 5.97 (с, 1Н), 5.68 (с, 1Н), 5.08 (с, 2Н), 4.24 - 3.98 (м, Ш), 3.85 -3.58 (м, ЗН), 3.19 (с, ЗН), 2.95 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.55 - 2.23 (м, Ш), 1.95 (ушир.с, 1Н), 1.15 - 0.91 (м, ЗН), 0.64 -0.47 (м, Ш).
С(12)
[М+Н]+ : 521.14 / (400 МГц, CDC13) 6 7.80 (с, Ш), 7.53 (ушир.д, J = 8.9 Гц, 2Н), 7.50 (с, Ш), 7.46 - 7.30 (м, 2Н), 7.23 - 7.16 (м, Ш), 7.15 - 7.06 (м, 4Н), 5.74 (ушир.д, J = 4.0 Гц, Ш), 4.24 - 3.95 (м, Ш), 3.90-3.61 (м, ЗН), 3.19 (с, ЗН), 2.98 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.61 - 2.21 (м, 1Н), 1.94 (т, J = 5.2 Гц, Ш), 1.15 - 0.83 (м, ЗН), 0.68 - 0.45 (м, Ш).
(413)
^к^У*' 0
\И N-(' т-О
HNY°
[М+Н]+ : 579.96 / (400 МГц, CDC13) 5 7.76 (с, Ш), 7.52 (ушир.д, J = 8.9 Гц, 2Н), 7.46 (с, Ш), 7.14 - 7.02 (м, 6Н), 6.09 (ушир.с, Ш), 5.73 (ушир.с, Ш), 4.02 -3.68 (м, 2Н), 3.60 - 3.31 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 2.98 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.42 - 2.24 (м, 1Н), 1.97 (с, ЗН), 1.18 - 0.92 (м, ЗН), 0.72 - 0.56 (м, 1Н).
C(HJ
Л > ^N / н
\И J N-\ у-Вг
[М+Н]+ : 547.84/549.84 / (400 МГц, CDC13) 5 7.77 (с, Ш), 7.67 (ушир.д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.47 (ушир.д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.39 (с, Ш), 6.07 (ушир.с, Ш), 5.77 (д, J = 4.3 Гц, Ш), 4.08 - 3.69 (м, 2Н), 3.57 -3.28 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 3.00 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.44 - 2.25 (м, 1Н), 1.97 (с, ЗН), 1.16 - 0.90 (м, ЗН), 0.72 - 0.53 (м, 1Н).
Л \
^11 J If N-(/ ^-N J
[М+Н]+ : 470.12 / (400 МГц, CDC13) 5 7.69 (с, 1Н), 7.66 (с, 1Н), 7.33 (ушир.д, J = 8.8 Гц, 2Н), 6.66 (ушир.д, J = 8.9 Гц, 2Н), 5.62 (с, Ш), 3.90 - 3.75 (м, 2Н), 3.75 - 3.60 (м, Ш), 3.05 (с, ЗН), 2.90 (д, J =
4.9 Гц, ЗН), 2.47 - 2.29 (м, 1Н), 1.27 (д, J
= 6.3 Гц, 6Н), 1.23 (т, J = 7.1 Гц, ЗН),
1.10 - 0.92 (м, ЗН), 0.70 - 0.54 (м, Ш).
С(1б)
^^Jbf 0
[М+Н]+ : 509.10 / (400 МГц, CDC13) 6 7.72 (с, Ш), 7.55 - 7.42 (м, ЗН), 7.14 -7.00 (м, 6Н), 5.82 (ушир.д, J = 4.3 Гц, Ш), 3.37 (с, ЗН), 3.08 (с, ЗН), 2.99 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.38 (тт, J = 8.6, 5.8 Гц, Ш), 1.21 - 0.74 (м, ЗН), 0.74 - 0.25 (м, Ш).
^к^У"' 0
[M+H]+ : 562.11 / (400 МГц, CDC13) 5 7.74 (с, 1H), 7.52 (ушир.д, J = 9.0 Гц, 2H), 7.46 (с, Ш), 7.16 - 7.02 (м, 6Н), 5.79 (ушир.д, J = 4.7 Гц, Ш), 3.97 - 3.64 (м, 2Н), 3.05 (с, ЗН), 2.98 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.62 - 2.43 (м, 2Н), 2.43 - 2.29 (м, 1Н), 2.05-1.97 (м, 2Н), 1.26 (т, J= 7.1 Гц, Ш), Г. 15 -0.97 (м, ЗН), 0.71-0.51 (м, 1Н).
111
0'-S-N^^N \=/
[М+Н]+: 620.2 / (400 МГц, CDC13) 5 7.73 (с, Ш), 7.53 (ушир.д, J = 8.9 Гц, 2Н), 7.43 (с, Ш), 7.12 - 7.01 (м, 6Н), 5.83 (д, J = 5.0 Гц, Ш), 3.81 (т, J = 7.4 Гц, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 2.99 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.56 - 2.42 (м, 5Н), 2.41 - 2.28 (м, Ш), 1.98 -1.84 (м, ЗН), 1.70 - 1.60 (м, 4Н), 1.52 -1.37 (м, 2Н), 1.11 - 0.94 (м, ЗН), 0.73 -0.58 (м, Ш).
112
^0У^ 0
V." 1 1 N-( /- °
[М+Н]+: 608.2 / (400 МГц, CDC13) 6 7.74 (с, Ш), 7.56 - 7.48 (м, 2Н), 7.47 (с, Ш), 7.11 - 7.02 (м, 6Н), 5.81 - 5.65 (м, Ш), 4.24 (ддд, J= 14.4, 9.1, 5.0 Гц, Ш), 3.82 - 3.61 (м, 4Н), 3.60 - 3.50 (м, 1Н), 3.27 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.74 - 2.51 (м, ЗН), 2.49 - 2.34 (м, 4Н), 1.16 -0.90 (м, ЗН), 0.63 - 0.51 (м, 1Н).
113
/к^У^ 0
[М+Н]+: 537.1 / (400 МГц, CDC13) 5 7.72 (с, 1Н), 7.52 (ушир.д, J = 8.9 Гц, 2Н), 7.43 (с, 1Н), 7.12 - 7.04 (м, 6Н), 5.75 (д, J = 5.5 Гц, 1Н), 3.80 - 3.57 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 2.99 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.49 - 2.33 (м, Ш), 1.75 - 1.57 (м, 2Н), 1.14 - 0.96 (м, ЗН), 0.93 (т, J = 7.4 Гц, ЗН), 0.61 (дд, /=9.3, 4.2 Гц, Ш).
114
\" 1 1 N-(! y-o
[M+H]+: 606.2 / (400 МГц, CDC13) 5 7.74 (с, 1H), 7.53 (ушир.д, J = 8.9 Гц, 2H), 7.45 (с, Ш), 7.14 - 7.01 (м, 6Н), 5.77 (с, Ш), 4.26 (ддд, J = 14.6, 9.0, 5.5 Гц, Ш), 3.67 - 3.41 (м, 1Н), 3.29 (с, ЗН), 2.99 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.70 - 2.48 (м, ЗН), 2.48 -2.22 (м, 4Н), 1.62 - 1.37 (м, 6Н), 1.09 -0.97 (м, ЗН), 0.63 - 0.46 (м, Ш).
115
^^JH^ 0
[М+Н]+: 701.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.88 - 7.60 (м, ЗН), 7.60 - 7.43 (м, 4Н), 7.41 (с, Ш), 7.15 - 6.97 (м, 6Н), 5.91 (д, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.49 - 4.22 (м, 2Н), 4.03 -3.75 (м, 2Н), 3.13 (с, ЗН), 2.98 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.50 - 2.29 (м, Ш), 2.10 - 2.01 (м, 2Н), 1.11 - 0.89 (м, ЗН), 0.64 - 0.44 (м, Ш).
В, затем G
116
^^УСх 0
4" N-v 7-N O-^N^^N \=/ H
[М+Н]+: 594.1 / (400 МГц, CDC13) 8 7.71 (с, Ш), 7.53 (с, Ш), 7.38 (ушир.д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.21 - 7.10 (м, 2Н), 7.10 - 6.86 (м, 4Н), 5.91 (с, 1Н), 5.74 (д, J = 4.7 Гц, Ш), 4.12 (ддд, J = 6.2, 5.0, 1.5 Гц, 2Н), 3.96 - 3.67 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 2.94 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.47 - 2.27 (м, Ш), 2.02 (с, ЗН), 1.98 - 1.85 (м, 2Н), 1.13 - 0.95 (м, ЗН), 0.66-0.52 (м, 1Н).
117
л /~N /
ДХ ^ J н, , /
\" N-(f VN 4 о'лЛ^"' W н
[М+Н]+: 484.2 / (400 МГц, CDC13) 8 7.69 (с, 1Н), 7.65 (с, 1Н), 7.32 (ушир.д, J= 8.8 Гц, 2Н), 6.67 (ушир.д, J = 8.9 Гц, 2Н), 5.63 (д, J = 4.4 Гц, Ш), 4.10 (ушир.с, 1Н), 3.94 - 3.62 (м, 2Н), 3.05 (с, ЗН), 3.00 (д, J = 6.8 Гц, 2Н), 2.89 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.47 - 2.28 (м, 1Н), 1.99 - 1.86 (м, 1Н), 1.22 (т, J= 7.1 Гц, ЗН), 1.10 - 0.87 (м, 9Н), 0.70-0.52 (м, Ш).
118
[M+H]+: 659.0 / (400 МГц, CDC13) 5 9.19 (д, J= 1.4 Гц, 1H), 8.81 - 8.62 (м, 2H), 7.77 (ушир.с, Ш), 7.52 (ушир.д, J = 9.0 Гц, 2Н), 7.43 (с, Ш), 7.18 - 6.95 (м, 6Н), 5.83 (д, J = 4.9 Гц, Ш), 4.66 - 4.39 (м, 2Н), 4.04 - 3.80 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 2.99 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.41 (тт, J = 8.4, 5.4 Гц, Ш), 2.27 - 2:10 (м, 2Н), 1.16 - 0.92 (м, ЗН), 0.67 - 0.54 (м, Ш).
В, затем G
119
^K^jy^ 0
O-^N^^N \=/ H
[М+Н]+: 593.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.72 (с, Ш), 7.53 (с, 1Н), 7.39 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.20 - 7.10 (м, 2Н), 7.10 - 6.94 (м, 4Н), 6.02 - 5.80 (м, 2Н), 5.73 (д, J= 4.8 Гц, Ш), 3.98 - 3.63 (м, 2Н), 3.54 - 3.28 (м, 2Н), 3.05 (с, ЗН), 2.94 (д, /= 4.9 Гц, ЗН), 2.44 - 2.22 (м, Ш), 1.97 (с, ЗН), 1.77 (п, J = 6.7 Гц, 2Н), 1.15 - 0.94 (м, ЗН), 0.73-0.51 (м, 1Н).
120
Уа' 0
[М+Н]+: 645.1 / (400 МГц, CDC13) 5 7.95 (дд, 1.5, 0.9 Гц, Ш), 7.75 (с, Ш), 7.53 (с, Ш), 7.44 - 7.41 (м, Ш), 7.39 (ушир.д, /= 8.8 Гц, 2Н), 7.18-7.10 (м, 2Н), 7.10 -6.95 (м, 4Н), 6.71 - 6.54 (м, 2Н), 5.91 (с, 1Н), 5.74 (д, J= 4.9 Гц, Ш), 4.04 - 3.71 (м, 2Н), 3.71-3.49 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 2.94 (д, / = 4.9 Гц, ЗН), 2.47 - 2.22 (м, 1Н), 1.82 (п, J= 6.2 Гц, 2Н), 1.16 - 0.92 (м, ЗН), 0.76 - 0.52 (м, Ш).
121
0'-S-N^^N \=/
[М+Н]+: 485.2 / (400 МГц, CDC13) 5 7.71 (д, J = 0.5 Гц, Ш), 7.55 (ушир.с, 1Н), 7.48 (д, J = 9.0 Гц, 2Н), 7.03 (д, J = 9.0 Гц, 2Н), 5.60 (ушир.с, Ш), 3.90 - 3.66 (м, 4Н), 3.06 (с, ЗН), 2.93 (д, /= 4.9 Гц, ЗН), 2.52 - 2.29 (м, Ш), 2.13 (дт, J = 13.3, 6.7 Гц, Ш), 1.23 (т, J= 7.1 Гц, ЗН),
1.09 - 0.92 (м, 9H), 0.66 - 0.46 (м, 1H).
122
А / N /
0,S.N/4^=N \=J H
[M+H]+: 514.2 / (400 МГц, CDC13) 5 7.77 (с, 1H), 7.70 (с, 1H), 7.37 (ушир.д, J= 8.8 Гц, 2H), 6.72 (ушир.д, J = 8.8 Гц, 2H), 5.63 (с, Ш), 4.00 - 3.75 (м, 4Н), 3.11 (с, ЗН), 3.05 (д, J= 6.8 Гц, 2Н), 2.94 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.48 - 2.31 (м, 1Н), 2.04 -1.90 (м, 2Н), 1.90 - 1.77 (м, 2Н), 1.19 -0.96 (м, 9Н), 0.76 - 0.61 (м, 1Н).
С, затем F
123
[М+Н]+: 512.2 / (400 МГц, Ацетон) 6 7.70 (с, Ш), 7.57 - 7.48 (м, 4Н), 7.41 (с, Ш), 7.33 (с, 1Н), 7.27 - 7.16 (м, 4Н), 7.10 - 7.01 (м, Ш), 4.01 (с, ЗН), 3.80 - 3.65 (м, 2Н), 3.02 (с, ЗН), 2.95 (д, /= 4.7 Гц, ЗН), 1.16(т,/=7.2Гц, ЗН).
124
0 /
[М+Н]+: 474.2 / (400 МГц, Ацетон) 8 7.67 (с, Ш), 7.40 - 7.35 (м, 2Н), 7.34 (с, Ш), 7.16 (ушир.с, Ш), 6.82 - 6.73 (м, 2Н), 5.51 - 5.42 (м, Ш), 4.00 (с, ЗН), 3.81 - 3.65 (м, 2Н), 3.07 - 2.99 (м, 5Н), 2.91 (д, J= 4.8 Гц, ЗН), 1.98 (дд, J= 13.4, 6.7 Гц, Ш), 1.15 (т, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.04 (д, J = 6.7 Гц, 6Н).
125
о /
[М+Н]+: 403.1 / (400 МГц, Ацетон) 5 7.67 (с, Ш), 7.64 - 7.61 (м, 2Н), 7.55 -7.45 (м, 4Н), 7.26 (с, Ш), 3.96 (с, ЗН), 3.73 - 3.64 (м, 2Н), 2.98 (с, ЗН), 2.90 (д, J = 4.8 Гц, ЗН), 1.11 (т, J= 7.2 Гц, ЗН).
126
•^NA^N \=/ H
[M+H]+: 542.2 / (400 МГц, Ацетон) 5 7.71 (с, 1H), 7.57 - 7.48 (м, ЗН), 7.42 (с, 1Н), 7.32 (с, Ш), 7.27 - 7.16 (м, 4Н), 7.09 - 7.01 (м, 1Н), 4.01 (с, ЗН), 3.87 - 3.76 (м, 2Н), 3.71 - 3.64 (м, 2Н), 3.51 (т, J = 5.4 Гц, 1Н), 3.34 (д, J = 6.5 Гц, Ш), 3.05 (с, ЗН), 2.95 (д, ./ = 4.7 Гц, ЗН), 1.78 -1.68 (м,2Н).
С, затем F
127
if I I N-v 7-N
[М+Н]+: 498.3 / (400 МГц, CDC13) 5 7.66 (с, Ш), 7.51 (с, Ш), 7.23 (д, /= 8.8 Гц, 2Н), 7.16 - 7.07 (м, 2Н), 7.06 - 6.96 (м, 2Н), 6.88 (ушир.д, J = 8.8 Гц, 2Н), 6.21 (ушир.с, 1Н), 5.93 (ушир.с, Ш), 3.89 -3.43 (м, 2Н), 2.92 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.71 - 2.48 (м, 2Н), 2.11 - 1.94 (м, 4Н), 1.94 -1.82 (м, Ш), 1.07 - 0.76 (м, ЗН), 0.59 -0.40 (м, 1Н).
128
[М+Н]+: 489.1/491.1 / (400 МГц, CDC13) 6 7.94 (с, Ш), 7.64 (ушир.д, J = 8.7 Гц, 2Н), 7.47 (с, Ш), 7.44 (д, J= 5.1 Гц, 2Н), 5.88 (с, Ш), 3.83 (т, J= 6.8 Гц, 2Н), 3.38 (т, J = 7.6 Гц, 2Н), 3.00 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.66 - 2.46 (м, 2Н), 2.40 - 2.22 (м, 1Н), 1.08 - 0.92 (м, 2Н), 0.85 - 0.66 (м, 2Н).
129
11 L
0 \
[М+Н]+: 431.2 / (400 МГц, Ацетон) 8 7.85 - 7.79 (м, 2Н), 7.78 (с, Ш), 7.77 -7.71 (м, 2Н), 7.40 - 7.32 (м, 2Н), 5.29 -5.25 (м, 1Н), 5.14 - 5.10 (м, 1Н), 3.94 -3.63 (м, 2Н), 3.24 (с, ЗН), 2.98 (д, J= 4.0 Гц, ЗН), 2.23 (с, ЗН), 1.21 (т, J= 7.2 Гц, ЗН).
130
1 К
[М+Н]+: 433.2 / (400 МГц, Ацетон) 5 7.92 (с, 1Н), 7.86 (д, J= 0.6 Гц, Ш), 7.83 - 7.76 (м, Ш), 7.77 - 7.70 (м, 2Н), 7.40 -7.32 (м, 2Н), 3.87 - 3.78 (м, 2Н), 3.67 -3.57 (м, 1Н), 3.14 (с, ЗН), 3.01 - 2.95 (м, ЗН), 1.35 (д, J= 6.9 Гц, ЗН), 1.29 (д, J = 6.9 Гц, ЗН), 1.19 (т, J= 7.2 Гц, ЗН).
131
\° [ [ N-/ V- Вг
[М+Н]+: 563.0/565.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.71 (ушир.с, Ш), 7.68 - 7.63 (м, 2Н), 7.49 - 7.43 (м, 2Н), 7.38 (с, Ш), 5.80 (ушир.д, J = 4.3 Гц, Ш), 4.16 - 4.00 (м, 4Н), 3.12 (с, ЗН), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.74 - 2.52 (м, 2Н), 2.34 (тт, /= 8.4, 5.5 Гц, Ш), 1.21 (т, У = 7.1 Гц, ЗН), 1.13 -0.93 (м, ЗН), 0.67 - 0.56 (м, Ш).
132
0 /
Вг^ / ч
° X!X-NOF
о к
[М+Н]+: 469.1/471.1 / ЯМР (400 МГц, Ацетон) 5 8.28 (с, Ш), 8.00 (с, 1Н), 7.88 (ушир.с, 1Н), 7.79 - 7.72 (м, 2Н), 7.41 -7.34 (м, 2Н), 3.97 - 3.86 (м, Ш), 3.80 -3.68 (м, Ш), 3.19 (с, ЗН), 2.99 (д, J= 3.9 Гц, ЗН), 1.23 (t,J= 7.2 Гц, ЗН).
133
Л / N
O-'^N-^^N \=/
S °
[М+Н]+: 577.0/579.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.75 (с, 1Н), 7.69 - 7.62 (м, 2Н), 7.51 -7.43 (м, ЗН), 7.36 (с, 1Н), 5.86 (ушир.д, J = 4.5 Гц, 1Н), 3.87 - 3.71 (м, 2Н), 3.50 -3.35 (м, 2Н), 3.33 (с, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.00 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.47 - 2.31 (м, Ш), 1.89 - 1.74 (м, 2Н), 1.14 - 0.97 (м, ЗН), 0.66 - 0.54 (м, Ш).
134
N О Н
[М+Н]+: 598.0/600.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.75 (с, Ш), 7.71 - 7.59 (м, 2Н), 7.51 -7.41 (м, 2Н), 7.36 (с, 1Н), 5.84 (ушир.д, J = 4.7 Гц, 1Н), 4.83 (т, J = 6.5 Гц, 1Н), 3.99-3.71 (м, 2Н), 3.44 - 3.25 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.96
(с, 3H), 2.35 (TT, J= 8.3, 5.4 Гц, 1H), 1.91 - 1.72 (м, 2H), 1.15 - 0.96 (м, 3H), 0.69 -0.54 (M, 1H).
135
Л / N
4N'S'0 1
[M+H]+: 612.0/614.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.76 (с, 1H), 7.69 - 7.63 (м, 2H), 7.51 -7.44 (м, 2H), 7.37 (с, 1H), 5.80 (ушир.д, J = 4.0 Гц, 1H), 3.92 - 3.64 (м, 2H), 3.27 -3.09 (м, 2H), 3.06 (с, 3H), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.80 (с, ЗН), 2.77 (с, ЗН), 2.42 -2.29 (м, Ш), 1.99 - 1.84 (м, 2Н), 1.14 -0.95 (м, ЗН), 0.69 - 0.59 (м, Ш).
136
0 ^
[М+Н]+: 524.1 / (400 МГц, CDC13) 5 8.33 (дд, J = 2.8, 0.48 Гц, Ш), 7.96 (дд, J = 8.8, 2.8 Гц, Ш), 7.73 (ушир.с, Ш), 7.31 (ушир.с, 1Н), 7.10-7.20 (м, 4Н), 7.06 (дд, J = 8.8, 0.48 Гц, Ш), 6.00-6.09 (м, 1Н), 3.79-3.86 (м, 2Щ, 3.07 (с, ЗН), 3.05 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.40-2.48 (м, Ш), 1.25 (т, J = 7.1 Гц, ЗН), 1.07-1.12 (м, 2Н), 0.94-1.01 (м, Ш), 0.54-0.61 (м, Ш).
137
о /
^NH
[М+Н]+: 391.1 / (400 МГц, Ацетон) 5 7.92 (дд, J= 9.0, 0.8 Гц, Ш), 7.84 - 7.71 (м, 4Н), 7.41 - 7.33 (м, 2Н), 7.28 (дд, J = 9.0, 1.8 Гц, Ш), 3.88 (кв, J= 7.1 Гц, 2Н), 3.03 (с, ЗН), 2.99 (д, J= 4.8 Гц, ЗН), 1.17 (т, J =7.1 Гц, ЗН).
138
VN'H
о J-
[М+Н]+: 431.1 / (400 МГц, Ацетон) 5 7.87 (с, Ш), 7.81 - 7.67 (м, ЗН), 7.44 (с, Ш), 7.39 - 7.30 (м, 2Н), 3.91 - 3.82 (м, 2Н), 3.17 (с, ЗН), 2.97 (д, /= 4.7 Гц, ЗН), 2.50 - 2.41 (м, Ш), 1.23 (т, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.10 - 0.96 (м, ЗН), 0.63 - 0.52 (м,
1H).
139
о /
[M+H]+: 405.1 / (400 МГц, Ацетон) 5 7.88 (с, 1H), 7.81 - 7.69 (м, 4H), 7.40 -7.31 (м, 2Н), 3.89 - 3.76 (м, 2Н), 3.14 (с, ЗН), 2.99 (д, J = 4.7 Гц, ЗН), 2.50 (д, J = 0.7 Гц, ЗН), 1.18 (т, J= 7.1 Гц, ЗН).
140
Д V-N
\° i' [N-\ 7-Br O'-S-N-^^N' \=/
L^ON
[М+Н]+: 554.0/556.0 / (400 МГц, CDC13) 5 8.55 (д, J= 5.6 Гц, 2Н), 7.71 - 7.58 (м, ЗН), 7.51 - 7.42 (м, 2Н), 7.33 (с, Ш), 7.25 - 7.23 (м, 2Н), 5.76 (д, J = 3.8 Гц, 1Н), 4.88 (дд, J = 58.9, 14.4 Гц, 2Н), 3.05 (с, ЗН), 2.99 (д, /= 4.9 Гц, ЗН), 2.34 - 2.10 (м, Ш), 1.10 - 0.84 (м, ЗН), 0.48 - 0.30 (м, 1Н).
141
Л У-N
^-К^^У н
[М+Н]+: 549.0/551.0 / (400 МГц, CDC13) 5 8.12 (с, Ш), 7.72 - 7.59 (м, 2Н), 7.50 -7.41 (м, ЗН), 5.85 (ушир.д, J = 4.3 Гц, 1Н), 4.98 (ушир.д, J= Гц, Ш), 4.34 - 4.14 (м, 2Н), 4.06 (ушир.д, J = 17.5 Гц, Ш), 3.35 (с, ЗН), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.47 - 2.27 (м, Ш), 1.28 (т, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.13 - 0.97 (м, ЗН), 0.57 - 0.39 (м, 1Н).
142
o-"4 0 /
11 1 0 y>
[М+Н]+: 473.1 / (400 МГц, Ацетон) 5 7.85 - 7.78 (м, 2Н), 7.78 - 7.71 (м, ЗН), 7.40 - 7.32 (м, 2Н), 5.95 - 5.90 (м, 1Н), 4.27 (кв, J= 2.7 Гц, 2Н), 3.95 - 3.62 (м, 4Н), 3.24 (с, ЗН), 3.00 - 2.95 (м, ЗН), 2.76 - 2.30 (м, 2Н), 1.20 (т, J= 7.2 Гц, ЗН).
143
о у _// \\_Вг
0"%A> N \=/
[М+Н]+: 561.8/563.8 / (400 МГц, CDC13) 5 7.76 (с, Ш), 7.73 - 7.64 (м, 2Н), 7.53 -7.46 (м, 2Н), 7.38 (с, 1Н), 6.01 (ушир.д, J = 4.7 Гц, 1Н), 5.73 (ушир.д, ./= 3.7 Гц, Ш), 3.80 (т, J= 7.0 Гц, 2Н), 3.09 (с, ЗН), 3.03 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.81 (д, J = 4.8 Гц, ЗН), 2.41 (тт, J = 8.4, 5.4 Гц, Ш), 2.36 - 2.22 (м, 2Н), 1.94 (п, J = 7.0 Гц, 2Н), 1.18 - 0.93 (м, ЗН), 0.71 - 0.55 (м, 1Н).
144
\ о /
^ pW^N/уР
> NA> N \=/
цис: [М+Н]+: 431.1 / (400 МГц, Ацетон) 8 7.89 (д, J = 0.6 Гц, 1Н), 7.82 (с, 1Н), 7.80 - 7.71 (м, ЗН), 7.41 - 7.32 (м, 2Н), 6.82 - 6.75 (м, Ш), 6.01 - 5.89 (м, 1Н), 3.87 - 3.70 (м, 2Н), 3.14 (с, ЗН), 2.98 (д, J = 4.8 Гц, ЗН), 1.87 (дд, J = 7.0, 1.9 Гц, ЗН), 1.13 (т, ЗН). транс: Ш ЯМР (400 МГц, Ацетон) 5 8.05 (с, Ш), 7.85 (д, J = 0.6 Гц, Ш), 7.80 - 7.70 (м, ЗН), 7.41 -7.32 (м, 2Н), 6.92 (ддд, J= 15.7, 1.8, 0.6 Гц, Ш), 6.32 д.(кв, J= 15.7, 6.6 Гц, 1Н), 3.87-3.68 (м, 2Н), 3.15 (с, ЗН), 3.00 (д, J = 4.8 Гц, ЗН), 1.94 (дд, J= 6.7, 1.8 Гц, ЗН), 1.15 (т, J =7.1 Гц, ЗН).
145
\ о /
[М+Н]+: 433.1 / (400 МГц, Ацетон) 5 7.87 (с, Ш), 7.82 (с, Ш), 7.80 - 7.70 (м, ЗН), 7.39 - 7.32 (м, 2Н), 3.82 (кв, J= 7.2 Гц, 2Н), 3.14 (с, ЗН), 2.98 (д, J= 3.9 Гц, ЗН), 2.92 - 2.84 (м, 2Н), 1.89 - 1.69 (м, 2Н), 1.19 (т, J= 12 Гц, ЗН), 1.07 (т, J = 7.3 Гц, ЗН).
146
Л VN /
н /
[М+Н]+: 661.1 / (400 МГц, CDC13) 5 7.95 (д, J= 7.4 Гц, 1Н), 7.75 (с, Ш), 7.54 (с, Ш), 7.52 - 7.38 (м, ЗН), 7.32 - 7.26 (м, 2Н), 6.92 (ушир.с, 1Н), 6.65 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 5.91 (ушир.д, J = 4.0 Гц, Ш), 3.83 (т, J= 6.8 Гц, 2Н), 3.63 - 3.42 (м, 2Н), 3.01 (с, ЗН), 2.99 (д, J= 6.8 Гц, 2Н), 2.87 (д, / = 4.8 Гц, ЗН), 2.36 - 2.28 (м, 1Н), 1.93 д.(кв, /=20.1, 6.8 Гц, 1Н), 1.86 - 1.77 (м, 2Н), 1.07 - 0.94 (м, 9Н), 0.64 -0.53 (м, Ш).
147
А / N
У pN-(fV- Br
[М+Н]+: 667.9/669.9 / (400 МГц, CDC13) 5 7.99 (д, J = 7.7 Гц, Ш), 7.82 (с, Ш), 7.66 (д, J = 8.7 Гц, 2Н), 7.57 - 7.40 (м, 5Н), 7.32 (д, 7= 7.2 Гц, 1Н), 6.75 (с, 1Н), 6.11 (с, 1Н), 3.87 (т, J= 6.6 Гц, 2Н), 3.57 (д, J= 6.2 Гц, 2Н), 3.05 (с, ЗН), 2.99 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.36 (с, 1Н), 1.88-1.80 (м, 2Н), 1.11 - 0.93 (м, ЗН), 0.63 - 0.54 (м, Ш).
148
д у~Ы
о уулК|// у_Вг
O^NH
[М+Н]+: 547.9/549.9 / (400 МГц, CDC13) 5 7.74 - 7.69 (м, Ш), 7.69 - 7.61 (м, 2Н), 7.50 - 7.42 (м, 2Н), 7.36 (с, Ш), 5.87 (ушир.д, J = 4.7 Гц, Ш), 5.63 (ушир.д, J = 4.3 Гц, 1Н), 4.07 (дтд, / = 20.8, 14.0, 6.7 Гц, 2Н), 3.10 (с, ЗН), 3.00 (д, /= 4.9 Гц, ЗН), 2.77 (д, / = 4.8 Гц, ЗН), 2.57 -2.36 (м, 2Н), 2.30 (тт, /= 8.4, 5.4 Гц, Ш), 1.14 - 0.81 (м, ЗН), 0.73 - 0.52 (м, Ш).
149
\/ о /
[М+Н]+: 495.1 / (400 МГц, Ацетон) 5 8.02 (с, Ш), 7.85 (ушир.с, Ш), 7.81 (д, J = 0.7 Гц, 1Н), 7.80 - 7.72 (м, 2Н), 7.42 -7.33 (м, 2Н), 4.53 (с, Ш), 3.89 (кв, /= 7.1 Гц, 2Н), 3.15 (с, ЗН), 3.02 - 2.96 (м, ЗН), 1.62 (с, 6Н), 1.21 (т, J= 7.1 Гц, ЗН).
150
[М+Н]+: 674.0/676.0 / (400 МГц, CDC13) 5 8.98 (ушир.с, Ш), 8.06 - 7.95 (м, 2Н), 7.70 - 7.60 (м, ЗН), 7.59 (с, 1Н), 7.57 -7.49 (м, 2Н), 7.48 - 7.40 (м, 2Н), 7.30 (с, 1Н), 6.01 (ушир.д, J = 4.7 Гц, 1Н), 3.98 (дд, J = 10.9, 6.6 Гц, 2Н), 3.01 (с, ЗН), 2.99 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.60 - 2.41 (м, 2Н), 2.22 - 2.09 (м, Ш), 1.06 - 0.83 (м, ЗН), 0.57 (дд, J= 12.5, 6.9 Гц, 1Н).
151
[М+Н]+: 681.0/683.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.76 (с, Ш), 7.69 - 7.61 (м, 2Н), 7.59 -7.50 (м, 2Н), 7.50 - 7.39 (м, 4Н), 7.35 (с, Ш), 6.96 (т, J = 6.0 Гц, Ш), 6.61 (ушир.д, J = 4.4 Гц, 1Н), 6.01 (ушир.д, J = 4.9 Гц, Ш), 4.02 - 3.70 (м, 2Н), 3.63 -3.39 (м, 2Н), 3.08 (с, ЗН), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.92 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.49 -2.29 (м, Ш), 1.92 - 1.81 (м, 2Н), 1.15 -0.92 (м, ЗН), 0.71 - 0.46 (м, 1Н).
152
[М+Н]+: 633.0/635.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.72 (с, Ш), 7.69 - 7.60 (м, 2Н), 7.50 -7.41 (м, 2Н), 7.33 (с, 1Н), 6.45 (т, 7= 5.9 Гц, Ш), 6.20 (д, ,/ = 4.8 Гц, Ш), 6.11 (д, J= 4.1 Гц, 1Н), 3.76 (дд, J= 13.5, 6.9 Гц, 2Н), 3.46-3.14 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 2.99 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.74 (д, J = 4.8 Гц, ЗН), 2.49 - 2.24 (м, 5Н), 1.79 - 1.66 (м, 2Н), 1.18 - 0.87 (м, ЗН), 0.59 (тд, J= 5.4, 2.1 Гц, Ш).
[М+Н]+: 679.9/691.9 / (400 МГц, CDC13) 5 7.82 (дд, J = 3.8, 1.3 Гц, Ш), 7.69 -7.62 (м, ЗН), 7.60 (с, Ш), 7.43 (д, J= 8.7 Гц, 2Н), 7.27 (с, Ш), 7.08 (дд, J= 4.9, 3.9 Гц, Ш), 6.11 (ушир.д, J = 4.6 Гц, Ш), 3.99 (т, /= 6.7 Гц, 2Н), 3.05 (с, ЗН), 2.98
(д, / = 4.9 Гц, ЗН), 2.63 - 2.37 (м, 2Н), 2.28 - 2.08 (м, Ш), 1.06 - 0.79 (м, ЗН), 0.70 - 0.47 (м, Ш).
154
Д V-N \° J p*N-(f %-Br
O^NH
o'f-o
[М+Н]+: 692.0/694.0 / (400 МГц, CDC13) 5 8.11 - 7.93 (м, 2Н), 7.70 - 7.60 (м, 2Н), 7.57 (с, Ш), 7.46 - 7.34 (м, 2Н), 7.26 (с, 1Н), 7.23 - 7.08 (м, 2Н), 6.17 (д, J= 4.9 Гц, Ш), 4.09 - 3.77 (м, 2Н), 3.03 (с, ЗН), 2.97 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.60 - 2.34 (м, 2Н), 2.20 - 2.05 (м, 1Н), 1.06 - 0.78 (м, ЗН), 0.69 - 0.46 (м, Ш).
155
Яч ' д VN
^9 J ри- _Br
[М+Н]+: 561.9/563.9 / (400 МГц, CDC13) 6 7.73 (с, 1Н), 7.69 - 7.61 (м, 2Н), 7.50 -7.41 (м, 2Н), 7.36 (с, Ш), 5.85 (ушир.д, J = 4.6 Гц, 1Н), 4.22 - 3.85 (м, 2Н), 3.13 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.91 (д, J = 3.7 Гц, 6Н), 2.76 - 2.49 (м, 2Н), 2.36 (тт, J= 8.4, 5.4 Гц, Ш), 1.17 - 0.86 (м, ЗН), 0.70-0.53 (м, Ш).
156
Яч t
Д V-N
[М+Н]+: 590.0/592.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.75 (с, Ш), 7.70 - 7.59 (м, 2Н), 7.51 -7.41 (м, 2Н), 7.36 (с, 1Н), 5.94 (т, J= 5.8 Гц, Ш), 5.85 (ушир.д, J = 4.5 Гц, 1Н), 3.88 - 3.67 (м, 2Н), 3.50 - 3.30 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.45 - 2.27 (м, 2Н), 1.77 (п, J = 6.5 Гц, 2Н), 1.15 (д, J = 6.9 Гц, 6Н), 1.12 - 0.95 (м, ЗН), 0.67 - 0.55 (м, Ш).
157
[М+Н]+: 390.2 / (400 МГц, ДМСО) 5 8.65 (кв, J= 4.3 Гц, Ш), 7.70 (д, J= 0.5 Гц, Ш), 7.68 - 7.59 (м, 2Н), 7.45 - 7.35 (м, ЗН), 7.29 (д, J= 1.1 Гц, Ш), 7.02 (д, J = 1.2 Гц, 1Н), 3.51 (с, ЗН), 2.83 (д, J=4.6 Гц, ЗН), 1.82 - 1.71 (м, 1Н), 0.82 - 0.73 (м, 2Н), 0.73 - 0.65 (м, 2Н).
158
[М+Н]+: 390.2 / (400 МГц, ДМСО) 5 8.71 - 8.58 (м, 1Н), 8.51 (с, Ш), 7.75 (с, Ш), 7.70 - 7.56 (м, ЗН), 7.49 - 7.31 (м, ЗН), 6.99 (с, Ш), 3.49 (с, 2Н), 2.83 (д, J = 4.4 Гц, ЗН), 1.70 - 1.59 (м, Ш), 0.93 -0.81 (м, 2Н), 0.81 - 0.71 (м, 2Н).
159
[М+Н]+: 423.2 / (400 МГц, ДМСО) 5 8.76 - 8.63 (м, Ш), 8.04 (с, Ш), 7.82 (с, Ш), 7.69 - 7.59 (м, 2Н), 7.54 (с, Ш), 7.46 - 7.35 (м, 2Н), 5.65 (ушир.с, Ш), 4.77 (с, 2Н), 2.84 (д, J= 4.5 Гц, ЗН), 2.45 - 2.35 (м, 1Н), 0.99 - 0.85 (м, 2Н), 0.84 - 0.71 (м, 2Н)
160
[М+Н]+: 613.9/615.9 / (400 МГц, CDC13) 8 7.95 (дд, 1.5, 0.9 Гц, 1Н), 7.78 (с, 1Н), 7.71 - 7.60 (м, 2Н), 7.51 - 7.45 (м, 2Н), 7.43 (т, J= 1.7 Гц, 1Н), 7.37 (с, Ш), 6.66 (дд, 7= 1.9, 0.9 Гц, 1Н), 6.60 (т, J = 6.1 Гц, Ш), 5.79 (ушир.д, J = 4.4 Гц, Ш), 4.02 - 3.73 (м, 2Н), 3.73 - 3.47 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.40 (тт, J= 8.4, 4.3 Гц, Ш), 1.83 (п, J = 6.5 Гц, 2Н), 1.18 - 0.92 (м, ЗН), 0.72 -0.53 (м, Ш).
161
Л / N
\" 1 I N-(Х V-Br
[M+H]+: 606.0/608.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.74 (с, 1H), 7.71 - 7.61 (м, 2H), 7.51 -7.41 (м, 2H), 7.36 (с, 1H), 6.48 (т, J= 5.7 Гц, 1H), 5.82 (ушир.д, J = 4.6 Гц, 1H), 3.91 - 3.67 (м, 2H), 3.62 (T, J = 5.8 Гц, 2H), 3.52 - 3.26 (м, 5H), 3.06 (с, 3H), 3.00 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.51 - 2.31 (м, ЗН), 1.79 (п, J = 7.4 Гц, 2Н), 1.16 - 0.95 (м, ЗН), 0.67 - 0.53 (м, Ш).
162
Л / N ^9 у Уи-/ V-вг
O^N^ Н
[М+Н]+: 561.9/563.9 / (400 МГц, CDC13) 5 7.72 (с, Ш), 7.69 - 7.62 (м, 2Н), 7.50 -7.40 (м, 2Н), 7.36 (с, Ш), 5.87 (ушир.д, J = 4.6 Гц, Ш), 5.60 (т, J = 4.7 Гц, Ш), 4.26 - 3.84 (м, 2Н), 3.34 - 3.16 (м, 2Н), 3.11 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.58 - 2.35 (м, 2Н), 2.31 (тт, J = 8.5, 5.5 Гц, 1Н), 1.15 - 0.87 (м, 6Н), 0.73 - 0.46 (м, Ш).
163
о /
^ 1? yN
l К
[М+Н]+: 488.0 / (400 МГц, Ацетон) 5 8.42 (с, Ш), 7.93 (д, J= 0.6 Гц, Ш), 7.92 - 7.87 (м, Ш), 7.85 (с, Ш), 7.80 - 7.74 (м, 2Н), 7.41 - 7.33 (м, 2Н), 3.85 - 3.54 (м, 2Н), 3.11 (с, ЗН), 3.01-2.96 (м, ЗН), 2.78 (с, ЗН), 1.12 (т, J= 7.2 Гц, ЗН).
164
Л / N
[М+Н]+: 648.0/650.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.75 (с, Ш), 7.70 - 7.62 (м, 2Н), 7.50 -7.42 (м, 2Н), 7.36 (с, Ш), 6.07 (т, J= 6.0 Гц, 1Н), 5.85 (ушир.д, J = 4.8 Гц, Ш), 4.13 (кв, 7.1 Гц, 2Н), 3.93 - 3.66 (м, 2Н), 3.58 - 3.22 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 3.00 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.65 (дд, J = 9.9, 4.2 Гц, 2Н), 2.45 (т, J = 6.8 Гц, 2Н), 2.42 -2.29 (м, Ш), 1.77 (п, J= 6.6 Гц, 2Н), 1.25 (т, J = 7.1 Гц, ЗН), 1.14 - 0.92 (м, ЗН), 0.70-0.49 (м, 1Н).
165
Л / N
x°^VrN^fV Br H
[M+H]+: 575.9/577.9 / (400 МГц, CDC13) 5 7.73 (с, 1H), 7.70 - 7.59 (м, 2H), 7.49 -7.40 (м, 2H), 7.36 (с, 1H), 5.82 (ушир.д, J = 4.2 Гц, 1H), 5.61 (T, J = 5.2 Гц, 1H), 4.23 - 3.93 (м, 2H), 3.23 - 3.14 (м, 2H), 3.11 (с, 3H), 3.00 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.61 - 2.37 (м, 2H), 2.37 - 2.20 (м, Ш), 1.49 д.(кв,7= 14.6, 7.4 Гц, 2Н), 1.10-0.93 (м, ЗН), 0.90 (т, J = 7.4 Гц, ЗН), 0.69 - 0.54 (м, Ш).
166
Л / N
[М+Н]+: 623.9/625.9 / (400 МГц, CDC13) 5 7.85 - 7.76 (м, ЗН), 7.71 - 7.61 (м, 2Н), 7.54 - 7.41 (м, 5Н), 7.37 (с, Ш), 6.85 (т, J = 6.2 Гц, Ш), 5.80 (ушир.д, / = 4.4 Гц, Ш), 4.05 - 3.76 (м, 2Н), 3.76 - 3.50 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 3.01 (д, 4.9 Гц, ЗН), 2.51 - 2.30 (м, Ш), 1.88 (п, J - 6.3 Гц, 2Н), 1.20 - 0.92 (м, ЗН), 0.80 - 0.49 (м, Ш).
167
ч? r' [ N-frBr
0 ^
[М+Н]+: 628.0/630.0 / (400 МГц, CDC13) 8 7.74 (с, 1Н), 7.69 - 7.58 (м, 2Н), 7.52 -7.40 (м, ЗН), 7.38 - 7.30 (м, 2Н), 7.26 (м, 1Н), 5.88 (ушир.д, J = 4.8 Гц, Ш), 3.97 -3.76 (м, 2Н), 3.71 (с, ЗН), 3.58 - 3.38 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.52 - 2.29 (м, 1Н), 1.96 - 1.84 (м, 2Н), 1.16 - 0.84 (м, ЗН), 0.68 - 0.55 (м, Ш).
168
Д V-N
^9 у^Дм_^ \)_вг
0 Ф
o-1
[М+Н]+: 614.9/616.9 / (400 МГц, CDC13) 8 8.90 (с, Ш), 8.59 (с, Ш), 7.79 (с, Ш), 7.71 - 7.59 (м, 2Н), 7.50 - 7.42 (м, 2Н), 7.38 (с, 1Н), 6.92 (т, J= 6.3 Гц, Ш), 5.74 (ушир.д, J = 5.0 Гц, 1Н), 4.00 - 3.77 (м, 2Н), 3.77 - 3.54 (м, 2Н), 3.08 (с, ЗН), 3.01 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.47 - 2.25 (м, 1Н), 1.89 - 1.74 (м, 2Н), 1.20 - 0.90 (м, ЗН),
0.76-0.50 (M, 1H).
[M+H]+: 649.9/651.9 / (400 МГц, CDC13)
8 7.86 (дд, У = 5.6 и 2.7 Гц, 2Н), 7.77 (с,.
V-N
Ш), 7.75 (дд, У = 5.4 и 3.1 Гц, 2Н), 7.69
169
(д, У = 8.6 Гц, 2Н), 7.50 (д, У = 8.6 Гц, 2Н), 7.38 (с, 1Щ 5.95-5.84 ушир.м, Ш), 3.91-3.83 (м, 2Н), 3.82-3.75 (м, 2Н), 3.13
(с, ЗН), 3.04 (д, У = 4.9 Гц, ЗН), 2.48-2.39
(м, Ш), 2.19-1.95 (м, 2Н), 1.19-1.11 (м, 2Н), 1.05-0.97 (м, 1Н), 0.68-0.58 (м, Ш).
о / V-NH
[М+Н]+: 446.0 / (400 МГц, Ацетон) 8 7.82 (с, Ш), 7.78 - 7.70 (м, 2Н), 7.67 -
170
о V
7.58 (м, Ш), 7.56 (с, 1Н), 7.41 - 7.32 (м, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 3.84-3.71 (м, 2Н), 3.09
(с, ЗН), 2.96 - 2.91 (м, ЗН), 1.18 (т, У = 7.2 Гц, ЗН).
[М+Н]+: 589.9/591.9 / (400 МГц, CDC13)
V-N
8 7.75 (с, Ш), 7.71 - 7.55 (м, 2Н), 7.50 -
7.40 (м, 2Н), 7.37 (с, Ш), 5.89 (т, У = 6.0
171
N-(f
Гц, Ш), 5.79 (ушир.д, У = 4.9 Гц, Ш), 3.94 - 3.64 (м, 2Н), 3.57 - 3.28 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.01 (д, У = 4.9 Гц, ЗН), 2.47
- 2.29 (м, Ш), 2.21 - 2.08 (м, 2Н), 1.85 -1.71 (м, 2Н), 1.71 - 1.62 (м, 2Н), 1.16 -0.97 (м, ЗН), 0.95 (т, У= 7.4 Гц, ЗН), 0.67
- 0.53 (м, Ш).
172
°чч /
Л / N
> ^ y^n_// y_Br
[M+H]+: 616.0/618.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.77 (с, 1H), 7.71 - 7.59 (м, 2H), 7.51 -7.41 (м, 2H), 7.39 (с, 1H), 7.16 (т, J= 5.7 Гц, 1H), 5.77 (ушир.д, J = 4.5 Гц, 1H), 3.95 - 3.71 (м, 2H), 3.62 (кв, J= 6.3 Гц, 2H), 3.07 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.44 - 2.25 (м, 1Н), 1.89 - 1.78 (м, 2Н), 1.17-0.96 (м, ЗН), 0.71 - 0.54 (м, Ш).
173
Д V-N ^9 у |Дм_^ Двг
0 )
[М+Н]+: 628.9/630.9 / (400 МГц, CDC13) 6 8.40 (д, J = 0.5 Гц, Ш), 7.78 (с, Ш), 7.72 - 7.60 (м, 2Н), 7.51 - 7.41 (м, 2Н), 7.37 (с, Ш), 6.71 (т, J= 6.2 Гц, 1Н), 5.81 (ушир.д, J= 4.7 Гц, 1Н), 4.02 - 3.75 (м, 2Н), 3.75 - 3.54 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 3.00 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.72 (д, J = 0.5 Гц, ЗН), 2.43 - 2.27 (м, 1Н), 1.95 - 1.70 (м, 2Н), 1.22 - 0.90 (м, ЗН), 0.75 - 0.49 (м, 1Н).
174
д VN
\° [ [ NHf V-Br
[М+Н]+: 629.9/631.9 / (400 МГц, CDC13) 5 7.75 (с, Ш), 7.69 - 7.61 (м, ЗН), 7.51 -7.42 (м, 2Н), 7.36 (с, 1Н), 7.21 (т, 6.3 Гц, Ш), 5.81 (ушир.д, J = 4.6 Гц, Ш), 3.99 - 3.69 (м, 2Н), 3.64 - 3.43 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.64 (с, ЗН), 2.46 - 2.32 (м, 1Н), 1.96 - 1.76 (м, 2Н), 1.18 - 0.89 (м, ЗН), 0.73 - 0.54 (м, 1Н).
175
Яч /
A / N
[М+Н]+: 447.1 / (400 МГц, CD3CN) 8 7.82 (д, J = 0.5 Гц, 1Н), 7.69 - 7.49 (м, 4Н), 7.41 (с, Ш), 7.02 (ушир.с, Ш), 3.81 (кв, J= 7.2 Гц, 2Н), 3.12 (с, ЗН), 2.93 (д, J= 4.8 Гц, ЗН), 2.49 - 2.32 (м, Ш), 1.21 (т, 7.2 Гц, ЗН), 1.13 - 0.94 (м, ЗН), 0.77 - 0.54 (м, 1Н).
176
Л / N
[M+H]+: 641.05/643.03 / (400 МГц, CDC13) 8 8.44 (с, 1H), 8.29 (д, J= 6.2 Гц, 1H), 7.86 (с, 1H), 7.78 - 7.64 (м, ЗН), 7.52 (д, J = 8.7 Гц, 2H), 7.46 - 7.34 (м, 2Н), 6.98 (ушир.с, 1Н), 6.30 (с, 1Н), 4.02 -3.81 (м, 2Н), 3.83 - 3.59 (м, 2Н), 3.12 (с, ЗН), 3.06 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.47 - 2.26 (м, 1Н), 2.04 - 1.82 (м, 2Н), 1.24 - 0.97 (м, ЗН), 0.80-0.61 (м, 1Н).
177
д VN
y> ^N \)_Br
[М+Н]+: 654.94/656.94 / (400 МГц, CDC13) 8 8.31 (д, J= 5.3 Гц, Ш), 7.84 (с, Ш), 7.76 - 7.67 (м, 2Н), 7.52 (д, J= 8.8 Гц, 2Н), 7.43 (с, Ш), 7.26 (дд, J= 5.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.16 (с, Ш), 7.02 ушир.т, J= 5.4 Гц, 1Н), 5.79 ушир.д, J = 5.5 Гц, Ш), 4.02 (с, ЗН), 3.98 - 3.83 (м, 2Н), 3.80 -3.67 (м, 2Н), 3.12 (с, ЗН), 3.05 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.53 - 2.33 (м, Ш), 2.01 - 1.82 (м, 2Н), 1.24 - 1.02 (м, ЗН), 0.77 - 0.60 (м, Ш).
178
о /
\- Br
O1^
[М+Н]+: 625.98/627.98 / (400 МГц, CDC13) 8 9.54 (дд, J = 2.2, 1.2 Гц, 1Н), 9.42 (дд,/= 5.3, 1.2 Гц, Ш), 7.89 (дд,У = 5.3, 2.4 Гц, 1Н), 7.85 (с, Ш), 7.72 (д, / = 8.8 Гц, 2Н), 7.53 (д, J= 8.8 Гц, 2Н), 7.44 (с, Ш), 5.90 (ушир.с, 2Н), 4.06 - 3.90 (м, 2Н), 3.83 (дт, J = 11.8, 6.0 Гц, 2Н), 3.13 (с, ЗН), 3.06 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.49 -2.31 (м, Ш), 2.01 - 1.85 (м, 2Н), 1.24 -1.01 (м, ЗН), 0.80 - 0.60 (м, Ш).
179
Л / N
[M+H]+: 629.9/631.9 / (400 МГц, CDC13) 8 7.77 (с, 1H), 7.71 - 7.62 (м, 2H), 7.51 -7.42 (м, 2H), 7.38 (с, 1H), 7.28 - 7.26 (м, 1H), 5.78 (ушир.д, J = 4.5 Гц, 1H), 3.96 -3.74 (м, 2H), 3.70 - 3.52 (м, 2H), 3.07 (с, ЗН), 3.01 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.60 (с, ЗН), 2.47 - 2.30 (м, 1Н), 1.97 - 1.80 (м, 2Н), 1.17 - 0.89 (м;ЗН), 0.74 - 0.49 (м, Ш).
180
д VN
^9 p^- 0 ^
[М+Н]+: 641.9/643.9 / (400 МГц, CDC13) 8 7.77 (с, Ш), 7.70 - 7.62 (м, 2Н), 7.59 (с, Ш), 7.51 - 7.41 (м, 2Н), 7.36 (с, 1Н), 6.34 (т, /= 6.1 Гц, Ш), 5.84 (ушир.д, J = 4.6 Гц, Ш), 3.98 - 3.80 (м, 2Н), 3.79 (с, ЗН), 3.69-3.36 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 3.01 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.55 (с, ЗН), 2.40 (тт, J = 8.3, 5.5 Гц, 1Н), 1.92 - 1.75 (м, 2Н), 1.18 - 0.95 (м, ЗН), 0.71 - 0.46 (м, Ш).
181
Л / N
0 )
[М+Н]+: 613.9/615.9 / (400 МГц, CDC13) 8 7.76 (с, Ш), 7.71 - 7.59 (м, 2Н), 7.50 -7.41 (м, ЗН), 7.36 (с, Ш), 7.08 (дд, J = 3.5, 0.8 Гц, 1Н), 6.77 (т, /= 6.2 Гц, 1Н), 6.49 (дд, J = 3.5, 1.8 Гц, Ш), 5.84 (ушир.д, J = 4.7 Гц, Ш), 3.99 - 3.70 (м, 2Н), 3.70 - 3.46 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 3.00 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.49 - 2.30 (м, 1Н), 1.88 (п, J= 6.8 Гц, 2Н), 1.15 - 0.93 (м, ЗН), 0.69-0.49 (м, 1Н).
182
и энантиомер
0 /
0 ^
[М+Н]+: 645.0/647.0 / (400 МГц, CDC13) 8 7.77 (2 х с, 1Н), 7.70 - 7.60 (м, 2Н), 7.51 - 7.41 (м, 2Н), 7.36 (2 х с, Ш), 6.36 (ушир.д, J= 4.8 Гц, 0.5Н), 6.20 (т, 7= 6.1 Гц, 0.5Н), 6.10 (т, J = 6.1 Гц, 0.5Н), 6.04 (ушир.д, J = 4.9 Гц, 0.5Н), 3.90 - 3.69 (м, 2Н), 3.68 - 3.25 (м, 4Н), 3.06 (с, ЗН), 3.04 - 2.92 (м, 4Н), 2.83 (2 х s, ЗН), 2.53 (д, J
= 8.9 Гц, 1H), 2.42 - 2.25 (м, 2H), 1.83 -1.77 (м, 2H), 1.15 - 0.93 (м, ЗН), 0.72 -0.52 (м, 1H).
183
д VN
vtX^-м~0~вг
[M+H]+: 587.9/589.9 / (400 МГц, CDC13) 5 7.79 (с, Ш), 7.71 (д, J = 8.7 Гц, 2Н), 7.51 (д, J= 8.7 Гц, 2Н), 7.41 (с, Ш), 6.11 (brt, J = 5.9 Гц, 1Н), 5.91-5.83 ушир.м, Ш), 3.97-3.76 (м, 2Н), 3.58-3.35 (м, 2Н), 3.11 (с, ЗН), 3.05 (д, J =4.8 Гц, ЗН), 2.492.38 (м, 1Н), 1.89-1.75 (м, 2Н), 1.44-1.33 (м, 1Н), 1.20-1.02 (м, ЗН), 1.02-0.95 (м, 2Н), 0.82-0.73 (м, 2Н), 0.70-0.60 (м, 1Н).
184
Л V-N
^9 Хды_// \\_вг
Cr^N^/^N \=/ 0
[М+Н]+: 575.9/577.9 / (400 МГц, CDC13) 5 7.73 (с, Ш), 7.69-7.64 (м, 2Н), 7.507.44 (м, 2Н), 7.35 (с, Ш), 5.98-5.86 (м, 1Н), 5.70-5.58 (м, Ш), 3.78 (т, J= 7.0 Гц, 2Н), 3.27 (кв.д, J = 7.3, 5.7 Гц, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.44-2.35 (м, 1Н), 2.35-2.20 (м, 2Н), 1.97-1.86 (м, 2Н), 1.12 (т, /= 7.3 Гц, ЗН), 1.10-1.05 (м, 2Н), 0.93-0.81 (м, Ш), 0.65-0.58 (м, 1Н).
185
Д Д-N
[М+Н]+: 619.1/621.1 / (400 МГц, CDC13) 8 8.43 (т, J = 5.5 Гц, Ш), 7.73 (с, 1Н), 7.69 - 7.59 (м, 2Н), 7.50 - 7.40 (м, 2Н), 7.36 (с, 1Н), 5.87 (ушир.д, J = 4.7 Гц, Ш), 3.77 (дд, J= 10.9, 4.7 Гц, 2Н), 3.41 -3.16 (м, 2Н), 3.05 (с, ЗН), 3.00 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.56 - 2.45 (м, 2Н), 2.40 (тт, J = 8.4, 5.5 Гц, Ш), 2.32 (т, J= 6.1 Гц, 2Н), 2.23 (с, 6Н), 1.87 - 1.68 (м, 2Н), 1.15 -0.91 (м, ЗН), 0.68 - 0.46 (м, Ш).
186
1 / д J-ы
O'-S-N'^> *N' W
[М+Н]+: 710.07/712.07 / (400 МГц, CDC13) 5 8.66 (д, J = 2.1 Гц, Ш), 7.98 (дд, J= 9.0, 2.5 Гц, Ш), 7.83 (с, 1Н), 7.71 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.52 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.42 (с, Ш), 6.75 ушир.т, J= 6.5 Гц, Ш), 6.66 (д, J= 8.8 Гц, 1Н), 5.82 ушир.д, /=5.1 Гц, Ш), 4.09-3.81 (м, 6Н),3.80-3.58 (м, 6Н), 3.11 (с, ЗН), 3.05'(Д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.55 - 2.36 (м, Ш), 1.99 - 1.82 (м, 2Н), 1.21 - 0.98 (м, ЗН), 0.74 - 0.60 (м, Ш).
187
Д V-N
[М+Н]+: 674.0/676.0 / (400 МГц, CDC13) 8 7.91 (с, 0.5Н), 7.74 (с, 0.5Н), 7.69 (дд, J = 8.7, 1.5 Гц, 2Н), 7.48 (д, J = 8.6 Гц, 2Н), 7.35 (д, J= 10.4 Гц, Ш), 6.23 - 6.08 (м, 1.5Н), 6.06 - 5.95 (м, 0.5Н), 3.95 -3.51 (м, ЗН), 3.13 (с, Ш), 3.07 (с, 2Н), 3.03 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.77 - 2.58 (м, Ш), 2.52 - 2.25 (м, ЗН), 2.18 - 2.06 (м, 1Н), 1.95 - 1.20 (м, 9Н), 1.17 - 0.93 (м, ЗН), 0.67 - 0.46 (м, 1Н).
188
Я\ /
Д ,-N ч? Г" [N- [М+Н]+: 672.0/674.0 / (400 МГц, CDC13) 8 7.82 (с, 1Н), 7.71 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.51 (дд, J= 8.7, 3.2 Гц, 2Н), 7.40 (с, 1Н), 6.73 - 6.51 (м, Ш), 6.10 - 5.95 (м, Ш), 5.87 - 5.65 (м, 2Н), 3.96 - 3.69 (м, 2Н), 3.64 - 3.41 (м, 2Н), 3.11 (д, J = 1.7 Гц, ЗН), 3.04 (д, /= 4.8 Гц, ЗН), 2.99 - 2.86 (м, Ш), 2.73 - 2.58 (м, 1Н), 2.55 - 2.24 (м, 4Н), 1.92 - 1.75 (м, ЗН), 1.21 - 0.99 (м, ЗН), 0.76- 0.55 (м, Ш).
189
Яч /
д VN
F 0 ^
[M+H]+: 671.99/673.99 / (400 МГц, CDC13) 5 7.76 (с, 1H), 7.66 (д, J= 8.7 Гц, 2H), 7.58 - 7.49 (м, Ш), 7.47 (д, J = 8.7 Гц, 2Н), 7.36 (с, Ш), 7.20 - 7.03 (м, 2Н), 7.02 - 6.91 (м, III), 5.88 (ушир.д, J = 4.8 Гц, Ш), 3.97 - 3.77 (м, 5Н), 3.65 - 3.46 (м, 2Н), 3.07 (с, ЗН), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.48 - 2.32 (м, Ш), 1.91 (п, J = 6.7 Гц, 2Н), 1.13 - 1.05 (м, 2Н), 1.04 - 0.96 (м, Ш), 0.69 - 0.50 (м, Ш).
190
Яч / Д j?-N
\° j pN-(f S-Br
^0 0
CJ H
[М+Н]+: 654.99/656.99 / (400 МГц, CDC13) 6 8.52 (дд, J = 7.5, 2.0 Гц, Ш), 8.36 - 8.24 (м, 2Н), 7.82 (с, Ш), 7.71 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.51 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.41 (с, Ш), 7.08 (дд, У = 7.5, 4.9 Гц, Ш), 5.89 ушир.д, J= 5.0 Гц, Ш), 4.15 (с, ЗН), 4.03 - 3.83 (м, 2Н), 3.72 - 3.50 (м, 2Н), 3.12 (с, ЗН), 3.05 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.57 - 2.41 (м, 1Н), 1.95 (п, J = 6.5 Гц, 2Н), 1.19 - 1.10 (м, 2Н), 1.10 - 1.00 (м, Ш), 0.73-0.59 (м, 1Н).
191
Яч /
A / N
о ;
[М+Н]+: 625.06/627.05 / (400 МГц, CDC13) 5 8.95 (д, J = 1.7 Гц, Ш), 8.76 (дд, J= 4.8, 1.6 Гц, Ш), 8.26 - 8.12 (м, 1Н), 7.85 (с, Ш), 7.71 (д, J= 8.8 Гц, 2Н), 7.52 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.48 - 7.38 (м, 2Н), 6.95 ушир.т, J = 5.8 Гц, Ш), 6.06 ушир.д, J = 4.4 Гц, Ш), 4.01 - 3.85 (м, 2Н), 3.86 - 3.64 (м, 2Н), 3.12 (с, ЗН), 3.06 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.54 - 2.30 (м, 1Н), 2.01 - 1.86 (м, 2Н), 1.22 - 1.00 (м, ЗН), 0.67 (дд, 7=9.7,4.1 Гц, 1Н).
192
[М+Н]+: 453.2 / (400 МГц, CD3CN) 5 7.82 (д, J = 2.8 Гц, Ш), 7.75 - 7.45 (м, 4Н), 7.41 (с, Ш), 7.01 (ушир.с, Ш), 5.55 (д, J = 0.7 Гц, 1Н), 5.30 - 5.16 (м, Ш), 3.92 - 3.65 (м, 2Н), 3.12 (с, ЗН), 3.03 -2.81 (м, ЗН), 2.49 - 2.33 (м, Ш), 2.31 -2.19 (м, ЗН), 1.28 - 1.13 (м, ЗН), 1.13 -0.94 (м, ЗН), 0.73 - 0.54 (м, 1Н).
193
[М+Н]+: 640.0/642.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.74 (с, Ш), 7.69-7.63 (м, 2Н), 7.497.43 (м, 2Н), 7.33 (с, Ш), 6.13-6.04 (м, Ш), 3.80 (т, J= 6.5 Гц, 2Н), 3.40 (кв, J = 7.4 Гц, 2Н), 3.05 (с, ЗН), 2.99 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.57-2.40 (м, 2Н), 2.37-2.45 (м, Ш), 1.95-1.85 (м, 2Н), 1.35 (т, J= 7.4 Гц, ЗН), 1.11-1.04 (м, 2Н), 1.04-0.98 (м, 1Н), 0.65-0.58 (м, 1Н).
194
[М+Н]+: 587.9/589.9 / (400 МГц, CDC13) 5 7.75 (с, Ш), 7.71 - 7.59 (м, 2Н), 7.52 -
7.42 (м, 2Н), 7.36 (с, Ш), 5.84 (ушир.д, J = 4.7 Гц, Ш), 3.73 (т, J = 7.8 Гц, 2Н),
3.42 - 3.17 (м, 4Н), 3.06 (с, ЗН), 3.00 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.45 - 2.26 (м, ЗН), 2.08 -1.95 (м, 2Н), 1.95 - 1.75 (м, 2Н), 1.16 -0.91 (м, ЗН), 0.70 - 0.49 (м, Ш).
3.42
195
О у и энантиомер
[М+Н]+: 532.0/534.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.77 (с, 0.5Н), 7.72 (с, 0.5Н), 7.67 (д, J = 8.7 Гц, 2Н), 7.51 - 7.42 (м, 2Н), 7.35 (с, 0.5Н), 7.33 (с, 0.5Н), 6.10 (ушир.д, J = 4.9 Гц, 0.5Н), 5.91 (ушир.д, J = 6.6 Гц, 0.5Н), 4.85 - 4.70 (м, Ш), 3.54 - 3.41 (м, 1Н), 3.30 - 2.93 (м, 9Н), 2.32 - 2.25 (м, 2Н), 1.91-1.83 (м, 1Н), 1.21 - 0.93 (м, ЗН), 0.76-0.57 (м, 1Н).
196
Д V-N 0 Н |
> r\Y
F Р 0 о
[М+Н]+: 679.9/681.9 / (400 МГц, MeOD) 5 7.83 (д, J = 0.5 Гц, Ш), 7.74-7.69 (м, 2Н), 7.56-7.50 (м, 2Н), 7.36 (с, 1Н), 3.79 (т, J= 7.7 Гц, 2Н), 3.19-3.09 (с, ЗН), 2.94 (с, ЗН), 2.44-2.35 (м, Ш), 2.34-2.23 (м, 2Н), 1.95-1.79 (м, 2Н), 1.16-0.94 (м, 2Н), 0.94-0.84 (м, 1Н), 0.72-0.62 (м, 1Н).
197
Д V-N ^9 Y\rN-f ДС1
[М+Н]+: 580.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.87 - 7.72 (м, ЗН), 7.59 - 7.40 (м, 7Н), 7.38 (с, Ш), 6.85 (т, J = 6.0 Гц, 1Н), 5.77 (ушир.д, J = 4.2 Гц, Ш), 4.00 - 3.78 (м, 2Н), 3.78 - 3.56 (м, 2Н), 3.08 (с, ЗН), 3.01 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.54 - 2.35 (м, Ш), 1.97 - 1.78 (м, 2Н), 1.15 - 0.95 (м, ЗН), 0.71-0.54 (м, Ш).
D, затем С
198
д VN х9 | [^N_// \-вт
0 н J
1 0 0
[М+Н]+: 654.9/656.9 / (400 МГц, CDC13) 5 8.04 (ушир.с, 1Н), 7.77 (с, Ш), 7.737.62 (м, 2Н), 7.51-45 (м, 2Н), 7.37 (с, Ш), 5.89 (ушир.с, Ш), 3.83 (т, J = 6.4 Гц, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.94 (с, 6Н), 2.58-2.42 (м, 2Н), 2.412.31 (м, 1Н), 1.99-1.88 (м, 2Н), 1.17-1.07 (м, 2Н), 1.07-1.00 (м, Ш), 0.71-0.60 (м, Ш).
199
А / N
[М+Н]+: 504.12 / (400 МГц, CDC13) 6 7.79 (с, 1Н), 7.65 - 7.51 (м, ЗН), 7.41 (с, Ш), 5.89 ушир.д, J= 5.0 Гц, 1Н), 3.99 -3.74 (м, 2Н), 3.11 (с, ЗН), 3.05 (д, /= 4.9 Гц, ЗН), 2.52 (т, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.48 -2.40 (м, Ш), 2.32 (с, 6Н), 2.02 - 1.82 (м, 2Н), 1.18 - 1.07 (м, 2Н), 1.07 - 0.93 (м, Ш), 0.79 - 0.59 (м, 1Н).
D, затем С
200
O^N^^N \=/
[М+Н]+: 590.1/592.1 / (400 МГц, CDC13) 6 7.73 (с, 1Н), 7.69 - 7.63 (м, 2Н), 7.47 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.36 (с, Ш), 5.85 (ушир.д, J= 5.4 Гц, Ш), 3.92 - 3.74 (м, 2Н), 3.74 - 3.60 (м, 4Н), 3.06 (с, ЗН), 3.01 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.53 - 2.35 (м, 7Н), 1.95 - 1.68 (м, 2Н), 1.17 - 0.92 (м, ЗН), 0.72-0.50 (м, Ш).
201
Д V-N
\° Т [ NH; CI
[М+Н]+: 546.2 / (400 МГц, CDC13) 5 7.73 (с, Ш), 7.57 - 7.47 (м, 4Н), 7.37 (с, Ш), 5.81 (ушир.д, 4.5 Гц, 1Н), 3.87 - 3.71 (м, 2Н), 3.71 - 3.60 (м, 4Н), 3.06 (с, ЗН), 3.01 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.49 - 2.28 (м, 7Н), 1.91 - 1.78 (м, 2Н), 1.14 - 0.91 (м, ЗН), 0.71-0.55 (м, Ш).
202
Л / N
4°^Ytn -Уувг
[М+Н]+: 590.9/592.9 / (400 МГц, MeOD) 8 7.90 (д, J = 6.9 Гц, 1Н), 7.76-7.68 (м, 2Н), 7.56-7.48 (м:, 2Н), 7.34 (с, Ш), 4.123.99 (м, 2Н), 3.95 (дд, J = 11.9, 3.9 Гц, Ш), 3.89-3.76 (м, 2Н), 3.72-3.63 (м, Ш), 3.14 (с, ЗН), 2.94 (с, ЗН), 2.49-2.36 (м, Ш), 1.83-1.74 (м, Ш), 1.37 (с, ЗН), 1.36 (с, ЗН), 1.16-1.02 (м, ЗН), 0.68-0.60 (м, 1Н).
203
А / N
[М+Н]+: 550.9/552.9 / (400 МГц, CDC13) 5 7.78 (с, 1Н), 7.71-7.65 (м, 2Н), 7.507.44 (м, 2Н), 7.36 (с, Ш), 5.89-5.79 (м, Ш), 4.12^.02 (м, 2Н), 3.94-3.80 (м, 4Н), 3.10 (с, ЗН), 3.00 (д,/=4.9 Гц, ЗН), 2.462.36 (м, 1Н), 1.91-1.76 (м, Ш), 1.18-0.99 (м, ЗН), 0.65-0.53 (м, Ш).
204
Д V-N \° У [N- у й
[M+H]+: 645.95/647.93 / (400 МГц, CDC13) 5 7.80 (д, J= 3.9 Гц, 1H), 7.70 (д, J= 8.7 Гц, 2H), 7.51 (д, J= 8.7 Гц, 2H), 7.40 (с, Ш), 6.57 - 6.38 (м, Ш), 5.96 -5.80 (м, Ш), 4.05 - 3.75 (м, 2Н), 3.73 (с, ЗН), 3.64 - 3.27 (м, ЗН), 3.12 (с, ЗН), 3.05 (д, J = 4.8 Гц, ЗН), 2.56 - 2.29 (м, Ш), 2.12-1.94 (м, 2Н), 1.90 - 1.69 (м, 2Н), 1.38 - 1.21 (м, 1Н), 1.23 - 0.92 (м, ЗН), 0.71-0.54 (м, 1Н).
205
д ды
\° } [N-(f ДС1
[М+Н]+: 603.12 / (400 МГц, CDC13) 5 7.81 (с, 1Н), 7.64 - 7.49 (м, 4Н), 7.42 (д, J = 1.6 Гц, Ш), 6.94 ушир.д, J = 4.9 Гц, Ш), 5.83 (ушир.с, Ш), 4.04 - 3.92 (м, Ш), 3.92 - 3.74 (м, ЗН), 3.66 - 3.20 (м, 4Н), 3.10 (с, ЗН), 3.05 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.87 - 2.71 (м, 2Н), 2.50 - 2.33 (м, 2Н), 2.28 (д, J = 4.6 Гц, ЗН), 1.97 - 1.78 (м, 2Н), 1.22 - 1.10 (м, 2Н), 1.10 - 0.97 (м, 1Н), 0.77-0.53 (м, 1Н).
D, затем С
206
о /
[М+Н]+: 475.1 / (400 МГц, Ацетон) 5 7.88 (д, J = 0.5 Гц, Ш), 7.80 (ушир.с, Ш), 7.49 - 7.38 (м, 4Н), 4.00 - 3.86 (м, 2Н), 3.71 - 3.61 (м, 2Н), 3.19 (с, ЗН), 2.98 (д, J = 4.7 Гц, ЗН), 2.51 - 2.42 (м, Ш), 2.38 (д, J= 1.9 Гц, ЗН), 1.93 - 1.73 (м, 2Н), 1.12 - 0.97 (м, ЗН), 0.63 - 0.55 (м, Ш).
207
о / V-NH
[М+Н]+: 519.0 / (400 МГц, Ацетон) 6 7.88 (д, J = 0.6 Гц, 1Н), 7.80 (ушир.с, 1Н), 7.71 - 7.65 (м, 2Н), 7.61 - 7.55 (м, 2Н), 7.40 (д, J= 0.5 Гц, 1Н), 3.88 - 3.81 (м, 2Н), 3.59 (с, ЗН), 3.16 (с, ЗН), 2.98 -2.93 (м, ЗН), 2.50 - 2.39 (м, ЗН), 1.94 -1.82 (м, 2Н), 1.08 - 0.96 (м, ЗН), 0.61 -
А, затем М
0.51 (M, 1H).
л V"4
[M+H]+: 505.0 / (400 МГц, MeOD) 5 7.86 (с, 1H), 7.64 - 7.55 (м, 4H), 7.38 (с, 1H),
208
0 j
HOS
3.86 - 3.78 (м, 2H), 3.19 (с, 3H), 2.97 (c, 3H), 2.46 - 2.38 (M, 1H), 2.27 - 2.19 (м, 2H), 2.00 - 1.83 (м, 2H), 1.18 - 0.96 (м, ЗН), 0.77 - 0.66 (м, 1H).
Д V-N \° У [N-(f У Br
O'-S-N^^N' W 1
[M+H]+: 655.90/657.91 / (400 МГц,
CDC13) 5 7.78 (с, Ш), 7.74 - 7.67 (м, 2Н), 7.55 - 7.48 (м, 2Н), 7.41 (с, 1Н), 5.83
(ушир.д, J = 4.5 Гц, 2Н), 3.91-3.67 (м,
209
2Н), 3.58 (тдД = 6.8, 2.4 Гц, 2Н), 3.11 (с, ЗН), 3.06 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.93 - 2.79 (м, 2Н), 2.53 - 2.33 (м, Ш), 2.07 - 1.66 (м, 6Н), 1.50-1.31 (м, 4Н), 1.21-1.07 (м, 2Н), 1.07 - 0.93 (м, Ш), 0.70 - 0.54 (м, 1Н).
[М+Н]+: 640.14/642.04 / (400 МГц,
д VN
v." У [N- <Уу-Вг
CDC13) 5 8.36 (с, 1Н), 7.74 (с, Ш), 7.73 -7.65 (м, 2Н), 7.54 - 7.46 (м, 2Н), 7.37 (с, Ш), 7.27 (д, J= 8.7 Гц, 2Н), 6.88 (д, J =
210
0XT"
8.7 Гц, 2Н), 6.04 (ушир.д, J = 4.9 Гц, Ш), 3.95 - 3.83 (м, 2Н), 3.82 (с, ЗН), 3.80 (с, 2Н), 3.08 (с, ЗН), 3.04 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.92 - 2.70 (м, 2Н), 2.38 - 2.31 (м, 1Н), 1.98 - 1.76 (м, 2Н), 1.25 - 0.90 (м, ЗН), 0.72-0.52 (м, Ш).
211
Д V-N O'-^N^^N W
N^r^N^
U H
[M+H]+: 611.04/613.03 / (400 МГц, CDCb) 6 8.51 (да, J = 4.8, 1.6 Гц, 1H), 8.26 (д,У= 1.6 Гц, 1H), 7.77 (с, Ш), 7.717.67 (м, ЗН), 7.52 (д, J= 8.8 Гц, 2Н), 7.35 - 7.28 (м, 2Н), 6.65 ушир.д, J = 4.1 Гц, 1Н), 4.03-3.83 (м, 2Н), 3.76 (KB,J= 13.8 Гц, 2Н), 3.09 (с, 6Н), 2.78 - 2.62 (м, 2Н), 2.47 - 2.32 (м, Ш), 1.97 - 1.79 (м,- 2Н), 1.22 - 0.88 (м, ЗН), 0.60 - 0.43 (м, Ш).
212
Яч / Л / N
4°yVN_H_Br
cr^o
[М+Н]+: 662.9/664.9 / (400 МГц, CDC13) 5 7.74-7.70 (м, Ш), 7.70-7.64 (м, 2Н), 7.51-7.45 (м, 2Н), 7.36 (с, Ш), 5.86-5.78 (м, Ш), 4.24-4.09 (м, 4Н), 3.84-3.69 (м, 2Н), 3.30 (т, J= 7.4 Гц, 1Н), 3.07 (с, ЗН), 3.02 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.45-2.35 (м, Ш), 2.00-1.89 (м, 2Н), 1.80-1.59 (м, 2Н), 1.28-1.19 (м, 6Н), 1.14-1.05 (м, 2Н), 1.05-0.96 (м, Ш), 0.64-0.54 (м, Ш).
213
Я\ / A / N
0"S^N^N' \=/
[М+Н]+: 534.9/536.9 /(400 МГц, CDC13) 8 7.69 (с, Ш), 7.68 - 7.59 (м, 2Н), 7.49 -7.41 (м, 2Н), 7.33 (с, 1Н), 5.91 (ушир.д, J = 4.6 Гц, 1Н), 3.93 - 3.69 (м, 2Н), 3.42 (т, /= 6.0 Гц, 2Н), 3.28 (с, ЗН), 3.06 (с, ЗН), 2.99 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.40 (тт, /= 8.4, 5.4 Гц, Ш), 1.95 - 1.76 (м, 2Н), 1.14 -0.91 (м, ЗН), 0.63 - 0.48 (м, Ш).
214
о / V-NH
[М+Н]+: 457.1 / (400 МГц, Ацетон) 5 7.87 (с, Ш), 7.69 (ушир.с, 1Н), 7.58 -7.52 (м, 2Н), 7.41 (с, 1Н), 7.40 - 7.34 (м, 2Н), 3.98 - 3.88 (м, 2Н), 3.70 - 3.62 (м, 2Н), 3.18 (с, ЗН), 2.96 (д, J= АЛ Гц, ЗН), 2.51 - 2.42 (м, 4Н), 1.90 - 1.73 (м, 2Н), 1.10- 0.96 (м, ЗН), 0.63 - 0.54 (м, Ш).
215
[М+Н]+: 673.96/675.93 / (400 МГц, CDC13) 5 7.79 (д, / = 1.5 Гц, Ш), 7.75 -7.66 (м, 2Н), 7.56 - 7.47 (м, 2Н), 7.41 (с, Ш), 6.35 - 6.14 (м, Ш), 5.94 - 5.74 (м, 1Н), 3.97 - 3.78 (м, 2Н), 3.74 (д, /= 4.3 Гц, ЗН), 3.56 - 3.28 (м, 2Н), 3.11 (д, / = 3.0 Гц, ЗН), 3.09-3.03 (м, Ш), 3.05 (д, / = 4.9 Гц, ЗН), 2.95 - 2.78 (м, Ш), 2.55 -2.34 (м, Ш), 2.20 - 2.04 (м, Ш), 2.04 -1.69 (м, 7Н), 1.22 - 0.94 (м, ЗН), 0.75 -0.56 (м, Ш).
216
[М+Н]+: 673.96/675.96 / (400 МГц, CDCb) 5 7.81 (с, 1Н), 7.71 (д, / = 8.8 Гц, 2Н), 7.51 (д, / = 8.7 Гц, 2Н), 7.41 (с, Ш), 6.07 (ушир.д, / = 4.8 Гц, Ш), 5.84 (д, / = 4.0 Гц, 1Н), 4.03 - 3.74 (м, 2Н), 3.67 (с, ЗН), 3.54 - 3.30 (м, 2Н), 3.12 (с, ЗН), 3.08-3.05 (м, Ш), 3.05 (д, /= 4.9 Гц, ЗН), 2.98 - 2.85 (м, 1Н), 2.56 - 2.33 (м, 1Н), 2.21 - 1.88 (м, 5Н), 1.86 - 1.66 (м, ЗН), 1.26 - 1.00 (м, ЗН), 0.76 - 0.57 (м, Ш).
217
[М+Н]+: 636.0 / (400 МГц, MeOD) 5 7.86 (с, 1Н), 7.65 - 7.57 (м, 4Н), 7.39 (с, Ш), 3.82 (т, J= 1.1 Гц, 2Н), 3.19 (с, ЗН), 2.97 (с, ЗН), 2.46 - 2.37 (м, Ш), 2.37 - 2.29 (м, 2Н), 1.96 - 1.85 (м, 2Н), 1.18 - 0.97 (м, ЗН), 0.75 - 0.66 (м, Ш).
218
[М+Н]+: 631.98/633.94 / (400 МГц, CDCb) 5 7.88 (с, 0.5Н), 7.80 (с, 0.5Н),
7.72 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.52 (д, J = 8.7 Гц, 2Н), 7.42 (д, /= 3.3 Гц, 1Н), 6.90 (т, J = 6.3 Гц, Ш), 5.99 (ушир.с, 2Н), 4.05 -
3.72 (м, 2Н), 3.74 - 3.41 (м, 2Н), 3.13 (д, /=1.9 Гц, ЗН), 3.06 (д, /= 4.1 Гц, ЗН), 2.54 - 2.27 (м, 1Н), 2.25 - 2.08 (м, Ш),
1.97 - 1.65 (м, 5Н), 1.24 - 0.95 (м, ЗН), 0.73 - 0.52 (м, Ш).
219
[М+Н]+: 654.99/656.96 / (400 МГц, CDC13) 5 7.86 (с, Ш), 7.70 (д, J= 8.8 Гц, 2Н), 7.53 (д, 8.8 Гц, 2Н), 7.41 (с, 1Н), 7.37 (д, J= 7.1 Гц, Ш), 6.70 (цшир. дд, J = 8.7, 4.3 Гц, Ш), 6.63 ушир.т, J = 6.2 Гц, 1Н), 6.58 (дд, J = 7.0, 1.9 Гц, 1Н), 6.45 (д, J= 1.6 Гц, Ш), 4.03 - 3.79 (м, 2Н), 3.78 - 3.50 (м, 2Н), 3.58 (с, ЗН), 3.11 (с, ЗН), 3.07 (д, ./ = 4.8 Гц, ЗН), 2.47 -2.25 (м, Ш), 2.08 - 1.86 (м, 2Н), 1.24 -0.97 (м, ЗН), 0.76 - 0.58 (м, Ш).
220
[М+Н]+: 590.8592.8 / (400 МГц, CDC13) 5 7.74 (д, J= 7.80 Гц, Ш), 7.73 - 7.66 (м, 2Н), 7.51 (т, J= 8.2 Гц, 2Н), 7.39 (с, Ш), 5.93 (с, 1Н), 5.08 - 4.96 (м, Ш), 3.82 (т, J = 7.5 Гц, 2Н), 3.10 (с, ЗН), 3.05 (т, J= 6.8 Гц, ЗН), 2.51 - 2.32 (м, ЗН), 2.06 - 1.85 (м, 2Н), 1.25 (т, J = 5.5 Гц, 6Н), 1.12 (ддд, J = 10.7, 5.9, 4.7 Гц, 2Н), 1.08 -1.00 (м, 1Н), 0.66 - 0.58 (м, Ш).
[М+Н]+: 507.0/509.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.68 - 7.64 (м, 2Н), 7.60 (д, 0.5 Гц, 1Н), 7.52 - 7.47 (м, 2Н), 7.46 (с, Ш), 7.27 (д, J= 0.9 Гц, Ш), 6.15 (дд, J= 3.5, 1.7 Гц, 1Н), 5.94 (д, /= 3.4 Гц, 1Н), 5.91 -5.84 (м, Ш), 4.42 д.(кв, J= 14.1, 7.1 Гц, Ш), 3.43 д.(кв, J= 14.1, 7.1 Гц, Ш), 3.02 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 1.98 - 1.85 (м, 1Н), 1.31 (т, J= 7.1 Гц, ЗН), 1.06 - 0.94 (м,
1H), 0.92 - 0.83 (M, 1H), 0.77 - 0.66 (м, 1H), 0.65 - 0.54 (M, 1H).
222
о / Л /"н
\ 0 [ [ N-(У \-Вг
[M+H]+: 573.9/575.9 / (400 МГц, CD3CN), 5 7.81 (с, 1H), 7.72 - 7.63 (м, 2H), 7.56 - 7.44 (м, 2H), 7.36 (с, 1H), 6.99 (ушир.с, 1H), 6.57 (ушир.с, 1H), 6.19 -6.00 (м, 2H), 5.55 (дд, J = 7.5, 4.6 Гц, 1H), 3.84 - 3.66 (м, 2H), 3.36 - 3.19 (м, 2H), 3.08 (с, ЗН), 2.89 (д, /== 4.8 Гц, ЗН), 2.42 - 2.28 (м, Ш), 1.83 - 1.67 (м, 2Н), 1.15 - 0.90 (м, ЗН), 0.62 (дд, /= 13.9, 5.9 Гц, Ш).
223
0 /
л V-N
Л Т н
г г^-чСувг
o=s=o F
[М+Н]+: 539.1/541.1 / (400 МГц, CDC13) 5 7.79-7.64 (м, 2Н), 7.49-7.38 (м, Ш), 7.32-7.22 (м, 2Н), 5.92 (ушир.с, 1Н), 4.00-3.68 (м, 4Н), 3.14-2.97 (м, 6Н), 2.472.35 (м, Ш), 1.94-1.73 (м, ЗН), 1.07-0.95 (м, ЗН), 0.67-0.54 (м, 1Н).
А, затем С
224
Яч /
А / N
^" 1 I N \ / Br
V°h
о^он
[М+Н]+: 606.9/608.9 / (400 МГц, MeOD) 5 7.82 (с, Ш), 7.75-7.68 (м, 2Н), 7.577.48 (м, 2Н), 7.34 (с, Ш), 3.84-3.68 (м, 2Н), 3.13 (с, ЗН), 3.04 (т, J= 6.1 Гц, Ш), 2.94 (с, ЗН), 2.42-2.31 (м, Ш), 2.02-1.85 (м, 2Н), 1.76-1.52 (м, 2Н), 1.16- 0.94 (м, ЗН), 0.70-1.61 (м, Ш).
225
° Jan~\~У~Br
[М+Н]+: 527.1/529.1 / (400 МГц, CDC13) 5 7.71 - 7.58 (м, 2Н), 7.51 - 7.42 (м, 2Н), 7.33 (ушир.с, 1Н), 7.21 (ушир.с, 1Н), 5.76 (ушир.д, J= A3 Гц, Ш), 4.10 (кв, J = 7.1 Гц, 2Н), 3.34 (ушир.с, 1Н), 3.27 -3.08 (м, ЗН), 3.08 - 2.92 (м, ЗН), 2.33 (т,
J= 6.9 Гц, ЗН), 1.96 - 1.72 (м, 2Н), 1.23 (т, J= 7.1 Гц, ЗН), 1.14 - 0.93 (м, 5Н), 0.83 - 0.65 (м, 2Н).
226
Л / N
N Т
о-Ч,
[М+Н]+: 401.2 / (400 МГц, CDC13) 8 7.61 (с, 1Н), 7.55 (д, ./ = 0.7 Гц, Ш), 7.50 -7.45 (м, 2Н), 7.35 (д, J= 8.0 Гц, 2Н), 5.61 (ушир.с, Ш), 2.94 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.47 (с, ЗН), 2.31 (с, ЗН), 2.17 (с, ЗН), 1.73 - 1.62 (м, 1Н), 0.90 - 0.86 (м, 2Н), 0.78 - 0.67 (м, 2Н).
227
о /
Л V"N
[М+Н]+: 431.2 / (400 МГц, CDC13) 6 8.71 (ушир.с, 1Н), 8.25 (с, Ш), 7.76-7.58 (м, 2Н), 7.53-7.35 (м, ЗН), 2.90 (с, ЗН), 2.862.76 (м, ЗН), 2.30-2.11 (м, 1Н), 1.40-1.30 (м, Ш), 1.18-1.09 (м, 2Н), 1.08-0.96 (м, 2Н), 0.93-0.78 (м, 4Н).
228
Л У~н
о [ JA."-{Л-?
но^^ ;S^^N v^
Н °
[М+Н]+: 433.2 / (400 МГц, CDC13) 5 8.70 (ушир.с, 1Н), 8.31 (с, 1Н), 7.73-7.58 (м, ЗН), 7.51-7.34 (м, ЗН), 5.75 (с, Ш), 4.764.66 (м, 1Н), 3.50-3.36 (м, 2Н), 2.99-2.92 (м, Ш), 2.90-2.76 (м, ЗН), 2.68-2.55 (м, 1Н), 1.05-1.00 (м, 2Н), 0.94-0.79 (м, 2Н).
229
Я\ /
А / N он
[М+Н]+: 485.1 / (400 МГц, CDC13) 5 8.71 (кв, J= 4.6 Гц, 1Н), 7.91 (с, 1Н), 7.46 (д, J= 8.6 Гц, 2Н), 7.36 (д, /= 8.2 Гц, 2Н), 7.26 (с, Ш), 3.66 (т, /= 7.9 Гц, 2Н), 3.17 (с, ЗН), 2.82 (д, /=5.1 Гц, ЗН), 2.55-2.51 (м, Ш), 2.41 (с, ЗН), 2.38-2.29 (м, 1Н), 2.00-1.92 ушир.м, 2Н), 1.71-1.54 (м, 2Н), 1.05-0.90 (м, ЗН), 0.64-0.54 (м, Ш).
230
Яч /
Д V-N
[М+Н]+: 513.2 / (400 МГц, CDC13) 5 7.77 (с, Ш), 7.56 (с, 1Н), 7.50 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.39 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 5.70-5.61 ушир.м, 1Н), 4.15 (кв, J = 7.0 Гц, 2Н), 3.83 (т, J= 7.5 Гц, 2Н), 3.10 (с, ЗН), 2.98 (д, J= 5.1 Гц, ЗН), 2.51 (с, ЗН), 2.48-2.40 (м, ЗН), 2.05-1.90 (м, 2Н), 1.27 (т, J= 7.0 Гц, ЗН), 1.18-1.03 (м, ЗН), 0.70-0.60 (м, Ш).
231
А / N 4°AffNV\.Br
[М+Н]+: 517.0/519.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.84 (д, J= 0.5 Гц, 1Н), 7.75 - 7.63 (м, 2Н), 7.58 - 7.46 (м, 2Н), 7.42 (с, 1Н), 5.86 (с, 1Н), 3.66 (ддд, J= 20.9, 14.2, 7.2 Гц, 2Н), 3.16 (с, ЗН), 3.06 (д, /= 4.9 Гц, ЗН), 2.58 - 2.41 (м, Ш), 1.22 - 1.06 (м, ЗН), 1.05 - 0.94 (м, Ш), 0.73 - 0.61 (м, Ш), 0.57 (д, J = 7.9 Гц, 2Н), 0.32 - 0.16 (м, 2Н).
232
Яч /
А / N
О'- -N-^^-N Ч=/
[М+Н]+: 521.0/523.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.79 (с, Ш), 7.71 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.52 (д, J= 8.8 Гц, 2Н), 7.45 (с, Ш), 5.86 (с, 1Н), 4.49 - 4.22 (м, 1Н), 3.73 - 3.48 (м, ЗН), 3.45 (с, ЗН), 3.24 (с, ЗН), 3.06 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.39 (д, J= 41.8 Гц, 1Н), 1.23 - 0.91 (м, ЗН), 0.67-0.45 (м, Ш).
233
Яч /
O''S-N^^N' \=у
F^F
[М+Н]+: 559.0/561.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.80 (с, Ш), 7.76 - 7.66 (м, 2Н), 7.61 -7.51 (м, 2Н), 7.48 (с, 1Н), 5.80 (ушир.с, 1Н), 4.16 - 3.94 (м, 2Н), 3.13 (с, ЗН), 3.05 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.66 - 2.43 (м, 2Н), 2.43 - 2.30 (м, Ш), 1.21 - 1.02 (м, ЗН), 0.71-0.55 (м, 1Н).
234
[M+H]+: 477.0/479.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.77 (с, 1Н), 7.75 - 7.64 (м, 2Н), 7.59 -7.44 (м, ЗН), 5.89 (ушир.с, 1Н), 3.41 (с, ЗН), 3.13 (с, ЗН), 3.06 (д, 4.9 Гц, ЗН), 2.54 - 2.32 (м, Ш), 1.23 - 0.79 (м, ЗН), 0.63 (ушир.с, Ш).
235
[М+Н]+: 560.9 / (400 МГц, CDC13) 6 7.72 (с, Ш), 7.60-7.47 (м, 4Н), 7.37 (с, 1Н), 5.88-5.79 (м, III), 3.93-3.82 (м, 2Н), 3.81-3.71 (м, 2Н), 3.56 (тдД = 12.3, 8.2 Гц, 2Н), 3.05 (с, ЗН), 3.01 (д, J= 4.8Hz, ЗН), 2.46 - 2.33 (м, Ш), 1.96-1.71 (м, 1Н), 1.67 - 1.55 (м, 2Н), 1.39 (д, /= 4.6 Гц, 6Н), 1.16-1.05 (м, 2Н), 1.04-0.95 (м, Ш), 0.65-0.57 (м, 1Н).
236
[М+Н]+: 509.0/511.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.83 - 7.67 (м, 2Н), 7.48 (дд, J= 8.7, 2.3 Гц, 1Н), 7.40 - 7.31 (м, 2Н), 6.04 (ушир.с, Ш), 3.95 - 3.77 (м, 2Н), 3.11 (с, ЗН), 3.09 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.53 - 2.38 (м, 1Н), 1.36 - 1.20 (м, ЗН), 1.21-1.07 (м, 2Н), 1.02 (м, Ш), 0.61 (ушир.с, Ш).
237
[М+Н]+: 433.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.78 (д, J = 0.5 Гц, Ш), 7.60 - 7.52 (м, 4Н), 7.50 (с, Ш), 5.87 (ушир.с, 1Н), 3.42 (с, ЗН), 3.13 (с, ЗН), 3.06 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.54 - 2.33 (м, 1Н), 1.17 - 1.03 (м, 2Н), 0.99 (ушир.с, Ш), 0.61 (ушир.с, Ш).
238
Л / N
0''S-N^^N \=/ ОН он
[М+Н]+: 520.9 / (400 МГц, CDC13) 5 7.68 (с, 1Н), 7.48 (с, 4Н), 7.28 (с, 1Н), 6.316.22 (м, Ш), 3.84-3.64 (м, 4Н), 3.64-3.51 (м, 2Н), 3.03 (с, ЗН), 2.96 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.76-2.64 (м, 2Н), 2.37-2.27 (м, 1Н), 1.77-1.69 (м, Ш), 1.69-1.52 (м, 2Н), 1.10-0.97 (м, 2Н), 0.97-0.86 (м, Ш), 0.62-0.53 (м, 1Н).
239
Л / N
Jr4^yN
[М+Н]+: 465.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.76 (с, Ш), 7.63 - 7.54 (м, Ш), 7.51 (дд, У = 9.1, 2.4 Гц, Ш), 7.39 (ддд, J = 8.6, 2.3, 1.2 Гц, Ш), 7.36 (с, 1Н), 5.99 (ушир.д, J = 4.0 Гц, 1Н), 3.86 (кв.д, J= 7.1, 4.0 Гц, 2Н), 3.11 (с, ЗН), 3.10 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.47 д.(кв, J= 8.4, 5.6 Гц, Ш), 1.28 (т, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.17 - 1.08 (м, 2Н), 1.02 (дд, J= 14.3, 8.8 Гц, 1Н), 0.61 (д, J= 5.0 Гц, Ш).
240
и энантиомер
О '
V-NH
^S^A^N" \=/
[М+Н]+: 430.1 / (400 МГц, CDC13) 5 8.03 (с, Ш), 7.72 (с, Ш), 7.61 - 7.55 (м, 2Н), 7.25 - 7.19 (м, 2Н), 5.85 - 5.76 (м, 1Н), 5.03 (дд, J= 11.5, 3.7 Гц, Ш), 3.00 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.74 (с, ЗН), 2.58 (д.кв.д, J = 14.7, 7.4, 3.8 Гц, Ш), 2.31-2.17 (м, 1Н), 2.16 - 2.07 (м, Ш), 1.11 - 1.05 (м, 2Н), 1.02 - 0.94 (м, Ш), 0.97 (т, J = 7.4 Гц, ЗН), 0.56-0.49 (м, 1Н).
241
Л / N
0"S^N^N' \=/ F
[М+Н]+: 509.0/511.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.78 (с, Ш), 7.70 - 7.63 (м, 2Н), 7.50 -7.45 (м, 2Н), 7.43 (с, 1Н), 5.81 (ушир.д, J = 4.1 Гц, Ш), 4.62 (дд, / = 5.7, 3.7 Гц, 1Н), 4.50 (дд, J= 7.6, 2.7 Гц, 1Н), 4.48 -4.31 (м, Ш), 3.74 (ддт, /= 33.8, 15.5, 3.0 Гц, Ш), 3.17 (с, ЗН), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.47 - 2.27 (м, 1Н), 1.12 - 0.98 (м,
ЗН), 0.59 - 0.50 (м, Ш).
242
Д jV-N
[М+Н]+: 545.9 / (400 МГц, CDC13) 5 7.75 (с, Ш), 7.60 - 7.46 (м, 4Н), 7.37 (с, Ш), 5.93 (т, J= 5.8 Гц, Ш), 5.79 (ушир.д, J =
4.4 Гц, Ш), 3.95 - 3.65 (м, 2Н), 3.57 -
3.26 (м, 2Н), 3.06 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.9
Гц, ЗН), 2.55 - 2.23 (м, 2Н), 1.78 (п, J =
6.5 Гц, 2Н), 1.16 (д, J= 6.9 Гц, 6Н), 1.13
- 1.00 (м, ЗН), 0.69 - 0.56 (м, Ш).
D, затем С
243
А / N
O'-^N^^N \=/
[М+Н]+: 491.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.77 (с, 1Н), 7.62 - 7.50 (м, 4Н), 7.40 (с, 1Н), 5.85 (ушир.д, J= 4.1 Гц, 1Н), 3.88 (ддд, J = 8.3, 6.4, 4.6 Гц, 2Н), 3.48 (т, J= 6.0 Гц, 2Н), 3.33 (с, ЗН), 3.11 (с, ЗН), 3.05 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.46 (тт, J= 8.4, 5.5 Гц, Ш), 2.03 - 1.80 (м, 2Н), 1.20 - 0.96 (м, ЗН), 0.82-0.58 (м, Ш).
244
Л / N
[М+Н]+: 445.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.75 (с, 1Н), 7.67 - 7.48 (м, Ш), 7.48 - 7.31 (м, ЗН), 5.88 (ушир.с, 1Н), 3.92 - 3.78 (м, 2Н), 3.11 (с, ЗН), 3.04 (д, J= 4.8 Гц, ЗН), 2.50 - 2.33 (м, 1Н), 2.41 (с, ЗН), 1.28 (т, J = 7.1 Гц, ЗН), 1.16 - 0.97 (м, ЗН), 0.69 -0.55 (м, Ш).
С (Бух-вальд)
245
Л / N
[М+Н]+: 515.1 / (400 МГц, CDC13) 5 7.81 (с, Ш), 7.61 - 7.54 (м, 4Н), 7.48 (с, Ш), 5.80 (ушир.с, Ш), 4.13 - 4.00 (м, 2Н), 3.13 (с, ЗН), 3.05 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.70 - 2.43 (м, 2Н), 2.43 - 2.31 (м, 1Н), 1.21 -1.05 (м, ЗН), 0.72 - 0.58 (м, Ш).
246
Л / N
[М+Н]+: 473.1 / (400 МГц, CDC13) 5 7.84 (с, Ш), 7.64 - 7.51 (м, 4Н), 7.42 (с, Ш), 5.86 (ушир.с, Ш), 3.66 (ддд, J = 20.9, 14.2, 7.2 Гц, 2Н), 3.16 (с, ЗН), 3.06 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.56 - 2.44 (м, Ш), 1.20 -1.06 (м, ЗН), 1.04 - 0.96 (м, Ш), 0.72 -0.61 (м, 1Н), 0.57 (д, J= 7.9 Гц, 2Н), 0.30 -0.21 (м, 2Н).
247
А / N
[М+Н]+: 465.1 / (400 МГц, CDC13) б 7.78 (с, Ш), 7.57 - 7.46 (м, 4Н), 7.44 (с, Ш), 5.81 (ушир.д, /= 3.8 Гц, Ш), 4.62 (дд, J = 5.7, 3.7 Гц, Ш), 4.55 - 4.30 (м, 2Н), 3.74 (ддт, /= 33.9, 15.4, 3.0 Гц, Ш), 3.17 (с, ЗН), 3.01 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.48 -2.25 (м, 1Н), 1.21 - 0.86 (м, ЗН), 0.63 -0.48 (м, Ш).
248
Я\ / Л У-N
^-У^^дУ н
1 Jl N \ Т-ВГ
[М+Н]+: 559.0/561.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.81 (с, 0.5Н), 7.77 (с, 0.5Н), 7.74 - 7.69 (м, 2Н), 7.54 - 7.50 (м, 2Н), 7.39 (с, Ш), 5.81 (ушир.с, Ш), 3.96 - 3.67 (м, 6Н), 3.47 (дд, J = 8.9, 5.3 Гц, 0.5Н), 3.09 (с, ЗН), 3.05 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.57 - 2.36 (м, 2Н), 2.14 - 1.96 (м, 1Н), 1.94 - 1.82 (м, 0.5Н), 1.26 - 1.08 (м, 2Н), 1.08 - 0.97 (м, Ш), 0.77 - 0.64 (м, Ш).
249
[M+H]+: 517.1 / (400 МГц, CDC13) 5 7.79 (с, 1H), 7.64 - 7.51 (м, 4H), 7.39 (с, 1H), 5.84 (ушир.д, ./= 4.5 Гц, 1H), 4.10-3.90 (м, 2H), 3.79 - 3.60 (м, 2H), 3.39 - 3.28 (м, 2H), 3.07 (с, 3H), 3.04 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.54 - 2.44 (м, 1H), 1.95 - 1.85 (м, Ш), 1.84 - 1.73 (м, 1Н), 1.71-1.63 (м, Ш), 1.50 - 1\29 (м, 2Н), 1.22 - 1.04 (м, ЗН), 0.70-0.63 (м, Ш).
250
Л / N
[М+Н]+: 531.1 / (400 МГц, CDC13) 5 7.75 (с, Ш), 7.63 - 7.51 (м, 4Н), 7.40 (с, Ш), 5.88 (ушир.д, J= 4.5 Гц, 1Н), 4.00 - 3.89 (м, 2Н), 3.87 - 3.76 (м, 2Н), 3.46 - 3.30 (м, 2Н), 3.09 (с, ЗН), 3.04 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.52 - 2.39 (м, Ш), 1.71-1.49 (м, 5Н), 1.39 - 1.20 (м, 2Н), 1.20 - 0.99 (м, ЗН), 0.70 - 0.58 (м, 1Н).
251
^0 у Y^U-(f V-Br
HV-°H о
[М+Н]+: 674.0/676.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.88 (с, 0.5Н), 7.79 (с, 0.5Н), 7.70 (д, J = 8.1 Гц, 2Н), 7.53 - 7.48 (м, 2Н), 7.38 (с, 1Н), 6.36 (ушир.д, J= 6.1 Гц, 1Н), 6.08 (ушир.с, Ш), 3.92 - 3.73 (м, 2Н), 3.57 -3.32 (м, 2Н), 3.12 (д,/=2.5 Гц, ЗН), 3.04 (д, J = 4.8 Гц, ЗН), 2.98 - 2.82 (м, Ш), 2.72 - 2.53 (м, 1Н), 2.46 - 2.34 (м, 1Н), 2.29 - 1.38 (м, ЮН), 1.19 - 0.98 (м, ЗН), 0.67 - 0.56 (м, 1Н).
252
Д V-N \° У [N-(f V-CI
O''S-N^^N' \=/ о-1
[М+Н]+: 503.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.79 (д, J= 14.6 Гц, Ш), 7.64 - 7.50 (м, 4Н), 7.39 (с, Ш), 5.82 (ушир.с, Ш), 3.98 -3.68 (м, 5Н), 3.47 (дд, J = 8.9, 5.3 Гц, Ш), 3.09 (с, ЗН), 3.05 (д, /= 4.9 Гц, ЗН), 2.56 - 2.39 (м, 2Н), 2.14 - 1.98 (м, Ш), 1.89 (дт, J= 20.1, 6.4 Гц, 1Н), 1.24 - 1.09 (м, 2Н), 1.09 - 1.00 (м, 1Н), 0.74 - 0.67
(м, 1Н).
253
Л / N
[М+Н]+: 527.0/529.0 / (400 МГц, CDC13) 8 7.79 (с, Ш), 7.71 - 7.60 (м, 2Н), 7.52 -
7.39 (м, ЗН), 6.18 - 5.81 (м, Ш), 5.78
(ушир.д, J = 4.8 Гц, Ш), 4.36 (ддд, J =
18.8, 16.2, 5.2 Гц, Ш), 4.02 - 3.75 (м,
Ш), 3.18 (с, ЗН), 3.01 (д, J= 4.9 Гц, ЗН),
2.40 - 2.07 (м, Ш), 1.22 - 0.93 (м, ЗН),
0.69 - 0.42 (м, Ш).
254
Л / N
[М+Н]+: 483.0 / (400 МГц, CDC13) 6 7.78 (с, Ш), 7.57 - 7.47 (м, 4Н), 7.44 (с, Ш), 6.04 (дт, /= 55.5, 4.1 Гц, 1Н), 5.87 - 5.75 (м, Ш), 4.54 - 4.17 (м, 1Н), 4.03 - 3.75 (м, 1Н), 3.18 (с, ЗН), 3.00 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.44 - 2.17 (м, Ш), 1.19 - 0.96 (м, ЗН), 0.72-0.43 (м, Ш).
255
Л / N
х" N-(' У-N O'-^N^N W Н
[М+Н]+: 443.1 /(400 МГц, CDC13) 5 8.16 (д, J = 2.2 Гц, Ш), 7.87 (дд, J = 9.3, 2.4 Гц, Ш), 7.69 (с, Ш), 7.34 (с, 1Н), 6.75 -6.51 (м, 2Н), 6.10 (ушир.с, Ш), 3.89 -3.72 (м, 2Н), 3.08 (с, ЗН), 3.06 - 3.00 (м, 6Н), 2.46 - 2.35 (м, Ш), 1.23 (т, J - 7.1 Гц, ЗН), 1.12 - 0.95 (м, ЗН), 0.63 - 0.53 (м, 1Н).
256
Л V-N \° j [N-(f V-Br
O'-^N^A^N' \=/
[M+H]+: 560.9/562.9 / (400 МГц, CDC13) 5 7.67 (д, J - 3.1 Гц, 1H), 7.60 (д, J= 8.8 Гц, 2H), 7.41 (д, J= 8.8 Гц, 2H), 7.31 (с, Ш), 5.75-5.65 ушир.м, 1Н), 3.84-3.59 (м, 5Н), 3.28-3.18 (м, 1Н), 2.98 (с, ЗН), 2.94 (д, J = 4.7 Гц, ЗН), 2.40-2.29 (м, Ш), 2.22-2.10 (м, Ш), 2.06-1.91 (м, 1Н),1.77-1.54 (м, 2Н), 1.45-1.34 (м, 1Н), 1.07-0.98 (м, 2Н), 0.97-0.90 (м, Ш), 0.58-0.49 (м, 1Н).
257
Л / N
[М+Н]+: 517.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.76 (д, J= 3.5 Гц, Ш), 7.62-7.52 (м, 4Н), 7.41 (с, 1Н), 5.94-5.80 ушир.м, 1Н), 3.95-3.69 (м, 5Н), 3.39-3.30 (м, 1Н), 3.09 (с, ЗН), 3.04 (д, J= 4.9 Гц, ЗН), 2.51-2.40 (м, Ш), 2.33-2.21 (м, 1Н), 2.17-2.02 (м, Ш), 1.881.64 (м, 2Н), 1.58-1.46 (м, 1Н), 1.19-1.09 (м, 2Н), 1.07-0.99 (м, Ш), 0.68-0.60 (м, 1Н).
258
о /
0 ^
[М+Н]+: 545.0/547.0 / (400 МГц, CDC13) 5 7.75 (с, 1Н), 7.69 - 7.65 (м, 2Н), 7.51 -7.46 (м, 2Н), 7.44 (с, Ш), 5.76 (ушир.с, Ш), 4.06 д.(кв, J~ 14.4, 7.2 Гц, Ш), 3.84 д.(кв, J = 14.3, 7.3 Гц, Ш), 3.01 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.24 - 2.13 (м, 1Н), 1.30 -1.21 (м, ЗН), 1.19 - 1.06 (м, 2Н), 1.04 -0.95 (м, 1Н), 0.73 - 0.64 (м, Ш).
А, затем С
259
0 к
[М+Н]+: 501.1/503.1 / (400 МГц, CDC13) 5 7.75 (с, Ш), 7.59 - 7.48 (м, 4Н), 7.44 (с, Ш), 5.75 (ушир.с, 1Н), 4.06 д.(кв, J = ЫЗ, 7.2 Гц, 1Н), 3.84 д.(кв, J= 14.4, 7.3 Гц, Ш), 3.00 (д, J = 4.9 Гц, ЗН), 2.24 -2.13 (м, 1Н), 1.31 - 1.22 (м, ЗН), 1.19 -1.06 (м, 2Н), 1.04 - 0.95 (м, Ш), 0.74 -0.65 (м, Ш).
А, затем С
о J,
F TH
А, затем
260
[M+H]+: 527.0/529.0
F SV=N' \=/ 0 к
(^Применяя о-фторфенол на стадии а; ( Применяя 2-бромэтанол на стадии а и п-
фторанилин на стадии Ь; (3)применяя бромэтан на стадии а; (4)применяя и-фторанилин на
стадии Ъ\ (5)применяя бромэтан на стадии а и и-фторанилин или о-фторфенол на стадии Ь;
(6)применяя бромэтан на стадии а и о-фторфенол на стадии Ъ\ (7)применяя 2-бромэтанол на
стадии а и анилин на стадии Ъ\ (8)применяя о-фторфенол или га-фторфенол на стадии Ъ\
(9)применяя 5 -цикл опропил-6- {[2-( 1,3-Диоксо-1,3 -дигидро-2Н-изоиндол-2-
ил)этил] (метил сульфонил)амино } -2- {4- [(4-фторфенил)амино] фенил } -И-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид в качестве исходного вещества на стадии Ъ\ (10)применяя 2-(4-фторфенил)-Н-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид в качестве исходного вещества; (1 ^применяя 2-бромэтанол на стадии а и 3-бензилоксианилин на стадии Ь, с последующим удалением бензильной защитной группы; (12)применяя 2-бромэтанол на стадии а и 3-бензилоксианилин на стадии Ь; (13)применяя 2-бромэтанол на стадии а и фенол на стадии Ь; (14)со стадии Ь, применяя 6-[2-ацетамидоэтил(метилсульфонил)амино]-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-индазол-3-карбоксамид в качестве исходного вещества; '15)применяя уксусную кислоту на стадии с; (16)применяя бромэтан на стадии а и изопропиламин на стадии Ь; (17:> применяя иодметан на стадии Ь; (18)применяя 4-бромбутиронитрил на стадии Ь. Биологические данные Анализ ингибирования HCV'полимеразы
Реакции с HCV полимеразой проводили с использованием модифицированного метода, описанного в статье Howe et ah, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004 48(12): 4813-4821. Реакционные смеси имели следующие финальные концентрации: 0.5% ДМСО, 50 нМ, lb (ВК) NS5b А21, 20 мМ Tris-HCl рН 7.5, 5 мМ MgCl2, 5 мМ МпС12, 3 мМ DTT, 0.05% BSA, 0.2 Ед/мкл RNasin, 10 мкг/мл Poly(rC) template, GTP (at Km) и 0.05 мкКи/мкл P-GTP в общем объеме реакционной смеси 50 мкл. Соединения анализировали при последовательном трехкратном разбавлении, например, начиная с 50 мкМ. Реакции инициировали добавлением GTP и завершали через 1 час добавлением 50 мкл ледяного
0.2M раствора ЭДТА. Завершившиеся реакции переносили в 96-луночные планшеты для фильтрования DEAE, несвязанные нуклеотиды смывали с фильтров и добавляли 50 мкл сцинтилляционной жидкости перед считыванием в сцинтилляционном детекторе. Аналогично проводили анализ с NS5b А21 полимеразой генотипа За (VRL-69), применяя практически ту же методику.
Вычисляли концентрацию соединения, которая уменьшала включение 33P-GTP на 50% (IC50), используя нелинейную регрессию.
Далее перечислены репрезентативные значения IC50 (мкМ) в случае полимеразы lb для избранных соединений по настоящему изобретению, полученные в анализе ингибирования HCV полимеразы, где значения IC50 (мкМ) находятся в интервалах: А: < 0.99 мкМ
85 86 Анализ HCVрепликона
Субгеномная репликонная клеточная линия генотипа lb (Con 1) в соответствии с
работой Blight et ah, Science 2000 290: 1972-1974, модифицированная для экспрессирования гена-репортера люциферазы Renilla, использовалась для оценки противовирусной активности испытуемых соединений. Культуры клеток выдерживали в суб-конфлюентном состоянии в DMEM (модифицированная по способу Дульбекко минимальная среда Игла) с глютамином, 10% инактивированной нагреванием бычьей эмбриональной сывороткой (FBS) и G418 (Geneticin(r)).
Для проведения анализа, клетки высевали с плотностью 7000 клеток/лунка в 96-луночный планшет для культур тканей- в культуральной среде, не содержащей G418. Соединения анализировали при последовательном трехкратном разбавлении, например, начиная с 50 мкМ. После 72 часов инкубирования при 37°С и 5% СОг, активность люциферазы Renilla количественно оценивали с помощью системы анализа люциферазы Renilla Promega или Renilla-Glo(tm) (Promega corporation). Такой же метод применяли для анализов репликона с использованием субгеномных репликонных клеточных линий генотипа 1а и 2а, при плотности высевания клеток 5000 клеток/лунка для линий клеток 2а.
Вычисляли концентрацию соединения, которая уменьшала активность люциферазы на 50%) (ЕС50), используя нелинейную регрессию.
Далее перечислены репрезентативные значения ЕС50 в случае полимеразы lb для избранных соединений по настоящему изобретению, где значения ЕС50 (мкМ) находятся в интервалах: А: < 0.99 мкМ
100
111
112
113
116
117
118
119
120
122
123
131
134
135
136
138
140
156
160
161
164
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
177
179
180
181
183
186
188
189
190
191
192
194
197
199
200
201
202
204
205
206
209
212
213
214
215
216
220
222
223
225
230
231
232
233
234
235
236
237
239
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
257
> .99 мкМ
101
102
104
105
106
107
108
114
143
144
145
178
182
184
218
219
221
130
132
139
203
208
227
129
133
142
163
165
176
210
211
217
157
159
195
126
127
128
151
155
162
196
198
207
258
152
153
154
115 124 125 146 147 148 185 187 193 224 226 238 С: 10.0-49.99 мкМ
8 12 58 141 149 150 229 240 Исследование цитотоксичности
Цитотоксичность соединений в отношении рпеликонных клеток генотипа lb определяли по метаболизму красителя для прижизненной окраски клеток 3-(4,5-диметилтиаксол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида (МТТ, например см. Watanabe et al., Journal of Virological Methods 1994 48:257-265). Планшеты готовили так же, как описано для анализа HCV репликона, и оценивали цитотоксичность испытуемых веществ спустя три дня. В планшеты добавляли МТТ, после чего три часа инкубировали при 37°С. Лунки сушили досуха и добавляли формазановый краситель, растворенный в изопропаноле. Считывали значения поглощения при 540/690 нм. Вычисляли концентрацию соединения, которая уменьшала жизнеспособность клеток на 50% (СС50), используя нелинейную регрессию. В целом, соединения по настоящему изобретению показали низкую цитотоксичность со значениями СС50 > 50 мкМ. Активность в отношении разных генотипов HCV
Соединения по настоящему изобретению тестировали в анализе HCV репликона для генотипа lb, la и 2а, и в тестах на HCV полимеразе для генотипов lb и За, как описано ранее. Результаты, полученные для репрезентативных соединений по настоящему изобретению в отношении четырех основных HCV генотипов, представлены в Таблице 2.
0.11
0.07
0.34
0.38
0.02
0.12
0.10
0.20
0.74
0.02
0.36
0.10
1.03
0.30
0.02
0.26
0.67
1.43
0.30
0.05
0.18
0.17
2.86
0.08
0.05
0.32
0.12
0.36
0.02
0.08
0.07
0.05
0.18
0.07
0.04
0.10
0.08
0.46
0.16
0.03
0.09
0.07
1.08
0.43
0.02
111
1.17
0.34
2.05
2.92
0.26
112
0.41
0.13
2.73
1.90
0.04
117
0.43
0.07
0.15
0.34
0.07
119
0.13
0.24
2.70
1.20
0.03
120
0.11
0.09
14.38
3.69
0.08
131
0.37
0.14
3.79
0.45
0.47
134
0.09
0.11
5.02
0.54
0.03
136
1.55
0.27
1.80
1.53
0.82
156
0.25
0.21
1.51
0.21
0.07
160
0.07
0.09
0.78
0.34
0.04
164
0.52
0.21
0.62
0.01
0.04
166
0.16
0.02
0.34
0.02
0.03
171
0.31
0.21
4.26
0.28
0.04
172
0.11
0.06
1.83
0.06
0.04
174
0.13
0.11
1.73
0.06
0.03
175
0.10
0.06
0.08
0.26
0.03
177
0.28
0.07
0.31
0.11
0.06
179
0.26
0.07
0.52
0.18
0.03
180
0.37
0.14
1.11
0.57
0.05
189
0.13
0.03
0.23
0.08
0.05
190
0.83
0.07
0.43
0.09
0.04
191
0.43
0.19
2.59
0.40
0.02
200
0.22
0.17
1.05
0.65
0.04
216
0.18
0.04
0.68
0.13
0.02
234
0.14
0.08
0.42
0.24
0.02
235
0.09
0.04
0.14
0.28
0.03
Испытания комбинаций на репликонных клетках
Субгеномная репликонная клеточная линия генотипа lb (Con 1) в соответствии с работой Blight et al., Science 2000 290: 1972-197r4, модифицированная для экспрессирования гена-репортера люциферазы Renilla, использовалась для оценки синергии испытуемых соединений. Культуры клеток выдерживали в суб-конфлюентном состоянии в DMEM (модифицированная по способу Дульбекко минимальная среда Игла) с глютамином, 10% инактивированной нагреванием бычьей эмбриональной сывороткой (FBS) и G418 (Geneticin(r)).
Для проведения анализа, клетки высевали с плотностью 7000 клеток/лунка в 96-луночный планшет для культур тканей в культуральной среде, не содержащей G418. Концентрацию соединения, которая уменьшала активность люциферазы на 50% (ЕС50) определяли независимо для каждого соединения и использовали для установления диапазона концентраций для экспериментов с комбинациями. Каждое соединение тестировали по отдельности и в комбинации, применяя 3-кратные серии разбавлений выше и ниже значений ECso- Соотношение 2 испытуемых соединений оставалось постоянным для всего диапазона разбавлений. Независимо определяли цитотоксичность индивидуальных соединений, и диапазон разбавлений находился ниже концентрации соединения, которая уменьшает жизнеспособность клеток на 50% (СС50). После 72 часов инкубирования при 37°С и 5% СО2, активность люциферазы Renilla количественно оценивали с помощью системы анализа люциферазы Renilla Promega (Promega corporation).
Анализировали полученные результаты и оценивали уровень синергии посредством построения 3D диаграмм синергии с использованием MacSynergy(tm) II (Prichard, М. N., К. R. Aseltine, and С. Shipman, Jr. 1993. MacSynergy II. Version 1.0. User's manual. University of Michigan, Ann Arbor.). Было показано, что комбинации ингибитора по настоящему изобретению и HCV ингибитора, нацеленного на другой белок вируса, или
имеющего другой механизм ингибирования NS5b полимеразы, демонстрируют сильную синергию. Соединение 175 было выбрано в качестве репрезентативного примера соединений по настоящему изобретению для изучения синергии. 3D диаграммы синергии, изображенные на Фиг. 1, 2 и 3, показывают статистически значимую синергию (95% доверительные интервалы) для различных бинарных комбинаций соединения 175 и ингибитора нуклеозида NS5b (Фиг. 1), ингибитора протеазы NS3/4a (Фиг. 2) и ингибитора NS5a (Фиг. 3). Ни одно из соединений не продемонстрировало цитотоксичность в диапазоне концентраций, протестированном в экспериментах с комбинациями.
Во всем тексте описания и следующей далее формулы изобретения, если контекст не требует иного, слово "включает", и его вариации, такие как "включая", следует понимать как включение указанного числа или стадии или группы чисел или стадий, но не исключение любого другого числа или стадии или группы чисел или стадий.
Ссылка в настоящем описании на любую предшествующую публикацию или полученную из нее информацию, или на любой известный факт, не следует понимать как указание или признание или предположение в какой-либо форме, что указанная более рання публикация или полученная из нее информация или известный факт является частью общедоступного известного знания в той области науки, к которой относится настоящее описание.
Zi и Z2 каждый независимо выбран из С-Н, С-галогена, С-Смалкила, С-С1.4 алкилгалогена, С-Смалкокси, С-Смалкоксигалогена и N; Ri выбран из Н, Ci-балкила, С2-балкенила, Сг-балкинила, Ci-балкокси, галогена, С^алкилгалогена, С1-4алкоксигалогена, Сз-7Циклоалкила, Сз-7Циклоалкенила, 5-6-членного гетероциклила и 5-6 членного гетероарила, и где алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил в каждом отдельном случае могут быть необязательно замещенными;
R2 выбран из галогена, Ci-балкила, Сг-балкенила, NO2, N(Rs)2, NR5R6, NR6(S02Rs), S02N(Rg)2, SRg, C(Rs)2S02R8, NR5C(=0)Rg, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил-R?, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклил^7, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарил^;
R3 выбран из арила, арил-Х-арила, арил-Х-гетероарила, гетероарила, гетероарил-Х-гетероарила и гетероарил-Х-арила, где X представляет собой [C(Rs)2]p, О, S, S(=0), S02, NR5, С-О, CF2, C(=0)NR5 или NRsC(=0), где р равно 1, 2 или 3, и где арил и гетероарил в каждом отдельном случае могут быть необязательно замещенными, и дополнительно где арил предпочтительно представляет собой фенил, и гетероарил предпочтительно представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R4 представляет собой Н, Смалкил, Сг^алкенил, С2-4алкинил или Сз_7Циклоалкил, предпочтительно Смалкил;
Rs в каждом отдельном случае независимо представляет собой Н или необязательно замещенный Ci-балкил;
Re выбран из Н, Ci-балкила, Сг-валкенила, Сг-балкинила, Сивалкокси, Ci-балкилгалогена, d. балкоксигалогена, Rg, СибалкилЛ^, Cl.6aлкил-OR8, Ci-eatnoui-SRg, Cl.6aлкил-S(=0)R8, С\. 6aлкил-S02R8, Cl-бaлкил-N(R8)2, С1-балкил-С(=0)^8, Ci_6anKHn-0(C=0)-R8, Сьвалкил-C(=0)0-R8, CI.6ЈUIKM-C(=0)N(R8)2, CI.6MKM-NR5C(=0)-R8, Ci.6ЈUiKrni-NR5S02-R8, Cj.
6^KM-S02NR5-R8 и CI.6^KM-C(=0)NR5S02R8, и где алкил, алкенил, алкинил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил в каждом отдельном примере Re могут быть необязательно замещенными;
R8 в каждом отдельном случае независимо представляет собой Н, необязательно замещенный Ci-балкил, необязательно замещенный Сг-балкенил, необязательно замещенный (Сьбалкил^-арил, необязательно замещенный (С1-балкил)ч-Сз-7Циклоалкил, необязательно замещенный (С1-балкил)ч-5-6-членный гетероциклил или необязательно замещенный (С1-балкил)ч-5-6-членный гетероарил, предпочтительно каждый R8 независимо представляет собой Н или необязательно замещенный Ci-балкил; q равно 0 или 1; и
R7 выбран из необязательно замещенного (Сьбалкил^-К^)^ необязательно замещенного (С1-балкил)ч-арила, необязательно замещенного (С1-балкил)ч-5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного (Cl-6aлкил)q-NR5C(=0)-(Cl-6aлкил)q-apилa, необязательно замещенного (Cl-6aлкил)q-C(=0)NR5-(Cl-6aлкил)q-apилa, необязательно замещенного (Ci_6 алкил)ч-С(=0)№15-(С1.балкил)ч-5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного (Cl.6aлкил)q-NR5C(=0)-(Cl.6aлкил)q-5-6-члeннoгo гетероарила.
2. Соединение по п. 1, где Ъ\ и Z2 каждый представляет собой С-Н.
3. Соединение по п. 1, где Ri представляет собой Н.
4. Соединение по п. 1, где Ri выбран из необязательно замещенного Ci-балкила, необязательно замещенного Сг-залкенила, необязательно замещенного Сг-залкинила, необязательно замещенного Ci-залкокси, галогена, Ci-залкилгалогена, С\. залкоксигалогена, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного 5-6 членного гетероарила, С5-бЦиклоалкенила и Сз-бЦиклоалкила.
5. Соединение по п. 1,2 или 4, где Ri представляет собой циклопропил.
6. Соединение по любому из пп. 1 - 5, где R2 необязательно имеет заместители и выбран из арила, арил-R?, 5-6-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероарил^7.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, где R2 выбран из NReCSChRs), S02N(Rg)2, C(R5)2S02R8 и NR5C(=0)R8.
8. Соединение по п. 7, где R2 представляет собой NR^SC^Rs), и R5 представляет собой Ci-балкил или Ci-залкил, замещенный галогеном.
9. Соединение по п. 7 где R6 представляет собой необязательно замещенный С^б
алкил.
10. Соединение по п. 9, где R$ представляет собой -(CH2)n-Ri0, где п представляет
собой целое число, выбранное из 0, 1,2 или 3, и Rio выбран из Н, Ci-залкила, Сг-залкенила,
Ci-залкокси, галогена, d-згалогеналкила, Ci-згалогеналкокси, ОН, ORn, СьзалкилОН, СН(С1.3алкилОН)2, C02H, CH(C02H)2, C02Rn, СН(С02С1.3алкил)2, ОС(=0)Н, OC(=0)Rn, SRu, S(=0)Rn, SO2R11, S02NH2, SO2NHR11, S02N(Rn)2, NHS02Rn, NRnS02R,i, CN, NH2, NHRn, N(Rn)2, NHC(=0)H, NHC(=0)Rn, NRnC(=0)Rn, C(=0)NH2, C(=0)NHRlb C(=0)N(Rn)2, C(=0)NHS02Rn, C(=0)NRnS02Rii, Сз^циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила; где каждый Rn независимо выбран из Ci-залкила, Сз-бЦиклоалкила, Сз-бциклоалкенила, фенила, Ci-залкил фенила, 5-6-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила и С1-залкил-5-6-членного гетероарила; и где каждый алкильный, циклоалкильный, арильный, гетероциклильный, гетероарильный или -(СН2)- фрагмент в случае присутствия может необязательно быть дополнительно замещенным.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где R3 необязательно имеет заместители и выбран из фенила, фенил-Х-фенила, фенил-Х-гетероарила, гетероарила, гетероарил-Х-гетероарила и гетероарил-Х-фенила, где гетероарил представляет собой 6-членный гетероарил.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где X представляет собой О, S или NR5.
13. Соединение по любому из пп. 1 -12, где R4 представляет собой Ci-залкил.
14. Соединение по п. 1, которое представляет собой соединение формулы (1а), его соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры
(1а)
где
Zi и Z2 каждый представляет собой СН; Y представляет собой СН или N;
Ri представляет собой Н, С3-бЦиклоалкил, Ci-балкил, галоген или Ci-балкокси; R2 представляет собой NR6(S02R5), S02N(R8)2, C(R5)2S02, NR5C(=0)R8, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил;
R6 выбран из Н, необязательно замещенного Ci-балкила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила;
R5 представляет собой Н или необязательно замещенный Ci-балкил;
R8 представляет собой Н или необязательно замещенный Ci-балкил;
R9 представляет собой Н или один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, Ci-балкила, Сг-балкенила, Ci-залкилгалогена, Ci-балкокси, Ci-балкиламино, С3. бциклоалкила и Х-необязательно замещенного фенила; и X представляет собой О или NR5.
15. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
1) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л^-метил-6-[(ме1илсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
2) 5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-7У-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
3) 5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-6-[(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино]-7У-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
4) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
5) 5 -циклопропил-2- {4- [(2-фторфенил)амино] фенил } -6-[(3 -гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
6) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- {[2-( 1,3 -диоксо-1,3 -дигидро-2Я-изоиндол-2-ил)этил] (метил сульфонил)амино}-А^-метил-2#-индазол-3-карбоксамид;
7) 6-[(2-аминоэтил)(метилсульфонил)амино]-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л^ метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
8) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-7У-метил-6-[(метилсульфонил){2-[(2Я-тетразол-5-илацетил)амино]этил}амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
9) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(2- {[(4-фторбензил)сульфонил]амино}этил)(метилсульфонил)амино]-Л^-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
10) 2-(4-фторфенил)-5-метокси-Лг-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
11) 6-[(2-{[/ирет-бутил(диметил)силил]окси}этил)(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-5-метокси-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
12) 2-(4-фторфенил)-6-[2-гидроксиэтил(метилсульфонил)амино]-5-метокси-Л^-метил-индазол-3 -карбоксамид;
13) 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Л'-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
14) 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-[(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино] -N-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
15) 2-[(2-{[5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)-27/-индазол-6-ил] (метилсульфонил)амино} этокси)карбонил] бензойная кислота;
16) 6-(3-аминофенил)-2-(4-фторфенил)-Л'-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
17) 2-( {3-[5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил] фенил } карбамоил)бензойная кислота;
18) 5-циклопропил-2-[4-(2-фторфенокси)фенил]-6-[(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино]-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
19) 5-циклопропил-2-{4-[(4-фторфенил)амино]фенил}-6-[(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино]-Лг-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
20) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-Л'-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
21) 5-циклопропил-2-{4-[(4-фторфенил)амино]фенил}-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-Лг-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
22) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2- {4-[(4-фторфенил)амино]фенил}-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
23) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
24) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино]-Л^-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
25) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2- {4-[(2-фторфенил)амино]фенил}-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
26) 5-циклопропил-2- {4-[(2-фторфенил)амино] фенил} -6- [(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино]-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
27) 5-циклопропил-6-[(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино]-7У-метил-2-[4-(фениламино)фенил]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
28) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-[4-(2-фторфенокси)фенил]-Л^-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
29) 5-циклопропил-2-[4-(2-фторфенокси)фенил]-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
3 0) 5-циклопропил-2- [4-(4-фторфенокси)фенил] -6-[(3 -
гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-/У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид; 31) 5-циклопропил-2-{4-[(4-фторфенил)амино]фенил }-7У-метил-6-
[(метилсульфонил){2-[(2Я-тетразол-5-илацетил)амино]этил}амино]-2Я-индазол-3
карбоксамид;
2-(4-фторфенил)-6-[(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино]-Л'-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
5-циклопропил-2-[4-(3-гидроксианилино)фенил]-6-[2-гидроксиэтил(метилсульфонил)амино]-К-метил-индазол-3-карбоксамид; 2-[4-(3-бензилоксианилино)фенил]-5-циклопропил-6-[2-гидроксиэтил(метилсульфонил)амино]-М-метил-индазол-3-карбоксамид;
5- циклопропил-6-[2-гидроксиэтил(метилсульфонил)амино]-М-метил-2-(4-феноксифенил)индазол-3-карбоксамид;
6- [2-ацетамидоэтил(метилсульфонил)амино]-5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-1Ч-метил-индазол-3-карбоксамид;
6-[2-ацетамидоэтил(метилсульфонил)амино]-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Н-метил-индазол-3 -карбоксамид;
5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-,У-метил-2-[4-(пропан-2-иламино)фенил]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
5- циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-Л/-метил-6-[метил (метил сульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
6- [(3-цианопропил)(метилсульфонил)амино]-5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид; 2-(4-бромфенил)-5-метокси-Лг-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
5-бром-2-(4-фторфенил)-7У-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
5-циклопропил-2-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-Л'-метил-6-[(метил сульфонил)амино] -2Я-индазол-3 -карбоксамид;
2- (4-хлорфенил)-5-циклопропил-Лг-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-
3- карбоксамид;
5-циклопропил-2-(3-фтор-4-метилфенил)-Лг-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
2-(4-бром-3-фторфенил)-5-циклопропил-7У-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
2-(4-Бромфенил)-5-циклопропил-6-{[(дифторметил)сульфонил]амино}-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид
48) 6-[ацетил(этил)амино]-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
49) 5 -циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-иод-Лг-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
50) 5 -циклопропил-6- [(3 -гидроксипропил)(метил сульфонил)амино] -К-метил-2- [4-(пропан-2-ил)фенил]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
51) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{[2,3-дигидроксипропил](метилсульфонил)амино}-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
52) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6- {(метилсульфонил)[ 1 -(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
53) 5 -циклопропил-2-(4-цикл опропил фенил)-6- [(3 -гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
54) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-1Ч-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
55) 5 -цикл опропил-6- [(3 -ги дроксипропил)(метил сул 1.фонил)амино] -2-(4-метоксифенил)-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
56) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[(3,3-дифторпропил)(метилсульфонил)амино]-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
57) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[(3-фторпропил)(метилсульфонил)амино]-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
58) 4-[(3-{[5-циклопропил-2-{4-[(4-фторфенил)амино]фенил}-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)амино]-4-оксобутановая кислота;
59) 6- {[3 -(ацетиламино)пропил](метилсульфонил)амино} -2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
60) 6-{[3-(ацетиламино)пропил](метилсульфонил)амино}-5-циклопропил-К-метил-2-{4- [(2-метилпропил)амино] фенил} -2Н-индазол-3-карбоксамид;
61) 6- {[3 -(бета-аланиламино)пропил] (метил сульфонил)амино } -2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
62) 2-(4-бромфенил)-6-[ {3-[(циклобутилкарбонил)амино]пропил} (метилсульфонил)амино]-5-циклопропил-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
63) (lR,2S)-2-[(3-{ [2-(4-бромфенил)-5 -циклопропил-3 -(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)карбамоил] циклопентанкарбоновая кислота;
64) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-{[3-({[4-метилморфолин-3-
ил] карбонил } амино)пропил] (метил сульфонил)амино } -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
65) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- {[3-(диметиламино)пропил] (метилсульфонил)амино} -М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
66) метил 4-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)амино]-4-оксобутаноат;
67) К-(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)-М'-(пропан-2-ил)бутандиамид;
68) 4-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метил су льфонил)амино } пропил)амино] -4-оксобутановая кислота;
69) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{[3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропил](метилсульфонил)амино}-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
70) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-{(метилсульфонил)[3-(2-оксоими дазо лидин-1 -ил)пропил ] амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
71) 5-этенил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
72) 5-этил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
73) 5-(циклопент-1-ен-1-ил)-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
74) 5-циклопентил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
75) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-5-(3-тидроксипроп-1-ин-1-ил)-Н-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
76) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-5-[(12)-3-гидроксипроп-1-ен-1-ил ] -К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
77) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-5-этинил-2-(4-фторфенил)-№метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
78) 5-(дифторметокси)-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
79) 5-циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-Н-метил-2-{4-[(пропан-2-илокси)метил]фенил}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
8 0) 6- [4-ацетил-1 -бензилпирролидин-3 -ил] -2-(4-бром фенил)-5 -циклопропил-К-метил-
2Н-индазол-3 -карбоксамид; 81) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(2Е)-4-гидроксибут-2-ен-2-ил]-М-метил-2Н-
индазол-3-карбоксамид;
82) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(22)-4-гидроксибут-2-ен-2-ил]-М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
83) 5-циклопропил-6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-2-(4-фторфенил)-М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
84) 5 -циклопропил-6-( 1 -этил-1 Н-имидазол-2-ил)-2-(4-фторфенил)-К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
85) этил 5-[5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2-(4-метилфенил)-2Н-индазол-6-ил]-5-(метилсульфонил)пентаноат;
86) 5-циклопропил-К-метил-2-(4-метилфенил)-6-[1-(метилсульфонил)пропил]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
87) 5-циклопропил-6-(этилсульфамоил)-2-(4-фторфенил)-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
88) этил 4-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метил сульфонил)амино} бутаноат;
89) 4-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}бутановая кислота;
90) М-[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил]-М-(метилсульфонил)-бета-аланин;
91) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-{(метилсульфонил)[3-оксо-3-(пропан-2-иламино)пропил ] амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
92) бутан-2-ил 4- {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метил сульфонил)амино} бутаноат;
93) фенил 4-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил ] (метил сульфонил)амино} бутаноат;
94) [(2,2-диметилпропаноил)окси]метил 4-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}бутаноат;
95) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- {[2-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)этил] (метил сульфонил)амино } -1Ч-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
96) 2-(4-бромфенил)-5 -циклопропил-6- {[4-гидрокси-З -(гидроксиметил)бутил](метилсульфонил)амино}-Ы-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
97) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-> 1-метил-6- {(метилсульфонил)[2-(2-оксо-1,3-диоксан-5 -ил)этил ] амино } -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
98) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-6-[(метилсульфонил)(проп-2-ен-1-ил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
82)
99) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6- {[3-(метилсульфанил)пропил](метилсульфонил)амино}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
100) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-{(метилсульфонил)[3-(метилсульфонил)пропил] амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
101) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-{[3-(метилсульфинил)пропил](метилсульфонил)амино}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
102) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил)(3-сульфамоилпропил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
103) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-( 1,1 -диоксидо -1,2,5-тиазолидин-2-ил)-К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
104) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Н-метил-6-(5-метил-1,1 -диоксидо-1,2,5-тиазолидин-2-ил)-2Н-индазол-3-карбоксамид;
105) 5-циклопропил-М-метил-2-{4-[(2-метилпропил)амино]фенил}-6-(2-оксопирролидин-1 -ил)-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
106) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{[2-гидроксипропил](метилсульфонил)амино}-> 1-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
107) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-6-[(метилсульфонил)(пиперидин-4-ил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
108) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6- {(метил сульфонил) [ 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
109) 2-(6-бензилокси-3-пиридил)-5-циклопропил-6-(метансульфонамидо)-7У-метил-индазол-3-карбоксамид;
110) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-[6-(изобутиламино)-3-пиридил]-iV-метил-индазол-З -карбоксамид;
111) 5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-Л'-метил-6-{(метилсульфонил)[3-(пиперидин-1 -ил)пропил] амино } -2#-индазол-3 -карбоксамид;
112) 5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-К-метил-6-{(метилсульфонил)[2-(морфолин-4-ил)этил] амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
113) 5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-К-метил-6-[(метилсульфонил)(пропил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
114) 5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-Ы-метил-6-{(метилсульфонил)[2-(пипери дин-1 -ил)этил ] амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
115) 2-({3-[{5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил} (метилсульфонил)амино]пропокси} карбонил)бензойная кислота;
82)
116) 3-{[5-циклопропил-2-{4-[(4-фторфенил)амино]фенил}-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метилсульфонил)амино} пропил ацетат;
117) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-М-метил-2- {4-[(2-метилпропил)амино] фенил} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
118) 3-[{5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил}(метилсульфонил)амино]пропил пиразин-2-карбоксилат;
119) 6- {[3-(ацетиламино)пропил](метилсульфонил)амино} -5-циклопропил-2- {4-[(4-фторфенил)амино] фенил } -1Ч-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
120) 5-циклопропил-2-{4-[(4-фторфенил)амино]фенил}-6-[{3-[(фуран-3-илкарбонил)амино]пропил}(метилсульфонил)амино]-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
121) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-М-метил-2-[4-(2-метилпропокси)фенил] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
122) 5-циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-К-метил-2-{4-[(2-метилпропил)амино] фенил} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
123) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-{4-[(2-фторфенил)амино]фенил}-5-метокси-М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
124) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-5-метокси-К-метил-2-{4-[(2-метилпропил)амино]фенил}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
125) 6- [этил (метил сульфонил)амино] -5 -метокси-Ы-метил-2-фенил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
126) 2-{4-[(2-фторфенил)амино]фенил}-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-5-метокси-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
127) 5-циклопропил-2-{4-[(4-фторфенил)амино]фенил}-К-метил-6-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-индазол-3-карбоксамид;
128) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-( 1,1 -диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)-К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
129) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-К-метил-5-(проп-1-ен-2-ил)-2Н-индазол-3-карбоксамид;
130) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-К-метил-5-(пропан-2-ил)-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
131) этил н-[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил]-К-(метилсульфонил)-бета-аланинат;
82)
132) 5-бром-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
133) 2-(4-бромфенил)-5 -циклопропил-6- {[3 -
(глицил амино)пропил] (метил сульфонил)амино } -М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
134) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил){3-[(метил сульфонил)амино] пропил} амино] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
135) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-> 1-метил-6-[{3-[метил(метилсульфонил)амино]пропил}(метилсульфонил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
136) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил ] -К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
137) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
13 8) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
139) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-К,5-диметил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
140) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил)(пиридин-4-илметил)амино] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
141) этил н-[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил]-К-(метилсульфонил)глицинат;
142) 5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-[этил(метилсул]> фонил)амино]-2-(4-фторфенил)-]М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
143) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-{[4-(метиламино)-4-оксобутил](метилсульфонил)амино}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
144) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-Ы-метил-5-(проп-1-ен-1-ил)-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
145) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-К-метил-5-пропил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
146) 2-[(3 - {[5 -циклопропил-3 -(метилкарбамоил)-2- {4-[(2-метилпропил)амино] фенил } -2Н-индазол-6-ил] (метилсульфонил)амино } пропил)карбамоил] бензойная кислота;
147) 2- [(3 - {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3 -(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)карбамоил]бензойная кислота;
139)
148) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-{[3-(метиламино)-3-оксопропил](метилсульфонил)амино}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
149) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-5-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-
1- ил)-Н-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
150) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил) {З-оксо-3-[(фенилсульфонил)амино]пропил}амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
151) N-(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метил сульфонил)амино} пропил)-М'-метилбензол-1,2-дикарбоксамид;
152) N-(3- {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метил карбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)-К'-метилбутандиамид;
153) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил) {3-оксо-3-[(тиофен-
2- илсульфонил)амино]пропил}амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
154) 2-(4-бромфенил)-5 -циклопропил-6- [(3 - {[(4-фторфенил)сульфонил] амино } -3 -оксопропил)(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
155) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{[3-(диметиламино)-3-оксопропил] (метил сульфонил)амино }-К-метил-2Н-ин дазол-3-карбоксамид;
156) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-6-[{3-[(2-метилпропаноил)амино]пропил}(метилсульфонил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
157) 5 -циклопропил-2-(4-фторфенил)-1Ч-метил-6-( 1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
158) 5 -циклопропил-2-(4-фторфенил)-Н-метил-6-( 1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
159) 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-[5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-Ы-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
160) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[{3-[(фуран-3-илкарбонил)амино]пропил}(метилсульфонил)амино]-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
161) 2-(4-бромфенил)-5 -циклопропил-6- [ { 3 - [(3 -метоксипропаноил)амино]пропил}(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-
3- карбоксамид;
162) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- {[3-(этиламино)-3-
оксопропил] (метил сульфонил)амино} -> 1-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
163) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-М-метил-5-(2-метил-1,3-тиазол-
4- ил)-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
164) этил 4-[(3- {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил ] (метил сульфонил)амино } пропил)амино] -4-оксобутаноат;
165) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6- {(метилсульфонил)[3-оксо-3-(пропил амино)пропил ] амино} -2Н-ин дазол-3 -карбоксамид;
166) 6- {[3 -(бензоиламино)пропил] (метил сульфонил)амино} -2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
167) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(3- {[(1 -метил- 1Н-имидазол-4-ил)карбонил]амино}пропил)(метилсульфонил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
168) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил){3-[(1,2-оксазол-4-илкарбонил)амино] пропил} амино] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
169) 2-(4-бромфенил)-5 -циклопропил-6- {[3 -(1,3 -диоксо-1,3 -дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пропил](метилсульфонил)амино}-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
170) 5-(цианометокси)-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
171) 2-(4-бромфенил)-6- {[3-(бутаноиламино)пропил](метилсульфонил)амино} -5-циклопропил-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
172) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил) {3-[(трифторацетил)амино]пропил}амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид
173) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(3-{[(5-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]амино} пропил)(метилсульфонил)амино]-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
174) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(3-{[(5-метил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил ] амино } пропил)(метилсульфонил)амино] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
175) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
176) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил)(3- {[(1 -
окси допиридин-3 -ил)карбонил] амино} пропил )амино] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
177) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(3-{[(2-метоксипиридин-4-ил)карбонил]амино}пропил)(метилсульфонил)амино]-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
178) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил) {3-[(пиридазин-4-илкарбонил)амино] пропил} амино] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
179) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-1Ч-метил-6-[(3- {[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-З-ил)карбонил]амино}пропил)(метилсульфонил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
177)
180) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- [(3 - {[(1,5 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] амино } пропил)(метилсульфонил)ам ино] -М-метил-2Н-ин дазол-3 -карбоксамид;
181) 2 -(4-бромфенил)-5 -циклопропил-6- [ {3 - [(фуран-2-илкарбонил)амино]пропил}(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
182) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-{[3-({[1-метил-5-оксопирролидин-3-ил]карбонил}амино)пропил](метилсульфонил)амино}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
183) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[{3-
[(цикл опропилкарбонил)амино] пропил} (метил сульфонил)амино] -М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
184) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- {[4-(этиламино)-4-оксобутил](метилсульфонил)амино}-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
185) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[ {3-[СЫ,М-диметил-бета-аланил)амино] пропил} (метилсульфонил)амино] -М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
186) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-6- {(метил сульфонил) [3-( {[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3 -ил] карбонил } амино)пропил ] амино } -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
187) (18,28)-2-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)карбамоил] циклогексанкарбоновая кислота;
188) (1К,68)-6-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил ] (метил су льфонил)амино } пропил)карбамоил ] циклогекс-3 -ен-1 -карбоновая кислота;
189) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[{3-[(2-фтор-3-метоксибензоил)амино]пропил}(метилсульфонил)амино]-Н-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
190) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- [(3 - {[(2-метоксипиридин-З -ил)карбонил] амино } пропил)(метилсульфонил)амино] -1Ч-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
191) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил){3-[(пиридин-3-илкарбонил)амино] пропил} амино] -2Н-индазол-3 - карбоксамид;
192) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-М-метил-2-[4-(проп-1-ен-2-ил)фенил]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
193) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[{4-[(этилсульфонил)амино]-4-оксобутил} (метил сул ьфонил)амино] -ГЧ-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
184)
194) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-{(метилсульфонил)[3-(2-оксопирролидин-1 -ил)пропил ] амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
195) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6- {(метилсульфонил)[пирролидин-3-ил]амино}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
196) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил)(4-оксо-4-
{[(трифторметил)сульфонил] амино } бутил)амино ] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
197) 6- {[3-(бензоиламино)пропил] (метил сульфонил)амино} -2-(4-хлорфенил)-5 -циклопропил-Н-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
198) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[{4-[(диметилсульфамоил)амино]-4-оксобутил}(метилсульфонил)амино]-> 1-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
199) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6- {[3-(диметиламино)пропил](метилсульфонил)амино}-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
200) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-{(метилсульфонил)[3-(морфолин-4-ил)пропил] амино} -2Н-ин дазол-3 -карбоксамид;
201) 2 -(4-хл орфенил)-5 -циклопропил-1Ч-метил-6- {(метил сульфонил) [3 -(морфол ин-4-ил)пропил ] амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
202) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{[(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил] (метилсульфонил)амино} -М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
203) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- {[З-гидрокси-2-(гидроксиметил )пропил] (метил сул ьфонил )амино} -М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
204) метил (1К,28)-2-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-
ил](метилсульфонил)амино}пропил)карбамоил]циклопропанкарбоксилат;
205) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-{[3-({[4-метилморфолин-3-
ил] карбонил} амино)пропил ] (метил сульфонил)амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
206) 5-циклопропил-2-(3-фтор-4-метилфенил)-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
207) метил 4-{[2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}бутаноат;
208) 4-{[2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}бутановая кислота;
206)
209) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[{3-[(ЗаК,7а8)-1,3-диоксооктагидро-2Н-изоин дол-2-ил] пропил} (метил су льфонил)амино] -К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
210) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[ {3-[(4-метоксибензил)амино]пропил} (метилсульфонил)амино]-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
211) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-6-[(метилсульфонил){3-[(пиридин-3-илметил)амино]пропил}амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
212) диэтил (3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метил сульфонил)амино}пропил)пропандиоат;
213) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(3-метоксипропил)(метилсульфонил) амино]-Ы-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
214) 5-циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-М-метил-2-(4-метилфенил)-2Н-индазол-3-карбоксамид;
215) метил (1К,28)-2-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метилсульфонил)амино} пропил) карбамоил]циклопентанкарбоксилат;
216) метил (18,28)-2-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-
ил](метилсульфонил)амино}пропил)карбамоил]циклопентанкарбоксилат;
217) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил)(4-оксо-4-{[(трифторметил)сульфонил]амино}бутил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
218) (1 R,2S)-2-[(3 - {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3 -(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метилсульфонил)амино} пропил)карбамоил] циклопропанекарбоновая кислота;
219) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-№-метил-6-[(3- {[(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)карбонил]амино}пропил)(метилсульфонил)амино]-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
220) пропан-2-ил 4- {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}бутаноат;
221) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[этил(фуран-2-илкарбонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
222) 6- {[3 -(акрилоиламино)пропил](метилсульфонил)амино} -2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
223) 2-(4-бром-3-фторфенил)-5-циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид
217)
(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)пропандиовая кислота; этил 4-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (этил)амино } бутаноат
5-циклопропил-6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-М-метил-2-(4-метилфенил)-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
5-циклопропил-6-[этил(метил)сульфамоил]-2-(4-фторфенил)-К-метил-2Н-индазол-
3- карбоксамид;
5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-[(2-гидроксиэтил)сульфамоил]-М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
4- {[5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2-(4-метилфенил)-2Н-индазол-6-ил] (метил сульфонил )амино} бутановая кислота;
этил 4-{[5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2-(4-метилфенил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}бутаноат;
2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(циклопропилметил)(метилсульфонил)амино]-N-мeтил-2H-индaзoл-3 -карбоксамид
2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(2-метоксиэтил)(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил)(3,3,3-трифторпропил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[метил(метилсульфонил)амино]-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6- {[2-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)этил] (метил сульфонил)амино} -ЬГ-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
2-(4-бром-3-фторфенил)-5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[метил(метилсульфонил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-{[4-гидрокси-3-
(гидроксиметил)бутил](метилсульфонил)амино}-Ы-метил-2Н-индазол-3-
карбоксамид
2-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-Ы-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
5- циклопропил-2-(4-фторфенил)-М-метил-6-[1-(метилсульфонил)пропил]-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
241) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(2-фторэтил)(метилсульфонил)амино]-> 1-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
242) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-6-[{3-[(2-
метил пропаноил )амино] пропил} (метил сульфонил)амино] -2Н-ин дазол-3 -карбоксамид
243) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[(3-метоксипропил)(метилсульфонил)амино]-К-метил-2Н-ин дазол-3 -карбоксамид
244) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(3-фтор-4-метилфенил)-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
245) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил)(3,3,3-трифторпропил)амино] -2Н-ин дазол-3 -карбоксамид;
246) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[(циклопропилметил)(метилсульфонил)амино]-Ы-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид
247) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[(2-фторэтил)(метилсульфонил)амино]-1Ч-метил-2Н-ин дазол-3 -карбоксамид;
248) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил)(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
249) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
250) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-{(метилсульфонил)[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил] амино } -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
251) (1К,28)-2-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)карбамоил]циклогексанкарбоновая кислота;
252) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил)(тетрагидрофуран-3 -илметил)амино] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
253) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(2,2-дифторэтил)(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
254) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[(2,2-дифторэтил)(метилсульфонил)амино]-Н-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
255) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-(У-метил-2-[6-(метиламино)-3-пиридил]индазол-3 -карбоксамид;
256) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Н-метил-6-{(метилсульфонил)[2-(тетрагидрофуран-3 -ил)этил] амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
257) 2-(4-хл орфенил)-5 -цикл опропил-1Ч-метил-6- {(метил сульфонил) [2-(тетрагидрофуран-3 -ил)этил] амино} -2Н-индазол- 3 -карбоксамид;
243)
258) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{этил[(трифторметил)сульфонил]амино}^-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
259) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-{этил[(трифторметил)сульфонил]амино}-Ы-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид; и
260) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{[(дифторметил)сульфонил](этил)амино}-Н-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид.
16. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, где R2 представляет собой NR6(S02R5), включающий реакцию соединения формулы (II) с реагентом галоген-Re (при условии что R6 не является Н):
(П)
где
Zi, Z2, Ri, R3, R4 и R5 соответствуют определениям, данным в п. 1.
17. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, где R2 представляет собой необязательно замещенный арил, арил-R?, 5-6 членный гетероарил или 5-6 членный гетероарил^, включающий введение соединения общей формулы (I), где R2 представляет собой Н, галоген, трифлат, бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты, в палладий(О)- или палладий(П)-катализируемую реакцию сочетания с надлежащим образом замещенным реагентом сочетания, содержащим арил, арил-Ry, 5-6 членный гетероарил или 5-6 членный гетероарил^.
18. Фармацевтическое средство, содержащее соединение по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры.
19. Ингибитор полимеразы вируса HCV, содержащий соединение по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1 -15 или его фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры, фармацевтически приемлемый носитель и необязательно одно или больше противовирусных средств.
17.
21. Способ лечения вирусной инфекции гепатита С (HCV), который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энантиомеров или изомеров, или фармацевтической композиции по п. 20, субъекту, нуждающемуся в этом.
22. Способ ингибирования активности РНК-зависимой РНК-полимеразы фермента NS5b, кодируемого HCV, включающий воздействие на фермент NS5b эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энантиомеров или изомеров.
23. Способ ингибирования репликации HCV, включающий воздействие на клетки, инфицированные HCV, эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энантиомеров или изомеров.
17.
Zi и Z2 каждый независимо выбран из С-Н, С-галогена, С-Смалкила, С-См алкилгалогена, С-Смалкокси, С-С1.4алкоксигалогена и N; Ri выбран из Н, Ci-балкила, Сг-балкенила, Сг-валкинила, Ci-балкокси, галогена, Смалкилгалогена, Смалкоксигалогена, Сз.7Циклоалкила, Сз-7Циклоалкенила, 5-6-членного гетероциклила и 5-6 членного гетероарила, и где алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил в каждом отдельном случае могут быть необязательно замещенными;
R2 выбран из галогена, Ci-балкила, Сг-валкенила, N02, N(Rs)2, NR5R6, NR6(S02Rs), S02N(Rg)2, SRg, C(Rs)2S02Rg, NR5C(=0)Rg, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил-Ry, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклил^, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарил^;
R3 выбран из арила, арил-Х-арила, арил-Х-гетероарила, гетероарила, гетероарил-Х-гетероарила и гетероарил-Х-арила, где X представляет собой [C(Rs)2]p, О, S, S(=0), SO2, NR5, С=0, CF2, C(=0)NR5 или NR5C(=0), где р равно 1, 2 или 3, и где арил и гетероарил в каждом отдельном случае могут быть необязательно замещенными, и дополнительно где арил предпочтительно представляет собой фенил, и гетероарил предпочтительно представляет собой 5-6-членный гетероарил;
Rt представляет собой Н, Смалкил, Сг^алкенил, С2.4алкинил или С3.7Циклоалкил, предпочтительно Смалкил;
Rs в каждом отдельном случае независимо представляет собой Н или необязательно замещенный Ci-балкил;
Re выбран из Н, Ci-балкила, С2-балкенила, Сг-балкинила, С^балкокси, Ci-балкилгалогена, С]. балкоксигалогена, R &, Ci-eajnam-Rg, Cl-6aлкил-OR8, Cl-бaлIcил-SRg, Ci-6ajnam-S(=0)R8, Ci.
балкил-БОгКз, CI^KM-N(R8)2, CI^KM-C(=0)-R8, С1.6алкил-0(С=0)-К8, Сьвалкил-C(=0)0-R8, CI.6MK^-C(=0)N(R8)2, CI.6MKM-NR5C(=0)-R8, Ci.6EuiKffli-NR5S02-R8, CI. 6Јunoin-S02NR5-R8 и CI_6^IOM-C(=0)NR5S02R8, и где алкил, алкенил, алкинил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил в каждом отдельном примере R6 могут быть необязательно замещенными;
R8 в каждом отдельном случае независимо представляет собой Н, необязательно замещенный Ci-балкил, необязательно замещенный С2.балкенил, необязательно замещенный (С1-балкил)ч-арил, необязательно замещенный (С1_балкил)ч-С3-7Циклоалкил, необязательно замещенный (С 1-балкил)ч-5-6-членный гетероциклил или необязательно замещенный (С1_балкил)ч-5-6-членный гетероарил, предпочтительно каждый R8 независимо представляет собой Н или необязательно замещенный Ci-балкил; q равно 0 или 1; и
R7 выбран из необязательно замещенного (Ci-6aflKra)q-N(R5)2, необязательно замещенного (С1-балкил)ч-арила, необязательно замещенного (С1-балкил)ч-5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного (Cl-6aлкил)q-NR5C(=0)-(Cl-6aлкил)q-apилa, необязательно замещенного (С1-балкил)ч-С(=0)№15-(С1.балкил)ч-арила, необязательно замещенного (Cj.6 aлкил)q-C(=0)NR5-(Cl.6aлкил)q-5-6-члeннoгo гетероарила и необязательно замещенного (Ci-балкил)q-NR5C(=0)-(Cl_6aлкил)q-5-6-члeннoгo гетероарила.
2. Соединение по п. 1, где Ъ\ и Z2 каждый представляет собой С-Н.
3. Соединение по п. 1, где R] представляет собой Н.
4. Соединение по п. 1, где Ri выбран из необязательно замещенного Ci-балкила, необязательно замещенного С2-залкенила, необязательно замещенного С2.залкинила, необязательно замещенного Ci-залкокси, галогена, Ci-залкилгалогена, Q. залкоксигалогена, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного 5-6 членного гетероарила, Сб-бциклоалкенила и Сз-бЦиклоалкила.
5. Соединение по п. 1,2 или 4, где Ri представляет собой циклопропил.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R2 необязательно имеет заместители и выбран из арила, арил-R?, 5-6-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероарил^.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, где R2 выбран из NR^SC^Rs), S02N(R8)2, C(R5)2S02R8 и NR5C(=0)R8.
8. Соединение по п. 7, где R2 представляет собой NR^SC^Rs), и R5 представляет собой Ci-балкил или Ci-залкил, замещенный галогеном.
9. Соединение по п. 7 где Re представляет собой необязательно замещенный Ci-6
алкил.
10. Соединение по п. 9, где R6 представляет собой -(CH2)n-Rio, где п представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 или 3, и Rio выбран из Н, С^алкила, С2.залкенила, Ci-залкокси, галогена, Ci-згалогеналкила, Ci-згалогеналкокси, ОН, ORn, СьзалкилОН, СН(С1.3алкилОН)2, C02H, CH(C02H)2, C02Rn, СН(С02С1.3алкил)2, ОС(=0)Н, OC(=0)Rn, SRn, S(=0)Rn, S02R", S02NH2, S02NHR,b S02N(R")2, NHS02Rn, NRnS02Rn, CN, NH2, NHRn, N(R")2, NHC(=0)H, NHC(=0)Rn, NRnC(=0)Rn, C(=0)NH2, C(=0)NHR", C(=0)N(Rn)2, C(=0)NHS02Rn, C(=0)NRiiS02Rii, Сз^циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила; где каждый Rn независимо выбран из Ci-залкила, Сз-бЦиклоалкила, С3. бциклоалкенила, фенила, Ci-залкилфенила, 5-6-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила и С1-залкил-5-6-членного гетероарила; и где каждый алкильный, циклоалкильный, арильный, гетероциклильный, гетероарильный или -(СН2)- фрагмент в случае присутствия может необязательно быть дополнительно замещенным.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где R3 необязательно имеет заместители и выбран из фенила, фенил-Х-фенила, фенил-Х-гетероарила, гетероарила, гетероарил-Х-гетероарила и гетероарил-Х-фенила, где гетероарил представляет собой 6-членный гетероарил.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где X представляет собой О, S или NR5.
13. Соединение по любому из пп. 1 - 12, где R4 представляет собой Ci-залкил.
14. Соединение по п. 1, которое представляет собой соединение формулы (1а), его соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры
Д н
(1а)
где
Zi и Z2 каждый представляет собой СН; Y представляет собой СН или N;
Ri представляет собой Н, Сз_бЦиклоалкил, С^балкил, галоген или Ci-балкокси; R2 представляет собой NR6(S02R5), S02N(R8)2, C(R5)2S02, NR5C(=0)R8, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил;
Re выбран из Н, необязательно замещенного Ci-балкила и необязательно замещенного 5-6
членного гетероциклила;
Rs представляет собой Н или необязательно замещенный Ci-балкил; R8 представляет собой Н или необязательно замещенный Ci-балкил;
R9 представляет собой Н или один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, Ci-балкила, Сг-балкенила, Ci-залкилгалогена, Ci-балкокси, Ci-балкиламино, С3. бциклоалкила и Х-необязательно замещенного фенила; и X представляет собой О или NR5.
15. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
1) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-7У-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
2) 5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-Л'-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
3) 5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-6-[(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино]-7У-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
4) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
5) 5 -цикл опропил-2- {4- [(2-фторфенил)амино] фенил} -6- [(3 -гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
. 6) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- {[2-( 1,3 -диоксо-1,3 -дигидро-2Я-изоиндол-2-ил)этил ] (метил сульфонил)амино} -Л^-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
7) 6-[(2-аминоэтил)(метилсульфонил)амино]-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л^-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
8) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Л^-метил-6-[(метилсульфонил){2-[(2Я-тетразол-5-илацетил)амино]этил}амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
9) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(2- {[(4-фторбензил)сульфонил] амино} этил)(метилсульфонил)амино] -7У-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
10) 2-(4-фторфенил)-5-метокси-Л':-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
11) 6-[(2- {[/и/?ет-бутил(диметил)силил]окси}этил)(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-5-метокси-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
12) 2-(4-фторфенил)-6-[2-гидроксиэтил(метилсульфонил)амино]-5-метокси-7У-метил-индазол-3 -карбоксамид;
13) 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-А/-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
14) 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-[(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино] -N-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
15) 2-[(2- {[5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил] (метилсульфонил)амино} этокси)карбонил] бензойная кислота;
16) 6-(3-аминофенил)-2-(4-фторфенил)-Л^-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
17) 2-({3-[5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метйлкарбамоил)-2Я-индазол-6-ил]фенил}карбамоил)бензойная кислота;
18) 5-циклопропил-2-[4-(2-фторфенокси)фенил]-6-[(2-гидроксиэтил)(метил сульфонил)амино] -7У-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
19) 5-циклопропил-2-{4-[(4-фторфенил)амино]фенил}-6-[(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино]-Л'-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
20) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-7У-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
21) 5 -циклопропил-2- {4- [(4-фторфенил)амино] фенил } -6- [(3 -гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-Лг-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
22) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2- {4-[(4-фторфенил)амино] фенил} -]У-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
23) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-Л''-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
24) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино]-Л'-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
25) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2- {4-[(2-фторфенил)амино] фенил} -7У-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
26) 5-циклопропил-2-{4-[(2-фторфенил)амино]фенил}-6-[(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино]-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
27) 5-циклопропил-6-[(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино]-Л/-метил-2-[4-(фениламино)фенил]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
28) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-[4-(2-фторфенокси)фенил]-7У-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
29) 5 -циклопропил-2- [4-(2-фторфенокси)фенил] -6- [(3 -гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-Л'-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
30) 5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-7У-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
31) 5-циклопропил-2-{4-[(4-фторфенил)амино]фенил}-7У-метил-6-[(метилсульфонил){2-[(2Я-тетразол-5-илацетил)амино]этил}амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
32) 2-(4-фторфенил)-6-[(2-гидроксиэтил)(метилсульфонил)амино]-Лг-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
33) 5-циклопропил-2-[4-(3-гидроксианилино)фенил]-6-[2-гидроксиэтил(метилсульфонил)амино]-Н-метил-индазол-3-карбоксамид;
34) 2-[4-(3-бензилоксианилино)фенил]-5-циклопропил-6-[2-гидроксиэтил(метилсульфонил)амино]-Н-метил-индазол-3-карбоксамид;
35) 5-циклопропил-6-[2-гидроксиэтил(метилсульфонил)амино]-М-метил-2-(4-феноксифенил)индазол-3-карбоксамид;
36) 6-[2-ацетамидоэтил(метилсульфонил)амино]-5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил] -N-метил-индазол-З -карбоксамид;
37) 6-[2-ацетамидоэтил(метилсульфонил)амино]-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-индазол-3 -карбоксамид;
38) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-Л^-метил-2-[4-(пропан-2-ил амино)фенил] -2Я-ин дазол-3 -карбоксамид;
39) 5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-Л''-метил-6-[метил(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
40) 6-[(3-цианопропил)(метилсульфонил)амино]-5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-Лг-метил-2Я-индазол-3-карбоксамид;
41) 2-(4-бромфенил)-5-метокси-Лг-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
42) 5 -бром-2-(4-фторфенил)-Л'-метил-6- [(метилсульфонил)амино] -2Я-индазол-3 -карбоксамид;
43) 5-циклопропил-2-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-Л^-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
44) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-7У-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3-карбоксамид;
45) 5-циклопропил-2-(3-фтор-4-метилфенил)-Лг-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
46) 2-(4-бром-3-фторфенил)-5-циклопропил-Л'-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-2Я-индазол-3 -карбоксамид;
47) 2-(4-Бромфенил)-5-циклопропил-6-{[(дифторметил)сульфонил]амино}-7У-метил-2Я-индазол-3 -карбоксамид
6-[ацетил(этил)амино]-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-иод-Л^-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
5 -циклопропил-6- [(3 -гидроксипропил)(метил сульфонил)амино] -[Ч-метил-2- [4-(пропан-2-ил)фенил] -2Н-индазол-3 -карбоксамид; 2-(4-бромфенил)- 5 -циклопропил-6- {[2,3 -
дигидроксипропил](метилсульфонил)амино}-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид; 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-{(метилсульфонил')[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-2Н-индазол-3-карбоксамид; 5-циклопропил-2-(4-циклопропилфенил)-6-[(3-
гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-Ы-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-
> 1-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
5- циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-2-(4-метоксифенил)-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[(3,3-дифторпропил)(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[(3-фторпропил)(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
4-[(3-{[5-циклопропил-2-{4-[(4-фторфенил)амино]фенил}-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)амино]-4-оксобутановая кислота;
6- {[3-(ацетиламино)пропил](метилсульфонил)амино}-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
6- {[3 -(ацетиламино)пропил] (метил сульфонил)амино} -5-циклопропил-М-метил-2-
{4-[(2-метилпропил)амино]фенил}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
6-{[3-(бета-аланиламино)пропил](метилсульфонил)амино}-2-(4-бромфенил)-5-
циклопропил-Ы-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
2-(4-бромфенил)-6-[{3-[(циклобутилкарбонил)амино]пропил}
(метилсульфонил)амино]-5-циклопропил-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
(1 R,2 S)-2- [(3 - {[2-(4-бромфенил)-5 -циклопропил-3 -(метилкарбамоил)-2Н-индазол-
6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)карбамоил] циклопентанкарбоновая
кислота;
2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-{[3-({[4-метилморфолин-3-
ил] карбонил } амино)пропил] (метил сульфонил)амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{[3-
(диметиламино)пропил](метилсульфонил)амино}-Ы-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
метил 4-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)амино]-4-оксобутаноат; Ы-(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)-К'-(пропан-2-ил)бутандиамид;
4- [(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-
ил] (метилсульфонил)амино} пропил)амино] -4-оксобутановая кислота;
2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- {[3-(2,5-диоксопирролидин-1 -
ил)пропил](метилсульфонил)амино}-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
2- (4-бромфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-6-{(метилсульфонил)[3-(2-
оксоимидазолидин-1 -ил)пропил] амино} -2Н-ин дазол-3 -карбоксамид;
5- этенил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-Н-метил-2Н-индазол-3-
карбоксамид;
5-этил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
5-(циклопент-1 -ен-1 -ил)-6-[этил(метил сульфонил )амино]-2-(4-фторфенил)-1Ч-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
5- циклопентил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
6- [этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-5-(3-гидроксипроп-1 -ин-1 -ил)-ЬГ-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-5-[(12)-3-гидроксипроп-1-ен-1-ил] -М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
6-[этил(метилсульфонил)амино]-5-этинил-2-(4-фторфенил)-К-метил-2Н-индазол-
3- карбоксамид;
5-(дифторметокси)-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-Ы-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
5- циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсулъфонил)амино]-М-метил-2-{4-[(пропан-2-илокси)метил] фенил} -2Н-ин дазол-3 -карбоксамид;
6- [4-ацетил-1-бензилпирро лидин-3-ил]-2-(4-бромфенил)-5-цикл опропил-М-метил-2Н-ин дазол-3 -карбоксамид;
2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(2Е)-4-гидроксибут-2-ен-2-ил]-М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
82) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(2г)-4-гидроксибут-2-ен-2-ил]-Н-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
83) 5-циклопропил-6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-2-(4-фторфенил)-М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
84) 5 -циклопропил-6-( 1 -этил-1 Н-имидазол-2-ил)-2-(4-фторфенил)-> 1-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
85) этил 5-[5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2-(4-метилфенил)-2Н-индазол-6-ил]-5-(метилсульфонил)пентаноат;
86) 5 -цикл опропил-М-метил-2-(4-метилфенил)-6- [ 1 -(метил сульфонил)пропил] -2Н-индазол-3-карбоксамид;
87) 5-циклопропил-6-(этилсульфамоил)-2-(4-фторфенил)^-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
88) этил 4- {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}бутаноат;
89) 4-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}бутановая кислота;
90) М-[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил]-К-(метилсульфонил)-бета-аланин;
91) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-{(метилсульфонил)[3-оксо-3-(пропан-2-иламино)пропил]амино}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
92) бутан-2-ил 4- {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил ] (метил су льфонил)амино } бутаноат;
93) фенил 4-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метилсульфонил)амино } бутаноат;
94) [(2,2-диметилпропаноил)окси]метил 4- {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метилсульфонил)амино} бутаноат;
95) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{[2-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)этил] (метил сульфонил)амино} -К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
96) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{[4-гидрокси-3-(гидроксиметил )бутил] (метил сульфонил)амино} -К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
97) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-{(метилсульфонил)[2-(2-оксо-1,3-диоксан-5 -ил)этил ] амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
98) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил)(проп-2-ен-1-ил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
82)
ттштштшттетт
99) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-> 1-метил-6-{[3-
(метил сульфанил)пропил] (метил сульфонил)амино} -2Н-ин дазол-3 -карбоксамид;
100) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6- {(метилсульфонил)[3-(метил сульфонил)пропил] амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
101) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6- {[3 -
(метил сульфинил )пропил] (метил сульфонил)амино } -2Н-ин дазол-3 -карбоксамид;
102) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил)(3-сульфамоилпропил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
103) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-( 1,1 -диоксидо-1,2,5-тиазолидин-2-ил)-К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
104) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-6-(5-метил-1,1 -диоксидо-1,2,5-тиазолидин-2-ил)-2Н-индазол-3-карбоксамид;
105) 5-циклопропил-Н-метил-2-{4-[(2-метилпропил)амино]фенил}-6-(2-оксопирролидин-1 -ил)-2Н-индазол-3-карбоксамид;
106) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- {[2-гидроксипропил] (метилсульфонил)амино } -К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
107) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-6-[(метилсульфонил)(пиперидин-4-ил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
108) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Н-метил-6- {(метил сульфонил) [ 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
109) 2-(6-бензилокси-3-пиридил)-5-циклопропил-6-(метансульфонамидо)-7У-метил-индазол-3-карбоксамид;
ПО) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-[6-(изобутиламино)-3-пиридил]-TV-метил-индазол-З -карбоксамид;
111) 5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-Л^-метил-6-{(метилсульфонил)[3-(пипери дин-1 -ил)пропил ] амино} -2#-индазол-3 -карбоксамид;
112) 5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-М-метил-6-{(метилсульфонил)[2-(морфолин-4-ил)этил] амино } -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
113) 5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-1Ч-метил-6-[(метилсульфонил)(пропил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
114) 5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-К-метил-6-{(метилсульфонил)[2-(пиперидин-1 -ил)этил] амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
115) 2-({3-[{5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил}(метилсульфонил)амино]пропокси}карбонил)бензойная кислота;
111)
116) 3-{[5-циклопропил-2-{4-[(4-фторфенил)амино]фенил}-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил ацетат;
117) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-М-метил-2-{4-[(2-метилпропил)амино]фенил}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
118) 3-[ {5-циклопропил-2-[4-(4-фторфенокси)фенил]-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил}(метилсульфонил)амино]пропил пиразин-2-:карбоксилат;
119) 6-{[3-(ацетиламино)пропил](метилсульфонил)амино}-5-циклопропил-2-{4-[(4-фторфенил)амино]фенил}-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
120) 5-циклопропил-2-{4-[(4-фторфенил)амино]фенил}-6-[{3-[(фуран-3-илкарбонил)амино] пропил } (метил сульфонил)амино] -г> Г-метил-2Н-инд азол-3 -карбоксамид;
121) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-Н-метил-2-[4-(2-метилпропокси)фенил]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
122) 5-циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-К-метил-2-{4-[(2-метилпропил)амино]фенил}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
123) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-{4-[(2-фторфенил)амино]фенил}-5-метокси-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
124) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-5-метокси-Ы-метил-2- {4-[(2-метилпропил)амино] фенил}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
125) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-5-метокси-М-метил-2-фенил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
126) 2- {4-[(2-фторфенил)амино] фенил} -6- [(3 -
гидроксипропил)(метил сульфонил)амино] -5 -метокси-М-метил-2Н-инд азол-3 -карбоксамид;
127) 5-циклопропил-2-{4-[(4-фторфенил)амино]фенил}-К-метил-6-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
128) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-( 1,1 -диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
129) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-М-метил-5-(проп-1 -ен-2-ил)-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
130) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-М-метил-5-(пропан-2-ил)-2Н-инд азол-3 -карбоксамид;
131) этил н-[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил]-К-(метилсульфонил)-бета-аланинат;
127)
5-бром-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{[3-
(глицил амино)пропил] (метилсул ьфонил)амино} -1М-метил-2Н-ин дазол-3 -карбоксамид;
2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил){3-[(метилсульфонил)амино]пропил}амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид; 2-(4-бромфенил)- 5 -цикл опропил-М-метил-б- [ {3 -
[метил (метилсульфонил )амино] пропил} (метилсульфонил)амино] -2Н-инд азол-3 -карбоксамид;
5- циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил] -М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
6- [этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
5 -циклопропил-6- [этил (метилсульфонил)амино] -2-(4-фторфенил)-Ы-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-К,5-диметил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
2-(4-бромфенил)- 5 -цикл опропил-1Ч-метил-6- [(метил сул ьфонил)(пиридин-4-илметил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
этил н-[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил]-К-(метилсульфонил)глицинат;
5- (3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-
К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
2- (4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6- {[4-(метиламино)-4-
оксобутил] (метил сульфонил)амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
6- [этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-Ы-метил-5-(проп-1-ен-1-ил)-2Н-
индазол-3-карбоксамид;
6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-К-метил-5-пропил-2Н-индазол-
3- карбоксамид;
2-[(3-{[5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2-{4-[(2-метилпропил)амино]фенил}-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)карбамоил]бензойная кислота; 2-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метилсульфонил)амино} пропил)карбамоил] бензойная кислота;
148) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-{[3-(метиламино)-3-оксопропил](метилсульфонил)амино}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
149) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-5-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1 -ил)-К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
150) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил) {З-оксо-3-[(фенилсульфонил)амино] пропил } амино] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
151) К-(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)-К'-метилбензол-1,2-дикарбоксамид;
152) К-(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)-К'-метилбутандиамид;
153) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил){3-оксо-3-[(тиофен-
2- илсульфонил)амино]пропил}амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
154) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(3-{[(4-фторф|енил)сульфонил]амино}-3-оксопропил)(метилсульфонил)амино]-Т <Г-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
155) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- {[3 -(диметиламино)-З -оксопропил] (метилсульфонил)амино} -Ы-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
156) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-1Ч-метил-6-[ {3-[(2-метилпропаноил)амино]пропил}(метилсульфонил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
157) 5 -циклопропил-2-(4-фторфенил)-М-метил-6-( 1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)-2Н-индазол-3-карбоксамид;
158) 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-М-метил-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
159) 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-[5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-КГ-метил-2Н-инд азол-3-карбоксамид;
160) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[{3-[(фуран-3-илкарбонил)амино] пропил } (метилсульфонил)амино] -М-метил-2Н-ин дазол-3 -карбоксамид;
161) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- [ {3 -[(3 -метоксипропаноил)амино]пропил}(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-
3- карбоксамид;
162) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- {[3-(этиламино)-3-
оксопропил] (метилсульфонил)амино} -1Ч-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
163) 6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-К-метил-5-(2-метил-1,3-тиазол-
4- ил)-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
164) этил 4-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метил сульфонил)амино} пропил)амино] -4-оксобутаноат;
165) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-6- {(метилсульфонил)[3-оксо-3-(пропиламино)пропил]амино}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
166) 6-{[3-(бензоиламино)пропил](метилсульфонил)амино}-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
167) 2-(4-бромфенил)-5 -циклопропил-М-метил-6-[(3 - {[(1 -метил-1 Н-имидазол-4-ил)карбонил] амино} пропил)(метилсульфонил)амино] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
168) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил){3-[(1,2-оксазол-4-илкарбонил)амино]пропил} амино]-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
169) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- {[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пропил](метилсульфонил)амино}-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
170) 5-(цианометокси)-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(4-фторфенил)-Н-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
171) 2-(4-бромфенил)-6-{[3-(бутаноиламино)пропил](метилсульфонил)амино}-5-циклопропил-1Ч-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
172) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил) {3-[(трифторацетил)амино]пропил}амино]-2Н-инда:50л-3-карбоксамид
173) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(3-{[(5-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]амино}пропил)(метилсульфонил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
174) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(3-{[(5-метил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]амино}пропил)(метилсульфонил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
175) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-инд азол-3-карбоксамид;
176) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил^-метил-6-[(метилсульфонил)(3-{[(1-оксидопиридин-3-ил)карбонил]амино}пропил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
177) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(3-{[(2-метоксипиридин-4-ил)карбонил]амино}пропил)(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
178) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил) {3-[(пиридазин-4-илкарбонил)амино]пропил}амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
179) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(3- {[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-З-ил)карбонил]амино} пропил )(метилсульфонил)амино] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
164)
180) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(3-{[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]амино}пропил)(метилсульфонил)амино]^-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
181) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[{3-[(фуран-2-илкарбонил)амино] пропил} (метил сул ьфонил)амино] -К-метил-2Н-ин дазол-3 -карбоксамид;
182) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6- {[3-({[ 1 -метил-5-оксопирролидин-З-ил]карбонил}амино)пропил](метилсульфонил)ам:ино}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
183) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[ {3-
[(цикл опропилкарбонил)амино] пропил} (метил сул ьфонил)амино] -М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
184) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{[4-(этиламино)-4-оксобутил](метилсульфонил)амино}-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
185) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[{3-[(К,К-диметил-бета-аланил)амино]пропил}(метилсульфонил)амино]-Ы-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
186) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-6-{(метилсульфонил)[3-({[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3 -ил] карбонил } амино)пропил] амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
187) (lS,2S)-2-[(3-{ [2-(4-бромфенил)-5 -цикл опропил-3 -(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)карбамоил] циклогексанкарбоновая кислота;
188) (lR,6S)-6-[(3- {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)карбамоил]циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота;
189) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[{3-[(2-фтор-3-метоксибензоил)амино]пропил}(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
190) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(3-{[(2-метоксипиридин-3-ил)карбонил] амино} пропил)(метилсульфонил)амино] -Н-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
191) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил){3-[(пиридин-3-илкарбонил)амино]пропил}амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
192) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-М-метил-2-[4-(проп-1-ен-2-ил)фенил]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
193) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[{4-[(этилсульфонил)амино]-4-оксобутил } (метил сульфонил)амино] -1М-метил-2Н-инд азол-3 -карбоксамид;
184)
194) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6- {(метилсульфонил)[3-(2-оксопирролидин-1 -ил)пропил ] амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
195) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6- {(метилсульфонил)[пирролидин-3-ил ] амино } -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
196) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил)(4-оксо-4-{[(трифторметил)сульфонил]амино}бутил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
197) 6-{[3-(бензоиламино)пропил](метилсульфонил)амино}-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
198) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[{4-[(диметилеульфамоил)амино]-4-оксобутил} (метил сульфонил )амино] -> 1-метил-2Н -индазол-3 -карбоксамид;
199) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6- {[3 -(диметиламино)пропил](метилсульфонил)амино}-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
200) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Н-метил-6-{(метилсульфонил)[3-(морфолин-4-ил)пропил]амино}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
201) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил^-метил-6-{(метилсульфонил)[3-(морфолин-4-ил)пропил ] амино } -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
202) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{[(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил] (метилсульфонил)амино} -М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
203) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6- {[З-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил](метилсульфонил)амино}-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
204) метил (1К,28)-2-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-
ил](метилсульфонил)амино}пропил)карбамоил]циклопропанкарбоксилат;
205) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-{[3-({[4-метилморфолин-3-ил]карбонил}амино)пропил](метилсульфонил)амино}-2Н-индазол-3-карбоксамид;
206) 5-циклопропил-2-(3-фтор-4-метилфенил)-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
207) метил 4- {[2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}бутаноат;
208) 4-{[2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метилсульфонил)амино} бутановая кислота;
205)
209) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[{3-[(ЗаК,7а8)-1,3-Диоксооктагидро-2Н-изоиндол-2-ил]пропил}(метилсульфонил)амино]-Н-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
210) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[{3-[(4-метоксибензил)амино]пропил} (метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
211) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил){3-[(пиридин-3-илметил)амино] пропил} амино] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
212) диэтил (3- {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метил сульфонил)амино} пропил)пропандиоат;
213) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(3-метоксипропил)(метилсульфонил) амино]-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
214) 5-циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-К-метил-2-(4-метилфенил)-2Н-индазол-3-карбоксамид;
215) метил (1К,28)-2-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метил сульфонил)амино} пропил) карбамоил]циклопентанкарбоксилат;
216) метил (18,28)-2-[(3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-
ил] (метил сульфонил)амино} пропил)карбамоил] циклопентанкарбоксил ат;
217) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил)(4-оксо-4-
{[(трифторметил)сульфонил] амино} бутил)амино] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
218) (1 R,2S)-2- [(3 - {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил--3 -(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)карбамоил] циклопропанекарбоновая кислота;
219) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(3- {[(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропири дин-4-ил)карбонил] амино} пропил) (метил сульфонил)амино] -2Н-инд азол-3 -карбоксамид;
220) пропан-2-ил 4- {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол 6-ил](метилсульфонил)амино}бутаноат;
221) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[этил(фуран-2-илкарбонил)амино]^-метил-2Н индазол-3 -карбоксамид;
222) 6-{[3-(акрилоиламино)пропил](метилсульфонил)амино}-2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
223) 2-(4-бром-3-фторфенил)-5-циклопропил-6-[(3-гидроксипропил)(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид
218)
224) (3-{[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил] (метилсульфонил)амино} пропил)пропандиовая кислота;
225) этил 4- {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](этил)амино}бутаноат
226) 5-циклопропил-6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-М-метил-2-(4-метилфенил)-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
227) 5-циклопропил-6-[этил(метил)сульфамоил]-2-(4-фторфенил)-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
228) 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-[(2-гидроксиэтил)сульфамоил]-К-метил-2Н-инд азол-3-карбоксамид;
229) 4-{[5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2-(4-метилфенил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}бутановая кислота;
230) этил 4-{[5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2-(4-метилфенил)-2Н-индазол-6-ил ] (метил сульфонил)амино } бутаноат;
231) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(циклопропилметил)(метилсульфонил)амино]-> 1-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид
232) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(2-метоксиэтил)(метилсульфонил)амино]-К-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
233) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил)(3,3,3-трифторпропил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
234) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[метил(метилсульфонил)амино]-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
235) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-{[2-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)этил](метилсульфонил)амино } -М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
236) 2-(4-бром-3-фторфенил)-5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
237) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[метил(метилсульфонил)амино]-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
238) 2-(4-хлорфенил)-5 -циклопропил-6- {[4-гидрокси-З -(гидроксиметил)бутил] (метилсульфонил)амино} -К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид
239) 2-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-К-метил-2Н-инд азол-3 -карбоксамид;
240) 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-М-метил-6-[1-(метилсульфонил)пропил]-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
218)
241) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(2-фторэтил)(метилсульфонил)амино]-К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
242) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-1Ч-метил-6-[{3-[(2-метилпропаноил)амино]пропил}(метилсульфонил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид
243) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[(3-метоксипропил)(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид
244) 5-циклопропил-6-[этил(метилсульфонил)амино]-2-(3-фтор-4-метилфенил)-К-метил-2Н-инд азол-3 -карбоксамид;
245) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил)(3,3,3-трифторпропил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
246) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[(циклопропилметил)(метилсульфонил)амино]-1М-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид
247) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[(2-фторэтил)(метилсульфонил)амино]-Н-метил-2Н-инд азол-3-карбоксамид;
248) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил)(тетрагидрофуран-3 -илметил)амино] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
249) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-[(метилсульфонил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
250) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-{(метилсульфонил)[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил )этил ] амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
251) (1 R,2S)-2- [(3 - {[2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)-2Н-индазол-6-ил](метилсульфонил)амино}пропил)карбамоил]циклогексанкарбоновая кислота;
252) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-М-метил-6-[(метилсульфонил)(тетрагидрофуран-3 -илметил)амино] -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
253) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-[(2,2-дифторэтил)(метилсульфонил)амино]-К-метил-2Н-индазол-3 -карбоксамид;
254) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-[(2,2-дифторэтил)(метилсульфонил)амино]-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
255) 5 -циклопропил-6- [этил (метил су льфонил)амино] --Л^-метил-2- [6-(метил амино)-3 -пиридил] индазол-3 -карбоксамид;
256) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-К-метил-6-{(метилсульфонил)[2-(тетрагидрофуран-3 -ил)этил] амино} -2Н-индазол-3 -карбоксамид;
257) 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-> Т-метил-6-{(метилсульфонил)[2-(тетрагидрофуран-3 -ил)этил ] амино} -2Н-индазол -3 -карбоксамид;
218)
258) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{этил[(трифторметил)сульфонил]амино}-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид;
259) 2-(4-хлорфенил)- 5-цикл опропил-6- {этил [(трифторметил)сульфонил ] амино } -N-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид; и
260) 2-(4-бромфенил)-5-циклопропил-6-{[(дифторметил)сульфонил](этил)амино}-М-метил-2Н-индазол-3-карбоксамид.
16. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, где R2 представляет собой NR6(S02Rs), включающий реакцию соединения формулы (И) с реагентом ranoreH-R^ (при условии что R6 не является Н):
(П)
где
Zi, Z2, Ri, R3, R4 и R5 соответствуют определениям, данным в п. 1.
17. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, где R2 представляет
собой необязательно замещенный арил, арил-Ry, 5-6 членный гетероарил или 5-6 членный
гетероарил^, включающий введение соединения общей формулы (I), где R2 представляет
собой Н, галоген, трифлат, бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты, в
палладий(О)- или палладий(П)-катализируемую реакцию сочетания с надлежащим
образом замещенным реагентом сочетания, содержащим арил, арил-R?, 5-6 членный
гетероарил или 5-6 членный гетероарил-R?.
18. Фармацевтическое средство, содержащее соединение по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры.
19. Ингибитор полимеразы вируса HCV, содержащий соединение по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1 - 15 или его фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры, фармацевтически приемлемый носитель и необязательно одно
18.
или больше противовирусных средств.
21. Соединение по любому из пп. 1 - 15 или его фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, сольваты, гидраты, рацематы, энантиомеры или изомеры, или фармацевтическая композиция по п. 20 для применения при лечении вирусной инфекции гепатита С (HCV).
22. Способ ингибирования активности РНК-зависимой РНК-полимеразы фермента NS5b, кодируемого HCV, включающий воздействие на фермент NS5b эффективным количеством соединения по любому из пп. 1 - 15 или егб фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энантиомеров или изомеров.
23. Способ ингибирования репликации HCV, включающий воздействие на клетки, инфицированные HCV, эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов, сольватов, гидратов, рацематов, энантиомеров или изомеров.
21.
120-40 "0-20 !
FIGURE 3
титл
титл
титл
135
135
136
136
147
147
147
147
147
147
147
147
153
154
221
153
154
221
155
154
221
156
156
158
158
159
159
169
169
170
170
171
111
174
174
177
177
192
192
176
111
179
179
187
190
190