[**]

Изобретение относится к комбинации, которая состоит из компонента А: одно или более омега-карбоксиарилзамещенное соединение дифенилмочевины общей формулы (I) или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер; компонента В: одно или более соединение N-(2-ариламино) арилсульфонамида общей формулы (II) или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер; и, необязательно, компонента С: одно или более дополнительное фармацевтическое средство; в которой необязательно некоторые или все компоненты находятся в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, одновременно, отдельно или последовательно; зависимо друг от друга, перорально, внутривенно, местно, с помощью локальных установок, внутрибрюшинно или через нос; применению такой комбинации для изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики рака, а также набору, который включает такую комбинацию.

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к комбинации, которая состоит из компонента А: одно или более омега-карбоксиарилзамещенное соединение дифенилмочевины общей формулы (I) или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер; компонента В: одно или более соединение N-(2-ариламино) арилсульфонамида общей формулы (II) или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер; и, необязательно, компонента С: одно или более дополнительное фармацевтическое средство; в которой необязательно некоторые или все компоненты находятся в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, одновременно, отдельно или последовательно; зависимо друг от друга, перорально, внутривенно, местно, с помощью локальных установок, внутрибрюшинно или через нос; применению такой комбинации для изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики рака, а также набору, который включает такую комбинацию.

---

Евразийское (21) 201300420 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки
2011.09.29
(51) Int. Cl.
A61K31/17 (2006.01) A61K31/18 (2006.01) A61K31/44 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) КОМБИНАЦИИ, КОТОРЫЕ СОДЕРЖАТ ЗАМЕЩЕННЫЙ 1Ч-(2-АРИЛАМИНО) АРИЛСУЛЬФОНАМИД
(31) 10185800.9
(32) 2010.10.01
(33) EP
(86) PCT/EP2011/067041
(87) WO 2012/041987 2012.04.05
(71) Заявитель:
БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТЧУАЛ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Пюлер Флориан, Хичкок Мэрион (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(57) Изобретение относится к комбинации, которая состоит из компонента А: одно или более оме-га-карбоксиарилзамещенное соединение дифенил-мочевины общей формулы (I) или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или сте-реоизомер; компонента В: одно или более соединение ]Ч-(2-ариламино) арилсульфонамида общей формулы (II) или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер; и, необязательно, компонента С: одно или более дополнительное фармацевтическое средство; в которой необязательно некоторые или все компоненты находятся в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, одновременно, отдельно или последовательно; зависимо друг от друга, перораль-но, внутривенно, местно, с помощью локальных установок, внутрибрюшинно или через нос; при- I менению такой комбинации для изготовления ле- I карственного препарата для лечения или профилактики рака, а также набору, который включает такую комбинацию.
116795
Заявка № 201300420 Заявитель Байер Интеллектчуал Проперти ГмбХ, DE
КОМБИНАЦИИ, КОТОРЫЕ СОДЕРЖАТ ЗАМЕЩЕННЫЙ М-(2-АРИЛАМИНО)
АРИЛСУЛЬФОНАМИД
Настоящее изобретение относится к:
- комбинациям, которые состоят из:
компонента А: одно или более омега-карбоксиарил-замещенное соединение дифенилмочевины общей формулы (I), или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер;
компонента В: одно или более соединение М-(2-ариламино) арилсульфонамида общей формулы (II), или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер; и, необязательно,
компонента: одно или более дополнительное фармацевтическое средство;
в которых необязательно один или оба компонента А и В в любой из вышеуказанных комбинаций находятся в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, 5 одновременно, отдельно или последовательно. Компоненты могут быть введены независимо друг от друга, перорально, внутривенно, местно, с помощью локальных установок, внутрибрюшинно или через нос.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению таких ю комбинаций, как описано выше, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики рака, в частности карциномы гепатоцитов (которая также известна как "гепатоцеллюлярная карцинома" и которая сокращенно упоминается в данном описании, как "ГЦК"), рака дыхательных путей, в частности немелкоклеточного рака легких (сокращенно упоминается в данном 15 описании, как "НМРЛ"), колоректального рака (сокращенно упоминается в данном описании, как "КРР"), меланомы, рака поджелудочной железы или рака молочной железы.
Также, настоящее изобретение относится к:
набору, который включает:
- комбинацию, которая состоит из:
25 компонента А: одно или более омега-карбоксиарил-замещенное соединение дифенилмочевины общей формулы (I), или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер;
компонента В: одно или более соединение М-(2-ариламино) арилсульфонамида зо общей формулы (II), или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер; и, необязательно,
компонента С: одно или более дополнительное фармацевтическое средство;
в котором необязательно оба или любой из указанных компонентов А и В находятся в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, одновременно, отдельно или последовательно. Компоненты могут быть введены независимо друг от друга, 5 перорально, внутривенно, местно, с помощью локальных установок, внутрибрюшинно или через нос.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ю Комбинации RAF ингибиторов и МЕК ингибиторов:
Соединения омега-карбоксиарилдифенилмочевины, например, из опубликованных РСТ заявок WO 00/42012 А1, известны в качестве ингибиторов фермента raf-киназы. Поскольку фермент представляет собой эффектор 15 p21ras, который находится в дистальной части сигнального пути, ингибиторы являются пригодными в фармацевтических композициях для человека или ветеринарного применения, где ингибирование пути raf-киназы назначено, например, при лечении злокачественных новообразований и/или пролиферации раковых клеток, опосредованной raf-киназой.
Из опубликованной РСТ заявки WO 2005/009961 А2, известно, что соединение омега-карбоксиарилдифенилмочевины приведенное в описании заявки формулы (I), представляет собой сильный ингибитор raf-киназы, VEGFR-киназы, р38-киназы и PDGFR-киназы, которые все являются важными 25 молекулярными мишенями для лечения и профилактики остеопороза, воспалительных заболеваний, гиперпролиферативных расстройств и нарушений ангиогенеза, включая рак.
Неожиданным образом это и представляет собой основу настоящего зо изобретения, когда комбинации, которые состоят из:
- компонента А: омега-карбоксиарил-замещенное соединение дифенилмочевины общей формулы (I), или его физиологически
приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер, как описано и как
определенно в данном описании; с
- компонентом В: который представляет собой соединение N-(2-
ариламино) арилсульфонамида общей формулы (II), или его
5 физиологически приемлемую соль, сольват, гидрат или стереоизомер,
как описано и как определенно в данном описании;
были оценены для лечения карциномы гепатоцитов, синергически увеличенные противоопухолевые действия были продемонстрированы с этими 10 комбинациями по сравнению с каждой монотерапией, обеспечивая фундаментальные обоснование для клинического комбинированной терапии с использованием:
- соединения, которое ингибирует киназу, как указано выше, в частности, raf-15 киназу, и
- ингибитора МЕК.
Насколько известно заявителю, не известно никакого общего или конкретного 20 раскрытия или предложения в предшествующем уровне техники, касательно того, что любая из комбинаций:
компонента А: одно или более омега-карбоксиарил-замещенное соединение дифенилмочевины общей формулы (I), или его физиологически приемлемая 25 соль, сольват, гидрат или стереоизомер, как описано и определенно в данном описании;с
компонентом В: одно или более соединение М-(2-ариламино) арилсульфонамида общей формулы (II), или его физиологически приемлемая зо соль, сольват, гидрат или стереоизомер, как описано и определенно в данном описании; и, необязательно,
в который необязательно любой или оба из указанных компонентов А и В любой из вышеупомянутых комбинаций находится в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, 5 одновременно, отдельно или последовательно, была бы эффективна при лечении или профилактике рака, в частности ГЦК, и может быть эффективной при лечении или профилактике рака, например, НМРЛ, КРР, меланомы, рака поджелудочной железы или рака молочной железы.
ю На основе действия тестируемых соединений, описанных в данном изобретении, комбинации, в соответствии с настоящим изобретением, как описано и определено в данном описании, демонстрируют положительный эффект при лечении рака, в частности ГЦК, и могут быть эффективными при лечении или профилактике рака, например, НМРЛ, КРР, меланомы, рака
15 поджелудочной железы или рака молочной железы.
Таким образом, в соответствии с первым аспектом, настоящее изобретение относится к:
комбинациям, которые состоят из:
компонента А: одно или более омега-карбоксиарил-замещенное соединение дифенилмочевины общей формулы (I), или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер, как описано и определенно в данном описании;с
компонентом В: одно или более соединение г> Ц2-ариламино) арилсульфонамида общей формулы (II), или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер, как описано и определенно в данном описании; и, необязательно,
в которых необязательно любой или оба из указанных компонентов А и В любой из вышеупомянутых комбинаций, находится в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, одновременно, отдельно или последовательно. Компоненты могут быть 5 введены независимо друг от друга, перорально, внутривенно, местно, с помощью локальных установок, внутрибрюшинно или через нос.
В соответствии со вторым аспектом, настоящее изобретение относится к применению любой из таких комбинаций, как описано выше для изготовления ю лекарственного препарата для лечения или профилактики рака, в частности ГЦК, и может быть эффективным при лечении или профилактике рака, например, НМРЛ, КРР, меланомы, рака поджелудочной железы или рака молочной железы.
15 Дополнительно, в соответствии с третьим аспектом, настоящее изобретение относится к набору, который включает:
комбинацию, которая состоит из:
20 компонента А: одно или более омега-карбоксиарил-замещенное соединение дифенилмочевины общей формулы (I), или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер, как описано и определенно в данном описании;
25 компонента В: одно или более соединение 1М-(2-ариламино) арилсульфонамида общей формулы (II), или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер, как описано и определенно в данном описании; и, необязательно,
зо компонента С: одно или более дополнительное фармацевтическое средство, как описано и определенно в данном описании;
в которой необязательно любой или оба из указанных компонентов А и В любой из вышеупомянутых комбинаций находится в виде фармацевтической
лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, одновременно, отдельно или последовательно. Компоненты могут быть введены независимо друг от друга, перорально, внутривенно, местно, с помощью локальных установок, внутрибрюшинно или через нос.
Детальное описание изобретения
В соответствии с вариантом осуществления вышеупомянутых аспектов настоящего изобретения, указанные комбинации состоят из:
компонента А: который представляет собой одно или более омега-карбоксиарил-замещенное соединение дифенилмочевины общей формулы (I):
А - D - В
15 (I)
где
D представляет собой -NH-C(0)-NH-,
А представляет собой замещенный фрагмент, содержащий до 40 атомов углерода формулы: -L-(M-L1 )q , где L представляет собой 5- или 620 членную циклическую структуру, присоединенную непосредственно к D, 1_1 содержит замещенный циклический фрагмент, который содержит, по меньшей мере, 5 членов, М представляет собой мостиковую группу, которая содержит, по меньшей мере, один атом, q представляет собой целое число от 1-3; и каждая циклическая структура L и L1 содержит 0-4 членов группы, которая 25 состоит из азота, кислорода или серы, и
В представляет собой замещенный или незамещенный, трициклический арильный или гетероарильный фрагмент, содержащий до 30 атомов углерода с, по меньшей мере, одной 6-членной циклической структурой, присоединенной непосредственно к D, содержащему 0-4 членов группы, которая состоит из зо азота, кислорода или серы,
где L1 является замещенным с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из группы, которая состоит из -S02Rx, -C(0)Rx и -C(NRy) Rz,
Ry представляет собой фрагмент на основе водорода или углерода, 5 содержащий до 24 атомов углерода, который необязательно содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и необязательно является галозамещенным вплоть до замены всех атомов водорода в указанном фрагменте на атомы галогена,
Rz представляет собой фрагмент на основе водорода или углерода, 10 содержащий до 30 атомов углерода, и который необязательно содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и необязательно является замещенным с помощью галогена, гидрокси и заместителями на основе углерода, содержащими до 24 атомов углерода, который необязательно содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и является необязательно замещенным с 15 помощью галогена;
Rx представляет собой Rz или NRaRb, где Ra и Rb представляют собой
а) независимо водород,
фрагмент на основе углерода, содержащий до 30 атомов углерода и который необязательно содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и 20 необязательно является замещенным с помощью галогена, гидрокси и заместителями на основе углерода, содержащими до 24 атомов углерода, который необязательно содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и является необязательно замещенным с помощью галогена, или
-OSi(Rf)3i, где Rf представляет собой фрагмент на основе 25 водорода или углерода, содержащий до 24 атомов углерода и который необязательно содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и необязательно является замещенным с помощью галогена, гидрокси и заместителями на основе углерода, содержащими до 24 атомов углерода, который необязательно содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и является необязательно зо замещенным с помощью галогена; или
b) Ra и Rb вместе образуют 5-7-членную гетероциклическую структуру из 1-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О, или замещенную 5-7-членную гетероциклическую структуру из 1-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О, и замещенную с помощью галогена, гидрокси или заместителями на основе
5 углерода, содержащими до 24 атомов углерода, которые необязательно содержат гетероатомы, выбранные из N, S и О, и являются необязательно замещенными с помощью галогена; или
c) один из Ra или Rb представляет собой-С(О)-, С1-С5 бивалентную алкиленовую группу или замещенную С1-С5 бивалентную алкиленовую группу,
ю присоединенную к фрагменту L с образованием циклической структуры с, по меньшей мере, 5 членами, где заместители замещенной Ci-C5 бивалентной алкиленовой группы являются выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, и заместителей на основе углерода, содержащих до 24 атомов углерода, который необязательно содержит гетероатомы, выбранные из
15 N, S и О, и является необязательно замещенным с помощью галогена;
где В является замещенным, L является замещенным или L1 является дополнительно замещенным, заместители являются выбранными из группы, которая состоит из галогена, вплоть до замены всех атомов водорода в указанном фрагменте на атомы галогена, и Wn, где п представляет собой 0-3;
20 где каждый W является независимо выбранным из группы, которая
состоит из -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7, -C(0)-R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(0)OR7, -NR7C(0)R7, -Q-Ar, и фрагментов на основе углерода, содержащих до 24 атомов углерода, которые необязательно содержат гетероатомы, выбранные из N, S и О, и необязательно являются замещенными с помощью
25 одного или более заместителя, независимо выбранного из группы, которая состоит из -CN, -C02R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -N02, -NR7C(0)R7, -NR7C(0)OR7 и галогена, вплоть до замены всех атомов водорода в указанных фрагментах на атомы галогена; с каждым R7 независимо выбранным из Н или фрагмента на основе углерода, содержащий до 24 атомов углерода, и
зо необязательно содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и необязательно является замещенным с помощью галогена,
где Q представляет собой -О-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m-, -С(О)-, -СН(ОН)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -0(СН2)т- СНХа-, -СХа2-, -S-(CH2)m- и -N(R7)(CH2)m-, где т= 1-3, и Ха представляет собой галоген; и
Аг представляет собой 5- или 6-членную ароматическую структуру, 5 которая содержит 0-2 членов, выбранных из группы, которая состоит из азота, кислорода или серы, которая является необязательно замещенной с помощью галогена, вплоть до замены всех атомов водорода в указанном фрагменте на атомы галогена, и необязательно замещенной с помощью Zni, где п1 представляет собой 0 - 3 и каждый Z является независимо выбранным из ю группы, которая состоит из -CN, -C02R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -N02, -OR7, - SR7 -NR7R7, -NR7C(0)OR7, -NR7C(0)R7, и фрагмента на основе углерода, содержащего до 24 атомов углерода, и который необязательно содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и необязательно является замещенным с помощью одного или более заместителя, выбранного из группы, которая 15 состоит из -CN, -C02R7, -COR7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -N02, -NR7R7, -NR7C(0)R7, и -NR7C(0)OR7, с R7 как указано выше,
при условии, что указанное соединение общей формулы (I) не представляет собой:
(которое является соединением из примера 42 WO 00/42012 А1: это отрицается из определения компонента А комбинации, в соответствии с настоящим 25 изобретением, как описано и определено в данном описании);
или его физиологически приемлемую соль, сольват, гидрат или стереоизомер;
указанные соединения опубликованы в качестве соединений общей формулы (I), в международной заявке на патент PCT/US00/00648, опубликованной как WO 00/42012 А1 от 20 июля 2000 г., которая в полном объеме включена в настоящее описание с помощью ссылки. В WO 00/42012 А1 указаны соединения общей формулы (I), описанные на стр. 2 и след., они могут быть синтезированы в соответствии с методами, приведенными в описании патента на стр. 14 и след., и приведены в качестве примеров конкретных соединений примеров 1 - 41 и 43 -103 на стр. 53 - 88, в описании патента.
Еще один конкретный пример указанных соединений общей формулы (I) из WO 00/42012 А1 имеет структуру (la), которая в настоящем описании обозначается как "соединение формулы (la),":
(la)
указанное соединение формулы (la) публикуется в качестве соединения формулы (I), в международной заявке на патент PCT/US2004/023500, опубликованной как WO 2005/009961 А2 от 3 февраля 2005 г., которая включена в полном объеме в настоящее описание с помощью ссылки. Указанное соединение формулы (la) в WO 2005/009961 А2 описано на стр. 13 и след. в описании патента, оно может быть синтезировано в соответствии с методами, приведенными в описании патента на стр. 45 и след. в описании патента, и является примером конкретного соединения примера 1 на стр. 47 описания патента (свободное основание), примера 2 на стр. 47 описания патента (гидрохлорид), примера 3 на стр. 48 описания патента (мезилатная соль), и примера 4 на стр. 49 описания патента (фенилсульфонатная соль).
Указанный компонент А может быть в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, одновременно, отдельно или последовательно. Компоненты могут быть введены независимо друг от друга, перорально, внутривенно, местно, с помощью локальных 5 установок, внутрибрюшинно или через нос.
В соответствии с другим вариантом осуществления вышеупомянутых аспектов настоящего изобретения, указанные комбинации состоят из:
ю компонента А: который представляет собой одно или более омега-карбоксиарил-замещенное соединение дифенилмочевины общей формулы (I), выше, которое является выбранным их перечня, который состоит из:
- конкретное соединение примеров 1, 41 и 43-103 на стр. 53 - 88 в
15 международной заявке на патент PCT/US00/00648, опубликованной как
WO 00/42012 А1, от 20 июля 2000 г., которая в полном объеме включена в настоящее описание с помощью ссылки; или
- конкретное соединение формулы (la), выше, которое опубликовано в
20 качестве соединения формулы (I), в международной заявке на патент
PCT/US2004/023500, опубликованной как WO 2005/009961 А2 от 03
февраля 2005 г. (которая включена сюда качестве ссылки в полном
объеме), в качестве конкретного соединения примера 1 на стр. 47
описания патента (свободное основание), примера 2 на стр. 47 описания
25 патента (гидрохлорид), примера 3 на стр. 48 в нем (мезилатная соль), и
примера 4 на стр. 49 описания патента (фенилсульфонатная соль);
или их физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер.
зо Указанный компонент А может быть в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, одновременно, отдельно или последовательно. Компоненты могут быть введены независимо друг от друга, перорально, внутривенно, местно, с помощью локальных установок, внутрибрюшинно или через нос.
Как указано выше, указанные выше соединения примеров могут быть синтезированы в соответствии с методами, приведенными в WO 00/42012 А1, или WO 2005/009961 А2.
В соответствии с другим вариантом осуществления вышеупомянутых аспектов настоящего изобретения, указанные комбинации состоят из:
компонента А: который представляет собой одно или более омега-карбоксиарил-замещенное соединение дифенилмочевины общей формулы (I) выше, которое является выбранным из перечня, который состоит из:
Пример
Пример
/^N.H
н н i
OMe
Пример
0 У-NH
-Q VNH2
0 У-NH
Пример
У-NH
Me VNH
CI ^-NH
- <^Г^> -Me NH2
ci VNH
-СИЛ
0 Me
V-NH
Пример
F-f \-NH
N-(' у-NH Me \=/_> =0
МеО-(/ у-NH
0 N-f V-NH
^-/ \=/ ")=о
H Н
Пример
^NH
^-NH2
Пример
V-NH
О Me
MeO
V-NH
JVNH
-о~о ^°
0 Et
У-NH
Пример
V^NMe 0
У-NH
-([ \-0-L } N-Me
V-NH
~"^C3~~0~ttf OSi(Pr-i)3
Me^f
Пример
N-(' )-NH Me7 W "4=0
У-NH
У-NH
MeO-(/ V-NH
0 N- Q О
^-N
У-NH
Пример
У-NH
H H L"
OMe
Пример
CI VNH
ci VNH
V-NH
100
Пример
Структура
101
OMeH H
Пример
Структура
102
м Н Н
103
HN NH
0 0
0 о
J5 ч.
NH-Me Me-NH
или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер, указанные соединения опубликованы в качестве соединений общей формулы (I), в международной заявке на патент PCT/US00/00648, опубликованной как
5 WO 00/42012 А1 от 20 июля 2000 г., которая в полном объеме включена в настоящее описание с помощью ссылки. В WO 00/42012 А1, указанные соединения общей формулы (I) описаны на стр. 2 и след., они могут быть синтезированы в соответствии с методами, приведенными в описании патента на стр. 14 и след., и приведены в качестве примеров конкретных соединений
10 примеров 1 - 41 и 43 -103 на стр. 53 - 88 описания патента.
Как упоминалось выше, еще один конкретный пример указанных соединений общей формулы (I) из WO 00/42012 А1 имеет структуру (la), которую в данном описании обозначают как "соединение формулы (la)":
(1а)
указанное соединение формулы (1а) опубликовано в качестве соединения формулы (I), в международной заявке на патент PCT/US2004/023500, опубликованной как WO 2005/009961 А2 от 3 февраля 2005 г., которая в полном
5 объеме включена в настоящее описание с помощью ссылки. Указанное соединение формулы (la), может быть синтезировано, как и в WO 2005/009961 А2, в соответствии с методами, приведенными в описании патента на стр. 45 и след. описания патента, и может являться свободным основанием (пример 1 из WO 2005/009961 А2), гидрохлоридом (пример 2 из WO 2005/009961 А2),
ю мезилатной солью (пример 3 из WO 2005/009961 А2) или фенилсульфонатной солью (пример 4 из WO 2005/009961 А2).
Указанный компонент А может быть в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, одновременно, 15 отдельно или последовательно. Компоненты могут быть введены независимо друг от друга, перорально, внутривенно, местно, с помощью локальных установок, внутрибрюшинно или через нос.
В соответствии с вариантом осуществления вышеупомянутых аспектов 20 настоящего изобретения, указанные комбинации состоят из:
компонента В: который представляет собой одно или более соединение N-(2-ариламино) арилсульфонамида общей формулы (II):
где G представляет собой R1a, Rib, Ric, Rid, Rie, Ar1f Ar2 или Ar3; R° представляет собой H, галоген, d-Сб алкил, С-|-С4 алкокси, С3-Сб циклоалкил,
С2-Сб алкенил, С2-С6 алкинил, указанные алкильная, циклоалкильная, алкенильная, и алкинильная группы необязательно являются замещенными с помощью 1-3 заместителей, выбранных независимо из галогена, ОН, CN, цианометила, нитро, фенила, и трифторметила и указанные C-i-Сб алкильная и
5 С1-С4 алкоксильная группы также необязательно являются замещенными с помощью ОСНз или ОСН2СН3; X представляет собой F, CI или метил; Y представляет собой I, Br, CI, CF3, С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, С2-С3 алкинил, циклопропил, фенил, пиридил, пиразолил, OMe, OEt, или SMe, где все указанные метильная, этильная, С1-С3 алкильная, и циклопропильная группы X
ю и Y являются необязательно замещенными с помощью ОН, все указанные фенильная, пиридильная, пиразолильная группы Y являются необязательно замещенными с помощью галогена, ацетила, метила, и трифторметила, и все указанные метильные группы X и Y являются необязательно замещенными с помощью одного, двух или трех атомов F; и Z представляет собой Н или F,
где Ria представляет собой метил, необязательно замещенный с помощью атомов 1-3 фтора или 1-3 атомов хлора, или с помощью ОН, циклопропокси, или С1-С4 алкокси, где С1-С4 алкильные фрагменты указанных С1-С4 алкоксильных групп являются необязательно замещенными с помощью одной 20 гидроксильной или метоксильной группы, и где все С2-С4 алкильные группы в указанной С1-С4 алкоксильной являются необязательно дополнительно замещенными с помощью второй ОН группы;
Rib представляет собой CH(CH3)-Ci-3 алкил или С3-С6 циклоалкил, указанные 25 метильная, алкильная, и циклоалкильная группы необязательно являются замещенными с помощью 1-3 заместителей, выбранных независимо из F, CI, Br, I, ОН, d- С4 алкокси, и CN;
Ric представляет собой (CH2)nOmR', где m представляет собой 0 или 1; где, зо когда m представляет собой 1, п представляет собой 2 или 3, и когда m представляет собой 0, п представляет собой 1 или 2; и где R' представляет собой СгСб алкил, необязательно замещенный с помощью 1-3 заместителей, выбранных независимо из F, CI, ОН, ОСН3, ОСН2СН3, и С3-С6 циклоалкила;
Rid представляет собой С(А)(А')(В)- где В, А, и А' представляют собой, независимо, Н или С1-4 алкил, необязательно замещенный с помощью одного или двух ОН групп или атомов галогена, или А и А', вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют 3- или 6- членное насыщенное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит один или два гетероатома, выбранных, независимо, из О, N, и S, и необязательно является замещенным с помощью одной или двух групп, выбранных независимо из метильной, этильной, и галогруппы;
R1e представляет собой бензил или 2-фенилэтил, в котором фенильная группа является необязательно замещенной
где q представляет собой 1 или 2, R2, R3 и R4 представляют собой, независимо, Н, F, CI, Вг, СН3, CH2F, CHF2, CF3) ОСН3, OCH2F, OCHF2, OCF3, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, и метилсульфонил, и R4 также может представлять собой нитро, ацетамидо, амидинил, циано, карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-1 Н-тетразолил, N-морфолинил карбониламино, N-морфолинилсульфонил, и N-пирролидинилкарбониламино; R5 и R6 представляют собой, независимо, Н, F, CI, или метил;
где U и V представляют собой, независимо, N, CR2 или CR3; R2, R3 и R4 представляют собой, независимо, Н, F, CI, Br, СН3, CH2F, CHF2, CF3 , ОСН3,
АГ| представляет собой
OCH2F, OCHF2, OCF3, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, изобутил, втор-
бутил, трет-бутил, и метилсульфонил, и R4 также может представлять собой
нитро, ацетамидо, амидинил, циано, карбамоил, метил карбамоил,
диметилкарбамоил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол, 1,3,4-
тиадиазол, 5-метил-1,3,4-тиадиазол 1Н-тетразолил, N-
морфолинилкарбониламино, N-морфолинилсульфонил и N-
пирролидинилкарбониламино; R5 и R6 представляют собой, независимо, Н, F, CI или метил;
Аг2 представляет собой
Аг2
где пунктирная линия представляет собой двойную связь, которая может быть расположена либо формально между V и углеродом между U и V, или между U и углеродом между U и V, где U представляет собой -S-,-0- или -N = и где, когда U представляет собой -О- или -S-, V представляет собой -СН =,-CCI = или -N =, и когда U представляет собой -N =, V представляет собой СН = или - NCH3-, R7 и R8, независимо, представляют собой Н, метоксикарбонил, метилкарбамоил, ацетамидо, ацетил, метил, этил, трифторметил или галоген.
Аг3 представляет собой
где U представляет собой -NH-, -NCH3- или -О-; и R7 и R8 представляют собой, независимо, Н, F, CI, или метил;
или их физиологически приемлемую соль, сольват, гидрат или стереоизомер;
указанные соединения опубликованы в качестве соединений общих формул I, IA-1, IA-2, IB-1, IB-2, IC-1, IC-2, ID-1, ID-2, IE-1, IE-2, IIA-1, IIA-2, МА-З, М-В, III-A, и III-B в международной заявке на патент PCT/US2006/028326, опубликованной как WO 2007/014011 А2 от 21 июля 2006 г., которая в полном объеме включена
5 в данное описание в качестве ссылки. В WO 2007/014011 А2, указанные соединения общих формул I, IA-1, IA-2, 1-IB, IB-2, ИС-1, ИС-2, ID-1, ID-2, IE-1, IE-2, IIA-1, IIA-2, ИА-З, ll-B, III-A и III-B, описаны на стр. 4 и след., и стр. 19 и след., они могут быть синтезированы в соответствии с методами, приведенными в описании патента на стр. 39 и след., и приведены в качестве примеров
ю конкретных соединений примеров 1 - 71 в описании патента на стр. 41 - 103. Биологические данные анализа некоторых из указанных соединений даны на стр. 104 - 111 описания патента.
Указанный компонент В может быть в виде фармацевтической лекарственной 15 формы, которая готова к применению для введения совместно, одновременно, отдельно или последовательно. Компоненты могут быть введены независимо друг от друга, перорально, внутривенно, местно, с помощью локальных установок, внутрибрюшинно или через нос.
20 В соответствии с другим вариантом осуществления вышеупомянутых аспектов настоящего изобретения, указанные комбинации состоят из:
компонента В: который представляет собой одно или более соединение N-(2-ариламино) арилсульфонамида общей формулы (II) выше, которое является 25 выбранным из перечня, который состоит из:
Пример 1 г\1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-метансульфонамид;
Пример 2 1М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
зо йодфениламино)фенил)циклопропансульфонамид;
Пример 3 г> !-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)пропан-2-сульфонамид;
Пример 4: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)бутан-1-сульфонамид;
Пример 5 : М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2,2,2-трифтор-этансульфонамид;
Пример 6 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)бутан-2-сульфонамид;
Пример 7 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-М-метил циклопропансульфонамид;
Пример 8 1-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил) метансульфонамид;
Пример 9 : М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2-метилпропан-2-сульфонамид;
Пример 10 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)циклопентансульфонамид;
Пример 11 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)циклогексансульфонамид;
Пример 12 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1-метил циклопропан-1 -сул ьфонамид:
Пример 13 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1-(2,3-дигидроксипропил) циклопропан-1 -сульфонамид;
Пример 14 (8)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 15 : (Р)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 16 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1-(2-гидроксиэтил)циклопропан-1 -сульфонамид;
Пример 17 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-3-гидроксипропан-1 -сульфонамид;
Пример 18 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2-метил-5-(трифторметил)фуран-З-сульфонамид;
Пример 19 М-(5-(М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)сульфамоил)- метилтиазол-2-ил)ацетамид; Пример 20 5-(5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино) фенил) тиофен-2-сульфонамид;
Пример 21 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;
Пример 22 5-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамид;
Пример 23 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2,5-диметилфуран-3-сульфонамид;
Пример 24 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-сульфонамид;
Пример 25 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид;
Пример 26 : М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1,2-диметил-1 Н-имидазол-4-сульфонамид;
Пример 27 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)тиофен-3-сульфонамид;
Пример 28 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)фуран-2-сульфонамид:
Пример 29 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-5-метилтиофен-2-сульфонамид;
Пример 30 : 5-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)тиофен-2-сульфонамид;
Пример 31 : 5-бром-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)тиофен-
2- сульфонамид;
Пример 32 : 4-бром-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)тиофен-
3- сульфонамид;
Пример 33 4-бром-5-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)тиофен-2-сульфонамид:
Пример 34 3-бром-5-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино) фенил)тиофен-2-сульфонамид;
Пример 35 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2,5-диметилтиофен-3-сульфонамид;
Пример 36 2,5-дихлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)тиофен-3-сульфонамид;
Пример 37 метил 3-(М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил) сульфамоил)тиофен-2-карбоксилат;
Пример 38 метил 5-(М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)сульфамоил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат;
Пример 39 г> 1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-5-метилизоксазол-4-сульфонамид;
Пример 40 : 3-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)пропан-1-сульфонамид;
Пример 41 М-(2-(4-хлор-2-фторфениламино)-3,4-дифторфенил) циклопропансульфонамид;
Пример 42 г> 1-(3,4-дифтор-2-(4-йод-2-
метилфениламино)фенил)циклопропансульфонамид;
Пример 43 1М-(2-(4-трет-бутил-2-хлорфениламино)-3,4-дифторфенил) циклопропансульфонамид;
Пример 44 М-(2-(2,4-дихлорфениламино)-3,4-
дифторфенил)циклопропансульфонамид;
Пример 45 3-хлор-г> 1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-трифторметил) фениламино)фенил)пропан-1-сульфонамид;
Пример 46 г> 1-(3,4-дифтор-2-(2-хлор-4-
трифторметил)фениламино)метансульфонамид;
Пример 47 3-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-хлор-4-трифторметил) фениламино)фенил)пропан-1-сульфонамид;
Пример 48 3-хлор-г> 1-(3,4-дифтор-2-(2-бром-4-трифторметил) фениламино)фенил)пропан-1-сульфонамид;
Пример 49 : циклопропансульфоновая кислота (3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4-йод-фениламино)-фенил)-амид;
Пример 50 М-(3,4-дифтор-2-(4-фтор-2-йодфениламино)-6-этоксифенил) циклопропансульфонамид;
Пример 51 метилсульфоновая кислота (3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йод-фениламино)-6-метокси-фенил)-амид;
Пример 52 : 1-(2,3-дигидрокси-пропил)-циклопропансульфоновая кислота [3,4,6-трифтор-2-(4-фтор-2-йод-фениламино)-фенил]-амид;
Пример 53 (8)-1-(2,3-дигидроксипропил)-М-(3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино) фенил)циклопропан-1 -сульфонамид;
Пример 54 (Р)-1-(2,3-дигидроксипропил)-М-(3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино) фенил)циклопропан-1 -сульфонамид;
Пример 55 1\1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1-(2,3-дигидроксипропил) циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 56 : (8)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 57 : (Р)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1 -(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1 -сульфонамид;
Пример 58 1-(2-гидроксиэтил)-М-(3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 59 : М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2-гидроксиэтил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 60 : 1\1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(3-
гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 61 г\1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)
циклобутансульфонамид;
Пример 62 : М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метилфенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 63 1-(2,3-дигидроксипропил)-М-(6-этил-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино) фенил) циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 64 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-(2-метоксиэтокси)фенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид; Пример 65 2,4-дихлор-1Ч-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил) бензолсульфонамид;
Пример 66 2-хлор-г> 1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;
Пример 67 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;
Пример 68 4-(М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)сульфамоил)бензойная кислота;
Пример 69 г> 1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)бензолсульфонамид;
Пример 70 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2-фторбензолсульфонамид;
Пример 71 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
метилфениламино)фенил)циклопропансульфонамид;
или их физиологически приемлемую соль, сольват, гидрат или стереоизомер.
Указанный компонент В может быть в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, одновременно, отдельно или последовательно. Компоненты могут быть введены независимо друг от друга, перорально, внутривенно, местно, с помощью локальных 5 установок, внутрибрюшинно или через нос.
В соответствии с вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к комбинации любого компонента А, упомянутого в данном описании с любым компонентом В, упомянутым в данном описании, и необязательно с любым ю компонентом С, упомянутым в данном описании.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации компонента А с компонентом В, необязательно с компонентом С, как указано в разделе примеров данного описания.
Пригодные формы компонентов А и В комбинаций, в соответствии с настоящим изобретением
Как указано выше, любой или оба из компонентов А и В любой из комбинаций, в 20 соответствии с настоящим изобретением, может быть в пригодной форме, такой как фармацевтически приемлемые соли, совместные осадки, метаболиты, гидраты, сольваты и пролекарства всех соединений примеров. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к нетоксичной, неорганической или органической кислотно-аддитивной соли соединения, в 25 соответствии с настоящим изобретением, для примера, см. S. М. Berge, et al. " Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные взаимодействием основного соединения, функционирующего в качестве основы, с неорганической или органической кислотой с образованием соли, например, соли соляной кислоты, зо серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислотой, камфорсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и лимонной кислоты. Фармацевтически приемлемые соли также включают те, в которых основное соединение функционирует в качестве кислоты и взаимодействует с соответствующим основанием образованием,
например, соли натрия, калия, кальция, магния, аммония и хлора. Специалистам в данной области техники должно быть известно, что кислотно-аддитивные соли заявленных соединений могут быть получены путем взаимодействия соединений с соответствующей неорганической или 5 органической кислотой с помощью любого из множества известных способов. Кроме того, соли щелочных и щелочноземельных металлов кислотных соединений, в соответствии с изобретением, получают с помощью взаимодействия соединений, в соответствии с изобретением, с соответствующим основанием с помощью различных известных способов.
Типичные соли соединений, в соответствии с данным изобретением, включают обычные нетоксичные соли и четвертичные аммониевые соли, которые образуются, например, из неорганических или органических кислот или оснований способами, хорошо известными в данной области техники. 15 Например, такие кислотно-аддитивные соли включают ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циннамат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, хлорид, бромид, йодид, 220 гидроксиэтансульфонат, итаконат, лактат, малеат, манделат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфонат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
25 Основные соли включают соли щелочных металлов, такие как соли калия и натрия, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли и аммониевые соли с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин и N-метил-О-глюкамин. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими средствами, как
зо низшие алкилгалогениды, например, метил, этил, пропил или бутил хлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутилсульфаты или диамилсульфаты; галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и другие.
Сольват для целей настоящего изобретения представляет собой комплекс растворителя и соединения, в соответствии с изобретением, в твердом состоянии. Типичные сольваты будут включать, но не ограничиваясь только 5 ими, комплексы соединений, в соответствии с настоящим изобретением, с этанолом или метанолом. Гидраты представляют специфическую форму сольвата, где растворителем является вода.
Фармацевтические композиции компонентов А и В комбинаций, в ю соответствии с настоящим изобретением,
Как указано выше, компоненты А или В могут, независимо друг от друга, находится в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, одновременно, отдельно или 15 последовательно. Компоненты могут быть введены независимо друг от друга, перорально, внутривенно, местно, с помощью локальных установок, внутрибрюшинно или через нос.
Указанные композиции также могут использоваться для достижения 20 желательного фармакологического эффекта путем введения пациенту, который в этом нуждается. Пациент, для целей настоящего изобретения, представляет собой млекопитающего, включая человека, нуждающегося в лечении конкретного состояния или заболевания. Таким образом, настоящее изобретение включает комбинации, в которых компоненты А и В, независимо 25 друг от друга, являются фармацевтическими композициями составов, которые включают фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество указанного компонента, или его соли, в соответствии с настоящим изобретением. Фармацевтически приемлемый носитель предпочтительно представляет собой носитель, который является зо относительно нетоксичным и безвредным для пациента при концентрациях, согласующихся с эффективной активностью активного компонента, таким образом, что любые побочные эффекты, приписываемые носителю, не приводят к ослаблению благоприятных эффектов компонента и/или комбинаций. Фармацевтически эффективное количество комбинации
предпочтительно представляет собой такое количество, которое обеспечивает результат или оказывает влияние на конкретное состояние, подвергаемое лечению. Комбинации, в соответствии с настоящим изобретением, могут вводиться с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными 5 в данной области, используя любые эффективные общепринятые дозированные лекарственные формы, включая препараты с немедленным, медленным и замедленным высвобождением, перорально, парентерально, местно, назально, офтальмически, оптически, подъязычно, ректально, вагинально, и др.
10 Для перорального введения, комбинации могут быть приготовлены в виде твердых или жидких препаратов, таких как капсулы, пилюли, таблетки, пастилки, лепешки, расплавы, порошки, растворы, суспензии, или эмульсии, и могут быть приготовлены в соответствии с методами, хорошо известными в данной области для приготовления фармацевтических композиций. Твердые
15 дозированные лекарственные формы могут представлять собой капсулу, которая может быть обычного типа, имеющую оболочку из твердого или мягкого желатина, содержащую, например, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция, и кукурузный крахмал.
В другом варианте осуществления, комбинации, в соответствии с настоящим изобретением, могут быть таблетированы с общепринятыми основаниями таблеток, такими как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал, в комбинации со связующими, такими как гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин,
25 дезинтегрирующими средствами, предназначенными для облегчения распада и растворения таблеток после введения, такими как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал, и гуаровая камедь, трагакантовая камедь, гуммиарабик, смазывающими веществами, предназначенными для улучшения текучести гранулята таблеток и для предотвращения адгезии
зо материала таблеток к поверхности таблетирующих головок и пуансонов, например, тальк, стеариновая кислота, или стеарат магния, кальция или цинка, красителями, окрашивающими веществами, и ароматизаторами, такими как мята перечная, винтергреневое масло, или вишневый ароматизатор,
предназначенными для усиления эстетических качеств таблеток и придания им большей приемлемости для пациента. Подходящие наполнители для применения в пероральных жидких дозированных формах включают дифосфат кальция и разбавители, такие как вода и спирты, например, этанол, бензиловый
5 спирт, и полиэтиленовые спирты, либо с или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего средства или эмульгирующего средства. Другие различные материалы могут присутствовать в виде покрытий или другим образом модифицировать физическую форму дозируемой единицы. Например, таблетки, пилюли или
ю капсулы могут быть покрыты с помощью шеллака, сахара или обоих веществ.
Диспергируемые порошки и гранулы пригодны для приготовления водной суспензии. Они обеспечивают активный компонент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством один или 15 несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие средства представляют собой те средства, которые уже упомянуты выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, такие как подсластители, ароматизаторы и красители, указанные выше.
20 Фармацевтические композиции, в соответствии с настоящим изобретением, также могут быть представлены в форме масло-в-воде эмульсии. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как жидкий парафин или смеси растительных масел. Подходящие эмульгирующие средства могут представлять собой (1) встречающиеся в природе камеди, такие
25 как гуммиарабик и трагакантовая камедь, (2) встречающиеся в природе фосфатиды, такие как соевые бобы и лецитин, (3) сложные эфиры или неполные сложные эфиры, имеющие происхождение из жирных кислот и ангидридов гексита, например, сорбитан моноолеат, (4) продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтилен
зо сорбитан моноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизирующие средства.
Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активного компонента в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут 5 содержать загуститель, такой как, например, пчелиный воск, твердый парафин, или цетиловый спирт. Суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например, этил или н-пропил п-гидроксибензоат; один или несколько красителей; один или несколько ароматизирующих средств; и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
ю Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, такими как, например, глицерин, пропилен гликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты также могут содержать смягчающее средство, и консервант, такой как метил и пропил парабены и ароматизаторы и красители.
Комбинации, в соответствии с настоящим изобретением, также могут вводиться
15 парентерально, то есть, подкожно, внутривенно, внутриглазно, внутрисуставно, внутримышечно, или внутрибрюшинно, в виде инъецируемых дозировок соединения предпочтительно в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, который может представлять собой стерильную жидкость или смесь жидкостей, таких как вода, солевой раствор, водные
20 растворы декстрозы и родственных Сахаров, спирт, такой как этанол, изопропанол, или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропилен гликоль или полиэтилен гликоль, глицерин кетали, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этилен гликоль) 400, масло, жирная кислота, сложный эфир жирной кислоты или, глицерид жирной кислоты, или
25 глицерид ацетилированной жирной кислоты, с или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующее средство, такое как пектин, карбомеры, метицеллюлоза, гидроксипропилметил целлюлоза, или карбоксиметил целлюлоза, или эмульгирующее средство и другие фармацевтические
зо адъюванты.
Примерами масел, которые могут использоваться в парентеральных препаратах, в соответствии с настоящим изобретением, являются масла
нефтяного, животного, растительного, или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелиновое масло и минеральное масло. Подходящими жирными кислотами являются олеиновая кислота,
5 стеариновая кислота, изостеариновая кислота и миристиновая кислота. Подходящими сложными эфирами жирных кислот являются, например, этилолеат и изопропилмиристат. Подходящие масла включают соли щелочных металлов, аммония, и триэтаноламина и жирных кислот и подходящие детергенты включают катионные детергенты, например, диметил диалкил
ю аммоний галогениды, алкил пиридиний галогениды, и алкиламин ацетаты; анионные детергенты, например, алкил, арил, и олефин сульфонаты, алкил, олефин, простой эфир, и моноглицерид сульфаты, и сульфосукцинаты; неионные детергенты, например, жирные амин оксиды, алканоламиды жирных кислот, и сополимеры поли(оксиэтилен-оксипропилен)в или этилен оксиды или
15 пропилен оксиды; и амфотерные детергенты, например, алкил-бета-аминопропионаты, и 2-алкилимидазолин четвертичные аммониевые соли, а также в виде смесей.
Парентеральные композиции, в соответствии с настоящим изобретением, типично будут содержать от приблизительно 0,5% до приблизительно 25% по
20 весу активного компонента в растворе. Консерванты и буферы также могут использоваться благоприятно. Для минимизации или исключения раздражения в области инъекции, такие композиции могут содержать неионное поверхностно-активное вещество, имеющее гидролипидный баланс (HLB) предпочтительно от приблизительно 12 до приблизительно 17. Количество
25 поверхностно-активного вещества в таком препарате предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 5% до приблизительно 15% по весу. Поверхностно-активное вещество может представлять собой один компонент, имеющий вышеуказанное HLB, или может представлять собой смесь двух или более компонентов, имеющих желательное HLB.
Примерами поверхностно-активных веществ, используемых в парентеральных препаратах, является класс сложных эфиров полиэтилен сорбитана и жирных кислот, например, сорбитан моноолеат, и высокомолекулярные аддукты
этиленоксида с гидрофобным основанием, образованные путем конденсации пропиленоксида пропиленгликолем.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме стерильных водных суспензий для инъекций. Такие суспензии могут быть приготовлены в
5 соответствии с известными методами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, таких как, например, натрий карбоксиметил целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил целлюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующие или смачивающие
ю средства, которые могут представлять собой встречающийся в природе фосфатид, такой как лецитин, продукт конденсации алкилен оксида с жирной кислотой, например, полиоксиэтилен стеарат, продукт конденсации этилен оксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например, гептадека-этиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным
15 эфиром, имеющим происхождение из жирной кислоты и гексита, такой как полиоксиэтилен сорбит моноолеат, или продукт конденсации этилен оксида с неполным сложным эфиром, имеющим происхождение из жирной кислоты и ангидрида гексита, например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат.
20 Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор для инъекций или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или носителе. Разбавители и растворители, которые могут применяться, представляют собой, например, воду, раствор Рингера, изотонические растворы хлорида натрия и
25 изотонические растворы глюкозы. Дополнительно, стерильные нелетучие масла общепринято применяются в качестве растворителей или суспендирующей среды. Для этой цели, может применяться любое мягкое, нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Дополнительно, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, могут
зо использоваться в препаратах для инъекций.
Композиция, в соответствии с изобретением, также может вводиться в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти
композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидких при ректальной температуре и, таким образом, будет расплавляться в прямой кишке, высвобождая 5 лекарственное средство. Такие материалы представляют собой, например, масло какао и полиэтиленгликоль.
Другим препаратом, применяемым в способах, в соответствии с настоящим изобретением, являются трансдермальные системы доставки ("пластыри").
ю Такие трансдермальные пластыри могут использоваться для обеспечения непрерывной или прерывистой инфузии соединений настоящего изобретения в контролируемых количествах. Конструкция и использование трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических средств хорошо известна в данной области (см., например, патент US № 5,023,252, выданный 11 июня 1991 г.,
15 включенный в настоящую заявку в качестве ссылки). Такие пластыри могут быть сконструированы для непрерывной, пульсирующей, или "по мере необходимости" доставки фармацевтических средств.
Препараты с контролируемым высвобождением для парентерального введения включают липосомальные, полимерные микросферные и полимерные гелевые 20 препараты, которые известны в данной области техники.
Может быть желательным или необходимым вводить фармацевтическую композицию пациенту с помощью механического устройства доставки. Конструкция и использование механических устройств доставки для доставки
25 фармацевтических средств хорошо известно в данной области техники. Прямые технологии для введения лекарственного средства, например, в головной мозг обычно включает размещение катетера для доставки лекарственного средства в систему желудочков пациента для обхода гематоэнцефалического барьера. Одна из таких имплантируемых систем
зо доставки, используемая для транспорта средств в специфические анатомические участки организма, описана в патенте US № 5,011,472, отЗО апреля 1991 г.
Композиции, в соответствии с изобретением, также могут содержать другие общепринятые фармацевтически приемлемые ингредиенты, обычно обозначаемые как носители или разбавители, если это необходимо или желательно. Можно использовать общепринятые процедуры для приготовления
5 таких композиций в подходящих дозированных формах. Такие ингредиенты и процедуры включают те, которые описаны в следующих ссылках, каждая из которых включена в настоящую заявку в качестве ссылки: Powell, M.F. et al.,"Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G
Ю "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ; и Nema, S. et al.,"" Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
15 Обычно используемые фармацевтические компоненты, которые могут использоваться в качестве подходящих для приготовления композиций для выбранного пути введения, включают:
подкислители (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, азотную 20 кислоту);
подщелачивающие средства (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, аммиачный раствор, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин);
25 абсорбенты (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, порошкообразную целлюлозу и активированный уголь);
газы, используемые для распыления аэрозолей (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, углекислый газ, CCI2F2, F2CIC-CCIF2 и CCIF3)
средства, вытесняющие воздух (примеры включают, но не ограничиваясь зо только ими, азот и аргон);
противогрибковые консерванты (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия);
антимикробные консерванты (примеры включают, но не ограничиваясь 5 только ими, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, цетилпиридиний хлорид, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилртутный нитрат и тимеросал);
антиоксиданты (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, аскорбиновую кислоту, аскорбил пальмитат, бутилированный гидроксианизол, ю бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистую кислоту, монотиоглицерин, пропил галлат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, натрий формальдегид сульфоксилат, метабисульфит натрия);
связующие вещества (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, блоксополимеры, природные и синтетические резины, полиакрилаты, 15 полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и сополимеры стирол-бутадиен);
связующие средства (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, метафосфат калия, дикалий фосфат, ацетат натрия, безводный цитрат натрия и натрий цитрат дигидрат);
вещества-носители (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, 20 сироп гуммиарабика, ароматический сироп, ароматический эликсир, вишневый сироп, сироп какао, апельсиновый сироп, сироп, кукурузное масло, минеральное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, бактериостатический хлорид натрия для инъекций и бактериостатическую воду для инъекций);
хелатообразующие средства (примеры включают, но не ограничиваясь 25 только ими, динатрия эдетат и эдетовую кислоту);
красители (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, FD &C Red No. 3, FD &C Red No. 20, FD &C Yellow No. 6, FD &C Blue No. 2, D &C Green No. 5, D &C Orange No. 5, D &C Red No. 8, карамель и оксид железа III красный);
осветляющие вещества (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, бентонит);
эмульгирующие средства (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, гуммиарабик, кетомакроголь, цетиловый спирт, глицерил моностеарат, лецитин, сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен 50 моностеарат);
инкапсулирующие средства (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, желатин и целлюлозу ацетат фталат);
ароматизаторы (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, масло мяты перечной и ванилин);
гигроскопические вещества (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, глицерин, пропилен гликоль и сорбит);
отмучивающие средства (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, минеральное масло и глицерин);
масла (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, арахисовое масло, минеральное масло, оливковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло и растительное масло);
мазевые основы (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, ланолин, гидрофильную мазь, полиэтилен гликоль мазь, вазелиновое масло, гидрофильное вазелиновое масло, белую мазь, желтую мазь, и мазь на основе розовой воды);
усилители проникновения (трансдермальная доставка) (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, моногидрокси или полигидрокси спирты, моно- или поливалентные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, эфирные масла, производные фосфатидила, цефалин, терпены, амиды, простые эфиры, кетоны и мочевины)
пластификаторы (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, диэтилфталат и глицерин);
растворители (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерин, изопропанол, минеральное масло, олеиновую кислоту, арахисовое масло, очищенную воду, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций и стерильную воду для орошения);
загустители (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, цетиловый спирт, воск цетиловых сложных эфиров, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт, белый воск и желтый воск);
основания суппозиториев (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, масло какао и полиэтиленгликоли (смеси));
поверхностно-активные вещества (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, хлорид бензалкония, ноноксинол 10, окстоксинол 9, полисорбат 80, натрий лаурил сульфат и сорбитан моно-пальмитат);
суспендирующие средства (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, агар, бентонит, карбомеры, натрий карбоксиметил целлюлозу, гидроксиэтил целлюлозу, гидроксипропил целлюлозу, гидроксипропил метилцеллюлозу, каолин, метилцеллюлозу, трагакант и вигум);
подсластители (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, аспартам, декстрозу, глицерин, маннит, пропиленгликоль, сахарин натрия, сорбит и сахарозу);
антиадгезивы для таблеток (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, стеарат магния и тальк);
связующие для таблеток (примеры включают, но не ограничиваясь только
ими, гуммиарабик, альгиновую кислоту, натрий карбоксиметил целлюлозу,
сжимающийся сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу,
метилцеллюлозу, не-сшитый поливинил пирролидон, и
прежелатинизированный крахмал);
разбавители для таблеток и капсул (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, двухосновный фосфат кальция, каолин, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия, сорбит и крахмал);
средства для покрытия таблеток (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, жидкую глюкозу, гидроксиэтил целлюлозу, гидроксипропил целлюлозу, гидроксипропил метилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, целлюлозу ацетат фталат и шеллак);
наполнители для прямого прессования таблеток (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, двухосновный фосфат кальция);
разрыхлители для таблеток (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, альгиновую кислоту, кальций карбоксиметил целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакриллин кальция, поперечно сшитый поливинилпирролидон, альгинат натрия, натрий крахмал гликолят и крахмал);
скользящие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал и тальк);
смазывающие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту и стеарат цинка);
светонепроницаемые вещества для таблеток/капсул (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, диоксид титана);
полирующие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, карнаубский воск и белый воск);
загустители (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, пчелиный воск, цетиловый спирт и параффин);
вещества, регулирующие тоничность (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, декстрозу и хлорид натрия);
вещества, повышающие вязкость (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, альгиновую кислоту, бентонит, карбомеры, натрийкарбоксиметил целлюлозу, метилцеллюлозу, поливинил пирролидон, альгинат натрия и трагакантовую камедь); и
5 смачивающие средства (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, гептадекаэтилен оксицетанол, лецитины, сорбит моноолеат, полиоксиэтилен сорбит моноолеат, и полиоксиэтилен стеарат).
Фармацевтические композиции, в соответствии с настоящим изобретением, могут быть проиллюстрированы следующим образом:
ю Стерильный ВВ раствор: 5 мг/мл раствор желательного соединения, в
соответствии с настоящим изобретением, может быть приготовлен, используя стерильную воду для инъекций, и значение рН корригировали при необходимости. Раствор разводили для введения до 1 - 2 мг/мл с помощью стерильной 5% декстрозы и вводили в виде ВВ инфузии в течение
15 приблизительно 60 минут.
Лиофилизированный порошок для ВВ введения: Стерильный препарат может быть приготовлен с использованием (i) 100 - 1000 мг желательного соединения, в соответствии с настоящим изобретением, в виде лиофилизированного порошка, (ii) 32- 327 мг/мл цитрата натрия, и (iii) 300 - 3000 мг Декстрана 40. 20 Состав восстанавливали с помощью стерильного солевого раствора для инъекций или декстрозы 5% до концентрации 10-20 мг/мл, который в дальнейшем разводили с помощью солевого раствора или декстрозы 5% до 0,2 - 0,4 мг/мл, и вводили либо в виде ВВ болюса или в виде ВВ инфузии в течение 15-60 минут.
25 Внутримышечная суспензия: Может быть приготовлен следующий раствор или суспензия, для внутримышечной инъекции:
50 мг/мл желательного, водонерастворимого соединения, в соответствии с настоящим изобретением,
5 мг/мл натрийкарбоксиметил целлюлозы
4 мг/мл TWEEN 80
9 мг/мл хлорида натрия
9 мг/мл бензилового спирта
Капсулы с твердой оболочкой: Большое количество капсул изготавливают 5 путем заполнения стандартных, состоящих из двух частей твердых
галантиновых капсул, каждой с помощью 100 мг порошкообразного активного компонента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы: Приготавливали смесь активного компонента в легко усваиваемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или ю оливковое масло, и инъецировали с помощью поршневого насоса прямого
вытеснения в расплавленный желатин с образованием капсул, содержащих 100 мг активного компонента. Капсулы промывали и высушивали. Активный компонент может быть растворен в смеси полиэтиленгликоля, глицерина и сорбита для приготовления смешивающейся с водой лекарственной смеси.
15 Таблетки: Большое количество таблеток изготавливают с помощью общепринятых процедур таким образом, что дозированная единица представляет собой 100 мг активного компонента, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала, и 98,8 мг лактозы. Можно применять подходящие водные и неводные
20 покрытия для повышения вкусовых качеств, улучшения ясности и стабильности или замедленной абсорбции.
Таблетки/Капсулы с быстрым высвобождением: Существуют твердые пероральные дозированные формы, приготовленные с помощью общепринятых и новых процессов. Эти единицы принимают перорально без воды для
25 быстрого растворения и доставки лекарственного средства. Активный компонент смешивают в жидкости, содержащей компонент, такой как сахар, желатин, пектин и подсластители. Эти жидкости затвердевают в твердые таблетки или каплеты путем лиофилизации и технологий твердофазной экстракции. Лекарственные соединения могут быть спрессованы с
зо вязкоэластичными и термоэластичными сахарами и полимерами или шипучими
компонентами для получения пористых матриц, предназначенных для быстрого высвобождения, без необходимости использования воды.
Способ лечения рака
5 В контексте настоящего изобретения, термин "рак" включает, но не ограничиваясь только ими, рак молочной железы, дыхательных путей, головного мозга, репродуктивных органов, желудочно-кишечного тракта, мочевых путей, глаз, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленных метастаз. Эти нарушения также
10 включают лимфомы, саркомы, и лейкозы.
Примеры рака молочной железы включают, но не ограничиваясь только ими, инвазивный протоковый рак, инвазивный дольковый рак, протоковый рак in situ, и дольковый рак in situ.
15 Примеры злокачественных новообразований дыхательных путей включают, но не ограничиваясь только ими, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких, а также аденому бронха и плевролегочную бластому.
Примеры злокачественных новообразований головного мозга включают, но не ограничиваясь только ими, глиому ствола мозга и гипоталамическую глиому, 20 астроцитому мозжечка и мозга, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальные опухоли и опухоли шишковидной железы.
Опухоли мужских репродуктивных органов включают, но не ограничиваясь только ими, рак предстательной железы и яичек. Опухоли женских органов включают, но не ограничиваясь только ими, рак эндометрия, шейки матки, 25 яичников, влагалища, и женских наружных половых органов, а также саркому матки.
Опухоли желудочно-кишечного тракта включают, но не ограничиваясь только ими, злокачественные новообразования анального отверстия, ободочной кишки, ободочной и прямой кишки, пищевода, желчного пузыря, желудка, зо поджелудочной железы, прямой кишки, тонкого кишечника, и слюнных желез.
Опухоли мочевых путей включают, но не ограничиваясь только ими, злокачественные новообразования мочевого пузыря, полового члена, почек, почечной лоханки, уретры, уретральный и папиллярный почечный рак человека.
5 Злокачественные новообразования глаз включают, но не ограничиваясь только ими, внутриглазную меланому и ретинобластому.
Примеры злокачественных новообразований печени включают, но не ограничиваясь только ими, печеночно-клеточный рак (карциномы клеток печени с или без фиброламеллярного варианта), холангиокарциному (рак 10 внутрипеченочных желчных проток), и смешанную печеночно-клеточную холангиокарциному.
Злокачественные новообразования кожи включают, но не ограничиваясь только ими, плоскоклеточный рак, саркому Капоши, злокачественную меланому, первичную нейроэндокринную карциному кожи, и не-меланомный рак кожи.
15 Злокачественные новообразования головы и шеи включают, но не ограничиваясь только ими, рак гортани, гипофарингеальный, носоглоточный, ротоглоточный рак, рак губ и ротовой полости и чешуйчатых клеток.
Лимфомы включают, но не ограничиваясь только ими, лимфому, связанную со СПИДом, не-ходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому 20 Беркитта, болезнь Ходжкина, и лимфому центральной нервной системы.
Саркомы включают, но не ограничиваясь только ими, саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитоксантому, лимфосаркому, и рабдомиосаркому.
Лейкозы включают, но не ограничиваясь только ими, острый миелоидный 25 лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз, и лейкоз ворсистых клеток.
Настоящее изобретение относится к способу применения комбинаций, в соответствии с настоящим изобретением, для лечения рака, как описано ниже, в частности НМРЛ, КРР, меланомы, рака поджелудочной железы, или рака
молочной железы и гепатоцитов у млекопитающих. Комбинации могут быть использованы для ингибирования, блокирования, сокращения, уменьшения и т.д., пролиферации клеток и/или клеточного деления, и/или образования апоптоза, для лечения или профилактики рака, в частности, НМРЛ, КРР, 5 меланомы, рака поджелудочной железы, карциномы гепацитов или рака молочной железы. Этот способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, в том числе человеку, количество комбинации, в соответствии с настоящим изобретением, или ее фармацевтически приемлемую соль, изомер, полиморф, метаболит, гидрат, сольват или сложный 10 эфир, и т.д., которое является эффективным для лечения или профилактики рака,, в частности, НМРЛ, КРР, меланомы, рака поджелудочной железы, карциномы гепацитов или рака молочной железы.
Термин "лечение" или "лечить", как указано в настоящей заявке, используются 15 взаимозаменяемо, например, терапия или лечение субъекта для борьбы, облегчения, уменьшения, ослабления, улучшения состояния, и т.д., заболевания или нарушения, такого как карцинома.
Доза и введение
20 На основании стандартных лабораторных техник, известных для оценки соединений, пригодных для лечения и профилактики рака, в частности НМРЛ, КРР, меланомы, рака поджелудочной железы, карциномы гепацитов или рака молочной железы, с помощью стандартных тестов токсичности и стандартных фармакологических анализов для определения лечения состояний,
25 идентифицированных выше, у млекопитающих, и путем сравнения этих результатов с результатами известных лекарственных средств, которые используются для лечения этих состояний, эффективная дозировка комбинаций, в соответствии с настоящим изобретением, легко может быть определена для лечения показания. Количество активного компонента для
зо введения для лечения состояния может существенно изменяться в соответствии с такими факторами, как конкретное состояние и применяемая дозируемая единица, способ введения, период лечения, возраст и пол
пациента, которого лечат, и природа и распространение состояния, подвергаемого лечению.
Общее вводимое количество активного компонента в целом находится в
5 диапазоне от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг веса тела в сутки, и предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг веса тела в сутки. Клинически пригодные схемы дозирования будут находиться в интервале от дозирования одного до трех раз в сутки до дозирования один раз каждые четыре недели. Дополнительно,
ю "лекарственные каникулы", при которых пациент не получает дозу лекарственного средства в течение определенного периода времени, могут быть благоприятными для суммарного баланса между фармакологическим эффектом и переносимость. Дозируемая единица может содержать от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1500 мг активного компонента, и
15 может вводиться один или больше раз в сутки или менее одного раза в сутки. Средняя суточная доза для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и при применении технологий инфузий предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общего веса тела. Средняя суточная схема ректального дозирования
20 предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общего веса тела. Средняя суточная схема вагинального дозирования предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общего веса тела. Средняя суточная схема местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0,1 до 200 мг, которую вводят от одного до четырех раз в сутки. Трансдермальная
25 концентрация предпочтительно будет такой, которая требуется для поддержания суточной дозы от 0,01 до 200 мг/кг. Средняя суточная схема ингаляционного дозирования предпочтительно будет составлять от 0,01 до 100 мг/кг общего веса тела.
зо Несомненно, специфическая исходная и продолжающаяся схема дозирования для каждого пациента будет изменяться в соответствии с природой и тяжестью состояния, как определено лечащим диагностом, активностью специфического применяемого соединения, возраста и общего состояния пациента, времени введения, пути введения, скорости экскреции лекарственного средства,
комбинации лекарственных средств, и др. Желательный способ лечения и количество доз комбинации, в соответствии с настоящим изобретением, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или композиции может быть установлено специалистом в данной области техники с 5 использованием общепринятого экспериментального лечения.
Терапия с применением комбинаций компонента А, как описано выше, компонента В, как описано выше, и компонента С: одно или более дополнительное фармацевтическое средство
ю Комбинации компонентов А и В, в соответствии с настоящим изобретением, могут быть введены в виде единственного фармацевтического средства или в комбинации с одним или более дополнительным фармацевтическим средством, где полученная комбинация компонентов А, В и С не вызывает неприемлемых побочных эффектов. Например, комбинации компонентов А и В,
15 в соответствии с настоящим изобретением, могут быть сочетаемы с компонентом С, т.е. одним или более дополнительным фармацевтическим средством, таким как известные ангиогенные, анти-гиперпролиферативные, противовоспалительные, обезболивающие, иммунорегуляторные, мочегонные, антиаритмические, анти-гиперхолестеринемические, анти-дислипидемические,
20 антидиабетические или противовирусные средства и тому подобное, а также в виде добавок и их комбинаций.
Компонент С, может представлять собой одно или более фармацевтическое средство, такое как альдеслейкин, алендроновая кислота, альфаферон,
25 алитретиноин, аллопуринол, алоприм, алокси, алтретамин, аминоглютетимид, амифостин, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анзмет, аранесп, арглабин, триоксид мышьяка, аросастин, 5-азацитидин, азатиоприн, BCG или приманка BCG, бестатин, бетаметазон ацетат, бетаметазон натрий фосфат, бексаротен, блеомицин сульфат, броксуридин , бортезомиб, бусульфан, кальцитонин,
зо кампат, капецитабин, карбоплатин, казодекс, цефезон, целмолейкин, церубидин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, кладрибин, клодроновая кислота, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, DaunoXome, декадрон, декадрон фосфат, делестроген, денилейкин дифтитокс, депо
медрол, деслорелин, дексометазон, диэтилстильбестрол, дифлукан, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, дронабинол, DW-166HC, элигард, элитек, элленс, эменд, эпирубицин, эпоэтин альфа, эпоген, эптаплатин, эргамизол, эстрас, эстрадиол, эстрамустин фосфат натрий, этинил эстрадиол, 5 этиол, этидроновая кислота, этопофос, этопозид, фадрозол, фарстон, филграстим, финастерид, флиграстим, флоксуридин, флуконазол, флударабин, 5-фтордезоксиуридин монофосфат, 5-фторурацил (5-FU), флуоксиместерон, флутамид, форместан, фостеабин, фотемустин, фулвестрант, гаммагард, гемцитабин, гемтузумаб, глеевек, глиадел, гозерелин, гранисетрон HCI,
ю гистрелин, гикамтин, гидрокортизон, эуртро-гидроксинониладенин, гидроксимочевина, ибритутомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, интерферон альфа, интерферон-альфа 2, интерферон альфа-2А, интерферон альфа-2В, интерферон альфа-п1, интерферон альфа-пЗ, интерферон бета, интерферон гамма-1а, интерлейкин-2, интрон А, пресса, иринотекан, китрил,
15 лентинан сульфат, летрозол, лейковорин, лейпролид, лейпролид ацетат, леналидомид, левамизол, кальциевая соль левофолиновой кислоты, левотроид, левоксил, ломустин, лонидамин, маринол, мехлоретамин, мекобаламин, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мельфалан, менест, 6-меркаптопурин, Месна, метотрексат, метвикс, милтефозин,
20 миноциклин, митомицин С, митотан, митоксантрон, Модренал, Миоцет, недаплатин, нейласта, неймега, нейпоген, нилутамид, нолвадекс, NSC-631570, ОСТ-43, октреотид, ондансетрон HCI, орапред, оксалиплатин, паклитаксел, (когда компонент В сам по себе не является паклитакселем), педиапред, пэгаспаргаза, Pegasys, пентостатин, пицибанил, пилокарпин HCI, пирарубицин,
25 пликамицин, порфимер натрий, преднимустин, преднизолон, преднизон, премарин, прокарбазин, прокрит, ралтитрексед, ребиф, рений-186 этидронат, ритуксимаб, роферон-А, ромуртид, салаген, сандостатин, сарграмостим, семустин, сизофиран, собузоксан, солу-медрол, спарфозиевая кислота, терапия стволовыми клетками, стрептозоцин, стронций-89 хлорид, синтроид,
зо тамоксифен, тамсулозин, тазонермин, тастолактон, таксотер, тецелейкин, темозоломид, тенипозид, тестостерон пропионат, тестред, тиогуанин, тиотепа, тиротропин, тилудроновая кислота, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трексалл, триметилмеламин, триметрексат, трипторелин ацетат, трипторелин памоат, UFT, уридин,
валрубицин, веснаринон, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, вирулизин, зинекард, зиностатин стималамер, зофран, ABI-007, аколбифен, актиммун, аффинитак, аминоптерин, арзоксифен, азопризнил, атаместан, атрасентан, BAY 43-9006 (сорафениб), авастин, CCI-779, CDC-501, целебрекс,
5 цетуксимаб, криснатол, ципротерон ацетат, децитабин, DN-101, доксорубицин-МТС, dSLIM, дутастерид, эдотекарин, эфлорнитин, эксатекан, фенретинид, гистамин дигидрохлорид, гистрелин гидрогель имплант, гольмий-166 DOTMP, ибандроновая кислота, интерферон гамма, интрон-PEG, иксабепилон, гемоцианин лимфы улитки, L-651582, ланреотид, лазофоксифен, либра,
10 лонафарниб, мипроксифен, минодронат, МС-209, липосомный МТР-РЕ, МХ-6, нафарелин, неморубицин, неовастат, нолатрексед, облимерсен, OHKO-TCS, осидем, паклитаксел полиглутамат, памидронат динатрий, PN-401, QS-21, квазепам, R-1549, ралоксифен, ранпирназа, 13-цис -ретиноевая кислота, сатраплатин, сеокальцитол, Т-138067, тарцева, таксопрексин, талидомид,
15 тимозин альфа 1, тиазофурин, типифарниб, тирапазамин, TLK-286, торемифен, TransMID-107R, вальсподар, вапреотид, валатаниб, вертепорфин, винфлюнин, Z-100, золедроновая кислота или их комбинации.
Кроме того, указанный компонент С может представлять собой одно или более 20 дополнительное фармацевтическое средство, выбранное из гемцитабина, паклитакселя (когда компонент В сам по себе не является паклитакселем), цисплатина, карбоплатина, бутирата натрия, 5-5-FU, доксирубицина, тамоксифена, этопозида, трастумазаба, гефитиниба, интрона А, рапамицина, 17-AAG, U0126, инсулина, производного инсулина, PPAR лиганда, препарата 25 сульфонилмочевины, ингибитора а-глюкозидазы, бигуанида, ингибитора РТР-1В, ингибитора DPP-IV, ингибитора И-бета-HSD, GLP-1, производного GLP-1, GIP, производного GIP, РАСАР, производного РАСАР, секретина или производного секретина.
зо Необязательные анти-гиперпролиферативные средства, которые можно добавлять в качестве компонента С в комбинацию компонентов А и В, в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваясь только ими, соединения, перечисленные в схемах химиотерапии злокачественных новообразований в 11-ом издании, (1996), которое таким
образом включено в настоящую заявку в качестве ссылки, такие как аспарагиназа, блеомицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, этопозид, 55 фторурацил, гексаметилмеламин, гидроксимочевина, ифосфамид, иринотекан, лейковорин, ломустин, мехлоретамин, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин С, митоксантрон, преднизолон, преднизон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин, и виндезин.
10 Другие анти-гиперпролиферативные средства, пригодные для применения в качестве компонента С с комбинацией компонентов А и В в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваясь только ими, те соединения, которые общепризнано используются для лечения опухолевых заболеваний в Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 15 (девятое издание), редактор Molinoff et al., опубл. McGraw-Hill, страницы 12251287, (1996), которое таким образом включено в настоящую заявку в качестве ссылки, такие как аминоглютетимид, L-аспарагиназа, азатиоприн, 5-азацитидин кладрибин, бусульфан, диэтилстильбестрол, 2',2-дифтордезоксицитидин, доцетаксел, эритрогидроксинонил аденин, этинил эстрадиол, 520 фтордезоксиуридин, 5-фтордезоксиуридин монофосфат, флударабин фосфат, флуоксиместерон, флутамид, гидроксипрогестерон капроат, идарубицин, интерферон, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мельфалан, митотан, паклитаксел, (когда компонент В сам по себе не является паклитакселем), пентостатин, г> 1-фосфоноацетил-1_-аспартат (PALA), 25 пликамицин, семустин, тенипозид, тестостерон пропионат, тиотепа, триметилмеламин, уридин, и винорелбин.
Другие анти-гиперпролиферативные средства, пригодные для применения в качестве компонента С с комбинацией компонентов А и В, в соответствии с зо настоящим изобретением, с композицией согласно изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, другие противораковые средства, такие как эпотилон и его производные, иринотекан, ралоксифен и топотекан.
В целом, применение цитотоксических и/или цитостатических средств в качестве компонента С в сочетании с комбинацией компонентов А и В, в соответствии с настоящим изобретением, будет служить для:
5 (1) получения лучшей эффективности для уменьшения роста опухоли или даже элиминации опухоли по сравнению с введением любого средства отдельно,
(2) обеспечения введение меньших количеств вводимых химиотерапевтических средств,
ю (3) обеспечения химиотерапевтического лечения, которое хорошо переносится пациентом с меньшим количеством вредных фармакологических осложнений, которые наблюдаются для химиотерапий с применением одного агента и определенных других комбинированных терапий,
(4) обеспечения лечения более широкого спектра различных типов
15 злокачественных новообразований у млекопитающих, в особенности у людей,
(5) обеспечения более высокого степени ответа для пациентов, которых лечат,
(6) обеспечения более длительного времени выживания для леченных пациентов по сравнению со стандартными химиотерапевтическими лечениями,
(7) обеспечения более длительного времени до прогрессирования опухоли, и/или
(8) получения результатов эффективности и переносимости по меньшей мере фактически таких, что и для средств, используемых отдельно, по 25 сравнению с известными примерами, где другие комбинации противораковых средств приводят к антагонистическим эффектам.
(1а)
которое представляет собой соединение формулы (I) в международной заявке на патент PCT/US2004/023500, опубликованной как WO 2005/009961 А2 от 03 февраля 2005 г. (которая в полном объеме включена в данное описание в качестве ссылки), и
которое представляет собой пример компонента А, как описано и определенно в данном описании.
"сВ" обозначает пример 56 WO 2007/014011 А2, т.е. (8)-г> 1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид, со структурой :
который представляет собой пример компонента В, как описано и определенно в данном описании.
Данное изобретение наглядно демонстрируется в следующем примере, который не предназначен для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом:
5 ПРИМЕР Способ: In vitro анализ комбинации
Действия комбинации сА и сВ оценивали, используя комбинационный индекс ю анализа изоболограммы. Показатели эффективности были усреднены в 72-часовом анализе пролиферации клеток. Вкратце, клетки высевали в 384-луночном планшете с 25 мкл среды. По прошествии 24 часов, 5 мкл экспериментальной среды, содержащей либо сВ, либо сА или комбинацию сВ плюс сА при различных соотношениях (0.9хсВ+0.1хсА, 0.7хсВ+0.3хсА, 15 0.5хсВ+0.5хсА, 0.3хсВ+0.7хсА, 0.1хсВ+0.9хсА) были использованы для последовательного трехкратного разведения для генерирования кривых 7 доз. Исследования проводили в трехкратном повторе.
Отображение EC50/IC50 было определено посредством подгонки 4 параметров с помощью собственного программного обеспечения компании. 20 Соответствующие дозы компонентов сВ и сА при E(I)C50 были рассчитаны и использованы для построения изоболограммы. Множественный эффект препарата был проанализирован, как описано Чоу (Pharmacology Reviews 2006) и комбинационный индекс был рассчитан по формуле:
25 Комбинационный индекс = [сВх]/ сВ' + [сАх]/ сА'
сВх и сАх относятся к концентрации сВ и сА при EC50/IC50 в комбинации с сВ' и сА' относится к значениям EC50/IC50 сВ и сА, соответственно, как отдельное средство. В этом анализе комбинационные индексы 0-0,3, 0,3-0,6, и 0,6-0,9 зо были определены как очень сильный синергизм, сильный синергизм и синергизм, соответственно.
Результаты:
In vitro анализ комбинации между сВ и сА проводили в двух клеточных линиях ГЦК PLC/PRF/5 и НерЗВ. В НерЗВ клеточной линии значения комбинационного 5 индекса между 0,71 - 0,33 измерялись в 4 из 5 соотношениях дозы комбинации, определяя синергический или даже сильный синергический эффект в комбинации двух препаратов.
В PLC/PRF/5 клеточной линии значения комбинационного индекса между 0,63 -0,83 в 5 из 5 различных соотношениях комбинации были измерены, определяя ю синергический эффект для комбинации сВ и сА.
См. фигуру 1/2
Фигура 1/2: Показывает изоболограмму и анализ комбинационного индекса на 15 лекарственном взаимодействии между сВ и сА против пролиферации раковой клеточной линии ГЦК НерЗВ. Исследования проводили, как описано в способе. Высшими концентрациями сВ и сА являются 30 мкм. ОТОБРАЖЕНИЕ ЮБООТНОСИТСЯ к IC50, полученному из кривой эффекта дозы либо сВ или сА отдельно, или сВ плюс сА при соотношении, указанном в таблице, где высшая 20 относительная концентрации определяется как 1.
См. фигуру 2/2
Фигура 2/2: Показывает изоболограмму и анализ комбинационного индекса на 25 лекарственном взаимодействии между сВ и сА против пролиферации раковой клеточной линии ГЦК PLC/PRF/5. Исследования проводили, как описано в способе. Высшими концентрациями сВ и сА являются 30 мкм. Отображение ЮБООТНОСИТСЯ к 1С5о, полученному из кривой эффекта дозы либо сВ или сА отдельно, или сВ плюс сА при соотношении, указанном в таблице, где высшая зо относительная концентрации определяется как 1.
Комбинация с омега-карбоксиарил-замещенными соединениями дифенилмочевины также может включать более чем одно соединение: их может быть два или более.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Комбинация, которая состоит из:
5 компонента А: одно или более омега-карбоксиарил-замещенное соединение дифенилмочевины общей формулы (I):
А - D - В (I)
10 в которой
D представляет собой -NH-C(0)-NH-,
А представляет собой замещенный фрагмент, содержащий до 40 атомов углерода формулы: -L-(M-L1 )q , где L представляет собой 5- или 6-членную циклическую структуру, присоединенную непосредственно к D, L1 15 включает замещенный циклический фрагмент, который содержит, по меньшей мере, 5 членов, М представляет собой мостиковую группу, которая содержит, по меньшей мере, один атом, q представляет собой целое число от 1-3; и каждая циклическая структура L и L1 содержит 0-4 членов группы, которая состоит из азота, кислорода или серы, и
20 В представляет собой замещенный или незамещенный трициклический
арильный или гетероарильный фрагмент, содержащий до 30 атомов углерода с, по меньшей мере, одной 6-членной циклической структурой, присоединенной непосредственно к D, содержащему 0-4 членов группы, которая состоит из азота, кислорода или серы,
25 где L1 является замещенным с помощью, по меньшей мере, одного
заместителя, выбранного из группы, которая состоит из -S02Rx, -C(0)Rx и -C(NRy) Rz,
Ry представляет собой фрагмент на основе водорода или углерода, содержащий до 24 атомов углерода, и который необязательно содержит зо гетероатомы, которые выбраны из N, S и О и необязательно является
галозамещенным, вплоть до замены всех атомов водорода в указанном фрагменте на атомы галогена,
Rz представляет собой фрагмент на основе водорода или углерода, содержащий до 30 атомов углерода и который необязательно содержит 5 гетероатомы, выбранные из N, S и О, и необязательно является замещенным с помощью галогена, гидрокси и заместителями на основе углерода, содержащими до 24 атомов углерода, который необязательно содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и является необязательно замещенным с помощью галогена;
ю Rx представляет собой Rz или NRaRb, где Ra и Rb представляет собой
а) независимо водород,
фрагмент на основе углерода, содержащий до 30 атомов углерода и который необязательно содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и необязательно является замещенным с помощью галогена, гидрокси и 15 заместителями на основе углерода, содержащими до 24 атомов углерода, который необязательно содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и является необязательно замещенным с помощью галогена, или
-OSi(Rf)3, где Rf представляет собой фрагмент на основе водорода или углерода, содержащий до 24 атомов углерода и который необязательно 20 содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и необязательно является замещенным с помощью галогена, гидрокси и заместителями на основе углерода, содержащими до 24 атомов углерода, и который необязательно содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и является необязательно замещенным с помощью галогена; или
25 b) Ra и Rb вместе образуют 5-7-членную гетероциклическую структуру
из 1-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О, или замещенную 5-7-членную гетероциклическую структуру из 1-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О, замещенную с помощью галогена, гидрокси и заместителями, содержащими до 24 атомов углерода, и которые необязательно содержат гетероатомы,
зо выбранные из N, S и О, и являются необязательно замещенными с помощью галогена; или
с) один из Ra или Rb представляет собой -С(О)-, С1-С5 бивалентную алкиленовую группу или замещенную С1-С5 бивалентную алкиленовую группу, присоединенную к фрагменту L с образованием циклической структуры с, по меньшей мере, 5 членами, где заместители замещенной С^-С5 бивалентной 5 алкиленовой группы являются выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, и заместителей на основе углерода, содержащими до 24 атомов углерода, и которые необязательно содержат гетероатомы, выбранные из N, S и О, и являются необязательно замещенными с помощью галогена;
где В является замещенным, L является замещенным или L1 является ю дополнительно замещенным, заместители являются выбранными из группы, которая состоит из галогена, вплоть до замены всех атомов водорода в указанном фрагменте на атомы галогена, и Wn, где п является 0-3;
где каждый W является независимо выбранным из группы, которая состоит из -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7, -C(0)-R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7, -
15 NR7C(0)OR7, -NR7C(0)R7, -Q-Ar, и фрагментов на основе углерода, содержащими до 24 атомов углерода, и которые необязательно содержат гетероатомы, выбранные из N, S и О, и необязательно являются замещенными с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из группы, которая состоит из -CN, -C02R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -N02, -
20 NR7C(0)R7, -NR7C(0)OR7 и галогена, вплоть до замены всех атомов водорода в указанном фрагменте на атомы галогена; с каждым R7 независимо выбранным из Н или фрагмента на основе углерода, содержащего до 24 атомов углерода, и который необязательно содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и необязательно является замещенным с помощью галогена,
25 где Q представляет собой -О-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m-, -С(О)-, -СН(ОН)-, -
(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -0(СН2)т- СНХа-, -СХа2-, -S-(CH2)m- и -N(R7)(CH2)m-, где т= 1-3, и Ха представляет собой галоген; и
Аг представляет собой 5- или 6-членную ароматическую структуру, которая содержат 0-2 членов, выбранных из группы, которая состоит из азота, зо кислорода или серы, которая является необязательно замещенной с помощью галогена, вплоть до замены всех атомов водорода в указанном фрагменте на атомы галогена, и необязательно замещена с помощью Z"i, где п1
представляет собой 0 - 3 и каждый Z является независимо выбранным из группы, которая состоит из -CN, -C02R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -N02, -OR7, - SR7 -NR7R7, -NR7C(0)OR7, -NR7C(0)R7, и фрагмента на основе углерода, содержащего до 24 атомов углерода, который необязательно содержит гетероатомы, выбранные из N, S и О, и необязательно является замещенным с помощью одного или более заместителя, выбранного из группы, которая состоит из -CN, -C02R7, -COR7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -N02, -NR7R7, -NR7C(0)R7, и -NR7C(0)OR7, с R7, как определенно выше,
при условии, что указанное соединение общей формулы (I) не является:
н н
или его физиологически приемлемой солью, сольватом, гидратом или стереоизомером;
необязательно в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к использованию для введения совместно, одновременно, раздельно или последовательно;
(В)
компонента В: одно или более соединение г> 1-(2-ариламино) арилсульфонамида общей формулы (II):
где G представляет собой Ria, Rib, Ric, Rid, Rie, Ar-i, Ar2 или Ar3; R° представляет собой H, галоген, СгСб алкил, С1-С4 алкокси, Сз-Сб циклоалкил, С2-Св алкенил, С2-Сб алкинил, указанные алкильная алкила, циклоалкильная, алкенильная, и
5 алкинильная группы необязательно являются замещенными с помощью 1-3 заместителей, выбранных независимо из галогена, ОН, CN, цианометила, нитро, фенила, и трифторметила, и указанные Ci-Сб алкильная и С1-С4 алкоксильная группы также необязательно являются замещенными с помощью ОСНз или ОСН2СН3; X представляет собой F, CI или метил; Y представляет
ю собой I, Br, CI, CF3, С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, С2-Сз алкинил, циклопропил, фенил, пиридил, пиразолил, OMe, OEt, или SMe, где все указанные метильная, этильная, С1-С3 алкильная, и циклопропильная группы X и Y являются необязательно замещенными с помощью ОН, все указанные фенильная, пиридильная, пиразолильная группы Y являются необязательно замещенными
15 с помощью галогена, ацетила, метила, и трифторметила, и все указанные метильные группы X и Y являются необязательно замещенными с помощью одного, двух или трех атомов F; и Z представляет собой Н или F,
где R-ia представляет собой метил, необязательно замещенный с помощью 1-3 20 атомов фтора и 1-3 атомов хлора, или с помощью ОН, циклопропокси, или d-С4 алкокси, где С1-С4 алкильные фрагменты указанных С1-С4 алкоксильных групп являются необязательно замещенными с помощью одной гидроксильной или метоксильной группы, и где все С2-С4 алкильные группы в составе Ci-C4 алкоксильной являются необязательно дополнительно замещены с помощью 25 второй ОН группы;
Rib представляет собой CH(CH3)-Ci.3 алкил или Сз-С6 циклоалкил, указанные метильная, алкильная, и циклоалкильная группы необязательно являются замещенными с помощью 1-3 заместителей, выбранных независимо из F, CI, зо Br, I, ОН, Ci- С4 алкокси, и CN;
Ric представляет собой (CH2)nOmR', где m представляет собой 0 или 1; где, когда m представляет собой 1, п представляет собой 2 или 3, и когда m представляет собой 0, п представляет собой 1 или 2; и где R' представляет
собой С <1-С6 алкил, необязательно замещенный с помощью 1-3 заместителей, выбранных независимо из F, CI, ОН, ОСН3, ОСН2СНз, и Сз-С6 циклоалкила;
R1d представляет собой С(А)(А')(В)- где В, А, и А' представляют собой, 5 независимо, Н или d-4 алкил, необязательно замещенный с помощью одного или двух ОН групп или атомов галогена, или и А', вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют от 3- до 6-членное насыщенное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит один или два гетероатома, выбранных, независимо, из О, N, и S, и необязательно является замещенным с ю помощью одной или двух групп, выбранных независимо из метильной, этильной, и галогруппы;
R1e представляет собой бензил или 2-фенилэтил, в котором фенильная группа является необязательно замещенной
где q представляет собой 1 или 2, R2, R3 и R4 представляют собой, независимо, Н, F, CI, Вг, СН3, CH2F, CHF2, CF3, ОСН3, OCH2F, OCHF2, OCF3, этил, н-пропил,
20 изопропил, циклопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, и метилсульфонил, и R4 также может представлять собой нитро, ацетамидо, амидинил, циано, карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-1 Н-тетразолил, N-морфолинил карбониламино, N-морфолинилсульфонил, и N-
25 пирролидинилкарбониламино; R5 и R6 представляют собой, независимо, Н, F, CI, или метил;
Ari представляет собой
где U и V представляют собой, независимо, N, CR2 или CR3; R2, R3 и R4 представляют собой, независимо, Н, F, CI, Вг, СНз, CH2F, CHF2, CF3 , ОСН3, OCH2F, OCHF2, OCF3, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, и метилсульфонил, и R4 также может представлять собой
5 нитро, ацетамидо, амидинил, циано, карбамоил, метилкарбамоил,
диметилкарбамоил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол, 1,3,4-
тиадиазол, 5-метил-1,3,4-тиадиазол 1Н-тетразолил, N-
морфолинилкарбониламино, N-морфолинилсульфонил и N-
пирролидинилкарбониламино; R5 и R6 представляют собой, независимо, Н, F,
ю CI или метил;
Аг2 представляет собой
15 где пунктирная линия представляет собой двойную связь, которая может быть расположена либо формально между V и углеродом между U и V, или между U и углеродом между U и V, где U представляет собой -S-, -О- или -N = и где, когда U представляет собой -О- или -S-, V представляет собой -СН =,-СС1 = или -N =, и когда U представляет собой -N =, V представляет собой СН = или -NCH3-
20 , R7 и Re, независимо, представляют собой Н, метоксикарбонил, метилкарбамоил, ацетамидо, ацетил, метил, этил, трифторметил или галоген.
Аг3 представляет собой
где U представляет собой -NH-, -NCH3- или -О-; и R7 и R8 представляют собой, независимо, Н, F, CI, или метил ;
или их физиологически приемлемую соль, сольват, гидрат или стереоизомер;
необязательно в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, одновременно, отдельно или последовательно; и, необязательно,
5 компонента С: одно или более дополнительное фармацевтическое средство.
2. Комбинация по п. 1, где:
указанный компонент А представляет собой одно или более омега-ю карбоксиарил-замещенное соединение дифенилмочевины общей формулы (I) по п. 1, которое является выбранным из перечня, который состоит из:
Пример
V-NH
У-NH
н н 1
ОМе
Пример
^NH
-Q VNH2
У-NH
Пример
V-NH2
У-NH
Me ^NH
ci VNH
- <^Г~^> -Me ^-NH2
V-NH
CI > -NH
0 Me
\/NH
Пример
MeO
^NH
V.NMe О
0 > -NH
У-NH
У-NH
-f \-0-(\ /> N-Me
У-NH
Пример
N-К 7-NH Me W "\=0
МеО-(/ V-NH
W "4=0
0 N- н н
Пример
> ~NH2
^} VNH2
°4iN
Пример
Me У-NH
S-NH
CI У-NH
-/ \-Ме V-NH \={ /=( Ме
V-NH
CI NH
Ме"
Ме7
Пример
У-NH
0 Ме
МеО
У-NH
-^° <> "К
V-NH
-0~0 ^
0 Et
VNH
VNH
Пример
VNH
VNH
0 У-NH
-f 7- 0-(\ /> N-Me \=/ VN Me'
Пример
W "4=0
Me /-л
N-(' V-NH Me' W "4=0
VNH
VNH
-^Q-0^j> OMe
MeO-(/ у-NH
W "4=0
0 N-V V-NH
v_y W "4=0
^-N
VNH
-0~°~CN ОН
Пример
VNH
-0-°-0
H H OMe
Пример
ci VNH
CI V-NH
V-NH
100
VNH
Пример
Структура
101
OMe H H
или их физиологически приемлемой соли, сольвата, гидрата или стереоизомера,
необязательно в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, одновременно, отдельно или последовательно.
3. Комбинация по п. 1 или 2, где :
указанный компонент В представляет собой одно или более соединение N-(2-ариламино) арилсульфонамида общей формулы (II) по п. 1, которое является выбранным из перечня, который состоит из:
Пример 1 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-метансульфонамид;
Пример 2 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)циклопропансульфонамид;
Пример 3 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)пропан-2-сульфонамид;
Пример 4: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)бутан-1-сульфонамид;
Пример 5 : М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2,2,2-трифтор-этансульфонамид;
Пример 6 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)бутан-2-сульфонамид;
Пример 7 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-М-метил циклопропансульфонамид;
Пример 8 1-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил) метансульфонамид;
Пример 9 : М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2-метилпропан-2-сульфонамид;
Пример 10 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)циклопентансульфонамид;
Пример 11 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)циклогексансульфонамид;
Пример 12 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1-метилциклопропан-1-сульфонамид:
Пример 13 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1-(2,3-дигидроксипропил) циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 14 (в)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 15 : (Р)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 16 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1-(2-гидроксиэтил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 17 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-3-гидроксипропан-1 -сульфонамид;
Пример 18 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2-метил-5-(трифторметил)фуран-З-сульфонамид;
Пример 19 М-(5-(1\1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)сульфамоил)- метилтиазол-2-ил)ацетамид; Пример 20 5-(5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино) фенил) тиофен-2-сульфонамид;
Пример 21 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;
Пример 22 5-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамид;
Пример 23 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2,5-диметилфуран-3-сульфонамид;
Пример 24 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-сульфонамид;
Пример 25 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид;
Пример 26 : М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1,2-диметил-1 Н-имидазол-4-сульфонамид;
Пример 27 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)тиофен-3-сульфонамид;
Пример 28 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)фуран-2-сульфонамид:
Пример 29 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-5-метилтиофен-2-сульфонамид;
Пример 30 : 5-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)тиофен-2-сульфонамид;
Пример 31 : 5-бром-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)тиофен-
2- сульфонамид;
Пример 32 : 4-бром-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)тиофен-
3- сульфонамид;
Пример 33 4-бром-5-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)тиофен-2-сульфонамид:
Пример 34 3-бром-5-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино) фенил)тиофен-2-сульфонамид;
Пример 35 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2,5-диметилтиофен-3-сульфонамид;
Пример 36 2,5-дихлор-1Ч-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)тиофен-3-сульфонамид; 5 Пример 37 метил 3-(г> 1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил) сульфамоил)тиофен-2-карбоксилат;
Пример 38 метил 5-(1\1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)сульфамоил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат; Пример 39 г> 1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-5-ю метилизоксазол-4-сульфонамид;
Пример 40 : 3-хлор-1М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)пропан-1-сульфонамид;
Пример 41 г\1-(2-(4-хлор-2-фторфениламино)-3,4-дифторфенил)
циклопропансульфонамид;
15 Пример 42 М-(3,4-дифтор-2-(4-йод-2-
метилфениламино)фенил)циклопропансульфонамид;
Пример 43 г> 1-(2-(4-трет-бутил-2-хлорфениламино)-3,4-дифторфенил) циклопропансульфонамид;
Пример 44 М-(2-(2,4-дихлорфениламино)-3,4-
20 дифторфенил)циклопропансульфонамид;
Пример 45 3-хлор-г> 1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-трифторметил) фениламино)фенил)пропан-1-сульфонамид;
Пример 46 г> 1-(3,4-дифтор-2-(2-хлор-4-
трифторметил)фениламино)метансульфонамид; 25 Пример 47 3-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-хлор-4-трифторметил) фениламино)фенил)пропан-1-сульфонамид;
Пример 48 3-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-бром-4-трифторметил) фениламино)фенил)пропан-1-сульфонамид;
Пример 49 : циклопропансульфоновая кислота (3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4-йод-зо фениламино)-фенил)-амид;
Пример 50 М-(3,4-дифтор-2-(4-фтор-2-йодфениламино)-6-этоксифенил) циклопропансульфонамид;
Пример 51 метилсульфоновая кислота (3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йод-фениламино)-6-метокси-фенил)-амид;
Пример 52 : 1-(2,3-дигидрокси-пропил)-циклопропансульфоновая кислота [3,4,6-трифтор-2-(4-фтор-2-йод-фениламино)-фенил]-амид;
Пример 53 (8)-1-(2,3-дигидроксипропил)-М-(3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино) фенил)циклопропан-1 -сульфонамид;
Пример 54 (Р)-1-(2,3-дигидроксипропил)-М-(3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино) фенил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 55 1Ч-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-1-(2,3-дигидроксипропил) циклопропан-1 -сульфонамид;
Пример 56 : (8)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 57 : (К)-г> 1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 58 1-(2-гидроксиэтил)-г> 1-(3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 59 : К1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2-гидроксиэтил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 60 : М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(3-
гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 61 г> 1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)
циклобутансульфонамид;
Пример 62 : 1\1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метилфенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 63 1-(2,3-дигидроксипропил)-М-(6-этил-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино) фенил) циклопропан-1-сульфонамид;
Пример 64 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-(2-метоксиэтокси)фенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид; Пример 65 2,4-дихлор-1\1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил) бензолсульфонамид;
Пример 66 2-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;
Пример 67 М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;
Пример 68 4-(г> 1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)сульфамоил)бензойная кислота;
Пример 69 1Ч-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)бензолсульфонамид;
Пример 70 1Ч-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)-2-
фторбензолсульфонамид;
5 Пример 71 1\1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
метилфениламино)фенил)циклопропансульфонамид;
или их физиологически приемлемых солей, сольватов, гидратов или стереоизомеров;
ю необязательно в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к применению для введения совместно, одновременно, отдельно или последовательно.
4. Комбинация по любому из пп. 1-3, где указанный компонент А представляет 15 собой:
5. Комбинация по любому из пп. 1-4, где указанный компонент В представляет
20 собой (8)-г> 1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-
дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид.
6. Комбинация по любому из пп. 1-5, где указанный компонент А представляет
собой:
компонент В представляет собой:
(8)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид.
7. Способ применения комбинации по любому из пп.1 - 6 для изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики рака, в частности карциномы гепатоцитов, рака дыхательных путей, в частности, немелкоклеточного рака легких, колоректального рака, меланомы, рака поджелудочной железы или рака молочной железы.
8. Способ лечения или профилактики рака, в частности карциномы гепатоцитов, рака дыхательных путей, в частности, немелкоклеточного рака легких, колоректального рака, меланомы, рака поджелудочной железы или рака молочной железы у субъекта, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективное количество комбинации по любому из пп.1- 6.
9. Набор, который включает комбинацию из:
компонента А: одно или более омега-карбоксиарил-замещенное соединение дифенилмочевины общей формулы (I), или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер, по любому из пп. 1-6;
компонента В: одно или более соединение М-(2-ариламино) арилсульфонамида общей формулы (II), или его физиологически приемлемая соль, сольват, гидрат или стереоизомер, по любому из пп. 1 - 6; и, необязательно,
компонента С: одно или более дополнительное фармацевтическое средство, по любому из пп. 1 - 6 ;
в котором необязательно оба или любой из указанных компонентов А и В находится в виде фармацевтической лекарственной формы, которая готова к
применению для введения совместно, одновременно, отдельно или последовательно.
10. Набор по п. 9, где указанный компонент А представляет собой:
компонент В представляет собой:
ю (5)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид.
ФИГУРА 1/2
CI50
0.9сВ+0.1сА
0.7сБ+ О.ЗсА
0.5сВК).5сА
0.3сВЮ.7сА
0,1сВ+0.9сА
0,71
0,33
0,32
0,31
1,24
ФИГУРА 2/2
Комбинационный индекс IC50
CI50
0.9сВ+0.1сА
0.7сВ+ О.ЗсА
0.5сВ+ 0.5сА
0.3сВ*0.7сА
0.1сВ+ О.ЭсА
0,83
0,75
0,63
0,65
0,67
(19)
(19)
(19)
компонентом С: одно или более дополнительное фармацевтическое средство, как описано и определенно в данном описании;
компонентом С: одно или более дополнительное фармацевтическое средство, как описано и определенно в данном описании;