(57) Реферат / Формула:
Новые производные хиназолинамида формулы (I)
в которой R 1 -R 3 и X имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, являются ингибиторами HSP90 и могут применяться для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые влияет ингибирование, регуляция и/или модуляция HSP90.
Евразийское (21) 201300408 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки 2011.08.31
(51) Int. Cl.
C07D 403/06 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01) A61K31/415 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛХИНАЗОЛИНА
(31) 102010046837.1
(32) 2010.09.29
(33) DE
(86) PCT/EP2011/004397
(87) WO 2012/041435 2012.04.05
(71) Заявитель:
МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель: Эггенвайлер Ханс-Михаэль, Зирренберг Кристиан, Бухшталлер Ханс-Петер (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
в которой R1-R3 и X имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, являются ингибиторами HSP90 и могут применяться для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые влияет ингибирование, регуляция и/или модуляция HSP90.
116408
Заявка № 201300408
Заявитель Мерк Патент ГмбХ, DE
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛХИНАЗОЛИНА
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Объектом настоящего изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности тех, которые могут применяться для получения лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции HSP90, кроме того, к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения, и к применению соединений для лечения заболеваний, в которых задействованы HSP90.
Правильная укладка и конформация белков в клетках обеспечивается молекулярными шаперонами и является чрезвычайно важной для регуляции равновесия между синтезом и распадом белков. Шапероны
являются важными для регуляции многих главных функций в клетках, таких как, например, пролиферация клеток и апоптоз (Jolly и Morimoto, 2000; Smith и др., 1998; Smith, 2001).
5 Белки теплового шока (HSP)
Клетки в ткани реагируют на внешние стрессы, такие как, например, нагревание, гипоксия, окислительный стресс, или токсические вещества, такие как тяжелые металлы или спирты, путем активации многих шаперонов, которые известны под термином "белки теплового шока" 10 (HSP).
Активация HSP защищает клетки от повреждений, инициируемых такими стрессовыми факторами, ускоряет восстановление физиологического состояния и приводит к стресс-толерантному состоянию в клетке.
15 Дополнительно к первоначально открытому защитному механизму по
отношению к внешнему стрессу, опосредуемому HSP, в дальнейшем также были описаны другие важные функции шаперонов для конкретных HSP в нормальных условиях без стресса. Таким образом, различные HSP регулируют, например, правильную укладку,
20 внутриклеточную локализацию и функцию или регулируемый распад
многих биологически важных белков в клетках. HSP образуют семейство генов с отдельными генными продуктами, клеточная экспрессия, функция и локализация которых различается в различных клетках. Наименование и классификация в пределах этого
25 семейства основывается на их молекулярной массе, например, HSP27,
HSP70 и HSP90.
Причиной некоторых заболеваний человека является неправильная
укладка белков (см. обзор, например, Tytell и др., 2001; Smith и др.,
30 1998). Следовательно, в таких случаях будет являться пригодным
развитие терапевтических подходов, основывающихся на механизме шаперон-зависимой укладки белков. Например, некорректная укладка белков приводит к агрегации белков с нейродегенеративной прогрессией в случае болезни Альцгеймера, прионных заболеваний или
синдрома Хантингтона. Неправильная укладка белков также может приводить к потере функции дикого типа, вследствие чего может происходить неправильная регуляция молекулярной и физиологической функции.
HSP также приписывают важное значение при многих опухолевых
заболеваниях. Получены данные, указывающие на то, что, например,
экспрессия определенных HSP коррелирует со стадией прогрессии
опухолей (Martin и др., 2000; Сопгоу и др., 1996; Kawanishi и др., 1999;
10 Jameel и др., 1992; Hoang и др., 2000; Lebeau и др., 1991).
Тот факт, что HSP90 задействованы во многих центральных онкогенных
путях передачи сигналов в клетках и определенные натуральные
продукты, обладающие противораковым действием, нацелены на
15 HSP90, привел к появлению концепции, что ингибирование
функционирования HSP90 должно быть целесообразным при лечении опухолевых заболеваний. В настоящее время клиническое исследование проходит ингибитор HSP90, 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17AAG), производное гельданамицина.
HSP90
HSP90 составляет около 1-2% общей массы белков в клетке. Обычно он находится в виде димера в клетке и связан со многими белками, так называемыми ко-шаперонами (см., например, Pratt, 1997). HSP90
25 является чрезвычайно важным для жизнеспособности клеток (Young и
др., 2001) и играет решающую роль в ответной реакции на клеточный стресс путем взаимодействия со многими белками, нативная укладка которых модифицирована вследствие внешнего стресса, такого как, например, тепловой шок, для восстановления исходной укладки или
30 предотвращения агрегации белков (Smith и др., 1998).
Получены также данные, указывающие на то, что HSP90 является важным в качестве буфера против действия мутаций, предположительно, путем коррекции некорректной укладки белков, вызванной мутацией (Rutherford и Lindquist, 1998).
Дополнительно, HSP90 также является регуляторно важным. В физиологических условиях HSP90, вместе с его гомологом в эндоплазматическом ретикулуме GRP94, принимает участие в клеточном равновесии для обеспечения стабильности конформации и созревания различных взаимосвязанных с ними ключевых белков. Их можно разделить на три группы: рецепторы стероидных гормонов, Ser/Thr или тирозинкиназы (например, ERBEJ2, RAF-1, CDK4 и LCK) и совокупность различных белков, таких как, например, мутированный р53 или каталитическая субъединица теломеразы hTERT. Каждый из этих белков является существенно важным для регуляции физиологических и биохимических процессов в клетках. Фиксированное семейство HSP90 у людей состоит из четырех генов, цитозольного HSP90a, индуцибельной изоформы HSP9O0 (Hickey и др., 1989), GRP94 в эндоплазматическом ретикулуме (Аргон и др., 1999) и HSP75/TRAP1 в митохондриальном матриксе (Felts и др., 2000). Предполагают, что все представители этого семейства имеют сходный образ действия, однако, в зависимости от их локализации в клетке, связываются с различными взаимосвязанными с ними белками. Например, ERBB2 является специфическим взаимосвязанным белком для GRP94 (Аргон и др., 1999), в то время как обнаружено, что рецептор 1 типа фактора некроза опухоли (TNFR1) или белок ретинобластомы (Rb) являются взаимосвязанными с TRAP1 (Song и др., 1995; Chen и др., 1996). HSP90 вовлечен в различные комплексные взаимодействия с большим количеством взаимосвязанных с ним белков и регуляторных белков (Smith, 2001). Несмотря на то, что точные молекулярные данные до сих пор еще не установлены, с помощью биохимических опытов и исследований с помощью рентгеновской кристаллографии в последние годы повысилась возможность расшифровки деталей функционирования шаперонов HSP90 (Prodromou и др., 1997; Stebbins и др., 1997). Следовательно, HSP90 представляет собой АТФ-зависимый молекулярный шаперон (Prodromou и др, 1997), с димеризацией, которая является важной для гидролиза АТФ. Связывание АТФ приводит к образованию тороидальной димерной структуры, в которой два N-концевых домена вступают в тесный контакт друг с другом и
действуют в качестве переключателя конформации (Prodromou и Pearl, 2000).
Известные ингибиторы HSP90
Первым обнаруженным классом ингибиторов HSP90 были бензохиноновые анзамицины с соединениями гербимицина А и гельданамицина. Первоначально, для них была идентифицирована реверсия злокачественного фенотипа в фибробластах, которая индуцируется трансформацией с v-Src онкогеном (Uehara и др., 1985).
Позже, было показано сильное противоопухолевое действие в условиях in vitro (Schulte и др., 1998) и на животных моделях в условиях in vivo (Supko и др., 1995).
Затем при проведении иммунной преципитации и исследований на аффинных матрицах было показано, что в основном механизме действия гельданамицина задействовано связывание с HSP90 (Whitesell и др., 1994; Schulte и Neckers, 1998). Дополнительно, при проведении рентгеновского кристаллографического анализа было показано, что гельданамицин конкурирует за АТФ-связывающий сайт и ингибирует внутреннюю АТФ-азную активность HSP90 (Prodromou и др., 1997; Panaretou и др., 1998). Это предотвращает образование мультимерного HSP90 комплекса, который функционирует в качестве шаперона для взаимосвязанных с ним белков. Вследствие этого, взаимосвязанные с ним белки распадаются путем убиквитин-протеасомного механизма. Производное гельданамицина 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17AAG) проявляет неизмененные свойства при ингибировании HSP90, распадении взаимосвязанных с ним белков и противоопухолевую активность в клеточных культурах и на моделях ксенотрансплантированных опухолей (Schulte и др, 1998; Kelland и др, 1999), но обладает значительно сниженной цитотоксичностью на печень по сравнению с гельданамицином (Page и др., 1997). В настоящее время 17AAG проходит фазу I/II клинических исследований.
Радицикол, макроциклический антибиотик, также вызывает ревизию v-Src и v-Ha-Ras-индуцированного злокачественного фенотипа фибробластов (Kwon и др., 1992; Zhao и др., 1995). Радицикол разрушает большое количество сигнальных белков в результате ингибирования HSP90 (Schulte и др., 1998). Путем рентгеновского кристаллографического анализа было показано, что радицикол также связывается с N-концевым доменом HSP90 и ингибирует присущую АТФ-азную активность (Roe и др., 1998).
Как известно, антибиотики кумаринового типа связываются с АТФ-связывающим сайтом HSP90 гомолога ДНК-гиразы у бактерий. Кумарин, новобиоцин, связывается с карбокси-терминальным концом HSP90, то есть с другим сайтом в HSP90, чем бензохинон-анзамицины и радицикол, которые связываются с N-терминальным концом HSP90 (Marcu и др., 2000b).
Ингибирование HSP90 новобиоцином приводит к распаду большого количества НЭРЭО-зависимых сигнальных белков (Marcu и др., 2000а). Распад сигнальных белков, например, ERBB2, показан с применением PU3, ингибитора HSP90, который является производным пуринов. PU3 вызывает остановку клеточного цикла и дифференциацию клеточных линий рака молочной железы (Chiosis и др., 2001).
HSP90 в качестве терапевтической цели
Вследствие участия HSP90 в регуляции большого количества путей передачи сигналов, которые являются чрезвычайно важными для фенотипа опухоли, и обнаружения, что определенные природные продукты проявляют свое биологическое действие путем ингибирования активности HSP90, HSP90 в настоящее время исследуется в качестве новой цели для развития опухолевого терапевтического средства (Neckers и др., 1999).
Основным механизмом действия гельданамицина, 17AAG и радицикола является ингибирование связывания АТФ с АТФ-связывающим сайтом в N-терминальном конце белка и результирующее ингибирование внутренней АТФ-азной активности HSP90 (см., например, Prodromou и
др., 1997; Stebbinsn др., 1997; Panaretou и др., 1998). Ингибирование
АТФ-азной активности HSP90 предотвращает пополнение ко-
шаперонами и способствует образованию HSP90 гетерокомплекса,
который вызывает распад взаимосвязанных с ним белков с помощью
5 убиквитин-протеасомного механизма (см., например, Neckers и др.,
1999; Kelland и др., 1999). Лечение опухолевых клеток с помощью
ингибиторов HSP90 приводит к селективному распаду важных белков,
обладающих чрезвычайной значимостью при таких процессах, как
пролиферация клеток, регуляция клеточного цикла и апоптоз. Эти
10 процессы зачастую проявляются нарушением регуляции в опухолях
(см., например, Hostein и др., 2001).
Благоприятным логическим обоснованием развития ингибитора HSP90
является тот факт, что можно достичь эффективного
противоопухолевого действия путем одновременного распада
15 множества белков, которые связаны с трансформированным
фенотипом.
Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют HSP90, к
20 композициям, которые содержат эти соединения, и к способам их
применения для лечения НБРЭО-индуцированных заболеваний, таких как опухолевые заболевания, вирусные заболевания, такие как, например, гепатит В (Waxman, 2002); иммуносупрессия в трансплантатах (Bijlmakers, 2000 и Yorgin, 2000); заболевания,
25 индуцированные воспалением (Bucci, 2000), такие как ревматоидный
артрит, астма, рассеянный склероз, диабет 1 типа, красная волчанка, псориаз и воспалительное заболевание кишечника; фиброзно-кистозная дегенерация (Fuller, 2000); заболевания, связанные с ангиогенезом (Hur, 2002 и Kurebayashi, 2001), такие как, например, диабетическая
30 ретинопатия, гемангиома, эндометриоз и опухолевый ангиогенез;
инфекционные заболевания; аутоиммунные заболевания; ишемия; стимуляция регенерации нервов (Rosen и др., WO 02/09696; Degranco и др., WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 В1); фиброгенетические заболевания, такие как, например, склеродермия, болезнь Вагнера,
системная волчанка, цирроз печени, келоидное образование,
интерстициальный нефрит и фиброз легких (Strehlow, WO 02/02123).
Изобретение также относится к применению соединений в соответствии
с изобретением для защиты нормальных клеток от токсичности,
5 вызванной химиотерапией, и к применению при заболеваниях, основной
причиной которых является неправильная укладка или агрегация
белков, таких как, например, почесуха, болезнь Якоба-Крейтцфельдта,
Хантингтона или Альцгеймера (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001;
Tratzelt и др., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer и др., J. Biol.
10 Chem., 276, 45160, 2001).
В заявке WO 01/72779 описаны пуриновые соединения и их применение для лечения GRP94 (гомолога или паралога НБР90)-индуцированных заболевания, таких как опухолевые заболевания, где злокачественная
15 ткань включает саркому или карциному, выбранную из группы, которая
включает фибросаркому, злокачественную миксому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиальную эндотелиому, мезотелиому, саркому Юинга,
20 лейосаркому, рабдомиосаркому, рак ободочной кишки, рак
поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак, аденокарциному, рак протока потовой железы, рак клеток сальной железы, папиллярный рак, папиллярные аденокарциномы,
25 цистаденокарциномы, рак костного мозга, бронхогенный рак, почечно-
клеточный рак, печеночно-клеточную аденому, рак желчного протока, хориокарциному, сперматоцитому, эмбриональную карциному, опухоль Вильма, рак шейки матки, рак яичек, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, эпителиальный рак, глиому, астроцитому,
30 медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому,
гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому, лейкоз, лимфому, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей.
Кроме того, в заявке WO 01/72779 описано применение указанных соединений для лечения вирусных заболеваний, где вирусный патоген выбран из группы, которая включает гепатит типа А, гепатит типа В, гепатит типа С, грипп, ветряную оспу, аденовирус, вирус простого герпеса I типа (HSV-I), вирус простого герпеса II типа (HSV-II), чуму крупного рогатого скота, риновирус, эховирус, ротавирус, респираторно-синцитиальный вирус (RSV), папилломавирус, паповавирус, цитомегаловирус, эхиновирус, арбовирус, хунтавирус, коксаки-вирус, вирус паротита, вирус кори, вирус краснухи, вирус полиомиелита, вирус иммунодефицита человека I типа (ВИЧ-1) и вирус иммунодефицита человека II типа (ВИЧ-Н).
Кроме того, в WO 01/72779 описано применение указанных соединений для модуляции GRP94, где модуляция биологической активности GRP94 вызывает иммунную реакцию у особи, транспортирование белка из эндоплазматического ретикулума, восстановление после гипоксического/аноксического стресса, восстановление после недостаточного питания, восстановление после теплового стресса, или их комбинацию, и/или где заболевание представляет собой тип злокачественного новообразования, инфекционное заболевание, расстройство, связанное с нарушенным транспортом белка из эндоплазматического ретикулума, расстройство, связанное с ишемией/реперфузией или их комбинацию, где расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, представляет собой последствие остановки сердца, асистолии и отсроченной аритмии желудочков, операции на сердце, операции сердечно-легочного шунтирования, пересадки органа, травмы спинного мозга, травмы головы, удара, тромбоэмболического удара, геморрагического удара, спазма сосудов головного мозга, гипотонии, гипогликемии, эпилептического состояния, эпилептического припадка, тревоги, шизофрении, нейродегенеративного расстройства, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS) или неонатального стресса.
В завершение, в WO 01/72779 описано применение эффективного количества белкового модулятора GRP94 для приготовления лекарственного средства для изменения последующей клеточной реакции на ишемическое состояние в участке ткани особи, путем обработки клеток в участке ткани белковым модулятором GRP94 для такого повышения активности GRP94 в клетках, чтобы изменялась последующая реакция клеток на ишемическое состояние, где последующее ишемическое состояние предпочтительно представляет собой последствие остановки сердца, асистолии и отсроченной аритмии желудочков, операции на сердце, операции сердечно-легочного шунтирования, пересадки органа, травмы спинного мозга, травмы головы, удара, тромбоэмболического удара, геморрагического удара, спазма сосудов головного мозга, гипотонии, гипогликемии, эпилептического состояния, эпилептического припадка, тревоги, шизофрении, нейродегенеративного расстройства, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS) или неонатального стресса, или где участок ткани представляет собой донорскую ткань для трансплантации.
A. Kamal и др. в Trends in Molecular Medicine, том 10, № 6, июнь 2004, описали терапевтические и диагностические применения активации HSP90, в частности, для лечения заболеваний центральной нервной системы и сердечнососудистых заболеваний.
Следовательно, является желательным идентифицировать небольшие соединения, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют HSP90, и это является задачей настоящего изобретения.
Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью.
В частности, они обладают ингибирующими свойствами по отношению к HSP90.
Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениями в соответствии с изобретением в качестве лекарственных средств и/или активных компонентов лекарственных средств для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики указанных заболеваний, а также к способу лечения указанных заболеваний, который включает введение одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением пациенту, который в этом нуждается.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду
млекопитающих, например, такому как, приматы, предпочтительно
человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков, кролики; лошади;
коровы, собаки, кошки и т.д. Животные модели представляют интерес
15 для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают
модель для лечения заболевания человека.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
20 Другие производные хиназолина описываются в качестве ингибиторов
HSP90 в ЕР 2 164 833 и в WO 2010/066324.
В WO 00/53169 описывается ингибирование HSP90 с помощью
кумарина или производного кумарина.
25 В WO 03/041643 А2 описываются НБРЭО-ингибирующие производные
зеараланола.
НБРЭО-ингибирующие производные индазола известны из WO 06/010595 и WO 02/083648.
Дальнейшая литература:
Argon Y and Simen ВВ. 1999 "Grp94, an ER chaperone with protein and peptide binding properties", Semin. Cell Dev. Biol., том 10, cc. 495-505.
Bijlmakers M-JJE, Marsh M. 2000 "Hsp90 is essential for the synthesis and subsequent membrane association, but not the maintenance, of the Src-kinase p56lck", Mol. Biol. Cell, том 11(5J, cc. 1585-1595.
Bucci M; Roviezzo F; Cicala C; Sessa WC, Cirino G. 2000 "Geldanamycin, an inhibitor of heat shock protein 90 (Hsp90) mediated signal transduction has anti-inflammatory effects and interacts with glucocorticoid receptor in vivo", Brit. J. Pharmacol., том 131(1), cc. 13-16.
Carreras CW, Schirmer A, Zhong Z, Santi VS. 2003 "Filter binding assay for the geldanamycin-heat shock protein 90 interaction", Analytical Biochem., том 317, cc. 40-46.
Chen C-F, Chen Y, Dai KD, Chen P-L, Riley DJ and Lee W-H. 1996 "A new member of the hsp90 family of molecular chaperones interacts with the retinoblastoma protein during mitosis and after heat shock", Mol. Cell. Biol., том 16, cc. 4691-4699.
Chiosis G, Timaul MN, Lucas B, Munster PN, Zheng FF, Sepp-Lozenzino L and Rosen N. 2001 "A small molecule designed to bind to the adenine nucleotide pocket of HSP90 causes Her2 degradation and the growth arrest and differentiation of breast cancer cells", Chem. Biol., том 8, cc. 289-299.
Chiosis G, Lucas B, Shtil A, Huezo H, Rosen N 2002 "Development of a purine-scaffold novel class of HSP90 binders that inhibit the proliferation of cancer cells and induce the degradation of her2 tyrosine kinase". Bioorganic Med. Chem., том 10, cc. 3555-3564.
Conroy SE and Latchman DS. 1996 "Do heat shock proteins have a role in breast cancer?", Brit. J. Cancer, том 74, cc. 717-721. Felts SJ, Owen BAL, Nguyen P, Trepel J, Donner DB and Toft DO. 2000 "The HSP90-related protein TRAP1 is a mitochondrial protein with distinct functional properties", J. Biol. Chem., том 5, cc. 3305-331 2.
Fuller W, Cuthbert AW. 2000 "Post-translational disruption of the delta F508
cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-molecular
Chaperone complex with geldanamycin stabilises delta F508 CFTR in the
5 rabbit reticulocyte lysate", J. Biol. Chem., том 275(48), cc. 37462-37468.
Hickey E, Brandon SE, Smale G, Lloyd D and Weber LA. 1999 "Sequence
and regulation of a gene encoding a human 89-kilodalton heat shock
protein", Mol. Cell. Biol., том 9, cc. 2615-2626.
10 Hoang AT, Huang J, Rudra-Gonguly N, Zheng J, Powell WC, Rabindron SK,
Wu С and Roy-Burman P. 2000 "A novel association between the human heat shock transcription factor 1 (HSF1) and prostate adenocarcinoma, Am. J. Pathol., том 156, cc. 857-864.
15 Hostein I, Robertson D, Di Stefano F, Workman P and Clarke PA. 2001
"Inhibition of signal transduction by the HSP90 inhibitor 17-allylamino-1 7-demethoxygeldanamycin results in cytostasis and apoptosis", Cancer Res., том 61, cc. 4003-4009.
20 Hur E, Kim H-H, Choi SM, Kim JH, Yim S, Kwon HJ, Choi Y, Kim DK, Lee
M-0, Park H. 2002 "Reduction of hypoxia-induced transcription through the repression of hypoxia-inducible factor-Waryl hydrocarbon receptor nuclear translocator DNA binding by the 90-kDa heat-shock protein inhibitor radicicol", Mol. Pharmacol., том 62(5), cc. 975-982.
Jameel A, Skilton RA, Campbell ТА, Chander SK, Coombes RC and Luqmani YA. 1992 "Clinical
Jolly С and Morimoto Rl. 2000 "Role of the heat shock response and
molecular chaperones in oncogenesis and cell death", J. Natl. Cancer Inst.,
30 том 92, cc. 1564-1572.
Kawanishi K, Shiozaki H, Doki Y, Sakita I, Inoue M, Yano M, Tsujinata T, Shamma A and Monden M. 1999 "Prognostic significance of heat shock
proteins 27 and 70 in patients with squamous cell carcinoma of the esophagus", Cancer, том 85, cc. 1649-1657.
Kelland LR, Abel G, McKeage MJ, Jones M, Goddard PM, Valenti M, Murrer BA, and Harrap KR. 1993 "Preclinical antitumour evaluation of bisacetalo-amino-dichloro-cyclohexylamine platinum (IV): an orally active platinum drug", Cancer Research, том 53, cc. 2581 - 2586.
Kelland LR, Sharp SY, Rogers PM, Myers TG and Workman P. 1999 "DT-diaphorase expression and tumour cell sensitivity to 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin, an inhibitor of heat shock protein 90", J. Natl. Cancer Inst., том 91, cc. 1940-1949.
Kurebayashi J, Otsuki T, Kurosumi M, Soga S, Akinaga S, Sonoo, H. 2001 "A radicicol derivative, KF58333, inhibits expression of hypoxia-inducible factor-1a and vascular endothelial growth factor, angiogenesis and growth of human breast cancer xenografts", Jap. J. Cancer Res., том 92( 12), 13421351.
Kwon HJ, Yoshida M, Abe K, Horinouchi S and Bepple T. 1992 "Radicicol, an agent inducing the reversal of transformed phentoype of src-transformed fibroblasts, Biosci., Biotechnol., Biochem., том 56, cc. 538-539. Lebeau J, Le Cholony C, Prosperi MT and Goubin G. 1991 "Constitutive overexpression of 89 kDa heat shock protein gene in the HBL100 mammary cell line converted to a tumourigenic phenotype by the EJE24 Harvey-ras oncogene", Oncogene, том 6, cc. 1125-1132.
Marcu MG, Chadli A, Bouhouche I, Catelli M and Neckers L. 2000a "The heat shock protein 90 antagonist novobiocin interacts with a previously unrecognised ATP-binding domain in the carboxyl terminus of the chaperone", J. Biol. Chem., том 275, cc. 37181-37186.
Marcu MG, Schulte TW and Neckers L. 2000b "Novobiocin and related coumarins and depletion of heat shock protein 90-dependent signaling proteins", J. Natl. Cancer Inst., том 92, cc. 242-248.
Martin KJ, Kritzman BM, Price LM, Koh B, Kwan CP, Zhang X, MacKay A, O'Hare MJ, Kaelin CM, Mutter GL, Pardee AB and Sager R. 2000 "Linking gene expression patterns to therapeutic groups in breast cancer", Cancer Res., том 60, cc. 2232-2238.
Neckers L, Schulte TW and Momnaaugh E. 1999 "Geldanamycin as a potential anti-cancer agent: its molecular target and biochemical activity", Invest. New Druqs, том 17, cc. 361-373.
Page J, Heath J, Fulton R, Yalkowsky E, Tabibi E, Tomaszewski J, Smith A and Rodman L. 1997 "Comparison of geldanamycin (NSC-122750) and 17-allylaminogeldanamycin (NSC-330507D) toxicity in rats", Proc. Am. Assoc. Cancer Res., том 38, cc. 308.
Panaretou B, Prodromou C, Roe SM, OBrien R, Ladbury JE, Piper PW and Pearl LH. 1998 "ATP binding and hydrolysis are essential to the function of the HSP90 molecular chaperone in vivo", EMBO J., том 17, cc. 4829-4836.
Pratt WB. 1997 "The role of the HSP90-based chaperone system in signal transduction by nuclear receptors and receptors signalling via MAP kinase", Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., том 37, cc. 297-326.
Prodromou C, Roe SM, O'Brien R, Ladbury JE, Piper PW and Pearl LH. 1997 "Identification and structural characterisation of the ATP/ADP-binding site in the HSP90 molecular chaperone", Cell, том 90, cc. 65-75.
Prodromou C, Panaretou B, Chohan S, Siligardi G, O'Brien R, Ladbury JE, Roe SM, Piper PW and Pearl LH. 2000 "The ATPase cycle of HSP90 drives
a molecular "clamp" via transient dimerisation of the N-terminal domains", EMBO J., том 19, cc. 4383-4392.
Roe SM, Prodromou C, O'Brien R, Ladbury JE, Piper PW and Pearl LH. 1999 "Structural basis for inhibition of the HSP90 molecular chaperone by the antitumour antibiotics radicicol and geldanamycin", J. Med. Chem., том 42, cc. 260-266.
Rutherford SL and Lindquist S. 1998 "HSP90 as a capacitor for morphological evolution. Nature, том 396, cc. 336-342.
Schulte TW, Akinaga S, Murakata T, Agatsuma T, Sugimoto S, Nakano H, Lee YS, Simen BB, Argon Y, Felts S, Toft DO, Neckers LM and Sharma SV. 1999 "Interaction of radicicol with members of the heat shock protein 90 family of molecular chaperones", Mol. Endocrinoloqy, том 13, cc. 1435-1448. Schulte TW, Akinaga S, Soga S, Sullivan W, Sensgard B, Toft D and Neckers LM. 1998 "Antibiotic radicicol binds to the N-terminal domain of HSP90 and shares important biologic activities with geldanamcyin", Cell Stress and Chaperones, том 3, cc. 100-108.
Schulte TW and Neckers LM. 1998 "The benzoquinone ansamycin 17-allylamino-17-demethoxygeldanamcyin binds to HSP90 and shares important biologic activities with geldanamycin", Cancer Chemother. Pharmacol., том 42, cc. 273-279.
Smith DF. 2001 "Chaperones in signal transduction", in: Molecular chaperones in the cell (P Lund, ed.; Oxford University Press, Oxford and NY), cc. 165-178.
Smith DF, Whitesell L and Katsanis E. 1998 "Molecular chaperones: Biology and prospects for pharmacological intervention", Pharmacological Reviews, том 50, cc. 493-513.
Song HY, Dunbar JD, Zhang YX, Guo D and Donner DB. 1995 "Identification of a protein with homology to hsp90 that binds the type 1 tumour necrosis factor receptor", J. Biol. Chem., том 270, cc. 3574-3581.
Stebbins CE, Russo A, Schneider C, Rosen N, Hartl FU and Pavletich NP. 1997 "Crystal structure of an HSP90-geldanamcyin complex: targeting of a protein chaperone by an antitumour agent", Cell, том 89, cc. 239-250.
Supko JG, Hickman RL, Grever MR and Malspeis L. 1995 "Preclinical pharmacologic evaluation of geldanamycin as an antitumour agent", Cancer Chemother. Pharmacol., том 36, cc. 305-315.
Tytell M and Hooper PL. 2001 "Heat shock proteins: new keys to the development of cytoprotective therapies", Emerging Therapeutic Tarqets, том 5, cc. 267-287.
Uehara U, Hori M, Takeuchi T and Umezawa H. 1986 "Phenotypic change from transformed to normal induced by benzoquinoid ansamycins accompanies inactivation of p60src in rat kidney cells infected with Rous sarcoma virus", Mol. Cell. Biol., том 6, cc. 21 98-2206.
Waxman, Lloyd H. Inhibiting hepatitis С virus processing and replication. (Merck & Co., Inc., USA). PCT Int. Appl. (2002), WO 0207761 Whitesell L, Mimnaugh EG, De Costa B, Myers CE and Neckers LM. 1994 "Inhibition of heat shock protein HSP90-pp60v-src heteroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins: essential role for stress proteins in oncogenic transformation", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., том 91, cc. 83248328.
Yorgin et al. 2000 "Effects of geldanamycin, a heat-shock protein 90-binding agent, on T cell function and T cell nonreceptor protein tyrosine kinases", J. Immunol., том 164(6), cc. 2915-2923.
Young JC, Moarefi I and Hartl FU. 2001 "HSP90: a specialised but essential protein-folding tool", J. Cell. Biol., том 154, cc. 267-273.
Zhao JF, Nakano H and Sharma S. 1995 "Suppression of RAS and MOS
5 transformation by radicicol", Oncoqene, том 11, cc. 161 -173.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к соединениям формулы I
в которой
R1 означает Н, Hal или А",
R2, R3 каждый, независимо друг от друга, означает Н, Hal, ОН или 15 OA,
R2 и R3 вместе также означают ОСН20,
X означает OR4, 0(CO)R4, 0(CO)OR4, 0(CO)NR4R5, ONR4R5,
OP(=0)(OH)2, OP(=0)(OA")2, NR4OR5, NR4R5, NR4(CO)R5,
NR4(CO)NR5 или NR4(CO)OR5,
20 R4, R5, R6 каждый, независимо друг от друга, означает Н, A, Y-Het или
Y-Ar,
R4 и R5 или
R5 и R6, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, также
означают насыщенный, ненасыщенный или ароматический
25 моно- или бициклический гетероцикл, который является
незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (СН2)пСООН, (СН2)пСООА, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA,
CONAA', OC(=0)(CH2)nNH2 и/или =0 (карбонильным кислородом) и который может содержать дополнительные 1-3 атома N, О и/или S, и в котором, кроме того, атом N может быть окислен,
5 Аг означает фенил, нафтил, тетрагидронафтил или бифенил,
каждый из которых является незамещенным или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным посредством A, Hal, (СН2)пОА, (СН2)пОН, (CH2)nCN, SA, SOA, S02A, N02, С=СН, (CH2)nCOOH, СНО, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA',
10 NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA\
(CH2)nNHS02A, S02NH(CH2)nNH2, S02NH2, S02NHA, S02NAA\ CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN и/или (CH2)nCH(NH2)COOH,
15 Het означает моно- или бициклический насыщенный,
ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, OA, ОН, фенила, SH, S(0)mA, Hal, N02, CN, COA, COOA, СООбензила,
20 CONH2, CONHA, CONAA', S02NH2, NH2, NHA, NAA', NHCOA,
NHS02A и/или =0 (карбонильным кислородом),
А, А' каждый, независимо друг от друга, означает
неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 116 атомов С, в котором 1-6 не расположенных рядом групп
25 СН2 могут быть заменены на О, NH, NMe, NEt, NZ, S, SO, S02,
NHCO, CONH, NHCOO, NA'COO, NHS02, S02NH и/или групп CH могут быть заменены на N и/или, кроме того, 1-7 атомов Н могут быть заменены на F, CI, ОН, OZ, NH2, SH и/или SZ, или циклический алкил, содержащий 3-8 атомов С,
30 А" означает неразветвленный или разветвленный алкил,
содержащий 1-6 атомов С,
Y означает неразветвленный или разветвленный алкилен,
содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 не расположенные рядом группы СН2 могут быть заменены на О, NH, NMe, NEt,
S, SO, SO2 и/или группы СН Moiyr быть заменены на N и/или, кроме того, 1-5 атомов Н могут быть заменены на F, CI, ОН и/или NH2,
W, W означают неразветвленный или разветвленный алкил,
5 содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 не расположенные
рядом группы СН2 могут быть заменены на О, NH, NMe, NEt, S, SO, SO2 и/или группы СН могут быть заменены на N и/или, кроме того, 1-5 атомов Н могут быть заменены на Ar, Het, F, CI, ОН и/или NH2,
10 или циклический алкил, содержащий 3-8 атомов С,
Z означает -COW, -COOW, -CONWW, -SOW или -S02W,
Hal означает F, CI, Br или I,
m означает 0, 1 или 2,
n означает 0, 1, 2, 3 или 4,
15 и их фармацевтически применимым солям и стереоизомерам, включая их
смеси во всех соотношениях.
Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу
получения соединений формулы I и их фармацевтически применимых
20 солей, таутомеров и стереоизомеров, который отличается тем, что
соединение формулы II
в котором
25 R1, R2, R3 и X имеют значения, указанные в пункте 1,
R означает амино-защитную группу,
А" имеет значение, указанное в пункте 1, подвергают реакции с соединением формулы III Y3Si-N=C=N-SiY3 III
в котором
Y означает алкил, содержащий 1-4 атома С,
или
в которой R1 имеет значение, указанное в пункте 1, и Hal означает бром или йод,
подвергают реакции с соединением формулы V
R3-
в котором X, R2 и R3 имеют значения, указанные в пункте 1, и L означает радикал, образованный из бороновой кислоты или сложного эфира бороновой кислоты,
и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его(ее) солей.
Под соединениями формулы I также подразумевают гидраты и сольваты этих соединений, кроме того, фармацевтически применимые производные.
Изобретение также относится к стереоизомерам (Е, Z изомерам) и гидратам и сольватам этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.
Под соединениями формулы I, само собой разумеется, также подразумевают сольваты солей.
Под фармацевтически применимыми производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые соединения - пролекарства.
Под производными - пролекарствами подразумевают соединения формулы I, которые являются модифицированными, например, алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами, и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением.
Это понятие также включает биоразлагаемые полимерные производные соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
Выражение "эффективное количество" обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или стремиться получить, например, исследователь или лечащий врач в ткани, системе, животном или человеке.
Кроме того, выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества:
5 улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминация
заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или
побочных действий, или также уменьшение прогрессирования
заболевания, жалобы или расстройства.
Выражение "терапевтически эффективное количество" также
10 охватывает количества, которые являются эффективными для
повышения нормальной физиологической функции.
Изобретение также относится к смесям соединений формулы I в
соответствии с изобретением, например, к смесям двух
15 диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10,
1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.
Для всех радикалов, которые встречаются более одного раза, их
значения являются независимыми друг от друга.
20 Выше и ниже, радикалы и параметры R1, R2, R3 и X имеют значения,
указанные для формулы I, если специально не указано иначе.
Карбамоил означает аминокарбонил.
ВОС или Вое означает трет-бутилоксикарбонил.
25 А или А' предпочтительно означает алкил, является неразветвленным
(линейным) или разветвленным, и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 атомов С. А или А' особенно предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-,
30 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-
метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил.
А или А' чрезвычайно предпочтительно означает алкил, который
содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, предпочтительно метил, этил,
пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил,
гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.
5 А, А' также каждый означают, независимо друг от друга,
неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-16 атомов
С, в котором 1-6 не расположенных рядом групп СН2 могут быть
заменены на О, NH, NMe, NEt, NHCO, CONH, NHCOO, NA'COO и/или
групп СН могут быть заменены на N и/или, кроме того, 1-7 атомов Н
10 могут быть заменены на F, CI, ОН и/или NH2l такой как, например, 2-
метоксиэтил или 3-метиламинопропил.
А или А' также означает циклический алкил (циклоалкил). Циклоалкил или циклический алкил предпочтительно означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
А" предпочтительно означает алкил, который содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.
R4, R5, R6 предпочтительно означают, в каждом случае независимо друг от друга, Н или А. R4 и R5 или
R5 и R6, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, также
25 означают насыщенный, ненасыщенный или ароматический моно- или
бициклический гетероцикл, который является незамещенным или моно-,
ди- или тризамещенным посредством Hal, А, (СН2)пОН, (СН2)пОА,
(CH2)nNH2, (СН2)пСООН, (СН2)пСООА, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA,
CONAA', OC(=0)(CH2)nNH2 и/или =0 (карбонильным кислородом) и
30 который может содержать дополнительные 1-3 атома N, О и/или S, и в
котором, кроме того, атом N может быть окислен.
Гетероцикл предпочтительно выбирают из следующей группы: пиперидин, пирролидин, пиперазин, 1,2-оксазинан, 1,2,5-оксадиазинан, 1,3-оксазинан, гексагидропиримидинил, морфолинил, имидазолидин, оксазолидин,
дигидроиндол, изоиндолин, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, тетрагидрохиноксалин.
X предпочтительно означает OR4, 0(CO)R4, 0(CO)OR4, 0(CO)NR4R5,
5 ONR4R5, OP(=0)(OH)2, OP(=0)(OA")2, NR4OR5, NR4R5, NR4(CO)R5,
NR4(CO)NR5, NR4(CO)OR5, 1 -А-пиперазин-4-ил-СОО,
пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил,
1,2,5-окса-диазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-З-ил, гексагидропиримидинил или
10 морфолинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди-
или тризамещенным посредством Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (СН2)пСООН, (СН2)пСООА, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA' и/или =0.
15 Y предпочтительно означает метилен, этилен или пропилен.
W, W предпочтительно означают, в каждом случае независимо друг от друга, алкил, который содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,120 трифторэтил.
Z предпочтительно означает ацетил, пропионил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, SOCH3 или S02CH3.
25 Аг означает, например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-
этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или n-(N-метиламино)фенил, о-, м- или п-^-метиламинокарбонил)фенил, о-, м-
30 или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-
этоксифенил, о-, м- или п-этоксикарбонилфенил, о-, м- или n-(N,N-диметиламино)фенил, о-, м- или п-^^-диметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-^-этиламино)фенил, о-, м- или п-^^-диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п
хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-ацетилфенил, о-, м- или п-аминосульфонилфенил, о-, м- или п-карбоксифенил, о-, м- или п-карбоксиметилфенил, о-, м- или п-карбоксиметоксифенил, далее предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, З-нитро-4-хлорфенил, З-амино-4-хлор-, 2-амино-З-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или
2- амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-гМ,М-диметиламино- или З-нитро-4-N.N-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-З-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, З-бром-6-метоксифенил, З-хлор-6-метоксифенил, З-хлор-4-ацетамидофенил,
3- фтор-4-метоксифенил, З-амино-6-метилфенил, З-хлор-4-ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.
Аг особенно предпочтительно означает фенил, который является незамещенным или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным с помощью A, Hal и/или OA.
Независимо от дальнейших замещений, Het означает, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4-или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3-или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, более предпочтительно
1.2.3- триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-З- или -5-ил,
1.3.3- тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазоп-З- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или
1.3.3-
7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, далее предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированы.
Het может, таким образом, также означать, например, 2,3-дигидро-2-, -3, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-
1- , -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3-или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2-или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил,
2- , 3-, 5-, 6-, 7- или 8- 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, далее предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, изоиндолинил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, более предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил.
Het предпочтительно означает пиридил, пиримидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, бензо-1,4-диоксанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, бензимидазолил, индазолил, индолил, 1,3
дигидроизоиндолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензо-1,3-диоксолил, пиперазинил, пиразинил, пиридазинил, морфолинил, азепанил, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, OA, ОН, Hal, CN и/или =0 (карбонильным кислородом).
п предпочтительно означает 0, 1 или 2.
Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы. Соответственно, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которой по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами la - If, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не определенные более детально, имеют значение, указанное для формулы I, но в которых
в la R2, R3 каждый, независимо друг от друга, означает Н, Hal или OA";
в lb R4, R5, R6 каждый, независимо друг от друга, означает Н или А;
в lc R3 и R4, вместе с атомом С, к которому они присоединены, также означают незамещенный насыщенный моноциклический СЗ-Сб-карбоцикл, который может содержать дополнительные 1-3 атома N, О и/или S;
в Id X
означает OR4, 0(CO)R4, 0(CO)OR4, 0(CO)NR4R5, ONR4R5, OP(=0)(OH)2, OP(=0)(OA")2, NR4OR5, NR4R5, NR4(CO)R5, NR4(CO)NR5, NR4(CO)OR5, 1-А-пиперазин-4-ил-СОО,
пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 1,2-
оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-З-
ил, гексагидропиримидинил или морфолинил, каждый из
которых является незамещенным или моно-, ди- или
5 тризамещенным посредством Hal, А, (СН2)пОН, (СН2)пОА,
(CH2)nNH2, (СН2)пСООН, (СН2)пСООА, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA' и/или =0;
в le А, А' каждый, независимо друг от друга, означает
10 неразветвленный или разветвленный алкил,
содержащий 1-16 атомов С, в котором 1-6 не
расположенных рядом групп СН2 могут быть заменены
на О, NH, NMe, NEt, NHCO, CONH, NHCOO, NA'COO
и/или групп СН могут быть заменены на N и/или, кроме
15 того, 1-7 атомов Н могут быть заменены на F, CI, ОН
и/или NH2,
или циклический алкил, содержащий 3-8 атомов С;
в If R1 означает Н, Hal или А",
20 R2, R3 каждый, независимо друг от друга, означает Н, Hal или
OA",
X означает OR4, 0(CO)R4, 0(CO)OR4, 0(CO)NR4R5, ONR4R5,
OP(=0)(OH)2, OP(=0)(OA")2, NR4OR5, NR4R5, NR4(CO)R5,
NR4(CO)NR5, NR4(CO)OR5, 1-А-пиперазин-4-ил-СОО,
25 пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 1,2-
оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-З-
ил, гексагидропиримидинил или морфолинил, каждый из
которых является незамещенным или моно-, ди- или
тризамещенным посредством Hal, А, (СН2)пОН, (СН2)пОА,
30 (CH2)nNH2, (СН2)пСООН, (СН2)пСООА, NHCOA, NA'COA,
CONH2, CONHA, CONAA' и/или =0, R4, R5 каждый, независимо друг от друга, означает Н или А, А, А' каждый, независимо друг от друга, означает неразветвленный или разветвленный алкил,
содержащий 1-16 атомов С, в котором 1-6 не расположенных рядом групп СН2 могут быть заменены на О, NH, NMe, NEt, NHCO, CONH, NHCOO, NA'COO и/или групп СН могут быть заменены на N и/или, кроме того, 1-7 атомов Н могут быть заменены на F, CI, ОН и/или NH2,
или циклический алкил, содержащий 3-8 атомов С, А" означает неразветвленный или разветвленный алкил,
содержащий 1-6 атомов С, Hal означает F, CI, Вг или I, п означает 0, 1, 2, 3 или 4;
и включают их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Соединения в соответствии с изобретением, а также исходные вещества для их получения, кроме того, получают при помощи способов, известных perse, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Способы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), в соответствии с условиями реакций, которые известны и пригодны для указанных реакций. Также при этом могут применяться разнообразные, известные perse модификации, о которых здесь подробно не упоминается.
При необходимости, исходные вещества также могут быть образованы in situ таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а, вместо этого, непосредственно превращают их далее в соединения в соответствии с изобретением.
Исходные соединения, как правило, являются известными. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены способами, известными perse.
Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены по реакции соединения формулы II с соединением формулы III. В соединениях формулы II, R означает амино-защитную группу, предпочтительно трет-бутилоксикарбонил (ВОС).
В 1,3-бис(триалкилсилил)карбодиимидах формулы III, алкил предпочтительно означает С1, С2, СЗ или С4 алкил, такой как, например, М,М'-бис(триметилсилил)карбодиимид. Пригодными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый простой эфир этилен гликоля, диметиловый простой эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.
Реакцию проводят в пригодном растворителе, предпочтительно ТГФ или ацетонитриле, и при температурах между 10 и 50°С. В зависимости от применяемых условий, время реакции находится в диапазоне от нескольких минут до 14 дней, реакционная температура находится в диапазоне между приблизительно 0° и 150°, обычно между 15° и 120°, особенно предпочтительно между 20° и 60°С.
Выражение "амино-защитная группа" в общем известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после
того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенная или замещенная ацильная, арильная, аралкоксиметильная или аралкильная группы. Так как амино-защитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их тип и размер не являются, кроме того, критическими; однако, предпочтение отдают тем, которые имеют 1-20, в особенности
1- 8, атомов С. Выражение "ацильная группа" следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Оно включает ацильные группы, производные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот, и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и особенно аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС (трет-бутилоксикарбонил),
2- йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как CBZ ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбонил, FMOC; арилсульфонил, такой как Mtr. Предпочтительными амино-защитными группами являются ВОС и Mtr, кроме того, CBZ, Fmoc, бензильная и ацетильная.
Соединения формулы I выделяют в свободном состоянии из их функциональных производных путем применения - в зависимости от используемых защитных групп - например, сильных кислот, преимущественно путем применения ТФУ или перхлорной кислоты, но также используют и другие сильные неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота, сильные органические карбоновые кислоты, такие как трихлоруксусная кислота, или сульфоновые кислоты, такие как бензол- или л-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя допускается, но не всегда необходимо. Приемлемыми инертными растворителями
предпочтительно являются органические, например, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как ДМФА, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Также приемлемыми являются смеси указанных выше растворителей. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления другого растворителя, а перхлорную кислоту в виде смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температура реакций для осуществления расщепления предпочтительно находится в интервале между приблизительно 0 и приблизительно 50°, но работу предпочтительно ведут между 15 и 30° (при комнатной температуре).
ВОС, OBut и Mtr группы, например, предпочтительно могут быть отщеплены с использованием ТФУ в дихлорметане или с использованием приблизительно 3 - 5 н. HCI в диоксане при 15-30°, FMOC группа может быть отщеплена с использованием приблизительно 5 - 50% раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФА при 15-30°.
Защитные группы, снимаемые гидрогенолитически (например, отщепление CBZ, бензильной группы, либо высвобождение амидиновой группы из ее оксадиазольного производного) могут быть удалены, например, обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородных металлов, таких как палладий, предпочтительно на подложке, такой как уголь). При этом подходящими растворителями являются растворители, указанные выше, в частности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз в основном проводится при температурах в интервале между приблизительно 0 и 100° и давлении между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30° и 1-10 бар. Гидрогенолиз CBZ группы происходит успешно, например, на 5 -10 % Pd/C в метаноле или при использовании формиата аммония (вместо водорода) на Pd/C в метаноле/ДМФА при 20-30°.
Более предпочтительно, соединения формулы I могут быть получены по реакции соединения формулы IV с соединением формулы V. Реакцию проводят в условиях, которые используются для реакции Сузуки и которые известны специалисту в данной области.
Исходные соединения формул IV и V, как правило, известны. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены способами, известными perse.
В соединениях формулы V, L предпочтительно означает
Реакцию проводят при стандартных условиях Сочетания Сузуки. В зависимости от применяемых условий, время реакции находится в диапазоне от нескольких минут до 14 дней, реакционная температура находится в диапазоне между приблизительно -30° и 140°, обычно между 0° и 100°, в частности, между приблизительно 60° и приблизительно 90°.
Пригодными инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый простой эфир этиленгликоля, диметиловый простой эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как
диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.
Особое предпочтение отдают этанолу, толуолу, диметоксиэтану и/или воде.
Кроме того, можно превратить соединение формулы I в другое соединение формулы I с помощью, например, восстановления нитрогрупп до аминогрупп, например, путем гидрирования на никеле Ренея или Pd/yme в инертном растворителе, таком как метанол или этанол, и/или
превращения сложноэфирной группы в карбоксильную группу или этерифицирования карбоксильной группы путем реакции со спиртами и/или
превращения карбоксильных групп или хлорангидридов кислот в амиды кислот с помощью реакции с амином.
Сложные эфиры можно омылять, например, с использованием уксусной кислоты или с использованием NaOH или КОН в воде, смеси водаЛТФ или вода/диоксан при температурах между 0 и 100°.
Кроме того, свободные аминогруппы и/или гидроксильные группы могут быть ацилированы обычным образом с использованием хлорангидрида или ангидрида кислоты или алкилированы с использованием незамещенного или замещенного алкилгалогенида, преимущественно в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температурах между -60 и +30°.
Расщепление простого эфира проводят с помощью методов, известных специалисту в данной области техники.
Реакцию проводят в пригодном растворителе, как указано выше, предпочтительно путем добавления трибромида бора. Реакцию особенно предпочтительно проводят в дихлорметане при температуре реакции между около -30° и 50°, обычно между -20° и 20°, в частности между около -15° и 0°.
Изобретение также относится к соединениям формулы
в котором R1
R2, R3 X
R4, R5 А, А'
означает Н, Hal или А",
каждый, независимо друг от друга, означает Н, Hal или OA", означает OR4, 0(CO)R4, 0(CO)C)R4, 0(CO)NR4R5, ONR4R5, NR4OR5, NR4R5, NR4(CO)R5, NR4(CO)NR5, NR4(CO)OR5, 1 -А-пиперазин-4-ил-СОО,
пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-З-ил, гексагидропиримидинил или морфолинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (СН2)пСООН, (СН2)пСООА, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA' и/или =0, означает амино-защитную группу, каждый, независимо друг от друга, означает Н или А, каждый, независимо друг от друга, означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 116 атомов С, в котором 1-6 не расположенных рядом групп СН2 могут быть заменены на О, NH, NMe, NEt, NHCO, CONH, NHCOO, NA'COO и/или групп СН могут быть заменены на N и/или, кроме того, 1-7 атомов Н могут быть заменены на F, CI, ОН и/или NH2,
или циклический алкил, содержащий 3-8 атомов С,
А" означает неразветвленный или разветвленный алкил,
содержащий 1-6 атомов С,
Hal означает F, CI, Вг или I,
п означает 0,1,2,3 или 4,
и их солям.
Значениями и предпочтительными значениями указанных радикалов являются указанные выше значения для соединений формулы I.
Фармацевтические соли и другие формы
Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей конечной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также охватывает применение таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений в соответствии с изобретением готовят, главным образом, с использованием традиционных способов. В случае, если соединение в соответствии с изобретением содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие, как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие, как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, гидрогалогенидами, такими, как гидрохлорид, гидробромид или
гидройодид, другими минеральными кислотами, и их соответствующими
солями такими, как, сульфат, нитрат или фосфат, и т.п., и алкил- и
моноарилсульфонатами, такими, как этансульфонат, толуолсульфонат
и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами, их
5 соответствующими солями, такими, как ацетат, трифторацетат, тартрат,
малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п. Таким
образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты
соединений формулы I включают следующие соли, но не
ограничиваются только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат,
10 аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит,
бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид,
хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат,
д и гидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат,
фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат,
15 глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат,
гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид,
гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат,
изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат,
метафосфат, метансульфонат, метил бензоат, моногидрофосфат, 2-
20 нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат,
пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат,
фосфонат, фталат.
Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением
25 включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония,
кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III),
марганца (II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди
перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных
металлов натрия и калия; и соли щелочноземельных металлов кальция
30 и магния. Соли соединений в соответствии с изобретением, которые
происходят от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и
основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N.N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, М-метил-О-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как С1-С4-алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди-СгС^-алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; Сю-С18-алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил-С1-С4-алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.
Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт свободной основной формы с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с
основанием и выделения свободного основания традиционным
способом. Свободные основные формы в некоторой степени
отличаются от своих соответствующих солевых форм своими
определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в
5 полярных растворителях; однако во всем остальном соли являются
эквивалентными своим соответствующим свободным основным формам для целей настоящего изобретения.
Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения
10 основания соединений в соответствии с изобретением образуются с
металлами или аминами, такими, как щелочные металлы и
щелочноземельные металлы или органические амины.
Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний
и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой
15 г> 1,г> Г-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин,
этилендиамин, гЧ-метил-О-глюкамин и прокаин.
Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт свободной
20 кислотной формы с достаточным количеством желаемого основания
для получения соли традиционным способом. Свободная кислотная форма может быть регенерирована путем приведения в контакт солевой формы с кислотой и выделения свободной кислотной формы известным способом. Свободные кислотные формы в некоторой
25 степени отличаются от своих соответствующих солевых форм
определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях; однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим свободным кислотным формам для целей настоящего изобретения.
Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных солевых форм
включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
В свете вышеописанного можно увидеть, что выражение
5 "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данной заявки
предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение в соответствии с изобретением в форме одной из его солей, особенно в том случае, если указанная солевая форма обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные
10 фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой
указанного активного компонента или любой другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое
15 свойство указанному активному компонента, которым он ранее не
обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.
20 Соединения в соответствии с изобретением могут быть хиральными
благодаря их молекулярной структуре и, соответственно, могут встречаться в различных энантиомерных формах. Поэтому они могут существовать в рацемической или в оптически активной форме.
25 Так как фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров
соединений в соответствии с изобретением может отличаться, то может являться желательным использование энантиомеров. В этих случаях, конечный продукт или даже промежуточные продукты могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или
30 физическими способами, известными специалисту в данной области
техники, или даже использоваться как таковые в синтезе. В случае рацемических аминов, диастереомеры выделяют из смеси реакцией с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные
кислоты, такие как R и S формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих N-защищенных аминокислот (например, N-бензоилпролина или N-бензолсульфонилпролина), или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Также предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводородов или хирально модифицированных полимеров метакрилата, иммобилизированных на силикагеле). Подходящими для этой цели элюентами являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в отношении 82:15:3. Изобретение также относится к применению соединений и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства (фармацевтической композиции), в частности, при помощи нехимических способов. Они могут быть превращены в подходящую дозированную форму совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и, при необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими активными компонентами.
Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически применимые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0.1 мг до 3 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению,
способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные препараты этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.
Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).
Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсул или таблеток; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
В частности, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего
небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.
Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею желатиновых капсул определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Кроме того, при желании или необходимости, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, природных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Таблетки получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или
основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем ее смачивания связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые разрушают с образованием гранул. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.
Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с пригодным ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и
эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.
Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.
Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут охватывать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон
капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для длительного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986).
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активное соединение может быть приготовлено с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.
Лекарственные препараты, адаптированные для назального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 микрон, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде назального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.
Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.
Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например, запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо
только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций.
Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и 5 таблеток.
Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным
вышеописанным составляющим, лекарственные препараты также могут
содержать другие вещества, которые используются в данной области
10 для конкретных типов лекарственных средств; например,
лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с
15 настоящим изобретением зависит от многих факторов, включая,
например, возраст и вес человека или животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не
20 менее, эффективное количество соединения в соответствии с
изобретением для лечения, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для
25 взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70
до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное
30 количество его соли или сольвата или физиологически
функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением perse. Также предполагается, что подобные дозы пригодны для лечения других состояний, указанных выше.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам,
содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с
изобретением и/или его фармацевтически применимые производные,
5 сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и
по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.
Дополнительными активными компонентами лекарственных средств
10 предпочтительно являются химиотерапевтические средства, в
особенности те, которые ингибируют ангиогенез, и, следовательно,
ингибируют рост и распространение опухолевых клеток;
предпочтительными согласно настоящему изобретению являются
ингибиторы рецептора VEGF, включая робозимы и антисмысловые
15 молекулы, которые направлены на рецепторы VEGF, и ангиостатин и
эндостатин.
Примерами противораковых средств, которые могут применяться в
комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению,
20 обычно являются алкилирующие средства, антиметаболиты;
эпидофиллотоксин; противораковый фермент; ингибитор топоизомеры; прокарбазин; митоксантрон или координационные комплексы платины.
Противораковые средства предпочтительно выбирают из следующих
25 классов:
антрациклины, лекарственные средства барвинка, митомицины, блеомицины, цитотоксические нуклеозиды, эпотилоны, дискодермолиды, птеридины, диинены и подофиллотоксины. Более предпочтительными в указанных классах являются, например,
30 карминомицин, даунорубицин, аминоптерин, метотрексат, метоптерин,
дихлорметотрексат, митомицин С, порфиромицин, 5-фторурацил, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитоарабинозид, подофиллотоксин или производные подофиллотоксина, такие как, например, этопозид, этопозид фосфат или тенипозид, мельфалан, винбластин, винкристин,
лейрозидин, виндезин, лейрозин и паклитаксел. Другие предпочтительные противораковые средства выбирают из группы, которая включает эстрамустин, карбоплатин, цикпофосфамид, блеомицин, гемцитабин, ифосамид, мельфалан, гексаметилмеламин, тиотепа, цитарабин, идатрексат, триметрексат, дакарбазин, L-аспарагиназа, камптотецин, СРТ-11, топотекан, арабинозилцитозин, бикалутамид, флутамид, лейпролид, производные пиридобензоиндола, интерфероны и интерлейкины.
Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов
(a) эффективного количества соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически применимых производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях,
(b) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.
Комплект включает пригодные емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически применимых производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.
Применение
Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных компонентов для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения заболеваний, в которые вовлечены HSP90.
Следовательно, изобретение относится к применению соединений в соответствии с изобретением, и их фармацевтически применимых производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые влияет ингибирование, регуляция и/или модуляция HSP90.
Настоящее изобретение охватывает применение соединений в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний, таких как, например, фибросаркома, злокачественная миксома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, хордома, ангиосаркома, эндотелиосаркома, лимфангиосаркома, лимфангиоэндотелиосаркома, синовиальная эндотелиома, мезотелиома, саркома Юинга, лейосаркома, рабдомиосаркома, рак ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак, аденокарцинома, рак протока потовой железы, рак клеток сальной железы, папиллярный рак, папиллярная аденокарцина, цистаденокарцинома, рак костного мозга, бронхогенный рак, почечно-клеточный рак, печеночно-клеточная аденома, рак желчного протока, хориокарцинома, сперматоцитома, эмбриональная карцинома, опухоль Вильма, рак шейки матки, рак яичек, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, эпителиальный рак, глиома, астроцитома, медуллобластома, краниофарингиома, эпендимома, пинеалома, гемангиобластома, невринома слухового нерва, олигодендроглиома, менингиома, меланома, нейробластома, ретинобластома, лейкоз, лимфома, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей;
вирусных заболеваний, где вирусный патоген выбран из группы, которая включает гепатит типа А, гепатит типа В, гепатит типа С, грипп, ветряную оспу, аденовирус, вирус простого герпеса I типа (HSV-I), вирус
простого герпеса II типа (HSV-II), чуму крупного рогатого скота, риновирус, эховирус, ротавирус, респираторно-синцитиальный вирус (RSV), папилломавирус, паповавирус, цитомегаловирус, эхиновирус, арбовирус, хунтавирус, коксаки-вирус, вирус паротита, вирус кори, вирус краснухи, вирус полиомиелита, вирус иммунодефицита человека I типа (ВИЧ-1) и вирус иммунодефицита человека II типа (ВИЧ-М); для иммуносупрессии в трансплантантах; заболеваний, индуцированных воспалением, таких как ревматоидный артрит, астма, сепсис, рассеянный склероз, диабет 1 типа, красная волчанка, псориаз и воспалительное заболевание кишечника; фиброзно-кистозной дегенерации; заболеваний, связанных с ангиогенезом, таких как, например, диабетическая ретинопатия, гемангиома, эндометриоз, опухолевый ангиогенез; инфекционных заболеваний; аутоиммунных заболеваний; ишемии; стимуляции регенерации нервов; фиброгенетических заболеваний, таких как, например, склеродермия, болезнь Вагнера, системная волчанка, цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит и фиброз легких.
Соединения в соответствии с изобретением могут ингибировать, в частности, рост злокачественного новообразования, опухолевых клеток и опухолевых метастазов, и поэтому пригодны для лечения опухолей.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает применение соединений согласно изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для защиты нормальных клеток от токсичности, вызванной химиотерапией, и для лечения заболеваний, основной причиной которых является неправильная укладка или агрегация белков, таких как, например, почесуха, болезнь Якоба-Крейтцфельдта, Хантингтона или Альцгеймера.
Изобретение также относится к применению соединений согласно изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний
центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и кахексии.
В дополнительном варианте осуществления, изобретение также относится к применению соединений согласно изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для модуляции HSP90, где модуляция биологической активности HSP90 вызывает иммунную реакцию у особи, транспортирование белка из эндоплазматического ретикулума, восстановление после гипоксического/аноксического стресса, восстановление после недостаточного питания, восстановление после теплового стресса, или их комбинацию, и/или где заболевание представляет собой тип злокачественного новообразования, инфекционное заболевание, расстройство, связанное с нарушенным транспортом белка из эндоплазматического ретикулума, расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, или их комбинацию, где расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, представляет собой последствие остановки сердца, асистолии и отсроченной аритмии желудочков, операции на сердце, операции сердечно-легочного шунтирования, пересадки органа, травмы спинного мозга, травмы головы, удара, тромбоэмболического удара, геморрагического удара, спазма сосудов головного мозга, гипотонии, гипогликемии, эпилептического состояния, эпилептического припадка, тревоги, шизофрении, нейродегенеративного расстройства, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS) или неонатального стресса.
В дополнительном варианте осуществления, изобретение также относится к применению соединений согласно изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения ишемии вследствие остановки сердца, асистолии и отсроченной аритмии желудочков, операции на сердце, операции сердечно-легочного шунтирования, пересадки органа, травмы спинного мозга, травмы головы, удара, тромбоэмболического
удара, геморрагического удара, спазма сосудов головного мозга,
гипотонии, гипогликемии, эпилептического состояния, эпилептического
припадка, тревоги, шизофрении, нейродегенеративного расстройства,
болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, бокового
5 амиотрофического склероза (ALS) или неонатального стресса.
Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически применимым солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения
10 или предотвращения опухолевых заболеваний, вирусных заболеваний,
для иммуносупрессии в трансплантатах, заболеваний, индуцированных воспалением, фиброзно-кистозной дегенерации, заболеваний, связанных с ангиогенезом, инфекционных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, ишемии, фиброгенетических заболеваний,
15 для стимуляции регенерации нервов,
для ингибирования роста злокачественного новообразования,
опухолевых клеток и опухолевых метастазов,
для защиты нормальных клеток от токсичности, вызванной
химиотерапией,
20 для лечения заболеваний, основной причиной которых является
неправильная укладка или агрегация белков.
Изобретение к тому же относится к соединениям формулы I и их фармацевтически применимым солям, таутомерам и стереоизомерам,
25 включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения
или предотвращения опухолевых заболеваний, вирусных инфекций, малярии, реакций отторжения трансплантатов, воспалительных заболеваний, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, ревматоидного артрита, астмы, ХОЗЛ, диабета 1 типа, волчанки,
30 псориаза, фиброзно-кистозной дегенерации, диабетической
ретинопатии, гемангиомы, эндометрита, ангиогенез-индуцированных заболеваний, и для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или кахексии.
Способ тестирования для определения действия ингибиторов HSP90
Связывание гельданамицина или 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицина (17AAG) с HSP9C) и его конкурентное ингибирование можно использовать для определения ингибирующего действия соединений в соответствии с изобретением (Carreras и др. 2003, Chiosis и др. 2002).
В конкретном случае, используют тест связывания радиоактивно меченного лиганда на фильтре. Радиоактивно меченный лиганд, используемый в этом тесте, представляет собой меченный тритием 17-аллиламиногельданамицин, [3H]17AAG. Этот тест связывания на фильтре обеспечивает целевой поиск ингибиторов, которые интерферируют с АТФ-связывающим сайтом.
Материал
Рекомбинантный HSP90a человека (экспрессируемый Е. coli, чистота 95%);
[3H]17AAG (17-аллиламиногельданамицин, [аллиламино-2,3-3Н]. Удельная активность: 1,11x1012 Бк/ммоль (Moravek, МТ-1717); HEPES фильтрующий буфер (50 мМ HEPES, рН 7.0; 5 мМ MgCI2, БСА 0.01%)
Multiscreen FB (1 мкм) фильтровальный планшет (Millipore, MAFBNOB 50).
Способ
Сначала микротитровальные фильтровальные планшеты на 96 лунок орошали и покрывали 0.1% полиэтиленимином. Исследование проводили в следующих условиях: Температура реакции: 22°С
Время реакции: 30 мин., встряхивание при 800 об./мин. Тестируемый объем: 50 мкл
ттшт
Конечные концентрации:
50 мМ HEPES HCI, рН 7.0; 5 мМ MgCI2, 0.01% (масс/об.) БСА HSP90: 1,5 мкг/исследование [3H]17AAG: 0.08 мкМ.
После окончания реакции, супернатант в фильтровальном планшете
удаляли путем отсасывания с помощью вакуумной установки
(Multiscreen Separation System, Millipore), и фильтр промывали два раза.
Затем фильтровальные планшеты измеряли на бета-счетчике
10 (Microbeta, Wallac) со сцинтиллятором (Microscint 20, Packard).
"% контроля" определяли на основе значений "импульсы в минуту" и из них рассчитывали IC-50 значение соединения.
15 Таблица I
Ингибирование HSP90 с помощью соединений формулы I в соответствии с изобретением
Соединение №
IC50
[2-Амино-6-(2-{[(2-гидроксиэтил)метиламино]метил}фенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
NH2
[2-Амино-6-(2-{[этил-(2-гидроксиэтил)амино]метил}фенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
не/ М>
N= < NH2
Соединение №
ic50
{2-Амино-6-[2-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
NH2
{2-Амино-6-[2-(трет-бутиламинометил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
NH2
[2-Амино-6-(2-пирролидин-1-илметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
NH2
{2-Амино-6-[2-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
NH2
{2-Ам И но-6-[2-(3-гид рокси мети л п и ррол ид и н-1 -илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"= < NH2
Соединение №
1С50
{2-Амино-6-[2-(3-гидроксипирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
N= < NH2
{2-Амино-6-[2-(3-аминопирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
NH2
(2-Амино-6-{2-[(этилметиламино)метил]фенил}хиназолин-4-ил)-(113-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
NH2
[2-Амино-6-(2-диэтиламинометил фенил )хи назолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
NH2
^МетилИ-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоксамид
CN^RVNC0
Mo м>
Соединение №
ic50
М-(2-Гидроксиэтил)-1-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоксамид
?Н /=\
[2-Амино-6-(2-циклопропиламинометилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
" rvrN^
NH2
[2-Амино-6-(2-циклобутиламинометилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
NH2
{2-Амино-6-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
N= < NH2
{2-Амино-6-[2-(2,5-диметилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
\ оч
NH2
Соединение №
1С50
{2-Амино-6-[2-((8)-3-фторпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
NH2
{2-Амино-6-[2-((Р)-2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
NH2
{2-Амино-6-[2-(трет-бутиламинометил)-4-фторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон F
NH2
{2-Амино-6-[4-фтор-2-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон F
NH2
{2-Амино-6-[5-фтор-2-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
NH2
Соединение №
IC50
{2-Амино-6-[2-(трет-бутиламинометил)-5-фторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон F
NH2
2-{2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензиламино}ацетамид
H2N \)
N= < NH2
[2-Амино-6-(2-{[бис-(2-гидроксиэтил)амино]метил}фенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
О 0
не/
N= < NH2
{2-Амино-6-[2-((8)-2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
NH2
(2-Амино-6-{2-[(циклопропилметиламино)метил]фенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
NH2
Соединение №
IC50
(2-Амино-6-{2-[(этилметиламино)метил]-5-фторфенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон F
"К NH2
{2-Амино-6-[5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон F
N= <
NH2
{2-Амино-6-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон F
-о <оУсо
NH2
[2-Амино-6-(2-{[этил-(2-гидроксиэтил)амино]метил}-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
но \ Л
N= < NH2
Соединение №
IC50
{2-Амино-6-[2-(трет-бутиламинометил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон F F
NH2
(2-Амино-6-{2-[(этилметиламино)метил]-4,5-дифторфенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон F F
^N /=\ ^NC-(^
NH2
[2-Амино-6-(2-диэтиламинометил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон F F
NH2
[2-Амино-6-(4,5-дифтор-2-пирролидин-1-илметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон F F
NH,
Соединение №
IC50
{2-Амино-6-[2-(2,5-диметилпирролидин-1-илметил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
F F
NH2
{2-Амино-6-[4,5-дифтор-2-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
F F
d /=vhNvO МЛ
N= < NH2
(2-Ам и но-6-{2-[(трет-бути л мети л ам и но) метил ]-4,5-дифторфенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон F F
NH2
{2-Амино-6-[4,5-дифтор-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
F F
^ Ул °\\ ^V4!
-NwN rVY N^U
NH2
Соединение №
IC50
[2-Амино-6-(2-диэтиламинометил-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон F
МЛ N= < NH2
{2-Амино-6-[5-фтор-2-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
N= <
NH2
{2-Амино-6-[6-(трет-бутиламинометил)бензо-1,3-диоксол-5-ил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
и ид
N NH2
[2-Амино-6-(2-гидроксиметил-4,5-диметоксифенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
HO N NH2
[2-Амино-6-(2-аминометил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
I rO
H2N N NH2
Соединение №
IC50
3-Амино-^{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил}пропионамид F F
NH2
^{2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил}-3-диметиламинопропионамид
F f
/? Q VN^Q н Co
NH2
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 3-аминопропионат
F ,F
VON
NH2
{2-Амино-6-[2-(3-диметиламинопропоксиметил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
F F
-\ N / N= <
NH2
{2-Амино-6-[2-(2-диметиламиноэтоксиметил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
F F
-N > -(/ N
NH2
Соединение №
IC50
{2-Амино-6-[2-(3-аминопропоксиметил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-( 1,3-д игид роизои ндол-2-ил )метанон
i г\)
{2-Амино-6-[4,5-дифтор-2-(2-гидроксиэтоксиметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
/=\
I гЧ^>
YYY^N
HO^.0J kANANH2
[2-Амино-6-(4,5-дифтор-2-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этоксиметил}фенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
I r-Q
H0^0^0^0 NH2
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-2,5-диаминопентаноат F F
H,N -P (\ /) .
> VhPN
NH, N=( 2 NH2
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 3-диметиламинопропионат F F
NH2
Соединение №
IC50
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2,6-диаминогексаноат F F
> N= < H2N NH2
[2-Амино-6-(2-аминооксиметил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
I гО
2 О N NH2
Моно-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил} фосфат F F
°y° v_f\
HO 0H N= <
NH2
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил 2,6-диаминогексаноат F
> M H2N NH2
Соединение №
!С50
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил ди-трет-бутил фосфат F F
I к КО
О N=^
NH2
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-амино-4-метилпентаноат F F
H.N .0 ( // ^
N= <
NH2
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2,2-диметилпропионат
F f
N4NH2
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 6-трет-бутоксикарбониламиногексаноат
F, F
он \
NH2
Соединение №
IC50
2-{2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил} 1-трет-бутил (8)-пирролидин-1,2-дикарбоксилат
ij° сД
NKNH2
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (8)-2,6-диаминогексаноат
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-пирролидин-2-карбоксилат
N4NH2
IC50: 10 нМ -1 мкМ = А 1 мкМ -10 мкМ = В > 10мкМ =С
Выше и ниже, все температуры приведены в градусах Цельсия, °С. В нижеприведенных примерах "обычная обработка" означает, что при необходимости добавляют воду, рН устанавливают, при необходимости, в зависимости от строения конечного продукта, на значение от 2 до 10, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают и очищают с помощью хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации.
Условия ЖХ-МС
ЖХ/МС измерения осуществляют с использованием системы Hewlett Packard серии HP 1200, имеющей следующие характеристики: источник ионов: электрораспыление (положительный режим); сканирование: 1001000 т/е; напряжение фрагментации: 60 В; температура газа: 300°С, УФ: 220 нм.
Скорость потока: 2.4 мл/мин.
Колонка: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
Растворитель: класса LiChrosolv от Merck KGaA
Растворитель А: НгО (0.05% муравьиной кислоты) Растворитель В: ACN (0.04% муравьиной кислоты)
"Стандартный" градиент:
4% В -> 100% В: 0 мин - 2.8 мин
100% В: 2.8 мин - 3.3 мин
100% В -> • 4% В: 3.3 мин - 3.4 мин
"Полярный" градиент:
0% В: 0 мин - 0.5 мин
0% В -> 100% В: 0.5 мин - 2.6 мин
100% В: 2.6 мин - 3 мин
100% В -> 10% В: 3 мин - 3.1 мин
"Неполярный" градиент:
20% В -> 100% В: 0 мин - 2.8 мин
100% В: 2.8 мин - 3.3 мин
100% В -> 20% В: 3.3 мин - 3.4 мин
Если какая-либо дополнительная информация относительно времени удержания отсутствует, используют "стандартный" градиент.
Общие схемы синтеза: Схема 1
Схема 2: Синтезы фенилхиназолина
Синтез в соответствии со Схемой 1
трет-Бутил 5-йод-2,3-диоксо-2,3-дигидроиндол-1 -карбоксилат ("2")
50 г 5-йод-1Н-индол-2,3-диона растворяют в 500 мл ТГФ, охлаждают до 10°С, и добавляют 43.97 г ди-трет-бутилдикарбоната. Смесь перемешивают при 23°С в течение 16 часов и потом упаривают досуха в вакууме. Остаток вносят в петролейный эфир и ТГФ и кристаллизуют при -20°С. Получающееся в результате желтое твердое вещество отфильтровывают и сушат при температуре 30°С в сушильном шкафу. Выход: 62.41 г трет-бутил 5-йод-2,3-диоксо-2,3-дигидроиндол-1-карбоксилата; ЖХ-МС время удержания: 2.11 мин.
трет-Бутил {2-[2-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-оксоацетил]-4-йодфенил}карбамат ("3")
62.41 г трет-бутил 5-йод-2,3-диоксо-2,3-дигидроиндол-1-карбоксилата
растворяют в сухом ТГФ, и добавляют 18.98 мл 2,3-дигидро-1Н-изоиндола
5 Смесь перемешивают при 25°С в течение 30 мин, упаривают досуха в
вакууме, и остаток растирают с петролейным эфиром, причем
фильтрование дает 82.3 г трет-бутил {2-[2-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-
оксоацетил]-4-йодфенил}карбамата (бежевое твердое вещество); ЖХ-МС
время удержания: 2.63 мин;
10 1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-df/roy-ch): 6 [м.д.] 8.014 (d, 1Н), 7.962 (dd, 1Н),
7.913 (d, 1Н), 7.391 (d, 1Н), 7.326-7.292 (m, ЗН), 4.901 (s, 2Н), 4.872 (s, 2Н), 1.398 (s, 9Н).
24.50 г трет-бутил {2-[2-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-оксоацетил]-4-
йодфенил}карбамата растворяют в 500 мл ацетонитрила под аргоном.
Добавляют 0.756 г силилфторида цезия, и к раствору в течение 5 мин
20 добавляют по каплям 16.887 мл бис(триметилсилил)карбодиимида.
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, и
добавляют 400 мл дихлорметана. После добавления 400 мл соляной кислоты (1 н.), продукт осаждается виде белого твердого вещества; выход: 14 г (2-амино-6-йодхиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.66 мин; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 8.143 (d, 1Н), 7.957 (dd, 1Н), 7.451 (d, 1Н), 7.361-7.256 (m, 4Н), 7.213 (s, 2Н), 4.993 (s, 2Н), 4.745 (s, 2Н).
[2-Амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("5")
10 г (2-амино-6-йодхиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона ("4") растворяют в 500 мл диметилсульфоксида в атмосфере аргона. К этому раствору добавляют 6.1 г бис(пинаколато)дибора, 8.017 г ацетата калия и 981 мг дихлорида [1,1-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(Н), и смесь нагревают при 80°С в течение 60 мин. После охлаждения добавляют 250 мл диэтилового эфира к смеси, которую затем экстрагируют четыре раза водой - каждый раз с помощью 100 мл. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и фильтрат упаривают до тех пор, пока не образуется красное масло. Это масло растирают с ацетонитрилом с образованием бледно-бежевых кристаллов. Осадок отфильтровывают и сушат при температуре 50°С в сушильном шкафу в течение 12 ч. Получающийся в результате продукт подвергают дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
Выход: 6.45 г (65%) [2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
ЖХ-МС время удержания: 2.08 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6/TOy-di) 5 [м.д.] 8.38 (d, J = 0.6, 1Н), 8.29 (dd, J 8.4, 1.2, 1Н), 7.78 (d, J = 8.5, 1H), 7.45 (d, J = 7.3, 1H), 7.33 (dt, J = 15.1, 6.5, 2H), 7.24 (d, J = 7.2, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 1.33 (s, 12H).
Схема 2, Метод A
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегид
1 г (2-амино-6-йодхиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона растворяют в 10 мл этанола. К этому раствору добавляют 468.3 мг 2-формилфенилбороновой кислоты, 664 мг карбоната калия, 58.9 мг дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(М) и 3 мл воды, и смесь нагревают при 130°С под аргоном в течение 30 мин. За это время, образуется осадок, который отфильтровывают и сушат при температуре 50°С в сушильном шкафу в течение 12 ч. Получающийся в результате продукт подвергают дальнейшей реакции без дополнительной очистки. Выход: 910 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида; ЖХ-МС время удержания: 1.86 мин.
[2-Амино-6-[2-(гидроксиметил)фенил]хиназолин-4-ил]изоиндолин-2-илметанон ("А1")
100 мг (2-амино-6-йодхиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанона растворяют в 2 мл диметилового эфира этиленгликоля. К
этому раствору добавляют 48 мг 2-гидроксиметилфенилбороновой
5 кислоты, 66 мг карбоната калия, 14 мг дихлорида [1,1'-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И) и 50 мкл воды, и смесь
нагревают при 130°С под аргоном в течение 30 мин. Горячую смесь
фильтруют через целит, и раствор упаривают досуха при пониженном
давлении. Полученный красноватый остаток растирают с
10 ацетонитрилом, во время чего осаждается бежевое твердое вещество.
Его отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и сушат в течение ночи при 40°С в сушильном шкафу.
Выход: 16 мг (17%) [2-амино-6-[2-(гидроксиметил)фенил]хиназолин-4-
ил]изоиндолин-2-илметанона; ВЭЖХ время удержания: 1.83 мин;
15 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦТФУ-Ф) 5 [м.д.] 8.18 - 8.11 (m, 2Н), 7.87 (d, J
= 9.2, 1Н), 7.61 (d, J = 7.5, 1Н), 7.48 - 7.28 (т, 6Н), 7.26 (d, J = 7.0, 1Н), 5.04 (s, 2Н), 4.87 (s, 2Н), 4.40 (s, 2Н).
[2-Амино-6-[5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]хиназолин-4-
20 ил]изоиндолин-2-илметанон ("А2")
10.405 г (2-амино-6-йодхиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона растворяют в 450 мл этанола. К этому раствору добавляют 5 г 5-фтор-2-гидроксиметилфенилбороновой кислоты, 10.4 г карбоната калия,
1 г дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И) и 450 мкл воды, и смесь нагревают при 100°С под аргоном в течение 1 ч. Горячую смесь фильтруют через целит, и осадок на фильтре промывают 500 мл горячего этанола. Фильтрат упаривают досуха в вакууме, и полученный красноватый остаток растирают с 50 мл ацетонитрила, во время чего осаждается бежевое твердое вещество. Его отфильтровывают, промывают 20 мл ацетонитрила и сушат при 40°С в сушильном шкафу в течение 16 часов.
Выход: 9.7 г (94%) [2-амино-6-[5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]хиназолин-4-ил]изоиндолин-2-илметанона; ВЭЖХ время удержания: 1.92 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аУТФУ-с!!) 5 [м.д.] 8.14 - 8.08 (m, 2Н), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.6, 1Н), 7.58 (dd, J = 8.6, 6.1, 1Н), 7.41 (d, J = 7.2, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.6, 2.7, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.31 (s, 2H).
[2-Амино-6-[2-(метиламинометил)фенил]хиназолин-4-ил]изоиндолин-2-
илметанон ("A3")
500 мг 2-формилфенилбороновой кислоты растворяют в 5 мл метанола. К этому раствору добавляют 628 мкл метиламина (33% в этаноле), смесь охлаждают до 0°С, и добавляют 63 мг борогидрида натрия. Смесь перемешивают при 22°С в течение 1 ч, добавляют 10 мл воды, и смесь промывают 3 раза этилацетатом - каждый раз с помощью 10 мл. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и фильтрат упаривают досуха. Полученное твердое вещество используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
Выход: 400 мг (73%) 2-метиламинометилфенилбороновой кислоты; ЖХ-МС время удержания: 0.34 мин ("полярный" градиент).
100 мг (2-амино-6-йодхиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона растворяют в 2 мл этанола. К этому раствору добавляют 79 мг 2-метиламинометилфенилбороновой кислоты, 66 мг карбоната калия, 6 мг дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И) и 450 мкл воды, и смесь нагревают при 100°С под аргоном в течение 1 ч. Горячую смесь фильтруют через целит и промывают 500 мл горячего этанола. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении, растворяют в 2 мл ДМСО, фильтруют и хроматографируют с помощью препаративной ВЭЖХ (Agilent). Полученные фракции, содержащие продукт, потом упаривают и сушат сублимацией. Выход: 20 мг (21%) [2-амино-6-[2-(метиламинометил)фенил]хиназолин-4-ил]изоиндолин-2-илметанона; ВЭЖХ время удержания: 1.42 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6/T0y-di) 5 [м.д.] 8.08-8.05 (m, 1Н), 8.03 (dd, J = 8.6, 2.0, 1Н), 7.85 (d, J = 8.6, 1Н), 7.69 - 7.65 (т, 1Н), 7.54 - 7.46 (т, 2Н), 7.41 - 7.36 (т, 2Н), 7.28 (dt, J = 19.8, 7.1, 2Н), 7.21 (d, J = 7.3, 1Н), 5.00 (s, 2Н), 4.82 (s, 2Н), 4.02 (s, 2Н), 2.46 (s, ЗН).
Схема 2, Метод В
2-[2-Амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензальдегид
244 мг 2-бром-4-фторбензальдегида, 0.35 г карбоната калия, 4 мкл воды и
98 мгдихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(М)
5 добавляют к раствору 500 мг [2-амино-б-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона
в 12 мл этанола под аргоном. Смесь нагревают при 120°С в течение 4 ч;
затем позволяют охладиться, во время чего осаждается осадок. Осадок
отфильтровывают, вносят в 10 мл этилацетата и промывают 3 раза водой -
10 каждый раз с помощью 10 мл. После сушки над сульфатом натрия, смесь
фильтруют и упаривают досуха в вакууме; выход: 495 мг (91%) 2-[2-амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензальдегида; ВЭЖХ время удержания: 1.73 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-oVTcpy-di) 5 [м.д.] 9.78 (s, 1Н), 8.13 (d, J = 1.7, 1Н),
15 8.08 (dd, J = 8.7, 2.0, 1Н), 8.02 (dd, J = 8.6, 6.0, 1H), 7.82 (d, J = 8.7, 1H), 7.42
- 7.31 (m, 3H), 7.26 (dt, J = 12.8, 6.8, 2H), 7.19 (d, J = 6.9, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.82 (s, 2H).
2-[2-Амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-5-20 фторбензальдегид
244 мг 2-бром-5-фторбензальдегида, 1.7 г карбоната калия, 87 мкл воды и 196 мгдихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)
добавляют к раствору 2 г [2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 200 мл этанола под аргоном. Смесь нагревают при 120°С в течение 30 мин; горячую смесь фильтруют через кизельгур, и фильтрат упаривают. Полученный остаток растирают с 2 мл ацетонитрила, и образовавшийся осадок отфильтровывают с отсасыванием.
Выход: 1.9 мг (95%) 2-[2-амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-5-фторбензальдегида; ВЭЖХ время удержания: 2.74 мин ("полярный" градиент).
2-[2-Амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-5-гидроксибензальдегид
72 мг 2-бром-5-гидроксибензальдегида, 100 мг карбоната калия, 1 мл воды и 15 мгдихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) добавляют к раствору 150 мг [2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 3 мл этанола под аргоном. Смесь нагревают при 120°С в течение 30 мин; горячую смесь фильтруют через кизельгур, и фильтрат упаривают. Полученный остаток растирают с 2 мл ацетонитрила, и образовавшийся осадок отфильтровывают с отсасыванием. Выход: 56 мг (38%) 2-[2-амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-5-гидроксибензальдегида; ВЭЖХ время удержания: 1.67 мин.
2-[2-Амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-5-(2-диметиламиноэтокси)бензальдегид
N^\^0
143 мг гидрохлорида (2-хлорэтил)диметиламина вместе с 5 мг йодида тетрабутиламмония добавляют к раствору 200 мг 2-бром-5-гидроксибензальдегида и 648 мг карбоната цезия в 5 мл толуола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до 22°С, остаток отфильтровывают, добавляют 5 мл этилацетата, и смесь промывают 3 раза 2 н. раствором гидроксида натрия - каждый раз с помощью 5 мл. После сушки над сульфатом натрия, твердое вещество отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой. Выход: 116 мг (43%) 2-бром-5-(2-диметиламиноэтокси)бензальдегида; ВЭЖХ время удержания: 1.18 мин.
98 мг 2-бром-5-(2-диметиламиноэтокси)бензальдегида, 100 мг карбоната калия, 1 мл воды и 15 мгдихлорида [1,1'-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И) добавляют к раствору 150 мг [2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]
(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 3 мл этанола под аргоном. Смесь нагревают при 120°С в течение 30 мин; горячую смесь фильтруют через кизельгур, и фильтрат упаривают. Полученный остаток растирают с 2 мл ацетонитрила, и образовавшийся осадок отфильтровывают с отсасыванием.
Выход: 150 мг (86%) 2-[2-амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-
5- (2-диметиламиноэтокси)бензальдегида; ВЭЖХ время удержания: 1.37 мин.
6- [2-Амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид
280 мг 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, 331 мг карбоната калия, 22 мкл воды и 49 мгдихлорида [1,1-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) добавляют к раствору 500 мг [2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 50 мл этанола под аргоном. Смесь нагревают при 120°С в течение 4 ч; горячую смесь фильтруют через кизельгур, и фильтрат упаривают. Полученный остаток растирают с 2 мл ацетонитрила, и образовавшийся осадок отфильтровывают с отсасыванием.
Выход: 370 мг (70%) 6-[2-амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида; ВЭЖХ время удержания: 2.57 мин ("полярный" градиент);
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6/T0y-di) 8 [м.д.] 9.64 (s, 1Н), 8.11 -8.06 (m, 2Н), 7.82 (d, J = 8.4, 1Н), 7.44 (d, J = 7.3, 1Н), 7.40 (s, 1Н), 7.36 - 7.28 (т, 2Н), 7.26 (d, J = 7.3, 1Н), 7.11 (s, 1Н), 6.21 (s, 2Н), 5.00 (s, 2Н), 4.85 (s, 2Н).
74 мг (2-бром-5-фторфенил)метанола, 100 мг карбоната калия, 1 мл воды и 15 мгдихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(М) добавляют к раствору 150 мг [2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 3 мл этанола под аргоном. Смесь нагревают при 120°С в течение 30 мин; горячую смесь фильтруют через кизельгур, и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой.
Выход: 8 мг (5%) [2-амино-6-[4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]хиназолин-4-ил]изоиндолин-2-илметанона; ВЭЖХ время удержания: 1.51 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-de/Tcpy-d!) 5 [м.д.] 8.08 - 8.02 (m, 2Н), 7.81 (d, J = 8.7, 1Н), 7.42 (d, J = 7.2, 1Н), 7.39-7.25 (m, 4Н), 7.24 (d, J = 6.9, 1H), 7.16 (td, J = 8.5, 2.8, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.36 (s, 2H).
[2-Амино-6-[5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил|хиназолин-4-ил]изоиндолин-2-
илметанон ("A5")
304 мг 2-бром-4-фторбензальдегида добавляют при 22°С порциями при перемешивании к раствору 28 мг борогидрида натрия и 5 мл метанола и
перемешивают при 22°С в течение 1 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ). Выход: 250 мг (81%) (2-бром-4-фторфенил)метанола; ЖХ-МС время удержания: 1.39 мин.
150 мг [2-амино-б-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона, 80 мг (2-бром-4-фторфенил)метанола и 15 мгдихлорида [1,1-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(М) отвешивают в пробирку для СВЧ-нагревателя и покрывают аргоном. В атмосфере аргона через прокладку с использованием шприца добавляют 1 мл ДМФА и 500 мкл 2 н. раствора соды. Смесь потом обрабатывают в СВЧ-нагревателе при мощности 50 ватт и 120°С в течение 30 мин. Образовавшуюся оливково-зеленую суспензию вносят в этилацетат и промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный остаток растирают с 2 мл ацетонитрила, и образовавшийся осадок отфильтровывают с отсасыванием. Выход: 56 мг (38%) [2-амино-6-[5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]хиназолин-4-ил]изоиндолин-2-илметанона; ВЭЖХ время удержания: 1.51 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аУТФУ-ф) 8 [м.д.] 8.14 - 8.08 (m, 2Н), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.6, 1Н), 7.58 (dd, J = 8.6, 6.1, 1Н), 7.41 (d, J = 7.2, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.6, 2.7, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.31 (s, 2H).
43 мг (2-бром-4,5-дифторфенил)метанола, 80 мг карбоната калия, 4 мкл воды и 16 мгдихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И) добавляют к раствору 100 мг [2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 10 мл этанола под аргоном. Смесь нагревают при 120°С в течение 30 мин; во время чего образуется осадок. После охлаждения до 22°С, добавляют 10 мл воды, и осадок отфильтровывают. Остаток промывают 3 раза этанолом - каждый раз с помощью 25 мл, и сушат при 40°С в вакууме. Выход: 52 мг (63%) [2-амино-6-[4,5-дифтор-2-
(гидроксиметил)фенил]хиназолин-4-ил]изоиндолин-2-илметанона; ВЭЖХ время удержания: 1.98 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-оУТФУ-di) 5 [м.д.] 8.09 - 8.04 (m, 2Н), 7.83 - 7.79 (т, 1Н), 7.52 (dd, J = 11.8, 8.3, 1Н), 7.41 (d, J = 7.3, 1Н), 7.37 (dd, J = 11.1, 8.0, 1H), 7.30 (dt, J = 14.9, 7.0, 2H), 7.23 (d, J = 7.3, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.31 (s, 2H).
[2-Амино-6-[2-(гидроксиметил)-4,5-диметоксифенил]хиназолин-4-ил]изоиндолин-2-илметанон ("A7")
48 мг (2-бром-4,5-диметоксифенил)метанола, 80 мг карбоната калия, 7 мкл
воды и 8 мгдихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(М)
добавляют к раствору 100 мг [2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона
5 в 10 мл этанола под аргоном. Смесь нагревают при 120°С в течение 30
мин. Твердое вещество отфильтровывают на кизельгуре с отсасыванием, и
фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл ДМСО и
хроматографируют с помощью преп. ВЭЖХ (Agilent). Полученные фракции,
содержащие продукт, потом упаривают и сушат сублимацией.
10 Выход: 54 мг (62%) [2-амино-6-[2-(гидроксиметил)-4,5-
диметоксифенил]хиназолин-4-ил]изоиндолин-2-илметанона; ВЭЖХ время удержания: 1.71 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6^Oy-di)5[M.fl.]8.13(dd, J=8.6, 1.8, 1Н), 8.11
(s, 1Н), 7.83 (d, J= 8.6, 1Н), 7.45 (d, J= 7.3, 1H), 7.33 (dt, J= 18.7, 7.2, 2H),
15 7.26 (d, J= 7.3, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.30
(s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
[2-Амино-6-[2-(2-диметиламиноэтоксиметил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил]изоиндолин-2-илметанон ("A8")
2 мл раствора гидроксида натрия (32%) и 5 мг йодида тетрабутиламмония добавляют к раствору 100 мг (2-бром-4,5-дифторфенил)метанола и 78 мг
25 гидрохлорида (2-хлорэтил)диметиламина в 3 мл тетрагидрофурана. Смесь
перемешивают при 80°С в течение 14 ч и охлаждают до 22°С. Смесь промывают 3 раза с помощью 5 мл этилацетата, сушат над сульфатом натрия, твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Полученное масло используют на следующей стадии без
30 дополнительной очистки.
Выход: 102 мг (77%) [2-(2-бром-4,5-дифторбензилокси)этил]диметиламина; ВЭЖХ время удержания: 1.29 мин.
85 мг [2-(2-бром-4,5-дифторбензилокси)этил]диметиламина, 80 мг карбоната калия, 5 мкл воды и 12 мгдихлорида [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) добавляют к раствору 150 мг [2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 2 мл этанола под аргоном. Смесь нагревают при 120°С в течение 60 мин. Твердое вещество потом отфильтровывают на кизельгуре с отсасыванием, и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл ДМСО и хроматографируют с помощью препаративной ВЭЖХ (Agilent). Полученные фракции, содержащие продукт, потом упаривают и сушат сублимацией. Выход: 54 мг (62%) [2-амино-6-[2-(2-диметиламиноэтоксиметил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил]изоиндолин-2-илметанона; ВЭЖХ время удержания: 1.67 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аУГФУ-аи) S [м.д.] 8.08 (dd, J = 6.4, 2.0, 2Н), 7.88 -7.83 (m, 1Н), 7.70 (dd, J = 11.4, 8.6, 1Н), 7.46 (dd, J = 11.1, 8.3, 2H), 7.34 (dt, J = 19.3, 6.9, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.80 (s, 6H).
[2-Амино-6-[2-(3-диметиламинопропоксиметил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил]изоиндолин-2:-илметанон ("A9")
4 мл раствора гидроксида натрия (32%) и 5 мг йодида тетрабутиламмония добавляют к раствору 200 мг (2-бром-4,5-дифторфенил)метанола и 170 мг гидрохлорида (З-хлорпропил)диметиламина в 4 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 80°С в течение 14 ч и охлаждают до 22°С. Смесь промывают 3 раза с помощью 5 мл этилацетата, сушат над сульфатом натрия, твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Полученное масло используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Выход: 230 мг (83%) [2-(2-бром-4,5-дифторбензилокси)этил]диметиламина; ВЭЖХ время удержания: 1.32 мин
88 мг [3-(2-бром-4,5-дифторбензилокси)пропил]диметиламина, 80 мг
карбоната калия, 5 мкл воды и 12 мгдихлорида [1,1-
20 бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(М) добавляют к раствору 150 мг
[2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-
(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 2 мл этанола под аргоном. Смесь
нагревают при 120°С в течение 60 мин. Твердое вещество потом
отфильтровывают на кизельгуре с отсасыванием, и фильтрат упаривают
25 досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл ДМСО и хроматографируют с
помощью препаративной ВЭЖХ (Agilent). Полученные фракции, содержащие продукт, потом упаривают и сушат сублимацией. Выход: 54 мг (62%) [2-амино-6-[2-(2-диметиламиноэтоксиметил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил]изоиндолин-2-илметанона; ВЭЖХ время удержания: 1.67 мин;
(2-Амино-6-{2-[(этилметиламино)метил]фенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А10")
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de/TOy-di) 5 [м.д.] 8.07 (s, 2Н), 7.86 (d, J = 7.7, 1Н), 7.58 (s, 1Н), 7.45 (s, 2Н), 7.40-7.29 (m, 2Н), 7.27 (s, 1Н), 5.04 (s, 2Н), 4.87 (s, 2Н), 4.32 (s, 2Н), 3.37 (t, 2Н), 3.07 (t, 2Н), 2.80 (s, 6Н), 1.86 (т, 2Н). Синтез бензиламинов с помощью восстановительного аминирования
100 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 44 мкл метилэтиламина и 15 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 170 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают
досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 36 мг (33%) (2-амино-6-{2-
[(этилметиламино)метил]фенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
ЖХ-МС время удержания: 1.41 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6n"cpy-di) 8 [м.д.] 8.101 (s, 1Н), 8.050 (d, 1Н), 7.888 (d, 1Н), 7.708-7.554 (m, 1Н), 7.574-7.507 (т, 2Н), 7.442-7.424 (т, 2Н), 7.347 (t, 1Н), 7.285 (t, 1Н), 7.296 (d, 1Н), 5.028 (s, 2Н), 4.356-4.163 (т, 2Н), 3.056-2.794 (т, 2Н), 2.508 (s, ЗН), 0.992 (t, ЗН).
(2-Амино-6-{2-[(этилметиламино)метил]-5-фторфенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А11")
114 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 48 мкл метилэтиламина и 32 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 185 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 24 мг (19%) (2-амино-6-{2-[(этилметиламино)метил]-5-фторфенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
ЖХ-МС время удержания: 1.53 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-оУТФУ-di) 5 [м.д.] 8.12 (d, J = 1.8, 1Н), 8.06 (dd, J = 1.9, 8.6, 1Н), 7.89 (d, J = 8.7, 1H), 7.81 (dd, J = 5.7, 8.7, 1H), 7.43 (dd, J = 4.5, 12.7, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 13.7, 82.8, 2H), 3.01 (dq, J = 7.2, 14.5, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.3, 3H).
[2-Амино-6-(2-диэтиламинометилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A12")
100 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 54 мкл диэтиламина и 15 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 170 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 30 мг (26%) [2-амино-6-(2-диэтиламинометилфенил)хиназолин-4-
ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
ЖХ-МС время удержания: 1.43 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de/TOy-dO 5 [м.д.] 8.084 (s, 1Н), 8.010 (d, 1Н), 7.851 (d, 1Н), 7.729-7.710 (m, 1Н), 7.551-7.503 (т, 2Н), 7383 (d, 2Н), 7.292 (t, 1Н), 7.254 (t, 1Н), 7.192 (d, 1Н), 4.989 (s, 2Н), 4.806 (s, 2Н), 4.218 (s, 2Н), 2.963-2.892 (т, 2Н), 2.855-2.785 (т, 2Н), 0.904 (t, 6Н).
200 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 10 мл 1,2-дихлорэтана и 10 мл тетрагидрофурана. Добавляют 85 мкл 2-(метиламино)этанола и 29 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 226 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ). Выход: 90 мг (39%) [[2-амино-6-(2-{[(2-
гидроксиэтил)метиламино]метил}фенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-
дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
ЖХ-МС время удержания: 1.37 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de/TOy-di) 5 [м.д.] 8.070 (s, 1Н), 8.039 (d, 1Н), 7.863 (d, 1Н), 7.778 (d, 1Н), 7.537-7.550 (m, 2Н), 7.430 (t, 2Н), 7.347 (t, 1Н), 7.310 (t, 1Н), 7.248 (d, 1Н), 5.014 (s, 2Н), 4.835 (s, 2Н), 4.389-4.240 (т, 2Н), 3.518 (s, 2Н), 3.000-2.863 (т, 2Н), 2.579 (s, ЗН).
[2-Амино-6-(2-{[(2-гидроксиэтил)этиламино]метил}фенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А14")
200 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 10 мл 1,2-дихлорэтана и 10 мл тетрагидрофурана. Добавляют 99 мкл 2-(этиламино)этанола и 29 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 226 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ). Выход: 52 мг (22%) [2-амино-6-(2-{[(2-гидроксиэтил)этиламино]метил}фенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de/TOy-d!) 6 [м.д.) 8.123 (s, 1Н), 8.064 (d, 1Н), 7.895 (d, 1Н), 7.819 (d, 1Н), 7.605-7.550 (m, 2Н), 7.447-7.452 (т, 2Н), 7.349 (t, 1Н), 7.311 (t, 1Н), 7.250 (d, 1Н), 5.038 (s, 2Н), 4.854 (s, 2Н), 4.362 (d, 2Н), 3.549 (s, 2Н), 3.019-2.957 (т, 4Н), 0.981 (t, ЗН).
[2-Амино-6-(2-{[этил-(2-гидроксиэтил)амино]метил}-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А15")
114 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 57 мкл 2-(этиламино)этанола и 28 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 216 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 35 мг (21%) [2-амино-6-(2-{[этил-(2-гидроксиэтил)амино]метил}-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона ЖХ-МС время удержания: 1.52 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6/T y-di) 8 [м.д.] 8.15 (d, J = 1.7, 1Н), 8.07 (dd, J = 1.9, 8.7, 1Н), 7.92 - 7.85 (m, 2Н), 7.47 - 7.39 (m, 2Н), 7.38 - 7.27 (m, ЗН), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.33 (d, J = 18.5, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.09 - 2.86 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.2, 3H).
[2-Амино-6-(2-{[этил-(2-гидроксиэтил)амино]метил}-4-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A16")
114 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-5-фторбензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 57 мкл 2-(этиламино)этанола и 28 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 216 мг триацетоксиборогидрида натрия, и смесь перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь
выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 53 мг (23%) [2-амино-6-(2-{[этил-(2-гидроксиэтил)амино]метил}-4-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона ЖХ-МС время удержания: 1.50 мин.
[2-Амино-6-(2-{[бис-(2-гидроксиэтил)амино]метил}фенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А17")
100 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 3 мл 1,2-дихлорэтана и 3 мл тетрагидрофурана. Добавляют 35 мкл диэтаноламина и 20 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 113 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 61 мг (50%) [2-амино-6-(2-{[бис-(2-
гидроксиэтил)амино]метил}фенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
ЖХ-МС время удержания: 1.42 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6/Tcpy-di) 5 [м.д.] 8.07 (s, 1Н), 8.00 (d, J = 8.6, 1Н), 7.83 (d, J = 8.6, 1Н), 7.79 - 7.73 (m, 1Н), 7.56 - 7.49 (m, 2Н), 7.38 (d, J = 6.0,
2Н), 7.33 - 7.22 (m, 2Н), 7.20 (d, J = 7.4, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.47 (bs, 4H), 3.02 (bs, 4H).
{2-Амино-6-[2-(трет-бутиламинометил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A18")
100 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 55 мкл трет-бутиламина и 15 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 170 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 25 мг (22%) {2-амино-6-[2-(трет-
бутиламинометил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
ЖХ-МС время удержания: 1.43 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6/T(t> y-di) 5 [м.д.] 8.070 (s, 1Н), 8.038 (d, 1Н), 7.843 (d, 1Н), 7.736 (d, 1Н), 7.574-7.507 (m, 2Н), 7426 (d, 1Н), 7.373 (d, 1Н), 7.323 (t, 1Н), 7.285 (t, 1Н), 7.215 (d, 1Н), 5.004 (s, 2Н), 4.792 (s, 2Н), 3.980 (s, 2Н), 1.036 (s, 9Н).
{2-Амино-6-[2-(трет-бутиламинометил)-4-фторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А19")
95 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-5-
фторбензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл
5 тетрагидрофурана. Добавляют 34 мкл трет-бутиламина и 18 мкл ледяной
уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После
охлаждения до 25°С, добавляют 103 мг триацетоксиборогидрида натрия, и
перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три
раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы
10 сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают
досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 15 мг (14%) {2-амино-6-[2-(трет-бутиламинометил)-4-
фторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
15 ЖХ-МС время удержания: 2.18 мин ("полярный" градиент);
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-oVT y-di) 8 [м.д.] 8.06 (t, J = 2.2, 1Н), 7.98 (dd, J = 1.9, 8.7, 1Н), 7.82 (d, J = 8.7, 1H), 7.59 (dd, J = 2.6, 9.9, 1H), 7.39 (dd, J = 6.1, 8.5, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.3, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 1.02 (s, 9H).
{2-Амино-6-[2-(трет-бутиламинометил)-5-фторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A20")
150 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 53 мкл трет-бутиламина и 40 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 161 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 44 мг (26%) {2-амино-6-[2-(трет-бутиламинометил)-5-
фторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
ЖХ-МС время удержания: 2.21 мин ("полярный" градиент);
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de/TOy-ch) 8 [м.д.] 8.13 (d, 1Н), 8.08 (dd, J = 1.9,
8.6, 1Н), 7.87 (d, J = 8.6, 1Н), 7.83 (dd, J = 5.8, 8.7, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H),
7.38 - 7.26 (m, ЗН), 7.24 (d, J = 7.4, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.98 (s, 2H),
1.06 (s, 9H).
{2-Амино-6-[6-(трет-бутиламинометил)бензо-1,3-диоксол-5-ил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A21")
100 мг 6-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензо-1,3-диоксол-5-карбальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 30 мкл трет-бутиламина и 13 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 102 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в
воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 50 мг (44%) {2-амино-6-[6-(трет-бутиламинометил)бензо-1,3-диоксол-5-ил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.53 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 [м.д.] 8.10 (d, J = 1.8, 1Н), 8.03 (dd, J = 1.9, 8.6, 1Н), 7.87 (d, J = 8.6, 1H), 7.45 (d, J = 7.5, 1H), 7.24 (d, J = 7.4, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.06 (s, 9H).
2-{2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензиламино}ацетамид ("A22")
100 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 3 мл 1,2-дихлорэтана и 3 мл тетрагидрофурана. Добавляют 39 мг гидрохпорида аминоацетамида, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 113 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 13 мг (11%) 2-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензиламино}ацетамида; ЖХ-МС время удержания: 1.46 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аУТФУ-ф) 5 [м.д.] 8.08 - 8.03 (m, 2Н), 7.83 (d, J =
5 9.1, 1Н), 7.75 (d, J = 7.4, 1Н), 7.56 - 7.47 (т, 2Н), 7.39 (dd, J = 7.3, 10.9, 2Н),
7.34 - 7.25 (т, 2Н), 7.24 (d, J = 7.2, 1Н), 4.99 (s, 2Н), 4.84 (s, 2Н), 4.10 (s, 2Н), 3.56 (s, 2Н).
[2-Амино-6-(2-циклопропиламинометилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-
10 дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А23")
200 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 3 мл 1,2-дихлорэтана и 3 мл
15 тетрагидрофурана. Добавляют 81 мкл циклопропиламина и 35 мкл ледяной
уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 226 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы
20 сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают
досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 62 мг (25%) [2-амино-6-(2-
циклопропиламинометилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-25 ил)метанона;
ЖХ-МС время удержания: 2.12 мин ("полярный" градиент); 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^еЯФУ^О 5 [м.д.] 8.10 (d, J = 1.6, 1Н), 8.08 (dd, J = 1.9, 8.6, 1Н), 7.90 (d, J = 8.6, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.4, 1H), 7.41 (dd, J = 1.6, 7.3, 1H), 7.33 (dt, J = 7.3, 20.3, 2H), 7.25
(d, J = 7.4, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.54 (q, J = 7.0, 2H).
[2-Амино-6-(2-циклобутиламинометилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-
5 дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A24")
200 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 3 мл 1,2-дихлорэтана и 3 мл
10 тетрагидрофурана. Добавляют 106 мкл циклобутиламина и 35 мкл ледяной
уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 226 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы
15 сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают
досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 60 мг (24%) [2-амино-6-(2-циклобутиламинометилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
20 ЖХ-МС время удержания: 2.17 мин ("полярный" градиент);
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6/T y-di) 5 [м.д.] 8.11 (d, J = 1.6, 1Н), 8.06 (dd, J = 1.9, 8.6, 1Н), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.53 (p, J = 8.1, 1H), 2.01 -1.88 (m, 4H), 1.65-1.48 (m,
25 2H).
[2-Амино-6-(2-пирролидин-1-илметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A25")
100 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-
ил]бензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл
5 тетрагидрофурана. Добавляют 36 мкл пирролидина и 15 мкл ледяной
уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 170 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы
10 сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают
досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ). Выход: 30 мг (26%) [2-амино-6-(2-пирролидин-1-илметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.45 мин;
15 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-о-бЯФУ-а'О 5 [м.д.] 8.071 (s, 1Н), 8.004 (d, 1Н),
7.855 (d, 1Н), 7.716 (d, 1Н), 7.547-7.498 (m, 2Н), 7404-7.377 (т, 2Н), 7.303 (t, 1Н), 7.264 (t, 1Н), 7.205 (d, 1Н), 4.988 (s, 2Н), 4.803 (s, 2Н), 4.274 (s, 2Н), 3.360 (s, 2Н), 2.798 (bs, 2Н), 1.750 (т, 4Н).
20 {2-Амино-6-[2-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А26")
100 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 56 мкл 2-метилпирролидина и 15 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч После охлаждения до 25°С, добавляют 170 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 46 мг (39%) {2-амино-6-[2-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.46 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de/TOy-ch) 5 [м.д.] 8.062 (s, 1Н), 8.036-8.015 (т, 1Н), 7.871-7.846 (т, 1Н), 7.735-7.699 (т, 1Н), 7.555-7.502 (т, 2Н), 74037.366 (т, 2Н), 7.305 (t, 1Н), 7.267 (t, 1Н), 7.207 (d, 1Н), 5.031 (т, 2Н), 4.810 (s, 2Н), 4.510-4.070 (т, 2Н), 3.290-3.186 (т, 2Н), 2.850-2.793 (т, 1Н), 2.0321.964 (т, 1Н), 1.737-1.676 (т, 2Н), 1.470-1.392 (т, 1Н), 1.034-0.965 (т, ЗН).
{2-Амино-6-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4 ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А27")
100 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 51 мг пирролидин-2-илметанола и 15 мкл
ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 170 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 35 мг (29%) {2-амино-6-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.39 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ОбЯФУ-а"!) 8 [м.д.] 8.070 (s, 1Н), 8.012 (d, 1Н), 7.855 (d, 1Н), 7.735 (t, 1Н), 7.555-7.507 (m, 2Н), 7411-7.383 (т, 2Н), 7.308 (t, 1Н), 7.270 (t, 1Н), 7.215 (d, 1Н), 4.995 (s, 2Н), 4.814 (s, 2Н), 4.295 (d, 2Н), 3.347-2.661 (т, 6Н), 2.353-2.299 (т, 1Н), 1.864-1.804 (т, 1Н), 1.643-1.453 (т,
1Н).
{2-Амино-6-[2-(3-гидроксипирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А28")
100 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 94 мг пирролидин-3-ола и 15 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 170 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы
сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 37 мг (31%) {2-амино-6-[2-(3-гидроксипирролидин-1-5 илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.40 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16Л"ФУ-с11) 8 [м.д.] 8.067 (s, 1Н), 8.025 (d, 1Н),
7.848 (d, 1Н), 7.792-7.728 (m, 1Н), 7.567-7.507 (т, 2Н), 7.422-7.382 (т, 2Н),
7.321 (t, 1Н), 7.283 (t, 1Н), 7.226 (d, 1Н), 4.998 (s, 2Н), 4.807 (s, 2Н), 4.395-
10 4.236 (т, ЗН), 3.481-2.781 (т, 4Н), 2.085-1.837 (т, 1Н), 1.711-1.638 (т, 1Н).
{2-Амино-6-[2-(3-аминопирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А29")
H2N
15 100 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-
ил]бензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 94 мг трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата и 15 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 170 мг
20 триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще
12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ). Выход: 60 мг (51%) {2-амино-
25 6-[2-(3-аминопирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.25 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-aVTcpy-di) 5 [м.д.] 8.074 (s, 1Н), 8.030 (d, 1Н), 7.855 (d, 1Н), 7.740 (d, 1Н), 7.575-7.526 (m, 2Н), 7418-7.403 (т, 2Н), 7.321 (t, 1Н), 7.285 (t, 1Н), 7.229 (d, 1Н), 4.997 (s, 2Н), 4.839 (s, 2Н), 4.390-4.295 (т, 2Н), 3.855 (bs, 1Н), 3.554-2.873 (т, 4Н), 2.207 (bs, 1Н), 1.909 (bs, 1Н).
{2-Амино-6-[2-(2,5-диметилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("АЗО")
10 150 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-
ил]бензальдегида растворяют в 3 мл 1,2-дихлорэтана и 3 мл тетрагидрофурана. Добавляют 65 мкл 2,5-диметилпирролидина и 22 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 170 мг триацетоксиборогидрида
15 натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в
воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
20 Выход: 92 мг (51%) {2-амино-6-[2-(2,5-диметилпирролидин-1-
илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 2.15 мин ("полярный" градиент); 1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de/TOy-dO 5 [м.д.] 8.06 - 8.00 (m, 2Н), 7.86 (dd, J = 2.7, 9.1, 1Н), 7.79 - 7.69 (т, 1Н), 7.59 - 7.49 (т, 2Н), 7.43 - 7.38 (т, 2Н), 7.30
25 (dt, J = 7.3, 17.9, 2Н), 7.22 (dd, J = 3.5, 7.2, 1Н), 5.06-4.94 (т, 2Н), 4.86-
4.76 (т, 2Н), 4.44 - 4.04 (т, 2Н), 3.82 - 3.26 (т, 1Н), 3.20 (dd, J = 6.1, 12.4, 1Н), 2.09 - 1.84 (т, 2Н), 1.55 - 1.38 (т, 2Н), 1.07 - 0.82 (т, 6Н).
200 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 3 мл 1,2-дихлорэтана и 3 мл тетрагидрофурана. Добавляют 104 мг гидрохлорида 3,3-дифторпирролидина, и смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч. После
10 охлаждения до 25°С, добавляют 226 мг триацетоксиборогидрида натрия, и
перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой
15 ВЭЖХ).
Выход: 92 мг (51%) {2-амино-6-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-
илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
ЖХ-МС время удержания: 2.39 мин ("полярный" градиент);
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6/TOy-di) 8 [м.д.] 8.061 (d, 1Н), 7.932 (dd, 1Н),
20 7.812 (d, 1Н), 7.693-7.674 (m, 1Н), 7.477-7.459 (т, 2Н), 7342-7.305 (т, 2Н),
7.236 (t, 1Н), 7.198 (t, 1Н), 7.127 (d, 1Н), 4.952 (s, 2Н), 4.781 (s, 2Н), 4.388 (s, 2Н), 3.727 (t, 2Н), 3.409 (t, 2Н), 2.355 (dt, 2Н).
{2-Амино-6-[2-((8)-3-фторпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А32")
200 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-
ил]бензальдегида растворяют в 3 мл 1,2-дихлорэтана и 3 мл
5 тетрагидрофурана. Добавляют 92 мг гидрохлорида (S)-(+)-3-
фторпирролидина, и смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч. После
охлаждения до 25°С, добавляют 226 мг триацетоксиборогидрида натрия, и
перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три
раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы
10 сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают
досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 70 мг (30%) {2-амино-6-[2-((Рч)-3-фторпирролидин-1-
илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
15 ЖХ-МС время удержания: 1.57 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6/TOy-cli) 8 [м.д.] 8.13 (s, 1Н), 8.06 (dd, J = 1.8, 8.6, 1Н), 7.89 (d, J = 8.6, 1Н), 7.79 (d, J = 6.4, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.1, 2H), 7.33 (dt, J = 7.2, 18.1, 2H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.28 (d, J = 53.4, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.51 - 4.31 (m, 2H), 3.87 - 3.45 (m, 2H).
{2-Амино-6-[2-((5)-2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("АЗЗ")
100 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 3 мл 1,2-дихлорэтана и 3 мл тетрагидрофурана. Добавляют 43 мг гидрохлорида (S)-2-метилпирролидина, и смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 113 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой
ВЭЖХ).
Выход: 62 мг (53%) {2-амино-6-[2-((Б)-2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.50 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-oVTcDy-d!) 5 [м.д.] 8.08 - 7.99 (m, 2Н), 7.85 (d, J = 8.6, 1Н), 7.71 (d, J = 6.6, 1Н), 7.58 - 7.50 (т, 2Н), 7.40 (t, J = 7.0, 2Н), 7.34 -7.25 (т, 2Н), 7.22 (d, J = 7.4, 1Н), 5.00 (d, J = 4.9, 2Н), 4.81 (s, 2Н), 4.29 (dd, J = 13.8, 207.4, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.82 (d, J = 114, 1H), 2.00 (d, J = 6.5, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.03 (d, J = 6.4, 3H).
{2-Амино-6-[2-((Рч)-2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A34")
200 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 3 мл 1,2-дихлорэтана и 3 мл тетрагидрофурана. Добавляют 71 мкл Рч-(-)-2-метилпирролидина и 41 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 226 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в
воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные
органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования,
фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии
(обращенно-фазовой ВЭЖХ).
5 Выход: 81 мг (35%) {2-амино-6-[2-((Рч)-2-метилпирролидин-1-
илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.61 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d y-di) 5 [м.д.] 8.09 - 8.02 (m, 2Н), 7.87 (dd, J =
5.1, 8.5, 1Н), 7.77 - 7.70 (m, 1Н), 7.61 - 7.53 (m, 2Н), 7.42 (ddd, J = 5.9, 8.4,
10 10.3, 2Н), 7.33 (dt, J = 7.3, 18.1, 2H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.07-4.95 (m, 2H),
4.83 (s, 2H),4.53 (d, J = 13.8, 1H),4.11 (d, J = 13.9, 1H), 3.34-3.20 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.08 (dt, J = 7.1, 13.7, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.45 (dq, J = 8.8, 13.1, 1H), 1.11 -0.97 (m, 3H).
15 {2-Амино-6-[4-фтор-2-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A35")
20 95 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-5-
фторбензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 34 мкл 2-метилпирролидина и 18 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 103 мг триацетоксиборогидрида
25 натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в
воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 20 мг (14%) {2-амино-6-[4-фтор-2-(2-метилпирролидин-1-
ил метил )фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
ЖХ-МС время удержания: 2.19 мин ("полярный" градиент);
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-aVTcpy-d!) 8 [м.д.] 8.04 (d, J = 1.6, 1Н), 7.99 (dd, J =
1.8, 8.6, 1Н), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 5.9, 8.6,
1H), 7.39 (d, J = 7.4, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.4, 1H), 5.06 - 4.92
(m, 2H), 4.86 - 4.74 (m, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.37 -
3.17 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.50
-1.37 (m, 1H), 1.10-0.90 (m, 3H).
{2-Амино-6-[5-фтор-2-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A36")
150 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 53 мкл 2-метилпирролидина и 40 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 161 мг триацетоксиборогидрида натрия, и смесь перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 37 мг (21%) {2-амино-6-[5-фтор-2-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.53 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-оУТФУ-dO 5 [м.д.] 8.14 - 8.10 (m, 1Н), 8.07 (dd, J = 1.8, 8.6, 1Н), 7.89 (d, J = 8.6, 1Н), 7.80 (dd, J = 5.7, 8.7, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, ЗН), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 2H), 4.90 - 4.78 (m, 2H), 4.51 (d, J = 13.9, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.34-3.18 (m, 2H), 2.852.76 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.73 (dt, J = 7.8, 15.4, 2H), 1.47 (dq, J = 8.8, 13.0, 1H), 1.12-0.97 (m, 3H).
Метил 1 -{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоксилат ("А37")
500 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 5 мл 1,2-дихлорэтана и 5 мл тетрагидрофурана. Добавляют 314 мг гидрохлорида метил-пирролидин-2-карбоксилата, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 566 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 310 мг (55%) метил 1-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоксилата; ЖХ-МС время удержания: 2.40 мин ("полярный" градиент).
280 мг метил 1-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоксилата растворяют в 5 мл тетрагидрофурана. Добавляют 5 мл 2 н. раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивают при 25°С в течение 16 часов. Смесь упаривают в вакууме и подкисляют, используя 2 н. соляную кислоту, во время чего продукт осаждается. Фильтрование и сушка при 40°С в вакууме дает 1-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоновую кислоту. Выход: 310 мг(55%) 1-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоновой кислоты; ЖХ-МС время удержания: 2.14 мин ("полярный" градиент).
1Ч-Метил-1-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоксамид ("А39")
107 MrTBTU (тетрафторбората 0-(бензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'-тетраметилурония), 123 мкл 4-метилморфолина и 334 мкл метиламина (2 М в ТГФ) добавляют к раствору 110 мг 1-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоновой кислоты в 1 мл ДМФА. Смесь перемешивают при 22°С в течение 16 часов, и продукт выделяют непосредственно с помощью колоночной хроматографии. Выход: 32 мг (28%) г> 1-метил-1-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоксамида; ЖХ-МС время удержания: 2.19 мин ("полярный" градиент); 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-оУТФУ-di) 5 [м.д.] 8.06 (dd, J = 2.5, 11.2, 2Н), 7.87 (d, J = 8.5, 1Н), 7.75 - 7.68 (m, 1Н), 7.54 (dd, J = 3.4, 5.6, 2H), 7.44 (d, J = 7.4, 1H), 7.39 (dd, J = 3.3, 5.6, 1H), 7.32 (dt, J = 7.2, 19.0, 2H), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.93 - 4.78 (m, 2H), 4.43 - 4.22 (m, 2H), 3.92 (t, J = 8.2, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.26 (dd, J = 9.1, 15.7, 2H), 1.90 -1.64 (m, 3H).
г> 1-(2-Гидроксиэтил)-1 -{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоксамид ("А40")
107 MrTBTU (тетрафторбората 0-(бензотриазол-1-ил)-М,М,М',г> Г-тетраметилурония), 123 мкл 4-метилморфолина и 223 мкл этаноламина добавляют к раствору 110 мг 1-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоновой кислоты в 1 мл ДМФА. Смесь перемешивают при 22°С в течение 16 часов, и продукт выделяют непосредственно с помощью колоночной хроматографии. Выход: 34 мг(28%) 1Ч-(2-гидроксиэтил)-1-{2-[2-амино-4-(1,3
дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоксамида; ЖХ-МС время удержания: 2.15 мин ("полярный" градиент); 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-оУТФУ-аи) 5 [м.д.] 8.10 - 8.04 (m, 2Н), 7.87 (d, J = 8.5, 1Н), 7.71 (dd, J = 3.6, 5.5, 1Н), 7.59 - 7.51 (т, 2Н), 7.44 (d, J = 7.3, 1Н), 7.39 (dd, J = 3.6, 5.5, 1Н), 7.32 (dt, J = 7.1, 18.0, 2H), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.94 - 4.78 (m, 2H), 4.60 (t, J = 5.6, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 3.96 (t, J = 8.2, 1H), 3.52 (t, J = 5.7, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 3H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.96 -2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H).
{2-Амино-6-[2-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A41")
200 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензальдегида растворяют в 10 мл 1,2-дихлорэтана и 10 мл тетрагидрофурана. Добавляют 103 мг4-пиперидинола и 29 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 226 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 10 мг (4%) {2-амино-6-[2-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.41 мин.
{2-Амино-6-[5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А42")
114 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-
фторбензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл
5 тетрагидрофурана. Добавляют 97 мкл 1-метилпиперазина и 50 мкл
ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч.
После охлаждения до 25°С, добавляют 195 мг триацетоксиборогидрида
натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в
воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные
10 органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования,
фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 27 мг (20%) {2-амино-6-[5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-
илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
15 ЖХ-МС время удержания: 1.62 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-оУТФУ-di) 8 [м.д.] 8.10 (d, J = 1.7, 1Н), 8.04 (dd, J = 1.9, 8.6, 1Н), 7.83 (d, J = 8.6, 1H), 7.73 (dd, J == 5.8, 8.6, 1H), 7.41 (d, J = 7.3, 1H), 7.37 (td, J = 2.8, 8.5, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.26 (s, 8H), 2.82 (s, 3H).
{2-Амино-6-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A43")
114 мг 2-[2-аминс~4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-5-фторбензальдегида растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 97 мкл 1-метилпиперазина и 50 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 195 мг триацетоксиборогидрида натрия, и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 67 мг (31%) {2-амино-6-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.59 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Об/ТФУ-с^) 8 [м.д.] 8.06 (d, J = 1.7, 1Н), 7.96 (dd, J = 1.9, 8.6, 1Н), 7.82 (d, J = 8.6, 1H), 7.55 (dd, J = 2.7, 9.7, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.3, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.30 (s, 8H), 2.78 (s, 3H).
Синтез бензиламинов с помощью алкилирования
1-Бром-2-хлорметил-4,5-дифторбензол
146 мкл тионилхлорида в 2.5 мл дихлорметана добавляют по каплям к 300 мг (2-бром-4,5-дифторфенил)метанола в 2.5 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в течение 2 часов. Смесь упаривают досуха в вакууме, остаток вносят в 10 мл толуола, и операцию повторяют. Остаток используют в следующих реакциях без дополнительной обработки. Выход: 324 мг (99%) 1-бром-2-хлорметил-4,5-дифторбензола;
200 мг 1-бром-2-хлорметил-4,5-дифторбензола растворяют в 5 мл ацетонитрила. Добавляют 540 мг карбоната цезия и 146 мкл метилэтиламина, и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов. После охлаждения до 25°С, смесь фильтруют, и фильтрат упаривают досуха. Остаток вносят в 5 мл этилацетата, раствор промывают с помощью 5 мл 2 н. раствора гидроксида натрия, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха, после чего продукт выделяют в виде масла. Выход: 170 мг (78%) (2-бром-4,5-дифторбензил)метилэтиламина; ЖХ-МС время удержания: 1.00 мин.
{2-Амино-6-[2-(метилэтиламинометил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А44")
152 мг (2-бром-4,5-дифторбензил)метилэтиламина, 133 мг карбоната калия, 9 мкл воды и 20 мгдихлорида [1,1-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(Н) добавляют к раствору 200 мг [2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 4 мл этанола под аргоном. Смесь нагревают при 120°С в течение 30 мин; горячую смесь фильтруют через
кизельгур, и фильтрат упаривают и очищают с помощью хроматографии
(обращенно-фазовой ВЭЖХ). Выход: 83 мг (37%) {2-амино-6-[2-
(метилэтиламинометил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-
дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.59 мин;
5 1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de/TOy-dO 5 [м.д.] 8.12 (d, J = 1.9, 1Н), 8.04 (dd, J =
1.9, 8.7, 1Н), 7.93-7.84 (m, 2Н), 7.55 (dd, J = 8.1, 10.9, 1H), 7.45 (d, J = 7.4, 1H), 7.35 (t, J = 7.2, 1H), 7.31 (t, J = 7.2, 1H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2, 6H).
(2-Бром-4,5-дифторбензил)диэтиламин
200 мг 1-бром-2-хлорметил-4,5-дифторбензола растворяют в 5 мл
15 ацетонитрила. Добавляют 540 мг карбоната цезия и 132 мкл диэтиламина,
и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов. После охлаждения до
25°С, смесь фильтруют, и фильтрат упаривают досуха. Остаток вносят в 5
мл этилацетата, раствор промывают с помощью 5 мл 2 н. раствора
гидроксида натрия, и объединенные органические фазы сушат над
20 сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха,
после чего продукт выделяют в виде масла. Выход: 190 мг (83%) (2-бром-4,5-дифторбензил)диэтиламина; ЖХ-МС время удержания: 1.59 мин.
{2-Амино-6-[2-(диэтиламинометил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А45")
148 мг (2-бром-4,5-дифторбензил)диэтиламина, 170 мг карбоната калия, 7
мкл воды и 17 мгдихлорида [1,1-
5 бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(Н) добавляют к раствору 170 мг
[2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-
(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 4 мл этанола под аргоном. Смесь
нагревают при 120°С в течение 30 мин; горячую смесь фильтруют через
кизельгур, и фильтрат упаривают и очищают с помощью хроматографии
10 (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 40 мг (20%) {2-амино-6-[2-(диэтиламинометил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.56 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-oVTOy-di) 5 [м.д.] 8.12 (d, J = 1.9, 1Н), 8.04 (dd, J =
15 1.9,8.7, 1Н), 7.93-7.84 (m,2H), 7.55 (dd, J = 8.1, 10.9, 1H), 7.45 (d, J = 7.4,
1H), 7.35 (t, J = 7.2, 1H), 7.31 (t, J = 7.2, 1H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2, 6H).
20 (2-Бром-4,5-дифторбензил)-трет-бутиламин
200 мг 1-бром-2-хлорметил-4,5-дифторбензола растворяют в 5 мл
ацетонитрила. Добавляют 540 мг карбоната цезия и 123 мкл трет-
бутиламина, и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов. После
25 охлаждения до 25°С, смесь фильтруют, и фильтрат упаривают досуха.
Остаток вносят в 5 мл этилацетата, раствор промывают с помощью 5 мл 2 н. раствора гидроксида натрия, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха, после чего продукт выделяют в виде масла. Выход: 210 мг (91%) (2-бром-4,5-дифторбензил)-трет-бутиламина; ЖХ-МС время удержания: 1.17 мин.
{2-Амино-6-[2-(трет-бутиламинометил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А46")
184 мг (2-бром-4,5-дифторбензил)-трет-бутиламина, 166 мг карбоната калия, 11 мкл воды и 25 мгдихлорида [1,1'-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И) добавляют к раствору 250 мг [2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 10 мл этанола под аргоном. Смесь нагревают при 120°С в течение 30 мин; горячую смесь фильтруют через кизельгур, и фильтрат упаривают и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 90 мг (31%) {2-амино-6-[2-(трет-бутиламинометил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.55 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de/Tcpy-d!) 5 [м.д.] 8.16 (d, J = 1.8, 1Н), 8.07 (dd, J = 1.7, 8.7, 1Н), 7.92-7.81 (m, 2Н), 7.51 (dd, J = 8.1, 10.9, 1H), 7.45 (d, J = 7.4, 1H), 7.36 (dd, J = 5.1, 9.2, 1H), 7.31 (t, J = 7.4, 1H), 7.24 (d, J = 7.4, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.09 (s, 9H).
(2-Бром-4,5-дифторбензил)-трет-бутилметиламин
200 мг 1-бром-2-хлорметил-4,5-дифторбензола растворяют в 5 мл
ацетонитрила. Добавляют 540 мг карбоната цезия и 206 мкл трет-
5 бутилметиламина, и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов.
После охлаждения до 25°С, смесь фильтруют, и фильтрат упаривают
досуха. Остаток вносят в 5 мл этилацетата, раствор промывают с помощью
5 мл 2 н. раствора гидроксида натрия, и объединенные органические фазы
сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат упаривают
10 досуха, после чего продукт выделяют в виде масла.
Выход: 210 мг (87%) (2-бром-4,5-дифторбензил)-трет-бутилметиламина; ЖХ-МС время удержания: 1.16 мин.
(2-Амино-6-{2-[(трет-бутилметиламино)метил]-4,5-
15 дифторфенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А47")
171 мг (2-бром-4,5-дифторбензил)-трет-бутилметиламина, 124 мг
карбоната калия, 9 мкл воды и 22 мгдихлорида [1,1-
20 бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И) добавляют к раствору 150 мг
[2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-
(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 4 мл этанола под аргоном. Смесь
нагревают при 120°С в течение 30 мин; горячую смесь фильтруют через
кизельгур, и фильтрат упаривают и очищают с помощью хроматографии
25 (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 20 мг (9%) (2-амино-6-{2-[(трет-бутилметиламино)метил]-4,5-дифторфенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 2.22 мин.
1-(2-Бром-4,5-дифторбензил)пирролидин
200 мг 1-бром-2-хлорметил-4,5-дифторбензола растворяют в 5 мл ацетонитрила. Добавляют 540 мг карбоната цезия и 102 мкл пирролидина, и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов. После охлаждения до 25°С, смесь фильтруют, и фильтрат упаривают досуха. Остаток вносят в 5 мл этилацетата, раствор промывают с помощью 5 мл 2 н. раствора гидроксида натрия, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха, после чего продукт выделяют в виде масла. Выход: 190 мг (83%) 1-(2-бром-4,5-дифторбензил)пирролидина; ЖХ-МС время удержания: 1.09 мин.
[2-Амино-6-(4,5-дифтор-2-пирролидин-1-илметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А48")
129 мг 1-(2-бром-4,5-дифторбензил)пирролидина, 100 мг карбоната калия, 7 мкл воды и 17 мгдихлорида [1,1-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) добавляют к раствору 150 мг [2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]
(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 4 мл этанола под аргоном. Смесь нагревают при 120°С в течение 30 мин; горячую смесь фильтруют через кизельгур, и фильтрат упаривают и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 90 мг (31%) [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-пирролидин-1-илметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.60 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-aVT4> y-di) 5 [м.д.] 8.11 (d, J = 1.7, 1Н), 8.03 (d, J = 8.7, 1Н), 7.87 (dd, J = 8.4, 22.5, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5, 1H), 7.33 (dt, J = 7.2, 14.8, 2H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.79 (s, 4H).
1-(2-Бром-4,5-дифторбензил)-2-метилпирролидин
200 мг 1-бром-2-хлорметил-4,5-дифторбензола растворяют в 5 мл ацетонитрила. Добавляют 540 мг карбоната цезия и 136 мкл 2-метилпирролидина, и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов. После охлаждения до 25°С, смесь фильтруют, и фильтрат упаривают досуха. Остаток вносят в 5 мл этилацетата, раствор промывают с помощью 5 мл 2 н. раствора гидроксида натрия, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха, после чего продукт выделяют в виде масла. Выход: 190 мг (80%) 1-(2-бром-4,5-дифторбензил)-2-метилпирролидина; ЖХ-МС время удержания: 1.09 мин.
{2-Амино-6-[4,5-дифтор-2-(2-метилпирролидин-1-
илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
("А49")
136 мг 1-(2-бром-4,5-дифторбензил)-2-метилпирролидина, 100 мг карбоната калия, 7 мкл воды и 17 мгдихлорида [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(Н) добавляют к раствору 150 мг [2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 4 мл этанола под аргоном. Смесь нагревают при 120°С в течение 30 мин; горячую смесь фильтруют через кизельгур, и фильтрат упаривают и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 25 мг (14%) {2-амино-6-[4,5-дифтор-2-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.65 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аУТФУ-dO 8 [м.д.] 8.10 (d, J = 1.7, 1Н), 8.05 (dd, J = 1.9, 8.6, 1Н), 7.92-7.83 (m, 2Н), 7.55 (dd, J = 8.1, 10.9, 1H), 7.47 (d, J = 7.5, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.4, 1H), 5.10-4.96 (m, 2H), 4.90 (d, J = 12.2, 2H), 4.58 (d, J = 13.9, 1H), 4.12 (d, J = 13.9, 1H), 3.41 - 3.20 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 8.8, 20.0, 1H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.621.40 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4, 3H).
1-(2-Бром-4,5-дифторбензил)-2,5-диметилпирролидина
200 мг 1-бром-2-хлорметил-4,5-дифторбензола растворяют в 5 мл
ацетонитрила. Добавляют 540 мг карбоната цезия и 152 мкл 2,5-
диметилпирролидина, и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов.
После охлаждения до 25°С, смесь фильтруют, и фильтрат упаривают досуха. Остаток вносят в 5 мл этилацетата, раствор промывают с помощью 5 мл 2 н. раствора гидроксида натрия, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха, после чего продукт выделяют в виде масла. Выход: 210 мг (83%) 1-(2-бром-4,5-дифторбензил)-2,5-диметилпирролидина; ЖХ-МС время удержания: 1.19 мин.
{2-Амино-6-[2-(2,5-диметилпирролидин-1-илметил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А50")
143 мг 1-(2-бром-4,5-дифторбензил)-2,5-диметилпирролидина, 100 мг карбоната калия, 7 мкл воды и 17 мгдихлорида [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И) добавляют к раствору 150 мг [2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 4 мл этанола под аргоном. Смесь нагревают при 120°С в течение 30 мин; горячую смесь фильтруют через кизельгур, и фильтрат упаривают и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 40 мг (22%) {2-амино-6-[2-(2,5-диметилпирролидин-1-илметил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.65 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аУТФУ-с!!) 5 [м.д.] 8.07 (d, J = 1.6, 1Н), 8.05 (d, J = 8.8, 1Н), 7.92 (d, J = 8.6, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 11.1, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.3, 1H), 7.38 (dt, J = 7.2, 18.5, 2H), 7.27 (d, J = 7.0, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.32 (q, J = 6.1, 12.4, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.5, 6H).
1 мл 2-бромбензальдегида растворяют в 20 мл 1,2-дихлорэтана и 20 мл тетрагидрофурана. Добавляют 799 мкл циклопропиламина и 643 мкл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 25°С, добавляют 5.3 г триацетоксиборогидрида
10 натрия и перемешивают при 25°С в течение еще 12 ч. Смесь выливают в
воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
15 Выход: 1.5 г (77%) (2-бромбензил)циклопропиламина;
ЖХ-МС время удержания: 0.40 мин.
(2-Бромбензил)циклопропилметиламин
53 мг гидрида натрия в 3 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом
добавляют к 300 мг (2-бромбензил)циклопропиламина в 2 мл
тетрагидрофурана. Потом добавляют 207 мкл йодметана, и смесь
нагревают при 60°С в течение 1 ч. Смеси позволяют охладиться и
25 выливают на 20 г льда и 5 мл 1 н. соляной кислоты, промывают 4 раза
этилацетатом - каждый раз с помощью 10 мл, и объединенные
органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха.
Выход: 190 мг(60%) (2-бромбензил)циклопропилметиламина; ЖХ-МС время удержания: 1.32 мин (высокополярный метод).
(2-Амино-6-{2-[(циклопропилметиламино)метил]фенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А51")
114 мг (2-бромбензил)циклопропилметиламина, 100 мг карбоната калия, 7 мкл воды и 29 мгдихлорида [1,1-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) добавляют к раствору 150 мг
[2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-
15 (1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 5 мл этанола под аргоном. Смесь
нагревают при 120°С в течение 30 мин; горячую смесь фильтруют через
кизельгур, фильтрат упаривают и очищают с помощью хроматографии
(обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 25 мг (15%) (2-амино-6-{2-
20 [(циклопропилметиламино)метил]фенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-
дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
ЖХ-МС время удержания: 1.51 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-aVTOy-dO 5 [м.д.] 8.01 (d, J = 7.5, 2Н), 7.87 (d, J =
9.3, 1Н), 7.69 (d, J = 9.0, 1H), 7.54 (t, J = 3.4, 2H), 7.40 (t, J = 7.6, 2H), 7.35 -
25 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.4, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.63
(s, 3H), 2.52-2.51 (m, 4H).
[2-Амино-6-(2-хлорметил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
67 мкл тионилхлорида в 2 мл дихлорметана добавляют по каплям к 200 мг [2-амино-6-(2-гидроксиметил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 2 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в течение 2 часов. Смесь упаривают досуха в вакууме, остаток вносят в 10 мл толуола, и операцию повторяют. Остаток используют в следующих реакциях без дополнительной обработки. Выход: 198 мг (95%) [2-амино-6-(2-хлорметил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 2.31 мин.
{2-Амино-6-[4,5-дифтор-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А52")
200 мг [2-амино-6-(2-хлорметил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона растворяют в 5 мл ацетонитрила. Добавляют 289 мг карбоната цезия и 84 мкл метилпиперазина, и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов. После охлаждения до 25°С, смесь фильтруют, и фильтрат упаривают досуха. Остаток вносят в 5 мл этилацетата, раствор промывают с помощью 5 мл 2 н. раствора гидроксида натрия, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 14 мг (6%) {2-амино-6-[4,5-дифтор-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.69 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-de/TOy-di) 5 [м.д.] 8.10 (d, J = 1.6, 1Н), 8.06 (dd, J =
I. 8, 8.6, 1Н), 7.85 (d, J = 8.7, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 11.4, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1,
II. 1, 1H), 7.45 (d, J = 7.1, 1H), 7.34 (td, J = 6.9, 13.2, 2H), 7.26 (d, J = 6.9, 1H),
5.03 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.53 - 3.00 (m, 9H), 2.86 (s, 3H).
трет-Бутил {2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил}бискарбамат ("A53")
190 мг [2-амино-6-(2-хлорметил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона растворяют в 2 мл этилметилкетона. Добавляют 381 мг карбоната цезия, 4 мг йодида лития и 85 мг ди-трет-бутил иминодикарбоксилата, и смесь перемешивают при 70°С в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом, и маточный раствор упаривают. Образовавшееся масло вносят в этилацетат и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, после чего объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха.
Выход: 250 мг (84%) трет-бутил {2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил}бискарбамата; ЖХ-МС время удержания: 2.49 мин (неполярный метод).
[2-Амино-6-(2-аминометил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А54")
250 мг трет-бутил {2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил}бискарбамата растворяют в 4 мл диоксана/HCI (1 М). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч и упаривают досуха в вакууме.
Выход: 190 мг (100%) [2-амино-6-(2-аминометил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.55 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6/Tct> y-di) 5 [м.д.] 8.08 (dd, J = 1.6, 10.1, 2Н), 7.85 (d, J = 8.5, 1Н), 7.50 - 7.40 (m, ЗН), 7.33 (s, 2Н), 7.26 (d, J = 7.2, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.83 (s, 2H),4.14(s, 2H).
Гидрохлорид 3-амино-г> 1-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил}пропионамида ("А55")
85 MrTBTU (тетрафторбората 0-(бензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'-тетраметилурония), 112 мкл 4-метилморфолина и 88 мг [2-амино-6-(2
аминометил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона добавляют к раствору 46 мг 3-трет-
бутоксикарбониламинопропионокарбоновой кислоты в 1 мл ДМФА. Смесь
перемешивают при 22°С в течение 16 часов, и продукт выделяют
5 непосредственно с помощью колоночной хроматографии.
Выход: 25 мг (23%) гидрохлорида 3-амино-М-{2-[2-амино-4-(1,3-
дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-
дифторбензил}пропионамида;
ЖХ-МС время удержания: 1.59 мин;
10 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аУТФУ-с!!) 8 [м.д.] 8.12 - 8.04 (m, 2Н), 7.85 (d, J =
8.5, 1Н), 7.50 - 7.39 (т, ЗН), 7.39 - 7.29 (т, 2Н), 7.26 (d, J = 7.2, 1Н), 5.02 (s, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 4.14 (s, 2Н), 2.94 (t, J = 6.8, 2Н), 2.48 (d, J = 6.7, 2H).
85 MrTBTU (тетрафторбората 0-(бензотриазол-1-ил)-г> 1,М,М',М'-тетраметилурония), 112 мкл 4-метилморфолина и 100 мг [2-амино-6-(2-20 аминометил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона добавляют к раствору 43 мг гидрохлорида 3-диметиламинопропионокарбоновой кислоты в 1 мл ДМФА. Смесь перемешивают при 22°С в течение 16 часов, и продукт выделяют непосредственно с помощью колоночной хроматографии.
Выход: 25 мг (23%) г> 1-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил}-3-
диметиламинопропионамида;
ЖХ-МС время удержания: 1.60 мин;
5 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16Л"ФУ-с11) 5 [м.д.] 8.08 (dd, J = 1.7, 7.6, 2Н), 7.86
(d, J = 9.4, 1Н), 7.44 (ddd, J = 8.1, 11.5, 19.1, ЗН), 7.34 (dt, J = 7.2, 18.5, 2H), 7.26 (d, J = 7.5, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.24 (t, J = 7.1, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.60 (t, J = 4.7, 2H), 2.11 (s, 3H).
10 [2-Амино-6-(2-хлорметил-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-
дигидроизоиндол-2-ил)метанон
218 мкл тионилхлорида добавляют по каплям к 622 мг [2-амино-6-(2-15 гидроксиметил-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанона в 50 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в
течение 2 часов. Смесь упаривают досуха в вакууме, остаток вносят в 10
мл толуола, и операцию повторяют. Остаток используют в следующих
реакциях без дополнительной обработки.
20 Выход: 649 мг (99%) [2-амино-6-(2-хлорметил-5-фторфенил)хиназолин-4-
ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
ЖХ-МС время удержания: 2.29 мин.
[2-Амино-6-(2-диэтиламинометил-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А57")
200 мг [2-амино-6-(2-хлорметил-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона растворяют в 5 мл ацетонитрила. Добавляют 301 мг карбоната цезия и 73 мкл диэтиламина, и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов. После охлаждения до 25°С, смесь фильтруют, и фильтрат упаривают досуха. Остаток вносят в 5 мл этилацетата, раствор промывают с помощью 5 мл 2 н. раствора гидроксида натрия, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ). Выход: 35 мг (22%) [2-амино-6-(2-диэтиламинометил-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.57 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 [м.д.] 8.14 (d, J = 1.7, 1Н), 8.07 (dd, J = 1.9, 8.6, 1Н), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.82 (dd, J = 5.7, 8.7, 1H), 7.43 (dd, J = 4.8, 13.1, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2, 6H).
{2-Амино-6-[5-фтор-2-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A58")
200 мг [2-амино-6-(2-хлорметил-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона растворяют в 5 мл ацетонитрила. Добавляют 301 мг карбоната цезия и 57 мкл пиперидин-4-ола, и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов. После охлаждения до 25°С, смесь фильтруют, и фильтрат упаривают досуха. Остаток вносят в 5 мл этилацетата, раствор промывают с помощью 5 мл 2 н. раствора гидроксида натрия, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ). Выход: 70 мг (41%) {2-амино-6-[5-фтор-2-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.48 мин;
1НЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 5 [м.д.] 8.18-8.11 (m, 1Н), 8.09-8.02 (т, 1Н), 7.94 - 7.81 (т, 2Н), 7.42 (ddd, J = 5.0, 8.4, 9.4, 2Н), 7.38 - 7.23 (т, 4Н), 5.04 (s, 2Н), 4.86 (d, J = 6.6, 2Н), 4.22 (d, J = 24.6, 2Н), 3.93 - 3.42 (т, 1Н), 3.25 (d, J = 12.1, 1Н), 3.08 (d, J = 11.9, 1Н), 2.88 (t, J = 11.5, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H).
{2-Амино-6-[4,5-дифтор-2-(2-гидроксиэтоксиметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("А59")
10 мг гидрида натрия (60% суспензии гидрида натрия в парафиновом масле) добавляют порциями к 14 мкл этиленгликоля в 2 мл ТГФ, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. К этому раствору по каплям добавляют раствор 100 мг [2-амино-6-(2-хлорметил-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона вместе с 101 мкл триэтиламина в 2 мл тетрагидрофурана (сухого). Смесь потом
перемешивают при 70°С в течение ночи и упаривают досуха. Остаток вносят в 1 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ). Выход: 8 мг (8%) {2-амино-6-[4,5-дифтор-2-(2-
гидроксиэтоксиметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
ЖХ-МС время удержания: 2.50 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-df/TOy-di) 5 [м.д.] 8.13 (dd, J = 8.7, 1.9, 1Н), 8.09 (d, J = 1.7, 1Н), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.62 (dd, J = 11.6, 8.4, 1H), 7.44 (t, J = 9.4, 2H), 7.33 (dt, J = 18.2, 7.1, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.0, 2H), 3.36 (t, J = 5.0, 2H).
[2-Амино-6-(4,5-дифтор-2-{2-[2-(2-
гидроксиэтокси)этокси]этоксиметил}фенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A60")
10 мг гидрида натрия (60% суспензии гидрида натрия в парафиновом масле) добавляют порциями к 1 мл триэтиленгликоля в 2 мл ТГФ, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. К этому раствору по каплям добавляют раствор 100 мг [2-амино-6-(2-хлорметил-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона вместе с 29 мкл триэтиламина в 2 мл тетрагидрофурана (сухого). Смесь потом
перемешивают при 70°С в течение ночи и упаривают досуха. Остаток вносят в 1 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 38 мг (33%) [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-{2-[2-(2-5 гидроксиэтокси)этокси]этоксиметил}фенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-
дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 2.00 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-oVTOy-dO 5 [м.д.] 8.13 (dd, J = 8.7, 1.9, 1Н), 8.08
(d, J = 1.8, 1Н), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.57 (dd, J = 11.6, 8.4, 1H), 7.45 (dd, J =
13.2, 5.9, 2H), 7.33 (dt, J = 18.0, 7.2, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H),
10 4.86 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 12H).
(2-Амино-6-{4,5-дифтор-2-[2-(2-
гидроксиэтокси)этоксиметил]фенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A61")
10 мг гидрида натрия (60% суспензии гидрида натрия в парафиновом
масле) добавляют порциями к 1 г диэтиленгликоля в 2 мл ТГФ, и смесь
20 перемешивают при 25°С в течение 1 ч. К этому раствору по каплям
добавляют раствор 100 мг [2-амино-6-(2-хлорметил-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона вместе с 29 мкл триэтиламина в 2 мл тетрагидрофурана (сухого). Смесь потом перемешивают при 70°С в течение ночи и упаривают досуха. Остаток
вносят в 1 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии
(обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 30 мг (28%) (2-амино-6-{4,5-дифтор-2-[2-(2-
гидроксиэтокси)этоксиметил]фенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона
ЖХ-МС время удержания: 1.99 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-оУТФУ-di) 5 [м.д.] 8.12 (dd, J = 8.6, 1.8, 1Н), 8.07 (d, J = 1.8, 1Н), 7.85 (d, J = 8.8, 1H), 7.57 (dd, J = 11.5, 8.3, 1H), 7.45 (dd, J = 13.1, 6.0, 2H), 7.33 (dt, J = 18.2, 7.2, 2H), 7.26 (d, J = 7.2, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 6H), 3.38 (t, J = 5.1, 2H).
{2-Амино-6-[4,5-дифтор-2-(2-{2-[2-(2-
гидроксиэтокси)этокси]этокси}этоксиметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A62")
20 мг гидрида натрия (60% суспензии гидрида натрия в парафиновом масле) добавляют порциями к 1 г тетраэтиленгликоля в 2 мл ТГФ, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. К этому раствору по каплям добавляют раствор 200 мг [2-амино-6-(2-хлорметил-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона вместе с 57 мкл триэтиламина в 2 мл тетрагидрофурана (сухого). Смесь потом перемешивают при 70°С в течение ночи и упаривают досуха. Остаток вносят в 2 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 80 мг (32%) {2-амино-6-[4,5-дифтор-2-(2-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}этоксиметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 2.05 мин; 1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6/T y-di) 5 [м.д.] 8.12 (dd, J = 8.7, 1.6, 1Н), 8.08 (d, J = 1.7, 1Н), 7.86 (d, J = 8.6, 1H), 7.57 (dd, J = 11.5, 8.3, 1H), 7.44 (t, J = 9.4, 2H), 7.33 (dt, J = 18.5, 7.4, 2H), 7.26 (d, J = 7.5, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 16H).
[2-Амино-6-(2-аминоксиметил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон ("A63")
57 мг карбоната калия добавляют к 34 мг N-гидроксифталимида в 1 мл 1-метил-2-пирролидона, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. К этому раствору добавляют 100 мг [2-амино-6-(2-хлорметил-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона. Смесь потом перемешивают при 25°С в течение ночи. Потом добавляют 10 мл воды со льдом, образовавшийся осадок отфильтровывают и суспендируют в 20 мл дихлорметана. Добавляют 20 мкл гидроксида гидразиния, и смесь перемешивают при 25°С в течение 4 часов. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, остаток вносят в 1 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ). Выход: 29 мг (29%) [2-амино-6-(2-аминоксиметил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
100 мг [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона растворяют в 3 мл тетрагидрофурана вместе с 90 мг трет-бутил (З-хлорпропил)карбамата. Добавляют 2 мл раствора гидроксида натрия (32%) и 2 мг йодида тетрабутиламмония, и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов. Смесь экстрагируют 3 раза с помощью 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха, остаток вносят в 3 мл дихлорметана, и добавляют 1 мл 4 н. HCI в диоксане. Через 1 ч при 25°С, смесь упаривают досуха в вакууме и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ). Выход: 18 мг (16%) {2-амино-6-[2-(3-аминопропоксиметил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона; ЖХ-МС время удержания: 1.66 мин.
Дигидрохлорид 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 3-аминопропионата ("А65")
477 мг дициклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 875 мг 3-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты в 5 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, и фильтрат добавляют к раствору 500 мг [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-5 гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона и 70 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 25°С в течение 16 часов и упаривают досуха. Флэш-хроматография дает 480 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 3-трет-
10 бутоксикарбониламинопропионата. Это вещество растворяют в 10 мл
дихлорметана, и при охлаждении льдом добавляют 5 мл 4 н. HCI в диоксане. Смесь потом перемешивают при 25°С в течение дополнительного 1 ч, во время чего осаждается осадок. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и сушат при 40°С в вакууме.
15 Выход: 330 мг (50%) дигидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 3-аминопропионата; ЖХ-МС время удержания: 1.65 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6nW-di) 5 [м.д.] 8.11 (d, J = 1.7, 1Н), 8.07 (dd, J =
1.9, 8.7, 1Н), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 11.3,1 H), 7.49 - 7.43 (m,
20 2H), 7.34 (dt, J = 7.2, 17.8, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.99 (s, 2H),
4.88 (s, 2H), 3.06 (t, J = 6.9, 2H), 2.73 (t, J = 6.9, 2H).
Диформиат 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (5)-2,5-диаминопентаноата ("А66")
95 мг дициклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 308 мг (S)-2,5-бис-трет-бутоксикарбониламинопентановой кислоты в 2 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, и фильтрат добавляют к раствору 100 мг [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-5 гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона и 3 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 1 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 25°С в течение 16 часов и упаривают досуха. Растирание с петролейный эфир дает 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-2,5-6ис-трет-
10 бутоксикарбониламинопентаноат в виде желтого твердого вещества.
Это вещество растворяют в 2 мл дихлорметана, и при охлаждении льдом добавляют 4 мл 4 н. HCI в диоксане. Смесь потом перемешивают при 25°С в течение дополнительных 3 ч и потом упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 2 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью
15 хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 28 мг (22%) диформиата 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-2,5-диаминопентаноата; ЖХ-МС время удержания: 1.45 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-oVTcpy-d!) 5 [м.д.] 8.15 - 8.07 (m, 2Н), 7.86 (d, J =
20 8.8, 1Н), 7.56 (dd, J = 11.7, 8.4, 1Н), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.34 (dt, J = 18.0,
9.4, ЗН), 7.26 (d, J = 7.5, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 11.4, 6.2, 1H), 3.21 (dd, J = 9.8, 4.5, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.95-1.71 (m, 3H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-
25 дифторбензил 3-диметиламинопропионат ("A67")
1.4 г триэтиламина и 1.431 г дициклогексилкарбодиимида добавляют к
раствору 2.131 г гидрохлорида 3-диметиламинопропионовой кислоты в 50
5 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок
отфильтровывают, и фильтрат добавляют к раствору 1.5 г [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона и 21 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 25°С в течение 16 часов и
10 упаривают досуха. Остаток вносят в 50 мл этилацетата, раствор
промывают 3 раза с помощью 20 мл воды, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ). Объединенные фракции упаривают досуха и
15 перекристаллизуют из 20 мл ацетонитрила.
Выход: 560 мг (30%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 3-диметиламинопропионата; ЖХ-МС время удержания: 1.67 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-deHW-ch) 5 [м.д.] 8.09 (d, J = 1.7, 1Н), 8.06 (dd, J =
20 8.6, 2.0, 1Н), 7.88 (d, J = 8.6, 1H), 7.64 (dd, J == 11.4, 8.3, 1H), 7.48 (dd, J =
10.9, 8.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.5, 1H), 7.33 (dt, J = 17.6, 7.3, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.32 (t, J = 7.4, 2H), 2.89 (t, J = 7.3, 2H), 2.83 (s, 6H).
1.431 г дициклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 4.807 г (S)-2,6-бис-трет-бутоксикарбониламиногексановой кислоты в 50 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, и фильтрат добавляют к раствору 1.5 г [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона и 21 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 100 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 25°С в течение 16 часов, нерастворенное вещество отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают с помощью нормально-фазовой хроматографии. Выход: 1.85 г (70%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбон ил)хи назол и н-6-ил]-4,5-дифторбензил (S)-2,6-бис-трет-бутоксикарбониламиногексаноата; ЖХ-МС время удержания: 2.67 мин; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 [м.д.] 8.14 (d, J = 1.7, 1Н), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.9, 1Н), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.72 (dd, J = 11.3, 8.2, 1H), 7.51 (dd, J = 10.9, 8.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.4, 1H), 7.34 (dt, J = 18.5, 7.2, 2H), 7.27 (d, J = 7.3, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 4H), 4.93 - 4.84 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.5, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.59 (dt, J = 15.3, 7.5, 2H), 1.53-1.32 (m, 20H).
Следующие соединения получают аналогично:
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (S)-2,6-бис-трет-бутоксикарбониламиногексаноат ("А69")
Выход: 3 г (33%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (8)-2,6-бис-трет-бутоксикарбониламиногексаноата; ЖХ-МС время удержания: 2.60 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-aVTOy-d!) 5 [м.д.] 8.15 (d, J = 1.7, 1Н), 8.10 (dd, J =
10 8.7, 5.2, 1Н), 7.90 (d, J = 8.7, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H),
7.42 (t, J = 7.6, 2H), 7.33 (dt, J = 14.3, 7.1, 2H), 7.26 (d, J = 7.5, 1H), 5.15 (q, J = 12.2, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.4, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 1.84 (tt, J = 13.9, 6.9, 2H), 1.60 (dt, J = 15.3, 7.6, 2H), 1.54 - 1.29 (m, 20H).
15 2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-
фторбензил (8)-2,6-бис-трет-бутоксикарбониламиногексаноат ("A70")
Выход: 5 г (99%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил (8)-2,6-бис-трет-бутоксикарбониламиногексаноата;
ЖХ-МС время удержания: 2.38 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 5 [м.д.] 8.14 (d, J = 1.7, 1Н), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.9, 1Н), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.72 (dd, J = 11.3, 8.2, 1H), 7.51 (dd, J = 10.9, 8.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.4, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 5.11 (q, J = 12.3, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.5, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.59 (dt, J = 15.3, 7.5, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 20H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-6-диметиламиногексаноат ("А70а")
Выход: 1 г (63%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (S)-2-TpeT-бутоксикарбониламино-6-диметиламиногексаноата; ЖХ-МС время удержания: 1.87 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^бЯФУ^О 6 [м.д.] 8.14 (1 Н, d, J 1.6), 8.06 (1 Н, dd, J 8.6, 1.7), 7.89 (1 Н, d, J 8.7), 7.56 (1 H, dd, J 11.3, 8.1), 7.45-7.28 (4 H, m), 7.24 (1 H, d, J 7.4), 5.07 (2 H, s), 5.00 (2 H, dd, J 25.8, 12.8), 4.89 (2 H, s), 3.93 (1 H, dd, J 9.6, 4.8), 3.21 (2 H, s), 3.03 (2 H, t, J 7.7), 2.61 (3 H, t, J 3.5, 1.8), 1.71 - 1.56 (5 H, m), 1.46 - 1.20 (11 H, m).
Формиат 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (5)-2,6-диаминогексаноата ("А71")
515 мкл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом добавляют к 1.8 г
2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-
5 дифторбензил (8)-2,6-бис-трет-бутоксикарбониламиногексаноата в 50 мл
дихлорметана. Смесь потом перемешивают при 25°С в течение
дополнительных 16 ч, добавляют 20 мл н-гептана, и смесь потом
упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 4 мл ацетонитрила и
очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
10 Выход: 1.39 г (97%) формиата 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-2,6-диаминогексаноата; ЖХ-МС время удержания: 1.45 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 5 [м.д.] 8.14 (d, J = 1.7, 1Н), 8.08 (dd, J = 8.6,
1.9, 1Н), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.72 (dd, J = 11.3, 8.2, 1H), 7.51 (dd, J = 10.9,
15 8.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.4, 1H), 7.34 (dt, J = 18.5, 7.2, 2H), 7.27 (d, J = 7.3, 1H),
5.14-5.03 (m, 4H), 4.93-4.84 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.5, 1H), 2.82-2.75 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.59 (dt, J = 15.3, 7.5, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 2H).
Следующие соединения получают аналогично:
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил (8)-2,6-диаминогексаноат ("А72")
Выход: 5 г (99%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-
6-ил]-4-фторбензил (8)-2,6-диаминогексаноата;
5 ЖХ-МС время удержания: 1.32 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-aVT0> y-di) 5 [м.д.] 8.16 (d, J = 1.5, 1Н), 8.13 - 8.08
(m, 1Н), 7.89 (d, J = 8.6, 1Н), 7.70 (dd, J = 8.6, 5.9, 1H), 7.43 (d, J = 7.3, 1H),
7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 5.11 (q, J = 12.3, 2H), 5.05 (s, 2H),
4.90 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.4, 1H), 2.82 - 2.74 (rn, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.58
10 (dt, J = 15.2, 7.5, 2H), 1.53-1.30 (m, 2H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (S)-2,6-диаминогексаноат ("A73")
Выход: 2 г (85%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (8)-2,6-диаминогексаноата; ЖХ-МС время удержания: 1.30 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-de/TcDy-dO 5 [м.д.] 8.15 (d, J = 1.7, 1Н), 8.10 (dd, J =
20 8.7, 5.2, 1Н), 7.90 (d, J = 8.7, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H),
7.42 (t, J = 7.6, 2H), 7.33 (dt, J = 14.3, 7.1, 2H), 7.26 (d, J = 7.5, 1H), 5.15 (q, J = 12.2, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.4, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 1.84 (tt, J = 13.9, 6.9, 2H), 1.60 (dt, J = 15.3, 7.6, 2H), 1.54 - 1.29 (m, 2H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-2-амино-6-диметиламиногексаноат ("А73а")
Выход: 1.99 г (98%) тригидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (S)-2-амино-6-диметиламиногексаноата; ЖХ-МС время удержания: 1.43 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6/TOy-di) б [м.д.] 8.17 (1 Н, d, J 1.8), 8.06 (1 Н, dd, J 8.7, 1.9), 7.93 (1 Н, d, J 8.6), 7.68 (1 H, dd, J 11.2, 8.1), 7.42 (2 H, t, J 9.3), 7.34 (2 H, dt, J 18.2, 7.2), 7.26 (1 H, d, J 7.3), 5.17 - 5.02 (4 H, m), 4.90 (2 H, d, J 14.1), 4.18(1 H,t, J 6.5), 3.07 (2 H, t, J 8.1), 2.62 (3 H, dt, J 3.6, 1.7), 1.961.83 (2 H, m), 1.77 - 1.66 (2 H, m), 1.56 - 1.37 (2 H, m).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-амино-4-метилпентаноат ("A74")
143 мг дициклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 321 мг 2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентановой кислоты в 2 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, и фильтрат добавляют к раствору 150 мг [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона и 2 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 2 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 25°С в течение 16 часов, нерастворенное вещество отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха. Остаток вносят в 2 мл дихлорметана, добавляют 100 мкл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при 25°С в течение 16 часов. Потом добавляют 3 мл н-гептана, и смесь упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 4 мл смеси ацетонитрил/вода (1:1) и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 94 мг (50%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-амино-4-метилпентаноата; ЖХ-МС время удержания: 1.77 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de/TOy-dO 5 [м.д.] 8.10 (d, J = 1.5, 1Н), 8.08 (dd, J = 8.6, 2.0, 1Н), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.71 (dd, J = 11.4, 8.1, 1H), 7.53 (dd, J = 10.8, 8.1, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.34 (dt, J = 18.3, 7.2, 2H), 7.27 (d, J = 7.3, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.1, 1H), 1.67 (td, J = 13.4, 6.7, 1H), 1.56 (t, J = 7.2, 2H), 0.86 (t, J = 6.7, 6H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (Э)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионат ("A75")
143 мг дициклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 263 мг (S)-2-
трет-бутоксикарбониламинопропановой кислоты в 2 мл дихлорметана, и
5 смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, и
фильтрат добавляют к раствору 200 мг [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона и 3 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 2 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 25°С в течение 16 часов, нерастворенное вещество
10 отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают с
помощью нормально-фазовой хроматографии. Выход: 270 мг (97%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (S)-2-TpeT-бутоксикарбониламинопропионата;
15 ЖХ-МС время удержания: 2.46 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de/TOY-dO 5 [м.д.] 8.14 (d, J = 1.7, 1Н), 8.07 (dd, J = 8.6, 1.8, 1Н), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.69 (dd, J = 11.4, 8.3, 1H), 7.47 (dt, J = 13.9, 7.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.34 (dt, J == 18.0, 7.2, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.98 (d, J = 5.9, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 1.42 (s,
20 9H), 1.40 (d, J = 7.2, 3H).
Дигидрохлорид 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (Б)-2-аминопропионата ("А76")
911 мкл 4 н. HCI в диоксане при охлаждении льдом добавляют к 220 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионата в 4 мл дихлорметана. Смесь потом перемешивают при 25°С в течение дополнительного 1 ч, осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают с помощью 4 мл дихлорметана. Остаток перекристаллизуют из этанола.
Выход: 60 мг (29%) дигидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-2-аминопропионата; ЖХ-МС время удержания: 1.63 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de/TOy-dO 5 [м.д.] 8.14 (d, J = 1.7, 1Н), 8.07 (dd, J = 8.6, 1.8, 1Н), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.69 (dd, J == 11.4, 8.3, 1H), 7.47 (dt, J = 13.9, 7.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.34 (dt, J = 18.0, 7.2, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.08 (d, J = 1.3, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2, 1H), 1.40 (d, J = 7.2, 3H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2,2-диметилпропионат ("A77")
47 мкл пивалоилхлорида добавляют к раствору 200 мг [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2
ил)метанона и 2 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 4 мл диметилформамида, и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов. Добавляют 8 мл этилацетата и 8 мл воды, органическую фазу отделяют и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 26 мг (15%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2,2-диметилпропионата; ЖХ-МС время удержания: 2.59 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-aVTcpy-dO 5 [м.д.] 8.11 (d, J = 1.8, 1Н), 8.06 (dd, J = 8.6, 1.8, 1Н), 7.88 (d, J = 8.6, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.7, 2H), 7.33 (dt, J = 19.1, 7.2, 2H), 7.25 (d, J = 7.5, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 1.06 (s, 9H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил изобутират ("A78")
40 мкл изобутирилхлорида добавляют к раствору 150 мг [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона и 2 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 5 мл диметилформамида, и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов. Добавляют 8 мл этилацетата и 8 мл воды, органическую фазу отделяют и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 48 мг (28%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил изобутирата; ЖХ-МС время удержания: 2.49 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-dj/TOy-di) 5 [м.д.] 8.09 - 8.04 (m, 2Н), 7.85 (d, J = 8.6, 1Н), 7.57 (dd, J = 11.4, 8.3, 1Н), 7.46 (dd, J = 13.2, 7.7, 2H), 7.33 (dt, J = 18.9, 7.1, 2H), 7.25 (d, J = 7.2, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 0.99 (d, J = 7.0, 6H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил пропионат ("A79")
10 33 мкл пропионилхлорида добавляют к раствору 150 мг [2-амино-6-(4,5-
дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона и 2 мг4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 5 мл диметилформамида, и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов. Добавляют 8 мл этилацетата и 8 мл воды, органическую фазу отделяют и
15 упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл
диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 30 мг (18%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил пропионата;
20 ЖХ-МС время удержания: 2.37 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 [м.д.] 8.09 - 8.03 (m, 2Н), 7.86 (d, J = 8.4, 1Н), 7.58 (dd, J = 11.4, 8.3, 1Н), 7.48-7.42 (m, 2Н), 7.33 (dt, J = 19.1, 7.2, 2H), 7.25 (d, J = 7.5, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.27 (q, J = 7.5, 2H), 0.95 (t, J = 7.5, 3H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионат ("A80")
2.2 г дициклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 4.2 г 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионовой кислоты в 100 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, и фильтрат добавляют к раствору 1.5 г [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона и 20 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 25°С в течение 48 ч, нерастворенное вещество отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают с помощью нормально-фазовой хроматографии. Выход: 1.3 г (61%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-трет-
бутоксикарбониламино-2-метилпропионата; ЖХ-МС время удержания: 2.53 мин;
1НЯМР (500 МГц, ДМСО-с1г5Л"ФУ-с11)5[м.д.]8.11 (d, J = 1.7, 1Н), 8.08 (dd, J = 8.7, 1.9, 1H), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.54 (t, J = 9.8, 1H), 7.43 (dd, J = 10.9, 8.3, 2H), 7.33 (dt, J = 18.3, 7.2, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.29 (s, 9H).
Дигидрохлорид 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-амино-2-метилпропионата ("А81")
2.4 мл 4 н. HCI в диоксане при охлаждении льдом добавляют к 250 мг 2-[2-
амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-
5 дифторбензил 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионата в 5 мл
дихлорметана. Смесь потом перемешивают при 25°С в течение дополнительного 1 ч, осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают с помощью 4 мл дихлорметана. Остаток перекристаллизуют из изопропанола.
10 Выход: 175 мг (73%) дигидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-амино-2-метилпропионата; ЖХ-МС время удержания: 1.69 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аУТФУ-ф) 8 [м.д.] 8.12 (d, J = 1.7, 1Н), 8.07 (dd, J =
8.6, 1.8, 1Н), 7.88 (d, J = 8.6, 1H), 7.68 (dd, J = 11.5, 8.2, 1H), 7.49 (dd, J =
15 10.9, 8.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.5, 1H), 7.34 (dt, J = 15.2, 7.2, 2H), 7.27 (d, J = 7.3,
1H), 5.13 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 1.42 (s, 6H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил ацетат ("A82")
27 мкл ацетилхлорида добавляют к раствору 150 мг [2-амино-6-(4,5-
дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанона и 2 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 5 мл
25 диметилформамида, и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов.
Добавляют 8 мл этилацетата и 8 мл воды, органическую фазу отделяют и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии (обращенно-фазовой ВЭЖХ).
Выход: 31 мг(19%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил ацетата; ЖХ-МС время удержания: 2.26 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de/TOy-di) 5 [м.д.] 8.07 (dd, J = 15.5, 5.2, 2Н), 7.87 (d, J = 8.6, 1Н), 7.58 (d, J = 8.3, 1H), 7.44 (d, J = 6.2, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 1.97 (s, 3H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 6-трет-бутоксикарбониламиногексаноат ("A83")
95 мг дициклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 214 мг 6-трет-бутоксикарбониламиногексановой кислоты в 5 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, и фильтрат добавляют к раствору 200 мг [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона и 3 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 5 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 25°С в течение 48 ч, нерастворенное вещество отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают с помощью нормально-фазовой хроматографии.
Выход: 44 мг (15%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 6-трет-
бутоксикарбониламиногексаноата;
ЖХ-МС время удержания: 2.61 мин;
5 1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 5 [м.д.] 8.03 (d, J = 1.7, 1Н), 7.97 (dd, J = 8.6,
1.8, 1Н), 7.81 (d, J = 8.8, 1H), 7.45 (dd, J = 11.4, 8.3, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (dt, J = 18.9, 7.3, 2H), 7.17 (d, J = 7.3, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.1, 2H), 2.17 (t, J = 7.4, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.34 -1.25 (m, 11H), 1.17-1.09 (m, 2H).
Дигидрохлорид 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 6-аминогексаноата ("А84")
15 2.4 мл 4 н. HCI в диоксане при охлаждении льдом добавляют к 300 мг 2-[2-
амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионата в 5 мл дихлорметана. Смесь потом перемешивают при 25°С в течение дополнительного 1 ч, осадок отфильтровывают с отсасыванием и
20 промывают с помощью 4 мл дихлорметана.
Выход: 85 мг (32%) дигидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензу 6-аминогексаноата; ЖХ-МС время удержания: 1.74 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-deHW-ch) 5 [м.д.] 8.06 (d, J = 9.8, 2Н), 7.88 (d, J =
25 8.2, 1Н), 7.59 (dd, J = 10.9, 8.5, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 15.0, 7.3
2H), 7.26 (d, J = 7.2, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.76 (t, J = 7.5
2Н), 2.29 (t, J = 7.4, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.46 (dd, J = 15.5, 7.9, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 5-трет-бутоксикарбониламинопентаноат ("A85")
191 мг дициклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 402 мг 6-трет-бутоксикарбониламинопентановой кислоты в 10 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, и фильтрат добавляют к раствору 400 мг [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона и 6 мг4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 25°С в течение 48 ч, нерастворенное вещество отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают с помощью нормально-фазовой хроматографии. Выход: 580 мг (99%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензу 5-трет-бутоксикарбониламинопентаноата; ЖХ-МС время удержания: 2.53 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-dt/TOy-d!) 5 [м.д.] 8.03 (d, J = 1.7, 1Н), 7.97 (dd, J = 8.6, 1.8, 1Н), 7.81 (d, J = 8.8, 1H), 7.45 (dd, J = 11.4, 8.3, 1H), 7.35 (d, J = 7.3, 1H), 7.31 (dd, J = 10.8, 8.1, 1H), 7.25 (dt, J = 18.9, 7.3, 2H), 7.17 (d, J = 7.3, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.1, 2H), 2.17 (t, J = 7.4, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.18-1.09 (m, 2H).
1.8 мл 4 н. HCI в диоксане при охлаждении льдом добавляют к 230 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионата в 3 мл дихлорметана. Смесь потом перемешивают при 25°С в течение дополнительного 1 ч, осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают с помощью 2 мл дихлорметана.
Выход: 168 мг (76%) дигидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензу 5-аминопентаноата; ЖХ-МС время удержания: 1.75 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-оУТФУ-di) 5 [м.д.] 8.09 - 8.04 (m, 2Н), 7.87 (d, J = 9.0, 1Н), 7.59 (dd, J = 11.4, 8.3, 1Н), 7.50-7.43 (т, 2Н), 7.33 (dt, J = 15.2, 7.3, 2Н), 7.26 (d, J = 7.5, 1Н), 5.03 (s, 2Н), 4.92 (s, 2Н), 4.86 (s, 2Н), 2.79 (t, J = 6.7, 2H), 2.35 (t, J = 6.8, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 4H).
2-{2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил} 1-трет-бутил (8)-пирролидин-1,2-дикарбоксилат ("А87")
1 г дициклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 2.1 г 1-трет-бутил (8)-пирролидин-1,2-дикарбоксилата в 25 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, и фильтрат добавляют к раствору 1 г [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона и 14 мг4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 25°С в течение 48 ч, нерастворенное вещество отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают с помощью нормально-фазовой хроматографии. Выход: 1.5 г (100%) 2-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил} 1 -трет-бутил (З)-пирролидин-1,2-дикарбоксилата; ЖХ-МС время удержания: 2.53 мин; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ОбЯФУ-ф) 8 [м.д.] 8.03 (d, J = 4.2, 1Н), 7.95 (dd, J = 8.6, 1.8, 1Н), 7.79 (t, J = 7.8, 1H), 7.43 (t, J = 9.4, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.2, 1H), 5.01 -4.75 (m, 6H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 3H), 1.31 - 1.04 (m, 9H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-пирролидин-2-карбоксилат ("A88")
10 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом добавляют к 1.5 г 2-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-
5 дифторбензил} 1-трет-бутил (8)-пирролидин-1,2-дикарбоксилата в 50 мл
дихлорметана. Смесь потом перемешивают при 25°С в течение дополнительного 1 ч, добавляют 10 мл н-гептана, и смесь упаривают досуха в вакууме. Остаток суспендируют в 100 мл смеси ацетонитрил/вода 3:1, нейтрализуют, используя бикарбонат (~ рН 8), и осажденное вещество
10 отфильтровывают с отсасыванием. Продукт перекристаллизуют из 100 мл
ацетонитрила.
Выход: 900 мг (71%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-пирролидин-2-карбоксилата;
15 ЖХ-МС время удержания: 1.72 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-абЯФУ-а1!) 5 [м.д.] 8,12 (d, J = 1.8, 1Н), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.8, 1Н), 7.88 (d, J = 8.6, 1H), 7.70 (dd, J = 11.4, 8.1, 1H), 7.50 (dd, J = 10.9, 8.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.34 (dt, J = 14.9, 7.2, 2H), 7.27 (d, J = 7.3, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 8.3, 7.1, 1H), 3.33 -
20 3.21 (m, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 3H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 4-трет-бутоксикарбониламинобутират ("A89")
954 мг дициклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 1.88 г 4-трет-
бутоксикарбониламиномасляной кислоты в 50 мл дихлорметана, и смесь
5 перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, и
фильтрат добавляют к раствору 1 г [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-
гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона
и 14 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 50 мл тетрагидрофурана.
Смесь перемешивают при 25°С в течение 48 ч, нерастворенное вещество
10 отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают с
помощью нормально-фазовой хроматографии.
Выход: 1.2 г (84%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 4-трет-
бутоксикарбониламинобутирата;
15 ЖХ-МС время удержания: 2.48 мин.
Дигидрохлорид 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 4-аминобутирата ("А90")
250 мкл 4 н. HCI в диоксане добавляют к 300 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 4-трет-бутоксикарбониламинобутирата в 5 мл дихлорметана при охлаждении льдом. Смесь потом перемешивают при 25°С в течение дополнительного 1 ч, осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают с помощью 2 мл дихлорметана.
Выход: 256 мг (89%) дигидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 4-аминобутирата ЖХ-МС время удержания: 1.70 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-оУТФУ-сИ) 8 [м.д.] 8.09 - 8.03 (m, 2Н), 7.91 - 7.86 (т, 1Н), 7.61 (dd, J = 11.4, 8.2, 1Н), 7.52 - 7.47 (т, 1Н), 7.45 (d, J = 8.8, 1Н), 7.33 (td, J = 13.2, 6.7, 2Н), 7.26 (d, J = 6.9, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.3, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 3-(трет-бутоксикарбонилметиламино)пропионат ("A91")
954 мг дициклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 1.88 г 4-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты в 50 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, и фильтрат добавляют к раствору 1 г [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона и 14 мг4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 50 мл тетрагидрофурана.
Смесь перемешивают при 25°С в течение 48 ч, нерастворенное вещество
отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают с
помощью нормально-фазовой хроматографии.
Выход: 840 мг (59%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 3-(трет-
бутоксикарбонилметиламино)пропионата; ЖХ-МС время удержания: 2.54
мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-de/TOY-d!) 5 [м.д.] 8.11 (d, J = 1.9, 1Н), 8.08 - 8.03 (m, 1Н), 7.88 (d, J = 8.7, 1Н), 7.62 - 7.52 (m, 1Н), 7.43 (dd, J = 12.8, 6.2, 2H), 7.32 (dt, J = 14.5, 7.3, 2H), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.35 (t, J = 7.0, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.7, 9H).
Дигидрохлорид 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 3-метиламинопропионата ("А92")
242 мкл 4 н. HCI в диоксане добавляют к 300 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 3-(трет-бутоксикарбонилметиламино)пропионата в 5 мл дихлорметана при охлаждении льдом. Смесь потом перемешивают при 25°С в течение дополнительного 1 ч, осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают с помощью 2 мл дихлорметана.
Выход: 260 мг (97%) дигидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 3-метиламинопропионата; ЖХ-МС время удержания: 1.64 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-de/TOY-dO 8 [м.д.] 8.10 (d, J = 1.9, 1Н), 8.07 (dd, J =
5 8.7, 1.9, 1Н), 7.90 (d, J = 8.7, 1H), 7.63 (dd, J = 11.4, 8.3, 1H), 7.44 (d, J = 7.6,
2H), 7.33 (dt, J = 14.5, 7.3, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.0, 2H), 2.80 (t, J = 7.0, 2H), 2.61 (s, 3H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-
10 дифторбензил (К)-3-трет-бутокси-2-трет-бутоксикарбониламинопропионат
("A93")
954 мг дициклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 2.4 г (Рч)-З-трет-
15 бутокси-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты в 50 мл
дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок
отфильтровывают, и фильтрат добавляют к раствору 1 г [2-амино-6-(4,5-
дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанона и 14 мг4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 50 мл
20 тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 25°С в течение 48 ч,
нерастворенное вещество отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают с помощью нормально-фазовой хроматографии.
Выход: 1.2 г (79%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (Рх)-3-трет-бутокси-2-трет-бутоксикарбониламинопропионата; ЖХ-МС время удержания: 2.79 мин.
Следующие соединения получают аналогично:
2- [2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (R)-
3- трет-бутокси-2-трет-бутоксикарбониламинопропионат ("А94")
Выход: 1.6 г (66%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (Р)-3-трет-бутокси-2-трет-бутоксикарбониламинопропионата; ЖХ-МС время удержания: 2.04 мин.
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил (Р)-3-трет-бутокси-2-трет-бутоксикарбониламинопропионат ("А95")
Выход: 1.4 г (61%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил (Р)-3-трет-бутокси-2-трет-бутоксикарбониламинопропионата; ЖХ-МС время удержания: 2.44 мин. 1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6/T4> y-di) 8 [м.д.] 8.08 (s, 1Н), 8.00 (d, J = 8.1, 1Н), 7.80 (d, J = 8.7, 1Н), 7.55-7.49 (m, 1Н), 7.33 (d, J = 7.2, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.94 (dd, J = 24.8,
14.0, 2Н), 4.80 (s, 2Н), 3.99 (t, J = 4.7, 1Н), 3.48 (dd, J = 9.2, 5.0, 1Н), 3.37 (dd, J = 9.1, 4.4, 1H), 1.28 (s, 9H), 0.92 (s, 9H).
Дигидрохлорид 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (Рх)-2-амино-3-гидроксипропионата ("А96")
I. 26 мл 4 н. HCI в диоксане при охлаждении льдом добавляют к 850 мг 2-[2-
амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-
дифторбензил 3-(трет-бутоксикарбонилметиламино)пропионата в 20 мл
дихлорметана. Смесь потом перемешивают при 25°С в течение
дополнительного 1 ч, упаривают досуха в вакууме и перекристаллизуют из
этанола.
Выход: 400 мг (54%) дигидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (Рч)-2-амино-3-гидроксипропионата; ЖХ-МС время удержания: 1.60 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6/T0> y-di) 6 [м.д.] 8.14 (d, J = 1.5, 1Н), 8.09 (dd, J = 8.7, 2.0, 1Н), 7.88 (d, J = 8.7, 1H), 7.72 (dd, J = 11.4, 8.2, 1H), 7.50 (dd, J =
II. 0, 7.9, 1H), 7.44 (d, J = 7.0, 1H), 7.34 (dt, J == 13.4, 6.6, 2H), 7.27 (d, J = 7.0,
1H), 5.10 (q, J = 12.7, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.27 (t, J = 3.5, 1H), 3.84
(ddd, J = 34.3, 11.7, 3.6, 2H).
Следующие соединения получают аналогично:
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (R)-2-амино-З-гидроксипропионат ("А97")
Выход: 1.26 г (91%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (Рч)-2-амино-3-гидроксипропионата; ЖХ-МС время удержания: 1.53 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-de/TOy-di) 5 [м.д.] 8.17 (d, J = 1.7, 1Н), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.9, 1Н), 7.91 (d, J = 8.7, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 4.9, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 14.0, 7.2, 2H), 7.26 (d, J = 6.9, 1H), 5.15 (q, J = 12.2, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.25 (t, J = 3.6, 1H), 3.85 (ddd, J = 25.2, 11.7, 3.6, 2H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил (Рч)-2-амино-3-гидроксипропионат ("A98")
Выход: 490 мг (80%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил (Рч)-2-амино-3-
гидроксипропионата;
ЖХ-МС время удержания: 1.61 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6/T4> y-di) 8 [м.д.] 8.17 (d, J = 1.8, 1Н), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.9, 1Н), 7.89 (d, J = 8.7, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 5.8, 1H), 7.43 (d, J = 7.4, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.10 (dd, J = 22.6, 12.2, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.25 (t, J = 3.5, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H).
5 2.3 г дициклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 1.5 г 2-трет-
бутоксикарбониламино-2-метилпропионовой кислоты в 70 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, и фильтрат добавляют к раствору 1.5 г [2-амино-6-(4-фтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-
10 ил)метанона и 20 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 50 мл
тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 25°С в течение 48 ч, нерастворенное вещество отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают с помощью нормально-фазовой хроматографии. Выход: 1.1 г (51%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
15 карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил 2-трет-бутоксикарбониламино-2-
метилпропионата; ЖХ-МС время удержания: 2.45 мин; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-aVTcpy-di) 8 [м.д.] 8.13 (d, J = 1.6, 1Н), 8.10 (dd, J = 8.7, 1.9, 1Н), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 5.8, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.33 (dt, J = 15.3, 7.1, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.3, 2.6, 1H),
20 5.06 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
Следующее соединение получают аналогично:
Выход: 1.1 г (50%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]бензил 2-трет-бутоксикарбониламино-2-
метилпропионата;
ЖХ-МС время удержания: 2.38 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d^Oy-dO 6 [м.д.] 8.12 (d, J = 1.5, 1Н), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.8, 1Н), 7.89 (d, J = 8.7, 1H), 7.55 (dd, J = 5.6, 3.5, 1H), 7.44 (dt, J = 13.2, 7.0, 3H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.25 (d, J = 6.9, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.29 (s, 9H).
Дигидрохлорид 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил 2-амино-2-метилпропионата ("А101")
3 мл 4 н. HCI в диоксане при охлаждении льдом добавляют к 500 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионата в 20 мл дихлорметана. Смесь потом перемешивают при 25°С в течение дополнительного 1 ч, осадок отфильтровывают и перекристаллизуют из изопропанола. Выход: 230 мг (48%) дигидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил 2-амино-2-метилпропионата; ЖХ-МС время удержания: 1.63 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аУТФУ-с!!) 5 [м.д.] 8.17 (d, J = 1.9, 1Н), 8.08 (dd, J 8.7, 1.8, 1Н), 7.91 (d, J = 8.7, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 5.7, 1H), 7.42 (d, J = 7.0, 1H), 7.38-7.18 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).
Следующее соединение получают аналогично:
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил 2-амино-2-метилпропионат ("А102")
Выход: 280 мг (53%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил 2-амино-2-метилпропионата; ЖХ-МС время удержания: 1.56 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-df^Oy-dO 5 [м.д.] 8.09 - 8.02 (m, 2Н), 7.83 (d, J = 8.7, 1Н), 7.56 (dd, J = 5.9, 3.3, 1Н), 7.46-7.42 (т, 2Н), 7.37 (t, J = 5.8, 1Н), 7.36 - 7.32 (т, 1Н), 7.27 (dt, J = 14.8, 6.6, 2Н), 7.21 (d, J = 7.0, 1Н), 5.14 (s, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 1.33 (d, J = 9.9, 6H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил 2-трет-бутоксикарбониламиноацетат ("А103")
1.5 г дициклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 2.5 г 2-трет-
бутоксикарбониламиноуксусной кислоты в 50 мл дихлорметана, и смесь
5 перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, и
фильтрат добавляют к раствору 1.5 г [2-амино-6-(4-фтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона и 22 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 25°С в течение 4 ч, нерастворенное вещество
10 отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают с
помощью нормально-фазовой хроматографии. Выход: 2.0 г (97%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил 2-трет-бутоксикарбониламиноацетата;
15 ЖХ-МС время удержания: 2.36 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) 8 [м.д.] 7.77 - 7.72 (m, 2Н), 7.59 - 7.53 (т, 2Н), 7.41 (d, J = 7.3, 1Н), 7.33 - 7.15 (т, 5Н), 4.95 (d, J = 8.0, 2Н), 4.94 (d, J = 5.1, 2Н), 4.73 (s, 2Н), 3.67 (d, J = 6.1, 2H), 1.33 (d, J = 10.8, 9H).
Дигидрохлорид 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил аминоацетата ("А104")
5 мл 4 н. HCI в диоксане при охлаждении льдом добавляют к 1 г 2-[2-амино-
4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил 2-трет-
5 бутоксикарбониламиноацетата в 50 мл дихлорметана. Смесь потом
перемешивают при 25°С в течение дополнительного 1 ч, осадок
отфильтровывают и промывают 5 мл дихлорметана.
Выход: 717 мг (75%) дигидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил аминоацетата;
10 ЖХ-МС время удержания: 1.61 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-oVTOy-d!) 5 [м.д.] 8.13 (d, J = 1.4, 1Н), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.9, 1Н), 7.89 (d, J = 8.7, 1H), 7.61 (dd, J = 5.9, 3.3, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (dt, J = 14.8, 6.6, 2H), 7.26 (d, J = 6.9, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетат ("A105")
1.43 г дициклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 2.625 г (трет-бутоксикарбонилметиламино)уксусной кислоты в 100 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, и
фильтрат добавляют к раствору 1.5 г [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-
гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона
и 14 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в 100 мл тетрагидрофурана.
Смесь перемешивают при 25°С в течение 48 ч, нерастворенное вещество
5 отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают с
помощью нормально-фазовой хроматографии. Выход: 1.0 г (48%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (трет-
бутоксикарбонилметиламино)ацетата; ЖХ-МС время удержания: 2.49 мин;
10 1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d^Oy-dOSlM.flOS.H (d, J = 2.1, 1Н), 8.08 - 8.04
(m, 1Н), 7.88 (dd, J = 8.6, 4.2, 1H), 7.60 (ddd, J = 22.1, 11.2, 8.2, 1H), 7.46 (dd, J = 12.8, 7.9, 2H), 7.33 (dt, J = 17.5, 7.2, 2H), 7.25 (t, J = 6.1, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.87 (d, J = 8.3, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 2.79 (m, 3H), 1.43 - 1.23 (m, 9H).
Следующие соединения получают аналогично:
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетат ("А106")
Выход: 0.8 г (75%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (трет-
бутоксикарбонилметиламино)ацетата;
25 ЖХ-МС время удержания: 2.38 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6/T Выход: 1.2 г (75%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил (трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетата; ЖХ-МС время удержания: 2.14 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-oVTOy-dO 5 [м.д.] 8.04 (s, 1Н), 7.98 - 7.92 (m, 1Н), 7.81 -7.76 (т, 1Н), 7.49 (dd, J = 14.4, 6.2, 1Н), 7.31 (d, J = 7.0, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 7.10 (dd, J = 20.4, 5.7, ЗН), 4.95 (s, 2Н), 4.94 (s, 2Н), 4.78 (s, 2Н), 3.79 (s, 2Н), 2.69 (s, ЗН), 1.29 (s, 9Н).
Дигидрохлорид 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил метиламиноацетата ("А108")
3.3 мл 4 н. HCI в диоксане при охлаждении льдом добавляют к 1 г 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетата в 20 мл дихлорметана. Смесь потом перемешивают при 25°С в течение дополнительного 1 ч, осадок отфильтровывают и промывают с помощью 3 мл дихлорметана.
Выход: 940 мг (98%) ди гидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил метиламиноацетата;
ЖХ-МС время удержания: 1.65 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-de/TOy-d!) 5 [м.д.] 8.15 (s, 1Н), 8.05 (d, J = 8.7, 1Н), 7.91 (d, J = 8.7, 1Н), 7.70-7.61 (m, 1Н), 7.49-7.28 (m, 4Н), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.68 (s, ЗН).
Следующие соединения получают аналогично:
Дигидрохлорид 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил метиламиноацетата ("А109")
Выход: 274 мг (72%) дигидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]бензил метиламиноацетата;
ЖХ-МС время удержания: 1.57 мин;
15 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6/Tct> y-di) 8 [м.д.] 7.83 (d, J = 6.9, 2Н), 7.68 (d, J =
9.2, 1Н), 7.60 - 7.56 (m, 1Н), 7.49 - 7.45 (m, 2Н), 7.44 - 7.24 (m, 5Н), 5.07 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.77 (s, 2Н), 4.02 (t, J = 5.8, 2H), 2.57 (t, J = 5.3, ЗН).
Дигидрохлорид 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-
20 6-ил]-4-фторбензил метиламиноацетата ("А110")
Выход: 524 мг (92%) дигидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил метиламиноацетата; ЖХ-МС время удержания: 1.62 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-oVTOy-d!) 5 [м.д.] 8.10 (d, J = 1.5, 1Н), 8.01 (dd, J = 8.6, 1.9, 1Н), 7.83 (d, J = 8.7, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 5.8, 1H), 7.38-7.14 (m, 6H), 4.99 (s, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
Дигидрохлорид 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил диметиламиноацетата ("А111")
500 мг гидрохлорида диметиламиноацетилхлорида добавляют к раствору 959 мг [2-амино-6-(4-фтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона в 20 мл пиридина, и смесь перемешивают при 25°С. Через 18 ч добавляют 10 мл метанола, смесь упаривают досуха в вакууме и очищают с помощью нормально-фазовой хроматографии. Выход: 390 мг (29%) дигидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил диметиламиноацетата; ЖХ-МС время удержания: 1.70 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6/TOy-di) б [м.д.] 8.15 (d, J = 1.7, 1Н), 8.09 (dd, J = 8.7, 1.9, 1Н), 7.90 (d, J = 8.6, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 5.8, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 5.07 (d, J = 3.7, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.90 (s, 6H).
Следующие соединения получают аналогично:
Дигидрохлорид 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил диметиламиноацетата ("А112")
Выход: 390 мг (29%) дигидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил диметиламиноацетата; ЖХ-
5 МС время удержания: 1.71 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6/Tcpy-di) 5 [м.д.] 8.07 (d, J = 1.7, 1Н), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.9, 1Н), 7.85 (d, J = 8.7, 1H), 7.66 (dd, J = 11.4, 8.2, 1H), 7.46 (dd, J = 11.0, 8.1, 1H), 7.40 (d, J = 7.2, 1H), 7.29 (dt, J = 14.5, 7.2, 2H), 7.21 (d, J = 7.0, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.84 (s, 6H).
Дигидрохлорид 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил диметиламиноацетата ("А113")
15 Выход: 300 мг (29%) дигидрохлорида 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]бензил диметиламиноацетата; ЖХ-МС время удержания: 1.60 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-de/TOy-dO 5 [м.д.] 8.06 (d, J = 1.5, 1Н), 7.97 (dd, J =
8.6, 1.9, 1Н), 7.81 (d, J = 8.7, 1H), 7.54 (dd, J = 5.9, 3.1, 1H), 7.43-7.38 (m,
20 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (dt, J = 15.0, 6.6, 2H), 7.16 (d, J = 7.0, 1H), 5.02
(s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.82 (d, J = 6.7, 6H).
5 20 мкл диметилкарбамоилхлорида добавляют к раствору 100 мг [2-амино-
6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-
дигидроизоиндол-2-ил)метанона и 2 мг 4-(диметиламино)пиридина (DMAP)
в 5 мл диметилформамида (ДМФА), и смесь нагревают при 80°С в течение
18 часов. Через 18 ч добавляют 10 мл метанола, смесь упаривают досуха в
10 вакууме и очищают с помощью нормально-фазовой хроматографии.
Выход: 26 мг (22%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил диметилкарбамата; ЖХ-МС время удержания: 2.23 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б [м.д.] 8.07 (dd, J = 15.5, 5.2, 2Н), 7.87 (d, J =
15 8.6, 1Н), 7.58 (d, J = 8.3, 1H), 7.44 (d, J = 6.2, 2H),), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.21
(d, J = 7.2, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-
20 дифторбензил (2-диметиламиноэтил)карбамат ("A115")
400 мг 1,1-карбонилдиимидазола растворяют в 10 мл пиридина и
охлаждают до 0° С. Добавляют раствор 1.0 г [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-
гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-
5 ил)метанона, растворенного в 10 мл пиридина. Смесь потом
перемешивают при 0°С в течение 2 ч и при 25°С в течение 2 часов. Затем добавляют 300 мкл М,1Ч-диметилэтилендиамина, и смесь перемешивают при 25°С в течение дополнительных 18 ч. Смесь добавляют к 250 мл 1 н. HCI, нейтрализуют, используя раствор бикарбоната, и промывают 3 раза
10 дихлорметаном - каждый раз с помощью 150 мл. Органические фазы два
раза промывают водой - каждый раз с помощью 50 мл, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии (обращенная фаза).
15 Выход: 366 мг (29%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-
карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (2-диметиламиноэтил)карбамата; ЖХ-МС время удержания: 1.72 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с1бЯФУ-с11) б [м.д.] 8.00 (s, 1Н), 7.95 (dd, J = 8.6,
20 1.8, 1Н), 7.79 (d, J = 8.6, 1Н), 7.43 (dd, J = 18.2, 8.5, 1H), 7.32 (d, J = 7.3, 1H),
7.29 - 7.18 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.3, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.25 (t, J = 5.9, 2H), 3.07 (t, J = 6.0, 2H), 2.73 (s, 6H).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 4-метилпиперазин-1-карбоксилат ("A116")
400 мг 1,1-карбонилдиимидазола растворяют в 10 мл пиридина и
охлаждают до 0° С. Добавляют раствор 1.0 г [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-
5 гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанона, растворенного в 10 мл пиридина. Смесь потом перемешивают при 0°С в течение 2 ч и при 25°С в течение 2 часов. Затем добавляют 300 мкл N-метилпиперазина, и смесь перемешивают при 25°С в течение дополнительных 18 ч. Смесь добавляют к 250 мл 1 н. HCI,
10 нейтрализуют, используя раствор бикарбоната, и промывают 3 раза
дихлорметаном - каждый раз с помощью 150 мл. Органические фазы два раза промывают водой - каждый раз с помощью 50 мл, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью
15 хроматографии (обращенная фаза).
Выход: 352 мг (27%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
ЖХ-МС время удержания: 1.73 мин;
20 1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de) 5 [м.д.] 7.75 - 7.71 (т, 1Н), 7.58 - 7.51 (т, 2Н),
7.48-7.40 (т, 2Н), 7.32 (t, J = 7.2, 1Н), 7.27 (q, J = 7.3, 2Н), 7.17 (s, 1Н), 4.95 (s, 2Н), 4.94 (s, 2Н), 4.73 (s, 2Н), 3.39 - 3.16 (т, ЗН), 3.18 (dd, J = 8.2, 4.9, 4Н), 2.11 (s, 4Н).
400 мг 1,1'-карбонилдиимидазола растворяют в 10 мл пиридина и охлаждают до 0° С. Добавляют раствор 1.0 г [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона, растворенного в 10 мл пиридина. Смесь потом перемешивают при 0°С в течение 2 ч и при 25°С в течение 2 часов. Затем добавляют 400 мг N-Boc-этилендиамина, и смесь перемешивают при 25°С в течение дополнительных 18 ч. Смесь добавляют к 250 мл 1 н. HCI и перемешивают при 25°С в течение 3 ч, нейтрализуют, используя раствор бикарбоната, и промывают 3 раза дихлорметаном - каждый раз с помощью 150 мл. Органические фазы два раза промывают водой - каждый раз с помощью 50 мл, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии (обращенная фаза). Выход: 286 мг (44%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (2-аминоэтил)карбамата; ЖХ-МС время удержания: 1.65 мин,
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^/ТФУ-с^) 5 [м.д.] 8.09 - 8.03 (m, 2Н), 7.84 (d, J = 8.7, 1Н), 7.57 (t, J = 9.9, 1Н), 7.49 (d, J = 9.8, 1H), 7.44 (d, J = 7.8, 1H), 7.33 (dt, J = 14.7, 7.3, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.3, 2H), 2.85 (t, J = 6.2, 2H).
400 мг 1,1'-карбонилдиимидазола растворяют в 10 мл пиридина и охлаждают до 0°С. Добавляют раствор 1.0 г [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона, растворенного в 10 мл пиридина. Смесь потом перемешивают при 0°С в течение 2 ч и при 25°С в течение 2 часов. Затем добавляют 400 мг трет-бутил г> 1-(2-гидроксиэтил)карбамата и 400 мкл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, и смесь перемешивают при 25°С в течение дополнительных 18 ч. Смесь добавляют к 250 мл 1 н. HCI, нейтрализуют, используя раствор бикарбоната, и промывают 3 раза дихлорметаном - каждый раз с помощью 150 мл. Органические фазы два раза промывают водой - каждый раз с помощью 50 мл, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии (обращенная фаза). Выход: 286 мг (44%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-трет-бутоксикарбониламиноэтил карбоксилата. ЖХ-МС время удержания: 2.43 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d^Oy-dO 5 [м.д.] 8.08 - 8.01 (m, 1Н), 7.91 (d, J = 8.7, 1Н), 7.55 (dd, J = 18.6, 10.2, 1Н), 7.50-7 26 (т, 5Н), 7.23 (d, J = 7.5, 1Н), 5.07 (s, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.88 (s, 2Н), 4.02 (t, J = 5.4, 2Н), 3.21 (t, J = 5.5, 2Н), 1.40 (s, 9Н).
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-аминоэтил карбоксилат ("А119")
2 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом добавляют к 371 мг 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-трет-бутоксикарбониламиноэтил карбоксилата в 4 мл дихлорметана. Смесь потом перемешивают при 25°С в течение дополнительных 2 ч, добавляют 5 мл н-гептана, и смесь упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 500 мкл диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии (обращенная фаза). Выход: 267 мг (86%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-аминоэтил карбоксилата; ЖХ-МС время удержания: 1.68 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6(tm)y-di) 5 [м.д.] 8.10 (s, 1Н), 8.06 (dd, J = 8.7, 1.9, 1Н), 7.90 (d, J = 8.7, 1Н), 7.59 (dd, J = 11.3, 8.2, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.0, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H).
200 мг 1,1'-карбонилдиимидазола растворяют в 10 мл пиридина и охлаждают до 0° С. Добавляют раствор 500 мг [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона, растворенного в 10 мл пиридина. Смесь потом перемешивают при 0°С в течение 2 ч и при 25°С в течение 2 часов. Затем добавляют 200 мг 2-(диметиламино)этанола и 200 мкл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, и смесь перемешивают при 25°С в течение дополнительных 18 ч. Смесь добавляют к 250 мл 1 н. HCI, нейтрализуют, используя раствор бикарбоната, и промывают 3 раза дихлорметаном - каждый раз с помощью 150 мл. Органические фазы два раза промывают водой - каждый раз с помощью 50 мл, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии (обращенная фаза). Выход: 90 мг (14%) 2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-диметиламиноэтил карбоксилата.
ЖХ-МС время удержания: 1.71 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-oVTOy-di) б [м.д.] 8.05 (m, 2Н), 7.85 (d, J = 9.4, 1Н), 7.66 - 7.58 (т, 1Н), 7.56 - 7.48 (т, 1Н), 7.45 (d, J = 7.2, 1Н), 7.39 - 7.28
(m, 2H), 7.26 (d, J = 6.9, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.38-4.34 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 2.54 (s, 6H).
[2-[2-Амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторфенил]метил ди-трет-бутил фосфат ("А121")
Ди-трет-бутил фосфат
5.6 г перманганата калия добавляют порциями к раствору 10 мл ди-трет-бутил фосфита и 3 г гидрокарбоната калия в 50 мл воды при 0°С. Смеси затем позволяют нагреться до 25°С и перемешивают в течение 1 ч. Смесь потом нагревают при 60°С в течение 15 мин, и осадок отфильтровывают. Продукт осаждают с помощью подкисления фильтрата путем добавления по каплям концентрированной соляной кислоты при охлаждении льдом. Продукт отфильтровывают, промывают с помощью 5 мл воды и сушат над пентаоксидом фосфора в вакууме; выход: 6.3 г (63%) ди-трет-бутил фосфата.
Ь) ди-трет-Бутилфосфат тетрабутиламмония
41.9 мл гидроксида тетра-н-бутиламмония (20% раствора в воде) растворяют в 50 мл воды, и при перемешивании и охлаждении льдом по каплям добавляют 6.8 г ди-трет-бутил фосфата (75%), растворенного в 5 мл ацетона. Полученный раствор лиофилизируют; выход: 14.6 г (99%) ди-трет-бутилфосфата тетрабутиламмония (содержание приблизительно
с) [2-Амино-6-(2-хлорметил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
50 мл тионилхлорида добавляют к 2 г [2-амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона, и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Смесь потом упаривают досуха в вакууме, остаток дважды вносят в дополнительный дихлорметан - объемом 50 мл каждый раз, а смесь вновь упаривают досуха в вакууме.
Выход: 2.2 г (97%) [2-амино-6-(2-хлорметил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-
ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона;
ЖХ-МС время удержания: 2.33 мин.
d) [2-[2-Амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторфенил]метил ди-трет-бутил фосфат
800 мг ди-трет-бутилфосфата тетрабутиламмония добавляют к 270 мг [2-
амино-6-(2-хлорметил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-
5 дигидроизоиндол-2-ил)метанона, растворенного в 20 мл ацетонитрила, и
полученный раствор нагревают при 80°С в течение 2 часов. После охлаждения до 25°С, нерастворенное вещество отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии (обращенная 10 фаза).
Выход: 1.3 г (46%) [2-[2-амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторфенил]метил ди-трет-бутил фосфата; ЖХ-МС время удержания: 2.47 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de/TOy-dO 5 [м.д.] 8.13 (d, J = 1.8, 1Н), 8.07 (dd, J =
15 8.6, 1.8, 1Н), 7.89 (dd, J = 8.9, 2.8, 1H), 7.55 (dd, J = 11.4, 8.3, 1H), 7.46 - 7.39
(m, 2H), 7.32 (dt, J = 14.7, 7.1, 2H), 7.24 (d, J = 7.3, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.84 (dd, J = 21.2, 12.6, 4H), 1.31 (s, 18H).
[2-[2-Амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторфенил]метил дигидрофосфат ("A122")
1.3 г [2-[2-амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-
5 дифторфенил]метил ди-трет-бутил фосфата перемешивают при 25°С в
течение 1 ч в 20 мл трифторуксусной кислоты. Смесь упаривают при 25°С в
вакууме, и остаток вносят в 100 мл воды. Значение рН устанавливают на 6,
используя раствор бикарбоната, и образовавшийся осадок
отфильтровывают. Сушка при 40°С в вакууме дает продукт.
10 Выход: 1.3 г (46%) [2-[2-амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-
4,5-дифторфенил]метил д и гидрофосфата; ЖХ-МС время удержания: 2.47 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-de/TOy-ch) 5 [м.д.] 8.04 (d, J = 1.8, 1Н), 8.01 -7.97
(m, 1Н), 7.81 (d, J = 8.6, 1Н), 7.51 (dd, J = 11.2, 8.4, 1H), 7.34 (dd, J = 11.4,
15 7.9, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.83 (s, 2H),
4.75 (d, J = 7.3, 2H).
2-[2-Амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторфенил]метил диэтилфосфат ("A123")
а) Диэтилфосфат тетрабутиламмония
12.8 мл гидроксида тетра-н-бутиламмония (20% раствора в воде), растворяют в 20 мл воды, и при перемешивании и охлаждении льдом по каплям добавляют 1 г диэтилфосфата (75%), растворенных в 2 мл ацетона. Полученный раствор лиофилизируют. Выход: 3.3 г диэтилфосфата тетрабутиламмония (содержание приблизительно 40%).
Ь) [2-[2-Амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторфенил]метил диэтилфосфат
800 мг диэтилфосфата тетрабутиламмония добавляют к 270 мг [2-амино-6-(2-хлорметил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанона, растворенного в 20 мл ацетонитрила, и полученный раствор нагревают при 80°С в течение 2 часов. После охлаждения до 25СС, нерастворенное вещество отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл диметилсульфоксида и очищают с помощью хроматографии (обращенная фаза). Выход: 109 мг(32%) [2-[2-амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторфенил]метил диэтилфосфата; ЖХ-МС время удержания: 2.00 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с1бЯФУ-с11) 5 [м.д.] 8.05 (d, J = 1.5, 1Н), 7.99 (d, J = 8.6, 1Н), 7.82 (d, J = 8.6, 1H), 7.52 (dd, J = 11.2, 8.1, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H),
7.25 (dt, J = 18.5, 7.2, 2H), 7.18 (d, J = 7.2, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.82 (s, 4H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.1, 6H).
Нижеприведенные примеры относятся к фармацевтическим композициям:
Пример А: Флаконы для инъекций
рН раствора 100 г активного компонента в соответствии с изобретением и 5 г Na2HP04 в 3 л бидистиллированной воды устанавливают на значение 6.5, используя 2 н. соляную кислоту, стерилизуют фильтрацией, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизуют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента.
Пример Б: Суппозитории
Смесь 20 г активного компонента в соответствии с изобретением расплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливают в пресс-формы и охлаждают. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.
Пример В: Раствор
Раствор приготавливают из 1 г активного компонента в соответствии с изобретением, 9.38 г NaH2P04 • 2 Н20, 28.48 г Na2HP04 • 12 Н20 и 0.1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. Значение рН раствора устанавливают на 6.8 и объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.
Пример Г: Мазь
500 мг активного компонента в соответствии с изобретением смешивают с 99.5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д: Таблетки
Смесь 1 кг активного компонента, 4 кг лактозы, 1.2 кг картофельного крахмала, 0.2 кг талька и 0.1 кг стеарата магния спрессовывают для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.
Пример Е: Драже
Таблетки спрессовывают аналогично примеру Д и затем покрывают обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример Ж: Капсулы
2 кг активного компонента помещают в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.
Пример 3: Ампулы
Раствор 1 кг активного компонента в соответствии с изобретением в 60 л бидистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединения формулы I
в которой R1
R2, R3
R2 и R3 X
R , R , R
R4 и R5 или R5 и R6,
означает Н, Hal или А",
каждый, независимо друг от друга, означает Н, Hal, ОН или OA,
вместе также означают ОСН20,
означает OR4, 0(CO)R4, 0(CO)OR4, 0(CO)NR4R5,
ONR4R5, OP(=0)(OH)2, OP(=0)(OA")2, NR4OR5, NR4R5,
NR4(CO)R5, NR4(CO)NR5 или NR4(CO)OR5,
каждый, независимо друг от друга, означает Н, A, Y-Het
или Y-Ar,
вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, также означают насыщенный, ненасыщенный или ароматический моно- или бициклический гетероцикл, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, А, (СН2)пОН, (СН2)пОА, (CH2)nNH2, (CH2)riCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(=0)(CH2)nNH2 и/или =0 (карбонильным кислородом) и который может содержать дополнительные 1-3 атома N, О и/или S, и в котором, кроме того, атом N может быть окислен, означает фенил, нафтил, тетрагидронафтил или бифенил, каждый из которых является незамещенным
или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным
посредством A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA,
SOA, S02A, N02, CECH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA,
CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2,
5 (CH2)nNHA, (CH2)nNAA\ (CH2)nNHS02A, S02NH(CH2)nNH2,
S02NH2, S02NHA, S02NAA', CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN и/или
10 (CH2)nCH(NH2)COOH,
Het означает моно- или бициклический насыщенный,
ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным
15 посредством A, OA, ОН, фенила, SH, S(0)mA, Hal, N02,
CN, COA, COOA, СООбензила, CONH2, CONHA,
CONAA', S02NH2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHS02A
и/или =0 (карбонильным кислородом),
А, А' каждый, независимо друг от друга, означает
20 неразветвленный или разветвленный алкил,
содержащий 1-16 атомов С, в котором 1-6 не расположенных рядом групп СН2 могут быть заменены на О, NH, NMe, NEt, NZ, S, SO, S02, NHCO, CONH, NHCOO, NA'COO, NHS02, S02NH и/или групп СН могут
25 быть заменены на N и/или, кроме того, 1-7 атомов Н
могут быть заменены на F, CI, ОН, OZ, NH2, SH и/или SZ,
или циклический алкил, содержащий 3-8 атомов С,
А" означает неразветвленный или разветвленный алкил,
содержащий 1-6 атомов С,
30 Y означает неразветвленный или разветвленный алкилен,
содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 не расположенные рядом группы СН2 могут быть заменены на О, NH, NMe, NEt, S, SO, S02 и/или группы СН могут
быть заменены на N и/или, кроме того, 1-5 атомов Н могут быть заменены на F, CI, ОН и/или NH2,
W, W означают неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 не расположенные рядом группы СН2 могут быть заменены на О, NH, NMe, NEt, S, SO, S02 и/или группы СН могут быть заменены на N и/или, кроме того, 1-5 атомов Н могут быть заменены на Ar, Het, F, CI, ОН и/или NH2, или циклический алкил, содержащий 3-8 атомов С,
Z означает -COW, -COOW, -CONWW', -SOW или -S02W,
Hal означает F, CI, Br или I,
m означает 0, 1 или 2,
n означает 0, 1, 2, 3 или 4,
и их фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Соединения по пункту 1, в которых
R2, R3 каждый, независимо друг от друга, означает Н, Hal или OA",
и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Соединения по пункту 1 или 2, в которых
R4, R5, R6 каждый, независимо друг от друга, означает Н или А, и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Соединения по одному или нескольким пунктам 1-3, в которых
X означает OR4, 0(CO)R4, 0(CO)OR4, 0(CO)NR4R5, ONR4R5
OP(=0)(OH)2, OP(=0)(OA")2, NR4OR5, NR4R5, NR4(CO)R5, NR4(CO)NR5, NR4(CO)OR5, 1-А-пиперазин-4-ил-СОО, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-З ил, гексагидропиримидинил или морфолинил, каждый из
которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, А, (СН2)пОН, (СН2)пОА, (CH2)nNH2, (СН2)пСООН, (СН2)пСООА, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA' и/или =0, и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Соединения по одному или нескольким пунктам 1-4, в которых
А, А' каждый, независимо друг от друга, означает
неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-16 атомов С, в котором 1-6 не расположенных рядом групп СН2 могут быть заменены на О, NH, NMe, NEt, NHCO, CONH, NHCOO, NA'COO и/или групп СН могут быть заменены на N и/или, кроме того, 1-7 атомов Н могут быть заменены на F, CI, ОН и/или NH2,
или циклический алкил, содержащий 3-8 атомов С, и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Соединения по одному или нескольким пунктам 1-5, в которых
R1 означает Н, Hal или А",
R2, R3 каждый, независимо друг от друга, означает Н, Hal или OA",
X означает OR4, 0(CO)R4, 0(CO)OR4, 0(CO)NR4R5, ONR4R5,
OP(=0)(OH)2, OP(=0)(OA")2, NR4OR5, NR4R5, NR4(CO)R5, NR4(CO)NR5, NR4(CO)OR5, 1-А-пиперазин-4-ил-СОО, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-З-ил, гексагидропиримидинил или морфолинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, А, (СН2)пОН, (СН2)пОА, (CH2)nNH2, (СН2)пСООН, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA' и/или =0,
R4, R5 каждый, независимо друг от друга, означает Н или А,
А, А' каждый, независимо друг от друга, означает
неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-16 атомов С, в котором 1-6 не расположенных рядом групп СНг могут быть заменены на О, NH, NMe, NEt, NHCO, CONH, NHCOO, NA'COO и/или групп СН могут быть заменены на N и/или, кроме того, 1-7 атомов Н могут быть заменены на F, CI, ОН и/или NH2,
или циклический алкил, содержащий 3-8 атомов С,
А" означает неразветвленный или разветвленный алкил,
содержащий 1-6 атомов С,
Hal означает F, CI, Вг или I,
п означает 0, 1, 2, 3 или 4,
и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Соед. №
Название и/или структура
"А11"
(2-Амино-6-{2^(этилметиламино)метил]-5-фторфенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А12"
[2-Амино-6-(2-диэтиламинометилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А13"
[2-Амино-6-(2-{[(2-гидроксиэтил)метиламино]метил}фенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А14"
[2-Амино-6-(2-{[(2-гидроксиэтил)этиламино]метил}фенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А15"
[2-Амино-6-(2-{[этил-(2-гидроксиэтил)амино]метил}-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А16"
[2-Амино-6-(2-{[этил-(2-гидроксиэтил)амино]метил}-4-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А17"
[2-Амино-6-(2-{[бис-(2-гидроксиэтил)амино]метил}фенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А18"
{2-Амино-6-[2-(трет-бутиламинометил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А19"
{2-Амино-6-[2-(трет-бутиламинометил)-4-фторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А20"
{2-Амино-6-[2-(трет-бутиламинометил)-5-фторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А21"
{2-Амино-6-[6-(трет-бутиламинометил)бензо-1,3-диоксол-5-ил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А22"
2-{2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензиламино}ацетамид
"А23"
[2-Амино-6-(2-циклопропиламинометилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А24"
[2-Амино-6-(2-циклобутиламинометилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А25"
[2-Амино-6-(2-пирролидин-1-илметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А26"
{2-Амино-6-[2-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А27"
{2-Амино-6-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А28"
{2-Амино-6-[2-(3-гидроксипирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
Соед. №
Название и/или структура
"А29"
{2-Амино-6-[2-(3-аминопирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"АЗО"
{2-Амино-6-[2-(2,5-диметилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А31"
{2-Амино-6-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А32"
{2-Амино-6-[2-((5)-3-фторпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"АЗЗ"
{2-Амино-6-[2-((8)-2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А34"
{2-Амино-6-[2-((Р^)-2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А35"
{2-Ам и но-6-[4-фтор-2-(2-мети л пирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А36"
{2-Амино-6-[5-фтор-2-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А37"
Метил 1-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоксилат
"А38"
1-{2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоновая кислота
"А39"
М-Метил-1-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоксамид
"А40"
М-(2-Гидроксиэтил)-1-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил}пирролидин-2-карбоксамид
"А41"
{2-Ам и но-6-[2-(4-ги дрокси пиперидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А42"
{2-Амино-6-[5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А43"
{2-Амино-6-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А44"
{2-Амино-6-[2-(метилэтиламинометил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А45"
{2-Амино-6-[2-(диэтиламинометил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
Соед. №
Название и/или структура
"А46"
{2-Амино-6-[2-(трет-бутиламинометил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А47"
(2-Амино-6-{2-[(трет-бутилметиламино)метил]-4,5-дифторфенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А48"
[2-Амино-6-(4,5-дифтор-2-пирролидин-1-илметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А49"
{2-Амино-6-[4,5-дифтор-2-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А50"
{2-Амино-6-[2-(2,5-диметилпирролидин-1-илметил)-4,5-дифторфенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А51"
(2-Аминс~6-{2-
[(циклопропилметиламино)метил]фенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А52"
{2-Амино-6-[4,5-дифтор-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А53"
трет-бутил {2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил}бис-карбамат
"А54"
[2-Амино-6-(2-аминометил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А55"
3-Амино-М-{2-[2-амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил}пропионамид
"А56"
М-{2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил}-3-диметиламинопропионамид
"А57"
[2-Амино-6-(2-диэтиламинометил-5-фторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А58"
{2-Амино-6-[5-фтор-2-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)метанон
"А59"
{2-Амино-6-[4,5-дифтор-2-(2-гидроксиэтоксиметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А60"
[2-Амино-6-(4,5-дифтор-2-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этоксиметил}фенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А61"
(2-Амино-6-{4,5-дифтор-2-[2-(2-гидроксиэтокси)этоксиметил]фенил}хиназолин-4-ил)-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А62"
{2-Амино-6-[4,5-дифтор-2-(2-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}этоксиметил)фенил]хиназолин-4-ил}-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А63"
[2-Амино-6-(2-аминоксиметил-4,5-дифторфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
Соед. №
Название и/или структура
"А64"
[2-Амино-6-(4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)хиназолин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)метанон
"А65"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 3-аминопропионат
"А66"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-2,5-диаминопентаноат
"А67"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 3-диметиламинопропионат
"А68"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-2,6-бис-трет-бутоксикарбониламиногексаноат
"А69"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (8)-2,6-бис-трет-бутоксикарбониламиногексаноат
"А70"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил (8)-2,6-бис-трет-бутоксикарбониламиногексаноат
"А70а"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-6-диметиламиногексаноат
"А7Г
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-2,6-диаминогексаноат
"А72"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил (8)-2,6-диаминогексаноат
"А73"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (8)-2,6-диаминогексаноат
"А73а"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-2-амино-6-диметиламиногексаноат
"А74"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-амино-4-метилпентаноат
"А75"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (S)-2-TpeT-бутоксикарбониламинопропионат
"А76"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (8)-2-аминопропионат
"А77"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2,2-диметилпропионат
"А78"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил изобутират
"А79"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил пропионат
"А80"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-трет-бутоксикарбониламино-2-
метилпропионат
"А81"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-амино-2-метилпропионат
"А82"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил ацетат
Соед. №
Название и/или структура
"А83"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 6-трет-бутоксикарбониламиногексаноат
"А84"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 6-аминогексаноат
"А85"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 5-трет-бутоксикарбониламинопентаноат
"А86"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 5-аминопентаноат
"А87"
2-{2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил} 1-трет-бутил (в)-пирролидин-1,2-
дикарбоксилат
"А88"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (5)-пирролидин-2-карбоксилат
"А89"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 4-трет-бутоксикарбониламинобутират
"А90"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 4-аминобутират дигидрохлорид
"А91"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 3-(трет-бутоксикарбонилметиламино)пропионат
"А92"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 3-метиламинопропионат
"А93"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (Р)-3-трет-бутокси-2-трет-бутоксикарбониламинопропионат
"А94"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (К)-3-трет-бутокси-2-трет-бутоксикарбониламинопропионат
"А95"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил (К)-3-трет-бутокси-2-трет-бутоксикарбониламинопропионат
"А96"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (Р)-2-амино-3-гидроксипропионат
"А97"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (Р)-2-агиино-3-гидроксипропионат
"А98"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил (Р)-2-амино-3-гидроксипропионат
"А99"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионат
"А100"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионат
"А101"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил 2-амино-2-метилпропионат
"А102"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил 2-амино-2-метилпропионат
Соед. №
Название и/или структура
"А103"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил 2-трет-бутоксикарбониламиноацетат
"А104"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил аминоацетат
"А105"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетат
"А106"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил (трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетат
"А107"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-и л ]-4-фторбензи л (трет-бутокси карбон и л мети л а м и но)а цетат
"А108"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил метиламиноацетат
"А109"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил метиламиноацетат
"А110"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил метиламиноацетат
"А111"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4-фторбензил диметиламиноацетат
"А112"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил диметиламиноацетат
"А113"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]бензил диметиламиноацетат
"А114"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил диметилкарбамат
"А115"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (2-диметиламиноэтил)карбамат
"А116"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 4-метилпиперазин-1-карбоксилат
"А117"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил (2-аминоэтил)карбамат
"А118"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-трет-бутоксикарбониламиноэтил
карбоксилат
"А119"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-аминоэтил карбоксилат
"А120"
2-[2-Амино-4-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторбензил 2-диметиламиноэтил карбоксилат
"А121"
[2-[2-Амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторфенил]метил ди-трет-бутил фосфат
"А122"
[2-[2-Амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторфенил]метил дигидрофосфат
"А123"
2-[2-Амино-4-(изоиндолин-2-карбонил)хиназолин-6-ил]-4,5-дифторфенил]метил диэтилфосфат
и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Способ получения соединений формулы I по пунктам 1-7 и их фармацевтически применимых солей, таутомеров и стереоизомеров, который отличается тем, что а)
соединение формулы II
в которой
R1, R2, R3 и X имеют значения, указанные в пункте 1,
R означает амино-защитную группу,
А" имеет значение, указанное в пункте 1, подвергают реакции с соединением формулы III Y3Si-N=C=N-SiY3 II" в которой
Y означает алкил, содержащий 1-4 атома С,
или
соединение формулы IV
в которой R1 имеет значение, указанное в пункте 1, и Hal означает бром или йод,
подвергают реакции с соединением формулы V
в которой X, R2 и R3 имеют значения, указанные в пункте 1, и L означает радикал, образованный из бороновой кислоты или сложного эфира бороновой кислоты,
и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его(ее) солей.
Лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение по пунктам 1-7 и/или его фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
Соединения формулы I по пунктам 1-7, и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения или
предотвращения опухолевых заболеваний, вирусных заболеваний,
для иммуносупрессии в трансплантатах, заболеваний,
индуцированных воспалением, фиброзно-кистозной дегенерации,
заболеваний, связанных с ангиогенезом, инфекционных
5 заболеваний, аутоиммунных заболеваний, ишемии,
фиброгенетических заболеваний, для стимуляции регенерации нервов,
для ингибирования роста злокачественного новообразования,
опухолевых клеток и опухолевых метастазов,
10 для защиты нормальных клеток от токсичности, вызванной
химиотерапией,
для лечения заболеваний, основной причиной которых является неправильная укладка или агрегация белков.
15 11. Лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно
соединение по пунктам 1-7 и/или его фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.
12. Комплект (набор), состоящий из отдельных пакетов
(a) эффективного количества соединения по пунктам 1-7 и/или его фармацевтически применимых солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях,
25 и
(b) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.
13. Соединения формулы II
в которой
R1 означает Н, Hal или А",
R2, R3 каждый, независимо друг от друга, означает Н, Hal или OA",
X означает OR4, 0(CO)R4, 0(CO)OR4, 0(CO)NR4R5, ONR4R5,
NR4OR5, NR4R5, NR4(CO)R5, NR4(CO)NR5, NR4(CO)OR5, 1-А-пиперазин-4-ил-СОО,
пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 1,2-
оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-З-
ил, гексагидропиримидинил или морфолинил, каждый из
которых является незамещенным или моно-, ди- или
тризамещенным посредстЕюм Hal, А, (СН2)пОН, (СН2)пОА,
(CH2)nNH2, (СН2)пСООН, (СН2)пСООА, NHCOA, NA'COA,
CONH2, CONHA, CONAA' и/или =0,
R означает амино-защитную группу,
R4, R5 каждый, независимо друг от друга, означает Н или А,
А, А' каждый, независимо друг от друга, означает
неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-16 атомов С, в котором 1-6 не расположенных рядом групп СН2 могут быть заменены на О, NH, NMe, NEt, NHCO, CONH, NHCOO, NA'COO и/или групп СН могут быть заменены на N и/или, кроме того, 1-7 атомов Н могут быть заменены на F, CI, ОН и/или NH2,
или циклический алкил, содержащий 3-8 атомов С,
А" означает неразветвленный или разветвленный алкил,
содержащий 1-6 атомов С,
Hal означает F, CI, Вг или I,
п означает 0, 1, 2, 3 или 4,
и их соли.
(19)
(19)
(19)
тттж
тттж
тттж
100
101
101
102
105
105
107
107
109
108
Ill
Ill
Ill
Ill
Ill
Ill
112
112
113
113
117
117
119
120
120
121
121
123
123
125
126
126
129
129
131
131
134
134
135
135
136
136
137
137
139
139
140
140
143
143
146
146
147
147
148
148
151
151
153
153
154
154
156
156
157
157
158
158
159
159
160
160
161
161
164
164
166
166
167
167
167
167
168
168
169
170
169
170
171
170
172
172
173
173
175
175
179
178
179
178
179
180
181
181
183
183
184
184
185
185
189
188
40%).
189
188
40%).
189
188
40%).
191
191
192
192
193
193
195
196
195
196
198
198
208
208
208
208
208
208
209
209
210
210
