[**]

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и (IA) и их фармацевтически приемлемым солям, в которых значения R ¹ -R ⁵ определены в описании. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам применения этих соединений для лечения различных заболеваний и нарушений, способам получения этих соединений и промежуточных продуктов, применимых в этих способах.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и (IA) и их фармацевтически приемлемым солям, в которых значения R ¹ -R ⁵ определены в описании. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам применения этих соединений для лечения различных заболеваний и нарушений, способам получения этих соединений и промежуточных продуктов, применимых в этих способах.

---

Евразийское (21) 201300389 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07D 413/14 (2006.01)
2013.09.30 A61K 31/497 (2006.01)
A61P11/00 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки
2011.09.20
(54) ОКСАДИАЗОЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ПРОДУЦИРОВАНИЯ ЛЕЙКОТРИЕНА
(31) 61/385,733; 61/533,349
(32) 2010.09.23; 2011.09.12
(33) US
(86) PCT/US2011/052254
(87) WO 2012/040139 2012.03.29
(71) Заявитель:
БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Бартолоцци Алессандра, Босанак Тод, Чэнь Чжидун, Де-Ломбер Стефан (US), Дайнс Джонатон Алан (GB), Хьюбер Джон Д., Лю Вэйминь (US), Лоук Пуи Лэн (GB), Моруик Тина Мари, Олаг Алан (US), Ритер Дорис
(DE), Тай Хедер (GB), Ву Лифэнь, Зинделл Рене М. (US)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и (IA) и их фармацевтически приемлемым солям, в которых значения R1-R5 определены в описании. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам применения этих соединений для лечения различных заболеваний и нарушений, способам получения этих соединений и промежуточных продуктов, применимых в этих способах.
116571
Заявка № 201300389
Заявитель Бёрингер Ингельхайм
Интернациональ ГмбХ, DE
ОКСАДИАЗОЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ПРОДУЦИРОВАНИЯ ЛЕЙКОТРИЕНА
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ Настоящее изобретение относится к оксидиазолам, которые применимы в качестве ингибиторов активирующего 5-липоксигеназу белка (FLAP) и поэтому применимы для лечения различных заболеваний и нарушений, которые опосредуются или поддерживаются активностью лейкотриенов, включая астму, аллергию, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительную боль, острый грудной синдром и сердечно сосудистые заболевания, включая атеросклероз, инфаркт миокарда и удар. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам применения этих соединений для лечения различных заболеваний и нарушений, способам получения этих соединений и промежуточным продуктам, применимым в этих способах.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Лейкотриены (LT) и путь биосинтеза из арахидоновой кислоты, приводящий к их продуцированию, более 20 лет являлись мишенями разрабатываемых лекарственных средств. LT продуцируются клетками 5 нескольких типов, включая нейтрофилы, мастоциты, эозинофилы, базофилы, моноциты и макрофаги. Первая обязательная стадия внутриклеточного синтеза LT включает окисление арахидоновой кислоты 5-липоксигеназой (5-LO) с образованием LTA4, для этой стадии необходимо присутствие 18 кДа интегрального белка мембраны, активирующего 5-липоксигеназу белка (FLAP)
10 (D.K. Miller et al., Nature, 1990, 343, 278-281; R.A.F. Dixon et al., Nature, 1990,
343, 282-284). Последующий метаболизм LTA4 приводит к образованию LTB4 и цистениил-LT - LTC4, LTD4 и LTE4 (В. Samuelsson, Science, 1983, 220, 568-575). Цистениил-LT обладают сильным сужающим гладкие мышцы и бронхи воздействием и стимулируют выделение слизи и проницаемость сосудов. LTB4
15 является активным хемотаксическим средством для лейкоцитов и стимулирует адгезию, агрегацию и высвобождение ферментов.
Было предпринято много усилий по разработке лекарственных средств в области LT, предназначенных для лечения аллергии, астмы и других воспалительных патологических состояний. Научно-исследовательские работы
20 были направлены на многие мишени пути их синтеза, включая антагонисты LTB4 и цистенииллейкотриенов LTC4, LTD4 и LTE4, а также ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO), LTA4 гидролазы и ингибиторы активирующего 5-липоксигеназу белка (FLAP) (R.W. Friesen and D. Riendeau, Leukotriene Biosynthesis Inhibitors, Ann. Rep. Med. Chem., 2005, 40, 199-214). Многолетние
25 исследования в указанных выше областях привели к появлению лишь
небольшого количества имеющих в продаже продуктов, предназначенных для лечения астмы, включая ингибитор 5-LO, зилеутон и антагонисты LT, монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст.
В более поздней работе показано участие LT в сердечно-сосудистых
30 заболеваниях, включая инфаркт миокарда, удар и атеросклероз (G. Riccioni et al., J. Leukoc. Biol., 2008, 1374-1378). FLAP и 5-LO входят в число компонентов каскада 5-LO и LT, обнаруженных в атеросклеротических поражениях, что
предполагает их участие в атерогенезе (R. Spanbroek et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2003, 100, 1238-1243). Сообщали, что фармакологическое ингибирование FLAP уменьшает размер атеросклеротического поражения в моделях на животных. В одном исследовании пероральное введение ингибитора FLAP, МК-5 886, мышам в возрасте от 2 до 6 месяцев, лишенным обоих apoE/LDL-R и получающих кормовой рацион с высоким содержанием жира, приводит к уменьшению области бляшек на 56% в аорте и на 43% в корне аорты (J. Jawien et al., Eur. J. Clin. Invest., 2006, 36, 141-146). Это воздействие на бляшки проявлялось совместно с уменьшением доли бляшек, содержащих макрофаги, и
10 сопутствующим увеличением доли коллагена и гладких мышц, что предполагает превращение в бляшки более устойчивого фенотипа. В другом исследовании сообщали, что введение МК-886 путем вливания мышам АроЕ-/ xCD4dnTpRII (лишенные ароЕ мыши, экспрессирующие доминантно-негативный рецептор TGF-бета, который эффективно удаляет все TGF-бета из системы) приводит к
15 уменьшению области бляшек в корне аорты примерно на 40% (М. Back et al., Circ. Res., 2007, 100, 946-949). Мышей лечили лишь в течение 4 недель после того, как рост бляшек становился достаточно развитым (12 недель), тем самым обеспечивая возможность терапевтического лечения атеросклероза по такому механизму. В исследовании по изучению атеросклеротических поражений у
20 людей обнаружено значительное усиление экспрессии FLAP, 5-LO и LTA4
гидролазы по сравнению со здоровыми людьми (Н. Qiu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103, 21, 8161-8166). В аналогичных исследованиях предполагается, что ингибирование пути LT, например, путем ингибирования FLAP, вероятно, применимо для лечения атеросклероза (см. обзоры М. Back Curr. Athero. Reports,
25 2008 10, 244-251 и Curr. Pharm. Des., 2009, 15, 3116-3132).
В дополнение к указанным выше работам многие другие исследования были направлены на изучение биологических воздействий LT и роли LT в заболеваниях. В этих исследованиях показано, что LT, вероятно, играет роль в многочисленных заболеваниях и патологических состояниях (см. обзор М.
30 Peters-Golden and W.R. Henderson, Jr., M.D., N. Engl. J. Med., 2007, 357, 18411854). В дополнение к конкретным заболеваниям, указанным выше, показано, что LT, вероятно, играет роль в многочисленных аллергических заболеваниях, заболеваниях легких, фиброзных, воспалительных и сердечно-сосудистых
заболеваниях, а также при раке. Также сообщают, что ингибирование FLAP
применимо для лечения заболеваний почек, таких как вызванная диабетом
протеинурия (см., например, J. М. Valdivieso et al., Journal of Nephrology, 2003,
16, 85-94 и A Montero et al., Journal of Nephrology, 2003, 16, 682-690).
5 Ряд ингибиторов FLAP описан в научной литературе (см., напримерД.Р.
Evans et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2008, 72-78) и в патентах США. Некоторые из них, включая МК-886, МК-591 и BAY Х1005, также известный, как DG-031, прошли клинические исследования для лечения астмы. Совсем недавно ингибитор FLAP, АМ-103 (J.H. Hutchinson et al., J. Med. Chem. 52, 580310 5815), прошел клиническое исследование вследствие его
противовоспалительного воздействия (D.S. Lorrain et al., J. Pharm. Exp. Ther., 2009, DOL10.1124/jpet.109.158089). Впоследствии он был заменен аналогичным соединением АМ-803 (GSK-2190915), предназначенным для лечения респираторных заболеваний. Также проводили клинические исследования DG-15 031 для изучения его воздействия на биомаркеры риска инфаркта миокарда и показано зависимое от дозы подавление нескольких биомаркеров этого заболевания (Н. Hakonarson et al., JAMA, 2005, 293, 2245-2256). В клинических исследованиях показано, что МК-591 уменьшает протеинурию при гломерулонефрите у человека (см., например, A. Guash et al., Kidney 20 International, 1999, 56, 291-267).
Однако к настоящему времени ни один ингибитор FLAP не утвержден для продажи в качестве лекарственного средства.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые 25 ингибируют активирующий 5-липоксигеназу белок (FLAP), и поэтому они применимы для лечения различных заболеваний и нарушений, которые опосредуются или поддерживаются активностью лейкотриенов, включая аллергические заболевания, заболевания легких, фиброзные, воспалительные и сердечно-сосудистые заболевания, и рак. Настоящее изобретение также 30 относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения,
способам применения этих соединений для лечения различных заболеваний и нарушений, способам получения этих соединений и промежуточным продуктам, применимым в этих способах.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В наиболее широком варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
в которой:
1 2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
Сз-Сю-карбоциклическое кольцо или 5-11-членное гетероциклическое кольцо,
где каждый карбоцикл или гетероцикл необязательно независимо замещен 1 -2
10 группами, выбранными из Ci-Сб-алкила и галогена; з
R обозначает 5-11-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, где каждый R3 необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из Ci-Cs-алкила, С1-С5-алкоксигруппы, Ci-Сз-алкилгидроксигруппы, -CN, аминогруппы, С1-С3-15 алкиламиногруппы и Ci-Сз-диалкиламиногруппы;
R обозначает водород, галоген, Ci-Сз-алкил или нитрил;
R5 обозначает СрСб-алкил, Сз-Сю-карбоцикл, 5-11-членный гетероцикл,
6 7 8 5
арил, 5-11-членный гетероарил, -C(0)-R или -NR R , где каждый R
необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из R9, R10 и R11;
20 R6 обозначает Сз-С8-гетероцикл, аминогруппу, СрСз-алкиламиногруппу,
Cj-Сз-диалкиламиногруппу или -NH-5-б-членный гетероцикл, каждый из которых необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из R , R10HRn;
7 8
R HR каждый независимо обозначает водород,-8(0)пС1-Сб-алкил или CI-
г, 9 "10 п 1 I г-
R , R и R независимо выбраны из группы, включающей:
(b) -он,
(c) галоген,
(d) -CN,
(e) -CF3,
(f) Ci-Сб-алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из
12 13
группы, включающей -ОН, -N(R )(R ), арил, -0-С]-С2-алкиларил, 3-6-членный гетероцикл, -С(0)-3-6-членный гетероцикл, Ci-Сб-алкоксигруппу, -S(0)nCi-C6-алкил, -C02R12, галоген, -CN или -C(0)N(R12)(R13),
(g) Ci-Сб-алкоксигруппу,
(h) -N(R12)(R13),
(i) -8(0)пС1-С6-алкил,
(j) -C02R12,
(k) -C(0)N(R12)(R13), (1) -S(0)2N(R,2)(R13),
(m) 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из -ОН, С]-Сб-алкила, Ci-Сб-алкилгидроксигруппы, Ci-C6^(tm)m-C02R12, -8(0)пС1-С6-алкил, оксогруппы, -C(0)N(R12)(R13) и -C02R12,
(п') оксогруппу,
(о) -С(0)-С,-С3-алкил,
(р) -С(0)-3-6-членный гетероцикл, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы и Ci-Сб-алкоксигруппы, (q) -OR12,
(г) 5-11-членный гетероарил;
12 13
R и R каждый независимо выбран из группы, включающей -Н, -Ci-Сб-алкил, -С(0)-С1-Сб-алкил, Сз-Сю-карбоцикл и 3-6-членную гетероциклическую группу, где каждая из указанных групп необязательно независимо содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей -ОН, Ci-Сб-алкил, Cj-Сб-алкоксигруппу, -C(0)N(R14)(R15), -8(0)пС]-С6-алкил, CN, Сз-Сю-карбоцикл, -
C02R , CF3, 3-6-членный гетероцикл, галоген; или
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее 1-3 заместителя, выбранных из -ОН, CN, СрСб-алкоксигруппы или оксогруппы;
R14 и R15 каждый независимо выбран из -Н и -СрСб-алкила;
5 п равно 0, 1 или 2;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, описанному в приведенном выше наиболее широком варианте осуществления, в котором:
1 2
10 R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил,
бицикло[2.2.1]гептил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил,
пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиенил, где каждый карбоцикл или
гетероцикл необязательно независимо замещен 1 -2 группами, выбранными из
15 Ci-Сб-алкила и галогена; з
R обозначает пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил,
пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил или тиазолил, где каждый R необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из Cj-Сз-алкила, Ci-Сз-алкоксигруппы, Cj-Сз-алкилгидроксигруппы, -CN, аминогруппы, Cj-Сз-20 алкиламиногруппы и Ci-Сз-диалкиламиногруппы;
R4 обозначает водород, галоген или метил;
R5 обозначает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, фенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 25 тиоморфолинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пирролил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, дигидропиридинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, индазолил, -C(0)-R6,
7 8 5
30 гидроксигруппу или -NR R , где каждый R необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из R9, R10 и R11;
R6 обозначает азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, аминогруппу, СрСз-алкиламиногруппу, С]-Сз-диалкиламиногруппу или -NH-5-б-членный гетероцикл, каждый из которых необязательно независимо замещен 1-3 5 группами, выбранными из R9, R10 и R11;
7 8
R иЯ каждый независимо обозначает водород, С 1-С5-алкил или-S(0)nCi-Сб-алкил;
R , R и R независимо выбраны из группы, включающей:
(а) -Н,
10 (Ь) -ОН,
(c) галоген,
(d) -CN,
(e) -CF3,
(f) Cj-Сб-алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из
12 13
15 группы, включающей -ОН, -N(R )(R ), фенил, бензил, фенетил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, -С(0)-3-6-членный
гетероцикл, Ci-Сб-алкоксигруппу, -8(0)пС1-Сб-алкил, -CO2R , галоген, -CN или -C(0)N(R12)(R13),
(g) Ci-Сб-алкоксигруппу, 20 (h) -N(R12)(R13),
(i) -8(0)пС1-Сб-алкил,
0) -C02R12,
(k) -C(0)N(R12)(R13),
(1) -S(0)2N(R12)(R13),
25 (m) оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил,
пирролидинил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил,
тиоморфолинил или тиоморфолинилдиоксид, необязательно замещенный 1-3
группами, выбранными из -ОН, Ci-Сб-алкила, Cj-Сб-алкилгидроксигруппы, Ci-
С6-алкил-С0^12, -8(0)пС1-С6-алкила, оксогруппы, -C(0)N(R12)(R13) и -C02R12,
30 (п') оксогруппу,
(о) -С(0)-СгСз-алкил,
(р) -С(0)-3-6-членный гетероцикл, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы и Ci-Сб-алкоксигруппы, (q) -OR12,
5 (г) имидазолил, пирролил, пиразолил, тиенил или фуранил;
12 13
R HR каждый независимо выбран из группы, включающей-Н,-С 1-Сб-алкил, -С(0)-С1-Сб-алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и 3-6-членную гетероциклическую группу, где каждая из указанных групп необязательно независимо содержит 1 -3 заместителя, выбранных из группы,
10 включающей -ОН, Cj-Сб-алкил, Cj-Сб-алкоксигруппу, -C(0)N(R14)(R15), -
8(0)пС1-Сб-алкил, CN, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CO2R14, CF3, 3-6-членный гетероцикл, галоген; или
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее 1-3 заместителя,
15 выбранных из -ОН, CN, С]-Сб-алкоксигруппы или оксогруппы;
14 15
R HR каждый независимо выбран из-Н и-С]-Сб-алкила; п равно 0 или 2;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к 20 соединению, описанному в любом из приведенных выше вариантов
осуществления, в котором R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, циклопентил, циклогексил или тетрагидропиранил, где каждый карбоцикл или гетероцикл необязательно независимо замещен 1-2 группами, выбранными из СрСз-алкила и галогена; или 25 к его фармацевтически приемлемой соли.
В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к
соединению формулы (I), описанной в любом из приведенных выше вариантов
осуществления, в которой R обозначает пиридинил, пиримидинил, пиразинил
или пиридазинил, где каждый R необязательно независимо замещен 1-3 30 группами, выбранными из С)-Сз-алкила, СрСз-алкоксигруппы, С1-С3
алкилгидроксигруппы, -CN, аминогруппы, Ci-Сз-алкиламиногруппы и С1-С3-диалкиламиногруппы; или к его фармацевтически приемлемой соли.
В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, описанному в любом из приведенных выше вариантов 5 осуществления, в котором:
R5 обозначает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, фенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, фуранил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, дигидропиридинил, пиридинил, 10 пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил,
6 7 8
имидазопиридинил, индазолил, -C(0)-R , гидроксигруппу или -NR R , где
5 9
каждый R необязательно независимо замещен 1 -3 группами, выбранными из R , R%Rn;
15 R6 обозначает азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил,
морфолинил, аминогруппу, Ci-Сз-алкиламиногруппу или С1-С3-диалкиламиногруппу;
7 8
R и R° каждый независимо обозначает водород, СрСз-алкил или -S(0)2Ci-Сб-алкил;
20 R , R и R независимо выбраны из группы, включающей:
(a) -Н,
(b) -ОН,
(c) галоген,
(d) -CN, 25 (е) -CF3,
(f) Ci-Сб-алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из
12 13
группы, включающей -ОН, -N(R )(R ), фенил, бензил, фенетил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, -С(0)-3-6-членный
гетероцикл, Ci-Сб-алкоксигруппу, -8(0)пС1-Сб-алкил, -CO2R , галоген, -CN или 30 -C(0)N(R12)(R13),
(g) Ci-Сб-алкоксигруппу,
(g)
(h) -N(R12)(R13),
(i) -8(0)2С,-С6-алкил,
(j) -C02R12,
(k) -C(0)N(R,2)(R13), (1) -S(0)2N(R12)(R13),
(m) оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или тиоморфолинилдиоксид, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из -ОН, С]-Сб-алкила, Ci-Сб-алкилгидроксигруппы, С\-C6-aлкил-C02R12, -8(0)пС,-С6-алкила, оксогруппы, -C(0)N(R12)(R13) и -C02R12,
(п') оксогруппу,
(о) -С(0)-СгСз-алкил,
(р) -С(0)-3- 6-членный гетероцикл, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы и СрСб-алкоксигруппы, (q) -OR12,
(г) имидазолил, пирролил, пиразолил, тиенил или фуранил;
12 13
R HR каждый независимо выбран из группы, включающей-Н,-С 1-Сб-алкил, -С(0)-С1-Сб-алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и 3-6-членную гетероциклическую группу, где каждая из указанных групп необязательно независимо содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей -ОН, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, -C(0)N(R14)(R15), -8(0)пС1-Сб-алкил, CN, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -C02R14, CF3, 3-6-членный гетероцикл, галоген; или
R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее 1-3 заместителя, выбранных из -ОН, CN, СрСб-алкоксигруппы или оксогруппы;
14 15
R и R каждый независимо выбран из -Н и -Ci-Сб-алкила; п = 2;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
В шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанной в приведенном выше первом или втором варианте осуществления, в которой:
1 2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил или тетрагидропиранил, каждый из которых необязательно
независимо замещен 1 -2 группами, выбранными из метила и фтора; з
R обозначает пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, где з
каждый R необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из метила, -CN, -NH-СНз и аминогруппы; R4 обозначает водород;
R5 обозначает фенил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, дигидропиридинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолопиримидинил,
7 8 5
имидазопиридинил, индазолил или -NR R , где каждый R необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из R9, R10 и R11;
7 8
R HR каждый независимо обозначает водород или С 1-С3-алкил; R , R и R независимо выбраны из группы, включающей:
(a) -Н,
(b) -ОН,
(c) галоген,
(d) -CN,
(e) -CF3,
(f) Cj-Сб-алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из
12 13
группы, включающей -ОН, -N(R )(R ), фенил, бензил, фенетил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, -С(0)-3-6-членный гетероцикл, Ci-Сб-алкоксигруппу, ^(О^С^-Сб-алкил, -C02R12, галоген, -CN или -C(0)N(R12)(R13),
(g) Ci-Сб-алкоксигруппу,
(h) -N(R12)(R13),
(i) -8(0)2С1-С6-алкил,
(J) -C02R12,
(к) -C(0)N(R12)(R13), (1) -S(0)2N(R,2)(R13),
(m) оксетанил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или тиоморфолинилдиоксид, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из -ОН, Cj-Сб-алкила,
Ci-Сб-алкилгидроксигруппы, Ci-C6^iam-C02R , -8(0)2С1-С6-алкила, оксогруппы, -C(0)N(R12)(R13) и -C02R12,
(п') оксогруппу,
(о) -С(0)-С!-Сз-алкил,
(р) -С(0)-пиперидинил или -С(0)-пирролидинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы и Ci-Сб-алкоксигруппы,
(q) -OR12,
(г) имидазолил, пирролил или пиразолил;
12 13
R и R каждый независимо выбран из группы, включающей -Н, -Ci-Cg-алкил, -С(0)-С1-Сб-алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и 3-6-членную гетероциклическую группу, где каждая из указанных групп необязательно независимо содержит 1 -3 заместителя, выбранных из группы, включающей -ОН, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, -C(0)N(R,4)(R15), -8(0)2С1-Сб-алкил, CN, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CO2R14, CF3, 3-6-членный гетероцикл, галоген; или
R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее 1-3 заместителя, выбранных из -ОН, CN, СрСб-алкоксигруппы или оксогруппы;
14 15
R и R каждый независимо выбран из -Н и -СрСб-алкила; или к его фармацевтически приемлемой соли.
В седьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, описанному в предыдущем варианте осуществления, в котором R1
и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил; или к его фармацевтически приемлемой соли.
В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к
соединению, описанному в приведенном выше шестом варианте осуществления, п 1 "2
в котором кик вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тетрагидропиранил; или к его фармацевтически приемлемой соли.
В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, описанному в приведенном выше шестом варианте осуществления, в котором R3 выбран из
H\J~ XJ' XJ~ и A.N
H2N N H2N N , H2N N H2N N
или к его фармацевтически приемлемой соли.
10 В десятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к
соединению, описанному в приведенном выше шестом варианте осуществления, в котором R5 выбран из группы, включающей имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, индазолил, дигидропиридинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил,
15 пиридазинил, пирролидинил и фенил, где каждый R5 необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из R9, R10 и R11; или к его фармацевтически приемлемой соли.
В одиннадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, описанному в приведенном выше шестом варианте
5 7 8
20 осуществления, в котором R обозначает -NR R , необязательно замещенный 1 -3 группами, выбранными из R9, R10 и R11; или к его фармацевтически приемлемой соли.
В двенадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, описанному в приведенном выше шестом варианте осуществления, 25 в котором:
1 2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил или тетрагидропиранил;
R выбран из
Н21\Г H2N N
R обозначает водород;
R5 выбран из группы, включающей имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, индазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролидинил и фенил, где
5 9
каждый R необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из R , R1%R11;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
В тринадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, описанному в приведенном выше шестом варианте осуществления, в котором:
1 2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил или тетрагидропиранил;
R выбран из
H2N
H2N'
R обозначает водород;
5 7 8
R обозначает -NR R , необязательно замещенный 1 -3 группами,
r- D9 D10 nll
выбранными из R , R и R ;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
В другом наиболее широком первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы IA:
в которой:
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сз-Сю-карбоциклическое кольцо или 5-11-членное гетероциклическое кольцо,
где каждый карбоцикл или гетероцикл необязательно независимо замещен 1 -2
группами, выбранными из Cj-Сб-алкила и галогена; з
R обозначает 5-11-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3
гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, где каждый R необязательно независимо замещен 1-3 аминогруппами;
R обозначает водород, Ci-Сз-алкил или галоген; R5 обозначает 5-11-членный гетероарил, необязательно независимо замещенный 1-3 Ci-Сб-алкильными группами;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IA), описанной в приведенном выше наиболее широком варианте осуществления, в которой:
1 2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
циклопропил, циклобутил, циклопентил, тетрагидрофуранил,
тетрагидропиранил, где каждый карбоцикл или гетероцикл необязательно
независимо замещен 1-2 группами, выбранными из Cj-Сб-алкила и галогена; з
R обозначает пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, где з
каждый R необязательно независимо замещен 1-3 аминогруппами; R4 обозначает водород;
R5 обозначает пирролил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, индазолил, где каждый R5 необязательно замещен 1-3 Ci-Сб-алкильными группами;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IA), описанной в любом из приведенных выше вариантов осуществления, в которой R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил или тетрагидропиранил; или к его фармацевтически приемлемой соли.
В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к
соединению формулы (IA), описанной в любом из приведенных выше вариантов
осуществления, в которой R3 обозначает пиримидинил, замещенный
аминогруппой; или к его фармацевтически приемлемой соли.
5 В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к
соединению формулы (IA), описанной в любом из приведенных выше вариантов
осуществления, в которой R5 обозначает пиразолил или пиридинил, каждый из
которых необязательно замещен 1-3 Ci-Сз-алкильными группами; или к его
фармацевтически приемлемой соли.
10 В шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к
соединению формулы (IA), описанной в приведенном выше втором варианте осуществления, в которой:
1 2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
циклобутил или тетрагидропиранил;
15 R обозначает пиримидинил, замещенный аминогруппой;
R обозначает Н;
R5 обозначает пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 метильными группами;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
20 Ниже приведены типичные соединения, предлагаемые в настоящем
изобретении, которые можно получить в соответствии с общими схемами синтеза, примерами и по методикам, известным в данной области техники.
Пример
Структура
Название
N N °
Л J
H2N N
5-[5-(1-{5-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
N N
Л J
H2N N
5-(5- {1 -[5-( 1 Н-пиразол-З-ил)-1,2,4-оксад иазол-3 -ил ] циклобутил }п иридин-2-ил)пиримидин-2-амин
H;N N
5-(5-{ 1-[5-(3-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил ] цикл обутил }пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
Л J
H2N N
5-(5- {1 -[5-(4-метилфенил)-1,2,4-
оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридин-
2-ил)пиримидин-2-амин
A J
H2N N
5-[5-(1-{5-[4-(метилсульфонил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
N^r^N 0 /
A J
H2N N
5-[5-(1-{5-[6-(этиламино)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил} циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
5-[5-(1-{5-[6-
(циклопропиламино)пиридин-З-ил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
Пример
Структура
Название
\/ NH,
Л J
H2N N
5-(5-{ 1 -[5-(5-амино-1 Н-пиразол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
Л J ° \
H2N N
5-[5-(1-{5-[3-(метилсульфонил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
H2N N
1 - {[5-(3- {1 -[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]амино}-2-метилпропан-2-ол
iiN оЧ
H2N N ^ °
этил-1Ч-[5-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]глицинат
N N U H2N N
5-(5 - {1 -[5-( 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
Л J
H2N N
5-(5- {1 -[5-(диметиламино)-1,2,4-
оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридин-
2-ил)пиримидин-2-амин
Ст N 0 ноЧ
N-[5-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]глицин
Пример
Структура
Название
л J
H2N N
4-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил] циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензолсульфонамид
IJ H0-t
H2N N
1 -({[5-(3- {1 -[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3 -ил ]циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]амино}метил)циклопропанол
NH,
Л J
H2N N
3-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензолсульфонамид
H2N N F F
5-[5-( 1 - {5-[ 1 -метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
X J
H2N N
2-{[5-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]амино} -2-метилпропан-1 -ол
jj J N HCW
H2N
2- {[5-(3- {1 -[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]окси}этанол
^ X J J y^j
N^V^N N^0 N
Д J
5-(5 - {1 - [541,3-тиазол-4-ил)-1,2,4-
оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридин-
2-ил)пиримидин-2-амин
Пример
Структура
Название
Д N-r> N N N U
Л J
H2N N
5-(5-{1-[5-(1,3-оксазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] циклобутил }пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
H2N N
5-(5-{ 1 -[5-(пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
Л J
H2N N
5-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он
Л J
H2N N
5-(5- {1 -[5-(имидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
Л J
H2N N
5-[5-( 1 - {5-[ 1 -(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
О У^ои ^ДД lo> ^N
л J
H2N N
2-[4-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил] циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]пропан-1-ол
^ДД IcT^
л J
H2N N
2-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]-2-метилпропан-1 -ол
N N u
Л J
H2N N
5-[5-( 1 - {5-[6-( 1 Н-имидазол-1 -ил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
Пример
Структура
Название
л J
H2N N
4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил )пиридин-3-ил] циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенол
H2N N"
2-{[5-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил] циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]амино} пропан-1,3-диол
1-[5-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]-1М,Ы-диметил-Ь-пролинамид
1-[5-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]-Ь-пролин
A J 0 о
H2N N /
метил-1-[5-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]-Ь-пролинат
/\ S <^ N
л J
H2N N
5-(5-{1-[5-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
метил-(2к)-1 -[5-(3- {1 -[6-(2-
аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-
ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-
ил)пиридин-2-ил]пиперазин-2-
карбоксилат
метил-(28)-4-[5-(3-{1-[6-(2-
аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-
ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-
ил)пиридин-2-ил]пиперазин-2-
карбоксилат
Пример
Структура
Название
XT"
H2N N
метил-(2к)-4-[5-(3-{ l-[6-(2-
аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-
ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-
ил)пиридин-2-ил]пиперазин-2-
карбоксилат
H2NV 0
(2S)-4-[5-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-2-карбоновая кислота
H2N N 0
(2R)-4-[5-(3- {1 -[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-2-карбоновая кислота
Л J
H2N N
(3R)-1 -[5-(3- {1 -[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ол
H2N N
(2R)-l-{[5-(3-{l-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]амино}пропан-2-ол
H2N N
{(2R)-l-[5-(3-{l-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил] циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5 -ил)пиридин-2-ил]пирролидин-2-ил}метанол
^b <^H /=N H
Л J ч
H2N N
(2S)-l-{[5-(3-{l-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]амино}пропан-2-ол
N^Y^N 0 0-\ H2N N
этил-3-{4-[5-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил] пиперазин-1 -ил}пропаноат
Пример
Структура
Название
Л J
H2N N
(38)-1-[5-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ол
Л J
H2N N
5-[5-(1-{5-[6-(1,1-
диоксидотиоморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
\У -м г \ д
11 \Г JrNv_y о
Л J
H2N N
5-{5-[1-(5-{6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3-ил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил]пиридин-2-ил}пиримидин-2-амин
N^V^N ° ДЛ H2N-%^ 0
5-(5-{1-[5-(6-{[2-
(метил сульфонил)этил]амино} пиридин -3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклобутил} пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
N^V^N ° 0
Л J
H2N N
5-{5-[1-(5-{6-[3-
(метилсул ьфонил)пирролидин-1 -ил]пиридин-3-ил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил]пиридин-2-ил}пиримидин-2-амин
/\ OH
Л J
H2N N
3- {4-[5-(3- {1 -[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил] пиперазин-1 -ил} пропановая кислота
Л J
H2N N
1 -[4-(3- {1 -[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]-2-метилпропан-2-ол
H2N N
5-[5-( 1 - {5-[ 1 -(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил )пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
Пример
Структура
Название
/\ Л. J N-ri V
Л J
H2N N
5-{5-[l-(5-{5-[(2-
метоксиэтил)амино]пиразин-2-ил}-1,2,4-оксадиазол-З-ил)циклобутил]пиридин-2-ил} пиримидин-2-амин
Л J
H2N N
5-[5-(1-{5-[5-(этиламино)пиразин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил }циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
/^XXn /=N HN^
Л J
H2N N
2-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]-М-метилацетамид
^^JX^N /^N 0
X J
H2N N
2-[4-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]-1\Г,М-диметилацетамид
л J
H2N N
5-[5-( 1 -{5-[5-(пиперазин-1 -ил)пиразин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил }циклобутил)пиридин-2-ил ] пиримидин-2-амин
N-VV N~°
Л J
H2N N
5-[5-( 1 - {5-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиразин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
N N U H2N N
5-[5-( 1 - {5-[4-(пиперазин-1 -ил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил }циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
N N 0
Л J
H2N N
5-(5- {1 -[5-( 1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил] циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
Пример
Структура
Название
N N u \
X J '
H2N N
5 -[5 -(1 - {5 -[ 1 -(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} цикл обутил )пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
N^y^N 0 JY H2NAN^ 0 0H
2-[4-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]цикл обутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]-2-метилпропановая кислота
N N ° J
X ) F H2N N
5-[5-( 1 - {5-[ 1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
л J
H2N N
5-[5-( 1 - {5-[ 1 -(2-фторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
N N U F H2N N
5-[5-(1-{5-[1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} циклобутил )пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
^O^ON^/^N F
N N u F
Л J
H2N N
5-[5-( 1 - { 5-[ 1 -(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} циклобутил )пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
N N U 1
Л J 0ANH2 H2N N 2
2-[4-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]ацетамид
H2N N 0
5-{5-[1-(5-{1-
[(метилсульфонил)метил]-1 Н-пиразол-4-ил} -1,2,4-оксадиазол-З-ил)циклобутил]пиридин-2-ил}пиримидин-2-амин
Пример
Структура
Название
Л J
H2N N
5-(5-{4-[5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-
оксадиазол-3-ил]тетрагидро-2Н-пиран-
4-ил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
Л J
H2N N
5-(5- {1 -[5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил] циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
H2N N
5-(5-{ 1-[5-(6-метилпиридин-3-ил)-
1,2,4-оксадиазол-З-
ил] циклобутил}пиридин-2-
ил)пиримидин-2-амин
\/ н
X J
H2N N
5-(5- {1 -[5-( 1 Н-имидазол-4-ил)-1,2,4-
оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридин-
2-ил)пиримидин-2-амин
H2N N
5-(5- {1 -[5-(пирролидин-1 -ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил ] циклобутил }пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
Л J 0
H2N N
3-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил] циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1 -метилпиридин-2(1Н)-он
N N U / H2N N
5-(5-{ 1-[5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-
1,2,4-оксадиазол-З-
ил] циклобутил}пиридин-2-
ил)пиримидин-2-амин
Л J H2N N
5-(5-{1-[5-(1Н-индазол-5-ил)-1,2,4-
оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридин-
2-ил)пиримидин-2-амин
Пример
Структура
Название
<СУ н
Л J
H2N N
5-(5-{ 1 -[5-(3-метил-1 Н-пиразол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
пАсНГ
N N U
Л J
H2N N
метил-5-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-карбоксилат
N N и
Л J
H2N N
2-[5-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]пропан-2-ол
H2N N
5-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил] циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-карбонитрил
N^Y N ° _/
л J Cl
H2N N
5-(5-{ 1 -[5-(2-хлорпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]циклобутил} пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
N N U /
Л J
H2N N
5-(5-{1-[5-(2-метилпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
H2N N
5-(5- {1 -[5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил] циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
Пример
Структура
Название
Л J
H2N N
5-(5-{1 -[5-(пиРиДин-4-ил)-J 2,4-оксадиазол-3 -ил]циклобутил} пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
H2N N
5-(5-{ 1-[5-(4-хлорпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] циклобутил} пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
л J
H2N N
5-[5-(1-{5-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
N N U
Л J
H2N N
5-(5-{1-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] цикл обутил }пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
N OH
H2N N
4-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил )пирид ин-3 -ил ] цикл обутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ол
л J
HjN N
5-(5- {1 -[5-(пиримидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил] циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
A J °
H2N N
5-(5-{1-[5-(2-метоксипиридин-4-ил)-
1,2,4-оксадиазол-З-
ил]циклобутил}пиридин-2-
ил)пиримидин-2-амин
Пример
Структура
Название
Л J
H2N N
5-(5-{1-[5-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
л J
H2N N
3-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2( 1 Н)-он
Л #1 °\
НГЫ N
5-(5-{ 1-[5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
H2N N
3-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-ол
л J
H2N N
5-(5- {1 -[5-( 1,3-оксазол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] циклобутил} пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
л J
H2N N
5-(5- {1 -[5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,2,4-
оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридин-
2-ил)пиримидин-2-амин
100
N ^Y N U
Л J
H2N N
5-(5-{ 1-[5-(пиримидин-5-ил)-1,2,4-
оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридин-
2-ил)пиримидин-2-амин
Пример
Структура
Название
101
л J
H2N N
5-(5-{1-[5-(2-метилпиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
102
Л J
HjH N
5-(5- {1 -[5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
103
N Yf N / H2N N
5-(5-{1-[5-(3,5-диметил-Ш-пиразол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
104
Л J
H2N N
5-(5-{ 1 -[5-(пиридазин-4-ил)-1,2,4-
оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридин-
2-ил)пиримидин-2-амин
105
/\ H2N
A J
H2N N
5-(5-{1-[5-(2-аминопиридин-3-ил)-
1,2,4-оксадиазол-З-
ил] циклобутил}пиридин-2-
ил)пиримидин-2-амин
106
II j H2N H2N N
5-(5-{1-[5-(4-аминопиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
107
H2N N
3-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-4-ол
Пример
Структура
Название
108
л J
H2N N
5-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]цикл обутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2( 1 Н)-он
109
N N _У
5-[5-( 1 - {5-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил }циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
110
Л J
H2N N
5-[5-( 1 - {З^б-Сдиметиламино^иридин-З-ш^ЛДД-оксадиазол-З-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
111
Л J
H2N N
5-(5-{1-[5-(6-аминопиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
112
Л J
H2N N
5-[5-( 1 - {5-[6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
113
Л J
H2N N
5-[5-(1-{5-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
114
Л J
H2N N
5-[5-(1-{5-[6-(пропан-2-иламино)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
Пример
Структура
Название
115
л J
H2N N
2-{[5-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил] циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]амино}этанол
116
Л J
H2N N
2-{[5-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил](метил)амино} этанол
117
^XTX0A> Nw°-
Л J
H2N N
5-{5-[1-(5-{6-[(2-
метоксиэтил)(метил)амино]пиридин-3-ил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил]пиридин-2-ил } пиримидин-2-амин
118
^4/V-N /=N4 H
л J
H2N N
5-{5-[1-(5-{6-[(2-
метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-1,2,4-оксадиазол-З-ил)циклобутил]пиридин-2-ил}пиримидин-2-амин
119
N^Y N °
Л J
H2N N
5-[5-(1-{5-[6-
(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксад иазол-3-ил} циклобутил )пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
120
<=ААМ
X J
H2N N
5-(5- {1 -[5-( 1Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил] циклобутил }пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
121
Л J 1
H2N N
5-(5-{1-[5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
122
Y> Vb
Л J
H2N N
5-[5-(1-{5-[2-(метиламино)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил }циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
Пример
Структура
Название
123
л )
H2N N
5-(5- {1 - [5-( 1,3-тиазол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]циклобутил} пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
124
N YT N U / H2N N
5-(5- {1 -[5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил )-1,2,4-оксадиазол-З-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
125
/\ о
N Yf N U
Л J
H2N N
4-[5-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-2-он
126
Л J ~\
H2N N
5-[5-(1-{5-[2-(диметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
127
Л J
H2N N
5-(5- {1 -[5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-З-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
128
H2NAN*) Г >
о-'
5-[5-(1-{5-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил} цикл обутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
129
^ A N-Q ^N N N U
Л J
H2N N
5-(5- {1 -[5-(пиразин-2-ил)-1,2,4-
оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридин-
2-ил)пиримидин-2-амин
130
Л J
H2N N
5-(5-{1-[5-(5-метилпиразин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
Пример
Структура
Название
131
X J N~o N
Л J
H2N N
5-(5-{ l-[5-(l-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
132
X J
H2N N
5-(6- {1 -[5-( 1 Н-пиразол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил ] цикл обутил} пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин
133
<(\ H
r T if HJJ
Л J
H2N N
5-(6-{ 1-[5-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил] циклобутил}пиридин-3 -ил)пиримидин-2-амин
134
^AAN /=ч
H2N N
5-(6- {1 -[5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-
1,2,4-оксадиазол-З-
ил ] циклобутил}пиридин-3 -
ил)пиримидин-2-амин
135
л J
H2N N
5-(6-{ 1-[5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил ] циклобутил }пиридин-3 -ил)пиримидин-2-амин
136
AJ X
H2N N
5-(6-{4-[5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин
137
л Ji
H2N N
5-(6-{4-[5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-
оксадиазол-3-ил]тетрагидро-2Н-пиран-
4-ил}пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин
Пример
Структура
Название
138
N if H2N N
5-(6-{4-[5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-
оксадиазол-3-ил]тетрагидро-2Н-пиран-
4-ил}пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин
139
5fj N Ъ о
H2N N
5-[5-(1-{5-[1-(1,1-
диоксидотетрагидротиофен-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин
140
N у N ° / H2NAN^ О
5-{5-[1-(5-{ 1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил]пиридин-2-ил}пиримидин-2-амин
141
N V N U
X J ii
H2N N N
[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3 -ил] циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-З-ил)- 1 Н-пиразол-1 -ил]ацетонитрил
142
л J V
H2N N I
5- {5-[ 1 -(5- {1 -[2-(диметиламино)этил]-1 Н-пиразол-4-ил} -1,2,4-оксадиазол-З-ил)циклобутил]пиридин-2-ил}пиримидин-2-амин
143
N V N U 1 H2N N ^"j^
2-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]-Ы-трет-бутил-ТЧ-метилацетамид
144
N N U 1
Л J O^NH H2N N
2-[4-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]-Ы-трет-бетилацетамид
Пример
Структура
Название
145
H2N N
5-(5- {1 -[5-( 1 -оксетан-3-ил-1 Н-пиразол-4-ил)-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил]-циклобутил}-пиридин-2-ил)-пиразин-2-иламин
146
H2N N /ОН
1- [4-(3-{1-[6-(5-аминопиразин-2-ил)-
пиридин-3 -ил]-циклобутил} -
[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил]-
2- метилпропан-2-ол
147
Л J /V0
H,N N 1 2 NH2
3-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-
ил)-пиридин-3-ил]-циклобутил}-
[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил]-
2,2-диметилпропионамид
148
^O^C-N /^N
H2N N
3-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-
ил)-пиридин-3-ил]-циклобутил}-
[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил]-
2,2-диметилпропионитрил
149
H2N AN 0 NH2
2-[4-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил )-пиридин-3-ил]-цикл обутил}-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил]-изобутирамид
150
H2N AN H*N^
5-[5-(1-{5-[1-(2-амино-2-метилпропил)-1 Н-пиразол-4-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-циклобутил)-пиридин-2-ил]-пиримидин-2-иламин
151
H2N N N
2-[4-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-циклобутил}-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил]-2-метилпропионитрил
Пример
Структура
Название
152
H2N N
5- {1 -[5-( 1 -оксетан-3-ил-1 Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-циклобутил}-[2,3']бипиридинил-6'-иламин
153
[|*| N H2N N
1- (4-{3-[1-(6'-амино-
[2,3']бипиридинил-5-ил)-циклобутил]-
[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил} -пиразол-1 -ил)-
2- метилпропан-2-ол
154
Л J
H2N N
1-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-
пиридин-3 -ил] -циклобутил} -
[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-
155
N^V"N 0 1
и Л J HN 0 H2N N ^
2-[4-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-3 -ил]-цикл обутил} -[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил]-N-циклопропилацетамид
156
u мHN 0 H,N N 1
2-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-
ил)-пиридин-3 -ил ] -циклобутил} -
[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил]-
Ы-(тетрагидрофуран-2-илметил)-
ацетамид
157
u Л J HN 0 H2N N
2-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил )-пиридин-3-ил]-цикл обутил}-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1-ил]-N-изопропилацетамид
158
H2N N
2-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-
ил)-пиридин-3-ил]-циклобутил}-
[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил]-
N-этилацетамид
Пример
Структура
Название
159
^J> V/N /=N
^ХХХ0> Ам
N N U
H,N N 1
2-[4-(3-{ ^[б-^-аминопиримидин^-ил^пиридин-З-илЗ-циклобутил}-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил]-1ч1-метил-1Ч-(тетрагидрофуран-2-илметил)-ацетамид
160
,^A^AN H2N N ^
2-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-циклобутил}-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1-ил]-Ы-циклопропил-Ы-метилацетамид
161
^O^C-N /=N
H2N N 2-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил )-пиридин-3 -ил]-циклобутил} -[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил]-1 -(3 -метоксипиррол идин-1 -ил)-этанон
162
ГТТ AN,
H2N N
2-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-циклобутил}-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1-ил]-Ы-этил-Ы-метилацетамид
163
H2N N"'
2-(4-{3-[1-(6'-амино-[2,3']бипиридинил-5-ил)-циклобутил]-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил} -пиразол-1 -ил)-М,Ы-диметилацетамид
164
H2N N 0
2-[4-(3-{1-[6-(5-аминопиразин-2-ил)-
пиридин-3-ил]-цикл обутил }-
[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил]-
М,М-диметилацетамид
Пример
Структура
Название
165
HNAN /ОН
2- метил-1-[4-(3-{1-[6-(2-
метиламинопиримидин-5-ил)-пиридин-
3- ил]-цикл обутил} -[ 1,2,4]оксадиазол-
5-ил)-пиразол-1-ил]-пропан-2-ол
166
^O'ON /^N Ч
H2N
6'-амино-5-( 1 - {5-[ 1 -(2-гидрокси-2-
метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-
[ 1,2,4] оксадиазол-3-ил}-цикл обутил)-
[2,3']бипиридинил-5'-карбонитрил
167
H2N N
6'-амино-5- {1 -[5-( 1 -оксетан-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил]-циклобутил}-[2,3']бипиридинил-5'-карбонитрил
168
.N^AJ N-0 N-
метил-[5-(5-{1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил]-цикл обутил }-пиридин-2-ил)-пиразин-2-ил]-амин
169
H2N N^4
6-метил-5-(5-{ 1-[5-(1-оксетан-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-циклобутил} -пиридин-2-ил)-пиразин-2-иламин
170
H2N
[4-(3-{1-[6-(5-аминопиразин-2-ил)-пиридин-3 -ил]-цикл обутил} -[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1-ил]-ацетонитрил
171
H2N
5-[5-(1-{5-[1-(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-циклобутил)-пиридин-2-ил]-пиразин-2-иламин
Пример
Структура
Название
172
H2N NT^ /ОН
1-[4-(3-{1-[6-(5-амино-3-метшширазин-2-ил)-пиридин-3-ил]-цикл обутил }-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил]-2-метилпропан-2-ол
173
^O^ON /=N
HN N^
[4-(3- {1 -[6-(5-метиламинопиразин-2-ил)-пиридин-3-ил]-цикл обутил} -[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил]-ацетонитрил
174
H2N N
5-(5- {1 -[5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил]-циклобутил} -пиридин-2-ил)-пиразин-2-иламин
175
л J
H2N N
1-[4-(3-{1-[6-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-циклобутил}-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил]-2-метилпропан-2-ол
176
HN N
метил-[5-(5- {1 -[5-( 1 -оксетан-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-циклобутил} -пиридин-2-ил )-пиразин-2-ил]-амин
177
нЛ^ Гон
2-метил-1-[4-(3-{1-[6-(5-метиламинопиразин-2-ил)-пиридин-3-ил]-циклобутил} -[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил]-пропан-2-ол
или их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к любому из соединений, приведенных выше в таблице 1, или к его фармацевтически приемлемой соли.
По данным исследования связывания с FLAP и исследования ингибирования продуцирования LTB4 с использованием цельной крови человека, описанных в разделе, посвященном исследованию биологических характеристик, типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают активностью, описанной в таблице П.
Таблица II
Пример
Исследование связывания с
Исследование ингибирования
FLAP по методике СП А*,
продуцирования LTB4 с использованием
1С50 (нМ)
цельной крови человека, IC50 (нМ)
3,8
280
5,0
740
2,7
150
430
8,8
1100
5,8
830
690
2,0
2,9
320
650
2200
2,1
140
3,9
170
140
> 5000
280
2600
2200
8,7
> 5000
1,8
> 5000
9,2
530
2,6
250
2,5
140
430
1000
4,0
730
12,4
420
210
320
400
1,9
300
2,9
140
2,2
2600
1800
> 5000
5,9
1400
Пример
Исследование связывания с
Исследование ингибирования
FLAP по методике СП А*,
продуцирования LTB4 с использованием
1С50 (нМ)
цельной крови человека, IC50 (нМ)
110
790
3,2
3,7
3,3
7,7
> 5000
7,7
> 5000
1,2
170
2,7
100
3,1
750
2,4
3,4
170
2,2
140
3,7
180
2,7
150
4,8
150
2,6
180
2,6
2600
120
3,2
2,4
250
610
7,9
150
1,8
2,6
8,8
190
7,2
170
590
> 5000
7,4
200
9,5
6,1
160
7,6
170
150
2100
390
610
2300
460
4,5
210
580
920
490
4,7
220
4,0
5,5
160
790
Пример
Исследование связывания с
Исследование ингибирования
FLAP по методике СПА*,
продуцирования LTB4 с использованием
1С50 (нМ)
цельной крови человека, IC50 (нМ)
480
410
4,1
280
1000
1100
1000
7,3
490
2,7
180
7,0
140
330
130
2200
9,6
400
8,1
650
> 5000
7,3
1100
> 5000
> 5000
7,5
660
100
120
960
101
820
102
270
103
1000
104
2100
105
570
106
840
107
190
4000
108
720
109
1500
2,4
310
111
4,2
112
3,3
570
113
2,4
100
114
1,5
280
115
1,9
116
4,3
140
117
3,0
120
118
2,8
119
230
120
200
> 5000
121
1800
122
3800
123
790
124
210
125
1,8
160
126
> 5000
Пример
Исследование связывания с
Исследование ингибирования
FLAP по методике СПА*,
продуцирования LTB4 с использованием
1С50 (нМ)
цельной крови человека, IC50 (нМ)
127
640
128
2700
129
630
130
350
131
300
132
370
133
340
134
790
135
400
136
540
> 5000
137
580
3000
138
970
> 5000
139
340
140
141
142
250
143
260
144
190
145
8,3
146
147
340
148
200
149
160
430
150
370
151
152
100
153
190
154
170
590
155
550
156
620
157
560
158
100
550
159
510
160
540
161
250
1100
162
130
490
163
110
300
164
170
165
280
166
200
740
167
140
680
168
169
170
Пример
Исследование связывания с
Исследование ингибирования
FLAP по методике СП А*,
продуцирования LTB4 с использованием
1С50 (нМ)
цельной крови человека, IC50 (нМ)
171
172
173
174
175
830
620
176
177
160
* СПА = сцинтилляционный проксимальный анализ
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим в качестве активного вещества одно или большее количество 5 соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых производных, необязательно в комбинации с обычными инертными наполнителями и/или носителями.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также включают их изотопно-меченые формы. Изотопно-меченая форма активного агента 10 комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, идентична указанному
активному агенту, но отличается тем, что один или большее количество атомов указанного активного агента заменены на атом или атомы, обладающие атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового числа указанного атома, который обычно обнаруживается в природе. Примеры 15 изотопов, которые имеются в продаже и которые можно включить в активный агент комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, по хорошо известным методикам, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода,
, , , 2ТТ 3Т1 13^ 14~ 15хт 18-. 17~ 31та 32" 35с
фосфора, фтора и хлора, например, Н, Н, С, С, N, О, О, Р, Р, S,
18 36
F и С1 соответственно. Активный агент комбинации, предлагаемой в 20 настоящем изобретении, его пролекарство или фармацевтически приемлемая
соль любого из них, которые содержат один или большее количество указанных выше изотопов и/или других изотопов других атомов, входят в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение включает применение любых из описанных выше 25 соединений, содержащих один или большее количество асимметрических атомов углерода, которые могут представлять собой рацематы и рацемические смеси,
отдельные энантиомеры, смеси диастереоизомеров и отдельные диастереоизомеры. Изомеры следует понимать, как означающие энантиомеры и диастереоизомеры. Все такие изомерные формы этих соединений явно включены в настоящее изобретение. Каждый стереогенный атом углерода может 5 находиться в R- или S-конфигурации, а соединение может включать комбинацию конфигураций.
Некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут существовать более чем в одной таутомерной форме. Настоящее изобретение включает способы, в которых применяются все такие таутомеры.
10 Все термины при использовании в описании настоящего изобретения, если
не указано иное, следует понимать в их обычных значениях, известных в данной области техники. Например, "Ci-Сб-алкоксигруппа" означает Ci-Сб-алкил, содержащий концевой атом кислорода, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, бутоксигруппа. Все алкильные, алкенильные и алкинильные
15 группы следует понимать, как разветвленные или неразветвленные, если это возможно в структуре и если не указано иное. Другие более конкретные определения приведены ниже:
Термин "алкил" означает и разветвленные, и неразветвленные алкильные группы. Следует понимать, что любой комбинированный термин, содержащий
20 приставку "алк" или "алкил", означает аналоги, соответствующие приведенному выше определению "алкила". Например, такие термины, как "алкоксигруппа", "алкилтиогруппа" означают алкильные группы, связанные со второй группой через атом кислорода или серы. "Алканоил" означает алкильную группу, присоединенную к карбонильной группе (С=0).
25 Во всех алкильных группах или углеродных цепях один или большее
количество атомов углерода необязательно могут быть заменены гетероатомами, такими как О, S или N. Следует понимать, что, если N не является замещенным, то он представляет собой NH. Также следует понимать, что в разветвленной или неразветвленной углеродной цепи гетероатомы могут заменять концевые атомы
30 углерода или внутренние атомы углерода. Такие группы могут быть замещены, как это описано выше в настоящем изобретении, группами, такими как оксогруппа, что приводит к таким определениям, но не ограничивается только ими, как: алкоксикарбонил, ацил, амидная группа и тиооксогруппа.
При использовании в настоящем изобретении "азот" и "сера" включают любую окисленную форму азота и серы и кватернизованную форму любого основного атома азота. Например, для -S-Ci-Сб-алкильного радикала, если не указано иное, это следует понимать и как включение -8(0)-С1-Сб-алкила и -5 8(0)2-С1-Сб-алкила.
Термин Ci-Сз-гидроксигруппа также означает Ci-Сз-алкилгидроксигруппу или Ci-Сз-алкил-ОН.
Термин "Сз-Сю-карбоцикл" или "Сз-Сю-Циклоалкил" означает неароматический 3-10-членный (но предпочтительно 3-6-членный)
10 моноциклический карбоциклический радикал или неароматический 6-10-
членный конденсированный бициклический, мостиковый бициклический или спироциклический карбоциклический радикал. Сз-Сю-Карбоцикл может быть насыщенным или частично ненасыщенным и карбоцикл может быть присоединен через любой атом цикла, если это приводит к образованию
15 стабильной структуры. Неограничивающие примеры 3-10-членных моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептанил, циклогептенил и циклогексанон. Неограничивающие примеры 6-10-членных конденсированных бициклических карбоциклических радикалов включают
20 бицикло[3.3.0]октан, бицикло[4.3.0]нонан и бицикло[4.4.0]деканил
(декагидронафталинил). Неограничивающие примеры 6-10-членных мостиковых бициклических карбоциклических радикалов включают бицикло[2.2.2]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил и бицикло[3.2.1]октанил. Неограничивающие примеры 6-10-членных спироциклических карбоциклических радикалов включают, но не
25 ограничиваются только ими, спиро[3,3]гептанил, спиро[3,4]октанил и спиро[4,4]гептанил.
Термин "Сб-Сю-арил" или "арил" означает ароматические углеводородные кольца, содержащие от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Термин С^-Сю-арил включает моноциклические кольца и бициклические кольца, где по меньшей
30 мере одно из колец является ароматическим. Неограничивающие примеры Сб-Сю-арилов включают фенил, инданил, инденил, бензоциклобутанил,
дигидронафтил, тетрагидронафтил, нафтил, бензоциклогептанил и бензоциклогептенил.
Термин "5-11-членный гетероцикл" означает стабильный неароматический 4-8-членный моноциклический гетероциклический радикал или стабильный неароматический 6-11-членный конденсированный бициклический, мостиковый бициклический или спироциклический гетероциклический радикал. 5-11-членный гетероцикл состоит из атомов углерода и одного или большего количества гетероатомов, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероцикл может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Неограничивающие примеры неароматических 4-8-членных моноциклических гетероциклических радикалов включают тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, дигидропиридинил, пиранил, тетрагидропиранил, диоксанил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-1Х,6-тиоморфолинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и азепинил. Неограничивающие примеры неароматических 6-11-членных конденсированных бициклических радикалов включают октагидроиндолил, октагидробензофуранил и октагидробензотиофенил. Неограничивающие примеры неароматических 6-11-членных мостиковых бициклических радикалов включают 2-азабицикло[2.2.1]-гептанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил и 3-азабицикло[3.2.1]октанил. Неограничивающие примеры неароматических 6-11-членных спироциклических гетероциклических радикалов включают 7-азаспиро[3,3]гептанил, 7-спиро[3,4]-октанил и 7-азаспиро[3,4]октанил.
Термин "5-11-членный гетероарил" следует понимать, как означающий ароматический 5-6-членный моноциклический гетероарил или ароматический 711-членное гетероарильное бициклическое кольцо, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, где гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, таких как N, О и S. Неограничивающие примеры 5-6-членных моноциклических гетероарильных колец включают фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиразолил, пирролил, имидазолил, тетразолил, триазолил, тиенил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил и пуринил. Неограничивающие примеры 711-членных бициклических гетероарильных колец включают бензимидазолил, хинолинил, дигидро-2Н-хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, индазолил,
тиено[2,3-с1]пиримидинил, индолил, изоиндолил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, бензофуранил, бензопиранил, бензодиоксолил, бензоксазолил и бензотиазолил.
Следует понимать, что от 1 до 3 кольцевых атомов углерода в каждом из Сз-Сю-карбоциклических колец, 5-11-членных гетероциклических колец, неароматических фрагментов бициклических арильных колец и неароматических фрагментов бициклических гетероарильных колец независимо могут быть заменены карбонильным, тиокарбонильным или иминильным фрагментом, т.е. с
8 8
помощью -С(=0)-, -C(=S)- и -C(=NR )- соответственно, где R является таким, как определено выше.
Термин "гетероатом" при использовании в настоящем изобретении следует понимать, как означающий атомы, отличающиеся от атомов углерода, такие как О, N и S.
Термин "галоген" при использовании в настоящем описании следует понимать, как означающий бром, хлор, фтор или йод. Определения "галогенированный", "частично или полностью галогенированный"; "частично или полностью фторированный"; "замещенный одним или большим количеством атомов галогенов" включают, например, моно-, ди- или тригалогенпроизводные по одному или большему количеству атомов углерода. Для алкила неограничивающими примерами являются -CH2CHF2, -CF3 и т.п.
Каждый алкил, карбоцикл, гетероцикл или гетероарил, или их аналоги, описанные в настоящем изобретении, следует понимать, как необязательно частично или полностью галогенированные.
Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются только такие, которые предполагаются "химически стабильными", что должно быть очевидно для специалистов в данной области техники. Например, соединение, которое содержит "свободную валентность", или "карбанион" не является соединением, соответствующим способам, раскрытым в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (I). "Фармацевтически приемлемое производное" означает любую фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, или любое другое соединение, которое после введения пациенту способно образовать (прямо или косвенно) соединение, применимое в настоящем
изобретении, или его фармакологически активный метаболит, или фармакологически активный остаток. Фармакологически активный метаболит следует понимать, как означающий любое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, способное к ферментативному или химическому 5 метаболизму. Он включает, например, гидроксилированные или окисленные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную,
10 бромистоводородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую, и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые сами по себе не
15 являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать при получении солей, использующихся в качестве промежуточных продуктов при получении соединений и их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла (например, натрия), щелочноземельного металла (например,
20 магния), аммония и Ы-(С1-С4-алкил)4+.
Кроме того, в объем настоящего изобретения входит применение пролекарств соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Пролекарства включают такие соединения, которые после простого химического превращения изменяются с образованием соединений, предлагаемых в настоящем
25 изобретении. Простые химические превращения включают гидролиз, окисление и восстановление. Точнее, если пролекарство вводится пациенту, то пролекарство может превратиться в соединение, раскрытое выше в настоящем изобретении, и тем самым обеспечить необходимое фармакологическое воздействие.
30 Соединения формулы I можно получить с помощью общих методик
синтеза, описанных ниже, которые также являются частью настоящего изобретения.
ОБЩИЕ МЕТОДИКИ СИНТЕЗА
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I). На всех схемах, если не указано иное, R1, R2, R3, R4 и R5 в приведенных ниже формулах обладают теми же значениями, что и R , R , R , R и R5 в формуле (I), предлагаемой в настоящем изобретении и описанной выше в настоящем изобретении.
Оптимальные условия проведения реакций и длительность реакций могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов. Если не указано иное, то растворители, температуры, давления и другие условия проведения реакций могут быть легко выбраны специалистом с общей подготовкой в данной области техники. Конкретные методики приведены в разделе "Примеры синтеза". Обычно за протеканием реакции при необходимости можно следить с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) или ЖХ-МС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия), и промежуточные продукты и конечные продукты можно очистить с помощью хроматографии на силикагеле и/или путем перекристаллизации.
Приведенные ниже примеры являются иллюстративными и, как понятно специалисту в данной области техники, конкретные реагенты или условия можно менять в соответствии с тем, что необходимо для конкретных соединений, без проведения слишком большого объема исследований. На приведенных ниже схемах используемые исходные вещества и промежуточные продукты имеются в продаже или специалисты в данной области техники легко получат их из имеющихся в продаже веществ.
Соединения формулы (I) можно синтезировать в соответствии со схемой 1:
RaO-B RbO
?Й5
Схема 1
Как показано на схеме 1, реакция соединения формулы II с бороновой кислотой или с соответствующим эфиром бороновой кислоты, представленным 5 на приведенной выше схеме, в подходящем растворителе в присутствии
подходящего катализатора дает соединение формулы (I). Ra и Rb обозначают водород или Ra и Rb вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5- - 6-членное кольцо, необязательно замещенное 2-4 метальными группами.
10 Альтернативно, реакция соединения формулы II с дибораном при
стандартных условиях проведения реакции дает соединение формулы III.
Реакция сочетания промежуточного продукта формулы III с галогенидом или з
трифлатом R X в подходящем растворителе в присутствии подходящего катализатора дает соединение формулы (I). X обозначает хлор, бром, трифлат 15 или йод.
Соединения формулы (I) можно получить в соответствии со схемой 2:
R5COCI
или R5COOH
Схема 2
Как показано на схеме 2, реакция соединения формулы IV с хлорангидридом кислоты R5COCl в подходящем растворителе в присутствии подходящего основания дает соединение формулы (I).
Альтернативно, реакция соединения формулы IV с кислотой R5COOH в подходящем растворителе в присутствии карбонилдиимидазола или другого подходящего реагента сочетания с образованием амида, дает соединение формулы (I).
Кроме того, реакция соединения формулы IV с ангидридом содержащей трихлорметильную группу кислоты, дает соединение формулы (I), в которой R5 обозначает трихлорметил. Затем трихлорметильную группу можно превратить в другую группу по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Промежуточный продукт формулы II можно синтезировать так, как показано на схеме 3:
Х-(СН2)П-Х
основание
R5COCI
или R5COOH
NH2OH
R5-H
. ^4 4 N N R
Как показано на схеме 3, реакция нитрила формулы V с дигалогенидом формулы VI, в которой один из атомов углерода алкильной цепи необязательно может быть заменен на О, S или N, в подходящем растворителе в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, дает замещенный нитрил
1 2
формулы VII. R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сз-С8-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо. X обозначает хлор, бром или йод. Реакция соединения формулы VII с гидроксиламином при стандартных условиях проведения реакции дает соединение формулы VIII. Реакция соединения формулы VIII с хлорангидридом кислоты R5COCl в подходящем растворителе в присутствии подходящего основания дает соединение формулы П. Альтернативно, реакция соединения формулы VIII с кислотой R5COOH в подходящем растворителе в присутствии карбонилдиимидазола или другого подходящего реагента сочетания с образованием амида, дает соединение формулы П.
Промежуточный продукт формулы VIII также можно превратить в содержащий трихлорметильную группу промежуточный продукт формулы IX путем реакции с таким реагентом, как ангидрид содержащей трихлорметильную группу кислоты, при стандартных условиях. Реакция промежуточного продукта IX с R5H, где R5H содержит первичную или вторичную аминогруппу, в подходящем растворителе дает промежуточный продукт формулы И.
Промежуточный продукт формулы IV можно синтезировать в соответствии со схемой 4:
Схема 4
Как показано на схеме 4, реакция нитрила формулы VII с бороновой кислотой или с соответствующим эфиром бороновой кислоты, представленным на приведенной выше схеме, в подходящем растворителе, в присутствии подходящего катализатора дает соединение формулы X. Ra и Rb обозначают водород или Ra и Rb вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены,
образуют 5-6-членное кольцо, необязательно замещенное 2-4 метальными
группами. Альтернативно, сочетание можно провести путем реакции R -(8п(СНз)з)2 с исходным веществом формулы VII в присутствии подходящего катализатора и получить соединение формулы X. Реакция соединение формулы X с гидроксиламином при стандартных условиях проведения реакции дает соединение формулы IV.
Промежуточный нитрил формулы XIII можно синтезировать в соответствии со схемой 5:
XI XIII
Схема 5
Как показано на схеме 5, реакция дигалогенида формулы XI с нитрилом формулы XII при стандартных условиях проведения реакции в присутствии подходящего основания дает промежуточный продукт формулы XIII. Промежуточный продукт формулы XIII можно превратить в соединение формулы (IA) по последовательности реакций, представленных на схеме 3.
Соединения формулы (IA) можно синтезировать в соответствии с любой из приведенных выше схем с использованием соответствующих исходных веществ и реагентов.
Для получения дополнительных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно использовать последующую модификацию исходного продукта формулы (I) и (IA) по методикам, известным в данной области техники, таким как алкилирование гетероциклов, и описанным в приведенных ниже примерах,.
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА
Ниже приведены типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые можно получить в соответствии с общими схемами синтеза, примерами и по методикам, известным в данной области техники.
Получение промежуточных продуктов
Промежуточные нитрилы
Синтез 1 -(6-хлорпиридин-З -ил)циклобутанкарбонитрила (промежуточный продукт 1-1.1)
К раствору соединения R1 (65 г, 0,426 моля) в ДМФ (N,N-диметилформамид) (500 мл) при 0°С в течение 20 мин порциями добавляют NaH (60% суспензия в масле, 37,5 г, 0,937 моля). Смесь перемешивают в течение еще 20 мин и добавляют R2 (44,1 мл, 0,435 моля). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Затем реакцию останавливают путем добавления воды (200 мл) и смесь концентрируют в вакууме. Остаток подвергают распределению между этилацетатом (EtOAc) и насыщенным водным раствором ЫаНСОз и фазы разделяют. Органическую фазу сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (Si02, 20-60% этилацетата/гептан) и получают промежуточный продукт 1-1.1 (63 г); m/z 193 [М+1].
Приведенный ниже промежуточный продукт синтезируют аналогичным образом из соответствующих реагентов:
Промежуточный продукт
Структура
m/z [М+Н]
1-1.2
223
Синтез 1 -(5-бромпиридин-2-ил)-циклобутанкарбонитрила (промежуточный продукт 1-1.3)
R5 (1,41 мл, 10,0 ммоля) добавляют к ТГФ (тетрагидрофуран) (20 мл) и полученную смесь охлаждают до -10°С. К полученной смеси добавляют R6 (1,6М раствор в гексанах, 6,25 мл, 10,0 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до -78°С и затем добавляют R4 (811 мг, 10,0 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 45 мин. Затем добавляют смесь R3 (1,90 г, 8,02 ммоля) и ТГФ (5 мл) и смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают в течение ночи. Полученную смесь концентрируют и остаток подвергают распределению между водой и этилацетатом. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают рассолом, сушат над Na2S04 и концентрируют. Неочищенный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Si02, градиентный режим, этилацетат/гептан) и получают промежуточный продукт 1-1.3 (1,10 г); m/z 237,2, 239,1 [М+Н для
79D 81D -.
Br и Вг].
Приведенный ниже промежуточный продукт синтезируют аналогичным образом из соответствующих реагентов:
Промежуточный продукт
Структура
m/z [М+Н]
1-1.4
267
Синтез 1-[5-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил]циклобутан-карбонитрила (промежуточный продукт 1-1.5)
H2N
1-1.3 R7 1-1.5
В сосуде для микроволновой печи объединяют R7 (553 мг, 2,00 ммоля) и ацетат палладия(П)-дициклогексилфенилфосфин на подложке из ПЭ (полиэтилен) волокон (FibreCat 1007, 167 мг, 0,100 ммоля). Затем добавляют I-1.3 (474 мг, 2,50 ммоля), ТГФ (10,0 мл) и 2М водный раствор Na2C03 (4,00 мл) и
реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 45 мин. Полученную смесь разбавляют водой и этилацетатом и фильтруют. Органическую фазу собирают, промывают рассолом, сушат над Na2S04 и концентрируют. Неочищенный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Si02, градиентный режим, этилацетат/гептан) и получают промежуточный продукт 1-1.5 (300 мг); m/z 252,2 [М+Н].
Синтез 1 -[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]циклобутан-карбонитрила (промежуточный продукт 1-1.6)
К суспензии 1-1.1 (3,00 г, 15,6 ммоля) и R8 (4,13 г, 18,7 ммоля) в ТГФ (30 мл) добавляют Ро!(РРпз)4 (1,8 г, 1,56 ммоля) и насыщенный водный раствор ИагСОз (10 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью флэш-хроматографии (Si02, 0-3% метанола/СНгС^) и получают искомый промежуточный продукт 1-1.6 (3,7 г); m/z 252 [М+Н].
Приведенный ниже промежуточный продукт синтезируют аналогичным образом из соответствующих реагентов:
Промежуточный продукт
Структура
m/z [М+Н]
1-1.7
279,9
Синтез 1 -[6-(5-метиламинопиразин-2-ил)-пиридин-3-ил]-циклобутанкарбонитрила (промежуточный продукт 1-1.8)
R76 (500 мг, 2,66 ммоля) обрабатывают с помощью R64 (0,96 г, 2,93 ммоля)
и ТГФ (12 мл) и полученную смесь дегазируют аргоном и обрабатывают с
помощью Pd(PPb.3)4 (307 мг, 0,266 ммоля). Смесь нагревают при 95°С в течение
5 2 ч и затем ее повторно обрабатывают с помощью 1-1.1 (0,61 г, 3,19 ммоля) и
Рё(РРЬз)4 (307 мг, 0,266 ммоля) и нагревают при 95°С в течение ночи.
Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью флэш-
хроматографии (SiC> 2, 0-8% метанола/СНгС^) и получают искомый
промежуточный продукт 1-1.8 (1,00 г); m/z 267,2 [М+Н].
10 Приведенные ниже промежуточные продукты синтезируют аналогичным
образом из соответствующих реагентов:
Промежуточный продукт
Структура
m/z [М+Н]
1-1.9
H2N hT^
266,4
1-1.10
" XT^N
ff '\
H2N N"
252,4
Промежуточные карбоксамидины
Синтез 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-Ы-гидроксициклобутанкарбоксамидина (промежуточный продукт 1-2.1)
H2N-OH
1-1.1
К раствору 1-1.1 (30 г, 0,156 моля) в этаноле (400 мл) добавляют R9 (50% водный раствор, 95,4 мл, 1,56 моля). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, этанол выпаривают в вакууме и концентрированную смесь экстрагируют с помощью CH2CI2 (ДХМ, дихлорметан). Объединенные органические вещества сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют в вакууме и получают искомый промежуточный продукт 1-2.1 (29,8 г); m/z 226 [М+Н].
Приведенные ниже промежуточные продукты синтезируют аналогичным образом из соответствующих реагентов:
Промежуточный продукт
Структура
m/z [М+Н]
1-2.2
CI N ОН
256
1-2.3
r^|> BA^N N'ОН
256
Синтез 1 -[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-Ы-гидроксициклобутанкарбоксамидина (промежуточный продукт 1-3.1)
1-1.6 R9 1-3.1
15 К раствору 1-1.6 (8,85 г, 35,2 ммоля) в этаноле (40 мл) добавляют R9 (50%
водный раствор, 20 мл, 326 ммолей). Реакционную смесь перемешивают при
кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, этанол выпаривают в вакууме и осадок собирают фильтрованием и получают искомый промежуточный продукт 1-3.1 (8,80 г); m/z 285 [М+Н].
Приведенные ниже промежуточные продукты синтезируют аналогичным образом из соответствующих реагентов:
Промежуточный продукт
Структура
m/z [M+H]
1-3.2
Л J
H2N N
285,2
1-3.3
N N ОН
Л J
HN N
299,2
1-3.4
Лсж^
1 Т I
,N. А. N. < "у N ОН
HN N
299,2
1-3.5
/ЛЛмн2
H2N N^^
299,9
1-3.6
/Л <уМН2
_N. JL -J N. f OH
H2N N
285,1
Промежуточные пиридилгалогениды
Синтез 2-хлор-5-[1-(5-пиридин-3-ил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил]-пиридина (промежуточный продукт 1-4.1)
RIO (356 мг, 2,00 ммоля) обрабатывают пиридином (2 мл) и с помощью I-2.1 (500 мг, 1,33 ммоля) и полученную смесь нагревают при 110°С до израсходования исходного вещества. Реакционную смесь охлаждают до 5 комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом и насыщенным водным раствором ЫаНСОз и фазы разделяют. Водную фазу дополнительно дважды экстрагируют этилацетатом и объединенные органические вещества дважды промывают насыщенным водным раствором NaHC03 и один раз рассолом. Органические вещества собирают, 10 сушат над Na2S04, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают I-4.1 (285 мг); m/z 313 [М+Н].
Синтез 2-хлор-5-{ 1-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-циклобутил}пиридина (промежуточный продукт 1-4.2)
15 Rl 1 (156 мг, 1,40 ммоля) обрабатывают пиридином (10,0 мл) и с помощью
R12 (116 мкл, 1,60 ммоля) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют 1-2.1 (300 мг, 1,33 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 18 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток подвергают
20 распределению между CH2CI2 и насыщенным водным раствором ИаНСОз и фазы разделяют. Органическую фазу сушат над Na2S04, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают 1-4.2 (187 мг); m/z 301,9 [М+Н].
Синтез 2-(4-{3-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклобутил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-пиразол- 1-ил)-Ы-метилацетамида (промежуточный продукт 1-4.3)
CI'
4N'
R13
I-4.2 (NMP) '-4-3
1-4.2 (23 мас.% в NMP (N-метилпирролидон), 691 мг, 0,527 ммоля) обрабатывают с помощью ДМФ (4,0 мл), R13 (84,1 мг, 0,553 ммоля) и К2СО3 (109 мг, 0,790 ммоля) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 17 ч и затем повторно добавляют R13 (8 мг, 0,026 ммоля) и К2СО3 (3,6 мг, 0,026 ммоля) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают распределению между водой и этилацетатом. Слои разделяют и водный слой повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают рассолом и растворитель удаляют в вакууме и получают 1-4.3 (195 мг); m/z 373,3 [М+Н].
Синтез этилового эфира (4-{3-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклобутил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}пиразол-1-ил)уксусной кислоты (промежуточный продукт 1-4.4)
1-4.2
R14
1-4.4 (259 мг) получают в соответствии с методикой получения 1-4.3 с использованием R15 вместо R13; m/z 388 [М+Н].
Синтез 2-(4-{3-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклобутил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}пиразол-1-ил)-М^-диметилацетамида (промежуточный продукт 1-4.5)
R16
R15 (164 мг, 2,00 ммоля) обрабатывают толуолом (6 мл) и с помощью R16 (2М раствор в толуоле, 0,280 мл, 2,00 ммоля) и полученную смесь
перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют 1-4.4 (259 мг, 0,669 ммоля) и смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Слои разделяют и органические вещества сушат над Na2SC"4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают 1-4.5 (200 мг); m/z 387 [М+Н].
Синтез 2-хлор-5-[4-(5-пиридин-3-ил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-тетрагидропиран-4-ил]пиридина (промежуточный продукт 1-4.6)
H-CI
1-22 R17 I-4.6
1-2.2 (500 мг, 1,96 ммоля) обрабатывают пиридином (5 мл) и с помощью 10 R17 (522 мг, 2,93 ммоля) и нагревают при 110°С в течение 1 ч. Реакционную
смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом и насыщенным водным раствором ИаНСОз и фазы разделяют. Водную фазу дополнительно дважды экстрагируют этилацетатом и объединенные органические вещества дважды промывают 15 насыщенным раствором ЫаНСОз, затем рассолом. Органическую фазу собирают, сушат над Na2S04, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают I-4.6 (525 мг); m/z 343 [М+Н].
Приведенные ниже промежуточные продукты синтезируют аналогичным образом из соответствующих реагентов:
Промежуточный продукт
Структура
m/z [M+H]
1-4.7
Br u
387
1-4.8
Br u
387
Промежуточный продукт
Структура
m/z [M+H]
1-4.9
fYY VAX
405
Синтез 2-(4-{3-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклобутил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}пиразол-1-ил)-2-метилпропан-1-ола (промежуточный продукт 1-4.10)
5 Стадия 1: Синтез метилового эфира 2-(4-{3-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-
циклобутил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-пиразол-1-ил)-2-метилпропионовой кислоты (R19)
R19 получают в соответствии с методикой получения 1-4.6 с
использованием R18 вместо R13; m/z 402 [М+Н].
10 Стадия 2: Синтез 2-(4-{3-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклобутил]-1,2,4-
оксадиазол-5-ил}пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-1 -ола (1-4.10)
R19 (83,1 мг, 0,207 ммоля) обрабатывают с помощью ТГФ (2,0 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют R20 (9,0 мг, 0,41 ммоля) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч и 15 затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток подвергают распределению
между насыщенным водным раствором ЫаНСОз и этилацетатом и органический слой собирают, сушат над Na2S04, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают 1-4.10 (78 мг); m/z 374 [М+Н].
Синтез 2-(4- {3-[ 1 -(6-хлорпиридин-З-ил)-циклобутил]-1,2,4-оксадиазол-5-20 ил}-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-1-ола (промежуточный продукт 1-4.11)
Стадия 2
1-4.11 получают в соответствии с методикой получения 1-4.10 с использованием соответствующих реагентов; m/z 360 [М+Н].
Синтез (5-{3-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклобутил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-пиразин-2-ил)-(2-метоксиэтил)амина (промежуточный продукт 1-4.12)
N ОН R23
Стадия 1
N CI R24
R25
Стадия 2
°х.х
N N Н
R26
Стадия 3
R27
СГ N ОН
1-2.1 (ГАТУ)
Стадия 1: Синтез метилового эфира 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (R24)
R23 (2,00 г, 14,3 ммоля) обрабатывают с помощью R12 (10,0 мл) и к 10 полученной смеси по каплям добавляют ДМФ (0,1 мл). Затем реакционную
смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают метанолом (10,0 мл) и пиридином (1,39 мл, 17,1 ммоля) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Si02, 15 20% этилацетата/циклогексан) и получают R24 (1,12 г); m/z 173 [М+Н].
Стадия 2: Синтез метилового эфира 5-(2-метоксиэтиламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (R26)
R24 (200 мг, 1,16 ммоля) обрабатывают диметилсульфоксидом (ДМСО) (4,00 мл) и с помощью R25 (151 мл, 1,74 ммоля) и полученную смесь нагревают
при 80°С в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой (5 мл) и подкисляют 2М водным раствором НС1 до обеспечения значения рН, примерно равного 2. Полученную смесь 3 раза экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы промывают насыщенным рассолом, собирают, сушат над MgSC"4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiC> 2, 90% этилацетата/циклогексан) и получают R26 (143 мг); m/z 212 [М+Н].
Стадия 3: Синтез 5-(2-метоксиэтиламино)пиразин-2-карбоновой кислоты (R22)
R26 (143 мг, 0,701 ммоля) обрабатывают с помощью ТГФ (1,50 мл), водой (1,50 мл) и гидроксидом лития (25,2 мг, 1,05 ммоля) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и получают неочищенный R27 (138 мг); m/z 196 [М+Н].
Стадия 4: Синтез (5-{3-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклобутил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил} пиразин-2-ил)-(2-метоксиэтил)амина (промежуточный продукт 1-4.12)
R27 (138 мг, 0,700 ммоля) обрабатывают с помощью ДМФ (7,00 мл), ГАТУ (0-(7-азабензотриазол-1 -ил)-М,М,М',Ы'-тетраметилуронийгексафторфосфат) (266 мг, 0,700 ммоля) и триэтиламином (ТЭА) (0,10 мл, 0,700 ммоля) и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин и затем добавляют 1-2.1 (158 мг, 0,700 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток подвергают распределению между этилацетатом и насыщенным водным раствором ИаНСОз и слои разделяют. Водную фазу дополнительно дважды экстрагируют этилацетатом и объединенные органические вещества промывают водой, рассолом, собирают, сушат над MgSCU, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiC> 2, 50% этилацетата/циклогексан) и получают 1-4.12 (181 мг); m/z 387 [М+Н].
Синтез 2-хлор-5-{1-[5-(1-оксетан-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридина (промежуточный продукт 4.13)
R38
CI'
Искомое соединение 1-4.13 (500 мг) получают в соответствии с методикой получения 1-4.3 с использованием R38 вместо R13.
Синтез 1-(4-{3-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклобутил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (промежуточный продукт 1-4.14)
А-он
I-4.2 R37
Искомое соединение 1-4.14 (600 мг) получают в соответствии с методикой получения 1-4.3 с использованием R37 вместо R13.
Синтез 5-(5-{1-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]циклобутил}-пиридин-2-ил)пиразин-2-иламина (промежуточный продукт 1-5.1)
Приведенные ниже промежуточные продукты синтезируют аналогичным образом из соответствующих реагентов:
Промежуточный продукт
Структура
m/z [M+H]
1-5.2
375,2
1-5.3
H N
374,9
Методика 1
Синтез 5-(5-{1-[5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1.2,4-оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (соединение примера 99, таблица 1)
R28 (5,41 г, 19,0 ммоля) обрабатывают с помощью ТГФ (25 мл) и КДИ (карбонилдиимидазол) (3,09 г, 19,0 ммоля) и нагревают при 50°С в течение 20 мин и затем добавляют 1-3.1 и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и полученный осадок собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают искомое соединение (5,68 г); m/z 406,2 [М+Н].
Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана методика 1, синтезируют аналогичным образом. Для получения соединения примера 32 в качестве растворителя используют NMP и на второй стадии смесь нагревают при 100°С в течение ночи. Для получения соединения примера 57 в качестве растворителя используют ДМФ и смесь нагревают при 100°С в течение
3 ч. Для получения соединений примеров 81 и 83 в качестве растворителя используют NMP, первую стадию проводят при комнатной температуре и вторую стадию проводят при 70°С в течение 30 мин. Для получения соединений примеров 88 и 94 в качестве растворителя используют NMP и вторую стадию 5 проводят при 80°С в течение 2 ч. Для получения соединения примера 120 в
качестве растворителя используют NMP и вторую стадию проводят при 130°С в течение 2 ч. Для получения соединения примера 132 в качестве растворителя используют диметилацетамид и смесь нагревают при 140°С в течение 55 мин. Методика 2
10 Синтез 5-[5-(1-{5-[6-(пропан-2-иламино)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-
ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амина (соединение примера 114, таблица 1)
Соединение примера 99 (50 мг, 0,123 ммоля) обрабатывают с помощью 15 ТГФ (2 мл) и R29 (0,5 мл) и полученную смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток суспендируют в воде. Осадок собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/метанол и получают искомое соединение (50 мг); m/z 429,6 [М+Н]. Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана 20 методика 2, синтезируют аналогичным образом. Для получения соединений примеров 43, 45 и 47-49 реакцию проводят при 60°С в течение ночи; для получения соединения примера 125 реакцию проводят в NMP с добавлением 3 экв. ТЭА при 100°С в течение 3 дней; для получения соединения примера 21 реакцию проводят в ТГФ при 100°С в течение 3 дней; для получения соединения 25 примера 111 реакцию проводят при 100°С в течение 24 ч; для получения
соединений примеров 50 и 52 реакцию проводят в NMP при 100°С в течение ночи; для получения соединений примеров 34 и 116-118 реакцию проводят без использования растворителя при 80°С в течение 2 ч; для получения соединения примера 112 реакцию проводят без использования растворителя при 100°С в
течение 2 дней; для получения соединения примера 13 реакцию проводят в NMP с добавлением 3 экв. ТЭА при 100°С в течение 6 ч; для получения соединения примера 51 реакцию проводят в NMP с добавлением 3 экв. ТЭА при 100°С в течение ночи; для получения соединения примера 2 реакцию проводят в NMP при 100°С в течение 6 ч. Методика 3
Синтез 3-{4-[5-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил} -1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1 -ил|пропановой кислоты (соединение примера 53, таблица 1)
Соединение примера 47 Соединение примера 53
Соединение примера 47 (400 мг, 0,720 ммоля) обрабатывают с помощью ТГФ (2 мл), метанолом (2 мл) и 5М водным раствором NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток подкисляют концентрированным водным раствором НС1 и растворители повторно удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой и получают искомое соединение (162 мг); m/z 528,2 [М+Н].
Методика 4
Синтез метил-(2Ю-1-[5-(3-(1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-2-карбоксилата (соединение примера 38, таблица 1)
Соединение примера 99 (120 мг, 0,296 ммоля) обрабатывают с помощью R30 (361 мг, 1,48 ммоля) и NMP (0,150 мл) и нагревают при 80°С в течение 48 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 4 н. раствором НС1 в 1,4-диоксане (1,50 мл) и перемешивают в течение 1,5 ч.
Полученную смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной
фазой (С-18 диоксид кремния, 10-30% ацетонитрила/вода/0,1% трифторуксусной
кислоты, в течение 20 мин) и получают искомое соединение в виде соли с
трифторуксусной кислотой (110 мг), m/z 514,8 [М+Н].
5 Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана
методика 4, синтезируют аналогичным образом. Методика 5
Синтез (28)-4-[5-(3-(1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-2-карбоновой 10 кислоты (соединение примера 41, таблица 1)
Соединение примера 39 (135 мг, 0,215 ммоля) обрабатывают метанолом (1,00 мл) и 5М водным раствором NaOH (1,00 мл) и полученную смесь нагревают при 70°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной 15 температуры и фильтруют и получают искомое соединение (35 мг); m/z 500,7 [М+Н].
Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана методика 5, синтезируют аналогичным образом. Для получения соединения примера 16 вместо NaOH используют метоксид натрия и в качестве 20 сорастворителя используют воду.
Методика 6
Синтез метил-1-[5-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-
ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]-Ь-пролината (соединение
примера 36, таблица 1) и
25 1-Г5-(3-П-Г6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил 1-1,2,4-
оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]-Ь-пролина (соединение примера 35, таблица 1)
Соединение примера 99 (100 мг, 0,246 ммоля) обрабатывают с помощью R31 (204 мг, 1,23 ммоля), NMP (0,5 мл) и ТЭА (0,5 мл) и полученную смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч. Неочищенную смесь, содержащую оба искомых продукта, непосредственно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (С-18 диоксид кремния, 10-50% ацетонитрила/вода/0,1% трифторуксусной кислоты, в течение 20 мин) и получают искомые соединения, соединение примера 35 (24 мг), m/z 499,8 [М+Н] и соединение примера 36 (24 мг), m/z 512,8 [М+Н].
Методика 7
Синтез 5-[5-(1-{5-[6-(1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амина (соединение примера 31, таблица 1)
R28 (1,21 г, 7,74 ммоля) обрабатывают с помощью NMP (7,00 мл) и КДИ (1,25 г, 7,74 ммоля) и нагревают при 50°С в течение 20 мин. Затем к этой смеси добавляют 1-3.1 (2,00 г, 7,03 ммоля) и полученную смесь нагревают при 130°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают водой (70 мл) и твердое вещество собирают фильтрованием. Эту неочищенную смесь
очищают с помощью флэш-хроматографии (Si02, 0-10% метанола/СНгС^) и получают искомое соединение (245 мг); m/z 438,6 [М+Н]. Методика 8
Синтез 5-[5-(1-{5-Г5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил1-1,2,45 оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амина (соединение примера 61, таблица 1)
Стадия 1: Синтез 5-(5-{ 1-[5-(5-имидазол-1-илпиразин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-циклобутил}-пиридин-2-ил)-пиримидин-2-иламина (R33).
10 R32 (300 мг, 1,89 ммоля) обрабатывают с помощью ДМФ (5,00 мл) и КДИ
(306 мг, 1,89 ммоля) и перемешивают при 50°С в течение 20 мин. К этой смеси добавляют 1-3.1 (488 мг, 1,72 ммоля) и полученную смесь нагревают при 110°С в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток подвергают распределению между этилацетатом и насыщенным водным раствором ЫаНСОз.
15 Фазы разделяют и осадок, полученный в водной фазе, собирают фильтрованием. Органическую фазу сушат над Na2S04, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Твердые вещества, собранные из водного слоя, и остаток, полученный из органических веществ, объединяют и получают R33 (384 мг); m/z 439,0 [М+Н].
20 Стадия 2: Синтез 5-[5-(1-{5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил]-1,2,4-
оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амина (соединение примера 61).
R33 (284 мг, 0,389 ммоля) обрабатывают с помощью ДМСО (1,00 мл), К2СО3 (53,7 мг, 0,389 ммоля) и R34 (64,7 мкл, 0,583 ммоля) и смесь нагревают 25 при 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и
разбавляют водой (3 мл) и подщелачивают (рН > 9) путем добавления 2М водного раствора NaOH. Полученную смесь 3 раза экстрагируют с помощью CH2CI2 и объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Эту неочищенную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии (Si02, 0-10% метанола/СНгОг) и получают искомое соединение (90,8 мг); m/z 470,2 [М+Н]. Методика 9
Синтез 5-[5-(1-{5-[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амина (соединение примера 119. таблица 1)
H2N
Соединение примера 99 R35 Соединение примера 119
Соединение примера 99 (50,0 мг, 0,123 ммоля) обрабатывают с помощью NMP (0,75 мл) и R35 (148 мг) и полученную смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (15-65% ацетонитрила/вода/0,1% трифторуксусной кислоты) и получают искомое соединение (23,0 мг); m/z 450,2 [М+Н].
Методика 10
Синтез 5-(5-{1 -[5-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,2.4-оксадиазол-З-ил]циклобутил1пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (соединение примера 102, таблица 1)
1-3.1 R36 Соединение примера 102
R36 (53,2 мг, 0,422 ммоля) обрабатывают с помощью NMP (1,50 мл), диизопропилэтиламина (ДИЭА) (0,08 мл, 0,42 ммоля) и Г АТУ (161 мг, 0,422 ммоля) и перемешивают в течение 15 мин. К этой смеси добавляют 1-3.1 (100 мг, 0,352 ммоля) и полученную смесь нагревают при 100°С в течение 4 ч.
Реакционную смесь непосредственно очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (от 10 до 35% ацетонитрила/вода/0,1% трифторуксусной кислоты) и получают искомое соединение (46,0 мг); m/z 375,2 [М+Н].
Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана 5 методика 10, синтезируют аналогичным образом. Для получения соединения примера 1 смесь нагревают при 130°С в течение 6 ч. Для получения соединений примеров 4, 123-124 и 127 вместо ДИЭА используют ТЭА и смесь нагревают при 100°С в течение 16 ч. Для получения соединений примеров 5-7, 11, 17, 19, 93, 96-98, 101 и 129-130 вместо ДИЭА используют ТЭА и смесь нагревают при 80°С
10 в течение ночи. Для получения соединения примера 14 вместо ДИЭА
используют ТЭА и смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч. Для получения соединения примера 20 вместо ДИЭА используют ТЭА и смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч. Для получения соединений примеров 23-26 вместо ДИЭА используют ТЭА в ДМФ и смесь нагревают при 110°С в течение 2 ч. Для
15 получения соединения примера 27 вместо ДИЭА используют ТЭА в ДМФ и
смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Для получения соединения примера 28 вместо ДИЭА используют ТЭА и смесь нагревают при 110°С в течение ночи. Для получения соединения примера 74 не используют основание и смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч. Для получения соединения примера 86 вместо
20 ДИЭА используют ТЭА в ДМФ и смесь нагревают при 120°С в течение 1 ч. Для получения соединений примеров 91 и 92 вместо ДИЭА используют ТЭА в ДМФ и смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч. Для получения соединений примеров 100 и 109 вместо ДИЭА используют ТЭА и смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч. Для получения соединения примера 104 смесь нагревают при 130°С в
25 течение 2 ч. Для получения соединений примеров 75, 77-80 и 131 вместо ДИЭА используют ТЭА в ДМФ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи до проведения нагревания при 110°С в течение 4 ч. Для получения соединения примера 133 в качестве растворителя используют диметилацетамид и смесь нагревают при 100°С в течение 1,5 ч. Для получения соединения
30 примера 134 в качестве растворителя используют диоксан и смесь нагревают при 90°С в течение 16 ч, затем при 100°С в течение 8 ч. Для получения соединения примера 135 в качестве растворителя используют диметилацетамид и смесь
нагревают сначала при 100°С в течение 1,5 ч, затем при 45 °С в течение 16 ч, затем при 90°С в течение 5 ч. Методика 11
Синтез 1-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-5 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 54, таблица 1)
Соединение примера 90 (5,00 г, 13,9 ммоля) обрабатывают с помощью R37
(4,00 г, 36,8 ммоля), К2СО3 (2,88 г, 20,8 ммоля) и ДМФ (50 мл) и полученную 10 смесь нагревают при 80°С в течение 60 ч. Реакционную смесь разбавляют
этилацетатом и промывают водой и рассолом. Органическую фазу сушат над
Na2S04, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Эту неочищенную смесь
очищают с помощью флэш-хроматографии (Si02, 0-5% 2М раствора NH3 в
метаноле/СНгОг) и получают искомое соединение (2,58 г); m/z 433,4 [М+Н].
15 Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана
методика 11, синтезируют аналогичным образом. Для получения соединений примеров 63-64, 67-68 и 171 смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Для получения соединения примера 69 смесь перемешивают сначала при комнатной температуре в течение 18 ч, затем при 65°С в течение 18 20 ч. Для получения соединения примера 70 смесь перемешивают при комнатной
температуре в течение 4 ч. Для получения соединений примеров 170 и 173 смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Для получения соединения примера 172 смесь перемешивают при 75°С в течение 18 ч. Методика 12
25 Синтез 5-[5-(1-{5-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-
ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амина (соединение примера 55, таблица 1)
Соединение примера 90 (500 мг, 1,39 ммоля) обрабатывают с помощью R38 (510 мг, 2,77 ммоля), К2СО3 (383 мг, 2,77 ммоля) и ДМФ (8 мл) и полученную смесь нагревают при 50°С в течение 18 ч. Затем добавляют вторую порцию R38 (510 мг, 2,77 ммоля) и смесь нагревают при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и рассолом. Органическую фазу сушат над Na2S04, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии (Si02, 0-5% 2М раствора NH3 в метаноле/СН2С12) и получают остаток, который перекристаллизовывают из ацетонитрила, и получают искомое соединение (265 мг); m/z 417,4 [М+Н].
Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана методика 12, синтезируют аналогичным образом. Для получения соединения примера 176 обработку проводят один раз при 80°С в течение 18 ч.
Методика 13
Синтез 5-(5-{1-[5-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (соединение примера 37, таблица 1)
Соединение примера 120 (147 мг, 0,407 ммоля) обрабатывают с помощью К2С03 (84,3 мг, 0,610 ммоля), ДМФ (1,0 мл) и Mel (69,3 мг, 0,488 ммоля) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь непосредственно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (10-35% ацетонитрила/вода с добавлением 0,1% ТФК (трифторуксусная кислота)) и получают искомое соединение (28,0 мг); m/z 376,6 [М+Н].
Методика 14
Синтез 5-{5-[1-(5-(1-[(метилсульфонил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил]пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (соединение примера 71, таблица 1)
Стадия 1: Синтез 5-(5-{1-[5-(1-метилсульфанилметил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-циклобутил}-пиридин-2-ил)-пиримидин-2-иламина (R40).
R40 синтезируют в соответствии с методикой 11, реакцию проводят при комнатной температуре в течение 16 ч.
10 Стадия 2: Синтез 5-{5-[1-(5-{1-[(метилсульфонил)метил]-1Н-пиразол-4-
ил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил]пиридин-2-ил}пиримидин-2-амина (соединение примера 71).
Неочищенный R40 (120 мг, 0,285 ммоля) обрабатывают с помощью CH2CI2 (2,0 мл) и мета-хлорпербензойной кислотой (мХПБК) (155 мг, 0,628 ммоля) и
15 перемешивают в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaHC03 и с помощью CH2CI2 и фазы разделяют. Органическую фазу сушат над MgS04, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (10-50% ацетонитрила/вода с добавлением 0,1% ТФК).
20 Полученный остаток подвергают распределению между NaHC03 и CH2CI2 и фазы разделяют. Органическую фазу сушат над MgS04, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают искомое соединение (6,0 мг); m/z 453,4 [М+Н].
Методика 15
Синтез 5-Г5-(1-{5-Г1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2.4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амина (соединение примера 66, таблица 1)
Соединение примера 90 (150 мг, 0,416 ммоля) обрабатывают с помощью R41 (72,0 мг, 0,498 ммоля), Cs2C03 (676 мг, 2,08 ммоля) и ДМФ (4,0 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 24 ч. Полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой и фазы разделяют. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Si02, 0-8% 2М раствора NH3 в метаноле/СНгОг) и получают искомое соединение (42 мг); m/z 411,4 [М+Н].
Методика 16
Синтез 2-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]-2-метилпропановой кислоты (соединение примера 65, таблица 1)
Стадия 1: Синтез метилового эфира 2-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиразол-1-ил]-2-метилпропионовой кислоты (R43).
R43 синтезируют в соответствии с методикой 11, реакцию проводят при перемешивании при комнатной температуре в течение 72 ч (819 мг); m/z 461,4 [М+Н].
Стадия 2: Синтез 2-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-5 ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1 Н-пиразол-1-ил]-2-метилпропановой кислоты (соединение примера 65)
R43 (200 мг, 0,434 ммоля) обрабатывают с помощью ТГФ (2,0 мл), метанолом (2,0 мл) и 2М раствором NaOH (2,0 мл) и полученную смесь перемешивают при 50°С в течение 16 ч. Полученную смесь четырежды 10 экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы сушат над Na2S04, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Водную фазу концентрируют и полученные твердые вещества экстрагируют метанолом и экстракты объединяют с остатком, полученным из органической фазы. Объединенный неочищенный остаток очищают с помощью препаративной 15 ВЭЖХ с обращенной фазой (153 мг); m/z 447,3 [М+Н]. Методика 17
Синтез 2-[5-(3-{1-Г6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил|-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]пропан-2-ола (соединение примера 82, таблица 1)
Соединение примера 81 (59,0 мг, 0,137 ммоля) обрабатывают с помощью ТГФ (2,0 мл) и R44 (1,4М раствор в смеси толуол.ТГФ состава 3:1, 0,49 мл, 0,69 ммоля) и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем смесь подвергают распределению между водой и CH2CI2 и фазы разделяют. 25 Органическую фазу промывают рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и
растворитель удаляют в вакууме. Полученную смесь непосредственно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (25-75% ацетонитрила/вода с добавлением 0,1% ТФК) и получают искомое соединение (6,0 мг); m/z [М+Н].
Методика 18
Синтез 5-(5-П-[5-(5-амино-1Н-пиразол-3-илЫ,2,4-оксадиазол-З-ил] циклобутил |пиридин-2-ш!)пиримидин-2-амина (соединение примера 10, таблица П
Стадия 1: Синтез 5-(5-{1-[5-(5-нитро-2Я-пиразол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-циклобутил}-пиридин-2-ил)-пиримидин-2-иламина (R46).
R46 синтезируют в соответствии с методикой 10, нагревая смесь в течение 1 ч (180 мг); m/z 406,6 [М+Н].
Стадия 2: Синтез 5-(5-{1-[5-(5-амино-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (соединение примера 10).
R46 (180 мг, 0,444 ммоля) обрабатывают формиатом аммония (280 мг, 4,44 ммоля), палладием на угле (10 мас.% палладия, 50,0 мг, 0,047 ммоля), и метанолом (8,0 мл) и полученную смесь нагревают при 65°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiC"2, 0-10% метанола/СНгОг). Полученный остаток обрабатывают ацетонитрилом и нагревают при 70°С в течение 2 ч и затем фильтруют и получают искомое соединение (10 мг); m/z 376,6 [М+Н].
Методика 19
Синтез 5-[5-(1-(5-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амина (соединение примера 3, таблица 1)
Соединение примера 1(115 мг, 0,207 ммоля) обрабатывают 4,ОМ раствором НС1 в диоксане и перемешивают в течение 6 ч. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат и получают искомое соединение в виде гидрохлорида (55,0 мг); m/z 456,7 [М+Н].
Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана методика 19, синтезируют аналогичным образом.
Методика 20
Синтез 5-[5-(1-{5-[5-(пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амина (соединение примера 60, таблица 1)
Стадия 2
0^ Стадия " ^"
N N
:0 тх
R47
N CI R48
Стадия 3
NY° '"3'1 1
H2N N'
R50
Стадия 1: Синтез 4-трет-бутилового эфира,5'-метилового эфира 2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4,5'-дикарбоновой кислоты (R49).
R47 (646 мг, 3,47 ммоля) обрабатывают с помощью R48 (598 мг, 3,49 ммоля), ТЭА (580 мкл, 4,16 ммоля) и NMP (10,0 мл) и смесь нагревают при 60°С 5 в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду со льдом и полученное твердое вещество собирают фильтрованием и получают R49 (1,03 г); m/z 323,1 [М+Н].
Стадия 2: Синтез 4-трет-бутилового эфира 2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4,5'-дикарбоновой кислоты (R50).
10 R49 (890 мг, 2,76 ммоля) обрабатывают этанолом (25 мл) и 5 н. раствором
NaOH (2,76 мл, 13,8 ммоля). Смесь перемешивают в течение нескольких минут и затем добавляют воду (примерно 10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Полученную смесь разбавляют водой, подкисляют уксусной кислотой и дважды экстрагируют с помощью CH2CI2. Объединенные
15 органические фазы промывают рассолом, сушат над MgS04, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают R50 (690 мг); m/z 309,4 [М+Н].
Стадия 3: Синтез трет-бутилового эфира 5'-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,3,5,6-тетрагидро-1,2'-бипиразинил-4-карбоновой кислоты (R51).
20 R50 (690 мг, 2,24 ммоля) обрабатывают с помощью ТГФ (10,00 мл) и КДИ
(370,7 мг, 2,29 ммоля) и перемешивают при 50°С в течение 30 мин. К этой смеси добавляют 1-3.1 (600 мг, 2,11 ммоля) и полученную смесь нагревают при 80°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют уксусную кислоту (1,8 мл) и смесь нагревают при 80°С в течение 16 ч. Полученную смесь
25 охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и этилацетатом и фазы разделяют. Водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы промывают дважды водой и дважды насыщенным водным раствором ЫаНСОз, сушат над MgS04, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают R51 (970 мг).
30 Стадия 4: Синтез 5-[5-(1-{5-[5-(пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил]-1,2,4-
оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амина (соединение примера 60).
Метанол (10,0 мл) охлаждают до -5°С и обрабатывают ацетилхлоридом (1,00 мл). К этой смеси добавляют R51 (0,50 г, 0,90 ммоля) и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч. Полученную смесь обрабатывают 7 н. раствором аммиака в метаноле до щелочной реакции по индикаторной бумаге для 5 определения рН и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество
обрабатывают ацетонитрилом и разбавляют водой. Смесь фильтруют и фильтрат
обрабатывают насыщенным раствором NaHC03 (3 мл) и твердое вещество
собирают фильтрованием и получают искомое соединение (90,00 мг). m/z 457,3
[М+Н].
10 Методика 21
Синтез 5-(5-{1-[5-(2-хлорпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклобутил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (соединение примера 84, таблица 1)
f||Tl + ci
\ \ ип СГ N
H2N N' H2N' Ж
1-31 R52
15 1-3.1 (280 мг, 0,985 ммоля) обрабатывают с помощью NMP (1 мл), ДИЭА
(0,5 мл) и R52 (180 мг, 1,00 ммоля) и полученную смесь перемешивают при 120°С в течение 1 ч. Неочищенный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiC> 2, 0-10% метанола/СНгОг) и получают искомое соединение (20 мг); m/z 406,4 [М+Н].
20 Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана
методика 21, синтезируют аналогичным образом. Методика 22
Синтез 5-(5-{1-[5-(2-аминопиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (соединение примера 105, 25 таблица 1)
Соединение примера 84 Соединение примера 105
Соединение примера 84 (50 мг, 0,12 ммоля) обрабатывают с помощью ТГФ (2,0 мл) и смесь охлаждают до -40°С. Через этот раствор в течение 5 мин пропускают газообразный аммиак и полученную смесь нагревают в герметичном 5 сосуде при 100°С в течение 24 ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток
обрабатывают водой (2,0 мл) и полученный осадок собирают фильтрованием и очищают с помощью флэш-хроматографии (SiC"2, 0-10% метанола/СНгОг) и получают искомое соединение (20 мг); m/z 387,6 [М+Н].
Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана 10 методика 22, синтезируют аналогичным образом из соответствующих реагентов. Методика 23
Синтез 5-Г5-(1-(5-[2-(метиламино)пиридин-3-ил]-1.2.4-оксадиазол-3-ил)циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-амина (соединение примера 122. таблица 1)
Соединение примера 84 (50 мг, 0,12 ммоля) обрабатывают с помощью 2М раствора метиламина в ТГФ (2,0 мл, 0,4 ммоля) и нагревают в герметичном сосуде при 100°С в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляют водой (2,0 мл) и полученный осадок собирают фильтрованием и очищают с помощью 20 препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (50 мг); m/z 401,7 [М+Н].
Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана методика 22, синтезируют аналогичным образом.
Методика 24
Синтез 3-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2(1Н)-она (соединение примера 95, таблица 1)
Соединение примера 84
Соединение примера 84 (50 мг, 0,12 ммоля) обрабатывают 1,4-диоксаном (2,0 мл) и гидроксидом лития (10% раствор в воде, 3 капли) и смесь нагревают при 70°С в течение 24 ч. Полученную смесь разбавляют водой (2,0 мл) и осадок собирают фильтрованием и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (30 мг); m/z 388,5 [М+Н].
Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана методика 24, синтезируют аналогичным образом из соответствующих реагентов.
Методика 25
Синтез 5-(5-(1-[5-(пирролидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклобутил|-пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (соединение примера 76, таблица 1)
Стадия 2
15 Стадия 1: Синтез 5-{5-[1-(5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-
циклобутил]-пиридин-2-ил}-пиримидин-2-иламина (R55).
1-3.1 (300 мг, 1,06 ммоля) обрабатывают толуолом (10,0 мл) и с помощью R54 (0,23 мл, 1,3 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры
20 подвергают распределению между этилацетатом и водой. Фазы разделяют и
органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором ЫаНСОз. Органическую фазу сушат над MgS04, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают R55 (354 мг); m/z 413 [М+Н].
Стадия 2: Синтез 5-(5-{1-[5-(пирролидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-5 ил]циклобутил}пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (соединение примера 76).
R56 (0,07 мл, 0,9 ммоля) обрабатывают с помощью ДМФ (5,0 мл) и R55 (354 мг, 0,860 ммоля) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и этилацетатом и фазы разделяют. Органическую фазу еще дважды промывают водой, сушат над MgS04, 10 фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Si02, 3% метанола/СНгС^) и получают искомое соединение (76,9 мг); m/z 364 [М+Н].
Методика 26
Синтез 5-(5-{1-[5-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклобутил|-15 пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (соединение примера 15, таблица 1)
R57 (75,0 мг, 0,539 ммоля) обрабатывают с помощью ГАТУ (284 мг, 0,746 ммоля), ТЭА (0,30 мл, 2,16 ммоля) и NMP (5,00 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют 1-3.1 (153 мг, 0,539 ммоля) и смесь нагревают 20 при 80°С в течение 16 ч. Смесь непосредственно очищают с помощью
препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получают искомое соединение (161 мг); m/z 338,2 [М+Н].
Методика 27
Синтез 2-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил1-25 1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразол-1-ил]-М,К-диметилацетамида (соединение примера 59, таблица 1)
1-4.5 (200 мг, 0,516 ммоля) обрабатывают с помощью ДМФ (2,0 мл), R7 (342 мг, 1,55 ммоля), 2М раствором ИагСОз (0,52 мл, 1,03 ммоля) и бис(трифенилфосфин)палладий(П)дихлоридом (72 мг, 0,103 ммоля) и 5 полученную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь пропускают через фильтр из ПТФЭ (политетрафторэтилен), растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают распределению между CH2CI2 и водой. Фазы разделяют и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором ИаНСОз, сушат над Na2SC> 4, фильтруют и растворитель удаляют в 10 вакууме. Неочищенный остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получают искомое соединение (40 мг); m/z 446 [М+Н].
Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана методика 27, синтезируют аналогичным образом из соответствующих промежуточных продуктов 1-4. Для получения соединений примеров 152, 153, 15 166 и 175 в качестве катализатора используют тетракистрифенилфосфинпалладий(О).
Методика 28
Синтез 5-(5-[1-(5-пиридин-3-ил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил1-пиридин-2-ил}пиримидин-2-иламина (соединение примера 73, таблица 1)
1-4.1 (115 мг, 0,37 ммоля) обрабатывают смесью толуол/этанол (1:4, 3,0 мл), с помощью R7 (61 мг, 0,44 ммоля), 2М раствором ЫагСОз (0,40 мл, 0,81 ммоля), 1,1 '-бис-дифенилфосфиноферроценом (20 мг, 0,04 ммоля) и дихлор(1,1 '-бис-дифенилфосфиноферроцен)палладием(П) (30 мг, 0,04 ммоля) и полученную 25 смесь нагревают при 90°С в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждают до
комнатной температуры, фильтруют через целит и неочищенный остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получают искомое соединение (34 мг); m/z 372 [М+Н].
Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана методика 28, синтезируют аналогичным образом из соответствующего промежуточного продукта 1-4.
Методика 29:
Синтез 5-{5-[1-(5-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил|-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил]пиридин-2-ил}пиримидин-2-амина (соединение примера 140)
Соединение примера 90 (75,0 мг, 0,208 ммоля) обрабатывают с помощью ДМФ (1,50 мл), Cs2C03 (153 мг, 0,468 ммоля) и R58 (77,5 мг, 0,416 ммоля) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Затем добавляют R58 (25 мг, 0,134 ммоля) и CS2CO3 (50 мг, 0,153 ммоля) и реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 1 ч. Смесь непосредственно очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (от 10 до 70% ацетонитрила/вода/0,1% трифторуксусной кислоты) и получают искомое соединение (18,0 мг); m/z 474,4 [М+Н].
Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана методика 29, синтезируют аналогичным образом. Для получения соединения примера 139 смесь нагревают при 70°С в течение 1 ч и не требуется повторное добавление реагентов. Для получения соединения примера 141 смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч, затем добавляют 1,5 экв. галогенида и 2,25 экв. основания и нагревание продолжают в течение еще 1 ч. Для получения соединения примера 142 смесь нагревают при 70°С в течение 1 ч, затем выдерживают при комнатной температуре в течение выходных дней.
Методика 30
Синтез 2-[4-(3-( 1-Г6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил1циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] -N-трет-бутил-М-метилацетамида (соединение примера 143)
Стадия 1: Синтез этилового эфира [4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиразол-1-ил]-уксусной кислоты (R60).
R60 получают в соответствии с методикой получения соединения примера 65, стадия 1, с использованием R59; m/z 447,4.
Стадия 2: Синтез [4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиразол-1-ил]-уксусной кислоты (R61)
R61 получают в соответствии с методикой получения соединения примера 65, стадия 2, с использованием R60.
Стадия 3: Синтез 2-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-циклобутил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиразол-1-ил]-К-трет-бутил-Ы-метилацетамида (соединение примера 143).
R61 (13,2 мг, 0,180 ммоля) добавляют в сосуд для проведения реакции. Готовят и добавляют исходный раствор Г АТУ (1,71 г) в диметилацетамиде (20 мл) (0,800 мл, 0,180 ммоля), затем добавляют исходный раствор R61 (502 мг) и ДИЭА (0,627 мл) в диметилацетамиде (ДМА) (9,0 мл) (0,965 мл, 0,12 ммоля R60 и 0,36 ммоля ДИЭА). Полученную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение ночи и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/0,1% муравьиной кислоты) и получают искомое соединение (23,1 мг); m/z 488,4 [М+Н].
Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана методика 30, синтезируют аналогичным образом.
Методика 31
Синтез 5-{1-[5-(1-оксетан-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-циклобутил)-[2,3'1бипиридинил-6'-иламина (соединение примера 145)
5 Стадия 1: Синтез 1-[6-(5-аминопиразин-2-ил)-пиридин-3-ил]-
циклобутанкарбонитрила (R65)
В сосуде для микроволновой печи объемом 20 мл объединяют R63 (250 мг, 1,44 ммоля) и R64 (520 мг, 1,59 ммоля) в толуоле (8 мл). Смесь дегазируют аргоном, затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (100 мг, 0,09
10 ммоля). Реакционную смесь повторно дегазируют, закрывают и нагревают при 115°С в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляют 1-1.1 и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (120 мг, 0,10 ммоля). Сосуд закрывают и нагревают при 115°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают и концентрируют. Неочищенный остаток суспендируют в
15 смеси ДХМ/МеОН, обрабатывают силикагелем и концентрируют. Полученное
твердое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 0-10% МеОН/ДХМ) и получают R65 (220 мг); m/z 252,2 [М+Н].
Стадия 2: Синтез 1-[6-(5-аминопиразин-2-ил)-пиридин-3-ил]-К-гидрокси-циклобутанкарбоксамидина (R66)
При перемешивании к суспензии R65 (220 мг, 0,88 ммоля) в этаноле (4 мл) добавляют гидроксиламин (50% водный раствор, 1 мл). Полученную смесь 5 перемешивают при 80°С в течение ночи и охлаждают до комнатной
температуры. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток разбавляют водой. Осадившееся желтое твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой и получают R66 (115 мг).
Стадия 3: Синтез 5-(5-{1-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-10 циклобутил}-пиридин-2-ил)-пиразин-2-иламина (R67)
К суспензии Rl 1 (68 мг, 0,61 ммоля) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляют КДИ (98 мг, 0,61 ммоля). Смесь перемешивают при 50°С в течение 30 мин и затем добавляют R66 (115 мг, 0,40 ммоля). Полученную смесь нагревают при 80°С в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры 15 и обрабатывают уксусной кислотой (АсОН) (8 мл). Реакционную смесь
нагревают до 80°С и перемешивают в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют и разбавляют водой. Продукт экстрагируют с помощью ДХМ (2х). Объединенные органические вещества промывают рассолом, сушат (MgS04), фильтруют и концентрируют. 20 Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 010% МеОН/ДХМ) и получают R67 (50 мг); m/z 361,2 [М+Н].
Стадия 4: Синтез 5-{1-[5-(1-оксетан-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-циклобутил}-[2,3']бипиридинил-6'-иламина (соединение примера 145)
25 Смесь R67 (50 мг, 0,14 ммоля), R38 (51 мг, 0,28 ммоля) и карбоната калия
(38 мг, 0,28 ммоля) в ДМФ (2 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду и ЕЮ Ас. Слои разделяют и водную фазу дополнительно дважды экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические вещества сушат (MgS04),
30 фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 0-8% МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение (35 мг); m/z 417,3 [М+Н].
Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана методика 31, синтезируют аналогичным образом. Методика 32
Синтез 1-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ола (соединение примера 154)
Стадия 1 КДИ
CH3CN
Соединение примера 154
Стадия 1: Синтез 3-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклобутил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ола (R68)
В колбе высокого давления к раствору 1-2.1 (2 г, 8,862 ммоля) в CH3CN (50
10 мл) добавляют КДИ (3,593 г, 22,16 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при 75°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток нейтрализуют 1 н. водным раствором НС1 и дважды экстрагируют этилацетатом. Органические вещества объединяют и промывают рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют в вакууме и получают
15 искомое соединение (2,13 г) в виде почти белого твердого вещества; m/z 252,4 [М+1].
Стадия 2: Синтез 2-хлор-5-[1-(5-хлор-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-циклобутил]-пиридина (R69)
В колбе высокого давления к раствору R68 (300 мг, 1,192 ммоля) в ДХМ (4 20 мл) добавляют POCI3 (0,175 мл, 1,910 ммоля) и пиридин (0,481 мл, 5,960 ммоля). Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом и дважды экстрагируют с
помощью ДХМ. Органические вещества объединяют и промывают рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (Si02, 5-40% EtOAc/гептаны) и получают искомое соединение (98 мг) в виде светло-желтого 5 масла; m/z 270,2 [М].
Стадия 3: Синтез 1-{3-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклобутил]-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил}-пиперидин-4-ола (R71)
К раствору R68 (98 мг, 0,363 ммоля) в ДМСО (1,5 мл) добавляют R70 (44,1 мг, 0,436 ммоля) и ДИЭА (0,158 мл, 0,908 ммоля). Реакционную смесь
10 перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакцию останавливают водой и смесь дважды экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вещества объединяют и промывают рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют в вакууме и получают искомое соединение (121 мг) в виде светло-желтого масла; m/z 335,1 [М+1].
15 Стадия 4: Синтез 1-(3-{ 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-
циклобутил}-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ола (соединение примера 154)
В сосуде для микроволновой печи к смеси R7 (96,4 мг, 0,436 ммоля) и Рс1(РРпз)4 (42 мг, 0,036 ммоля) добавляют раствор R71 (121 мг, 0,363 ммоля) в ДМФ (4 мл) и 2М водный раствор Ыа2СОз (0,726 мл). Реакционную смесь
20 продувают аргоном и затем нагревают в микроволновой печи при 110°С в течение 45 мин. Затем реакцию останавливают водой и смесь дважды экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вещества объединяют и промывают рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии
25 (Si02, 1,2-10% МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение (22 мг) в виде белого твердого вещества; m/z 394,2 [М+1]. Методика 33
Синтез 3-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]циклобутил}-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразол-1-ил]-2,2-диметилпропионамида (соединение 30 примера 147)
Стадия 1: Синтез этилового эфира 3-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-
пиридин-3-ил]-циклобутил}-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1-ил]-2,2-
диметилпропионовой кислоты (R73)
5 К раствору соединения примера 90 (300 мг, 0,832 ммоля) в NMP (10,0 мл)
добавляют R72 (343 мг, 2,08 ммоля) и CS2CO3 (325 мг, 0,999 ммоля) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 4 ч. Затем добавляют еще одну порцию R72 (27 мг, 0,164 ммоля) и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи. Полученную смесь охлаждают и разбавляют этилацетатом 10 и водой. Затем фазы разделяют и органическую фазу промывают водой и
рассолом, собирают, сушат над Na2SC> 4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании смесью 010% метанола/ДХМ и получают искомое соединение (170 мг); m/z 489,4 [М+Н].
Стадия 2: Синтез 3-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-15 циклобутил} - [ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1 -ил] -2,2-диметилпропионовой кислоты (R74)
R73 (170 мг, 0,348 ммоля) обрабатывают с помощью ТГФ (1,60 мл), водой (0,80 мл), метанолом (0,40 мл) и моногидратом гидроксида лития (43,9 мг, 1,04 ммоля) и полученную смесь перемешивают при 45°С в течение 1 ч. Реакцию 20 останавливают 1 н. раствором НС1 (1,04 мл, 1,04 ммоля) и смесь концентрируют в вакууме и получают искомое соединение (160 мг).
Стадия 3: Синтез 3-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-циклобутил}-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1-ил]-2,2-диметилпропионамида (соединение примера 147)
R74 (160 мг, 0,348 ммоля) обрабатывают с помощью ГАТУ (186 мг, 0,488 5 ммоля) и ДМФ (3,5 мл). Через эту смесь дважды в течение 2 мин с перерывом в 5 мин пропускают газообразный аммиак и сосуд закрывают и смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем полученную смесь непосредственно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (20-80% ацетонитрил/вода/0,1% трифторуксусной кислоты (ТФК)) и получают искомое 10 соединение (122 мг).
Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана методика 33, синтезируют аналогичным образом.
Методика 34
Синтез 3-[4-(3-(1-Г6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-3-ил1циклобутил)-15 [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразол-1-ил]-2,2-диметилпропионитрила (соединение примера 148)
АТФК (ангидрид трифторуксусной кислоты) (73 мкл, 0,522 ммоля) обрабатывают с помощью CH2CI2 (1,0 мл) и пиридином (42,2 мкл, 0,522 ммоля)
20 и охлаждают до 0°С. К этой смеси добавляют раствор соединения примера 147 (48,0 мг, 0,104 ммоля) в CH2CI2 (0,5 мл) и полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакцию останавливают путем добавления насыщенного раствора ИаНСОз и смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь разбавляют с помощью CH2CI2 и водой и
25 слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют с помощью CH2CI2 и объединенные органические вещества сушат над Na2SC"4, фильтруют и концентрируют. Затем неочищенный остаток обрабатывают с помощью ТГФ (1,0
мл), водой (0,5 мл), метанолом (0,2 мл) и моногидратом гидроксида лития (8,6 мг, 0,21 ммоля) и полученную смесь нагревают при 40°С в течение 30 мин. Затем смесь разбавляют насыщенным раствором ЫаНСОз и этилацетатом и слои разделяют. Затем водный слой повторно экстрагируют этилацетатом и объединенные органические вещества сушат над Na2SC"4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток растирают с ацетонитрилом и получают искомое соединение (12,0 мг).
Соединения примеров, приведенные в таблице 1, для которых указана методика 34, синтезируют аналогичным образом.
Методика 35
Синтез 5-[5-(1-{5-[1 -(2-амино-2-метилпропил)-1 Н-пиразол-4-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}циклобутил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-иламина (соединение примера 150)
Стадия Г. Синтез трет-бутилового эфира {2-[4-(3-{1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-циклобутил}-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиразол-1-ил]-1,1-диметилэтил}-карбаминовой кислоты (R75)
R74 (110 мг, 0,202 ммоля) обрабатывают толуолом (1,00 мл), с помощью ДИЭА (70,3 мкл, 0,403 ммоля), трет-бутанолом (1,00 мл) и дифенилфосфорилазидом (69,4 мг, 0,252 ммоля) и полученную смесь перемешивают при 85°С в течение ночи. Затем добавляют дополнительную
порцию трет-бутанола (0,5 мл) и нагревание продолжают в течение ночи. Полученную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и затем насыщенным раствором ИаНСОз. Органические вещества сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют и полученный остаток очищают с помощью флэш-5 хроматографии при элюировании смесью 0-10% метанола/СНгС^ и получают искомое соединение (33,0 мг).
Стадия 2 Синтез 5-[5-(1-{5-[1-(2-амино-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-
[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-циклобутил)-пиридин-2-ил]-пиримидин-2-иламина
(соединение примера 150)
10 R75 (33,0 мг, 0,062 ммоля) обрабатывают с помощью CH2CI2 (1,0 мл) и
ТФК (0,25 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Затем смесь концентрируют досуха и непосредственно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получают искомое соединение (21,0 мг).
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-МС
Л J
H2N N
2,33
385,1
N N U
Л J
H2N N
2,27
385,0
^X J N-o X==^ 0 N N u
Л J
H2N N
1,58
448,9
N N U /
Л J
H2N N
4,51
415,6
Л J
H2N N
6,11
427,6
N N U
Л J
H2N N
3,97
376,6
Л J 0 \
H2N N
2,14
449,2
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-МС
5,95
459,6
IT N 0 рЧ
H2N N ^ °
6,70
473,6
Я J
H2N N
4,23
362,6
N N U
Л J
H2N N
1,87
338,2
4,36
445,7
A J
H2NN
1,97
450,2
XJ N
H2N N
5,93
457,6
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-МС
l; N °Х
H2N N /
4,82
512,8
Л J 0 он
H2N N
4,88
485,7
X J 0 о
H2N N /
5,70
499,8
Л J
H2N N
4,24
376,6
i^Y^VCVOH
3,98
514,8
N N ° V-O
II " \
H2N N
3,97
514,8
AJ СГ Ч
H2N N
3,99
514,8
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-МС
[^т^^> ^N/v-NrЛNн
X о
H2N N
3,87
500,7
Д. ^ о
H2N N
3,89
500,7
Л J
H2N N
1,86
457,2
IT" "°Ч
H2N N
4,23
445,7
H2N N
1,33
471,2
N-^Y^N ° но-/ H2N N
4,23
445,7
N N u О-л
xJ ^
H2N N
1,12
556,2
r^iHrvr vex
Л J H2N N
1,26
457,2
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-МС
Л J
H2N N
3,51
415
Л J
H2N N
3,07
432,2
/^> C/N /=N 0
Л J
H2N N
3,15
446
rr^Nv-f> CNH
Л J
H2N N
0,60
457,3
A ^ N-o N-^
Л J
H2N N
2,75
470,2
Л J
H2N N
1,75
455,4
N N °
Л J
H2N N
1,37
389,4
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-МС
Л J '
H2N N
1,47
403,4
Л J о^он
H2N N
1,31
447,4
^J> S/N4 /^N
Л J F
H2N N
1,43
411,4
^0*0N /^N
H2N N
1,33
407,4
^J> 4-N /^N F
H2N N
1,38
425,5
ГT Й N> ^NNX:F
л J
H2N N
1,48
443,4
Л J O^NH2 H2N N
3,97
418,3
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-МС
\/ н
Л )
H2N N
3,26
375
л J
H2N N
3,59
410
Л J
H2N N
3,34
375
N U
A J
H2N N
1,25
430,2
О M rN OH
л J
H2N N
1,33
430,2
/\ A ^ N-o x=^
л *J
H2N N
1,58
397,6
A J Cl
H2N N
5,57
406,4
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-МС
л J
H2N N
2,34
386,2
л J -°
H2N N
2,02
402,2
л J
H2N N
5,14
372,4
A J CL
H2N N
6,66
406,5
Л J
H2N N
1,23
457,2
Л J
H2N N
4,84
361,6
H2N N
1,74
388,2
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-МС
л 2
H2N N
1,58
406,2
100
Л )
H2N N
4,88
373,5
101
л J
H2N N
2,13
386,2
102
H2N N
1,92
375,2
103
Л J
H2N N
2,08
389,2
104
fYVV-O
N Y^ N ° H2N N
1,80
373,2
105
/\ H2N
Л J
H2N N
5,97
387,6
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-МС
106
H2N N
4,43
387,6
107
_ \/ .. ,-N
л J H0
H2N N
4,34
388,6
108
Л J H
H2N N
5,75
388,5
109
^ Jk- J N~n VN
N ^y N ° _A
5,75
440,5
110
Л J
H2N N
5,50
415,7
111
5,59
387,5
112
Л J
H2N N
6,35
441,6
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-МС
113
4,55
401,6
114
Л J
H2N N
6,36
429,6
115
H2N N
4,47
431,7
116
^wYN /=N /
Л J
H2N N
2,04
445,2
117
л J
H2N N
2,51
459,2
118
^O^Y-N /=N н
Л J
H2N N
2,14
445,2
119
N"^Y"N 0
Л J
H2N N
2,04
450,2
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-
120
_ ГУ 1 > Л^н
Л J
H2N N
3,99
362,6
121
Л J 7
H2N N
6,78
389,5
122
/\ -N N ^V^N °
Л J
H2N N
5,32
401,7
123
Л J
H2N N
4,86
378,5
124
N ^Y N u / H2N N
4,53
375,6
125
H2N N
4,78
470,7
126
H2N^N^ 4
6,60
415,6
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-МС
127
X J
H2N N
4,64
375,6
128
II /-N H2N N С >
о-'
5,14
457,7
129
N N °
Л J
H2N N
3,40
373
130
Л J H2N N
3,47
387
131
Л )
H2N N
3,10
375
132
fYY^YNvAN
Л J
H2N N
1,56
361,2
133
\/ H Y/VNv VN^N
H2N N
1,77
375,2
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-МС
134
л J
H2N N
1,71
375,2
135
rrrNvf'H
л J
H2N N
1,68
375,2
136
H2N N
3,47
419,2
137
H2N^N
3,12
402,2
138
H2N"^N
3,11
402,1
139
]YN 0 ТЛ
H2N N
1,06
479,2
140
/YvNv YN
YT 10Лл,
N ^Y N /
0,94
474,4
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-МС
141
H2N^N N
1,08
400,4
142
^УУМ H2N N |
0,88
432,4
143
N^V^N 0 J H2N N
0,91
474,3
144
ГУ a
u м CT^NH H2N N
0,95
488,4
145
rvV X^A0
H2N N
0,65
417,3
146
H2N^NT /ОН
1,05
433,4
147
ГТ " VA,N о
N~°^^NH2
H2N N
1,08
460,4
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [M+H]+
Методика ЖХ-
148
^0> 4-N /^N
H2N^N
1,2
442,4
149
^чХ/м /^N H2N"V 0 NH2
1,06
446,4
150
N у N ° Л H2N N M2N
0,95
432,4
151
0,76
428,3
152
H2N N
0,58
416,3
153
H2N N
0,59
432,3
154
л J
H2N N
0,59
394,2
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-
155
ГУ a vvn.
0,73
458,3
156
ГУ а хла
H2NAN^ Htt °
0,75
502,3
157
^OA/N /^N
u кЛм^ HN^O H2N N X\
0,78
460,3
158
^VCN /^N H2N AN °
0,73
466,3
159
H N ^N 0
H,N N I
0,79
516,4
160
H2N N ^
0,8
472,3
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-
161
H2N^N Г? °
0,75
502,3
162
l_l/J 4NA0 H2N N
0,77
460,3
163
^0> \/N /=N 0
H2N N
0,52
445,2
164
/OvNv7^N
H2N N O^N-
0,56
446,3
165
YYYAN4 /^N
xvJL X Xo^s
HNAN ~XoH
0,93
447,3
166
N H2N N
1,58
457,2
Пример
Структура
Методика
Время удержи -вания (мин)
m/z [М+Н]+
Методика ЖХ-МС
174
H2N N
0,9
375,2
175
H2N N
0,61
447,4
176
HN N"
0,65
431,3
177
1J N 4
HN^N^ / OH
0,66
447,2
Аналитические методики Методика ЖХ-МС А
Колонка
Agilent Zorbax С18 SB 3,5 мкм, 4,6x30 мм
температура окружающей среды
Подвижная фаза
А = 0,1% муравьиной кислоты (вода)
В = 0,1% муравьиной кислоты (ацетонитрил)
Скорость потока
2,5 мл/мин
Инжектируемый объем
7 мкл
Детектор
200-600 нм (номинальное значение)
Градиентный режим
Время (мин)
1,7
2,1
2,3
В = 0,1% муравьиной кислоты (ацетонитрил)
Скорость
1 мл/мин
потока
Инжектируемый объем
3 мкл
Детектор
215 нм (номинальное значение)
Градиентный
Время
% В
режим
(мин)
2,5
100
2,7
100
2,71
Методика ЖХ-МС J
Колонка
Waters ВЕН С18 1,7 мкм, 2,1x50 мм температура окружающей среды
Подвижная фаза
А = 0,1% муравьиной кислоты (вода)
В = 0,1% муравьиной кислоты (ацетонитрил)
Скорость потока
0,8 мл/мин
Инжектируемый объем
3 мкл
Детектор
254 нм (номинальное значение)
Градиентный режим
Время (мин)
% В
1,19
1,7
Исследование биологических характеристик 1. Исследование связывания
Способность соединений связываться с FLAP изучали с помощью 5 исследования связывания, в котором определяют специфическое замещение
125
соединением йодированного ингибитора ( I) FLAP по методике сцинтилляционного проксимального анализа (СПА) (измененная методика, описанная в публикации S. Charleson et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 873-879). Таблетки клеток, полученные из клеток насекомых sf9, экспрессирующих
10 рекомбинантный белок FLAP человека повторно суспендируют в буфере А [15 мМ Tris-HCl (Tris = трис(гидроксиметиламинометан), рН 7,5), 2 мМ MgCl2, 0,3 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), 1 мМ ФМСФ (фенилметилсульфонилфторид)]. Клетки лизируют с использованием гомогенизатора Dounce и вещество центрифугируют при lOOOOxg в течение 10
15 мин. Затем надосадочную жидкость собирают и центрифугируют при 100000xg в течение 60 мин. Для приготовления мембранного белка для исследования аликвоту таблетки, полученную после центрифугирования при 100000xg, повторно суспендируют в 1 мл буфера А, гомогенизируют с использованием прибора Dounce и, в заключение, перемешивают с использованием прибора
20 Polytron (30 с). Мембранный белок (25 мкл, 5 мкг) смешивают с гранулами АЗП (агглютинин зародышей пшеницы) для анализа с помощью СПА (Amersham) и перемешивают в течение 1 ч. В планшет для исследования (Perkin Elmer FlexiPlate) добавляют 25 мкл исследуемого соединения, приготовленного в связывающем буфере [100 мМ Tris (рН 7,5), 140 мМ NaCl, 5% глицерина, 2 мМ
25 ЭДТК, 0,5 мМ ТХЭФ (трихлорэтилфосфат), 0,05% Tween 20], 25 мкл [125I]L-
691831 (йодированный аналог МК-591, Charleson et al. Mol. Pharmacol., 41, 873879, 1992) и в заключение 50 мкл смеси гранулы/белок (конечные концентрации:
125
гранулы: 200 мкг/лунка; белок: 5 мкг/лунка; [ 1]зонд: 0,08 нМ/лунка (17 нКи/лунка). Планшеты встряхивают в течение 2 ч, затем считывают с помощью
устройства для считывания планшетов Microbeta. Неспецифическое связывание определяют путем добавления 10 мкМ холодного соединения L-691831.
Обычно предпочтительный диапазон активности (IC50) соединений по данным приведенного выше исследования составляет от 0,1 нМ до 10 мкМ, 5 более предпочтительный диапазон активности составляет от 0,1 нМ до 1 мкМ и наиболее предпочтительный диапазон активности составляет от 0,1 нМ до 100 нМ.
2. Исследование с использованием цельной крови
Кроме того, соединения изучают с помощью исследования с
10 использованием цельной крови человека для определения их способности ингибировать синтез LTB4 в клеточной системе. Соединения объединяют с гепаринизированной цельной кровью человека и инкубируют при 37°С в течение 15 мин. Затем добавляют кальцимицин (конечная концентрация 20 мкМ, приготовленный в забуференном фосфатом физиологическом растворе, рН 7,4) и
15 смесь инкубируют при 37°С в течение еще 30 мин. Образцы центрифугируют в течение 5 мин при низкой скорости (1500xg) и слой, содержащий плазму, удаляют. Затем определяют содержание LTB4 в плазме по методике однородной флуоресценции с разрешением по времени с использованием антител (CisBio, Bedford, MA).
20 Обычно предпочтительный диапазон активности (IC50) соединений по
данным приведенного выше исследования составляет от 10 нМ до 10 мкМ, более предпочтительный диапазон активности составляет от 10 нМ до 1 мкМ и наиболее предпочтительный диапазон активности составляет от 10 нМ до 100 нМ.
25 СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются эффективными ингибиторами активирующего 5-липоксигеназу белка (FLAP) и поэтому, предполагается, что они ингибируют продуцирование лейкотриена. Поэтому в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к
30 способу лечения нарушений, опосредуемых лейкотриеном, с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения сердечно-сосудистых, воспалительных,
аллергических, легочных и фиброзных заболеваний, заболеваний почек и рака с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей.
Если не ограничиваться теоретическими соображениями, то можно заключить, что посредством ингибирования активности FLAP соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, блокируют продуцирование LT, являющееся результатом окисления арахидоновой кислоты с помощью 5-LO и последующего метаболизма. Таким образом, ингибирование активности FLAP является привлекательным средством для предупреждения и лечения различных заболеваний, опосредуемых с помощью LT. Эти заболевания включают:
Сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, инфаркт миокарда, удар, аневризму аорты, серповидноклеточный криз, ишемическое реперфузионное поражение, легочную артериальную гипертензию и сепсис;
Аллергические заболевания, включая астму, аллергический ринит, риносинусит, атопический дерматит и уртикарию;
Фиброзные заболевания, включая ремоделирование дыхательных путей при астме, идиопатический фиброз легких, склеродермию, асбестоз;
Легочные синдромы, включая респираторный дистресс-синдром у взрослых, вирусный бронхиолит, обструктивное апноэ во сне, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз и бронхопульмональную дисплазию;
Воспалительные заболевания, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, подагру, гломерулонефрит, интерстициальный цистит, псориаз, воспалительную болезнь кишечника, рассеянный склероз, воспалительную боль, системную красную волчанку, отторжение трансплантата, воспалительные и аллергические заболевания глаз;
Рак, включая солидные опухоли, лейкозы и лимфомы; и
Заболевания почек, такие как гломерулонефрит.
Для лечения описанных выше заболеваний и патологических состояний терапевтически эффективная суточная доза обычно находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 100 мг/(кг массы тела) в одной дозе соединения, предлагаемого в настоящем изобретении; предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 20 мг/(кг массы тела) в одной дозе. Например, для введения лицу,
обладающему массой в 70 кг, диапазон дозировки составляет от примерно 0,7 до примерно 7000 мг в одной дозе соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, предпочтительно от примерно 7,0 до примерно 1400 мг в одной дозе. Для определения оптимальной дозировки и режима может потребоваться 5 определенная степень оптимизации дозы. Активный ингредиент можно вводить от 1 до 6 раз в сутки.
Общие вопросы введения и фармацевтические композиции При использовании в качестве лекарственных средств соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно вводят в виде
10 фармацевтических композиций. Такие композиции можно готовить по
методикам, хорошо известным в области фармацевтики, и они включают по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно вводить поодиночке или в комбинации со вспомогательными веществами, которые
15 увеличивают стабильность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в некоторых вариантах осуществления облегчают введение содержащих их фармацевтических композиций, обеспечивают улучшенную растворимость или диспергируемость, усиленную антагонистическую активность, обеспечивают дополнительное лечебное воздействие и т.п. Соединения, предлагаемые в
20 настоящем изобретении, можно использовать самостоятельно или совместно с другими активными веществами, предлагаемыми в настоящем изобретении, также необязательно совместно с другими фармакологически активными веществами. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в терапевтически или фармацевтически эффективном количестве, но для
25 диагностических и других целей их можно вводить в меньших количествах.
Введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в чистом виде или в виде подходящей фармацевтической композиции, обычно можно выполнять с помощью любых приемлемых путей введения фармацевтических композиций. Так, введение можно выполнять, например, перорально,
30 трансбуккально (например, сублингвально), назально, парентерально, местно, чрескожно, вагинально или ректально, в виде твердых, полужидких, лиофилизированных порошкообразных или жидких дозированных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы из мягкого
эластичного и твердого желатина, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли и т.п., предпочтительно в разовых дозированных формах, пригодных для простого введения точных доз. Фармацевтические композиции обычно включают обычный фармацевтический носитель или инертный наполнитель и соединение, 5 предлагаемое в настоящем изобретении, в качестве активного средства и в дополнение к этому могут включать другие лекарственные средства, фармацевтические средства, носители, вспомогательные вещества, разбавители, растворители или их комбинации. Такие фармацевтически приемлемые инертные наполнители, носители или добавки, а также методики приготовления
10 фармацевтических композиций, предназначенных для разных путей введения, хорошо известны специалистам в данной области техники. Уровень техники описан, например, в публикациях Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995;
15 Handbook of Pharmaceutical Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990; каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки для лучшего описания уровня техники.
20 Как должен понимать специалист в данной области техники, необходимо
выбирать формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, применяющиеся в конкретных фармацевтических композициях (например, соли), которые обладают подходящими физическими характеристиками (например, растворимостью в воде), которые необходимы для того, чтобы композиция была
25 эффективной.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I:
в которой:
1 2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
Сз-Сю-карбоциклическое кольцо или 5-11-членное гетероциклическое кольцо,
где каждый карбоцикл или гетероцикл необязательно независимо замещен 1-2
группами, выбранными из Ci-Сб-алкила и галогена; з
R обозначает 5-11-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, где каждый R3 необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из С^Сз-алкила, СрСз-алкоксигруппы, Ci-Сз-алкилгидроксигруппы, -CN, аминогруппы, С1-С3-алкиламиногруппы и Ci-Сз-диалкиламиногруппы;
R4 обозначает водород, галоген, Cj-Сз-алкил или нитрил;
R5 обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-Сю-карбоцикл, 5-11-членный гетероцикл,
6 7 8 5
арил, 5-11-членный гетероарил, -C(0)-R или -NR R , где каждый R необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из R9, R10 и R11;
R6 обозначает Сз-С8-гетероцикл, аминогруппу, Ci-Сз-алкиламиногруппу, Ci-Сз-диалкиламиногруппу или -NH-5-б-членный гетероцикл, каждый из
которых необязательно независимо замещен 1 -3 группами, выбранными из R , R10 и R11;
7 8
R HR каждый независимо обозначает водород,-8(0)пС1-Сб-алкил или С1-
п9 "10 "11
R , R и R независимо выбраны из группы, включающей:
(b) -он,
(c) галоген,
(d) -CN,
(e) -CF3,
(f) Ci-Сб-алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из
12 13
группы, включающей -ОН, -N(R )(R ), арил, -О-СрСг-алкиларил, 3-6-членный гетероцикл, -С(0)-3-6-членный гетероцикл, Ci-Сб-алкоксигруппу, -S(0)nCi-C6-алкил, -C02R12, галоген, -CN или -C(0)N(R12)(R13),
(g) Cj-Сб-алкоксигруппу,
(h) -N(R12)(R13),
(i) -8(0)"СгС6-алкил,
G) -C02R12,
(k) -C(0)N(R,2)(R13), (1) -S(0)2N(R12)(R13),
(m) 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из -ОН, С]-Сб-алкила, СрСб-алкилгидроксигруппы, СгСб-алкил-СО^12, -8(0)пС1-С6-алкила, оксогруппы, -C(0)N(R12)(R13) и -C02R12,
(п') оксогруппу,
(о) -С(0)-С!-С3-алкил,
(р) -С(0)-3-6-членный гетероцикл, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы и Ci-Сб-алкоксигруппы,
(q) -OR12,
(г) 5-11-членный гетероарил;
12 13
R и R каждый независимо выбран из группы, включающей -Н, -С\-С^-алкил, -С(0)-С1-Сб-алкил, Сз-Сю-карбоцикл и 3-6-членную гетероциклическую группу, где каждая указанная группа необязательно независимо содержит 1 -3 заместителя, выбранных из группы, включающей -ОН, С]-Сб-алкил, С]-Сб-
14 15
алкоксигруппу, -C(0)N(R )(R ), -8(0)пС1-Сб-алкил, CN, Сз-Сю-карбоцикл, -C02R14, CF3, 3-6-членный гетероцикл, галоген; или
R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее 1-3 заместителя, выбранных из -ОН, CN, Ci-Сб-алкоксигруппы или оксогруппы;
R14 и R15 каждый независимо выбран из -Н и -СрСб-алкила;
5 п равно 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, в котором:
1 2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
10 циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил,
бицикло[2.2.1]гептил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил,
пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиенил, где каждый карбоцикл или
гетероцикл необязательно независимо замещен 1-2 группами, выбранными из
С]-Сб-алкила и галогена; з
15 R обозначает пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил,
пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил или тиазолил, где каждый R необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из Ci-Сз-алкила, С]-Сз-алкоксигруппы, Cj-Сз-алкилгидроксигруппы, -CN, аминогруппы, С1-С3-алкиламиногруппы и СрСз-диалкиламиногруппы;
20 R4 обозначает водород, галоген или метил;
R5 обозначает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, фенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пирролил, тиенил, фуранил,
25 тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил,
дигидропиридинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, индазолил, -C(0)-R6,
7 8 5
гидроксигруппу или -NR R , где каждый R необязательно независимо замещен 30 1-3 группами, выбранными из R9, R10 HR11;
R обозначает азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, аминогруппу, С1-С3-алкиламиногруппу, Ci-Сз-диалкиламиногруппу или -NH-5-б-членный гетероцикл, каждый из которых необязательно независимо замещен 1 -3 5 группами, выбранными из R , R и R ;
7 8
R HR каждый независимо обозначает водород, С 1-С5-алкил или-S(0)nCi-Сб-алкил;
R , R и R независимо выбраны из группы, включающей:
(а) -Н,
10 (Ь) -ОН,
(c) галоген,
(d) -CN,
(e) -CF3,
(f) Cj-Сб-алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из
12 13
15 группы, включающей -ОН, -N(R )(R ), фенил, бензил, фенетил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, -С(0)-3-6-членный
гетероцикл, С]-Сб-алкоксигруппу, -8(0)пС1-Сб-алкил, -CO2R , галоген, -CN или -C(0)N(R,2)(R13),
(g) Ci-Сб-алкоксигруппу, 20 (h) -N(R12)(R13),
(i) -8(0)пСгС6-алкил,
(j) -C02R12,
(k) -C(0)N(R12)(R13),
(1) -S(0)2N(R12)(R13),
25 (m) оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил,
пирролидинил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил,
тиоморфолинил или тиоморфолинилдиоксид, необязательно замещенный 1-3
группами, выбранными из -ОН, Ci-Сб-алкила, С]-Сб-алкилгидроксигруппы, Ci-
С6-алкил-С0^12, -8(0)пС,-С6-алкила, оксогруппы, -C(0)N(R12)(R13) и -C02R12,
30 (п') оксогруппу,
(о) -С(0)-С!-С3-алкил,
(р) -С(0)-3-6-членный гетероцикл, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы и СрСб-алкоксигруппы, (q) -OR12,
(г) имидазолил, пирролил, пиразолил, тиенил или фуранил;
12 13
R и R каждый независимо выбран из группы, включающей -Н, -Ci-Сб-алкил, -С(0)-С1-Сб-алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и 3-6-членную гетероциклическую группу, где каждая из указанных групп необязательно независимо содержит 1 -3 заместителя, выбранных из группы,
14 15
включающей -ОН, Cj-Сб-алкил, Cj-Сб-алкоксигруппу, -C(0)N(R )(R ), -8(0)пС1-Сб-алкил, CN, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,
-CO2R , CF3, 3-6-членный гетероцикл, галоген; или
R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее 1 -3 заместителя, выбранных из -ОН, CN, Ci-Сб-алкоксигруппы или оксогруппы;
R14 и R15 каждый независимо выбран из -Н и -С]-Сб-алкила;
п равно 0 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
1 2
3. Соединение по п. 1 или 2, в котором R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, циклопентил, циклогексил или тетрагидропиранил, где каждый карбоцикл или гетероцикл необязательно независимо замещен 1-2 группами, выбранными из Ci-Сз-алкила и галогена; или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по любому из п.п. 1-3, в котором R обозначает пиридинил,
пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, где каждый R необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из С]-Сз-алкила, Ci-C3-алкоксигруппы, СрСз-алкилгидроксигруппы, -CN, аминогруппы, С1-С3-алкиламиногруппы и Ci-Сз-диалкиламиногруппы; или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из п.п. 1-4, в котором:
R5 обозначает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, фенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 5 тиоморфолинил, пирролидинил, фуранил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, дигидропиридинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил,
6 7 8
имидазопиридинил, индазолил, -C(0)-R , гидроксигруппу или -NR R , где
5 9
10 каждый R необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из R , Rl%RU;
R6 обозначает азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, аминогруппу, Ci-Сз-алкиламиногруппу или С1-С3-диалкиламиногруппу;
7 8
15 R HR каждый независимо обозначает водород, С]-С5-алкил ИЛИ-S(0)2CI-
Сб-алкил;
п9 "10 "II г;
R , R и R независимо выбраны из группы, включающей:
(a) -Н,
(b) -ОН,
20 (с) галоген,
(d) -CN,
(e) -CF3,
(f) Ci-Сб-алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из
12 13
группы, включающей -ОН, -N(R )(R ), фенил, бензил, фенетил, азетидинил, 25 пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, -С(0)-3-6-членный
гетероцикл, Ci-Сб-алкоксигруппу, -8(0)пС]-Сб-алкил, -CO2R , галоген, -CN или -C(0)N(R12)(R13),
(g) Cj-Сб-алкоксигруппу,
(h) -N(R12)(R13),
30 (i) -8(0)2С1-С6-алкил,
0) -C02R12,
(к) -C(0)N(R12)(R13), (1) -S(0)2N(Rl2)(R13),
(m) оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил,
азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил,
5 тиоморфолинил или тиоморфолинилдиоксид, необязательно замещенный 1 -3
группами, выбранными из -ОН, СрСб-алкила, Ci-Сб-алкилгидроксигруппы, С\-
С6-алкил-С0^12, -8(0)пС!-С6-алкил, оксогруппы, -C(0)N(R12)(R13) и -C02R12'
(п') оксогруппу,
(о) -С(0)-С1-С3-алкил,
10 (р) -С(0)-3-6-членный гетероцикл, необязательно замещенный 1-3
группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы и Ci-Сб-алкоксигруппы,
(q) -OR12,
(г) имидазолил, пирролил, пиразолил, тиенил или фуранил;
12 13
R и R каждый независимо выбран из группы, включающей -Н, -С\-С^-15 алкил, -С(0)-С1-Сб-алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и 3-6-членную гетероциклическую группу, где каждая из указанных групп необязательно независимо содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы,
14 15
включающей -ОН, СрСб-алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, -C(0)N(R )(R ), -8(0)пСуСб-алкил, CN, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,
20 -C02R , CF3, 3-6-членный гетероцикл, галоген; или
12 13
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее 1-3 заместителя, выбранных из -ОН, CN, Ci-Сб-алкоксигруппы или оксогруппы;
R14 и R15 каждый независимо выбран из -Н и -Cj-Сб-алкила;
25 п = 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 1 или 2, в котором:
1 2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 30 циклобутил или тетрагидропиранил, каждый из которых необязательно независимо замещен 1-2 группами, выбранными из метила и фтора;
R3 обозначает пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, где каждый R3 необязательно независимо замещен 1 -3 группами, выбранными из метила, -CN, -NH-СНз и аминогруппы;
R4 обозначает водород;
5 R5 обозначает фенил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, тиазолил,
оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, дигидропиридинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолопиримидинил,
7 8 5
имидазопиридинил, индазолил, или -NR R , где каждый R необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из R9, R10 и R11;
7 8
10 R HR каждый независимо обозначает водород или С i-Сз-алкил ;
R , R и R независимо выбраны из группы, включающей:
(a) -Н,
(b) -ОН,
(c) галоген, 15 (d) -CN,
(e) -CF3,
(f) Ci-Сб-алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из
12 13
группы, включающей -ОН, -N(R )(R ), фенил, бензил, фенетил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, -С(0)-3-6-членный
20 гетероцикл, СрСб-алкоксигруппу, -8(0)2С]-Сб-алкил, -CO2R , галоген, -CN или -C(0)N(R12)(R13),
(g) Ci-Сб-алкоксигруппу,
(h) -N(R12)(R13),
(i) -8(0)2С,-С6-алкил,
25 0) -C02R12,
(k) -C(0)N(R,2)(R13), (1) -S(0)2N(R12)(R13),
(m) оксетанил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или тиоморфолинилдиоксид, 30 необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из -ОН, С]-Сб-алкила,
Ci-Сб-алкилгидроксигруппы, С^-Сб-алкил-СОгИ , -БССОгСрСб-алкила, оксогруппы, -C(0)N(R12)(R13) и -C02R12'
(п') оксогруппу,
(о) -С(0)-СгС3-алкил,
5 (р) -С(0)-пиперидинил или -С(0)-пирролидинил, каждый из которых
необязательно замещен 1 -3 группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы и Ci-Сб-алкоксигруппы,
(q) -OR12,
(г) имидазолил, пирролил или пиразолил;
12 13
10 R и R каждый независимо выбран из группы, включающей -Н, -Ci-Сб-
алкил, -С(0)-С1-Сб-алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и 3-6-членную гетероциклическую группу, где каждая из указанных групп необязательно независимо содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы,
14 15
включающей -ОН, С[-Сб-алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, -C(0)N(R )(R ), 15 -8(0)2С1-Сб-алкил, CN, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,
-CO2R , CF3, 3-6-членный гетероцикл, галоген; или
12 13
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее 1-3 заместителя,
выбранных из -ОН, CN, Ci-Сб-алкоксигруппы или оксогруппы;
20 R14 и R15 каждый независимо выбран из -Н и -СрСб-алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
1 2
7. Соединение по п. 6, в котором R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил; или его фармацевтически
25 приемлемая соль.
1 2
8. Соединение по п. 6, в котором R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тетрагидропиранил; или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 6, в котором R выбран из
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 6, в котором R5 выбран из группы, включающей имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, индазолил, дигидропиридинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролидинил и фенил, где каждый R5 необязательно независимо замещен 1-3 группами, выбранными из R9, R10 и R11; или его фармацевтически приемлемая соль.
5 7 8
11. Соединение по п. 6, в котором R обозначает -NR R , необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из R9, R10 и R11; или его фармацевтически приемлемая соль.
1 2
12. Соединение по п. 6, в котором R HR вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, образуют циклобутил или тетрагидропиранил; з
R выбран из
R обозначает водород;
R5 выбран из группы, включающей имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, индазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролидинил и фенил, где
5 9
каждый R необязательно независимо замещен 1 -3 группами, выбранными из R , R%RN;
или его фармацевтически приемлемая соль.
1 2
13. Соединение по п. 6, в котором R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил или тетрагидропиранил;
R выбран из
R обозначает водород ;
5 7 8
R обозначает -NR R , необязательно замещенный 1 -3 группами, выбранными из R , R и R ;
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение формулы IA:
в которой:
1 2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
Сз-Сю-карбоциклическое кольцо или 5-11-членное гетероциклическое кольцо,
где каждый карбоцикл или гетероцикл необязательно независимо замещен 1 -2
группами, выбранными из Ci-Сб-алкила и галогена; з
R обозначает 5-11-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, где каждый R3 необязательно независимо замещен 1-3 аминогруппами;
R обозначает водород, Ci-Сз-алкил или галоген;
R5 обозначает 5-11-членный гетероарил, необязательно независимо замещенный 1-3 Ci-Сб-алкильными группами;
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение формулы (IA) по п. 14, в которой:
1 2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, тетрагидрофуранил,
тетрагидропиранил, где каждый карбоцикл или гетероцикл необязательно независимо замещен 1-2 группами, выбранными из Cj-Сб-алкила и галогена;
R3 обозначает пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, где каждый R3 необязательно независимо замещен 1-3 аминогруппами;
R4 обозначает водород;
R5 обозначает пирролил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, индазолил, где каждый R5 необязательно замещен 1-3 Ci-Сб-алкильными группами;
или его фармацевтически приемлемая соль.
1 2
16. Соединение формулы (IA) по п. 14 или п. 15, в которой R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил или тетрагидропиранил; или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение формулы (IA) по п. 14 -16, в которой R обозначает пиримидинил, замещенный аминогруппой; или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение формулы (IA) по п.п. 14-17, в которой R5 обозначает пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 С i -Сз-алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение формулы (IA) по п. 14 или п. 15, в которой:
1 2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил или тетрагидропиранил;
R3 обозначает пиримидинил, замещенный аминогруппой;
R обозначает Н;
R обозначает пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 метальными группами;
или его фармацевтически приемлемая соль.
A^ ^
H2N N
A J
H2N N
А. ^ H2N N
H2N N
^ j J X y- < j
Л J
H2N N
/\ H2N
Л J
H2N N
AXNY-O
1 j N-r> N
Л )
H2N N
^ A- J) N~o > =/
A J 2
H2N N
H2N N
л J
H2N N
Л J
H2N N
гНгд VCV0
л J
H2N N
rXXv-CH
Л J
HjN N
nf VX "
H2N AN F F
Л J F
H2N N
AwN YN
f T ! AN, /N
A J ^
H2N N
Л J
H2N N
AKJ O^NH2 H2N N 2
Л J
H2N N
^AAN /^N
A J H2N^ H2N N 2
N"VA N~° F
A J
H2N N
A J ii
H2N N N
A(/N /=N
N-Y^N ° 1
H2N N
H2N
N^AN N~° A II J 0'?\
H2N^rT 0
H2N
A *J
H2N N
ГУ N ^ A
N^AN N~°
A J
H2N N
A J
H2N N
A J HN-^O H2N N ^
x^O^-O-
N Yr N
A xJ
H2N N
A J HN^O
H*N N 0^
4 / н
r^rVNvAjl
л! j N~0X""
A J
H2N N
XXO> AN /^N
N^Y N u 1
A J HN-^O H2N^N Jj^
A J
H2N N
A J НгЛо H2N N
A J
H2N N
AvN YN
N u 1 A J ^N-^O
\ / н
jDs-Y"
A J
H2N N
AvN YN
A J ^N^0 H2N N ^
A A J N~o ^NvX^0H
A J
H2N N
H2N N ^
HN N"
xrO> A-N к,
H2N N
H2N
или его фармацевтически приемлемые соли.
21. Соединение по п. 20, выбранное из группы, включающей:
Л ^
H2N N
N^V^N U
A J
H2N N
N ° H2N4
A J °
H2N N
H2N N
\/ NH2
АгУЛу~"А
Л J
H2N N
rAvo
A J
H2N N
irAvQ
XJ 04
H2N N
/\ A <^ N-o
A J '
H2N N
А*кн
H2N N
A J
H2N N
NAi N ,°4
A J -/0
H2N N
О VN
^XT1> A>
A J
H2N N
H2N N
IRX"J N-°AN
A ^ 4
H2N N
/AAN /
/\ A ^ N~o
A J
H2N N
H2N N
^ > / M /=N н Al " 0 ноЧ
A ^ 0
H2N N
rAvcs
A J
H2N N
Л )
H2N N
H2N N
XT" "-fc-
H2N N
rAvO
A jl N-o \=N
Л J
H2N N
NH,
x\ A ^ N~o
Л J
H2N N
jfAvO
/\ A N~o -\
Л J H2N N
H2N^N^ F F
Л J
H2N N
N^4^N ° HO^
Ач ^
H2N N
AlHfVf 'H
Л J
H2N N
H2N N
Л J
H2N N
л J
H2N N
/\ H2N
AVc>
Л J
H2N N
гАу-чГ> 0
л J
H2N N
Л J
H2N N
H2N N
I^vCXy
л J
H2N N
H2N
H2N isf
N^V^N 0 J
H МЛХ ° ^ H2N N /
Л J
H2N N
II 0*^ H2N N 0H
Л J
H2N N
"Л1 0 0
/=N н
Л J
H2N N
N^A^ N~° N H2N N
> VVN /=N\ cЈo
Л J
H2N N
H2N^N^ 0
XT X > ЛДн
л J
H2N N
Al N но-/
H2N N
AA-O
H2NAN^ Г )
л J A
H2N N
A^vo
N Yf N
Л J
H2N N
Л J H2N N
П^УЛ>
л J
H2N N
Л J
H2N N
AY^v-ff
X J
H2N N
\/ -N / \
Л J
H2N N
N^Y^N 0 1
u KAKY /^N"Y) H2N N \ (
H2N"ST 0
N^Y^N
Л J
H2N N
л J
H2N N
YTiYS
л J A
H2N N
N УУ N U F H2N N
N Y-^ N U JY H2NAN^ Н^
N YY N U F
Л J
H2N N
ACN /^N
N Yf N U
м MAJ 11
H2N N N
N Yf N U J
Л J O^NH2 H2N N 2
H2N
N ^Y N U 1 H2N N О
fl*l N
H2N
Л J
H2N N
jf^Vv> OH
Л J
H2N N
Л J
H2N N
N^Y^N 0 1 H2N N ^
H2N N
YX4N /^N
N^y^N 0 [
u кЛм^ HN 0 H,N N 1
\7 н
X J
H2N N
H2N N Д\
^ J] II VN J
л J
H2N N
N^T^ 0 1
Л J HN-^O H2N N
a J 0
H2N N
N Yf N u H.N N 1
H2N N
H2N N
H2N^N
HN N
H2rArA
H2N
HN N
H2N N
м г T i ANN
if *y N
H2N N
H2N N
или его фармацевтически приемлемая соль
22. Соединение по п. 21, выбранное из группы, включающей:
^YT^vAVNr^NH
N U
Л J
H2N N
N Y N U F
Л J H2N N
N^V^N 0 /
Л J
H2N N
N Yf N U F
Л J
H2N N
H2N N
/=N4
H2N N
H2N N
\/ н
л J
H2N N
jj J HO-7 H2N r\T
N Y^ N U
Л J
H2N N
х J
H2N N
[|^| N u Uo
H2N
Л J
H2N N
H2N
X J '
H2N N
/OVN4 /^N
H2N N
Л J
H2N N
N^AJ N-0
H2N NT^ ГОН
|W ^X
H2N NT^
Ml" V%N4> N NM^NJJ N-O^ -x
HN N"
^XXXn /=N Ml " AN./
jfVV ^ H2N N
H2N
23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из
5 п.п. 1-22 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически
приемлемый инертный наполнитель и/или носитель.
24. Способ лечения нарушения, опосредуемого лейкотриеном, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения по любому из п.п. 1-22
10 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
25. Способ по п. 24, где указанное нарушение, опосредуемое лейкотриеном, выбрано из группы, включающей сердечно-сосудистые, воспалительные, аллергические, легочные и фиброзные заболевания, заболевания почек и рак.
26. Способ по п. 25, где указанным нарушением, опосредуемым лейкотриеном, является атеросклероз.
27. Соединение по любому из п.п. 1-22 или его фармацевтически
20 приемлемая соль, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства.
28. Соединение по любому из п.п. 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенная для лечения нарушения, опосредуемого
25 лейкотриеном.
29. Соединение по любому из п.п. 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенная для лечения нарушения, опосредуемого лейкотриеном, выбранного из группы, включающей сердечно-сосудистые,
29.
воспалительные, аллергические, легочные и фиброзные заболевания, заболевания почек и рак.
- 2 -
- 2 -
- 3 -
- 3 -
- 4 -
- 4 -
- 5 -
- 5 -
- 5 -
- 7 -
9 -
- 8 -
9 -
- 8 -
9 -
- 10 -
- 12 -
- 12 -
- 14 -
- 14 -
- 14 -
- 14 -
-16 -
-16 -
- 17 -
- 19 -
- 19 -
- 21 -
- 22
- 22
- 23 -
- 23 -
- 28 -
- 28 -
- 29 -
- 29 -
- 30 -
- 30 -
- 31 -
- 31 -
- 32 -
- 32 -
- 33 -
- 33 -
- 34 -
- 34 -
- 35 -
- 35 -
- 36 -
- 36 -
- 37 -
- 37 -
- 38 -
- 38 -
- 39 -
- 39 -
- 40 -
- 40 -
- 41 -
.4 -.,-.!"> ;¦¦
- 41 -
.4 -.,-.!"> ;¦¦
- 44 -
- 44 -
- 54 -
- 54 -
- 54 -
- 54 -
- 54 -
- 54 -
- 56 -
- 56 -
- 57 -
58 -
- 57 -
58 -
- 57 -
58 -
- 57 -
58 -
- 59 -
58 -
- 61 -
- 61 -
- 61 -
- 61 -
- 61 -
- 61 -
- 62 -
- 62 -
- 64 -
- 64 -
- 64 -
- 64 -
- 64 -
- 64 -
- 66 -
- 66 -
- 67 -
- 67 -
- 67 -
- 67 -
- 67 -
- 67 -
- 67 -
- 67 -
- 67 -
- 67 -
- 68 -
- 68 -
- 69 -
- 70-
- 69 -
- 70-
- 72 -
- 72 -
- 75 -
- 75 -
- 75 -
- 75 -
- 77 -
- 78 -
- 78 -
- 79 -
- 79 -
- 80 -
- 80 -
- 81 -
- 81 -
- 82 -
- 82 -
- 83 -
- 83 -
- 83 -
- 83 -
- 85 -
- 85 -
- 87 -
- 88
- 88
- 88
- 88
- 88
- 88
- 88
- 88
- 88
- 88
- 89 -
- 89 -
- 91 -
- 92 -
- 92 -
- 93 -
- 93 -
95 -
- 94 -
95 -
- 94 -
95 -
- 94 -
95 -
- 94 -
95 -
- 96 -
- 97 -
-98 -
- 97 -
-98 -
- 99 -
-98 -
- 100 -
- 100 -
- 105 -
- 105 -
- 106 -
- 106 -
- 108 -
- 109 -
- 109 -
- Ill -
- Ill -
- 112 -
- 112 -
- 114 -
- 115 -
-116-
- 118 -
- 118 -
- 123 -
- 123 -
- 125 -
- 126 -
- 126 -
- 127 -
- 127 -
- 128 -
- 128 -
- 129 -
- 129 -
- 130 -
- 130 -
- 131 -
- 131 -
- 132 -
- 132 -
- 133 -
- 133 -
- 134 -
- 134 -
- 135 -
- 135 -
- 135 -
- 135 -
- 136 -
- 136 -
- 137 -
- 137 -
- 138 -
- 138 -
- 139 -
- 139 -
- 140 -
- 140 -
- 141 -
- 141 -
- 143 -
- 142 -
- 143 -
- 142 -
- 143 -
- 144 -
- 145 -
- 145 -
- 150 -
- 150 -
- 156 -
- 156 -
- 157 -
- 162 -
-166 -
-166 -
- 169 -
- 169 -
- 174 -
- 174 -
- 174 -
- 176 -